BG62770B1 - Пиронови производни като инхибитори на протеаза и антивирусни агенти - Google Patents

Пиронови производни като инхибитори на протеаза и антивирусни агенти Download PDF

Info

Publication number
BG62770B1
BG62770B1 BG100564A BG10056496A BG62770B1 BG 62770 B1 BG62770 B1 BG 62770B1 BG 100564 A BG100564 A BG 100564A BG 10056496 A BG10056496 A BG 10056496A BG 62770 B1 BG62770 B1 BG 62770B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
pyran
hydroxy
thio
phenyl
mmol
Prior art date
Application number
BG100564A
Other languages
English (en)
Other versions
BG100564A (bg
Inventor
John DOMAGALA
Edmund Ellsworth
Elizabeth Lunney
Daniel ORTWINE
Kimberly Para
Josyula Prasad
Tomi Sawyer
Bradley Tait
Original Assignee
Parke, Davis & Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,768 external-priority patent/US5808062A/en
Application filed by Parke, Davis & Company filed Critical Parke, Davis & Company
Publication of BG100564A publication Critical patent/BG100564A/bg
Publication of BG62770B1 publication Critical patent/BG62770B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови трии четиризаместени пирони и близки структури, които ефикасно инхибират нiv аспартиловата протеаза, като блокират нiv инфекцията. Пироновите производни намират приложение при усъвършенстване на терапията за лечение на бактериални и вирусни инфекции и заболявания, включително спин. Изобретението включва и методи за синтез на многофункционални пирони и близки структури.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до пиронови производни, които са инхибитори на аспартилови протеази, по-специално аспартилови протеази, открити в ретровируси, включително вируса на човешката имунна недостатъчност (H1V). Предполага се, че пироните са полезни като антивирусни агенти, за лечението на инфекция, причинена от H1V, или други ретровируси, използващи аспартилови протеази, и че са полезни при лечението на заболявания, причинени от ретровирусите, включително AIDS.
Предшестващо състояние на техниката
Синдрома на придобита имунна недостатъчност (AIDS) е формулиран приз 1982 г., за да опише клиничните прояви на имунната недостатъчност. По-късно, етиологичният агент на AIDS беше свързан с ретровирус, вируса на човешката имунна недостатъчност (H1V), от рода лентивирус. Наймалко две инфекционни разновидности са идентифицирани, HIV-1 и HIV-2. Тук HIV се използва като общ термин, описващ различни вериги и мутанти на вируса на човешката имунна недостатъчност. Подробното изследване на HIV се изразява в различни подходи за усъвършенстване на антивирусно лекарство, като се включва инхибиране на вирусната аспартилова протеаза (D. Richman, Control of Virus Diseases, 45Ih Symposium of the Society for General Microbiology, 261-313 (1990)).
Аспартилови протеази са открити в много ретровируси, в т.ч. the Feline Immunodeficiency Virus, the Myeloblastosis Associated Virus, HIV, and the Rous Sarcoma Virus (H. Toh et al., Nature, 315&691 (1985); J. Kay, B.M. Dunn, Biochim. Biophvs. Acta, 1: 1048 (1990); C. Cameron et al., J. Biological Chem., 168, 11711-720 (1993)). Тъй като това са структурно сходни известни ретровирусни протеази, съединенията, които инхибират
HIV протеазата могат добре да инхибират други ретровирусни протеази.
HIV аспартиловата протеаза е отговорна за процеса, след предаване на вирусните полипротеинови предшественици, като pol и gag. (М. Graves, Structure and Function of the Aspartic Proteases, 395-405 (1991)). Разцепването на тези полипротеини чрез тази протеаза е съществено за узряване на вируса, докато необходимата протеолитична активност за полипротеиновия процес не може да бъде предвидена чрез гостоприемащите клетъчни ензими. Важно е, че са намерени такива вируси, при които липсва тази протеаза, или включват мутация, която произвежда дефектна протеаза, поради което липсва инфекция (С. Peng et al., J. Virol, 63: 25502556 (1989) и N. Kohl et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 85: 4689-90 (1987)). Така, беше показано, че селективен HIV протеазен инхибитор инхибира вирус, разпространен като продукт на цитопатични ефекти при култури на акутно инфектирани клетки (J. С. Craig etal., Antiviral Research, 16: 295-305 (1991)). По тази причина се вярва, че инхибиране на HIV протеаза е жизнеспособен подход при антивирусната терапия.
Инхибиторите на H1V протеаза са обширно разгледани (виж например А. Тотmasselli et al., Chimica Oggi, 9: 6-27 (1991) и T. Meek, J. Enzyme Inhibition 6: 65-98 (1992)). Обаче, болшинството от тези инхибитори са пептиди, поради което неподходящи като лекарства, добре известно е, че пептидните лекарства проявяват фармакологични недостатъци (жлъчно отделяне, ниска бионаличност и стабилност във физиологичната среда и др.). Непептидните инхибитори на HIV протеаза са много важни, тъй като могат да бъдат много полезни като терапевтични агенти.
Hei 3-227923 защити кумарини с антиHIV активност. Обаче, само 4-хидроксикумарина беше специално описан без да се дискутира неговия механизъм на действие.
WO 89/07939 защитава осем кумаринови производни като инхибитори на H1V реверсивна транскриптаза с потенциална антивирусна активност. Тези производни са хексахлоркумарин, 7-ацетоксикумарин и структурите са показани по-долу.
Варфарин /3-/а-ацетонитрилбензил/4-хидроксикумарин/, показан по-долу, е съобщен от R. Nagorny et al. в AIDS, 7: 129-130 / 1933/ като инхибитор на свободна клетка и на клетка в среда на инфекция. Обаче, варфарина беше единственият изследван пирон и не бяха точно определени неговите механизми на действие при инхибиране на H1V.
Избрани флавони, структурно различни от пироните съгласно изобретението, са известни от Fairli et al. (Biochem. Biophys. Res. Comm., 188: 631-637 (1992)) като инхибитори на HIV-1 протеаза. Тези съединения са показани по-долу.
хидроксипирони със съдържащи сяра въглеродни вериги на трета позиция, като растежни регулатори и антимикробни агенти. Заместването на 6-та позиция на тези хетеро20 циклични съединения е ограничено до металната група. Пироните, които са показани подолу, са заместени както следва: R = Ме; М = Н или алкален метал; и R’ = Н, алкил, фенил, халофенил, нитрофенил, фенил заместен с 25 нисш алкил, бензил, фенетил, нафтилметил, халобензил, бензил заместен с нисш алкил, нитробензил, пропаргил, алил, циклохексил заместен с нисш алкил, тиоалкил съдържащ нисша алкилова група, нисш алкил или 30 адамантил; и п = 0 до 2.
ОМ li ί.
R^O^O
В=Мв
Методът за получаване на пироните, показани по-горе е защитен в US 3931235.
Техническа същност на изобретението
В US 3206476 са описани няколко пирони, по-специално З-заместени-4-хидрокси-6-арил-2-пирони, като антихипертензивни агенти. Обаче, обхватът на заместителите на 3-та позиция на тези хетероциклични съединения е ограничен от халогенни и аминогрупи и алканоиламинови производни.
В US 3818046 са описани няколко производни на пирона, по-специално 4Изобретението се отнася до това, че новите три- и четиризаместени пирони и близки до тях съединения, избрани от много широк спектър от същите молекулни структури, инхибират H1V аспартиловата протеаза, като блокират инфекция от HI V. То се отнася и до механизма на действие на антивирусните лекарства, по-специално, както показват техните изследвания, връзките структураактивност характеризират анти-HIV съеди ненията, които включват пирони.
Предполага се, че изобретените пирони са максимално полезни за развитието на лекуването на инфекции, причинени от вируси, по-специално ретровируса, които се 5 развиват благодарение на активността на аспартиловата протеаза. Такъв ретровирус е HIV. Като блокиращи агенти на вирус, също се очаква пироните да бъдат много полезни при лечение на заболявания и синдроми, 10 свързани с вирусни патогени. Такъв синдром е AIDS.
Описани са резултатни синтези на биологично активни пирони, като са включени de novo свързани пиронови ядра или модифи- 15 кации на подходящи функционални пирони. Показани са много работни примери, очертаващи получаването на специфични пирони, чиито структури съдържат желаните функционални групи в подходящи геометрични раз- 20 новидности.
Изследването на специфични пирони, като инхибитори на H1V аспартилова протеаза се основава на изучаване на хидролизата на ундекапептиден ензимен субстрат, описани 25 са също изследвания на пирони като инхибитори на нарастването на вируса и на инфекцията, основаващи се на изучаване на инфекцията на Н9 клетъчни линии чрез HIV-l...b верига. Наблюдават се поразителни ензимни 30 инхибирания, при наномоларни нива, със съответни анти-HIV активности.
Изобретението се отнася до получаването на фармацевтично полезни антивирусни състави, като се включва един или повече от 35 изобретените пирони и близки съединения и фармацевтично приемлив носител. Предлага се също използването на тези състави, самостоятелни или в комбинация с други антивирусни средства при лечението на инфекции 40 и заболявания, причинени от ретровируси, включително AIDS.
Изобретението се отнася до съединения, или техни фармацевтично приемливи соли, с формула 1 45
R3W1(CH2)mW(CH2)nA
Z
W2A1(CH2)iW3R3 където X е OR1, NHR1, SR1, CO2R4 или CH,OR', където R1 е R4 или COR4, където R4 е, както е определен по-долу; Y е кислород или сяра; Z е кислород или сяра; А и А1 са независимо един от друг химическа връзка, несубституиран или субституиран фенил, нафтил, 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, циклоалкил, или кондензирана пръстенна система от 8 до 10 атома, или нейно заместено производно, където заместителите са един или повече, избрани от F, Cl, Br, OR4, N(R4)2, CO2R4, CON(R4)2, COR4, R0CH2O, 0CH2CH2O, или C N, където R4 e независимо избран от водород, заместен или незаместен алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил или фенил, където заместителите са един или повече от CO2R2, CON(R2)2, F, OR2, SR2, N(R2)2, CN, фенил, нафтил, хетероциклична група или CF3, където R2 е независимо избран от алкил, циклоалкил, или водород;
R5 е водород, алкил, циклоалкил, алкилцлклоалкил, фенил или заместени производни. където заместителите са един или повече, избрани от CO2R2, CON(R2)2, F, OR2, фенил, нафтил, CF3, OR1, NHR', SR1 или CH/DR1, където R1 е както е определен по-горе;
R3 е независимо избран от водород, /СН,/ R4 или /СН 7 А, където р е цяло число р 2 р г от 0 до 2 и R4 и А са, както е определено по-горе;
W, W1 и W3 са независимо един от друг, химическа връзка, кислород, NR3, C/R3/2, CO, CR3=CR3, С=С, CR3OR3, C/=NR3/NR3, S(O)p, CR3N(R3)2, SO2NR3, CO2, NR3COVgR3 и NCOVgR3, където g e 0 или I, a V е кислород, сяра, NR3 или CHR3;
W2 е кислород, NR3, S(O)p, SO2NR3, -OCO, NR3COVgA и NCOVgR3, където g e 0 или 1 и V e O, S, NR3 или CHR3;
тип независимо едно от друго са цяло число от 0 до 4 при условието, че когато W и W1 са хетероатоми или когато W2 и W3 са хетероатоми, m е цяло число от 2 до 4; и със следващото условие, че R3W'(CH,) W(CH,) А не може да бъде метил или етил.
Предпочитани съединения от настоящото изобретение са тези от формула I, където X е хидроксилна, амино или хидроксиметилова група; Z е кислород; Y е кислород или сяра; W, W1 и W3 са независимо избрани един от друг от кислород, NR3, NCOVgR3,
CR3=CR3, SO2NR3, сяра или C/R3/, h W2 е избран от групата, състояща се от 0, NR3, S и NCOVgR3, където V е кислород, NR3 или CHR3, където R3 е независимо избран от водород, /CH2/pR4 или /СН2/рА, където р е цяло число от 0 до 2, g е 0 или 1, и А е независимо избран от фенил, нафтил, 5- или 6-членен хетероцикъл с един или два хетероатоми, кондензирана пръстенна система с от 8 до 10 атоми, циклопентил, циклохексил или заместени производни, където заместителите са един или повече измежду F, С1, Br, OR4, N(R4)2, CO2R4, CON(R4)2, R4. 0CH,0 или OCH2CH2O, където R4 е независимо избран от водород, права или разклонена алкилова група с 1 до 5 атоми, циклоалкилна група с 3 до 6 въглеродни атоми, СН2 циклоалкилова група с 4 до 8 въглеродни атоми, фенил или заместено производно, чиито заместители са COjR2, F, OR2, фенил, или CF3, където R2 е водород, метил, етил, изобутил, t-бутил, или циклоалкил, съдържащ 3 до 6 въглеродни атоми, където А1 е, както е определен преди това; и
R5 е водород, метил, етил, пропил, циклопропил, хидроксид, карбоксил или хидроксиметил.
По-предпочитани съединения от настоящото изобретение са тези от формула I, показани по-горе, където X е хидроксилна група; Z е кислород; Y е кислород; W. W1 и W3 са независимо избрани от кислород, сяра, SO2NR3, NR3 или C/R3/2 и W2 е О, S или NR3, където R3 е независимо избран от водород, /CH2/pR4 или /СН2/рА, където р е цяло число от 0 до 2, R4 е водород, метил, етил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклохексил, циклопропилметил, циклохексилметил, CH2CO2R2, фенил или бензил; R2 е Н. метил, етилизобутил или t-бутил; А е фенил, 2,3- или 4-пиридил, 2,4- или 5-тиазолил, морфолинил, 2 или 3-фурил, циклопентил, циклохексил, инданил или заместено производно, където заместителите са един или повече измежду F, CI, Br, OR4, R4, CO,R4 или ОСН2О, където А1 е, както е определен преди това; и
R5 е водород, метил, етил, или хидроксиметил.
Някои от най-предпочитаните съединения от настоящото изобретение са включени по-долу:
3- //циклохексилтио/фенилметил/-4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-3-///2-метоксифенил/тио/ фенил-метил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
3- /3-метоксибензоил/-6-/3-метоксифенил/-2Н-пиран-2,4/ЗН/-дион;
6-/4-//3,5-диметил-4-изоксазолил/метокси/фенил/-4-хидрокси-3-//2-фенилетил/ тио/-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-3-/3-метил-1 -/фенилтио/ бутил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/ 4-/фенилсулфинил/фенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-фенил-3-/фенил / / фенилметил/тио/метил/-2Н-пиран-2-он;
6-/3,5-диметил фенил/-4-хидрокси-З-/
2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-/ 3-феноксифенил /-3-/ , 2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
3- /2-циклохексил-1 -/фенилтио/етил/-
4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-6-/3-метокси-4-/фенилметокси/фенил/-3-//фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-оксо-2-фенилетил/ тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-фенил-3-/фенил/фенилтио/метил/-2Н-пиран-2-он;
3- /бис/2-нафталенилметил/амино/-4.хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-6-фенил-3-//фенилметил/ тио/-2Н-пиран-2-он;
/S / -1,3-дихидро-^/4-хидрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/-2-/фенилметил/ -2Н-изоиндол-2-ацетамид;
N-/1,1 -диметилетил/-N -/4-хидрокси-
2-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/^ -/фенилметил/карбамид;
4-хидрокси-З-//2-феноксиетил/тио/-6фенил-2Н-пиран-2-он;
/Е/-4-хидрокси-6-фенил-3-//3-фенил-
2-пропенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-фенокси-6-фенил-2Нпиран-2-он; естер на 2-оксо-6-фенил-3-/ /фенилметил/тио/-2Н-пиран-4-ил-3-метилбутанова киселина;
6-/3,4-дихлорфенил/-4-хидрокси-З-/ / фенилметил/ тио/-2Н-пиран-2-он;
6-/3-хлорфенил/-4-хидрокси-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
естер на 2-оксо-6-фенил-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-4-ил пропанова кисели на;
4-хидрокси-6-/3-метилфенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-/3-хидроксифенил/-3-/ / фенил метил/тио/-2Н-пиран-2-он; 5
4-хидрокси-6-/2-фенилетил/-3-//фенил метил/тио/-2Н-пира н-2-он;
4-хидрокси-б-/4-хидроксифенил/-3-/ /2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-6-/ 10 4-/фенилметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-/4-/2-фенилетокси/ фенил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2он;
4-хидрокси-6-/3-/2-фенилетокси/фе- 15 нил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-/2-хидроксифенил/-3-/ /фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-б-/3-метоксифенил/-3-/ / фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он; 20
6-/3-хлорфенил/-4-хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-б-/4-метокси-З-метилфенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
6-/З-хлор-4-метоксифенил/-4-хидрок- 25 си-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/
3-/фенилметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-/4-метоксифенил/ етил /тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он; 30
3- //циклохексилметил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-З-//фенилметил/тио/-6-/3/трифлуорметил/фенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/ 35 3-/трифлуорметил/фенил/-2Н-пиран-2-он;
6-/2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил/ -4-хидрокси-З-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/ 40 3-метил-4-/3-пиридинилметокси/фенил/-2Нпиран-2-он;
/4-/4-хидрокси-2-оксо-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/оцетна киселина; 45 етилов естер на /4-/4-хидрокси-2-оксо-
3- //2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/оцетна киселина;
4-хидрокси-б-/4-феноксифенил/-3-//2фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он; 50
4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/
4- /2-пиридинилметокси/фенил/-2Н-пиран-2 он;
4-хидрокси-З-/ / 2-фенилетил/тио/ -6-/ 4-/3-пиридинилметокси/фенил/-2Н-пиран-
2- он;
4-хидрокси-б-/4-/2-метоксифенил/ метокси/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-3-/2-нафталенил/фенилтио/метил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-нафталенилтио/фенилметил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/ 4-/фенилтио/фенил/-2Н-пиран-2-он;
6-/1,3-бензодиоксол-5-ил/-4-хидрокси-
3- //фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
6-/3,5-диметилфенил/-4-хидрокси-3-/ / фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-/2-нафталенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-б-/4-хидроксифенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
6-/2-хлорфенил/-4-хидрокси-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-/2-/3-метилбутил/фенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
6-/3,5-диметилфенил/-4-/хидрокси.метил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
/4-/4-хидрокси-5-/хидроксиметил/-2оксо-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/ фенокси/оцетна киселина;
6-/3,5-диметилфенил/-4-хидрокси-5метил-3-/2-фенил-1 - //фенилметил/тио/ етил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-/4-/2-метоксифенокси/ фенил/-3-/фенил//фенилметил/тио/метил/ -2Н-пиран-2-он;
/ 4-/3-/2-циклопентил-1-/фенилметокси/етил/-4-хидрокси-2-оксо-2Н-пиран-6-ил/ фенокси/оцетна киселина;
4-хидрокси-б-/4-//1-метилетокси/метил/-2-тиазолил/-2-оксо-3-/2-фенил-1-//фенилметил/тио/етил/-2Н-пиран-2-он;
4-/4-хидрокси-З-/1 -/1 -хидрокси-2-фенилетил/-3-метилфенил/-2-оксо-2Н-пиран6-ил/бензенпропанова киселина;
6-/3,5-диметилфенил/-4-хидрокси-3-/ 1 -хидрокси-2-метил-1 -/фенилметил/пропил/ -2Н-пиран-2-он;
6-/3-флуор-4-/3-пиридинилметокси/ фенил/-4-хидрокси-3-/3-метил-1 -//фенилметил/ тио/бутил/-2Н-пиран-2-он;
/2-/хидроксиметил/-4-/4-хидрокси-3 /1-/1-метилетокси/-2-/фенилтио/етил/-2оксо-2Н-пиран-6-ил/фенокси/оцетна киселина;
/ 4-/4-хидрокси-3-/3-метил-2-/фенилтио/бутил/-2-оксо-2Н-тиопиран-6-ил/фенокси/оцетна киселина;
4-хидрокси-6-//4-метоксифенил/метил/-3-// 1-/фенилметил/бутил/тио/-2Н-пиран-2-он;
/ 2-хидрокси-4-/4-хидрокси-2-оксо-3-/2/ фенилметилен/пентил/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/оцетна киселина;
//5-/2-оксо-4-хидрокси-3-//З-метил-1фенилбутил/тио/-2Н-пиран-6-ил/-2-пиридинил/окси/оцетна киселина;
4-хидрокси-6-/5-/феноксиметил/-2фуранил/-3-/2-фенил-1 -//фенилметил/тио/ етил/-2Н-пиран-2-он;
/4-/4-хидрокси-2-оксо-3-/2-фенил-1-/ /фенил-метил/амино/етил/-2Н-пиран-6-ил/ фенокси/оцетна киселина;
4-хидрокси-3-/2-фенил-1-/фенил/ фенил-метил/амино/етил/-6-/4-/3-пиридинилметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
/ / 4-/4-хидрокси-2-оксо-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-6-ил/циклохексил/окси/ оцетна киселина;
цис-6-/3,5-диметилфенил/-4-хидрокси-
3- /3-метил-1-/2,3-дихидро-1-хидрокси-1Нинден-2-ил/тио/бутил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-// 2-изопропилфенил/ тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-///2-метилпропил/фенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
3- //2-циклопропилметил/фенил/тио/-
4- хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил/ -2Н-пиран-2-он;
3- //2,5-диизопропилфенил/тио/-4хидрокси-6-//3-фенил/фенил/-2Н-пиран-2он;
6-/4-/3-фуранилметокси/фенил/-4хидрокси-3-/3-метил-1-//фенил метил/тио/ бутил/-2Н-пиран-2-он;
6-/4-/циклохексилметокси/фенил/-4хидрокси/3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-
2-он;
4- хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-6-/ 4-/фенилсулфонил/фенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/ 4-бензоилокси/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/
4-, фенилсулфинил/фенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6~/ 4-пиридинил/-2Н-пиран-2-он;
3- / 1,4-бис/фенилтио/бутил/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-6-фенил-3-/фенил//фенилметил/тио/метил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-///2-метоксифенил/тио/ фенилметил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-/3-метил-1 -/фенилтио/ бутил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
3- /2-циклохексил-1-/фенилтио/етил/4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-6-/3-феноксифенил/-3-//
2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-/3-метокси-4-/фенилметокси/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Нпиран-2-он;
6-/3.5-диметилфенил/-4-хидрокси-З-/ ί 2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-///3-метоксифенил/ метил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-/4-метил-1 -/фенилтио/ пентил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-фенил-3-///3-/фенилметокси/фенил/метил/тио/-2Н-пиран-2-он;
3- //1,3-бензодиоксол-5-илметил/тио/-
4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-З-/ //2-метоксифенил/ метил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-///2-метилфенил/метил/ тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-///3-метилфенил/метил/ тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-///4-метилфенил/метил/ тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
6-/1,1 -бифенил/-З-ил-4-хидрокси-З-/ , 2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-///4-метоксифенил/метил /тио/ -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
3-/2-циклохексил-1 -/циклохексилтио/ етил/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
3-/1-//2,6-диметилфенил/тио/-3-метилбутил/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он;
3-/1-/циклохексилтио/-2-циклопропилетил/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
3-/1-//2,6-дихлорфенил/тио/-3-метилбутил/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
3-/1 -циклохексилтио/-3,3-диметилбутил/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
етилов естер на /4-/4-хидрокси-2-оксо-
3- //2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/-2-метилфенокси/оцетна киселина;
6-/3,5-диметил-4-//диметил/1,1 -диметилетил/силил/окси/фенил/-4-хидрокси-3-//фе- 5 нилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/
4- /4-пиридинилметокси/фенил/-2Н-пиран-2он;
3-/1 -/циклопентилтио/-3-метилбутил/ 10 -4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
/ 4-/4-хидрокси-2-оксо-3//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/-2-метилфенокси оцетна киселина;
3- /1-/циклохексилтио/-2-/циклопен- 15 тил/етил/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он;
4- хидрокси-6-/4-хидрокси-3,5-диметил- фенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2он; 20
4-хидрокси-6-фенил-3-///3-/2-фенилетокси/фенил/метил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-б-/4-/2-фенилетинил/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-/4-/2-фенилетил/фенил/ 25 -3-//2-фенилетил/ тио/-2Н-пиран-2-он;
3- //циклохексилтио/фенилметил/-4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-З-//фенилметил/тио/-6-/3- / трифлуорметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он; 30
3- //циклохексилметил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-6-/
3-метил-4-/3-пиридинилметокси/фенил/-2Нпиран-2~он; 35
6-/2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил/ -4-хидрокси-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-6-/
3-/трифлуорметил/фенил/-2Н-пиран-2-он; 40
4-хидрокси-З-//фенилметил/тио/-6-/3/ трифлуорметил/фенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//фенилметил/тио/-6-/ 2,3,4-триметоксифенил/-2Н-пиран-2-он;
N-/4-/4-хидрокси-2-оксо-3-//2-фенил- 45 етил/тио/-2Н-пиран-6-ил/фенил/бензенсулфонамид;
6-/4-//3,5-диметил-4-изоксазолил/метокси/фенил/-4-хидрокси-З-//2-фенилетил/ тио/-2Н-пиран-2-он; 50
3-//циклохексилтио/фенилметил/-4хидрокси-6-/3-метил-4-/3-пиридинилметок си/фенил/-2Н-пиран-2-он;
метилов естер на 2-///4-хидрокси-2оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/тио/метил/бензоена киселина;
3- /1-/циклохексилтио/-3-метилбутил/ -6-/2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил/4хидрокси-2Н-пиран-2-он;
метилов естер на 2-//4-/4-хидрокси-
2- оксо-З-//2-фенил-етил/тио/-2Н-пиран-6ил/фенокси/метил-бензоена киселина;
4- хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-6-/
4-/1 Н-тетразол-5-илметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-/3-метил-4-/2-пиридинилметокси/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/2Н-пиран-2-он;
3- /2-циклопропил-1-//фенилметил/ тио/етил/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2- он;
4- хидрокси-З-/ 1-//2-метоксифенил/ тио/-3-метилбутил/-6-фенил-2Н-пиран-2он;
4-хидрокси-З-/1 -//фенилметил/тио/-
3- метилбутил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
метилов естер на 4-//4-хидрокси-2оксо-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/ фенокси/метил/бензоена киселина;
метилов естер на 3-//4-/4-хидрокси-
2-оксо-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6ил/фенокси/метил/бензоена киселина;
6-/4-/ /3,4-дихлорфенил/ метокси/ фенил/-4-хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/2Н-пиран-2-он;
метилов естер на 3-///4-хидрокси-2оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/тио/метил/ бензоена киселина;
метилов естер на 4-///4-хидрокси-2оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/тио/метил/ бензоена киселина;
6-/3,5-бис/трифлуорметил/фенил/-4хидрокси-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-
2-он;
3- /1-/циклохексилтио/-3-метилбутил/ -4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
/4-/4-хидрокси-2-оксо-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/ацетонитрил;
6-фенил-4-хидрокси-3-//циклопропилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
6-/3-хлорфенил/-4-хидрокси-3-//4фенилбутил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-З-//2-хидрокси-2-фенил етил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
6-фенил-4-хидрокси-5-метил-3-/фенилтио/-2Н-пиран-2-он;
/ 4-/4-хидрокси-2-оксо-3-/фенилтио/2Н-пиран-6-ил/фенокси/оцетна киселина;
/ 4-/4-хидрокси-5-метил-2-оксо-3-/фенилтио/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/оцетна киселина;
4-хидрокси-З-//фенилметил/тио/-6-/
3-пиридинил/-2Н-пиран-2-он;
6-/2,6-диметил-4-пиридинил/-4-хидрокси-3-//фенил метил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//фенилметил/тио/-6-/ 3-тиенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -/2-метилпропил/циклопентил/2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1-/3-метилбутил/циклопентил/-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -/4-метилпентил/циклопентил/2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1-/фенилметил/циклопентил/-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -/2-фенилетил/циклопентил/-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -/3-фенилпропилил / циклопентил/ -2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/ 1-/2-метилпропил/циклопропил/2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -/3-метилбутил/циклопропил/-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1-/4-метилпентил/ циклопропил/2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1-/фенилметил/циклопропил/-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/ 1-/2-фенилетил/циклопропил/-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -/3-фенилпропил/циклопропил/2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-6-/3-хидроксифенил/-3-//
2-изолропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/пиридин-4-ил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/пиридин-2-ил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-нитрофенил/- 2Н-пиран-2-он;
6-/4-флуорфенил/-4-хидрокси-3-//2изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-/ /2-изопропилфенил/ тио/-6-/2-метилфенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-/ /2-изопропилфенил/ тио/-6-/2-метоксифенил/-2Н-пиран-2-он;
6-/2-хлорфенил/-4-хидрокси-3-//2изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/М,М-диметиламино/фенил/-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/3-трифлуорметилфенил/-2Н-пиран-
2-он;
4-хидрокси-З-/ /2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/1 -нафталенилметилокси/фенил/ -2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/2-/морфолин-4-ил/етокси/ фенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-/ / 2-изопропилфенил/ тио/-6-/3-/2-/морфол и н-4-ил/етокси/фенил /-2Н-пиран-2-он:
6-/4-бензилокси-З-метоксифенил/-4хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Нпиран-2-он;
6-/4-бензилокси-З-хлорфенил/-4-хидрокси-З-/ /2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-/4-хидрокси-2-оксо-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-6-ил/-2-метилфенокси-оцетна киселина;
4-хидрокси-6-/4-/2-хидроксиетокси/ фенил/-3-// 2-изопропилфенил/тио/-2Нпиран-2-он;
2-/3-/4-хидрокси-5-//2-изопропилфенил/ тио/-6-оксо-6Н-пиран-2-ил/фенокси/ ацетамид;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/2,3-пиразинметокси/фенил/-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/пиридин-2-илметокси/-3-метил фенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/пиридин-4-ил метокси/фенил/ 2Н-пиран-2-он;
3- //2-циклопропилфенил/тио/-4-хид- 5 рокси-6-/4-/ пиридин-3-илметокси/фенил/2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-3-//2,5-диизопропилфенил/ тио/-6-/4-/пиридин-3-ил мето кси/фенил/2Н-пиран-2-он; 10
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/2-/тиоморфолин-4-ил/етокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/2-/пиперазин-1-ил/етокси/фе- 15 нил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/2-/метилпиперазин-1-ил/етокси/ фенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ 20 тио/-6-/4-/2-/1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил / етокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -фенил-циклопентил/-2Н-пиран-2он; 25
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-фенил-пиперидин-4-ил/-2Н-пиран-2-он;
естер на изопентанова киселина 2-оксо-
6-фенил-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Н- 30 пиран-2-он-4-ил;
естер на пропанова киселина 2-оксо-6фенил-3-/ / 2-изопропилфенил/тио/-2Нпиран-2-он-4-ил;
естер на фенилоцетна киселина 2-оксо- 35 6-фенил-З-//2изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он-4-ил;
4-хидрокси-3-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропил-4-метил- 40 фенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-изопропил-6-метилфенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
3- //4-хлор-2-изопропилфенил/тио/-4- хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он; 45
4- хидрокси-З-//4-хидрокси-2-изопропилфенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
3-//2-циклопропилфенил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
3- //2,5-диизопропилфенил/тио/-4-хид- 50 рокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-6-фенил-3-//2-третичен бутилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
3-//2-циклопропил-5-изопропилфенил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он;
3-//2-циклопентил-5-изопропилфенил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он;
3- //2-циклохексил-5-изопропилфенил/ тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-6-фенил-3-//2-третиченбутил-5-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2он;
3-//2,5-ди-третичен-бутилфенил/тио/ -4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
3-//2-циклопентилфенил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
3- //2-циклохексилфенил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4- //4-хидрокси-2-оксо-6-фенил-2Нпиран-3-ил/тио/-2-хидроксииндан;
4-хидрокси-З-/ / 2-изопропил-4-/морфолин-4-ил метил/фенил/ тио/-6-фенил-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-З-//6-изопропил-индан-5ил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//4-изопропил-бензо/1,3 /диоксол-5-ил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2он;
3- //2-третичен-бутил-4-тиоморфолин4-илметилфенил/тио/-4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-3-//2-третичен-бутилфенил/тио/ -2Н-пиран-2-он;
3-///2-циклопропил-5-изопропил/фенил/тио/-4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
3-///2-циклопентил-5-изопропил/фенил/тио/-4-хидрокси-6-/4-/ пиридин-3илметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
3- ///2-циклохексил-5-изопропил/фенил/тио/-4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-3-//2-третичен-бутил-5-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
3-//2,5-ди-третичен-бутилфенил/тио/ -4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/ фенил/-2Н-пиран-2-он;
3-//2-циклопентилфенил/тио/-4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/2Н-пиран-2-он;
3- //2-циклохексилфенил/тио/-4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-б-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-3-//6-третичен-бутилиндан-5-ил/ тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-изопропил-4-морфолин-4-илметил-фенил/тио/-6-/4-/пиридин3-илметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
естер на оцетна киселина 3-//2изопропилфенил/тио/-2-оксо-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-2Н-пиран-4-ил;
естер на изобутанова киселина 3-//2изопропилфенил/тио/-2-оксо-6-/4-/пиридин3-илметокси/фенил/-2н-пиран-4-ил;
естер на 2,2-диметилпропионова киселина 3-//2-изопропилфенил/тио/-2-оксо-6/4-/пиридин-3-ил метокси/фенил/-2Н-пиран-4-ил;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ сулфонил/-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-/2-изопропилбензоил/-6/4-/пиридин-3-илметокси/фенил-2Н-пиран-
2-он;
3- //2-третичен-бутилфенил/сулфонил/ -4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
6-/1 -бензилпропил/-4-хидрокси-З-//2изопропилфенил/сулфонил/-2Н-пиран-2-он;
6-/1-бензилпропил/-4-хидрокси-3-//2изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
6-/ 1-бензилпропил/-3-//2-третиченбутилфенил/тио/-4-хидрокси-2Н-пиран-2он;
N-/3-//6-/1 -бензилпропил/-4-хидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил/тио/-2-изопропилфенил/бензенсулфонамид;
6-/1 -циклопропилметил-2-/тетрахидро-пиран-3-ил/етил/-4-хидрокси-3-//2-изопропил фенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-3-/2-изопропил-фенокси/6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-3-/2-изопропил-фенокси/6-фенил-2Н-пиран-2-он;
3-/2-третичен-бутил-фенокси/-4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/ 2Н-пиран-2-он;
3-/2-третичен-бутил-5-метил-фенокси/-4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/ фенил/-2Н-пиран-2-он;
6-/1 -бензилпропил/-4-хидрокси-3-/2 изопропилфенокси/-2Н-пиран-2-он;
6-/1 -бензилпропил/-3-/2-третичен-бутил фенокси/-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-бензилокси-4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илмегокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
метилов естер на 2-/4-хидрокси-2оксо-6-/4-/ пиридин-3-ил метокси/фенил/2Н-пиран-3-илоксиметил/бензоена киселина;
етилов естер на 2-///6-/1-бензилпропил -4-хидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил/окси метил/бензоена киселина;
6-/1 -бензилпропил/-4-хидрокси-З-/1 фе:-:илбутокси/-2Н-пиран-2-он;
6-/ 1-бензилпропил/-3-/циклопропилфениламино/-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он;
N-/3-//6-/1 -бензилпропил/-4-хидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил/циклопропиламино фенил/бензенсулфонамид;
3-/циклопропилфениламино/-4-хидрокси-6-/пиридин-3-илметокси/-2Н-пиран-
2-он;
3-/бис-циклопентилметил-амино/-4хидрокси-6-/пиридин-3-илметокси/-2Нпиран-2-он;
3-/циклопентилметил/циклопропилметил/амино/-4-хидрокси-б-/пиридин-3-илметокси/-2Н-пиран-2-он;
6-/1 -циклопропилметил-2-/тетрахидро-пиран-3-ил/етил/-3-/циклопропилфениламино/-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он;
циклопропанкарбоксилна киселина циклопентилметил-/ 4-хидрокси-2-оксо-6-//пиридин-3-илметокси/фенил/-2Н-пиран-3-ил/ амид;
циклопентанкарбоксилна киселина циклопентилметил-/ 4-хидрокси-2-оксо-6-/4-/ пиридин-3-илметокси/фенил/-2Н-пиран-3ил/амид;
М-циклопентилметил-/4-хидрокси-2оксо-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/2Н-пиран-3-ил/циклопентансулфонамид;
3- /циклопропилфенилметил/-4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-2Нпиран-2-он;
М-/3-/циклопропил/-4-хидрокси-2-оксо-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-2Нпиран-3-ил/ метил/фенил/бензенсулфонамид;
4- хидрокси-З-/1 -фенилпропил/-6-/4-/ пиридин-3-илметокси/фенил/-2Н-пиран-2он;
6-/1,1 -ди метил-3-фенил пропил/-4 хидрокси-3-//2-изопропилфенил/ тио/-2Нпиран-2-он;
N-/3-/циклопропил/6-/1,1 -диметил-3фенил пропил/-4-хидрокси-2-оксо-2Н-пиран3-ил/метил/фенил/бензенсулфонамид; 5
N-/3-/циклопропил/4-хидрокси-2-оксо6-/1 -/2-фенилетил/циклопентил/-2Н-пиран3-ил/метил/фенил/-бензенсулфонамид;
3-/циклопропилфенил метил/-6-/1,1диметил-3-фенил пропил/-4-хидрокси-2Н- 10 пиран-2-он;
N-/3-//6-/1-бензилциклопропил/-4хидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил/циклопропилметил/фенил/-бензенсулфонамид;
6-/1 -бензилпропил/-4-хидрокси-3-/2- 15 изобутил-4-изопропилфенил/-2Н-пиран-2-он;
6-/1 -бензилпропил/-4-хидрокси-3-/2метил-5,6,7,8-тетрахидро-нафтален-1-ил/ 2Н-пиран-2-он;
3-/3-циклопропилметил-5-изопропил- 20 фенил/-4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
3- /3,5-диизопропилфенил/-4-хидрокси-
6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-2Нпиран-2-он; 25
6-/бензо/1,3/-диоксол-5-ил/-4-хидрокси-3-/ / 2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4- хидрокси-3-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -/фенилметил/циклобутил/-2Н- 30 пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -/2-фенилетил/циклобутил/-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/ 35 тио/-6-/1 -/3-фенилпропил/циклобутил/-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/1-бензил циклопропил/-2Нпиран-2-он; 40
4-хидрокси-З-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/1-/2-фенилетил/циклопропил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/1 -/3-фенилпропил/циклопро- 45 пил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/1 -бензилциклобутил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропил-5-метил- 50 фенил/тио/-6-/1-/2-фенилетил/циклобутил/ -2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/1 -/3-фенилпропил/циклобутил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/1-бензилциклопентил/-2Нпиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/1 -/2-фенилетил/циклопентил/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-3-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/ 1-/3-фенилпропил/циклопентил/-2Н-пиран-2-он;
6-/1, 1-диметил-3-фенилпропил/-4хидрокси-3-//2-изопропил фенил/тио/-2Нпиран-2-он;
6-/1.1-диметил-2-фенилетил/-4-хидрокси-З-//2-изопропил фенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -метил-1 -фенилетил/-2Н-пиран-2он;
6-/1,1 -диетил-3-фенилпропил/-4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он:
6-/1 -бензил -1 -етил пропил/-4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он:
6-/1 -етил-1 -фенилпропил/-4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2он:
И-/3-/циклопропил/6-/1,1-диметил-3фенилпропил/-4-хидрокси-2-оксо-2Н-пиран3-ил/ метил/фенил/бензенсулфонамид;
М-/3-/циклопропил/6-/1,1-диметил-2фенилетил/-4-хидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3ил/метил/фенил/бензенсулфонамид;
М-/3-/циклопропил/4-хидрокси-6-/1 метил-1-фенилетил/-2-оксо-2Н-пиран-3-ил/ метил/фенил/бензенсулфонамид;
М-/3-/циклопропил/6-/1,1 -диетил-3фенилпропил/-4-хидрокси-2-оксо-2Н-пиран3-ил/метил/фенил/бензенсулфонамид;
N-/3-/циклопропил/6-/1-етил-1-/ фенилметил/пропил/-4-хидрокси-2-оксо-2Нпиран-З-ил/метил/фенил/бензенсулфонамид;
N-/3-/циклопропил/6-/1 -етил-1 -фенилпропил /-4-хидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3ил/метил/фенил/бензенсулфонамид;
N-/3-/циклопропил/4-хидрокси-2оксо-6-/1 -/2-фенилетил/циклопентил/-2Нпи ран-3-ил/метил/фенил/бензенсулфон амид;
N-/3-//6-/1-бензилциклопентил/-4хидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил/циклопропилметил/фенил/бензенсулфонамид;
N-/3-/циклопропил/4-хидрокси-2оксо-6-/1 -/3-фенилпропил/циклопентил-2Нп иран-3-ил/метил/фенил/бензенсулфонамид;
N-/3-/циклопропил/4-хидрокси-2-оксо-6-/ 1-/2-фенилетил/циклобутил-2Н-пиран-3-ил/метил/фенил/бензенсулфонамид;
N-/3-//6-/1 -бензилциклобутил/-4хидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил/циклопропил/метил/фенил/бензенсулфонамид;
М-/3-/циклопропил/4-хидрокси-2-оксо-6-/1 -/3-фенилпропил/циклобутил-2Н-пиран-3-ил/метил/фенил/бензенсулфонамид;
N-/3-/циклопропил/4-хидрокси-2оксо-6-/1 -/2-фенилетил/циклопропил-2Нпиран-3-ил/метил/фенил/бензенсулфонамид;
N-/3-//6-/1 -бензил циклопропил/-4хидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил/циклопропилметил/фенил/бензенсулфонамид;
N-/3-/циклопропил/4-хидрокси-2оксо-6-/1-/3-фенилпропил / циклопропил-2Нпиран-3-ил/метил/фенил/бензенсулфонамид;
3-/циклопропилфенилметил/-6-/1,1диметил-3-фенилпропил/-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-/циклопропилфенилметил/-6-/1,1диметил-2-фенилетил/-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он;
3-/циклопропилфенил метил/-4-хидрокси-6-/1 -метил-1 -фенилетил/-2Н-пиран-2-он;
3-/циклопропилфенилметил/-6-/1,1диетил-3-фенилпропил/-4-хидрокси-2Нпиран-2-он;
6-/1-бензил-1 -етил пропил/-3-/циклопропилфенилметил/ -4-хидрокси-2Н-пиран-2он и
3-/циклопропилфенил метил/-6-/ 1 етил-1-фенилпропил/-4-хидрокси-2Н-пиран2-он.
