WO2007091736A1 - 抗腫瘍活性を有する新規クマリン誘導体 - Google Patents

抗腫瘍活性を有する新規クマリン誘導体 Download PDF

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WO2007091736A1
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Hitoshi Iikura
Ikumi Hyoudoh
Toshihiro Aoki
Noriyuki Furuichi
Masayuki Matsushita
Fumio Watanabe
Sawako Ozawa
Masahiro Sakaitani
Pil-Su Ho
Yasushi Tomii
Kenji Takanashi
Naoki Harada
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Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Sakai, Toshiyuki
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    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Definitions

  • the present invention relates to a novel coumarin derivative having antitumor activity, and a pharmaceutical composition comprising the same as an effective component, particularly a therapeutic agent for cell proliferative diseases.
  • Non-patent Document 31 coumarin derivatives, that is, compounds in which various positions are derivatized using the coumarin skeleton as a mother nucleus have various pharmacological actions depending on the chemical modification positions.
  • ⁇ ⁇ farin having an antithrombotic action is well known as a drug having a coumarin skeleton (Non-patent Document 1).
  • Non-Patent Documents 2 to 6 coumarin derivatives exhibiting antitumor activity due to inhibition of sterolide sulfatase have been reported.
  • This compound forms a cycloalkyl group at the 3rd and 4th positions of the coumarin skeleton, and has a sulfamate group at the 7th position. Due to its pharmacological action, application to breast cancer is considered.
  • Patent Document 5 a compound having a 6-pyrazuroxy group at position 7 (Patent Document 5) has been reported as a coumarin derivative exhibiting Raf inhibitory action and antitumor activity in cells.
  • Non-patent Documents 7 to 12 a group of compounds derived from natural products
  • Non-Patent Documents 13 to 23, 32 to 34 a novel compound group obtained by chemical synthesis
  • new compounds obtained by chemical synthesis include compounds having an alkoxy group at the 5-position, 6-position and 7-position of the coumarin skeleton (Non-Patent Document 13), and compounds having an alkoxy group only at the 7-position of the coumarin skeleton.
  • Non-patent document 14 Compound having enone functional group at 6-position or 7-position of coumarin skeleton (Non-patent document 15), Methyl group at 4-position of coumarin skeleton, and 7-position to 8-position A compound having a substituent at (4), 5th, 6th, 7th and 8th positions of the coumarin skeleton (Non-patent document 17), A compound having an amide group, an ester group or a sulfonamido group directly bonded at the 3-position and having a substituent at the 6-position or the 8-position (Non-Patent Documents 18 and 19), and an amide group directly at the 3-position of the tamarin skeleton A compound that is bonded and has a substituent at the 7-position (Patent Document 3) And non-patent document 20), compounds having substituents at the 6- and 7-positions of the coumarin skeleton (non-patent document 21), having a hydroxy group at the 7
  • Non-Patent Documents 22 and 23 A compound having a nitro group at an appropriate position (Non-Patent Documents 22 and 23), a methoxy group or a hydroxy group at the 7-position of the coumarin skeleton, a phenyl group at the 3-position, and a substituent at the 4-position. Compounds with have been reported.
  • Non-Patent Document 33 a compound having a nitrogen atom-containing substituent (such as a jetylamino group) at the 7-position, a cyano group at the 4-position, and a heteroaryl group at the 3-position (the 4-position may be unsubstituted)
  • Patent Document 33 A compound having a methyl group, a halogen, a nitro group or the like at the position (Non-Patent Document 33) has been reported.
  • an example of using a compound having a coumarin structure as a ligand of a Pd compound having antitumor activity in cells has been reported (Non-patent Document 34).
  • Non-patent Document 4 As a compound having a target protein inhibitory action that may have anti-tumor activity, TNF a inhibitory action (Patent Document 4, and Non-Patent Document 2 4 to 4 28), coumarin derivatives exhibiting aromatase inhibitory action (Non-patent Document 29), MEK inhibitory action (Non-patent Document 30), and the like have been reported.
  • the position of the substituent is the 3rd, 4th, 6th or 7th position of the coumarin skeleton.
  • Patent Document 1 International Publication 2 0 0 0/0 3 9 1 2 0 Pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication 2 0 0 4 Z 0 6 9 8 2 0 Pamphlet
  • Patent Document 3 International Publication 2 0 0 3/0 2 4 9 5 0 Pamphlet
  • Patent Document 4 International Publication 2 0 0 2/0 0 8 2 1 7 Pamphlet
  • Patent Document 5 International Publication 2 0 0 6 Z 0 6 7 4 6 6 Pamphlet
  • Non-patent document 1 Ansell, J .; Bergqvist, D .; Drugs 2004, 64, 1-5
  • Non-patent document 2 Purohit, A .; Woo, LWL; Chander, SK; Newman, SP; Ireson, C ; Ho, Y .; Grasso, A .; Leese, MP; Potter, BVL; Reed, MJ; J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003, 86, 423-432
  • Non-Patent Document 3 Lloyd, M. D .; Pederick, R. L .; Natesh, R .; Woo, L.
  • Non-Patent Document 4 Purohit, A .; Woo, L. W. L .; Potter, B. V. L .; Reed, M. J .; Cancer Research 2000, 60, 3394-3396
  • Non-Patent Document 5 Woo, L. W. L .; Howarth, N. M .; Purohit, A .; Hejaz, A. M .; Reed, M. J .; Potter, B. V. L .; J. Med. Chem. 1998, 41, 1068-1083
  • Non-Patent Document 6 Woo, L. W. L .; Purohit, A .; Reed, M. J .; Potter, B. V. L .; J. Med. Chem. 1996, 39, 1349-1351
  • Non-Patent Document 8 Ito, C .; Itoigawa, M .; Mis ina, Y .; Filho, VC; En jo, F .; Tokuda, H .; Nishino, H .; Furukawa, H .; J. Nat Prod. 2003, 66, 368-371
  • Non-Patent Document 9 Chen, YC .; Cheng, M-J .; Lee, S-J .; Dixit, A-K .; Ishikawa, T .; Tsai, IL .; Chen, I-S .; Helv . Chim. Acta 2004, 87, 2805- 2811
  • Non-Patent Document 1 Lee, K-H .; Chai, H- ⁇ ⁇ ; Tamez, PA; Pezzuto, JM; Cordell, GA; Win, KK; Tin-Wa, M .; Phytochemistry 2003, 64, 535 -541
  • Non-Patent Document 1 Chaturvedula, V. S. P .; Schilling, J. K .;
  • Non-Patent Document 1 Madari, H .; Panda, D .; Wilson, L .; Jacobs, R. S .; Cancer Research 2003, 63, 1214-1220
  • Non-Patent Document 1 3 Riveiro, M. E .; Shayo, C .; Monczor, F .;
  • Non-Patent Document 14 Baba, M .; Jin, Y .; Mizuno, A .; Suzuki, H .; 0kada : Y .; Takasuka, N .; Tokuda, H .; Nishino, H .; Okuyama, T .; Biol. Pharm.
  • Non-Patent Document 15 Chen, Y-L .; Wang, T-C .; Tzeng, C-C .; Helv. Chim. Acta 1999, 82, 191-1197.
  • Non-Patent Document 1 Kimura, S .; Ito, C .; Jyoko, N .; Segawa, H .; Kuroda, J .; Okada, M .; Adachi, S .; Nakahata, T .; Yuasa, T Filho, VC; Furukawa, H .; Maeka a, T .; Int. J. Cancer 2005, 113, 158-165
  • Non-Patent Documents 18 Reddy, NS; Mallireddigari, MR; Cosenza, SC; Gumireddy, K .; Bell, SC; Reddy, EP; Reddy, MVR; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4093- 4097
  • Non-Patent Document 19 Reddy, N. S .; Gumireddy, K .; Mallireddigari, M. R .; Cosenza, S. C .; Venkatapuram, P .; Bell, S. C .; Reddy, E. P .; Reddy,
  • Non-Patent Document 20 Kempen, I .; Papapostolou, D .; Thierry, N .; Pochet, L; Counerotte, S .; Masereel, B .; Foidart, JM; Ravaux, MR; Noeul, A .; Pirotte , B .; Br. J. Cancer 2003, 88, 1111— 1118
  • Non-Patent Document 2 1 Kim, H. H .; Bang, S. S .; Ghoi, J. S .; Han, H .;
  • Non-Patent Document 2 Finn, G. J .; Creaven, B. S .; Egan, D. A .; Cancer Letters 2004, 214, 43-54
  • Non-Patent Document 2 3 Finn, G. J .; Creaven, B. S .; Egan, D. A .; Euro. J. Pharmacol. 2003, 481, 159-167
  • Non-Patent Document 2 Cheng, JF; Chen, M .; Wallace, D .; Tith, S .; Kashiwagi, H .; Ono, Y .; Ishikawa, A .; Sato, H .; ⁇ , T .; Sato, H .; Nadzan, AM; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14 , 2411-2415
  • Non-Patent Document 25 Fries, W .; Mazzon, E .; Sturiale, S .; Giofre, M. R .; Lo Presti, M. A .; Cuzzocrea, S .; Campo, G. M .; Caput i, A. P .;
  • Non-Patent Document 26 Corsini, E .; Lucchi, L .; Binaglia, M .; Viviani, B .; Bevilacqua, C .; Monastra, G .; Marinovich, M .; Galli, CL; Eur. Pharmacol. 2001, 418, 231-237
  • Non-Patent Document 2 7 Cuzzocrea, S .; Mazzon, E .; Bevilaq a, C .;
  • Non-Patent Document 2 8 Tada, Y .; Shikishima, Y .; Takaishi, Y .; Shibata,
  • Non-Patent Document 29 Chen, S .; Cho, M .; Karlsberg, K .; Zhou, D .; Yuan, Y. C .; J. Biol. Chem. 2004, 279, 48071-48078
  • Non-Patent Document 30 Han, S .; Zhou, V .; Pan, S .; Liu, Y .; Hornsby, M .; McMullan, D .; Klock, HE; Haugen, J .; Lesley, SA; Gray, N .; Caldwell, J .; Gu, XJ .; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 5467-5473
  • Non-Patent Document 3 Kulkarni, M. V .; Kulkarni, G. M.; Lin, C-H.; Sun, C-M; Current Medicinal Chemistry 2006, 13, 2795-2818
  • Non-Patent Document 3 Lee, S .; Sivakumar, K .; Shin, W-S .; Xie, F .;
  • Non-Patent Document 3 3 Vijaya, KP; Rajeswar, RV; Indian Journal of Chemistry, Section B-Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 2005, 44B, 2120-2125
  • Non-Patent Document 3 Budzisz, E .; Malecka, M .; Lorenz, I-P .; Mayer, P .; Kwiecien, RA; Paneth, P .; Krajewska, U .; Roza ⁇ SKI, M .; Inorganic Chemistry 2006, 45, 9688-9695
  • the present invention provides a compound having sufficiently high antitumor activity and useful as a therapeutic agent for cell proliferative diseases, particularly cancer, and a pharmaceutical composition comprising these compounds as active ingredients. Objective.
  • the present inventors have substitution groups at the 3-position, 4-position and 7-position of the coumarin skeleton.
  • a coumarin derivative having a substituent at the 6-position and having a sulfamide group or an ⁇ -amidomethylenesulfonamide group has a high antitumor activity, or has a high antitumor activity and a living body.
  • the present invention provides a compound represented by the following general formula (11) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • GG 99 is a single bond, oxy-oxygen elementary atom, sulfur sulfur yellow atom, one ((CCRR 3355 RR 3366 )) !-((here, , 11 represents an integer number of any one of 11 to 33.)) And and —— NN RR 3377 ——Selected from And,
  • the ring GG 66 is selected from a 22-valent arylyl group, and a 22-valent heterocycle ring group,
  • AA is a group represented by the following general formula ((22)), and is represented by the following general formula ((33)). Selected from the base to be struck,
  • G 4 is selected from oxygen atom, sulfur atom, 1 NR 38 — and 1 CR 4 ° R 41 —
  • R 1 is a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a C ⁇ e alkyl group (the alkyl group may be substituted with a group selected from a halogen atom, a hydroxyl group and —NR 46 R 47 ), C 2 - 7 alkenyl group, a force Rubamoiru group ⁇ Pi C 2 _ 7 Arukini Le group (said C 2 -. 7 alkynyl group may be substituted with C ⁇ 4 Ashiru group) or al is selected,
  • R 2 is a hydroxyl group, a C 6 alkoxy group, one NR 48 R 49 or a C ⁇ 6 alkyl group (the 6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a 6 alkoxy group, a formyl group, _CO 2 R 5 ° and one CO 2 2NR 51 R 52 may be substituted with a group selected from R 52 )
  • R 3, R 4, R 6 , R 7, R 9, R 1Q, R 31, R 46 ⁇ Pi R 47 each independently represent a hydrogen atom, C - 6 alkoxy group, C 3 _ 8 cycloalkyl Moto ⁇ (The C- 6 alkyl group is replaced with a group selected from a cyano group, a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group, one NR 13 R 14 , one CONR 28 R 29 and an aryl group. Selected from), and R 33 and R 34 are each independently selected from a hydrogen atom, a 6- alkyl group and an aryl group,
  • the combination of ⁇ and ⁇ , the combination of R 33 and R 34 , and the combination of R 46 and R 47 , together with the nitrogen atom to which it is bonded, is a 4- to 6-membered helium containing at least one nitrogen atom.
  • a heterocyclic group (the heterocyclic group may be further condensed with a benzene ring),
  • R 35 and 1 'number of R 36 each independently, a hydrogen atom, selected from the halogen atoms and ⁇ Bok 6 alkyl group,
  • R 13, R 14, R 56 and R 57 each independently represent a hydrogen atom, ⁇ Bok 6 alkyl group, selected from a COR 32 and single C0 2 R 32,
  • R 44, R 48 , R 49 , R 50, R 51 , R 52 , R 54 and R 55 are each independently selected from a hydrogen atom and a C 6 alkyl group.
  • G 8 is preferably 1 C (1 G 9 —X)-.
  • Examples of X—G 9 — include the following groups.
  • G 2 or G 3 is- CR 1
  • G 8 is CR 1 :
  • Examples of the partial structure formed when R 1 and R 4 come together include the following partial structures.
  • G 9 is — (CR 35 R 36 ) j ⁇ (where 1 represents an integer of 1 to 3), X is preferably R 33 R 34 NC0 2 —.
  • X is a C ⁇ 6 alkyl group (the C ⁇ 6 alkyl group may be substituted with a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, or a group selected from one NR 56 R 57 ), and G 9 If There is a single bond, the R 1, a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, C 2 _ 7 alkenyl group, a force Rubamoiru group or C 2 - 7 alkynyl group (said C 2 _ 7 alkyl - Le group Ci — It may be substituted with a 4-acyl group. [001 1]
  • the compound represented by the general formula (11) is preferably a compound represented by the following general formula (1).
  • A is selected from the group represented by the following general formula (2) and the group represented by the following general formula (3),
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, alkyl group, C 2 - 7 an alkenyl group, a force Rubamoiru group ⁇ Pi C 2 - 7 alkynyl group (said C 2 - 7 alkynyl group substituted by Ashiru group May be selected.)
  • R 2 represents a Ci-6 alkyl group which may be substituted with a norogen atom
  • R 3, R 4, R 6 , R 7, R 9 ⁇ Pi R lt3 each independently represent a hydrogen atom, C - 6 ⁇ alkoxy group, C 3 _ 8 cycloalkyl Moto ⁇ Pi alkyl group (said alkyl Le group Is optionally substituted with a group selected from a cyano group, a halogen atom, a hydroxy group, a C- 6 alkoxy group and an NR 13 R 14 ).
  • R 5 , R 8 , R 13 and R 14 are each independently a hydrogen atom. ⁇ Selected from 6 alkyl groups,
  • R 11 is a hydrogen atom, a halogen atom, a C 6 alkyl group, an acyl group,
  • R 12 is a hydrogen atom, a halogen atom ⁇ Pi CI- 6 alkyl group, R 15 and R 16 are each independently selected from hydrogen atoms and CI_ 4 Ashiru group. ]
  • the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a significantly high antitumor activity compared to conventional compounds, or a sufficiently high antitumor activity equivalent to conventional compounds, and a conventional compound. By having both higher exposure to the living body than the compound, it has characteristics as an anticancer agent superior to conventional coumarin compounds.
  • the present invention also has the general formula (11), preferably the general formula (11)
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is provided.
  • the above compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is suitable for cell proliferative diseases, particularly cancer It can be used as an active ingredient of a therapeutic agent. That is, the present invention further includes a general formula
  • a therapeutic agent for cell proliferative disease particularly cancer, comprising as an active ingredient a compound represented by the general formula (1) or preferably a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the above general formula (1 1), preferably the above general formula (1).
  • the heteroaryl group is an oxygen atom.
  • Specific examples include furyl group, enyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, pyrazolyl group, oxazolyl group, isoxazolinole group, thiazolyl group, isothiazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, Pyridyl group, pyrimidinyl ⁇ , pyrazinole group, pyridazinyl group, triazinole group, benzofurinole group, benzocenyl group, benzothiadiazolinole group, benzothiazolyl group, benzoxazolinole group, benzoxazodiazolyl group, benzoimidazolyl group Indolyl group, isoindolyl group,
  • Preferred examples include thiazolyl group, pyrimidinyl group, pyridyl group and the like. More preferable examples include a thiazole-2-yl group, a pyrimidine_2- ⁇ fyl group, and a 2-pyridyl group.
  • the aryl group means an aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples include a fuel group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, and the like.
  • Ariru group is on a carbon atom, a halogen atom, C ⁇ 6 alkyl group, an alkoxy group, Shiano group, an amino group, a force Rubamoiru group, a nitro group, a carboxy group, C 2 _ 7 alkenyl groups, C 2 _ 7 alkynyl It may have a substituent such as a group.
  • the divalent aryl group means a group in which one of arbitrary hydrogen atoms on the carbon atom constituting the aryl group is removed.
  • the substitution pattern of G 7 and A in the divalent aryl group is arbitrary. For example, when the divalent aryl group is a phenyl group, 1, 2-substituted, 1, 3_ substituted, and 1 , 4—Substitution can be used.
  • a halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the C i — 6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a sec-ptynole group, a t-butynole group, a 1-methinorepropinole group, an n-pentyl group, 1 -Methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 3-methylbutyl group, 1,1-dimethylpropyl group, 2,2-dimethylpropyl group, 1,2-dimethylolpropyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, 1-methylpentyl Base 2-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 4-methylpentyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylptyl group,
  • the alkenyl group means a straight ⁇ Pi branched alkenyl groups from 2 to 7 carbon atoms. Specific examples include a bur group, a allyl group, a 1-butur group, a 2-butene linole group, a 3-ptul group, a penteno-re group, a pentage / re group, a hexenyl group, a hexenyl group, a heptenyl group, Examples include heptaenyl group and heptatrienyl group.
  • the C 2 _ 7 alkynyl group means a straight or branched chain alkynyl groups from 2 to 7 carbon atoms. Specific examples include ethynyl group, 1-propynyl ⁇ group, 2-propynyl group, 1-ptynyl group, 2-butynyl group, 3-butulyl group, pentyl group, pentadiynyl group, hexulyl group, hexazinyl group. Group, heptynino group, heptadinyl group, heptatriynyl group and the like.
  • the 4- acyl group means an acyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include formyl group, acetyl group, n-propionyl group, i-propionyl group, butyryl group, sec-butyryl group (isoptylyl group) and the like.
  • An alkoxy group means an alkyloxy group having a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as an alkyl moiety. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, an n-butoxy group, an s-butoxy group, a t-butoxy group, a pentoxy group, and a hexoxy group.
  • C 3-8 cycloalkyl group is a 3- to 8 -membered cyclic alkyl group having 3 to 8 carbon atoms
  • the cyclic alkyl group may be further substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • Means include an unsubstituted cycloalkyl group such as a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a methylcyclopropyl group, an ethyl propyl group, and the like.
  • dimethyl cyclopropyl group trimethyl cyclopropyl group, jetyl cyclopropyl group, ethyl methyl cyclopropyl group, dimethyl ethylol cyclopropinole group, jetyl methyl cyclopropyl group, methyl cyclobutyl group, ethyl cyclobutyl group, dimethyl cyclopropyl group Group, trimethyl dimethyl butyl group, tetramethyl dimethyl butyl group, jetyl butyl butyl group, ethyl methyl cycl butyl group, dimethyl ethyl cyclobutyl group, methyl cyclopentyl group, ethyl cycl pentyl group, dimethyl cyclyl Examples thereof include substituted cycloalkyl groups such as an oral pentyl group, a trimethylcyclopentyl group, an ethylmethylcyclopentyl group, a methylcycloprop
  • a 4- to 6-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom contains one or more nitrogen atoms, and may contain one or more heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms. And a saturated or unsaturated heterocyclic group having 4 to 6 atoms in the ring (this heterocyclic group may be further condensed with a benzene ring).
  • Specific examples include azetidyl group, pyrrolidinyl group, piperidinyl group, piperazinyl group, pyrrolyl group, dihydropyrrolyl group, imidazolyl group, imidazolinyl group, imidazolidinyl group, pyrazolyl group, birazolinyl group, pyridazolidinyl group, oxazolidinyl group, Group, morpholinyl group, thiomorpholinyl group, pyridinyl group, dihydropyridyl group, birazinyl group, pyrimidinyl group, pyridazinyl group and the like.
  • a 4- to 6-membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom has, on the atoms constituting the ring, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a cyano group, an amino group, a carbamoyl group, a nitro group, a carboxy group, C 2 7 alkenyl group, which may have a substituent such as C 2 7 ⁇ Rukiniru group.
  • the heterocyclic group means a 4- to 12-membered, preferably 5- to 7-membered saturated or unsaturated ring group containing at least one heteroatom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • the heterocyclic ring may be a monocyclic ring or a condensed ring, and includes the above-described heteroaryl group and a 4-6 membered heterocyclic group containing at least one nitrogen atom.
  • heterocyclic group examples include a furyl group, a enyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an oxadiazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolyl group, a pyrazolyl group, and a pyridyl group.
  • the substitution pattern of G 7 and A in the divalent heterocyclic group is arbitrary.
  • the divalent heterocyclic group is a pyridine-diyl group
  • 2, 3 substituted
  • 2, 4 Substitution, 2, 5 —Substitution, 2, 6 —Substitution, 3, 4 Mono substitution
  • 3, 5—Substitution, 3, 6—Substitution, 4, 5—Substitution, 4, 6—Substitution, and 5, 6 —Any substitution mode of substitution can be used.
  • the C 4 acyloxy group means an acyloxy group having a 1 to 4 carbon acyl group as the acyl moiety. Specific examples include formyloxy group, acetyloxy group, n-propionyloxy group, i-propionyloxy group, butyryloxy group, sec-butylyloxy group (isobutyryloxy group) and the like.
  • alkyl groups substituted with a halogen atom include fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, fluorethyl group, difluoroethyl group, trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, fluoropro group.
  • R 1 a hydrogen atom, a halogen atom, Shiano group, C i-6 alkyl group, Cal Bamoiru group and C 2 7 alkynyl group (said C 2 - 7 alkyl group may be substituted with Ashiru group .) Is preferred.
  • a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a methyl group, an ethenyl group and an acetylethyl group are particularly preferable.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom or a methyl group, particularly preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group.
  • R 2 is preferably a C alkyl group which may be substituted with a fluorine atom.
  • methyl group, ethyl group, n-propyl group, fluoromethyl group, 1-fluoroethyl group, 2-fluoroethyl group, 2,2-difluoroethyl group, 1-fluoro n-propyl group, 2-fluoro-n-propyl group 2,2-difluoro 1 n-propyl group is particularly preferred, and 1 CH 3 , 1 CH 2 F and 1 CH 2 CH 3 are more preferred.
  • ⁇ and ⁇ independently, a hydrogen atom and a 16- alkyl group are preferable.
  • the alkyl group a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an i-propyl group are preferable, and a methyl group, an ethyl group and an i-propyl group are particularly preferable.
  • R 3 and R 4 are preferably each independently a 6- alkyl group. Above all, R 3 and R 4 are the same. It is preferably a 6 alkyl group, particularly preferably both methyl groups.
  • R 6 and R 7 are each independently a hydrogen atom, Bok s alkoxy, C 3 one 8 cycloalkyl group and CI- 6 alkyl group (the alkyl group, Shiano group, a halogen atom, arsenic Dorokishi group, is selected from d-e alkoxy Moto ⁇ Phi NR 13 R 14 Which may be substituted with a group).
  • the alkoxy group represented by R 6 or R 7 a methoxy group and an ethoxy group are preferable, and a methoxy group is particularly preferable.
  • C 3 represented by R 6 or R 7 - is a 8 cycloalkyl group, preferably an unsubstituted cycloalkyl group, a cyclopropyl group is particularly preferred .
  • the C ⁇ e alkyl group represented by R 6 or R 7 is preferably a methyl group, an ethyl group or an n-propyl group. If substituted, the ethyl group is substituted. If not substituted, the methyl group is substituted with methyl.
  • the group is particularly preferred.
  • the halogen atom selected as a substituent for the C ⁇ e alkyl group is particularly preferably a fluorine atom.
  • the alkoxy group selected as a substituent for the to 6- alkyl group a methoxy group is particularly preferable.
  • R 6 and R 7 are particularly preferably each independently a hydrogen atom, an unsubstituted cycloalkyl group or an unsubstituted C 6 alkyl group.
  • the combinations of R 6 and R 7 include hydrogen atoms, hydrogen atoms and methyl groups, hydrogen atoms and cyclopropyl groups, methyl groups, hydrogen atoms and cyanoethyl groups, hydrogen atoms and methoxystilyl groups, and hydrogen atoms.
  • R 9 and R lt ⁇ are each independently preferably a hydrogen atom, a 6- alkyl group or a C ⁇ 6 alkoxy group.
  • the C ⁇ 6 alkyl group a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group and an i-propyl group are preferable, and a methyl group, an ethyl group and an i-propyl group are particularly preferable.
  • the C- 6 alkoxy group a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group and an i-propoxy group are preferable, and a methoxy group is particularly preferable.
  • R 9 and R 1 Q includes hydrogen atoms, hydrogen atoms and methyl groups, methyl groups, hydrogen atoms and ethyl groups, ethyl groups, hydrogen atoms and i-propyl groups, and methyl groups.
  • I-propyl group, ethyl group and i-propi group, i-propi group Preferred are combinations of alkyl groups, hydrogen atoms and methoxy groups, methyl and methoxy groups, ethyl and methoxy groups, and i-propyl and methoxy groups. Of these, combinations of hydrogen atoms, hydrogen atoms and methyl groups, methyl groups, hydrogen atoms and ethyl groups, hydrogen atoms and i-propyl groups, and hydrogen atoms and methoxy groups are particularly preferred.
  • R 5 and R 8 are preferably hydrogen atoms.
  • acyl group in R 15 and R 16 a honoreminore group, a acetyl group and a propionyl group are preferable, and a acetyl group is particularly preferable.
  • a combination of R 15 ⁇ Pi R 1 6, between a hydrogen atom, and preferably a combination of hydrogen atom and Asechiru group a combination of hydrogen atoms ⁇ Pi Asechiru group it is particularly preferred.
  • R 11 As the alkyl group for R 11 , a methyl group, an ethyl group and an n-propyl group are preferable, and a methyl group is particularly preferable. Further, as the 4- acyl group in R 11 , a formyl group, a acetyl group and an n-propionyl group are preferable, and an acetyl group is particularly preferable. Further, as the acyloxy group in R 11 , a formyloxy group, an acetyloxy group and an n-propio-oxy group are preferable, and an acetyloxy group is particularly preferable. R 11 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom, particularly preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 11 of one CR 11- in Y is a hydrogen atom, a halogen atom, Sil group and NR 15 R 16 are preferable, and hydrogen atom, fluorine atom, chlorine atom, acetyl group and NHCOCH 3 are particularly preferable.
  • R 12 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group, particularly preferably a hydrogen atom or a fluorine atom, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 13 and R 14 are each independently preferably a hydrogen atom, a methyl group or a ethyl group, and particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group. Further, the combination of R 13 and R 14 is preferably a combination of hydrogen atoms, or a combination of a hydrogen atom and a methyl group.
  • X includes thiazole-2-yl / group, pyrimidine-1-yl group, 2-pyridyl group and R 3 R 4 NCO— (wherein R 3 and R 4 are as defined above). I like it.
  • 1 3 ⁇ Pi 1 4 is particularly preferably both a methyl group.
  • A is preferably a group represented by the general formula (2).
  • A is a group represented by the general formula (2)
  • the combination of 16 and 17 is preferably a hydrogen atom or a combination of a hydrogen atom and a methyl group.
  • the combination of R 9 and R lt ⁇ is preferably a combination of a hydrogen atom and a methyl group, and a hydrogen atom and a cyclopropyl group.
  • R 1 is hydrogen atom, fluorine atom, salt An atomic atom or a methyl group
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group or a fluoromethyl group
  • A is a group represented by the general formula (2)
  • the combination of R 6 and R 7 is a hydrogen atom It is preferably a combination of each other, a methyl group, a hydrogen atom and a methylol group, or a hydrogen atom and a cyclopropyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, It is preferably a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom, a cyano group or a methyl group, and R 2 is preferably a methyl group or a fluoromethyl group.
  • A is a group represented by the general formula (2)
  • the combination of R 6 and R 7 is preferably a combination of hydrogen atoms, a hydrogen atom and a methyl group, and a combination of methyl groups.
  • the combination of R 9 and R 1D includes a hydrogen atom and a methyl group, a hydrogen atom and a methoxetyl group, and a combination of a hydrogen atom and a cyanoethyl group. Is preferred.
  • Y 1 is —CH ⁇
  • X is a thiazole-2-yl group, pyrimidine-2-yl group or (H 3 C) 2 NCO—
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom, a methyl group or a cyan group
  • R 2 is preferably a methyl group or a fluoromethyl group.
  • the combination of R 6 and R 7 is preferably a combination of hydrogen atoms, methyl groups, and a hydrogen atom and a methyl group
  • a combination of R 9 and R 1Q includes a hydrogen atom and a methyl group, a hydrogen atom and a methoxystilyl group, and a hydrogen atom and a A combination of W anoethyl groups is preferred.
  • X is a thiazole-2-yl group, pyrimidine-2-yl group or (H 3 C) 2 NCO-
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom, a methyl group or a cyano group
  • R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group or a fluoromethyl group.
  • the combination of R 6 and R 7 is preferably a combination of hydrogen atoms, methyl groups, and a hydrogen atom and a methyl group
  • the combination of R 9 and R 1Q includes a hydrogen atom and a methyl group, a hydrogen atom and a methoxystilyl group, and a hydrogen atom and a cyanoethyl group. A combination is preferred.
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group
  • R 2 is a methyl group, an ethyl group or a fluoromethyl group
  • A is a group represented by the general formula (2)
  • the combination of R 6 and R 7 is preferably a combination of hydrogen atoms, a hydrogen atom and a methyl group, or a combination of a hydrogen atom and a cyclopropyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • X is a thiazole- 2- yl group, a pyrimidine- 2- yl group or (H 3 C) 2 NCO_
  • R 2 is preferably a methyl group or a fluoromethyl group.
  • A is a group represented by the general formula (2)
  • the combination of R 6 and R 7 is preferably a combination of hydrogen atoms, and a hydrogen atom and a methyl group.
  • the combination of R 9 and R 1Q is preferably a combination of a hydrogen atom and a methyl group.
  • R 1 is a fluorine atom
  • X is a thiazole-2-yl group, a pyrimidine-2-yl group or (H 3 C) 2 NCO—
  • R 2 is a methyl group
  • A is general A group represented by formula (2), wherein R 6 and R 7 are a combination of hydrogen atoms, methyl groups, hydrogen atoms and methyl groups, hydrogen atoms and cyclopropyl groups, hydrogen atoms and methoxychetyl groups; Or a combination of a hydrogen atom and a cyanoethyl group.
  • R 1 is a chlorine atom
  • X is a thiazole-2-yl group, a pyrimidine-2-yl group or (H 3 C) 2 NCO—
  • Y 1 is —N ⁇ or 1 CH ⁇
  • Y 2 is preferably —CH ⁇ or 1 CF ⁇
  • R 2 is preferably a methyl group or a trifluoromethyl group.
  • A is a group represented by the general formula (2)
  • the combination of R 6 and R 7 is preferably a combination of methyl groups, and a combination of a hydrogen atom and a methyl group.
  • the combination of R 9 and R 1Q includes a combination of a hydrogen atom and a methyl group, a hydrogen atom and a methoxetyl group, and a hydrogen atom and a cyanoethyl group. preferable.
  • R 1 is a methyl group
  • X is a thiazole-2-yl group, a pyrimidine-2-yl group or (H 3 C) 2 NCO—
  • Y 1 is —N ⁇ or CH 1 ⁇
  • R 2 is a methinore group, an ethyl group or a trifluoromethyl group
  • A is a group represented by the general formula (2)
  • R The combination of 6 and R 7 is preferably a combination of a hydrogen atom and a methyl group.
  • R 2 is a methyl group
  • X is a thiazole-2-yl group, a pyrimidine-1-yl group or (H 3 C) 2 NCO—
  • Y 1 is —N ⁇ or CH 1 ⁇
  • Y 2 is —N ⁇ , 1 CH ⁇ , 1 CF ⁇ or 1 CC 1 ⁇
  • R 1 is preferably a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, an iodine atom, a methyl group or a cyano group.
  • the combinations of R 6 and R 7 include hydrogen atoms, methyl groups, hydrogen atoms and methyl groups, and hydrogen atoms and cyclo
  • the combination of R 9 and R 1Q includes a hydrogen atom and a methyl group, a hydrogen atom and a methoxy group, and a hydrogen atom.
  • combinations of cyanoethyl groups are preferred.
  • R 2 is an ethyl group
  • X is a thiazole-2 f or pyrimidine-2-yl group
  • R 1 is a methyl group
  • A is a group represented by the general formula (2), and the combination of R 6 and R 7 is preferably a combination of a hydrogen atom and a methyl group.
  • R 2 is a fluoromethyl group
  • X is a thiazole-2- ⁇ group, a pyrimidin-2-yl group or (H 3 C) 2 NCO—
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group
  • A is a group represented by the general formula (2)
  • the combination of R 6 and R 7 is preferably a combination of a hydrogen atom and a methyl group.
  • R 6 and R 7 are a combination of hydrogen atoms
  • X is a thiazole 1-2-yl group, a pyrimidine 1-2-yl group or (H 3 C) 2 NCO—
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or an iodine atom
  • R 2 is a methyl group , Preferably a fluoromethyl group or an ethyl group.
  • R 6 and R 7 are a combination of methyl groups
  • X is a thiazole 1-2-yl group, a pyrimidine 1-2-yl group or (H 3 C) 2 NCO—
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom or a methyl group
  • R 2 is preferably a methyl group, a fluoromethyl group or an ethyl group.
  • Suitable examples of the compound represented by the general formula (11), preferably the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof include:
  • Dimethinole rubamic acid 3 _ (3-Aminosulfonamino-1-2-fluoro-benzyl) 1-4-funoleolomethyl-1-21-oxo _ 2 ⁇ - 1 benzopyran 1 7-ino estenole,
  • Dimethylcarbamic acid 6 ododo 4 monomethyl 1 3 — ⁇ 3 (methinoreaminosulfol) aminobenzyl ⁇ — 2-oxo 1 2 ⁇ — 1-benzopyran 1 7-ruestenole,
  • Dimethylcarbamic acid 3 (3— (N-methoxysulfamoyl) aminobenzil) 1 6—Black 1 4-Methyl-2-oxo 2 H— 1 1 ⁇ Nzopyran 1 7 Inoleestenole, Dimethylcarbamic acid 3— (3—Strengthen rubermoyl methanesulfonylamino-benzinole) 1 6—Black mouth 1-Methinole 2 1-oxo 2 H—1 1-benzopyran 1 7 1
  • R 70 and one NHS 0 2 CH 2 CONCH 3 R 90 (where R 60 and R 90 are each independently selected from a hydrogen atom and a methyl group, and R 7Q is a hydrogen atom, a methyl group and R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom.
  • R 60 and R 90 are each independently selected from a hydrogen atom and a methyl group
  • R 7Q is a hydrogen atom, a methyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, or a hydrogen atom, a fluorine atom, or a chlorine atom.
  • Preferred is a compound selected from the group consisting of an iodine atom, a methyl group and a cyan group, wherein R 2 is selected from —CH 3 , 1 CH 2 F and —CH 2 CH 3 .
  • Preferred compounds in terms of antitumor activity include, for example,
  • Dimethylcarbamic acid 3 (3-aminosulfoylamino-2-fluoro-benzenole) 1 4-methinole 2 _oxo 1 2 H— 1-benzpyran 1 7-inore es tenole, ' Dimethylcarbamic acid 3- ⁇ 2-Fluoro-3- (aminosulfoni / le) aminobenzyl ⁇ 1-Fluoro-4-methyl-2-oxo-1 2 H-1-1 Benzopyran-7-inoresestenole,
  • Dimethylcarbamic acid 3 (3-methylaminosulfonylamino-2-fluorobenzyl) 1-4-1 fluoreoromethyl-2-2-oxo-1 2 H— 1-benzopyran 1-7-1 enoestestol,
  • Dimethylcarbamic acid 3 (3— (N— (2—methoxetyl) sulfamoyl) aminobenzinole) 1 6-chloro 4—methinole 2—oxo 1 2 H— 1 benzopyran 1 7—inore Este Dimethylcarbamic acid 3— (3-methylcarbamoylmethanesulfoaminoaminobenzinole) 1 6-chloro-4-methyl-2-oxo-1 2H—1-1 benzopyran-7-yl ester, and
  • Dimethylcarbamic acid 3 (3-Dimethylcarbamoylmethanesulfonylamino benzyl) 1 6—Black mouthpiece 4—Methinole 2—Oxo 1 2H— 1 Benzopiran 1—Yylesterol
  • X is selected from thiazole-2-yl and pyrimidine 1-2-yl groups
  • Y 2 is one.
  • the compound represented by the general formula (1 1) has a sufficiently high antitumor activity and is effective for cell proliferative diseases, particularly cancer. There are compounds that are useful as therapeutic agents.
  • Such compounds include, for example, partial structures:
  • a compound having the same structure as that of the general formula (11) can be mentioned except that the following structure is substituted for.
  • substructure For example, substructure:
  • a compound having a structure similar to that of the general formula (11) can be given in addition to the following structure.
  • a compound having a structure similar to that of the general formula (11) can be given in addition to the following structure.
  • A may be selected from the group represented by the following formula in addition to the group represented by the above general formula (2) or (3).
  • R 7 and the atoms constituting the ring G 6 may be combined to form a ring.
  • Specific examples of the partial structure formed in that case include a partial structure represented by the following formula.
  • the production method can be carried out by, for example, protecting and deprotecting a functional group. See, for example, TW Greene, PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991 for the choice of protecting groups and the choice of protection and deprotection methods. be able to.
  • X, Y 1 , Y 2 , Y 3 , Y 4 , R ⁇ R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are as defined above, Ha 1 represents a halogen atom, R a . 6 alkyl groups
  • the C ⁇ 6 alkyl group is substituted with a substituent selected from a fluorine atom, an optionally protected hydroxy group, an optionally protected oxo group, and an optionally protected carboxy group.
  • Rb represents a leaving group (such as a halogen atom or 2-oxazolidinone-3-yl group)
  • Rc represents a protecting group for a carboxy group (such as a Ci-4 alkyl group).
  • R g represents a hydroxy group or a halogen atom
  • R h represents a methyl group or R c OCO
  • Ri represents a hydrogen atom or a 5 alkyl group
  • B represents a nitro group or It represents an NR d R e.
  • Compound 1c can be obtained by condensing a deprotonated compound obtained by reacting compound 1b with a base with compound 1a.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium hydride, lithium hexamethyldisilazide (also referred to as “L i HMDS” in the present specification) and the like, preferably sodium hydride and the like.
  • reaction solvent examples include tetrahydrofuran (also referred to herein as “THF”), ether solvents such as jetyl ether; and chlorine solvents such as methylene chloride, preferably THF.
  • THF tetrahydrofuran
  • ether solvents such as jetyl ether
  • chlorine solvents such as methylene chloride, preferably THF.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the type of the reaction solvent, etc., but is usually 20 ° C. to 25 ° C., preferably 0 ° C. to 10 ° C. during the reaction of Compound 1b with the base.
  • the reaction temperature usually 0 ° C to 60 ° C, preferably 15
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction temperature and the like.
  • the reaction time between compound lb and the base is usually 10 minutes to 3 hours, preferably 20 minutes to 1 hour, deprotonated compound and compound 1a.
  • the time of condensation with is usually 2 to 20 hours, preferably 5 to 15 hours.
  • a method for subjecting the deprotonated compound and compound 1a to the reaction a method in which a solution containing the deprotonated compound is dropped into a solution containing compound 1a is preferable.
  • the acid examples include Lewis acid such as zirconium chloride, samarium chloride (I 1), and aluminum chloride; inorganic acid such as sulfuric acid; acidic resin such as zeolite, etc., preferably sulfuric acid.
  • Lewis acid such as zirconium chloride, samarium chloride (I 1), and aluminum chloride
  • inorganic acid such as sulfuric acid
  • acidic resin such as zeolite, etc., preferably sulfuric acid.
  • the solvent a solvent inert to the reaction may be used, but a solvent-free solvent is preferred.
  • sulfuric acid the number of equivalents is usually 1 to 5, preferably 1 to 3, with respect to compound Id.
  • the reaction temperature is usually 120 ° C. to 50 ° C., preferably —10 ° C. to 30 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction temperature and the like, but usually 2 hours to 2 hours.
  • Compound l g can be obtained by reacting compound l e with compound 1 f in the presence of a base.
  • Examples of the base include weak basic inorganic salts such as sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; metal hydrides such as sodium hydride and hydrogenated hydrogen, etc., preferably potassium carbonate, cesium carbonate and Sodium hydride.
  • Examples of the reaction solvent include ether solvents such as tetrohydrofuran and jetyl ether; N, N-dimethylformamide, and the like. Tetrohydrofuran and N, N-dimethylolformamide are preferable.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the type of the reaction solvent, etc., but when is an electron-deficient heteroaryl group such as a pyridyl group or pyrimidinyl group, it is usually from 60 ° C to 150 ° C. Preferably, it is 70 ° C to 100 ° C, and is a thiazolyl group or the like
  • the electron-rich heteroaryl group is usually 90 ° C to 200 ° C, preferably 100 ° C to 120 ° C, and is a group represented by R 3 R 4 NCO—. Is usually 0 °° to 50 °°, preferably 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 40 minutes to 2 hours.
  • X is an electron-rich heteroaryl group such as thiazolyl group
  • reducing agent examples include tin chloride (11) and dumbbell, but tin chloride (I I) is preferred.
  • reaction solvent examples include alcohol solvents such as methanol and ethanol; acetate solvents such as ethyl acetate, n-propyl acetate, and n-butyl acetate; and mixed solvents thereof, preferably ethyl acetate, And a mixed solvent of ethanol and ethyl acetate.
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol
  • acetate solvents such as ethyl acetate, n-propyl acetate, and n-butyl acetate
  • mixed solvents thereof preferably ethyl acetate, And a mixed solvent of ethanol and ethyl acetate.
  • the reaction temperature is usually 50 ° C to 150 ° C, preferably 60 ° C to 90 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.
  • compound 1 h is compound 1a in steps 1 to 4, step 1 to 1, step 1 to 1 and step 1 to 2 and step 1 to 3 in order, or compound 1 c to step 1 to 4, step 1 to 1. 2Pop process It can also be obtained by sequentially attaching 1 to 3.
  • Compound lh can also be obtained from compounds other than Compound 1 g by catalytic hydrogenation using palladium carbon or the like as a catalyst with reference to Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 2411-2415. it can.
  • Compound 1 j can be obtained by reacting compound 1 h with compound 1 i.
  • reaction solvent examples include methylene chloride, acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like, and acetonitrile, N, N-dimethylformamide and the like are preferable from the viewpoint of solubility of the compound 1 h.
  • the reaction temperature is usually 15 ° C to 120 ° C, preferably 20 ° C to 85 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 2 days, preferably 2 hours to 24 hours. [0 0 7 1]
  • a base coexists during the reaction.
  • pyridine, Toryechiruamin, organic amines such as diisopropyl E chill ⁇ Min is preferably 0
  • Compound l m can be obtained by reacting compound l h with compound 11 in the presence of a base and then converting R c to a hydrogen atom by deprotection.
  • the bases include pyridine, triethylamine, Organic amines such as diisopropylethylamine are mentioned, and diisopropylpyrutamine is preferred.
  • reaction solvent examples include ether solvents such as jetyl ether, T H F, and dioxane, preferably THF.
  • the reaction temperature is usually from 10 ° C to 50 ° C, preferably from 15 ° C to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 20 minutes to 2 hours, preferably 30 minutes to 1 hour. [0 0 7 5]
  • a hydrolysis method in the presence of a base is preferable.
  • Examples of the base include metal hydroxides such as sodium hydroxide and lithium hydroxide, preferably sodium hydroxide.
  • reaction solvent examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol, and n-propanol; water; and a mixed solvent thereof, preferably a mixed solvent of water and methanol.
  • reaction temperature and reaction time are the same as in the reaction with Compound 11.
  • Compound 1 o can be obtained by condensing compound l m and compound 1 n.
  • condensing agent examples include disulfide hexylcarbodiimide, strong lupoeldiimidazole, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carpositimide, and preferably 1-ethylenoyl 3- (3-dimethyl). (Aminopropyl) carbodiimide and the like. N-hydroxysuccinimide, N-hydroxybenzoto Active esterifying agents such as riazole, 3-hydroxy-3, 4-dihydrone 4-oxo1, 2,2,3-benzotriazole (preferably 3-hydroxy-3, 4-dihydrone 4-monoxo 1 , 2, 3-benzotriazole, etc.) are also preferred.
  • reaction solvent examples include ether solvents such as jetyl ether, THF, and dimethoxetane; halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; N, N-dimethylformamide; acetonitrile, and the like. N, N—dimethylformamide is preferred.
  • the reaction temperature is usually 10 ° C. to 50 ° C., preferably 15 ° C. to 40 ° C.
  • the reaction time is usually 5 hours to 40 hours, preferably 10 hours to 25 hours.
  • Compound 1 k and Compound 1 p can be obtained by subjecting Compound 1 j and Compound 1 o to 6-alkylation as necessary.
  • C- 6- Annolequinoleum is prepared by the method described in Bioorganic Medicinal Chemistry 2005, 13, 1393-1402, Organic Preparations and Procedures International 2004, 36, 347-351, Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 6447-6450. This can be done with reference.
  • Compound 1k can also be obtained by subjecting compound 1h to steps 1-7 and steps 1-15 in sequence.
  • Compound l p can also be obtained by subjecting compound l h to step 1-9, step 1-6 and step 1-8 in sequence.
  • the compound lb can be obtained as a commercial product. It can be produced by referring to the methods described in the textbooks of organic chemistry (by Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition, etc.).
  • the compounds 1 d can be obtained as a commercial product, and is, for example Journal of Fluorine Chemistry 2003, 120, 173 - 183, Journal of Organic Chemistry 1986, 51, 33 ⁇ 4 2 - the method described in 3 4, etc. It can be manufactured with reference.
  • General production method 1 is an example of the production method of compound 1a of General production method 1
  • Compound 1a can be obtained by halogenating compound 2a, preferably bromination.
  • halogenating agent examples include N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, N-chlorosuccinimide, etc., preferably N-bromosuccinimide. It is a mid.
  • the reaction solvent is preferably a nonpolar inert solvent such as carbon tetrachloride.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C to 100 ° C, preferably 50 ° C to 90 ° C.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 10 hours, preferably 1 hour to 7 hours.
  • Compound 2c can be obtained by reducing compound 2b.
  • Examples of the reducing agent include lithium aluminum hydride, diisoptinole aluminum hydride (also referred to herein as “D I BAH”), and D I B AH is preferred.
  • reaction solvent examples include ether solvents such as jet ether and THF; and benzene solvents such as benzene, toluene and xylene.
  • ether solvents such as jet ether and THF
  • benzene solvents such as benzene, toluene and xylene.
  • DIBAH is used as the reducing agent, toluene or the like is preferable.
  • the reaction temperature is usually 1100 ° C to 10 ° C, preferably 185 ° C to 0 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 2 hours.
  • Compound 2c can also be obtained by subjecting compound 2b in which R c O CO— is converted to a formyl group to step 2-12.
  • Compound 1a can be obtained by converting the hydroxy group of compound 2c to a halogen atom, preferably a bromine atom.
  • halogenating agents include jetylaminosulfur trifluoride (this specification In addition, it is also referred to as “DAST”), salt ⁇ f ⁇ thionyl, phosphorus tribromide, and a combination of triphenylphosphine and iodine, a combination of paratoluenesulfonic acid chloride and sodium iodide, and the like. It is phosphorus tribromide.
  • the reaction solvent include ether solvents such as jetyl ether, THF, dioxane and the like, and preferably jetyl ether.
  • the reaction temperature is usually from 10 ° C to 10 ° C, preferably from 15 ° C to 5 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 1 hour, preferably 20 minutes to 40 minutes.
  • Compound 2a and Compound 2b are available as commercial products, and are described in, for example, general organic chemistry textbooks (by Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition, etc.) It can be manufactured with reference to the method.
  • the compound 2 b can be obtained by, for example, converting (i) a halogen atom into a carboxy group with respect to a corresponding halogenated compound (a compound in which one COORe is substituted with a halogen atom in the compound 2 b), (Ii) reacting with copper cyanide (I) in sulfuric acid (Journal of Antibiotics 1994, 47, 1456-1465, Liebigs Annalen Chemie 1979, 4, 554-563), and (iii) using a paradium catalyst. It can also be produced by inserting carbon monoxide at the position where the halogen atom is bonded (Journal of Organic Chemistry 1999, 64, 6921-6923).
  • General production method 1 is an example of a particularly preferred production method of the compound 2a or compound 2b of general production method 1 wherein Y 2 is —CF ⁇ .
  • Compound 3 b is obtained by reacting Compound 3 a (Ha 1 is preferably a chlorine atom) with a fluorinating agent (preferably cesium fluoride) such as sodium fluoride, potassium fluoride, or cesium fluoride. Can do. If necessary, quaternary ammonium salts such as tetramethyl ammonium chloride may be added.
  • a fluorinating agent preferably cesium fluoride
  • quaternary ammonium salts such as tetramethyl ammonium chloride may be added.
  • reaction solvent dimethyl sulfoxide, sulfolane, N, N-dimethylformamide and the like are preferable.
  • the reaction temperature is usually 100 ° C to 200 ° C, preferably 120 ° C to 160 ° C.
  • the reaction time is usually 5 hours to 20 hours, preferably 7 hours to 15 when Rh is a methyl group.
  • the time, when R h is R c OCO- usually 20 minutes to 2 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
  • Compound 3b is a novel compound, and is a useful compound as a synthetic intermediate for the compound represented by the general formula (1).
  • Compound 3a can be obtained as a commercial product, for example, Yakugaku Zasshi 1955, 75, 292-296, or a general organic chemistry textbook (by Jerry March, WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition).
  • General production method 1 is another method for producing compound 1 h.
  • Compound 4a can be synthesized by reducing Compound 1e. This step can be performed in the same manner as step 1-14.
  • Compound l h can be obtained by reacting compound 4a with compound 1 f in the presence of a base. This step can be performed in the same manner as step 1-13.
  • General production method 1 is still another method for producing compound 1 h.
  • 1 n or 1 compound 1 h is independently produced. It is possible
  • Compound 5b can be obtained by protecting the amino group of compound 5a, preferably by making R d and R e a t-butoxycarbonyl group.
  • B 0 c 2 O di-teptyl dicarbonate
  • the reaction solvent include ether solvents such as jetyl ether and THF, preferably THF.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the type of reaction solvent, etc.
  • reaction time is usually 2 hours to 2 days, preferably 3 hours to 20 hours.
  • reaction accelerator such as N, N-dimethylaminoviridine coexists.
  • Step 5-2
  • Compound 5c can be obtained by halogenating, preferably promoting, compound 5b.
  • halogenating agent examples include a chlorine molecule, a bromine molecule, an iodine molecule, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-odosuccinimide, etc., preferably N-bromosuccinimide.
  • a radical initiator preferably benzoyl peroxide, etc.
  • azoisopetityl-tolyl or peroxybenzoyl peroxide azoisopetityl-tolyl or peroxybenzoyl peroxide.
  • reaction solvent examples include halogen-based solvents such as carbon tetrachloride and chloroform, non-polar hydrocarbon solvents such as cyclohexane and hexane, and the like, preferably carbon tetrachloride.
  • the reaction temperature is usually 50 ° C to 100 ° C, preferably 70 ° C to 90 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 8 hours, preferably 2 hours to 6 hours.
  • Compound 5 t can be obtained by reacting compound 5 c with compound 1 b in the presence of a base.
  • bases examples include sodium hydride, power hydride, Li HMD S, etc.
  • Metal hydrides of the above, and sodium hydride is preferred.
  • reaction solvent examples include ether solvents such as THF and jetyl ether; and chlorine solvents such as methylene chloride, preferably THF.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to 25 ° C, preferably from 0 ° C to 10 ° C.
  • the reaction time is usually 2 hours to 24 hours, preferably 6 hours to 15 hours.
  • Compound 5t can also be obtained by the condensation reaction described in WO 2002 No. 08217, and subsequent catalytic hydrogenation.
  • Compound 5d can be obtained by deprotecting the amino group simultaneously with the condensation reaction of compound 5t and compound 1d in the presence of an acid.
  • the acid examples include Lewis acid such as zirconium chloride, samarium chloride (I 1), aluminum chloride; inorganic acid such as sulfuric acid; acidic resin such as zeolite, etc., preferably sulfuric acid.
  • Lewis acid such as zirconium chloride, samarium chloride (I 1), aluminum chloride
  • inorganic acid such as sulfuric acid
  • acidic resin such as zeolite, etc.
  • sulfuric acid a solvent inert to the reaction may be used, but a solvent-free solvent is preferred.
  • sulfuric acid the number of equivalents is usually 1 to 5, preferably 1 to 3, with respect to compound Id.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to 50 ° C, preferably from 10 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction temperature and the like, but is usually 2 hours to 20 hours, preferably 5 hours to 16 hours.
  • This step can be performed in the same manner as step 1-3. [0 1 2 1]
  • Compound 5a can be obtained as a commercial product, for example, European Journal of Medicinal Chemistry 1999, 34, 1003-1008, Bioorganic &
  • Compound 5a and Compound 5b are, for example, the corresponding halogenated compound (a compound in which an amino group or one NR d R e is substituted with a halogen atom in Compound 5a or 5b). It can also be produced by introducing a nitrogen atom at a position where a halogen atom is bonded using a palladium catalyst (Organic Letters 2002, 4, 4689-4692).
  • 1, 1, 4, 1 and 8 and 1, 3 is 1.
  • 1 - 6 Arukiru group (said C - 6 alkyl groups, optionally protected hydroxy group, protected they may be Okiso group, at location substituent selected from optionally Karupokishi group which may be protected ⁇ Pi
  • a hydroxy group which may be protected, an oxo group which may be protected, or a carboxy group which may be protected is converted into a halogen atom.
  • R 2 is a Ci-6 alkyl group substituted with a halogen atom can also be produced.
  • Conversion to a fluorine atom can be performed at an appropriate stage of general production methods 1-1, 1-4, 1-5 and 8 with reference to Synthesis 2002, 17, 2561-2578, etc. using DAST or the like as a fluorinating agent. .
  • DAST or the like as a fluorinating agent.
  • General production method 1 is an example of a preferable production method of the compound represented by the general formula (1), in which R 2 is an alkyl group substituted with a fluorine atom.
  • the compound 6b can be obtained by introducing a halogen atom, preferably a bromine atom, into the compound 6a.
  • halogenating agent examples include N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, and the like, and N-prosuccinimide is preferable.
  • reaction solvent examples include carbon tetrachloride, jetyl ether, THF, and the like, preferably THF.
  • the reaction temperature is usually from 50 ° C to 10 ° C, preferably from 20 ° C to 5 ° C.
  • the reaction time is usually 20 minutes to 2 hours, preferably 30 minutes to 1 hour.
  • Compound 6c can be obtained by further substituting the halogen atom of compound 6b with a fluorine atom.
  • fluorinating agent examples include metal fluorides such as potassium fluoride and sodium fluoride, and potassium fluoride is preferred.
  • a crown ether corresponding to the metal in the metal fluoride used such as 18-crown-6 coexists.
  • reaction solvent for example, acetonitrile is preferable.
  • the reaction temperature is usually 20 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 6 hours, preferably 1.5 hours to 5 hours.
  • the obtained compound 6 c is deprotected as necessary, and then subjected to steps 1 to 4 in general production method 1, step 1 to 5, or steps 1 to 6 and subsequent steps to obtain a compound represented by the general formula (1) among a compound represented by, it can be R 2 is, to produce a been CI_ 6 alkyl der Ru compounds substituted with a fluorine atom.
  • General production method 1 is an example of a preferred production method of a compound represented by general formula (1), in which R 2 is alkyl substituted with a halogen atom.
  • Compound 7c can be obtained by reacting Compound 1b with a deprotonated compound obtained by reacting Compound 1g with a base.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium hydride, LiHMDS and the like, and LiHMDS is preferable.
  • reaction solvent examples include ether solvents such as THF and jetyl ether; Examples include chlorinated solvents such as methylene, and THF is preferred.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the type of the reaction solvent and the like. However, when the compound 1 g is reacted with the base, it is usually from 1100 ° C to 10 ° C, preferably from 185 ° C to 5 ° C. In the reaction of the deprotonated compound with compound 7b, it is usually from 15 ° C to 40 ° C, preferably from 0 ° C to 30 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction temperature and the like, but the reaction time between the compound lg and the base is usually 20 minutes to 3 hours, preferably 30 minutes to 1.5 hours, and the deprotonated compound and the compound 7
  • the reaction time with b is usually 20 minutes to 20 hours, preferably 30 minutes to 15 hours.
  • Compound 7f can be obtained by reacting Compound 1e with a deprotonated compound obtained by reacting Compound 1g with a base. This step can be performed in the same manner as step 7-1.
  • step 1-14 By reducing the compound 7 c and Compound 7 f, can each give compound 7 d ⁇ Pi of compound 7 g. This step can be performed in the same manner as step 1-14.
  • R 2 is a C r - 6 alkyl substituted with a halogen atom
  • a compound that is a group can be produced.
  • R 2 is an CI_ 6 alkyl group substituted with a fluorine atom compounds, conductive It can also be produced by converting the hydroxy group or oxo group of the compound 7 c or 7 ⁇ entered into a fluorine atom and then subjecting it to steps 1 to 4 in the general production method 1-1.
  • the conversion of a hydroxyl group or an oxo group to a fluorine atom can be carried out with reference to Synthesis 2002, 17, 2561-2578, etc. with DAS ⁇ as a fluorinating agent.
  • General production method 1 is another method for producing compound 5t, and is an example of a particularly preferred production method of the compound represented by general formula (1) in which Y 1 is —N ⁇ . is there.
  • R j is a halogen atom, 4 alkoxy groups, di (dialkyl) amino
  • a leaving group such as a hydrogen group, or a hydrogen atom
  • R k is an acetyloxy group, a triphenylolacetyloxy group, a methanesulfonyloxy group, It represents a leaving group such as a ratolsulfonylsulfonyl group or a halogen atom.
  • strong bases include metal amides such as lithium hexamethyldisilazide and lithium diisopropylamide; alkyl metals such as butyllithium and ethyllithium; alkylmagnesium halides and the like.
  • lithium hexamethyldisilazide is used.
  • R j CHO includes formic acid derivatives such as formic acid chloride and formic acid ester; N, N-dimethylformamide (also referred to herein as “DMF”), N, N-formylformamide and other formamides, etc. DMF is preferred.
  • formaldehyde as R j CHO, compound 8c can be obtained directly from compound 8a without going through compound 8b.
  • reaction solvent examples include ether solvents such as THF and jetyl ether; and chlorine solvents such as methylene chloride and carbon tetrachloride, preferably THF.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the type of the reaction solvent, etc., but when reacting compound 8a with a strong base, it is usually from 1 to 100 ° C to 25 ° C, preferably from 1 to 95 ° C. 6
  • the temperature is 5 ° C.
  • the reaction between the deprotonated substance and R j CHO is usually from 1 100 ° C. to 35 ° C., and preferably from 1 30 ° C. to 10 ° C.
  • reaction time can be appropriately selected depending on the reaction temperature and the like. However, during the reaction of compound 8a with a strong base, it is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 20 minutes to 5 hours, deprotonated compound and R j CHO Is usually 30 minutes to 40 hours, preferably 30 minutes to 4 hours.
  • Compound 8c can be obtained by reacting compound 8b with a reducing agent.
  • a reducing agent metal hydride complex compounds (for example, sodium borohydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogen) Trimethoxy sodium borohydride, lithium borohydride, lithium cyanoborohydride, lithium lithium trityl boron hydride, lithium tris s-butyl boron lithium, hydrogenated tri tert lithium peptyl boron, calcium borohydride, boron hydride Borohydride metals such as potassium, potassium triisopropoxyborohydride, hydrogenated tree s-butyl boron potassium, zinc borohydride, sodium triacetoxyborohydride; lithium aluminum hydride, hydrogenated Trimetoxy Aluminum New Lithium, Hydrogenated Tree Lithium Butoxyaluminum Lithium, Alminium Lithium Hydrate Z Tri-Corro-Anoreminimum, Lithium Aluminum Hydride Z Boron
  • reaction solvent examples include ether solvents such as T H F and jetyl ether; chlorine solvents such as methyl chloride and carbon tetrachloride; and alcohol solvents such as methanol and ethanol, preferably T H F.
  • ether solvents such as T H F and jetyl ether
  • chlorine solvents such as methyl chloride and carbon tetrachloride
  • alcohol solvents such as methanol and ethanol, preferably T H F.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the type of reaction solvent, etc.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction temperature, etc.
  • Compound 8d can be obtained by reacting compound 8c with an aminating agent.
  • ammonia As an aminating agent, ammonia; aqueous ammonia; ammonium salts such as ammonium chloride, ammonium mutate; lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, Metal amides such as lithium amide, sodium amide, and force rumum amide; silazanes such as hexamethyldisilazane, and the like are preferable, and metal amides such as ammonia and lithium hexamethyldisilazide are preferable.
  • an organic amine such as triethylamine, a base such as sodium hydroxide, etc. may coexist during the reaction.
  • a metal amide such as lithium hexamethyldisilazide
  • the same palladium catalyst and phosphine ligand as those used in Step 8-5 may be allowed to coexist during the reaction. Good.
  • Reaction solvents include hydrocarbon solvents such as toluene and benzene; ether solvents such as T H F, diethyl ether and dioxane; chlorinated solvents such as salt dimethylene; D
  • Non-proton polar solvents such as MF, etc. are mentioned, but toluene, DMF and dioxane are particularly preferred.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the type of reaction solvent, etc.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 30 hours, preferably 2 hours to 10 hours.
  • Compound 8d can also be obtained by preliminarily protecting the hydroxy group of compound 8c, then carrying out this step, and further deprotecting the hydroxy group.
  • protecting groups include trimethylsilyl group, triethylsilyl group, triisoprovirsilyl group, dimethylisoprovirsilyl group, jetylisoprovirsilyl group, dimethyltexinolesilyl group, tert-butyldimethylolsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group Group, tribenzylsilyl group, tri- p- silylsilyl group
  • Triphenylsilyl group diphenylmethylsilyl group, tri-substituted silyl group such as tert-butylmethoxyphenylsilyl group; and benzyl group, triphenylmethyl group, 2,4,6-trimethylbenzyl group, p-promobenzinole group , O-ditrobenzyl group, p-nitrobenzyl group, p-methoxybenzyl group, 2,6-dimethoxybenzyl group, and the like, among which tert-butyldimethylsilyl group (In the present specification, it is also referred to as “TBS group”).
  • the hydroxy group can be protected by reacting compound 8c with a tri-substituted silyl halide in the presence of a base.
  • Examples of the base include amines such as triethylamine, pyridine, imidazole, triazole, benzoimidazole, and benzotriazole, and preferably imidazonole.
  • amines such as triethylamine, pyridine, imidazole, triazole, benzoimidazole, and benzotriazole, and preferably imidazonole.
  • Halides include chloride, promide, and iodide, with chloride being preferred.
  • reaction solvent examples include amide solvents such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylimidazolidinone (also referred to herein as “DM I”), DMF, and preferably DMF. It is.
  • amide solvents such as N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylimidazolidinone (also referred to herein as “DM I”), DMF, and preferably DMF. It is.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the kind of the reaction solvent and the like, but is usually 0 ° C to 1550 ° C, preferably 15 ° C to 65 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction temperature, etc. 30 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • deprotection of the hydroxy group of the protected compound 8d can be performed by, for example, reacting with an acid and a fluorine-based reagent.
  • Acids include hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, perchloric acid and other inorganic acids; trifluoroacetic acid, trichloroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzene sulphonic acid Organic acids such as camphorsulfonic acid, oxalic acid, and citrate, and acidic ion exchange resins.
  • Fluorine-based reagents include tetra-n-butyl ammonium fluoride, hydrogen fluoride Z pyridine, hydrogen fluoride / triethylamine, hydrofluoric acid, lithium fluoride, sodium fluoride, potassium fluoride, cesium fluoride Preferably, tetra-n-ptylammo-um fluoride is used.
  • the reaction solvent can be appropriately selected.
  • alcohol solvents such as alcohol solvents; ether solvents such as THF and diethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate; -tolyl such as acetonitrile, benzonitrile and benzyl cyanide Solvents such as N, N-dimethylacetamide, DM I, and DMF can be used, and ether solvents such as THF are preferred.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the kind of the reaction solvent and the like, but is usually 0 ° C to 1550 ° C, preferably 15 ° C to 65 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction temperature, etc.
  • compound 8e By protecting the amino group of compound 8d, compound 8e can be obtained.
  • a method for protecting an amino group various protecting groups generally available in organic chemistry are used.
  • a method of forming a force rubamate using a t-butoxycarbonyl group or the like, and an imine using a diphenyl-methylidenyl group or the like is preferred.
  • a method of forming a carbamate may be carried out in the same manner as Step 5-1.
  • the imine can be formed by heating compound 8d with an aldehyde such as benzaldehyde or a ketone such as benzophenone.
  • an aldehyde such as benzaldehyde or a ketone such as benzophenone.
  • the reaction solvent alcohol solvents such as methanol, ethanol, n-propanol, and i-propanol are preferable, and methanol is particularly preferable.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the type of the reaction solvent and the like, but is usually from 10 ° C. to 120 ° C., preferably from 40 ° C. to 90 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction temperature and the like, but is usually 30 minutes to 20 hours, preferably 1 hour to 5 hours.
  • Compound 8e can also be obtained by reacting Compound 8c with a compound represented by the formula: HN R d R e (hereinafter also simply referred to as “HN R d R e ”).
  • HN R d R e examples include acetamides such as acetoamide and bis (trimethinoresyllinole) acetamide; imines such as diphenylamine; aranolylamines such as benzylamine; Methinoresylyl) acetamide and diphnilimine are preferred.
  • noradium catalysts examples include palladium acetate, palladium trifluoroacetate, and salts.
  • Examples thereof include chloroform complex, dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, bis (acetonitrile) dichloropalladium, and bis (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and the like are preferable.
  • phosphine ligands include triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri (2-furyl) phosphine, tri-t-butyl phosphine, tricyclohexenolephosphine, trie ⁇ -ptynolephosphine, 1, 2— Bis (dipheninorephosphino) ethane, 1,3-bis (diphene / rephosphino) pronone, 1: 4 One bis (diphenenorephosphino) butane, 1, 1, 1bis (diphenenorephosphino) Huesen 2, 2 'One bis (Dipheninorephosphino) One 1, 1,-Binaphthylol, Dicyclohexyl [2, 4, 4, 6, 6, Tris (1-methylethyl) One 1: 1: Biphenyl two-il ] Phosphine (X—P hos), etc.
  • Reaction solvents include hexane, heptane, octane, toluene, benzene, xylene and other hydrocarbon solvents; THF, jetyl ether, dioxane and other ether solvents; DMF, N, N-dimethylacetamide And aprotic polar solvents such as toluene and benzene, and aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and benzene are preferred.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the kind of the reaction solvent and the like, but is usually 20 ° C. to 140 ° C., preferably 45 ° C. to 80 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction temperature and the like, but is usually 1 hour to 30 hours, preferably 5 hours to 20 hours.
  • Compound 8e can also be obtained by preliminarily protecting the hydroxy group of compound 8c, then carrying out this step, and further deprotecting the hydroxyl group. This can be carried out in the same manner as in the case of obtaining compound 8d by pre-protecting the hydroxy group of compound 8c, then carrying out step 8-3, and further deprotecting the hydroxy group.
  • compound 8 f By converting the hydroxy group of compound 8e to a leaving group, for example, by performing esterification (acetylation, mesylation, tosylation, etc.) on the hydroxy group, or by substituting the hydroxyl group with a halogen atom,
  • compound 8 f can be obtained by sulfonate esterification (mesylation, tosylation, etc.) to the hydroxyl group.
  • the sulfonate esterification of compound 8e can be carried out by reacting compound 8e with methanesulfonyl chloride, para-toluenesulfuryl chloride, etc. in the presence of a base.
  • Bases include metal hydrides such as sodium hydride, potassium hydride, lithium hydride; potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, lithium t-butoxide, potassium t-pentoxide, sodium t-pentoxide, lithium t ⁇ Metal alkoxides such as toxoxide, etc. are mentioned, and metal alkoxides such as lithium t-butoxide are preferred.
  • reaction solvent ether solvents such as THF, jetyl ether, dioxane and the like are preferable, and THF is particularly preferable.
  • the reaction temperature can be appropriately selected depending on the type of the reaction solvent, etc., but is usually 90. C to 30 ° C, preferably 150 ° C to 10 ° C.
  • the reaction time can be appropriately selected depending on the reaction temperature and the like, but is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 15 minutes to 2 hours.
  • the acetic acid esterification (acetylation, trifluoroacetylation, etc.) of compound 8e can be easily performed by a method usually used in organic chemistry.
  • the compound 8e can be reacted with the corresponding acid halide (acetyl chloride, trifluoroacetyl chloride, etc.) or acid anhydride (acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, etc.) in the presence of a base.
  • Halogenation of compound 8e can be carried out in the same manner as in step 2-3. It can also be carried out by exchanging the sulphonic acid estenole obtained with the above sulphonic acid ester ester with a halogenone. Step 8—7:
  • Compound 5 t can be obtained by reacting compound 8 f with compound 1 b in the presence of a base. This step can be performed in the same manner as Step 5-3.
  • Compound 8a can be obtained as a commercial product, for example, a general organic chemistry textbook (WILEY INTERSCIENCE Advanced by Jerry March).
  • H a 1 in compound 8a a chlorine atom is preferable. Also, some of compounds 8b and 8c are known compounds and can be easily obtained.
  • the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (11), preferably the general formula (1).
  • These salts can be produced by bringing the compound into contact with an acid or base that can be used for producing a pharmaceutical product.
  • the salt include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydrobromide, sulfate, and phosphate; methanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, and the like.
  • Sulfonates formate, acetate, oxalate, maleate, fumarate, citrate Salt, malate, succinate, malonate, dalconate, mandelate, benzoate, salicylate, fluoroacetate, trifluoroacetate, tartrate, propionate, dartrate, etc.
  • Carboxylic acid salt of lithium salt, sodium salt, potassium salt, cesium salt, alkali metal salt such as rubidium salt; alkaline earth metal salt such as magnesium salt, calcium salt; ammonium salt, alkylammonium salt, Ammonium salts such as dialkyl ammonium salts, trialkyl ammonium salts, tetraalkyl ammonium salts and the like are included.
  • alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt, potassium salt, cesium salt, and rubidium salt are preferable, and sodium salt and potassium salt are particularly preferable.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be administered as it is or in the form of a pharmaceutical composition to a patient by administering a pharmaceutically effective amount thereof by an appropriate administration method to a cell proliferative disease, particularly cancer.
  • Can be used for the treatment of Administration methods include oral administration, rectal administration, intravenous administration, intramuscular administration, subcutaneous administration, intravaginal administration, intravaginal administration, intraperitoneal administration, intravesical administration, inhalation administration, etc., and ointments, gels , Local administration with a cream or the like may be shifted.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in the form of a pharmaceutical composition, it is usually used by formulating it into a certain preparation (dosage form).
  • a certain preparation include, for example, tablets, capsules, granules, powders, fine granules, pills, and aqueous or non-aqueous solutions and suspensions.
  • the above-mentioned compounds or salts can also be used in the form of various controlled-release preparations. Examples of such controlled-release preparations are those that are implanted in the body, and those that are applied to the oral mucosa or nasal mucosa. Is mentioned.
  • the solution and suspension can be filled and stored in a container suitable for subdividing into individual doses.
  • the above-mentioned various preparations can be produced by a known method by mixing the compound or salt and a pharmaceutically acceptable additive.
  • additives include excipients, lubricants (coating agents), binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, bases, dispersants, diluents, surfactants, and emulsifiers. It is done.
  • excipient examples include starch (starch, potato starch, corn starch, etc.), lactose, crystalline cellulose, and calcium hydrogen phosphate.
  • Lubricants include, for example, ethyl cellulose, hydroxypropyl senorellose, hydroxypropylmethyl / resenorellose, shellac, and tanolec
  • binder examples include compounds similar to the above-mentioned excipients, in addition to polybulurpyrrolidone and macrogol.
  • disintegrating agent for example, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, cross-linked polyvinyl pyrrolidone and the like, chemically modified starches and celluloses, and the same compounds as the above-mentioned excipients can be mentioned.
  • the stabilizer examples include paraoxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; benzalkonium chloride; phenols such as phenol and cresol; chime mouth sal; dehydroacetic acid; and sorbic acid.
  • flavoring agent examples include commonly used sweeteners, acidulants, and fragrances.
  • Bases include, for example, fats such as lard, vegetable oils such as olive oil and sesame oil, higher alcohols such as stearyl alcohol and cetanol, animal oils, lanolinic acid, petrolatum, paraffin, bentonite, glycerin, and glycols Oil.
  • dispersants examples include cellulose derivatives (gum arabic, tragacanth, Chilled cellulose, stearic acid polyesters, sorbitan sesquioleate, aluminum monostearate, sodium alginate, polysorbates, and sorbitan fatty acid esters.
  • solvent or diluent in the liquid preparation examples include phenol, black mouth cresol, purified water, and distilled water.
  • surfactant or emulsifier examples include polysorbate 80, polyoxyl 40 stearate, and lauromacrogol.
  • the preferred content of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the preparation varies depending on the dosage form, but is generally 0.01 to 100% by weight. / 0 .
  • the dosage is the severity of symptoms, age, body weight, relative health, presence or absence of concomitant drugs, administration method It can be appropriately determined according to the above.
  • the daily dose per kg body weight is generally preferably 0.0001 to 5000 mg, more preferably 0 for oral administration. 0001 to 1 Omg.
  • parenteral administration it is preferably 0.0001 to 5000 mg, more preferably 0.0001 to L Omg.
  • the above dose may be administered once a day to 3 weeks, or may be divided into 2 to 4 times per day.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the pharmaceutical composition of the present invention can be used as a therapeutic agent for cell proliferation's life disease, particularly cancer.
  • cancer include leukemia (acute myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, chronic lymphocytic leukemia, etc.), malignant lymphoma (Hodgkin's disease, non-Hodgkin lymphoma, etc.), multiple myeloma, Cancer of blood and lymph such as myelodysplastic syndrome, and brain Tumor, glioma, head and neck cancer (pharyngeal cancer, laryngeal cancer, tongue cancer, etc.), esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, lung cancer (small cell cancer, non-small cell cancer, etc.), thyroid cancer, breast cancer, gallbladder cancer, Solid cancers such as sputum cancer, liver cancer, prostate cancer, ovarian cancer, uterine cancer, testi
  • G 9 Y ⁇ Y 2 , Y 3, Y 4, G ⁇ G 2, G 3, set combined of Z 19, G 7 ⁇ Pi R 2 is as in the table below. ]
  • G 9, Z 13, Z 14, Z 15, allowed combination of G ⁇ G 2, G 3, Z 16, G 7 and R 2 are shown in the table below.

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Abstract

本発明は、下記一般式（１）で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩を提供する。本発明の化合物又は塩は、充分に高い抗腫瘍活性を有し、細胞増殖性疾患、特に癌の治療薬として有用である。本発明はまた、上記化合物又は塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。　　【化１】〔式中、Ｘはヘテロアリール基等から選択され、Ｙ１及びＹ２は−Ｎ＝等から選択され、Ｙ３及びＹ４は−ＣＨ＝等から選択され、Ａはスルファミド基等から選択され、Ｒ１は水素原子等から選択され、Ｒ２はＣ１−６アルキル基等から選択される。〕

Description

明糸田書
抗腫瘍活性を有する新規クマリン誘導体
技術分野
【0 0 0 1】
本発明は、 抗腫瘍活性を有する新規なクマリン誘導体、 並びに、 それを有効成 分とする医薬組成物、 特に細胞増殖性疾患の治療剤に関する。
背景技術
【0 0 0 2】
クマリン誘導体、 すなわちクマリン骨格を母核として様々な位置を誘導化した 化合物は、 その化学修飾位置によって様々に異なった薬理作用を有することが明 らかにされている （非特許文献 3 1 )。 例えば、 抗血栓作用を有するヮーファリ ンは、 クマリン骨格を有する薬剤としてよく知られている （非特許文献 1 )。 ま た、 異なる様々な標的蛋白質に作用することで抗腫瘍活性を有するクマリン誘導 体や、 又は抗腫瘍活性と関連のある蛋白質を阻害するクマリン誘導体が、 それぞ れ母核の異なつた位置を化学修飾することにより得られている。
【0 0 0 3】
また、 ステロイ ドスルファターゼの阻害によって、 抗腫瘍活性を示すクマリン 誘導体が報告されている （非特許文献 2〜6 )。 現在、 臨床試験が行われている 。 本化合物は、 クマリン骨格の 3位及ぴ 4位でシクロアルキル基を形成し、 7位 にスルファメート基を有する。 その薬理作用から、 乳癌への適用が考えられてい る。
【0 0 0 4】
また、 エストロゲンレセプターへの結合を通じて抗腫瘍活性を示すクマリン誘 導体として、 4位に特徴的な置換基を有する化合物群が報告されている。 すなわ ち、 4位にァリールアルキル基を有し、 3位及ぴ 7位の両方に置換基を有する化 合物群 （特許文献 1 ) や、 4位にフ ニル基が直接結合し、 かつ 3位にフエノキ シ基を有する化合物群 （特許文献 2) が報告されている。
また、 Ra f 阻害作用、 及び細胞での抗腫瘍活性を示すクマリン誘導体として 、 7位に 6—ピラジュルォキシ基を有する化合物 （特許文献 5) が報告されてい る。
【0005】
また、 標的蛋白質は不明であるが、 抗腫瘍活性を示すことが報告されているク マリン誘導体もいくつか知られている。 それらには、 天然物由来の化合物群 （非 特許文献 7〜 1 2 )、 及び化学合成により得られた新規化合物群 （非特許文献 1 3-23, 32〜34) の両方が含まれる。 化学合成により得られた新規化合物 としては、 例えば、 クマリン骨格の 5位、 6位及ぴ 7位にアルコキシ基を有する 化合物 （非特許文献 13)、 クマリン骨格の 7位のみにアルコキシ基を有する化 合物 （非特許文献 14)、 クマリン骨格の 6位又は 7位にエノン官能基を有する 化合物 （非特許文献 15)、 クマリン骨格の 4位にメチル基を有し、 かつ 7位及 ぴ 8位に置換基を有する化合物 （非特許文献 16)、 クマリン骨格の 4位、 5位 、 6位、 7位及び 8位のすべてに置換基を有する化合物 （非特許文献 1 7)、 ク マリン骨格の 3位にアミド基、 エステル基又はスルホンアミ ド基が直接結合し、 かつ 6位又は 8位に置換基を有する化合物 （非特許文献 18及ぴ 19)、 タマリ ン骨格の 3位にアミド基が直接結合し、 7位に置換基を有する化合物 （特許文献 3、 及び非特許文献 20)、 クマリン骨格の 6位及び 7位に置換基を有する化合 物 （非特許文献 21)、 クマリン骨格の 7位にヒドロキシ基を有し、 かつ 3位、 6位及び 8位の適切な位置にニトロ基を有する化合物 （非特許文献 22及ぴ 23 )、 クマリン骨格の 7位にメ トキシ基又はヒドロキシ基を、 3位にフエ二ル基を 、 更に 4位に置換基を有する化合物が報告されている。
また、 7位に、 窒素原子を有する置換基 （ジェチルァミノ基等） を有し、 4位 にシァノ基を有し、 3位にヘテロァリール基を有する化合物 （4位は無置換でも よい。） （非特許文献 32)、 3位にヘテロァリール基を有し、 6位、 7位又は 8 位にメチル基、 ハロゲン、 ニトロ基等を有する化合物 （非特許文献 3 3 ) が報告 されている。 また、 細胞での抗腫瘍活性を有する P d化合物の配位子として、 ク マリン構造を有する化合物を用いた例も報告されている （非特許文献 3 4 )。
【0 0 0 6】
また、 抗腫瘍活' 14の報告例ではないが、 抗腫瘍活性を有する可能性のある、 標 的蛋白質阻害作用を示す化合物として、 T N F a阻害作用 （特許文献 4、 及び非 特許文献 2 4〜2 8 )、 ァロマターゼ阻害作用 （非特許文献 2 9 )、 M E K阻害作 用 （非特許文献 3 0 ) 等を示すクマリン誘導体が報告されている。 これらの報告 例で言及されている化合物において、 置換基の位置は、 クマリン骨格の 3位、 4 位、 6位又は 7位である。
【0 0 0 7】
このように、 抗腫瘍活性を有するタマリン誘導体はいくつか知られているが、 抗癌剤として実用化しうる程度に高い抗腫瘍活性を示すものはほとんどない。 従 つて、 充分に高い抗腫瘍活性を有する、 より実用的な化合物は、 依然として強く 求められている。
【特許文献 1】 国際公開 2 0 0 0 / 0 3 9 1 2 0号パンフレツト 【特許文献 2】 国際公開 2 0 0 4 Z 0 6 9 8 2 0号パンフレット 【特許文献 3】 国際公開 2 0 0 3 / 0 2 4 9 5 0号パンフレツト 【特許文献 4】 国際公開 2 0 0 2 / 0 0 8 2 1 7号パンフレツト 【特許文献 5】 国際公開 2 0 0 6 Z 0 6 7 4 6 6号パンフレット
【非特許文献 1】 Ansell, J.； Bergqvist, D. ； Drugs 2004, 64, 1-5 【非特許文献 2】 Purohit, A. ; Woo, L. W. L.； Chander, S. K.； Newman, S. P.； Ireson, C.； Ho, Y.； Grasso, A.； Leese, M. P.； Potter, B. V. L.； Reed, M. J.； J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2003, 86， 423—432
【非特許文献 3】 Lloyd, M. D.； Pederick, R. L. ; Natesh, R. ; Woo, L.
W. L.； Purohit, A.； Reed, M. J.； Acharya, K. R.； Potter, B. V. L.； Biochem. J. 2005, 385, 715-720
【非特許文献 4】 Purohit, A.； Woo, L. W. L.； Potter, B. V. L.； Reed, M. J.； Cancer Research 2000, 60, 3394 - 3396
【非特許文献 5】 Woo, L. W. L.； Howarth, N. M. ; Purohit, A. ; Hejaz, A. M. ; Reed, M. J. ; Potter, B. V. L.； J. Med. Chem. 1998, 41, 1068—1083
【非特許文献 6】 Woo, L. W. L. ; Purohit, A.； Reed, M. J.； Potter, B. V. L.； J. Med. Chem. 1996, 39， 1349—1351
【非特許文献 7】 Lopez-Perez, J. L. ; Olmedo, D. A.； Olmo, E. D.； Vasquez, Y.； Solis, P. N.； Gupta, M. P.； Feliciano, A. S.； J. Nat. Prod. 2005, 68, 369-373
【非特許文献 8】 Ito， C. ; Itoigawa, M. ; Mis ina, Y.； Filho, V. C. ; En jo, F.； Tokuda, H.； Nishino, H.； Furukawa, H.； J. Nat. Prod. 2003, 66, 368-371
【非特許文献 9】 Chen, Y-C.； Cheng, M- J. ; Lee, S- J. ; Dixit, A - K. ; Ishikawa, T.； Tsai, I-L.； Chen, I- S.； Helv. Chim. Acta 2004, 87, 2805- 2811
【非特許文献 1 0】 Lee, K- H.； Chai, H- Β·； Tamez, P. A.； Pezzuto, J. M.； Cordell, G. A.； Win, K. K.； Tin-Wa, M.； Phytochemistry 2003， 64, 535-541
【非特許文献 1 1】 Chaturvedula, V. S. P. ; Schilling, J. K.；
Kingston, D. G. I.； J. Nat. Prod. 2002， 65, 965—972
【非特許文献 1 2】 Madari, H.； Panda, D.； Wilson, L.； Jacobs, R. S.； Cancer Research 2003， 63, 1214-1220
【非特許文献 1 3】 Riveiro, M. E.； Shayo, C.； Monczor, F.；
Fernandez, N.； Baldi, A.； De Kimpe, N.； Rossi, J.； Debenedetti, S.；
Davio, C.； Cancer Letters 2004, 210, 179 - 188 【非特許文献 1 4】 Baba, M.； Jin, Y.； Mizuno, A.； Suzuki, H.； 0kada: Y.； Takasuka, N.； Tokuda, H.； Nishino, H.； Okuyama, T.； Biol. Pharm.
