RU2153497C2 - Производные пирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания - Google Patents

Производные пирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания Download PDF

Info

Publication number
RU2153497C2
RU2153497C2 RU96113056/04A RU96113056A RU2153497C2 RU 2153497 C2 RU2153497 C2 RU 2153497C2 RU 96113056/04 A RU96113056/04 A RU 96113056/04A RU 96113056 A RU96113056 A RU 96113056A RU 2153497 C2 RU2153497 C2 RU 2153497C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pyran
hydroxy
thio
phenyl
mmol
Prior art date
Application number
RU96113056/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96113056A (ru
Inventor
Джон Майкл Домагала
Эдмунд Ли Эллсворт
Элизабет Ланней
Дэниел Фред Ортуайн
Кимберли Сьюзенн Пара
Джосюла Венката Нагендра Вара Прасад
Томи Сойер
Брэдли Дин Тейт
Original Assignee
Парк,Дэвис Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,768 external-priority patent/US5808062A/en
Application filed by Парк,Дэвис Энд Компани filed Critical Парк,Дэвис Энд Компани
Publication of RU96113056A publication Critical patent/RU96113056A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2153497C2 publication Critical patent/RU2153497C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Описываются новые производные пирона общей формулы I, где X, A, A1, W, W1 - W3, R3, R4, m и n имеют указанные в п. 1 формулы изобретения значения, которые могут представлять собой активное вещество фармацевтической композиции, обладающей антивирусной и антибактериальной активностью. Описывается также способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания путем введения производных пирона вышеприведенной формулы I в терапевтически эффективном количестве. 3 с. и 15 з. п. ф-лы, 3 табл.

Description

Изобретение относится к новым кислородсодержащим гетероциклическим соединениям с биологической активностью, в частности к производным пирона, фармацевтической композиции с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способу лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания.
В заявке WO 89/07939 описываются производные кумарина, которые обладают биологической активностью, в частности антивирусной и антибактериальной активностью.
Задачей изобретения является расширение ассортимента кислородсодержащих гетероциклических соединений, обладающих биологической активностью, в частности антивирусной и антибактериальной активностью.
Поставленная задача решается предлагаемыми производными пирона общей формулы (I)
Figure 00000003

где Х - группа формулы OR1 или CO2R1, где R1 имеет нижеуказанное значение, А и А1 независимы друг от друга и означают химическую связь, незамещенные или замещенные фенил, нафтил, пиридинил, кумарин, бензо[1,4]диоксинил, бензодиоксол, циклоалкил с 3-12 атомами углерода, при этом заместителями являются один или некоторые остатки, выбранные из группы, включающей фтор, хлор, бром, OR1, CO2R1 , CON(R1)2, COR1, R1, OCH2O, OCH2CH2O, C=N, где R1 независимо означает водород, замещенные или незамещенные алкил с 1-12 атомами углерода или фенил, замещенный одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей CO2R2, OR2, фенил, нафтил, морфолинил, тетразолил, тиенил, изоксазолил, пиридинил или трехфтористый углерод, где R2 независимо означает алкил с 1-12 атомами углерода или водород;
R4 - водород или алкил с 1-12 атомами углерода,
R3 независимо означает водород, (CH2)pR1 или (CH2)pA, где p означает целое число 0 - 2, R1 и А имеют вышеуказанные значения;
W, W1 и W3 независимы и означают химическую связь, кислород, NR3, C(R3)2, CO, CO2, CR3=CR3, S(O)p или SO2NR3, где R3 и р имеют указанные выше значения,
W2 означает кислород, NR3, S(O)p, SO2NR3 где R3 и р имеют вышеуказанные значения, m и n независимы и означают целое число 0 - 4, при этом если остатки W и W1 оба означают гетероатомы или если остатки W2 и W3 оба означают гетероатомы, то m означает число 2-4, и группа формулы R3W1(CH2)mW(CH2)nA не означает метил или этил, и их фармацевтически приемлемыми солями.
Предпочтительными производными пирона общей формулы (1) являются соединения, выбранные из группы, включающей:
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[[(2-метилпропил)фенил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
3-[((2-циклопропилметил)фенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)- 2Н-пиран-2-он,
3-[(2,5-диизопропилфенил)тио]-4-окси-6-[(3-фенил)фенил]-2Н-пиран-2-он,
6-фенил-4-окси-5-метил-3-(фенилтио)-2Н-пиран-2-он,
[4-[4-окси-2-оксо-3-(фенилтио)-2Н-пиран-6-ил]фенокси]уксусная кислота,
[4-[4-окси-5-метил-2-оксо-3-(фенилтио)-2Н-пиран-6- ил] фенокси]уксусная кислота,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(2-метилпропил)циклопентил]- 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(3-метилбутил)циклопентил] -2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(4-метилпентил)циклопентил]- 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(фенилметил)циклопентил] -2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил)циклопентил]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(3-фенилпропил)циклопентил]- 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(2-метилпропил)циклопропил]- 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(3-метилбутил)циклопропил] - 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(4-метилпентил)циклопропил]- 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(фенилметил)циклопропил] -2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил)циклопропил]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(3-фенилпропил)циклопропил] -2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-(3-оксифенил)-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(пиридин-4-ил)-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(пиридин-2-ил)-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(4-нитрофенил)-2Н-пиран-2- он,
6-(4-фторфенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(2-метилфенил)-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(2-метоксифенил)-2Н-пиран- 2-он,
6-(2-хлорфенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(N, N- диметиламино)фенил]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(3-трифторметилфенил)-2Н-пиран- 2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(1-нафталенилметилокси)фенил] - 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-[2-(морфолин-4- ил)этокси]фенил] -2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[3-[2-(морфолин-4-ил)этокси] фенил] -2Н-пиран-2-он,
6-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н- пиран-2-он,
6-(4-бензилокси-3-хлорфенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н- пиран-2-он,
4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-6-ил] -2- метилфеноксиуксусная кислота,
4-окси-6-[4-(2-оксиэтокси)фенил] -3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н- пиран-2-он,
2-[3-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]-6-оксо-6Н-пиран-2-ил]фенокси] -ацетамид,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(2,3-пиразинметокси)фенил] - 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(пиридин-2-илметокси)-3-метил- фенил]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(пиридин-4-илметокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он,
3-[(2-циклопропилфенил)тио] -4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] - 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2,5-диизопропилфенил)тио] -6-[4-(пиридин-3-илметокси) фенил)-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-[2-(тиоморфолин-4- ил)этокси]фенил]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-[2-(пиперазин-1-ил)этокси] фенил] -2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-[2-(метилпиперазин-1-ил) этокси] -фенил]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-[2-(1,1 - диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]фенил]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(1-фенил-циклопентил)-2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-(4-фенил-пиперидин- 4-ил)-2Н-пиран-2-он,
сложный 2-оксо-6-фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2- он-4-иловый эфир изопентановой кислоты,
сложный 2-оксо-6-фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н- пиран-2-он-4-иловый эфир пропановой кислоты,
сложный 2-оксо-6-фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он- 4-иловый эфир фенилуксусной кислоты,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-4-метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-6-метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
3-[(4-хлор-2-изопропилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(4-окси-2-изопропилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
3-[(2-циклопропилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
3-[(2,5-диизопропилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-фенил-3-[(2-трет.бутилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он,
3-[(2-циклопропил-5-изопропилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н- пиран-2-он,
3-[(2-циклопентил-5-изопропилфенил)тио]-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-он,
3-[(2-циклогексил-5-изопропилфенил)тио]-4- окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-фенил-3-[(2-трет.бутил-5-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он,
3-[(2,5-ди-трет.бутилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
3-[(2-циклопентилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
3-[(2-циклогексилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-[[4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил]тио]-2-окси-индан,
4-окси-3-[[2-изопропил-4-(морфолин-4-илметил)фенил] тио]-6- фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(6-изопропил-индан-5-ил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(4-изопропил-бензо[1,3] диоксол-5-ил)тио] -6-фенил-2Н- пиран-2-он,
3-[(2-трет. бутил-4-тиоморфолин-4-илметилфенил)тио]-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -3- [(2-трет. бутилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он,
3-[[(2-циклопропил-5-изопропил)фенил] тио] -4-окси-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он,
3-[[(2-циклопентил-5-изопропил)фенил] тио] -4-окси-6-[4- (пиридин-3-ил-метокси)фенил]-2Н-пиран-2-он,
3-[[(2-циклогексил-5-изопропил)фенил] тио] -4-окси-6-[4-(пиридин- 3-ил-метокси)фенил]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -3-[(2- трет.бутил-5-изопропил-фенил)тио]-2Н-пиран-2-он,
3-[(2,5-ди-трет.бутилфенил)тио]-4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси) фенил] -2Н-пиран-2-он,
3-[(2-циклопентилфенил)тио] -4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] - 2Н-пиран-2-он,
3-[(2-циклогексилфенил)тио] -4-окси-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-3-[(6-трет.бутилиндан-5-ил)тио] -2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-4-морфолин-4-илметил-фенил)тио] -6-[4- (пиридин-3-илметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он,
сложный 3-[(2-изопропилфенил)тио] -2-оксо-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-4-иловый эфир уксусной кислоты,
сложный 3-[(2-изопропилфенил)тио] -2-оксо-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-4-иловый эфир изомасляной кислоты,
сложный 3-[(2-изопропилфенил)тио] -2-оксо-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-4-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)сульфонил]-6-[4-(пиридин-3-илметокси) фенил] -2Н-пиран-2-он,
3-[(2-трет.бутилфенил)сульфонил]-4-окси-6-фенил-2Н- пиран-2-он,
6-(1-бензилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)сульфонил] -2Н- пиран-2-он,
6-(1-бензилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он,
6-(1-бензилпропил)-3-[(2-трет.бутилфенил)тио]-4-окси-2Н-пиран-2-он,
N-[3-[[6-(1-бензилпропил)-4-окси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] тио] -2- изопропил-фенил]бензолсульфонамид,
6-[1-циклопропилметил-2-(тетрагидро-пиран-3-ил)этил] -4-окси-3- [(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он,
6-(1,1-диметил-3-фенилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] - 2Н-пиран-2-он,
6-(бензо[1,3] -диоксол-5-ил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] - 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(фенилметил)циклобутил] -2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил)циклобутил] - 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-[1-(3-фенилпропил)циклобутил]- 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6-(1-бензилциклопропил)- 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил) циклопропил)-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-[1-(3-фенилпропил) циклопропил)-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-(1-бензилциклолбутил)- 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил) циклобутил] -2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6-[1-(3- фенилпропил)циклобутил]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-(1-бензилциклопентил)- 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил) циклопентил)-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-[1-(3- фенилпропил)цикло-пентил)-2Н-пиран-2-он,
6-(1,1-диметил-3-фенилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н- пиран-2-он,
6-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(1-метил-1- фенилэтил)-2Н-пиран-2-он,
6-(1,1-диэтил-3-фенилпропил)-4-окси-3- [(2-изопропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он,
6-(1-бензил-1-этилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н- пиран-2-он,
6-(1-этил-1-фенилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2Н- пиран-2-он,
6-[4-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)метокси]фенил]-4-окси-3- [(2-фенил-этил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилсульфинил)фенил]-2Н-пиран-2-он,
6-(3,5-диметилфенил)-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-(3-феноксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-[3-метокси-4-(фенилметокси)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-оксо-2-фенилэтил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-феноксиэтил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
(Е)-4-окси-6-фенил-3-[(3-фенил-2-пропенил)тио]-2Н-пиран-2-он,
сложный эфир 2-оксо-6-фенил-3-[(фенилметил)тио] -2Н-пиран-4-ил-3- метил-бутановой кислоты,
6-(3,4-дихлорфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
6-(3-хлорфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
сложный эфир 2-оксо-6-фенил-3-[(фенилметил)тио] -2Н-пиран-4-ил- пропановой кислоты,
4-окси-6-(3-метилфенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-(3-оксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-(2-фенилэтил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилметокси)фенил]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-6-[4-(2-фенилэтокси)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-6-[3-(2-фенилэтокси)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-(2-оксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-(3-метоксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
6-(3-хлорфенил)-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-(4-метокси-3-метилфенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
6-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[3-(фенилметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[[2-(4-метоксифенил)этил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
3-[(циклогексилметил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[3-(трифторметил)фенил]- 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2Н- пиран-2-он,
6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]- 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[3-метил-4-(3-пиридинилметокси) фенил]-2Н-пиран-2-он,
[4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6-ил] фенокси] уксусная кислота,
сложный этиловый эфир [4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] - 2Н-пиран-6-ил]фенокси]уксусной кислоты,
4-окси-6-(4-феноксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(2-пиридинилметокси)фенил]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(3-пиридинилметокси)фенил]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-6-[4-(2- метоксифенил)метокси] фенил] -3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилтио)фенил]-2Н-пиран-2-он,
6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
6-(3,5-диметилфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-(2-нафталенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
6-(2-хлорфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-[2-(3-метилбутил)фенил]-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
6-(3,5-диметилфенил)-4-(оксиметил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
[4-[4-окси-5-(оксиметил)-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6-ил] - фенокси]уксусная кислота,
4-окси-6-[(4-метоксифенил)метил] -3-[[1- (фенилметил)бутил] тио]-2Н-пиран-2-он,
[[5-[2-оксо-4-окси-3-[(3- метил-1-фенилбутил)тио]-2Н-пиран-6-ил]-2-пиридинил]окси]уксусная кислота,
[[4-[4-окси-2-оксо-3-[(фенилметил)тио] -2Н-пиран-6- ил]циклогексил]окси] уксусная кислота,
6-[4-(цикогексилметокси)фенил] -4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] - 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилсульфонил)фенил]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(бензоилокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилсульфинил)фенил]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-(4-пиридинил)-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-(3-феноксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-[3-метокси-4-(фенилметокси)фенил] -3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он,
6-(3,5-диметилфенил)-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[[(3-метоксифенил)метил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-фенил-[[[3-(фенилметокси)фенил]метил]тио]-2Н-пиран-2-он,
3-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[[(2-метоксифенил)метил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[[(2-метилфенил)метил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[[(3-метилфенил)метил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[[(4-метилфенил)метил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
6-[1,11-бифенил]-3-ил-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[[(4-метоксифенил)метил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
сложный этиловый эфир [4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] - 2Н-пиран-6-ил]-2-метилфенокси]уксусной кислоты,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(4-пиридинилметокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он,
[4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6-ил] -2- метилфенокси] -уксусная кислота,
4-окси-6-(4-окси-3,5-диметилфенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-6-фенил-3-[[[3-(2-фенилэтокси)фенил]метил]тио]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-6-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-6-[4-(2-фенилэтил)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилметил)тио]-6-[3-(трифторметокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он,
3-[(циклогексилметил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[3-метил-4-(3-пиридинилметокси) фенил]-2Н-пиран-2-он,
6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-окси-3- [(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(2,3,4-триметоксифенил)-2Н- пиран-2-он,
N-[4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6-ил] фенил] бензолсульфонамид,
6-[4-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)метокси] фенил] -4-окси-3- [(2-фенил-этил)тио]-2Н-пиран-2-он,
сложный метиловый эфир 2-[[(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3- ил)тио]-метил]-бензойной кислоты,
сложный метиловый эфир 2-[[4-(4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-6-ил]фенокси]метил]бензойной кислоты,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(1Н-тетразол-5-илметокси) фенил]-2Н-пиран-2-он,
4-окси-6-[3-метил-4-(2-пиридинилметокси)фенил] -3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-2-он,
сложный метиловый эфир 4-[[4-окси-2-оксо-3-[(2- фенилэтил)тио]-2Н-пиран-6-ил]фенокси]метил-бензойной кислоты,
сложный метиловый эфир 3-[[4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-6-ил]фенокси]метил]бензойной кислоты,
6-[4-[(3,4-дихлорфенил)метокси] фенил]-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он,
сложный метиловый эфир 3-[[(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3- ил)тио]-метил]бензойной кислоты,
сложный метиловый эфир 4-[[(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил) тио]-метил]бензойной кислоты,
6-[3,5-бис(трифторметил)фенил] -4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он,
[4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6- ил] фенокси] ацетонитрил,
6-фенил-4-окси-3-[(циклопропилметил)тио]-2Н-пиран-2-он,
6-(3-хлорфенил)-4-окси-3-[(4-фенилбутил)тио]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-окси-2-фенилэтил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3-пиридинил)-2Н-пиран-2-он,
6-(2,6-диметил-4-пиридинил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он,
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3-тиенил)-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-фенокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-(2-изопропил-фенокси)-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] - 2Н-пиран-2-он,
4-окси-3-(2-изопропил-фенокси)-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
3-(2-трет.бутил-фенокси)-4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он,
3-(2-трет. бутил-5-метил-фенокси)-4-окси-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он,
6-(1-бензилпропил)-4-окси-3-(2-изопропилфенокси)-2Н-пиран-2-он,
6-(1-бензилпропил)-3-(2-трет.бутилфенокси)-4-окси-2Н-пиран-2-он,
3-бензилокси-4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он,
сложный метиловый эфир 2-[4-окси-2-оксо-6-[4-(пиридин-3-илметокси)- фенил]-2Н-пиран-3-илоксиметил]бензойной кислоты,
сложный этиловый эфир 2-[[[6-(1-бензилпропил)-4-окси-2-оксо-2Н- пиран-3-ил]окси]метил]бензойной кислоты,
6-(1-бензилпропил)-4-окси-3-(1-фенилбутокси)-2Н-пиран-2-он,
3-[бис(2-нафталенилметил)амино]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он,
6-(1-бензилпропил)-3-(циклопропилфениламино)-4-окси-2Н-пиран-2-он,
N-[3-[[6-(1-бензилпропил)-4-окси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил] циклопропил- амино]фенил]бензолсульфонамид,
3-[циклопропилфениламино]-4-окси-6-(пиридин-3-илметокси)-2Н-пиран-2-он,
3-(бис-циклопентилметил-амино)-4-окси-6-(пиридин-3- илметокси)-2Н-пиран-2-он,
3-[циклопентилметил(циклопропилметил)амино] -4-окси-6-(пиридин-3- илметокси)-2Н-пиран-2-он,
6-[1-циклопропилметил-2-(тетрагидро- пиран-3-ил)этил]-3-(циклопропилфениламино)-4-окси-2Н-пиран-2-он
N-(1,1-диметилэтил)-N'-(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил)- N'-(фенилметил)мочевина,
циклопентилметил-[4-окси-2-оксо-6-[(пиридин- 3-илметокси)фенил] -2Н-пиран-3-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты,
циклопентилметил-[4-окси-2-оксо-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-3-ил]амид циклопентанкарбоновой кислоты,
N-циклопентилметил-N-[4-окси-2-оксо-6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-3-ил]циклопентансульфонамид.
Соединения согласно изобретению являются нетоксичными в концентрациях, равных или больше 100 мкм.
Некоторые соединения общей формулы (I) способны к образованию фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и/или фармацевтически приемлемых солей с основаниями.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I) включают соли с нетоксичными неорганическими кислотами, такими как, например, хлористоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, йодистово-дородная кислота, фтористоводородная кислота, фосфористая кислота и т.п., а также соли с нетоксичными органическими кислотами, такими как, например, алифатические моно- и дикарбоновые кислоты, замещенные фенилом алканкарбоновые кислоты, гидрокси-алканкарбоновые кислоты, алкандикарбоновые кислоты, ароматические кислоты, алифатические и ароматические сульфокислоты и т.д. Таким образом соли включают сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, нитрат, фосфат, вторичный фосфат, первичный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифторацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартрат, метансульфонат и т.п. Данным изобретением также охватываются соли с аминокислотой, такие как, например, аргинат и т.п., а также глюконат и галактуронат.
Кислотно-аддитивные соли основных соединений получают в результате взаимодействия свободного основания с достаточным количеством желаемой кислоты для получения соли стандартным приемом.
Фармацевтически приемлемые соли с основанием представляют собой соли с металлами или аминами, такими, как, например, щелочные металлы, или щелочноземельные металлы? или органические амины. В качестве металлов, пригодных для применения в качестве катионов, можно называть, например, натрий, калий, магний, кальций и т.п. В качестве подходящих аминов можно называть, например, N, N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метил-глюкамин, прокаин.
Соли кислотных соединений с основанием получают в результате взаимодействия свободной кислоты с достаточным количеством желаемого основания для получения соли стандартным приемом.
Некоторые соединения настоящего изобретения могут иметься как в несольватированных формах, так и в сольватированных формах, включая гидратированные формы. В общем сольватированные формы, включая гидратированные формы, проявляют такую же активность, что и несольватированные формы предлагаемых соединений. Поэтому они также охватываются настоящим изобретением.
Некоторые из предлагаемых соединений имеют один или несколько хиральных центров, каждый из которых может иметься в виде конфигурации R(D) или S(L). Настоящее изобретение включает все энантиомерные и эпимерные формы, а также их смеси.
Соединения данного изобретения можно применять в форме различного рода препаратов, пригодных для оральной или парентеральной аппликации. Предлагаемые соединения можно апплицировать путем инъекции, т.е. внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или внутрибрюшинно. Предлагаемые соединения также можно апплицировать путем ингаляции, например, через нос. Кроме того, предлагаемые соединения можно апплицировать трансдермально.
Фармацевтически приемлемые носители, используемые для изготовления фармацевтических композиций, содержащих предлагаемые соединения, могут быть либо в твердом, либо в жидком состоянии.
Твердыми препаратами являются, например, порошки, таблетки, пилюли, капсулы, суппозитории, диспергируемые гранулы. В качестве твердого носителя можно применять одно или несколько веществ, которые могут также выполнять функции разбавителя, вкусового вещества, связующего, консерванта, дезинтегрирующего таблетки вещества или вещества для заключения активного начала.
В случае порошка носитель представляет собой тонкоизмельченное вещество, имеющееся в виде смеси с тонкоизмельченным активным началом.
Для приготовления таблеток активное начало смешивают с подходящим носителем в пригодных соотношениях, после чего смесь прессуют с получением таблеток желаемых размеров и конфигураций.
Порошки и таблетки предпочтительно содержат от 5 или 10 приблизительно до 70% активного начала. Подходящими носителями являются, например, карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатина, трагакант, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия, низкоплавкий воск, масло какао и т.п. Под термином "препарат" понимаются также капсулы с размещенным в них активным началом, отдельно или в виде смеси с носителями, при этом материал, из которого выполнены капсулы, представляет собой носитель активного начала. Кроме того, под термином "препарат" также понимаются крахмальные капсулы и лепешки. Таблетки, порошки, капсулы, пилюли, крахмальные капсулы и лепешки представляют собой твердые препараты, пригодные для оральной дачи.
Суппозитории можно приготовлять за счет того, что низкоплавкий воск, такой как, например, смесь глицеридов жирных кислот или масло какао, сначала расплавляют и, размешивая, в получаемом расплаве гомогенно диспергируют активное начало. Получаемый гомогенный расплав вливают в формы подходящих размеров, где ему дают охлаждаться и отверждаться.
В качестве жидких препаратов можно назвать растворы, суспензии и эмульсии, например водные растворы или растворы воды и пропиленгликоля. Для парентеральной инъекции жидкие препараты представляют собой растворы в водном полиэтиленгликоле.
Пригодные для оральной аппликации водные растворы можно получать путем растворения активного начала в воде и добавления подходящих целевых добавок, таких как, например, красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, сгустители.
Пригодные для оральной аппликации водные суспензии можно получать путем диспергирования тонкоизмельченного активного начала в воде в присутствии вязкого вещества, такого как, например, естественные или синтетические смолы, резины, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и другие широко известные суспендирующие агенты.
В объем изобретения также входят твердые препараты, которые предназначены для переведения в жидкие препараты непосредственно перед оральной аппликацией. Такие жидкости представляют собой растворы, суспензии и эмульсии. Кроме активного начала эти препараты могут также содержать красители, вкусовые вещества, стабилизаторы, буферы, естественные или синтетические подслащивающие вещества, диспергаторы, сгустители, способствующие солюбилизации агенты и т.п.
Фармацевтическая композиция предпочтительно выпускается в виде препарата, включающего дозировочные единицы, каждая из которых содержит соответствующее количество активного начала. Дозировочная единица может представлять собой упакованный препарат, причем упаковка содержит подходящее количество препарата, например упакованные таблетки, упакованные капсулы, порошки в оболочках или ампулах. Дозировочной единицей могут также являться капсула или таблетка как таковые или же упакованное подходящее количество таблеток или капсул.
Количество активного начала в дозировочной единице может колебаться в пределах 0,1 - 100 мг, предпочтительно 0,5- 100 мг, в зависимости от конкретного назначения и от эффективности активного начала. Кроме того, препарат может содержать еще другие совместимые терапевтические агенты.
При применении в качестве антагониста ретровирусной протеазы, активного начала для лечения вызванных ретровирусом, в том числе ВИЧ-инфекций, или в качестве активного начала для лечения заболеваний вследствие СПИДа соединения по предлагаемому способу лечения сначала дают в дозах примерно 0,01 - 100 мг/кг в сутки. Предпочтительная суточная доза активного начала составляет примерно 0,01 - 10 мг/кг. Однако от указанных доз можно отклоняться в зависимости от состояния пациента, серьезности заболевания и апплицируемого соединения. Специалист в данной области может определять подходящую дозировку в каждом конкретном случае.
