BR112020009452A2 - Derivado de cumarina para terapia ou profilaxia de um distúrbio proliferativo celular - Google Patents
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Abstract
a presente invenção refere-se a um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúrbio proliferativo celular, o medicamento compreendendo como um ingrediente ativo um composto representado pela fórmula (i): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o medicamento é usado de forma que: (a) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, (b) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (c) as etapas (a) e (b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para “DERI- VADO DE CUMARINA PARA TERAPIA OU PROFILAXIA DE UM DIS- TÚRBIO PROLIFERATIVO CELULAR”.
[0001] CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção se refere a um medicamento terapêu- tico ou profilático para um distúrbio proliferativo celular, especialmente câncer, compreendendo um derivado da cumarina.
[0003] ANTECEDENTES DA TÉCNICA
[0004] O composto representado pela fórmula (I) abaixo (também aqui referido como “composto (I)”) e seus sais farmaceuticamente acei- táveis (também aqui referidos simplesmente como “seus sais”) são co- nhecidos por ter atividade farmacológica, como atividade antitumoral (veja o Documento de Patente 1 ou 2).
[0005] Em relação ao uso e dosagem do composto (I) ou um seu sal, um sal de potássio do composto (I) é conhecido por ser adminis- trado a pacientes com cânceres sólidos, como o câncer de pulmão de células não pequenas, câncer de ovário, câncer do endométrio e câncer colorretal, duas vezes por semana a uma dose de 4 mg por administra- ção (consulte o Documento Não Patentário 1).
[0006] LISTA DE CITAÇÕES
[0007] LITERATURA DE PATENTES
[0008] Documento de Patente 1: WO 2007/091736
[0009] Documento de Patente 2: WO 2009/014100
[0010] LITERATURA NÃO PATENTE
[0011] Documento Não Patente 1: Revista de Oncologia Clínica 34, nº 15_supl (maio de 2016) 2582-2582
[0012] SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0013] PROBLEMA TÉCNICO
[0014] Quando o composto (I) ou um seu sal foi administrada de acordo com o esquema de dosagem acima descrito (duas vezes por semana, 4 mg por administração), houve alguns casos em que a piora da erupção cutânea, por exemplo, resultou em interrupção não plane- jada da dose e/ou redução da dose antes que a administração fosse ainda continuada.
[0015] A presente invenção foi realizada à luz dessas circunstân- cias. É um objetivo da presente invenção fornecer um esquema de do- sagem para o composto (I) ou um seu sal, que possa ser implementado de forma segura e por longos períodos, bem como um medicamento terapêutico ou profilático para um distúrbio proliferativo celular (particu- larmente o câncer) que seja usado com base nesse esquema de dosa- gem.
[0016] SOLUÇÃO PARA O PROBLEMA
[0017] A presente invenção fornece os medicamentos de acordo com os seguintes itens: A1 a A15.
[0018] A1 Um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúrbio proliferativa celular, o medicamento compreendendo como um ingrediente ativo um composto representado pela fórmula (I): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o medicamento é usado de forma que: (a) o dito composto ou sal é administrado duas vezes por semana du- rante 3 semanas, (b) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (c) as etapas (a) e (b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
[0019] A2: O medicamento de acordo com o item A1, compreen- dendo um sal de potássio de um composto representado pela fórmula (I) como um ingrediente ativo.
[0020] A3: O medicamento de acordo com o item A1 ou A2, em que o distúrbio proliferativo celular é o câncer.
[0021] A4: O medicamento de acordo com qualquer um dos itens A1 a A3, em que o distúrbio proliferativo celular é um câncer com muta- ção no gene KRAS.
[0022] A5: O medicamento de acordo com qualquer um dos itens A1 a A4, em que o distúrbio proliferativo celular é um câncer sólido.
[0023] A6: O medicamento de acordo com qualquer um dos itens A1 a A5, em que a dose por administração na etapa (a) é de 3,2 mg.
[0024] A7: O medicamento de acordo com o item A6, em que o medicamento é usado de forma que, antes da etapa (a): (1) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana a uma dose de 3,2 mg por administração; ou (2) (2a) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (2b) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (2c) as etapas (a) e (b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
[0025] A8: O medicamento de acordo com o item A7, em que o medicamento é usado de forma que, antes da etapa (1) ou (2), o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração.
[0026] A9: O medicamento de acordo com qualquer um dos itens A1 a A5:
(R1) em que o medicamento é usado de forma que: (A) primeiro, o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, (B1) a seguir, o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 3,2 mg por administração, (C) após o que: (Ca) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 3,2 mg por administração, (Cb) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (Cc) as etapas (Ca) e (Cb) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez; ou (R2) em que o medicamento é usado de forma que: (A) primeiro, o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, (B2) após o que: (B2a) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (B2b) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (B2c) as etapas (B2a) e (B2b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez; ou (R3), em que o medicamento é usado de forma que: (A) primeiro, o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, (B2) após o que: (B2a) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (B2b) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e
(B2c) as etapas (B2a) e (B2b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez, (C) após o que: (Ca) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 3,2 mg por administração, (Cb) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (Cc) as etapas (Ca) e (Cb) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
[0027] A10: O medicamento de acordo com qualquer um dos itens A1 a A4, em que o distúrbio proliferativo celular é o mieloma múltiplo.
[0028] A11: O medicamento de acordo o item A10, em que a dose por administração na etapa (a) é de 4 mg.
[0029] A12: O medicamento de acordo com o item A10 ou A11, em que o distúrbio proliferativo celular é um câncer com mutação no gene NRAS.
[0030] A13: O medicamento de acordo com qualquer um dos itens A10 a A12, em que o medicamento é usado em combinação com a de- xametasona, e em que o medicamento é usado de forma que o referido composto ou sal é administrado antes, simultaneamente a ou após a administração da dexametasona.
[0031] A14: O medicamento de acordo com o item A13, em que a dexametasona é administrada uma vez por semana, a uma dose de 20 mg por administração.
[0032] A15: O medicamento de acordo com qualquer um dos itens A1 a A14, em que a administração do referido composto ou sal é a ad- ministração oral.
[0033] O medicamento da presente invenção pode consistir no com- posto (I) ou um seu sal, ou ele pode ser uma composição farmacêutica, compreendendo ainda outro componente.
