TW201922254A - 包含香豆素衍生物之細胞增殖性病症的治療或預防藥物 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種用於治療或預防細胞增殖性病症的藥物，前述藥物包含式(I)所示之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分，其中前述藥物以下述方式使用：(a)每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(b)在接下來的1週暫停投予所述化合物或鹽，以及(c)隨後重複步驟(a)和(b)至少一次。

Description

包含香豆素衍生物之細胞增殖性病症的治療或預防藥物
本發明有關於一種用於細胞增殖性病症(disorder)，特別是癌症的治療或預防藥物，其包含香豆素衍生物。
由下式(I)所示的化合物(在本文中亦稱為「化合物(I)」)及其醫藥上可接受的鹽(本文中也簡稱為「其鹽」)已知具有藥理活性，例如抗腫瘤活性(參見專利文件1或2)。
關於化合物(I)或其鹽的用途和劑量，已知，將化合物(I)的鉀鹽，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予至患有實體癌症的患者，例如非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、子宮內膜癌(endometrial cancer)、和結腸直腸癌(colorectal cancer)(參見非專利文件1)。
引用列表 專利文獻
專利文件1：WO 2007/091736
專利文件2：WO 2009/014100
非專利文獻
非專利文件1：Journal of Clinical Oncology 34, no. 15_suppl (May 2016) 2582-2582
當根據上述給藥方案(dosing regimen)(每週兩次，每次投予4mg)投予化合物(I)或其鹽時，有一些例如皮疹(skin rash)惡化，導致在進一步繼續投予前，非計劃的劑量中斷和/或劑量減少的情況。
有鑒於此類情況而做出了本發明。本發明的一個目的是提供可安全且長期實施之化合物(I)或其鹽的給藥方案，以及基於這樣的給藥方案所使用的用於細胞增殖性病症(特別是癌症)之治療或預防藥物。
本發明提供了根據以下A1至A15項的藥物。
A1：一種用於治療或預防細胞增殖性病症的藥物，前述藥物包含式(I)所示之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分，其中前述藥物以下述方式被使用：(a)每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(b)在接下來的1週暫停投予所述化合物或鹽，以及 (c)隨後重複步驟(a)和(b)至少一次。
A2：根據A1項之藥物，其包含式(I)所示之化合物的鉀鹽作為活性成分。
A3：根據A1或A2項之藥物，其中前述細胞增殖性病症是癌症。
A4：根據A1至A3項之任一項的藥物，其中前述細胞增殖性病症是KRAS突變型癌症。
A5：根據A1至A4項之任一項的藥物，其中前述細胞增殖性疾病是實體癌(solid cancer)。
A6：根據A1至A5項之任一項的藥物，其中步驟(a)中每次投予的劑量是3.2mg。
A7：根據A6項之藥物，其中前述藥物以下述方式被使用，在步驟(a)之前：(1)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽；或(2)(2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(2b)接下來的1週暫停投予所述化合物或鹽，和(2c)隨後重複步驟(2a)和(2b)至少一次。
A8：根據A7項的藥物，其中前述藥物以在步驟(1)或(2)之前，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽的方式被使用。
A9：根據A1至A5項之任一項的藥物：(R1)其中前述藥物以下述方式被使用：(A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，(B1)接著，以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，(C)在那之後：(Ca)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(Cb)在接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，且(Cc)步驟(Ca)和(Cb)隨後重複至少一次；或 (R2)其中前述藥物以下述方式使用：(A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，(B2)在那之後：(B2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(B2b)在接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，且(B2c)步驟(B2a)和(B2b)隨後重複至少一次；或(R3)其中前述藥物以下述方式被使用：(A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，(B2)在那之後：(B2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(B2b)在接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，且(B2c)步驟(B2a)和(B2b)隨後重複至少一次，(C)在那之後：(Ca)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(Cb)在接下來的1週暫停投予所述化合物或鹽，且(Cc)步驟(Ca)和(Cb)隨後重複至少一次。