Bull. 2002, 25， 244-246
【非特許文献 1 5】 Chen, Y- L. ; Wang, T- C. ; Tzeng, C- C. ; Helv. Chim. Acta 1999, 82， 191一 197
【非特許文献 1 6】 Mazzei, M.； Miele, M, ; Nieddu, E. ; Barbieri, F. '; Bruzzo, ； Alama, A.； Eur. J. Med. Chem. 2001, 36， 915 - 923
【非特許文献 1 7】 Kimura, S.； Ito， C.； Jyoko, N.； Segawa, H.； Kuroda, J.； Okada, M.； Adachi, S.； Nakahata, T.； Yuasa, T.； Filho, V. C.； Furukawa, H.； Maeka a, T.； Int. J. Cancer 2005, 113， 158 - 165
【非特許文献 1 8】 Reddy, N. S. ; Mallireddigari, M. R.； Cosenza, S. C.； Gumireddy, K.； Bell, S. C.； Reddy, E. P.； Reddy, M. V. R.； Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4093-4097
【非特許文献 1 9】 Reddy, N. S. ; Gumireddy, K.； Mallireddigari, M. R.； Cosenza, S. C.； Venkatapuram, P.； Bell, S. C.； Reddy, E. P.； Reddy,
M. V. R.； Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 3141—3147
【非特許文献 2 0】 Kempen, I.； Papapostolou, D. ; Thierry, N.； Pochet, L ; Counerotte, S.； Masereel, B.； Foidart, J. M.； Ravaux, M. R.； Noeul, A.； Pirotte, B.； Br. J. Cancer 2003， 88, 1111— 1118
【非特許文献 2 1】 Kim， H. H.； Bang, S. S.； Ghoi, J. S.； Han, H.；
Kim, I-H.； Cancer Letters 2005, 223, 191 - 201
【非特許文献 2 2】 Finn, G. J.； Creaven, B. S.； Egan, D. A.； Cancer Letters 2004, 214, 43-54
【非特許文献 2 3】 Finn, G. J.； Creaven, B. S. ; Egan, D. A.； Euro. J. Pharmacol. 2003, 481， 159 - 167
【非特許文献 2 4】 Cheng, J. F.； Chen, M.； Wallace, D.； Tith, S.； Arrhenius, T.； Kashiwagi, H.； Ono, Y.； Ishikawa, A.； Sato, H.； Κόζοηο, T.； Sato, H.； Nadzan, A. M.； Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2411- 2415
【非特許文献 2 5】 Fries, W. ; Mazzon, E. ; Sturiale, S.； Giofre, M. R.； Lo Presti, M. A.； Cuzzocrea, S.； Campo, G. M.； Caput i, A. P.； Longo,
G. ; Sturniolo, G. C. ; Life Sci. 2004, 74, 2749-2756
【非特許文献 2 6】 Corsini, E.； Lucchi, L. ; Binaglia, M.； Viviani, B.； Bevilacqua, C.； Monastra, G.； Marinovich, M.； Galli, C. L.； Eur. J. Pharmacol. 2001， 418, 231-237
【非特許文献 2 7】 Cuzzocrea, S.； Mazzon, E. ; Bevilaq a, C.；
Costanitino, G.； Britti, D.； Mazzullo, G.； De Sarro, A.； Caput i, A. P.； Br. J. Pharmacol. 2000， 131， 1399 - 1407
【非特許文献 2 8】 Tada, Y.； Shikishima, Y. ; Takaishi, Y.； Shibata,
H.； Higuti, T.； Honda, G.； Ito， M.； Takeda, Y.； Kodzhimatov, 0. K.； Ashurmetov, 0.； Ohmoto, Y.； Phytochemistry 2002, 59, 649 654
【非特許文献 2 9】 Chen, S.； Cho, M.； Karlsberg, K.； Zhou, D.； Yuan, Y. C.； J. Biol. Chem. 2004, 279, 48071-48078
【非特許文献 3 0】 Han， S.； Zhou, V.； Pan, S.； Liu, Y.； Hornsby, M.； McMullan, D.； Klock, H. E.； Haugen, J.； Lesley, S. A.； Gray, N.； Caldwell, J.； Gu， X-J.； Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005， 15, 5467 - 5473
【非特許文献 3 1】 Kulkarni, M. V.； Kulkarni, G. M. ; Lin, C - H. ; Sun, C-M; Current Medicinal Chemistry 2006, 13, 2795-2818
【非特許文献 3 2】 Lee, S. ; Sivakumar, K.； Shin, W - S. ; Xie, F. ;
Wang, Q.； Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006， 16， 4596—4599 【非特許文献 3 3】 Vijaya, K. P. ; Rajeswar, R. V.； Indian Journal of Chemistry, Section B - Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 2005， 44B, 2120-2125
【非特許文献 3 4】 Budzisz, E.； Malecka, M.； Lorenz, I - P. ; Mayer, P.； Kwiecien, R. A.； Paneth, P.； Krajewska, U.； Roza丄 SKI， M.； Inorganic Chemistry 2006， 45, 9688-9695
発明の開示
【0 0 0 8】
本発明は、 充分に高い抗腫瘍活性を有し、 細胞増殖性疾患、 特に癌の治療薬と して有用な化合物、 及び、 これらの化合物を有効成分とする医薬組成物を提供す ることを目的とする。
【0 0 0 9】
本発明者らは、 細胞増殖性疾患、 特に癌の治療に有効な新規化合物を提供する ことを目的として鋭意検討を重ねた結果、 クマリン骨格の 3位、 4位及び 7位に 置換基を有し、 また、 6位に置換基を有してもよく、 更に、 スルフアミド基又は α—アミドメチレンスルホンアミド基を有するクマリン誘導体が、 高い抗腫瘍活 性を有し、 又は高い抗腫瘍活性と生体への高い暴露性とを併有する化合物である ことを見出し、 本発明を完成させるに至った。
【0 0 1 0】
すなわち、 本発明は、 下記一般式 （1 1 ) で表される化合物又はその薬学上許 容しうる塩を提供する。
【化 1】
Figure imgf000009_0001
CC ((一一 GG99—— XX)) ==かからら選選択択さされれ、、
GG\\ GG22、、 GG33及及ぴぴ GG88ののいいずずれれかか一一つつはは一一 CC ((―― GG99—— XX)) ==でであありり、、
XXはは、、 CC 66アアルルキキルル基基 （（当当該該 CC^^ 66アアルルキキルル基基はは、、 ハハロロゲゲンン原原子子、、 水水酸酸基基、、 シシァァノノ基基、、 一一 NNRR5566RR5577かからら選選択択さされれるる基基でで置置換換さされれてていいててももよよレレ、、））、、 ァァリリーールル 基基、、 ヘヘテテロロ環環基基、、 RR3311CCSS——、、 RR3311CCOO__、、 RR3333RR3344NNCCSS——、、 RR3333RR3344NN CC == NNHH——及及ぴぴ RR33RR44NNCCOO——、、 RR3333RR3344NNCCOO22——かからら選選択択さされれ、、
GG99はは、、 単単結結合合、、 酸酸素素原原子子、、 硫硫黄黄原原子子、、 一一 （（CCRR3355RR3366)) !!-- ((ここここでで、、 11はは、、 11〜〜 33ののいいずずれれかかのの整整数数をを表表すす。。）） 及及びび—— NN RR 3377——かからら選選択択さされれ、、
環環 GG66はは、、 22価価ののァァリリーールル基基、、 及及びび 22価価ののへへテテロロ環環基基かからら選選択択さされれ、、
AAはは、、 下下記記一一般般式式 （（22)) でで表表さされれるる基基、、 及及びび下下記記一一般般式式 （（33)) でで表表さされれるる基基かか らら選選択択さされれ、、
.. 【【化化 22】】
Figure imgf000010_0001
【【化化 33】】
Figure imgf000010_0002
G4は、 酸素原子、 硫黄原子、 一 NR38—及び一 CR4°R41—から選択され、 G5は、 水素原子 2個、 酸素原子、 硫黄原子及ぴ=( ^^から選択され、
G7は、 酸素原子、 一 CR42R43—、 一 CR42R43— O—、 — O— CR42R 43—、 — CONR44—、 一 NR44CO—、 — NR45—、 一 NR45CR42R43 一、 一 CR42R43NR45—、 一 S (=0) n―、 — NR44S ( = 0) n—、 一 S (=0) nNR44— (ここで、 nは、 0〜 2のいずれかの整数を表す）、 -N = CR42一、 一 CR42 = N―、 一 CR42 = CR43一、 —Cョ C―、 — NR44_0 一、 一 O— NR44—、 一 C (=0) ― O—及び一 O— C (=0) —から選択さ れ、
R1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C^eアルキル基 （当該 ァ ルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基及ぴ—NR46 R47から選択される基で置換 されていてもよい）、 C2— 7アルケニル基、 力ルバモイル基及ぴ C2_7アルキニ ル基 （当該 C 2— 7アルキニル基は C^ 4ァシル基で置換されていてもよい。） か ら選択され、
G2又は G3がー CR1:であり、 G8が一 C (一 G9— X) =であり、 Xが R3 R4NCO—、 R33R34NC = NH—又は R33R34NC S—である場合； G8が 一 CR1-であり、 G3がー C (― G9— X) =であり、 Xが. R3R4NCO—、 R 33R34NC = NH—又は R33R34NCS—である場合； G1又は G8がー CR1 =であり、 G2がー C (― G9— X) =であり、 Xが R3R4NCO—、 R33R34 NC = NH_又は R33R34NC S—である場合；或いは、 G2が一 CR1^であ り、 G1が一 C (― G9— X) =であり、 Xが R3R4NC〇一、 R33 34NC = NH—又は R33R34NCS—である場合、 R1は、 R 4又は R 34と一緒になって、 単結合又は一 CH2—を形成していてもよく、
R2は、 水酸基、 C 6アルコキシ基、 一 NR48R49又は C^ 6アルキル基 (当該 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 6アルコキシ基、 ホル ミル基、 _CO 2 R5°及び一 CO 2NR51R52から選択される基で置換されて いてもよい。） を表し、
R3、 R4、 R6、 R7、 R9、 R1Q、 R31、 R46及ぴ R47は、 それぞれ独立に、 水素原子、 C — 6アルコキシ基、 C3_8シクロアルキル基及ぴじェ^アルキル基 • (当該 C卜 6アルキル基は、 シァノ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキ シ基、 一 NR13R14、 一 CONR28R29及びァリール基から選択される基で置 換されていてもよい。） から選択され、 R 33及ぴ R 34は、 それぞれ独立に、 水素原子、 — 6アルキル基及ぴァリー ル基から選択され、
R 3及ぴ R 4の組合せ、 R 6及ぴ R 7の組合せ、 ！^及ぴ ^の組合せ、 R33及 ぴ R34の組合せ、 並びに R46及び R47の組合せは、 結合する窒素原子と一緒に なって、 少なくとも 1個の窒素原子を含む 4〜6員のへテロ環基 （当該へテロ環 基は、 更に、 ベンゼン環と縮合していてもよい。） を形成していてもよく、
1個の R35、 及び 1'個の R36は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原子 及び〇卜6アルキル基から選択され、
R45は、 水素原子、 C — 6アルキル基及び一 S (=0) MNR54R55 (ここで、 mは、 0〜 2のいずれかの整数を表す。） から選択され、
R13、 R14、 R56及び R57は、 それぞれ独立に、 水素原子、 〇卜6アルキル 基、 一 COR32及び一 C02R32から選択され、
R5、 R8、 R28、 R29、 R32、 R37、 R38、 R40、 R41、 R42、 R43、 R
44、 R48、 R49、 R 50、 R51、 R52、 R 54及び R55は、 それぞれ独立に、 水 素原子及び Cェ _6アルキル基から選択される。〕
G\ G 2及び G 3としては、 それぞれ独立に、 一 CR1:が好ましく、 G1及び G3としては、 一 CH =が更に好ましい。
G8としては、 一 C (一 G9— X) -が好ましい。 X— G9—としては、 例えば、 以下の基が挙げられる。
Figure imgf000013_0001
00— 90S0 - 90di ZS0/.00Zdf/X3d 9C.l60/.00∑ OAV
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0002
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0002
G2又は G3がー CR1 であり、 G8がー C (一 G9— X) =であり、 Xが R3 4NCO—、 R33R34NC = NH—又は R33R34NC S—である場合； G8が 一 CR1:であり、 G3がー C (-G9-X) =であり、 Xが R3R4NCO—、 R 33R34NC = NH—又はR33R34NCS—でぁる場合； 01又は08がー0尺1 =であり、 G2が一 C (― G9— X) =であり、 Xが R3R4NCO—、 R33R34 NC = NH—又は R33R34NC S—である場合；或いは、 。^^—。！^ でぁ り、 G1がー C (一 G9— X) =であり、 Xが R3R4NCO—、 R33R34NC = NH—又は R33R34NCS—である場合は、 R1は、 R 4又は R 34と一緒になつ て、 単結合又は一 CH2—を形成していてもよい。
R1及び R4がー緒になる場合に形成される部分構造としては、 例えば、 以下 の部分構造を挙げることができる。
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
より具体的には、 例えば、 以下の部分構造を挙げることができる
Figure imgf000017_0003
〔式中、 G9、 Z4、 R3、 G1及ぴ G3の組合せは、 下表の通りである。〕 G9 Z4 R3 G1 G3
0 0 CH3 CH CH
0 0 H CH CH
s 0 CH3 CH CH
0 s CH3 CH CH
NH 0 CH3 CH CH
0 0 CH3 N CH
Figure imgf000018_0001
〔式中、 G9、 Z3、 R3、 G1及び G 2の組合せは、 下表の通りである。〕
Figure imgf000018_0002
G9がー （CR35R36) j - (ここで、 1は、 1〜3のいずれかの整数を表 す。） である場合、 Xとしては R33R34NC02—が好ましい。
Xが C^ 6アルキル基 （当該 C^ 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 シ ァノ基、 一 NR56R57から選択される基で置換されていてもよい。） であり、 G 9が単結合である場合、 R1としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C2 _7アルケニル基、 力ルバモイル基又は C2— 7アルキニル基 （当該 C2_7アルキ- ル基は Ci— 4ァシル基で置換されていてもよい。） が好ましい。 【001 1】
一般式 （1 1) で表される化合物としては、 下記一般式 （1) で表される化合 物が好ましい。
【化 1】
Figure imgf000019_0001
〔式中、 は、 ヘテロァリール基及ぴ R3R4NCO—から選択され、
1及ぴ 2は、 それぞれ独立に、 一 N =及ぴー CRH =から選択され、 ¥3及び 4は、 同一又は異なって、 一 CR12 =を表し、
Aは、 下記一般式 （2) で表される基、 及び下記一般式 （3) で表される基か ら選択され、
Figure imgf000019_0002
R1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 アルキル基、 C2— 7アル ケニル基、 力ルバモイル基及ぴ C 2— 7アルキニル基 （当該 C2— 7アルキニル基は ァシル基で置換されていてもよい。） から選択され、
R2は、 ノヽロゲン原子で置換されていてもよい Ci-6アルキル基を表し、 R3、 R4、 R6、 R7、 R9及ぴ Rlt3は、 それぞれ独立に、 水素原子、 C — 6ァ ルコキシ基、 C3_8シクロアルキル基及ぴ アルキル基 （当該 アルキ ル基は、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 C — 6アルコキシ基及ぴ一N R13R 14から選択される基で置換されていてもよい。） から選択され、
R 3及ぴ R 4の組合せ、 R 6及ぴ R 7の組合せ、 並びに R9及び Rlt}の組合せは 結合する窒素原子と一緒になって、 少なくとも 1個の窒素原子を含む 4〜6員の ヘテロ環基を形成していてもよく、
R5、 R8、 R 13及ぴ R 14は、 それぞれ独立に、 水素原子及ぴ。^ 6アルキル 基から選択され、
R11は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C 6アルキル基、 ァシル基、
4ァシルォキシ基及び一 NR15 R16から選択され、
R12は、 水素原子、 ハロゲン原子及ぴ Ci— 6アルキル基から選択され、 R15及び R16は、 それぞれ独立に、 水素原子及び Ci_4ァシル基から選択さ れる。〕
【0012】
上記化合物又はその薬学上許容しうる塩は、 従来の化合物と比較して顕著に高 ぃ抗腫瘍活性を有する力、 或いは、 従来の化合物と同等な、 充分に高い抗腫瘍活 性と、 従来の化合物より高い生体への暴露性とを併有することにより、 従来のク マリン化合物よりも優れた抗癌剤としての特性を有する。
【0013】
このような特性を有する、 上記化合物又はその薬学上許容しうる塩は、 医薬組 成物の有効成分として用いることができる、 すなわち、 本発明はまた、 一般式 (11)、 好ましくは一般式 （1) で表される化合物又はその薬学上許容しうる 塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。 '
【0014】
また、 上記化合物又はその薬学上許容しうる塩は、 細胞増殖性疾患、 特に癌の 治療剤の有効成分として用いることができる。 すなわち、 本発明は更に、 一般式
( 1 1 )、 好ましくは一般式 （1 ) で表される化合物又はその薬学上許容しうる 塩を有効成分とする、 細胞增殖性疾患、 特に癌の治療剤を提供する。
【0 0 1 5】
本発明によれば、 充分に高い抗腫瘍活性を有し、 細胞増殖性疾患、 特に癌の治 療薬として有用な化合物、 及び、 これらの化合物を有効成分とする医薬組成物が 提供される。
発明を実施するための最良の形態
【0 0 1 6】
以下、 本発明の好適な実施形態を説明する。
【0 0 1 7】
本発明の化合物は、 上記一般式 （1 1 )、 好ましくは上記一般式 （1 ) で表さ れる化合物である。
【0 0 1 8】
一般式 （1 1 ) 及ぴ一般式 （1 ) において、 ヘテロァリール基とは、 酸素原子
、 窒素原子及ぴ硫黄原子から選択される 1以上のへテロ原子を含む 5〜 1 0員芳 香族へテロ環基を意味する。 具体例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル 基、 イミダゾリル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリノレ基、 チ ァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリ ァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル棊、 ピラジ二ノレ基、 ピ リダジニル基、 トリアジ-ノレ基、 ベンゾフラ二ノレ基、 ベンゾチェ二ル基、 ベンゾ チアジアゾリノレ基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリノレ基、 ベンゾォキサ ジァゾリル基、 ベンゾイミダゾリル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 イン ダゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 シンノリニル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニル基、 インドリジニル基、 イミダゾピリジル基等が挙げられる。 好 ましいものとしては、 チアゾリル基、 ピリミジニル基、 ピリジル基等が挙げられ 、 更に好ましいものとしては、 チアゾールー 2—ィル基、 ピリミジン _ 2—^ fル 基、 2—ピリジル基等が挙げられる。
ヘテロァリール基は、 環を構成する原子上に、 ハロゲン原子、 — 6アルキル 基、 6アルコキシ基、 シァノ基、 アミノ基、 力 パモイル基、 ニトロ基、 力 ルポキシ基、 C 2— 7アルケニル基、 C 2— 7アルキニル基等の置換基を有していて もよいが、 無置換であるのが好ましい。
ァリール基とは、 炭素数 6〜 1 0の芳香族炭化水素基を意味する。 具体例とし ては、 フエエル基、 1一ナフチル基、 2—ナフチル基等が挙げられる。 ァリール 基は、 炭素原子上に、 ハロゲン原子、 C ^ 6アルキル基、 アルコキシ基、 シァノ基、 アミノ基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 カルボキシ基、 C 2 _ 7アルケ ニル基、 C 2_ 7アルキニル基等の置換基を有していてもよい。
また、 2価のァリール基とは、 上記ァリール基を構成する炭素原子上の任意の 水素原子の 1つが除去された基を意味する。 2価のァリール基における G 7及び Aの置換様式は任意であり、 例えば、 2価のァリール基がフエ二レン基である場 合、 1 ， 2—置換、 1 ， 3 _置換、 及ぴ 1 ， 4—置換のいずれの置換様式も採り うる。
【0 0 1 9】
ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を意味す る。
【0 0 2 0】
C i _ 6アルキル基とは、 炭素数 1 〜 6の直鎖状及び分岐鎖状のアルキル基を意 味する。 具体例としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i—プロピル 基、 n—ブチル基、 sec—プチノレ基、 t—ブチノレ基、 1ーメチノレプロピノレ基、 n 一ペンチル基、 1ーメチルブチル基、 2—メチルブチル基、 3—メチルブチル基 、 1 ， 1—ジメチルプロピル基、 2， 2—ジメチルプロピル基、 1 ， 2—ジメチ ノレプロピル基、 1一ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 1ーメチルペンチル基 、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 4—メチルペンチル基、 1 ， 1ージメチルブチル基、 1 ， 2—ジメチルプチル基、 1， 3—ジメチルブチル基 、 2， 2—ジメチルブチノレ基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブ チル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基等が挙げられる。
【0 0 2 1】
C 2— 7アルケニル基とは、 炭素数 2〜 7の直鎖状及ぴ分岐鎖状のアルケニル基 を意味する。 具体例としては、 ビュル基、 ァリル基、 1ーブテュル基、 2—ブテ 二ノレ基、 3—プテュル基、 ペンテ-ノレ基、 ペンタジェ二/レ基、 へキセニル基、 へ キサジェニル基、 ヘプテニル基、 ヘプタジェニル基、 ヘプタトリエニル基等が挙 げられる。
【0 0 2 2】
C 2_ 7アルキニル基とは、 炭素数 2〜 7の直鎖状及び分岐鎖状のアルキニル基 を意味する。 具体例としては、 ェチニル基、 1一プロピニ^^基、 2—プロピニル 基、 1—プチニル基、 2—ブチニル基、 3—ブチュル基、 ペンチ-ル基、 ペンタ ジィニル基、 へキシュル基、 へキサジィニル基、 へプチ二ノレ基、 ヘプタジィニル 基、 ヘプタトリイニル基等が挙げられる。
【0 0 2 3】
4ァシル基とは、 炭素数 1 〜 4のァシル基を意味する。 具体例としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 n—プロピオニル基、 i 一プロピオニル基、 ブチリル 基、 sec—ブチリル基 （イソプチリル基） 等が挙げられる。
【0 0 2 4】
アルコキシ基とは、 アルキル部分として炭素数 1 〜 6の直鎖又は分岐鎖 状のアルキル基を有するアルキルォキシ基を意味する。 具体例としては、 メ トキ シ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 i 一プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 s 一ブトキシ基、 t一ブトキシ基、 ペントキシ基、 へキソキシ基等が挙げられる。
C 3— 8シクロアルキル基とは、 総炭素数 3〜 8の 3〜 8員環状アルキル基 （当 該環状アルキル基は、 更に炭素数 1〜 3の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基で置 換されていてもよい。） を意味する。 具体例としては、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロ ォクチル基等の無置換シクロアルキル基、 及ぴ、 メチルシクロプロピル基、 ェチ ルシク口プロピル基、 ジメチルシク口プロピル基、 トリメチルシク口プロピル基 、 ジェチルシクロプロピル基、 ェチルメチルシク口プロピル基、 ジメチルェチノレ シクロプロピノレ基、 ジェチルメチルシクロプロピル基、 メチルシク口ブチル基、 ェチルシク口ブチル基、 ジメチルシク口プチ/レ基、 トリメチルシク口ブチル基、 テトラメチルシク口ブチル基、 ジェチルシク口ブチル基、 ェチルメチルシク口ブ チル基、 ジメチルェチルシクロブチル基、 メチルシクロペンチル基、 ェチルシク 口ペンチル基、 ジメチルシク口ペンチル基、 トリメチルシク口ペンチル基、 ェチ ルメチルシクロペンチル基、 メチルシクロへキシル基、 ェチ /レシクロへキシル基 、 ジメチルシクロへキシル基、 メチルヘプチル基等の置換シクロアルキル基が挙 げられる。 好ましいものとしては無置換シクロアルキル基が挙げられ、 更に好ま しいものとしてはシクロプロピル基が挙げられる。
【0 0 2 5】
少なくとも 1個の窒素原子を含む 4〜6員へテロ環基とは、 1以上の窒素原子 を含み、 その他に酸素原子及ぴ硫黄原子から選択されるへテロ原子を 1以上含ん でいてもよく、 環に含まれる原子数が 4〜 6の飽和又は不飽和のヘテロ環基 （当 該ヘテロ環基は、 更に、 ベンゼン環と縮合していてもよい。） を意味する。 具体 例としては、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 ピペラジニル 基、 ピロリル基、 ジヒドロピロリル基、 ィミダゾリル基、 ィミダゾリニル基、 ィ ミダゾリジニル基、 ピラゾリル基、 ビラゾリニル基、 ピリダゾリジニル基、 ォキ サゾリニル基、 ォキサゾリジニル基、 モルホリニル基、 チオモルホリニル基、 ピ リジニル基、 ジヒドロピリジ-ル基、 ビラジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジ ニル基等が挙げられる。 少なくとも 1個の窒素原子を含む 4〜6員へテロ環基は、 環を構成する原子上 に、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルコキシ基、 シァノ基、 ァミノ 基、 カルパモイル基、 ニトロ基、 カルボキシ基、 C 2 7アルケニル基、 C 2 7ァ ルキニル基等の置換基を有していてもよい。
ヘテロ環基とは、 窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選択されるへテロ原子 を 1以上含む、 4〜1 2員、 好ましくは 5〜 7員の飽和又は不飽和環基を意味す る。 ヘテロ環は、 単環であっても、 縮合環であってもよく、 上記のへテロアリー ル基、 及び少なくとも 1個の窒素原子を含む 4〜 6員へテロ環基を包含する。 ヘテロ環基の具体例としては、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾ リル基、 ピラゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサジァゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピラジュル基、 ピリダジ -ル基 、 トリアジニル基、 ベンゾフラニル基、 ベンゾチェ-ル基、 ベンゾチアジアゾリ ル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ベンゾォキサジァゾリル基 、 ベンゾィミダゾリル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 ィンダゾリル基、 キノリル基、 イソキノリル基、 シンノリニル基、 キナゾリュル基、 キノキサリニ ル基、 インドリジニル基、 ィミダゾピリジル基、 ァゼチジュル基、 ピロリジニル 基、 ピベリジ-ル基、 ピペラジニル基、 ピロリル基、 ジヒドロピロリル基、 イミ ダゾリル基、 イミダゾリニル基、 イミダゾリジ-ル基、 ピラゾリル基、 ビラゾリ ニル基、 ピリダゾリジニル基、 ォキサゾリニル基、 ォキサゾリジニル基、 モルホ リニル基、 チオモルホリ -ル基、 ピリジニル基、 ジヒドロピリジニル基、 ピリミ ジニル基、 ピリダジニル基、 テトラヒ ドロフリル基、 テトラヒドロチェニル基、 ジォキソラニル基、 ォキサチオラニル基、 ジォキサニル基、 イソべンゾフラニル 基、 クロメニル基、 インドリジニル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 イン ダゾリル基、 プリル基、 キノリジニル基、 イソキノリニル基、 キノリエル基、 フ タラジニル基、 ナフチリジニル基、 キノキサリュル基、 キナゾリニル基、 シノリ ニル基、 プテリジ-ル基、 イソクロマニル基、 ク口マ-ル基、 キヌタリジ-ル基 、 ォキサシクロへプチル基、 ジォキサシクロへプチル基、 チアシクロへプチル基 、 ジァザシクロへプチノレ基等が挙げられる。
ヘテロ環基は、 環を構成する原子上に、 ハロゲン原子、 C ^ 6アルキル基、 C 6アルコキシ基、 シァノ基、 アミノ基、 力ルバモイル基、 ニトロ基、 カルボキ シ基、 C 2— 7アルケニル基、 C 2— 7アルキニル基等の置換基を有していてもよい また、 2価のへテロ環基とは、 上記へテロ環基を構成する原子上の任意の水素 原子が 1つ除去された基を意味する。 2価のへテロ環基における G 7及ぴ Aの置 換様式は任意であり、 例えば、 2価のへテロ環基がピリジン—ジィル基である場 合、 2， 3 —置換、 2， 4—置換、 2， 5 —置換、 2， 6 —置換、 3， 4一置換 、 3.， 5—置換、 3， 6—置換、 4， 5—置換、 4 , 6—置換、 及び 5， 6—置 換のいずれの置換様式も採りうる。
【 0 0 2 6】
C 4ァシルォキシ基とは、 ァシル部分として炭素数 1〜4のァシル基を有す るァシルォキシ基を意味する。 具体例としては、 ホルミルォキシ基、 ァセチルォ キシ基、 n—プロピオニルォキシ基、 i—プロピオニルォキシ基、 ブチリルォキ シ基、 sec—プチリルォキシ基 （イソブチリルォキシ基） 等が挙げられる。
【0 0 2 7】
ハロゲン原子で置換された アルキル基の具体例とレては、 フルォロメチ ル基、 ジフルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 フルォロェチル基、 ジフル ォロェチル基、 トリフルォロェチル基、 ペンタフルォロェチル基、 フルォロプロ ピル基、 ジフルォロプロピル基、 トリフルォロプロピル基、 ヘプタフルォロプロ ピル基、 フルォロブチル基、 ジフルォロブチル基、 トリフルォロブチル基、 フル ォロペンチル基、 ジフルォロペンチノレ基、 トリフルォロペンチノレ基、 テトラフノレ ォロペンチル基、 フルォ口へプチル基、 ジフノレオ口へプチル基、 トリフノレオ口へ プチル基、 テトラフルォ口へプチル基、 ペンタフノレォ口へプチル基、 クロロメチ ル基、 ジクロロメチル基、 トリクロロメチル基、 クロ口ェチル基、 ジクロロェチ ノレ基、 トリクロロェチノレ基、 ペンタクロロェチル基、 クロ口プロピノレ基、 ジクロ 口プロピル基、 トリクロ口プロピル基、 ヘプタクロロプロピル基、 クロ口プチル 基、 ジク口口プチ/レ基、 トリクロ口ブチル基、 ク口口ペンチル基、 ジク口口ペン チル基、 トリクロ口ペンチル基、 テトラクロ口ペンチル基、 クロ口へプチル基、 ジクロロへプチル基、 トリクロ口へプチル基、 テトラクロ口へプチル基、 ペンタ クロ口へプチル基、 プロモメチノレ基、 ジブ口モメチノレ基、 ト リブロモメチノレ基、 ブロモェチル基、 ジブロモェチル基、 トリブロモェチル基、 ペンタブロモェチル 基、 ブロモプロピノレ基、 ジブロモプロピル基、 トリブロモプロピル基、 ヘプタブ ロモプロピル基、 ブロモブチル基、 ジブ口モブチ /レ基、 トリブロモブチル基、 ブ ロモペンチル基、 ジブロモペンチル基、 トリブロモペンチル基、 テトラブロモぺ ンチル基、 ブロモヘプチル基、 ジブロモヘプチル基、 トリブロモヘプチル基、 テ トラブロモへプチノレ基、 ペンタプロモへプチノレ基、 ョ ドメチノレ基、 ジョードメ チル基、 トリョードメチル基、 ョ一ドエチル基、 ジョードエチル基、 トリョード ェチル基、 ペンタョードエチル基、 ョードプロピル基、 ジョードプロピル基、 ト リヨ一ドプロピル基、 ヘプタョ一ドプロピル基、 ョ一ドプチル基、 ジョードブチ ル基、 トリョードブチル基、 ョ一ドペンチル基、 ジョードペンチル基、 トリョー ドペンチノレ基、 テトラョードペンチル基、 ョ一ドへプチノレ基、 ジョードへプチノレ 基、 トリョードへプチル基、 テトラョードへプチル基、 ペンタョードヘプチル基 等が挙げられる。
【0 0 2 8】
R 1としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C i— 6アルキル基、 カル バモイル基及び C 2 7アルキニル基 （当該 C 2— 7アルキ-ル基は ァシル基 で置換されていてもよい。） が好ましい。 中でも、 水素原子、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 メチル基、 ェテニル基及びァセチルェテュル基が特に好ましい。 更に、 R1としては、 水素原子、 ハロゲン原子及びメチル基が好ましく、 水素原子、 フ ッ素原子、 塩素原子及びメチル基が特に好ましい。
【0029】
R2としては、 フッ素原子で置換されていてもよい C アルキル基が好まし い。 中でも、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 フルォロメチル基、 1—フ ノレォロェチル基、 2—フルォロェチル基、 2, 2—ジフルォロェチル基、 1ーフ ルオロー n—プロピル基、 2—フルオロー n—プロピル基、 2， 2—ジフルォロ 一 n—プロピル基が特に好ましく、 一CH3、 一 CH2F及び一 CH2CH3が更 に好ましい。
【0030】
R3、 R4、 R6、 R7、 ！^^及ぴ ^としては、 それぞれ独立に、 水素原子及 ぴじュ一 6アルキル基が好ましい。 ここで、 アルキル基としては、 メチル基 、 ェチル基、 n—プロピル基及ぴ i一プロピル基が好ましく、 メチル基、 ェチル 基及ぴ i一プロピル基が特に好ましい。 '
【0031】
R3及ぴ R4としては、 それぞれ独立に、 6アルキル基が好ましい。 中でも 、 R3及ぴ R4が、 共に同一の。 6アルキル基であるのが好ましく、 共にメチル 基であるのが特に好ましい。
【0032】
R6及び R7としては、 それぞれ独立に、 水素原子、 。卜 sアルコキシ基、 C3 一 8シクロアルキル基及び Ci— 6アルキル基 （当該 アルキル基は、 シァノ基 、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシ基、 d— eアルコキシ基及ぴー NR13R14から選 択される基で置換されていてもよい。） が好ましい。 ここで、 R6又は R7で表さ れる アルコキシ基としては、 メ トキシ基及ぴエトキシ基が好ましく、 メ ト キシ基が特に好ましい。 また、 R 6又は R 7で表される C3— 8シクロアルキル基と しては、 無置換シクロアルキル基が好ましく、 シクロプロピル基が特に好ましい 。 また、 R 6又は R 7で表される C ^ eアルキル基としては、 メチル基、 ェチル基 及ぴ n—プロピル基が好ましく、 置換されている場合はェチル基が、 置換されて いない場合はメチル基が特に好ましい。 また、 C ^ eアルキル基の置換基として 選択されるハロゲン原子としては、 フッ素原子が特に好ましい。 また、 〇ト6ァ ルキル基の置換基として選択される アルコキシ基としては、 メ トキシ基が 特に好ましい。
【0 0 3 3】
また、 R 6及び R 7としては、 それぞれ独立に、 水素原子、 無置換シクロアル キル基及ぴ無置換 C 6アルキル基が特に好ましい。 R 6及ぴ R 7の組合せとして は、 水素原子同士、 水素原子及びメチル基、 水素原子及びシクロプロピル基、 メ チル基同士、 水素原子及びシァノエチル基、 水素原子及ぴメ トキシェチル基、 水 素原子及ぴァミノェチル基、 水素原子及ぴトリフルォロェチル基、 水素原子及び メ トキシ基、 水素原子及びヒ ドロキシェチル基、 並びに水素原子及ぴメチノレアミ ノェチル基の組合せが好ましく、 水素原子同士、 水素原子及ぴシク口プロピル基 、 並びに水素原子及びメチル基の組合せが特に好ましい。
【0 0 3 4】
R 9及ぴ R l t}としては、 それぞれ独立に、 水素原子、 じト 6アルキル基及び C ^ 6アルコキシ基が好ましい。 ここで、 C ^6アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基及ぴ i一プロピル基が好ましく、 メチル基、 ェチル基 及ぴ i一プロピル基が特に好ましい。 また、 C — 6アルコキ.シ基としては、 メ ト キシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基及び i—プロポキシ基が好ましく、 メ ト キシ基が特に好ましい。
【0 0 3 5】
また、 R 9及び R 1 Qの組合せとしては、 水素原子同士、 水素原子及ぴメチル基、 メチル基同士、 水素原子及ぴェチル基、 ェチル基同士、 水素原子及び i一プロピ ル基、 メチル基及ぴ i一プロピル基、 ェチル基及ぴ i一プロピ 基、 i一プロピ ル基同士、 水素原子及ぴメ トキシ基、 メチル基及びメ トキシ基、 ェチル基及びメ トキシ基、 並びに i一プロピル基及ぴメ トキシ基の組合せが好ましい。 中でも、 水素原子同士、 水素原子及びメチル基、 メチル基同士、 水素原子及びェチル基、 水素原子及ぴ i一プロピル基、 並びに水素原子及ぴメ トキシ基の組合せが特に好 ましい。
【0036】
R 5及ぴ R 8としては、 水素原子が好ましい。
【0037】
R15及ぴ R16における ァシル基としては、 ホノレミノレ基、 ァセチル基及 びプロピオニル基が好ましく、 ァセチル基が特に好ましい。 また、 R15及ぴ R1 6の組合せとしては、 水素原子同士、 並びに水素原子及びァセチル基の組合せが 好ましく、 水素原子及ぴァセチル基の組合せが特に好ましい。
【0038】
R11における アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基及び n—プロピ ル基が好ましく、 メチル基が特に好ましい。 また、 R11における 4ァシル基 としては、 ホルミル基、 ァセチル基及び n—プロピオニル基が好ましく、 ァセチ ル基が特に好ましい。 また、 R11における ァシルォキシ基としては、 ホル ミルォキシ基、 ァセチルォキシ基及ぴ n—プロピオ-ルォキシ基が好ましく、 ァ セチルォキシ基が特に好ましい。 R11としては、 水素原子及ぴハロゲン原子が 好ましく、 水素原子及ぴフッ素原子が特に好ましい。
【0039】
Y1としては、 一 N -、 一 CH =、 一 CF=及び一 CC 1 =が好ましく、 一 N =、 一 CH =及び一 CF=が特に好ましく、 一 N=及ぴ一 CH =が更に好ましい 【0040】
Y における一 CR11-の R11としては、 水素原子、 ハロゲン原子、 ァ シル基及び NR15R16が好ましく、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 ァセチ ル基及ぴー NHCOCH3が特に好ましい。 Y2としては、 一 N =、 -CH = R び一 CF-が好ましく、 一 CH=及び一 CF=が特に好ましい。
【0041】
R12としては、 水素原子、 フッ素原子及ぴメチル基が好ましく、 水素原子及 ぴフッ素原子が特に好ましく、 水素原子が更に好ましい。
【0042】
R 13及ぴ R14としては、 それぞれ独立に、 水素原子、 メチル基及ぴェチル基 が好ましく、 水素原子及びメチル基が特に好ましい。 また、 R13及ぴ R14の組 合せとしては、 水素原子同士、 並びに水素原子及びメチル基の組合せが好ましい
【0043】
Xとしては、 チアゾールー 2—イ^/基、 ピリミジン一 2—ィル基、 2—ピリジ ル基及び R3R4NCO— (式中、 R3及び R4は前記と同義である。） が好ましレ、。 ここで、 1 3及ぴ1 4は、 共にメチル基であることが特に好ましい。
Aとしては、 一般式 （2) で表される基が好ましい。
Xがチアゾールー 2—ィル基である場合、 Y 1が一 N =又は一 C H =であり、 Y2が— CH 、 — CF=又は一 CC 1 =であり、 R1が水素原子、 塩素原子又 はメチル基であり、 R 2がメチル基、 ェチル基及ぴフルォロメチル基であるのが 好ましい。 そして、 Aが、 一般式 （2) で表される基である場合、 1 6及ぴ1 7 の糸且合せとしては、 水素原子同士、 又は水素原子及びメチル基の組合せが好まし く、 Aが、 一般式 （3) で表される基である場合、 R9及び Rlt}の組合せとして は、 水素原子及ぴメチル基、 並びに水素原子及びシクロプロピル基の組合せが好 ましい。
Xがピリミジン一 2—ィル基である場合、 Y1がー N=又は一 CH =であり、
Y2がー N 、 一 CH=又は一 CF =であり、 R1が水素原子、 フッ素原子、 塩 素原子又はメチル基であり、 R2がメチル基、 ェチル基又はフルォロメチル基で あり、 Aが、 一般式 （2) で表される基であり、 R6及ぴ R 7の組合せが、 水素 原子同士、 メチル基同士、 水素原子及びメチノレ基、 又は水素原子及ぴシクロプロ ピル基の組合せであるのが好ましい。
が （H3C) 2NCO—である場合、 Y1が一 N =又は一 CH =であり、 Y2 がー CH =、 一 CF=又は一 CC 1 =であり、 R1が水素原子、 フッ素原子、 塩 素原子、 ヨウ素原子、 シァノ基又はメチル基であり、 R2がメチル基又はフルォ ロメチル基であるのが好ましい。 そして、 Aが、 一般式 （2) で表される基であ る場合、 R 6及び R 7の組合せとしては、 水素原子同士、 水素原子及びメチル基、 並びにメチル基同士の組合せが好ましく、 Aが、 一般式 （3) で表される基であ る場合、 R9及び R1Dの組合せとしては、 水素原子及ぴメチル基、 水素原子及ぴ メ トキシェチル基、 並びに水素原子及びシァノエチル基の組合せが好ましい。
Y1がー N =である場合、 Xがチアゾール一2—^ Tル基、 ピリミジン一 2—ィ ル基又は （H3C) 2NCO—であり、 Y2がー CH =、 一 CF-又は一 CC 1 = であり、 R1が水素原子、 フッ素原子、 塩素原子又はメチル基であり、 R2がメ チル基又はェチル基であり、 Aが、 一般式 （2) で表される基であり、 R6及び R 7の組合せが、 水素原子同士、 メチル基同士、 水素原子及ぴメチル基、 又は水 素原子及ぴシクロプロピル基の組合せであるのが好ましい。
Y1がー CH =である場合、 Xがチアゾールー 2—ィル基、 ピリミジン一 2— ィル基又は （H3C) 2NCO—であり、 Y2が一 N二、 一 CH =又は一 CF で あり、 R1が水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 メチル基又はシァ ノ基であり、 R2がメチル基又はフルォロメチル基であるのが好ましい。 そして、 Aが、 一般式 （2) で表される基である場合、 R6及び R7の組合せとしては、 水素原子同士、 メチル基同士、 並びに水素原子及ぴメチル基の組合せが好ましく、 Aが、 一般式 （3) で表される基である場合、 R9及ぴ R1Qの組合せとしては、 水素原子及びメチル基、 水素原子及びメ トキシェチル基、 並びに水素原子及ぴシ W ァノエチル基の組合せが好ましい。
Y2がー CH =である場合、 Xがチアゾールー 2—ィル基、 ピリミジン一 2— ィル基又は （H3C) 2NCO—であり、 Y1がー N =又は _CH =であり、 R1 が水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 メチル基又はシァノ基であり、 R2がメチル基、 ェチル基又はフルォロメチル基であるのが好ましい。 そして、 Aが、 一般式 （2) で表される基である場合、 R6及び R7の組合せとしては、 · 水素原子同士、 メチル基同士、 並びに水素原子及びメチル基の,組合せが好ましく、 Aが、 一般式 （3) で表される基である場合、 R9及ぴ R1Qの組合せとしては、 水素原子及びメチル基、 水素原子及びメ トキシェチル基、 並びに水素原子及ぴシ ァノエチル基の組合せが好ましい。
Y2が一 CF=である場合、 Xがチアゾールー 2—ィル基、 ピリミジン一 2— ィル基又は （H3C) 2NCO—であり、 Y1がー N=又は— CH-であり、 R1 が水素原子、 フッ素原子、 塩素原子又はメチル基であり、 R 2がメチル基、 ェチ ル基又はフルォロメチル基であり、 Aが、 一般式 （2) で表される基であり、 R 6及び R 7の組合せが、 水素原子同士、 水素原子及びメチル基、 又は水素原子及 ぴシクロプロピル基の組合せであるのが好ましい。
R1が水素原子である場合、 Xがチアゾール一 2—ィル基、 ピリミジン一 2— ィル基又は （H3C) 2NCO_であり、 Y1がー N =又は一 CH =であり、 Y2 がー N -、 一 CH =又は一 CF-であり、 R2がメチル基又はフルォロメチル基 であるのが好ましい。 そして、 Aが、 一般式 （2) で表される基である場合、 R 6及び R 7の組合せとしては、 水素原子同士、 並びに水素原子及ぴメチル基の組 合せが好ましく、 Aが、 一般式 （3) で表される基である場合、 R9及び R1Qの 組合せとしては、 水素原子及びメチル基の組合せが好ましい。
R1がフッ素原子である場合、 Xがチアゾールー 2—ィル基、 ピリミジン一 2 一ィル基又は （H3C) 2NCO—であり、 Y1がー N=又は一 CH=であり、 Y 2がー N =、 一 CH=又は一 CF=であり、 R2がメチル基であり、 Aが、 一般 式 （2) で表される基であり、 R 6及び R 7の組合せが、 水素原子同士、 メチル 基同士、 水素原子及ぴメチル基、 水素原子及ぴシクロプロピル基、 水素原子及び メ トキシェチル基、 又は水素原子及ぴシァノエチル基の組合せであるのが好まし レ、。
R1が塩素原子である場合、 Xがチアゾールー 2—ィル基、 ピリミジン一 2— ィル基又は （H3C) 2NCO—であり、 Y1が— N =又は一 CH =であり、 Y2 がー CH=又は一 CF=であり、 R 2がメチル基又はトリフルォロメチル基であ るのが好ましい。 そして、 Aが、 一般式 （2) で表される基である場合、 R6及 び R 7の組合せとしては、 メチル基同士、 並びに水素原子及びメチル基の組合せ が好ましく、 Aが、 一般式 （3) で表される基である場合、 R9及ぴ R1Qの組合 せとしては、 水素原子及ぴメチル基、 水素原子及ぴメ トキシェチル基、 並びに水 素原子及ぴシァノェチル基の組合せが好ましい。
R1がメチル基である場合、 Xがチアゾールー 2—ィル基、 ピリミジン一 2— ィル基又は （H3C) 2NCO—であり、 Y1がー N =又は一 CH =であり、 Y2 が一 CH =、 一 CF=又は一 CC 1 =であり、 R2がメチノレ基、 ェチル基又はト リフルォロメチル基であり、 Aが、 一般式 （2) で表される基であり、 R6及ぴ R 7の組合せが、 水素原子及びメチル基の組合せであるのが好ましい。
R2がメチル基である場合、 Xがチアゾールー 2—ィル基、 ピリミジン一 2— ィル基又は （H3C) 2NCO—であり、 Y1がー N =又は一 CH =であり、 Y2 がー N =、 一 CH =、 一 CF=又は一 CC 1 =であり、 R1が水素原子、 フッ素 原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 メチル基又はシァノ基であるのが好ましい。 そし て、 Aが、 一般式 （2) で表される基である場合、 R6及び R7の組合せとして は、 水素原子同士、 メチル基同士、 水素原子及ぴメチル基、 並びに水素原子及び シクロプロピル基の組合せが好ましく、 Aが、 一般式 （3) で表される基である 場合、 R9及び R1Qの組合せとしては、 水素原子及びメチル基、 水素原子及びメ トキシェチル基、 並びに水素原子及びシァノェチル基の組合せが好ましい。 R2がェチル基である場合、 Xがチアゾールー 2 fル基又はピリミジン— 2 —ィル基であり、 Y1が一 N =であり、 Y2がー CF=であり、 R1がメチル基で あり、 Aが、 一般式 （2) で表される基であり、 R 6及び R 7の組合せが、 水素 原子及ぴメチル基の組合せであるのが好ましい。
R2がフルォロメチル基である場合、 Xがチアゾールー 2—^ Tル基、 ピリミジ ンー 2—ィル基又は （H3C) 2NCO—であり、 Y1がー N=又は— CH =であ り、 Y2がー N =、 _CH =又は一 CF=であり、 R1が水素原子、 フッ素原子 塩素原子又はメチル基であり、 Aが、 一般式 （2) で表される基であり、 R6及 ぴ R 7の組合せが、 水素原子及びメチル基の組合せであるのが好ましい。
R 6及ぴ R 7の組合せが、 水素原子同士の組合せである場合、 Xがチアゾール 一 2—ィル基、 ピリミジン一 2—ィル基又は （H3C) 2NCO—であり、 Y1が 一 N =又は一CH =であり、 Y2がー N二、 — CH =又は一 CF=であり、 R1 が水素原子、 フッ素原子、 塩素原子又はヨウ素原子であり、 R 2がメチル基、 フ ルォロメチル基又はェチル基であるのが好ましい。 '
R 6及ぴ R 7の,袓合せが、 メチル基同士の組合せである場合、 Xがチアゾール 一 2—ィル基、 ピリミジン一 2—ィル基又は （H3C) 2NCO—であり、 Y1が —N =又は一 CH =であり、 Y2が一 N =、 一 CH =、 _CF=又は一 CC 1 = であり、 R1が水素原子、 フッ素原子、 塩素原子又はメチル基であり、 R2がメ チル基、 フルォロメチル基又はェチル基であるのが好ましい。
R 6及び R 7の,袓合せが、 水素原子及ぴメチル基の組合せである場合、 Xがチ ァゾールー 2—ィル基、 ピリミジン一 2—ィル基又は （H3C) 2NCO—であ り、 Y1がー N =又は一 CH =であり、 Y2がー N =、 一 CH =、 一 CF=又は — CC 1 =であり、 R1が水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 メチ ル基又はシァノ基であり、 R2がメチル基、 ェチル基又はフルォロメチル基であ るのが好ましい。
1 9及び1 1()の組合せが、 水素原子及ぴメチル基の組合せである場合、 Xがチ ァゾールー 2ーィル基、 ピリミジン一 2—ィル基又は （H 3 C) 2 N C O—であ り、 Y 1がー N =又は一 C H =であり、 Y 2がー C H =又は一 C F =であり、 R 1 が水素原子又は塩素原子であり、 R 2がメチル基であるのが ましい。
【0 0 4 4】
一般式 （1 1 )、 好ましくは一般式 （1 ) で表される化合物又はその薬学上許 容しうる塩の好適な例としては、 例えば、
ジメチルカルバミン酸 3— { 3— (アミノスルホニル) アミノベンジル } - 4ーメチル一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル、 ジメチルカルバミン酸 3— { 3— (アミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 6—フスレオ口― 4ーメチノレー 2—ォキソー 2 H— 1一ベンゾピランー 7一イノレエ ステル、
ジメチルカルバミン酸 3 - { 3— (アミノスルホニル) アミノベンジル } 一 6—クロロ一 4ーメチノレー 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン一 7ーィノレエス テル、 '
ジメチルカノレバミン酸 3 - ( 3—アミノスルホニルァミノ一 2—フルオロー ベンジル) 一 4一メチル _ 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエス テル、
ジメチルカルバミン酸 3― { 2—フルオロー 3— (アミノス/レホニル) アミ ノベンジル } 一 6—フノレオロー 4—メチル一 2一ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラ ン一 7—ィノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3 - { 3 - (アミノスルホニル) アミノベンジル} 一 6—ョー ド一 4—メチノレー 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7ーィノレエス テル、
ジメチルカルバミン酸 3— { 3— (アミノスルホニル） アミノベンジル } - 6—メチル一 4ーメチノレ一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7一イノレエス テノレ、 ジメチルカルバミン酸 3— { 3— (アミノスルホ -ル） ァミノべンジル } ― 6—シァノー 4—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィノレエス テル、
ジメチノレ力ルバミン酸 3— { 3— （アミノスルホ -ル） ァミノべンジル } 一 4—フルォロメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル ジメチノレ力ルバミン酸 3— { 3— （アミノスルホニル） ァミノべンジル } - 6—フルオロー 4一フルォロメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7 —イノレエステノレ、
ジメチノレカルパミン酸 3— { 3— （アミノスルホニル） ァミノべンジル } 一
6 _クロ口— 4ーフノレオロメチル一 2一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7一 ィルエステノレ、
ジメチノレ力ルバミン酸 3 _ ( 3—アミノスルホニ ァミノ一 2—フルオロー ベンジル) 一 4—フノレオロメチル一 2一ォキソ _ 2 Η— 1一べンゾピラン一 7 - ィノレエステノレ、
3— { 2—フルオロー 3— (アミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4ーメチ ルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ _ 2 Η— 1—ベンゾピラ ン、
3— { 3— (アミノスルホニル） ァミノべンジル } —4—メチル一 7— (チア ゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 Η— 1一べンゾピラン、
3— { 3— （アミノスルホニル） ァミノべンジル } —4—メチル一 7— （チア ゾール一 2一ィルォキシ） 一 6—クロ口一 2—ォキソ _ 2 Η— 1一べンゾピラン
3— { 2—フルオロー 3— （アミノスルホエル） 了ミノべンジノレ } —4ーメチ ルー 7— （チアゾール _ 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ _ 2 Η— 1—ベンゾピラ ン、 3— { 3— （アミノスルホニ Λ^) ァミノべンジル } 一 4ーメチルー 7— (チア ゾーノレ一 2—イノレオキシ） 一 6—メチノレー 2—ォキソ一 2 Η— 1一べンゾピラン
3— { 2—クロロー 3— （アミノスノレホニル） ァミノべンジノレ } 一 4ーメチノレ —7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 Η— 1一べンゾピラン ジメチルカルパミン酸 4ーメチルー 3— { 3 - (メチルアミノスルホニル） ァミノベンジ</レ} 一 2一ォキソ一 2 Η— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステ Λ^、 ジメチルカルバミン酸 6—フルオロー 4一メチル— 3— { 3 - (メチルアミ ノスルホ -ル） ァミノべンジル } —2—ォキソ一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 7— イノレエステノレ、
ジメチルカルパミン酸 3— （ 3— （Ν—メチルスルファモイル） ァミノベン ジル） — 6—クロロー 4ーメチノレー 2一ォキソ一 2 Η - 1一べンゾピラン一 7一 ィノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3 - ( 3—メチルアミノスルホニルアミノー 2—フル オローベンジル） 一 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 Η— 1一べンゾピラン一 7—ィ ノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 6 -フルォロ一 4ーメチル— 3— { 3— （メチルァミ ノスルホ二ル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ一 2 Η— 1 一べンゾピラン一 7— ィルエステル、
ジメチルカルバミン酸 6 —ョードー 4一メチル一3— { 3一 (メチノレアミノ スルホ -ル） ァミノべンジル } — 2—ォキソ一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 7—ィ ルェステノレ、
ジメチルカルバミン酸 6—メチルー 4—メチルー 3一 { 3一 (メチノレアミノ スルホニル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ一 2 Η— 1一べンゾピラン一 7—ィ ルェステル、 ジメチルカルバミン酸 6—シァノ一4一メチル一 3— { 3— （メチルァミノ スノレホニル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ一 2 H— 1 _ベンゾピラン一 7—ィ ノレエステル、
ジメチルカルバミン酸 4ーメチノレー 3— { 2 - (メチルアミノスルホ -ル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7 一イノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 4ーメチノレー 3— { 2 - (メチルアミノスルホニル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } — 6—フルオロー 2—ォキソ一 2 H— 1一べ ンゾピラン一 7—^ ノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 4ーメチルー 3— { 2— （メチルアミノスルホニル） ァミノピリジン一 4—ィルメチル } — 6—クロロー 2—ォキソ一 2 H— 1一ベン ゾピラン一 7—ィノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 4ーメチルー 3— { 6— （メチルアミノスノレホニル） ァミノピリジン一 2—ィルメチル } — 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7 ーィノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 4—メチルー 3— { 6一 (メチルアミノスノレホニル） ァミノピリジン一 2—ィルメチル } 一 6—フルオロー 2—ォキソ一 2 H— 1一べ ンゾピラン一 7—ィノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 4ーメチルー 3— { 6— （メチルアミノスノレホニル） アミノビリジン一 2—ィルメチル } 一 6—クロ口一 2—ォキソ一 2 H— 1一ベン ゾピラン一 7一イノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3一 ( 3—メチルァミノスルホニルァミノー 2—フル ォロ一べンジノレ) 一 4—フルォロメチルー 2—ォキソ _ 2 H - 1一べンゾピラン 一 7一イノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— ( 3—メチルアミノスルホニルァミノベンジル） 一 4一フルォロメチルー 2一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステ ル、
ジメチルカルパミン酸 3— （3—メチルアミノスルホニルァミノベンジル） ― 6一フルオロー 4一フルォロメチノレー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7ーィルエステル、
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 4ーフ レオロメチルー 3— { 3 - (メチ ルアミノス/レホニル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン ― 7ーィルエステル、
ジメチルカルバミン酸 3— ( 3—メチルアミノスルホニルァミノ一 2—フル ォロ一べンジノレ） 一 4ーフノレオロメチノレー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン 一 7—ィ レエステ レ、
3— { 2—フルオロー 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } - 4 ーメチルー 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一ベン ゾピラン、
3— { 2—フルオロー 3— （メチルアミノスルホニル'） ァミノべンジル } 一 4 —メチルー 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 6—フルオロー 2—ォキソ一 2 H- 1一べンゾピラン、
3— { 2—フルオロー 3— （メチノレアミノスノレホニノレ） ァミノべンジノレ） - 4 —フルォロメチルー 7— （ピリミジン一 2—イノレオキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 2— （メチルアミノスルホ -ル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4ーメチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベ ンゾピラン、
3— { 2 - (メチルアミノスルホニル) アミノビリジン一 4ーィルメチル } ― 4ーメチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 6—クロロー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジノレ） 一 4ーメチルー 7— (チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H _ 1一べンゾピラン、
3— { 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } _ 4ーメチルー 7— (チアゾールー 2—ィルォキシ） _ 6—クロロー 2—ォキソ一 2 H _ 1—ベンゾ ピラン、
3— { 2—フノレオロー 3— （メチノレアミノスノレホ-ノレ） ァミノべンジノレ } - 4
—メチルー 7— （チアゾール— 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一ベン ゾピラン、
3— { 3 - (メチルアミノスルホュル) ァミノべンジル } 一 4—メチルー 7— (チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 6—メチルー 2—ォキソ一 2 H _ 1一べンゾ ピラン、
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 4—メチルー 3— { 3— （ジメチノレアミ ノスルホニル) アミノベンジル } 一 2—ォキソー 2 H _ 1一べンゾピラン一 7— ィノレエステノレ、
3— { 2—フノレオロー 3— (ジメチルァミノスノレホニル) アミノベンジル } 一 4ーメチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べ ンゾピラン、
ジメチルカルバミン酸 3— ( 3— （N— （2—シァノエチル） スルファモイ ル） 了ミノベンジノレ) — 6—クロロー 4—メチノレー 2一ォキソ一 2 H _ 1—ベン ゾピラン一 7—ィルエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— ( 3— （N— （2—ヒドロキシェチル） スルファ モイノレ） ァミノベンジル） 一 6—クロ口一 4一メチル一 2—ォキソ一 2 H— 1一 ベンゾピラン一 7—イノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3― ( 3— （N— ( 2—メ トキシェチル) スルファモ ィル) アミノベンジノレ) 一 6—クロ口一 4—メチル一 2—ォキソ一 2 H— 1一べ ンゾピラン一 7—ィルエステル、
ジメチルカルバミン酸 3— （3— (N— （2—アミノエチル） スルファモイ ル） ァミノべンジノレ） 一 6—クロ口一 4—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一ベン ゾピラン一 7—ィルエステル塩酸塩、
ジメチルカルバミン酸 3— （3— (N— (N， ーメチルー 2—アミノエチ ル） メチルスノレファモイル） ァミノベンジル） 一 6—クロロー 4ーメチノレ一 2— ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン一 7—ィルエステル塩酸塩、
ジメチルカルバミン酸 3— （3— （N— 2， 2， 2— トリフルォロェチルー スルファモイノレ） ァミノべンジノレ） 一 6—クロ口 _ 4ーメチノレー 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン一 7—ィルエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— （3— （N—メ トキシスルファモイル） ァミノべ ンジル） 一 6—クロ口一 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一^ ンゾピラン一 7 一イノレエステノレ、 ジメチルカルバミン酸 3— （3—力ルバモイルメタンスルホニルアミノーべ ンジノレ） 一 6—クロ口一 4ーメチノレー 2一ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラン一 7 一イノレエステノレ、 '
ジメチルカルバミン酸 3— （3—メチルカルバモイルメタンスルホニルアミ ノ --ベンジル) — 6—クロロー 4ーメチノレー 2一ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラ ン 7ーィ /レエステノレ、
2— { 2—フルオロー 3— [ 4—メチノレー 2—ォキソ一 7— (ピリミジン一 2 一イノレオキシ） 一 2 H— 1 一べンゾピラン一 3—イノレメチノレ] フエニルスノレファ モイル} 一 N—メチルーァセトアミ ド、
ジメチルカルバミン酸 3― ( 3—ジメチルカルバモイルメタンスルホニルァ ミノーべンジノレ） 一 6—クロロー 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピ ラン一 Ί ーィノレエステノレ、
2一 { 2—フルオロー 3— [ 4ーメチノレー 2—ォキソ一 7— (チアゾールー 2 —ィルォキシ） 一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—ィルメチル] フエニルスノレファ モイル} 一 N—メチルーァセトアミ ド、 3 - { 2—メチルー 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4一 メチルー 7— （ピリ ミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾ ピラン、
3— {2— (メチノレアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン _ 4一 ィルメチル } —4ーメチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一2—ォキソ - 2H- 1一べンゾピラン、
3— {2— （ェチノレアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } 一 4ーメチルー 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ 一 2 H— 1—べンゾピラン、
3— {2— （イソプロピルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン 一 4ーィルメチル } —4—メチルー 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2— ォキソ _ 2H— 1—ベンゾピラン、
3- {2- (メチノレアミノスルホ -ル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } 一 4—メチルー 6—フノレオロー 7— （ピリ'ミジン一 2 ルォキ シ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3- {2- (シクロプロピルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジ ンー 4ーィルメチル } 一 4ーメチルー 6—フルォロ一 7— (ピリミジン一 2—ィ ルォキシ） 一 2—ォキソ一2 H— 1一べンゾピラン、.
3- {2- (メチノレアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4一 ィズレメチノレ） _4一メチル一6—クロ口一 7— （ピリ ミジン一 2—イノレオキシ）
― 2一ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン、
3— {2— （メチノレアミノスルホ-ル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } 一 4ーメチルー 6—メチル一7— （ピリ ミジン一 2—ィルォキシ） 一 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 2— (メチルアミノスルホ -ル) ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4— ィルメチル } —4ーェチルー 6—メチルー 7— （ピリ ミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン、
3— { 2— (シクロプロピルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジ ン一 4ーィルメチル } —4ーメチルー 6—メチルー 7— （ピリミジン一 2—ィル ォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン、
3 - { 2 - (シクロプロピルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジ ンー 4—ィルメチル } 一 4一メチル _ 7— （ピリミジン一 2—イノレオキシ） 一 2 一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン、
3 - { 2 - (メチルアミノスルホニル） アミノー 3—クロ口ピリジン一 4—ィ ルメチル} 一 4ーメチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン、
3— { 2— （メチルアミノスルホニル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4一.メチノレ一 6—クロロー 7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H- 1一べンゾピラン、
3 - { 2 - (メチルアミノスルホニル） アミノー 3—'フルォロピリジンー4一 ィルメチル } 一 4ーメチル一 6—メチノレー 7一 (チアゾールー 2一イノレオキシ) -— 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 2 _ (シクロプロピルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジ ンー 4一イノレメチル } 一 4—メチノレー 6—メチノレー 7一 (チアゾーノレ一 2—ィノレ ォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H—1 —べンゾピラン、
3— { 2 - (メチルアミノスルホニル) ァミノピリジン一 4—ィルメチル } ―
4ーメチルー 6—メチルー 7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン、
3 - { 2 - (メチルアミノスルホニル） アミノー 3—クロ口ピリジン一 4一^ f ルメチル} 一 4ーメチルー 6—メチルー 7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2一ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン、
3— { 2—フルォロ一 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } —4 ーメチルー 7— （5—フルォロピリミジン一 2—^ ルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 2—フルオロー 3— （メチノレアミノスルホニノレ） ァミノべンジノレ） 一 4 ーメチルー 7— （4一クロ口ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H 一 1一べンゾピラン、
3— { 2—フルオロー 3— （メチ^/アミノス ホニ Λ^) ァミノべンジル } - 4 ーメチルー 7— （2， 4—ジメ トキシピリミジン一 6—ィルォキシ） 一 2—ォキ ソー 2 Η— 1一べンゾピラン、
3— { 2—フルオロー 3— （メチノレアミノスルホ -ル） ァミノべンジル } 一 4 ーメチルー 7— （ベンゾチアゾールー 2—^ fノレォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン、
3— { 2—フルオロー 3— （メチルアミノスルホ -ル） ァミノべンジル } 一 4 ーメチノレー 7— （5—ブロモチアゾーノレ一 2—^ ルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H 一 1一べンゾピラン、
3 - { 2 - (メチルァミノスルホニル) アミノー 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } 一 4—メチルー 7— （5—フルォロピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン、
3— { 2— （メチルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } 一 4一メチル一 7— ( 4—クロ口ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン、
3— { 2— (メチルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジンー4一 ィルメチル } 一 4ーメチルー 7— （2， 4—ジメ トキシピリミジン一 6—ィルォ キシ） - 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 2 - (メチルアミノスルホニル) アミノー 3—フルォロピリジン一 4 -- ィルメチル } 一 4一メチル—7— （ベンゾチアゾール一 2—ィルォキシ） 一 2— ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、 3— { 2— (メチルアミノスルホニル) アミノー 3—フルォロピリジン一 4一 イノレメチノレ } —4ーメチノレ一 7— （5—ブロモチアゾーノレ一 2—イノレオキシ） 一 2—ォキソ一 2 H_ 1—ベンゾピラン、
3- {2- (メチルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } 一 4—メチノレー 7— （ピラジン一 2—ィルォキシ） 一2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン、 及ぴ
3— {2— (メチルアミノスルホニル） アミノー 3—フスレオ口ピリジン一 4一 ィルメチル } 一 4ーメチルー 7— （ピリジン一 2—ィルォキシ） 一2—ォキソ一 2H- 1一べンゾピラン
が挙げられる。
【0045】
""般式 （1) で表される化合物において、 抗腫瘍活性の点では、 Xがチアゾー ルー 2—ィル基、 ピリミジン一 2—ィル基及び （H3C) 2N CO—から選択さ れ、 Y1がー CH =及び一 N =から選択され、 Y2がー CH二、 一 CF=及び一 CC 1 =から選択され、 Y3及ぴ Y4が一 CH =であり、 Aがー NHS02NR60
R70及び一 NHS 02CH2CONCH3R90 (ここで、 R60及び R90は、 それ ぞれ独立に、 水素原子及ぴメチル基から選択され、 R7Qは、 水素原子、 メチル 基及びェチル基 （当該ェチル基は、 メ トキシ基及びシァノ基から選択される置換 基で置換されていてもよい。） から選択される。） から選択され、 R1が水素原子 、 フッ素原子、 塩素原子、 ヨウ素原子、 メチル基及びシァノ基から選択され、 R 2がー CH3、 一 CH2F及ぴ _CH2CH3から選択される化合物が好ましい。
【0046】
抗腫瘍活性の点で好ましい化合物としては、 例えば、
ジメチルカルバミン酸 3— （3—アミノスルホエルアミノー 2—フルオロー ベンジノレ） 一 4ーメチノレー 2 _ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン一 7—ィノレエス テノレ、' ジメチルカルバミン酸 3— { 2—フルオロー 3— （アミノスルホニ /レ） アミ ノベンジル } 一 6—フルオロー 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラ ン一 7—ィノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— { 3— （アミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 6—ョードー 4ーメチルー 2一ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン一 7—^ ルエス テノレ、
3— { 2—フルオロー 3— （アミノスルホニル） ァミノべンジル } —4ーメチ ルー 7— (チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ _ 2 H— 1一ベンゾピラ ン、
ジメチルカルバミン酸 6—フルオロー 4ーメチルー 3— { 2—フルオロー 3 一 （メチルアミノスルホ -ル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベン ゾピランー 7—イノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— （3— （N—メチルスルファモイル） ァミノベン ジル) 一 6—クロロー 4ーメチルー 2—ォキソー 2 H 1—ベンゾピランー 7— イノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— ( 3—メチルアミノスルホニルアミノー 2—フル オローベンジル） 一 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィ ノレエステル、
ジメチルカルバミン酸 6—ョードー 4ーメチルー 3— { 3— （メチノレアミノ スルホ -ル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7 f ノレエステノレ、
ジメチルカ パミン酸 6—メチルー 4—メチルー 3— { 3 - (メチノレアミノ スルホ -ル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 7—ィ ノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 6—シァノ一4一メチル一 3— { 3一 (メチノレアミノ スルホュル) ァミノべンジノレ } 一 2—ォキソ一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 7—ィ ノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 4ーメチルー 3— { 2— （メチルアミノスルホニル） ァミノピリジン一 4ーィルメチル } 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン一 7 ーィノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 4ーメチルー 3— { 2— (メチルアミノスルホ -ル） ァミノピリジン一 4ーィルメチル } 一 6—フルオロー 2—ォキソ一 2 H— 1 一べ ンゾピラン一 7— ^ fルェステル、
ジメチルカルバミン酸 4ーメチルー 3— { 2— （メチルアミノスルホ -ル） ァミノピリジン一 4—イノレメチノレ} 一 6—クロロー 2—ォキソ一 2 H— 1一ベン ゾピラン一 7—ィノレエステル、
ジメチルカルバミン酸 3— （3—メチルアミノスルホニルアミノー 2—フル オローベンジル） 一 4一フスレオロメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン 一 7一ィノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 4一フルォロメチルー 3— { 3 - (メチ ノレアミノスノレホニ/レ） ァミ ノべンジノレ } — 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン 一 7ーィ /レエステノレ、
3— { 2— （メチルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジンー4一 イノレメチノレ } 一 4ーメチノレー 6—フノレオロー 7— （ピリミジン一 2—ィ 7レオキシ ) —2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン、
3— { 2— (メチルアミノスルホニル) アミノー 3—フルォロピリジン一 4
—ィルメチル } _ 4ーメチノレ一 6—クロロー 7— (ピリミジン一 2—ィノレ才キシ ) 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン、
3— { 2— (メチルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } 一 4ーメチルー 6—メチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2 --ォキソー 2 H— 1 一べンゾピラン、
3 - { 2 - (メチ^^アミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4 _ ィルメチル } _ 4ーェチルー 6—メチルー 7— （ピリミジン— 2—ィルォキシ） — 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 2—フルオロー 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4 ーメチルー 7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） _ 2—ォキソ一 2 H— 1一ベン ゾピラン、
3— { 2— （メチルアミノスルホニル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4ーメチノレ一 6—クロ口一 7— （チアゾーノレ一 2—ィ /レオキシ） 一 2—ォキソ一 2 H - 1一べンゾピラン、
3 - { 2 - (メチルアミノスルホニル) ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4 一ィルメチル } 一 4—メチノレー 6—メチノレー 7― (チアゾールー 2 ノレォキシ
) 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン、
3— { 2— （メチルアミノスノレホ -ル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4ーメチノレー 6—メチノレー 7一 (チアゾーノレ一 2—イノレオキシ） ― 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3 - { 2 - (メチノレアミノスノレホニノレ） アミノー 3—クロ口ピリジン一 4ーィ ノレメチノレ） 一 4ーメチノレー 6—メチノレー 7一 （チアゾーノレ一 2一^ ルォキシ） 一 2 ^才キソ一 2 H— 1 一べンゾピラン、
ジメチノレカノレバミン酸 6—クロロー 4ーメチノレー 3— { 3— （ジメチルアミ ノスルホニル) ァミノべンジノレ } 一 2一ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン一 7— イノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— （ 3— （N— （ 2—シァノエチル） スルファモイ ノレ) ァミノべンジノレ） 一 6—クロ口一 4ーメチノレー 2—ォキソ一 2 H— 1一べン ゾピラン一 7—ィルエステル、
ジメチルカルバミン酸 3— （3— （N— （2—メ トキシェチル） スルファモ ィル） ァミノべンジノレ） 一 6—クロロー 4ーメチノレー 2—ォキソ一 2 H— 1一べ ンゾピラン一 7—イノレエステ ジメチルカルバミン酸 3— （3—メチルカルパモイルメタンスルホ-ルアミ ノ一べンジノレ） 一 6—クロロー 4ーメチルー 2—ォキソ一 2H— 1一ベンゾピラ ンー 7—ィルエステル、 及ぴ
ジメチルカルバミン酸 3— （3—ジメチルカルバモイルメタンスルホニルァ ミノーベンジル） 一 6—クロ口一 4ーメチノレー 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピ ラン一 7—ィルエステノレ
が挙げられる。
【0047】
また、 生体への暴露性の点では、 Xがチアゾールー 2—ィル基及ぴピリミジン 一 2—ィル基から選択され、 Y1が _CH =及び一 N =から選択され、 Y2が一
CH 及び一 CF=から選択され、 Y3及び Y4がー CH =であり、 Aが— NH S 02NHR60及ぴー NHS 02CH2C〇NHCH3 (ここで、 R60は水素原子 及ぴメチル基から選択される。） から選択され、 R1が水素原子、 フッ素原子及ぴ メチル基から選択され、 R2がー CH3及び一 CH2Fから選択される化合物が好 ましい。
【0048】
生体への暴露性の点で好ましい化合物としては、 例えば、
3 - {2—フルオロー 3— (アミノスルホニル) 了ミノべンジノレ } —4—メチ ルー 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ) 一 2—ォキソー 2 H— 1一ベンゾピラ ン、
ジメチルカルパミン酸 4—メチル一 3— { 6一 (メチルアミノスルホニル） アミノビリジン一 2—ィルメチル } — 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7 ーィノレエステノレ、
3 - { 2—フルオロー 3— (メチノレアミノスルホニル) ァミノべンジノレ } 一 4 ーメチル一 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一ベン ゾピラン、 3— { 2—フルオロー 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4 ーメチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 6—フルオロー 2—ォキソ一 2 H - 1一べンゾピラン、
3— { 2—フルオロー 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } - 4 —フルォロメチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 2— （メチルアミノスルホニル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4—メチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 6—クロロー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3 - { 2 - (メチルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4— ィルメチル } 一 4—メチルー 7— (ピリミジン一 2—イノレオキシ） 一 2—ォキソ 一 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 3— （メチルアミノスルホ -ル） ァミノべンジノレ } 一 4ーメチルー 7— (チアゾールー 2—イノレオキシ） ― 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、 3 - { 3 - (メチルアミノスノレホ-ノレ） ァミノべンジノレ） 一 4ーメチノレ一 7—
(チアゾーメレー 2—イノレオキシ） ― 6ーメチノレー 2—ォキソー 2 H— 1 一べンゾ ピラン、 及び
2— { 2—フルオロー 3― [ 4ーメチノレ一 2—ォキソ一 7 - (チアゾーノレ一 2 一イノレオキシ） 一 2 H— 1 —ベンゾピラン一 3—イスレメチノレ] フエニノレスノレファ モイル} 一 N—メチルーァセトアミ ド
が挙げられる。
なお、 一般式 （1 1 ) で表される化合物以外にも、 一般式 （1 1 ) で表される 化合物と同様に、 充分に高い抗腫瘍活性を有し、 細胞增殖性疾患、 特に癌の治療 薬として有用な化合物が存在する。
そのような化合物としては、 例えば、 部分構造：
Figure imgf000052_0001
に代わって以下の構造を有する他は、 一般式 （1 1) と同様の構造を有する化合 物を挙げることができる。
Figure imgf000052_0002
また、 例えば、 部分構造：
Figure imgf000052_0003
に代わって以下の構造を有する他は、 一般式 （1 1) と同様の構造を有する化合 物を挙げることができる。
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
に代わって以下の構造を有する他は、 一般式 （1 1) と同様の構造を有する化合 物を挙げることができる。
Figure imgf000055_0002
8、 G1及ぴ G 3の組合せは、 下表の通りである。〕
Figure imgf000055_0004
Figure imgf000055_0003
〔式中、 G9、 Z5、 Z6、 G1及び G2の組合せは、 下表の通りである。〕
Figure imgf000055_0005
Figure imgf000056_0001
〔式中、 G9、 Z11, Z12、 G1及び G3の組合せは、 下表の通りである。〕
Figure imgf000056_0003
Figure imgf000056_0002
〔式中、 G9、 Z9、 Z10、 G1及び G2の組合せは、 下表の通りである。〕
Figure imgf000056_0004
Aは、 上記一般式 （2) 又は （3) で表される基の他、 更に、 下記式で表され る基から選択されてもよい。
H
0 I
Λ 0
Figure imgf000057_0001
〔式中、 *は、 G6と結合する位置を表す。〕
Αが一般式 （2) で表される基である場合、 R7と、 環 G6を構成する原子と、 が一緒になつて、 環を形成してもよい。 その場合に形成される部分構造の具体例 として、 下記式で表される部分構造を挙げることができる。
Figure imgf000058_0001
ZS0/.00Zdf/X3d 9C.T60/.00Z OAV 〔式中、 *は、 G7と結合する位置を表す。〕
より具体的には、 例えば、 以下の部分構造を挙げることができる。 丫3
γ Υ 2へ
γ Η
〔式中、 *は、 G7と結合する位置を表し、 Υ Υ3、 Υ4及ぴ Ζ 2の組合せは、 下表の通りである。〕
Figure imgf000059_0002
Figure imgf000059_0001
〔式中、 *は、 G7と結合する位置を表し、 Y1. Υ3、 Υ 4及ぴ Ζ1の組合せは、 下表の通りである。〕 Y3 Y4 Z1
CH CH NH
Figure imgf000060_0001
一般式 （1 1) で表される化合物の具体例としては、 例えば、 下記式で表され る化合物を挙げることができる。
Figure imgf000060_0002
〔式中、 G9、 Y\ Υ2、 Υ3、 Υ4、 G\ G2、 G3、 NR6R7、 G7及び R2 の組合せは、 下表の通りである。〕
X G9 Y1 Y2 Y3 Y4 G1 G2 G3 NR6R7 G7 R2
(CH3)2NCO 0 Ν CF CH CH CH N CH N(CH3)2 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CF CH CH N CH CH NH2 CH2 CH3
2-N-メチル
0 CH CF CH CH CH N CH NH2 CH2 CH3 イミダゾリル
(CH3)2NCO 0 CH CF N CH CH GH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CF CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 N N CH CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CF CH CH N CH CH NHCH3 GH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CF CH CH CH N CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 N CF CH CH N CH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO NH N CF CH CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 CH CH N N CH CCH3 CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 N CF CH CH N CH CH NHCH3 CH2 GH2CH3
2-ピリミジニル 0 CH CF CH CH CH N CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 N N CH CH CH N CH NHCH3 CH2 CH2F
2-ピリミジニル CH2 CH CF CH CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
2-チ Γノリル 0 N CF CH CH CH N CH NHCH3 CH2 CH3
2-チアノリル 0 CH CF CH CH CH N N NHCH3 CH2 CH3
2-チ: Γノリル 0 CH CH N CH CH CF CH NHCH3 CH2 CH3
2-チアノリル 0 N CF CH CH CH CH CH NHCH3 SO CH3
2-チアゾリル CF2 N CF CH CH N CH CH NHCH3 SO CH3
2-N-メチル
0 CH CF CH CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2-N-メチル
0 N CF CH CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2-N-メチル
0 CH CF CH CH CH CCH3 CH NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2-N-メチル
0 CH CF CH CH CH CI CH NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
Figure imgf000062_0001
〔式中、 G9、 Z13、 Z14、 Z15、 G\ G2、 G3、 NR6R7、 G7及び R2の 組合せは、 下表の通りである。〕
X G9 z13 Z14 Z15 G1 G2 G3 NR6R7 G7 R2
(CH3)2NCO 0 s CH CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH S CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CH S CH CH CH NHCHg CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 NH CH CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
(GH3)2NCO 0 CH NH CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CH NH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 0 CH CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH 0 CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CH 0 CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 S NH CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 N CH NH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO S S CH CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO CH2 S CH CH CH N CH NHCH3 S CH3
(CH3)2NCO CF2 CH S CH CH N CH NHCH3 SO CH3
2-ピリミジニル 0 S CH CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 CH S CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 CH CH S CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 S CH CH CH N CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 CH S CH CH CCH3 CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 CH CH S N CH CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 S CH CH CH CH CH NHCH3 0 CH3
2-ピリミジニル 0 CH S CH CH CH CH NHCH3 S CH3
2-ピリミジニル 0 CH CH S CH CH CH NHCH3 NH CH3
2-チァノリル 0 S CH CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
2-チアゾリル 0 CH S CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
2-チアゾリル 0 CH CH S CH CH CH NHCH3 CH2 CH3
2- N-メチル
0 S CH CH CH CH CH NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2-N-メチル
0 CH CH S CH CCH3 CH NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2- N-メチル
0 N S CH CH CCH3 CH NHCH3 S CH3 イミダゾリル 【0049】
次に、 本発明の化合物又は塩の製造方法の例を説明する。 なお、 以下で説明す る各製造方法においては、 必要に応じて、 工程の順序を入れ替えることができる 。 また、 ある工程の反応物質が、 その工程の反応条件下で望まない化学的変換を 受ける場合は、 例えば官能基の保護及び脱保護を行うことにより、 当該製造方法 を実施することができる。 保護基の選択、 並びに保護及び脱保護の方法の選択に 関しては、 例えば T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. , New York, 1991 を参照することができる。
【0050】
なお、 X、 Y1, Y2、 Y3、 Y4、 R\ R5、 R6、 R7、 R8、 R9及び R10 は前記と同義であり、 Ha 1はハロゲン原子を表し、 Raは。 6アルキル基
(当該 C^ 6アルキル基は、 フッ素原子、 保護されていてもよいヒドロキシ基、 保護されていてもよいォキソ基、 及ぴ保護されていてもよいカルポキシ基から選 択される置換基で置換されていてもよい。） を表し、 Rbは脱離基 （ハロゲン原 子、 2—ォキサゾリジノン一 3—ィル基等） を表し、 Rcはカルボキシ基の保護 基 （Ci— 4アルキル基等） を表し、 Rd及び Reは同一又は異なって、 それぞれ独 立に、 又は一緒になってァミノ基の保護基を表し、 尺£は。1—4ァルキル基を表 し、 Rgはヒドロキシ基又はハロゲン原子を表し、 Rhはメチル基又は Rc〇CO 一を表し、 Riは水素原子又は 5アルキル基を表し、 Bはニトロ基又は一 N RdReを表す。
【0051】
(一般製法一 1 )
一般製法一 1は、 一般式 （1) で表される化合物のうち、 R 2が R aであり、 Y1及び Y2が同一又は異なって—CR11 である化合物の、 特に好ましい製造 方法の一例である。 【化 4】
Figure imgf000065_0001
【0052】
工程 1一 1 ：
化合物 1 bを塩基と反応させて得られる脱プロトン体を、 化合物 1 aと縮合さ せることにより化合物 1 cを得ることができる。
【0053】
塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 リチウムへキサ メチルジシラジド （本明細書において、 「L i HMDS」 とも称する。） 等が挙げ られ、 好ましくは水素化ナトリウム等である。
反応溶媒としては、 テトラヒドロフラン （本明細書において、 「THF」 とも 称する）、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒；及ぴ塩化メチレン等の塩素系 溶媒が挙げられ、 好ましくは THFである。
【0054】
反応温度は、 反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、 化合物 1 bと塩基との反応時は、 通常一 20°C〜25°C、 好ましくは 0°C〜10°Cであり 、 脱プロトン体と化合物 1 aとの縮合時は、 通常 0°C〜60°C、 好ましくは 15
°C〜35°Cである。
反応時間は、 反応温度等により適宜選択することができるが、 化合物 l bと塩 基との反応時は、 通常 10分間〜 3時間、 好ましくは 20分間〜 1時間、 脱プロ トン体と化合物 1 aとの縮合時は、 通常 2時間〜 20時間、 好ましくは 5時間〜 15時間である。
【0055】
脱プロトン体及び化合物 1 aを反応に供する方法としては、 当該脱プロトン体 を含む溶液を、 化合物 1 aを含む溶液に滴下する方法が好ましい。
【0056】
工程 1一 2 ：
酸の存在下、 化合物 1 cを化合物 1 dと反応させることにより、 化合物 1 eを W 200 得ることができる。
【0 0 5 7】
酸としては、 例えば、 塩化ジルコニウム、 塩化サマリウム （I 1 )、 塩化アル ミニゥム等のルイス酸；硫酸等の無機酸；ゼォライト等の酸性樹脂、 等が挙げら れるが、 好ましくは硫酸である。 溶媒は、 反応に不活性な溶媒を用いてもよいが 、 無溶媒が好ましい。 硫酸を用いる場合、 当量数は、 化合物 I dに対して、 通常 1〜5、 好ましくは 1〜3である。
【0 0 5 8】
反応温度は、 通常一 2 0 °C〜5 0 °C、 好ましくは— 1 0 °C〜3 0 °Cである。 反応時間は、 反応温度等により適宜選択することができるが、 通常 2時間〜 2
0時間、 好ましくは 5時間〜 1 6時間である。
【0 0 5 9】
工程 1一 3 ：
塩基存在下、 化合物 l eを化合物 1 f と反応させることにより、 化合物 l gを 得ることができる。
【0 0 6 0】
塩基としては、 例えば、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム等の弱 塩基性無機塩；水素化ナトリウム、 水素化力リゥム等の金属水素化物、 等が挙げ られ、 好ましくは、 炭酸カリウム、 炭酸セシウム及び水素化ナトリウムである。 反応溶媒としては、 テトロヒドロフラン、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶 媒； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 等が挙げられ、 好ましくは、 テトロヒ ドロ フラン及び N， N—ジメチノレホルムアミドである。
【0 0 6 1】
反応温度は、 反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、 が、 ピ リジル基、 ピリミジニル基等の電子不足のへテロアリール基である場合は、 通常 6 0 °C~ 1 5 0 °C、 好ましくは 7 0 °C〜1 0 0 °Cであり、 が、 チアゾリル基等 の電子リッチなヘテロァリール基である場合は、 通常 90°C〜200°C、 好まし くは 100°C〜 120°Cであり、 が、 R3R4NCO—で表される基である場 合は、 通常0°〇〜50°〇、 好ましくは 0°C〜30°Cである。
反応時間は、 反応温度等により適宜選択することができるが、 通常 30分間〜 5時間、 好ましくは 40分間〜 2時間である。
【0062】
また、 Xがチアゾリル基等の電子リッチなヘテロァリール基である場合は、 ョ ゥ化銅 （1)、 CuPF6、 Cu (I) OT f (トリフルォロメタンスルホン酸銅
(1)) 等の 1価の銅塩、 好ましくはヨウ化銅 （I) 等の共存下、 マイクロ波を 照射しながら反応を行うのも好ましい。
【0063】
工程 1一 4 ：
化合物 1 gを還元することにより、 化合物 lhを得ることができる。
【0064】
還元剤としては、 塩化スズ （1 1)、 亜鈴等が挙げられるが、 好ましくは塩化 スズ （I I) である。
反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒；酢酸ェチ ル、 酢酸 n—プロピル、 酢酸 n—ブチル等の酢酸エステル系溶媒；及びこれらの 混合溶媒が挙げられ、 好ましくは、 酢酸ェチル、 並びにエタノール及び酢酸ェチ ルの混合溶媒である。
【0065】
反応温度は、 通常 50 °C〜 150 °C、 好ましくは 60 °C〜 90 °Cである。 反応時間は、 通常 30分間〜 5時間、 好ましくは 1時間〜 3時間である。 【0066】
なお、 化合物 1 hは、 化合物 1 aを工程 1一 4、 工程 1一 1、 工程 1一 2及ぴ 工程 1一 3に順次付すか、 又は、 化合物 1 cを工程 1一 4、 工程 1一 2及ぴ工程 1 - 3に順次付すことによつても得ることができる。
【0 0 6 7】
また、 化合物 l hは、 Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2004, 14, 2411-2415 を参 考にして、 パラジウム炭素等を触媒として用いる接触水素添加により、 化合物 1 g以外の化合物から得ることもできる。
【0 0 6 8】
工程 1一 5 ：
化合物 1 hを、 化合物 1 iと反応させることにより、 化合物 1 jを得ることが できる。
【0 0 6 9】
反応溶媒としては、 塩化メチレン、 ァセトニトリル、 N， N—ジメチルホルム アミ ド等が挙げられ、 化合物 1 hの溶解性の点では、 ァセトニトリル、 N， N— ジメチルホルムアミド等が好ましい。
【0 0 7 0】
反応温度は、 通常 1 5 °C〜 1 2 0 °C、 好ましくは 2 0 °C〜8 5 °Cである。 反応時間は、 通常 1時間〜 2日間、 好ましくは 2時間〜 2 4時間である。 【0 0 7 1】
また、 反応時に、 塩基を共存させることも好ましい。 塩基としては、 ピリジン 、 トリェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等の有機アミン類が好ましい 0
【0 0 7 2】
工程 1一 6 ：
化合物 l hを、 塩基存在下、 化合物 1 1と反応させた後、 脱保護により、 R c を水素原子に変換することによって、 化合物 1 mを得ることができる。
【0 0 7 3】
化合物 1 1との反応において、 塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミン、 ジィソプロピルェチルァミン等の有機アミン類が挙げられ、 好ましくはジィソプ 口ピルェチルァミン等である。
反応溶媒としては、 ジェチルエーテル、 T H F、 ジォキサン等のエーテル系溶 媒が挙げられ、 好ましくは TH F等である。
【0 0 7 4】
反応温度は、 通常1 0 °〇〜5 0 、 好ましくは 1 5 °C〜4 0 °Cである。
反応時間は、 通常 2 0分間〜 2時間、 好ましくは 3 0分間〜 1時間である。 【0 0 7 5】
脱保護の方法としては、 塩基存在下で加水分解する方法が好ましい。
【0 0 7 6】
塩基としては、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム等の金属水酸化物が挙げら れ、 好ましくは水酸化ナトリゥム等である。
反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール等のアルコー ル系溶媒；水；及びこれらの混合溶媒が挙げられ、 好ましくは水及びメタノール の混合溶媒である。
【0 0 7 7】
反応温度及び反応時間は、 化合物 1 1 との反応と同様である。
【0 0 7 8】
工程 1一 8 ：
化合物 l mと化合物 1 nとを縮合させることにより、 化合物 1 oを得ることが できる。
【0 0 7 9】
縮合剤としては、 ジシク口へキシルカルポジィミ ド、 力ルポエルジイミダゾー ル、 1ーェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミド等が挙げ られ、 好ましくは 1ーェチノレー 3— （3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド等である。 また、 N—ヒ ドロキシサクシンイミ ド、 N—ヒドロキシベンゾト リアゾール、 3—ヒ ドロキシー 3 , 4—ジヒ ドロー 4一ォキソ一 1， 2， 3—べ ンゾトリアゾール等の活性エステル化剤 （好ましくは 3—ヒドロキシー 3， 4一 ジヒ ドロ一 4一ォキソ一 1， 2， 3—べンゾトリアゾール等） を共存させること も好ましい。
反応溶媒としては、 ジェチルエーテル、 T H F、 ジメ トキシェタン等のエーテ ル系溶媒；塩化メチレン、 クロロホルム、 四塩化炭素等のハロゲン系溶媒； N, N—ジメチルホルムアミ ド；ァセトニトリル、 等が挙げられ、 好ましくは N， N —ジメチルホルムアミ ドである。
【0 0 8 0】
反応温度は、 通常1 0 °〇〜5 0 °0、 好ましくは 1 5 °C〜4 0 °Cである。
反応時間は、 通常 5時間〜 4 0時間、 好ましくは 1 0時間〜 2 5時間である。
【0 0 8 1】
工程 1— 7及ぴ工程 1一 9 ：
化合物 1 j及ぴ化合物 1 oを、 必要に応じて — 6アルキル化することにより 、 化合物 1 k及び化合物 1 pを得ることができる。
【0 0 8 2】
C — 6ァノレキノレイ匕は、 例えば、、 Bioorganic Medicinal Chemistry 2005， 13, 1393 - 1402， Organic Preparations and Procedures International 2004, 36， 347-351, Journal of Medicinal Chemistry 2004, 47, 6447-6450 に記載の方法 を参考にして行うことができる。
【0 0 8 3】