[0034] De acordo com a presente invenção, são também fornecidos os medicamentos de acordo com os seguintes itens A16 a A17.
[0035] A16: Um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúrbio proliferativo celular, o medicamento compreendendo um composto representado pela fórmula (I): ou um seu sal aceitável farmaceuticamente como um ingrediente ativo, em que o medicamento é acondicionado juntamente com: (i) um recipiente para alojamento do referido medicamento, e (ii) uma instrução para uso do referido medicamento, de forma que: (a) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, (b) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (c) as etapas (a) e (b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
[0036] A17: O medicamento de acordo com o item A16, em que o medicamento é um medicamento de acordo com qualquer um dos itens A1 a A15, e em que a instrução é uma instrução para uso do referido medicamento de forma que o referido composto ou sal é administrado de acordo com o esquema de dosagem prescrito correspondente ao medicamento usado.
[0037] De acordo com a presente invenção, são também fornecidos os métodos de acordo com os itens B1 a B15 a seguir.
[0038] B1: Um método para o tratamento ou prevenção de um dis- túrbio proliferativo celular, o método compreendendo: (a) a administração de um composto representado pela fórmula (I):
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável duas vezes por semana du- rante 3 semanas, (b) pausa da administração do referido composto ou sal durante a 1 se- mana seguinte, e (c) subsequentemente, repetição das etapas (a) e (b) pelo menos uma vez.
[0039] B2: O método de acordo com o item B1, em que é adminis- trado um sal de potássio de um composto representado pela fórmula (I).
[0040] B3: O método de acordo com o item B1 ou B2, em que o distúrbio proliferativo celular é o câncer.
[0041] B4: O método de acordo com qualquer um dos itens B1 a B3, em que o distúrbio proliferativo celular é um câncer com mutação no gene KRAS.
[0042] B5: O medicamento de acordo com qualquer um dos itens B1 a B4, em que o distúrbio proliferativo celular é um câncer sólido.
[0043] B6: O método de acordo com qualquer um dos itens B1 a B5, em que a dose por administração na etapa (a) é de 3,2 mg.
[0044] B7: O método de acordo com o item B6, em que o método compreende, antes da etapa (a): (1) a administração do referido composto ou sal duas vezes por semana, a uma dose de 3,2 mg por administração; ou (2) (2a) a administração do referido composto ou sal duas vezes por se- mana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (2b) pausa da administração do referido composto ou sal durante a 1 semana seguinte, e (2c) subsequentemente, repetição das etapas (2a) e (2b) pelo menos uma vez.
[0045] B8: O método de acordo com o item B7, em que o método compreende, antes da etapa (1) ou (2), a administração do referido com- posto ou sal duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por adminis- tração.
[0046] B9: O método de acordo com qualquer um dos itens B1 a B5: (R1) em que o método compreende: (A) primeiro, a administração do referido composto ou sal duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, (B1) a seguir, a administração do referido composto ou sal é adminis- trada duas vezes por semana, a uma dose de 3,2 mg por administração, e (C) em seguida: (Ca) a administração do referido composto ou sal duas vezes por se- mana durante 3 semanas, a uma dose de 3,2 mg por administração, (Cb) pausa da administração do referido composto ou sal durante a 1 semana seguinte, e (Cc) subsequentemente, repetição das etapas (Ca) e (Cb) pelo menos uma vez; ou (R2) em que o método compreende: (A) primeiro, a administração do referido composto ou sal duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, e (B2) a seguir: (B2a) a administração do referido composto ou sal duas vezes por se- mana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (B2b) pausa da administração do referido composto ou sal durante a 1 semana seguinte, e (B2c) subsequentemente, repetição das etapas (B2a) e (B2b) pelo me- nos uma vez; ou
(R3) em que o método compreende: (A) primeiro, a administração do referido composto ou sal duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, (B2) a seguir: (B2a) a administração do referido composto ou sal duas vezes por se- mana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (B2b) pausa da administração do referido composto ou sal durante a 1 semana seguinte, e (B2c) subsequentemente, repetição das etapas (B2a) e (B2b) pelo me- nos uma vez; e (C) em seguida: (Ca) a administração do referido composto ou sal duas vezes por se- mana durante 3 semanas, a uma dose de 3,2 mg por administração, (Cb) pausa da administração do referido composto ou sal durante a 1 semana seguinte, e (Cc) subsequentemente, repetição das etapas (Ca) e (Cb) pelo menos uma vez.
[0047] B10: O método de acordo com qualquer um dos itens B1 a B4, em que o distúrbio proliferativo celular é o mieloma múltiplo.
[0048] B11: O método de acordo o item B10, em que a dose por administração na etapa (a) é de 4 mg.
[0049] B12: O método de acordo com o item B10 ou B11, em que o distúrbio proliferativo celular é um câncer com mutação no gene NRAS.
[0050] B13: O método de acordo com qualquer um dos itens B10 a B12, em que o referido composto ou sal é usado em combinação com a dexametasona, e em que o método compreende a administração do re- ferido composto ou sal antes, simultaneamente a ou após a administra- ção da dexametasona.
[0051] B14: O método de acordo com o item B13, em que a dexa- metasona é administrada uma vez por semana, a uma dose de 20 mg por administração.
[0052] B15: O método de acordo com qualquer um dos itens B1 a B14, em que a administração do referido composto ou sal é a adminis- tração oral.
[0053] De acordo com a presente invenção, são também fornecidos os usos de acordo com os itens C1 a C15 a seguir.
[0054] C1: o uso de um composto representado pela fórmula (I): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúrbio prolifera- tivo celular, em que o medicamento é usado de forma que: (a) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, (b) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (c) as etapas (a) e (b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
[0055] C2: O uso de acordo com o item C1, que é o uso de um sal de potássio de um composto representado pela fórmula (I).
[0056] C3: O uso de acordo com o item C1 ou C2, em que o dis- túrbio proliferativo celular é o câncer.
[0057] C4: O uso de acordo com qualquer um dos itens C1 a C3, em que o distúrbio proliferativo celular é um câncer com mutação no gene KRAS.
[0058] C5: O uso de acordo com qualquer um dos itens C1 a C4, em que o distúrbio proliferativo celular é um câncer sólido.
[0059] C6: O uso de acordo com qualquer um dos itens C1 a C5, em que a dose por administração na etapa (a) é de 3,2 mg.
