KR100441361B1

KR100441361B1 - 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체

Info

Publication number: KR100441361B1
Application number: KR1019960702651A
Authority: KR
Inventors: 에드문드 리 엘스워쓰; 엘리자베쓰 룬니; 브래들리 딘 테이트
Original assignee: 파크데이비스앤드캄파니
Priority date: 1993-11-19
Filing date: 1994-10-26
Publication date: 2005-11-25

Abstract

본 발명은 HIV 아스파르틸 프로테아제를 강력하게 억제하여 HIV 감염을 차단하는 신규한 5,6-디히드로피론 유도체 및 이와 관련된 구조물에 관한 것이다. 5,6-디히드로피론 유도체는 AIDS를 포함한 세균 및 바이러스에 의한 감염 및 질병치료를 목적으로 하는 치료 요법의 개발에 있어서 유용하다. 또한, 본 발명은 다관능화된 5,6-디히드로피론 및 이와 관련된 구조물의 합성 방법에 관한 것이다.

Description

프로테아제 억제제 및 항바이러스제로서의 5,6-디히드로피론 유도체

본 발명은 아스파르틸 프로테아제, 특히 인간 면역결핍증 바이러스(HIV)를 포함한 레트로바이러스에서 발견되는 아스파르틸 프로테아제의 억제제인 5,6-디히드로피론 유도체에 관한 것이다. 5,6-디히드로피론은 아스파르틸 프로테아제를 이용하는 HIV 또는 다른 레트로바이러스에 의한 감염 치료용 항바이러스제로서 유용하고, AIDS를 포함한 레트로바이러스에 의해 유발된 질병의 치료에 유용할 것으로 기대된다.

후천성 면역 결핍증(AIDS)은 면역 결핍증의 임상학적 표현을 위해 1982년에 만들어진 말이다. AIDS의 병인 물질은 후에 렌티바이러스(lentivirus) 아과에 속하는 레트로바이러스인 인간 면역결핍증 바이러스(HIV)와 관련지어졌다. HIV의 둘 이상의 감염성 균주, 즉 HIV-1 및 HIV-2가 동정되었다. 본 명세서에서, HIV는 인간 면역결핍증 바이러스의 모든 균주 및 변이를 나타내는 일반적 용어로서 사용될 것이다. HIV의 상세한 연구로 바이러스 아스파르틸 프로테아제의 억제를 포함하는 다수의 항바이러스제 개발 노력이 이루어졌다[D. Richman, Control of Virus Diseases, 45th Symposium of the Society for General Microbiology, 제261-313면 (1990)].

아스파르틸 프로테아제는 고양이 면역결핍증 바이러스(FIV), 골수아구종증 관련 바이러스(MAV), HIV 및 라우스 가계육종 바이러스(RSV)를 포함한 다수의 레트로바이러스에서 발견되어 왔다[H. Toh 등, Nature, 315: 제691면 (1985); J. Kay, B. M. Dunn, Biochim. Biophys. Acta, 1: 제1048면 (1990); C. Cameron, J. Biological Chem., 168: 제11711-11720면 (1993)]. 알려져 있는 레트로바이러스 프로테아제들은 구조적 유사성이 있으므로 HIV 프로테아제를 억제하는 화합물은 다른 레트로바이러스 프로테아제도 잘 억제할 수 있다.

HIV 아스파르틸 프로테아제는 pol 및 gag와 같은 바이러스 전구체 플리프로테인의 후-번역 과정을 담당한다[M. Graves, Structure and Function of the Aspartic Proteases, 제395-405면 (1991)]. 폴리프로테인의 후-번역 과정에 필요한 단백질 분해 활성은 숙주 세포 효소에 의해 제공될 수 없기 때문에 이들 폴리프로테인의 절단은 바이러스의 성숙에 필수적이다. 상기 프로테아제가 결핍되었거나, 또는 결손 프로테아제인 변이를 함유하는 바이러스는 감염성이 없다는 중요한 발견을 하였다[C. Ping 등, J. Virol, 63: 제2550-2556면 (1989) 및 N, Kohl 등, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 85: 제4686-4690면 (1987)]. 따라서, 선택적 HIV 프로테아제 억제제는 바이러스 전염과 급성 감염된 세포 배양물내 세포 변성 효과의 발생을 억제하는 것으로 보여왔다[J. C. Craig, Antiviral Research, 16: 제295-305면 (1991)]. 이러한 이유로, HIV 프로테아제의 억제는 항균적 치료를 위한 실행가능한 방법인 것으로 믿어진다.

HIV 프로테아제 억제제들은 폭넓게 검토되어 왔다[예: A. Tomasselli 등, chimica Oggi, 제6-27면 (1991) 및 T, Meek, J. Enzyme Inhibition 6; 제65-98면 (1992) 참조]. 그러나, 대부분의 이들 억제제는 펩티드이기 때문에 대부분의 펩티드 약물이 나타내는 잘 알려진 약물학적 결함(담즙 배출, 생리적 환경에서의 낮은 생물 유용성 및 안정성 등)으로 인해 약물로서는 부적합하다. 따라서, 펩티드가 아닌 HIV 프로테아제 억제제는 유용한 치료제를 제공할 수 있기 때문에 매우 중요하다.

헤이(Hei)의 미합증국 특허 제3-227923호에는 HIV 억제 황성을 갖는 쿠마린이 청구되어 있다. 그러나, 4-히드록시쿠마린만이 그의 작용 메카니즘을 논의하지 않은 채 특정하게 개시되어 있을 뿐이다.

국제 특허 제89/07939호에는 강력한 항균 활성을 갖는 HIV 역전사 효소 억제제로서 8종의 쿠마린 유도체가 청구되어 있다. 이들 유도체는 히사클로로쿠마린, 7-아세톡시쿠마린 및 하기 구조식의 유도체들이다.

아래에 나타낸 워어파린 (3-(α-아세토닐벤질)-4-히드록시쿠마린)은 나고니(R. Nagorny) 등의 문헌 [AIDS 7: 제129-130면 (1993)]에 세포-free 및 세포 개재 HIV 감염을 억제하는 것으로 보고되었다. 그러나, 워어파린이 유일하게 연구된 동족체 피론이고, 그의 HIV 억제 작용 메카니즘은 특정화되지 않았다.

본 발명의 5,6-디히드로피론과 구조적으로 상이한 선택된 플라본은 페얼리(Fairli) 등의 문헌 [Biochem. Biophys. Res. Comm., 188: 제631-637면 (1992)]에 HIV-1 프로테아제의 억제제인 것으로 보고되었다. 이들 화합물은 다음과 같다.

미합중국 특허 제3,206,476호에는 항고혈압제로서 몇 가지 피론, 구체적으로 3-치환-4-히드록시-6-아릴-2-피론이 개시되어 있다. 그러나, 이들 헤테로시클의 3-위치의 치환기는 할로 및 아미노기 및 알카노일아미노 유도체로 제한된다.

미합중국 특허 제3,818,046호에는 성장 억제제 및 항미생물제로서 몇 가지 피론 유도체, 구체적으로 3-위치에 황 함유 탄소 사슬을 갖는 4-히드록시피론이 개시되어 있다. 이들 피론은 다음과 같이 치환된다. 즉, R은 Me이고, M은 H 또는 알칼리 금속이며, R'은 H, 알킬, 페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 저급 알킬페닐, 벤질, 페네틸, 나프틸메틸, 할로벤질, 저급 알킬벤질, 니트로벤질, 프로파르길, 알릴, 시클로헥실, 저급 알킬, 저급 티오알킬 또는 아다만틸이고, n은 0 내지 2이다.

상기 피론의 제조 방법은 미합중국 특허 제3,931,235호에 청구되어 있다.

유럽 특허 제278742호에는 제초 활성을 갖는 몇 가지 시클릭 2-벤조일-1,3-디온이 개시되어 있다. 이들 화합물은 모두 3-벤조인 치환기를 갖는다. 이들의 케토 토오토머형 구조는 다음과 같다.

3. 발명의 개요

본 발명은 신규한 5,6-디히드로피론 유도체, 및 테일러링된 분자 구조의 광범위한 스펙트럼으로부터 선택된 관련 화합물들이 HIV 아스파르틸 프로테아제를 강력하게 억제시켜 HIV에 의한 감염을 막는다는 예상밖의 사실을 발견한 데에 기초를 둔다. 또한, 본 발명은 구체적으로 5,6-디히드로피론 유도체를 포함한 HIV 억제 화합물의 구조 및 활성의 상관 관계에 대한 연구예서 밝혀진 바와 같온 항바이러스제의 작용 메카니즘에 대한 본 출원인의 통찰에 기초를 두고 있다.

본 발명의 5,6-디히드로피론은 바이러스, 특히 복제 및 감염이 아스파르틸 프로테아제 활성에 의존하는 레트로바이러스에 의한 감염의 치료법을 개발하는데 매우 유용할 것으로 기대된다. 상기 레트로바이러스 중 하나가 HIV이다. 이러한 이유로, 항균성 5,6-디히드로피론은 바이러스성 병원균과 관련된 질병 및 증후군의 치료에도 매우 유용할 것으로 기대된다. 상기 증후군 중 하나가 AIDS이다.

5,6-디히드로피론 핵들의 새로운 회합, 또는 적절하게 관능화된 5,6-디히드로피론의 개질을 포함하는, 생물학적으로 활성인 5,6-디히드로피론의 효과적인 합성법이 기재되어 있다. 또한, 그 구조 증에 소정의 관능기들을 적당한 기하학적 배열로 함유하는 특정 5,6-디히드로피론의 제조 방법을 개략적으로 설명한 다수의 실시예들도 기재하였다.

또한, 운데카펩티드 효소 기질의 가수 분해 연구에 기초론 둔 HIV 아스파르틸 프로테아제의 억제제로서의 특정 5,6-디히드로피론의 시험, 및 HIV-1_iiib 균주에 의한 H9 세포주의 감염 연구에 기초를 둔 바이러스 성장 및 감염 억제제로서의 5,6-디히드로피론의 시험도 기재하였다. 나노몰 수준에서 상응하는 HIV 억제 활성을 갖는 강력한 효소 억제제들이 관찰되었다.

본 발명자들은 본 발명의 5,6-디히드로피론 및 이와 관련된 화합물 1종 이상 및 제약적으로 허용되는 담체로 이루어지는 제약적으로 유용한 항바이러스 조성물의 제조 방법을 생각해냈다. 또한, AIDS를 포함한 레트로바이러스에 의해 유발된 감염 및 질환의 치료에 있어서 상기 조성물을 단독으로 또는 다른 항균 치료제와 조합하여 사용하는 용도를 생각해냈다.

본 발명자들은 본 발명의 5,6-디히드로피론 및 이와 관련된 화합물 1종 이상 및 제약적으로 허용되는 담체로 이루어지는 제약적으로 유용한 항균 조성물의 제조 방법을 생각해냈다.

본 발명은 하기 일반식(1)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

식 중,

X는 OR₅, NR₅, CH₂OR₅, CO₂R₆ 또는 SR₅이고, R₅는 R₆ 또는 COR₆이며, R₆는 독립적으로 H, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 알킬기, 탄소 원자수 3 내지 7의 분지쇄 또는 시클릭 알킬기, 탄소 원자수 5 내지 9의 알킬시클로알킬, 벤질, 페닐 또는 헤테로시클이고,

Z는 O 또는 S이며,

Y는 O, S, C(R₆)₂, NF 또는 NR₆이고,

R₁ 및 R₁'는 각각 독립적으로 [CH₂]_n1-[W₁]_n2-[Ar]_n2-[CH₂]_n3-[W₂]_n4-R₇이며,

R₂는 W₁이 헤테로원자이면 n1이 1 내지 4의 정수라는 조건하에 R₁의 군에서 독립적으로 선택되고,

R₃는 W₁이 헤테로원자이면 n1이 1 내지 4의 정수라는 조건하에 R₁의 군에서 독 6- 또는 7-원 고리를 함께 형성할 수 있고,

R₄는 [W₃]-[CH₂]_n3-[W₄]_n4-[Ar]_n2-[CH₂]_n3-[W₂]_n4-R₇이며,

n1, n2, n3, n4 및 n5는 각각 0내지 4, 0 내지 1, 0 내지 4, 0 내지 1 및 0 내지 2의 정수이고,

W₁, W₂ 및 W₄는 독립적으로 O, OCONR₇, S(O)_n5, CO, C(=NR₇)NR₇, CR₇=CR₇, C≡C, NR₇, CS, C=N-R₇, C=NOR₇, NR₇SO₂, SO₂NR₇, C=C(R₇)₂, CR₇N(R₇)₂, CR₇OR₇, C(R₇)₂, NCO₂R₇, NR₇CO₂, CO₂, NCON(R₇)₂, NR₇CONR₇, NCOR₇, NR₇CO 또는 CONR₇이며,

W3는 O, OCONR₇, S(O)_n5, NR₇, NR₇SO₂, SO₂NR₇, NCO₂R₇, NR₇CO₂, -O-CO, NCON(R₇)₂, NR₇CONR₇, NCOR₇ 및 NR₇CO로부터 선택되고,

R₇은 독립적으로 H, Ar, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기이거나, 또는 2개의 R₇이 함께 3 내지 7원 고리, 또는 CO₂R₆, COR₆, CON(R₆)₂, NR₆CON(R₆)₂, NR₆COR₆, OR₆, S(O)_n5R₆, N(R₆)₂, Cl, Br, F, CF₃, Ar, OAr 또는 S(O)_n5Ar 중 1개 이상의 기로 치환된 그의 치환 유도체를 형성할 수 있으며,

Ar은 독립적으로 페닐, 나프틸, 헤테로원자수 1 내지 4의 5- 또는 6-원 헤테로시클, 원자수 3내지 6의 시클로알킬, 원자수 8 내지 10의 융합 고리계, 또는 F, Cl, Br, CN, NO₂, (CH₂)_n6R₆, (CH₂)_n6C(Me)=CH₂, (CH₂)_n6N(R₆)₂, (CH₂)_n6NR₆CON(R₆)₂, (CH₂)_n6NR₆COR₆, (CH₂)_n6OR₆, (CH₂)_n6OCOR₆, (CH₂)_n6OCON(R₆)₂, (CH₂)_n6CO₂R₆, (CH₂)_n6CON(R₆)₂, (CH₂)_n6COR₆, CF₃, (CH₂)_n6S(O)_n5R₆, OCH₂O 또는 O(CH₂)₂O로 치환된 그

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-6-[(테트라히드로-3-푸라닐)메틸]-2H-피란-2-온;

페닐메틸 2-(1-메틸에틸)-2-[[3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일]메틸]히드라진카르복실레이트;

N-[1-[[3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일]메틸]시클로펜틸]우레아;

N-[1-[[3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일]메틸]시클로펜틸]-N'-(페닐메틸)우레아;

페닐메틸 [1-[[3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일]메틸]시클로펜틸]카르바메이트;

6-[(2,3-디메틸-1H-피롤-1-일)메틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(1-피페라지닐)에틸]-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(4-모르폴리닐)부틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(4-티오모르폴리닐)에틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(4-티오모르폴리닐)프로필]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(4-티오모르폴리닐)부틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(1-피페라지닐)에틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(1-피페라지닐)프로필]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(1-피페라지닐)부틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

W₃가 O, S(O)_n5 또는 NR₇이며,

W₄가 독립적으로 CR₇=CR₇, NR₇CONR₇, C(R₇)₂, NR₇CO, CO 또는 CO₂이며,

R₇, R₇, Ar 및 _n6가 상기에서 정의된 바와 같은 화합물이다.

본 발명의 일반식(1)의 화합물 중에서 특히 더 바람직한 것은,

X가 OH이고,

Z가 O이며,

Y가 O이고,

R₁ 및 R₁'가 H이며,

R₂가 CH₂-Ar(CH₂)_n3-[W₂]n₄-R₇, CH₂-CH₂-Ar-(CH₂)_n3-[W₂]_n4-R₇, CH₂OAr-(CH₂)_n3-[W₂]_n4-R₇, 시클로펜틸메틸, (CH₂)₄CON(R₇)₂, 시클로헥실메틸, 2-(2- 또는 3-테트라히드로푸라닐)에틸, 2-(2- 또는 3-푸라닐)에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 2-(시클로프로필)에틸, (CH₂)₂C(CH₃)=CH₂, Ar-(CH₂)_n3-[W₂]_n4-R₇, 페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜이고;

R₃가 Ar-(CH₂)_n3-[W₂]_n4-R₇, 페닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 2- 또는 3-푸라닐, 2-또는 3-티에닐, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 이소부틸, 펜틸, CH₂-CH₂-Ar 또는 이소펜틸이며,

R₂ 및 R₃가 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 상기 R₇기에 의해 치환된 5-, 6- 또는 7-원 고리 구조물의 일부일 수 있고,

R₄가 상기 보다 바람직한 일반식(1)의 화합물에서 정의한 바와 같으며,

n1, n2, n3, n4 및 n5가 상기에서 정의한 바와 같고,

W₂, W₃ 및 W₄가 상기 보다 바람직한 일반식(1)의 화합물에서 정의한 바와 같으며,

R₆, R₇, Ar 및 n₆가 상기에서 정의한 바와 같은 화합물이다.

본 발명의 화합물 중 가장 바람직한 화합물 몇 가지는 다음과 같다.