A10：根據A1至A4項之任一項的藥物，其中前述細胞增殖性病症是多發性骨髓瘤(multiple myeloma)。
A11：根據A10項的藥物，其中步驟(a)中的每次投予的劑量為4mg。
A12：根據A10或A11項的藥物，其中前述細胞增殖性病症為NRAS突變型癌症。
A13：根據A10至A12項之任一項的藥物，其中前述藥物與地塞米松(dexamethasone)組合使用，且其中前述藥物以在投予地塞米松之前、同時或之後投予所述化合物或鹽的方式被使用。
A14：根據A13項的藥物，其中以每次投予20mg的劑量，每週投予一次地塞米 松。
A15：根據A1至A14項之任一項的藥物，其中前述化合物或鹽的投予是口服投予。
本發明的藥物可以由化合物(I)或其鹽組成，或者其可為更包含包含另一成分的醫藥組合物。
根據本發明，亦提供了根據以下A16和A17項的藥物。
A16：一種用於治療或預防細胞增殖性病症的藥物，前述藥物包含由式(I)所示的化合物： 或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分，其中前述藥物與以下所述一起包裝：(i)用於容納所述藥物的容器，和(ii)以下述方式使用所述藥物的指示：(a)每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(b)在接下來的1週內暫停投予所述化合物或鹽，和(c)隨後重複步驟(a)和(b)至少一次。
A17：根據A16項的藥物，其中前述藥物是根據A1至A15之任一項的藥物，且其中前述指示是以根據對應於所使用之藥物的規定的給藥方案，投予所述化合物或鹽的方式，來使用所述藥物的指示。
根據本發明，亦提供了根據以下B1至B15項的方法。
B1：一種治療或預防細胞增殖性病症的方法，前述方法包含：(a)每週兩次投予式(I)所示的化合物： 或其藥學上可接受的鹽，持續3週，(b)在接下來的1週內暫停投予所述化合物或鹽，且(c)隨後重複步驟(a)和(b)至少一次。
B2：根據B1項的方法，其中投予由式(I)所示的化合物的鉀鹽。
B3：根據B1或B2項的方法，其中前述細胞增殖性病症為癌症。
B4：根據B1至B3項之任一項的方法，其中前述細胞增殖性病症為KRAS突變型癌症。
B5：根據B1至B4項之任一項的方法，其中前述細胞增殖性病症是實體癌(solid cancer)。
B6：根據B1至B5項之任一項的方法，其中步驟(a)中每次投予的劑量為3.2mg。
B7：根據B6項的方法，其中前述方法包含，在步驟(a)之前：(1)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽；或(2)(2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(2b)接下來的1週暫停投予所述化合物或鹽，且(2c)隨後重複步驟(2a)和(2b)至少一次。
B8：根據B7項的方法，其中前述方法包含，在步驟(1)或(2)之前，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽。
B9：根據B1至B5項之任一項的方法：(R1)其中前述方法包含：(A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽， (B1)接著，以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，且(C)然後：(Ca)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(Cb)在接下來的1週暫停投予所述化合物或鹽，且(Cc)步驟(Ca)和(Cb)隨後重複至少一次；或(R2)其中前述方法包含：(A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，(B2)接著：(B2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(B2b)在接下來的1週暫停投予所述化合物或鹽，且(B2c)步驟(B2a)和(B2b)隨後重複至少一次；或(R3)其中前述方法包含：(A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，(B2)接著：(B2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(B2b)在接下來的1週暫停投予所述化合物或鹽，且(B2c)步驟(B2a)和(B2b)隨後重複至少一次，(C)然後：(Ca)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(Cb)在接下來的1週暫停投予所述化合物或鹽，且(Cc)步驟(Ca)和(Cb)隨後重複至少一次。
B10：根據B1至B4項之任一項的方法，其中前述細胞增殖性病症是多發性骨髓瘤。
B11：根據B10項的方法，其中步驟(a)中的每次投予的劑量為4mg。
B12：根據B10或B11項的方法，其中前述細胞增殖性病症為NRAS突變型癌症。
B13：根據B10至B12項之任一項的方法，其中所述藥物或鹽與地塞米松組合使用，且其中前述方法包括在投予地塞米松之前、同時或之後投予所述化合物或鹽。
B14：根據B13項的方法，其中以每次投予20mg的劑量，每週投予一次地塞米松。
B15：根據B1至B14項之任一項的方法，其中前述化合物或鹽的投予是口服投予。
根據本發明，亦提供了根據以下C1至C15項的用途。
C1：由式(I)所示的化合物： 或其醫藥上可接受的鹽於製備用於治療或預防細胞增殖性病症的藥物的用途，其中前述藥物以下述方式被使用：(a)每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(b)接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，以及(c)隨後重複步驟(a)和(b)至少一次。