[0060] C7: O uso de acordo com o item C6, em que o medicamento é usado de forma que, antes da etapa (a): (1) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana a dose de 3,2 mg por administração; ou (2) (2a) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (2b) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (2c) as etapas (a) e (b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
[0061] C8: O uso de acordo com o item C7, em que o medicamento é usado de forma que, antes da etapa (1) ou (2), o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração.
[0062] C9: O uso de acordo com qualquer um dos itens C1 a C5: (R1), em que o medicamento é usado de forma que: (A) primeiro, o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, (B1) a seguir, o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 3,2 mg por administração, (C) após o que: (Ca) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 3,2 mg por administração, (Cb) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (Cc) as etapas (Ca) e (Cb) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez; ou (R2), em que o medicamento é usado de forma que: (A) primeiro, o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, (B2) após o que: (B2a) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (B2b) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (B2c) as etapas (B2a) e (B2b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez; ou (R3), em que o medicamento é usado de forma que: (A) primeiro, o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, (B2) após o que: (B2a) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (B2b) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (B2c) as etapas (B2a) e (B2b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez, (C) após o que: (Ca) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 3,2 mg por administração, (Cb) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (Cc) as etapas (Ca) e (Cb) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
[0063] C10: O uso de acordo com qualquer um dos itens C1 a C4, em que o distúrbio proliferativo celular é o mieloma múltiplo.
[0064] C11: O uso de acordo o item C10, em que a dose por admi- nistração na etapa (a) é de 4 mg.
[0065] C12: O uso de acordo com o item C10 ou C11, em que o distúrbio proliferativo celular é um câncer com mutação no gene NRAS.
[0066] C13: O uso de acordo com qualquer um dos itens C10 a C12, em que o medicamento é usado em combinação com a dexametasona, e em que o medicamento é usado de forma que o referido composto ou sal é administrado antes, simultaneamente a ou após a administração da dexametasona.
[0067] C14: O uso de acordo com o item C13, em que a dexameta- sona é administrada uma vez por semana, a uma dose de 20 mg por administração.
[0068] C15: O uso de acordo com qualquer um dos itens C1 a C14, em que a administração do referido composto ou sal é a administração oral.
[0069] O esquema de dosagem que é usado na presente invenção compreende a repetição de um ciclo compreendendo um período de descanso prescrito, e torna possível administrar o composto (I) ou um seu sal por longos períodos, ao mesmo tempo minimizando os efeitos colaterais e mantendo a eficácia do fármaco. Além disso, o esquema de dosagem torna possível tratar ou prevenir distúrbios proliferativos celu- lares, em particular o câncer, ao mesmo tempo minimizando a carga sobre os pacientes.
[0070] EFEITOS VANTAJOSOS DA INVENÇÃO
[0071] De acordo com a presente invenção, é fornecido um es- quema de dosagem para o composto (I) ou um seu sal, que pode ser implementado de forma segura e por longos períodos, bem como um medicamento terapêutico ou profilático para um distúrbio proliferativo celular (particularmente o câncer) que é usado com base nesse es- quema de dosagem.
[0072] BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0073] A figura 1 é um gráfico que mostra alteração no tamanho do tumor ao longo do tempo em um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas com mutação no gene KRAS que recebeu o tra- tamento pelo medicamento da presente invenção. O eixo horizontal (eixo X) representa o número de ciclos de tratamento e o eixo vertical (eixo Y) representa a taxa de mudança do tamanho do tumor a partir da linha basal. O tamanho do tumor foi avaliado por tomografia computa- dorizada.
[0074] A figura 2 resume: um esquema de dosagem que foi usado para um paciente com adenocarcinoma apócrino com mutação no gene HRAS; e a eficácia e a segurança observadas do esquema de dosagem.
[0075] A figura 3 mostra um exemplo de uma orientação de dosa- gem para o medicamento da presente invenção.
[0076] DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES
[0077] As modalidades da presente invenção são descritas abaixo.
[0078] O composto (I) e seus sais podem ser preparados pelo mé- todo descrito no Documento WO 2007/091736 ou WO 2013/035754.
[0079] O ingrediente ativo a ser usado na presente invenção é pre- ferencialmente um sal farmaceuticamente aceitável do composto (I). Exemplos desses sais incluem: os sais ácidos inorgânicos como clori- dratos, bromidratos, iodidratos, sulfatos e fosfatos; sulfonatos como me- tanossulfonatos, benzenossulfonatos e toluenossulfonatos; carboxila- tos; como formiatos, acetatos, oxalatos, maleatos, fumaratos, citratos, malatos, succinatos, malonatos, gluconatos, mandelatos, benzoatos, salicilatos, fluoroacetatos, trifluoroacetatos, tartaratos, propionatos e glutaratos; sais de metais alcalinos, como sais de lítio, sais de sódio, sais de potássio, sais de césio e sais de rubídio; sais de metais alcalino- terrosos, como sais de magnésio e sais de cálcio; e sais de amônio, como sais de amônio, sais de alquilamônio, sais de dialquilamônio, sais de trialquilamônio e sais de tetra-alquilamônio. Entre eles, são preferi- dos os sais de metais alcalinos, como sais de lítio, sais de sódio, sais de potássio, sais de césio e sais de rubídio; sais de sódio e sais de potássio são mais preferidos, e os sais de potássio são particularmente preferidos. Exemplos específicos de sais de potássio do composto (I) incluem um sal representado pela fórmula (Ia) a seguir:
[0080] Exemplos de distúrbios proliferativos celulares a serem tra- tados ou prevenidos pelo medicamento ou método da presente inven- ção incluem câncer, reumatismo e inflamação, entre os quais o câncer é o preferido.