なお、 化合物 1 kは、 化合物 1 hを工程 1 - 7及び工程 1一 5に順次付すこと によっても得ることができる。 また、 化合物 l pは、 化合物 l hを工程 1一 9、 工程 1一 6及び工程 1 - 8に順次付すことによっても得ることができる。
【0 0 8 4】
ここで、 化合物 l bは、 市販品として入手することができ、 また、 例えば一般 的な有機化学の教科書 （Jerry March著、 WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition等） に記載の方法を参考にして製造することが できる。 また、 化合物 1 dは、 市販品として入手することができ、 また、 例えば Journal of Fluorine Chemistry 2003, 120, 173 - 183、 Journal of Organic Chemistry 1986, 51， 3¾2- 3 4等に記載の方法を参考にして製造することがで きる。
【0 0 8 5】
(一般製法一 2 )
一般製法一 2は、 -般製法一 1の化合物 1 aの製造方法の一例である。
【化 5】 へ丫1 γ人
Figure imgf000072_0001
工程 2—·
1 a
A
工程 2— 3
Figure imgf000072_0002
【0 0 8 6】
工程 2— 1 ：
化合物 2 aをハロゲン化する、 好ましくはブロモ化することにより、 化合物 1 aを得ることができる。
【0 0 8 7】
ハロゲン化剤としては、 N—ブロモサクシンイミ ド、 N—クロロサクシンィミ ド、 N—ョードサクシンイミ ド等が挙げられ、 好ましくは N—ブロモサクシンィ ミドである。
反応溶媒としては、 四塩化炭素等の非極性の不活性溶媒が好ましい。
【0088】
反応温度は、 通常 20°C〜 100°C、 好ましくは 50°C〜90°Cである。 反応時間は、 通常 30分間〜 10時間、 好ましくは 1時間〜 7時間である。
【0089】
工程 2— 2 ：
化合物 2 bを還元することにより、 化合物 2 cを得ることができる。
【0090】
還元剤としては、 水素化リチウムアルミニウム、 ジイソプチノレアルミニウムハ ィドライド （本明細書において、 「D I BAH」 とも称する。） 等が挙げられ、 好 ましくは D I B AHである。
反応溶媒としては、 ジェチ エーテル、 THF等のエーテル系溶媒；及びベン ゼン、 トルエン、 キシレン等のベンゼン系溶媒が挙げられ、 還元剤として D I B AHを用いる場合は、 トルエン等が好ましい。
【0091】
反応温度は、 通常一 100°C〜10°C、 好ましくは一 85°C〜0°Cである。 反応時間は、 通常 10分間〜 3時間、 好ましくは 30分間〜 2時間である。 なお、 化合物 2 bの RcO CO—がホルミル基に変換された化合物を、 工程 2 一 2に付することによつても、 化合物 2 cを得ることができる。
【0092】
工程 2— 3 ：
化合物 2 cのヒドロキシ基をハロゲン原子、 好ましくは臭素原子に変換するこ とにより、 化合物 1 aを得ることができる。
【0093】
ハロゲン化剤としては、 ジェチルアミノサルファトリフルオライド （本明細書 において、 「DAST」 とも称する）、 塩^ f匕チォニル、 三臭化リン、 並びにトリフ ェニルホスフィン及びヨウ素の組合せ、 パラ トルエンスルホン酸クロライド及ぴ ヨウ化ナトリウムの組合せ、 等が挙げられ、 好ましくは、 三臭化リンである。 反応溶媒としては、 ジェチルエーテル、 THF、 ジォキサン等のエーテル系溶 媒が挙げられ、 好ましくはジェチルエーテルである。
【0094】
反応温度は、 通常一 10°C〜 10°C、 好ましくは一 5°C〜5°Cである。
反応時間は、 通常 10分間〜 1時間、 好ましくは 20分間〜 40分間である。 【0095】
ここで、 化合物 2 a及ぴ化合物 2 bは、 市販品として入手することができ、 ま た、 例えば一般的な有機化学の教科書 （Jerry March著、 WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition等） に記載の方法を参考にして製造 することができる。 また、 化合物 2 bは、 例えば、 対応するハロゲン化ァリール 化合物 （化合物 2 bにおいて、 一 COOReがハロゲン原子に置換された化合 物） に対して、 （i) ハロゲン原子をカルボキシ基に変換すること、 （ i i) 硫酸 中でシアン化銅 （I) と反応させること （Journal of Antibiotics 1994, 47, 1456—1465、 Liebigs Annalen Chemie 1979, 4, 554—563)、 及び （i i i) パラ ジゥム触媒を用いて、 ハロゲン原子が結合する位置に一酸化炭素を挿入すること (Journal of Organic Chemistry 1999， 64, 6921— 6923)、 の ヽずれカを行うこ とによっても製造することができる。
【0096】
(一般製法一 3)
一般製法一 3は、 一般製法一 2の化合物 2 a又は化合物 2 bのうち、 Y2がー CF=である化合物の、 特に好ましい製造方法の一例である。
【化 6】
Figure imgf000075_0001
【0097】
工程 3— 1 ：
化合物 3 a (Ha 1は、 好ましくは塩素原子） を、 フッ化ナトリウム、 フッ化 カリウム、 フッ化セシウム等のフッ素化剤 （好ましくはフッ化セシウム） と反応 させることにより、 化合物 3 bを得ることができる。 また、 必要に応じてテトラ メチルアンモニゥムクロライ ド等の 4級アンモニゥム塩を添加してもよい。
【0098】
反応溶媒としては、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド等が好ましい。
【0099】
反応温度は、 通常 100 °C〜 200 °C、 好ましくは 120 °C~ 160 °Cである 反応時間は、 Rhがメチル基の場合は、 通常 5時間〜 20時間、 好ましくは 7 時間〜 15時間であり、 Rhが RcOCO—の場合は、 通常 20分間〜 2時間、 好ましくは 30分間〜 1時間である。
【0100】
化合物 3 b、 特に Y Υ3及び Υ4がいずれも— CH =である化合物は、 新規 化合物であり、 一般式 （1) で表される化合物の合成中間体として有用な化合物 である。
【0101】
化合物 3 aは、 市販品として入手することができ、 また、 例えば Yakugaku Zasshi 1955, 75， 292-296、 又は一般的な有機化学の教科書 （Jerry March著、 WILEY INTERSCIENCE Advanced Organic Chemistry 4th edition等） に記載の方 法を参考にして製造することができる。
【0102】
(一般製法一 4)
一般製法一 4は、 化合物 1 hを製造する別の方法である。
【化 7】
Figure imgf000076_0001
【0103】
工程 4—1 ：
化合物 1 eを還元することにより、 化合物 4 aを合成することができる。 この 工程は、 工程 1一 4と同様に行うことができる。
【0104】
工程 4一 2 ：
ィ匕合物 4 aを、 塩基存在下で化合物 1 f と反応させることにより、 化合物 l h を得ることができる。 この工程は、 工程 1一 3と同様に行うことができる。
【0105】
(一般製法一 5)
一般製法一 5は、 化合物 1 hを製造する更に別の方法である。 この方法では、 それぞれ独立に一 N=又は一 である化合物 1 hを製造 ことができ
【化 8】
Figure imgf000077_0001
【0106】
工程 5— 1 ：
化合物 5 aのアミノ基を保護することにより、 好ましくは、 Rd及ぴ Reを t 一ブトキシカルボニル基とすることにより、 化合物 5 bを得ることができる。
【0107】
保護化剤としては、 B0c2O (ジー t一プチルジカルボナート） 等が好ましい。 反応溶媒としては、 ジェチルエーテル、 THF等のエーテル系溶媒が挙げられ、 好ましくは THF等である。
【0108】
反応温度は、 反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、 通常 o°c
〜90° (：、 好ましくは 20°C〜 70°Cである。 反応時間は、 通常 2時間〜 2日間、 好ましくは 3時間〜 20時間である。 【0109】
また、 N， N—ジメチ アミノビリジン等の反応促進剤を共存させることも好 ましい。
【01 10】
工程 5— 2 ：
化合物 5 bをハロゲン化する、 好ましくはプロモ化することにより、 化合物 5 cを得ることができる。
【0111】
ハロゲン化剤としては、 塩素分子、 臭素分子、 ヨウ素分子、 N—クロロサクシ ンイミ ド、 N—ブロモサクシンイミ ド、 N—ョードサクシンイミ ド等が挙げられ 、 好ましくは N—ブロモサクシンイミドである。 また、 ァゾイソプチ口-トリル 、 過酸ィヒベンゾィル等のラジカル開始剤 （好ましくは過酸化ベンゾィル等） を共 存させることが好ましい。
反応溶媒としては、 四塩化炭素、 クロ口ホルム等のハロゲン系溶媒；シクロへ キサン、 へキサン等の炭化水素系非極性溶媒、 等が挙げられ、 好ましくは四塩化 炭素である。
【01 12】
反応温度は、 通常 50°C〜100°C、 好ましくは 70°C〜90°Cである。 反応時間は、 通常 1時間〜 8時間、 好ましくは 2時間〜 6時間である。
【0113】
工程 5— 3 ：
化合物 5 cを、 塩基存在下で化合物 1 bと反応させることにより、 化合物 5 t を得ることができる。
【0114】
塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化力リウム、 L i HMD S等 の金属水素化物が挙げられ、 好ましくは水素化ナトリゥム等である。
反応溶媒としては、 THF、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒；及ぴ塩化 メチレン等の塩素系溶媒が挙げられ、 好ましくは THFである。
【0115】
反応温度は、 通常一 20°C〜25°C、 好ましくは 0°C〜10°Cである。
反応時間は、 通常 2時間〜 24時間、 好ましくは 6時間〜 15時間である。 【0116】
また、 化合物 5 tは、 WO 2002ノ0821 7号公報に記載の縮合反応、 及 びそれに続く接触水素添加によっても得ることができる。
【011 7】
工程 5— 4 ：
酸の存在下、 化合物 5 t及び化合物 1 dの縮合反応と同時に、 ァミノ基の脱保 護を行うことにより、 化合物 5 dを得ることができる。
【0118】
酸としては、 例えば、 塩化ジルコニウム、 塩化サマリウム （I 1)、 塩化アル ミニゥム等のルイス酸；硫酸等の無機酸；ゼォライト等の酸性樹脂、 等が挙げら れるが、 好ましくは硫酸である。 反応溶媒は、 反応に不活性な溶媒を用いてもよ いが、 無溶媒が好ましい。 硫酸を用いる場合、 当量数は、 化合物 I dに対して、 通常 1〜5、 好ましくは 1〜3である。
【0 119】
反応温度は、 通常一 20°C〜50°C、 好ましくは一 10°C〜30°Cである。 反応時間は、 反応温度等により適宜選択することができるが、 通常 2時間〜 2 0時間、 好ましくは 5時間〜 1 6時間である。
【0 120】
工程 5 - 5 ：
化合物 5 dを、 塩基存在下で化合物 1 f と反応させることにより、 化合物 l h
7フ を得ることができる。 この工程は、 工程 1— 3と同様に行うことができる。 【0 1 2 1】
化合物 5 aは、 市販品として入手することができ、 また、 例えば、 European Journal of Medicinal Chemistry 1999， 34, 1003 - 1008、 Bioorganic &
Medicinal Chemistry Letters 2004， 16, 1411 - 1416、 Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters 2002， 12, 2109-2112、 Chemical & Pharmaceutical
Bulletin 2004, 52, 818— 829等に記載の方法を参考にして製造することができ る。 また、 化合物 5 a及ぴ化合物 5 bは、 例えば、 対応するハロゲン化ァリール 化合物 （化合物 5 a又は 5 bにおいて、 アミノ基又は一 N R d R eがハロゲン原 子に置換された化合物） に対して、 パラジウム触媒を用いて、 ハロゲン原子が結 合する位置で窒素原子を導入すること （Organic Letters 2002， 4， 4689-4692) によっても製造することができる。
【0 1 2 2】
なお、 一般製法一 1、 一 4、 一 5及び— 8においては、 1 3が。1—6ァルキル 基 （当該 C — 6アルキル基は、 保護されていてもよいヒドロキシ基、 保護されて いてもよいォキソ基、 及ぴ保護されていてもよいカルポキシ基から選択される置 換基で置換されている。） である化合物について、 保護されていてもよいヒドロ キシ基、 保護されていてもよいォキソ基、 又は保護されていてもよいカルボキシ 基を、 ハロゲン原子に変換することにより、 一般式 （1 ) で表される化合物のう ち、 R 2が、 ハロゲン原子で置換された C i - 6アルキル基である化合物を製造す ることもできる。 フッ素原子への変換は、 D A S T等をフッ素化剤として、 Synthesis 2002， 17， 2561 - 2578等を参考に、 一般製法一 1、 一 4、 一 5及ぴー 8の適切な段階で行うことができる。 塩素原子及び臭素原子への変換は、 Larock 著、 Comprehensive Organic Transformations等を参考に、 塩ィ匕チ才 = レ、 P B r 3等をハロゲン化剤として、 化合物 1 j、 化合物 1 o等を用いて行うことがで さる。 【0123】
(一般製法一 6)
一般製法一 6は、 一般式 （1) で表される化合物のうち、 R2が、 フッ素原子 で置換された アルキル基である化合物の、 好ましい製造方法の一例である
【化 9】
Figure imgf000081_0001
【0124】
工程 6— 1 ：
化合物 6 aにハロゲン原子、 好ましくは臭素原子を導入することにより、 化合 物 6 bを得ることができる。
【0125】
ハロゲン化剤としては、 例えば、 N—クロロサクシンイミ ド、 N—ブロモサク シンィミ ド、 N—ョードサクシンィミ ド等が挙げられ、 好ましくは N—プロモサ クシンィミ ドである。
反応溶媒としては、 四塩化炭素、 ジェチルエーテル、 THF等が挙げられ、 好 ましくは THF等である。
【0126】
反応温度は、 通常一 50°C〜10°C、 好ましくは一 20°C〜5°Cである。 反応時間は、 通常 20分間〜 2時間、 好ましくは 30分間〜 1時間である。 【0127】
工程 6 - 2 ：
化合物 6 bのハロゲン原子を更にフッ素原子に置換することにより、 化合物 6 cを得ることができる。
【0128】
フッ素化剤としては、 フッ化カリウム、 フッ化ナトリウム等のフッ化金属が挙 げられ、 好ましくはフッ化カリウムである。 また、 18—クラウンー6等、 用い るフッ化金属における金属に応じたクラウンエーテルを共存させることが好まし い。
反応溶媒としては、 例えば、 ァセトニトリルが好ましい。
【0129】
反応温度は、 通常 20°C〜 100°C、 好ましくは 20°C〜80°Cである。 反応時間は、 通常 1時間〜 6時間、 好ましくは 1. 5時間〜 5時間である。 【0130】
得られた化合物 6 cを、 必要に応じて脱保護した後、 一般製法一 1の工程 1一 4、 工程 1一 5又は工程 1一 6以降の工程に付することにより、 一般式 （1) で 表される化合物のうち、 R2が、 フッ素原子で置換された Ci_6アルキル基であ る化合物を製造することができる。
【0131】
(一般製法一 7)
一般製法一 7は、 一般式 （1) で表される化合物のうち、 R2が、 ハロゲン原 子で置換された アルキルである化合物の、 好ましい製造方法の一例である
【化 10】
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000083_0002
【0132】
工程 7— 1 ：
化合物 1 gを塩基と反応させて得られる脱プロトン体を化合物 7 bと反応させ ることにより、 化合物 7 cを得ることができる。
【0133】
塩基としては、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 L i HMDS等が挙げら れ、 好ましくは L i HMD Sである。
反応溶媒としては、 THF、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒；及ぴ塩化 メチレン等の塩素系溶媒が挙げられ、 好ましくは THFである。
【0 1 34】
反応温度は、 反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、 化合物 1 gと塩基との反応時は、 通常一 1 00°C〜1 0°C、 好ましくは一 8 5 °C〜 5でで あり、 脱プロトン体と化合物 7 bとの反応時は、 通常一 5°C〜40°C、 好ましく は 0°C〜30°Cである。
反応時間は、 反応温度等により適宜選択することができるが、 化合物 l gと塩 基との反応時は、 通常 20分間〜 3時間、 好ましくは 30分間〜 1. 5時間、 脱 プロトン体と化合物 7 bとの反応時は、 通常 20分間〜 20時間、 好ましくは 3 0分間〜 1 5時間である。
【0 1 3 5】
工程 7— 3 ：
化合物 1 gを塩基と反応させて得られる脱プロトン体を化合物 7 eと反応させ ることにより、 化合物 7 f を得ることができる。 この工程は、 工程 7— 1と同様 に行うことができる。
【0 1 3 6】
工程 7— 2及ぴ工程 7— 4 ：
化合物 7 c及び化合物 7 f を還元することにより、 それぞれ化合物 7 d及ぴ化 合物 7 gを得ることができる。 この工程は、 工程 1一 4と同様に行うことができ る。
【0 1 3 7】
化合物 7 d又は化合物 7 gを一般製法 _ 1と同様の方法で変換することにより 、 一般式 （1) で表される化合物のうち、 R2が、 ハロゲン原子で置換された C r- 6アルキル基である化合物を製造することができる。
【0 1 3 8】
なお、 R2が、 フッ素原子で置換された Ci_6アルキル基である化合物は、 導 入された化合物 7 c又は 7 ίのヒドロキシ基又はォキソ基をフッ素原子に変換し た後、 一般製法一 1の工程 1 - 4以降の工程に付することによっても製造するこ とができる。 ここで、 ヒ ドロキシ基又はォキソ基のフッ素原子への変換は、 D A S Τ等をフッ素化剤として、 Synthesis 2002, 17, 2561-2578 等を参考にして行 うことができる。
(—般製法一 8 )
—般製法一 8は、 化合物 5 tを製造する別の方法であり、 一般式 （1 ) で表さ れる化合物のうち、 Y 1がー N =である化合物の、 特に好ましい製造方法の一例 である。
Figure imgf000085_0001
工程 8—1 工程 8— 2
8a 8b 8c 工程 8— 5
工程 8— 3
Figure imgf000085_0002
8d 8e
工程 8— 6
Figure imgf000085_0003
〔式中、 R jは、 ハロゲン原子、 。 4アルコキシ基、 ジ （じ アルキル） アミ ノ基等の脱離基、 又は水素原子を示し、 Rkは、 ァセチルォキシ基、 トリフノレオ ロアセチルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基、 ノ、。ラトルエンスルホニルォキ シ基、 ハロゲン原子等の脱離基を示す。〕
工程 8— 1 ：
化合物 8 aを強塩基と反応させて得られる脱プロトン体を、 式： RjCHOで 表される化合物 （以下、 単に 「R3CHO」 とも称する。） と反応させることによ り、 化合物 8 bを得ることができる。
強塩基としては、 リチウムへキサメチルジシラジド、 リチウムジイソプロピル アミ ド等の金属アミ ド；ブチルリチウム、 ェチルリチウム等のアルキル金属；ァ ルキルマグネシウムハライ ド、 等が挙げられ、 好ましくは、 リチウムへキサメチ ルジシラジド、 リチウムジイソプロピルアミ ド等である。 RjCHOとしては、 ギ酸クロライド、 ギ酸エステル等のギ酸誘導体； N， N—ジメチルホルムアミ ド (本明細書において、 「DMF」 とも称する）、 N, N—ジェチルホルムアミド等 のホルムアミ ド、 等が挙げられ、 好ましくは DMFである。 また、 RjCH〇と してホルムアルデヒドを用いることにより、 化合物 8 aから、 化合物 8 bを経由 せず、 化合物 8 cを直接得ることもできる。
反応溶媒としては、 THF、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒；及ぴ塩化 メチレン、 四塩化炭素等の塩素系溶媒が挙げられ、 好ましくは THFである。 反応温度は、 反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、 化合物 8 aと強塩基との反応時は、 通常一 100°C〜25°C、 好まレくは一 95 °C〜一 6
5°Cであり、 脱プロトン体と Rj CHOとの反応時は、 通常一 100°C〜35°C 、 好ましくは一 30°C〜10°Cである。
反応時間は、 反応温度等により適宜選択することができるが、 化合物 8 aと強 塩基との反応時は、 通常 10分間〜 10時間、 好ましくは 20分間〜 5時間、 脱 プロトン体と Rj CHOとの反応時は、 通常 30分間〜 40時間、 好ましくは 3 0分間〜 4時間である。 工程 8— 2 ：
化合物 8 bを還元剤と反応させることにより、 化合物 8 cを得ることができる 還元剤としては、 金属水素錯化合物 （例えば、 水素化ホウ素ナトリウム、 硫化 水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化トリメ トキシ ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム、 シァノ水素化ホウ素リチウム、 水素 ィ匕トリェチルホウ素リチウム、 水素化トリー s—ブチルホウ素リチウム、 水素化 トリー t一プチルホウ素リチウム、 水素化ホウ素カルシウム、 水素化ホウ素カリ ゥム、 水素化トリイソプロポキシホウ素カリウム、 水素化トリー s—ブチルホウ 素カリウム、 水素化ホウ素亜鉛、 水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム等の水 素化ホウ素金属；及ぴ水素化アルミニウムリチウム、 水素化トリメ トキシアルミ ニゥムリチウム、 水素化トリー t一ブトキシアルミニウムリチウム、 水素化アル ミニゥムリチウム Zトリク口ロアノレミニゥム、 水素化アルミニウムリチウム Z三 フッ化ホウ素、 水素化アルミニウムクロ口マグネシウム、 水素化アルミニウムマ グネシゥム、 水素化アルミニウムナトリウム、 水素化トリエトキシアルミユウム ナトリウム、 水素化ビス （メ トキシエトキシ） アルミニウムナトリウム等の水素 化アルミニウム金属） が挙げられ、 好ましくは水素化ホウ素ナトリウム等の水素 化ホウ素金属である。
反応溶媒としては、 T H F、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒；塩化メチ レン、 四塩化炭素等の塩素系溶媒；及ぴメタノール、 エタノール等のアルコール 系溶媒が挙げられ、 好ましくは T H Fである。
反応温度は、 反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、 通常一 1
0 0 °C〜1 0 0 °C、 好ましくは— 1 0 °C〜5 o °cである。
. 反応時間は、 反応温度等により適宜選択することができるが、 通常 1 0分間〜
3 0時間、 好ましくは 1時間〜 8時間である。 工程 8— 3 ：
化合物 8 cをァミノ化剤と反応させることにより、 化合物 8 dを得ることがで きる。
アミノ化剤としては、 アンモニア ； アンモニア水；アンモニゥムクロライド、 アンモニゥムァセテート等のアンモニゥム塩類； リチウムへキサメチルジシラジ ド、 カリウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウムへキサメチルジシラジド、 リ チウムアミ ド、 ナトリゥムアミ ド、 力リゥムアミ ド等の金属アミ ド；へキサメチ ルジシラザン等のシラザン、 等が挙げられ、 好ましくはアンモニア、 及ぴリチウ ムへキサメチルジシラジド等の金属アミ ドである。
アミノ化剤としてアンモニアを使用する場合、 反応時に、 トリェチルァミン等 の有機アミン類、 水酸化ナトリウム等の塩基、 等を共存させてもよい。 また、 ァ ミノ化剤としてリチウムへキサメチルジシラジド等の金属アミ ドを使用する場合 、 反応時に、 工程 8— 5で用いられるのと同様のパラジウム触媒及びホスフィン 配位子を共存させてもよい。
反応溶媒としては、 トルエン、 ベンゼン等の炭化水素系溶媒； T H F、 ジェチ ルエーテル、 ジォキサン等のエーテル系溶媒；塩ィヒメチレン等の塩素系溶媒； D
MF等の非プロ トン系極性溶媒、 等が挙げられるが、 特にトルエン、 DMF及ぴ ジォキサンが好ましい。
反応温度は、 反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、 通常 0 °C
〜2 0 0 °C、 好ましくは 3 0 °C〜1 5 0 °Cである。
反応時間は、 反応温度等により適宜選択することができるが、 通常 1時間〜 3 0時間、 好ましくは 2時間〜 1 0時間である。
化合物 8 dは、 化合物 8 cのヒドロキシ基を予め保護した後、 本工程を実施し 、 更にヒドロキシ基を脱保護することによって得ることもできる。
保護基の選択、 並びに保護及び脱保護の方法の選択に関しては、 例えば、 T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. , New York, 1991 を参照することができる 。 好ましい保護基としては、 トリメチルシリル基、 トリェチルシリル基、 トリイ ソプロビルシリル基、 ジメチルイソプロビルシリル基、 ジェチルイソプロビルシ リル基、 ジメチルテキシノレシリル基、 tert—プチルジメチノレシリル基、 tert—ブ チルジフヱ-ルシリル基、 トリベンジルシリル基、 トリ— pーキシリルシリル基
、 トリフヱエルシリル基、 ジフヱ-ルメチルシリル基、 tert—プチルメ トキシフ ェエルシリル基等のトリ置換シリル基；及びべンジル基、 トリフヱニルメチル基 、 2， 4， 6—トリメチルベンジル基、 p—プロモベンジノレ基、 o—二トロベン ジル基、 p—二トロべンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 2， 6—ジメ トキシ ベンジル基等の置換べンジル基が挙げられ、 中でも、 tert—ブチルジメチルシリ ル基 （本明細書において、 「T B S基」 とも称する。） が好ましい。
保護基がトリ置換シリル基である場合、 ヒ ドロキシ基の保護は、 化合物 8 cを 、 塩基存在下、 トリ置換シリルハライ ドと反応させることにより行うことができ る。
塩基としては、 トリェチルァミン、 ピリジン、 イミダゾール、 トリァゾール、 ベンゾィミダゾール、 ベンゾトリァゾール等のァミン類が挙げられ、 好ましくは ィミダゾーノレである。
ハライ ドとしては、 クロライド、 プロマイド及びョーダイドが挙げられ、 好ま しくはクロライドである。
反応溶媒としては、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 N， N—ジメチルイミダ ゾリジノン （本明細書において、 「DM I」 とも称する）、 DMF等のアミ ド系溶 媒が挙げられ、 好ましくは DMFである。
反応温度は、 反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、 通常 0 °C 〜 1 5 0 °C、 好ましくは 1 5 °C〜6 5 °Cである。
反応時間は、 反応温度等により適宜選択することができるが、 通常 3 0分間〜 3 0時間、 好ましくは 1時間〜 5時間である。
保護基がトリ置換シリル基である場合、 保護された化合物 8 dのヒドロキシ基 の脱保護は、 例えば、 酸及ぴフッ素系試薬と反応させることにより行うことがで ぎる。
酸としては、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸、 過塩素酸等の無機酸； 及ぴトリフルォロ酢酸、 トリクロ口酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスル ホン酸、 ベンゼンスノレホン酸、 カンファースルホン酸、 シユウ酸、 クェン酸等の 有機酸が挙げられ、 更に酸性ィオン交換樹脂も挙げられる。
フッ素系試薬としては、 テトラー n—プチルアンモニゥムフルオライド、 フッ 化水素 Zピリジン、 フッ化水素/トリェチルァミン、 フッ化水素酸、 フッ化リチ ゥム、 フッ化ナトリウム、 フッ化カリウム、 フッ化セシウム等が挙げられるが、 好ましくは、 テトラー n—プチルアンモ -ゥムフルオラィド等である。
反応溶媒は適宜選択することができ、 例えば、 アルコール系溶媒； T H F、 ジ ェチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸ェチル、 酢酸メチル等のエステル系溶 媒； ァセトニトリル、 ベンゾニトリル、 ベンジルシア二ド等の-トリル系溶媒； N， N—ジメチルァセトアミ ド、 DM I、 DMF等のアミ ド系溶媒、 等を用いる ことができるが、 好ましくは、 TH F等のエーテル系溶媒である。
反応温度は、 反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、 通常 0 °C 〜 1 5 0 °C、 好ましくは 1 5 °C〜 6 5 °Cである。
反応時間は、 反応温度等により適宜選択することができるが、 通常 5分間〜 3
0時間、 好ましくは 1 0分間〜 3時間である。 工程 8— 4 ：
化合物 8 dのアミノ基を保護することにより、 化合物 8 eを得ることができる 。
ァミノ基の保護方法としては、 有機化学で一般的に利用可能な種々の保護基を 用いる方法が挙げられるが、 t—ブトキシカルボ二ノレ基等を用いてカルパメート を形成する方法、 フエ-ルメチリデュル基、 ジフヱニルメチリデュル基等を用い てィミンを形成する方法、 ァセチル化、 トリフルォロアセチル化等によりアミ ド を形成する方法、 等が好ましく、 特に、 t一ブトキシカルボ二ル基等を用いて力 ルバメートを形成する方法、 及びジフヱ-ルメチリデニル基等を用いてイミンを 形成する方法が好ましい。
カーバメートを形成する方法は、 工程 5ー 1と同様に行うことができる。 イミンを形成する方法は、 化合物 8 dを、 ベンズアルデヒド等のアルデヒ ド、 又はベンゾフヱノン等のケトンと共に加熱することにより行うことができる。 反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノール、 i一プロパ ノール等のアルコール系溶媒が好ましく、 特にメタノールが好ましい。
反応温度は、 反応溶媒の種類等によ ,適宜選択することができるが、 通常 1 0 °C〜1 2 0 °C、 好ましくは 4 0 °C〜9 0 °Cである。
反応時間は、 反応温度等により適宜選択することができるが、 通常 3 0分間〜 2 0時間、 好ましくは 1時間〜 5時間である。
工程 8— 5 ：
化合物 8 eは、 化合物 8 cを、 式： HN R d R eで表される化合物 （以下、 単 に 「HN R d R e」 とも称する。） と反応させることによって得ることもできる。
HN R d R eとしては、 ァセトアミ ド、 ビス （トリメチノレシリノレ） ァセトアミ ド等のァセトアミド類；ジフエエルィミン等のィミン類；ベンジルァミン等のァ ラノレキルァミン、 等が挙げられるが、 ァセトアミ ド、 ビス （トリメチノレシリル） ァセトアミ ド及ぴジフヱ二ルイミンが好ましい。
反応時には、 反応促進のため、 パラジウム触媒及ぴホスフィン配位子を共存さ せるのが好ましい。
ノ ラジウム触媒としては、 酢酸パラジウム、 トリフルォロ酢酸パラジウム、 塩 化パラジウム、 パラジウム炭素、 ァリルパラジウムクロライドダイマー、 テトラ キス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジウム、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム、 トリス （ジペンジリデンアセトン） ジパラジウム、 トリス （ジベン ジリデンアセトン） ジパラジウム一クロ口ホルム錯体、 ジクロロビス （トリフエ ニルホスフィン） パラジウム、 ビス （ァセトニトリル） ジクロロパラジウム等が 挙げられ、 ビス （ジベンジリデンアセトン） パラジウム、 トリス （ジベンジリデ ンアセトン） ジパラジウム等が好ましい。
ホスフィン配位子としては、 トリフエニルホスフィン、 トリ一 o—トリルホス フィン、 トリ （2—フリル） ホスフィン、 トリー t一プチルホスフィン、 トリシ クロへキシノレホスフィン、 トリー η—プチノレホスフィン、 1 ， 2—ビス （ジフエ ニノレホスフイノ） ェタン、 1 , 3—ビス （ジフエ二/レホスフイノ） プロノ ン、 1 : 4一ビス （ジフエ-ノレホスフイノ） ブタン、 1， 1， 一ビス （ジフエニノレホスフ イノ） フエ口セン、 2， 2 ' 一ビス （ジフエニノレホスフイノ） 一 1， 1， ービナ フチノレ、 ジシクロへキシル [ 2 ，， 4 ，， 6， ートリス （1ーメチルェチル） 一 1 : 1 ' ービフエ二ルー 2—ィル] ホスフィン （X— P h o s ) 等が挙げられ、 2， 2， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1 ， 1， ービナフチル及びジシクロへキ シノレ [ 2 ，， 4，， 6， ートリス （1ーメチルェチル） 一 1 ， 1， 一ビフエ二ノレ一 2—ィル] ホスフィン （X— P h o s ) が好ましい。
反応溶媒としては、 へキサン、 ヘプタン、 オクタン、 トルエン、 ベンゼン、 キ シレン等の炭化水素系溶媒； T H F、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等のエーテ ル系溶媒； D M F、 N， N—ジメチルァセトアミ ド等の非プロトン系極性溶媒が 挙げられ、 好ましくは、 トルエン、 ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒である。 反応温度は、 反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、 通常 2 0 °C〜 1 4 0 °C、 好ましくは 4 5 °C〜 8 0 °Cである。
反応時間は、 反応温度等により適宜選択することができるが、 通常 1時間〜 3 0時間、 好ましくは 5時間〜 2 0時間である。 また、 化合物 8 eは、 化合物 8 cのヒドロキシ基を予め保護した後、 本工程を 実施し、 更にヒ ドロキシ基を脱保護することによって得ることもできる。 これは 、 化合物 8 cのヒ ドロキシ基を予め保護した後、 工程 8— 3を実施し、 更にヒド 口キシ基を脱保護することにより化合物 8 dを得るのと同様に行うことができる
工程 8 - 6 ：
化合物 8 eのヒドロキシ基を脱離基に変換すること、 例えば、 ヒドロキシ基に エステル化 （ァセチル化、 メシル化、 トシル化等） を行う力、 或いはヒ ドロキシ 基をハロゲン原子に置換することにより、 好ましくは、 ヒ ドロキシ基にスルホン 酸エステル化 （メシル化、 トシル化等） を行うことにより、 化合物 8 f を得るこ とができる。
化合物 8 eのスルホン酸エステル化は、 化合物 8 eを、 塩基存在下、 メタンス ルホニルクロライ ド、 パラ トルエンスルホユルク口ライド等と反応させることに よって行うことができる。
塩基としては、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 水素化リチウム等の金属 水素化物；カリウム tーブトキシド、 ナトリウム t一ブトキシド、 リチウム t— ブトキシド、 カリウム t—ペントキシド、 ナトリウム t一ペントキシド、 リチウ ム t一^ ^ントキシド等の金属アルコキシド、 等が挙げられ、 好ましくは、 リチウ ム t一ブトキシド等の金属ァ コキシドである。
反応溶媒としては、 TH F、 ジェチルエーテル、 ジォキサン等のエーテル系溶 媒が好ましく、 特に T H Fが好ましい。
反応温度は、 反応溶媒の種類等により適宜選択することができるが、 通常一 9 0。C〜3 0 °C、 好ましくは一 5 0 °C〜 1 0 °Cである。
反応時間は、 反応温度等により適宜選択することができるが、 通常 5分間〜 1 0時間、 好ましくは 1 5分間〜 2時間である。 化合物 8 eの酢酸エステル化 （ァセチル化、 トリフルォロアセチル化等） は、 有機化学で通常用いられる方法によって容易に行うことができる。 例えば、 化合 物 8 eを、 塩基存在下、 対応する酸ハライド （ァセチルクロライド、 トリフルォ ロアセチルクロライド等） 又は酸無水物 （無水酢酸、 無水トリフルォロ酢酸等） と反応させることによって行うことができる。
化合物 8 eのハロゲン化は、 工程 2— 3と同様に行うことができる。 また、 上 記スノレホン酸エステルイ匕によって得られたスノレホン酸エステノレの、 ハロゲンァェ オンとの交換反応によっても行うことができる。 工程 8— 7 ：
化合物 8 f を、 塩基存在下で化合物 1 bと反応させることにより、 化合物 5 t を得ることができる。 この工程は、 工程 5— 3と同様に行うことができる。 ここで、 化合物 8 aは、 市販品として入手することができ、 また、.例えば一般 的な有機化学の教科書 （Jerry March著 WILEY INTERSCIENCE Advanced
Organic Chemistry 4th edition等） に記載の方法を参考にして製造することが できる。 化合物 8 aにおける H a 1としては、 塩素原子が好ましい。 また、 化合 物 8 b及び 8 cの一部は公知化合物であり、 容易に入手することができる。
【0 1 3 9】
—般製法一 1〜 8及び後述の実施例に基づき、 又はこれらを参考にして、 例え ば、 以下の化合物を合成することもできる。
3— { 2— (メチルァミノスルホニル) アミノー 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } 一 4ーメチルー 7— （ピリミジン一 2—イノレオキシ） 一2—ォキソ
- 2 H - 1一べンゾピラン、
3— { 2— (アミノスノレホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4一ィルメ チル） 一 4ーメチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ _ 2 H 一 1一ベンゾピラン、
3— { 2—クロロー 3— （メチルアミノスルホ -ル） ァミノべンジル } 一 4一 メチル一 7— (ピリミジン一 2—イノレオキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾ ピラン、
3— { 2—クロロー 3— (アミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4一メチル 一 7— （ピリミジン一 2 fルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン 3— { 2—メチルー 3— （メチルアミノスノレホニル） ァミノべンジノレ） 一4一 メチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾ ピラン、
3— { 2—メチルー 3— （アミノスルホ二/レ） ァミノべンジル } 一 4—メチノレ 一 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン.
3— { 2— （メチルアミノスルホエル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4—メチルー 6—フノレオロー 7— (チアゾールー 2—ィルォキシ) —2—ォキソ 一 2 H— 1一べンゾピラン、
3 - { 2 - (アミノスルホニル) アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4ーメ チノレ一 6—フスレオロー 7— (チアゾーノレ一 2一ィルォキシ) 一 2—ォキソー 2 H 一 1一べンゾピラン、
3 - { 2 - (メチルアミノスルホニル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4ーメチノレ一 6—クロロー 7— （チアゾールー 2—イノレオキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン、
3 - { 2 - (アミノスルホニル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4ーメ チルー 6—クロロー 7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2一ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン、
3— { 2— (メチルアミノスルホニル) アミノビリジン一 4—ィルメチル } 一 4一メチル一 6—メチル一 7— （チアゾールー 2—^ fルォキシ） 一 2—ォキソ一
2 H- 1 一べンゾピラン、 3— { 2— （アミノスルホニル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4ーメ チルー 6—メチノレー 7— （チアゾール一 2—ィ /レオキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラン、
3— { 2— (メチルアミノスルホエル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } —4ーメチルー 7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ — 2 H— 1—ベンゾピラン、
3 - { 2 - (アミノスルホ -ル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4一ィルメ チル } 一 4ーメチルー 7— （チアゾ一ルー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H ― 1一べンゾピラン、
3— { 2— （メチルアミノスルホュル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4一 イノレメチノレ） 一 4—メチル一 6—フルオロー 7— （チアゾールー 2—ィルォキ シ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン、
3— { 2— (アミノスノレホニノレ） アミノー 3—フルォロピリジン一 4—ィルメ チル } 一 4ーメチルー 6—フルオロー 7— （チアゾール一 2—ィルォキシ） 一 2 一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン、
3 - { 2 - (メチルアミノスルホ -ル） アミノー 3 _フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } 一 4一メチル _ 6 _クロロー 7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソー 2 H— 1 一べンゾピラン、
3— { 2 - (アミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4一ィルメ チル } 一 4ーメチノレー 6—クロロー 7— (チアゾーノレ一 2—イノレオキシ） 一 2— ォキソ一 2 H— 1 —べンゾピラン、 .
3— { 2— （メチルアミノスルホ -ル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4一 イノレメチル} —4一メチル一 6—メチルー 7— （チアゾーノレ一 2—^ fルォキシ） - 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン、
3— { 2— (アミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4一ィルメ チル } —4—メチルー 6—メチルー 7— (チアゾールー 2—イノレオキシ) 一 2— ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 2—クロロー 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4一 メチノレー 7— （チアゾ一/レー 2 ノレォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾ ピラン、
3— { 2—クロロー 3— （アミノスルホ-ノレ） ァミノべンジル } 一 4ーメチノレ 一 7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H—1—べンゾピラン
3— { 2—メチルー 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4一 メチルー 7— （チアゾールー 2—イノレオキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾ ピラン、
3— { 2—メチルー 3— （アミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4—メチル 一 7— (チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1 —べンゾピラン.
3— { 2— （メチルアミノスルホニル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4—メチノレー 6 ーフノレオ口一 7— （N—メチノレイミダゾー 7レー 2一^ I レオキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 2— （アミノスルホニル） アミノビリジン一 4—イノレメチル} 一 4ーメ チルー 6—フルオロー 7— （N—メチルイミダゾール一 2—ィルォキシ） 一 2— 才キソ^" 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 2— （メチルアミノスルホニル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4ーメチノレー 6—クロロー 7— (N—メチノレイミダゾ一ノレ一 2一イノレオキシ) 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン、
3— { 2 - (アミノスルホニル) アミノビリジン一 4一イノレメチル} 一 4ーメ チルー 6 _クロロー 7— （N—メチノレイミダゾールー 2—イノレオキシ） 一 2—ォ キソー 2 H— 1—べンゾピラン、
3— { 2— （メチルアミノスルホニル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4ーメチルー 6—メチルー 7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン、 3 - { 2 - (アミノスルホニル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4—メ チルー 6—メチルー 7— （N—メチルイ ミダゾーノレ一 2—イノレオキシ） 一 2—ォ キソー 2 H— 1—ベンゾピラン、
3— { 2— （メチルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } 一 4ーメチルー 7— （N—メチルイミダゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン、
3 - { 2 - (アミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4一^ fルメ チル } 一 4ーメチルー 7— （N—メチルイミダゾールー 2—ィルォキシ） 一2— ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン、
3— { 2— （メチルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4一 イノレメチノレ} —4ーメチルー 6—フルオロー 7— (N—メチルイミダゾーノレ一 2 fルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン、
3— { 2— (ァミノスルホニル) アミノー 3—フルォロピリジン一 4—ィルメ チル } — 4ーメチノレー 6 フルオロー 7— （N—メチノレイミダゾールー 2—ィル ォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン、
3 - { 2 - (メチルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4一 イノレメチノレ） 一 4ーメチノレー 6—クロロー 7— （N—メチノレイミダゾー 7レー 2— ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3 - { 2 - (アミノスノレホニル) アミノー 3—フノレオ口ピリジン一 4一ィルメ チル } 一 4ーメチルー 6—クロロー 7— （N—メチルイミダゾールー 2—ィルォ キシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 2— (メチルアミノスルホ -ル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチノレ} 一 4ーメチノレー 6—メチノレー 7一 (N—メチルイミダゾールー 2— ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン、
3 - { 2 - (アミノスルホニル） ァミノ一 3—フノレオ口ピリジン一 4—ィルメ チル } 一 4ーメチルー 6—メチルー 7— （N—メチルイミダゾールー 2—ィルォ キシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン、
3— { 2—クロロー 3— （メチノレアミノスルホ二/レ） ァミノべンジル } - 4 - メチルー 7— （N—メチルイミダゾールー 2—^ I レオキシ） 一 2—ォキソ一 2 H 一 1一べンゾピラン、 .
3— { 2—クロロー 3— （アミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4一メチル —7— （N—メチノレイ ミダゾーノレ一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一 ベンゾピラン、
3— { 2—メチル一 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4一 メチルー 7— （N—メチルイミダゾールー 2—^ fルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H 一 1 一べンゾピラン、
3一 { 2—メチノレー 3— (ァミノスルホニル) アミノベンジル } 一 4—メチル 一 7— （N—メチルイミダゾーノレ一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一 ベンゾピラン、
3— { 2—フルオロー 3— （メチノレアミノスノレホュノレ） ァミノべンジル } 一 4 ーメチノレ一 7一 (N—メチノレイミダゾーノレ一 2—イノレ才キシ) 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、 及ぴ
3一 { 2—フルオロー 3— (ァミノスルホニル) 了ミノべンジル } 一 4ーメチ ルー 7— (N—メチノレイミダゾールー 2一イノレ才キシ) 一 2一ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン。
【0 1 4 0】
本発明は、 一般式 （1 1 )、 好ましくは一般式 （1 ) で表される化合物の薬学 上許容しうる塩を含む。 これらの塩は、 当該化合物と、 医薬品の製造に使用可能 な酸又は塩基と、 を接触させることにより製造することができる。 当該塩には、 例えば、 塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩等の無機酸 塩；メタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスルホン酸塩等のスル ホン酸塩；ギ酸塩、 酢酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 クェン酸 塩、 リンゴ酸塩、 コハク酸塩、 マロン酸塩、 ダルコン酸塩、 マンデル酸塩、 安息 香酸塩、 サリチル酸塩、 フルォロ酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 酒石酸塩、 プロ ピオン酸塩、 ダルタル酸塩等のカルボン酸塩； リチウム塩、 ナトリウム塩、 カリ ゥム塩、 セシウム塩、 ルビジウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、 カル シゥム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニゥム塩、 アルキルアンモニゥム塩、 ジアルキルアンモ-ゥム塩、 トリアルキルアンモニゥム塩、 テトラアルキルアン モ-ゥム塩等のアンモ-ゥム塩等が含まれる。 中でも、 リチウム塩、 ナトリウム 塩、 カリウム塩、 セシウム塩、 ルビジウム塩等のアルカリ金属塩が好ましく、 ナ トリゥム塩及ぴカリゥム塩が特に好ましい。
【0 1 4 1】
本発明の化合物又はその薬学上許容しうる塩は、 そのまま、 又は医薬組成物の 形で、 その薬学上有効な量を適当な投与方法で患者に投与することにより、 細胞 増殖性疾患、 特に癌の治療に用いることができる。 投与方法は、 経口投与、 直腸 投与、 静脈内投与、 筋肉内投与、 皮下投与、 槽内投与、 膣内投与、 腹腔内投与、 膀胱内投与、 吸入投与等の全身投与、 及び軟膏剤、 ゲル剤、 クリーム剤等による 局所投与のレ、ずれでもよい。
【0 1 4 2】
本発明の化合物又はその薬学上許容しうる塩を医薬組成物の形で用いる場合、 通常、 一定の製剤 （剤形） に製剤化して用いる。 そのような製剤としては、 例え ば、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 丸剤、 並びに水性又は非水性の 溶液及び懸濁液が挙げられる。 また、 上記化合物又は塩は、 種々の放出制御製剤 の形態で用いることもでき、 そのような放出制御製剤としては、 例えば、 体内に 埋め込んで使用するもの、 及び口腔粘膜又は鼻粘膜に適用するものが挙げられる。 なお、 溶液及び懸濁液は、 個々の投与量に小分けするのに適した容器に充填して 保管することができる。
【0 1 4 3】 上記の各種製剤は、 当該化合物又は塩と、 薬剤学的に許容される添加剤を混和 して、 周知の方法で製造することができる。 そのような添加剤としては、 賦形剤、 滑沢剤 （コーティング剤）、 結合剤、 崩壊剤、 安定剤、 矯味矯臭剤、 基剤、 分散 剤、 希釈剤、 界面活性剤、 乳化剤等が挙げられる。
【0 1 4 4】
賦形剤としては、 例えば、 デンプン （デンプン、 パレイショデンプン、 トウモ ロコシデンプン等）、 乳糖、 結晶セルロース及ぴリン酸水素カルシウムが挙げら れる。
滑沢剤 （コーティング剤） としては、 例えば、 ェチルセルロース、 ヒ ドロキシ プロピルセノレロース、 ヒ ドロキシプロピルメチ /レセノレロース、 セラック、 タノレク
、 カルナウパロウ及びパラフィンが挙げられる。
結合剤としては、 例えば、 ポリビュルピロリ ドン及びマクロゴールの他、 上記 賦形剤と同様の化合物が挙げられる。
崩壌剤としては、 例えば、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキシメチル スターチナトリゥム、 架橋ポリビニルピロリ ドン等、 化学修飾されたデンプン類 及びセルロース類の他、 上記賦形剤と同様の化合物が挙げられる。
安定剤としては、 例えば、 メチルパラベン、 プロピルパラベン等のパラォキシ 安息香酸エステル類；塩化ベンザルコニゥム ； フエノール、 クレゾール等のフエ ノール類；チメ口サール；デヒ ドロ酢酸；及ぴソルビン酸が挙げられる。
矯味矯臭剤としては、 例えば、 通常使用される、 甘味料、 酸味料、 香料等が挙 げられる。
基剤としては、 例えば、 豚脂等の脂肪類；ォリーブ油、 ゴマ油等の植物油；ス テアリルアルコール、 セタノール等の高級アルコール類；動物油；ラノリン酸； ワセリン；パラフィン；ベントナイ ト ； グリセリン；及びグリコール油が挙げら れる。
分散剤としては、 例えば、 セルロース誘導体 （アラビアゴム、 トラガント、 メ チルセルロース等）、 ステアリン酸ポリエステル類、 セスキォレイン酸ソルビタ ン、 モノステアリン酸アルミニウム、 アルギン酸ナトリウム、 ポリソルベート類 、 及ぴソルビタン脂肪酸ェステル類が挙げられる。
液剤における溶媒又は希釈剤としては、 例えば、 フエノール、 クロ口クレゾ一 ル、 精製水及び蒸留水が挙げられる。
界面活性剤又は乳化剤としては、 例えば、 ポリソルベート 80、 ステアリン酸 ポリオキシル 40、 及びラウロマクロゴールが挙げられる。
【0145】
製剤中における本発明の化合物又はその薬学上許容しうる塩の好ましい含有量 は、 剤形に応じて異なるが、 一般に 0. 01〜100重量。 /0である。
【0146】
本発明の化合物又はその薬学上許容しうる塩を細胞增殖性疾患の治療剤として 用いる場合、 その投与量は、 症状の軽重、 年齢、 体重、 相対的健康状態、 併用薬 物の存否、 投与方法等に応じて適宜決定することができる。 例えば、 投与対象が 温血動物、 特にヒトである場合、 1日当たり、 体重 1 k g当たりの投与量は、 一 般に、 経口投与においては、 好ましくは 0. 00001〜5000mg、 より好 ましくは 0. 0001〜1 Omgである。 また、 非経口投与においても、 好まし くは 0. 00001〜5000mg、 より好ましくは 0. 0001〜： L Omgで ある。 なお、 上記投与量は、 1日〜 3週間に 1回投与しても、 また、 1日当たり 2〜4回に分けて投与してもよレ、。
【0147】
上述のように、 本発明の化合物又はその薬学上許容しうる塩、 及び本発明の医 薬組成物は、 細胞増殖' [·生疾患、 特に癌の治療剤として用いることができる。 ここ で、 癌としては、 白血病 （急性骨髄性白血病、 急性リンパ性白血病、 慢性骨髄性 白血病、 慢性リンパ性白血病等） 、 悪性リンパ腫 (ホジキン病、 非ホジキンリン パ腫等） 、 多発性骨髄腫、 骨髄異形成症候群等の血液及ぴリンパの癌、 並びに脳 腫瘍、 神経膠腫、 頭頸部癌 （咽頭癌、 喉頭癌、 舌癌等） 、 食道癌、 胃癌、 大腸癌、 肺癌 （小細胞癌、 非小細胞癌等） 、 甲状腺癌、 乳癌、 胆のう癌、 腌癌、 肝臓癌、 前立腺癌、 卵巣癌、 子宮癌、 精巣癌、 腎細胞癌、 膀胱癌、 腎盂 ·尿管癌、 悪性黒 色腫、 皮膚癌等の固形癌が挙げられる。 なお、 本発明の化合物又はその薬学上許容しうる塩としては、 下記式で表され る化合物又はその薬学上許容しうる塩を挙げることもできる
Figure imgf000103_0001
〔式中、 G9、 Y\ Y2、 Y3、 Y4、 G\ G2、 G3、 Z19、 G7及ぴ R2の組 合せは、 下表の通りである。〕
X G9 Y、 Y2 Y3 YA G1 Gz G3 Z19 G7 R2
(CH3)2NCO 0 N N CH CH CH GH CH GH2CH2CH3 GH2 CH3
(CH3)2NCO 0 N CH CH CH CH CH CH CHoCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 N CF CH GH CH N CH CH2CH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 N CF GH CH GH CH CH CH2CH3 CH2 CH3
2ゼリミジニル 0 N CF CH CH CH CF CH CH2 CH3
2ゼリミジニル 0 N CF CH CH CH CCH3 CH CH2CH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 CH CF CH CH N GCH3 CH CH2CH3 GH2 CH3
2ゼリミジニル 0 CH CF CH CH CH N CH CH2CH3 CH2 GH3
2-ピリミジニル 0 CH CF CH CH CH N N Cn2GH3 CH2 CH3
2ゼリミジニル s N CH CH CH CH CH CH CH2CH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル NH N CH CH CH GH CH GH CH2CH3 CH2 GH3
2ゼリミジニル CF2 N CH GH CH CH CH CH CHgCHg CH2 CH3
2-チアノリル 0 N CF CH GH CH CCH3 CH CHgCH3 CH2 CH3
2-チアノリル 0 N N CH CH CH CCH3 CH GH2CH3 CH2 GH3
2-チァゾリル 0 CH CF CH CH CH N CH CH CH3 CHZ CH3
2-チアノリル 0 CH CH N CH CH CCH3 CH CHgCHg CH2 CH3
2-チ V"iJル 0 CH CF CH N CH CCH3 CH CH2GH3 CH2 GH3
2-チアノリル 0 N CF CH CH CH CH CH CH2CH3 S CH3
2-N-メチル
0 CH CF CH CH CH N CH CH2GH3 CH2 CH3 -1¾ダゾリル
(GH3)2NCO 0 N CF CH CH CH CCH3 CH CH2CONHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 N CF CH CH CH CCH3 CH CH3 CH2 GH3
(CH3)2NCO 0 CH CF CH N CH CCH3 CH CH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH GF CH N CH CH CH CH3 CH2
(CH3)2NCO 0 CH CF CH CH CH N CH CH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO S N CF CH CH CH CH CH CH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO s N CF CH CH CH CH CH CH3 S CH3
(CH3)2NCO NH CH CF CH CH CH CH CH CH3 0 CH3
2-チ ル S N CF CH CH CH CH GH CH3 NH CH3
2-N-メチル
0 N CF CH CH CH CH CH CH3 GH2 CH3 ダゾリル
Figure imgf000105_0001
〔式中、 G9、 Y\ Υ
は、 下表の通りである。〕
Figure imgf000105_0003
Figure imgf000105_0002
〔式中、 G9、 Z13、 Z14、 Z15、 G\ G2、 G3、 Z16、 G7及び R2の組合 せは、 下表の通りである。〕 X G9 Z13 Z14 Z15 G1 G2 G3 Z16 G7 R2
(CH3)2NCO 0 CH S CH CH CH CH CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 N CH NH CH CH CH CH2 CH3
2-チ: TJリル 0 CH S CH CH CH CH 0 CH3
2-チアゾリル 0 CH S CH N CH CH OH20H3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 S CH CH CH N CH GH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO NH CH S CH CH N CH CH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 S CH CH CH CH CH CH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 CH 0 CH CH CH CH CH3 CH2 CH3
2ゼリミジニル 0 CH CH NH CH CH CH CH3 CH2 CH3
2-チアゾリル 0 S CH CH CH GH CH CH3 CH2 CH2CH3
2-チアゾリル 0 CH CH S CH CH CH CH3 CH2 CH3
2-チア ΛΙル 0 S CH CH CH N CH CH3 S
2-N-メチル
0 CH S CH CH N CH CH3 CH2 CH3
イミダゾリル
Figure imgf000106_0001
又は
〔式中、 G9、 Y\ Y2、 Υ3、 Υ4、 Ζ16、 Ζ17、 NR6R7、 G7及び R2の組 合せは、 下表の通りである。〕
X G9 Y1 Y2 Y3 Y4 Z16 Z17 NR6R7 G7 R2
2-チ T 'リル 0 CH CH CH CH S CH N(CH3)2 CH2 CH3
2-チアゾリル 0 CH CH CH CH CH S NH2 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CH CH CH S CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 GH CH CH CH CH S NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 N CF CH CH CH S NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 N CH CH CH NH CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CH CH CH CH NH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CH CH CH 0 CH NHCH3 CH2 GH3
(CH3)2NCO 0 N CF CH CH CH 0 NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO S CH CH CH CH S CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO S CH CH CH CH CH S NHCH3 GH2 CH3
(CH3)2NCO NH CH CH CH CH S CH NHCH3 CH2 CH2CH3
(CH3)2NCO NH CH CF CH CH CH S NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CH CH CH S N NHGHs CH2 CH3
(GH3)2NCO 0 CH CH CH CH N S NHCH3 CH2 GH3
(CH3)2NCO 0 CH CH CH CH N N NHCH3 CH2 CH2CH3
(CH3)2NCO 0 CH CH CH CH N N NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 CH CF CH CH S CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 CH CH CH CH CH S NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 CH CH CH CH S CH NHCH3 0 CH3
2-ピリミジニル 0 CH CH CH CH CH S NHCH3 S CH3
2-ピリミジニル 0 N CH CH CH S CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 N CF GH CH CH S NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル S CH CH CH CH NCH3 CH NHCH3 GH2 CH2CH-¾
2-ピリミジニル NH CH CH CH CH CH NGH3 NHCH3 CH2 CH3
2-チアゾリル 0 N CF CH CH 0 CH NHCH3 CH2 CH3
2-チアゾリル 0 N N CH CH CH 0 NHCH3 CH2 CH2CH3
2-チアゾリル 0 N N N CH CH S NHCH3 CH2 CH3
2- N-メチル
0 N CF CH CH GH S NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2-N-メチル
0 N CF CH CH CH S NHCH3 0 CH3 イミダゾリル
Figure imgf000108_0001
〔式中、 G9、 Z23、 Z24、 Z25、 Z21、 Z22、 Z26、 G7及ぴ R2の組合せは、 下表の通りである。〕
X G9 z23 ZM Z25 Z21 z22 z26 G7 R2
(GH3)2NCO 0 s CH CH S CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 s CH CH s CH CH2CONHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 s CH CH s CH CH2CH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 s CH CH s CH CH2CH2OH GH2 CH3
(CH3)2NCO 0 s CH CH CH S NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH S CH s CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH S CH CH S NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CH S S CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CH S CH S NHCH3 GH2 CH3
(CH3)2NCO 0 NH CH CH S CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)zNCO 0 NH CH CH S CH CH2CONHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 NCH3 CH CH S CH CH2CH3 CHZ CH3
(CH3)2NCO 0 NH CH CH S CH CH2CH2OH CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 NH CH CH CH S NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 NH CH CH CH S CH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH NH CH S CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH NH CH S CH CH2CH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH NH CH CH S NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH NH CH CH S CH2CONHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CH NH S CH NHCH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CH NH S GH CH2CH3 CH2 CH3
(CH3)2NCO 0 CH CH NH CH S NHCH3 CH2 CH3
X G9 Z23 Z24 Z25 Z21 Z22 z26 G7 R2
2-ピリミジニル 0 S CH CH s CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 S CH CH CH S NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 S NH CH S CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 S NH CH CH S NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 S CH CH S N NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 S CH CH N S NHGH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 NH S CH S CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 NH S CH CH S NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 N CH NH S CH NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 N CH NCH3 CH S NHCH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 S CH CH S CH CH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 S CH CH CH S CH2CH3 CH3
2-ピリミジニル 0 S NH CH S CH CH2CH2OH CH2 CH3
2 -ピリミジニル 0 S NH CH CH S CH2CONHCH3 CH2 GH3
2-ヒ。リミジニル 0 S CH CH S N CH2CH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 S CH CH N S CH2CH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 NH S CH S CH CH2CH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 NH S CH CH S CH2CH3 CH2 CH3
2-ピリミジニル 0 N CH NH S CH CH2CH3 GH2 GH3
2 -ピリミジニル 0 N CH NCH3 CH S CH2CH3 CH2 CH3
X G9 z23 Z24 Z25 Z21 Z22 Z26 G7 R2
2-チ: rV、リル 0 GH 0 CH s CH NHCH3 CH2 CH3
2-チアノリル 0 CH 0 CH s CH NHCH3 CH2 CH3
2-チ ノリル 0 NH 0 CH s GH NHCH3 GH2 CH3
2-チアゾリル 0 NH 0 CH s CH NHCH3 CH2 CH3
2-チ: ノリル 0 N CH NH s CH NHCH3 CH2 CH3
2-チア Jリル 0 N CH NH s CH NHCH3 CH2 CH3
2-チアゾリル 0 CH 0 CH NH CH NHCH3 CH2 CH3
2-チ T 'リル 0 CH 0 CH NCH3 CH NHCH3 CH2 CH3
2-チ ノリル S CH 0 CH S CH NHGH3 CH2 CH3
2-チアゾリル NH CH 0 CH S CH NHCH3 CH2 CH3
2 -チ "TJリル CH2 NH 0 CH S CH NHCH3 CH2 CH3
2-チアゾリル CF2 NH 0 CH S CH NHCH3 CH2 GH3
2-チアゾリル S N CH NH S CH NHCH3 CH2 CH3
2-チアゾリル S N CH NH S CH NHCH3 CHZ GH3
2-チアゾリル NH CH 0 CH NH CH NHCH3 CH2 CH3
2-チアゾリル SO CH 0 GH NCH3 CH NHCH3 CH2 CH3
2-チアゾリル 0 GH 0 CH S CH NHCH3 S CH3
2-チアゾリル 0 CH 0 CH S CH NHCH3 NH CH3
2-チ T 'リル 0 NH 0 GH S GH NHCH3 0 CH3
2-チアゾリル 0 NH 0 CH S CH CH3 CH2 CH3
2-チアゾリル 0 N CH NH S CH CH2GH3 CH2 CH3
2 -チ 7 'リル 0 N CH NH S CH CH2CH2OH CH2 CH3
2-チアゾリル 0 CH 0 CH NH CH CH2CONHCH3 CH2 CH3
2-チアゾリル 0 CH 0 CH NCH3 CH CH2CH3 CH2 CH3
X G9 Z23 Z24 Z25 Z21 Z22 Z26 G7 R2
2- N-メチル
0 NH CH CH CH S NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2- N-メチル
0 S CH CH CH NH NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2-N -メチル
0 CH S CH CH NH NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2- N-メチル
0 CH CH S CH NH NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2-N-メチル
0 S CH CH N NH NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2-N-メチル
0 CH S CH N NH NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2- N-メチル
0 CH CH S N NH NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2-N-メチル
0 NH CH CH CH S CH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2-N-メチル
0 S CH CH CH NH CH2CH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2-N-メチル
0 CH S CH CH NH CH2CH2OH CH2 CH3 イミダゾリル
2-N-メチル
0 CH CH S CH NH CH2CONHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2-N-メチル
0 S CH CH N NH CH2CH3 CH2 CH3 イミダゾリル
2- N-メチル
0 N S GH N NH NHCH3 CH2 CH3 イミダゾリル
【0 1 4 8】
以下、 実施例 （製造例及び試験例） に基づいて、 本発明の態様をより具体的に 説明する。
【0 1 4 9】 〔製造例〕
以下の製造例 （合成例） において、 NMR解析は、 JE0L社製 JNM- EX270 (270 MHz)、 JE0L社製 JM-GSX400 (400 MHz) , 又は Bruka社製 ARX-300 (300 MHz) を用いて行い、 NMRデータは p p m (parts per million, δ ) で示し、 サン プル溶媒からのデューテリゥムロック信号を参照した。
また、 質量スぺクトルデータは、 JE0L社製 JMS - DX303 又は同社製 JMS- SX/SX102A を用いて、 或いは Agilent Technologies社製 Agilent 1100 勾配高 速液体クロマトグラフを備えたマイクロマス （Finningan社製 Navigator) を用 いて得た。
市販の試薬を用いる場合、 蒸留、 再結晶等の前処理を行わずにそのまま反応に 用いた。 反応溶媒は、 市販のものを用いる場合は、 無水のものを用いた。
また、 すべての化学反応は窒素雰囲気下で実施した。
なお、 「溶媒 （を） 留去」 するとは、 ロータリーエバポレータを用いて、 減圧 下で溶媒を蒸留することを意味する。 '
また、 標準の合成手法により充分に高い純度の化合物が得られない場合、 必要 に応じて、 シリカゲルクロマトグラフィー、 アルミナゲルクロマトグラフィー等 による分離精製を行うことによって、 充分に高い純度の化合物を得ることができ る。
【0 1 5 0】
(一般製法一 1 )
まず、 前述の一般製法一 1に関連する製造例について説明する。
【0 1 5 1】
化合物 lc- 2 ：
2— （ 2—フルオロー 3—ニトロベンジル） 一 3—ォキソブタン酸ェチルエステ /
【化 1 1】
Figure imgf000114_0001
水素化ナトリウム （65%、 10. 8 g) の THF (60 OmL) 懸濁液にァ セト酢酸ェチル （37. 4mL、 294 mmol) を 0°Cで添加し、 0。Cで 30分 間攪拌した。 これを 1ーブロモメチルー 2—フルオロー 3—二トロベンゼン （化 合物 la- 1) (68. 7 g、 294 mmol) の THF ( 400 m L) 溶液に 0。Cで 滴下し、 反応混合物を室温で終夜攪拌した。 その後、 反応混合物を 0. 5N塩酸 に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネ シゥム上で乾燥した。 そして、 減圧濃縮により粗生成物を得、 これをカラムクロ マトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製して、 標題化合物 （5 2. 2 g、 63%) を黄色油状物として得た。
¾ NMR (DMS0 - d6, 270 MHz) (ケトン体） δ (ppm)： 8.01 (td, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.72 (td, J = 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.37 (td, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 4.11 (m, 1H), 4.07 (qd, J = 7.0, 1.0 Hz, 2H)， 3.16 (t, J = 7.3 Hz, 2H)， 2.23 (s， 3H), 1.10 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
ESIMS m/z: 284 (M + H).
【01 52】
化合物 lc-l：
2— （3—二トロベンジル） 一 3—ォキソブタン酸ェチルエステル
【化 12】
Figure imgf000114_0002
化合物 lc- 2の製造例と同様の条件で、 1ーブロモメチルー 3—二トロべンゼ ンを 1ーブロモメチルー 2—フルオロー 3—二トロベンゼンの代わりに用いて標 題化合物を合成した。
-丽 R (DMSO— d6, 270MHz) δ (PPM)： 1.08 (3H, t, J= 6.8Hz)， 2.25 (3H, s)， 3.17 (2H, m)， 4.05 (2H, qd, J- 6.8Hz, 2.7Hz) , 4.16 (1H, m)， 7.58 (1H, dd, J= 8.1Hz ), 7.71 (1H, d, J= 8.1Hz), 8.08 (1H, d， J= 8.1Hz)， 8.14 (1H， s). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 266 (M+H) . 化合物 lc - 3：
2— （2—メチル一 3—二トロベンジル） 一 3—ォキソブタン酸ェチノレエステノレ
Figure imgf000115_0001
化合物 lc - 2の製造例と同様の条件で、 1—クロロメチルー 2—メチルー 3— ュト口ベンゼンを 1ーブロモメチノレー 2—フノレオロー 3—二ト口ベンゼンの代わ りに用いて標題化合物を合成した。
¾丽 R (Bruker, 300 MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.62 (1H， d, J = 8.0 Hz)， 7.37 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.23 (1H, m), 4.16 (2H, q), 3.73 (1H, t， J = 7.4 Hz), 3.28 (2H， m), 2.43 (3H, s), 2.24 (3H, s), 1.21 (3H， t, J = 7.1 Hz). 化合物 lc- 46：
2 - (4一-トロベンジノレ） 一 3—ォキソブタ—ン酸 チノレエステノレ
Figure imgf000115_0002
化合物 lc - 2の製造例と同様の条件で、 1ーブロモメチルー 4一二トロべンゼ ンを 1ーブロモメチルー 2—フルオロー 3—二ト口ベンゼンの代わりに用いて標 題化合物を合成した。 1H-蘭 R (Bruker， 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8. 14 (2H, d， J=8. 7Hz) , 7. 36 (2H, d: J=8. 7Hz) , 4. 17 (2H, m) , 3. 79 (1H， t, J=7. 6Hz) , 3. 25 (2H, m)， 2. 24 (3H, s) , 1. 22 (3H, m) 化合物 lc-45：
2——(2—二トロベンジル） 3—ォキソブタン酸ェチルエステル
Figure imgf000116_0001
化合物 lc - 2の製造例と同様の条件で、 1ーブロモメチノレー 2—二ト口べンゼ ンを 1—ブロモメチノレー 2—フノレオロー 3—二トロベンゼンの代わりに用いて標 題化合物を合成した。
1H-蘭 R (Bruker, 300MHz, CDCls) δ (ppm)： 8. 00 (1H, d， J=8. 4Hz) , 7. 52-7. 42 (3H: m) , 4. 22-4. 09 (2H, m) , 4. 01 (1H, q) , 3. 54-3. 32 (2H, m)， 2. 28 (3H, s) ,
1. 20 (3H, t， J=7. 1Hz) 化合物 lc- 36：
2一 （4一フルオロー 3一二ト口ベンジル） _一 3一ォキソブタン酸ェチルエステ ノレ
Figure imgf000116_0002
化合物 lc- 2の製造法と同様の条件で、 1—プロモメチルー 2—フルオロー 3 一二ト口ベンゼンの代わりに 1ーブロモメチノレー 3—二トロー 4ーフノレオ口ベン ゼンを用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 8. 07 (dd， 1H， J = 7. 1, 2. 2 Hz) , 7. 67 (m, 1H), 7.52 (dd, 1H, J = 10.7, 8.6 Hz), 4.11 (m, 1H), 4.07 (q, 2H， J = 7.0 Hz), 3.20 (m, 2H)， 2.21 (s, 3H), 1.13 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
ESIMS m/z: 284 (M+H). 化合物 lc- 51a：
3— (メ トキシカルボニルヒ ドラゾノ） 一 2_ (3— トロフエニルァミノ） ブ
Figure imgf000117_0001
文献既知のェチル 3—カーボメトキシァゾクロトネート （4.2 g, 21， 13 mmol) の THF (40 mL) 溶液に 3—二トロア二リン （2.92 g， 21.27 ramol) を加 え、 70°Cで一昼夜撹拌した。 反応混合物を室温に冷却後、 へキサンを加え、 析出 した沈殿を濾取し、 標題化合物 （5.08 g， 71%) を得た。
¾ NMR (270 MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10.10 (s, 1H), 7.55 (s, 1H)， 7.46—7.31 (m, 2H), 7.11 (d， 1H, J = 8.1 Hz)， 6.96 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 4.94 (d， IE J = 7.7 Hz), 4.18 (q, 2H， J = 7.1 Hz), 3.67 (s， 3H)， 1.83 (s， 3H), 1.21 (t, 3H, J = 7.1 Hz) .
ESIMS m/z: 339 (M+H) . 化合物 lc- 51 :
2——（3—二トロフエニルァミノ) ― 3—ォキソプタン酸ェチノレエステノレ
Figure imgf000117_0002
(メ トキシカルボニルヒ ドラゾノ） 一 2— （3—-トロフエ-ノレァ ブチル酸ェチルエステル（化合物 lc- 51a) (5.0 g, 14.78 讓 ol) のアセトン （50 mL) 溶液に、 三塩化チタン （10°/。 solution in 20-30% HC 1 ) を加え、 室温で 1 時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機抽出物を水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により粗生成物を 得、 これをカラムクロマトグラフィーで精製し、 標題化合物 （3.75 g, 95%) を 黄色油状物として得た。
¾蘭 R (270 MHz, DMS0-d6) (2:1 mixture of keto and enol form) δ
(ppm)： 12.37 (s， 1/3H), 7.53 (t， 2/3H, J = 2.2 Hz), 7.47—7.37 (m, 10/3H),
7.27 (t, 1/3H, J = 2.2 Hz)， 7.13 (m, 2/3H), 7.05 (d, 2/3H, J = 8.6 Hz),
6.92 (d， 1/3H, J = 9.1 Hz)， 5.35 (d, 2/3H, J = 8.6 Hz)， 4.25-4.11 (m，
6/3H), 2.31 (s, 6/3H), 1.99 (s， 3/3H), 1.21 (t， 6/3H, J = 7.1 Hz), 1.08
(t, 3/3H, J = 7.1 Hz) .
ESIMS m/z: 267 (M+H) . 化合物 lc- 59：
2 - (2—二トロべンゾイノレアミノ） 一 3—ォキソブタン酸エチ^^エステノレ （既 知化合物）
Figure imgf000118_0001
Ethyl diazoacetoacetate (1.0 g, 6.32 應 1) と 2—二トロべンズアミ ド (1.05 g, 6.32 mmol) の塩化メチレン （15 mL) 溶液に、 Rh2(0Ac)4 (30 mg, 0.063 mmol) を加え、 40度で一昼夜撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、 有機抽出物を水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾 燥後、 減圧濃縮により粗生成物を得、 これをカラムクロマトグラフィーで精製し、 標題化合物 （1.42 g， 77%) を黄色油状物として得た。 ¾ NMR (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm) :9.58 (d， 1H, J = 7.4 Hz), 8.09 (d， 1H, J = 7.9 Hz), 7.84 (td, 1H, J = 7.5, 0.5 Hz), 7.73 (td， 1H， J = 7.8, 1.2 Hz), 7.63 (dd, 1H, J = 7.4, 1.5 Hz), 5.39 (d, 1H， J = 7.6 Hz), 4.21 (m, 2H), 2.30 (s， 3H)， 1.24 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
ESIMS m/z: 295 (M+H) . 化合物 lc - 73 :
2—」 5—二トローチォフェン一 2—ィルメチル） 一 3—ォキソブタン酸ェチル エステル
Figure imgf000119_0001
ヨウ化ナトリウム （379mg, 2.53讓 ol) のテトラヒ ドロフラン混合物にェチノレ ァセトアセテート（0.64mL, 5.06mmol)を加えた。 4°Cにて 1M L i O t Buの THF溶液 (3.03mL, 3.03讓 ol) を加えて 30分間攪拌した。 化合物 la— 73
(600mg, 2.53mmol) のテトラヒドロフラン （ 2. OmL) 溶液を 4 °Cにて加え 室温に昇温して 22時間攪拌した。 水 （2 OmL) を加え、 有機層を酢酸ェチル にて抽出した。 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1) にて精製して標題化合物（623mg， 91%)を得た。
'H-NMR (Bruker(ARX300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.79 (1H, d， J=4.20Hz) , 6.85 (1H, d, J=4.20Hz), 4.27 (2H, q), 3.84 (IH, t， J=6.87Hz), 3.41 (2H, dd, J=6.87Hz, J=7.25Hz), 2.34 (3H, s), 1.32(3H, t， d=6.87Hz)
【0153】
化合物 le- 0- 4：
3 - ( 2—フルォロ一 3—-ト口ベンジル） 一 7—ヒ ドロキシー 4ーメチルー 2 一ォキソ一 2 H_ 1一べンゾピラン
【化 13】
Figure imgf000120_0001
レゾノレシノール (14. 8 g、 135 mmol) 及ぴ 2— (2—フルオロー 3— ニトロベンジル） 一 3—ォキソブタン酸ェチルエステル （38 · 2 g、 1 35m mol) の混合物に、 濃硫酸 （21. 5mL) を 0°Cで添加し、 反応混合物を室温 で終夜攪拌した。 その後、 反応混合物を水中に注ぎ、 固形物をろ過し、 水及ぴメ タノ一ノレで洗浄し、 標題化合物 （28. 3 g、 64%) を淡黄色粉末として得た。 ¾ NMR (DMS0 - d6， 270 MHz) δ (ppm)： 7.98 (td， J = 8.9, 1.6 Hz, 1H)， 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H)， 7.58 (td， J = 6.2, 4.3 Hz, 1H)， 7.32 (td， J = 8.9,
1.1 Hz, 1H), 6.83 (dd， J = 8.9, 2.4 Hz, 1H)， 6.72 (d， J = 2.4 Hz, 1H), 4.02 (s， 2H), 2.43 (s， 3H).
ESIMS m/z: 330 (M + H) .
【01 54】
化合物 le_0- 1：
3 - (3—ニトロベンジル） 一7—ヒドロキシ一 4一メチル一2—ォキソ一 2H 一 1一べンゾピラン
【化 14】
Figure imgf000120_0002
化合物 le-0 - 4の製造例と同様の条件で、 レゾルシノール及び化合物 lc- 1を用 いて標題化合物を合成した。
¾一 NMR (DMS0 - d6, 270ΜΗζ) δ (PPM)： 2.44 (3H, s)， 4.08 (2H, s)， 6.72 (1H, d, J= 1.9Hz), 6.82 (1H, dd, J= 1.9， 8.6Hz) , 7.58 (1H, dd, J= 7.8， 7.8Hz), 7.66-7.72 (2H, m)， 8.05 - 8.08 (2H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 312 (M+H) .
【01 55】
化合物 le- 0 - 2：
3— （3—-トロベンジル） 一 7—ヒドロキシー 4ーメチルー 6—フルオロー 2 —ォキソー 2H— 1—ベンゾピラン
【化 15】
Figure imgf000121_0001
化合物 le-0 - 4の製造例と同様の条件で、 4 -フルォロレゾルシノール及ぴ化 合物 lc-1を用いて標題化合物を合成した。
¾— NMR (DMS0-d6, 270MHz) δ (PPM)： 2. 3 (3H, s)， 4.13 (2H, s), 6.71(2H， d. J= 7.6Hz) , 7.55-7.71 (3H, m), 8.05 - 8.07 (2H， m), 10.51(1H， s) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 330 (M+H).
【0156】
化合物 le- 0- 3：
3— （3—ニトロベンジル） 一 7—ヒ ドロキシー 4一メチノヒー 6—クロ口一 2— ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 16】
Figure imgf000121_0002
化合物 le - 0- 4の製造例と同様の条件で、 4 -ク口口レゾルシノ一ル及ぴ化合物 lc-1を用いて標題化合物を合成した。 - NMR (DMSO - d6, 270MHz) δ (PPM) : 2.48 (3H, s)， 4.09 (2H, s)， 6.90 (1H, s), 7.55 (1H, t, J= 7.7Hz), 7.70 (1H, d， J= 7.7Hz) , 7.81 (1H, s), 8.05(1H, d, J= 7.7Hz) , 8.06(1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 346 (M+H) .
【01 57】
化合物 le- 0- 5：
3一 _( 2—フノレオロー 3一二ト口べンジノレ）—一 7—ヒ ドロキシ一 4ーメチノレー 6 一フルオロー 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
【化 1 7】
Figure imgf000122_0001
化合物 le - 0-4の製造例と同様の条件で、 4 -フルォロレゾルシノール及び化合 物 lc- 2を用いて標題化合物を合成した。
— NMR (DMSO— d6， 270ΜΗζ) δ (PPM)： 2.42 (3H, s) , 4.03 (2H， s)， 6.92 (1H, d, J= 7.6Hz)， 7.32 (1H， dd, J= 7.7， 8.6Hz)， 7.57 (1H, dd， J= 7.7, 6.3Hz)， 7.69(1H, d， J= 12.0Hz), 7.99 (1H, dd, J= 6.9, 8.6Hz)， 11.07(1H, brs). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 347 (M+H) . 化合物 le - 0 - 6：
3一—（2—メチルー 3— -トロベンジル） 一 7—ヒ ドロキシー 4—メチルー 2一
Figure imgf000122_0002
化合物 le- 0-4の製造例と同様の条件で、 レゾルシノール及び化合物 lc - 3を用 いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (Bruker, 300 MHz, DMS0_d6) δ (ppm)： 10.51 (1H, s), 7.69 (1H, d， J = 8.8 Hz), 7.65 (1H, d， J = 8.0 Hz), 7.27 (1H, t， J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, d， J = 7.6 Hz), 6.84 (1H， dd， J - 2.3, 8.8 Hz), 6.74 (1H, d， J = 2.3 Hz) 3.95 (2H, s), 2. 2 (3H, s)， 2.33 (3H， s).
【0158】
化合物 le- 0- 7：
3 - (3—二トロベンジル） 一 7—ヒ ドロキシー 4ーメチノレー 6—ョードー 2二 ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 18】
Figure imgf000123_0001
化合物 le - 0 - 4の製造例と同様の条件で、 4-ョードレゾルシノール及び化合物 lc-1を用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (DMS0 - d6, 270MHz) δ (PPM)： 2.44 (3H, s)， 4.07 (2H, s), 6.82 (1H, s)， 7.57(1H, dd, J= 5.4, 5.4Hz) , 7.69 (1H, d, J= 2.7Hz) , 8· 05 - 8.10 (3H, m),
11.39 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 437 (M+H) .
【0159】
化合物 le- 0-8 :
3— (3—ニトロベンジル） 一 7—ヒ ドロキシー 4—メチノレー 6—メチル 2― ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 19】
Figure imgf000124_0001
化合物 le - 0-4の製造例と同様の条件で、 4 -メチルレゾルシノ一ル及ぴ化合物 lc-1を用いて標題化合物を合成した。
¾— NMR (DMS0 - d6， 270MHz) δ (PPM)： 2.19 (3H, s), 2.44 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.74 (1H, s), 7.53- 7.61 (2H, m)， 7.69 (1H, d, J= 7.9Hz) , 8.02 - 8.09 (2H, m)， 10.50 (1H, s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z: 326 (M+H) . ィ匕合物 le- 0- 36：
3— （4—フルオロー 3—ニトロベンジル） 一 7—ヒドロキシー 4一メチル一 2 一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000124_0002
化合物 le- 0-4の製造法と同様の条件で、 化合物 lc- 2の代わりに化合物 lc - 36 を用いて標題化合物を合成した。
¾雇 R (270 MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 7.98 (dd， 1H, J = 7.1, 2.2 Hz) , 7.69— 7.61 (m， 2H), 7.49 (dd, 1H, J = 10.7， 8.6 Hz), 6.82 (dd, 1H， J = 8.9, 2.4 Hz), 6.72 (d， 1H, J = 2.4 Hz), 4.07 (s， 2H)， 2.38 (s， 3H).
ESIMS m/z: 371 (M+H) . 化合物 le- 0- 46：
3— （4—ニトロべンジノレ） 一 7—ヒドロキシ一 4ーメチノレ一 2—ォキソ一 2H - 1一べンゾピラン
Figure imgf000125_0001
化合物 le- 0 - 4の製造例と同様の条件で、 レゾルシノール及ぴ化合物 lc- 46用 いて標題化合物を合成した。
¾一雇 R(Bruker， 300MHz， DMS0 - ¾) δ (ppm)： 10.48 (1H, s)， 8.13 (2H, d,
J=8.4Hz), 7.66(1H, d, J=8.8Hz), 7.50(2H， d, J=8.4Hz) , 6.82 (1H, dd， J=2.3Hz, 8.8Hz)， 6.72 (1H, d， J=2.3Hz) , 4.06 (2H, s), 2.41 (3H, s) 化合物 le-0-45：
3— (2 _二ト口ベンジル) —7—ヒ ドロキシー 4—メチル一2—ォキソ一 2 H 一 1一ベンゾピラン
Figure imgf000125_0002
化合物 le-0 - 4の製造例と同様の条件で、 レゾルシノール及ぴ化合物 lc - 45を 用いて標題化合物を合成した。
¾-NMR(Bruker, 300MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 10.55 (1H, s), 7.97 (1H, d,
J=8.0Hz) , 7.69(1H， d, J=8.8Hz) , 7.56 (1H, d， J=7.6Hz), 7.46 (1H, t,
J=7.6Hz) , 7.20 (1H, d, ]=7.6Hz) , 6.83 (1H, dd， J=2.3Hz, .8.8Hz) , 6.72 (1H, d:
J=2.3Hz), 4.17 (2H, s)， 2.37(3H， s)
MS (Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 311.76(M+H) 化合物 le- 0- 47：
4、 7—ジヒ ドロキシ一 3——(3—二トロべンジル） 一 2一ォキソ一 2 H— 1一 ベンゾピラン
Figure imgf000126_0001
トリエチノレアミン （1.57 mL， 11.23 mnol) とギ酸 （1.07 mL， 28.07 mmol) の 混合物に、 4、 7—ジヒ ドロキシー 2—ォキソ一 2 H—1—べンゾピラン （500 mg， 2.81 mmol) と 3—ニトロべンズアルデヒド （424 mg, 2.81 mmol) を加え、 100度で 2時間撹拌した。 その後、 反応混合物に 5規定塩酸水溶液を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮に標題化合物 （300 mg, 34%) を淡黄色固体として得た。
¾ NMR (270 MHz, DMS0— d6) δ (ppm)： 10.52 (s， 1H), 8.09-8.04 (m， 2H), 7.83 (d， 1H， J = 8.7 Hz) , 7.71 (d, 1H， J = 7.6 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.80 (dd， 1H, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 3.95 (s，
2H).
ESIMS m/z: 314 (M+H) . 化合物 le- 0- 51： '
7—ヒドロキシー 4ーメチルー 3— （3—エトロフエニルァミノ） 一 2_ォキソ 一 2 H—1—べンゾピラン
Figure imgf000126_0002
化合物 le- 0-4の製造法と同様の条件で、 化合物 lc- 2の代わりに 2— ( 3—二 トロフエ-ノレァミノ） 一 3—ォキソブタン酸ェチルエステル （化合物 lc- 51) を 用いて標題化合物を合成した。
¾丽 R (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 10.50 (s， 1H) , 8.13 (s, 1H)， 7.65 (d, 1H， J = 8.7 Hz) , 7.51 (d, 1H, J = 9.1 Hz) , 7.42-7.34 (m, 2H), 7.01 (d， 1H, J = 7.3 Hz) , 6.86
Hz), 2.29 (s, 3H).
ESIMS m/z: 313 (M+H) . 化合物 le- 0- 59：
2—二トロ _N— （7—ヒドロキシー 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— -ベン ゾピラン一 3—ィル） ベンズアミ ド
Figure imgf000127_0001
化合物 le- 0- 4の製造法と同様の条件で、 化合物 lc- 2の代わりに化合物 lc- 59を 用いて標題化合物を合成した。
¾ MR (270 MHz, DMS0 - d6) δ ( pm)： 10.68 (s, 1H), 10.26 (s， 1H), 8.12 (d 1H, J = 7.7 Hz) , 7.89 (t, 1H, J - 6.3 Hz) , 7.80-7.74 (m, 3H)， 7.71 (d， 1H, J - 8.7 Hz), 6.88 (dd, 1H, J = 8.4， 2.3 Hz), 6.77 (d, 1H， J = 2.3 Hz), 2.40 (s, 3H).
ESIMS m/z: 341 (M+H). 化合物 le- 0- 72：
Figure imgf000127_0002
b]—ピリジン一 2—オン
Figure imgf000127_0003
ピリジン一 2， 6—ジオール （204 mg、 1.84 mmol) 及び 2— （3—二トロべ ンジル） 一 3—ォキソ酪酸 ェチノレエステル (488 mg、 1.84 mmol) のメタノーノレ (10 mL) 懸濁液に、 Zn(0Tf)2 (669mg、 1.84 mmol) を添加し、 75°Cで 30時間撹 拌した。 その後、 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機抽出物 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 そして、 減圧濃縮によ り粗生成物を得、 これをカラムクロマトグラフィーで精製して、 標題化合物
(330 mg, 57%) を得た。
¾— NMR (DMSO— d6, 270MHz) δ (PPM) ： 2. 4 (3H， s), 4.07 (2H, s), 6.67 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.57 (1H， dd， J= 7.7, 7.9 Hz), 7.71 (1H, d, J=7.7 Hz), 8.05—8.14 (3H, m)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 313 (M+H) 化合物 le- 0- 73：
3— （ 5—二トロ一チ才フェン一 2 7—ヒ ドロキシ一 4ーメチ ルー 2—ォキソ一 2 H- 1一べンゾピラン
Figure imgf000128_0001
化合物 le- 0- 4の製造例と同様の条件で、 化合物 lc- 73を用いて標題化合物を 合成した。
—雇 R (Bruker(ARX - 300)， 300MHz， DMS0—も） δ (ppm)： 10.58 (1H, s), 7.98 (1H, d, J=4.20), 7.68 (1H, d, J=8.77Hz), 7.11 (1H, d， J=4.20Hz), 6.82 (1H, dd, J=8.77Hz), J=l.91Hz), 6.72 (1H, d, J=2.29Hz), 4.17 (2H, s)， 2. 7 (3H, s) MS(Mic進 ass, Quttromicro , ESI-)m/z ： 315.83(M— 1)
【0160】
化合物 lg-1 - 5：
ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ—2 H— 3— (2—フルオロー 3—二トロべ ンジノレ） 一 4ーメチノレ一 6ーフノレオロー 1—ベンゾピラン一 7—イノレエステノレ 【化 20】
Figure imgf000129_0001
化合物 le- 0-5 (364. 9mg、 1. 05 mmol) の THF (4mL) 溶液に 水素化ナトリウム （60%、 46. 2mg、 1. 1 6 mmol) を加え、 室温で 5 分間攪拌した。 これに N， N—ジメチルカルパモイルク口リ ド （116 、 1. 26 mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 その後、 反応液に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液 (2mL) を加え、 析出した沈殿をろ集した。 そして、 水で洗浄し て、 標題化合物 （407. 8mg、 93%) を白色固体として得た。
¾— NMR (DMS0 - d6, 270ΜΗζ) δ (PPM)： 2.42(3H, s)， 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 4.07 (2H, s), 7.31-7.34 (1H, m), 7.49 (1H, d, J= 6.8Hz) , 7.59— 7.63 (1H, m), 7.89(1H, d， J= 11.4Hz), 7.99 (1H, dd, J= 6.9, 8.24Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z: 419 (M+H) .
【016 1】
化合物 lg- 1 - 1：
ジメチルカルバミン酸 4一メチル一3— （3—ュトロベンジル） 一 2—ォキソ 一 2 H— 1一べンゾピラン-一 7—イノレエステノレ
【化 21】
Figure imgf000129_0002
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 le- 0-1を用いて標題化合物を合成した。 ¾ MR (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm)： 8.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H)， 7.72 (d， J = 7.7 Hz, 1H)， 7.58 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.26 (d， J = 2.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.14 (s， 2H), 3.07 (s, 3H)， 2.93 (s, 3H)， 2.51 (s， 3H) .
ESIMS m/z: 383 (M + H).
【0162】
化合物 lg-1-2：
ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一 2 H— 3— (3—二トロベンジル） 一 4一 メチゾレー 6—フノレオロー 1一べンゾピラン一 7—イノレエステノレ
【化 22】
Figure imgf000130_0001
化合物 lg-1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 le - 0 - 2を用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (DMS0 - d6， 270MHz) δ (PPM)： 2.50 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.08 (3H, s), 4.14 (2H, s)， 7.49(1H, d, J= 6.8Hz), 7.58 (1H, dd, J= 7.9, 7.9Hz), 7.72 (IE d, J= 7.9Hz), 7.86 (1H, d， J= 11.1Hz), 8.08 (1H, m), 8.12 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 419 (M+H) .
【01 63】
化合物 lg-1-3：
ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一 2 H— 3— (3—二トロべンジノレ) 一 4一 メチノレー 6一クロロー 1—ベンゾピラン一 7—イノレエステ レ
【化 23】
Figure imgf000131_0001
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 le - 0-3を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm)： 8.12 (s, 1H)， 8.08 (d， J = 8.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (d， J = 8.2 Hz， 1H)， 7.58 (t, J - 8.2 Hz, 1H)， 7.50 (s, 1H), 4.14 (s, 2H)， 3.11 (s， 3H), 2.95 (s, 3H), 2.51 (s， 3H). ESIMS m/z: 417 (M + H) .
【01 64】
化合物 lg-1- 4：
ジメチルカルパミン酸 2—ォキソ一 2H— 3— （2—フルオロー 3—-トロべ ンジル）一一 4—メチノレー 1一べンゾピラン一 7一ィノレエステノレ
【化 24】
Figure imgf000131_0002
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 le - 0-4を用いて標題化合物を合成した。
'H-NMR (27 OMH z , DMSO— d6) δ ( m).： 2. 93 (3H， s)， 3. 07 (3H， s)， 4. 08 (2H， s)， 7. 20 ( 1 H, d d , J =8. 7, 2. 3Hz)， 7. 26 (1H， d, J = 2. 3Hz)， 7. 31 (1 H， t d, J = 8. 3， 2. 3Hz)， 7. 60 ( 1 H， d d d , J = 8. 3， 6. 5， 1. 8Hz)， 7. 88 ( 1 H, d, J = 8. 7Hz), 7. 99 (1 H d d d, J -8. 3， 6. 5， 1. 8Hz).
