KR20070010133A - 고정 투여 요법으로 증식성 질병의 치료를 위한 캄프토테신유도체의 용도 - Google Patents

Abstract

토포이소머라제 I 억제제, 바람직하게는 캄프토테신 유도체인 지마테칸을 증식성 질병의 치료를 위해 삼일마다 한번 고정 투여 요법으로 투여한다. 또한, 본 발명은 고정 투여량 치료 요법으로 사용될 수 있는 증식성 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 토포이소머라제 억제제의 용도를 제공한다.

토포이소머라제 억제제, 캄프토테신 유도체, 지마테칸, 삼일마다 한번, 고정 투여량

Description

고정 투여 요법으로 증식성 질병의 치료를 위한 캄프토테신 유도체의 용도 {USE OF CAMPTOTHECIN DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE DISEASES IN A FIXED DOSING REGIMEN}

본 발명은 증식성 질병으로부터 고통받는 환자의 치료를 위한, 토포이소머라제 I 억제제, 특히 지마테칸 (gimatecan)의 개선된 투여 요법의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 요법에 따르면, 토포이소머라제 I 억제제은 삼일마다 한번, 고정 투여량으로서 투여될 수 있는데, 이는 1일 한번의 빈번한 투여와 비교하여 약물 축적의 결과로서의 독성을 감소시킬 수 있는 가능성과 효능을 유지하려는 목적으로 지마테칸의 장기간의 반감기에 맞춰진 것이다. 한편으로, 본 발명은 토포이소머라제 I 억제제를 삼일마다 한번 0.5 mg 내지 2.0 mg의 범위의 투여량으로 투여하는 치료 요법을 포함한다. 본 발명의 투여 요법은 적절한 농도의 약물 노출량, 예를 들어 원치않는 부작용을 일으킬 수 있는 범위 미만인 약 200-400 ng*hr/ml 초과의 약물 노출량을 제공한다. 본 요법은 종양 세포가 비교적 일정한 약물 노출량 하에 있도록 계속해서 투여하는 것이다.

토포이소머라제 Ⅰ의 선택적 억제제인 캄프토테신 유도체, 이의 제약 제제 및 이러한 화합물의 제조 방법은 예를 들어 본원에 참조문헌으로 인용되는 미국 특허 제6,242,457호에 기술되어 있다. 이러한 화합물은 항종양 활성을 갖는 것으로 보고되고 있으며 증식성 질병의 치료에 효과적이다. 본 발명의 투여 요법에서, 캄 프토테신 유도체는 7-(t-부톡시)이미노 메틸 캄프토테신, 또는 지마테칸이다.

항암제의 투여량을 결정하기 위한 종래의 방법은 최대내용량 (MTD)의 확립 및 체표면적에 기초를 두고 있다. 완료된 임상 제1상 시험에서 지마테칸을 상이한 스케줄로 투여받은 78명 환자에서 측정하였을 때 체표면적으로는 지마테칸 제거율을 예측하지 못하기에 고정 투여 방법을 사용한다. 또한, 이의 반감기에 의해, 캄프토테신 유도체인 지마테칸의 1일 투여는 독성 수준의 약물이 체내에 축적되게 한다. 잠정적인 약물 노출량 범위로부터 결정된 고정 투여량은 종래의 MTD에 의해 결정된 투여량 보다 더욱 안전하고 더욱 효과적인 투여량을 제공할 수 있다는 것을 발견하였다. 나아가, 고정 투여 방법은 약물 투여 과정에 있어 환자에게 편안함을 주며 투여 관련 오차를 줄인다. 이러한 투여 전략의 근거는 지마테칸의 임상적 약리 특성 (예, 장기간의 반감기)에 맞춰진 이러한 약물의 항-혈관생성 효과, 약물의 세포독성 작용 메카니즘에 있다. 독성의 감소로 인해, 본 투여 스케줄에 따른 지마테칸의 투여는 다른 항암제와 개선된 병용 치료를 가능하게 한다.