[0081] Exemplos de câncer incluem: câncer de sangue e linfoide, como leucemias (leucemia mielocítica aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica crônica, leucemia linfocítica crônica e afins), linfomas malignos (doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin e similares) , mieloma múltiplo e síndrome mielodisplásica; cânceres do sistema nervoso central, como tumor cerebral e glioma; e cânceres só- lidos, como cânceres de cabeça e pescoço (câncer de faringe, câncer de laringe, câncer de língua e similares), câncer de esôfago, câncer gás- trico, câncer colorretal (câncer do ceco, câncer de cólon, câncer retal ou semelhantes), câncer de pulmão (câncer de pulmão de pequenas célu- las, câncer de pulmão de células não pequenas ou similares), câncer de tireoide, câncer de mama, câncer de vesícula biliar, câncer de pâncreas, câncer de fígado, câncer de próstata, câncer de ovário, câncer uterino (câncer de endométrio, câncer de colo de útero ou similares), câncer testicular, carcinoma de células renais, câncer de bexiga, câncer renal pélvico e ureteral, melanoma maligno e câncer de pele (carcinoma ba- socelular, carcinoma de células escamosas, doença de Paget que afeta o escroto e o pênis, carcinoma de células de Merkel, carcinoma das glândulas sudoríparas ( por exemplo, adenocarcinoma apócrino ou ade-
nocarcinoma écrino), carcinoma sebáceo, tricoepitelioma ou semelhan- tes). Um câncer de sangue ou linfoide preferido é o mieloma múltiplo. Exemplos de cânceres sólidos preferidos incluem câncer de ovário, cân- cer de mama, câncer uterino, câncer colorretal e câncer de pulmão, en- tre eles, o câncer de pulmão de células não pequenas é particularmente preferido. Cânceres preferidos são o mieloma múltiplo e cânceres sóli- dos, entre eles, o mieloma múltiplo e câncer de pulmão de células não pequenas são particularmente preferidos.
[0082] O câncer pode ser aquele com uma mutação gênica, com ou sem uma mutação gênica, ou aquele em que a presença ou a ausência de mutação não é clara, mas é preferivelmente aquele com uma muta- ção gênica. Exemplos de genes a sofrerem mutações incluem EGFR, FGFR, ALK, ROS1, PI3K, BRAF, HRAS, KRAS e NRAS. O câncer é preferencialmente um câncer com mutação no gene KRAS e/ou muta- ção no gene NRAS e, mais preferivelmente, um mieloma múltiplo com mutação no gene KRAS e mutação no gene NRAS, ou um câncer sólido com mutação no gene KRAS (particularmente o câncer de pulmão de células não pequenas). Exemplos de cânceres preferidos com muta- ções gênicas também incluem o adenocarcinoma apócrino com muta- ção no gene HRAS.
[0083] O indivíduo a ser administrado com o composto (I) ou um seu sal é um animal, de preferência um mamífero (por exemplo, um camun- dongo, um rato, um coelho, um cão, um macaco (por exemplo, um ma- caco cynomolgus), ou um ser humano), e, mais preferivelmente, um ser humano. O ser humano pode ser um adulto (18 anos ou mais) ou uma criança (menores de 18 anos). No caso de uma criança, é preferível uma idade de pelo menos 6 meses ou mais, por exemplo.
[0084] No que se refere à via de administração a um indivíduo, pode ser usada: a administração sistêmica, como a administração por via oral,
administração retal, administração intravenosa, administração intramus- cular, administração subcutânea, administração intracisternal, adminis- tração vaginal, administração intraperitoneal, administração intravesical ou administração por inalação; ou administração tópica sob a forma de pomada, gel, creme ou similares. A administração oral é preferida.
[0085] O composto (I) ou um seu sal é geralmente preparado como uma determinada formulação (forma de dosagem). A formulação pode ser, por exemplo, um comprimido, uma cápsula, um grânulo, um pó, um grânulo fino, uma pílula ou uma solução ou suspensão aquosa ou não aquosa. A solução ou suspensão pode ser armazenada dentro de um recipiente adequado para a preparação de uma dose individual.
[0086] Cada uma dessas formulações, como as mencionadas acima, pode ser produzida por um método conhecido, por mistura do composto (I) ou seu sal com um aditivo farmaceuticamente aceitável. Exemplos desses aditivos incluem excipientes, lubrificantes (agentes de revestimento), aglutinantes, desintegrantes, estabilizantes, agentes aro- matizantes, bases, dispersantes, diluentes, tensoativos, emulsificantes e similares.
[0087] Exemplos de excipientes incluem amidos (amido, amido de batata, amido de milho e similares), lactose, celulose cristalina e hidro- geno fosfato de cálcio.
[0088] Exemplos de lubrificantes (agentes de revestimento) incluem etil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, goma- laca, talco, cera de carnaúba e parafina.
[0089] Exemplos de aglutinantes incluem polivinilpirrolidona e ma- crogol, bem como os mesmos compostos mencionados para o excipi- ente.
[0090] Exemplos de desintegrantes incluem amidos e celuloses qui- micamente modificados, como croscarmelose sódica, carboximetila- mido sódico, e polivinilpirrolidona reticulada, bem como os mesmos compostos mencionados para o excipiente.
[0091] Exemplos de estabilizantes incluem: ésteres do ácido para- oxibenzoico como metilparabeno e propilparabeno; cloreto de benzalcô- nio; fenóis como fenol e cresol; timerosal; ácido deidroacético e ácido sórbico.
[0092] Exemplos de agentes aromatizantes incluem adoçantes, aci- dulante e fragrâncias que são comumente usados.
[0093] Exemplos de bases incluem: gorduras, como banha de porco; óleos vegetais, como azeite e óleo de gergelim; álcoois superio- res, como álcool estearílico e cetanol; óleos animais; ácido de lanolina; vaselina; parafinas; bentonita; glicerina e óleos de glicol.
[0094] Exemplos de dispersantes incluem derivados de celulose (goma arábica, tragacanto, metil celulose e similares), poliésteres de ácido esteárico, sesquioleato de sorbitano, monoestearato de alumínio, alginato de sódio, polissorbatos e ésteres de ácidos graxos de sorbitano.
[0095] Exemplos de solventes e diluentes em formulações líquidas: fenol, clorocresol, água purificada e água destilada.
[0096] Exemplos de tensoativos e emulsificantes: Polissorbato 80, estearato de 40 polioxila e lauromacrogol.
[0097] O percentual preferido do composto (I) ou seu sal contido na formulação será diferente, dependendo da dosagem, mas geralmente é de 0,01% a 100% em peso em relação ao peso total da formulação.
[0098] O conteúdo do composto (I) ou seu sal na formulação pode ser definido como adequado para a dosagem predeterminada. O conte- údo preferido é de 0,01 mg a 10 mg, por exemplo; para uma cápsula, ele pode ser de 0,1 mg a 4 mg, por exemplo. Um conteúdo mais prefe- rido é de 0,8 mg, por exemplo.