ES I (LC一 MSポジティブモード） m z : 401 (M+1H). 【0165】
化合物 lg- 1 - 7：
ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一 2 H— 3— （3—二トロベンジル） 一 4一 メチノレー 6—ョードー 1一べンゾピラン一 7—ィ /レエステノレ
【化 25】
Figure imgf000132_0001
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 le - 0-7を用いて標題化合物を合成した。
— MR (DMS0 - ， 270MHz) δ (PPM)： 2.96 (3H, s), 3.13 (3H, s), 4.13 (2H, s),
7.38 (1H, s)， 7.57 (1H, dd， J= 7.7, 8.1Hz), 7.71 (1H, d, J= 7.7Hz) , 8.08 (IE d， J= 8.1Hz) , 8.11 (1H, s)， 8.24 (1H, s).
CH3のピークの一^ 3が DMS Oのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 509 (M+H) .
【0166】
化合物 lg- 1- 8：
ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一2 H— 3— （3—二トロベンジル） 一 4一 メチノレー 6一メチノレー 1一べンゾピラン一 7ーィルエステル
【化 26】
Figure imgf000132_0002
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0-5の代わりに化合物 le - 0-8を用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (DMS0 - d6， 270MHz) δ (PPM)： 2.23 (3H, s)， 2.94(3H, s)， 3.09 (3H, s)， 4.13 (2H, s)， 7.22 (IH, s), 7.57 (IH, dd， J- 7.4, 8.1Hz), 7.71 (IE
7.4Hz) , 7.76 (IH, s), 8.08 (IH, d， J= 8.1Hz), 8.10 (IH, s).
CH3のピークの一つが DMS Oのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 397 (M+H) .
【0167】
化合物 lg- 1- 9：
ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一 2 H— 3— （3—二トロベンジル） 一4一 メチノレー 6一シァノ一 1一ベンゾピラン一 7—ィノレエステノレ
【化 27】
Figure imgf000133_0001
化合物 lg-1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le-0- 5の代わりに化合物 le - 0-9を用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (DMS0 - d6, 270MHz) δ (PPM)： 2.99 (3H, s)， 3.14 (3H, s), 4.12 (2H, s), 7.38 (IH, s)， 7.57 (IH, dd, J= 7.7, 8.1Hz), 7.71(1H, d， J= 7.7Hz) , 8.08 (IE d, J= 8.1Hz), 8.11 (IH, s)， 8.24 (IH, s).
CH3のピークの一つが DMS Oのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 408 (M+H) . 化合物 lg- 1- 38：
ジメチルカルバミン酸 6—カルパモイルー 4ーメチルー 3— （3—-トロベ^: ジル）—一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル
Figure imgf000134_0001
化合物 lg- 1- 9 (1.2 g、 2.95 ramol) に、 酢酸 （ 5 mL) 及ぴ濃硫酸 （ 5 mL) を添加し、 室温で 1.5時間撹拌した。 その後、 反応混合物を炭酸水素ナトリウム 水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸 マグネシウム上で乾燥した。 そして、 減圧濃縮により粗生成物を得、 これをカラ ムクロマトグラフィーで精製して、 標題化合物 （1.1 g, 90%) を得た。
— NMR (DMS0— d6， 270ΜΗζ) δ (PPM) ： 2.90 (3H, s), 3.06 (3H， s), 4.15 (2H, s), 7.29 (1H, s)， 7.50 (1H， brs), 7.55—7.61 (2H, m), 7.70-7.73 (2H, m), 7.80 (1H， brs), 8.01 (1H， s)
メチル基のピークの 1つは DM SOのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z 426 (M+H) 化合物 lg-1- 39：
ジメチルカルバミン酸 3— (3—二トロベンジル) 一 4 _メチル—2—ォキソ — 6—トリメチルシラニルェチ二ルー 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステ ノレ
Figure imgf000134_0002
化合物 lg- 1-7 (1.45g, 2.85匪 ol)、 ビス （トリフエ二ノレホスフィン） パラジ ゥム （II) ジクロライド （lOOmg, 0.143讓 ol)、 ヨウ化銅 （I) (55mg, 0· 29mmol)、 (550uL, 3.2ramol)を無水テトラヒドロフラン 1 OmLと混合させ、 45〜55°Cの範 囲で 10時間加熱攪拌した。 シリカゲルクロマトグラフィー （塩化メチレンにて 溶出） にて精製して標題化合物を 1.06g得た。
¾一 NMR (DMS0-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) ： 0.21 (9H，s), 2.94 (3H, s), 3.08 (3H， s)， 4.13 (2H, s), 7.39 (1H, s)， 7.57 (1H, t， J=8.0 Hz), 7.70 (1H， d, J=8.0Hz) , 7.94(1H， s) ， 8.06(1H, d， J= 8.0Hz), 8.12(1H， s)
メチ^/基のピークの 1つは DMSOのピークと重なっていた。。
ESI(LC/MS positive mode) m/z 449 (M+H) 化合物 lg-1- 59：
ジメチルカルバミン酸 3_ (2—ニトロべンゾィルァミノ） 一 4一メチル一2
—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステノレ
Figure imgf000135_0001
化合物 lg- 1- 5の製造法と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 le - 0-59を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMSO— d6) δ (PPM) ： 10. 4 (s， 1H), 8.13 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.92-7.88 (m, 2H)， 7.80-7.76 (m， 2H) , 7.33 (d， 1H, J = 2.1 Hz) , 7.25 (dd， 1H, J = 8.7， 2.3 Hz), 3.08 (s, 3H)， 2.92 (s, 3H)， 2.46 (s， 3H). ESIMS m/z: 412 (M+H) . 化合物 lg- 1- 72：
ジメチルカルバミン酸 4一メチル—3— (3—二トロ-ベンジル）一 2—ォキソ — 2H—ピラノ [2^3-b] ピリジン一 7—ィルエステル
Figure imgf000136_0001
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 le - 0 - 72を用いて標題化合物を合成した。
JH-NMR (DMSO- d6， 270ΜΗζ) δ (PPM) ： 2.95 (3H， s)， 3.07 (3H， s), 4.14 (2H, s)， 7.28 (1H, d, J=8.4 Hz) , 7.58 (1H, dd, J=7.7, 8.1 Hz) , 7.73 (1H， d, J=7.7 Hz) , 8.05-8.14 (2H， m)， 8.43 (1H, d, J=8.4Hz) .
CH 3のピークは DMSOのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS nositive mode) m/z 384 (M+H) 化合物 lg- lb - 1：
7—イソブトキシー 4ーメチルー 3—— (3—二トロ' ― 2一ォキソ一 2
H. 一べンゾピラン
Figure imgf000136_0002
化合物 lg-2- 4の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 4の代わりに化合物 le - 0 - 1を、 ブロモピリミジンの代わりにイソプロピルブロマイドを用いて、 標題化 合物を合成した。
'H-NMR (27 ΟΜΗζ, DMSO-d6) δ (ρ pm) ： 0. 98 (3Η， s)， 1. 00 (3Η， s), 1. 9 5-2. 1 1 (1Η， m)， 2. 47 (3 Η, s)， 3. 86 (2Η， d, J = 6. 5Hz)， 4. 10 (2H， s)， 6. 93 一 7. 06 ('2Η， m)， 7. 58 (1H， d d， J =8. 1、 7. 8Hz)， 7. 64-7. 79 (2H， m)， 8. 00-8. 1 1 (2H, m). ES I (LC— MSポジティブモー ド） m/z : 368 (M+H). ートルエンスノレホン酸 2—フルォロェチルエステノレ
Figure imgf000137_0001
2—フルォロエタノール 1 g (15. 6mmo 1 ) をピリジン （15ml) に溶解させ、 氷冷下攪拌しながら p—トルエンスルホン酸 6. 5 g (34. lm mo 1) を 30分かけて加え、 窒素気流下 0度で 3時間攪拌した。 反応溶液に氷 水 35mlを加え、 酢酸ェチル 3 Otn 1で抽出した。 得られた有機層を 1N塩酸 30 m 1で 3回洗浄し、 さらに炭酸ナトリゥム水溶液および飽和食塩水にて洗浄 した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒留去すること によって、 標題化合物 3. 19 g (94%) を無色油状物質として得た。
XH-NMR (27 ΟΜΗζ, C D C 13) δ (p pm) ： 2. 46 (3H， s)， 4. 14-4. 25 (1H， m)， 4. 25-4. 36 ( 1 H， m)， 4. 43- 4. 36 (1 H, m)， 4. 61-4. 71 (1 H, m)， 7. 36 (2H, d, J = 8. lHz)， 7. 81 (2H， d, J = 8. 1Hz). 化合物 lg-lc- 1：
7— _( 2—フルォロエトキシ） _一 4—メチルー 3— ( 3—二トロべンジノレ) ― 2
Figure imgf000137_0002
化合物 lg- 2- 4の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0-4の代わりに化合物 le - 0-1を、 ブロモピリミジンの代わりに p—トルエンス/レホン酸 2—フ /レオロェ チルエステルを用いて、 標題化合物を合成した。
XH-NMR (2 7 0 MH z， DMS O - d 6) 8 (p p m) ： 2. 4 3 (3 H， s)， 4. 1 0 (2H, s)， 4. 2 9 -4. 3 6 ( 1 H， m), 4. 3 9 -4. 4 6 (1 H, m)， 4. 6 4 - 4. 7 1 (1 H， m)， 4. 8 2 - 4. 8 9 ( 1 H, m), 6. 9 6 - 7. 0 7 (2 H， m), 7. 5 8 ( 1 H, d d, J = 8. 1、 7. 6 H z ), 7. 7 1 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z ), 7. 7 8 ( 1 H， d, J = 8. 6H z ), 8. 0 1 - 8. 1 1 (2H, m). 化合物 lg- lc - 3：
6 _クロロー 7— （2—フノレオ口エトキシ） 一4一メチル一 3— (3 _ニトロべ ンジル） __ 2—ォキソ _ 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000138_0001
化合物 lg- 2- 4の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 4の代わりに化合物 le - 0-3を、 ブロモピリミジンの代わりに p—トノレエンスノレホン酸 2—フノレォロェ チルエステルを用いて、 標題化合物を合成した。
XH-NMR (2 7 OMH z， DMS O— d 6) δ (p pm) ： 2. 4 3 (3H， s)， 4. 1 1 (2H， s)， 4. 3 6 -4. 4 3 (1 H， m), 4. 4 6 -4. 54 (1 H， m)， 4. 6 8— 4. 7 3 ( 1 H, m)， 4. 8 6 - 4. 9 1 ( 1 H， m), 7. 3 0 ( 1 H, s)， 7. 5 8 (1 H, d d, J = 8. 1、 7. 8 H z)， 7. 7 1 (1 H, d, J = 8. l H z)， 7. 9 3 ( 1 H， s)， 8. 0 4— 8. 1 1 (2H， m). 化合物 lg- Id - 1：
ピロリジン- 1 -力ルボン酸 4 -メチル- 3 -（3 -二ト口-ベンジル） -2-ォキソ - 2H-
Figure imgf000139_0001
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに le- 0- 1を、 N, N—力ルバミン酸クロリ ドの代わりに塩化ピロリジン一 1一力ルポ二ルを用 いて、 標題化合物を合成した。
蘭 R (CDC13， 270MHz) δ (PPM) ： 1.93-2.02 (4H, m), 2.49 (3H, s), 3.50 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.59 (2H， t, J=6.6 Hz), 4.15 (2H, s) , 7.14-7.19 (2H， m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.61-7.65 (2H， m), 8.06-8.10 (2H， m)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 409 (M+H)
【01 68】
化合物 lg - 2-4：
4ーメチルー 3— (2—フルオロー 3—ニトロベンジル） 一 7— (ピリミジン一 2—イノレオキシ） _一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 28】
Figure imgf000139_0002
化合物 le-0- 4 (1 5 g、 45. 6 mmol) 及ぴ 2 _プロモピリミジン （72. 4 g、 455 mmol) を、 N， N—ジメチノレホルムアミ ド （300mL) に溶解 し、 炭酸カリウム （1 2. 6 g、 91. 2 mmol) を加え、 窒素雰囲気下、 8 0°Cで 1時間攪拌した。 その後、 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 水及ぴ飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥 し、 更に、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー （へキサン：酢酸ェチル =1 ： 2) で精製して、 標題化合物 （10. 57 g、 57%) を淡黄色粉末として得た。
'H-NMR (27 OMH z， DMS O— d 6) δ ( p p m) ： 2. 52 (3H， s)， 4. 10 (2H， s)， 7. 28 ( 1 H， d d, J = 8. 8、 2. 4Hz) 7. 30- 7. 36 (2H， m)， 7. 38 (1H， d， J = 2. 4Hz)， 7. 59- 7. 64 (1 H， m)， 7. 93 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz)， 7. 97 一 8. 03 (1 H, m)， 8. 69 (2H， d， J = 4. 4H z).
ES I (LC— MSポジティブモード） mZz : 408 (M+H).
【0169】
化合物 lg- 2 - 1：
4ーメチルー 3— （3—二トロベンジル） 一 7— (ピリミジン一 2—^ fルォキ シ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン
【化 29】
Figure imgf000140_0001
化合物 lg- 2- 4の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 4の代わりに化合物 le - 0-1を用いて標題化合物を合成した。
— NMR (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.52 (3H, s), 4·17(2Η， s), 7.12 (1H, t, J= 4.8Hz)， 7.20 (1H, dd, J= 2.1, 8.7Hz) , 7.20-7.40 (1H, m)， 7.46(1H, dd, J= 7.7, 7.7Hz) , 7.64 (1H, d, J= 7.7Hz), 7.72 (1H, d, J= 8.7Hz) , 8.07 - 8.10 (2H: m), 8.59 (2H, d， J= 4.8Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 390 (M+H).
【01 70】
,化合物 lg_2_3：
4ーメチノレー 3— （3—ニトロべンジノレ） 一 7——（ピリミジン一 2—イノレオキ シ） 一 6—クロロー 2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン 【化 30】
Figure imgf000141_0001
化合物 lg- 2- 4の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 4の代わりに化合物 le - 0 - 3を用いて標題化合物を合成した。
-腿 (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.51 (3H, s)， 4.16 (2H, s)， 7.13 (1H, t, J= 4.8Hz), 7.29 (1H, s), 7.45 (1H, t, J= 7.7Hz), 7.62 (1H, d, J= 7.7Hz) , 7.75 (1H, s), 8.06 (1H, d, J= 7.7Hz), 8.07 (1H, brs), 8.60 (2H, d, J= 4.8Hz) . ESI (LC/MS positive mode) m/z: 424 (M+H) . 化合物 lg- 2- 47：
4ーヒ ドロキシー 3— （3—二トロベンジル） 一7— (ピリミジン一 2—ィルォ
Figure imgf000141_0002
化合物 lg- 2- 4の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0-4の代わりに化合物 le - 0 - 47を用いて標題化合物を合成した。
¾丽 R (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm)： 8.69 (d, 2H, J = 4.8 Hz) , 8.12 (m, 1H)， 8.09-8.03 (dx2, 2H), 7.73 (d, 1H, J = 7.7 Hz) , 7.57 (t, 1H， J = 7.9 Hz), 7.35-7.32 (m， 2H), 7.25 (dd， 1H， J = 9.0, 2.2 Hz) , 4.00 (s, 2H). ESIMS m/z: 392 (M+H) .
—【01 71】
化合物 lg- 3 - 3：
4ーメチルー 3——（3—二トロベンジル） 一 7— （チアゾール一 2—イノレオキ シ） 一 6—クロロー 2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン
【化 31】
Figure imgf000142_0001
化合物 le- 0-3 (2. 0 g、 5. 78 mmol) を N， N—ジメチルホルムアミド (10mL) に溶解し、 2—ブロモチアゾール （2. lmL、 23. 1 mmol), 炭酸セシウム （3. 8 g、 1 1. 6 mmol) 及ぴョゥ化銅 （I) (22 Omg, 1. 16 mmol) を加え、 1 10°Cで 1時間、 マイクロ波 （10 OW) を照射しなが ら攪拌した。 その後、 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水及ぴ飽和食塩水で洗浄し た。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 更に、 減圧下溶媒留去した。 得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール =20 ： 1) で精製して、 標題化合物 （496mg、 20%) を淡黄色粉末とし て得た。
¾一 NMR (CDC13， 270MHz) δ (PPM)： 2.50 (3H, s)， 4.15 (2H, s)， 6.94 (1H, d， J= 3.8Hz)， 7.23 (1H, d， J= 3.8Hz)， 7.44 - 7.50 (2H， m)， 7.60-7.63 (1H, m),
7.75 (1H, s), 8.07-8.10 (2H, m) .
ESKLC/MS positive mode) m/z: 429 (M+H) .
【0 1 72】
化合物 lg-3-1：
4ーメチルー 3— (3—二トロベンジル） 一 7— （チアゾール一 2—イノレオキ シ） _一 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 32】
Figure imgf000142_0002
化合物 lg-3- 3の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 3の代わりに化合物 le- 0-1を用いて標題化合物を合成した。
-丽 R (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.50 (3H, s)， 4.15 (2H, s)， 6.93(1H， d， J= 3.8Hz) , 7.26-7.34 (3H, m), 7.43-7.50 (1H, m), 7.61- 7.66 (1H， m), 7.68 (1H, d J= 8.8Hz) , 8.05-8.10 (2H， m) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 395 (M+H) .
【01 73】
化合物 lg-3-8：
4ーメチルー 3— （3—二トロベンジル） 一 7_ (チアゾールー 2—イノレオキ シ） 一 6—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 33】
Figure imgf000143_0001
化合物 lg- 3-3の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 3の代わりに化合物 le- 0-8を用いて標題化合物を合成した。
'H- MR (DMS0— ， 270MHz) 8 (PPM)： 2.28 (3H, s)， 4.14 (2H, s), 7.29 (2H, s)，
7.45 (1H, s)， 7.58 (1H, dd， J= 7.4, 8.2Hz)， 7.72 (1H, d， J= 7.4Hz), 7.87 (IE s), 8.08 (1H, d, J= 8.2Hz) , 8.11 (1H, s).
CH3のピークの一つが DMSOのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 409 (M+H) . 化合物 lg- 11 - 3：
4ーメチルー 3— (3—二トロベンジル） _ 7—— (チォフェンー3—ィノレ） —一 6 一クロロー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000144_0001
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 le- 0-3を用い、 ジメチルカルパモイルク口ライ ドの代わりにトリフルォロスルホン 酸無水物を用いてトリフルォロスルホン酸 2—ォキソ一 2H— 3— （3—ニトロべ ンジル） 一 4—メチルー 6_クロ口 _ 1—ベンゾピラン一 7—ィノレエステル （化合 物 lg- le- 3) を得た。
化合物 lg - le- 3(200mg, 0.419腿 ole)をテトラヒ ドロフラン （ 6 mL)、 チオフ ェンー 3_ボロン酸（160mg， 1.25mmole)、 テトラキス （トリフエニルホスフィ ン） パラジウム（72mg， 0.084謹 ole)、 K3P04 (412mg, 2.51匪 ole)に加え、 80 °C にて 1 2時間攪拌した。 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) にて精製して標題化合物を得た （121mg)。
¾-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) S (PPM): 8.10 (1H, s)， 8.08 (1H, d: J=6.49Hz), 7.73 (1H, s), 7.65 (1H, d， J=8.01Hz), 7.59(1H， dd, J=3.05Hz, J=1.53Hz)), 7.50-7.42 (3H, m), 7.36 (1H, dd, J=5.34Hz, J=l.53Hz), 4.17 (2H, s), 2.51 (3H, s) 化合物 lg - 12-1
Figure imgf000144_0002
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 le - 0-1を用い、 ジメチルカルバモイルクロライ ドの代わりに無水トリフルォロ酢酸 を用いてトリフルォロスルホン酸 2—ォキソ一 2H— 3_ (3—二トロベンジル） —4ーメチノレ一 6—クロロー 1一ベンゾピラン一 7—ィノレエステル （化合物 lg le- 1) を得た。
化合物 1 g - 1 1 - 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- le- 3の代わりに化合物 lg-le-1を用い、 チォフェン一 3—ボロン酸の代わりにピリジンー4一ボロン酸 を用いて標題化合物を合成した。
NMR (Bruker (ARX-300) , 300MHz, CDC13) δ (PPM) ： 8. 73 (2H, d， J=6. 49Hz) , 8. 10 (1H, s)， 8. 08 (1H, d, J=9. 16Hz)， 7. 78 (1H, d, J=9. 16Hz) , 7. 71-7. 44 (6H, m)， 4. 19 (2H, s) , 2. 56 (3H, s) 化合物 lg- 13 - 1 ：
4ーメチ /レー 3— _ ( 3—二トロベンジル） 一 7— （ベンジリ ドリディデンーアミ ノ） 一2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン
Figure imgf000145_0001
化合物 lg- le - 1 (88mg, 0. 2mmol)、 BINAP (llmg、 0. 02腿 ol)、 パラジウム（II) アセテー ト （3mg， 0. 013膽 ol)、 炭酸セシウム（164mg， 0. 5腿 ol)、 ベンゾフエノン ィミン（154mg, 0. 24mmol)を混合して窒素雰囲気下、 3. 5時間加熱還流させた。 シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =8 ： 1~ 4 ： 1 ) にて精 製して標題化合物を得た （49mg， 52%) 0
'H-NMR (Bruker (ARX-300) , 300MHz, CDC13) 5 (PPM) : 8. 08 (1H, d, J=1. 91Hz) , 8. 06 (1H, d， 9. 54Hz)， 7. 76 (2H, d， J=7. 25Hz) , 7. 64 (1H, d, J=7. 63Hz) , 7.55-7.41 (5H, m), 7.29 (3H, m), 7.13 (2H, d, J=4.96Hz)， 6.70 (IE
=8.39Hz, J-2.29Hz) , 6.67(1H, d， J=1.91Hz)， 4.10 (2H, s)， 2.42 (3H, s) 化合物 lg- 14 - 1：
4ーメチルー 3— (3 ト口べンシノレ) 7 _アミノー 2——ォキソ一 2 H _ 1 一べンゾピラン
Figure imgf000146_0001
化合物 lg- 13- 1 (6.2g) の THF ( 50 mL) 混合物に 2 N塩酸を 2. 5mLカロ え、 室温で 20分攪拌した。 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えた後、 塩化メチ レン,で抽出した。 溶媒留去後、 へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1溶液にて固化させ た （3.9g、 96%)。
¾-NMR (Bruker(ARX - 300), 300MHz, DMS0 -も） δ (PPM)：' 8.05 (IH, s), 8.04 (IE d, J=6.49Hz), 7.68 (IH, d， J=7.63Hz)， 7.56 (IH, t, J=7.63Hz)， 7.47 (IH, d， J=8.78Hz) , 6.58 (IH, d, J=8.39Hz) , 6.42 (IH, s), 6.06 (2H, s), 4.02 (2H, s)， 2.36 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 311.35(M+1) 化合物 lg- 15- 1：
4ーメチノレー 3—— ( 3—二トロベンジル） 一 7—ヨウ ドー 2—ォキソ一 2 H— 1 ベンゾピラン
Figure imgf000146_0002
化合物 lg- 14- 1 (620mg, 0.064讓 ol)、 濃硫酸 0.013mレ 水 0.13mLに NaN02 (4 0.068讓 ol)の水溶液（0.013mL)を 0°C、 lhかけて加えた。 ョゥ化カリゥ ム（32mg， 0.192mmol)水溶液（0.09raL)を 0°C、 30分にて滴下し、 更に室温で 1時 間攪拌した。 シリカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) にて精製して標題化合物を得た （25mg， 92%)。
¾-NMR (Bruker(ARX - 300)， 300MHz, CDC13) δ (PPM)： 8.08 (IH, s)， 8.07 (IH, d: J=6.49Hz), 7.72 (IH, d, J=.53Hz)， 7.65 (2H, dd, J=8.39Hz, J=l.91Hz),
7.46 (IH, t, J=7.63Hz) , 7.35 (IH, d, J=8.39Hz) , 4.14 (2H, s), 2.48 (3H, s) MS (Micromass, Quttromicro , ESI -） m/z ： 420.43(M— 1)
5—トリブチノレスタ二ノレチアゾール
Figure imgf000147_0001
窒素雰囲気下、 5—ブロモチアゾール（0.46mL, 5. Ommol)の無水テトラヒ ドロ フラン溶液に n- BuLiのへキサン溶液 (4.14mL, 1 Ommol) を- 78°Cにて 30分かけ て滴下し、 さらに 1時間攪拌した。 n - Bu3SnCl (1.41mL, 5. Ommol) の THF溶液 を -78°Cにて 30分かけて滴下後、 2時間攪拌し、 さらに室温に昇温して 1時間攪 拌した。 IN HC1溶液を 3滴加え、 エーテル 1 OmLで 2回水層から有機層を 抽出した。 溶媒留去して標的化合物を得た （650mg， 35mL)0
'H-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 9.09 (IH, s), 7.88 (IH, s)， 1.61-0.87(27H, m)
MS(Micromass, Quttromicro , ESI+) m/z ： 376.07(M+1) 化合物 lg- 16 - 1：
4ーメチノレー 3— （3—二トロべンジノレ） 一 7— _ (チアゾールー 5—ィノレ）—一 2
—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000148_0001
化合物 lg- 15 - 1 (I50mg, 0.36mmol)、 5—トリブチゾレスタ-ルチアゾーノレ (173mg, 0.46mmol)、 ビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム ジクロライ ド（6.5mg, 0.009mmol)、 トリ （2_フリ/レ） ホスフィン（4.3mg， 0.02mmol)、 ァ セトニトリル (4.5mL)を混合し、 アルゴン雰囲気下、 一晩加熱還流した。 シリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1〜塩化メチレン ：へキ サン：酢酸ェチル = 1 : 1 : 1) にて精製して標題化合物（126mg, 70%)で得た。
- NMR (Bruker(ARX— 300)， 300MHz, CDC13) δ (PPM)： 8.84 (1H, s), 8.20 (1H, s)， 8.10 (1H, s)， 8.09 (1H, d, J=8.39Hz) , 7.68 (2H, t, J=6.87Hz), 7.54(2H, m), 7.47 (1H, t, J=7.63Hz) , 4.17 (2H, s)， 2.53Hz (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 397.04(M+1)
2—トリブチルスタニルチアゾール
Figure imgf000148_0002
窒素雰囲気下、 2—ブロモチアゾール (4.6mL， 50讓 ol)、 無水エーテル (50mL) の混合物に n- BuL iへキサン溶液 （22mL, 55mmol) を一 70°Cにて滴下し、 30分攪 拌した。 nBu3SnCl (14mL, δθηιπιοΐ)のエーテル （20m L) 溶液を- 70°Cにて加え、 さらに 4時間攪拌した後、 室温に昇温して 1時間攪拌した。 水 （50mL) を加 えた後、 有機層をエーテル （50mL) にて 3回抽出した後、 溶媒留去した。 シ リカゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 20 ： 1) にて精製する と標題化合物（17g， 90%)を得た。 ¾-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (PPM)： 8.17 (1H, d， J=3.05Hz), 7.54 (1H, d, J=3.05Hz) , 1.65 - 1.55 (6H， m), 1.38 - 1.19 (12H， m), 0.89 (9H, t, J=7.25Hz) 化合物 lg- 17 - 1：
4ーメチノレ一 3——（3—二 トロべンジノレ） 一 7— （チアゾールー 2—ィノレ） _一 2
—ォキソー 2H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000149_0001
化合物 lg- 16- 1の製造例と同様の条件で、 5—トリブチルスタ二ルチアゾール の代わりに 2—トリプチルスタニルチアゾールを用いて標題化合物を合成した。 — NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (PPM)： 8： 12 (1H, s), 8.08 (1H, d J=8.01Hz), 7.94 (3H, m), 7.72 (1H, d， J=8.01Hz), 7.67 (1H, d, J=7.63Hz), 7.48 (1H, d， J=8.01Hz) , 7.44 (1H, d, J=3.43Hz)， 4.18 (2H, s), 2.54(3H, s) MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 397.04(M+1) 化合物 lg- 18- 1：
4ーメチルー 3— （3—二トロベンジル） _一 7— _ (ピリジン一 3 ル） 一 2— ォキソ一 2H_ 1—ベンゾピラン
Figure imgf000149_0002
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 le - 0-1を用い、 ジメチルカルパモイルク口ライ ドの代わりにトリフルォロスルホン 酸無水物を用いてトリフルォロスルホン酸 2—ォキソ一2H— 3— （3—二トロべ ンジル） 一 4—メチノレー 1一べンゾピラン一 7—ィノレエステノレ （化合物 lg - le - 1) を得た。
化合物 1 g - 11 -3の製造例と同様の条件で、 化合物 lg-le- 3の代わりに化合物 lg-le-1を用い、 チォフェン _3_ボロン酸の代わりにピリジン一 3—ボロン酸 を用いて標題化合物を合成した。
¾一 MR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (PPM)： 8.91(1H， d, J=l.91Hz), 8.67 (1H, dd， J=4.58Hz, J=1.53Hz), 8.11 (1H, s)， 8.08(1H, dd, J=8.77Hz, J=l.91Hz), 7.92(1H, dt， J=8.01Hz, J=2.29Hz), 7.78-7.42 (6H, m), 4.19(2H, s)， 2.56 (3H, s) 化合物 lg-19- 3：
4ーメチノレ一 3— (3—-トロベンジル） 一 6—クロ口 _7— （3—メ トキシフ
Figure imgf000150_0001
化合物 1 g - 11 - 3の製造例と同様の条件で、 チォフェン一 3—ポロン酸の代わ りに 3—フエノキシボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
-匪 R (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (PPM)： 8.09(1H, s), 8·08(1Η, d J=6.49Hz) , 7.74 (1H, s)， 7.65 (1H, d, J=7.63Hz) , 7.49 (1H, t， J=8.01Hz), 7.39 (1H, t， J=8.77Hz), 7.35 (1H, s)， 7.03 (1H, dd, J=7.63Hz, J=l.14Hz), 6.99-6.97 (2H， m)， 4.18 (2H, s)， 3.86 (3H, s)， 2.52 (3H, s) W メチル一 2—トリブチノレスタニノレー 1 H—イミダゾーノレ
Figure imgf000151_0001
窒素雰囲気下、 1一メチル一 1H—イミダゾール（1.6mL, 18.8腿 ol)の無水テト ラヒドロフラン溶液 （ 20 m L) に n - BuLi (7.6mL, 18.9mmol)を一 10。Cにて 30分かけて滴下した後、 2. 5時間攪拌した。 Bu3SnCl (5. lmL, 18.8讓 ol)のテ トラヒ ドロフラン溶液 （1 2mL) を _ 78°Cにて 1時間かけて滴下した後、 室 温に昇温して一晩攪拌した。 減圧蒸留（140- 142°C、 0.5mmHg)にて標的化合物 (5.48g, 79%)を得た。
¾-NMR (Bruker (ARX-300) , 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.20 (1Η, s), 7.01 (1H, s)， 3.68 (3H, s), 1.56(6H, m), 1.37 - 1.15(12H， m), 0.88 (9H, t, J=7.2Hz) ィ匕合物 lg_20- 1：
4ーメチルー 3一 (3—二ト口ベンジル） - 7 - _(1一メチルー 1 H—ィミダゾ ール一 2—ィル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000151_0002
化合物 lg- 16- 1の製造例と同様の条件で、 5—トリブチルスタ -ルチアゾール の代わりに 1ーメチルー 2—トリプチルスタニルー 1 H—イミダゾーノレを用いて 標題化合物を合成した。
— NMR (Bruker (ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (PPM): 8.10 (1Η, s), 8.08 (1H, d: J=8.01Hz), 7.74 (2H, s), 7.67 (1H, d， J-7.25Hz), 7.58 (1H, s)， 7.47 (1H, t, J=7.63Hz) , 7.18 (1H, d， J=l.14Hz), 7.04 (1H, d， J=0.76Hz)， 4.19 (2H, s), 3·85(3Η， s)， 2.55 (3H, s) 化合物 lg- 21-3：
4—メチルー 3_ (3—-トロベンジル） 一6—クロロー 7_ (5—ァセチルチ ォフェン一 2—ィノレ） 一 2—ォキソー 2 H_ 1一べンゾピラン
Figure imgf000152_0001
化合物 1 g- 11- 3の製造例と同様の条件で、 チォフェン— 3—ボロン酸の代わ りに 5—ァセチルチオフヱン一 2—ボロン酸を用いて標題化合物を合成した。 — NMR (Bruker (ARX-300) , 300MHz, CDC13) δ (PPM)： 8.15— 8.05 (3H， m), 8.02(1H, d， J=4.19Hz) , 7.83 (1H, s), 7.72 (2H, dd，）， 7.60 (1H, t)， 4.16 (2H, s), 2.60 (3H, s), 2.54 (3H， s) 化合物 lg- 22 - 1：
4 メチル一 3― _( 3—二トロベンジル）—一 7——(3—ァセチルーフエ-ル） 一
2—ォキソ一 2 H_ 1一べンゾピラン
Figure imgf000152_0002
化合物 1 g - 11 - 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- le- 3の代わりに化合物 lg-le-1を、 チォフェン一 3—ポロン酸の代わりに 3—ァセチノレフエ二ノレボロン 酸を用いて、 標題化合物を合成した。
— NMR (Bruker (ARX-300) , 300MHz, CDC13) δ (PPM)： 8.23 (1H, t) , 8.05 (2H, m), 7.88 (1H, d， J=7.63Hz), 7.82 (1H, d, J=7.63Hz), 7.75 (1H, d=1.49Hz), 7.73(1H, d， J=8.01Hz), 7.61 (3H, m), 7.45 (1H, t), 4.22 (2H, s)， 2.65 (3H, s), 2.46(3H, s)
MS(Mic進 ass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 414.08 (M+1) 化合物 lg- 23- 1：
4ーメチルー 3— （3—二トロべンジノレ） - 7— (4—ァセチノレ一フエニル) 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000153_0001
化合物 1 g - 11 - 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lg-le- 3の代わりに化合物 lg-le-1を、 チォフェン一 3—ボロン酸の代わりに 4ーァセチノレフヱ二ノレボロン 酸を用いて標題化合物を合成した。
¾ - MR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.01 (4H, m), 7.85 (1H, d， J=8.77Hz) , 7.64 (4H, m), 7.45(1H, t)， 6.85(1H， d, J=8.39Hz)， 4.22 (2H, s), 2.65 (3H, s), 2.46 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 414.08 ( M+1) 化合物 lg- 28- 1：
4—メチルー 3— （3—ニトロベンジル） 一 7— (4一 N、 N—ジメチノレアミノフ 工ニレ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000154_0001
化合物 lg- 11- 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lg-le-3の代わりに化合物 lg- le - 1を、 チォフェン一 3—ポロン酸の代わりに 4一 N， N—ジメチルァミノ フエ二ルポロン酸を用いて、 標題化合物を合成した。
- NMR (Bruker (ARX-300) , 300MHz, CDC13) δ (PPM)： 8.11 (2H, t, d，
J=8.77Hz), 7.53(7H， m)， 6.78 (2H, d， J=8.77Hz)， 4.22 (2H, s), 3.10 (6H, s), 2.52 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 415.25 (M+l)
1ーメチノレー 5— トリブチノレスタニノレー 1 H—ィミダゾーノレ
Figure imgf000154_0002
窒素雰囲気下、 1ーメチノレイミダゾール（1.6mL, 18.8mmol)の脱水テトラヒ ド 口フラン （10mL) 溶液に一 20 °Cにて、 n- BuLi (18mL, 45mmol)と TMEDA (6.7mL, 44.6讓 ol)の混合物を滴下した。 そのまま 30分 拌した後、 室温に昇 温して 1時間攪拌した。 - 20°Cに再ぴ冷却し、 n- Bu3SnCl (12.5mL, 46.4譲 ol)の テトラヒドロフラン （10mL) 溶液を滴下し、 室温へ昇温して 1 7時間攪拌し た。 水 （1 5mL) にて反応停止後、 酢酸ェチル （20mL) にて 2回抽出した。 シリカゲルクロマトグラフィー （酢酸ェチル：メタノール = 96 ： 4) にて精製 して標題化合物（2.2g, 32%)を得た。
- NMR (Bruker (ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (PPM) ·· 7.61(1Η, s)， 7.02 (1Η, s), 3.67 (3H, s), 1.48-1.56 (6H, m)， 1.29 - 1.37 (6H, m), 1.09(6H, t,
J=8.4Hz) , 0.89 (9H, t, J-7.2Hz)
MS(Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 372.99 (M+2) 化合物 lg- 32 - 1：
4ーメチル一 3— （3—二トロべンジノレ） - 7 - _(3—メチルー 3H—ィミダゾ 一ルー 4 ル） 一 2 _ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000155_0001
化合物 lg- 16- 1の製造例と同様の条件で、 5—トリプチルスタ二ルチアゾール の代わりに 1ーメチルー 5—トリプチルスタニルー 1 H—イミダゾールを用いて 標題化合物を合成した。 '
一 NMR (Bruker(ARX-300), 300fflz， CDC13) δ (ppm)： 8.08 (2H, d, J=6.9Hz) , 7.70 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.47 (1H, t, J=7.8Hz), 7.38 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=3.9Hz)， 4.18 (2H, s)， 3.76 (3H, s)， 2.53 (3H, s)
【0 1 74】
化合物 lh- 1 - 5：
ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一 2 H— 3— （2—フルオロー 3—ァミノべ ンジノレ） 一 4ーメチレー 6—フ /レオロー 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 3 4】
Figure imgf000155_0002
化合物 lg_l - 5 (342. 5mg、 0. 819 mmol) のエタノーノレー酢酸ェチ ル （体積比 1 ： 1、 50mL) 溶液に塩化スズ （I I) 二水和物 （923mg、 4. 09 mmol) を加え、 80 °Cで 3時間攪拌した。 反応液に酢酸ェチ^/を加え、 有機層を炭酸ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥させた。 そして、 減圧下溶媒留去して、 標題化合物 （311. 3mg、 9 8%) を白色固体として得た。
— NMR (DMS0 - d6, 270ΜΗζ) δ (PPM)： 2. 1 (3H, s)， 2.95(3H, s)， 3.09(3H, s), 4.08 (2H, s)， 6.21-6.26 (1H, m), 6.58 - 6.75 (2H， m), 7.47 (1H, d， J= 6.8Hz), 7.83(1H, d, J= 11.2Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 389 (M+H) - 【01 75】
化合物 lh- 1 - 1：
ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一 2H— 3_ (3—ァミノベンジル） 一 4一 メチル一 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル '
【化 35】
Figure imgf000156_0001
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg- 1-1を用いて標題化合物を合成した。
一顧 R (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.42(3H, s)， 3.03(3H, s), 3.13 (3H, s), 3.60 (2H, brs)， 3.97(2H， s), 6.51(1H, dd, J= 2.0, 7.7Hz) , 6.58 (1H, s),6.64 (1H, d, J= 7.7Hz)， 7.02 - 7.12 (3H， m) , 7.59 (1H, d， J= 8.9Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 352 (M+H) .
【01 76】
化合物 lh- 1 - 2： ォキソ一 2 H— 3— ( 3—ァミノベンジル） 一4 メチルー 6—フルォロ一 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 36】
Figure imgf000157_0001
化合物 lh- 1-5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg-
1-2を用いて標題化合物を合成した。
— NMR (CD30D, 270MHz) δ (PPM)： 2.44(3H, s), 3.02 (3H, s), 3.15 (3H, s), 3.95 (2H, s)， 6.54-6.60 (2H， m) , 7.00 (1H， dd, J= 7.6, 7.6Hz) , 7.29 (1H， d， J= 6.6Hz), 7.64 (IH, d， J= 11. 1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 371 (M+H) .
【0 1 7 7】
化合物 lh- 1 - 3：
ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一 2 H— 3— ( 3—ァミノべンジノレ) — 4— メチノレー 6—クロロー 1一ベンゾピランー 7—イノレエステ /レ
【化 37】
Figure imgf000157_0002
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg - 1-3を用いて標題化合物を合成した。
¾— NMR (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.40(3H, s), 3.04 (3H, s)， 3.15(3H, s), 3.96(2H, s)， 6.45— 6.65 (3H， m)， 7.05(lH, dd, J= 7.7Hz), 7.25(1H， s)， 7.64(1H， s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 387 (M+H) . 【01 78】
化合物 lh- 1 - 4：
ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一 2H— 3— （2—フルオロー 3—ァミノべ ンジル）—一 4—メチルー 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 38】
Figure imgf000158_0001
化合物 lh- 1-5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg- 1-4を用いて標題化合物を合成した。
— NMR (27 OMH z , DMS O- d 6) δ (p pm) ： 2. 93 (3H， s)， 3. 06 (3H， s), 3. 91 (2H， s), 5. 07 (2H， b r s ), 6. 22 (1H， b r t , J = 7. 3Hz)， 6. 55- 6. 75 (2H， m)， 7. 17 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 3Hz)， 7. 24 (1H， d, J = 2. 3H z), 7. 83 (1 H, d， J = 8. 7H z).
ES I (LC— MSポジティブモード） mZz : 371 (M+1H).
【0179】
化合物 lh- 1- 7：
ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一 2 H— 3— （3—ァミノベンジル） —4一 メチノレー 6—ョードー 1—ベンゾピラン一 7—イノレエステノレ
【化 39】
Figure imgf000158_0002
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg - 1-7を用いて標題化合物を合成した。
¾—應 R (DMSO- d6, 270MHz) δ (PPM)： 2.43 (3H, s)， 2.96 (3H, s)， 3.13 (3H, s)， 3.83 (2H, s)， 4.96 (2H, brs), 6.35— 6.38 (3H, m), 6.89 (1H, dd， J= 7.8, 7.8Hz), 7.37 (1H, s), 8.22 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 479 (M+H).
【0180】
化合物 lh- 1 - 8：
ジメチルカルパミン酸 2—ォキソ一2 H— 3— (3—ァミノベンジル） 一 4一 メチノレー 6ーメチノレー 1—ベンゾピラン一 7—^ t レエステノレ
【化 40】
Figure imgf000159_0001
化合物 lh - 1-5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg- 1-8を用いて標題化合物を合成した。
¾一 NMR (DMSO— d6, 270ΜΗζ) δ (PPM)： 2.22 (3H, s) , 2.43(3H, s)， 2.94 (3H, s)， 3.10 (3H, s)， 3.83(2H, s) , 4.96 (2H, brs), 6.35— 6.38 (3H， m), 6.90(1H, dd，
J= 8.1, 8.1Hz), 7.21 (1H, s)， 7.73 (1H, s) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 367 (M+H) .
【0181】
化合物 lh- 1 - 9：
ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一 2 H— 3— （3—ァミノベンジル） 一 4一 メチルー 6—シァノー 1一べンゾピラン一 7—ィルエステノレ
【化 41】
Figure imgf000160_0001
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg - 1-9を用いて標題化合物を合成した。
¾-NMR (DMS0 - d6, 270MHz) δ (PPM)： 2.46 (3H, s), 2.97 (3H, s)， 3.12 (3H, s), 3.84(2H, s), 4.96 (2H, brs)， 6.36— 6.38 (3H， m), 6.90 (1H, dd, J= 7.9, 7.9Hz), 7.59 (1H, s), 8.44 (1H, s).
ESKLC/MS positive mode) m/z: 378 (M+H) .
【0 1 8 2】
化合物 lh- 1- 10：
ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一 2 H— 3— （2—アミノビリジン一 4ーィ ノレメチノレ)—一 4ーメチノレー 1一べンゾピラン一 7ーィルエステル
【化 42】
Figure imgf000160_0002
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 5d - 0-10を用いて標題化合物を合成した。
JH-NMR (300MHz) (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.42 (3H, s), 2.93 (3H, s)， 3.06 (3H, s), 3.82 (2H, s)， 5.75 (2H, brs), 6.19 (1H, s)， 6.37 (1H, dd, J= 1.52， 5.34Hz) , 7.18 (1H， dd, J- 2.28, 8.77Hz), 7.25(1H, d， J= 2.28Hz) , 7.76 (1H, d， J= 5.34Hz) , 7.84 (1H, d， J= 8.77Hz) .
【0 1 83】
化合物 lh- 1- 11：
ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一 2 H— 3— （2—アミノビリジン一 4ーィ ルメチル） 一 4—メチルー 6—フノレオロー 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル 【化 4 3】
Figure imgf000161_0001
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 5d- 0 - 11を用いて標題化合物を合成した。
¾—丽 R (300MHz) (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.41 (3H, s)， 2.94 (3H， s)， 3.08 (3H, s), 3.82 (2H， s)， 5.75 (2H, brs)， 6.19 (1H, s), 6.37 (1H, d, J= 4.95Hz) , 7.48 (1H， d, J= 7.24Hz) , 7.76(1H, d, J= 5.72Hz), 7.85 (1H, d, J= 9.53Hz) -
【0 1 8 4】
化合物 lh- 1- 13 ：
ジメチルカルバミン酸 3— （6—アミノビリジン一 2—ィルメチル） _ 4ーメ チル— 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 44】
Figure imgf000161_0002
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 5d -
0-13を用いて標題化合物を合成した。 '
—丽 R (DMS0- d6, 270MHz) δ (PPM)： 2.42 (3H, s)， 2.93 (3H, s)， 3.07 (2H, d), 3.88 (2H, s)， 5.79 (2H, brs), 6.23 (1H, d， J= 8.1Hz), 6.30 (1H, d, J= 8.1Hz) 7.15-7.26 (3H, m), 7.83(1H, d, J= 10.8Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 354 (M+H).
【0 1 8 5】 化合物 lh- 1- 14：
ジメチルカルバミン酸 3— （6—アミノビリジン _ 2—ィルメチル） 一 6—フ ルォロ _ 4—メチル一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 45】
Figure imgf000162_0001
化合物 lg- 1-5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 5d - 0-1 を用いて標題化合物を合成した。
— NMR (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.45 (3H, s)， 3.04 (3H, s), 3.09 (3H, s)， 4.04 (2H, s)， 6.31 (1H, d， J= 7.8Hz), 6.54 (1H, d, J= 7.8Hz), 7.15— 7.40 (3H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 372 (M+H) .
【0186】
化合物 lh-1- 15：
ジメチルカルバミン酸 3— （6—アミノビリジン一 2—ィルメチル） 一6—ク ロロ一 4ーメチノレ一 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル 【化 46】
Figure imgf000162_0002
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le-0- 5の代わりに化合物 5d- 0-15を用いて標題化合物を合成した。
'H-NMR (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2. 6 (3H, s)， 3.05 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.04 (2H, s), 6.31 (1H, d， J= 7.8Hz), 6.55 (1H, d, J= 7.8Hz)， 7.20— 7.35 (2H， m)， 7.66(1H， s) . W
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 388 (M+H).
【 0 1 8 7】
化合物 lh-1- 4F：
ジメチルカルバミン酸 3—— (3—ァミノー 2—フルオローベンジル） _一 4—フ ルォロメチル _ 2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン _ 7—ィルエステル
【化 4 7】
Figure imgf000163_0001
ジメチルカルバミン酸 4一フルォロメチル一 3— (2—フルオロー 3—ニト 口べンジノレ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル (2 0. 5mg) (6c- 1-4) に酢酸ェチル （2. OmL) を加え、 懸濁液を得た後、 これ を室温で攪拌しながら、 塩化スズ （I I ) 二水和物 （6 0m g) を加え、 1. 5 時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却した後、 飽和炭酸水素ナトリウムを加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 そして、 減圧下、 溶媒を留去して、 標題化合物 （1 9. 5mg) を得た。
— NMR (2 7 OMH z , CDC 1 3) δ (p p m) ： 3. 0 3 (3 H， s )， 3. .1 3 (3 H, s )， 4. 0 9 (2 H, s )， 5. 6 6 (2H， d， J = 4 6. 8 H z)， 6. 6 2 (1 H， b r t , 7. 9 H z)， 6. 6 5 ( 1 H， t d， J = 7. 9， 1. 0 H z )， 6. 8 3 ( 1 H， d d. , ] = 7. 9， 1. OH z ), 7. 1 2 ( 1 H， d d, J = 8. 2， 2. 3H z ), 7. 1 5 (1H， d, ] = 2. 3 H z), 7. 7 6 (1 H， d d, J = 8. 2, 2. 3 H z).
E S I (L C一 MSポジティブモード) m/ z : 3 8 9 (M+H).
【 0 1 8 8】 化合物 lh- 1- IF：
ジメチルカルバミン酸 3— （3—ァミノベンジル） 一 4—フルォロメチルー 2 ーォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 48】
Figure imgf000164_0001
化合物 lh- 1- 4Fの製造例と同様の条件で、 化合物 6c- 1-4の代わりに化合物 6c - 1-1を用いて標題化合物を合成した。
XH-NMR (27 OMH z , DMS O- d 6) δ (p pm) ： 2. 93 (3H， s)， 3. 07 (3H， s ), 3. 91 (2H, s)， 4. 98 (2H, b r s ), 5. 81 (2 H, d, J = 46. 3H z), 6. 29-6. 43 (3H, m)， 6 91 (1H, t， J = 8. 2H z), 7. 21 (1H， d d, J = 8. 7， 2. 3Hz)， 7. 30 (1H， d, J = 2. 3 H z), 7. 89 ( 1 H， d， J = 8 7， 2. 3 H z).
ES I (LC— MSポジティブモード） m/z : 371 (M + H).
【0189】
化合物 lh- 1- 2F：
ジメチルカルバミン酸 3— _(3—ァミノベンジル） 6 _フルオロー 4一フルォ ロメチル一 2—ォキソ一 2 Η· ベンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 49】
Figure imgf000164_0002
化合物 lh_l - 4Fの製造例と同様の条件で、 化合物 6c-l- 4の代わりに化合物 6c-l-2を用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (27 OMH z , CDC 13) δ (p pm) ： 3. 04 (3 H, s)， 3. 15 (3H， s)， 4. 03 ( 2 H, b r s ), 5. 59 ( 2 H, d， J = 4 7. OH z), 6. 50— 6. 60 (3H， m), 7. 01-7. 10 ( 1 H, m), 7. 20— 7. 30 ( 1 H， m)， 7. 54 (2H， 1 H， d d , J = 10. 5, 1. 8Hz).
ES I (LC— MSポジティブモード） m/z : 389 (M + H).
【0190】
化合物 lh- 1- 3F：
ジメチルカルバミン酸 _6—クロロー 4一フルォロメチル一 3——(3—ァミノべ ンジル） _一 2—ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 50】
Figure imgf000165_0001
化合物 lh- 1- 4Fの製造例と同様の条件で、 化合物 6c- 1-4の代わりに化合物 6c - 1-3を用いて標題化合物を合成した。
aH-NMR (DMSO- d 6, 27 ΟΜΗζ) δ (p pm) ： 8. 04 (s， 1 H)， 7. 54 (s， 1H)， 6. 90 (t， J = 7. 8Hz, 1 H), 6. 36 (m， 3H)， 5. 84 (d， J =46. 0Hz， 2H), 3. 92 (s， 2 H) 3. 11 (s， 3H)， 2. 95 (s， 3H).
E S I MS m/z : 405 (M+H). 化合物 lh- 1 - 38 ジメチルカルバミン酸 3— （3—ァミノベンジル） _ 6—力ルバモイルー 4 _ メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル
Figure imgf000166_0001
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg- 1-38を用いて標題化合物を合成した。
- NMR (DMS0-d6, 270MHz) δ (PPM) ： 2. 7 (3H， s)， 2.90 (3H, s), 3.05 (3H: s)， 3.85 (2H, s), 4.97 (2H, s)， 6.35-6.38 (3H, m), 6.90 (1H， t, J=7.8 Hz), 7.28 (1H， s)， 7.50 (1H, s), 7.80 (1H， s), 7.98 (1H， s)
ESKLC/MS positive mode) m/z 396 (M+H) 化合物 lh- 1- 39
ジメチルカルバミン酸 3 -（3-ァミノベンジル） - 4 -メチル _2 -ォキソ- 6-トリメチル シラニルェチュル- 2H-1—べンゾピラン- 7-ィル エステル
Figure imgf000166_0002
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg-1- 5の代わりに化合物 lg -
1-39を用いて標題化合物を合成した。
— MR (DMS0— d6, 270MHz) 8 (PPM) ： 0.23 (9H, s)， 2.44 (3H， s)， 2.94 (3H: s), 3. 11 (3H， s)， 3.82 (2H， s), 4.96 (2H, s)， 6. 12-6.15 (3H, m), 6.66 (1H, t， J=8.1 Hz), 7.14 (1H, s)， 7.68 (1H, s)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 449 (M+H) 化合物 lh_l- 40： , ジメチノレカルバミン酸 3- (3-ァミノベンジル） - 6 -ェチニル- 4-メチル -2 -ォキソ -
2Η- 1—ベンゾピラン- 7-ィル エステル
Figure imgf000167_0001
化合物 lg- 1-39 (100 mg、 0.223 ramol) の THF (2 mL) 溶液に、 TBAF (0.245 mL、 THF中、 1.0 M) を添加し、 室温で 1時間撹拌した。 その後、 反応混合物を 減圧濃縮して粗生成物を得、 これをカラムクロマトグラフィーで精製して、 標題 化合物 7 mg, 92%) を得た。
一 MR (DMSO— d6, 270MHz) δ (PPM) ： 2.44 (3H， s)， 2.94 (3H, s) , 3.09 (3E s), 3.83 (2H, s), 4.45 (1H, s), 4.97 (1H， brs), 6.35-6.38 (3H, m), 6.96 (1H, t， J=8.0 Hz), 7.38 (1H， s), 7.97 (1H, s)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 377 (M+H) 化合物 lh- 1- 59：
ジメチルカルバミン酸 3— (2—ァミノべンゾィルァミノ）—一 4ーメチルー 2 一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7ーィルエステル
Figure imgf000167_0002
化合物 lh- 1-5の製造法と同様の条件で、 化合物 lg- 1-5の代わりに化合物 lg - 1 - 59を用いて標題化合物を合成した。 XH NMR (270 MHz, DMS0_d6) δ (PPM) ： .63 (s， 1H) , 7.86 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 7.76 (d, 1H, J = 6.6 Hz)， 7.31 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.25—7.20 (m， 2H), 6.75 (d, 1H. J = 8.2 Hz)， 6.58 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.50 (s, 2H) , 3.08 (s, 3H)， 2.94 (s, 3H), 2.36 (s 3H).
ESIMS m/z: 382 (M+H). 化合物 lh- ld-1：
ピロリジン -1_カルボン酸 3-（3 -アミノ-ベンジル） -4 -メチル -2 -ォキソ -2H-1—
Figure imgf000168_0001
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg- Id - 1を用いて標題化合物を合成した。
一顧 R (CDC13, 270MHz) δ (PPM) ： 1.90-2.04 (4H, m)， 2.42 (3H, s) , 3.50 (2H, t, J=6.6 Hz) , 3.56-3.61 (4H, m), 3.97 (2H, s) , 6.49-6.66 (3H, m)， 7.05 (1H， t, J=7.8 Hz) , 7.09-7.17 (2H, m), 7.59 (1H， d， J=7.4 Hz)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 379 (M+H)
【01 91】
化合物 lh-2-1
4ーメチルー 3— （3—ァミノベンジル） 一7— （ピリミジン一 2—ィルォキ シ）—一 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
【化 51】
Figure imgf000168_0002
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg - 2-1を用いて標題化合物を合成した。
一雨 R (CDC13， 270MHz) δ (PPM)： 2.45 (3H, s), 3.60 (IH, brs)， 3.99 (2H, s)，
6.52 (IH, dd, J= 2.0, 7.6Hz) , 6.57 (IH, s), 6.64 (IH, d, J= 7.6Hz)， 7.06 (IE dd, J= 7.6, 7.6Hz) , 7.11 (IH, t， J- 4.8Hz) , 7.16 (IH, dd, J- 2.3, 8.7Hz) ,
7.23 (IH, d, J= 2.3Hz), 7.68(1H, d, J= 8.7Hz) , 8.59 (2H, d, J= 4.8Hz) . ESI (LC/MS positive mode) m/z: 360 (M+H) .
【01 92】
化合物 lh- 2 - 3：
4ーメチルー 3— (3—ァミノベンジル） 一 7— (ピリミジン一 2—ィルォキ シ）—一 6—クロ口一 2—ォキソー 2 H— 1一べンゾピラン
【化 52】
Figure imgf000169_0001
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg - 2 - 3を用いて標題化合物を合成した。
¾ -丽 R (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.42 (3H, s), 4.00 (2H, s)， 6.52 (IH, d, J= 7.7Hz)， 6.55 (IH, brs)， 6.63 (IH, d， J= 7.7Hz)， 7.04 (IH, t, J= 7.7Hz) , 7.10 (IH, t, J= 4.8Hz), 7.26 (IH, s), 7.72 (IH, s)， 8.60 (2H, d, J= 4.8Hz) . ESI (LC/MS positive mode) m/z: 394 (M+H) .
【01 93】
化合物 lh- 2 - 4：
4ーメチノレー 3— (2—フノレオロー 3—アミノベンジノレ) 一 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一2H— 1一べンゾピラン
【化 53】
Figure imgf000170_0001
(合成方法 1)
化合物 lh- 1 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg- 2- 4を用いて標題化合物を合成した。
XH-NMR (27 OMH z , DMSO— d6) δ (p pm) ： 2. 45 (3H， s)， 3. 93 (2H， s)， 5. 08 (2H, b r . s)， 6. 25 ( 1 H， d d d, J = 7. 2、 1. 7Hz、 J HF= 7. 2Hz)， 6. 6 1 (1H， d d d, J = 8. 2、 1. 7Hz、 J HF= 8. 2Hz)， 6. 73 ( 1 H, d d, J = 8. 2、 7. 2Hz)， 7. 26 ( 1 H， d d , J = 8. 8、 2. 4Hz)， 7. 34 (1H， t , J = 4. 8Hz)， 7. 37 ( 1 H， d， J = 2. 4H z), 7. 8
9 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 8. 68 (2H， d , J = 4. 8Hz).
ES I (LC— MSポジティブモード） m/z : 378 (M + H). 化合物 lh- 2- 4S2：
3— {2—フルオロー 3—ァミノべンジル } _一 4—メチル一7— （ピリミジン一
Figure imgf000170_0002
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d- 0- 4S2を用いて標題化合物を合成した。
^H-NMR (27 ΟΜΗζ, DMSO— d6) δ (p pm) ： 4. 02 (2H, s)， 5. 09 (2H, s)， 6. 1 1 ( 1 H， d d， J = 7. 0、 Hz、 J HF =7. OHz)， 6. 6 0 (1 H, d d, J = 8. 5、 Hz、 J HF= 8. 5 H z)， 6. 7 1 (1 H, d d, J = 7. 7、 7. 7 H z), 7. 2 8 ( 1 H， d d J = 8. 9， 2. 3 H z)， 7. 3 1— 7. 4 2 ( 2 H, m)， 7. 6 1— 7. 6 4 ( 1 H， m), 8. 6 7— 8. 7 1 (2 H， m). 、 CH3のピークは DMS Oのピークと重なっていた。
E S I (LC— MSポジティブモード） m/z 3 9 4 (M + H).
【0 1 9 4】
化合物 lh- 2 - 5：
2—ォキソ 2H— 3— （2 フルオロー 3—ァミノベンジル） 4ーメチルー 6—フルオロー 7 （ピリミジン一 2 ィルォキシ） 1一べンゾピラン
【化 54】
Figure imgf000171_0001
化合物 lg- 2-4の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 4の代わりに化合物 4a - 0-5を用いて標題化合物を合成した。
¾ー丽 R (CD30D， 270MHz) δ (PPM)： 2.39 (3H， s) , 4.03 (2H, s) , 6.29—6.43 (1H, m) , 6.69-6.78 (2H, m) , 7.28 - 7.39 (3H, m) , 7.68- 7.72 (1H, m) , 7.98(1H, m) . ESI (LC/MS positive mode) m/z: 396 (M+H) . 化合物 lh- 2- 6：
4ーメチノレ一 3 _( 2 メチノレー 3—アミノベンジノレ） ― 7 (ピリミジン 2
Figure imgf000171_0002
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わり に化合物 4a- 0-6を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (Bruker, 300 MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.61 (2H, d， J = 5.0 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26 (1H, d， J = 3.1 Hz), 7.18 (1H, dd， J = 2.7, 8.8 Hz), 7.12 (1H, t, J = 4.8 Hz), 6.88 (1H， t, J = 7.8 Hz), 6.59 (1H， d: J = 7.6 Hz), 6.32 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.02 (2H, s)， 3.73-3.63 (2H， br)， 2.35 (3H, s)， 2.22 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 373.97 (M + H).
【01 95】
化合物 lh-2- 10：
4—メチル一3— (2—アミノビリジン一 4 _ィルメチル） 一 7— (ピリミジン 一 2 _ィルォキシ）—一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
【化 55】
Figure imgf000172_0001
化合物 lg- 2- 4の製造例と同様の条件で、 化合物 le-0-4の代わりに化合物 5d- 0-10を用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (CD30D, 270MHz) δ (PPM)： 2.36(3H, s)， 3.85 (2H, s)， 6.32 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J= 5.7Hz), 7.10 - 7.20 (3H, m)， 7.66 (1H, d, J= 4.9Hz), 7.75 (1H, d, J= 8.6Hz), 8.52 (2H, d, J= 4.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 361 (M+H) .
【01 96】
化合物 lh-2-12：
4 _メチル一3— （2—アミノビリジン一 4一ィルメチル） 一 7— （ピリミジン 一 2一イノレオキシ） 一 6—クロロー 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
【化 56】
Figure imgf000173_0001
化合物 lg-2- 4の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0-4の代わりに化合物 5d - 0-12を用いて標題化合物を合成した。
— NMR (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.42 (3H, s)， 3.96 (2H, s), 6.35 (1H, brs),
6.53 (1H, d， J= 6.5Hz), 7.13 (1H, dd, J= 4.9Hz) , 7.31(1H, s)， 7.74(1H, s),
7.96 (1H, d, J= 6.5Hz), 8.59 (2H, d, J= 4.9Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 395 (M+H).
【01 97】
化合物 lh-2- 4F：
3— （3—アミノー 2 _フルォロベンジノレ） 一 4一フルォロメチル一 7— (ピリ ミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソー 2 H— 1—ベンゾピラン
【化 57】
Figure imgf000173_0002
化合物 lh-1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg-1- 5の代わりに化合物 6c- 2-4を用いて標題化合物を合成した。
XH-NMR (DMSO— d6， 270MH ζ) δ ( p m).： 8. 68 (d， J =4. 9Hz， 2H)， 7. 94 (d d, J = 8. 9， 2. 4H z , 1H)， 7. 41 (d, 1 = 2. 2H z , 1 H)， 7. 33 (t， J =4. 6Hz， 1H)， 7 29 (d d, J = 8. 7, 2. 2Hz， 1H)， 6. 72 ( t , J = 7. 6 H z 1 H), 6. 60 ( t d, J = 8. 1， 1. 6Hz， 1H), 6. 24 ( t , J = 6. 2Hz， 1 H), 5. 83 (d, J = 46. 2Hz， 2H)， 5. 08 (s， 2H)， 4. 00 (s， 2H). E S IMS nx/ z ： 396 (M+H). 化合物 lh- 2- 16：
3— {3—フルオロー 2—ァミノピリジン一 4—ィルメチル } 一 4一メチル一7 - (ピリミジン _ 2—ィルォキシ) _ 2—ォキソ一 2H— 1 _ベンゾピラン
Figure imgf000174_0001
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d- 0-16を用いて標題化合物を合成した。
¾雇 R (DMSO— d6， 270 MHz) δ (ppra)： 2.45—2.55 (3H， m), 3.94 (2H， s), 6.12 (2H, brs), 6.28 (1H, dd， J = 4.7 Hz) , 7.27 (1H, dd， J = 8.6 Hz, J = 2.1
Hz), 7.34 (1H, dd, J = 4.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.58 (1H， d， J = 4.7 Hz), 7.91 (1H, d， J = 8.6 Hz), 8.68 (2H， d, J = 4.7 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 479 (M + H). 化合物 lh-2-17：
3一（2—アミノ— 3—フルォロピリジン一 4—ィルメチル） - 6—フノレオロー 4 一メチル一7— (ピリミジン一 2—^ fルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一ベン
Figure imgf000174_0002
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代 わりに化合物 5d-0- 17を用いて標題化合物を合成した。
¾顧 R (DMS0-d6, 270 丽 z) δ (ppm)： 2.45 (3H， s) , 3.94 (2Η， s)， 6.13 (2Η， s), 6.28 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.38 (1H， t， J = 4.8 Hz), 7.59 (1H, d, J =
5.1 Hz), 7.65 (1H, d， J = 6.8 Hz), 7.92 (1H, d， J = 11.5 Hz), 7.91 (1H， d, J = 11.5 Hz), 8.70 (2H， d, J = 4.8 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 397 (M + H). · 化合物 lh- 2- 19：
3— { 3 _フルオロー 2—ァミノピリジン一 4—ィルメチル } 一 4—メチル一6 一メチル一7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベン ゾピラン
Figure imgf000175_0001
化合物 lh-2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d- 0-19を用いて標題化合物を合成した。 ·
¾ MR (DMS0—d6， 270 MHz) δ (ppm)： 2.15 (3H, s)， 2.46 (3H, s)， 3.93 (2H， s)， 6.10 (2H, brs)， 6.27 (1H, dd, J = 5.1 Hz), 7.31 (1H， t, J = 4.7 Hz), 7.58 (1H, d， J = 5.1 Hz), 7.82 (1H， s)， 8.66 (2H, d， J = 8.66 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 393 (M + H). 化合物 lh - 2-雇 e：
3— (2—アミノー 3—フルォロピリジン一 4—イノレメチル) —4ーェチルー 6 一メチル _ 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） _— 2—ォキソ一2 H— 1—ベン
Figure imgf000175_0002
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代 わりに化合物 5d-0 19Meを用いて標題化合物を合成した。 .
¾雇 R (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm)： 1.06 (3H, brt, J - 7.4 Hz) , 2.16 (3H， s)， 2.89 (2H, brq, J = 7.4 Hz)， 3.91 (2H， s)， 6.12 (2H， s)， 6.26 (1H, t J = 5.1 Hz), 7.28-7.37 (3H, m), 7.58 (1H， d， J = 5.1 Hz), 7.83 (1H， s)， 8.67 (2H, d, J = 4.8 Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 407 (M + H). 化合物 lh - 2- 45：
4ーメチノレー 3 _ (2—ァミノベンジル） 一7— （ピリミジン一 2—ィルォキ シ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000176_0001
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 4a- 0-45を用いて標題化合物を合成した。
—麗 R(Bruker, 300MHz, CDC13) 5 (ppm)： 8.59 (2H, d， J=4.6Hz) , 7.69 (1H, d, J=8.8Hz), 7.24 (1H, d， J=2.3Hz), 7.18 (1H, dd, ]=2.3Hz, 8.8Hz) , 7.11 (1H, t J=4.8Hz) , 7.03 (1H, t, J=7.4Hz), 6.97(1H, d, J=7.2Hz) , .6.69 (2H, d，
J二 7.2Hz) , 3.92 (2H, s), 2.49 (3H, s) 化合物 lh- 2- 46：
4ーメチルー 3 - (4一アミノベンジル)—一 7— （ピリミジン一 2—ィルォキ シ） 一 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000177_0001
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 4a- 0-46を用いて標題化合物を合成した。
1H -麗 R(Bruker， 300MHz, CDClJ δ (ppm)： 8.59 (2H, d， J=5.0Hz), 7.67(1H, d, J=8.8Hz), 7.22 (1H, d, J=2.3Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.8Hz)， 7.10 (1H, t 5.0Hz)， 7.05 (2H, d， J=8.4Hz), 6.61 (2H, d, J=8.4Hz) , 5.30 (2H, s), 3.95 (2H, s), 2.45 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 359.99 (M+H) 化合物 lh- 2- 47：
3— _( 3—ァミノベンジル） 一4—ヒドロキシー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキ シ）—一 2—ォキソ一 2H— 1—べンゾピラン
Figure imgf000177_0002
化合物 lh- 1- 5の製造法と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg- 2-47を用いて標題化合物を合成した。
¾應 R (270 MHz, CD30D) δ (ppm) :8.54 (d， 2H, J - 4.9 Hz) , 7.94 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.32-7.25 (m, 2H)， 7.20-7.10 (m， 4H), 7.02 (m, 1H)， 3.89 (s, 2H).
ESIMS ra/z: 362 (M+H) - 化合物 lh- 2- 51：
3— (3—ァミノフエニルァミノ） _ー4ーメチルー 7— （ピリミジン一 2—ィル ォキシ）—一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000178_0001
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 4a- 0-51を用いて標題化合物を合成した。
¾丽 R (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 8.69 (d， 2H, J = 4.8 Hz) , 7.81 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.38 (d, 1H, J - 2.1 Hz), 7.33 (t， 1H, J = 4.8 Hz), 7.29— 7.24 (m, 2H)， 6.80 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.00 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 4.86 (s， 2H), 2.26 (s， 3H).
ESIMS m/z: 361 (M+H). 化合物 lh- 2- 52：
3 - _(3—アミノフエノキシ）—一4ーメチルー 7— (ピリミジン一 2—ィルォキ ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000178_0002
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 .化合物 4a_0- 4の代わ りに化合物 5d- 0- 52を用いて標題化合物を合成した。
¾-NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.61 (1H, d, J=5.0Hz) , 7.68 (1H, d,
J=8. Hz), 7.28 (1H, d， J=2.3Hz), 7.24 (1H, dd， J=2.3Hz, J=8.4Hz), 7.12 (1H, m), 7.06 (1H， m)， 6.38 (1H, m), 6.33 (2H, m), 3.69 (2H, s), 2.40 (3H: s)
MS(ESI+)m/z ： 361.99 (M+H) 化合物 lh- 2-53：
3— （3—ァミノフエ二ルチオキシ） 一 4—メチルー 7——（ピリ _ミジン一 2— ^ ルォ
Figure imgf000179_0001
化合物 lh- 2-4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d- 0-53を用いて標題化合物を合成した。
¾-NMR (300MHz, CDC13) δ ( pm)： 8.61 (2H, d, J=4.6Hz) , 7.75 (1H， d, J=8.8Hz) , 7.26 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J=2.3Hz, J=8.8Hz) , 7.13 (1H， m), 7.04 (1H， m), 6.64 (1H, in), 6.57 (1H, m)， 6.50 (1H， m), 3.66 (2H, bs), 2.76 (3H， s)
MS (ESI+)ra/z ： 377.98 (M+H) 化合物 lh- 2- 74：
3— _( 2—アミノーチアゾール一4 7 - (ピリミジン一 2—ィ ルォキシ） _ 4一メチル一2—ォキソ一 2 H—1—べンゾピラン
Figure imgf000179_0002
化合物 1 h— 2— 4の製造例 （合成方法 2 ) と同様の条件で、 化合物 5 d - 0- 74を用いて標題化合物を合成した。
¾- NMR (Bruker(ARX-300), DMS0 -も） δ (ppm)： 8.68 (2H, d， J=4.5Hz) , 7.88 (IE d, J=8.4Hz) , 7.35— 7.31 (2H， m)， 7.24 (1H, dd, J=9.0Hz， J=2.4Hz), 6.83 (2H, s)， 6.10 (1H, s), 3.79 (2H, s)， 2.47(3H， s) 【0 1 9 8】
化合物 lh-3 - 1：
4ーメチルー 3— （3—ァミノベンジル） 一 7— （チアゾール一 2—ィルォキ シ） 一 2—ォキソ _ 2 H— 1—べンゾピラン
【化 5 8】
Figure imgf000180_0001
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg- 3-1を用いて標題化合物を合成した。
¾—丽 R (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2. 46 (3H, s) , 4. 00 (2H, s) , 6. 50 - 6. 67 (3H， ra)， 6. 92 (IH, d, J= 3. 8Hz) , 7. 05 (IH, dd, J- 7. 8, 7. 8Hz) , 7. 21— 7. 33 (3H, m) 7. 64 (IH, d, J= 8. 9Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z : 365 (M+H) .
【0 1 9 9】
化合物 lh_3 - 3：
4—メチルー 3— ( 3—ァミノベンジル） 一 7— (チアゾール— 2ーィルォキ シ） 一 6—クロロー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
【化 5 9】
Figure imgf000180_0002
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg - 3-3を用いて標題化合物を合成した。
】H- NMR (DMSO— d6, 270ΜΗζ) δ (PPM)： 2. 45 (3H, s) , 3. 83 (2H, s)， 4. 96 (2H, brs)， 6. 35-6. 37 (3H, m)， 6. 86- 6. 92 (IH, m)， 7. 28 (IH, d, J= 3. 6Hz) , 7. 32 (IE d, 3. 6Hz) , 7. 73 (1H, s)， 8. 09 (1H, s) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z : 399 (M+H) .
【0 2 0 0】
化合物 lh- 3- 4：
4ーメチルー 3— （2—フルオロー 3—ァミノベンジル） 一 7— （チアゾールー
2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 6 0】
Figure imgf000181_0001
(合成方法 1 )
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg-
3-4を用いて標題化合物を合成した。
¾—丽 R (DMSO— d6, 270MHz) δ (PPM)： 2. 44 (3H, s) , 3. 92 (2H, s)， 6. 24 (1H, ddd:
Figure imgf000181_0002
8. 3Hz) , 6. 72 (1H, dd， J= 7. 0, 8. 3Hz) , 7. 34— 7. 38 (4H， m) , 7. 49 (1H, d, J= 2. 5Hz) , 7. 92 (1H, d, J= 8. 9Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z : 383 (M+H) .
【0 2 0 1】
化合物 lh- 3- 8：
4—メチルー 3— （3—ァミノベンジル） 一 7— (チアゾールー 2ーィルォキ シ） 一 6—メチル一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 6 1】
Figure imgf000181_0003
化合物 lh-1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg-1-5の代わりに化合物 lg- 3-8を用いて標題化合物を合成した。
—丽 R (DMS0-d6, 270MHz) δ (PPM)： 2.27 (3H, s)， 2.45 (3H, s),3.84(2H, s)， 4.97 (2H, s), 6.33 - 6.40 (3H， m), 6.90(1H, dd, J= 8.2, 8.2Hz), 7.27-7.31 (2 m), 7.44 (1H, s), 7.84 (1H, s).
ESI(LC/MS positive mode) m/z: 379 (M+H) . 化合物 lh-3-19：
3— （2—アミノー 3—フルォロピリジン一 4_ィルメチル） 一 4， 6—ジメチ ルー 7— (チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2_ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラ
Figure imgf000182_0001
化合物 lh- 2-4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d- 0-19を用いて標題ィ匕合物を合成した。
¾腿 (CDC13， 270 MHz) 5 (ppm)： 7.87 (1H, s) , 7.58 (1H， d, J = 4.8 Hz)， 7. 5 (1H, s)， 7.35-7.25 (2H, m)， 6.27 (1H， dd, J = 4.8 Hz), 6.10 (2H, brs), 3.93 (2H, s), 2.46 (3H, s), 2.28 (3H， s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 398 (M + H). 化合物 lh- 2a- 4：
3— _{ 2—フルオロー 3—ァミノべンジノレ } —4ーメチノレ一 7— （5—フノレオ口 ピリミジン一 2—ィルォキシ）—一 2—ォキソ _ 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000183_0001
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2 ) と同様の条件で、 2—ブロモピリミジン の代わりに 2—クロロー 5—フルォロピリ ミジンを用いて標題化合物を合成した。
- NMR(Bruker, 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.44 (2H， s), 7.69 (IH, d,
J=8.8Hz) , 7.21 (1H， d, J=2.7Hz) , 7.14 (1H， dd, J=2.3Hz, 8.8Hz) , 6.81 (1H， m), 6.63 (IH, m)， 6.55 (IH, m), 4.06 (2H, s)， 3.70 (2H, s), 2. 4 (3H, s) MS (Micromass, Quttromicro, ESI+)m/z ： 395.85 (M+H) 化合物 lh - 2 b -4：
3 - { 2—フルオロー 3—ァミノべンジル } 一 4ーメチルー 7— （4一クロロピ リミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン '
Figure imgf000183_0002
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 2—プロモピリミジン の代わりに 2、 4—ジクロロピリミジンを用いて標題化合物を合成した。
¾-NMR(Bruker , 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.51 (1H， d, J=5.7Hz) , 7.69 (IH, d， J=8.8Hz) , 7.18 (1H， d, J=2.7Hz), 7.13 (1H， dd, J=2.3Hz, 8.8Hz), 6.92 (IH, d， J=5.7Hz) , 6.82 (IH, m)， 6.64 (IH, m) , 6.57 (IH, m)， 4.07 (2H, s) 3.71 (2H, s), 2. 6 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 411.75 (M)， 413.80 (M+2) 化合物 lh- 5- 4：
3— { 2—フルォロ一 3—アミノベンジル } —4一メチル一7— (2, 4ージメ トキシピリミジン一 6—イノレオキシ） __ 2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000184_0001
化合物 lh-2-4の製造例 （合成方法 2 ) と同様の条件で、 2—ブロモピリミジン の代わりに 6—クロロー 2， 4ージメ トキシピリミジンを用いて標題化合物を合 成した。
— NMR(Bruker , 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.64 (1H, d, J=8.8Hz) , 7.15 (1H， d, J=2.7Hz) , 7.09 (1H， dd, ]=2.3Hz, J=8.8Hz) , 6.81 (1H, m), 6.64 (1H， m) 6.57 (1H， m)， 5.86 (1H， s), 4.05 (2H， s), 3.97 (3H， s), 3.89 (3H， s), 3.70 (2H， br s), 2.44 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 438.06 (M+H) 化合物 lh-3a- 4： ·
3 - { 2—フルオロー 3—ァミノべンジル } 一 4—メチルー 7— (ベンゾチアゾ 一ルー 2—ィルォキシ） ― 2—ォキソ _ 2H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000184_0002
化合物 lh- 3- 4の製造例 （合成方法 2 ) と同様の条件で、 2—プロモチアゾー ルの代わりに 2—クロ口べンゾチアゾールを用いて標題化合物を合成した。
丽 R (Bruker, 300 MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.72 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.7 Hz)， 7.42 (1H， m)， 7.32 (2H， m)， 6.82 (1H, m) , 6.64 (1H， m) , 6.57 (1H， m)， 4.07 (2H， s)， 3.70 (2H, s)， 2.45 (3H， s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 433.00 (M + H). 化合物 lh- la- 4：
ジメチルチオ力ルバミン酸 4—メチルー 3 _ (2—フルオロー 3—ァミノベン ジル） 一 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン一 7—ィルェステル
Figure imgf000185_0001
化合物 lh- 3-4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 2—ブロモチアゾール の代わりにジメチルチオカルパモイルク口ライドを用いて標題化合物を合成した, 'H- MRiBruker ， 300MHz, CDC12) δ ( pm)： 7.64 (1H, d， J=9.5Hz)， 7.06 (1H, s)， 7.04 (1H， dd， J=2.3Hz, J=8.0Hz) , 6.81 (1H, m), 6.63 (1H， m), 6.55 (1H， m), 4.05 (2H, s)， 3.70 (2H, s), 3.47 (3H, s)， 3.38 (3H， s)， 2.43 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 387.04 (M+H) 化合物 lh- 3b-4：
3― (2—フルォロ一 3—アミノベンジル）—一 4—メチルー 7 - _( 5—ブロモチ ァゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000185_0002
化合物 lh- 3- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 2—ブロモチアゾール の代わりに 2、 5—ジブロモチアゾールを用いて標題化合物を合成した。
¾- MR(Bruker , 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.66 (1H， d， J=8.8Hz) , 7.29 (1H, d, J=2.7Hz)， 7.21 (1H, dd, J=2.7Hz, J=9.7Hz) , 7.19 (1H, s), 6.81 (1H， m): 6.63 (1H， m), 6.55 (1H， m)， 4.05 (2H, s), 3.70 (2H， s)， 2.43 (3H, s) MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 460.67 (M), 462.75 (M+2) 化合物 lh-2a- 16：
4一メチル _ 3— (3—フルオロー 2—アミノビリジン一 4—ィルメチル) 一 7 一 （5—フノレオ口ピリミジン一 2—イノレオキシ） 一 2—ォキソ一 2H— 1一ベン ゾピラン
Figure imgf000186_0001
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d- 0-16を用い、 2—ブロモピリミジンの代わりに 2—クロロー 5— フルォロピリミジンを用いて標題化合物を合成した。
一 MR(Bruker , 300MHz, CDCl^) δ (ppm)： 8.44 (2H， s), 7.71 (1H, d， J=5.3Hz) , 7.69 (1H, d, J=8.4Hz), 7.22 (1H， d， J-l.9Hz) , 7.16 (1H， dd， J-l.9Hz, J=8.4Hz) , 6.50 (1H， m)， 4.55 (2H， brs), 4.05 (2H， s), 2.43 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 396.98 (M+H) 化合物 lh- 2b- 16：
4—メチル一3— （3—フルォロ一 2—ァミノピリジン一 4—ィルメチル） 一7 ― (4一クロ口ピリミジン一 2 fルォキシ) 一 2—ォキソ _ 2 H— 1—ベンゾ ピラン
Figure imgf000187_0001
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d- 0-16を用い、 2—プロモピリミジンの代わりに 2、 4ージクロ口 ピリミジンを用いて標題化合物を合成した。
¾ -NMR(Bruker , 300MHz, CDCl^) δ (ppm)： 8.52 (1H, d， J=5.3Hz), 7.73 (1H， d, J=1.9Hz)， 7.71 (1H， d, J=5.3Hz) , 7.21 (1H， d， J=2.7Hz), 7.15 (1H, dd， J=l.9Hz, J=8.4Hz)， 6.93 (1H, d， J=5.7Hz) , 6.53 (1H, m), 4.57 (2H， brs), 4.06 (2H, s)， 2.46 (3H， s)
MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 412.98 (M)， 414.95 (M+2) 化合物 lh- 5-16：
4ーメチルー 3— (3—フノレオロー 2—ァミノピリジン一 4一^ fルメチル） 一 7 一 （2， 4ージメ トキシピリミジン一 6—ィルォキシ) 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン
Figure imgf000187_0002
化合物 lh- 2-4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d- 0-16を用い、 2—ブロモピリミジンの代わりに 2、 4—ジメ トキ シー 6—クロ口ピリミジンを用いて標題化合物を合成した。
- NMR(Bruker , 300MHz, CDCl^) δ (ppm)： 7.72 (1H， d， J=5.3Hz) , 7.65 (1H， d, J=8.8Hz) , 7.17 (1H， d, J=2.3Hz) , 7.12 (1H， dd， J=2.3Hz， J=8.8Hz) , 6.52 (1H， m), 5.87 (1H， s)， 4.57 (2H, brs), 4.04 (2H， s)， 3.98 (3H， s)， 3.89 (3H， s)， 2.44 (3H， s)
MS (Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 439.02 (M+H) 化合物 lh- 3a-16：
4ーメチノレー 3— (3—フルオロー 2—アミノビリジン一 4一ィルメチル） _7
- (ベンゾチアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1 _ベンゾピラ ン
Figure imgf000188_0001
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2 ) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d- 0-16を、 2—ブロモピリミジンの代わりに 2—クロ口べンゾチア ゾールを用いて、 標題化合物を合成した。
¾丽 R (Bruker, 300 MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.73 (4H, m) , 7.50 (1Η, d, J = 2.3 Hz), 7.43 (1H, m), 7.36 (1H, dd， J = 2.7, 8.8 Hz), 7.33 (1H， m), 6.51 (1H, m), 4.58 (2H, bs), 4.05 (2H， s), 2.46 (3H， s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 433.96 (M + H). 化合物 lh- 3b- 16：
4—メチノレー 3— (3ーフノレオロー 2—アミノビリジン一 4ーィルメチノレ) 一 7 ニ（ 5—ブロモチアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾ ピラン
Figure imgf000188_0002
TJP2007/052800 化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2 ) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d- 0-16を用い、 2—ブロモピリミジンの代わりに 2， 5—ジブロモ チアゾールを用いて標題化合物を合成した。
¾ -NMR(Bruker ， 300MHz， CDCl^) δ (ppm)： 7.71 (1H, d, J=5.3Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8Hz) , 7.31 (1H, d, J=2.3Hz) , 7.24 (1H， dd, J=2.7Hz, J=8.8Hz), 7.20 (1H, s)， 6.50 (1H， m)， 4.56 (2H, s), 4.04 (2H, s), 2. 4 (3H， s) MS(Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 461.90 (M), 463.90 (M+2) 化合物 lh- la- 16：
ジメチルチオカルパミン酸 2_ォキソ一 2H— 3— （2—ァミノ一3—フルォ 口ピリジン一 4一イノレメチノレ） 一 4ーメチノレー 1一べンゾピラン一 7—ィノレエス ァノレ
Figure imgf000189_0001
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d-0- 16を用い、 2—ブロモピリミジンの代わりにジメチルチオカル パモイルク口ライドを用いて標題化合物を合成した。
¾ -NMR(Bruker , 300MHz， CDC13) δ (ppm)： 7.71 (1H， d， J=5.3Hz) , 7.65 (IE d, J=9.2Hz), 7.08 (1H， s) , 7.06 (1H, d, J=4.6Hz), 6.50 (1H, m), 4.55 (2H: brs), 4.04 (2H， s), 3. 7 (3H, s)， 3.38 (3H， s), 2.43 (3H， s)
MS(Mic雇 ass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 388.00 (M+H) 化合物 lh- lb - 1：
3——(3—ァミノベンジル） 一7—イソブトキシー 4—メチル一2—ォキソ一 2
Figure imgf000190_0001
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg - lb-1を用いて標題化合物を合成した。
XH-NMR (2 7 OMH z , DMS O- d 6) δ (p p m) : 0. 9 8 (3 H， s) ， 1. 00 (3H， s) ， 1. 9 5- 2. 1 2 ( 1 H, m) , 2. 3 9 (3 H， s) ， 3. 7 9 (2H， s) ， 3. 8 6 (2H， d， J = 6. 5H z) ， 4. 9 6 (2H, b r . s ) ， 6. 3 2- 6. 4 1 (3H， m) , 6. 8 2 - 7. 0 0 (3H, m) ， 7. 72 (1 H， d, J = 9. 5H z) - E S I (LC— MSポジティブモード） mZz : 3 3 8 (M+H) . 化合物 lh- lc- 1：
3— (3—アミノベンジル) — 7— (2—フルォロェトキシ) 一 4ーメチノレー 2 一ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000190_0002
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg- lc - 1を用いて標題化合物を合成した。
XH-NMR (2 7 OMH z , DMS Ο- d β) δ ( ρ ρ m) ： 2. 40 (3Η， s) ， 3. 80 (2Η， s) ， 4. 2 7-4. 3 2 (l H， m) ， 4. 3 7-4. 4 5 (l H， m) ， 4. 6 6 -4. 7 1 (1H， m) ， 4. 84-4. 8 9 (1
H， m) ， 4. 96 (2H， b r . s) ， 6. 3 2- 6. 3 9 (3H， m) , 6. 90 (1 H, d d， J = 8. 6、 7. 3H z) ， 6. 96 - 7. 07 (2H， m) ， 7. 75 (1H， d, J = 8. 6Hz) .
ES I (LC— MSポジティブモード） mZz : 328 (M+H) . 化合物 lh- lc - 3：
3—」 3—ァミノベンジル） 一 6—クロロー 7— _( 2—フルォロエトキシ） 一 4 ーメチルー 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000191_0001
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1-5の代わりに化合物 lg - lc-3を用いて標題化合物を合成した。
XH-NMR (27 OMH z , DMSO— d6) δ (p p m) ： 2. 41 (3H， s) ， 3. 80 (2H, s) ， 4. 36-4. 43 (l H, m) , 4. 46-4. 54 (1H， m) ， 4. 68-4. 75 (1 H， m) ， 4. 86—4. 93 (1 H， m) ， 4. 96 (2H， b r . s) ， 6. 32- 6. 39 (3H, m) , 6. 90 (1 H, d d, J = 8. 6、 7. OH z) , 7. 29 ( 1 H， s) ， 7. 9 0 (1H， s) .