C2：根據C1項的用途，其是由式(I)所示的化合物的鉀鹽的用途。
C3：根據C1或C2項的用途，其中細胞增殖性病症是癌症。
C4：根據C1至C3項之任一項的用途，其中細胞增殖性病症是KRAS突變型癌症。
C5：根據C1至C4項之任一項的用途，其中細胞增殖性病症是實體癌。
C6：根據C1至C5項之任一項的用途，其中步驟(a)中每次投予的劑量為3.2mg。
C7：根據C6項的用途，其中藥物以下述方式被使用，在步驟(a)之前：(1)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽；或(2) (2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(2b)接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，以及(2c)隨後重複步驟(2a)和(2b)至少一次。
C8：根據C7項的用途，其中前述藥物以在步驟(1)或(2)之前，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽的方式被使用。
C9：根據C1至C5項之任一項的用途：(R1)其中前述藥物以下述方式被使用：(A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，(B1)接著，以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，(C)然後：(Ca)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(Cb)接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，以及(Cc)隨後重複步驟(Ca)和(Cb)至少一次；或(R2)其中前述藥物以下述方式被使用：(A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，(B2)然後：(B2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(B2b)接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，以及(B2c)隨後重複步驟(B2a)和(B2b)至少一次；或(R3)其中前述藥物以下述方式被使用：(A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，(B2)然後：(B2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(B2b)接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，以及 (B2c)隨後重複步驟(B2a)和(B2b)至少一次，(C)然後(Ca)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(Cb)接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，以及(Cc)隨後重複步驟(Ca)和(Cb)至少一次。
C10：根據C1至C4項之任一項的用途，其中細胞增殖性病症是多發性骨髓瘤。
C11：根據C10項的用途，其中步驟(a)中的每次投予的劑量為4mg。
C12：根據C10或C11項的用途，其中前述細胞增殖性病症為NRAS突變型癌症。
C13：根據C10至C12項之任一項的用途，其中所述藥物或鹽與地塞米松組合使用，且其中前述藥物以在投予地塞米松之前、同時或之後投予所述化合物或鹽的方式被使用。
C14：根據C13項的用途，其中以每次投予20mg的劑量，每週投予一次地塞米松。
C15：根據C1至C14項之任一項的用途，其中前述化合物或鹽的投予是口服投予。
用於本發明的給藥方案包括重複包含規定之休息期的循環，並且使得長時間投予化合物(I)或其鹽，同時將副作用最小化並保持藥效成為可能。此外，給藥方案使得治療或預防細胞增殖性病症，特別是癌症成為可能，同時將患者的負擔最小化。
根據本發明，提供了可安全且長期實施化合物(I)或其鹽的給藥方案，以及基於這樣的給藥方案，所使用之用於細胞增殖性疾病(特別是癌症)的治療或預防藥物。
第1圖是顯示在接受本發明之藥物治療的KRAS突變型非小細胞肺癌患者中，腫瘤大小隨時間之變化的圖。橫軸(X軸)表示治療循環數，而縱軸(Y軸)表示腫瘤大小相對於基準線的變化率。藉由CT掃描，測量腫瘤大小。
第2圖總結了：用於HRAS突變型大汗腺癌(apocrine adenocarcinoma)患者的給藥方案；以及所觀察到之給藥方案的功效(efficacy)和安全性。
第3圖顯示本發明藥物的給藥指導的範例。
以下描述本發明的示例性實施例。
可藉由WO 2007/091736或WO2013/035754中描述的方法，來製備化合物(I)及其鹽。