Обычно поступают так, что в начале лечения дают маленькие дозы предлагаемых соединений, которые меньше оптимальной дозы. Затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального терапевтического эффекта. При необходимости общая суточная доза может разделяться и порциями даваться в течение дня.
Новые производные пирона общей формулы (I) можно получать известными методами, например следующими методами.
Метод А:
Пример: Синтез путем взаимодействия простых силилэноловых эфиров с 2-замещенными сложными эфирами пропандикарбоновой кислоты
1. Получение простых триметилсилилэноловых эфиров
К раствору 10 ммоль (1 эквивалент) соответствующего кетона в 100 мл сухого тетрагидрофурана при температуре 78oC добавляют 11 ммоль (1,1 эквивалента) гексаметилдисилазида лития. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре -78oC, а в течение еще 0,5 часов - при температуре -35oC . При температуре -78oC прикапывают триметилхлорсилан, а получаемую при этом смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре -78oC, а в течение еще 0,5 часов - при температуре 0oC. Реакцию прекращают добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве 300 мл. Этилацетатную фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Этилацетатный раствор сгущают под пониженным давлением, а выделенное при этом вещество сушат в вакууме в течение 1 часа и используют без очистки.
2. Конденсация простых триметилсилилэноловых эфиров со сложными диалкиловыми эфирами 2-замещенной пропандикарбоновой кислоты
11 ммоль (1,1 эквивалента) сырого простого триметилсилилэнолового эфира, полученного вышеописанным образом, объединяют с 10 ммоль (1,0 эквивалент) сложного диалкилового эфира 2-замещенной пропандикарбоновой кислоты, и получаемую смесь в течение ночи нагревают при температуре 150oC, при этом через реакционную смесь непрерывно подают газообразный азот. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и продукт очищают путем хроматографии на силикагеле. Путем элюации смесью этилацетата и гексанов с содержанием этилацетата, равным 10 - 15%, удаляют непрореагировавшееся исходное вещество и другие примеси, а путем элюации смесью этилацетата, метиленхлорида и гексанов с содержанием этилацетата, равным 30 - 50%, и метиленхлорида - 5%, осуществляют дальнейшую очистку с получением целевого пирона. При этом выход может колебаться в пределах от 20 до 75%. Данный метод поясняется реакционной схемой А (см. в конце описания).
Метод Б:
Пример: Сульфенилирование 6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она
1. Получение 6-арил-4-окси-2-пирона
20 ммоль (1 эквивалент) простого триметилсилилэнолового эфира, полученного аналогичным методу А образом (или имеющегося в виде торгового продукта), подают в безводный этиловый эфир и охлаждают до температуры -78oC - -40oC. К смеси прикапывают 30 - 40 ммоль (1,5-2 экв.) малонилдихлорида. Реакционную смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и в течение ночи перемешивают при комнатной температуре. Получаемое твердое вещество фильтруют и промывают безводным диэтиловым эфиром.
2. Сульфенилирование 6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она
1,62 ммоль (1 экв.) 6-арил-4-окси-2-пирона, полученного вышеописанным образом, растворяют в этаноле. В раствор посдледовательно подают 1,72 мл (1,04 экв. ) 1-н. гидроокиси натрия или 2 эквивалента триэтиламина, и 1,72 ммоль (1,04 экв. ) соответствующего тиолсульфоната. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Растворители упаривают, реакционную смесь подкисляют 1-н. соляной кислотой и продукт экстрагируют этилацетатом. После упаривания растворителей сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле с размером частиц 230 - 400 меш с применением в качестве элюента смеси этилацетата и гексанов с содержанием этилацетата, равным 30 - 50%, с получением целевого продукта. При этом выход может колебаться в пределах от 40 до 80%.
Данный метод поясняется следующей реакционной схемой Б (см. в конце описания).
Метод В:
Пример: Получение (6-арил-4-окси-2-оксо-2Н-пиран-3- ил)арилтиометана
В 2,16 ммоль (1 экв.) 6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она в 10 мл этанола подают 2,37 ммоль (1,1 экв.) соответствующего альдегида, 5,62 ммоль (2,6 экв.) соответствующего тиола, 0,50 мл пиперидина и 0,50 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь держат при температуре 80oC в течение 24 часов. Этанол упаривают, остаток подкисляют 1-н. соляной кислотой, очищают путем хроматографии на силикагеле с размерами частиц 230 - 400 меш и получают целевой продукт. При этом выход может колебаться в пределах от 35 до 60%.
Данный метод поясняется следующей реакционной схемой В (см. в конце описания).
Метод Г:
Пример: Получение 6-арил-3-алкиламино-4-окси-2Н-пиран-2-она
1.6-арил-4-окси-3-нитро-2Н-пиран-2-он
В суспензию 2,65 ммоль 6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она в 2,77 мл уксусной кислоты при комнатной температуре подают 0,222 мл дымящей азотной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут, охлаждают до температуры 0oC и продукт фильтруют. Продукт очищают путем перекристаллизации из кипящей уксусной кислоты.1H-ЯМР (250 МГц, d-трифторацетат): δ = 7,02 (с, 1 Н), 7,65 (с, 3 Н), 7,99 (м, 2H)
2.3-амино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-он
К суспензии 10,5 ммоль (1 экв.) 6-арил-4-окси-3-нитро-2Н-пиран-2-она в 15 мл уксусной кислоты и 7,34 мл концентрированной соляной кислоты добавляют 20,6 ммоль (1,96 экв.) ворсистого олова. Получаемую смесь нагревают с обратным холодильником, при этом получают гомогенную смесь. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 7 минут, после чего ее охлаждают на ледяной бане. Добавляют концентрированную соляную кислоту, при этом осаждается 3-амино-6- арил-4-окси-2Н-пиран-2-он в виде гидрохлорида, который собирают и сушат. 1H-ЯМР (250 МГц, D2O): δ = 6,74 (с, 1 Н), 7,53 (м, 3 Н), 7,84 (м, 2 Н).
3,3-алкиламино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-он
В раствор 2 ммоль (1 экв.) 3-амино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она в виде гидрохлорида в 20 мл диметилформамида с содержанием уксусной кислоты, равным 1%, последовательно подают 2,1- 4,2 ммоль (1,05 - 2,1 экв.) альдегида и 2,1 - 4,2 ммоль (1,05 - 2,1 экв.) цианоборгидрида натрия.
Реакционную смесь перемешивают в течение 5 минут, затем смешивают с водой и сгущают в вакууме. Масляный остаток разбавляют 100 мл этилацетата, последовательно промывают водой и насыщенным хлоридом натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворители упаривают в вакууме и сырой продукт очищают либо путем колоночной хроматографии на силикагеле с размерами частиц 230 - 400 меш, либо путем перекристаллизации с получением целевого продукта.
Данный метод поясняется следующей реакционной схемой Г (см. в конце описания).
Метод Д.
Пример: Получение 3-ациламино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она
В раствор 0,84 ммоль (1,0 экв.) 3-амино-6-арил-4-окси-2Н-пиран-2-она в виде гидрохлорида в 10 мл тетрагидрофурана подают 0,92 ммоль (1,1 экв.) 60%-ного гидрида натрия. Перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре. В другой колбе в 1,67 ммоль (2 экв.) соответствующей карбоновой кислоты в 20 мл тетрагидрофурана при температуре -20 С последовательно подают 0,92 ммоль (1,1 экв.) N-метилморфолина и 0,92 ммоль (1,1 экв.) 1-(3-диметиламинопропил)- 3-этилкарбодиимида в виде гидрохлорида. Реакционную смесь перемешивают при температуре -20oC в течение 1 часа. Получаемый при этом раствор подают в вышеуказанный 3-амино-6-арил-4-окси-2Н- пиран-2-он, после чего добавляют еще 0,918 ммоль (1,1 экв.) N- метилморфолина. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют рассол и разбавляют этилацетатом. Органический слой последовательно промывают 1-н. соляной кислотой, водой и насыщенным хлоридом натрия, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворители упаривают в вакууме, а сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с размерами частиц 230 - 400 меш с получением целевого продукта.
Данный метод поясняется следующей реакционной схемой Д (см. в конце описания).
Метод Д можно также проводить следующим образом.
Вариант 1
В суспензию 0,83 ммоль (1,0 экв.) 3-амино-6-арил-4-окси-2Н- пиран-2-она в виде моногидрохлорида в 8 мл метиленхлорида последовательно подают 3,3 ммоль (4,0 экв. ) триэтиламина, каталитическое количество (0,08 ммоль, 0,1 экв. ) 4- диметиламинопиридина и 0,92 ммоль (1,1 экв.) соответствующего хлорангидрида кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов. К смеси добавляют 1-н. хлористоводородную кислоту, после чего реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом. Органическую фазу промывают водой и насыщенным хлоридом натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворители упаривают в вакууме и сырой продукт перекристаллизуют из кипящей уксусной кислоты.
Вариант 2
В раствор 0,63 ммоль (1,0 экв.) 3-амино-6-арил-4-окси-2Н- пиран-2-она в виде моногидрохлорида в 6 мл тетрагидрофурана при температуре 0oC подают 0,69 ммоль (1,1 экв.) 60%-ного гидрида натрия. Получаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. В реакционную смесь подают 0,69 ммоль (1,1 экв.) соответствующего хлорангидрида кислоты. Реакционную смесь в течение 1 часа нагревают до температуры 50oC, а в течение ночи держат ее при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 1-н. хлористоводородную кислоту и разбавляют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным хлоридом натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворители упаривают в вакууме и сырой продукт перекристаллизуют из кипящего нитрометана с получением чистого продукта.
Метод E:
Пример: Получение сложного 4-ацилокси-эфира 4-окси- 3-арилтио-6- арил-2Н-пиран-2-она или же 4-ацилокси-эфира 4-окси-3- арилалкилтио-6-арил-2Н-пиран-2-она
3 ммоль (1 экв.) 4-окси-3-арилтио-6-арил-2Н-пиран-2-она или же 4-окси-3-арилалкилтио-6-арил-2Н-пиран-2-она растворяют в 20 мл тетрагидрофурана и охлаждают до температуры 0oC. В получаемую смесь медленно подают 3,3 ммоль (1,1 экв.) гидрида натрия и поучаемую смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. Прикапывают 6 ммоль (2 экв.) соответствующего хлорангидрида кислоты и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют насыщенный раствор хлорида натрия и разбавляют этилацетатом, взятым в количестве 100 мл. Объединенную органическую фазу промывают раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворители упаривают и сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с размерами частиц 230 - 400 меш с применением в качестве элюента смеси этилацетата и гексана в соотношении 1:9. При этом получают сложный энольный эфир. При этом выход может колебаться в пределах от 70 до 85%.
Данный метод поясняется следующей реакционной схемой Е (см. в конце описания).
Получение производных пирона общей формулы (I) иллюстрируется следующими примерами, в которых используют следующие условные сокращения:
ДМСО = диметилсульфоксид
ТГФ = тетрагидрофуран
ЯМР = ядерно-магнитный резонанс
УИ = ударная ионизация
ИК = инфракрасный спектр
МС = масс-спектр
Пример 1
6-(3-хлорфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он
По методу А раствор 1,50 г (11,6 ммоль) 3'-хлорацетофенона в 10,0 мл тетрагидрофурана охлаждают до 78oC в атмосфере азота и обрабатывают 1,0 М раствором 12,5 мл (12,5 ммоль) гексаметилдисилазида лития в тетрагидрофуране. Раствор нагревают до 0oC, перемешивают в течение 15 минут и обрабатывают 1,47 мл (11,6 ммоль) триметилсилилхлорида.
Реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, после чего ее подают в смесь 50 мл простого диэтилового эфира и 20 мл насыщенного водного бикарбоната натрия. Слои разделяют и органический слой промывают смесью рассола и 20 мл насыщенного бикарбоната натрия в соотношении 1:1. Эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получаемый силилэноловый эфир подают в колбу, содержащую 1,63 г (5,80 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(тиобензил)пропан- 1,3-дикарбоновой кислоты. Смесь нагревают до 160oC в течение 16 часов, после чего ей дают охладиться до комнатной температуры. Затем смесь разбавляют 20 мл простого диэтилового эфира и три раза экстрагируют насыщенным карбонатом натрия, взятым в количестве по 20 мл. Водный слой подкисляют концентрированной соляной кислотой до достижения pH 0 и три раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 100 мл. Органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Остаток очищают хроматографией на двуокиси кремния с размерами частиц 230 - 400 меш с применением в качестве элюента 100% дихлорметана и смеси дихлорметана с 1% метанола. Получают 0,436 г целевого соединения (Т.пл. 136 - 137oC) в виде твердого продукта, рекристаллизованного из смеси ацетона и гексана.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,950 (шир.с,1Н), 7,814 (с,1Н), 7,761 (д, 1Н, J = 7,5 Гц), 7,616 - 7,534 (м,2Н), 7,271 - 7,185 (м, 5Н), 6,811 (с, 1Н), 4,023 (с,2Н).
Пример 2
6-(2-хлорфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он
0,210 г целевого соединения (Т.пл. 99 - 101oC ) получают по методу А с применением 1,50 мл (11,6 ммоль) 2'- хлорацетофенона, 6,80 мл (12,7 ммоль) 1,87 М гексаметилдисилазида калия, 1,47 мл (11,6 ммоль) триметилсилилхлорида, 10,0 мл тетрагидрофурана и 1,3 r (4,63 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(тиобензил)пропан-1,3-дикарбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 12,153 (шир.с, 1Н), 7,639 (т, 2Н, J= 9 Гц), 7,572 - 7,477 (м, 2Н), 7,276 - 7,206 (м, 5Н), 6,558 (с, 1Н), 4,029 (с, 2Н).
Пример 3
6-(3,4-дихлорфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он
0,201 г целевого соединения (Т.пл. 185 - 186oС) получают по методу А с применением 1,5 г (7,9 ммоль) 3',4'- дихлорацетофенона, 8,7 мл (8,69 ммоль) 1,0 М гексаметилдисилазида лития, 1,0 мл (7,9 ммоль) триметилсилилхлорида, 10,0 мл тетрагидрофурана и 0,89 г (3,2 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(тиобензил)пропан-1,3-дикарбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ= 12,000 (шир.с, 1Н), 8,018(с, 1Н), 7,784 (с, 2Н), 7,265 - 7,179 (м, 5Н), 6,839 (с, 1Н), 4,017 (с, 2Н).
Пример 4
4-окси-6-(3-метоксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он
0,400 г целевого соединения (Т.пл. 146 - 147oС) получают по методу А с применением 1,5 мл (10,9 ммоль) 3'- метоксиацетофенона, 6,41 мл (12,0 ммоль) гексаметилдисилазида калия, 1,38 мл (10,9 ммоль) триметилсилилхлорида, 10,0 мл тетрагидрофурана и 1,23 г (4,36 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(тиобензил)пропан-1,3- дикарбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ= 11,880 (шир.с, 1 Н), 7,445 (т, 1 Н, J = 8 Гц), 7,370 (д, 1Н, J = 8 Гц), 7,286 - 7,094 (м, 6 Н), 7,109 (м, 1 Н), 6,770 (с, 1 Н), 4,020 (с, 2Н), 3,831 (с, 3Н).
Пример 5
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3,4,5-триметоксифенил)-2Н- пиран-2-он
0,385 г целевого соединения (Т.пл. 156 - 157oC) получают по методу А с применением 2,0 г (9,5 ммоль) 3',4',5'-триметоксиацетофенона, 5,6 мл (10,45 ммоль) гексаметилдисилазида калия, 1,2 мл (9,5 ммоль) триметилсилилхлорида, 15 мл тетрагидрофурана и 1,07 г (3,80 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(тиобензил)пропан-1,3-дикарбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,778 (шир.с, 1 Н), 7,265 -7,181 (м, 5Н), 7,054 (с, 2Н), 6,792 (с, 1Н), 3,997 (с, 2Н), 3,861 (с, 6Н), 3,727 (с, 3Н).
Пример 6
6-(3-хлорфенил)-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он
0,138 г целевого соединения (Т.пл. 125 - 127oC) получают по методу Б с применением 0,250 г (1,10 ммоль) 6-(3-хлорфенил)-4- окси-2Н-пиран-2-она, 0,43 г (1,46 ммоль) сложного фенэтилового эфира п-толуолтиосульфокислоты, 0,35 мл (2,5 ммоль) триэтиламина и 5,0 мл этанола.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 7,838 (т, 1Н, J=1,5 Гц), 7,710 (д, 1Н, J=8 Гц), 7,530 (шир.с, 1Н), 7,475 - 7,392 (м, 2Н), 7,308 - 7,260 (м, 2Н), 7,207 - 7,171 (м, 3Н), 6,604 (с, 1H), 3,125 (т, 2Н, J = 7 Гц), 2,897 (т, 2Н, J= 7Гц).
Пример 7
6-(4-хлорфенил)-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он
0,242 г целевого соединения (Т.пл. 161 - 163oC) получают по методу Б с применением 0,250 г (1,12 ммоль) 6-(4-хлорфенил)-4- окси-2Н-пиран-2-она, 0,390 г (1,35 ммоль) сложного фенэтилового п-толуолтиосульфокислоты, 0,31 мл (2,24 ммоль) триэтиламина и 10,0 мл этанола.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМCO-d6): δ = 12,085 (шир.с, 1Н), 7,827 (д, 2Н, J=9 Гц), 7,605 (д, 2Н, J = 9 Гц), 7,259 - 7,142 (м, 5Н), 6,830 (с, 1Н), 3,017 (т, 2H, J = 7,5 Гц), 2,785 (т, 2H, J = 7,5 Гц).
Пример 8
4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)]тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,00 г (5,19 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 0,977 г (3,46 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио] - пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 155-160oC.
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 4,00 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 7,23 (м, 5Н), 7,53 (м, 3Н), 7,78 (м, 2Н).
Пример 9
4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)амино]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Г с использованием 0,500 г (2,08 ммоль) гидрохлорида 3-амино-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 1%-ной уксусной кислоты в 20 мл диметилформамида, 0,233 мл (2,29 ммоль) бензальдегида и 0,144 г (2,29 ммоль) цианоборгидрида натрия. Т.пл. 205oC (разл.).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 4,37 (с, 2 Н), 6,56 (с, 1Н), 7,27 (м, 5Н), 7,45 (м, 3Н), 7,67 (м, 2Н).
Пример 10
N-(1,1-диметилэтил)-N'-(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н- пиран-3-ил)-N''-(фенилметил)мочевина
К суспензии 0,153 ммоль моногидрохлорида 4-окси-6-фенил-3- (фенилметил)-амино-2Н-пиран-2-она в 10 мл этилацетата добавляют 2,0 мл N-метилморфолина и 2,0 мл трет.бутилизоцианата. Реакционную смесь перемешивают в течение 2,5 часов и разбавляют этилацетатом. Органический слой промывают 5%-ной лимонной кислотой и насыщенным хлористым натрием и сушат над безводным сульфатом магния. После упаривания растворителей в вакууме сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с размерами частиц 230 - 400 меш с применением в качестве элюента дихлорметана с 5% метанола.
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,24 (с, 9Н), 4,47 (дд, 2Н), 5,45 (шир.с, 1Н), 7,23 (м, 5Н), 7,51 (м, 3Н), 7,75 (м, 2Н).
Пример 11
4-окси-3-[(2-нафталенилметил)тио]-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 0,475 r (2,46 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 0,500 г (1,64 ммоль) сложного диметилового эфира [(2-нафталенилметил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. > 250oC (разл.).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДMCO-d6): δ = 4,06 (с, 2Н), 6,47 (с, 1Н), 7,46 (м, 6Н), 7,78 (м, 6Н).
Пример 12
4-окси-3-[(2-нафталенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,33 г (6,90 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 2,00 r (6,29 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-нафталенил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 246oC (разл.).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 6,95 (с 1), 7,38 (м, 3Н), 7,56 (м, 4Н), 7,85 (м, 5Н).
Пример 13
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(2,4,6-триметилфенил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,86 г (11,5 ммоль) 2',4',6'- триметилацетофенона, 2,11 r (12,65 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 1,60 мл (12,65 ммоль) хлортриметилсилана, 127 мл тетрагидрофурана и 2,95 г (10,4 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 134 - 136oC.
1Н-ЯМР (250 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,11 (с, 6Н), 2,26 (с, 3Н), 3,98 (с, 2Н), 6,03 (с, 1Н), 6,96 (с, 2Н), 7,25 (м, 5Н), 11,85 (шир.с,1Н).
Пример 14
4-окси-6-[4-[2-(4-морфолинил)этокси] фенил]-3- [(фенилметил)тио]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу A с применением 1,31 r (5,29 ммоль) 4'-[2-(4-морфолинил) этокси]ацетофенона, 0,972 r (5,81 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,738 мл (5,81 ммоль) хлортриметилсилана, 58 мл тетрагидрофурана и 1,35 г (4,80 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 207oC (разл.).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,54 (с, 2Н), 6,89 (м, 4Н), 2,83 (т, 2Н), 3,55 (м, 4Н), 3,96 (с, 2Н), 4,22 (т, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 7,08 (д, 2Н), 7,23 (м, 5Н), 7,73 (д, 2Н).
Пример 15
4-окси-6-(2-нафталенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу A с применением 1,97 г (11,6 ммоль) 2-ацетилнафталена, 2,13 г (12,76 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 1,61 мл (12,76 ммоль) хлортриметилсилана, 127 мл тетрагидрофурана и 2,90г (10,5 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)- тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 203oC (разл.).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДMCO-d6): δ = 4,04 (с, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,23 (м, 5 Н), 7,61 (м, 2Н), 7,84 (д, 2Н), 8,05 (м, 3Н), 8,43 (с, 1Н), 11,95 (шир.с, 1Н).
Пример 16
4-окси-6-фенил-3-[(фенилтио)метил]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,175 г (5,80 ммоль) параформальдегида, 1,40 мл (13,8 ммоль) тиофенола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т.пл. 211oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,98 (с, 2 Н), 6,73 (с, 1Н), 7,17 (м, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,37 (м, 2Н), 7,54 (м, 3Н), 7,77 (м, 2Н), 12,05 (шир.с, 1Н).
Пример 17
4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу A с применением 0,722 г (5,31 ммоль) 4'-оксиацетофенона, 1,95 г (11,6 ммоль) бис(триметилсилил)-амида лития, 1,48 мл (11,6 ммоль) хлортриметилсилана, 116 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 204oC (разл.).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ' = 3,96 (с, 2Н), 6,55 (с, 1Н), 6,88 (д, 2Н), 7,39 (м, 5Н), 7,63 (д, 2Н), 10,28 (с, 1Н), 11,75 (шир.с, 1Н).
Пример 18
4-окси-6-(4-метоксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 0,797 г (5,31 ммоль) 4'-метоксиацетофенона, 0,977 r (5,84 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,741 мл (5,84 ммоль) хлортриметилсилана, 58 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенил-метил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 187oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 3,83 (с, 3Н), 3,98 (с, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 7,22 (м, 5Н), 7,73 (м, 2Н), 11,76 (шир.с, 1Н).
Пример 19
4-окси-6-(4-метилфенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 0,712 r (5,31 ммоль) 4'-метилацетофенона, 0,977 r (5,84 ммоль) бис(триметилсилил)-амида лития, 0,741 мл (5,84 ммоль) хлортриметилсилана, 58 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 205oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,37 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 7,26 (м, 7Н), 7,68 (м, 2Н), 11,83 (шир.с,1Н).
Пример 20
3-[бис(фенилметил)амино]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран- 2-он
Целевое соединение получают по методу Г с применением 0,150 г (0,626 ммоль) гидрохлорида 3-амино-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 1%-ной уксусной кислоты в 7 мл диметилформамида, 0,133 мл (1,33 ммоль) бензальдегида и 0,083 мл (1,31 ммоль) цианоборгидрида натрия. Т.пл. 130-135oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 4,26 (с, 4 Н), 6,44 (с, 1Н), 7,24 (м, 6Н), 7,44 (м, 7Н), 7,69 (м, 2Н).
Пример 21
4-окси-6-фенил-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 0,500 г (2,65 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл этанола, 2,65 мл 1-н. гидроокиси натрия и 0,770 г (2,65 ммоль) сложного 2-фенилэтилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т.пл. 121 - 124oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,78 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 7,24 (м, 5Н), 7,54 (м, 3Н), 7,80 (м, 2Н).
Пример 22
4-окси-6-фенил-3-[(3-фенилпропил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 0,922 г (4,83 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,00 г (3,22 ммоль) сложного диэтилового эфира [(3-фенилпропил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 114-116oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 1,74 (м, 2H), 2,71 (м, 4H), 6,82 (м, 1H), 7,16 (м, 3H), 7,25 (м, 2H), 7,54 (м, 3H), 7,81 (м, 2H), 11,95 (шир.с, 1H).
Пример 23
4-окси-3-[(2-феноксиэтил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с использованием 0,500 г (2,65 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл этанола, 2,65 мл (2,65 ммоль) 1-н. гидроокиси натрия, 0,816 r (2,65 ммоль) сложного 2-феноксиэтилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т.пл. 146- 149oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,12 (т, 2Н), 4,11 (т, 2H), 6,81 (с, 1H), 6,88 (м, 3Н), 7,24 (м, 2Н), 7,54 (м, 3Н), 7,81 (м, 2Н), 12,04 (шир.с, 1H).