Подробно описание на изобретението
Терминът “алкил”, обикновено пред ставен чрез “R”, означава прав или разклонен въглеводороден радикал с от 1 до 12 въглеродни атома, освен ако не е определен по друг начин, и включва, например, метил, етил, п-пропил, изопропил, п-бутил, вторичен бутил, изобутил, третичен бутил, п-пентил, n-хексил, n-хептил, n-октил, n-нонил, пдецил, ундецил и додецил. Алкидната група може да съдържа едно или повече места с ненаситени двойни или тройни въглеродвъглеродни връзки. Алкидната група е незаместена или заместена с от 1 до 3 заместители, избрани от алкил, алкокси, тиоалкокси, всички, както са определени тук, хидрокси, тиол, нитро, халоген, амино, формил, карбоксил, нитрил, -NH-CO-R, -CO-NH-, -CO2R, арил или хетероарил, където алкил /R/, арил и хетероарил са определени в това изложение.
Терминът “циклоалкил” също представен чрез “R”, означава въглеводороден пръстен, които съдържат от 3 до 12 въглеродни атоми, освен ако не е определен по друг начин, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил и адамантил. Където е възможно, циклоалкиловата група може да съдържа една двойна връзка. Циклоалкиловата група може да бъде незаместена или заместена с от 1 до 3 заместителя, избрани от алкил, алкокси, тиоалкокси както е дефиниран тук, хидрокси, тиол, нитро, халоген, амино, формил, карбоксил, нитрил, -NH-CO-R, -CO-NHR, -CO2R, -COR, арил или хетероарил, където алкил /R/, арил и хетероарил са определени в това изложение.
Термините “алкокси” и “тиоалкокси” са О-алкил или S-алкил, както са определени по-горе при алкил.
Терминът алкилциклоалкил означава циклоалкил, прикрепен към алкилна верига, където термините циклоалкил и алкил са определени по-горе.
Терминът спироцикъл се отнася за карбоцикличен или хетероцикличен пръстен, чиито краища се срещат при един въглерод в пръстена или веригата. Примери на такива спироцикли са пръстен А в следните структури;
Терминът “арил” означава ароматен |θ радикал, който е фенилова група, бензилова група, нафтилова група, бифенилова група, пиренилова група, антраценилова група, флуаренилова група или кондензиран пръстен, получен от които и да е две групи: фенилова, нафтилова, и 5- или 6-членен пръстен, съдържащ от 0 до 3 хетероатоми, избрани от хинолони,изохинолони, индоли, индани,бензофурани, бензотиофени, бензоксазоли, бензотиазоли, бензизоксазоли, кумарини, бензи- 2θ мидазоли и други подобни, незаместени или заместени с 1 до 3 заместители, избрани от алкил, както е определен по-горе, алкокси, както е определен по-горе, тиоалкокси, както е определен по-горе, хидрокси, тиол, нитро, 25 халоген, амино, формил, карбокси, нитрил, -NHCOR, -CONHR, -CO2R, -COR, арил или хетероарил, където алкил /R/, арил и хетероария са определени, както по-горе.
Термините “хетероарил” и “хетероцикъл”, обикновено представени чрез “А”, означават пръстенен радикал, съдържащ хетероатом, който е 2- или 3-тиенил, 2- или 3фуранил, 2- или 3-пиролил, 2-, 4- или 5-имидазолил, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5- 35 тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изаксазолил, 3или 5- 1,2,4-триазолил, 4- или 5- 1,2,3триазолил, тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридинил, 3-, 4- или 5-пиридазинил, 2-пиразинил, 2-, 4- или 5-пиримидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или
8- изохинолинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7индолил, 2-, 3-, 4-, 5- 6- или 7-бензо/ /тиенил, или 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 2-, 4, 5-, 6- или 7-бензимидазолил, 2-, 4-, 5-, 6или 7-бензотиазолил, 1- или 2-пиперазинил, 2-, 3- или 4-морфолинил, 2-, 3- или 4тиоморфолинил, 1-, 2- или 3-пиролидинил, 2- или 3-тетрахидрофуранил, 1-, 2-, 3-, 4-,
5-, 6-, 7- или 8-тетрахидрохинолинил и други подобни, всеки от които може да бъде незаместен или заместен с 1 до 2 заместителя, избрани от алкил, както е определен по-горе, арил, както е определен по-горе, алкокси, както е определен по-горе, тиоалкокси, както е определен по-горе, хидрокси, тиол, нитро, халоген, фурмил, амино, карбоксил, нитрил, -NHCOR, -CO2R, -COR, където алкила е определен по-горе или фенил.
“Халоген” е флуор, хлор, бром или йод.
Някои от съединенията с формула I са способни да образуват фармацевтично приемливи с киселина и/или основа соли. Всички тези форми са в обхвата на настоящото изобретение.
Фармацевтично приемливи присъединителни соли на съединенията с формула I включват соли, получени от нетоксични неорганични киселини, като солна, азотна, фосфорна, сярна, бромоводородна, йодоводородна, флуороводородна, фосфориста и др. под., както и солите, получени от нетоксични органични киселини, такива като алифатни моно- и дикарбонови киселини, фенил заместени алканови киселини, хидрокси алканови киселини, алкандионови киселини, ароматни киселини, алифатни и ароматни сулфонови киселини и т.н. Такива соли включват сулфат, пиросулфат, бисулфат, сулфит, бисулфит, нитрат, фосфат, монохидрогенфосфат, дихидрогенфосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, йодид, ацетат, трифлуорацетат, пропионат, каприлат, изобутират, оксалат, малонат, сукцинати на суберинат, себацат, фумарат, малеат, манделат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, фталат, бензенсулфонат, толуенсулфонат, фенилацетат, цитрат, лактат, малеат, тартарат, метансулфонат и други подобни. Също очаквани са соли на аминокиселини, като аргинат и подобни и глюконат, галактуронат (виж например Berge, S.M., et al., “Pharmaceutical
Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)).
Киселата присъединителна сол се получава чрез контактуване на свободната основна форма с достатъчно количество на желаната киселина, за да се получи солта по конвенционалния начин.
Фармацевтично приемливи основни присъединителни соли се образуват с метали или амини, като алкални и алкалоземни метали или органични амини. Примери на метали, използвани като катиони са натрий, калий, магнезий, калций и др. под. Примери на подходящи амини са Ν,Ν -дибензилетилендиамин, хлорпрокаин, холин, диетаноламин, дициклохексиламин, етилендиамин, N-метилглутамин и прокаин (виж например Berge, S.M., et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977)).
Получените алкални присъединителни соли на споменатите кисели съединения се получават чрез контактуване на свободната кисела форма с достатъчно количество на желаната основа, за да се получи солта по конвенционалния начин.
Известно е, че съединенията от настоящото изобретение могат да съществуват в неразтворими форми, както и разтворими форми, включително хидратирани форми. Най-общо, разтворимите форми, включително хидратирани форми, са еквивалентни на неразтворимите форми и са предвидени да бъдат включени в обхвата на настоящото изобретение.
Известно е, че съединенията съгласно изобретението имат един или повече конфигурационни центрове и всеки център може да съществува в R(D) или S (L) конфигурация. Изобретението се отнася до всички енантиомерни и епимерни форми, както и техните подходящи смеси.
Съединенията съгласно изобретението могат да се получават и прилагат в широко разнообразни орални и парентерални дозови форми. Съединенията могат да бъдат прилагани чрез инжектиране интравенозно, интрамускулно, интрадермално, подкожно, вътредуоденално или интраперитонеално. Също, те могат да бъдат прилагани чрез инхалиране, например, интраназално. Допълнително, съединенията от настоящото изобретение могат да бъдат прилагани трансдермално. Очевидно е за специалиста от областта, че получените дозови форми могат да съдържат като активен компонент както съединение с формула I, така и съответна фармацевтично приемлива сол на съединение с формула I, вместо самото съединение с формула I.
За получаване на фармацевтични състави от съединенията от настоящото изобретение, използваните фармацевтично приемлизя носители могат да бъдат както твърди, така и течни вещества. Препарати, които са твърди вещества са под формата на прахове, таблетки, пилюли, желатинови капсули, нишестени капсули, супозитории и диспергиращи гранули. Твърд носител може да бъде една или повече субстанции, които могат също да действат като разредители, ароматизатори, свързващи вещества, консерванти, таблетни разпадащи агенти или капсулиращ материал.
В праховете, носителят е фино раздробено твърдо вещество, което е в смес с фино раздробения активен компонент.
При таблетките, активният компонент се смесва с носителя, притежаващ необходимите свързващи свойства, в подходящи съотношения и се уплътнява в желаната форма и размер.
За предпочитане, праховете и таблетките съдържат от 5 или 10 до около 70% активно съединение. Подходящи носители са магнезиев карбонат, магнезиев стеарат, талк, захар, лактоза, пектин, декстрин, нишесте, желатин, трагант, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза, ниско топим восък, кафяво краве масло, и други подобни. Терминът “препарат” е предназначен да включва формулировката на активния компонент с капсулиращия материал, като носител, който образува капсула, в която активният компонент с или без други носители, е обграден от носителя, който следователно е свързан към него. По подобен начин са включени нишестени капсули и таблетки със захарна обвивка. Таблетки, прахове, капсули, пилюли, нишестени капсули и таблетки със захарна обвивка могат да бъдат използвани като твърди дозировъчни форми, подходящи за орално приложение.
За приготвяне на супозитории, ниско топим восък, такъв като смес на глицериди на мастни киселини или кафяво краве масло, най-напред се разтопява и активният компонент се диспергира равномерно като се разбърква. След това течната хомогенна смес се излива в подходящи по размер форми, оставя се да се охлади, след което се втвър- 5 дява.
Течните лекарствени форми включват разтвори, суспензии и емулсии, например вода или водни разтвори на пропиленгликол. За парентерално инжектиране течните 10 препарати могат да бъдат под формата на воден разтвор на полиетиленгликол.
Подходящи водни разтвори за орално приложение могат да бъдат приготвени чрез разтваряне на активния компонент във вода 15 и добавяне на подходящи оцветители, ароматизатори, стабилизатори и сгъстители, ако е необходимо.
Подходящи водни суспензии за орално приложение могат да бъдат направени чрез 20 диспергиране на фино раздробен активен компонент във вода с вискозен материал, като естествен или синтетичен клей, смоли, метилцелулоза, натриева карбоксиметилцелулоза и други добре познати диспергиращи 25 агенти.
Включени са също твърди лекарствени форми, за които е предвидено непосредствено преди използване, да се превръщат в течни лекарствени форми за орално приложение. 30 Такива течни форми включват разтвори, суспензии и емулсии. Тези препарати могат да съдържат, в допълнение към активния компонент, оцветители, ароматизатори, стабилизатори, буфери, изкуствени и естествени 35 подсладители, диспергиращи средства, сгъстители, разтворители и др. под.
Предпочита се фармацевтичният препарат да е в единична дозова форма. При такава форма препарата е разделен на отдел- 40 ни дози, съдържащи подходящи количества от активния компонент. Еднодозовите форми могат да бъдат приготвени опаковани, опаковката да съдържа отделни количества от препарата като опаковани таблетки, капсули и прахове във флакони или ампули. Също единичната дозова форма могат да бъдат капсули, таблетки, нишестена капсула или таблетка със захарна обвивка, като всяка една от тях в подходящ брой може да бъде в отделна опаковка.
Количеството на активния компонент в единичната доза на лекарството може да запира или да бъде нагласено от 0,1 до 100 mg, за предпочитане 0,5 до 100 mg в зависимост от отделното приложение и ефективност на активния компонент. Съставът може, ако е необходимо, също да съдържа други съвместими терапевтични агенти.
При терапевтично използване като антагонисти на ретровирусна протеаза, като агенти за лечение на инфекции, причинени от ретровируси, включително HIV, или като агенти за лечение на заболявания, дължащи се на AIDS, използваните във фармацевтичния метод съединения от изобретението се прилагат при начална доза от около 0,01 mg до около 100 mg/kg дневно. Предпочита се дневната доза да е в обхвата от около 0,01 mg до около 10 mg/kg. Дозите могат да варират з зависимост от нуждите на пациента, строгостта на условията на лечение и използздното съединение. Определянето на точната доза за всеки отделен случай е без проблеми за специалиста от областта. Най-общо лечението се започва с по-малки дози, които са по-малки от оптималната доза на съединението. След това дозата се увеличава, докато се достигнат възможностите на оптималния ефект. За удобство, ако е необходимо, общата дневна доза може да бъде разделена и прилагана на части през целия ден.
Общи начини за синтез на пиронови производни
Схема I, показана по-долу, илюстрира получаването на 6-заместени-З-заместени пирони.
СХЕМА 1
О L Вме OSM·.
2.TMS-CI .
Кетон I се обработва c подходяща основа, като литиев диизопропиламид или литиев бис/триметилсилил/амид, при -78°С до -45°С, в етер или разтвор на THF и, когато 2θ депротонизацията завърши, се охлажда с хлортриметилсилан /TMS-C1/, при -781|С до 0°С, се получава силиловия енолен етер II. Алтернативно, съединение I се обработва с триметилсилилтрифлуорметансулфонат /TMS- 25 OTF/ и триетиламин при 0С в разтвор на дихлорметан, се трансформира в междинно съединение II.
След това съединение II реагира с подходящо заместен малонат и се загрява без или с ксилен при 130-160°С, за да се получи желания продукт III.
За целите на горния и други синтези на съединенията съгласно изобретението, реактивоспособните функционални групи, ^5 присъстващи в изходните материали, реакционните междинни съединения, или реакционните продукти могат да бъдат защитени по време на химическите реакции като се използват защитни групи, които правят реактивоспособните функционални групи значително инертни спрямо реакционните условия (Виж например, Protective Groups in Organic Synthesis, 2 ed., T. W. Green and P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY 1991). Така, например, защитни групи като следващите могат да бъдат използвани за защита на подходящи амино, хидроксилни и други групи с реакционна способност: карбоксилни ацилни групи, такива като формилна, ацетилна, трифлуорацетилна; алкоксикарбонилни групи, като етоксикарбонилна, t-бутоксикарбонилна (ВОС) ,β,β,β-трихлоретоксикарбонилна (ТСЕС) ,β-йодоетоксикарбонилна; арилоксикарбонилни групи, такива като бензилоксикарбонилна, р-метоксибензилоксикарбонилна, феноксикарбонилна; триалкилни силилови групи, такива като триметилсилилова и t-бутилдиметилсилилова (TBDMS); и групи като тритилова, тетрахидропиранилова, винилоксикарбонилова, о-нитрофенилсулфенилова, дифенилфосфинилова, р-толуенсулфонилова и бензилова, всички могат да бъдат използвани. Защитната група може да бъде отцепена след завършване на синтезната реакция, чрез процедури, известни на специалиста от областта. Например, ВОС групата може да бъде отцепена чрез ацидолиза, тритиловата група чрез хидрогенолиза, TBDMS чрез обработване с флуоридни йони и ТСЕС чрез обработване с цинк.
Алтернативен начин за функционализиране на пирони е скициран на схема II.
СХЕМА IT
Енолният етер на триметилсилила II взаимодейства с малонилов дихлорид в сух разтворител, като етер или THF при ниска температура, за предпочитане от -78°С до -35°С, 20 за да се получи пирон IV, който се превръща в сярно производно V, като се използва подходящо заместен р-толуентиосулфонат, както е описано в US 3931235. Алтернативно, тиотозилатни реагенти се получават както е 25 описано от М. G. Ranasinghe and Р. L. Fuchs in Syn. Comm. 18(3): 227 (1988). Необходимите тиоли могат да бъдат получени от съответния фенол чрез прегрупирането на Newman-Kwart /виж например, Н. Kwart and Н. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93: 7250 (1971); M. S. Newman and F. W. Hetzel, Org. Synth. Coll. VI: 824 (1988); M. S. Newman and H. A. Karnes, J. Org. Chem. 31: 3980 (1966) или от съответния йодобензен чрез нуклеофилно изместване с тиокарбамид в присъствието на никелов катализатор (К. Takagi, Chem. Letters, 1307 (1985)).
Синтез на пирони като VIII е показан по-долу в схема III. Тук, заместителят R6 на структурата VII може да бъде арил, алкил или заместен алкил.
СХЕМА III
LNaH
2. RLi
----->-
осн3 ------->.
он
I
νπ
УШ
Заместен β-кетоестер VI се депротонира с един еквивалент от подходяща основа, например метален хидрид, като натриев хидрид, в подходящ разтворител, например етер или THF. Втори еквивалент на силна 5 основа, например алкиллитий, като п-бутиллитий или литиев диизопропиламид, се добавя към малонатния разтвор, за да се получи дианион, който след това взаимодейства с подходящ ацилиращ агент, например 10 амид, при 0°С до 25°С дионов естер VII. След това съединение VII може да се циклизира до пирон VIII по различни начини, например като се използва силна киселина, като H2SO4 или CH3SO3H чрез загряване на реакционната смес във високо кипящ разтворител такъв като ксилен, или чрез използване на малко количество основа, за предпочитане основа като 1,8-диазабицикло/5.4.0/ундек-7-ен. Ако R.=H, тогава пирон VIII може да бъде произведен, както е показано в схема II погоре.
Схема IV описва получаването на Оаиил пиронови аналози.
СХЕМА IV
Пиронът, например VIII, се обработва 3θ с подходяща основа, например метален хидрид, като натриев хидрид, или алкоксид, в подходящ разтворител, например THF, диоксан или етер, и полученият анион реагира с ацилов хлорид или друг ацилиращ .
СХЕМА V агент, за да се получи желаното ацилово производно IX.
Схема V, показана по-долу, илюстрира получаването на няколко 3-алкил пиронови производни.
I .. ! 0
RgCH.HSRj or H2NRj piperidine, HOAc
vm
XI (where Y « N, S)
Междинното съединение пирон VIII в алкохолна среда, като етанол, се комбинира с подходящ алдехид и подходящ нуклеофил, като HSR, или NH.R,, в присъствието на смес от киселина, като оцетна киселина и основа, като пиперидин. Получената смес се загрява при 60°С до 90“С, за да се получи пирон X, който е самото предпочитане съединение. Алтернативно, за случая, когато Y=S, X може да бъде редуцирано чрез редукционно разтваряне на метала, например чрез използване на натрий в течен амоняк, или чрез редукция, прилагайки Рений никелова сис5 тема в разтворител, като ацетон, за да се получат желаните 3-алкил пирони XI.
Схема VI обобщава синтеза на обикновени 3-амино пирони.
Схема VI
СХЕМА VI
ННОз, НОАс pipeidiae,HOAe
Ш №Н О.
он
R,' O' Ό
ННСЯи
2. ΗιιΟΟ,Η
Нитрирането на пирон VIII се осъществява с азотна киселина, за предпочитане димяща азотна киселина в кисел разтвор, например, както е описано в US 3206476. Редукцията на нитропирон XII с калай и киселина довежда до аминопирон XIII. МежVTTI 40 динното съединение XIII може да се усъвършенства до варианта производни. Например, XIII може да се обработи с подходящ заместен алдехид в присъствието на редуциращ агент, като натриев борохидрид или, за предпочитане, натриев цианоборхидрид, за да се получат N-алкилирани аналози XIV. Ацилирането на съединение XIII може да бъде осъществено по един от следните няколко начини: 1. Чрез обработване с натриев хидрид, последвано от свързване със смес от подходяща карбоциклена киселина, N-метилморфолин, и подхо дящ кондензиращ агент, като 1-/3-диметиламинопропил/-3-етилкарбодиимид, при подходяща температура, например -35°С-0°С; 2. Чрез взаимодействие с подходящ кисел хлорид или друг ацилиращ агент в присъствието на основа, като триетиламин, и 4-диметиламинопиридин; или 3, Чрез депротонизация с натриев хидрид, последвана от взаимодействие с подходящ кисел хлорид в присъствието на излишък от амин, обикновено триетиламин, при повишени температури, например 40-60“С. Карбамиди като XVI могат да бъдат получени от аминопирон XIII чрез взаимодействие с подходящ изоцианат и основа, например N-метилморфолин, в инертен разтворител, като етилов ацетат.
Схема VII очертава алтернативен начин за получаване на С-6 заместени аналози.
СХЕМА VII
OR * xvn t
1. 2«qulv. bwi
2. «iacnpM· i ί
(E - »*ηΛ groupc CC^htRCO)
6-метилпирон XVII се обработва c 2 еквивалента силна основа, например натриев 25 амид в течен амоняк или литиев диизопропиламид в разтвор на THF, последвано от охлаждане посредством една голяма група електрофили, например, алкил халиди, ацилиращи агенти и т.н., след което се достига до 30 пирон XVIII /виж, Μ. Р. Wachter and Т. М. Harris, Tetrahedron 26: 1685 (1970)). Алтернативно, алилно бромиране на XVII при условията на свободни радикали, например, използвайки N-бромсукцинимид (NBS) в при- 35 съствието на свободен радикалов инициатор и светлина, позволяват междинно съединение XIX по-нататък да бъде превърнато в амин
XX, както е описано в Jones et al.. Tetrahedron Letters, 30: 3217 /1989/, да бъде превърнато в алкохол XXI, както е описано в R. Bacardit et al., J. Heterocyclic Chem. 19: 157 (1982), и задължително да бъде трансформирано до сулфид XXII, както е описано в R. Bacardit et al., J. Heterocyclic Chem. 26: 1205 (1989). Амино и хидроксизаместителите на структури XX и XXI могат по-нататък да бъдат произведени като се използват стандартни реакции от нивото на техниката, например, чрез алкилиране, ацилиране.
Синтеза на няколко 4-заместени пиронови производни е показана на схема VIII.
СХЕМА VIII
OH
ОТ» τ*α И»· vm
ХПП «u
XXIV
PSrj/DMF
I ’vV4 β,ΑΑο
- ΣΣ7 waa(₽A%h 1SOp«CO
NBj.MaOH
XXVI i
N3
Hj/Pd
NH2
XXVII
XXVLU
ΣΧΤΧ
Пирон VIII се активира, например чрез тозилиране, до XXIII като се използва ртолуенсулфонилхлорид (TsCl) в пиридин. След това тозилатът взаимодейства с подходящ серен нуклеофил (виж А. М. Bittencourt et al., Tetrahedron, 27: 1043 (1971)), за да се получи сулфид XXIV. По подобен начин, пирон VIII се превръща в 4-бромов аналог XXV, като се използва бромиращ агент, като фосфорист трибромид/диметилформамид (DMF). Изместването на брома от XXV с азид, последвано от редукция (например, за предпочитане хидрогенизация върху паладиев/ триарилфосфинов катализатор в подходящ разтворител) дава 4-аминопроизводно XXIX. По-нататък функционализирането на амино вата верига на XXIX се осъществява, както е описано по-горе в схема VI.
Алтернативно, 4-бромпирон XXV може да взаимодейства с паладиев триарилфосфинов катализатор и метанол в атмосфера на въглероден окис, за да се получи естер XXVI. По-нататък естерът може да се хидролизира до съответната карбоксилна киселина, например в разтвор на киселина при 0-25°С, или да се редуцира до алкохол (XXVII), като се използва хидриден реагент, като литиевоалуминиев хидрид в THF или етерен разтвор при 0-25°С.
Схема IX илюстрира получаването на 2Н-тиопиран-2-он производни.
СХЕМА IX
ΕΚ32<\ ch + i!
Λ.
Re SH
XXX
1. OH-
2. PhNOj/quinotone^
ΧΧΧΠ
Подходящо заместен β-меркапто акрилат, например XXX, кондензира с желания малонилов дихлорид в инертен разтворител, например толуен, при температура между 0С и температурата на кипене на реагиращия разтворител, за да се получи тиопиран-2-он XXXI. Тиопирон XXXI може да бъде превърнат в производно XXXII при подходящи условия, например, чрез алкална хидролиза, последвана от декарбоксилиране (виж например, F. К. Splinter and Н. Arold, J, Prakt. Chem., 38: 3-4, 142-6). Тиопирони XXXII (R3=H) могат да бъдат превърнати в техните заместени производни, като се използват процедурите на схеми II, X и VI за превръщане на аналоговите пирони в производни.
Подходящо защитени пирони, например XVII, както и техни аналози, съдържащи сяра вместо кислород на 1-ва позиция на пироновия пръстен, могат да бъдат осернени, например карбонилната група на втора позиция на хетероцикличния пръстен може да бъде заменена с тиокарбонилна група /С = О С = S/, като се използва стандартна група от начини за модифициране, например използвайки серен реагент като реагент на Lawesson при подходящи реакционни условия (виж Monatsh. Chem., 115: 769 (1984) and Chem. Rev. 84: 17 (1984)).
Общи процедури за получаване на функционални пирони
Метод А: Синтез чрез взаимодействие на силиленолни етери с 2-заместени естери на пропандиова киселина
i) Получаване на триметилсилил енолни етери
Към разтвор на подходящ кетон (10 mmol, 1 еквивалент) в сух тетрахидрофуран (100 ml) при 78”С се добавя литиев хексаметилдисилазид (11 mmol, 1,1 еквиваленти). Реакционната смес се разбърква при -78°С за 1 h и при-35°С за 0,5 h. Триметилхлорсилана, след теза, се добавя на капки при -78°С и получената смес се разбърква в продължение на 1 h при -78°С и в продължение на 0,5 h при О С. Реакционната смес се разбърква при -78°С з продължение на 1 h и при 0°С в продължение на 0.5 h. Реакцията се прекъсва чрез добавяне на наситен разтвор на натриев бикарбонат и реакционната смес се екстрахира с етилов ацетат (300 ml). Етилацетатният слой се промива с наситен разтвор на натриев бикарбонат и морска вода и след тоза се изсушава над безводен натриев сулфат. Етилацетатният разтвор се концентрира при намалено налягане и изолираното вещестзо се суши под вакуум в продължение на 1 h и се използва без пречистване.
ii) Кондензация на триметилсилиленоловите етери с диалкилови естери на 2заместена пропандиова киселина.
Суров триметилсилилов енолен етер <11 mmol, 1,1 еквиваленти), получен както е описано по-горе, се комбинира с диалкилов естер на 2-заместена пропандиова киселина <10 mmol. 1,0 еквивалент) и получената смес се загрява при 150С с продължително пропускане на азотен газ през реакционната смес, през цялата нощ. Реакционната смес се охлажда до стайна температура и продуктът се пречиства хроматографски през силикагел. 5 Чрез елюиране с 10-15% етилов ацетат/хексани се отделят нереагиралите изходни материали и други примеси, и чрез елюиране с 30-50% етилов ацетат/5% метиленхлорид/ хексани се постига по-нататъшно пречист- 10 ване, като се получават желаните пирони с добив 20-75%.
