KR20200096538A - 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 쿠마린 유도체 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 쿠마린 유도체를 포함하는, 세포 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방 약제에 관한 것이다.
하기 화학식 I의 화합물(본원에서 "화합물 I"로도 지칭됨) 및 이의 약학적으로 허용되는 염(본원에서 단순히 "이의 염"으로도 지칭됨)은 약리학적 활성, 예컨대 항종양 활성을 갖는 것으로 공지된다(특허문헌 1 또는 2 참조):
[화학식 I]
화합물 I 또는 이의 염의 용례 및 용량에 관하여, 화합물 I의 칼륨 염은 고형 암, 예컨대 비-소세포 폐암, 난소암, 자궁내막암 및 대장암을 갖는 환자에게 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되는 것으로 공지된다(비특허문헌 1 참고).
비특허문헌 1: 문헌[Journal of Clinical Oncology 34, no. 15_suppl (May 2016) 2582-2582]
화합물 I 또는 이의 염이 상술된 투약 섭생법(매주 2회, 투여 당 4 mg)에 따라 투여될 때, 피부 안면 발진의 악화가, 예를 들어 투여가 더 계속되기 전에 계획되지 않은 투약량 중단 및/또는 투약량 감소를 야기하는 일부 사례가 존재하였다.
본 발명은 이러한 상황에 비추어 발명되었다. 본 발명의 목적은 안전하게 장기간 실시될 수 있는 화합물 I 또는 이의 염에 대한 투약 섭생법, 및 이러한 투약 섭생법에 기초하여 사용되는, 세포 증식성 질환(특히, 암)의 치료 또는 예방 약제를 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 항목 A1 내지 A15에 따른 약제를 제공한다.
A1: 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제로서, (a) 상기 화합물 또는 염이 3주 동안 매주 2회 투여되고, (b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (c) 이어서, 단계 (a) 및 (b)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용되는 약제:
[화학식 I]
A2: 제A1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 칼륨 염을 활성 성분으로서 포함하는 약제.
A3: 제A1항 또는 제A2항에 있어서, 세포 증식성 질환이 암인, 약제.
A4: 제A1항 내지 제A3항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 질환이 KRAS 돌연변이 암인, 약제.
A5: 제A1항 내지 제A4항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 질환이 고형 암인, 약제.
A6: 제A1항 내지 제A5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 투여 당 투약량이 3.2 mg인, 약제.
A7: 제A6항에 있어서, 단계 (a) 전에, (1) 화합물 또는 염이 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되거나; (2) (2a) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (2b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (2c) 이어서, 단계 (2a) 및 (2b)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용되는 약제.
A8: 제A7항에 있어서, 단계 (1) 또는 (2) 전에, 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되는 방식으로 사용되는 약제.
A9: 제A1항 내지 제A5항 중 어느 한 항에 있어서, (R1) (A) 먼저, 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (B1) 이어서, 상기 화합물 또는 염이 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (C) 이어서, (Ca) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (Cb) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (Cc) 이어서, 단계 (Ca) 및 (Cb)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용되거나;
(R2) (A) 먼저, 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (B2) 이어서, (B2a) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (B2b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (B2c) 이어서, 단계 (B2a) 및 (B2b)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용되거나;
(R3) (A) 먼저, 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (B2) 이어서, (B2a) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (B2b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (B2c) 이어서, 단계 (B2a) 및 (B2b)가 1회 이상 반복되고, (C) 이어서, (Ca) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (Cb) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (Cc) 이어서, 단계 (Ca) 및 (Cb)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용되는, 약제.
A10: 제A1항 내지 제A4항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 질환이 다발성 골수종인, 약제.
A11: 제A10항에 있어서, 단계 (a)의 투여 당 투약량이 4 mg인, 약제.
A12: 제A10항 또는 제A11항에 있어서, 세포 증식성 질환이 NRAS 돌연변이 암인, 약제.
A13: 제A10항 내지 제A12항 중 어느 한 항에 있어서, 덱사메타손과 병용으로 사용되고, 화합물 또는 염이 덱사메타손의 투여 전에, 동시에 또는 후에 투여되는 방식으로 사용되는 약제.
A14: 제A13항에 있어서, 덱사메타손이 투여 당 20 mg의 투약량으로 매주 1회 투여되는, 약제.
A15: 제A1항 내지 제A14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 염의 투여가 경구 투여인, 약제.
본 발명의 약제는 화합물 I 또는 이의 염으로 구성될 수 있거나, 다른 성분을 추가로 포함하는 약학 조성물일 수 있다.
본 발명에 따라서, 하기 항목 A16 및 A17에 따른 약제가 제공된다.
A16: 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제로서, (i) 상기 약제를 하우징(housing)하기 위한 용기, 및 (ii) 상기 약제를, (a) 상기 화합물 또는 염이 3주 동안 매주 2회 투여되고, (b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (c) 이어서, 단계 (a) 및 (b)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용하기 위한 설명서와 함께 포장되는 약제:
[화학식 I]
A17: 제A16항에 있어서, 약제가 제A1항 내지 제A15항 중 어느 한 항에 따른 약제이고, 설명서가, 화합물 또는 염이 사용된 약제에 상응하는 처방된 투약 섭생법에 따라 투여되는 방식으로 약제를 사용하기 위한 설명서인, 약제.