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐에틸)티오-2H]-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(3-페닐프로필)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페녹시에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5-(3-클로로페닐)-2-[(2-페닐에틸)티오]-1,3-시클로헥산디온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸티오페닐)-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸페닐)-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-(3-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-3-[(2-페닐에틸)티오]-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-6-(4-메톡시페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-6-(4-메틸티오페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-6-(4-메틸페닐)-3-[(2-패널에틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-[1,1'-비페닐]-4-일-5,6-디히드로-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-(3-클로로페닐)-5,6-디히드로-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-[([1,1'-비페닐]-4-일옥시)메틸]-5,6-디히드로-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-[1,1'-비페닐]-4-일-6-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

4-[2,3-디히드로-4-히드록시-6-옥소-5-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-일]벤조니트릴;

6-(4-트리플루오로메틸페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-(3,5-디클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-(펜타플루오로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-[1,1'-비페닐]-4-일-6-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-6-프로필-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-6-프로필-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-펜틸-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-펜틸-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐]-6-(2-페닐에틸)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

1-[4-[3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일]페닐]-5-페닐-1H-피롤-2-프로판산;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-3-[[2-(1-메틸에틸)페닐]티오]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-3-[[3-(페닐메톡시)페닐]메틸]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[5-메틸-2-(1-메틸에틸)페녹시]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온;

N-(1,1-디메틸에틸)-1-[[3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일]메틸]-시클로헥산카르복사미드;

6-부틸-3-[(1-에틸-1H-인돌-3-일)티오]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-히드록시페닐)-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-히드록시페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

[4-[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-6-일]페녹시]아세트산;

[4-[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-6-일]페녹시]아세트산;

[4-[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-6-일]페녹시]아세트산 에틸 에스테르;

[4-[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-6-일]페녹시]아세트산 에틸 에스테르;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(2-히드록시에록시)페닐]-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-[4-[2-(4-티오모르폴리닐)에톡시]페닐]-2H-피란-2-온-S,S-디옥시드;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-페닐에틸)티오]-6-[4-[2-(4-티오모르폴리닐)에톡시]페닐]-2H-피란-2-온-S,S-디옥시드;

4-[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-6-일]벤조산;

4-[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-3-[(2-페닐메틸)티오]-2H-피란-6-일]벤조산;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-3-[5-메틸-1-(페닐메틸)헥실]-6-페닐-2H-피란-2-온;

3-[1-(시클로헥실티오)-5-메틸헥실]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

3-[2-시클로헥실-1-[(3-메틸부틸)아미노]에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-3-[(4-메틸펜틸)(페닐메틸)아미노]-6-페닐-2H-피란-2-온;

2,3-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-3-아세트아미드;

2,3-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-3-부탄아미드;

5-(4-히드록시부틸)-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2(1H)-피리디논;

5,6-디히드로-4-히드록시-1-메틸-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)[1오]-2(1H)-피리디논;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(4-모르폴리닐)부틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(4-티오모르폴리닐)에틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(4-티오모르폴리닐)프로필]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(4-티오모르폴리닐)부틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(1-피페라지닐)에틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(1-피페라지닐)프로필]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(1-피페라지닐)부틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(4-모르폴린-4-일-4-옥소부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(5-모르폴린-4-일-5-옥소펜틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(3-티오모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(4-티오모르폴린-4-일-4-옥소부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(5-티오모르폴린-4-일-5-옥소펜틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(3-피페라진-1-일-3-옥소프로필)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(4-피페라진-1-일-4-옥소부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(5-피페라진-1-일-5-옥소펜틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜틸]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(4-모르폴린-4-일-4-옥소부털]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(5-모르폴린-4-일-5-옥소펜틸]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(3-티오모르폴린-4-일-3-옥소프로필]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(4-티오모르폴린-4-일-4-옥소부틸]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(5-티오모르폴린-4-일-5-옥소펜틸]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(3-피페라진-1-일-3-옥소프로필)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(4-피페라진-1-일-4-옥소부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(5-피페라진-1-일-5-옥소펜틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-4-옥소부틸]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-5-옥소펜틸]-6-페닐-2H-피란-2-온;

메틸 2-t-부틸-3-[[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-3-일]티오]벤조에이트;

5-[3,6-디히드로-4-히드록시-5-[[5-메틸-3-(3-피리디닐메톡시)-2-이소프로필페닐]티오]-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일]펜탄산;

3-[[5-에틸-2-(1-메틸-2-히드록시에틸)페닐]티오]-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온;

5-[5-[(2-시클로펜틸-5-이소프로필페닐)티오]-3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일]펜탄산;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-3-[[2-[2-(3-피리디닐)에틸]페닐]티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[[5-(2-히드록시에틸)-3-(2-페닐에틸)-2-이소프로필페닐]티오]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온;

4-[[5,6-디히드로-4-히드록시닉-옥소-6,6-디페닐-2H-피란-3-일]티오]-2-히드록시인단;

3-[[4,5-디에틸-2-(1-히드록시에틸)페닐]티오]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)메틸]-6-(2-페닐에틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(3-히드록시메틸-2-이소프로필-5-메틸페닐)메틸]-6,6-디페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[[4-(히드록시메틸)페닐]메틸]-6-펜틸-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(3-히드록시페닐)메틸]-6-(2-페닐에틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-펜틸-6-페닐-3-[[4-(피리딘-3-일메톡시)페닐]메틸]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[[2-이소프로필-3-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐]메틸]-6-(2-페닐에틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(3-메틸-1-페닐-부트-2-에닐)-6,6-디페닐-2H-피란-2-온;

3-[(1,4-디-t-부틸-1H-이미다졸-2-일)티오]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-페닐에틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-3-(3-메틸-1-프로필-부트-2-에닐)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[[2-(히드록시메틸)페닐]메틸]-6-(2-페닐에틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

3-디이소부틸아미노-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-페닐에틸)-6-페닐-3-(N-페닐-N-프로필아미노)-2H-피란-2-온;

3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-헥실-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)아미노]-6,6-디페닐-2H-피란-2-온;

6-부틸-3-[(1,4-디-t-부틸-1H-이미다졸-2-일)아미노]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온;

6-부틸-3-(3,5-디메틸페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온;

3-[4-[(페닐메톡시)메틸]-1-t-부틸-1H-이미다졸-2-일]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-페닐에틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

3-(1-t-부틸-4-메틸-1H-피롤-2-일)-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온;

6-[2-[4-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)페닐]에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-페닐-2H-피란-2-온;

6-[2-[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)페닐]에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-페닐-2H-피란-2-온;

6-[2-[4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)페닐]에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-페닐-2H-피란-2-온;

1-히드록시-4-[2-[4-히드록시-5-(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]에틸]-1H-피리딘-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-5-일)에틸]-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-페닐에틸)-6-페닐-3-(2-페닐-[1,3]디티올란-2-일)-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-(2-페닐에틸)-6-[4-[(피리딘-3-일)메톡시]페닐]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-페닐-6-[5-(페닐메틸)아미노-2,2-디메틸-펜틸]-2H-피란-2-온;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-4,4-디메틸-펜탄산 벤질아미드.

1-[2-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-1-페닐에틸]-3-피리딘-2-일메틸우레아;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(5-히드록시펜틸)-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로질-5-메틸페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산, t-부틸 에스테르,

6-[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)부틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-페닐-2H-피란-2-온;

1-[[3,5-디히드로-4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일]메틸]시클로헥실]메틸 카르바민산 페닐메틸 에스테르;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-6-[2-(4-피리딜)에틸]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시-2-메틸페닐)에틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(3-(모르폴린-4-일)페닐)에틸]-6-페틸-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-페닐에틸]-3-[(페닐메틸)티오]-6-(4-피리딜)-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-6-[2-(2-티에닐)에틸]-2H-피란-2-온;

6-[2-(2-푸틸)에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-6-[2-(1H-피롤-2-일)에틸]-2H-피란-2-온;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산 메틸 에스테르;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]팬탄산 에틸 에스테르;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산 프로필 에스테르;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소닉-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산 이소프로필 에스테르;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산 t-부틸 에스테르;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산 벤질 에스테르;

[3-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]프로필]-카르바민산 t-부틸 에스테르;

[3-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]프로필]-카르바민산 벤질 에스테르;

1-벤질-3-{3-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-프로필}-우레아;

4-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-부탄-1-술폰산 벤질아미드;

4-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-부탄-1-술폰산 아미드;

4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-페닐-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온;

4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온;

3-히드록시-2-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-5-페닐-5-(2-페닐에틸)-시클로헥스-2-에논;

3-히드록시-2-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-5-페닐-시클로헥스-2-에논;

4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)술포닐]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-3-(2-이소프로필벤조일)-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-3-[메톡시이미노(페닐)메틸]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-3-[메틸이미노(페닐)메틸]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

2,3-디히드로-4'-히드록시-3,3-디메틸-5'-[(2-이소프로필페닐)티오]-스피로[4H-1-벤조피란-4,2'-[2H]피란]-6'(3'H)-온;

2,3-디히드로-4'-히드록시-2,2-디메틸-5'-[(5-메틸-2-이소프로필페닐)티오]-스피로[1H-인덴-1,2'-[2H]피란]-6'(3'H)-온;

2,3-디히드로-4'-히드록시-5'-[(5-메틸-2-이소프로필페닐)티오]-스피로[1H-인덴-1,2'-[2H]피란]-6'(3'H)-온;

4"-히드록시-5"-[(5-메틸-2-이소프로필페닐)티오]-디스피로[시클로프로판-1,2'(3'H)-[1H]인덴-1',2"-[2H]피란]-6"(3"H)-온;

3,4-디히드로-4'-히드록시-5'-[(5-메틸-2-이소프로필페닐)티오]-스피로[나프탈렌-1(2H),2'-[2H]피란]-6'(3'H)-온;

3,4-디히드로-4'-히드록시-2,2-디메틸-5'-[(5-메틸-2-이소프로필페닐)티오]-스2l로[나프탈렌-1,2'-[2H]피란]-6'(3'H)-온;

3',4'-디히드로-4"-히드록시-5"-[(5-메틸-2-이소프로필페닐)티오]-디스피로[시클로프로판-1,2'(1'H)-나프탈렌-1',2"[2H]피란]-6"(3"H)-온;

4-히드록시-3-(2-이소프로필페녹시)-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-3-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

3-(2-t-부틸페녹시)-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

5-[5-(2-시클로펜틸페녹시)-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산;

4-히드록시-3-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)-6-(2-페닐에틸)-6-프로필-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

6-시클로펜틸메틸-4-히드록시-3-(2-이소프로필페녹시)-6-페닐-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

3-(시클로프로필페닐아미노)-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

N-[3-[시클로프로필[4-히드록시-2-옥소-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일]아미노]페닐]벤젠슬폰아미드;

[3-[시클로프로필[4-히드록시-2-옥소-6-(2-페닐에틸)-6-프로필-5,6-디히드로-2H-피란-3-일]아미노]페닐]아미드퀴놀린-8-술폰산;

3-(시클로프로필페닐아미노)-4-히드록시-6-(2-페닐에틸)-6-프로필-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-6-이소부틸-6-(2-페닐에틸)-3-(페닐프로필아미노)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

N-[4-히드록시-2-옥소-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일]-N-페닐-메탄술폰아미드;

N-[6-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-5,6-디히드로-2H-피란-3-일]-N-(3-메틸부틸)벤젠술폰아미드;

3-[시클로펜틸(시클로펜틸메틸)아미노]-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-3-[메톡시(페닐)메틸]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

3-[시클로펜틸(시클로펜틸옥시)메틸]-4-히드록시-6-(2-페닐에틸)-6-프로필-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

3-(1-시클로펜틸옥시-3-메틸부틸)-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

6-시클로펜틸-3-[시클로펜틸(이소프로폭시)메틸]-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(2-페닐에틸)-6-프로필-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-6-이소부틸-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

3-[(2-t-부틸-푸란-3-일)티오]-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-3-[(3-이소프로필-피리딘-4-일)티오]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

3-[(2-시클로펜틸-피리딘-3-일)티오]-4-히드록시-6-펜틸-6-페닐-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-6-이소부틸-3-[(3-이소프로필-이속사졸-4-일)티오]-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

5-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]

-6-옥소-2-페닐-2-(2-페닐에틸)-3,6-디히드로-2H-피란-4-일 아세트산 에스테르;

2-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸]-5-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-4-일 프로피온산 에스테르; 및

5-[4-이소부티릴옥시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-펜탄산.

4. 발명의 상세한 설명

본 명세서에서, 용어 "알킬"은 달리 언급하지 않는 한 탄소 원자수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, 운데실 및 도데실을 의미한다. 알킬기는 이중 또는 삼중 탄소-탄소 결합과 같은 비치환 부위를 1개 이상 포함할 수 있다. 알킬기는 치환되지 않거나, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알콕시 및 티오알콕시, 히드록시, 티올, 니트로, 할로겐, 아미노, 포르밀, 카르복실, 니트릴, -NH-CO-R-, -CO-NH-, -CO₂R, -COR, 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 알킬(R), 아릴 및 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의한 바와 같음)에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.

용어 "시클로알킬"은 달리 언급하지 않는 한 탄소 원자수 3내지 12의 탄화수소 고리, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸을 의미한다. 가능한 경우, 시클로알킬기는 이중 결합을 함유할 수 있다. 시클로알킬 고리는 치환되지 않거나, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알콕시 및 티오알콕시, 히드록시, 티올, 니트로, 할로겐, 아미노, 포르밀, 카르복실, 니트릴, -NH-CO-R-, -CO-NH-, -CO₂R, -COR, 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 알킬(R), 아릴 및 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의한 바와 같음)에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.

용어 "알킬시클로알킬"은 상기 정의된 알킬기에 직접 결합된 상기 정의된 시클로알킬기를 의미한다.

용어 "알콕시" 및 "티오알콕시"는 O-알킬 또는 S-알킬이며, 여기서 알킬은 상기에 정의한 바와 같다.

용어 "스피로시클"은 그 말단이 사슬 또는 다른 고리 중의 단일 탄소에 결합되는 카르보시클릭 또는 헤테로시클리 고리를 의미한다.

용어 "아릴"은 페닐기, 벤질기, 나프틸기, 비페닐기, 피레닐기, 안트라세닐기, 플루아레닐기, 또는 페닐, 나프틸 및 헤테로원자수 0 내지 3의 5- 또는 6-원고리(예: 퀴놀론, 이소퀴놀론, 인돌, 인단, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이속사졸, 쿠마린 및 벤즈이미다졸 등) 중 2개가 융합된 고리로부터 선택되는 방향족기를 의미하며, 이들은 치환되지 않거나, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알콕시 및 티오알콕시, 히드록시, 티올, 니트로, 할로겐, 아미노, 포르밀, 카르복시, 니트릴, -NH-CO-R-, -CONHR-, -CO₂R, -COR, 아릴 또는 헤테로아릴 (여기서, 알킬(R), 아릴 및 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의한 바와 같음)에서 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된다.

"Ar"로 표시되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로시클"은 2- 또는 3-티에닐, 2-또는 3-푸라닐, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3- 4- 또는 5-이속사졸릴, 3- 또는 5-1,2,4-트리아졸릴, 4- 또는 5-1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 2- 3- 또는 4-피리디닐, 3-, 4- 또는 5-피리다지닐, 2-피라지닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀리닐, 1-,3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조[b]티에닐, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤지미다졸릴, 2-, 4-, 5-. 6- 또는 7-벤조티아졸릴, 1- 또는 2-피페라지닐, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐, 2-, 3- 또는 4-티오모르폴리닐, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2- 또는 3-테트라히드로푸라닐, 2-, 3- 또는 4-테트라히드로피라닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-테트라히드로피리미디닐, 2-디옥솔리닐, 2-, 4- 또는 5-이미다졸리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌리닐에서 선택되는 헤테로시클기를 의미하며, 이들은 치환되지 않거나, 또는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 알콕시 및 티오알콕시, 히드록시, 티올, 니트로, 할로겐, 포르밀, 아미노, 카르복실, 니트릴, -NHCOR-, -CO₂R, -COR (여기서, 알킬은 본 명세서에서 정의한 바와 같음) 또는 페닐에서 선택되는 1 내지 2개의 치환기에 의해 치환된다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

일반식(1)의 화합물 중 일부는 제약적으로 허용되는 산 부가염 및(또는) 염기염을 추가로 형성할 수 있다. 이들은 모두 본 발명의 범위에 포함된다.

일반식(1)의 화합물의 제약적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 불화수소산 및 아인산 등과 같은 비독성 무기산으로부터 유도된 염, 및 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디산, 방향족간, 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 비독성 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 이러한 염은 황산염, 피로황산염, 황산수소염, 아황산염, 아황산수소염, 질산염, 인산염, 인산일수소염, 인산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 프로피온산염, 카프릴산염, 이소부티르산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바신산염, 푸마르산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 프탈산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 페닐아세트산염, 시트르산염, 락트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄술폰산염 등을 포함한다. 또한, 아르긴산염 등과 같은 아미노산염, 글루콘산염 및 갈락투론산염도 포함한다[예: Berge, S. M. 등, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66: 제1-19면 (1977) 참조].

상기 염기성 화합물의 산 부가염은 유리 염기 형태를 충분량의 소정의 산과 접촉시켜 통상의 방법으로 염을 생성함으로써 제조한다.

제약적으로 허용되는 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예를 들면 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민을 사용하여 형성한다. 양이온으로 사용되는 금속의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 등이 있다. 적당한 아민의 예로는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다[예: Berge, S. M. 등, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66: 제1-19면 (1977) 참조].

상기 산성 화합물의 염기 부가염은 유리 산 형태를 충분량의 소정의 염기와 접촉시켜 통상의 방법으로 염을 생성함으로써 제조한다.

본 발명의 특정 화합물들은 수화 형태를 포함한 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태도 포함한다. 일반적으로, 수화 형태를 포함하는 용매화 형태는 비용매화 형태와 균등하고 본 발명의 범위에 속하는 것으로 여겨진다.

본 발명의 특정 화합물들은 1개 이상의 키랄 중심을 갖고, 각 중심은 R(D) 또는 S(L) 배열로 존재한다. 본 발명은 모든 에난티오머 및 에피머 형태 뿐만 아니라 이들의 적합한 혼합물도 포함한다.

본 발명의 화합물은 매우 다양한 경구용 및 비경구용 제형으로 제조 및 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사, 즉 정맥내, 근육내, 피부내, 피하, 십이지장내 또는 복강내 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 흡입, 예를 들면 비강내 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 경피 투여될 수도 있다. 하기 제형은 활성 성분으로서 일반식(1)의 화합물 또는 그에 대응하는 제약적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다는 것이 당업계에서 명백해질 것이다.

본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하는 경우 제약적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고상 제제는 분말제, 정제, 환제, 캡슐제, 카세, 좌약 및 분산성 과립을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 결합제, 방부제, 정제 분해제 또는 캡슐화 물질로서도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.

분말제에서, 담체는 미분 고체로 미분 활성 성분과 혼합된다.

정제에서, 활성 성분은 필요한 결합성을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합되어 소정의 모양 및 크기로 압축된다.

분말제 및 정제는 바람직하게 5 또는 10 내지 약 70 %의 활성 성분을 함유한다. 적당한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸설룰로오즈, 카르복시메틸셀룰로오즈나트륨, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이다. 용어 "제제"는 활성 화합물 및 담체로서 캡슐화 물질을 함유하는 제제를 포함하는데, 여기서 활성 성분은 다른 담체를 지니거나 또는 지니지 않은 채로 그 담체에 의해 둘러싸여 그와 혼합되는 캡슐을 제공한다. 유사하게, 카세 및 로젠지를 포함한다. 정제, 분말제, 캡슐제, 환제, 카세 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 제형으로 사용할 수 있다.

좌약을 제조하기 위해서는 먼저 지방산 글리세리드의 혼합물 또는 코코아 버터와 같은 저융점 왁스를 용용시키고, 여기에 활성 성분을 교반에 의해 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질 혼합물을 적합한 크기의 금형에 부어 넣은 후 냉각시켜서 고체화한다.

액상 제제는 용액, 현탁액 및 유화액, 예를 들면 물 또는 프로필렌 글리콜 수용액을 포함한다. 비경구 주사를 위해 액상 제제를 폴리에틸렌 글리콜 수용액에서 용액으로 제조할 수 있다.

경구 투여용으로 적당한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라, 적당한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 중점제를 첨가하여 제조할 수 있다.

경구 투여용으로 적당한 수성 현탁액은 미분 활성 성분을 점성 물질, 예를 들면 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셜룰로오즈 및 카르복시메틸셀룰로오즈나트륨 및 다른 공지된 현탁제를 함유하는 물에 분산시켜 제조할 수 있다.

또한, 사용 직전에 경구 투여용 액상 제제로 전환할 수 있는 고상 제제도 포함한다. 이러한 액상 제제는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 중점제 및 용해제 등을 함유할 수 있다.

제약 제제는 바람직하게는 단위 제형이다. 이러한 형태에서 제제는 적합한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 제형들로 나뉘어진다. 단위 투여 형태는 바이알 또는 앰플 내에 충전된 정제, 캡슐제 및 분말제와 같이 분리된 양의 제제를 함유하는 패킷(packet)화된 제제일 수 있다. 또한, 단위 제형은 캡슐제, 정제, 카세 또는 로젠지일 수 있거나, 또는 이들을 적절한 수로 갖는 패킷화한 형태일 수 있다.

단위 제형 내의 활성 성분의 양은 특정 응용 및 활성 성분의 효능에 따라 0.1 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 0.5 mg 내지 100 mg으로 변화 또는 조절할 수 있다. 본 발명의 조성물은 소망하는 경우 다른 상용성 치료제를 함유할 수도 있다.

레트로바이러스 프로테아제의 길항제, HIV를 포함한 레트로바이러스에 의한 감염의 치료제, 또는 AIDS에 의한 질병의 치료제로서의 용도에서, 본 발명의 제약방법에 사용된 화합물은 1일 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg의 초기 투여량으로 투여한다. 1일 투여량 범위는 약 0.01 mg 내지 약 10 mg/kg이 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 조건, 치료하고자 하는 질병의 정도 및 사용되는 화합물에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 특정 상황에 적합한 투여량을 결정할 수 있다. 일반적으로, 치료는 화합물의 최적 투여량보다 적은 양으로 시작한다. 그런 다음, 투여량을 주어진 상황하에서 최적 효과를 나타낼 때까지 조금씩 증가시킨다. 편의상, 필요에 따라서는 1일 총 투여량을 1일 동안 여러회 나누어 투여할 수 있다.

4.1 5,6-디히드로피론 유도체의 일반 합성 방법

하기 반응도(I)은 치환된 디히드로피론(III)의 제조 방법을 예시한다.

