CN111542317A - 用于治疗或预防细胞增殖性疾病的香豆素衍生物 - Google Patents

用于治疗或预防细胞增殖性疾病的香豆素衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN111542317A
CN111542317A CN201880073974.9A CN201880073974A CN111542317A CN 111542317 A CN111542317 A CN 111542317A CN 201880073974 A CN201880073974 A CN 201880073974A CN 111542317 A CN111542317 A CN 111542317A
Authority
CN
China
Prior art keywords
salt
compound
medicament
administration
week
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201880073974.9A
Other languages
English (en)
Inventor
尤代·班纳吉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Royal Cancer Hospital Cancer Research Institute
Royal Marsden NHS Trust
Original Assignee
Royal Cancer Hospital Cancer Research Institute
Royal Marsden NHS Trust
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Royal Cancer Hospital Cancer Research Institute, Royal Marsden NHS Trust filed Critical Royal Cancer Hospital Cancer Research Institute
Publication of CN111542317A publication Critical patent/CN111542317A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了用于治疗或预防细胞增殖性疾病的药物，所述药物包含由下式表示的化合物或其药用盐作为活性成分，其中所述药物以这样的方式使用：(a)每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，(b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且(c)随后将步骤(a)和(b)重复至少一次。

Description

用于治疗或预防细胞增殖性疾病的香豆素衍生物
技术领域
本发明涉及用于细胞增殖性疾病(特别是癌症)的治疗性或预防性药物，所述药物包含香豆素衍生物。
背景技术
已知由下式(I)表示的化合物(在本文中也称为“化合物(I)”)及其药用盐(在本文中也简称为“其盐”)具有药理活性诸如抗肿瘤活性(参见专利文献1或2)。
Figure BDA0002492415990000011
关于化合物(I)或其盐的用法和剂量，已知将化合物(I)的钾盐以每次施用4mg的剂量每周两次地施用至患有实体癌(诸如非小细胞肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和结直肠癌)的患者(参见非专利文献1)。
引用文献清单
专利文献
专利文献1：WO 2007/091736
专利文献2：WO 2009/014100
非专利文献
非专利文献1：Journal of Clinical Oncology 34,no.15_增刊(2016年5月)2582-2582
发明内容
技术问题
当根据上述给药方案(每周两次，每次施用4mg)施用化合物(I)或其盐时，在一些情况中，例如皮疹恶化导致在进一步继续施用前的计划外的剂量中断和/或剂量降低。
鉴于这种情况而完成了本发明。本发明的一个目的是提供可以安全且长期实施的化合物(I)或其盐的给药方案，以及基于这样的给药方案使用的用于细胞增殖性疾病(特别是癌症)的治疗性或预防性药物。
问题的解决方案
本发明提供了根据以下项目A1至A15的药物。
A1：一种用于治疗或预防细胞增殖性疾病的药物，所述药物包含由式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002492415990000021
或其药用盐作为活性成分，其中所述药物以这样的方式使用：
(a)每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(c)随后将步骤(a)和(b)重复至少一次。
A2：根据项目A1所述的药物，所述药物包含由式(I)表示的化合物的钾盐作为活性成分。
A3：根据项目A1或A2所述的药物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
A4：根据项目A1至A3中任一项所述的药物，其中所述细胞增殖性疾病是KRAS突变型癌症。
A5：根据项目A1至A4中任一项所述的药物，其中所述细胞增殖性疾病是实体癌。
A6：根据项目A1至A5中任一项所述的药物，其中在步骤(a)中每次施用的剂量为3.2mg。
A7：根据项目A6所述的药物，其中所述药物以这样的方式使用，使得在步骤(a)之前：
(1)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐；或者
(2)
(2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(2b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(2c)随后将步骤(2a)和(2b)重复至少一次。
A8：根据项目A7所述的药物，其中所述药物以这样的方式使用，使得在步骤(1)或(2)之前，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐。
A9：根据项目A1至A5中任一项所述的药物：
(R1)其中所述药物以这样的方式使用：
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，
(B1)接下来，以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，