用於本發明的活性成分較佳為化合物(I)的醫藥上可接受的鹽。此類鹽的範例包含：無機酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽；磺酸鹽(sulfonate)，例如甲磺酸鹽(methanesulfonate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)和甲苯磺酸鹽(toluenesulfonates)；羧酸鹽(carboxylate)，例如甲酸鹽(formate)、乙酸鹽(acetate)、草酸鹽(oxalate)、馬來酸鹽(maleate)、富馬酸鹽(fumarate)、檸檬酸鹽(citrate)、蘋果酸鹽(malate)、琥珀酸鹽(succinate)、丙二酸鹽(malonate)、葡糖酸鹽(gluconate)、扁桃酸鹽(mandelate)、苯甲酸鹽(benzoate)、水楊酸鹽(alicylate)、氟乙酸鹽(fluoroacetate)、三氟乙酸鹽(trifluoroacetate)、酒石酸鹽(tartrate)、丙酸鹽(propionate)和戊二酸鹽(glutarate)；鹼金屬鹽(alkali metal salt)，例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銫鹽(cesium salt)和銣鹽(rubidium salt)；鹼土金屬鹽(alkaline earth metal salt)，例如鎂鹽和鈣鹽；以及銨鹽，例如銨鹽、烷基銨鹽(alkylammonium salt)、二烷基銨鹽(dialkylammonium salt)、三烷基銨鹽(trialkylammonium salt)和四烷基銨鹽(tetraalkylammonium salt)。其中，鹼金屬鹽， 例如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、銫鹽和銣鹽較佳，鈉鹽和鉀鹽更佳，而鉀鹽特別佳。化合物(I)的鉀鹽的具體範例包含由下式(Ia)所示的鹽。
藉由本發明的藥物或方法，來治療或預防的細胞增殖性病症的範例包含癌症、風濕病(rheumatism)和炎症，其中癌症較佳。
癌症的範例包含：血液和淋巴癌，例如白血病(急性髓細胞白血病(acute myelocytic leukemia)、急性淋巴細胞白血病(acute lymphocytic leukemia)、慢性粒細胞白血病(chronic myelocytic leukemia)、慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia)和前述類似癌症)、惡性淋巴瘤(霍奇金病(Hodgkin’s disease)、非霍奇金淋巴瘤和前述類似癌症)、多發性骨髓瘤(multiple myeloma)和骨髓增生不良症候群(myelodysplastic syndrome)；中樞神經系統癌症，例如腦腫瘤和膠質瘤(glioma)；實體癌，例如頭頸癌症(咽癌(pharyngeal cancer)、喉癌(laryngeal cancer)、舌癌(tongue cancer)和前述類似癌症)、食道癌(esophageal cancer)、胃癌(gastric cancer)，結腸直腸癌(colorectal cancer)(盲腸癌(cecal cancer)、結腸癌(colon cancer)、直腸癌(rectal cancer)和前述類似癌症)、肺癌(小細胞肺癌，非小細胞肺癌和前述類似癌症)、甲狀腺癌(thyroid cancer)、乳癌(breast cancer)、膽囊癌(gallbladder cancer)，胰腺癌(pancreatic cancer)、肝癌(liver cancer)，前列腺癌(prostate cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、子宮癌(uterine cancer)(子宮內膜癌(endometrial cancer)、子宮頸癌(cervical cancer)或前述類似癌症)、睾丸癌(testicular cancer)、腎細胞癌(renal cell carcinoma)、膀胱癌(bladder cancer)、腎盂(renal pelvic)和輸尿管癌(ureteral cancer)、惡性黑色素瘤(malignant melanoma)和皮膚癌(基底細胞癌(basal cell carcinoma)、鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、影響陰囊和陰莖的Paget病(Paget’s disease)、Merkel細胞癌、汗腺癌(sweat gland carcinoma)(例如，大汗腺癌或外分泌腺癌(eccrine adenocarcinoma))、皮脂腺癌(sebaceous carcinoma)、毛髮上皮瘤(trichoepithelioma)或前述類似癌症)。較佳的血液或淋巴癌是多發性骨髓瘤。較佳的實體癌的範例包含卵巢癌、乳癌、子宮癌、結腸直腸癌和肺癌，其中非小細胞肺癌是特別較佳。較佳的癌症是多發性骨髓瘤和實體癌，其中多發性骨髓瘤和非小細胞肺癌是特別較佳。
癌症可為有基因突變或沒有基因突變的癌症，或突變的存在或不存在不清楚的癌症，但較佳為有基因突變的癌症。待突變的基因的範例包含EGFR、FGFR、ALK、ROSI、PI3K、BRAF、HRAS、KRAS和NRAS。癌症較佳為KRAS突變型和/或NRAS突變型癌症，且更佳為KRAS突變體和NRAS突變型多發性骨髓瘤或KRAS突變型實體癌(特別是非小細胞肺癌)。有基因突變的較佳癌症的範例亦包含HRAS突變型大汗腺癌。
被投予化合物(I)或其鹽的對象為動物，較佳為哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、兔、狗、猴(例如，食蟹猴(cynomolgus monkey)或人))，最佳為人。人可為成人(18歲或更老)或兒童(比18歲年輕)。在兒童的情況中，例如，較佳為至少6個月或年齡更大者。
關於投予至對象的途徑，可使用：全身性投予(systemic administration)，例如口服投予、直腸(rectal)投予、靜脈內(intravenous)投予、肌內(intramuscular)投予、皮下(subcutaneous)投予、腦池內(intracisternal)投予、陰道(vaginal)投予、腹膜內(intraperitoneal)投予、膀胱內(intravesical)投予或吸入(inhalation)投予；或以軟膏(ointment)、凝膠(gel)、乳膏(cream)或其他前述形式的局部(topical)投予。口服投予是較佳的。