본 발명에 따라서, 하기 항목 B1 내지 B15에 따른 방법이 또한 제공된다.
B1: (a) 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 3주 동안 매주 2회 투여하는 단계; (b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여를 1주 동안 중단하는 단계; 및 (c) 이어서, 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하는 단계를 포함하는, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법:
[화학식 I]
B2: 제B1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 칼륨 염이 투여되는, 방법.
B3: 제B1항 또는 제B2항에 있어서, 세포 증식성 질환이 암인, 방법.
B4: 제B1항 내지 제B3항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 질환이 KRAS 돌연변이 암인, 방법.
B5: 제B1항 내지 제B4항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 질환이 고형 암인, 방법.
B6: 제B1항 내지 제B5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 투여 당 투약량이 3.2 mg인, 방법.
B7: 제B6항에 있어서, 단계 (a) 전에, (1) 화합물 또는 염을 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 매주 2회 투여하는 단계; (2) (2a) 상기 화합물 또는 염을 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여하는 단계, (2b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여를 1주 동안 중단하는 단계, 및 (2c) 이어서, 단계 (2a) 및 (2b)를 1회 이상 반복하는 단계를 포함하는 방법.
B8: 제B7항에 있어서, 단계 (1) 또는 (2) 전에, 화합물 또는 염을 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여하는 단계를 포함하는 방법.
B9: 제B1항 내지 제B5항 중 어느 한 항에 있어서, (R1) (A) 먼저, 화합물 또는 염을 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여하는 단계, (B1) 이어서, 상기 화합물 또는 염을 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 매주 2회 투여하는 단계, 및 (C) 이어서, (Ca) 상기 화합물 또는 염을 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여하는 단계, (Cb) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여를 1주 동안 중단하는 단계, 및 (Cc) 이어서, 단계 (Ca) 및 (Cb)를 1회 이상 반복하는 단계를 포함하거나;
(R2) (A) 먼저, 상기 화합물 또는 염을 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여하는 단계, 및 (B2) 이어서, (B2a) 상기 화합물 또는 염을 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여하는 단계, (B2b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여를 1주 동안 중단하는 단계, 및 (B2c) 이어서, 단계 (B2a) 및 (B2b)를 1회 이상 반복하는 단계를 포함하거나;
(R3) (A) 먼저, 상기 화합물 또는 염을 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여하는 단계, (B2) 이어서, (B2a) 상기 화합물 또는 염을 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여하는 단계, (B2b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여를 1주 동안 중단하는 단계, 및 (B2c) 이어서, 단계 (B2a) 및 (B2b)를 1회 이상 반복하는 단계, 및 (C) 이어서, (Ca) 상기 화합물 또는 염을 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여하는 단계, (Cb) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여를 1주 동안 중단하는 단계, 및 (Cc) 이어서, 단계 (Ca) 및 (Cb)를 1회 이상 반복하는 단계를 포함하는 방법.
B10: 제B1항 내지 제B4항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 질환이 다발성 골수종인, 방법.
B11: 제B10항에 있어서, 단계 (a)의 투여 당 투약량이 4 mg인, 방법.
B12: 제B10항 또는 제B11항에 있어서, 세포 증식성 질환이 NRAS 돌연변이 암인, 방법.
B13: 제B10항 내지 제B12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 염이 덱사메타손과 병용으로 사용되고, 방법이 화합물 또는 염을 덱사메타손의 투여 전에, 동시에 또는 후에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
B14: 제B13항에 있어서, 덱사메타손이 투여 당 20 mg의 투약량으로 매주 1회 투여되는, 방법.
B15: 제B1항 내지 제B14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 염의 투여가 경구 투여인, 방법.
본 발명에 따라서, 하기 항목 C1 내지 C15에 따른 용도가 또한 제공된다.
C1: 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도로서, 상기 약제가 (a) 상기 화합물 또는 염이 3주 동안 매주 2회 투여되고, (b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (c) 이어서, 단계 (a) 및 (b)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용되는, 용도:
[화학식 I]
C2: 제C1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 칼륨 염의 용도.
C3: 제C1항 또는 제C2항에 있어서, 세포 증식성 질환이 암인, 용도.
C4: 제C1항 내지 제C3항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 질환이 KRAS 돌연변이 암인, 용도.
C5: 제C1항 내지 제C4항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 질환이 고형 암인, 용도.
C6: 제C1항 내지 제C5항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 투여 당 투약량이 3.2 mg인, 용도.
C7: 제C6항에 있어서, 약제가, 단계 (a) 전에, (1) 화합물 또는 염이 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되거나; (2) (2a) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (2b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (2c) 이어서, 단계 (2a) 및 (2b)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용되는, 용도.
C8: 제C7항에 있어서, 약제가, 단계 (1) 또는 (2) 전에, 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되는 방식으로 사용되는, 용도.
C9: 제C1항 내지 제C5항 중 어느 한 항에 있어서, (R1) 약제가, (A) 먼저, 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (B1) 이어서, 상기 화합물 또는 염이 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (C) 이어서, (Ca) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (Cb) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (Cc) 이어서, 단계 (Ca) 및 (Cb)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용되거나;
(R2) 약제가, (A) 먼저, 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (B2) 이어서, (B2a) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (B2b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (B2c) 이어서, 단계 (B2a) 및 (B2b)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용되거나;
(R3) 약제가, (A) 먼저, 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (B2) 이어서, (B2a) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (B2b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (B2c) 이어서, 단계 (B2a) 및 (B2b)가 1회 이상 반복되고, (C) 이어서, (Ca) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (Cb) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (Cc) 이어서, 단계 (Ca) 및 (Cb)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용되는, 용도.