Пример 24
4-окси-6-(2-метилфенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 0,712 r (5,31 ммоль) 2'-метилацетофенона, 0,977 r (5,84 ммоль) бис(триметилсилил)-амида лития, 0,741 мл (5,84 ммоль) хлортриметилсилана, 58 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)-тио]пропандикарбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,34 (с, 3Н), 4,01 (с, 2Н), 6,32 (с, 1Н), 7,32 (м, 9Н).
Пример 25
4-окси-6-(2-фенилэтил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 0,786 г (5,31 ммоль) 4-фенэтилацетофенона, 0,977 г (5,84 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,741 мл (5,84 ммоль) хлортриметилсилана, 58 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)-тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 164 - 166oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,75 (т, 3Н), 2,85 (т, 2Н), 3,92 (с, 2Н), 5,92 (с, 1Н), 7,23 (м, 9Н), 11,69 (шир.с, 1Н).
Пример 26
4-окси-6-(3-оксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 0,722 г (5,31 ммоль) 3'-оксиацетофенона, 1,95 г (11,6 ммоль) бис(триметилсилил)-амида лития, 1,48 мл (11,6 ммоль) хлортриметилсилана, 116 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)-тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 185oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 4,00 (с, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 7,21 (м, 7Н), 7,32 (м, 1Н).
Пример 27
4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 0,688 г (5,06 ммоль) 4'-оксиацетофенона, 1,84 г (11,1 ммоль) бис(триметилсилил)- амида лития, 1,41 мл (11,1 ммоль) хлортриметилсилана, 111 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,78 (т, 2 Н), 2,95 (т, 2Н), 6,62 (с, 1Н), 6,89 (дд, 2Н), 7,21 (м, 5Н), 7,65 (д, 2Н), 10,22 (с, 1Н), 11,05 (шир.с, 1Н).
Пример 28
(Е)-4-окси-6-фенил-3-[3-(фенил-2-пропенил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 0,500 г (2,65 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл этанола, 2,65 мл 1-н. гидроокиси натрия и 0,808 г (2,65 ммоль) сложного 3- фенил-2-пропенилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т.пл. 133 - 136oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 3,57 (д, 2 Н), 6,24 (дт, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 7,24 (м, 5Н), 7,51 (м, 3Н), 7,78 (м, 2Н).
Пример 29
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилметокси)фенил]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,14 г (5,06 ммоль) 4'- бензилоксиацетофенона, 0,930 г (5,56 ммоль) бис(триметилсилил)- амида лития, 0,705 мл (5,56 ммоль) хлортриметилсилана, 57 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенил-этил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 139 - 142oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 2,77 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 7,26 (м, 7Н), 7,43 (м, 5Н), 7,76 (д, 2Н).
Пример 30
4-окси-6-[4-(2-фенилэтокси)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,21 г (5,06 ммоль) 4'-(2-фенилэтокси)ацетофенона, 0,930 г (5,56 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,705 мл (5,56 ммоль) хлортриметилсилана, 57 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенил-этил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 103 - 106oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,76 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 3,06 (т, 2Н), 4,27 (т, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 7,21 (м, 12Н), 7,73 (д, 2Н).
Пример 31
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(3-фенилпропокси)фенил]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,28 г (5,06 ммоль) 4'-(3-фенилпропокси)ацетофенона, 0,930 г (5,56 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,705 мл (5,56 ммоль) хлортриметилсилана, 57 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 139 - 142oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,04 (м, 2Н), 2,84 (м, 4Н), 2,98 (т, 2Н), 4,40 (т, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 7,18 (м, 12Н), 7,75 (д, 2Н), 11,86 (шир.с, 1Н).
Пример 32
4-окси-6-(2-оксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 0,722 r (5,31 ммоль) 2'-оксиацетофенона, 1,95 г (11,6 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 1,48 мл (11,6 ммоль) хлортриметилсилана, 116 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 189oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 4,01 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,25 (м, 7Н), 7,71 (д, 1Н), 10,75 (с, 1Н), 11,85 (шир.с, 1Н).
Пример 33
4-окси-6-[3-(2-фенилэтокси)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 0,336 г (1,40 ммоль) 3'-(2-фенилэтокси)ацетофенона, 0,257 г (1,54 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,195 мл (1,54 ммоль) хлортриметилсилана, 15 мл тетрагидрофурана и 0,417 г (1,40 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 104 - 106oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,75 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 6,79 (с, 1Н), 7,25 (м, 14Н), 11,95 (шир.с, 1Н).
Пример 34
(+/-)-4-окси-6-фенил-3-[фенил(фенилтио)метил]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Д с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,593 мл (5,84 ммоль) бензальдегида, 1,40 мл (13,8 ммоль) тиофенола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т.пл. > 220oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 5,80 (с, 1 Н), 6,70 (с, 1Н), 7,23 (м, 8Н), 7,54 (м, 4Н), 7,74 (м, 2Н).
Пример 35
4-окси-3-[[2-(2-метоксифенил)этил]тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 0,500 г (2,65 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл этанола, 2,65 мл 1-н.гидроокиси натрия, 0,856 г (2,65 ммоль) сложного 2-(2-метоксифенил)этилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т.пл. 114 - 115oC
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,74 (т, 2 Н), 2,94 (т, 2Н), 3,73 (с, 1Н), 6,85 (м, 3Н), 7,15 (м, 2Н), 7,54 (м, 3Н), 7,82 (м, 2Н).
Пример 36
4-окси-6-фенил-3-[(4-фенилбутил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 0,500 г (2,65 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл этанола, 2,65 мл 1-н. гидроокиси натрия, 0,851 г (2,65 ммоль) сложного 4- фенилбутилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т.пл. 103 - 105oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,47 (м, 2Н), 1,66 (м, 2H), 2,54 (т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 6,80 (с, 1Н), 7,17 (м, 5Н), 7,53 (м, 3Н), 7,81 (м, 2Н).
Пример 37
4-окси-3-[[2-(3-метоксифенил)этил]тио]-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 0,500 г (2,65 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл этанола, 2,65 мл 1-н.гидроокиси натрия, 0,856 г (2,65 ммоль) сложного 2- (3-метоксифенил)этилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т.пл. 112- 113oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,75 (т, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 3,34 (с, 3Н), 6,75 (с, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,80 (м, 2Н).
Пример 38
4-окси-3-[[2-(4-метоксифенил)этил]тио]-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 0,500 г (2,65 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл этанола, 2,65 мл 1-н. гидроокиси натрия, 0,856 г (2,65 ммоль) сложного 2- (4-метоксифенил)этилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т.пл. 144 - 145oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,71 (т, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 3,66 (с, 3Н), 6,77 (с, 1Н), 6,80 (д, 2Н), 7,12 (д, 2Н), 7,54 (м, 3Н), 7,80 (м, 2Н).
Пример 39
3-[[2-(3-хлорфенил)этил]тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 0,500 г (2,65 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл этанола, 2,65 мл 1-н. гидроокиси натрия, 0,868 г (2,65 ммоль) сложного 2- (2-хлорфенил)этилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т.пл. 133 - 134oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,79 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 6,77 (с, 1Н), 7,25 (м, 4H), 7,55 (м, 3Н), 7,81 (м, 2Н).
Пример 40
6-(2,6-диметилфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 0,785 г (5,31 ммоль) 2', 6'-диметилацетофенона, 0,977 г (5,84 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,741 мл (5,84 ммоль) хлортриметилсилана, 58 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенил-метил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 140 - 143oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,15 (с, 6Н), 3,99 (с, 2Н), 6,12 (с, 1Н), 7,22 (м, 8Н).
Пример 41
4-окси-6-[2-окси-3-метил-4-(фенилметокси)фенил] -3- [(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,29 г (5,06 ммоль) 4'-(бензилокси-2'- окси-3'-метилацетофенона), 2,11 г (12,6 ммоль) бис-(триметилсилил)амида лития, 1,60 мл (12,6 ммоль) хлортриметилсилана, 127 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 147 - 148oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,14 (с, 3Н), 2,77 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 5,29 (с, 1Н), 6,79 (д, 1Н), 7,30 (м, 13Н), 9,36 (с, 1Н), 11,85 (шир.с, 1Н).
Пример 42
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[3-(фенилметокси)фенил]-2Н-пиран- 2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,14 г (5,06 ммоль) 3'-бензилоксиацетофенона, 0,930 г (5,56 ммоль) бис (триметилсилил)-амида лития, 0,705 мл (5,56 ммоль) хлортриметилсилана, 57 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенил-этил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 126 - 127oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,78 (т, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 7,22 (м, 6Н), 7,41 (м, 7Н).
Пример 43
4-окси-6-[4-(2-нафталенилметокси)фенил] -3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,39 г (5,06 ммоль) 4'-(2- нафталенилметокси)ацетофенона, 0,930 г (5,56 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,705 мл (5,56 ммоль) хлортриметилсилана, 57 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 152 - 154oC .
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,77 (т, 2 Н), 2,98 (т, 2Н), 5,38 (с, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 7,21 (м, 7Н), 7,54 (м, 2Н), 7,60 (д, 1Н), 7,96 (м, 4Н).
Пример 44
6-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-окси-3- [(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 0,979 г (5,31 ммоль) 3'-хлор-4'-метоксиацетофенона, 0,977 г (5,84 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,741 мл (5,84 ммоль) хлортриметилсилана, 58 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенил-метил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т.пл. 171oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,93 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 7,32 (м, 6Н), 7,77 (д, 1Н), 7,83 (д, 1Н).
Пример 45
4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)сульфонил]-2Н-пиран- 2-он
Это соединение получают в результате окисления 310 мг (1 ммоль) 4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио] -2Н-пиран-2-она 1,99 г (3 ммоль) оксона при комнатной температуре в 10 мл метанола и 10 мл воды. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют 50 мл дихлорметана. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Растворители упаривают и остаток очищают путем тонкослойной хроматографии с получением твердого продукта.
Выход: 90 %. Т.пл. 152 - 153oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,34 (с, 1Н), 7,8 (м, 2Н), 7,5 (м, 3Н), 7,37 (м, 3Н), 7,27 (м, 2Н), 6,37 (с, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,75 (с, 1Н), 4,34 (кв, 2Н); ИК (KBr) 3421, 3059, 1726, 1698, 1628, 1559, 1497, 1230, 957, 770, 689 см-1; MC (УИ) m/e 343 (6,8), 327 (15,54), 278 (15,99), 219 (40,99), 91 (100).
Пример 46
4-окси-6-(3-метилфенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он
Это соединение получают в результате конденсации 1 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио]- пропандикарбоновой кислоты с 1,46 г (7,09 ммоль) соответствующего триметилсилил-энолового эфира 3'-метилацетофенона описанным в общем методе А образом.
Выход: 65 %. Т.пл. 137 - 138oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,9 (шир.с, 1Н), 7,6 (м, 2Н), 7,39 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,25 (д, 4Н), 7,2 (м, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 4,0 (с, 2Н), 2,38 (с, 3Н); ИК (KBr) 3030, 2585, 1617, 1536, 1402, 1100, 787, 696 см-1; МС (УИ) m/e 325 (65), 291 (2), 233 (4), 119 (9), 91 (100).
Пример 47
Сложный эфир 2-оксо-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]- 2Н-пиран-4-ил- пропионовой кислоты
Это соединение получают в результате обработки 310 мг (1 ммоль) натриевой соли 4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-она 222 мг (2,4 ммоль) пропионилхлорида описанным в методе Е образом. Выход: 72%.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,77 (м, 2Н), 7,51 (м, 3Н), 7,22 (м, 4Н), 7,17 (м, 1Н), 6,7 (с, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 2,19 (кв, 2Н), 0,96 (т, 3Н); ИК (KBr) 3438, 3027, 2923, 1772, 1731, 1617, 1528, 1494, 1453, 1323, 1153, 1087, 1045, 979, 873, 767, 702 см-1; МС (УИ) m/e 366 (4), 311 (79), 189 (26), 105 (20), 91 (100).
Пример 48
4-окси-6-[3-метил-4-(фенилметилокси)фенил]-3-[(2- фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он
Осуществляют конденсацию 1,06 г (3,6 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилэтил)тио] пропандикарбоновой кислоты с 2,24 г (7,2 ммоль) простого триметилсилил-энолового эфира 3'-метокси-4'- бензилоксиацетофенона описанным в методе А образом. Выход: 78%. Т.пл. 147 - 148oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,63 (м, 2Н), 7,11 - 7,53 (м, 11Н), 6,68 (с, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 2,98 (т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 2,27 (с, 3Н): ИК (KBr) 3432, 3030, 2922, 1717, 1626, 1503, 1408, 1262, 1140, 1024, 696 см-1; МС (УИ) m/e 445 (2,12), 3553,34, 309 (3,81), 189 (8,33), 156 (14,78), 137 (16,19), 105 (94,34), 91 (100);
рассчитано: С 72,95; Н 5,44:
найдено: С 72,25; Н 5,43.
Пример 49
4-окси-6-(4-окси-2-метилфенил)-3-[2- фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он
Это соединение получают в результате конденсации 1 г (3,38 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты с 2,94 r (10 ммоль) соответствующего простого триметилсилил- энолового эфира 4'-окси-2'-метилацетофенона описанным в методе А образом. Выход: 52%. Т.пл. 85 - 87oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 11,89 (шир.с, 1Н), 9,97 (с, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,23 (м, 5Н), 6,72 (с, 2Н), 6,33 (с, 1Н), 3,0 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,34 (с, ЗН); ИК (КВг) 3300, 2926, 1672, 1604, 1541, 1244, 1194, 1120, 698 см-1; МС (УИ) m/e 355 (36), 250 (27),105 (93), 91 (30), 85 (100);
рассчитано: С 67,78; Н 5,12;
найдено: С 67,53; Н 5,40.
Пример 50
4-окси-6-(4-метокси-3-метилфенил)-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он
Это соединение получают в результате конденсации 1 г сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио] пропандикарбоновой кислоты с соответствующим простым триметилсилил-эноловым эфиром 4'-метокси-3'-метил-ацетофенона описанным в методе А образом. Выход: 68%. Т.пл. 159 - 160oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 7,67 (дд, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,2 (м, 5Н), 6,8 (д, 1Н), 6,38 (с, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,89 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н): ИК (КВг) 3432, 2945, 1613, 1507, 1402, 1262, 1142, 1030, 812, 704 см-1; МС (УИ) m/e 355 (78,3), 263 (19,6), 235 (11,8), 149 (12,7), 91 (100):
рассчитано: С 67,78; Н 5,12:
найдено: С 67,35; Н 5,17.
Пример 51
Сложный эфир 2-оксо-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]- 2Н-пиран-4-ил-уксусной кислоты
Это соединение получают в результате обработки 310 мг (1,00 ммоль) натриевой соли 4-окси-6- фенил-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-она 188 мг (2,4 ммоль) ацетилхлорида описанным в методе Е образом.
Выход: 72%.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,81 (м, 2Н), 7,53 (м, 3Н), 7,22 (м, 4Н), 7,16 (м, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 1,92 (с, 3Н).
Пример 52
Сложный эфир 2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-4-ил-1- нафталенкарбоновой кислоты
Соединение получают по методу Е с применением 0,250 г (1,32 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 15мл тетрагидрофурана, 0,585 г (1,46 ммоль) 60%-ного гидрида натрия и 0,278 г (1,46 ммоль) 1-нафтоил-хлорида. Т.пл. 123,5-125oC.
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 6,54 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 7,65 (м, 6Н), 7,95 (м, 2Н), 8,13 (д, 1Н), 8,34 (д, 1Н), 8,50 (д, 1Н).
Пример 53
3,3'-тиобис[4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он]
Это соединение синтезируют по следующему методу: 0,250 г (1,33 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она постепенно добавляют к 0,585 мл тионилхлорида
Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Непрореагировавший тионилхлорид удаляют в вакууме и остаток перекристаллизуют из кипящего метанола. Т. пл. > 240oC.
1Н-ЯМР (250 МГц, d-ТГФ): δ = 7,03 (с, 2Н), 7,56 (м, 6Н), 7,89 (м, 4Н).
Пример 54
3,3'-дитиобис[4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он]
0,105 мл (1,32 ммоль) полухлористой серы растворяют в 1 мл бензола. Раствор прикапывают к суспензии 0,500 г (2,65 ммоль) 4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-она в 7 мл бензола при одновременном нагреве с обратным холодильником в течение 1,5 часов. Реакционную смесь смешивают с несколькими каплями воды и легкий темный продукт собирают путем фильтрации. Твердое вещество перекристаллизуют из кипящей уксусной кислоты. Т. пл. > 280oC (разл.).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 6,77 (с, 2Н), 7,52 (м, 6Н), 7,81 (м, 4 Н).
Пример 55
3-бензоил-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
К раствору 150 г (0,88 ммоль) этилбензоилацетата в 150 мл 1,2-дихлорбензола добавляют небольшое количество бикарбоната натрия. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником. Собирают приблизительно 20 мл этанольного дистиллята. Реакционную смесь охлаждают до 0oC, после чего добавляют 100 мл диэтилового эфира для побуждения кристаллизации. Реакционную смесь хранят в холодильнике в течение ночи.
Образовавшийся твердый продукт собирают и промывают диэтиловым эфиром. Т. пл. 171 - 173oC .
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 6,91 (с, 1Н), 7,59 (м, 6Н), 7,87 (м, 4Н).
Пример 56
N -(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил)бензолацетамид
Целевое соединение получают по методу Д с применением 0,150 г (0,626 ммоль) гидрохлорида 3-амино-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-она, 6 мл хлористого метилена, 0,348 мл (2,50 ммоль) триэтиламина, каталитического количества 4-диметиламинопиридина и 0,106 г (0,626 ммоль) фенаце-тилхлорида. Т. пл. 213oC (разл.).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d60): δ = 3,69 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,29 (м, 4Н), 7,53 (м, 3 Н), 7,83 (м, 2Н), 9,40 (шир.с, 1Н).
Пример 57
Сложный эфир 2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-4-ил-2-нафталенкарбоновой кислоты
Целевое соединение получают по методу Е с применением 0,200 г (0,835 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 8 мл хлористого метилена, 0,348 мл (2,50 ммоль) триэтиламина, каталитического количества 4-диметиламинопиридина и 0,175 г (0,918 ммоль) 2-нафтоилхлорида. Т. пл. 143,5 - 144oC (разл.).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 6,51 (с, 1Н), 7,51 (м, 3Н), 7,72 (м, 3Н), 8,80 (м, 7Н), 8,89 (шир.с, 1Н).
Пример 58
3-[бис(2-нафталенилметил)амино]-4-окси-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Г с применением 0,250 г (1,04 ммоль) гидрохлорида 3-амино-4-окси-6-фенил-2Н-пиран- 2-она, 10 мл 1%-ной уксусной кислоты в диметилфорамиде, 0,407 г (2,60 ммоль) 2-нафтальдегида и 0,164 г (2,60 ммоль) цианоборгидрида натрия. Т. пл. 209oC (разл.).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 4,46 (с, 4Н), 6,38 (с, 1Н), 7,44 (м, 8Н), 7,77 (м, 13Н).
Пример 59
N-(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил)-2- нафталенацетамид
Целевое соединение получают по методу Д с применением 0,200 г (0,835 ммоль) гидрохлорида 3-амино-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-она, 9 мл тетрагидрофурана, 0,037 мл (0,918 ммоль) 60%-ного гидрида натрия, 0,080 мл (0,918 ммоль) оксалилхлорида и 0,170 г (0,918 ммоль) 2-нафталилуксусной кислоты. Т. пл. 227oC (разл.).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 4,17 (с, 2Н), 6,84 (с, 1Н), 7,50 (м, 6Н), 7,83 (м, 4Н), 7,93 (д, 1Н), 8,17 (д, 1Н), 9,58 (с, 1Н).
Пример 60
N-(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил)-2-нафталенкарбоксамид
Целевое соединение получают по методу Д с применением 0,150 г (0,626 ммоль) гидрохлорида 3-амино-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-она, 6 мл тетрагидрофурана, 0,028 мл (0,688 ммоль) 60%-ного гидрида натрия и 0,131 г (0,688 ммоль) 2-нафтоил-хлорида. Т. пл. 219oC (разл.).
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 6,92 (с, 1Н), 7,61 (м, 5Н), 7,97 (м, 6Н), 8,62 (с, 1Н), 9,61 (с, 1Н).
Пример 61
N-(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил)-бензол- пропанамид
Целевое соединение получают по методу Д с применением 0,150 r (0,626 ммоль) гидрохлорида 3-амино-4-окси-6-фенил-2Н- пиран-2-она, 6 мл тетрагидрофурана, 0,028 мл (0,688 ммоль) 60%-ного гидрида натрия и 0,131 г (0,688 ммоль) гидроциннамилхлорида. Т. пл. 191 - 193oC.
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,65 (т, 2Н), 2,89 (т, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 7,26 (м, 5Н), 7,53 (м, 3Н), 7,84 (м, 2Н), 9,28 (с, 1Н).
Пример 62
6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-окси-3- [(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 0,871 г (5,31 ммоль) 3',4'- (метилендиокси)ацетофенона, 0,977 г (5,84 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,741 мл (5,84 ммоль) хлортриметилсилана, 58 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенил-метил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 170oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,98 (с, 2Н), 6,13 (с, 2Н), 6,61 (с, 1Н), 7,05 (д, 2Н), 7,27 (м, 7Н).
Пример 63
6-[4-(бензоилокси)фенил]-4-окси-3- [(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,27 г (5,31 ммоль) 4'-бензоилоксиацетофенона, 0,977 г (5,84 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,741 мл (5,84 ммоль) хлортриметилсилана, 58 мл тетрагидрофурана и 1,00 r (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 205oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 4,01 (с, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 7,21 (м, 1Н), 7,25 (д, 4Н), 7,47 (д, 2Н), 7,63 (т, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 7,90 (д, 2Н), 8,16 (д, 2Н).
Пример 64
3-[циклогексил(фенилтио)метил]-4-окси-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,707 мл (5,84 ммоль) циклогексан-карбоксальдегида, 1,40 мл (13,8 ммоль) тиофенола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 87 - 90oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,46 (м, 5Н), 1,61 (м, 4Н), 2,15 (м, 1Н), 2,31 (д, 1Н), 4,26 (д, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 7,52 (м, 3Н), 7,74 (м, 2Н), 11,80 (шир.с, 1Н).
Пример 65
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилтио)- фенил]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,15 г (5,06 ммоль) 4'-(фенилтио)ацетофенона, 0,930 г (5,56 ммоль) бис(триметилсилил)- амида лития, 0,705 мл (5,56 ммоль) хлортриметилсилана, 56 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилэтил)-тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 120-121oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,76 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,24 (м, 7Н), 7,45 (м, 5Н), 7,74 (д, 2Н).
Пример 66
4-окси-6-[4-[(2-метоксифенил)метокси] фенил]-3-[(2- фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,29 г (5,06 ммоль) 4'-[(2-метоксифенил)метокси] фенилацетофенона, 0,930 г (5,56 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,705 мл (5,56 ммоль) хлортриметилсилана, 56 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 138 - 139oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 2,77 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 5,14 (с, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 7,20 (м, 7Н), 7,53 (т, 1Н), 7,40 (д, 1Н), 7,76 (д, 2Н), 11,85 (шир.с, 1Н).
Пример 67
4-окси-6-[4-[(2-метоксифенил)метокси] -3-метилфенил] - 3- [(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,36 г (5,06 ммоль) 4'-[(2-метоксифенил)метокси] -3'-метилацетофенона, 0,930 г (5,56 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,705 мл (5,56 ммоль) хлортриметилсилана, 56 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 170oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,25 (с, 3Н), 2,77 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 3,84 (с, 3Н), 5,17 (с, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 6,98 (т, 1Н), 7,70 (д, 1Н), 7,27 (м, 6Н), 7,41 (т, 1Н), 7,43 (д, 1Н), 7,65 (м, 2Н), 11,81 (шир.с, 1Н).
Пример 68
6-(3,5-диметилфенил]-4-окси-3-[(фенилметил)тио]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 0,785 г (5,31 ммоль) 3', 5'-диметилацетофенона, 0,977 г (5,84 ммоль) бис(триметилсилил)-амида лития, 0,741 мл (5,84 ммоль) хлортриметилсилана, 58 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенил- метил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 170oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,33 (с, 6Н), 3,99 (с, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 7,21 (м, 6Н), 7,39 (с, 2Н).
Пример 69
4-окси-6-(4-феноксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,07 г (5,06 ммоль) 4'феноксиацетофенона, 0,930 г (5,56 ммоль) бис(триметилсилил)-амида лития, 0,705 мл (5,56 ммоль) хлортриметилсилана, 56 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенил-этил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 127 - 128oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ' = 2,77 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,18 (м, 10H), 7,46 (т, 2H), 7,82 (д, 2Н).
