JP2005002133A - レトロウイルス感染症の治療に有用な４−ヒドロキシ−ベンゾピラン−２−オンおよび４−ヒドロキシ−シクロアルキル［ｂ］ピラン−２−オン - Google Patents

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Abstract

【課題】 レトロウイルスに感染したヒト細胞において該レトロウイルスを阻害するのに有用な化合物を提供する。
【解決手段】 レトロウイルスに感染した哺乳動物細胞中の該レトロウイルスを阻害するのに有用な４−ヒドロキシ−ベンゾピラン−２−オンおよび４−ヒドロキシ−シクロアルキル［ｂ］ピラン−２−オンである式Ｉの化合物の提供。
【選択図】 なし

Description

本発明はレトロウイルスに感染したヒト細胞において該レトロウイルスを阻害するのに有用な化合物に関する。さらに詳細には、本発明はＨＩＶ-プロテイナーゼ阻害剤としての４-ヒドロキシ-ベンゾピラン-２-オンおよび４-ヒドロキシ-シクロアルキル[ｂ]ピラン-２-オンおよびそれらのスルホンアミド誘導体を提供する。
過去十年の間に、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)は、少数の患者にのみ影響を及ぼす医学的な関心の立場を有するものから、医学的かつ経済学的の双方において大きな比率の問題へと進展してきた（ジョン、サウンダース(Ｊohn Ｓaunders)およびリチャード、ストーラー(Ｒichard Ｓtorer)「ＲＴインヒビターにおける新たな進歩(Ｎew Ｄevelopments in ＲＴ Ｉnhibitors)」ディエヌ・アンド・ピイ(ＤＮ＆Ｐ)、５(３)、１９９２年４月、１５３-１６９頁）。ＷＨＯによる数字は、合衆国における１７５,０００近くのケースを含む全世界的に３６０,０００ケースを超えるＡＩＤＳが報告されていることを明らかにしている。これらのうち、全世界的な約１００,０００（合衆国における５０,０００）はここ１２ヶ月の期間のうちに報告された。合衆国においては、血清陽性の患者の数は約２百万人と考えられており、この集計は全世界的に５００-１０００万人が血清陽性である得ることを示している(サウンダース(Ｓaunders)およびストーラー(Ｓtorer)、１５３頁)。
該疾病の最初の記載はこの十年間のうちの初期であったため、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)およびその破壊的な成り行きは、形勢および科学文献の双方において連続的かつ強烈な報道の主題となってきた。実際に、サイエンティフィック・アメリカン((Ｓcientific Ａmerican)、第２８９巻、＃４(１９８８年))は、全面をＡＩＤＳにさいており、該疾病およびウイルスに関する文献はすでに膨大な数にのぼり全てを引用することができない。
１９８７年３月２０日に、ＦＤＡはニューモシスティス・カリニ肺炎の最近初期症状を呈するＡＩＤＳ患者、ニューモシスティス・カリニ肺炎以外の症状を呈するＡＩＤＳ患者、または末梢血液中の絶対ＣＤ４リンパ球数が２００/ｍｍ３より少ないウイルス感染患者を治療するための化合物であるジドブジン(ＡＺＴ)の使用を認可した。ＡＺＴはヒト免疫不全ウイルスの複製に必要な酵素であるウイルス逆転写酵素の公知の阻害剤である。米国特許第４,７２４,２３２号は、３'-アジド-３'-デオキシ-チミジン(アジドチミジン、ＡＺＴ)を利用した後天性免疫不全症候群を発病したヒトの治療方法を特許請求している。
ＡＺＴの抗-ＨＩＶ活性の発見以降、多くの研究が、さらに優れた薬剤の探索において、広範な種類の他のジデオキシヌクレオシド・アナログにその焦点を当ててきた。２',３'-ジデオキシ・シリーズの場合においては、ｄｄＣおよびｄｄＩがイン・ビトロ(in vitro)でＨＩＶに対して潜在的活性を示し、臨床試験で評価されている(サウンダース(Ｓaunders)およびストーラー(Ｓtorer)、１６０頁)。該化合物ｄｄＣは、ホフマン-ラ・ロッシュ社(Ｈoffman-Ｌa Ｒoche Ｃo.)により、潜在的抗-ＡＩＤＳ薬として最近開発されつつあるものである。ヒトにおけるその限定的な毒性は、低用量では可逆的な末梢神経障害である(レイモンド・アール、シナジ(Ｒaymond Ｒ.Ｓchinazi)、ジャン・アール、ミード(Ｊan Ｒ.Ｍead)およびポール・エム、フェオリノ(Ｐaul Ｍ.Ｆeorino)「ＨＩＶ化学療法の洞察(ＩnsightsＩnto ＨＩＶ Ｃhemotherapy)」、エイズ・リサーチ・アンド・ヒューマン・レトロウイルシーズ(AIDS Ｒesearch and Ｈuman Ｒetroviruses)、第８巻、６号、１９９２年、９６３-９９０頁)。それは、ＡＺＴとの組み合わせたＡＩＤＳ治療に対してＦＤＡにより認可されている。また化合物ｄｄＩも臨床試験で評価されている。その限定的な毒性は、末梢神経障害および膵炎である。また、それは、不可逆的な肝臓障害に至る肝臓解糖を刺激することも示されている(シナジ(Ｓchinazi)、ミード(Ｍead)およびフェオリノ(Ｆeorino)、９６６頁)。それは、不耐性の患者、またはＡＺＴ治療の間に健康状態が非常に悪化した成人および小児患者におけるＨＩＶ-１感染症の治療に対して、ＦＤＡにより最近認可されている(シナジ(Ｓchinazi)、ミード(Ｍead)およびフェオリノ(Ｆeorino)、９６６頁)。
これらの認可された薬剤の中で、ＡＺＴは、ＡＩＤＳに関連する死亡率および日和見感染の頻度を低下させることが示された現在唯一の薬剤である(シナジ
(Ｓchinazi)、ミード(Ｍead)およびフェオリノ(Ｆeorino)、９６３頁)。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、(例えば、ピィ、デュースバーグ(Ｐ.Ｄuesberg)、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユーエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)、第８６巻：７５５-７６４頁(１９８９年)のように)反対する少数意見も表明されているものの、長い間ＡＩＤＳの原因因子と認識されてきた。いくつかの感染性および非感染性ＨＩＶ-単離株からの完全なゲノムの配列分析は、その複製および感染性種への成熟に必須なウイルスの作成ならびに分子の型にかなりの光明を与えてきた。
ＨＩＶプロテアーゼは、ウイルスのｇａｇおよびｇａｇ-ｐｏｌポリペプチドの成熟ビリオン蛋白質へのプロセッシングに必須である(エル、ラトナー(Ｌ.Ｒatner)ら、ネイチャー(Ｎature)、第３１３巻:２７７-２８４頁(１９８５年);エル・エイチ、パール(Ｌ.Ｈ.Ｐearl)およびダブリュ・アール、テイラー(Ｗ.Ｒ.Ｔaylor)、ネイチャー(Ｎature)、第３２９巻:３５１頁(１９８７年))。ＨＩＶは、他のレトロウイルスにおいて認められるのと同一のｇａｇ/ｐｏｌ/ｅｎｖ構成を示す(エル、ラトナー(Ｌ.Ｒatner)ら、前掲；エス、ウェイン-ホブソン(Ｓ.Ｗain-Ｈobson)ら、セル(Ｃell)、第４０巻:９-１７頁(１９８５年);アール、サンチェス-ペスカドール(Ｒ.Ｓanchez-Ｐescador)ら、サイエンス(Ｓcience)、第２２７巻:４４８４-４９２頁(１９８５年);ならびに、エム・エイ、メシ(Ｍ.Ａ.Ｍuesing)ら、ネイチャー(Ｎature)、第３１３巻:４５０-４５８頁(１９８５年))。
逆転写酵素(ＲＴ)は、ウイルスＲＮＡの二本鎖ＤＮＡへの変換を触媒するレトロウイルスに特有の酵素である。ＡＺＴまたは伸長不可能ないずれかの他の異常型デオキシヌクレオシド三リン酸による転写過程の間のいずれかの時点での遮断は、ウイルス複製に対して劇的な結果を有するであろう。ＲＴ標的に対する多くの研究は、ほとんどは、ＡＺＴ様ヌクレオシドが容易に細胞にデリバリーされるという事実に基づいて進行中である。しかしながら、三リン酸へリン酸化する過程の不効率性ならびに特異性の欠如およびその結果としての毒性は、ＡＺＴおよび３'ヒドロキシル基がブロックされているか欠如している同様のヌクレオシドの使用の主な欠点を構成する。
ＨＩＶに対するＴ４細胞受容体、いわゆるＣＤ４分子も、ＡＩＤＳ治療における妨害点として標的化されている(アール・エイ、フィッシャー(Ｒ.Ａ.Ｆisher)ら、ネイチャー(Ｎature)、第３３１巻:７６-７８頁(１９８８年);アール・イィ、ハッセイ(Ｒ.Ｅ.Ｈussey)ら、ネイチャー(Ｎature)、第３３１巻:７８-８１頁(１９８８年);およびケイ・シィ、ディーン(Ｋ.Ｃ.Ｄeen)ら、ネイチャー(Ｎature)、第３３１巻:８２-８４頁(１９８８年))。この貫膜蛋白質の外側部分である３７１個のアミノ酸の分子(ｓＣＤ４)は、チャイニーズ・ハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞で発現されており、ジェネンティク社(Ｇenentech)は１９８７年秋以来臨床試験中の生成物を有している(ディ・エイチ、スミス(Ｄ.Ｈ.Ｓmith)ら、サイエンス(Ｓcience)、第２３８巻:１７０４-１７０７頁(１９８７年))。ＣＤ４は野生型ウイルスに対して狭い活性スペクトルしか有しないことが示されており、今までヒトにおけるＨＩＶ感染症を制御できていない(シナジ(Ｓchinazi)、ミード(Ｍead)およびフェオリノ(Ｆeorino)、９６３頁)。ＣＤ４に基づく治療の背景にある考え方は、Ｔ４、およびその表面にＣＤ４を発現する他の細胞に対するウイルス付着を妨害することによって該分子がＨＩＶを中和できるということである。このテーマの変形は、特異的な結合でもってＣＤ４に細胞毒素を付着させ、その表面に糖蛋白質ｇｐ-１２０を表す感染細胞へデリバリーさせることである(エム・エイ、ティル(Ｍ.Ａ.Ｔill)ら、サイエンス(Ｓcience)、第２４２巻:１１６６-１１６８頁(１９８８年);およびブイ・ケイ、チャウダリー(Ｖ.Ｋ.Ｃhaudhary)ら、ネイチャー(Ｎature)、第３３５巻:３６９-３７２頁(１９８８年))。
ＡＩＤＳにおけるもう１つの治療標的には、ＨＩＶ融合ポリペプチド前駆体のプロセッシングに必須であるウイルス・プロテアーゼ(またはプロテイナーゼ)の阻害が含まれる。ＨＩＶおよび幾つかの他のレトロウイルスにおいては、ｇａｇおよびｇａｇ/ｐｏｌ融合ポリペプチドの蛋白質加水分解成熟(感染性ウイルス粒子の生成に不可欠な過程)が、それ自体がウイルスゲノムのｐｏｌ領域によってコードされているプロテアーゼによって媒介されていることが示されている(ワイ、ヨシカワ(Ｙ.Ｙoshikawa)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユーエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)、第８２巻:１６１８-１６２２頁(１９８５年);ワイ、ヨシカワ(Ｙ.Ｙoshikawa)ら、ジャーナル・オブ・バイロロジー(Ｊ.Ｖirol.)、第５５巻:８７０-８７３頁(１９８５年);ワイ、ヨシカワ(Ｙ.Ｙoshikawa)ら、ジャーナル・オブ・バイロロジー(Ｊ.Ｖirol.)、第５７巻:８２６-８３２頁(１９８６年);ならびにケイ、フォン・デル・ヘルム(Ｋ.von der Ｈelm)、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユーエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)、第７４巻:９１１-９１５頁(１９７７年))。プロテアーゼの阻害は、哺乳動物細胞におけるＨＩＶ ｐ５５のプロセッシングおよびＴリンパ球におけるＨＩＶ複製を阻害することが示されている(ティ・ジェイ、マッケード(Ｔ.Ｊ.ＭcＱuade)ら、サイエンス(Ｓcience)、第２４７巻:４５４頁(１９９０年))。
９９個のアミノ酸のみから構成されたプロテアーゼ（プロイテナーゼ）は、知られた最小の酵素に属し、ペプシンおよびレニンのごときアスパルチル-プロテアーゼに対する証明された相同性プロテアーゼ(もしくはプロテイナーゼ)(エル・エイチ、パール(Ｌ.Ｈ.Ｐearl)およびダブリュ・アール、テイラー(Ｗ.Ｒ.Ｔaylor)、ネイチャー(Ｎature)、第３２９巻:３５１-３５４頁(１９８７年);およびアイ、カトウ(Ｉ.Ｋatoh)ら、ネイチャー(Ｎature)、第３２９巻:６５４-６５６頁(１９８７年))は、実験的に生成された時から有する酵素の三次元立体構造および機構に関する推論(エル・エイチ、パール(Ｌ.Ｈ.Ｐearl)およびダブリュ・アール、テイラー(Ｗ.Ｒ.Ｔaylor)、前掲)につながる。活性なＨＩＶプロテアーゼが、細菌で発現されており(例えば、ピィ・エル、ダーク(Ｐ.Ｌ.Ｄarke)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.)、第２６４巻:２３０７-２３１２頁(１９８９年)参照)、また、化学的に合成されている(ジェイ、シュナイダー(Ｊ.Ｓchneider)およびエス・ビィ、ケント(Ｓ.Ｂ.Ｋent)、セル(Ｃell)、第５４巻:３６３-３６８頁(１９８８年);ならびにアール・エフ、ナット(Ｒ.Ｆ.Ｎutt)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユーエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)、第８５巻:７１２９-７１３３頁(１９８８年))。部位特異的突然変異(ピィ・エル、ダーク(Ｐ.Ｌ.Ｄarke)ら、前掲;ならびにエヌ・イィ、コール(Ｎ.Ｌ.Ｋohl)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユーエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)、第８５巻:４６８６-４６９０頁(１９８８年))およびペプスタチン阻害剤(ピィ・エル、ダーク(Ｐ.Ｌ.Ｄarke)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.)、第２６４巻:２３０７-２３１２頁(１９８９年);エス、シールマイヤー(Ｓ.Ｓeelmeier)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・イン・ユーエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)、第８５巻:６６１２-６６１６頁(１９８８年);シィ.ゼット.ジアム(Ｃ.-Ｚ.Ｇiam)およびアイ、ボルソス(Ｉ.Ｂorsos)、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.)、第２６３巻:１４６１７-１４７２０頁(１９８８年);ならびにジェイ、ハンセン(Ｊ.Ｈansen)ら、ジ・エンボ・ジャーナル(ＥＭＢＯ.Ｊ.)、第７巻:１７８５-１７９１頁(１９８８年))はアルゴン酸、アスパルチル-プロテアーゼとしてのＨＩＶプロテアーゼの機作に関する証拠を提供している。ウイルス成熟の間にｇａｇおよびｐｏｌ前駆体蛋白質の中で該プロテアーゼによって実際に切断される領域にならって作成されたペプチド中の予想される部位を当該プロテアーゼが切断することが、実験によって証明された(ピィ・エル、ダーク(Ｐ.Ｌ.Ｄarke)ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミューニケーションズ(Ｂiochem.Ｂiophys.Ｒes.Ｃommuns)、第１５６巻:２９７-３０３頁(１９８８年))。該ＨＩＶ-プロナーゼ(エム・エイ、ナビア(Ｍ.Ａ.Ｎavia)ら、ネイチャー(Ｎature)、第３３７巻:６１５-６２０頁(１９８９年))およびラウス肉腫ウイルスからの関連レトロウイルス酵素(エム、ミラー)(Ｍ.Ｍiller)ら、ネイチャー(Ｎature)、第３３７巻:５７６-５７９頁(１９８９年)のＸ線結晶像解析により、他のアスパルチル-プロテアーゼにおいて認められるものと同一である該プロテアーゼ・ダイマー中の活性部位が明らかにされ、かくして、ＨＩＶ酵素がダイマーとして活性であるという仮説(エル・エイチ、パール(Ｌ.Ｈ.Ｐearl)およびダブリュ・アール、テイラー(Ｗ.Ｒ.Ｔaylor)、前掲)を支持している(また、ジョセフ・エイ、マーチン(Ｊoseph Ａ.Ｍartin)、「ＨＩＶプロテイナーゼ阻害剤の設計に関する最近の進展(Ｒecent Ａdvances in the Ｄesign of ＨＩＶ Ｐroteinase Ｉnhibitors)」、アンチバイラル・リサーチ(Ａntiviral Ｒesearch)、第１７巻(１９９２年)２６５-２７８頁も参照)。
レトロウイルスに寄生されたヒトにおいて該ウイルスを阻害し、それによって後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)のような該ウイルスにより引き起こされる疾病を有効に治療する十分に有効かつ安全な方法に関する科学的な探索が今日まで続けられている。
情報の開示
「複素環.ＸＶ.である４-ヒドロキシ-２-ピロノシクレンの合成(Ｓynthesis ofＨeterocycles.ＸＶ.4-Ｈydroxy-2-pyronocyclenes)」(イィ、ジーグラー(Ｅ.Ｚiegler)、エイチ、ジャネック(Ｈ.Ｊunek)およびイィ、ノルケン(Ｅ.Ｎolken)、モナシュ(Ｍonash)、第８９巻:６７８-８２頁(１９５８年)(ＣＡ５３:１２２８３-４))は、以下の:４-ヒドロキシ-３-ベンジル-５,６-オクタメチレン-２-ピロン;４-ヒドロキシ-３-ベンジル-５,６-ペンタメチレン-２-ピロン;４-ヒドロキシ-３-ベンジル-５,６-ヘプタメチレン-２-ピロン;４-ヒドロキシ-３-ベンジル-５,６-ヘキサメチレン-２-ピロン;および４-ヒドロキシ-３-ベンジル-５,６-トリデカメチレン-２-ピロンのごとき化合物を開示している。
アール、エッフェンバーベルガー(Ｒ.Ｅffenberberger)、テー、ツィーグラー(Ｔ.Ｚiegler)、カー・ハー、ショーンバルダー(Ｋ.-Ｈ.Ｓchonwalder)、ティ、ケスマルスツキー(Ｔ.Ｋesmarszky)、ベー、バウエル(Ｂ.Ｂauer)、ヘミシュ・ベリヒテ(Ｃhem.Ｂer.)、第１１９巻:３３９４-３４０４頁(１９８６年)は、式Ｊ-１(式中ｎは４;後記のチャートＪ参照)のもののごときピロン中間体を開示している。
モナッシュ・ケム(Ｍonatsh.Ｃhem.)、第１１９巻(６-７):７２７-３７頁(１９８８年)(ＣＡ １１０(１３):１１４４３０ｋ)は、化合物８Ｈ-アセナフト[１,２-ｂ]ピラン-２-オン、１０-ヒドロキシ-９-(フェニルメチル)-;およびインデノ[２,１-ｂ]ピラン-３(５Ｈ)-オン、１-ヒドロキシ-２-(フェニルメチル)-を開示している。
ＣＡ ５４:１４２３９ｂは、化合物３-ベンジル-４-ヒドロキシ-２-オキソインデノ-[１,２-ｂ]ピランを開示している。
モナッシュ・ケム(Ｍonatsh.Ｃhem.)、第１１３巻(４):４７５-８４頁(１９８２年)は、６,７-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６-(３-メチルフェニル)-７-フェニル-３-(フェニルメチル)-ピラノ[２,３-ｃ]ピロール-２,５-ジオン;および６,７-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-６,７-ジフェニル-３-(フェニルメチル)-ピラノ[２,３-ｃ]ピロール-２,５-ジオンのごとき化合物を開示している。
モナッシュ・ケム(Ｍonatsh.Ｃhem.)、第９０巻:５９４-９頁(１９５９年)(ＣＡ ５４:１４２３８ｇ,ｈ)は、５Ｈ-ベンゾシクロヘプテン-８-アクリル酸、α-ベンジル-６,７-ジヒドロ-β-９-ジヒドロキシ-δ-ラクトン;および３-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-８-イソプロピル-５-メチル-クマリンのごとき化合物を開示している。
ブル・ソク・キム・フル(Ｂull.Ｓoc.Ｃhim.Ｆr.)、第５巻:１７１９-２３頁
(１０６９)(Ｆr)(ＣＡ ７１(２１);１０１６５５ｐ)は、化合物３-ベンジル-５,６,７,８-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-クマリンを開示している。
(オーストラリア特許 ８８１０４４０(日本)に対応する)ＷＯ ８８０４６５２は、化合物３-(４-クロロ-２-ニトロベンゾイル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-２-オンを開示している。
モナッシュ(Ｍonatsh)、第９２巻:２４６-５３頁(１９６１年)(Ｇr)(ＣＡ ５５;２７２９６ｄ)は、化合物３-(３,５-ジメチルサリチル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-クマリンを開示している。
ＣＡ ９４(９);６５４７２ｒは、５,６,７,８-ヘキサヒドロ-３-フェニル-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンおよび６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-３-フェニル-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オンを開示している。
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)、第２８巻(１１);３１１２-１４頁(１９６３年)(ＣＡ ５９:１５１８５ｅ)は、化合物アジピン酸、２-[ヒドロキシ(２-ヒドロキシ-１-シクロペンテン-１-イル)メチレン]-,δ-ラクトンを開示している。
アンチミクロバイアル・パテント・ファースト-アラート(Ａntimicrobial Ｐatent Ｆast-Ａlert)、１９９３年４月３０日週末は、レトロウイルス・プロテアーゼ阻害剤として有用な環状尿素およびそのアナログを開示している。
多くの４-ヒドロキシ-クマリン型化合物が公知である。例えば、これらの文献--ＣＡ ５４:５７７e,g,h(１９６０年);米国特許第２,８７２,４５７号(ＣＡ ５３:１２３０５ｅ(１９５９年));ＣＡ ５１:１４８２６ｆ,ｈ(１９５７年);米国特許第２,７２３,２７６号(ＣＡ ５２:５４８０g,h(１９５８年));ＣＡ ５１:１４８２７ａ,ｂ(１９５７年);ＣＡ ５１:１６４５３ａ(１９５７年);ＣＡ ５４:５６９９ｄ(１９６０年);ＣＡ ５４:１６４５０ｆ(１９６０年);ＣＡ ５３:２２４５４ａ(１９５９年);およびＣＡ ５３:２００４６ａ--は、以下:
４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルブチル)-クマリン(後記の実施例１０);４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルペンチル)-クマリン(後記の実施例１１);３-(シクロヘキシルフェニルメチル)-４-ヒドロキシクマリン;４-ヒドロキシ-３-(２-メチル-１-フェニルプロピル)-クマリン(後記の実施例９);４-ヒドロキシ-３-(２-フェニルプロピル)クマリン(後記の実施例５);４-ヒドロキシ-３-(１,３-ジフェニルプロピル)-クマリン(後記の実施例１６);４-ヒドロキシ-３-(１-(４-メチルフェニル)-ブチル)-クマリン(後記の実施例１８);４-ヒドロキシ-３-(１-(１-ナフチル)-プロピル)-クマリン(後記の実施例２０);４-ヒドロキシ-７-メチル-３-(１-フェニルプロピル)-クマリン(後記の実施例９０);７-クロロ-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-クマリン(後記の実施例９２);４-ヒドロキシ-３-[１-(４-メトキシフェニル)プロピル]-クマリン(後記の実施例９４);３-(.アルファ.-エチル-ｐ-フルオロベンジル)-４-ヒドロキシ-クマリン(後記の実施例３６);３-(α-エチル-ｐ-メトキシベンジル)-４-ヒドロキシ-クマリン;ならびに３-(１-フェニル-プロペニル)-４-ヒドロキシ-クマリンような化合物を開示している。
本発明者らが調査したことにより、発明者らの知る限り、これらの文献はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としてのこれらの化合物の使用を開示するものではない。それらは：殺鼠薬、プロトロンビン・レベル血中レベル低下薬、血液抗凝固剤ならびに殺虫剤として有用なものとして開示されている。
同様な使用のさらなる４-ヒドロキシ-クマリン化合物も、以下の文献に開示されている：
インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Ｉndian Ｊ.Ｃhem.)、セクションＢ、２５Ｂ:１１６７-７０頁(１９８６年)(ＣＡ １０７(１７):１５４２０１ｆ)およびＣＡ ９３(２３):２２０５４６ｔは、化合物４-ヒドロキシ-３-(１-フェニル-２-プロペニル)-クマリン(後記の実施例７４)を開示している。
ＣＡ ９６(１９):１５７４３２ｘ;ＣＡ ９０(１):１７０７ｆ;ＣＡ ８４(９);５５３３８ｆ;ＣＡ ７９(１３);７４９６９ａ;ならびにＣＡ ７１(１５):６９６７７ｊは化合物４-ヒドロキシ-３-[１-(１,２,３,４-テトラヒドロ)ナフチル]-クマリン(後記の実施例３４)を開示しており;ＣＡ ５４:５７９ｅは化合物４-ヒドロキシ-３-[１-インダニル]-クマリン(後記の実施例３５)を開示しており;ＣＡ ６３:１４７４３ｃは化合物４-ヒドロキシ-３-(１-ナフチルメチル)-クマリンを開示しており;ＣＡ ６３:５５８９ｃは化合物３-(１'-(２-メトキシ,３-メチル,５-クロロフェニル)プロピル)-４-ヒドロキシ-クマリンを開示しており;ＣＡ ６４:１２９６９ｂは化合物３-(α-アセトニル-α-アセチルベンジル)-４-ヒドロキシ-クマリンを開示している。
ＣＡ ７９(１３):７４９６９ａ;キム・セル(Ｃhim.Ｔher.)第７巻(４);３００-６頁(１９７２年)(フランス)(ＣＡ ７８(７):３８０１６ｈ);ＣＡ ５２:５３９９ｂ;ＣＡ ５４:５６９９ｅ;ＣＡ ５４:５７９ｅ;ならびにＣＡ ７２(１５):７８８８２ｖは、６-もしくは７-位が例えば、メチル、メトキシおよびクロロで置換された４-ヒドロキシクマリン化合物を開示している。
ジェイ・エム、マルダー(Ｊ.Ｍ.Ｍulder)、米国特許第３,８３５,１６１号、１９７４年９月１０日は、化合物３-[１-[４-(２-ブロモエチル)フェニル]エチル]-４-ヒドロキシ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-２-オンを開示している。
メルク・インデックス(Ｍerck Ｉndex)、第１１版(１９８９年)、エントリー９９５０は、化学名--３-α-フェニル-β-アセチルエチル-４-ヒドロキシクマリン--のワルファリン(Ｗarfarin)およびその殺鼠剤および抗凝固剤としての使用を論じている。ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)、１９７８年、第２１巻、２号:２３１-２３４頁は、抗ビタミンＫ活性を有するワルファリンを開示し、４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルブチル)-クマリン;および４-ヒドロキシ-３-(α-メチルベンジル)-クマリン(後記の実施例６)のごとき幾つかの３-置換４-ヒドロキシクマリンの抗凝固活性について論じている。ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)第８３巻:２６７６-９頁(１９６１年)(ＣＡ ５５:２２３０６ｅ)(１９６１年)はワルファリンの溶解性および絶対立体構造を論じており、４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルブチル)-クマリンのごとき化合物の製造を開示している。
ジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンズ・アンド・ラジオファーマシューティカルズ(Ｊournal of Ｌabelled Ｃompounds and Ｒadiopharmaceuticals)、第ＸＸIII巻、２号:１３７-１４８頁(１９８６年)は、化合物４-ヒドロキシ-７-メトキシ-３-(１-フェニルプロピル)-クマリン(実施例８８)のジューテリウム標識アナログのごとき、ワルファリンおよびフェンプロコモンの幾つかのジューテリウム標識代謝物を開示している。
Ｊ４８０２３９４２は、４-ヒドロキシ-３-(α-メチルベンジル)-クマリン(後記の実施例６);４-ヒドロキシ-３-(３-メチル-１-フェニルブチル)-クマリン(後記の実施例１４);および(前の文献においても引用した)２Ｈ-１-ベンゾピラン-２-オン、４-ヒドロキシ-７-メトキシ-３-(１-フェニルプロピル)-のごとき化合物、ならびに殺鼠剤としてのそれらの使用を開示している。
トル・ボロネッツ・テクノール・インスト(Ｔr.Ｖoronezh.Ｔeckhnol.Ｉnst.)第１９巻(２):２７-３０頁(１９７１年)、アブストラクト番号ｌｚｈ２７４(ロシア語)は、化合物４-ヒドロキシ-３-フェネチルクマリン(後記の実施例１)を開示している。この文献およびヘルベチカ・キミカ・アクタ(Ｈelv.Ｃhim.Ａcta)、第７４巻(７):１４５１-８頁(１９９１年)は、化合物４-ヒドロキシ-３-(３-フェニルプロピル)クマリン(後記の実施例２)を開示している。
ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第３３(１)巻:４３７-８頁(１９６８年);およびユーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｅur.Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)-キム・セル(Ｃhim.Ｔher.)第12(2)巻:１２５-３０(１９７７年)は、４-ヒドロキシ-３-ジフェニルメチルクマリン(後記の実施例７)のごとき化合物を開示している。
米国特許第３,７６４,６９３号は、化合物４-ヒドロキシ-３-(３-ヒドロキシ-１-フェニルブチル)-クマリン(後記の実施例８)ならびにその抗凝固活性および殺鼠活性を開示している。
ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第１８(５)巻:５１３-１９頁(１９７５年)(ＣＡ ８３(５):３７９１３ｑ);ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー(Ｊ.Ｃhromatogr.)第３３８(２)巻:３２５-３４頁(１９８５年);ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー(Ｊ.Ｃhromatogr.)、第５６２(１-２)巻:３１-８頁(１９９１年);ジャーナル・オブ・ラベルド・コンパウンズ・イン・ラジオファーマシューティクルス(Ｊ.Ｌabelled Ｃompds.Ｒadiopharm.)第２３(２)巻:１３７-４８頁(１９８６年)(以前に引用);ならびにジャーナル・オブ・クロマトグラフィー(Ｊ.Ｃhromatogr.)第５２９(２)巻:４７９-８５頁(１９９０年)は、４-ヒドロキシ-３-[１-[３-(フェニルメトキシ)フェニル]プロピル]-２Ｈ-１-ベンゾピラン-２-オン;４-ヒドロキシ-８-(フェニルメトキシ)-３-(１-フェニルプロピル)-２Ｈ-１-ベンゾピラン-２-オン;４-ヒドロキシ-３-[１-(４-ヒドロキシフェニル)プロピル]-クマリン(後記の実施例85);４-ヒドロキシ-６-メトキシ-３-(１-フェニルプロピル)-クマリン(後記の実施例８９);４,７-ジヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-クマリン(後記の実施例９３);４,６-ジヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-クマリン(後記の実施例９５);４-ヒドロキシ-３-[１-(３-ヒドロキシフェニル)プロピル]-クマリン(後記の実施例１０３);ならびにｐ-クロロフェンプロクモンのごとき化合物を開示している。
以下の文献は、本発明の化合物とは全く異なるワルファリンおよび４-ヒドロキシ-クマリンのごとき化合物の潜在的な抗-ＨＩＶ使用を開示している。
ＪＯ ３２２７-９２３-Ａ(サワイ製薬株式会社)は、ＨＩＶ-感染患者用の治療薬としてのクマリンの使用を開示している;しかしながら、非置換４-ヒドロキシクマリンがこの使用につき特別に開示された唯一の化合物である。
ジャーナル・オブ・インディアン・ケミカル・ソサイティー(Ｊ.Ｉndian Ｃhem.
Ｓoc.):第６９巻:３９７-３９８頁(１９９２年７月)は、その抗ガン活性および抗-ＡＩＤＳ活性につきスクリーニングしたクマリン-４-酢酸が、不活性であることが判明したことを開示している。
エイズ(ＡＩＤＳ)１９９３年、第７巻、１号、１２９-１３０頁は、ＨＩＶ-１複製および拡散に対するワルファリンの効果を論じている。
ＣＡ セレクツ:AID&リレイティド・イムノデフィシエンシーズ(ＣＡ Ｓelects:ＡＩＤ＆Ｒelated Ｉmmunodeficiencies)、２４巻、１９９３年、アブストラクト、第１１９巻:１９５１４７ｊは、単一用量のクマリン誘導体、ワルファリン、４-ヒドロキシ-クマリン、アンベリフェロンのＨＩＶ-１複製および細胞媒介もしくは無細胞のウイルス移行に対する阻害作用を開示している。
ヒトレトロウイルスおよび関連感染症に関する第1回国際会議(Ａt the Ｆirst Ｎational Ｃonference on Ｈuman Ｒetroviruses and Ｒelated Ｉnfections)、１９９３年１２月１２-１６日、ワシントンＤ.Ｃ.において、ワルファリンのごときクマリンおよび３-(チオフェニル)-６-フェニル-４-ヒドロキシ-ピロンのごときピロンが、アッセイにおいてＨＩＶプロテアーゼ阻害を示したことが開示された。
アクタ・バイロロジカ(Ａcta.Ｖirol.)、第３７巻:２４１-２５０頁(１９９３年)は、クマリン誘導体、ワルファリン、４-ヒドロキシ-クマリンおよびアンベリフェロンの抗-ＨＩＶ活性を開示している。
１９９１年４月１８日に公開されたＷＯ ９１/０４６６３(カリフォルニア大オークランド分校)は、ウイルス疾病の治療に有用な６-アミノ-１,２-ベンゾピロンを開示している。
１９９１年９月５日に公開されたＷＯ ９１/１２８０４(カビ・ファーマシューティカル社)は、レトロウイルス感染症治療用の、リノミドＲ(ＬinomideＲ)としても知られているＮ-フェニル-Ｎ-メチル-１,２-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-１-メチル-２-オキソ-キノリン-３-カルボキシアミドの使用を開示している。
１９８９年９月８日に公開された国際公開番号ＷＯ ８９/０７９３９は、逆転写酵素阻害剤である特定のクマリン化合物を開示している。
米国特許第３,４８９,７７４号および第３,４９３,５８６号は、殺寄生虫剤として有用な３-(β-アリル-β-(アリルチオ)(もしくはアリルセレノ)プロピオニル-クマリンおよびピロン生成物を開示している。
バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ
(Ｂiochemical and Ｂiophysical Ｒesearch Ｃommunications)、第１８８巻、２号、１９９２年、６３１-６３７頁は、抗-ＨＩＶ-１プロテイナーゼ活性を有するとして、２-位にヒドロキシル置換およびフェノール基を有するクロモン(フラボン)を開示している。
アンチミクロバイアル・パテント・ファースト-アラート(Ａntimicrobial
Ｐatent Ｆast-Ａlert)、１９９２年９月４日週末は、抗ウイルス剤としてのγ-ピロン、γ-ピリドンおよびγ-チオ-ピロンを開示している。
全て１９９２年３月１９日に全て公開された国際公開番号ＷＯ 92/04326、92/04327および92/04328は、単純ヘルペスウイルス１および２、サイトメガロウイルスならびにエプスタイン-バール・ウイルス治療用の複製阻害剤としてのキノリノンおよびベンゾピラノンのごとき抗ウイルス複素環誘導体を開示している。
ＣＡセレクツ：アンチチューマー・エイジェンツ(Ａntitumor Ａgents)、１９巻、１９９２年、２５頁、第１１７巻:90147q(ＰＣＴ国際出願 WO 92/06,687)は、細胞増殖抑制剤および抗ウイルス剤としての５-インド-６-アミノ-１,２-ベンゾピロンおよびアナログを開示している。
以下の公開されたＰＣＴ出願:１９９１年５月１６日に公開された国際公開番号 ＷＯ ９１/０６５６１;および１９９２年１０月１５日に公開された国際公開番号 ＷＯ ９２/１７４９０は、レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なペプチドを開示している。
１９９３年４月２９日に公開されたＷＯ ９３/０７８６８は、ウイルス感染症およびガン治療用のアデノシンジホスホ：リボース・トランスフェラーゼ阻害剤としての新規なニトロソ-ベンゾピロン、-ベンズアミドおよび-イソキノリン誘導体を開示している。
１９９３年、４月１５日に公開されたＷＯ ９３/０７１２８は、レトロウイルス・プロテアーゼ阻害剤として有用な置換環状カルボニルおよびその誘導体に関する。
ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス(Ｔhe Ｊournal of Ａntibiotics)、第４６(７)巻:１１２６頁(１９９３年７月)は、６-(２-ブチル)-３-エチル-４-ヒドロキシ-２-ピロンであるゲルミシジンが、ストレプトミセス・ビリドクロモゲネス(Ｓtreptomyces viridochromogenes)ＮＲＲＬ Ｂ-１５５１の自己調整発芽阻害剤であるとして開示している。
ダーウェント・アブストラクト(Ｄerwent Ａbstract)９２-１６６８６３/２０は、ＡＩＤＳに関連するウイルス感染症および腫瘍を治療し予防するためのアデノシン ジホスホリボース阻害剤である、所望により置換されていてもよい新規の５-インド-６-アミノ-１,２-ベンゾピロン誘導体を開示している。
レトロウイルスに感染したヒト細胞において該レトロウイルスを阻害するのに有用な化合物に関する。さらに詳細には、本発明はＨＩＶ-プロテイナーゼ阻害剤としての４-ヒドロキシ-ベンゾピラン-２-オンおよび４-ヒドロキシ-シクロアルキル[ｂ]ピラン-２-オンおよびそれらのスルホンアミド誘導体を提供する。
本発明は：
式Ｉ：
[式中、Ｒ１０およびＲ２０は一緒になって
ａ）式IIの基、または
ｂ）式IIIの基となり、
Ｒ０は-Ｈ；
Ｒ１は、
ａ）-Ｈ、
ｂ）-ＯＣｎＨ２ｎ＋１、
ｃ）-Ｆ、
ｄ）-ＮＨ２-、または
ｅ）-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-Ｈｅｔ;
Ｒ２は、
ａ）-Ｈ、
ｂ）-ＯＣｎＨ２ｎ＋１、
ｃ）-ＣＦ３、
ｄ）-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-ＣＨ=ＣＨ２、または
ｅ）-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-Ｈｅｔ；
あるいは、ここにＲ１およびＲ２は一緒になってフェニルであり；
あるいは、ここにＲ０およびＲ２は一緒になってフェニルであり；
Ｒ３は、
ａ）式IVAの基、
ｂ）ジフェニルエチル-、
ｃ）ジフェニルエテニル-、
ｄ）-ＣＨ-(Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル)２、
ｅ）-５,６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンゾシクロヘプテニル、
ｆ）１個もしくは２個の-ＯＣｎＨ２ｎ＋１または-ＣＨ３で置換された-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレニル、
ｇ）-ＣＨ(ＣｎＨ２ｎ＋１)-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｈ）-ＣＨ(ＣＨ２-フェニル)２、
ｉ）-ＣｖＨ２Ｖ-ＣＨ(Ｒ４)-ＣｖＨ２ｖ-Ｈｅｔ-Ｒ５、
ｊ）-ＣｖＨ２ｖ-ＣＨ(Ｒ４)-ＣｖＨ２ｖ-Ｈｅｔ、
ｋ）ジフェニルメチル-、
ｌ）ジフェニルプロピル-、または
ｍ）フェニルシクロブチル-；
Ｒ４は、
ａ）-ＣｍＨ２ｍ＋１、
ｂ）-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｃ）-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、
ｄ）-ＣｎＨ２ｎ-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、または
ｅ）Ｃ２-Ｃ６アルケニル；
各Ｒ５は、独立して、
ａ）-Ｈ、
ｂ）-ＮＨ２、
ｃ）-Ｃ(Ｏ)-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｄ）(ｏ-)もしくは(ｍ-)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-ＣＨ=ＣＨ２、
ｅ）各炭素原子上で０もしくは１個のヒドロキシで置換された-Ｃ１-Ｃ５アルコキシ、
ｆ）-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｇ）-Ｂｒ、
ｈ）-ＣＮ、
ｉ）-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-ＣｔＨ２ｔ＋１、
ｊ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ハロゲン、
ｋ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ＮＨ２、
ｌ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｍ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ＣＨ(ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１)Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｎ）-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-ＣＨ(ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１)ＣｎＨ２ｎ-Ｈｅｔ、
ｏ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ、
ｐ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｑ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、
ｒ）-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-アリール、
ｓ）-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-Ｏ-アリール、
ｔ）-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｕ）-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-Ｈｅｔ、
ｖ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｈｅｔ、
ｗ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣｎＨ２ｎ-Ｈｅｔ、
ｘ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-Ｓ-Ｈｅｔ、
ｙ）-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-アリール、
ｚ）-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-Ｈｅｔ、
ａ１）-Ｘ１-Ｈ、
ｂ１）-Ｘ１-ＣＨ=ＣＨ２、
ｃ１）-Ｘ１-ＣＨ=ＣＨ-アリール、
ｄ１）-Ｘ１-Ｎ(Ｒ４０)２、
ｅ１）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-フタルイミド、
ｆ１）-Ｘ１-(ペンタ-フルオロ)-フェニル、
ｇ１）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、
ｈ１）-Ｃｕ-Ｈ２ｕ-Ｒ３０、
ｉ１）-Ｎ=Ｃ-(ＮＨ-ＣＨ(ＣｎＨ２ｎ＋１)２)２、
ｊ１）-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)(Ｒ９)-アリール、
ｋ１）-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-Ｒ１１)-アリール、
ｌ１）-ＮＨ-Ｃ(Ｓ)-ＮＨ-Ｒ４２、または
ｍ１）-ＮＨ-Ｃ(Ｓ)-ＣＨ２-Ｒ４２；
Ｘ１は、
ａ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、
ｂ）-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、
ｃ）-ＳＯ２-ＮＨ-、
ｄ）-ＮＨ-ＳＯ２-、
ｅ）-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-、
ｆ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、
ｇ）-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、
ｈ）-Ｎ(ＣｎＨ２ｎ-アリール)-Ｃ(Ｏ)-、
ｉ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、
ｊ）-Ｎ(ＣｎＨ２ｎ-アリール)-ＳＯ２-、または
ｋ）-Ｎ(ＣｍＨ２ｍ-ＣｎＨ２ｎ＋１)-ＳＯ２-；
ここに、ｍは０ないし５；
ここに、ｎは０ないし５；
ここに、ｐは１ないし８；
ここに、ｑは０ないし５；
ここに、ｒは１ないし８；
ここに、ｓは１ないし６；
ここに、ｔは１ないし１２；
ここに、ｕは２ないし６；
ここに、ｖは０ないし２；
ここに、ｗは１もしくは２；
ここに、アリールは、
ａ）０ないし３個のＲ６で置換されたフェニル、
ｂ）０ないし３個のＲ６で置換されたナフチル、または
ｃ）０ないし３個のＲ６で置換されたビフェニル；
ここに、Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含む５-、６-または７-員の飽和または不飽和であり；いずれかの前記複素環がベンゼン環もしくはもう１つの複素環に縮合したいずれの二環式をも包含し；該環は、環中の炭素もしくは第二級窒素または環外の窒素を介して結合していてもよく；化学的に可能な場合、窒素原子および硫黄原子は酸化型であってもよく；化学的に可能な場合、窒素原子は保護型であってもよく；０ないし３個のＲ７で置換されていてる；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、
ａ）０ないし３個のハロゲンで置換されたか、または各炭素原子上で０もしくは１個のヒドロキシで置換された-Ｃ１-Ｃ５アルキル、
ｂ）-ＯＨ、
ｃ）-Ｃ１-Ｃ５アルキル-ＯＨ、
ｄ）０ないし３個のハロゲンで置換されたか、または各炭素原子上で０もしくは１個のヒドロキシで置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ５アルキル、
ｅ）０もしくは１個のヒドロキシで置換された-Ｏ-Ｃ２-Ｃ７アルケニル、
ｆ）ハロゲン、
ｇ）-ＮＨ２、
ｈ）-ＮＨ２-Ｃ１-Ｃ５アルキル、
ｉ）モノ-もしくはジ-Ｃ１-Ｃ５アルキルアミノ、
ｊ）-ＮＨ-ＯＨ、
ｋ）-Ｎ(ＣｎＨ２ｎ-ＯＨ)２、
ｌ）-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２、
ｍ）-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ５アルキル、
ｎ）-ＣＨＯ、
ｏ）-ＣＯＯＨ、
ｐ）-ＣＯＸ２、
ｑ）ニトロ、
ｒ）-ＣＮ、
ｓ）-ＳＯ３Ｈ、
ｔ）-ＳＯ２ＮＨ２、
ｕ）-ＳＯ２-Ｒ４２、
ｖ）-ＮＲ４０-ＳＯ２-Ｒ４２、
ｗ）-ＳＯ２-ＮＲ４０Ｒ４１、
ｘ）-Ｏ[ＣｎＨ２ｎＯ]ｑＣｎＨ２ｎ＋１、
ｙ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｚ）-ＮＲ４０-Ｃ(Ｏ)-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ａ１）-ＣｎＨ２ｎ-ＮＲ４０-Ｃ(Ｏ)-Ｒ４１、
ｂ１）０もしくは１個の-Ｎ(ＣｎＨ２ｎ＋１)２で置換された-Ｎ=Ｎ-フェニル、
ｃ１）イソキサゾリル、
ｄ１）ピリジニル、
ｅ１）-Ｘ３-ＣｕＨ２ｕ-Ｒ３０、
ｆ１）モルホリノ、
ｇ１）ピペリジノ、
ｈ１）ピペラジノ、
ｉ１）-ＮＲ４０Ｒ４１、
ｊ１）-ＯＲ４０、
ｋ１）式Ｘの基、
ｌ１）-ＣｎＨ２ｎ-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-ＯＣｎＨ２ｎ＋１、
ｍ１）-Ｎ-メチル-ピペラジノ、
ｎ１）-ＳＯ２-モルホリノ、
ｏ１）-ＳＯ２-ピペラジノ、
ｐ１）-ＳＯ２-Ｎ-メチル-ピペラジノ、
ｑ１）-ＳＯ２-ピペリジノ、または
ｒ１）-ＮＲ４０-Ｃ(Ｏ)-ＣｎＨ２ｎ-Ｏ-Ｒ４１；
Ｘ２は-ＮＲ４０Ｒ４１；
Ｘ３は、
ａ）-Ｏ-、
ｂ）-ＣＨ２-Ｏ-、
ｃ）-ＳＯ２ＮＲ４０-、
ｄ）-ＮＲ４０ＳＯ２-、
ｅ）-Ｃ(Ｏ)-、
ｆ）-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０-、
ｇ）-ＮＲ４０Ｃ(Ｏ)、または、
ｈ）-ＮＲ４０-；
Ｒ８は、
ａ）-Ｈ、
ｂ）０ないし３個のＲ６で置換された-ＣｎＨ２ｎ-フェニル、
ｃ）-ＣｎＨ２ｎ-Ｈｅｔ、
ｄ）-ＣｎＨ２ｎ-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、
ｅ）-Ｃｒ-Ｈ２ｒ＋１、
ｆ）-Ｃｎ-Ｈ２ｎ-ＣＨ=ＣＨ２、
ｇ）１もしくは２個のヒドロキシで置換された-ＣｓＨ２ｓ＋１、
ｈ）-ＣＨ２-エポキシド、
ｉ）-ＣｎＨ２ｎ-オキシラニル、
ｊ）-(ＣｎＨ２ｎ-Ｏ)ｎ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｋ）-Ｃ(Ｏ)-ＣｓＨ２ｓ＋１、または、
ｌ）-ＣＨ(ＯＨ)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル；
Ｒ９は、
ａ）-Ｃ１-Ｃ４アルキル、または
ｂ）アリール；
Ｒ１１は、
ａ）-Ｈ、
ｂ）-Ｃ１-Ｃ４アルキル、
ｃ）アリール、または
ｄ）医薬上許容される塩；
Ｒ１２は、
ａ）Ｃ１-Ｃ４アルキル、
ｂ）Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、
ｃ）ジメチルアミノ、
ｄ）ジエチルアミノ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）ＣＮ、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）-ＮＨ２、
ｉ）-ＯＨ、
ｊ）-ＳＯ２-ＮＨ２、または、
ｋ）-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２；
Ｒ３０は、
ａ）モルホリノ、
ｂ）ピペリジノ、
ｃ）ピペラジノ、
ｄ）-ＮＲ４０Ｒ４１、
ｅ）-ＯＲ４０、
ｆ）式Ｘの基、
ｇ）-Ｎ-メチル-ピペラジノ、または、
ｈ）ハロゲン；
Ｒ４０およびＲ４１は、独立して、
ａ）-Ｈ、
ｂ）-Ｃ１-Ｃ４アルキル、
ｃ）０ないし３個のＲ１２で置換されたフェニル、または
ｄ）０ないし３個のＲ１２で置換された-ＣｎＨ２ｎ-フェニル；
Ｒ４２は、
ａ）Ｃ１-Ｃ４アルキル、
ｂ）０ないし３個のＲ１２で置換されたフェニル、または、
ｃ）０ないし３個のＲ１２で置換された-ＣｎＨ２ｎ-フェニル；
但し：
１）Ｒ１０およびＲ２０が一緒になって式IIの基であり、かつＲ１およびＲ２が
独立して-Ｈ、-Ｆもしくは-ＯＣｎＨ２ｎ＋１であり、かつＲ３が式IVAの基であり、かつＲ４が-ＣｍＨ２ｍ＋１またはシクロヘキシルである場合は、Ｒ５は-Ｈ、-Ｂｒもしくは-ＯＣｎＨ２ｎ＋１以外であり；
２）Ｒ５が-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-アリール、-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-Ｈｅｔ、もしくはＸ１-Ｎ(Ｒ４０)２である場合は、Ｘ１は-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、-ＮＨＳＯ２-、-ＳＯ２-ＮＨ-、-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、
-Ｎ(ＣｎＨ２ｎ-アリール)-ＳＯ２-ではなく；
３）式IVAの基中のＲ４が-Ｈである場合は、Ｒ５はＸ１を含有する置換基であって、ここに、Ｘ１は-ＮＨＳＯ２-であり；
４）Ｒ５が-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-Ｏ-アリールもしくは-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１であってｍが０である場合は、Ｘ１は-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、-ＮＨ-ＳＯ２-、-ＳＯ２-ＮＨ-、-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、-Ｎ-(ＣｎＨ２ｎ-アリール)-ＳＯ２-もしくは-Ｎ(ＣｍＨ２ｍ-ＣｎＨ２ｎ＋１)-ＳＯ２-ではなく；
５）Ｒ１０およびＲ２０が一緒になって式IIIの基である場合のみ、式IVAの基中のＲ４はＣ２-Ｃ６アルケニルであり；
６）Ｒ１０およびＲ２０が一緒になって式IIIの基である場合のみ、Ｒ３はジフェニルエチル-、ジフェニルメチル-、ジフェニルプロピル-、ジフェニルエテニル-もしくはフェニルシクロブチル-であり；
７）Ｒ１０およびＲ２０が一緒になって式IIの基である場合のみ、Ｒ１およびＲ２は独立して-Ｈ、-Ｆ、-ＯＣｎＨ２ｎ＋１もしくは-ＮＨ２で、Ｒ３は-ＣＨ(ＣｎＨ２ｎ＋１)-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１である]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
特に、本発明は、Ｒ１０およびＲ２０が一緒になって式IIIの基であり、Ｒ３が式IVの基である化合物を提供する。
特に、本発明の以下の化合物：
式Ｉの化合物
[式中、Ｒ１０およびＲ２０は一緒になって式IIの基であり；
Ｒ０は-Ｈで；
Ｒ１は、
ａ）-Ｈ、または
ｂ）-ＯＣｎＨ２ｎ＋１；
Ｒ２は、
ａ）-Ｈ、または
ｂ）-ＯＣｎＨ２ｎ＋１；
Ｒ３は、
ａ）式Ｖの基、または
ｂ）-５,６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンゾシクロヘプテニル；
Ｒ４は、
ａ）-シクロプロピル、または
ｂ）ＣｍＨ２ｍ＋１；
Ｒ５は、
ａ）-Ｈ、
ｂ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ＮＨ２、
ｃ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｄ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ、
ｅ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-アリー、または
ｆ）-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-Ｈｅｔ；
ここに、Ｘ１は-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-；
ここに、ｍは２ないし４；
ここに、ｎは１ないし４を意味する]および
式Ｉの化合物
[式中、Ｒ１０およびＲ２０は一緒になって式IIIの基であり；
Ｒ３は、
ａ）式Ｖの基、または
ｂ）-ＣＨ-(シクロプロピル)２；
Ｒ４は、
ａ）-ＣｎＨ２ｎ＋１、または
ｂ）-シクロプロピル；
Ｒ５は-Ｈ；
Ｒ８は、
ａ）-Ｈ、
ｂ）-ＣｎＨ２ｎ-ＣＨ=ＣＨ２、
ｃ）-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｄ）-Ｃｎ-Ｈ２ｎ-シクロプロピル、
ｅ）-ＣＨ(ＯＨ)-ＣｎＨ２ｎ＋１、または、
ｆ）-ＣｎＨ２ｎ-テトラヒドロフラニル；
ここに、ｎは１ないし５；
ここに、ｐは３ないし５を意味する]を提供する。
また、本発明は：
４-ヒドロキシ-３-(α-メチルベンジル)-クマリン、
４-ヒドロキシ-３-フェネチルクマリン、
４-ヒドロキシ-３-(３-フェニルプロピル)クマリン、
４-ヒドロキシ-３-ジフェニルメチルクマリン、
４-ヒドロキシ-３-(３-ヒドロキシ-１-フェニルブチル)-クマリン、
４-ヒドロキシ-３-(２-メチル-１-フェニルプロピル)-クマリン、
４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルブチル)-クマリン、
４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルペンチル)-クマリン、
４-ヒドロキシ-３-(３-メチル-１-フェニルブチル)-クマリン、
４-ヒドロキシ-３-(２-フェニルプロピル)クマリン、
４-ヒドロキシ-３-(１,３-ジフェニルプロピル)-クマリン、
４-ヒドロキシ-３-(１-(４-メチルフェニル)-ブチル)-クマリン、
クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-(４-ヒドロキシフェニル)プロピル]-、
４-ヒドロキシ-３-(１-(１-ナフチル)-プロピル)-クマリン、
クマリン,４-ヒドロキシ-７-メトキシ-３-(１-フェニルプロピル)-、
クマリン,４-ヒドロキシ-６-メトキシ-３-(１-フェニルプロピル)-、
クマリン,４,７-ジヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-、
クマリン,４,６-ジヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-、
クマリン,４-ヒドロキシ-７-メチル-３-(１-フェニルプロピル)-、
クマリン,７-クロロ-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-、
クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-(４-メトキシフェニル)プロピル]-、
クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-(３-ヒドロキシフェニル)プロピル]-、
４-ヒドロキシ-３-(１-フェニル-２-プロペニル)-クマリン、
クマリン,３-(.アルファ.-エチル-ｐ-フルオロベンジル)-４-ヒドロキシ-、
４-ヒドロキシ-３-[１-(１,２,３,４-テトラヒドロ)ナフチル]-クマリン、
４-ヒドロキシ-３-[１-インダニル]-クマリン、
４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-クマリン、
３-(１-(４-ブロモフェニル)-２-メチルプロピル)-４-ヒドロキシクマリン、
酪酸,２-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)-,エチルエステル、
３-(１,２-ジフェニルエチル)-４-ヒドロキシクマリン、
４-ヒドロキシ-３-(２,２-ジフェニルエチル)-クマリン、
３-(１,２-ジフェニルエテニル)-４-ヒドロキシクマリン、
クマリン,６-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-、
クマリン,３-[１-(４-ブロモフェニル)プロピル]-４-ヒドロキシ-、
３-(１'-(３-ブロモフェニル)プロピル)-４-ヒドロキシクマリン、
クマリン,３-(.アルファ.-エチルベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(１-メチルエトキシ)-、および
クマリン,７-エトキシ-３-(.アルファ.-エチルベンジル)-４-ヒドロキシ-
よりなる群から選択される有効量の化合物でレトロウイルスに感染した哺乳動物細胞を処理することよりなる該細胞中のレトロウイルスを阻害する方法も提供する。
さらに、本発明は以下の化合物：
式VIIの化合物
[式中、Ｒ４は、
ａ）ＣｍＨ２ｍ＋１、または
ｂ）シクロプロピル;
Ｒ５は、
ａ）-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-アリール、
ｂ）-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-Ｈｅｔ、
ｃ）-Ｘ１-ＣＨ=ＣＨ-アリール、
ｄ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｅ）-Ｘ１-ＣｔＨ２ｔ＋１、
ｆ）-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-ＣＨ(ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１)ＣｎＨ２ｎ-Ｈｅｔ、
または、
ｇ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ハロゲン；
Ｘ１は、
ａ）-ＮＨＳＯ２-、または
ｂ）-ＮＨＣ(Ｏ)-；
ここに、ｍは０ないし４；
ここに、ｎは１ないし４；
ここに、ｐは３もしくは４；
ここに、ｔは３もしくは４；
ここに、アリールは、
ａ）０ないし２個のＲ６で置換されたフェニル、または
ｂ）ナフチル；
ここに、Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５-または６-員の飽和環または不飽和環であって、いずれかの前記複素環がベンゼン環もしくはもう１つの複素環に縮合したいずれの二環式基をも包含し；０ないし２個のＲ７で置換されている]
およびその医薬上許容される塩を提供する。
特に、本発明は化合物：
[式中、アリールはフェニル；
Ｈｅｔは、
ａ）イミダゾリル、
ｂ）キノリニル、
ｃ）ベンゾチアジアゾリル、
ｄ）ベンゾフラザニル、
ｅ）チオフェニル、
ｆ）ピリジニル、または、
ｇ）チアゾリル；
Ｒ６は、
ａ）メチル、
ｂ）エチル、
ｃ）-Ｃｌ、
ｄ）-Ｆ、
ｅ）-Ｂｒ、
ｆ）-Ｉ、
ｇ）-ＮＯ２、
ｈ）-ＯＣＨ３、
ｉ）-ＣＦ３、
ｊ）-ＣＮ、
ｋ）-ＣＯＯＨ、
ｌ）-Ｎ=Ｎ-フェニル、
ｍ）-ＮＨ-ＯＨ、
ｎ）-Ｎ(ＣＨ３)２、
ｏ）-ＮＨ２、
ｐ）-ＯＣＦ３、
ｑ）-ＣＨ２-Ｂｒ、
ｒ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、
ｓ）-Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、
ｔ）-ＯＨ、
ｕ）式Ｘの基、
ｖ）-ＣＨ２ＯＨ、
ｗ）-ＮＨ-(ＣＨ２)２-ＯＨ、
ｘ）-Ｎ((ＣＨ２)２-ＯＨ)２、
ｙ）-ＮＨＳＯ２-(ＣＨ２)３-Ｃｌ、
ｚ）-Ｏ[Ｃ２Ｈ４-Ｏ]３-ＣＨ３、
ａ１）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＣＨ２-ＯＨ、
ｂ１）-ＳＯ２-モルホリノ、
ｃ１）-ＳＯ２-ＮＨ-ＣＨ２-フェニル、または、
ｄ１）-ＳＯ２-ＮＨ-Ｃ３Ｈ７；
Ｒ７は、
ａ）メチル、
ｂ）-ＳＯ２-フェニル、
ｃ）-Ｃｌ、
ｄ）-Ｂｒ、
ｅ）イソオキサゾリル、または、
ｆ）ピリジニル；
Ｒ８は-Ｈ；
ｕは３を意味する]
を提供する。
さらに特に、本発明は以下の化合物：
式VIIIの化合物
[式中、Ｒ４は、
ａ）ＣｍＨ２ｍ＋１、または
ｂ）シクロプロピル；
Ｒ５は、
ａ）-Ｘ１-アリール、
ｂ）-Ｘ１-Ｈｅｔ、または、
ｃ）-Ｘ１-ＣＨ(ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１)-ＣＨ２-Ｈｅｔ；
Ｘ１は、
ａ）-ＮＨＳＯ２-、または、
ｂ）-ＮＨＣ(Ｏ)-；
ここに、ｍは２ないし４；
ここに、ｎは４；
ここに、アリールは１もしくは２個のＲ６で置換されたフェニル；
ここに、Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５-または６-員の飽和環または不飽和環であって；いずれかの前記複素環がベンゼン環もしくはもう１つの複素環に縮合したいずれの二環式基をも包含し；０もしくは１個のＲ７で置換されている]
およびその医薬上許容される塩を提供する。
さらに特に、本発明は以下の化合物：
式IXの化合物
[式中、Ｒ５は、
ａ）-ＮＨＳＯ２-アリール、または、
ｂ）-ＮＨＳＯ２-Ｈｅｔ；
ここに、アリールは、１個のＲ６で置換されたフェニル；
ここに、Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５-または６-員の飽和環または不飽和環であって；いずれかの前記複素環がベンゼン環もしくはもう１つの複素環に縮合したいずれの二環式基をも包含し；０もしくは１個のＲ７で置換されている]
およびその医薬上許容される塩を提供する。
特に本発明は化合物：
[式中、Ｈｅｔは、
ａ）キノリニル、
ｂ）ベンゾチアジアゾリル、
ｃ）イミダゾリル、または、
ｄ）チアゾリル；
Ｒ６は、
ａ）-ＣＮ、
ｂ）-Ｃｌ、
ｃ）-Ｆ、
ｄ）-ＮＨＯＨ、
ｅ）-Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、
ｆ）-Ｃ(Ｏ)ＯＣＨ３、
ｇ）式Ｘの基、
ｈ）-ＮＨＳＯ２-(ＣＨ２)３-Ｃｌ、
ｉ）-ＣＨ２-ＯＨ、または、
ｊ）-Ｎ((ＣＨ２)２-ＯＨ)２；
Ｒ７はメチル；
ｕは３を意味する]
およびその医薬上許容される塩を提供する。
また、本発明は：
有効量の式Ｉの化合物
［式中、Ｒ１０およびＲ２０は一緒になって
ａ）式IIの基、または
ｂ）式IIIの基であり；
Ｒ０は-Ｈ；
Ｒ１は、
ａ）-Ｈ、
ｂ）-ＯＣｎＨ２ｎ＋１、
ｃ）-Ｆ、
ｄ）-ＮＨ２-、または、
ｅ）-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-Ｈｅｔ；
Ｒ２は、
ａ）-Ｈ、
ｂ）-ＯＣｎＨ２ｎ＋１、
ｃ）-ＣＦ３、
ｄ）-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-ＣＨ=ＣＨ２、または、
ｅ）-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-Ｈｅｔ；
あるいは、ここに、Ｒ１およびＲ２は一緒になってフェニルであり；
あるいは、ここに、Ｒ０およびＲ２は一緒になってフェニルであり；
Ｒ３は、
ａ）式IVAの基；
ｂ）ジフェニルエチル-、
ｃ）ジフェニルエテニル-、
ｄ）-ＣＨ-(Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル)２、
ｅ）-５,６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンゾシクロヘプテニル、
ｆ）１もしくは２個の-ＯＣｎＨ２ｎ＋１もしくは-ＣＨ３で置換された-１,２,３,４-テトラヒドロ-ナフタレニル、
ｇ）-ＣＨ(ＣｎＨ２ｎ＋１)-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｈ）-ＣＨ(ＣＨ２-フェニル)２、
ｉ）-ＣｖＨ２ｖ-ＣＨ(Ｒ４)-ＣｖＨ２ｖ-Ｈｅｔ-Ｒ５、
ｊ）-ＣｖＨ２ｖ-ＣＨ(Ｒ４)-ＣｖＨ２ｖ-Ｈｅｔ、
ｋ）ジフェニルメチル-、
ｌ）ジフェニルプロピル-、または、
ｍ）フェニルシクロブチル-；
Ｒ４は、
ａ）-ＣｍＨ２ｍ＋１、
ｂ）-ＣＨ２-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｃ）-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、
ｄ）-ＣｎＨ２ｎ-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、または、
ｅ）Ｃ２-Ｃ６アルケニル；
各Ｒ５は、独立して、
ａ）-Ｈ、
ｂ）-ＮＨ２、
ｃ）-Ｃ(Ｏ)-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｄ）(ｏ-)もしくは(ｍ-)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-ＣＨ=ＣＨ２
ｅ）各炭素上で０もしくは１個のヒドロキシで置換された-Ｃ１-Ｃ５アルコキシ、
ｆ）-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｇ）-Ｂｒ、
ｈ）-ＣＮ、
ｉ）-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-ＣｔＨ２ｔ＋１、
ｊ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ハロゲン、
ｋ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ＮＨ２、
ｌ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｍ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ＣＨ(ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１)Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｎ）-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-ＣＨ(ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１)ＣｎＨ２ｎ-Ｈｅｔ、
ｏ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯＯＨ、
ｐ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｑ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、
ｒ）-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-アリール、
ｓ）-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-Ｏ-アリール、
ｔ）-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｕ）-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-Ｈｅｔ、
ｖ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-Ｃ(Ｏ)-Ｈｅｔ、
ｗ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-ＣｎＨ２ｎ-Ｈｅｔ、
ｘ）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-Ｓ-Ｈｅｔ、
ｙ）-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-アリール、
ｚ）-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-Ｈｅｔ、
ａ１）-Ｘ１-Ｈ、
ｂ１）-Ｘ１-ＣＨ=ＣＨ２、
ｃ１）-Ｘ１-ＣＨ=ＣＨ-アリール、
ｄ１）-Ｘ１-Ｎ(Ｒ４０)２、
ｅ１）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-フタルイミド、
ｆ１）-Ｘ１-(ペンタ-フルオロ)-フェニル、
ｇ１）-Ｘ１-ＣｎＨ２ｎ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン、
ｈ１）-Ｃｕ-Ｈ２ｕ-Ｒ３０、
ｉ１）-Ｎ=Ｃ-(ＮＨ-ＣＨ(ＣｎＨ２ｎ＋１)２)２、
ｊ１）-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)(Ｒ９)-アリール、
ｋ１）-ＮＨ-Ｐ(Ｏ)(Ｏ-Ｒ１１)-アリール、
ｌ１）-ＮＨ-Ｃ(Ｓ)-ＮＨ-Ｒ４２、または、
ｍ１）-ＮＨ-Ｃ(Ｓ)-ＣＨ２-Ｒ４２；
Ｘ１は、
ａ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-、
ｂ）-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、
ｃ）-ＮＨ-ＳＯ２-、
ｄ）-ＳＯ２-ＮＨ-、
ｅ）-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-、
ｆ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、
ｇ）-Ｏ-Ｃ(Ｏ)-、
ｈ）-Ｎ(ＣｎＨ２ｎ-アリール)-Ｃ(Ｏ)-、
ｉ）-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、
ｊ）-Ｎ(ＣｎＨ２ｎ-アリール)-ＳＯ２-、または、
ｋ）-Ｎ(ＣｍＨ２ｍ-ＣｎＨ２ｎ＋１)-ＳＯ２-；
ここに、ｍは０ないし５；
ここに、ｎは１ないし５；
ここに、ｐは１ないし８；
ここに、ｑは０ないし５；
ここに、ｒは１ないし８；
ここに、ｓは１ないし６；
ここに、ｔは１ないし１２；
ここに、ｕは２ないし６；
ここに、ｖは０ないし２；
ここに、ｗは１もしくは２；
アリールは、
ａ）０ないし３個のＲ６で置換されたフェニル、
ｂ）０ないし３個のＲ６で置換されたナフチル、または、
ｃ）０ないし３個のＲ６で置換されたビフェニル；
ここに、Ｈｅｔは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される１ないし３個のヘテロ原子を含有する５-、６-または７-員の飽和環または不飽和環であり；いずれかの前記複素環がベンゼン環またはもう１つの複素環に縮合したいずれの二環式基をも包含し；該環は、当該環中の炭素もしくは第２級窒素または環外の窒素を介して結合していてもよく；化学的に可能な場合、該窒素原子および硫黄原子は保護型であってもよく；化学的に可能な場合、該窒素原子および硫黄原子は酸化型であってもよく；０ないし３個のＲ７で置換されており；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、
ａ）０ないし３個のハロゲンで置換されたか、または０もしくは１個のヒドロキシにより各炭素原子上で置換された-Ｃ１-Ｃ５アルキル、
ｂ）-ＯＨ、
ｃ）-Ｃ１-Ｃ５アルキル-ＯＨ、
ｄ）０ないし３個のハロゲンで置換されたか、または０もしくは１個のヒドロキシで各炭素原子上で置換された-Ｏ-Ｃ１-Ｃ５アルキル、
ｅ）０もしくは１個のヒドロキシで置換された-Ｏ-Ｃ２-Ｃ７アルケニル、
ｆ）ハロゲン、
ｇ）-ＮＨ２、
ｈ）-ＮＨ２-Ｃ１-Ｃ５アルキル、
ｉ）モノ-もしくはジ-Ｃ１-Ｃ５アルキルアミノ、
ｊ）-ＮＨ-ＯＨ、
ｋ）-Ｎ(ＣｎＨ２ｎ-ＯＨ)２、
ｌ）-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２、
ｍ）-Ｃ(Ｏ)-Ｃ１-Ｃ５アルキル、
ｎ）-ＣＨＯ、
ｏ）-ＣＯＯＨ、
ｐ）-ＣＯＸ２、
ｑ）ニトロ、
ｒ）-ＣＮ、
ｓ）-ＳＯ３Ｈ、
ｔ）-ＳＯ２ＮＨ２、
ｕ）-ＳＯ２-Ｒ４２、
ｖ）-ＮＲ４０-ＳＯ２-Ｒ４２、
ｗ）-ＳＯ２-ＮＲ４０Ｒ４１、
ｘ）-Ｏ[ＣｎＨ２ｎＯ]ｑＣｎＨ２ｎ＋１、
ｙ）-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｚ）-ＮＲ４０-Ｃ(Ｏ)-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ａ１）-ＣｎＨ２ｎ-ＮＲ４０-Ｃ(Ｏ)-Ｒ４１、
ｂ１）０もしくは１個の-Ｎ(ＣｎＨ２ｎ＋１)２で置換された-Ｎ=Ｎ-フェニル、
ｃ１）イソキサゾリル、
ｄ１）ピリジニル、
ｅ１）-Ｘ３-ＣｕＨ２ｕ-Ｒ３０、
ｆ１）モルホリノ、
ｇ１）ピペリジノ、
ｈ１）ピペラジノ、
ｉ１）-ＮＲ４０Ｒ４１、
ｊ１）-ＯＲ４０、
ｋ１）式Ｘの基、
ｌ１）-ＣｎＨ２ｎ-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-ＯＣｎＨ２ｎ＋１、
ｍ１）-Ｎ-メチル-ピペラジノ、
ｎ１）-ＳＯ２-モルホリノ、
ｏ１）-ＳＯ２-ピペラジノ、
ｐ１）-ＳＯ２-Ｎ-メチル-ピペラジノ、
ｑ１）-ＳＯ２-ピペリジノ、または、
ｒ１）-ＮＲ４０-Ｃ(Ｏ)-ＣｎＨ２ｎ-Ｏ-Ｒ４１；
Ｘ２は-ＮＲ４０Ｒ４１；
Ｘ３は、
ａ）-Ｏ-、
ｂ）-ＣＨ２-Ｏ-、
ｃ）-ＳＯ２ＮＲ４０-、
ｄ）-ＮＲ４０ＳＯ２-、
ｅ）-Ｃ(Ｏ)-、
ｆ）-Ｃ(Ｏ)ＮＲ４０-、
ｇ）-ＮＲ４０Ｃ(Ｏ)、または、
ｈ）-ＮＲ４０-；
Ｒ８は、
ａ）-Ｈ、
ｂ）０ないし３個のＲ６で置換された-ＣｎＨ２ｎ-フェニル、
ｃ）-ＣｎＨ２ｎ-Ｈｅｔ、
ｄ）-ＣｎＨ２ｎ-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル、
ｅ）-Ｃｒ-Ｈ２ｒ＋１、
ｆ）-Ｃｎ-Ｈ２ｎ-ＣＨ=ＣＨ２、
ｇ）１もしくは２個のヒドロキシで置換された-ＣｓＨ２ｓ＋１、
ｈ）-ＣＨ２-エポキシド、
ｉ）-ＣｎＨ２ｎ-オキシラニル、
ｊ）-(ＣｎＨ２ｎ-Ｏ)ｎ-ＣｎＨ２ｎ＋１、
ｋ）-Ｃ(Ｏ)-ＣｓＨ２ｓ＋１、または、
ｌ）-ＣＨ(ＯＨ)-Ｃ３-Ｃ６シクロアルキル；
Ｒ９は、
ａ）-Ｃ１-Ｃ４アルキル、または、
ｂ）アリール；
Ｒ１１は、
ａ）-Ｈ、
ｂ）-Ｃ１-Ｃ４アルキル、
ｃ）アリール、または、
ｄ）医薬上許容される塩；
Ｒ１２は、
ａ）Ｃ１-Ｃ４アルキル、
ｂ）Ｃ１-Ｃ３アルコキシ、
ｃ）ジメチルアミノ、
ｄ）ジエチルアミノ、
ｅ）ＣＦ３、
ｆ）ＣＮ、
ｇ）ハロゲン、
ｈ）-ＮＨ２、
ｉ）-ＯＨ、
ｊ）-ＳＯ２-ＮＨ２、または、
ｋ）-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ２；
Ｒ３０は、
ａ）モルホリノ、
ｂ）ピペリジノ、
ｃ）ピペラジノ、
ｄ）-ＮＲ４０Ｒ４１、
ｅ）-ＯＲ４０、
ｆ）式Ｘの基、
ｇ）-Ｎ-メチル-ピペラジノ、または、
ｈ）ハロゲン；
Ｒ４０およびＲ４１は、独立して、
ａ）-Ｈ、
ｂ）-Ｃ１-Ｃ４アルキル、
ｃ）０ないし３個のＲ１２で置換されたフェニル、または、
ｄ）０ないし３個のＲ１２で置換された-ＣｎＨ２ｎ-フェニル；
Ｒ４２は、
ａ）Ｃ１-Ｃ４アルキル、
ｂ）０ないし３個のＲ１２で置換されたフェニル、または、
ｃ）０ないし３個のＲ１２で置換された-ＣｎＨ２ｎ-フェニル；
但し：
１）Ｒ１０およびＲ２０が一緒になって式IIの基であり、かつＲ１およびＲ２が独立して-Ｈ、-Ｆもしくは-ＯＣｎＨ２ｎ＋１であり、かつＲ３が式IVAの基であり、かつＲ４が-ＣｍＨ２ｍ＋１もしくはシクロヘキシルである場合、Ｒ５は-Ｈ、-Ｂｒもしくは-ＯＣｎＨ２ｎ＋１以外であり；
２）Ｒ５が-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-アリール、-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ-ＨｅｔもしくはＸ１-Ｎ(Ｒ４０)２である場合、Ｘ１は-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、-ＮＨＳＯ２-、-ＳＯ２-ＮＨ-、-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-、-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、
-Ｎ(ＣｎＨ２ｎ-アリール)-ＳＯ２-ではなく；
３）式IVAの基中のＲ４が-Ｈである場合、Ｒ５はＸ１を含有する置換基で、
ここにＸ１は-ＮＨＳＯ２-であり；
４）Ｒ５が-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-Ｏ-アリールもしくは-ＣｍＨ２ｍ-Ｘ１-ＣｍＨ２ｍ-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１であって、ｍが０の場合、Ｘ１は-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、-ＮＨ-ＳＯ２-、
-ＳＯ２-ＮＨ-、-ＮＨ-ＳＯ２-ＮＨ-、Ｃ(Ｏ)-Ｏ-、-ＮＨ-Ｃ(Ｏ)-ＮＨ-、
-Ｎ-(ＣｎＨ２ｎ-アリール)-ＳＯ２-もしくは-Ｎ(ＣｍＨ２ｍ-ＣｎＨ２ｎ＋１)-ＳＯ２-ではなく；
５）Ｒ１０およびＲ２０が一緒になって式IIIの基である場合のみ、式IVAの基中のＲ４はＣ２-Ｃ６アルケニルであり；
６）Ｒ１０およびＲ２０が一緒になって式IIIの基である場合のみ、Ｒ３はジフェニルエチル-、ジフェニルメチル-、ジフェニルプロピル-、ジフェニルエテニル-もしくはフェニルシクロブチル-であり；
７）Ｒ１０およびＲ２０が一緒になって式IIの基であり、かつＲ１およびＲ２が独立して-Ｈ、-Ｆ、-ＯＣｎＨ２ｎ＋１もしくは-ＮＨ２である場合、Ｒ３は-ＣＨ(ＣｎＨ２ｎ＋１)-Ｃ(Ｏ)-Ｏ-ＣｎＨ２ｎ＋１以外である]
またはその医薬上許容される塩でレトロウイルスに感染した哺乳動物細胞を処理することを特徴とする該細胞中の該レトロウイルスの阻害方法を提供する。
さらに、本発明は：
ａ)高温にて、トリアルキルアミン存在下、炭化水素溶媒中で式XIIの化合物を式XIIIの化合物と反応させて式XIVの化合物を得；
ｂ)式XIVの化合物を有機溶媒中の触媒で水素添加して式XVの化合物を得;
ｃ)式XVの化合物を式XVI(式中、Ｒ６は前記定義に同じ)の塩化ベンゼンスルホニルと反応させて式XIの化合物を得ることよりなる
式XIの化合物[式中、Ｒ６は前記定義に同じ]の製法を提供する。
この製法は、Ｒ６が-Ｆもしくは-ＣＮである化合物を製造するのに特に好ましい。
本発明の特に好ましい化合物は、Ｒ１０およびＲ２０が一緒になって式IIIの基であって、Ｒ３が式IVの基であって、Ｒ５がＸ１を含有する基(ここに、Ｘ１は-ＮＨＳＯ２-)である式Ｉの化合物である。
本発明の化合物は、ＩＵＰＡＣもしくはＣＡＳ命名法に従って命名される。
基を含有する種々の炭化水素の炭素原子含量は、該基中の最小および最大の炭素原子数を示す接頭辞により示され、すなわち、接頭辞Ｃｉ-Ｃｊとは、整数「i」ないし整数「j」の炭素原子の基を示す。従って、例えば、Ｃ１−Ｃ３アルキルとは、１ないし３個の炭素原子のアルキル、または、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピル、それらの直線形および分岐形をいう。
また、本発明の基を含有する種々の炭化水素の炭素原子含量は、基中の炭素原子および水素原子の数を表す下付き整数で示される。例えば、「ＣｎＨ２ｎ」は、整数「ｎ」の炭素原子および整数「２ｎ」の水素原子の基を示す。従って、例えば、「ＣｎＨ２ｎ」で、式中のｎが１ないし３個の炭素原子である場合、２ないし６個の水素原子であり、あるいは、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルならびにその全ての異性体形、直線形または分岐形である。
１ないし９個の炭素原子のアルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルおよびノニルならびにその全ての異性体形およびその直線形および分岐形がある。
１ないし５個の炭素原子のアルケニルの例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、その全ての異性体形ならびに直線形および分岐形がある。
「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のごとき典型的なハロゲン原子を意味する。
本発明の式Ｉの化合物は、レトロウイルス・プロテイナーゼを阻害し、かくして該ウイルスの複製を阻害する。それらは後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)および関連の疾病を発病することとなるヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)に感染した患者を治療するのに有用である。
さらに詳細には、本発明の化合物は、新規なヒト・レトロウイルス・プロテ
アーゼ・インヒビターとして有用である。従って、該化合物はレトロウイルス・プロテアーゼを阻害し、かくして該ウイルスの複製を阻害する。これらは後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)および/または関連の疾病を発病するヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ-１もしくはＨＩＶ-２株)またはヒトＴ-細胞白血病ウイルス(ＨＴＬＶ-ＩもしくはＨＴＬＶ-II)のごときヒト・レトロウイルスに感染したヒト患者を治療するのに有用である。
レトロウイルスのキャプシドおよび複製酵素(すなわち、プロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼ)は、ウイルスのｇａｇおよびｐｏｌ遺伝子から、ポリプロテインとして翻訳され、これは、ウイルスプロテアーゼ(ＰＲ)によってさらに加工されてウイルスキャプシッドに見出されかつウイルスの機能および複製に必要な成熟蛋白質となる。ＰＲを欠くかもしくはそれが機能しない場合、該ウイルスは複製できない。ＨＩＶ- ＰＲのごときレトロウイルスＰＲは、より複雑なアスパラギン酸・プロテアーゼであるレニンにより示されるのと同様な活性部位の特性を有するアスパラギン酸・プロテアーゼであることが見い出されている。
ヒト・レトロウイルス(ＨＲＶ)なる語は、同一もしくは関連するウイルス・ファミリーに属し、かつ種々のヒト・レトロウイルスとして同様な生理学的作用をヒトに奏する、当業者に明らかなヒト免疫不全ウイルスＩ型、ヒト免疫不全ウイルスII型またはそれらの株、ならびにヒトＴ細胞白血病ウイルス１または２(ＨＴＬＶ-１およびＨＴＬＶ-２)または株を包含する。
治療すべき患者とは：１）血清中の測定可能なウイルス抗体もしくは抗原のいずれかの存在により検出される１またはそれを超えるヒト・レトロウイルス株に感染した患者、ならびに２）ＨＩＶの場合、ｉ）播種性ヒストプラズマ症、ii）イソプソリアシス、iii）ニューモサイティス肺炎を含む気管支および肺のカンジダ症、iv）非-ホジキンリンパ腫、またはｖ）カポジ肉腫のごとき無症性ＨＩＶ感染症または症候性ＡＩＤＳと定義される感染症のいずれかを患いかつ６０歳未満である患者;または末梢血液中の絶対ＣＤ４＋リンパ球数が５００/ｍｍ３より少ない患者であろう。治療は、本発明により用いる阻害レベルの化合物を患者において常時維持することよりなり、二次症候性ＡＩＤＳと定義される感染の発生が別の治療が必要なことを示すまで続けられることとなろう。
さらに詳細には、かかるヒト・レトロウイルスの一例は、ヒト後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の原因因子と認められているヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ、またＨＴＬＶ-IIIもしくはＬＡＶとしても知られている)である(ピィ、デュースバーグ(Ｐ.Ｄuesberg)、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・イン・ユーエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)、第８６巻:７５５頁(１９８９年))。ＨＩＶは、レトロウイルスがコードするプロテアーゼであるＨＩＶ-Ｉプロテーゼを含んでおり、これは融合ポリペプチドを成熟ウイルス粒子の機能性蛋白質に切断する(イィ・ピィ、リレオジ(Ｅ.Ｐ.Ｌillehoj)ら、ジャーナル・オブ・バイロロジー(Ｊ.Ｖirology)、第６２巻:３０５３頁(１９８８年);シィ、デビュック(Ｃ.Ｄeruck)ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・イン・ユーエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)、第８４巻:８９０３頁(１９８７年))。この酵素ＨＩＶ-１プロテアーゼはアスパルチル・プロテアーゼに分類されており、レニンのごとき他のアスパルチル・プロテアーゼと相同性を有することが証明されている(エル・エイチ、パール(Ｌ.Ｈ.Ｐearl)ら、ネイチャー(Ｎature)、第３２９巻:３５１頁(１９８７年);アイ、カトウ(Ｉ.Ｋatoh)ら、ネイチャー(Ｎature)、第３２９巻:６５４頁(１９８７年))。ＨＩＶ-Ｉプロテアーゼの阻害によりＨＩＶの複製が遮断され、よって、ヒトＡＩＤＳの治療に有用である(イィ・ディィ、クラーク(Ｅ.Ｄ.Ｃlerq)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)、第２９巻:１５６１頁(１９８６年))。ＨＩＶ-Ｉプロテアーゼのインヒビターは、無症性または症候性のＡＩＤＳであるＨＩＶ感染患者の治療に有用である。
アスパルチル・プロテアーゼの一般的なインヒビターであるペプスタチン(pepstatin)Ａは、ＨＩＶ-Ｉプロテアーゼの阻害剤として開示されている(エス、シールメイヤ(Ｓ.Ｓeelmeier)ら、プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・イン・ユーエスエイ(Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.ＵＳＡ)、第８５巻:６６１２頁(１９８６年))。切断部位に還元された結合の等配電子体またはスタチンを含む他の基質由来の阻害剤も開示されている(エム・エル、ムーア(Ｍ.Ｌ.Ｍoore)ら、バイオケミカル・アンド・バイオフィジックス・リサーチ・コミュニケーションズ(Ｂiochem.Ｂiophys.Ｒes.Ｃommun.)、第１５９巻:４２０頁(１９８９年):エス、ビリッチ(Ｓ.Ｂillich)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(Ｊ.Ｂiol.Ｃhem.)、第２６３巻:１７９０５頁(１９８８年);サンド社(Ｓandoz)、Ｄ.Ｅ.３８１２-５７６-Ａ)。
かくして、本発明の化合物は、ヒト後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)のごとき、レトロウイルスにより引き起こされる疾病を治療するのに有用である。
該化合物は、また、ネコ白血病ウイルスに感染したネコのごとき、レトロウイルスに感染した非-ヒト動物を治療するにも有用である。ネコに感染する他のウイルスには、例えば、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、カリチウイルス、狂犬病ウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコパルボウイルス(全白血球減少症ウイルス)およびネコクラミジアが含まれる。本発明の化合物の非-ヒト動物への投与の正確な用量、形態、および様式は、獣医のごとき当業者には明らかであろう。
本発明の式Ｉの化合物は、有機合成分野の当業者に容易に知られ利用可能な後記のチャート、製法例および実施例に記載されているごとく製造するか、もしくは従来に類似する方法により製造する。
チャートＡ
文献の方法(アール・ビィ、シルバースマン(Ｒ.Ｂ.Ｓilversman)ジャーナル・オブ・アメリカン・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)、第１０３巻:３９１０-３９１５頁、１９８１年;エム・エイ、スターマン(Ｍ.Ａ.Ｓtahmann)、アイ、ウルフ(Ｉ.Ｗolff)、ケイ・ピィ、リンク(Ｋ.Ｐ.Ｌink)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)、第６５巻:２２８５-
２２８７頁、１９４３年;)に準じ、適当なカルボン酸、特に４-フェニル酪酸および５-フェニル吉草酸によって、式Ａ-１の商業的に入手可能なサリチル酸エチルの、ジメチルアミノピリジンを触媒とするジイソプロピル カルボジイミドを媒介エステル化により、式Ａ-２および式Ａ-４の基質が各々提供される。還流ベンゼン中の水素化ナトリウムで処理して閉環させて、式Ａ-３およびＡ-５の置換４-ヒドロキシクマリンとする。
チャートＢ
文献の方法(ジィ、アペンディノ(Ｇ.Ａppendino)、ジィ、クラボット(Ｇ.Ｃravotto)、エス、タグリアピエトラ(Ｓ.Ｔagliapietra)、エス、フェラーロ(Ｆ.Ｆerraro)、ジィ・エム、ナノ(Ｇ.Ｍ.Ｎano)、ジィ、パルミサノ(Ｇ.Ｐalmisano)、エイチシィエイ(ＨＣＡ)、第７４巻:１４５１-１４５８頁、１９９１年)に準じ、エチレンジアミン二酢酸(ＥＤＤＡ)触媒を含むエタノール中、式Ｂ-１の商業的に入手可能な４-ヒドロキシクマリンを後期チャートＣに記載したごとく調製した式Ｂ-２(式中、Ｒはナフタレン-２-イル、ジフェニルメチル、もしくはα-メチルベンジル)のアルデヒドで処理して、式Ｂ-３(式中、Ｒはナフタレン-２-イル、ジフェニルメチルもしくはα-メチルベンジル)のダイマー構造体を得る。この反応の収率は、恐らく、該反応混合物から濾過により一般的に単離される生成物の異なる溶解度によって大きく変化する。該ダイマーＢ-３の還元的切断は、還流メタノール中のシアノホウ水素化ナトリウムで達成させて、式Ｂ-４ａ、Ｂ-４ｂおよびＢ-４ｃの化合物が得られる。再度、収率および反応時間は大きく変動する。該反応は、さらにアリコートのシアノホウ水素化ナトリウムを必要と思われる時間中添加しつつ、ＴＬＣによりモニターする。
チャートＣ
チャートＢの経路に必要な式Ｃ-３およびＣ-６のアルデヒドの製造を、チャートＣに示す。２-ナトアルデヒドは商業的に入手可能である。式Ｃ-１およびＣ-４の商業的に入手可能なカルボン酸は、塩化ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスフィン酸をカップリング剤として用い、それらのメチル(Ｎ-メトキシ)アミドとして誘導化できる。エーテル中の水素化アルミニウムリチウムでのこれらの還元(ジェイ.-エイ、ファーレンツ(Ｊ.-Ａ.Ｆehrentz、ビィ、カストロ(Ｂ.Ｃastro)、シンセシス(Ｓynthesis)６７６-６７８頁、１９８３年))により、式Ｃ-３およびＣ-６のアルデヒドがスムーズに提供される。
チャートＤ
文献の方法(シィ・エイチ、シュローダー(Ｃ.Ｈ.Ｓchroeder)、イィ・ディ、チタス(Ｅ.Ｄ.Ｔitus)、ケイ・ピィ、リンク(Ｋ.Ｐ.Ｌink)、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ(Ｊ.Ａm.Ｃhem.Ｓoc.)、第７９巻:３２９１頁、１９５７年;エル・アール、ポール(Ｌ.Ｒ.Ｐohl)、アール、ハドック(Ｒ.Ｈaddock)、ダブリュ・エイ、ガーランド(Ｗ.Ａ.Ｇarland)、ダブリュ・エフ、トラガー(Ｗ.Ｆ.Ｔrager)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第１８巻:５１３頁、１９７５年)に従って、高温にて種々の臭化ベンジルで４-ヒドロキシクマリンを直接アルキル化することをチャートＤは記載している。式Ｄ-１の商業的に入手可能な４-ヒドロキシクマリンを、式Ｄ-２(式中、Ｒはα-メチルベンジル)の(１-ブロモエチル)-ベンゼンで１５５℃にて２時間処理すると、式Ｄ-３(式中、Ｒはα-メチルベンジル)の４-ヒドロキシ-３-(α-メチルベンジル)-クマリンが得られる。この方法により製造できるさらなる化合物は、式Ｄ-３(式中、Ｒは、各々、２-メチル-１-フェニルプロピルもしくは１,３-ジフェニルプロピル)の４-ヒドロキシ-３-(２-メチル-１-フェニルプロピル)-クマリンおよび４-ヒドロキシ-３-(１,３-ジフェニルプロピル)-クマリンである。直接アルキル化法は、かなり苛酷な反応条件に耐え得るグループの範囲に限定されるようである。