(C)此后：
(Ca)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(Cb)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(Cc)随后将步骤(Ca)和(Cb)重复至少一次；或者
(R2)其中所述药物以这样的方式使用：
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，
(B2)此后：
(B2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(B2b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(B2c)随后将步骤(B2a)和(B2b)重复至少一次；或者
(R3)其中所述药物以这样的方式使用：
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，
(B2)此后：
(B2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(B2b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(B2c)随后将步骤(B2a)和(B2b)重复至少一次，
(C)此后：
(Ca)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(Cb)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(Cc)随后将步骤(Ca)和(Cb)重复至少一次。
A10：根据项目A1至A4中任一项所述的药物，其中所述细胞增殖性疾病是多发性骨髓瘤。
A11：根据项目A10所述的药物，其中在步骤(a)中每次施用的剂量为4mg。
A12：根据项目A10或A11所述的药物，其中所述细胞增殖性疾病是NRAS突变型癌症。
A13：根据项目A10至A12中任一项所述的药物，其中所述药物与地塞米松组合使用，并且其中所述药物以这样的方式使用：在施用地塞米松之前、与施用地塞米松同时或在施用地塞米松之后施用所述化合物或盐。
A14：根据项目A13所述的药物，其中以每次施用20mg的剂量每周一次地施用地塞米松。
A15：根据项目A1至A14中任一项所述的药物，其中所述化合物或盐的施用是口服施用。
本发明的药物可以由化合物(I)或其盐组成，或者其可以是还包含另一种组分的药物组合物。
根据本发明，还提供了根据以下项目A16和A17的药物。
A16：一种用于治疗或预防细胞增殖性疾病的药物，所述药物包含由式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002492415990000041
或其药用盐作为活性成分，其中所述药物与以下包装在一起：
(i)用于容纳所述药物的容器，以及
(ii)关于以这样的方式使用所述药物的说明书(instruction)：
(a)每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(c)随后将步骤(a)和(b)重复至少一次。
A17：根据项目A16所述的药物，其中所述药物是根据A1至A15中任一项所述的药物，并且其中所述说明书是关于以这样的方式使用所述药物的说明书：根据对应于所使用的药物的指定给药方案施用所述化合物或盐。
根据本发明，还提供了根据以下项目B1至B15的方法。
B1：一种用于治疗或预防细胞增殖性疾病的方法，所述方法包括：
(a)每周两次地施用由式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002492415990000051
或其药用盐，持续3周，
(b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(c)随后将步骤(a)和(b)重复至少一次。
B2：根据项目B1所述的方法，其中施用由式(I)表示的化合物的钾盐。
B3：根据项目B1或B2所述的方法，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
B4：根据项目B1至B3中任一项所述的方法，其中所述细胞增殖性疾病是KRAS突变型癌症。
B5：根据项目B1至B4中任一项所述的方法，其中所述细胞增殖性疾病是实体癌。
B6：根据项目B1至B5中任一项所述的方法，其中在步骤(a)中每次施用的剂量为3.2mg。
B7：根据项目B6所述的方法，其中所述方法包括，在步骤(a)之前：
(1)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐；或者
(2)
(2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(2b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(2c)随后将步骤(2a)和(2b)重复至少一次。
B8：根据项目B7所述的方法，其中所述方法包括，在步骤(1)或(2)之前，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐。
B9：根据项目B1至B5中任一项所述的方法：
(R1)其中所述方法包括：
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，
(B1)接下来，以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，并且
(C)然后：
(Ca)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(Cb)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(Cc)随后将步骤(Ca)和(Cb)重复至少一次；或者
(R2)其中所述方法包括：
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，并且
(B2)接下来：
(B2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(B2b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(B2c)随后将步骤(B2a)和(B2b)重复至少一次；或者
(R3)其中所述方法包括：
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，