Метод Б: Сулфенилиране на 6-арил-4хидрокси-2Н-пиран-2-он
i) Получаване на 6-арил-4-хидрокси-2- 15 пирон
Триметилсилилов енолен етер (20 mmol, 1 еквивалент), получен, както е описано в метод А (или получен от търговската мрежа), се поставя в безводен етилов етер и се 20 охлажда от -78иС до -40°С. Към него се добавя на капки малонилов дихлорид (30-40 mmol, 1,5-2 еквиваленти). Реакционната смес се затопля постепенно до стайна температура и се разбърква при стайна температура цяла 25 нощ. Полученото твърдо вещество се филтрува и се промива с безводен етер.
ii) Сулфенилиране на 6-арил-4-хидрокси-2Н-пиран-он
6-арил-4-хидрокси-2-пирон получен, 30 както е описано по-горе (1,62 mmol, 1 еквивалент) се разтваря в етанол. Към този разтвор се добавя 1N натриев хидроксид (1,72 ml, 1,04 еквивалента) или 2 еквивалента триетиламин, последвано от подходящ тиосулфонат (1,72 35 mmol, 1,04 еквивалента). Реакционната смес се загрява на обратен хладник цяла нощ. Разтворителите се изпаряват, подкислява се с IN НС1 и продуктът се екстрахира с етилов ацетат. След изпаряване на разтворителите, 40 суровия продукт се пречиства хроматографски (силикагел-230 до 400 меша), като се използва 30-50% етилов ацетат в хексан, за да се получи желания продукт.
Добиви: 40-80%. 45
Метод С: Получаване на /6-арил-4хидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил/арилтиометани
Към 6-арил-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он (2,16 mmol, 1 еквивалент) в 10 ml етилов 50 алкохол, се добавят подходящ алдехид (2,37 mmol, 1,1 еквивалента), подходящ тиол (5,62 mmol, 2,6 еквивалента), пиперидин (0,50 ml) и оцетна киселина (0,50 ml). Реакционната смес престоява при 80°С 24 h. Етиловият алкохол се изпарява, подкислява се с IN НС1 и утайката се пречиства хроматографски (силикагел-230 до 400 меша), за да се получи 35-60% от желания продукт.
Метод D: Получаване на 6-арил-Залкиламино-4-хидрокси-2Н-пиран-2-они.
i) 6-арил-4-хидрокси-3-нитро-2Н-пиран-2-он
Използваният метод беше адаптиран от процедурата, описана в US 3206476 за нитриране и редукция. Към суспензия на 6арил-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он (2,65 mmol) в оцетна киселина (2,77 ml) при стайна температура се добавя димяща азотна киселина (0,222 ml). След разбъркване в продължение на 5 min, реакционната смес се охлажда до 0иС и продуктът се филтрува. Продуктът се пречиства чрез рекристализация от кипяща оцетна киселина.
Ή NMR (250 MHz, d-TFA) 7,02 (s, 1H), 7,65 (s, 3H), 7,99 (m, 2H).
ii) 3-амино-6-арил-4-хидрокси-2Нпиран-2-он
Към суспензия на 6-арил-4-хидрокси-
3- нитро-2Н-пиран-2-он (10,5 mmol, 1 еквивалент) в оцетна киселина (15 ml) и концентрирана НС1 (7,34 ml) се добавя гранулиран калай (20,6 mmol, 1,96 еквивалента). След това тази смес се загрява на обратен хладник и получената смес се хомогенизира. Реакционната смес се загрява на обратен хладник в продължение на 7 min и след това се охлажда в ледена баня. Добавя се концентрирана НС1, за да се утаи З-амино-6-арил-
4- хидрокси-2Н-пиран-2-он хидрохлорид, който се събира и изсушава.
Ή NMR (250 MHz, D2O) 6,74 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,84 (m, 2H).
iii) З-алкиламино-б-арил-4-хидрокси2Н-пиран-2-они
Към разтвор на 3-амино-6-арил-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он хидрохлорид (2 mmol, 1 еквивалент) в диметилформамид, съдържащ 1 % оцетна киселина (20 ml) се добавя алдехид (2,1 до 4,2 mmol, 1,05-2,1 еквивалента), последвано от натриев цианоборхидрид (2,1 до 4,2 mmol, 1,05-2,1 еквивалента). Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 min, охлажда се с вода и се концен трира под вакуум. Маслообразната утайка се разрежда със 100 ml етилов ацетат, промива се с вода, след това с наситен натриев хлорид и се изсушава над безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел-230 до 400 меша) или рекристализация, за да се получи желания продукт.
Метод Е: 3-ациламино-6-арил-4-хидрокси-2Н-пиран-2-они.
Следващите процедури се използват за амидиране на 3-амино-6-арил-4-хидрокси2Н-пиран-2-они.
a) Към разтвор на 3-амино-6-арил-4хидрокси-2Н-пиран-2-он хидрохлорид (0,84 mmol, 1,0 еквивалент) в THF (10 ml) се добавя 60% натриев хидрид (0,92 mmol, 1,1 еквивалента), последвано от разбъркване при стайна температура в продължение на 30 min. В разделителна колба, към подходяща карбоксилна киселина (1,67 mmol, 2 еквивалента) в THF (20 ml) при -20°С се добавя Nметил морфолин (0,92 mmol, 1,1 еквивалента), последвано от 1-/3-диметиламинопропил/-
3- етилкарбодиимид хидрохлорид (0,92 mmol, 1,1 еквивалента). Реакционната смес се разбърква при -20°С в продължение на 1 h. Този разтвор се добавя към горния 3-амино6-арил-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он, последвано от повече N-метил морфолин (0,918 mmol, 1,1 еквивалента). Реакционната смес се разбърква при стайна температура цяла нощ. Реакционната смес се охлажда чрез добавяне на солна луга и се разрежда с етилов ацетат. Органичният слой се промива последователно с IN НС1, вода, наситен натриев хлорид, и след това се изсушава над безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел-230 до 400 меша), за да се получи желания продукт.
b) Към суспензия на З-амино-6-арил-
4- хидрокси-2Н-пиран-2-он, монохидрохлорид (0,83 mmol, 1,0 еквивалент) в метилен хлорид (8 ml) се добавя триетиламин (3,3 mmol, 4,0 еквивалента), последвано от каталитично количество 4-диметиламинопиридин (0,08 mmol, 0,1 еквивалента) и подходящ киселинен хлорид (0,92 mmol, 1,1 еквивалента). Реакционната смес се разбърква при стайна тем пература в продължение на 6 h. Реакционната смес се охлажда с 1N солна киселина и след това се разрежда с метилен хлорид. Органичният слой се промива с вода и наситен натриев хлорид и след това се изсушава над безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт рекристализира от кипяща оцетна киселина.
с) Към разтвор на 3-амино-6-арил-4хидрокси-2Н-пиран-2-он монохидрохлорид (0,63 mmol, 1,0 еквивалент) в тетрахидрофуран (6 ml) при 0°С се добавя 60% натриев хидрид (0,69 mmol, 1,1 еквивалента). Получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 15 min. Към реакционната смес се добавя съответния киселинен хлорид (0,69 mmol, 1,1 еквивалента). Реакционната смес се загрява при 50°С в продължение на 1 h и цяла нощ при стайна температура. Реакционната смес се охлажда с 1N солна киселина и се разрежда с етилов ацетат. Органичният слой се промива с наситен натриев хлорид, изсушава се над безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт рекристализира от кипящ нитрометан, за да се получи чист продукт.
Метод F: Получаване на З-алкил-6арил-4-хидрокси-2Н-пиран-2-они /6-арил-4-хидрокси-2-оксо-2Н-пиран3-ил/арилтиометаните се получават както е описано в метод С. Рений-никел (Grace 3100) се нагрява до кипене в ацетон в продължение на 45 min и ацетонът се замества с етанол (20 ml). Добавя се /4-хидрокси-6-заместен-2оксо-2Н-пиран-3-ил/ арилтиометан (1,0 mmol, 1 еквивалент) и получената суспензия се загрява цяла нощ на обратен хладник. Сместа се филтрува през Celite и се промива с горещ етанол. Филтратът се концентрира под вакуум, за да се получи чист продукт.
Метод G: Получаване на 4-ацилокси естери на 4-хидрокси-З-арил /или арилалкил/ тио-6-арил-2Н-пиран-2-он.
4-хидрокси-З-арил/или арилалкил/тио6-арил-2Н-пиран-2-он (3 mmol, 1 еквивалент) се разтварят в 20 ml тетрахидрофуран и се охлажда до 0°С. Към тази смес бавно се добавя натриев хидрид (3,3 mmol, 1,1 еквивалента) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 15 min. Доба вя се на капки съответния кисел хлорид (6 mmol, 2 еквивалента) и реакционната смес се разбърква цяла нощ при стайна температура. Реакционната смес се охлажда с наситен разтвор на натриев хлорид и се разрежда с 100 ml етилов ацетат. Събраният органичен слой се промива с разтвор на натриев бикарбонат, морска вода и се изсушава над безводен натриев сулфат. След изпаряване на разтворителите, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел-230 до 400 меша), като се използва 10% етилов ацетат в хексан като елюенти, за да се получи енолен естер с добиви 70-85%.
Получаване на изходни материали
Примери А-Е: Получаване на пропандиови киселини
Следващата поредица от междинни съединения са синтезирани съгласно процедурата, описана в Comptus rendus 255: 2611 (1962).
Пример А. Диетилов естер на //фенилметил/тио/-пропандиова киселина
Т.к. 160-162°С /6 mm Hg;
Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6)5 1,18 (t, 6H), 3,93 (s, 2H), 4,13 (q, 4H), 4,44 (s, 1H), 7,31 (m, 5H).
Пример В, Диметилов естер на //2нафталенилметил/тио/-пропандиова киселина
Суровият продукт се пречиства хроматографски чрез силикагел (силикагел 230-400 меша).
Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3,65 (s, 6H), 4,10 (s, 2H), 4,55 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,87 (m, 4H).
Пример C. Диетилов естер на //3фенилпропил/тио/-пропандиова киселина
Т.к. 185-190°С / 1 mm Hg;
Н NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 1,17 (t, 6H), 1,82 (m, 2H), 2,65 (q, 4H), 4,14 (q, 4H), 4,62 (s, 1H), 7,23 (m, 5H).
Пример D. Диетилов естер на //2нафталенил/тио/-пропандиова киселина
Суровият продукт се пречиства хроматографски чрез силикагел (силикагел 230-400 меша).
Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6)5 1,09 (t, 6H), 4,12 (q, 4H), 5,27 (s, 1H), 7,58 (, 3H), 7,90 (m, 3H), 8,80 (s, 1H).
Пример Е. Диетилов естер на //2фенилетил/тио/-пропандиова киселина
Т.к. 160-165“С / 1 mm Hg
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 1,19 (t, 6H), 2,89 (m, 2H), 4,16 <q, 4H), 4,68 (s, 1H), 7,25 (m, 5H).
Примери F-M: Получаване на р-толуентиосулфонати
Следващите р-толуентиосулфонати се синтезират съгласно процедурата, описана в US 3931235 /1976/.
Пример F. 2-феноксиетил р-толуентиосулфонат
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 2,41 (s, ЗН), 3,41 (t, 2H), 4,13 (t, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,94 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,85 (d, 2H).
Пример G. З-фенил-2-пропенил pтолуентиосулфонат >H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 2,32 (s, 3H), 3,93 (d, 2H), 6,00 (dt, 1H), 6,58 (d, 1H), 7,29 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,81 (d, 2H).
Пример H. 2-/2-метоксифенил/етил pтолуентиосулфонат
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)0 2,43 (s, 3H), 2,80 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 6,83 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,81 (d, 2H).
Пример I. 4-фенилбутил р-толуентиосулфонат
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)51,53 (m, 4H). 2,43 (s, 3H), 2,50 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,25 (t, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
Пример J. 2-/3-метоксифенил/етил/ pтолуентиосулфонат *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 2,43 (s, 3H), 2,79 (t, 2H), 3,25 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 6,73 (m, 3H), 7,19 (m, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,83 (d, 2H).
Пример K. 2-/4-метоксифенил/етил pтолуентиосулфонат *H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 2,50 (s, 3H). 2,76 (t, 2H), 3,21 (t, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,83 (t, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,50 (t, 2H), 7,82 (d, 2H).
Пример L. 2-/2-хлорфенил/етил pтолуентиосулфонат ‘H NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 2,43 (s, 3H), 2,86 (t, 2H), 3,28 (t, 2H), 7,22 (m, 4H), 7,49 (d, 2H), 7,83 (d, 2H).
Пример M. /4-/фенилметокси/фенил/ метил р-толуентиосулфонат
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 2,41 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 6,06 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,37 (m, 7H), 7,72 (d, 2H).
Пример N. 6-/3-хлорфенил/-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он
Суспензия от 60% NaH (0,790 g, 19,7 mmol) в THF (50 ml) под азотна атмосфера се охлажда до 0°С и се обработва с етилов ацетоацетат (2,51 ml, 19,7 mmol). След това полученият разтвор се обработва с n-BuLi (12,3 ml, 19,7 mmol) и се разбърква в продължение на 20 min при 0°С, за да се получи оранжев разтвор, който се обработва с разтвор на 3хлор-Н-метокси-Х-метилбензамид (2,50 g, 15,15 mmol) в THF (5,0 ml). Сместа се оставя да се затопли до температурата на околната среда като се разбърква в продължение на 14 h преди да се охлади с 2,0 N НС1. Продуктът се екстрахира с етилацетат (3 х 50 ml), слоевете се събират, изсушават с Na2SO4 и разтворителят се отделя под вакуум. След това утайката се обработва с концентрирана H2SO4 (20 ml) и получената смес се разбърква в продължение на 18 h при стайна температура преди да се разреди с вода (200 ml). След това продуктът се екстрахира с етилацетат (3 х 100 ml), докато със сигурност се съберат всички твърди вещества. След това слоевете се събират и разреждат с ацетон, за да се получи хомогенен разтвор, който се изсушава с Na2SO4. След това разтворителят се отделя под вакуум и полученото твърдо вещество рекристализира от ацетон-хексан, за да се получи заглавното съединение (1,33 g, т.т. 254-256°С).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 11,957 (bs, 1H), 7,889 (t, 1H, J= 1,5 Hz), 7,839-7,813 (m, 1H), 7,598-7,524 (m, 2H), 7,876 (d, 1H, J = 2 Hz), 5,450 (d, 1H, J = 2 Hz).
Пример O. 6-/4-хлорфенил/-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он
Заглавното съединение (1,56 g, т.т. 247249UC) се получава по обикновен начин, както е демонстрирано получаването в пример N, като се използват следните продукти: 60% NaH (0.904 g, 22,6 mmol), THF (50 ml), етилацетацетат (3,00 g, 22,6 mmol), литиев диизопропиламин в THF (39,8 ml, 24 mmol), 4хлор-Н-метокси-Н-метилбензамид (3,73 g, 22,6 mmol), 90% H2SO4 (20 ml).
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,950 ibs. 1H), 7,878 (d, 1H, J=9 Hz), 7,584 (d, 1H, J=9 Hz), 6,812 (d, 1H, J=2 Hz), 5,409 (d, 1H, J=2 Hz).
Пример P. /Циклопропилметил/-ртолуентиосулфонат
Към разтвор на метилциклопропил бромид (4.00 g, 29,6 mmol) в етанол (20,0 ml) се добавя калиев тиотозилат (10,0 g, 44,4 гд.то!) и сместа се загрява до 90°С в продължение на 10 h. След това сместа се охлажда в смес (1:1) от вода (50 ml) и диетилов етер (50,0 ml). Слоевете се отделят и органичният слой се промива с морска вода (50.0 ml). След това органичният слой се изсушава с MgSO4 и се концентрира под вакуум, за да се получи заглавното съединение като твърдо вещество (5,2 g, т.т. 4645 С).
Ή NMR (400 MHz, CDC13)5 7,816 (d, 2H. J=8,8 Hz), 7,308 (d, 2H, J=8,8 Hz), 2,945 4. 2H, J=7.6 Hz), 2,451 (s, 3H), 1,010-0,933 1H), 0.592-0,545 (m, 2H), 0,236-0,197 (m, 2H ι.
Пример Q. Метил-/4-/1-оксоетил/ фенокси/ацетат
Смес от 4-хидроксипропиофенон (10,0 g, 60.24 mmol), CsCO3 (21,6 g, 66,3 mmol) и ацетон (150,0 ml) под азотна атмосфера се обработва с метилбромацетат (7,26 ml, 78,3 т.~о!) и сместа се загрява на обратен хладник з продължение на 4 h. След това сместа се оставя да се охлади до температурата на околната среда, разрежда се с вода (150 ml) и се екстрахира с СН2С12 (2 х 300 ml). Органичните слоеве се събират, изсушават с натриев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум, за да се получи заглавното съединение (12,75 g, т.т. 64-66иС).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,35 -d. 2H, J=8,9 Hz), 7,040 (d, 2H, J=8,9 Hz), 4.920 (s, 2H), 3,715 (s, 3H), 2,981 (q, 2H, J=7,2 Hz). 1,071 (t, 3H, J=7,2 Hz).
Получаване на специфични пиронови производни
Пример 1. 6-/3-хлорфенил/-4-хидрокси-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он.
Като се следва метод А, разтвор на 3 хлорацетофенон (1,50 g, 11,6 mmol) в THF < 10,0 ml) се охлажда до -78С (азотна атмосфера) и се обработва с 1,0 М разтвор на литиев хексаметилдисилазид (12,5 ml, 12,5 mmol) з THF. Разтворът се затопля до 0°С, оставя се да се разбърква в продължение на 15 min, след това се обработва с триметилсилилхлорид (1,47 ml, 11,6 mmol). След това реакционната смес се оставя да се разбърква в продължение на 0,5 h (температура на околната среда) и 5 последователно се охлажда в смес от диетилов етер (50 ml) и наситен воден разтвор на NaHCO3 (20 ml). Слоевете се разделят и органичният слой се промива със смес 1:1 от морска вода:наситен разтвор на NaHCO3 (20 10 mi). След това етерният разтвор се изсушава с натриев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум. Полученият силил енолен етер след това се прехвърля в колба, съдържаща диетил-2-/тиобензил/пропан-1,2-диоат (1,63 15 g, 5,80 mmol), получената смес се загрява до 160°С в продължение на 16 h. След това се оставя да се охлади до стайна температура и се разрежда с диетилов етер (20 ml) и се екстрахира с наситен разтвор на Na,CO3 (3 х 20 20 ml). След това водният слой се подкислява с концентрирана солна киселина до pH 0 и се екстрахира с етилов ацетат (3 х 100 ml). Органичните слоеве се събират, изсушават с натриев сулфат и разтворителят се отделя 25 под вакуум. След това получената утайка се хроматографира (SiO2 - 230-400 меша, 100% СН2С12 до 1 % МеОН/СН2С12/, за да се получи твърдо вещество, което рекристализира от ацетон/хексани, за да се получи 0,436 g (т.т. 30 136-137°С) от заглавното съединение.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 11,950 (bs, 1H), 7,814 (s, 1H), 7,761 (d, 1H, J=7,5 Hz), 7,616-7,534 (m, 2H), 7,271-7,185 (m, 5H), 6,811 (s, 1H), 4,023 (s, 2H). 35
Пример 2. 6-/2-хлорфенил/-4-хидрокси-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он.
Заглавното съединение (0,210 g, т.т. 99101 °C) се получава по метод А, като се използват 2 -хлорацетофенон (1,50 ml, 11,6 mmol), 40
I, 87 М калиев хексаметилдисилазид (6,80 ml, 12,7 mmol), триметилсилилхлорид (1,47 ml,
II, 6 mmol), THF (10,0 ml), диетил 2-/тиобензил/пропан-1,3-диоат (1,3 g, 4,63 mmol).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 12,153 45 (bs, 1H), 7,639 (t, 2H, J=9 Hz), 7,572-7,477 (m, 2H), 7,276-7,206 (m, 5H), 6,558 (s, 1H), 4,029 (s, 2H).
Пример 3. 6-/3,4-дихлорфенил/-4хидрокси-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2- 50 он.
Заглавното съединение (0,201 g, т.т.
185-186°С) се получава по метод А, като се използват 3 ,4 -дихлорацетофенон (1,5 g,
7.9 mmol), 1,0 М литиев хексаметилдисилилазид (8,7 ml, 8,69 mmol), триметилсилилхлорид (1,0 ml, 7,9 mmol), THF (10,0 ml), диетил 2-/тиобензил/пропан-1,3-диоат (0,89 g, 3.2 mmol).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,000 (bs. 1H), 8,018 (s, 1H), 7,784 (s, 2H), 7,2567.179 (m, 5H), 6,839 (s, 1H), 4,017 (s, 2H).
Пример 4. 4-хидрокси-6-/3-метоксифенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2он.
Заглавното съединение (0,400 g, т.т. 146-147“С) се получава по метод А, като се използват 3 -метоксиацетофенон (1,5 ml, 10,9 mmol), калиевхексаметилдисилилазид (6,41 ml, 12,0 mmol), триметилсилилхлорид (1,38 ml,
10.9 mmol), THF (10,0 ml), диетил 2-/тиобензил/пропан-1,3-диоат (1,23 g, 4,36 mmol).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,880 (bs, 1H), 7,445 (t, 1H, J=8 Hz), 7,370 (d, 1H, J=8 Hz), 7,286-7,094 (m, 6H), 7,109 (m, 1H), 6.770 (s, 1H), 4,020 (s, 2H), 3,831 (s, 3H).
Пример 5. 4-хидрокси-3-//фенилметил/тио/-6-/3,4,5-триметоксифенил/-2Нпиран-2-он.
Заглавното съединение (0,385 g, т.т, 156-157“С) се получава по метод А, като се използват 3 ,4 ,5 -триметокси ацетофенон (2,0 g, 9,5 mmol), калиев хексаметилдисилилазид (5,6 ml, 10,45 mmol), триметилсилилхлорид (1,2 ml, 9,5 mmol), THF (15 ml), диетил 2-/тиобензил/пропан-1,3-диоат (1,07 g, 3.80 mmol).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,778 (bs, 1H), 7,265-7,181 (m, 5H), 7,054 (s, 2H), 6.792 (s, 1H), 3,997 (s, 2H), 3,861 (s, 6H), 3.727 (s, 3H).
Пример 6. 6-/3-хлорфенил/-4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он.
Заглавното съединение (0,138 g, т.т. 125-127“С) се получава по метод В, като се използват 6-/3-хлорфенил/-4-хидрокси-2Нпиран-2-он (0,250 g, 1,10 mmol), фенетил-ртолуентиосулфонат (0,43 g, 1,46 mmol), триетиламин (0,35 ml, 2,5 mmol), етанол (5,0 ml).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,838 (t, 1H, J=l,5 Hz), 7,710 (d, 1H, J=8 Hz), 7,530 (bs, 1H), 7,475-7,392 (m, 2H), 7,308-7,260 (m, 2H), 7,207-7,171 (m, 3H), 6,604 (s, IH), 3,125 it, 2H, J=7 Hz), 2,897 (t, 2H, J=7 Hz).
Пример 7. 6-/4-хлорфенил/-4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он.
Заглавното съединение (0,242 g, т.т. 161-163иС) се получава по метод В, като се използват 6-/4-хлорфенил/-4-4-хидрокси2Н-пиран-2-он (0,250 g, 1,12 mmol), фенетилр-толуентиосулфонат (0,390 g, 1,35 mmol), триетиламин (0,31 ml, 2,24 mmol), етанол (10,0 ml).
Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 12,085 (bs, 1H), 7,827 (d, 2H, J=9 Hz), 7,605 (d, 2H, J=9 Hz), 7,259-7,142 (m, 5H), 6,830 (s, 1H), 3,017 (t, 2H, J=7,5 Hz), 2,785 (t, 2H, J=7,5 Hz).
Пример 8. 4-хидрокси-6-фенил-3-// фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он.
Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 1-фенил-1-/ триметилсилилокси/етилен (1,00 g, 5,19 mmol) и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина (0,977 g, 3,46 mmol), т.т. 155-160°С.
Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 4,00 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,53 (m, 3H), 7,78 (m, 2H).
Пример 9. 4-хидрокси-6-фенил-3-// фенилметил/амино/-2Н-пиран-2-он.
Заглавното съединение се получава по метод D, като се използват З-амино-4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он хидрохлорид (0,500 g, 2,08 mmol), 1 % оцетна киселина в диметилформамид (20 ml), бензалдехид (0,233 ml, 2,29 mmol), натриев цианоборхидрид (0,144 g, 2,29 mmol), т.т., разлагане 205°С.
Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6)6 4,37 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,27 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,67 (m, 2H).
Пример 10. ^/1,1-диметилетил/-Н /4-хидрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/ -N -/фенилметил/карбамид
Към суспензия на 4-хидрокси-6-фенил3-/фенилметил/амино-2Н-пиран-2-он, монохидрохлорид (0,153 mmol) в етилов ацетат (10 ml) се добавя N-метилморфолин (2,0 ml) и терциерен бутилов изоцианат (2,0 ml). Реакционната смес се оставя да се разбърква в продължение на 2,5 h и след това се охлажда чрез разреждане с етилов ацетат. Органичният слой се промива с 5% лимонена киселина и наситен натриев хлорид и се изсушава върху безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография (силикагел-230 до 400 меша) като се използва 5% метанол в дихлорметан като елюенти.
Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6) 01,24 (s, 9H), 4,47 (dd, 2H), 5,45 (bs, 1H), 7,23 (m, 5H), 7,51 (m, 3H), 7,75 (m, 2H).
Пример 11. 4-хидрокси-3-//2-нафталенметил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 1-фенил-1-/триметилсилилокси/етилен (0,475 g, 2,46 mmol) и диметилов естер на //2-нафталенметил/ тио/пропандиова киселина (0,500 g, 1,64 mmol). Т.т., разлагане > 250°С.
‘Н NMR (250 MHz, DMSO-d6) 04,06 (s, 2Н), 6,47 (s, 1Н), 7,46 (m, 6H), 7,78 (m, 6H).
Пример 12. 4-хидрокси-3-//2-нафталентио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он
Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-(-/триметилсилилокси/етилен (1,33, 6,90 mmol) и диетилов естер на //2-нафталенил/тио/пропандиова киселина (2,00 g, 6,29 mmol). Т.т., разлагане 246°С.
Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 6,95 (si), 7,38 (m, ЗН), 7,56 (m, 4H), 7,85 (m, 5H).
Пример 13. 4-хидрокси-3-//фенилметил/тио/-6-/2,4,6-триметилфенил/-2Н-пиран-2-он
Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 2 ,4 ,6 -триметилацетофенон (1,86 g, 11,5 mmol), литиев бис/ триметилсилил/амид (2,11 g, 12,65 mmol), хлортриметилсилан (1,60 ml, 12,65 mmol), THF (127 ml) и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина (2,95 g, 10,4 mmol) т.т. 134-136°С.
Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,11 (s, 6H), 2,26 (s, ЗН), 3,98 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 7,25 (m, 5H), 11,85 (bs, 1H).
Пример 14. 4-хидрокси-6-/4-/2-/4-морфолинил/ етокси/фенил/-3-// фенилметил/ тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4'-/2-/4-морфолинил/ етокси/ацетофенон /l,31g, 5,29 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /0,972 g, 5,81 mmol/, хлортриметилсилан /0,738 ml, 5,81 mmol/, THF /58 ml/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /1,35 g, 4,80 mmol/, т.т., разлагане 207С; Ή NMR (250 MHz, DMSOd6) δ 2,54 (s, 2H), 6,89 (m, 4H), 2,83 (t, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,96 (s, 2H), 4,22 (t, 2H), 6,58 (s, IH), 7,08 (d, 2H), 7,23 (m, 5H), 7,73 (d, 2H). 5
Пример 15. 4-хидрокси-6-/2-нафталенил/-3-//фенил метил/тио/-2Н-пи ран-2он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 2-ацетил нафтален /1,97 g, 11,6 mmol/, литиев бис/триметил- 10 силил/амид /2,13 g, 12,76 mmol/, хлортриметилсилан /1,61 ml, 12,76 mmol/, THF /127 ml/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /2,90 g, 10,5 mmol/, т.т., разлагане 203°С; Ή NMR (250 MHz, 15 DMSO-d6) δ 4,04 (s, 2H), 6,89 (s, IH), 7,23 (m, 5H), 7,61 (m, 2H), 7,84 (d, 2H), 8,05 (m, 3H), 8,43 (s, IH), 11,95 (bs, IH).
Пример 16. 4-хидрокси-6-фенил-3-/ /фенилтио/метил/-2Н-пиран-2-он: Заглав- 20 ното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-
2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол / 10 ml/, параформалдехид /0,175 g, 5,80 mmol/, тиофенол /1,40 ml, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, 25 оцетна киселина /0,5 ml/, т.т., разлагане 211°С; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,98 (s, 2H), 6,73 (s, IH), 7,17 (m, IH), 7,30 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,77 (m, 2H), 12,05 (bs, IH). 30
Пример 17. 4-хидрокси-6-/4-хидроксифенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4 -хидроксиацетофенон /0,722 g, 5,31 mmol/, литиев бис/ 35 триметилсилил/амид /1,95 g, 11,6 mmol/, хлортриметилсилан /1,48 ml, 11,6 mmol/, THF /116 ml/, и диетилов естер на //фенилметил/ тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,54 mmol/, т.т., разлагане 204“С; Ή NMR (250 MHz, 40 DMSO-d6)6 3,96 (s, 2H), 6,55 (s, IH), 6,88 (d, 2H), 7,39 (m, 5H), 7,63 (d, 2H), 10,28 (s, IH), 11,75 (bs, IH).
Пример 18. 4-хидрокси-6-/4-метоксифенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2- 45 он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4'-метоксиацетофенон /0,797 g, 5,31 mmol/, литиев бис/ триметилсилил/амид /0,977 g, 5,84 mmol/, хлортриметилсилан /0,741 ml, 5,84 mmol/, 50 THF /58 ml/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /1,00 g,
3,54 mmol/, т.т., разлагане 187°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,83 (s, ЗН), 3,98 (s, 2H), 6,62 (s, IH), 7,06 (m, 2H), 7,22 (m,5H), 7,73 (m, 2H), 11,76 (bs, IH).
Пример 19. 4-хидрокси-6-/4-метилфенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он; Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4'-метилацетофенон /0,712 g, 5,31 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /0,977 g, 5,84 mmol/, хлортриметилсилан /0,741 ml, 5,84 mmol/, THF /58 ml/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/-пропандиова киселина /1,00 g, 3,54 mmol/, т.т., разлагане 205°С; Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 2,37 (s, ЗН), 3,99 (s, 2H), 6,69 (s, IH), 7,26 (m, 7H), 7,68 (m, 2H), 11,83 (bs, IH).
Пример 20. 3-/бис/фенилметил/амино/ -4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод D, като се използват 3-амино-4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он хидрохлорид /0,150 g, 0,626 mmol/, 1 % оцетна киселина в диметилформамид /7 ml/, бензалдехид /0,133 ml, 1,33 mmol/, натриев цианоборхидрид /0,083 g, 1,31 mmol/, т.т. 130 - 135UC; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 4,26 (s, 4H), 6,44 (s, IH), 7,24 (m, 6H), 7,44 (m, 7H), 7,69 (m, 2H).
Пример 21. 4-хидрокси-6-фенил-3-//
2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он /0,500 g, 2,65 mmol/, етанол /7 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /2,65 ml/,
2-фенилетил-р-толуентиосулфонат /0,770 g, 2,65 mmol/, т.т. 121 - 124°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,78 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 6,80 (s, IH), 7,24 (m, 5H), 7,54 (m, 3H), 7,80 (m, 2H).
Пример 22. 4-хидрокси-6-фенил-3-/ /3-пропил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използва 1 -фенил-1-/триметилсилилокси/ етилен /0,922 g, 4,83 mmol и диетилов естер на //3-фенилпропил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,22 mmol/, т.т. 114-116°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 1,74 (m, 2H),
2,71 (m, 4H). 6,82 (m, IH), 7,16 (m, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 11,95 (bs, IH).
Пример 23. 4-хидрокси-3-//2-феноксиетил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод
В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он /0,500 g, 2,65 mmol/, етанол /7 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /2,65 ml, 2,65 mmol/, 2-феноксиетил-р-толуентиосулфонат /0,816 g, 2,65 mmol/, т.т. 146 149°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)8 3,12 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 6,81 (s, 1H), 6,88 (m, 3H), 7,24 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 12,04 (bs, 1H).
Пример 24. 4-хидрокси-6-/2-метилфенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 2 -метилацетофенон /0,712 g, 5,31 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /0,977 g, 5,84 mmol/, хлортриметилсилан /0,741 ml, 5,84 mmol/, THF /58 ml/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,54 mmol/. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,34 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 6,32 (s, 1H), 7,32 (m, 9H).
Пример 25. 4-хидрокси-6-/2-фенилетил/-3-//фенилметил/ тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4-фенетилацетофенон /0,786 g, 5,31 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /0,977 g, 5,84 mmol/, хлортриметилсилан /0,741 ml, 5,84 mmol/, THF /58 ml/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,54 mmol/, т.т. 164 - 166°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)8 2,75 (t, ЗН), 2,85 (t, 2H), 3,92 (s, 2H), 5,92 (s, 1H), 7,23 (m, 9H), 11,69 (bs, 1H).
Пример 26. 4-хидрокси-6-/3-хидроксифенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 3-хидроксиацетофенон /0,722 g, 5,31 mmol/ литиев бис/ триметилсилил/амид /1,95 g, 11,6 mmol/, хлортриметилсилан /1,48 ml, 11,6 mmol/, THF /116 ml/, и диетилов естер на // фенилметил/ тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,54 mmol/, т.т., разлагане 185UC; ‘Н NMR (400 MHz, DMSO-d6)8 4,00 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,92 (m, 1H), 7,21 (m, 7H), 7,32 (m, 1H).
Пример 27. 4-хидрокси-6-/4-хидроксифенил/-3-//фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4'-хидроксиацетофенон /0,688 g, 5,06 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /1,84 g, 11,1 mmol/, хлортриметилсилан /1,41 ml, 11,1 mmol/, THF /111 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/ пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,78 (t, 2H), 2.95 (t, 2H). 6,62 (s, 1H), 6,89 (dd, 2H), 7,21 (m. 5H), 7.65 (d, 2H), 10,22 (s, 1H), 11,05 (bs. 1H).