また、チャートＤは、文献の方法(エル・アール、ポール(Ｌ.Ｒ.Ｐohl)、アール、ハドック(Ｒ.Ｈaddock)、ダブリュ・エイ、ガーランド(Ｗ.Ａ.Ｇarland)、ダブリュ・エフ、トラガー(Ｗ.Ｆ.Ｔrager)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)、第１８巻:５１３頁、１９７５年;エイ・シィ、ジャイン(Ａ.Ｃ.Ｊain)、エイ、カマー(Ａ.Ｋumar)、ピィ・シィ、レイ(Ｐ.Ｃ.Ｒay)、インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー(Ｉndian Ｊ.Ｃhem.)、第２５Ｂ巻:６２３頁、１９８６年)に従って４-ヒドロキシクマリンの３-位に置換基を結合させるためのベンジルアルコールの使用についても記載している。該反応はルイス酸で触媒され、典型的には、三フッ化ホウ素エーテル化物を用いる。式Ｄ-３の３-(-シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシクマリン(式中、Ｒはシクロプロピルフェニルメチル)は、式Ｄ-４(式中、Ｒはシクロプロピルフェニルメチル)のα-シクロプロピルベンジルアルコールと式Ｄ-５の４-ヒドロキシクマリンとを、過剰量の三フッ化ホウ素エーテル化物の存在下、ジオキサン中で室温にて一晩反応させることにより５０％収率で調製される。主要な副生成物は、該反応条件下では出発物質ベンジルアルコールの脱離に由来するようである。本発明のほとんどの化合物はこの方法によって製造できる。
チャートＥ
水酸化ナトリウム/ベンゼンを用いて、式Ｅ-１の３-アセチルベンゾニトリルをジメチルtert-ブトキシカルボニルメチルホスホネートのアニオンと反応させて、ＥおよびＺの異性体混合物として式Ｅ-２の不飽和エステルを得る。このジアステレオマー混合物を、触媒として炭素上パラジウムを用いて酢酸エチル中で水素化して、式Ｅ-３の飽和化合物を得る。次いで、式Ｅ-４の化合物におけるごとく、水-エタノールを用いて該ニトリル官能基を水酸化カリウムで加水分解して対応する酸とする。式Ｅ-５の化合物におけるごとく、塩化メチレン中のイソブチレンおよび酸触媒を用いて、該遊離酸官能基をtert-ブチルエステル保護基として保護する。リチウム ジイソプロピルアミドでの処理により形成される式Ｅ-５の化合物のエステルエノラートを、サリチル酸メチルと反応させて式Ｅ-６のクライゼン縮合生成物を得る。トリフルオロ酢酸で処理して、tert-ブチルエステル保護基の加水分解を行い、式Ｅ-７の閉環生成物にも至る。
式Ｅ-７の酸は、縮合剤としてジエチルシアノホスホネートを用いて、種々のアミン、例えば、グリシン tert-ブチルエステルで縮合して、対応するアミド最終生成物(例えば、４-ヒドロキシ-３-(１-(３-((((１,１-ジメチルエトキシカルボニル)メチル)アミノ)カルボニル)フェニル)エチル)-クマリン)が得られる。
チャートＦ
水素化ナトリウム/ベンゼンを用いて、ｍ-ニトロプロピオフェノンをジメチル tert-ブトキシカルボニルメチルホスホネートと反応させて、ＥおよびＺの異性体の混合物としての式Ｆ-２の不飽和エステルを得る。触媒として炭素上白金を用いて(５０psi水素ガス、メタノール)、このジアステレオマー混合物を水素化して、式Ｆ-３の対応する飽和アミノ化合物を得る。該遊離アミノ基をクロロトリフェニルメタンおよびジイソプロピルエチルアミンで処理することによって保護し、式Ｆ-４のトリチル化化合物を得る。リチウムジイソプロピルアミドでの処理により生成する式Ｆ-４の化合物のエステルエノラートをサリチル酸メチルと反応させて、式Ｆ-５のクライゼン縮合生成物を得る。トリフルオロ酢酸での処理により、tert-ブチルエステルおよび該トリチル保護基の加水分解を行い、また式Ｆ-６の閉環生成物にも至る。
式Ｆ-６のアミンは、縮合剤としてジエチル シアノホスホネートを用いて種々のカルボン酸、例えば、Ｂoc-β-アラニンで縮合して、対応するアミド最終生成物(例えば、４-ヒドロキシ-３-(１-(３-((３-(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ)-１-オキソプロピル)アミノ)フェニル)プロピル)-クマリンが得られる。引き続いて、トリフルオロ酢酸の処理により、対応する遊離アミン物質(例えば、３-(１-(３-((３-アミノ-１-オキソプロピル)アミノ)フェニル)プロピル)-４-ヒドロキシ-クマリン,トリフルオロ酢酸)を得る。
チャートＧ
３-ヒドロキシ ベンズアルデヒドに臭化エチルマグネシウムを添加して、式Ｇ-２の化合物が得られ、これを臭化アリルでアルキル化して式Ｇ-３の化合物を得ることができる。酸性触媒として三フッ化ホウ素エーテル化物を用い、４-ヒドロキシクマリンと式Ｇ-３の化合物との間で反応させて、式Ｇ-４の化合物(例えば、３-(１'-(３-アリルオキシフェニル)プロピル)-４-ヒドロキシクマリン)を得る。
四酸化オスミニウムを用いて式Ｇ-４の化合物を二ヒドロキシル化して、式Ｇ-５の化合物(３-(１'-(３-((２,３-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)フェニル)プロピル)-４-ヒドロキシクマリン)を得ることができる。
チャートＨ
式Ｈ-１の１-(４-ヒドロキシフェニル)プロパノールをピリジン中の無水酢酸で処理して式Ｈ-２の化合物が得られ、これを４-ヒドロキシクマリンのセシウム塩と反応させて式Ｈ-３の化合物(３-(１'-(４-アセトキシフェニル)プロピル)-４-ヒドロキシクマリン)を得る。
チャートＩ
ジエチルアゾジカルボキシレートおよびトリフェニルフォスフィンの存在下、４-ヒドロキシクマリンを式Ｉ-１の３-フェニル-２-プロピンと反応させて
式Ｉ-２の化合物が得られ、これを水素ガスおよびリンドラー(Ｌindlar)触媒で部分還元して式Ｉ-３の化合物を得る。ｏ-キシレン中の式Ｉ-３の化合物を１４５℃で加熱して、式Ｉ-４の化合物(４-ヒドロキシ-３-(１-フェニル-２-プロペニル)-クマリン)を得る。
チャートＪ
式Ｊ-３の本発明の化合物(式中、Ｒ１はエチル、Ｒ２はフェニル;Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２はフェニル;Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２はシクロプロピル;Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２はｍ-(ＮＨＣＯ２ベンジル)フェニル；Ｒ１はベンジル、Ｒ２はベンジル；ｎは４)の製造は、チャートＪに概説するごとく、ｐ-トルエンスルホン酸の存在下にて、式Ｊ-１(式中、ｎは４)の公知のピロン中間体を式Ｊ-２(式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｊ-３のごとく同一)の第２級アルコールでアルキル化することにより進行する。式Ｊ-１(式中、ｎは４)のピロンは、(アール、エッフェンバーガー(Ｒ.Ｅffenberger)、ティイ、ツィーグラー(Ｔ.Ｚiegler)、カー・-ハー、シューンバルダー(Ｋ.-Ｈ.Ｓchonwalder)、ティイ、カスマルスツキー(Ｔ.Ｋasmarszky)、ビイ、バウエル(Ｂ.Ｂauer)、ヘミッシュ・ファーラーグ(Ｃhem.Ｂer.)第１１９巻：３３９４-３４０４頁(１９８６年))に記載のごとく、二塩化マロニルでトリメチルシリルエノールエーテルをアシル化することにより製造する。式Ｊ-２のアルコール(式中、Ｒ１はエチル、Ｒ２はフェニル;Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２はフェニル;Ｒ１およびＲ２は各シクロプロピル)は商業的に入手可能である。式Ｊ-２のアルコール(式中、Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２はｍ-(ＮＨＣＯ２ベンジル)フェニル;Ｒ１およびＲ２は各ベンジル)は、後記の調製例に記載するごとく製造する。ほとんどの場合において、過剰量のアルコールを用いてアルキル化を進行させ、モレキュラー・シーブのカラムを通して反応混合物を還流するか、または反応混合物にシーブを直接添加することにより水を除去する。いくつかの場合においては、３-(ジシクロプロピルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンおよび[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-カルバミン酸、フェニルメチルエステル、反応条件が僅かに変更される。３-(ジシクロプロピルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(ｎは４、Ｒ１およびＲ２はシクロプロピル)については、該反応条件下では該生成物が不安定なため、短い反応時間を用いる。[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-カルバミン酸、フェニルメチルエステル(ｎは４、Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２はｍ-(ＮＨＣＯ２ベンジル)フェニル)の場合には、該アルコールが商業的に入手できないため、僅かに過剰量のピロンを用いる。
チャートＫ
チャートＫに示すように、式Ｋ-１の[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,
１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-カルバミン酸、フェニルメチルエステル上のジベンジルオキシカルボニル保護基は、メタノールのごとき溶媒中での接触水素化を介して容易に除去できる。この反応の生成物、式Ｋ-２の遊離アミンを、塩化メチレン中のＮ-ｔ-ＢＯＣ-β-アラニン/ジイソプロピルカルボジイミドとのカップリング反応に用いる。これらの条件下の唯一の生成物は、式Ｋ-２の化合物およびＤＩＣカップリング試薬の付加物である式Ｋ-３のＮ-(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-２Ｈ-シクロオクタール[ｂ]ピラン-３-イル)-メチル)-フェニル)-Ｎ',Ｎ''-ジイソプロピル-グアニジンである。
チャートＬ
３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンの鋳型から製造したアナログは、該ピロンの６-α位に種々の置換基を有する。この位置の置換は、(２.４当量のＬＤＡで形成させた)式Ｌ-１の３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンのジアニオン(式中、ｎは４、Ｒ１はシクロプロピル)をアルキル化剤でトラップすることにより中程度ないしは良好な収率で適宜達成でき、この戦略は、６-および７-員環である式Ｌ-１の３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン(式中、ｎは３、Ｒ１はシクロプロピル)および式Ｌ-１の５,６,７,８-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-２Ｈ-１-ベンゾピラン-２-オン(式中、ｎは２、Ｒ１はエチル)のアナログについてもよく働く。
式Ｌ-１の化合物(式中、Ｒ１はシクロプロピル、ｎは４)のジアニオン中間体をトラップし、シクロオクチル環である式Ｌ-２の３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-１０-(１-ヒドロキシ-プロピル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式中、Ｒ１は-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、ｎは４)に対するα位のヒドロキシル基とアナログを形成させるのにアルデヒドを用いることができる。１,４-ジヨードブタンを式Ｌ-１の化合物(式中、Ｒ１はシクロプロピル、ｎは３)のアルキル化剤として用いる場合には、６-α位に３-ブテンを有する式Ｌ-２の９-ブト-３-エニル-３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２-オン(式中、Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２はシクロプロピル、Ｒ２は-(ＣＨ２)２-ＣＨ=ＣＨ２、ｎは３)を単離できる。この場合においては、３当量のＬＤＡを用い、それはモノアルキル化に続いて脱離されるようである。
類似する方法に従い、式Ｌ-１の化合物(式中、Ｒ１はエチル、ｎは２)から、式Ｌ-２の８-シクロプロピルメチル-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニル-プロピル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-クロメン-２-オン(式中、Ｒ１はエチル、Ｒ２は-ＣＨ２-シクロプロピル、ｎは２)を得ることができ；式Ｌ-１の化合物(式中、Ｒ１はシクロプロピル、ｎは４)から、式Ｌ-２の１０-シクロプロピルメチル-３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式中、Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２は-ＣＨ２-シクロプロピル、ｎは４)を得ることができる。
チャートＭ
(チャートＫの式Ｋ-２の化合物でもある)式Ｍ-７の化合物の好ましい製法を、チャートＭに記載する。
-４０℃にて式Ｍ-１のシクロプロピルフェニル ケトンを発煙硝酸でニトロ化すると、約２:１の異性体混合物が生成する。目的の式Ｍ-２のmeta-ニトロ化合物は、メタノールからの再結晶により未精製混合物から容易に分離できる。式Ｍ-２のシクロプロピル-(３-ニトロフェニル)メタノンを、０℃にてメタノール中の１０％の炭素上白金で接触水素化して式Ｍ-３のアニリンを得る。該生成物を濾過および濃縮により単離する。次いで、塩化メチレン中のクロロギ酸ベンジルおよびジイソプロピルエチルアミンを用いて該アミノ基を保護して、式Ｍ-４のケトンを得る。次いで、ＴＨＦおよびエタノール(５:１)中のホウ水素化ナトリウムで該ケトンを還元して式Ｍ-５のアルコールを得る。
次いで、式Ｍ-５の化合物を用いて、(アール、エッフェンバーガー(Ｒ.Ｅffenberger)、ティ、ツィーグラー(Ｔ.Ｚeigler)、カー-ハー、シューンゾアルダー(Ｋ.-Ｈ. Ｓchonzoalder)、ティイ、ケスマルスツキー(Ｔ.Ｋesmarszky)、ビィ、バウアー(Ｂ.Ｂauer)、ヘミッシュ・ファアラーク(Ｃhem.Ｂer.)、第１１９巻:３３９４-３４０４頁(１９８６年)で製造した)式Ｊ-１の公知のシクロオクチルピラノン(式中、ｎは４)をアルキル化し、チャートＫの式Ｋ-１でもある式Ｍ-６の化合物を得る。このアルキル化反応に好ましい条件は、モレキュラー・シーブを含むソックスレー(soxhlet)抽出器に入れた還流塩化メチレン中のｐ-トルエンスルホン酸である。最後に、転移水素化(transfer hydrogenation)においてベンジル保護基を切断することにより、チャートＫの式Ｋ-２の化合物でもある式Ｍ-７の化合物を得る。この反応の最良の結果は、純粋なシクロヘキサン中の１０％Ｐｄ/Ｃで達成される。
チャートＮ
チャートＭ中の式Ｍ-７の化合物でもある式Ｎ-１の出発化合物を式Ｎ-２の最終化合物(式中、Ｒ１は、例えば、Ｎ-ｔ-ＢＯＣ-β-アラニンでのカップリングによる２-Ｎ-ｔ-ＢＯＣ-エチルアミン)に転化する。塩化ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスフィン酸をカップリング剤として用いて、塩化メチレン中にてトリエチルアミンと室温で反応させて、良好な収率にて式Ｎ-２の化合物を得る。他の商業的に入手可能なＮ-ｔ-ＢＯＣアミノ酸を用いれば、式Ｎ-２の数多くのアナログを製造でき、商業的に入手可能なアリールカルボン酸を用いれば、式Ｎ-２の化合物(式中、Ｒ１はアリール基)が得られる。また、式Ｎ-２の化合物(Ｒ１はナフタレン)は、塩化ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスフィン酸をカップリング剤として用いて、式Ｎ-１のアミンおよび１-ナフトエ酸から製造する。
チャートＯ
前記チャートＮで製造した式Ｏ-１の化合物のトシル保護基を、ＴＨＦ中のヒドロキシベンズトリアゾールで除去して式Ｏ-２の化合物を得る。
チャートＰ
式Ｐ-２の一対のｍ-アミド化合物(式中，Ｒ１は２-Ｎ-ｔ-Ｂoc-エチルアミンもしくは２-エチルインドール)は、塩化メチレン中の適当な塩化ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスフィン酸を用い、チャートＣＣ中のＣＣ-４の化合物として調製した式Ｐ-１の７-員のシクロアルキルピラノンおよび適当なカルボン酸から製造する。式Ｐ-２の化合物は、室温にて良好な収率にて得られる。
チャートＱ
ｍ-アミン上に２個の置換基を有する式Ｑ-２の化合物は、チャートＢＢの
式ＢＢ-２の化合物(式中Ｒ６２はベンジル)として製造した式Ｑ-１の化合物から製造する。該反応は、塩化メチレン中の塩化ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスフィン酸およびトリエチルアミンを用いて、室温にて式Ｑ-２のベンジルアミンをＮ-ｔ-ＢＯＣ-グリシンとカップリングさせることにより行う。
チャートＲ
式Ｒ-３の化合物は、公知のシクロオクチルプロパンである式Ｒ-１の化合物(チャートＪに記載のごとく製造する、チャートＪ-１参照、式中ｎは４)およびプロピオフェノンから式Ｍ-５の化合物と同様に後記調製例５３で調製した(チャートＭ参照)式Ｒ-２の化合物から製造する。このアルキル化反応は、還流トルエン中でｐ-トルエンスルホン酸を用いて起こり、中程度の収率にて式Ｒ-３の化合物を得る。該ベンジルオキシ保護基の切断を、１:１のシクロヘキサン-エタノール中の１０％Ｐｄ/Ｃで達成して、チャートＭ中の式Ｍ-７の化合物のアナログである式Ｒ-４の化合物を得る。次いで、このアミン化合物を塩化アリールスルホニルと反応させて、式Ｒ-５の化合物(式中、Ｒ１は、例えば、シアノ基もしくはクロロ基)を得る。また、式Ｒ-４の化合物を、塩化メチレン中の塩化ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスフィン酸およびトリエチルアミンを用いてＮ-ｔ-ＢＯＣ-β-アラニンとカップリングさせて、式Ｒ-６の化合物を得る。最後に、エーテル性ＨＣlで、このアミド化合物を式Ｒ-７の塩酸塩に転化する。
チャートＳ
チャートＭ中の式Ｍ-７の化合物でもある式Ｓ-１の化合物を、アセトニトリル中のイソシアン酸フェニルもしくはエチルと反応させて、式Ｓ-２の化合物(式中、Ｒ１はフェニルもしくはエチル)を得る。
チャートＴ
式Ｔ-２の化合物であるｍ-カルバメート(式中、Ｒ１はフェニルもしくはエチル)は、ピリジン中のクロロギ酸フェニルもしくはエチルを用いて、チャートＭ中の式Ｍ-７の化合物でもある式Ｔ-１の化合物から製造する。
チャートＵ
公知のシクロオクチルピラノン(式Ｊ-１参照、式中、ｎは４)である式Ｕ-１の化合物を、調製例５４に記載のごとく対応する商業的に入手可能なケトンのホウ水素化ナトリウム還元により製造した式Ｕ-２の化合物(式中、Ｒ１はイソプロピル、プロピル、イソブチルもしくはブチルのごときアルキル基)でアルキル化する。還流トルエン中で起こるｐ-トルエンスルホン酸でのアルキル化反応により、式Ｕ-３の化合物(式中、Ｒ１は、例えば、イソプロピルもしくはプロピル)を得る。
チャートＶ
チャートＭ中の式Ｍ-７の化合物でもある式Ｖ-１の化合物を、例えば、アセトニトリル中のチオイソシアン酸フェニルもしくはエチルと反応させて式Ｖ-２の化合物(式中、Ｒ１は、例えば、フェニルもしくはエチル)を得る。
チャートＷ
チャートＮ中の式Ｎ-２の化合物(式中、Ｒ１はベンジル)でもある式Ｗ-１の化合物を、還流トルエン中のローエッソン(Ｌawesson)試薬を用いて、式Ｗ-２の硫黄アナログに転化する。
チャートＸ
式Ｘ-３の化合物は、公知のシクロオクチルピラノン(式Ｊ-１参照、式中ｎは４)である式Ｘ-１の化合物およびイソブチロフェノンから後記の調製例６２で式Ｍ-５(チャートＭ参照)の化合物と同様にして製造した式Ｘ-２から製造する。該アルキル化反応は、還流トルエン中にて、ｐ-トルエンスルホン酸で行う。次いで、該ベンジルオキシ保護基を１:１のシクロヘキサン-エタノール中の１０％ Ｐｄ/Ｃを用いて切断し、式Ｘ-４のアミンを得る。次いで、このアミン化合物を塩化アリールスルホニルと反応させて、式Ｘ-５の化合物(式中、Ｒ１は、例えば、４-クロロベンゼン、４-シアノベンゼンもしくはＮ-メチル-イミダゾール)を得る。
チャートＹ
式Ｙ-１の商業的に入手可能なアミンを、ＴＨＦ/水溶液中のクロロギ酸ベンジルおよび重炭酸ナトリウムを用いて保護して、式Ｙ-２の化合物を得る。次いで、式Ｙ-２のアルデヒドをグリニアール試薬と反応させて、式Ｙ-３の第二級アル
コール(式中、Ｒ１は、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびアリルを包含する数多くのアルキル基であってもよい)を得る。次いで、式Ｙ-３のアルコールを用いて、還流トルエンおよびｐ-トルエンスルホン酸中にて、式Ｊ-１(式中、ｎは４)と同一である式Ｙ-４の公知シクロオクチルピラノンをアルキル化して式Ｙ-５の化合物を得る。次いで、シクロヘキサン中の１０％Ｐｄ/Ｃを用いて該ベンジルオキシ保護基を切断して式Ｙ-６のアミンが得られ、これを塩化アリールスルホニルと反応させて式Ｙ-７の化合物(式中、Ｒ１はアルキル基であって、Ｒ２は、例えば、４-クロロベンゼニルもしくは４-シアノベンゼニル)を得る。
チャートＺ
式Ｚ-１のアミンをジクロロメタノ中の塩化スルホニルおよびピリジンのごとき塩基で処理して、式Ｚ-２のスルホンアミド(式中、Ｒ６０は、例えば、４-ニトロフェニル)を得る。これらのスルホンアミドを、当業者に明らかな標準的な文献の方法によりさらに修飾して、式Ｚ-３のスルホンアミド(式中、Ｒ６１は、例えば、４-アミノフェニルならびに容易に入手可能な塩化スルホニルから容易には入手できない他の官能基)を得る。例えば、Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-ニトロ-ベンゼンスルホンアミドのニトロ基を、炭素上パラジウムを含む酢酸エチル中で接触水素化することにより還元して、４-アミノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド中のアミンを得る。また、３-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-安息香酸のカルボン酸を、メタノールおよび触媒の硫酸でエステル化して、３-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-安息香酸メチルエステル中のメチルエステルを得る。また、反応性の官能基をさらに合成することにより、式Ｚ-２の化合物から式Ｚ-３のスルホンアミドも得る。例えば、３-アミノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミドのアミンを塩化ベンゾイルおよびピリジンのごとき塩基と反応させて、Ｎ-[３-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]ヘニル]-ベンズアミド中のベンズアミドを得る。通常に入手可能な塩化スルホニルを用いて、式Ｉの本発明のさらなる化合物(式中、Ｒ１０およびＲ２０は式IIIの基、Ｒ５は置換基ｉ）ないしｇｌ)であってＸ１は-ＮＨ-ＳＯ２-)を得る。
チャートＡＡ
チャートＡＡは、キラルＨＰＬＣによる式ＡＡ-１の化合物のエナンチオマーのクロマトグラフィーによる分離を示す。分離されたエナンチオマー(式ＡＡ-２およびＡＡ-５)の保護基を接触水素化により除去して、式ＡＡ-３およびＡＡ-６のエナンチオマー的に純粋なアミンを得る。次いで、ＡＡ-３およびＡＡ-６を塩化スルホニルおよびピリジンのごとき塩基と個々に反応させて、ＡＡ-４およびＡＡ-７のスルホンアミド(式中、Ｒ６０は、例えば、４-フルオロフェニル)を得る。通常に入手可能な塩化スルホニルを用いて、式Ｉの本発明のさらなる化合物(式中、Ｒ１０およびＲ２０は式IIIの基、Ｒ５はｉ）ないしｇ１）、Ｘ１は-ＮＨ-ＳＯ２-)を得る。
チャートＢＢ
式ＢＢ-２のアミンの製造をチャートＢＢに示す。アミンＢＢ-１を、ベンズアルデヒドもしくはフェネチルアルデヒドのごときアルデヒドで縮合し、続いて、得られたイミンをホウ水素化ナトリウムで還元して式ＢＢ-２のＮ-アルキルアミンを得る(式中、Ｒ６２は、例えば、ベンジル)。チャートＢＢは、また、ピリジンのごとき塩基により触媒した、通常に入手可能な塩化スルホニルとの反応により式ＢＢ-２のＮ-アルキルアミンをスルホン化して、式ＢＢ-３のスルホンアミド(式中、Ｒ６１は、例えば、アルキル、アリールもしくは置換アリールであって、Ｒ６２は、例えば、ベンジルもしくはアルキル)を得ることを記載している。
チャートＣＣ
式ＣＣ-５のアミンの製造をチャートＣＣに示す。ｐ-トルエンスルホン酸を添加しつつ、室温にて、式ＣＣ-２の化合物をトルエン中の式ＣＣ-１の化合物で処理して、式ＣＣ-３のＣｂｚ保護シクロヘプタピランが得られ、これを標準的な文献の方法により脱保護して式ＣＣ-４のアミンを得る。該アミンをジクロロメタン中の塩化スルホニルおよびピリジンのごとき塩基で処理して式ＣＣ-５のスルホンアミド(式中、Ｒ６０は、例えば、４-シアノフェニル)を得る。
チャートＤＤ
式ＤＤ-１中の化合物のシアノ基の加水分解をチャートＤＤに示す。ＤＭＳＯ中のこの化合物を炭酸カリウムおよび水性過酸化水素で加水分解して、式ＤＤ-２のアミドを得る。
チャートＥＥ
ヨウ化ナトリウムを添加しつつ、還流アセトニトリル中でモルホリンのごときアミンで式ＥＥ-１の化合物を処理して、式ＥＥ-２、および式ＥＥ-３のモルホリンプロピルスルホンアミドの両環化生成物および式ＥＥ-４のそのヨウ化水素塩を得る。
チャートＦＦ
式ＦＦ-１の商業的に入手可能なシクロプロピル チエン-２-イルカルビノールを、触媒量のトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)の存在下で、塩化メチレン中の式ＦＦ-２のピロンと反応させて、式ＦＦ-３の化合物３-(アルファ-シクロプロピルチエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンを得る。
チャートＧＧ
式ＧＧ-１の商業的に入手可能なチオフェン ２-カルボキシアルデヒドをエーテル中の臭化エチルマグネシウムで室温以下にて処理して、式ＧＧ-２のカルビノールを得る。ういで、塩化メチレン中の式ＧＧ-２および式ＧＧ-３のピロンの混合物を触媒量のＴＦＡで処理すると、式ＧＧ-４の化合物である３-(アルファ-エチルチエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンが得られる。
チャートＨＨ
式ＨＨ-１の商業的に入手可能な５-メチル ２-カルボキシアルデヒドチオフェンをエーテル中の臭化エチルマグネシウムで室温以下にて処理して、式ＨＨ-２のカルビノールを得る。塩化メチレン中の式ＨＨ-２のカルビノールおよび式ＨＨ-３のピロンの混合物を触媒量のＴＦＡで処理すると、式ＨＨ-４の化合物である３-(アルファ-エチル-(５-メチルチエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンが得られる。
チャートＩＩ
式IIの商業的に入手可能なベンゾチオフェンを、ＴＨＦ中のｎ-ブチルリチウムで室温以下にて処理する。前記溶液にシクロプロパンカルボキシアルデヒドを添加して、式II-２のカルビノールを得る。次いで、塩化メチレン中の式II-２および式II-３のピロンの混合物を、触媒量のＴＦＡで処理すると、式II-４の化合物である３-(アルファ-エチル ベンゾチエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンが得られる。
チャートＪＪ
式ＪＪ-１の商業的に入手可能なフルフル-２-イルアルコールを、ＴＨＦ中の２当量のｎ-ブチルリチウムで室温以下にて処理する。シクロプロパンカルボキシアルデヒドを添加し、希酸で反応物をクエンチする。これにより、式ＪＪ-２のジオールを得る。式ＪＪ-２のジオールおよび式ＪＪ-３のピロンの混合物を、塩化メチレン中の触媒量のＴＦＡで室温以下にて処理して、式ＪＪ-４の化合物３-(アルファ-シクロプロピル(５-ヒドロキシメチルフルフル-２-イル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンを得る。
チャートＫＫ
式ＫＫ-１の商業的に入手可能な２-チオフェンメタノールを、ＴＨＦ中の２当量のｎ-ブチルリチウムで室温以下にて処理する。シクロプロパンカルボキシアルデヒドを添加し、希酸で反応物をクエンチする。これにより、式ＫＫ-２のジオールを得る。式ＫＫ-２のジオールおよび式ＫＫ-３のピロンの混合物を、塩化メチレン中の触媒量のＴＦＡで室温以下にて処理して、式ＫＫ-４の化合物３-(アルファ-シクロプロピル(５-ヒドロキシメチルチエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンを得る。
チャートＬＬ
式ＬＬ-１の商業的に入手可能な２-チオフェンエタノールを、ＴＨＦ中の２当量のｎ-ブチルリチウムで室温以下にて処理する。シクロプロパンカルボキシアルデヒドを添加し、希酸で反応物をクエンチする。これにより、式ＬＬ-２のジオールを得る。式ＬＬ-２のジオールおよび式ＬＬ-３のピロンの混合物を、塩化メチレン中の触媒量のＴＦＡで室温以下にて処理して、式ＬＬ-４の化合物３-(アルファ-シクロプロピル(５-(２-ヒドロキシエチル)チエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンを得る。
チャートＭＭ
式ＭＭ-２の化合物は、ブル・ケム・ソック・ジャパン(Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊpn.)第６５(９)、１９９２年およびツー・オルグ・キム(Ｚh.Ｏrg.Ｋhim.)第２５(４)巻、８４３-６頁(ラス(Ｒuss))、１９８９年に記載のごとく、式ＭＭ-１の商業的に入手可能なフルフリルアルコールから製造する。式ＭＭ-２の化合物を、ｎ-ブチル リチウムで処理し、続いて、シクロプロパンカルボキシアルデヒドを添加して式ＭＭ-３の化合物を得る。式ＭＭ-３の化合物および式ＭＭ-４のピロンの混合物を、塩化メチレン中の触媒量のＴＦＡで処理して、式ＭＭ-５の化合物３-(α-シクロプロピル(５-(２-ヒドロキシメチル(メトキシメチルエーテル)フルフル-２-イル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンを得る。
チャートＮＮ
ブル・ケム・ソック・ジャパン(Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊpn.)第６５(９)巻、１９９２年およびツー・オルグ・キム(Ｚh.Ｏrg.Ｋhim.)、第２５(４)巻、８４３-６頁(ラス(Ｒuss))、１９８９年に記載のごとく、式ＮＮ-１の商業的に入手可能なチオフェン２-メタノールから式ＮＮ-２の化合物を製造する。式ＮＮ-２の化合物を、ｎ-ブチルリチウムで処理し、続いて、シクロプロピルカルボキシアルデヒドを添加して式ＮＮ-３の化合物を得る。式ＮＮ-３の化合物および式ＮＮ-４のピロンの混合物を、塩化メチレン中の触媒量のＴＦＡで処理して、式ＮＮ-５の化合物３-(α-シクロプロピル(５-(２-ヒドロキシメチル(メトキシメチルエーテル)チエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンを得る。
チャートＯＯ
式ＯＯ-１のフルフリルアミンを含有するＮａＨＣＯ３の飽和溶液に、激しく撹拌しつつ、塩化カルボベンジルオキシを添加する。エーテルで抽出した後に、真空下にて溶媒を除去することにより式ＯＯ-２の生成物を単離する。塩化メチレン中の式ＯＯ-２の化合物および塩化シクロプロピルカルボニルの混合物を、過剰量の塩化アルミニウムで処理する。これにより、式ＯＯ-３の化合物を得る。式ＯＯ-３の化合物を、エタノール/ＴＨＦ混合液中のＮａＢＨ４で処理し、続いて、酸仕上げ処理して式ＯＯ-４の化合物を得る。式ＯＯ-４の化合物および式ＯＯ-５のピロンの混合物を塩化メチレン中のＴＦＡで処理して、標題化合物である式ＯＯ-６の３-(アルファ-シクロプロピル(５-(Ｎ-カルボベンゾキシフェニル)アミノメチル)フルフル-２-イル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンを得る。
チャートＰＰ
式ＰＰ-１の２-チエニルアミンを含有するＮａＨＣＯ３の飽和溶液に、激しく撹拌しつつ、塩化カルボベンジルオキシを添加する。エーテルで抽出した後に、真空下にて溶媒を除去することにより式ＰＰ-２の生成物を単離する。塩化メチレン中の式ＰＰ-２の化合物および塩化シクロプロピルカルボニルの混合物を過剰量の塩化アルミニウムで処理する。これにより、式ＰＰ-３の化合物を得る。式ＰＰ-３の化合物をエタノール/ＴＨＦ混合液中のＮａＢＨ４で処理し、続いて酸性仕上げ処理して式ＰＰ-４のエーテルを得る。式ＰＰ-４の化合物および式ＰＰ-５のピロンの混合物を塩化メチレン中のＴＦＡで処理して、式ＰＰ-６の化合物３-(アルファ-シクロプロピル(５-(Ｎ-カルボベンゾキシフェニル)アミノメチル)チエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンを得る。
チャートＱＱ
商業的に入手可能な式ＱＱ-１のフルフリルアミンをＴＨＦ中の２当量のｎ-ブチルリチウムで室温以下にて処理する。その溶液にシクロプロパンカルボキシアルデヒドを添加して、式ＱＱ-２のアミノアルコールを得る。塩化メチレン中の式ＱＱ-２のアルコールおよび塩化４-フルオロベンゼンスルホニルの混合物を、トリエチルアミンで処理して式ＱＱ-３のスルホンアミドを得る。式ＱＱ-３の化合物および式ＸＸ-４のピロンの混合物を、塩化メチレン中の触媒量のＴＦＡで処理して、式ＱＱ-５の化合物である４-フルオロ-Ｎ-[５-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フルフル-２-イル]ベンゼンスルホンアミドを得る。
チャートＲＲ
塩化メチレン中の式ＲＲ-１の化合物および塩化４-シアノベンゼンスルホニルの混合物を、トリエチルアミンで処理して式ＲＲ-２のスルホンアミドを得る。式ＲＲ-２の化合物および式ＲＲ-３のピロンの混合物を、塩化メチレン中の触媒量のＴＦＡで処理して、式ＲＲ-４の化合物４-シアノ-Ｎ-[５-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フルフル-２-イル]ベンゼンスルホンアミドを得る。
チャートＳＳ
商業的に入手可能な式ＳＳ-１の２-チエニルアミンを、ＴＨＦ中の２当量のｎ-ブチル リチウムで室温以下にて処理する。その溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒドを添加して、式ＳＳ-２のアミノアルコールを得る。塩化メチレン中の式ＳＳ-２の化合物および塩化４-フルオロベンゼンスルホニルの混合物をトリエチルアミンで処理して、式ＳＳ-３のスルホンアミドを得る。式ＳＳ-３の化合物および式ＳＳ-４のピロンの混合物を、塩化メチレン中の触媒量のＴＦＡで処理して、式ＳＳ-５の化合物４-フルオロ-Ｎ-[５-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-オキソ-２-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]チエン-２-イル]ベンゼンスルホンアミドを得る。
チャートＴＴ
塩化メチレン中の式ＴＴ-１の化合物および塩化４-シアノベンゼンスルホニルの混合物を、トリエチルアミンで処理して式ＴＴ-２のスルホンアミドを得る。式ＴＴ-２の化合物および式ＴＴ-３のピロンの混合物を、塩化メチレン中の触媒量のＴＦＡで処理して、式ＴＴ-４の化合物Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]チエン-２-イルメチル]４-シアノベンゼンスルホンアミドを得る。
チャートＵＵ
式ＵＵ-１の商業的に入手可能な２-チエニルメタノールを、２当量のｎ-ブチルリチウムで処理し、続いて、ヨウ化メチルを添加し、次いで、もう１当量のｎ-ブチルリチウム、続いて、シクロプロパン カルボキシアルデヒドを添加して、式ＵＵ-２のジオールを得る。式ＵＵ-２の化合物および式ＵＵ-３のピロンの混合物を、塩化メチレン中の触媒量のＴＦＡで処理して、式ＵＵ-４の化合物３-(α-シクロプロピル(５-メチル-４-ヒドロキシメチルチエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンを得る。
チャートＶＶ
オーガニック・シンセシス(Ｏrganic Ｓynthesis)第４７巻、２０頁に記載のごとく２-カルボエトキシシクロオクタノンを製造する。２-カルボエトキシシクロオクタノンを水酸化ナトリウムで処理して、式ＶＶ-１のβ-ケト酸を得る。式ＶＶ-１の化合物を、無水酢酸およびアセトン中の触媒量の硫酸で処理して、式ＶＶ-２の中間体を得る。式ＶＶ-３の３[Ｒ]-フェニル吉草酸を、塩化メチレン中の塩化オキサリルで処理して式ＶＶ-４の酸塩化物を得る。式ＶＶ-２の化合物およびトリエチルアミンの混合物を、式ＶＶ-４の還流溶液(１,３,５-トリンメチルベンゼン)に添加して、式ＶＶ-５の化合物である[Ｓ]３-(エチルベンジル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンを得る。
チャートＷＷ
式ＷＷ-３の３[Ｓ]-フェニル吉草酸を、塩化メチレン中の塩化オキサリルで処理して、式ＷＷ-４の酸塩化物を得る。式ＷＷ-２およびトリエチルアミンの混合物を式ＷＷ-３の化合物の還流溶液(１,３,５-トリメチルベンゼン)に添加して、式ＷＷ-５の化合物である[Ｒ]３-(エチルベンジル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンを得る。
チャートＸＸ
式ＸＸ-１の不飽和アミド(ケミストリー・レターズ(Ｃhemistry Ｌetters)
(１９８１年、９１３-１６頁))を、ジエチルエーテル中の臭化エチルマグネシウムで-４０℃にて処理して、式ＸＸ-２の化合物を得る。式ＸＸ-２の化合物を酸加水分解して、式ＸＸ-３の中間体を得る。前記と同様な方法で、式ＸＸ-４の化合物をジエチルエーテル中の臭化フェニルマグネシウムで処理して、式ＸＸ-５の化合物が得られ、これを酸で処理して式ＸＸ-６の中間体を得る。式ＸＸ-３およびＸＸ-６の化合物(式中、フェニルは、例えば、ハロゲン、トリフルオロメチル、-ＮＨＢＯＣ、-ＮＨＣＢｚ-、ＮＨＳＯ２Ｐｈ、もしくはＮ-(１,１,４,４-トリメチル-１,４-ビスジシルエチレンで置換されている)(例えば、チャートＺＺ中の式ＺＺ-５の化合物を参照、あるいは式中、フェニルは所望により置換複素環、例えば、フランおよびチオフェンで置き換わっていてもよい)を前記方法に従って製造する。
チャートＹＹ
式ＹＹ-１の不飽和アミド(フルービィ(Ｈruby)ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)(１９９３年)、第５８巻、７６６頁)を、テトラヒドロフラン中の銅触媒の存在下の臭化フェニルマグネシウムで処理して、式ＹＹ-２の化合物を得る。式ＹＹ-２の化合物を加水分解して、式ＹＹ-３の化合物(チャートＸＸ中の式ＸＸ-６の化合物と同一)を得る。同様の方法で、式ＹＹ-４の化合物を式ＹＹ-５の化合物、最後に、式ＹＹ-６の化合物(チャートＸＸ中の式ＸＸ-３の化合物と同一)に転化する。式ＹＹ-３およびＹＹ-６の化合物(式中、フェニルは、例えば、ハロゲン、トリフルオロメチル、-ＮＨＢＯＣもしくは-ＮＨＣＢｚ、あるいは、式中、フェニルは例えば、フランおよびチオフェンで所望により置換された複素環で置き換ってる)は、前記方法に従って製造する。また、式ＹＹ-７およびＹＹ-８の化合物で出発して、式ＹＹ-３およびＹＹ-６の化合物(式中、エチル基はシクロプロピルで置き換わっている)を、このチャートの方法により製造した。
チャートＺＺ
式ＺＺ-１の商業的に入手可能な３-ニトロケイ皮酸を、塩化メチレンまたはトルエンのいずれかの中の塩化オキサリルで処理して、酸塩化物中間体が得られ、これを商業的に入手可能な(ＴＨＦ中、低温にてオキサゾリジノンのｎ-ブチルリチウムでの処理を介して生成した)(Ｓ)-(＋)-４-フェニル-２-オキサゾリジノのリチウム塩と反応させて、式ＺＺ-２ａの化合物を得る。同様の方法で、商業的に入手可能な(ＴＨＦ中のオキサゾリジノンとｎ-ブチルリチウムとの低温にての処理を介して生成した)(Ｒ)-(-)-４-フェニル-２-オキサゾリジノンの商業的に入手可能なリチウム塩を用いて同一の方法にて式ＺＺ-２ｂの化合物を生成し、式ＺＺ-２ｂの化合物を得る。式ＺＺ-２ａの化合物を、臭化ビニルマグネシウムおよびＣｕＢｒ(ビニルクプレート)の混合物で処理すると、式ＺＺ-３のアダクトが得られる。式ＺＺ-３の化合物を、次いで、Ｚｎ/Ｃｕカップルおよびジヨードメタンを用いてシクロプロパン化すると、式ＺＺ-４のシクロプロピルアダクトが得られる。式ＺＺ-４の化合物をＬｉＯＨ/Ｈ２Ｏ２で加水分解すると、式ＺＺ-５の酸が得られる。別法として、式ＺＺ-３の化合物をまず対応する酸に加水分解し、次いで、そのオレフィン酸をシクロプロパン化して式ＺＺ-５の化合物を得る。式ＺＺ-５の化合物を、塩化メチレンもしくはトルエンのいずれかの中の塩化オキサリルで処理して酸塩化物が得られ、これをトルエンもしくはメシチレンのいずれかを含む反応容器中に入れ、１４５-１６５℃にてその溶液に、式ＺＺ-６の化合物およびトリエチルアミンの混合物を添加する。次いで、これから式ＺＺ-７の生成物を得る。Ｐｔ/Ｈ２を用いてニトロ基を還元すると、式ＺＺ-８の化合物が得られ、次いで、これを塩化４-フルオロベンゼンスルホニルで処理して式ＺＺ-９の化合物を得る。式ＺＺ-１４およびＺＺ-１９の化合物も、この同一の戦略を用いて製造する。
チャートＡＡＡ
式ＡＡＡ-１のアルコールを、トリフェニルホスホランおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下にて、商業的に入手可能な式ＡＡＡ-２のメルドラム(Ｍeldrum)酸で処理し、塩基性加水分解した後に式ＡＡＡ-３の酸を得る。式ＡＡＡ-４ａの[Ｒ]異性体および式ＡＡＡ-４ｂの[Ｓ]異性体は、式ＡＡＡ-３のラセミ酸をα-メチルベンジル アミン、エフェドリン、ブルシン、ストリキニーネ、キニン、シンコニジン、キニジンもしくはシンコニンの[Ｒ]または[Ｓ]異性体のいずれかを用いる分別結晶から得られる。チャートＺＺに記載のプロトコールに従って、各々、チャートＺＺの式ＺＺ-１８およびＺＺ-８の化合物でもある式ＡＡＡ-６ａおよびｂの化合物を製造する。
チャートＢＢＢ
商業的に入手可能な塩化スルホニルＢＢＢ-１のスルホンアミドＢＢＢ-２への転化は、適当な芳香族アミンＡｒＮＨ２(商業的に入手可能か、または公知の方法により容易に合成される)での処理によって達成する。ブチルリチウムを用いるハロゲン-金属交換、続いての、商業的に入手可能なシクロプロパンカルボキシアルデヒドの縮合により、中間体ＢＢＢ-３を得る。ピロン中間体ＢＢＢ-４のベンジルアルコールＢＢＢ-３でのアルキル化は、前チャートで記載した幾つかの種々の酸性条件下で達成できる。これにより最終生成物ＢＢＢ-５を得る。
チャートＣＣＣ
ホスフィンアミドであるＣＣＣ-４は、塩化ホスフィン酸ＣＣＣ-２で反応させることにより芳香族アミン中間体ＣＣＣ-１から合成する。後者は、商業的に入手可能であるか、またはテトラヘドロン(Ｔetrahedron)第４９巻:１１０５５頁(１９９３年)に記載されているごとき方法を介して容易に製造する。ホスホンアミドエステルＣＣＣ-６は、芳香族アミン中間体ＣＣＣ-１を過剰量の適当な二塩化ホスホン酸で処理することにより製造する。(該二塩化物は、商業的に入手可能か、またはオーガニック・ホスホラス・コンパウンズ(Ｏrganic Ｐhosphorous Ｃompounds)、ジィ・エム、コソラポフ(Ｇ.Ｍ.Ｋosolapoff)およびエル、メイヤー(Ｓ.Ｍeier)編、第４巻、１５５-２５３頁(１９７２年))中の方法により容易に合成する。得られた中間体ＣＣＣ-５を、適当なアルコールＲ'ＯＨでホスホンアミデートエステルＣＣＣ-６に転化する。ＣＣＣ-６型のホスホンアミデートエステルへの別の一般的な経路は、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー(Ｂiorganic and Ｍedicinal Ｃhemistry)、第２巻、１０４７頁(１９９２年)に報告されている。
チャートＤＤＤ
芳香族アミン中間体(ＤＤＤ-１)を、商業的に入手可能であるか、またはジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)第４１巻:４０２８頁(１９７６年)またはジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)第１５巻：５３８頁(１９７２年)に記載のごとく容易に製造される、適当な塩化スルホニルＤＤＤ-２で処理することによりスルホニル尿素ＤＤＤ-３に転化する。
チャートＥＥＥ
式ＥＥＥ-６のスルホンアミドの好ましい製法を、チャートＥＥＥは記載する。シクロプロピルアリールケトンＥＥＥ-１のアミノ基を、クロロギ酸ベンジルを用いて保護して、ケトンＥＥＥ-２を得る。ケトンＥＥＥ-２の還元をホウ水素化ナトリウムで達成して、カルビノールＥＥＥ-３を得る。該カルビノールＥＥＥ-３を用いて式Ｊ-１の公知シクロオクチルピロン(式中、ｎは４)をアルキル化して、式ＥＥＥ-４の化合物を得る。ＥＥＥ-４のアミノ保護基の除去は、１０％ Ｐｄ/Ｃおよびシクロヘキセンで転移加水素化分解によって達成し、遊離アミンＥＥＥ-５を得る。遊離アミンＥＥＥ-５を種々の塩化スルホニルでスルホン化して、スルホンアミドＥＥＥ-６(式中、Ｒは、例えば、４-シクロフェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、３-ニトロフェニルもしくはＮ-メチルイミダゾール-４-イル)を得る。
当業者には明らかなごとく、本発明の化合物は、不斉炭素原子の周りの立体構造に応じて、幾つかのジアステレオマー形態で生じさせることができる。かかる全てのジアステレオマー形態も、本発明の範囲の中に包含される。また、本発明の化合物は、４-ヒドロキシ-ピロン環のいくつかの互変形態で存在でき、その中には、式ＩおよびXVIIにより表される特定のエノール形態および、式VIにより表される特定のケト形態、およびそれらの混合物が包含される。かかる全ての互変異性体形態も、本発明の範囲の中に包含される。
本発明の化合物は、遊離形態であるか、１またはそれを超える残存する(以前に保護されていない)カルボキシル、アミノ、ヒドロキシもしくは他の反応性基の個所における保護形態のいずれでもよい。該保護基はいずれの当業者に公知のものであってもよい。窒素および酸素保護基の例は、ティ・ダブリュ、グリーン(Ｔ.Ｗ.Ｇreen)、「有機合成における保護基(Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｓynthesis)」ウィリー(Ｗiley)、ニュー・ヨーク(Ｎew Ｙork)１９８１年;ジェイ・エフ・ダブリュ、マクオミー(Ｊ.Ｆ.Ｗ.ＭcＯmie)編、「有機化学における保護基(Ｐrotecting Ｇroups in Ｏrganic Ｃhemistry)」、プレナム・プレス(Ｐlenum Ｐress)(１９７３年);ならびにジェイ、ファーホップ(Ｊ.Ｆuhrhop)およびジイ、ベンズリン(Ｇ.Ｂenzlin)、「有機合成(Ｏrganic Ｓynthesis)」、ファーラグ・ケミー(Ｖerlag Ｃhemie)(１９８３年)に記載されている。該窒素保護基の中には、ｔ-ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、ベンジルオキシカルボニル、アセチル、アリル、フタリル、ベンジル、ベンゾイル、トリチル等が包含される。
本発明は、式Ｉの化合物ならびにその医薬上許容される塩および/または水和物を提供する。医薬上許容される塩とは、処方、安定性、患者の許容性およびバイオアベイラビリティーのごとき特性において親化合物に等しいことが医薬産業に従事する化学者に自明であろう塩を意味する。かかる塩の例には、塩酸塩およびヨウ化水素塩のごときハロゲン化水素塩、ナトリウム塩、カリウム塩およびカルシウム塩が含まれる。
本発明の化合物は、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)および関連疾病を起こすヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)に感染した患者を治療するのに有用である。この適応のために、これらの化合物は経口、鼻腔内、経皮、皮下および(筋肉内および静脈内を含む)非経口経路で、一日当たり０.１ｍｇないし１００ｍｇ/ｋｇ体重の用量で投与できる。
当業者であれば、本発明の化合物をどのようにして適当な医薬投与形態に処方化するかを知っているであろう。用量形態の例には、錠剤もしくはカプセル化剤のごとき経口処方、または生理食塩溶液のごとき非経口処方が含まれる。
本発明の化合物を経口投与する場合、有効量は一日当たり約０.１ｍｇないし１００ｍｇ/ｋｇ体重である。経口投与には固体または流体の投与形態のいずれかが好ましい。固体組成物は、本発明の化合物と、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、硫酸カルシウム、デンプン、ラクトース、アカシア、メチルセルロースもしくは機能的に同様な医薬希釈剤および担体のごとき通常の成分とを混合することにより製造する。カプセル化剤は、本発明の化合物と、不活性な医薬希釈剤を混合し、該混合物を適当なサイズの硬質ゼラチンカプセルに入れることにより製造する。軟質ゼラチンカプセル化剤は、本発明の化合物と、植物油もしくは軽質ペトロラタムのごとき許容できる不活性油とのスラリーを機械的にカプセル化することにより製造する。シロップ剤は、本発明の化合物を水性ビヒクル中に溶解し、砂糖、芳香性賦香剤および保存料を添加することにより製造する。エリキシル剤は、エタノールのごとき水性アルコールビヒクル、砂糖もしくはサッカリンのごとき適当な甘味料、ならびに芳香性賦香剤を用いて製造する。懸濁剤は、水性担体およびアカシア、トラガカント、もしくはメチルセルロースのごとき懸濁化剤で製造する。
本発明の化合物を非経口投与する場合、それらは、注射もしくは静脈内点滴により投与できる。有効量は一日当たり約０.１ｍｇないし１００ｍｇ/ｋｇ体重である。非経口溶液は、本発明の化合物を水性ビヒクルに溶解し、適当な密閉バイアルもしくはアンプルに入れる前に該溶液を濾過滅菌することにより製造する。非経口懸濁剤は、滅菌懸濁ビヒクルを用いることおよび本発明の化合物を担体に懸濁する前にそれをエチレンオキシドもしくは適当なガスで滅菌する以外は実質的に同一方法で製造する。
正確な投与経路、投与量または投与頻度は、当業者により容易に決定され、治療すべき患者に特有の年齢、体重、一般的な身体状態もしくは他の臨床的症候に依存する。
治療すべき患者とは：１）測定可能な血清中のウイルス抗体もしくはウイルス抗原の存在により判断される１またはそれを超えるヒト免疫不全ウイルス株に感染た、および２）無症性ＨＩＶ感染症、あるいは、ｉ）播種性ヒトプラズマ、ii）イソポリアシス、iii）ニューモシスティス肺炎を含めた気管支性および肺性のカンジダ症、iv）非-ホジキンリンパ腫、もしくはｖ）カポシ肉腫のごとき症候性ＡＩＤＳを定義する感染症のいずれかを患っている６０歳未満の患者；または末梢血液中に５００/ｍｍ３未満の絶対ＣＤ４＋リンパ球数しか有しない患者である。治療は、患者において本発明の化合物の阻害性レベルを常時維持するこよりなり、二次症候性ＡＩＤＳを定義する感染が発生して別の治療が必要なことが指摘されるまで続行されるでろう。
本発明の代表的な化合物の有用性は、以下の生物学的試験で証明されている： ＨＩＶプロテアーゼ・スクリーニングアッセイは、ストレプトアビジンで被覆した特別のビーズを用いて非標識分解生成物から分割され得る蛍光標識基質に基づいている。該基質はアミノ末端のアルギニンでビオチン化されており、カルボキシル末端のリジンでフルオレセインイソチオシアネート(ＦＩＴＣ)で標識されている。このアッセイを用いて、ＨＩＶ-プロテアーゼの新規な非ペプチド性阻害剤を検出する。基質(０.２μＭの２０μl)、試料(所望の濃度の１０μl)および酵素(０.１μＭを１０μl)を９６ウェル・パンデックス・プレートに添加する。プレートを暗所下にて室温で１時間インキュベートしつつ、１.０Ｍの塩化ナトリウムおよび０.０５％ＮＰ-４０の存在下、ｐＨ５.５の０.１Ｍの酢酸ナトリウム緩衝液中でアッセイを行う。ストレプトアビジン被覆ポリスチレンビーズ(０.１％(w/v)の４０μl)を添加し、該プレートを暗所でさらに１時間インキュベートする。濾過を介して非反応基質から標識切断生成物を分離し、アイデックススクリーン(Ｉdexx screen)マシーン上で判読する。該データを適当なコンピュータ・アルゴリズムにより分析して％阻害値を確認する。
Ｋｉ値の決定にも、％阻害実験で用いたのと同一の物質および設備を用いる。２、３もしくは４つの出発濃度から、合計で２４、３６もしくは４８の個々の阻害剤濃度にて、所与の阻害剤につき２該希釈系列を作成した。これらの希釈は、バイオメック(ＢioＭek)ロボティクス・システムを利用して行う。該アッセイは、４０ｎＭのＨＩＶ-１プロテアーゼ１０μＬ、種々の阻害濃度１０μＬ、および２００μＭの基質２０μＬ(合計４０μＬ)を用いて行う。室温にて９０分間反応を進行させ、４０μＬのアビジン・ビーズで終了させ、処理した(前掲)。Ｋｉが公知の阻害剤についても平行して行い、該アッセイの有効性を実証する。非線形最小二乗法分析を用いるコンピュータ・プログラムを利用して該データを処理してＫｉ値を算出する。
本発明の代表的な化合物の％阻害値および、場合には、ＩＣ５０値もしくはＫｉ値を以下の表IIおよび表IVに掲載する。
本発明の化合物は、後記するＣＶ-１細胞アッセイでさらに評価し、そこでレトロウイルス-阻害効果がＨＩＶ-１プロテアーゼの阻害によるものであることが証明された。
ｖＶｋ-１感染ＣＶ-１細胞におけるｐ５５プオセッシングの阻害。ＣＶ-１細胞をウェル当たり２×１０５細胞にて２４ウェルコースターディッシュに撒き、４ないし６時間後に、細胞当たり５プラーク形成単位(ＰＦＵ)にてｖＶＫ-１で感染させる。各化合物を２.５％ウシ胎児血清を含むダルベッコ修飾イーグル培地(ＤＭＥＭ)に溶解し、ウイルス添加２時間後に示した最終濃度にて２連のウェルに添加する。２４時間後に、該培養培地を除去し、１ｍＬのリン酸緩衝液セーライン(ＰＢＳ)で単層を洗浄し、０.１ｍＬの負荷緩衝液(６２.５ｍＭのＴris(ヒドロキシメチル)アミノメタン(Ｔris)、ｐＨ６.８、２.３％のドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)、５％のβ-メルカプトエタノール、および１０％のグリセリン)を添加することによって該細胞を溶解する。該細胞溶解物を個々に採取し、煮沸水に３分間入れ、次いで、０.０２５ｍＬの各試料を１２％のＳＤＳ-ポリアクリルアミドゲル電気泳動に付す。該蛋白質をニトロセルロースに電気ブロットし、蛋白質免疫ブロッティングにより分析する。一次抗体は、ｐ２４に対するヒツジ抗体(インターナショナル・エンザイム社(Ｉnternational Ｅnzyme,Ｉnc.)、カリフォルニア州、フォールブルック(Ｆallbrook,Ｃalifornia))であって、二次抗体はアルカリ-ホスファターゼ結合抗ヒツジイムノグロブリンＧ・ウサギ抗体(カーケガード・アンド・ペリー・ラボラトリーズ社(Ｋirkegaard ＆ Ｐerry Ｌaboratories)メリーランド州、ガイザースバーグ(Ｇaithersburg,Ｍaryland))である。免疫反応性蛋白質レベルは、１-Ｄアラリスト・ソフトウェア(１-ＤＡnalyst Ｓoftware)を伴うデンシトメトリー(バイオ-ラド社(Ｂio-Ｒad)製、モデル２６０)により定量する。阻害率は、非薬物-処理対照に比しての、２連の薬物-処理試料から測定したｐ２４レベルにおける低下の平均％を意味する。一般的に、該％阻害率は２連の実験において１０％を超えては変動しなかった。また、１μＭのペプチド((１９８７年、９月１１日公開の国際公開番号ＷＯ ８７/０５３０２に開示されている)Ｎ-[１-(シクロヘキシルメチル)-２,３-ジヒドロキシ-５-メチル-４-[[[２-メチル-１-[[(２-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]ブチル]-アミノ]カルボニル]ヘキシル]-α-[[(１-ナフタレニルオキシ)アセチル]アミノ]-,[1Ｓ-[1Ｒ*(Ｒ*),２Ｓ*,３Ｓ*,４Ｓ*(１Ｒ*,２Ｒ*)]]-１Ｈ-イミダゾール-４-プロパンアミドとしても公知の)１-Ｎoa-Ｈis-ＣhaＰＳＩ[ＣＨＯＨＣＨＯＨ]Ｖal-Ｉle-Ａmp)で培養物を処理することによるｐ２４レベルの阻害率も各実験で測定した。
本発明の代表的な化合物の％阻害率値を後記の表IIIに掲載する。
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミドおよび４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミドのごとき本発明の幾つかの化合物を、例えば、ＨＩＶ-１IIIＢで感染させたＭＴ４およびＨ９のようなヒトＴ-細胞系のごとき公知のヒト細胞系でテストし、これらの化合物のあるものはさらに、ＨＩＶ-１ＪＲＣＳＦ(臨床単離物)で感染させた末梢血液単核細胞(ＰＢＭＣ)においてテストした。該化合物はレトロウイルス複製を阻害することが判明した。
以下の本発明の化合物が好ましい：
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-フェニル-エテンスルホンアミド
カルバミン酸,[３-[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-３-オキソプロピル-,１,１-ジメチルエチルエステル
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-プロパンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-メチル-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-ブタンスルホンアミド
４-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-ナフタレンスルホンアミド
３,４-ジクロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(Ｒ)-ベンゼンスルホンアミド
(-)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-フェニル-[(Ｅ)]-エテンスルホンアミド
(＋)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-フェニル-[(Ｅ)]-エテンスルホンアミド
カルバミン酸,[２-[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-２-オキシエチル]-,１,１-ジメチルエチル エステル
カルバミン酸,[２-[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-１-(Ｓ)-(１Ｈ-イミダゾール-４-イルメチル)-２-オキソエチル]-,１,１-ジメチルエチル エステル
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
４-ブロモ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-ニト
ロ-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-ニト
ロ-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-(トリフルオロメチル)-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２,４-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド
３-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-プロパンスルホンアミド
４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-８-キノリンスルホンアミド
カルバミン酸,[２-[[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-２-オキソエチル]-,１,１-ジメチルエチルエステル
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾール-４-スルホンアミド
３-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-ベンゾフラザンスルホンアミド
３-ブロモ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
３-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-安息香酸
(＋)-４-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
(-)-４-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
(＋)４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
(-)-４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-(Ｓ)-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-(フェニルスルホニル)-２-チオフェンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-５-(フェニルスルホニル)-２-チオフェンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-ヨード-ベンゼンスルホンアミド
５-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-チオフェンスルホンアミド
４,５-ジクロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-チオフェンスルホンアミド
４,５-ジブロモ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-チオフェンスルホンアミド
ベンゼンスルホンアミド,４-クロロ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-
ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-エチル-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-(フェニルアゾ)-ベンゼンスルホンアミド
(＋)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
(-)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
カルバミン酸,[２-[[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-１-(Ｓ)-(１Ｈ-イミダゾール-４-イルメチル)-２-オキソエチル]-,１,１ジメチルエチルエステル
カルバミン酸,[２-[[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-１-(Ｓ)-(１Ｈ-イミダゾール-４-イルメチル)-２-オキソエチル]-,１,１ジメチルエチルエステル
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンエタンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-５-(３-イソキサゾリル)-２-チオフェンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-ピリジンスルホンアミド
(＋)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-キノリンスルホンアミド
(-)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-８-キノリンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-５-(２-ピリジニル)-２-チオフェンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-(ヒドロキシアミノ)-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-(ジメチルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド
３-アミノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-(トリフルオロメトキシ)-ベンゼンスルホンアミド
４-(ブロモメチル)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
４-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-ベンズアミド
(-)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-
１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド
Ｎ-[３-シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-５-(フェニルスルホニル)-,(Ｓ)-２-チオフェンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-５-メチル-３-ピリジンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-(ヒドロキシアミノ)-ベンゼンスルホンアミド
３-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-安息香酸,メチルエステル
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-
ベンゼンスルホンアミド,４-クロロ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-
Ｎ-[３-[シクロプロピル[３-(２-イソオキサゾリジニル)フェニル]メチル-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-Ｓ,Ｓ'ジオキシド)メチル]フェニル]-３-[(フェニルスルホニル)アミノ]-４-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
３-クロロＮ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-[(フェニルスルホニル)アミノ]-１-プロパンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-[メタノール]-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-[(２-エタノール)アミノ]-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-[(ビ
ス-(２-エタノール))アミノ]-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]-２-メチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド
３-(ヒドロキシアセチルアミノ)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(３-Ｎ-モルホリンベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(３-Ｎ-エチルベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
８-キノリンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル]-
ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]-
ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ペンチル]フェニル]-
ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-４-フルオロ-
ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]-４-フルオロ-
ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]-
(ＲもしくはＳ)-ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-
(ＲもしくはＳ)-ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-
１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-１-メチル-
８-キノリンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-
３-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-
１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]-１-メチル-
８-キノリンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]-
以下の本発明の化合物はさらに好ましい：
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-８-キノリンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２,１,３-ベンゾチアジアゾール-４-スルホンアミド
(＋)-４-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
(-)-４-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
(＋)-４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
(-)-４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-(Ｓ)-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド
(＋)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
(-)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
カルバミン酸,[２-[[３-(ＲもしくはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-１-(Ｓ)-(１Ｈ-イミダゾール-４-イルメチル)-２-オキソエチル]-,１,１ジメチルエチルエステル
(＋)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-８-キノリンスルホンアミド
(-)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-８-キノリンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４(ヒドロキシアミノ)-ベンゼンスルホンアミド
４-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-ベンズアミド
(-)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド
３-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-安息香酸メチルエステル
ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-
Ｎ-[３-[シクロプロピル[３-(２-イソチアゾリジニル)フェニル]メチル-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-Ｓ,Ｓ'-ジオキシド)メチル]フェニル]-３-[(フェニルスルホニル)アミノ]-４-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
３-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-[(フェニルスルホニル)アミノ]-１-プロパンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-[メタノール]-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-[(ビ
ス-(２-エタノール))アミノ]-ベンゼンスルホンアミド
Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-メチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド
ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]-
１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-１-メチル-
８-キノリンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-
１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]-１-メチル-
以下の本発明の化合物は最も好ましい：
(３Ｒ),(３Ｓ)およびＮ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミドおよびそのナトリウム塩
４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩
(＋)-４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
(-)-４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
(＋)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-８-キノリンスルホンアミド
(-)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-８-キノリンスルホンアミド
(-)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド
Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド
Ｎ-[３-[シクロプロピル[３-(２-イソチアゾリジニル)フェニル]メチル-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-Ｓ,Ｓ'-ジオキシド)メチル]フェニル]-３-[(フェニルスルホニル)アミノ]-４-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-１-メチル-
１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]-１-メチル-
以下の製法例および実施例ならびに本明細書を通して：
℃とは摂氏である。
Ｍとはモル(濃度)である。
Ｎとは規定(濃度)である。
ｍＬとはミリリットルである。
ｍｇとはミリグラムである。
ｍｍＨｇとはミリメートル水銀である。
１Ｈ-ＮＭＲとはプロトン核磁気共鳴スペクトルである。
１３Ｃ-ＮＭＲとはカーボン核磁気共鳴スペクトルである。
δとはＴＭＳに対しての化学シフト(ｐｐｍ)である。
ＣＤＣl３とは重水素-クロロホルムである。
ＣＤ３ＯＤとは重水素-メタノールである。
ＤＭＳＯとは重水素ジメチルスルホキシドである。
ＦＡＢ ＭＳとは高速原子衝撃質量分析である。
ＥＩ ＭＳとは電子衝撃質量分析である。
ＨＲＭＳとは高分解能質量分析である。
Ａｎａｌ.とは分析データである。
Ｐd/Ｃとはチャコール上パラジウムである。
ＴＨＦとはテトラヒドロフランである。
ＨＯＢＴとは１-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である。
Ｒｆとは溶媒フロントに比してのクロマトグラフィー移動度である。
ｃｍ−１とはセンチメートルの逆数である。
ＴＦＡとはトリフルオロ酢酸である。
ＭＰとは融点である。
ＴＭＳとはテトラメチルシランである。
以下の調製例および実施例で本発明を説明する：
調製例１ ２-(４-フェニルブタノイル)サリチル酸エチル(式Ａ-２)チャートＡ参照
２０ｍlのジクロロメタン中の１.００ｇの４-フェニル酪酸および６０ｍｇのＮ,Ｎ-ジメチルアミノピリジンの撹拌溶液に、０.７５ｍlのサリチル酸エチル、続いて０.９５ｍlのジイソプロピルカルボジイミドを添加する。１８時間後に、混合液を減圧下にて濃縮し、該残渣をエーテルでトリチュレートする。その有機相を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、減圧下で濃縮する。ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、１.６１ｇの標題生成物を無色油状物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ１.３２;２.１０;２.６５;２.７６;４.２８;７.０６;７.２５;
７.５;８.０１
実施例１ ４-ヒドロキシ-３-フェネチルクマリン(式Ａ-３)チャートＡ参照
火炎乾燥させたフラスコに入れた１.０ｍlのベンゼン中の２４ｍｇの６０％水素化ナトリウム/鉱油の懸濁液に、アルゴン下０℃にて、２.０ｍlのベンゼン中の調製例１の９４ｍｇのエステル溶液を添加する。混合液を８０℃にて一晩加熱し、次いで、冷却してメタノールでクエンチする。混合液をエーテルおよび１Ｎの水酸化ナトリウムの間に分配させ、水性相をさらに２回エーテルで洗浄する。水性相を酸性化すると白色結晶が生じ、これを４部のジクロロメタン-メタノールで抽出する。その有機相を減圧下にて濃縮し、その残渣を、ヘキサン中の５０-７０％酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して１６ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ２.８７;３.３３;７.２５;７.５１;７.８６
１３Ｃ ＮＭＲδ２５.５４;３３.６２;１０４.５４;１１５.９９;１１６.２５;１２２.７５;１２３.５４;１２５.４８;１２７.８５;１２８.１０;１３１.０８;１４１.４１;１５１.９４;１６０.８５;１６４.８４
ＥＩ ＨＲＭＳ[ｍ]＝２６６.０９３６
調製例２ ２-(５-フェニルバレリル)サリチル酸エチル(式Ａ-４)チャートＡ参照
２０ｍlのジクロロメタン中の１.０７ｇの５-フェニル吉草酸および６０ｍｇのＮ,Ｎ-ジメチルアミノピリジンの撹拌溶液に、０.７５ｍlのサリチル酸エチル、続いて０.９５ｍlのジイソプロピルカルボジイミドを添加する。１８時間後に、その混合液を減圧下にて濃縮し、その残渣をエーテルでトリチュレートする。該有機相を重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、減圧下にて濃縮する。その残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して１.６０ｇの標題生成物を無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ１.３１;１.７５;２.６５;４.２５;７.０４;７.２;７.４９;
７.９９
ＩＲ ２９３７,１７６５,１２９４,１２７２,１２６１,１２０４,１１３３,
１１２１,１０８２ｃｍ−１
分析実測値:Ｃ,７３.３７;Ｈ,６.７２
実施例２ ４-ヒドロキシ-３-(３-フェニルプロピル)クマリン(式Ａ-５)
チャートＡ参照
アルゴン下、火炎乾燥させたフラスコに入れた３.０ｍlのベンゼン中の８０ｍｇの６０％水素化ナトリウム/鉱油の懸濁液に、６.０ｍlのベンゼン中の３２６ｍｇの調製例２のエステルの溶液を添加する。その混合液を一晩還流し、次いで冷却し、メタノールでクエンチする。その混合液をエーテルおよび１Ｎの水酸化ナトリウムの間に分配させ、該水性相をさらに２回エーテルで洗浄する。水性相を酸性化すると沈殿が生じ、これを４部のジクロロメタン-メタノールで抽出する。その有機相を減圧下にて濃縮し、その残渣をヘキサン中の５０-７０％酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、１０８ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ１.８７;２.６３;２.７２;７.２;７.４９;７.８７
１４Ｃ ＮＭＲδ２３.３５,２９.４６,３５.４１,１０４.９４,１１６.０９,
１１６.１６,１２２.８１,１２３.５１,１２５.４５,１２８.０２,１２８.２１,１３１.０６,１４２.１１,１５１.９７,１６０.１３,１６４.５５
ＥＩ ＨＲＭＳ[ｍ]＝２８０.１１０２
調製例３ エチルアミンジアミン二酢酸(ＥＤＤＡ)
５ｍlのエーテル中の０.６７ｍlのエチレンジアミンの冷却(０℃)した撹拌溶液に、５ｍlのエーテル中の１.３ｍlの酢酸溶液を滴下する。沈殿を伴う濃厚な混合物を室温にて５分間撹拌し、次いで粗いフリット上で濾過する。その固形物をエーテルで十分に洗浄した後に、真空下で一定重量になるまで乾燥して１.６８ｇの標題生成物の塩を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１１５-１１６.５℃(文献参照、フィーザー(Ｆieser)・アンド・フィーザー(Ｆieser)、第１３巻、１７２頁から１１４℃の値)
調製例４ ２-ナフチル・ダイマー(式Ｂ-３：式中Ｒはナフタレン-２-イル)
チャートＢ参照
８ｍlの無水エタノール中の７７８ｍｇの式Ｂ-１の４-ヒドロキシクマリン、３１２ｍｇの式Ｂ-２の２-ナフトアルデヒド(式中、Ｒはナフタレン-２-イル)および１８ｍｇのＥＤＤＡの混合液を一晩撹拌する。沈殿した固形物を培地用フリット上の濾過により分離し、冷エタノールで１回洗浄した後、真空下にて乾燥して７２２ｍｇの標題生成物を淡黄色固形物として得る。
調製例５ ジフェニルメチル・ダイマー(式Ｂ-３:式中、Ｒはジフェニルメチル)チャートＢ参照
１６ｍlの無水エタノール中の１.５６ｇの式Ｂ-１の４-ヒドロキシクマリン、０.７１ｍlの式Ｂ-２のジフェニルアセトアルデヒド(式中、Ｒはジフェニルメチル)および３６ｍｇのＥＤＤＡの混合液を室温にて７日間撹拌する。沈殿した固形物を培地用フリット上の濾過により単離し、冷アルコールで２回洗浄し、真空下で乾燥して９４５ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＦＡＢ ＨＲＭＳ[ｍ＋Ｈ]＝５０３.１５１１
調製例６ フェニルメチルダイマー(式Ｂ-３:式中Ｒはα-メチルベンジル)
チャートＢ参照
８ｍlの無水エタノール中の７７８ｍｇの式Ｂ-１の４-ヒドロキシクマリン、０.２７ｍlの式Ｂ-２の２-フェニルプロパナール(式中、Ｒはα-メチルベンジル)、および１８ｍｇのＥＤＤＡの混合液を室温にて一週間撹拌する。培地用フリット上の濾過により沈殿した固形物を単離し、冷アルコールで１回洗浄した後、真空下にて乾燥し２６８ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
Ｒｆ＝０.４３(ＥｔＯＡｃ)
ＦＡＢ ＭＳ[ｍ＋Ｈ]＝４４１
実施例３ ４-ヒドロキシ-３-(２-ナフチルメチル)クマリン(式Ｂ-４ａ)
チャートＢ参照
１５ｍlのメタノール中の４４０ｍｇの調製例４の標題生成物および１２０
ｍｇのシアノホウ水素化ナトリウムの混合液を窒素下にて２日間還流し、その後に、ＴＬＣが幾分出発物質が残存していることを示した。さらなるシアノホウ水素化ナトリウム(１００ｍｇ)を添加し、さらに１日間還流を続ける。次いで、メタノールを窒素蒸気下で除去し、塩化アンモニウム水溶液を添加して、その混合液を濾過する。該固形物を水で十分に洗浄し、真空下で乾燥させて、２６７ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ-６ ＤＭＳＯ)δ３.８２;７.０-７.９
１３Ｃ:δ３１.０９,９７.６６,１１６.３５,１２２.５２,１２４.０８,１２５.３３,１２５.４２,１２６.３３,１２６.４１,１２７.７１,１２８.０４,１２８.１７,１２９.１６,１３０.２７,１３２.２２,１３３.９９,１４２.８５,１５４.４４,１６５.６３,１７２.５２
ＦＡＢ ＭＳ[ｍ＋Ｈ]＝３０３.１０１５
実施例４ ４-ヒドロキシ-３-(２,２-ジフェニルエチル)-クマリン(式Ｂ-４ｂ)チャートＢ参照
１９ｍlのメタノール中の６４０ｍｇの調製例５の標題生成物および２４０ｍｇのシアノホウ水素化ナトリウムの混合液をアルゴン下で加熱還流する。約２５０ｍｇ部のホウ水素化シアノナトリウムを間欠的に添加しつつ数日間還流を続行する。次いで、酢酸エチルおよび塩化アンモニウム水溶液の間に該混合液を分配させ、その有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下に濃縮して極めて難溶性の固形物を得る。これをクロロホルム-メタノールにできる限り溶解し、ジクロロメタン中の２０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィー用のシリカに吸着させる。生成物画分を濃縮し、３３５ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点２３３-２３４.５℃
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ６-ＤＭＳＯ)δ３.２９;４.４８;７.１-７.３;７.４２；７.６
ＥＩ ＭＳ[ｍ]＝３４２
実施例５ ４-ヒドロキシ-３-(２-フェニルプロピル)クマリン(式Ｂ-４ｃ)
チャートＢ参照
５ｍlのメタノール中の１５７ｍｇの調製例６の標題生成物および４５ｍｇのシアノホウ水素化ナトリウムの混合液を、中間に１回さらなる６０ｍｇ部の還元剤を添加しつつ、アルゴン下にて２日間還流する。メタノールを除去し、該混合液を酢酸エチルおよび塩化アンンモニウム水溶液の間に分配させる。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、減圧下にて濃縮する。その残渣をヘキサン中の１:１の酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、８７.５ｍｇの標題生成物を白色結晶性固形物として得る。
物性値は以下の通り：
Ｒｆ＝０.３５(１:１酢酸エチル-ヘキサン)
融点＝１５８-１５９℃
１Ｈ ＮＭＲδ１.４１;２.７８;３.０２;３.１６;７.２;７.５０;７.７５
ＦＡＢ ＨＲＭＳ[ｍ＋Ｈ]＝２８１.１１７０
調製例７ ３,３-ジフェニルプロパン酸メチル(Ｎ-メトキシ)アミド(式Ｃ-２)チャートＣ参照
１０ｍlのシクロロメタン中の１.１３ｇのジフェニルプロピオン酸および５３７ｍｇのＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の冷却した(０℃)懸濁液に、２.８ｍlのジイソプロピルエチルアミン(最も固形物が溶解する)、続いて１.２７ｇの塩化ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスフィン酸を添加する。その溶液を０℃にて１時間撹拌し、次いで放置して室温に温めて、一晩撹拌する。次いで、その水性相をさらに２回塩化メチレンで抽出しつつ、該溶液を過剰量の希塩酸で洗浄し、合わせた有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下にて濃縮する。その残渣を、ヘキサン中の４０-５０％酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して１.３１ｇの標題生成物を無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
Ｒｆ＝０.３５(１:１の酢酸エチル-ヘキサン)
１Ｈ ＮＭＲδ３.０９;３.１８;３.５５;４.６９;７.２-７.３
ＩＲ ３０２７,２９３７,１６６１,１４９５,１４５０,１４１７,１３８５,
９９４,７５２,７３９,７０１ｃｍ−１
ＥＩ ＭＳ[ｍ]＝２６９
分析実測値:Ｃ,７５.１０;Ｈ,７.１７;Ｎ,５.１２
調製例８ ３,３-ジフェニルプロパナル(式Ｃ-３)チャートＣに示す
１９ｍlの乾燥したテトラヒドロフラン中の１.２６ｇの調製例７の標題生成物の冷却した(０℃)撹拌溶液に、２１３ｍｇの水素化アルミニウムリチウムを一度に添加する。０℃にて４５分後に、その暗灰色スラリーを、氷撹拌スラリーおよび１Ｍの硫酸水素カリウム２５ｍlにピペットで入れる。その混合液を濾過して少量の不溶性無機物質を除去し、該有機相をさらに１部のエーテルで抽出する。合わせた有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下にて濃縮して９８０ｍｇの標題生成物を無色油性物として得る。かく得た物質はさらに精製することなしに用いる。
物性値は以下の通りである：
Ｒｆ＝０.３４(ヘキサン中の２０％酢酸エチル)
１Ｈ ＮＭＲδ３.１７;４.６４;７.１-７.４;９.７４
調製例９ ２-フェニルブタン酸メチル(Ｎ-メトキシ)アミド(式Ｃ-５)
チャートＣ参照
２０ｍlのジクロロメタン中の１.６４ｇの２-フェニルブタン酸および９７６ｍｇのＮ,Ｏ-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の冷却(０℃)した懸濁液に、５.６ｍlのジイソプロピルエチルアミン(ほとんどの固形物が溶解する)、続いて２.５５ｇの塩化ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスフィン酸を添加する。この溶液を０℃にて０.５時間撹拌し、次いで、放置して室温まで温め一晩撹拌する。次いで、窒素ガスを流しつつ溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと１２ｍlの１Ｎ塩酸を含む水との間に分配させる。その有機相を希釈した重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、減圧下にて濃縮する。残渣を、ヘキサン中の３５％酢酸エチルで溶出するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、２.０６ｇの標題生成物を無色液体として得る。
物性値は以下の通りである：
Ｒｆ＝０.３０(ヘキサン中の３０％酢酸エチル)
１Ｈ ＮＭＲδ０.８７;１.７;２.１;３.１５;３.４７;３.８９;７.３
ＩＲ ２９６７,１６６２,１４６１,１４５４,１３８２,９９７,７００ｃｍ−１
ＥＩ ＭＳ[ｍ]＝２０７
調製例１０ ２-フェニルブタナール(式Ｃ-６)チャートＣ参照
２８ｍlの無水テトラヒドロフラン中の１.４５ｇの調製例９の標題生成物の冷却(０℃)した撹拌溶液に、アルゴン下にて、３５０ｍｇの水素化アルミニウムリチウムを数回に分けて添加する。０℃にて４５分後に、暗灰色スラリーを、撹拌した氷スラリーおよび３５ｍlの１Ｍ硫酸水素カリウムにピペットで入れる。その混合液を濾過して少量の不溶性無機物質を除去し、有機相をさらなる部のエーテルで１回抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、減圧下に濃縮して１.０６ｇの標題生成物を無色油性物として得る。かく得た物質はさらに精製することなしに用いる。
物性値は以下の通りである：
Ｒｆ＝０.４６(ヘキサン中の２０％酢酸エチル)
１Ｈ ＮＭＲδ０.９０;１.８;２.１;３.４;７.３
実施例６ ４-ヒドロキシ-３-(α-メチルベンジル)-クマリン(式Ｄ-３:式中Ｒはα-メチルベンジル)チャートＤ参照
室温にて、式Ｄ-２の２.８ｍＬの(１-ブロモエチル)-ベンゼン中の５００ｍｇの式Ｄ-１の４-ヒドロキシクマリンの懸濁液を０.５時間にわたり１５５℃まで加熱する。１５５℃にて０.５時間後に、４-ヒドロキシクマリンは、溶解し、深橙色溶液を得る。１５５℃にて全体で２時間後に、該溶液を室温に冷却する(反応混合物は固化する)。該物質を１０ｍＬのジエチルエーテルおよび２５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムの間に分配させる。その水性相をジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎ塩酸でｐＨ＝１に酸性化し；得られた沈殿をジクロロメタン/メタノールで繰り返し抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下にて濃縮する。残渣を、ヘキサン中の５０％ないし７０％の酢酸エチルを溶出に用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して４３０ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.８４,７.４５,７.３-７.２,４.６５,１.７１;
ＩＲ(マル)３２３７,２９２５,１６７１,１６２７,１３９６,７５２ｃｍ−１;
ＥＩ-ＭＳ Ｍ＋＝２６６.０９４６実測値
実施例７ ４-ヒドロキシ-３-ジフェニルメチルクマリン
３０ｍＬのジオキサン中の３２４ｍｇの４-ヒドロキシクマリンおよび３６８ｍｇの商業的に入手可能なジフェニルカルビノールの混合液に、０.３７ｍＬの三フッ化ホウ素エーテル化物を添加する。室温にて１００時間後に、反応溶液を４０ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄する。有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、真空下で濃縮する。その残渣を、ヘキサン中の２０％ないし８０％の酢酸エチルを溶出に用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して
５８７ｍｇの標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.７３,７.５５,７.４２-７.２３,６.２５,５.９９;
ＦＡＢ-ＭＳ[ｍ＋Ｈ]＝３２９実測値
実施例８ ４-ヒドロキシ-３-(３-ヒドロキシ-１-フェニルブチル)-クマリン