반응도 I

메틸 아세토아세테이트(I)을 THF 또는 에테르 중에서 -20 ℃ 내지 +10 ℃로 금속 수소화물, 바람직하게는 수소화나트륨으로 처리한 후, THF 또는 에테르와 같은 용매 증에서 -20 ℃ 내지 +10 ℃로 2가 음이온을 생성하는 강염기, 일반적으로는 n-BuLi으로 처리한다. 반응 혼합물을 적절하게 치환된 알데히드 또는 케톤으로 칭시키고, 15 분 내지 24 시간 동안 더 반응시키고, 최종적으로 워크 업을 수행하여 β-케토 락톤 (디히드로피론) (II)를 얻는다. 화합물(II)를 25 ℃ 내지 80 ℃에서 트리에틸아민 및(또는) 중탄산나트륨과 같은 불활성 염기를 함유하는 에탄올 또는 DMF 용액 중에서 티오토실레이트 및 알킬 할라이드 등과 같은 적당한 친전자제로 처리하여 목적하는 피론(III)을 생성한다.

본 발명의 화합물의 상기 제조 방법 및 다른 합성 방법을 위해서, 출발 물질, 반응 중간체 또는 반응 생성물 중에 존재하는 반응성 관능기를 화학 반응 도중에 보호기를 사용하여 보호시킴으로써 반응 조건하애서 실질적으로 불활성인 반응성 관능기로 만들 수 있다[예: Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, 그린(T. W. Green) 및 우츠(P. G. Wuts), 뉴욕주 뉴욕 소재의 존 월리 앤드 선스사(John Wiley ＆ Sons), (1991) 참조]. 즉, 예를 들면 적당한 아미노, 히드록실 및 이와 관련된 반응성을 갖는 다른 기들을 보호하는 데는, 카르복실산 아실기(예: 포르밀, 아세틸 및 트리플루오로아세틸), 알콕시카르보닐기(예: 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐(BOC), β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐(TCEC) 및 β-요오도에록시카르보닐), 아릴옥시카르보닐기(예: 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐 및 페녹시카르보닐), 트리알킬실릴기(예: 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴(TBDMS)), 및 트리틸기, 테트라히드로피라닐기, 비닐옥시카르보닐기, o-니트로페닐슬페닐기, 디페닐포스피닐기, p-톨루엔술포닐기 및 벤질기 등과 같은 보호기를 사용할 수 있다. 보호기는 목적물의 합성 반응이 종결된 후에 당업자에게 공지된 방법에 의해 제거할 수 있다. 예를 들면 BOC기는 산 첨가 분해에 의해, 트리틸기는 수소 첨가 분해에 의해, TBDMS는 플루오라이드 이온으로 처리하여, 그리고 TCEC는 아연으로 처리하여 제거할 수 있다.

반응도(II)는 C-3에서 치환된 디히드로피론의 또다른 합성법을 예시한다,

반응도 II

아세토아세테이트(I)을 -20 ℃ 내지 10 ℃에서 THF, 에테르 또는 알코올과 같은 적당한 용매 중에서 수소화나트륨 또는 에톡시화나트륨과 같은 염기로 처리하고, 얻어진 음이온을 적합하게 치환된 알킬 또는 벤질 할라이드, 일반적으로는 브롬화물 또는 요오드화물로 칭시켜서 Y가 CH₂인 케토에스테르(V)를 얻는다. 별법으로, 클로로아세토아세테이트(IV)를 -10 ℃ 내지 +25 ℃에서 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에서, 바람직하게는 트리에틸아민, 피페리딘 또는 피리딘과 같은 적당한 염기 존재하에, 티올과 반응시켜서 Y가 S인 케토에스테르(V)를 얻는다[예: Z. Yoshida 등, Tetrahedron 26: 제2987면 (1970) 참조]. 필요한 티올은 상응하는 페놀로부터 뉴만(Newman)-쿼트(Kwart) 재배열을 통해 제조할 수 있거나[예: H. Kwart 및 H. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93: 제7250면 (1971), M. S, Newman 및 F. W. Hetzel, Org. Syn. Coll. 제VI권; 제824면 (1988), M. S. Newman 및 H. A. Karnes, J. Org. Chem. 31: 제3980면 (1966) 참조], 또는 니켈 촉매 존재하에 상응하는 요오드벤젠으로부터 티오우레아를 사용한 친핵 치환을 통해 제조할 수 있다[K. Takagi, Chem. Letters, 제1307면 (1985)]. 마찬가지로, -10 ℃ 내지 25 ℃에서 화합물(IV)를 벤젠, DMF 또는 THF와 HMPA의 혼합물과 같은 적당한 용매 중에서 알콕시드와 반응시켜서 Y가 O인 아세토아세테이트(V)을 제조한다[T. Sasaki 등, Tetrahedron 38: 제85면 (1982) 참조]. 이어서, 중간체(V)를 상기 반응도(I)에 개략적으로 기재된 일반 방법을 사용하여 디히드로피론(VI)을 얻는다.

3-위치에 아미노 치환기를 갖는 동족체는 하기 반응도(III)에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다.

반응도 III

에스테르(VII)를 -78 ℃ 내지 0 ℃에서 THF 또는 에테르와 같은 적당한 용매중에서 리튬 디이소프로필아미드와 같은 적당한 염기로 처리하고, 얻어진 음이온을 에스테르(VIII)와 같은 적합하게 치환된 아실화제와 반응시켜서 케토에스테르(IX)를 제조한다. 케토에스테르(IX)를 수산화나트륨 또는 알콕시화나트름과 같은 적당한 염기로 처리하는 등의 방법으로 환화시켜 목적하는 디히드로피론(X)을 얻는다.

화합물(III), (VI) 또는 (X)와 같은 4-히드록시-2H-피란-2-온은 어느 것이나 1개의 R₁ 또는 R₂ 치환기 중에 적합한 이탈기(예: 할로겐, 아세테이트, 토실레이트 등)를 갖도록 제조될 수 있다. 이러한 이탈기는 1급 또는 2급 아민에 의해 치환되어 R₁ 또는 R₂ 치환기를 추가로 치환시킬 수 있다. 이 치환은 -10 ℃ 내지 125 ℃에서 알코올, DMF 또는 DMSO 중에 수행한다. 마찬가지로, R₁ 또는 R₂가 카르복실산 관련 기를 함유하는 경우, 이 기 위의 화학은 R₁ 또는 R₂ 치환기를 추가로 장식할 것이다. 이 반응은 당업자에게 공지된 방법을 사용한 에스테르화 또는 아미드 생성 반응을 포함한다.

또한, 하기 화합물(XI)와 같은 4-히드록시-2(1H)-피리디논은 당업계에 공지되어 있고[예: M. J. Ashton 등, Heterocycles 28; (2) 제1015면 (1989) 참조], 상기 반응도(I)에서 화합물(II)를 (III)로 전환시키는데 사용되는 반응과 유사한 반응을 사용하여 5,6-디히드로피론에 유사한 소정의 프로테아제 억제제 및 항바이러스제로 전환될 수 있다.

치환된 1,3-시클로헥산디온은 본 명세서에서 참고로 인용하는 베르벨(Werbel)의 문헌 [J. Med. Chem. 35: 제3429-3447면 (1992)]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 1,3-시클로헥산디온은 화합물(II)를 (III)으로 전환시키는데 사용되는 반응과 유사한 반응을 사용하여 치환된 동족체로 전환될 수 있다.

테트라히드로(티오)피란-2,4-디온 유도체는 미합중국 특허 제4,842,638호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있고, 본 명세서에서는 이를 참고로 인용한다. 테트라히드로(티오)피란-2,4-디온은 화합물(II)를 (III)으로 전환시키는데 사용되는 반응과 유사한 반응을 사용하여 다수의 치환된 동족체로 전환될 수 있다.

3-위치에 티오 관기를 함유하는 유도체는 하기 반응도(IV)에 나타낸 바와 같이 제조될 수도 있다.

반응도 IV

디히드로피론(II)를 t-부탄올과 같은 적당한 용매 중에서 N-브로모숙신이미드와 같은 적당한 브롬화제로 1 내지 18시간 동안 처리한다. 얻어진 브로모 중간체(XII)를 0 ℃ 내지 +25 ℃에서 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에서, 일반적으로 피리딘 또는 피페리딘과 같은 적합한 염기 존재하에, 티올과 반응시켜서 목적하는 생성물(XIII)를 얻는다.

3-위치에 탄소 치환기를 갖는 유도체의 또다른 합성 방법을 하기 반응도(V)에 도시하였다.

반응도 V

디히드로피론(II)를 미합중국 특허 제4,842,638호 (1989)에 개략적으로 기재된 방법에 따라 적당한 산 염화물과 반응시키고 얻어진 생성물을 재배열시켜서 중간체(XV)를 얻는다. 화합물(XV)의 케토기를 촉매 존재하에 시아노붕수소산나트륨 또는 수소와 같은 적합한 환원제를 사용하여 메틸렌으로 환원시켜서 화합물(XVI)를 얻는다.

반응도(VI)에서는, R₁ 또는 R₂로서 곁사슬을 함유하는 착화합물 아미드를 갖는 특정한 4-히드록시-2H-피란-2-온[화합물(III) 또는 (VI) 등]의 임의의 제조 방법을 나타낸다.

반응도 VI

문헌의 조건하에 제조된 필수의 산(XVII)를 0 내지 75 ℃에서 DMF 및 디클로로메탄 중에 환화시켜서 락톤(XVIII)를 얻는다. 락톤을 75 내지 110 ℃에서 순수한 상태로 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 적합하게 치환된 아민을 사용하여 고리를 개방시켜서 케톤 아미드(XIX)를 얻는다. 이 아미드(XIX)를 반응도(I)에 기재된 바와 같이 2가 음이온으로 처리하여 R₁이 새로운 아미드를 갖는 사슬인 화합물(II)와 동일한 락톤(XX)를 얻는다.

본 발명의 화합물은 그의 토오토머 형태로 존재할 수 있는데, 즉 반응도(I)에 나타낸 바와 같이 에놀 및 케토 형태로 존재할 수 있다. 이 두 가지 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명의 바람직한 특징이다.

치환된 페닐프로피오페논은 테트라히드로푸란 중에서 촉매로서 BaSO₄ 상의 5 % Pd을 사용하여 상응하는 캘콘을 수소 첨가시켜 제조하였다.

캘콘은 쾰러(Kohler) 및 차드웰(Chadwell)의 문헌 [Org. Synth. Coll. 제I권, 제78면, 1941]에 따라 제조하였다.

4.2 5,6-디히드로피론 유도체의 제조 방법

일반 방법 1

메틸 아세토아세테이트를 0 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 중의 헥산 세척된 수소화나트륨의 슬러리에 적가하고, 반응물을 0 ℃에서 (15분 내지 1 시간 동안) 교반시켰다. 이어서, 0 ℃에서 n-부틸리튬을 첨가하고, 반응물을 0 ℃에서 (15 분 내지 1 시간 동안) 교반시켰다. 테트라히드로푸란 중의 알데히드 또는 케톤을 2가 음이온에 첨가하고, 반응물을 0 ℃에서 (15 분 내지 24 시간 동안) 교반시키고 (15 분 내지 24 시간 동안) 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 15 분 내지 하룻밤 교반시켰다. 디에틸에테르로 추출한 후, 0 ℃에서 산(2 내지 6N HCl)을 사용하여 수성층을 pH 1 내지 2로 산성화시키고, 수성층을 에틸아세테이트 또는 CH₂Cl₂로 추출하였다. 산 용액의 유기 추출물을 합하고 MgSO₄로 건조시키고 농축시켰다.

실시예 A

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 (±)

메틸 아세토아세테이트 13.67 g, NaH 60 % 유분산액 8.5 g, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 73.6 ml, 벤즈알데히드 10 g 및 테트라히드로푸란 300 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 -78 ℃에서 15 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 농축시킨 후 고체를 여과하였다(융점 145∼146 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.8-3.05 (m, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 5.7 (dd, 1H), 7.3-7.5 (m, 5H).

실시예 B

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-메틸프로필)-6-페닐-2H-피란-2-온 (±)

메틸 아세토아세테이트 12 g, NaH 60 % 유분산액 4.3 g, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 64.5 ml, 이소-발레로페논 10 g 및 테트라히드로푸란 300 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 페논을 첨가한 후 반응물을 -78 ℃에서 15 분간, 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 조 반응물을 용출제로서 6/40 내지 40/60의 헥산/에틸아세테이트를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하였다. 고체를 디에틸에테르로 연화 처리하였다(융점 123.5∼125 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.81 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 7.25-7.45 (m, 5H).

실시예 C

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2H-피란-2-온 (±)

메틸 아세토아세테이트 5 ml, NaH 60 % 유분산액 2.0 g, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 25 ml, 4-메톡시벤즈알데히드 7.0 ml 및 테트라히드로푸란 150 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 15분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다, 조 반응물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다[융점 159∼162 ℃ (분해)].

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.91 (dd, 2H), 3.57 (dd, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.66 (dd, 1H), 6.93-6.97 (m, 2H), 7.30-7.34 (m, 2H).

실시예 D

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(메틸티오)페닐]-2H-피란-2-온 (±)

메틸 아세토아세테이트 10 ml, NaH 60 % 유분산액 4.0 g, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 60 ml, 4-메틸티오벤즈알데히드 18.8 ml 및 테트라히드로푸란 200 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 15 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 조 반응물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 139∼141 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.51 (s, 3H), 2.92 (dd, 2H), 3.58 (dd, 2H), 5.68 (dd, 1H), 7.27-7.31 (m, 4H).

실시예 E

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸페닐)-2H-피란-2-온 (±)

메틸 아세토아세테이트 10 ml, NaH 60 % 유분산액 3.7 g, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 58 ml, p-톨루알데히드 10.9 ml 및 테트라히드로푸란 250 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 15 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 조 반응물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 138∼139 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.39 (s, 3H), 2.93 (dd, 2H), 3.58 (dd, 2H), 5.69 (dd, 1H), 7.23-7.31 (m, 4H).

실시예 F

6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 (±)

메틸 아세토아세테이트 5.0 ml, NaH 60 % 유분산액 2.0 g, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 31.5 ml, 4-(1,1-디메틸에틸)벤즈알데히드 9.0 g 및 테트라히드로푸란 100 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 15 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 조 반응물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 164∼165 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.33 (s, 9H), 2.94 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 5.69 (dd, 1H), 7.31-7.47 (m, 4H).

실시예 G

6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 (±)

메틸 아세토아세테이트 10 ml, NaH 60 % 유분산액 3.9 g, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 58 ml, 4-클로로벤즈알데히드 13.5 g 및 테트라히드로푸란 250 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 15 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 조 반응물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 149∼150 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.83 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.60 (dd, 2H), 5.67 (dd, 1H), 7.33-7.44(m, 4H).

실시예 H

6-(3-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 (±)

메틸 아세토아세테이트 5.0 ml, NaH 60 % 유분산액 2.0 g, 헥산 중의 2.0 M n-부틸리튬 25 ml, 3-클로로벤즈알데히드 6.5 ml 및 테트라히드로푸란 150 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 15 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 조 반응물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 122∼124 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.83 (dd, 1H), 2.96 (dd, 1H), 3.60 (dd, 2H), 5.68 (dd, 1H), 7.25-7.42 (m, 4H),

실시예 I

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-2H-피란-2-온 (±)

메틸 아세토아세테이트 5.0 ml, NaH 60 % 유분산액 2.0 g, 헥산 중의 2.0 M n-부틸리튬 25 ml, 4-벤질옥시벤즈알데히드 12.0 g 및 테트라히드로푸란 150 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 15 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 조 반응물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 165∼166 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.91 (dd, 2H), 3.56 (dd, 2H), 5.09 (s, 2H), 5.65 (dd, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 7H).

실시예 J

6-[1,1'-비페닐]-4-일-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 (±)

에틸 아세토아세테이트 13.0 g, 오일 중의 NaH 50 % 분산액 5.3 g, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 60 ml, 4-비페닐카르복스알데히드 16.3 g 및 테트라히드로푸란 300 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 15 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 조 반응물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 150∼l52 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.97 (dd, 2H), 3.60 (dd, 2H), 5.77 (dd, 1H), 7.27-7.68 (m, 9H).

실시예 K

6-[[(1,1'-비페닐]-4-일옥시]메틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 (±)

메틸 아세토아세테이트 4.76 g, 오일 중의 NaH 50 % 분산액 1.97 g, 헥산 중의 2.1 M n-부틸리튬 19.5 ml, [[1,1'-비페닐]-4-일옥시]-아세트알데히드 8.7 g 및 테트라히드로푸란 200 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 60 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 조 반응물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 152∼154 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.83 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.61 (dd, 2H), 4.23 (dd, 1H), 4.38 (dd, 1H), 5.03-5.07 (m, 1H), 6.94-6,98 (m, 2H), 7.30-7.57 (m, 7H).

실시예 L

6-[1,1'-비페닐]-4-일-6-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 (±)

에틸 아세토아세테이트 13 g, NaH 60 % 유분산액 5.3 g, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 60 ml, 1-[1,1'-비페닐]-4-일-1-펜타논 21 g 및 테트라히드로푸란 300 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 -78 ℃에서 15 분간, 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 초대한 반응 혼합물로부터 얻은 고체를 CH₂Cl₂로 세척하고, 에틸아세테이트로 2회 세척하였다(융점 165∼170 ℃).

¹H NMR (d₆-DMSO) δ 0.7-1.9 (m. 7H), 2.0 (m, 2H), 3.0 (s, 2H), 4.9 (s, 1H), 7.3-7.8 (m, 9H), 11.3 (s, 1H).

실시예 M

4-[2,3-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]-벤조니트릴 (±)

메틸 아세토아세테이트 5.0 ml, NaH 60 % 유분산액 2.0 g, 헥산 중의 2.0 M n-부틸리튬 25 ml, 4-시아노벤즈알데히드 7.6 g 및 테트라히드로푸란 150 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 10 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 149∼152 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.80 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.65 (dd, 2H), 5.75 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.75 (d, 2H).

실시예 N

6-(4-트리플루오로메틸페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 (+/-)

메틸 아세토아세테이트 10 ml, NaH 60 % 유분산액 3.7 g, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 58 ml, 4-트리플루오로메틸벤즈알데히드 11.5 g 및 테트라히드로푸란 250 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 10 분간, 실온에서 30 분간 교반시켰다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 155∼156 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.83 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 3.58 (dd, 2H), 5.76 (dd, 1H), 7.50-7.76 (m, 4H).

실시예 O

6-(3,5-디클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 (+/-)

메틸 아세토아세테이트 2.5 ml, NaH 60 % 유분산액 1.0 g, 헥산 중의 2.0 M n-부틸리튬 12.5 ml, 3,5-디클로로벤즈알데히드 5.1 g 및 테트라히드로푸란 75 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 10 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 135∼137 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.78 (dd, 1H), 2.97 (dd, 1H), 3.63 (dd, 2H), 5.64 (dd, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H).

실시예 P

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(펜타플루오로페닐)-2H-피란-2-온 (+/-)

메틸 아세토아세테이트 2.5 ml, NaH 60 % 유분산액 1.0 g, 헥산 중의 2.0 M n-부틸리튬 12.5 ml, 펜타플루오로벤즈알데히드 3.4 ml 및 테트라히드로푸란 75 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 10 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 176∼178 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.89 (dd, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.70 (dd, 2H), 6.02 (dd, 1H).

실시예 Q

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸페닐)-2H-피란-2-온 (+/-)

메틸 아세토아세테이트 2.0 ml, NaH 60 % 유분산액 0.8 g, 헥산 중의 2.0 M n-부틸리튬 10 ml, 3-메틸벤즈알데히드 2.6 ml 및 테트라히드로푸란 100 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 10 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 137∼138 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.38 (s, 3H), 2.88 (dd, 1H), 2.95 (dd, 1H), 3.57 (dd, 2H), 5.68 (dd, 1H), 7.16-7.33 (m, 4H).

실시예 R

6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 (+/-)

메틸 아세토아세테이트 2.5 ml, NaH 60 % 유분산액 1.0 g, 헥산 중의 2.0 M n-부틸리튬 12.5 ml, 2-클로로벤즈알데히드 3.3 ml 및 테트라히드로푸란 75 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 알데히드를 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 10 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 124∼125 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.63 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.68 (dd, 2H), 6.07 (dd, 1H), 7.3-7.65 (m, 4H).

