CN105218530B - 3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为3‑(1‑芳基‑2‑(2‑氮杂芳烃)乙基)‑4‑羟基香豆素及其制备方法,提供的制备方法以具有式II所示4‑羟基香豆素、具有式III所示结构的芳香醛和具有式IV结构的2‑烷基氮杂芳烃为原料,在有机溶剂中进行反应,得到具有式I所示结构的化合物。本发明采用“一锅法”合成了具有式I所示结构的3‑(1‑芳基‑2‑(2‑氮杂芳烃)乙基)‑4‑羟基香豆素,合成方法操作简单,反应产率较高。而且,本发明提供的3‑(1‑芳基‑2‑(2‑氮杂芳烃)乙基)‑4‑羟基香豆素既有香豆素的结构又有氮杂环结构,具有一定的药物活性,可期望用作药物或农药的合成中间体。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成技术领域,尤其涉及3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素及其合成方法。
背景技术
杂环化学是有机化学的一个重要组成部分,杂环化合物在有机化合物中数量相当庞大。其中吡啶或喹啉等氮杂芳烃是构筑天然产物及具有抗癌、抗病毒等活性药物重要结构单元,含氮杂环化合物具有广泛的生物活性,在医药、农药和生命科学等各个领域都占有极其重要的地位。此外,香豆素类衍生化合物也表现出了优良的药物活性。因此对于这些化合物的合成与修饰一直是有机合成领域的研究热点。
该专利涉及化合物既有香豆素的结构,又有氮杂环结构,是具有潜在药物活性的新颖化合物;并且涉及化合物的合成方法操作简单、产率高。
发明内容
本发明的目的在于提供3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素及其制备方法,本发明提供的制备方法反应产率高。
本发明提供了3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素,具有式I所示结构:
式I
式I中,R1任意选自氢、卤素、C1-C8的烷基、C3-C8的环烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的卤代烷基、烯基、芳基、杂芳基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基和羟基一种或多种;
Ar1为1-萘基、苯基或取代苯基,所述取代苯基上的取代基任意选自卤素、C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基和羟基中的一种或多种;
Ar2为 、或,
其中,X为碳或氮;
R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-C8的烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、硝基、氰基和羟基中的一种或多种。
优选的,所述R1任意选自氢、卤素、C1-C5的烷基、C3-C5环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷基、C2~C4烯基、芳基、杂芳基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基和羟基一种或多种;
Ar1为1-萘基、苯基或取代苯基,所述取代苯基上的取代基任意选自卤素、C1-C3的烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基和羟基中的一种或多种;
Ar2为或,
其中,X为碳或氮;
R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-C5的烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷基、芳基、杂芳基、硝基、氰基和羟基中的一种或多种。
优选的,所述R1任意选自氢、卤素、甲基、环丙基、乙烯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基和羟基一种或多种;
Ar1为1-萘基或苯基;
Ar2为或,
其中,X为碳;
R2和R3独立地选自氢。
本发明提供了上述技术方案所述所述3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素的制备方法,包括以下步骤:
将具有式II所示结构化合物、式III所示结构化合物和式IV所示结构化合物在惰性有机溶剂中反应,得到具有式I所示结构的3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素;
式II;式III;式IV;
式II中,R1任意选自氢、卤素、C1-C8的烷基、C3-C8的环烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的卤代烷基、烯基、芳基、杂芳基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基和羟基一种或多种;
式III中,Ar1为1-萘基、苯基或取代苯基,所述取代苯基上的取代基任意选自卤素、C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基和羟基中的一种或多种;