アルゴン雰囲気下０℃にて、ジエチルエーテル中の商業的に入手可能な９２４ｍｇのワルファリンの乳状白色懸濁液に、１２５ｍｇの水素化アルミニウムリチウムを少量ずつ徐々に添加する。０℃にて３時間後に、該反応物を室温に温める。１時間後にその混合液を再度０℃に冷却し、５ｍＬの水、続いて１０ｍlの１Ｎ水酸化ナトリウムで徐々に処理する。バブリングを終了した後に層が分離し、その水性相をジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎ塩酸で酸性化した後、ジクロロメタン(メタノール-クロロホルム共溶媒)で繰り返し抽出する。合わせた有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下にて濃縮する。その残渣を、ジクロロメタン中の２％ないし２０％のメタノールを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、５９０ｍｇの標題生成物のジアステレオマー混合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.９１,７.４８-７.１５,４.５９,３.７６,２.５９,２.０６,
１.２５;
ＩＲ(マル)３２９４,２９２４,１６７７,１６１１,１４９５,７５６ｃｍ−１;
ＥＩ-ＭＳ Ｍ＋＝３１０実測値
調製例１１ １-ブロモ-２-メチル-１-フェニルプロパン(式Ｄ-２:式中Ｒは
２-メチル-１-フェニルプロピル)チャートＤ参照
還流コンデンサーを備えかつアルゴン雰囲気下に火炎乾燥させたフラスコに、３.０ｇの商業的に入手可能な２-メチル-１-フェニルプロパン-１-オールを添加する。該アルコールを０.６０ｍＬの三臭化リンで、滴下法により処理する。添加中に発熱混合液が濁り二層となる。０.２５時間後に、その反応物をジエチルエーテル-ヘキサンおよび水の間に分配させる。該有機相を希釈した重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、冷浴を用いつつ減圧下にて濃縮して、４.４４ｇの未精製の標題生成物を透明な無色油性物として得る。未精製臭化物は、さらに精製することなしに次の反応に直接用いる。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.２５,３.１９,１.７４
実施例９ ４-ヒドロキシ-３-(２-メチル-１-フェニルプロピル)-クマリン
(式Ｄ-３:式中、Ｒは２-メチル-１-フェニルプロピル)チャートＤ参照
２５０ｍｇの４-ヒドロキシクマリンを含有する圧力管に、２.１４ｇの調製例１１の未精製１-ブロモ-２-メチル-１-フェニルプロパンを添加する。得られた懸濁液を密閉し、１１０℃に加熱する。２時間後に、混合液を１５０℃に一晩加熱する。得られた赤色溶液を室温に冷却し、ジエチルエーテルおよび１Ｎ水酸化ナトリウムの間に分配させ；その水性相をジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎ塩酸でｐＨ＝１に酸性化した後、ジクロロメタン(メタノール-クロロホルム共溶媒)で繰り返し抽出する。合わせたジクロロメタン抽出物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下にて濃縮する。該残渣を、ヘキサン中の３０％ないし５０％酢酸エチルを溶出液に用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して１４８ｍｇの標題生成物を黄褐色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.８４,７.５９,７.４２,７.３１-７.１３,３.９９,３.１４,
０.９７,０.９０;
ＩＲ(マル)３２５４,２９２５,１６５５,１６１６,７５４ｃｍ−１;
ＥＩ-ＭＳ Ｍ＋＝２９４.１２４９実測値
調製例１２ １-フェニル-１-ブタノール
アルゴン雰囲気下０℃にて、３０ｍＬのジエチルエーテル中の８９０ｍｇの商業的に入手可能なブチロフェノンの撹拌溶液に、２５０ｍｇの水素化アルミニウムリチウムを少量ずつ徐々に添加する。２時間後に、灰色懸濁液を０.２５ｍlの水、続いて１.１０ｍＬの１Ｎ 水酸化ナトリウムで徐々に処理する。０.５時間後に、得られた白色沈殿物を、ジエチルエーテルで洗浄しつつ、硫酸マグネシウムのパッドを通して濾過する。その濾液を減圧下にて濃縮し、０.９０ｇの標題生成物を透明な無色油性物として得る。この生成物は、さらなる精製なしに次の反応に直接用いることができる。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.２７,４.６１および４.５９,２.２７,１.７７-１.５７,
１.４１-１.２２,０.９０
実施例１０ ４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルブチル)-クマリン
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬのジオキサン中の７９２ｍｇの４-ヒドロキシクマリンおよび８０９ｍｇの調製例１２の１-フェニル-１-ブタノールの混合液に、２.６ｍＬの三フッ化ホウ素エーテル化物を添加する。得られた黄色溶液を室温にて一晩撹拌する。揮発物を減圧下にて除去し、残渣をジエチルエーテルおよび１Ｎ 水酸化ナトリウムの間に分配させる。その塩基性の水性相をジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎの塩酸でｐＨ＝１に酸性化する。得られた沈殿物をジクロロメタン(メタノール-クロロホルム共溶媒)で繰り返し抽出する。合わせたジクロロメタン抽出物を希釈した重炭酸ナトリウムで１回洗浄して、大部分の未反応
４-ヒドロキシクマリンを除去し、次いで、ブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸マグネシウム)し、最後に減圧下にて濃縮する。その残渣を、シリカ上に吸着させ、ヘキサン中の４０％ないし５０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して１８３ｍｇの標題生成物を白色結晶物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.８４,７.４７,７.３３-７.１７,４.５１および４.４８,
２.４０-２.２７,２.２１-２.０９,１.３７,０.９５;
ＩＲ(マル)３１９２,２９２６,１６７４,１６６９,１６０４,１２０２ｃｍ−１; ＥＩ-ＭＳ Ｍ＋＝２９４.１２５９実測値
調製例１３ １-フェニル-１-ペンタノール
アルゴン雰囲気下０℃にて、１００ｍＬのジエチルエーテル中の１.２０ｇの水素化アルミニウムリチウムの撹拌懸濁液に、５.０ｍＬのジエチルエーテル中の４.４０ｍＬの商業的に入手可能なバレロフェノンの溶液を１０分間にわたり徐々に添加する。０.５時間後に、その灰色懸濁液を室温に温める。１時間後に、該反応混合液を再度０℃に冷却し、１.２５ｍＬの水、続いて５.５０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムで徐々に処理する。１時間後に、得られた白色沈殿物を、ジエチルエーテルで洗浄しつつ、硫酸マグネシウムのパッドを通して濾過する。その濾液を減圧下にて濃縮して、４.５ｇの１-フェニル-１-ペンタノールを透明な無色油性物として得る。この生成物は、さらなる精製なしに次の反応に直接用いることができる。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.３１,４.６５,１.９５,１.８２-１.６８,１.４０-１.１８,
０.８７
実施例１１ ４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルペンチル)-クマリン
アルゴン雰囲気下、３０ｍＬのジオキサン中の８１１ｍｇの４-ヒドロキシクマリンおよび９８５ｍｇの１-フェニル-１-ペンタノールの混合物を含有する火炎乾燥させたフラスコに、３.０ｍＬの三フッ化ホウ素エーテル化物を添加する。得られた黄色溶液を室温にて一晩撹拌させる。揮発物を除去し、残渣をジエチルエーテルおよび１Ｎの水酸化ナトリウムの間に分配させる。塩基性の水性相をジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎの塩酸でｐＨ＝１に酸性化する。得られた沈殿物をジクロロメタン(メタノール-クロロホルム共溶媒)で繰り返し抽出する。合わせたジクロロメタン抽出液を、希釈した重炭酸ナトリウムで１回洗浄して、大部分の未反応４-ヒドロキシクマリンを除去し、次いでブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸マグネシウム)し、最後に減圧下にて濃縮する。残渣をシリカ上に吸着させ、ヘキサン中の４０％ないし５０％の酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、１９３ｍｇの標題生成物を白色結晶物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.８７,７.４８,７.２９-７.１７,４.６５,２.４３-２.３１,
２.２３-２.１４,１.４３-1.２４，０.８７;
ＩＲ(マル)３２２３,２９２５,１６７６,１６６９,１６０５,１１９６ｃｍ−１; ＥＩ-ＭＳ Ｍ＋＝３０８.１４２３実測値;
元素分析として実測値Ｃ,７７.５２;Ｈ,６.６６
調製例１４ １-(４-ブロモフェニル)-２-メチルプロパン-１-オール
アルゴン雰囲気下で、火炎乾燥させたフラスコに１.８５ｇの商業的に入手可能な４-ブロモベンズアルデヒドを添加し、３０ｍＬのテトラヒドロフランで満たす。その溶液を０℃に冷却し、７.０ｍＬの臭化イソプロピルマグネシウムで徐々に処理する。室温にて一晩撹拌した後に、該反応混合液を減圧下にて濃縮する。その残渣をジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウムの間に分配させ;次いで水性相をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、揮発物を除去する。その残渣を、ヘキサン中の３０％ないし６０％のジエチルエーテルを溶出に用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して１.２５ｇの標題生成物を粘性の黄褐色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.４２,７.１３,４.２８,２.２７,１.８６,０.９４,０.７６
実施例１２ ３-(１-(４-ブロモフェニル)-２-メチルプロピル)-４-ヒドロキシクマリン
アルゴン雰囲気下、１０ｍＬのジオキサン中の３２４ｍｇの４-ヒドロキシクマリンおよび５７３ｍｇの調製例１４の１-(４-ブロモフェニル)-２-メチルプロパン-１-オールの溶液に近い液体を含む火炎乾燥させたフラスコに、１.２ｍＬの三フッ化ホウ素エーテル化物を添加する。得られた黄色溶液を室温にて一晩撹拌させる。揮発物を除去し、その残渣をジエチルエーテルおよび１Ｎの水酸化ナトリウムの間に分配させる。塩基性の水性相をジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎの塩酸でｐＨ＝１に酸性化する。得られた沈殿物をジクロロメタン(メタノール-クロロホルム共溶媒)で繰り返し抽出する。合わせたジクロロメタン抽出液を、希釈した重炭酸ナトリウムで１回洗浄して、大部分の未反応４-ヒドロキシクマリンを除去し、次いで、ブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸マグネシウム)して、最後に減圧下にて濃縮する。該残渣をシリカ上に吸着させ、ヘキサン中の５０％ないし６０％の酢酸エチルを溶出液に用いるフラッシュカラムクロマトグラ
フィーに付して２８ｍｇの標題生成物を黄褐色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.８６,７.５０-７.４４,７.３５,７.２５,３.９４,３.１０,
０.９５,０.８８;
ＥＩ-ＭＳ Ｍ＋＝３７４および３７２実測値
調製例１５ １,２-ジフェニルエタノール
アルゴン雰囲気下０℃にて、１００ｍＬのジエチルエーテル中の１.２０ｇの水素化アルミニウムリチウムの撹拌懸濁液に、２５.０ｍＬのジエチルエーテル中の５.５０ｇの商業的に入手可能なデオキシベンゾインの溶液を徐々に添加する。０.５時間後に、灰色懸濁液を室温に温める。１時間後に該反応混合液を再度０℃に冷却し、１.２５ｍＬの水、続いて５.５０ｍＬの１Ｎの水酸化ナトリウムで徐々に処理する。０.５時間後に、得られた白色沈殿物を、ジエチルエーテルで洗浄しつつ、硫酸マグネシウムのパッドを通して濾過する。その濾液を減圧下にて濃縮し、５.５０ｇの標題生成物を白色がかった結晶物として得る。この生成物はさらに精製することなしに直接次ぎの反応に用いることができる。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.３８-７.１２,４.８０および４.７８,２.９５,２.１７
実施例１３ ３-(１,２-ジフェニルエチル)-４-ヒドロキシクマリン
アルゴン雰囲気下、３０ｍＬのジオキサン中の８１０ｍｇの４-ヒドロキシクマリンおよび１.２０ｍｇの調製例１５の１,２-ジフェニルエタノールの溶液に近い液体を含む火炎乾燥させたフラスコに、３.０ｍＬの三フッ化ホウ素エーテル化物を添加する。得られた黄色溶液を室温にて一晩撹拌させ；次いで該反応液を４８時間加熱還流する。揮発物を除去し、その残渣をジエチルエーテルおよび１Ｎの水酸化ナトリウムの間に分配させる。その塩基性の水性相をジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎの塩酸でｐＨ＝１に酸性化する。得られた沈殿物をジクロロメタン(メタノール-クロロホルム共溶媒)で繰り返し抽出する。合わせたジクロロメタン抽出液を希釈した重炭酸ナトリウムで１回洗浄して大部分の未反応４-ヒドロキシクマリンを除去し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、最後に減圧下にて濃縮する。その残渣をシリカ上に吸着させ、ヘキサン中の４０％ないし５０％の酢酸エチルを溶出液に用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して１６７ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.７７,７.５５,７.３６,７.２９-７.０６,４.８８および
４.８５,３.８０および３.７４,３.４８および３.４２;
ＩＲ(マル)３１７２,２９２４,１６６８,１６０７,１１７０,６９９ｃｍ−１;
調製例１６ ３-メチル-１-フェニルブタン-１-オール
アルゴン雰囲気下で、火炎乾燥させたフラスコに０.５０ｍＬの商業的に入手可能なイソバレルアルデヒドを添加し、１５ｍＬのジエチルエーテルで満たす。その溶液を０℃に冷却し、２.０ｍＬのフェニル臭化マグネシウム(ジエチルエーテル中の３.０Ｍ)で処理する。該反応混合液を室温にて一晩温め、次いで、ジエチルエーテルおよび飽和塩化アンモニウムの間に分配させる。その水性相をジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)し、最後に減圧下にて濃縮する。残渣を、ヘキサン中の２０％ジエチルエーテルを溶出液に用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して８００ｍｇの標題生成物を透明な無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.３０-７.１０,４.６０,２.８４,１.６９-１.５５,１.４７-１.４０,１.２８,０.９０,０.８７
実施例１４ ４-ヒドロキシ-３-(３-メチル-フェニルブチル)-クマリン
アルゴン雰囲気下、２５ｍＬのジオキサン中の６５０ｍｇの４-ヒドロキシクマリン-１-オールおよび調製例１６の８００ｍｇの３-メチル-１-フェニルブタンの溶液に近い液体を含有する火炎乾燥させたフラスコに、２.５ｍＬの三フッ化ホウ素エーテル化物を添加する。得られた黄色溶液を室温にて撹拌させる。３日後に揮発物を除去し、残渣をジエチルエーテルおよび１Ｎ水酸化ナトリウムの間に分配させる。塩基性の水性相をジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎ塩酸で
ｐＨ＝１に酸性化する。得られた沈殿をジクロロメタン(メタノール-クロロホルム共溶媒)で繰り返し抽出する。合わせたジクロロメタン抽出物を希釈した重炭酸ナトリウムで１回洗浄し、大部分の未反応４-ヒドロキシクマリンを除去し、次いでブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸マグネシウム)し、最後に減圧下にて濃縮する。該残渣をシリカ上に吸着させ、ヘキサン中の３０％ないし４０％の酢酸エチルを溶出に用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して２４８ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.８５,７.５２-７.４３,７.３１-７.１７,４.６２,２.４１-
２.３１,２.２０-１.９０,１.６０-１.５１,０.９６;
ＩＲ(マル)３２２１,２９２５,１６７０,１６２４,１３９７,７５０ｃｍ−１；
ＥＩ-ＭＳ Ｍ＋＝３０８実測値
元素分析として実測値 Ｃ,７７.８２;Ｈ,６.５２
実施例１５ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシクマリン
(式Ｄ-３：式中Ｒはシクロプロピルフェニルメチル)チャートＤ参照
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬのジオキサン中の６５０ｍｇの式Ｄ-５の４-ヒドロキシクマリンおよび７４１ｍｇの式Ｄ-４のα-シクロプロピルベンジルアルコール(式中、Ｒはシクロプロピルフェニルメチル)の混合物を含有する火炎乾燥させたフラスコに、２.５ｍＬの三フッ化ホウ素エーテル化物を添加する。得られた黄色溶液を室温にて撹拌させる。３日後に、減圧下にて揮発物を除去し、残渣をジエチルエーテルおよび１Ｎ水酸化ナトリウムの間に分配させる。塩基性水性相をジエチルエーテルで１回洗浄し、６Ｎ塩酸でｐＨ＝１に酸性化する。得られた沈殿をジクロロメタン(メタノール-クロロホルム共溶媒)で繰り返し抽出する。合わせたジクロロメタン抽出物を、希釈した重炭酸ナトリウムで１回洗浄して大部分の未反応４-ヒドロキシクマリンを除去し、次いで、ブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸マグネシウム)し、最後に減圧下にて濃縮する。該残渣をシリカ上に吸着させ、ヘキサン中の４０％ないし６０％の酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、５８０ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.８７,７.５２,７.３２-７.２０,３.７５,１.９０-１.８１,
０.８１-０.７４,０.５７-０.５２,０.４１-０.３１；
ＩＲ(マル)２９２５,１６７１,１６６２,１６０４,１５６０,７６１ｃｍ−１；
ＥＩ-ＭＳ Ｍ＋＝２９２実測値
調製例１７ １,３-ジフェニルプロパン-２-オール
アルゴン雰囲気下０℃にて、５０ｍＬのジエチルエーテル中の１.１０ｇの水素化アルミニウムリチウムの撹拌懸濁液に、１０.０ｍＬのジエチルエーテル中の５.３０ｇの商業的に入手可能な１,３-ジフェニルアセトンの溶液を、１０ｍＬのジエチルエーテルで濯ぎつつ、徐々に添加する。０.２５時間後に該灰色懸濁液を室温に温める。１.５時間後に該反応混合液を０℃に再度冷却し、１.２ｍＬの水、続いて５.０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムで徐々に処理する。１時間後に、得られた白色沈殿を、ジエチルエーテルで洗浄しつつ、硫酸マグネシウムのパッドを通して濾過する。濾液を減圧下にて濃縮し、５.２ｇの標題生成物を粘性の透明な無色油性物として得る。この生成物はさらに精製することなしに次の反応に直接用いることができる。物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.３５-７.２０,４.０５,２.８,１.６４
調製例１８ ２-ブロモ-１,３-ジフェニルプロパン(式Ｄ-２:式中、Ｒはジベンジルメチル)チャートＤ参照
アルゴン雰囲気下、火炎乾燥させかつ還流コンデンサーを備えたフラスコに、２.１２ｇの調製例１７の１,３-ジフェニル-プロパン-２-オールを添加する。滴下法にて、そのアルコールを０.３２ｍＬの三臭化リンで徐々に処理する。添加中に、発熱性の混合液が濁り二層になる。１時間後に、該反応液をジエチルエーテル-ヘキサンおよび水の間に分配させる。該有機相を希釈した重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後に、冷却浴を用いつつ減圧下にて濃縮して、２.０８ｇの未精製標題生成物を粘性の黄褐色油性物として得る。未精製臭化物は、さらに精製することなしに次の製法に直接用いることができる。
実施例１６ ４-ヒドロキシ-３-(１,３-ジフェニルプロピル)-クマリン
(式Ｄ-３:式中Ｒは１,３-ジフェニルプロピル)チャートＤ参照
４８５ｍｇの式Ｄ-１の４-ヒドロキシクマリンを含有するフラスコに、２.０８ｇの調製例１８の未精製２-ブロモ-１,３-ジフェニルプロパンを添加する。得られた懸濁液を還流コンデンサーに付し、１３０℃まで一晩加熱する。反応混合液を室温に冷却し、ジエチルエーテルおよび１Ｎ水酸化ナトリウムの間に分配させ;該水性相をジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎ塩酸でｐＨ＝１に酸性化した後に、ジクロロメタン(メタノール-クロロホルム共溶媒)で繰り返し抽出する。合わせたジクロロメタン抽出物を、希釈した重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、減圧下にて濃縮する。該残渣を、シリカ上に吸着させ、ヘキサン中の４０％ないし６０％の酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して３２ｍｇの標題生成物を黄褐色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.７２,７.４９,７.３９-７.１４,６.７３,４.６５,２.８６-
２.６６,２.５１;
ＥＩ-ＭＳ Ｍ＋＝３５６.１４１０実測値
調製例１９ ２-シクロヘキシル-１-フェニルエタノール
火炎乾燥させたフラスコに、５.４ｇのクロロギ酸ピリジニウムを添加し、
２０ｍＬのジクロロメタンで満たす。得られた橙色懸濁液を０.７０ｍＬの商業的に入手可能な２-シクロヘキシルエタノールで処理する。３時間後に、茶色混合液を、ジクロロメタンで洗浄しつつ、セライト(Ｃelite)パッドを通して濾過する。濾液を希塩酸、希釈した重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、最後にセライトパッドを通して濾過する。
淡黄褐色の濾液をアルゴン雰囲気下にて０℃に冷却し、５.０ｍＬの臭化フェニルマグネシウム(ジエチルエーテル中の３.０Ｍ)で徐々に処理する。該反応混合液を一晩放置して室温に温める。次いで、物質を、希釈した塩化アンモニウム水溶液、飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、減圧下にて濃縮する。残渣を、ヘキサン中の１５％ないし２５％のジエチルエーテルを溶出液に用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、
１.０１ｇの標題生成物を粘性の透明な黄褐色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.４０-７.２１,４.７８,１.８１-０.８６
実施例１７ ３-(２-シクロヘキシル-１-フェニルエチル)-４-ヒドロキシクマリン
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬのジオキサン中の６５０ｍｇの４-ヒドロキシクマリンおよび１.０１ｇの調製例１９の２-シクロヘキシル-１-フェニルエタノールの混合物を含有する火炎乾燥フラスコに、２.５ｍＬの三フッ化ホウ素エーテル化物を添加する。得られた黄色溶液を室温にて一晩撹拌させる。揮発物を除去し、残渣をジエチルエーテルおよび１Ｎ水酸化ナトリウムの間に分配させる。塩基性の水性相をジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎの塩酸でｐＨ＝１に酸性化する。得られた沈殿をジクロロメタン(メタノール-クロロホルム共溶媒)で繰り返し抽出する。合わせたジクロロメタン抽出物を、希釈した重炭酸ナトリウムで１回洗浄して、大部分の未反応４-ヒドロキシクマリンを除去し、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、最後に減圧下にて濃縮する。残渣を、シリカ上に吸着させ、ヘキサン中の３０％ないし６０％の酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、１１０ｍｇの標題生成物を黄褐色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.７１,７.５３-７.２０,６.６７,４.７５,２.１３-０.９３；
ＩＲ(マル)３２１７,２９２４,１６７３,１６２３,７５７ｃｍ−１;
ＥＩ-ＭＳ Ｍ＋＝３４８.１７２４実測値
調製例２０ １-(４-メチルフェニル)-ブタン-１-オール
アルゴン雰囲気下にて、火炎乾燥させたフラスコに、０.５９ｍＬの商業的に入手可能なｐ-トルアルデヒドを添加し、１５ｍＬのテトラヒドロフランで満たす。該溶液を０℃に冷却し、３.０ｍＬの臭化プロピルマグネシウム(ジエチル
エーテル中の２.０Ｍ)で処理する。その反応混合液を放置して一晩室温に温め、次いで、塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチする。ジエチルエーテルで希釈した後に層が分離し；その有機相を飽和塩化アンモニウム、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、最後に減圧下にて濃縮する。該残渣を、ヘキサン中の２０％ないし３０％のジエチルエーテルを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して９８０ｍｇの標題生成物を透明な無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.２２,４.６２,２.３３,１.８６-１.２６,０.９２
実施例１８ ４-ヒドロキシ-３-(１-(４-メチルフェニル)-ブチル)-クマリン
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬのジオキサン中の６５０ｍｇの４-ヒドロキシクマリンおよび９８０ｍｇの調製例２０の１-(４-メチルフェニル)-ブタン-１-オールの混合物を含有する火炎乾燥させたフラスコに、２.５ｍＬの三フッ化ホウ素エーテル化物を添加する。得られた黄色溶液を室温にて一晩撹拌する。その揮発物を除去し、残渣をジエチルエーテルおよび１Ｎ水酸化ナトリウムの間に分配させる。塩基性の水性相をジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎ塩酸でｐＨ＝１に酸性化する。得られた沈殿をジクロロメタン(メタノール-クロロホルム共溶媒)で繰り返し抽出する。合わせたジクロロメタン抽出物を、希釈した重炭酸ナトリウムで１回洗浄して大部分の未反応４-ヒドロキシクマリンを除去し、次いでブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸マグネシウム)し、最後に減圧下にて濃縮する。残渣をシリカ上に吸着させ、ヘキサン中の４０％ないし５０％の酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して６６０ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.８４,７.８,７.４７,７.３９,７.２２,７.１３,４.６０,
２.３０,２.１５,１.４２,０.９６;
ＩＲ(マル)２９５５,２９２５,２８５７,１６６６,１６０７ｃｍ−１;
ＥＩ-ＭＳ Ｍ＋＝３０８.１４００実測値
調製例２１ １-(４-エチルフェニル)-ブタン-１-オール
アルゴン雰囲気下にて、火炎乾燥させたフラスコに０.６９ｍＬの商業的に入手可能な４-エチルベンズアルデヒドを添加し、１５ｍＬのジエチルエーテルで満たす。その溶液を０℃に冷却し、３.０ｍＬの臭化プロピルマグネシウム(ジエチルエーテル中の２.０Ｍ)で処理する。反応混合液を放置して一晩室温に温め、次いで、塩化アンモニウム水溶液を添加することによりクエンチする。ジエチルエーテルで希釈した後、層が分離し；その有機相を飽和塩化アンオニウムで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、最後に減圧下にて濃縮する。残渣を、ヘキサン中の２５％ないし３０％のジエチルエーテルを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、１.０８ｇの標題生成物を透明な無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.２８-７.１５,４.６２および４.６０,２.６３,１.９０,
１.７９-１.６１,１.５-１.２,１.２２,０.９０
実施例１９ ３-(１-(４-エチルフェニル)-ブチル)-４-ヒドロキシクマリン
アルゴン雰囲気下、１０ｍＬのジオキサン中の３２５ｍｇの４-ヒドロキシクマリンおよび５００ｍｇの調製例２１の１-(４-エチルフェニル)-ブタン-１-
オールの混合物を含有する火炎乾燥させたフラスコに、１.２５ｍＬの三フッ化ホウ素エーテル化物を添加する。得られた黄色溶液を室温にて一晩撹拌させる。揮発物を除去し、残渣をジエチルエーテルおよび１Ｎ水酸化ナトリウムの間に分配させる。その塩基性の水性相をジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎ塩酸でｐＨ＝１に酸性化する。得られた沈殿をジクロロメタン(メタノール-クロロホルム共溶媒)で繰り返し抽出する。合わせたジクロロメタン抽出物を希釈した重炭酸ナトリウムで１回洗浄して大部分の未反応４-ヒドロキシクマリンを除去し、次いでブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後、最後に減圧下にて濃縮する。該残渣を、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して３６０ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.８５,７.４９-７.３３,７.２６-７.２０,７.１２,４.４９および４.４６,２.５９,２.３６-２.２６,２.１９-２.０８,１.４２-１.３６,
１.２０,０.９６;
ＩＲ(マル)２９５６,２９２７,２８７１,１６６３,１６０５,１４５４,
１３７８ｃｍ−１；
ＥＩ-ＭＳ Ｍ＋＝３２２.１５６１実測値
調製例２２ １-(１-ナフチル)-プロパン-１-オール
アルゴン雰囲気下-７８℃に冷却した、８.０ｍＬの無水テトラヒドロフランを含有する火炎乾燥させたフラスコに、テトラヒドロフラン中の４.０ｍＬの臭化エチルマグネシウム溶液(３.０Ｍ)を添加する。その撹拌可能な混合液を、２ｍＬのテトラヒドロフランで濯ぎつつ、４.０ｍＬのテトラヒドロフラン中の１.３６ｍｇの商業的に入手可能な１-ナフトアルデヒド溶液で処理する。その反応液を-７８℃にて５分間撹拌し、次いで室温に温める。１時間後に、その混合液を再度０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムで注意深くクエンチした後、ジエチルエーテルで希釈する。層が分離したら；その有機相をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して、減圧下にて濃縮する。その残渣を、ヘキサン中の２５％酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、１.７６ｇの標題生成物を淡桃色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ８.０８,７.８５,７.７５,７.６０,７.５２-７.２３,５.３６
および５.３４,２.１４,２.０２-１.６２,０.９４
実施例２０ ４-ヒドロキシ-３-(１-(１-ナフチル)-プロピル)-クマリン
アルゴン雰囲気下、７ｍＬのジオキサン中の３２４ｍｇの４-ヒドロキシクマリンおよび３７３ｍｇの調製例２２の１-(１-ナフチル)-プロパン-１-オールの濁った溶液に、０.８５ｍＬの三フッ化ホウ素エーテル化物を添加する。一晩撹拌した後に、得られた黄色溶液を減圧下にて濃縮する。その残渣を水および酢酸エチルの間に分配させ；該有機相をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)した後濃縮する。残渣を、シリカゲル上に吸着させ、次いで、ヘキサン中の４０％ないし５０％の酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、３３７ｍｇの標題生成物を淡黄色固形物として得る。分析試料は、酢酸エチル-ヘキサンから結晶させることにより調製できる。
物性値は以下の通りである：
(融点２００-２０２℃)：
１Ｈ ＮＭＲδ８.１０,７.８８-７.８１,７.５９-７.４１,７.２７,７.１３,
６.７４,５.１３,２.４２-２.２１,１.１８;
ＩＲ(マル)３２３４,２９５４,２９２４,２８５５,１６７８,１６２２,
１６１０ｃｍ−１;
ＦＡＢ-ＭＳ[ｍ＋Ｈ]＝３３１実測値
実施例２１ ３-(１,２-ジフェニルエテニル)-４-ヒドロキシクマリン
アルゴン雰囲気下、２０ｍＬのジオキサン中の６５０ｍｇの４-ヒドロキシクマリンおよび１.０ｇの商業的に入手可能なtrans-酸化スチルベンの混合物を含有する火炎乾燥させたフラスコに、２.５ｍＬの三フッ化ホウ素エーテル化物を添加する。得られた黄色溶液を室温で一晩撹拌させる。その揮発物を除去し、残渣をジエチルエーテルおよび１Ｎ水酸化ナトリウムの間に分配させる。その塩基性の水性相をジエチルエーテルで洗浄し、６Ｎ塩酸でｐＨ＝１に酸性化する。得られた沈殿をジクロロメタンで(メタノール-クロロホルム共溶媒)繰り返し抽出する。合わせたジクロロメタン抽出物を、希釈した重炭酸ナトリウムで１回洗浄して大部分の未反応４-ヒドロキシクマリンを除去し、次いで、ブラインで洗浄した後、乾燥(硫酸マグネシウム)し、最後に減圧下にて濃縮する。その残渣を、ヘキサン中の５０％ないし６６％の酢酸エチルを溶出液として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、８８０ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ７.４８,７.１４,７.０６-６.８２,６.３１；
１３Ｃ ＮＭＲδ１６１,１６０,１５２,１４７,１４２,１４０,１３１,１２９,１２８(２),１２７,１２３(２),１１７,１１６(２),１０３；
ＩＲ(マル)２９５４,２９２５,２８５５,１６７０,１６１１,７５５,７０１
ｃｍ−１；
ＥＩ-ＭＳ Ｍ＋＝３４０実測値
調製例２３ ３-(３-シアノ-フェニル)-ブト-２-エノン酸tert-ブチルエステル(式Ｅ-２)チャートＥ参照
アルゴン雰囲気下、火炎乾燥させた３つ首丸底の還流コンデンサーを備えたフラスコに、８８０ｍｇの水素化ナトリウム(鉱油中の６０%分散液)および１０ｍＬの乾燥したベンゼンを添加する。その懸濁液を０℃に冷却し、４.２ｍＬのジメチルtert-ブトキシカルボニル-メチルホスフォネートで滴下処理する。添加は、ガスおよび発熱の発生を制御できる速度で行う。１０分後に、その溶液を室温に温める。１時間後に、溶液を０℃に再度冷却し、２.９０ｍｇの固形物としての式Ｅ-１の商業的に入手可能な３-アセチルベンゾニトリルで処理する。反応フラスコの壁を５ｍＬの乾燥したベンゼンで濯ぐ。反応物が室温まで温まるにつれて、該混合物は沈殿を生成して濁る。１時間後に、室温にて該反応物を８０℃の油浴にて一晩加熱する。得られたゴム状残渣を室温に冷却し、ジエチルエーテルおよび希釈した硫酸水素カリウム水溶液の間に分配させる。その水性相をさらなる部のジエチルエーテルで２回抽出する。合わせたジエチルエーテル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、最後に減圧下にて濃縮する。その残渣を、ヘキサン中の１０％ないし１５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４.３０ｇのシアステレオマー標題生成物を淡黄褐色油性物ジアステレオマー(＠３:１の主生成物:副生成物の異性体比)として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.７４-７.４３,６.０６,５.９０,２.５３,２.１３,１.５２,１.２７
調製例２４ ３-(３-シアノ-フェニル)-酪酸tert-ブチルエステル(式Ｅ-３)
チャートＥ参照
５００ｍｇの５％炭素上パラジウムを含有するパール・ボトル(Ｐarr bottle)に、１５ｍＬの酢酸エチル溶液として、４.３０ｇの調製例２３の３-(３-シアノ-フェニル)-ブト-２-エノン酸tert-ブチルエステルを添加する。その反応混合物を４５psiの水素ガス中にて一晩振盪する。濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄しつつ、得られた黒色スラリーをセライトを通して濾過する。合わせた濾液を減圧下にて濃縮し、４.３０ｇの標題生成物を透明な無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５４-７.３７,３.２８,２.５１,１.３４,１.３０
調製例２５ ３-(２-カルボキシ-１-メチル-エチル)-安息香酸(式Ｅ-４)
チャートＥ参照
１.０ｍlのエタノール中の１.０９ｇの調製例２４の３-(３-シアノ-フェニル)-酪酸tert-ブチルエステルの撹拌溶液に、５.０ｍＬの３０％水酸化カリウム水溶液を添加する。得られた混合液を７０℃で３時間加熱する。その反応液を室温に冷却し、ジエチルエーテルで２回洗浄する。その水性相を１Ｎ希塩酸で
ｐＨ＝２に酸性化する。薄層クロマトグラフィーにより該水性相中に所望の物質が全く認められなくなるまで、得られた沈殿をメタノールを含有するクロロホルムで抽出する。合わせたクロロホルム抽出物を硫酸マグネシウム上に乾燥し、濾過し、最後に減圧下にて濃縮して０.６７ｇの標題生成物を淡黄褐色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３-ＣＤ３ＯＤ)：δ７.９２,７.４６,７.３８,４.８８,
３.３４,２.６２,１.３４；
ＥＩ-ＭＳ:[Ｍ＋]＝２０８.０７５５実測値
元素分析として実測値Ｃ,６３.４２;Ｈ,５.７８
調製例２６ ３-(２-tert-ブトキシカルボニル-1-メチル-エチル)-安息香酸
tert-ブチルエステル(式Ｅ-５)チャートＥ参照
４０ｍＬのジクロロメタン中の２.７１ｇの調製例２５の３-(２-カルボキシ-１-メチル-エチル)-安息香酸の懸濁液を含有するフラスコに、クライゼン
(Ｃlaisen)・ヘッドアダプターを介してイソブチレンガスを添加する。該ガスを、ドライアイス-アセトン冷却フィンガー・トラップ上に凝縮して液体とし、これを反応物容積が約２倍になるまで反応容器中に滴下する。イソブチレンの導入を中止し、得られた黄褐色溶液を室温にて一晩撹拌させる。反応混合液を過剰量の飽和重炭酸ナトリウムに徐々に添加し、ジエチルエーテルに対して分配させる。その水性相をさらに３部のジエチルエーテルで抽出する。合わせたジエチルエーテル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、最後に減圧下にて濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の５％ないし１０％の酢酸エチルを溶出に用いるシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製し、２.３８ｇの標題生成物を透明な明黄褐色の油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.８３,７.３６,３.２８,２.５１,１.６０,１.３５,１.２８；
ＥＩ-ＭＳ：[Ｍ＋-１５]＝３０５実測値
調製例２７ ３-[２-tert-ブトキシカルボニル-３-(２-ヒドロキシ-フェニル)-１-メチル-３-オキソ-プロピル]-安息香酸tert-ブチルエステル(式Ｅ-６)
チャートＥ参照
アルゴン下にて、火炎乾燥させたフラスコに、１.４０ｍＬのジイソプロピルアミンおよび１０ｍＬの乾燥したテトラヒドロフランを添加する。溶液を-７８℃に冷却し、６.２０ｍＬのｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ)で処理する。該溶液を０℃に３０分間温め、次いで、-７８℃に再度冷却する。黄褐色のリチウムジイソプロピルアミン溶液を、カニューレを介して、６.０ｍＬの乾燥したテトラヒドロフラン中の溶液(１.０ｍＬは濯ぎ用)としての１.９８ｇの調製例２６の３-(２-tert-ブトキシカルボニル-1-メチル-エチル)-安息香酸tert-ブチルエステルで処理する。得られた明黄色のエノラート溶液を４５分間撹拌し、次いで、カニューレを介して、２.０ｍＬのテトラヒドロフラン(１.０ｍＬは濯ぎ用)中の溶液としての０.４０ｍＬのサリチル酸メチルで処理する。得られた赤味がかった反応混合物を一晩放置して徐々に室温に温める。次いで、その反応混合物を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルおよび冷希釈塩酸の間に分配させる。その水性相をさらに２部の酢酸エチルで抽出する。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、最後に減圧下にて濃縮する。得られた残渣を、ヘキサン中の１０％ないし２５％の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付すことによって精製し、０.８９５ｇのジアステレオマー標題生成物(＠３:１の主生成物:副生成物の異性体比)を淡色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１２.１９,１１.８８,８.０-６.９,４.６２,４.５６,３.８６,１.６１,１.５６,１.４３,１.４０,１.２７,１.０７
調製例２８ ３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-３-イル)-
エチル]-安息香酸(式Ｅ-７)チャートＥ参照
１８７ｍｇの調製例２７の３-[２-tert-ブトキシカルボニル-３-(２-ヒドロキシ-フェニル)-１-メチル-３-オキソ-プロピル]-安息香酸tert-ブチルエステルを含有するフラスコに、２.０ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加する。得られた黄褐色溶液を室温にて撹拌させる。１４時間後に、反応物は大容量の白色沈殿を有するミルク様となる。該反応混合物を減圧下にて濃縮し、トルエン(３×)でトリチュレートし、残渣するトリフルオロ酢酸を除去して１２４ｍｇの標題生成物を黄褐色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ｄ７-ＤＭＦ)δ８.０５,７.８５,７.６４,７.３０,４.７５,
１.７６；
ＥＩ-ＭＳ:[Ｍ＋]＝３１０.０８４１実測値
実施例２２ ４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[[(1，1-ジメチルエトキシカルボニル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]エチル]-クマリン
０.５ｍＬのジクロロメタン中の４６ｍｇの調製例２８の標題生成物、３０ｍｇのグリシンtert-ブチルエステルの塩酸塩および６０μＬのジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に、３０μＬのジエチルシアノホスホネートを添加する。該混合液を室温にて一晩撹拌させる。該反応液をさらなるジクロロメタンで希釈し、希塩酸、水および最後にブラインで順次洗浄する。該ジクロロメタン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、最後に減圧下にて濃縮する。該残渣を、ジクロロメタン中の５％ないし８％のメタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４８ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.８３,７.４６,７.２０,４.６０,４.１３,１.６４,１.４７；
ＦＡＢ-ＭＳ:[Ｍ＋Ｈ]＝４２４.１７３３実測値
調製例２９ (ＥおよびＺ)-３-(３-ニトロフェニル)-ペント-２-エノン酸
tert-ブチルエステル(式Ｆ-２)チャートＦ参照
滴下漏斗、アルゴン流入口および電子的サーミスタープローブを備えた乾燥した３首フラスコ中の２５ｍlのベンゼン中に、アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(１.０ｇの６０％油分散液)を懸濁する。該フラスコを氷浴中に浸し、磁気的に撹拌させた懸濁液に、滴下漏斗を介して、４.８ｍlのtert-ブチル-Ｐ,Ｐ-ジメチルホスホノアセテート(正味)を添加する。滴下速度は、反応温度が１０-１５℃の間に維持されるよう調整する。滴下に続いて氷浴を取り除き、混合液を室温にて６０分間撹拌する。その後に、４.４８ｇの所業的に入手可能な式Ｆ-１のｍ-ニトロプロピオフェノン微粉末を、反応容器の利用可能な首を通して固形物として迅速に添加する。該反応混合物は、直ちに暗色となり熱を発して、すぐに磁気的な撹拌が不可能となる。しばらくして形成される暗色ゴムを(雰囲気水分への暴露を最小限に押えて)スパチュラで破壊して、反応物を最大限可能な限り一晩撹拌する。 翌日に、混合物をエーテルおよび硫酸水素ナトリウム水溶液の間に分配させる。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。該溶媒を減圧下にて除去し、残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して６.１６ｇの標題生成物を黄色油性物として得る。
該Ｅ/Ｚ異性体は、両方とも次の化学工程で同一生成物に転化するためこれは必要ではないが、カラムクロマトグラフィーにより分離する。
異性体Ａに関する物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ１.０８,１.５３,３.１０,６.００,７.５７,７.７６,８.２１,
８.２９
Ｒｆ０.３８(ヘキサン中の１５％酢酸エチル)
異性体Ｂに関する物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ１.０７,１.２４,２.４６,５.８９,７.５,８.０３,８.１７
Ｒｆ０.３２(ヘキサン中の１５％酢酸エチル)
反応から得られた標題生成物のＥ/Ｚ混合物に関して：
物性値は以下の通りである：
ＥＩ ＭＳ２７７
ＩＲ２９７７,１７１２,１５３１,１３４９,１１５０ｃｍ−１
分析実測値：Ｃ,６４.９５;Ｈ,６.９３;Ｎ,５.０４
調製例３０ ３-(３-アミノフェニル)吉草酸tert-ブチルエステル(式Ｆ-３)
チャートＦ参照
４０ｍlのメタノール中の４.６４ｇの調製例２９の出発物質オレフィンの溶液に、２６０ｍｇの５％炭素上白金を添加する。その混合物をパール装置(Ｐarr apparatus)に入れ、５０psiの水素ガス下にて一晩振盪する。翌日、ＧＣ分析は該還元が不完全であることを示す。酸化白金(２００ｍｇ)を添加し、５０psiの水素ガス下で振盪させる。数時間後に、ＧＣは完全に還元されていることを示す。混合物を、酢酸エチルで濯ぎつつ、セライトパッドを通して濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮し、４.１５ｇの標題生成物を黄褐色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ０.７９,１.３４,１.６,２.５,２.８５,３.６,６.５,７.１
ＥＩ ＭＳ２４９
調製例３１ ３-(３-トリフェニルメチルアミノフェニル)吉草酸tert-ブチルエステル(式Ｆ-４)チャートＦ参照
４０ｍlのジクロロメタン中の４.１５ｇの調製例３０の出発物質アミンおよび３.５ｍlのジイソプロピルエチルアミンの撹拌溶液に、５.１０ｇのクロロトリフェニルメタンを約１０分間の工程にわたり少量ずつ添加する。わずかな発熱が認められる。得られた溶液を室温にて一晩撹拌する。翌日に、溶媒を減圧下にて除去し、該残渣を酢酸エチルおよび冷水の間に分配させる。水性相をさらに１部の酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)する。減圧下にて溶媒を除去した後に、該残渣を、ヘキサン中の１０％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、８.７５ｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ.５７,1.３,１.３６,２.２４,２.５５,５.０１,６.１４,６.２５,６.４０,６.８６,７.２-７.４
ＥＩ ＭＳ４９１
ＩＲ３４１８,２９５８,２９２５,２８５６,１７２９,１６０２,１４８５,
１４４６,１１５３,１１４５,７０２,６９８ｃｍ−１
ＴＬＣ Ｒｆ０.３２(ヘキサン中の１０％酢酸エチル)
分析実測値:Ｃ,８３.０１;Ｈ,７.７０;Ｎ,２.８７
調製例３２ ３-(３-トリフェニルメチルアミノフェニル)-２-(２-ヒドロキシベンゾイル)吉草酸tert-ブチルエステル(式Ｆ-５)チャートＦ参照
アルゴン下、火炎乾燥させた２５０丸底フラスコに、２５ｍlの乾燥したテトラヒドロフランおよび３.７ｍlの乾燥したジイソプロピルアミンを添加する。その溶液を-７８℃に冷却し、ヘキサン中の１.６Ｍのブチルリチウム溶液１６.１ｍlを数分間にわたりシリンジを介して添加する。その溶液を０℃に温め、この温度にて１０分間維持し、次いで、-７８℃に再度冷却する。
リチウム ジイソプロピルアミドのこの撹拌溶液に、２５ｍlの乾燥したテトラヒドロフラン中の８.２ｇの調製例３１のトリチル tert-ブチルエステルの溶液を、元のフラスコを４ｍlのテトラヒドロフランで濯ぎつつ、カニューレを介して添加する。-７８℃にて５０分間エノール化を進行させて、赤味がかった橙色溶液が得られ、次いで、１.１ｍlのサリチル酸メチルをシリンジを介して滴下する。５分後に、溶液を放置して室温に温める。該反応物の色が非常に深紅色に変化し、次いで一晩で実質的に明るい色となる。
翌日に、反応混合物を、酢酸エチル、および１００ｍlのｐＨ７のリン酸緩衝液および５０ｍlの１Ｍ硫酸水素ナトリウム水溶液を含有する氷水の間に分配させる。該水性相のｐＨはこの時点で中性付近であって、さらに１回の酢酸エチル抽出は全てのＵＶ活性物質を除去するのに十分である。合わせた有機相を乾燥(硫酸マグネシウム)する。この時点でのＴＬＣ(ヘキサン中の１０％酢酸エチル)は、２つのスポット：Ａ(より早く移動する方、Ｒｆ０.３６、予想される調製例３１の回収される出発物質に対応する)およびＢ(移動性が低い方、Ｒｆ０.２４、標題生成物に対応する)を示す。
減圧下にて溶媒を除去して、所望の生成物および出発物質の未精製混合物を橙色ないし赤色の泡状物として得る。この混合物中を、ヘキサン中の６０-７０％ジクロロメタンを溶出に用いるシリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、出発物質から清澄な分離生成物を得る。得られるのは、黄褐色の泡が潰れた９４４ｍｇの目的の標題生成物および８６９ｍｇの調製例３１の出発物質である。その出発物質は再循環できる。
生成物(ジアステレオマー混合物)に関する物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ０.４１,１.１３,３.１９,４.２８,６.２５,４.４８,６.８-
７.０,７.２-７.４,７.５,７.８４
ＦＡＢ ＭＳ[ｍ＋Ｈ]＝６１２
分析実測値：Ｃ,７８.９１;Ｈ,６.７２;Ｎ,２.２１
調製例３３ ３-[１-(３-アミノフェニル)プロピル]-４-ヒドロキシクマリン
(式Ｆ-６)チャートＦ参照
９１８ｍｇの調製例３２の標題生成物に、６ｍlのトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)を添加する。明るい黄色ないし橙色を直ちに呈し、固形物が溶解する。溶液を室温にて２４時間撹拌する。減圧下にてＴＦＡを除去して、残渣をジクロロメタンおよびｐＨ７の冷リン酸緩衝液の間に分配させ、十分量の水酸化ナトリウム水溶液を添加して水性相を中性とする。少量の非溶解固形物を含む該二層混合物を、連続抽出器の中に入れ、急速にジクロロメタンを流しつつ一晩抽出する。もはや水性相がニンヒドリン活性を示さなくなったら、有機抽出物を除去して乾燥(硫酸ナトリウム)する。減圧下にて溶媒を除去し、続いて、シリカゲル６０(２３０-４００メッシュ)上のフラッシュカラムクロマトグラフィーに付する。該フラッシュカラムを調製し、最初にジクロロメタン中の３０％酢酸エチルで溶出する。５０-１００％の酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の５％メタノールで溶出を続ける。生成物画分を合わせ、濃縮して３６９ｍｇの標題生成物を黄褐色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ１.０２,２.１２,４.４１,４.６,６.６０,６.７５,６.８８,
７.１-７.３,７.４８,７.７１
ＥＩ ＭＳ:２９５.１２１３,２６６
ＴＬＣ Ｒｆ０.２４(ジクロロメタン中の３０％酢酸エチル)
実施例２３ ４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-１-オキソプロピル]アミノ]フェニル]プロピル]-クマリン
０.５ｍlのジクロロメタン中の２２.２ｍｇの調製例３３のアミンおよび１８.５ｍｇのＢoc-β-アラニンの冷撹拌溶液(０℃)に、１７μＬのジイソプロピルエチルアミン、続いて１４μＬのジエチルシアノホスホレートを添加する。その溶液を撹拌し、一晩放置して徐々に温める。その反応混合物を、ジクロロメタン中の８０％酢酸エチル、次いでこの溶媒中の２-４-８-１２％のメタノールを溶出に用いるシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して、２６.６ｍｇの標題生成物をガラス状固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ０.７９,１.２８,２.０-２.５,３.２５,４.３０,６.８-７.３,
７.８
実施例２４ ３-[１-[３-[(３-アミノ-１-オキソプロピル)アミノ]フェニル]プロピル]-４-ヒドロキシ-クマリン,トリフルオロ酢酸(塩)
０.５ｍlのトリフルオロ酢酸中の１０.２ｍｇの実施例２３の標題生成物の溶液を室温にて２０分間放置し、次いで、ジクロロメタンで希釈して減圧下にて濃縮する。残渣を０.５ｍlの水に溶解し、この溶液を凍結乾燥して１１.１ｍｇの標題生成物を綿毛状の白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＦＡＢ ＨＲＭＳ[ｍ＋Ｈ]＝３６７.１６４４
実施例２５ ４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[(１-オキソ-３-フェニルプロピル)アミノ]フェニル]プロピル]-クマリン
０.５ｍlのジクロロメタン中の２２.２ｍｇの調製例３３のアミンおよび１５ｍｇのヒドロケイ皮酸の冷撹拌溶液(０℃)に、１７μＬのジイソプロピルエチルアミン、続いて１４μＬのジエチルシアノホスホレートを添加する。該溶液を撹拌し、一晩放置して徐々に温める。その反応混合物を、ジクロロメタン中の２０％の酢酸エチル、次いで、この溶媒中の２-５％メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーに付して２３.８ｍｇの標題生成物をガラス状固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ０.９５,２.１-２.４,２.６,３.０,４.３２,７.１-７.３,
７.４５,７.５５,７.８４
ＥＩ ＭＳ ４２７
実施例２６-６６
前記したものに類似する方法を用いて、後記の表Ｉに掲載する質量分析スペクトルデータを有する以下のさらなる本発明の化合物を製造する。
２６）クマリン,３-[１-[３-[[[(２-ベンズイミダゾリル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]エチル]-４-ヒドロキシ-
２７）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[[(２-ピリジニル)メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]エチル]-
２８）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[(フェニルメチル)アミノ]カルボニル]フェニル]エチル]-
２９）ベンズアミド,Ｎ-(２,３-ジヒドロ-２-ヒドロキシ-１Ｈ-インデン-１-イル)-３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)エチル]-
３０）ベンズアミド,３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)エチル]-Ｎ-[２-メチル-１-[[(２-ピリジニルメチル)アミノ]カルボニル]ブチル]-
３１）クマリン,３-[１-[３-[(ブチルアミノ)カルボニル]フェニル]エチル]-４-ヒドロキシ-
３２）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[[[(４-モルホリノ)カルボニル]メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]エチル]-
３３）クマリン,３-[１-[３-[[[[[[(2-ベンズイミダゾイル)メチル]アミノ]カルボニル]メチル]アミノ]カルボニル]フェニル]エチル]-４-ヒドロキシ-
３４）４-ヒドロキシ-３-[１-(１,２,３,４-テトラヒドロ)ナフチル]-クマリン
３５）４-ヒドロキシ-３-[１-インダニル]-クマリン
３６）クマリン,３-(.アルファ.-エチル-ｐ-フルオロベンジル)-４-ヒドロキシ-
３７）クマリン,７-メトキシ-３-(.アルファ.-プロピルベンジル)-４-ヒドロキシ-
３８）３-シクロプロピルフェニルメチル-４-ヒドロキシ-７-メトキシクマリン
３９）３-(α,α-ジメチルベンジル)-４-ヒドロキシクマリン
４０）クマリン,３-[１-(３-アミノフェニル)プロピル]-４-ヒドロキシ-,一塩酸
４１）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[(１-ナフトキシメチル)カルボニル]アミノ]フェニル]プロピル]-
４２）カルバミン酸,[１-[[[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-3-イル)プロピル]フェニル]アミノ]カルボニル]-２-メチルプロピル]-,１,１-ジメチルエチルエステル
４３）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[[[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]メチル]カルボニル]アミノ]フェニル]プロピル]-
４４）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[(１-オキソペンチル)アミノ]フェニル]プロピル]-
４５）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[(２-ピリジニル)カルボニル]アミノ]フェニル]プロピル]-
４６）クマリン,３-[１-[３-[[(アミノメチル)カルボニル]アミノ]フェニル]プロピル]-４-ヒドロキシ-,トリフルオロ酢酸(塩)
４７）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[１-オキソ-]-３-メチル-３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]ブチル]アミノ]フェニル]プロピル]-
４８）クマリン,３-[１-[３-[(３-アミノ-３-メチル-１-オキソブチル)アミノ]フェニル]プロピル]-４-ヒドロキシ-,トリフルオロ酢酸(塩)
４９）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[(１-オキソ-３-フェニルペンチル)アミノ]フェニル]プロピル]-
５０）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[４-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-１-オキソブチル]アミノ]フェニル]プロピル]-
５１）Ｌ-グルタミン,Ｎ２-[(１,１-ジメチルエトキシ)カルボニル]-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-,１,１-ジメチルエチルエステル
５２）Ｌ-グルタミン,Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-,一トリフルオロ酢酸(塩)
５３）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[(１-オキソ-４-フェニルブチル)アミノ]フェニル]プロピル]-
５４）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[(１-オキソ-５-フェニルペンチル)アミノ]フェニル]プロピル]-
５５）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[(フェニルメチル)カルボニル]アミノ]フェニル]プロピル]-
５６）クマリン,３-[１-[３-[(３-シクロヘキシル-１-オキソプロピル)アミノ]フェニル]プロピル]-４-ヒドロキシ-
５７）クマリン,４-ヒドロキシ-７-メトキシ-３-[１-[３-[(１-オキソ-３-フェニルプロピル)アミノ]フェニル]プロピル]-
５８）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[３-[(１,１-ジメチルエトキシカルボニル)アミノ]-１-オキソプロピル]アミノ]フェニル]プロピル]-７-メトキシ-
５９）１-ピロリジンカルボン酸,２-[[[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-
２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)プロピル]フェニル]アミノ]カルボニル]-,
１,１-ジメチルエチルエステル
６０）カルバミン酸,[２-[[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)プロピル]フェニル]アミノ]-１-メチル-２-オキソエチル]-,１,１-ジメチルエチルエステル
６１）プロパンアミド,２-アミノ-Ｎ-[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-
２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-,一トリフルオロ酢酸(塩)
６２）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[３-(４-ヒドロキシフェニル)-１-オキソプロピル]アミノ]フェニル]プロピル]-
６３）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[３-(１Ｈ-インドール-１-イ
ル)-１-オキソプロピル]アミノ]フェニル]プロピル]-
６４）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[３-[[３-(１-ナフチル)-１-オキソプロピル]アミノ]フェニル]プロピル]-
６５）クマリン,３-[１-[３-[[３-[(２-ベンゾチアゾリル)チオ]-１-オキソプロピル]アミノ]フェニル]プロピル]-４-ヒドロキシ-
６６）４-ヒドロキシ-３-[α-tert-ブチルオキシカルボニルメチル]ベンジルクマリン
調製例３４ チャートＧに示す１-(３-ヒドロキシフェニル)プロパノール
(式Ｇ-２)
窒素下０℃にて、火炎乾燥させたフラスコに入れた乾燥テトラヒドロフラン(５.６ｍＬ)中の臭化エチルマグネシウムの溶液(エーテル中の３.０Ｍ、５.６ｍＬ)に、乾燥テトラヒドロフラン(５ｍＬ)中の式Ｇ-１の３-ヒドロキシベンズアルデヒド(１.００ｇ)の溶液を３０分間にわたり添加する。その混合物を０℃にて３０分間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液(１５ｍＬ)で注意深くクエンチする。相が分離したら、その水性相をジエチルエーテル(２５ｍＬ)で抽出し、合わせた有機相をセーライン(１０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下にて濃縮して淡黄色半固形物が得られ、これを、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント(８/９２-３０/７０)で溶出するシリカゲル(２３０-４００メッシュ、１２０ｇ)上のクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ(酢酸エチル/ヘキサン、２５/７５)によりＲｆ＝０.１８を有する画分を保存し、減圧下にて溶媒を除去して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７.１２,６.７７,６.６５,４.４３,１.７９-１.６２,
０.８７δ
調製例３５ １-(３-アリルオキシフェニル)プロパノール(式Ｇ-３)チャートＧ参照
窒素下、火炎乾燥させたフラスコに入れた無水ジメチルホルムアミド(９.８ｍＬ)中の調製例３４の１-(３-ヒドロキシフェニル)プロパノールおよび無水炭酸カリウム(７０８ｍｇ)の溶液に、臭化アリル(０.４４ｍＬ)を添加する。得られた混合物を室温にて７時間撹拌し、酢酸エチル(６５ｍＬ)で希釈した後、水(３０ｍＬ)およびセーライン(３０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮して油性物が得られ、次いで、これを、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント(５/９５-１５/８５)で溶出するシリカゲル(２３０-４００メッシュ、１００ｇ)上のクロマトグラフィーに付する。ＴＬＣ(酢酸エチル/ヘキサン、２５/７５)によりＲｆ＝０.４６を有する画分を保存し、減圧下にて溶媒を除去して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＣＨＮ:実測値:Ｃ,７４.６０;Ｈ,８.３５
実施例６７ ３-(１'-(３-アリルオキシフェニル)プロピル)-４-ヒドロキシクマリン(式Ｇ-４)チャートＧ参照
窒素下、無水ジオキサン(１７ｍＬ)中の４-ヒドロキシクマリン(４９４ｍｇ)および調製例３５の１-(３-アリルオキシフェニル)プロパノールの溶液に近い液体を含有する火炎乾燥させたフラスコに、三フッ化ホウ素エーテル化物(１.９２ｍＬ)を添加する。得られた溶液を室温にて２４時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去し、水酸化ナトリウム(５％、１０ｍＬ)で希釈した後、塩化メチレン(２×５０ｍＬ)で抽出する。合わせた有機相をセーライン(２０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下にて濃縮して油性物が得られ、次いで、これを、酢酸エチル/ヘキサン(２５/７５)で溶出するシリカゲル(２３０-４００メッシュ、４５ｇ)上のクロマトグラフィーに付する。ＴＬＣ(酢酸エチル/ヘキサン、５０/５０)によりＲｆ＝０.２２を有する画分を保存し、溶媒を除去して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ)Ｍ＋＝３３６.１３７１
実施例６８ ３-(１'-(３-((２,３-ジヒドロキシ)プロピルオキシ)フェニル)プロピル)-４-ヒドロキシクマリン(式Ｇ-５)チャートＧ参照
窒素下、アセトン/水(２.５ｍＬ、１:１)中の実施例６７の３-(１'-(３-アリルオキシフェニル)プロピル)-４-ヒドロキシクマリンおよび４-メチルモルホリン Ｎ-オキシド(４９ｍｇ)の混合物に、四酸化オスミウム(ｔ-ブタノール中の２.５重量％、３５μＬ)を添加する。得られた混合物を室温にて４６時間撹拌し、その間に４-メチルモルホリン Ｎ-オキシド(３５ｍｇ)を１度に添加し、次いで、濃縮し、３Ｍの塩酸(１.５ｍＬ)および飽和重硫酸ナトリウム水溶液(０.２ｍＬ)で希釈した後、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル(４×１０ｍＬ)で抽出する。合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮して油性フィルムが得られ、次いで、これを、メタノール/クロロホルム(１０/９０)で溶出する２つの２０００μ分取用シリカゲル・プレート上でのクロマトグラフィーに付する。Ｒｆ＝０.１７-０.２９のバンドを抽出し、減圧下にて溶媒を除去してフィルムが得られ、これをメタノール/クロロホルム(１０/９０および１５/８５)で溶出する２０００μl分取用シリカゲル・プレート上のクロマトグラフィーに再度付する。適当なバンドを抽出して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ)Ｍ＋＝３７０.１４１９
調製例３６ １-(２-アリルオキシフェニル)プロパノール
窒素下、乾燥ジメチルホルムアミド(２０ｍＬ)中の２-ヒドロキシプロピオフェノン(２.００ｇ)および無水炭酸カリウム(５.５２ｇ)の溶液に、臭化アリル(１.３８ｍＬ)を添加する。得られた混合物を室温にて８時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去し、塩化メチレン(３０ｍＬ)および水(１５ｍＬ)で希釈した後、層が分離する。水性相を塩化メチレン(３０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機相をセーライン(１０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下にて濃縮してアリルエーテル中間体(ＴＬＣ(酢酸エチル/ヘキサン、１０/９０)によりＲｆ＝０.４２)を得る。窒素下、０℃にて、無水エタノール(２５ｍＬ)中のこのアリル中間体(２.５４ｇ)の溶液にホウ水素化ナトリウム(２５２ｍｇ)を添加する。得られた溶液を室温にて１６時間撹拌し、０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(１５ｍＬ)でクエンチした後、濃縮してエタノールを除去し、水(３０ｍＬ)で再希釈し、塩化メチレン(２×４０ｍＬ)で抽出する。合わせた有機相をセーライン(１５ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下にて濃縮して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７.３０,７.２１,６.９５,６.８６,６.０５,５.４１,
５.２９,４.８２,４.５７,２.５９,１.８４,０.９５δ
実施例６９ ３-(１'-(２-アリルオキシフェニル)プロピル)-４-ヒドロキシクマリン
窒素下、無水ジオキサン(１０ｍＬ)中の４-ヒドロキシクマリン(３７７ｍｇ)および調製例３６の１-(２-アリルフェニル)プロパノール(５００ｍｇ)の溶液に近い液体を含有する火炎乾燥させたフラスコに、三フッ化ホウ素エーテル化物(１.３１ｍＬ)を添加する。得られた溶液を室温にて２５時間撹拌し、濃縮して溶媒を除去した後、水酸化ナトリウム水溶液(５％、２０ｍＬ)で希釈し、塩化メチレン(２×２５ｍＬ)で抽出する。有機相は捨て、水性相を６Ｍ塩酸を用いてｐＨ１に調整し、塩化メチレン(２×２５ｍＬ)で抽出する。有機相をセーライン(１０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下にて濃縮して粘性残渣が得られ、次いで、これを、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント(５/９５-１０/９０)で溶出するシリカゲル(２３０-４００メッシュ、４５ｇ)上のクロマトグラフィーに付す。ＴＬＣ(酢酸エチル/ヘキサン、２５/７５)によりＲｆ＝０.４５を有する画分を保存し、溶媒を除去して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点１１８-１２０℃
調製例３７ １(２-メトキシフェニル)プロパノール
窒素下、０℃にて乾燥テトラヒドロフラン(９.８ｍＬ)中のｏ-アニスアルデヒド(２.００ｇ)の溶液を含有する火炎乾燥させたフラスコに、乾燥テトラヒドロフラン(５.４ｍＬ)中の臭化エチルマグネシウム(ジエチルエーテル中の３Ｍ、５.４ｍＬ)の溶液を２５分間にわたって添加する。得られた混合物を０℃にて１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(１５ｍＬ)でクエンチすると、相が分離する。その水性相をジエチルエーテル(２×３０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機相をセーライン(１５ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下にて濃縮して油性物が得られ、次いで、これを、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント(５/９５-１０/９０)で溶出するシリカゲル(２３０-４００メッシュ、２５０ｇ)上のクロマトグラフィーに付する。ＴＬＣ(酢酸エチル/ヘキサン、２５/７５)によりＲｆ＝０.４４を有する画分を保存し、溶媒を除去して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ) Ｍ＋＝１６６.０９９８
実施例７０ ３-(１'-(２-メトキシフェニル)プロピル)-４-ヒドロキシクマリン
１-(３-アリルオキシフェニル)プロパノールを調製例３７の１-(２-メトキシフェニル)プロパノールに置き換え、ジエチルエーテル/クロロホルムからの再結晶により未精製物を精製する以外は重要でない変形を施した実施例６７の一般的方法に従って標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点２１４-２１７℃
調製例３８ １-(３-ブロモフェニル)プロパノール
ｏ-アニスアルデヒドを３-ブロモベンズアルデヒドに置き換える以外は重要でない変形を施した調製例３７の一般的方法に従って標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＣＨＮ：実測値：Ｃ,５０.２０;Ｈ,５.３１
調製例３９ １-ブロモ-１-(３-ブロモフェニル)プロパン
窒素下、０℃にて乾燥塩化メチレン(１８ｍＬ)中の調製例３８の１-(３-ブロモフェニル)プロパノール(３.５０ｇ)およびトリエチルアミン(４.５４ｍＬ)の溶液を含有する火炎乾燥させたフラスコに、塩化メタンスルホニル(１.３９ｍＬ)を１分間にわたり添加する。得られた混合物を０℃にて２時間撹拌し、水(８ｍＬ)で希釈すると、層が分離する。その水性相を塩化メチレン(２５ｍＬ)で抽出し、合わせた有機相をセーライン(５ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧下にて濃縮して油性中間体を得る。アセトン(５０ｍＬ)中の該中間体および臭化リチウム(１.４２ｇ)を含む混合物を、窒素下にて４時間還流し、室温に冷却し、濃縮してアセトンを除去した後、塩化メチレン(４０ｍＬ)および水(２０ｍＬ)で再度希釈すると層が分離する。その水性相を塩化メチレン(４０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機相をセーライン(１５ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して未精製油性物が得られ、次いで、これを、酢酸エチル/ヘキサン(５/９５)で溶出するシリカゲル(７０-２３０メッシュ、２５０ｇ)上のクロマトグラフィーに付する。ＴＬＣ(酢酸エチル/ヘキサン、２５/７５)によりＲｆ＝０.６３を示す画分を保存し、減圧下にて溶媒を除去して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ)Ｍ＋＝２７５.９１４３
実施例７１ ３-(１'-(３-ブロモフェニル)プロピル)-４-ヒドロキシクマリン 窒素下、４-ヒドロキシクマリン(８９８ｍｇ)および調製例３９の１-ブロモ-１-(３-ブロモフェニル)プロパン(３.０８ｇ)の混合物をネジ付きキャップ・バイアル中に密封し、１００℃の油浴に入れる。その混合物を約４５分間にわたって１７５℃に加熱し、得られた融解物をこの温度にて４５分間撹拌し、室温に冷却した後、塩化メチレン(４５ｍＬ)で希釈し、水(１０ｍＬ)およびセーライン(１０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮して残渣が得られ、次いで、これを酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント(１５/８５-６０/４０)で溶出するシリカゲル(230-400メッシュ、３５０g)上のクロマトグラフィーに付する。ＴＬＣ(酢酸エチル/ヘキサン、５０/５０)によりＲｆ＝０.２０を示す画分を保存し、溶媒を除去して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点１６８-１７２℃
調製例４０ １-(４-アセトキシフェニル)プロピルアセテート(式Ｈ-２)
チャートＨ参照
窒素下０℃にて、無水酢酸(２ｍＬ)中の１-(４-ヒドロキシフェニル)プロパ
ノール(４００ｍｇ)の溶液にピリジン(０.４５ｍＬ)を添加する。この溶液を０℃にて３０分間、室温にて２.５時間撹拌し、次いで１Ｍの塩酸(１０ｍＬ)に添加する。その混合物を塩化メチレン(２×２０ｍＬ)で抽出し、合わせた有機相をセーライン(１０ｍＬ)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下にて濃縮して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである。
ＣＨＮ：実測値：Ｃ,６５.９５;Ｈ,６.７５
実施例７２ ３-(１'-(４-アセトキシフェニル)プロピル)-４-ヒドロキシクマリン(式Ｈ-３)チャートＨ参照
窒素下、乾燥アセトニトリル(２.５ｍＬ)中の４-ヒドロキシクマリン(１２５ｍｇ)および炭酸セシウム(５５２ｍｇ)の混合物を５分間還流し、次いで、乾燥アセトニトリル(１ｍＬ)中の調製例４０の１-(４-アセトキシフェニル)プロピル アセテートで６回に分けて３０分間にわたり処理する。得られた混合物を還流温度にて３時間、室温にて２.６日間撹拌し、次いで、０.１Ｍの塩酸(１０ｍＬ)に添加する。この混合物を酢酸エチル(３×１５ｍＬ)で抽出し、合わせた有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濃縮して半固形物の残渣が得られ、次いで、これを、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント(２０/８０-５０/５０)で溶出するシリカゲル(２３０-４００メッシュ、４５ｇ)上のクロマトグラフィーに付する。ＴＬＣ(酢酸エチル/ヘキサン、５０/５０)によりＲｆ＝０.０９を示す画分を保存し、減圧下にて溶媒を除去して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ)Ｍ＋＝３３８.１１４４
調製例４１ １-(２-ヒドロキシフェニル)プロパノール
メタノール(３０ｍＬ)中の酸化白金(３０２ｍｇ)の混合物を水素雰囲気(バルーン)下にて１時間撹拌し、次いで、２-ヒドロキシプロピオフェノン(２.００ｇ)で処理する。その混合物を水素下にて４時間撹拌し、濾過により触媒を除去した後、その濾液を減圧下にて濃縮し油性残渣が得られ、次いで、これを、酢酸エチル/ヘキサンのグラジエント(５/９５-２０/８０)で溶出するシリカゲル(２３０-４００メッシュ、２００ｇ)上のクロマトグラフィーに付する。ＴＬＣ(酢酸エチル/ヘキサン、２５/７５)によりＲｆ＝０.４１を示す画分を保存し、減圧下にて溶媒を除去して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＮＭＲ(ＣＤＣl３)８.０４,７.１６,６.９２,６.８３,４.７３,２.７８,
１.８６,０.９５δ
調製例４２ １-(２-アセトキシフェニル)プロピルアセテート
１-(４-ヒドロキシフェニル)プロパノールを調製例４１の１-(２-ヒドロキシフェニル)プロパノールに置き換える以外は重要でない変形を施した調製例４０の一般的方法に従って標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ)Ｍ＋＝２３６.１０５１
実施例７３ ３-(１'-(２-アセトキシフェニル)プロピル)-４-ヒドロキシクマリン
１-(４-アセトキシフェニル)プロピルアセテートを１-(２-アセトキシフェニル)プロピルアセタートに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例７２の一般的方法に従って標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＣＨＮ：実測値：Ｃ,７０.６９;Ｈ,５.１９
調製例４３ ４-(３-フェニル-２-プロピニルオキシ)-クマリン(式Ｉ-２)
チャートＩ参照
窒素雰囲気下、窒素流入口を備えた火炎乾燥させたフラスコに、テトラヒドロフラン(１０ｍＬ)、４-ヒドロキシクマリン(２９３ｍｇ)、３-フェニル-２-プロピン-１-オール(３３２μＬ)およびトリフェニルホスフィン(７１１ｍｇ)を導入する。このフラスコを磁気的に撹拌し、０℃まで冷却する。徐々に室温まで温めつつ、反応混合物を１５時間撹拌する。減圧下にて溶媒を除去し茶色残渣を得る。該残渣を塩化メチレン(５０ｍＬ)および水(５０ｍＬ)の間に分配させる。その有機相を分離し、水(３×２５ｍＬ)およびセーライン(２５ｍＬ)で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮して茶黄色残渣が得られ、これを、ヘキサン/酢酸エチル(９０/１０)で溶出するシリカゲル(２３０-４００メッシュ、７５ｇ)上のクロマトグラフィーに付する。適当な画分(Ｒｆ＝０.３５、ＴＬＣ、ヘキサン/酢酸エチル、７５/２５)を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点１４２-１４６℃
調製例４４ ４-(Ｚ-３-フェニル-２-プロペニルオキシ)-クマリン(式Ｉ-３)チャートＩ参照
リンドラー(Ｌindlar)触媒(８ｍｇ)を、酢酸エチル(２０ｍＬ)中の調製例４３の４-(３-フェニル-２-プロピニルオキシ)-クマリン(２００ｍｇ)、新たに蒸溜したキノリン(１４μＬ)の溶液に添加する。該混合物を水素雰囲気下(５０psi)にて４時間掻き混ぜる。混合液をセライトパットを通して濾過し、その濾液を減圧下にて濃縮して淡黄色油性物が得られ、これをヘキサン/酢酸エチル(９５/５)で溶出するシリカゲル(２３０-４００メッシュ、７５ｇ)上のクロマトグラフィーに付する。適当な画分(Ｒｆ＝０.４６，ＴＬＣ、ヘキサン/酢酸エチル、７５/２５)を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点１３０-１３２℃
実施例７４ ４-ヒドロキシ-３-(１-フェニル-２-プロペニル)-クマリン
(式Ｉ-４)チャートＩ参照
還流コンデンサーを備えた火炎乾燥させたフラスコに、乾燥ｏ-キシレン中の調製例４４の４-(Ｚ-３-フェニル-２-プロペニルオキシ)-クマリン(８３ｍｇ)を添加する。フラスコを、予め１４５℃に加熱した油浴中に浸漬する。その溶液を３６分間還流し、次いで、そのフラスコを浴から取り除く。減圧下にて溶媒を除去して黄色固形物残渣が得られ、これを、ヘキサン/酢酸エチル(５０/５０)で溶出するシリカゲル(７０-２３０メッシュ、１００ｇ)上のクロマトグラフィーに付する。適当な画分(Ｒｆ＝０.１６、ＴＬＣ、ヘキサン/酢酸エチル、５０/５０)を合わせ、濃縮して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点１２７-１３３℃
実施例７５ ４-ヒドロキシ-３-(５-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンゾシクロヘプテニル)-クマリン
窒素雰囲気下、窒素流入口を備え、かつ無水ジオキサン(２０ｍＬ)中の６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンゾシクロヘプテン-５-オール(５００ｍｇ)、４-ヒドロキシクマリン(３９９ｍｇ)を入れた火炎乾燥させたフラスコに、三フッ化ホウ素エーテル化物(１.５１ｍＬ)を添加する。混合物を４時間撹拌し、減圧下にて濃縮し、水酸化ナトリウム(１０％、１０ｍＬ)で希釈した後、塩化メチレン(３×５０ｍＬ)で抽出する。有機抽出物を合わせ、セーライン(１０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下にて濃縮し、クロロホルム/メタノール(９５/５)で溶出するシリカゲル(７０-２３０メッシュ、７５ｇ)上のクロマトグラフィーに付する。適当な画分を合わせ、減圧下にて濃縮して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点１８３-１８５℃
実施例７６ ４-ヒドロキシ-３-(１-(６-メトキシ)-１,２,３,４-テトラヒドロナフチル)-クマリン
６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンゾシクロヘプテン-５-オールを１,２,３,４-テトラヒドロ-６-メトキシ-１-ナフトール(６９２ｍｇ)に置き換える以外は重要でない変形を施した実施例７５の一般的方法に従って標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点９０-９５℃
実施例７７ ４-ヒドロキシ-３-(１-(７-メトキシ)-１,２,３,４-テトラヒドロナフチル)-クマリン
６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-ベンゾシクロヘプテン-５-オールを１,２,３,４-テトラヒドロ-７-メトキシ-１-ナフトール(６９２ｍｇ)に置き換える以外は重要でない変形を施した実施例７５の一般的方法に従って標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点９５-１００℃
実施例７８-１０６
前記したものに類似する方法を用いて、以下のさらなる本発明の化合物(これらの内の幾つかは、後記の表Ｉに掲載する質量分析スペクトルデータを有する)を製造する：
７８）クマリン,７-(アリルオキシ)-３-(.アルファ.-エチルベンゼン)-４-ヒドロキシ-
７９）クマリン,３-[.アルファ.-エチル-[[[２-(インドール-３-イル)エチル]カルボニル]アミノ]ベンジル]-４-ヒドロキシ-
８０）クマリン,３-[ビス(シクロプロピル)メチル]-４-ヒドロキシ-７-メトキシ-
８１）クマリン,３-(.アルファ.-エチルベンジル)-４-ヒドロキシ-７-(１-メチルエトキシ)-
８２）クマリン,７-エトキシ-３-(.アルファ.-エチルベンジル)-４-ヒドロキシ-
８３）ブタン,２-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-１-ベンゾピラン-３-イル)-,エチルエステル
８４）クマリン,４-ヒドロキシ-３-(２-フェニルブチル)-
８５）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[1-(4-ヒドロキシフェニル)プロピル]-
８６）クマリン,７-トリフルオロメチル-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-
８７）クマリン,６-フルオロ-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-
８８）クマリン,４-ヒドロキシ-７-メトキシ-３-(１-フェニルプロピル)-
８９）クマリン,４-ヒドロキシ-６-メトキシ-３-(１-フェニルプロピル)-
９０）クマリン,４-ヒドロキシ-７-メチル-３-(１-フェニルプロピル)-
９１）クマリン,３-[１-(４-ブロモフェニル)プロピル]-４-ヒドロキシ-;
融点:１８８.５-１９１℃
９２）クマリン,７-クロロ-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-
９３）クマリン,４,７-ジヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-
９４）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-(４-メトキシフェニル)プロピル]-;
融点:１４９-１５１℃
９５）クマリン,４,６-ジヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-
９６）クマリン,６-アミノ-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-
９７）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-(３-メチルフェニル)ブチル]-
９８）クマリン,３-[１-(３-シアノフェニル)プロピル]-４-ヒドロキシ-
９９）２Ｈ-ナフト[１,２-ｂ]ピラン-２-オン，４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-
１００）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-[４-(２,３-ジヒドロキシ)プロポキシフェニル]プロピル]-
１０１）クマリン,３-[１-(３-シアノフェニル)エチル]-４-ヒドロキシ-
１０２）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-(３-メトキシフェニル)プロピル]-;
融点:１４１-１４３.５℃
１０３）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-(３-ヒドロキシフェニル)プロピル]-
１０４）３-(ジシクロプロピル)メチル-４-ヒドロキシクマリン
１０５）４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-クマリン
１０６）クマリン,４-ヒドロキシ-３-[1-(４-プロピオニルフェニル)プロピル]-
実施例１０７ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｊ-３、
式中、Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２はフェニル、ｎは４)(また、式Ｌ-１、式中、ｎは４、Ｒ１はシクロプロピル)チャートＫおよびチャートＬ参照
活性化させた３Åモレキュラー・シーブで満たした１０ｍＬの等圧滴下漏斗を有し、かつ還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた５０ｍＬ容量の３つ首丸底フラスコを、シクロオクテン-１-アクリル酸,β,２-ジヒドロキシ-δ-ラクトン(０.７５３ｇ)、ｐ-トルエンスルホン酸(０.１８４ｇ)および１０ｍＬのトルエンで満たす。α-シクロプロピルベンジルアルコール(０.５５ｍＬ)を添加し、該反応混合物を約１４０℃に温める。さらにα-シクロプロピルベンジルアルコール(０.３７ｍＬ)を２.５時間後および５時間後に添加する。合計７時間後に、反応混合物を１００ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈し、２回の５０ｍＬ部のエーテルで洗浄する。水性相のｐＨを濃塩酸で１４から１に調整する。白色沈殿が生じたら、これを４回の５０ｍＬ部の塩化メチレンで抽出する。次いで、有機相(塩化メチレン)を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し濃縮して１.１２８gの白色固形物を得る。５０gのシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(２０％酢酸エチル-ヘキサンで溶出する)に付して０.８５９ｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１７３.８-１７５.６℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５１,７.３８,７.２８,６.２６,３.９９,２.６２,２.４４,１.８０-１.７２,１.６０-1.３２,０.７８-０.７０,０.６４-０.５６,０.３２-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ３.７１,４.８１,１３.０６,２２.０３,２５.７５，２６.１７,２８.７７,２９.１３,３０.６３,４３.６３，１０６.１９,
１１０.６６,１２７.３１,１２７.８４,１２９.０９,１４０.９３,
１６１.２１,１６３.９７,１６５.６８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３１５５,３０８０,２９５４,２９２１,２８５２,１６６５,１５５９,１４０７,１１９０,１１８２,１１７２,７０６ｃｍ−１
元素分析、実測値として：Ｃ,７７.９０;Ｈ,７.６８
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｅ３２４,２９６,２９５,２８３,２３３,２０７,１３１,９１
実施例１０８-１１７
前記に類似した方法を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を製造する：
１０８)５,６,７,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｊ-３、式中Ｒ１はエチル、Ｒ２はフェニル、ｎは４)チャートＪ参照
物性値は以下の通りである：
０.４０４ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
融点１８８.９-１９０.６℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４４-７.３５,７.３０-７.２４,５.７６,４.３７,２.６３-２.５９,２.４２-２.３７,２.２１-１.９８,１.７７-１.７１,１.５３-１.３８,１.０２ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.５,１６３.８,１６１.２,１４１.５,
１２９.３,１２７.５,１２７.２,１１０.５,１０６.２,４１.２,３０.６,２９.１,２８.８,２６.１,２５.７,２３.９,２２.０,１２.２ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３１７４,２９５４,２９２４,２８６８,２８５３,１６６４,１６４０,１５６６,１４６２,１４４７,１４１０,１１８８,１１７２,１１１４,１１０１,１０５７,６１１ｃｍ−１