(B2)接下来：
(B2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(B2b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(B2c)随后将步骤(B2a)和(B2b)重复至少一次，并且
(C)然后：
(Ca)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(Cb)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(Cc)随后将步骤(Ca)和(Cb)重复至少一次。
B10：根据项目B1至B4中任一项所述的方法，其中所述细胞增殖性疾病是多发性骨髓瘤。
B11：根据项目B10所述的方法，其中在步骤(a)中每次施用的剂量为4mg。
B12：根据项目B10或B11所述的方法，其中所述细胞增殖性疾病是NRAS突变型癌症。
B13：根据项目B10至B12中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐与地塞米松组合使用，并且其中所述方法包括在施用地塞米松之前、与施用地塞米松同时或在施用地塞米松之后施用所述化合物或盐。
B14：根据项目B13所述的方法，其中以每次施用20mg的剂量每周一次地施用地塞米松。
B15：根据项目B1至B14中任一项所述的方法，其中所述化合物或盐的施用是口服施用。
根据本发明，还提供了根据以下项目C1至C15的用途。
C1：由式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002492415990000071
或其药用盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防细胞增殖性疾病，其中所述药物以这样的方式使用：
(a)每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(c)随后将步骤(a)和(b)重复至少一次。
C2：根据项目C1所述的用途，其是由式(I)表示的化合物的钾盐的用途。
C3：根据项目C1或C2所述的用途，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
C4：根据项目C1至C3中任一项所述的用途，其中所述细胞增殖性疾病是KRAS突变型癌症。
C5：根据项目C1至C4中任一项所述的用途，其中所述细胞增殖性疾病是实体癌。
C6：根据项目C1至C5中任一项所述的用途，其中在步骤(a)中每次施用的剂量为3.2mg。
C7：根据项目C6所述的用途，其中所述药物以这样的方式使用，使得在步骤(a)之前：
(1)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐；或者
(2)
(2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(2b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(2c)随后将步骤(2a)和(2b)重复至少一次。
C8：根据项目C7所述的用途，其中所述药物以这样的方式使用，使得在步骤(1)或(2)之前，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐。
C9：根据项目C1至C5中任一项所述的用途：
(R1)其中所述药物以这样的方式使用：
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，
(B1)接下来，以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，
(C)此后：
(Ca)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(Cb)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(Cc)随后将步骤(Ca)和(Cb)重复至少一次；或者
(R2)其中所述药物以这样的方式使用：
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，
(B2)此后：
(B2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(B2b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(B2c)随后将步骤(B2a)和(B2b)重复至少一次；或者
(R3)其中所述药物以这样的方式使用：
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，
(B2)此后：
(B2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(B2b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(B2c)随后将步骤(B2a)和(B2b)重复至少一次，
(C)此后：
(Ca)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(Cb)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(Cc)随后将步骤(Ca)和(Cb)重复至少一次。
C10：根据项目C1至C4中任一项所述的用途，其中所述细胞增殖性疾病是多发性骨髓瘤。
C11：根据项目C10所述的用途，其中在步骤(a)中每次施用的剂量为4mg。
C12：根据项目C10或C11所述的用途，其中所述细胞增殖性疾病是NRAS突变型癌症。
C13：根据项目C10至C12中任一项所述的用途，其中所述药物与地塞米松组合使用，并且其中所述药物以这样的方式使用：在施用地塞米松之前、与施用地塞米松同时或在施用地塞米松之后施用所述化合物或盐。
C14：根据项目C13所述的用途，其中以每次施用20mg的剂量每周一次地施用地塞米松。
C15：根据项目C1至C14中任一项所述的用途，其中所述化合物或盐的施用是口服施用。
本发明中使用的给药方案包括：重复包含指定休息期的循环，并且使得可以长期施用化合物(I)或其盐，同时使副作用最小化并保持药物功效。另外，给药方案使得可以治疗或预防细胞增殖性疾病(特别是癌)，同时使患者的负担最小化。
发明的有益效果