式IV中,Ar2为 、或,
其中,X为碳或氮;
R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-C8的烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、硝基、氰基和羟基中的一种或多种。
优选的,所述惰性有机溶剂为甲苯、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或几种。
优选的,所述反应在催化剂存在条件下进行;
所述催化剂包括路易斯酸或布朗斯特酸。
优选的,所述催化剂的用量为香豆素的5~30 mol%。
优选的,所述催化剂为Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、La(OTf)3、Cu(OTf)2、Zn(OTf)2、AgOTf、Y(OTf)3、Sm(OTf)3、Bi(OTf)3、In(OTf)3、LiOTf、TfOH、TFA、乙酸、取代苯甲酸和取代苯磺酸中的一种或几种;
所述的取代苯甲酸或取代苯磺酸苯基上连有单取代或多取代的卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基或C1-C8烷氧基。
优选的,所述反应温度为50~160℃;
所述反应时间为5~72 h。
优选的,所述反应完成后还包括以下步骤:
除去所述反应的产物中的溶剂、分离纯化得到具有式I所示结构化合物。
本发明提供的制备方法以具有式II所示4-羟基香豆素、具有式III所示结构的芳香醛和具有式IV结构的2-烷基氮杂芳烃为原料,在有机溶剂中进行反应,得到具有式I所示结构的化合物。本发明采用“一锅法”合成了具有式I所示结构的3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素,合成方法操作简单,反应产率较高。而且,本发明提供的3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素既有香豆素的结构又有氮杂环结构,具有一定的药物活性,可期望用作药物或农药的合成中间体。本发明的实施例结果表明,3-(1-苯基-2-(2-(6-甲基吡啶基))乙基)-4-羟基香豆素的收率为91%,3-(1-(1-萘基)-2-(2-喹啉基)乙基)-4-羟基香豆素的收率为84%。
具体实施方式
本发明提供了3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素,具有式I所示结构:
式I
式I中,R1任意选自氢、卤素、C1-C8的烷基、C3-C8的环烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的卤代烷基、烯基、芳基、杂芳基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基和羟基一种或多种;
Ar1为1-萘基、苯基或取代苯基,所述取代苯基上的取代基任意选自卤素、C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基和羟基中的一种或多种;
Ar2为 、或,
其中,X为碳或氮;
R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-C8的烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、硝基、氰基和羟基中的一种或多种。
本发明提供的具有式I所示化合物既含有香豆素的结构,又含有氮杂环结构,具有潜在的药物活性,可望应用于药物或农药中间体的制备。
在本发明中,所述R1优选任意选自氢、卤素、C1-C5的烷基、C3-C5环烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷基、C2~C4烯基、芳基、杂芳基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺基和羟基一种或多种;更优选任意选自氢、卤素、甲基、环丙基、乙烯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰胺基和羟基一种或多种。在本发明中,所述R1为单取代或多取代,本发明对此没有特殊的限制,优选为单取代。
在本发明中,所述Ar1优选为1-萘基、苯基或取代苯基,所述取代苯基上的取代基任意选自卤素、C1-C3的烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基和羟基中的一种或多种,更优选为1-萘基或苯基。在本发明中,所述Ar1为单取代或多取代,本发明对此没有特殊的限制,优选为单取代。
在本发明中,所述Ar2优选为或,
其中,X优选为碳或氮,更优选为碳;R2和R3独立地选自氢、卤素、C1-C5的烷基、C1-C5烷氧基、C1-C5卤代烷基、芳基、杂芳基、硝基、氰基和羟基中的一种或多种,更优选为氢。
在本发明中,具体的,所述3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素优选为3-(1-苯基-2-(2-(6-甲基吡啶基))乙基)-4-羟基香豆素或3-(1-(1-萘基)-2-(2-喹啉基)乙基)-4-羟基香豆素。