元素分析実測値として：Ｃ,７６,５８;Ｈ,７.６６
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３１２,２９７,２８３,２５５,２２１,１５３,９１
高分解能では、実測値:３１２.１７２１
１０９)５,６,７,８-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-２Ｈ-１-ベンゾピラン-２-オン(式Ｌ-１、式中ｎは２、Ｒ１はエチル)チャートＬ参照
物性値は以下の通りである：
０.５４９ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
融点１７７.５-１７９.８℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４５-７.３５,７.３０-７.２５,５.７６,４.３５,２.４８,２.２４-２.２０,２.１８-１.９９,１.８１-１.７０,１.６９-１.６３,１.０３ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.０３,１６３.９,１５８.４,１４１.８,１２９.２,１２７.５,１２７.１,１０８.４,１０６.０,４１.２,２７.１,２３.９,２１.５,２１.４,２０.２,１２.３ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３１５６,３０８５,３０５８,３０２５,２９５４,２９２６,２８７０,２８５６,１６６８,１６３４,１５５９,１４６０,１４５１,１４３０,１４０４,１３７７,１２１６,１１８２,１１５３,１１１７,１１０７,１０９０,７５６,６９９ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,７５.７９;Ｈ,７.０５
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ２８４,２６９,２５５,２２７,１３１,１２５,９１
１１０)６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
物性値は以下の通りである：
０.１７２ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
融点７２-７５℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４４-７.３６,７.３１-７.２６,５.８４,４.３８,２.７１-２.６７,２.４２-２.３８,２.２３-１.９６,１.７７-１.７３,１.７０-１.６２,１.５６-１.４９,１.３ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.０,１６３.８,１４１.５,１２９.４,１２７.５,１２７.３,１１３.１,１０５.６,４１.２,３３.８,３１.３,２６.１,２４.４,２３.８,２２.１,１２.２ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３１２６,３０８５,３０５８,３０２５,２９５４,２９２２,２８６９,２８５５,１６５７,１６２７,１６０２,１５４８,１４９４,１４５３,１４３４,１４０６,１３７７,１２６６,１２２５,１１９４,１１５４,７５９,６９９ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,７６.２２;Ｈ,７.６７
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ２９８,２６９,２４２,１３９,１１９
１１１)６,７-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-シクロペンタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
物性値は以下の通りである：
０.２８５ｇの標題生成物を淡黄色固形物として単離した。
融点１８３.４-１８５.６℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４３,７.３４,７.２４,６.２９,４.３０,２.７６,２.６２-２.５７,２.２２-２.００,１.００ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)１６６.７,１６３.６,１６３.２,１４２.２,１２９.０,１２７.６,１２６.９,１１１.３,１０４.９,４１.７,３１.１,２５.４,２３.９,１９.８,１２.４ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０７９,３０５６,３０２２,２９５６,２９２５,２８７１,２８５５,１６７２,１６６２,１６２７,１５６１,１４６１,１４４８,１４３６,１４２５,１３７７,１２４５,７００ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,７５.３７;Ｈ,６.６５
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ２７０,２４１,２１３,１５３,１１１,９１
１１２)３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン(式Ｌ-１、式中ｎは３、Ｒ１はシクロプロピル)チャートＬ参照
物性値は以下の通りである：
０.８９６ｇ(６９％)の標題生成物を白色固形物として単離した。
融点８５-８８℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２,７.３７,７.２８,６.２４,３.９７,２.７０,２.４７-２.４３,１.８２-１.７５,１.７１-１.６４,１.５９-１.５２,１.３７-１.２９,０.７８-０.７１,０.６５-０.５７,０.３２-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.３,１６３.９,１６３.８,１４０.９,１２９.１,１２７.９,１２７.４,１１３.２,１０５.７,４３.７,３３.８,３１.３,２６.１,２４.４,２２.１,１３.０,４.９,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３１３８,３０７６,３０６０,３０２５,２９９７,２９５２,２９２３,２８６８,２８５５,１６５８,１６２８,１５４９,１４９５,１４５５,１４３３,１４０６,１３７７,１２７５,１２２８,１１９６,１１５４,１１３８,１０７１,１０６７,７０４ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,７７.０３;Ｈ,７.１８
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３１０,２８２,２８１,２６９,２１９,１３１,９１
高分解能では、実測値:３１０.１５７８
１１３)３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７-ジヒドロ-４-ヒドロキシ-シクロペンタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
物性値は以下の通りである：
０.６９５ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
融点１８３.３-１８４.８℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５０,７.３５,７.２６,６.５１,３.８４,２.７７,２.６０,２.０５,１.５１-１.４０,０.７８-０.７０,０.６９-０.４９,０.３１-０.２３ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６６.９,１６３.６,１６３.３,１４１.６,１２８.９,１２７.８,１２７.０,１１１.５,１０５.１,４４.３,３１.１,２５.５,１９.８,１３.０,５.１,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３００１,２９５５,２９２４,２８６７,２８５６,１６６１,１６１２,１５６６,１５４４,１４３９,１４２４,１３７８５,１２６１,１２２３ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,７６.２１;Ｈ,６.３３
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ２８２,２５３,２４１,１６５,１３１,１１１,９１
１１４)３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０,１１,１２,１３,１４-デカヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロドデカ[ｂ]ピラン-２-オン
物性値は以下の通りである：
０.２４５ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
融点９７.８-９９.０℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５１,７.３７,７.２９,６.２０,３.９７,２.５５-２.４９,２.３２,１.８８-１.８３,１.５７-１.５０,１.４０-１.３３,１.３１-１.２３,０.７７-０.７０,０.６５-０.５８,０.３２-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.３,１６４.７,１６０.７,１４０.９,１２９.１,１２７.９,１２７.４,１１１.７,１０６.４,４３.６,２７.５,２６.８,２５.０,２４.９,２４.８,２３.７,２２.５,２２.１,２１.９,１４.０,１３.０,４.９,３.９ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９４２,２９２３,２８５５,１６５８,１６３２,１５４６,１４６８,１２０８ｃｍ−１
元素分析実測値として：Ｃ,７８.９３;Ｈ,８.４８
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３８０,３５２,３３９,２８９,１３１
１１５)３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-２-オン
融点１８０.０-１８１.２℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２,７.３５,７.２６,６.１４,３.９２,２.４９,２.３０-２.２６,１.８２-１.７４,１.７２-１.６５,１.４０-１.３１,０.７９-０.７０,０.６３-０.５６,０.３２-０.２４ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.３,１６３.９,１５８.４,１４１.２,１２９.１,１２７.８,１２７.３,１０８.６,１０６.１,４３.７,２７.１,２１.６,２１.４,２０.２,１３.０,５.０,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０２５,２９９６,２９５２,２９２４,２８６７,２８５５,１６６８,１６３４,１５６４,１４６０,１４５０,１４０７,１３３７,１２１９,１１８１,７０５ｃｍ−１
元素分析実測値として：Ｃ,７６.９９;Ｈ,６.９６
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ２９８,２６８,１７９,１３１
１１６)３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０,１１,１２-オクタヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロデカ[ｂ]ピラン-２-オン
物性値は以下の通りである：
０.３１５ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
融点８７.６-９０.４℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５１,７.３８,７.２８,６.２０,４.０２,２.７４-２.６８,２.５０,１.８８-１.８４,１.６７-１.５７,１.４５-１.４０,１.３-１.３１,１.２９-１.２１,０.７７-０.７１,０.６７-０.５６,０.３３-０.２７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.５,１６４.６,１６０.３,１４０.８,１２９.１,１２７.８,１２７.４,１１１.１,１０６.２,４３.８,２８.８,２６.９,２５.７,２５.４,２５.３,２２.７,３３.５,２１.１,２０.７,１３.０,４.８,３.６ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０７６,３０２４,２９９８,２９２９,２８５６,２８５７,１６６０,１６３２,１５４７,１４５５,１４４９,１３９６,１２３０,１２０６,１１９３,１１７１,１１３０,６９６ｃｍ−１
元素分析実測値として：Ｃ,７８.４１;Ｈ,８.１２
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３５２,３２４,３１１,２６１,２４８,２３４,１３１
高分解能では、実測値：３５２.２０３８
１１７)３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９,１０,１１-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-シクロノナ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
物性値は以下の通りである：
０.１９４ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
融点８１.７-８４.０℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５１,７.３７,７.２９,６.２２,４.０１,２.６５,２.６１,２.４６-２.４３,１.７９-１.７８,１.５８-１.３１,０.７９-０.７０,０.６６-０.５７,０.３３-０.２５ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.６,１６４.２,１６１.１,１４０.８,１２９.１,１２７.９,１２７.４,１１１.６,１０６.３,４３.５,３０.２,２５.９,２５.７,２５.０,２４.９,２４.０,２２.９,１３.１,４.８,３.７ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３１３３,３０７５,３０６０,３０２４,２９９６,２９５０,２９２３,２８６７,２８５６,１６５９,１６３２,１５５０,１４６６,１４５１,１４００,１２０７,１１８１,１１５７,１１３８,７００ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,７７.４７;Ｈ,７.５９
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３３８,３１０,２４７,２２１,１３１,９１
高分解能では、実測値：３３８.１８７２
実施例１１８ ３-(ジシクロプロピルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｊ-３、式中Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２はシクロプロピル、ｎは４)チャートＪ参照
活性化３Åモレキュラー・シーブを充填した１０ｍＬ等圧滴下漏斗を有し、かつ還流コンデンサーおよび窒素流入口を付した５０ｍＬの三首丸底フラスコを、シクロオクテン-１-アクリル酸,β,２-ジヒドロキシ-δ-ラクトン(０.４８３ｇ)、ｐ-トルエンスルホン酸(０.１１８ｇ)および２ｍＬのトルエンで満たす。８ｍＬのトルエン中のジシクロプロピルカルビノール(０.４１８ｇ)の溶液を添加し、その反応混合液を約１４０℃に加温する。１時間後に、さらにカルビノール(０.２８０ｇ)を添加する。合計２時間後に、その反応混合液を１００ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈し、５０ｍＬ部のエーテルで２回洗浄する。濃塩酸で水性相のｐＨを１４から１に調整する。白色の沈殿が生成したら、これを５０ｍＬ部の塩化メチレンで３回抽出する。次いで、その有機相(塩化メチレン)を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して０.４８３ｇの白色固形物を得る。５０ｇシリカゲル上のクロマトグラフィー(２０-３０％酢酸エチル-ヘキサンで溶出)に付して、０.３４１ｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１９６.９-１９７.５℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４４,２.６８,２.６４-２.６０,２.５６-２.５２,１.７９-１.７１,１.６９-１.６１,１.５５-１.４１,１.０４-０.９３,０.６０-０.５１,０.４８-０.４２ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.７,１６４.３,１６０.８,１１０.４,１０５.４,３９.７,３０.６,２９.２,２８.８,２６.２,２６.０,２２.１,１２.４,３.６,２.４ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０７８,３００８,２９９６,２９５４,２９２６,２８５６,１６５８,１６１０,１５４７,１４１３,１２３５,１２１５,１２０５,１１７６,１１６０,１１０２,１１７９ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ２８８,２６０,２５９,２４７,２３２,９５
高分解能では、実測値：２８８.１７３１
実施例１１９)カルバミン酸,[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-,フェニルメチルエステル(式Ｍ-６)チャートＭ参照
３Åモレキュラー・シーブ(１８０ｇ)を含有するソックスレー抽出器および窒素流入口を有する１２-Ｌの三首丸底フラスコを、シクロオクテン-１-アクリル酸,β,２-ジヒドロキシ-δ-ラクトン(５９.６ｇ)、ｐ-トルエンスルホン酸(１４.９ｇ)および塩化メチレン(７.２Ｌ)で満たす。調製例４９-５２に記載したごとく調製したシクロプロピル-(３-アミノカルボベンゾキシフェニル)メタノール(９０.０ｇ)を添加し、該反応混合液を１時間加熱還流する。次いで、該反応混合液を２０℃に冷却し、１:１の飽和塩化ナトリウム/飽和重炭酸ナトリウム(３Ｌ)、水(３Ｌ)および飽和塩化ナトリウム(３Ｌ)で洗浄し、各水性相を塩化メチレン(２×１.５Ｌ)で逆洗する。次いで、有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過して約１.５Ｌに濃縮する。その反応混合液を-２０℃に７２時間冷却し、濾過し、減圧下にて乾燥して１０３.５ｇを得る。次いで、その未精製生成物を１２.５ｍＬ/ｇのヘキサンでスラリー化し、濾過した後に乾燥して１０２.４ｇの標題生成物を得る。結晶化により母液を濃縮し、残渣を酢酸エチルから再結晶させることによりさらに１０.９ｇの標題化合物を得る。
標題化合物の物性値は後記の実施例１１９Ａである。
実施例１１９Ａ (式Ｋ-１でもある)カルバミン酸,[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-,フェニルメチルエステル(式Ｊ-３、式中Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２はｍ-(ＮＨＣＯ２-ベンジル)フェニル、ｎは４)チャートＪおよびＫ参照
還流コンデンサーおよび窒素流入口を有する５０ｍlの三首丸底フラスコを、シクロオクテン-１-アクリル酸,β,２-ジヒドロキシ-δ-ラクトン(０.２１９ｇ)、ｐ-トルエンスルホン酸(０.０５３ｇ)および３Åモレキュラー・シーブで満たす。５ｍＬのトルエン中の調製例４５-４７に記載したごとく調製したシクロプロピル-(３-アミノカルボベンゾキシフェニル)メタノール(０.３００ｇ)を添加し、その反応混合液を１１０℃に７時間加熱する。次いで、その反応混合液を５０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈し、２５ｍＬ部のエーテルで２回洗浄する。水相のｐＨを濃塩酸で１４から１に調整する。白色沈殿が生成したら、これを５０ｍＬ部の塩化メチレンで３回抽出する。有機相(塩化メチレン)を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮して０.２７５ｇのベージュ色固形物を得る。２０ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィー(３５-１００％エーテル-ヘキサン、次いで５％メタノール-塩化メチレンで溶出)に付して、白色固形物としての０.４６ｇの標題生成物、ならびに０.１７６ｇの標題生成物および出発物質ピロンの混合物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点１１３-１１５℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４８,７.３８-７.２６,７.１７,６.７０,６.２９,５.２０,３.９５,２.６４-２.６０,２.４７-２.４３,１.７６-１.７２,１.６１-１.４２,０.８８,０.７３-０.７２,０.６３-０.５５,０.２９-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.６,１６４.０,１６１.３,１４２.２,１３８.５,１２９.９,１２８.５,１２８.３,１２８.２,１２２.９,１１８.０,１１７.９,１１７.６,１１０.７,１０６.０,６７.０,４３.７,３０.７,２９.１,２８.８,２６.２,２５.８,２２.１,１３.０,４.９,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３３０４,２９９５,２９５３,２９２３,２８５５,１７３４,１６９８,１６６５,１６６６,１６３３,１６１０,１５９５,１５３３,１４９１,１４６３,１４５５,１４４５,１４０６,１３７７,１３１３,１２２２,１１７５,１０８５,１０６８,７４０,６９６ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４７３,４４５,３８２,３３８,９１
高分解能では、実測値：４７３.２２０２
実施例１２０ Ｎ-(３-(シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-メチル)-フェニル)-Ｎ',Ｎ''-ジイソプロピル-グアニジン(式Ｋ-３)チャートＫ参照
パール水素化管を炭素上パラジウム(０.０２４ｇ)、実施例１１９Ａの標題生成物(式Ｋ-１)(０.１３３ｇ)および２ｍＬのメタノールで満たす。その管を、４８psi水素下、室温にて２０時間振盪する。次いで、その反応混合物をメタノールで希釈し、セライトを通して濾過した後、濃縮して０.１２０ｇの式Ｋ-２の化合物が白色固形物として得られ、さらに精製しないでこれを用いる(ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３３９,３１１,３１０,２３１,１８７,１５９)。窒素流入口を有する１０ｍＬの二首パールフラスコを、Ｎ-ｔ-ＢＯＣ-β-アラニン(０.０６４ｇ)、式Ｋ-２の化合物(０.１２０ｇ)および１ｍＬの塩化メチレンで満たし、１,３-ジイソプロピルカルボジイミド(０.０４４ｍl)を滴下し、該反応混合物を室温にて４日間撹拌する。その反応混合物を濃縮して０.３００ｇの淡紅色の油性物を得る。これを、２５ｇシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.０８０ｇの標題生成物を淡紅色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１７２-１７５℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４０,７.２３,７.１９,６.９７,６.７４,６.９２-３.８５,３.７２,３.４８,１.７６-１.６８,１.４２-１.２６,１.２１-１.１８,０.９１-０.８６,０.６２-０.７０,０.４２-０.５１,０.３７-０.３６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.７,１６０.４,１５３.７,１５０.５,１４６.４,１３４.８,１２９.６,１２９.２,１２６.６,１２３.７,１２１.６,１１２.３,１０５.７,４５.７,３０.８,２９.３,２８.９,２８.３,２６.２,２５.９,２２.４,１３.９,１２.７,６.２,３.９ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０７３,３０５８,２９５２,２９２１,２８６８,２８５４,１６５８,１６３７,１６１９,１５８８,１５８９,１４８８,１４６１,１４４５,１４２５,１３８９,１３６８,１３５３,１３３４,１１７１,１１２８ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)４６５,３７９,３３９,３１０,２７７,２３３,２１３,１８７,１４６,１３０,１１９,８５,６９,５８,４４ｍ/ｚ
実施例１２１ １０-シクロプロピルメチル-３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｌ-２、式中Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２は-ＣＨ２-シクロプロピル、ｎは４)チャートＬ参照
窒素流入口および１０ｍＬ等圧滴下漏斗を有する５０ｍＬの三首丸底フラスコを、ジイソプロピルアミン(０.２５ｍＬ)および２ｍＬのテトラヒドロフランで満たし、４ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例１０７の標題生成物(０.２２９ｇ)溶液でその滴下漏斗を満たす。そのフラスコを氷浴中に置き、２分間にわたっりｎ-ブチルリチウム(１.１０ｍＬ)を滴下する。０℃にて２０分間撹拌した後に、ドライアイス/アセトン浴中にて該反応液を-４０℃に冷却し、実施例１０７の標題生成物溶液を５分間にわたって滴下する。その滴下漏斗をさらに１ｍＬのテトラヒドロフランで濯ぎ、その明橙色反応混合物を-５０ないし-３０℃にて２０分間撹拌する。１分間にわたってブロモメチル シクロプロパン(０.０８３ｍＬ)を滴下し、その反応混合物を１０℃に加温しつつさらに２.５時間撹拌する。その淡黄色溶液を１０ｍＬの１０％塩酸でクエンチし、少量の塩化ナトリウムを添加する。次いで、その反応混合物を３０ｍＬ部の塩化メチレンで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し、濃縮して０.２７１ｇの白色がかった固形物を得る。これを、２５ｇシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.１３２ｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点８６-９０℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５１,７.３８,７.３０,６.２３,４.０１,３.０７-３.０３,２.７８-２.７３,２.２４-２.２０,２.０２-１.９４,１.７９-１.５６,１.３９-１.２４,１.２１-１.１４,０.８６-０.６４,０.６３-０.５８,０.４３-０.３９,０.３２-０.２７,０.０９-０.０７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.５,１６３.７,１６２.４,１６２.３,１４１.０,１２９.１,１２７.９,１２７.８,１２７.３,１１２.０,１０５.９,１０５.７,４３.６,４３.５,３９.５,３９.４,３６.２,３５.５,３０.４,３０.３,２７.２,２５.７,２５.６,２３.０,１３.１,１３.０,９.６,９.５,４.９,４.６,４.４,３.７,３.６ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０２４,２９９６,２９５３,２９２２,２８６８,２８５５,１６５７,１６３１,１５４５,１４６０,１４５５,１４０２,１２０９,１１９７,１１７９,１１３１ｃｍ−１
元素分析実測値として：Ｃ,７９.３４;Ｈ,８.２９
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３７８,３５０,３４９,３３７,２８７,１３１,９１,５５
実施例１２２-１３３
前記に類似した方法を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する：
１２２)１０-ベンジル-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニル-プロピル-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０４１ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
融点７６-８０℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４０-７.３０,７.２８-７.１７,５.７７-５.７５,４.４０-４.３５,３.３０-３.１９,２.８８-２.８１,２.７８-２.５９,２.２１-１.９４,１.７０-１.６０,１.３３-１.２３,１.０５-０.９０ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１４０.１,１２９.４,１２９.４,１２８.９,１２８.３,１２８.２,１２７.５,１２７.４,１２７.３,１２６.０,４１.０,４０.９,３７.３,３７.２,３５.２,３０.２,２７.０,２５.６,２３.９,２２.９,１２.１ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５３,２９２４,２８７０,２８５５,１６５９,１６３０,１５４３,１４５４,１４０３,１２０７,１１９６,６９８ｃｍ−１
元素分析実測値として：Ｃ,８０.５１;Ｈ,７.５３
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４０２,３７３,１２０,９１
１２３)１０-ベンジル-３-ジシクロプロピルメチル-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０８５ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点９４-９７℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４９,７.２９-７.１４,３.２９-３.２１,２.８９-２.７５,２.２２-２.１３,１.８４-１.８１,１.７７-１.５５,１.４３-１.３１,１.００-０.８６,０.５３-０.４３ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１９４.４,１６４.０,１６０.９,１４０.２,１２８.９,１２８.３,１２５.９,１１１.９,１０５.０,４０.９,３９.２,３７.３,３５.２,３０.２,２７.１,２５.６,２３.０,１２.４,１２.２,３.６,３.４,２.５,２.２ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０００,２９５３,２９２２,２８５５,１６５７,１６３１,１５４３,１４５５,１２３１,１２１２,１１９７,１１７５ｃｍ−１
元素分析実測値として：Ｃ,７９.２１;Ｈ,７.９８
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３７８,３４９,３３７,２８７,９１
高分解能では、実測値：３７８.２１９１
１２４)８-シクロプロピルメチル-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニル-プロピル)-５,６,７,８-テトラヒドロ-クロメン-２-オン(式Ｌ-２、式中１はエチル、Ｒ２は-ＣＨ２-シクロプロピル、ｎは２)チャートＬ参照
０.１０８ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点６８-７３℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４３,７.３７,７.２８,５.８２,４.３７-４.３１,２.６５-２.６４,２.２３-２.２１,２.１９-２.１２,２.０９-１.９９,１.９７-１.８９,１.８０-１.４５,１.０２,０.７７-０.７１,０.５３-０.４３,０.１０-０.０９ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６３.７,１６１.０,１４１.８,１２９.２,１２８.５,１２７.６,１２７.１,１０８.４,１０６.０,４１.２,３７.４,３７.１,２６.８,２３.９,２０.７,１９.１,１２.３,８.７,８.６,５.３,３.９ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５３,２９２６,１６６１,１６３２,１５５１,１４５８,１４５４,１４０３,１２１５ｃｍ−１
高分解能では、実測値：３３８.１８８１
１２５)９-シクロプロピルメチル-３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５-Ｈ-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０８７ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点７７-８３℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２,７.３８,７.２９,６.２１-６.２０,３.９７,２.９４-２.９０,２.６０-２.５０,２.４４-２.３３,１.８３-１.６９,１.６４-１.６０,１.３７-１.２６,０.８０-０.７１,０.６５-０.５３,０.５２-０.３８,０.３２-０.２４,０.１３-０.０７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.７,１６５.３,１６４.０,１４０.９,１２９.２,１２７.９,１２７.４,１１２.４,１０５.６,４４.５,４３.７,３５.４,２８.７,２８.６,２６.６,２６.５,２６.３,２０.７,１３.０,９.２,４.９,４.１,３.８,３.７ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５１,２９２３,２８５５,１６５４,１６２８,１５４１,１２０５ｃｍ−１
元素分析実測値として：Ｃ,７９.０４;Ｈ,７.６０
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３６４,３３６,３３５,３２３,２７３,１９３,１３１,９１,５５
１２６)４-ヒドロキシ-１０-メチル-３-(１-フェニル-プロピル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０５７ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１８２-１８６℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４４-７.３５,７.３０-７.２５,５.８９-５.８２,４.４３-４.３３,３.０７-３.００,２.７１-２.６１,２.２４-２.１２,２.０９-１.９８,１.７３-１.５１,１.３９-１.１５,１.２９,１.０２ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.４,１６３.８,１６２.９,１６２.８,１４１.７,１４１.６,１２９.４,１２７.６,１２７.３,１１１.０,１１０.９,１０６.０,１０５.９,４１.３,３７.９,３３.５,３３.４,３０.２,３０.１,２６.９,２６.０,２４.０,２３.９,２２.８,２２.７,１６.９,１２.３,１２.２ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５４,２９２４,２８７０,２８５５,１６６９,１６３２,１５４６,１５３５,１４５３,１２０６,１１７８ｃｍ−１
元素分析実測値として：Ｃ,７７.１０;Ｈ,８.１９
高分解能では、実測値：３２６.１８７３
１２７）３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-１０-エチル-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.１０３ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点９４-９８℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２,７.３８,７.２８,６.２２,４.０１,２.８４-２.７０,２.２３-２.１４,２.０１-１.９７,１.８０-１.５１,１.３９-１.３１,０.９８-０.８６,０.７６-０.７１,０.６４-０.５７,０.３２-０.２７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.７,１６３.８,１６２.３,１４１.１,
１２９.２,１２８.０,１２７.９,１２７.５,１１２.５,１１２.４,１０６.０, １０５.８,４３.８,４３.６,４１.０,４０.９,３５.７,３０.５,３０.４,
２７.３,２５.８,２４.４,２３.１,１３.２,１３.１,１２.８,５.０,４.７,
３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５２,２９２４,２８５５,１６５８,１６３２,１５４５,１２０９,１１９６,１１８０ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,７８.１９;Ｈ,８.１１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３５２,３２４,３２３,３１１,２６１,１３１,９１
１２８）３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-１０-プロピル-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０９３ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点７８-８４℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５１,７.３８,７.２９,６.２３,４.０２,２.９７-２.９１,２.７６-２.６９,２.１８-２.１４,２.０２-１.９４,１.７８-１.５６,１.３６-１.２６,１.２２-１.０７,０.９５-０.８６,０.７７-０.７１,０.６５-０.５７,０.３１-０.２５ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１６５.７,１６３.８,１６２.４,１４１.１,
１２９.２,１２８.０,１２７.９,１２７.４,１１２.３,１１２.２,１０６.０,
１０５.８,４３.８,４３.６,３８.６,３８.５,３５.９,３３.４,３０.５,
３０.４,２７.３,２５.８,２５.７,２３.１,２１.２,１４.１,１３.２,５.１,
４.７,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５５,２９２６,２８６８,２８５５,１６５８,１６３２,１５４６,１４５４,１２０９,１１９６ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３６６,３３８,３２５,２７５,１３１,９１
高分解能では実測値:３６６.２１９１
１２９）１０-ブチル-３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.１７８ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点７８-８２℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２,７.３８,７.２９,６.２２,４.０１,２.９２-２.８９,２.７６-２.６９,２.１８-２.１７,１.９８-１.９６,１.７８-１.５９,１.５６-１.４６,１.４０-１.２６,１.２３-１.０９,０.９３-０.８６,０.７６-０.７２,０.６４-０.５７,０.３２-０.２７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１６５.６,１６３.６,１６２.４,１４１.０,
１２９.１,１２７.９,１２７.８,１２７.３,１１２.１,１０５.９,４３.７,
４３.５,３８.８,３８.７,３５.７,３０.９,３０.４,３０.３,３０.２,２７.２,２５.６,２３.０,２２.６,１４.０,１３.１,１３.０,４.９,４.６,３.７ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５３,２９２２,２８６８,２８５６,１６５７,１６３２,１５４５,１４０２,１２０９,１１９５ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,７８.７８;Ｈ,８.６８
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３８０,３５２,３３９,２８９,１３１,９１
高分解能では実測値:３８０.２３４３
１３０）３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-１０-(テトラヒドロ-ピラン-２-イルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.４１ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点８８-９３℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ７.５０,７.３,７.２８,６.１９,４.０４-３.９４,３.４２-３.３４,３.２１-３.１２,２.７０-２.６８,２.２６-２.２０,１.８０-１.６９,１.６１-１.４３,１.３４-１.２０,０.９０-０.８３,０.７４-０.７３,０.６２-０.５６,０.３９-０.２５ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.７,１６５.６,１６３.９,１６２.６,
１６２.５,１４１.１,１２９.３,１２８.１,１２８.０,１２７.４,１１１.７,
１１１.６,１０６.０,１０５.９,７４.９,６８.５,４３.８,４３.７,３７.７,
３４.９,３４.０,２.３,３０.４,２７.３,２７.２,２６.２,２５.７,２３.６,
２３.０,１３.３,１３.１,５.１,４.８,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９３０,２８５４,１６５８,１６３１,１５４６,１４６１,１４５２,１４０３,１２０８,１２０２,１１８１,１０９２ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,７６.５２;Ｈ,８.２７
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４２２,３９４,３３７,３３１,１３１,９１
高分解能では実測値:４２２.２４６５
１３１）３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-１０-イソブチル-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０７３ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点８６-９２℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５１,７.３７,７.２９,６.２０,４.０１,３.０３-２.９８,２.７４-２.６７,２.２１-２.１８,１.９９-１.９２,１.７９-１.６５,１.６１-１.５７,１.３４-１.２２,１.１９-０.９６,０.９２-０.８７,０.７５-０.７３,０.６３-０.５８,０.２９-０.２８ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１６５.５,１６３.６,１６２.３,１６２.２,
１４１.０,１２９.２,１２９.１,１２８.１,１２８.０,１２７.４,１１２.０,
１０５.９,１０５.７,４３.７,４３.５,４０.２,４０.１,３６.３,３６.０,
３５.９,３０.５,３０.４,２７.３,２６.１,２６.０,２５.６,２３.２,２３.１,２２.４,２２.３,１３.１,５.０,４.６,３.７ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５６,２９２２,２８６６,２８５４,１６５８,１６３３,１５４５,１４６５,１４５４,１４０２,１２０９,１１９６,１１７８ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,７８.７８;Ｈ,８.６７
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３８０,３５２,３３９,２８９,１３１
高分解能では実測値:３８０.２３４２
１３２)３-(シクロプロピル-フェニルメチル)-４-ヒドロキシ-１０-(３-メチル-ブチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.２３５ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点８３-８８℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ７.５０,７.３７,７.２７,６.２１,４.００,２.８６,２.８０,２.７５-２.７２,２.２１-２.１５,１.９９-１.８９,１.７７-１.４７,１.３７-１.２６,１.２１-１.１１,０.９１-０.８６,０.７７-０.７２,０.６４-０.６０,０.２９-０.２８ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１６５.７,１６５.６,１６３.８,１６２.５,
１６２.４,１４１.１,１２９.３,１２９.２,１２８.０,１２７.９,１２７.５,
１２７.４,１１２.２,１０６.０,１０５.８,４３.８,４３.７,３９.４,３９.３,３７.４,３５.９,３５.８,３０.５,３０.４,２９.２,２９.１,２８.２,２８.１,２７.４,２５.８,２３.２,２２.７,２２.６,１３.３,１３.２,５.１,４.７,
３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５４,２９２３,２８６８,２８５４,１６５８,１６３２,１５４６,１４５６,１２０９,１１９５ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,７９.０４;Ｈ,８.７５
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３９４,３６６,３５３,３０３,２２３,１７２,１３１,９１
高分解能、実測値:３９４.２５１０
１３３）３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-１０-(テトラヒドロ-フラン-３-イルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０８７ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点８０-８４℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ７.５３-７.４９,７.４１-７.３６,７.３１,６.２９,４.０６-３.９７,３.９２-３.８３,３.７９-３.７０,３.４０-３.３０,２.９９-２.８９,２.７９-２.７３,２.２２-１.９８,１.８０-１.５０,１.４０-１.２２,１.２１-１.０８,０.７７-０.７１,０.６４-０.５６,０.３２-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１６５.５,１６３.７,１６１.３,１４０.９,
１２９.３,１２８.１,１２７.９,１２７.５,１１２.７,１１２.６,１０６.３,
７３.４,７３.０,６７.９,４３.８,４３.６,３７.９,３７.８,３６.０,３４.５,３４.４,３２.８,３２.３,３０.５,３０.４,２７.４,２５.６,２３.３,１３.２,１３.１,５.１,４.７,３.９,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５３,２９２３,２８６８,２８５５,１７０１,１６６１,１６３５,１５５０,１４５２,１２０９,１１９８ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４０８,３８０,３３７,３１７,１３１,９１
高分解能、実測値：４０８.２２９３
実施例１３４ チャートＬに示す３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-１０-(１-ヒドロキシ-プロピル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｌ-２、式中Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２は-ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＣＨ３、ｎは４)
窒素流入口および１０ｍＬ等圧滴下漏斗を有する５０ｍＬ容量の三つ首丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン(０.２７ｍＬ)および２ｍＬのテトラヒドロフランを満たし、該滴下漏斗を４ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例１０７の標題生成物(０.２４９ｇ)の溶液で満たす。該フラスコを氷浴中に置き、ｎ-ブチルリチウム(１.１５ｍＬ)を２分間にわたり滴下する。０℃にて２０分間撹拌した後に、該反応液を、ドライアイス/アセトン浴中で-４０℃まで冷却し、実施例１０７の生成物の溶液を５分間にわたり滴下した。該滴下漏斗を、さらに１ｍＬのテトラヒドロフランで濯ぎ、該明橙色反応混合物を-５０℃ないし-３０℃にて２０分間撹拌する。１分間にわたりプロピオンアルデヒド(０.１７ｍＬ)を滴下し、該反応混合物を５℃に加温しつつさらに１時間撹拌する。該淡黄色溶液を１０ｍＬの１０％塩酸でクエンチし、少量の塩化ナトリウムを添加する。次いで、該反応混合物を３０ｍＬ部の塩化メチレンで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し濃縮して０.３７６ｇの透明固形物を得る。これを、２５ｇシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.０４７ｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１１５-１１８℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ７.５３-７.４９,７.４１-７.３６,７.３１,６.２９,４.０６-３.９７,３.９２-３.８３,３.７９-３.７０,３.４０-３.３０,２.９９-２.８９,２.７９-２.７３,２.２２-１.９８,１.８０-１.５０,１.４０-１.２２,１.２１-１.０８,０.７７-０.７１,０.６４-０.５６,０.３２-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１６５.１,１６３.６,１６１.２,１４０.７,
１２９.２,１２７.９,１２７.８,１２７.４,１１２.５,１０６.２,１０６.０,
７２.７,４４.４,４４.３,４３.８,４３.６,３０.６,３０.２,３０.１,２８.６,２７.５,２７.１,２５.３,２３.３,２３.１,１３.１,１３.０,９.９,５.０,
４.６,３.８ｐｐｍ
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３８２,３５４,３２４,１３１,９１
高分解能では実測値:３８２.２１３７
実施例１３５ チャートＬに示す９-ブト-３-エニル-３-(シクロプロピル-フェニル-メチル)-４-ヒドロキシ-６,７,８,９-テトラヒドロ-５Ｈ-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｌ-２、式中Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２は-(ＣＨ２)２-ＣＨ=ＣＨ２、ｎは３)
窒素流入口および１０ｍＬ等圧滴下漏斗を有する５０ｍＬ容量三つ首丸底フラスコに、ジイソプロピルアミン(０.３６ｍＬ)および２ｍＬのテトラヒドロフランを満たし、該滴下漏斗を４ｍＬテトラヒドロフラン中の実施例１１２の標題生成物(０.２４２ｇ)の溶液を満たす。該フラスコを-７８℃に冷却し、２分間にわたりｎ-ブチルリチウム(１.６ｍＬ)を滴下する。-７８℃にて５分間撹拌した後に、該反応混合物を０℃にて２０分間撹拌し、次いで-４０℃に冷却する。実施例１１２の標題生成物の溶液を、７分間にわたって滴下し、該金色溶液を-４０ないし-２０℃にて２０分間撹拌する。１分間にわたってジヨードブタン(０.１０ｍＬ)を滴下し、該反応混合物を０℃に加温しつつさらに２時間撹拌する。該淡黄色溶液を１０ｍＬの１０％塩酸でクエンチし、少量の塩化ナトリウムを添加する。次いで、該反応混合物を、３０ｍＬ部の塩化メチレンで２回抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し濃縮して金色固形物を得る。これを、２５ｇシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点５９-６５℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ７.５２,７.３８,７.３０,６.２２,５.８６-５.７５,５.００,３.９７,２.８３-２.７８,２.５６-２.３８,２.２０-１.９４,１.８８-１.４８,１.４７-１.２６,０.７７-０.７１,０.６５-０.５７,０.３２-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ１６５.５,１６５.２,１６３.９,１４０.９,
１３７.９,１２９.２,１２７.９,１２７.４,１１５.０,１１２.５,１０５.８,
１０５.７,４３.７,４３.１,３１.６,２９.５,２８.４,２８.３,２６.５,
２６.３,２６.２,２０.７,２０.６,１３.０,４.９,３.９,３.８ｐｐｍ
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３６４,３３６,３３５,３２３,２７３,１９３,１９１,９１,５５
高分解能、実測値：３６４.２０４９
実施例１３６ チャートＪに示す３-(１-ベンジル-２-フェニル-エチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｊ-３、式中Ｒ１はベンジル、Ｒ２はベンジル、ｎは４)
実施例１０７および製法４８に記載したものに類似した方法を用いて、標題化合物を製造できる。０.０４２ｇの標題生成物を白色固形物として単離する。
融点１９４-１９６℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ７.４５,７.３６,７.２６,７.１８,６.０８,４.４５,２.７７-２.５８,２.４７-２.４０,１.７４,１.５４-１.４２ｐｐｍ
ＭＳ(ＥＩ)３８８,２９７,２８４,１９５,１９４,９１ｍ/ｚ
高分解能では実測値：３８８.２０３８
製法４５ シクロプロピル-(３-ニトロフェニル)メタノン
温度計および滴下漏斗を備えた２５０ｍＬ容量、三つ首フラスコを、発煙硝酸(９０％、１３０ｍＬ)で満たし、-１０℃に冷却する。該滴下漏斗を介して１５分間にわたりシクロプロピルフェニルケトン(２１ｍＬ)を滴下する。該ケトンの添加の間に、該反応温度を-７および-１３℃の間に維持する。-１０℃にてさらに１０分間撹拌した後に、該反応混合物を１Ｌの砕いた氷に注ぎ、７００ｍＬのトルエンで抽出し、２部の５％水酸化ナトリウム溶液、１部のブラインで洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して２８.１４ｇの黄色油性物を得る。５０ｍＬのメタノールから再結晶させ、１４.６２ｇの標題生成物を白色結晶として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ８.８６,８.４３,８.３４,７.７０,２.７２,１.３３,１.１７ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５４,２９２５,１６６４,１６１４,１５２９,１４４２,１３８６,１３５２,１２２５,１０８２,１０４７,８５２,７２０,６８９ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,６２.８９;Ｈ,４.７３;Ｎ,７.３２
ＭＳ(ＥＩ)１９１,１５０,１０４,６９ｍ/ｚ
製法４６ シクロプロピル-(３-アミノフェニル)メタノン
パール水素化管を、炭素パラジウム(０.０３０ｇ)、製法４５のシクロプロピル-(３-ニトロフェニル)メタノン(０.２５０ｇ)および１０ｍＬのメタノールで満たす。該管を４０psi水素下室温にて一晩振盪する。該反応混合物をセライトを通して濾過し濃縮して、０.２０７ｇの標題生成物を得、これはさらを精製せずに用いる。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ７.４０,７.２７,７.２２,６.８７,３.８７,２.６２,１.２０,１.０２ｐｐｍ
製法４７ チャートＪに示すシクロプロピル-(３-アミノカルボベンゾキシフェニル)メタノール(式Ｊ-２、式中Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２はｍ-(ＮＨＣＯ２ベンジル)フェニル)
１０ｍＬの塩化メチレン中の製法４６のシクロプロピル-(３-アミノフェニル)メタノン(０.４２７ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.５５ｍＬ)の溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸べンジル(０.４２ｍＬ)を滴下した。該反応混合物を、０℃にて１５分間撹拌し、２時間にわたり室温に加温する。次いで、該反応混合物を、希塩酸で洗浄し、該水性相をさらに２部の塩化メチレンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮して０.８６１ｇのシクロプロピル-(３-アミノカルボベンゾキシフェニル)メタノンを褐色固形物として得、これはさらに精製しないで用いる。
シクロプロピル-(３-アミノカルボベンゾキシフェニル)メタノン(０.８６１ｇ)を１０ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解し、１０ｍＬのメタノールおよびホウ水素化ナトリウム(０.６０１ｇ)を添加する。該反応混合物を室温にて一晩撹拌し、次いで、塩化メチレンおよび冷却した希塩酸の間に分配させる。該水性相をさらに２部の塩化メチレンで抽出し、次いで、合わせた有機相を硫酸マグネシウム上乾燥する。これを、シリカゲル上のクロマトグラフィー(４０％酢酸エチル-ヘキサンで溶出)に付し、０.６８８ｇの標題生成物を淡黄色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点９１-９２℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３)δ７.４１,７.３９-７.３１,７.２６,７.０８,７.０５,５.１６,３.９１,２.４８,１.１６-１.１２,０.５９-０.３１ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３４１４,３２６２,２９５５,２９２４,２８７０,２８５５,１６９４,１５９９,１５５９,１４４９,１２８７,１２６２,１２５０,１２３５,１０５４,７８９,７６９,７４８,６９７ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,７２.５７;Ｈ,６.５１;Ｎ,４.６１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ２９７,２６９,２５３,２２５,９１
製法４８ チャートＪに示す１,３-ジフェニル-２-プロパノール(式Ｊ-２、式中Ｒ１はベンジル、Ｒ２はベンジル)
窒素流入口および６０ｍＬ等圧滴下漏斗を有する５００ｍＬ容量三つ首フラスコに、水素化アルミニウムリチウム(２.２７ｇ)および１００ｍＬのエーテルを満たし、０℃に冷却する。該滴下漏斗を２０ｍＬのエーテル中の１,３-ジフェニルアセトン(１０.２３ｇ)の溶液で満たし、３０分にわたりそれを該反応混合物に滴下する。室温にて１８.５時間撹拌した後に、該反応混合物を０℃に冷却し、３ｍＬの水および１０ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムを滴下することによりクエンチする。該反応混合物を室温にてさらに３０分間撹拌し、硫酸マグネシウムを通して濾過し濃縮して１０.５７ｇの標題生成物を無色油性物として得、これはさらに精製せずに用いる。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.３４-７.３０,７.２５-７.２２,４.０７,２.９１-２.７３ｐｐｍ
実施例１３７ エタンスルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-３-イル)-プロピル)-フェニル)-アミド;または[２-[[[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)プロピル]フェニル]アミノ]スルホニル]エテニル]-
１４.７ｍｇの３-[１-(３-アミノフェニル)プロピル]-４-ヒドロキシ-クマリンに、１ｍlの塩化メチレンおよび８.１μlのピリジンを添加する。室温にて５.７１μlの塩化クロロエチルスルホニルを添加し、水分から保護する。該反応混合物を室温にて３時間撹拌させておく。５ｍlの塩化メチレンを添加し、該溶液を５ｍlの水で２回洗浄する。該有機溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し乾燥して未精製の標題生成物を得る。これをクロロホルム中の５％メタノールを用いた１５ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、Ｒｆ＝０.３を示す物質を採取して、６.３ｍｇの標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ測定値：３８６.１０５９
実施例１３８ エタンスルホン酸,(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-３-イル)-プロピル)-フェニル)-アミド;または[２-[[[３-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)プロピル]フェニル]アミノ]スルホニル]エチル]-
１４.７ｍｇの３-[１-(３-アミノフェニル)プロピル]-４-ヒドロキシ-クマリンを、８.１μlのピリジンと共に１ｍlの塩化メチレンに溶解する。室温にて水分から保護しつつ、この溶液に５.１４μlの塩化エチルスルフリルを添加する。該反応物を室温にて１８時間撹拌させる。５ｍlの塩化メチレンを該反応物に添加し、得られた混合物を１ｍlの水で２回洗浄して、該塩化メチレン溶液を分離させ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発乾固させて２８ｍｇの未精製の標題生成物を得る。これを、溶媒として５％メタノールを用いる１５ｇシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して６.８ｍｇの純粋な標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
Ｒｆ＝０.４;５％メタノール/クロロホルム
実施例１３９ ２-(１,３-ジオキソ-１,３-ジヒドロ-イソインドール-２-イル)-エタンスルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-３-イル)-プロピル)-フェニル)アミド;または[２-[[[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-１-ベンゾピラン-３-イル)プロピル]フェニル]アミノ]スルホニル]エチル]-フタルイミド]-
実施例１３７の１５.７ｍｇのＮ-フタルイミド-２-アミノエチルスルホニルを塩化クロロエチルスルホニルに代えて、１０.１ｍｇの標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
クロロホルム中の５％メタノールにおいてＲｆ＝０.５
ＨＲＭＳ測定値：５３３.１３８４
実施例１４０ ２-(Ｎ-ｔ-ブチルオキシカルボニル-アミノ)-エタンスルホン酸(３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-３-イル)-プロピル)-フェニル)-アミド;またはカルバミン酸,[２-[[[３-[１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-１-ベンゾピラン-３-イル)プロピル]フェニル]アミノ]スルホニル]エチル]-,１,１-ジメチルエチルエステル
実施例１３９の標題生成物３１ｍｇに、６ｍlの９５％エタノールを添加する。これに、９５％エタノール中のヒドラジン水和物(１００μl/１００ｍl)３.２ｍlを室温にて添加する。４８時間撹拌した後に、さらに３ｍlの該ヒドラジン水和物溶液を添加し、該反応物を室温にてさらに９６時間撹拌し続ける。該反応混合物を真空下にて蒸発乾固させ、５ｍlの酢酸エチルで２回トリチュレートする。得られた残渣を、溶出液としてクロロホルム中の２５％メタノールを用いる１５ｇシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して１１ｍｇの非保護アミノスルホンアミドを得る。
物性値は以下の通りである：
クロロホルム中の２５％メタノールにおいてＲｆ＝０.３
ＭＳ測定値：４０３.１３１９
８ｍｇの該アミノ化合物に、２ｍlの１:１ジオキサン:水を添加して溶液が完全に混合したら、２０ｍｇのＢＯＣ-ＯＮ＋２滴のトリエチルアミンを添加する。１５分間撹拌した後に該反応混合物を蒸発乾固させ、該残渣を酢酸エチルに溶解し、溶出液としてヘキサン中の３５％酢酸エチルを用いるシリカゲル１０ｇ上のクロマトグラフィーに付す。全ての未反応ＢＯＣ-ＯＮを採取した後に、溶出液をクロロホルム中の２５％メタノールに換える。ＲＦ＝０.７５(クロロホルム中の２５％メタノール)を有する物質を採取し、蒸発乾固させ、微量のメタノールを含むクロロホルムに溶解した後に、濾過して蒸発乾固させて１０ｍｇの純粋な標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ測定値：５０３.１８５８
実施例１４１-１６０
前記したものに類似した方法を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する：
１４１）４-ヒドロキシ-４-(２-モルホリン-４-イル-エトキシ)-３-(１-フェニル-プロピル)-クロメン-２-オン
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：４０９.１８８９
１４２）４-ヒドロキシ-３-(１-フェニル-シクロプロピル)-クロメン-２-オン 物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：２７８.０９４２
１４３）Ｎ-(２-ヒドロキシ-インダン-１-イル)-３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-３-イル)-プロピル)-ベンズアミド
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：４５５.１７４１
１４４）３-(１-ベンジル-プロピル)-４-ヒドロキシ-クロメン-２-オン
物性値は以下の通りである：
ＭＷ実測値：２９４；
実測値:Ｃ,７７.４０;Ｈ,６.２９
１４５）３-(１-ベンジル-３-フェニル-プロピル)-４-ヒドロキシ-クロメン-２-オン
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：３７０.１５６９
１４６）３-(１-ベンジル-２-フェニル-エチル)-４-ヒドロキシ-クロメン-２-オン
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：３５６.１４１２
１４７）３-(１-ベンジル-ブチル)-４-ヒドロキシ-クロメン-２-オン
物性値は以下の通りである：
ＭＷ実測値：３０８；
実測値:Ｃ,７８.００;Ｈ,６.５１
１４８）Ｎ-(１Ｈ-ベンゾイミダゾール-２-イルメチル)-３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-３-イル)-プロピル)-ベンズアミド
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：４５４.１７５８
１４９）３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-３-イル)-プロピル)-Ｎ-(２-メチル-１-(ピリジン-２-イルメチルカルボモイル)-ブチル)-ベンズアミド
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：５２８.２５０６
１５０）酢酸４-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-３-イル)-１-メチル-エチル)-フェニルエステル
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：３３９.１２３２
１５１）４-ヒドロキシ-７-(２-(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ)-３-(１-フェニル-プロピル)-クロメン-２-オン
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：３９８.１７２９
１５２）３-(２,２-ジメチル-１-フェニル-プロピル)-４-ヒドロキシ-クロメン-２-オン
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：３０８.１４１７
１５３）４-ヒドロキシ-６',８'-ジメチル-３',４'-ジヒドロ-２'Ｈ-[３',４']ビクロメニル-２-オン
１５４)４-ヒドロキシ-７-(２-(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-３-(１-フェニル-プロピル)-クロメン-２-オン
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：４２２.１９９１
１５５）３-(１-エチル-３-フェニル-プロピル)-４-ヒドロキシ-クロメン-２-オン
物性値は以下の通りである：
ＭＷ実測値：３０８；
実測値:Ｃ,７７.８６;Ｈ,６.７４
１５６）３-(１-エチル-４-フェニル-ブチル)-４-ヒドロキシ-クロメン-２-オン
物性値は以下の通りである：
ＭＷ実測値：３２２
１５７）２-((４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-３-イル)-フェニル-メチル)-マロン酸ジメチルエステル
物性値は以下の通りである：
実測値:Ｃ,６４.８;Ｈ,４.８７;Ｎ,０.００
１５８）４-ヒドロキシ-３',４'-ジヒドロ-２Ｈ-[３,４']ビクロメニル-２-オン
１５９）３-(１-ベンジル-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-４-イル)-４-ヒドロキシ-クロミン-２-オン
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：３８３.１５１０
１６０)４-ヒドロキシ-３-(３-ヒドロキシ-１-フェニル-プロピル)-クロメン-２-オン
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：２９６.１０４１
実施例１６１ チャートＬに示す３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-１０-(２-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２Ｈ-シクロオクト[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｌ-２、式中ｎは４、Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２は-ＣＨ(ＣＨ３)(ＣＨ２ＯＨ))
プロピレンオキシドをブロモメチルシクロプロパンに置き換える以外は実施例１２１の常法に従って０.０１７ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：３８２.２１３９
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３８２,３５４,３３７,２９１,１６６,１３１,９１
高分解能では実測値：３８２.２１４４
実施例１６２ チャートＬに示す３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-１０-(２-ヒドロキシプロピル)-
２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｌ-２、式中ｎは４、Ｒ１はシクロプロピル、Ｒ２は-ＣＨ２-ＣＨ(ＣＨ３)(ＯＨ))
前記の方法を用いて、０.０１０ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＨＲＭＳ：３８２.２１３７
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３８２,３５４,３３７,２９１,１６６,１３１,９１,４５
高分解能では実測値：３８２.２１４４
実施例１６３ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-１０-(オキシラニルメチル)-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
エピクロロヒドリンをブロモメチルシクロプロパンに置き換える以外は実施例１２１の常法に従って、０.０３１ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
低分解能質量分析:３８０,３５２,３３７,３２２,２８９,１７１,１３１,９１ 融点６７-７１℃(分解)
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３８０,３５２,３３７,３２２,２８９,１７１,１３１,９１
調製例４９ チャートＭに示すシクロプロピル-(３-ニトロフェニル)メタノン(式Ｍ-２)
スタラーおよび滴下漏斗を備えた１Ｌ容量三つ首丸底被覆フラスコを、５８０ｍＬの発煙硝酸で満たし-４０℃に冷却する。該温度を-３５℃に維持しつつ、式Ｍ-１のシクロプロピルフェニルケトン(１００ｇ)を１.５時間にわたり徐々に添加する。３時間撹拌した後に、反応をＴＬＣによりモニターする。反応混合物を３ｋｇの氷水に注ぐ。３×５００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を２×１.５Ｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、濾過し１.３８ｇに濃縮する。この残渣を２７０ｍＬのメタノールに溶解し、-２０℃に１８時間冷却した後、濾過してそのケーキを冷メタノールで洗浄する。この生成物を減圧下にて７５時間乾燥し、６３.８６ｇを得る。
ＧＣ分析(１５ｍ.ＤＢ-１、Ｔ０＝１００℃、１０℃/分、ＲＴ-６.０分)は、物質が＞９８％純粋であることを示す。
標題化合物の物性値は前記調製例４５のものである。
調製例５０ チャートＭに示すシクロプロピル-(３-アミノフェニル)メタノン(式Ｍ-３)
パールボトルを炭素パラジウム(８.７ｇ)で満たす。フラスコを調製例４９のシクロプロピル(３-ニトロフェニル)メタノン(８６.７ｇ)およびメタノール(１.５６Ｌ)で満たし加温して溶解し、次いで氷浴中にて９℃に冷却する。温度を３５℃に維持し、かつ、ＴＬＣによりモニターしつつ、５０分間水素化する。反応混合物をソルカ・フロック(solka floc)を通して濾過し、７０ｇに減圧下にて濃縮する。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.９９,７.４７-７.１９,６.８４,３.８４,２.６０,１.２３-１.１５,１.０３-０.９６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ２００.９,１４６.８,１３９.１,１２９.４,
１１９.３,１１８.４,１１３.９,１７.２,１１.６ｐｐｍ
調製例５１ チャートＭに示すシクロプロピル-(３-アミノカルボベンゾキシフェニル)メタノン(式Ｍ-４)
機械的スターラーおよび滴下漏斗を備えた３Ｌ容量丸底フラスコを、調製例
５０(７０.０ｇ)のシクロプロピル-(３-アミノフェニル)メタノン、ジイソプロピルエチルアミン(ＤＩＰＥＡ、９０.２ｍl)および塩化メチレン(ＣＨ２Ｃl２)
(１.３Ｌ)で満たす。該反応混合物を０℃に冷却する。ベンジルクロロホルメート(６７.５ｍＬ)を塩化メチレン(１８６ｍＬ)で希釈し、温度を０-５℃に維持しつつ、該基質溶液に添加する。多量の沈殿が生じるであろう。撹拌しＴＬＣによりモニターしつつ、放置して温める。該反応混合物を６００ｍＬの１Ｎ ＨＣl/６００ｇの氷/４.２Ｌの塩化メチレンに注ぎ、撹拌して溶解する。層が分離したら、該有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後に濃縮して乾固させる。３ｍＬ/ｇのヘキサンにスラリー化し、濾過して真空下にて１２５ｇに乾燥する。 物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ８.０１,７.７６-７.６９,７.４３-７.３３,７.１８,５.２１,２.６４,１.２５-１.２０,１.０３-０.９７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ２００.６,１５３.４,１３８.７,１３８.５,
１３５.９,１２９.３,１２８.６,１２８.４,１２３.１,１２２.８,１１８.１,
６７.２,１７.３,１２.０ｐｐｍ
調製例５２ チャートＭに示すシクロプロピル-(３-アミノカルボベンゾキシフェニル)メタノール(式Ｍ-５)
窒素下にて、オーバーヘッド・スターラーを備えた２Ｌ容量三つ首丸底フラスコを、調製例５１のシクロプロピル-(３-アミノカルボベンゾキシフェニル)メタノン(２５ｇ)、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)(４５０ｍＬ)およびエタノール(９０ｍＬ)で満たす。該反応混合物を０-５℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム(１２.４ｇ)を三等部で３０分間にわたり添加する。放置して２３℃に温め、２０時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターする。該反応混合物を０-５℃に再度冷却し、該温度を１０℃未満に維持しつつ、９０ｍＬの１Ｎ塩酸を添加することにより徐々にクエンチする。撹拌しつつ、塩化メチレン(６００ｍＬ)および１Ｎ塩酸(４００ｍＬ)中に注ぐ。該層が分離したら、該有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液(１Ｌ)で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して２３.７ｇに濃縮する。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４１-７.３５,７.３３,７.１７,７.１０,５.１７,３.９３,２.３６,１.１６-１.１２,０.６０-０.３２ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１５３.５,１４５.０,１３７.９,１３６.１,
１２９.０,１２８.６,１２８.３,１２１.３,１１７.９,１１６.５,６７.９,
６７.０,１９.１,３.６,２.８ｐｐｍ
実施例１６４ チャートＭに示す３-[(３-アミノフェニル)シクロプロピルメチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-２-オン(式Ｍ-７)
還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた１００ｍＬ容量三つ首丸底フラスコ中に、シクロヘキサン(５０ｍＬ)中の実施例１１９で調製した式Ｍ-６の標題生成物(１.９５ｇ)の混合物を添加し、該混合物を４時間還流する。次いで、該混合物をセライトを通して濾過し、塩化メチレン(ＣＨ２Ｃl２)で洗浄して濃縮し、１.２５ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点７５-７９℃
ＩＲ(ヌジョール)２９５５,２９５１,２９２１,２８６８,１６６０,１６１９,１６０５,１５９０,１５５１,１４９１,１４６０,１４４７,１４２８,１４０４,１２４７,１２２６,１２０２,１１９１,１１７２,１１２６ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３３９,３１０,２１３,１８７,１５９
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.１６,６.９６,６.８４,６.６３,５.６７,３.８７,２.６１,２.４８-２.３７,１.９８,１.７５,１.６３-１.２６,０.７４-０.６５,０.６１-０.５３,０.２８-０.２２ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６４.２,１６１.１,１４２.８,１３０.２,
１１７.７,１１７.６,１１４.７,１１７.６,１１４.７,１１４.６,１１４.５,
１１０.９,１０６.２,４３.５,３０.６,２９.１,２８.８,２６.２,２５.８,
２２.０,１２.８,４.７,３.７ｐｐｍ
高分解能では実測値:３３９.１８４５
実施例１６５-１６９
前記に類似した方法を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する：
実施例１６５ カルバミン酸,[３-[[３-シクロプロピル(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-３-オキソプロピル]-,１,１-ジメチルエチルエステル
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ０.０４,０.１８,０.３８,１.２３,２.３２,３.２２,６.７-７.３,７.８２,７.９６
実施例１６６ カルバミン酸,[３-[シクロプロピル(４-ヒドロキシ-７-メトキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)メチル]フェニル]-,フェニルメチルエステル
物性値は以下の通りである：
Ｍ＋４７１.１６７２
実施例１６７ カルバミン酸,[３-[[３-[シクロプロピル(４-ヒドロキシ-７-メトキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-３-オキソプロピル]-,１,１-ジメチルエチルエステル
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ０.０５,０.２３,０.４０,１.２９,２.３５,３.３７,３.６２,６.３９,６.８５,７.０６,７.２５,７.７
実施例１６８ クマリン,４-ヒドロキシ-３-(α-(３-((３-１Ｈ-インドール-１-イル)-１-オキソプロピル)アミノ)フェニル)シクロプロピルメチル)
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲδ０.３０,０.４６,０.７,１.９,２.７３,３.６,４.４５,６.３９,７.０-７.６,７.９
実施例１６９ クマリン,４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-７-プロポキシ
物性値は以下の通りである：
Ｍ＋３３８.１５２４
実施例１７０-１９５
(チャートＬ参照の)前の実施例１２１に記載の方法を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する：
実施例１７０ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-１０-[(テトラヒドロ-２-フラニル)メチル]-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０３９ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。実施例１７１の化合物と同一の反応混合物からこの化合物を単離し、さらに高極性の鏡像異性体である。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４０８,３８０,３３７,１９１,１３１,９１,７１
高分解能では実測値：４０８.２３００
実施例１７１ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-１０-[(テトラヒドロ-２-フラニル)メチル]-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０１７ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。実施例１７０の化合物と同一の反応混合物からこの化合物を単離し、さらに高極性の鏡像異性体である。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４０８,３８０,３３７,１９１,１３１,９１,７１
高分解能では実測値：４０８.２３００
実施例１７２ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-１０-[２-(２-メトキシエトキシ)エチル]-２Ｈ-シウロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０３２ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１２９-１３３℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５１,７.３９,７.３０,６.２６,６.２４,４.０４,３.９８,３.６１-３.３９,３.３８,３.３６,３.２９-３.２１,２.７６-２.６７,２.３０-２.１７,１.８６-１.７３,１.６６-１.６０,１.１９-１.０７,０.７９-０.７２，０.６６-０.５６,０.３２-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.５,１６３.７,１６１.６,１６１.５,
１４０.９,１２９.１,１２８.１,１２７.９,１２７.８,１２７.４,１１２.６,１１２.５,１０６.０,１０５.８,７１.９,６９.８,６９.１,５８.９,４３.７,
４３.５,３５.５,３５.１,３５.０,３１.０,３０.４,３０.３,２７.１,２５.６,２２.９,１３.１,１３.０,５.０,４.６,３.７ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９６６,２９５２,２９２３,２８６８,２８５４,２８５６,１６５３,１６１３,１５３７,１４５３,１４０４,１１９８,１１７７,１１５５,１１３６,１１１６,１０８５ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４２６,３９８,３５０,３３７,３３５,３２２,１７９,１３１,９１,５９,４５
高分解能では実測値：４２６.２４０６
実施例１７３ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-１０-(ヒドロキシメチル)-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０７６ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１１０-１１３℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５０,７.３８，７.２９,４.７８-４.１０,３.９９,３.９３,３.７７-３.７２,３.２２-３.１７,２.７８-２.７０,２.２８-２.１７,１.７７-１.６５,１.６２-１.４８,１.４３-１.２６,０.７７-０.７１,０.６３-０.５５,０.３２-０.２７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.４,１６３.９,１６０.４,１４０.９,
１４０.８,１１３.０,１１２.９,１０６.５,１０６.３,６３.１,４３.９,
４３.７,４２.２,４２.１,３１.６,３１.５,２９.９,２９.８,２６.８,２５.５,２２.６,１３.１,１３.０,５.０,４.７,３.９,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２６６,３０７７,３０６１,３０２５,２９９８,２９５３,２９２４,２８５５,１６６７,１６３６,１５５３,１４５３,１４０４,１３７８,１２１０,１１９９,１１８４,１１３７,１０４５,６９７ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３５４,３２６,３１３,２９５,２６３,１３１,９１
高分解能では実測値：３５４.１８３１
実施例１７４ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-１０-(１-オキソプロピル)-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０１３ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点７１-７６℃(分解)
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３８０,３５２,３２４,２９６,２９５,２８９,１３１,９１,５７
高分解能では実測値：３８０.１９８７
実施例１７５ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-１０-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０６７ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点２２３-２２５℃
ＩＲ(ヌジョール)３２１６,３０８２,３０５３,３０２２,２９５２,２９２５,２８５４,１６６３,１６５５,１６３０,１５５９,１４６１,１４５６,１３７４,１２６７,１２５０,１２２０,１１６５,１１３４,６９５ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,７４.９２;Ｈ,８.０５
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３８２,３６７,３２４,２９６,２９５,１３１,９１,５９
高分解能では実測値：３８２.２１４４
実施例１７６ １０-(シクロプロピルヒドロキシメチル)-３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０５９ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１０７-１１５℃(分解)
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.５,１６５.１,１６１.３,１６０.７,
１４１.０,１２９.３,１２８.１,１２８.０,１２７.６,１２７.５,１１３.４,
１１２.５,１０６.１,７６.１,７５.６,４６.４,４６.３,４５.６,４４.０,
４３.８,４３.７,３１.６,３０.９,３０.８,３０.４,３０.３,２７.６,２７.５,２７.２,２５.５,２３.５,２３.２,２２.７,１７.１,１６.９,１６.８,１４.１,１３.３,１３.２,５.１,４.９,４.８,４.４,４.０,３.９,３.８,３.６,３.５,
２.４,１.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２５２,３０７８,３０６５,３０２４,３０００,２９５３,２９２５,２８５６,１６６６,１６３７,１５５５,１４５４,１４０２,１３７８,１２６５,１２４２,１２１０,１１９７,１１３７,１０３４,１０１８,６９７
ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３９４,３２４,２９６,２９５,１３１
高分解能では実測値：３９４.２１４４
実施例１７７ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-１０-(メトキシメチル)-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０８５ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点７０-７８℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５０,７.３７,７.３０,６.２５,４.０２,３.９５,３.９２-３.８８,３.５２-３.４７,３.３９,３.３８,３.３４-３.２３,２.７６-２.６９,２.２２-２.１８,１.７５-１.７２,１.６４-１.４６,１.４２-１.３１,０.７７-０.７１,０.６３-０.５６,０.３１-０.２７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６３.７,１６０.０,１４０.９,１４０.８,
１２９.１,１２８.０,１２７.９,１２７.８,１２７.４,１１２.５,１０６.４,
７２.８,５９.０,４３.８,４３.６,３９.９,３９.８,３２.０,３１.９,３０.１,３０.０,２６.９,２５.３,２２.８,１３.１,１３.０,５.０,４.６,３.９,