실시예 S

6-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

메틸 아세토아세테이트 2.7 ml, NaH 60 % 유분산액 1.1 g, 헥산 중의 2.0 M n-부틸리튬 12.5 ml, 발레로페논 5.1 ml 및 테트라히드로푸란 125 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 케톤을 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 10 분간 교반시킨 후 하룻밤 실온으로 승온시켰다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 124∼126 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.85 (t, 3H), 1.28 (m, 4H), 1.97 (m, 2H), 2.90 (dd, 2H), 3.30 (dd, 2H), 7.28-7.42 (m, 5H).

실시예 T

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-프로필-2H-피란-2-온 (+/-)

메틸 아세토아세테이트 5 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 5.5 밀리몰, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 5.5 밀리몰, 부티로페논 5.5 밀리몰 및 테트라히드로푸란 14 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 케톤을 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 90 분간 교반시켰다. 반응물을 NH₄Cl 포화 용액에 붓고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고 농축시키고 잔류물을 용출제로서 헥산/에틸아세테이트 80/20을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하였다. 알돌 생성물을 실온에서 3.5 시간 동안 0.1 N NaOH 100 ml 중에서 교반하였다. 반응물을 일반 방법(1)과 같은 방법으로 워크 업하고 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 131.5∼132 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.88 (t, 3H), 1.1-1.4 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).

실시예 U

5,6-디히드로-6-펜틸-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

메틸 아세토아세테이트 10 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 11 밀리몰, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 10.5 밀리몰, 헥사노페논 10 밀리몰 및 테트라히드로푸란 28 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켰을 때 침전되어 나온 고체를 에테르로 연화 처리하고 여과시켰다(융점 123∼124 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.83 (t, 3H), 1.1-1.4 (m, 6H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H).

실시예 V

5,6-디히드로-6-(3-메틴부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

메틸 아세토아세테이트 25 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 27.5 밀리몰, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 26.25 밀리몰, 이소헥사노페논 25 밀리몰 및 테트라히드로푸란 70 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켰을 때 침전되어 나온 고체를 에테르로 연화 처리하고 여과시켰다 (융점 134∼136 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.83 (dd, 6H), 1.1-1.3 (m, 2H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.90 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H).

실시예 W

5,6-디히드로-6,6-디페닐-2H-피란-2-온

메틸 아세토아세테이트 20 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 22 밀리몰, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 21 밀리몰, 벤조페논 20 밀리몰 및 테트라히드로푸란 70 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켰을 때 침전되어 나온 고체를 에테르로 연화 처리하고 여과시켰다(융점 170.5∼173 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.18 (s, 2H), 3.4 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 10H).

실시예 X

5,6-디히드로-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

메틸 아세토아세테이트 25 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 27.5 밀리몰, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 26.25 밀리몰, 3-페닐프로피오페논 25 밀리몰 및 테트라히드로푸란 70 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켰을 때 침전되어 나온 고체를 에테르로 연화 처리하고 여과시켰다(융점 130∼130.55 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.2-2.4 (m, 2H), 2.4-2.6 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 7.0-7.5 (m, 15H).

실시예 Y

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2(1H)-피리디논 (±)

메틸 6-페닐-2,4-디옥소피페리딘-3-카르복실레이트[Ashton 등, Heterocycles 28: (2) 제1015면 (1989)에 기재된 방법에 따라 제조]를 아세토니트릴 중에 환류시켜 탈카르복실화시킴으로써 표제 화합물을 제조하였다[Toda 등, J. Antibiotics 23: (2) 173 (1980)]. 용매를 제거하여 고체를 얻었다(융점 166∼169 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.77 (dd, 1H), 2.90 (dd, 1H), 3.38 (s, 2H), 4.80 (dd, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.32-7.46 (m, 5H).

실시예 Z

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페녹시메틸-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

메틸 아세토아세테이트 0.85 ml, NaH 60 % 유분산액 350 mg, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 5 ml, 2-페녹시-1-페닐 에탄온 2.0 g 및 테트라히드로푸란 60 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 케톤을 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 15 분간 교반시킨 후 실온으로 승온시키고 1 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 133∼135 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.03 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 4.18 (dd, 2H), 4.90 (s, 1H), 6.92-6.95 (m, 3H), 7.24-7.49 (m, 7H), 11.56 (s, 1H).

실시예 A1

6-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

메틸 아세토아세테이트 0.22 ml, NaH 60 % 유분산액 90 mg, 헥산 중의 2.1 M n-부틸리튬 1 ml, 3-(3,4-메틸렌디옥시페닐)프로피오페논 500 mg 및 테트라히드로푸란 15 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 케톤을 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 15 분간 교반시킨 후 실온으로 승온시키고 2 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 112∼114 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.20-2.28 (m, 2H), 2.37-2.44 (m, 1H), 2.61-2.69 (m, 1H), 2.95 (dd, 2H), 3.32 (dd, 2H), 5.90 (s, 2H), 6.52-6.70 (m, 3H), 7.33-7.44 (m, 5H).

실시예 B1

6-[2-(3,4-디클로로페닐)-에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

메틸 아세토아세테이트 1.7 ml, NaH 60 % 유분산액 630 mg, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 9.85 ml, 3-(3,4-디클로로페닐)프로피오페논 4.0 g 및 테트라히드로푸란 150 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

케톤을 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 15 분간 교반시킨 후 실온으로 승온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다 (융점 145∼147 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.18-2.35 (m, 2H), 2.39-2.50 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.96 (dd, 2H), 3.36 (dd, 2H), 6.90-7.50 (m, 8H).

실시예 C1

6-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

메틸 아세토아세테이트 3.1 ml, NaH 60 % 유분산액 1.2 g, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 18 ml, 3-(4-플루오로페닐)프로피오페논 6.0 g 및 테트라히드로푸란 200 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 케톤을 첨가한 후 반응물을 0 ℃에서 15 분간 교반시킨 후 실온으로 승온시키고 4 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 얻었다(융점 155∼157 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.23-2.29 (m, 2H), 2.42-2.52 (m, 1H), 2.67-2.78 (m, 1H), 2.97 (dd, 2H), 3.35 (dd, 2H), 7.34-7.47 (m, 5H), 6.91-7.07 (m, 4H).

실시예 D1

5,6-디히드로-6-헥실-4-히드록시-6페닐-2H-피란-2-온 (±)

메틸 아세토아세테이트 25 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 27.5 밀리몰, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 26.25 밀리몰, 헵타노페논 25 밀리몰 및 테트라히드로푸란 70 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 농축시켰을 때 침전되어 나온 고체를 에테르로 연화 처리하고 여과시켰다(융점 119∼120.5 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.84 (t, 3H), 1.1-1.4 (m, 8H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2.89 (d, 1H), 2.93 (d, 1H), 3.24 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H).

실시예 E1

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸펜틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (±)

메틸 아세토아세테이트 14.2 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 15.6 밀리몰, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 14.9 밀리몰, 이소헵타노페논 14.2 밀리몰 및 테트라히드로푸란 50 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이소헵타노페논은 보겔(Vogel)의 문헌 [Practical Organic Chemistry, 1978, 제770-775면]에 기재된 방법에 따라 적합한 산 염화물을 벤젠 중에서 AlCl₃과 반응시켜서 제조하였다. 반응물을 농축시켰을 때 침전되어 나온 고체를 에틸아세테이트로부터 재결정시켰다(융점 124∼125 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.80 (d,d, 6H), 1.1-1.2 (m, 2H), 1.15-1.40 (m, 2H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.9-2.0 (m. 2H), 2.88 (d, 1H), 2.9 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H).

실시예 F1

6-(시클로펜틸메틸)-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 (±)

메틸 아세토아세테이트 25 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 27.5 밀리몰, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 26.25 밀리몰, 2-시클로펜틸-1-페닐-에탄온 25 밀리몰 및 테트라히드로푸란 70 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 2-시클로펜틸-1-페닐-에탄온은 보겔의 문헌 [Practical Organic Chemistry, 1978, 제770-775면]에 기재된 방법에 따라 적합한 산 염화물을 벤젠 중에서 AlCl₃과 반응시켜서 제조하였다. 반응물을 농축시켰을 때 침전되어 나온 고체를 에틸아세테이트로부터 재결정시켰다(융점 158∼160 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.8-0.9 (m, 1H), 1.0-1.1 (m, 1H), 1.2-1.8 (m, 7H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.9 (ABq, 2H), 4.8 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 11.3 (s, 1H).

실시예 G1

3,4-디히드로-4'-히드록시-스티로[나프탈렌-1(2H),2'-[2H]피란]-6'(3'H)-온 (±)

메틸 아세토아세테이트 25 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 27.5 밀리몰, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 26.25 밀리몰, α-테트랄론 25 밀리몰 및 테트라히드로푸란 70 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에틸아세테이트/디에틸에테르로부터 재결정시켰다(융점 117∼119 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.7-1.9 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.7-3.0 (m, 2H), 2.95 (d, 1H), 3.1 (d, 1H), 3.5 (s, 2H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.4-7.5 (m, 1H).

실시예 H1

3-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)프로판산 (±)

메틸 아세토아세테이트 25 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 27.5 밀리몰, 테트라히드로푸란 50 ml 중 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 26.25 밀리몰 및 테트라히드로푸란 60 ml 중의 3-벤조일프로피온산 나트륨염 25 밀리몰을 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 3-벤조일프로피온산 나트륨염은 산(25 밀리몰)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 중에 헥산 세척된 NaH (26.25 밀리몰)과 30 분간 반응시켜서 제조하였다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH/CH₃CO₂H (90/10/0.2)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 점성을 띄는 검을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.1-2.6 (m, 4H), 2.9 (d, 1H), 3.0 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H).

실시예 I1

4-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)부티르산 (±)

메틸 아세토아세테이트 25 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 27.5 밀리몰, 테트라히드로푸란 50 ml 중 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 26.25 밀리몰 및 테트라히드로푸란 100 ml 중의 4-벤조일부티르산 나트륨염 25 밀리몰을 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 4-벤조일부티르산 나트륨염은 산 (25 밀리몰)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 중에 헥산 세척된 NaH (17.5 밀리몰)과 20 분간 반응시켜서 제조하였다. 조 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH/CH₃CO₂H (99/1/0.1∼97.5/2.5/0.1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 얻은 고체를 에틸아세테이트로부터 재결정시켰다(융점 134∼137 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.1-1.2 (m, 1H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.9 (ABq, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H).

실시예 J1

5--(3.6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)펜탄산 (±)

메틸 아세토아세테이트 25 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 27.5 밀리몰, 테트라히드로푸란 50 ml 중 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 26.25 밀리몰 및 테트라히드로푸란 100 ml 중의 5-벤조일펜탄산 나트륨염 25 밀리몰을 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 5-벤조일펜탄산 나트륨염은 산 (25 밀리몰)을 0 ℃에서 테트라히드로푸란 중에 헥산 세척된 NaH (27.5 밀리몰)과 25 분간 반응시켜서 제조하였다. 조 고체를 에틸아세테이트로부터 재결정시켰다(융점 136∼140 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.8-1.0 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.1 (t, 2H), 2.9 (ABq, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.2-7.4 (m, 5H), 11.4 (bs, 1H), 12.0 (bs, 1H).

실시예 K1

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-피리딘-4-일-2H-피란-2-온 (±)

에틸 아세토아세테이트 90 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 99 밀리몰, 1.6 M n-부릴리튬 헥산 용액 95 밀리몰, 4-벤조일피리딘 90 밀리몰 및 테트라히드로푸란 250 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 아세트산을 사용하여 산성화시키고 조 고체를 빙수로 세척하였다(융점 148∼150 ℃).

실시예 L1

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[(메틸페닐아미노)메틸]-6-페닐-2H-피란-2-온 (±)

N-메틸아닐린 (50 밀리몰), α-브로모아세토페논 (50 밀리몰) 및 트리에틸아민 (55 밀리몰)를 디에틸에테르 중에 실온에서 하룻밤 반응시켜서 2-((메틸페닐아미노)-1-페닐-에탄온을 제조하였다. 디에틸에테르를 증발시키고 p-디옥산으로 대체시키고 혼합물을 15 시간 동안 환류시켰다. 고체 트리에틸아민 염산염을 여과하였다. 여액을 농축시키고 고체를 에틸아세테이트로부터 재결정시켜서 목적 화합물을 고체로서 얻었다(융점 118∼120 ℃).

메틸 아세토아세테이트 6.7 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 7.3 밀리몰, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 7.0 밀리몰, 2-(메틸페닐아미노)-1-페닐에탄온 6.7 밀리몰 및 테트라히드로푸란 40 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 진한 HCl을 사용하여 pH 7로 산성화시킨 후 아세트산을 사용하여 pH 3으로 하였다. 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH (99/1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 고체를 얻었다(융점 152∼153 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.9 (d, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.1 (d, 1H), 3.2 (d, 1H), 3.3 (d, 1H), 3.7 (ABq, 2H), 6.7-6.8 (m, 3H), 7.2-7.3 (m, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H).

실시예 M1

N-벤질-4-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)-N-메틸부티르아미드 (±)

N-메틸벤질아민 (10.5 밀리몰) 및 6-페닐-3,4-디히드로-피란-2-온 (10.5 밀리몰)을 톨루엔 중에서 1 시간 동안 환류시켜서 5-옥소-5-페닐펜탄산 벤질-메틸 아미드를 제조하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 이것을 에틸아세테이트 100 ml 및 1N HCl 100 ml 중에 부었다. 유기 추출물을 1N NaOH 100 ml 및 물 100 ml로 세척하고 MgSO₄로 건조시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (CH₂Cl₂/MeOH 98/2)하여 액체를 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.0-2.2 (m, 2H), 2.5 (t, 2H), 2.93/2.96 (s/s, 3H), 3.0-3.2 (m, 2H), 4.5/4.6 (s/s, 2H), 7.1-7.6 (m, 8H), 7.8-8.0 (m, 2H).

메틸 아세토아세테이트 5.6 밀리몰, NaH 60 % 유분산액 6.1 밀리몰, 1.6 M n-부틸리튬 헥산 용액 5.9 밀리몰, 5-옥소-5-페닐펜탄산 벤질-메틸 아미드 5.6 밀리몰 및 테트라히드로푸란 25 ml를 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 CH₂Cl₂/MeOH (98/2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 고체를 얻었다(융점 47∼51 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.1-1.3 (m, 1H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 2H), 2.75/2.81 (s/s 3H), 2.85-3.1 (m, 2H), 4.4/4.5 (s/s, 2H), 4.85/4.9 (s/s 1H), 7.1-7.4 (m, 10H), 11.36/11.38 (s/s, 1H).

일반 방법 2

무수 EtOH 중에서 동몰량의 알킬 할로겐화물 및 티오토실산칼륨을 반응시키고, DMF 중에서 24 시간 동안 환류시키고, 실온에서 12 내지 72 시간 동안 교반하여 티오토실레이트 시약을 제조하였다. 용매를 제거시키고 잔류물을 에틸아세테이트 중에 넣고 물로 세척하였다. 별법으로, 물을 첨가하고 수성층을 디에틸에테르 또는 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 MgSO₄로 건조시키고 진공 중에서 농축시켰다.

별법으로, 티오토실레이트 시약을 라나신게(M.G. Ranasinghe) 및 푸치스(P.L. Fuchs)의 문헌 [Syn. Comm. 18(3): 제227면 (1988)]에 기재된 바와 같이 제조하였다.

실시예 AA. 벤질-p-톨루엔티오술포네이트

에탄올 150 ml 중의 염화벤질 0.05 몰 및 티오토실산칼륨 0.05 밀리몰을 사용하여 일반 방법(2)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다, 잔류물을 헥산에 용해시키고 생성물의 결정을 넣어 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 10.8 g (77 %)를 얻었다(융점 52∼56.5 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.45 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 7.18-7.30 (m, 7H), 7.74 (d, 2H).

실시예 BB. 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트

브롬화페네틸 (0.088 밀리몰), 티오토실산칼륨 (0.088 몰) 및 무수 EtOH (250 ml)를 사용하여 일반 방법(2)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 정제되지 않고 사용되는 투명 액체를 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.47 (s, 3H), 2.92 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 7.1-7.4 (m, 7H), 7.84 (d, 2H).

실시예 CC. 3-페닐프로필-p-톨루엔티오술포네이트

1-브로모-3-페닐프로판 (0.044 밀리몰), 티오토실산칼륨 (0.044 밀리몰) 및 무수 EtOH (125 ml)를 사용하여 일반 방법(2)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 정제되지 않고 사용되는 오일을 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.95 (quint., 2H), 2.459 (s, 3H), 2.63 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 7.0-7.4 (m, 8H), 7.7 (d, 2H).

실시예 DD. 2-페녹시에틸-p-톨루엔티오술포네이트

2-페녹시에틸 브로마이드 (0.025 밀리몰), 티오토실산칼륨 (0.025 밀리몰) 및 DMF (100 ml)를 사용하여 일반 방법(2)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하여 고체를 얻었다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.45 (s, 3H), 3.34 (t, 2H), 4.14 (t, 2H), 6.80 (d, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.26 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.82 (d, 2H).

일반 방법 3

암실에서 무수 t-부탄올 중에 (일반 방법 1에서 제조된) 동물량의 6-치환된 5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온과 N-브로모숙신이미드 (1.0 당량)을 반응시켜서 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 중간체를 제조하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 클로로포름 및 물에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세척하고 건조시키고(MgSO₄) 농축시켰다.

실시예 AAA. 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온(실시예 W에서 제조) 4.0 밀리몰 및 NBS 4.0 밀리몰을 사용하여 일반 방법(3)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 고체로서 얻었다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.68 (s, 2H), 7.27-7.40 (m, 10H).

실시예 BBB. 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (실시예 X에서 제조) 2.0 밀리몰 및 NBS 2.0 밀리몰을 사용하여 일반 방법(3)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.16-2.58 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 7.04-7.60 (m, 10H).

실시예 CCC. 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (실시예 V에서 제조) 2.0 밀리몰 및 NBS 2.0 밀리몰을 사용하여 일반 방법(3)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.80 (m, 6H), 1.00 (m, 1H), 1.14 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 7.25-7,52 (m, 5H).

실시예 DDD. 5-[5-브로모-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산 (+/-)

5-[4-히드록시-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산(실시예 J1에서 제조) 1.4 밀리몰 및 NBS 1.4 밀리몰을 사용하여 일반 방법(3)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.94 (m, 1H), 1.22-1.40 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.13 (t, 2H), 3.28 (q, 2H), 7.16-7.52 (m, 5H).

일반 방법 4

5,6-디히드로-2H-피란-2-온, 무수 EtOH, p-톨루엔티오술포네이트 시약 및 EtN을 반응 용기에 첨가하여 목적 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 4 시간 내지 1 주간 환류 교반시켰다. 용매를 제거시키고 잔류물을 1N HCl 및 CH₂Cl₂또는 에틸아세테이트 사이에 분배시켰다. 층들을 분리시키고 수성층을 CH₂Cl₂ 또는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층들을 합하고 MgSO₄로 건조시켰다.

실시예 1

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온(±)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 2.1 밀리몰, 무수 EtOH 10 ml, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 2.3 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 ET₃N 2.3 밀리몰 용액을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 진공하에서 농축하여 고체를 얻고 이것을 분쇄하고 디에틸에테르 및 에틸아세테이트 중의 슬러리로 만들었다. 이 고체를 여과하고 모액을 농축시키고 용출제로 CH₂Cl₂/MeOH (99/1 내지 97/3)을 사용하여 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피하였다. 생성물을 합하여 목적 화합물 0.365 g (55 %)을 고체로서 수득하였다(융점 150∼151.5 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.65 (dd, 1H), 2.78 (dd, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 5.29 (dd, 1H), 7.2-7.4 (m, 11H).

실시예 2

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온(±)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 2.1 밀리몰, 무수 EtOH 6 ml, 무수 EtOH 6 ml 중의 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트 2.3 밀리몰 및 무수 EtOH 3 ml 중의 트리에틸아민 2.3 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응물을 실온에서 4 일간 교반하였다. 생성물을 용출제로 CH₂Cl₂/MeOH (99/1 내지 97/3)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피함으로써 정제하였다. 점성 페이스트를 분리하고 에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 98∼99 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.8-3.1 (m, 6H), 5.3 (dd, 1H), 7.1-7.7 (m, 11H).