C10: 제C1항 내지 제C4항 중 어느 한 항에 있어서, 세포 증식성 질환이 다발성 골수종인, 용도.
C11: 제C10항에 있어서, 단계 (a)의 투여 당 투약량이 4 mg인, 용도.
C12: 제C10항 또는 제C11항에 있어서, 세포 증식성 질환이 NRAS 돌연변이 암인, 용도.
C13: 제C10항 내지 제C12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제가 덱사메타손과 병용으로 사용되고, 화합물 또는 염이 덱사메타손의 투여 전에, 동시에 또는 후에 투여되는 방식으로 사용되는, 용도.
C14: 제C13항에 있어서, 덱사메타손이 투여 당 20 mg의 투약량으로 매주 1회 투여되는, 용도.
C15: 제C1항 내지 제C14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 또는 염의 투여가 경구 투여인, 용도.
본 발명에 사용되는 투약 섭생법은 처방된 휴식 기간을 포함하는 사이클을 반복하는 단계를 포함하고, 부작용을 최소화시키고 약물 효능을 유지하면서, 화합물 I 또는 이의 염을 장기간 투여하는 것을 가능하게 한다. 또한, 투약 섭생법은 환자의 부담을 최소화시키면서, 세포 증식성 질환, 특히 암의 치료 또는 예방을 가능하게 한다.
본 발명에 따라서, 안전하게 장기간 실시될 수 있는, 화합물 I 또는 이의 염의 투약 섭생법, 및 상기 투약 섭생법에 기초하여 사용되는 세포 증식성 질환(특히, 암)의 치료 또는 예방 약제가 제공된다.
도 1은 본 발명의 약제에 의한 치료를 수용하는 KRAS 돌연변이 비-소세포 폐암 환자에서 시간에 따른 종양 크기의 변화를 도시하는 그래프이다. 수평 축(X-축)은 치료 사이클 수를 나타내고, 수직 축(Y-축)은 기저선으로부터 종양 크기의 변화율을 나타낸다. 종양 크기는 CT 스캔에 의해 측정되었다.
도 2는 HRAS 돌연변이 아포크린 선암종 환자에 사용된 투약 섭생법; 및 투약 섭생법의 관찰된 효능 및 안전성을 요약한다.
도 3은 본 발명의 약제에 대한 투약 지침의 예를 도시한다.
도 2는 HRAS 돌연변이 아포크린 선암종 환자에 사용된 투약 섭생법; 및 투약 섭생법의 관찰된 효능 및 안전성을 요약한다.
도 3은 본 발명의 약제에 대한 투약 지침의 예를 도시한다.
본 발명의 예시적인 양태는 하기 기술된다.
화합물 I 및 이의 염은 국제 공개공보 제WO 2007/091736호 또는 제WO 2013/035754호에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 사용된 활성 성분은 바람직하게는 화합물 I의 약학적으로 허용되는 염이다. 이러한 염의 예는 무기산 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트 및 포스페이트; 설포네이트, 예컨대 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 및 톨루엔설포네이트; 카복실레이트, 예컨대 포름에이트, 아세테이트, 옥살레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 말레에이트, 석신에이트, 말론에이트, 글루콘에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 플루오로아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 타르트레이트, 프로피온에이트 및 글루타레이트; 알칼리 금속 염, 예컨대 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 및 루비듐 염; 알칼리토 금속 염, 예컨대 마그네슘 염 및 칼슘 염; 및 암모늄 염류, 예컨대 암모늄 염, 알킬암모늄 염, 다이알킬암모늄 염, 트라이알킬암모늄 염 및 테트라알킬암모늄 염을 포함한다. 특히, 알칼리 금속 염, 예컨대 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 세슘 염 및 루비듐 염이 바람직하고, 나트륨 염 및 칼륨 염이 더욱 바람직하고, 칼륨 염이 특히 바람직하다. 화합물 I의 칼륨 염의 구체적인 예는 하기 화학식 Ia의 염을 포함한다:
[화학식 Ia]
본 발명의 약제 또는 방법에 의해 치료되거나 예방되는 세포 증식성 질환의 예는 암, 류머티즘 및 염증을 포함하고, 특히 암이 바람직하다.
암의 예는 혈액 및 림프 암, 예컨대 백혈병(급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 등), 악성 림프종(호지킨병, 비-호지킨 림프종 등), 다발성 골수종 및 골수이형성 증후군; 중추신경계 암, 예컨대 뇌 종양 및 신경교종; 및 고형 암, 예컨대 두경부암(인두암, 후두암, 설암 등), 식도암, 위암, 대장암(맹장암, 결장암, 직장 암 등), 폐암(소세포 폐암, 비-소세포 폐암 등), 갑상선 암, 유방암, 담낭암, 췌장암, 간암, 전립선암, 난소암, 자궁암(자궁내막암, 자궁경부암 등), 고환암, 신장 세포 암종, 방광암, 신우 및 요관 암, 악성 흑색종 및 피부암(기저 세포 암종, 편평 상피세포 암종, 음낭 및 음경에 영향을 주는 파제병, 메르켈 세포 암종, 한선 암종(예를 들어, 아포크린 선암종 또는 에크린 선암종), 피지선 암종, 모포상피종 등)을 포함한다. 바람직한 혈액 또는 림프 암은 다발성 골수종이다. 바람직한 고형 암의 예는 난소암, 유방암, 자궁암, 대장암 및 폐암을 포함하고, 특히, 비-소세포 폐암이 특히 바람직하다. 바람직한 암은 다발성 골수종 및 고형 암이고, 특히 다발성 골수종 및 비-소세포 폐암이 특히 바람직하다.