３.７ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０７６,２９２２,２８５５,１６６１,１５４８,１４６０,１４３１,１４０５,１２０９,１１３４,７０８,６９６ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３６８,３４０,３２７,２９５,２７１,１３１,９１,４５
高分解能での実測値：３６８.１９８２
実施例１７８ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-１０-(２-メトキシエチル)-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０３９ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点７８-８０℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５０,７.３８,７.２９,６.２３,４.０３,３.９８,３.４７-３.４４,３.３２-３.３１,３.２１-３.１６,２.９６-２.９０,２.７２-２.６０,２.４６-２.４２,２.２６-２.１８,１.７８-１.５３,１.３７-１.３０,１.２３-１.０８,０.７９-０.７２,０.６６-０.５４,０.３２-０.２７ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０７４,２９２４,２８５５,１６５９,１５４７,１４９５,１４５５,１４０３,１３７７,１２０９,１１３５,１１２３,１０８６,７０７,
６９６ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３８２,３３７,４３
高分解能では実測値：３８２.２１３６
実施例１７９ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-１０-[(テトラヒドロ-２H-ピラン-３-イル)メチル]-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０４７ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点８９-９５℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５４-７.４９,７.４１-７.３５,７.３１-７.２７,６.２７-６.２１,４.０５-３.９６,３.８８-３.８４,３.３８-３.３０,３.１３-２.９４,２.７９-２.６９,２.１６-２.０８,１.９５-１.５１,１.４３-１.１４,０.７８-０.６９,０.６５-０.５８,０.３３-０.２５ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.４,１６３.６,１６３.５,１６１.４,
１６１.３,１４０.９,１４０.８,１４０.７,１２９.２,１２９.１,１２８.１,
１２８.０,１２７.９,１２７.８,１２７.４,１１２.４,１１２.２,１０６.２,
７３.３,７３.１,６８.４,６８.３,４３.７,４３.５,３６.１,３６.０,３５.６,３５.５,３４.３,３４.１,３４.０,３３.８,３３.７,３０.４,３０.３,３０.２,３０.０,３７.２,２５.７,２５.５,２３.２,１３.１,１３.０,５.０,４.６,
３.８,３.７ｐｐｍ ＩＲ(ヌジョール)３１７３,３０２５,２９２４,２８５３,１６６０,１５５０,１４９５,１４５２,１４０２,１３８３,１２０９,１１３４,１０９４,１０３１,１０１７,９６７,７０７,６９６ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４２２,３９４,３３７,３３１,１３１,９７,９１
高分解能では実測値：４２２.２４５６
実測値１８０ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-９-[２-(２-メトキシエトキシ)エチル]-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
０.０２５ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５１,７.３２,７.３０,６.２４,３.９８,３.５８-３.５５,３.３９,３.０２-２.９４,２.５０-２.４４,２.２９-２.１９,１.８８-１.４８,１.３７-１.２５,０.７８-０.７１,０.６８-０.５８,０.３２-０.２５ｐｐｍ
実施例１８１ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-９-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２-オン
０.０４８ｇの標題化合物を無色ガム状物として単離した。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２,７.３８,７.３１,６.２５,３.９６,３.６８-３.５３,３.３８,３.０１-２.９５,２.５１-２.４５,２.２８-２.１７,１.８８-１.５０,１.４２-１.２６,０.７９-０.７１,０.６８-０.５７,０.３２-０.２５ｐｐｍ
実施例１８２ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒド-４-ヒドロキシ-９-(フェニルメチル)-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
０.０４７ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１７８-１８２℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２,７.４２-７.１９,６.２４,３.９７,３.２５-３.１９,３.１２-３.１０,２.８３,２.５１-２.４８,１.８９-１.８６,１.７３-１.４３,１.３５-１.３０,０.８８-０.７８,０.７６-０.７４,０.６６-０.５９,０.３０-０.２８ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.１,１６４.５,１６３.８,１４０.９,
１３９.４,１２９.２,１２９.０,１２８.６,１２８.５,１２８.３,１２８.０,
１２７.９,１２７.４,１２６.２,１１２.８,１０５.９,１０５.８,４５.５,
４３.８,４３.７,３６.３,２９.６,２７.６,２７.４,２７.１,２６.８,２０.８,２０.７,１３.０,５.０,４.９,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０７２,２９２４,２８５５,１６６５,１６４１,１５４２,１５０８,１４９６,１４５１,１４２５,１２０３,１１８７,１１６６,１１３４,７５０,７０２ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４００,３７２,３０９,１３１,９１
高分解能では実測値：４００.２０３７
実施例１８３ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-９-(２-メチルプロピル)-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
０.１４１ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１６４-１６７℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２,７.３８,７.３０,６.１９,２.９８,２.９０-２.７８,２.６０-２.５０,２.４７-２.３８,１.８４-１.４６,1.３８-１.２６,０.９７,０.９０,０.８０-０.７１,０.６５-０.５８,０.３２-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６６.３,１６５.３,１６４.１,１４１.１,
１２９.３,１２８.０,１２７.５,１１２.４,１０５.８,４３.９,４１.５,
３９.３,２８.８,２８.７,２６.７,２６.５,２６.４,２５.５,２３.２,２３.２,２２.１,２０.９,２０.８,１３.１,５.０,４.０ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５５,２８５４,１６５４,１５４１,１４９５,１４０４,１３７８,１２０５,１１４０,９６１,７０５ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３６６,３３８,３２５,３１０,２７５,２４９,１９５,１７２,１３１,９１
高分解能では実測値：３６６.２１９１
調製例１８４ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-９-(３-メチルブチル)-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
０.０５６ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点６７-７７℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２,７.３８,７.３０,６.２４,６.２１,３.９８,２.７９-２.７３,２.５２-２.４３,１.８６-１.５０,１.３４-１.１８,０.９０,０.７７-０.７４,０.６５-０.６０,０.３１-０.２７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６６.１,１６５.３,１６４.１,１４１.１,
１２９.３,１２８.０,１２７.５,１１２.３,１０５.７,４４.２,４３.９３６.９,３６.８,２８.６,２８.４,２８.２,２８.１,２６.６,２６.４,２６.３,２２.８,２２.５,２０.８,１３.１,５.１,５.０,４.０ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０６０,２９２５,２８５５,１６５５,１５４２,１４９５,１４６２,１４０５,１３８３,１２３１,１２０４,１１７１,１１４０,１０１７,７０５ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３８０,３５２,２８９,１３１
高分解能では実測値：２８０.２３４０
実施例１８５ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-９-エチル-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
０.０８９ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点６３-７１℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２,７.３８,７.３１,６.２４-６.２１,３.９６,２.７９-２.６７,２.５７-２.３５,１.９７-１.４４,１.３８-１.２３,０.９７,０.８０-０.７１,０.６５-０.５８,０.３２-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.９,１６５.４,１６４.１１４１.１,
１２９.３,１２８.０,１２７.５,１１２.４,１０５.７,４５.６,４３.９,
２８.４,２８.３,２６.７,２６.５,２６.４,２３.６,２０.８,１３.１,１２.３,５.１,４.０ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０６０,２９２４,２８５６,１６５４,１５４０,１４９５,１４６０,１４０４,１３７８,１２２６,１２０５,１１７０,１１３０,７０５
ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３３８,３１０,３０９,２９７,２４７,２２１,１３１,９１
高分解能では実測値：３３８.１８８４
実施例１８６ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-９-[２-(１,３-ジオキソラン-２-イル)エチル]-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
０.０４２ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点６８-７６℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２,７.３８,７.３０,６.２３-６.１９,４.８９,４.００-３.９１,３.８７-３.７５,２.８２-２.７８,２.５８-２.３９,２.０６-１.９７,１.８２-１.５１,１.３５-１.２２,０.７７-０.７１,０.６４-０.６１,０.３１-０.２４ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.３,１６５.２,１６４.０,１４１.１,
１２９.３,１２８.０,１２７.５,１１２.６,１０５.９,１０４.３,６４.９,
４３.９,４３.７,３１.９,２８.８,２８.７,２６.６,２６.４,２６.３,２４.８,２０.８,１３.１,５.１,４.０ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０６０,２９２２,２８５５,１６５６,１５４４,１４９５,１４５４,１４０５,１３７８,１２０６,１１３９,１０３３,９６２,９４５,
７７６,７０５ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４１０,３８２,３２２,２９４,１３１,９９,９１,７３
高分解能では実測値：４１０.２０８９
実施例１８７ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-９-[(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-３-イル)メチル]-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
０.０８０ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点８２-９０℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２,７.３８,７.３０,６.２４-６.２０,３.９７,３.９０-３.８６,３.４２-３.３４,３.１５-３.０４,２.８９-２.７０,２.５６-２.３６,１.９６-１.４１,１.３９-１.１３,０.８０-０.７１,０.６５-０.５９,０.３２-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.３,１６５.１,１６４.０,１４１.０,
１２９.３,１２８.０,１２７.６,１１２.７,１０６.０,７３.６,７３.２,
６８.６,６８.５,４３.９,４０.６,４０.５,３３.６,３３.３,３３.２,３０.４,２９.３,２９.２,２８.０,２７.９,２７.１,２６.９,２６.８,２６.３,２５.８,２５.６,２０.９,１４.１,１３.１,５.１,４.０ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０６０,２９２４,２８５４,１６５８,１５４６,１４９５,１４５３,１４０４,１３７８,１２０４,１１３９,１０９４,１０３２,１０１７,７０５ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４０８,３８０,３２３,１３１,９７,８５
高分解能では計算値：４０８.２３００ 実測値：４０８.２３０４
実施例１８８ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-９-プロピル-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
０.０８９ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点６０-６５℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２,７.３７,７.３０,６.２２,６.１９,３.９７,２.８１-２.７２,２.５７-２.５０,２.４６-２.３６,１.８９-１.３９,１.３５-１.２９,０.９６-０.９２,０.７８-０.７１,０.６３-０.５８,０.３１-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６６.０,１６５.９,１６５.３,１６４.０,
１４１.０,１２９.２,１２７.４,１１２.３,１０５.６,４３.８,４３.６,
３２.５,２９.６,２８.６,２８.５,２６.５,２６.３,２０.８,２０.７,
１４.０,１３.０,４.９,３.９ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０２５,２９２７,２８５６,１６５４,１５４２,１４９５,１４５６,１４０３,１３７８,１２０４,１１３１,１０１７,７０５ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３５２,３２４,１３１,９１
高分解能では実測値：３５２.２０４２
実施例１８９ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-９-[(テトラヒドロ-２-フラニル)メチル]-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
０.０６８ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点７４-８８℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２-７.５０,７.３９-７.３５,７.３０-７.２８,６.２１,３.９８-３.８８,３.８７-３.８１,３.７４-３.６９,３.０３-３.０１,２.５４-２.４３,２.２０-２.００,１.９４-１.８２,１.７５-１.４３,１.３３-１.３２,０.７８-０.７１,０.６４-０.５８,０.３１-０.２８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０６０,２９２１,２８５６,１６５６,１５４３,１４９５,１４５８,１４０４,１３７８,１２０６,１１３９,１０７４,１０５１,１０１７,７０６ｃｍ−１
元素分析実測値として：Ｃ,７５.７３;Ｈ,７.８６
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３９４,３６６,２３２,１３１,９１
高分解能では実測値：３９４.２１４４
実施例１９０ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-９-[(テトラヒドロ-２Ｈ-ピラン-２-イル)メチル]-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
０.０８２ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点７６-８６℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２,７.３９,７.３０,６.２７-６.１８,３.９９-３.９３,３.４２-３.２４,３.１８-３.０３,２.５０-２.４６,２.１２-１.９６,１.８１-１.７１,１.６６-１.４７,１.３３-１.２９,０.７９-０.７０,０.６３-０.５８,０.３２-０.２４ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.９,１６５.３,１６４.１,１４１.１,
１４１.０,１２９.３,１２９.２,１２８.０,１２７.５,１１２.５,１０５.７,
７５.３,７５.２,６８.５,６８.４,４３.９,４３.８,３９.９,３９.８,３９.７,３８.４,３８.３,３７.０,３２.４,３２.３,３０.９,３０.６,２９.０,２８.９,２８.０,２７.６,２７.４,２６.３,２６.１,２３.６,２３.５,２１.１,２０.９,１３.２,１３.１,５.０,４３.０,４.０,３.９ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０６０,２９９７,２９４９,２９２３,２８５４,１６５６,１６２９,１５４４,１４６１,１４５４,１４０４,１３７８,１２３３,１２０２,１１７６,１１３９,１０８９,１０５０,７０５ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ４０８,３８０,３２３,１３１
高分解能では実測値：４０８.２２９２
実施例１９１ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-９-[(テトラヒドロ-３-フラニル)メチル]-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
０.０８２ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点８０-８４℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５３,７.４１-７.３６,７.３０,３.９６,３.９２-３.８３,３.７９-３.７２,３.３８,３.３２,２.８２-２.７７,２.５５-２.４６,２.５５-２.４６,２.４４-２.３８,２.２９-２.２３,２.０６-１.９８,１.８１-１.４６,１.３６-１.２６,０.７８-０.７１,０.６５-０.５８,０.３１-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.１,１６４.０,１４０.９,１２９.３,
１２８.０,１２７.６,１１２.８,１０６.０,７３.４,７３.２,６７.９,４３.９,４２.９,３７.４,３７.３,３４.２,３３.９,３２.８,３２.７,３２.２,２９.５,２９.４,２９.０,２８.９,２６.９,２６.７,２６.５,２６.３,２０.８,１３.１,５.０,４.０ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０７５,３０６０,２９２３,２８５６,１７００,１６５７,１５４５,１４９５,１４５４,１４０３,１３７８,１２６５,１２０５,１１０２,１０２０,７０５ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３９４,３６６,２２３,１３１,９１
高分解能では実測値：３９４.２１３１
実施例１９２ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-９-(２-ヒドロキシプロピル)-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(
５Ｈ)-オン
０.１５１ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点８１-８４℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２-７.５０,７.４０-７.３５,７.３１-７.２８,３.９５,３.８９,３.１６-３.０３,２.５１-２.４５,２.０９-１.９９,１.８３-１.５４,1.２９-１.２３,０.７７-０.７２,０.６２-０.５８,０.３２-０.２５
ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２８１,２９９５,２９２２,２８５４,１６６３,１５４８,１４９５,１４５６,１４０５,１３７７,１２０８,１１３０,１０１７,７０５
ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ３６８,３５０,３４０,３２３,２３３,１７９,１５２,
１３１,９１
高分解能では実測値：３６８.１９９６
実施例１９３ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-９-(メトキシエトキシ)-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
０.０７５ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点６９-７１℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５４-７.４９,７.４１-７.３５,７.３２-７.２９,６.２５,３.９５,３.８２-３.７６,３.５９,３.４０,３.１０-３.０７,２.６３-２.５５,２.４０-２.３２,１.９３-１.８４,１.７３-１.５３,１.４７-１.４２,１.３７-１.３０,０.７７-０.７１,０.６６-０.５７,０.３１-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.０,１６３.７,１６２.９,１４０.８,
１２９.１,１２８.０,１２７.４,１１３.４,１０６.０,７１.７,５８.８,
４３.８,４３.７,２８.３,２８.１,２６.８,２５.９,２５.８,２１.０,２０.９,１３.０,４.９,４.０,３.９ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０６０,２９２４,２８５５,１６５７,１５４４,１４９５,１４５５,１４０６,１３７８,１２０５,１１３８,１１２５,７０６ｃｍ−１
元素分析実測値として：Ｃ,７４.７２;Ｈ,７.６８
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３５４,３２６,３１３,２８１,２６３,１３１,９１,４５
高分解能では実測値：３５４.１８３２
実施例１９４ ３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-９-(２-メトキシエチル)-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
０.０９８ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点５８-６０℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５１,７.３８,７.２９,６.２６,３.９６,３.４６,３.３３,２.９９-２.９６,２.５０-２.４５,２.２３-２.１７,１.８７-１.５０,１.３４-１.３２,０.７７-０.７２,０.６４-０.５７,０.３１-０.２６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.１,１４０.９,１２９.２,１２８.０,
１２７.９,１２７.４,１１２.７,１０５.７,７０.７,７０.６,５８.６,４３.８,４０.４,３０.７,２９.５,２９.４,２７.３,２７.１,２６.１,２０.９,２０.８,１３.０,４.９,３.９ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０７６,３０６０,２９２２,２８５６,１６５６,１５４３,１４９５,１４５６,１４０４,１３７８,１２０４,１１３８,１１１９,１０１７,７０６ｃｍ−１
元素分析実測値として:Ｃ,７４.７７;Ｈ,７.９４
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３６８,３４０,３２３,１３１,９１,４３
高分解能では実測値：３６８.１９９３
実施例１９５ ９-(シクロプロピルヒドロキシメチル)-３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
０.１６８ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点８８-９０℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５２-７.４８,７.３８,７.３０,６.３０,４.００-３.９３,３.４４-３.３１,３.０３-２.９８,２.６１-２.５４,２.４９-２.３６,１.９７-１.４７,１.３５-１.３０,１.１５-１.０１,０.９８-０.８３,０.７６-０.７１,０.６３-０.５６,０.４３-０.３２,０.３１-０.２６ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２８１,３０７７,２９２５,２８５５,１６６２,１５４８,１４５５,１４０４,１３７８,１２０５,１１３９,１０３２,１０１８,７０２
ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３８０,３１０,１３１
高分解能では実測値：３８０.１９８０
実施例１９６ チャートＮに示すカルバミン酸,[３-[[３-[シクロプロピル
(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-３-オキソプロピル]-,
１,１-ジメチルエチル-エステル(式Ｎ-２、式中Ｒ１は２-Ｎ-ｔ-ＢＯＣ-エチルアミン)
窒素流入口を備えた２５ｍＬ容量の二首丸底フラスコに、実施例１６４で調製した式Ｎ-１の化合物(０.０５０ｇ)、Ｎ-ｔ-ＢＯＣ-β-アラニン(０.０２８ｇ)、トリエチルアミン(０.０３０ｇ)および塩化メチレン(１.０ｍＬ)を満たす。塩化ビス(２-オキソ-３-オキサゾリジニル)ホスフィンを０℃にて添加し、該溶液を室温にて１時間撹拌する。水(０.８ｍＬ)および４Ｎの塩酸(酸性となるまで３滴)を添加し、該混合物を塩化メチレン(３０ｍＬ)で抽出する。該有機相を濃縮して０.０７７ｇの固形物を得る。これを、１５ｇシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.０５５ｇの標題化合物を白色がかった固形物として得る。 物性値は以下の通りである：
融点１９７-１９８.５℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ８.０１,７.６０,７.５５,７.３１,７.２０,３.９０,３.４６,２.６３-２.５２,２.４７,１.７３,１.６４-１.５６,１.４３,０.７７-０.７３,０.６３-０.５１,０.２９-０.２５ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３,ＤＭＳＯ)δ１６９.０,１６３.８,１６３.３,１５９.４,１４３.５,１３７.４,１２７.０,１２２.０,１１８.１,１１６.４,１０９.５,
１０５.４,７７.６,４４.０,３９.０,３５.８,２９.９,２８.３,２７.８,
２７.４,２５.２,２４.６,２１.３,１１.６,５.６,２.９ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３４４５,３２５９,３１００,３０８６,２９５４,２９２２,２８６８,２８５６,１７１４,１６７９,１６５６,１６４１,１６１４,１５９２,１５６１,１４５２,１４３７,１３９８,１３７７,１３６６,１３４２,１２５４,１２１８,１１９８,１１８２,１１７２,１１４２,１０５４ｃｍ−１
元素分析実測値として：Ｃ,６７.７２;Ｈ,７.５４;Ｎ,５.３３
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５１０,４３７,４１０,３８１,３３９,３１０,５７
高分解能では実測値：５１０.２７３１
実施例１９７-２１２
前の(チャートＮ参照の)実施例１９６に記載の方法を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する：
実施例１９７ １Ｈ-インドール-１-プロパンアミド,Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-
０.０４２ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１９９-２０４℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１０.３８,９.８７,７.５２,７.４５,７.３１,
７.１７-７.１１,７.００,６.３９,４.４８,３.１０-３.０６,２.８０,２.５５-２.８０,１.８１,１.６３,１.５５,１.４３-１.３８,０.６８,０.４２-０.３８,０.２２-０.１８,０.１１-０.０７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１６８.７,１６３.９,１６３.５,１６０.３,
１４４.５,１３８.６,１３５.６,１２８.６,１２８.２,１２７.９,１２２.５,
１２１.１,１２０.５,１１９.０,１１８.４,１１６.７,１１０.１,１０９.９,
１０６.０,１００.７,４５.７,４４.６,３７.１,３０.３,２９.２,２８.７,
２５.９,２５.４,２１.９,１２.４,６.６,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２６１,２１０４,２９５３,２９２２,２８６８,２８５５,２８６８,２８５５,１６８２,１６６０,１６４０,１６１６,１５９４,１５６２,１４６４,１４５８,１４４１,１４０２,１３７７,１３６８,１２６１,１２１６,１２０３,１１８４,７４４ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５１０,４８２,１３０
高分解能では実測値：５１０.２５１６
実施例１９８ カルバン酸,[２-[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-１-(Ｓ)-メチル-２-オキシエチル]-,１,１-ジメチルエチルエステル
０.２８８ｇの標題化合物を白色がかった固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１３４-１３９℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ８.５５,７.６０,７.４９,７.３０-７.１７,５.０４,４.３０,３.８８,２.６１,２.４６,１.７３,１.６６-１.４７,１.４５,１.４２,０.７２,０.６１-０.５０,０.２８-０.２３ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１７０.８,１６５.５,１６４.１,１６１.３,
１４２.２,１２９.７,１２９.６,１２３.８,１２３.７,１１９.０,１１８.７,
１１０.７,１０６.０,５０.７,４３.８,３０.７,２９.１,２８.８,２８.２,
２６.２,２５.８,２５.７,２２.１,１７.２,１２.９,５.０,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２９９,２９５３,２９２５,２８５５,１６６９,１６６０,１６１２,１５９３,１５５７,１４８９,１４５５,１４４６,１４０５,１３９３,１３７６,１３６７,１２４９,１２０２,１１７０,１０７０ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５１１,５１０,４５５,４１１,３４０
高分解能では実測値：５１１.２８３１
実施例１９９ カルバミン酸,[２-[[３-シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-１-[[１-(Ｓ)-[(４-メチルフェニル)スルホニル]-
１Ｈ-イミダゾール-５-イル]メチル]-２-オキソエチル]-,１,１-ジメチルメチルエステル
０.３４９ｇの標題化合物を白色泡状固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１２０-１２４℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ９.８５,８.５９,７.８８,７.５１,７.３９,７.２８-７.１５,６.５５,５.９２,４.７９,３.９０,３.４３-３.２９,３.０２-２.８９,２.５９,２.４９-２.４０,２.４５,１.７４,１.６１-１.３６,１.３２,０.７４,０.５８-０.５１,０.２７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.６,１６１.４,１６１.３,１４６.３,
１４２.３,１３８.１,１３６.０,１３０.５,１３０.４,１３０.１,１２９.６,
１２７.２,１２６.９,１２３.８,１１９.１,１１８.７,１１５.０,１１４.９,
１１０.７,１０５.９,４３.８,３０.７,３０.５,２９.９,２９.１,２８.９,
２８.１,２６.２,２５.７,２２.１,２１.６,１４.１,１３.０,５.０,３.８
ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２９７２９５３,２９２３,２８６８,２８５４,１６７２,１６１２,１５９５,１５５８,１４８８,１４６７,１４５６,１４４６,１４０１,１３７８,１３４２,１３０８,１２７８,１２４９,１２２１,１１９１,１１７４,１１２７,１０９３,１０８２,１０４９,１０１８,７０３,６７５,６０９ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ７３１,６３１,５７７,４７７,２６４,１１０
高分解能では実測値：７３１.３１３７
実施例２００ カルバミン酸,[２-[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-２-オキソエチル-]-,１,１-ジメチルエチルエステル
０.１１５ｇの標題化合物を白色がかった固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１１４-１２４℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ８.３０,７.５５,７.４９,７.３１-７.２１,５.３０,３.９０-３.８６,２.６０,２.４６,１.７４,１.５７-１.４８,１.４７,０.７５,０.６０-０.５１０.２８ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６７.８,１６５.７,１６４.１,１６１.３,
１５６.２,１４２.４,１３７.９,１２９.６,１２３.８,１１９.３,１１８.７,
１１０.７,１０６.０,４５.４,４３.９,３０.７,３０.２,２８.８,２８.２,
２６.２,２５.７,２２.１,１２.９,５.０,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２９９,２９５３,２９２４,２８５５,１６７０,１６６１,１６１２,１５９４,１５５７,１５１６,１４８９,１４５５,１４４５,１４０５,１３９４,１３６７,１２７９,１２６７,１２５０,１２３１,１２０３,１１７１ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４９７,４９６,４４１,４２３,３９７,３４０,２４７,１４６,５７
高分解能では実測値：４９７.２６３５
実施例２０１ カルバミン酸,[４-[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,
１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-
３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-４-オキソブチル]-,１,１-ジメチルエチルエステル
０.１９２ｇの標題生成物を白色がかった固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１８８-１９１℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ８.８７,７.７６,７.６２,７.３０,７.１７,６.４１,４.７９,３.９３,３.２４,２.６１,２.４５-２.３６,１.９１-１.８２,１.７５-１.７１,１.６６-１.４７,１.４５,０.７５,０.６２-０.５５,０.３０-０.２５ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１７１.２,１６５.７,１６４.０,１６１.２,
１５７.１,１４２.１,１３９.０,１２９.７,１２３.５,１１８.８,１１８.６,
１１０.７,１０６.０,７９.８,４３.７,３９.２,３４.４,３０.７,２９.１,
２８.８,２８.２,２７.１,２６.２,２５.７,２２.０,１３.０,４.９,３.８
ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３３５７,３００２,２９９６,２９５４,２９２２,２８５５,１７７１,１６６３,１６５３,１６２１,１５９４,１５６２,１５４５,１４５４,１４４３,１４０２,１３９０,１３８６,１３６３,１３３２,１２１９,１２１１,１１９８,１１８３,１１６９,１１５９,１１２３ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５２５,５２４,４２５,３４０,２４７,８６,５７
高分解能では実測値：５２２.２９９９
実施例２０２ １-(Ｓ)-ピロリジンカルボン酸,２-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキシヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]カルボニル]-,１,１-ジメチルエチルエステル
０.３１７ｇの標題化合物を白色がかった固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１３２-１３６℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.６８-７.４９,７.２９,７.１８,６.３８,４.４５,３.９２,３.４５-３.３８,２.７８,２.６４-２.４２,１.９２,１.７５-１.７１,１.６６-１.５５,１.４８,０.７３,０.６３-０.５４,０.２９-０.２４ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６４.０,１６１.２,１２９.８,１２３.７,
１２３.６,１２３.５,１１８.８,１１８.７,１１８.６,１１８.５,１１０.７,
１０６.１,１０５.９,８０.９,４７.１,４３.７,４３.６,３０.６,２９.１,
２８.８,２８.３,２６.２,２５.７,２４.４,２２.０,１３.０,１２.９,４.９,
３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２８６,２９５３,２９２４,２８６８,２８５４,１７０１,１６６７,１６６８,１６１１,１５９３,１５５７,１４８８,１４７９,１４５５,１４４５,１４３７,１４０４,１３７８,１３６８,１２４７,１２３４,１２０１,１１６３,１１２６ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ５３６,４６３,４３６,３３９,１７０,１１４,７０
高分解能では実測値：５３０.２８７６
実施例２０３ カルバミン酸,[２-[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,
１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-
３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-１-(Ｒ)-メチル-２-オキシエチル]-,１,１-ジメチルエチルエステル
０.０５８ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１２２-１２７℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ８.５０,７.６０,７.４９,７.３０-７.１７,５.０２,４.３１,３.８８,２.６１,２.４６,１.７３,１.６６-１.４７,１.４５,１.４２,０.７２,０.６２-０.５３,０.２８-０.２５ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１７０.８,１６５.６,１６４.１,１６１.３,
１４２.２,１２９.７,１２９.６,１２３.８,１２３.７,１１９.０,１１８.７,
１１０.７,１０６.０,５０.７,４３.８,３０.７,２９.１,２８.８,２８.２,
２６.２,２５.８,２５.７,２２.１,１７.２,１２.９,５.０,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２９７,２９５４,２９２４,２８５５,１６７１,１６１１,１５９３,１５５７,１４８８,１４５５,１４４６,１４０４,１３９３,１３７５,１３６７,１２４９,１２０２,１０７０ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ ５１０,４３７,４１０,３６６,３３９,３１１,１７２,
１４６,５７
高分解能では実測値：５１０.２７４３
実施例２０４ カルバミン酸,[２-[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,
１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-
３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-１-(R)-(１H-イミダゾール-４-イルメチル)-２-オキソエチル]-,１,１-ジメチルエチルエステル
０.１９６ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１７５-１７９℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ９.９０,７.５９,７.５３-７.４８,７.１３,７.０５-６.９８,６.８１,４.３１,３.３６,２.９４-２.７７,１.８５,１.６３,１.５３,１.３６,１.２７,０.６６,０.４０-０.３６,０.１８,０.１０ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１７０.４,１５９.７,１５５.３,１４５.３,
１３８.５,１３４.７,１２７.８,１２２.７,１１８.７,１１８.６,１１６.９,
１１６.８,１１６.７,１１６.６,１１１.１,１０５.１,７８.２,５５.１,
４４.６,３０.３,２９.７,２９.３,２８.７,２８.２,２６.０,２５.５,２２.０,１２.７,６.６,３.９ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２６０,３１４１,３０７３,２９２５,２８６８,２８５４,１６７９,１６５８,１６１０,１５９２,１５５３,１４８８,１４５７,１４４４,１３９３,１３６８,１３４３,１３３６,１３２２,１２９５,１２７６,１２５１,１１６９ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５７７,５７６,４７７,１１０,５７
高分解能では実測値：５７７.３０５８
実施例２０５ １-ピペリジンプロパンアミド,Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-
０.１１７ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１５７-１６２℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１０.１２,７.５１,７.４２,７.１１,７.０５,
３.３５,２.８１,２.６２-２.５３,１.８７,１.６１-１.３７,０.６１,０.３８-０.３２,０.１４,０.０９ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１６９.１,１６４.５,１６０.５,１５９.３,
１５１.０,１３８.３,１２７.５,１２２.５,１１８.３,１１６.１,１１２.０,
１０４.７,５３.５,５３.０,４４.５,３３.０,３０.０,３１.５,２９.１,
２８.５,２５.８,２５.４,２３.０,２２.０,１４.２,１２.６,６.３,３.８
ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９９２,２９４９,１９２３,１８５４,１６５８,１６１０,１５９１,１５５７,１４８８,１４５８,１４４３,１４２８,１４０３,１３７７,１３６６,１３５３,１３４１,１３３７,１３１８,１２９５,１２７９,１２６９,１２５４,１２２５,１２１０,１１２６ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４７８,４６１,４４９,３９３,２８３,２４６,９８,８４
高分解能では実測値：４７８.２８２０
実施例２０６ ベンズアミド,４-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-
０.１５７ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点２３４.５-２３７.５℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１０.３８,１０.２２,７.９６,７.７３,７.６２,
７.５９,７.２１,７.１２,３.３９,２.５５,１.８９-１.８２,１.６３,１.５５,１.４５,１.３８,０.７４-０.６９,０.４４-０.３８,０.２６-０.２１,０.１４-０.０９ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１６４.２,１６３.８,１６２.５,１６０.１,
１４４.３,１３８.４,１３６.１,１３３.７,１２９.５,１２８.３,１２７.７,
１２２.９,１１９.６,１１７.８,１１０.０,１０５.８,４４.５,３０.２,
２９.０,２８.５,２５.８,２５.２,２１.７,１２.４,６.４,３.６ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２８３,２９５４,２９２４,２８５５,１６７４,１６４０,１６１５,１５９６,１５８７,１５５７,１４４３,１４３５,１４０４,１２１０,１１９６ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４７７,４４８,３３８,１３９,１１１
高分解能では実測値：４７７.１７１２
実施例２０７ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンズアセトアミド
０.１４４ｇの標題生成物を白色固形物として単離した：
融点２１１-２１２℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５３,７.３７,７.３０,７.２０,３.６７,３.４３,２.６１,２.５３,１.７５,１.６２,１.４５,０.７１,０.５１,０.２８ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１６９.０,１６３.９,１６３.４,１６０.３,
１４４.５,１３８.８,１３６.２,１２９.２,１２８.３,１２８.０,１２６.５,
１２２.５,１１８.４,１１６.６,１１０.２,１０６.０,４４.６,４３.４,
３０.３,２９.２,２８.７,２６.０,２５.４,２１.９,１２.５,６.６,３.８
ｐｐｍ
ＩＲ(鉱油)３２５５,３１０４,２９５４,２９２３,２８６９,２８５４,
１６７６,１６５４,１６１８,１５９４,１５６０,１４５５,１４４０,１４０４,１２１６ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４５８,４５７,３４０,２６４,２４７,９１
高分解能(ＦＡＢ Ｍ＋１)では実測値：４５８.２３０８
実施例２０８ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-フェニル-２-プロペンアミド
０.０９３ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点２５３-２５４℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３,ＣＤ３ＯＤ)δ７.６４,７.５７,７.４９,７.３１,
７.２１,６.６０,３.４９,２.５５,２.４６,１.６８,１.５６,１.４０,０.６８,０.４８,０.２５ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１６４.１,１６３.４,１６０.２,１４４.７,
１３９.９,１３８.９,１３４.９,１２９.８,１２９.１,１２８.１,１２７.７,
１２２.７,１２２.６,１１８.５,１１６.８,１１０.２,１０５.９,４４.６,
３０.４,２９.２,２８.７,２６.０,２５.５,２１.９,１２.６,６.６,３.８,
０.２ｐｐｍ
ＩＲ(鉱油)３０８０,２９５２,２９２４,２８５５,１６８０,１６６１,
１６４４,１６２９,１６１１,１５９１,１５６０,１４６０,１４５０,１４４１,１４３４,１４０１,１３６８,１２１６,１１９９ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４６９,４３９,３３８,２７６,２６３,１３１,１０３
高分解能では実測値：４６９.２２５５
実施例２０９ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ブタンアミド
０.１４８ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点２２２-２２４℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３,ＣＤ３ＯＤ)δ７.５２,７.４１,７.２２,３.５６,
２.６２,２.５２,２.３３,１.７８-１.４４,１.００,０.７３,０.５４,０.３５,０.２７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１７１.３,１６４.７,１６３.９,１６０.１,
１４３.７,１３８.０,１２７.８,１２２.５,１１８.７,１１７.４,１１０.１,
１０６.０,４４.４,３０.４,２８.８,２８.３,２５.８,２５.２,２１.８,
１８.５,１３.３,１２.２,５.８,３.３ｐｐｍ
ＩＲ(鉱油)３２８０,３２５２,３２２６,３１９７,３１５２,３１０２,
３０８１,３０４２,３０２３,２９５２,２９２２,２８６８,２８５４,１６７７,１６５４,１６１６,１５９５,１５６１,１４８０,１４５８,１４４８,１４０５,１３７７,１３６７,１３５９,１２１８,１２０３,７８５ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４０９,３８０,３６２,３３９,３１０,２１６,２０３,１４６ 高分解能では実測値：４０９.２２４４
実施例２１０ ベンズアミド,Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-フルオロ-
０.１７２ｇの標題生成物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点２３９-２４０℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３,ＣＤ３ＯＤ)δ７.９６,７.６３,７.５５,７.２９,
７.２４,７.１９,７.１７,３.４９,２.６３,２.５６,１.７５,１.６４,１.４８,０.７５,０.５３,０.３０ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１６５.７,１６４.４,１６４.１,１６３.４,
１６０.２,１４４.５,１３８.６,１３１.６,１３０.５,１３０.４,１２７.８,
１２３.０,１１９.８,１１８.０,１１５.４,１１０.２,１０６.０,４４.７,
３０.４,２９.２,２８.８,２６.０,２５.４,２１.９,１２.６,６.６,３.８
ｐｐｍ
ＩＲ(鉱油)３０８０,３００１,２９５４,２９２４,２８５５,１６７５,
１６４０,１６１６,１６０３,１５８９,１５５４,１５０８,１４８０,１４５３,１４４５,１４３６,１４０２,１３７８,１３７０,１３２７,１２６３,１２２８,１２１０,１１９３,１１８３,１１７１,１１６２,１１３７,８５２,６９１
ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４６１,４３３,４３２,２６８,２３３,２２０,２０７,１２３,９５
高分解能では実測値：４６０.２００７
実施例２１１ ベンズアミド,Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロクタ[ｂ]-ピラン-３-イル)メチル]フェニル]
０.１３６ｇの標題生成物を単離した。
物性値は以下の通りである：
融点２１７℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.５,１６４.２,１６３.４,１６０.２,
１４４.５,１３８.８,１３５.２,１３１.５,１２８.４,１２７.７,１２２.９,
１１９.８,１１７.９,１１０.３,１０６.０,４４.７,３０.４,２９.２,２８.７,２６.０,２５.５,２１.９,１２.６,６.７,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(鉱油)３２２０,２９９７,２８５４,２９２３,２８５４,１６７９,
１６４０,１６１４,１５９５,１５７８,１５５１,１４４７,１４３２,１４０４,１３７８,１３６８,１２１９,１２０２,１１４０,６９２ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４４３,３３８,２５０,１０５,７７
高分解能では実測値：４４３.２０９４
実施例２１２ １-ナフタレンカルボキシアミド,Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-
０.０９２ｇの標題化合物を白色がかった固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点２２２-２２３℃
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１６７.３,１６４.０,１６３.４,１６０.３,
１４４.６,１３９.０,１３５.１,１３３.３,１３０.１,１２９.８,１２８.４,
１２８.０,１２７.０,１２６.４,１２５.５,１２５.３,１２５.１,１２２.９,
１１９.２,１１７.３,１１０.２,１０６.１,４４.７,３０.４,２９.３,２８.８,２６.０,２５.５,２２.０,１２.６,６.７,３.４ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２６９,３０８１,２９５４,２９２５,２８５６,１６７５,１６３７,１６１３,１５８６,１５５４,１４６２,１４４６,１４３９,１４０４,１３７１,１２２０,１２１１,１２０２,７８１ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４９３,４６５,４６４,１５５,１２７
高分解能では実測値：４９３.２２５５
実施例２１３ チャートＯに示すカルバミン酸,[２-[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-１-(Ｓ)-(１Ｈ-イミダゾール-４-イルメチル)-２-オキソエチル]-,１,１-ジメチルエチルエステル(式Ｏ-２)
窒素流入口を備える２５ｍＬ容量の二首フラスコにおいて、５ｍＬのテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)中に実施例１９９の標題生成物(０.２０４ｇ)を溶解する。ヒドロキシベンズトリアゾール(０.２０７ｇ)を添加し、該溶液を室温にて１６時間撹拌する。該反応混合物を減圧下にて濃縮する。これを３０ｇシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.２５５ｇの標題化合物およびＨＯＢＴを得る。該混合物をクロロホルムおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させ、該有機相を濃縮して０.２２１ｇの標題化合物を結晶性固形物として得る。 物性値は以下の通りである：
融点１６０-１６５℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ９.８８,７.５８,７.５３-７.４８,７.１４,７.０５-６.９８,６.８１,４.３１,３.３５,２.９４-２.７７,１.８５,１.６３,１.５３,１.４２-１.２３,１.３６,０.６７,０.４１-０.３７,０.２０,０.１０ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１７０.５,１５９.７,１５５.３,１４５.０,
１３８.５,１３４.７,１２７.８,１２２.６,１１８.７,１１８.６,１１６.９,
１１６.８,１１６.７,１１６.６,１１０.８,１０５.４,７８.２,５５.１,
４４.７,３０.３,２９.７,２９.３,２８.７,２８.２,２６.０,２５.５,２２.０,１２.６,６.６,３.９ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２９２,２９９６,２９５２,２９２３,２８６８,２８５５,１７０５,１６６１,１６６０,１６１０,１５９２,１５５３,１４８８,１４５９,１４４２,１４２７,１３９３,１３７５,１３６８,１３４２,１３３６,１２９４,１２８０,１２６９,１２５３,１２３１,１１７０ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ６５３,５７７,５７６,４７７,３３４０,１１０,５７
高分解能では実測値：５７７.３０４２
実施例２１４および２１５
前の実施例１９６記載の方法および後記の調製例５８(チャートＰに示す)で調製する式Ｐ-１の化合物を使用して、以下のさらなる本発明の化合物を調製する: 実施例２１４ カルバミン酸,[３-[[３-[シクロプロピル(２,５,６,７,８,９-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソシクロヘプタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-３-オキソプロピル]-,１,１-ジメチルエチルエステル(式Ｐ-２、式中Ｒ１は７-Ｎ-ｔ-ＢＯＣ-エチルアミン)チャートＰ参照
０.０３３ｇの標題化合物を白色の泡状固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１１６-１２２℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ９.８３,７.５２,７.４７,７.１３,７.０５,６.８４,３.２２-３.１６,２.５９-２.５０,１.８４,１.７３,１.５９-１.５０,１.３７,１.２５,０.８８-０.８０,０.６９-０.６３,０.４２-０.３８,０.２０-０.０８ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１６９.３,１６３.０,１６２.８,１５５.６,
１４４.６,１３８.７,１３１.６,１２７.８,１２２.５,１１８.４,１１６.６,
１１３.１,１０５.６,７７.７,４４.８,３６.８,３６.６,３３.２,３０.９,
２８.３,２６.１,２４.２,２２.５,１２.４,６.４,４.０ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０３３,２９５３,２９１９,１８６７,１８５５,１６６６,１６１１,１５９３,１５５２,１５１３,１４８９,１４５６,１４０６,１３９２,１３７６,１３６７,１２７５,１２５１,１１９２,１１６９,１１３８,１０７０ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５１９,４９７,４９６,３９７,３２６,１４６,５７
高分解能では実測値：４９７.２６３５
実施例２１５ チャートＰに示す１Ｈ-インドール-１-プロパンアミド,Ｎ-
[３-[シクロプロピル(２,５,６,７,８,９-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソシクロヘプタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(式Ｐ-２、式中Ｒ１は
インドール)
０.０１８ｇの標題化合物をベージュ色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１７３-１７６℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.６４,７.４９,７.３９,７.３２-７.０９,６.９５,６.４８,６.２８,４.５９,３.８７,２.８３,２.７０,２.４６,１.７８,１.６７,１.３３-１.２３,０.７２,０.６５-０.５２,０.２３ｐｐｍ
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４９６,３６７,３２５,３２４,１７２,１４４,１３０
高分解能では実測値：４９６.２３６９
実施例２１６ チャートＱに示すカルバミン酸,[２-[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル](フェニルメチル)アミノ]-２-オキシエチル]-１,１-ジメチルエチルエステル(式Ｑ-２)
前の実施例１９６記載の方法および後記実施例２４２で調製する式Ｑ-１の化合物を用いて標題化合物を調製する。
０.０２１ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点９２-９６℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ８.４８,７.３３,７.２７,７.１８,６.８７,５.６８,５.１８,４.７１,４.２８-４.１４,３.６２,３.１２,２.５９,２.４６,１.７６,１.６５,１.６６-１.４８,１.４１,０.８７,０.５５-０.３８,０.００ｐｐｍ
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５８６,４８６,４２９,３３８,２３４,９２,５７
高分解能では実測値：５８６.３０４４
調製例５３ チャートＲに示すエチル-(３-アミノカルボベンゾキシフェニル)メタノール(式Ｒ-２)
シクロプロピルフェニルケトンをプロピオフェノンに置き換える以外の重要でない変形を施した調製例４９-５２の一般的方法に従って標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点９０-９１℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.３９-７.３１,７.２８,７.２７-７.２１,７.０２,６.９４,５.１８,４.５２,２.３１,１.７９-１.６５,０.８８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３４２３,３２５２,３０８８,２９５９,２９２５,２８７３,２８５６,１６９４,１６０１,１５６５,１４４９,１２８１,１２５８,１２３３,１１７０,１０４４,１０２４,７５５,６９７ｃｍ−１
元素分析実測値として：Ｃ,７１.５８;Ｈ,６.７０;Ｎ,４.８０
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ２４１,２１２,９１
実施例２１７ チャートＲに示すカルバミン酸,[３-[１-(５,６,７,８,９,
１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-
３-イル)プロピル]フェニル]-,フェニルメチルエステル(式Ｒ-３)
前の実施例１０７記載の方法および前記の調製例５３で調製した式Ｒ-２の化合物を用いて標題化合物を調製する。
０.７７２ｇの標題化合物を淡黄色泡状物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点７８-８３℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.３８-７.２０,７.１２,６.７１,５.９０,５.２０,４.３１,２.６０,２.４３-２.３３,２.１５,２.０５,１.７３),１.７０-１.２５,０.９８ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.４,１６３.８,１６１.３,１４２.９,
１３８.６,１３５.８,１３０.０,１２９.５,１２９.４,１２８.７,１２８.５,
１２８.３,１２８.２,１２２.５,１１７.６,１１７.４,１１０.４,１０５.９,
６７.０,４１.２,３０.６,２９.０,２８.８,２６.１,２５.７,２３.９,２２.０,１２.２ｐｐｍ ＩＲ(ヌジョール),３２９７,２９５４,２９２４,２８６８,
２８５４,１７３４,１６９７,１６６７,１６６８,１６３５,１６１１,１５９６,１５５１,１４９３,１４６１,１４５５,１４４７,１４２６,１４０５,１３７７,１３３８,１３１１,１２７９,１２２１,１１７４,１１０６,１０８５,１０６１,７４０,６９７ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４６１,４１７,３７０,１９４,９１
高分解能では実測値：４６１.２２１０
実施例２１８ チャートＲに示す２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン,３-
[１-(３-アミノフェニル)プロピル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-(式Ｒ-４)
還流コンデンサーおよび窒素流入口を備えた１００ｍＬ容量の三首丸底フラスコにおいて、炭素パラジウム(０.５ｇ)を、１５ｍＬのシクロヘキサンおよび１５ｍＬの無水エタノール中の実施例２１７の標題化合物(０.８５ｇ)の混合物に添加し、該混合物を１時間還流する。該混合物をセライトを通して濾過し、エタノール(ＥｔＯＨ)で洗浄した後、濃縮して０.５７ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点７０-７７℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.２０-７.１５,６.８２,６.７１,６.６０,４.２７,２.６０,２.４５-２.３３,２.１５-２.０５,２.０２-１.９０,１.７４,１.６７-１.２２,１.００ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１６４.８,１６３.０,１６０.５,１４５.７,
１３９.４,１２８.９,１１９.９,１１８.１,１１７.６,１１０.１,１０４.１,
４０.９,３０.３,２９.２,２８.７,２５.９,２５.４,２３.３,２１.８,１２.６ｐｐｍ
ＳＭ(ＥＩ)ｍ/ｚ３２７,３１２,２９８,２８４,２７０,１３４
高分解能では実測値：３２７.１８４３
実施例２１９ チャートＲに示すカルバミン酸,[３-[[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]アミノ]-３-オキソプロピル]-１,１-ジメチルエチルエステル(式Ｒ-６)
実施例１９６記載の方法および実施例２１８の標題生成物を用いて、標題化合物を調製する。
０.３５ｇの標題化合物を白色がかった固形物として単離する。
物性値は以下の通りである：
融点１０６-１１１℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ８.１２,７.５４,７.３０-７.１４,４.２８,３.４５,２.５８,２.４５,２.１６-２.０５,１.７２,１.５８-１.４３,０.９７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６９.９,１６５.４,１６１.３,１５６.４,
１４３.０,１３８.４,１２９.７,１２９.３,１２３.４,１１８.９,１１８.６,
１１０.５,１０５.８,４１.３,３７.４,３６.４,３０.７,２９.０,２８.８,
２８.３,２６.１,２５.７,２３.９,２２.９,２２.０,１２.７ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３３０６,２９５４,２９２５,２８７０,２８５５,１６７３,１６１１,１５９３,１５５５,１５０９,１４９０,１４６１,１４５５,１４４５,１４０４,１３７６,１３６７,１２８０,１２４９,１２３４,１１９７,１１７１ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４９８,４２５,３９８,３８１,３６９,３２７,２９８,５７
高分解能では実測値：４９８.２７２８
実施例２２０ チャートＲに示すプロパンアミド,３-アミノ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-,一塩酸(式Ｒ-７)
実施例２１９(０.２０８ｇ)の標題生成物の混合物およびエーテル性ＨＣl
(５ｍＬ)にメタノールを添加し、該溶液を室温にて２時間撹拌する。該溶媒を真空下にて除去し、０.０１８４ｇの標題化合物を白色がかった泡状物として得る。 物性値は以下の通りである：
融点１２５-１３０℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１０.４９,１０.１１,７.９３,７.４７,７.３４-
６.９８,４.２３-４.１２,３.０７-２.９９,２.７０,２.６１-２.５１,２.１７,２.００,１.６１,１.５３,１.４３,１.３５,０.８１ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１６８.０,１６４.５,１６２.９,１６０.２,
１４４.５,１３８.３,１２７.８,１２２.８,１１８.６,１１６.６,１０９.９,
１０４.３,５１.６,３４.８,３３.０,３０.１,２９.０,２８.５,２５.８,
２５.２,２３.１,２１.７,１２.４ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２３５,３１８１,３１３２,３０５０,２９２３,２８６７,２８５５,２７３５,１６６６,１６３１,１６１１,１５９５,１５５２,１４８９,１４６２,１４４５,１４０６,１３７７,１２６０,１２４３,１２２３,１２００,１１７２,１１０７ｃｍ−１
実施例２２１ チャートＲに示すベンゾスルホンアミド,４-クロロ-Ｎ-[３-
[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-(式５、式中Ｒ１はＣl)
窒素流入口を備えた１０ｍl容量一首西洋ナシ型フラスコを、実施例２１８の式Ｒ-４の化合物、塩化４-クロロベンゼンスルホニル(０.０３２ｇ)および３ｍＬの塩化メチレン(ＣＨ２Ｃl２)で満たす。ピリジン(２４ｍＬ)を添加し、該反応混合物を室温にて１６.５時間撹拌する。該未精製反応混合物をシリカゲル２５ｇ上のクロマトグラフィーに付して０.０５７ｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１０８-１１１℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１０.４８,１０.２３,７.７０,７.５７,７.１２-
７.０６,６.９９,６.８１,４.０７-４.０１,２.５７-２.５４,２.１８-２.０５,１.９７-１.８８,１.６３-１.５４,１.４３-１.３６,０.７５ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１６４.７,１６２.９,１６０.５,１４５.３,
１３８.４,１３７.７,１２９.３,１２８.７,１２８.５,１２３.８,１１９.７,
１１７.９,１１０.０,１０４.２,４１.０,３０.６,２９.２,２８.８,２５.９,
２５.４,２３.２,２１.８,１２.５ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２５６,２８５４,２８２４,２８６９,２８５４,１６６１,１６３４,１５５９,１４７８,１４６２,１４０７,１３３５,１１８８,１１６７,１１５８,１０８５,７６０ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５０１,４８６,４７２,４４４,３２６,３０７,２８４,１５３ 高分解能では実測値：５０１.１３７７
実施例２２２ チャートＲに示すベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)プロピル]フェニル]-(式Ｒ-５、式中Ｒ１はＣＮ)
前の実施例２２１に記載の方法を用いて標題化合物を調製する。
０.０５０ｇの標題化合物を白色固形物として単離する。
物性値は以下の通りである：
融点１０８-１１１℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１０.４６,１０.３９,７.９８,７.８４,７.１３-
７.０８,７.０１,６.８３,４.０５-４.００,２.５６-２.５４,２.１１-２.０７,１.９９-１.８６,１.６３-１.５３,１.４３-１.２８,０.７４ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１６４.７,１６２.９,１６０.５,１４５.４,
１４３.６,１３６.５,１３３.４,１２８.６,１２７.５,１２４.２,１２０.１,
１１８.３,１１７.７,１１５.３,１１０.０,１０４.１,４０.９,３０.４,
２９.２,２８.８,２５.９,２５.５,２３.２,２２.２,２１.８,１２.５ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５４,２９２４,２８６９,２８５５,１６６７,１５５８,１４６４,１４０５,１１９８,１１８２,１１６７,１０９１ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４９２,４７７,４６３,４３５,３２６,１６６,１５３,１０２ 高分解能では実測値：４９２.１７１９
実施例２２３ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ'-エチル-ウレア(式Ｓ-２、式中Ｒ１はエチル)チャートＳ参照
窒素下、火炎乾燥させた１０ｍＬ容量二首フラスコ中において、１ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の前の実施例１６４で調製した式Ｓ-１の化合物(０.１００ｇ)にエチルチオシアネート(０.０２１ｇ)を添加する。該反応混合物を室温にて２４時間撹拌し、次いで濾過により固形物を採取して０.０７５ｇの標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点２１５℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３，ＣＤ３ＯＤ)δ７.４０,７.１８,７.１０,３.４８,
３.２３,２.６２,２.５３,１.７４,１.６３,１.４７,１.１５,０.７２,０.５２,０.２９ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１６３.９,１６３.４,１６０.２,１５５.２,
１４４.３,１４０.１,１２８.０,１２０.３,１１６.９,１１５.２,１１０.１,
１０６.１,４４.７,３４.０,３０.３,２９.２,２８.７,２６.０,２５.４,
２１.９,１５.６,１２.６,６.６,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５４,２９２４,２８６８,２８５３,１６８２,１６６０,１６３１,１５９５,１５６２,１５３５,１４６１,１４５３,１４４８,１４０８,１２５２,１２２０,１２０２,６９２ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３６５,３３７,３３６,３２４,２３３,２０７,１７２
高分解能(ＦＡＢ)では実測値：４１１.２２９３
実施例２２４ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ'-フェニル-ウレア(式Ｓ-２、式中Ｒ１はフェニル)チャートＳ参照
前の実施例２２３記載の方法を用いて、標題化合物を調製する。
０.１９７ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点２１４-２１５℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３，ＣＤ３ＯＤ)δ７.４３,７.３１-７.１３,７.０３,
３.４７,２.６２,２.５５,１.７５,１.６４,１.４８,０.７３,０.５２,０.２９ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１６３.９,１６３.３,１６０.２,１５２.５,
１４４.６,１３９.８,１３９.３,１２８.８,１２８.１,１２１.８,１２１.２,
１１８.１,１１７.４,１１５.６,１１０.１,１０６.０,４４.７,３０.３,
２９.２,２８.７,２６.０,２５.５,２２.０,１２.６,６.６,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(鉱油)３３６０,２９５３,２８２４,２８５５,１６６０,１６３０,
１５９６,１５６２,１５４８,１４４６,１４０９,１２３７,１２２０,１１９９,６９４ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４５９,４５８,３６６,３４０,２６５,２４７,９４
実施例２２５ [３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-,フェニルエステルカルバミン酸(式Ｔ-２、式中Ｒ１はフェニル)チャートＴ参照
窒素下０℃にて、火炎乾燥させた１０ｍＬ容量二首フラスコ中において、フェニルクロロギ酸(０.０９２ｇ)に２.３ｍＬピリジン中の実施例１６４で調製した式Ｔ-１の化合物を滴下する。該反応混合物を０℃にて３.５時間撹拌し、室温に加温して濃縮する。該残渣を、３回、５ｍＬのトルエンに取り濃縮する。これを、２５ｇシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.１６１ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点２０８-２０９℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５８,７.４３-７.３０,７.２８,６.５４,３.９３,２.６０,２.４４,１.７３,１.５８-１.４１,０.７８-０.６９,０.６４-０.５２,０.３１-０.２４ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.６,１６４.１,１６１.３,１５１.５,
１５０.４,１４２.４,１３８.０,１２９.８,１２９.３,１２５.６,１２３.３,
１２１.５,１１８.１,１１７.５,１１０.７,１０５.９,４３.８,３０.６,
２９.１,２８.７,２６.１,２５.７,２２.１,１３.０,５.０,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(鉱油)３３２５,２９５１,２９２５,２８６８,２８５４,１７４２,
１６６８,１６５４,１６１４,１５９６,１５５９,１５３８,１４９２,１４６４,１４５６,１４３９,１２９３,１２４８,１２２８,１２０２,１１６６,６９１
ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４５９,３６５,３３７,２３３,２２０,２０７,９４
高分解能では実測値：４５９.２０５１
実施例２２６ [３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-,エチルエステルカルバミン酸(式Ｔ-２、式中Ｒ１はエチル)チャートＴ参照
前の実施例２２５記載の方法を用いて、標題化合物を調製する。
０.１８６ｇの標題化合物を白色試料として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１６２℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４８,７．３８,７.２８,７.１５,６.７１,６.５０,４.２１,３.９１,２.６１,２.４４,１.７３,１.５７-１.３５,１.３０,０.７４,０.５８,０.２７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.６,１６４.１,１６１.２,１５３.４,
１４２.３,１３８.６,１２９.７,１２２.７,１１７.９,１１７.４,１１０.７,
１０６.０,６１.１,４３.８,３０.６,２９.１,２８.８,２６.１,２５.７,
２２.０,１４.４,１３.０,４.９,３.８ｐｐｍ
ＩＲ(鉱油)３２９３,３２５８,３２１９,３２０７,３１４６,３０９９,
３０８１,２９９５,２９５４,２９２３,２８５５,１６７９,１６４７,１６１４,１５９８,１５５８,１４８２,１４６４,１４４７,１４４０,１４０５,１３７８,１３６８,１３５９,１３０３,１２５１,１２１４,１１９９,１１８７,１１７２,１０７１ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４１１,３８３,３７０,３３６,２５９,２３３,２０７,２０５,１７２,１４４
高分解能では実測値：４１１.２０５６
実施例２２７ ２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン,５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-３-(２-メチル-１-フェニルプロピル)-(式Ｕ-３、式中Ｒ１はイソプロピル)チャートＵ参照
前の実施例１０７記載の方法および後記調製例５４の標題化合物を用いて、標題化合物を調製する。
０.４９３ｇの標題化合物を白色固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点２１４-２１６℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４６,７.３２,７.２３,６.０２,３.９４,２.８６-２.７９,２.５８,２.４７-２.４０,１.７３-１.７１,１.５９-１.５４,１.４８-１.４６,１.４１-１.３９,０.９８,０.９７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.３,１６３.５,１６１.３,１４２.２,
１２９.０,１２８.２,１２６.８,１１０.０,１０６.４,４８.５,３０.８,
２９.２,２８.９,２８.３,２６.３,２５.８,２２.２,２２.１,２１.０ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５５,２９２５,２８６７,２８５５,１６５８,１６３２,１６２１,１５４１,１４５４,１４０９,１２１１,１１８５,１１６９ｃｍ−１
調製例５４ ２-メチル-１-フェニル-１-プロパノール(式Ｕ-２、式中Ｒ１は
イソプロピル)チャートＵ参照
窒素流入口を備えた５００ｍＬ容量の三首丸底フラスコを、イソブチロフェノン(７.５ｍＬ)および９０ｍＬのエタノールで満たす。ホウ水素化ナトリウム
(７.６ｇ)を三回に分けて添加し、得られた混合物を２５℃にて５日間撹拌する。次いで、該反応混合物を氷浴中にて冷却し、１００ｍＬの１０％塩酸(ＨＣl)を１時間にわたって添加する。さらなる時間撹拌した後に、該反応混合物を３回に分けて１００ｍＬの塩化メチレン(ＣＨ２Ｃl２)で抽出する。該有機相を合わせ、硫酸マグネシウム(ＭgＳＯ４)上で乾燥し、濾過して濃縮し６.７６８ｇの無色油性物を得る。
１００ｇシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して６.６０１ｇの標題化合物を無色液体として得る。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.３５-７.２４,４.３２,１.９８,１.９７-１.９１,０.９８,０.７８ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１４３.５１,１２８.０,１２７.２,１２６.４,
７９.９,３５.１,１８.８,１８.１ｐｐｍ
ＩＲ(neat)３４０４,２９６０,１９３１,２９０８,２８９４,２８７２,
１４６９,１４５３,１０３４,１０２２,７６０,７５０,７４０,７０１ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ１５０,１０７,７９,７７
実施例２２８ (＋)-(Ｒ)-３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロ[ｂ]ピラン-２-オン
実施例１０７の標題化合物を、実施例２４７に記載のごとく、固相として２.０×２５ｃｍキラスセルＯＤ(Ｃhiralcel ＯＤ)を、移動層としてヘキサン中の０.１％酢酸(１６ｍＬ/分)を用いるＨＰＬＣにより分離する。
物性値は以下の通りである：
標題化合物のリテンションタイムは２４.１分であった。
元素分析、実測値：Ｃ,７７.３４;Ｈ,７.８０
実施例２２９ (-)-(Ｓ)-３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロ[ｂ]ピラン-２-オン
実施例１０７の標題化合物を前の実施例２２８記載のごとく分離する。
物性値は以下の通りである：
標題化合物のリテンションタイムは３３.６分であった。
元素分析、実測値：Ｃ,７７.７４;Ｈ,７.６２
実施例２３０ (ＲまたはＳ)-３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
実施例１１２の標題化合物を、実施例２４７記載のごとく、固相として
２.０×２５ｃｍキラルセルＯＤを、移動層としてヘキサン中の４.５％エタノールおよび０.２％酢酸を用いるＨＰＬＣにより分離する。
物性値は以下の通りである：
標題化合物のリテンションタイムは２０.５分であった。
実施例２３１ (ＲまたはＳ)-３-(シクロプロピルフェニルメチル)-６,７,８,９-テトラヒドロ-４-ヒドロキシ-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２(５Ｈ)-オン
実施例１１２の標題化合物を、前の実施例２３０記載のごとく分離する。
物性値は以下の通りである：
標題化合物のリテンションタイムは２７.４分であった。
実施例２３２ ３-(Ｒ)-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-
１０-(ＲおよびＳ)-プロピル-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
実施例２２８の標題化合物(０.２６８ｇ)を３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４５-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-２-オンに代え、重要な変形をする以外は実施例１２１の常法に従い、
０.０８５ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５１,７.３７,７.２９,６.１８,６.１６,４.０５,３.９９,２.９３-２.９０,２.７６-２.６５,２.１８-２.１０,２.０１-１.９４,１.７８-１.６１,１.５４-１.４１,１.３７-１.２７,１.２２-１.１３,０.９７-０.８３,０.７７-０.７３,０.６３-０.５８,０.２９-０.２６ｐｐｍ
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３６６,３３８,３２５,２７５,１３１,９１
高分解能では実測値：３６６.２２００
実施例２３３ ３-(Ｒ)-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-
１０-(ＲまたはＳ)-プロピル-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
実施例２３２の標題化合物を、実施例２４７記載のごとく、固相として２.０×２５ｃｍキラルセルＯＤを、移動層としてヘキサン中の１.５％エタノールおよび０.２％酢酸(１６ｍＬ/分)を用いるＨＰＬＣにより分離する。
物性値は以下の通りである：
該標題化合物のリテンションタイムは１６.４分であった。
実施例２３４ ３-(Ｒ)-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-
１０-(ＲまたはＳ)-プロピル-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[b]ピラン-２-オン
実施例２３２の標題化合物を、前の実施例２３３記載のごとく分離する。
物性値は以下の通りである：
該標題化合物のリテンションタイムは１８.４分であった。
実施例２３５ ３-(Ｓ)-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-１０-(ＲおよびＳ)-プロピル-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
３-(シクロプロピルフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロクタ[ｂ]ピラン-２-オンを実施例２２９の標題化合物
(０.２３０ｇ)に置き換える以外に重要な変形を施した実施例１２１の一般的方法に従って０.０８１ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.５３-７.５０,７.３７,７.２９,６.１８,６.１６,４.０５,３.９９,２.９６-２.９３,２.７９-２.７３,２.１８-２.１０,２.０１-１.９４,１.７８-１.６１,１.４３-１.２２,１.１９-１.２８,０.９７-０.８６,０.７８-０.６９,０.６３-０.５８,０.５２-０．５０,０.２９-０.１５ｐｐｍ
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３６６,３３８,３２５,２７５,１３１,９１
高分解能では実測値：３６６.２２００
実施例２３６ ３-(Ｓ)-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-
１０-(ＲまたはＳ)-プロピル-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
実施例２４７記載のごとく、固相として２.０×２５ｃｍキラルセルＯＤを、移動相としてヘキサン中の４.５％エタノールおよび０.２％の酢酸を用いる
(１６ｍＬ/分)ＨＰＬＣにより実施例２３５の標題化合物を分離する。
物性値は以下の通りである：
標題化合物のリテンションタイムは１４.７分であった。
実施例２３７ ３-(Ｓ)-(シクロプロピルフェニルメチル)-４-ヒドロキシ-１０-(ＲまたはＳ)-プロピル-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
前の実施例２３６記載のごとく、実施例２３５の標題化合物を分離する。
物性値は以下の通りである：
該標題化合物のリテンションタイムは２０.９分であった。
実施例２３８ カルバミン酸,[２-[[３-(ＲまたはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-２-オキソエチル]-１,１-ジメチルエチルエステル
実施例２４７記載のごとく、固相として１.０×２５cmフェルク-ＯＩ(Ｗhelk-ＯＩ)を、移動相としてヘキサン中の１５％エタノールおよび０.１％酢酸を用いる(５ｍＬ/分)ＨＰＬＣにより実施例２００の標題化合物を分離する。