Пример 70
4-окси-6-фенил-3-[[[4-(фенилметокси]фенил]метил]тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 0,500 г (2,65 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл этанола, 2,65 мл 1-н. гидроокиси натрия и 1,01 г (2,65 ммоль) сложного [4-(фенилметокси)фенил]-метилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т. пл. 185 - 186oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,94 (с, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 6,89 (д, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,34 (м, 5Н), 7,46 (м, 3Н), 7,80 (м, 3Н).
Пример 71
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(2-пиридинилметокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,14 г (5,06 ммоль) 4'-(2-пиридинилметокси]ацетофенона, 0,930 г (5,56 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,705 мл (5,56 ммоль) хлортриметилсилана, 56 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 179oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,77 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 5,27 (с, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 7,22 (м, 7Н), 7,36 (м, 1Н), 7,53 (д, 1Н), 7,77 (д, 2Н), 7,85 (т, 1Н), 8,60 (д, 2Н), 11,88 (шир.с, 1Н).
Пример 72
Сложный этиловый эфир 4-[4-окси-2-оксо-3-[(2- фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-6-ил]феноксиуксусной кислоты
К 3 мл раствора 0,500 г (1,47 ммоль) 4-окси-6-(4-оксифенил)-3- [(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-2-она в метаноле добавляют 0,955 г (2,94 ммоль) карбоната цезия. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов и сгущают в вакууме. К смеси добавляют 15 мл диметилформамида и остаток сгущают в вакууме досуха. Затем твердый продукт разбавляют 3 мл диметилформамида и 0,491 мл (2,94 ммоль) бромэтилацетата. Суспензию перемешивают в течение 3 часов. Реакционную смесь разбавляют 100 мл этилацетата. Органический слой последовательно промывают 1-н. соляной кислотой, водой и насыщенным хлористым натрием, после чего сушат над безводным сульфатом магния. Растворители упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной флеш-хроматографии на двуокиси кремния с размерами частиц 230 - 400 меш с применением в качестве элюента сначала 15%-ного этилацетата в гексанах, и 50%-ного этилацетата в гексанах, и затем смеси этилацетата, гексанов и хлористого метилена в соотношении 30: 30: 40. Т. пл. 169-171oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,20 (т, 3Н), 2,75 (т, 2Н), 2,96 (т, 2Н), 4,16 (кв, 2Н), 4,87 (с, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 7,06 (д, 2Н), 7,19 (м, 5Н), 7,73 (д, 2Н), 11,85 (шир.с,1Н).
Пример 73
4-окси-3-[2-нафталенил(фенилтио)метил]-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,912 г (5,84 ммоль) 2-нафтальдегида, 1,40 мл (13,8 ммоль) тиофенола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 98 - 101oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 5,96 (с, 1Н), 6,73 (с, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,36 (м, 4Н), 7,52 (м, 5Н), 7,88 (м, 3Н), 8,07 (с, 1Н).
Пример 74
4-окси-3-[(2-нафталенилтио)фенилметил]-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,593 мл (5,84 ммоль) бензальдегида, 2,21 мл (13,8 ммоль) 2-нафталентиола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 200oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМС-d6): δ = 5,9 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,20 (м, 5Н), 7,44 (м, 7Н), 7,75 (м, 3Н), 7,82 (м, 2Н).
Пример 75
4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6-ил] - феноксиуксусной кислоты
К 10 мл раствора (0,939 ммоль) сложного этилового эфира 4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н- пиран-6-ил]феноксиуксусной кислоты в тетрагидрофуране добавляют 2,34 ммоль 1-н. гидроокиси натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов, после чего смешивают с 10 мл воды и подкисляют конц. хлористоводородной кислотой до достижения значения pH 2. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 100 мл. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным хлористым натрием и сушат над безводным сульфатом магния. Растворители упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией на силикагеле с размерами частиц 230 - 400 меш с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена, метанола и уксусной кислоты в соотношении 94 : 5 : 1. Т. пл. 182 - 183oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,76 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 4,78 (с, 2Н), 6,67 (с, 1H), 7,06 (д, 2Н), 7,21 (м, 5Н), 7,75 (д, 2Н).
Пример 76
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(3-пиридинилметокси)фенил] - 2Н-пиран- 2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,14 г (5,06 ммоль) 4'-(3-пиридинилметокси)ацетофенона, 0,930 г (5,56 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 0,705 мл (5,56 ммоль) хлортриметилсилана, 56 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 178 - 179oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,76 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 5,25 (с, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 7,21 (м, 7Н), 7,45 (кв, 1Н), 7,77 (д, 2Н), 7,91 (д, 1Н), 8,57 (шир.с, 1Н), 8,70 (шир.с, 1Н).
Пример 77
6-[4-(циклогексилметокси)фенил] -4-окси-3-[(2- фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,50 г (10,77 ммоль) 4'-(циклогексилметокси)ацетофенона, 2,70 г (16,16 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 2,05 мл (16,16 ммоль) хлортриметилсилана, 107 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 130 - 132oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,15 (м, 5Н), 1,81 (м, 6Н), 2,77 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 3,85 (д, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 7,21 (м, 5Н), 7,45 (кв, 1Н), 7,74 (д, 2Н).
Пример 78
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилсульфонил)фенил]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,50 г (9,61 ммоль) 4'-(фенилсульфонил)ацетофенона, 2,41 г (14,42 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 1,83 мл (14,42 ммоль) хлортриметилсилана, 96 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 194 - 195oC.
Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,76 (т, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 7,19 (м, 5Н), 7,68 (м, 3Н), 8,04 (м, 6Н), 12,05 (шир.с, 1Н).
Пример 79
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-бензоилокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,50 г (10,41 ммоль) 4'- бензоилоксиацетофенона, 2,61 г (15,62 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 1,98 мл (15,62 ммоль) хлортриметилсилана, 100 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенил-этил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 164 - 166oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,78 (т, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 7,21 (м, 5Н), 7,49 (д, 2Н), 7,63 (т, 2Н), 7,77 (т, 1Н), 7,92 (д, 2Н), 12,00 (шир.с, 1Н).
Пример 80
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилсульфинил)фенил]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,50 г (10,24 ммоль) 4'-(фенилсульфинил)ацетофенона, 2,57 г (15,36 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 1,94 мл (15,36 ммоль) хлортриметилсилана, 100 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 171 - 173oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,76 (т, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 7,19 (м, 5Н), 7,54 (м, 3Н), 7,75 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н), 7,95 (д, 2Н), 12,05 (шир.с, 1Н).
Пример 81
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-(4-пиридинил)-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,50 г (20,63 ммоль) 4-ацетилпиридина, 5,17 r (30,94 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 3,92 мл (30,94 ммоль) хлортриметилсилана, 200 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]-пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 149 - 152oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,78 (т, 2Н), 3,04 (т, 2Н), 6,98 (с, 1Н), 7,20 (м, 5Н), 7,74 (д, 2Н), 8,74 (д, 2Н).
Пример 82
(+/-)-3-[1,4-бис(фенилтио)бутил]-4-окси-6-фенил- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,436 мл (5,84 ммоль) циклопропилкарбоксальдегида, 1,40 мл (13,8 ммоль) тиофенола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 75 - 77oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 5,9 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,20 (м, 5Н), 7,44 (м, 7Н), 7,75 (м, 3Н), 7,82 (м, 2Н).
Пример 83
(+/-)-4-окси-6-фенил-3-[фенил[(фенилметил)тио]метил]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,593 мл (5,84 ммоль) бензальдегида, 1,62 мл (13,8 ммоль) бензилмеркаптана, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 189-191oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,70 (дд, 2Н), 5,29 (с, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 7,23 (м, 8Н), 7,50 (м, 5Н), 7,73 (м, 2Н), 11,96 (шир.с, 1Н).
Пример 84
(+/-)-4-окси-3-[[(2-метоксифенил)тио]фенилметил]- 6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,593 мл (5,84 ммоль) бензальдегида, 1,93 мл (13,8 ммоль) 2-метокситиофенола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 165 - 170oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,870 (с, 3Н), 5,81 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 7,19 (м, 3Н), 7,28 (т, 2Н), 7,53 (м, 3Н), 7,75 (м, 2Н), 12,13 (шир.с, 1Н).
Пример 85
(+/-)-4-окси-3-[3-метил-1-(фенилтио)бутил]-6- фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,626 мл (5,84 ммоль) изовалерянового альдегида, 1,40 мл (13,8 ммоль) тиофенола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 154 - 156oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ = 0,89 (д, 3Н), 0,93 (д, 3Н), 1,63 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 2,32 (м, 1Н), 4,82 (дд, 2Н), 6,70 (с, 1Н), 7,24 (м, 3Н), 7,82 (м, 2Н), 10,49 (шир.с, 1Н).
Пример 86
(+/-)-3-[2-циклогексил-1-(фенилтио)этил]-4-окси- 6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,735 мл (5,84 ммоль) циклогексилметилкарбоксальдегида, 1,40 мл (13,8 ммоль) тиофенола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 205oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ацетон-d6): δ = 0,91 (д, 3Н), 1,25 (м, 5Н), 1,73 (м, 5Н), 2,58 (м, 1Н), 4,83 (дд, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,22 (м, 3Н), 7,48 (м, 5Н), 7,82 (м, 2 Н).
Пример 87
4-окси-6-(3-феноксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,00 г (9,43 ммоль) 3'-феноксиацетофенона, 2,36 г (14,15 ммоль) бис(триметилсилил)-амида лития, 1,79 мл (14,15 ммоль) хлортриметилсилана, 100 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенил-этил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 114 - 115oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,76 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 7,09 (м, 7Н), 7,34 (с, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 7,56 (м, 2Н).
Пример 88
4-окси-6-[3-метокси-4-(фенилметокси)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,00 г (7,81 ммоль) 4'-бензилокси-3'- метоксиацетофенона, 1,96 г (11,71 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 1,48 мл (11,71 ммоль) хлортриметилсилана, 80 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 114 - 115oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,77 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 3,86 (с, 1Н), 6,75 (с, 1Н), 7,21 (м, 7Н), 7,40 (м, 6Н).
Пример 89
6-(3,5-диметилфенил)-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,75 г (11,82 ммоль) 3', 5'-диметилацетофенона, 1,89 г (17,73 ммоль) диизопропиламида лития, 2,25 мл (17,73 ммоль) хлортриметилсилана, 120 мл тетрагидрофурана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 155 - 157oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,34 (с, 6Н), 2,77 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,21 (м, 6Н), 7,41 (с, 2Н), 8,74 (д, 2Н).
Пример 90
4-окси-3-[[(3-метоксифенил)метил)тио]-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 15 мл этанола, 5,31 мл 1-н. гидроокиси натрия и 2,12 г (6,90 ммоль) сложного [3-(метокси)фенил]метилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т. пл. 134 - 136oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 3,69 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 6,75 (м, 2Н), 6,83 (м, 2Н), 7,16 (т, 1Н), 7,53 (м, 3Н), 7,79 (м, 2Н).
Пример 91
(+/-)-4-окси-3-[4-метил-1-(фенилтио)пентил]-6- фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,584 мл (5,84 ммоль) 4-метилпентанала, 1,40 мл (13,8 ммоль) тиофенола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 144 - 145oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,80 (д, 3Н), 0,81 (д, 3Н), 1,07 (м, 1Н), 1,18 (м, 1Н), 1,49 (м, 1Н), 1,89 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 4,51 (дд, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,35 (д, 2Н), 7,53 (м, 3Н), 7,76 (м, 2Н).
Пример 92
4-окси-6-фенил-3-[[[(3-(фенилметокси)фенил]метил]тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-она, 15 мл этанола, 5,31 мл 1-н.гидроокиси натрия и 2,65 г (6,90 ммоль) сложного [3-(бензоксил)фенил]метилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т. пл. 140 - 141oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,98 (с, 2Н), 5,01 (с, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 6,83 (м, 2Н), 6,91 (м, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,34 (м, 4Н), 7,52 (м, 3Н), 7,80 (м, 2Н).
Пример 93
3-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)тио]-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 15мл этанола, 5,31 мл 1-н. гидроокиси натрия и 2,22 г (6,90 ммоль) сложного 1,3-бензодиоксоил-5-ил- метилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т. пл. 162 - 164oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,92 (с, 2Н), 5,95 (с, 2Н), 6,75 (м, 4Н), 7,53 (м, 3Н), 7,79 (м, 2Н).
Пример 94
4-окси-3-[[(2-метоксифенил)метил)тио]-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 0,500 г (2,65 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл этанола, 2,65 мл 1-н. гидроокиси натрия и 0,816 г (2,65 ммоль) сложного (2-метоксифенил)метилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т. пл. 152 - 153oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,73 (с, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 6,81 (т, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,53 (м, 3Н), 7,79 (м, 2Н).
Пример 95
4-окси-3-[[(2-метилфенил)метил)тио]-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 15 мл этанола, 5,31 мл 1-н. гидроокиси натрия и 1,55 г (5,31 ммоль) сложного (2-метилфенил)метилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т. пл. 176 - 178oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,42 (с, 3Н), 3,99 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 7,09 (м, 4Н), 7,53 (м, 3Н), 7,79 (м, 2Н).
Пример 96
4-окси-3-[[(3-метилфенил)метил)тио]-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 15 мл этанола, 5,31 мл 1-н. гидроокиси натрия и 1,55 г (5,31 ммоль) сложного (3-метилфенил)метилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т. пл. 139 - 140oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,23 (с, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 7,07 (м, 4Н), 7,54 (м, 3Н), 7,79 (м, 2Н).
Пример 97
4-окси-3-[[(4-метилфенил)метил]тио]-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 15 мл этанола, 5,31 мл 1-н. гидроокиси натрия и 1,55 г (5,31 ммоль) сложного (4-метилфенил)метилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т. пл. 164 -165oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,23 (с, 3Н), 3,96 (с, 2Н), 6,74 (с, 1Н), 7,06 (д, 2Н), 7,14 (д, 2Н), 7,53 (м, 3Н), 7,79 (м, 2Н).
Пример 98
6-[1,1'-бифенил]-3-ил-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,00 г (10,21 ммоль) 3'-фенилацетофенона, 2,36 мл (12,24 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 2,84 мл (20,40 ммоль) триэтиламина, 26 мл хлористого метилена и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенил-этил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 93 - 94oC.
1H-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,79 (т, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 6,92 (с, 1Н), 7,21 (м, 5Н), 7,42 (т, 1Н), 7,52 (т, 2Н), 7,64 (т, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,82 (т, 2Н), 8,02 (с, 1Н).
Пример 99
4-окси-3-[[(4-метоксифенил)метил]тио]-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 15 мл этанола, 5,31 мл 1-н. гидроокиси натрия и 2,21 г (6,90 ммоль) сложного (4-метоксифенил)метилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т. пл. 168 - 170oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 3,96 (с, 3Н), 3,95 (с, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 6,81 (д, 2Н), 7,17 (д, 2Н), 7,53 (м, 3Н), 7,79 (м, 2Н).
Пример 100
(+/-)-3-[2-циклогексил-1-(циклогексилтио)этил] - 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,735 г (5,84 ммоль) циклогексилметилкарбоксальдегида, 1,60 г (13,8 ммоль) циклогексилмеркаптана, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 220oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,86 (м, 2Н), 1,18 (м, 9Н), 1,66 (м, 10Н), 2,03 (м, 2Н), 5,58 (м, 2Н), 4,25 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,53 (м, 3Н), 7,75 (м, 2Н).
Пример 101
(+/-)-3-[1-[(2,6-диметилфенил)тио] -3-метилбутил] -4-окси- 6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,63 мл (5,84 ммоль) изовалерянового альдегида, 1,90 г (13,8 ммоль) 2,6-диметилтиофенола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 166 - 167oC. oН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,78(д, 3Н), 0,83 (д, 3Н), 1,42 (м, 1Н), 1,47 (м, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,51 (с, 6Н), 4,37 (м, 1Н), 6,51 (с, 1Н), 7,70 (м, 3Н), 7,52 (м, 3Н), 7,74 (м, 2Н).
Пример 102
(+/-)-3-[1-(циклогексилтио)-2-циклопропилэтил] - 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н- пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,67 г (5,84 ммоль) циклопропилметилкарбоксальдегида, 1,68 мл (13,8 ммоль) циклогексилмеркаптана, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 69 - 71oC.
oН-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,02 (м, 1Н), 0,05 (м, 1Н), 0,34 (м, 2Н), 0,64 (м, 2Н), 1,22 (м, 5Н), 1,52 (м, 1Н), 6,67 (м, 3Н), 1,84 (м, 1Н), 1,97 (м, 2Н), 2,64 (м, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,52 (м, 3Н), 7,75 (м, 2Н).
Пример 103
(+/-)-3-[1-[(2,6-дихлорфенил)тио] -3-метилбутил] - 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран- 2-она, 10 мл этанола, 0,62 г (5,84 ммоль) изовалерянового альдегида, 2,74 г (13,8 ммоль) 2,6-дихлортиофенола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 158 - 162oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 0,83 (д, 3Н), 0,87 (д, 3Н), 1,49 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 2,39 (м, 1Н), 4,68 (м, 1Н), 6,769 (с, 1Н), 7,49 (м, 5Н), 7,74 (м, 3Н).
Пример 104
(+/-)-3-[1-(циклогексилтио)-3,3-диметилбутил] -4- окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,73 мл (5,84 ммоль) 3,3-диметилбутаналя, 1,86 мл (13,8 ммоль) циклогексилмеркаптана, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. > 225oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,85 (с, 9Н), 1,25 (м, 5Н), 1,65 (м, 7Н), 4,30 (м, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,75 (м, 2Н).
Пример 105
Сложный этиловый эфир 4-[4-окси-2-оксо-3-[(2- фенилэтил)тио]-2Н-пиран-6-ил]-2-метилфеноксиуксусной кислоты
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,00 г (8,47 ммоль) сложного этилового эфира 4-ацетил-2-метилфеноксиуксусной кислоты, 3,92 мл (20,33 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 4,72 мл (33,88 ммоль) триэтиламина, 22 мл хлористого метилена и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 154 - 156oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,22 (т, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 2,77 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 4,91 (с, 2Н), 6,66 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,21 (м, 5Н), 7,61 (м, 2Н)
Пример 106
6-[3,5-диметил-4-[1диметил(1,1-диметилэтил)силил] окси]фенил]- 4-окси-3- [(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,50 г (5,39 ммоль) 3',5'-диметил-4'-[[диметил(1,1- диметилэтил)силил]окси]ацетофенона, 1,24 мл (6,47 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 1,50 мл (10,78 ммоль) триэтиламина, 13 мл хлористого метилена и 1,00 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 137-139oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,21 (с, 6Н), 0,99 (с, 9Н), 2,22 (с, 6Н), 3,96 (с, 2Н), 6,54 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,21 (м, 5Н), 7,44 (м, 2Н).
Пример 107
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(4-пиридинилметокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,00 г (8,81 ммоль) 4'-(4-пиридинилметокси)ацетофенона, 2,04 мл (10,57 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 2,45 мл (17,62 ммоль) триэтиламина, 22 мл хлористого метилена и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 212oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6):
Figure 00000004
= 2,73 (т, 2Н), 2,88 (т, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,48 (с, 1Н), 7,18 (м, 5Н), 7,45 (д, 2Н), 7,74 (д, 2Н), 8,90 (д, 2Н).
Пример 108
(+/-)-3-[1-(циклопентилтио)-3-метилбутил]-4- окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,62 мл (5,84 ммоль) изовалерянового альдегида, 1,43 мл (13,8 ммоль) циклопентилмеркаптана, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 146 - 149oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,85 (д, 2Н), 0,87 (д, 2Н), 1,32 (м, 1Н), 1,54 (м, 7Н), 1,85 (м, 1Н), 2,00 (м, 2Н), 3,04 (м, 1Н), 4,20 (дд, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,53 (м, 3Н), 7,76 (м, 2Н), 11,69 (шир.с, 1Н).
Пример 109
[4-[4-окси-2-оксо-3[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6- ил]-2-метилфенокси]-уксусной кислоты
К раствору 0,20 г (0,45 ммоль) сложного этилового эфира [4-[4-окси-2-оксо-3[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6-ил] -2-метилфенокси] уксусной кислоты в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 1,13 мл (1,13 ммоль) 1-н. гидроокиси натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 часов, после чего смешивают с 10 мл воды. Подкисляют конц. хлористоводородной кислотой до достижения значения pH 2. Водный слой дважды экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 100 мл. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворители упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с размерами частиц 230 - 400 меш с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена, метанола и уксусной кислоты в соотношении 94 : 5 : 1.
Т. пл. 210oC(разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,26 (с, 3H), 2,78 (т, 2H), 2,98 (т, 2H), 4,81 (с, 2H), 6,67 (с, 1H), 6,97 (д, 2H), 7,21 (м, 12H), 7,61 (д, 2H).
Пример 110
(+/-)-3-[1-(циклогексилтио)-2-циклопентилэтил] - 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран- 2-она, 10 мл этанола, 0,65 г (5,84 ммоль) циклопентилметилкарбоксальдегида, 1,68 мл (13,8 ммоль) циклогексилмеркаптана, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл.157 - 160oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 1,44 (м, 18Н), 2,01 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,60 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 6,68 (с, 1Н), 7,53 (м, 3Н), 7,75 (м, 2Н), 11,66 (шир.с, 1Н).
Пример 111
4-окси-6-(4-окси-3,5-диметилфенил)-3-[(фенилметил)тио]- 2Н-пиран-2-он
К раствору 6-[3,5-диметил-4-[[диметил(1,1-диметилэтил) силил]-окси]-фенил]-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н-пиран-2-она в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 9,0 мл 3-н. соляной кислоты при температуре 0oC. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре, после чего смесь подают в этилацетат и последовательно промывают водой и насыщенным раствором хлористого натрия. Сушат над безводным сульфатом магния. Растворители упаривают в вакууме. Сырой продукт очищают путем колоночной флеш-хроматографии на двуокиси кремния с размерами частиц 230 - 400 меш с применением в качестве элюента смеси этилацетата и гексанов в соотношении 50 : 50. Т. пл. 174 - 176oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,21 (с, 6Н), 2,60 (м, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 6,52 (с, 1Н), 7,23 (с, 5Н), 7,38 (с, 2Н), 9,06 (с, 1Н).
Пример 112
4-окси-6-фенил-3-[[[3-(2-фенилэтокси)фенил]метил]тио]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 15 мл этанола, 5,31 мл 1-н. гидроокиси натрия и 2,11 г (5,31 ммоль) сложного [3-(2-(фенилэтокси)-фенил]метилового эфира п-толуолтиосульфокислоты. Т. пл. 85 - 90oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,96 (т, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 4,09 (т, 2Н), 6,77 (м, 4Н), 7,19 (м, 5Н), 7,53 (м, 3Н), 7,77 (м, 2Н).
Пример 113
4-окси-6-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-3-[(2- фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,50 г (6,81 ммоль) 4'-(2-фенэтинил)ацетофенона, 1,57 мл (8,17 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 1,89 мл (13,62 ммоль) триэтиламина, 17 мл хлористого метилена и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 181 - 182oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,78 (т, 2Н), 3,02 (т, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,21 (м, 5Н), 7,45 (м, 3Н), 7,59 (д, 2Н), 7,86 (д, 2Н).
Пример 114
4-окси-6-[4-(2-фенилэтил)фенил]-3-[(2- фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,50 г (6,68 ммоль) 4'-(2-фенэтил)ацетофенона, 1,55 мл (8,02 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 1,86 мл (13,36 ммоль) триэтиламина, 17 мл хлористого метилена и 1,00 г (3,37ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты.
Т. пл. 122 - 123oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,77 (т, 2Н), 2,93 (м, 4Н), 2,99 (т, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 7,26 (м, 5Н), 7,38 (д, 2Н), 7,71 (д, 2Н).
Пример 115
(+/-)-3-[(циклогексилтио)фенилметил]-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,593 мл (5,84 ммоль) бензальдегида, 1,68 мл (13,8 ммоль) циклогексилмеркаптана, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 189-191oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,21 (м, 5Н), 1,52 (м, 1Н), 1,91 (м, 2Н), 2,58 (м, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,53 (м, 5Н), 7,74 (м, 2Н), 11,96 (шир.с, 1Н).
Пример 116
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[3-(трифторметокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 3 г (14,7 ммоль) 3'-трифторметоксиацетофенона, 2,45 г (14,7 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 2,47 г (14,7 ммоль) хлортриметилсилана и 1,00 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 128-132oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 4,03 (с, 2Н), 6,81 (с, 1Н), 7,2 (м, 2Н), 7,28 (м, 3Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,86 (д, 1Н); ИК (KBr) 2963, 1651, 1550, 1394, 1369, 1395, 1263, 1098, 1024, 800 см-1; МС (УИ): m/e 395 (M+H, 37), 309 (8), 273 (7), 205 (3), 119 (10):
C19H13O4S1F3• H2O
рассчитано: С 55,34; H 3,67;
найдено: С 54,94; H 4,03.