Пример 28. 4-хидрокси-6-фенил-3-/3/фенил-2-пропенил/ тио/-2Н-пиран-2-он, /Е/-: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /0,500 g, 2,65 mmol/, етанол /7 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /2,65 ml/, З-фенил-2-пропенил-р-толуентиосулфонат /0,808 g, 2,65 mmol/, т.т. 133 136°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)8 3,57 (d, 2H), 6.24 (dt, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,24 (m, 5H). 7,51 (m, 3H), 7,78 (m, 2H).
Пример 29. 4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/4-фенилметокси/фенил/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4 -бензилоксиацетофенон /1,14 g, 5,06 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /0,930 g, 5,56 mmol/, хлортриметилсилан /0,705 ml, 5,56 mmol/, THF /57 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т. 139 - 142°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)8 2,77 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 5,19 (s, 2H). 6,68 (s, 1H), 7,26 (m, 7H), 7,43 (m. 5H), 7.76 (d, 2H).
Пример 30. 4-хидрокси-6-/4-/2-фенилетокси/фенил-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използва 4 -/2-фенилетокси/ацетофенон /1,21 g, 5,06 mmol литиев бис/триметилсилил/амид /0,930 g, 5,56 mmol/, хлортриметилсилан /0,705 ml, 5,56 mmol/, THF /57 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т. 103 - 106uC; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 2,76 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,06 (t, 2H), 4,27 (t, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,21 (m, 12H). 7,73 (d, 2H).
Пример 31. 4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/4-/3-фенилпропокси/фенил/2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4-/3фенилпропокси/ацетофенон /1,28 g, 5,06 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /0,930 g,
5,56 mmol/, хлортриметилсилан /0,705 ml, 5,56 mmol/, THF /57 ml/, и диетилов естер на / /2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т. 139 - 142°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,04 (m, 2H), 2,84 (m. 4H), 2,98 (t, 2H), 4,40 (t, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,18 (m, 12H), 7,75 (d, 2H), 11,86 (bs, 1H).
Пример 32. 4-хидрокси-6-/2-хидроксифенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 2-хидроксиацетофенон /0,722 g, 5,31 mmol/, литиев бис/ триметилсилил/амид /1,95 g, 11,6 mmol/, хлортриметилсилан /1,48 ml, 11,6 mmol/, THF /116 ml/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,54 mmol/, т.т., разлагане 189иС; Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 4,01 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,25 (m, 7H). 7,71 (d, 1H), 10,75 (s, 1H), 11,85 (bs, 1H).
Пример 33. 4-хидрокси-6-/3-/2-фенилетокси/фенил/-3-//2-фенил-етил/тио/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 3 -/2-фенилетокси/-ацетофенон /0,336 g, 1,40 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /0,257 g,
1,54 mmol/, хлортриметилсилан /0,195 ml,
1,54 mmol/, THF /15 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/-пропандиова киселина /0,417 g, 1,40 mmol/, т.т. 104 - 106°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,75 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3,04 (t, 2H), 4,25 (t, 2H), 6,79 (s, 1 Η), 7,25 (m, 14Η), 11,95 (bs, 1H).
Пример 34. 4-хидрокси-6-фенил-3-/ фенил/фенилтио/метил/-2Н-пиран-2-он, /+/ -/-: Заглавното съединение се получава по метод Е, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /10 g/, бензалдехид /0,593 ml, 5,84 mmol/, тиофенол /1,40 ml, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т., разлагане > 220°C; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 5,80 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,23 (m, 8H), 7,54 (m, 4H), 7,74 (m, 2H).
Пример 35. 4-хидрокси-3-//2-/2-метоксифенил/етил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он /0,500 g, 2,65 mmol/, етанол /7 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /2,65 ml/, 2-/2-метоксифенил/етил-р-толуентиосулфонат /0,856 g, 2,65 mmol/, т.т. 114 - 115°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,74 (t, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,73 (s, 1H), 6,85 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,82 (m, 2H).
Пример 36. 4-хидрокси-6-фенил-3-//4фенилбутил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он /0,500 g, 2,65 mmol/, етанол /7 ml/, 1 Ν разтвор на натриев хидроксид /2,65 ml/, 4фенилбутил-р-толуентиосулфонат /0,851 g, 2.65 mmol/, т.т. 103 - 105°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 1,47 (m, 2H), 1,66 (m, 2H),
2.54 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 6,80 (s, 1H), 7,17 (m. 5H), 7,53 (m, 3H), 7,81 (m, 2H).
Пример 37. 4-хидрокси-3-//2-/3-метоксифенил/етил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /0,500 g, 2,65 mmol/, етанол /7 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /2,65 ml/, 2-/3-метоксифенил/етилр-толуентиосулфонат /0,856 g, 2,65 mmol/, т.т. 112-113°С; Ή NMR (400 MHz, DMSOdj δ 2,75 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,80 (m. 2H).
Пример 38. 4-хидрокси-3-//2-/4-метоксифенил/етил/тио/-6-фенил-2Н-пиран2-он: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /0,500 g, 2,65 mmol/, етанол /7 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /2,65 ml/, 2-/4-метоксифенил/етилр-толуентиосулфонат /0,856 g, 2,65 mmol/, т.т. 144 - 145°С; Ή NMR (400 MHz, DMSOd.) δ 2,71 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 3,66 (s, 3H), 6'77 (s, 1H), 6,80 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,54 (m, 3H), 7,80 (m, 2H).
Пример 39. 3-//2-/3-хлорфенил/етил/ тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод В. като се използват 4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он /0,500 g, 2,65 mmol/, етанол /7 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /2,65т1/,2-/2-хлорфенил/етил-р-толуентиосулфонат /0,868 g, 2,65 mmol/, т.т. 133 134°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,79 (ί. 2H), 3,02 (t, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,25 (m, 4H), 7,55 (m, 3H), 7,81 (m, 2H).
Пример 40. 4-хидрокси-6-фенил-3-/2фенилетил/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод F, като се използват Raney-Nickel /Grace 3100/, етанол /20 ml/, 4-хидрокси-6-фенил-3-/2-фенил-1/фенилтио/етил/-2Н-пиран-2-он /0,425 g, 1,06 mmol/, т.т. > 255UC; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 2,65 (dd, 2H), 2,71 (dd, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,76 (m, 2H), 11,85 (bs, 1H).
Пример 41. 4-хидрокси-6-фенил-3-/3фенилпропил/-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод F, като се използват Raney-Nickel /Grace 3100/, етанол /15 ml/, 4-хидрокси-6-фенил-3-/3-фенил-1/фенилтио/пропил/-2Н-пиран-2-он /0,150 g, 0,362 mmol/, т.т. 195 - 196°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,73 (m, 2H), 2,40 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 6,68 (s, 1H). 7,23 (m, 5H), 7,52 (m, 3H), 7,74 (m, 2H).
Пример 42. 6-/2,6-диметилфенил/-4хидрокси-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 2-,6 -диметил ацетофенон /0,785 g, 5,31 mmol/, литиев бис/ триметилсилил/амид /0,977 g, 5,84 mmol/, хлортриметилсилан /0,741 ml, 5,84 mmol/, THF /58 ml/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /1,00 g,
3,54 mmol/, т.т. 140 - 143UC; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,15 (s, 6H), 3,99 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,22 (m, 8H).
Пример 43. 4-хидрокси-6-/2-хидрокси3-метил-4-/фенилметокси/фенил/-3-//2фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4'-бензилокси-2 -хидрокси-3 -метилацетофенон /1,29 g, 5,06 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид/2,11 g, 12,6 mmol/, хлортриметилсилан /1,60 ml, 12,6 mmol/, THF /127 ml/, и диетилов естер на //2фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т. 147 - 148°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,14 (s, ЗН), 2,77 (t, 2H),
2,98 (t, 2H), 5,17 (s, 2H), 5,29 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,30 (m, 13H), 9,36 (s, 1H), 11,85 (bs, 1H).
Пример 44. 4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/3-фенилметокси/фенил/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 3'-бензилоксиацетофенон /1,14 g, 5,06 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /0,930 g,
5,56 mmol/, хлортриметилсилан /0,705 ml,
5,56 mmol/, THF /57 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т. 126 - 127°С; ‘Н NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 2,78 (t, 2Н), 3,01 (t, 2Н), 5,20 (s, 2Н), 6,81 (s, 1Н), 7,22 (m, 6H), 7,41 (m, 7H).
Пример 45. 4-хидрокси-6-/4-/2-нафталенилметокси/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/ -2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4-/ 2-нафталенилметокси/ацетофенон /1,39 g, 5,06 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /0,930 g, 5,56 mmol/, хлортриметилсилан /0,705 ml, 5,56 mmol/, THF /57 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т. 152 - 154°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,77 (t, 2H),
2.98 (t, 2H), 5,38 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,21 (m, 7H), 7,54 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,96 (m, 4H).
Пример 46. 6-/3-хлор-4-метоксифенил/-4-хидрокси-З-//фенил-метил/тио/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 3 -хлор4 -метокси ацетофенон /0,979 g, 5,31 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /0,977 g, 5,84 mmol/, хлортриметилсилан /0,741 ml, 5,84 mmol/, THF /58 ml/, и диетилов естер на / /фенилметил/-тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,54 mmol/, т.т., разлагане 171°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (s, ЗН),
3.99 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,32 (m, 6H), 7,77 (d. 1H), 7,83 (d, 1H).
Пример 47. 4-хидрокси-6-фенил-3-/ / фенилметил/сулфонил/-2Н-пиран-2-он. Това съединение се получава чрез окисляване на 4-хидрокси-6-фенил-3-//фенилметил/ тио/-2Н-пиран-2-он /1 mmol, 310 mg/ с оксон /3 mmol, 1,99 g/ при стайна температура в 10 ml метанол и 10 ml вода. След разбъркване на реакционната смес при стайна температура в продължение на 4 h, сместа се разрежда с вода и се екстрахира с 50 ml дихлорметан. Органичният слой се изсушава над безводен магнезиев сулфат. Разтворителите се изпаряват. Утайката от твърдо вещество се пречиства чрез tic. Изолиран добив: 90 %, т.т. 152 - 153“С; >Н NMR (400 MHz, CDC13) δ 11,34 (s, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,5 (m, 3H), 7,37 (m, 3H), 7,27 (m, 2H),6,37 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,34 (q, 2H); IR (KBr) 3421,3059, 1726, 1698, 1559, 1497, 1230, 957, 770, 689 cm-1; MS (CI) m/e 343 (6,8), 327 (15,54), 278 (15,99), 219 (40,99), 91 (100).
Пример 48. 4-хидрокси-6-/3-метилфенил/-3-/фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он. Това съединение се получава чрез кондензация на диетилов естер на //фенилметил/ тио/-пропандиова киселина /1 g, 3,54 mmol/ със съответния триметилсилил енолен етер на З -метил ацетофенон /7,09 mmol, 1,46 g/, както е описано в общата процедура А. Изолиран добив: 65 %, т.т. 137 - 138°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,9 (brs, 1 Η), 7,6 (m, 2Η), 7,39 (t, 1Н), 7,35 (d, 1H), 7,25 (d, 4H), 7,2 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 4,0 (s, 2H), 2,38 (s, 3H); IR (KBr) 3030, 2585, 1617, 1536, 1402, 1100, 787, 696 cm-1; MS (CI) m/e 325 (65), 291 (2), 233 (4), 119 (9), 91 (100).
Пример 49. Естер на 2-оксо-6-фенил-
3- //фенилметил/тио/-2Н-пиран-4-ил пропанова киселина. Това съединение се получава чрез обработване на натриева сол на 4хидрокси-6-фенил-3-//фенилметил/тио/-2Нпиран-2-он /31 mg, 1 mmol/ с пропионилов хлорид /2,4 mmol, 222 mg/, както е описано в общата процедура G. Изолиран добив 72 %; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (m, 2H), 7,51.m (3), 7,22 (m, 4H), 7,17 (m, 1H), 6,7 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,19 (q, 2H), 0,96 (t, 3H); IR (KBr) 3438, 3027, 2923, 1772, 1731, 1617, 1528, 1494, 1453, 1323, 1153, 1087, 1045,979, 873, 767, 702 cm-1; MS (Cl) m/e 366 (4), 311 (79), 189 (26), 105 (20), 91 (100).
Пример 50. 4-хидрокси-6-/3-метил-4-/ фенилметилокси/фенил/-3-//2-фенилетил/ тио/-2Н-пиран-2-он: Извършва се кондензация на диетилов естер на //фенилетил/ тио/пропандиова киселина /1,06 g, 3,6 mmol/ с триметилсилил енолен етер на 3-метокси-
4- бензилоксиацетофенон /2,24 g, 7,2 mmol/, както е описано в обща процедура А. Изолиран добив: 78 %, т.т. 147 - 148°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (m, 2H), 7,11 - 7,53 (m, 11 Η), 6,68 (s, 1Η), 5,22 (s, IH), 2,98 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,27 (s, 3H); IR (KBr) 3432, 3030, 2922, 1717, 1626, 1503, 1408, 1262, 1140, 1024, 696 cm-1; MS (Cl) m/e 445 (2,12) 3553.34, 309 (3,81), 189 (8,33), 156 (14,78), 137 (16,19), 105 (94,34), 91 (100);
Изчислено: C, 72,95; H, 5,44; Намерено: C, 72,25; H, 5,43.
Пример 51. 4-хидрокси-6-/4-хидрокси2-метилфен ил/-3-/2-фенилетил/тио/-2Hпиран-2-он: Това съединение се получава чрез кондензация на диетилов естер на съответния триметилсилил енолен етер на 4-хидрокси2 -метил ацетофенон /2,94 g, 10 mmol/, както е описано в общата процедура А. Изолиран добив: 52 %, т.т. 85 - 87°//фенилетил/тио/ пропандиова киселина /1 g, 3,38 mmol/ със С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 11,89 (brs, 1H), 9,97 (s, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,23 (m, 5H),
6,72 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 3,0 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,34 (s, 3H); IR (KBr) 3300, 2926, 1672, 1604, 1541, 1244, 1194, 1120, 698 cm-1; MS (Cl) m/e 355 (36), 250 (27), 105 (93), 91 (30), 85 (100); Изчислено: C, 67,78; H, 5,12; Намерено: C, 67,53; H, 5,40.
Пример 52. 4-хидрокси-6-/4-метокси-
3-метилфенил/-3-//фенилметил/тио/-2Нпиран-2-он: Това съединение се получава чрез кондензация на диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /1 g, mmol/ със съответния триметилсилиленолов етер на 4 -метокси-З -метилацетофенон, както е описано в обща процедура А. Изолиран добив: 68 %, т.т. 159 - 106°С; Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,67 (dd, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,2 (m, 5H), 6,8 (d, 1H), 6,38 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,25 (s, 3H); IR (KBr) 3432, 2945,1613,1507,1402, 1262, 1142, 1030, 812, 704 cm-1; MS (Cl) m/e 355 (78,3), 263 (19,6), 235 (11,8), 149 (12,7), 91 (100); Изчислено: C, 67,78; H, 5,12; Намерено: C, 67,35; H, 5,17.
Пример 53. Естер на 2-оксо-6-фенил-
3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-4-ил оцетна киселина: Това съединение се получава чрез обработване на натриева сол на 4хидрокси-6-фенил-З-//фенил метил/тио/2Н-пиран-2-он /310 mg, 1,00 mmol/ с ацетилхлорид /188 mg, 2,4 mmol), както е описано в обща процедура G. Изолиран добив: 72 %; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 7,81 (m, 2H),
7,53 (m, 3H), 7,22 (m, 4H), 7,16 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 1,92 (s, 3H).
Пример 54. Естер на 2-оксо-6-фенил2Н-пиран-4-ил-1 -нафталенкарбоксилна киселина: Това съединение се получава по метод G като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /0,250 g, 1,32 mmol/, THF /15 ml/, 60 % натриев хидрид /0,585 g, 1,46 mmol/, 1-нафтоилхлорид /0,278 g, 1,46 mmol/, т.т. 123,5 - 125; Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6)6 6,54 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,65 (m, 6H), 7,95 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).
Пример 55. 3,3 -тиобис/4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он/: Това съединение се синтезира по следния начин: 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /0,250 g, 1,33 mmol/ се добавя постепенно към тионил хлорид /0,585 ml/. Оставя се реакционната смес да се разбърква цяла нощ при стайна температура. Нереагиралият тионилхлорид се отделя под вакуум и утайката рекристализира от кипящ метанол, т.т. > 240°С; Ή NMR (250 MHz, d-TFA) 7,03 (s, 2H), 7,56 (m, 6H), 7,89 (m, 4H).
Пример 56. 3,3-дитиобис/4-хидрокси6-фенил-2Н-пиран-2-он/: Серен монохлорид /0,105 ml, 1,32 mmol/ се разтварят в бензен /1 ml/, и разтворът на капки се добавя към суспензия на 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран2-он /0,500 g, 2,65 mmol/ в бензен /7 ml/ докато суспензията се загрява на обратен хладник. Загряването на обратен хладник продължава 1,5 h. Реакционната смес се охлажда с няколко капки вода, и светлия червеникавокафяв продукт се събира чрез филтруване. Твърдото вещество рекристализира от кипяща оцетна киселина, т.т., разлагане > 280С; Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6)0 6,77 (s, 2H), 7,52 (m, 6H), 7,81 (m, 4H).
Пример 57. З-бензоил-4-хидрокси-бфенил-2Н-пиран-2-он: Към разтвор на етилов бензоилацетат /150 g, 0,88 mmol/ в 1,2-дихлорбензен /150 ml/ се добавят следи от натриев бикарбонат. Реакционната смес се загрява на обратен хладник. Събира се дестилат от етанол /приблизително 20 ml/. Реакционната смес се охлажда до 0иС. Добавя се етер /100 ml/, за да се предизвика кристализация. Реакционната смес се поставя в хладилник за през цялата нощ. Полученото твърдо вещество се събира и промива с етер: т.т. 171 - 173°С; Ή NMR (250 MHz, DMSOd6) δ 6,91 (s, 1H), 7,59 (m, 6H), 7,87 (m, 4H).
Пример 58. М-/4-хидрокси-2-оксо-6фенил-2Н-пиран-3-ил/бензенацетамид: Заглавното съединение се получава по метод Е, като се използват 3-амино-4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он хидрохлорид /0,150 g, 0,626 mmol/, метиленхлорид /6 ml/, триетиламин /0,348 ml, 2,50 mmol/, катализатор 4диметиламинопиридин, фенацетил хлорид /0,106 g, 0,626 mmol/, т.т., разлагане 213иС; Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6)6 3,69 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,29 (m, 4H), 7,53 (m, 3H), 7,83 (m, 2H), 9,40 (bs, 1H).
Пример 59. Естер на 2-оксо-6-фенил2Н-пиран-4-ил-2-нафталенкарбоксилна киселина: Заглавното съединение се получава по метод G, като се използват 4-хидрокси-6 фенил-2Н-пиран-2-он /0,200 g, 0,835 mmol/, метиленхлорид /8 ml/, триетиламин /0,348 ml,
2.50 mmol/, катализатор 4-диметиламинопиридин, 2-нафтоилхлорид /0,175 g, 0,918 mmol/, т.т. 143,5 - 144°С; Ή NMR (250 MHz, DMSOdj δ 6,51 (s, 1H), 7,51 (m, 3H), 7,72 (m, 3H),
5.50 (m, 7H), 8,89 (bs, 1H).
Пример 60. 3-/бис/2-нафталенилметил/амино/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран2-он: Заглавното съединение се получава по метод D, като се използват З-амино-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он хидрохлорид /0.250 g, 1,04 mmol/, 1 % оцетна киселина в диметилформамид /10 ml/, 2-нафталдехид /0.407 g, 2,60 mmol/, натриев цианоборхидрид /0.164 g, 2,60 mmol/, т.т., разлагане 209°С; Н NMR (250 MHz, DMSO-d6)6 4,46 (s, 4Н), 6.38 (s, 1Н), 7,44 (m, 8H), 7,77 (m, 13H).
Пример 61. N-/4-xHflpoKcn-2-OKco-6фенил-2Н-пиран-3-ил/-2-нафталенацетамид. Заглавното съединение се получава по метод Е. като се използват 3-амино-4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он хидрохлорид /0,200 g, 0.835 mmol/, THF /9 ml/, 60 % натриев хидрид /0,037 ml, 0,918 mmol/, оксалил хлорид /0.080 ml, 0,918 mmol/, 2-нафталил оцетна киселина /0,170 g, 0,918 mmol/, т.т., разлагане 227UC; Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 4,17 is. 2H), 6,84 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,83 (m, 4H), 7,93 (d, 1H), 8,17 (d, 1H), 9,58 (s, 1H).
Пример 62. И-/4-хидрокси-2-оксо-6фенил-2Н-пиран-3-ил/-2-нафталенкарбоксамид. Заглавното съединение се получава по метод Е, като се използват З-амино-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он хидрохлорид /0.150 g, 0,626 mmol/, THF /6 ml/, 60 % натриев хидрид /0,028 ml, 0,688 mmol/, 2-нафтоил хлорид /0,131 g, 0,688 mmol/, т.т., разлагане 219°С; Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6)6 6,92 (s. 1H), 7,61 (m, 5H), 7,97 (m, 6H), 8,62 (s, 1H), 9,61 (s, 1H).
Пример 63. N-/4-XHflpoKCH-2-OKco-6фенил-2Н-пиран-3-ил/бензенпропанамид: Заглавното съединение се получава по метод Е. като се използват 3-амино-4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он хидрохлорид /0,150 g, 0.626 mmol/, THF /6 ml/, 60 % натриев хидрид /0,028 ml, 0,688 mmol/, хидроцинамилхлорид /0,131 g, 0,688 mmol/, т.т. 191 - 193°C; Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2,65 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,26 (m, 5H), 7,53 (m, 3H), 7,84 (m, 2H), 9,28 (s, 1H).
Пример 64. 6-/1,3-бензодиоксол-5-ил/-
4-хидрокси-З-/ / фенилметил/тио/-2Н-пиран-
2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 3,4-/метилендиокси/ацетофенон /0,871 g, 5,31 mmol/, литиев 5 бис/триметилсилил/амид /0,977 g, 5,84 mmol/, хлортриметилсилан /0,741 ml, 5,84 mmol/, THF /58 ml/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /1,00 g,
3,54 mmol/, т.т., разлагане 170°С; Ή NMR 10 (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,98 (s, 2H), 6,13 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,27 (m, 7H).
Пример 65. 6-/4-/бензоилокси/фенил/ -4-хидрокси-З-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава 15 по метод А, като се използват 4 -бензоилоксиацетофенон /1,27 g, 5,31 mmol/, литиев бис /триметил-силил/амид /0,977 g, 5,84 mmol/, хлортриметил-силан /0,741 ml, 5,84 mmol/, THF /58 ml/, и диетилов естер на //фенил- 20 метил/тио/пропандиова киселина /1,00 g,
3,54 mmol/, т.т., разлагане 205иС; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,01 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,21 (m, 1H), 7,25 (d, 4H), 7,47 (d, 2H), 7,63 (t, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,16 (d, 25 2H).
Пример 66. 3-/циклохексил/фенилтио/ метил/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н- 30 пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /10 ml/, циклохексан-карбоксалдехид /0,707 ml, 5,84 mmol/, тиофенол /1,40 ml, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т.
- 90°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 35 1,46 (m, 5H), 1,61 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 2,31 (d, 1H), 4,26 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,52 (m, 3H),
7,74 (m, 2H), 11,80 (bs, 1H).
Пример 67. 4-хидрокси-3-//2-фенил- 40 етил I тио /-6-/4-/фенилтио/-фенил/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4'-/фенилтио/ ацетофенон /1,15 g, 5,06 mmol/, литиев бис/ триметилсилил/амид /0,930 g, 5,56 mmol/, 45 хлортриметилсилан /0,705 ml, 5,56 mmol/, THF /56 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g,
3,37 mmol/, т.т. 120 - 121°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,76 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 50
6,72 (s, IH), 7,24 (m, 7H), 7,45 (m, 5H), 7,74 (d, 2H).
Пример 68. 4-хидрокси-6-/4-//2-метоксифенил/метокси/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4·-//2-метоксифенил/метокси/фенилацетофенон /1,29 g, 5,06 mmol/, литиев бис/ триметилсилил/амид /0,930 g, 5,56 mmol/, хлортриметилсилан /0,705 ml, 5,56 mmol/, THF /56 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандионова киселина /1,00 g,
3.37 mmol/, т.т. 138 - 139°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)0 2,77 (t, 2H), 2,98 (t, 2H),
3.83 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,20 (m, 7H), 7,53 (t, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 11,85 (bs, 1H).
Пример 69. 4-хидрокси-6-/4-//2-метоксифенил/метокси/-3-метилфенил/-3-//2фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он. Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4 -//2-метоксифенил/метокси/-3 метилацетофенон /1,36 g, 5,06 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /0,930 g, 5,56 mmol/, хлортриметилсилан /0,705 ml, 5,56 mmol/, THF /56 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина/1,00 g,
3.37 mmol/, т.т., разлагане 170°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, ЗН), 2,77 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,84 (s, ЗН), 5,17 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,27 (m, 6H), 7,41 (t, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,65 (m, 2H), 11,81 (bs, 1H).
Пример 70. 6-/3,5-диметилфенил/-4хидрокси-3-//фенилметил/-тио/-2Н-пиран2-он. Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 3,5-диметилацетофенон /0,785 g, 5,31 mmol/, литиев бис/ триметилсилил/амид /0,977 g, 5,84 mmol/, хлортриметилсилан /0,741 ml, 5,84 mmol/, THF /58 ml/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /1,00 g,
3,54 mmol/, т.т., разлагане 170°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-ά^δ 2,33 (s, 6H), 3,99 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,21 (m, 6H), 7,39 (s, 2H).
Пример 71.4-хидрокси-б-/4-феноксифенил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2он. Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4 -феноксиацетофенон /1,07 g, 5,06 mmol/, литиев бис/ триметилсилил/амид /0,930 g, 5,56 mmol/, хлортриметилсилан /0,705 ml, 5,56 mmol/, THF /56 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g,
3,37 mmol/, т.т. 127 - 128°C; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,77 (t, 2H), 2,99 (t, 2H),
6,72 (s, 1H), 7,18 (m, 10H), 7,46 (t, 2H), 7,82 (d, 2H).
Пример 72. 4-хидрокси-6-фенил-3-///
4-фенил метокси/фенил/ метил/тио/-2Нпиран-2-он. Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /0,500 g, 2,65 mmol/, етанол /7 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /2,65 ml/, /4-/фенилметокси/фенил/метил-р-толуентиосулфонат /1,01 g, 2,65 mmol/, т.т. 185 - 186С; ‘Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,94 (s, 2H), 5,03 (s, 2H),
6,72 (s, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,34 (m, 5H), 7,46 (m, 3H), 7,80 (m, 3H).
Пример 73. 4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/4-/2-пи ри ди н ил метокси/фенил/-2Н-пиран-2-он. Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4'-/2-пиридинилметокси/ацетофенон /1,14 g, 5,06 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /0,930 g, 5,56 mmol/, хлортриметилсилан /0,705 ml, 5,56 mmol/, THF /56 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/-пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т., разлагане 179°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,77 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 7,22 (m, 7H), 7,36 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,85 (t, 1H), 8,60 (d, 2H), 11,88 (bs, 1H).
Пример 74. Етилов естер на 4-/4хидрокси-2-оксо-З-//2-фенилетил/тио/-2Нпиран-6-ил/фенокси оцетна киселина. Към метанолен разтвор на /3 ml/ на 4-хидрокси6-/4-хидроксифенил/-3-//2-фенилетил/тио/ -2Н-пиран-2-он /0,500 g, 1,47 mmol/ се добавя цезиев карбонат /0,955 g, 2,94 mmol/. Реакционната смес се разбърква в продължение на 3 h и след това се концентрира под вакуум. След това, се добавя диметилформамид /15 mi/ и утайката отново се концентрира под вакуум до сухо. След това твърдото вещество се разрежда с диметилформамид /3 ml/ и се добавя брометилацетат /0,491 ml, 2,94 mmol/. След това суспензията се разбърква в продължение на 3 h. Реакционната смес се охлажда чрез разреждане с етилов ацетат /100 ml/. Органичният слой се промива последователно с 1 N НС1, вода, наситен натриев хлорид, изсушава се над безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт се пречиства чрез пламъчна колонна хроматография /SiO2 - 230 до 400 меша/, като се използват последователно 15 % етилов ацетат/хексани до 50 % етилов ацетат/хексани и до 30 % етилов ацетат/30 % хексани/40 % метиленхлорид, т.т. 169 - 171°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,20 (t, ЗН),
2,75 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 4,16 (q, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,19 (m, 5H), 7,73 (d, 2H), 11,85 (bs, 1H).
Пример 75. 4-хидрокси-3-/2-нафталенил/фенилтио/метил/-6-фенил-2Н-пиран-2он. Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /10 ml/, 2-нафталдехид /0,912 g,
5.84 mmol/, тиофенол /1,40 ml, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 98 - 101uC; Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 5,96 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,18 (t, 1H),
7,36 (m, 4H), 7,52 (m, 5H), 7,88 (m, 3H), 8,07 (s, 1H).
Пример 76. 4-хидрокси-3-//2-нафталенилтио/фенилметил/-6-фенил-2Н-пиран-2он. Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /10 ml/, бензалдехид /0,593 ml/,
5.84 mmol/, 2-нафталентиол /2,21 g, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т., разлагане 200uC; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,9 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,44 (m, 7H), 7,75 (m, 3H), 7,82 (m, 2H).
Пример 77. 4-/4-хидрокси-2-оксо-3-// 2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/феноксиоиетна киселина. Към тетрахидрофуранов разтвор /10 ml/ на етилов естер на 4-/4хидрокси-2-оксо-З-//2-фенилетил/тио/-2Нпиран-6-ил/ф еноксиоцетна киселина /0,939 mmol/ се добавя 1 N разтвор на натриев хидроксид /2,34 mmol/. Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 h и след това се охлажда чрез добавяне на вода /10 ml/, последвано от подкисляване с концентрирана солна киселина до pH 2. След това водният слой се екстрахира два пъти с етилов ацетат /100 ml/. Събраните органични екстракти след това се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и се изсушава върху безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел - 230 до 400 меша/, като се използва като елюент метиленхлорид/метанол/ оцетна киселина в съотношение 94/5/1, т.т. 182 - 183°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5
2,76 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 4,78 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,21 (m, 5H), 7,75 (d, 2H).
Пример 78. 4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/4-/3-П иридинил метокси/фенил/-2Н-пиран-2-он. Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4 -/3-пиридинилметокси/ацетофенон /1,14 g, 5,06 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /0,930 g, 5,56 mmol/, хлортриметилсилан /0,705 ml, 5,56 mmol/, THF /56 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т. 178 -179°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-dp δ 2,76 (t, 2H),
2,98 (t, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,21 (m, 7H), 7,45 (q, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,91 (d, 1H), 8,57 (bs, 1H), 8,70 (bs, 1H).
Пример 79. 6-/4-/циклохексилметокси/ фенил/-4-хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/2Н-пиран-2-он. Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4/циклохексилметокси/ацетофенон /2,50 g, 10,77 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /2,70 g, 16,16 mmol/, хлортриметилсилан /2,05 ml, 16,16 mmol/, THF /107 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т. 130 - 132°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,15 (m, 5H),
1,81 (m, 6H), 2,77 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,85 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,21 (m, 5H), 7,45 (q, 1H), 7,74 (d, 2H).
Пример 80. 4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/4-/фенилсулфонил/фенил/-2Нпиран-2-он. Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4 -/фенилсулфонил/ацетофенон /2,50 g, 9,61 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /2,41 g, 14,42 mmol/, хлортриметилсилан /1,83 ml, 14,42 mmol/, THF /96 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т. 194 - 195UC; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,76 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,19 (m, 5H), 7,68 (m, 3H), 8,04 (m, 6H), 12,05 (bs, 1H).
Пример 81. 4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/4-бензоилокси/фенил/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4'-бензоилоксиацетофенон /2,50 g, 10,41 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /2,61 g, 15,62 mmol/, хлортриметилсилан /1,98 ml, 15,62 mmol/, THF /100 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g,
3,37 mmol/, т.т. 164 - 166°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,78 (t, 2H), 3,01 (t, 2H),
6,81 (s, 1H), 7,21 (m, 5H), 7,49 (d, 2H), 7,63 (t, 2H), 7,77 (t, 1H), 7,92 (d, 2H), 12,00 (ds, 1H).
Пример 82. 4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/4-/фенилсулфинил/фенил/2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4 -/фенилсулфинил/ацетофенон /2,50 g, 10,24 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /2,57 g,
15,36 mmol/, хлортриметилсилан /1,94 ml,
15,36 mmol/, THF /100 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/-пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/ т.т. 171 - 173°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,76 (t, 2H), 3,01 (t, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,19 (m, 5H), 7,54 (m, 3H),7,75 (d, 2H), 7,86 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 12,05 (bs, 1H).
Пример 83. 4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/4-пиридинил/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4-ацетилпиридин /2,50 g, 20,63 mmol/, литиев бис/триметилсилил/ амид /5,17 g, 30,94 mmol/, хлортриметилсилан /3,92 ml, 30,94 mmol/, THF /200 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т., разлагане 149 - 152°С; ‘Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,78 (t, 2H), 3,04 (t, 2H),
6,98 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,74 (d, 2H), 8,74 (d, 2H).
Пример 84. 3-/1,4-бис/фенилтио/бутил/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он, / +/-/. Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /10 ml/, циклопропил карбоксалдехид /0,436 ml, 5,84 mmol/, тиофенол /1,40 ml,
13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 75 - 77°С; ‘Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,9 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,20 (m, 5H), 7,44 (m, 7H), 7,75 (m, 3H), 7,82 (m, 2H).
Пример 85. 4-хидрокси-6-3-/фенил/ /фенилметил/тио/метил/-2Н-пиран-2-он, /+/-/. Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси
6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /10 ml/, бензалдехид /0,593 ml,
5,84 mmol/, бензилмеркаптан /1,62 ml,
13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 189 - 191 °C; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,70 (dd, 2H), 5,29 (s, 1 Η), 6,65 (s, 1H), 7,23 (m, 8H), 7,50 (m, 5H), 7,73 (m, 2H), 11,96 (bs, 1H).
Пример 86. 4-хидрокси-З-///2-метоксифенил / тио/фенилметил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он, /+/-/. Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g,
5,31 mmol/, етанол /10 ml/, бензалдехид /0,593 ml, 5,84 mmol/, 2-метокситиофенол / 1,93 ml, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 165 - 170иС; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 3,870 (s, 3H),
5,81 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,84 (t, 1H), 7,19 (m, 3H), 7,28 (t, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 12,13 (bs, 1H).