物性値は以下の通りである：
標題化合物のリテンションタイムは１５.０分であった。
実施例２３９ カルバミン酸,[２-[[３-(ＲまたはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-２-オキソエチル]-,１,１-ジメチルエチルエステル
前の実施例２３８に記載のごとく実施例２００の標題化合物を分離する。
物性値は以下の通りである：
該標題化合物のリテンションタイムは１９.６分であった。
実施例２４０ カルバミン酸,[２-[[３-(ＲまたはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-１-(Ｓ)-(１Ｈ-イミダゾール-４-イルメチル)-２-オキソエチル]-１,１ ジメチルエチルエステル
実施例２４７に記載のごとく、固相として２.０×２５ｃｍキラルパックＡＤを、移動相としてヘキサン中の８％エタノールおよび０.１％酢酸を用いる(１２ｍＬ/分)ＨＰＬＣにより実施例２１３の標題化合物を分離する。
物性値は以下の通りである：
該標題化合物のリテンションタイムは１２５分であった。
実施例２４１ カルバミン酸,[２-[[３-(ＲまたはＳ)-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]-１-(Ｓ)-(１Ｈ-イミダゾール-４-イルメチル)-２-オキソエチル]-,１,１ ジメチルエチルエステル
前の実施例２４０に記載のごとく、実施例２１３の標題化合物を分離する。
物性値は以下の通りである：
該標題化合物のリテンションタイムは１５２分であった。
実施例２４２ ３-[シクロプロピル-[３-[(フェニルメチル)アミノ]フェニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＢＢ-２、式中Ｒ６２はベンジル)チャートＢＢ参照
エタノール中の実施例１６４の式II-１の標題生成物(１００ｍｇ)およびベンズアルデヒドの溶液を３０分間還流し、冷却して真空下にて濃縮する。得られた油性物をメタノール(６ｍＬ)中に溶解し、ホウ水素化シアノナトリウム(１５ｍｇ)で処理して、室温にて１８時間撹拌する。該反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈して該有機相を水およびブラインで洗浄した後、(無水硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過して真空下にて濃縮する。該未精製精製物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して９３ｍｇの標題化合物を白色不定形固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.１-７.４,６.８８,６.７５,６.６,６.３７,４.３,３.９,２.６,２.４,１.７,１.２-１.８,０.６,０.２ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６６,１６４.２,１６０.９,１４２.４,１３８.８,１３０.１,１２８.５,１２７.３,１２７.１,１１６.２,１１２.０,１１１.９,
１１０.８,１０６.２,４８.０,４３.６,３０.５４,２９.１,２８.７,２６.１,
２５.７,２１.９,１２.８,４.６,３.７ｐｐｍ
ＭＳ(ＥＩ)：４２９,３３８,３０３,２７７,２３６,２２２,２０９,１４４,
１３２,９１
ＨＲＭＳ：４２９.２３０９
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.２４ ヘキサン中の４０％酢酸エチル
実施例２４３ ３-[シクロプロピル-[３-[(２-フェニルエチル)アミノ]フェニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＢＢ-２、式中Ｒ６２はフェニルエチル)チャートＢＢ参照
前の実施例２４２に記載のものに類似の方法を用いて、実施例１６４の標題化合物およびフェニルアセトアルデヒドから標題化合物を調製する。
物性値は以下の通りである：
白色不定形固形物
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.１-７.４,６.９,６.７,６.５,６.４,３.９,３.４,２.９,２.６,２.４,１.２-１.７,０.６,０.２５ｐｐｍ
ＭＳ(ＥＩ):４４３,３５２,２００,１５８,１４３,１３０,１１７,１０５,
９１,５５
ＨＲＭＳ：４４３.２４６０
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.２４ ヘキサン中の４０％酢酸エチル
実施例２４４ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ-(フェニルメチル)-ベンゼンスルホンアミド
(式ＢＢ-３、式中Ｒ６１はフェニル、Ｒ６２はベンジル)チャートＢＢ参照
ジクロロメタン(２ｍＬ)中の実施例２４２の標題生成物(３０ｍｇ)、塩化ベンゼンスルホニル(９μＬ)およびピリジン(２０μＬ)の溶液を、室温にて１８時間撹拌する。次いで、該溶液を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、(無水硫酸ナトリウムで)乾燥し、濾過して真空下にて濃縮し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、３２ｍｇの標題化合物を白色不定形固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.６,７.５,７.２-７.３,７.０,６.９,６.２,４.７,３.８,２.６,２.４,１.７,１.１-１.８,１.１,０.５,０.４,０.０４ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６６,１６４,１６０,１４２,１３９,１３８,
１３５,１３２,１２９,１２８.８,１２８.５,１２８.３,１２７.９,１２７.５,１１１,１０６,５５,４３,３０.５,２９.０,２８.７,２６.１,２５.７,２１.９,１２.８,４.６,３.７ｐｐｍ
ＭＳ(ＥＩ):５６９,５４１,４２８,３０２,２７６,２３４,２０７,９１,４４
ＨＲＭＳ：５６９.２２２７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.３８ヘキサン中の４０％酢酸エチル
実施例２４５ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ-(フェニルメチル)-メタンスルホンアミド
(式ＢＢ-３、式中Ｒ６１はメチルであってＲ６２はベンジル)チャートＢＢ参照
前記に類似した方法を用い、かつ実施例２４３の標題化合物および塩化メタンスルホニルで出発して、標題化合物を調製する。
物性値は以下の通りである：
白色不定形固形物
ＭＳ(EI):５０７,４７９,７２８,３０２,２７６,２３３,２２０,２０７,９１
ＨＲＭＳ：５０７.２０７０
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.１０ ヘキサン中の４０％酢酸エチル
実施例２４６ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ-(２-フェニルエチル)-ベンゼンスルホンアミド(式ＢＢ-３、式中Ｒ６１はフェニルエチルであってＲ６２はフェニル)チャートＢＢ参照
前記したものに類似した方法を用い、かつ実施例２４３の標題化合物および塩化ベンゼンスルホニルで出発して、標題化合物を調製する。
物性値は以下の通りである：
白色不定形固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５８３,４９２,４４２,３５１,３２２,１５８,１４３,９１,７７ ＨＲＭＳ：５８３.２３９８
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.２２ ヘキサン中の４０％酢酸エチル
実施例２４７ (-)-３[(３-アミノフェニル)シクロプロピルメチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＡＡ-２)；および(+)-３[(３-アミノフェニル)シクロプロピルメチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＡＡ-５)チャートＡＡ参照
ヘキサン中の３５％イソプロノール中の実施例１１９の標題化合物のストック溶液(９ｍｇ/ｍＬ)を、自動化クロマトグラフィー系を用いて注入当たり５ｍＬを１.０×２５ｃｍの(Ｒ,Ｒ)フェルクＯ１(レジス・テクノロジーズ社(Ｒegis Ｔecchnologies,Ｉnc.)、イリノイ州６００５３、モートン・グローブ(Ｍorton Ｇrove,ＩＬ ６００５３))カラム上のクロマトグラフィーに付す。溶出は、３１０ｎｍでモニターし、複数注入からの適当な画分を合わせ、真空下にて濃縮して雪状白色固形物を得る。複数注入からの画分を、１.０ｍＬ/分の同一溶媒で０.４６×２５ｃｍ(Ｒ,Ｒ)フェルク-Ｏ１カラム上で分析する。１.０ｃｍのカラムからの最初のピークは(０.４６ｃｍのカラム上でＲｔ１５.１分、ｋ＝３.０３、
[α]＝＋４９°(ｃ＝３.６ｇ/ｍＬメタノール)、＞９５％純粋)であって、二番目のピークは(０.４６ｃｍカラムで、ｃ＝３.１ｇ/ｍＬのメタノール)、９５％純粋) 実施例２４８ (-)-３-[シクロプロピル[3-アミノ]フェニル]メチル］-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＡＡ-３)チャートＡＡ参照
シクロヘキサン(２５ｍＬ)中の実施例２４７の第１の標題化合物([α]＝ITI
４９°)(６５０ｍｇ)および１０％炭素パラジウム(３５０ｍｇ)の混合物を
１００℃にて４時間加熱した後、冷却して酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、セライトを通して濾過し、フィルターのケーキを酢酸エチルで洗浄する。合わせた濾液を真空下にて濃縮し、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して
３６６ｍｇの標題化合物を白色不定形固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.２,７.０,６.８,６.６,３.８,２.６,２.４,１.８,１.２-１.６,０.７,０.６,０.３ｐｐｍ
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.１６ ヘキサン中の４０％酢酸エチル
[α]＝-６５℃(ｃ＝０.００１６ｇ/ｍＬメタノール)、＞９５％純粋
実施例２４９ (+)-３-[シクロプロピル-[３-アミノ]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＡＡ-６)チャートＡＡ参照
シクロヘキサン(２５ｍＬ)中の実施例２４７の第２の標題化合物([α]=+４９°)(８００ｍｇ)および１０％炭素パラジウム(４００ｍｇ)の混合物を、１００℃にて４時間加熱した後、冷却し、酢酸エチル(５０ｍＬ)で希釈し、セライトを通して濾過して、フィルターのケーキを酢酸エチルで洗浄する。合わせた濾液を真空下にて濃縮し、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して４６０ｍｇの標題化合物を白色不定形固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.２,７.０,６.８,６.６,３.８,２.６,２.４,１.８,１.２-１.６,０.７,０.６,０.３ｐｐｍ
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.１６ ヘキサン中の４０％酢酸エチル
[α]＝+６７°(ｃ＝０.００１６ｇ/ｍＬメタノール)、＞９５％純粋
実施例２５０ (-)-４-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル
(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホニルアミド(式ＡＡ-４、式中Ｒ６０は４-クロロフェニル)チャートＡＡ参照
ジクロロメタン(３ｍＬ)中の実施例２４８の他の標題化合物(５０ｍｇ)、ピリジン(２５μＬ)および塩化４-クロロベンゼンスルホニル(３３ｍｇ)の溶液を、室温にて１８時間撹拌する。未精製混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、５３ｍｇの標題化合物を不定形固形物として得る。一部の該生成物は、ジクロロメタンおよびヘキサンから結晶させた。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.６,７.４,７.２,７.１,７.０,６.５,３.８,２.６,２.５,１.３-１.８,０.７,０.６,０.４,０.１５ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)１６６,１６４.４,１６１.６,１４３.１,１３９.４,
１３８,１３６.８,１２９.８,１２９.２,１２８.７,１２５.１,１２１.１,
１２０.３,１１０.８,１０５.９,４４.０,３０.８,２９.２,２８.９,２６.２,
２５.８,２２.２,１２.９,４.６,３.７ｐｐｍ
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.１８ ヘキサン中の４０％酢酸エチル
実施例２５１ (+)-４-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(式ＡＡ-７、式中Ｒ６０は４-クロロフェニル)チャートＡＡ参照
ジクロロメタン中の実施例２４９の標題化合物(５０ｍｇ)、ピリジン(２５μＬ)および塩化４-クロロベンゼンスルホニル(３３ｍｇ)の溶液を室温にて１８時間撹拌する。該未精製反応混合物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して６３ｍｇの標題化合物を白色不定形固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.６,７.４,７.２,７.１,７.０,６.５,３.８,２.６,２.５,１.３-１.８,０.７,０.６,０.４,０.１５ｐｐｍ
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.１８ ヘキサン中の４０％酢酸エチル
[α]＝+２８°(ｃ＝０.００１９ｇ/ｍＬメタノール)、＞９５％純粋
実施例２５２ (-)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(式ＡＡ-４、式中Ｒ６０は４-フルオロフェニル)チャートＡＡ参照
ジクロロメタン(３ｍＬ)中の実施例２４８の標題生成物(５０ｍｇ)、ピリジン(２５μＬ)および塩化４-フルオロベンゼンスルホニル(３４ｍｇ)の溶液を、室温にて１８時間撹拌する。該未精製混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、５５ｍｇの標題化合物を白色不定形固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点２０４-２０６℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.７,６.９-７.３,３.８,２.６,２.４１.７,１.３-１.６,０.７,０．６,０.４,０.１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.１９ ヘキサン中の４０％酢酸エチル
[α]=-６６°(ｃ＝０.００１９ｍｇ/ｍＬメタノール)、＞９５％純粋
実施例２５３ (+)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド(式ＡＡ-７、式中Ｒ６０は４-フルオロフェニル)チャートＡＡに示す
ジクロロメタン(３ｍＬ)中の実施例２４９の標題生成物(５０ｍｇ)、ピリジン(２５μＬ)、および塩化４-フルオロベンゼンスルホニル(３５ｍｇ)の溶液を、室温にて１８時間撹拌する。未精製反応混合物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、５０ｍｇの標題化合物を白色不定形固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.７,６.９-７.３,３.８,２.６,２.４,１.７,１.３-１.６,０.７,０.６,０.４,０.１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.１９ ヘキサン中の４０％酢酸エチル
[α]＝+６８°(ｃ＝０.００２０ｇ/ｍＬメタノール)、＞９５％純粋
実施例２５４ (-)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式ＡＡ-４、式中Ｒ６０は１-メチル-１Ｈ-イミダゾール)チャートＡＡ参照
ジクロロメタン(３ｍＬ)中の実施例２４８の標題生成物(５０ｍｇ)、ピリジン(３０μＬ)および塩化１-メチルイミダゾール-３-スルホニル(３０ｍｇ)の溶液を、室温にて１８時間撹拌する。該未精製反応混合物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して６２ｍｇの標題化合物を白色不定形固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.７,６.９-７.３,３.８,２.６,２.４,１.７,１.３-１.６,０.７,０.６,０.４,０.１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.１１ ヘキサン中の５０％酢酸エチル
実施例２５５ (+)-４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル
(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(式ＡＡ-４、式中Ｒ６０は４-シアノフェニル)チャートＡＡ参照
ジクロロメタン(４ｍＬ)中の実施例２４８の標題生成物(６６ｍｇ)、ピリジン(３２μＬ)および塩化４-シアノベンゼンスルホニル(４５ｍｇ)の溶液を、室温にて１８時間撹拌する。該未精製反応混合物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、７５ｍｇの標題化合物を白色不定形固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
白色不定形固形物
ＭＳ(ＥＩ):５０４,４７５,３３８,３１０,２３３,２０７,１９５,１８６,
１５３,１４４,１３０,１１７,１０２,９１,５５
ＨＲＭＳ：５０４.１７１５
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(クロロホルム中の５％メタノール)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.８５-７.８２,７.７５-７.６９,７.３５,７.１９-７.１１,６.９５-６.９３,３.４７-３.４３,２.６４-２.５９,２.５５-２.５１,１.７３-１.６２,１.４６-１.２６,.６３-.６１,.５１-.４８,.２６-.２３,.１５-.１１ｐｐｍ
[α]＝-８７°(ｃ＝０.２４メタノール)
実施例２５６ (-)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-８-キノリンスルホニルアミド(式ＡＡ-２、式中Ｒ６０は８-キノリニル)チャートＡＡ参照
ジクロロメタン(４ｍＬ)中の実施例２４８の標題生成物(６６ｍｇ)、ピリジン(３２μＬ)および塩化８-キノリンスルホニル(５０ｍｇ)の溶液を、室温にて
７２時間撹拌する。該未精製反応混合物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、最初にヘキサン中の５０％酢酸エチル、続いて１００％酢酸エチルで溶出して７４ｍｇの標題化合物を白色不定形固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
白色不定形固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５３０,５１３,５０１,４８９,３３８,３１０,２９８,２３３,
１８６,１５８,１４４,１２９,１０６,７７,５５,４１
ＨＲＭＳ：５３０.１８８９
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：酢酸エチル中でＲｆ＝０.７
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ８.３１-８.２５,８.０２-７.９９,７.６２-７.５２,７.１０-６.９５,３.７１-３.６８,２.６１-２.５７,２.４２-２.３８,１.７３,１.５４-１.４３,１.２５-１.１２,.９７-.８５,.４７-.４４,.３２-.２９,
-.０９--.１１
[α]＝-１８°(ｃ＝０.１６メタノール)
実施例２５７-２５８
前記の実施例２５６に類似した方法を用い、かつ適当な塩化スルホニルを用いて以下のさらなる本発明の化合物を調製する：
実施例２５７ (-)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-フェニル-[(Ｅ)]-エテンスルホンアミド(式ＡＡ-４、式中Ｒ６０は２-フェニル-[Ｅ]-エテニル)チャートＡＡ参照
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５０７,４７７,３３８,３１０,２４８,２３３,２０７,１９５,１８６,１４４,１３２,１１７,１０３
ＨＲＭＳ：５０５.１９２４
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.４(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例２５８ (-)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(式ＡＡ-４、式中Ｒ６０はフェニル) チャートＡＡ参照
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.７６-７.７３,７.５２-７.４１,７.１７,６.９９,３.８３,３.８０,２.６１,２.４６,１.７４,１.５８,１.４２,０.６-０.５,
０.４２,０.２ｐｐｍ
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例２５９ (+)-４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６，７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(式ＡＡ-７、式中Ｒ６０は４-シアノフェニル)チャートＡＡ参照
ジクロロメタン(４ｍＬ)中の実施例２４９の標題生成物(６６ｍｇ)、ピリジン(３２μＬ)および塩化４-シアノベンゼンスルホニル(４５ｍｇ)の溶液を室温にて１８時間撹拌する。未精製反応混合物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルと共にシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、７２ｍｇの標題化合物を白色非晶性固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５０４.１７０
ＭＳ(ＥＩ):５０４,４７６,３３８,３１０,２３３,２２０,２０７,１９５,１８６,１５３,１４４,１３０,１１７,１０２,５５
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(クロロホルム中の５％メタノール)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.８５-７.８２,７.７５-７.６９,７.３５,７.１９-７.１１,６.９５-６.９３,３.４７-３.４３,２.６４-２.５９,２.５５-２.５１,１.７３-１.６２,１.４６-１.２６,.６３-.６１,.５１-.４８,.２６-.２３,.１５-.１１ｐｐｍ
実施例２６０-２６１
前記の実施例２５９に類似の方法を用い、かつ適当な塩化スルホニルを用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する：
実施例２６０ (+)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-８-キノリンスルホンアミド(式ＡＡ-７、式中Ｒ６０は８-キノリニル) チャートＡＡ参照
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物：
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.７(１００％酢酸エチル)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ８.３１-８.２５,８.０２-７.９９,７.６２-７.５２,７.１０-６.９５,３.７１-３.６８,２.６１-２.５７,２.４２-２.３８,１.７３,１.５４-１.４３,１.２５-１.１２,.９７-.８５,.４７-.４４,.３２-.２９,-.０９-.１１
実施例２６１ (+)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-フェニル-[(Ｅ)]-エタンスルホンアミド(式ＡＡ-７、式中Ｒ６０は２-フェニル-[Ｅ]-エテニル) チャートＡＡ参照
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５０５.１９１４
ＭＳ(ＥＩ)：５０５,４４１,３３８,３１０,２３３,２２０,２０７,１９５,１８６,１４４,１３０,１１７,１０３,７７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例２６２ ４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド チャートＺ参照
ジクロロメタン(４０ｍＬ)中の実施例１６４の標題生成物(６６０ｍｇ)、ピリジン(３２０μＬ)および塩化４-シアノベンゼンスルホニルの溶液を室温にて１８時間撹拌する。未精製反応混合物を５ｍl容量まで蒸発させ、溶出液としてヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物(６４１ｍｇ)を白色非晶性固形物として得る。また、この固形物はアセトン:ヘキサンから結晶させて４９９ｍｇを得る。
物性値は以下の通りである：
白色固形物融点：１８３-１８３.５℃
元素分析として実測値,Ｃ,６６.７６;Ｈ,５.６８;Ｎ,５.３８;Ｓ,６.３０
ＭＳ(ＥＩ):５０４,４７６,４６３,３３８,３０９,２３３,２２０,２０７,
１９５,１８６,１５３,１４４,１３０,１１７,１０２
ＨＲＭＳ：５０４.１７１０
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.４ ヘキサン中の５０％酢酸エチル
実施例２６３ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-８-キノリンスルホンアミド チャートＺ参照
ジクロロメタン(２ｍＬ)中の実施例１６４の標題生成物(３２ｍｇ)、ピリジン(１６μＬ)および塩化８-キノリンスルホニル(２５ｍｇ)の溶液を室温にて１８時間撹拌する。反応混合物を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルに続いて１００％酢酸エチルを溶出液として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物(３２ｍｇ)を白色非晶性固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５３０,５１３,５０１,３３８,３１０,２９８,２３３,２１２,
１８６,１７６,１５８,１４４,１２９,９１,５５
ＨＲＭＳ：５３０.１８８２
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：酢酸エチル中においてＲｆ＝０.７
実施例２６４ ４-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(式Ｚ-３、式中Ｒ６１は４-クロロフェニル) チャートＺ参照
ジクロロメタン(２ｍＬ)中の実施例１６４の標題生成物(４０ｍｇ)、ピリジン(２０μＬ)および塩化４-クロロベンゼンスルホニルの溶液を室温にて１８時間撹拌する。未精製反応混合物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標題化合物(５０ｍｇ)を白色非晶性固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.６,７.４,７.２,７.１,７.０,６.５,３.８,２.６,２.５,１.３-１.８,０.７,０.６,０.４,０.１５ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６６,１６４.４,１６１.６,１４３.１,１３９.４,１３８,１３６.８,１２９.８,１２９.２,１２８.７,１２５.１,１２１.１,
１２０.３,１１０.８,１０５.９,４４.０,３０.８,２９.２,２８.９,２６.２,
２５.８,２２.２,１２.９,４.６,３.７ｐｐｍ
ＭＳ(ＥＩ)：５１３,４８５,３３８,３０９,２３３,２０７,１９５,１８６,
１４４,１３０,１１７
ＨＲＭＳ：５１３.１３７１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):シクロヘキサン中の５０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.５５
実施例２６５-３１３
前記の実施例２６４に類似の方法を用い、かつ(チャートＺに示す)適当な塩化スルホニルを用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する。
実施例２６５ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-(1，1-ジメチルエチル)-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ):５３５,５０７,３３８,３１０,２３３,２０７,１８５,１４４,
１１７,９１,５５
ＨＲＭＳ：５３５.２３８９
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：(ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において)
Ｒｆ＝０.３２
実施例２６６ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-ナフタレンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５２９,５０１,３３８,３０９,２３３,２０７,１８５,１４４,
１２７
ＨＲＭＳ：５２９.１９２９
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.１３
実施例２６７ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-(トリフルオロメチル)-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５４７,５１９,５０８,３３８,２３３,２２０,２０７,１８６,
１４４
ＨＲＭＳ：５４７.１６３７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.３０
実施例２６８ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：４９７,４６９,４５６,３３８,３０９,２３３,２０７,１８６,
１４４,９５
ＨＲＭＳ：４９７.１６６６
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２０
実施例２６９ ３,４-ジクロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５２９,５０１,３３８,２３３,２０７,１８５,１４４,１２７,
１１７,５５
ＨＲＭＳ：５２９.１９３０
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２５
実施例２７０ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-イル)メチル]フェニル]-１-ナフタレンスルホンアミド
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５４７,５１９,３３８,３０９,２３３,２０７,１８６,１４４,
１３０,１１７,５５
ＨＲＭＳ：５４７.０９７９
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.３２
実施例２７１ ２,５-ジクロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ)：５４７,５１９,３３８,２３３,２０７,１９５,１８６,１４４,１３０,１１７,９１,５５
ＨＲＭＳ：５４７.０９８７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２８
実施例２７２ ４-ブロモ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５５７,３３８,３０９,２３３,２０７,１９５,１８６,１４４
ＨＲＭＳ：５５７.０８６３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２３
実施例２７３ Ｎ-[３-シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
淡黄色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ):５２４,５０７,４９５,３３８,３０９,２３３,２２０,２０７,
１８５,１５３,１４４,５０
ＨＲＭＳ：５２４.１６１２
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.１８
実施例２７４ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５２４,５０７,４９６,３３８,２３３,２２０,２０７,１４４,
５０
ＨＲＭＳ：５２４.１６２２
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.１７
実施例２７５ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５０９,４８１,３３８,３０９,２３３,２０７,１７１,１４４,
１３２,１０２,７７
ＨＲＭＳ：５０９.１８６９
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.１０
実施例２７６ ４-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-安息香酸
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５２３,４９５,４７６,３３８,２３３,２０７,１９４,１６６,
１４４,５５
ＨＲＭＳ：５２３.１６６１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：１％酢酸を含むヘキサン中の４０％酢酸エチル中においてＲｆ＝０.１３
実施例２７７ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２,４,６-トリメチル-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５２１,４９３,３３８,３１０,２３３,２０７,１８６,１４４,
１３２,１１９
ＨＲＭＳ：５２１.２２４５
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２５
実施例２７８ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２,３,４,５,６-ペンタフルオロ-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５６９,５４１,５２８,３３８,２３３,２０７,１８６,１５３,
１４４,１１７
ＨＲＭＳ：５６９.１２９４
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.３３
実施例２７９ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２,４-ジフルオロ-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５１５,４８７,３３８,３０９,２３３,２０７,１７７,１４４,
１１３,５５
ＨＲＭＳ：５１５.１５７４
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチルＲｆ＝０.３８
実施例２８０ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-(トリフルオロメチル)-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５４７,５１９,３３８,３０９,２３３,２０７,１４４,１３０,
１１７,５５
ＨＲＭＳ：５４７.１６４１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.３５
実施例２８１ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-フルオロ-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：４９７,４６９,３３８,３０９,２３３,２０７,１８６,１４４
ＨＲＭＳ：４９７.１６７１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２８
実施例２８２ ４-ブトキシ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５５１,５２３,５０８,４２８,３３８,２３３,２０７,１４４,
９１
ＨＲＭＳ：５５１.２３４７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.４３
実施例２８３ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-５-(ジメチルアミノ)-１-ナフタレンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５７２,３３８,２０７,１８６,１７０,１５４,１４４,９１
ＨＲＭＳ：５７２.２３４９
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.３５
実施例２８４ ３,５-ジクロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-ヒドロキシベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５６３,５０７,４２８,３３８,３１０,２３３,２０７,１４４,９１
ＨＲＭＳ：５６３.０９４０
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２７
実施例２８５ ２,３-ジクロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５４７,５１９,３９７,３３８,２３３,２０７,１４４,９１,５５ ＨＲＭＳ：５４７.０９８９
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.１５
実施例２８６ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-(トリフルオロメチル)-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５４７,５１９,３３８,２３３,２０７,１８６,１４４,９１,５５ ＨＲＭＳ：５４７.１６５４
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.１２
実施例２８７ ２-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-６-メチル-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ):５２７,４９９,３３８,２３３,２０７,１８６,１４４,１２５,
９１,４９
ＨＲＭＳ：５２７.１５４４
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.１５
実施例２８８ ３,５-ジクロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,
１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-
３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５４７,５１９,３３８,２３３,２０７,１４４,１３０,１１７,
５５
ＨＲＭＳ：５４７.０９７３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２３
実施例２８９ ３-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５１３,４８５,３３８,２３３,２０７,１８６,１４４,１３０,
１１１,５５
ＨＲＭＳ：５１３.１３７７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.１７
実施例２９０ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-ベンゾフラザンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５１２,４９３,３３８,２３３,２２０,２０７,１４５,８４,５５ ＨＲＭＳ：５２１.１６０８
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.１２
実施例２９１ ３-ブロモ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５５７,５２９,３３８,３０９,２３３,２０７,１８６,１５７,
１４４,１３０,１１７,９１,５５
ＨＲＭＳ：５５７.０８８５
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.１５
実施例２９２ ３-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-安息香酸
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５２３,４９５,４７６,３３８,２３３,２０７,１９４,１６６,
１４４,１２１,５５
ＨＲＭＳ：５２３.１６７１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：１％酢酸を含むヘキサン中の４０％酢酸エチル中においてＲｆ＝０.１５
実施例２９３ ２-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５１３,４８５,３３８,２３３,２０７,１８６,１４４,１３０,
１１１,９１,５５
ＨＲＭＳ：５１３.１３７１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.１８
実施例２９４ ５-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１,３-ジメチル-１Ｈ-ピラゾール-４-スルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５３１,５０３,３３８,２３３,２０７,１９３,１４４,１３０,
１１７,５５
ＨＲＭＳ：５３１.１６０８
ＴＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.１０
実施例２９５ ２,６-ジクロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５４７,５１９,３３８,３１０,２３３,２０７,１４４,８４,５５ ＨＲＭＳ：５４７.０９９７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２０
実施例２９６ Ｎ-[[５-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-２-チエニル]メチル]-ベンズアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＦＡＢ):６１９,４３４,３３８,１１８,１０５
ＨＲＭＳ：６１９.１９２６
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ジクロロメタン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.６５
実施例２９７ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-(Ｓ)-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：４８３,４５４,３３８,２５１,２１２,１８６,１４４,１３２
ＨＲＭＳ：４８３.１８１８
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の５０％酢酸エチル中のＲｆ＝０.１１
実施例２９８ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-(フェニルスルホニル)-２-チオフェンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＦＡＢ)：６２９,３９１,３３８,２０７,１４９,１１８,５７
ＨＲＭＳ：６２６.１３５９
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.１０
実施例２９９ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-５-(フェニルスルホニル)-２-チオフェンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＦＡＢ)：６２６,３３８,２０７,１９５,１４４,１１８,５５
ＨＲＭＳ：６２６.１３４７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.１２
実施例３００ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-ヨウド-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：６０５,３３８,２０７,１９４,１４４,１１８,９１,５５
ＨＲＭＳ：６０５.０７６３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２１
実施例３０１ ５-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-チオフェンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５１９,３３８,３１０,２７０,２０７,１４４,１１８,９１,６４,５５
ＨＲＭＳ：５１９.０９５８
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２３
実施例３０２ ４,５-ジクロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-チオフェンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＦＡＢ)：５５４,３３８,２１７,１４４,１１８,５５,４０
ＨＲＭＳ：５５４.０６２７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２６
実施例３０３ ４,５-ジブロモ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,
１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-
３-イル)メチル]フェニル]-２-チオフェンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＦＡＢ)：６４４,６４２,３３８,２４７,２１７,２０７,１９５,１４４,５５
ＨＲＭＳ：６４１.９６２７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２３
実施例３０４ ２,５-ジクロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-チオフェンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＦＡＢ)：５５４,３３８,２０７,１４４,６９,５５
ＨＲＭＳ：５５４.０６２１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２１
実施例３０５ ２,４-ジクロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,
１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-
３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５４７,５２０,３３８,２３３,２０７,１４４,１３０,１１７,９１
ＨＲＭＳ：５４７.０９８３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２８
実施例３０６ ２,４,６-トリクロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５８１.０５９７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２８
実施例３０７ Ｎ-[４-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]-アセトアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ):５３６,５０７,４６５,３３８,２３３,２０７,１８６,１５６,１４４,５０
ＨＲＭＳ：５３６.１９９３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ジクロロメタン中の４％メタノール中において
Ｒｆ＝０.２５
実施例３０８ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-(フェニルアゾ)-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
橙色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ):５８３,３３８,２３３,１８６,１４４,１０５,７７
ＨＲＭＳ：５８３.２１３３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ジクロロメタン中の４％メタノール中において
Ｒｆ＝０.６２
実施例３０９ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-[[４-(ジメチルアミノ)フェニル]アゾ]-ベンゼンスルホンアミド ｕ-１０３３８９
物性値は以下の通りである：
赤色非晶性固形物
ＭＳ(ＦＡＢ)：６２７,２２４,１４８,１３５,１２０
ＨＲＭＳ：６２７.２６６０
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ジクロロメタン中の４％メタノール中において
Ｒｆ＝０.６０
実施例３１０ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-５-(２-ピリジニル)-２-チオフェンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５６２,５３３,３６７,３３８,３０４,１９４,１７６,１６１,
１４４,１１６,５５
ＨＲＭＳ：５６２.１５９５
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ジクロロメタン中の２０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.３７
実施例３１１ ３-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-メチル-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５２７,４９９,３３８,３１０,２７４,２３３,２０７,１４４,
１２５,９１,７９
ＨＲＭＳ：５２７.１５２７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.２１
実施例３１２ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-(トリフルオロメトキシ)-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５６３,５３５,３３８,３０９,２３３,２０７,１４４
ＨＲＭＳ：５６３.１５９６
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.３３
実施例３１３ ３-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-[(フェニルスルホニル)アミノ]-1-プロパンスルホンアミド(式Ｚ-３、式中Ｒ６１は３-(１-プロパンスルホンアミド)フェニル) チャートＺ参照
ジクロロメタン(４ｍＬ)中の実施例３５３の標題生成物(１００ｍｇ)、塩化クロロプロピルスルホニル(４０ｍｇ)およびピリジン(５０μl)の溶液を、室温にて１８時間撹拌する。未精製反応混合物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物(７５ｍｇ)を得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ)：６３４,５３４,５０５,４９４,３３８,３０９,２３３,２０７,
１４４
ＨＲＭＳ：６３５.１６５５
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ジクロロメタン中の５０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.６０
調製例５５ 塩化３-ピリジンスルホニル
１.２gの３-ピリジンスルホン酸(アルドリッチ・ケミカル(Ａldrich ＣhemicalＣo.)社)に、１.７０ｇのＰＣl５および５.４ｍｇのＰＯＣl３を添加する。反応混合物を還流温度まで加熱し、還流温度にて５時間撹拌させる。反応混合物を室温まで冷却し、真空下にて蒸発乾固させる。固形残渣を塩化メチレンおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配させ、有機相を重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄し、続いて無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。該有機相を蒸発乾固させて９００ｍｇの標題化合物を得、これをスルホンアミドの調製に直接用いる。
物性値は以下の通りである：
無色油性物
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ:８.９９-８.９２,８.３５-８.３１,７.６４-７.５９ｐｐｍ
調製例５６ 塩化 ５-メチル-３-ピリジンスルホニル
５-メチル-３-ピリジンスルホン酸を置き換える以外は前記の調製例５５に類似の方法を用いて標題生成物を調製する。
物性値は以下の通りである：
白色結晶性固形物
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ:７.８５-７.８３,７.５６-７.４７ｐｐｍ
調製例３１４ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-ピリジンスルホンアミド
実施例２６４に前記した方法を用い、かつ前の調製例５５の標題の塩化スルホニルを用いて標題化合物を調製する。
物性値は以下の通りである：
白色結晶性固形物
ＨＲＭＳ：４８０.１７２５
ＭＳ(ＥＩ)：４８０,４５１,３３８,２７４,２４８,２３３,２０７,１４４,
１３０,１１７,１０６,７９,６７,５５,４１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.８(酢酸エチル)
実施例３１５ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-５-メチル-３-ピリジンスルホンアミド
実施例２６４に前記した方法を用い、かつ調製例５６の標題の塩化スルホニルを用いて標題化合物を調製する。
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４９４.１８７８
ＭＳ(ＥＩ):４９４,４６５,４５３,３３８,３０１,２８８,２６２,２３３,
２０７,１８６,１４４,１３０,９２
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.８(酢酸エチル)
実施例３１６-３４７
前記の実施例２６４に類似した方法を用い、かつ商業的に入手可能な適当な塩化スルホニルを用いて以下のさらなる本発明の化合物を調製する：
実施例３１６ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-エテンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４２９.１６１７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例３１７ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-メタンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４１７.１６１９
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.４(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例３１８ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-エタンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４３１.１７６０
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.３(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例３１９ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４７９.１７５０
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例３２０ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-フェニル-エテンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５０５.１９３３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例３２１ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４９３.１９２２
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.３(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例３２２ Ｎ-[５-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル]メチル]フェニル]スルホニル]-４-メチル-２-チアゾリル]-アセトアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５５７.１６５２
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.１５(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例３２３ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-チオフェンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４８５.１３２３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.２(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例３２４ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-プロパンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４４５.１９２８
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.３(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例３２５ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-メチル-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４９３.１９３２
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.４(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例３２６ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ブタンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４５９.２０８７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例３２７ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１,３-ジヒドロ-１,３-ジヒドロ-２Ｈ-イソインドール-２-エタンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５７６.１９２３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例３２８ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-プロパンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４４５.１９２８
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.３(クロロホルム中の５％メタノール)
実施例３２９ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２,６-ジメチル-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５０７.２０８２
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.５(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３３０ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２-メチル-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４９３.１９２９
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.５(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３３１ ３-クロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-プロパンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４７９.１５４４
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.５(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３３２ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３,５-ビス(トリフルオロメチル)-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：６１６.１６３１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.５(ヘキサン中の５０％酢酸エチル＋０.５％酢酸)
実施例３３３ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-７,７-ジメチル-２-オキソ-ビシクロ[２.２.１]ヘプタン-１-メタンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５５３.２５０７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.５(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３３４ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-２,６-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５３９.１９８３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.５(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３３５ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３,４-ジメトキシ-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５３９.１９８１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.５(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３３６ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-メチル-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４９３.１９３１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.５(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３３７ ２-ブロモ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-６-メトキシ-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５８８.１０６０
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３３８ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３,５-ジメチル-４-イソオキサゾールスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４９８.１８２２
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３３９ ２-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５０４.１７１３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３４０ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]２,１,３-ベンゼンチアジアゾール-４-スルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５３７.１３９１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３４１ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-エチル-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５０７.２０８３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３４２ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-プロピル-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５２１.２２４１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３４３ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-オクタンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５１６.２７６７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３４４ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ドデカンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５７１.３３２７
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３４５ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-(１-メチルエチル)-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５２１.２２２８
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３４６ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンエタンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５０７.２０８６
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３４７ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-５-(３-イソオキサゾイル)-２-チオフェンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５５２.１３９０
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.４(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３４８ ４-アミノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミドおよびＮ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ
[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-(ヒドロキシアミノ)-ベンゼンスルホンアミド(式Ｚ-３、式中Ｒ６１は４-アミノフェニルまたは４-ヒドロキシアミノ-フェニル) チャートＺ参照
酢酸エチル(３０ｍＬ)中の実施例２７３の標題化合物(４６５ｍｇ)および炭素パラジウム(５０ｍｇ)の混合物を、振盪しつつ２０psiにて２時間水素化し、次いでセライトを通して濾過し、フィルター・ケーキを酢酸エチルで洗浄する。濾液を真空下にて濃縮し、これを１４０ｍｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して１４０ｍｇの第１の標題化合物および２６０ｍｇの第２の標題化合物を白色非晶性固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ):４９４,３３８,３１０,２１２,１８６,１５６,１４４,１３２,
１０８,９２
ＨＲＭＳ：４９４.１８７６
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.２６(ジクロロメタン中の２６.３％メタ
ノール)
第２の標題の化合物の物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＦＡＢ):５１１,４９５,３３８,２４７,２０７,１９５
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.１６ ジクロロメタン中の３％メタノール
実施例３４９ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-[(フェニルスルホニル)アミノ]-ベンゼンスルホンアミド(式Ｚ-３、
式中Ｒ６１は４[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル) チャートＺ参照
実施例３４８(２８ｍｇ)、塩化ベンゼンスルホニル(１０μＬ)およびピリジン(１４μＬ)からの第１の化合物の溶液を室温にて１８時間撹拌して得た。未精製精製物をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し１８ｍｇの標題化合物を白色非晶性固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ)：６３４,４７７,４４２,３３９,３１０,２６５,２３３,１９４,
１４４,１２４,７７
ＨＲＭＳ：６３４.１８２２
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中にてＲｆ＝０.２１
実施例３５０ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-[(フェニルスルホニル)アミノ]-ベンゼンスルホンアミド(式Ｚ-３、
式中Ｒ６１は３-[(フェニルスルホニル)アミノ]フェニル) チャートＺ参照
前の実施例３４９と同一の方法を用い、かつ実施例３５３の第１の標題化合物で出発して標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ):６３４,６０５,４９３,３３８,２３３,２０７,１４４,７７
ＨＲＭＳ：６３４.１８１１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中にてＲｆ＝０.１１
実施例３５１ Ｎ-[３-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]フェニル]-ベンズアミド(式Ｚ-３、式中Ｒ６１は３-(ベンズアミド)フェニル) チャートＺ参照
前の実施例３４９と同様の方法を用い、かつ実施例３５３の第１の標題化合物および塩化ベンゾイルで出発して、標題化合物を白色非晶性固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ):５９８,４９３,３３８,２１２,１８６,１４４,１３２,１０５
ＨＲＭＳ：５９８.２１３３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中にてＲｆ＝０.１１
実施例３５２ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-(ジメチルアミノ)-ベンゼンスルホンアミド(式Ｚ-３、式中Ｒ６１は
４-ジメチルアミノフェニル) チャートＺ参照
メタノール(３ｍＬ)中の実施例３４８の第１の標題化合物(５０ｍｇ)の溶液を、パラホルムアルデヒド(２４ｍｇ)で処理し、４５分間還流し、室温に冷却し、次いでホウ水素化シアノナトリウム(２０ｍｇ)で処理して室温にて１８時間撹拌する。該混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、有機相を水、ブラインで洗浄した後に、(無水硫酸ナトリウム上で)乾燥し、濾過して濃縮し、次いで、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して３５ｍｇの標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ):５２２,３３８,１８４,１３６,１２０
ＨＲＭＳ：５２２.２１９０
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ジクロロメタン中の５０％メタノール中にて
Ｒｆ＝０.４１
実施例３５３ ３-アミノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミドおよびＮ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-(ヒドロキシアミノ)-ベンゼンスルホンアミド(式Ｚ-３、式中Ｒ６１は３-アミノピリミジンフェニルまたは４-ヒドロキシ-アミノフェニル) チャートＺ参照
酢酸エチル(３０ｍＬ)中の実施例２７４の標題化合物(６００ｍｇ)および１０％炭素上パラジウム(１００ｍｇ)の混合物を、２０psiにて２時間撹拌しつつ水素化し、次いで、セライトを通して濾過し、フィルター・ケーキを酢酸エチルで洗浄する。合わせた濾液を真空下にて濃縮し、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、３８０ｍｇの第１の標題化合物および２６０ｍｇの第２の標題化合物を白色非晶性固形物として得る。
第１の標題生成物の物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ):４９４,４６６,３３８,３０９,２３３,２０７,１８６,１４４,
９２
ＨＲＭＳ：４９４.１８８５
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ジクロロメタン中の５％メタノール中にて
Ｒｆ＝０.２８
第２の標題生成物の物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ):５１０,４９５,３７１,３４０,２４７,２０７,１４４,１１８
ＨＲＭＳ(シリカゲルＧＦ):ジクロロメタン中の５％メタノール中にて
Ｒｆ＝０.２３
実施例３５４ ３-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-安息香酸目メチルエステル チャートＺ参照
メタノール(１０ｍＬ)中の実施例２９２の標題化合物(３００ｍｇ)および濃硫酸(３００μＬ)の溶液を室温にて２日間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、(無水硫酸ナトリウム上で)乾燥した後、濾過して濃縮し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して２２５ｍｇの標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５３７,５０９,４７６,３３８,２３３,２０７,１８５,１４４
ＨＲＭＳ：５３７.１８２１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中において
Ｒｆ＝０.３８
実施例３３５ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-[(２-エタノール)アミノ]-ベンゼンスルホンアミドおよびＮ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-
２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-[(ビス-(２-エタノール)アミノ]フェニルまたは３-[(ビス-(２-エタノール)アミノ]フェニル) チャートＺ参照
メタノール(２ｍＬ)中の実施例３５３の第１の標題化合物(５０ｍｇ)および
ｐ-トルエンスルホン酸(５ｍｇ)の溶液を、ドライアイス・コンデンサーを備えたフラスコ中で-７０℃まで冷却する。エチレンオキシド(５ｍＬ)を該溶液に凝縮し、該反応物を室温にて１８時間撹拌させ、次いで真空下にて濃縮する。未精製生成物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、３０ｍｇの第１の生成物を白色非晶性固形物および１０ｍｇの第２の標題化合物を白色非晶性固形物として得る。
第１の標題生成物の物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ):５３８,５２０,５０７,４９１,３６８,３３８,２３３,１８６,
１４４,１０５
ＨＲＭＳ：５３８.２１２６
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ジクロロメタン中の５０％酢酸エチル中にて
Ｒｆ＝０.３０
第２の標題生成物の物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ):５８２,５６４,５５１,５２１,５０５,３５７,３３８,２１４,
１４４,１０５
ＨＲＭＳ：５８２.２４４６
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ジクロロメタン中の５０％酢酸エチル中にて
Ｒｆ＝０.１１
実施例３５６ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-[メタノール]-ベンゼンスルホンアミド(式Ｚ-３、Ｒ６１は３-メタノール-フェニル) チャートＺ参照
０℃にて無水テトラヒドロフラン中の実施例３５４の標題化合物(５０ｍｇ)の溶液を、水素化アルミニウムリチウム(５ｍｇ)で処理する。該混合物を０℃にて３０分間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで希釈して、１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄し、(無水硫酸ナトリウム上で)乾燥し、濾過して真空下にて濃縮し、これを、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して４５ｍｇの標題化合物を白色非晶性固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ)：５０９,４９１,４８１,４６３,３３８,２３３,２２０,２０７,
１８６,１４４
ＨＲＭＳ：５０９.１８８３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチル中にてＲｆ＝０.２７
実施例３５７ Ｎ-[３-[シクロプロピル[３-(イソチアゾリジニル)フェニル]メチル]-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-Ｓ,Ｓ'-ジオキシド)メチル]フェニル]-３-[(フェニルスルホニル)アミノ]-４-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-イル(式Ｚ-３、式中Ｒ６１は３-(イソチアゾリジニル)フェニル) チャートＺ参照
アセトニトリル(２ｍＬ)中の実施例３６３の標題生成物(２５ｍｇ)、ヨウ化ナトリウム(７ｍｇ)およびモルホリン(１７μＬ)の溶液を、２４時間加熱還流し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、(無水硫酸ナトリウム上で)乾燥し、濾過して真空下にて濃縮し、これをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して１５ｍｇの標題生成物を得る。
標題生成物の物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ):５９８,５６９,５３４,５０５,３３８,３０９,２３３,２０７,１８６,１４４
ＴＬＣ(ＥＩ):５９８,５６９,５０５,３３８,３０９,２３３,２０７,１８６,１４４
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ジクロロメタン中の５０％酢酸エチル中にて
Ｒｆ＝０.４０
実施例３５８-３６２Ａ
前記した方法に従って、さらなる本発明の発明も調製する：チャートＺ参照
実施例３５８ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-(２-メトキシエトキシメトキシ)-ベンゼンスルホンアミド
実施例３５９ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド
実施例３６０ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-(４-モルホリノエトキシ)-ベンゼンスルホンアミド
実施例３６１ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-(Ｎ,Ｎ-ジエチルアミノエトキシ)-ベンゼンスルホンアミド
実施例３６２ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド
実施例３６２Ａ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-チアゾール-４-スルホンアミド(式Ｚ-３、式中Ｒ６１は-５-チアゾリル)
調製例５７ カルバミン酸,[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-,フェニルメチルエステル チャートＣＣ参照
１７５ｍｇのｐ-トルエンスルホン酸に、トルエン５０(ｍl)を添加し、次いで、窒素雰囲気下し、加熱還流して１０ｍlのトルエンを該反応溶液から蒸留する。混合物を２０℃に冷却し、７５０ｍｇの２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンを１.０６５ｇの調製例５２の標題生成物と共に添加する。反応物を２０℃にて７２時間撹拌させる。反応混合物を１００ｍlの酢酸エチルに注入し、該酢酸エチル溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。有機相を蒸発乾固させ１.４８ｇの未精製標題化合物を得る。これを、０.５％酢酸を添加したヘキサン中の５０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、１.１３ｇの純粋な標題生成物を非晶性固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４５９.２０４１
ＭＳ(ＥＩ):４５９,４３１,４１５,３６８,３５０,３４０,３２４,２８０,
２３０,２１９,１８６,１５８,１４４,９１,５５
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.７５(クロロホルム中の５％メタノール)
Ｒｆ＝０.８０(０.５％酢酸を入れたヘキサン中の５０％酢酸エチル)
調製例５８ ３-[(３-アミノフェニル)シクロプロピルメチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２-オン チャートＣＣ参照
調製例５７の標題生成物９７０ｍｇに、１０ｍlのメタノールおよび２４０
ｍｇの１０％Ｐｄ/Ｃを添加する。反応混合物を４８lbの水素下にて１８時間還元する。反応混合物を濾過し、酢酸エチルでよく洗浄し、蒸発乾固させて６５２ｍｇの未精製標題化合物を得る。未精製生成物を５ｍlの塩化メチレンに溶解し、セライトを通して濾過し、蒸発乾固させて５６０ｍｇの標題生成物を非晶性固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：３２５.１６７５
ＭＳ(ＥＩ):３２５,３０８,２９６,２８２,２４０,２１３,１８７,１７２,
１５９,１４６,１３０,１１７,１０６,９１,５５
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.４(クロロホルム中の５％メタノール)
Ｒｆ＝０.３(シクロヘキサン中の３３％アセトン)
実施例３６３-３６５
適当な塩化スルホニルと併せて前記に類似の方法を用い、かつ調製例５８の標題生成物を調製例５７の標題生成物に置き換え、以下のさらなる本発明の化合物を調製する：チャートＣＣ参照。
実施例３６３ Ｎ-[３-[シクロプロピル(２,５,６,７,８,９-ヘキサヒドロ-
４-ヒドロキシ-２-オキソシクロヘプタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-エテンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：３２５.１６７５
ＭＳ(ＥＩ)：３２５,３０８,２９６,２８２,２４０,２１３,１８７,１７２,
１５９,１４６,１３０,１１７,１０６,９１,５５
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.３(シクロヘキサン中の３３％アセトン)
実施例３６４ Ｎ-[３-[シクロプロピル(２,５,６,７,８,９,-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソシクロヘプタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-メタンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４０３.１４６３
ＭＳ(ＥＩ):４０３,３７５,３２４,２９５,２６５,２３３,２１９,１９３,
１５８,１４４,１３０,１１７,９１,７９
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.３(シクロヘキサン中の３３％アセトン)
実施例３６５ Ｎ-[３-[シクロプロピル(２,５,６,７,８,９-ヘキサヒドロ-
４-ヒドロキシ-２-オキソシクロヘプタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-エタンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４１７.１６０７
ＭＳ(ＥＩ):４１７,３８９,３７６,３２４,３０６,２９５,２７９,２１９,
１９３,１５８,１４４,１３０,１１７,９１,５５
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.３(シクロヘキサン中の３３％アセトン)
実施例３６５Ａ ４-[[[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-ベンズアミド(式ＤＤ-２) チャートＤＤ参照
実施例２６２の標題生成物５０ｍｇに、０.３ｍlのＤＭＳＯを添加する。混合物を０℃に冷却し、３０ｍｇの炭酸カリウムを添加し、混合物を３０分間撹拌させる。この撹拌混合物に１２０μlの３０％過酸化水素を添加する。混合物を放置して室温に温め、室温にて１５分間撹拌する。５ｍlの水を添加し、得られた水溶液を１０ｍlの酢酸エチルで３回洗浄する。１ＮのＨＣlを添加することにより得られた水溶液を酸性化し、得られた酸性水溶液を１５ｍlの酢酸エチルで２回抽出する。酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させて標題生成物を非晶性固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：５２２.１８５３
ＭＳ(ＥＩ):５２２,５０７,３３８,３１０,２３３,２０７,１９５,１８６,
１４４,１３１,１１９,１０５,６９,５５
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.３(０.５％酢酸を添加したヘキサン中の５０％酢酸エチル)
実施例３６５Ｂ ２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン,３-[シクロプロピル[３-(２-イソチアゾリジニル)フェニル]メチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-,Ｓ,Ｓ-ジオキシド(式ＥＥ-２)；
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-モルホリンプロパンスルホンアミド(式ＥＥ-３)；および
Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-モルホリンプロパンスルホンアミド ヨウ化水素塩(式ＥＥ-４) チャートＥＥ参照
実施例３３１の標題生成物９６ｍｇに、２ｍlのアセトニトリル、３４ｍｇのヨウ化ナトリウムおよび２６μlのモルホリンを添加する。反応混合物を１００℃に２４時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、真空下にて蒸発乾固させ未精製泡状物を得る。未精製物質を最小容量の塩化メチレンに溶解し、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、最初はヘキサン中の５０％酢酸エチル、続いてクロロホルム中の５％メタノールで溶出して３種の標題生成物を得る。
第１の標題生成物の物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＨＲＭＳ：４４３.１７６６
ＭＳ(ＥＩ):４４３,４１５,４０２,３７９,３５０,３２２,２９１,２５０,
２３３,２２０,２０７,１８４,１７２,１５８,１２９
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.１５(ヘキサン中の５０％酢酸エチル)
第２の標題生成物の物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物：