실시예 3

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(3-페닐프로필)티오]-2H-피란-2-온(±)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 2.63 밀리몰, 무수 EtOH 7 ml, 무수 EtOH 6 ml 중의 3-페닐프로필-p-톨루엔티오술포네이트 2.76 밀리몰 용액 및 무수 EtOH 2 ml 중의 트리에틸아민 2.89 밀리몰 용액을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 2 일간 교반하였다. 생성물을 에틸아세테이트로부터 연화 처리하여 고체로서 수득하였다(융점 134∼135 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.8 (quint., 2H), 2.6-2.8 (m, 4H), 2.87 (dd, 1H), 3.01 (dd, 1H), 5.43 (dd, 1H), 7.1-7.5 (m, 10H), 7.81 (bs, 1H).

실시예 4

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페녹시에틸)티오]-2H-피란-2-온(±)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 0.54 밀리몰, 무수 EtOH 7 ml, 무수 EtOH 6 ml 중의 2-페녹시에틸-p-톨루엔티오술포내이트 0.57 밀리몰 용액 및 무수 EtOH 2 ml 중의 트리에틸아민 0.06 밀리몰 용액을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 2 일간 교반하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피하고 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 107∼108 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.80 (dd, 1H), 2.9-3.0 (m, 2H), 3.08 (dd, 1H), 4.07 (t, 2H), 5.47 (dd, 1H), 6.9-7.0 (m, 3H), 7.2-7 5 (m, 7H).

실시예 5

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온(±)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-메틸프로필)-6-페닐-2H-피란-2-온 0.61 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 3 ml 중의 벤질-p-톨루엔티오술포내이트 0.67 밀리몰 용액 및 무수 EtOH 2 ml 중의 트리에틸아민 0.67 밀리몰 용액을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 [CH₂Cl₂/MeOH (99.5/0.5)]하여 점성 오일을 추측하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.72 (d, 3H), 0.90 (d, 3H), 1.5-1.7 (m, 1H), 1.81 (dd, 1H), 1.91 (dd, 1H), 2.95 (ABq, 2H), 3.53 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H).

실시예 6

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온(±)

6-i-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-메틸프로필)-6-페닐-2H-피란-2-온 0.61 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 3 ml 중의 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트 0.67 밀리몰 용액 및 무수 EtOH 2 ml 중의 트리에틸아민 0.67 밀리몰 용액을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 [CH₂Cl₂/MeOH (99.5/0.5)]하여 점성 오일을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.75 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.5-1.7 (m, 1H), 1.87 (dd, 1H), 1.95 (dd, 1H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2,4-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 3.13 (ABq, 2H), 6.90-6.95 (m, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H).

실시예 7

5-(3-클로로페닐)-2-[(2-페닐에틸)티오-1,3-시클로헥산디온

5-(3-클로로페닐)-1,3-시클로헥산디온은 문헌 [J. Med. Chem. 1992, 35, 19, 제3429-3447면]에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

50 ml 반응 플라스크에 무수 EtOH 5 ml 중의 5-(3-클로로페닐)-1,3-시클로헥산디온 0.30 g (1.35 밀리몰) 용액, 무수 EtOH 3 ml 중의 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트 0.43 g (1.48 밀리몰) 용액 및 무수 EtOH 2 ml 중의 ET₃N 0.16 g (1.62 밀리몰) 용액을 가하였다. 반응액을 실온에서 27 시간 동안 교반하였다. EtOH을 진공하에 제거하고 잔류물을 200 ml의 디에틸에테르 및 100 ml의 1 N HCl에 용해시켰다. 수성층을 2×100 ml의 디에틸에테르로 추출하였다. 유기 추출액을 합치고 MgSO₄로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂/MeOH (99/1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다(융점 69∼73 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.5-3.1 (m, 8H), 3.3 (m, 1H), 7.1-7.4 (m, 9H), 7.9 (bs, 1H).

실시예 8

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온(+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2H-피란-2-온 300 mg, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 500 mg 및 무수 에탄올 10 ml 중의 트리에틸아민 1.0 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 점성 오일을 수득하고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 168∼170 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.60 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.89 (dd, 2H), 5.23 (dd, 1H), 6.89-7.33 (m, 10H).

실시예 9

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸티오페닐)-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온(+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸티오페닐)-2H-피란-2-온 480 mg, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 620 mg 및 무수 에탄올 10 ml 중의 트리에틸아민 0.34 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 3 일간 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일을 수득하고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 185∼188 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.49 (s, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 3.90 (dd, 2H), 5.25 (dd, 1H), 7.19-7.32 (m, 10H).

실시예 10

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸페닐)-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온(+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸페닐)-2H-피란-2-온 123 mg, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 170 mg 및 무수 EtOH 3 ml 중의 트리에틸아민 0.90 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 166∼167 ℃).

¹H NMR (CDCl³) δ 2.36 (s, 3H), 2.62 (dd, 1H), 2.77 (dd, 1H), 3.94 (dd, 2H), 5.25 (dd, 1H), 7.19-7.32 (m, 10H).

실시예 11

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[(4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온(+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-1,1-디메틸에틸)페닐]-2H-피란-2-온 445 mg, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 550 mg 및 무수 EtOH 10 ml 중의 트리에틸아민 0.3 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 3 일간 교반하였다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 140∼142 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.32 (s, 9H), 2.65 (dd, 1H), 2.79 (dd, 1H), 3.89 (dd, 2H), 5.27 (dd, 1H), 7.18-7.43 (m, 10H).

실시예 12

6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온(+/-)

6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 250 mg, 벤질-p-롤루엔티오술포네이트 315 mg 및 무수 에탄올 8 ml 중의 트리에틸아민 0.16 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일을 수득하였고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 167∼170 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.62 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 3.90 (dd, 2H), 5.21 (dd, 1H), 7.23-7.41 (m, 10H).

실시예 13

6-(3-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온(+/-)

6-(3-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 300 mg, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 450 mg 및 무수 에탄올 10 ml 중의 트리에틸아민 1.0 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일을 얻었고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 139∼142 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.64 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 3.89 (dd, 2H), 5.25 (dd, 1H), 7.18-7.41 (m, 10H),

실시예 14

5,6-디히드로-3-[(2-페닐에틸)티오]-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-2H-2-온(+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-2H-피란-2-온 109 mg, 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트 114 mg 및 무수 에탄올 3 ml 중의 트리에틸아민 0.06 ml을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일을 얻었고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 99∼101 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.78 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.92-3.11 (m, 4H), 5.07 (s, 2H), 5.30 (dd, 1H), 6.97-7.44 (m, 14H), 7.62 (s, 1H).

실시예 15

5.6-디히드로-6-(4-메톡시페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-2H-피란-2-온 300 mg, 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트 500 mg 및 무수 메탄올 10 ml 중의 트리에틸아민 1.0 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 112∼115 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.78 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.92-3.11 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 5.31 (dd, 1H), 6.91-7.35 (m, 10H).

실시예 16

5,6-디히드로-6-(4-메틸티오페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸티오페닐)-2H-피란-2-온 430 mg, 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트 585 mg 및 무수 에탄올 10 ml 중의 트리에틸아민 0.3 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 3 일간 교반하였다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 135∼137 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.48 (s, 3H), 2.77-3.10 (m, 6H), 5.32 (dd, 1H), 7.16-7.33 (m, 9H), 7.63 (s, 1H).

실시예 17

5,6-디히드로-6-(4-매틸페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸페닐)-2H-피란-2-온 500 mg, 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트 720 mg 및 무수 에탄올 12 ml 중의 트리에틸아민 0.4 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂C_l2/MeOH (100/0 내지 95/5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일을 얻었고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 112-113 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.36 (s, 3H), 2.79 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.91-3.10 (m, 4H), 5.33 (dd, 1H), 7.16-7.33 (m, 9H), 7.61 (s, 1H).

실시예 18

6-[1,1'-비페닐]-4-일-5,6-디히드로-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온(+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[1,1'-비페닐]-4-일-2H-피란-2-온 200 mg, 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트 300 mg 및 무수 에탄올 10 ml 중의 트리에틸아민 1.0 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일을 얻었고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 130∼133 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.84-2.89 (m, 2H), 2.96-3.12 (m, 4H), 5.42 (dd, 1H), 7.08-7.67 (m, 15H).

실시예 19

5,6-디히드로-6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-3-[(2-레닐에틸)티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-2H-피란-2-온 430 mg, 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트 560 mg 및 무수 에탄올 10 ml 중의 트리에틸아민 0.28 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 3일간 교반하였다. 조 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를수득하였다(융점 130∼131 ℃)

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.31 (s, 9H), 2.79-2.88 (m, 2H), 2.94-3.11 (m, 4H), 5.34 (dd, 1H), 7.16-7.43 (m, 9H), 7.61 (s, 1H).

실시예 20

6-(3-클로로페닐)-5,6-디히드로.-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

6-(3-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 300 mg, 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트 500 mg 및 무수 메탄올 10 ml 중의 트리에틸아민 1.0 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일을 얻었고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 99∼100 ℃)

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.78-2.91 (m, 2H), 2.97-3.13 (m, 4H), 5.32 (dd, 1H), 7.17-7.43 (m, 9H), 7 62 (s, 1H).

실시예 21

6-[[(1,1'-비페닐)-4-일옥시]메틸]-5,6-디히드로-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

6-[[(1,1'-비페닐)-4-일옥시]메틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온

150 mg, 2-페닐에틸-p-톨루앤티오술포네이트 185 mg 및 무수 에탄올 5 ml 중의 트리에틸아민 1.0 0 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)를 사용한 플래쉬 크로마토그레피에 의해 정제하여 점성 오일을 얻었고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 124∼126 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.77 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 2.95-3.10 (m, 4H), 4.19-4.28 (m, 2H), 4.71-4.76 (m, 1H), 6.96-7.56 (m, 14H), 7.65 (s, 1H).

실시예 22

6-[1,1'-비페닐]-4-일-6-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온(±)

6-[1,1'-비페닐]-4-일-6-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 (0.388 밀리몰), 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 3 ml 중의 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트 (0.407 밀리몰) 및 무수 EtOH 2 ml 중의 트리에틸아민 (0.426 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 [CH₂Cl₂/MeOH (99/1)]하여 고체를 얻고 이것을 에틸아세테이트/디에틸에테르로부터 재결정시켰다(융점 100∼104 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.86 (t, 3H), 1.15-1.5 (m, 4H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.2-2.5 (m, 2H), 2.5-2.8 (m, 2H), 3.2 (ABq, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.2 (m, 3H), 7.3-7.7 (m, 9H).

실시예 23

4-[2,3-디히드로-4-히드록시-6-옥소-5-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-일]벤조니트릴 (+/-)

4-[2,3-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]벤조니트릴 250 mg, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 386 mg 및 무수 에탄올 10 ml 중의 트리에틸아민 1.0 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일을 얻었고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 148-151 ℃).

¹H NMR (CDCl3) δ 2.66-2.75 (m, 2H), 3.91 (dd, 2H), 5.33 (dd, 1H), 7.20-7.72 (m, 10H).

실시예 24

6-(4-트리플루오로메틸페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

6-(4-트리플루오로메틸페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 211 mg, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 273 mg 및 무수 에탄올 10 ml 중의 트리에틸아민 1.0 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)를 사용한 플래쉬 크로마토그레피에 의해 정제하여 점성 오일을 얻었고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를수득하였다(융점 183∼186 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.65-2.77 (m, 2H), 3.92 (dd, 2H), 5.35 (dd, 1H), 7.19-7.68 (m, 10H).

실시예 25

6-(3,5-디클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

6-(3,5-디클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 250 mg, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 320 mg 및 무수 메탄올 10 ml 중의 트리에틸아린 1.0 ml을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일을 얻었고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 147-149 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.61-2.74 (m, 2H), 3.90 (dd, 2H), 5.21 (dd, 1H), 7.18-7.36 (m, 9H).

실시예 26

6-(펜타플루오로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

6-(펜타플루오로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 226 mg, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 269 mg 및 무수 에탄올 10 중의 트리에틸아민 1.0 ml을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)를 사용한 플래쉬 크로파토그래피에 의해 정제하여 점성 오일을 얻었고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 113∼115 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.50 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 3.90 (dd, 2H), 5.57 (dd, 1H), 7.19-7.365 (m, 6H).

실시예 27

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸페닐)-2H-피란-2-온 300 mg, 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트 515 mg 및 무수 에탄올 10 ml 중의 트리에틸아민 1.0 ml을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일을 얻었고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 81∼83 ℃)

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.38 (s, 3H), 2.78-3.10 (m, 6H), 5.35 (dd, 1H), 7.17-7.34 (m, 9H), 7.61 (s, 1H).

실시예 28

6-(2-클로로펴닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온(+/-)

6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 200 mg, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 300 mg 및 무수 메탄올 10 ml 중의 트리에틸아민 1.0 ml을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 이 용액을 실온에서 하룻밤 교만하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일을 얻었고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 89∼91 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.58 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 3.92 (dd, 2H), 5.64 (dd, 1H), 7.20-7.67 (m, 10H).

실시예 29

6-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온(+/-)

6-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 400 mg, 번질-p-톨루엔티오술포네이트 540 mg 및 무수 에탄올 10 ml 중의 트리에틸아민 1.0 ml을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.82 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 4H), 1.83-1.99 (m, 2H), 2.97 (dd, 2H), 3.63 (dd, 2H), 6.83-7.41 (m, 11H).

실시예 30

6-[1,1'-비페닐]-4-일-6-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

6-[1,1'-비페닐]-4-일-6-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 (0.388 밀리몰), 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 3 ml 중의 벤질-p-톨루엔티오술포네이트(0.407 밀리몰) 및 무수 EtOH 2 ml 중의 트리에틸아민 (0.426 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 [CH₂Cl₂/MeOH (99/1)]하여 고체를 수득하였다(융점 45∼52 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.85 (t, 3H), 1.15-1.7 (m, 5H), 1 9-2.1 (m, 2H), 3.0 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1N), 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-.7.7 (m, 12H).

실시예 31

5.6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-6-프로필-2H-피란-2-온 (±)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-프로필-2H-피란-2-온 1.08 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 10 ml 중의 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 1.29 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.51 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온애서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸아세테이트 (75/25)]하여 점성 오일을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.83 (t, 3H), 1.0-1.2 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H). 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 9H).

실시예 32

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-6-프로필-2H-피란-2-온 (±)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-프로필-2H-피란-2-온 1.08 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 10 ml 중의 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 1.29 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.51 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸아세테이트 (60/40)]하여 점성 오일을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.85 (t, 3H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1 5 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.1 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.5 (m, 9H).

실시예 33

5,6-디히디로-4-히드록시-6-펜틸-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온(±)

5,6-디히드로-6-펜틸-6-페닐-2H-피란-2-온 0.96 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 10 ml 중의 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 1.05 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.05 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을제조하였다. 반용액을실온에서 하룻밤교반하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸아세테이트 (75/25)]하여 점성 오일을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.81 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 6H), 1 8-2.0 (m, 2H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9(m, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H).

실시예 34

5,6-디히드로-4-히드록시-6-펜틸-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-파란-2-온(±)

5,6-디히드로-6-펜틸-6-페닐-2H-피란-2-온 0.96 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 10 ml 중의 2-페네틸-p-톨루엔티오술포네이트 1.05 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.05 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸아세테이트 (70/30)]하여 점성 오일을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) δ 0.82 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 6H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.13 (ABq, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7. 1-7.5 (m, 9H).

실시예 35

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온 (±)

5,6-디히드로-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 0.96 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 10 ml 중의 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 1.05 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.15 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸아세테이트 (80/20)]하여 점성 오일을 수득하였다.¹H NMR (CDCl₃) δ 0.80 (d,d, 6H), 0.9-1.1 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H).

실시예 36

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온 (±)

5,6-디히드로-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 0.96 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 10 ml 중의 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트 1.05 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.05 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸아세테이트 (80/20)]하여 점성 오일을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.80 (d,d, 6H), 1.0-1.15 (m, 1H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 2H), 2,2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.15 (ABq, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 9H).

실시예 37

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 0.94 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 10 ml 중의 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 1.13밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.31 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 [CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 98/2)]하여 고체를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.34 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-75 (m, 14H).

실시예 38

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 0.94 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 10 ml 중의 2-페틸에틸-p-톨루엔티오술포네이트 1.13 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.31 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 고상 생성물을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 153∼154.5 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.3 (t, 2H), 2.6 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.1-7.6 (m, 14H).

실시예 39

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온 (±)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 0.85 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 10 ml 중의 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 1.02 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.19 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 [헥산/에틸아세테이트 (80/20)]하여 점성 오일을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.1-2.4 (m, 3H), 2.7-2.8 (m, 1H), 3.0 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 14H).

실시예 40

5,6-디히드로-4-히드록시-6페닐-6-(2-페닐에틸)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 0.85 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 10 ml 중의 2-페틸에틸-p-톨루엔티오술포네이트 1.02 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.19 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 고상 생성물을 에테르로 연화 처리하여 고체를 수작하였다(융점 56∼58 ℃). ¹H NMR (CDCl₃) δ 2.2-2.5 (m, 5H), 2.6-2.8 (m, 3H), 3.2 (ABq, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 14H).

실시예 41

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2(1H)-피리디논 (±)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2(1H)-피리디논 105 mg, 2-페닐에틸-p-톨루엔티오술포네이트 175 mg 및 무수 에탄올 5 ml 중의 트리에틸아민 0.1 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 97/3)를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일을 얻었고 이것을 디에틸에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 111∼113 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2,80-3.03 (m, 6H), 4.70 (t, 1H), 5.75 (s, 1H). 7.16-7.40 (m, 11H).

실시예 42

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페녹시메틸-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페녹시메틸-6-페닐-2H-피란-2-온 200 mg, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 210 mg 및 무수 에탄올 5 ml 중의 트리에틸아민 0.125 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득하였다(융점 161∼163 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 3.10 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 6.84-7.52 (m, 16H).

실시예 43

6-[2-벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

6-[2-벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 165 mg, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 1500 mg 및 무수 메탄올 5 ml 중의 트리에틸아민 0.075 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득하였다(융점 45∼50 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.08-2.30 (m, 3H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.98 (dd, 2H), 3.53 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.50-6.86 (m, 5H), 7.06-7.26 (m, 4H), 7.33-744 (m, 5H).

실시예 44

6-[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

6-[2-(3,4-디클로로페닐)에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 365 mg, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 310 mg 및 무수 메탄올 5 ml 중의 트리에틸아민 0.15 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득하였다(융점 43∼50 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.07-2.16 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 2H), 2.71-2.77 (m, 1H), 2.99 (dd, 2H), 3.54 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 6.84-6.91 (m, 3H), 7.1O-7.45 (m, 11H),

실시예 45

6-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

6-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 312 mg, 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 310 mg 및 무수 메탄올 5 ml 중의 트리에틸아민 0.15 ml를 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 95/5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체를 수득하였다(융점 86∼90 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.08-2.35 (m, 3H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2,99 (dd, 2H), 3.54 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 6.85-7.44 (m, 15H).

실시예 46

5,6-디히드로-6-헥실-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온(+/-)

5,6-디히드로-6-헥실-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온(±) 0.91 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 5 ml 중의 밴질-p-톨루엔티오술포네이트 1.1 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.27 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (95.5/0.5)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 점성검을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.81 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 8H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H).

실시예 47

5,6-디히드로-6-헥실-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온(1)

5,6-디히드로-6-헥실-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온(±) 0.91 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 5 ml 중의 페네틸-p-톨루엔티오술포네이트 1.09 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.27 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (99.75/0.25 내지 99.1/1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 점성 검을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.84 (t, 3H), 1.0-1.4 (m, 8H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.13 (ABq, 2H), 6.9 (dd, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H).

실시예 48

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸펜틸)-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온 (±)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸펜틸)-6-페닐-2H-피란-2-온(±) 1 밀리몰, 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 5 ml 중의 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 1.2 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 NaHCO₃ 4 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 1.5 시간 동안 50 ℃로 가열한 후 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 99/1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 점성 검을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.78 (d, 6H), 1.0-1.5 (m, 5H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H).