根据本发明，提供了可以安全且长期实施的化合物(I)或其盐的给药方案，以及基于这样的给药方案使用的用于细胞增殖性疾病(特别是癌症)的治疗性或预防性药物。
附图简述
图1是示出了在接受了本发明药物治疗的KRAS突变型非小细胞肺癌患者中肿瘤大小随时间变化的图。横轴(X-轴)表示治疗周期数，并且纵轴(Y-轴)表示肿瘤大小从基线的变化率。通过CT扫描测量肿瘤大小。
图2总结了：用于HRAS突变型大汗腺腺癌患者的给药方案；以及观察到的给药方案的有效性和安全性。
图3示出了本发明的药物的给药指导的实例。
具体实施方式
下面描述了本发明的示例性实施方案。
化合物(I)及其盐可以通过WO 2007/091736或WO 2013/035754中描述的方法制备。
本发明中使用的活性成分优选是化合物(I)的药用盐。这样的盐的实例包括：无机酸盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐和磷酸盐；磺酸盐，诸如甲磺酸盐、苯磺酸盐和甲苯磺酸盐；羧酸盐，诸如甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、葡萄糖酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、氟乙酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸盐、丙酸盐和戊二酸盐；碱金属盐，诸如锂盐、钠盐、钾盐、铯盐和铷盐；碱土金属盐，诸如镁盐和钙盐；以及铵盐，诸如铵盐、烷基铵盐、二烷基铵盐、三烷基铵盐和四烷基铵盐。其中，碱金属盐诸如锂盐、钠盐、钾盐、铯盐和铷盐是优选的，钠盐和钾盐是更优选的，并且钾盐是特别优选的。化合物(I)的钾盐的具体实例包括由下式(Ia)表示的盐。
Figure BDA0002492415990000111
本发明的药物或方法所治疗或预防的细胞增殖性疾病的实例包括癌症、风湿病和炎症，其中癌症是优选的。
癌症的实例包括：血液和淋巴癌症，诸如白血病(急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病等)、恶性淋巴瘤(霍奇金病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)等)、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征；中枢神经系统癌症，诸如脑瘤和胶质瘤；以及实体癌，诸如头颈癌(咽癌、喉癌、舌癌等)、食道癌、胃癌、结直肠癌(盲肠癌、结肠癌、直肠癌等)、肺癌(小细胞肺癌、非小细胞肺癌等)、甲状腺癌、乳腺癌、胆囊癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫癌(子宫内膜癌、宫颈癌等)、睾丸癌、肾细胞癌、膀胱癌、肾盂和输尿管癌、恶性黑素瘤和皮肤癌(基底细胞癌、鳞状细胞癌、影响阴囊和阴茎的佩吉特病(Paget’s disease)、Merkel细胞癌、汗腺癌(例如大汗腺腺癌或小汗腺腺癌)、皮脂腺癌、毛发上皮瘤等)。优选的血液或淋巴癌症是多发性骨髓瘤。优选的实体癌的实例包括卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、结直肠癌和肺癌，其中非小细胞肺癌是特别优选的。优选的癌症是多发性骨髓瘤和实体癌，其中多发性骨髓瘤和非小细胞肺癌是特别优选的。
癌症可以是具有基因突变或不具有基因突变的癌症，或者是不清楚存在或不存在突变的癌症，但是其优选是具有基因突变的癌症。突变的基因的实例包括EGFR、FGFR、ALK、ROS1、PI3K、BRAF、HRAS、KRAS和NRAS。癌症优选是KRAS突变型和/或NRAS突变型癌症，并且更优选是KRAS突变型和NRAS突变型多发性骨髓瘤或KRAS突变型实体癌(特别是非小细胞肺癌)。优选的具有基因突变的癌症的实例还包括HRAS突变型大汗腺腺癌。
待施用化合物(I)或其盐的受试者是动物，优选哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、狗、猴(例如食蟹猴)或人类)，并且最优选人类。人类可以是成人(18岁以上)或儿童(小于18岁)。例如，在儿童的情况下，其优选是年龄为至少6个月以上的儿童。
关于施用至受试者的途径，可以使用：全身施用诸如口服施用、直肠施用、静脉内施用、肌内施用、皮下施用、脑池内施用、阴道施用、腹膜内施用、膀胱内施用或吸入施用；或者软膏、凝胶、乳霜等形式的局部施用。口服施用是优选的。
通常将化合物(I)或其盐制备成特定制剂(剂型)。制剂可以是例如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、细颗粒剂、丸剂或水性或非水性溶液剂或混悬剂。溶液剂或混悬剂可以装在适合制备单个剂量的容器中进行储存。
可以通过将化合物(I)或其盐与药用添加剂混合，通过已知的方法制备诸如上述制剂的制剂中的每一种。这样的添加剂的实例包括赋形剂、润滑剂(包衣剂)、粘合剂、崩解剂、稳定剂、矫味剂、基质、分散剂、稀释剂、表面活性剂、乳化剂等。
赋形剂的实例包括淀粉(淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉等)、乳糖、结晶纤维素和磷酸氢钙。
润滑剂(包衣剂)的实例包括乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、虫胶、滑石、巴西棕榈蜡和石蜡。
粘合剂的实例包括聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇，以及针对赋形剂所提及的相同化合物。
崩解剂的实例包括化学改性的淀粉和纤维素，诸如交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联的聚乙烯吡咯烷酮，以及针对赋形剂所提及的相同化合物。
稳定剂的实例包括：对羟基苯甲酸酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；苯扎氯铵；酚类诸如苯酚和甲酚；硫柳汞；脱氢乙酸；以及山梨酸。
矫味剂的实例包括常用的甜味剂、酸化剂和香料。
基质的实例包括：脂肪，诸如猪油；植物油，诸如橄榄油和芝麻油；高级醇，诸如硬脂醇和鲸蜡醇；动物油；羊毛脂酸；凡士林；石蜡；膨润土；甘油；以及二醇油。
分散剂的实例包括纤维素衍生物(阿拉伯树胶、黄蓍胶、甲基纤维素等)、硬脂酸聚酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、单硬脂酸铝、藻酸钠、聚山梨醇酯和脱水山梨糖醇脂肪酸酯。
液体制剂中溶剂和稀释剂的实例包括苯酚，氯甲酚，纯净水和蒸馏水。