지마테칸의 최적의 투여량 및 스케줄은 완료된 임상 제1상 데이터의 PK/PD 분석으로부터 규명된 잠정적 적정 약물 농도에 주로 따르게된다. 지마테칸의 주기 누적 노출량의 목표 범위 (AUC = 5,000-10,000 (ng)(hr)/mL)는 이 범위가 부분적 반응을 나타내며 III/IV 등급의 호중성백혈구감소증 및 저혈소판증이라는 유해 사례가 분명이 나타나는 노출량의 미만이기에 선택되었다 (도 1). 1일 투여 스케줄을 이용시, 계획된 1일 노출량의 상한값은 대략 D5에서는 AUC = 2,000 (ng)(hr)/mL, D10에서는 AUC = 1,000 (ng)(hr)/mL 그리고 D15에서는 AUC = 666 (ng)(hr)/mL로 수득될 것인데, 이들값의 모두는 적정 약물 농도로도 또한 공지된 규명된 잠정적 유효 1일 노출량 (AUC = 200-400 (ng)(hr)/mL) (도 2)을 1.5 내지 5배만큼 초과한다. 이를 통해 독성이 왜 세개의 스케줄 사이에서 구별될 수 없는지를 설명할 수 있는데, 세개의 스케줄의 모두는 잠정적 유효 1일 노출량을 초과하였고 잠재적으로 독성 범위내에 있었다. 이는 지마테칸의 86시간의 반감기 기간을 고려시, 최적의 투여량 및 스케줄이 계속적인 약물 노출을 위해서는 400 (ng)(hr)/mL 이하의 1일 노출량을 목표로 하는 최소 유효 용량을 사용하여야만 한다는 것을 암시한다. 잠재적인 축적을 피하기 위해 삼일째마다, 또는 삼일마다 한번, 또는 72시간 마다, 또는 하나의 반감기때 일정한 투여량을 투여한다. 시작 투여량은 삼일마다 한번 200-400 (ng)(hr)/mL ("적정 약물 농도")의 전신 노출량을 목표로 선택된다.

토포이소머라제 I 억제제인 지마테칸의 경우에는 체표면적에 따른 환자에의 합리적인 지속적 투여가 어렵기에 고정 투여량이 바람직히며 고정 투여량은 투여의 용이성 및 투여량을 계산하여 그 범위를 정해야만 할 때 발생할 수 있는 투여 관련 오차를 감소시킬 수 있다.

고정 투여량, 바람직하게는 경구 투여량으로의 토포이소머라제 I 억제제와 같은 세포독성제에 대한 투여 요법을 제공하는 것이 매우 바람직하다. 나아가 본 발명에 의해 토포이소머라제 I 억제제와 같은 세포독성제를 고정 투여량으로 삼일 간격 스케줄로, 주기를 나누지 않고 계속해서 투여할 수 있음을 알 수 있었다.

<발명의 요약>

따라서, 본 발명은 캄프토테신 유도체, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제약상 유효량의 고정 투여량을 환자에게 삼일마다 한번 스케줄로, 주기를 나누지 않고 계속해서 투여하는 것을 포함하는, 지마테칸과 같은 캄프토테신 유도체를 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 투여량은 최대내용량 (MTD)이 아닌 적정 약물 농도를 기초로 결정한다.

도 1은 지마테칸의 잠정적 유효 1일 노출량이 200 내지 400 (ng)(hr)/mL임을 나타낸다.

도 2는 누적 노출량에 의해 정의된 지마테칸의 잠정적 적정 약물 농도가 5,000 내지 10,000 (ng)(hr)/mL임을 나타낸다.

도 3은 4개의 상이한 투여 스케줄을 사용시의 지마테칸의 경향을 나타낸다. 지마테칸의 농도를 시간과 비교한다.

도 4는 체표면적과 지마테칸 경구 제거율 사이에는 상관관계가 결여되어 있음을 나타낸다. 지마테칸 경구 제거율을 체표면적 (BSA)과 비교한다.

본 발명은 캄프토테신 유도체, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제약상 유효량의 고정 투여량을 환자에게 삼일마다 한번 (또는 72시간 마다 한번) 스케줄로, 주기를 나누지 않고 계속해서 투여하는 것을 포함하는, 캄프토테신 유도체를 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다.

한편으로, 본 발명은 캄프토테신 유도체, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 환자에게 0.5 mg 내지 2.0 mg의 범위의 고정 투여량으로 삼일마다 한번, 특히 0.5 mg 내지 1.5 mg의 투여량을 삼일마다 한번, 주기를 나누지 않고 계속해서 투여하는 것을 포함하는, 캄프토테신 유도체를 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 바람직한 실시태양에서 투여량은 삼일마다 0.5, 1.0, 1.5 또는 2 mg일 수 있다.

또다른 실시태양에 있어서, 본 발명은 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염을 환자에게 0.5 mg 내지 2.0 mg의 범위의 고정 투여량으로 삼일마다 한번, 계속해서 투여하는 것을 포함하는, 캄프토테신 유도체를 환자에게 투여하는 방법에 관한 것이다. 투여량은 투여된 총 투여량이 400 (ng)(hr)/mL의 최대 전신 노출량을 제공하도록 부하 후 유지 방법을 사용하거나 또는 고르게 분포되는 투여량을 사용하여 고정 투여량으로 72시간 마다 또는 삼일마다 한번 투여될 것이다.