Пример 87. 4-хидрокси-3-/3-метил-1/ фенилтио/бутил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он, /+/-/. Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /10 ml/, изовалерианов алдехид /0,626 ml,
5,84 mmol/, тиофенол /1,40 ml, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 154 - 156°С; Ή NMR (400 MHz, ацетонd6)6 0,89 ( d, ЗН), 0,93 (d, ЗН), 1,63 (m, ΙΗ), 1,80 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 4,82 (dd, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 7,82 (m, 2H), 10,49 (bs, 1H).
Пример 88. 3-/2-циклохексил-1 -/фенил тио/етил/-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он, /+/-/. Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он /1,00 g,
5,31 mmol/, етанол /10 ml/, циклохексилметил карбоксалдехид /0,735 ml, 5,84 mmol/, тиофенил /1,40 ml, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т., разлагане 205иС; Ή NMR (400 MHz, ацетонd6) δ 0,91 (d, ЗН), 1,25 (m, 5Н), 1,73 (m, 5Н), 2,58 (m, ΙΗ), 4,83 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,48 (m, 5H), 7,82 (m, 2H).
Пример 89. 4-хидрокси-6-/3-феноксифенил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 3 -феноксиацетофенон /2,00 g, 9,43 mmol/, литиев бис/ триметилсилил/амид /2,36 g, 14,15 mmol/, хлортриметилсилан /1,79 ml, 14,15 mmol/, THF /100 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/-пропандиова киселина /1,00 g,
3.37 mmol/, т.т. 114 - 115UC; ‘Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,76 (t, 2H), 2,99 (t, 2H),
6,76 ( s, 1H), 7,09 (m, 7H), 7,34 (s, 1H), 7,44 (t. 2H), 7,56 (m, 2H).
Пример 90. 4-хидрокси-6-/3-метокси4-/фенилметокси/фенил/-3-//2-фенилетил/ тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4 -бензилокси-3 -метоксиацетофенон /2,00 g,
7.81 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /1.96 g, 11,71 mmol/, хлортриметилсилан /1.48 ml, 11,71 mmol/, THF /80 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т. 114 115°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,77 (ί. 2H), 2,98 (t, 2H), 3,86 (s, ΙΗ), 6,75 (s, 1H), 7,21 (m, 7H), 7,40 (m, 6H).
Пример 91. 6-/3,5-диметилфенил/-4хидрокси-3-/12-фенилетил/тио/-2Н-пиран-
2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 3 ,5 -диметилацетофенон /1,75 g, 11,82 mmol/, литиев диизопропиламид /1,89 g, 17,73 mmol/, хлортриметилсилан /2,25 ml, 17,73 mmol/, THF /120 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/-пропандиова киселина /1,00 g,
3.37 mmol/, т.т. 155 - 157°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 6H), 2,77 (t, 2H),
2.99 (t, 2H), 6,72 (s, ΙΗ), 7,21 (m, 6H), 7,41 (s. 2H), 8,74 (d, 2H).
Пример 92. 4-хидрокси-3-///3метоксифенил/ метил/тио/-6-фенил-2Нпиран-2-он. Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g,
5.31 mmol/, етанол /15 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /5,31 ml/, /3-/метокси/ фенил/метил р-толуентиосулфонат /2,12 g, 6,90 mmol/, т.т. 134 - 136UC; ‘Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,69 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 6,83 (m, 2H), 7,16 (t, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,79 (m, 2H).
Пример 93. 4-хидрокси-3-/4-метил-1/фенилтио/пентил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он, /+/-/. Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /10 ml/, 4-метилпентанал /0,584 ml,
5,84 mmol/, тиофенол /1,40 ml, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 144 - 145°C; ‘H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0,80 (d, 3H), 0,81 (d, 3H), 1,07 (m, 1H), 1,18 (m, 1H), 1,49 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 4,51 (dd, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,53 (m, 3H),
7,76 (m, 2H).
Пример 94. 4-хидрокси-6-фенил-3-///
3-/фенилметокси/фенил/метил/тио/-2Hпиран-2-он. Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /15 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /5,31 ml/, /3-/бензоксил/фенил/метил р-толуентиосулфонат /2,65 g, 6,90 mmol/, т.т. 140 - 141°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)0 3,98 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,34 (m, 4H), 7,52 (m, 3H), 7,80 (m, 2H).
Пример 95. 3-//1,3-бензодиоксол-5-ил метил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /15 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /5,31 ml/, 1,3-бензодиоксол-5-ил метил р-толуентиосулфонат /2,22 g, 6,90 mmol/, т.т. 162 - 164°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)8 3,92 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,75 (m, 4H), 7,53 (m, 3H), 7,79 (m, 2H).
Пример 96. 4-хидрокси-3-///2-метоксифенил/метил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /0,500 g, 2,65 mmol/, етанол /7 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /2,65 mi/, //2-метоксифенил/метил/ ртолуентиосулфонат /0,816 g, 2,65 mmol/, т.т. 152 - 153°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)8
3,73 (s, ЗН), 3,95 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,81 (t, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,17 (t, 1H),
7,53 (m, 3H), 7,79 (m, 2H).
Пример 97. 4-хидрокси-3-///2-метилфенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он. Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /15 ml/, 1 Ν разтвор на натриев хидроксид /5,31 ml/, //2метилфенил/метил/ р-толуентиосулфонат /1,55 g, 5,31 mmol/, т.т. 176 - 178°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,42 (s, ЗН), 3,99 (s,
2H), 6,74 (s, ΙΗ), 7,09 (m, 4H), 7,53 (m, 3H),
7.79 (m, 2H).
Пример 98. 4-хидрокси-3-///3-метилфенил/метил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /15 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /5,31 ml/, //3-метилфенил/метил/ р-толуентиосулфонат /1,55 g, 5,31 mmol/, т.т. 139 140°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)8 2,23 (s, ЗН), 3,96 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,07 (m, 4H), 7,54 (m, 3H), 7,79 (m, 2H).
Пример 99. 4-хидрокси-3-///4-метилфенил/метил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /15 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /5,31 ml/, //4-метилфенил/метил/ р-толуентиосулфонат /1,55 g, 5,31 mmol/, т.т. 164 165°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, ЗН), 3,96 (s, 2H), 6,74 (s, ΙΗ), 7,06 (d, 2H), 7,14 (d, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,79 (m, 2H).
Пример 100. 6-/1,1-бифенил/-3-ил-4хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран2-он. Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 3 -фенилацетофенон /2,00 g, 10,21 mmol/, триметилсилилтрифлат /2,36 ml, 12,24 mmol/, триетиламин /2,84 ml, 20,40 mmol/, метиленхлорид /26 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/ пропандиова киселина /1,00 g ,3,37 mmol/, т.т. 93 - 94°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5
2.79 ( t, 2H), 3,01 (t, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,21 (m, 5H), 7,42 (t, 1H), 7,52 (t, 2H), 7,64 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,82 (s, 1H).
Пример 101. 4-хидрокси-3-///4-метоксифенил/метил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /15 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /5,31 ml/, //4-метоксифенил/метил/ р-толуентиосулфонат /2,21 g, 6,90 mmol/, т.т. 168 - 170uC; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5
3,96 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,53 (5m, 3H), 7,79 (m, 2H).
Пример 102. 3-/2-циклохексил-1-/ циклохексилтио/етил/-4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он, /+/-/. Заглавното съедине ние се получава по метода С, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g,
5,31 mmol/, етанол /10 ml/, циклохексилметил карбоксалдехид /0,735 g, 5,84 mmol/, циклохексилмеркаптан /1,60 g, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т., разлагане 220°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 0,86 (m, 2H), 1,18 (m, 9H), 1,66 (m, 10H), 2,03 (m, 2H), 2,58 (5m, 2H). 4,25 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,75 (m, 2H).
Пример 103. 3-/1 -//2,6-диметилфенил/ тио/-3-метилбутил/-4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он, /+/-/. Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват
4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g,
5,31 mmol/, етанол /10 ml/, изовалерианов алдехид /0,63 ml, 5,84 mmol/, 2,6-диметилтиофенол /1,90 g, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 166 167°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, ЗН), 0,83 (d, ЗН), 1,42 (m, 1H), 1,47 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,51 (s, 6H), 4,37 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,52 (m, 3H), 7,74 (m, 2H).
Пример 104. 3-/1-/циклохексилтио/-2циклопропилетил/-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он, /+/-/. Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g,
5,31 mmol/, етанол /10 ml/, циклопропилметил карбоксалдехид /0,67 g, 5,84 mmol/, циклохексилмеркаптан /1,68 ml, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 69 71°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ - 0,02 (m, 1H), 0,05 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), 0,64 (m, 2H), 1,22 (m, 5H), 1,52 (m, 1H), 1,67 (m, 3H),
1,84 (m, 1H), 1,97 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 4,21 (t, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,52 (m, 3H), 7,75 (m, 2H).
Пример 105. 3-/1-//2,6-дихлорфенил/ тио/-3-метилбутил/-4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он, /+/-/. Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g,
5,31 mmol/, етанол /10 ml/, изовалерианов алдехид /0,62 ml, 5,84 mmol/, 2,6-дихлортиофенол /2,74 g, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 158 - 162иС; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 0,83 (d, ЗН), 0,87 (d,3H), 1,49 (m, 1H), 1,74 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 6,769 (s, 1H), 7,49 (m,
5H), 7,74 (m, 3H).
Пример 106. 3-/1-/циклохексилтио/3.3-диметилбутил/-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он, /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g,
5,31 mmol/, етанол /10 ml/, 3,3-диметилбутанал /0,73 ml, 5,84 mmol/, циклохексилмеркаптан /1,86 ml, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. > 225°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 0,85 (s, 9H), 1,25 (m, 5H), 1,65 (m, 7H), 4,30 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,54 (m, 3H), 7,75 (m, 2H).
Пример 107. Етилов етер на /4-/4хидрокси-2-оксо-3-//2-фенилетил/тио/-2Нпиран-6-ил/-2-метилфенокси/ оцетна киселина: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват етил/4-ацетил2-метилфенокси/ацетат /2,00 g, 8,47 mmol/, триметил силилтрифлат /3,92 ml, 20,33 mmol/, триетиламин /4,72 ml, 33,88 mmol/, метиленхлорид /22 ml/, и диетилов естер на 111фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g,
3,37 mmol/, т.т. 154 - 156°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (t, ЗН), 2,26 (s, ЗН),
2.77 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,21 (m, 5H), 7,61 (m, 2H).
Пример 108. 6-/3,5-диметил-4-// диметил/1,1 - диметилетил/силил/окси/ фенил/-4-хидрокси-З-// фенилметил/тио/2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 3-,5диметил-4·-/ / диметил /1,1 -диметил етил/ силил/окси/ацетофенон 81,50 g, 5,39 mmol/, триметилсилилтрифлат /1,24 ml, 6,47 mmol/, триетиламин /1,50 ml, 10,78 mmol/, метиленхлорид /13 ml/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандионова киселина /1,00 g,
3,54 mmol/, т.т. 137 - 139°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,21 (s, 6H), 0,99 (s, 9H), 2,22 (s, 6H), 3,96 ( s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,21 (m, 5H), 7,44 (m, 2H).
Пример 109. 4-хидрокси-3-//2фенилетил/тио/-6/4-/4-пиридинилметокси/ фенил/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4 -/4-пиридинилметокси/ацетофенон /2,00 g,
8,81 mmol/, триметилсилилтрифлат /2,04 ml, 10,57 mmol/, триетиламин /2,45 ml, 17,62 mmol/, метиленхлорид /22 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т., разлагане 212°C; Ή NMR (400 MHz, DMSO-ύρδ 2,73 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,18 (m, 5H), 7,45 (d, 2H), 7,74 <d, 2H), 8,90 (d, 2H).
Пример 110. 3-/1-/циклопентилтио/-3метилбутил/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран2-он, /+/-/. Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /10 ml/, изовалерианов алдехид /0,62 ml,
5,84 mmol/, циклопентилмеркаптан /1,43 ml,
13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 146 - 149°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 0,85 (d, 2H), 0,87 (d, 2H),
1,32 (m, 1H), 1,54 (m, 7H), 1,85 On, 1H), 2,00 (m, 2H), 3,04 (m, 1H), 4,20 (dd, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,76 (m, 2H), 11,69 (bs, 1H).
Пример 111. /4-/4-хидрокси-2-оксо-3/ / 2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/-2-метилфенокси оцетна киселина: Към тетрахидрофуранов /10 ml/ разтвор на етилов естер на /4-/4-хидрокси-2-оксо-3//2-фенилетил/ тио/-2Н-пиран-6-ил/2-метилфенокси/, оцетна киселина /0,20 g, 0,45 mmol/, се добавя 1 N разтвор на натриев хидроксид /1,13 ml, 1,13 mmol/. Реакционната смес се разбърква в продължение на 5 h и след това се охлажда чрез добавяне на вода /10 ml/, последвано от подкисляване с концентрирана солна киселина до pH 2. След това водният слой се екстрахира с етилов ацетат два пъти с по 100 ml. Събраните органични екстракти след това се промиват с наситен воден разтвор на натриев хлорид; изсушава се върху безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел - 230 до 400 меша/, използвайки като елюент метиленхлорид/метанол/оцетна киселина в съотношение 94/5/1, т.т., разлагане 210°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 2,26 (s, ЗН), 2,78 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,67 (s, 1H),
6,97 (d, 2H), 7,21 (m, 5H), 7,61 (d, 2H).
Пример 112.3-/1-/циклохексилтио/-2циклопентилетил/-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он, /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g,
5,31 mmol/, етанол /10 ml/, циклопентилметилкарбоксалдехид /0,65 g, 5,84/, циклохексилмеркаптан /1,68 ml, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 157 160°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 1,44 (m, 18H), 2,01 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 11,66 (bs, 1H).
Пример 113. 4-хидрокси-6-/4-хидрокси-3,5-диметилфенил/-3-//фенилметил/ тио/-2Н-пиран-2-он: Към THF /10 ml/ разтвор на 6-/3,5-диметил-4-//диметил/1,1-диметилетил/силил/окси/фенил/-4-хидрокси-
3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он при 0°С се добавя 3 N НС1 /9,0 ml/. Реакционната смес се разбърква в продължение на 48 h при стайна температура. Реакционната смес се охлажда чрез изливане върху етилов ацетат и промиване последователно с вода и наситен разтвор на натриев хлорид, изсушаване върху безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт се пречиства чрез пламъкова колонна хроматография /SiO, 230 до 400 меша/, като се използва 50 % етилов ацетат/хексани, т.т. 174 - 176°С; ‘Н NMR (250 MHz, DMSO-d6)6 2,21 (s, 6Н), 2,60 (m, 1Н), 3,96 (s, 2H), 6,52 (s, 1H), 7,23 (s, 5H), 7,38 (s, 2H), 9,06 (s, 1H).
Пример 114. 4-хидрокси-6-фенил-3-/ / /3-/2-фенилетокси/фенил/метил/тио/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /15 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /5,31 ml/, /3-/2-/фенилетокси/ фенил/метил р-толуентиосулфонат /2,11 g,
5,31 mmol/, т.т. 85 - 90°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 2,96 (t, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,09 (t, 2H), 6,77 (m, 4H), 7,19 (m, 5H), 7,53 (m, 3H), 7,77 (m, 2H).
Пример 115. 4-хидрокси-6-/4-/2фенилетил/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/2Н-2-ОН: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4'-/2-фенетинил/ацетофенон /1,50 g, 6,81 mmol/, триметилсилилтрифлат /1,57 ml, 8,17 mmol/, триетиламин /1,89 ml, 13,62 mmol/, метиленхлорид /17 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g,
3,37 mmol/, т.т. 181 - 182°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,78 (t, 2H), 3,02 (t, 2H),
6,85 (s, 1H), 7,21 (m, 5H), 7,45 (m, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,86 (d, 2H).
Пример 116. 4-хидрокси-6-/4-/2-фе нилетил/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Н2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4-/2-фенетил/ ацетофенон /1,50 g, 6,68 mmol/, триметилсилилтрифлат /1,55 ml, 8,02 mmol/, триетиламин /1,86 ml, 13,36 mmol/, метиленхлорид /17 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/ тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т. 122 - 123”С; Ή NMR (400 MHz, DMSOά6)δ 2,77 (t, 2H), 2,93 (m, 4H), 2,99 (t, 2H), 6,75 (s, IH), 7,26 (m, 5H), 7,38 (d, 2H), 7,71 (d, 2H).
Пример 117. 3-//циклохексилтио/фенилметил/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он, /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /1,00 g, 5,31 mmol/, етанол /10 ml/, бензалдехид /0,593 ml, 5,84 mmol/, циклохексилмеркаптан /1,68 ml, 13,8 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 189 - 191°С; Ή NMR (400 MHz, DMSOd6)6 1,21 (m, 5H), 1,52 (m, IH), 1,91 (m, 2H), 2,58 (m, 2H), 5,37 (s, IH), 6,70 (s, IH), 7,17 (t, IH), 7,53 (m, 5H), 7,74 (m, 2H), 11,96 (bs, IH).
Пример 118. 4-хидрокси-3-//фенилметил/тио/-6-/3-/трифлуорметокси/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 3 -трифлуорметоксиацетофенон /3 g, 14,7 mmol/, литиев бис/триметилсилиламид /2,45 g, 14,7 mmol/, хлортриметилсилан /2,47 g, 14,7 mmol/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,54 mmol/, т.т. 128 - 132°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6^ 4,03 (s, 2H), 6,81 (s, IH), 7,2 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,56 (dd, IH), 7,69 (t, IH), 7,75 (s, IH), 7,86 (d, IH); IR (KBr) 2963, 1651, 1550, 1394, 1369, 1395, 1263, 1098, 1024, 800 cm-1; MS (Cl): m/e 395 (M+H, 37), 309 (8), 273 (7), 205 (3), 119 (10); Аналитично изчислено за Ο,,Η^Ο^.Η,Ο: С, 55,34; Η, 3,67; Намерено: С, 54,94; Η, 4,03.
Пример 119. 3-//циклохексилметил/ тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он /0,5 g, 2,66 mmol/, етанол /7 ml/, 1 N разтвор на натриев хидроксид /2,66 ml/, циклохексилметил-р-толуентиосулфонат /0,756 g, 2,66 mmol/, т.т. 141 - 143°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 0,92 ( m, 2H),
1,14 (m, 3H), 1,19 (m, IH), 1,61 (m, 3H), 1,83 (m, 2H), 2,64 (d, 2H), 6,78 (s, IH), 7,53 (m, 3H), 7,81 (m, 2H); IR (KBr) 3106, 2922, 1651, 1547, 1396, 1099, 766 cm-1; MS (Cl) m/e 317 (M+H, 16), 279 (83), 242 (77), 201 (27), 177 (19), 134 (54), 105 (65), 97 (100).
Пример 120. 4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/3-метил-4-/3-пиридинилметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 3 -метил-4 -/3-пиридинилметокси /ацетофенон /2,0 g, 8,29 mmol/, литиев бис/ триметилсилиламид /1,53 g, 9,13 mmol/, хлортриметилсилан /1,54 g, 9,13 mmol/, и диетилов естер на /2-/фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т. 149 151°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 2,25 (s, ЗН), 2,78 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,69 (s, IH), 7,22 (m. 6H), 7,44 (dd, IH), 7,67 (s+d, 2H), 7,92 (d, IH), 8,58 (brs, IH), 8,72 (brs, IH; IR (KBr) 3430, 2926, 1713, 1626, 1505, 1263, 1136, 1028, 808, 705 cm-1; MS (Cl); m/e 446 (M+H), 341 (15), 200 (6), 105 (100); Аналитично изчислено за С26Н23О48^ С, 70,09; Н, 5,20; N 3,14; Намерено: С, 70,31;
H. 5,27; N 2,95.
Пример 121. 6-/2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил/-4-хидрокси-3-//фенилметил/ тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват
I, 4-бензодиоксин-6-ил метилкетон /2,5 g, 14,25 mmol/, литиев бис/триметилсилиламид 82,35 g, 14,25 mmol/, хлортриметилсилан /2,47 g, 14,25 mmol/, и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /1,00 g,
3,55 mmol/, т.т. 192 - 193°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,99 (s, 2H), 4,17 (m, 4H),
6,8 (s, IH), 7,0 (d, IH), 7,2 (m, IH), 2,28 (m, 7H); IR (KBr) 3435, 2924, 1649, 1624, 1508, 1288, 1066, 698 cm-1; MS (Cl); m/e 369 (M+H), 277 (12), 233 (12), 163 (9), 107 (10), 91 (76); Аналитично изчислено за С^Н^С/Д: C, 65,21; H, 4,38; Намерено: C, 64,80; H, 4,17.
Пример 122. 4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/3-трифлуорметил/фенилсилилов енолен етер /4,5 mmol/ и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,33 g, 4,55 mmol/, т.т. 117- 118°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,8 (t, 2Η), 3,03 (t, 2H), 6,94 (s, IH), 7,2 (m, 5H), 7,8 (t, IH), 7,94 (t, IH), 8,08 (s, IH), 8,14 (d, IH); IR (KBr) 3435, 3026, 2924, 1720, 1635, 1543, 1327,
1171,1130, 696cm-'; MS (Cl):m/e393 (M+H, 100), 373 (9), 288 (38), 256 (20), 224 (11), 105 (62); Аналитично изчислено за C2()H)JS|O3F3.H2O: C, 58,53; H, 4,18; Намерено: C, 59,28; H, 3,81.
Пример 123. 4-хидрокси-3-//фенилметил/тио/-6-/3-/трифлуорметил/фенил/2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват съответния триметилсилил енолен етер /9,8 mmol/ и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /2,76 g, 9,88 mmol/, т.т. 152 - 153°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)0
3,97 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,61 (t, 1H), 7,75 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,08 (s, 1H); IR (KBr) 3434, 3244, 1678, 1628, 1535, 1522, 1435, 1341, 1316, 1192, 1132, 936, 706 cm-1; MS (CI) m/e 379 (M+H), 257 (1), 91 (100); Аналитично изчислено за C19H|3O SjF : C, 60,31; H, 3,46; Намерено: C, 60,53; H, 3,57.
Пример 124. 4-хидрокси-3-//фенилметил/тио/-6-/2,3,4-триметоксифенил/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 2-,3-,4триметоксиацетофенон /1,5 g, 7,13 mmol/, литиев бис/триметилсилил/амид /1,43 g, 8,56 mmol/, хлортриметилсилан /1,8 ml, 10,67 mmol/ и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,54 mmol/.
Пример 125. И-/4-/4-хидрокси-2-оксо3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/фенил/-бензенсулфонамид: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват съответния бензенсулфонамид /3,0 g, 10,91 mmol/, литиев бис/триметилсилиламид !Ъ,Ь5 g, 21,82 mmol/, хлортриметилсилан /3,68 ml, 21,82 mmol/, и диетилов естер на //фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g,
3,37 mmol/, т.т. 89 - 91°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 2,78 (t, 2H), 3,03 (t, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,25 (m, 6H), 7,72 (t, 3H), 7,86 (m, 5H); IR (KBr) 3443, 3335, 1725, 1632, 1543, 1383, 1171, 912, 729, 581, 552 cm-1; Аналитично изчислено за C25H21N1S2OJ.H2O: C, 60,35; H, 4,66; N, 2,81; Намерено: C, 60,13; H, 4,47; N, 3,23.
Пример 126. 6-/4-//3,5-диметил-4-изоксазолил/метокси/фенил/-4-хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4/3,5-диметил-4-изоксазолил/ацетофенон /1,65 g, 6,74 mmol/, литиев бис/триметилсилиламид /1,13 g, 6,74 mmol/, хлортриметилсилан /1,14 ml, 6,74 mmol/ и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,00 g, 3,37 mmol/, т.т. 152 - 154°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 2,22 (s, ЗН),
2,31 (s, ЗН), 2,78 (t, 2H), 2,99 (t, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,17 (d, 3H), 7,25 (m, 4H), 7,78 (d, 2H); IR (KBr) 2936, 2979, 1640, 1510, 1406, 1182, 988, 820, 764 cm-'; MS (Cl) ml e 450 (M+H), 341 (10), 236 (9), 112 (76), 105 (100); Аналитично изчислено за С^Н^^ОД: С. 66,80; Н, 5,16; N, 3,12; Намерено: С, 66,42; Н, 5,20; N, 2,74.
Пример 127. /+/-/ 3-//циклохексилтио/фенил метил/-4-хидрокси-6-/3-метил-4/ 3-пиридинилметокси/фенил/-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6/З-метил-4-/3-пиридинилметокси/фенил/2Н-пиран-2-он /0,5 g, 1,62 mmol/, бензалдехид /0,189 g, 1,78 mmol/, циклохексилмеркаптан /0,489 g, 4,212 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 84 87С /d/; IR (KBr) 3059, 2930, 2853, 1676, 1601, 1449, 1260, 1134, 700 cm-'; MS (Cl) m/e 446 (2), 331 (9), 226 (61), 205 (24), 135 (44).
Пример 128. Метилов естер на 2-///
4-хидрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/ тио/метил/-бензоена киселина: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он /2,0 g, 10,63 mmol/, /2-/карбометокси/ фенил/метил р-толуентиосулфонат /3,57 g, 10,63 mmol/, 1 N NaOH /10,63 ml/, етанол /20 ml/, т.т. 122 - 123°C; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 3,81 (s, 3H), 4,31 (s, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,44 (m, 3H), 7,53 (d, 1H), 7,99 (m, 3H); IR (KBr) 3005, 2951, 1721, 1653, 1543, 1400, 1267, 1078, 966, 766, 711, 520 cm-'; MS (Cl) m/e 397 (M+29, 4), 369 ((M+H), 40), 337 (34), 191 (26), 149 (100), 105 (14).
Пример 129. 3-/1-/циклохексилтио/3-метилбутил/-6-/2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил/4-хидрокси-2Н-пиран-2-он /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6-/1,4бензодиоксин-6-ил/-2Н-пиран-2-он /1,0 g, 4,06 mmol/, изовалерианов алдехид /0,35 g, 4,06 mmol/, циклохексилмеркаптан /0,944 g, 8,12 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 161 - 162°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 0,85 (d, ЗН), 0,88 (d, ЗН), 1,2 (m, 5H), 1,39 (m, 1H), 1,53 (m, 2H),
1,65 (m, 2H), 1,81 (brm, 1H), 2,04 (m, 2H), 4,2 (q, 1H), 4,32 (brq, 4H), 6,53 (s, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,25 (dd, IH); IR (KBr) 1099, 2930, 2853, 1649, 1564,1510,1397, 1314, 1289, 1260, 1140, 1069, 891, 771, 608 cm-1.
Пример 130. Метилов естер на 2-//4-/ 4-хидрокси-2-оксо-3-//2-фенилетил/тио/2Н-пиран-6-ил/фенокси/метил/-бензоена киселина: Заглавното съединение се получава по метода А, като се използват 2-///4-ацетил/фенокси/метил/бензоена киселинаметилов естер /2,0 g, 7,04 mmol/, триметилсилилтрифлуорметилсулфонат /1,57 g, 7,04 mmol/, триетиламин/1,42 g, 14,08 mmol/ и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,04 g, 3,52 mmol/, т.т. 161 - 162°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 2,78 (t, 2Н),
2,97 (t, 2H), 3,81 (s, ЗН), 5,5 (s, 2H). 6,69 (s, 1H), 7,14 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 7,5 (m, 2H),
7,78 (m, 2H), 7,78 (d, 2H), 7,94 (d, 1H); IR (KBr) 3028, 2949, 2909, 2675, 1715, 1638, 1510, 1402, 1291, 1267, 1181, 1030, 828, 747 cm-1; MS (Cl) m/e 489 (M+H, 51), 384 (3), 353 (1), 149 (100), 135 (47), 105 (33).
Пример 131. 4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/4-/1 Н-тетразол-5-илметокси/ фенил/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава чрез използване на пример 143 /0,5 g, 1,32 mmol/ и триметилкалаен азид /0,543 g, 2,64 mmol/, толуен /10 ml/ и етанол /10 ml/ се загряват на обратен хладник в продължение на 24 h. Разтворителите се изпаряват, утайката се обработва с 1 N НС1 и се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h. Утайката се поставя в метанол, след това разтворителите се изпаряват и полученото твърдо вещество се промива с етилов ацетат, за да се получи чисто съединение, т.т. 195 - 196°С /разлагане/; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 2,78 (t, 2H), 2,99 (t, 3H), 5,6 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,22 (m, 7H), 7,81 (d, 2H); IR (KBr) 3121, 3028, 1657, 1549, 1512, 1410, 1256, 1186, 1059, 831, 696 cm-1; MS (Cl) m/e 423 (M+H, 8), 341 (3), 137 (11),105 (100).
Пример 132. 4-хидрокси-6-/3-метил-4//2-пиридинил/ метокси/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се оплучава по метод А, като се използват 4-/2-пиридинилметокси/-3-метилацетофенон /2,0 g, 8,29 mmol/, триметилсилилтрифлуорметилсулфонат /1,84 g, 8,29 mmol/, триетиламин /1,68 g, 16,58 mmol/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,22 g, 4,15 mmol/, т.т. 75 - 77°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 2,32 (s, ЗН),
2.78 (t, ЗН), 2,97 (t, 2H), 5,29 (s, 2H),6,67 (s, 1H), 7,14 - 7,29 (m, 4H), 7,38 (m, 1H), 7,56 (m. 2H), 7,67 (m, 2H), 7,86 (t, 2H), 8,61 (d, 1H); IR (KBr) 3063, 2924, 1719, 1603, 1505, 1267, 1138, 1039, 760 cm-1; MS (Cl) m/e 446 (M+H, 90), 341 (16), 279 (17), 242 (21), 151 (25), 105 (100); Аналитично изчислено за C^HyO^S,: C, 70,09; H, 5,2; N, 3,4; Намерено: C, 70,68; H, 5,28; N, 3,14.
Пример 133. 3-/2-циклопропил-1-// фенилметил/тио/етил/-4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он /+/-/: Заглавното съединение се получава по метода С, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,5 g,
7.98 mmol/, 2-циклопропилметилкарбоксалдехид /0,67 g, 7,98 mmol/, бензилмеркаптан /1.98 g, 15,96 mmol/, пиперидин /0,5 ml/, оцетна киселина /0,5 ml/, т.т. 59 - 61°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 - 0,97 (m, 2H), 0.28 (m, 2H), 0,58 (m, 1H), 1,61 (m, IH), 2,01 (m, IH), 3,72 (ABXq, 2H), 4,22 (q, IH), 6,67 (s, IH), 7,18 (t, IH), 7,25 (d, 2H), 7,31 (t, 2H), 7,53 (m, 3H), 7,75 (m, 2H); IR (KBr) 3061,2919,2631, 1649, 1564, 1404, 1267,766, 691 cm-1; MS (Cl) m/e 255 ((M-SBzl), 19), 201 (5), 147 (2); Аналитично изчислено за C,H,OS: C, 72,99; H, 5,86; Намерено: C, 72,31; H, 6,08.
Пример 134. 4-хидрокси-З-/1-//2метоксифенил/тио/-3-метилбутил/-6-фенил2Н-пиран-2-он /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,5 g,
7.98 mmol/, изовалериановалдехид /0,69 g,
7.98 mmol/, 2-метокситиофенол /2,24 g, 15,96 mmol/, пиперидин /1,0 ml/, оцетна киселина /1,0 ml/ и етанол /15 ml/, т.т. 75 78°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 0,86 (d, ЗН), 0,89 (d, ЗН), 1,53 (m, IH), 1,69 (m, IH), 2,19 (m, IH), 3,64 (s, 3H), 4,69 (q, IH), 6,64 (s, IH), 6,89 (t, IH), 6,94 (d, IH), 7,17 (t, IH), 7,33 (d, IH), 7,53 (m, 3H), 7,78 (m, 2H); IR (KBr) 3063, 2955, 2635, 1649, 1564, 1406, 1242, 1026, 768, 750, 691 cm-1; MS (Cl) m/e 257 ((M-SPh(OMe), 11), 201 (3), 169 (5), 141 (88); Аналитично изчислено за C23HMO4S(: C, 69,67; H, 6,10; Намерено: C, 69,63; H, 5,92.
Пример 135. 4-хидрокси-З-/ 1-//фенил45 метил/тио/-3-метилбутил/-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /1,5 g, 7,98 mmol/, изовалериановалдехид /0,69 g, 7,98 mmol/, бензилмеркаптан /1,98 g, 15,96 mmol/, пиперидин /1,0 ml/, оцетна киселина /1,0 ml/, т.т. 153 - 155°С; Ή NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 0,64 (d, 3H), 0,81 (d, 3H), 1,25 (m, 1H), 1,53 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 3,69 (ABXq, 2H),
4,22 (q, 1H); IR (KBr) 3086, 2955, 1651, 1566, 1497, 1404, 1311, 1127, 912, 766, (8).
Пример 136. Метилов естер на 4-//4-/ 4-хидрокси-2-оксо-3-//2-фенил/тио/-2Нпиран-6-ил/фенокси/метил/бензоена киселина: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват метилов естер на 4-///4-ацетил/фенокси/метил/бензоена киселина /2,0 g, 7,04 mmol/, литиев хексаметилдисилазид /2,36 g, 14,08 mmol/, хлортриметилсилан /2,38 g, 14,08 mmol/ и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,0 g, 3,05 mmol/, т.т. 157 - 158°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,78 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,86 (s, 2H), 5,31 (s, 2H). 6,67 (s, 1H), 7,17 (q, 4H), 7,25 (m, 3H), 7,61 (d, 2H),
7,78 (d, 2H), 8,0 (d, 2H); IR (KBr) 3023, 2936, 2581, 1632, 1510,1404,1258,1184, 1098, 1009; 818, 718 cm-1; MS (Cl) m/e 517 (M+29, 7), 489 (M+H, 55), 384 (19), 149 (40), 105 (100).
Пример 137. Метилов естер на 3-//4-/ 4-хидрокси-2-оксо-3-//2-фенилетил/тио/-2Нпиран-6-ил/фенокси/метил/-бензоена киселина: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват метилов естер на 3-///4-ацетил/фенокси/метил/бензоена киселина /2,0 g, 7,04 mmol/, литиев хексаметилдисилазан /2,36 g, 14,08 mmol/, хлортриметилсилан /2,38 g, 14,08 mmol/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,0 g, 3,05 mmol/, т.т. 147 - 149°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 2,78 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 3,86 (s, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,2 (m, 7H), 7,58 (t, 1H), 7,75 (m, 3H),
7,78 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,08 (s, 1H); IR (KBr) 3081, 2950, 1726, 1632, 1609, 1512, 1406, 1345, 1406, 1290, 1209, 1098, 1004, 820, 748, 696 cm-1; MS (Cl) m/e 489 (M+N, 48) 384 (16), 341 (7), 236 (6), 149 (39), 119 (11), 105 (100).