通常將化合物(I)或其鹽製備成某種製劑(formulation)(劑型)。製劑可為，例如片劑(tablet)、膠囊(capsule)、顆粒(granule)、粉末(powder)、細顆粒(fine granule)、丸劑(pill)或水性或非水性溶液或懸浮液。溶液或懸浮液可儲存填充在適合製備單獨劑量的容器中。
藉由習知方法，藉由將化合物(I)或其鹽與醫藥上可接受的添加劑混合，可製備各個如上所述的此類製劑。此類添加劑的範例包含賦形劑(excipient)、潤滑劑(lubricant)(塗佈劑(coating agent))、黏合劑(binder)、崩解劑(disintegrant)、穩定劑(stabilizer)、調味劑(flavoring agent)、基劑(base)、分散劑(dispersant)、稀釋劑(diluent)、表面活性劑(surfactant)、乳化劑(emulsifier)和前述類似的添加劑。
賦形劑的範例包含澱粉(澱粉、馬鈴薯澱粉、玉米澱粉和前述類似澱粉)、乳糖、結晶纖維素(crystalline cellulose)和磷酸氫鈣(calcium hydrogen phosphate)。
潤滑劑(塗佈劑)的範例包含乙基纖維素(ethyl cellulose)、羥丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropylmethyl cellulose)、蟲膠(shellac)、滑石(talc)、巴西棕櫚蠟(carnauba wax)和石蠟(paraffin)。
黏合劑的範例包含聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone)和聚乙烯二醇(macrogol)，以及與所提及的賦形劑相同的化合物。
崩解劑的範例包含經化學修飾之澱粉和纖維素，例如交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、羧甲基澱粉鈉(sodium carboxymethyl starch)和交聯聚乙烯吡咯烷酮(crosslinked polyvinylpyrrolidone)，以及與所提及的賦形劑相同的化合物。
穩定劑的範例包含：對羥基苯甲酸酯(paraoxybenzoic acid ester)，例如對羥基苯甲酸甲酯(methylparaben)和對羥基苯甲酸丙酯(propylparaben)；苯扎氯銨(benzalkonium chloride)；酚，如酚和甲酚(cresol)；硫柳汞(thimerosal)；脫氫乙酸(dehydroacetic acid)；和山梨酸(sorbic acid)。
調味劑的範例包含常用的甜味劑、酸化劑(acidulant)和香料(fragrance)。
基劑的範例包含：脂肪，例如豬油；植物油，例如橄欖油和芝麻油；高級醇(higher alcohol)，如硬脂醇(stearyl alcohol)和十六烷醇(cetanol)；動物油；羊毛脂酸(lanolin acid)；凡士林(vaseline)；石蠟；膨潤土(bentonite)；甘油(glycerine)和乙二醇油(glycol oil)。
分散劑的範例包含纖維素衍生物(阿拉伯樹膠(gum arabic)、黃蓍膠(tragacanth)、甲基纖維素(methyl cellulose)和前述類似物等)、硬脂酸聚酯(stearic acid polyester)、脫水山梨糖醇倍半油酸酯(sorbitan sesquioleate)、單硬脂酸鋁(aluminum monostearate)、海藻酸鈉(sodium alginate)、聚山梨醇酯(polysorbate)和脫水山梨糖醇脂肪酸酯(sorbitan fatty acid ester)。
液體製劑中的溶劑和稀釋劑的範例包含酚、氯甲酚(chlorocresol)、純化水和蒸餾水。
表面活性劑和乳化劑的範例包含聚山梨醇酯80(polysorbate 80)、聚氧乙烯40硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)和聚桂醇(lauromacrogol)。
製劑中含有的化合物(I)或其鹽的較佳百分比會依據劑型而不同，但相對於製劑的總重量，其通常為0.01%至100%重量。
製劑中化合物(I)或其鹽的含量可設定為適合預定劑量。例如，較佳含量為0.01mg至10mg；對於膠囊，例如，其可為0.1mg至4mg。例如，更佳的含量為0.8mg。
根據本發明所使用的給藥方案，以下述方式投予化合物(I)或其鹽：(a)每週兩次投予化合物(I)或其鹽，持續3週，(b)接下來的1週，暫停投予化合物(I)或其鹽，和 (c)隨後重複步驟(a)和(b)至少一次。
在本發明中，「每週兩次」投予是指化合物(I)或其鹽在一週的期間內被投予兩次。投予可在同一天執行兩次，或在不同天(可為連續的)每天進行一次，但較佳在不同的天進行。更佳地，例如，在前述期間的第1天和第4天或第3天和第6天進行投予，以儘可能以均勻的劑量間隔投予化合物(I)或其鹽，即以3至4天的劑量間隔投予。例如，一週期間可在星期一開始，或者例如，可在星期三開始。當在不同天進行兩次投予時，每次投予可在一天中的任何時間進行，但它們較佳地在一天的同一時間進行(例如，在早餐後)。
每次投予的化合物(I)或其鹽的劑量較佳為3.2mg或4mg。當癌症為多發性骨髓瘤時，劑量較佳為4mg，並且當癌症是實體癌(特別是非小細胞肺癌)時，其較佳為3.2mg或4mg。
舉例而言，由步驟(a)和(b)組成的4週循環重複兩次(8週)至60次(約4年又8個月)，更具體地而言，例如重複8次(32週)或18次(72週)。即使先前已確定了要重複的循環次數，也可基於醫生或獸醫根據例如對象的狀況的判斷，來改變循環次數。再者，甚至可基於醫生或獸醫根據例如對象的狀況的判斷，在循環的期間停止投予。