表面活性剂和乳化剂的实例包括聚山梨醇酯80、聚氧乙烯40硬脂酸酯和聚桂醇。
制剂中含有的化合物(I)或其盐的优选百分比将根据剂型而不同，但是相对于制剂的总重量通常为0.01重量％至100重量％。
可以设定化合物(I)或其盐在制剂中的含量以适合预定剂量。例如，优选的含量为0.01mg至10mg；对于胶囊，例如其可以为0.1mg至4mg。例如，更优选的含量为0.8mg。
根据本发明中使用的给药方案，以以下方式施用化合物(I)或其盐：
(a)每周两次地施用化合物(I)或其盐，持续3周，
(b)在接下来的1周中暂停化合物(I)或其盐的施用，并且
(c)随后将步骤(a)和(b)重复至少一次。
在本发明中，“每周两次地”施用意指化合物(I)或其盐在一周的时间段内施用两次。施用可以在同一天进行两次，或者在不同的日期(可以是连续的)一天进行一次，但是优选地在不同的日期进行。更优选地，例如，施用在该时间段的第1天和第4天或者第3天和第6天进行，使得化合物(I)或其盐以尽可能均匀的剂量间隔(即以3至4天的剂量间隔)施用。例如，一周的时间段可以从星期一开始，或者可以从星期三开始。当在不同的日期进行两次施用时，每一次可以在一天的任何时间进行，但是它们优选地在一天的同一时间(例如，早餐后)进行。
化合物(I)或其盐的每次施用的剂量优选为3.2mg或4mg。当癌症是多发性骨髓瘤时，剂量优选为4mg，并且当癌症是实体癌(特别是非小细胞肺癌)时，其优选为3.2mg或4mg。
例如，将由步骤(a)和(b)组成的4周周期重复两次(8周)至60次(大约4年8个月)，并且更具体地，例如将其重复8次(32周)或18次(72周)。即使事先已经确定了待重复的周期数，也可以根据例如受试者的状况基于医师或兽医的判断来改变周期数。此外，根据例如受试者的状况，基于医师或兽医的判断甚至可以在周期内停止施用。
在一个实施方案中，在步骤(a)之前：
(1)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用化合物(I)或其盐；或者
(2)
(2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用化合物(I)或其盐，持续3周，
(2b)在接下来的1周中暂停化合物(I)或其盐的施用，并且
(2c)随后将步骤(2a)和(2b)重复至少一次。
此外，任选地，在步骤(1)或(2)之前，
(3)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用化合物(I)或其盐。
基于该实施方案的给药方案治疗或预防的细胞增殖性疾病优选是实体癌，并且更优选是非小细胞肺癌。
在步骤(1)中，通常将由4周施用组成的周期重复两次(8周)至30次(大约2年4个月)，并且例如将其优选地重复13次(52周)。
在步骤(3)中，通常将由4周施用组成的周期重复两次(8周)至30次(大约2年4个月)，并且例如将其优选地重复8次(32周)。
在步骤(1)和(3)中，即使事先已经确定了待重复的周期数，也可以根据例如受试者的状况基于医师或兽医的判断来改变周期数。此外，根据例如受试者的状况，基于医师或兽医的判断甚至可以在周期内停止施用。
在一个实施方案中，以以下方式施用化合物(I)或其盐：
(R1)
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用化合物(I)或其盐，
(B1)接下来，以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用化合物(I)或其盐，
(C)此后：
(Ca)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用化合物(I)或其盐，持续3周，
(Cb)在接下来的1周中暂停化合物(I)或其盐的施用，并且
(Cc)随后将步骤(Ca)和(Cb)重复至少一次；或者
(R2)
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用化合物(I)或其盐，
(B2)此后：
(B2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用化合物(I)或其盐，持续3周，
(B2b)在接下来的1周中暂停化合物(I)或其盐的施用，并且
(B2c)随后将步骤(B2a)和(B2b)重复至少一次；或者
(R3)
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用化合物(I)或其盐，
(B2)此后：
(B2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用化合物(I)或其盐，持续3周，
(B2b)在接下来的1周中暂停化合物(I)或其盐的施用，并且
(B2c)随后将步骤(B2a)和(B2b)重复至少一次，
(C)此后：
(Ca)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用化合物(I)或其盐，持续3周，
(Cb)在接下来的1周中暂停化合物(I)或其盐的施用，并且
(Cc)随后将步骤(Ca)和(Cb)重复至少一次。
可以根据例如在受试者中观察到的不良事件的严重程度或等级，根据例如图3所示的给药指导来确定应当选择(R1)至(R3)中的哪一个。
基于该实施方案的给药方案治疗或预防的细胞增殖性疾病优选是癌症，并且更优选是实体癌。在实体癌中，非小细胞肺癌是优选的，并且KRAS突变型非小细胞肺癌是特别优选的。
在步骤(A)中，通常将由4周施用组成的周期重复两次(8周)至30次(大约2年4个月)，并且例如将其优选地重复13次(52周)。
在步骤(B1)中，通常将由4周施用组成的周期重复两次(8周)至30次(大约2年4个月)，并且例如将其优选地重复8次(32周)。
在步骤(A)、(B1)、(B2)和(C)中，即使事先已经确定了待重复的周期数，也可以根据例如受试者的状况基于医师或兽医的判断来改变周期数。此外，根据例如受试者的状况，基于医师或兽医的判断甚至可以在周期内停止施用。
化合物(I)或其盐可以单独使用或与另一种药物组合使用。当与另一种药物组合使用时，另一种药物可以是例如止吐药或抗癌剂，并且优选是抗癌剂。抗癌剂的实例包括基于沙利度胺(thalidomide)的抗癌剂诸如沙利度胺和来那度胺(lenalidomide)，蛋白酶体抑制剂诸如硼替佐米(bortezomib)和伊沙佐米(ixazomib)，以及甾体抗癌剂诸如地塞米松(dexamethasone)和泼尼松龙(prednisolone)。
当癌症是非小细胞肺癌时，例如，优选地单独使用化合物(I)或其盐。