암은 유전자 돌연변이가 존재하는 암 또는 유전자 돌연변이가 부재하는 암, 또는 돌연변이의 존재 또는 부재가 불분명한 암일 수 있지만, 바람직하게는 유전자 돌연변이가 존재하는 암이다. 돌연변이된 유전자의 예는 EGFR, FGFR, ALK, ROS1, PI3K, BRAF, HRAS, KRAS 및 NRAS를 포함한다. 암은 바람직하게는 KRAS 돌연변이 및/또는 NRAS 돌연변이 암이고, 더욱 바람직하게는 KRAS 돌연변이 및 NRAS 돌연변이 다발성 골수종 또는 KRAS 돌연변이 고형 암(특히, 비-소세포 폐암)이다. 유전자 돌연변이를 갖는 바람직한 암의 예는 또한 HRAS 돌연변이 아포크린 선암종을 포함한다.
화합물 I 또는 이의 염이 투여되는 대상은 동물, 바람직하게는 포유동물[예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 개, 원숭이(예를 들어, 사이노몰거스 원숭이), 또는 인간), 가장 바람직하게는 인간이다. 인간은 성인(18세 이상) 또는 아동(18세 미만)이다. 아동의 경우, 바람직하게는, 예를 들어 6개월 이상의 연령 중 하나이다.
대상에 대한 투여 경로에 관하여, 전신 투여, 예컨대 경구 투여, 직장 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 소뇌연수조내 투여, 질 투여, 복강내 투여, 방광내 투여 또는 흡입 투여; 또는 연고, 겔, 크림 등의 형태의 국소 투여가 존재할 수 있다.
화합물 I 또는 이의 염은 일반적으로 특정 제형(투여 형태)으로서 제조된다. 제형은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말, 미세 과립, 환제, 또는 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액일 수 있다. 용액 또는 현탁액은 개별적인 투약량의 제조에 적합한 용기에 저장 및 충전될 수 있다.
전술된 바와 같은 각각의 이러한 제형은 화합물 I 또는 이의 염을 약학적으로 허용되는 첨가제와 혼합함으로써, 공지된 방법에 의해 생산될 수 있다. 이러한 첨가제의 예는 부형제, 윤활제(코팅제), 결합제, 붕해제, 안정화제, 향미제, 염기, 분산제, 희석제, 계면활성제, 유화제 등을 포함한다.
부형제의 예는 전분류(전분, 감자 전분, 옥수수 전분 등), 락토스, 결정질 셀룰로스 및 칼슘 수소 포스페이트를 포함한다.
윤활제(코팅제)의 예는 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 셸락, 활석, 카르나우바 왁스 및 파라핀을 포함한다.
결합제의 예는 폴리비닐피롤리돈 및 매크로골, 및 부형제에 대해 언급된 바와 동일한 화합물을 포함한다.
붕해제의 예는 화학적으로 변성된 전분 및 셀룰로스, 예컨대 크로스카르멜로스 나트륨, 나트륨 카복시메틸 전분, 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 및 부형제에 대해 언급된 바와 동일한 화합물을 포함한다.
안정화제의 예는 파라옥시벤조산 에스터, 예컨대 메틸파라벤 및 프로필파라벤; 젠즈알코늄 클로라이드; 페놀류, 예컨대 페놀 및 크레솔; 티머로살; 데하이드로아세트산; 및 소르브산을 포함한다.
향미제의 예는 통상적으로 사용되는 감미제, 산미료 및 방향제를 포함한다.
염기의 예는 지방, 예컨대 라드; 식물성 오일, 예컨대 올리브유 및 참깨 오일; 고급 알코올, 예컨대 스테아릴 알코올 및 세탄올; 동물 오일; 바셀린; 파라핀; 벤토나이트; 글리세린; 및 글리콜 오일을 포함한다.
분산제의 예는 셀룰로스 유도체(아라비아 검, 트라가칸트, 메틸 셀룰로스 등), 스테아르산 폴리에스터, 소르비탄 세스퀴올레이트, 알루미늄 모노스테아레이트, 나트륨 알긴에이트, 폴리소르베이트, 및 소르비탄 지방산 에스터를 포함한다.
액체 제형 중 용매 및 희석제의 예는 페놀, 클로로크레솔, 정제수 및 증류수를 포함한다.
계면활성제 및 유화제의 예는 폴리소르베이트 80, 폴리옥실 40 스테아레이트 및 라우로매크로골을 포함한다.
제형에 함유된 화합물 I 또는 이의 염의 바람직한 백분율은 투여 형태에 따라 상이할 수 있지만, 일반적으로 제형의 총 중량을 기준으로 0.01 내지 100 중량%이다.