ＨＲＭＳ：５３０.２４４４
ＭＳ(ＥＩ):５３０,５１３,４９９,４８７,３３８,３０７,１９２,１５８,
１４８,１２８,１００,７０,５６,４０
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):Ｒｆ＝０.３(クロロホルム中の１５％メタノール)
第３の標題生成物の物性値は以下の通りである：
明黄色固形物
ＨＲＭＳ：５３０.２４４７
ＭＳ(ＥＩ):５３０,４９９,４８７,３３８,１９２,１００,７０
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.３３(クロロホルム中の１５％メタノール)
実施例３６５Ｃ ３-ヨード-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-プロパンスルホンアミド
実施例３３１の標題化合物９６ｍｇに、３４ｍｇのＮａＩおよび２ｍlの塩化メチレンを添加する。反応混合物を１８時間加熱還流する。溶液を室温に冷却し、真空下にて蒸発乾固させる。残渣を水および塩化メチレンの間に分配させ、有機溶液を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して蒸発乾固させ標題化合物を非晶性固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ):５４３,４４３,４１５,３３８,２０７,１４４
ＨＲＭＳ：５７２.０９６９
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):ヘキサン中の５０％酢酸エチル中においてＲｆ＝０.５
実施例３６６ チオウレア,Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ'-フェニル-(式Ｖ-２、式中Ｒ１はフェニル) チャートＶ参照
窒素下、火炎乾燥させた１０ｍＬ容量の二首フラスコにおいて、１ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の実施例１６４の標題化合物(０.１００ｇ)にフェニルイソチオシアネート(０.０３９ｇ)を滴下し、該反応混合物を室温にて２４時間する。未精製反応混合物を、２５ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し０.１１８ｇの標題化合物を固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１２０-１２３℃
ＩＲ(ヌジョール)３１８８,３０７４,３０６０,３０２８,２９９４,１９５３,１９２２,２８５５,１６６４,１６３０,１５９９,１５９１,１５４５,１４９８,１４９２,１４６４,１４４６,１４０６,１３７６,１３５７,１３１４,１２９５,１２５２,１２３１,１２０１,１１７２,１１２６,６９５ｃｍ−１
ＭＳ(ＦＡＢ)ｍ/ｚ９４９,５５１,４９７,４７５,３８２,３４０,３３８,
２８１,２４７,９４
高分解能では、実測値：４７５.２０６４
実施例３６７ チオウレア,Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ'-エチル-(式Ｖ-２、式中Ｒ１はエチル) チャートＶ参照
前記の実施例３６６のごとく調製する。０.２００ｇの標題化合物を固形物として単離した。
物性値は以下の通りである：
融点１０５-１０７℃
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ１８０.０,１６５.１,１６３.９,１６１.７,
１４４.０,１３６.２,１３０.０,１２６.４,１２４.４,１２２.７,１１０.３,
１０５.７,４４.４,４０.３,３０.８,２９.１,２８.８,２６.１,２５.７,
２２.２,１４.１,１２.８,５.６,４.１ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２１７,３０７４,３０６３,２９９５,２９５４,２９２３,２８６８,１６６４,１６６５,１６３１,１６０６,１５８８,１５４２,１４８７,１４６１,１４５３,１４０５,１３７６,１３３６,１３０９,１２７９,１２４８,１２２６,１２０２,１１７２,１１２６ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４２６,３８１,３５３,３５２,３４０,２３３,２２０,２０７ 実施例３６８ ベンゼンエタンチオアミド,Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(式Ｗ-２) チャートＷ参照
窒素下、火炎乾燥させたフラスコにおいて、実施例２０７の標題生成物(０.２００ｇ)およびローエソン試薬(０.１７７ｇ)の混合物び１.９ｍＬのトルエンを添加する。反応混合物を１.５時間還流にもって行き、次いで氷浴中にて冷却し沈殿を生じさせる。固形物を濾過により採取し、６０℃真空下にて乾燥して０.１１１ｇの標題化合物を得る。
融点１６３℃
１３Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)δ２０１.３,１６５.６,１６４.２,１６１.３,
１４１.９,１３８.８,１３４.８,１２９.５,１２９.３,１２９.３,１２８.０,
１２６.５,１２３.３,１２２.０,１１０.８,１０５.７,５４.８,４３.７,
３０.７,２９.１,２８.８,２６.１,２５.８,２２.１,１３.０,４.９,３.８
ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３３０４,２９５３,２９２５,２８７０,２８５４,１６６０,１６４６,１５９３,１５５９,１５５２,１５３３,１４８２,１４６６,１４５６,１４３７,１３９３,１３８１,１２３７,１１９９,１１２３,７３７,７００
ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４７３,４４０,２８１,２８０,２２７,２２６,１３４,１２８,９１,５５
調製例５９ １-フェニル-１-ブタノール(式Ｕ-２、式中Ｒ１はプロピル)
チャートＵ参照
ブチロフェノンをイソブチロフェノンを置き換える以外は重要でない変形を施した調製例５４の一般的方法に従い、１.５２ｇの標題化合物を無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.３０,４.６８,１.８１-１.６２,１.４５-１.２３,０.９３ｐｐｍ
実施例３６９ ５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルブチル)-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｕ-３、式中Ｒ１はプロピル) チャートＵ参照
シクロプロピルフェニルケトンを調製例５９の標題生成物に置き換える以外は重要でない変形を施した実施例１０７の一般的方法に従い、０.６９８ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１７３-１７５℃
ＩＲ(ヌジョール)３１５８,２９５４,２９２４,２８５５,１６６３,１６３８,１５６３,１４６３,１４０８,１３７６,１１８９,１１７５,１１１０,６９９
ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４４-７.３４,７.２９-７.２５,５.８４,４.４５,２.６０,２.４０,２.１２-１.９６,１.７３,１.６０-１.３３,０.９８ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.４,１６３.７,１６１.１,１４１.７,
１２９.３,１２９.２,１２７.４,１２７.２,１１０.５,１０６.５,３９.４,
３３.２,３０.６,２９.１,２８.８,２６.１,２５.７,２２.０,２０.８,１４.１ｐｐｍ
調製例６０ カルバミン酸,[3-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェニル]-,フェニルメチルエステル(式Ｘ-２) チャートＸ参照
シクロプロピルフェニルケトンをイソブチロフェノンに置き換える以外は重要でない変形を施した調製例４９-５２の一般的方法に従い、０.６９８ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点９９-１０２℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４２-７.２４,７.０２,６.６８,５.２０,４.３５,１.９４,１.７５,０.９７,０.８０ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ,１５３.２,１４４.８,１３７.６,１３５.９,
１２８.８,１２８.５,１２８.３,１２８.２,１２１.６,１１７.６,１１６.７,
７９.６,６６.９,３５.１,１８.９,１７.９ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３４３２,３２７７,２９６３,２９５４,２９２４,２８６６,２８５６,１７００,１６０２,１５６１,１４６７,１４４７,１２８４,１２５６,１２４０,１０６８,１０２８,７９８,７３９,６９７ｃｍ−１
元素分析として実測値：Ｃ,７１.８９;Ｈ,７.２０;Ｎ,４.８３
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ２９９,２５６,２１２,９１
高分解能では実測値：２９９.１５２４
実施例３７０ [３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル]-カルバミン酸,フェニルメチルエステル(式Ｘ-３) チャートＸ参照
α-シクロプロピルベンジルアルコールを調製例６０の標題化合物に置き換える以外の重要でない変形を施した実施例１０７の一般的方法に従い、０.１９６ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点９６-１０１℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４４-７.１５,６.７０,６.１０,５.１９,３.８７,２.８２,２.５７,２.４３,１.７１,１.６１-１.３６,０.９５ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.０,１６３.４,１６１.２,１５３.２,
１４３.４,１３８.２,１３５.９,１２９.５,１２８.５,１２８.２,１２８.１,
１２３.３,１１８.２,１１７.０,１０９.８,１０６.０,６６.９,４８.５,
３０.７,２９.０,２８.８,２８.１,２６.1,２５.６,２２.１,２１.９,２０.９
ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３３００,２９５５,２９２３,２８６６,２８５４,１７３５,１６９８,１６６５,１６３２,１６０９,１５９６,１５４９,１４９４,１４６５,１４５５,１４４６,１４２７,１４０５,１３８３,１３７７,１３６８,１３３５,１３２０,１３１５,１２１９,１１７４,１０８６,１０６７,７４０,７３２,
６９６ｃｍ−１
元素分析として実測値：Ｃ,７３.３０;Ｈ,６.８７;Ｎ,２.７８
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４７５,４３２,４１４,３８８,３８４,３２４,２８１,１９５,１９４,１９３,９１
実施例３７１ ３-[１-(３-アミノフェニル)-２-メチルプロピル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｘ-４) チャートＸ参照
実施例１１９の標題生成物を実施例３７０の標題生成物に置き換える以外の重要でない変形を施した実施例１６４の一般的方法に従い、１.０７ｇの標題化合物を灰色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１０５-１１０℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.１３,６.８４,６.７８,６.５７,３.９２,２.７３-２.６５,２.５８,２.５０-２.３５,１.７２,１.５９-１.３４,０.９９,０.９５ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.５,１６３.８,１６１.０,１４３.３,
１２９.９,１１６.９,１１６.８,１１５.３,１１４.０,１１０.４,１０６.３,
４７.９,３０.６,２９.１,２８.８,２８.０,２６.１,２５.７,２２.１,２２.０,２０.７ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)２９５６,２９２４,２８５５,１６６１,１６１９,１６０５,１５９１,１５４８,１４９１,１４６２,１４０４,１３８１,１３６７,１２８０,１２６５,１２４５,１２２５,１１９７,１１７２,１１２７,１１１４,１１０６,１０６９,７２９ｃｍ−１
元素分析として実測値：Ｃ,７３.４４;Ｈ,８.０５;Ｎ,３.７２
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３４１,２９８,２８０,１７２,１４７
高分解能では、実測値：３４１.１９９５
実施例３７２ ４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(式Ｘ-５、式中arylは４-シアノベンゼン) チャートＸ参照
実施例１６４の標題生成物を実施例３７１の標題生成物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化４-シアノベンゼンスルホニルに置き換える以外の重要でない変形を施した実施例２２１の一般的に従い、０.１５２ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１５８-１６３℃(分解)
ＩＲ(ヌジョール)３１２７,３０８８,３０７４,２９５６,２９２４,２８６６,２８５７,１７０３,１６７３,１６３３,１５５０,１４６６,１４５４,１４２２,１４０２,１３７８,１３４８,１２８４,１２４１,１２２１,１１９９,１１８５,１１６８,１１５７,１０９１,７３４,６４４,６３４,６２４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.８２,７.６８,７．２３-７.１６,７.０３,３.６８,２.８２-２.７４,２.６０,２.４８,１.８４,１.７３-１.４２,０.９０,０.７５ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６４.５,１６３.０,１６１.７,１４４.４,
１４２.９,１３５.７,１３２.６,１２９.５,１２７.９,１２６.３,１２２.２,
１２０.５,１１７.１,１１６.４,１０９.２,１０５.６,４９．０,３０.９,
２９.０,２８.８,２８.１,２６.０,２５.５,２２.２,２１.７,２１.０ｐｐｍ
元素分析として実測値：Ｃ,６６.０１;Ｈ,６.０１;Ｎ,５.２８;Ｓ,６.３７
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５０６,４９１,４６３,３１２,２７０,２６９,１９５,１５３,１４５,４３
高分解能では実測値：５０６.１８７５
実施例３７３ ４-クロロ-Ｎ-[３-[１-(６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル)フェニル]-ベンゼンスルホンアミド(式Ｘ-５、式中arylは４-クロロベンゼン) チャートＸ参照
実施例３７１の標題生成物を実施例２１８の標題化合物に書き換える以外の重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.１５０ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点９２-９５℃(分解)
ＩＲ(ヌジョール)３３７４,３１３２,３０９６,２９９１,２９５５,２９２３,２８６７,１７０３,１６９５,１６７０,１６３４,１６０５,１５９１,１５５３,１４７４,１４６８,１４５７,１４５０,１４０９,１３９８,１３７８,１３５５,１３４０,１３２２,１２９８,１２６６,１２２９,１２１４,１１９６,１１７２,１１６４,１１２１,１０９５,１０８３,１０６７,１０１５,９８９,８２９,
７７４,７５４,７３０,６０８ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.６５,７.３４,７.２５-７.１５,６.９８,３.７１,２.７８,２.５８,２.４７,１.７１,１.５９-１.４０,０.９０,０.７７ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６４.７,１６３.１,１６１.５,１４４.３,
１３９.４,１３７.２,１３６.２,１２９.５,１２９.１,１２８.６,１２６.０,
１２１.８,１２０.２,１０９.４,１０５.７,４８.９,３０.８,２９.０,２８.８,２８.１,２６.０,２５.５,２２.１,２１.７,２１.０ｐｐｍ
元素分析として実測値：Ｃ,６２.４８;Ｈ,５.８７;Ｎ,２.５７;Ｃl,６.８３;Ｓ,６.２１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５１５,５００,４７２,３２１,１９５,１５３,１４５
実施例３７４ Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式Ｘ-５、式中arylは１-メチルイミダゾール) チャートＸ参照
実施例２１８の標題生成物を実施例３７１の標題生成物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化１-メチルイミダゾール-４-スルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.１２５ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１４３-１４７℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ)δ７.６５,７．５７,７.２９,７.１８,７.０８,
６.９２,３.６６,３.００-２.８８,２.６５-２.５６,１.７７-１.５８,１.５４-１.３７,０.８５,０.７４ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３４４８,３１１６,２９５７,２９５２,２９２４,２８５７,１６９６,１５９６,１５５８,１５３４,１４６６,１４５１,１４２１,１３９８,１３８３,１３２８,１３０３,１２３０,１１６０,１１５０,９８８,７７２,
６３９,６３５,６２５ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４８５,４７０,４４２,１４５
調製例６１ (３-ベンズアルデヒド)-カルバミン酸,フェニルメチルエステル
(式Ｙ-２) チャートＹ参照
窒素流入口を備えたフラスコを、２００ｍＬのＴＨＦおよび２００ｍＬの水中の重炭酸ナトリウム(１０.４ｇ)で満たし、ｍ-アミノベンズアルデヒド(１０.０ｇ)およびクロロギ酸ベンジル(１３.６ｍＬ)を順次添加する。混合物を室温にて４０分間撹拌する。次いで、エーテルを添加して該有機相を分離させ、飽和
ＮaＨＣＯ３で洗浄し、Ｎa２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して濃縮し茶色油性物を得る。これを、３００ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して１６.３ｇの標題化合物を淡黄色油性物として得る。分析用試料は酢酸エチル-ヘキサンから結晶させる。
物性値は以下の通りである：
融点１００-１０４℃
ＩＲ(ヌジョール)３２６９,２９５４,２９２５,２８６８,２８５５,１７２９,１６８２,１５９７,１５６０,１４６５,１４５５,１４４５,１３２６,１２９４,１２３７,１２２９,１１７０,１１５５,１０４８,６９５ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ２５５,２１１,９１
高分解能では実測値：２５５.０９００
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ９.９８,７.９１,７.６９,７.５９,７.４７,７.４３-７.３５,６.８３,５.２３ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１９１.８,１５３.０,１３８.６,１３７.１,
１３５.６,１２９.７,１２８.６,１２８.４,１２８.３,１２４.６,１２４.２,
１１９.１,６７.２ｐｐｍ
元素分析として実測値：Ｃ,７０.７４;Ｈ,５.１４;Ｎ,５.３３
調製例６２ [３-(１Ｈ-ヒドロキシブチル)フェニル]-カルバミン酸,フェニルメチルエステル(式Ｙ-３、式中Ｒ１はプロピル) チャートＹ参照
窒素流入口を備えた５０ｍＬ容量の三首丸底フラスコを、調製例６１の標題生成物(０.５１ｇ)および１５ｍlのＴＨＦで満たす。塩化プロピルマグネシウム(２.２ｍＬ)を添加し、得られた混合物を室温にて１８時間撹拌する。次いで、飽和ＮＨ４Ｃlを添加し、混合物をエーテルおよび水の間に分配させる。有機相を４ＮのＮaＯＨで洗浄する。次いで該塩基を４ＮのＨＣlで酸性化し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチルを蒸発させ１.２ｇの油性物を得る。これを、５０ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して淡黄色油性物を得、これを酢酸エチル-ヘキサンから結晶させて、０.３５ｇの標題化合物を白色結晶性固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１０３-１０６℃
ＩＲ(ヌジョール)３３９６,３２４９,３２０８,３１０１,３０８２,３０６８,２９５０,２９２７,２８７０,２８６３,２８５７,１６９５,１６０２,１５６８,１４６５,１４４８,１３０６,１２７９,１２５６,１２４４,１１７４,１０６８,１０３７,７７２,７３６,６９４ｃｍ−１
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４２-７.２６,７.０５,６.６８,５.２０,４.６５,１.７９-１.６２,１.４４-１.２９,０.９２ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１５３.２,１４６.１,１３７.８,１３５.９,
１２９.０,１２８.５,１２８.３,１２８.２,１２０.９,１１７.６,１１６.１,
７４.１,６６.９,４１.１,１８.９,１３.８ｐｐｍ
元素分析として実測値：Ｃ,７２.０７;Ｈ,６.９９;Ｎ,４.６８
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ２９９,２５５,２１３,１６６,９１
高分解能では実測値：２９９.１５３６
実施例３７５ [３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル)フェニル]-カルバミン酸,フェニルメチルエステル(式Ｙ-５、式中Ｒ１はプロピル) チャートＹ参照
α-シクロプロピルベンジルアルコールを調製例６２の標題生成物に置き換える以外は重要でない変形を施した実施例１０７の一般的方法に従い、０.８１３ｇの標題化合物をベージュ色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点６４-６７℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４０-７.２６,７.１２,６.７１,５.９２,５.２０,４.３９,２.５９,２.４１,２.０９-１.９４,１.７０,１.６１-１,２６,０.９６ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.１,１６３.８,１６１.２,１５３.２,
１４３.２,１３８.６,１３５.９,１３０.０,１２８.５,１２８.３,１２８.２,
１２２.４,１１７.６,１１７.４,１１０.４,１０６.２,６７.０,３９.５,
３３.１,３０.６,２９.１,２８.８,２６.１,２５.７,２２.０,２０.８,１４.１ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３３０２,２９５４,２９２６,２８６８,２８５５,１７３４,１７００,１６６５,１６３３,１６１０,１５９６,１５５２,１４９３,１４６５,１４５５,１４４７,１４０５,１３７７,１２２１,１１７３,１０８５,１０６８,６９７ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４７５,４４６,４３２,３８４,２８１,１９４,９１
高分解能では実測値：４７５.２３６８
実施例３７６ ３-[１-(３-アミノフェニル)ブチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｙ-６、式中Ｒ１はプロピル) チャートＹ参照
実施例１１９の標題生成物を実施例３７５の標題生成物に置き換える以外は重要でない変形を施した実施例１６４(Ｍ-７)の一般的方法に従い、０.５１ｇの標題化合物をベージュ色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.１７,６.８３,６.７１,６.５９,４.３７,３.７３,２.５９,２.３８,２.１０-１.９８,１.９５-１.８４,１.７５,１.６０-１.３３,０.９７ｐｐｍ
融点８６-９１℃(分解)
ＩＲ(ヌジョール)２９５３,２９２５,２８６７,２８５５,１６６３,１６１７,１６０６,１５５１,１４９２,１４６３,１４０４,１３７７,１２６５,１２４０,１２２２,１１９７,１１７１,１１２７,１１０８ｃｍ−１
元素分析として実測値：Ｃ,７３.８８;Ｈ,８.０９;Ｎ,３.９５
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３４１,３１２,２９８,１８９,１７２,１４７,１０６
実施例３７７ ベンゼンスルホンアミド,４-クロロ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-(式Ｙ-７、式中Ｒ１はプロピル、arylは４-クロロベンゼン) チャートＹ参照
実施例３１８の標題生成物を実施例３７６の標題生成物に置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.１０７ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点９７-１０１℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.６７,７.３９,７.２３-７.１１,７.００,６.７７,５.７５,４.２９,２.６０,２.４５,２.０５-１.９２,１.７３,１.５９-１.２６,０.９３ｐｐｍ
１３Ｃ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ１６５.０,１６３.５,１６１.５,１４４.０,
１３９.５,１３７.２,１３６.６,１３０.０,１２９.２,１２８.６,１２４.９,
１２０.９,１２０.３,１１０.０,１０５.９,３９.５,３３.１,２９.１,２８.８,２６.１,２５.６,２２.１,２０.９,１４.０ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２５８,２９５２,２９２８,２８６７,２８５５,１６６６,１６３５,１６０７,１５８７,１５５８,１４７６,１４６５,１４５８,１４０４,１３７７,１３３９,１２２５,１１９９,１１６６,１１０８,１０９４,１０８６,７５５,７０６,６１９ｃｍ−１
元素分析として実測値；Ｃ,６２.９８;Ｈ,５.８９;Ｎ,２.４５;Ｃl,６.６７;Ｓ,６.００
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５１５,４８６,４７２,３４０,３２１
高分解能では実測値：５１５.１５３３
実施例３７８ ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-(式Ｙ-７、式中Ｒ１はプロピルであってarylはシアノベンゼン) チャートＹ参照
実施例２１８の標題生成物を実施例３７６の標題生成物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化４-シアノベンゼンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.１０１ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１３０-１３５℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.８３,７.７０,７.２２,７.１２,７.００,４.２５,２.６２,２.４６,２.００,１.８０-１.３６,１.２６,０.９３ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２６９,３０９０,２９５５,２９２４,２８７０,２８５７,２２３５,１６６９,１６５２,１６３２,１５９４,１５５７,１５３７,１４８１,１４６２,１４０５,１３７７,１３４６,１３２８,１２３６,１２２９,１２１６,１１８３,１１７３,１１５８,１１１１,１０９２,６３６ｃｍ−１
元素分析として実測値：Ｃ,６６.００;Ｈ,５.９９;Ｎ,５.２８;Ｓ,６.３８
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５０６,４７７,４６３,３４０,３１２,１９５
高分解能では実測値：５０６.１９０１
実施例３７９ ３-(α-シクロプロピル チエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
(式ＦＦ-３) チャートＦＦ参照
室温にて、式ＦＦ-２の２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(１.９４ｇ)の塩化メチレンおよびαシクロプロピル チエン-２-イルカルビノール(１.５４ｇ)の溶液に、５滴のトリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)を滴下する。反応物を１５時間撹拌する。ＭgＳＯ４を添加し、反応物を濾過し蒸発させて黄色油性物を得る。その油性物を２５％のＥtＯＡc/ヘキサンに溶解し、冷凍庫に置いて濾過上で２.５ｇの未精製標題生成物を得る。これを、シリカゲル上のクロマトグラフィー(２％メタノール/塩化メチレン)に付して８３０ｍｇの純粋な標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル)２９５３,２９２３,１６５７,１６３１,１５５２,１５３１,
１４６４,１２２３,１１９８,１１８７ｃｍ−１；質量分析：ｍ/ｅ(相対強度)
３３０(９９)３１３(１３),３０２(１３),３０１(１５),２０７(２７),２０４
(１５),１３７(２５),９７(１８)；
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７.３(ｄ,１Ｈ),７.２(ｍ,１Ｈ),７.０(ｍ,１Ｈ),４.１
(ｄ,１Ｈ),２.６(ｍ,２Ｈ),２.４(ｍ,２Ｈ),１.７(ｍ,１Ｈ),１.５(ｍ,４Ｈ),
０.７(ｍ,１Ｈ),０.６(ｍ,２Ｈ),０.４(ｍ,１Ｈ)
調製例６３ エチル チエン-２-イル カルビノール(式ＧＧ-２) チャートＧＧ参照
ＴＨＦ(１００ｍＬ)中の臭化エチルマグネシウムの１.０Ｍ溶液を-７８℃に冷却し、２-チオフェンカルボキシアルデヒド(９.３５ｍＬ)を添加する。反応物を放置して２３℃にて１時間温め、次いで-７８℃に再度冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチする。放置して２３℃まで温まった後、反応物をエーテル(８００ｍＬ)で抽出し、該エーテル層を水(２×１５０ｍＬ)およびブラインで洗浄する。有機相をＭgＳＯ４上で乾燥させ、濾過して真空下にて濃縮する。生成物を、シリカゲル(２ｋｇ)上のクロマトグラフィーにより精製し、ペンタン中の３０％エーテルで溶出し１３.４ｇの標題油性物として得る
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.２４(ｍ,１Ｈ),６.９６(ｍ,１Ｈ),４.８４(ｍ,
１Ｈ),３.３７(ｍ,２Ｈ),２.２１(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ),１.８３(ｂｒｓ,１Ｈ),
０.９６(ｔ,Ｊ＝７.５Ｈｚ,３Ｈ)
実施例３８０ ３-(α-エチル チエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＧＧ-４)
チャートＧＧ参照
２３℃にて、式ＧＧ-３の２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(３３８ｍｇ)を塩化メチレン(２.０ｍＬ)に溶解し、トリフルオロ酢酸(５滴)と共に調製例６３のエチル チエン-２-イルカルビノール(４５０ｍｇ)を添加する。反応物を４時間撹拌し、次いで、これをシリカゲル(３００ｇ)上のクロマトグラフィーに付し、１:１のエーテル：ペンタンで溶出して標題生成物(２２０ｍｇ)を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点＝１６３-５℃
ＩＲ(マル)：３１７１,２９５４,２９２３,２８６９,２８５４,１６６２,
１６３８,１５６４,１４４８,１４６１,１４１１,１１８９,１１７１,１０５７,６９４.４ｃｍ−１；
ＵＶ(ＥtＯＨ)λmax(Ｅ)：２１０(２２,１００),２２０ｓｈ(１５,４００),
２３４sh(９.７００),２９６(９,２００);１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)３００ＭＨｚ，δ:１０.６(ｂｒ １Ｈ),７.２３(ｄ,Ｊ＝５.１Ｈｚ,１Ｈ),６.８８(ｍ,２Ｈ),
４.３６(ｄｄ,Ｊ＝６.１,９.３Ｈｚ,１Ｈ),３.３４(ｍ,４Ｈ),２.２１(ｍ,１Ｈ),２.０２(ｍ,１Ｈ),１.６３(ｍ,２Ｈ),１.５４(ｍ,２Ｈ),１.４１(ｍ,２Ｈ),
１.３５(ｍ,２Ｈ),０.８０(ｔ,Ｊ＝７.３Ｈｚ,３Ｈ);
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｅ(相対強度)：３１８(３６),２９０(１９),２８９(１００),
２６１(１３),,１５３(１０),１３７(２２),１２５(２８),９７(２４),５５
(１６),４０(２１)；
分析実測値：Ｃ,６７８.２２;Ｈ,７.０３;Ｓ,１０.３７
調製例６４ エチル(５-メチルチエン-２-イル)カルボノール(式ＨＨ-２)
チャートＨＨ参照
５-メチル-２-チオフェンカルボンキシアルデヒド(１０.０ｇ)をＴＨＦに溶解し-７８℃に冷却する。その溶液に臭化マグネシウムエチル(ヘキサン中の１Ｍ；８０ｃｃ)を数分にわたって滴下する。冷浴を取り除いて、反応物を放置して室温に平衡させる。飽和ＮＨ４Ｃl水溶液を添加することにより反応物をクエンチする。反応物をエーテルで抽出し、乾燥し蒸発させて、標題生成物をほぼ無色の油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル)３３７４,２９６４,２９２１,２８７５,１４６２,１４５４,
１４０８,７９８ｃｍ−１；
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)６.７３(ｄ,１Ｈ),６.５９(ｍ,１Ｈ),４.７２(ｔ,１Ｈ),２.４５(ｓ,３Ｈ),２.０５(ｓ,１Ｈ),１.８０(ｍ,２Ｈ),０.９４(ｔ,３Ｈ)
質量分析：ｍ/ｅでのイオン(相対強度)１５６(３),１４１(６),１４０(４０),１３９(９９),１２７(２１),１２３(６),９９(１２),９７(７),６５(６)
実施例３８１ ３-(α-エチル(５-メチルチエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
(式ＨＨ-４) チャートＨＨ参照
式ＨＨ-３の２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンおよび調製例６４のエチル(５-メチルチエン-２-イル)カルボノール(１５６ｍｇ)の塩化メチレン溶液に、数滴のＴＦＡを滴下する。反応の進捗は、薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ、シリカゲル；２５％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶出)によりモニターする。数時間後に、該反応物を蒸発させ、酢酸エチルおよびヘキサンの混合液の補助でフィルター上で生成物を採取し、２２５.５ｍｇの標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル)２９５０,２９２４,２８６９,１６６０,１６３５,１５６４,
１４１３,１１９２,１１７０,１１５７ｃｍ−１
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ６.８６(ｄ,１Ｈ),６.６２(ｄ,１Ｈ),４.４７(t,１Ｈ),２.６２(ｍ,２Ｈ),２.４４(ｍ,５Ｈ),２.１４(ｍ,１Ｈ),１.９８(ｍ,１Ｈ),
１.７５(ｍ,１Ｈ),１.４５(ｍ,４Ｈ),１.０４(ｔ,３Ｈ)
質量分析：ｍ/ｅにおけるイオン(相対強度)３３２(２７),３０４(２０),３０３(９９),２７５(８),１５３(７),１５１(２２),１３９(４４),１１１(９),５５(９)
調製例６５ シクロプロピル ベンゾ[ｂ]チエン-２-イル カルボノール
(式II-２) チャートII参照
式IIのベンゾ[ｂ]チオフェン(２.６８ｇ)をＴＨＦ(７０ｍＬ)に添加し-７８℃に冷却する。次いで、ｂ-ブチルリチウム(ヘキサン中の１Ｍ、２０mmol)を添加し、得られた溶液を１.５時間撹拌する。３０分間冷却浴を取り除き、次いで再度-７８℃に冷却する。次いで、シクロプロピルカルボキシアルデヒド(１.４ｇ)を一度に添加して、飽和ＮＨ４Ｃl溶液を添加することにより該反応物をクエンチする。反応物をエーテルで抽出し、乾燥し、真空下にて溶媒を除去して、放置しておくと固化する透明油性物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル)３２９６,３２０１,２９５４,２９２５,２８６９,２８５４,
１４５９,１４３８,１２７０,１２５８ｃｍ−１
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７.７９(ｍ,１Ｈ),７.７０(ｍ,１Ｈ),７.３０(ｍ,３Ｈ),４.２６(ｄ,１Ｈ),２.３９(ｓ,１Ｈ),１.３５(ｍ,１Ｈ),０.６５(ｍ,１Ｈ),
０.５５(ｍ,１Ｈ),０.４９(ｍ,１Ｈ)
質量分析:m/eにおけるイオン(相対強度)２０４(７５),１７６(６３),１６３
(２９),１６０(２７),１４７(５４),１３５(９９)
実施例３８２ ３-(α-エチル ベンゾ[ｂ]チエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式II-４) チャートII参照
式II-３の２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(１９６ｍｇ)および調製例６５のシクロプロピルベンゾチエン-２-イル カルビノール(２０４ｍｇ)の塩化メチレン溶液に、数滴のＴＦＡを添加する。反応物を反応させないで室温にて３０分間撹拌する。数滴のＴＦＡを添加し、反応物をさらに３０分間撹拌する。真空下にて溶媒を除去し、得られた固形物を熱した４０％ＥtＯＡc/ヘキサンに溶解し、一晩冷凍庫に置く。固形物をフィルター上に採取し、２５７.５ｍｇの標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル)２９５２,２９２５,２８５３,１６７０,１６５６,１６２７,１５５０,１５２８,１４５８,１４３６ｃｍ−１
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７.７４(ｍ,２Ｈ),７.３３(ｍ,２Ｈ),６.４(ｓ,１Ｈ),
４.１２(ｄ,１Ｈ),２.６４(ｍ,２Ｈ),２.４５(ｍ,２Ｈ),１.７７(ｍ,１Ｈ),
１.４７(ｍ,４Ｈ),０.８２(ｍ,１Ｈ),０.６８(ｍ,２Ｈ),０.４６(ｍ,１Ｈ)
質量分析：ｍ/ｅにおけるイオン(相対強度)３８０(９９),２５４(４５),２３３(３６),２２８(５３),２２０(７５),２０７(９８),１８７(６３),１７２(３７),１６０(７５),５５(３６)
調製例６６ シクロプロピル(５-ヒドロキシメチルフラン-２-イル)カルビ
ノール(式ＪＪ-２) チャートＪＪ参照
式ＪＪ-１のフルフリルアルコール(７.０ｇ)をＴＨＦ(１００ｍＬ)に添加し、-７８℃に冷却する。ｎ-ブチルリチウム(１.６Ｍ、９８.６ｃｃ)を滴下し、完全に添加した後に反応物を-７８℃にて２時間撹拌する。３０分間冷浴を取り除き、次いで、再度-７８℃に冷却する。次いで、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(５.０g)を(ＴＨＦ中に)滴下する。３０分間撹拌を続け、次いで、飽和ＮＨ４Ｃl溶液で反応物をクエンチする。反応物をエーテルでクエンチし、乾燥し蒸発させて暗色油性物を得る。未精製物０.８０ｇをシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、０.６４ｇの標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)６.２１(ｍ,２Ｈ),４.５３(ｓ,２Ｈ),３.９４(ｄ,１Ｈ),３.０(broad,２Ｈ),１.７５(ｍ,１Ｈ),０.５０(ｍ,４Ｈ)
実施例３８３ ３-(α-シクロプロピル(５-ヒドロキシメチルフルフル-２-イル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]ピラン-２-オン(式ＪＪ-４)) チャートＪＪ参照
調製例６６のシクロプロピル(５-ヒドロキシメチルフラン-２-イル)カルビ
ノール(３３６ｍｇ)および式ＪＪ-３の２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
(４２７ｍｇ)を、２３℃にて塩化メチレン(２５ｍＬ)中に分散し、トリフルオロ酢酸(４滴)を添加する。反応物を２.５時間撹拌し、次いでＥtＯＡc(４００ｍＬ)中に注ぎ、水(２×５０ｍＬ)およびブラインで洗浄する。ＭgＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空下にて濃縮し黄色泡状物を得る。ＣＨ２Ｃl２中の３０％ＥtＯＡcで溶出するカラムクロマトグラフィー(１５０ｇシリカゲル)を介して生成物を単離し、標題生成物(２７５ｍｇ)を白色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル):２９２３,２９５２,２８５４,１６６８,１６６５,１５５７,
１２０３,１４６３,１４５６,１４０８,１２４７,１２３７,１４４６,１０１６,１６３６ｃｍ−１
ＵＶ(ＥtＯＨ)λmax(Ｅ)：２１５(２３,９００),２３４ｓｈ(１０,８００),
２９２(８,５６０)；
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ,ＣＤＣl３,δ:７.２６(ｓ,１Ｈ),６.３６(ｄ,
Ｊ＝３.１Ｈｚ,１Ｈ),６.２６(ｄ,Ｊ＝３.１Ｈｚ,１Ｈ),４.５７(ｓ,２Ｈ),
３.９８(ｄ,Ｊ＝８.１Ｈｚ,１Ｈ),２.６２(ｂｒ ｔ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,２Ｈ),
２.４９(ｂｒ ｔ,Ｊ＝５.８Ｈｚ,２Ｈ),１.７５(ｍ,３Ｈ),１.６０(ｍ,２Ｈ),
１.４７(ｍ,４Ｈ),１.２６(ｍ,１Ｈ),０.５７(ｍ,３Ｈ),０.２９(ｍ,１Ｈ)；
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｅ(相対強度)：３２６(８１),２９７(２７),１７４(１００),
１３３(２８),１０５(２７),９１(３７),７９(２９),５５(５１),４２(２８),
４０(３８);
分析実測値：Ｃ,７０.０８;Ｈ,６.９７
調製例６７ シクロプロピル(５-ヒドロキシメチルチエン-２-イル)カルビ
ノール(式ＫＫ-２) チャートＫＫ参照
ＴＨＦ(５０ｍＬ)中の式ＫＫ-１の２-チオフェンメタノール(５.２ｍＬ)を-７８℃に冷却し、ｎ-ブチルリチウム(アルドリッチ(Ａldrich)社、ヘキサン中の１.６Ｍ、７３.４ｍＬ)を添加し、反応物を１５分間０℃に温める。反応物を-７８℃に再冷却し、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(４.２ｍＬ)を添加し、反応物を放置して３０分間０℃に温める。反応物を塩化アンモニウム(３０ｍＬ)でクエンチし、エーテル(４００ｍＬ)で抽出し、次いで、水(１２０ｍＬ)およびブラインで洗浄する。該有機層をＭgＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空下にて濃縮する。残渣を、シリカゲル(１ｋｇ)上のクロマトグラフィーにより単離し、ペンタン(３０％)中の７０％エーテルで溶出して標題生成物(５.３５ｇ)を、徐々に結晶化する淡黄色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(neat film):３４０３,３００４,２８７３,１３７４,１２８９,１２７１,１２１４,１１６０,１１３３,１０９６,１０２６,９６５.４,９３９.３,
９１９.１,８１０.１ｃｍ−１
ＵＶ(ＥtＯＨ)λmax(Ｅ)：２１６sh(２７９０),２４０(９８７０)；
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ,(ＣＤＣl３)δ:６.８９(ｍ,２Ｈ),４.８１(ｓ,２Ｈ),４.２０(ｄ,Ｊ＝８.３,１Ｈ),２.２２(br s,１Ｈ),１.２８(ｍ,１Ｈ),０.６４
(ｍ,２Ｈ),０.５２(ｍ,１Ｈ),０.４０(ｍ,１Ｈ);ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｅ(相対強度):
１５７(３０),１４９(３７),１３９(３７),１３７(３２),９７(８１),６９(９１)４５(１００),４３(３６),４１(５３)；
分析実測値：Ｃ,５９.５６,;Ｈ,６.６３;Ｎ,１５.８０
実施例３８４ ３-(α-シクロプロピル(５-ヒドロキシメチルチエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＫＫ-４) チャートＫＫ参照
式ＫＫ-３の２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(２００ｍｇ)および調製例６７のシクロプロピル(５-ヒドロキシメチルチエン-２-イル)カルビノールを、塩化メチレン(３.０ｍＬ)に溶解する。トリフルオロ酢酸(４滴)を添加し、反応物を２３℃にて９０分間撹拌する。未精製反応混合物を、シリカゲル(１５０ｇ)上のクロマトグラフィーに付し、ＥtＯＡcで溶出して標題精製物(１００ｍｇ)を白色泡状物として得た。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル):２９９４,２９５３,２９２３,２８６８,２８５４,１６６４,
１６３２,１５５６,１４６３,１４５８,１４０８,１３７７,１２４６,１２３３,１２０２ｃｍ−１
ＵＶ(ＥtＯＨ)λmax(Ｅ)：２１０(１８,６００),２１９sh(１５,８００),
２３９(９,３３０),２９４(７,８４０)；
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３),３００ＭＨｚ,δ:６.９８(ｄｄ,Ｊ＝１.４,３.４Ｈｚ,１Ｈ),６.８５(d，Ｊ＝３.４Ｈｚ,１Ｈ),４.７４(ｓ,２Ｈ),３.６４(ｄ,Ｊ＝
９.２Ｈｚ,１Ｈ),２.６２(ｍ,２Ｈ),２.４８(ｍ,２Ｈ),１.７５(ｍ,２Ｈ),
１.５９(ｍ,２Ｈ),１.４６(ｍ,５Ｈ),０.７３(ｍ,１Ｈ),０.５５(ｍ,２Ｈ),
０.３５(ｍ,１Ｈ);
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｅ(相対強度):３４２(１００),２４７(５０),２０７(６６),
１９０(５７),１６７(４１),１３７(７１),１３５(３９),９７(４７),５５
(６１),４０(５３)；
分析実測値：Ｃ,６６.５１;Ｈ,７.２８
調製例６８シクロプロピル(５-(２-ヒドロキシエチル)チエン-２-イル)カルビノール(式ＬＬ-２) チャートＬＬ参照
式ＬＬ-２の２-チオフェンエタノール(４,５１ｇ)をＴＨＦ(７５ｍＬ)に添加し、-７８℃に冷却する。ｎ-ブチルリチウム(１.６Ｍ、４６.８ｃｃ)を滴下し、添加が完了したら該反応物をさらなる時間撹拌する。次いで、２０分間冷浴を取り除き、次いで該反応温度を-７８℃に戻す。次いで、シクロプロピルカルボキシアルデヒド(２.４６ｇ)を滴下し、次いで、該反応物を室温に温め、飽和ＮＨ４Ｃl溶液を添加することによりクエンチする。該反応物を抽出し、乾燥して溶媒を真空下にて除去して標題生成物を淡黄色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)６.８５(ｄ,１Ｈ),６.７０(ｇ,１Ｈ),４.１２(ｄ,１Ｈ),３.８３(ｍ,２Ｈ),３.００(ｍ,２Ｈ),１.７５(ｍ,１Ｈ),０.６５(ｍ,２Ｈ),
０.５５(ｍ,１Ｈ),０.４５(ｍ,１Ｈ)
実施例３８５ ３-(α-シクロプロピル(５-(２-ヒドロキシエチル)チエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[b]ピラン-２-オン(式ＬＬ-４) チャートＬＬ参照
式ＬＬ-３の２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(１９６ｍｇ)および調製例６８のシクロプロピル(５-(２-ヒドロキシエチル)チエン-２-イル)カルビノール(１９８ｍｇ)の塩化メチレン溶液に、数滴のＴＦＡを添加する。反応物を１.５時間撹拌し、溶媒を真空下にて除去する。得られた油性物を４０％ＥtＯＡc/ヘキサン中に溶解し、冷凍庫の中に一晩置く。固形物をフィルター上に採取し、１３６.３ｍｇの標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル)２９５１,２９２２,２８６８,２８５４,１６７０,１６３７,
１５５６,１４４８,１２７３,１０２２ｃｍ−１
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７.０２(ｍ,１Ｈ),６.７６(ｄ,１Ｈ),６.４３(ｓ,１Ｈ),３.９７(ｄ,１Ｈ),３.８５(ｔ,２Ｈ),３.０３(ｔ,２Ｈ),２.６１(ｍ,２Ｈ),
２.４６(ｍ,２Ｈ),１.７６(ｍ,２Ｈ),１.４６(ｍ,４Ｈ),０.７５(ｍ,１Ｈ),
０.６(ｍ,２Ｈ),０.４５(ｍ,１Ｈ)
質量分析:m/eにおけるイオン(相対強度)３４７(７１),３４４(４３),３２９(４０),３１５(１３),３０３(１１),２４８(８０),２３３(４１),２２０(５８),１８１(６６),１６３(６５)
調製例６９ メトキシメチルフルフリルアルコールＭＭ-１のＭＭ-２への変換を参照：ブレチン・イン・ケミカル・ソサイエティ・イン・ジャパン(Ｂull.Ｃhem.Ｓoc.Ｊpn.)第６９(９)巻、１９９２年およびツー・オルグ・キム(Ｚh.Ｏrg.Ｋhim.)第２５(４)巻、８４３-６頁(ロシア)、１９８９年
調製例７０ シクロプロピル(５-ヒドロキシメチル(メトキシメチル)フルフル-２-イル)カルビノール(式ＭＭ-３) チャートＭＭ参照
調製例６９のメトキシメチルフルフリルアルコール(１.４２ｇ)をＴＨＦ(２０ｍＬ)に溶解し、-７８℃に冷却する。窒素雰囲気下にて該反応物を脱気し、ｎ-ブチルリチウム(アルドリッチ社、ヘキサン中の１.６Ｍ、６.６ｍＬ)で処理する。反応物を３０分間撹拌する。シクロプロパン カルボキシアルデヒド(０.７５ｍＬ)を添加し、反応物を放置して２０分間にわたり２３℃に温める。飽和塩化アンモニウム溶液(３.０ｍＬ)で反応物をクエンチし、１５分間撹拌し、次いで酢酸エチル(４００ｍＬ)で抽出した後、水(２×５０ｍＬ)およびブラインで洗浄する。有機相をＭgＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空下にて濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー(３００ｇシリカゲル)により精製し、ヘキサン中の３０％酢酸エチルで溶出して標題生成物(１.０ｇ)を無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(neat film):３４１９,２９３７,２８８７,１２１２,１１９９,１１４８,１１００,１０４１,１０１７,９９５.３,９７３.１,９４６.１,９２９.７,
９１９.１,７９９.５ｃｍ−１；
ＵＶ(ＥtＯＨ)λmax(Ｅ)：２２３(１１,２００)；
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ:６.２９(ｄ,Ｊ＝３.１Ｈｚ,１Ｈ),６.２６(ｄ,Ｊ＝３.２Ｈｚ,１Ｈ),４．６７(ｓ,２Ｈ),４.５１(ｓ,２Ｈ),３.３９(ｓ,３Ｈ),
２.４０(ｂｒ ｓ,１Ｈ),１.３３(ｍ,１Ｈ),０.６１(ｍ,２Ｈ),０.４６(ｍ,１Ｈ),０.３６(ｍ,１Ｈ)；
ＭＳ(EI)m/e(相対強度):１０９(１７),１０５(１９),８５(１００),８２
(1７),８１(４５),７９(１９),６９(６１),５７(６４),５５(２１),５３(１８) 分析実測値：Ｃ,６１.６５;Ｈ,７.７１
実施例３８６ ３-(α-シクロプロピル(５-(２-ヒドロキシメチル(メトキシメチルエーテル)フルフル-２-イル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシウロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＭＭ-５) チャートＭＭ参照
調製例７０のシクロプロピル(５-ヒドロキシメチル(メトキシメチル))カルビノールを塩化メチレン(１５ｍＬ)中に溶解し、式ＭＭ-４の２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-２-オン(１.３６ｇ)を添加する。トリフルオロ酢酸(５滴)を２３℃にて反応混合物に添加し、反応物を一晩撹拌する。未精製反応混合物を、シリカゲル(３００ｇ)上のクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン中の２.５％メタノールで溶出し、淡黄色ガラススとして標題生成物(１.９４ｇ)を得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(neat film)；２９２７,２８５５,１７２１,１６９６,１６６６,１６３９,１５６３,１２５７,１２０３,１１４８,１１２６,１１０２,１０７２,１０４０,１０１９ｃｍ−１；
ＵＶ(ＥｔＯＨ)λmax(Ｅ)：２１３(２４１００),２３４sh(１０,６００),
２９２(８,１１０)；
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３),δ：７.３７(ｓ,１Ｈ),６.３５(ｄ,Ｊ＝３.３Ｈｚ,
１Ｈ),６.３１(ｄ,Ｊ＝３.２Ｈｚ,１Ｈ),４.６３(ｓ,２Ｈ),４.４９(ｓ,２Ｈ),３.９７(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,１Ｈ),３.３７(ｓ,３Ｈ),２.６２(ｍ,２Ｈ),２.４９(ｍ,２Ｈ),１.７４(ｍ,２Ｈ),１.６０(ｍ,２Ｈ),１.３７(ｍ,４Ｈ),１.２６
(ｍ,１Ｈ),０.５８(ｍ,３Ｈ),０.２６(ｍ,１Ｈ);
ＭＳ(ＥＩ)m/e(相対強度)：３２７(２８),３２６(６９),２９８(１２),１７５(１５),１７４(１００),１４９(４１),５７(１２),５５(１５),４５(１２),４３(１４)；
分析実測値：Ｃ,６８.２０;Ｈ,７.４３
調製例７１ メトキシメチルチオフェンメタン-２-オール(式ＮＮ-２)
チャートＮＮ参照
式ＮＮ-１の２-チオフェンメタノール(５０ｇ)を塩化メチレン(４００ｍＬ)に溶解し、フニッヒ塩基(Ｈunig's Ｂase)(８４ｍＬ)を添加する。反応物を０℃に冷却し、クロロメチルメチルエーテル(３６.６ｍＬ)を滴下する。反応物を放置して２３℃に温め、２時間撹拌する。反応は全く認められない。ＴＬＣにより反応がほとんど認められなくなるまで２時間以上、反応混合物を還流させる。第２当量のクロロメチルメチルエーテル(３７ｍＬ)を添加すると、出発アルコールが急速に所望のエーテルに転化する。反応物を水(２×５００ｍＬ)で洗浄し、ＭgＳＯ４上で乾燥する。濾過し真空下にて濃縮して無色油性物を得、これをシリカゲル(２Ｋｇ)上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、３０％エーテル/ペンタンで溶出して標題生成物(５１.７８ｇ)を無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ,ＣＤＣl３ δ：７.３０(ｍ),７.０２(ｍ,１Ｈ),
６.９７(ｍ,１Ｈ),４．７２(ｓ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),３.４１(ｓ,３Ｈ)
調製例７２ シクロプロピル(５-ヒドロキシメチル(メトキシメチル)チエン-２-イル)カルビノール(式ＮＮ-３) チャートＮＮ参照
調製例７１のメトキシメチルチオフェンメタン-２-オール(３１.５ｇ)をＴＨＦ(１５０ｍＬ)に溶解し-７８℃に冷却する。窒素下にて該溶液を脱気し、ｎ-ブチルリチウム(アルドリッチ社、ヘキサン中の１.６Ｍ、１３３ｍＬ)を添加する。反応物を-７８℃にて１時間撹拌し、次いで、シクロプロパンカルボキシアルデヒド(２０.９ｍＬ)を添加する。非常に暗色から淡黄色に色が変化したら、反応物を放置して０℃に温める。飽和塩化アンモニウム溶液(４０ｍＬ)で反応物をクエンチし、エーテル(１.５Ｌ)で抽出する。エーテル抽出物を水(２×４００ｍＬ)およびブラインで洗浄する。エーテル性溶液をＭgＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空下にて濃縮する。生成物をカラムクロマトグラフィー(２Ｋｇシリカゲル)で精製し、１:１のエーテル:ペンタンで溶出して４２.４ｇの標題生成物を無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(neat film)：３４２２,３００４,２９４４,１８８５,１３７５,１２１２,１１４７,１０９９,１０４２,１０３１,９７０.２,９３９.３,９２０.０,
８２６.５,８１０.１ｃｍ−１；
ＵＶ(ＥtＯＨ)λmax(Ｅ)：２１６sh(２９４０),２４０(１０,３００)；
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ,(ＣＤＣl３)δ：６８９(ｍ,２Ｈ),４.７０(ｓ,２Ｈ),４.６９(ｓ,２Ｈ),４.１９(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ),３.４１(ｓ,３Ｈ),２.２０(ｂｒ ｓ,１Ｈ),０.６４(ｍ,２Ｈ),０.４９(ｍ,１Ｈ),０.４３(ｍ,１Ｈ)；
ＭＳ(EI)m/e(相対強度)：２２８(３３),１６７(３２)１３９(６３),１３８
(５１),１２５(２６),１１１(３０),９１(２３),６９(１００),５３(２３);
分析実測値：Ｃ,５７.５４;Ｈ,７.１３
実施例３８７ ３-(α-シクロプロピル(５-(２-ヒドロキシメチル(メトキシメチルエーテル)チエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＮＮ-５) チャートＮＮ参照
調製例７２の２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(３.０ｇ)およびシクロプロピル(５-ヒドロキシメチル(メトキシメチル)チエン-２-イル)カルビノール(３.６５ｇ)を塩化メチレン(５.０ｍＬ)に溶解し、トリフルオロ酢酸(１３滴)を添加する。該反応物を２３℃にて２時間撹拌する。全ての物質が溶液となると、反応混合物が淡黄色となる。未精製反応物をシリカゲル(４００ｇ)に適用し、酢酸エチルで溶出して標題生成物(６.０５ｇ)を淡黄色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(neat film)：２９２７,２８５５,１６９８,１６６２,１６３２,１５５７,１４０７,１２４７,１２２０,１２０２,１１７１,１１４７,１１０２,１０７１,１０４４ｃｍ−１；
ＵＶ(ＥtＯＨ)λmax(Ｅ)：２０８sh(２０,７００),２０９(２０,８００),
２２０sh(１４,６００),２４１(１０,４００),２９４(９,１１０)；
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)３００ＭＨｚ,δ:７.０１(ｄ,Ｊ＝４.４Ｈｚ,１Ｈ),
６.９０(ｄ,Ｊ＝３.５Ｈｚ,１Ｈ),６.４４(ｓ,１Ｈ),４.６８(ｓ,４Ｈ),３.９９(ｄ,Ｊ＝８.７Ｈｚ,１Ｈ),３.４０(ｓ,３Ｈ),２.６３(ｍ,２Ｈ),２.４７(ｔ,
Ｊ＝６.２Ｈｚ,２Ｈ),１.７５(ｍ,２Ｈ),１.６０-１.３６(ｍ,７Ｈ),０.７５(ｍ,１Ｈ),０.５９(ｍ,２Ｈ),０.３９(ｍ,１Ｈ)；
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｅ(相対強度)：３４３(１９),３４２(５４),３１４(１４),
１９０(４４),１３５(１３),９７(２３),６９(１３),５５(１８),４１(１９)；
分析実測値：Ｃ,６４.８９;Ｈ,７.０１;Ｓ,７.７５
調製例７３ Ｎ-カルボベンゾキシフルフル-２-イルアミン(式ＯＯ-２)
チャートＯＯ参照
式ＯＯ-１のフルフリルアミン(２１.９７ｇ)を飽和ＮaＨＣＯ３溶液に添加する。塩化カルボベンジルオキシ(３８.５Ｇ)を５-１０分間にわたり部分添加する。添加が完了した後に、反応物を３０分間撹拌し、次いで水で希釈する。エーテルを分離し、乾燥し、溶媒を真空下にて除去する。得られた油性物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付し(２５-５０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶出し)、３０ｇの標題生成物を無色油性物として得る。僅かに黄色を呈する、さらに１８ｇの標題生成物を単離する。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル)３３３１,１７０６,１７０８,１５２５,１４５５,１２４８,
１２２０,６９８ｃｍ−１
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７.３４(ｓ,６Ｈ),６.３０(ｓ,１Ｈ),６.２２(ｓ,１Ｈ),５.１１(ｓ,２Ｈ),４.３６(ｓ,２Ｈ)
質量分析：ｍ/ｅにおけるイオン(相対強度)２３１(０.３),１４０(９９),
９６(８１),９１(８７),８１(１８),６９(２２),６５(１７)５３(１２),４１
(１２),３８(１３)
調製例７４ シクロプロピル-(５-(Ｎ-カルボベンゾキシフルフリルアミン))ケトン(式ＯＯ-３) チャートＯＯ参照
調製例７３のＮ-カルボベンゾキシフルフル-２-イルアミン(４.５４ｇ)および塩化シクロプロパンカルボニル(３.０５ｇ)を撹拌しつつ塩化メチレンに添加する。その混合物にＡlＣl３(全量５.２８ｇ)を分割して添加する。添加が完了した後に、反応物をさらに３０分間撹拌し、次いで氷上に注ぐ。反応物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出物を２ＮのＨＣlで洗浄して乳化物を分散させる。抽出物を乾燥し蒸発させて暗色油性物を得る。これを、シリカゲル上のクロマトグラフィー(２５-５０％のＥtＯＡc/ヘキサンで溶出する)に付して３.２ｇの標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル)３２５９,２９５３,２９４０,２９２５,１７０７,１６７９,
１６５５,１５５０,１５２４,１２７０ｃｍ−１
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７.９３(ｔ,１Ｈ,ＮＨ),７.４５(ｄ,１Ｈ),７.３５(ｍ,５Ｈ),６.５７(ｄ,１Ｈ),５.０４(ｓ,２Ｈ),４.２８(ｄ,２Ｈ),２.６８(m,１Ｈ),０.９５(ｍ,４Ｈ)
質量分析：ｍ/ｅにおけるイオン(相対強度)２９９(１),２５８(０.７),
２４６(０.２),２３０(３),２０８(１５),１９１(２),１６４(６１),１５０
(１８),９１(９９)
分析実測値：Ｃ,６８.１６;Ｈ,５.７０;Ｎ,４.６２
調製例７５ シクロプロピル-(５-(Ｎ-カルボベンゾキシフルフリルアミン))メタノールエチルエーテル(式ＯＯ-４) チャートＯＯ参照
調製例７４のシクロプロピル-(５-(Ｎ-カルボベンゾキシフェニル フルフリルアミン))ケトン(５００ｍｇ)をＴＨＦおよびエタノールの１/１混合液(５ｍＬ)に添加する。その溶液にＮaＢＨ４(５５ｍｇ)を添加する。反応物を一晩撹拌し、次いで、１ＮのＨＣlを添加することによりクエンチする。反応物をエーテルで抽出し、乾燥し溶媒を除去して５００ｍｇの標題生成物を無色油性物として得る。 物性値は以下の通りである：
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７.３(ｍ,５Ｈ),６.１８(ｍ２Ｈ),５.１０(ｓ,２Ｈ),
４.３２(ｄ,２Ｈ),３.５６(ｄ,１Ｈ),３.４５(ｑ,２Ｈ),１.２５(ｍ),１.１７
(ｔ,３Ｈ),０.６４(ｍ,１Ｈ),０.４５(ｍ,２Ｈ),０.２３(ｍ,１Ｈ)
質量分析：ｍ/ｅにおけるイオン(相対強度)３２９(０.７),２８３(９),２３８(１１),２２２(３),２１０(５),１９４(４),１７９(７),１６６(８),１４８
(４５),１３２(２１),１０７(４５),９１(９９)
実施例２８８ ３-(α-シクロプロピル(５-(Ｎ-カルボベンゾキシ)アミノメチル)フルフル-２-イル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドオシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＯＯ-６) チャートＯＯ参照
塩化メチレン中の式ＯＯ-５の２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(１９６ｍｇ)および調製例７５の標題のエーテル(３００ｍｇ)の混合物に数滴のＴＦＡを添加する。該反応物を１５分間撹拌し、真空下にて該溶媒を除去して得られた油性物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(４０％ＥtＯＡc/ヘキサン)に付して３４７ｍｇの標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７.２９(ｓ,５Ｈ),６.２７(ｄ,１Ｈ),６.１３(ｄ,１Ｈ),５.２５(ｔ,１Ｈ,ＮＨ),５.０６(ｓ,２Ｈ),４.２６(ｄ,２Ｈ),３.８４(ｄ,１Ｈ),２.５６(ｔ,２Ｈ),１.６９(ｍ,２Ｈ),１.５５(ｍ,２Ｈ),１.３５(ｍ,４Ｈ),
０.５４(ｍ,３Ｈ),０.２２(ｍ,１Ｈ)
調製例７６ Ｎ-カルボベンゾキシチエン-２-イルメチル(式ＰＰ-２)
チャートＰＰ参照
式ＰＰ-１のチエニルアミン(２２.６ｇ)を飽和ＮaＨＣＯ３溶液に添加する。次いで、塩化カルボベンジルオキシ(３４.０ｇ)を５-１０分にわたり分割して添加する。添加が完了した後に、反応物を３０分間撹拌し、次いでエーテルで希釈する。エーテルを分離し、乾燥し溶媒を真空下にて除去する。得られた油性物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(１/１のＥtＯＡc/ヘキサンで溶出)に付して、４０.２ｇの純粋な標題生成物を、放置すると固化する無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル)３３４９,２９２７,２９５５,２９２７,１６７８４,１５３９,
１５２６,１４５６,１２６９,７０１ｃｍ−１
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７.３(ｓ,５Ｈ),７.１９(ｄ,１Ｈ),６.９２(ｍ,２Ｈ),
５.１０(ｓ,２Ｈ),４.５０(ｄ,２Ｈ)
質量分析：m/eにおけるイオン(相対強度)２４７(０.２),１５６(９９),１１２(２２),１０８(１０),１０９(９),９７(２０),８５(１９),７９(１１),８５
(１９),６５(８),４４(８)
調製例７７ シクロプロピル-(５-(Ｎ-カルボベンゾキシチエン-２-イルアミン))ケトン(式ＰＰ-３) チャートＰＰ参照
調製例７６のＮ-カルボベンゾキシチエン-２-イルアミン(４.９６ｇ)および塩化シクロプロパンカルボニル(３.１２ｇ)を撹拌しつつ塩化メチレンに添加する。その混合物にＡlＣl３(３.１２ｇ)を分割して添加する。添加が完了した後に、反応物をさらに３０分間撹拌し、次いで氷上に注ぐ。反応物を塩化メチレンで抽出し、合わせた有機抽出物を２ＮのＨＣlで洗浄して乳化物を分散させる。抽出物を乾燥し蒸発させて、放置しておくと徐々に結晶化する油性物を得る。ＥtＯＡc/ヘキサンから再結晶させて１.４７ｇの標題生成物を僅かに灰色の固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)
調製例７８ シクロプロピル-(５-(Ｎ-カルボベンゾキシチエン-２-イルアミン))メタノールエチルエーテル(式ＰＰ-４) チャートＰＰ参照
調製例７７のシクロプロピル-(５-(Ｎ-カルボベンゾキシチエン-２-イルアミン))ケトン(５００ｍｇ)をＴＨＦおよびエタノールの１/１混合液(５ｍＬ)に添加する。その溶液にＮaＢＨ４(５１ｍｇ)を添加する。反応物を一晩撹拌し、１ＮのＨＣlを添加することによりクエンチする。反応物をエーテルで抽出し、乾燥し溶媒を除去して５００ｍｇの標題生成物を無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣＬ３)７.２０(ｓ,５Ｈ),６.６６(ｓ,２Ｈ),５.４０(ｔ,１Ｈ),４.９８(２Ｈ),４.３４(ｄ,２Ｈ),３.７０(ｄ,１Ｈ),３.３４(ｍ,２Ｈ),１.０７(ｔ,３Ｈ),０.５２(ｍ,１Ｈ),０.８(ｍ,２Ｈ),０.１６(ｍ,１Ｈ)
実施例３８９ 塩化メチレン(５ｍＬ)中の３-(α-シクロプロピル(５-(Ｎ-カルボベンゾキシ)アミノメチル)チエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＰＰ-６) チャートＰＰ参照
式ＰＰ-５の２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(１５０ｍｇ)および調製例７８のシクロプロピル-(５-(Ｎ-カルボベンゾキシ チエン-２-イルメチル))-メタノールエチルエーテル(５００ｍｇ)の混合液に、数滴のＴＦＡを添加する。反応物を１５分間撹拌し、真空下にて溶媒を除去して得られた油性物をシリカゲル上のクロマトグラフィー(４０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶出する)に付して１６３.１ｍｇの標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７３１(ｓ,５Ｈ),６.９２(ｄ,１Ｈ),６.７８(ｄ,１Ｈ),５.３１(ｔ,１Ｈ),５.０９(ｓ,２Ｈ),４.４３(ｄ,２Ｈ),３.８６(ｄ,１Ｈ),２.６０(ｔ,２Ｈ),２.４８(ｔ,２Ｈ),１.７４(ｍ,２Ｈ),１.３(ｍ,６Ｈ),０.７０
(ｍ,１Ｈ),０.５３(ｍ,２Ｈ),０.３７(ｍ,１Ｈ)
質量分析：ｍ/ｅにおけるイオン(相対強度)４９３(５),４０２(１６)３５８
(１０),３４２(３８),３２９(３８),３１４(７),２９９(７),２７６(５),２５０(４７),２０７(１３),１９０(１４),１７７(１９),１６４(１８),１３５(１３),９１(９９)
調製例７９ ５-(１-シクロプロパン-１-ヒドロキシ)-２-フルフリルアミン
(式ＱＱ-２) チャートＱＱ参照
窒素下、-７８℃にて、１５０ｍＬのＴＨＦ中の式ＱＱ-１のフルフリルアミン５.０ｇの溶液を含有するフラスコに、１.６Ｍのｎ-ブチルリチウム-ヘキサン溶液６７.６ｍＬを徐々に添加する。暗茶色溶液を-７８℃にて１時間撹拌させ、次いで４.２５ｍＬのシクロプロパンカルボキシアルデヒドで処理する。０℃にて２.５時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで処理し、減圧下にて揮発物を除去する。残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配させる。有機相をブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下にて濃縮する。残渣をシリカゲル上に吸着させ、塩化メチレン中の２０％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して２４０ｍｇの標題生成物を褐色油性物として得る。 物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ６.２３(ｄ,Ｊ＝３.１Ｈｚ,１Ｈ),６.０９(ｄ,Ｊ＝
３.１Ｈｚ,１Ｈ),４.０１(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ),３.８１(ｓ,２Ｈ),１.８２
(br s,１Ｈ),１.３５(ｍ,１Ｈ),０.６５-０.６０(ｍ,２Ｈ),０.４５(ｍ,１Ｈ),０.３６(ｍ,１Ｈ)
調製例８０ Ｎ-(５-(α-ヒドロキシシクロプロピルメチル)-フルフル-２-イルメチル)４-フルオロベンゼンスルホンアミド(式ＱＱ-３) チャートＱＱ参照
窒素雰囲気下、０℃にて、４ｍＬの塩化メチレン中の調製例７９の０.１２０ｇの５-(１-シクロプロパン-１-ヒドロキシ)-２-フルフリルアミンの溶液を含有するフラスコに、０.１２ｍＬのトリエチルアミンを添加する。該溶液を０℃にて２０分間撹拌し、次いで、(１ｍＬの塩化メチレン中の)０.１４ｇの塩化４-フルオロベンゼンスルホニルをシリンジにより処理する。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、１００ｍＬの酢酸エチルに注ぐ。有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下にて濃縮する。残渣をシリカゲル上に吸着させ、塩化メチレン中の５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して１９９ｍｇの標題生成物を褐色油脂得物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.８０-７.７５(ｍ,２Ｈ),７.０９-７.０４(m,２Ｈ),６.０５-５.８９(ｍ,２Ｈ),４.１０(ｄ,Ｊ＝５.９Ｈｚ,２Ｈ),３.７９(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,１Ｈ),２.９４(ｂｒ ｓ,１Ｈ),１.２０-１.１２(ｍ,１Ｈ),０.５７-０.４９(ｍ,２Ｈ),０.４５-０.３４(ｍ,１Ｈ),０.２２-０.１８(ｍ,１Ｈ)；
ＥＩ-ＭＳ：１３７(９９９９),１４８(９８３９),９５(７９７９),１２２
(５６１９),６９(４９３９),９６(４７７９),４０(４０８９),１２１(３８２９),１３６(３８０９),１０９(３７３９)
実施例３９０ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フルフル-２-イルメチル]４-フルオロベンゼンスルホンアミド(式ＱＱ-５)
チャートＱＱ参照
窒素下にて、２ｍＬの塩化メチレン中の調製例８０の標題カルビノール０.１９７ｇの撹拌溶液に、式ＱＱ-４のシクロオクタンピロン０.１２９ｇ、続いて３滴のトリフルオロ酢酸を添加する。得られた黄色懸濁液を室温にて２時間撹拌させる。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水およびブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、濾過し減圧下にて濃縮する。残渣を、シリカゲル上に吸着させ、酢酸エチル中の３０％ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して、２０１ｍｇの標題生成物を白色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル)２９２５,２９５３,２８５５,１１５４,１６６６,１１６６,
１５６１ｃｍ−１；
ＵＶ(９５％エタノール)２１７.３１６００,２９５.８３９０；
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.８７(ｍ,２Ｈ),７.１６(ｍ,２Ｈ),６.９５(ｓ,
１Ｈ),６.２５(ｄ,Ｊ＝３.３Ｈｚ,１Ｈ),６.０５(ｄ,Ｊ＝３.０Ｈｚ,１Ｈ),
５.０１(ｔ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,１Ｈ),４.１５(ｄ,Ｊ＝９.９Ｈｚ,２Ｈ),３.８５
(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ),２.７８-２.４３(m,４Ｈ),１.７５-１.３７(m,８Ｈ),１.２８(ｍ,１Ｈ),０.６５-０.４４(ｍ,３Ｈ),０.２３(ｍ,１Ｈ);
ＥＩ-ＭＳ：３２６(９９９９),１７４(５９９９),９５(２６８９),３２７
(２４１９),１６１(２２９９),５５(２０６９),１３３(１９０９),２７１
(１８２９),２９８(１７８９),２０７(１６５９)；
元素分析として実測値：Ｃ,６０.９２,Ｈ,５.６６,Ｎ,２.６６,Ｓ,６.２８,Ｆ,４.１０
調製例８１ Ｎ-(５-(α-ヒドロキシシクロプロピルメチル)-フルフル-２-イルメチル)４-シアノベンゼンスルホンアミド(式ＲＲ-２) チャートＲＲ参照
窒素雰囲気下、０℃にて、４ｍＬの塩化メチレン中の式ＲＲ-１の５-(１-シクロプロパン-１-ヒドロキシ)-２-フルフリルアミンの溶液を含有するフラスコに、０.１２ｍＬのトリエチルアミンを添加する。０℃にて溶液を２０分間撹拌し、次いで、(塩化メチレン１ｍＬ中の)０.１５ｇの塩化４-シアノベンゼンスルホニルの溶液をシリンジにより処理する。反応混合物を室温にて一晩撹拌し、１００ｍＬの酢酸エチル中に注ぐ。有機物を水、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下にて濃縮する。残渣をシリカゲル上に吸着させ、塩化メチレン中の５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付して１１９ｍｇの標題生成物を褐色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.８７(ｍ,２Ｈ),７.７１(ｍ,２Ｈ),６.０５(ｍ,
１Ｈ),５.９５(ｍ,１Ｈ),４.１９-４.１５(ｍ,２Ｈ),３.７８(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,１Ｈ),２.８７(ｂｒ ｓ,１Ｈ),１.２２-１.１０(ｍ,１Ｈ),０.６３-０.４８(ｍ,２Ｈ),０.４１-０.３３(ｍ,１Ｈ),０.２４-０.１７(ｍ,１Ｈ)；
ＥＩ-ＭＳ：１３７(９９９９),１２２(６０３９),１４８(４９３９),１０９
(３９９９),１２１(３９５９),４０(３６１９),６９(３５９９),
１０２(３４９９),１３６(２８５９),２６(２４５９)
実施例３９１ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フルフル-２-イルメチル]４-シアノベンゼンスルホンアミド(式ＲＲ-４) チャートＲＲ参照
窒素雰囲気下にて、２ｍＬの塩化メチレン中の調製例８１のカルビノール０.１１７ｇの撹拌溶液に、式ＲＲ-３のシクロオクタンピロン０.０７５ｇ、続いて３滴のトリフルオロ酢酸を添加する。得られた黄色懸濁液を室温にて２時間撹拌させる。反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、水、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)して減圧下にて濃縮する。残渣をシリカゲル上に吸着させ、酢酸エチル中の３０％ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーに付し、
１４４ｍｇの標題生成物を黄色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル)２９５３,２９２２,２８６８,２８５４,１６６７,１５６１,
１１６２ｃｍ−１
ＵＶ(９５％エタノール)２００.３０７００,(ＳＨ)２３５.２１５００,(ＳＨ)２７９.７８４０,２８６.８８７０,(ＳＨ)２９３.８３１０；
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.９６(ｄ,Ｊ＝８.５Ｈｚ,２Ｈ),７.７６(ｄ,Ｊ＝
８.５Ｈｚ,２Ｈ),６.２５(ｄ,Ｊ＝３.３Ｈｚ,１Ｈ),６.０７(ｄ,Ｊ＝３.０Ｈｚ,１Ｈ),５.１５(ｍ,１Ｈ),４.２２(ｍ,２Ｈ),３.８５(ｍ,１Ｈ),２.６５(m,２Ｈ),２.４５(ｍ,２Ｈ),１.６０(ｍ,８Ｈ),１.２５(ｍ,１Ｈ),０.６０(ｍ,３Ｈ),
０.２０(ｍ,１Ｈ)；
元素分析として実測値：Ｃ,６２.２６,Ｈ,５.４８,Ｎ,５.３８,Ｓ,６.０８
調製例８２ シクロプロピル(５-アミノメチルチエン-２-イル)カルビノール
(式ＳＳ-２) チャートＳＳ参照
窒素雰囲気下、-７８℃にて、式ＳＳ-１のチエニルアミン(０.９５ｍＬ)を無水ＴＨＦに溶解する。ｎ-ブチルリチウム(アルドリッチ社、ヘキサン中の１.６Ｍ、１３.４ｍＬ)を反応物に添加すると、反応物が暗紫色に変色する。反応物を放置して０℃に１０分間温め、次いで、アルデヒド(０.８２ｍＬ)を添加するため-７８℃に再冷却する。すると、濃厚なスラリーが形成され撹拌が困難となる。反応物を放置して０℃に温め、次いで塩化アンモニウム溶液(１０ｍＬ)でクエンチする。反応物をＥtＯＡc(２００ｍＬ)で抽出し、水(２×４０ｍＬ)およびブラインで洗浄する。有機相をＭgＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空下にて濃縮する。これを、ＣＨ２Ｃl２中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル(３００ｇ)上のクロマトグラフィーに付して標題生成物(３５６ｍｇ)を無色油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ,ＣＤＣl３,δ:６.７８(ｄ,Ｊ＝３.５Ｈｚ,１Ｈ),
６.６９(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ),４.０５(ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,１Ｈ),３.８７
(ｓ,２Ｈ),１.１８(ｍ,１Ｈ),０.５５(ｍ,２Ｈ),０.４３(ｍ,１Ｈ),０.２８
(ｍ,１Ｈ)
調製例８３ Ｎ-(５-((α-ヒドロキシ)シクロプロピルメチル)チエン-２-イルメチル)４-シアノベンゼンスルホンアミド(式ＳＳ-３) チャートＳＳ参照
塩化メチレン(５.０ｍＬ)中の調製例８２のシクロプロピル(５-アミノメチルチエン-２-イル)カルビノール(１８３ｍｇ)を０℃に冷却し、トリエチルアミン
(１７０μＬ)を添加する。塩化４-シアノベンゼンスルホニル(２００ｍｇ)を塩化メチレン(３.５ｍＬ)に溶解し、この溶液を該アミン溶液に徐々に添加する。反応物を０℃にて２０分間撹拌し、次いで、ＥtＯＡc(２００ｍl)に注ぎ、水(２×４０ｍＬ)およびブラインで洗浄する。有機相をＭgＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空下にて黄色油性物に濃縮し、これを、ＣＨ２Ｃl２中の５％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル(３００ｇ)上のクロマトグラフィーにより精製して標題生成物(２８４ｍｇ、８２％)を無色油性物として得、これを白色粉体としてＥtＯＡc/ヘキサンから結晶させる。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル):２９２４,１１６２,２９５３,１３３４,２８５４,１３２９,
３２６０,３３０８,２８６９,１４５６,１４３５,１０９０,１４４２,１０６９ｃｍ−１；
ＵＶ(ＥtＯＨ)λmax(Ｅ):２３９(２３,１００),２７６(２０８０),１８５
(１６２０)；
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ,ＣＤＣl３,δ：７.９２(ｄ，Ｊ＝６.７Ｈｚ,２Ｈ),７.６４(ｄ,Ｊ＝６.６Ｈｚ,２Ｈ),６.７７(ｄｄ,Ｊ＝０.７,３.５Ｈｚ,１Ｈ),
６.７０(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ),５.２０(ｂｒ ｍ,１Ｈ),４.３７(ｄ,Ｊ＝
５.６Ｈｚ,２Ｈ),２.２１(ｂｒ １Ｈ),１.７２(ｍ,１Ｈ),０.６６(ｍ,２Ｈ),
０.４８(ｍ,１Ｈ),０.３７(ｍ,１Ｈ)；
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｅ(相対強度)：３２０(３０),１５３(１００),１５２(３１),
１４０(２６),１３８(３３),１３７(５２),１２５(２４),１１２(４６),９７
(２５),６９(６５)；
分析実測値：Ｃ,５４.８６Ｈ,４.６２,Ｎ,７.９０,Ｓ,１８.２０
実施例３８２ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]チエン-２-イルメチル]４-シアノベンゼンスルホンアミド(式ＳＳ-５) チャートＳＳ参照
調製例８３のＮ-(５-((α-ヒドロキシ)シクロプロピルメチル)チエン-２-イルメチル)４-シアノベンゼンスルホンアミド(１００ｍｇ)および式ＳＳ-４の２Ｈ-シクロオクタ[ｂ］ピラン-２-オン(７２ｍｇ)を塩化メチレン(２５ｇ)に溶解し、トリフルオロ酢酸(２２gaニードル、３滴)を添加する。ほとんどの物質は迅速に溶液になじませ、さらに２滴のトリフルオロ酢酸を添加すると該反応物が完全に均一となる。反応物を１０分間撹拌し、次いでＥtＯＡc(２００ｍＬ)中に注いで、水(２×４０ｍＬ)およびブラインで洗浄する。有機相をＭgＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空下にて濃縮する。残渣を、酢酸エチル中の３０％ヘキサンで溶出するシリカゲル(１００ｇ)上のクロマトグラフィーに付して、標題生成物(１４８ｍｇ)を白色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル):２９２３,２９５２,２８５５,１１６２,２８６８,１６６７,
１５６０,１３３８,１４６１,１４５６,１１８３,１４０７,１４４７,１２０１,１０９１,６３４.６,８３６.１,１３７７ｃｍ−１；
ＵＶ(ＥtＯＨ)λmax(E)：２２０(２９,３００),２３９(２３,８００),２７９sh(７,７９０),２８７(８,９１０),２９３sh(８,５９０)；
１Ｈ ＮＭＲ,３００ＭＨｚ,ＣＤＣl３,δ:７.９４(ｄｄ,Ｊ＝１.８,６.７Ｈｚ,２Ｈ),７.７８(ｄｄ,Ｊ＝１.９,６.７Ｈｚ,２Ｈ),６.８５(ｄｄ,Ｊ＝１.４,
３.５Ｈｚ,１Ｈ),６.７１(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ),６.４３(ｂｒ ｓ,１Ｈ),
５.４２(ｔ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,１Ｈ),４.３４(ｄ,Ｊ＝６.０Ｈｚ,２Ｈ),３.８４(ｄ,Ｊ＝８.４Ｈｚ,１Ｈ),２.６３(ｍ,２Ｈ),２.５０(ｍ,２Ｈ),１.７６(ｍ,２Ｈ),１.６１(ｍ,２Ｈ),１.４７-１.２３(ｍ,５Ｈ),０.７０(ｍ,１Ｈ),０.５４(ｍ,
２Ｈ),０.３２(ｍ,１Ｈ)；
ＭＳ(ＥＩ)m/e(相対強度)３４３(２７),３４２(１００),３３０(２６),３２９(２８),２０７(７９),１９０(２５),１３７(２８),１３５(２４),１０５(２３),５５(２０)；
分析実測値:Ｃ,６１.１７,Ｈ,５.８２,Ｎ,５.２３,Ｓ,１１.５７
調製例８４ Ｎ-(５-((α-ヒドロキシ)シクロプロピルメチル)チエン-２-イルメチル)４-フルオロベンゼンスルホンアミド(式ＴＴ-２) チャートＴＴ参照
式ＴＴ-１のシクロプロピル(５-アミノメチルチエン-２-イル)カルビノール(１８３ｍｇ)を塩化メチレン(２５ｍＬ)に溶解し、トリエチルアミン(１７０μＬ)を添加する。該反応物を０℃に冷却し、塩化メチレン(２.０ｍＬ)中のクロロスルホネート(１９４ｍｇ)の溶液を徐々に添加する。反応物を０℃にて１時間、２３℃にて１.５時間撹拌する。反応物をＥtＯＡc(２００ｍＬ)に注ぎ、水(２×４０ｍＬ)およびブラインで洗浄する。有機相をＭgＳＯ４上で乾燥し、真空下にて濃縮して黄色油性物を得る。これを、ＣＨ２Ｃl２中の５％ＭｅＯＨで溶出する、シリカゲル(１５０ｇ)上のクロマトグラフィーに付することにより、生成物を単離する。生成物を白色結晶物(２１９ｍｇ)としてＥtＯＡc/ヘキサンから結晶化させる。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル):１１６５,２９２４,１１５６,１３３０,３２６０,２９５４,
３３１０,２８５４,２８７０,１５９６,１２９４,８４１.０,１０９１,１４９６,１４３３ｃｍ−１；
ＵＶ(ＥtＯＨ)λmax(Ｅ)：２２５(１２,３００),２３６sh(１１,３００)；
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ,ＣＤＣl３,δ：７.８７(ｄｄ,Ｊ＝５.０,８.７Ｈｚ,２Ｈ),７.２０(ｔ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２Ｈ),６.８０(ｄ,Ｊ＝３.５Ｈｚ,１Ｈ),
６.７２(ｄ,Ｊ＝３.５Ｈｚ,１Ｈ),４.７７(ｂｒ ｔ,Ｊ＝５.５ｚ,１Ｈ),４.３１(ｄ,Ｊ＝５.９ｚ,２Ｈ),４.１３(ｄ,Ｊ＝８.５ｚ,１Ｈ),２.０２(ｂｒ ｓ,１Ｈ),１.２１(ｍ,１Ｈ),０.６４(ｍ,２Ｈ),０.４８(ｍ,１Ｈ),０.３８(ｍ,１Ｈ)；
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｅ(相対強度)：１８２(８２)１８１(３２),１５３(１００),
１５２(３６),１４０(２８),１３８(２９),１３７(４８),１１２(７０),９５(２７),６９(５９)；
分析実測値：Ｃ,５２.５９,Ｈ,４.７６,Ｎ,４.０３
実施例３９３ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]チエン-２-イルメチル]４-シアノベンゼンスルホンアミド(式ＴＴ-４) チャートＴＴ参照
式ＴＴ-３の２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(６４ｍｇ)および調製例８４のＮ-(５-((α-ヒドロキシ)シクロプロピルメチル)チエン-２-イルメチル)４-フルオロベンゼンスルホンアミド(１００ｍｇ)を塩化メチレン(２５ｍＬ)に溶解し、トリフルオロ酢酸(３滴)を添加する。反応物を２３℃にて４５分間撹拌し、次いでＥtＯＡc(２００ｍl)に注ぎ、水(２×４０ｍＬ)およびブラインで洗浄する。有機相をＭgＳＯ４上で乾燥し、濾過して真空下にて濃縮する。その生成物を、ヘキサン中の３０％ＥtＯＡcで溶出するシリカゲル(１５０ｇ)上のクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物(１４３ｍｇ)を白色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル):２９２４,２９５３,２８５５,１１５４,１６６３,１１６６,
１５５９,１２３６,１０９１,８３８.１,１４６２,１４５６,１４０７,１２０２,１４９４ｃｍ−１；
ＵＶ(ＥtＯＨ),λmax,(相対強度)：２１１sh(２５,６００),２１６(２６,８００),２４２sh(１０,２００),２９５(８,９５０)；
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ,ＣＤＣl３,δ:７.８７(ｍ,２Ｈ),７.１７(ｍ,２Ｈ),６.８７(ｄｄ,Ｊ＝１.４,３.６Ｈｚ,１Ｈ),６.７２(ｄ,Ｊ＝３.６Ｈｚ,１Ｈ),
５.０３(ｂｒ ｔ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,１Ｈ),４.２９(ｄ,Ｊ＝６.１Ｈｚ,２Ｈ),
３.８７(ｄ,Ｊ＝９.１Ｈｚ,１Ｈ),２.６３(ｍ,２Ｈ),２.４９(ｍ,２Ｈ),１.７６(ｍ,２Ｈ),１.６５-１.２３(ｍ,７Ｈ),０.７１(ｍ,１Ｈ),０.５４(ｍ,２Ｈ),
０.３３(ｍ,１Ｈ)；
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｅ(相対強度)：３４３(２５),３４２(１００),３３０(１９),
３２９(２２),２０７(４３),１９０(２６),１３７(２３),１３６(１７),９５
(２３),５５(２１)；
分析実測値：Ｃ,５７.３７,Ｈ,５.３２,Ｎ,２.６２,Ｓ,１１.６２
調製例８５ シクロプロピル(５-メチル-４-ヒドロキシメチルチエン-２-イル)カルビノール(式ＵＵ-２) チャートＵＵ参照
式ＵＵ-１のチオフェン-３-メタノール(４.５６ｇ)をＴＨＦ(１００ｍＬ)に添加し、-７８℃に冷却する。次いで、ｎ-ブチルリチウム(５５ｃｃ)を添加し、反応物を-７８℃にて２時間撹拌し、次いで、冷浴を３０分間取り除く。反応温度を再度-７８℃まで低下させ、ＴＨＦ(５ｍＬ)中のヨウ化メチル(５.６８ｇ)を添加する。反応物を室温にて１.５-１.０時間撹拌し、次いで-７８℃に再冷却する。次いで、ｎ-ブチルリチウムを添加し、該反応物を-７８℃にて１時間撹拌させ、次いで、冷浴を３０分間取り除き-７８℃に再冷却する。次いで、シクロプロピルカルボキシアルデヒド(２.８ｇ)を一度に添加し、３０分間撹拌を続ける。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃlでクエンチし、エーテルで抽出する。そのエーテル抽出物を乾燥し、真空下にて溶媒を除去して淡茶色油性物を得る。これを、シリカゲル・クロマトグラフィー(４００ｇのシリカゲル；１/１のＥtＯＡc/ヘキサンで溶出する)に付して１.２１ｇの標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)６.８２(ｓ,１Ｈ),４.４３(ｓ,２Ｈ),３.９９(ｄ,１Ｈ),３.３４(broad,ＯＨ),３.０３(broad,ＯＨ),２.３６(ｓ,３Ｈ),１.２４(m,１Ｈ),０.４９(ｍ,２Ｈ),０.３４(ｍ,１Ｈ),０.２８(ｍ,１Ｈ)
実施例３９４ ３-(α-シクロプロピル(５-メチル-４-ヒドロキシメチルチエン-２-イルメチル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＵＵ-４) チャートＵＵ参照
調製例８５のジオール(４００ｍｇ)および式ＵＵ-３のピロン(４５０ｍｇ)を、２３℃にて塩化メチレン(２５ｍＬ)に溶解する。トリフルオロ酢酸(２２ga ニーソル、３滴)を添加し、反応物を４５分間撹拌する。反応物をＥtＯＡc(４００ｍＬ)に注ぎ、水(２×５０ｍＬ)およびブラインで洗浄する。有機相をＭgＳＯ４上で乾燥し、濾過し真空下にて濃縮する。この残渣を、ＣＨ２Ｃl２中の３０％ＥtＯＡcで溶出するシリカゲル(３０９ｍｇ)上のクロマトグラフィーに付して標題生成物(３０９ｍｇ)を白色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(マル):２９２６,２９５２,２８５４,１６６７,２８６８,１５５５,