삼일마다 한번 투여되는 투여량은 72시간 마다 한번 투여되는 투여량 예를 들어 월요일 및 목요일에 투여한 후 그 다음주에도 이를 반복하는 투여량을 포함한다. 환자가 고분고분하게 따라오도록 하기 위해, 위약이 나머지 날들에 사용될 수 있다. 예를 들면 상기 기술한 월요일/목요일 투여 스케줄에 있어, 위약은 나머지 날들, 즉, 화요일, 수요일, 금요일, 토요일 및 일요일에 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 캄프토테신 유도체, 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제약상 유효량을 환자에게 삼일마다 한번 스케줄로 투여량을 나누지 않고 계속하여 투여하는 것을 포함하는, 환자의 증식성 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 캄프토테신을 삼일마다 한번 고정 투여량으로 투여하도록 계획된, 증식성 질병의 치료를 위해 사용되는 약제의 제조를 위한 캄프토테신 유도체의 용도를 제공한다.

나아가, 본 발명은 1일 투여량이 0.5 mg 내지 2.0 mg인, 상기에 따른 용도를 제공한다.

나아가, 본 발명은 부하 후 유지 방법을 사용하거나 또는 고르게 분포하는 투여량을 사용하여 72시간 마다 고정 투여량을 투여하는, 상기 기술한 바에 따른 용도를 제공한다.

본 발명은 또한, 캄프토테신 유도체가 지마테칸인, 상기 기술한 바에 따른 용도를 제공한다.

또한, 본 발명은 증식성 질병이 고형 종양 암인, 상기 기술한 바 중 어느 것에 따른 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 1일 투여량이 0.5 mg인, 상기 기술한 바에 따른 용도를 제공한다.

나아가, 본 발명은 또한 고정 투여량이 AUC = 200-400 (ng)(hr)/mL)의 1일 전신 노출량을 제공하는, 상기 기술한 바에 따른 용도를 제공한다.

용어 "증식성 질병"은 특히 고형 종양 및 난치성 고형 종양을 포함한다.

지마테칸은 특히 암의 전이성 성장을 억제하는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 추가로 지마테칸 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제약상 유효량의 고정 투여량을 환자에게 삼일마다 한번 스케줄로 투여하는 것을 포함하는, 암 환자에서 전이성 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다. 한편으로는, 본 발명은 추가로 지마테칸 또는 이의 제약상 허용되는 염의 제약상 유효량을 삼일마다 한번의 스케줄로 환자에게 0.5 mg 내지 2.0 mg의 범위의 투여량을 삼일마다 한번, 특히 0.5 mg 내지 1.5 mg의 투여량을 삼일마다 한번 투여하는 것을 포함하는, 암 환자에서 전이성 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 질병이 전이성 종양인, 상기 기술한 바에 따른 용도를 제공한다.

본 발명의 일 측면에 있어, 지마테칸은 삼일마다 한번 계속적으로, 단독으로 또는 다른 세포독성 약물과 병용하여, 다른 치료 (예를 들어 화학요법)와 함께 또는 다른 치료 후에 투여된다. 삼일마다 0.5 mg 내지 2.0 mg의 범위의 고정량의 경구 투여는 삼일마다 한번 요법에 있어 제약상 유효량으로 생각된다. 투여된 투여량은 투여되는 총 투여량이 400 (ng)(hr)/mL의 최대 전신 노출량을 제공하도록, 단일 투여형태 수, 즉, 단일 캡슐제 또는 정제로 투여되거나, 또는 별도의 투여형태 수, 즉, 두개 이상의 별도의 캡슐제 또는 정제로 투여될 수 있다.

지마테칸은 단독으로, 또는 다른 치료제 (예를 들어 화학요법제)와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 치료에 있어, 이는 본원에 기술된 바와 같이 삼일마다 한번 투여되며 임의의 다른 치료제 또는 제제는 이의 확립된 투여 요법에 따라 투여된다.

실시예 1

임상 제1상 투여량 확립 연구에 등록된 난치성 고형 종양의 환자에게 완료된 임상 제1상 PK/PD 데이터의 분석으로부터 결정된 400 이하의 전신 노출량을 발 생시키는 0.5 내지 2 mg의 범위의 고정 지마테칸 투여량을 투여하였다. 환자는 부하 후 유지 방법을 사용하거나 또는 고르게 분포하는 투여량을 사용하여 72시간 마다 상기 고정 투여량을 투여받았다. 지마테칸의 안전성과 내약성, 환자간의 변동성, 노출량과 생물학적마커(biomarker)를 순환시키는 혈장, 및(또는) 임상 반응 (효능 및 독성)과의 상관관계를 측정하였다.