제형 내의 화합물 I 또는 이의 염의 함량은 소정 용량에 적절한 대로 설정될 수 있다. 바람직한 함량은, 예를 들어 0.01 내지 10 mg이고; 캡슐의 경우, 예를 들어 0.1 내지 4 mg일 수 있다. 더욱 바람직한 함량은, 예를 들어 0.8 mg이다.
본 발명에 사용되는 투약 섭생법에 따라서, 화합물 I 또는 이의 염은 하기 방식으로 투여된다:
(a) 화합물 I 또는 이의 염은 3주 동안 매주 2회 투여되고,
(b) 이어서, 화합물 I 또는 이의 염의 투여는 1주 동안 중단되고,
(c) 이어서, 단계 (a) 및 (b)는 1회 이상 반복된다.
본 발명에서, "매주 2회" 투여되는 것은 화합물 I 또는 이의 염이 1주 기간 중에 2회 투여됨을 의미한다. 투여는 동일한 날에 2회 또는 상이한 날에 1회(연속적일 수 있음) 수행될 수 있지만, 바람직하게는 상이한 날에 수행된다. 더욱 바람직하게는, 예를 들어, 화합물 I 또는 이의 염이 가능한 균일한 투약 간격으로, 즉 3 내지 4일의 투약 간격으로 투여되도록, 투여는 기간의 제1일 및 제4일 또는 제3일 및 제6일에 수행된다. 1주 기간은, 예를 들어, 월요일에 개시될 수 있거나, 예를 들어 수요일에 개시될 수 있다. 두 번의 투여가 상이한 날에 수행되는 경우, 각각 하루 중 임의의 시간에 수행될 수 있지만, 이들은 바람직하게는 하루 중 동일한 시간에 수행된다(예를 들어, 조식 후).
투여 당 화합물 I 또는 이의 염의 투약량은 바람직하게는 3.2 또는 4 mg이다. 암이 다발성 골수종일 때, 투약량은 바람직하게는 4 mg이고, 암이 고형 암(특히, 비-소세포 폐암)일 때, 투약량은 바람직하게는 3.2 또는 4 mg이다.
단계 (a) 및 (b)로 이루어진 4주 사이클은, 예를 들어 2회(8주) 내지 60회(약 4년 8개월) 반복되고, 더욱 구체적으로, 예를 들어 8회(32주) 또는 18회(72주) 반복된다. 반복되는 사이클의 수가 사전에 결정되었더라도, 사이클의 수는, 예를 들어, 대상의 병태에 따라 의료진 또는 수의사의 판단에 기초하여 변할 수 있다. 또한, 투여는, 예를 들어, 대상의 병태에 따라 의료진 또는 수의사의 판단에 기초하여, 사이클 중에 심지어 중단될 수 있다.
한 양태에서, 단계 (a) 전에, (1) 화합물 I 또는 이의 염은 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되거나; (2) (2a) 화합물 I 또는 이의 염은 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (2b) 이어서, 화합물 I 또는 이의 염의 투여는 1주 동안 중단되고, (2c) 이어서, 단계 (2a) 및 (2b)는 1회 이상 반복된다.
또한, 임의적으로, 단계 (1) 또는 (2) 전에, (3) 화합물 I 또는 이의 염은 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여된다.
이러한 양태의 투약 섭생법에 기초하여 치료되거나 예방되는 세포 증식성 질환은 바람직하게는 고형 암, 더욱 바람직하게는 비-소세포 폐암이다.
단계 (1)에서, 4주 투여로 이루어진 사이클은 통상적으로 2회(8주) 내지 30회(약 2년 4개월) 반복되고, 바람직하게는, 예를 들어 13회(52주) 반복된다.
단계 (3)에서, 4주 투여로 이루어진 사이클은 통상적으로 2회(8주) 내지 30회(약 2년 4개월) 반복되고, 바람직하게는, 예를 들어 8회(32주) 반복된다.
단계 (1) 및 (3)에서, 반복되는 사이클의 수가 사전에 결정되더라도, 사이클의 수는, 예를 들어, 대상의 병태에 따라 의료진 또는 수의사의 판단에 기초하여 변할 수 있다. 또한, 투여는, 예를 들어, 대상의 병태에 따라 의료진 또는 수의사의 판단에 기초하여, 사이클 중에 심지어 중단될 수 있다.
한 양태에서, 화합물 I 또는 이의 염은 하기 방식으로 투여된다:
(R1) (A) 먼저, 화합물 I 또는 이의 염은 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (B1) 이어서, 화합물 I 또는 이의 염은 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (C) 이어서, (Ca) 화합물 I 또는 이의 염은 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (Cb) 이어서, 화합물 I 또는 이의 염의 투여는 1주 동안 중단되고, (Cc) 이어서, 단계 (Ca) 및 (Cb)는 1회 이상 반복되거나;
(R2) (A) 먼저, 화합물 I 또는 이의 염은 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (B2) 이어서, (B2a) 화합물 I 또는 이의 염은 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (B2b) 이어서, 화합물 I 또는 이의 염의 투여는 1주 동안 중단되고, (B2c) 이어서, 단계 (B2a) 및 (B2b)는 1회 이상 반복되거나;
(R3) (A) 먼저, 화합물 I 또는 이의 염은 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (B2) 이어서, (B2a) 화합물 I 또는 이의 염은 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (B2b) 이어서, 화합물 I 또는 이의 염의 투여는 1주 동안 중단되고, (B2c) 이어서, 단계 (B2a) 및 (B2b)는 1회 이상 반복되고, (C) 이어서, (Ca) 화합물 I 또는 이의 염은 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (Cb) 이어서, 화합물 I 또는 이의 염의 투여는 1주 동안 중단되고, (Cc) 이어서, 단계 (Ca) 및 (Cb)는 1회 이상 반복된다.