[0099] De acordo com o esquema de dosagem que é usado na pre- sente invenção, o composto (I) ou um seu sal é administrado da se- guinte forma:
(a) o composto (I) ou seu sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, (b) a administração do composto (I) ou seu sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (c) as etapas (a) e (b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
[0100] Na presente invenção, ser administrado “duas vezes por se- mana” significa que o composto (I) ou seu sal é administrado duas vezes durante um período de uma semana. A administração pode ser reali- zada duas vezes no mesmo dia, ou uma vez ao dia em dias diferentes (que podem ser consecutivos), mas é realizada, preferencialmente, em dias diferentes. Mais preferivelmente, a administração é realizada nos dias 1º e 4º ou os dias 3º e 6º do período, por exemplo, de modo que o composto (I) ou seu sal seja administrado em intervalos de dose de forma mais uniforme possível, ou seja, em intervalos de dose de 3 a 4 dias. O período de uma semana pode começar em uma segunda-feira, por exemplo, ou ele pode começar em uma quarta-feira, por exemplo. Quando duas administrações são realizadas em dias diferentes, cada uma pode ser realizada em qualquer hora do dia, mas, de preferência, à mesma hora do dia (por exemplo, após o café da manhã).
[0101] A dose do composto (I) ou o seu sal por administração é, de preferência, de 3,2 mg ou 4 mg. Quando o câncer é o mieloma múltiplo, a dose é, preferivelmente, de 4 mg, e quando o câncer é um câncer sólido (particularmente o câncer de pulmão de células não pequenas), ela é, de preferência, de 3,2 mg ou 4 mg.
[0102] O ciclo de 4 semanas que consiste nas etapas (a) e (b) é repetido de duas vezes (8 semanas) a 60 vezes (aproximadamente 4 anos e 8 meses), por exemplo, e, mais especificamente, ele é repetido 8 vezes (32 semanas) ou 18 vezes (72 semanas), por exemplo. Mesmo se o número de ciclos a ser repetido tiver sido previamente determinado,
o número de ciclos pode ser alterado com base no discernimento do médico ou veterinário, dependendo, por exemplo, da condição do indi- víduo. Além disso, a administração pode até ser interrompida durante o ciclo, com base no discernimento do médico ou veterinário, depen- dendo, por exemplo, da condição do indivíduo.
[0103] Em uma modalidade, antes da etapa (a): (1) o composto (I) ou o seu sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 3,2 mg por administração; ou (2) (2a) o composto (I) ou seu sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (2b) a administração do composto (I) ou seu sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (2c) as etapas (a) e (b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
[0104] Além disso, opcionalmente, antes da etapa (1) ou (2), (3) o composto (I) ou o seu sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração.
[0105] O distúrbio proliferativo celular a ser tratado ou evitado com base no esquema de dosagem dessa modalidade é preferencialmente um câncer sólido e, mais preferivelmente, câncer de pulmão de células não pequenas.
[0106] Na etapa (1), um ciclo que consiste em 4 semanas de admi- nistração é geralmente repetido duas vezes (8 semanas) a 30 vezes (aproximadamente 2 anos e 4 meses), e, de preferência, é repetido 13 vezes (52 semanas), por exemplo.
[0107] Na etapa (3), um ciclo que consiste em 4 semanas de admi- nistração é geralmente repetido duas vezes (8 semanas) a 30 vezes (aproximadamente 2 anos e 4 meses), e, de preferência, é repetido 8 vezes (32 semanas), por exemplo.
[0108] Nas etapas (1) e (3), mesmo se o número de ciclos a ser repetido tiver sido previamente determinado, o número de ciclos pode ser alterado com base no discernimento do médico ou veterinário, de- pendendo, por exemplo, da condição do indivíduo. Além disso, a admi- nistração pode até ser interrompida durante o ciclo, com base no discer- nimento do médico ou veterinário, dependendo, por exemplo, da condi- ção do indivíduo.
[0109] Em uma modalidade, composto (I) ou um seu sal é adminis- trado da seguinte forma: (R1) (A) Primeiro, o composto (I) ou seu sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, (B1) a seguir, o composto (I) ou seu sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 3,2 mg por administração. (C) após o que: (Ca) o composto (I) ou seu sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 3,2 mg por administração, (Cb) a administração do composto (I) ou seu sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (Cc) as etapas (Ca) e (Cb) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez; ou (R2) (A) Primeiro, o composto (I) ou seu sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, (B2) após o que: (B2a) o composto (I) ou seu sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (B2b) a administração do composto (I) ou seu sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (B2c) as etapas (B2a) e (B2b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez; ou (R3) (A) Primeiro, o composto (I) ou seu sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, (B2) após o que: (B2a) o composto (I) ou seu sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (B2b) a administração do composto (I) ou seu sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (B2c) as etapas (B2a) e (B2b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez, (C) após o que: (Ca) o composto (I) ou seu sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 3,2 mg por administração, (Cb) a administração do composto (I) ou seu sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (Cc) as etapas (Ca) e (Cb) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
[0110] Qual dentre (R1) a (R3) deve ser selecionado pode ser de- terminado de acordo com, por exemplo, a orientação de dosagem mos- trada na figura 3 dependendo, por exemplo, da gravidade ou do grau de um evento adverso observado no indivíduo.
[0111] O distúrbio proliferativo celular a ser tratado ou evitado com base no esquema de dosagem dessa modalidade é preferencialmente um câncer e, mais preferivelmente, um câncer sólido. Entre os cânceres sólidos, o câncer de pulmão de células não pequenas é preferido, e o câncer de pulmão de células não pequenas com mutação no gene KRAS é particularmente preferido.
[0112] Na etapa (A), um ciclo que consiste em 4 semanas de admi- nistração é geralmente repetido duas vezes (8 semanas) a 30 vezes
(aproximadamente 2 anos e 4 meses), e, de preferência, é repetido 13 vezes (52 semanas), por exemplo.
[0113] Na etapa (B1), um ciclo que consiste em 4 semanas de ad- ministração é geralmente repetido duas vezes (8 semanas) a 30 vezes (aproximadamente 2 anos e 4 meses), e, de preferência, é repetido 8 vezes (32 semanas), por exemplo.