在一實施例中，在步驟(a)之前：(1)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予化合物(I)或其鹽；或(2)(2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予化合物(I)或其鹽，持續3週，(2b)接下來的1週，暫停投予化合物(I)或其鹽，以及(2c)隨後重複步驟(2a)和(2b)至少一次。
再者，視情況而定，在步驟(1)或(2)之前，(3)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予化合物(I)或其鹽。
基於此實施例之給藥方案的待治療或預防的細胞增殖性病症較佳為實體癌，且更佳為非小細胞肺癌。
步驟(1)中，由4週的投予組成的循環通常重複兩次(8週)至30次(約2年又4個月)，且例如，較佳為重複13次(52週)。
在步驟(3)中，由4週的投予組成的循環通常重複兩次(8週)至30次(約2年又4個月)，且例如，較佳為重複8次(32週)。
在步驟(1)和(3)中，即使先前已確定了要重複的循環次數，也可基於醫生或獸醫取決於例如對象的狀況的判斷，來改變循環次數。再者，甚至可基於醫生或獸醫取決於例如對象的狀況的判斷，在循環的期間停止投予。
在一實施例中，用以下方式投予化合物(I)或其鹽：(R1)(A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予化合物(I)或其鹽，(B1)接下來，以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予化合物(I)或其鹽，(C)然後：(Ca)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予化合物(I)或其鹽，持續3週，(Cb)接下來的1週，暫停投予化合物(I)或其鹽，以及(Cc)隨後重複步驟(Ca)和(Cb)至少一次；或(R2)(A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予化合物(I)或其鹽，(B2)然後：(B2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予化合物(I)或其鹽，持續3週，(B2b)接下來的1週，暫停投予化合物(I)或其鹽，以及(B2c)隨後重複步驟(B2a)和(B2b)至少一次；或(R3) (A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予化合物(I)或其鹽，(B2)然後：(B2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予化合物(I)或其鹽，持續3週，(B2b)接下來的1週，暫停投予化合物(I)或其鹽，以及(B2c)隨後重複步驟(B2a)和(B2b)至少一次，(C)然後：(Ca)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予化合物(I)或其鹽，持續3週，(Cb)接下來的1週，暫停投予化合物(I)或其鹽，以及(Cc)隨後重複步驟(Ca)和(Cb)至少一次。
應該選擇(R1)至(R3)中的哪一個可根據，例如第3圖中所示的給藥指導，取決於例如在對象中觀察到的不良事件的嚴重性或等級來確定。
基於此實施例之給藥方案的待治療或預防的細胞增殖性病症較佳為癌症，且更佳為實體癌。在實體癌中，較佳為非小細胞肺癌，且特別較佳為KRAS突變型非小細胞肺癌。
步驟(A)中，由4週的投予組成的循環通常重複兩次(8週)至30次(約2年又4個月)，且例如，較佳為重複13次(52週)。
在步驟(B1)中，由4週的投予組成的循環通常重複兩次(8週)至30次(約2年又4個月)，且例如，較佳為重複8次(32週)。
在步驟(A)、(B1)、(B2)和(C)中，即使先前已確定了要重複的循環次數，也可基於醫生或獸醫取決於例如對象的狀況的判斷，來改變循環次數。再者，甚至可基於醫生或獸醫取決於例如對象的狀況的判斷，在循環的期間停止投予。
化合物(I)或其鹽可以單獨使用或與另一藥物組合使用。當與另一藥物組合使用時，前述另一藥物可為，例如止吐藥物(antiemetic drug)或抗癌劑， 且較佳為抗癌劑。抗癌劑的範例包含基於沙利度胺(thalidomide)的抗癌劑，例如沙利度胺和來那度胺(lenalidomide)，蛋白酶體(proteasome)抑製劑，例如硼替佐米(bortezomib)和伊沙唑嗪(ixazomib)，和類固醇(steroidal)抗癌劑，例如地塞米松(dexamethasone)和潑尼松龍(prednisolone)。
當癌症是，例如非小細胞肺癌時，較佳地單獨使用化合物(I)或其鹽。
當化合物(I)或其鹽與另一藥物組合用於治療多發性骨髓瘤時，前述另一藥物較佳為，例如地塞米松。地塞米松是多發性骨髓瘤的照護標準的一部分的藥物。
當化合物(I)或其鹽與地塞米松組合用於治療多發性骨髓瘤時，較佳地每週一次投予地塞米松，且每次投予的地塞米松劑量較佳為，例如20mg。
當化合物(I)或其鹽與地塞米松組合使用時，其投予順序和時機沒有特別限制，且可在投予地塞米松之前，同時或之後，投予化合物(I)或其鹽。舉例而言，在步驟(a)中，當在一週的期間內，投予化合物(I)或其鹽和地塞米松時，例如，較佳的是：在前述期間的第1天和第4天投予化合物(I)或其鹽，且在第2天投予地塞米松，或者在前述期間的第3天和第6天投予化合物(I)或其鹽，且在第4天投予地塞米松，或者在前述期間的第2天和第5天投予化合物(I)或其鹽，且第1天投予地塞米松，或者在前述期間的第4天和第7天投予化合物(I)或其鹽，且第2天投予地塞米松。一週期間可在例如星期一開始，或者可在例如星期三開始。每次投予可在一天中的任何時間執行，但投予較佳在一天的同一時間執行(例如，晚餐後)。
可基於醫生或獸醫取決於例如受試者的狀況的判斷，來確定於其中化合物(I)或其鹽與地塞米松組合使用的期間。此外，可基於醫生或獸醫取決於例如受試者的狀況的判斷，來停止投予化合物(I)或其鹽和地塞米松中之一者。