(R1) 내지 (R3)으로부터 선택되어야 하는 것은, 예를 들어, 대상에서 관찰된 부작용의 중증도 또는 등급에 따라서, 예를 들어, 도 3에 도시된 투약 지침에 따라 결정될 수 있다.
이러한 양태의 투약 섭생법에 기초하여 치료되거나 예방되는 세포 증식성 질환은 바람직하게는 암이고, 더욱 바람직하게는 고형 암이다. 고형 암 중에서, 비-소세포 폐암이 바람직하고, KRAS 돌연변이 비-소세포 폐암이 특히 바람직하다.
단계 (A)에서, 4주 투여로 이루어진 사이클은 통상적으로 2회(8주) 내지 30회(약 2년 4개월) 반복되고, 바람직하게는, 예를 들어 13회(52주) 반복된다.
단계 (B1)에서, 4주 투여로 이루어진 사이클은 통상적으로 2회(8주) 내지 30회(약 2년 4개월) 반복되고, 바람직하게는, 예를 들어 8회(32주) 반복된다.
단계 (A), (B1), (B2) 및 (C)에서, 반복되는 사이클의 수가 사전에 결정되더라도, 사이클의 수는, 예를 들어, 대상의 병태에 따라 의료진 또는 수의사의 판단에 기초하여 변할 수 있다. 또한, 투여는, 예를 들어, 대상의 병태에 따라 의료진 또는 수의사의 판단에 기초하여, 사이클 중에 심지어 중단될 수 있다.
화합물 I 또는 이의 염은 단독으로 또는 다른 약물과 병용으로 사용될 수 있다. 다른 약물과 병용으로 사용될 때, 다른 약물은 항구토 약물 또는 항암제일 수 있고, 예를 들어, 바람직하게는 항암제일 수 있다. 항암제의 예는 탈리도마이드-기반 항암제, 예컨대 탈리도마이드 및 레날리도마이드, 프로테아좀 억제제, 예컨대 보르테조밉 및 익사조밉, 및 스테로이드성 항암제, 예컨대 덱사메타손 및 프레드니솔론을 포함한다.
암이 비-소세포 폐암일 때, 예를 들어, 화합물 I 또는 이의 염은 바람직하게는 단독으로 사용된다.
화합물 I 또는 이의 염이 다른 약물과 병용으로 다발성 골수종의 치료에 사용될 때, 다른 약물은 바람직하게는, 예를 들어 덱사메타손이다. 덱사메타손은 다발성 골수종의 관리의 표준의 일부인 약물이다.
화합물 I 또는 이의 염이 덱사메타손과 병용으로 다발성 골수종의 치료에 사용될 때, 덱사메타손은 바람직하게는 매주 1회 투여되고, 투여 당 덱사메타손의 투약량은 바람직하게는, 예를 들어, 20 mg이다.
화합물 I 또는 이의 염이 덱사메타손과 병용으로 사용될 때, 이들의 투여 순서 및 시점은 특히 제한적이지는 않고, 화합물 I 또는 이의 염은 덱사메타손의 투여 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다. 예를 들어, 단계 (a)에서, 화합물 I 또는 이의 염 및 덱사메타손이 1주 기간 내에 투여될 때, 예를 들어, 화합물 I 또는 이의 염이 상기 기간의 제1일 및 제4일에 투여되고 덱사메타손이 제2일에 투여되거나, 화합물 I 또는 이의 염이 상기 기간의 제3일 및 제6일에 투여되고 덱사메타손이 제4일에 투여되거나, 화합물 I 또는 이의 염이 상기 기간의 제2일 및 제5일에 투여되고 덱사메타손이 제1일에 투여되거나, 화합물 I 또는 이의 염이 상기 기간의 제4일 및 제7일에 투여되고, 덱사메타손이 제2일에 투여되는 것이 바람직하다. 1주 기간은, 예를 들어, 월요일에 개시될 수 있거나, 예를 들어 수요일에 개시될 수 있다. 각각의 투여는 하루 중 임의의 시간에 수행될 수 있지만, 투여는 바람직하게는 하루 중 동일한 시간에 수행된다(예를 들어, 석식 후).