ES I (L C— MSポジティブモード） mZz : 362 (M+H) . 化合物 lh- 11- 3：
4ーメチズレー 3— （3—ァミノべンジノレ） 一7— （チォフェン一 3—ィノレ） 一 6 —クロロー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000191_0002
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg - 11 - 3を用いて標題化合物を合成した。
-顧 R (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.68 (1H, s)， 7.57 ((1H, dd, J=3.05Hz, J=1.14Hz)， 7.34 - 7.39 (2H, m), 7.35(1H, dd, J=3.82hz,
J=l.14Hz), 7.06 (1H, t, J=8.01Hz), 6.64 (1H, d, 8.01Hz)， 6.60(1H， s), 6.53 (1H, dd, J=7.63Hz, J=l.53Hz), 3.99 (2H, s), 2.44 (3H, s) , 2.27 (2H, br) 化合物 lh- 12-1：
Figure imgf000192_0001
化合物 lg - 12 - 1 (23mg, 0.062謹 ol)に MeOH:H20=9: 1溶液 2mL、 金属亜鉛 (8 lmg、 1.2腿 ol) とアンモニゥムクロライド （20mg、 1.6腿 ol) を加え、 室温で 2日間攪拌した。 シリカゲルク口マトグラフィー （塩化メチレン：メタノ一ル= 30 : 1) にて精製して標題化合物を得た （15mg、 73%) 。
—腿 R (Bruker(ARX— 300)， 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.72 (2H, d, J=6.10Hz), 7.73(1H， d, J=8.01Hz), 7.59 - 7.53 (4H， m)， 7.06(1H, t, J=7.63Hz) , 6.66(1H, d， J=7.63Hz), 6.62 (1H, s)， 6.53 (1H, dd, J=7.63Hz, J=2.29Hz) , 4.01 (2H, s)， 2.49 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro， ESI+)m/z ： 343.40 (M+l) 化合物 lh- 16 - 1：
4—メチノレ一 3——(3—ァミノベンジル) - 7 -—(チアゾールー 5—ィノレ) 一 2 ォキソ一 2 H ベンゾピラン
Figure imgf000193_0001
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg - 16 - 1を用いて標題化合物を合成した。
¾ - NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.82 (IH, s), 8.18 (IH, s), 7.64(1H, d， J=8.01Hz)， 7.52 (IH, s), 7.50 (IH, d, J=8.39Hz), 7.09 (IH, t, J=7.63Hz), 6.66 (IH, d, J=7.63Hz) , 6.62 (IH, s), 6.53 (IH, d, J=7.63Hz) , 3.99(2H， s), 2.46 (3H, s) 化合物 lh- 17 - 1：
4ーメチルー 3— _( 3—ァミノべンジノレ） 一 7— （チアゾール一 2—ィノレ） 一 2 一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000193_0002
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに、 化合物 lg - 17 - 1を用いて標題化合物を合成した。
-丽 R (Bruker (ARX-300) , 300MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 8.02 (IH, d, J=3.05Hz) , 7.94(2H， s), 7.9K1H, d, J=3.43Hz) , 7.90 (IH, s)， 6.91(1H, t, J=8.01Hz)， 6.40-6.36 (3H, m), 4.95 (2H, s), 3.86 (2H, s), 2.47 (3H, s) 化合物 lh- 18-1： P T/JP2007/052800
4ーメチルー 3— （3—ァミノベンジル） ー7— （ピリジン _3—ィノレ） -2- ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000194_0001
化合物 lh- 12- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 12- 1の代わりに化合物 lg- 18-1を用いて標題化合物を合成した。
- NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.89 (1H, d， J=1.91Hz), 8.66(1H， dd， J=4.96Hz, J=1.53Hz), 7.92(1H, dt， J=8.01Hz, J=1.91Hz)， 7.72 (1H, d, J=8.01Hz) , 7.54 - 7.51 (2H， m), 7.42 (1H, dd, J=7.63Hz,
J=0.30Hz)， 7.06 (1H, t, J-8.01Hz), 6.66 (IH, d， J=8.01Hz), 6.62(1H, s), 6.52(1H, dd, J=8.01Hz, J=1.91Hz), 4.01 (2H, s)， 2. 9 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 343.27 (M+l) 化合物 lh-19 - 3：
4—メチル一 3— _( 3—アミノベンジル） 一 6—クロ口一 7——（3—メ トキシフ ェ-ル） 一2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000194_0002
化合物 lh- 1 -5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg - 19-3を用いて標題化合物を合成した。
¾一雇 R (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) 5 (ppm)： 7.69 (1H, s), 7.38(1H， t， J=7.63Hz) , 7.32 (IH, s)， 7.09-6.96 (4H, m)， 6.64 (1H, d, J=7.25Hz), 6.60 (1H, s), 6.52 (IH, dd, J=8.01Hz, J=2.29Hz), 3.99 (2H, s)， 3.87 (3H, s), 3.62 (2H, bs), 2.46(3H, s) 化合物 lh- 21 - 3：
4ーメチルー 3— (3—ァミノベンジル） 一6—クロ口一 7— （5—ァセチルチ ォフェン二 2—ィル） 一 2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000195_0001
化合物 lh- 1 -5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg-1- 5の代わりに化合物 lg-21-3を用いて標題化合物を合成した。
- NMR (Bruker (ARX-300), 300腿 z, CDC13) δ (ppm)： 8.79 (2H, d, J=4.96Hz) , 8.17 (IH, s), 7.73(1H, s)， 7.46(1H, t), 7.13 (2H, m), 6.96 (IH, d，
J=7.63Hz) , 4.06 (2H, s) , 2.60 (3H, s) , 2.41 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 424.09 ( M+H) 化合物 lh-22-1：
4ーメチノレー 3— （3—ァミノべンジノレ） 一 7— （3—ァセチノレーフエ二ノレ） 一 2—ォキソー 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000195_0002
化合物 lh- 12- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 12- 1の代わりに化合物 lg-22-lを用いて標題化合物を合成した。 ¾ - NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMSO- ） δ (ppm)： 8.23 (1H, t), 8.05(1H， d, J=8.01Hz), 7.95 (1H, d， J=8.39Hz) , 7.84 (1H, d， J=1.53Hz), 7.78 (1H, dd， J=8.01Hz), 7.65 (2H, t), 6.91 (1H, t)， 6.43 (3H, m)， 4.98 (2H, s), 3.85 (2H, s)， 2.71 (3H, s), 2.50 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 384.35 ( M+l) 化合物 lh- 23-1：
4—メチルー 3— （3—ァミノべンジノレ） 一 7— _( 4ーァセチノレーフエ二ノレ） 一
2—ォキソ一 2H— 1—べンゾピラン
Figure imgf000196_0001
化合物 lh- 12- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 12- 1の代わりに化合物 lg - 23- 1を用いて標題化合物を合成した。 ·
MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 413.27 ( M+Na) 化合物 lh- le - 1：
トリフルォロメタンスルホン酸— 4ーメチルー 3— (3—ァミノベンジル) 一 2 一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィノレエステル
Figure imgf000196_0002
化合物 lh- 12- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 12- 1の代わりに化合物 lg-le-1を用いて標題化合物を合成した。 ^-NMR (Bruker (ARX-300) , 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7. 67 (1H, d， J=8. 77Hz) , 7. 22 (2H， m) , 7. 05 (1H, t) , 6. 59 (3H, t, d, J-8. 39Hz) , 5. 29 (1H, s) , 4. 02 (2H, s)， 2. 46 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro , ESI+) m/z ： 414. 10 ( M+l) 化合物 Ig- 28- 1：
4—メチル一 3——（3—ァミノベンジル） _一 7— _( 4一 N、 N—ジメチルァミノフ ェニル） 一 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000197_0001
化合物 lh- 12- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 12 1の代わりに化合物 lg-28-lを用いて標題化合物を合成した。
_NMR (Bruker (ARX-300) , 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7. 65 (5H, ra) , 6. 63 (2H, d, J=8. 77Hz) , 6. 65 (2H, s, d, J=8. 39Hz) , 6. 53 (2H, dd, J=8. 6Hz) , 4. 02 (2H, s)， 3. 64 (2H, bs) , 3. 15 (6H, s)， 2. 43 (3H, s)
【0 2 0 2】
化合物 lj- 1-5-1：
ジメチルカルバミン酸 3— { 2—フルオロー 3— (アミノスルホニル) ァミノ ベンジ /レ} 一 6ーフノレオ口一 4ーメチノレー 2—ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラン ― 7—ィノレエステズレ '
【化 6 2】
Figure imgf000198_0001
0°Cでクロロスルホニルイソシァネート （1. 74mL、 20. 0 mmol) に ギ酸（754 し、 10. 0 mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 これにジク ロロメタン （10mL) を加え、 更に 2時間攪拌した。 この溶液 （3. 71m L) を化合物 lh- 1-5 (2. 88 g、 7. 42 mmol) 及ぴピリジン （1. 21m L、 1 5 mmol) のジクロロメタン （50mL) 溶液に加え、 室温で 1 6時間攪 拌した。 その後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 炭酸ナトリウム水溶液及ぴ飽和食 塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 更に、 減圧下溶媒留 去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 標題 化合物 （ 680 m g、 20%) を得た。
¾一匪 R (DMSO— d6， 270MHz) δ (PPM)： 2.42 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.08 (3H, s)， 3.97 (2H, s)， 6.84(1H, m), 7.00(1H, dd, J= 7.8, 7.8Hz) , 7.10(2H, brs)， 7.33(1H, m), 7.48(1H, d, J- 6.8Hz) , 7.86(1H, d, J= 11.4Hz), 9.12 (1H, brs) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 468 (M+2H— Na).
【0203】
化合物 lj- 1- 5- INa：
ジメチルカルバミン酸 3— { 2—フルオロー 3— （アミノスルホニノレ） ァミノ ベンジル }一一 6ーフノレオ口一 4—メチル一 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン 一 7ーィルエステル ナトリゥム塩
【化 63】
Figure imgf000198_0002
化合物 lj-l - 5-1及び塩化メチレンの混合物に、 水酸化ナトリゥムのメタノー ル溶液 1. 0当量を室温で滴下した。 30分後、 溶媒留去して標題化合物を得た。 ¾-NMR (DMS0 - d6, 270MHz) 5 (PPM)： 2.39 (3H, s)， 2.94 (3H, s)， 3.09 (3H, s), 3.88 (2H, s), 5.43(1H, brs), 6.21(1H, m), 6.67(1H， m)， 7.19 (1H, m), 7.43 (1H, d, J= 6.8Hz) , 7.83 (1H, d， J= 11.2Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 468 (M+2H-Na) . 化合物 Ij- 1- 5- IK：
ジメチルカルバミン酸 3— （2—フノレオロー 3— （アミノスルホ -ル） ァミノ ベンジノレ） 一 6ーフノレオロー 4—メチノレー 2ーォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン 一 7ーィルエステル 力リゥム塩
Figure imgf000199_0001
化合物 lj- 1 - 5- INaの製造例と同様の条件で、 N a O Hの代わりに K OHを用 いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (CD30D) δ (ppm)： 7.67 (1. OH, d, J = 11.0 Hz), 7.40-7.25 (2H, m)，
6.88 (1. OH, t, J = 7.9 Hz), 6.64 (1. OH, t， J = 7.9 Hz), 4.04 (2. OH, s),
3.15 (3H， s), 3.03 (3H, s), 2.44 (3H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 468 (M + 2H - K) .
【0204】
化合物 lj- 1-1-1：
ジメチルカルバミン酸 3— {3— （アミノスルホニル） ァミノべンジル } —4 ーメチルー 2—ォキソー 2H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステゾレ
【化 64】
Figure imgf000200_0001
化合物 1 j-1-5- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh-1- 5の代わりに化合物 lh-1-lを用いて標題化合物を合成した。
— NMR (CDC13， 270MHz) δ (PPM)： 2.43 (3H, s), 3.02 (3H, s), 3.12 (3H, s)， 3.98 (2H, s), 6.87-7.09 (5H, m), 7.18 (1H, dd, J= 8.1Hz) , 7.60(1H, d， J= 8.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 432 (M+H) .
【0205】
化合物 lj- 1-2-1：
ジメチルカルバミン酸 3_ {3— (アミノスルホ -ル） ァミノべンジノレ } 一 6 —フルオロー 4ーメチル一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—イノレエス テノレ
【化 65】
Figure imgf000200_0002
化合物 lj- 1-5-1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh - 1-2を用いて標題化合物を合成した。
— NMR (CD30D, 270MHz) δ (PPM)： 2.46 (3H, s)， 3.01 (3H, s)， 3.15 (3H, s)， 4.02 (2H, s)， 6.95 (1H, d， J= 7.3Hz), 7.06- 7.22 (3H, m), 7.27 (1H, d, J= 6.8Hz), 7.64 (1H, d, J= 11.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 450 (M+H) .
【0206】 化合物 lj- 1-3-1：
ジメチルカルバミン酸 3— {3— （アミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 6 一クロロー 4ーメチノレ一 2—ォキソー 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステ ル
【化 66】
Figure imgf000201_0001
化合物 lj-1- 5-1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-1-3を用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (CDC13， 270MHz) δ (PPM)： 2. 2 (3H, s), 3·05(3Η， s), 3·22(3Η， s), 3.95 (2H, s), 6.80-7.20 (4H, m)， 7.25 (IH, s), 7.60(1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) 466 (M+H) .
【0207】
化合物 lj- 1- 4- 1：
ジメチルカルバミン酸 3— ( 3—ァミノスルホニルァミノー 2—フルォロ一べ ンジル） _- 4ーメチル一 2—ォキソー 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステ ノレ
【化 67】
Figure imgf000201_0002
化合物 lj- 1- 5- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh - 1 - 4を用いて標題化合物を合成した。
^-NMR (27 OMH z , DMSO— d6) δ ( om) ： 2. 44 (3H， s)， 2. 93 (3H， s)， 3. 07 ( 3 H， s)， 3. 97 (2H， s)， 6. 82 (1H， b r t , J = 8. 6H z), 6. 9 9 (1H， b r t , J = 8. 6 Hz), 7. 1 9 (1H， d d， J = 8. 9, 2. 3Hz)， 7. 25 ( 1 H， d ， J = 2. 3Hz)， 7. 33 (1H， b r t， J = 8. 6Hz), 7. 86 (1 H， d， J = 8. 9Hz).
ES I (LC—MSポジティブモード） m/z : 450 (M + H). 化合物 lj- 1- 4- INa：
ジメチルカルバミン酸 3— （3— (アミノスルホニル） ァミノ一 2—フルォロ —ベンジル） 一 4—メチルー 2—ォキソ _ 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルェ ステル ナトリウム塩
Figure imgf000202_0001
化合物 lj- 1- 5-lNaの製造例と同様の条件で、 化合物 lj- 1-5-1の代わりに化合物 1 j - 1- 4- 1を用レ、て標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMSO— d6， 270 MHz) δ (ppm)： 2.41 (3H， s)， 2.93 (3H， s)， 3.07 (3H, s), 3.88 (2H， s)， 6.18-6.23 (1H， m)， 6.67 (1H, dd, J = 7.6, 7.9 Hz), 7.14-7.22 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.83 (1H, d， J = 8.6 Hz). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 450 (M + 2H— Na).
【0208】
化合物 lj- 1-7-1：
ジメチルカルバミン酸 3— {3_ (アミノスルホニル） ァミノべンジル } - 6 —ョードー 4一メチル一2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステ ル 【化 68】
Figure imgf000203_0001
化合物 lj- 1- 5- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-1-7を用いて標題化合物を合成した。
— NMR (DMS0 - d6, 270ΜΗζ) δ (PPM)： 2.45 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.13(3H， s)， 3.93 (2H, s)， 6.83(1H， d， J= 8.1Hz) , 6.94 (1H, s)， 7.02— 7.05 (2H， m)，
7.16 (IH, dd， J= 8.1, 8.1Hz), 7.38(1H, s)， 8.24 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 558 (M+H) . 化合物 lj- 1-7- INa：
ジメチルカルバミン酸 3— （3— (スルファモイルァミノ） ベンジル) 一 6— ョードー 4—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1 ンゾピラン一 7—イノレエステノレ ナトリゥム塩
Figure imgf000203_0002
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1 5- 1の代わりに化合 物 lj- 1-7-1を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMSO- d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2.44 (3H, s) , 2.96 (3H, s) , 3.13 (3H， s), 3.83 (2H, s), 6.36 (1H， d, J = 7.6 Hz), 6.68 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.88 (1H, dd， J = 7.6, 7.9 Hz), 7.35 (IH, s)， 8.20 (1H， s). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 558 (M + 2H - Na). 化合物 lj- 1- 7- IK：
ジメチルカルバミン酸 3— （3— (スルファモイルァミノ） ベンジル) 一 6— ョード一4ーメチルー 2—ォキソ _ 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステノレ 力リゥム塩
Figure imgf000204_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj— 1-7-1を、 N a OHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。 ¾ NMR (DMS0-d6, 270 MHz) δ ( pm)： 2.45 (3H, s), 2.96 (3H, s)， 3.13 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.48 (1H， d, J - 7.8 Hz), 6.74 (1H, s)， 6.83 (1H, d， J = 7.6 Hz), 6.95 (1H, dd， J - 7.6, 7.8 Hz), 7.36 (1H, s), 8.21 (1H, s). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 558 (M + 2H - K). '
【0209】
化合物 lj-1-8- 1：
ジメチルカルバミン酸 3— {3— (アミノスルホ -ル） ァミノべンジル } 一 6 ーメチルー 4ーメチルー 2一ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステ
【化 69】
Figure imgf000204_0002
化合物 lj- 1- 5- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-1-8を用いて標題化合物を合成した。
- NMR (DMSO- d6， 270MHz) 5 (PPM)： 2.22 (3H, s)， 2.45 (3H, s)， 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.83 (1H, d, J= 8.1Hz) , 6.95 (1H, s), 7.02 - 7.05 (2H, m)， 7.16 (1H, dd, J= 8.1, 8.1Hz), 7.21 (1H, s)， 7.75 (1H, s). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 446 (M+H) .
【0210】
化合物 lj- 1- 9- 1：
ジメチルカルバミン酸 3— {3— （アミノスルホエル） ァミノべンジノレ } -6 一シァノ一4—メチル一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 Ί一^ ルエステ ル
【化 70】
Figure imgf000205_0001
化合物 1 j- 1- 5- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-1-9を用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (DMS0— d6， 270MHz) δ (PPM)： 2.97(3H， s), 3.12 (3H, s)， 3.94 (2H, s),
6.84 (1H, d， J= 8.1Hz), 6.97 (1H, s), 7.02— 7.05 (2H， m), 7.16 (1H, dd, J=
8.1， 8.1Hz), 7.60 (1H, s), 8.46 (1H, s).
CH 3のピークの一つが DM S Oのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 457 (M+H) .
【021 1】
化合物 lj- 1-4- IF：
ジメチルカルバミン酸 3— （3—アミノスルホュルァミノ一 2—フノレオローべ ンジル) 一 4一フルォロメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7ーィ ノレエスァノレ
【化 71】 0
Figure imgf000206_0001
クロロスルホニルイソシァネート （0. 15 OmL) 及ぴギ酸 （0. 065m L) を 0°Cで混合した後、 室温で 1時間攪拌した。 そめ混合物にジクロロメタン (1. 2mL) を加えて溶解し、 更に、 室温で 4時間攪拌した。 この溶液から 0. 060mLをとり、 ジメチルカノレパミン酸 3— ( 3—アミノー 2—フルオロー ベンジ /レ） 一 4ーフノレオ口メチノレ一 2—ォキソー 2 H— 1—ベンゾピラン一 7― ィルエステル （化合物 lh- 1-4F) (25. 2mg) のジクロロメタン （1. Om L) /ピリジン （0. 0065mL) 溶液に 0°Cで加えた後、 室温で 3時間攪拌 した。 その後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾 燥させた。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラ フィー （ァミノゲル） （ジクロロメタン： メタノール =90 : 10) で精製して、 標題化合物 （12. Omg) を得た。
一 NMR (27 OMH z , DMSO- d6) δ (p pm) ： 2. 93 (3H， s)， 3. 07 (3H， s)， 4. 06 (2H， s)， 5. 84 (2H， d， J =
45. 8Hz)， 6. 84 ( 1 H， b r t, J = 7. 7H z), 7. 01 (1H， b r t , J = 7. 7H z), 7. 12 (1H， b r s)， 7. 29— 7. 40 (2 H， m)， 7. 92 (1H， d d, J = 8. 9, 2. lHz)， 9. 15 (1 H, b r s).
ES I (LC— MSポジティブモード） mZz : 468 (M+H).
【0212】
ィ匕合物 lj— 1—3— IF - other：
ジメチルカルバミン酸 3— _{3— （（tert—ブトキシカルボ-ル） アミノスルホ ：ノレ） ァミノべンジル } _ 6—クロロー 4—フルォロメチルー 2—ォキソ一2H -1一べンゾピラン一 7—^ ノレエステノレ
【化 72】
Figure imgf000207_0001
ジメチルカルバミン酸 3— （3—ァミノべンジノレ） 一6—クロロー 4—フル ォロメチル一 2—ォキソ _ 2H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル （化合物 lh-l-3F) (33mg、 0. 082 mmol) の無水ジクロロメタン （1. OmL) 溶液に、 トリエチノレアミン （34 ii L、 0. 25 mmol) 及ぴ N— （tert—ブト キシカルポ-ル） 一 N— {4- (ジメチ^^アザニゥミリデン） 一 1、 4_ジヒド 口ピリジン一 1ーィルスルホニル} ァザニド （49mg、 0. 1 6 mmol) を順 次添加し、 室温で終夜攪拌した。 その後、 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチル で抽出した。 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 そして、 減圧濃縮により粗固体を得、 これを分取用 TLC (酢酸ェチル：へキサ ン、 1 ： 2) で精製して、 標題化合物 （30mg、 63%) を白色粉末として得 た。
XH-NMR (DMSO- d 6, 27 ΟΜΗζ) δ (p pm) ： 8. 07 (s， 1 H)， 7. 56 (s， 1 H), 7. 20— 6. 80 (m， 6 H), 5. 86 (d, J = 46. 2Hz , 2H), 4. 03 (s， 2H)， 3. 1 1 (s， 3H)， 2. 95 (s, 3H)， 1. 29 (s， 9H).
ES IMS m/ z ： 528 (M- t B u + 2 H) .
【0213】
化合物 lj- 1-3- IF：
ジメチルカルバミン酸 3— {3_ (アミノスルホニル） _ァミノべンジル } - 6 0 一クロロー 4一フルォロメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィ ノレエスアル
【化 73】
Figure imgf000208_0001
ジメチルカルバミン酸 3— {3— ((tert—ブトキシカルボニルォキシ） アミ ノスルホニル） ァミノべンジノレ } 一 6—クロロー 4ーフノレオロメチノレー 2—ォキ ソー 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル （化合物 lj - 1- 3-1F- other) (2 3mg、 0. 039 mmol) の無水ジクロロメタン （1. OmL) 溶液にトリフ ルォロ酢酸 （0. lmL) を添加し、 室温で 3時間攪拌した。 その後、 反応混合 物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機抽出物 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で.乾燥した。 そして、 減圧濃縮によ り粗固体を得、 これを分取用 TLC (酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 1) で精製し て、 標題化合物 （19mg、 100%) を淡黄色粉末として得た。
XH-NMR (DMS 0- d 6, 270MH ζ) δ ( p m) ： 9. 40 (b r s , 1 H), 8. 07 (s， 1H)， 7. 56 (s， 1 H), 7. 17 ( t , J =8. 0Hz， 1H)， 7. 05 (s +d， 3H)， 6. 96 (s， 1H)， 6. 82 (d, J = 7. 3Hz， 1H)， 5. 86 ( d， J =46. 2Hz, 2 H)， 4. 03 ( s， 2H)， 3. 11 (s， 3H)， 2. 95 (s， 3H).
E S IMS m/z ： 484 (M+H).
【0214】
化合物 lj 1-1- IF：
ジメチルカルバミン酸 3— {3— （アミノスルホ -ル） ァミノべンジル } —4 一フルォロメチル一 2—ォキソ一2H— 1—ベンゾピラン一 7—^ fルエステル 【化 74】
Figure imgf000209_0001
化合物 lj-1- 5-1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1-5の代わりに化合物 lh-1-lFを用いて標題化合物を合成した。
XH-NMR (27 OMH z , DMSO— d6) δ (p pm) ： 2. 93 (3H， s)， 3. 07 (3H， s)， 4. 02 (2H, s), 5. 83 (2H， d, J = 46. OH z), 6. 81 (1H， b r d , J = 7. 4H z), 6. 96 ( 1 H， b r s), 7. 05 (3H， m)， 7. 15 ( 1 H， d, J = 7. 6Hz)， 7. 22 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 3Hz)， 7. 30 ( 1 H， d, J = 2. 3Hz)、 7. 91 (1H， d d, J = 8. 7, 2. 3Hz)、 9. 39 ( 1 H， b r s).
ES I (LC— MSポジティブモード） m/ z : 450 (M + H).
【0215】
化合物 lj- 1-2- IF：
ジメチルカルバミン酸 3— {3— （アミノスルホニル） ァミノべンジル } - 6 ーフノレオロー 4—フルォロメチノレー 2一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7 - ィルエステル .
【化 75】
Figure imgf000209_0002
化合物 1 j- 1- 5- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh - 1-2Fを用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (27 OMH z， DMS 0- d 6) δ (p m) ： 2. 94 (3H， s)， 3. 09 (3H， s)， 4. 03 (2H， s), 5. 82 (2H, d, J = 46. 0Hz)， 6. 81 (1H， d, J = 8. lHz)， 6. 96 ( 1 H， s) ， 7. 05 (2H， m)， 7. 17 ( 1 H, t， J = 7. 7Hz), 7. 54 (1 H， d, J = 6. 9Hz)， 7. 89 (1H， d , J = 9. 7Hz)， 9. 36 ( 1 H, b r s).
ES I (LC— MSポジティブモー ド） mZz : 468 (M+H). 化合物 lj- 1- 3- lOMe：
ジメチルカルバミン酸 3— { 3— (アミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 6 一クロロー 4ーメ トキシメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィ ゾレエスァノレ
Figure imgf000210_0001
化合物 lj-1- 5-1の製造法と同様の条件で、 化合物 lh-1- 5の代わりに化合物 7 d- 1 - 30Meを用レ、て標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 9.38 (s， 1H), 8.01 (s， 1H), 7.50 (s， 1H), 7.17 (t, 1H， J = 8.0 Hz)， 7.06-6.95 (m, 4H), 6.82 (d, 1H， J = 7.3 Hz), 4.72 (s, 2H), 4.00 (s， 2H) , 3.34 (s， 3H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H) .
ESIMS m/z: 496 (M+H) . 化合物 lj- 1-36- 1
ジメチルカルバミン酸 3— { (3—アミノスルホニル）ァミノ—4—フルォロベンジ ル） }— _4ーメチルー 2—ォキソ - 2H— 1—ベンゾピランー 7—^ fル エステル
Figure imgf000211_0001
化合物 lj- 1- 1- 1の 300mg(0.70mmol)と N，N—ジフルオロー 2， 2 '一ビビリジニゥム ビス （テトラフルォロポレート） （256mg， 0.70腿 ol) をァセトニトリル中 50°Cで 10時間攪拌した。 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒にてシリカゲルクロマトダラ フィーを施すことにより標題化合物を得た。
'H-NMR (2 70MHz, THF- d 8) δ ( ρ m) ：
2. 96 (3Η， s), 3. 08 ( 3 Η， s)， 4. 00 (2Η， s)， 6. 29 (2Η, br) , 6. 96 (2Η， m)， 7. 10 (2Η， m)， 7. 58 ( 1 Η， d, J = 8. 2Ηζ)， 7. 72 (1Η, d、 J=8.6Ηζ) ， 8.30 (1Η， br) .
メチル基の 1つは、 溶媒ピークと重複した。
ES I (LC— MSポジティブモード） mZz ： 450 (M + H). 化合物 lj- 1-37-1
ジメチルカルバミン酸 3_ {(3—ァミノスルホ二ノレ）アミノー 6—フルォロベンジ ル） } ー4—メチノレ一 2—ォキソ— 2H—1—ベンゾピラン一 7—ィル エステル
Figure imgf000211_0002
化合物 1 j-l-36-lの反応混合物の中からカラムクロマトグラフィーの別フラクシ ヨンとして標題化合物を得た。 '
^-NMR (270MHz， CD3OD) δ (ρ pm) ： 2. 50 (3Η， s )
(3Η， s)， 3. 15 (3Η， s)， 4. 06 (2Η (2H， m)， 7. 20 (3H， m), 7. 83 (1 H, d d, J =8. 6Hz， 0. 7Hz).
ES I (LC— MSポジティブモード） mZz : 450 (M+H). 化合物 l.i- 1-38- 1
ジメチルカルバミン酸 3- (3- (アミノスルホ -ル）ァミノべンジル） -6-力ルバモイ ル- 4-メチル- 2-ォキソ - 2H- 1—ベンゾピラン- 7-ィル エステル
Figure imgf000212_0001
化合物 1 j- 1- 5- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1-5の代わりに化合物 lh - 1 - ^を用いて標題化合物を合成した。
¾一 NMR (DMS0-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) ： 2.90 (3H, s)， 3.05 (3H, s), 3.95 (2H, s)， 6.83 (IH, d， J=7. Hz), 6.95-7.08 (4H, m), 7.17 (IH, dd, J=7.4, 8.1 Hz), 7.29 (1H， s)， 7.50 (IH, brs), 7.81 (IH, brs), 8.00 (1H， s)， 9.37 (1H， brs), (CH3は DMS Oのピークにかぶっている）
ESI (LC/MS positive mode) m/z 475 (M+H) 化合物 lj-1- 39-1
ジメチルカルバミン酸 3_(3- (ァミノスルホニル）ァミノべンジル） -4-メチル -2- ォキソ -6-トリメチルシラニルェチニル- 2H- 1—べンゾピラン- 7-ィル エステル
Figure imgf000212_0002
化合物 lj-1- 5-1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1-5の代わりに化合物 lh - 39を用いて標題化合物を合成した。
—匪 R (DMS0-d6, 270MHz) δ (PPM) ： 0.23 (9H, s)， 2.46 (3H， s) , 2.94 (3H, s)， 3.10 (3H, s), 3.93 (2H, s)， 6.83 (1H, d， J=7.8 Hz)， 6.93-7.09 (4H, m), 7.16 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.15 (1H， s)， 7.70 (1H, s), 9.13 (1H， brs)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 528 (M+H) 化合物 lj- 1-40-1
ジメチルカルバミン酸 3- (3- (アミノスルホニル）ァミノペンジル） -6 -ェチニル- 4-メチル- 2-ォキソ -2H- _1—ベンゾピラン- 7-ィル エステル
Figure imgf000213_0001
化合物 1 j- 1- 5- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1-5の代わりに化合物 lh - 1 - 40を用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (DMSO- d6， 270ΜΗζ) δ (PPM) ： 2.46 (3H， s)， 2.94 (3H， s), 3.09 (3H, s)， 3.93 (2H, s)， 4.45 (1H, s)， 6.84 (1H， d， J=7.4 Hz), 6.96 (1H， s), 6.96-7.12 (3H, m) , 7.16 (1H, t, J=7.9 Hz)， 7.38 (1H, s)， 7.99 (1H, s)， 9.36 (1H， brs)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 456 (M+H) ィ匕合物 lj- 1-72-1
ジメチルカルバミン酸 3 -（3 -（ァミノスルホニル）ァミノベンジル) - 4 -メチル- 2 - ォキソ -2H -ビラノ [2, 3-blピリジン- 7 -ィル エステル 052800
Figure imgf000214_0001
化合物 1 j- 1 - 5 - 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh - 1 - 5の代わりにジメチル -力 ルバミン酸 3 -（3 -ァミノ-ベンジル） -4-メチル- 2 -ォキソ- 2H -ピラノ [2， 3 - b]ピリ ジン- 7-ィル エステル （化合物 lh- 1-72) を用いて標題化合物を合成した。
¾-NMR (DMSO— d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) ： 2.47 (3H, s)， 2.95 (3H， s), 3.06 (3H, s)， 3.94 (2H, s)， 6.85 (IH, d, =7.6 Hz) , 6.90-7.22 (IH, brs), 6.97 (1H， s), 7.04 (IH, d, J=7.8 Hz), 7.17 (1H， dd, J=7.6， 7.8 Hz), 7.27 (IH, d, J=8.1Hz) , 8.43 (IH, d, J=8.1Hz)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 433 (M+H) 化合物 lj Id- 1-1
ピロリジン- 1-カルボン酸 3 -（3 -（ァミノスルホニル）ァミノベンジル） - 4-メチル-
2-ォキソ—2H— 1一ベンゾピラン- 7-ィノレ エステノレ
Figure imgf000214_0002
化合物 lj-1- 5-1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1-5の代わりに化合物 lh_ld - 1を用いて標題化合物を合成した。
一 MR (DMSO— d6， 270ΜΗζ) δ (PPM) ： 1.84-1.94 (4H, m), 2.46 (3H, s)， 3.36 (2H， t， J=6.6 Hz), 3.52 (2H， t, J=6.6 Hz), 3.93 (2H, s), 6.84 (1H， d， J=7.3 Hz), 6.94-7.08 (4H， m), 7.13-7.21 (2H, m), 7.26 (IH, d, J-2.2 Hz) , 7.86 (IH, d, J=8.7 Hz)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 458 (M+H)
【021 6】 化合物 lj- 2-4-1：
3— { 2—フルオロー 3— （アミノスルホニル） ァミノべンジノレ） 一 4—メチル - 7 - (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン
【化 76】
Figure imgf000215_0001
化合物 1 j- 1- 5- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-2- を用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (270MHz， DMSO— d6) δ (p pm) ： 2. 46 (3H， s)， 3. 99 (2H， s)， 6. 80-6. 88 (1 H, m), 6. 97-7. 05 (1H， m)， 7. 06 (2H， b r. s)， 7. 28 (1H， d d, J = 8. 9， 2. 3Hz)， 7. 30- 7. 38 (2H， m)， 7. 38 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz)， 7. 60 (1H， d , J = 8. 9Hz)， 8. 69 (2H， d, J =4. 9Hz)， 9. 13 (1H， b r . s ).
ES I (LC— MSポジティブモード） m/z : 457 (M+H).
【0217】
化合物 lj- 2- 4- INa：
3— { 2—フルォロ一 3— (アミノスルホニル） ァミノべンジノレ } —4—メチル 一 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2H— 1 _ベンゾピラン ナトリゥム塩
【化 77】
Na+
Figure imgf000215_0002
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 lj- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj - 2-4-1を用いて標題化合物を合成した。
XH-NMR (270MHz, DMSO— d6) δ (ρ pm) ： 2. 43 (3Η， s)， 3. 89 (2Η， s)， 6. 12-6. 21 (1Η， m), 6. 60-6. 70 (1Η， m)， 7. 13— 7. 29 ( 2 H, m)， 7. 33 (1H， t， J = 4. 8Hz)， 7. 36 (1H， d， J = 2. 3Hz)， 7. 88 ( 1 H, d， J =8. 9Hz), 8. 69 (2H， d， J = 4. 8Hz).
ES I (LC— MSポジティブモード） m/z : 457 (M+ 2H-N a). 化合物 lj- 2- 4- IK:
3— （3—スルファモイルァミノー 2—フルォロベンジル） 一 4—メチル一 7— —(ピリミジン一 2—ィルォキシ) ― 2一ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン カリ ゥム塩
Figure imgf000216_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 2- 4-1を、 N a OHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。 XH NMR (DMS0-d6, 270 MHz) δ ( pm)： 2.44 (3H， s), 3.91 (2H， s), 6.27-6.32 (1H, m)， 6.73 (1H, dd, J = 7.7, 7.9 Hz) , 7.18-7.27 (2H， m)， 7.33 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.37 (1H, d， J = 2.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.69 (1H, d， J = 4.8 Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 457 (M + 2H - K) ·
【0218】 ,
化合物 lj- 3- 1-1： 3- {3- (アミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4—メチルー 7— (チアゾ 一ルー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H_ 1—ベンゾピラン
【化 78】
Figure imgf000217_0001
化合物 lj- 1-5-1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1-5の代わりに化合物 lh-3-lを用いて標題化合物を合成した。
— NMR (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.49 (3H, s)， 4.04 (2H, s)， 6.92 (IH, d, J= 3.8Hz)， 7.04-7.09 (3H, m), 7.11-7.14 (IH, m), 7.22— 7.31 (3H， m), 7.67 (IH, d, J= 8.9Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 444 (M+H) .
【0219】
ィ匕合物 lj- 3- 3-1： '
3_ {3— （アミノスルホニル） ァミノべンジル } — 4一メチル _ 7— （チアゾ ール一 2一ィルォキシ） 一 6—クロ口一 2一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
【化 79】
Figure imgf000217_0002
化合物 lj- 1- 5- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1-5の代わりに化合物 lh- 3-3を用いて標題化合物を合成した。
- NMR (DMS0- d6， 270MHz) δ (PPM)： 3.95 (2H, s)， 6.84 (IH, d, J= 6.9Hz)， 6.97 (IH, s), 7.02-7.05 (2H, m), 7.17 (IH, dd, J= 6.9, 6.9Hz) , 7.29 (IH, d, J= 3.7Hz), 7.34 (IH, d， J= 3.7Hz) , 7.75(1H， s)， 8.12 (IH, s).
CH3のピークが DMSOのピークと重なっていた。 ESI (LC/MS positive mode) m/z : 478 (M+H) .
【0 2 2 0】
化合物 lj- 3- 4-1：
3 - { 2—フルオロー 3— （アミノスルホ -ル） ァミノべンジル } 一 4一メチル - 7 - (チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 8 0】
Figure imgf000218_0001
化合物 1 j- 1- 5- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-3-4を用いて標題化合物を合成した。
¾— NMR (DMS0— d6， 270MHz) δ (PPM)： 2. 46 (3H, s) , 3. 98 (2H, s) , 6. 82 - 6. 87 (1H, m) , 6. 98-7. 04 (1H, m)， 7. 10 (1H, brs) , 7. 31-7. 39 (4H, m)， 7. 49 (1H, d, J= 2. 0Hz)， 7. 95 (1H, d, J= 8. 9Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z : 462 (M+H) . 化合物 lj- 3- 4- INa：
3 _ _( 3—スノレファモイルァミノー 2—フノレオ口べンジノレ） _一 4—メチノレー 7
(チアゾールー 2一ィルォキシ）—一 2一ォキソ一 2 H - ンゾピラン ナト リゥム塩
Figure imgf000218_0002
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 lj- 1-5- 1の代わりに化合 物 lj- 3- 4- 1を用いて標題化合物を合成した。 ¾ NMR (DMSO— d6， 270 MHz) δ (ppm)： 2.42 (3H, s), 3.89 (2H， s), 6.20-6.25 (1H, m), 6.68 (1H， dd, J = 7.9， 8.1 Hz), 7.19 (1H， dd, J = 8.2, 8.4 Hz), 7.33-7.37 (3H， m), 7. 8 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.9 Hz). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 462 (M + 2H - Na). 化合物 lj- 3- 4- IK：
3 - (3—スルファモイルァミノ— 2—フルォロベンジル） 一 4—メチルー 7— —(チアゾール一 2 _ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン カリ ゥム塩
Figure imgf000219_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 3-4- 1を、 NaOHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。 ¾ NMR (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2.44 (3H， s), 3.92 (2H, s), 6.39—6.45 (1H, m), 6.79 (1H, dd, J = 7.1, 8.1 Hz), 7.24 (1H， dd, J = 7.9, 8.1 Hz), 7.34-7.38 (3H, m), 7.48 (1H, d， J = 2.4 Hz), 7.92 (1H, d， J - 8.9 Hz) . ESI (LC/MS positive mode) m/z: 462 (M + 2H - K) .
【0221】
化合物 lj- 3- 8-1：
3— {3— (アミノスルホニル) ァミノべンジル } 一 4—メチルー 7— （チアゾ ール一 2—イノレオキシ） 一 6—メチルー 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン 【化 81】
Figure imgf000220_0001
化合物 lj- 1- 5- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-3-8を用いて標題化合物を合成した。
¾—蘭 R (DMS0 - d6， 270MHz) δ (PPM)： 2.26 (3H, s)， 2.46 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.83(1H， d, J= 7.7Hz) , 6.93— 7.10 (3H， m), 7.16 (1H, dd, J= 7.7, 7.7Hz), 7.26-7.30 (2H, m),7.44(1H, s)， 7.85 (1H, s).
ESKLC/MS positive mode) m/z: 458 (M+H).
【0222】
化合物 lj- 3- 6-1：
3 - {2—クロ口一 3— (アミノスルホニル） ァミノべンジル } —4ーメチルー 7— —(チアゾール一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン
【化 82】
Figure imgf000220_0002
化合物 lj - 3- 4-1の合成の際に、 その副生成物として標題化合物を単離した。 ¾一腿 R (DMS0— d6， 270MHz) δ (PPM)： 2.39 (3H, s), 4.03 (2H, s), 6.79(1H, d，
J= 6.8Hz) , 7.12-7.20 (3H, m) , 7.35 - 7.44 (4H, m), 7.52 (1H, d， J=
2.5Hz),7.96 (1H, d， J= 9.2Hz)， 8.66 (IH, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 478 (M+H) . 化合物 lj- 16- 1— 1 :
4一メチル一3— （3— （アミノスルホ -ル） ァミノベンジル） 一7— （チアゾ 一ルー 5—ィル） 一 2—ォキソー 2 H— 1—ベンゾピラン JP2007/052800
Figure imgf000221_0001
化合物 lj- 1-5— 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh - 16- 1を用いて標題化合物を合成した。
H-NMR (Bruker(ARX - 300), 300MHz, DMSO— d§) δ (ppm)： 9.17 (IH, s), 8.53 (IH, s), 7.89 (IH, d, J=8.39Hz) , 7.79 (IH, s)， 7.68 (IH, dd， J=8.39Hz, J=1.91Hz), 7.17 (IH, t, J=7.63Hz), 7.03 (IH, d， J=9.54Hz) , 6.99 (IH, s), 6.84 (IH, d, J=7.63Hz), 3.95 (2H, s)， 2.47 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 450.02 (M+Na) 化合物 lj- 17- 1-1：
4一メチル一3— （3— (アミノスルホニル）ァミノベンジル） 一7— （チアゾー ルー 2—ィル） 一 2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000221_0002
化合物 1 j- 1- 5 -1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh 1- 5の代わりに、 化合物 lh- 17 - 1を用いて標題化合物を合成した。
¾ - NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMS0-も） . δ (ppm)： 8.03 (IH, d, J=3.05Hz), 7.96 (2H, s), 7.92 (2H, s)， 7.17 (IH, t， J=6.87Hz) , 7.06 - 6.99 (3H, m), 6.86 (IH, dd， J=8.39Hz, J=1.91Hz), 3.95 (2H, s), 2.50 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 449.88 (M+Na) 化合物 lj-20- 1- 1：
4一メチル一3 _ (3— （アミノスルホニル） ァミノベンジル） 一 7— （1ーメ チル一 1H ミダゾールー 2—ィル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000222_0001
化合物 lh- 1-5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1-5の代わりに、 化合物 lg - 20 - 1を用いて化合物 lh- 20 - 1 (4ーメチルー 3 _ (3—ァミノベンジル） 一 7 一 （ 1—メチル一 1H—イミダゾールー 2—ィル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べ ンゾピラン） を合成した。
化合物 lj- 1- 5- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに、 化合物 lh- 20- 1を用いて標題化合物を合成した。
¾- MR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMS0 -も） δ (ppm)： ' 7.93 (1H, d, J=8.39Hz), 7.75 (1H, d, J=8.39Hz) , 7.70 (1H, s)， 7.34 (1H, s)， 7.17 (1H, t, J=7.63Hz), 7.05(1H， s)， 7.03 (1H, d, J=6.10Hz) , 6.99 (1H, s)， 6.84(1H， d， J=7.63Hz), 3.97(2H, s)， 3.85(3H， s), 2.50 (3H, s),
MS(Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 424.95 (M+l) 化合物 lj- 32- 1- 1：
4一メチル一3— （3— (アミノスルホニル） ァミノベンジル） 一 7— (3—メ チノレー 3H—ィミダゾールー 4ーィノレ） 一 2一ォキソ一 2H_ 1一べンゾピラン
Figure imgf000222_0002
7052800 化合物 lh-1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg-1- 5の代わりに化合物 lg- 32- 1を用いて化合物 lh - 32- 1 (4—メチルー 3— （3—ァミノベンジル） 一 7— (3一メチル一3H—ィミダゾ一ルー 4一ィル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベン ゾピラン） を合成した。
化合物 lj- 1- 5- 1の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh- 32 - 1を用いて標題化合物を合成した。
¾-NMR (Bruker(ARX— 300), 300MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 9.34 (1H, s)， 7.89(1H， d, J=8.7Hz) , 7.78 (1H, s), 7.54(2H, m), 7.27 (1H, s), 7.17 (1H, t, J=8.1Hz) , 7.02 (4H, m)， 6.85 (1H, d, J=7.8Hz) , 3.95 (2H, s), 3.78 (2H, s), 2.48 (3H, s) MS(Micromass, Quttromicro， ESI+)m/z ： 425.01 (M+l)
【0223】
化合物 lj- 1- 5- 2：
メチルカルバミン酸 6—フルオロー 4ーメチルー 3— { 2—フルオロー 3 - (メチルアミノスノレホニノレ） ァミノべンジノレ } 一 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾ ビランー 7—ィルエステノレ
【化 83】
Figure imgf000223_0001
化合物 lh- 1-5 (26mg、 0. 07mmol) のァセトニトリル溶液 (4mL) に N— (N—メチルスルフ了モイル) —2—ォキサゾリジノン (27. Omg、 0. 15 mmol) を加え、 80 °Cで 1 8時間攪拌した。 その後、 反応液に酢酸ェ チノレを加え、 炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥させ、 更に、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製して、 標題化合物 （14. 7mg、 45%) を得た。 ^- MR (DMSO— d6， 270MHz) δ (PPM)： 2.43 (3H， s) , 2.53 (3H， d, J= 5.1Hz) , 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s)， 3.98 (2H, s), 6.88 (1H, dd， J= 6.3, 7.9Hz) , 7.01 (1H, dd， J= 7.9, 7.9Hz), 7.22(1H， q, J= 5.1Hz), 7.27(1H， dd, J= 9.6 8.2Hz) , 7.48 (1H, d, J= 6.8Hz) , 7.86(1H， d, J= 11.4Hz), 9.38 (1H, s). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 482 (M+H).
【0224】
化合物 lj- 1- 3 - 2：
ジメチルカルバミン酸 3 - (3— _(N—メチルスルファモイル） _アミノベンジル) 一
6_クロ口一 4—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピランー 7—ィルエステル
【化 84】
Figure imgf000224_0001
スノレフリルクロライド （2. 04mL、 24. 8 mmol) をジクロロメタン (12 OmL) に溶解させ、 一 78°Cで、 メチルァミンの THF溶液 （1 1. 64mL、 23. 3 mmol)、 及ぴジメチルァミノピリジン （本明細書において、 「DMAP」 とも称する。） （2. 84 g、 23. 3 mmol) を加え、 室温で 2時 間攪拌して、 対応するスルファモイルク口ライドを調製した。 反応溶液にジメ チルカルバミン酸 3一 (3—ァミノベンジル) — 6_クロロー 4—メチルー 2 一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル (化合物 lh-1-3) (3. 0 g、 7. 76 mmol) ピリジン （3. 2mL) 及ぴジクロロメタン （60 m L) を加え、 室温でー晚攪拌した。 その後、 反応溶液に水を加え、 ジクロロメ タンで抽出した。 炭酸水素ナトリウム水溶液及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 更に、 減圧下溶媒留去した。 得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 標題化合物 （540m g) を得た。 ¾—画 R (CDCI3, 270MHz) δ (PPM)： 2.44 (3H, s), 2.68 (3H, d， J= 5.1Hz) , 3.05 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.02 (2H, s)， 4.57 (IH, m), 6.5 (IH, br), 6.90- 7.00 (2H, m), 7.09(1H， brs), 7.19 - 7.30(1H， m), 7.66(1H， s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 480 (M+H).
【0225】
化合物 1 j- 1- 3-2Na：
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 4—メチルー 3 _ { 3 - (メチルアミノス ルホ-ノレ） ァミノべンジル }__ 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン -- 7—ィル エステ/レ ナトリゥム塩
【化 85】
Figure imgf000225_0001
化合物 1 j- 1- 5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj-1- 3- 2を用いて標題化合物を合成した。
— N R (DMS0- ， 270MHz) 5 (PPM)： 2.28 (3H, s)， 2.43 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.11 (3H, s), 3.80 (2H, s), 4.78 (IH, br), 6.29 (IH, d, J= 8.1Hz), 6.66 (IH, brs), 6.73 (IH, d, J= 8.1Hz), 6.82 (IH, dd, J= 8.1, 8.1Hz), 7.46(1H, s), 7.97 (IH, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 480 (M+2H-Na) . 化合物 1 j- 1- 3- 2K：
ジメチルカルバミン酸 3— (3 - (N—メチルスルファモイル） ァミノべンジ ル） - 6一クロ口一 4ーメチノレー 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィ ルエステル 力リゥム塩
Figure imgf000226_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 1- 3- 2を、 N a OHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。 ' JH匪 R (CD30D) δ (ppm)： 7.91 (1 H， d, J = 5.6 Hz), 7.32 (1H， s), 7.14- 6.98 (3H, m), 6.77 (1H， d, J = 7.4 Hz), 4.02 (2H, s)， 3.18 (3H， s)， 3.02 (3H, s)， 2.53 (3H， s), 2. 8 (3H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 480 (M + 2H - K) .
【0226】
化合物 lj- 1- 1- 2：
ジメチルカルバミン酸 4ーメチルー 3— { 3 - (メチルァミノスルホニル） ァ ミノべンジル } ― 2一ォキソ _ 2H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステノレ
【化 8 6】
Figure imgf000226_0002
化合物 1 j- 1- 3- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh-1 - 1を用いて標題化合物を合成した。
ー丽 R (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.44(3H, s)， 2.64 (3H, d, J= 5.1Hz),
3.08 (3H, s)， 3.17 (3H, s), 4.01 (2H, s)， 4, 55-4.65 (1H, m)， 6.54 - 7.30 (6H， m)， 7.59(1H， d, J= 5.4Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 446 (M+H). 化合物 lj- 1- 1S3-2： ジメチルカルバミン酸一 4—メチルー 3— { 3 _ (メチルァミノスルホ
ミノべンジノレ } —2—チォキソ一 2H— 1一べンゾピラン一 7—ィノレエステノレ
Figure imgf000227_0001
ィ匕合物 lj- 1—：!— 2 5 Omg (0. 1 1 mmo 1 ) を 1， 4 _ジォキサンに溶角军さ せ、 ローソン試薬 3 Omg (0. 0 7mmo 1 ) を加え、 窒素雰囲気下 4時間 加熱還流した。
反応溶液を H P LCで精製することにより、 化合物 lj- 1- 1S3-2の 5m g ( 1
0%) を黄色粉末として得た。
— NMR (2 7 0 MH z , DMS0-d6) δ ( p p m) ： 2. 4 2 (6 Η， s ), 2.
9 5 (3 Η， s)， 3. 0 8 (3 Η, s)， 4. 4 0 (2Η， s)， 6. 8 3 ( 1
Η， d, J = 7. 6 H z)， 6. 9 6 ( 1 H， s)， 7. 0 2 (1 H， d， ] = 7.
7 H z ), 7. 1 6 (1 H， d d, J = 7. 7、 7. 6 H z ), 7. 2 2 ( 1 H， brs), 7. 3 0 ( 1 H， d d , J = 9. 0、 2. 0 H z ), 7. 4 9 ( 1 H， d , 1 = 2. OH z ), 7. 9 6 ( 1 H, d, J = 9. 0 H z)， 9. 5 3 ( 1 H, brs)
E S I (LC— MSポジティブモード） m/z 4 6 2 (M+H)
【0 2 2 7】
化合物 lj- 1-2- 2：
ジメチルカルバミン酸 6—フルオロー 4—メチル一 3 _ { 3 - (メチルァミノ スルホ -ル） ァミノべンジル } 一 2一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィ ノレエステノレ
【化 8 7】
Figure imgf000228_0001
化合物 lj- 1-5-2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-1-2を用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (CD30D, 270MHz) δ (PPM)： 2.47 (3H, s), 2.50 (3H, s)， 3.02 (3H, s)， 3.15 (3H, s), 4.03 (2H, s)， 6.93(1H， d, J= 7.8Hz), 7.03- 7.13 (2H, m), 7.19 (IH, dd， J= 7.8， 7.8Hz)， 7.29 (IH, d， J= 6.8Hz)， 7.66 (IH, d， J= 11.0Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 464 (M+H) .
【0228】
化合物 1 j- 1- 4 - 2：
ジメチルカルバミン酸 3— （3—メチルアミノスルホ -ルアミノー 2—フルォ ローベンジレ） 一 4ーメチノレー 2—ォキソ一 2H_ 1一べンゾピラン一 7—ィノレ エステノレ
【化 88】
Figure imgf000228_0002
化合物 lj- 1-5-2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-1-4を用いて標題化合物を合成した。
^-NMR (27 OMH z， DMSO— d 6). δ (p m) ： 2. 44 (3H， s)， 2. 93 (3H， s)， 3. 07 (3H， s), 3. 98 (2H， s)， 6. 87 (1H， b r t , J = 7. 6Hz)， 7. 01 ( 1 H， t , J = 7. 6 H z) ， 7. 1 5-7. 32 (4H， m)， 7. 86 (1H， d， J = 8. 7Hz)， 9 • 37 (1 H, b r s). CH3のピークの一つが DMS Oのピークと重なっていた。.
ES I (LC— MSポジティブモード） m/z : 464 (M+H). 化合物 lj- 1- 4- 2Na：
ジメチルカルバミン酸 3— （3— (N—メチルスルファモイル） アミノー 2— フルォロベンジル) —4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7— ィルエステル ナトリゥム塩
Figure imgf000229_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 5-1の代わりに化合物 lj- 1-4- 2を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMS0 - d6， 270 MHz) δ (ppm)： 2.35 (3H, s)， 2/41 (3H, s), 2.93 (3H， s), 3.07 (3H, s), 3.88 (2H， s)， 6.20-6.25 (1H， m), 6.66 (1H, dd, 1 = 7.7, 7.9 Hz), 7.14-7.21 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.83 (1H， d， J = 8.6 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 464 (M + 2H - Na).
【0 2 29】
化合物 lj- 1- 7- 2：
ジメチルカルバミン酸 6—ョードー 4ーメチルー 3— { 3 - (メチルアミノス ルホ -ル） ァミノべンジノレ } 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィル エステノレ
【化 89】
Figure imgf000230_0001
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-1-7を用いて標題化合物を合成した。
一 MR (DMSO— d6, 270MHz) δ (PPM)： 2.43 (3H, d, J= 2.7Hz)， 2.45 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.13 (3H, s)， 3.93 (2H, s), 6.86 (1H, d, J= 8.1Hz), 6.98— 7.03 (2H, m), 7.14-7.23 (2H, m)， 7.38 (1H, s), 8.24(1H, s).
ESKLC/MS positive mode) m/z: 572 (M+H) . 化合物 lj- 1- 7- 2Na：
ジメチ /レカノレバミン酸 3— （3— （N—メチノレスルファモイ/レ） アミノーベン ジノレ） 一 6—ョード一 4ーメチノレー 2一ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピランー 7一 ィルエステル ナトリゥム塩
Figure imgf000230_0002
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 1-7-2を用いて標題化合物を合成しだ。 .
¾ NMR (DMS0-d6, 270 MHz) δ ( pm)： 2.34 (3H, s), 2. 5 (3H, s)， 2.96 (3H, s)， 3.13 (3H， s), 3.86 (2H， s), 6.52 (1H，. d, J = 7.7 Hz), 6.79 (1H, s),
6.85 (1H， d， J = 7.8 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.7， 7.8 Hz), 7.36 (1H， s), 8.22 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 572 (M + 2H— Na). 化合物 lj- 1- 7- 2K：
ジメチルカルバミン酸 3— （3— (Ν—メチルスルファモイル） アミノーベン ジゾレ） 一 6—ョードー 4ーメチル一 2一ォキソ一 2 Η_ 1一べンゾピラン一 7— ィルエステル 力リゥム塩
Figure imgf000231_0001
化合物 1 j- 1- 5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 1-7- 2を、 NaOHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。 ¾ NMR (DMS0 - d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2.36 (3H, s)， 2.42 (3H, s), 2.96 (3H， s)， 3.14 (3H, s)， 3.88 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.84 (1H， s)， 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.02 (1H, dd， J = 7.6, 8.1 Hz) , 7.37 (1H， s)，
8.22 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 572 (M + 2H - K) .
【0230】
化合物 lj- 1- 8 - 2：
ジメチルカルパミン酸 6—メチルー 4一メチル一3— { 3 - (メチノレアミノス ルホニル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ _ 2 H— 1—べンゾピラン一 7—ィル エステル .
【化 90】
Figure imgf000231_0002
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-1-8を用いて標題化合物を合成した。 ¾-NMR (DMSO - d6， 270MHz) S (PPM)： 2.23 (3H, s)， 2.42 (3H, d, J= 5.4Hz)，
2.46 (3H, s)， 2.94(3H, s), 3.10 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.86 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.00-7.04 (2H, m), 7.14- 7· 22 (3H， m), 7, 75 (1H， s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 460 (M+H) . 化合物 1 j- 1- 8_2Na：
ジメチルカルバミン酸 3— （3— (N—メチルス/レファモイル） アミノーベン ジル） 一4， 6—ジメチルー 2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルェ ステル ナトリゥム塩
Figure imgf000232_0001
. 化合物 1 j- 1- 5-lNaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 1-8-2を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMSO— d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2.22 (3H， s) , 2.32 (3H, s) , 2.44 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s)， 3.84 (2H, s), 6. 4 (1H， d, J = 7.4 Hz), 6.75 (1H， s), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.91 (1H， dd, J = 7. , 8.1 Hz),
7.20 (1H, s), 7.72 (1H， s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 460 (M + 2H - Na). 化合物 lj- 1- 8- 2K：
ジメチルカルバミン酸 3— (3— (N—メチルスルファモイル） アミノーベン ジル） —4, 6—ジメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン一 7—ィルェ ステル 力リゥム塩
Figure imgf000233_0001
化合物 1 j-1- 5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj-1- 8- 2を、 N a OHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。 ¾ MR (DMS0 - d6， 270 MHz) 8 (ppm)： 2.22 (3H, s)， 2.33 (3H, s), 2.44 (3H， s)， 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s)， 3.84 (2H, s), 6.48 (1H, d， J = 7.5 Hz), 6.78 (1H, s)， 6.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 7.5, 8.3 Hz), 7.19 (1H， s)， 7.72 (1H， s) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 460 (M + 2H - K).
【0231】
化合物 lj- 1-9-2：
ジメチルカルバミン酸 6—シァノー 4ーメチルー 3— { 3— （メチルアミノス ルホニル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィル エステル
【化 91】
Figure imgf000233_0002
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh - 1 - 9を用いて標題化合物を合成した。
¾- NMR (DMS0— d6， 270ΜΗζ) δ (PPM)： 2.42 (3H， d, J= 5.4Hz)， 2.97 (3H， s) ,
3.12 (3H, s)， 3.94(2H, s), 6.87 (1H, d， J= 8.1Hz), 7.01 - 7.04 (2H, m), 7.15-
7.25 (2H, m)， 7.60(1H, s)， 8.46 (1H, s).
CH3のピークの一つが DMS Oのピークと重なっていた。 ESKLC/MS positive mode) m/z: 471 (M+H). 化合物 lj- 1-9- 2Na：
ジメチノレ力ルバミン酸 6—シァノー 4一メチ^^一 3— (3 - (メチルアミノス ルホニノレ） ァミノべンジノレ） 一 2—ォキソ一 2 H—べンゾピラン一 7—^ ノレエス テル ナトリゥム塩
Figure imgf000234_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 1- 9- 2を用いて標題化合物を合成した。
¾ MR (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 8.42 (s, 1H), 7.57 (s， 1H), 6.82 (t，
1H， J = 7.5 Hz) , 6.74 (d, 1H， J = 7.9 Hz) , 6.65 (s, 1H) , 6.30 (d， 1H, J = 7.4 Hz), 3.81 (s， 2H), 3.11 (s, 3H)， 2.96 (s, 3H), 2.45 (s， 3H) , 2.28 (s, 3H).
ESIMS m/z: 471 (M + 2H - Na). 化合物 lj- 1- 9- 2K：
ジメチルカルバミン酸 6—シァノ _ 4ーメチルー 3— (3— (メチルアミノス ルホエル）—ァミノベンジル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィル エステル 力リゥム塩
Figure imgf000234_0002
化合物 lj- 1- 5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 lj- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 1-9- 2を、 NaOHの代ゎりにKOHを用ぃて、 標題化合物を合成した。 ¾ NMR (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 8. 4 (s, 1H)， 7.59 (s， 1H)， 6.89 (t， 1H, J = 7.5 Hz), 6.78 (d, 1H, J - 7.9 Hz) , 6.62 (s, 1H)， 6.33 (d, 1H, J = 7.4 Hz) , 3.84 (s， 2H)， 3.12 (s, 3H) , 2.97 (s, 3H)， 2. 8 (s, 3H)， 2.30 (s, 3H) .
ESIMS m/z: 471 (M + 2H - K).
【0232】
化合物 lj- 1- 10- 2：
ジメチルカルバミン酸 4—メチノレ一 3— { 2 - (メチルアミノスルホニル） ァ ミノピリジン一 4—ィルメチル } - 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7— ィノレエステノレ
【化 92】
Figure imgf000235_0001
化合物 lj- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1-5の代わりに化合物 lh-1-ΙΟを用いて標題化合物を合成した。
¾—匪 R (DMSO— d6， 270MHz) δ (PPM)： 2.40-2.60 (6H, m)， 2.93 (3H, s)， 3.07(3H: s)， 3.96 (2H, s), 6.75 - 6.84(2H， m), 6.85 - 7.10 (1H， brs), 7.18 (1H, dd, J= 8.9， 2.4Hz), 7.27 (1H, d， J= 2.4Hz), 7.87 (1H, d, J= 8.6Hz), 8.04— 8.10 (1H， m).
ESKLC/MS positive mode) m/z: 447 (M+H) . .
【0233】
化合物 lj-ト 11- 2：
ジメチルカルバミン酸— 4一メチル一 3— {2— （メチルアミノスルホニル） 了 ミノピリジン一 4一^ ルメチル} - 6—フルオロー 2—ォキソ一 2H- 1一ベン ソピラン一 Ίーィルエステ/レ
【化 93】
Figure imgf000236_0001
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1-5の代わりに化合物 ' lh- 1-11を用いて標題化合物を合成した。
— NMR (DMS0-d6, 270MHz) 8 (PPM)： 2.40— 2.60 (6H， m), 2.92 (3H, s), 3.04 (3H, s), 4.02 (2H, s)， 6.75-6.82 (2H, m), 6.82-7.05 (1H, brs), 7.48(1H, d， J= 6.2Hz) , 7.87 (1H, d, J= 10.2Hz), 8.07 (1H, m)， 10.00-10.25 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 465 (M+H) . 化合物 lj- 1- 11- 2Na：
ジメチルカルバミン酸 3— （2— (N—メチルスルフナモイル） アミノビリジ ン一 4—ィルメチル） 一一 6—フノレオ口一 4ーメチル一 2—ォキソ一 2 H- 1—ベ ンゾピラン一 7—ィルエステル ナトリ ウム塩
Figure imgf000236_0002
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1-5- 1の代わりに化合 物 lj-l-ll-2を用いて標題化合物を合成した。.
¾ NMR (CD30D, 270 MHz) δ (ppm)： 2. 5 (3H， s), 2.50 (3H， s)， 2.65 (3H， s), 3.02 (3H, s)， 3.95 (2H， s), 6.55 (1H, dd, J = 5.1 Hz, J く 1.0 Hz), 6.61 (1H, brs), 7.30 (1H， d, J = 6.8 Hz), 7.67 (1H， d， J = 11.1Hz), 7.90 (1H， d， J = 5.1 Hz) . ESI (LC/MS positive mode) m/z: 465 (M + 2H - Na). 化合物 lj-l-ll-2K：
ジメチルカルバミン酸 3— (2- (N—メチルスルファモイ^^) アミノビリジ ン一 4一イノレメチノレ） 一 6—フルオロー 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べ ンゾピラン一 7—ィルエステル カリウム塩
Figure imgf000237_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 5- 1の代わりに化合 物 lj- 1-11- 2を、 N a OHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。 ¾麗 R (CD30D, 270 MHz) δ (ppm)： 2.45 (3H, s)， 2.50 (3H, s) , 2.65 (3H, s), 3.02 (3H， s)， 3.95 (2H， s), 6.55 (1H， dd， J = 5.1 Hz, Jく 1.0 Hz), 6.61 (1H, brs), 7.30 (1H, d， J = 6.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.90 (1H, d， J = 5.1 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 465 (M + 2H - K).
【0234】
化合物 lj-1- 12- 2：
ジメチルカルバミン酸 4—メチル _ 3— { 2 - (メチルアミノスルホニル） 了 ミノピリジン一 4—ィルメチノレ） 一 6 _クロロー 2—ォキソー 2 H_ 1—ベンゾ ピラン一 7ーィルエステル
【化 94】
Figure imgf000238_0001
化合物 lg- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 5d- 0 - 12を用いて、 ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一 2 H—3— ( 2—アミノビ リジン一 4—イノレメチノレ） 一 4ーメチノレー 6—クロ口一 1—ベンゾピラン一 7 - ィルエステル （化合物 lh- 1-12) を合成し、 次いで、 化合物 lj- 1-5-2の製造例 と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh- 1- 12を用いて標題化合物 を合成した。
— MR (CD30D, 270MHz) δ (PPM)： 2. 51 (3H, s) , 2. 63 (3H, s)， 3. 04 (3H, s) , 3. 18 (3H, s) , 4. 13 (2H, s)， 7. 07 (IH, s)， 7. 08 (IH, d， J= 7. 8Hz) , 7. 35 (IH, s) , 7. 97 (IH, s)， 8. 12 (IH, d, J= 7. 8Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z : 481 (M+H) .
【0 2 3 5】
化合物 lj- 1-13 - 2：
ジメチルカルバミン酸 4一メチル一 3— { 6 - (メチルアミノスルホニル） ァ ミノピリジン _ 2—ィルメチル } 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7— ィルェスァノレ
【化 9 5】
Figure imgf000238_0002
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh - 1-13を用いて標題化合物を合成した。
¾一雇 R (CD30D, 270MHz) δ (PPM)： 2. 50 (3H, d, J= 8. 1Hz) , 3. 01 (3H, s)， 3.13(3H, s)， 4.15 (2H, s)， 6.79 (1H, d, J= 8.1Hz), 6.99 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.10 - 7.20 (2H， m), 7.63(1H, dd, J= 8. lHz)， 7.81(1H， d， J= 8.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 447 (M+H).
【0236】
化合物 lj- 1-14-2：
ジメチルカルバミン酸 4ーメチルー 3— { 6 - (メチルアミノスルホ -ル） ァ ミノピリジン一 2—イノレメチル} 一 6—フノレオ口一 2—ォキソ一 2H— 1一ベン ゾピラン一 7—イ^^エステノレ
【化 96】
Figure imgf000239_0001
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-1-1 を用いて標題化合物を合成した。
¾一匪 R (CD30D， 270MHz) δ (PPM)： 2.25 (3H, d, J= 1.9Hz), 3.01(3H， s), 3.15 (3H, s), 4.15 (2H, s), 6.79 (1H, d, J- 8.1Hz) , 7.00 (1H, d, J= 8.1Hz) , 7.31 (1H, d， J= 6.5Hz), 7.62(1H, dd, 8.1Hz)， 7.66 (1H, d, J= 11.0Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 465 (M+H) .
【0237】
化合物 lj- 1- 15- 2：
ジメチルカルバミン酸 4—メチルー 3— {6— (メチノレアミノスルホニル) ァ ミノピリジン一 2—イノレメチル} 一 6_クロロー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾ ピラン一 7ーィルエステル
【化 97】
Figure imgf000240_0001
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-1-15を用いて標題化合物を合成した。
—匪 R (CD30D, 270MHz) δ (PPM)： 2.50 (3H, brs), 3.02 (3H, s)， 3.17 (3H, s), 4.14 (2H, s), 6.79 (1H, d， J= 7.6Hz)， 6.99 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.32 (1H, s), 7.62(1H， dd, J= 7.6Hz)， 7.89 (1H, s) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 481 (M+H) .
【0238】
化合物 lj- 1- 4- 2F：
ジメチルカルバミン酸 3— （3—メチルアミノスルホニルァミノ一 2—フルォ ローべンジノレ） 一4一フルォロメチノレー 2一ォキソ一 2 H- 1—ベンゾピラン一
7ーィルエステル
【化 98】
Figure imgf000240_0002
ジメチルカルバミン酸 3― (3—アミノー 2—フノレオ口一ベンジル) 一 4— フルォロメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル （化 合物 lh- 1 - 4F) (18. 5mg) にァセトュトリル （1. OmL) を加え、 懸濁 液を得た後、 これを室温で攪拌しながら、 トリェチルァミン （0. 022mL) 及び 2—ォキソ一ォキサゾリジノン一 3—スルホン酸 メチルアミ ド （19. 0 mg) を加え、 11時間加熱還流した。 そして、 トリェチルァミン （0. 022 mL) 及び 2 _ォキソ一ォキサゾリジノン一 3—スルホン酸 メチルアミ ド （1 9. Omg) を加えた後、 更に 8時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却した 後、 酢酸ェチル及び THFの混合溶媒 （体積比 1 ： 1) を用いて希釈し、 有機層 を 0. 5 M炭酸ナトリウム溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させた。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣を薄層シリカゲルクロ マトグラフィー （ァミノゲル） （ジクロロメタン ： メタノ一ル= 95 : 5) で精 製して、 標題化合物 （9. 8mg) を得た。
H-NMR (27 OMH z， CDC 13) δ (p pm) ： 2. 74 (3H， d， J = 5. 4Hz)， 3. 04 (3H， s)， 3. 13 (3H， s)， 4. 11 (2 H， s)， 5. 67 (2H， d, J = 46. 7Hz), 6. 97- 7. 05 (2H m), 7. 10-7. 30 (2H， m), 7. 37-7. 45 ( 1 H, m)， 7. 78 (1H， d t , 1 = 7. 2, 1. 8Hz).
E S I (LC一 MSポジティブモード） m/z : 482 (M + H).
【0239】
ィ匕合物 lj- 1- 1- 2F：
ジメチルカルバミン酸 3— {3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } - 4—フノレオロメチノレー 2一ォキソ _ 2H— 1一べンゾピラン一 7—ィ レエス アル
【化 99】
Figure imgf000241_0001
化合物 1 j-l-4-2Fの製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 4Fの代わりに化合物 lh-1-lFを用いて標題化合物を合成した。
^-NMR (27 OMH z, DMSO— d6) δ (ρ pm) ： 2. 42 (3Η， d, J = 5. 1 H z ) , 2. 93 (3 H, s)， 3. 07 (3 H, s)， 4. 02 (2 H， b r s ), 5. 8 4 (2H， d， J -4 6. 2 H z)， 6. 8 4 ( 1 H， b r d, J = 7. 7H z)， 7. 0 0 (1 H， b r s)， 7. 0 2 (1 H， d， J = 7. 7H z)， 7. 1 0 - 7. 3 0 (3H， m), 7. 3 1 ( 1 H， d , J = 2 . 3 H z)、 7. 9 1 (1 H， d d， J = 8 · 7, 2. 3 H z), 9. 5 6 ( 1 H ， r s ) .
E S I (L C— MSポジティブモード） m/z : 4 6 4 (M+H).
【0 24 0】
化合物 lj- 1- 2- 2F：
ジメチルカルバミン酸 3 _ { 3 _ (メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } - 6—フノレオロー 4—フルォロメチノレー 2—ォキソ一 2 H- 1一べンゾピラン 一 7一-
【ィ匕 1 0 0】
Figure imgf000242_0001
化合物 1 4-2Fの製造例と同様の条件で、 化合物 lh-1- 4Fの代わりに化合物 lh- 1- 2Fを用いて標題化合物を合成した。
^-NMR (2 7 OMH z , DM S O— d 6) δ (p pm) ： 2. 4 2 (1 H， d, J - 5. l H z)， 2. 9 4 (3 H， s)， 3. 0 9 (3 H， s)， 4. 0 3 (2H， b r s ), 5. 8 3 (2 H， d, J =4 6. 3 H z), 6. 8 4 ( 1 H, d, J = 7. 7H z)， 7. 0 0 ( 1 H， s)，. 7. 0 2 ( 1 H， b r d, J = 7 . 7H z), 7. 1 8 (1 H， t , J = 7. 7H z)， 7. 2 3 ( 1 H， q, J =
5. l H z)， 7. 5 4 (1 H， d, J = 6. 8H z), 7. 8 9 (1 H, d d,
J = 1 1. 9、 2. 3 H z)， 9. 5 5 ( 1 H， b r s ).
E S I (L C一 MSポジティブモード） mZz : 4 8 2 (M + H). 化合物 lj- 1- 3- 2F：
ジメチノレカノレパミン酸 6—クロ口一 4ーフ /レオロメチ /レー 3— { 3 - (メチノレ アミノスルホニル） ァミノべンジル } — 2—ォキソ一 2H— 1—べンゾピラン一 7—ィノレエステノレ
【化 101】
Figure imgf000243_0001
化合物 1 j- 1- 4- 2Fの製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1-4Fの代わりに化合物 lh-l-3Fを用いて標題化合物を合成した。
'H-NMR (DMSO- d 6， 270MH ζ) δ ( p m) ： 9. 57 (b r s , 1 H), 8. 07 (s， 1H)， 7. 56 (s， 1H)， 7. 24 (m, 1H)， 7. 17 (d， J - 7. 9Hz, 1H)， 7. 04 (d， J = 9. 1Hz, 1 H), 7. 00 (s， 1H)， 6. 84 (d, J = 7. 3Hz， 1H)， 5. 86 (d， J = 46. 2Hz， 2H)， 4. 04 (s， 2H)， 3. 11 (s， 3H)， 2. 95 (s， 3H)， 2. 42 (d， J = 4. 8Hz， 3H).
E S IMS m/z ： 498 (M+H). 化合物 lj- 1- 3- 2FNa：
ジメチルカルバミン酸 3— (3— (メチルアミノスルホニル） ァミノべンジ ル） __ 6—クロ口一 4 _フスレオロメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン 一 7—ィルエステル ナトリゥム塩
241
Figure imgf000244_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 1-3- 2Fを用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2.29 (3H, s), 2.95 (3H, s)， 3.11 (3H， s), 3.90 (2H, s), 5.84 (1H， d, J - 46.2 Hz), 6.31 (1H, brd, J = 7.3 Hz), 6.65 (1H， brs), 6.76 (1H， brd, J = 7.3 Hz), 6.84 (1H, t， J = 7.3 Hz), 7.53 (1H, s), 8.02 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 498 (M + 2H - Na). 化合物 lj- 1- 3- 2FK：
ジメチルカルバミン酸 3— （3— (メチルァミノスルホニル) ァミノべンジ ノレ） 一 6—クロ口一 4ーフノレオロメチノレー 2—ォキソー 2 H— 1一べンゾピラン _
- 7ーィルエステル 力リゥム塩
Figure imgf000244_0002
化合物 1 j- 1- 5-lNaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1-5- 1の代わりに化合 物 lj-1- 3-2Fを、 Na OHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。 ¾ NMR (DMS0 - d6， 270 MHz) δ (ppm)： 2.29 (3H， s), 2.95 (3H, s), 3.11 (3H， s)， 3.90 (2H， s)， 5.84 (1H, d， J = 46.2 Hz), 6.31 (1H, brd, J = 7.3 Hz) , 6.65 (1H， brs), 6.76 (1H, brd, J = 7.3 Hz) , 6.84 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.53 (1H， s)， 8.02 (1H， s). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 498 (M + 2H - K).
【0 24 2】
化合物 lj- 1-3-20H：
ジメチルカルバミン酸 6 _クロロー 4一 （2—ヒ ドロキシェチノレ） 一3— { 3 - (メチルアミノスノレホニノレ） ァミノべンジノレ } 一 2 _ォキソ一 2H— 1—ベン ゾピラン一 7—ィノレエステノレ
【化 1 0 2】
Figure imgf000245_0001
化合物 1 j- 1- 4-2Fの製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 4Fの代わりに化合物 7d-l-30Hを用いて標題化合物を合成した。
^-NMR (DMS O- d 6, 2 7 ΟΜΗ ζ) δ ( p m) ： 8. 0 7 ( s， 1 H)， 7. 5 1 ( s， 1 H)， 7. 2 3 (m， 1 H), 7. 1 6 (d， J = 7. 9 H z , 1 H)， 7. 0 3 (d， J = 9. l H z， 1 H), 6. 9 8 ( s， 1 H), 6. 8 4 (d, J = 7. 3 H z , 1 H)， 4. 8 9 (m， 1 H)， 3. 9 8 ( s， 2H)， 3. 6 0 (m， 2H), 3. 1 1 ( s， 3 H)， 3. 0 0 (m， 2 H), 2. 9 5 ( s， 3 H)， 2. 4 2 (d, J = 4. 8 H z， 3 H).
E S I MS m/ z ： 5 1 0 (M+H).
【0 2 4 3】
化合物 lj- 1-1- 20H：
ジメチルカルバミン酸 4一 (2—ヒ ドロキシェチノレ) 一 3— { 3 - (メチルァ ミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7 ーィルエステノレ
【ィ匕 1 0 3】
Figure imgf000246_0001
化合物 lg- 1 - 1に対して、 化合物 7c- 1-30Hの製造例と同様の条件でヒ ドロキシ メチル基の導入を行った （化合物 7c-l- 10H) 後、 化合物 lh-l_5の製造例と同様 の条件でニトロ基の還元を行った （化合物 7d- 1- 10H)。 更に、 化合物 lj- 1- 4-2F の製造例と同様の条件でスルフアミ ド化を行って、 標題化合物を得た。
^-NMR (CDC 13, 27 ΟΜΗζ) δ (ρ pm) ： 7. 6 2 (d， J = 8 4Hz, 1 H), 7. 26 (s， 1H)， 7. 20-6. 80 (m, 5H)， 5. 25 (d, J = 5. 3Hz， 1H)， 4. 00 (s， 2H)， 3. 58 (m， 2 H)， 3. 10 (s， 3H)， 3. 05 (m, 2H), 3. 02 (s, 3 H), 2. 60 (d, J = 4. 9Hz， 3H)， 1. 79 (s， 1 H).
ES IMS m/z ： 476 (M+H).
【0244】
化合物 lj- 1- 3- 2C0：
ジメチルカルバミン酸 6—クロ口 _3— { 3 - (メチルアミノスルホニル） ァ ミノペンジル } 一 2—ォキソ一 4一 （2—ォキソプロピル） 一 2H— 1一べンゾ ピラン一 7—ィノレエステノレ
【化 104】
Figure imgf000246_0002
化合物 1 4- 2Fの製造例と同様の条件で、 化合物 lh-1- 4Fの代わりに化合物 7g - 1- 3C0を用いて標題化合物を合成した。 'H-NMR (DMS O- d 6, 270MHz) δ ( p m) ： 9. 56 (s， 1 H), 7. 91 (s， 1H)， 7. 51 (s， 1H)， 7. 22 (q, J = 5. 1 Hz, 1H)， 7. 15 (t， J-8. lHz， 1 H), 7. 02 (d， J = 8. 0 H z , 1H)， 6. 97 (s， 1H), 6. 80 (d, J = 8. OH z , 1 H) 4. 30 (s， 2H), 3. 91 (s， 2H)， 3. 10 (s， 3H)， 2. 95 (s, 3H)， 2. 42 (d， J = 4. 8H z, 3 H) 2. 22 (s， 3H). E S I MS m/z : 522 (M+H).
【0245】
化合物 lj-1- 3- 2Me0H：
ジメチノレカノレバミン酸 6—クロ口一 4一 （2—ヒドロキシプロピノレ) — 3—
{ 3 - (メチルアミノスルホニル） アミノベンジノレ } —2—ォキソ一 2H— 1_ ベンゾピラン一 7一イノレエステノレ
【化 105】
Figure imgf000247_0001
ジメチルカルバミン酸 6—クロ口一 4— (2—ヒ ドロキシプロピル） _3—
(3—二 トロべンジノレ) 一 2—ォキソ _ 2H— 1一べンゾピラン一 7—イスレエス テル （化合物 7c- 1- 3MeOH) に対して、 化合物 lh-卜 5の製造例と同様の条件で- トロ基の還元を行い （化合物 7d- 1- 3MeOH)、 次いで、 化合物 1 j- 1- 4- 2Fの製造例 と同様の条件でスルフアミド化を行って、 標題化合物を得た。
^-NMR (DMSO- d 6， 270MH ζ) δ ( p m) ： 9. 54 (s， 1
H)， 8. 07 (s， 1H)， 7. 49 (s， 1H)， 7. 24 (q， J = 5. 1 Hz, 1 H), 7. 17 (t， J = 8. 1 H z , 1H)， 7. 03 (d, J = 8. 0 H z , 1H)， 6. 97 (s， 1H)， 6. 82 (d, J = 8. OH z , 1 H) 4. 87 (d, J = 5. 4Hz， 1H)， 4. 02 (d， J = 14. 8Hz， 1 H)， 3. 98 (d， J = 14. 8Hz, 1H)， 3. 85 (m， 1H)， 3. 1 0 (s, 3H)， 3. 00 (m， 2H)， 2. 95 (s， 3H)， 2. 42 ( d , J =4. 8Hz， 3H) 1. 21 (d， J = 5. 5Hz， 3 H).
E S IMS m/z ： 524 (M+H).
【0246】
化合物 1 j- 1- 3- 2C00Me：
{3- (3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジノレ) - 7ージメチルカル バモイノレオキシー 2 _ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン一 4一^ 1^レ} 酢酸 メチ ノレエステ 7レ
【化 106】
Figure imgf000248_0001
3— （3—二トロベンジル） 一 7—ジメチルカルバモイルォキシー 2—ォキソ 一 2 H— 1—ベンゾピラン一 4ーィル酢酸 メチルエステル （化合物 7f- 1 - lCOOMe) に対して、 化合物 lh- 1 - 5の製造例と同様の条件で二トロ基の還元を行 い （化合物 7g-l- lCOOMe：)、 次いで、 化合物 lj- 1-4- 2Fの製造例と同様の条件で スルフアミド化を行って、 標題化合物を得た。
'H-NMR (DMSO— d6， 270MHz) δ (p pm) ： 7. 76 (d, J =8. 7Hz, 1 H), 7. 29 (d, J = 2. 5Hz， 1 H), 7. 23-7. 13 (m, 3H)， 7. 03 (d， J = 8. 1Hz, 1H)， 6. 98 (s， 1 H)， 6. 81 (d， J = 7. 6Hz， 1H)， 4. 10 (s， 2H)， 3. 95 (s， 2 H), 3. 52 (s， 2H)， 3. 07 (s， 3H), 2. 93 (s， 2 H)， 2. 43 (d, J =4. 8Hz， 3 H) ·
E S I MS m/z : 504 (M+H). 化合物 1 j- 1- 3- 2C0NH2：
ジメチルカルバミン酸 4 _カノレバモイルメチルー 6—クロロー 3— （3— （メ チルアミノスルホニル） ァミノベンジル） _一 2—ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラ ン一 7ーィルエステル
Figure imgf000249_0001
化合物 lj - 1- 5- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 7g- 1-3C0NH2を用いて標題化合物を合成した。
¾丽 R (270 MHz, DMS0-d6+CD30D (1:4)) δ (ppm)： 8.57 (s， 1H) , 8.07 (s， 1H) 7.89 (t, 1H, J = 8.1 Hz) , 7.76-7.73 (m， 2H)， 7.65 (d, 1H, J = 5.4 Hz) , 4.72 (s, 2H), 4.63 (s, 2H)， 3.81 (s， 3H), 3.70 (s, 3H), 3.17 (s， 3H). ESIMS m/z: 523 (M+H). 化合物 1 j- 1- 3- 2C0NMe2：
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 4一ジメチルカルバモイルメチルー 3— ( 3—— (メチルァミノスルホニル) ァミノベンジル）—一 2—ォキソ一 2 H— 1 - ベンゾピラン一 7一イノレエステノレ
Figure imgf000249_0002
化合物 lj- 1-5- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 7g- l-3C0 Me2を用いて標題化合物を合成した。
¾ MR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.32 (s, 1H)， 7.30-7.15 (m, 2H)， 6.99 (s, 1H)， 6.80 (d， 1H, J = 7.2 Hz) , 6. 5 (s, 1H)， 6.02 (m， 1H)， 3.95 (s， 2H), 3.91 (s， 2H), 3.19 (s, 3H)， 3.12 (s, 3H)， 3.07 (s, 3H)， 2.98 (s， 3H)， 2.56 (s， 3H).
ESIMS m/z: 551 (M+H). 化合物 lj- 1-37-2
ジメチルカルバミン酸 3- (3- (メチルァミノスルホニル）アミノー 6 _フルォ口べ ンジル）-4-メチル -2-ォキソ -2H-1_—ベンゾピラン- 7 -ィル エステル
Figure imgf000250_0001
化合物 1 j-1- 36- 1と同様の条件で化合物 1 j- 1- 1- 1の代わりに化合物 1 j- 1- 1- 2を 用いて標題化合物を合成した。
- NMR (DMS0_d6， 270MHz) δ (PPM) ： 2.37 (3H， s), 2.44 (3H, s),
2.93 (3H, s)， 3.02 (3H， s)， 3.93 (2H, s), 6.87 (1H, m), 7.04-7.22 (4H, m),
7.27 (1H, br), 7.88 (1H, d, J = 10.8Hz) , 9.40 (1H， br)
ESKLC/MS positive mode) m/z 464 (M+H) 化合物 lj- 1- 65- 2
ジメチルカルバミン酸 3- (3- (メチルァミノスルホニル）ァミノ一 6—フルォ口べ ンジノレ） -4、— 6 -ジメチル- 2 -ォキソ - 2H - 1一ベンゾピラン- 7-ィル エステル
Figure imgf000251_0001
化合物 lj- 1- 36- 1と同様の条件で化合物 1 j- 1- 1- 1の代わりに化合物 1 j- 1- 8- 2を 用いて標題化合物を合成した。
- NMR (CD30D 270MHz) S (PPM) ： 2.30 (3H, s)， 2.49 (3H, s)， 2.52 (3H， s), 3.02 (3H, s)， 3.17 (3H， s)， 4.03 (2H， s)， 6.99—7.04 (2H, m) , 7.22 (1H, m), 7.14 (1H， s)， 7.71 (1H， s)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 478 (M+H) 化合物 lj- 1- 39- 2
ジメチルカルバミン酸 3- (3- (メチルァミノスルホニル）アミノベンジノレ）- 4 -メチ ル- 2 -ォキソ- 6 -トリメチルシラニルェチニル- 2H- 1—ベンゾピラン- 7-ィル エス アル
Figure imgf000251_0002
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh - 1- 5の代わりに化合物 lh - 1-39を用いて標題化合物を合成した。
- MR (DMS0 - d6， 270ΜΗζ) δ (PPM) ： 0.24 (9H， s) , 2. 3 (3H, d， J=4.6 Hz), 2.47 (3H, s), 2.95 (3H， s), 3.11 (3H, s), 3.94 (2H， s)， 6.63 (1H, d: J=6.9 Hz), 6.74-6.82 (3H, m), 6.89-7.03 (2H， m)， 7.15 (1H， s)， 7.70 (1H， s) ESI (LC/MS positive mode) m/z 542 (M+H) 化合物 lj- 1-40 - 2 ジメチル-力ルバミン酸 3- (3- (メチルアミノスルホニル）ァミノベンジル） - 6 -ェ チ二ル- 4 -メチル- 2-ォキソ -2H - _1—ベンゾピラン- 7-ィル エステル
Figure imgf000252_0001
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh -. 1-40を用いて標題化合物を合成した。
— MR (DMS0-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) .： 2.42 (3H， d， J=4.6 Hz)， 2.46 (3H， s)， 2.94 (3H, s), .3.09 (3H， s)， 3.93 (2H, s), 4.45 (1H， s), 6.86 (1H， d, J=7.6 Hz) , 6.93-7.10 (2H， m), 7.07-7.35 (2H， m)， 7.38 (1H， s)， 7.99 (IH, s)， 9.54 (IH, brs)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 470 (M+H) 化合物 1.卜 1-72 - 2 '
ジメチルカルバミン酸 3_(3- (メチルアミノスルホニル）ァミノベンジル） -4 -メチ ル- 2 -ォキソ - 2H -ビラノ [2, 3-blピリジン- 7-ィル エステル
Figure imgf000252_0002
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 lg-1- 72を用いてジメチルカルバミン酸 3_ (3 -ァミノ-ベンジル ) -4-メチル -2-ォキソ - 2H-ビラノ [2, 3-b]ピリジン-7-ィル エステル (化合物 lh- 1 - 72) を合成した。 化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1-5の代わりに化合物 lh - 1-72を用いて標題化合物を合成した。
— NMR (DMS0-d6, 270MHz) δ (PPM) ： 2. 2 (3H， s)， 2.47 (3H, s), 2.95 (3H， s)， 3.06 (3H, s)， 3.94 (2H， s)， 6.87 (IH, d， J-7.3 Hz), 7.01 (1H， s)， 7.02 (IH, d, J=7.1 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.27 (IH, d, J=8.2 Hz)， 8.43 (1H， d， J=8.2Hz) , 9.53 (IH, brs)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 447 (M+H) 化合物 lj- lc- 1 - 2
3— _{ 3— Jメチルアミノスルホニル） ァミノべンジル }__ 7— （2—フルォロ エトキシ） 一 4—メチル一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000253_0001
化合物 lj- 1- 5- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh- lc-1を用いて標題化合物を合成した。
— NMR (27 OMH z， DMS O— d 6) δ (p pm) ： 2. 41 (3H, s)， 3. 90 (2H， s)， 4. 28 -4. 33 (1H， m)， 4. 39-4. 44 (1H， m)， 4. 67— 4. 71 ( 1 H， m), 4. 84— 4. 88 (1 H m), 6. 64 (1H， d, J = 7. 6Hz)， 6. 99— 7. 06 (4H， m) 7. 16 (1H， d d, J = 8. 1、 7. 8Hz)， 7. 21 ( 1 H， b r . s ) 7. 77 (1H， d， J = 8. 6Hz)， 9. 51 ( 1 H， b r - s). (-CH 3のピークの一つが DMS Oのピークと重なっていた。）
ES I (LC一 MSポジティブモード） m/z : 421 (M+H). 化合物 lj- Id- 1- 2
ピロリジン - 1-カルボン酸 3- (3 -（メチルアミノスルホ -ル）ァミノべンジル） -4- メチル -2 -ォキソ -2H- 1一ベンゾピランー 7—ィル エステル
Figure imgf000254_0001
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh- Id- 1を用いて標題化合物を合成した。
- NMR (DMS0-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) ： 1.84-1.94 (4H, m)， 2.42 (3H, d, J=3.3 Hz), 2.46 (3H, s), 3.36 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.52 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.93 (2H， s) , 6.86 (IH, d， J=7.8 Hz) , 6.98-7.05 (2H, m) , 7.13-7.23 (3H, m), 7.26 (1H， d， J-2.3 Hz) , 7.86 (1H， d, J=8.9 Hz), 9.53 (IH, brs) ESI (LC/MS positive mode) m/z 472 (M+H)
【0247】
化合物 lj- 2- 4- 2：
3— {2—フルオロー 3— (メチルァミノスルホ -ル) ァミノべンジル } 一 4一 メチルー 7— _ (ピリミジン一 2—ィルォキシ）—一 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾ ピラン
【ィ匕 107】
Figure imgf000254_0002
化合物 lj- 1-5-2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-2-4を用いて標題化合物を合成した。
'H-NMR (27 OMH z， DMSO— d 6) δ ( p m) ： 2. 45 (3H, s)， 3. 99 (2H， s)， 6. 83-6. 92 (1H， m), 6. 97-7. 06 (IH, m)， 7. 17 ( 1 H， b r . s)， 7. 34- 7. 40 (4H， m)， 7. 91 (1H， d, J = 8. 4Hz)， 8. 69 (2H， d d, J = 4. 8、 1. 2H z), 9. 38 ( 1 H， b r . s ). CH3のピークの一つが DMS Oのピークと重なっていた。
ES I (L C— MSポジティブモード） mZz ： 471 (M+H).