本发明提供了上述技术方案所述所述3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素的制备方法,包括以下步骤:
将具有式II所示结构化合物、式III所示结构化合物和式IV所示结构化合物在惰性有机溶剂中反应,得到具有式I所示结构的3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素;
式II;式III;式IV;
式II中,R1任意选自氢、卤素、C1-C8的烷基、C3-C8的环烷基、C1-C8的烷氧基、C1-C8的卤代烷基、烯基、芳基、杂芳基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基和羟基一种或多种;
式III中,Ar1为1-萘基、苯基或取代苯基,所述取代苯基上的取代基任意选自卤素、C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基和羟基中的一种或多种;
式IV中,Ar2为 、或,
其中,X为碳或氮;
R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、C1-C8的烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8卤代烷基、芳基、杂芳基、硝基、氰基和羟基中的一种或多种。
本发明提供的方法采用“一锅法”进行反应,操作简单易行,反应产率较高。
将具有式II所示结构化合物、式III所示结构化合物和式IV所示结构化合物在惰性有机溶剂中反应。在本发明中,所述式II、式III和式IV中的取代基选择与上述技术方案所述式I所示结构中对应的取代基一致,在此不再赘述。具体的,在本发明中,所述式II所示结构化合物优选具有式V所示结构:
式V;
所述式III所示结构化合物优选具有式VI或式VII所示结构:
式VI;式VII;
所述式IV所示结构化合物优选具有式VIII或式IX所示结构:
式VIII;式IX。
在本发明中,所述式II所示结构化合物、式III所示结构化合物和式IV所示结构化合物的摩尔比优选为1:(1~5):(1~5),更优选为1:2:2。在本发明中,所述式II所示结构化合物在惰性有机溶剂中的摩尔浓度优选为15~30 mmol/mL,更优选为20~25 mmol/L。
在本发明中,所述惰性有机溶剂优选为甲苯、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或几种,更优选为甲苯、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙醇、甲醇和醚类溶剂中的一种或几种,最优选为1,4-二氧六环。
在本发明中,所述反应可在无催化剂存在或有催化剂的条件下进行,对于是否加入催化剂没有特殊的限定。在本发明的实施例中,所述反应可具体为在有催化剂存在的条件下进行,当所述反应在有催化剂存在的条件下进行时,所述催化剂优选为路易斯酸或布朗斯特酸,更优选为Sc(OTf)3、Yb(OTf)3、La(OTf)3、Cu(OTf)2、Zn(OTf)2、AgOTf、Y(OTf)3、Sm(OTf)3、Bi(OTf)3、In(OTf)3、LiOTf、TfOH、TFA、乙酸、取代苯甲酸、取代苯磺酸中的一种或几种,所述的取代苯甲酸或取代苯磺酸苯基上连有单取代或多取代的卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基或C1-C8烷氧基;所述取代苯甲酸或取代苯磺酸上连有单取代的卤素、甲基、乙基或环丙烷基。在本发明中,在催化剂存在下,所述催化剂的用量优选为香豆素的5~30 mol%,更优选为10~25 mol%,最优选为15~20 mol%。
在本发明中,所述反应温度优选为50~160℃,更优选为60~150℃,最优选为70~140℃。在本发明的实施例中,所述反应温度可具体为50~80℃或125~130℃。在本发明中,所述反应时间优选为5~72 h,更优选为10~60 h,最优选为20~48 h。
本发明优选在搅拌的条件下进行反应,本发明对所述搅拌的方法没有特殊的限制,采用本领域技术人员熟知的搅拌的技术方案即可。
本发明优选采用TLC跟踪反应,在香豆素消失后结束反应。
完成所述反应后,本发明优选除去得到的反应产物中的溶剂。本发明对所述除去溶剂的方法没有特殊的限制,采用本领域技术人员熟知的除去溶剂的技术方案即可;在本发明的实施例中,具体采用减压的方法除去反应产物中的溶剂。
除去溶剂后,本发明优选将得到的残余物分离纯化,得到具有式I所示结构化合物。本发明对所述分离纯化的方法没有特殊的限制,采用本领域技术人员熟知的分离纯化的技术方案即可。本发明优选采用柱层色谱对得到的残余物进行分离提纯;所述柱层色谱的流动相优选为石油醚和乙酸乙酯,所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为(5~15):1,更优选为(8~10):1。
为了进一步说明本发明,下面结合实施例对本发明提供的3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素及其制备方法进行详细地描述,但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