Пример 138. 6/4-/3,4-дихлорфенилметокси/фенил /-4-хидрокси-З-//2-фенил етил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4-//3,4-дихлорфенил/метокси/ацетофенон /2,0 g, 6,80 mmol/, литиев хексаметилдисилазид /2,28 g, 13,61 mmol/, хлортриметилсилан /2,3 g, 13,61 mmol/ и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандиова киселина /1,0 g, 3,40 mmol/, т.т. 168 169“С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 2,78 (t, 2H), 2,97 (t, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,17 (m, 8H), 7,47 (dd, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,78 (d, 1H); IR (KBr) 3054, 2602, 1713, 1611, 1512, 1399,1291, 1179,1109,1042, 818, 754 cm-1; MS (Cl) m/e 501 (17), 499 (24), 394 (12), 353 (1), 161 (20), 159 (27), 105 (100).
Пример 139. Метилов естер на 3-/// 4-хидрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/ тио/метил/-бензоена киселина: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он /2,0 g, 10,63 mmol/, /3-/карбометокси/ фенил/метил р-толуентиосулфонат /3,57 g, 10,63 mmol/, 1 N NaOH /10,63 ml/, етанол / 20 ml/, т.т. 170 - 171°C; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 3,78 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 6,72 (s. 1H), 7,42 (t, 1H), 7,53 (m, 4H), 7,78 (m, 3H), 7,83 (s, 1H); IR (KBr) 3108, 2947, 1716, 1644, 1549, 1400, 1302, 1100, 770, 713, 523 cm-1; MS (Cl) m/e 369 (M+H, 7), 337 (8), 235 (6), 189 (4), 149 (11), 85 (100).
Пример 140. Метилов естер на 4-/// 4-хидрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/ тио/метил/бензоена киселина: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он /2,0 g, 10,63 mmol/, /4-/карбометокси/ фенил/метил р-толуентиосулфонат /3,57 g, 10,63 mmol/, 1 N NaOH /10,63 ml/, етанол / 20 ml/, т.т. 215 - 216°C; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,81 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 6 (69, J = s Hz, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,67 (m, 3H), 7,81 (m, 2H), 7,86 (d, 2H); IR (KBr) 3110, 3038, 1717, 1644, 1547, 1402, 1279, 1103, 720, 526 cm-1; MS (Cl) m/e 369 (M+H, 22), 235 (100), 207 (18), 189 (37), 151 (55), 119 (20), 105 (21), 85 (28).
Пример 141. 6-/3,5-бис/трифлуорметил/фенил/-4-хидрокси-3-//фенилметил/ тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се зиползват триметилсилилов етер на 3’,5-трифлуорметилацетофенон /2,16 g, 7,1 mmol/, [получен, като се използват 3,5-дитрифлуорметилацетофенон /15 g, 58,55 mmol/ и триметилсилилтриметилсулфонат /13,01 g, 58,55 mmol/ и триетиламин /11,84 g, 117,10 mmol/ и се дестилират], и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина /1,0 g,
3.55 mmol/, т.т. 80 -82°С; Ή NMR (400 MHz, CDC13)6 4,0 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 7,22 (m, 2H), 7,28 (m, 3H), 7,97 (s, 1H), 8,25 (s, 2H); IR (KBr) 3090, 1726, 1682, 1638, 1649, 1530, 1385, 1281, 1182, 1138, 902, 700 cm-1; MS (Cl) m/e 475 (M+29, 3), 447 (M+H, 21), 213 (1), 149 (2), 91 (100).
Пример 142. 3-/1-/циклохексилтио/-3метилбутил/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран2-он /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1,5 g, 7,98 mmol/, изовалерианов алдехид /0,76 g, 8,78 mmol/, циклохексилмеркаптан /2,04 g, 17,56 mmol/, пиперидин /1,0 ml/, оцетна киселина /1,0 ml/ и етанол /20 ml/, т.т. 210 - 212°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,89 (t, 6H), 1,36 (m, 6H), 1,44 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 1,81 (m, 1H), 2,08 (m, 2H), 2,61 (brm, 1H),
4,22 (m, 1H), 6,67 (s, 1H); 7,53 (m, 3H), 7,78 (m, 2H); IR (KBr) 3106, 2928, 2851, 1659, 1568, 1404, 1125, 766, 569 cm-1; MS (Cl) m/e 259 (50), 257 (49), 201 (46), 189 (16), 147 (8), 105 (28), 83 (100).
Пример 143. /4-/4-хидрокси-2-оксо-3//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/ацетонитрил: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват подходящият ацетофенон /3,0 g, 17,12 mmol/, триметилсилилтрифлуорметилсулфонат /3,8 g, 17,12 mmol/, триетиламин /3,46 g, 34,24 mmol/ и диетилов естер на /2-/фенилетил/тио/ пропандиова киселина /2,53 g, 8,56 mmol/, т.т. 157 - 159°С; Ή NMR (400 MHz, DMSOd6)5 2,92 (t, 2H), 3,11 (t, 2H), 4,86 (s, 2H),
6.56 (s, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,19 (t, ЗН), 7,3 (m, ЗН), 7,8 (d, 2H); IR (KBr) 2993, 2577, 1634,1510,1404, 1342, 1302, 1226, 1188, 1098, 1051, 833, 717, 505 cm-1; MS (Cl) m/e 380 (100), 275 (60), 205 (8), 105 (94).
Пример 144. 4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 1-фенил-1-/триметилсилилокси/етилен /1,24 g, 6,45 mmol/, и диетилов естер на /2-изопропилфенил/тио пропандиова киселина /1,0 g, 3,23 mmol/. ‘Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (d, 6H), 3,42 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,92 (dd, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,85 (m, 2H); IR (KBr) 3117, 2962, 1661, 1551, 1506, 1365, 1101, 760 cm-1; MS (CI) m/e 339 (100), 305 (4), 219 (25), 189 (11), 147 (9), 105 (9); Аналитично изчислено за C^H^C^S,: C, 70,98; H, 5,36; Намерено: C, 70,82; H, 5,24.
Пример 145. 3-//циклопропилметил/ тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение /0,053 g, т.т. 136 137°С/ се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он /0,250 g, 1,33 mmol/, циклопропилметилр-толуентиосулфонат /0,585 g, 2,261 mmol/, триетиламин /0,158 g, 1,46 mmol/, натриев бикарбонат /0,110 g, 1,33 mmol/, етанол /10,00 ml/. Ή NMR (250 MHz, CDC13) δ 7,994 - 7,726 (m, 2H), 7,683 - 7,406 (m, 3H), 6,665 (s, 1H), 2,724 - 2,694 (d, 2H, J = 7,3 Hz), 1,063 - 0,903 (m, 1H), 0,608 - 0,533 (m, 2H), 0,270 - 0,208 (m, 2H).
Пример 146. 6-/3-хлорфенил/-4-хидрокси-3-//4-фенилбутил/тио/-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение /0,024 g, т.т. 123 124°С/ се получава по метод В, като се използват 6-/3-хлорфенил/-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он /0,250 g, 1,13 mmol/, 4-фенилбутилр-толуентиосулфонат /0,45 g, 1,93 mmol/, триетиламин /0,115 g, 1,13 mmol/, натриев бикарбонат /0,094 g, 1,13 mmol/, етанол /5,0 ml/. Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,848 - 7,839 (m, 1H), 7,729 (m, 1H), 7,479 - 7,392 (m, 2H), 7,276 - 7,239 (m, 2H), 7,174 - 7,137 (m, 3H), 6,631 (s, 1H), 2,831 - 2,794 (t, 2H), 2,633 2,596 (t, 2H), 1,747 - 1,689 (m, 2H), 1,649 1,591 (m, 2H).
Пример 147. 4-хидрокси-З-//2-оксо-2фенилетил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он. Разтвор на 4-хидрокси-3-меркапто-6-фенил-2пиран /0,175 g, 0,840 mmol, получен, както в R. F. Harris, J. Е. Dunbar, US 3 818 046/ в СН2С12 /3,0 ml/ под азотна атмосфера се обработва с триетиламин /0,12 ml, 0,84 mmol/, последван от бромацетофенон /0,167 g, 0,840 mmol/. Сместа се оставя да се разбърква в продължение на 30 min при температура на околната среда, след това разтворителят се отделя под вакуум. Утайката се разрежда с диетилов етер и се екстрахира с наситен разтвор на Na2CO3 /3 х 50 ml/. След това водните слоеве се събират, подкисляват се с концентрирана солна киселина и екстрахират с СН2Ск /3 х 100 ml/. Органичните слоеве се събират, изсушават се с Na2SO4, и разтворителят се отделя под вакуум, за да се получи 5 заглавното съединение /0,066 g, т.т. 164 166°С/, което се изсушава под вакуум. Ή NMR (300 MHz, CDC13)5 9,900 (bs, 1H),
7,970 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,810 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,615 (t, 1H, J = 4 Hz), 7,505 - 7,443 (m, 10 5H), 6,619 (s, 1H), 4,334 (s, 2H).
Пример 148. 4-хидрокси-3-//2-фенилетан-2-ол/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он. Към разбъркан разтвор на 4-хидрокси-3-//2-оксо2-фенилетил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он 15 /0,021 g, 0,060 mmol/ в THF /1,0 ml/ охладен до 0°С /азотна атмосфера/ се добавя чрез впръскване 1,0 М разтвор на BH3.DMS /0,05 ml, 0,05 mmol/. Сместа се оставя да се разбърква в продължение на 1 h, след това се охлажда 20 със смес от 4 N НС1 : МеОН, в съотношение 1:1. След това сместа се екстрахира с диетилов етер. Слоевете се събират, изсушават с Na2SO4 и разтворителят се отделя под вакуум, за да се получи заглавното съединение 25 /0,015 g/, като масло. Ή NMR (200 MHz, CDClp δ 7,873 - 7,777 (m, 4H), 7,516 - 7,153 (m, 6H), 6,667 (s, 1H), 4,820 - 4,755 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 3,2 Hz), 3,212 - 3,127 (dd, 1H, J = 13,8 Hz, 3,2 Hz), 2,920 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 30 13,8 Hz).
Пример 149. 4-хидрокси-5-метил-6фенил-3-/фенилтио/-2Н-пиран-2-он. Разтвор на пропиофенон /1,50 ml, 11,3 mmol/ в СН2С12 /40,0 ml/ се охлажда до 0иС /азотна атмос- 35 фера/ и се обработва с триетиламин /3,14 ml, 22,6 mmol/, последван от триметилсилилтрифлат /2,60 ml, 13,5 mmol/. След това разтворът се затопля до температурата на околната среда, оставя се да се разбърква в продължение 40 на 15 min, след което се охлажда в смес от диетилов етер /50 ml/ и наситен воден разтвор на NaHCO3 /20 ml/. Слоевете се отделят и органичният слой се промива със смес от луга и наситен разтвор на NaHCO3 /20 ml/ в 45 съотношение 1:1. Етерният разтвор се изсушава с Na2SO4 и разтворителят се отделя под вакуум. След това полученият силилов енолен етер се прехвърля в колба, съдържаща диетил-2-/ тиофенил/пропан-1,3-диоат /1,00 g, 3,76 mmol/, 50 сместа се загрява до 140°С в продължение на 16 h, след това се оставя да се охлади до стайна температура, като се разрежда с диетилов етер и се екстрахира с наситен разтвор на NaCO3 /3 х 20 ml/. Водните слоеве се събират, промиват се с диетилов етер /3 х 75 ml/, след което внимателно се подкисляват с концентрирана солна киселина. Сместа се екстрахира с СН2С12 /3 х 200 ml/, органичните слоеве се събират, изсушават се с Na2SO4, и разтворителят се отделя под вакуум, за да се получи заглавното съединение /0,350 g, т.т. 166 - 167°С/. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,309 - 6,285 (m, 2H), 6,227 - 6,211 (m, ЗН), 5,983 (t, 2H, J = 8 Hz), 5,862 (d, 3H, J = 8 Hz), 0,705 (s, 3H).
Пример 150. /4-/4-хидрокси-2-оксо-3/фенилтио/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/-оцетна киселина. Разтвор на метил-/4-/1-оксоетил/фенокси/-ацетат /2,50 g, 10,86 mmol/ в СН2С12 /25,0 ml/ се охлажда до 0°С /азотна атмосфера/ и се обработва с триетиламин /3,03 ml, 21,7 mmol/, последван от триметилсилилтрифлат /2,52 ml, 13,0 mmol/. След това разтворът се затопля до температурата на околната среда, оставя се да се разбърква в продължение на 15 min и се охлажда в смес от диетилов етер /50 ml/ и наситен воден разтвор на NaHCO3 /20 ml/. Слоевете се отделят и органичният слой се промива със смес 1 : 1 на луга : наситен разтвор на NaHCO3 /20 ml/. Етерният разтвор се изсушава с Na2SO4 и разтворителят се отделя под вакуум. Полученият силил енолен етер се прехвърля в колба, съдържаща диетил 2-/ тиофенил/пропан-1,3-диоат /0,97 g, 3,6 mmol/. Сместа се загрява до 140°С в продължение на 16 h и се оставя да се охлади до стайна температура, след което се подлага на хроматографско пречистване /SiO2 - 230 до 400 меша, 100 % СН2С12 до 2,0 % МеОН/СН2С12/, за да се получи твърдо вещество с примеси, което се разрежда с диетилов етер /20 ml/ и се екстрахира с наситен разтвор на Na2CO3 /3 х 20 ml/. Събраните водни екстракти се промиват с диетилов етер /3 х 100 ml/ и след това се подкисляват с концентрирана НС1 до pH 0. Сместа се екстрахира с етилов ацетат /3 х 100 ml/, органичните слоеве се събират, изсушават се с Na2SO4 и разтворителят се отделя под вакуум, за да се получи заглавното съединение /0,695 g, т.т. 186 188°С/. Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6)6 13,175 (bs, 1H0, 12,425 (bs, 1H), 7,809 (d,
2Н, J = 9 Hz), 7,298 - 7,247 (m, 2H), 7,149 7,004 (m, 5H), 6,785 (s, 1H), 4,804 (s, 2H).
Пример 151. /4-/4-хидрокси-5-метил2-оксо-3-/фенилтио/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/-оцетна киселина. Заглавното съединение /0.691 g, т.т. 194-197°С/ се получава по подходящ начин, както е показано при получаването на /4-/4-хидрокси-2-оксо-3-/фенилтио/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/-оцетна киселина, като се използват следните продукти: метил-/4-/1 -оксоетил/фенокси/-ацетат /2.00 g, 8.81 mmol/,триетиламин /3.68 ml, 26.4 mmol/, триметилсилилтрифлат /2.38 ml, 12.3 mmol/, дихлорметан /20.0 ml/, диетил 2-/тиофенил/ пропан-1,3-диоат/1.34 g, 5.00 mmol/. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)0 7.585 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7.325 - 7.286 (m, 2H), 7.178 (d, 3H, J = 7.5 Hz), 7.063 (d, 2H, J= 9 Hz), 4.784 (s, 2H), 2.042 (s,3H).
Пример 152. 4-хидрокси-3-фенокси-6фенил-2Н-пиран-2-он. В реактор под налягане се внасят 2-феноксипропандиова киселина- диетилов естер 8.11 g /0.032 mol/ и 1фенил-1-/триметилсилилокси/етилен 12.35 g /0.064 mol/ В реактора се създава налягане с И2до 600 psi. Сместа се загрява при 100пС в продължение на 8 часа, след това допълнително в продължение на 63.5 h при 147-154°С. Реакторът се охлажда до стайна температура и промива с етилов ацетат. Суровината чрез пламъчна хроматография /хексан/етилов ацетат 1/1/се превръща в частично очистен продукт, който след това се обработва върху силикагел използвайки като елюенти хексан/ етилов ацетат в съотношение от 95/5 до 40/60. Полученото твърдо вещество рекристализира от диетилов етер и етилов ацетат, за да се получи 1.64 g /18%/ от заглавното съединение /т.т. = 215-219°С/. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 6.90 (s.lH), 6.95 (dd,2H), 7.02 (t. 1H), 7.28-7.33 (m,2H), 7.52-7.56 (m,3H), 7.807.856 (m, 2H), 12.0 (bs,lH).
Пример 153. 4-хидрокси-3-//фенилметил/тио-6-/3-пиридинил/-2Н-пиран-2-он.
Заглавното съединение се получава чрез кондензация на триметилсилил енолен етер на 3-ацетил пиридина и диетилов естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина, последвана, от същата процедура описана в метода А; т.т. 183-184°С. NMR (DMSO-d6)0 4.02 (s,2H), 6.83 (s, 1Н), 7.20 (m,lH), 7.26 (d,4H), 7.55 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.69 (m,lH),
8.98 (d,lH).
Пример 154. 6-/2,б-диметил-4-пиридинил/-4-хидрокси-З-//фенил метил/тио/2Н-пиран-2-он. Заглавното съединение се получава чрез кондензация на триметилсилил енолен етер на 4-ацетил-2,6-диметилпиридин и диетиловия естер на //фенилмител/тио/ пропандиова киселина, последвана от същата процедура описана в метод А; т.т. 88-90°С. NMR(DMSO-d6)5 2.55 (s.6H),4.02 (s,2H),6.85 (s.lΗ), 7.16-7-28 (m,5H), 7.40 (s.2H).
Пример 155. 4-хидрокси-3-//фенилметил/тио/-6-/3-тиенил/-2Н-пиран-2-он.
Заглавното съединение се получава чрез кондензация на триметилсилил енолен етер на 3-ацетилтиофен и диетиловия естер на //фенилметил/тио/пропандиова киселина, като се следва същата процедура описана в метод А; т.т. 150-151°С. NMR (DMSO-d6)5
3.98 (s, 2Н), 6.58 (s, 1Н), 7.24 (т,5Н), 7.48 (т.1Н), 7.72 (т,1Н), 8.13 (d,lH).
Пример 156. 3//2,6-диемтилфенил/ метил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран2-он: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /1.00 g, 5.31 mmol/, етанол /15 ml/, IN разтвор на натриев хидроксид /5.31 ml/, /2,6-диметилфенил/-метил р-толуентиосулфонат /1.62 g, 5.31 mmol/, т.т. 231-233С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 2.34 (6H,s) 4.01 (s,2H), 6.81 (m,2H), 7.03 (m,3H), 7.53 (m,3H), 7.82 (m,2H).
Пример 157. 4-хидрокси-6-фенил-3-// /3-феноксифенил/метил/тио/-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод В, като се използват 4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он /1.00 g, 5.31 mmol/, етанол /15 ml/, IN разтвор на натриев хидроксид /5.31 ml/, /3-феноксифенил/метил-ртолуентиосулфонат /1.96 g, 5.31 mmol/ т.т. 131-133°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (s,2H), 6.73 (s,lH), 6.87 (m,4H), 7,03 (m, 2H), 7.27 (m,3H), 7.53 (m,3H) 7.78 (m,2H).
Пример 158. 3/1-//циклохексилметил/ тио/-3-метилбутил/-4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он, /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1.00 g,
5.31 mmol/, етанол /10 ml/, изовалерианов алдехид /0.462 ml, 5.84 mmol/, циклохексилметилтиол /1.79 g, 13.8 mmol/, пиперидин /0.5 ml/, оцетна киселина /0.5 ml/, т.т. 14649
148°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 0.58 (d, 6H), 1.11 (m,5H), 1.57 (m,8H), 2.07 (m,lH), 2.28 (dd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 4.17 (dd,lH), 6.69 (s,lH),7.54 (m,3H), 7.75 (m,2H),11.71 (bs,lH). 5
Пример 159. 3-/1-//циклохексилметил/ тио/фенилметил/-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он, /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1.00 g, 10 5.31 mmol/, етанол /10 ml/, бензалдехид /0.593 ml, 5.84 mmol /, циклохексилметилтиол /1.79 g, 13.8 mmol), пиперидин /0.5 ml/, оцетна киселина /0.5 ml./, т.т. 138-141°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 0.89 (m,2H), 1.21 15 (m,3H), 1.42 (m,lH), 1.61 (m,3H), 1.75 (m,2H), 2.39 (m,2H), 5.30 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.26 (t, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.53 (m, 5H), 7.74 (m, 2H).
Пример 160. 4-хидрокси-6-/4-/2хидроксиетокси/фенил/-3-//2-фенилетил/ 20 тио/-2Н-пиран-2-он: Към тетрахидрофуранов /7 ml/ разтвор на етилов естер на /4-/4хидрокси-2-оксо-З//2-фенилетил/тио/-2Нпиран-6-ил/-фенокси/оцетна киселина /0.30 g, 0.70 mmol/ се добавя 2.0 М разтвор на литиев 25 борхидрид /0.5 ml, 1.00 mmol/. Реакционната смес се разбърква цяла нощ. След това реакционната смес се охлажда чрез добавяне на 1N солна киселина /2.00 ml/ и се разрежда с етилов ацетат /50 ml/. Органичният слой се 30 отделя и промива с наситен разтвор на натриев хлорид и изсушава над безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /сили- 35 кагел- 230 до 400 меша/, като се използва 50% етилов ацетат/хексани до 100% етилов ацетат като елюент.т.т. 123-125°С; Ή NMR (400 MHz, D:S0-d6)6 2.77 (t,2H), 2.97 (t,2H), 3.37 (m,2H), 4.07(t,2H), 4.92 (bs,lH), 6.68 40 (s, 1 Η), 7.09 (d,2H), 7.19 (m,5H), 7.75 (d,2H).
Пример 161. етилов естер на /3-/4хидрокси-2-оксо-3-//2-фенилетил/тио/-2Нпиран-6-ил/фенокси/оцетна киселина: Заглавното съединение се получава по метода 45 А, като се използват етило /3-ацетилфенокси/ ацетат /2.00 g, 9.00 mmol\, триметилсилилтрифлат /4.18 ml/, 21.62 mmol/, триетиламин / 5.01 ml, 36.00 mmol/, метилен хлорид /231 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/про- 50 пандиова киселина /1.0 g, 3.37 mmol /т.т. 116119°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)8 1.22 (t,3H), 2.77 (t,2H), 3.05 (t,2H), 4.89 (d,2H), 6.80 (s,lH), 7.20 (m,7H), 7.44 (m,2H).
Пример 162. 4-хидрокси-6-/4-//5-метил-З-фенил-4-изоксазолил/метокси/фенил-
3- //2-фенилетил/тио/2Н-пиран 12-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4’-//5-метил-3-фенил-4-изоксаал/ метокси/ацетофенон /2.00 g, 6.51 mmol/, триметилсилил трифлат /1.51 ml, 7.81 mmol/, триетиламин /1.81 ml, 13.02 mmol/, метилен хлорид /16 ml/, и диетилов естер //1фенилетил/тио/пропандиова киселина /1.00 g, 3.37 mmol/. Т.Т. 126-128°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 2.54 (s, ЗН), 2.77 (t, 2H), 2.98 (t,2H), 5.08 (s, 2H), 6.69 (s, 1H),7.21 (m,7H), 7.49 (m,3H), 7.71 (m,2H), 7.77 (d,2H).
Пример 163. 6-/3,5-диметилфенил/-4хидрокси-3-фенилтио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 3’,5’-диметилацетофенон /1.43 g, 9.70 mmol/, триметилсилил трифлат /2.24 ml, 11.64 mmol/, триетиламин /2.70 ml, 19.40 mmol/, метилен хлорид /24 ml/, и диетилов естер на /фенилтио/-пропандиова киселина /1.00 g, 7.46 mmol/, т.т. 210-211°С; Н NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 2.35 (s, 6Н), 6.83 (s, ΙΗ), 7.12 (m;3H), 7.21 (s,lH), 7.27 (t,2H), 7.46 (s,2H).
Пример 164. 3-/1-/циклопентилтио/-
2- циклопропилетил/-4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он, /+/-/: Заглавното съдинение се получава по метод С като се използват
4- хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1.00 g, 5.31 mmol/, етанол /10 ml/, циклопропилметилкарбоксалдехид /0.892 g, 10.62 mmol/, циклопентилтиол /1.43 mi, 13.8 mmol/, пиперидин /0.5 ml/, оцетна киселина /0.5 ml/, т.т. 75-80°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 0.04 (m,2H), 0.07 (m,2H), 0,66 (m,lH), 1.53 (m, 7H), 1.94 (m,3H), 3.19 (m,lH), 4.21 (dd,lHH), 6.71 (s,lH), 7.54 (m,3H), 7.76 (m; 2H).
Пример 165. Н-/3-/4-хидрокси-2-оксо-
3- //2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/фенил/ -4-метил-бензенсулфонамид: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 3’-/р-толуенсулфонамид/ацетофенон /1.38 g, 5.06 mmol/, триметилсилил трифлат /234 ml, 12.41 mmol/, триетиламин /23.82 ml, 20.24 mmol/, метилен хлорид /18 ml/, и диетилов естер на //2-фенилетил/тио/пропандионова киселина /1.00 g, 3.37 mmol/, т.т.
13-135°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 2.32 (s,3H), 2.77 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 6.68 (s,lH),
7.19 (m,6H), 7.40 (m,4H), 7.53 <s,lH), 7.67 (d,2H),10.50 (s, 1H), 12.03 (bs.lH).
Пример 166. 3-/циклопентил/циклопентилтио/метил/-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он, /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С, като се използват 4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1.00 g,
5.31 mmol /,етанол/10 ml/, циклопентакарбоксалдехид /0.780 g, 7,96 mmol/, циклопентилтиол /1.43 ml, 13.8 mmol/, пиперидин /0.5 ml/, оцетна киселина /0.5 ml/, т.т. 139-142ПС; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δΐ.03 (m,lH), 1.64 (m, 15H), 2.64 (m, 1H), 3.00 (m, 1H),3.84 (d,lH), 6.69 (s,lH), 7.52 (m,3H), 7.76 (m,2H),
11.55 (bs,lH).
Пример 167. 6-/1,1’-/бифен-3-ил/-4хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 3’фенилацетофенон /0.946 g, 4.83 mmol/, триметилсилил трифлат /1.12 ml, 5.79 mmol/, триметиламин /1.34 ml; 9.66 mmol/, метилен хлорид /17 ml/, и диетилов естер на //2изопропилфенил/тио/-пропндиова киселина /1.00 g, 3.22 mmol/, т.т. 193-195°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 1.25 (d,6H), 3.43 (m,lH), 6.95 (d, 1H), 7.02 (s.lH), 7.06 t,lH), 7.13 (t,HH), 7.28 (d,lH), 7.42 (t,lH), 7.51 (t,2H), 7.66 (t,lH), 7.75 (d,2H), 7.85 (t,2H), 8.07 (s,lH).
Пример 168. 4-хидрокси-6-фенил-3-// 2-пропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 1-фенил-1-/триметилсилилокси/етилен //0.990 ml, 4.83 mmol/ и диетилов естер на //2-пропилфенил/тио/пропандиова киселина /1.00 g, 3.22 mmol/, т.т. 158-160°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 0.972 (t,3H), 1.64 (m, 2H),2.71 (t,2H), 6.87 (s, 1H), 6.92 (m,lH), 7.06 (m,2H), 7.16 (m, 1H),
7.55 (m, 3H), 7.85 (m,2H).
Пример 169. 6-/3,5-диемтилфенил/-4хидрокси-3-//2-изопропилфенил/-тио/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използва 3’,5’-диметилацетофенон /0.714 g, 4.83 mmol/, триетилсилил трифлат /1.12 ml, 5.79 mmol/, триетеламин /1.34 ml, 9.66 mmol/, метилен хлорид /17 ml/, и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/пропандиова киселина /1.00 g, 3.22 mmol/, т.т. 154-155°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 1.24 (d,6H), 2.35 (s,6H), 3.40 (m. 1 Η), 6.90 (d, 1 Η), 7.05 (t, 1 Η), 7.11 (dt,2H),
7.20 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.45 (s, 2H).
Пример 170. 4-хидрокси-6-/4-хидроксифенил/-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се поучава по метод А, като се използват 4’хидроксиацетофенон /0.657 g, 4.83 mmol/, триметилсилил трифлат /2.05 ml. 10.62 mmol/, триетиламин /2.69 ml, 19. 32 mmol/, метилен хлорид /20 ml/, и диетилов естер на 112изопропилфенил/тио/пропандиова киселина /1.00 g, 3.22 mmol /т.т. 250°С; /разлагане/; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 1.24 (d,6H), 3.40 (m,lH). 6.70 (s,lH), 6.90 (t,3H), 7.05 (t,lH), 7.10 (t,lH).7.26 (d, 1H), 7.70 (d, 2H).
Пример 171. 3-//2-/циклопропилметил/фенил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 1-фенил1-/триметилсилилокси/етилен /0.990 ml, 4.83 mmol/, и диетилов естер на //2-/циклопропилметил/фенил/тио/ пропандиова киселина /1.00 g, 3.10 mmol/, т.т. 165-167°С; *Н NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 0.25 (dd, 2Н), 0.52 (dd. 2Н), 1.21 (m,lH), 2.50 (d, 2H), 6.87 (s. 1H), 6.92 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.32 (m.lH), 7.56 (m,3H), 7.86 (m,2H).
Пример 172. 4-хидрокси-З-//2-изопропиленфенил/тио/-6-/4-пиридин-З-илметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4'-/пиридин-3-илметокси/ацетофенон /1.1.09 g, 4.83 mmol/, триметилсилил трифлат /1.12 ml, 5.79 mmol/, триетиламин /1.34 ml, 9.66 mmol/, метилен хлорид /17 ml/ и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/ -пропандиова киселина /1.00 g, 3.22 mmol/, т.т. 225°С; Ή NMR (400 MNz, DMSO-d6)6
1.23 (d,6H), 3.41 (m,lH), 5.26 (s,2H), 6.78 (s.2H), 6.90 (d,lH), 7.08 (dt,2H, 7.21 (d,2H), 7.29 (d, 1H), 7.45 (dd,lH),7.82 (d, 2H), 7.91 (d.lH), 8.56 (d,lH), 8.71 (s,lH).
Пример 173.4-/4-хидрокси-5-//2-изопропилфенил /тио/-6-оксо-6Н-пиран-2-ил/ фенокси оцетна киселина-етилов естер: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват етилов /4-ацетил-фенокси ацетат /2.14 g, 9.67 mmol/, триметилсилил трифлат /4.48 ml, 23.20 mmol/, триетиламин /12.93 ml, 38.6 mmol/, метилен хлорид /20 ml/, и диеитлов естер на //2-изопропилфенил/ тио/пропандиова киселина /2.00 g, 6.45 mmol/, т.т. 194-196°С; Ή NMR(400 MHZ, DMSO-d6)8 1.57 (m, 9H), 3.41 (m,lH), 4.81 (q,2H), 4.89 (s,2H), 6.75 (s, 1H), 6.90 (d,lH), 7.05 (m,4H), 7.26 (d,lH), 7.79 (d,2H).
Пример 174. 4-/4-хшдрокси-5-//2изопропилфенил/тио/-6-оксо-6Н-пиран-2ил/фенокси оцетна киселина: Към тетрахидрофуранов /10 ml/разтвор на етилов естер на 4-/4-хидрокси-5-//2-изопропилфенил/ тио/-6-оксо-6Н-пиран-2-ил/фенокси оцетна киселина / 0.319 g, 0.75 mmol/ce добавя 1 N разтвор на натриев хидроксид /1.80 ml, 1.81 mmol/. Реакционната смес се разбърква в продължение на 1.5 часа и след това се добавя вода /10 ml/ последвано от подкисляване с концентрирана солна киселина до pH 2. След това водният слой се екстрахира два пъти с етилов ацетат /100 ml/. Събраните органични екстракти се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид и се изсушават върху безводен магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителите под вакуум, суровият продукт се пречиства чрез колонна хроматография /силикагел - 230 до 400 меша/,използвайки като елюент метилен хлорид/метанол/оцетна киселина в съотношение 94/5/1. т.т. 217°С /разлагане/; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 1.25 (d,6H), 3.42 (m,lH), 4.79 (s,2H), 6.75 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.06 (m,4H), 7.26 (d,lH), 7.79 (d,2H).
Пример 175. 4-хидрокси-3-//2-изапропилфенил/тио/-6-/ 4-метоксифенил/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4’метоксиацетофенон /2.26 g, 15.1 mmol/, триметилсилил трифлат /3.5 ml, 18.1 mol/, триетиламин /4.26 ml, 30.6 mmol/, метилен хлорид /30 ml/, и диетилов естер на //2изопропилфенил/тио/пропандиова киселина /3.11 g, 10.0 mmol/.т.т. 221-223°С; ‘Н NMR (400 MHz, DMSO-d6) 1.25 (d,6H), 3.40 (m, ΙΗ), 3.85 (s, 3H), 6.78 (s,lH), 6.92 (m, 1H), 7.10 (m, 4H), 7.81 (d, 2H), 12.38 (brs.lH).
Пример 176. 4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-6-/4-метилфенил/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А, като се използват 4’-метилацетофенон /2.02 ml, 15.1 mmol/, триметилсилил трифлат /3.5 ml, 18.1 mmol/, триетиламин /4,26 ml,30.6 mmol/, метилен хлорид /30 ml/, и диетилов естер на //2-изопропилфенил/ тио/пропандиова киселина /3.11 g, 10, 0 mmol/ т.т.191-193°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 1.25 (d,6H), 2.39 (s,3H), 3.41 (m.lH), 6.84 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.10 (m.2H), 7.27 (m,lH).7.37 (m,2H). 7.75 (d,2H).
Пример 177. 6-/3,4-дихлорфенил/-4хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Hпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 3’,4’дифлорацетофенон /2.46, 12.8 mmol/, триметилсилил трифлат /3.0 ml, 15.4 mmol/, триетиламин /3.6 ml, 26.0 mmol/, метилен хлорид /2.30 ml/, и диетилов естер на //2изопропилфенил/тио/пропандиова киселина /4.0 g, 12.8 mmol/, т.т. 204-207°С; ‘Н NMR(400 MHz, CDC13)5 1.33 (d, 6H), 3.55 (m.lH), 6.71 (s,lH), 7.00 (m, 1H),7.O8 (m,lH),
7.20 (m,lH), 7.30 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.74 (br.lH), 7.98 (s,lH).