Пример 117
3-[(циклогексилметил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с применением 0,5 г (2,66 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 7 мл этанола, 2,66 мл 1-н. гидроокиси натрия и 0,756 г (2,66 ммоль) циклогексилметил-п-толуолтиосульфоната. Т. пл. 141 - 143oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,92 (м, 2H), 1,14 (м, 3Н), 1,19 (м, 1H), 1,61 (м, 3Н), 1,83 (м, 2H), 2,64 (д, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 7,53 (м, 3H), 7,81 (м, 2Н); ИК (KBr) 3106, 2922, 1651, 1547, 1396, 1099, 766 см-1; МС (УИ): m/e 317 (M+H, 16), 279 (83), 242 (77), 201 (27), 177 (19), 134 (54), 105 (65), 97 (100);
Пример 118
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[3-метил-4-(3-пиридинилметокси) фенил]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,0 г (8,29 ммоль) 3'-метил-4'-(3-пиридинилметокси)ацетофенона, 1,53 г (9,13 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 1,54 г (9,137 ммоль) хлортриметилсилана и 1,00 г
(3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [2-(фенилэтил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 149 -151oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,25 (с, 3 Н), 2,78 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 5,28 (с, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 7,22 (м, 6Н), 7,44 (дд, 1Н), 7,67(с + д, 2Н), 7,92 (д, 1Н) 8,58 (шир.с, 1Н), 8,72 (шир.с, 1Н), ИК (КВг) 3430, 2926, 1713, 1626, 1505, 1263, 1136, 1028, 808, 705 см-1: МС (УИ): m/e 395 (M+H), 341 (15), 200 (6), 105 (100);
C26H33O4S1N1:
рассчитано: С 70,09; Н 5,20; N 3,14;
найдено: С 70,31; Н 5,27; N 2,95.
Пример 119
6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-окси-3- [(фенилметил)тио] -2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,5 г (14,25 ммоль) 1,4-бензодиоксин-6-ил-метилкетона, 2,35 г (14,25 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 2,47 г (14,25 ммоль) хлортриметилсилана и 1,00 г (3,55 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 192 - 193oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,99 (с, 2Н), 4,17 (м, 4Н), 6,8 (с, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 7,2 (м 1Н), 2,28 (м, 7Н); ИК (КВг) 3435, 2924, 1649, 1624, 1508, 1288, 1066, 698 см-1; МС (УИ): m/e 369 (M+H), 277 (12), 233 (12), 163 (9), 107 (10), 91 (76)
C20H16O5S1:
рассчитано: С 65,21; H 4,38;
найдено: С 64,80; H 4,17.
Пример 120
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением соответствующего простого триметилсилилэнолового эфира (4,5 ммоль) и 1,33 г (4,55 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 117- 118oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,8 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 6,94 (с, 1H), 7,2 (м, 5H), 7,8 (т, 1 H), 7,94 (т, 1 H), 8,08 (с, 1H), 8,14 (д, 1H); ИК (KBr) 3435, 3026, 2924, 1720, 1635, 1543, 1327, 1171, 1130, 696 см-1; МС (УИ): m/e 393 (M+H, 100), 373 (9), 288 (38), 256 (20), 224 (11), 105 (62);
C20H15S1O3F3• H2O:
рассчитано: С 58,53; H 4,18;
найдено: С 59,28; H 3,81.
Пример 121
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением соответствующего простого триметилсилилэнолового эфира (9,8 ммоль) и 2,76 г (9,88 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 152-153oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,97 (с, 2Н), 6,53 (с, 1Н), 7,25 (м, 5Н), 7,61 (т, 1Н), 7,75 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н); ИК (KBr) 3434, 3244, 1678, 1628, 1535, 1522, 1435, 1341, 1316, 1192, 1132, 936, 706 см-1 МС (УИ): m/e 379 (M+H), 257 (1), 91 (100):
C19H13O3S1F3:
рассчитано: С 60,31; Н 3,46;
найдено: С 60,53; Н 3,57.
Пример 122
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[2,3,4-(триметоксифенил]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,5 г (7,13 ммоль) 2',3',4'- триметоксиацетофенона, 1,43 г (8,56 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 1,8 мл (10,67 ммоль) хлортриметилсилана и 1,00 г (3,54 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио]пропандикарбоновой кислоты.
Пример 123
N-[4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6-ил] фенил]- бензолсульфонамид
Целевое соединение получают по методу А с применением 3,0 г (10,91 ммоль) соответствующего бензолсульфонамида, 3,65 г (21,82 ммоль) бис(триметилсилил)амида лития, 3,68 мл (21,82 ммоль) хлортриметилсилана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилэтил)тио]пропан- дикарбоновой кислоты. Т. пл.89 - 91oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,78 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 6,86 (с, 1H), 7,25 (м, 6H), 7,72 (т, 3H), 7,86 (м, 5H); ИК (KBr) 3443, 3335, 1725, 1632, 1543, 1383, 1171, 912, 729, 581, 552 см-1;
C25H21N1S2O5 • H2O:
рассчитано: С 60,35: Н 4,66, N 2,81;
найдено: С 60,13; Н 4,47; N 3,23.
Пример 124
6-[4-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)метокси] фенил] - 4-окси-3- [(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,65 г (6,74 ммоль) 4'-(3,5-диметил-4-изоксазолил)ацетофенона, 1,13 г (6,74 ммоль) бис-(триметилсилил)амида лития, 1,14 мл (6,74 ммоль) хлортриметилсилана и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл.152 - 154oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,22 (с, 3 Н), 2,31 (с, 3Н), 2,78 (т, 2Н), 2,99 (т, 2Н), 5,03 (с, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 7,17 (д, 3Н), 7,25 (м, 4Н), 7,78 (д, 2Н); ИК (KBr) 2936, 2979, 1640, 1510, 1406, 1182, 988, 820, 764 см-1: МС (УИ): m/e 450 (M+H), 341 (10), 236 (9), 112 (76), 105 (100);
C25H23N1O5S1:
рассчитано: С 66,80: H 5,16; N 3,12;
найдено: С 66,42; Н 5,20: N 2,74.
Пример 125
(+/-)-3-[(циклогексилтио)фенилметил] -4-окси-6- [3-метил-4-(3-пиридинилметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 0,5 г (1,62 ммоль) 4-окси-6-[3-метил-4-(3-пиридинилметокси)фенил] -2Н- пиран-2-она, 0,189 г (1,78 ммоль) бензальдегида, 0,489 г (4,212 ммоль) циклогексилмеркаптана, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 84 - 87oC (разл.). ИК(КВг) 3059, 2930, 2853, 1676, 1601, 1449, 1260, 1134, 700 см-1; МС (УИ): m/e 446 (2), 331 (9), 226 (61), 205 (24), 135 (44);
Пример 126
Сложный метиловый эфир 2-[[(4-окси-2-оксо-6- фенил-2Н-пиран-3-ил)тио] метил]-бензойной кислоты
Целевое соединение получают по методу Б с применением 2,0 г (10,63 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 3,57 г (10,63 ммоль) сложного [2-(карбометокси)фенил]метилового эфира п-толуолтиосульфокислоты, 10,63 мл 1-н. гидроокиси натрия и 20 мл этанола. Т. пл. 122 - 123oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,81 (с, 3Н), 4,31 (с, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 7,25 (д, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,44 (т, 1Н), 7,44 (м, 3Н), 7,53 (д, 1Н), 7,99 (м, 3Н); ИК (КВг) 3005, 2951, 1721, 1653, 1543, 1400, 1267, 1078, 966, 766, 711, 520 см-1; МС (УИ): m/e 397 (M+29,4), 369 ((M+H), 40), 337 (34), 191 (26), 149 (100), 105 (14).
Пример 127
(+/-)-3-[1 -(циклогексилтио)-3-метилбутил] -6-(2,3-дигидро- 1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-окси-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,0 г (4,06 ммоль) 4-окси-6-[1,4-бензодиоксин-6-ил] -2Н-пиран-2-она, 0,35 г (4,06 ммоль) изовалерянового альдегида, 0,944 г (8,12 ммоль) циклогексилмеркаптана, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 161 - 162oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,85 (д, 3Н), 0,88 (д, 3Н), 1,2 (м, 5Н), 1,39 (м, 1Н), 1,53 (м, 2Н), 1,65 (м, 2Н), 1,81 (шир.м, 1Н), 2,04 (м, 2Н), 4,2 (кв, 1Н), 4,32 (шир.кв, 4Н), 6,53 (с, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 7,2 (д, 1Н), 7,25 (дд, 1Н): ИК (КВг) 1099, 2930, 2853, 1649, 1564, 1510, 1397, 1314, 1289, 1260, 1140, 1069, 891, 771, 608 см-1
Пример 128
Сложный метиловый эфир 2-[[4-(4-окси-2-оксо-3- [(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-6-ил]фенокси]метил]-бензойной кислоты
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,0 г (7,04 ммоль) сложного метилового эфира 2-[[(4-ацетил)фенокси]метил] бензойной кислоты, 1,57 г (7,04 ммоль) триметилсилилтрифторметилсульфоната, 1,42 г (14,08 ммоль) триэтиламина и 1,04 г (3,52 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 161 - 162oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,78 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 3,81 (с, 3Н), 5,5 (с, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 7,14 (м, 3Н), 7,25 (м, 4Н), 7,5 (м, 2Н), 7,78 (м, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 7,94 (д, 1Н); ИК (КВг) 3028, 2949, 2909, 2675, 1715, 1638, 1510, 1402, 1291, 1267, 1181, 1030, 828, 747 см-1: МС (УИ) m/e 489 (M+H, 51), 384 (3), 353 (1), 149(100), 135(47), 105(33).
Пример 129
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(1Н-тетразол-5- илметокси)фенил]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают с применением 0,5 г (1,32 ммоль) соединения примера 143 и 0,543 г (2,64 ммоль) азида триметилолова, 10 мл толуола и 10 мл этанола при температуре флегмы в течение 24 часов. Растворители упаривают. Остаток обрабатывают 1-н. соляной кислотой, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Остаток подают в метанол, растворители упаривают и получаемое твердое вещество промывают этилацетатом с получением чистого соединения. Т. пл. 195 - 196oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,78 (т, 2Н), 2,99 (т, 3Н), 5,6 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,22 (м, 7Н), 7,81 (д, 2Н); ИК (КВг) 3121, 3028, 1657, 1549, 1512, 1410, 1256, 1186, 1059, 831, 696 см-1; МС (УИ) m/e 423 (M+H, 8), 341 (3), 137 (11), 105(100).
Пример 130
4-окси-6-[3-метил-4-[(2-пиридинил)метокси] фенил] - 3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,0 г (8,29 ммоль) 4-(2-пиридинилметокси)-3-метилацетофенона, 1,84 г (8,29 ммоль) триметилсилилтрифторметилсульфоната, 1,68 г (16,58 ммоль) триэтиламина и 1,22 г (4,15 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 75 - 77oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,32 (с, 3Н), 2,78 (т, 3Н), 2,97 (т, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 7,14 - 7,29 (м, 4Н), 7,38 (м, 1Н), 7,56 (м, 2Н), 7,67 (м, 2Н), 7,86 (т, 2Н), 8,61 (д, 1Н): ИК (КВг) 3063, 2924, 1719, 1603, 1505, 1267, 1138, 1039, 760 см-1; МС (УИ) m/e 446 (M+H, 90), 341 (16), 279 (17), 242 (21), 151 (25), 105 (100).
C26H23O4N1S1
рассчитано: С 70,09; Н 5,2; N 3,4;
найдено: С 70,68; Н 5,28 N 3,14.
Пример 131
(+/-)-3-[2-циклопропил-1-[(фенилметил)тио] этил] -4-окси-6-фенил- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с использованием 1,5 г (7,98 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 0,67 г (7,98 ммоль) 2-циклопропилметилкарбоксальдегида, 1,98 г (15,96 ммоль) бензилмеркаптана, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 59 - 61oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,97 (м, 2Н), 0,28 (м, 2Н), 0,58 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 2,01 (м, 1Н), 3,72 (АВХ кв, 2Н), 4,22 (кв, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,25 (д, 2Н), 7,31 (т, 2Н), 7,53 (м, 3Н), 7,75 (м, 2Н); ИК (КВг) 3061, 2919, 2631, 1649, 1564, 1404, 1267, 766, 691 см-1; МС (УИ) m/e 255 (M-SВzl), (19), 201 (5), 147 (2);
C23H22O3S1:
рассчитано: С 72,99: Н 5,86;
найдено: С 72,31; Н 6,08.
Пример 132
(+/-)-4-окси-3-[1-[(2-метоксифенил)тио] -3-метилбутил]-6- фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с использованием 1,5 г (7,98 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 0,69 г (7,98 ммоль) изовалерянового альдегида, 2,24 г (15,96 ммоль) 2-метокситиофенола, 1,0 мл пиперидина и 1,0 мл уксусной кислоты. Т. пл. 75 - 78oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,86 (д, 3Н), 0,89 (д, 3Н), 1,53 (м, 1Н), 1,69 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 4,69 (кв, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 6,94 (д, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,53 (м, 3Н) 7,78 (м, 2Н): ИК (КВг) 3063, 2955, 2635, 1649, 1564, 1406, 1242, 1026, 768, 750, 691 см-1; МС (УИ) m/e 257 (M-SPh(OMe)), (11), 201 (3), 169 (5), 141 (88);
C23H24O4S1:
рассчитано: С 69,67; Н 6,10;
найдено: С 69,63; Н 5,92.
Пример 133
(+/-)-4-окси-3-[1-[(2-метоксифенил)тио] -3-метилбутил] -6-фенил- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с использованием 1,5 г (7,98 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 0,69 г (7,98 ммоль) изовалерянового альдегида, 1,98 г (15,96 ммоль) бензилмеркаптана, 1,0 мл пиперидина и 1,0 мл уксусной кислоты. Т. пл. 153 - 155oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,64 (д, 3Н), 0,81 (д, 3Н), 1,25 (м, 1Н), 1,53 (м, 1Н), 2,04 (м, 1Н), 3,69 (АВХ кв, 2Н), 4,22 (кв, 1Н), ИК (КВг) 3086, 2955, 1651, 1566, 1497, 1404, 1311, 1127, 912, 766, (8).
Пример 134
Сложный метиловый эфир 4-[[4-[4-окси-2-оксо-3- [(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-6-ил]фенокси]метил]бензойной кислоты
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,0 г (7,04 ммоль) сложного метилового эфира 4-[[(4-ацетил)фенокси]метил] бензойной кислоты, 2,36 г (14,08 ммоль) гексаметилдисилазана лития, 2,38 г (14,08 ммоль) хлортриметилсилана и 1,0 г (3,05 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 157 - 158oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,78 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 5,31 (с, 2Н), 6,67 (с, 1Н), 7,17 (кв, 4Н), 7,25 (м, 3Н), 7,61 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 8,0 (д, 2Н); ИК (КВг) 3023, 2936, 2581, 1632, 1510, 1404, 1258, 1184, 1098, 1009, 818, 718 см-1: МС (УИ) m/e 517 (M-29,7), 489 (M+H, 55), 384 (19), 149 (40), 105 (100).
Пример 135
Сложный метиловый эфир 3-[[4-[4-окси-2-оксо-3- [(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-6-ил]фенокси]метил]бензойной кислоты
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,0 г (7,04 ммоль) сложного метилового эфира 3-[[(4-ацетил)фенокси] метил]бензойной кислоты, 2,36 г (14,08 ммоль) гексаметилдисилазана лития, 2,38 г (14,08 ммоль) хлортриметилсилана и 1,0 г (3,05 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 147 - 149oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,78 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 3,86 (с, 2Н), 5,31 (с, 1Н), 6,69 (с 1Н), 7,2 (м, 7Н), 7,58 (т, 1Н), 7,75 (м, 3Н), 7,78 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 8,08 (с, 1Н): ИК (KBr) 3081, 2950, 1726, 1632, 1609, 1512, 1406, 1345, 1306, 1290, 1209, 1098, 1004, 820, 748, 696 см-1; МС (УИ) m/e 489 (M-H, 48), 384 (16), 341 (7), 236 (6), 149 (39), 119 (11), 105 (100).
Пример 136
6-[4-[3,4-дихлорфенилметокси] фенил] -4-окси-3-[(2- фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,0 г (6,80 ммоль) 4-[(3,4-дихлорфенил)метокси] ацетофенона, 2,28 г (13,61 ммоль) гексаметилдисилазана лития, 2,3 г (13,61 ммоль) хлортриметилсилана и 1,0 г (3,40 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 168 - 169oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ' = 2,78 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 5,22 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,17 (м, 8Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,69 (д, 1Н) 7,78: ИК (КВг) 3054, 2602, 1713, 1611, 1512, 1399, 1291, 1179, 1109, 1042, 818, 754 см-1; МС (УИ) m/e 501 (17), 499 (24), 394 (12), 353 (1), 161 (20), 159 (27), 105 (100).
Пример 137
Сложный метиловый эфир 3-[[4-окси-2-оксо-6-фенил- 2Н-пиран-3-ил]тио]метил]бензойной кислоты
Целевое соединение получают по методу Б с использованием 2,0 г (10,63 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 3,57 г (10,63 ммоль) сложного 3-(карбметокси)фенил)метилового эфира п-толуолтиосульфокислоты, 10,63 мл 1-н. гидроокиси натрия и 20 мл этанола. Т. пл. 170-171oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,78 (с, 3Н), 4,06 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,53 (м, 4Н), 7,78 (м, 3Н), 7,83 (с, 1Н); ИК (KBr) 3108, 2947, 1716, 1644, 1549, 1400, 1302, 1100, 770, 713, 523 см-1; МС (УИ) m/e 369 (M-H, 7), 337 (8), 235 (6), 189 (4), 149 (11) 85 (100).
Пример 138
Сложный метиловый эфир 4-[[(4-окси-2-оксо-6- фенил-2Н-пиран-3-ил)тио] метил]бензойной кислоты
Целевое соединение получают по методу Б с использованием 2,0 г (10,63 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 3,57 г (10,63 ммоль) сложного 4-(карбметокси)фенил)метилового эфира п-толуолтиосульфокислоты, 10,63 мл 1-н. гидроокиси натрия и 20 мл этанола. Т. пл. 215 - 216oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 3,81 (с, 3Н), 4,06 (с, 2Н), 6,69 (с, 1Н, J = Гц), 7,39 (д, 2Н), 7,67 (м, 3Н), 7,81 (м, 2Н), 7,86 (д, 2Н): ИК (КВг) 3110, 3038, 1717, 1644, 1547, 1402, 1279, 1103, 720, 526 см-1; МС (УИ) m/e 369 (M+H, 22), 235 (100), 207 (18), 189 (37), 151 (55), 119 (20), 105 (21), 85 (28).
Пример 139
6-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 2,16 г (7,1 ммоль) триметилсилилового эфира 3',5'- трифторметилацетофенона (полученного в результате взаимодействия 15 г (58,55 ммоль) 3,5-дитрифторметилацетофенона и 13,01 г (58,55 ммоль) триметилсилилтриметилсульфоната в присутствии 11,84 г (117,10 ммоль) триэтиламина с последующей перегонкой) и 1,0 г (3,55 ммоль) сложного диэтилового эфира [(фенилметил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 80 - 82oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 4,0 (с, 2 Н), 6,61 (с, 1Н), 7,22 (м, 2Н), 7,28 (м, 3Н), 7,97 (с, 1Н), 8,25 (с, 2Н): ИК (КBr) 3090, 1726, 1682, 1638, 1549, 1530, 1385, 1281, 1182, 1138, 902, 700 см-1; МС (УИ) m/e 475 (М+29, 3), 447 (M+H, 21), 213 (1), 149 (2), 91 (100).
Пример 140
(+/-)-3-[1-[циклогексил)тио]-3-метилбутил]-4-окси-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с применением 1,5 г (7,98 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 0,76 г (8,78 ммоль) изовалерянового альдегида, 2,04 г (17,56 ммоль) циклогексилмеркаптана, 1,05 мл пиперидина, 1,0 мл уксусной кислоты и 20 мл этанола. Т. пл.210- 212oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,89 (т, 6Н), 1,36 (м, 6Н), 1,44 (м, 1Н), 1,56 (м, 2Н), 1,69 (м, 2Н), 1,81 (м, 1Н), 2,08 (м, 2Н), 2,61 (шир. м, 1Н), 4,22 (м, 1Н), 6,67 (с, 1Н), 7,53 (м, 3Н), 7,78 (м, 2Н): ИК (КВг) 3106, 2928, 2851, 1659, 1568, 1404, 1125, 766, 569 см-1; МС (УИ) m/e 259 (50), 257 (49), 201 (46), 189 (16), 147 (8), 105 (28), 83 (100).
Пример 141
[4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран- 6-ил] фенокси] ацетонитрил
Целевое соединение получают по методу А с применением 3,0 г (17,12 ммоль) подходящего ацетофенона, 3,8 г (17,12 ммоль) триметилсилилтрифторметилсульфоната, 3,46 г (34,24 ммоль) триэтиламина и 2,53 г (8,56 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 157 - 159oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,92 (т, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 4,86 (с, 2Н), 6,56 (с, 2Н), 7,08 (д, 2Н), 7,19 (т, 3Н), 7,3 (м, 3Н), 7,86 (д, 2Н); ИК (KBr) 2933, 2577, 1634, 1510, 1404, 1342, 1302, 1226, 1188, 1098, 1051, 833, 717, 505 см-1; МС (УИ) m/e 380 (100), 275 (60), 205 (8), 105 (94).
Пример 142
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с применением 1,24 г (6,45 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,0 г (3,23 ммоль) сложного диэтилового эфира (2-изопропилфенил)тио] пропандикарбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 3,42 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,56 (м, 3Н), 7,85 (м, 2Н); ИК (KBr) 3117, 2962, 1661, 1551, 1406, 1365, 1101, 760 см-1; МС (УИ): m/e 339 (100), 305 (4), 219 (25), 189 (11), 147 (9), 105 (9);
C20H18O3S1:
рассчитано: С 70,98; Н 5,36;
найдено: С 70,82; Н 5,24.
Пример 143
3-[(циклопропилметил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н- пиран-2-он
0,053 г целевого соединения (Т. пл. 136 - 137oC) получают по методу Б с использованием 0,250 г (1,33 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 0,585 r (2,261 ммоль) циклопропилметил-п-толуолтиосульфоната, 0,158 г (1,46 ммоль) триэтиламина, 0,110 г (1,33 ммоль) бикарбоната натрия и 10,0 мл этанола.
1Н-ЯМР (250 МГц, CDCl3): δ = 7,994 - 7,726 (м, 2Н), 7,683 - 7,406, (м, 3Н), 6,665 (с, 1Н), 2,724 - 2,694 (д, 2Н, J=7,3 Гц), 1,063 -0,903 (м,1Н), 0,608 - 0,533 (м,2Н), 0,270 - 0, 280 (м, 2Н).
Пример 144
6-(3-хлорфенил)-4-окси-3-[(4-фенилбутил)тио]-2Н- пиран-2-он
0,024 г целевого соединения (Т. пл. 123 - 124oC) получают по методу Б с использованием 0,250 г (1,13 ммоль) 6-(3-хлорфенил)- 4-окси-2Н-пиран-2-она, 0,45 г (1,93 ммоль) 4-фенилбутил-п-толуолтиосульфоната, 0,115 г (1,13 ммоль) триэтиламина, 0,094 г (1,13 ммоль) бикарбоната натрия и 5,0 мл этанола.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,848 - 7,839 (м, 1Н), 7,729 (м, 1Н), 7,479 -7,392 (м, 2Н), 7,276 - 7,239 (м, 2Н), 7,174 - 7,137 (м, 3Н), 6,631 (с, 1H), 2,831 - 2,794 (т, 2Н), 2,633 - 2,596 (т, 2Н), 1,747- 1,686 (м, 2Н), 1,649 - 1,591 (м, 2Н).
Пример 145
4-окси-3-[(2-оксо-2-фенилэтил)тио]-6-фенил- 2Н-пиран-2-он
Раствор 0,175 г (0,840 ммоль) 4-окси-3-меркапто-6- фенил-2-пирона в 3,0 мл дихлорметана в атмосфере азота обрабатывают сначала 0,12 мл (0,84 ммоль) триэтиламина, а потом 0,167 г (0,840 ммоль) бромацетофенона. Смесь перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре, после чего растворитель удаляют в вакууме. Остаток разбавляют диэтиловым эфиром и три раза экстрагируют насыщенным раствором карбоната натрия, взятым в количестве по 500 мл. Объединенные водные слои подкисляют конц. соляной кислотой и три раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 100 мл. Органические слой объединяют и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме. При этом получают 0,066 г целевого соединения, которое сушат в вакууме. Т. пл. 164 - 166oC.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 9,900 (шир.с, 1Н), 7,970 (д, 2Н, J = 7,1 Гц), 7,810 (д, 2Н, J = 8 Гц), 7,615 (т, 1Н, J = 4 Гц), 7,505 - 7,443 (м, 5Н), 6,619 (с, 1Н), 4,334 (с, 2Н).
Пример 146
4-окси-3-[(2-фенилэтан-2-ол)тио-6-фенил-2Н-пиран-2-он
К перемешиваемому раствору 0,021 г (0,060 ммоль) 4-окси-3-[(2-оксо-2-фенилэтил)тио] -6-фенил-2Н-пиран-2-она в 1,0 мл тетрагидрофурана, охлажденного до 0oC, в атмосфере азота шприцем добавляют 0,05 мл (0,05 ммоль) 1,0 М раствора BH3 • DMC в тетрагидрофуране. Смесь перемешивают в течение часа, после чего подают в смесь 4-н. соляной кислоты и метанола в соотношении 1:1. Потом смесь экстрагируют диэтиловым эфиром. Слои объединяют и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме с получением 0,015 г целевого соединения в виде масла.
1Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): δ = 7,873 - 7,777 (м, 4Н), 7,516 - 7,153 (м, 6Н), 6,667 (с, 1Н), 4,820 - 4,755 (дд, 1Н, J = 9,8 Гц, 3,2 Гц), 3,212 - 3,127 (дд, 1Н, J = 13,8 Гц, 3,2 Гц), 2,920 (дд, 1Н, J = 9,8 Гц, 13,8 Гц).
Пример 147
4-окси-5-метил-6-фенил-3-[фенилтио]-2Н-пиран-2-он
Раствор 1,50 мл (11,3 ммоль) пропиофенона в 40,0 мл дихлорметана охлаждают до 0oC в атмосфере азота и обрабатывают сначала 3,14 мл (22,6 ммоль) триэтиламина, потом 2,60 мл (13,5 ммоль) триметилсилилтрифторацеата. Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 минут. Потом раствор подают в смесь 50 мл диэтилового эфира и 20 мл солевого раствора и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Слои разделяют и органический слой промывают 20 мл смеси насыщенного раствора бикарбоната натрия в соотношении 1:1.
Эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получаемый силилэноловый эфир подают в колбу, содержащую 1,00 г (3,76 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(тиофенил)пропан-1,3-дикарбоновой кислоты. Смесь нагревают до 140oC в течение 16 часов. Затем смеси дают охлаждаться до комнатной температуры, после чего смесь разбавляют диэтиловым эфиром и три раза экстрагируют насыщенным раствором карбоната натрия, взятым в количестве по 20 мл. Водные слои объединяют, три раза промывают диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 75 мл, и осторожно подкисляют конц. соляной кислотой. Потом смесь три раза экстрагируют дихлорметаном, взятым в количестве по 200 мл, органические слои объединяют и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме с получением 0,350 г целевого соединения. Т. пл. 166-167oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 6,309 - 6,285 (м, 2Н), 6,227 - 6,211 (м, 3Н), 5,983 (т, 2Н, J = 8 Гц), 5,862 (д, 3Н, J = 8 Гц), 0,705 (с, 3Н).
Пример 148
[4-[4-окси-2-оксо-3-(фенилтио)-2Н-пиран-6- ил]фенокси]-уксусная кислота
Раствор 2,50 г (10,86 ммоль) сложного метилового эфира 4-(1-оксоэтил)феноксиуксусной кислоты в 25,0 мл дихлорметана охлаждают до 0oC в атмосфере азота и обрабатывают сначала 3,03 мл (21,7 ммоль) триэтиламина, потом 2,52 мл (13,0 ммоль) триметилсилилтрифторацетата. Раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 15 минут. Потом раствор подают в смесь 20 мл диэтилового эфира и 20 мл насыщенного раствора водного бикарбоната натрия. Слои разделяют и органический слой промывают 20 мл смеси солевого раствора и насыщенного раствора бикарбоната натрия в соотношении 1:1. Эфирный раствор сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Получаемый силилэноловый эфир подают в колбу, содержащую 0,97 г (3,6 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(тиофенил)пропан-1,3-дикарбоновой кислоты. Смесь нагревают до 140oC в течение 16 часов. Затем смеси дают охлаждать до комнатной температуры, после чего смесь подвергают хроматографии на двуокиси кремния с размерами частиц 230 - 400 меш с применением в качестве элюента сначала 100%-ного дихлорметана и потом дихлорметаном, содержащим 2% метанола. Получают твердый продукт, разбавляют 20 мл диэтиловым эфиром и три раза экстрагируют насыщенным раствором карбоната натрия, взятым в количестве по 20 мл. Водные слои объединяют, три раза промывают диэтиловым эфиром, взятым в количестве по 100 мл, и осторожно подкисляют конц. соляной кислотой до достижения pH 0. Потом смесь три раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 100 мл, органические слои объединяют и сушат над сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме с получением 0,695 г целевого соединения. Т. пл. 186 - 188oC.
1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6): δ = 13, 175 (шир.с, 1Н), 12,425 (шир., 1Н), 7,809 (д, 2Н, J = 9 Гц), 7,298 - 7,247 (м, 2Н), 7,149 - 7,004 (м, 5Н) 6,785 (с, 1Н), 4,804 (с, 2Н).
Пример 149
[4-[4-окси-5-метил-2-оксо-3-(фенилтио)-2Н-пиран- 6-ил]фенокси]-уксусная кислота
0,691 г (Т. пл. 194 - 197oC) целевого соединения получают подобным образом, что и [4-[4-окси-2-оксо-3-(фенилтио)-2Н-пиран- 6-ил]фенокси]-уксусную кислоту по примеру 50. При этом применяют 2,00 г (8,81 ммоль) сложного метилового эфира 4-(1-оксоэтил)феноксиуксусной кислоты, 3,68 мл (26,4 ммоль) триэтиламина, 2,38 мл (12,3 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 20,0 мл дихлорметана и 1,34 г (5,00 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(тиофенил)пропан-1,3- дикарбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,585 (д, 2Н, J = 9 Гц), 7,325 - 7,286 (м, 2Н), 7,178 (д, 3Н, J = 7,5 Гц), 7,063 (д, 2Н, J = 9 Гц), 4,784 (с, 2Н), 2,042 (с, 3Н).
Пример 150
4-окси-3-фенокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
В автоклав подают 8,11 г (0,032 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-феноксипропандикарбоновой кислоты и 12,35 г (0,064 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена. Давление в реакторе доводят до 42,19 кг/см2 в атмосфере азота. Смесь кипятят при 100oC в течение 8 часов, потом еще в течение 63,5 часов при температуре 147 - 154oC. Реактор охлаждают до комнатной температуры и промывают этилацетатом. Сырой продукт подвергают флеш-хроматографии с применением в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в соотношении 1: 1 с получением частично очищенного продукта, который потом подвергают флеш-хроматографии на силикагеле с применением в качестве элюента смесей гексана и этилацетата в соотношениях 95:5-40:60. Получаемое твердое вещество перекристаллизуют из диэтилового эфира и этилацетата с получением 1,64 г (18%) целевого соединения. Т. пл. 215 - 219oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 6,90 (с, 1Н), 6,95 (дд, 2Н), 7,02 (т, 1Н), 7,28 - 7,33 (м, 2Н), 7,52 - 7,56 (м, 3Н), 7,80 - 7,856 (м, 2Н), 12,0 (шир.с, 1Н).
Пример 151
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3-пиридинил)-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А в результате конденсации триметилсилилэнолового эфира 3-ацетилпиридина со сложным диэтиловым эфиром [(фенилметил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 183 - 184oC.
ЯМР (ДМСО-d6): δ = 4,02 (с, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,26 (д, 4Н), 7,55 (м, 1Н) 8,16 (м, 1Н), 8,69 (м, 1Н), 8,98 (д, 1Н).
Пример 152
6-(2,6-диметил-4-пиридинил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А в результате конденсации триметилсилилэнолового эфира 4-ацетил-2,6-диметилпиридина со сложным диэтиловым эфиром [(фенилметил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 88 - 90oC.
ЯМР (ДМСО-d6): δ = 2,55 (с, 6Н), 4,02 (с, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 7,16 - 7,28 (м, 5Н), 7,40 (с, 2Н).
Пример 153
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3-тиенил)-2Н-пиран- 2-он
Целевое соединение получают по методу А в результате конденсации триметилсилилэнолового эфира 3-ацетилтиофена со сложным диэтиловым эфиром [(фенилметил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 150-151oC.
ЯМР (ДМСО-d6): δ = 3,98 (с, 2Н), 6,58 (с, 1Н), 7,24 (м, 5Н), 7,48 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н) 8,13 (д, 1Н).
Пример 154
3-[(2,6-диметилфенил)метил]тио]-4-окси-6-фенил- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с использованием 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 15 мл этанола, 5,31 мл 1-н. гидроокиси натрия и 1,62 г (5,31 ммоль) (2,6-диметилфенил)метил-п-толуолтиосульфоната. Т. пл. 231 - 233oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,34 (6Н, с), 4,01 (с, 2Н), 6,81 (м, 2Н), 7,03 (м, 3Н), 7,53 (м, 3Н) 7,82 (м, 2Н).
Пример 155
4-окси-6-фенил-3-[[(3-феноксифенил)метил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу Б с использованием 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 15 мл этанола, 5,31 мл 1-н. гидроокиси натрия и 1,96 г (5,31 ммоль) (3-феноксифенил)метил-п-толуолтиосульфоната. Т. пл. 131 - 133oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,97 (с, 2Н), 6,73 (с, 1Н), 6,87 (м, 4Н), 7,03 (м, 2Н), 7,27 (м, 3Н) 7,53 (м, 3Н), 7,78 (м, 2Н).
Пример 156
(+/-)-3-[1-[циклогексилметил)тио] -3-метилбутил] - 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с использованием 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н- пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,462 мл (5,84 ммоль) изовалерянового альдегида, 1,79 г (13,8 ммоль) циклогексилметилтиола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 146 - 148oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,58 (д, 6Н), 1,11 (м, 5Н), 1,57 (м, 8Н), 2,07 (м, 1Н), 2,28 (дд, 1Н) 2,38 (дд, 1H), 4,17 (дд, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,75 (м, 2Н), 11,71 (шир.с, 1Н).
Пример 157
(+/-)-3-[1-[циклогексилметил)тио] фенилметил]-4- окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с использованием 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,593 мл (5,84 ммоль) бензальдегида, 1,79 г (13,8 ммоль) циклогексилметилтиола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 138 - 141oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,89 (м, 2Н), 1,21 (м, 3Н), 1,42 (м, 1Н), 1,61 (м, 3Н), 1,75 (м, 2Н) 2,39 (м, 2Н), 5,30 (с, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,28 (т, 2Н), 7,53 (м, 5Н), 7,74 (м, 2Н).
Пример 158
4-окси-6-[4-(2-оксиэтокси)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]-2Н- пиран-2-он
К раствору 0,30 r (0,70 ммоль) сложного этилового эфира [4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6-ил] -фенокси] уксусной кислоты в 7 мл тетрагидрофурана добавляют 0,5 мл (1,00 ммоль) 2,0 мл боргидрида лития. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем к смеси добавляют 2,0 мл 1-н. хлористоводородной кислоты и разбавляют 50 мл этилацетатом. Органический слой отделяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Растворители упаривают в вакууме и сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с размерами частиц 230 - 400 меш с применением в качестве элюента сначала смеси этилацетата и гексанов в соотношении 50 : 50, а потом 100%-ного этилацетата. Т. пл. 123 - 125oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,77 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 4,92 (шир. с, 1Н) 6,68 (с, 1Н), 7,09 (д, 2Н), 7,19 (м, 5Н), 7,75 (д, 2Н).
Пример 159
Сложный этиловый эфир 3-[4-окси-2-оксо-3-[(2- фенилэтил]тио]- 2Н-пиран-6-ил]фенокси]уксусной кислоты
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,00 г (9,00 ммоль) (3-ацетилфенокси)ацетата, 4,18 мл (21,62 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 5,01 мл (36,00 ммоль) триэтиламина, 23 мл хлористого метилена и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]-пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 116 - 119oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,22 (т, 3Н), 2,77 (т, 2Н), 3,05 (т, 2Н), 4,86 (д, 2Н), 6,80 (с, 1Н) 7,20 (м, 7Н), 7,44 (м, 2Н).
Пример 160
4-окси-6-[4-[(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)метокси] фенил] -3- [(2-фенилэтил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,00 г (6,51 ммоль) 4'-[(5-метил-3-фенил-4-изоксазолил)метокси]ацетофенона, 1,51 мл (7,81 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 1,81 мл (13,02 ммоль) триэтиламина, 16 мл хлористого метилена и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 126 -128oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,54 (с, 3Н), 2,77 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,69 (с, 1Н) 7,21 (м, 7Н), 7,49 (м, 3Н), 7,71 (м, 2Н), 7,77 (д, 2Н).
Пример 161
6-(3,5-диметилфенил)-4-окси-3-(фенилтио)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,43 г (9,70 ммоль) 3', 5'-диметилацетофенона, 2,24 мл (11,64 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 2,70 мл (19,40 ммоль) триэтиламина, 24 мл хлористого метилена и 1,00 г (7,46 ммоль) сложного диэтилового эфира (фенилтио)-пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 210-211oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,35 (с, 6Н), 6,83 (с, 1Н), 7,12 (м, 3Н), 7,21 (с, 1Н), 7,27 (т, 2Н), 7,46 (с, 2Н).
Пример 162
(+/-)-3-[1-[циклопентилтио] -2-циклопропилэтил] - 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с использованием 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н- пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,892 г (10,62 ммоль) циклопропилметилкарбоксальдегида, 1,43 мл (13,8 ммоль) циклопентилтиола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 75 - 80oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,04 (м, 2Н), 0,07 (м, 2Н), 0,66 (м, 1Н), 1,53 (м, 7Н), 1,94 (м, 3Н) 3,19 (м, 1Н), 4,21 (дд, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,54 (м, 3Н), 7,76 (м, 2Н).
Пример 163
N-[3-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6-ил] фенил] - 4-метил-бензолсульфонамид
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,38 г (5,06 ммоль) 3'-(п-толуолсульфонамид)ацетофенона, 2,34 мл (12,41 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 2,82 мл (20,24 ммоль) триэтиламина, 18 мл хлористого метилена и 1,00 г (3,37 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 133 - 135oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,32 (с, 3Н), 2,77 (т, 2Н), 3,09 (т, 2Н), 6,68 (с, 1Н), 7,19 (м, 6Н) 7,40 (м, 4Н), 7,53 (с, 1Н), 7,67 (д, 2Н), 10,50 (с, 1Н), 12,03 (шир.с, 1Н).
Пример 164
3-[циклопентил(циклопентилтио)метил]-4-окси-6- фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с использованием 1,00 г (5,31 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,780 г (7,96 ммоль) циклопентанкарбоксальдегида, 1,43 мл (13,8 ммоль) циклопентилтиола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 139 - 142oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ = 1,03 (м, 1Н), 1,64 (м, 15Н), 2,64 (м, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 3,84 (д, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,52 (м, 3Н), 7,76 (м, 2Н), 11,55 (шир.с, 1Н).
Пример 165
6-(1,1'-бифен-3-ил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 0,946 г (4,83 ммоль) 3'-фенилацетофенона, 1,12 мл (5,79 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 1,34 мл (9,66 ммоль) триэтиламина, 17 мл хлористого метилена и 1,00 г (3,22 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропил-фенил)тио]-пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 193 - 195oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 3,43 (м, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,02 (с, 1Н), 7,06 (т, 1Н) 7,13 (т, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,42 (т, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 7,66 (т, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,85 (т, 2Н), 8,07 (с, 1Н).
Пример 166
4-окси-6-фенил-3-[(2-пропилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 0,990 мл (4,83 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,00 г (3,22 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-пропилфенил)тио]- пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 158-160oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,972 (т, 3Н), 1,64 (м, 2Н), 2,71 (т, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,92 (м, 1Н) 7,06 (м, 2Н), 7,16 (м, 1Н), 7,55 (м, 3Н), 7,85 (м, 2Н).
Пример 167
6-(3,5-диметилфенил)4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 0,714 г (4,83 ммоль) 3', 5'-диметилацетофенона, 1,12 мл (5,79 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 1,34 мл (9,66 ммоль) триэтиламина, 17 мл хлористого метилена и 1,00 г (3,22 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]-пропандикарбоновой кислоты.
Т. пл.154 - 155oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,24 (д, 6Н), 2,35 (с, 6Н), 3,40 (м, 1Н), 6,90 (д, 1Н), (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,11 (дт, 2H), 7,20 (с, 1Н), 7,27 (д, 1Н), 7,45 (с, 2Н).
Пример 168
4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(2-изопропилфенил)тио]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 0,657 г (4,83 ммоль) 4'-оксиацетофенона, 2,05 мл (10,62 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 2,69 мл (19,32 ммоль) триэтиламина, 20 мл хлористого метилена и 1,00 г (3,22 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]-пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 250oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,24 (д, 6Н), 3,40 (м, 1Н), 6,70 (с, 1Н), 6,90 (т, 3Н), 7,05 (т, 1Н) 7,10 (т, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,70 (д, 2Н).
Пример 169
3-[[2-(циклопропилметил)фенил]тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 0,990 мл (4,83 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,00 г (3,10 ммоль) сложного диэтилового эфира [[(2-(циклопропилметил)фенил]тио]- пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 165 - 167oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,25 (дд, 2Н), 0,52 (дд, 2Н), 1,21 (м, 1Н), 2,50 (д, 2Н), 6,87 (с, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 7,05 (м, 2Н), 7,32 (м, 1Н), 7,56 (м, 3Н), 7,86 (м, 2Н).
Пример 170
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(пиридин-3- илметокси)фенил]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,09 г (4,83 ммоль) 4'-(пиридин-3-илметокси)ацетофенона, 1,12 мл (5,79 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 1,34 мл (9,66 ммоль) триэтиламина, 17 мл хлористого метилена и 1,00 г (3,22 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]-пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 255oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,23 (д, 6Н), 3,41 (м, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,08 (дт, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 7,29 (д, 1Н), 7,45 (дд, 1Н), 7,82 (д, 2Н), 7,91 (д, 1Н), 8,56 (д, 1Н), 8,71 (с, 1Н).
Пример 171
Сложный этиловый эфир 4-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]- 6-оксо-6Н-пиран-2-ил]феноксиуксусной кислоты
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,14 г (9,67 ммоль) сложного этилового эфира (4-ацетил-фенокси)уксусной кислоты, 4,48 мл (23,20 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 12,93 мл (38,6 ммоль) триэтиламина, 20 мл хлористого метилена и 2,00 г (6,45 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]-пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 194-196oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,57 (м, 9Н), 3,41 (м, 1Н), 4,81 (кв, 2Н), 4,89 (с, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,05 (м, 4Н), 7,26 (д, 1Н), 7,79 (д, 2Н).
Пример 172
4-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио] -6-оксо-6Н- пиран-2-ил]- феноксиуксусной кислоты
К 0,319 г (0,75 ммоль) сложного этилового эфира 4-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]-6-оксо-6Н-пиран-2-ил] феноксиуксусной кислоты в 10 мл тетрагидрофурана добавляют 1,80 мл (1,81 ммоль) 1-н. гидроокиси натрия. Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 часов, после чего к смеси добавляют 10 мл воды с последующим подкислением конц.хлористоводородной
кислотой до достижения pH 2. Водный слой два раза экстрагируют этилацетатом, взятым в количестве по 100 мл. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. После удаления растворителей в вакууме сырой продукт очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле с размерами частиц 230 - 400 меш с применением в качестве элюента смеси хлористого метилена, метанола и уксусной кислоты в соотношении 94 : 5 : 1. Т. пл. 217oC (разл.).
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 3,42 (м, 1Н), 4,79 (с, 2Н), 6,75 (с, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,06 (м, 4Н), 7,26 (д, 1Н), 7,79 (д, 2Н).
Пример 173
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(4-метоксифенил)-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,26 г (15,1 ммоль) 4'-метоксиацетофенона, 3,5 мл (18,1 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 4,26 мл (30,6 ммоль) триэтиламина, 30 мл хлористого метилена и 3,11 г (10,0 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]- пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 221 - 223oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 3,40 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 6,78 (с, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 7,10 (м, 4Н), 7,27 (м, 1Н), 7,81 (д, 2Н), 12,38 (шир.с, 1Н).
Пример 174
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(4-метилфенил)- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,02 г (15,1 ммоль) 4'-метилацетофенона, 3,5 мл (18,1 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 4,26 мл (30,6 ммоль) триэтиламина, 30 мл хлористого метилена и 3,11 г (10,0 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]- пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 191 - 193oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 2,39 (с, 3Н), 3,41 (м, 1Н), 6,84 (с, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 7,37 (м, 2Н), 7,75 (д, 2Н).
Пример 175
6-(3,4-дихлорфенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,46 г (12,8 ммоль) 3', 4'-дихлорацетофенона, 3,0 мл (15,4 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 3,6 мл (26,0 ммоль) триэтиламина, 30 мл хлористого метилена и 4,0 г (12,8 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]-пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 204 - 207oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ = 1,33 (д, 6Н), 3,55 (м, 1Н), 6,71 (с, 1Н), 7,00 (м, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,20 (м, 1Н), 7,30 (м, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,74 (шир. 1Н), 7,98 (с, 1Н).
Пример 176
6-(4-хлорфенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,33 г (15,1 ммоль) 4'-хлорацетофенона, 3,5 мл (18,1 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 4,26 мл (30,6 ммоль) триэтиламина, 30 мл хлористого метилена и 3,11 г (10,0 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 148 - 151oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 3,41 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 7,27 (м, 1Н), 7,62 (м, 2Н), 7,86 (м, 2Н).
Пример 177
Сложный этиловый эфир 4-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио]-6- оксо-6Н-пиран-2-ил]бензойной кислоты
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,93 г (15,1 ммоль) сложного этилового эфира 4-ацетилбензойной кислоты, 3,5 мл (18,1 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 4,26 мл (30,6 ммоль) триэтиламина, 30 мл хлористого метилена и 3,11 г (10,0 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 201 -203oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 1,35 (т, 3Н), 3,42 (м, 1Н), 4,35 (кв, 2Н), 6,94 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 7,10 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,99 (м, 2Н), 8,11 (м, 2Н).
Пример 179
4-окси-6-(3-оксифенил)-3-[(2-изопропилфенил)тио]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,06 г (15,1 ммоль) 3'-оксиацетофенона, 7,0 мл (36,2 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 8,52 мл (61,1 ммоль) триэтиламина, 30 мл хлористого метилена и 3,11 г (10,0 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 201 - 204oC.
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 3,41 (м, 1Н), 6,82 (с, 1Н), 6,93 (м, 2Н), 7,09 (м, 2Н), 7,30 (м, 4Н), 9,91 (шир., 1Н).
Пример 180
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н-6-(2-фенилэтил-1-ен)- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,23 г (15,1 ммоль) транс-4-фенил-3-6утен-2-она, 3,5 мл (18,1 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 4,26 мл (30,6 ммоль) триэтиламина, 30 мл хлористого метилена и 3,11 г (10,0 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 190 - 192oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 3,40 (м, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,89 (м, 1Н), 7,10 (м, 3Н), 7,27 (м, 1Н), 7,40 (м, 4 Н), 7,71 (д, 2Н).
Пример 181
6-(1,1'-бифен-4-ил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 3,06 г (15,1 ммоль) 4-ацетилбифенила, 3,5 мл (18,1 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 4,26 мл (30,6 ммоль) триэтиламина, 30 мл хлористого метилена и 3,11 г ( 10,1 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]-пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 203 - 206oC.
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,26 (д, 6Н), 3,40 (м, 1Н), 6,94 (м, 2Н), 7,10 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,51 (м, 3Н), 7,77 (м, 2Н), 7,91 (кв, 4Н).
Пример 181
6-(1,1'-бифенил-3-ил)-4-окси-3-[(нафтален-2-ил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2 г (10,20 ммоль) 3'-фенилацетофенона, 2,27 г (10,20 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 2,06 г (20,40 ммоль) триэтиламина, 20 мл хлористого метилена и 1,62 г (5,1 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-нафтален-2-ил)тио]-пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 183 - 185oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 7,07 (с, 1Н), 7,33 (дд, 1Н), 7,39 - 7,58 (м, 5Н), 7,66 (с, 1Н), 7,69 (д, 1Н), 7,78 (д, 1Н), 7,81 - 7,92 (м, 6Н), 8,11 (с, 1Н).
Пример 182
4-окси-3-[(нафтален-1-ил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,95 г (10,14 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,61 г (5,07 ммоль) сложного диэтилового эфира [(1-нафтил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 242 - 243oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 6,83 (с, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,64 - 7,42 (м, 5Н), 7,69 (д, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,94 (д, 1Н), 8,28 (д, 1Н).
Пример 183
6-(1,1'-бифенил-3-ил)-3-[(2-циклопропилметил)фенилтио] -4- окси-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2 г (10,20 ммоль) 3'-фенилацетофенона, 2,27 г (10,20 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 2,06 г (20,40 ммоль) триэтиламина, 20 мл хлористого метилена и 1,14 г (5,1 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-циклопропилметил)фенил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 88oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,25 (д, 2Н), 0,53 (дд, 2Н), 1,14 (м, 1Н), 2,67 (д, 2Н), 6,94 (м, 1Н), 7,03 (с, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 7,33 (м, 1Н), 7,44 (д, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,67 (т, 1Н), 7,75 (д, 2Н), 7,86 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н).
Пример 184
3-[(2-(циклопропилметил)фенил)тио] -6-(3,5-диметил-фенил)- 4-окси-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2 г (13,51 ммоль) 3,3'-диметилацетофенона, 3 г (13,1 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 2,73 г (27,02 ммоль) триэтиламина, 20 мл хлористого метилена и 2,18 г (6,76 ммоль) сложного диэтилового эфира [[2-(циклопропилметил)-фенил]тио] пропандикарбоновой кислоты.