向装有5.0 mL 1,4-二氧六环的50 mL的反应瓶内加入0.1621 g(1.0 mmol)4-羟基香豆素、0.2143 g(2.0 mmol)2,6-二甲基吡啶和0.2122 g(2.0 mmol)苯甲醛,在50℃下搅拌加热,TLC跟踪反应;待香豆素反应完毕,减压除去溶剂,残余物通过柱层色谱分离提纯,体积比为8:1的石油醚和乙酸乙酯,获得灰色固体。
上述反应过程参见下述反应方程式:
本发明检测得到的灰色固体的熔点,结果为219-220℃;
本发明将得到的灰色固体进行核磁共振和质谱检测,结果显示,1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 10.65 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.28-7.21 (m, 2H), 7.17(t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.11-7.02 (m, 2H), 5.26 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.07 (dd, J= 16.6, 11.0 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 16.5, 1.6 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H);13C NMR(125 MHz, CDCl3) δ 163.9, 163.7, 157.6, 155.4, 152.9, 141.3, 139.4, 131.1,128.0, 127.8, 126.0, 124.1, 123.3, 122.8, 122.3, 118.8, 116.1, 106.8, 38.7,38.0, 21.9;HRMS(ESI): calcd. for C23H20NO3 [M+H]+: 358.1438, found: 358.1443,由上述氢谱、碳谱和质谱数据可知,本实施例制备得到的灰色固体为3-(1-苯基-2-(2-(6-甲基吡啶基))乙基)-4-羟基香豆素;
本发明称量得到的灰色固体,计算得到本实施例的收率为91%。
实施例2:
向25 mL的耐压密封管内加入4.0 mL 1,4-二氧六环、0.1621 g(1.0 mmol)4-羟基香豆素、0.2864 g(2.0 mmol)2-甲基喹啉和0.3124 g (2.0 mmol)1-萘甲醛,在130℃下搅拌加热,TLC跟踪反应;待香豆素反应完毕,除去溶剂,残余物通过柱层色谱分离提纯,流动相为体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯,获得棕褐色固体。
本发明检测得到的棕褐色固体的熔点,结果为224-225℃;
本发明将得到的棕褐色固体进行核磁共振和质谱检测,结果显示,1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 11.49 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.6 Hz,1H), 8.11 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J =7.1 Hz, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.38 – 7.31 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H),7.22-7.16 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.57(dd, J = 17.9, 11.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 17.8, 1.2 Hz, 1H);13C NMR (125 MHz,CDCl3) δ 162.7, 162.1, 160.2, 153.0, 144.6, 138.1, 136.6, 133.5, 131.9,131.0, 130.7, 128.8, 127.7, 127.2, 127.0, 126.9, 126.8, 126.1, 125.9, 125.6,124.9, 124.0, 123.2, 123.1, 122.5, 118.0, 115.9, 107.6, 40.5, 33.1;HRMS(ESI):calcd. for C30H22NO3 [M+H]+: 444.1595, found: 444.1604,由以上氢谱、碳谱和质谱数据可知,本实施例制备得到的棕褐色固体为3-(1-(1-萘基)-2-(2-喹啉基)乙基)-4-羟基香豆素;
本发明称量得到的棕褐色固体,计算得到本实施例的收率为84%。
应用实施例1~2:抑菌活性测定
抗菌活性通过测定孔板吸光度值的方法确定,吸光度由全自动酶标仪在405 nm下测得;培养基灭菌采用上海博讯实业有限公司医疗设备厂生产的YXQ-LS-75SⅡ型立式加热压力蒸汽灭菌器;灭菌台为苏州净化设备有限公司生产SW-CJ-2G型双人单面净化工作台;病菌在浙江科学仪器生产SPX-250B-Z型生化培养箱中培养;恒温培养振动器在25℃和160rpm下实验。