一種用於治療或預防細胞增殖性病症的藥物，其包含式(I)所示的化合物： 或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分，可與下列物品一起包裝：(i)用於容納所述藥物的容器，和(ii)以下述方式使用前述藥物的指示：(a)每週兩次投予前述化合物或鹽，持續3週，(b)接下來的1週，暫停投予前述化合物或鹽，和(c)隨後重複步驟(a)和(b)至少一次。
舉例而言，較佳的是，包裝的藥物是根據以上A1至A15項之任一項的藥物，並且上述指示是以根據對應於所用藥物之規定的給藥方案，來投予化合物(I)或其鹽的方式，來使用前述藥物的指示。詞組「對應於所用藥物之規定的給藥方案」是指，例如在A9項的藥物的情況下，A9項中規定的給藥方案(R1)至(R3)的任一種。
例如，可使用包裝材料(例如紙箱)進行包裝。包裝亦可包含例如標籤、小冊子或醫藥上可接受的緩衝材料。
上述(i)的容器例如是瓶子或PTP片材(PTP sheet)，且其可由例如玻璃、塑膠或鋁的材料製成。較佳地，容器印有文字，指示例如藥物是用於治療或預防規定的疾病，或者其具有標籤附著，這樣的文字印於標籤上。
藥物可以或可以不容納在(i)的容器中，但較佳地容納在其中。
上述(ii)的指示包含針對基於規定的給藥方案的藥物的使用而言所必要的資訊。舉例而言，指示亦可包含與藥物的功效和效果有關的資訊。
舉例而言，(ii)的指示可以是文件的形式。例如，含有指示的文件可以是包裝插入(package insert)。例如，含有指示的文件也可印在標籤上，或印在包裝材料(例如紙箱)上。例如，指示也可是印在紙上或塑膠上的形式，或是在儲存媒體中，例如CD-ROM或快取記憶體的電子儲存形式。
實施例
以下基於實施例，描述本發明的示例性實施例。
實施例1：
在由3週的治療，接著1週的休息(執行3週/休息1週)所組成的4週循環中，以4mg的劑量，每週兩次(星期二和星期五)口服投予化合物(I)的鉀鹽(在此實施例中鉀鹽也稱為「IMP」)至患有KRAS突變型和NRAS突變型IgG lambda多發性骨髓瘤患者。地塞米松不與IMP組合使用。
患者於2016年11月29日開始給藥。他的初始和持續毒性是間歇性1級腹瀉，其可能與IMP有關。他也有與IMP相關的2級皮疹。自那之後，他已進展非常順利，伴隨根據國際骨髓瘤工作組(international myeloma working group，IMWG)標準(FLCλ：325mg/L(前)，161mg/L(1個循環後)和264mg/L(2個循環後))之進行中的部分反應。
患者之前接受過以下治療：
-自體幹細胞移植
-蛋白酶體抑制劑
-免疫調節藥物
-環磷醯胺(Cyclophosphamide)+地塞米松+沙利度胺(thalidomide)
-馬法蘭(Melphalan)
-來那度胺(lenalidomide)
-環磷醯胺+硼替佐米(bortezomib)
-地塞米松
-脊椎T3至T15，5級分(Spine T3-T12,5 fractions)(放射療法)
實施例2：
口服投予化合物(I)的鉀鹽(在此實施例中鉀鹽也稱為「IMP」)至患有KRAS突變型非小細胞肺癌患者。
患者於2014年9月1日開始治療。於由4週的治療所組成的4週循環中，先以4mg的劑量，每週兩次投予IMP(4mg、執行4週)。在第9循環中，由於3級斑丘疹(maculopapular rash)，在4週循環中，劑量減少為3.2mg，每週兩次(3.2mg、執行4週)。在第22循環中，由於3級面部皮疹，劑量再次減少為以3.2mg，每週兩次的3週執行/1週休息的時程(3.2mg、執行3週/休息1週)。這些減少使他們的皮疹減少，其僅為1級，且在第40循環，以根據實體腫瘤反應評估標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST)1.1，皮疹受到良好管理伴隨以維持部分反應(partial response，PR)之反應。
在前40個循環(約3年)內，患者的腫瘤大小的變化顯示於第1圖。橫軸(X軸)代表治療循環數，縱軸(Y軸)代表從基準線的腫瘤大小變化率。藉由CT掃描，測量腫瘤大小。根據RECIST 1.1，4mg執行4週、3.2mg執行4週和3.2mg執行3週/休息1週的給藥時程的最佳反應分別為在靶病變中減少58%、減少61%和減少68%。患者的IMP治療持續到2018年4月18日(在第48循環，相當於3.6年)，沒有觀察到任何2級或更高的皮疹。
患者之前接受過以下治療：
-卡鉑(Carboplatin)/培美曲塞(Pemetrexed)
-培美曲塞
-多西他賽(Docetaxel)
-肋膜沾黏術(Pleurodesis)(2012年，十月)(手術)
實施例3：
口服投予化合物(I)的鉀鹽(在此實施例中鉀鹽也稱為「IMP」)至患有頭皮的HRAS突變型大汗腺癌患者。頭皮的大汗腺癌是皮膚汗腺癌。患者於2014年被診斷出，且在用IMP治療之前，接受了放射療法和手術兩次。
在4週循環中，以4mg的劑量，每週兩次，患者於2018年1月8日開始患者經IMP的治療。在第1循環第3週中，患者患有2級座瘡樣皮疹(acneiform rash)和2級腹瀉，因此劑量減少為一個以4mg，每週兩次，執行3週/休息1週的時程。座瘡樣皮疹的等級在第2循環第1天是一(1)，在第2循環第22天是三(3)，且在第3循環第1天是二(2)。因此，第3循環第1天的劑量並未減少為3.2mg，且決定為4mg。藉由CT掃描所測量的患者腫瘤大小的變化顯示，根據實體腫瘤反應評估標準(RECIST)1.1的部分反應(PR)(第2循環第22天減少54%，且第4循環第15天減少58%)。
此實施例中使用的給藥方案及其觀察到的功效和安全性在第2圖中總結。此實施例中使用的給藥指導於第3圖中所示。患者經IMP的治療持續進行至2018年4月30日(第5循環第1天)，沒有觀察到任何2級或更高級的皮疹或腹瀉。

Claims (17)