例如，当化合物(I)或其盐与另一种药物组合用于治疗多发性骨髓瘤时，另一种药物优选是地塞米松。地塞米松是作为多发性骨髓瘤的护理标准的一部分的药物。
当化合物(I)或其盐与地塞米松组合用于治疗多发性骨髓瘤时，地塞米松优选地每周施用一次，并且每次施用的地塞米松的剂量优选为例如20mg。
当化合物(I)或其盐与地塞米松组合使用时，其施用的顺序和时间没有特别限制，并且可以在施用地塞米松之前、与施用地塞米松同时或在施用地塞米松之后施用化合物(I)或其盐。例如，在步骤(a)中，当化合物(I)或其盐和地塞米松在一周的时间段内施用时，优选的是例如：化合物(I)或其盐在第1天和第4天施用并且地塞米松在该时间段的第2天施用，或者化合物(I)或其盐在第3天和第6天施用并且地塞米松在该时间段的第4天施用，或者化合物(I)或其盐在第2天和第5天施用并且地塞米松在该时间段的第1天施用，或者化合物(I)或其盐在第4天和第7天施用并且地塞米松在该时间段的第2天施用。例如，一周的时间段可以从星期一开始，或者可以从星期三开始。每次施用可以在一天的任何时间进行，但是施用优选地在一天的同一时间(例如，晚餐后)进行。
根据例如受试者的状况，基于医师或兽医的判断可以确定化合物(I)或其盐与地塞米松组合使用的时间段。此外，根据例如受试者的状况，基于医师或兽医的判断可以停止化合物(I)或其盐和地塞米松中任一者或两者的施用。
包含由式(I)表示的化合物：
Figure BDA0002492415990000171
或其药用盐作为活性成分的用于治疗或预防细胞增殖性疾病的药物可以与以下包装在一起：
(i)用于容纳药物的容器，以及
(ii)用于以这样的方式使用药物的说明书：
(a)每周两次地施用化合物(I)或其盐，持续3周，
(b)在接下来的1周中暂停化合物(I)或其盐的施用，并且
(c)随后将步骤(a)和(b)重复至少一次。
例如，优选的是包装的药物是根据上述项目A1至A15中任一项所述的药物，并且上述说明书是用于以这样的方式使用药物的说明书：根据对应于所使用的药物的指定给药方案施用化合物(I)或其盐。短语“对应于所使用的药物的指定给药方案”意指在项目A9的药物的情况下，例如，项目A9中指定的给药方案(R1)至(R3)中的任一者。
例如，可以使用包装材料(诸如纸箱)来进行包装。例如，包装还可以包括标签、小册子或药用缓冲材料。
上述(i)的容器是例如瓶子或PTP板，并且例如其可以由诸如玻璃、塑料或铝的材料制成。优选地，容器上印有例如指示药物将用于治疗或预防指定疾病的文字，或者其贴有其上印有这些文字的标签。
药物可以容纳或可以不容纳在(i)的容器中，但是优选地容纳在其中。
上述(ii)的说明书包括基于指定给药方案使用药物所需的信息。例如，说明书还可以包括与药物的功效和效果有关的信息。
例如，(ii)的说明书可以是文件的形式。例如，含有说明书的文件可以是包装插页。例如，含有说明书的文件还可以印在标签上，或者印在包装材料(诸如纸箱)上。说明书还可以是例如印在纸或塑料上的形式，或者在存储介质诸如CD-ROM或闪存中电子存储的形式。
实施例
下面基于实施例描述了本发明的示例性实施方案。
实施例1：
在由3周治疗、然后1周休息(3周进行(on)/1周中止(off))组成的4周周期中，将化合物(I)的钾盐(在该实例中钾盐也称为“IMP”)以4mg的剂量每周两次地(周二和周五)口服施用至患有KRAS突变型和NRAS突变型IgGλ多发性骨髓瘤的患者。地塞米松不与IMP组合使用。
患者于2016年11月29日开始给药。他最初和正在进行的毒性反应是可能与IMP有关的间歇性1级腹泻。他还患有与IMP有关的2级皮疹。他表现非常良好，因为具有按照国际骨髓瘤工作组(IMWG)标准(FLCλ：325mg/L(之前)，161mg/L(1个周期后)，和264mg/L(2个周期后))的正在进行的部分反应。
患者先前已接受以下治疗：
-自体干细胞移植
-蛋白酶体抑制剂
-免疫调节药
-环磷酰胺+地塞米松+沙利度胺
-美法仑
-来那度胺
-环磷酰胺+硼替佐米
-地塞米松
-脊柱T3-T12，5份(放射疗法)
实施例2：
将化合物(I)的钾盐(在该实施例中钾盐也称为“IMP”)口服施用至患有KRAS突变型非小细胞肺癌的患者。
患者于2014年9月1日开始治疗。首先在由4周治疗组成的4周周期中以4mg的剂量每周两次地施用IMP(4mg 4周进行)。在第9周期中，由于3级斑丘疹，在4周周期中将剂量降低至3.2mg，每周两次(3.2mg 4周进行)。在第22周期中，由于3级面部皮疹，将剂量再次降低至3周进行/1周中止时间表(3.2mg，每周两次)(3.2mg 3周进行/1周中止)。这些降低导致他们的皮疹减少，其中皮疹仅为1级，并且在第40周期时在以保持的部分反应(PR)(依据实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1)响应的情况下得到了很好的管理。
图1示出了患者在头40个周期(大约3年)内肿瘤大小的变化。横轴(X-轴)表示治疗周期数，并且纵轴(Y-轴)表示肿瘤大小从基线的变化率。通过CT扫描测量肿瘤大小。通过RECIST 1.1，给药时间表4mg 4周进行、3.2mg4周进行和3.2mg 3周进行/1周中止的最佳反应分别为目标病变减少58％、减少61％和减少68％。截至2018年4月18日(处于第48周期，相当于3.6年)，IMP对患者的治疗仍在继续，未观察到2级以上的皮疹。
患者先前已接受以下治疗：
-卡铂(Carboplatin)/培美曲塞(Pemetrexed)
-培美曲塞
-多西他赛(Docetaxel)
-胸膜固定术(2012年10月)(手术)
实施例3：
将化合物(I)的钾盐(在该实施例中钾盐也称为“IMP”)口服施用至患有HRAS突变型头皮大汗腺腺癌的患者。头皮大汗腺腺癌是皮肤汗腺癌。患者于2014年确诊，并且在接受IMP治疗之前接受过两次放射疗法和手术。
IMP对患者的治疗于2018年1月8日开始，剂量为4mg，每周两次(4周周期)。在第1周期第3周中，患者患有2级痤疮样皮疹和2级腹泻，因此将剂量降低至3周进行/1周中止时间表(4mg)，每周两次。痤疮样皮疹的等级在第2周期第1天为一级(1)，在第2周期第22天为三级(3)，并且在第3周期第1天为二级(2)。因此，第3周期第1天的剂量并未降低至3.2mg，而是确定为4mg。通过CT扫描测量的患者肿瘤大小变化，根据实体瘤反应评估标准(RECIST)1.1显示了部分反应(PR)(第2周期第22天时减少54％以及第4周期第15天时减少58％)。
图2总结了该实施例中使用的给药方案以及观察到的其功效和安全性。图3示出了该实施例中使用的给药指导。截至2018年4月30日(第5周期第1天)，IMP对患者的治疗仍在继续，未观察到任何2级以上的皮疹或腹泻。