分别将上述实施例1和实施例2的制备得到的产物采用微量稀释法测定其对8种致病菌的抑菌活性,得到其最低抑菌浓度(MIC,μM)值,并以环丙沙星的活性做对照。8种致病菌分别为:白色葡萄球菌(Staphylococcus albus,S. albus)、枯草杆菌(Bacillus subtilis,B. subtilis)、蜡状芽孢杆菌(Bacillus cereus, B. cereus)、金黄色葡萄球菌(Staphyloccous aureus, S. aureus)、藤黄微球菌(Kouria rhizophila, K. rhizophila)、嗜盐四联球菌(Tetragenococcus halophilus, T. halophilus)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus, V. parahaemolyticus)和鳗弧菌(Vibrio anguillarum,V.anguillarum);
具体测定方法如下:将致病菌接到LB液体培养基中,25°C下,160 rpm摇晃培养24h,使用时将菌液稀释到500倍。将待测化合物用二甲基亚砜(DMSO)溶解,初始浓度为100 微摩尔/升,环丙沙星为阳性对照,DMSO为阴性对照,细菌培养液为空白对照。在96孔板中,在竖排中首先加入100微升菌液,然后第一排中加入98微升菌液和2微升浓度为100 100 微摩尔/升的化合物溶液,混匀,取100微升混合液加入第二排孔中,依次取上面孔中100微升混合液加入下面一个孔,设置6-10个浓度梯度,最后将每个孔用细菌混悬液补充至200微升。每个浓度设置2个平行对照,环丙沙星、DMSO和细菌混悬液分别作为阳性、阴性,空白对照,25°C恒温培养24 h, 使用全自动酶标仪在405 nm下测定吸光度数值,进而获得最低抑菌浓度值。测定结果如表1所示,表1为本发明应用实施例1~2得到的抑菌活性测试结果:
表1 本发明应用实施例1~2得到的抑菌活性测试结果
由表1可以看出,本申请提供的3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素具有较好的抑菌活性,可期望用作药物或农药的合成中间体。
由以上实施例可以看出,本发明提供的制备方法以具有式II所示4-羟基香豆素、具有式III所示结构的芳香醛和具有式IV结构的2-烷基氮杂芳烃为原料,在有机溶剂中进行反应,得到具有式I所示结构的化合物。本发明采用“一锅法”合成了具有式I所示结构的3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素,合成方法操作简单,反应产率较高。而且,本发明提供的3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素既有香豆素的结构又有氮杂环结构,具有一定的药物活性,可期望用作药物或农药的合成中间体。本发明的实施例结果表明,3-(1-苯基-2-(2-(6-甲基吡啶基))乙基)-4-羟基香豆素的收率为91%,3-(1-(1-萘基)-2-(2-喹啉基)乙基)-4-羟基香豆素的收率为84%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素,具有式Ⅰ所示结构:
式Ⅰ中,R1为氢;
Ar1为1-萘基、苯基;
Ar2为
其中,X为碳;
R2为甲基,R3为氢。
2.权利要求1所述3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素的制备方法,包括以下步骤:
将具有式Ⅱ所示结构化合物、式Ⅲ所示结构化合物和式Ⅳ所示结构化合物在惰性有机溶剂中反应,得到具有式Ⅰ所示结构的3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素;
Ar1CHO 式Ⅲ;Ar2CH3 式Ⅳ;
式Ⅱ中,R1为氢;
式Ⅲ中,Ar1为1-萘基、苯基;
式Ⅳ中,Ar2为
其中,X为碳;
R2为甲基,R3为氢。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述惰性有机溶剂为甲苯、二甲基亚砜、1,2-二氯乙烷、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或几种。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于,所述反应温度为50~160℃;所述反应时间为5~72h。
5.根据权利要求2或3所述的制备方法,其特征在于,所述反应完成后还包括以下步骤:除去所述反应的产物中的溶剂、分离纯化得到具有式Ⅰ所示结构化合物。
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- 2015-10-20 CN CN201510679157.6A patent/CN105218530B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (5)
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