Пример 178. 6-/4-хлорфенил/-4хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4’хлорацетофенон /2.33 g, 15.1 mmol/, триметилсилил трифлат /3.5 ml, 18,1 mmol/, третиламин /4.26 ml, 30.6 mmol/, метиленхлорид /30 ml/, и диетилов естер на //2-изипропилфенил/тио/ пропандиова киселина /3.11 g, 10.0 mmol/, т.т. 148-151 °C; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d.6H), 3.41 (m,lH), 6.86 (s. 1H), 6.92 (m,lH), 7.08 (m,2H), 7.27 (m,lH), 7.62 (m,2H), 7.86 (m,2H);
Пример 179. Етилов естер на 4-/4хидрокси-5-//2-изопропилфенил/тио/-6оксо-6Н-пиран-2-ил/бензоена киселина: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4-ацетилбензоат /2.93 g,
15.1 mmol/, триметилсилил трифлат /3.5 ml,
18.1 mmol/, триетиламин /4.26 ml, 30.6 mmol/, .метиленхлорид /30 ml/, и диетилов естер на // 2-изопропилфенил/тио/пропандиова киселина /3.11 g, 10.0 mmol/, т.т. 201-203°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)8 1.25 (d,6H), 1.35 (t,3H), 3.42 (m,lH), 4.35 (q, 2H), 6.94 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.10 (m,2H), 7.28 (m, 1H), 7.99 (m,2H), 8.11 (m,2H).
Пример 180. 4-хидрокси-6-/3хидроксифенил-3-//2-изопхропилфенил/ тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 3’-хидроксиацетофенон /2.06 g, 15.1 mmol/, триметилсилил трифлат /7.0 ml, 36.2 mmol/, триетиламин /8.52 ml, 61.1 mmol/, метиленхлорид /30 ml/, и диетилов естер на //2изопропилфенил/тио/пропандиова киселина /3.11 g, 10, 0 mmol/, т.т. 201-204°С; Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6)0 1.25 (d.6H), 3.41 (m,lH), 6.82 (s,lH), 6.93 (m,2H), 7.09 (m,2H), 7.30 (m,4H), 9.91 (br,lH).
Пример 181. 4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Н-6-/2-фенилетил-1-ен/пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват транс-4фенил-З-бутен-2-он /2.23 g, 15.1 mmol/, триметилсилил трифлат /3.5 ml, 18,1 mmol/, триетиламин /4.26 ml, 30.6 mmol/, метиленхлорид /30 ml/, и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/пропандиова киселина /3.11 g, 10.0 mmol/, т.т. 190-192°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)8 1.25 (d.6H), 3.40 (m,lH), 6.44(s, 1H), 6.89 (m,lH), 7.10 (m,3H), 7.27 (m,lH), 7.40 (m,4H), 7.71 (d, 2H).
Пример 182. 6-/1,1’-бифен-4-ил/-4хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Η пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4-ацетилбифенил /3.06 gp 15.1 mmol/, триметилсилил трифлат /3.5 ml, 18.1 mmol/, триетиламин /4.26 ml, 30.6 mmol/, метиленхлорид /30 ml/, и диетилов естер на //2-изопропилфенил/ тио/пропандиова киселина /3.11 g, 10.0 mmol/ т.т. 203-206°С; Ή NMR (250 MHz, DMSOd6)0 1.26 (d,6H), 3.40 (m, 1H), 6.94 (m,2H), 7.10 (m,2H),7.28 (m, 1H) 7.(1 (m,3H), 7.77 (m,2H) 7.91 (q, 4H).
Пример 183. 6-/1,1’-бифенил-3-ил/-4хидрокси-3-//нафтален-2-ил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 3’-фенилацетофенон /2g, 10.20 mmol/, триметилсилил трифлат /2.27 g, 10.20 mmol/, триетиламин / 2.06 g, 20.40 mmol/, метилен хлорид /20 ml/, и диетилов естер на /2-/нафтален-2-ил/тио/~ пропандиова киселина /1.62 g, 5.1 mmol/, т.т. 183-185°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)0 7.07 (s,lH), 7.33 (dd,lH), 7.39-7.58 (m,5H), 7.66 (s,lH), 7.69 (d,lH); 7.78 (d,lH), 7.81-
7.92 (m,6H), 8.11 (s,lH).
Пример 184. 4-хидрокси-3-//нафтален1 -ил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/триметилсилилокси/ етилен /1.95 g, 10.14 mmol/, и диетилов естер на / 1-нафтил/тио/пропандиова киселина / 1.61 g, 5.07 mmol/, т.т. 242-243°С; Ή NMR (400 MHz. DMSO-d6)5 6.83 (s,lH), 7.19 (d.lH), 7.39 (t,lH), 7.64-7.42 (m,5H), 7.69 (d.lH), 7.83 (m,2H), 7.94 (d,lH), 8.28 (d,lH).
Пример 185. 6-/1,1,-бифенил-3-ил/-3//2-/циклопропилметил/фенил/тио/-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 3’-фенил ацетофенон /2g, 10.20 mmol/, триметилсилил трифлат /2.27 g, 10.20 mmol/, триетиламин /2.06 g, 20.40 mmol/, метиленхлорид /20 ml/, и диетилов естер на //2-/ циклопропилметил/фенил/тио/пропандиова киселина /1.14 g, 5.1 mmol/, т.т. 88°С; !Н NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 0.25 (d, 2Н), 0.53 (dd.2H), 1.14 (m,lH), 2.67 (d,2H), 6.94 (m,lH), 7.03 (s, 1Η>, 7.11 (m,2H), 7.33 (m,lH) 7.44 (d, 1H >. 7.53 (t.2H), 7.67 (t,lH), 7.75 (d,2H), 7.86 (m. 2H), 8.08 (s,lH).
Пример 186. 3-//2-/циклопропилметил/фенил/тио/-6-/3,5-диметилфенил/-4хидрокси-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 3.3'-диметил ацетофенон /2g,13.51 mmol/, метилен хлорид /20 ml/, и диетилов естер на //2-циклопропилметил/фенил/тио/пропандиова киселина /2.18 g, 6.76 mmol/, т.т. 168'С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 0.28 (c.2H), 0.39 (dd,2H), 1.13 (m,lH), 2.36 (s,6H), 2.67 (d, 2H), 6.85 (s,lH), 6.92 (m,lH), 7.11 (m.2H), 7.22 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.47 (s,2H).
Пример 187 6-/1 ,Г-бифенил-3-ил/-4хидрокси-3-//2-изобутилфенил/тио/-2Н-пира.ч-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 3’-фенилацетофенон /2 g, 10.20 mmol/, триметилсилил трифлат /2.27 g, 10.20 mmol/, триетиламин / 2.06 g, 20.40 mmol/, метилен хлорид /20 ml/, и диетилов естер на //2-изобутилфенил/тио/ пропандиова киселина /1.14 g, 5.1 mmol/, т.т. 187-188°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 0.83 (d, 6H), 1.78 (m, 1H), 2.4 (d, 2H), 7/03 (s. 1H), 7.08 (s, 4H), 7.44 (t, 1H), 7.53 (t, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.78 (s, 1H),
7.86 (m, 2H), 8.08 (s, 1H).
Пример 188. 4-хидрокси-3-//2-изобутилфенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/триметилсилилокси/етилен /1.96 g, 10.20 mmol/ и диетилов естер на //2-изобутилфенил/тио/про пандиова киселина /1.64 g, 5.1 mmol/, т.т. 195°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)0 0.83 (d, 6H), 1.64 (m,lH), 2.39 (d, 2H), 6.89 (s. 1H), 7.06 (s, 4H), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Пример 189. 4-хидрокси-3-//2-изопро- 5 пилфенил/тио/-6-/4-/пиридин-3-ил/фенил/ -2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава като се използват диетилов естер на /2-/изопропилфенил/тио/-пропандиова киселина /lg, 3.22 mmol/, триметилсилил три- 10 флат /1.18 g, 5.31 mmol/, триетиламин /0.98 g, 9.66 mmol /и 3-/пиридин-3-ил/ацетофенон /0.95 g, 4.83 mmol/q както е описано по метод А.т.т. 145-1447°С; Ή NMR (400 MHz, DMSOd6)5 1.25 (d, 6H) , 3.4. (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 15
6.92 (d, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.53 (m,lH), 7.69 (t, 1H), 7.89 (d,2H), 8.14 (s, 1H) 8.22 (d, 1H), 8.61 (brs, 1H), 8.97 (brs, 1H).
Пример 190. 4-хидрокси-3-//2-иезопропилфенил/тио/-6-/3-метилфенил/-2Н-пи- 20 ран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 3’-метиланетофенон /0.87 g, 6.46 mmol/, триметилсилил трифлат /1.44 g, 6.46 mmol/, триетиламин /0.653 g, 6.46 mmol/, метиленхлорид /20 ml/, 25 и диетилов естер на //2-изопропилфенил/ тио/пропандиова киселина /1.0 g, 3.23 mmol/ т.т. 161-162°С; Ή NMR (400 MHz, DMSOd6)8 1.25 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.42 (m, 1H),
6.86 (s. 1H), 6.92 (d, 1H), 7.07 (t, 1H) 7.13 (t, 30 1H), 7.28 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.67 (s, 1H).
Пример 191. 4-хидрокси-3-/2-изопропилфенокси/-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А 35 като се използват 1 -фенил-1-триметилсилилокси/еитлен /2.62 g, 13.6 mmol/ и диетилов естер на 2-/изопропил/фенокси пропандиова киселина /2.0 g, 6.8 mmol/. Ή NMR (250 MHz, DMSO-d6)0 1.25 (d,6H), 3.44 (m, 1H), 6.67 40 (d, IH), 6.89 (s, 1H), 7.0 (t, 1H), 7.09 (t,lH), 7.29 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.83 (m, 2H).
Пример 192. 6-/3-хлорфенил/-4хидрокси-3-//2-изопропилфенил/ тио/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се полу- 45 чава по метод А като се използват 3’-хлорацетофенон /3g, 19.41 mmol/, триметилсилил трифлат /4.31 g, 19.41 mmol/, триетиламин/
3.92 g, 38.82 mmol/, метиленхлорид /20 ml/, и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/ 50 -пропандиова киселина /3.0 g, 9.81 mmol/. Изолиран добив: 70%, т.т. 177-178°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 0.28 (d,6H), 3.42 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.06 (t, IH), 7.13 (t,lH), 7.28 (d, IH), 7.58 (t,lH), 7.63 (t, IH), 7.83 (d, IH), 7.89 (s,lH).
Пример 193. 6-/3,5-дихлорфенил/-4хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 3,5-дихлорацетофенон /2 g, 10.58 mmol/, триметилсилил трифлат /2.35 g, 10.58 mmol/, триетиламин /2.14 g, 21.16 mmol/, метиленхлорид /20 ml/, и диетилов естер на //2изопропилфенил/тио/пропандиова киселина /1.64 g, 5.29 mmol/. Изолиран добив: 70%, т.т. 168-169°С; Ή NMR (400 MHz, DMSOdj 1.25 (d,6H), 3.42 (m, IH), 6.92 (d, IH), 7Ό1 (s, IH), 7.06 (t, IH), 7.13 (t, IH), 7.28 (d. IH), 7.83 (t, IH), 7.88 (m, 2H).
Пример 194. 3-//2,6-диметилфенил/ тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1 -фенил-1-/триметилсилилилокси/етилен /1.95 g, 10,14 mmol/ и диетилов естер на //2,6-димтилфенилтио/ пропандиова киселина /2.0 g, 6.8 mmol/, т.т. 248-249°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
2.47 (s, 6H), 6.75 (s, IH), 7.08 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.78 (Μ, 2H).
Пример 195. 4-хидрокси-3-//2метилфенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/триметилсилилокси/етилен /1.95 g, 10.14 mmol/ и диеитлов естер на //2-метилфенил/тио/пропандиова киселина /1.43 g, 5.07 mmol/ т.т. 210-211°С; Ή NMR (400 MNz, DMSO-d6) δ
2.47 (s, ЗН), 6.82 (s,lH), 6.86 (d, IH), 7.04 (m, 2H), 7.17 (d, IH), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Пример 196. 3-/2,6-дихлорфенил/тио/ -4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/триетилсилилокси/етилен /1.72 g, 8.93 mmol/ и диетилов естер на //2,6-дихлорофенил/тио/пропандиова киселина /1.5 g, 4.46 mmol/, т.т. 264265°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 6.75 (s,lH), 7.31 (t, IH), 7.49 (d, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.78 (m, 2H).
Пример 197. етилов естер на 4-/5-/1никлопентилтио-3-метилбутил/-4-хидрокси6-оксо-бН- пиран-2-ил/бензоена киселина / +/-/·. Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хидрокси-6-/ 4’-карбоетоксифенил/-2Н-пиран-2-он /1.50 g, 5.77 mmol/, етанол /15 ml/, изовалерианов алдехид /0.497 g, 5.77 mmol/, циклопентилтиол /1.18 g, 11.54 mmol/, пиперидин /1.0 ml/, оцетна киселина /1.0 ml/, т.т. 174-176°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 1.05-0.72 (m, 10 H), 1.81-1.14 (m, 7H), 2.13-1.81 (m, 3H), 3.04 (t, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.36 (q, 2H), 6.8 (s, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.97 (q, 1H), 8.15 (m, 2H).
Примера 198. 3-///бензилтио/пиридин-3-ил/метил/-4-хидрокси-6-фенил-2Нпиран-2-он /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1.50 g. 7.98 mmol/, етанол /10 ml/, пиридин-3-карбоксалдехид /0.86 g, 7.98 mmol/, бензилмеркаптан /1.98 g, 15.96 mmol/, пиперидин /0.5 ml/, оцетна киселина /0.5 ml/, т.т. 103- 106°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 3.75 (q, 2H), 5.31 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.28 (m, 5H); 7.36 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.57 (s, 1H).
Пример 199. 3-/1-циклопентилтио-2циклопропилетил/-6-/2,3-дихидробензо/1,4/ диоксин-6-ил/-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он / +/-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хидлокси-6-/ 2,3-дихидробензо/1,4/диоксин-6-ил/-2Нпиран-2-он /1.00 g, 4.06 mmol/, етанол /15 ml/, циклопропилметилкарбоксалдехид /0.34 g, 4.06 mmol/, циклопентилтиол /0.83 g, 8.12 mmol/, пиперидин /1.0 ml/, оцетна киселина /1.0 ml. т.т. 80-82°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 0.03 (m, 2H), 0.33 (m, 2H), 0.64 (m, 1H), 1.28-1.74 (m, 7H), 1.83-2.06 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.31 (m,4H), 6.53 (s, 1H), 7.0 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.24 (dd, 2H).
Пример 200. 4///4-хидрокси-6-оксо-5/1 фенилетил/тио/-6Н-пиран-2-ил/-фенокси/метил/бензоена киселина: Към диоксанов /20 ml/ разтвор на метилов естер на 4-//4хидрокси-2-оксо-3-//2-фентилетил/тио/-2Нпиран-6-ил/фенокси/метил/бензоена киселина /0.25 g/ се добавя 2 N разтвор на натриев хидроксид последван от метанол, за да се поддържа хомогенността при реакцията. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 24 часа. Разтворителите се изпаряват. Утайката се подкислява с 3N солна киселина. Образуваната утайка се филтрува и промива с етер и изсушава под вакуум, т.т. 227°С; ‘Н NMR (400 MNz, DMSO-d6)5 2.78 (t, 2Н), 2.97 (t, 2Н), 5.29 (s, 2Н), 6.72 (s, 1Н), 7.14-
7.32 (m, 7H), 7.58 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.97 (d. 2H).
Пример 201. етилов естер на 4-/4хидрокси-6-оксо-5-//2-фенилетил/тио/-6Нпиран-2-ил/бензоена киселина: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4-карбоетокси и ацетофенон /3 g, 15.61 mmol/, триетилсилил трифлат /3.47 g, 15.61 mmol/, триетиламин /3.16 g, 31.22 mmol/, метилен хлорид /20 ml/, и диетилов естер на /2-фенилетил/тио/-пропандиова киселина /2.31 g, 7.81 mmol/, т.т. 156-158°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 1.36 (t,3H), 2.78 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.11-7.28 (m, 5H), 7.92 (d, 2H), 8.08 (d,2H).
Пример 202. 4-/4-хидрокси-6-оксо-5-/ /2-фенилетил/тио/-6Н-пиран-2-ил/бензоена киселина: Съединението етилов естер на 4/4-хидрокси-6-оксо-5-/2-фенилетил/тио-6Нпиран-2-ил/бензоена киселина /0.2 g/ се осапунва, както е описано в пример 200. т.т. 231’С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 2.94 (ι. 2H), 3.03 (t, 2Н), 6,64 (s, 1Н), 7.11-7.33 (m. 5H), 7.92 (d, 1H), 7.99 (d,lH), 8.05 (d, 1H), 8.08 (d, 1H).
Пример 203. 6-/2,3-дихидробензо/1,4диоксин-6-ил/-4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1,4-бензодиоксин-6-ил метилкетон /2 g, 11.22 mmol/, триметилсилил трифлат /2.5 g, 11,22 mmol/, триетиламин /2.27 g, 22.44 mol/, метилен хлорид /200 ml/, и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/ пропандиова киселиан /1.73 g, 5.61 mmol/, т.т. 246-248°С; Ή NMR (400 MHz, DMSOdf)5 1.25 (d, 6H), 3.4 (m, 1H), 4.32 (m, 4H), 6.72 (s, 1H), 6.89 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.06 (t. 1H), 7.11 (t, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.3(5 (dd, 1H).
Пример 204. 3-/1-бензилтио-3-метилбутил/-6-/2,3-дихидробензо/1,4/диоксин-6ил/-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4-хидрокси-6-/2,3-дихидробензо/ 1,4/диоксин-6-ил/-2Н-пиран-2-он/ /1,00g, 4.06 mmol/, етанол /15 ml/, изовалерианов алдехид /0.35 g, 4.06 mmol/, бензилмеркаптан /1.0 g, 8.12 mmol/, пиперидин /0.5 ml/, оцетна киселина /0.5 ml/. Ή NMR (400 MHz, DMSO£ζ)δ 0.78 (t, 6H), 1.36 (m, 1H), 1.5 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 4.2 (m, 1H), 4.31 (brm 6H), 6.56 5 (s, 1H), 7.03 (d, 2H), 7.36-7.25 (m, 6H).
Пример 205. 3-///циклохексилтио/ пиридин-4-ил/метил/-4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4- 10 хидрокси-6-фенил-2-пиран-2-он /1.5 g, 7.98 mmol/, етанол /10 ml/, пиридин-4-карбоксалдехид /0.85 g, 7.98 mmol/, циклохексилтиол /0.86 g, 7.98 mmol/, пиперидин /0.5 ml/, оцетна киселина /0.5 ml/. Ή NMR (400 MHz, 15 DMSO-άρδ 1.25 (m, 5H), 1.53 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.5 (m, 5H), 7.75 (m, 2H),
8.47 (d, 2H).
Пример 206. 3-///циклохексилтио/ 20 пиридин-3-ил/метил/-4-хидрокси-6-фенил2Н-пиран-2-он /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод С като се използват 4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /1.5 g/, 7.98 mmol/, циклохексилтиол (1.86 g, 7.98 mmol), 25 етанол /10 ml/, пиридин-3-карбоксалдехид / 0.86 g 7.98 mmol/, пиперидин /0.5 ml/, оцетна киселина /0.5 ml/. ‘H NMR (400 MHz DMSOd6)5 1.25 (m, 5H), 1.53 (m, 1H), 1.67 (m, 2H),
1.92 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 6.72 30 (s, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.73 (m, 2H), 7.97 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.67 (d, 1H).
Пример 207. 4-///4-хидрокси-2-оксо-6фенил-2Н-пиран-3-ил/тио/метил/бензоена киселина: Заглавното съединение се получава 35 чрез осапунване на метилов естер на 4-///4хидрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/ тио/метил/бензоена киселина /0.1 g/, както е описано в пример 200. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)8 4.06 (s, 2H), 6.72 (s,lH), 7.36 40 (d,2H), 7.58 (m,3H), 7.86 (m, 4H).
Пример 208. 3-///4-хидрокси-2-оксо-6фенил-2Н-пиран-3-ил/тио/метил/бензоена киселина: Заглавното съединение се получава чрез осапунване на метилов естер на 3-///4- 45 хидрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/ тио/метил/бензоена киселина /0.1 g/q както е описано в пример 200. Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)8 4.4 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.44-7.61 (m,5H), 7.74-7.92 50 (m,4H).
Пример 209. 2-///4-хидрокси-2-оксо-6 фенил-2Н-пиран-3-ил/тио/метил/бензоена киселина: Заглавното съединение се получава чрез осапунване на метилов естер на
2- // / 4-хидрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-
3- ил/тио/метил/бензоена киселина /0.2 g/, както е описано в пример 200. Ή NMR (400 MHz, DMSO-άρδ 4.36 (s,2H), 6.69 (S, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.39 (t,lH), 7.53 (m,3H), 7.79 (m, 3H).
Пример 210. 3-//2-хлорфенил/тио/-4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/триметилсилилокси/етилен /1.95 g, 10.14 mmol/ и диетилов естер на //2-хлорфенил/тио/пропандиова киселина /1.53 g, 5.07 mmol/, т.т. 275280°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6 6.78 (s, 1H), 6.89 (dd, 1H), 7.08 (tt, 1H), 7.19 (tt, 1H), 7.42 ((dd, 1H), 7.56 (m, 3H), 8.06 (m, 2H).
Пример 211. 4-хидрокси-3-//2метоксифенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/триметилсилилокси/етилен/1.95 g, 10.14 mmol/ и диетилов естер на //2-метоксифенил/тио/ пропандиова киселина /1.51 g, 5.07 mmol, т.т. 208-209°С; Ή NMR (400 MHz, DMSOά6)δ 3.83 (s, ЗН), 6.74 (dd, 1H), 6.82 (d, 1H),
6.86 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Пример 212. 6-/4-бензилоксифенил/-
4- хидрокси-3-//2-изопропил-фенил/тио/2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4бензилоксиацетофенон /0.3 g, 0.675 mmol/, триметилсилил трифлат /0.15 g, 0.675 mmol/ , триетиламин /0.14 g, 1.35 mmol/, метилен хлорид /20 ml/, и диетилов естер на //2изопропилфенил/тио/пропандиова киселина /0.210 g, 0.675 mmol/, т.т. 163-165°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (d, 6H), 3.4 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 6.64 (s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.36 (q, 2H), 7.42 (d,2H), 7.49 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
Пример 213. 3-//3-хлорфенил/тио/-4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/триметилсилилокси/ етилен /1.95 g, 10.14 mmol/ и диетилов естер на //3-хлорфенил/тио/пропандиова кисели на /1.53 g, 5.07 mmol/, т.т. 182-181C; Ή NMR (400 NHz, DMSO-d6)5 6.88 (s, IH), 7.13 (dt, 2H), 7.19 (dt, IH), 7.29 (t, IH), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Пример 214. 4-хидрокси-3-//3метоксифенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/триметилсидилокси/етилен /1.95 g, 10.14 mmol/ и диетилов естер на //3-метоксифенил/тио/ пропандиова киселина /1.51 g, 5.07 mmol/, т.т. 130-131°С; Ή NMR (400 MHz, DMSOd6)5 3.69 (s, 3H), 6.69 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.2 (dt, 2H), 7.58 (m, 3H),
7.88 (m, 2H).
Пример 215. 4-хдрокси-3-//3-метилфенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/триметилсилилокси/ етилен /1.95 g, 10.14 mmol/ и диетилов естер на //3-3-метилфенил/тио/пропандиова киселина /1.43 g, 5.07 mmol/, т.т. 197- 198°С; Ή NMR (400 MHz, DMS)-d6)6 2.24 (s, ЗН),
6.89 (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.14 (t, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Пример 216. 3-//2-етилфенил/тио/-4хидрокси-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1 -фенил-1-/триметилсилилокси/ етилен /4.17 g, 21.72 mmol/ и диетилов естер на //2-етилфенил/тио/пропандиова киселина /1.5 g, 10.86 mmol/, т.т. 190-192°С; Ή HMR (400 MHz, DMSO-d6)5 1.25 (t,3H), 2.78 (q, 2H), 6.89 (s, 1H), 6.92 (m, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.2 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Пример 217. Естер на оцетна киселина 3-//2-изопропилфенил/тио/-2-оксо-6-фенил2Н-пиран-4-ил: Това съединение се получава чрез обработване на натриева сол на 4-хидрокси-3-/2-изопропилфенил/тио/-6-фенил/ тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он /0.2 g, 0.59 mmol/ с ацетилов хлорид /0.09 g, 1.18/, както е описано в общата процедура G. т.т. 113115-°С Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, 6H), 1.89 (s, ЗН), 3.42 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.94 (dd, 1H), 7.04 (dt, IH), 7.13 (dt, 1H), 7.28 (dd, IH), 7.58 (m,3H), 7.86 (m, 2H),
Пример 218. 4-хидрокси-6-фенил-3-// 3-трифлуорметилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/триметилсилилокси/етилен /1.72 g, 8.92 mmol/, и дие тилов естер на //3-трифлуорметил/фенил/ тио/пропандиова киселина /1.5 g, 4.46 mmol/ т.т. 228-229°С; Ή NMR (400 MHz, DMSOd6)6 6.89 (s, IH), 7.4-7.61 (m, 7H), 7.89 (m, 2H).
Пример 219. 3-/3,5-диметилфенил/тио/ -4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/триметилсилилокси/етилен /1.3 g, 6.76 mmol/ и диетилов естер на //3,5-диметилфенил/тио/пропандиова киселиа /1.0 g, 3.38 mmol/, т.т. 214-216°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6)6
2.2. (s, 6H), 6.75 (brs, 3H), 6.89 (s, IH), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Пример 220. 6-/4-циклохесксилметокси/фенил/-4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/ тио/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4-циклохексилметокси ацетофенон /2.0 g, 8.61 mmol/, триметилсилил трифлат /1.91 g, 8.61 mmol/ триетиламин /1.74 g, 17.22 mmol/, метилен хлорид /20 ml/ и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/ пропандиова киселина /4.0 g, 12.92 mmol/, т.т. 187-188°С; Ή NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.96-1.1.33 (m+ 1.24 d 11H), 1.61-1.87 (m,6H ), 3.4 (m, IH), 3.86 (d, 2H), 6.76 (s, IH), 6.92 (dd, IH), 7.11 (m, 4H), 7.29 (dd, IH), 7.81 (d,2H).
Пример 221. 6-/3-бензилоксифенил/4-хидрокси-3-/2-изопропилфенил/тио/-2Нпиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 3-бензилоксиацетофенон /2.0 g, 8.84 mmol / триметилсилил трифлат /1.96 g, 8.84 mmol/, триетиламин /1.79 g, 17.68 mmol/ и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/пропандиова киселина /0.210 g, 0.675 mmol/, т.т. 162-164°С; Ή NMR (400 MNz, DMSO-d6)6 1.25 (d,6H), 3.42 (m, IH), 5.35 (s, 2H), 6.89 (s, IH), 6.92 (d, IH), 7.06 (dt, IH), 7.11 (dt, IH), 7.22 (dd, IH), 7.28 (dd, IH), 7.39-7.51 (m, 8H).
Пример 222. 4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-6-/4-3-фенилпропокси/фенил/-2Н-пиран-2-он: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 4фенилпропилокси ацетофенон /2.0 g, 7.86 mmol/, триметилсилил трифлат /1.75 g, 7,86 mmol/, триетиламин /1.59 g, 15.72 mmol/ и диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/-пропан диова киселина /3.66 g, 11.79 mmol /т.т. 132133°С; Ή NMR (400 NHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d,6H), 2.06 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.39 (m, 1H), 4.08 (t.08 (t, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.05 (dt, 2H), 7.08 (q, 2H), 7.11-7.31 (m, 6H), 7.81 (d,2H).
Пример 223. 3.//2-вторичен-бутилфенил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он /+/-/: Заглавното съединение се получава по метод А като се използват 1-фенил-1-/триметилсилилокси/етилен /1.0 g, 6.17 mmol/ и диетилов естер на //2-вторичен-бутилфенил/ тио/пропандиова киселина /1.0 g, 3.09 mmol/, т.т. 170-171°С; Ή NMR (400 MHz, DMSOd6)5 0.86 (t, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 3.22 ( m, 1H), 6,89 (s, IH), 6.97 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
4.5 Определяне инхибирането на HIV протеаза
4.5.1 Изходни материали
DTT Буфер: 1. ОтМ дитиотреитол /DTT/ се получава свеж ежедневно в 0.1 °о полиетилен гликол /mw 8000/ 80 mM NaOAc, 160 тМ NaCl, 1.0 тМ EDTA, pH се довежда до 4.7 с НС1.
HIV-1 протеаза: Ензимът се получава от Bachem Bioscience Inc. Неразреденият ензим се разтопява при -80°С и се разрежда 50 пъти с DTT буфер. Разтворът винаги се съхранява при 0°С в ледена вода и се използва при експеримента 20 min след разтопяване. Ензимен субстрат: Субстрат 111 от Bachem Bioscience Inc. е ундекапептидът H-His-LysAla-Arg-Val-Leu-p-Nitrophenylalanine-Giu-AlaNorleucine-Ser-NH2 /> 97% чистота/. Получава се 200 М суров разтвор в DTT буфер и се съхранява върху лед. Субстратният разтвор се получава свеж ежедневно.
Тест за съединение: 10 тМ инхибитор /I/ в диметил сулфоксид (DMSO) се разрежда до 200 μΜ д DTT буфер. От 200 μΜ суров разтвор се прави 100 μΜ суров разтвор са 2% DMSO в DTT буфер. Двата инхибиторни разтвори се използват, за да се проведе последно изследване /I/ = 100, 50,20, 10, 5, 2. 1, 0.5 и Ο μ М с 2% DMSO в DTT буфер във всеки реакционен съд 8 /общ инхибиторен обем 50 μΐ/.
4.5.2. Анализ
Към всеки реакционен съд се добавя 20μ 1 субстрат /крайна концентрация 40μΜ/ . 50 μΐ инхибитор /при такава концентрация, че крайното разреждане да доведе до изследваната концентрация/ и 20 μΐ DTT буфер. Реакционното плато /96 съда/ се инкубира при 370°С най-малко за 5 min.
10μ1 от разредената протеаза се добавя към реакционния съд, докато реакционното плато и вибрира. Едно вибриране продължава 10 s, платото се връща в загретия блок при 370С. /Крайният реакционен обем е на = 100 μΐ/.
Реакционната смес се инкубира в продължение на 5 min при 37°С. Реакцията се прекратява чрез поставяне на реакционното плато върху инхибитор, добавяне на 20 μΐ 10% трифлуороцетна киселина /TFA/ и вибриране в продължение на 10 s. След това се определя количеството протеолиза чрез отделяне на неразцепен субстрат и два разцепени продукта с реверсивна фаза, HPL С. като се измерва абсорбцията при 220 nm, за да се определят областите на относителния максимум на трите компонента. Областите на относителен максимум се използват, за да се изчисли % на превръщане спрямо продуктът на реакцията, като функция на инхибиторната концентрация. Данните са изразени графично, като % контрол / частта на % превръщане в присъствието и отсъствието на инхибитора х 100/ спрямо инхибиторната концентрация и съответстват на уравнението Y = 100/1+(Х/1С50)А, където IC50 е инхибиторната концентрация при 50% инхибиране и А е наклонът на инхибиторната крива.
Таблица 1
Резултати за инхибиране на HIV протеаза
Пример №
Концентрация при 50% инхибиране усреднена/, / μΜ/
1 0.47
3 1.0
4 0.9
6 0.4
8 1.7
17 0.69
23 1.7
26 1.2
27 0.5
28 1.9
29 0.33
33 1.97
34 0.8
44 0.75
48 0.86
49 1.6
52 0.7
64 0.6
68 0.45
70 0.13
71 1.9
73 0.77
74 0.61
77 0.14
78 1.5
87 0.41
110 0.07
113 0.24
121 0.48
129 0.20
133 0.06
144 0.037
160 0.36
163 0.63
164 0.055
166 0.23
169 0.015
172 0.068
183 0.41
193 0.026
4.6 Анти-HIV-l активност
Анти-вирусните анализи на акутна HIV-1 инфекция се извършват на клетъчна линия Н9, като се използват общите методи на Pauwels et al., (J.Virol. Methods, 16, 171- 5 185, 1987) u Mann et al. (AIDS Research and Human Retroviruses, 253-255, 1989). Култури, на групи, се инфектират в 1 ml среда RPM1 1640/10% ембрионален телешки серум, съдържащ 107 клетки и 105 инфекциозни дози 10 на HIV-l...b за ефективно разпространяване на инфекцията. След 2 h вирусна абсорбция, клетките се промиват веднъж и се поставят в 96 съда с микротитърни плата при гъстота 104 клетки на съд. Изследваните съединения се добавят, за да се получи желаната концентрация на лекарство, както и 0.2% DMSO в крайния обем от 200 μΙ. Поддържат се неинфектирани успоредни култури за ХТТ цитотоксичен анализ на 7-ия ден след инфекцията. Културите се изследват за вирусна репликация чрез реверсивен транскриптазен анализ на 4-ия и 7-ия ден след инфекцията.
Таблица 2
Антивиурсна активност при клетки Н9
Пример № Концентрация за 50%-на защита /рМ/
29 17
70 29
78 3
87 15
121 15
166 14
169 31
172 0.65
Комбинации на протеазен инхибитор с други лечения на AIDS, такива като /но без да ограничават/ HIV реверсивни транскрибтазни инхибитори AZT или ddC, могат да дадат синергитични резултати. J.C. Craig et al., Antiviral Chem. Chemother., 4/3: 161-166 (1993); E.V. Connell et al., Antimicrob. Agents Chemother., 38: 348-352 (1994); D.M. Lambert et al., Antiviral Res., 21: 327:342 (1993); A.M. Caliendo et al., Clin. Infect. Dis., 18/4: 516-524 (1994).
Съединенията съгласно изобретението показват антибактериална активност, когато се изследват по метода на разреждане чрез микротитруване, както е описано в
Heifetz, et, al., Antimicr. Agents.&CHemoth; 6:124, 74, който е вмъкнат тук чрез споменаването му.
Чрез използване на гореспоменатия метод, следващите минимални стойности на инхибиторни концентрации (MICs b pg/ml) са получени за представителни съединения от изобретението, клинично релевантни на грамположителни патогени, които притежават релевантни на грам-положителни патогени, които притежават висока резистентност при конвенционалната терапия през последните години.