화합물 I 또는 이의 염이 덱사메타손과 병용으로 사용되는 기간은, 예를 들어, 대상의 병태에 따라 의료진 또는 수의사의 판단에 기초하여 결정될 수 있다. 또한, 화합물 I 또는 이의 염 및 덱사메타손 중 하나 또는 둘 다의 투여는, 예를 들어, 대상의 병태에 따라 의료진 또는 수의사의 판단에 기초하여 중단될 수 있다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 활성 성분으로서 포함하는, 세포 증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제는 (i) 상기 약제를 하우징하기 위한 용기, 및 (ii) 상기 약제를, (a) 화합물 I 또는 염이 3주 동안 매주 2회 투여되고, (b) 이어서, 화합물 I 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (c) 이어서, 단계 (a) 및 (b)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용하기 위한 설명서와 함께 포장될 수 있다:
[화학식 I]
예를 들어, 포장된 약제가 상기 제A1항 내지 제A15항 중 어느 한 항에 따른 약제이고, 상기 설명서가, 화합물 I 또는 이의 염이 사용된 약제에 상응하는 처방된 투약 섭생법에 따라 투여되는 방식으로 약제를 사용하기 위한 설명서인 것이 바람직하다. 어구 "사용된 약제에 상응하는 처방된 투약 섭생법"은, 제A9항의 약제의 경우에, 예를 들어, 제A9항에 처방된 투약 섭생법 (R1) 내지 (R3) 중 어느 하나를 의미한다.
포장은, 예를 들어 포장 물질(예컨대, 판지)을 사용하여 수행될 수 있다. 포장은 또한, 예를 들어 라벨, 팜플렛 또는 약학적으로 허용되는 쿠션 물질을 포함할 수 있다.
상기 (i)의 용기는, 예를 들어, 병 또는 PTP 시트이고, 예를 들어 유리, 플라스틱 또는 알루미늄과 같은 물질로부터 제조할 수 있다. 바람직하게는, 용기는, 예를 들어, 약제가 처방된 질병의 치료 또는 예방에 사용됨을 나타내는 글자가 인쇄되거나, 이러한 문자가 인쇄된 라벨이 부착된다.
약제는 (i)의 용기에 하우징되거나 하우징되지 않을 수 있지만, 바람직하게는 용기에 하우징된다.
상기 (ii)의 설명서는 처방된 투약 섭생법에 기초하여 약제를 사용하는 데 필요한 정보를 포함한다. 설명서는 또한, 예를 들어 약제의 효능 및 효과에 관한 정보를 포함한다.
(ii)의 설명서는, 예를 들어 문서의 형태일 수 있다. 설명서를 함유하는 문서는, 예를 들어 포장 삽입물일 수 있다. 설명서를 함유하는 문서는 또한 라벨에 인쇄될 수 있거나, 예를 들어 포장 물질(예컨대, 판지)에 인쇄될 수 있다. 설명서는 또한, 예를 들어, 종이 또는 플라스틱에 인쇄된 형태, 또는 CD-ROM 또는 플래시 메모리와 같은 저장 매체 내의 전자 저장의 형태일 수 있다.
실시예
본 발명의 예시적인 양태는 하기 실시예에 기초하여 기술된다.
실시예 1:
화합물 I의 칼륨 염(상기 칼륨 염은 또한 본 실시예에서 "IMP"로 지칭됨)을, KRAS 돌연변이 및 NRAS 돌연변이 IgG 람다 다발성 골수종을 갖는 환자에게 3주 치료 및 이어지는 1주 휴식으로 이루어진 4주 사이클(3 wk on/1 wk off)에서 매주 2회(화요일 및 금요일) 4 mg의 투약량으로 경구 투여하였다. 덱사메타손은 IMP와 병용으로 사용하지 않았다.
환자는 2016년 11월 19일에 투약을 개시하였다. 환자의 초기 및 진행 독성은 IMP와 관련될 수 있는 간헐적인 등급 1 설사였다. 환자는 또한 IMP와 관련된 등급 2 안면 발진을 가졌다. 환자는 이후에 국제 골수종 작업 그룹(IMWG) 기준[FLCλ: 325 mg/L(사전), 161 mg/L(1 사이클 후), 및 264 mg/L(2 사이클 후)]에 따라 진행성 부분 반응을 가지면서 매우 잘 지냈다.
환자는 사전에 하기 화합물로 치료되었다:
- 자가유래 줄기 세포 이식
- 프로테아좀 억제제
- 면역조절 약물
- 사이클로포스파미드 + 덱사메타손 + 탈리도마이드
- 멜팔란
- 레날리도마이드
- 사이클로포스파미드 + 보르테조밉
- 덱사메타손
- 스파인(Spine) T3-T12, 5 분획(방사선요법)
실시예 2:
화합물 I의 칼륨 염(상기 칼륨 염은 또한 본 실시예에서 "IMP"로 지칭됨)을 KRAS 돌연변이 비-소세포 폐암을 갖는 환자에게 경구 투여하였다.
환자는 2014년 9월 1일에 치료를 개시하였다. IMP를 먼저 4주의 치료로 이루어진 4주 사이클(4 mg 4주 치료)에서 매주 2회 4 mg의 투약량으로 투여하였다. 사이클 9에서, 등급 3 반구진 발진에 기인하여, 용량은 4주 사이클(3.2 mg 4주 치료)에서 매주 2회 3.2 mg으로 감소되었다. 사이클 22에서, 등급 3 안면 발진에 기인하여, 용량은 매주 2회 3.2 mg을 사용하는 3주 치료/1주 중단 스케쥴(3.2 mg 3wk on/1wk off)로 다시 감소되었다. 이러한 감소는 안면 발진의 감소를 야기하였고, 안면 발진은 단지 등급 1이었고, 사이클 40에서 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) 1.1에 의해 유지되는 부분 반응(PR)으로 반응하면서 잘 관리되었다.