실시예 49

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸펜틸)-6페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온 (±)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸펜틸)-6-페닐-2H-피란-2-온(±) 1 밀리몰,무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 5 ml 중의 페네틸-p-톨루엔티오술포네이트 1.2 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.4 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 용출제로서 헥산/에틸아세테이트 (80/20)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 점성 검을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.79 (d, 6H), 1.0-1.5 (m, 5H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2,2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.14 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H).

실시예 50

6-시클로펜틸메틸-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온 (±)

1 밀리몰의 6-시클로펜틸메틸-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온(±), 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 5 ml 중의 1.2 밀리몰의 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 및 무수 EtOH 5 ml 중의 4 밀리몰의 NaHCO₃을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응액율 120 ℃에서 15분간 가열하였다. 생성물을 용출제로서 헥산/에틸아세테이트 (75/25) 및 CH₂Cl₂/MeOH (99.5/0.5)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 점성 검을 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 0.8-1.0 (m, 1H), 1.0-1.2 (m, 1H), 1.3-1.6 (m, 5H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.97 (dd, 1H), 2.07 (dd, 1H), 2.97 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.4 (m, 9H).

실시예 51

6-시클로펜틸메틸-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온 (±)

1 밀리몰의 6-시클로펜틸메틸-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온(±), 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 5 ml 중의 12 밀리몰의 페네틸-p-톨루엔티오술포네이트 및 무수 EtOH 5 ml 중의 1.4 밀리몰의 트리에틸아민을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 2 일간 교반하였다. 생성물을 용출제로서 헥산/에틸아세테이트 (75/25 내지 60/40)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 점성 검을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.8-1.0 (m, 1H), 1.0-1.1 (m, 1H), 1.2-1.8 (m, 7H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.3 (t, 2H), 2,5-2.6 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 6.95 (d, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H).

실시예 52

3,4-디히드로-4'-히드록시-5'-[(페닐메틸)티오]-스피로[나프탈렌-1(2H),2'-[2H]피란]-6'(3'H)-온 (±)

1.1 밀리몰의 3,4-디히드로-4'-히드록시-스피로[나프탈렌-1(2H),2'-[2H]피란]-6'(3'H)-온(±), 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 5 ml 중의 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 1.3 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.5 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 하룻밤 가열하였다. 생성물을 용출제로서 헥산/에틸아세테이트 (90/10 내지 60/40)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하고 에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 143∼145 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.5-1.8 (m, 2H), 1.8-2.1 (m, 2H), 2.6(d, 1H), 2.7-2.9 (m, 2H), 3.0 (dd, 1H), 3.9 (ABq, 2H), 7.0-7.2 (m, 1H), 7.2-7.4 (m, 7H), 7.4-7.5 (m, 1H).

실시예 53

3,4-디히드로-4'-히드록시-5'-[(2-페닐에틸)티오]-스피로[나프탈렌-1(2H),2'-[2H]피란-6'(3'H)-온 (±)

1.1 밀리몰의 3,4-디히드로-4'-히드록시-스피로[나프탈렌-1(2H),2'-[2H]피란]-6'(3'H)-은(±), 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 5 ml 중의 페네틸-p-톨루엔티오술포네이트 1.3 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 1.5 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (100/0 내지 98/2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 고체를 얻고 이것을 CH₂Cl₂/디에틸에테르로부터 재결정하여 고체를 수득하였다(융점 125∼126.5 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.6-1.9 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 1H), 2.1-2,3 (m, 2H), 2.7-3.3 (m, 8H), 7.1-7.4 (m, 7H), 7.5-7.7 (m, 2H).

실시예 54

3-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일)프로판산 (±)

0.95 밀리몰의 3-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)프로판산(±), 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 5 ml 중의 페네틸-p-톨루엔티오술포네이트 1.1 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 2.3 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 2시간 동안 환류시켰다. 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH/MeCO₂H (95/5/0.05)을 사용하여 플래쉬크로마토그래피하여 고체를 얻고 이것을 에틸아세테이트로부터 재결정하였다(융점 150.5∼152 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.1-2.9 (m, 8H), 3.15 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H).

실시예 55

4-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일)부티르산 (±)

1.8 밀리몰의 4-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)부티르산(±), 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 5 ml 중의 페네틸-p-톨루엔티오술포네이트 2.1 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 4.3 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 3시간 동안 환류시켰다. 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH/MeCO₂H (95/5/0.05)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 무정형 고체를 수득하였다.

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.4-1.6 (m, 1H), 1.6-1.8 (m, 1H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.2-2.4 (m, 3H), 2.4-2,5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.15 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.5 (m, 8H).

실시예 56

5-(3,6-더히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일)펜탄산 (±)

1.8 밀리몰의 5-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)펜탄산(±), 무수 EtOH 10 ml, 무수 EtOH 10 ml 중의 페네틸-p-톨루엔티오술포네이트 2.2 밀리몰 및 무수 EtOH 10 ml 중의 트리에틸아민 4.3 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 3시간 동안 환류시켰다. 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH/MeCO₂H (99/1/0.05)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다(융점 113∼119.5 ℃).

¹H NMR (CDCl3) δ 0.8-1.1 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.1 (t, 2H), 2,2 (t, 2H), 2.5-2.8 (m, 2H), 3.2 (ABq, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.4 (m, 8H), 11.5 (hs, 1H), 11.9 (bs, 1H).

실시예 57

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-6-피리딘-4-일-2H-피란-2-온 (±)

0.47 밀리몰의 5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-피리딘-4-일-2H-피란-2-온 (±), 무수 EtOH 5 ml 중의 페네틸-p-톨루엔티오술포네이트 0.56 밀리몰, NaHCO₃ 2밀리몰 및 추수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 0.65 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 고체 생성물을 에틸아세테이트로 연화 처리하였다(융점 203∼205 ℃), ¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.1 (t, 2H), 2.5 (t, 2H), 3.7 (ABS, 2H), 6.9 (d, 2H), 7.1-7.6 (m, 10H), 8.6 (d, 2H).

실시예 58

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[(메틸페닐아미노)메틸]-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온 (±)

0.55 밀리몰의 5,6-디히드로-4-히드록시-6-[(메틸페닐아미노)메틸]-6-페닐-2H-피란-2-온(±), 무수 EtOH 5 ml 중의 페네틸-p-톨루엔티오술포네이트 0.61 밀리몰, NaHCO₃ 2.2 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 0.61 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응액을 실온에서 하룻밤, 이어서 50 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 고상 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (99/1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다(융점 48∼57 ℃),

¹H NMR (CDCl₃) δ 2.2-2.3 (m, 1H), 2.3-2.5 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.15 (d, 1H), 3.35 (d, 1H), 3.7 (ABq, 2H), 6.7-6.9 (m, 3H), 7.1-7.6 (m, 12H).

실시예 59

4-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-일) 부티라미드 (±)

50 ml 반응 플라스크에 4-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)프로판산(±) 0.75 밀리몰, 4-메틸모르폴린 1.5 밀리몰 및 CH2Cl₂ 7.5 ml를 가하였다. 반용액을 0 ℃까지 냉각시키고 CH₂Cl₂ 3.5 ml 중의 메틸클로로포르메이트 1.5 밀리몰을 가하였다. 암모니아를 용기 중에서 10 내지 15분간 버블링시키고 반용액을 0 ℃에서 30분간, 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트 및 1 N HCl에 붓고 수성층을 에틸아세테이트로 2회 추출하고 MgSO₄로 건조시킨 후 농축시켰다. 조 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂/MeON/MeCO₂H(98/2/0.05)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 4-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)부티라미드(±)를 고체로서 수득하였다(융점 51∼54 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δS 1.0-1.2 (m, 1H), 1.3-1.6 (m, 1H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.9 (ABq, 2H), 4.8 (s, 1H), 6.6 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H), 11.4 (bs, 1H).

0.42 밀리몰의 4-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)부티라미드 (±), 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 5 ml 중의 밴질-p-톨루엔티오술포네이트 0.58 밀리몰, NaHCO₃ 1.67 밀리몰 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 0.42 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반응액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (90/10)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적 화합물을 고체로서 수득하였다(융점 47.5∼53 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.0-1.3 (m, 1H), 1.3-1.6 (m, 1H), 1.7-2.1 (m, 4H), 3.1 (s, 2H), 3.5 (ABq, 2H), 6.7 (s, 1H), 7.0-7.5 (m, 11H), 11.4 (s, 1H).

실시예 60

5-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일)펜탄산아미드 (±)

50 ml 반응 플라스크에 1.2 밀리몰의 5-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)펜탄산(±), 2.4 밀리몰의 4-메틸모르폴린 및 CH₂Cl₂ 10 ml를 가하였다. 반용액을 0 ℃까지 냉각시키고 CH₂Cl₂ 3 ml 중의 메틸클로로포르메이트 2.4 밀리몰을 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 암모니아를 용기 중에서 10 내지 15 분간 버블링시키고 반응물을 0 ℃에서 30 분간 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트 및 1 N HCl에 붓고 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고 MgSO₄로 건조시킨 후 농축하였다. 조 고체를 CH₂Cl₂로 연화 처리하여 5-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)팬탄산아미드(土)를 고체로서 수득하였다(융점 173∼174 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.8-1.0 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.9 (ABq, 2H), 4.8 ts, 1H), 6.6 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 7.2-7.5 (m, 5H), 11.4 (s, 1H).

0.60 밀리몰의 5-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)펜탄산아미드 (±), 무수 EtOH 5 ml, 0.85 밀리몰의 페네틸-p-톨루엔티오술포네이트, 2.4 밀리몰의 NaHCO₃ 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 0.60 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (90/10)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피한 후 에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(100∼105 ℃에서 연화되고 120 ℃에서 완전히 용융됨).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.9-1.1 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 4H), 2.2 (t, 2H), 2.5-2.6 (m, 2H), 3.2 (s, 2H), 6.6 (s, 1H), 6-9 (d, 2H), 7.1-7.6 (m, 9H), 11.5 (bs, 1H).

실시예 61

N-벤질-4-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-일)부티라미드 (±)

50 ml 반응 플라스크에 0.75 밀리몰의 4-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)프로판산(±), 1.5 밀리몰의 4-메틸모르폴린 및 CH₂Cl₂ 7.5 ml를 가하였다. 반용액을 0 ℃까지 냉각시키고 CH₂Cl₂ 3.5 ml 중의 메틸클로로포르메이트 1.5 밀리몰을 가하였다. 반응액을 0 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. CH₂Cl₂ (5 ml) 중의 벤질아민 (1.6 밀리몰)을 가하고 반용액을 0 ℃에서 30 분간, 이어서 실온에서 1.5 시간 동안 교반시켰다. 반용액을 에틸아세테이트 및 1 N HCl에 붓고 수성층을 에틸아세테이트로 2회 추출하고 MgSO₄로 건조시킨 후 농축하였다. 조 반응 혼합물을 CH₂Cl₂/MeOH (99/1)를 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하였다.

얻어진 카르바메이트 (200 mg)를 p-디옥산 (4 ml) 중의 0.1 N HCl (20 ml)로 실온에서 1 시간 동안 처리함으로써 가수 분해하여 N-벤질-4-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)부티라미드 (+/-)를 수득하였다.

0.33 밀리몰의 N-벤질-4-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)부티라미드(±), 무수 EtOH 5 ml, 무수 EtOH 5 ml 중의 0.47 밀리몰의 벤질-p-톨루엔티오술포네이트, 1.33 밀리몰의 NaHCO₃ 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 0.33 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (95/5)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적 화합물을 고체로서 수득하였다 (융점 48∼52 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.1-1.3 (m, 1H), 1.4-1.6 (m, 1H), 1.8-1.9 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 3.1 (s, 2H), 3.6 (ABq, 2H), 4.2 (d, 2H), 7.0 (m, 2H), 7.1-7.5 (m, 13H), 8,3 (t, 1H), 11.4 (bs, 1H).

실시예 62

5-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일)펜탄산 벤질아미드 (±)

50 ml 반응 플라스크에 0.83 밀리몰의 5-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)펜탄산(±), 1.65 밀리몰의 4-메틸모르폴린 및 CH₂Cl₂ 10 ml를 가하였다. 반용액을 0 ℃까지 냉각시키고 CH₂Cl₂ 5 ml 중의 메틸클로로포르메이트 1.65 밀리몰을 가하였다. 반용액을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. CH₂Cl₂ (5 ml) 중의 벤질아민 (1.7 밀리몰)을 가하고 반용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반용액을 에틸아세테이트 및 1 N HCl에 붓고 수성층을 에틸아세테이트로 2회 추출하고 MgSO₄로 건조시킨 후 농축하였다. 조 반응 혼합물은 정제하지 않고 후속 반응에 사용하였다.

얻어진 카르바메이트 (200 mg)를 p-디옥산 (4 ml) 중의 0.1 N HCl (20 ml)로 실온에서 8 시간 동안 처리함으로써 가수 분해하여 5-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)-펜탄산 벤질아미드(±)를 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.8-1.0 (m, 1H), 1.1-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.9 (ABq, 2H), 4.2 (ABq, 2H), 4.85 (s, 1H), 7.1-7.5 (m, 10H), 8.2 (bt, 1H), 11.4 (s, 1H).

0.58 밀리몰의 N-벤질-5-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)펜탄산아미드(±), 무수 EtOH 5 ml, 0.82 밀리몰의 벤질-p-톨루엔티오술포네이트, 2.34 밀리몰의 NaHCO₃ 및 무수 EtOH 5 ml 중의 0.82 밀리품의 트리에틸아민을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (99/1)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 목적 화합물을 고체로서 수득하였다(융점 47∼49 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.0-1.2 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 2H), 2.9 (ABq, 2H), 3.5 (d, 1H), 3.7 (d, 1H), 4,4 (m, 2H), 5.7 (bt, 1H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 13H),

실시예 63

N-벤질-4-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-일)-N-메틸부티라미드 (±)

0.66 밀리몰의 N-벤질-4-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)-N-메틸부티라미드(±), 무수 EtOH 5 ml 중의 벤질-p-톨루엔티오술포네이트 0.92 밀리몰, 2.63 밀리몰의 NaHCO₃ 및 무수 EtOH 5 ml 중의 트리에틸아민 0.92 밀리몰을 사용하여 일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 반용액을 50 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 고상 생성물을 용출제로서 CH₂Cl₂/MeOH (99/1 내지 98/2)을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피하여 고체를 수득하였다(융점 47∼49 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.5-1.8 (m, 2H), 1.9-2.1 (m, 2H), 2.3 (ABq, 2H), 2.84/2.91 (s/s 3H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.5 (dd, 1H), 3.7 (ad, 1H), 4.46/4.55 (s/s, 2H), 6.8-6.9 (m, 2H), 7.0-7.5 (m, 13H).

일반 방법 5

5 ℃에서 5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (1.0 당량), 트리에틸아민 (1.05 당량) 및 THF의 용액에 적절한 산 염화물을 첨가하여 목적 화합물을 제조하였다. 현탁액을 실온에서 하룻밤 교반한 후 에틸아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기상을 빙냉 1 N HCl 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 용해시키고 촉매량의 DMAP로 처리하고 80 내지 85 ℃에서 4 내지 8 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고 물로 희석시켰다. 유기상을 빙냉 1 N HCl 및 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산;에틸아세테이트 (5:1)로 용출시키면서 크로마토그래피하여 3-아실화 중간체를 수득하였다. 이 물질을 빙초산에 용해시키고 시아노붕수소산나트륨 (2 당량)으로 처리하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합액을 물로 희석시키고 진한 HCl로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 염수로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다.

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.31 (m, 4H), 3.37 (m, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.자-7.17 (m, 3H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.35 (m, 8H).

실시예 64

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-3-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온

2.0 밀리몰의 5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온, 2.1 밀리몰의 페닐아세틸 클로라이드, 2.1 밀리몰의 트리에틸아민, THF 10 ml, 이어서 톨루엔 10 ml 및 촉매량의 DMAP을 사용하여 일반 방법(5)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 1.5 밀리몰의 중간체 3-아실 화합물을 수득하였다. 이 아실 유도체를 시아노붕수소산나트륨 3 밀리몰을 사용하여 환원시켰다. 생성물을 에테르로 연화 처리하였다(융점 158∼159 ℃)

별법으로, 표제 화합물을 하기 방법에 의해 제조할 수 있다. 무수 THF 5 ml 중의 수소화나트륨 0.25 g (6.2 밀리몰)의 현탁액을 질소하에 0 ℃로 냉각하고 THF 2 ml 중의 에틸 2-(2-페닐에틸)아세토아세테이트 1.40 g (6.0 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 용액을 0 ℃에서 10분간 교반하고 1.4 M n-부틸리튬 4.3 ml로 처리하고 15분간 추가로 교반하였다. THF 3 ml 중의 벤조페논 0.55 g (3.0밀리몰)의 용액을 한번에 모두 가한 후, 반응 혼합액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다.

물 75 ml를 가하고 혼합액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용액을 에테르로 세척하였다. 수성충을 6 N HCl로 pH 2로 산성화시킨 후 에틸아세테이트로 추출하고 추출액을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에테르;헥산 1;1 용액으로 연화 처리하고 고체를 여과하고 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.

실시예 65

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-3-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

2.0 밀리몰의 5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온,

2.1 밀리몰의 페닐아세틸 클로라이드, 2.1 밀리몰의 트리에틸아민, THF 10 ml, 이 어서 톨루엔 10 ml 및 촉매량의 DMAP을 사용하여 일반 방법(5)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 1.0 밀리몰의 중간체 아실 화합물을 수득하였다. 이 중간체를 시아노붕수소산나트륨을 사용하여 환원시켰다. 생성물을 고체로서 수득하였다(융점 125∼126℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.76 (m, 7H), 1.12 (m, 1H), 1.38 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 2.27-2.46 (m, 4H), 2.97 (s, 2H), 6.98-7.38 (m, 10H).

실시예 66

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-3-(3-페닐프로필)-2H-피란-2-온

2.5 밀리몰의 5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온, 2.7 밀리몰의 페닐아세틸 클로라이드, 2.8 밀리몰의 트리에틸아민, THF 20 ml, 이어서 톨루엔 20 ml 및 촉매량의 DMAP을 사용하여 일반 방법(5)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 1.0 밀리몰의 중간체 3-아실 화합물을 수득하였다. 이 중간체를 시아노붕수소산나트륨을 사용하여 환원시켰다. 생성물을 에테르로 연화 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 61∼63℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.35 (m, 2H), 2.05 (t, 2H), 2.14 (t, 2H), 3.42 (bs, 2H), 6.92 (m, 2H), 7 17-7 40 (m, 13H).

실시예 67

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3,6-비스(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

3.0 밀리몰의 5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온, 3.2 밀리몰의 히드로시나모일 클로라이드, 3.2 밀리몰의 트리에틸아민, THF 30 ml, 이어서 톨루엔 30 ml 및 촉매량의 DMAP을 사용하여 일반 방법(5)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 크로마토그래피하여 1.5 밀리몰의 중간체 3-아실 화합물을 수득하였다. 이 아실 유도체를 시아노붕수소산나트륨을 사용하여 환원시켰다. 생성물을 에테르:헥산 (1;5)로 연화 처리하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 68∼70℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.20 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.42-2.59 (m, 4H plus DMSO), 3.06 (q, 2H), 7.00 (dd, 2H), 7.07-7.43 (m, 13H).

일반 방법 6

3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-2H-피란-2-온 (1.0 밀리몰, 일반 방법 3에서 제조), 필요한 티올(1.05 밀리몰) 및 디클로로메탄 (20 ml)의 냉각(얼음조) 용액에 피페리딘(1.05 당략)을 첨가하여 목적 화합물을 제조하였다. 혼합물을 실온에서 8내지 48시간 동안 교반하였다. 물을 가하고 유기상을 분리하고 MgSO₄로 건조시키고 농축시켰다.