  1. 一種用於治療或預防細胞增殖性病症的藥物，該藥物包括式(I)所示之化合物： 或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分，其中該藥物以下述方式使用：(a)每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(b)接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，以及(c)隨後重複步驟(a)和(b)至少一次。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之藥物，包括式(I)所示之化合物的鉀鹽作為活性成分。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之藥物，其中該細胞增殖性病症是癌症。
  4. 如申請專利範圍第1至3項任一項所述之藥物，其中該細胞增殖性病症是KRAS突變型癌症。
  5. 如申請專利範圍第1至4項任一項所述之藥物，其中該細胞增殖性疾病是實體癌。
  6. 如申請專利範圍第1至5項任一項所述之藥物，其中步驟(a)中每次投予的該劑量是3.2mg。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之藥物，其中該藥物以下述方式被使用，在步驟(a)之前：(1)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽；或(2) (2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(2b)接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，以及(2c)隨後重複步驟(2a)和(2b)至少一次。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之藥物，其中該藥物以在步驟(1)或(2)之前，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽的方式被使用。
  9. 如申請專利範圍第1至5項之任一項所述之藥物：其中該藥物以下述方式被使用：(A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，(B1)接著，以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，(C)在那之後：(Ca)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(Cb)在接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，以及(Cc)步驟(Ca)和(Cb)隨後重複至少一次；或其中該藥物以下述方式被使用：(A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，(B2)在那之後：(B2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(B2b)在接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，以及(B2c)步驟(B2a)和(B2b)隨後重複至少一次；或其中該藥物以下述方式使用：(A)首先，以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，(B2)在那之後：(B2a)以每次投予4mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(B2b)在接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，以及 (B2c)步驟(B2a)和(B2b)隨後重複至少一次；或(C)在那之後：(Ca)以每次投予3.2mg的劑量，每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(Cb)在接下來的1週，暫停投予所述化合物或鹽，以及(Cc)步驟(Ca)和(Cb)隨後重複至少一次。
  10. 如申請專利範圍第1至4項之任一項所述之藥物，其中該細胞增殖性病症是多發性骨髓瘤。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之藥物，其中步驟(a)中的每次投予的該劑量為4mg。
  12. 如申請專利範圍第10或11項所述之藥物，其中該細胞增殖性病症為NRAS突變型癌症。
  13. 如申請專利範圍第10至12項中任一項所述之藥物，其中該藥物與地塞米松(dexamethasone)組合使用，且其中該藥物以在投予地塞米松之前、同時或之後投予所述化合物或鹽之方式被使用。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之藥物，其中以每次投予20mg的劑量，每週投予一次地塞米松。
  15. 如申請專利範圍第1至14項之任一項所述之藥物，其中該化合物或鹽的投予是口服投予。
  16. 一種用於治療或預防細胞增殖性病症的藥物，該藥物包含由式(I)所示的化合物： 或其醫藥上可接受的鹽作為活性成分，其中該藥物與以下所述一起包裝： (i)用於容納所述藥物的容器，以及(ii)以下述方式使用所述藥物的指示：(a)每週兩次投予所述化合物或鹽，持續3週，(b)在接下來的1週內暫停投予所述化合物或鹽，以及(c)隨後重複步驟(a)和(b)至少一次。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之藥物，其中該藥物是如申請專利範圍第1至15項之任一項所述之藥物，且其中該指示是以根據對應於所使用之藥物的規定的給藥方案，投予所述化合物或鹽的方式，來使用所述藥物的指示。
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