【0248】
化合物 lj-2-4-2Na：
3— { 2—フルオロー 3 _ (メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } - 4 - メチルー 7— _ (ピリミジン一 2—ィルォキシ）—一 2一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾ ピラン ナトリゥム塩
【化 108】
Figure imgf000255_0001
化合物 lj- 1-5- INaと同様の条件で、 化合物 lj- 1- 5- 1の代わりに化合物 1 j - 2-
4-2を用いて標題化合物を合成した。
ΧΗ-ΝΜΚ (27 ΟΜΗζ, DMSO— d 6) δ ( p m) ： 2. 33 (3Η， d， J = 3. 3Hz)， 2. 43 (3H， s)， 3. 89 (2H, s)， 6. 10 -6. 19 (1H， m)， 6. 58-6. 66 (1H， m)， 7. 17 (1H， d d d, J = 8. 3、 1. 5Hz、 JHF=8. 3Hz)， 7. 25 (1 H, d d,
J = 8. 7、 2. 3Hz)， 7. 33 (1H， t， J =4. 8Hz)， 7. 37 (1H， d， J = 2. 3Hz)， 7. 88 ( 1 H， d， J = 8. 7Hz)， 8. 6 9 (2H， d, 1 = 4. 8H z).
ES I (L C— MSポジティブモード） m/z : 471 (M+ 2 H— N a). 化合物 lj- 2- 4- 2K：
3 - { 2—フルオロー 3— （メチルアミノスルホニノレ） ァミノべンジノレ } — 4 - メチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） - 2一ォキソ一 2H— 1—ベンゾ ピラン カリゥム塩
Figure imgf000256_0001
化合物 lj- 1-5- INaと同様の条件で、 化合物 lj- 1-5-1の代わりに化合物 lj - 2 - 4 - 2を、 N a OHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMS0_d6) 5 (ppm)： 8.69 (d, 2H, J = 4.8 Hz) , 7.88 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 7.36 (d， 1H, J = 2.3 Hz), 7.33 (t， 1H, J = 4.8 Hz), 7.25 (dd, 1H， J = 8.7， 2.3 Hz), 7.16 (td， 1H, J = 8.5, 1.4 Hz), 6.59 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.10 (t, 1H， J = 6.3 Hz)， 4.76 (q, 1H， J = 5.8 Hz) , 3.88 (s， 2H), 2. 3 (s， 3H) , 2.32 (d， 3H, J = 5.6 Hz) .
ESI (LC-MS positive mode) m/z: 471 (M + 2H - K). 化合物 lj- 2-4S1 - 2：
3— {2—フルオロー 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } —4— メチルー 7― _ (ピリミジン一 2—ィルチオ） 一 2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピ ラン
Figure imgf000256_0002
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わり に化合物 5d- 2- 4S1を用いて化合物 lh- 2- 4S1を合成した。
化合物 1 j-2- 16-2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh - 2- 4S1を用いて標題化合物を合成した。
'H-NMR (270MH z, DMS0-d6) δ ( pm) ： 2. 48 (3H， s)， 4. 01 (2H， s)， 6. 83— 6. 92 ( 1 H， m)， 6. 98— 7. 05 ( 1 H， m)， 7. 1 6 (1 H， brs), 7. 2 5— 7. 3 5 (2 H, m)， 7. 6 0 ( 1 H d, J = 8. 5 H z)， 7. 7 0— 7. 74 ( 1 H， m)， 7. 9 2 (1 H， d， J = 8. 5 H z), 8. 6 4 (2H, d, J = 4. 8 H z )
E S I (L C— MSポジティブモード） mZz 4 8 7 (M + H)。 化合物 lj- 2- 4S2- 2：
3— { 2—フルオロー 3— （メチルアミノスルホニル） アミノベンジル } — 4一 メチル一 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ）—一 2—ォキソ一 2 H— 1 _ベンゾ
Figure imgf000257_0001
化合物 1 j- 2-16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-2 - 4S2を用いて標題化合物を合成した。
ー NMR (2 7 0 MH z , DMS0-d6) δ ( p m) ： 2. 5 4 (3 Η， s)， 4. 0 8 (2Η， s)， 6. 7 0 ( 1 Η， d d, J = 7. 3、 H z、 J HF= 7. 3
H z ), 6. 9 9 ( 1 H， d d, J = 7. 9、 H z、 J HF= 7. 9 H z)， 7.
1 4 (1 H， brs), 7. 2 8 ( 1 H， d d, J = 8. 0、 8. 0 H z ), 7. 3
4 ( 1 H， d t , J = 4. 9、 1. 3 H z)， 7. 4 0 (1 H, d d , J = 8.
7、 2. 2H z)， 7. 6 4 (1 H， d， J = 2. 4H z ), 8. 1 6 (1 H， d， J = 8. 7H z), 8. 7 0 (2H， d d , J = 4. 9、 1. 2H z ), 9. 4 4
(1 H， brs) (1つの CH3は DMS Oのピークと重複）
E S I (LC一 MSポジティブモード） m/ z 4 8 7 (M + H)。
【0 24 9】
化合物 lj- 2 - 5 - 2： 3 - {2—フルオロー 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } ー4一 メチルー 7 _ (ピリミジン一 2 _ィルォキシ） 一 6—フノレオロー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 109】
Figure imgf000258_0001
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1-5の代わりに化合物 lh-2-5を用いて標題化合物を合成した。
— NMR (CD30D, 270MHz) δ (PPM)： 2.40 (3H， s) , 2.68 (3H， s) , 4.09 (2H, s)， 6.78-7.04 (3H, m)， 7.17-7.39 (4H, m), 7.70- 7.89 (1H, m) , 8.61 - 8.63 (2H, m). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 489 (M+H) . 化合物 lj- 2- 6- 2：
3— { 2—メチル一 3 - (メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } —4—メ チルー 7 - (ピリミジン一 2—ィルォキシ）—一 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピ ラン
Figure imgf000258_0002
化合物 lj- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh- 2- 6を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (Bruker, 300 MHz, CDC13) δ ( pm)： 8.61 (2H， d, J = 4.6 Hz), 7.72 (1H, d， J = 8.4 Hz), 7.32 (1H， d, J = 7.6 Hz), 7.27 (1H， d, J = 3.1 Hz), 7.21 (1H， dd， J = 2.3, 8.4 Hz), 7.13 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.73 (1H, d， J = 7.6 Hz), 6.17 (1H， s), 4.36 (1H, q), 4.03 (2H， s) , 2.79 (3H, d, J = 5.3 Hz)， 2. 1 (3H, s) , 2.38 (3H, s) .
MS (Micromass, Quttromicro, ESI -） m/z: 465.08 (M - H).
【0250】
化合物 lj- 2- 4- 2F：
3 - {2—フノレオロー 3— (メチルアミノスルホニル） アミノベンジノレ } ー4一 フルォロメチル一 7——(ピリミジン一 2—イノレオキシ） 一2—ォキソ _2H— 1 一ベンゾピラン
【化 11 0】
Figure imgf000259_0001
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh - 2 - 4Fを用いて標題化合物を合成した。
'H-NMR (DMSO- d 6, 270MH ζ) δ (p pm) ： 9. 36 (s， 1
H)， 8. 68 (d, J=4. 9Hz， 2H)， 7. 96 (d d, J = 8. 9， 2.
2Hz， 1 H), 7. 42 (d， J = 2. 4Hz， 1H)， 7. 36— 7. 18 (m， 3H), 7. 02 (t， J = 7. 0Hz， 1 H), 6. 88 (t， J = 7.
OH z , 1H)， 5. 86 (d， J = 46. 2Hz， 2H)， 4. 07 (s， 2
H)， 2. 51 (d， J = 5. 1 H z , 3H).
ES IMS m/ z ： 489 (M + H).
【0251】
化合物 lj- 2- 4- 2FNa：
3— {2—フルオロー 3— (メチルアミノスルホニル) ァミノべンジル } 一 4一 フルォロメチルー 7— (ピリミジン一 2 _イノレオキシ） 一 2—ォキソ一2H— 1 一ベンゾピラン ナトリゥム塩
【化 11 1】
Figure imgf000260_0001
化合物 lj- 1- 5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 lj- 1- 5- 1の代わりに化合 物 1 j_2- 4- 2Fを用いて標題化合物を合成した。
XH-NMR (DMSO- d 6, 270MH ζ) δ (p m) ： 8. 68 (d, J =4. 9Hz， 2H)， 7. 92 (d d, J = 8. 9， 2. 7Hz， 1 H), 7.
40 (d， ] = 2. 2Hz， 1H)， 7. 32 (t， J =4. 7H z, 1 H)， 7 28 (d d， J - 8. 8， 2. 3Hz， 1H)， 7. 1 5 ( t , J = 8. 9Hz: 1 H), 6. 58 (t, 1 = 7. 7Hz, 1H)， 6. 09 ( t , 1 = 7. 8Hz: 1H)， 5. 81 (d， J = 46. 2Hz， 2H)， 4. 71 (q, J = 5. 7H z， 1 H)， 3. 94 (s， 2H)， 2. 30 (d, J - 5. 7Hz, 3 H).
E S IMS m/z ： 489 (M+2H— Na). 化合物 lj_2- 4- 2FK：
3— （2—フルオロー 3 _ (メチルアミノスルホニル） ァミノベンジル） 一4— フルォロメチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2H—1
—ベンゾピラン カリウム塩
Figure imgf000260_0002
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 2- 4- 2Fを、 N a OHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。 ¾丽 R (270 MHz, DMSO - d6) δ (ppm)： 8.69 (d, 2H， J = 4.8 Hz) , 7.94 (dd, 1H, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.42 (d, 1H， J = 2.3 Hz), 7.34 (t, 1H， J = 4.7 Hz): 7.30 (dd, 1H, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.18 (t, 1H， J = 8.9 Hz)， 6.62 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.13 (t， 1H， J = 7.8 Hz), 5.92 (d, 2H, J = 46.2 Hz), 4.80 (q, 1H， J = 5.7 Hz), 3.96 (s， 2H), 2.33 (d, 3H, J = 5.7 Hz).
【0252】
化合物 lj- 2- 10 - 2：
3- {2- (メチノレアミノスルホニル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4 —メチルー 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ) 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベン ゾピラン
【ィ匕 1 12】
Figure imgf000261_0001
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1-5の代わりに化合物 lh - 2-10を用いて標題化合物を合成した。
—蘭 R (CDC13, 270MHz) δ (PPM) ·· 2.53(3H， s), 2.82 (3H, s)， 4.18 (2H, s)， 7.10 - 7.35 (4H， m), 7.70- 7.80 (2H, m), 8.01 (1H, d, J= 6.2Hz) , 8.61 (2H, brs). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 454 (M+H) .
【0253】
化合物 lj - 2-12- 2：
3- {2- (メチルアミノスルホニル） アミノビリジン一 4—ィルメチル } -4 ーメチノレ一 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 6—クロ口一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 1 13】
Figure imgf000261_0002
化合物 lj- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-2-12を用いて標題化合物を合成した。
¾一 NMR (CD30D， 270MHz) δ (PPM)： 2.52 (3H, s), 2.64 (3H, s)， 4.11 (2H, s)， 7.11 (1H, d， J= 6.5Hz), 7.13 (1H, s)， 7.27 (1H, dd， J= 4.9Hz), 7.37 (1H, s), 8.00 (1H, s), 8.12 (1H, d， J= 6.5Hz) , 8.62 (2H, d, J= 4.9Hz).
ESKLC/MS positive mode) m/z: 488 (M+H) . 化合物 lj- 2- 16- 2：
3 - { 2- (メチルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4ーィ ルメチル} _ 4一メチル一 7——(ピリミジン— 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一
2H- 1一べンゾピラン
Figure imgf000262_0001
スルフリノレクロライド （28 し、 34 0 μϊΆοΙ) をジクロロメタン （2 m L) に溶解させ、 一 7 8°Cでメチルァミン （1 5 8 し、 3 1 7 μ mol) 及び D MAP (3 8. 7m g、 3 1 7 μ mol) を加え、 室温で 2時間攪拌して、 対応す るスルファモイルク口ライドを調製した。 反応溶液に 3 _ (2—アミノー 3—フ ルォロピリジン一 4—ィルメチル） 一 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） -4 —メチルー 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン (化合物 lh - 2-16) (6 Omg 1 5 9 μ mol) , ピリジン （ 6 5 L、 7 9 5 μπιοΐ) 及びジクロロメタン （2m L) を加え、 室温で 4時間攪拌した。 更に、 反応溶液に水を加え、 ジクロロメタ ンで抽出した。 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 標題化合物 （3 2mg、 43%) を得た。 Ή MR (CD30D， 270 MHz) δ (ppm)： 2.54 (3H， s)， 2.62 (3H， s)， 4.22 (2H， s), 6.84 (1H, dd, J = 5.4 Hz), 7.20-7.30 (3H, m)， 7.80-7.95 (2H, m), 8.63 (2H， d, J = 4.9 Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M + H). 化合物 lj- 2- 16- 2Na：
3— (2 - (N—メチノレスルファモイノレ） アミノー 3—フノレオ口ピリジン一 4一
—4—メチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一2—ォキソ 一 2 H—1—べンゾピラン ナトリウム塩
Figure imgf000263_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj-2-16- 2を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMS0- d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2.30 (3H， s)， 2. 6 (3H, s)， 3.89 (2H, s), 5.68 (1H， brs), 6.09-6.23 (1H, m), 7.20 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz),
7.34 (1H, t， J = 4.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d， J = 5.3 Hz), 7.90 (1H， d, J = 8.7 Hz), 8.69 (1H, d, J = 4.8 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M + 2H - Na). 化合物 1 j- 2- 16- 2K：
3 - (2 - (N—メチルスルファモイル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4— ィルメチル) 一 4—メチルー 7 -—(ピリミジン一 2一ィルォキシ) 2—ォキソ
- 2H- 1一べンゾピラン 力リゥム塩
Figure imgf000264_0001
化合物 1 j- 1- 5-lNaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj - 2- 16- 2を、 Na OHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。
丽 R (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2.36 (3H， s), 2.47 (3H, s)， 3.93 (2H, s), 6.26-6.40 (1H， m), 7.27 (1H， dd, J = 2.3， 8.6 Hz), 7.34 (1H， t, J = 4.8 Hz), 7.39 (1H, d， J = 2.3 Hz), 7.64 (1H， d， J = 4.8 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.69 (1H, d, J = 4.8 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M + 2H - K). 化合物 lj- 2- 16- 2a：
3- {2- (ェチルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フノレオ口ピリジン一 4ーィ ルメチル} 一 4—メチノレ一 7— _ (ピリ ミジン一 2—ィルォキシ) 一 2—ォキソ一
2H- 1—ベンゾピラン
Figure imgf000264_0002
化合物 lj - 2- 16 - 2の製造例と同様の条件で、 メチルァミンの代わりにェチルァ ミンを用いて標題化合物を合成した。
¾丽 R (CD30D， 270 MHz) δ (ppm)： 1.11 (3H， t, J = 7.2 Hz), 2.54 (3H， s)， 3.03 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.12 (2H， s), 6.84 (1H， dd, J = 5.4 Hz) , 7.20— 7.30 (3H， m)， 7.80-7.95 (2H, m)， 8.63 (2H, d, J = 4.6Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 486 (M + H). 化合物 lj- 2-16 - 2b：
3 - { 2 - (イソプロピルァミノスルホニル) ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4—ィルメチノレ） 一— 4ーメチノレー 7 __ (ピリミジン一 2—ィルォキシ) 一 2—才 キソ一 2H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000265_0001
化合物 lj - 2 - 16- 2の製造例と同様の条件で、 メチルァミンの代わりにィソプロ ピルァミンを用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (CD30D, 270 MHz) δ (ppm)： 0.85-1.30 (6H， m)， 2.52 (3H, s)， 3.45- 4.20 (1H, m), 4.11 (2H, s)， 6.82 (1H, dd， J = 5.4 Hz)， 7.20-7.30 (3H, m)， 7.80-7.95 (2H, m)， 8.63 (2H, d, J = 4.6Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 500 (M + H) . 化合物 lj- 2- 17- 2：
3 - { 2 - (メチルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フノレオ口ピリジン一 4—ィ ルメチル} 一 4—メチル一 6—フルオロー 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2一ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000265_0002
化合物 1 j_2_16- 2の製造例と同様の条件で、. 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-2-17を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMSO— d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2.40-2.70 (3H, m), 4.03 (2H， s),
6.75-6.83 (1H， m)， 6.97 (1H, brs), 7.38 (1H, dd, J = 4.5 Hz) , 7.66 (1H， d, J = 6.5 Hz), 7.93 (1H， d, J = 11.1Hz), 7.90—7.95 (1H, m), 8.70 (2H, d, J = 4.5) , 10.36 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 490 (M + H). 化合物 1 j- 2- 17-2c：
3— {2— (シクロプロピルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン 一 4_イノレメチル} _ 4ーメチノレ一 6—フルォロ _ 7— （ピリミジン一 2—ィノレ ォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000266_0001
化合物 1 j- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2-16の代わりに化合物 lh - 2- 17を、 メチルァミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて、 標題化合 物を合成した。
¾ NMR (DMS0 - d6， 270 MHz) δ (ppm)： 0.40-0.60 (4H, m) , 2.24—2.35 (1H， m) , 2.40-2.70 (3H， m)， 4.02 (2H， s)， 6.75-6.85 (1H， m)， 7.38 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 7.66 (1H， d, J = 6.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.90-7.95 (1H， m)， 8.70 (2H, d, J = 4.5) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 516 (M + H). 化合物 lj- 2- 18- 2：
3- {2- (メチルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4ーィ ノレメチノレ） 一 4ーメチノレー 6—クロロー 7——（ピリミジン一 2 ノレォキシ） 一 キソー 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000266_0002
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a-0- 4の代わ りに化合物 5d-0 - 18を用いて、 3— { 2—アミノー 3 _フルォロピリジン一 4_ ィルメチノレ} —4—メチルー 6—クロ口一 7 _ (ピリミジン一 2—^ fルォキシ） 一 2—ォキソ _ 2 H_ 1—べンゾピラン （化合物 lh - 2- 18) を合成した。
化合物 1 j- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh-2- 16の代わりに化合物 lh - 2-18を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (CDC13, 270 MHz) δ (ppm)： 2.47 (3H, s)， 2.76 (3H, s) , 4.08 (2H， s)， 6.85 (1H, dd， J = 5.1 Hz), 7.13 (1H, dd， J = 4.9 Hz) , 7.31 (1H， s)， 7.73 (1H， s)， 7.93 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.61 (2H, d， J - 4.9 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 506 (M + H). 化合物 lj_2- 19 - 2：
3- {2- (メチルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4ーィ ルメチル} —4—メチルー 6—メチルー 7— _ (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一
Figure imgf000267_0001
化合物 lj- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh_2-19を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (CD30D, 270 MHz) δ (ppm)： 2.24 (3H, s) , 2.53 (3H， s)， 2.62 (3H， s)， 4.11 (2H， s), 6.81 (1H, dd， J = 5.1 Hz), 7.19 (1H, s)， 7.25 (1H, t, J = 4.7 Hz), 7.79 (1H, s)， 7.92 (1H, d， J = 5.1 Hz), 8.61 (2H， d, J = 4.9 Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 486 (M + H). 化合物 lj- 2- 19-2Na：
3- (2- (N—メチルスルファモイノレ） アミノー 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル） 一 4 6—ジメチルー 7— （ピリミジン一 2 _ィルォキシ） __ 2 _ ォキソ一 2 H_ 1—ベンゾピラン一 2—オン ナトリゥム塩
Figure imgf000268_0001
化合物 1 j- 1- 5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j-1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 2-19-2を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2.15 (3H， s)， 2.30 (3H, s), 2.45 (3H， s), 3.89 (2H, s), 5.66 (1H, brs), 6.07-6.21 (1H, m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.54 (1H， d， J = 5.3 Hz), 7.82 (1H， s), 8.67 (2H， dd， J = 0.9, 4.8 Hz). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 486 (M + 2H— Na) . 化合物 lj-2 - 19- 2K：
3— ( 2 - (N—メチルスルファモイノレ） アミノー 3—フルォロピリジン _ 4一 ィルメチル） 一 4， 6—ジメチルー 7— (ピリミジン一 2 _ィルォキシ） _ 2— ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン 力リゥム塩
Figure imgf000268_0002
化合物 1 j- 1- 5-lNaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 2- 19- 2を、 N a OHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。 ¾ MR (DMS0 - d6， 270 MHz) δ (ppm)： 2.15 (3H， s), 2.37 (3H, s)， 2.47 (3H, s)， 3.93 (2H， s)， 6.30-6.42 (1H， m), 7.29-7.33 (2H, m), 7.67 (1H， d, J = 5.3 Hz) , 7.83 (1H， s) , 8.67 (2H, dd, J = 0.8, 4.8 Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 486 (M + 2H - K). 化合物 lj- 2-19- 2Me：
3— {2— （メチルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一4—ィ ノレメチノレ） 一4一ェチル一6—メチル一7— _ (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一
Figure imgf000269_0001
化合物 1 j- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-2-19Meを用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMS0— d6， 270 MHz) δ (ppm)： 1.13 (1H, t, J = 7.4 Hz), 2.17 (3H， s) , 2.46 (3H, s) , 2.92 (1H, brq, J = 7.4 Hz) , 4.00 (2H) , 6.82 (1H， brt, J = 4.9 Hz), 7.00 (1H， brq, J = 4.8 Hz), 7.32 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.34 (1H， s), 7.86 (1H， s)， 7.93 (1H, d， J - 4.9 Hz) , 8.67 (2H, d, J = 4.8
Hz), 10.36 (1H， s).
メチル基のピークの一つが DMSOのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 500 (M + H). 化合物 lj 2- 19- 2MeNa：
3— （2— (メチルアミノスルファモイル) アミノー 3—フルォロピリジン一 4 一ィルメチル)—一 4ーェチルー 6一メチル一 7— (ピリミジン一 2—ィルォキ シ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン ナトリウム塩
Figure imgf000270_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j-1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 2-19 - 2Meを用いて標題化合物を合成した。
¾ MR (DMS0 - d6, 270 MHz) δ (ppm)： 1.12 (1H， t， J = 7.4 Hz), 2.16 (3H, s), 2.28 (1H， d， J = 5.8 Hz), 2.87 (1H， brq, J = 7.4 Hz) , 3.17 (3H， s)， 3.85 (2H， s), 5.50 (1H, q, J = 5.8 Hz), 6.04 (1H， t, J = 5.1 Hz), 7.32 (1H， s), 7.32 (1H， t, J = 4.8 Hz), 7.50 (1H， d, J = 5.1 Hz), 7.82 (1H， s)， 8.67 (2H, d, J = 4.8 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 500 (M + 2H— Na) . 化合物 lj- 2- 19- 2MeK：
3 - (2- (メチルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4—ィ ルメチル） 一4一ェチル _ 6—メチルー 7— _ (ピリミジン一 2—ィルォキシ） -
2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン カリウム塩
Figure imgf000270_0002
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 lj- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 2-19- 2Meを、 N a OHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。 ¾丽 R (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm)： 1.12 (1H， t, J = 7.4 Hz), 2.16 (3H， s)， 2.28 (1H, d, J = 5.8 Hz), 2.87 (1H, brq, J = 7.4 Hz), 3.17 (3H, s), 3.85 (2H, s) , 5.50 (1H， q， J = 5.8 Hz) , 6.04 (1H, t, J = 5.1 Hz) , 7.32 (1H， s), 7.32 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.50 (1H， d， J = 5.1 Hz), 7.82 (1H， s)， 8.67 (2H， d, J = 4.8 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 500 (M + 2H - K). 化合物 lj- 2- 19- 2G：
3 - { 2 - (シクロプロピルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン - 4一^ fルメチル} 一 4—メチルー 6—メチルー 7——（ピリミジン一 2—ィルォ キシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン
Figure imgf000271_0001
化合物 1 j- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-2-19を、 メチルァミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて標題化合物 を合成した。
¾ NMR (DMS0 - d6， 270 MHz) δ (ppm)： 0.46—0.55 (4H, m)， 2.16 (3H, s)， 2.26-2.37 (1H， m), 4.03 (2H， s) , 6.76-6.86 (1H, m), 7.30-7.33 (2H, m)， 7.54 (1H， brs), 7.85 (1H， s), 7.93 (1H， d， J = 5.4 Hz), 8.67 (2H, d, J - 4.8 Hz), 10.50 (1H， brs).
CH3のピークが DMSOのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 512 (M + H) . 化合物 lj- 2- 16- 2c：
3 - { 2 - (シクロプロピルァミノスルホニル) アミノー 3—フルォロピリジン 一 4—ィルメチル } _ 4ーメチルー 7 _ (ピリミジン一 2 fルォキシ） 一2— ォキソ一 2H_ 1一べンゾピラン
Figure imgf000272_0001
化合物 lj- 2-16- 2の製造例と同様の条件で、 メチルァミンの代わりにシクロプロ ピルァミンを用いて標題化合物を合成した。
¾丽 R (DMS0- d6, 270 MHz) δ (ppm)： 0.40-0.60 (4H, m), 2.24-2.35 (1H， m), 2.40-2.70 (3H， m)， 4.02 (2H， s)， 6.75-6.85 (1H, m), 7.28 (1H， dd, J = 1.9, 8.4 Hz), 7.32 (1H, dd, J - 4.5 Hz), 7.39 (1H， d, J = 2.4 Hz) , 7.52 (1H, brs), 7.93 (1H, d， J = 8.4 Hz) , 7.90-7.95 (1H, m), 8.69 (2H， d， J = 4.5), 10.49 (1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 498 (M + H). 化合物 lj- 2- 41- 2：
3— {2— (メチルアミノスルホニル) アミノー 3—クロ口ピリジン一 4—ィル メチル } —4ーメチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000272_0002
化合物 5b- 0 - 13の製造例と同様の条件で、 3—クロロー 4.ーメチル— 2—アミ ノビリジンを用いて 2— (ジー tert—ブチルォキシカルボニル) アミノー 3—ク ロロ一 4—メチルビリジン （化合物 5b- 0-41) .を合成した。
化合物 5c- 0-13の製造例と同様の条件で、 化合物 5b- 0-41を用いて 2— （ジー tert—ブチルォキシ力ルポ-ル） アミノー 3—クロロー 4一ブロモメチルピリジ ン （化合物 5c - 0-41) を合成した。
化合物 5t-0- 10の製造例と同様の条件で、 化合物 5c- 0-41を用いて 2— （ 2— (ジー tert—プチルォキシカルポニル） アミノー 3—クロ口ピリジン一 4ーィル メチル） 一 3—ォキソ酪酸 ェチルエステル （化合物 5t- 0-41) を合成した。 化合物 5d- 0- 12の製造例と同様の条件で、 化合物 5t- 0- 41を用いて 3— ( 3 - クロ口 _ 2—アミノビリジン一 4一ィルメチル） 一 7—ヒ ドロキシー 4 _メチル — 2—ォキソ一 2 H _ 1—べンゾピラン （化合物 5d- 0-41) を合成した。
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2 ) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d- 0-41を用いて、 3— （3—クロロー 2—アミノビリジン一 4ーィ ルメチル） 一 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） _ 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1—ペンゾピラン （化合物 lh- 2-41) を合成した。
化合物 1 j- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh - 2-41を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMS0-d6, ' 270 MHz) δ (ppm)： 2. 44 (3H, s)， 4. 04 (2H, s)， 6. 75 (1H, ra)， 7. 29 (1H, dd， J = 2. 2， 8. 9 Hz) , 7. 34 (1H, t, J = 4. 8 Hz) , 7. 41 (1H， d, J = 2. 2 Hz) , 7. 65 (1H, brd, J = 4. 8 Hz) , 7. 94 (1H， d， J = 8. 9 Hz) , 8. 04 (1H， m)， 8. 69 (2H, d, J = 4. 8 Hz) .
メチル基のピークの一つが DM S Oのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z : 488 (M + H) . 化合物 lj-2-45-2：
3— { 2— (メチノレアミノスルホ二ノレ) ァミノべンジル } 一 4—メチノレ一 7—
(ピリミジン一 2一ィルォキシ) - 2—ォキソー 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000273_0001
化合物 1 j-2 - 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-2 - 45を用いて標題化合物を合成した。
¾ -NMR(Bruker, 300MHz, DMSO— d6..) 5 (ppm)： 8.94 (IH, s)， 8.69 (2H, d, J=5.0Hz) , 7.89 (IH, d， J=8.8Hz), 7.39 (IH, d， J=2.3Hz), 7.33(2H， m)，
7.26 (IH, dd， J=2.3Hz, 8.8Hz)， 7.23〜7.04(3H， m), 6.91(1H， d, J=7.6Hz) , 4.09 (2H, s)， 2.61(3H, d， J=5. OHz) , 2.37 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro， ESI+)m/z ： 452.97 (M+H) 化合物 lj- 2- 46 - 2：
3 - { 4 - (メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル 一 4ーメチルー 7二
(ピリミジン一 2—^ fルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000274_0001
化合物 1 j- 2- 16-2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-2-46を用いて標題化合物を合成した。
¾—腿 R(Bruker， 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.59 (2H, d, J=5. OHz), 7.69 (IH, d, J=8.7Hz), 7.23 (3H, m), 7.18 (IH, dd， J=2.1Hz, 8.7Hz) , 7.13〜7.09(3H， m), 6.43 (IH, s)， 4.40 (IH, m), 4.03 (2H, s), 2.71 (3H， d， J=5.4Hz) , 2.48 (3H, s) MS(Micromass, Quttromicro , ESI-) m/z ： 451.03 (M- H) 化合物 lj - 2-52 - 2：
3 - ( 3— _ (メチルァミノスルホニル） _アミノーフエノキシ) 一 4ーメチルー 7 一 （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000275_0001
化合物 1 j- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-2-52を用いて標題化合物を合成した。
Hl-NMR(300fflz, DMS0 - d6..) δ ( pm)： 9.67 (1H， bs)， 8.69 (2H， d， J=5.0Hz), 7.90 (IH, d， J=8.8Hz) , 7.46 (IH, d， J=2.3Hz), 7.34 (3H， m)， 7.19 (1H， m): 6.88 (1H， m), 6.82 (1H， m), 6.63 (IH, dd, J=2.3Hz, J=8.4Hz) , 2.45 (3H， d: J=4.6Hz) , 2.37(3H, s)
MS(ESI+)m/z ： 455.09 (M+H) 化合物 lj-2- 53- 2：
3— (3— （メチルアミノスルホニル） アミノ一チオフエノキシ） 一 4—メチル
Figure imgf000275_0002
化合物 lj-2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh - 2- 53を用いて標題化合物を合成した。
HI - NMR (300MHz, DMS0 - d6..) δ (ppm)： 9.65 (1H， bs), 8.70 (2H, d, J=5.0Hz), 8.00 (IH, d, J=8.8Hz) , 7.44 (IH, d, J=2.7Hz), 7.35 (2H， m), 7.32 (1H， dd J=2.3Hz， J=8.8Hz), 7.20 (IH, m), 7.00 (1H， m)， 6.96 (1H， m)， 6.85 (IH, m), 2.75 (3H， s)， 2. 2 (3H, d， J=4.6Hz)
MS(ESI+)m/z ： 471.03 (M+H)
【02 54】 化合物 lj-3- 1 - 2：
3- {3- (メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4ーメチルー 7— —(チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 1 14】
Figure imgf000276_0001
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-3-lを用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (DMS0-d6, 270MHz) δ (PPM)： 2.43 (3H, d, J= 3.1Hz), 3.94 (2H, s) ,
6.87 (1H, d， J= 7.3Hz)， 6.99— 7.05 (2H, m), 7.13-7.25 (2H, m), 7.32 - 7.40 (3H: m), 7.49 (1H, d, J= 2.5Hz)， 7.94 (1H, d, J= 8.9Hz) .
メチル基のピークの一つが D M S Oのピークと重なっていた。
ESI(LC/MS positive mode) m/z: 458 (M+H) . ィ匕合物 lj— 3 -卜 2Na：
3— （3— (N—メチルスルファモイル) アミノーベンジル） 一 4—メチノレ一 7 一 (チアゾール一 2 _ィルォキシ） __ 2_—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン ナ トリウム塩
Figure imgf000276_0002
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 lj- 1-5-1の代わりに化合 物 lj- 3- 1-2を用いて標題化合物を合成した。
¾ MR (DMS0 - d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2. 7 (3H, s)， 3.91 (2H， s)， 6.71 (1H, d， J = 7.5 Hz), 6.85-7.04 (2H， m), 7.07 (1H， t， J = 7.7 Hz), 7.33-7.38 (3H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.92 (1H， d, J = 8.7 Hz).
CH3のピークが DMSOのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 458 (M + 2H - Na). 化合物 lj- 3- 1- 2K：
3— （3—— (Ν - ァミノ一べ 一 4ーメチルー 7 一 _ (チアゾール一 2ニイルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 Η- ペンゾピラン 力 リゥム塩
Figure imgf000277_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 3-1 - 2を、 N a〇Hの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。 ¾ NMR (DMSO- d6， 270 MHz) δ (ppm)： 2.47 (3H, s), 3.86 (2H, s), 6.53 (1H， d, J = 6.9 Hz), 6.78—6.85 (2H, m), 6.94 (1H， t, J = 7.8 Hz), 7.32—7.38 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 1.2, 2.3 Hz), 7.92 (1H， d， J = 8.9 Hz).
CH3のピークが DMSOのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 458 (M + 2H - K).
【0255】
化合物 1 j- 3- 3- 2：
3— {3— （メチルアミノスルホニノレ） ァミノべンジル } 一 4—メチル一 7— (チアゾーノレ一 2一ィルォキシ) 一 6—クロ口一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾ ピラン
【化 1 1 5】
Figure imgf000278_0001
化合物 1 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh-3-3を用いて標題化合物を合成した。
¾一 NMR (DMS0-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM)： 2.42 (3H, d， J= 4.9Hz) , 3.95 (2H, s)，
6.87 (IH, d, J= 7.9Hz), 7.01-7.04 (2H, m), 7.18 (IH, dd, J= 7.9， 7.9Hz) ,
7.25 (IH, d, J= 4.9Hz) , 7.29 (IH, d, J= 3.8Hz), 7.34 (IH, d， J= 3.8Hz), 7.75 (IH, s), 8.13 (IH, s)， 9.56 (IH, s).
CH3のピークの一つが DMS Oのピークと重なっていた。
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 492 (M+H) .
【0256】
化合物 1 j_3- 4 - 2：
3 - {2—フルォロ一 3 (メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } -4· メチルー 7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） _ 2—ォキソ _ 2 H— 1一べンゾ ピラン
【ィ匕 1 16】
Figure imgf000278_0002
化合物 lj- 1-5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh - 3- 4を用いて標題化合物を合成した。
-腿 R (DMSO- d6， 270MHz) δ (PPM)： 2.46 (3H， s) , 3.98 (2H， s)， 6.85-6.90 (IE m), 6.98-7.0 (IH, m), 7.20(1H, d, J= 5.0Hz), 7.29 (1H， ddd, J= 1.5， 7.8Hz, 2.5Hz), 7.95 (IH, d,
Figure imgf000278_0003
J= 8.9Hz)， 9.39 (IH, brs). CH3のピークの一つが DMSOのピークと重なっていた
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 476 (M+H). 化合物 lj- 3- 4- 2Na：
3 - (3 - (N—メチノレスルファモイル） アミノー 2—フルオローベンジル） ―
4ーメチルー 7— （チアゾール一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2H— 1—ベ ンゾピラン ナトリゥム塩
Figure imgf000279_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 lj- 1-5- 1の代わりに化合物 lj- 3- 4- 2を用いて標題化合物を合成した。
丽 R (DMS0 - d6， 270 MHz) δ (ppm)： 2.37 (3H, s), 2. 3 (3H， s), 3.89 (2H， s), 5.36 (1H， brs), 6.28-6.32 (1H， m), 6.69 (1H, dd, J = 7.8, 8.1 Hz), 7.19 (1H， dd, J = 7.8, 8.6 Hz), 7.31-7.40 (3H， m), 7.47 (1H, m)， 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 476 (M + 2H— Na). 化合物 lj- 3- 4- 2K：
3 - (3— （N—メチノレスルファモイル） 一アミノー 2—フノレオ口ベンジル） 一
4一メチル _ 7— （チアゾール _ 2— fルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べ ンゾピラン 力リゥム塩
Figure imgf000280_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 lj-1- 5-1の代わりに化合物 lj-3- 4- 2を、 NaOHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMS0-d6, 270 MHz). 5 (ppm)： 2.40 (3H, s), 2.44 (3H, s), 3.91 (2H, s), 5.66 (1H， brs)， 6.37-6. 2 (1H， ra), 6.75 (1H, dd, J = 7.9, 8.0 Hz), 7.24 (1H， dd, J = 8.0， 8.4 Hz), 7.34—7.38 (3H, m)， 7.48 (1H, dd, J = 1.3, 2.3 Hz) , 7.92 (1H, d, J = 8.9 Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 476 (M + 2H - K) .
【0257】
化合物 1 j- 3- 8- 2：
3 - { 3 - (メチルアミノスルホニル) ァミノベンジル） 一 4一メチル一 7— (チアゾ一ノレ一 2一イノレオキシ） 一 6—メチルー 2ーォキソ一 2 H- 1—ベンゾ ピラン
【化 117】
Figure imgf000280_0002
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh - 3- 8を用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (DMS0 - d6, 270MHz) δ (PPM)： 2.26 (3H, s), 2.41 (3H, d, J= 4.1Hz), 2.46 (3H, s), 3.93 (2H, s), 6.85 (1H, d， J= 7.4Hz), 6.97-7.04 (2H, m)， 7.13— 7.24(2H, m), 7.26— 7.30 (2H， m), 7.44(1H, s), 7.85(1H， s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M+H) -
2フ8 化合物 lj-3- 8- 2Na：
3— （3— （N—メチノレスルファモイノレ) ァミノベンジル）一一 4, 6一ジメチル
7 - (チアゾールー 2—ィルォキシ）—一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン ナトリウム塩
Figure imgf000281_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 lj- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 3- 8- 2を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMS0 - d6， 270 MHz) 6 (ppm)： 2.27 (3H, s), 2.34 (3H, s)， 2. 6 (3H， s)， 3.87 (2H, s)， 6.53 (1H, d， J = 7.1 Hz), 6.80-6.99 (4H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.44 (1H， s)， 7.84 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M + 2H - Na). 化合物 lj- 3- 8- 2K：
3— _(3— （N—メチノレスノレファモイノレ) ァミノベンジル)一一 4j_ 6一ジメチノヒ 一 7一 (チアゾールー 2—ィルォキシ) 一 2—ォキソ一 2 H_ 1—べンゾピラン 力リゥム塩
Figure imgf000281_0002
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1-5- 1の代わりに化合物 lj-3- 8- 2を、 Na OHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。 ¾ NMR (DMSO - d6， 270 MHz) δ (ppm)： 2.27 (3H， s)， 2.34 (3H， s), 2.46 (3H， s)， 3.87 (2H， s), 6.53 (1H， d, J = 6.9 Hz), 6.79—6.99 (4H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.44 (IH, s)， 7.84 (IH, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 472 (M + 2H - K) · 化合物 lj- 3- 12- 2：
3 - { 2- (メチルアミノスズレホニル） アミノビリジン一 4ーィルメチル } -4 ーメチノレ一 6—クロロー 7— （チアゾーノレ一 2一^ fノレォキシ） 一 2—ォキソー 2
Figure imgf000282_0001
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d - 0 - 12を用いて、 3— { 2—アミノビリジン一 4ーィルメチル } 一 4—メチノレー 6—クロロー 7— （チアゾーノレ _ 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2H- 1—ベンゾピラン （化合物 lh- 3- 12) を合成した。
化合物 1 j- 2- 16-2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2-16の代わりに化合物 lh - 3-12を用いて標題化合物を合成した。
¾麗 R (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2. 2 (3H， s), 2.48 (3H， s), 3.95 (2H, s), 6.74-6.77 (2H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.75 (IH, s)， 8.03 (1H， d, J = 4.9Hz) , 8.13 (s， IH).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 493 (M + H). 化合物 1 j- 3- 19- 2：
3— { 2 - (メチルアミノスノレホ-ル） _ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4ーィ ノレメチノレ} 一 4—メチルー 6—メチルー 7——(チアゾーノレ一 2—ィルォキシ) 一 _ 2—ォキソー 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000283_0001
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a_0-4の代わ りに化合物 5d - 0-18を用いて、 3— （3—フルオロー 2—アミノビリジン— 4一 ィルメチル） 一 Ί一 (チアゾールー 2—ィルメチノレ） 一 6—メチルー 4—メチノレ — 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン （化合物 lh- 3- 19) を合成した。
化合物 1 j- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2-16の代わりに化合物 lh-3-19を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (CD30D， 270 MHz) δ (ppm)： 2.34 (3H， s), 2.51 (3H, s), 2.62 (3H, s)， 4.10 (2H, s)， 6.81 (1H, dd， J = 5.1 Hz), 7.13 (1H， d, J = 3.8 Hz), 7.20-7.30 (2H, m)， 7.80 (1H, s), 7.92 (1H， d, J = 5.1 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 491 (M + H) . 化合物 1 j- 3- 19- 2Na：
3— （2— (N—メチルスルファモイル) アミノー 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル） 一 4， 6—ジメチルー 7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2— ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン ナトリゥム塩
Figure imgf000283_0002
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 3-19- 2を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMSO- d6) δ (ppm)： 7.86 (1H, s)， 7.50 (1H， d, J = 5.2 Hz), 7.45 (1H， s)， 7.35-7.25 (2H， m), 6.09 (1H, br)， 3.87 (2H， s), 2.45 (3H， s), 2.28 (3H， s)， 2.27 (3H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 491 (M + 2H - Na). 化合物 1 j- 3- 19- 2c：
3- {2- (シクロプロピルアミノスルホニル） アミノー 3—フノレオ口ピリジン 一 4ーィルメチル } 一 4ーメチルー 6—メチル一7— (チアゾールー 2—ィルォ
Figure imgf000284_0001
化合物 1 j- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-3-19を、 メチルァミンの代わりにシクロプロピルアミンを用いて標題化合物 を合成した。
¾腿 R (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm)： 0.47-0.55 (4H, m)， 2.23—2.37 (1H， m)， 2.28 (3H, s), 2.49 (3H， s), 4.02 (2H, s)， 6.76-6.87 (1H, m) , 7.29 (2H, s) , 7.47 (1H, s)， 7.55 (1H, brs), 7.89 (1H, s), 7.89-7.94 (1H, m), 10.48
(1H, brs).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 517 (M + H). 化合物 1 j- 3 20 - 2：
3— {2— (メチルアミノスルホニル) アミノビリジン一 4一^ fルメチル} -4 一メチル一 6—メチル一 7— (チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000285_0001
化合物 5d - 0- 12の製造例と同様の条件で、 化合物 5t - 0 - 10及ぴ 4ーメチルレゾ ルシノールを用いて、 3— （2—アミノビリジン一 4一ィルメチル） 一 7—ヒ ド 口キシ一 6—メチルー 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン （化合 物 5d- 0- 20) を合成した。
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d- 0-20を用いて、 3— （2—アミノビリジン一 4一^ fルメチル） 一 7一 (チアゾーノレ一 2一イノレメチノレ) 一 6ーメチノレー 4ーメチノレー 2—ォキソー 2H— 1一べンゾピラン （化合物 lh - 3 - 20) を合成した。
化合物 1 j- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh - 3- 20を用いて標題化合物を合成した。
¾ MR (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2.28 (3H， s)， 2.45 (3H, s)， 2. 7 (3H, s), 3.96 (2H, s), 6.82—6.84 (2H, m), 6.96 (1H， br), 7.27—7.31 (2H， m), 7.45 (1H， s)， 7.87 (1H， s)， 8..07 (1H, d， J = 4..3 Hz), 10.25 (1H, br) . ESI (LC/MS positive mode) m/z: 473 (M + H). 化合物 1 j- 3- 20- 4：
{4一 [4， 6—ジメチルー 2—ォキソ一 7— （チアゾールー 2 _ィルォキシ） 一 2 H— 1—べンゾピラン一 3—ィルメチル， ピリジン一 2—ィル } スルフアミ. ン酸
Figure imgf000285_0002
¾ NMR (DMS0 - d6， 270 MHz) δ (ppm)： 2.28 (3H， s), 2.46 (3H， s)， 3.90 (2H) 6.50-6.55 (1H, m)， 7.13 (1H， s), 7.25-7.35 (2H, m)， 7.43 (1H， s), 7.80- 8.00 (3H, m).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 460 (M + H). 化合物 lj-3- 44-2：
3- {2- (メチルアミノスルホ -ル） アミノー 3—グロ口ピリジン一4—ィル メチル } —4ーメチルー 6—メチルー 7— (チアゾールー 2—ィルォキシ） _2 —ォキソ一 2H— 1—べンゾピラン
Figure imgf000286_0001
化合物 5d- 0- 12の製造例と同様の条件で、 化合物 5t-0-41及び 4 - ルシノーノレを用いて、 3_ (3 _クロ口一 2—アミノビリジン一 4ーィルメチ ル） 一 7—ヒドロキシー 6—メチルー 4—メチノレー 2—ォキソ一 2 H- 1一ベン ゾピラン （化合物 5d- 0-44) を合成した。
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d-0 - 44を用いて、 3— （3—クロロー 2—アミノビリジン一 4ーィ /レメチル） - 7 - (チアゾーノレ一 2—イノレオキシ） 一 6—メチノレー 4ーメチノレ一 2 _ォキソ一 2 H— 1 _ベンゾピラン （化合物 lh- 0-44) を合成した。
化合物 1 j-2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-3-4 を用いて標題化合物を合成した。
¾ MR (DMS0- d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2.29 (3H， s)， 2.43 (3H, s)， 3.17 (3H， dd, J = 1·3， 5.3 Hz), 4.03 (2H, s), 6.73 (1H， d, J = 3.3 Hz), 9.95 (1H， brs) ·
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 507 (M + H). 化合物 lj- 2a- 4 - 2
3— {2—フルオロー 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4— メチル一7— （5—フルォロピリミジン一 2 fルォキシ） 一 2—ォキソ一2 H 一 1一べンゾピラン
Figure imgf000287_0001
化合物 1 j- 2- 16-2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh - 2a- 4を用いて標題化合物を合成した。
¾ -NMR(Bruker , 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.44 (2H, s), 7.71 (IH, d， J=8.8Hz) , 7.40 (IH, m)， 7.22 (IH, d， J=2.7Hz), 7.17 (IH, dd, J=2.3Hz,
J=9.2Hz) , 7.0 (2H， m), 6.58 (IH, br s), 4.38 (IH, m)， 4.08 (2H, s)， 2.76 (3H， d， J=5.3Hz)， 2.47 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 488.76 (M+H) 化合物 lj- 2b - 4- 2
3— { 2—フノレオ口 _ 3— （メチノレアミノスルホ二ノレ） ァミノべンジノレ } —4一 メチルー 7— (4一クロ口ピリミジン一 2—ィルォキシ) 一 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000287_0002
化合物 1 j- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2-16の代わりに化合物 lh - 2b-4を用いて標題化合物を合成した。 —腿 (Bruker , 300MHz， CDC13) δ (ppm)： 8.51 (1H， d， J=5.7Hz), 7.72 (IE d, J=8.8Hz) , 7.41 (1H， m), 7.20 (1H， d, J=2.3Hz)， 7.15 (1H， J=2.3Hz, J=8.8Hz), 7.01 (2H， m), 6.93 (1H， d， J=5.7Hz)， 6.58 (1H， brs), 4.39 (1H, m), 4.09 (2H, s), 2.77 (3H, d, J=5.3Hz)， 2.48 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 504.63 (M+H) 化合物 lj- 5- 4 - 2
3 - { 2—フルオロー 3 _ (メチルアミノスルホニル） ァミノべンジノレ } -4- メチノレー 7— （2， 4ージメ トキシピリミジン一 6—ィルォキシ） 一 2—ォキソ - 2H- 1一べンゾピラン
Figure imgf000288_0001
化合物 1 j- 2-16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-5-4を用いて標題化合物を合成した。
¾ -NMR(Bruker , 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.66 (1H, d， J=8.8Hz), 7.40 (IE m), 7.16 (1H, d, J=2.3Hz)， 7.12 (1H, dd， J=2.3Hz, J=8.8Hz) , 7.02 (1H， m):
6.97 (1H, m), 6.61 (1H， brs), 5.88 (1H， s), 4.43 (1H, m) , 4.08 (2H， s),
3.98 (3H， s)， 3.89 (3H， s)， 2.76 (3H, d， J=5.3Hz) , 2.46 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 531.07 (M+H) 化合物 lj- 3a- 4 - 2：
3— { 2—フルオロー 3— (メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4— メチノレ一 7— （ベンゾチアゾールー 2—^ fルォキシ） 一 2—ォキソ—2 H— 1一
■ ンゾピラン W
Figure imgf000289_0001
化合物 lj- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2-16の代わりに化合物 lh-3a - 4を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (Bruker, 300 MHz, CDC13) 5 (ppm)： 7.74 (2H， m)， 7.72 (IH, d, J = 8.8 Hz), 7. 9 (1H， d， J = 2.3 Hz), 7.38 (4H, m)， 7.02 (1H， m), 6.99 (IH, m), 6.62 (1H， bs)， 4.44 (IH, m), 4.09 (2H, s)， 2.76 (3H， d， J = 5.3 Hz), 2.48 (3H, s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 526.01 (M + H). 化合物 lj- 3b- 4 - 2
3 - {2—フルオロー 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } —4一 メチル一 7— （5—プロモチアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 一ベンゾピラン
Figure imgf000289_0002
化合物 1 j- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh - 3b-4を用いて標題化合物を合成した。
¾ -腿（Bruker ， 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.69 (IH, d, J-8.8Hz), 7.40 (IE m), 7.30 (IH, d, J=2.3Hz)， 7.24 (IH, dd, J=2.3Hz, J=8.8Hz)， 7.20 (IH, s): 7.01 (IH, m)， 6.96 (1H， m), 6.61 (IH, brs)， 4. 3 (1H， m), 4.07 (2H, s), 2.76 (3H, d， J=5.3Hz), 2. 6 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 553.79 (M)， 555.78 ( +2) 化合物 1 j- la- 4 - 2：
ジメチルチオカルパミン酸一 4ーメチルー 3— { 3 - (メチルアミノスルホニ ル）—アミノベンジノレ } 一 2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステ ル
Figure imgf000290_0001
化合物 1 j- 2-16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-la-4を用いて標題化合物を合成した。
¾ -NMR(Bruker , 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.66 (1H， m), 7. 0 (1H, m)，
7.06 (2H, m)， 7.01 (1H， d, J=8.0Hz) , 6.96 (1H， m), 6.58 (1H, m), 4. 0 (1H， m), 4.07 (2H, s), 3.47 (3H, s), 3.38 (3H, s)， 2.76 (3H, d, J=5.3Hz) 2.45 (3H， s)
MS (Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 480.09 (M+H) 化合物 lj- 2a- 16 - 2
3- {2- (メチ アミノスルホ -ル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4—ィ ルメチル }—— 4ーメチルー 7— (5—フルォロピリ—ミジン一 2—ィルォキシ） 一
2—ォキソ一 2 Η— 1一べンゾピラン
Figure imgf000290_0002
化合物 lj- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh-2- 16の代わりに化合物 lh-2a-16を用いて標題化合物を合成した。
¾一匪 R(Bruker ， 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.44 (2H, s), 7.71 (1H， d, J=8.8Hz), 7.40 (1H, m)， 7.22 (1H， d, J=2.7Hz)， 7.17 (1H， dd, J=2.3Hz, J=9.2Hz)， 7.0 (2H, m), 6.58 (1H， brs), 4.38 (1H， m), 4.08 (2H, s)， 2. (3H, d, J=5.3Hz) , 2.47 (3H， s)
MS(Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 488.76 (M+H) 匕合物 lj- 2b- 16- 2
3- {2- (メチルァミノスルホニル) アミノー 3—フルォロピリジン一 4ーィ ノレメチノレ） 一4—メチル一 7— (4—クロ口ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一2— ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000291_0001
化合物 1 j- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-2b- 16を用いて標題化合物を合成した。
¾ -NMR(Bruker , 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.52 (1H， d, J=5.7Hz), 7.96 (1H, m), 7.73 (1H, d， J=8.8Hz)， 7.21 (1H, d, J=2.3Hz)， 7.17 (1H, dd, J=2.7Hz, J=8.8Hz) , 7.09 (1H， m), 6.94 (1H， d, J=5.7Hz) , 6.90 (1H, m), 5.47 (1H, m), 4.09 (2H， s), 2.76 (3H, d, J=5.3Hz) , 2.49 (3H， s)
MS (Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 505.87 (M)， 507.86 (M+2) 化合物 lj- 5-16- 2
3— {2— (メチルアミノスルホニル) ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4—ィ ノレメチノレ} - 4ーメチルー 7 -_ ( トキシピリミジン一 6—ィルォキ シ） 一 2—ォキソ一 2H—1—ベンゾピラン
Figure imgf000292_0001
化合物 1 j-2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh- 5-16を用いて標題化合物を合成した。
¾ -NMR(Bruker , 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.94 (1H， m), 7.67 (IH, d， J=8.8Hz), 7.18 (IH, d， J=2.3Hz), 7.14 (1H， dd， J=2.3Hz, 8.8Hz), 7.09 (IE m), 6.88 (1H， m), 5.89 (IH, s), 5.47 (1H， m), 4.08 (2H, s)， 3.98 (3H, s): 3.89 (3H, s)， 2.76 (3H, d, J=5.3Hz) , 2.47. (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro, ESI+)m/z ： 531.91 (M+H) 化合物 lj- 3a-16- 2：
3- {2- (メチルァミノスルホニル) アミノ一 3—フルォロピリジン一 4ーィ ルメチル } - 4—メチルー 7一 (ベンゾチアゾールー 2一ィルォキシ)—一 2一才
Figure imgf000292_0002
化合物 lj- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh - 3a- 16を用いて標題化合物を合成した。
¾ MR (Bruker, 300 MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.94 (1H， d, J = 5.3 Hz) , 7.73 (3H, m)， 7.52 (IH, d， J - 2.3 Hz), 7.43 (1H， m), 7.39 (IH, dd， J = 2.7, 8.8 Hz), 7.33 (IH, m), 7.15 (IH, m)， 6.88 (1H， m)， 5.48 (1H， m), 4.09 (2H, s)， 2.76 (3H， d， J = 5.3 Hz), 2.48 (3H， s) . MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 526.73 (M + H). 化合物 1 j- 3 b -16-2
3— {2— (メチルアミノスルホニル) アミノー 3_フルォロピリジン一 4—ィ ノレメテノレ } 一 4—メチノレ一 7 _ (5—ブロモチアゾーノレ一 2—イノレオキシ） 一2 一ォキソ一 2 H— 1二べンゾピラン
Figure imgf000293_0001
化合物 1 j- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-3b-16を用いて標題化合物を合成した。
¾ -NMR(Bruker , 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.94 (1H， m), 7.70 (IH, d, J=8.8Hz) , 7.32 (IH, d， J=2.3Hz)， 7.26 (1H， d， J=2.7Hz) , 7.20 (1H， s)， 7.09 (IH, m), 6.89 (IH, m), 5.47 (1H， m), 4.07 (2H, s), 2.76 (3H, d, J=5.3Hz) , 2.46 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 554.62 (M), 556.54 (M+2) 化合物 lj- 4- 16 - 2：
3- {2- (メチルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4ーィ
— 4—メチルー 7_ (ピラジン一 2—^ fルォキシ） 一 2—ォキソー2 一ベンゾピラン
Figure imgf000293_0002
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d- 0-16を、 2 _ブロモピリミジンの代わりにプロモピラジンを用い て、 3— {2—アミノー 3—フノレオ口ピリジン一4—ィルメチノレ} 一 4—メチル - 7 - (ピラジン一 2 _ィルォキシ） 一 2 _ォキソ一 2H— 1—べンゾピラン (化合物 lh- 4 - 16) を合成した。
化合物 1 j- 2- 16- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2-16の代わりに化合物 lh- 4- 16を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2.44 (3H， s)， 2.52 (3H, s), 4.01 (2H, s)， 3.96 (2H， s), 6.72 (1H， d, J = 5.0 Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.78-7.85 (2H, m), 8.09 (1H， dd, J = 1.3, 2.5 Hz), 8.27 (IH, d, J = 2.5 Hz) 8.42 (IH, brs).
ESI (LC/MS positive mode) ra/z: 472 (M + H) . 化合物 lj- 6- 16 - 2：
3— {2— (メチルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4ーィ ルメチル} 一 4ーメチルー 7— (ピリジン一 2—ィルォキシ） _一 2—ォキソ一 2
Figure imgf000294_0001
化合物 lh- 2- 4の製造例 （合成方法 2) と同様の条件で、 化合物 4a- 0-4の代わ りに化合物 5d- 0- 16を、 2—ブロモピリミジンの代わりに 2 _ブロモピリジンを 用いて、 3— {2—アミノー 3—フルォロピリジン一 4ーィルメチル } 一 4ーメ チル一 7— （ピリジン一 2—^ fノレォキシ） _ 2—ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラ ン (化合物 lh- 6-16)を合成した。
化合物 1 j- 2- 16-2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-6-16を用いて標題化合物を合成した。 ¾ NMR (CD3OD, 270 MHz) δ (ppm)： 2.52 (3H, s)， 2.60 (3H， s) , 4.09 (2H)， 6.75 (1H， brt, J = 5.3 Hz)， 7.07-7.28 (4H， m), 7.73 (IH, m), 7.83-7.95 (2H， m), 8.21 (1H， dd， J = 1.2, 4.9 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 471 (M + H). 化合物 lj_2- 47 - 2
3— （3— (メチルアミノスルホニル） ァミノベンジル） ー4ーヒ ドロキシー7 一 （ピリミジン一 2_ィルォキシ） _ 2—ォキソ一 2 H—1—べンゾピラン
Figure imgf000295_0001
化合物 1 3- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh- 2-47を用いて標題化合物を合成した。
¾丽 R (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 9.51 (s, IH), 8.68 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.00 (d, IH, J = 8.2 Hz), 7.33 (t, 1H， J = 4.8 Hz), 7.28 (d, 1H， J = 2. l Hz)， 7.19 (dd, IH, J = 8.2, 2.6 Hz) , 7.13 (d, IH, J = 7.6 Hz), 7.02—7.00 (m, 2H)， 6.87 (d, IH, J = 7.4 Hz), 3.81 (s, 2H), 2.43 (d， 3H,
J = 4.9 Hz) .
ESIMS m/z: 455 (M+H) . 化合物 lj- 2-51 - 2
3 _ (3— （メチルアミノスルホニル） ァミノフエ二ルァミノ） 一4ーメチノレー
7- (ピリ ミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000295_0002
化合物 lj- 1-3- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh - 2 - 51を用いて標題化合物を合成した。
¾ 画 R (270 MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 9.42 (s, IH), 8.69 (d， 2H， J = 4.8 Hz), 7.83 (d, IH, J = 8.7 Hz), 7.68 (s， 1H)， 7.39 (d, IH, J = 2.0 Hz), 7.33 (t, 1H， J = 4.8 Hz), 7.28 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 7.14 (d， IH, J = 5.1 Hz), 7.05 (t, 1H， J = 8. Hz), 6.61 (d， IH, J = 8. Hz), 6.44 (m, 2H), 2.42 (d， 3H， J = 5. Hz), 2.26 (s， 3H).
ESIMS m/z: 454 (M+H) - 化合物 lj- 1-59 - 2
ジメチルカルバミン酸— 3— _( 2— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンゾィ ルァミノ） ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル
Figure imgf000296_0001
化合物 lj- 1- 5- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh_l- 5の代わりに化合物 lh - 卜 59を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMS0—d6) δ (ppm)： 10.67 (s， IH), 10.33 (s, 1H)， 8.07 (d 1H， J = 8.1 Hz), 7.89 (d， IH, J = 8.7 Hz), 7.69 (q, 1H， J = 4.9 Hz), 7.62-6.59 (m, 2H) , 7.34 (d， IH. J = 2.3 Hz) , 7.26-7.22 (m, 2H) , 3.08 (s， 3H)， 2.95 (s, 3H), 2.48 (d， 3H, J = 4.9 Hz), 2.42 (s, 3H).
ESIMS m/z: 475 (M+H) . 化合物 lj- 20- 1- 2：
4一メチル _ 3— （3— （メチルアミノスルホニル） ァミノベンジル） 一 7— ( 1ーメチルー 1 H—ィミダゾールー 2 ル） 一 2—ォキソ一 2 H- -ベン ゾピラン
Figure imgf000297_0001
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに、 化合物 lh-20-lを用いて標題化合物を合成した。
一画 R (Bruker (ARX-300) , 300MHz, DMS0—も） δ (ppm)： 9. 57 (1H, s)， 7. 93 (IE d， J=8. 39Hz) , 7. 75 (IH, d, J=8. 39Hz) , 7. 71 (IH, s)， 7. 34(1H, s)， 7. 21- 7. 16 (2H, m) , 7. 05 (3H, s) , 6. 88 (1H， d, J=7. 25Hz) , 3. 97 (2H, s)， 3. 85 (3H, s)， 2. 50 (3H, s)， 2. 43 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro , ESI+) m/z ： 439. 00 (M+l) 化合物 1 j- 30- 1- 2：
N—メチルー N— 2—ヒ ドロキシェチルカルバミン酸 4一メチル—3— ( 3 -
(メチルアミノスルホニル） ァミノベンジル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1 _ベンゾ ピラン一 7—ィルエステル
Figure imgf000297_0002
化合物 1 j- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 4a - 0 - 1を用いて化合物 lj-0 - 1 - 2 ( 7—ヒドロキシー 4ーメチルー 3— ( 3— （メ チルアミノスルホニル） ァミノベンジル） 一 2—ォキソ一 2 H—1—ベンゾピラ ンィル) を合成した。 化合物 lj - 31- 1-2の製造例と同様の条件で、 N-メチルー N—力ルバモイルメチル ァミンの代わりに N—メチルー N— 2—ヒドロキシェチルァミンを用いて標題化 合物を合成した。
- NMR (Bruker(ARX— 300), 300MHz, MeOD-d4) 8 (ppm)： 7.83(1H, d， J=8.77Hz) 7.25— 7.09 (5H, m), 7.03(1H, d， J=7.25Hz), 4.06 (2H, s), 3.78 (2H, t),
3.60(2H, t)， 3.22- 3.10 (3H, bs), 2.50 (3H, s), 2.46 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 498.35 (M+Na) 化合物 lj- 31- 1-2：
N—メチルー N—力ルバモイルメチルカルパミン酸 4ーメチルー 3— (3— （メ チルアミノスルホニル） ァミノベンジル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラ ンー 7—ィノレエステノレ
Figure imgf000298_0001
化合物 lj- 1- 5- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 4a_ 0 - 1を用いて化合物 lj- 0-1-2 (7—ヒ ドロキシー 4ーメチルー 3— (3— （メ チルアミノスルホニル） ァミノベンジル） 一 2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラ ン） を合成した。
化合物 lj- 0- 1- 2 (33.4mg, 0.09mmol)のジメチルホルムァミ ド（lmL)溶液にトリ ェチルァミン （86uL, 0.62mmol)と p- N02PhC0Cl (27uL, 0.13譲 ol)を室温で加え 30分間攪拌した後、 N -メチルー N—力ルバモイ/レメチルァミン（33uL， 0.27腿 ol) を加えてさらに 10分間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルにて 2回有機層を抽出 した後、 シリカゲルクロマトグラフィー （塩ィ匕メチレン：メタノール = 20 ：
1) にて精製して標題化合物 18mg, 41%を得た。 -丽 R (Bruker(ARX- 300)， 300MHz, MeOD-d4 -. (ppm)： 7.85 (1H, dd， J=8.39Hz), 7.27一 7.10 (5H， m)， 6.97 (1H, d, J=7.63Hz), 4.09 (1H, s)， 4.06 (3H, s), 3.30— 3.21 (3H， bs)， 2.50 (3H, s), 2.46 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 511.42 (M+l)
【0258】
化合物 lj- 1- 3- 3：
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 4ーメチルー 3— { 3 - (ジメチルァミノ ス ホニル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 7—ィ ノレエステノレ
【ィ匕 118】
Figure imgf000299_0001
化合物 lh- 1 - 3 ( 50 m g、 0. 1 29 mmol) をジクロロメタン （ 1 m L) に 溶解し、 ピリジン （42^ L、 0. 516 mmol) 及びジメチルスルファモイル クロライド （41 、 0. 3 87 mmol) を加え、 室温で 24時間攪拌した。 そして、 反応溶液を減圧下溶媒留去した後、 得られた残渣をァミノゲルカラムク 口マトグラフィー （ジクロロメタン） で精製して、 標題化合物 （50mg、 7 9%) を白色固体として得た。
— NMR (CDC13， 270MHz) δ (PPM)： 2.45 (3H, s), 2.76 (6H, s)， 3.05 (3H, s)， 3.22 (3H, s), 4.05 (2H, s)， 6.80—7.60 (5H， m)， 7.68 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 494 (M+H) . 化合物 1 j- 1- 3- 3Na：
ジメチルカルバミン酸 了 ノベンジノレ) 一 6—クロロー 4—メチノレー 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン 7ーィ レエステノレ ナトリゥム塩
Figure imgf000300_0001
化合物 1 j- 1- 5-lNaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1-5- 1の代わりに化合 物 lj- 1-3- 3を用いて標題化合物を合成した。
'Η NMR (CD30D) δ (ppm)： 7.90 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.03-6.90 (3H, m)， 6.65 (1H， d， J = 7.4 Hz)， 4.01 (2H, s), 3.18 (3H, s), 3.02 (3H， s)， 2.61 (6H， s), 2.46 (3H， s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 494 (M + 2H - Na). 化合物 lj- 1- 3- 3K：
ジメチルカルバミン酸 3— （3— (N、 N—ジメチルスルファモイル) —アミ ノベンジノレ） 一 6—クロロー 4—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
― 7一^ fルエステル 力リゥム塩
Figure imgf000300_0002
化合物 lj-l- 5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 lj- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 1-3-3を、 N a OHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。 ¾ NMR (CD30D) δ (ppm)： 7.90 (1H, s)， 7.31 (1H, s), 7.03-6.90 (3H， m) , 6.65 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.01 (2H, s), 3.18 (3H, s)， 3.02 (3H， s), 2.61 (6H， s), 2.46 (3H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 494 (M + 2H - K) . 【0259】
化合物 lj-2-4-3：
3 _一 { 2—フルォロ一 3— (ジメチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4 ーメチルー 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H_ 1—ベン ゾピラン
【化 119】
Figure imgf000301_0001
化合物 lj- 1- 3- 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh - 2- を用いて標題化合物を合成した。
XH-NMR (270MHz, DMSO— d6) δ (p pm) ： 2. 48 (3H， s)， 2. 69 (6H， s)， 4. 00 (2 H, s)， 6. 88 - 6. 97 ( 1 H, m)， 6. 97- 7. 06 ( 1 H, m)， 7. 24— 7. 40 (4H， m) , 7. 91 (1H， d, J = 8. 9Hz), 8. 69 (2H， d , J=4. 8Hz)， 9. 66 ( 1 H, b r . s ).
ES I (LC— MSポジティブモード） mZz : 485 (M+H). 化合物 lj- lb- 1- 3
3- {3- (ジメチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 7—イソブトキシ 一 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H—1—べンゾピラン
Figure imgf000301_0002
化合物 1 j- 1-3- 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh - lb - 1を用いて標題化合物を合成した。 'H-NMR (27 OMH z , D S O- d 6) δ (p pm)： 0. 98 (3H， s)， 1. 00 (3H， s)， 1. 98-2. 10 ( 1 H， m)， 2. 41 (3 H s)， 2. 61 (6H， s)， 3. 86 (2H， d， J = 6. 6Hz)， 3. 90 (2H, s)， 6. 91 (1 H, d, J = 7. 8Hz), 6. 94-7. 04 (4 H， m), 7. 18 (1H， d d, J = 7. 8、 7. 6Hz)， 7. 75 ( 1 H， d， J = 9. 6Hz)， 9. 79 (1H， b r . s).
ES I (LC— MSポジティブモード） mZz : 445 (M + H). 化合物 lj- lc- 1- 3
3 - { 3— _ (ジメチルアミノスルホニル） _ァミノべンジル } 一 7— (2—フルォ ェトキシ） 一 4—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000302_0001
化合物 1 j- 1- 3- 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh- lc-1を用いて標題化合物を合成した。
'H-NMR (27 ΟΜΗζ, DMS O- d 6) δ (ρ pm) ： 2. 43 (3Η, s)， 2. 61 (6 Η, s)， 3. 91 (2Η， s)， 4. 28- 4. 33 ( 1 Η， m)， 4. 40-4. 44 (1Η， m)， 4. 67-4. 71 (1Η， m)， 4. 84-4. 89 (1 Η, m)， 6. 91 (IH, d , J = 7. 4H z), 6. 97 一 7. 06 (4H， m)， 7. 18 ( 1 H， d d， J = 8. 0、 7. 6Hz)， 7. 77 (1H， d, J = 8. 6Hz)， 9. 79 ( 1 H， b r . s).
ES I (LC— MSポジティブモード） mZz : 435 (M+H). 化合物 1 j- lc - 3- 3
3 - { 3 - (ジメチルアミノスノレホニル） _ァミノべンジノレ } 一 6—クロロー 7— (2—フルオローェトキシ） 一 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラ
Figure imgf000303_0001
化合物 lj- 1-3-3の製造例と同様の条件で、 化合物 lh-1- 3の代わりに化合物 lh - lc- 3を用いて標題化合物を合成した。 '
XH-NMR (27 ΟΜΗζ, DMSO-d6) δ (ρ pm)： 2. 43 (3Η， s)， 2. 62 (6Η， s)， 3. 91 (2Η， s)， 4. 38-4. 43 (1 Η m), 4. 40-4. 45 (1Η， m)， 4. 70— 4. 75 (1Η， m)， 4. 87-4. 92 (1 Η, m), 6. 91 (1Η， d , J = 7. 9Ηζ)， 7. 00 (l.H， d, J = 7. 9Ηζ)， 7. 03 (1Η， s), 7. 18 (1Η， d d,
J = 7. 9、 7. 9Hz), 7. 30 (1H， s)， 7. 93 ( 1 H， s)， 9. 80 (1 H, b r . s).
ES I (LC一 MSポジティブモード) m/z : 469 (M+H). 化合物 lj- Id- 1 - 3
ピロリジン - 1-カルボン酸 3- (3 -（ジメチルアミノスルホニル）ァミノベンジル）一 4ーメチルー 2一ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン - 7-ィル エステル
Figure imgf000303_0002
化合物 1 j- 1- 2- 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh - Id- 1を用いて標題化合物を合成した。
- NMR (CDC13， 270MHz) δ (PPM) ： 1.92-2.04 (4H, m)， 2.45 (3H， s)， 2.80 (6H, s)， 3.50 (2H， t, J=6.7 Hz)， 3.59 (2H， t, J-6.7 Hz)， 4.03 (2H， s) , 6.37 (1H, brs), 6.97-7.08 (3H, ra), 7.12-7.16 (2H, m), 7.19 (1H， d, J=7.
Hz), 7.61 (1H, d， J=9.4 Hz)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 486 (M+H) 化合物 lj- 11- 3-3：
4ーメチルー 3— (3 - (ジメチルアミノスルホニル） ァミノベンジル） -7- (チォフェン一 3—ィル） 一 6—クロ口一 2—ォキソ一 2H_ 1一べンゾピラン
Figure imgf000304_0001
化合物 lj-1-3-3の製造例と同様の条件で、 化合物 lh-1-3の代わりに化合物 lh - 11-3を用いて標題化合物を合成した。
一顧 R (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.70(1H, s), 7.58(1H， dd, J=3.05Hz, J=l.53Hz), 7.42 (1H, dd， J=4.96Hz, J=0.60Hz) , 7.38Hz (1H, s) 7.35 (1H, dd, J=4.96Hz, J=l.53hz), 7.22 (1H, t, J=7.63Hz), 7.10 (1H, s)， 7.02 (2H, dd, J=8.01Hz, J=l.91Hz), 6.43 (1H, s), 4.05 (2H, s), 2.82 (6H, s)， 2.47 (3H, s)
MS (Micro應 s, Quttromicro , ESト） m/z ： 487.25 (M-l) 化合物 lj-12- 1-3：
4ーメチルー 3— (3— （ジメチルアミノス/レホニル） ァミノベンジル） 一 7— (ピリジン一 4一ィル） 一 2—ォキソ一2 H—1—べンゾピラン
Figure imgf000305_0001
化合物 1 j- 1- 3- 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh - 12-1を用いて標題化合物を合成した。
-匪 R (Bruker (ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.72(2H， d, J=4.58Hz), 7.75 (IH, d, . J-8.77Hz) , 7.59 (IH, s), 7.56 (IH, dd, J-6.87Hz, J=l.91Hz)，
7.53 (2H, d, J=5.72Hz), 7.22(1H, d, J=8.01Hz)， 7.10 (IH, s), 7.05 (IH, d, 8.39Hz), 7.02 (IH, d, J=7.25Hz), 6.43 (IH, s)， 4.08 (2H, s)， 2.82 (6H, s)， 2.52 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 450.42(M+1) 合物 lj- 17- 1 - 2：
4—メチルー 3— （3— (メチルアミノスルホニル）ァミノベンジル） — Ί ァゾールー 2—ィル) - 2一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000305_0002
化合物 1 j- 1- 5 -2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに、 化合物 lh- 17-1を用いて標題化合物を合成した。
- NMR (Bruker (ARX-300), 300MHz, DMS0-d6) 6 (ppm)： 9.53 (IH, s), 8.02 (IH, d， J-3.05Hz), 7.96 (2H, s), 7.92 (2H, d， J=3.43Hz), 7.17 (2H, t， J=8.01Hz), 7.02 (2H, s), 6.87 (IH, d， J=7.63Hz) , 3.96 (2H, s), 2.50 (3H, s)， 2.42(3H， MS (Mi c ass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 463.98 (M+Na) 化合物 lj-18-1-3：
4 _メチル一3— (3— (ジメチルアミノスルホニル） ァミノベンジル） 一 7—
(ピリジン一 3—ィル） 一 2—ォキソ一2H— 1 ベンゾピラン
Figure imgf000306_0001
化合物 lj- 1-3- 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh - 18 - 1を用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (Bruker (ARX-300), 300MHz, CDC13) 6 ( pm)： 8.91 (IH, s)， 8.67 (IH, s), 7.92 (IH, d， J二 8.01Hz), 7.74 (IH, d, J=8.77Hz) , 7.55 (1H， s)， 7.53(1H, dd， J-6.10Hz, J=1.53Hz), 7.43(1H, dd, J=7.25Hz, J=0.90Hz) , 7.22(1H, d， J=8.01Hz), 7.11 (IH, s), 7.05(1H， d, J=8.01Hz)， 7.02 (IH, dd, J=8.77Hz, J=l.91Hz), 6.40 (IH, s), 4.07 (2H， s), 2.82 (6H, s)， 2.52 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 450. 4 (M+l) 化合物 lh- 19- 3 - 3：
4—メチル一 3— (3一（ジメチルアミノスルホニル）アミ/ベンジル) — 6—ク ロロ一 7— (3—メ トキシフエニル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000306_0002
化合物 1 j - 1 -3-3の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh - 19-3を用いて標題化合物を合成した。
- NMR (Bruker (ARX-300) , 300MHz, CDC1.3: δ (ppm)： 7.71 (1H, s), 7.39 (1H, td, J=9.16Hz, J=l.14Hz), 7.32 (1H, s): 7.22 (1H, t， J=8.01Hz), 7.10 (1H, t J=l.53Hz), 7.04- 6.96 (5H， m)， 6.40 (IE s), 4.06 (2H, s), 3.86(3H， s), 2.82 (6H, s), 2.49 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro， ESI -) m/z 511.03(M-1) 化合物 lh-21-3-3：
4一メチル一3— (3— （ジメチルアミノスルホ-ノレ） ァミノベンジル） 一6— クロ口一7— (5—ァセチルチオフェン一 2—ィノレ） 一 2—ォキソ一2H— 1一 ベンゾピラン
Figure imgf000307_0001
化合物 1 j- 1 -3-3の製造例と同様の条件で、 化合物 lh-1- 3の代わりに化合物 lh-21-3を用いて標題化合物を合成した。
-画 R (Bruker (ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.77 (2H, m), 7.44 (2H, m)， 7.26 (1H, t)， 7.02一 7.00 (3H， m) , 6.76 (1H, s)， 4.04 (2H, s)， 2.81 (6H, 2.59 (3H, s), 2.46 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro , ESI -） m/z ： 529.15 ( M— H) 化合物 lj- 22-1- 3：
4ーメチルー 3 - (3 - (ジメチルアミノスルホニル） アミノベンジノレ) (3—ァセチルーフエ-ル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000308_0001
化合物 1 j- 1- 3- 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh - 22-1を用いて標題^ f匕合物を合成した。
— NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ ( pra)： 8.22(1H， s)， 8.00 (IH, d, J=7.63Hz) , 7.81(1H, d， J=8.01Hz), 7.69 (IH, d, J=8.77Hz) , 7.62~7.54(4H, m), 7.22(1H， t)， 7.14~7.00 (2H, m), 6. 8 (IH, bs)， 3.95 (2H, s)， 2.81(6H， s), 2.61(3H, s), 2.51 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 513.14 ( M+Na) 化合物 lj- 23- 1 - 3：
4—メチルー 3— （3— （ジメチルアミノスルホニ 7レ） ァミノベンジル） 一7— (4一ァセチノレ一フエニル） 一 2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000308_0002
化合物 1 j- 1- 3- 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh' 23-1を用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.08 (2H, d, J=8.77Hz), 7.73 (4H, d， J=8.77Hz), 7.56 (2H, m), 7.19 (3H, m)， 6.48 (IH, bs)， 4.15 (2H, s)， 2.81(6H, s)， 2.65 (3H, s), 2.51 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro ， ESI -） m/z ： 489.07 ( M - 1) 化合物 lj- le- 1- 3：
トリフルォロメタンスルホン酸 4ーメチルー 3— （3— （ジメチルアミノスル ホニル） アミノベンジル) 一 2—ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン一 7—ィルェ ステル
Figure imgf000309_0001
化合物 lj- 1-3-3の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh - le-1を用いて標題化合物を合成した。
—丽 R (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.63 (2H, d， J=8.77Hz), 7.22(2H, m), 7.09 (3H, m), 6.23 (1H, bs)， 4.02 (2H, s), 2.72 (6H, s),
2.46 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro ， ESI -) m/z ： 519.14 ( M— 1) 化合物 1 j- 24- 1-3：
4 メチル一 3— （3— （ジメチルアミノスルホニル） ァミノベンジル)
(3—シァノ一フエニル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000309_0002
化合物 1 g - 11 - 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lg-le- 3の代わりに化合物 lj-le-1-3を用い、 チォフェン一 3—ボロン酸の代わりに 3—シァノフエニル ボロン酸を用いて標題化合物を合成した。
— MR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC19) δ (ppm)： 7.91(1H, t), 7.82(1H, d, J=7.63Hz), 7.78一 7.65 (2H， m), 7.60(1H, t)， 7.46 (2H, m), 7.20 (1H, t),
7.06 (1H, s) 7.03 (2H, t)， 6.29 (1H, bs)， 4.15 (2H, s)， 2.81(6H, s), 2.51 (3E s)
MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 474.27 ( M+1) 化合物 lj - 25-1 - 3：
4ーメチルー 3— （3— (ジメチルアミノスルホニル） ァミノベンジル） 一 7— (2—メ トキシーフエニル） 一 2—ォキソ一 2H— 1—べンゾピラン
Figure imgf000310_0001
化合物 1 g - 11 - 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- le- 3の代わりに化合物 lj - le- 1 - 3を用レ、、 チォフェン一 3—ボロン酸の代わりに 2—メ トキシフエ二 ルポロン酸を用いて標題化合物を合成した。
- MR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.66 (1H, d， J=8.77Hz), 7.58 (2H, dd, J=8.77Hz) , 7.51(2H， m), 7.25(1H， t), 7.18 (1H, s), 7.05 (4H, m)， 6.45 (1H, bs)， 4.15 (2H, s), 3.81 (3H, s)， 2.81 (6H, s)， 2.49 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 479.37 ( M+1) 化合物 lj- 26-1 - 3：
4ーメチルー 3— (3 - (ジメチルァミノスルホニル) ァミノベンジル） - 7 - (4—シァノーフエニル） 一 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000311_0001
化合物 1 g - 11 - 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- le- 3の代わりに化合物 lj-le-1-3を用い、 チォフェン一 3—ボロン酸の代わりに 4—シァノフエニル ポロン酸を用いて標題化合物を合成した。
¾-NMR (Bruker (ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.80一 7· 70 (5H, m),
7.72 (2Η, m), 7.22 (1H, t), 7.10 (1H, s) 7.03 (2H, m), 6.29 (1H, bs), 4.15(2H: s), 2.81 (6H, s), 2.51(3H， s)
MS(Micromass, Quttromicro , ESI+) m/z ： 474.27 ( M+l) 化合物 lj- 27- 1 - 3：
4ーメチルー 3— （3— (ジメチルァミノスノレホニノレ) ァミノペンジル） 一 7— (4ーメ トキシ一フエニル） 一 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000311_0002
化合物 1 g - 11 - 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- le- 3の代わりに化合物 lj- le- 1-3を用い、 チォフェン一 3—ボロン酸の代わりに 4ーメ トキシフエ二 ルポロン酸を用いて標題化合物を合成した。
ー丽 R (Bruker (ARX-300) , 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.08 (1H, d， J=8.01Hz), 7.55 (1H, d, J-l.91Hz), 7.48 (1H, dd， J=8.39Hz) , 7.41一 7.32 (2H， m), 7.22 (IE t)， 7.10— 6.99 (5H， m)， 6.29 (1H, bs), 4.08 (2H, s)， 3.84 (3H, s)， 2.81(6H， s), 2.51(3H, s) MS (Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 474. 27 ( M+l) 化合物 lj- 28- 1—3 ：
4—メチル一3— （3— （ジメチルアミノスルホニル） ァミノベンジル） 一 7— ( 4一 N、 N—ジメチルァミノフエニル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000312_0001
化合物 lj- 1-3-3の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh- 28 - 1を用いて標題化合物を合成した。
一顧 R (Bruker (ARX-300) , 300fflz, CDC13) δ (ppm)： 7. 61 (5H, m) , 7. 25 (IH, t) , 7. 15一 7. 08 (3H, s, t) , 6. 82 (2H, d， J=8. 77Hz) , 6. 39 (1H， bs)， 4. 04 (2H, s) , 3. 02 (6H, s)， 2. 79 (6H, s)， 2. 43 (3H, s)
MS (Micromass, Quttromicro ， ESI+)m/z ： 492. 32 (M+l) 化合物 lj- 29- 1- 3 ：
4一メチル _ 3— （ 3— （ジメチルアミノスルホニル） ァミノベンジル） 一7— (ベンゾ [1， 3]ジォキソーノレ一 4一ィル） 一 2一ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラ
Figure imgf000312_0002
化合物 1 g - 1 1 - 3の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- le- 3の代わりに化合物 lj-le-l~lを用い、 チォフェン一 3—ボロン酸の代わりにべンゾ [1,3]ジォキソ 一ルー 4一ボロン酸を用いて標題ィヒ合物を合成した。
一 NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.63 (1H, d, J=8.77Hz)， 7.46 (2H, m), 7.23 (1H, t), 7.13 (5H, m), 6.92(1H, d， J=8.01Hz), 6. 8 (1H, s), 6.02 (2H, s), 4.04 (2H, s)， 2.80 (6H, s)， 2.47 (3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro ， ESI-)m/z ： 491.34(M-1)
【0 2 6 0】
化合物 lj- 1-21-2：
ジメチルカルバミン酸 3— （3— （N— （2—シァノエチ^ スルファモイル） アミ ノべンジノレ） 一 6一クロロー 4ーメチノレー 2一ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラン一 7一 ィノレエステノレ
【ィ匕 1 2 0】
Figure imgf000313_0001
スルフリルクロライド （6 6. 5 // L、 8 7 2 μιαοΐ) をジクロロメタン （4 mL) に溶解させ、 一 7 8°Cで 2—シァノエチルァミン （5 7. 2 βレ 7 7 6 /xmol) 及び DMA P (9 4. 7mg、 7 7 6 μπιοΐ) を加えた後、 室温で 2 時間攪拌して、 対応するスルファモイルク口ライドを調製した。 反応溶液にジ メチルカルバミン酸 3— (3—ァミノベンジル） 一 6—ク.ロロ一 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 Η— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル （1 0 0mg、 2 5 8. 5 μ mol) N ピリジン （0. 5 mL) 及びジクロロメタン （2 mL) を加え 室温でー晚攪拌した。 その後、 反応溶液に水を加え、 ジクロロメタンで抽出し た。 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫 酸マグネシウムで乾燥させ、 更に、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣.をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （メタノール：塩化メチレン = 1 ： 2 0) で 精製して、 標題化合物 （1 1 lmg、 83%) を得た。
一 MR (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.44 (3H, s)， 2.44-2.55 (2H, m), 3.04 (3H, s) 3.17 (3H, s)， 3.15-3.30 (2H, m), 3.99 (2H, s), 6.92 - 7.15 (3H， m), 7.20 (IE s), 7.15-7.25 (1H, m), 7.66(1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 519 (M+H) . ィ匕合物 lj- 1- 21- 2Na：
ジメチルカルパミン酸 3— （3— （N— (2—シァノエチル) スルファモイ ル） ァミノベンジル） 6—クロロー 4ーメチノレー 2一ォキソ一 2 H— 1一ベン ゾピラン一 7—ィルエステル ナトリゥム塩
Figure imgf000314_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 1- 21- 2を用いて標題化合物を合成した。
¾應 R (CD30D) δ (ppm)： 7.89 (1H, s) , 7.30 (1H, s)， 7.04-6.98 (3H， m)， 6.70 (1H, d, J = 7.4 Hz) , 3.99 (2H, s)， 3.17 (3H， s)， 3.02 (3H, s)， 2.57-2.52 (2H, m), 2.48 (3H, s) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 519 (M + 2H - Na). 化合物 lj-l-21-2K：
ジメチルカルバミン酸 3— (3 - (N— (2—シァノエチル） スルファモイ ル） ァミノベンジル） _- 6—クロロー 4ーメチルー 2一ォキソ一 2 H— 1—ベン ゾピラン一 7—ィルエステル カリウム塩
Figure imgf000315_0001
化合物 lj- 1-5- INaの製造例と同様の条件で、 化合物 1 j- 1- 5- 1の代わりに化合 物 lj- 1-21- 2を、 N a OHの代わりに KOHを用いて、 標題化合物を合成した。' 丽 R (CD30D) δ (ppm)： 7.89 (1H， s), 7.30 (1H， s)， 7.04-6.98 (3H, m), 6.70 (1H， d， J = 7. Hz) , 3.99 (2H， s), 3.17 (3H， s), 3.02 (3H, s)， 2.57-2.52 (2H, m), 2.48 (3H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 519 (M + 2H - K) .
【0261】
化合物 lj- 1- 22- 2：
ジメチルカルバミン酸 3_ (3- (N— （2—ヒドロキシェチル） スルファモ ィル） ァミノベンジル） 一 6—クロロー 4ーメチルー 2—ォキソ一 2H— 1—ベ ンゾピラン一 7—ィゾレエステノレ
【化 1 2 1】
Figure imgf000315_0002
化合物 lj- 1-21-2の製造例と同様の条件で、 2—シァノエチルァミンの代わり に 2—アミノエタノールを用いて標題化合物を合成した。
一 MR (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.44 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.12 (2H, m) 3.17 (3H, s)， 3.52 (2H, br), 4.02 (2H, s)， 6.92-7.05 (2H， m)， 7.09 (1H, brs) 7.19-7.30 (1H, m), 7.66 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 510 (M+H). 【0262】
化合物 lj- 1-23 - 2：
ジメチルカルバミン酸 3— （3— （N— (2—メ トキシェチル） スルファモイ ル） ァミノベンジル） 一 6—クロロー 4ーメチルー 2—ォキソ一 2H— 1一ベン ゾピラン一 7—イ^^エステノレ
【ィ匕 122】
Figure imgf000316_0001
化合物 lj - 1-21-2の製造例と同様の条件で、 2—シァノエチルァミンの代わり に 2—メ トキシェチルァミンを用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.44 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.17 (3H, s)， 3.15-3.25 (2H, s), 3.41 (3H, s)， 3.45 - 3.55 (2H， m), 4.01 (2H， s), 6.95— 7.20 (2H, m), 7.09 (1H, s)， 7.19— 7.30 (1H， m)， 7.25 (1H， s), 7.66 (1H, s). ESKLC/MS positive mode) m/z: 524 (M+H).
【0263】
化合物 lj- 1-24 - 2：
ジメチルカルバミン酸 3— （3— （N— （2—アミノエチノレ） スルファモイ ル） ァミノベンジル） - 6—クロロー 4ーメチル一 2—ォキソ一 2 H— 1一ベン ゾピラン一 7—ィルエステノレ塩酸塩
【化 123】
Figure imgf000316_0002
化合物 lj- 1-21-2の製造例と同様の条件で、 2—シァノエチルァミンの代わり に 1， 2—エチレンジァミンを用いて標題化合物を合成した。 'H-NMR (CD30D, 270MHz) δ (PPM) : 2.51 (3H, s)， 2.95— 3.05 (2H， m), 3.05 (3H, s), 3.14-3.25 (2H,. m), 3.17 (3H, s), 4.05 (2H, s)， 6.97 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.08 (1H, d, J= 8.1Hz), 7.12 (1H, brs), 7.22(1H, dd, J= 8.1Hz), 7.32 (1H, s)， 7.93(1H， s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 509 (M-Cl) .