실시예 68

4-히드록시-3-(2-이소프로필페닐티오)-5,6-디히드로-6,6-디괴닐-2H-피란-2-온

1.0 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온(실시예 AAA에서 제조), 1.에 밀리몰의 2-이소프로필벤젠티올 및 디클로로메탄 20 ml 중의 피페리딘 1.05 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에테르로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 216∼217 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.17 (d, J=6,8Hz, 6H), 3.20 (m, 1H), 3.77 (bs, 2H), 5.64 (d, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.32-7.48 (m, 10H).

실시예 69

5,6-디히드로-4-히드록시-6.6-디페닐-3-페닐티오-2H-피란-2-온

0.96 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (실시예 AAA에서 제조), 1.0 밀리몰의 벤젠티율 및 디클로로메탄 20 ml 중의 피페리딘 1.0 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 에테르;헥산 (1;1)로 연화 처리하여 고체를 수득하였다(융점 78∼80 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.37 (bs, 2H), 6.35 (m, 2H), 6.93 (m, 3H), 7,29-7.49 (m, 10H).

실시예 70

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(3-메틸페닐티오)-6,6-디괴닐-2H-피란-2-온

1.3 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란닉-온 (실시예 AAA에서 제조), 1.4 밀리몰의 3-메틸벤젠티올 및 디클로로메탄 25 ml 중의 피페리딘 1.4 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 헥산;에테르 (1;1)로 연화 처리하여 고체를 수득하고 이것을 2N NaOH에 용해시키고 에테르로 세척하고, pH 2로 산성화시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출액을 물로 세척하고 MgSO₄로 건조시키고 농축하여 고체를 수득하였다(융점 58∼60 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.07 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 6.또 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.25-7.47 (m, 10H).

실시예 71

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-3-페닐티오-2H-피란-2-온 (+/-)

1.50 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (실시예 BBB에서 제조), 1.60 밀리몰의 벤젠티올 및 디클로로메탄 25 ml 중의 피페리딘 1.60 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 헥산;에테르 (1;1)로 연화 처리하여 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 58∼60 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.22-2.39 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 6.48 (m, 2H), 6.98 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.46 (m, 5H).

실시예 72

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(2-이소프로필페닐티오)-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

1.50 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (실시예 DDD에서 제조), 1.60 밀리몰의 이소프로필 벤젠티올 및 디클로로메탄 30 ml 중의 피페리딘 1.60 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 헥산:에테르 (1:1)로 연화 처리하여 고체를 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제화합물을 수득하였다(융점 66∼67 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.16 (t, 6H), 2.12-2.35 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.42 (q, 2H), 5.88 (d, 1H), 6.56 (t 1H), 6.94 (t, 1H), 7.13 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (m, 5H).

실시예 73

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(3-메틸페닐티오)-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

2.0 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (실시예 DDD에서 제조), 2.2 밀리몰의 3-메틸벤젠티올 및 디클로로메탄 30 ml 중의 피페리딘 2.2 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 68∼70 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.06 (s, 3H), 2.IS-2.36 (m, 3H), 2.60 (m, 1H), 3.38 (2H + H₂O), 6.26 (d, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.83 (t, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.45 (m, 5H).

실시예 74

5-[3,6-디히드로-4-히드록시-5-(2-이소프로필페닐티오)-6-옥소-2-페닐-3H-피란-2-일]펜탄산 (+/-)

1.1 밀리몰의 5-[5-브로모-3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일]펜탄산 (실시예 DDD에서 제조), 1.3 밀리몰의 2-이소프로필벤젠티올 및 디클로로메탄 20 ml 중의 피페리딘 1.3 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름;메탄올;아세트산 9; 1;0.5으로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 145∼146 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.07-1.19 (t plus m, 7H), 1.25 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 2.15 (t, 2H), 3.19 (m, 1H), 3.41 (2H + H₂O), 5.81 (d, 1H), 6.54 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.29-7.44 (m, 5H).

실시예 75

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-3-(2-이소프로필-페닐티오)-2H-피란-2-온 (+/-)

2.0 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (실시예 CCC에서 제조), 2.2 밀리몰의 2-이소프로필벤젠티올 및 디클로로메탄 30 ml 중의 피페리딘 2.2 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 64∼66 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.80 (m, 6H), 0.95 (m, 1H), 1.17 (t, 7H), 1.42 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.45 (2H . lhO), 5.84 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.40 (m, 5H).

실시예 76

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-3-페닐티오-2H-피란-2-온 (+/-)

1.5 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (실시예 CCC에서 제조), 1.6 밀리몰의 벤젠티올 및 디클로로메탄 20 ml중의 피페리딘 1 6 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 154∼155 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.80 (m, 6H), 0.97 (m, 1H), 1.16 (m, 2H), 1.42 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 3.40 (2H + H₂O), 6.45 (m, 2H), 6.93 (m, 3H), 7.37 (m, 5H).

실시예 77

매틸-2-[[5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-2-옥소-6-페닐-2H-피란-3-일]티오]벤조에이트

1.9 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (실시예 CCC에서 제조), 2.2 밀리몰의 메틸 티오살리실레이트 및 디클로로메탄 30 ml 중의 피페리딘 2.1 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 115∼116 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.80 (m, 6H), 1 0 (m, 1H), 1.17 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 3.4 (2H + H₂O), 3.81 (s, 3H), 6.02 (bd, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.05 (t, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.80 (dd, 1H).

실시예 78

2-[[5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-2-옥소-6-페닐-2H-피란-3-일]티오]벤조산 (+/-)

1 N 수산화나트륨 15 ml 중의 실시예 77에서 제조한 화합물 0.3 밀리몰 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 에테르로 세척하고 6 N 염산으로 pH 2.0으로 산성화하였다. 용액을 에틸아세테이트로 추출하고 추출액을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시킨 후 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다(융점 99∼101 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0,80 (m, 6H), 0.95 (m, 1H), 1.15 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.91 (m, 2H), 3.4 (2H + H₂O), 6.05 (d, 1H) 6.85 (bt, 1H), 7.03 (t, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.79 (dd, 1H).

실시예 79

5,6-디히드로-3-(2-sec-부틸페닐티오)-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

1.6 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온(실시예 AAA에서 제조), 1.7 밀리몰의 2-sec-부틸벤젠티올 및 디클로로메탄 25 ml 증의 피페리딘 1.7 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 161∼162 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.81 (t, 3H), 1.15 (d, 3H), 1 43-1.64 (m, 2H), 2.98 (m, 1H), 3.77 (s, 2H), 5.65 (dd, 1H), 6.47 (t, 1H), 6.92 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.34-7 48 (m, 10H), 12.4 (bs, 1H).

실시예 80

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(2-메톡시페닐티오)-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

1.5 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (실시예 AAA에서 제조), 1.6 밀리몰의 2-메톡시벤젠티올 및 디클로로메탄 25 ml 중의 피페리딘 1.6 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 170∼172 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.76 (bs, 5H), 5.44 (dd, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 7.34-7.50 (m, 10H).

실시예 81

5,6-디히드로-3-(2-sec-부틸페닐티오)-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

2.0 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (실시예 BBB에서 제조), 2.1 밀리몰의 2-sec-부틸벤젠티올 및 디클로로메탄 25 ml 중의 피페리딘 2.1 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 67∼68 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 0.82 (q, 3H), 1.09 (t, 3H), 1.46-1.61 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 3.47 (q, 2H), 5.90 (t, 1H), 6.56 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 7.에-7.18 (m, 4H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (m, 5H).

실시예 82

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(4-메틸-2-이소프로필페닐티오)-6,6-디페닐-2H-피란-2-온

2.0 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (실시예 AAA에서 제조), 2.1 밀리몰의 4-메틸-2-이소프로필벤젠티올 및 디클로로메탄 30 ml 중의 피페리딘 2.1 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 185∼186 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.17 (d, J=10Hz, 6H), 2.15 (s, 3H), 3.17 (m, 1H), 3.76 (bs, 2H), 5.56 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.32-7.47 (m, 10H).

실시예 83

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(3-메톡시페닐티오)-6,6-디페닐-2H-피란-2-온

1.8 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온(실시예 AAA에서 제조), 2.0 밀리몰의 3-메톡시벤젠티올 및 디클로로메탄 25 ml 중의 피페리딘 2.0 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 61∼62 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 3.63 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 5.64 (M, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.54 (d, 1H), 6.74 (t, 1H), 7.32-7.47 (m, 10H).

실시예 84

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(5-메틸-2-이소프로필페닐티오)-6,6-디페닐-2H-피란-2-온

2.0 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (실시예 AAA에서 제조), 2.1 밀리몰의 5-메틸-2-이소프로필벤젠티올 및 디클로로메탄 30 ml 중의 피페리딘 2.1 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 183∼184 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.15 (d, 6H), 1.85 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 3.80 (bs, 2H), 5.88 (bs, 1H), 6.77 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 7.32-7.47 (m, 10H).

실시예 85

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(5-메틸-2-이소프로필페닐티오)-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

2.0 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (실시예 BBB에서 제조), 2.1 밀리몰의 4-메틸-2-이소프로필벤젠티올 및 디클로로메탄 30 ml 중의 피페리딘 2.1 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실라카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제화합물을 수득하였다(융점 66∼67 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.16 (m, 6H), 1.87 (s, 3H), 2.26 (m, 3H), 2.57 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.43 (q, 2H), 6.01 (bs, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.03-7.27 (m, 6H), 7.37-7.47 (m, 5H).

실시예 86

5,6-디히드로-3-(4-클로로-2-이소프로필페닐티오)-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온

2.0 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (실시예 BBB에서 제조), 2.1 밀리몰의 4-클로로-2-이소프로필벤젠티올 및 디클로로메탄 30 ml 중의 피페리딘 2.1 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실라카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 95∼96 ℃).

¹H NMR (DMSO-d6) δ : 1.16 (d, 6H), 3.23 (m, 1H), 3.37 (bs, 2H), 5.60 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.32-7.48 (m, 10H).

실시예 87

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(4-메틸-2-이소프로필페닐티오)-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

2.0 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (실시예 BBB에서 제조), 2.1 밀리몰의 5-메틸-2-이소프로필벤젠티올 및 디클로로메탄 30 ml 중의 피페리딘 2.1 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실라카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제화합물을 수득하였다(융점 66∼67 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 1.15 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 2.19-2.36 (m, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.44 (q, 2H), 5.82 (d, 1H), 6.40 (dd, 1H) 6.95 (d, 1H), 7.10-7.18 (m, 3H), 7.25 (m, 2H) 7.44 (m, 5H).

실시예 88

메틸-2-[[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-6-(2-페닐에틸)-6-페닐-2H-피란-2-온-3-일]티오]벤조에이트 (+/-)

1.9 밀리몰의 3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (실시예 BBB에서 제조), 2.2 밀리몰의 메틸티오살리실레이트 및 디클로로메탄 30 ml 중의 피페리딘 2.1 밀리몰로부터 일반 방법(6)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 먼저 클로로포름으로, 이어서 클로로포름 중의 5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 수득하였다(융점 91∼92 ℃).

¹H NMR (DMSO-d₆) δ 2.25 (m, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 3.44 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.06 (bd, 1H), 6.90 (t, 1H), 7.05-7.52 (m, 11H), 7,81 (dd, 1H).

일반 방법 7

5,6-디히드로피로-2H-피란-2-온, 무수 에탄올, p-톨루엔티오술포네이트 시약 (일반 방법 2에서 제조), 중탄산나트륨 및 Et₃N을 반응 용기에 첨가하여 목적 화합물을 제조하였다. 이어서, 혼합물을 40 ℃에서 4 내지 48 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합액을 H₂O로 희석시키고 진한 염산으로 산성화하고, 생성물을 디에틸에테르, CH₂Cl₂ 또는 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합치고 Na₂SO₄로 건조시켰다.

실시예 89

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-3-[(2-트리플루오로메틸페닐) 메틸티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.850 밀리몰), (2-트리플루오로메틸)벤질-p-톨루엔티오술포네이트 (0.350g, 1.02 밀리몰), Et₃N (0.280 ml, 2.00 밀리몰), NaHCO₃ (0.68밀리몰, 0.50 g) 및 무수 에탄올 (3.0 ml)을 사용하여 일반 방법(1)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 디에틸에테르(100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO_2, 100 % Ch₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중 2% 메탄올)하여 고체를 수득하였다(융점 59∼62 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.603-7.581 (m, 1H), 7.432-7.026, 13H), 3.780 (d, 1H, J=1Hz), 3.69 (d, 1H, J=1Hz), 3.310 (d, 1H, J=17.5 Hz), 3.220 (d, 1H, J=17.5 Hz), 2.5677-2.505 (m, 1H), 2.253 -2.157 (m, 3H).

실시예 90

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[12,5-디메틸페닐)메틸티오]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.850 밀리몰), 2,5-디메틸벤질-p-톨루엔티오술포네이트 (0.312g, 1.02 밀리몰), Et₃N (0.230 ml, 1.60 밀리몰), NaHCO₃ (0.071 g, 0.85 밀리몰) 및 무수 에탄올 (3.0 ml)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물 을 40 ℃에서 16시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중 2% 메탄올)하여 얻은 고체를 진공하에 건조시켰다 (0.116 g, 융점 54∼56 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.498 (bs, 1H), 7.405-7.380 (m, 4H), 7.327-7.285 (m, 1H), 7.258-7.221 (m, 2H), 7.168-7.128 (m, 1H), 7.090 (d, 2H, J=7.5Hz), 6.970 (d, 1H, J=8Hz), 6.890 (d, 1H, J=8Hz), 6.821 (s, 1H), 3.600 (d, 1H, J=11Hz), 3.505 (d, 1H, J=11Hz), 3.250 (d, 1H, J=17Hz), 3.176 (d, 1H, J=17), 2.619-2.564 (m, 1H), 2.235-2.168 (m, 9H).

실시예 91

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(나프탈렌-1-일메틸티오)-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.20g, 0.68 밀리몰), (1-나프탈렌-1-일메틸)-p-톨루엔티오술포네이트 (0.27g, 0.82 밀리몰), Et₃N (0.18 ml, 1.3 밀리몰), NaHCO₃ (0.68 밀리몰) 및 무수 에탄올 (3.0 ml)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂)하여 고체를 수득하였다(0.158 g, 융점 132∼134 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.533 (bs, 1H), 8.177 (d, 1H, J=8Hz), 7.886 (dd, 1H, J=2Hz, J=7Hz), 7.761 (d, 1H, J=8Hz), 7.501-7.05 (m, 14H), 4.120 (d, 1H, J=12Hz), 3.995 (d, 1H, J=12Hz), 3.274 (d, 1H, J=18Hz), 3.194 (d, 1H, J=18Hz), 2.636-2.581 (m, 1H), 2.288-2.169 (m, 3H).

실시예 92

3-(비페닐-2-일메틸티오)-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.85 밀리몰), (비펜-2-일메틸)-p-톨루엔티오술포네이트 (0,360g, 1.02 밀리몰), Et₃N (0.14ml, 1.0밀리몰), NaHCO₃ (0.85밀리몰) 및 무수 에탄올 (5.0 ml)을 사용하여일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40℃에서16 시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂중의 2% 메탄올)하여 고체를 수득하였다(0.317 g, 융점 58∼60 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.569 (bs, 1H), 7.429-7.066 (m, 19H), 3.528 (d, 1H, J=12Hz), 3.477 (d, 1H, J=12Hz), 3.280 (dd, 1H, J=17Hz), 3.183 (d, 1H, J=17Hz), 2.607-2.502 (m, 1H), 2.246-2.144 (m, 3H).

실시예 93

3-(2-클로로페닐메틸티오)-5,6-디히드로-4-히드록시-6-퀘닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.85밀리몰), (2-클로로벤질)-p-톨루엔티오술포네이트 (0.250g, 1.02 밀리몰), Et₃N (0.14 ml, 1.0 밀리몰) 및 무수 에탄올 (5.0 ml)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 회석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 2% 메탄올)하여 고체를 수득하였다(0.317 g, 융점 53∼55 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.551 (bs, 1H), 7.435-7.005 (m, 13H), 6.800 (dd, 1H, J=1.5Hz, J=7.5Hz), 3.750 (d, 1H, J=13Hz), 3.620 (d, 1H, J=13Hz), 3.251 (d, 1H, J=17Hz), 3.171 (d, 1H, J=17Hz), 2.595-2.542 (m, 1H), 2.233-2.125 (m, 3H).

실시예 94

3-(2-클로로페닐메틸티오)-5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(3-메틸부틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.85 밀리몰), (2-클로로벤질)-p-톨루엔티오술포네이트 (0,360g, 1.24 밀리몰), Et₃N (0.17ml, 1.24 밀리몰), 무수 에탄올 (5.0 ml) 및 NaHCO₃ (0.5 g)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂중의 2% 메탄올)하여 점성 오일 (0.36 g)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.388-7.267 (m, 6H), 7.181 (td 1H, J=1.5Hz, J=7.5Hz), 7.052 (1t, 1H, J=7.5Hz), 6.800 (dd, 1H, J=1.5Hz, J=7.5Hz), 7.052 (t, 1H, J=7.5hz), 6.800 (dd, 1H, J=1.5Hz, J=7.5Hz), 3.718 (d, 1H, J=1.3Hz), 3.596 (d, 1H, J=1.3Hz), 3.112 (s, 2H), 1.922-1.797 (m, 2H), 1.402-1.320 (m, 1H), 1.156-1.065 (m, 1H) 0.844-0.739 (m, 7H)

실시예 95

3-(비펜-2-일메틸티오)-5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(3-메틸부틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.96 밀리몰), (2-메틸비페닐)-p-톨루엔티오술포네이트 (0.250g, 0.96 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.24 밀리몰), 무수 에탄올 (3.0 ml) 및 NaHCO₃ (0.5 g)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 2% 메탄올)하여 고체를 수득하였다(0.33 g, 융점 49∼51 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.425-7.153 (m, 13H), 7.74 (dd, 1H, J=1Hz, J=7Hz), 3.480 (dd, 2H, J=12Hz, J=17Hz), 3,149 (dd, 2H, J=17Hz, J=22Hz), 1 921-1.821 (m, 2H), 1.402-1.336 (m, 1H), 1.161-1.071 (m, 1H), 0.847-0.707 (m, 7H).

실시예 96

5,6-디히드로-3-(2,5-디메틸페닐메틸티오)-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.96밀리몰), (2,5-디메틸벤질)-p-톨루엔티오술포네이트 (0.380g, 1.24 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.24 밀리몰), 무수 에탄올 (3.0 ml) 및 NaHCO₃ (0.5 ℃)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 2% 메탄올)하여 점성 오일 (0.286 g)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.433 (bs, 1H), 7.380-7.251 (m, 5H), 6.973 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.905 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.187 (s, 1H), 3.584 (d, 1H, J=11.5Hz), 3.481 (d, 1H, J=11.5Hz), 3.133 (s, 2H), 2.209 (s, 3H), 2.184 (s, 3H), 1.933-1.858 (m, 2H), 1.421-1.355 (m, 1H), 1.177-1.086 (m, 1H), 0.870-0.751 (m, 7H).

실시예 97

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(3-메톡시페닐메틸티오)-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (e.250g, 0.85밀리몰), (3-메톡시벤질)-p-톨루엔티오술포네이트 (0.340g, 1.11 밀리몰), Et₃N (0.25 ml, 1.81 밀리몰), 무수 에탄올 (3.0 ml) 및 NaHCO₃ (0.5 ℃)을 사용하여 일반방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔뮤물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 2% 메탄올)하여 점성 오일 (0.286 g)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 77.411-7.376 (m, 4H), 7.361-7.280 (m, 1H), 7.235 (t, 2H, J=7Hz), 7.146 (t, 1H, J=7Hz), 7.078-7.019 (m, 3H), 6.769 (d, 1H, J=2H), 6.762-6.698 (m, 1H), 6.555 (d, 1H, J=7Hz), 3.694 (s, 3H), 3.670 (d, 1H, J=13Hz), 3.585 (d, 1H, J=13Hz), 3.220 (d, 1H, J=17Hz), 3.158 (d, 1H, J=17), 2.590-2.525 (m, 1H), 2.219-2.141 (m, 3H).