실시예 2

28일을 한주기로 하여 5, 10, 또는 15일 동안 매일 1일 스케줄로 투여받거나 또는 3주 동안 매주간 스케줄로 투여받은 난치성 악성종양의 환자를 통해 경구 지마테칸의 경향을 측정하였다. 상기 4개의 스케줄을 사용한 지마테칸의 경향을 도 3(a-d)에 도시하였다. 1일 투여의 첫주기에서 첫째날과 마지막날의 데이터로 임상 약물동태학을 평가하였다. 지마테칸은 장기간의 양상을 가지고 있었는데, 매주간 스케줄로 투여받은 10명의 환자로부터 최종 반감기의 조화평균은 86시간으로 측정되었다. 약물 축적은 매주간 스케줄과 1일 스케줄 모두에서 관찰되었는데, 이는 이 약물의 장기간의 반감기와 일치한다. 지마테칸의 명백한 경구 제거율은 투여량과 관계가 없었는데 이는 선형 반응속도를 암시하며 체표면적은 4개의 스케줄로 투여받은 78명 환자에 있어 지마테칸 제거율의 좋은 지표가 되지 못했다 (도 4). 하지만, 환자는 그들의 체표면적에 기초하여 투여받았다. 지마테칸에 반응하였던 환자들은 0.45 mg, 0.9 mg, 1.1 mg 또는 1.6 mg을 투여받았는데, 이는 유효 용량을 선택하기 어렵게 만들었다.

Claims (21)

1. 캄프토테신 유도체를 삼일마다 한번 고정 투여량으로 투여하도록 계획된, 증식성 질병을 치료하는데 사용되는 약제의 제조를 위한 캄프토테신 유도체의 용도.
2. 제1항에 있어서, 부하 후 유지 방법을 사용하거나 또는 고르게 분포하는 투여량을 사용하여 72시간 마다 고정 투여량을 투여하는 경우의 용도.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 캄프토테신 유도체가 지마테칸인 경우의 용도.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 증식성 질병이 고형 종양 암인 경우의 용도.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질병이 전이성 종양인 경우의 용도.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고정 투여량이 AUC = 200-400 (ng)(hr)/mL의 1일 전신 노출량을 제공하게 되는 경우의 용도.
7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 1일 투여량이 0.5 mg 내지 2.0 mg인 경우의 용도.
8. 제7항에 있어서, 1일 투여량이 0.5 mg인 경우의 용도.
9. 캄프토테신 유도체의 제약상 유효량을 환자에게 고정 투여량으로 삼일마다 한번 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 캄프토테신 유도체의 투여 방법.
10. 제9항에 있어서, 캄프토테신 유도체를 환자에게 0.5 mg 내지 2.0 mg의 1일 투여량으로 삼일마다 한번 투여하는 경우의 방법.
11. 제9항에 있어서, 고정 투여량을 부하 후 유지 방법을 사용하거나 또는 고르게 분포하는 투여량을 사용하여 72시간 마다 투여하는 경우의 방법.
12. 제9항에 있어서, 캄프토테신 유도체가 지마테칸인 경우의 방법.
13. 캄프토테신 유도체의 제약상 유효량을 환자에게 삼일마다 한번 스케줄로 투여하는 것을 포함하는 환자의 증식성 질병의 치료 방법.
14. 제13항에 있어서, 증식성 질병이 고형 종양 암인 경우의 방법.
15. 제14항에 있어서, 캄프토테신 유도체를 환자에게 0.5 mg 내지 2.0 mg의 고정 투여량으로 삼일마다 한번 투여하는 경우의 방법.
16. 제15항에 있어서, 고정 투여량을 부하 후 유지 방법을 사용하거나 또는 고르게 분포하는 투여량을 사용하여 72시간 마다 투여하는 경우의 방법.
17. 캄프토테신 유도체의 제약상 유효량을 0.5 내지 2.0 mg의 범위의 고정 투여량으로 삼일마다 한번의 스케줄로 투여하는 것을 포함하는, 환자의 고형 종양 또는 난치성 고형 종양의 치료 방법.
18. 캄프토테신 유도체를 환자에게 0.5 내지 2.0 mg의 범위의 고정 투여량으로 삼일마다 한번 투여하는 것을 포함하는, 환자에게 캄프토테신 유도체의 투여 방법.
19. 제18항에 있어서, 한번 1일 투여량이 0.5 mg인 경우의 방법.
20. AUC = 200-400 (ng)(hr)/mL의 1일 전신 노출량을 제공하는 고정 투여량을 투여하는, 환자에게 캄프토테신 유도체의 투여 방법.
21. AUC가 200-400 (ng)(hr)/mL인 1일 전신 노출량을 제공하는 고정 투여량으로 캄프토테신 유도체를 투여하는 것을 포함하는 증식성 질병의 치료 방법.

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