Т. пл. 168oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,28 (д, 2Н), 0,39 (дд, 2Н), 1,13 (м, 1Н), 2,36 (с, 6Н), 2,67 (д, 2Н), 6,85 (с, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 7,11 (м, 2Н), 7,22 (с, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,47 (с, 2 Н).
Пример 185
6-(1,1'-бифенил-3-ил)-4-окси-3-[(2-изо6утилфенил)тио]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2 г (10,20 ммоль) 3'-фенилацетофенона, 2,27 г (10,2 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 2,06 г (20,40 ммоль) триэтиламина, 20 мл хлористого метилена и 1,14 г (5,1 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изобутилфенил)тио]-пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 187 - 188oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,83 (д, 6 Н), 1,78 (м, 1Н), 2,4 (д, 2Н), 7,03 (с, 1Н), 7,08 (с, 4Н), 7,44 (т, 1Н), 7,53 (т, 2Н), 7,67 (т, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,86 (м, 2Н), 8,08 (с, 1Н).
Пример 186
4-окси-3-[(2-изобутилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,96 г (10,20 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,64 г (5,1 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изобутилфенил)тио] пропандикарбоновой кислоты.
Т. пл. 195oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,83 (д, 6Н), 1,64 (м, 1Н), 2,39 (д, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 7,06 (с, 4Н), 7,56 (м, 3Н), 7,86 (м, 2Н).
Пример 187
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(пиридин-3-ил)фенил] - 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1 г (3,22 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио] пропандикарбоновой кислоты, 1,18 г (5,31 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 0,98 г (9,66 ммоль) триэтиламина и 0,95 г (4,83 ммоль) 3-(пиридин-3-ил)-ацетофенона. Т. пл. 145 - 147oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 3,4 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,06 (м, 2Н), 7,25 (д, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,69 (т, 1Н), 7,89 (д, 2Н), 8,14 (с, 1Н), 8,22 (д, 1Н), 8,61 (шир.с, 1Н), 8,97 (шир.с, 1Н).
Пример 188
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(3-метилфенил))-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 0,87 г (6,46 ммоль) 3'-метилацетофенона, 1,44 г (6,46 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 0,653 г (6,46 ммоль) триэтиламина, 20 мл хлористого метилена и 1,0 г (3,23 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]-пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 161 - 162oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ' = 1,25 (д, 6Н), 2,39 (с, 3Н), 3,42 (м, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,07 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,64 (д, 1Н), 7,67 (с, 1Н).
Пример 189
4-окси-3-(2-изопропилфенокси)-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,62 г (13,6 ммоль) 1-фенил-1-триметилсилилокси)этилена и 2,0 г (6,8 ммоль) сложного диэтилового эфира 2-(изопропил) феноксипропандикарбоновой кислоты.
1Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 3,44 (м, 1Н), 6,67 (д, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,29 (д, 1Н), 7,53 (м, 3Н), 7,83 (м, 2Н).
Пример 190
6-(3-хлорфенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 3 г (19,41 ммоль) 3'-хлорацетофенона, 4,31 г (19,41 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 3,92 г (38,82 ммоль) триэтиламина, 20 мл хлористого метилена и 3,0 г (9,71 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Выход: 70 %. Т. пл. 177 - 178oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 0,28 (д, 6Н), 3,42 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 6,94 (с, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,58 (т, 1Н), 7,63 (т, 1Н), 7,83 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н).
Пример 191
6-(3,5-дихлорфенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2 г (10,58 ммоль) 3,5-дихлорацетофенона, 2,35 г (10,58 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 2,14 г (21,16 ммоль) триэтиламина, 20 мл хлористого метилена и 1,64 г (5,29 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]-пропандикарбоновой кислоты. Выход: 70%. Т. пл. 168 - 169oC,
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 3,42 (м, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,01 (с, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,83 (м, 1Н), 7,88 (м, 2Н).
Пример 192
3-[(2,6-диметилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,95 г (10,14 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 2,0 г (6,8 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2,6-диметилфенил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 248 - 249oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,47 (с, 6Н), 6,75 (с, 1Н), 7,08 (м, 3Н), 7,39 (м, 3Н), 7,78 (м, 2Н).
Пример 193
4-окси-3-[(2-метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,95 г (10,14 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,43 г (5,07 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-метилфенил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 210-211oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,47 (с, 3Н), 6,82 (с, 1Н), 6,86 (д, 1Н), 7,04 (м, 2Н), 7,17 (д, 1Н), 7,56 (м, 3Н), 7,86 (м, 2Н).
Пример 194
3-(2,6-дихлорфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран- 2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,72 г (8,93 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,5 r (4,46 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2,6-дихлорфенил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 264 - 265oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 6,75 (с, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,49 (д, 2Н), 7,56 (м, 3Н), 7,78 (м, 2Н).
Пример 195
Сложный этиловый эфир (+/-)-4-[5-(1-циклопентилтио-3-метилбутил)- 4- окси-6-оксо-6Н-пиран-2-ил]бензойной кислоты
Целевое соединение получают по методу В с использованием 1,50 г (5,77 ммоль) 4-окси-6-(4'-карбэтоксифенил)- 2Н-пиран-2-она, 15 мл этанола, 0,497 г (5,77 ммоль) изоваларянового альдегида, 1,18 г (11,54 ммоль) циклопентилтиола, 1,0 мл пиперидина и 1,0 мл уксусной кислоты. Т. пл. 174 - 176oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,05 - 0,72 (м, 10Н), 1,81 - 1,14 (м, 7Н), 2,13 - 1,81 (м, 3Н), 3,04 (т, 1Н), 4,22 (м, 1Н) 4,36 (кв, 2Н), 6,8 (с, 1Н), 7,90 (д, 1Н), 7,97 (кв, 1Н), 8,15 (м, 2Н).
Пример 196
(+/-)-3-[[(бензилтио)пиридин-3-ил]метил]-4-окси- 6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с использованием 1,50 г (7,98 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,86 г (7,98 ммоль) пиридин-3-карбоксальдегида, 1,98 г (15,96 ммоль) бензилмеркаптана, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты. Т. пл. 103 - 106oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 3,75 (кв, 2H), 5,31 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 7,2 (м, 1H), 7,28 (м, 5H), 7,36 (м, 3H), 7,72 (м, 2H), 7,89 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,57 (с, 1H).
Пример 197
3-(1-циклопентилтио-2-циклопропилэтил)-6-(2,3- дигидробензо[1,4] диоксин-6-ил)-4-окси-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с использованием 1,00 г (4,06 ммоль) 4-окси-6-(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-6-ил)-2Н-пиран-2- она, 15 мл этанола, 0,34 г (4,06 ммоль) циклопропилметилкарбоксальдегида, 0,83 г (8,12 ммоль) циклопентилтиола, 1,0 мл пиперидина и 1,0 мл уксусной кислоты. Т. пл. 80 - 82oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,03 (м, 2Н), 0,33 (м, 2H), 0,64 (м, 1H), 1,28 -1,74 (м, 7H), 1,83- 2,06 (м, 3Н), 3,06 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 4,31 (м, 4Н), 6,53 (с, 1H), 7,0 (д, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,24 (дд, 2Н).
Пример 198
4-[[(4-окси-6-оксо-5-[(фенилэтил)тио] -6Н-пиран-2-ил)-фенокси] метил] бензойная кислота
К 0,25 г сложного метилового эфира 4-[[4-окси-2-оксо-3- [(2-фенилэтил)тио] -2Н-пиран-6-ил] ] фенокси] метил]бензойной кислоты в 20 мл диоксана добавляют 2-н. гидроокись натрия, а затем метанол для обеспечения гомогенности реакционной смеси. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Растворители упаривают и остаток подкисляют 3-н. хлористоводородной кислотой. Выпавший продукт фильтруют, промывают диэтиловым эфиром и сушат в вакууме. Т. пл. 227oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,78 (т, 2Н), 2,97 (т, 2Н), 5,29 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,14 - 7,32 (м, 7Н), 7,58 (д, 2Н), 7,78 (д, 2Н), 7,97 (д, 2Н).
Пример 199
Сложный этиловый эфир 4-(4-окси-6-оксо-5-[(2-фенилэтил)тио]- 6Н-пиран-2-ил)-бензойной кислоты
Целевое соединение получают по методу А с использованием 3 г (15,61 ммоль) 4-карбоэтоксиацетофенона, 3,47 г (15,61 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 3,16 г (31,22 ммоль) триэтиламина, 20 мл хлористого метилена и 2,31 г (7,81 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-фенилэтил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 156 - 158oC .
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,36 (т, 3Н), 2,78 (т, 2Н), 3,01 (т, 2Н), 4,35 (кв, 2Н), 6,86 (с, 1Н), 7,11 - 7,28 (м, 5Н), 7,92 (д, 2Н), 8,08 (д, 2Н).
Пример 200
4-(4-окси-6-оксо-5-[(2-фенилэтил)тио]-6Н-пиран-2- ил)-бензойная кислота
0,2 г сложного этилового эфира 4-(4-окси-6- оксо-5-(2-фенилэтил)тио-6Н-пиран-2-ил)бензойной кислоты омыляют описанным в примере 200 образом. Т. пл. 231oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,94 (т, 2Н), 3,03 (т, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 7,11 - 7,33 (м, 5Н), 7,92 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 8,08 (д, 1Н).
Пример 201
6-(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-6-ил)-4-окси-3- [(2-изопропилфенил)тио] -2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2 г (11,22 ммоль) 1,4-бензодиоксин-6-ил-метилкетона, 2,5 г (11,22 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 2,27 г (22,44 ммоль) триэтиламина, 20 мл хлористого метилена и 1,73 г (5,61 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 246 - 248oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 3,4 (м, 1Н), 4,32 (м, 4Н), 6,72 (с, 1Н), 6,89 (д, 1Н), 7,01 (т, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,26 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,35 (дд, 1Н).
Пример 202
3-(1-бензилтио-3-метилбутил)-6-(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-6-ил) -4-окси-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с использованием 1,00 г (4,06 ммоль) 4-окси-6-(2,3-дигидробензо[1,4] диоксин-6-ил)-2Н-пиран-2- она, 15 мл этанола, 0,35 г (4,06 ммоль) изовалерянового альдегида, 1,0 г (8,12 ммоль) бензил-меркаптана, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,78 (т, 6Н), 1,36 (м, 1Н), 1,5 (м, 1Н), 2,06 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 4,31 (шир.м, 6Н), 6,56 (с, 1Н), 7,03 (д, 2Н), 7,36 - 7,25 (м, 6Н).
Пример 203
(+/-)-3-[[(циклогексилтио)пиридин-4-ил] метил] -4- окси-6-фенил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с использованием 1,5 г (7,98 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,86 г (7,98 ммоль) пиридин-4-карбоксальдегида, 1,86 г (7,98 ммоль) циклогексилтиола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 1,25 (м, 5Н), 1,53 (м, 1Н), 1,67 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 2,71 (м, 1Н), 5,33 (с, 1Н), 6,69 (с, 1Н), 7,5 (м, 5Н), 7,75 (м, 2Н), 8,47 (д, 2Н).
Пример 204
(+/-)-3-[[(циклогексилтио)пиридин-3-ил] метил] -4- окси-6-фенил)-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу В с использованием 1,5 г (7,98 ммоль) 4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-она, 10 мл этанола, 0,86 г (7,98 ммоль) пиридин-3-карбоксальдегида, 1,86 г (7,98 ммоль) циклогексилтиола, 0,5 мл пиперидина и 0,5 мл уксусной кислоты.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,25 (м, 5Н), 1,53 (м, 1Н), 1,67 (м, 2Н), 1,92 (м, 2Н), 2,69 (м, 1Н), 5,39 (с, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 7,33 (м, 1Н), 7,53 (м, 3Н), 7,73 (м, 2Н), 7,97 (д, 1Н), 8,39 (д, 1Н), 8,67 (д, 1Н).
Пример 205
4-[[(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил)тио]метил] бензойная кислота
Целевое соединение получают в результате омыления 0,1 г сложного метилового эфира 4-[[(4-окси-2- оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил) тио]метил]бензойной кислоты описанным в примере 200 образом.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 4,06 (с, 2Н), 6,72 (с, 1Н), 7,36 (д, 2Н), 7,58 (м, 3Н), 7,86 (м, 4Н).
Пример 206
3-[[(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил)тио]метил] бензойная кислота
Целевое соединение получают в результате омыления 0,1 г сложного метилового эфира 3-[[(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил)тио] метил]бензойной кислоты описанным в примере 200 образом.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 4,4 (д, 1Н), 4,72 (д, 1Н), 6,72 (с, 1Н), 7,4 (т, 1Н), 7,44 - 7,61 (м, 5Н), 7,74 - 7,92 (м, 4Н).
Пример 207
2-[[(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил)тио]метил]бензойная кислота
Целевое соединение получают в результате омыления 0,2 г сложного метилового эфира 2-[[(4-окси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил)тио]метил] бензойной кислоты описанным в примере 200 образом.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 4,36 (с, 2Н), 6,69 (с, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,39 (т, 1Н), 7,53 (м, 3Н), 7,79 (м, 3Н).
Пример 208
3-[(2-хлорфенилтио)-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,95 г (10,14 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,53 г (5,07 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-хлорфенил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 275 - 280oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 6,78 (с, 1Н), 6,89 (дц, 1Н), 7,08 (тт, 1Н), 7,19 (тт, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,56 (м, 3Н), 8,06 (м, 2Н).
Пример 209
4-окси-3-[(2-метоксифенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,95 г (10,14 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,51 г (5,07 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-метоксифенил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 208 - 209oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,83 (с, 3Н), 6,74 (дд, 1Н), 6,82 (д, 1Н), 6,86 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,56 (м, 3Н), 7,86 (м, 2Н).
Пример 210
6-(4-бензилоксифенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 0,3 г (0,675 ммоль) 4-бензилоксиацетофенона, 0,15 г (0,675 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 0,14 г (1,35 ммоль) триэтиламина, 20 мл хлористого метилена и 0,210 г (0,675 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио]-пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 163 - 165oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,28 (д, 6Н), 3,4 (м, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 6,64 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,28 (д, 1Н), 7,36 (кв, 2Н), 7,42 (д, 2Н), 7,49 (д, 2Н), 7,83 (д, 2Н).
Пример 211
3-[(3-хлорфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,95 г (10,14 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,53 г (5,07 ммоль) сложного диэтилового эфира [(3-хлорфенил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 181 -182oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 6,88 (с, 1Н), 7,13 (дт, 2Н), 7,19 (дт, 1Н), 7,29 (т, 1Н), 7,56 (м, 3Н), 7,86 (м, 2Н).
Пример 212
4-окси-3-[(3-метоксифенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,95 г (10,14 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,51 г (5,07 ммоль) сложного диэтилового эфира [(3-метоксифенил)тио] пропандикарбоновой кислоты.
Т. пл. 130-131oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 3,69 (с, 3Н), 6,69 (дд, 1Н), 6,72 (дд, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 7,2 (дт, 2Н), 7,58 (м, 3Н), 7,88 (м, 2 Н).
Пример 213
4-окси-3-[(3-метилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,95 г (10,14 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,43 г (5,07 ммоль) сложного диэтилового эфира [(3-метилфенил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 197-198oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 2,24 (с, 3Н), 6,89 (с, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 6,97 (с, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,56 (м, 3Н), 7,86 (м, 2Н).
Пример 214
3-[(2-этилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 4,17 г (21,72 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,5 г (10,86 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-этилфенил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 190-192oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,25 (т, 3Н), 2,78 (кв, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,92 (м, 1Н), 7,08 (м, 2Н), 7,2 (м, 1Н), 7,58 (м, 3Н), 7,86 (м, 2Н).
Пример 215
Сложный 3-[(2-изопропилфенил)тио]2-оксо-6-фенил- 2Н-пиран-4-иловый эфир уксусной кислоты
Соединение получают по методу Ж в результате обработки 0,2 г (0,59 ммоль) натриевой соли 4-окси-3-[2-изопропилфенил)тио]-6-фенил-2Н-пиран-2-она хлорангидридом уксусной кислоты, взятым в количестве 0,09 г (1,18 ммоль). Т. пл. 113-115oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,26 (д, 6Н), 1,89 (с, 3Н), 3,42 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,94 (дд, 1Н), 7,04 (дт, 1Н), 7,13 (дт, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,58 (м, 3Н), 7,86 (м, 2Н).
Пример 216
4-окси-6-фенил-3-[(3-трифторметилфенил)тио]-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,72 г (8,92 ммоль) 1-фенил-1- (триметилсилилокси)этилена и 1,5 г (4,46 ммоль) сложного диэтилового эфира [(3-трифторметил)фенил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 228 - 229oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 6,89 (с, 1Н), 7,4 - 7,61 (м, 7Н), 7,89 (м, 2Н).
Пример 217
3-[3,5-диметилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,3 г (6,76 ммоль) 1-фенил-1-(триметилсилилокси)этилена и 1,0 г (3,38 ммоль) сложного диэтилового эфира [(3,5-диметилфенил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 214-216oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 2,2 (с, 6Н), 6,75 (шир.с, 3Н), 6,89 (с, 1Н), 7,56 (м, 3Н), 7,86 (м, 2Н).
Пример 218
6-[4-(циклогексилметокси)фенил] -4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] - 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,0 г (8,61 ммоль) 4-циклогексилметоксиацетофенона, 1,91 г (8,61 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 1,74 г (17,22 ммоль) триэтиламина, 20 мл хлористого метилена и 4,0 г (12,92 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропил-фенил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 187 - 188oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 0,96-1,33 (м+ 1,24 д, 11Н), 1,61-1,87 (м, 6Н), 3,4 (м, 1Н), 3,86 (д, 2Н), 6,76 (с, 1Н), 6,92 (дд, 1Н), 7,11 (м, 4Н), 7,29 (дд, 1Н), 7,81 (д, 2Н).
Пример 219
6-(3-бензилоксифенил)-4-окси-3-(2-изопропилфенил)тио]-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,0 г (8,84 ммоль) 3-бензилоксиацетофенона, 1,96 г (8,84 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 1,79 г (17,68 ммоль) триэтиламина и 0,210 г (0,675 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 162 - 164oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 3,42 (м, 1Н), 5,35 (с, 2Н), 6,89 (с, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 7,06 (дт, 1Н), 7,11 (дт, 1Н), 7,22 (дд, 1Н), 7,28 (дд, 1Н), 7,39-7,51 (м, 8Н).
Пример 220
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(3-фенилпропокси) фенил]- 2Н-пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 2,0 г (7,86 ммоль) 4-фенилпропилоксиацетофенона, 1,75 г (7,86 ммоль) триметилсилилтрифторацетата, 1,59 г (15,72 ммоль) триэтиламина и 3,66 г (11,79 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-изопропилфенил)тио] пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 132 - 133oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДMCO-d6): δ = 1,25 (д, 6Н), 2,06 (м, 2Н), 2,75 (т, 2Н), 3,39 (м, 1Н), 4,08 (т, 2Н), 6,78 (с, 1Н), 6,90 (д, 1Н), 7,05 (дт, 2Н), 7,08 (кв, 2Н), 7,11 -7,31 (м, 6Н), 7,81 (д, 2Н).
Пример 221
(+/-)-3-[(2-втор.бутилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2Н- пиран-2-он
Целевое соединение получают по методу А с использованием 1,0 г (6,17 ммоль) 1-фенил-1- (триметилсилилокси)этилена и 1,0 г (3,09 ммоль) сложного диэтилового эфира [(2-втор.бутилфенил)тио]пропандикарбоновой кислоты. Т. пл. 170-171oC.
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ = 0,86 (т, 3Н), 1,22 (д, 3Н), 1,57 (м, 1Н), 1,67 (м, 1Н), 3,22 (м, 1Н), 6,89 (с, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,56 (м, 3Н), 7,86 (м, 2Н).
Нижеследующие примеры поясняют возможные препараты предлагаемой фармацевтической композиции.
Пример 222
5 мг активного вещества формулы (I), например примера 1, растворяют в 1 л дистиллированной воды для приготовления готового к применению раствора.
Пример 223
5 мк активного вещества формулы (I), например примера 167, растворяют в 10 %-ном ДМА, содержащемся в буфере 50 ммоль молочной кислоты, pH 4,0. Получают готовый к применению раствор.
Пример 224
250 мг активного вещества формулы (1) смешивают со стеаратом магния, силикатом кальция и поливинилпирролидоном, взятыми в количестве до 1 г, и получаемую смесь перерабатывают в таблетки.
Пример 225
В растворе 700 мл пропиленгликоля и 200 мл дистиллированной воды для инъекции растворяют 20,0 г активного вещества формулы (1), например примера 170. Значение pH раствора хлористоводородной кислотой доводят до 5,5 и объем доводят до 1000 мл добавлением дистиллированной воды. Композицию стерилизируют, разливают в ампулы емкостью 5,0 мл, каждая из которых содержит 2,0 мл композиции (что представляет собой 40 мг активного вещества) и герметизируют в атмосфере азота.
Биологические опыты
1. Определение торможения протеазы ВИЧ
1.1. Подготовка опыта
Дитиотреитольный буфер: каждый день приготовляют раствор 1,0 ммоль дитиотреитола в 0,1%-ном полиэтиленгликоле (с молекулярным весом 8000), 80 ммоль натриевой соли уксусной кислоты, 160 ммоль хлористого натрия, 1,0 ммоль этилендиаминтетрауксусной кислоты, который доводят до pH 4,7 с применением соляной кислоты.
Протеаза ВИЧ 1: Энзим получают от фирмы Bachem Bioscience Inc. Замороженный при -80oC неразбавленный энзим оттаивают и разбавляют 50-кратным количеством дитиотреитольного буфера. Раствор хранят при 0oC на ледяной воде и используют в тесте в течение 20 минут после оттаивания. Субстрат энзима: Субстратом III, полученным от фирмы Bachem Bioscience Inc., является ундекапептид Н-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-п-нитрофенилаланин-Glu- Ala-норлейцин-Ser-NH2 (чистотой более 97%). Готовят 200 мкмоль основного раствора в дитиотреитольном буфере и хранят на льду. Раствор субстрата приготовляют каждый день.
Исследуемое соединение: 10 ммоль ингибитора вышеуказанной формулы (1) в диметилсульфоксиде разбавляют дитиотреитольным буфером до концентрации 200 мкмоль. Этот основной раствор разбавляют 2%-ным раствором диметилсульфоксида в дитиотреитольном буфере до концентрации 10 мкмоль. В каждой чашке раствор ингибитора разбавляют 2%-ным раствором диметилсульфоксида в дитиотреитольном буфере до концентрации 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5 и 0 мкмоль. Общий объем ингибитора составляет 50 мкл.
1.2 Проведение опыта
В каждую чашку подают 20 мкл субстрата окончательной концентрацией в 40 мкмоль, 50 мкл ингибитора такой концентрацией, чтобы окончательным разбавлением получить рабочую концентрацию, а также 20 мкл дитиотреитольного буфера. Титровальную пластинку с 96 чашками размещают в инкубаторе при температуре 37oC на по крайней мере 5 минут.
В каждую чашку прибавляют 10 мкл разбавленной протеазы с одновременным встряхиванием титровальной пластинки. После 10-секундного встряхивания титровальную пластинку ставят обратно в инкубатор при температуре 37oC. Конечный реакционный объем составляет 100 мкл.
Титровальную пластинку инкубируют при 37oC в течение 5 минут. Реакцию прекращают подачей титровальной пластинки на встряхиватель и прибавлением 20 мкл 10%-ной трифторуксусной кислоты с последующим встряхиванием в течение 10 секунд. Степень протеолиза определяют разделением нерасщепленного субстрата и двух расщепленных продуктов с помощью обратнофазной жидкостной хроматографии под давлением с одновременным измерением абсорбции при 220 нм. Таким образом определяют относительные площади пика трех компонентов и вычисляют процент превращения в продукт как функцию концентрации ингибитора. Данные наносят на график как процент контроля (процент конверсии в присутствии и отсутствии ингибитора, умноженный на 100) по отношению к концентрации ингибитора. Полученные данные используют для уравнения Y=100/1+(X/KT50)A где KT50 представляет собой концентрацию ингибитора при 50%-ном торможении, а А - линия кривой торможения. Результаты сведены в таблице 1.
1.3. Действие против ВИЧ 1
С учетом общих данных методов Поулса и др. (см. "Journal of Virological Methods", 16, стр. 171-185, 1987 г.) и Манна и др. (см. "AIDS Research and Human Retroviruses", стр. 254-255, 1989 г.) проводили антивирусные тесты на активное заражение ВИЧ 1 в клеточной линии Н9. Культуры заражали в 1 мл раствора 10%-ной эмбриональной телячьей сыворотки в буфере RPMI 1640, содержащего 107 клеток и 105 инфекционных доз ВИЧ 1iiib, с целью эффективного размножения инфекции на 0,01. После 2 часов вирусной абсорбции клетки промывали один раз и подавали в микротитровальные пластинки с 96 чашками (104 клеток на чашку). Исследуемые соединения подавали в чашки с тем, чтобы получить требуемую концентрацию активного начала, а также 0,2%-ный диметилсульфоксид. Конечный объем среды составлял 200 мкл. Незараженные культуры хранили для определения цитотоксичности через 7 дней после заражения. В культурах определяли репликацию вируса с помощью обратной транскриптазы через 4 и 7 дней после заражения. Результаты сведены в таблице 2.