[0114] Nas etapas (A), (B1), (B2) e (C), mesmo se o número de ci- clos a ser repetido tiver sido previamente determinado, o número de ci- clos pode ser alterado com base no discernimento do médico ou veteri- nário, dependendo, por exemplo, da condição do indivíduo. Além disso, a administração pode até ser interrompida durante o ciclo, com base no discernimento do médico ou veterinário, dependendo, por exemplo, da condição do indivíduo.
[0115] O composto (I) ou um seu sal pode ser usado sozinho ou em combinação com outro fármaco. Quando usado em combinação com outro fármaco, o outro fármaco pode ser um fármaco antiemético ou agente antineoplásico, por exemplo, e é preferencialmente um agente antineoplásico. Exemplos de agentes antineoplásicos incluem agentes antineoplásicos à base de talidomida, como talidomida e lenalidomida, inibidores de proteasoma, como bortezomibe e ixazomibe, e agentes antineoplásicos esteroidais, como dexametasona e prednisolona.
[0116] Quando o câncer é o câncer de pulmão de células não pe- quenas, por exemplo, o composto (I) ou um seu sal é preferencialmente usado sozinho.
[0117] Quando o composto (I) ou um seu sal é usado para trata- mento do mieloma múltiplo em combinação com outro fármaco, o outro fármaco é preferencialmente a dexametasona, por exemplo. A dexame- tasona é um fármaco que faz parte do padrão de tratamento para o mi- eloma múltiplo.
[0118] Quando o composto (I) ou um seu sal é usado para trata- mento do mieloma múltiplo em combinação com dexametasona, a de- xametasona é administrada, de preferência, uma vez por semana, e a dose de dexametasona por administração é, de preferência, por exem- plo, de 20 mg.
[0119] Quando o composto (I) ou um seu sal é usado em combina- ção com a dexametasona, a ordem e o horário de suas administrações não são particularmente restritos, e o composto (I) ou seu sal pode ser administrado antes, simultaneamente a ou após a administração da de- xametasona. Por exemplo, na etapa (a), quando o composto (I) ou sal e dexametasona são administrados no período de uma semana, é prefe- rível, por exemplo, que: o composto (I) ou seu sal seja administrado nos 1º e 4º dias e a dexametasona no 2º dia do período, ou o composto (I) ou seu sal seja administrado nos 3º e 6º dias e a dexametasona no 4º dia do período, ou o composto (I) ou seu sal seja administrado nos 2º e 5º dias e a dexametasona no 1º dia do período, ou o composto (I) ou seu sal seja administrado nos 4º e 7º dias e a dexametasona no 2º dia do período. O período de uma semana pode começar em uma segunda- feira, por exemplo, ou ele pode começar em uma quarta-feira, por exem- plo. Cada administração pode ser realizada em qualquer hora do dia, mas as administrações são preferencialmente realziadas à mesma hora do dia (por exemplo, após o jantar).
[0120] O período durante o qual o composto (I) ou seu sal é usado em combinação com a dexametasona pode ser determinado com base no discernimento do médico ou veterinário, dependendo, por exemplo, da condição do indivíduo. Além disso, a administração de um ou ambos o composto (I) ou seu sal e a dexametasona pode ser interrompida com base no discernimento do médico ou veterinário, dependendo, por exemplo, da condição do indivíduo.
[0121] Um medicamento para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio proliferativo celular, que compreende um composto represen- tado pela fórmula (I): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente ativo pode ser acondicionado juntamente com: (i) um recipiente para alojamento do medicamento, e (ii) uma instrução(ões) para uso do medicamento, de forma que: (a) o composto (I) ou seu sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, (b) a administração do composto (I) ou seu sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (c) as etapas (a) e (b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
[0122] É preferido, por exemplo, que o medicamento acondicionado seja um medicamento de acordo com qualquer um dos itens A1 a A15 acima, e que a(s) instrução(ões) acima seja(m) uma instrução(ões) para uso do medicamento de forma que o composto (I) ou seu sal seja admi- nistrado de acordo com o esquema de dosagem prescrito correspon- dente ao medicamento usado. A frase “esquema de dosagem prescrito correspondente ao medicamento usado” significa, no caso do medica- mento do item A9, por exemplo, qualquer um dos esquemas de dosa- gem (R1) a (R3) prescritos no item A9.
[0123] O acondicionamento pode ser realizado usando-se um ma- terial de acondicionamento (como papelão), por exemplo. O acondicio- namento pode incluir também um rótulo, um panfleto ou um material de enchimento farmaceuticamente aceitável, por exemplo.
[0124] O recipiente do item (i) acima é, por exemplo, um frasco ou uma folha de PTP, e pode ser produzido de um material como vidro,
plástico ou alumínio, por exemplo. De preferência, o recipiente é im- presso com mensagens indicando, por exemplo, que o medicamento deve ser usado para tratamento ou prevenção da doença prescrita, ou ele tem um rótulo afixado, no qual as mensagens são impressas.
[0125] O medicamento pode ou não ser alojado no recipiente de (i), mas é, de preferência, alojado em seu interior.
[0126] A(s) instrução(ões) do item (ii) acima inclui(em) informações necessárias para uso do medicamento com base no esquema de dosa- gem prescrito. A(s) instrução(ões) também pode(m) incluir informações relativas à eficácia e aos efeitos do medicamento, por exemplo.
[0127] A(s) instrução(ões) do item (ii) pode(m) ser na forma de um documento, por exemplo. O documento contendo a(s) instrução(ões) pode ser um folheto informativo, por exemplo. O documento que contém a(s) instrução(ões) também pode ser impresso em um rótulo, ou im- presso em um material de acondicionamento (como um papelão), por exemplo. A(s) instrução(s) também pode(m) ser sob a forma de impres- são em papel ou plástico, por exemplo, ou sob a forma de armazena- mento eletrônico em uma mídia de armazenamento, como uma unidade de CD-ROM ou memória flash.
[0128] EXEMPLOS
[0129] As modalidades exemplificativas da presente invenção são descritas abaixo com base nos exemplos.
[0130] EXEMPLO 1:
[0131] Um sal de potássio do composto (I) (o sal de potássio sendo também referido como o “IMP” neste exemplo) foi administrado por via oral a um paciente com mieloma múltiplo IgG lambda com mutação no gene NRAS e mutação no gene KRAS, a uma dose de 4 mg duas vezes por semana (terça-feira e sexta-feira) em ciclos de 4 semanas, consis- tindo em 3 semanas de tratamento seguidas por 1 semana de descanso (3 semanas de terapia / 1 semana sem terapia). A dexametasona não foi usada em combinação com o IMP.