제1 40 사이클(약 3년)에 걸친 환자의 종양 크기 변화는 도 1에 도시된다. 수평 축(X-축)은 치료 사이클 수를 나타내고, 수직 축(Y-축)은 기저선으로부터의 종양 크기의 변화율을 나타낸다. 종양 크기는 CT 스캔에 의해 측정되었다. 투약 스케쥴 4mg 4wk on, 3.2mg 4wk on 및 3.2mg 3wk on/1wk off의 최선 반응은 각각 RECIST 1.1에 의해 표적 병변에서 58% 감소, 61% 감소 및 68% 감소였다. IMP에 의한 환자의 치료는 관찰되는 등급 2 이상의 안면 발진 없이 2018년 4월 18일자로 계속되었다(사이클 48, 3.6년과 같음).
환자는 사전에 하기 화합물로 치료되었다:
- 카보플라틴/페메트렉시드
- 페메트렉시드
- 도세탁셀
- 가슴막 유착술(2012년 10월)(수술)
실시예 3:
화합물 I의 칼륨 염(상기 칼륨 염은 또한 본 실시예에서 "IMP"로 지칭됨)을 머릿가죽의 HRAS 돌연변이 아포크린 선암종을 갖는 환자에게 경구 투여하였다. 머릿가죽의 아포크린 선암종은 피부 한선 암종이다. 환자는 2014년에 진단되었고, IMP에 의한 치료 전에 방사선요법 및 수술을 2회 받았다.
IMP에 의한 환자의 치료는 2018년 1월 8일에 4주 사이클에서 매주 2회 4 mg의 투약량으로 개시되었다. 사이클 1 3주에, 환자는 등급 2 여드름모양 발진 및 등급 2 설사를 가졌고, 이에 따라 용량은 매주 2회 4 mg을 사용하는 3주 치료/1주 중단 계획으로 감소되었다. 여드름모양 발진의 등급은 사이클 2 1일에 1, 사이클 2 22일에 3, 및 사이클 3 1일에 2였다. 따라서, 사이클 3 1일의 투약량은 3.2 mg으로 감소되지 않았고, 4 mg으로 결정되었다. CT 스캔에 의해 측정된 환자의 종양 크기 변화는 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 1.1에 의해 부분 반응(PR)을 나타냈다(사이클 2 22일에 54% 감소 및 사이클 4 15일에 58% 감소).
본 실시예에 사용된 투약 섭생법 및 관찰된 효능 및 안전성은 도 2에 요약된다. 본 실시예에 사용된 투약 지침은 도 3에 도시된다. IMP에 의한 환자의 치료는 관찰되는 임의의 등급 2 이상의 안면 발진 또는 설사 없이 2018년 4월 30일자로 진행 중이다(사이클 5 1일).
Claims (17)
- 제1항에 있어서,
화학식 I의 화합물의 칼륨 염을 활성 성분으로서 포함하는 약제. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
세포 증식성 질환이 암인, 약제. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
세포 증식성 질환이 KRAS 돌연변이 암인, 약제. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
세포 증식성 질환이 고형 암인, 약제. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
단계 (a)의 투여 당 투약량이 3.2 mg인, 약제. - 제6항에 있어서,
단계 (a) 전에, (1) 화합물 또는 염이 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되거나; (2) (2a) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (2b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (2c) 이어서, 단계 (2a) 및 (2b)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용되는 약제. - 제7항에 있어서,
단계 (1) 또는 (2) 전에, 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되는 방식으로 사용되는 약제. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
(A) 먼저, 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (B1) 이어서, 상기 화합물 또는 염이 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (C) 이어서, (Ca) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (Cb) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (Cc) 이어서, 단계 (Ca) 및 (Cb)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용되거나;
(A) 먼저, 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (B2) 이어서, (B2a) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (B2b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (B2c) 이어서, 단계 (B2a) 및 (B2b)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용되거나;
(A) 먼저, 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 매주 2회 투여되고, (B2) 이어서, (B2a) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 4 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (B2b) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (B2c) 이어서, 단계 (B2a) 및 (B2b)가 1회 이상 반복되고, (C) 이어서, (Ca) 상기 화합물 또는 염이 투여 당 3.2 mg의 투약량으로 3주 동안 매주 2회 투여되고, (Cb) 이어서, 상기 화합물 또는 염의 투여가 1주 동안 중단되고, (Cc) 이어서, 단계 (Ca) 및 (Cb)가 1회 이상 반복되는 방식으로 사용되는,
약제. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
세포 증식성 질환이 다발성 골수종인, 약제. - 제10항에 있어서,
단계 (a)의 투여 당 투약량이 4 mg인, 약제. - 제10항 또는 제11항에 있어서,
세포 증식성 질환이 NRAS 돌연변이 암인, 약제. - 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
덱사메타손과 병용으로 사용되고, 화합물 또는 염이 덱사메타손의 투여 전에, 동시에 또는 후에 투여되는 방식으로 사용되는 약제. - 제13항에 있어서,
덱사메타손이 투여 당 20 mg의 투약량으로 매주 1회 투여되는, 약제. - 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
화합물 또는 염의 투여가 경구 투여인, 약제. - 제16항에 있어서,
약제가 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약제이고, 설명서가, 화합물 또는 염이 사용된 약제에 상응하는 처방된 투약 섭생법에 따라 투여되는 방식으로 약제를 사용하기 위한 설명서인, 약제.
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