【0264】
化合物 lj- 1-25 - 2：
ジメチルカルバミン酸 3— (3 - (N— (2， 3—ジヒ ドロキシプロピル） ス ルファモイル） 了ミノベンジル) — 6—クロ口一 4一メチル一 2—ォキソ一 2H 一 1—ベンゾピラン一 7—イノレエステノレ
【ィ匕 124】
Figure imgf000317_0001
化合物 lj - 1-21-2の製造例と同様の条件で、 2—シァノエチルァミンの代わり に 2， 3—ジヒ ドロキシプロピルアミンを用いて標題化合物を合成した。
— NMR (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.38 (3H, s) , 3.05 (3H, s)， 3.16 (3H, s)， 3.30-3.50 (2H， m) , 3.52—3.70 (1H, m) , 3.89 (2H， s) , 6.86 (1H， d, J= 7.7Hz)，
6.99 (1H, d， J= 7.7Hz) , 7.05 (1H, s), 7.07 (1H, d, J= 7.7Hz), 7.13 (1H, s),
7.60 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 540 (M+H) -
【0265】
化合物 lj - 1-26-2：
ジメチルカルバミン酸 6 _クロ口一 4—メチル一3— [3— (4—メチノレピぺ ラジン— 1 fルスルホ -ルァミノ） 一ベンジル] _一 2一ォキソ _ 2 H— 1 _ベ ンゾピラン一 7—ィルエステル
【ィ匕 125】
Figure imgf000318_0001
化合物 lj - 1-21-2の製造例と同様の条件で、 2—シァノエチルァミンの代わり に 1ーメチルピペラジンを用いて標題化合物を合成した。
¾— NMR (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.22 (3H, s)， 2.25-2.36 (4H, m), 2.43 (3H, s)， 3.05 (3H, s)， 3.18 (3H, s), 3.20— 3.30 (2H, m) , 4.01 (2H, s), 6.95- 7.08 (2H, m), 7.15— 7.30 (3H, m)， 7.65 (1H, s).
ESKLC/MS positive mode) m/z: 549 (M+H) .
【0266】
化合物 lj- 1- 28- 2： '
ジメチルカルバミン酸 3— （3— （N— （N， 一メチルー 2—ァミノェチル) メチルスルファモイル) ァミノベンジル） 一 6—クロロー 4ーメチノレー 2—ォキ ソー 2H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル 塩酸塩
【化 126】
Figure imgf000318_0002
化合物 lj - 1-21-2の製造例と同様の条件で、 2—シァノエチルァミンの代わり に 2—メチルァミノェチルァミンを用いて標題化合物を合成した。
丽 R (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2.41 (3H, brs), 3.00 (6H, s), 3.05 (3H, brs), 3.17 (3H, brs), 3.50-3.65 (2H， m)， 3.65 - 3.75 (2H, m), 3.98 (2H, brs), 6.70-7.60 (5H, m), 7.60 (1H, brs). ESI (LC/MS positive mode) m/z : 523 (M-Cl) .
【0 2 6 7】
化合物 lj- 1- 29- 2：
ジメチルカルバミン酸 6—クロ口一 3— [ 3— （ 3， 4ージヒ ドロー 1 H—ィ ソキノリン _ 2 fルスルホニルァミノ） 一ベンジル] 一 4ーメチルー 2—ォキ ソー 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィゾレエステノレ
【化 1 2 7】
Figure imgf000319_0001
化合物 lj - 1-21-2の製造例と同様の条件で、 2—シァノエチルァミンの代わり にイソキノリンを用いて標題化合物を合成した。
¾一 NMR (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 2. 30 (3H, s)， 2. 74 (2H, m) , 3. 10 (3H, s) , 3. 17 (3H, s)， 3. 48 (2H， m) , 3. 95 (2H， s)， 4. 42 (2H， s) , 6. 92-7. 27 (9H， m) , 7. 56 (1H, s) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z : 582 (M+H) .
【0 2 6 8】
化合物 1 j- 1- 30- 2：
ジメチルカルバミン酸 3— （3— (N— 2， 2 , 2—トリフルォロェチノレース ノレファモイル） ァミノベンジル） 一 6—クロロー 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H ― 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 1 2 8】
Figure imgf000319_0002
化合物 lj - 1 - 21 - 2の製造例と同様の条件で、 2—シァノエチルァミンの代わりに
2, 2， 2—トリフルォロェチルァミンを用いて標題化合物を合成した。
¾-NMR (CDC13， 270MHz) δ (PPM)： 2.45 (3H, s)， 3.04(3H, s), 3.18 (3H, s)，
3.55-3.70 (2H， m)， 4.02 (2H, s), 7.00 - 7· 10 (3H， m), 7.20 - 7.30 (1H, m)， 7.62 (1H, s).
ESKLC/MS positive mode) m/z: 548 (M+H) .
【0269】
化合物 lj- 1-31-2：
ジメチルカルバミン酸 3— (3- (N—メ トキシスルファモイル） ァミノベン ジル） 一 6—クロ口一 4ーメチル一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7— イノレエステノレ
【ィ匕 129】
Figure imgf000320_0001
化合物 lj- 1-21 - 2の製造例と同様の条件で、 2—シァノエチルァミンの代わり に O—メチルヒ ドロキシルァミンを用いて標題ィ匕合物を合成した。
¾—蘭 R (CDC13, 270MHz) S (PPM)： 2.45 (3H, s)， 3.04 (3H, s), 3.18 (3H, s)， 3.76 (3H, s), 4.02 (2H, s)， 6.78 (1H, brs), 7.00—7.30 (3H， m), 7.65 (1H, s). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 496 (M+H) . 化合物 lj- 1- 32- 2：
ジメチルカルバミン酸 3— [3— （2—ァセチルアミノーエタンスルホニルァ ミノ） 一べンジノレ] 一 6—クロロー 4ーメチノレー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾ ピラン一 7ーィノレ エステノレ
Figure imgf000321_0001
化合物 lh - 1 - 3 (5. 8g、 15腿 ol)、 2—フタルイミ ドエタンスルホ-ルクロライ ド (6. lg)、 トリェチルァミン （10. 4ral) をジクロロメタン中室温にて一晚攪拌し た。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機抽出物を塩酸、 重曹 水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により粗生成 物を得、 これをカラムクロマトグラフィーで精製し、 化合物 （9. 4 g) を得た 上記にて得られた化合物 （5. 0 g ) とヒ ドラジン一水和物 （0. 94mL) をエタノー ル、 T H Fの混合溶媒中、 室温にてー晚攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸 ェチルにて抽出した。 有機抽出物を重曹水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 減圧濃縮により粗生成物を得、 これをカラムクロマトグラフィ 一で精製し、 化合物 （848 mg) を得た。
上記にて得られた化合物 （50. 8nig) とァセチルクロライド （9. 5 L)、 トリェチ ルァミン （28. 5 を塩化メチレン中 0度にて 2時間攪拌した。 反応混合物に 水を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 有機抽出物を重曹水、 飽和食塩水で洗浄し た。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により粗生成物を得、 これをカラムク 口マトグラフィ一で精製し、 標題化合物 （56 mg) を得た。
一 NMR (CDC13， 270MHz) δ (PPM) 1. 88 (3H, s)， 2. 25 (3H, s)， 3. 04 (3H, s)， 3. 10-3. 30 (5H, m)， 3. 50-3. 70 (2H, m)， 4. 00 (2H, s) , 6. 95—8. 00 (6H， m) ESI (LC/MS positive mode) m/z 536 (M+H) 化合物 lj- 1-33-2
ジメチルカルバミン酸 6—クロ口一 4—メチル一 2—ォキソー 3—[ 3—（2— ォキソ一ォキサゾリジン一 3—スルホニルァミノ）一ベンジル]一 2 H— 1—ベン ゾピラン一 7—ィノレ エステノレ
Figure imgf000322_0001
化合物 1 j- 1-21- 2の製造法と同様の条件で、 2—シァノェチルァミンの代わりに ォキサゾリジノンを用いて標題化合物を合成した。
¾— NMR (CDC13， 270MHz) δ (PPM) 2.25 (3H, s),'" 2.95(3H, s), 3.10 (3H, s), 3.60-3.80 (2H， m)， 3.98 (2H, s)， 4.10 - 4.30 (2H, m), 6.95 - 7.10 (3H， m), 7.25(1H, t, J=7.7Hz), 7.50 (IH, s), 8.05(1H， s)， 10.80 (IH, brs)
ESKLC/MS positive mode) m/z 536 (M+H) 化合物 lj- Id- 1-2
ピロリジン _1 -力ルボン酸 3- (3 -（N—メチルスルファモイル） -ァミノ-ベンジ
Figure imgf000322_0002
化合物 1 j- 1- 3- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh - Id - 1を用いて標題化合物を合成した。
¾— NMR (DMS0— d6, 270MHz) δ (PPM) ： 1.84—1.94 (4H, m), 2.42 (3H， d, J=3.3 Hz), 2.46 (3H， s), 3.36 (2H, t， J=6.6 Hz), 3.52 (2H， t, J=6.6 Hz), 3.93 (2H, s)， 6.86 (1H， d, J=7.8 Hz) , 6.98—7.05 (2H, m), 7.13—7.23 (3H, m)， 7.26 (IH, d, J=2.3 Hz), 7.86 (IH, d, J=8.9 Hz), 9.53 (IH, brs) ESI (LC/MS positive mode) m/z 472 (M+H) W 200
化合物 lj- 1-72-2
ジメチル-カルバミン酸 3- (3 -（N—メチルスルファモイル)-ァミノ-ベンジル） - 4 -メチル- 2-ォキソ -2H -ビラノ [2, 3 - b]ピリジン - 7-ィル エステル
Figure imgf000323_0001
化合物 lj- 1-3- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh -
1 - 72を用いて標題化合物を合成した。
—顧 R (DMS0-d6, 270MHz) δ (PPM) ： 2.42 (3H， s)， 2.47 (3H， s), 2.95 (3H, s), 3.06 (3H, s), 3.94 (2H， s), 6.87 (IH, d, J=7.3 Hz), 7.01 (1H， s)， 7.02 (IH, d, J=7.1 Hz) , 7.14—7.20 (2H, m), 7.27 (1H， d, J=8.2 Hz)， 8.43 (IH, d, J=8.2Hz)， 9.53 (IH, brs)
ESI (LC/MS positive mode), m/z 447 (M+H)
【0270】
化合物 10-2-4 - 2：
2— {2—フルオロー 3— [4—メチル一2—ォキソ一 7— （ピリミジン一 2— イノレオキシ） 一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—ィルメチル] フエニルス/レファモ ィル } 一 N—メチルーァセトアミ ド
【化 1 30】
Figure imgf000324_0001
Figure imgf000324_0002
1m - 2—4
【0271】
工程 1 (化合物 11-1の T H F溶液の調製） ：
クロロスルホ -ルァセチルクロライ ド （ 1180 μ L、 1. 6 9mmol) の T HF (3mL) 溶液に、 窒素雰囲気下、 0°Cで 2—プロパノール （130/z L、 1. 69 mmol) を加え、 0 °Cで 20分間攪拌した。 その後、 室温で 2時間攪拌 して、 化合物 11-1の THF溶液を定量的に得た。
【0272】
工程 2 (化合物 lm- 2- 4の合成） ：
窒素雰囲気下、 化合物 lh- 2- 4 (214. 4mg、 0. 568 mmol) 及びジィ ソプロピルェチルァミン （228 /zL、 1. 306 mmol) の THF (8mL) 溶液に、 工程 1で得られた化合物 11 - 1の THF溶液 （1. 04mL、 0. 58 5 mmol) を滴下した。 室温で 40分間攪拌後、 水酸化ナトリウム （46. 9 m g、 2. 346 mmol) を水 （8mL) に溶解させた溶液、 及びメタノール （0 5mL) を加え、 1時間攪拌した。 その後、 反応溶液に酢酸ェチル （40mL) を加え、 1N塩酸 （20mL) で 2回洗浄後、 飽和食塩水 （30mL) で 1回洗 浄した。 得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 更に、 減圧下溶媒留去した, 得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール =
1 0 : 1) で精製して、 化合物 lm- 2- 4 (6 5. 9mg、 2 3%) を淡黄色固体 として得た。
-NMR (2 7 OMH z， DMSO — d6) δ (p pm) ： 2. 4 7 (3H, s), 3. 6 7 (2H, s )， 4. 0 0 (2H, s )， 6. 8 0- 6. 8 8 (1 H， m , 6. 9 5 - 7. 04 (1H, m)， 7. 2 2 - - 7. 3 6 (3 H， m)， 7.
38 (1 H， d, 1 = 2. 3Hz)， 7. , 9 1 (1 H， d， J = 8. 9H z), 8.
6 9 (2H， d， ] =4. 8H z).
E S I (LC— MSポジティブモード） m/z : 5 00 (M+H).
【02 73】
工程 3 (化合物 lo- 2- 4- 2の合成） ：
化合物 lm_2— 4 (3 2mg、 0. 0 64 mmol)、 1—ェチル一 3— （ 3—ジメ チルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩 （1 4. 5mg、 0. 0 7 6m mol) 及び 3—ヒ ドロキシ一 3， 4ージヒ ドロー 4 _ォキソ一 1， 2， 3—ベン ゾトリアゾール (1 2. 4m g、 0. 0 7 6 mmol) に N， N—ジメチルホルム アミ ド (lmL) を加えた後、 2. 0Mメチルァミンの THF溶液 (9 6 L、 0. 1 9 2 mmol) 及びジィソプロピルェチルァミン （2 2. 3 L 0. 1 2 8 mmol) を加え、 窒素雰囲気下、 室温で 1 9時間攪拌した。 その後、 反応溶液 に酢酸ェチル （20mL) を加え、 1 N塩酸 （20mL) で 2回洗浄後、 飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液 （20mL) で 3回洗浄し、 更に、.飽和食塩水で 1回洗 浄した。 得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、 更に、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノー ル = 1 0 ： 1) で精製して、 標題化合物 （9mg、 28%) を白色固体として得 た。
^-NMR (2 7 OMH z , DMSO— d6) δ (p pm) ： 2. 48 (3H， s)， 2. 6 1 (3H， d, J =4. 5H z)， 4. 00 ( 2 H, s)， 6. 9 5 —7. 11 (2H， m)， 7. 25- 7. 30 (4H， m)， 7. 92 (1H， d J = 8. 9Hz), 8. 1 5-8. 23 ( 1 H， m)， 8. 69 (2H， d， J = 4. 8Hz)， 9. 71 (1H， s ).
ES I (LC— MSポジティブモード） mZz : 513 (M + H).
【0274】
化合物 lo- 1-3-1：
ジメチルカルバミン酸 3— （3—力ルバモイルメタンス /レホニルアミノ一ベン ジノレ） 一 6—クロロー 4ーメチルー 2—ォキソー 2 H— 1一べンゾピラン一 7— ィノレエステノレ
【化 131】
Figure imgf000326_0001
化合物 10-2-4-2の製造例と同様の条件で、 工程 2で化合物 lh- 2- 4の代わりに 化合物 lh-卜 3を用い、 工程 3でメチルァミンの代わりにアンモニアを用いて標 題化合物を合成した。
一 NMR (DMS0-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM)： 2.47 (3H, s)， 2.95 (3H, s)， 3.11 (3H, s)， 3.86 (2H, s)， 3.96 (2H, s), 6.96 (1H, d， J= 5.4Hz), 7.03-7.08 (2H, m)， 7.21 (1H, m), 7.34 (1H, br), 7.50 (1H, s), 7.60 (1H, br), 8.02 (1H, s), 9.78 (1H, br).
ESKLC/MS positive mode) m/z: 508 (M+H) . 化合物 lo- 1-8-1
ジメチル-力ルバミン酸 3 -（3 -力ルバモイルメタンスルホ二/レアミノ-ベンジル） - 4, 6 -ジメチル- 2-ォキソ- 2H-1—べンゾピラン- 7 -ィル エステル
Figure imgf000327_0001
化合物 lo- 2- 4- 2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 4の代わりに化合物 lh- 1-8用い，メチルァミンの代わりにアンモニアを用いて標題化合物を合成した。
- MR (DMS0-d6, 270MHz) δ (PPM) ： 2.18 (3H, s)， 2.23 (3H, s), 2.94 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.86 (2H, s)， 3.95 (2H, s)， 6.43-6.69 (IH, m), 6.76-7.31 (4H, m), 7.74 (1H， s)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 488 (M+H)
【0275】
化合物 10-1-3-2： .
ジメチルカルバミン酸 3— （3—メチルカルバモイルメタンスルホニルアミノ
--ベンジノレ) 一 6一クロロー 4ーメチノレー 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン 一 7一イノレエステノレ
【ィ匕 132】
Figure imgf000327_0002
化合物 10-2-4-2の製造例と同様の条件で、 工程 2で化合物 lh- 2- 4の代わり 化合物 lh- 1- 3を用いて標題化合物を合成した。
¾ -匪 R (DMS0 - d6， 270MHz) δ (PPM)： 2.47(3H, s)， 2.56 (3H， d， J= 5.4Hz ), 2.95 (3H, s)， 3.11 (3H, s)， 3.87 (2H, s)， 3.96 (2H， s)， 6.98 (IH, d， J= 8.1Hz), 7.03- 7.09 (2H, m)， 7.22 (IH, m)， 7.50 (IH, s), 8.02 (IH, s)， 8.14 (IH, d， J= 5.4Hz), 9.78 (IH, br).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 522 (M+H) . 化合物 10-1-8-2
ジメチル-力ルバミン酸 4， 6-ジメチル -3- (3-メチルカルバモイルメタンスルホニ ルァミノ-ベンジル) - 2-ォキソ - 2H-—1—ベンゾピラン- 7-ィル エステル
Figure imgf000328_0001
化合物 10-2-4-2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 4の代わりに化合物 lh - 1-8用いて標題ィ匕合物を合成した。
— MR (DMS0 - d6, 270ΜΗζ) δ (PPM) ： 2.17 (3H， s), 2.23 (3H, s)， 2.94 (3H， s)， 3.09 (3H， s)， 3.88 (2H， s)， 3.95 (2H, s), 6.97 (IH, d, J=8.4 Hz), 7.05-7.12 (2H， m), 7.17- 7.27 (2H， m), 7.75 (1H， s) (一 CH3のピー クの一つが DMS Oのピークと重なっていた。）
ESI (LC/MS positive mode) m/z 502 (M+H) 化合物 lo- 1-40 - 2
ジメチル-カルパミン酸 6 -ェチニル -4 -メチル- 3 -（3 -メチルカルバモイルメタン スルホ-ルアミノ-ベンジル）_2-ォキソ - 2H-1—べンゾピラン- 7 -ィル エステル
Figure imgf000328_0002
化合物 10-2-4-2の製造例と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 4の代わりに化合物 lh - 1 - 40を用いて標題化合物を合成した。
¾— NMR (DMS0— d6， 270ΜΗζ) δ (PPM) ： 2.17 (3H, s), 2.94 (3H， s)， 3.09 (3H， s)， 3.88 (2H, s)， 3.96 (2H, s)， 4.43 (1H， s)， 6.99 (IH, d, J=6.3
Hz), 7.05-7.13 (2H, m), 7.20-7.26 (2H, m)， 7.38 (1H， s), 7.99 (IH, s),9.77 (IH, s) (— CH。のピークの一つが DMSOのピークと重なってい た。)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 512 (M+H) 化合物 lo- 1-1-3：
ジメチルーカルパミン酸 3— （3—ジメチルカルバモイルメタンスルホニルァ ミノーベンジル） 一 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィ ノレ エステ 7レ
Figure imgf000329_0001
化合物 10-2-4-2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 4の代わりに化合物 lh- 1-1を用い、 メチルァミンの代わりにジメチルァミンを用いて標題化合物を合成 した。
¾-NMR (CDC13, 270MHz) δ (PPM) 2. 46 (3H, s)， 2. 75 (3H, s)， 2. 94 (6H, s)， 3. 06 (3H, s)， 3. 94 (2H, s)， 6. 92 (IH, d, J=6. 5Hz) , 7. 00-7. 25 (5H, m) , 7. 83 (IH, d, J=7. 8Hz)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 502 (M+H)
【0 2 7 6】
化合物 10-1-3-3：
ジメチルカルバミン酸 3— （ 3—ジメチルカルバモイルメタンスルホニルアミ ノーベンジノレ） 一 6—クロ口一 4一メチル一 2—ォキソ一 2 H— ] 一ベンゾピラ ン一 7—イノレエステノレ
【ィ匕 1 3 3】
32.7
Figure imgf000330_0001
化合物 10-2-4-2の製造例と同様の条件で、 工程 2で化合物 lh- 2-4の代わりに 化合物 lh- 1-3を用い、 工程 3でメチルァミンの代わりにジメチルァミンを用い て標題化合物を合成した。
一 NMR (DMS0-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM)： 2.47 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.91 (3H， s)， 2.94 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.96 (2H, s), 4.19 (2H, s)， 6.98(1H, d, J= 8.1Hz) , 7.03-7.09 (2H, . m) , 7.23 (IH, ra),' 7.50(1H， s), 8.02 (IH, s), 9.85 (IE br).
ESKLC/MS positive mode) m/z: 537 (M+H) . 化合物 lo- 3-1-1：
2 - { 3 - [4ーメチルー 2 _ォキソ一 7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2 H— 1—べンゾピラン一 3—ィルメチゾレ] 一フエニルスルファモイル} ーァセ タミ ド
Figure imgf000330_0002
化合物 lo- 2-4- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 4の代わりに化合物 lh - 3-1 を用い、 メチルァミンの代わりにアンモニアを用いて標題ィ匕合物を合成した 一 NMR (CDC13， 270MHz) δ (PPM) 2.46 (3H, s), 3.88 (2H, s)， 4.00 (2H, s), 6.90-7.65 (9H, m),
ESKLC/MS positive mode) m/z 486 (M+H) 化合物 lo- 3 1 - 2 N—メチルー 2— { 3 - [ 4ーメチルー 2—ォキソ一 7— (チアゾールー 2—ィ ノレォキシ） 一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—ィルメチル] 一フエニノレスノレファモ ィル } 一ァセタミ ド
Figure imgf000331_0001
化合物 10-2-4-2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 4の代わりに化合物 lh - 3-1を用いて標題化合物を合成した。
¾-NMR (CDC13, 270MHz) δ (PPM) 2. 46 (3H, s)， 2. 76—2. 78 (IH, m) , 3. 88 (2H, s)， 4. 00 (2H, s) , 6. 90-7. 65 (9H, m) ,
ESKLC/MS positive mode) m/z 500 (M+H)
【0 2 7 7】
化合物 lo- 3- 4- 2：
2 - { 2—フノレオロー 3— [ 4—メチルー 2—ォキソ一 7— (チアゾーノレ一 2— イノレオキシ） 一 2 H— 1—べンゾピラン一 3—ィルメチル] フエ-ノレスノレファモ ィル } 一 N—メチルーァセトアミ ド
【化 1 3 4】
Figure imgf000331_0002
化合物 lo- 2- 4- 2の製造例と同様の条件で、 工程 2で化合物 lh- 2- 4の代わりに 化合物 lh- 3- 4を用いて標題化合物を合成した.。
'H-NMR (DMS0- d6, 270MHz) δ (PPM)： 2. 46 (3H, s) , 2. 60 (3H, d， J= 4. 6Hz) , 3. 97 (2H, s) , 3. 99 (2H, s)， 6. 92-7. 07 (2H, m) , 7. 28-7. 39 (4H, m) , 7. 50 (IH, d: J= 2. 6Hz) , 7. 95 (IH, d， J= 8. 7Hz) , 8. 18 (IH, d， J= 4. 6Hz) .
ESI (LC/MS positive mode) m/z : 518 (M+H) . 化合物 10-3-1-3：
N、 N—ジメチルー 2— { 3 - [ 4 _メチル _ 2—ォキソ一 7 _ (チアゾール一 2—ィルォキシ） 一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—ィルメチル] ーフヱニルスル ファモイル} —ァセタミ ド
Figure imgf000332_0001
化合物 10-2-4- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 4の代わりに化合物 lh- 3-1を用い、 メチルァミンの代わりにジメチルァミンを用いて標題化合物を合成 した。
¾-NMR (CDC13, 270MHz) δ (PPM) 2. 6 (3H, s)， 2. 98 (3H, s)， 3. 04 (3H, s)， 3. 88 (2H, s)， 4. 00 (2H, s) , 6. 90— 7. 65 (9H， m) ,
ESKLC/MS positive mode) m/z 514 (M+H) 化合物 lj- 1- 6 - 4：
ジメチル-力ルバミン酸 3- (3-メタンスルホニルァミノ-ベンジル） -4.—6-ジメチ ノレ一 2-ォキソ -2H- 1 ：ンゾピラン - 7-ィ/レ エステノレ
Figure imgf000332_0002
化合物 lj- 2- 16-2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh -卜 6を用い、 N -メチルスルファモイルク口ライ ドの代わりにメタンスルホン 酸クロライドを用いて標題化合物を合成した。
¾—丽 R (DMS0- d6， 270MHz) δ (PPM) ： 2. 22 (3H， s)， 2. 49 (3H, s) , 2. 89 (6H, s)， 3. 04 (3H, s)， 3. 95 (2H， s) , 6. 96 (IH, d, J=7. 6 Hz) , 7. 00-7. 08 (2H, m)， 7.18-7.28 (2H， m), 7.75 (1H， s)， 9.63 (1H, brs)
ESI (LC/MS positive mode) m/z 445 (M+H) 化合物 lj- 1-10 - 4：
ジメチルカルノ ミン酸 3— (2—メタンスルホニルァミノピリジン _4一ィルメ チル） 一4ーメチルー 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル
Figure imgf000333_0001
化合物 lj- 2- 16- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 2- 16の代わりに化合物 lh-1-ΙΟを用い、 N.
Figure imgf000333_0002
口ライ ドの代わりにメタンスノレホン 酸クロライドを用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (300 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 10.73 (brs, 1H) , 8.06 (d， 1H， J = 5.1 Hz), 7.87 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.26 (d, 1H， J = 2.1 Hz), 7.19 (dd, 1H， J = 8.7， 6.0 Hz), 6.85 (d, 1H， J = 5.4 Hz), 6.78 (s, 1H)， 3.96 (s, 2H)， 3.20 (s， 3H), 3.07 (s, 3H), 2.93 (s， 3H)， 2.46 (s, 3H).
ESIMS m/z: 432 (M+H) . 化合物 lj- 1- 3- 4C0NH2：
ジメチルカルバミン酸 4—力/レバモイルメチルー 6_クロロー 3— (3 (メタ- ンスノレホニル） ァミノベンジル）—一 2一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7— ィルエステル
Figure imgf000333_0003
ジメチルカルバミン酸 3— （3—ァミノベンジル） 一 4一力ルバモイルメチルー 6—クロロー 2—ォキソ一 2 H- 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル (20 mg, 0.047 mmol) の塩化メチレン （1.0 mL) 溶液に、 Et3N (13 · L, 0.093讓 ol) とメタンスルホユルク口リ ド （3.6 · L, 0.050腿 ol) を加え、 室温で 2時間撹 拌した。 減圧濃縮により溶媒を留去し、 得られた残留物をカラムクロマトグラフ ィ一で精製することで、 標題化合物 （5.0 mg, 22%) を白色固体として得た。 ¾ MR (270 MHz, DMS0 - d6+CD30D (1:4)) δ (ppm)： 8.57 (s, 1H), 8.07 (s， 1H) 7.90 (m, 1H), 7.82-7.74 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 4.64 (s， 2H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s， 3H) .
ESIMS m/z: 508 (M+H) . 化合物 lj- 1- 3- 4C0NMe2：
ジメチルカルバミン酸 6—クロ口一 4ージメチルカルバモイノレメ ルー 3— ( 3 一 （メタンスルホニル） ァミノベンジル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラ ンー 7—ィノレエステノレ
Figure imgf000334_0001
化合物 lj- 1- 3- 4C0NH2の製造法と同様の条件で、 化合物 7 d_l- 3C0NH2の代わり に化合物 7 d-l-3C0NMe2を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.40 (s, 1H) , 7.24—7.19 (m, 2H) , 7.07 - 7.00 (m， 3H), 3.97 (s， 2H), 3.80 (s， 2H), 3.16 (s, 3H)， 3.12 (s， 3H)， 3.04 (s, 3H), 2.95 (s， 3H)， 2.92 (s, 3H).
ESIMS m/z: 536 (M+H).
【0278】 (一般製法一 2及び— 3)
次に、 前述の一般製法一 2及び— 3に関連する製造例について説明する。
【0279】
化合物 2a - 1：
2—フノレオ口一 1ーメチノレー 3一二ト口ベンゼン
【化 135】
Figure imgf000335_0001
2—クロロー 1ーメチノレ一 3—ニトロベンゼン （73. 4 g、 428 mmol) の DMSO (185mL) 溶液に、 窒素雰囲気下、 フッ化セシウム （97. 5 g、 642 mmol) を添加し、 140 °Cで 10時間攪拌した。 その後、 反応混合物を 0. 5 N塩酸に注ぎ、 酢酸ェチルで 2度抽出した。 有機抽出物を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 そして、 減圧濃縮により粗生成物を得、 これを減圧蒸留で精製 （沸点 118〜122°CZl 5mmHg) し、 標題化合物
(54. 4 g、 82%) を黄色油状物として得た。
'H-NMR (DMSO-d 6, 270MH ζ) δ (p pm) ： 7. 96 (m, 1 H)， 7. 73 (m， 1H)， 7. 34 (t， J = 8. 2Hz, 1 H), 2. 35
(d， J = 2. 4Hz， 3H).
HPLC R t =2. 03m i n.
HP L C条件：
カラム： Combi 0DS (0DS、 5ym、 4.6讓 I. D. x 50mm、 和光純薬工業社製）、 COSMOS IL (0DS、 5ym、 4.6mm I. D. x 50醒、 ナカライテスタ社製）、 Intersil C18 (0DS、 5μπι、 .6mm I. D. x 50賺、 GLサイエンス社製）、 又は SunFire C18 (0DS、 5ym、 4.6匪 I. D. x 50賺、 Waters社製) ；
移動相： 0. 05 %トリブルォロ酢酸を含有する水 （A)、 及び 0. 05 %トリ フルォロ酢酸を含有するァセトニトリル （B)；
溶出法：ステップワイズな溶媒勾配溶出 （溶媒,袓成を、 3. 5分間で 10%Bか ら 95%Bへ変化させた後、 1分間で 10%Bへ変化させ、 更に 0. 5分間、 1 0%Bに保持した）；
流速： 4. OmL/分.
【0280】
化合物 la-l：
—1一プロモメチノレー 2—フノレオロー 3—二トロベンゼン
【化 136】
Figure imgf000336_0001
2—フルオロー 1一メチル一3—二トロベンゼン （化合物 2a-l) (68. 2 g 44 Ommol) 及ぴ N—ブロモサクシンイミ ド （95. 0 g、 528mmol) の四 塩化炭素 （150 OmL) 溶液に、 窒素雰囲気下、 還流下、 過酸化ベンゾィル (10. 7 g、 44 mmol) を添加し、 5時間還流攪拌した。 その後、 不溶物を ろ過して除去し、 減圧濃縮により粗生成物を得た。 これをカラムクロマトグラフ ィー （へキサン） で精製して、 標題化合物 （68. 7 g、 65%) を黄色〜淡茶 色油状物として得た。
'H-NMR (DMSO— d6， 27 ΟΜΗζ) δ ( ρ m).： 8. 14 ( d d , J = 7. 0， 1. 6Hz, 1H)， 7. 97 (d d， J = 6. 5， 1. 6Hz, 1H)， 7. 46 (t d， J - 8. 4， 1. 4Hz， 1 H), 4. 81 (d， J = 1. 4Hz， 2H).
HP L C R t = 2. 25m i n.
HPL C条件は化合物 2a - 1の製造例と同じであった。
【0281】 化合物 3a - 1：
2—クロロー 3—二トロ安息香酸メチルエステル
【ィヒ 137】
Figure imgf000337_0001
2 _クロロー 3—-トロ安息香酸 （10. 0 g、 49. 6 mmol) のメタノー ル （80mL) 溶液に、 濃硫酸 （2. OmL) を添加し、 終夜還流攪拌した。 メ タノールを減圧濃縮により除去した後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 抽出物を水、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で 次洗浄し、 硫酸 マグネシウム上で乾燥した。 そして、 減圧濃縮により、 標題化合物 （10. 6 g、 99%) を白色固体として得た。
XH-NMR (CDC 13) δ (p pm) ： 7. 95 ( d d , 1H)， 7. 84 (d d， 1H)， 7. 48 ( t , 1 H), 3. 98 (s， 3H).
HP LC R t = 1 1. 88m i n.
HPLC condition:
Column: YMC-0DS A (150 x 6.0 mm)；
Eluent: 0-20 min. MeCN/H20 = 10/90 to 100/0 (gradient)；
20 - 30 min. MeCN/H20 = 100/0 (isocratic)；
Flow rate: 1 mL/min.
【0282】
化合物 2b- 1：
2—フルオロー 3—二トロ安息香酸メチルエステル
【化 138】
Figure imgf000338_0001
2—クロロー 3—二トロ安息香酸メチルエステル （10. 6 g、 49. 0 m mol) の DMSO (49mL) 溶液に、 フッ化セシウム （1 1. 2 g) を添加し、 140°Cで 40分間攪拌した。 その後、 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機抽出物を水及ぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾 燥した。 そして、 減圧濃縮により、 標題化合物 （9. 23 g、 95%) を淡黄色 固体として得た。
— NMR (CDC 13) δ (p pm) ： 8. 24-8. 1 1 (m， 2H)， 7.
37 ( t， 1 H)， 3 , 98 ( s， 3H).
HP L C R t = 14. 62m i n.
HPL C条件は化合物 3a - 1の製造例と同じであった。
【0283】
化合物 2c- 1：
(2—フノレ才ロー 3— -トロフエ二ノレ) メタノ一ノレ
【化 139】
Figure imgf000338_0002
2—フルオロー 3—二トロ安息香酸メチルエステル （化合物 2b- 1) (9. 22 g、 46. 3 mmol) のトルエン （92mL) 溶液に、 D I BAL (115. 7 mL、 トルエン中、.1. 0M) を一 78°Cで添加し、 反応混合物を一 78 °Cで 3 ◦分間、 0°Cで 30分間攪拌した。 得られた反応液を一 78 °Cに再冷却し、 メタ ノール、 Rochelle塩の飽和水溶液、 及ぴ酢酸ェチルを添加し、 室温で 1時間攪 拌し、 反応混合物を酢酸ェチルで 3度抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 そして、 減圧濃縮により、 標題化合物 （7. 2 g、 95%) を茶色油状物として得た。
^-NMR (CDC 13) δ (p pm) ： 7. 95 (m， 1 H)， 7. 84 (
1H)， 7. 31 ( t , 1H)， 4. 87 (s， 2H).
HP LC R t = 7. 52m i n.
HPLC条件は化合物 3a- 1の製造例と同じであった。 化合物 2c - 2
4ーフノレ才ロー 3—二 ト口べンジノレアノレコーノレ
Figure imgf000339_0001
4—フルオロー 3—ニトロべンズアルデヒ ド （2.0 g， 11.83 mmol) のメタノー ル （15 mL) +水 （3.0 mL) 溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム （L 36 g, 35.95 mmol) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃 縮により標題化合物 （2.10 g， 95%) を淡赤色油状物として得た。
¾ 蘭 R (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.06 (dd, 1H， J = 7.1, 2.2 Hz), 7.64 (m， 1H)， 7.28 (dd, 1H， J = 10.7， 8.6 Hz), 4.76 (s, 2H).
【0284】
化合物 la- 1：
1ーブロモメチノレー 2—フノレオロー 3—二ト口 ンゼン
【化 140】
Figure imgf000339_0002
(2—フルオロー 3—-トロフエニル） メタノール （ィ匕合物 2c- 1) (7. 52 g、 46. 3 mmol) の無水ジェチルエーテル （130mL) 溶液に、 三臭化リ ン （4. 8mL) の無水ジェチルエーテル （l O OmL) 溶液を 0°Cで添加し、 0°Cで 30分間攪拌した。 その後、 反応混合物を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及び飽和食塩水で順次洗 浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 そして、 減圧濃縮により、 標題化合物 (7. 10 g、 70%) を茶色油状物として得た。
aH-NMR (DMSO— d6， 27 ΟΜΗζ) δ (p m) ： 8. 14 (d d, J = 7. 0， 1. 6Hz， 1H)， 7. 97 ( d d, J = 6. 5, 1. 6Hz， 1H)， 7. 46 ( t d , J = 8. 4, 1. 4Hz， 1H)， 4. 81 (d, J = 1. 4 Hz, 2 H).
HP LC R t = 2. 25 m i n.
HPL C条件は化合物 2 a-1の製造例と同じであった。 化合物 la - 2
2—プロモメチノレー 4ーフノレオロー 3—二トロベンゼン
Figure imgf000340_0001
4一フルオロー 3—ニトロべンジルアルコール （2.1 g, 11.23 mmol) のジェチ ルエーテル （40 mL) 溶液に、 三臭化リン （1.13 mL) を加え、 室温で 1時間撹拌 した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機抽出物を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮により得られた残留物を力ラムクロマトグラフィ一で精製することで、 標題 化合物 （2.50 mg, 95%) を淡黄色固体として得た。
¾ 丽 R (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.10 (dd, 1H， J = 7.1, 2.2 Hz) , 7.67 (m， 1H)， 7.29 (dd, 1H, J = 10.7, 8.6 Hz), 4. 9 (s， 2H). 化合物 2 c— 73
(5—二トローチォフェン一 2—ィノレ）—メタノール
Figure imgf000341_0001
(5—二トロチォフェン一 2—ィル） アルデヒ ド （1.03g， 6.55讓 ol) のメタノ ール溶液 （1 OmL) に N a BH4(248mg, 6.55麵 ol)をゆつくりと氷冷下加えた 室温に昇温して 4時間携拌した後、 IN HC 1溶液 （2 OmL) を加え、 酢酸 ェチル （4 OmL) で 2回抽出した。 有機層をシリカゲルクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精製して、 標題化合物 （917mg, 88%) に て得た。
XH-NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.82 (1H, d, J=3.82Hz), 6.93 (1H, d, J=4.20Hz) , 4.88 (2H, s)， 2.21(1H， s) 化合物 la— 73
メタンスルホン酸 （5—二トローチォフェン一 2—ィノレ） メタノーノレ エステノレ
Figure imgf000341_0002
化合物 2 c— 73 (851mg, 5.35讓 ol) に塩化メチレン （8.5mL)、 トリェチルァ ミン（0.90mL, 6.42mmol)、 メタンスルホン酸ク口ライ ド（0· 43mL, 5.61mmol)を 0°Cにて混合した。 0°Cにて 1時間攪拌した後、 水 （l OmL) を加えた。 塩化 メチレン （l OmL) にて有機層を抽出した後、 溶媒留去して標題化合物（1.25g， 98.5%)を得た。
- NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.84 (1H, d， J=4.20Hz), .13(1H, d, J=4.20Hz) , 5.36 (2H, s), 3.06 (3H, s)
【0285】 (一般製法一 4)
次に、 前述の一般製法一 4に関連する製造例について説明する。 ' 【02 8 6】
化合物 4a- 0-4：
2—ォキソ一 2 H— 3— （2—フルオロー 3—ァミノベンジル） 一 4ーメチルー 7—ヒ ドロキシー 1一べンゾピラン
【化 1 4 1】
Figure imgf000342_0001
窒素雰囲気下、 出発物質 le- 0-4 (1 5 0mg、 0. 46 mmol) の酢酸ェチル (4mL) 溶液に、 塩化スズ （ I I) 二水和物 （5 6 1mg、 2. 49 mmol) を加え、 1時間加熱還流した。 その後、 反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥し、 更に、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノーノレ = 3 0 ： 1〜1 0 ： 1) で精製して、 標題化合物 （9 1. 8m g、 8 8%) を白色固体として得た。
一 NMR (2 70MHz, DMSO— d6) δ (p pm) ： 2. 3 5 (3H， s)， 3. 8 5 (2H， s)， 5. 0 6 (2H， b r . s)， 6. 20 ( 1 H， d d d, 1 = 7. 6、 1. 5H z、 JHK- 7. 6H z), 6. 5 9 (1 H， d d d; J = 8. 2、 1. 5Hz、 JHF=8. 2H z), 6. 6 7- 6. 75 (2H， m)， 6. 8 1 (1 H， d d， J = 8. 7、 2. 4Hz)， 7. 64 ( 1 H， d , J = 2. 4H z), 1 0. 4 7 (1 H， b r . s).
E S I (LC— MSポジティブモード） m/z : 300 (M + H).
【028 7】
化合物 4a- 0-5： 2—ォキソ一 2H— 3— (2—フルオロー 3—ァミノベンジル） 一 4ーメチルー 6—フノレオ口一 7—ヒドロキシ一 1一べンゾピラン
【化 142】
Figure imgf000343_0001
化合物 4a- 0-4の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 4の代わりに化合物 le - 0-5を用いて標題化合物を合成した。
—麗 R (DMS0 - d6， 270MHz) δ (PPM)： 2.32 (3H, s)， 3.84 (2H, s), 6.20 (1H, dd， J= 7.1, 7.1Hz), 6.58-6.87 (3H, m), 7.55 (1H, d, J= 11.0Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 318 (M+H) .
【0288】
化合物 4a-0 - 1：
2—ォキソ一2 H— 3— （3—ァミノベンジル） 一 4一メチル一 7—ヒドロキシ 一 1一ベンゾピラン
【化 143】
Figure imgf000343_0002
化合物 4a- 0-4の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 4の代わりに化合物 le - 0-1を用いて標題化合物を合成した。
— NMR (DMS0- d6， 270ΜΗζ) δ (PPM)： 2.36(3H， s), 3.32 (2H, brs), 3.75 (2H, s), 4.96 (1H, brs), 6.32- 6.43 (3H, m)， 6.71 (1H, d， J= 2.4Hz), 6.81 (1H, dd， J= 2.4， 8.7Hz) , 6.89 (1H, ddd, J= 2.1, 7.3, 7.3Hz) , 7.64 (1H, d， J= 8.7Hz). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 282 (M+H) .
【0289】 化合物 4a- 0 - 3：
2—ォキソ一 2H— 3— （3—ァミノベンジル） 一 4—メチル一6—クロロー 7 ーヒ ドロキシ一 1一べンゾピラン
【化 144
Figure imgf000344_0001
化合物 4a- 0-4の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 4の代わりに化合物 le - 0-3を用いて標題化合物を合成した。
¾- NMR (DMS0-d6, 270ΜΗζ) δ (PPM)： 2.36 (3H, s), 3.32 (2H, brs), 3.79 (2H, s), 4.93 (1H, brs), 6.29-6.43 (3H, m), 6.82-6.93 (2H, m)， 7.79 (1H, s). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 316 (M+H) . 化合物 4a- 0-6：
3— （2—メチルー 3—ァミノベンジル） 一 7—ヒ ドロキシー 4—メチスレー 2一 ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000344_0002
化合物 4a- 0-4の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0- 4 代わりに化合物 le - 0-6を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (Bruker, 300 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 10.49 (1H, s), 7.63 (1H， d, J = 8.8 Hz), 6.82 (1H， dd, J = 2.3, 8.8 Hz), 6.72-6.68 (2H， m), 6. 8 (1H， d， J = 7.6 Hz), 5.99 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.77 (2H, s), 3.79 (2H, s)， 2.25 (3H， s), 2.07 (3H， s).
MS (Micromass, Quttromicro, ESI+) m/z: 295.95 (M + H). 化合物 4a- 0-45 :
3 - (2—ァミノベンジル） 一 7—ヒ ドロキシー 4ーメチルー 2—ォキソ一 2H - 1一べンゾピラン
Figure imgf000345_0001
化合物 le- 0 - 45 (75mg, 2.4讓 ol)のメタノール溶液 （lmL)に 10%Pd/C (15mg、 20w/w%) を加え、 水素分子雰囲気下、 1気圧で 1時間攪拌した。 Pd/Cをろ過によ り除去した後、 濾液をシリカゲルクロマトグラフィー （塩化メチレン： メタノー ル = 10 ： 1) にて精製して標題化合物 （25mg， 37%) を得た。
1H -NMR(Bruker, 300MHz, DMSO— d6„) δ (ppm)： 10.44 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=8.8Hz) , 6.88(1H， t, J=7.4Hz), 6.82(1H, dd， J=2.3Hz, 8.8Hz)， 6.73 (1H, d， J=l.9Hz) , 6.65 (1H, d, J=8.0Hz), 6.58 (1H, d, J=7.6Hz), 6.41 (1H, t, 7.6Hz), 5.00 (2H, s), 3.65(2H, s)， 2.36 (3H, s)
MS(Mic進 ass， Quttromicro ， ESI+)m/z ： 281.84 (M+H) 化合物 4a- 0-46：
3— (4—ァミノベンジル) — 7—ヒ ドロキシ一 4一メチル一 2—ォキソ _ 2 H - 1—ベンゾピラン
Figure imgf000345_0002
化合物 4a- 0-4の製造例と同様の条件で、 化合物 le- 0-4の代わりに化合物 le - 0- 46を用いて標題化合物を合成した。 ¾ -NMR(Bruker, 300MHz, DMSO— d6..) δ (ppm)： 10. 4 (1H, s)， 7.61(1H， d, J=8.8Hz) , 6.85 (2H, d, J=8.4Hz)， 6.79 (1H, dd, J=2.3Hz, 8.8Hz) , 6.68 (1H, d J=2.3Hz) , 6.45 (2H, d, J=8.4Hz), 4.84(2H, s), 3.72 (2H, s)， 2.37 (3H, s) MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 281.65 (M+H) 化合物 4a- 0-51：
3— （3—ァミノフエ二ルァミノ） 一 7—ヒ ドロキシー 4—メチルー 2—ォキソ 一 2 H—1—べンゾピラン
Figure imgf000346_0001
化合物 4a- 0-4の製造法と同様の条件で、 化合物 le- 0- 4の代わりに化合物 4a 0- 51を用いて標題化合物を合成した。
¾雇 R (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 10.37 (s， 1H)， 7.59 (d， 1H, J = 8.9 Hz), 7.02 (s， 1H)， 6.84 (dd, 1H, J = 8.6, 2.3 Hz), 6.80-6.73 (m, 3H), 5.98—5.88 (m, 2H)， 5.80 (m, 1H), 5.05 (brs, 1H), 2.22 (s， 3H).
ESIMS m/z: 283 (M+H). 化合物 4a- 0-73：
3— _( 5—ニトロ一チォフェン一 2—ィルメチル） _一 7— tドロキシー 4ーメチ ル一一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000346_0002
塩化スズ （I I) 2水和物（129mg， 0.57mmol)と濃塩酸 (0. 25mL) の混合 物に化合物 le- 0-73 (30mg, 0.095膽 ol) の酢酸 （0.15mL) 混合物を室温にて混 合させ、 2時間攪拌した。 水 （10mL) を加えて 10分間攪拌させた後、 飽和 NaHC04水溶液を加ぇて反応液のpHをl 0に調整した。 塩化メチレン：メ タノール =5 ： 1の混合溶媒 （20mL) にて 2回有機層を抽出した。 シリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 3) にて精製すると標題化 合物 （5mg， 18 &) を得た。
- NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMS0-も） δ (ppm)： 10.36 (1H, s)，
7.63 (1H, d， J=8.77Hz) , 6.97 (1H, dd， J=8.77Hz, J-2.30Hz) , 6.69 (1H, d, J=2.30Hz)， 6.30(1H， d， J=3.43Hz), 5.63(1H， d, J=3.43Hz) , 5.17 (2H, s), 3.82 (2H, s), 2.40(3H, s)
MS(Micromass, Quttromicro , ESI+)m/z ： 288.03 (M+l)
【0290】
化合物 lh- 2 - 4：
4一メチル一3— （2—フルオロー 3—ァミノベンジル） 一 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ）—一 2—ォキソ _ 2H— 1一べンゾピラン
【化 145】
Figure imgf000347_0001
(合成方法 2)
窒素雰囲気下、 出発物質 4a- 0-4 (90. 6mg、 0. 30 mmol) の N， N— ジメチルホルムアミド （2mL) 溶液に、 60%水素化ナトリウム （1 1. 5m g、 0. 28 mmol) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 そして、 2—ブロモピリ ミジン （48mg、 0. 30 mmol) を加え、 1 00 °Cで 5時間攪拌した。 その 後、 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナトリウム水溶液、 水及ぴ飽和食塩 水で洗浄した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 更に、 減圧下溶媒留去し た。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： メ タノール =1 ： 0〜40 ： 1) で精製して、 標題化合物 （60. 5m g、 5 6%) を白色固体として得た。
'H-NMR (27 OMH z , DMSO— d6) δ (p pm) : 2. 45 (3H， s)， 3. 93 (2H, s)， 5. 08 (2H, b r . s)， 6. 25 ( 1 H， d d d, J = 7. 2、 1. 7Hz、 J HF= 7. 2Hz)， 6. 61 (1H， d d d, J = 8. 2、 1. 7Hz、 JHF=8. 2Hz), 6. 73 ( 1 H, d d, J = 8. 2、 7. 2H z), 7. 26 ( 1 H， d d, J = 8. 8、 2. 4Hz)， 7. 34 (1H， t， J =4. 8Hz)， 7. 37 ( 1 H， d, J = 2. 4Hz)， 7. 8 9 (1H， d, J = 8. 8Hz), 8. 68 (2H， d， J =4. 8Hz).
ES I (LC— MSポジティブモード） mZz : 378 (M+H).
【0291】
化合物 lh- 3- 4：
4—メチル一3— （2—フルオロー 3—ァミノベンジル） 一7— (チアゾールー 2一ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
【ィ匕 146】
Figure imgf000348_0001
(合成方法 2)
出発物質 4a - 0-4 (5. 0 g、 16. 9 mmol) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （75mL) に溶解し、 2—ブロモチアゾール （6. 0mL、 67. 6 m mol) 及ぴ炭酸セシウム （11. 0 g、 33. 8 mmol) を加え、 100°Cで 19 時間攪拌した。 その後、 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 水及ぴ飽和食塩水で洗浄 した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 更に、 減圧下溶媒留去した。 得 られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン： メタノー ル =50 ： 1) で精製して、 標題化合物 （2. 4 g、 38%) を淡黄色粉末とし て得た。
¾— NMR (DMS0- d6， 270MHz) δ (PPM)： 2.44(3H, s)， 3.92 (2H, s)， 6.24 (1H, ddd
Figure imgf000349_0001
8.3Hz) ,
6.72 (1H, dd, J= 7.0, 8.3Hz) , 7.34 - 7.38 (4H， m)， 7.49 (1H, d, J= 2.5Hz) ,
7.92 (1H, d， J= 8.9Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 383 (M+H) .
【0292】
(一般製法一 5)
次に、 前述の一般製法一 5に関連する製造例について説明する。
【0293】
化合物 5b- 0-13：
2 - (ジ— t ert—プチルォキシカルボニル) アミノー 6—メチノレピリジン
【化 147】
Figure imgf000349_0002
2—アミノー 6—メチルピリジン （1 5 g、 1 38. 7mmol) 及び Boc2O (41. 4mL、 180. 3 mmol) を 60 °Cで一晚攪拌した後、 室温で 100 mLの THFを加えた。 反応溶液を Boc20 (95. 6mL、 41 6. 1 mmol) 及び DMA P (59. 3 g、 485. 5 mmol) の混合溶液中に滴下し、 室温で 4時間攪拌した。 その後、 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 塩化アンモニゥム水溶 液、 炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥させ、 更に、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製して、 標題化合物 （34. 8 g、 82%) を白 色固体として得た。
—匪 R (CDC13， 270MHz) δ (PPM)： 1.31-1.39 (18H, m), 2.42 (3H, s), 7.14 (1H, d， J= 7.6Hz), 7.17 (1H, d, J= 7.6Hz), 7.74 (1H, dd, J= 7.6Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 309 (M+H).
【0294】
化合物 5c- 0-13：
2- (ジー tert—プチルォキシカルボニル） アミノー 6— (プロモメチル） ピリジン 【化 148】
Figure imgf000350_0001
窒素雰囲気下、 6— （ジー t一ブトキシカルボニル） アミノー 2—メチルピリ ジン （化合物 5b- 0-13) (6. 0 g、 1 9. 5mmol)、 N—ブロモサクシンイミ ド （ 4. 5 g、 25. 3 mmol) 及び過酸化べンゾィル （67 5mg、 1. 95 mmol) を 80°Cで 4時間攪拌した。 その後、 反応溶液をろ過し、 減圧下、 溶媒 を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 標題化合物 （4. 34 g) を得た。
¾一雇 R (CDC13， 270MHz) δ (PPM)： 1· 31 - 1.39 (18H， m), 4.51(2H, s)， 7.20(1H, d, J= 8.1Hz) , 7.31(1H, d, J= 8.1Hz) , 7.73(1H, dd, J= 8.1Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 388 (M+H) .
【0295】
化合物 5t- 0- 10：
2— （2— （ジー tert—プチ/レオキシカルボニル） アミノビリジン一 4一ィルメ チル） 一 3—ォキソブチル酸 ェチルエステル
【ィ匕 149】
Figure imgf000351_0001
ェチルァセトァセティト （109. 6 // L、 0. 86 mmol) を THF (2. OmL)に溶解させ、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14,
2227-2231 に記載の方法によって得られた 2— （ジー t一ブトキシカルボニル） アミノー 4一 （ブロモメチル） ピリジン、 及ぴ N a H (39. Omg、 0. 97 mmol) を加え、 室温で 12時間攪拌した。 その後、 反応溶液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 そして、 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、 更に、 減圧下溶媒留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 標題化合物 （206. 2 m g、 83%) を得た。
'H-NMR (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 1.22(3H， t， J= 6.7Hz), 1.31-1.39 (18H, m)， 2.23 (3H， s), 3.17 (1H, dd, J= 8.1, 5.4Hz) , 3.78(1H， dd, J= 8.1Hz), 4.10— 4.22 (2H, m), 7.02 (1H, d, J= 5.4Hz), 7.05 (1H, brs)， 8.37(1H， d, J= 5.4Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 437 (M+H) .
【0296】
化合物 5t- 0 13：
2- (2- (ジ一tert—ブチルォキシカルボ-ル） アミノピリジン一 6—イノレメ チル） 一 3—ォキソブチノレ酸 ェチルエステノレ
【ィ匕 1 50】
Figure imgf000352_0001
化合物 δΐ- 0- 10の製造例と同様の条件で、 2— （ジー t—ブトキシカルボ二 ル） アミノー 4一 （ブロモメチル） ピリジンの代わりに化合物 5c - 0-13を用いて 標題化合物を合成した。
一蘭 R (CDC13, 270MHz) δ (PPM)： 1.22 (3H, t, J= 6.7Hz) , 1.31—1.39 (18H, m), 3.20-3.44 (2H, m), 4.11—4.28 (3H， m), 7.06 (1H， d， J= 8.1Hz), 7.10 (1H, d, J= 8.1Hz) , 7.63 (1H, dd， J= 8.1Hz) .
ESKLC/MS positive mode) m/z: 437 (M+H) .
【0 2 9 7】
化合物 5d- 0- 12：
3— （2—ァミノピリジン _ 4ーィルメチノレ） 一 6—クロロー 7—ヒドロキシー 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 151】
Figure imgf000352_0002
化合物 5t- 0 - 10 ( 1 80. 9mg、 4 1 4 z mol)及び 4一クロロレゾルシノー ル （7 1. 9mg、 4 9 7. 3 ^mol) を濃硫酸 （6 6. 3 μ L 1. 24m mol) 中、 室温で 24時間攪拌した。 その後、 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 炭 酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させ、 更に、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （塩ィヒメチレン：メタノール = 5 : 1) で精製して、 標題化 合物 （ 28. Omg) を得た。
¾-NMR (CD30D, 270MHz) δ (PPM)： 2.36 (3H, s), 3.87 (2H, s), 6.41 (1H, brs), 6.51 (1H, d， J= 5.4Hz), 6.69 (1H, s), 7.66 (1H, s)， 7.75(1H， d, J= 5.4Hz) . ESI (LC/MS positive mode) m/z: 317 (M+H) .
【0298】
化合物 5d- 0- 10：
3— （2—アミノビリジン一 4—ィルメチル） 一 7—ヒドロキシー 4ーメチルー 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 152】
Figure imgf000353_0001
化合物 5d - 0 - 12の製造例と同様の条件で、 化合物 5t-0-10及びレゾルシノール を用いて標題化合物を合成した。
- NMR (300MHz) (DMS0 - d6) δ (ppm)： 2.35 (3H, s)， 3.76 (2H, s), 5.76 (2H， brs), 6.20 (1H, s)， 6.35 (1H， d, J- 5.34Hz), 6.72 (1H, d, J= 2.29Hz), 6.82 (1H, dd, J= 2.67, 8.77Hz) , 7.65 (1H, d, J= 8.77Hz) , 7.75 (1H， d， J= 5.34Hz), 10.46 (1H, brs).
Mass (Micromass, Quttromicro) (ESI+) m/z: 282.87 (M+H) .
【0299】
化合物 5d- 0-11：
3 - (2—アミノビリジン一 4一ィルメチル） 一 6—フルオロー 7—ヒ ドロキシ 一 4—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
【化 153】
Figure imgf000354_0001
化合物 5d- 0- 12の製造例と同様の条件で、 化合物 5t- 0- 10及び 4一フルォロレ ゾルシノ一ノレを用 、て標題化合物を合成した。
'H-NMR (300MHz) (DMS0 - d6) δ ·· 2.35 (3Η， s), 3.76 (2Η, s), 5.74 (2Η, brs) 6.19 (1H， s)， 6.34 (1H， d， J= 5.72Hz), 6.90 (1H， d, J= 7.63Hz)， 6.64 (1H, d, J= 11.83Hz), 7.75 (1H， d, J= 5.34Hz), 11.02 (1H, brs).
【0300】
化合物 5d- 0- 13：
3— （2—アミノビリジン一 6—ィルメチル） 一7—ヒドロキシー 4—メチルー 2一ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
【化 154】
Figure imgf000354_0002
化合物 5d - 0- 12の製造例と同様の条件で、 化合物 51: - 0-13及ぴレゾルシノール を用いて標題化合物を合成した。
¾一 NMR (DMS0— d6， 270MHz) δ (PPM)： 2.42 (3H, s)， 3.82 (2H, s)， 5.75—5.85 (2H, m), 6.10-6.20 (2H, m), 6.70 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J= 8.1Hz) , 7.23 (1H， dd, J= 8.1Hz)， 7.64 (1H, d, J= 8.1Hz) ·
ESKLC/MS positive mode) m/z: 283 (M+H).
【0301】
化合物 5d- 0-14：
3— （2—アミノビリジン一 6—ィルメチル） —一 6—フルオロー 7—ヒ ドロキシ 一 4一メチル一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン 【化 155】
Figure imgf000355_0001
化合物 5d- 0- 12の製造例と同様の条件で、 化合物 5t- 0 - 13及び 4一フルォロレ ゾルシノールを用いて標題化合物を合成した。
一 NMR (DMS0 - d6， 270MHz) 8 (PPM)： 2.38 (3H, s) , 3.82 (2Η, s) , 5.78 (2Η, brs),6.22 (1Η, d, J= 7.6Hz) , 6.25 (1H, d, J= 7.6Hz) , 6.89 (1H, d, J= 7.5Hz), 7.23 (1H, t, J= 7.6Hz) , 7.62 (1H, d， J= 11.9Hz), 11.0 (1H, brs). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 301 (M+H) .
【0302】
化合物 5d- 0- 15：
3— （2—アミノビリジン一 6—ィルメチル） 一 6—クロ口一 7—ヒ 口キ^ー 4ーメチル一 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
【化 156】
Figure imgf000355_0002
化合物 5d - 0 - 12の製造例と同様の条件で、 化合物 5t- 0- 13及ぴ 4一クロ口レゾ ルシノールを用いて標題化合物を合成した。
¾—應 R (DMS0- d6, 270MHz) δ (PPM)： 2.38 (3H， s)， 3.82 (2H， s)， 5.80 (2H, brs), 6.24 (1H， d， J= 7.6Hz), 6.27 (1H， d， J= 7.6Hz), 6.89 (1H, s)， 7.23 (1H, t, J= 7.6Hz), 7.78 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 317 (M+H) . 化合物 5d- 0 - 16 3— （3—フルオロー 2—アミノビリジン一 4一ィルメチル） 一 7—ヒ ドロキシ 一 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000356_0001
化合物 5d-0-12の製造例と同様の条件で、 化合物 5t - 0-16a及ぴレゾルシノ一 ルを用いて標題化合物を合成した。
JH NMR (DMS0-d6, 270 MHz) 6 (ppm)： 2.37 (3H， s)， 3.86 (2H， s), 6.16 (2H, brs), 6.23 (1H， dd， J = 5.1 Hz), .6.91 (1H， s)， 7.60 (1H， d, J = 5.1 Hz), 7.85 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 301 (M + H). 化合物 5d- 0- 17：
3— (3—フルオロー 2—ァミノピリジン一 4一ィルメチル) —7—ヒ ドロキシ 一 6—フノレオロー 4ーメチノレー 2一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000356_0002
化合物 5d- 0 - 12の製造例と同様の条件で、 化合物 5t- 0- 16a及び 4一フルォロ レゾルシノールを用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMS0 - ， 270 MHz) δ (ppm)： 2.36 (3H, s)， 3.86 (2H， s)， 6.10 (2H， br), 6.23 (1H, dd, J = 5.1 Hz), 6.89 (1H， d, J = 6.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 12 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 319 (M + H). 化合物 5d- 0 - 18 3— （3—フルオロー 2—アミノビリジン一 4一イ^^メチル） 一 7—ヒ ドロキシ
Figure imgf000357_0001
化合物 5d- 0- 12の製造例と同様の条件で、 化合物 5t - 0- 16a及び 4一クロロレ ゾルシノールを用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMSO— d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2.40 (3H, s)， 3.86 (2H， s)， 6.36 (1H, dd， J = 5.1 Hz) , 6.91 (1H, s), 7.60 (1H， d, J = 5.1 Hz), 7.85 (1H, s). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 335 (M + H). 化合物 5d- 0-19：
3一 ( 3一フルォロ一 2—アミノビリジン一 4一イノレメチル) 一 7—ヒ ドロキシ
Figure imgf000357_0002
化合物 5d-0-12の製造例と同様の条件で、 化合物 5t - 0 - 16a及ぴ 4ーメチルレ ゾルシノ一ルを用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMSO— d6, 270 MHz) δ (ppm)： 2.19 (3H， s), 2.37 (3H， s), 3.85 (2H， s), 6.09 (2H， brs), 6.21 (1H, dd, J = 5.1 Hz), 6.71 (1H, s)， 7.54 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 5.1 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 315 (M + H).
フノレオ口ピリジン一 4一イノレメチル)一 4一ェチノレ ーヒドロキシー 6—メチル一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000358_0001
化合物 5d-0 - 12の製造例と同様の条件で、 化合物 5t- 0-16Meb及ぴ 4—メチル レゾルシノールを用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (DMSO— d6， 270 MHz) δ ( pm)： 1.06 (2H, t, J = 7. Hz), 2.20 (3H， s) , 2.79 (2H， brq, J = 7.4 Hz) , 3.83 (2H, s) , 6.10 (2H, s)， 6.20 (1H, t, J = 5.1 Hz) , 6.75 (1H, s)， 7.55 (1H, s)， 7.57 (1H， d, J = 5.1 Hz), 10.50 (1H, s).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 329 (M + H). 化合物 5d -0-4S1
3— （2—フルオロー 3—ァミノベンジル) 7—メルカプトー 4ーメチルー 2 —ォキソー 2H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000358_0002
3—ヒドロキシ一ベンゼンチオール 1 52 mg (1. 21 mm o 1 ) と 2— (2 一フルオロー 3—ァミノベンジル） 一 3—ォキソブタン酸ェチルエステル 15 3mg (0. 6 Ommo 1 ) をポリリン酸 （6 g) に加え攪拌し、 70度で 2時 間半加熱した。
反応溶液に水を加え、 析出した固体をろ取した。 得られた個体をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタノール: =50 ： 1〜20 ： 1) で 精製することにより、 化合物 5d- 04S112mg ( 1 %) を淡黄色粉末として得 た。
ES I (LC— MSポジティブモード） m/z 31 6 (M + H) 化合物 5d -7-4S2
3 - (2—フルオロー 3—ァミノベンジル） 一 7—メチルォキシ一4ーメチルー 2_ォキソ一 211— 1一ベンゾチォピラン
Figure imgf000359_0001
化合物 5d- 0- 4S1の製造例と同様の条件で、 3一メチルォキシ一ベンゼンチォー ル及ぴ 2— （2—フルオロー 3—ァミノベンジル） 一 3—ォキソブタン酸ェチル エステルを用いて標題化合物を合成した。 '
^-NMR (270MHz, CDC13) δ ( ρ m) ： 2. 46 (3Η， s)， 3.
70 (2Η， b r s), 3. 88 (3H， s)， 4. 12 (2H, s)， 6. 39 (1 H, d d d, J = 8. lHz、 1. 3Hz、 J HF= 8. 1 H z), 6. 6
1 (1H， d d d, J = 8. 2Hz、 1. 4Hz、 J HF= 8. 2Hz)， 6.
77 (1 H, d d, J = 7. 9Hz、 7. 9Hz), 6. 91 (1H， d, J =
2. 6Hz)， 6. 96 (1H， d d, J = 9. lHz、 2. 6Hz)， 7. 80 (1 H, d， J = 9. 1Hz)
ES I (LC— MSポジティブモード） m/z 330 (M + H)。 化合物 5d -0-4S2：
3一 （2—フノレオロー 3—アミノベンジル） 一 7—ヒ ドロキシー 4—メチノレー 2 一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾチォピラン
Figure imgf000360_0001
化合物 5d - 7- 4S2の 13. 5mg (0. 041 mm o 1 ) をジクロロメタン
(lm l) に溶解させ、 1 mo 1 1三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 410 t
1 (0. 4 lmmo 1) を加え、 窒素気流下 18時間攪拌した。
反応溶液に水を加え、 析出した固体をろ取し、 化合物 5d- 0 - 4S2の 7. 6mg
(59%) を白色粉末として得た。
XH- -NMR ( 270 MH z， DMSO- d6) δ ( p m) ： 2. 42 (3H， s)， 3.
95 (2H， s)， 5. 6 1 (2H， b r s), 6. 07 ( 1 H, d d d, J = 7.
2H Z、 1. lHz、 JHF= 7. 2Hz)， 6. 58 ( 1 H， d d d, J = 8.
2H Z、 1. 2Hz、 JHF= 8. 2Hz)， 6. 69 ( 1 H， d d, J - 8.
2H Z、 7. 2Hz), 6. 80— 6. 62 (2H， m)， 7. 91 (1H, d ,
J = 9. 7H z)
E S I (LC — MSポジティブモード） mZz 3 16 (M + H)。
化合物 5c- 0-53
N— (3—メルカプトフヱエル） ァセトアミ ド
HSA^AN
H
3-アミノチォフエノール （l.Og, 7.99讓 ol)、 無水酢酸 （0.83mL)、 トリェチルァ ミン （1.7mL)を塩化メチレンに溶解させ、 室温で 2時間攪拌した。 シリカゲルク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1) にて精製して標題化合物 (1.16g, 87%) を得た。 HI— NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.18 (1H， t, J=7.6Hz) , 6.80 (1H, d，
JT=7.6Hz)， 6.75 (1H, m)， 6.71 (1H， dd, J=2.3Hz, 8. OHz), 3.72 (2H, bs)， 2. 0 (3H， s)
MS(ESI+)m/z ： 167.91 (M+H) 化合物 5t- 0-53
2— （3—ァセトアミノ一チオフエノキシ） 一 3—ォキソブチル酸ェチルエステル
Figure imgf000361_0001
化合物 5c- 0-53 (600mg, 3· 59腿 ol)、 2—クロロー 3—ォキソブチル酸ェチルェ ステル（0.50mL)を塩化メチレン（6mL)に溶解させ、 0°Cにてトリェチルァミン (0.52mL)をゆつく りと滴下した後、 室温に昇温させて一晩攪拌させた。 シリカゲ ルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 5 ： 1) にて精製して標題化合 物 (181mg, 17%) を得た。
Hl-NMR (300MHz, CDC13) 6 (ppm)： 11.8 (1H, s)， 7.24 (1H, m), 7.01 (1H， m), 6.87 (2H， m), 4.1 (3H, m), 2.27 (6H, s), 1.18 (3H, m)
MS(ESI+)m/z ： 294.99 (M)
化合物 5d- 0 - 53
3一 (3—アミノ一チオフエノキシ） 一 7—ヒ ドロキシー 4ーメチルー 2—ォキ ソー 2H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000362_0001
化合物 5t - 0 - 53 (163 mg, 0.552讓 ol)とレゾルシノール（61mg)を 70%硫酸 （ 0. 5mL) を氷冷下混合させた後、 室温に昇温させー晚攪拌した。 氷水に反応液を 加えて得た固体を濾取により得た （149mg， 90%)。
HI- NMR (300MHz, DMSO- d6..) δ (ppm)： 10.7 (1H, s), 7.74 (1H, d, J=8.8Hz) , 6.93 (1H, t, J=8.0Hz), 6.86 (1H， dd, J=2.3Hz, J=8.4Hz), 6.74 (1H, d, J=2.3Hz), 6.37 (3H， m), 5.59 (2H, bs), 2.66 (3H, s)
MS (ESI+)m/z ： 300.08 (M+H) 化合物 5t- 0-52
2— （3—ァセトアミノフエノキシ） 一 3—ォキソブチル酸ェチルエステル
Figure imgf000362_0002
3—ァセチルァミノフエノール （lg， 6.61mmol) のテトラヒ ドロフラン（3.3mL) 溶液を NaH (264mg) のテトラヒ ドロフラン（2.6mL)混合物に 0°Cにて加えた 室温で 1時間攪拌した後、 テトラメチレンジァミン（l.OmL)と 2—クロロー 3— ォキソブチル酸ェチルエステル（l.OmL)を加えた。 8時間加熱還流した後、 シリ 力ゲルクロマトグラフィー (塩化メチレン：メタノール = 50 ： 1) にて精製し て、 標題化合物 （210mg, 11%) を得た。
HI - NMR (300MHz, CDCl^) δ (ppm)： 7.34 (1H, s)， 7.29 (1H, s), 7.21 (2H， m), 7.04· (1H， d, J=7.6Hz) , 6.65 (1H， dd, J=2.3Hz, J=8.4Hz) , 5.09 (1H， s)， 4.29 (2H, q, J-7.2Hz), 2.38 (3H， s)， 2.16 (3H， s), 1.29 (3H, t, J=6.9Hz) MS (ESI+)m/z ： 280.05 (M+H) 化合物 5d- 0 - 52P
3— （3—ァセチルアミノーブエノキシ） 一 7—ヒ ドロキシ一 4—メチルー 2— ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000363_0001
化合物 5d - 0-53の製造例と同様の条件で、 化合物 5t - 0 - 52およびレゾルシノール から標題化合物を得た。
Hl- MR (300MHz, DMS0 - d6..) δ (ppm)： 10.5 (1H, s)， 9.91(lH，s), 7.66 (1H, d， J=8.8Hz), 7.23 (3H, m), 6.89 (1H， dd, J-2.3Hz, J-8.8Hz), 6.79 (1H， d, ]=2.3Hz) , 6.66 (1H， m), 2.29 (3H, s)， 1.99 (3H， s)
MS(ESI+)m/z ： 326.02 (M+H) 化合物 5d- 0 - 52
3— （3—アミノーフエノキシ） 一 7—ヒドロキシ一 4ーメチルー 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000363_0002
化合物 5d- 0 - 53の製造例と同様の条件で、 化合物 5t - 0 - 52およびレゾルシノール から標題化合物を得た。 HI - NMR (300MHz, DMSO - d6.,) δ (ppm)： 7.61 (1H, m), 6.91 (1H, m)， 6.85 (1H， m), 6.74 (1H， m)， 6.21 (1H, J=8.4Hz), 6.08 (2H， m)， 5.12 (2H, bs), 2.26 (3H, s)
MS (ESI+)m/z ： 283.97 (M+H) 化合物 5 t -0-74
2 - _( 2—ァセチルァミノ一チアゾールー 4—ィルメチル） 一 3—ォキソブタン 酸ェチノレエステノレ
Figure imgf000364_0001
化合物 1 c— 2の製造例と同様の条件で 2ーァセチルァミノー 4一クロロメチル 一チアゾールを 1ーブロモメチノレー 2—フノレオ口一 3一二トロベンゼンの代わり に用いて標題化合物を合成した。
¾- NMR (Bruker(ARX-300), CDC13 ) (ppm) ： 9.42(1H, s)， 9.60 (1H, s)， 4.21~4.14 (2H, m), 3.94 (1H, t, J=7.4Hz), 3.19 (2H, q), 2.24 (3H, s), 2.23 (3H, s)， 1.23 (3H, t, J=7.1Hz) 化合物 5 d-0-74 P ：
3— （2—ァセチルアミノーチアゾールー 4一ィルメチル） 一 7—ヒドロキシ一 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000364_0002
化合物 5d- 0- 12の製造例と同様の条件で、 化合物 5t- 0- 74を用いて標題化合物を 合成した。 化合物 5 d _ 0— 74の別フラクシヨンとしてシリカゲルクロマトグ ラフィ一より単離した。
NMR (Bruker(ARX— 300), DMS0- ） δ (ppra)： 11.97(1H, s)， 10.42 (1H, s)， 7.42 (1H, d, J=8.4), 6.80(1H， dd， J=9.0Hz, J=2.4Hz), 6.72 (1H, s), 6.70 (IE d, J=2.7Hz), 3.90 (2H, s), 2.38(3H， s)， 2.08 (3H, s) 化合物 5 d- 0-74：
3 - (2—アミノーチアゾール一4—ィルメチル） 一 7—ヒドロキシー 4ーメチ ルー 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000365_0001
化合物 5d- 0- 12の製造例と同様の条件で、 化合物 5t- 0-74を用いて標題化合物を 合成した。 化合物 5 d— 0— 74Pの別フラクシヨンとしてシリ力ゲルク口マト グラフィ一より単離した。
- NMR (Bruker(ARX - 300)， CDC13) δ (ppm)： 10.40 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=9.0Hz) , 6.81 (2H, s), 6.79(1H, dd, J=9.3Hz, J=2.7Hz) , 6.69 (1H, d, J-2.1Hz), 6.04(1H, s), 3.71 (2H, s)， 2.38 (3H, s)
【0303】
(一般製法一 6 )
次に、 前述の一般製法一 6に関連する製造例について説明する。
【0304】
化合物 6b- 1-4：
ジメチルカルバミン酸 4—プロモメチルー 3 _ (2—フルオロー 3—二ト—口ベー ンジル）―一 2一ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル 【化 157】
Figure imgf000366_0001
ジメチルカルバミン酸 3— （2—フルオロー 3—-トロベンジル） 一4—メ チル 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル （化合物 lg - 1-4) (47. 6mg) に THF (0. 9mL) を加え、 懸濁液を得た後、 これを 一 78°Cで 20分間攪拌し、 暗褐色溶液とした。 この溶液を、 予め別の容器に用 意した N—ブロモサクシンイミド （28mg) の THF (0. 8mL) の溶液に 0°Cで加えた後、 更に、 0°Cで 40分間攪拌した。 この反応液を、 氷水 （20m L) で薄めた IN塩酸 （0. 1 19mL) に注いだ後、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機層抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた。 そして、 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣を薄層シリカゲ ノレクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 標題化合 物 （ 24. 3mg) を得た。
'H-NMR (2 7 OMH z， CDC 13) δ ( p m) ： 3. 04 (3Η， s), 3. 13 (3Η， s)， 4. 15 (2Η, s)， 4. 62 (2H， s), 7. 1 1
-7. 3 5 (3H， m), 7. 62- 7. 76 (1H， m), 7. 65 ( 1 H， d d d, J = 9. 0， 8. 2, 1. 8 H z), 7. 71 (1 H, d, J = 9. 5H z)， 7. 92 (1H， d d d, J = 9. 0， 8. 2, 1. 8Hz).
ES I (LC— MSポジティブモード） mZz : 479 (M)， 481 (M+ 2 H).
【0305】
化合物 6b- 1-1：
ジメチルカノレパミン酸 4ーブロモメチルー 3——（3—二ト口べンジノレ） 一 2— ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 158】
Figure imgf000367_0001
化合物 6b-l_4の製造例と同様の条件で、 化合物 lg-1- 4の代わりに化合物 lg - 1-1を用いて標題化合物を合成した。
XH-NMR (27 ΟΜΗζ, DMSO_d6) δ (ρ pm) ： 2. 94 (3Η， s)， 3. 07 (3Η， s)， 4. 20 (2Η, s)， 5. 07 (2H， s)， 7. 25 (1H， d d， J = 8. 7, 2. 3Hz)， 7. 30 ( 1 H， d, J = 2. 3Hz), 7. 58 (1H， t， J = 8. lHz)， 7. 77 (1H， b r d, J =8. lHz)， 7. 96 (1H， d , J = 8. 7 H z), 8. 05— 8. 13
(1H, m)， 8. 22 ( 1 H， t , J = 1. 9Hz).
ES I (LC— MSポジティブモード） m/z : 502 (M +ァセトニトリル) 504 (M+ァセトニトリル + 2H).
【0306】
化合物 6b- 1 - 2：
ジメチノレカノレバミン酸 4ーブロモメチノレー 6—フノレオ口 _ 3— （3—二トロべ ンジル） _— 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 159】
Figure imgf000367_0002
化合物 6b- 1-4の製造例と同様の条件で、 化合物 lg-1- 4の代わりに化合物 lg - 1-2を用いて標題化合物を合成した。
XH-NMR (27 OMH z , CDC 13) δ ( ρ m) ： 3. 05 (3Η， s ) 3. 15 (3Η， s)， 4. 18 (2Η， s)， 4. 50 (2Η, s)， 7. 45 -7. 55 (2Η, m)， 7. 66 ( 1 H， d， J = 8. lHz)， 8. 05— 8 20 (2H， m).
ベンゼン環上のプロトンのピークの一つが CDC 13のピークと重なっていた。 ES I (LC— MSポジティブモード） mZz ： 479 (M), 481 (M+ 2 H).
【0307】
化合物 6b- 1 - 3：
ジメチルカノレパミン酸 6—クロロー 4ーブロモメチノレー 3— （3—-トロベン ジル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 160】
Figure imgf000368_0001
化合物 6b- 1-4の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 4の代わりに化合物 lg- 1-3を用いて標題化合物を合成した。
XH-NMR (DMSO— d6， 27 OMH ζ) δ ( ρ m).： 8. 22 (s， 1 Η)， 8. 15 (s， 1Η)， 8. 09 (d, J = 8. 1 Hz, 1H)， 7. 77 (d， J = 8. 2H z , 1H)， 7. 58 (t， J = 7. 9Hz, 1H)， 7. 5 0 (s， 1 H), 5. 11 (s， 2H)， 4. 21 (s， 2H)， 3. 1 1 (s， 3H)， 2. 95 ( s， 3H).
E S I MS m/z : 497 (M+H).
【0308】 化合物 6b- 2-4：
4ーブロモメチ 7レー 3— （2—フルオロー 3—二トロべンジノレ） 一 7— （ピリ ミ ジン一 2—イノレオキシ） 一 2—ォキソー 2 H— 1一べンゾピラン
【化 161】
Figure imgf000369_0001
化合物 6b- 1-4の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 4の代わりに化合物 lg- 2-4を用いて標題化合物を合成した。
'H-NMR (DMSO— d6， 270MH ζ) δ (p pm) ： 8. 70 (d， J =4. 9Hz， 2H)， 8. 05-8. 00 (m, 2 H), 7. 63 (t， J = 6. 4Hz, 1 H), 7. 45 (d， J = 2. 4Hz， 1 H) 7. 40-7. 30 (m， 3 H), 5. 03 (s， 2H)， 4. 16 (s， 2H).
ES IMS m/ z ： 486 (M+H).
【0309】
化合物 6c- 1 - 4：
ジメチルカルバミン酸 4ーフノレオロメチノレー 3— (2—フルオロー 3—ニトロ ベンジル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 162】
Figure imgf000369_0002
ジメチルカルバミン酸 4一ブロモメチル一3— （2—フルオロー 3—二トロ ベンジル) 一 2—ォキソ一 2 H—1—べンゾピラン一 7—ィルエステル （化合物 6b - 1 ) (24. Omg) にァセトニトリル （1. OmL) を加え、 懸濁液を得 た後、 これを室温で攪拌しながら、 フッ化カリウム （3. lmg) 及び 18—ク ラウンー 6 (13. 2mg) を加え、 60°Cで 4時間攪拌した。 反応液に、 フッ 化カリウム （3. lmg) 及ぴ 18—クラウン一 6 (13. 2mg) を加えた後 、 更に、 60°Cで 1. 5時間攪拌した。 この反応液を氷水 （20mL) で薄めた 1N塩酸 （0. 110mL) に注いだ後、 酢酸ェチルで抽出した。 得られた有機 層抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ た。 そして、 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグ ラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して、 標題化合物 （14. 7 mg) を得た。
ー NMR (270MHz, CDC 13) δ (p pm) ： 3. 03 (3H， s)，
3. 13 (3H， s)， 4. 17 (2H， s)， 5. 75 (2H， d, J = 46. 8Hz)， 7. 11— 7. 20 (2H， m), 7. 22 ( 1 H， t d, J = 8. 2, 1. 3Hz)， 7. 70 (1H， t d, J = 8. 2， 1. 4Hz)， 7. 78 (1 H， d t , J = 7. 4， 1. 8Hz)， 7. 92 (1H， d d d , J = 8. 2， 6. 8, 1. 4Hz).
ES I (LC— MSポジティブモー ド） mZz : 419 (M+H).
【0310】
化合物 6c- 1-1：
ジメチルカルバミン酸 4 _フルォロメチルー 3— （3—二トロベンジル） 一 2 一ォキソ一 2 H- 1一べンゾピラン一 7ーィノレエステノレ
【化 163】
Figure imgf000370_0001
化合物 6c- 1-4の製造例と同様の条件で、 化合物 6b- 1-4の代わりに化合物 6b- 1-1を用いて標題化合物を合成した。
'H-NMR (27.0 MHz, DMSO— d6) δ (p pm) ： 2. 93 (3H， s)， 3. 07 (3H, s), 4. 07 (2H， b r s)， 5. 88 (2H， d , J =46. 3Hz)， 7. 23 ( 1 H， d d, J = 8. 7, 2. 3Hz)， 7. 3 0 (1H， d， J = 2. 3Hz), 7. 58 (1H， t， J = 8. lHz)， 7. 73 (1H， d, J = 8. 7Hz)， 7. 93 ( 1 H， d d, J = 8. 1， 1. 8Hz)， 8. 02— 8. 12 (1H， m)， 8. 15 ( 1 H， t , J = 1. 8 H z).
ES I (LC— MSポジティブモード） mZz : 401 (M+H).
【0311】
化合物 6c-ト 2：
ジメチルカルバミン酸 6—フルオロー 4一フルォロメチルー 3— （3—二トロ ベンジル) —一 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7 ルエステノレ
【化 164】
Figure imgf000371_0001
化合物 6c- 1 4の製造例と同様の条件で、 化合物 6b- 1-4の代わりに化合物 6b- 1-2を用いて標題化合物を合成した。
^-NMR (.27 ΟΜΗζ, CDC 13) δ ( p m) ： 3. 05 (3Η， s ) 3. 15 (3Η， s)， 4. 21 (2Η， b r s), 5. 65 (2H， d, J =4 6. 8H z), 7. 45- 7. 65 (3H, m)， 8. 05-8. 18 (2H， m).
ベンゼン環上のプロトンのピークの一つが CDC 13のピークと重なっていた。 ES I (LC一 MSポジティブモード) m/z : 419 (M+H). 【031 2】
化合物 6c- 1-3： .
ジメチルカノレパミン酸 6—クロロー 4—フノレオロメチノレー 3— （3—二トロべ ンジノレ） _一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィノレエステノレ
【化 1 65】
Figure imgf000372_0001
化合物 6c- 1-4の製造例と同様の条件で、 化合物 6b- 1-4の代わりに化合物 6b- 1-3を用いて標題化合物を合成した。
'H-NMR (DMSO- d 6, 27 ΟΜΗζ) δ ( p m) ： 8. 12 (s， 1 H)， 8. 09 (s + d， 2H)， 7. 72 (d, J = 7. 8Hz， 1H)， 7. 58 (t， J = 7. 8Hz， 1 H), 7. 56 (s， 1H)， 5. 95 (d, J = 46. 0Hz, 2H), 4. 22 (s， 2 H)， 3. 11 (s， 3H)， 2. 95 (s， 3H).
ES IMS m/z : 435 (M+H).
【0313】
化合物 6c- 2 - 4：
4一フルォロメチル一 3——(2—フルオロー 3—二トロベンジル） _— 7一 (ピリ ミジン一 2—ィルォキシ) _一 2—ォキソ一2 H— 1一べンゾピラン
【化 166】
Figure imgf000372_0002
化合物 6c-l- 4の製造例と同様の条件で、 化合物 6b-l- 4の代わりに化合物 6b - 2- 4を用いて標題化合物を合成した。
'H-NMR (DMSO- d6， 27 ΟΜΗζ) δ (ρ pm)： 8. 68 (d， J =4. 9Hz， 2H)， 8. 02- 7. 96 (m， 2H)， 7. 62 (t， J = 6 5Hz， 1 H), 7. 43 (d, J = 2. 4Hz， 1 H) 7. 35— 7. 29 (m， 3 H), 5. 91 (d， J =46. 2Hz， 2H)， 4. 18 (s， 2 H) E S IMS m/z : 426 (M+H).
【0314】
化合物 6a- 3- 4- IP：
3— _(2—フルォロ一 3—一 {「1一フエ二ルーメス一 （Z) 一一イリデン] 一アミ ノ} —ベンジル） 一 4—メチルー 7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォ キソー 2H— —ベンゾピラン
【化 167】
Figure imgf000373_0001
3— （3—ァミノ _ 2—フルオローベンジル） 一 4ーメチルー 7— (チアゾー ルー 2—ィルォキシ) 一 2—ォキソ _ 2H— 1—ベンゾピラン (化合物 lh-3-4)
(20 Omg) にメタノール （4. OmL) を加え、 懸濁液を得た後、 これを室 温で攪拌しながら、 ベンズアルデヒ ド (0. 053mL) を加え、 3時間加熱還 流した。 反応液を室温まで冷却した後、 減圧下、 溶媒を留去した。 得られた残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー (ァミノゲル) (ジクロロメタン) で精製して 、 標題化合物 （ 233 m g ) を得た。
'H-NMR (27 OMH z， DMSO- d 6) δ (p pm) ： 4. 04 (2H, s)， 6. 92- 7. 20 (3H， m), 7. 31— 7. 40 (4H， m)， 7. 45- 7. 60 (4H， m)， 7. 91—8. 00 (3H， m)， 8. 66 ( 1 H; s).
CH3のピークが DMSOのピークと重なっていた。
【0315】
化合物 6b- 3- 4- 1P：
4一ブロモメチル _3— （2—フルオロー 3— { [フエ二ルーメス一 （Z) —ィ リデン] 一アミノ} 一ベンジル） 一7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2 ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン
【化 168】
Figure imgf000374_0001
3— (2—フルオロー 3— {[1ーフヱニル一メス一 （Z) —イリデン] ーァ ミノ） 一ベンジル) 一 4ーメチルー 7一 (チアゾールー' 2—イノレオキシ） 一 2— ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン （化合物 6a - 3-4- 1P) (226mg) に THF
(4. 5mL) を加えた後、 混合液を一 78 °Cで 20分間攪拌し、 更に 0°Cで 1 時間攪拌し、 暗褐色溶液とした。 この溶液を、 予め別の容器に用意した N—プロ モサクシンィミ ド （178mg) の THF (3. OmL) の溶液に 0 Cで 10分 間かけて加えた後、 更に、 0°Cで 1時間攪拌した。 この反応液を水 （5mL) に 加えて反応を終結させた後、 酢酸ェチノレで抽出した。 得られた有機層抽出液を飽 和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 そして、 減圧下、 溶媒を留去して、 標題化合物を含む残渣 （320mg) を得た。
XH-NMR (270MHz、 CD3OD) において、 δ 4. 9 (p pm) 付近 にプロモメチル基のピークが観測された。
【0316】
化合物 6c- 3- 4- 1P： 4一フルォロメチル— 3— (2—フルォロ _ 3 _アミノベンジル) 一 7一 (チア ゾールー 2—イノレオキシ）—一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
【化 169】
Figure imgf000375_0001
前反応で得られた 4ーブロモメチルー 3— （2—フルオロー 3— {[1—フエ -ルーメス一 （Z) —イリデン] 一アミノ} 一ベンジル） 一7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン （化合物 6b - 3 - 4 - 1P) を含む残渣 （31 5mg) に THF (5. OmL) を加え、 懸濁液を得た後、 こ れを室温で攪拌しながら、 フッ化カリウム （84. Omg) 及び 18—クラウン 一 6 (38 lmg) を加え、 2. 5時間加熱還流した。 反応液を室温まで冷却し た後、 酢酸ェチル及び水を加え、 抽出した。 得られた有機層抽出液を飽和食塩水 で洗浄した後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 減圧下、 溶媒を留 去し、 得られた残渣に酢酸ェチル （3. OmL) 及ぴ IN塩酸 （3. OmL).を 加え、 室温で 10分間攪拌した後、 酢酸ェチル及ぴ飽和炭酸水素ナトリウムを加 え、 抽出した。 得られた有機層抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥させた。 減圧下、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ ゲルクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1〜1 ： 1)で精製して 標題化合物を含む混合物 （20. 6mg) を得た。
'H-NMR (27 OMH z、 CDC 13) において、 δ 5. 5 (p pm) 付近 にフルォロメチル基のピークが観測された。
【0317】
(一般製法一 7)
次に、 前述の一般製法一 7に関連する製造例について説明する。 【0318】
化合物 7c- 1- 30H：
ジメチルカルパミン酸 6_クロロー 4一 （2—ヒ ドロキシェチル) 一 3— ( 3 一二トロベンジル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 1 70】
Figure imgf000376_0001
ジメチルカルパミン酸 6—クロロー 4ーメチルー 3— （3—二トロべンジル） - 2 一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン— 7—ィルエステル （化合物 lg- 1-3) (20. 0 g 48. 0 mmol) の無水 THF (25 OmL) 懸濁液に、 窒素雰囲気下、 L i HMD S (57. 5mL、 THF中、 1· ΟΜ) を一 78 °Cで添加し、 反応混合物を一 78。C で 30分間、 0°Cで 30分間攪拌した。 更に、 パラホルムアルデヒド (2. 88 g、 9 6. 0 mmol) を添加し、 室温で終夜攪拌した。 その後、 反応混合物を水中に注ぎ、 酢 酸ェチルで 2度抽出した。 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾 燥した。 そして、 減圧濃縮により粗固体を得、 これを酢酸ェチルで洗浄して、 標題化合 物 （18. 5 g、 86%) を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMSO— d6， 270MH ζ) δ ( p m) ： 8. 10 (m， 2 H), 8. 06 (s， 1 H), 7. 65 ( d , J = 8. lHz， 1H)， 7. 57 (t， J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 52 (s， 1H)， 4. 91 (t， J = 5. 4Hz， 1 H), 4. 1 6 (s， 2H), 3. 63 (q, J = 5. 4H z , 2 H) 3. 14 (m， 2H)， 3. 1 2 (s， 3H)， 2. 95 (s， 3 H).