Claims (17)

1.一种用于治疗或预防细胞增殖性疾病的药物，所述药物包含作为活性成分的由式(I)表示的化合物：
Figure FDA0002492415980000011
或其药用盐，其中所述药物以这样的方式使用：
(a)每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(c)随后将步骤(a)和(b)重复至少一次。
2.根据权利要求1所述的药物，所述药物包含作为活性成分的由式(I)表示的化合物的钾盐。
3.根据权利要求1或2所述的药物，其中所述细胞增殖性疾病是癌症。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物，其中所述细胞增殖性疾病是KRAS突变型癌症。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物，其中所述细胞增殖性疾病是实体癌。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物，其中在步骤(a)中每次施用的剂量为3.2mg。
7.根据权利要求6所述的药物，其中所述药物以这样的方式使用，使得在步骤(a)之前：
(1)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐；或者
(2)
(2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(2b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(2c)随后将步骤(2a)和(2b)重复至少一次。
8.根据权利要求7所述的药物，其中所述药物以这样的方式使用，使得在步骤(1)或(2)之前，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐。
9.根据权利要求1至5中任一项所述的药物：
其中所述药物以这样的方式使用：
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，(B1)接下来，以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，
(C)此后：
(Ca)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(Cb)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(Cc)随后将步骤(Ca)和(Cb)重复至少一次；或者
其中所述药物以这样的方式使用：
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，(B2)此后：
(B2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(B2b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(B2c)随后将步骤(B2a)和(B2b)重复至少一次；或者
其中所述药物以这样的方式使用：
(A)首先，以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，(B2)此后：
(B2a)以每次施用4mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(B2b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(B2c)随后将步骤(B2a)和(B2b)重复至少一次，
(C)此后：
(Ca)以每次施用3.2mg的剂量每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(Cb)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(Cc)随后将步骤(Ca)和(Cb)重复至少一次。
10.根据权利要求1至4中任一项所述的药物，其中所述细胞增殖性疾病是多发性骨髓瘤。
11.根据权利要求10所述的药物，其中在步骤(a)中每次施用的剂量为4mg。
12.根据权利要求10或11所述的药物，其中所述细胞增殖性疾病是NRAS突变型癌症。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的药物，其中所述药物与地塞米松组合使用，并且其中所述药物以这样的方式使用：在施用地塞米松之前、与施用地塞米松同时或在施用地塞米松之后施用所述化合物或盐。
14.根据权利要求13所述的药物，其中以每次施用20mg的剂量每周一次地施用地塞米松。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物，其中所述化合物或盐的施用是口服施用。
16.一种用于治疗或预防细胞增殖性疾病的药物，所述药物包含由式(I)表示的化合物：
Figure FDA0002492415980000031
或其药用盐作为活性成分，其中所述药物与以下包装在一起：
(i)用于容纳所述药物的容器，以及
(ii)关于以这样的方式使用所述药物的说明书：
(a)每周两次地施用所述化合物或盐，持续3周，
(b)在接下来的1周中暂停所述化合物或盐的施用，并且
(c)随后将步骤(a)和(b)重复至少一次。
17.根据权利要求16所述的药物，其中所述药物是根据权利要求1至15中任一项所述的药物，并且其中所述说明书是关于以这样的方式使用所述药物的说明书：根据对应于所使用的药物的指定给药方案施用所述化合物或盐。
CN201880073974.9A 2017-11-16 2018-05-16 用于治疗或预防细胞增殖性疾病的香豆素衍生物 Pending CN111542317A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2017/079506 WO2019096397A1 (en) 2017-11-16 2017-11-16 Coumarin derivative for therapy or prophylaxis of a cell proliferative disorder
EPPCT/EP2017/079506 2017-11-16
PCT/EP2018/062805 WO2019096449A1 (en) 2017-11-16 2018-05-16 Coumarin derivative for therapy or prophylaxis of a cell proliferative disorder