[0132] O paciente iniciou a dosagem no dia 29 de novembro de
2016. A sua toxicidade inicial e contínua foi a diarreia intermitente de Grau 1 que pode estar relacionada ao IMP. O paciente também teve uma erupção cutânea de Grau 2 relacionada ao IMP. Ele vinha se saindo muito bem desde então, com uma resposta parcial contínua de acordo com os critérios do grupo de trabalho internacional para mieloma (IMWG) critérios (FLCλ: 325 mg/L (pré), 161 mg/L (após 1 ciclo) e 264 mg/L (após 2 ciclos)).
[0133] O paciente tinha sido tratado anteriormente com: - transplante de células-tronco autólogas; - inibidor de proteasoma; - fármaco imunomodulador; - Ciclofosfamida + Dexametasona + Talidomida; - Melfalano; - Lenalidomida; - Ciclofosfamida + Bortezomibe; - Dexametasona; - Coluna vertebral T3-T12, 5 frações (radioterapia).
[0134] EXEMPLO 2:
[0135] Um sal de potássio do composto (I) (o sal de potássio sendo também referido como o “IMP” neste exemplo) foi administrado por via oral a um paciente com câncer de pulmão de células não pequenas com mutação no gene KRAS.
[0136] O paciente iniciou o tratamento no dia 01 de setembro de
2016. O IPM foi administrado a uma dose de 4 mg duas vezes por se- mana, em ciclos de 4 semanas, consistindo em 4 semanas de trata- mento (4 mg, 4 semanas de terapia). No Ciclo 9, devido às erupções maculopapular de Grau 3, a dosagem foi reduzida para 3,2 mg duas vezes por semana, em 4 semanas de ciclos (3,2 mg, 4 semanas de te- rapia). No Ciclo 22, devido às erupções faciais de grau 3, a dosagem foi reduzida novamente para um programa de 3 semanas de terapia / 1 semana de descanso, com 3,2 mg duas vezes por semana (3,2 mg, 3 semanas de terapia / 1 semana de descanso). Essas reduções resulta- ram em uma redução de sua erupção cutânea, que foi de grau 1 apenas e sendo bem administrada com resposta parcial (PR) sustentada pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 no Ciclo 40.
[0137] A mudança no tamanho do tumor do paciente durante os pri- meiros 40 ciclos (cerca de 3 anos) é mostrada na figura 1. O eixo hori- zontal (eixo X) representa o número de ciclos de tratamento e o eixo vertical (eixo Y) representa a taxa de mudança do tamanho do tumor a partir da linha basal. O tamanho do tumor foi avaliado por tomografia computadorizada. As melhores respostas dos esquemas de dosagem de 4 mg e 4 semanas de tratamento, 3,2 mg e 4 semanas de tratamento e 3,2 mg e 3 semanas de tratamento / 1 semana de descanso foram 58% de redução, 61% de redução e 68% de redução em lesões-alvo por RECIST 1.1, respectivamente. O tratamento do paciente com o IPM está sendo continuado desde 18 de Abril de 2018 (no Ciclo 48, equiva- lente a 3,6 anos) sem a observação de qualquer erupção cutânea de Grau 2 ou superior.
[0138] O paciente tinha sido tratado anteriormente com: - Carboplatina/ Pemetrexede - Pemetrexede - Docetaxel - Pleurodese (Outubro de 2012) (cirurgia)
[0139] EXEMPLO 3:
[0140] Um sal de potássio do composto (I) (o sal de potássio sendo também referido como o “IMP” neste exemplo) foi administrado por via oral a um paciente com adenocarcinoma apócrino do couro cabeludo com mutação no gene KRAS. O adenocarcinoma apócrino do couro ca- beludo é um carcinoma cutâneo de glândulas sudoríparas. O paciente foi diagnosticado em 2014, e teve radioterapia e cirurgia duas vezes an- tes do tratamento com o IMP.
[0141] O tratamento do paciente pelo IMP foi iniciado em 8 de ja- neiro de 2018, a uma dose de 4 mg duas vezes por semana, em ciclos de 4 semanas. Na Semana 3 do Ciclo 1, o paciente teve erupção cutâ- nea acneiforme de Grau 2 e diarreia de Grau 2 e, portanto, a dose foi reduzida a um programa de 3 semanas de terapia / 1 semana de des- canso com 4 mg duas vezes por semana. O grau da erupção cutânea acneiforme foi de um (1) no Dia 1 do Ciclo 2, três (3) no Dia 22 Ciclo 2 e dois (2) no Dia 1 do Ciclo 3. Assim, a dose no Dia 1 do Ciclo 3 não foi reduzida para 3,2 mg e foi determinada como 4 mg. A alteração no ta- manho do tumor no paciente medida por tomografia computadorizada demonstrou resposta parcial (PR) pelos Critérios de Avaliação de Res- posta em Tumores Sólidos (RECIST) 1,1 (54% de redução no Dia 22 do Ciclo 2 e 58% de redução no Dia 15 do Ciclo 4).
[0142] O esquema de dosagem usado neste exemplo e a eficácia e a segurança observadas estão resumidos na figura 2. A orientação de dosagem usada neste exemplo é mostrada na figura 3. O tratamento do paciente com o IPM está em continuidade desde 18 de Abril de 2018 (Dia 1 do Ciclo 5) sem a observação de qualquer erupção cutânea ou diarreia de Grau 2 ou superior.
Claims (17)
1. Medicamento para o tratamento ou prevenção de um dis- túrbio proliferativo celular, caracterizado pelo fato de que compreende, como um ingrediente ativo, um composto representado pela fórmula (I): ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o me- dicamento é usado de forma que: (a) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, (b) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (c) as etapas (a) e (b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
2. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado pelo fato de que compreende um sal de potássio de um com- posto representado pela fórmula (I) como um ingrediente ativo.
3. Medicamento, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo celular é o câncer.
4. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo celular é um câncer com mutação no gene KRAS.
5. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo celular é um câncer sólido.
6. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a dose por administração na etapa (a) é de 3,2 mg.