Антибактериална активност μ-g/ml
Пример 172 Пример 29 Пример 167 Пример 2
Staphylococcus
aureus Η228 50 25 6.2 12.5
Staphylococcus aureus UC-76 50 25 6.2 12.5
Enterococcus foecalis MGH2 100 50 12.5 25
Streptococcus pneumonia 5V-I 50 25 6.2 12.5
Streptococcus pyogenes C203 50 25 6.2 12.5
Би трябвало да бъде очевидно за 15 квалифицирания специалист от областта, че други състави, които не са описани в настоящото изобретение са очаквана част от него. Счита се, че други такива състави са в обхвата и духа на настоящото изобретение. 20 Изобретението не се ограничава от специфичните случаи описани тук, а само от следващите претенции.

Claims (30)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение тично приемлива сол или негова фармацевс формула
    R3Wl(CH2)mW(CH2)nA където
    X е OR1, NHR', SR1, CO2R4 или CH2OR' където R1 е R4 или COR4, където R4 е, както е определено по-долу:
    Y е кислород или сяра; 35 * * * * 40
    Z е кислород или сяра;
    А и А1 са независимо един от друг химическа връзка, несубституиран или субституиран фенил, нафтил, 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, циклоалкил, алкилциклоалкил или кондензирана пръстенна система от 8 до 10 атома или нейно заместено производно, където заместителите са един или повече избрани от F, CI, Br, OR4, N(R4)2, CO2R4, CON(R4)2, COR4, R4, och2o, 50 ОСН2СН2О, или C «-Ν, където R4 е независимо избран от водород, заместен или незаместен алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, или фенил, където заместителите са един или повече от CO2R2, CON(R2)2, F, OR2, SR:. N(R2),, CN, фенил, нафтил, хетероциклична група или CF3, където R2 е независимо избран от алкил, циклоалкил, или водород;
    R5 е водород, алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил, фенил, или техни заместени производни, където заместителите са един или повече от CO2R2, CON(R2)2, F, OR2, фенил нафтил, CF3, OR1, NHR', SR1, или CH.OR1 е определен, както по-горе;
    R3 е независимо избран от водород, /CH,/pR4 или /СН2/рА, където ре цяло число от 0 до 2 и R4 и А са определени както погоре;
    W, W, W3 са, независимо един от друг, химическа връзка, кислород, NR3, C/R3/2, CO, CR3=CR\ С=С, CR3OR3, C(=NR3)NR3, CR3N(R3),. S(O) , SO,NR3, CO,, NR3COV A
    - p 2 2T g или NCOV R3, където g е O или 1, и V e кислород, сяра, NR3 или CH3;
    W2 е кислород, NR3, S(O)p, SO2NR3, -OCO, NR3COVg А или NCOVg R3 където g e 0 или 1, и V е кислород, сяра, NR3, или CHR3; и тип са, независимо едно от друго, цяло число от О до 4, при условието, че когато W и W1 са хетероатоми или, че когато W2 и W3 са хетероатоми, m е цяло число от 2 до 4, и със следващото условие, че R3W' (СН,) W(CH,) А не може да бъде метил или
  2. 2 го 2 η етил.
    2. Съединение с формула съгласно претенция 1, където W2 е SO2NR3 или S (О)р, където р е цяло число от 0 до 2.
  3. 3. Съединение с формула съгласно претенция 2, където А1 не е връзка.
  4. 4. Съединение с формула съгласно претенция 3 избрано от групата, състояща се от 4-хидрокси-З-/ /2-изопропилфенил/ тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-///2-метилпропил/ 5 фенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    3- //2-циклопропилметил/фенил/тио/4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4- хидрокси-3-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил/ 10 -2Н-пиран-2-он;
    3- //2,5-диизопропилфенил/тио/-4-хидрокси-6-//3-фенил/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    6-фенил-4-хидрокси-5-метил-3-/фенилтио/-2Н-пиран-2-он; 15 /4-/4-хидрокси-2-оксо-3-/фенилтио/2Н-пиран-6-ил/фенокси/оцетна киселина;
    / 4-/4-хидрокси-5-метил-2-оксо-3-/ фенилтио/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/оцетна киселина; 20
    4- хидрокси-З-/ /2-изопропилфенил/ тио/-6-/1-/2-метилпропил/циклопентил/2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1-/3-метилбутил/циклопентил/-2Н- 25 пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-// 2-изопропилфенил/ тио/-6-/1-/4-метилпентил/ циклопентил/2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/ 30 тио/-6-/1 -/фенилметил/циклопентил/- 2Нпиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -/2-фенилетил/циклопентил/-2Нпиран-2-он; 35
    4-хидрокси-З-/ /2-изопропилфенил/ тио/-6-11 -/3-фенилпропил/циклопентил/2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1-/2-метилпропил/ циклопропил/- 40 2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-/ /2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -/3-метилбутил/циклопропил/2Нпиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ 45 тио/-6-/1-/4-метилпентил/циклопропил/2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -фенилметил/циклопропил/-2Нпиран-2-он; 50
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 /2-фенилетил/циклопропил/2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/ 1-/3-фенил пропил/циклопропил/ 2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-б-/3-хидроксифенил/-3-//
    2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/пиридин-4-ил/ 2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-пиридин-2-ил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-нитрофенил/-2Н-пиран-2-он;
    6-/4-флуорфенил/-4-хидрокси-3-//2изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/2-метилфенил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/2-метоксифенил/-2Н-пиран-2-он;
    6-/2-хлорфенил/-4-хидрокси-З-//2изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-/ /2-изопропилфенил/ тио/-6-4-Ν,Ν -диметиламино/фенил/-2Нпиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/3-трифлуорметил-фенил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/1 -нафталенил-метилокси/фенил/ -2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/2-морфолин-4-ил/етокси/фенил/ -2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/3-/2-/морфолин-4-ил/етокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    6-/4-бензилокси-3-метоксифенил/-4хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Нпиран-2-он;
    6-/4-бензилокси-3-хлорфенил/-4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-/4-хидрокси-2-оксо-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-6-ил/-2-метилфенокси-оцетна киселина;
    4-хидрокси-6-/4-/2-хидроксиетокси/ фенил/-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    2-/3-/4-хидрокси-5-//2-изопропилфенил/тио/-6-оксо-6Н-пиран-2-/ил/фенокси/ ацетамид;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4/-2,3-пиразин-метокси/фенил/62
    2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/пиридин-3-ил метокси/фенил/2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/пиридин-2-ил метокси/-3-метилфенил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/пиридин-4-ил метокси/фенил/2Н-пирин-2-он;
    3- //2-циклопропилфенил/тио/-4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/2Н-пиран-2-он;
    4- хидрокси-З-//2,5-диизопропилфенил/тио/-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/ -2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/2-/тиоморфолин-4-ил/етокси/ фенил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/2-/пиперазин-1 -ил/етокси/фенил/ -2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/2-метилпиперазин-1 -ил/етокси/ фенил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-/2-/1,1 -диоксотиоморфолин-4-ил/ етокси/фенил-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-/ /2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -фенил-циклопентил/-2Н-пиран-2он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/4-фенил-пиперидин-4-ил/-2Н-пиран-2-он;
    естер на изопентанова киселина 2оксо-6-фенил-3-//2-изопропилфенил/тио/2Н-пиран/2-он-4-ил;
    естер на пропанова киселина 2-оксо6-фенил-З-//2-изопропилфенил/тио/-2Нпиран-2-он-4-ил;
    естер на фенилоцетна киселина 2оксо-6-фенил-З-//2-изопропилфенил/тио/2Н-пиран-2-он-4-ил;
    4-хидрокси-З-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-изопропил-4-метилфенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-изопропил-6-метилфенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    3- //4-хлор-2-изопропилфенил/-тио/-4тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4- хидрокси-З-//4-хидрокси-2-изопро пнлфенил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    3-//2-циклопропилфенил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    3- / /2,5-диизопропилфенил/тио/-4хилрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4- хидрокси-6-фенил-3-//2-терциеренбутилфенил/-тио/-2Н-пиран-2-он;
    3-//2-циклопропил-5-изопропилфенил/ тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    3-//2-циклопентил-5-изопропилфенил / тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он-;
    3- //2-циклохексил-5-изопропилфенил/ тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4- хидрокси-6-фенил-3-//2-терциеренбутил-5-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2он:
    3-/ /2,5-ди-терциерен-бутилфенил/ тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    3-//2-циклопентилфенил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    3- //2-циклохексилфенил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4- //4-хидрокси-2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/тио/-2-хидроксииндан;
    4-хидрокси-З-//2-изопропил-4-/морфолин-4-ил метил/фенил/тио/-6-фенил-2Нпиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//6-изопропил-индан-5ил тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//4-изопропил-бензо/ 1.3/диоксол-5-ил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2он:
    3- //2-терциерен-бутил-4-тиоморфолин-4-илметилфенил/тио/-4-хидрокси-6фенил-2Н-пиран-2-он;
    4- хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-3-//2-терциерен-бутилфенил/ тио/-2Н-пиран-2-он;
    3-///2-циклопропил-5-изопропил/фенил/тио/-4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    3-///2-циклопентил-5-изопропил/фенил/тио/ -4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3илметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    3- ///2-циклохексил-5-изопропил/фенил/тио/-4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3илметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он-;
    4- хидрокси-6-/4-пиридин-3-илметокси/фенил/-3-//2-терциерен-бутил-5-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    3-//2,5-ди-терциерен-бутилфенил/ тио/-4-хидрокси-б-/4-/пиридин-3-илметок си/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    3-//2-циклопентилфенил/тио/-4-хидрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/2Н-пиран-2-он;
    3- //2-циклохексилфенил/тио/-4-хид- 5 рокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/2Н-пиран-2-он;
    4- хидрокси-б-/4-/пиридин-3-илметок- си/фенил/-3-//6-терциерен-бутилиндан-5ил/тио/-2Н-пиран-2-он; 10
    4-хидрокси-З-/ / 2-изопропил-4-морфолин-4-илметил-фенил/тио/6-/4-пиридин-Зилметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    Естер на оцетна киселина 3-//2изопропилфенил/тио/-2-оксо-6-/4-/пиридин- 15 3-илметокси/фенил/-2Н-пиран-4-ил;
    Естер на изобутилова киселина 3-//2изопропилфенил/тио/-2-оксо-6-/4-/пиридин-
    3- илметокси/фенил/-2Н-пиран-4-ил;
    Естер на 2,2-диметилпропионова кисе- 20 лина 3-//2-изопропил-фенил/тио/-2-оксо-6/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/-2Н-пиран-
    4- ил;
    4-хидрокси-З-/ /2-изопропилфенил/ сулфонил/-6-/4-пиридин-З-илметокси/фе- 25 нил/-2Н-пиран-2-он;
    3- //2-терциерен-бутилфенил/сулфонил/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    6-/1-бензилпропил/-4-хидрокси-3-//2изопропилфенил/сулфонил/-2Н-пиран-2-он; 30
    6-/1 -бензилпропил/-4-хидрокси-З-//2изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    6-/1-бензилпропил/-3-//2-терциеренбутилфенил/тио/-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он;
    N-/3-//6-/1 -бензилпропил/-4-хидрок- 35 си-2-оксо-2Н-пиран-3-ил/тио/-2-изопропилфенил/бензенсулфонамид;
    6-/1 -циклопропилметил-2-/тетрахидропиран-3-ил/етил/-4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он; 40
    6-/1,1 -диметил-3-фенилпропил/-4-хидрокси-З-/ /2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    6-/бензо/1,3/-диоксол-5-ил/-4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2- 45 он;
    4- хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1 -/фенилметил/циклобутил/-2Нпиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ 50 тио/-6-/ 1-/2-фенилетил/ циклобутил/2Нпиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-/1-/3-фенилпропил/циклобутил/-2Нпиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/1 -бензилцикло-пропил/-2Нпиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/1 -/2-фенилетил/циклопропил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/ 1-/3-фенилпропил/циклопропил/ -2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-изопропил/-5-метилфенил/тио/-6-1 -бензилциклобутил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-циклопропил-5-метилфенил/тио/-6-/1 -/2-фенилетил/циклобутил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/1-/3-фенилпропил/циклобутил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/1-бензилциклопентил/-2Нпиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/1-/2-фенилетил/циклопентил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//-изопропил-5-метилфенил/тио/-6-/1-/3-фенилпропил/циклопентил/-2Н-пиран-2-он;
    6-/1,1 -диметил-3-фенилпропил/-4хидрокси-3-/ /2-изопропилфенил/тио/-2Нпиран-2-он;
    6-/1,1-диметил-2-фенилетил/-4хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио-2Нпиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-изопропилфенил/ тио/-6-1 -метил-1 -фенилетил/-2Н-пиран-2он;
    6-/1,1 -диетил-3-фенилпропил/-4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2-пиран-
    2-он;
    6-/1 -бензил-1 -етилпропил/-4-хидрокси-3-//2-/-изопропилфенил/тио/2Н-пиран-
    2-он и
    6-/1 -етил-1 -фенилпропил/-4-хидрокси-3-//2-изопропилфенил/тио/-2Н-пиран-2он.
  5. 5. Съединение с формула съгласно претенция 2, където А1 е връзка, a (CH2)mW3 взет заедно не е връзка.
  6. 6. Съединение с формула съгласно претенция 5, избрано от групата, състояща се от
    6-/4-//3,5-диметил-4-изоксазолил/ метокси/фенил/-4-хидрокси-З-// 2-фенилетил/тио/2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-6-/ 4-фенилсулфинил/фенил/2Н-пиран-2-он;
    6-/3,5-диметилфенил/-4-хидрокси-3-/ /2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/3-феноксифенил/-3-//
    2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/3-метокси-4-/фенилметокси/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Нпиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-оксо-2-фенилетил/ тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-фенил-3-//фенилметил/ тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-феноксиетил/тио/-6фенил-2Н-пиран-2-он;
    /Е/-4-хидрокси-6-фенил-3-//3-фенил-
    2-пропенил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    Естер на 2-оксо-6-фенил-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-4-ил-3-метилбутанова киселина;
    6-/3,4-дихлорфенил/-4-хидрокси-З-// фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он-;
    6-/3-хлорфенил/-4-хидрокси-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    Естер на 2-оксо-6-фенил-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-4-ил пропанова киселина;
    4-хидрокси-б-/3-метилфенил/-3-//фенилметил/тио/ -2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/3-хидроксифенил/-3-// фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/2-фенилетил/-3-//фенилметил/ тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/4-хидроксифенил-3-//2фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-6-/ 4-/фенилметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/4-2-фенилетокси/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/3-/2-фенилетокси/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/2-хидроксифенил/-3-// фенилметил / тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/3-метоксифенил/-3-// фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    6-/3-хлорфенил/-4-хидрокси-З-//2фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/4-метокси-3-метилфенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    6-/З-хлор-4-метоксифенил/-4-хидрокси-3-//фенил метил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-6-/
    3-/фенилметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З/ /2-/4-метоксифенил/ етил/тио/-6-фенил-2Н- пиран-2-он;
    3- //циклохексилметил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4- хидрокси-З-//фенилметил/тио/-6-/
    3-/трифлуорметил/фенил /-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-6-/
    3-трифлуорметил/фенил/2Н-пиран-2-он;
    6-/2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил/ -4-/хидрокси-3-//фенилметил/тио/2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/ З-метил-4-/3-пиридинил метокси/ фенил/ 2Н-пиран-2-он;
    /4-/4-хидрокси-2-оксо-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/оцетна киселина;
    Етилов естер на /4-/4-хидрокси-2-оксо-
    3- / / 2-фенилетил/ тио/2Н-пиран-6-ил / фенокси/оцетна киселина;
    4-хидрокси-6-/4-феноксифенил/-3-//
    2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/
    4- /2-пиридин илметокси/фенил/-2Н-пиран-
    2- он;
    4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/4/3-пиридинилметокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/4-/2-метоксифенил/метокси/фенил/-3-/ /2-фенилетил/тио/-2Нпиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/ 4-фенилтио/фенил/-2Н-хиран-2-он;
    6-/1,3-бензодиоксол-5-ил/-4-хидрокси-
    3- //фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    6-/3,5-диметилфенил/-4-хидрокси-З-/ / фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/2-нафталенил/-3-//фенилметил/ тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/4-хидроксифенил/-3-// фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    6-/2-хлорфенил/-4-хидрокси-З-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/2-/3-метилбутил/фенил/-3-//фенилметил/ тио/-2Н-пиран-2-он;
    6-/3,5-диметилфенил/-4-/хидроксиметил/-3-//фенилметил/тио/2Н-пиран-2-он;
    14-/4-хидрокси-5-/хидроксиметил/-2оксо-3-//2-фенилетил/тио/2Н-пиран-ил/фенокси/оцетна киселина;
    4-хидрокси-6-//4-метоксифенил/метил/-3-//1 -фенилметил/бутил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    //5-/2-оксо-4-хидрокси-3-//З-метил-1 фенилбутил/тио/-2Н-пиран-6-ил/-2-пиридинил/окси/оцетна киселина;
    / / 4-/4-хидрокси-2-оксо-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-6-ил/циклохексил/окси/ оцетна киселина;
    6-/4-/циклохексилметокси/фенил/-4хидрокси-3-//2-фенил етил/тио/-2Н-пиран-
    2-он;
    4-хидрокси-З-/ /2-фенилетил/тио/-6-/ 4-фенилсулфинил/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/ 4-бензоилокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-6-/ 4-фенилсулфонил/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-2-//2-фенилетил/тио/-6-/ 4-пиридинил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/3-феноксифенил/-3-//2фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-б-/З-метокси-4-/фенилметокси/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    6-/3,5-диметилфенил/-4-хидрокси-З-//
    2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-///3-метоксифенил/ метил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-фенил-3-///3 фенилметокси/фенил/метил/тио/2Н-пиран-
    2-он;
    3- //1,3-бензодиоксол-5-илметил/тио/ -
    4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4- хидрокси-З-///2-метоксифенил/метил/тио/ -6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-///2-метилфенил/метил/ тио/-6-фенил-2Н-хиран-2-он;
    4-хидрокси-З-///3-метилфенил/метил/ тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-///4-метилфенил/метил/ тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    6-/1,1 ’-бифенил/-З-ил-4-хидрокси-З-//
    2- фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-///4-метоксифенил/метил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    етилов естер на /4-/4-хидрокси-2-оксо-
    3- //2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/-2-метилфенокси/ оцетна киселина;
    6-/3,5-диметил-4-//диметил/1,1-диметилетил/силил/окси/фенил/-4-хидрокси-З-/ /фенилметил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-фенилетил/тио/-6-/ 4-/4-пиридинилметокси/фенил/-2Н-пиран-
    2-он;
    /4-/4-хидрокси-2-оксо-3//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/2-метилфеноксиоиетна киселина;
    4-хидрокси-6-/4-хидрокси-З, 5-диметилфенил/-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-
    2- он;
    4-хидрокси-6-фенил-3-///3-/2-фенилетокси/фенил/метил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/4-/2 - фенилетинил/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2~он;
    4-хидрокси-6-/4-2-фенилетил/фенил/ -3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//фенил метил/тио/-6-/
    3- /трифлуорметокси/фенил/-2Н-пиран-2он:
    3- //циклохексилметил/тио/-4-хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4- хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-6-/
    3-метил-4-/3-пиридинилметокси/фенил/2Н-пиран-2-он;
    6-/2,3-дихидро-1,4-бензодиоксин-6-ил/ -4-хидрокси-З-/ / фенил метил/тио/2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-6-/
    3-/трифулорметил/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//фенилметил/тио/-6-/
    3- трифлуорметил/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//фенилметил/тио/-6-/ 2.3,4-триметоксифенил/-2Н-пиран-2-он;
    М-/4-/4-хидрокси-2-оксо-3-//2-фенилетил/тио/2Н-пиран-6-ил/фенил/бензенсулфонамид;
    6-/4-//3,5-диметил-4-изоксазолил/метокси/ фенил/-4-хидрокси-З-//2-фенилетил/ тио/-2Н-пиран-2-он;
    Метилов естер на 2-///4-хидрокси-2оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/тио/метил/бензоена киселина;
    Метилов естер на 2-//4-/4-хидрокси2-оксо-3-//2-фенил-етил/тио/-2Н-пиран-6ил/фенокси/метил-бензоена киселина;
    4-хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/-6-/
    4- /1 Н-тетразол-5-ил-метокси/фенил/-2Нпиран-2-он;
    4-хидрокси-6-/3-метил-4-/2-пиридинилметокси/фенил/-3-//2-фенилетил/тио/66
    2Н-пиран-2-он;
    Метилов естер на 4-//4-хидрокси-2оксо-3-//2-фенилетил/тио/2Н-пиран-6-ил/ фенокси/метил/бензоена киселина;
    Метилов естер на 3-//4-/4-хидрокси-
    2- оксо-З-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6ил/фенокси/метил/бензоена киселина;
    6-/4-//3,4-дихидрофенил/метокси/ фенил/-4-хидрокси-З-//2-фенилетил/тио/2Н-пиран-2-он;
    Метилов естер на 3-///4-хидрокси-2оксо-2-фенил-2Н-пиран-3-ил/тио/метил/ бензоена киселина;
    Метилов естер на 4-///4-хидрокси-2оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/тио/метил/ бензоена киселина;
    6-/3,5-бис/трифлуорметил/фенил/-4хидрокси-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2он;
    /4-/4-хидрокси-2-оксо-3-//2-фенилетил/тио/-2Н-пиран-6-ил/фенокси/ацетонитрил;
    6-фенил-4-хидрокси-3-//циклопропилметил/тио/-2Н-пиран-2он;
    6-/3-хлорфенил/-4-хидрокси-З-//4фенилбутил/тио/-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-//2-хидрокси-2-фенилетил/тио/-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-З-//фенилметил/тио/-6-/
    3- пиридинил/-2Н-пиран-2-он;
    6-/2,6-диметил-4-пиридинил/-4хидрокси-3-//фенилметил/тио/-2Н-пиран-2он и
    4-хидрокси-З-//фенилметил/тио/-6-/ 3-тиенил/-2Н-пиран-2-он.
  7. 7. Съединение с формула съгласно претенция 1, където W2 е кислород.
  8. 8. Съединение с формула съгласно претенция 7, където А1 не е връзка.
  9. 9. Съединение с формула съгласно претенция 8, избрано от групата, състояща се от
    4-хидрокси-3-фенокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    4-хидрокси-3-/2-изопропил-фенокси/6-/4/-пиридин-3-ил метокси/фенил/-2Нпиран-2-он;
    4-хидрокси-3-/2-изопропил-фенокси/6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    3-/2-терциерен-бутил-фенокси/-4-хидрокси-6-/4-пиридин-3-илметокси/фенил/2Нпиран-2-он;
    3-/2-терциерен-бутил-5-метил-фенокси/-4-хедрокси-6-/4-/пиридин-3-илметокси/ фенил/-2Н-пиран-2-он;
    6-/1-бензилпропил/-4-хидрокси-3-/2изопропилфенокси/-2Н-пиран-2-он и
    6-/1 -бензилпропил/-3-/2-терциеренбутилфенокси/-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он.
  10. 10. Съединение с формула съгласно претенция 7, където А' е връзка, a (CH2)mW3 взет заедно не е връзка.
  11. 11. Съединение с формула, съгласно претенция 10, избрано
    3-бензоилокси-4-хидрокси-6-/4-пиридин-3-ил метокси/фенил/-2Н-пиран-2-он;
    Метилов естер на 2-/4-хидрокси-2оксо-6-/4-пиридин-3-илметокси/фенил/-2Нпиран-3-илоксиметил/бензоена киселина;
    Етилов естер на 2-///6-/1-бензилпропил/ -4-хидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил/оксо/метил/бензоена киселина и
    6-/1 -бензилпропил/-4-хидрокси-З-/1 фенилбутокси/-2Н-пиран-2-он.
  12. 12. Съединение с формула съгласно претенция 1, където W2 е избрана от
    NR3;
    NR3COVg А;
    NCOVgR3; или
    SO2NR3, където за всеки избор на W2 азотът е свързан с въглерода при 3 позиция на пироновия пръстен.
  13. 13. Съединение с формула съгласно претенция 12, където W2 е NR3.
  14. 14. Съединение с формула съгласно претенция 13, избрано от
    3-/бис/2-нафталенилметил/амино/-4хидрокси-6-фенил-2Н-пиран-2-он;
    6-/1 -бензилпропил/-3-/циклопропилфениламино/-4-/хидрокси-2Н-пиран-2-он;
    N -/3-//6-/1 -бензилпропил/-4-хидрокси-2-оксо-2Н-пиран-3-ил/ циклопропиламино/фенил/бензенсулфонамид;
    3-/циклопропилфениламино/-4-хидрокси-6-/пиридин-3-илметокси/-2Н-пиран-2-он;
    3-/бис-циклопентилметил-амино/-4хидрокси-6-пиридин-З-ил метокси/-2Н-пиран-2-он;
    3-/циклопентилметил/циклопропилметил/амино/-4-хидрокси-6-пиридин-3-илметокси/-2Н-пиран-2-он и
    6-/1-циклопропилметил-2-/тетрахидро-пиран-3-/ил/етил-3-/циклопропилфенил амино/-4-хидрокси-2Н-пиран-2-он.
  15. 15. Съединение с формула съгласно претенция 12, където W2 е избран от групата NR3COVgA; NCOVgR3; или SO2NR3, където за всеки избор на W2, азотът е свързан с въглерода на 3 позиция на пироновия пръстен.
  16. 16. Съединение с формула съгласно претенция 15, избрано от /S/ -1,3-дихидро-И-/4-хидрокси-2оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/-2-/фенилметил/ -2Н-изоиндол-2-ацетамид;
    М-/1,1-диметилетил/->Г-/4-хидрокси2-оксо-6-фенил-2Н-пиран-3-ил/->/’-фенилметил/карбамид;
    циклопропанкарбоксилна киселина циклопентилметил-/4-хидрокси-2-оксо-6-//-пиридин-3-илметокси/фенил/-2Н-пиран-3-ил/ амид;
    циклопентанкарбоксилна киселина цикл опентил метил -/4-хидрокси -2-оксо-6-/4пиридин-3-илметокси/фенил/-2Н-пиран-3ил-/амид и
    N -циклопентилметил-N-/4-хидрокси2-оксо-6-/4-/пиридин-3-илметокси/фенил/ 2Н-пиран-2-ил/ циклопентансулфонамид.
  17. 17. Съединения, наречени:
    2- циклопентилбензентиол;
    3- метокси-2-/1-метилетил/бензентиол;
    2-/1,1 -диметилетил/-4-/метоксибензентиол;
    2-/циклопентен-2-ил/бензентиол;
    2-циклохексибензентиол;
    2-/1,1 -диметилетил/-5-метоксибензентиол;
    2-/1,1 -диметил-2-хидроксиетил/бензентиол/ и
    2-/1,1 -диметилетил/-4,5-/метилендиокси/бензентиол.
  18. 18. Съединения, наречени:
    диетилов естер на //2-изопропилфенил/тио/-пропандиова киселина;
    диетилов естер на //2-циклопропилметилфенил/тио/-пропандиова киселина;
    диетилов естер на //2,5-диизопропилфенил/тио/-пропандиова киселина;
    диетилов естер на //2-изопропил-5метилфенил/тио/-пропандиова киселина;
    диетилов естер на //2,4-дитерциеренбутилфенил/тио/-пропандиова киселина;
    диетилов естер на //2-секундерен-бутилфенил/тио/-пропандиова киселина;
    диетилов естер ан //2-циклохексилфе нил/тио/-пропандиова киселина;
    диетилов естер на //2-циклопентилфенил/тио/-пропандиова киселина;
    диетилов естер на //2-терциерен-бутилдиметилсилилокси-метилфенил/тио/пропандиова киселина и диетилов естер на //3-/р-толуенсулфониламино/фенил/тио/-пропандиова киселина.
  19. 19. Фармацевтичен състав за лечение на инфекция или заболяване, причинени от бактерии, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно претенция 1 в количество, достатъчно да осигури ефективна антибактериална доза на съединението в обхвата от около 1 до около 50 mg/kg дневно и фармацевтично приемлив носител.
  20. 20. Фармацевтичен състав за лечение на инфекция или заболяване, причинени от ретровирус, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно претенция 1 в количество, достатъчно да осигури ефективна антивирусна доза на съединението в обхвата от около 1 до около 50 mg/kg дневно и фармацевтично ефективен носител.
  21. 21. Фармацевтичен състав за лечение на инфекция или заболяване, причинено от ретровирус, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно претенция 2 в количество, достатъчно да осигури ефективна антивирусна доза на съединението в обхвата от около 1 до около 50 mg/kg дневно и фармацевтично ефективен носител.
  22. 22. Фармацевтичен състав за лечение на инфекция или заболяване, причинено от ретровирус, характеризиращ се с това, че включва съединение съгласно претенция 4 в количество, достатъчно да осигури ефективно антивирусна доза на съединението в обхвата от около 1 до около 50 mg/kg дневно и фармацевтично ефективен носител.
  23. 23. Метод за лечение на инфекция или заболяване, причинено от ретровирус, характеризиращ се с това, че включва прилагане спрямо нуждаещия се обект на лечение със състав съгласно претенция 1.
  24. 24. Метод за лечение на инфекция или заболяване, причинено от ретровирус, характеризиращ се с това, че включва прилагане спрямо нуждаещия се обект на лечение със състав съгласно претенция 1 в комбинация с инхибитор на HIV реверсивна транскриптаза.
  25. 25. Метод за лечение на инфекция или заболяване, причинено от ретровирус, характеризиращ се с това, че включва прилагане спрямо нуждаещия се обект на лечение със състав съгласно претенция 1 в комбинация с 5 AZT.
  26. 26. Метод за лечение на инфекция или заболяване, причинено от ретровирус, характеризиращ се с това, че включва прилагане спрямо нуждаещия се обект на лечение със 10 състав съгласно претенция 1 в комбинация с ddC.
  27. 27. Метод за лечение на инфекция или заболяване, причинено от ретровирус, характеризиращ се с това, че включва прилагане 15 спрямо нуждаещия се обект на лечение със състав съгласно претенция 2.
  28. 28. Метод за лечение на инфекция или заболяване, причинено от ретровирус, характеризиращ се с това, че включва прилагане спрямо нуждаещия се обект на лечение със състав съгласно претенция 2 в комбинация с инхибитор на HIV реверсивна транскриптаза.
  29. 29. Метод за лечение на инфекция или заболяване, причинено от ретровирус, характеризиращ се с това, че включва прилагане спрямо нуждаещия се обект на лечение със състава съгласно претенция 4.
  30. 30. Метод за лечение на инфекция или заболяване, причинено от ретровирус, характеризиращ се с това ,че включва прилагане спрямо нуждаещия се обект на лечение със състав съгласно претенция 4 в комбинация с инхибитор на HIV реверсивна транскриптаза.
BG100564A 1993-11-19 1996-05-03 Пиронови производни като инхибитори на протеаза и антивирусни агенти BG62770B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15502893A 1993-11-19 1993-11-19
US08/319,768 US5808062A (en) 1993-11-19 1994-10-12 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
PCT/US1994/012367 WO1995014014A2 (en) 1993-11-19 1994-10-26 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG100564A BG100564A (bg) 1996-12-31
BG62770B1 true BG62770B1 (bg) 2000-07-31

Family

ID=26851948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG100564A BG62770B1 (bg) 1993-11-19 1996-05-03 Пиронови производни като инхибитори на протеаза и антивирусни агенти

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0729466A1 (bg)
JP (1) JPH09505295A (bg)
AU (1) AU682417B2 (bg)
BG (1) BG62770B1 (bg)
CA (1) CA2174124A1 (bg)
CZ (1) CZ134396A3 (bg)
EE (1) EE9600044A (bg)
FI (1) FI962019A (bg)
HR (1) HRP940938A2 (bg)
HU (1) HUT74888A (bg)
IL (1) IL111671A0 (bg)
NO (1) NO962015L (bg)
PL (1) PL314484A1 (bg)
RU (1) RU2153497C2 (bg)
SK (1) SK63996A3 (bg)
WO (1) WO1995014014A2 (bg)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2168895A1 (es) * 1999-03-26 2002-06-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
ES2154561B1 (es) * 1998-09-25 2001-12-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
TW587079B (en) 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives
PE20011333A1 (es) * 2000-03-16 2002-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2
WO2017218617A1 (en) * 2016-06-14 2017-12-21 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-sulfonylpyridin-2(1h)-ones as apj receptor agonists
ES2863903T3 (es) * 2016-06-14 2021-10-13 Bristol Myers Squibb Co 6-hidroxi-5-(fenil/heteroarilsulfonil)pirimidin-4(1H)-ona como agonistas de APJ

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3724M (fr) * 1963-12-04 1965-12-06 Marcel Perrault Médicament a base d'anisoyl-3 hydroxy-4 p. méthoxy-phényl-6α-pyrone.
US3818046A (en) * 1972-12-18 1974-06-18 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof
DE4308451A1 (de) * 1992-09-10 1994-04-14 Bayer Ag 3-Aryl-pyron-Derivate
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
JP3372338B2 (ja) * 1994-02-14 2003-02-04 オリンパス光学工業株式会社 測距装置

Also Published As

Publication number Publication date
AU682417B2 (en) 1997-10-02
PL314484A1 (en) 1996-09-16
RU2153497C2 (ru) 2000-07-27
HUT74888A (en) 1997-02-28
AU8127694A (en) 1995-06-06
BG100564A (bg) 1996-12-31
HU9601347D0 (en) 1996-07-29
SK63996A3 (en) 1996-11-06
NO962015D0 (no) 1996-05-15
FI962019A0 (fi) 1996-05-13
CZ134396A3 (en) 1996-08-14
NO962015L (no) 1996-05-15
IL111671A0 (en) 1995-01-24
EE9600044A (et) 1996-10-15
EP0729466A1 (en) 1996-09-04
WO1995014014A2 (en) 1995-05-26
HRP940938A2 (en) 1997-06-30
WO1995014014A3 (en) 1995-06-15
CA2174124A1 (en) 1995-05-26
JPH09505295A (ja) 1997-05-27
FI962019A (fi) 1996-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6005103A (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
JP3684426B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
JP3698435B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
US5789440A (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
BG62770B1 (bg) Пиронови производни като инхибитори на протеаза и антивирусни агенти
AU687465B2 (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
JP2010516647A (ja) ベンゾキナゾリン誘導体
KR100447557B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
KR100441361B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체