Комбинации ингибитора протеазы с другими антивирусными препаратами, такими как, например, ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ AZT и ddC, могут проявлять синергетический эффект. Cм J.C. Craig и др. в литературе "Antiviral Chem. Chemother", 4/3, стр. 161-166, 1993 г.; E.V. Connell и др. в литературе "Antimicrob. Agents Chemother.", 38, стр. 348-352, 1994 г.; D. М. Lambert и др. в литературе "Antiviral Res.", 21, стр. 327-342, 1993 г; А. М. Caliendo и др. в литературе "Clin. Infect. Dis.", 18/4: стр. 516-524, 1994 г.
Предлагаемые соединения проявляют антибактериальную активность, о чем свидетельствуют результаты микротитровального разведения, описанного Хайфетцом и др. в литературе "Antimicr. Agents & Chemoth.", 6, стр. 124, 1974 г.
По этому методу определяли минимальные концентрации торможения в мкг/мл предлагаемых соединений, применяемых в борьбе с клинически значимыми грамположительными возбудителями болезни, которые за последние годы стали резистентными к стандартным средствам (см.табл.3).

Claims (19)

1. Производные пирона общей формулы I
Figure 00000005

где X - группа формулы OR1 или CO2R1, где R1 имеет нижеуказанное значение;
A и A1 независимы друг от друга и означают химическую связь, незамещенные или замещенные фенил, нафтил, пиридинил, кумарин, бензо[1,4]диоксинил, бензодиоксол, циклоалкил с 3 - 12 атомами углерода, при этом заместителями являются один или некоторые остатки, выбранные из группы, включающей фтор, хлор, бром, OR1, CO2R1, CON(R1)2, COR1, R1, OCH2O, OCH2CH2O, C=H, где R1 независимо означает водород, замещенные или незамещенные алкил с 1 - 12 атомами углерода, или фенил, замещенный одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей CO2R2, OR2, фенил, нафтил, морфолинил, тетразолил, тиенил, изоксазолил, пиридинил или трехфтористый углерод, где R2 независимо означает алкил с 1 - 12 атомами углерода или водород;
R4 - водород или алкил с 1 - 12 атомами углерода;
R3 независимо означает водород, (CH2)pR1 или (CH2)pA, где p = 0 - 2, R1 и A имеют вышеуказанные значения;
W, W1 и W3 независимы и означают химическую связь, кислород, NR3, C(R3)2, CO, CO2, CR3=CR3, S(O)p или SO2NR3, где R3 и p имеют указанные выше значения;
W2 означает кислород, NR3, S(O)p, SO2NR3, где R3 и p имеют вышеуказанные значения;
m и n независимы и означают целое число 0 - 4;
при этом если остатки W и W1 оба означают гетероатомы, или если остатки W2 и W3 оба означают гетероатомы, то m = 2 - 4, и группа формулы R3W1(CH2)mW(CH2)nA не означает метил или этил,
и их фармацевтически приемлемые соли.
2. Производные пирона по п.1, где W2 означает SO2NR3 или S(O)p, при этом p = 0 - 2.
3. Производные пирона по п.2, где A1 не означает связь.
4. Производные пирона по п.3, выбранные из группы, включающей
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[[(2-метилпропил)фенил]тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
3-[((2-циклопропилметил)фенил]тио]-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-2H-пиран-2-он,
3-[(2,5-диизопропилфенил)тио]-4-окси-6-[(3-фенил)фенил]-2H-пиран-2-он,
6-фенил-4-окси-5-метил-3-(фенилтио)-2H-пиран-2-он,
[4-[4-окси-2-оксо-3-(фенилтио)-2H-пиран-6-ил]фенокси]уксусную кислоту,
[4-[4-окси-5-метил-2-оксо-3-(фенилтио)-2H-пиран-6-ил] фенокси] уксусную кислоту,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(2-метилпропил)циклопентил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(3-метилбутил)циклопентил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(4-метилпентил)циклопентил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(фенилметил)циклопентил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-[1-(2-фенилэтил)циклопентил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-[1-(3-фенилпропил)циклопентил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-[1-(2-метилпропил)циклопропил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(3-метилбутил)циклопропил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-[1-(4-метилпентил)циклопропил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(фенилметил)циклопропил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-[1-(2-фенилэтил)циклопропил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-[1-(3-фенилпропил)циклопропил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-(3-оксифенил)-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(пиридин-4-ил)-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(пиридин-2-ил)-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(4-нитрофенил)-2H-пиран-2-он,
6-(4-фторфенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(2-метилфенил)-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(2-метоксифенил)-2H-пиран-2-он,
6-(2-хлорфенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(N,N-диметиламино)фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(3-трифторметилфенил)-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(1-нафталенилметилокси)фенил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[3-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил]-2H-пиран-2-он,
6-(4-бензилокси-3-метоксифенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2H-пиран-2-он,
6-(4-бензилокси-3-хлорфенил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2H-пиран-2-он,
4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2H-пиран-6-ил]-2-метилфенокси-уксусную кислоту,
4-окси-6-[4-(2-оксиэтокси)фенил] -3-[(2-изопропилфенил)тио]-2H-пиран-2-он,
2-[3-[4-окси-5-[(2-изопропилфенил)тио] -6-оксо-6H-пиран-2-ил] фенокси] ацетамид,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(2,3-пиразинметокси)фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(пиридин-2-илметокси)-3-метилфенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-(пиридин-4-илметокси)фенил] -2H-пиран-2-он,
3-[(2-циклопропилфенил)тио] -4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2,5-диизопропилфенил)тио] -6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-[4-[2-(тиоморфолин-4-ил)этокси]фенил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-[2-(пиперазин-1-ил)этокси] фенил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-[2-(метилпиперазин-1-ил)этокси] фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[4-[2-(1,1-диоксотиоморфолин-4-ил)этокси]фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(1-фенил-циклопентил)-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-(4-фенил-пиперидин-4-ил)-2H-пиран-2-он,
сложный 2-оксо-6-фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2H-пиран-2-он-4-иловый эфир изопентановой кислоты,
сложный 2-оксо-6-фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2H-пиран-2-он-4-иловый эфир пропановой кислоты,
сложный 2-оксо-6-фенил-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2H-пиран-2-он-4-иловый эфир фенилуксусной кислоты,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-4-метилфенил)тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-6-метилфенил)тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
3-[(4-хлор-2-изопропилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(4-окси-2-изопропилфенил)тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
3-[(2-циклопропилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
3-[(2,5-диизопропилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-фенил-3-[(2-трет.бутилфенил)тио]-2H-пиран-2-он,
3-[(2-циклопропил-5-изопропилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
3-[(2-циклопентил-5-изопропилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
3-[(2-циклогексил-5-изопропилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-фенил-3-[(2-трет.бутил-5-изопропилфенил)тио]-2H-пиран-2-он,
3-[(2,5-ди-трет.бутилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
3-[(2-циклопентилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
3-[(2-циклогексилфенил)тио]-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-[[4-окси-2-оксо-6-фенил-2H-пиран-3-ил]тио]-2-окси-индан,
4-окси-3-[[2-изопропил-4-(морфолин-4-илметил)фенил]тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(6-изопропил-индан-5-ил)тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(4-изопропил-бензо[1,3] диоксол-5-ил)тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
3-[(2-трет. бутил-4-тиоморфолин-4-илметилфенил)тио] -4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -3-[(2-трет.бутилфенил)тио]-2H-пиран-2-он,
3-[[(2-циклопропил-5-изопропил)фенил] тио] -4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-2H-пиран-2-он,
3-[[(2-циклопентил-5-изопропил)фенил] тио] -4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-2H-пиран-2-он,
3-[[(2-циклогексил-5-изопропил)фенил] тио] -4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -3-[(2-трет. бутил-5-изопропилфенил)тио]-2H-пиран-2-он,
3-[(2,5-ди-трет. бутилфенил)тио]-4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -2H-пиран-2-он,
3-[(2-циклопентилфенил] тио] -4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -2H-пиран-2-он,
3-[(2-циклогексилфенил] тио] -4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -3-[(6-трет.бутилиндан-5-ил)тио] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-4-морфолин-4-илметил-фенил)тио] -6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-2H-пиран-2-он,
сложный 3-[(2-изопропилфенил)тио] -2-оксо-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-2H-пиран-4-иловый эфир уксусной кислоты,
сложный 3-[(2-изопропилфенил)тио] -2-оксо-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-2H-пиран-4-иловый эфир изомасляной кислоты,
сложный 3-[(2-изопропилфенил)тио] -2-оксо-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-2H-пиран-4-иловый эфир 2,2-диметилпропионовой кислоты,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)сульфонил] -6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -2H-пиран-2-он,
3-[(2-трет.бутилфенил)сульфонил]-4-окси-6-фенил]-2H-пиран-2-он,
6-(1-бензилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)сульфонил]-2H-пиран-2-он,
6-(1-бензилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2H-пиран-2-он,
6-(1-бензилпропил)-3-[(2-трет.бутилфенил)тио]-4-окси-2H-пиран-2-он,
N-[3-[[6-(1-бензилпропил)-4-окси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] тио] -2-изопропилфенил]бензолсульфонамид,
6-[1-циклопропилметил-2-(тетрагидро-пиран-3-ил)этил] -4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2H-пиран-2-он,
6-(1,1-диметил-3-фенилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2H-пиран-2-он,
6-(бензо[1,3] -диоксол-5-ил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(фенилметил)циклобутил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил)циклобутил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -6-[1-(3-фенилпропил)циклобутил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-(1-бензилциклопропил)-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил)циклопропил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6-[1-(3-фенилпропил)циклопропил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-(1-бензилциклобутил)-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил)циклобутил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6-[1-(3-фенилпропил)циклобутил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-(1-бензилциклопентил)-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио] -6-[1-(2-фенилэтил)циклопентил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропил-5-метилфенил)тио]-6-[1-(3-фенилпропил)циклопентил]-2H-пиран-2-он,
6-(1,1-диметил-3-фенилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2H-пиран-2-он,
6-(1,1-диметил-2-фенилэтил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-6-(1-метил-1-фенилэтил)-2H-пиран-2-он,
6-(1,1-диэтил-3-фенилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2H-пиран-2-он,
6-(1-бензил-1-этилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио] -2H-пиран-2-он,
6-(1-этил-1-фенилпропил)-4-окси-3-[(2-изопропилфенил)тио]-2H-пиран-2-он.
5. Производные пирона по п.2, где A1 означает связь, а группа (CH2)mW3 не означает связь.
6. Производные пирона по п.5, выбранные из группы, включающей
6-[4-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)метокси] фенил] -4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилсульфинил)фенил]-2H-пиран-2-он,
6-(3,5-диметилфенил)-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-(3-феноксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-[3-метокси-4-(фенилметокси)фенил] -3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-оксо-2-фенилэтил)тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-феноксиэтил)тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
(E)-4-окси-6-фенил-3-[(3-фенил-2-пропенил)тио]-2H-пиран-2-он,
сложный эфир 2-окси-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-4-ил-3-метилбутановой кислоты,
6-(3,4-дихлорфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
6-(3-хлорфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
сложный эфир 2-оксо-6-фенил-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-4-ил-пропановой кислоты,
4-окси-6-(3-метилфенил)-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-(3-оксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-(2-фенилэтил)-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилметокси)фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-[4-(2-фенилэтокси)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-[3-(2-фенилэтокси)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-(2-оксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-(3-метоксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
6-(3-хлорфенил)-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-(4-метокси-3-метилфенил)-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
6-(3-хлор-4-метоксифенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[3-(фенилметокси)фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[[2-(4-метоксифенил)этил]тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
3-[(циклогексилметил)тио]-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(фенилэтил)тио]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2H-пиран-2-он,
6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[3-метил-4-(3-пиридинилметокси)фенил] -2H-пиран-2-он,
[4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-6-ил] фенокси] уксусная кислота,
сложный этиловый эфир [4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-6-ил]фенокси]уксусной кислоты,
4-окси-6-(4-феноксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(2-пиридинилметокси)фенил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(3-пиридинилметокси)фенил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-6-[4-(2-метоксифенил)метокси] фенил] -3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилтио)фенил]-2H-пиран-2-он,
6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
6-(3,5-диметилфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-(2-нафталенил)-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-(4-оксифенил)-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
6-(2-хлорфенил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-[2-(3-метилбутил)фенил]-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
6-(3,5-диметилфенил)-4-(оксиметил)-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
[4-[4-окси-5-(оксиметил)-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-6-ил]фенокси]уксусная кислота,
4-окси-6-[(4-метоксифенил)метил] -3-[[1-(фенилметил)бутил] тио] -2H-пиран-2-он,
[[5-[2-оксо-4-окси-3-[(3-метил-1-фенилбутил)тио] -2H-пиран-6-ил] -2-пиридинил]окси]уксусная кислота,
[[4-[4-окси-2-оксо-3-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-6-ил]-циклогексил]окси] уксусная кислота,
6-[4-(циклогексилметокси)фенил] -4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилсульфонил)фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(бензоилокси)фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[4-(фенилсульфинил)фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-(4-пиридинил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-(3-феноксифенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-[3-метокси-4-(фенилметокси)фенил] -3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он,
6-(3,5-диметилфенил)-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[[(3-метоксифенил)метил]тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-фенил-3-[[[3-фенилметокси)фенил]метил]тио]-2H-пиран-2-он,
3-[(1,3-бензодиоксол-5-илметил)тио]-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[[(2-метоксифенил)метил]тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[[(2-метилфенил)метил]тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[[(3-метилфенил)метил]тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[[(4-метилфенил)метил]тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
6-[1,1'-бифенил]-3-ил-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[[(4-метоксифенил)метил]тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
сложный этиловый эфир [4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-6-ил]-2-метилфенокси]уксусной кислоты,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(4-пиридинилметокси)фенил] -2H-пиран-2-он,
[4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-6-ил] -2-метилфенокси] уксусная кислота,
4-окси-6-(4-окси-3,5-диметилфенил)-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-фенил-3-[[[3-(2-фенилэтокси)фенил]метил]тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-6-[4-(2-фенилэтил)фенил]-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[3-(трифторметокси)фенил]-2H-пиран-2-он,
3-[(циклогексилметил)тио]-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[3-метил-4-(3-пиридинилметокси)фенил] -2H-пиран-2-он,
6-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио] -2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-[3-(трифторметил)фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(2,3,4-(триметоксифенил]-2H-пиран-2-он,
N-[4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-6-ил] фенил] бензолсульфонамид,
6-[4-[(3,5-диметил-4-изоксазолил)метокси] фенил] -4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
сложный метиловый эфир 2-[[(4-окси-2-оксо-6-фенил-2H-пиран-3-ил)тио]метил]-бензойной кислоты,
сложный метиловый эфир 2-[[4-(4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-6-ил]фенокси]метил-бензойной кислоты,
4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио] -6-[4-(1H-тетразол-5-илметокси)фенил] -2H-пиран-2-он,
4-окси-6-[3-метил-4-(2-пиридинилметокси)фенил] -3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-2-он,
сложный метиловый эфир 4-[[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-6-ил]фенокси]метил-бензойной кислоты,
сложный метиловый эфир 3-[[4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-6-ил]фенокси]метил]-бензойной кислоты,
6-[4-[(3,4-дихлорфенил)метокси]фенил]-4-окси-3-[(2-фенилэтил)тио]-2H-пиран-2-он,
сложный метиловый эфир 3-[[(4-окси-2-оксо-6-фенил-2H-пиран-3-ил)тио] метил]бензойной кислоты,
сложный метиловый эфир 4-[[(4-окси-2-оксо-6-фенил-2H-пиран-3-ил)тио] метил]бензойной кислоты,
6-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
[4-[4-окси-2-оксо-3-[(2-фенилэтил)тио] -2H-пиран-6-ил] фенокси]ацетонитрил,
6-фенил-4-окси-3-[(циклопропилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
6-(3-хлорфенил)-4-окси-3-[(4-фенилбутил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(2-окси-2-фенилэтил)тио]-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3-пиридинил)-2H-пиран-2-он,
6-(2,6-диметил-4-пиридинил)-4-окси-3-[(фенилметил)тио]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-[(фенилметил)тио]-6-(3-тиенил)-2H-пиран-2-он.
7. Производные пирона формулы I по п.1, где W2 означает кислород.
8. Производные пирона по п.7, где A1 не означает связь.
9. Производные пирона по п.8, выбранные из группы, включающей
4-окси-3-фенокси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-(2-изопропил-фенокси)-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-2H-пиран-2-он,
4-окси-3-(2-изопропил-фенокси)-6-фенил-2H-пиран-2-он,
3-(2-трет. бутил-фенокси)-4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-2H-пиран-2-он,
3-(2-трет.бутил-5-метил-фенокси)-4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -2H-пиран-2-он,
6-(1-бензилпропил)-4-окси-3-(2-изопропилфенокси)-2H-пиран-2-он,
6-(1-бензилпропил)-3-(2-трет.бутилфенокси)-4-окси-2H-пиран-2-он.
10. Производные пирона по п.7, где A1 означает связь, а группа (CH2)mW3 не означает связь.
11. Производные пирона по п.10, выбранные из группы, включающей
3-бензилокси-4-окси-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил]-2H-пиран-2-он,
сложный метиловый эфир 2-[4-окси-2-оксо-6-[4-(пиридин-3-илметокси)-фенил]-2H-пиран-3-илоксиметил]бензойной кислоты,
сложный этиловый эфир 2-[[[6-(1-бензилпропил)-4-окси-2-оксо-2H-пиран-3-ил]окси]метил]бензойной кислоты,
6-(1-бензилпропил)-4-окси-3-(1-фенилбутокси)-2H-пиран-2-он.
12. Производные пирона по формуле I по п.1, где W2 выбран из группы, включающей NR3, SO2NR3, причем при каждом значении остатка W2 атом азота связан с углеродом в положении 3 кольца пирона.
13. Производные пирона по п.12, где W2 означает группу NR3.
14. Производные пирона по п.12, выбранные из группы, включающей
3-[бис(2-нафталенилметил)амино]-4-окси-6-фенил-2H-пиран-2-он,
6-(1-бензилпропил)-3-(циклопропилфениламино)-4-окси-2H-пиран-2-он,
N-[3-[[6-(1-бензилпропил)-4-окси-2-оксо-2H-пиран-3-ил] циклопропиламино] фенил]бензолсульфонамид,
3-[циклопропилфениламино]-4-окси-6-(пиридин-3-илметокси)-2H-пиран-2-он,
3-(бис-циклопентилметил-амино)-4-окси-6-(пиридин-3-илметокси)-2H-пиран-2-он,
3-[циклопентилметил(циклопропилметил)амино] -4-окси-6-(пиридин-3-илметокси)-2H-пиран-2-он,
6-[1-циклопропилметил-2-(тетрагидро-пиран-3-ил)этил]-3-(циклопропилфениламино)-4-окси-2H-пиран-2-он.
15. Производные пирона по п.12, где W2 означает SO2NR3, при этом атом азота связан с углеродом в положении 3 кольца пирона.
16. Производные пирона по п.15, выбранные из группы, включающей
N-(1,1'-диметилэтил)-N'-(4-окси-2-оксо-6-фенил-2H-пиран-3-ил)-N'-(фенилметил)мочевину,
циклопентилметил-[4-окси-2-оксо-6-[(пиридин-3-илметокси)фенил] -2H-пиран-3-ил]амид циклопропанкарбоновой кислоты,
циклопентилметил-[4-окси-2-оксо-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -2H-пиран-3-ил]амид циклопентанкарбоновой кислоты,
N-циклопентилметил-N-[4-окси-2-оксо-6-[4-(пиридин-3-илметокси)фенил] -2H-пиран-3-ил]циклопентансульфонамид.
17. Фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью, содержащая активное вещество на основе производных пирона и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве производных пирона она содержит по меньшей мере одно соединение по пп.1 - 16 в эффективном количестве.
18. Способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания, включающий введение производного пирона в терапевтически эффективном количестве, отличающийся тем, что вводят по меньшей мере одно соединение по пп.1 - 16.
Приоритет по пунктам и признакам:
19.11.93 по пп.17 и 18 - при X = OR1, где R1 имеет указанное значение, CO2R1, где R1 означает водород; A и A1 = указанные значения; R4 = указанное значение; R3 = указанное значение; W, W1 и W3 = независимы и означают химическую связь, NR3, C(R3)2, CO, CO2; CR3 = CR3, где R3 имеет указанное значение; W2 = кислород, S(O)p и SO2NR3, где R3 и p имеют указанное значение; m и n = указанные значения; дискламация; фармацевтически приемлемые соли.
12.10.94 - при X = CO2R1, где R1 имеет указанные значения за исключением водорода, W, W1 и W3 = S(O)p и SO2NR3, где R3 и p имеют указанное значение, W2 = NR3, где R3 имеет указанное значение.
RU96113056/04A 1993-11-19 1994-10-26 Производные пирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания RU2153497C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15502893A 1993-11-19 1993-11-19
US08/155,028 1994-10-12
US08/319,768 1994-10-12
US08/319,768 US5808062A (en) 1993-11-19 1994-10-12 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96113056A RU96113056A (ru) 1998-09-27
RU2153497C2 true RU2153497C2 (ru) 2000-07-27

Family

ID=26851948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96113056/04A RU2153497C2 (ru) 1993-11-19 1994-10-26 Производные пирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0729466A1 (ru)
JP (1) JPH09505295A (ru)
AU (1) AU682417B2 (ru)
BG (1) BG62770B1 (ru)
CA (1) CA2174124A1 (ru)
CZ (1) CZ134396A3 (ru)
EE (1) EE9600044A (ru)
FI (1) FI962019A (ru)
HR (1) HRP940938A2 (ru)
HU (1) HUT74888A (ru)
IL (1) IL111671A0 (ru)
NO (1) NO962015L (ru)
PL (1) PL314484A1 (ru)
RU (1) RU2153497C2 (ru)
SK (1) SK63996A3 (ru)
WO (1) WO1995014014A2 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2168895A1 (es) * 1999-03-26 2002-06-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
TW587079B (en) * 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives
ES2154561B1 (es) * 1998-09-25 2001-12-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
PE20011333A1 (es) * 2000-03-16 2002-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2
US10889565B2 (en) * 2016-06-14 2021-01-12 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-sulfonylpyridin-2(1H)-ones as APJ receptor agonists
JP6993357B2 (ja) * 2016-06-14 2022-01-13 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ａｐｊアゴニストとしての６－ヒドロキシ－５－（フェニル／ヘテロアリールスルホニル）ピリミジン－４（１ｈ）－オン

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3724M (fr) * 1963-12-04 1965-12-06 Marcel Perrault Médicament a base d'anisoyl-3 hydroxy-4 p. méthoxy-phényl-6α-pyrone.
US3818046A (en) * 1972-12-18 1974-06-18 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof
DE4308451A1 (de) * 1992-09-10 1994-04-14 Bayer Ag 3-Aryl-pyron-Derivate
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
JP3372338B2 (ja) * 1994-02-14 2003-02-04 オリンパス光学工業株式会社 測距装置

Also Published As

Publication number Publication date
HU9601347D0 (en) 1996-07-29
HRP940938A2 (en) 1997-06-30
CZ134396A3 (en) 1996-08-14
FI962019A0 (fi) 1996-05-13
NO962015D0 (no) 1996-05-15
SK63996A3 (en) 1996-11-06
FI962019A (fi) 1996-05-20
WO1995014014A2 (en) 1995-05-26
EP0729466A1 (en) 1996-09-04
PL314484A1 (en) 1996-09-16
BG62770B1 (bg) 2000-07-31
IL111671A0 (en) 1995-01-24
CA2174124A1 (en) 1995-05-26
JPH09505295A (ja) 1997-05-27
HUT74888A (en) 1997-02-28
EE9600044A (et) 1996-10-15
WO1995014014A3 (en) 1995-06-15
AU682417B2 (en) 1997-10-02
NO962015L (no) 1996-05-15
AU8127694A (en) 1995-06-06
BG100564A (bg) 1996-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2136674C1 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
RU2125999C1 (ru) 4-гидроксибензопиран-2-он или 4-гидроксициклоалкил/в/-бензопиран-2-он и способ получения n-/3-/циклопропил(5,6,7,8,9,10-гексагидро-4-гидрокси-2-оксо-2h-циклоокта/в /- пиран-3-ил)метил/фенил/бензолсульфона
DE69433705T2 (de) 5,6-Dihydropyronderivate als Proteaseinhibitoren und Antiviralmittel
AU6080694A (en) Cycloalkyl amine bis-aryl squalene synthase inhibitors
DE69430671T2 (de) 5,6-dihydropyron derivate als protease inhibitoren und antivirusmitteln
EP0314435B1 (en) Octahydronaphthalene oxime derivatives for cholesterol synthesis inhibition, processes for their preparation and compositions containing them
UA52580C2 (ru) Производные 5,6-дигидропирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью и способ лечения
RU2153497C2 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
JPH09509159A (ja) 炎症の治療のための置換スピロ化合物
DE69432056T2 (de) Pyron derivate als protease inhibitoren und antivirusmitteln
KR100441361B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체