7. Medicamento, de acordo com a reivindicação 6, caracte- rizado pelo fato de que o medicamento é usado de forma que, antes da etapa (a): (1) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana a uma dose de 3,2 mg por administração; ou (2) (2a) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (2b) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (2c) as etapas (a) e (b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
8. Medicamento, de acordo com a reivindicação 7, caracte- rizado pelo fato de que o medicamento é usado de forma que, antes da etapa (1) ou (2), o referido composto ou sal é administrado duas ve- zes por semana, a uma dose de 4 mg por administração.
9. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 5: caracterizado pelo fato de que o medicamento é usado de forma que: (A) primeiro, o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, (B1) a seguir, o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 3,2 mg por administração, (C) após o que: (Ca) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 3,2 mg por administra- ção, (Cb) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e
(Cc) as etapas (Ca) e (Cb) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez; ou que o medicamento é usado de forma que: (A) primeiro, o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, (B2) após o que: (B2a) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (B2b) a administração do referido composto ou sal é pau- sada durante a 1 semana seguinte, e (B2c) as etapas (B2a) e (B2b) são subsequentemente repe- tidas pelo menos uma vez; ou que o medicamento é usado de forma que: (A) primeiro, o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana, a uma dose de 4 mg por administração, (B2) após o que: (B2a) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 4 mg por administração, (B2b) a administração do referido composto ou sal é pau- sada durante a 1 semana seguinte, e (B2c) as etapas (B2a) e (B2b) são subsequentemente repe- tidas pelo menos uma vez, (C) após o que: (Ca) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, a uma dose de 3,2 mg por administra- ção, (Cb) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (Cc) as etapas (Ca) e (Cb) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
10. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo celular é um mieloma múltiplo.
11. Medicamento, de acordo a reivindicação 10, caracteri- zado pelo fato de que a dose por administração na etapa (a) é de 4 mg.
12. Medicamento, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o distúrbio proliferativo celular é um câncer com mutação no gene NRAS.
13. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 10 a 12, caracterizado pelo fato de que o medicamento é usado em combinação com a dexametasona, e em que o medica- mento é usado de forma que o referido composto ou sal é adminis- trado antes, simultaneamente a ou após a administração da dexameta- sona.
14. Medicamento, de acordo com a reivindicação 13, carac- terizado pelo fato de que a dexametasona é administrada uma vez por semana, a uma dose de 20 mg por administração.
15. Medicamento, de acordo com qualquer uma das reivin- dicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que a administração do re- ferido composto ou sal é a administração oral.
16. Medicamento para o tratamento ou a prevenção de um distúrbio proliferativo celular, caracterizado pelo fato de que compre- ende um composto representado pela fórmula (I): ou um seu sal aceitável farmaceuticamente como um ingrediente ativo, em que o medicamento é acondicionado juntamente com:
(i) um recipiente para alojamento do referido medicamento, e (ii) uma instrução para uso do referido medicamento, de forma que: (a) o referido composto ou sal é administrado duas vezes por semana durante 3 semanas, (b) a administração do referido composto ou sal é pausada durante a 1 semana seguinte, e (c) as etapas (a) e (b) são subsequentemente repetidas pelo menos uma vez.
17. Medicamento, de acordo com a reivindicação 16, carac- terizado pelo fato de que o medicamento é um medicamento como de- finido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e em que a instrução é uma instrução para uso do referido medicamento de forma que o re- ferido composto ou sal é administrado de acordo com o esquema de dosagem prescrito correspondente ao medicamento usado.
Petição 870200059006, de 13/05/2020, pág. 6/51 Erupção cutânea Erupção cutânea maculopapular de Grau 3 facial de grau 3
4 mg duas vezes por semana 3,2 mg duas vezes por semana 3,2 mg duas vezes por semana 4 semanas de terapia 4 semanas de terapia 3 semanas de tratamento / 1 semana de descanso Em continuidade 1/3
% de alteração em relação à linha basal Ciclo
Petição 870200059006, de 13/05/2020, pág. 7/51 Ciclo 1 Ciclo 2 Ciclo 3 Ciclo 4 Sem 1 Sem 2 Sem 3 Sem 4 Sem 1 Sem 2 Sem 3 Sem 4 Sem 1 Sem 2 Sem 3 Sem 4 Sem 1 Sem 2 Sem 3 Sem 4
4 mg duas vezes por semana 08 de janeiro 05 de fevereiro 02 de abril 2/3
Eficácia
Tomografia computadorizada Resposta parcial (-54%) Segurança
Diarreia Grau 2 Erupção cutânea acneiforme Grau 1 Grau 2 Grau 2 Grau 3
Opção pela introdução do programa 3 semanas de terapia / 1 semana de descanso
Petição 870200059006, de 13/05/2020, pág. 8/51 3,2 mg duas vezes por semana Grau 3 Grau 3 4 mg duas vezes por semana 4 mg duas vezes por semana 3 semanas de terapia - 1 semana de descanso 4 mg duas vezes por semana Grau 2 Grau 2 3 semanas de terapia - 3/3 1 semana de descanso O tratamento de um indivíduo é iniciado a 4 mg duas vezes por semana. Se ocorrer um evento adverso de Grau 3 relacionado ao fármaco (por exemplo, erupção cutânea, diarreia ou elevação da creatina fosfoquinase (CPK)), o nível da dose é reduzido para 3,2 mg duas vezes por semana. Se o indivíduo experimentar um efeito adverso de Grau 3 relacionado ao fármaco apesar da redução no nível da dose, o nível da dose pode ser reduzido para 3,2 mg duas vezes por semana, em um programa de 3 semanas de terapia / 1 semana de descanso.
Se ocorrer um evento adverso de Grau 2 relacionado ao fármaco (por exemplo, erupção cutânea, diarreia ou elevação da CPK), a intensidade da dose é reduzida para 4 mg duas vezes por semana, em um programa de 3 semanas de terapia / 1 semana de descanso. Se o indivíduo experimentar um efeito adverso de Grau 3 relacionado ao fármaco apesar da redução na intensidade da dose, o nível da dose pode ser reduzido para 3,2 mg duas vezes por semana, em um programa de 3 semanas de terapia / 1 semana de descanso.
Se os efeitos adversos melhorarem, o nível e / ou a intensidade da dose pode ser revertido para o nível e / ou a intensidade de dose anterior, com base no discernimento do médico ou veterinário
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