E S I MS m/z ： 447 (M+H).
【0319】
化合物 7d- 1- 30H： W 200 ジメチルカルパミン酸 6—クロロー 4— ( 2—ヒ ドロキシェチル） 一 3— (3 —ァミノベンジル） _一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 1 7 1】
Figure imgf000377_0001
化合物 lh_l- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg-1- 5の代わりに化合物 7c - 1-30Hを用いて標題化合物を合成した。
^-NMR (DMS 0- d 6, 2 7 0MH z ) δ (ρ p m) ： 8. 0 4 ( s， 1 H)， 7. 4 9 ( s， 1 H), 6. 9 0 ( t， J = 8. 0 H z， 1 H)， 6. 3 6 (m， 3H)， 4. 9 6 ( s， 2H), 4. 8 8 ( t , J = 5. 4H z， 1 H)， 3. 8 7 ( s， 2H), 3. 6 0 (q, J = 5. 4H z , 2 H)， 3. 1 1 ( s， 3 H)， 3. 0 4 ( t， J = 6. OH z , 2H), 2. 9 5 ( s， 3 H).
E S I MS m/z : 4 1 7 (M+H). 化合物 7c-l- 10H：
ジメチルカルバミン酸 4一 （2—ヒ_ドロキシェチル） _一 3— （3—-トロべンジ ル） _一 2—ォキソー 2 H— 1一べンゾピラン—— 7 fルェステル
Figure imgf000377_0002
化合物 7c- 1-30Hの製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 3の代わりに化合物 lg - 1-1を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 8.13 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.06 (dd， 1H, J = 8.1, 1.4 Hz), 7.91 (d， 1H， J = 8.7 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.27 (d, 1H， J = 2.3 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 8.7， 2.5 Hz) , 4.91 (t, 1H， J = 5.6 Hz), 4.15 (s， 2H), 3.70 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.95 (s， 3H).
ESIMS m/z: 413 (M+H) . 化合物 7d- 1- 10H：
ジメチルカルパミン酸 4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 3— （3—ァミノべンジ ル）—一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル
Figure imgf000378_0001
化合物 lh- 1- 5の製造法と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 5の代わりに化合物 7c - 1- 10Hを用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.62 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.25-7.00 (m, 3H), 6.70—6.42 (m, 3H)， 4.00 (s, 2H), 3.71 (t, 2H， J = 7.1 Hz), 3.20— 3.10 (s+t, 5H), 3.03 (s, 3H) .
ESIMS m/z: 383 (M+H) .
【0320】
化合物 7f- 1- 3C0：
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 3— （3—ニトロベン.ジル） 一 2—ォキソ 一 4一 ( 2一ォキソプロピノレ) 一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル
【化 1 72】
Figure imgf000378_0002
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 4一メチル一 3— (3—-トロべンジ ル） 一 2一ォキソ一 2Ή— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル (化合物 lg - 1 - 3) (4. 0 g、 9. 6 0 mmol) の無水 THF ( 1 0 OmL) 懸濁液に、 窒素雰 囲気下、 L i HMD S (1 1. 5mL、 THF中、 1. OM) を一 78°Cで添加 し、 一 7 8°Cで 3 0分間、 0°Cで 3 0分間攪拌した。 更に、 ァセチルクロリ ド (1. 3 6 mL、 1 9. 2 mmol) を添カ卩し、 室温で 1時間撩拌した。 その後、 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機抽出物を飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 そして、 減圧濃縮により粗固体を得、 こ れをカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3) で精製して、 標題化合物 （1. 2 8 g、 2 9 %) を白色粉末として得た。
'H-NMR (DMS O- d 6, 2 7 ΟΜΗ ζ) δ (p p m) ： 8. 1 2 ( s， 1 H)， 8. 0 5 (d， J = 5. 4H z， 1 H), 7. 9 2 ( s， 1 H), 7. 6 7 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 5 ( t， J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 5 1 ( s , 1 H)， 4. 44 ( s， 2 H)， 4. 0 7 ( s， '2H)， 3. 1 0 ( s， 3H)， 2. 9 5 ( s , 3 H)， 2. 2 7 ( s， 3 H).
E S I MS m/z ： 4 5 9 (M+H).
【0 3 2 1】
化合物 7g-l- 3C0：
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 3— (3—ァミノベンジル） _— 2—ォキソ 一 4一—（2—ォキソプロピル） - 2H- 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル
【ィ匕 1 7 3】
Figure imgf000379_0001
化合物 lh- 1- 5の製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1-5の代わりに化合物 7f— 1-3C0を用いて標題化合物を合成した。
'H-NMR (DMS 0- d 6, 27 ΟΜΗζ) δ (p pm) ： 7. 89 (s， 1 H)， 7. 53 (s， 1H)， 6. 88 ( t , J = 8. 1Hz, 1 H), 6. 37 一 6. 32 (m, 3H), 5. 76 (s， 2H)， 4. 96 (s， 2H)， 3. 7 6 (s， 2H)， 3. 10 (s， 3H)， 2. 95 (s， 3H)， 2. 23 (s， 3H).
E S I MS m/z ： 429 (M+H).
【0322】
化合物 7c- 1- 3MeOH：
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 4一 （2—ヒドロキシプロピル） 一 3—
(3—ェト口ベンジル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエス テノレ
【化 174】
Figure imgf000380_0001
ジメチルカルバミン酸 6—クロ口一3— (3—二トロベンジル） 一2—ォキ ソー 4— (2—ォキソプロピル） 一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル
(化合物 7f-卜 3C0) (300mg、 0. 65 mmol) の無水 TH F (5. 0 m L) 溶液に、 水素化ホウ素ナトリウム （49mg、 1. 30 mmol) を添加し、 0°Cで 2時間攪拌した。 その後、 反応混合物を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し た。 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 そして、 減圧濃縮により、 標題化合物 （ 280 m g、 93%) を淡黄色粉末として得た。
— NMR (DMSO— d6， 270MH ζ) δ (p pm) ： 8. 12-8. 0 5 (m， 3H)， 7. 71 (d, J - 8. 2Hz， 1H)， 7. 60-7. 50 (m, 2H)， 4. 88 (d， J = 5. 4H z, 1H)， 4. 22 (d, J = 14. 8Hz， 1H)， 4. 11 (d, J = 14. 8Hz， 1H)， 3. 86 (m, 1 H)， 3. 11 (s, 3H)， 3. 00 (m， 2H)， 2. 95 (s， 3H)， 1. 23 (d, J = 5. 5Hz, 3H).
ES IMS m/z ： 461 (M+H).
【0323】
化合物 7f- 1- 1C00H：
{3— （3—二トロべンジノレ） 一 7—ジメチノレカノレバモイルォキシー 2—ォキソ 一 2 H— 1—べンゾピラン一 4ーィル } 酢酸
【化 175】
Figure imgf000381_0001
化合物 7c- 1- 30Hの製造例と同様の条件で、 化合物 lg- 1- 3の代わりに化合物 lg -卜 1を用いてジメチルカルバミン酸 4— (2—ヒ ドロキシェチル） 一 3— (3—-トロベンジル） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—^ fルエス テル （化合物 7c-l- 10H) を合成した。 化合物 7c- 1- 10H (1. 1 8 g、 2. 86 mmol) のアセトン （25mL) 溶液に、 Jones試薬 （3. 2mL、 2. 67 M、 8. 58 mmol) を 0°Cで添加し、 室温で 30分間攪拌した。 反応混合物に 2— プロパノールを赤色が消えるまでゆっくりと添加した後、 これを水中に注ぎ、 酢 酸ェチルで抽出した。 有機抽出物を水で洗浄し、 硫酸マグネシウム上で乾燥した。 そして、 減圧濃縮により、 標題化合物 （865mg、 71 %) を淡黄色粉末とし て得た。
XH-NMR (CDC 13, 270MHz) δ ( ρ ρ m) ： 8. 12 (s, 1Η)， 8. 07 (d, J = 8. 2Hz， 1H)， 7. 86 (d， J =8. 6Hz， 1H)， 7. 7 1 (d， J = 8. 2H z， 1 H)， 7. 5 8 ( t , } = 7. 6 H z , 1 H) 7. 2 6 (d， J = 2. l H z， 1 H)， 7. 1 9 (d d , J = 8. 7, 2. 2 H z , 1 H)， 4. 1 4 ( s， 2H)， 3. 2 9 ( s， 2 H)， 3. 0 7 ( s， 3 H), 2. 9 3 ( s， 3 H).
E S I MS m/ z ： 4 2 7 (M+H). 化合物 7 f -1-3-C00H：
(3 - (3—二トロベンジル） 一6—クロロー 7—ジメチルカルパモイルォキシ — 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 4一ィル） 一酢酸
Figure imgf000382_0001
化合物 7i- 1- 1C00Hの製造法と同様の条件で、 化合物 7cl-10Hの代わりに化合物 7C-1-30Hを用いて標題化合物を合成した。
¾丽 R (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 8.12 (s， 1H) , 8.07 (d， 1H， J = 5.4 Hz), 8.03 (s, 1H)， 7.71 (d， 2H， J = 8.1 Hz), 7.57 (t， 1H， J = 8.1 Hz), 7.50 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s， 3H).
ESIMS ni/z: 461 (M+H) .
【0 3 24】
化合物 7f-l-lC00Me：
{ 3 - (3—ニトロベンジル） 一 7—ジメチルカルバモイルォキシー 2—ォキソ — 2H— 1—ベンゾピラン一 4ーィル } 酢酸 メチルエステル
【化 1 7 6】
Figure imgf000383_0001
ソー 2H— 1一べンゾピラン一 4—ィル } 酢酸 （化合物 7f-l- 1C00H) (350m g、 0. 82 mmol) のメタノール （5. OmL) ジクロロメタン (8. 0 m L) 溶液に、 トリメチルシリルジァゾメタン （0. 82mL、 へキサン中、 2.
0M) を添加し、 室温で 10分間攪拌した。 反応混合物に酢酸 （2. OmL) を 添加した後、 減圧濃縮により、 標題化合物 （33'8mg、 94%) を淡黄色粉末 として得た。
XH-NMR (CDC 13, 27 OMH z ) 8 (p p m) ： 8. 12 (s， 1H)， 8. 07 (d， J = 8. 2H z , 1H)， 7. 76 (d， J = 8. 7H z , 1 H),
7. 70 (d， J - 8. 1 H z , 1H)， 7. 57 ( t , J = 7. 6Hz， 1H)， 7. 22 (s， 1H)， 7. 19 (d， J = 8. 5Hz， 1H)， 4. 24 (s， 2H)， 4. 16 (s， 2H)， 3. 50 (s， 3H)， 3. 06 (s， 3H)， 2. 93 ( s， 3H).
E S I MS m/z : 441 (M+H). 化合物 7f-l- 3C0NH2：
ジメチルカルバミン酸 3 - (3—二トロベンジル) 一 4—力ルバモイノレメチノと 一 6—クロロ一 2—才キソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—イノレエステノレ
Figure imgf000384_0001
化合物 7 f -：! - 3C00H： (185 mg, 0.40 mmol) の DMF (4.0 mL) 溶液に、 HODhbt
(78 mg, 0.50 mmol) と WSC (91 mg, 0.50謹 ol) を加え、 室温で 2時間撹拌し た。 反応混合物に NH3 (0.33M in THF, 6.1 mL, 2.00 mmol) を滴下し、 室温で さらに一昼夜撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機抽 出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により標題化 合物 （170 mg， 93%) を白色固体として得た。
¾ NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 8.19 (s, 1H), 8.06 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.76-7.70 (m， 2H)， 7.57 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.52 (s， 1H)， 7.26 (s, 1H), 4.13 (s， 2H)， 3.96 (s, 2H)， 3.10 (s, 3H), 2.95 (s， 3H).
ESIMS m/z: 460 (M+H). 化合物 7g- 1- 3CONH2：
ジメチルカルバミン酸 3— （3—ァミノベンジル） 一 4一力ルバモイルメチルー 6—クロロー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル
Figure imgf000384_0002
化合物 4a- 0-4の製造法と同様の条件で、 化合物 le- 0- 4の代わりに化合物 7f - 1- 3CONH2：を用いて標題化合物を合成した。
¾ MR (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 8.00 (s， 1H), 7.68 (m， 1H), 7.56 (s， 1H)， 7.25 (m, 1H), 6.90 (t, 1H, J = 8.1 Hz) , 6.36 (m, 3H), 4.96 (s, 2H)， 3.83 (s, 2H), 3.83 (s， 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
ESIMS m/z: 430 (M+H) . 化合物 7g- 1- 3C0NMe2：
ジメチルカルバミン酸 3— （3—ァミノベンジル） 一 4一ジメチルカルバモイル メチルー 6—クロロー 2—ォキソ一 2 H—1—べンゾピラン一 7—ィノレエステノレ
Figure imgf000385_0001
化合物 7f - 1 - 3C0NH2の製造法と同様の条件で、 アンモニアの代わりにジメチルァ ミンを用いてジメチルカルバミン酸 3— （3—二トロベンジル） 一 4—ジメチル カルパモイルメチルー 6—クロロー 2—ォキソ一 2 H— 1一 ンゾピラン一 7— ィルエステル （化合物 7f- 1- 3C0NMe2) を合成した。
化合物 4a- 0-4の製造法と同様の条件で、 化合物 le- 0- 4の代わりに化合物 7f - 1 - 3C0NMe2を用いて標題化合物を合成した。
¾丽 R (270 MHz, DMS0 - d6) 5 (ppm)： 7.84 (s， 1H) , 7.49 (s, 1Η) , 6.88 (m, 1H), 6.37-6.33 (m, 3H), 4.93 (s， 2H), 4.05 (s, 2H), 3.75 (s, 2H)， 3.10 (s, 6H), 2.95 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
ESIMS m/z: 458 (M+H) - 化合物 7c- 1- 30Me：
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 4ーメ トキシメチルー 3— （3—二トロベン ジル） 一 2—ォキソー 2 H— 1—べンゾビランー 7ーィルェステル
Figure imgf000386_0001
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 4ーブロモメチルー 3— （3—二トロべンジ ル） 一 2—ォキソ一2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル （化合物 6b- 1 - 3) (500 mg, 1.01 mmol) の THF (7.5 mL) —メタノール （5.0 mL) 溶液に、 炭 酸カリウム （279 mg, 2.01 ramol) を加え、 室温で 2時間撹拌した。 反応混合物 を水に注ぎ、 酢酸ェチルでで抽出した。 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 そし て硫酸マグネシウム上で乾燥する。 減圧濃縮により溶媒を留去し、 得られた残留 物をカラムクロマトグラフィーで精製することで、 標題化合物 （40 mg， 10%) を 白色固体として得た。
¾丽 R (270 MHz, CDC13) δ (ppm)： 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, 1H， J = 8.1 Hz), 7.95 (s， 1H)， 7.70 (d， 1H， J - 8.0 Hz) , 7.47 (t, 1H， J = 8.1 Hz) , 7.27 (s， 1H)， 4.71 (s, 2H), 4.13 (s, 2H)m 3.48 (s， 3H)， 3, 17 (s, 3H)， 3.00 (s, 3H).
ESIMS m/z: 447 (M+H). 化合物 7d- 1- 30Me
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 4—メ トキシメチルー 3— (3—ァミノベン ジル） 一 2—ォキソー 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルェステル
Figure imgf000386_0002
化合物 4a- 0-4の製造法と同様の条件で、 化合物 le- 0- 4の代わりに化合物 7c - 1 - 30Me：を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 8.00 (s, 1H)， 7.51 (s， 1H), 6.90 (t， 1H, J = 8.0 Hz), 6.38-6.34 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.37 (s, 3H)， 3.10 (s， 3H)， 2.95 (s, 3H).
(一般製法一 8)
次に、 前述の一般製法一 8に関連する製造例について説明する。 化合物 8c-l：
(2—クロロー 3—フルォロピリジン一 4ーィノレ） 一メタノーノレ
Figure imgf000387_0001
窒素雰囲気下、 2. 0Mリチウムジイソプロピルアミド THF溶液 (7. 4
4mL、 14. 9 mmol) を THF (24mL) に溶解させ、 2—クロロー 3— フルォロピリジン （1. 51mL、 14. 9 mmol) を一 78。Cで滴下し、 2時 間攪拌した。 そして、 DMF (1 1. 4mL、 149 mmol) を滴下し、 0°Cで 2時間攪拌した。 更に、 水素化ホウ素ナトリウム （731mg、 19. 3m mol) を加え、 0°Cで 1時間攪拌した。 そして、 反応溶液に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 1 N塩酸、 炭酸水素ナトリウム水溶液及ぴ飽和食塩水で洗浄し、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧下溶媒留去した。 得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 標題化合物 （1. 4 g、 58%) を得た。
:H NMR (DMS0 - d6， 270 MHz) δ (ppm)： 4.65 (2H， d, J = 5.8 Hz)， 5.70 (1H, t，
J = 5.8 Hz), 7.56 (1H， dd， J = 4.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 4.6 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 162 (M + H). 化合物 8c - 2： 4一 （tert—ブチルジメチルシリルォキシメチル） 一 2—クロロー 3—フルォロ ピリジン
Figure imgf000388_0001
(2—クロ口一 3—フノレオ口ピリジン一 4一ィル） 一メタノーノレ (20 Omg 1. 24mmol)、 イミダゾール （253mg、 3. 72 mmol) 及ぴ tert—ブチ ルジメチルクロロシラン （373mg、 2. 48 mmol) を DMF中、 室温で 2 時間攪拌した。 反応溶液に塩化メチレンを加え、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、 標題化合物 （31 9mg、 9 3%) を得た。
¾ NMR (DMSO— d6， 270 MHz) δ (ppm)： 0.12 (6H, s), 0.86 (9H, s)， 4.87 (2H， s)， 7.51 (1H, dd, J = 4.9 Hz) , 8.30 (1H, d, J = 4.9 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 276 (M + H). 化合物 8c - 3 ：
ベンズヒ ドリ リデン一 [4 - (tert—プチルジメチルシリルォキシメチル） - 3 一フルォロピリジン一 2—ィル Ί —ァミン
Figure imgf000388_0002
4 - (tert—ブチノレジメチルシリルォキシメチル) 一 2—クロロー 3—フノレオ 口ピリジン （30mg、 108 μ mol) , ベンゾフエノンィミン （14μ Ι^、 84 μ mol)、 トリス (ジベンジリデンァセトン) ジパラジウム (0) (7. 7mg、 8. 4 μηιο1)、 (S) 一 （一） 一 2， 2， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） 一 1， 1 ' —ビナフチル （15. 7mg、 25. 3 μ mol) 及びナトリウム tert -ブト キシド （10. 4m g、 108 ^mol) をトルエン （0. 5mL) 中、 60°Cで 一晩攪拌した。 そして、 反応溶液に酢酸ェチルを加え、 炭酸水素ナトリウム水溶 液及ぴ飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥させた後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精 製して、 標題化合物 （27mg、 60%) を得た。 .
¾ NMR (CD30D, 270 MHz) 5 (ppra)： 0.00 (6H, s)， 0.86 (9H, s), 4.60 (2H, s), 5.42 (1H， s), 7.00-7.80 (11H, m), 7.97 (1H， d, J = 5.1 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 421 (M + H). 化合物 8c-4：
[2— （ベンズヒ ドリ リデン一ァミノ） 一 3—フルォロピリジン一 4一ィル] 一 メタノ ^ ""ノレ
Figure imgf000389_0001
ベンズヒ ドリ リデン一 [4一 (tert—ブチルジメチルシリ /レオキシメチル） ― 3—フルォロピリジン一 2—ィル] ーァミン （14mg、 3 2 u mol) 及びテト ラブチルアンモニゥムフルオライド lmol/L THF溶液 (6 5 L, 6 5 μ mol) を THF (0. 5mL) 中、 室温で 30分攪拌した。 反応溶液に酢酸ェチ ルを加え、 炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水 硫酸マグネシウムで乾燥させた後、 減圧下溶媒留去した。 得られた残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製して、 標題化合物を得た。
¾ NMR (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppm)： 4. 7 (2H, d, J = 5.6 Hz)， 5.47 (1H, t, J = 5.6 Hz)， 7.04-7.20 (3H， m)， 7.25-7.40 (3H, m)， 7.45-7.75 (5H, m)
8.04 (1H, d, J = 5.0 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 307 (M + H). 化合物 5t- 0- 16a：
2— 「2— （ベンズヒドリ—リデン一ァミノ） 一 3—フルォロピリジン一 4ーィル
Figure imgf000390_0001
[2— （ベンズヒ ドリリデンーァミノ） ー3—フルォロピリジン一 4一ィル] 一メタノール （化合物 8c - 4) (5 g、 16. 3mmol)、 メタンスルホユルクロラ イド （1. 52mL、 1 9. 6 mmol) 及びリチウム tert—ブトキシド TH F 溶液 （18mL、 1 8 mmol) を THF (4 OmL) 中、 0°Cで 1時間携拌した そして、 反応溶液をァセト酢酸ェチル （4. 16mL、 32. 7 mmol) , リチウ ム tert—ブトキシド THF溶液 （1 9· 6mL、 1 9. 6 mmol) 及ぴ N a I (2. 5 g、 16. 3 mmol) の THF (1 8mL) 溶液に加えた。 50°Cで 3 時間攪拌した後、 0. 2 N水酸化リチウム水溶液及び酢酸ェチルを加え、 0. 2 N水酸化リチウム水溶液及ぴ飽和食塩水で洗浄した。 有機層を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥させた後、 減圧下溶媒留去して、 標題化合物 （6. 98 g、 quant. ) を得た。
¾ NMR (DMS0-d6, 270 MHz) δ (ppra)： 1.10 (3H， t， J - 7.0 Hz), 2.13 (3H, s), 2.90-3.05 (2H, m), 3.94 (1H， t， J = 7.7 Hz), 4.05 (2H， q, J = 7.0 Hz), 6.91 (1H， dd， J = 4.3 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.30-7.75 (8H, m), 7.93 (1H, d, J - 4.3 Hz). ESI (LC/MS positive mode) m/z: 419 (M + H). 化合物 5t- 0- 16Meb：
2— _( 2—ァミノ一 3—フルォロピリジン一4—ィルメチル）—一 3_ォキソペン タン酸 ェチルエステル
Figure imgf000391_0001
化合物 5t- 0- 16aの製造例と同様の条件で、 ァセト酢酸ェチルの代わりにェチ ルプロピオニルアセテートを用いた反応を行った後、 3N HC 1による脱保護 を行って、 標題化合物を得た。
¾麗 R (DMS0-d6, 270 MHz) 8 (ppm)： 0.91 (3H， t, J = 7.3 Hz), 1.11 (3H, t J = 7.1 Hz), 2.50-2.61 (2H, m), 2.94-3.02 (2H， m)， 3.98-4.12 (3H, m)， 6.10 (2H， s)， 6.39 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.61 (1H, d， J = 5.1 Hz).
ESI (LC/MS positive mode) m/z: 269 (M + H). 化合物 5d-0 - Me
7—ヒ ドロキシ一 3、 4ージメチル一 2—ォキソ一 2 H— l—ベンゾピラン
Figure imgf000391_0002
化合物 le-0 - 4の製造法と同様の条件で、 化合物 lc- 2の代わりにェチル 2—メチ ルァセトアセテートを用いて標題化合物を合成した。
¾丽 R (270 MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 10.36 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.79 (dd， 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 2.34 (s， 3H) , 2.05 (s, 3H) · ESIMS m/z: 191 (M+H) . 化合物 lh- 3 - Me
3、—4ージメチルー 7— （チアゾールー _2—ィルォキシ）—一 2一ォキソ一 2 H—
1一ベンゾピラン
Figure imgf000392_0001
化合物 lg - 3-3の製造法と同様の条件で、 化合物 le - 0- 3の代わりに 7—ヒ ドロキ シー 3、 4ージメチル 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン （化合物 5d- 0-Me) を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ 7.89 (d， 1H, J = 9.1 Hz), 7.45 (d, 1H, J =
2.5 Hz), 7.36-7.32 (m, 3H), 2. 2 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
ESIMS m/z: 274 (M+H) . 化合物 lh- 3-CH2Br
3—プロモメチルー 4—メチノレー 7— (チアゾーノレ一 2—イノレオキシ) 一 2—ォ キソー 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000392_0002
化合物 lh-3- Me (1.50 g， 5.49 mmol) の四塩化炭素 （80 mL) 溶液に、 N—ブロ モスクシンイミ ド （1.17 g， 6.59 mmol) と AIBN (45 mg, 0.27 mmol) を加え、 75度で 2時間撹拌した。 減圧濃縮により溶媒を留去し、 得られた残渣をカラム クロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1： 2) で精製し、 標題化合物 (1.25 g, 65%) を白色固体として得た。 ¾ MR (270 MHz, DMSO - d6) δ (ppm)： 7.99 (d， 1H, J = 8.7 Hz) , 7.51 (d,
J - 2.5 Hz), 7.41 (d, 1H， J = 2.5 Hz), 7.38 (m, 2H), 4.68 (s， 2H), 2. (s, 3H).
ESIMS m/z: 354 (M+H) . 化合物 lh- 3-57P
N- (2 - (4—メチルー 7— （チアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラ _ 3—ィルメ トキシ）クェニル）—ァセトアミ ド
Figure imgf000393_0001
化合物 lh- 3-CH2Br (250 mg, 0.71 mmol) の THF (5.0 mL) 溶液に。ーァセトァ ミ ドフエノール （118 mg, 0.78 mmol) と炭酸カリゥム （118 mg, 0.85 mmol) を 加え、 40 度で 2 時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮に粗生 成物を得た。 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1： 2) で精製し、 標題化合物 （100 mg, 33%) を白色固体として得た。
¾顧 R (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 8.97 (s, 1H) , 8.02 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.97 (d, 1H, J = 9.6 Hz) , 7.53 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7. 0 (dd， 1H, J = 8.9， 2.5 Hz) , 7.37 (s, 2H) , 7.25 (d, 1H, J = 6.8 Hz) , 7.08 (t， 1H， J = 8.2 Hz), 6.95 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 5.10 (s, 2H), 2.56 (s, 3H)， 2.04 (s， 3H).
ESIMS m/z: 423 (M+H) . 化合物 lh-3 - 57
3— （2—アミノフエノキシメチル） 一4ーメチノレー 7— （チアゾールー 2—/ { ルォキシ） 一 2—ォキソ ベンゾピラン
Figure imgf000394_0001
化合物 lh 3- 57P (85 mg, 0.20 mmol) のエタノール （3.0 mL)、 THF (3.0 mL)、 水 （0.5 ml) 溶液に、 濃硫酸を加え、 75度で 3時間撹 した。 反応混合物を飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機抽出物を飽 和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮に粗生成物を得た。 残 渣を分取 LCMSで精製し、 標題化合物 （30 mg, 39%) を淡黄色固体として得た。 ¾ MR (270 MHz, DMSO— d6) 8 (ppm)： 7.99 (d, 1H, J = 8.9Hz) , 7.52 (m, 1H) , 7.41 (m， 1H), 7.38-7.35 (m， 3H)， 6.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.63 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.52 (t, 1H， J = 7.6 Hz), 5.02 (s， 2H), 4.71 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
ESIMS m/z: 381 (M+H) - 化合物 lj- 3- 57 - 2
3一—（2—（メチルアミノスルホ -ル）アミノフエノキシメチル） 一4ーメチルー
7— （チアゾールー 2—ィルォキシ）—一 2—ォキソ一 2 H—1—べンゾピラン
Figure imgf000394_0002
化合物 lj- 1- 3- 2の製造法と同様の条件で、 化^^物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh -
3-57を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 8.41 (s, 1H) , 8.02 (d， 1H， J = 8.9 Hz), 7.53 (d, 1H， J = 2.3 Hz), 7.39 (m, 4H), 7.22 (dd， 1H， J = 8.2, 1.2 Hz), 7.10 (m， 2H)， 6.94 (td, 1H, J = 7.7, 1.3 Hz), 5.08 (s, 2H)， 2.56 (s 3H), 2.41 (d, 3H， J = 4.9 Hz).
ESIMS m/z: 474 (M+H). 化合物 lh- 3- 58P
N— （3— （（4ーメチルー 7— （チアゾールー 2 _ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2H— 1—ペンゾピラー 3—ィルメチノレ） ァミノ） フエ-ル） ァセトアミ ド
Figure imgf000395_0001
化合物 lh- 3 - CH2Br (250 mg， 0.71 mmol) の THF (5.0 mL) 溶液に m—ァセチル アミノア-リン （118 mg， 0.78 mmol) と炭酸カリウム （118 mg, 0.85 mmol) を 加え、 75 度で 3 時間撹拌した。 反応混合物を水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮に粗生 成物を得た。 残渣をカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル：へキサン =1： 2) で精製し、 標題化合物 （110 mg， 37%) を白色固体として得た。
¾ NMR (270 MHz, DMS0— d6) δ (ppm)： 9.68 (s， 1H) , 7.95 (d， 1H, J = 8.9 Hz), 7.49 (d， 1H， J = 2.5 Hz), 7.39—7.34 (m， 3H), 7.02 (s, 1H)， 6.97 (d， 1H, J = 7.9 Hz), 6.73 (d， 1H, J = 7.6 Hz), 6.33 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 5.72 (t, 1H, J = 4.9 Hz), 4.12 (d, 2H， J = 4.9 Hz), 2.51 (s， 3H).
ESIMS m/z: 422 (M+H). 化合物 lh_3- 58
3— （（3—ァミノフエ-ルァミノ） メチル） 一 4—メチルー 7— (チアゾール 一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H—1—べンゾピラン
Figure imgf000396_0001
化合物 lh - 3- 58P (92 mg， 0.218 mmol) のエタノール （4.0 mL)、 THF (4.0 mL) 水 （1.0 ml) 溶液に、 濃硫酸を （0.5 mL) 加え、 75度で 2時間撹拌した。 反応 混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮に粗生成物 を得た。 残渣を分取 LCMSで精製し、 標題化合物 （38 mg， 46%) を淡黄色固体と して得た。
¾ NMR (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 7.94 (d, 1H, J = 8.9 Hz), 7. 9 (d, 1H: J = 2.6 Hz), 7.38-7.34 (m, 3H), 6.73 (t, 1H, J = 7. Hz) , 5.88—5.84 (m, 3H), 5.29 (t， 1H， J = 5.3 Hz), 4.74 (s, 2H), 4.08 (d， 2H， J = 5.3 Hz),
2.50 (s, 3H).
ESIMS m/z: 380 (M+H) - · 化合物 1 j- 3- 58- 2
3 - ((3— (メチルアミノスルホニル) ァミノフエニノレアミノ） メチル） 一4
—メチルー 7— （チアゾールー 2—^ fルォキシ） 一 2—ォキソ一 2H— 1—ベン ゾピラン
Figure imgf000396_0002
化合物 lj- 1- 3- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 llr 3 - 58を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 9.40 (s, 1H)， 7.95 (d， 1H, J = 8.7 Hz), 7.50 (d, 1H， J = 2.5 Hz) , 7.38-7.35 (m, 3H), 7.11 (q, 1H, J = 4.9 Hz), 6.98 (5, 1H, J = 7.9 Hz)， 6.48—6.42 (m， 2H)， 6.33 (d， 1H， J = 7.1
Hz), 5.71 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 4.12 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 2.51 (s, 3H)， 2.45 (d, 3H, J = 4.8 Hz).
ESIMS m/z: 473 (M+H) . 化合物 le-O-NAc
N— (7—ヒ ドロキシー 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 3 —二ル） —ァセトアミ ド
Figure imgf000397_0001
化合物 le- 0- 4の製造法と同様の条件で、 化合物 lc- 2の代わりに文献既知の 2― ァセチルアミノー 3—ォキソブチル酸ェチルエステルを用いて標題化合物を合成 した。 '
¾ NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 10.52 (s， 1H)， 9.39 (s， 1H)， 7.63 (d， 1H, J = 8.6 Hz), 6.84 (dd, 1H, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.73 (d， 1H, J = 2.3 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.03 (s， 3H).
ESIMS m/z: 234 (M+H) . 化合物 le- 0- NH2
7—ヒドロキシー 4—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 3—二ノレ アンモニゥムクロリ ド
Figure imgf000397_0002
化合物 le- 0 - NAc (600 mg, 2.57腕 ol) の THF (6.0 mL) と水 （0.6 mL) 溶液に 5_6規定塩酸一イソプロパノール溶液 （3,0 mL) を加え、 80度で一昼夜撹拌し た。 室温に冷却後、 減圧濃縮により 1/3 volumnまで濃縮し、 析出した固体を濾 取することで、 標題化合物 （510 mg， 87%) を淡橙色固体として得た。
¾ NMR (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 7.41 (d， 1H, J = 8.7 Hz) , 6.78 (dd, 1H, J = 8.7, 2.5 Hz), 6.69 (d, 1H， J = 2.3 Hz) , 5.69 (brs, 3H), 2.19 (s， 3H).
ESIMS m/z: 192 (M- HC1+H). 化合物 le- 0-60
N—— (7—ヒドロキシー 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 3 一二ル）—一 2—二トロベンゼンスルフォンアミ ド
Figure imgf000398_0001
化合物 le-0- NH2 (250 mg, 1.10讓 ol) の THF (5.0 mL) 溶液に、 ピリジン
(0.18 mL, 2.20匪 ol) と o-二トロベンゼンスルホユルクロリ ド （487 mg, 2.20 mmol) を加え、 室温で一昼夜撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 有機抽出物を水、 飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧濃縮により粗生成物を得、 これをカラムクロマトグラフィーで精製し、 標題化合物 （268 mg， 65%) を黄色固体として得た。
¾ NMR (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 10.66 (s, 1H), 9.86 (s， 1H)， 8.04 (m, 1H)， 7.94-7.83 (m, 3H), 7.67 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.86 (dd, 1H, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.70 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 2.38 (s, 3H).
ESIMS m/z: 377 (M+H). 化合物 lg- 1 - 60
ジメチルカルバミン酸― 3一 （2—二トロベンゼンスルホニルァミノ） 一 4ーメ チルー 2 _ォキソ一 2 H —ベンゾピラン一 7—ィ/レエステノレ
Figure imgf000399_0001
化合物 lg- 1- 5の製造法と同様の条件で、 化合物 le- 0-5の代わりに化合物 le - 0 - 60を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 10.09 (s， 1H)， 8.05 (m, 1H)， 7.86— 7.80 (m, 4H), 7.26—7.20 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s， 3H)， 2.43 (s， 3H).
ESIMS m/z: 448 (M+H) . 化合物 lh- 1 - 60
ジメチルカルバミン酸 3— （2—ァミノベンゼンスルホニルァミノ） 一4ーメ チルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—イノレエステノレ
Figure imgf000399_0002
化合物 4a- 0-4の製造法と同様の条件で、 化合物 le- 0- 4の代わりに化合物 lg- 1 - 60を用いて標題化合物を合成した。
¾丽 R (270 MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 7.78 (d, 1H, J = 8..7 Hz) , 7.36 (d, IE J = 8.4 Hz), 7.27-7.16 (m， 3H)， 6.77 (d， 1H， J = 8.4 Hz) , 6.52 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
ESIMS m/z: 418 (M+H). 化合物 lj- 1-60-2
ジメチルカルバミン酸 —3— (2 - (メチルアミノスルホニル) ァミノベンゼン スルホニルアミノ） 一 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—
Figure imgf000400_0001
化合物 lj- 1- 5- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 5の代わりに化合物 lh - 1 - 60を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 10. 18 (s, IH) , 8. 99 (s, IH) , 7. 79 (m, 2H)， 7. 62 (d, IH, J = 8. 7 Hz) , 7. 60-6. 55 (m, 2H) , 7. 23-7. 15 (m, 2H) , 7. 08 (m, IH) , 3. 06 (s, 3H)， 2. 93 (s， 3H) , 2. 47 (d， 3H, J = 4. 8 Hz) , 2. 0 (s， 3H) .
ESIMS m/z : 511 (M+H) . ィ匕合物 5d- 0-C02H
7—ヒドロキシー 4ーメチル一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾビラ-ルー 3—力 ノレボン酸
Figure imgf000400_0002
7—ヒドロキシー 4—メチル一3—力ルポ二トリル一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾ ピラン (1. 0 g， 4. 97 mmol) にピリジン （0. 1 mL) と 1規定水酸化ナトリウム水 溶液 (20 mL) を加え、 室温で一昼夜撹拌した。 反応混合物に水、 6規定塩酸水 溶液を加え （PH 2まで）、 析出した沈殿を濾取した。 そしてメタノールで洗浄し て、 標題化合物 （577 mg, 53%) を得た。
¾ NMR (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 10. 74 (s, 1H)， 7. 72 (d, IH, J = 8. 6 Hz), 6.86 (d, 1H, J = 8.6 Hz) , 6.75 (s, 1H), 2. 1 (s， 3H).
ESIMS m/z: 221 (M+H). 化合物 5d- 0 - 56P
7—ヒドロキシー 4ーメチノレー 2—ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラニノレー 3一力 ルボン酸 （3—ァセチルァミノフエニル） アミ ド
Figure imgf000401_0001
化合物 5d- 0- C02H (300 mg， 1.36 mmol) の DMF (10 mL) 溶液に HOBt (221 mg, 1-64 mmol) と WSC (313 mg, 1.64 mmol) を加え、 室温で 30分撹拌した。 反応 混合物に 3—アミノアセトアミド （225 mg， 1.50 mmol) を加え、 さらに室温で 1.5時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機抽出物 を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により標題化合物
(217 mg, 45%) を淡黄色固体として得た。
¾ NMR (270 MHz, DMS0— d6) δ (ppm)： 10.73 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 9.99 (s 1H), 7.98 (s， 1H), 7.73 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.34 (m, 2H), 7.24 (t, 1H， J = 7.8 Hz), 6.88 (m， 2H), 6.77 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 2.39 (s, 3H)， 2.04 (s, 3H).
ESIMS m/z: 353 (M+H) . 化合物 5d- 0 - 56
7—ヒ ドロキシ一 4ーメチ 7レー 2—ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラ二ルー 3—力ノレ ボン酸 （3—ァミノフエニル）—アミ ド
Figure imgf000402_0001
化合物 5d- 0- 56P (200mg, 0.57讓 ol) のエタノール （5.0 mL)、 THF (3.0 mL)、 水 （0.5 mL) 懸濁液に濃硫酸 （0.3 mL) を加え、 還流下で 4時間撹拌した。 室温 まで冷却後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ジクロロメタンで抽出した。 有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により、 標題化合物 （143 mg， 81%) を淡黄色固体として得た。
XH NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 10.70 (s, 1H)， 10.11 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.01 (s， 1H), 6.95 (t， 1H， J = 7.9 Hz), 6.86 (dd， 1H, J = 8.4， 2.1 Hz), 6.77 (d， 1H, J = 1.6 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 6.30 (d, 1H， J = 5.8 Hz), 5.13 (brs, 2H), 2.38 (s, 3H).
ESIMS m/z: 311 (M+H). 化合物 lh-1 - 56
ジメチルカルバミン酸 _3 _ ( 3—ァミノフエ -ルカーバモイル) 一 4ーメチノレ 一 2—ォキソー 2 H— 1—ベンゾピラー 7—二ルエステノレ
Figure imgf000402_0002
化合物 lg-1- 5の製造法と同様の条件で、 化合物 le- 0- 5の代わりに化合物 5d - 0- 56を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, CD30D) δ (ppm)： 8.13 (d, 1H, J = 1.8 Hz)， 7.92 (d， 1H, J = 8.6 Hz), 7.49 (m, 2H)， 7.24 m, 2H)， 7.14 (dt， 1H, J = 5.6, 1.3 Hz), 3.15 (s， 3H), 3.02 (s， 3H)， 2.55 (s， 3H).
ESIMS m/z: 382 (M+H) . 化合物 1 j -1-56 - 2
ジメチルカルパミン酸 3— （3— （メチルアミノスルホニル） ァミノフエ-ル カーバモイノレ） 一 4—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラー 7—二ルェ ステル
Figure imgf000403_0001
化合物 lj- 1- 3- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに化合物 lh- 1 - 56を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 10. 52 (s, IH) , 9. 74 (s， IH) , 7. 92 (d, IH, J = 8. 6 Hz) , 7. 47-7. 42 (m, 2H)， 7. 34 (m， 1H)， 7. 30-7. 22 (m， 3H)， 6. 97 (d, IH, J = 7. Hz) , 3. 08 (s, 3H) , 2. 95 (s, 3H) , 2. 47 (d， 3H, J - 4. 0 Hz)， 2. 45 (s, 3H) .
ESIMS m/z : 475 (M+H) .
2—ヒ ドロキシー 4— _ (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一安息香酸
Figure imgf000403_0002
化合物 lg-2 - 4の製造法と同様の条件で、 化合物 le- 0 - 4の代わりに 2， 4ージヒ ドロキシ安息香酸を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 8. 69 (d, 2H， J = 4. 8 Hz) , 7. 85 (d， IE J = 8. 6 Hz) , 7. 33 (t, 1H， J = 4. 8 Hz) , 6. 81 (d, IH, J = 2. 3 Hz) , 6. 77 (dd, 1H， J = 8. 6， 2. 3 Hz) . ESIMS m/z : 233 (M+H) .
3—アミノエチノレー 2—フノレ才ローフエニノレアミン
Figure imgf000404_0001
へキサメチルテトラミン （595 mg， 4. 24 mnol) のクロロホノレム （4. 0 mL) 溶液 を加熱還流した後、 N— （3—プロモメチルー 2 _フルオローフヱ-ル） ーァセ トアミ ド （950 mg， 3. 86 mnol) のクロ口ホルム （8. 0 mL) 溶液を 40分かけて加 えた。 さらに加熱還流を 1時間続けた後、 反応液を室温に戻した後、 白色析出物 をろ過し、 クロ口ホルムにて洗浄した。 その白色析出物にメタノール （24 mL) 及ぴ濃塩酸 （3. 0 mL) を加え、 室温にて 30時間攪拌した。 反応液を 0度に冷却 した後、 6規定水酸化ナトリゥム水溶液 （16. 5 mL) にてアル力リ性にした。 ジ クロロメタンで抽出した後、 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮により粗生成物を得、 これをカラムクロマトグラフィーで精製し、 標題 化合物 （337 mg, 48%) を褐色固体として得た。
¾ NMR (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 6. 79 (t， 1H, J = 7. 6 Hz) , 6. 52-6. 67 (m, 2H) , 4. 98 (s, 2H) .
ESIMS m/z : 141 (M+H) . 化合物 lh- 1-73
3— (3—アミノー 2—フルオローベンジル） 一 7— （ピリミジン一 2 ィルォキ シ） 一べンゾ [e]「l， 3 ]ォキサジン一 2， 4ージオン
Figure imgf000405_0001
2-ヒ ドロキシー 4— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一安息香酸 （100 mg, 0.431 mnol) とクロ口ホルム （5.0 mL) の混合物に室温にてトリエチルァミン (0.180 mL, 1.29 mnol) を加えた。 このこげ茶色溶液を 4度に冷却した後、 グ ロロギ酸メチル （0.073 mL， 0.945 mnol) を加えた。 この薄紫色溶液を室温にて
2.5時間攪拌した後、 減圧濃縮した。 再度、 クロ口ホルム （5.0 mL) に溶解した 後、 トリェチルァミン （0.120 mL, 0.861 mnol) 及び 3—アミノエチルー 2—フ ルオローフエニルァミン （60. 0 mg, 0.428 mnol) のクロ口ホルム （1.0 mL) 溶 液を加え、 室温で 64時間撹拌した。 その後、 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮によ り粗生成物を得、 これをカラムクロマトグラフィーで精製し、 標題化合物 （25.8 mg, 16%) を白色固体として得た。
¾ NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 8.72 (d, 2H， J = 4.8 Hz), 8.05 (d, IE J = 8.7 Hz), 7.47 (d， 1H, J - 2.1 Hz), 7.38 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7. 35
(dd, 1H， J = 8.7, 2.1 Hz), 6.78 (t， 1H， J = 7.8 Hz), 6.67 (m, 1H), 6. 5 (m, 1H)， 5.15 (s, 2H) , 5.06 (s, 2H).
ESIMS m/z: 381 (M+H) . 化合物 lj- 1- 73- 2
3— (3— (メチルアミノスノレホ -ル） 一 2—フルオローベンジル) 一 7 （ピリ ミジン一 2—ィルォキシ） 一ベンゾ [e] [ 3]ォキサジン一 2_^4—ジオン
Figure imgf000406_0001
(H付与)
化合物 lj-1- 3- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 1-3の代わりに 3— （3— アミノー 2—フルオローベンジル） 一 7— （ピリミジン一 2—イノレオキシ） 一ベン ゾ [e][l， 3]ォキサジン一 2， 4ージオン （化合物 lh-；!- 73) を用いて標題化' 合物を合成した。
¾ MR (270 MHz, DMS0—d6) δ (ppm)： 9.44 (s, 1H), 8.71 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 8.05 (d, 1H, J = 8.7 Hz) , 7.48 (d， 1H, J = 2.2 Hz), 7.38 (t, 1H， J = 4.8 Hz), 7.29-7.36 (m， 2H), 7.25 (brq, 1H, J = 5.1 Hz) , 7.15 (m, 1H)， 7.07 (t， 1H, J = 7.9 Hz), 5.11 (s, 2H) . (メチル基のピークの 1つ分は、 D MSOと重なっている）
ESIMS m/z: 474 (M+H) .
2— （3—メチルーベンゾ [b]チォフェン一 6—ィルォキシ） —一ピリミジン
Figure imgf000406_0002
化合物 lg - 2 - 4の製造法と同様の条件で、 化合物 le - 0 - 4の代わりに 4—ヒ ドロキ シフタル酸を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 8.64 (d， 2H, J = 4.5 Hz) , 7.85 (d， IE J = 2.1 Hz), 7.79 (d, 1H， J = 8.7 Hz), 7.39 (d， 1H， J = 1.1 Hz), 7.27 (t: 1H, J = 4.8 Hz), 7.27 (dd， 1H, J = 8.7, 2.1 Hz), 2.42 (s, 3H).
ESIMS m/z: 243 (M+H). 化合物 lg- 2- 74
2— （2— (2—フルオロー 3—二トローベンジル） 一 3—メチルーベンゾ [b] チォフェン一 6—ィルォキシ) 一ピリミジン
Figure imgf000407_0001
2 - (3—メチルーベンゾ [b]チォフェン一 6—ィルォキシ） 一ピリミジン (114 mg, 0.470 mnol) のジクロロメタン （1.0 mL) 溶液に 1—ブロモメチノレー 2 _フルオロー 3—二トローベンゼン （120 mg, 0.513 mnol) と塩化亜鉛 （71 mg, 0.520mnol) を加え、 17.5時間加熱還流した。 室温に戻した後、 1一ブロモ メチルー 2—フルオロー 3—ニトロ一ベンゼン （120 mg， 0.513 mnol) と塩化亜 鉛 （71 mg, 0.520mnol) を加え、 23時間加熱還流した。 反応混合物を減圧濃縮 した後、 カラムクロマトグラフィーで精製し、 標題化合物 （67.5 mg, 36%) を白 色固体として得た。
¾丽 R (270 MHz, DMSO— d6) 8 (ppm)： 8.63 (d, 2H, J = 4.8 Hz) , 8.05 (m， 1H), 7.70-7.80 (m, 3H) , 7.41 (m 1H)， 7.26 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 7.24 (dd， 1H， J = 8.5, 2.1 Hz)， 4.40 (s， 2H) , 2.41 (s, 3H) .
ESIMS m/z: 366 (M+H) . 化合物 lh- 2 - 74
2—フルオロー 3——（3—メチルー 6——（ピリミジン一 2—ィルォキシ） ベンゾ
[b]チォフェン一 2 ノレメチノレ) —フエニルァミン
Figure imgf000408_0001
化合物 lh- 1-5の製造法と同様の条件で、 化合物 le- 1- 5の代わりに 2— （ 2—
(2—フルオロー 3—二トローベンジル） 一 3—メチルーベンゾ [b]チォフェン 一 6—ィルォキシ） —ピリミジン （化合物 lg- 2-74) を用いて標題化合物を合成 した。
¾ NMR (270 MHz, DMSO— d6) δ (ppm)： 8.62 (d, 2H， J - 4.8 Hz) , 7.72 (m, 2H), 7.26 (t, IH, J = 4.8 Hz) , 7.33 (dd, IH, J = 8.7, 2.1 Hz), 6.79 (t， 1H， J = 7.9 Hz), 6.61 (m, IH), 6. 3 (m, IH), 5.10 (s, 2H)， 4.14 (s, 2H)， 2.39 (s, 3H).
ESIMS m/z: 366 (M+H) .
化合物 1 j- 2- 74 - 2
[2—フルオロー 3— (3—メチルー 6— _ (ピリミジン一 2_ィルォキシ） ベン ゾ Lb Iチォフェン一 2—ィルメチル） 一フエニル]一メチルアミノスルホンアミ
Figure imgf000408_0002
化合物 lj- 1- 3 - 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに 2—フルォ ロー 3— (3—メチルー 6— （ピリミジン一 2 _ィルォキシ） ベンゾ [b]チオフ ェンー 2—ィルメチル） ーフヱ-ルァミン （化合物 lh- 2- 74) を用いて標題化合 物を合成した。
¾ MR (270 MHz, DMSO— d6) 8 (ppm)： 9.40 (s, 1H), 8.62 (d, 2H， J = 4.8 Hz), 7.72 (m, 2H), 7.33 (td， 1H， J = 7.8, 2.0 Hz), 7.18-7.28 (m, 4H), 7.00-7.15 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 2.39 (s， 3H). (メチル基のピークの 1つ分 は、 DMSOと重なっていた）
ESIMS m/z: 459 (M+H) .
4一 （ピリミジン一 2 _ィルォキシ） ーフタル酸
Figure imgf000409_0001
化合物 lg-2 - 4の製造法と同様の条件で、 化合物 le - 0-4の代わりに 4ーヒドロキ シフタル酸を用いて標題化合物を合成した。
¾ NMR (270 MHz, DMSO- d6) δ (ppm)： 8.68 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.78 (d, IE J = 8.3 Hz) , 7.39-7.46 (m, 2H), 7.32 (t， 1H， J = 4.8 Hz) .
ESIMS m/z: 261 (M+H) . 化合物 lh- 2-75
2— （3—アミノー 2—フルオローべンジノレ） 一 5— （ピリミジン一 2—イノレオ キシ） 一イソインドール一 1 ,一 3—ジオン
Figure imgf000409_0002
4- (ピリミジン一 2—ィルォキシ） ーフタル酸 （94. l mg， 0.362 mnol) の DMF (2.0 mL) 溶液に 3—アミノメチルー 2—フルオローフエ-ルァミン （50.8 mg, 0.362 mnol) とイミダゾール （26.0 mg, 0.382 mnol) をカ卩え、 Microwave にて 300W， 150度で 5分間攪拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した後、 有機抽出物を飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧 濃縮により粗生成物を得、 これをカラムクロマトグラフィーで精製し、 標題化合 物 （13.4 mg, 10%) を白色固体として得た。
¾ 丽 R (270 MHz, DMS0 - d6) 8 (ppm)： 8.70 (d， 2H， J = 4.8 Hz) , 7.97 (d， IE J = 8.2 Hz), 7.80 (d, 1H， J = 2.2 Hz), 7. 69 (dd， 1H, J = 8.2, 2.2 Hz), 7.36 (t， 1H, J = 4.8 Hz), 6.79 (t, 1H， J = 7.9 Hz) , 6.66 (m， 1H)， 6.40
(m， 1H)， 5.17 (s， 2H) ， 4.75 (s， 2H).
ESIMS m/z: 365 (M+H). 化合物 lj- 2-75- 2
2— （3— （メチルアミノスノレホニノレ） ― 2—フルオローべンジノレ) —5— (ピ リミジン一 2—ィルォキシ） —ィソインドール一 1， 3—ジオン
Figure imgf000410_0001
化合物 1 j- 1- 3- 2の製造法と同様の条件で、 化合物 lh- 1- 3の代わりに 2— （ 3— アミノー 2—フルオローベンジル） 一5— (ピリ ミジン一 2—ィルォキシ） ーィ ソインドールー 1， 3—ジオン （化合物 lh-2-75) を用いて標題化合物を合成し た。
¾ NMR (270 MHz, DMS0 - d6) δ (ppm)： 8.70 (d， 2H, J = 4.8 Hz) , 7.98 (d， 1H: J = 7.9 Hz), 7.81 (d， 1H， J = 2.0 Hz), 7. 69 (dd, 1H, J = 7.9, 2.0 Hz), 7.36 (m, 2H), 7.24 (brq， 1H， J = 5.1 Hz) , 7.09 (m， 2H)， 4.82 (s， 2H) 3.17 (d, 1H, J = 5.1 Hz), .
ESIMS m/z: 458 (M+H).
( 3—ァセチルアミノフヱ-ルスルファモイル） 酢酸 ェチルエステル
Figure imgf000411_0001
クロロスルホニルァセチルクロライ ド（1.0g, 5.7mmol)のエーテル （ 6 mL) 溶液 に 0 にてエタノールを加えて 2時間攪拌した後、 溶媒留去した。 これに N -（3 ーァミノフエニル）ァセトアミ ド（0.89g)と トリェチルァミン （1.2mL)、 テトラヒ ドロフラン （l OmL) を加えて、 室温にてー晚攪拌した。 シリカゲルクロマト グラフィー （塩化メチレン：メタノール =50 ： 1) にて精製して標題化合物 (0.77g, 46%)を得た。
¾一 NMR (Bruker (ARX-300) , 300MHz, CDC13 -. (ppm) :7.49 (1H, bs), 7.44 (1H， bs), 7.31 (1H， t， J=8.0Hz), 7.19 (1H， bs), 7.06 (1H， d, J=8.0Hz), 6.94 (1H, bs), 4.28 (2H, q， J=7.2Hz), 3.95 (2H, s)， 2.18 (3H, s)， 1.32 (3H， t; J=7.2Hz)
MS(ESI+)m/z ： 301.11 (M+l) 化合物 5d- 0-61P
4—メチルー 3— （3— (ァセチルァミノ） フエ-ルアミノスルホニル) 一 7一 ヒ ドロキシー 2—ォキソ _ 2 H— 1一べンゾピラン
Figure imgf000411_0002
(3—ァセチルァミノフエニルスルファモイル） 酢酸 ェチルエステル (280mg: 0.93111]1101)と 2,4-ジヒ ドロキシべンズァルデヒド （516mg)、 ピぺリジン （10mg) をエタノール 9mLに加え、 ー晚加熱還流させた。 シリカゲルクロマトグラフィ 一 （塩化メチレン ：メタノール = 30 ： 1) にて精製して標題化合物（304mg， 87%)を得た。
¾— NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMS0—も ·.（ppm) ： 11.2 (1H, s), 10.4 (IE s)， 9.89 (1H， bs)， 8.71 (1H， s)， 7.78 (1H， d， J=8.8Hz) , 7.45 (1H, bs), 7.22 (1H， d, J=8.0Hz), 7.11 (1H, t, J-8.0Hz) , 6.86 (1H， dd, J=2.3Hz, J=8.0Hz) , 6.80 (1H， d, J=8.0Hz), 6.74 (1H, s)， 1.98 (3H， s)
MS (ESI+)m/z ： 374.80 (M+l) 化合物 5d- 0 - 61
4ーメチルー 3— （3—ァミノフエニルアミノスノレホニル） 一 7—ヒ ドロキシ一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン
Figure imgf000412_0001
化合物 5d-0- 61P と 4当量のメタンスルホン酸を用い、 エタノールと水の混合溶 媒にて加熱還流させることにより得た。
- NMR (Bruker(ARX-300), 300MHz, DMS0 -も ' (ppm) ： 11.2 (1H, bs), 10.0 (1H, s)， 8.67 (1H, s)， 7.79 (1H， d， J=8.8Hz) , 6.86 (1H, dd, J=2.3Hz， J=8.0Hz) , 6.82 (1H， t, J=8.0Hz) , 6.74 (1H, s)， 6.36 (1H， m), 6.30 (1H, d: J=8.0Hz) , 6.20 (1H， d, J=8.0Hz)， 5.15 (2H， bs)
MS(ESI+)m/z ： 332.92 (M+l)
【0325】
〔試験例〕
(試験例 1 ：細胞増殖阻害活性の測定） 表 1一 1、 1一 2及ぴ表 2に示す化合物又は塩の細胞増殖阻害活性を、 ヒト大 腸癌細胞株 HCT116 (American Type Culture Collection. 米国バージニア州） を用いて、 次のように測定した。 ヒト大腸癌細胞株 HCT116 を、 96穴培養プレ ートの 1ゥエルにつき 2 000個から 30 00個ずつ巻き込み、 所定の濃度 （0. 000 3 8 μΜ、 0. 0 00 7 6 Μ、 0. 00 1 5 μΜ、 0. 003 1 /ιΜ、
0. 006 1 μΜ, 0. 0 1 2 μΜ、 0. 024 μΜ、 0. 049 μΜ、 0. 0 98 μΜ、 0. 1 9 5 μΜ、 0. 39 μΜ、 0. 78 μΜ^ 1. 5 6 μΜ、 3. 1 3 ^Μ, 6. 25 ^Μ. 1 2. 5 μΜ、 2 5 ]^及ぴ5 0 1^) の被験物質を 添加した後、 4日間 3 7°C、 5%C02環境下で培養した。 培養 4日目に Cell Counting Kit- 8 (株式会社同仁化学研究所） の溶液を添加し、 キット添付のプロ トコールに準じて吸光度 （測定波長 4 50 nm、 参照波長 6 1 5 nm) を測定し、 50%増殖阻害濃度 （I C 50) を算出した。 結果を表 1一 1、 1一 2及び表 2 に示す。
【0 3 26】
(試験例 2 ： AUC値の算出）
表 2に示す化合物又は塩 （化合物 lj- 2-16- 2はナトリゥム塩、 他はフリ一体） の AUC (血中濃度一時間曲線下面積） を、 動物に被験物質を投与し、 その血漿 中濃度を測定することにより算出した。 動物としては、 日本チャールズリバ一よ り入手した BALBん （nu/nu) マウス （ 4〜 6週齢） を、 1週間の馴化期間の後、 使用した。 Comp. 1以外の被験物質については、 各々、 5mgZmLの薬液を 0 . 2mL/l 0 g体重の投与量で投与した （被験物質投与量： l O OmgZk g 体重）。 また、 Comp. 1については、 1 0mg/mLの薬液を 0. 2mL/l 0 g 体重の投与量で投与した （被験物質投与量： 20 0mg k g体重)。 マウスへ の薬液の投与は、 マウス用経口ゾンデを用いて強制的に行った。 採血は、 薬液の 投与後 1 5分、 2時間、 7時間及び 24時間に、 へパリン処理されたへマトクリ ット管を用いて、 眼窩より行った。 採取した血液に、 安定化剤としてパラォキソ ン （最終 ImM) を添加した後、 これを 10000 r pmで 3分間遠心して、 血 漿を分離した。 血漿は、 測定時まで、 _80°Cにセットされた冷凍庫で保存した 。 測定は、 血漿 5 しに、 内部標準物質 （構造類縁体。 濃度は、 使用する化合物 によって適宜調整する。） を加えた蒸留水 100 μ Lを加えた後、 Oasis HLB μ Elution Plate (Waters) で固相抽出処理を行って、 測定用サンプルを調製し、 これを LC/MS/MS で分析することにより行った。 血漿中濃度は、 マウスのコント ロール血漿中における標準物質及び内部標準物質の比から作成した検量線を用い て算出した。 AUCは、 薬物の血漿中濃度のデータから、 Microsoft Excel 2003 (Microsoft) を用いて、 台形法により算出した。 結果を表 2に示す。
【0327】
下記表 1一 1、 1一 2及び表 2において、 本発明の化合物又は塩は、 本明細書 で用いた化合物番号で表す。 また、 「Comp. 1」 は、 WO 2002/00821 7 の例番号 20— 44の化合物、 すなわち下記式 （A) で表される化合物を表す。 「Comp.2」 は、 WO 2002/00821 7の例 2の化合物、 すなわち下記式 (B) で表される化合物 （ジメチルカルバミン酸 2—ォキソ一 2 H— 3—ベン ジル一 4ーメチル一 6—クロロー 1一ベンゾピランー 7—ィルエステル） を表す ( 【0328】
【ィ匕 1 77】
Figure imgf000414_0001
【0329】
【化 1 78】
Figure imgf000414_0002
霞
Figure imgf000415_0001
Figure imgf000416_0001
Figure imgf000416_0002
表 2
Figure imgf000417_0001
(*) Na塩を使用した。
【0 3 3 2】
表 1一 1、 1一 2及び表 2から明らかなように、 本発明の化合物又は塩は、 従 来の化合物より顕著に小さい I C 5 0値を示すか、 或いは、 充分に小さい I C 5 0値を示し、 かつ従来の化合物より大きい AU C値を示した。 このことは、 本発 明の化合物又は塩が、 従来の化合物と比較して顕著に高い抗腫瘍活性を有する力、 或いは、 従来の化合物と同等な、 充分に高い抗腫瘍活性と、.従来の化合物より高 い生体への暴露性とを併有することを示している。
【0 3 3 3】
試験例 1及び 2により、 本発明の化合物又はその薬学上許容しうる塩が、 細胞 増殖性疾患、 特に癌の治療剤として有用であることが示された。
産業上の利用可能性
【0 3 3 4】 本発明の化合物又はその薬学上許容しうる塩、 並びに医薬組成物、 及び細胞增 殖性疾患の治療剤は、 細胞增殖性疾患、 特に癌の治療に利用することができる。

Claims

下記一般式 （ ) で表される化合物又はその薬学上許容しうる塩。
【化 1】
Figure imgf000419_0001
〔式中、 G G G3及ぴ G8は、 それぞれ独立に、 一 N =、 一 及ぴ一 C (-G9-X) =から選択され、
G\ G2、 G3及び G8のいずれか一つは一C (一 G9— X) =であり、
Xは、 6アルキル基 （当該。 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 シァノ基、 一NR56R57から選択される基で置換されていてもよレ、）、 ァリール 基、 ヘテロ環基、 R31CS―、 R31CO—、 R33R34NCS―、 R33R34N 。=1^11—及ぴ1 31 4]^。0—、 R33R34NC02—から選択され、
G9は、 単結合、 酸素原子、 硫黄原子、 一 （CR35R36) !- (ここで、 1は、 ：!〜 3のいずれかの整数を表す。） 及び— NR37—から選択され、
環 G6は、 2価のァリール基、 及び 2価のへテロ環基から選択され、
Aは、 下記一般式 （2) で表される基、 及ぴ下記一般式 (3) で表される基か ら選択され、
【化 2】
Figure imgf000419_0002
【化 3】
Figure imgf000420_0001
G4は、 酸素原子、 硫黄原子、 一 NR38—及び一 CR4°R41—から選択され G5は、 水素原子 2個、 酸素原子、 硫黄原子及ぴ=0112から選択され、
G7は、 酸素原子、 一 CR42R43—、 一 CR42R43— O—、 — O— CR42R 43—、 一 CONR44—、 一 NR44CO -、 —NR45—、 一 NR45CR42R43 ―、 一 CR42R43NR45—、 一 S ( = 0) n—、 -NR44 S (=0) n—、 一 S (=0) nNR44— （ここで、 nは、 0〜 2のいずれかの整数を表す）、 一 N = CR42一、 一 CR42 = N一、 一 CR42 = CR43一、 一 C≡C―、 一 NR44一 O 一、 一O— NR44—、 一 C (=0) — O—及ぴー O— C (=0) —から選択さ れ、
R1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C 6アルキル基 （当該 C^ 6ァ ルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基及び—NR46R47から選択される基で置換 されていてもよい）、 C2— 7アルケニノレ基、 力ルバモイル基及ぴ。2— 7アルキニ ル基 （当該 C 2一 7アルキニル基は Ci ァシル基で置換されていてもよい。） 力、 ら選択され、
G2又は G3がー CR1 であり、 G8が— C (一 G9— X) であり、 Xが R3 R4NCO—、 1 331 34]^〇=1^«[—又は1 331 34]^。3—でぁる場合； G8が 一 であり、 G3がー C (― G9— X) =であり、 Xが R3R4NCO—、 R 33R34NC = NH—又はR33R34NCS—でぁる場合； G1又は G8が— CR1 =であり、 G2が一 C (一 G9— X) =であり、 Xが R3R4NCO—、 R33R34 NC-NH—又は R33R34NCS—である場合；或いは、 G2がー CR1-であ り、 G1がー C (一 G9— X) =であり、 Xが R3R4NCO—、 R33R34NC = NH—又は R33R34NCS—である場合、 R1は、 R 4又は R 34と一緒になって、 単結合又は一 CH2—を形成していてもよく、
R2は、 水酸基、 C^ 6アルコキシ基、 _NR48R49又は。 6アルキル基 (当該 Ci— 6アルキル基は、 ハロゲン原子、 水酸基、 6アルコキシ基、 ホル ミル基、 一CO 2R5°及ぴー CO 2NR51R52から選択される基で置換されて いてもよい。） を表し、
R3、 R4、 R6、 R7、 R9、 Rlt}、 R31、 R46及ぴ R47は、 それぞれ独立に、 水素原子、 C — 6アルコキシ基、 じ3_8シクロアルキル基及び アルキル基 (当該 Ci-sアルキル基は、 シァノ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 アルコキ シ基、 一 NR13R14、 — CONR28R29及びァリール基から選択される基で置 換されていてもよい。） から選択され、
R 33及び R 34は、 それぞれ独立に、 水素原子、 じ卜6アルキル基及ぴァリー ル基から選択され、
R 3及ぴ R 4の組合せ、 R 6及ぴ R 7の組合せ、 ！^及ぴ ^の組合せ、 R33及 ぴ R34の組合せ、 並びに R46及ぴ R47の組合せは、 結合する窒素原子と一緒に なって、 少なく とも 1個の窒素原子を含む 4〜6員のへテロ環基 （当該へテロ環 基は、' 更に、 ベンゼン環と縮合していてもよい。） を形成していてもよく、
1個の R35、 及ぴ 1個の R 36は、 それぞれ独立に、 水素原子、 ハロゲン原子 及び C 6アルキル、基から選択され、
R45は、 水素原子、 — 6アルキル基及び— S (=0) mNR5 R55 (ここで、 mは、 0〜2のいずれかの整数を表す。） から選択され、
R13、 R14、 R 56及び R 57は、 それぞれ独立に、 水素原子、 C — 6アルキル 基、 一 COR32及ぴー C02R32から選択され、
p 5 8 p 28 29 Ό 32 ρ 37 ρ 38 TD 40 p 41 42 43 p
44、 R48、 R49、 R5。、 R51、 R52、 R 54及ぴ R55は、 それぞれ独立に、 水 素原子及ぴ C^eアルキル基から選択される。〕
2. 一般式 （1 1) で表される化合物が、 下記一般式 （1) で表される化合物 である、 請求項 1に記載の化合物又はその薬学上許容しうる塩。
【化 1】 .
Figure imgf000422_0001
〔式中、 Xは、 ヘテロァリール基及ぴ R3R4NCO—から選択され、
Y1及ぴ Y2は、 それぞれ独立に、 一 N =及ぴー から選択され、
3及び 4は、 同一又は異なって、 一 CR12 =を表し、
Aは、 下記一般式 （2) で表される基、 及ぴ下記一般式 （3) で表される基か ら選択され、
. 【化 2】
Figure imgf000422_0002
【化 3】
Figure imgf000422_0003
R1は、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 C^ 6アルキル基、 C2— 7アル ケ-ル基、 力ルバモイル基及ぴ C2_7アルキ-ル基 （当該 C2— 7アルキニル基は ァシル基で置換されていてもよい。） から選択され、
R2は、 ハロゲン原子で置換されていてもよい Ci— eアルキル基を表し、 R3、 R4、 R6、 R7、 R9及ぴ R1Qは、 それぞれ独立に、 '水素原子、 6ァ ルコキシ基、 〇3_8シクロアルキル基及ぴ。1-6アルキル基 （当該 Ci— Rアルキ ル基は、 シァノ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 アルコキシ基及ぴー N
R13R14から選択される基で置換されていてもよい。） から選択され、
R 3及ぴ R 4の組合せ、 R 6及ぴ R 7の組合せ、 並びに R9及ぴ R1 Qの組合せは、 結合する窒素原子と一緒になつて、 少なくとも 1個の窒素原子を含む 4〜 6員の ヘテロ環基を形成していてもよく、
R5、 R8、 R13及び R14は、 それぞれ独立に、 水素原子及び。エ アルキル · 基から選択され、
R11は、 水素原子、 ハロゲン原子、 C — 6アルキル基、 C — 4ァシル基、 4ァシルォキシ基及ぴ _NR15R16から選択され、
R12は、 水素原子、 ハロゲン原子及ぴ ^アルキル基から選択され、
R15及び R16は、 それぞれ独立に、 水素原子及び — 4ァシル基から選択さ れる。〕
3. R1が水素原子、 ハロゲン原子及ぴじェ^アルキル基から選択される、 請 求項 2に記載の化合物又はその薬学上許容しうる塩。
4. R 5又は R 8が水素原子である、 請求項 2又は 3に記載の化合物又はその 薬学上許容しうる塩。
5. R3、 R R R R9及び R1Qが、 それぞれ独立に、 水素原子及ぴ C！― 6アルキル基から選択される、 請求項 2〜 4のいずれか一項に記載の化合物 又はその薬学上許容しうる塩。
6. Xがチアゾールー 2—ィル基、 ピリミジン一 2—ィル基、 2—ピリジル基 及び R3R4NCO— （式中、 R3及ぴ R4は前記と同義である。） から選択される、 請求項 2〜 5のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容しうる塩。
7. R 3及び R4が共にメチル基である、 請求項 6に記載の化合物又はその薬 学上許容しうる塩。
8. R2が、 フッ素原子で置換されていてもよい C 6アルキル基である、 請 求項 2〜 7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容しうる塩。 9. R2がー CH3、 一 CH2F及ぴ一 CH2CH3から選択される、 請求項 8に 記載の化合物又はその薬学上許容しうる塩。
10. ジメチルカルバミン酸 3_ {3— （アミノスルホニル） ァミノべンジ ル} 一 4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H_ 1—ベンゾピラン一 Ίーィルエステノレ、 ジメチルカルバミン酸 3— {3— （アミノスルホエル） ァミノべンジル } 一
6—フルオロー 4ーメチルー 2一ォキソ一 2 H- 1一べンゾピラン一 7—ィノレ ステル、
ジメチルカルパミン酸 3— {3— （アミノスルホ -ル） ァミノべンジル } 一 6—クロロー 4ーメチノレー 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエス テル、
ジメチルカルバミン酸 3一 (3—アミノスノレホニルァミノ一 2—フルォロ一 ベンジル） 一 4ーメチルー 2—ォキソ一 2H— 1—べンゾピラン一 7—ィルエス テノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— { 2—フルオロー 3— (アミノスルホ -ル） アミ ノベンジル} 一 6—フノレオ口一 4ーメチノレ一 2—ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラ ンー 7—イノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— {3— （アミノスルホニル） ァミノペンジル } 一 6—白一ドー 4ーメチノレー 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエス テル、
ジメチルカルバミン酸 3― { 3一 (ァミノスルホニル） ァミノベンジル } -
6—メチルー 4ーメチルー 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—^ ルエス テノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— { 3— (アミノスルホニル) ァミノべンジル } 一 6—シァノ _ 4ーメチノレー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエス テル、
ジメチルカルパミン酸 3— {'3— （アミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4一フルォロメチルー 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル ジメチルカルバミン酸 3— { 3 - (アミノスルホニル） ァミノべンジル } - 6—フノレオロー 4—プノレオロメチノレー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7 一^ {ノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— { 3— （アミノスルホニル） ァミノべンジル } 一
6—クロロー 4 _フルォロメチノレー 2一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7 - ィノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— （3—アミノスルホニルアミノー 2—フルオロー ベンジル） 一 4 _フルォロメチル一 2—ォキソ _ 2 H—1—ベンゾピラン一 7— イノレエステノレ、
3 - { 2—フルオロー 3 _ (アミノスルホ -ル） ァミノべンジル } —4ーメチ ノレ一 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ). 一 2—ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピラ ン、
3 - { 3 - (アミノス ホニル） ァミノべンジル } 一 4—メチルー 7— （チア ゾール _ 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 Η— 1—ベンゾピラン、
3— { 3— (アミノスルホニル) ァミノべンジル } —4一メチル—7— (チア ゾールー 2—ィルォキシ） _ 6—クロロー 2—ォキソ一 2 Η— 1一べンゾピラン.
3— { 2—フルオロー 3— (アミノスルホ -ル） ァミノべンジル } 一 4ーメチ ノレ一 7— （チアゾールー 2—^ ノレォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラ ン、
3— { 3— (アミノスルホ -ル） ァミノべンジル } 一 4—メチルー 7— （チア ゾールー 2—ィルォキシ） 一 6—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン,
3 - { 2—クロロー 3— （アミノス/レホニノレ） ァミノべンジノレ } 一 4ーメチノレ 一 7— (チアゾールー 2—ィルォキシ) 一 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン, ジメチルカルバミン酸 4ーメチルー 3— { 3一 (メチルアミノスルホニル) ァミノべンジル } 一 2—ォキソー 2 H _ 1一べンゾピラン一 7—ィルエステル、 ジメチルカルバミン酸 6—フルオロー 4ーメチルー 3— { 3— （メチルアミ ノスルホニル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7— ィルエステル、
ジメチルカルバミン酷 3— （ 3— （N—メチルスルファモイル） ァミノベン ジル） 一 6—クロロー 4ーメチノレー 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7— ィノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3 _ ( 3—メチルアミノスルホニルアミノー 2—フル オローベンジル） 一4一メチル一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—^ ノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 6—フルオロー 4一メチル一 3— { 3 - (メチルアミ ノスルホニル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7— ィルエステル、
ジメチルカルバミン酸 6—ョードー 4—メチルー 3— { 3— （メチルァミノ スルホ -ル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ一 2 H— 1 —べンゾピラン一 7—ィ ノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 6—メチルー 4ーメチルー 3一 { 3一 (メチノレアミノ スルホニル） ァミノべンジル } — 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィ ノレエステノレ、
ジメチルカルパミン酸 6 -シァノー 4ーメチルー 3― { 3一 (メチノレアミノ スルホ -ル） ァミノべンジル } — 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7—ィ ルエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 4ーメチルー 3一 { 2一 (メチルアミノスルホニル） ァミノピリジン一 4ーィルメチノレ） 一 2一ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン一 7 ーィノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 4ーメチルー 3— { 2一 (メチルァミノスルホニル) アミノビリジン一 4一ィルメチル } 一 6—フルォロ一 2ーォキソー 2 H— 1一べ ンゾピラン一 7— ^ f ノレエステル、
ジメチルカルバミン酸 4ーメチノレ一 3— { 2 - (メチルアミノスノレホニル） アミノビリジン一 4—ィルメチル } 一 6 _クロ口一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベン ゾピラン一 7—イノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 4—メチノレー 3— { 6 - (メチルアミノスノレホニル） ァミノピリジン一 2—ィルメチル } 一 2 _ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7 ーィルエステル、
ジメチルカルバミン酸 4ーメチノレー 3— { 6— （メチルアミノスノレホニル） ァミノピリジン一 2—ィルメチル } 一 6 _フルオロー 2—ォキソ一 2 H— 1—べ ンゾピラン一 7—ィノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 4ーメチルー 3— { 6 - (メチルアミノスルホニル） ァミノピリジン一 2—ィルメチル } — 6—クロロー 2一ォキソ一 2 H— 1—ベン ゾピラン一 7—イノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— （3—メチルアミノスルホ -ルァミノ一 2—フル オローべンジノレ） 一 4ーフノレオロメチルー 2—ォキソ一2 H—1—べンゾピラン
- 7一ィノレエステル、
ジメチルカルバミン酸 3— （3—メチルアミノスルホ -ルァミノペンジル） 一 4一フルォロメチノレー 2一ォキソ一 2 H - 1一べンゾピラン一 7—ィルエステ ル、
ジメチルカルバミン酸 3— ( 3—メチルァミノスノレホニルァミノベンジル) 一 6—フルオロー 4—フルォロメチノレー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—イノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 4 _フルォロメチルー 3— { 3 - (メチ ルアミノスルホニル） ァミノペンジノレ} — 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン 一 7—ィルエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— （3—メチルアミノスルホ -ルアミノー 2—フル オローべンジノレ） 一 4—フノレオロメチル一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン 一 7—イノレエステノレ、
3— { 2—フルオロー 3 _ (メチノレアミノスルホニル） ァミノべンジル } —4 ーメチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2 _ォキソ一 2 H— 1—ベン ゾピラン、
3— { 2—フルオロー 3 _ (メチノレアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4 —メチル一 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 6—フノレオロー 2 _ォキソ一 2 H - 1 一べンゾピラン、
3— { 2—フルオロー 3 _ (メチノレアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4 一フルォロメチルー 7— （ピリミジン— 2 _ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3 - { 2 - (メチルアミノスルホニル） アミノビリジン一 4—ィルメチル } 一 4一メチル一 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2 _ォキソ一 2 H— 1 —べ ンゾピラン、
3 - { 2 - (メチルアミノスルホニル） アミノビリジン一 4一イノレメチル} 一
4一メチル一 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ) 一 6 _クロ口一 2—ォキソ一 2 H - 1一べンゾピラン、
3 - { 3 - (メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4—メチルー 7— (チアゾール— 2—ィルォキシ) 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン 3— { 3— (メチルアミノスルホエル） アミノベンジル } .一 4—メチル一 7 -
(チアゾーノレ一 2—イノレオキシ） 一6—クロ口一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾ ピラン、
3— { 2—フルオロー 3 _ (メチノレアミノスルホニル） ァミノべンジル } —4 ーメチルー 7一 (チアゾールー 2—ィルォキシ) - 2—ォキソー 2 H— 1—ベン ゾピラン、
3 - { 3 - (メチルアミノスルホ -ル) 了ミノべンジル } —4ーメチルー 7— (チアゾール _ 2—ィルォキシ） 一 6—メチルー 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾ ピラン、
ジメチルカルバミン酸 6—クロロー 4一メチル _ 3 _ {3- (ジメチルアミ ノス ホニル） ァミノべンジル } 一 2—ォキソ一 2 Η— 1—べンゾピラン一 7— ィノレエステル、
3— { 2—フルオロー 3— (ジメチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4—メチル一 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2Η_ 1—べ ンゾピラン、
ジメチルカルバミン酸 3_ (3— (Ν— （2—シァノエチル） スノレファモイ ル） ァミノべンジノレ） 一 6—クロ口一 4ーメチノレ一 2—ォキソ一 2Η_ 1—ベン ゾピラン一 7—ィルエステル、
ジメチルカルバミン酸 3— (3— （Ν— (2—ヒ ドロキシェチル） スルファ モイル) ァミノベンジル) 一 6—クロロー 4ーメチルー 2—ォキソ一 2H— 1— ベンゾピラン一 Ίーィ /レエステル、
ジメチルカルバミン酸 3_ (3— (Ν— （2—メ トキシェチル） スルファモ ィノレ） ァミノべンジノレ） 一 6—クロロー 4—メチルー 2—ォキソ一 2 Η— 1—ベ ンゾピラン一 7—イノレエステノレ、
ジメチルカルバミン酸 3— (3— (Ν- (2—アミノエチル） スルファモイ ル） ァミノベンジル） _ 6—クロ口一 4—メチノレ一 2—ォキソ一 2Η— 1—ベン ゾピラン一 7—^ fルエステル塩酸塩、
ジメチルカルバミン酸 3— （3— (N— （N， 一メチルー 2—アミノエチ ル） メチルスルファモイル） ァミノベンジル） 一 6—クロロー 4—メチルー 2— ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7—ィルエステル塩酸塩、
ジメチルカルバミン酸 3— (3_ (N— 2， 2， 2—トリフルォロェチルー スルファモイル） ァミノベンジル） 一 6—クロ口 _4一メチル一 2—ォキソ一 2 H— 1一ベンゾピランー 7一ィノレエステ/レ ジメチルカルバミン酸 3— （3— （N—メ トキシスルファモイル） ァミノべ ンジノレ） 一 6 _クロロー .4ーメチルー 2—ォキソ一 2 H - 1 一べンゾピラン一 7 一イノレエステル、
ジメチルカルバミン酸 3— （3—力ルバモイルメタンスルホニルァミノ一ベ ンジノレ） 一 6—クロロー 4 _メチル一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン一 7
—イノレエステノレ、 .
ジメチルカルバミン酸 3— （3—メチルカルバモイルメタンスルホ-ルアミ ノ一ベンジル） 一 6—クロ口一 4—メチルー 2—ォキソ一 2 H _ 1—ベンゾピラ ン一 7—イノレエステノレ、
2— { 2—フルォロ一 3— [ 4—メチル一 2—ォキソ一 7— (ピリミジン一 2 一イノレオキシ） 一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—イノレメチノレ] フエ-ノレスノレファ モイノレ） 一N—メチルーァセ トアミ ド、
ジメチルカルバミン酸 3— （3—ジメチルカルバモイルメタンス/レホニルァ ミノ一べンジノレ) 一 6—クロ口一 4—メチノレー 2一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピ ラン一 7—ィノレエステル、 "
2 - { 2—フノレオロー 3 _ [ 4—メチルー 2—ォキソ一 7— (チアゾーノレ一 2 一イノレオキシ） 一 2 H— 1—ベンゾピラン一 3—イノレメチノレ] フエニノレスノレファ モイノレ } 一 N—メチルーァセトアミド、
3― { 2—メチノレー 3 - (メチルァミノスノレホニノレ) ァミノべンジノレ } —4一 メチノレー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾ ピラン、
3 - { 2 - (メチルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4— ィルメチル } —4ーメチルー 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ) 一 2一ォキソ - 2 H - 1—ベンゾピラン、
3— { 2— （ェチルアミ.ノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } —4ーメチルー 7— (ピリミジン一 2 _ィルォキシ） 一 2—ォキソ - 2 H - 1一べンゾピラン、
3— { 2 - (イソプロピルアミノスノレホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン —4ーィルメチル } —4—メチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2— ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 2 - (メチルアミノスルホニノレ） アミノー 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } 一 4ーメチルー 6—フルオロー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキ シ） 一 2—ォキソ一 2 H_ 1—べンゾピラン、
3— { 2— (シクロプロピルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジ ンー 4 —イノレメチル } —4一メチル _ 6—フノレオロー 7— (ピリミジン一 2—ィ ルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1 _ベンゾピラン、
3— { 2— (メチルアミノスルホニノレ） アミノー 3—フルォロピリジン一 4— ィルメチル } _ 4—メチルー 6—クロロー 7— (ピリミジン一 2—イノレオキシ） —2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン、
3— { 2— (メチノレアミノスルホニノレ) アミノー 3—フルォロピリジン一 4 - ィルメチル } 一 4 _メチル一 6—メチノレ一 7— （ピリ ミジン一 2—イノレオキシ）
—2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン、
3— { 2— （メチルアミノスルホニノレ） アミノー 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } 一 4—ェチルー 6—メチルー 7— (ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1 一べンゾピラン、
3— { 2— （シクロプロピルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジ ン— 4ーィルメチル } 一 4ーメチル一 6—メチノレ一 7 - (ピリミジン一 2—ィル ォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H— 1一べンゾピラン、
3— { 2 - (シク口プロピルァミノスルホニル) アミノ一 3—フルォロピリジ ン— 4ーィルメチル } 一 4一メチル— 7— (ピリミジン一 2一ィルォキシ) —2 —ォキソ一 2 H— 1—べンゾピラン、
3— { 2— （メチルアミノスルホニノレ） アミノー 3—クロ口ピリジン一 4—ィ ルメチノレ） 一4—メチルー 7— （ピリミジン一 2—ィルォキシ） 一2—ォキソ一 2H- 1一べンゾピラン、
3 - { 2- (メチルアミノス/レホニル） アミノビリジン一4—ィルメチル } - 4ーメチルー 6—クロロー 7— （チアゾール一2 ルォキシ） 一2—ォキソ一 2H- 1一べンゾピラン、
3— {2— （メチルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン一4— ィルメチル } 一 4ーメチルー 6—メチルー 7— (チアゾール— 2 fルォキシ) 一 2—才キソー 2H— 1一べンゾピラン、
3— {2— (シクロプロピルァミノスルホニル) ァミノ一 3—フルォロピリジ ン一 4—ィルメチル } _4_メチル _6—メチルー 7_ (チアゾール—2—ィル 才キシ) 一 2—ォキソ _ 2 H— 1—ベンゾピラン、
3 _ { 2— (メチルアミノスルホニル) アミノビリジン一4—ィルメチル } ― 4ーメチルー 6—メチル一 7— (チアゾールー 2—ィルォキシ) - 2—ォキソー 2H— 1—ベンゾピラン、
3— { 2— (メチノレアミノスノレホニル） ァミノ一 3—クロ口ピリジン一 4一^ { ノレメチノレ) 一 4一メチル一 6 _メチル一 7 _ (チアゾールー 2一ィルォキシ) 一 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン、
3― { 2—フルオロー 3 - (メチルアミノスルホニル） ァミノべンジノレ） 一 4 ーメチノレー 7— (5 _フルォロピリミジン— 2—ィルォキシ) 一 2一ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン、
3 - { 2—フルオロー 3— (メチルァミノスルホニル) アミノベンジノレ) -4 ーメチノレー 7— (4—クロ口ピリミジン一 2—ィルォキシ) 一 2—ォキソー 2H ― 1—ベンゾピラン、
3— { 2—フルオロー 3 _ (メチルアミノスルホニル） ァミノベンジグレ } - 4 ーメチノレー 7— (2， 4—ジメ トキシピリミジン一 6—ィルォキシ) 一 2—ォキ - 2H- 1—ベンゾピラン、 3— { 2—フルオロー 3— （メチルアミノスルホニル） ァミノべンジノレ } 一 4 —メチ 7レー 7 _ (ベンゾチアゾールー 2—ィルォキシ） _2—ォキソ一211—1 一べンゾピラン、
3— { 2—フルオロー 3— (メチルアミノスルホニル） ァミノべンジル } 一 4 ーメチノレー 7— （5—ブロモチアゾールー 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H 一 1_ベンゾピラン、
3 - { 2- (メチノレアミノスノレホニル） ァミノ一 3—フノレオ口ピリジン一 4一 ィルメチル } _4一メチル—7— （5—フルォロピリミジン一 2—ィルォキシ） 一 2—才キソ一 2 H— 1—べンゾピラン、
3 - { 2- (メチルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4— ィルメチル } —4—メチルー 7— (4—クロ口ピリミジン一 2—ィルォキシ) 一 2—ォキソ一 2 H— 1—ベンゾピラン、
3 - { 2- (メチノレアミノスノレホニル） アミノー 3—フノレオ口ピリジン一4— ィルメチル } 一 4一メチル一7— (2, 4ージメ トキシピリミジン一 6—ィルォ キシ） 一 2—ォキソ一 2H— 1—ベンゾピラン、
3 - { 2- (メチルアミノスルホニル） ァミノ一 3—フルォロピリジン一 4一 ィルメチル } ― 4ーメチノレー 7— (ベンゾチアゾールー 2一イノレオキシ) - 2 - 才キソ一 2H- 1一べンゾピラン、
3 - { 2- (メチルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4— ィルメチル } 一 4ーメチルー 7— (5—プロモチアゾールー 2—ィルォキシ） 一
2—ォキソ _ 2H— 1一べンゾピラン、
3— {2- (メチルアミノスルホニル） アミノー 3—フルォロピリジン一 4— ィルメチル } 一 4—メチル一7— (ピラジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2H— 1一べンゾピラン、 及び
3 - { 2- (メチノレアミノスノレホニル） ァミノ一 3—フノレオ口ピリジン一 4— ィルメチル } —4—メチノレ _ 7— （ピリジン一 2—ィルォキシ） 一 2—ォキソ一 2 H- 1一べンゾピラン
から選択される、 請求項 2に記載の化合物又はその薬学上許容しうる塩。
1 1 . 請求項 1〜1 0のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容しう る塩を有効成分とする医薬組成物。
1 2 . 請求項 1〜 1 0のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学上許容しう る塩を有効成分とする、 細胞増殖性疾患の治療剤。
1 3 . 細胞増殖性疾患が癌である、 請求項 1 2に記載の細胞増殖性疾患の治療 剤。
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