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN111542317A true CN111542317A (zh) 2020-08-14

Family

ID=60331633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201880073974.9A Pending CN111542317A (zh) 2017-11-16 2018-05-16 用于治疗或预防细胞增殖性疾病的香豆素衍生物

Country Status (22)

Country Link
US (2) US11400090B2 (zh)
EP (2) EP4364807A3 (zh)
KR (2) KR102669822B1 (zh)
CN (1) CN111542317A (zh)
AU (2) AU2018369325B2 (zh)
BR (1) BR112020009452A2 (zh)
CA (1) CA3082619A1 (zh)
DK (1) DK3709996T3 (zh)
ES (1) ES2975294T3 (zh)
FI (1) FI3709996T3 (zh)
HR (1) HRP20240400T1 (zh)
HU (1) HUE066867T2 (zh)
LT (1) LT3709996T (zh)
MX (2) MX2020005006A (zh)
PL (1) PL3709996T3 (zh)
PT (1) PT3709996T (zh)
RS (1) RS65501B1 (zh)
RU (1) RU2760006C1 (zh)
SG (1) SG11202004376TA (zh)
SI (1) SI3709996T1 (zh)
TW (1) TWI795405B (zh)
WO (2) WO2019096397A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021047783A1 (en) * 2019-09-13 2021-03-18 The Institute Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital Vs-6063 in combination with ch5126766 for the treatment of cancer
US11873296B2 (en) 2022-06-07 2024-01-16 Verastem, Inc. Solid forms of a dual RAF/MEK inhibitor

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101384577A (zh) * 2006-02-09 2009-03-11 中外制药株式会社 具有抗肿瘤活性的新型香豆素衍生物
US20140038920A1 (en) * 2011-03-07 2014-02-06 Fondazione Telethon Tfeb phosphorylation inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9920908D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Indena Spa Chalcone coumarins
US8569378B2 (en) 2007-07-20 2013-10-29 Toshiyuki Sakai p27 protein inducer
WO2013035754A1 (ja) 2011-09-05 2013-03-14 中外製薬株式会社 クマリン誘導体の製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101384577A (zh) * 2006-02-09 2009-03-11 中外制药株式会社 具有抗肿瘤活性的新型香豆素衍生物
US20140038920A1 (en) * 2011-03-07 2014-02-06 Fondazione Telethon Tfeb phosphorylation inhibitors and uses thereof

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHENARD-POIRIERET AL.: ""Meeting library I results from the biomarker-driven basket trial of RO5126766(CH5127566)，a potent Raf/MEK inhibitor，in Ras-or Raf-mutated malignancies including multiple myeloma."", 《JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY》, vol. 35, no. 15, 30 May 2017 (2017-05-30), pages 1 - 3 *
MARTINEZ-GARCIA ET AL.: ""First-in-human，phase I dose-estalation study of the safety，pharmacokinetics，and pharmacodynamics of RO5126766，a first-in-class dual MEK/RAF inhibitor in patients with solid tumors"", 《CLINICAL CANCER RESEARCH》, vol. 18, no. 17, 3 July 2012 (2012-07-03), pages 4806 - 4819 *

Also Published As

Publication number Publication date
SI3709996T1 (sl) 2024-08-30
HRP20240400T1 (hr) 2024-08-30
EP4364807A3 (en) 2024-08-14
ES2975294T3 (es) 2024-07-04
US20210330670A1 (en) 2021-10-28
TWI795405B (zh) 2023-03-11
DK3709996T3 (da) 2024-03-11
KR102669822B1 (ko) 2024-05-28
RS65501B1 (sr) 2024-06-28
KR20240093888A (ko) 2024-06-24
AU2018369325A1 (en) 2020-06-18
WO2019096397A1 (en) 2019-05-23
RU2760006C1 (ru) 2021-11-22
AU2024219534A1 (en) 2024-10-03
MX2023011203A (es) 2023-10-02
US11400090B2 (en) 2022-08-02
EP3709996A1 (en) 2020-09-23
US20230012116A1 (en) 2023-01-12
KR20200096538A (ko) 2020-08-12
PT3709996T (pt) 2024-04-15
LT3709996T (lt) 2024-06-25
HUE066867T2 (hu) 2024-09-28
EP4364807A2 (en) 2024-05-08
EP3709996B1 (en) 2024-02-28
TW201922254A (zh) 2019-06-16
AU2018369325B2 (en) 2024-09-12
WO2019096449A1 (en) 2019-05-23
PL3709996T3 (pl) 2024-09-02
BR112020009452A2 (pt) 2020-12-22
SG11202004376TA (en) 2020-06-29
FI3709996T3 (fi) 2024-03-22
MX2020005006A (es) 2020-10-12
CA3082619A1 (en) 2019-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP4035657A1 (en) Drug composition containing abiraterone acetate, and preparation method therefor and application thereof
US20230012116A1 (en) Coumarin derivative for therapy or prophylaxis of a cell proliferative disorder
JP2014509657A5 (zh)
KR20120101456A (ko) 중추 매개의 오심 및 구토를 치료하기 위한 조성물 및 방법
KR20100051797A (ko) 안정화된 피코플라틴 투여형
JP2024056686A (ja) クマリン誘導体を含有する、細胞増殖性疾患の治療又は予防用医薬
CN111918656A (zh) 用于联合治疗的抗癌药物组合物
KR20220124739A (ko) 암의 치료를 위한 병용 요법
JP2022502471A (ja) 化学療法誘発性の悪心および嘔吐を治療するための方法および製剤
US9283208B2 (en) Medicaments and methods for treating cancer
US20240335440A1 (en) Combination therapy comprising a pkc inhibitor and a c-met inhibitor
US20080262014A1 (en) Use of Camptothecin Derivatives for the Treatment of Proliferative Diseases in a Fixed Dosing Regimen
AB Public Assessment Report Decentralised Procedure
MXPA06010902A (en) Treatment regimen for camptothecin derivatives
NZ619009B2 (en) Medicaments and methods for treating cancer

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 40034347

Country of ref document: HK