１２０２,１４６３,１４５６,１４０７,１２３０,１６３３,１２４７,２９９４,１３７７ｃｍ−１；
１Ｈ ＮＭＲ ３００ＭＨｚ,ＣＤＣl３ δ:７.１０(ｄ,Ｊ＝１.４Ｈｚ,１Ｈ),
６.５３(ｓ,１Ｈ),４.５５(ｓ,２Ｈ),３.９３(ｄ,Ｊ＝９.１Ｈｚ,１Ｈ),２.６２(ｍ,２Ｈ),２.４７(ｍ,２Ｈ),２.４０(ｓ,３Ｈ),１.６０(ｍ,２Ｈ),１.４７-
１.２８(ｍ,８Ｈ),０.７２(ｍ,１Ｈ),０.５８(ｍ,２Ｈ),０.３４(ｍ,１Ｈ),
調製例８６ ２-カルボキシシクロオクタノン(式ＶＶ-１) チャートＶＶ参照
オーガニック・シンセシス(Ｏrganic Ｓynthesis)第４７巻、２０頁に記載されているごとく調製した２-カルボエトキシシクロオクタン(１６.３ｇ)に、０℃にて０.５ＮaＯＨ(１６０ｍＬ)を添加する。室温以下の温度にて３時間撹拌した後に、反応物を室温に１５.５時間加温する。反応物をエーテル(５０ｍＬ)およびヘキサン(５０ｍＬ)で洗浄し、次いで水性相を０℃にて１２ＮのＨＣlで酸性化する。沈殿した酸を吸引によりフィルター上に採取し、水(３×２０ｍＬ)およびＣＣl４(２×２０ｍＬ)で洗浄して１６.８ｇの標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
Ｈ-ＮＭＲ
調製例９７ ２,２-ジメチル-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-[４Ｈ]-シクロオクタ-１,３-ジオキシン-４-オン(式ＶＶ-２) チャートＶＶ参照
調製例８６の２-カルボキシシクロオクタン(１６.８ｇ)に、０℃にてアセトン(１５ｍＬ)、無水酢酸(２０ｍＬ)および硫酸(０.８ｍＬ、滴下)を添加する。無水硫酸を添加すると、直後に該固形物が溶解し、撹拌を０℃にて１時間続け、次いで、反応物を一晩冷蔵庫(４℃)に置く。反応物を氷を含むＮaＨＣＯ３(５００ｍＬ)に注ぎ、次いで、室温にて１時間撹拌する。固形物をフィルター上に採取し、水で洗浄して風乾させ１０.５０ｇの生成物を得る。エーテルから再結晶させて、８.９ｇの標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点７３.５-４.５℃
実施例３９５ ３-(α[Ｓ]-エチルベンジル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＶＶ-５) チャートＶＶ参照
式ＶＶ-３の３[Ｒ]-フェニル吉草酸(４００ｍｇ)を塩化メチレン(５ｍＬ)、続いて塩化オキサリル(０.２１ｍＬ)に添加する。混合物を３時間加熱還流する。塩化メチレンを除去し、１,３,５-トリメチルベンゼン(１０ｍＬ)を添加する。次いで、酸塩化物の溶液を加熱還流し、調製例８７の標題生成物[ＶＶ-２](２１０ｍｇ)およびトリエチルアミン(２１０ｍｇ)(共に１.５ｍＬの１,３,５-トリメチルベンゼン中のもの)を滴下する。添加を完了した後に、反応物をさらに３時間加熱する。反応物が室温まで冷却されたら、固形物を濾過により除去する。濾液を蒸発させて、得られた残渣をメタノール(３５ｍＬ)および０.５ＮのＮaＯＨ(４ｍＬ)で希釈し、混合物を室温にて一晩撹拌する。メタノールを除去し、水(３５ｍＬ)を添加する。水性相をエーテル/ヘキサン(２×３５ｍＬ)で抽出し、０℃にて水性相を１.６ＮのＨＣlでｐＨ３に酸性化する。水性相を酢酸エチルで抽出し、乾燥して真空下にて溶媒を除去して、３１８.５ｍｇの標題生成物ＶＶ-５を得る。これを、シリカゲル上のクロマトグラフィー(ＥtＯＡc/塩化メチレン１:８で溶出する)に付して２４９.２ｍｇの標題生成物を得る。
物性値は以下の通りである：
融点２０１.０-２.０℃
Ｈ-ＮＭＲ ７.３６(ｍ,５Ｈ),５.８(ｓ,ＯＨ),４.３６(ｔ,１Ｈ),２.６０
(ｔ,２Ｈ),２.４０(ｔ,２Ｈ),２.１６(ｍ,１Ｈ),２.０４(ｍ,１Ｈ),１.６２
(ｍ,２Ｈ),１.４１(ｍ,６Ｈ),１.０１(ｔ,３Ｈ)
[α]Ｄ＝-１５６℃
実施例３９６ ３-(α[Ｒ]-エチルベンジル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＷＷ-５) チャートＷＷ参照
式ＷＷ-３の３[Ｓ]-フェニル吉草酸(４００ｍｇ)を塩化メチレン(５ｍＬ)、続いて塩化オキサリル(０.２１ｍＬ)に添加する。その混合物を３時間加熱還流する。塩化メチレンを除去し、１,３,５-トリメチルベンゼン(１０ｍＬ)を添加する。次いで、酸塩化物の溶液を加熱還流し、(共に１.５ｍＬの１,３,５-トリメチルベンゼン中の)ＷＷ-２(ＶＶ-２と同一物)(２１０ｍｇ)およびトリエチルアミン(２１０ｍｇ)を滴下する。添加を完了した後に、反応物をさらに７時間加熱する。反応物を室温に冷却し、濾過により固形物を除去する。濾液を蒸発させ、得られた残渣をメタノール(３５ｍＬ)および０.５ＮのＮaＯＨ(４ｍＬ)で希釈し、その混合物を、室温にて一晩撹拌する。該メタノールを除去し水(３５ｍＬ)を添加する。該水性相をエーテル/ヘキサン(２×３５ｍＬ)で抽出し、０℃にて該水性相を１.６ＮのＨＣlでｐＨ３に酸性化する。水性相を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、真空下にて溶媒を除去して２８７.０ｍｇの標題生成物を得る。シリカゲル上のクロマトグラフィー(ＥtＯＡc/塩化メチレン １:８)に付して、１９９.４ｍｇの標題生成物ＷＷ-５を得る。
物性値は以下の通りである：
融点２００.５-１.５℃
Ｈ-ＮＭＲ ７.３６(ｍ,５Ｈ),５.８(ｓ,ＯＨ),４.３６(ｔ,１Ｈ),２.６０
(ｔ,２Ｈ),２.４０(ｔ,２Ｈ),２.１６(ｍ,１Ｈ),２.０４(ｍ,１Ｈ),１.６２
(ｍ,２Ｈ),１．４１(ｍ,６Ｈ),１.０１(ｔ,３Ｈ)
[α]Ｄ＝＋１４９°
実施例３９７ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ-フェニル-スルファミド(式ＤＤＤ-３、式中Ｒ１はＨ、Ｒ２はフェニル)チャートＤＤＤ参照
２.０ｍＬのピリジン中の５２.２ｍｇの３-[(３-アミノフェニル)シクロプロピルメチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オンの溶液に、(ジェイ・エイ、コロエック(Ｊ.Ａ.Ｋloek);ケイ・エル、レスシンスキ(Ｋ.Ｌ.Ｌeschinsky)、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)(１９７６年)第４１巻：４０２８頁に記載のごとく調製した)３６.７ｍｇの塩化Ｎ-フェニルスルファモイルを添加する。溶液を４日間撹拌し、次いで真空下にて濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水中に溶解し、次いで、５％冷希塩酸で２回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム(Ｎa２ＳＯ４)上で乾燥し濃縮して１２５ｍｇの橙色固形物を得、これを、(５％メタノール/ジクロロメタンで溶出する)７０-２３０メッシュのシリカゲル９ｇ上のクロマトグラフィーに付して、５５.９ｍｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点９０-９５℃
質量分析ｍ/ｚ：４９５(Ｍ＋＋Ｈ),３４０,２０７,１８６,１４４,９３
高分解能質量分析：実測値(ｍ/ｚ)４９５.１９５１(Ｍ＋＋１)
実施例３９８ Ｎ'-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-Ｎ,Ｎ-ジメチル-スルファミド(式ＤＤＤ-３、式中Ｒ１およびＲ２はメチル) チャートＤＤＤ参照
塩化Ｎ.Ｎ-ジメチルスルファモイルをスルホニル化剤として用いる以外は重要でない変形を施した実施例３９７の一般的方法に従い、標題化合物を調製する。
物性値は以下の通りである：
融点１９０-１９３℃
質量分析 ｍ/ｚ：４４６(Ｍ＋),４１８,４０５,３６０,３３９,３２２,３１１,２９４,２３３,２０７,１９５,１８６,１４４,１３０,１１７
分析実測値Ｃ,６１.４６,Ｈ,６.７５,Ｎ,６.１０
実施例３９９ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-メチル-１-ピペラジンスルホンアミド(式ＤＤＤ-３、式中Ｒ１およびＲ２は合わさって４-メチルピペラジン環を形成する) チャートＤＤＤ参照
(ダブリュ・エル、マティエ(Ｗ.Ｌ.Ｍatier);ダブリュ・ティ、コマー(Ｗ.Ｔ.Ｃomer);ディ、デッチマン(Ｄ.Ｄeitchman)、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(Ｊ.Ｍed.Ｃhem.)(１９７２年)第１５巻：５３８頁に記載のごとく調製した)塩化４-メチルピペラジニル-スルファモイルをスルホニル化剤として用いる以外は重要でない変形を施した実施例３９７の一般的方法に従い、標題化合物を調製する。
物性値は以下の通りである：
質量分析ｍ/ｚ：５０２(Ｍ＋＋１),３９１,３３８,３２４,２４１,１７７,
１６３,１４９,９９,７１,５８
高分解能質量分析：実測値(ｍ/ｚ)５０２.２３９８(Ｍ＋＋１)
調製例８８ Ｎ-フェニル-３-(シクロプロピルヒドロキシメチル)-ベンゼンスルホンアミド(式ＢＢＢ-３、式中arylはフェニル) チャートＢＢＢ参照
窒素下、-７８℃にて、５５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の商業的に入手可能な塩化３-ブロモ-ベンゼンスルホニルから容易に調製できるＮ-フェニル-３-ブロモ-ベンゼンスルホンアミド９７０ｍｇに、ヘキサン中のｎ-ブチルリチウムの１.６Ｍ溶液１.９ｍＬを添加する。溶液を１０分間撹拌し、次いでさらに１.９ｍＬのｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の１.６Ｍ)を添加する。その溶液を１０分間撹拌し、次いで、０.３５ｍＬのシクロプロパンカルボキシアルデヒドを添加する。その溶液を１時間３０分撹拌し、次いで水および酢酸エチルで処理する。該溶液を５％希塩酸およびブラインで処理する。相が分離したら、水性相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム(Ｎa２ＳＯ４)上で乾燥し濃縮して油性物を得、これを(５％メタノール/ジクロロメタンで溶出する)シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して５１７ｍｇ(５５％)の標題生成物を透明油性物として得る。
物性値は以下の通りである：
質量分析ｍ/ｚ：３０３(Ｍ＋),２７５,２５９,２３３,２１１,１９３,１８３,１６８,１４７,１２８,１１９,１０５,９３,７７,６５
高分解能質量分析：実測値(ｍ/ｚ)３０３.０９１７(Ｍ＋)
実施例４００ Ｎ-フェニル-３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]-ベンゼンスルホンアミド(式ＢＢＢ-５) チャートＢＢＢ参照
モレキュラー・シーブ３Ａの存在下、ジクロロメタン１００ｍＬ中の調製例８８のＮ-フェニル-３-(シクロプロピルヒドロキシメチル)-ベンゼンスルホンアミド４３７ｍｇに、式ＢＢＢ-４の４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン２８５.５ｍｇ、続いてｐ-トルエンスルホン酸一水和物５２.０ｍｇを添加する。反応物を１時間３０分間加熱還流し、次いで、真空下にて濃縮する。得られた油性物を酢酸エチル中に溶解し、水および１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で処理する。相が分離したら、有機相を１Ｎの水酸化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。合わせた水性相を５％希塩酸で処理し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を(硫酸ナトリウム)(Ｎa２ＳＯ４)で乾燥し濃縮して黄色油性物を得、これを(１５％ヘキサン/酢酸エチルで溶出する)シリカゲル８０ｇ上のクロマトグラフィーに付して７４ｍｇの物質を得る。この物質を前記のごとく(５０％ヘキサン/酢酸エチルで溶出する)再クロマトグラフィーに付して、６７.３ｍｇの標題生成物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点２００-２０３℃
質量分析 ｍ/ｚ：４８０(Ｍ＋＋Ｈ),２８６,２４７,９３
高分解能質量分析：実測値(ｍ/ｚ)４８０.１８５０(ｍ＋＋１)
実施例４０１-４０７
前記に類似した方法を用いて以下のさらなる本発明の化合物を調製する：
実施例４０１ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(Ｒ)-ベンゼンスルホンアミド
実施例４０２ ４-シアノ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩
実施例４０３ ４-(ブロモメチル)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
実施例４０４ Ｎ-[３-シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-５-(フェニルスルホニル)-,(Ｓ)-２-チオフェンスルホンアミド
実施例４０５ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-３-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド
実施例４０６ ４-ブトキシ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
実施例４０７ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-ヒドロキシ-ベンゼンスルホンアミド
実施例４０８ ３-(ベンジルオキシアセチルアミノ)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド チャートＺ参照
ジクロロメタン(４ｍＬ)中の実施例３５３の第１の標題化合物(５０ｍｇ)、塩化ベンジルオキシアセチル(１８μＬ)およびピリジン(２５μＬ)の溶液を、室温にて１８時間撹拌する。未精製反応混合物を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して５０ｍｇの標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
白色非線形
ＭＳ(ＥＩ)：６４２,５５１,３３８,２３３,２０７,１４４,９１
実施例４０９ ３-(ヒドロキシアセチルアミノ)-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド チャートＺ参照
酢酸エチル(５ｍＬ)中の実施例４０８の標題生成物および１０％炭素パラジウムの混合物を、撹拌しつつ４０psiにて２４時間水素化し、セライトを通して濾過し、該フィルター・ケーキをメタノールで洗浄する。合わせた濾液を真空下にて濃縮し、得られた物質をシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して２０ｍｇの標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ):５５２,５２１,４９４,３３８,２３３,２０７,１８６,１４４,
１３２
ＴＬＣ(シリカゲルGF):ジクロロメタン中のメタノールにおいてＲｆ＝０.１５
実施例４１０ ２,３,４-トリクロロ-Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
前記の実施例２６４に類似する方法を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する。
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：５８２,５５５,３３８,２３３,２２０,２０７,１４４
ＨＲＭＳ：５８１.０５９５
ＴＬＣ(シリカゲルGF):ヘキサン中の４０％酢酸エチルにおいてＲｆ＝０.２９
調製例８９ ３-クロロスルホニル-モルホリンベンゼンスルホンアミド
１.３７gの１,３-ビス(クロロスルホニル)ベンゼン(メイブリッジ・ケミカル社(Ｍaybridge Ｃhemical Ｃo.))に、２０ｍlの塩化メチレンおよび２１７ｍｇのモルホリンを添加する。反応混合物を室温にて１８時間撹拌させる。混合物を残渣固形物から濾過し、固形物を塩化メチレンでよく洗浄し、有機溶液を蒸発乾固させる。得られた固形物を、塩化メチレンを溶出液として用いる、シリカゲル上のクロマトグラフィー(Ｒｆ＝０.８；塩化メチレン)に付し、ビス-スルホンアミド化合物の調製に用いるのに適当な純度の未精製３-クロロスルホニル-モルホリンベンゼンスルホンアミド９７ｍｇを得る。
調製例９０ ３-クロロスルホニル-Ｎ-ベンジル-ベンゼンスルホンアミド
前記した反応においてベンジルアミンをモルホリンに置き換えて、３-クロロスルホニル-Ｎ-ベンジル-ベンゼンスルホンアミドを得る。
調製例９１ ３-クロロスルホニル-Ｎ,Ｎ-ジベンジル-ベンゼンスルホンアミド
前記した反応においてモルホリンをジベンジルアミンに置き換えて、３-クロロスルホニル-Ｎ,Ｎ-ジベンジル-ベンゼンスルホンアミドを得る。
調製例９２ ３-クロロスルホニル-Ｎ-ｎ-プロピルベンゼンスルホンアミド
前記した反応においてモルホリンをｎ-プロピルアミンに置き換えて、３-クロロスルホニル-Ｎ-ｎ-プロピルベンゼンスルホンアミドを得る。
実施例４１１-４１４
実施例１６４の方法を用い、かつ前記の塩化スルホニルを用いて、実施例１６４の標題化合物から以下のさらなる本発明の化合物を調製する。
実施例１４１ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-メチル]フェニル]-(３-Ｎ-モルホリンベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：３２８,５９９,４７９,４６１,４５１,３３８,２３３,２２０,
２０７,１４４
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):ヘキサン＋０.５％酢酸中の６６％酢酸エチルにおいてＲｆ＝０.６０
実施例４１２ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-メチル]フェニル]-(３-Ｎ-ベンジルベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(EI):６４８,５５７,３３８,２３３,２２０,２０７,１４４,１０６,９１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：シクロヘキサン中の３３％アセトンにおいてＲｆ＝０.７５
実施例４１３ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-メチル]フェニル]-(３-Ｎ,Ｎ-ジベンジルベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：７３８,６４７,３３８,１９６,１４４,９１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の酢酸エチルにおいてＲｆ＝０.５０
実施例４１４ Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-メチル]フェニル]-(３-Ｎ-エチルベンゼンスルホニル)ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
白色非晶性固形物
ＭＳ(ＥＩ)：６００,５４２,４７７,４４９,３３８,２３３,２２０,２０７,
１４４
ＴＬＣ(シリカゲルGF):ヘキサン中の５０％酢酸エチルにおいてＲｆ＝０.４０
実施例４１５ ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-[３-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル[フェニル]-４-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]ベンゼン) チャートＺ参照
実施例２１８の標題化合物を実施例１６４の標題化合物(Ｍ-７)に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化４-[２-[２-(２-メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ]ベンゼンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.１１ｇの標題化合物を白色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点５３-６１℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.６４,７.１９,６.９７-６.８７,６.５３,６.２９,４.１３,３.８５,３.７５-３.６２,３.５４,３.３７,２.６２,２.４７,１.７４,１.６２-１.３９,１.３２,０.７０,０.５９,０.４８,０.１８ｐｐｍ
ＩＲ(mull)３１８５,２９５１,２９２０,２８６８,２８５６,１６６６,
１６３３,１６０５,１５９４,１５８０,１５５９,１４９７,１４６４,１４５７,１４０６,１３７７,１３３５,１３０５,１２６０,１２３６,１２０１,１１８３,１１５５,１１２８,１０９５,１０７５,８３６ｃｍ−１
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ６４１,４９５,３３８,２３３,２２０,２０７,１４４,５９
実施例４１６ ８-キノリンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル)フェニル]-，(式Ｘ-５、式中Ｒ１は８-キノリンである) チャートＸ参照
実施例２１８の標題化合物を実施例３７１の標題化合物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化８-キノリンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.０５４ｇの標題化合物を白色がかった結晶として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１４１-１５０℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ９.２０,８.３６,８.２６,７.９９,７.６３,７.５２,７.１０-７.００,６.８８,５.７７,３.６４,２.６０-２.３５,１.７２,１.５９-１.３２,０.８２,０.６０ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２５１,２９５６,２９２３,２８５５,１６６２,１６２８,２５６３,１５５４,１４９４,１４６５,１４１０,１３８１,１３７６,１２２２,１２０９,１１９５,１１８５,１１７２,１１６５,１１６０,１１４３,１１１７,７８８,７３３ｃｍ−１
元素分析として実測値：Ｃ,６７.６２;Ｈ,６.０２;Ｎ,５.２５;Ｓ,５.９２
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５３２,５１７,４８９,３４１,２９８,１４７,１２８
実施例４１７ ３-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,
１０-ヘイサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル]-,(式Ｘ-５、式中Ｒ１は３-ピリジンである) チャートＸ参照
実施例２１８の標題生成物を実施例３７１の標題化合物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化３-ピリジンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.０８４ｇの標題化合物を白色がかった結晶として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１４７-１５２℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ８.９４,８.７３,７.９８,７.８１,７.４０-７.０８,６.６９,３.７０,２.８３,２.５７,２.４９,１.７２,１.６０,１.４３,０.８８,０.７２ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３０６５,３０４１,２９５７,２９２４,２８６５,２８５５,１６７５,１６３４,１５８６,１５４６,１５０２,１４６７,１４５９,１４２６,１４１８,１４０９,１３５７,１２５２,１２２５,１１９２,１１７４,１１１９,１１１５,７９８,７５５ｃｍ−１
元素分析として実測値：Ｃ,６４.５９;Ｈ,６.３３;Ｎ,５.８１;Ｓ,６.５６
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ４８２,４６７,４３９,３４０,７８
実施例４１８ ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル)フェニル]-４-フルオロ-，(式Ｘ-５、式中Ｒ１は４-フルオロベンゼン) チャートＸ参照
実施例２１８の標題生成物を実施例３７１の標題化合物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化４-フルオロベンゼンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.０９７ｇの標題化合物を白色がかった固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点９９-１０４℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.７２,７.０７-６.９８,６.７８,６.０５,３.７１,２.８４-２.７０,２.５８,２.４６,１.７７-１.３３,０.９０,０.７７ｐｐｍ
調製例９３ [３-(１-ヒドロキシフェニル)フェニル]-カルバミン酸,フェニルメチルエステル(式Ｙ-３、式中Ｒ１はブチルである) チャートＹ参照
塩化マグネシウムプロピルを塩化マグネシウムブチルに置き換える以外は重要でない変形を施した調製例６２の一般的方法に従い、３.７６ｇの標題化合物を白色がかった結晶物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点８３-８６℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４０-７.２７,７.０６,６.７１,５.２０,４.６３,１.９０,１.７２,１.３２,０.８８ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３３９２,３２５０,３１０１,３０８６,２９５６,２９２６,２８７２,２８５８,１６９５,１６１９,１６０３,１５６８,１４６９,１４５１,１３７５,１２８９,１２７０,１２４６,１２４４,１０６６,１０４２,７９４,
７７２,７３４,６９６ｃｍ−１
元素分析として実測値：Ｃ,７２.６８;Ｈ,７.４４;Ｎ,４.５２
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３１３,２６９,２３１,２０６,９１
実施例４１９ [３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル))ペンチル]フェニル-カルバミン酸,フェニルメチルエステル(式Ｙ-５、式中Ｒ１はブチル) チャートＹ参照
α-シクロプロピルベンジルアルコールを調製例９３の標題化合物に置き換える以外は重要でない変形を施した実施例１０７の一般的方法に従い、０.９７ｇの標題生成物を黄色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点６６-７１℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４５-７.２６,７.１３,６.７２,５.９８,５.１９,４.３７,２.５９,２.４１,２.１６-１.９３,１.７３,１.５９-１.２３,０.８８ｐｐｍ
実施例４２０ ３-[１-(３-アミノフェニル)ペンチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｙ-６、式中Ｒ１はブチルである) チャートＹ参照
実施例１１９の標題生成物を実施例４１９の標題生成物に置き換える以外は重要でない変形を施した実施例１６４(Ｍ-７)の一般的方法に従い、０.３２ｇの標題化合物をベージュ色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点６０-６６℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.１７,６.８３,６.７１,６.６１,４.３５,３.７４,２.６０,２.３９,２.０６,１.９２,１.７４,１.５７-１.３０,０.８９ｐｐｍ
実施例４２１ ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)ペンチル]フェニル]-,(式Ｙ-７、式中Ｒ１はブチルである) チャートＹ参照
実施例２１８の標題化合物を実施例４２０の標題化合物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化４-シアノベンゼンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.０９８ｇの標題化合物を白色がかった結晶物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１０７-１１２℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.８４,７.７０,７.２２,７.１３,７.０４,５.８２,４.２４,２.６２,２.４６,２.００,１.７３,１.６１-１.２０,０.８７ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２５８,２９５３,２９２４,２８６７,２８５６,２２３４,１６６６,１６３４,１６０７,１５５８,１４６５,１４０４,１３７７,１３４１,１２２６,１１９７,１１８２,１１６７,１０９１,６３５ｃｍ−１
元素分析として実測値：Ｃ,６６.８４;Ｈ,６.３６;Ｎ,５.２０;Ｓ,５.９４
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５２０,４７７,４６３,３５４,３２６,１９５,１０２
実施例４２２ ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６，７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ペンチル]フェニル]-４-フルオロ-,(式Ｙ-７、式中Ｒ１はブチル、Ｒ２は４-フルオロベンゼン) チャートＹ参照
実施例２１８の標題化合物を実施例４２０の標題化合物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化４-フルオロベンゼンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.１１ｇの標題化合物を白色がかった結晶物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点９３-１００℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.７４,７.２２,７.１０-７.００,６.７９,５.８０,４.２７,２.６１,２.４３,２.００,１.７５,１.６１-１.１７,０.８７ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２５５,２９５１,２９２１,２８６８,２８５６,１６６６,１６３４,１６０７,１５９２,１５５８,１４９５,１４６６,１４０７,１３７７,１３３８,１２９３,１２３７,１１９９,１１７０,１１５４,１１１０,１０９１,８３８ｃｍ−１
元素分析として実測値:Ｃ,６５.５４;Ｈ,６.１６;Ｎ,２.４９;Ｓ,５.９０
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ５１３,４７０,４５６,３５４,３１９,１９５,１５９,９５
調製例９４ [３-(１-ヒドロキシ-３-メチルブチル)フェニル]-カルバミン酸,フェニルメチルエステル(式Ｙ-３、式中Ｒ１はイソブチルである) チャートＹ参照
塩化プロピルマグネシウムを塩化イソブチルマグネシウムに置き換える以外は重要でない変形を施した調製例６２の一般的方法に従い、４.１３ｇの標題化合物を白色結晶物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点７３-７７℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.４１-７.３３,７.２５,７.０５,６.７４,５.１９,４.７３-４.６５,１.９１,１.７３-１.６５,１.４７,０.９３ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３４００,３２４９,３０８５,２９５３,２９２５,２８６９,２８５５,１６９７,１６１５,１６０２,１５６３,１４５０,１２８３,１２４５,１１７７,１０６７,１０１７,７９８,７７３,７４０,６９６ｃｍ−１
元素分析として実測値：Ｃ,７２.５８;Ｈ,７.２５;Ｎ,４.５５
ＭＳ(ＥＩ)ｍ/ｚ３１３,２５７,２１３,９１
実施例４２３ [３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル-カルバミン酸,フェニルメチルエステル(式Ｙ-５、式中Ｒ１はイソブチル)
チャートＹ参照
α-シクロプロピルベンジルアルコールを調製例９４の標題生成物に置き換える以外は重要でない変形を施した実施例１０７の一般的方法に従い、１.００ｇの標題化合物を白色がかった泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点７３-７８℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.３８-７.２５,７.１３,６.７２,６.０１,５.１６,４.４８,２.５８,２.４１,１.９３,１.７４,１.６２-１.３３,０.９６ｐｐｍ
実施例４２４ ３-[１-(３-アミノフェニル)-３-メチルブチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘイサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
(式Ｙ-６、式中Ｒ１はイソブチル) チャートＹ参照
実施例１１９の標題生成物を実施例４２２の標題生成物に置き換える以外は重要でない変形を施した実施例１６４の一般的方法に従い、０.３５ｇの標題化合物を灰色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点７０-７６℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.１６,６.８２,６.７２,６.５９,４.４５,３.８８-３.５９,２.５９,２.３９,１.９３,１.８４-１.６９,１.６７-１.３３,０.９７ｐｐｍ
実施例４２５ ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]-４-フルオロ-,(式Ｙ-７、式中Ｒ１はイソブチル、
Ｒ２は４-フルオロベンゼン) チャートＹ参照
実施例２１８の標題生成物を実施例４２４の標題化合物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化フルオロベンゼンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.１０２ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点９９-１０４℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.７３,７.２０,７.０９-７.００,６.７６,５.８３,４.３８,２.６０,２.４５,１.８７-１.７５,１.６０-１.３７,０.９２ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２５５,２９５３,２９２５,２８５６,１６６５,１６３４,１６０６,１５９２,１５５８,１４９５,１４６６,１４５８１４０７,１３８４,１３７７,１３６７,１３３７,１２９３,１２３７,１１９８,１１７０,１１５４,１０９１,８３８ｃｍ−１
元素分析として実測値：Ｃ,６５.６２;Ｈ,６.３３;Ｎ,２.５０;Ｓ,６.０３
実施例４２６ ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]
ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]-(式Ｙ-７、式中Ｒ１はイソブチル、Ｒ２は４-シアノベンゼン) チャートＹ参照
実施例２１８の標題化合物を実施例４２４の標題化合物に置き換え、かつ４-塩化クロロベンゼンスルホニルを塩化４-シアノベンゼンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.１０１ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１０９-１１４℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.８４,７.６９,７.２１,７.１３,７.０２,５.８３,４.３４,２.６１,２.４８,１.９９-１.８０,１.７７,１.５９,１.５３-１.３７,０.９２ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２５３,２９５３,２９２２,２８６６,２８５５,２２３４,１６６５,１６３４,１６０７,１５５８,１４６６,１４５８,１４０４,１３８４,１３７７,１３６７,１３４０,１２２３,１１９７,１１８２,１１６７,１０９１,６３５ｃｍ−１
元素分析として実測値：Ｃ,６６.８７;Ｈ,６.３５;Ｎ,５.０７;Ｓ,５.９３
実施例４２７ １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]-１-メチル-(式Ｙ-７、式中Ｒ１はイソブチル、Ｒ２は４-(１-メチル)イミダゾール) チャートＹ参照
実施例２１８の標題化合物を実施例４２４の標題化合物に置き換え、かつ塩化ベンゼンスルホニルを塩化１-メチルイミダゾール-４-スルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.１００ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点２１７℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３,ＣＤ３ＯＤ)δ７.４５,７.３８,７.１４,６.９６,
４.２４,３.６８,２.５９,２.５３,２.１７,１.８１-１.３６,０.９１,０.８９ｐｐｍ
実施例４２８ ８-キノリンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]-(式Ｙ-７、式中Ｒ１はイソブチル、Ｒ２は８-キノリン) チャートＹ参照
実施例２１８の標題化合物を実施例４２４の標題化合物に置き換え、かつ塩化-クロロベンゼンスルホニルを塩化８-キノリンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.１２５ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点２０２-２０３℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３,ＣＤ３ＯＤ)δ９.１５,８.２８,８.０２,７.６３,
７.５５,７.０９,６.９８,６.７２,４.１７,２.５８,２.４７,１.９１,１.７３-１.５６,１.４１,１.２９,０.８３,０.８１ｐｐｍ
実施例４２９ す３-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]-(式Ｙ-７、式中Ｒ１はイソブチル、Ｒ２は３-ピリジン) チャートＹ参照
実施例２１８の標題化合物を実施例４２４の標題化合物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化３-ピリジンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.１１２ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１１２-１１３℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３,ＣＤ３ＯＤ)δ８.８７,８.６６,８.０４,７.３８,
７.１８,７.０６,６.９７,４.２５,２.５９,２.５０,２.１０,１.８２-１.７２,１.６０,１.５５-１.４２,０.８９,０.８７ｐｐｍ
実施例４３０ ベンゼンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-４-フルオロ-(式Ｙ-７、式中Ｒ１はプロピル、Ｒ２は４-フルオロベンゼン) チャートＹ参照
実施例２１８の標題化合物を実施例３７６の標題化合物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化４-フルオロベンゼンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.０８９ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点９８-１０６℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.７４,７.２１,７.１０-７.００,６.８０,５.８２,４.２９,２.６１,２.４３,１.９８,１.７４,１.６１-１.２５,０.９３ｐｐｍ
ＩＲ(ヌジョール)３２５９,２９５４,２９２５,２８６８,２８５６,１６６６,１６３５,１６０６,１５９２,１５５８,１４９５,１４６５,１４５８,１４０７,１３７８,１３３８,１２９３,１２３７,１１９９,１１７０,１１５４,１０９１,８３８ｃｍ−１
元素分析として実測値ｍ/ｚ４９９,４７０,４５６,３４０,３０５,１９５,
１５９,９５
実施例４３１ １Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]
ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-１-メチル-(式Ｙ-７、式中Ｒ１はプロピル、
Ｒ２は４-(１-メチル)イミダゾール) チャートＹ参照
実施例２１８の標題化合物を実施例３７６の標題化合物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化１-メチルイミダゾール-４-スルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、
０.１０１ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点２０８-２１１℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３,ＣＤ３ＯＤ)δ７.４３,７.３６,７.２５-７.１３,
６.９９,４.２０,２.６１-２.５６,２.５０-２.４６,２.１４-１.９７,１.８３,１.７６-１.７１,１.６５-１.５９,１.５２-１.４１,１.３２-１.２６,０.９４ｐｐｍ
実施例４３２ ８-キノリンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,
１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-(式Ｙ-７、式中Ｒ１はプロピル、Ｒ２は８-キノリン) チャートＹ参照
実施例２１８の標題化合物を実施例３７６の標題化合物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化８-キノリンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.０９４ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点２４０-２４２℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３,ＣＤ３ＯＤ)δ９.１９,８.３０,７.６４,７.５７,
７.０８,６.９７,６.７９,４.０５,２.６１-２.５５,２.５３-２.４９,２.０２-１.９１,１.７７-１.６９,１.５０-１.３８,１.１２-１.０１,０.８２ｐｐｍ
実施例４３３ ３-ピリジンスルホンアミド,Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-(式Ｙ-７、式中Ｒ１はプロピル、Ｒ２は３-ピリジン) チャートＹ参照
実施例２１８の標題化合物を実施例３７６の標題化合物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化３-ピリジンスルホニルに置き換える以外の重要でない変形は実施例２２１の一般的方法に従い、０.０７９ｇの標題化合物を白色結晶物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１３０-１３３℃
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ８.９２,８.７８,８.０１,７.４１,７.２８-７.２１,７.１３,７.０９-７.０５,６.１８,４.３８,２.６２,２.４８,２.０２,１.７８-１.７２,１.６３-１.５９,１.５０-１.４０,１.３２-１.２３,０.９３ｐｐｍ
実施例４３４ (ＲまたはＳ)-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-カルバミン酸,フェニルメチルエステル
実施例３７５の標題化合物を、実施例２４７記載のごとく、２.０×２５ｃｍの固相としてフェルク(Ｗhelk)-ＯＩカラムを用い、移動相としてヘキサン中の２５％イソプロピルアルコールおよび０.０５％酢酸を用いるＨＰＬＣ(１５ｍＬ/分)により分離する。
物性値は以下の通りである：
標題化合物のリテンションタイムは１８.８分であった。
実施例４３５ (ＲまたはＳ)-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-カルバミン酸,フェニルメチルエステル
実施例３７５の標題化合物を、前の実施例４３４に記載のごとく分離する。
物性値は以下の通りである：
標題化合物のリテンションタイムは２３.５分であった。
実施例４３６ (ＲまたはＳ)-３-[１-(３-アミノフェニル)ブチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
実施例１１９の標題化合物を実施例４３４の標題化合物に置き換える以外は重要でない変形を施した実施例１６４の一般的方法に従い、０.２５ｇの標題化合物をベージュ色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.１７,６.８３,６.７２,６.６０,４.４０,３.８３-３.６３,２.６０,２.３８,２.１１-１.８２,１.７４,１.６２-１.２９,０.９７ｐｐｍ
実施例４３７ (ＲまたはＳ)-ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-，
実施例２１８の標題化合物を実施例４３６の標題化合物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを塩化４-シアノベンゼンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.０５６ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１０５-１１０℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.８４,７.７０,７.２２,７.１２,７.０５-６.９８,５.７８,４.２８,２.６３,２.４６,２.００,１.７４,１.６０-１.２２,０.９３ｐｐｍ
実施例４３８ (ＲまたはＳ)-３-[１-(３-アミノフェニル)ブチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
実施例１１９の標題化合物を実施例４３５の標題化合物に置き換える以外は重要でない変形を施した実施例１６４の一般的方法に従い、０.１６ｇの標題化合物をベージュ色泡状物として得る。
物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.１７,６.８３,６.７２,６.６０,４.４０,３.８３-３.６３,２.６０,２.３８,２.１１-１.８２,１.７４,１.６２-１.２９,０.９７ｐｐｍ
実施例４３９ (RまたはS)-ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[3-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)ブチル]フェニル]-,
実施例２１８の標題化合物を実施例４３８の標題化合物に置き換え、かつ塩化４-クロロベンゼンスルホニルを４-シアノベンゼンスルホニルに置き換える以外は重要でない変形を施した実施例２２１の一般的方法に従い、０.０５８ｇの標題化合物を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
融点１０６-１１１℃(分解)
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３)δ７.８４,７.７０,７.２１,７.１０,７.０３,５.８４,４.２６,２.６３,２.４６,２.００,１.７４,１.６０-１.２２,０.９３ｐｐｍ
実施例４４０-４６９
前記に類似する方法を用いることにより、以下のさらなる本発明の化合物を調製する：
４４０） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル-ベンゼンスルホンアミド
４４１） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル-１-プロパンスルホンアミド
４４２） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル-２,１,３-ベンチアチアゾール-４-スルホンアミド
４４３） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル-２-チオフェンスルホンアミド
４４４） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル-４-(ヒドロキシアミン)-ベンゼンスルホンアミド
４４５） ４-[[[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル]アミノ]スルホニル]-ベンズアミン
４４６） ３-[[[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル]アミノ]スルホニル]-安息香酸,メチルエステル
４４７） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル-３-(ヒドロキシメチル)-ベンゼンスルホンアミド
４８８） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル-３-[(ビス-(２-エタノール)アミノ]-ベンゼンスルホンアミド
４４９） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-２-メチルプロピル]フェニル-チアゾール-４-スルホンアミド
４５０） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-ブチル]フェニル-ベンゼンスルホンアミド
４５１） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-ブチル]フェニル-１-プロパンスルホンアミド
４５２） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-ブチル]フェニル-２,１,３-ベンチアジアゾール-４-スルホンアミド
４５３） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-ブチル]フェニル-２-チオフェンスルホンアミド
４５４） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-ブチル]フェニル-４-(ヒドロキシアミン)-ベンゼンスルホンアミド
４５５） ４-[[[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-ブチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-ベンズアミド
４５６） 4-[[[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)-ブチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-安息香酸,メチルエステル
４５７） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-ブチル]フェニル-３-(ヒドロキシメチル)-ベンゼンスルホンアミド
４５８） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-ブチル]フェニル-３-[(ビス-(２-エタノール))アミノ]-ベンゼンスルホンアミド
４５９） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-ブチル]フェニル-３-[(ビス-(２-エタノール))アミノ]-ベンゼンスルホンアミド
４６０） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル-ベンゼンスルホンアミド
４６１） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル-ベンゼンスルホンアミド
４６２） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル-２,１,３-ベンチアジアゾール-４-スルホンアミド
４６３） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル-２-チオフェンスルホンアミド
４６４） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル-４-(ヒドロキシアミン)-ベンゼンスルホンアミド
４６５） ４-[[[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-ベンズアミド
４６６） ３-[[[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル]アミノ]スルホニル]-安息香酸,メチルエステル
４６７） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル-３-(ヒドロキシメチル)-ベンゼンスルホンアミド
４６８） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル-３-[(ビス-(２-エタノール))アミノ]-ベンゼンスルホンアミド
４６９） Ｎ-[３-[１-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ-[ｂ]ピラン-３-イル)-３-メチルブチル]フェニル-チアゾール-４-スルホンアミド
調製例９５ シクロプロピル-(４-アミノカルボベンゾキシフェニル)メタノン(式ＥＥＥ-２) チャートＥＥＥ参照
式ＥＥＥ-１のアミン(０.９２ｇ)およびジイソプロピルエチルアミン(０.８９ｇ)を無水塩化メチレン(２０ｍＬ)に溶解し氷中で冷却する。ベンジルクロロホルメート(１.０７ｇ)を滴下し、混合物を室温にて２時間以上温める。反応混合物を、１ＮのＨＣlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥して蒸発させる。得られた固形物をヘキサンと共に撹拌し、濾過(１.１５ｇ)し、クロロホルム-ヘキサンから再結晶させる。
物性値は以下の通りである：
ＭＳｍ/ｚ２９５,２５１,２１０,１８７,１４６,１０８,９２,９１,７９,６５ 調製例９６ シクロプロピル-(４-アミノカルボベンゾキシフェニル)メタノール(式ＥＥＥ-３) チャートＥＥＥ参照
調製例９５の標題のケトン(１.１０ｇ)をテトラヒドロフラン-エタノールの１:１混合物(１５ｍＬ)に懸濁し、固形ホウ水素化ナトリウム(０.５７ｇ)を添加する。反応混合物を一晩撹拌し、次いで蒸発させる。その残渣を１ＮのＨＣlおよびクロロホルムの間に分配させる。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて標題化合物を無色油性物として得る(１.１２ｇ)。
物性値は以下の通りである：
ＭＳｍ/ｚ２９７,２６９,２５３,２２５,２１２,９２,９１,６９,６５,４０
実施例４７０ カルバミン酸,[４-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル)フェニル]-フェニルメチルエステル(式ＥＥＥ-４) チャートＥＥＥ参照 式Ｊ-１のシクロオクテン-１-アクリル酸,β,２-ジヒドロキシ-δ-ラクトン(１.２５ｇ)および調製例９６のシクロプロピル-(４-アミノカルボベンゾキシフェニル)メタノール(１.１０ｇ)を無水塩化メチレン(２５ｍＬ)中で撹拌する。ｐ-トルエンスルホン酸(０.１７５ｇ)を添加し、３Åモレキュラー・シーブを含有するディーン-スターク・トラップ(Ｄean-Ｓtark trap)を介して該混合物を１時間還流する。冷却した後に、その溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。蒸発させた後に、残渣を３０％酢酸エチル-ヘキサンで溶出するシリカゲル上のフラッシュカラムを介するクロマトグラフィーに付す。標題化合物を白色泡状物として得る(１.２０ｇ)。
物性値は以下の通りである：
ＭＳｍ/ｚ４７３,３８３,３８２,３４７,２８０,２０７,１４４,９２,９１,５５
実施例４７１ ３-[(４-アミノフェニル)シクロプロピルメチル]-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＥＥＥ-５) チャートＥＥＥ参照
実施例４７０のＣＢＺ誘導体(１.００ｇ)をシクロヘキサン(５０ｍＬ)に懸濁し、１０％の炭素パラジウム(０.５０ｇ)を添加する。窒素下で反応混合物を５時間還流加熱する。冷却中に、混合物をセライトを通して濾過し、酢酸エチルおよびクロロホルムでよく洗浄する。これを蒸発させて標題化合物を白色固形物として得る(０.７ｇ)。
物性値は以下の通りである：
ＭＳｍ/ｚ３３９,２１３,１４９,１４６,１３２,１０６,５７,５５,４３,４０ 実施例４７２ ベンゼンスルホンアミド,４-シアノ-Ｎ-[４-[シクロプロピル(５６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(式ＥＥＥ-６、Ｒは４-シアノフェニル)
チャートＥＥＥ参照
実施例４７１のアミノ化合物(０.１００ｇ)を塩化メチレン(５ｍＬ)に溶解し、ピリジン(７０μＬ)を添加する。塩化４-シアノベンゼンスルホニル(０.０５９ｇ)を添加し、反応物を室温にて一晩撹拌する。その有機溶液を１ＮのＨＣlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥すると桃色固形物が残留する。これを、(３３％酢酸エチル-ヘキサンで溶出する)シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して０.１１ｇの標題化合物を得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳｍ/ｚ５０４,３３８,２０７,１９４,１８６,１６６,１４４,１１７,５５,４０
実施例４７３ ベンゼンスルホンアミド,４-クロロ-Ｎ-[４-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(式ＥＥＥ-６、Ｒは４-クロロフェニル) チャートＥＥＥ参照
実施例４７２記載の方法を用いて、標題化合物(０.１１ｇ)を白色固形物として単離する。
物性値は以下の通りである：
ＭＳｍ/ｚ５１３,３３８,２０７,１４４,１３０,１１７,１１１,６９,６７,５５,４０
実施例４７４ ベンゼンスルホンアミド,４-フルオロ-Ｎ-[４-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(式ＥＥＥ-６、Ｒは４-フルオロフェニルである) チャートＥＥＥ参照
実施例４７２記載の方法を用いて、標題化合物を白色固形物として得る(０.０８ｇ)。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(ヌジョール)２９９５,２９２６,１６６５,１６３４,１５９２,１５５９,１５１０,１４９５,１４６３,１４０６,１３７７,１３３７,１２３７,１１６７,１１５５,１０９２,８３８ｃｍ−１
実施例４７５ ベンゼンスルホンアミド,３-ニトロ-Ｎ-[４-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-(式ＥＥＥ-６、Ｒは３-ニトロフェニルである) チャートＥＥＥ参照。
０.２１ｇのアミノ化合物で出発する以外は実施例４７２に記載の方法を用いて、標題化合物(０.１４ｇ)を白色固形物として得る。
物性値は以下の通りである：
ＩＲ(ヌジョール)３２６８,２９９５,２８５５,１６７０,１５６１,１５３４,１５０９,１４６５,１４０５,１３７７,１３５０,１１６９,１１２６,１０７０,６７３,６６２ｃｍ−１
実施例４７６ Ｎ-[４-[シクロプロピル(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-１-メチル-１Ｈ-イミダゾール-４-スルホンアミド(式ＥＥＥ-６、ＲはＮ-メチルイミダゾール-４-イル) チャートＥＥＥ参照
実施例４７２記載の方法を用いて、標題化合物を白色固形物として調製する(０.０４ｇ)。
物性値は以下の通りである：
融点２３８-２４２℃
ＭＳ ｍ/ｚ４８３,２８９,１９４,１４４,１３２,１１７,８２,５５,４２,４１,３９
調製例９７ Ｎ-[(Ｓ)-４-フェニル-２-オキサゾリジノン]３-ニトロシンナメートアミド(式ＺＺ-２ａ) チャートＺＺ参照
(Ｓ)-(＋)-４-フェニル-２-オキサゾリジノン(４.４４ｇ)を乾燥脱気ＴＨＦ(４５ｍＬ)に溶解し-７８℃に冷却する。ｎ-ブチルリチウム(アルドリッチ社、ヘキサン中の１.６Ｍ)を添加し、反応物を-７８℃にて２０分間撹拌する。ＴＨＦ(１５ｍＬ)中の式ＺＺ-１の(塩化メチレン中の対応する商業的に入手可能な酸および塩化オキサリルから調製する)３-ニトロケイ皮酸の酸塩化物(２９mmol)の溶液を徐々に添加する。該赤色反応混合物を放置して２３℃まで温め、次いで、ＮＨ４ＣlでクエンチしＥtＯＡc(６００ｍＬ)で抽出し、次いで水(３×１２０ｍＬ)およびブラインで洗浄する。該有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、脱色用活性炭で処理し、セライトおよびシリカゲル(２ｃｍ)を通して濾過する。真空下にて濃縮して明黄色固形物を得、これをＥtＯＡc/ヘキサンから再結晶化させて、結晶物をエーテルで洗浄して白色結晶物を得る(６.６６ｇ)。
物性値は以下の通りである：
融点１４６-８℃；
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３,δ)８.３８(ｔ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ),８.２３(ｄｄｄＪ＝１.０,２.２Ｈｚ,１Ｈ),８.０３(ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈｚ,１Ｈ),７.９０(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),７.７８(ｄ,Ｊ＝１５.８Ｈｚ,１Ｈ),７.５８(ｔ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ),７.３６(ｍ,５Ｈ),５.５７(ｄｄ,Ｊ＝３.９,８.７Ｈｚ,１Ｈ),４.７８(ｔ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ),４.３６(ｄｄ,Ｊ＝３.９,８.９Ｈｚ,１Ｈ)
調製例９８ Ｎ-[(Ｒ)-４-フェニル-２-オキサゾリジノン]３-ニトロシンナメートアミド(式ＺＺ-２ｂ) チャートＺＺ参照
(Ｒ)-(-)-４-フェニル-２-オキサゾリジノン(２５.０ｇ)を脱気した無水ＴＨＦ(４００ｍＬ)に溶解し、-７８℃に冷却する。ｎ-ブチルリチウム(アルドリッチ社、ヘキサン中の１.５Ｍ、１０８ｍＬ)を添加し、この反応物を中の-７８℃にて４５分間撹拌する。ＴＨＦ(１００ｍＬ)中の式ＺＺ-１の(トルエン(５０ｍＬ)中の商業的に入手可能な３１.０ｇの対応する酸および塩化オキサリル(１４.８ｍＬ)から調製する)３-ニトロケイ皮酸の酸塩化物(１６０mmol)の溶液を徐々に添加する。赤色反応混合物を放置して２３℃に温め、次いで、ＮＨ４Ｃlでクエンチし、ＥtＯＡc(６００ｍＬ)で抽出し、次いで水(３×１２０ｍＬ)およびブラインで洗浄する。該有機相をＭgＳＯ４上で乾燥し、脱色用活性炭で処理し、セライトおよびシリカゲル(２ｃｍ)を通して濾過する。真空下にて濃縮して暗色油性物を得、これをＥtＯＡc/ヘキサンから再結晶化させた後、４０％ＥtＯＡc/ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して１５.４３ｇの標題生成物を得る。
標題生成物の物性値は以下の通りである：
融点１４６-８℃；
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３,δ)８.３８(ｔ,Ｊ＝１.９Ｈｚ,１Ｈ),８.２３(ｄｄｄ,Ｊ＝１.０,２.２Ｈｚ,１Ｈ),８.０３(ｄ,Ｊ＝１５.７Ｈｚ,１Ｈ),７.９０(ｄ,Ｊ＝７.８Ｈｚ,１Ｈ),７.７８(ｄ,Ｊ＝１５.８Ｈｚ,１Ｈ),７.５８(ｔ,Ｊ＝８.０Ｈｚ,１Ｈ),７.３６(ｍ,５Ｈ),５.５７(ｄｄ,Ｊ＝３.９,８.７Ｈｚ,１Ｈ),４.７８(ｔ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,１Ｈ),４.３６(ｄｄ,Ｊ＝３.９,８.９Ｈｚ,１Ｈ)
調製例９９ Ｎ-[(Ｓ)-４-フェニル-２-オキサゾリジノン]３(Ｒ)-(３-ニトロフェニル)ペンテン-４-オエートアミド(式ＺＺ-３) チャートＺＺ参照
臭化銅(２１７ｍｇ)を硫化ジメチル(４.０ｍＬ)に溶解し-７８℃に冷却した後、臭化マグネシウムビニル(アルドリッチ社、ＴＨＦ中の１.０Ｍ、２.０ｍＬ)を添加する。ＴＨＦ(５.０ｍＬ)中の調製例９７のアミドの-７８℃溶液に、その溶液をシリンジを介して添加する。反応物を放置して２３℃に温め、次いでＮＨ４Ｃlでクエンチし、ＥtＯＡc(２００ｍＬ)で抽出する。有機相を水(２×)およびブラインで洗浄する。ＭgＳＯ４およびシリカゲル(３ｃｍ)を通して濾過し、次いで真空下にて濃縮して標題生成物を黄色油性物として得る(３２５ｍｇ)。
標題生成物の物性値は以下の通りである：
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣl３,δ)８.０７(ｍ,２Ｈ),７.５４(ｍ,１Ｈ),７.４３(ｍ,
１Ｈ),７.３５(ｍ,３Ｈ),７.２５(ｍ,２Ｈ),５.９６(ｍ,１Ｈ),５.３３(ｄｄ,
１Ｈ),５.０８(ｄ,１Ｈ),５.０１(ｄ,１Ｈ),４.６６(ｔ,１Ｈ),４.２８(ｄｄ,
１Ｈ),４.００(ｍ,１Ｈ),３.４６(ｄ,２Ｈ)
調製例１００ Ｎ-[(Ｓ)-４-フェニル-２-オキサゾリジノン]３(Ｒ)-(３-ニトロフェニル)ペンタノエートアミド(式ＺＺ-１０) チャートＺＺ参照
ＣuＢr(４３０ｍｇ)に硫化ジメチル(３ｍＬ)およびＴＨＦ(１０ｍＬ)を添加する。溶液を-４０℃に冷却し、次いでＥtＭgＢr(４.５ｍＬ)を添加する。１５分後に、得られた溶液を、-４０℃にてＴＨＦ(１０ｍＬ)中の調製例９７の標題生成物(６７６ｍｇ)の溶液に添加する。４０分間に混合物を-１５℃まで温め、０.５ＮのＨＣl溶液(６ｍＬ)でクエンチし、室温まで温める。その混合物を水(２０ｍＬ)で洗浄し、エーテル(６０ｍＬ)で抽出する。有機相をＭgＳＯ４上で乾燥し、真空下にて濃縮して１.２０ｇの標題生成物を得る。これを、(４:１のヘキサン-ＥtＯＡcで溶出する)シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して２７７.０ｍｇの標題生成物、続いてさらに５１.０ｍｇの標題生成物を得る(７０％純度)。
標題生成物の物性値は以下の通りである：
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)８.０３-８.００(ｍ,２Ｈ),７.５０(ｄ,１Ｈ),７.４３-７.２６(ｍ,４Ｈ),７.２５-７.２３(ｍ,２Ｈ),５.３１-５.２７(ｄｄ,１Ｈ),
４.６４-４.４９(ｔ,１Ｈ),４.２６-４.２２(ｄｄ,１Ｈ),３.４２-３.２６(ｍ,２Ｈ),３.２２-３.１１(ｍ,１Ｈ),１.７７-１.５８(ｍ,２Ｈ),０.７８-０.７４
(ｔ,３Ｈ)
調製例１０１ ３(Ｒ)-(３-ニトロフェニル)吉草酸(式ＺＺ-１１) チャートＺＺ参照
調製例１００のＮ-[(Ｓ)-４-フェニル-２-オキサゾリジノン]３(Ｒ)-(３-ニトロフェニル)ペンタノエートアミド(２７７ｍｇ)、ＴＨＦ(４ｍＬ)、Ｈ２Ｏ(１mL)およびＨ２Ｏ２(０.４ｍＬ、水中の３０％溶液)の混合物に、０℃にてＬiＯＨ(２ｍＬ、０.８Ｍ)の溶液を添加する。混合物を０℃にて８０分間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ３溶液(３ｍＬ、１.３Ｍ)でクエンチする。該混合物を水(１５ｍＬ)で希釈し、エーテル(２×１５ｍＬ)で洗浄する。０℃にて、その水溶液を１.６ＮのＨＣl溶液でｐＨ３に酸性化する。その水溶液をＣＨ２Ｃl２(２×２０ｍＬ)で抽出する。合わせた有機相をＭgＳＯ４上で乾燥し真空下にて濃縮して１５９.７ｍｇの標題生成物を得(９６％)、これをさらに精製しないで用いる。
標題精製物の物性値は以下の通りである：
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)８.１１-８.０６(ｍ,２Ｈ),７.５６-７.４７(ｍ,２Ｈ),３.１７-３.０８(ｍ,１Ｈ),２.７９-２.７２(ｄｄ,１Ｈ),２.６８-２.５７(ｄ,１Ｈ),１.８８-１.５８(ｍ,２Ｈ),０.８３-０.７８(ｔ,３Ｈ)
調製例１０２ ３-(α[Ｓ]-エチル-(３-ニトロフェニル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＺＺ-１２)チャートＺＺ参照
ＣＨ２Ｃl２(５ｍＬ)中の調製例１０１の標題生成物(１５９.７ｍｇ)に、塩化オキサリル(０.１ｍＬ)を添加する。その混合物を２時間加熱還流する。塩化メチレンおよび過剰量の塩化オキサリルを除去し、メシチレン(３ｍＬ)を添加する。該酸塩化物溶液を加熱還流し、メシチレン(２.５ｍＬ)中の調製例８７の標題生成物(ＺＺ-６と同一のＶＶ-２)の溶液、Ｅｔ３Ｎ(９０ｍｇ)の溶液を滴下する。添加が完了した後に、その反応物を４０分間加熱還流する。反応物を室温まで冷却し、固形物を濾過により除去する。濾液を蒸発させ、残渣をメタノール(２０ｍＬ)および１ＮのＮaＯＨ(２ｍＬ)で希釈する。得られた混合物を室温にて４０分間撹拌する。そのメタノールを蒸発させ、水(１０ｍＬ)を添加する。該水溶液をエーテル(２×２５ｍＬ)で抽出し、０℃にて該水溶液を１.６ＮのＨＣl溶液でｐＨ３に酸性化する。その水溶液をＣＨ２Ｃl２(２×２５ｍＬ)で抽出する。合わせた有機相をＭgＳＯ４上で乾燥し、真空下にて濃縮して１０１.０ｍｇの未精製標題生成物を得る。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー(８:１のＣＨ２Ｃl２-ＥtＯＡc)に付して６０.０ｍｇの純粋な標題生成物を得る。
標題生成物の物性値は以下の通りである：
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)８.２３(ｓ,１Ｈ),８.０４-８.０１(ｄ,１Ｈ),７.８０-７.７７(ｄ,１Ｈ),７．４３-７.３８(ｔ,１Ｈ),７.１５(ｂｒ ｓ，１Ｈ),
４.３３-４.２８(ｔ,１Ｈ),２.６０-２.５１(ｍ,４Ｈ),２.２７-２.１７(ｍ,
２Ｈ),１.７２(ｍ,２Ｈ),１.６２(ｍ,２Ｈ),１.４５(ｍ,４Ｈ),１.９６-０.９１(ｔ,３Ｈ)
調製例１０３ ３-(α[Ｓ]-エチル-(３-アミノフェニル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(ＺＺ-１３) チャートＺＺ参照
調製例１０２の標題生成物(３０ｍｇ)、５％白金活性炭(１３ｍｇ)、ＣＨ２Ｃl２(１０ｍＬ)およびＥtＯＡc(５ｍＬ)の混合物を、Ｈ２(１気圧)下室温にて４時間撹拌する。触媒を濾過により除去する。その濾液をＭgＳＯ４上で乾燥し、真空下にて濃縮して２８.０ｍｇの標題生成物を得、これをさらに精製しないで用いる。
標題生成物の物性値は以下の通りである：
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７.１９-７.１４(ｔ,１Ｈ),６.８３-６.８１(ｄ,１Ｈ),６.７２(ｓ,１Ｈ),６.６１-６.５８(ｄ,１Ｈ),４.３０-４.２５(ｔ,１Ｈ),
２.６２-２.５８(ｍ,２Ｈ),２.４６-２.３４(ｍ,２Ｈ),２.１５-１.９２
(ｍ,２Ｈ),１.７４(ｍ,２Ｈ),１.５５-１.３９(ｍ,６Ｈ),１.０２-０.９８
(ｔ,３Ｈ)
実施例４７７ Ｎ-[３-[(Ｒ)エチル-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２H-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-フルオロベンゼンスルホンアミド(式ＺＺ-１４) チャートＺＺ参照
０℃にて、ＣＨ２Ｃl２(２ｍＬ)中の調製例１０３の標題化合物(１８.５ｍｇ)に、ＣＨ２Ｃl２(０.５ｍＬ)中のトリエチルアミン(６ｍｇ)続いて塩化４-フルオロベンゼンスルホニル(１１ｍｇ)を添加する。０℃にて３０分後に該反応物を真空下にて蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィー(２０％ＥtＯＡc/ＣＨ２Ｃl２で溶出する)により精製して、１９.２ｍｇの標題生成物を得る。
標題生成物の物性値は以下の通りである：
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３,δ)７.９７(ｍ,２Ｈ),７.２７(ｍ,２Ｈ),７.０６(ｔ,１Ｈ),６.７６(ｍ,２Ｈ),６.５４(ｄ,１Ｈ),４.０２(ｔ,１Ｈ),３.６５(ブロードなシングル,１Ｈ),２.５２(ｔ,２Ｈ),２.４４(ｔ,２Ｈ),２.１２(ｍ,２Ｈ),１.６２-１.３６(ｍ,９Ｈ),０.８７(ｔ,３Ｈ)
調製例１０４ Ｎ-[(Ｒ)-４-フェニル-２-オキサゾリジノン]３(Ｓ)-(３-ニトロフェニル-３-シクロプロピル)プロピオニックアミド(式ＺＺ-１５) チャートＺＺ参照
エーテル(５０ｍＬ)を含む火炎乾燥させた丸底フラスコ(１００ｍＬ)に、マグエンシウム粉(turning)(５.０ｇ)を添加する。温和な還流が維持されるように、臭化シクロプロピル(４.８ｍＬ)を徐々に注入する。添加が完了した後に、反応物をさらに１時間撹拌する。臭化銅(１.７ｇ)および硫化ジメチル(１０ｍＬ)を、ＴＨＦ(２０ｍＬ)を含有する２５０ｍＬ容量の丸底フラスコに添加する。その混合物を-１０℃にて１５分間撹拌する。次いで、カニューレを介してグリグナード(Ｇrignard)溶液をＣuＢr/(ＣＨ３)２Ｓ混合物に添加し、反応物をさらに１５分間撹拌する。ＴＨＦ(２０ｍＬ)中の調製例９８のアミド(４.０ｇ)の溶液を添加し、反応物を２０分間撹拌し、次いでＮＨ４Ｃlでクエンチする。反応物をＥtＯＡc(１.５Ｌ)で抽出し、水(３×３００ｍＬ)およびブラインで抽出し、ＭgＳＯ４上で乾燥して濾過する。濾液を真空下にて濃縮し、暗色残渣を３０％ＥtＯＡc／ヘキサンで溶出するシリカゲル(１Ｋｇ)上のクロマトグラフィーに付して標題生成物を淡黄色油性物として得る(１.５２ｇ)。
標題生成物の物性値は以下の通りである：
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３,δ)８.０５(ｍ,２Ｈ),７.５３(ｄ,１Ｈ),７.３９
(ｔ,１Ｈ),７.３４(ｍ,３Ｈ),７.２３(ｍ,２Ｈ),５.３０(ｄｄ,１Ｈ),４.６３
(ｔ,１Ｈ),４.２８(ｄｄ,１Ｈ),３.５０(ｄ,２Ｈ),２.４８(ｍ,１Ｈ),１.０７
(ｍ,１Ｈ),０.５２(ｍ,１Ｈ),０.４２(ｍ,１Ｈ),０.２１(ｍ,１Ｈ),０.１２
(ｍ,１Ｈ)
調製例１０５ ３(Ｒ)-(３-ニトロフェニル-３-シクロプロピル)プロピオニックアミド(式ＺＺ-１６) チャートＺＺ参照
調製例１０４のＮ-[(Ｒ)-４-フェニル-２-オキサゾリジノン]３(Ｓ)-(３-ニトロフェニル-３-シクロプロピル)プロピオニックアミド(１.０９ｇ)、ＴＨＦ(１２ｍＬ)、Ｈ２Ｏ(３.５ｍＬ)およびＨ２Ｏ２(１.３ｍＬ、水中の３０％溶液)の混合物を、０℃にてＬiＯＨ溶液(６ｍＬ、０.８Ｍ)に添加する。その混合物を０℃にて２時間撹拌し、Ｎa２ＳＯ３溶液(８ｍＬ、１.３Ｍ)でクエンチする。混合物を水(２０ｍＬ)で希釈し、エーテル(２×２５ｍＬ)で洗浄する。０℃にて、１.６ＮのＨＣl溶液で水溶液をｐＨ３に酸性化する。その水溶液をＣＨ２Ｃl２(３×２５ｍＬ)で抽出する。合わせた有機相をＭgＳＯ４上で乾燥し、真空下にて濃縮して０.６３ｇの標題化合物を得、これをさらに精製せずに用いる。
標題生成物の物性値は以下の通りである：
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)８.１１-８.０９(ｍ,２Ｈ),７.５８-７.４５(ｍ,２Ｈ),２.９３-２.８５(ｄｄ,１Ｈ),２.８３-２.７５(ｄｄ,１Ｈ),２.５０-２.４４
(ｍ,１Ｈ),１.０８(ｍ,１Ｈ),０.６６(ｍ,１Ｈ),０.４８(ｍ,１Ｈ),０.３４
(ｍ,１Ｈ),０.１７(ｍ,１Ｈ)
調製例１０６ ３-(α[Ｓ]-シクロプロピル-(３-ニトロフェニル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
(式ＺＺ-１７) チャートＺＺ参照
ＣＨ２Ｃl２(８ｍＬ)中の調製例１０５の標題生成物(６１０ｍｇ)、塩化オキサリル(０.３ｍＬ)を添加する。その混合物を２時間加熱還流する。塩化メチレンおよび過剰量の塩化オキサリルを除去し、メシチレン(１０ｍＬ)を添加する。その酸塩化物溶液を加熱還流し、メシチレン(２ｍＬ)中のＺＺ-６(調製例８７、式ＶＶ-２)(２７３ｍｇ)、Ｅt３Ｎ(２６０ｍｇ)の溶液を滴下する。添加を完了した後に、反応物を４０分間加熱還流する該反応物を室温に冷却し、濾過により固形物を除去する。該濾液を蒸発させ、該残渣をメタノール(２５ｍＬ)および１ＮのＮaＯＨ(４ｍＬ)で希釈する。得られた混合物室温にて４０分間撹拌する。メタノールを除去し水(２０ｍＬ)を添加する。混合液を水溶液をエーテル(２×２５ｍＬ)で抽出し、０℃にて水溶液を１.６ＮのＨＣl溶液でｐＨ３に酸性化する。その水溶液をＣＨ２Ｃl２(３×２５ｍＬ)で抽出する。合わせた有機相をＭgＳＯ４上で乾燥し、真空下にて濃縮して４２３.１ｍｇの未精製標題生成物を得る。これを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー(８:１のＣＨ２Ｃl２-
ＥtＯＡc)に付して２４１.０ｍｇの純粋な標題生成物を得る。
標題生成物の物性値は以下の通りである：
融点１９５.０-７.０℃ １Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)８.２４(ｓ,１Ｈ),８.０８-
８.０５(d,１Ｈ),７.７８-７.７５(ｄ,１Ｈ),７.４８-７.４２(t,１Ｈ),７.０３(ｓ,１Ｈ),３.８１-３.７８(ｄ,１Ｈ),２.６３-２.５１(ｍ,４Ｈ),１.７４-
１.６１(ｍ,５Ｈ),１.４８(ｍ,４Ｈ),０.７９(ｍ,１Ｈ),０.６３(ｍ,１Ｈ),
０.４１(ｍ,１Ｈ),０.２８(ｍ,１Ｈ)
調製例１０７ ３-(α[Ｓ]-シクロプロピル-(３-アミノフェニル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式ＺＺ-１８)) チャートＺＺ参照
調製例１０６の標題生成物(１８０ｍｇ)、５％活性炭上パラジウム(４５ｍｇ)およびＥtＯＡc(２５ｍＬ)の混合物を、Ｈ２(１気圧)下室温にて４時間撹拌する。該結晶物を濾過により除去する。濾液をＭgＳＯ４上で乾燥し、真空下にて濃縮して１６０ｍｇの未精製標題生成物を得る。これをシリカゲル上のクロマトグラフィー(１０-５０％のＥtＯＡc/ＣＨ２Ｃl２で溶出する)に付して８５.０ｍｇの標題生成物を得る。
標題生成物の物性値は以下の通りである：
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７.１６-７.１１(ｔ,１Ｈ),６.９３-６.９０(ｄ,１Ｈ),６.７９(ｓ,１Ｈ),６.６０-６.５７(ｄ,１Ｈ),３.８４-３.８１(ｄ,１Ｈ),
２.６２-２.５８(ｍ,２Ｈ),２.４５-２.４０(ｍ,２Ｈ),１.７４(ｍ,２Ｈ),
１.５６-１.３２(ｍ,７Ｈ),０.７０-０.６６(ｍ,１Ｈ),０.５９-０.５０
(ｍ,２Ｈ),０.２７-０.２３(ｍ,１Ｈ)
実施例４７８ Ｎ-[３(Ｓ)-[シクロプロピル-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]フェニル]-４-フルオロベンゼンスルホンアミド(式ＺＺ-１９) チャートＺＺ参照
ＣＨ２Ｃl２(５ｍＬ)中の調製例１０７の標題化合物(８４ｍｇ)に、０℃にて、ＣＨ２Ｃl２(２ｍＬ)中のトリエチルアミン(２５ｍｇ)、続いて塩化４-フルオロベンゼンスルホニル(４８ｍｇ)を添加する。０℃にて２時間後に、溶媒を除去して、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー(１０-２５％ＥtＯＡc/ＣＨ２Ｃl２；シリカゲル)により精製して２４.３ｍｇの標題生成物を得る。
標題生成物の物性値は以下の通りである：
１Ｈ-ＮＭＲ(ＣＤＣl３)７.９１(ｍ,２Ｈ),７.２６(ｔ,２Ｈ),７.０５(ｔ,１Ｈ),６.７８(ｍ,２Ｈ),６.５３(ｄ,１Ｈ),３.６５(ｓ,１Ｈ),３.２９(ｄ,１Ｈ),
２.５０(ｍ,４Ｈ),１.７０-１.３５(ｍ,９Ｈ),０.６７(ｍ,１Ｈ),０.５０
(ｍ,１Ｈ),０.２５(ｍ,２Ｈ)
実施例４７９ Ｎ-[３(Ｒ)-[シクロプロピル-(５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-２-オキソ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル)フェニル]-４-フルオロベンゼンスルホンアミド(式ＺＺ-１９) チャートＺＺ参照
前記に類似する方法を用いて、標題化合物を調製する。
実施例４８０ ３-(α-シクロプロピル(５-(Ｎ-カルボ-ｔ-ブトキシ)アミノメチル)フルフル-２-イル)-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロシクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
前記に類似する方法を用いて、標題化合物を調製する。
物性値は以下の通りである：
１ＮＭＲ(ＣＤＣl３,δ)７.３９(ｓ,１Ｈ),６.３(ｍ,１Ｈ),６.０(ｍ,１Ｈ),
４.３(ｍ,２Ｈ),３.９(ｍ,１Ｈ),２.６(ｍ,２Ｈ),２.４(ｍ,２Ｈ),１.７５,
１.２８(ｍ,１８Ｈ),０.７０-０.２５(ｍ,４Ｈ)
実施例４８１ ３-(ジフェニルメチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｕ-３、式中Ｒ１はフェニル)
トルエン(５ｍＬ)中のジフェニルメタノール(３００ｍｇ)、ｐ-トルエンスルホン酸(５０ｍｇ)および式Ｕ-１の化合物(２００ｍｇ)の溶液を２時間還流する。さらなるジフェニルメタノール(１５０ｍｇ)を添加し、４時間還流を続ける。反応混合物を冷却し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液中に注ぎ、エーテル(５０ｍＬ)で抽出する。水溶液を酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、真空下にて濃縮し、エーテルでトリチュレートし、濾過および乾燥した後に、３００ｍｇの標題化合物を白色粉末として得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＥＩ):３６０,２５５,２０７,１６７,１５２
ＨＲＭＳ：３６０.１７２３
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ):１％酢酸を含むヘキサン中の２０％酢酸エチル中にてＲｆ＝０.４０
実施例４８２ ３-(１,３-ジフェニル-２-プロピル)-５,６,７,８,９,１０-ペンタヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロヘプタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｊ-３、式中ｎは３、Ｒ１およびＲ２は各々-ＣＨ２-フェニル) チャートＪ参照
トルエン(５ｍＬ)中の調製例４８の標題化合物(１,３-ジフェニル-２-プロパノール(３００ｍｇ))、ｐ-トルエンスルホン酸(５０ｍｇ)、および式Ｊ-１(式中ｎは３)の化合物(２００ｍｇ)の溶液を２時間還流する。さらに１,３-ジフェニル-２-プロパノール(１５０ｍｇ)を添加し、還流を４時間続ける。反応混合物を冷却し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液に注ぎ、エーテル(５０ｍＬ)で抽出する。水性相を酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥し、真空下にて濃縮し、エーテルでトリチュレートし、濾過および乾燥した後に１０ｍｇの標題化合物を白色粉末として得る。
物性値は以下の通りである：
ＭＳ(ＦＡＢ):３７５,３６１,３０７,２９１,２７０,１９３,１８１,１１８,９１
ＴＬＣ(シリカゲルＧＦ)：ヘキサン中の４０％酢酸エチルにてＲｆ＝０.４５
実施例４８３ ３-(フェニルシクロブチル)-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-４-ヒドロキシ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン(式Ｕ-３、式中Ｒ１はシクロブチル) チャートＵ参照
ジオキサン(３ｍＬ)中の式Ｕ-１の化合物(２００ｍｇ)およびフェニルシクロブタノール(５００ｍｇ)の溶液を三フッ化ホウ素エーテル化物(５００μＬ)で処理し、室温にて４時間撹拌する。さらにフェニルシクロブタノール(２５０ｍｇ)を添加し、２４時間撹拌を続ける。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過して真空下にて濃縮する。得られた物質を、シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固形物(２５ｍｇ)として得る。
物性値は以下の通りである：
融点２４０-２４１℃
ＭＳ(EI)：３２４,２９６,１９５,１７２,１４４,１３１,１１５,１０３,９１ ＨＲＭＳ：３２４.１７１４
実施例４８４-４８６
前記に類似する方法を用いて、以下のさらなる本発明の化合物を調製する：
実施例４８４ ３-[シクロプロピル-(３,５-ジアミノ-フェニル)-メチル]-４-ヒドロキシ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-２-オン
物性値は以下の通りである：
融点８７℃(分解)
褐色/ベージュ色非晶性固形物
ＴＬＣ:(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.２２(ＣＨＣl３中の５％ＭeＯＨ)
ＨＲＭＳ：３５４.１９４８
実施例４８５ Ｎ-[３-[シクロプロピル-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-２Ｈ-シクロオクタ[ｂ]ピラン-３-イル)メチル]-５-８-キノリンスルホニルアミノ-フェニル]-８-キノリンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
融点１３９-１４５℃
褐色/ベージュ色非晶性固形物
ＴＬＣ：(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.５５(ＣＨＣl３中の５％ＭeＯＨ)
ＨＲＭＳ：[Ｍ＋Ｈ]＋：７３７.２１１０
実施例４８６ Ｎ-[３-アミノ-５-[シクロプロピル]-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-５,６,７,８,９,１０-ヘキサヒドロ-２Ｈ-シクロオクタ[b]ピラン-３-イル)-メチル]-フェニル]-ベンゼンスルホンアミド
物性値は以下の通りである：
融点１１５℃(分解)
褐色/ベージュ色非晶性固形物
ＴＬＣ：(シリカゲルＧＦ)：Ｒｆ＝０.１８(ＣＨＣl３中の５％ＭeＯＨ)
ＨＲＭＳ：４９４.１８７３
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Claims (2)

  1. ４-ヒドロキシ-３-(２-ナフチルメチル)クマリン、
    ３-(１-(４-エチルフェニル)-ブチル)-４-ヒドロキシクマリン、
    クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-(３-メチルフェニル)ブチル]-、
    ３-(α,α-ジメチルベンジル)-４-ヒドロキシクマリン、
    Ｎ-(２-ヒドロキシ-インダン-１-イル)-３-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-
    ２Ｈ-クロメン-３-イル)-プロピル)-ベンズアミド、
    ３-(１-ベンジル-プロピル)-４-ヒドロキシ-クロメン-２-オン、
    ３-(１-ベンジル-３-フェニル-プロピル)-４-ヒドロキシ-クロメン-２-オン、
    ３-(１-ベンジル-２-フェニル-エチル)-４-ヒドロキシ-クロメン-２-オン、
    ３-(１-ベンジル-ブチル)-４-ヒドロキシ-クロメン-２-オン、
    酢酸４-(１-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-３-イル)-１-メチル-エチル)-フェニルエステル、
    ４-ヒドロキシ-７-(２-(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ)-３-(１-フェニル-プロピル)-クロメン-２-オン、
    ３-(２,２-ジメチル-１-フェニル-プロピル)-４-ヒドロキシ-クロメン-２-オン、
    ４-ヒドロキシ-６',８'-ジメチル-３',４'-ジヒドロ-２'Ｈ-[３',４']ビクロメニル-２-オン、
    ４-ヒドロキシ-７-(２-(２-メトキシ-エトキシ)-エトキシ)-エトキシ)-３-
    (１-フェニル-プロピル)-クロメン-２-オン、
    ２-((４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-クロメン-３-イル)-フェニル-メチル)-マロン酸ジメチルエステル、
    ４-ヒドロキシ-３',４'-ジヒドロ-２'Ｈ-[３,４']ビクロメニル-２-オン、
    ３-(１-ベンジル-１,２,３,４-テトラヒドロ-キノリン-４-イル)-４-ヒドロキシ-クロミン-２-オン、
    ４-ヒドロキシ-３-(３-ヒドロキシ-１-フェニル-プロピル)-クロメン-２-オン、および
    ３-(１-(４-ブロモフェニル)-２-メチルプロピル)-４-ヒドロキシクマリン
    から選択される化合物。
  2. ４-ヒドロキシ-３-(α-メチルベンジル)-クマリン、
    ４-ヒドロキシ-３-フェネチルクマリン、
    ４-ヒドロキシ-３-(３-フェニルプロピル)クマリン、
    ４-ヒドロキシ-３-(３-ヒドロキシ-１-フェニルブチル)-クマリン、
    ４-ヒドロキシ-３-(２-メチル-１-フェニルプロピル)-クマリン、
    ４-ヒドロキシ-３-(３-メチル-１-フェニルブチル)-クマリン、
    ４-ヒドロキシ-３-(２-フェニルプロピル)クマリン、
    ４-ヒドロキシ-３-(１-(４-メチルフェニル)-ブチル)-クマリン、
    ４-ヒドロキシ-３-(１,３-ジフェニルプロピル)-クマリン、
    ４-ヒドロキシ-３-(１-(４-メチルフェニル)-ブチル)-クマリン、
    クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-(４-ヒドロキシフェニル)プロピル]-、
    ４-ヒドロキシ-３-(１-(１-ナフチル)-プロピル)-クマリン、
    クマリン,４,７-ジヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-、
    クマリン,４,６-ジヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-、
    クマリン,４-ヒドロキシ-７-メチル-３-(１-フェニルプロピル)-、
    クマリン,７-クロロ-４-ヒドロキシ-３-(１-フェニルプロピル)-、
    クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-(４-メトキシフェニル)プロピル]-、
    クマリン,４-ヒドロキシ-３-[１-(３-ヒドロキシフェニル)プロピル]-、
    ４-ヒドロキシ-３-(１-フェニル-２-プロペニル)-クマリン、
    クマリン,３-(α-エチル-ｐ-フルオロベンジル)-４-ヒドロキシ-、
    ４-ヒドロキシ-３-[１-(１,２,３,４-テトラヒドロ)ナフチル]-クマリン、
    ４-ヒドロキシ-３-[１-インダニル]-クマリン、
    ３-(１-(４-ブロモフェニル)-２-メチルプロピル)-４-ヒドロキシクマリン、および
    酪酸,２-(４-ヒドロキシ-２-オキソ-２Ｈ-１-ベンゾピラン-３-イル)-,エチルエステル
    から選択される化合物を有効成分として含有する哺乳動物においてレトロウイルス感染を阻害するための医薬組成物。
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