실시예 98

3-(비페닐-2-일메틸티오)-5.6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온(+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-은 (0.250g, 0.94 밀리몰), (2-메틸비페닐)-p-톨루엔티오술포네이트 (0.389g, 1.1 밀리몰), Et₃N (0.26 ml, 1.9 밀리몰), 무수 에탄올 (5.0 ml) 및 NaHCO₃ (0.5 g)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 3제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 2% 메탄올)하여 점성 오일 (0.286g)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11,770 (bs, 1H), 7.434-7.148 (m, 18H), 6.969 (d, 1H, J=7Hz), 3.595 (s, 2H), 3.407 (s, 2H).

실시예 99

3-(3-클로로페닐에틸티오)-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.85 밀리몰), [(3-클로로펜-1-일)메틸]-p-톨루엔티오술포네이트 (0.340s, 1.11 밀리몰), Et₃N (0.25 ml, 1.81 밀리몰), 무수 에탄올 (3.0 ml) 및 NaHCO₃ (0.5 g)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40℃에서 16 시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 2% 메탄올)하여 점성 오일 (0.155 g)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.42O-7.060 (m, 13H), 6.848 (d, 1H, J=7Hz), 3.688 (d, 1H, J=13Hz), 3.597 (d, 1H, J=13Hz), 3,219 (d, 1H, J=17Hz), 3.153 (d, 1H, J=17Hz), 2.592-2.526 (m, 1H), 2.241-2.120 (m, 3H).

실시예 100

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-페닐에틸)-6-페닐-3-[((3-트리플루오로메틸)페닐)메틸티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.85밀리몰), [(3-트리플루오로메틸펜-1-일)메틸]-p-톨루엔티오술포네이트 (0.380g, 1.11 밀리몰), Et₃N (0.25 ml, 1.81 밀리몰), 무수 에탄올 (3.0 ml) 및 NaHCO₃ (0.5g)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100% CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 2% 메탄올)하여 점성 오일 (0.273 g)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.60 (bs, 1H), 7.523-7.481 (m, 2H), 7.392-7.124 (m, 9H), 7.064 (d, 2H, J=8Hz), 3.7언 (d, 1H, J=13Hz), 3.703 (d. 1H, J=13H2), 3.162 (s, 2H), 2.583-2,525 (m, 1H), 2.233-2.124 (m, 3H).

실시예 101

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(3-메틸페닐메틸티오)-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.85 밀리몰), [(3-메틸펜-1-일)메틸]-p-톨루엔티오술포네이트 (0.298g, 1.02 밀리몰), Et₃N (0.25 ml, 1.81 밀리몰), 무수 에탄올 (5.0 ml) 및 NaHCO₃ (0.5 g)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 2% 메탄올)하여 점성 오일 (0.242 g)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.427 (bs, 1H), 7.423-7.374 (m, 4H), 7.330-7.288 (m, 1H), 7.238 (t, 2H, J=7Hz), 7.145 (t, 1H, J=8Hz), 7.086-7.007 (m, 2H), 6.952 (d, 2H, J=6Hz), 6.790 (d, 1H, J=7Hz), 3.630 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.544 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.227 (d, 1H, J=17.5Hz), 3.153 (d, 1H, J=17 5Hz), 2.567 (bt, 1H, J=12Hz), 2.244-2.132 (m, 3H).

실시예 102

3-[4-히드록시-2-옥소-6-(2-페닐에틸)-6-페닐-5,6-디히드로-2H-피란-3-일티오메틸]벤조터트릴 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0,250g, 0.85밀리몰), [(3-시아노펜-1-일)메틸]-p-톨루엔티오술포네이트 (0.309g, 1.02 밀리몰), Et₃N (0.25 ml, 1.81 밀리몰), 무수 에탄올 (5.0 ml) 및 NaHCO₃ (0.5 g)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 2% 메탄올)하여 고체를 수득하였다(0.242 g, 융점 58∼60 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.572 (bs, 1H), 7.585 (d, 1H, J=7Hz), 7.499 (s, 1H), 7.426-7.078 (m, 10H), 7.066 (d, 2H, J=7Hz), 3.736 (d, 1H, J=13.5Hz), 3.637 (d, 1H, J=13.5Hz), 3.185 (AB, 2H, J_AB=17.5Hz), 2.570-2.511 (m, 1H), 2.207-1.074 (m, 3H).

실시예 103

3-(2-클로로페닐메틸티오)-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온(+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.94 밀리몰), [(2-클로로펜-1-일)메틸]-p-톨루엔티오술포네이트 (0.304g, 1.10 밀리몰), Et₃N (0.26 ml, 1.9 밀리몰), 무수 에탄올 (5.0 ml) 및 NaHCO₃ (0.5 g)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 2%메탄올)하여 고체를 수득하였다(0.123 g, 융점 153∼155℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7415-7.271 (m, 11H), 7.187 (td, 1H, J=1.3Hz, J=7Hz), 7.047 (td, 1H, J=1.3Hz, J=7Hz), 6.658 (dd, 1H, J=1.5Hz, J=7Hz), 3.610 (s, 2H), 3.582 (s, 2H).

실시예 104

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-3-[(트리플루오로메틸페닐)메틸티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(3-페닐부틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.94 밀리몰), (3-트리플루오로메틸벤질)-p-톨루엔티오술포네이트 (0.43g, 1.24 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.24 밀리몰), 무수 에탄올 (5.0 ml) 및 NaHCO₃ (0.5 g)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 1.5%메탄올)하여 점성 오일 (0.364 g)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.523-7.503 (m, 2H), 7.318-7.232 (m, 6H), 7.188(d, 1H, J=7.5Hz), 3.781 (d, 1H, J=13Hz), 3.689 (d, 1H, J=13Hz), 3.076 (AB, 2H, J_AB=14Hz), 1.869-1.783 (m, 2H), 1.380-1.314 (m, 1H), 1.141-1.040 (m, 1H), 0.828-0.727 (m, 7H).

실시예 105

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(메톡시페닐메틸티오)-6-(메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(3-메틸부틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.94밀리몰), (3-메톡시벤질)-p-톨루엔티오술포네이트 (0.385 g, 1.24 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.24 밀리몰), 무수 에탄올 (3.0 ml) 및 NaHCO₃ (0.5 g)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 1.5 % 메탄올)하여 점성 오일 (0.364 g)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.365-7.243 (m, 5H), 7.071 (t, 1H, J=8H2), 7.754-6.715 (m, 2H), 6.562 (d, 1H, J=7.5Hz), 3.699 (s, 3H), 3.651 (d, 1H,J=12Hz), 3.567 (d, 1H, J=12Hz), 3699 (s, 3H), 3.651 (d, 1H, J=12Hz), 3.567(d, 1H, J=12Hz), 3.098 (s, 2H), 1.869-1.819 (m, 2H), 1.387-1.321 (m, 1H), 1.125-1.066 (m, 1H), 0.809-0.702 (m, 7H).

실시예 106

5,6-디히드로-4-히드록시-3-(3-메틸페닐메틸티오)-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(3-메틸부틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.94 밀리몰), [(3-메틸펜1-일)메틸]-p-톨루엔티오술포네이트 (0.36 g, 1.24 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.24 밀리몰), 무수 에탄올 (3.0 ml) 및 NaHCO₃ (0.5 g)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40℃에서 16시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 1.5% 메탄올)하여 점성 오일 (0.290 g)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.384-7.262 (m, 5H), 7.054 (t, 1H, J=7.5Hz), 6.979 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.937 (s, 1H), 6.782 (d, 1H, J=7.5Hz), 3.609 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.524 (d, 1H, J=12.5Hz), 3.108 (s, 2H), 2.226 (s, 3H), 1.902-1.803 (m, 2H), 1.398-1.332 (m, 1H), 1.149-1.059 (m, 1H), 0.849-0.709 (m, 7H).

실시예 107

3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸티오)-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.85 밀리몰), 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸-p-톨루엔티오술포네이트 (0.36 g, 1.02 밀리몰), Et₃N (0.25 ml, 1.81 밀리몰), 무수 메탄올 (3.0 ml) 및 NaHCO₃ (0.5 g)을 사용하여 일반 방법(7)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 혼합물을 40 ℃에서 16 시간 동안 가열하고 디에틸에테르 (100 ml)로 희석하고 H₂O로 세척하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 1.5% 메탄올)하여 고체를수득하였다(0.290g, 융점 53∼55 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.404 (bs, 1H), 7.449-7.249 (m, 5H), 7.239-7.216 (m, 2H), 7.168-7.124 (m, 1H), 7.077 (d, 2H, J=7Hs), 6.683 (d, 1H, J=1.5Hz), 6.607 (d, 1H, J=8Hz), 6.390 (dd, 1H, J=1.5Hz, J=8Hz), 5.942 (d, 2H, J=2Hz), 3.600 (d, 1H, J=13Hz), 3.509 (d, 1H, J=13Hz), 3.195 (AB, 2H, J_AB=17Hz), 2.595-2.511 (m, 1H), 2.244-2.094 (m, 3H).

일반 방법 8

5,6-디히드로-2H-피란-2-온 및 무수 디클로로메탄올 반응 용기에 첨가한 후 산 염화물 및 Et₃N을 첨가하여 목적 화합물을 제조하였다. 혼합액을 15분간 교반하고 디에틸에테르로 희석하였다. 이어서, 혼합액을 NaHCO₃ 포화 용액으로 2회 세척하고 유기층을 MgSO₄로 건조시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 제거시키고 잔류물을 CH₃CN에 재용해시킨 후 Et₃N 및 아세톤 시아노히드린으로 처리하였다. 혼합액을 18 시간 동안 교반하고 디에틸에테르로 희석하였다. 그 후, 혼합액을 1.0 N HCl로 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 빙초산에 용해시키고 NaBH₃CN으로 처리하였다. 반응을 30 분간 진행시킨 후 염수로 처리하였다. 혼합액을 에틸아세테이트를 추출하고 유기층을 합치고 MsSO₄로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다.

실시예 108

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-3-페닐메틸-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.940 밀리몰), Et₃N (0.13 ml, 0.94 밀리몰), 염화벤조일 (0.109 ml, 0.94 밀리몰), CH₂Cl₂ (2.0 ml), 아세토니트릴 (5.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.01 ml, 0.09 밀리몰), Et₃N (0.27 ml, 1.9 밀리몰), 빙초산 (10 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.133 g, 2.11 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피[SiO₂, 헥산/에틸아세테이트 (4/1 내지 3/2)]로 정제하여 고체를 수득하였다(0.105 g, 융점 63∼65 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.136 (s, 1H), 7.501-7.280 (m, 11H), 6.997-6.932 (m, 2H), 6.566 (d, 2H, J=7Hz), 3.530 (s, 2H), 3.432 (s, 2H).

실시예 109

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-3-페닐메틸-2H-피란-2-온(+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.850밀리몰), Et₃N (0.26 ml, 1.94 밀리몰), 염화벤조일 (0.109 ml, 0.94 밀리몰), CH₂Cl₂ (2.0 ml), 아세토니트릴 (5.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.04 ml, 0.43 밀리몰), Et₃N (0.26 ml, 1.9 밀리몰), 빙초산 (10 ℃) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.151 g, 2.4 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 2% 메탄올)로 정제하여 점성 오일 (0.384 g)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.922 (bs, 1H), 7.395-7.315 (m, 5H), 7.297-7.126 (m, 3H), 7.084-7.028 (m, 5H), 6.775-6.611 (m, 2H), 3.423 (s, 2H), 3.248 (d, 1H, J=17Hz), 3.175 (d, 1H, J=17Hz), 2.619-2,551 (m, 1H), 2.292-2.227 (m, 3H).

실시예 110

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-메틸페닐)메틸-6-페닐-6-(2-페닐에틸1-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.850 밀리몰), Et₃N (0.12 ml, 0.85 밀리몰), 2-메틸벤조일 클로라이드 (0.11 ml, 0.85 밀리몰), CH₂Cl₂ (5.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.04 ml, 0.43밀리몰), Et₃N (0.24 ml, 1.7 밀리몰), 빙초산 (10 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.151 g, 2.4밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 2%메탄올)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.195 ℃, 융점 109∼111℃)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.886 (bs, 1H), 7.457-7.359 (m, 5H), 7.242 (t, 2H, J=7Hz), 7.169-7 130 (m, 1H), 7.제 (d, 2H, J=7 5Hz), 7.제 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.937 (t, 1H, J=7.5Hz), 6.695 (t, 1H, J=7Hz), 6.215 (d, 1H, J=7.5Hz), 3.292 (d, 1H, J=17Hz), 3.169 (d, 1H, J=17Hz), 2.643-2.584 (m, 1H), 2.50-2.475 (2H + 용매), 2.296-2.182 (m, 3H), 2.125 (s, 3H).

실시예 111

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[13-메틸페닐)메틸]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.250g, 0.850 밀리몰), Et₃N (0.12 ml, 0.85 밀리몰), 3-메틸벤조일 클로라이드 (0.12 ml, 0.89 밀리몰), CH₂Cl₂ (3.0 ml), 아세토니트릴 (5.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.037 ml, 0.40 밀리몰), Et₃N (0.24 ml, 1.7 밀리몰), 빙초산 (5 ml) 및 시아노봉수소산 나트륨 (0.16 g, 2.6 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 2% 메탄올)로 정제하여 고체를수득하였다(0.250g, 융점 53∼55 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.884 (bs, 1H), 7.418-7.310 (m, 5H), 7.231 (t, 2H, J=7.5Hz), 7.148-7.122 (m, 1H), 7.071 (d, 2H, J=7Hz), 6.929 (t, 1H, J=7.5Hz), 6.843 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.587 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.545 (s, 1H), 3,398 (AB, 2H, JAB=15.5Hz), 3.248 (d, 1H, J=17Hz), 3.125 (d, 1H, J=17Hz), 2.607-2.511 (m, 1H), 2.338-2.159 (m, 3H), 2.094 (s, 3H).

실시예 112

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(3-메틸페닐)메틸]-6,6-디페닐-2H-피란-2-온(+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.13 밀리몰), Et₃N (0,16 ml, 1.15 밀리몰), 3-메틸벤조일 클로라이드 (0.15 ml, 1.13 밀리몰), CH₂Cl₂ (4.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.05 ml, 0.58 밀리몰), Et₃N (0.32 ml, 2.3 밀리몰), 빙초산 (4.0 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.28 g, 4.5 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 1% 메탄올)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.223 g, 융점 57∼59 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.112 (bs, 1H), 7.414-7.270 (m, 10H), 6.875-6.812 (m, 2H), 6.429-6.392 (m, 2H), 3.527 (s, 2H), 3.409 (s, 2H), 2.060 (s, 3H).

실시예 113

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-메틸페닐)메틸]-6,6-디페닐-2H-피란-2-온(+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.13 밀리몰), Et₃N (0.16 ml, 1.15 밀리몰), 2-메틸벤조일 클로라이드 (0.15 ml, 1.13 밀리몰), CH₂Cl₂ (4.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.05 ml, 0.58 밀리몰), Et₃N (0.32 ml, 2.3 밀리몰), 빙초산 (4,0 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.28 g, 4.5 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 1% 메탄올)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.135 g, 융점 169∼171 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.102 (bs, 1H), 7.444-7.260 (m, 10H), 6.981 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.900 (t, 1H, J=7 5Hz), 6.577 (t, 1H, J=7Hz), 5.897 (d, 1H, J=7.5Hz), 3.557 (s, 2H), 3.341 (s, 2H), 2.115 (s, 3H).

실시예 114

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-3-[(2-트리플루오로메틸페닐)메틸]-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.02 밀리몰), Et₃N (0.15 ml, 1.1 밀리몰), 2-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 (0.21 ml, 1.02 밀리몰), CH₂Cl₂ (4.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.04 ml, 0.47 밀리몰), Et₃N (0.29 ml, 2.1 밀리몰), 빙초산 (3.0 ml) 및 시아노 붕수소산나트륨 (0.20 g, 3.1 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그라피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 1% 메탄올)로 정제하여 오일 (0.102 g)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.21 (bs, 1H), 7.584 (d, 1H, J=8Hz), 7.457-7.030 (m, 12H), 6.179 (d, 1H, J=7.5Hz), 3.594 (s, 2H), 3.362 (d, 1H, J=17Hz), 3.249 (d, 1H, J=17Hz), 2.686-2.603 (m, 1H), 2.374-2.182 (m, 3H).

실시예 115

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)메틸]-6,6-디페닐-2H-피란-2-온

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.15 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.2 밀리몰), 2-이소프로필벤조일 클로라이드 (1.02 δ), CH₂Cl₂ (4.0 δ), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.05 ml, 0.5 밀리몰), Et₃N (0.35 ml, 2.5 밀리몰), 빙초산 (5.0 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.50 g, 8.5 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 1% 메탄올)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.128 g, 융점 224-226 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.180 (bs, 1H), 7.445-7.235 (m, 10H), 7.109 (d, 1H, J=7,5Hz), 6.970 (t, 1H, J=7.5Hz), 6.515 (t, 1H, J=7.5Hz), 5.841 (d, 1H, J=7.5Hz), 3.560 (s, 2H), 3.463 (s, 2H), 1.174-1.094 (m, 7H).

실시예 116

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-3-[13-메틸페닐)메틸]-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(3-메틸부틸)-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.15 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.2 밀리몰), 3-메틸벤조일 클로라이드 (0.15 ml, 1.15 밀리몰), CH₂Cl₂ (4.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.05 ml, 0.5 밀리몰), Et₃N (0.35 ml, 2.5 밀리몰), 빙초산 (4.0 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.51 g, 8.1 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 0.5% 메탄올)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.252 g, 융점 53∼55 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.376-7.244 (m, 5H), 6.915 (t, 1H, J=7.5Hz), 6.831 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.549 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.509 (s, 1H), 3.369 (AB, 2H, J_AB=14.4Hz), 3.112 (AB, 2H, J_AB=17.5Hz), 2.088 (s, 3H), 1.962 (m, 2H), 1.416-1.333 (m, 1H), 1.152-1.061 (m, 1H), 0.898-0.726 (m, 7H).

실시예 117

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-3-페닐메틸-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.15 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.2 밀리몰), 염화벤조일 (0.13 ml, 1.15 밀리몰), CH₂Cl₂ (4.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.05 ml, 0.5 밀리몰), Et₃N (0.35 ml, 2.5 밀리몰), 빙초산 (4.0 ml) 및 시아노붕수소산나트릅 (0.51 g, 8.1 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 1% 메탄올)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.215 g, 융점 46∼48 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.864 (bs, 1H), 7.375-7.248 (m, 7H), 7.026-7.000 (m, 2H), 6.737-6.713 (m, 1H), 3.393-3.332 (2H, 용매로 인해 불분명함), 3.110 (AB, 2H, J_AB=17Hz), 1.933-1.870 (m, 2H), 1.402-1.353 (m, 1H), 1.132-1.084(m, 1H), 0.891-0.710 (m, 7H),

실시예 118

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-3-[(2-메틸페닐)메틸]-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.15 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.2 밀리몰), 2-메틸벤조일 클로라이드 (0.15 ml, 1.15 밀리몰), CH₂Cl₂ (4.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.05 ml, 0.5 밀리몰), Et₃N (0,35 ml, 2.5밀리몰), 빙초산 (4.0 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.51 g, 8.1 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 1% 메탄올)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.215 g, 융점 46∼48 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.829 (bs, 1H), 7.395-7.303 (m, 5H),,6.994 (d, 1H, J=7Hz), 6.927 (t, 1H, J=7Hz), 6.674 (t, 1H, J=7Hz), 6.149 (d, 1H, J=7Hz), 3.305 (AB, 2H, J_AB=17Hz), 3.158 (AB, 2H, J_AB=17.5Hz), 2,115 (s, 3H), 1.988-1.854 (m, 2H), 1.439-1.356 (m, 1H), 1.177-1.087 (m, 1H), 0.943-0.852 (m, 1H), 0.792-0.767 (m, 6H).

실시예 119

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(3-메톡시페닐)메틸]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.02 밀리몰), Et3N (0,15 ml, 1.1 밀리몰), 2-메톡시벤조일 클로라이드 (0.17 ml, 1.02 밀리몰), CH₂Cl₂ (4.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.05 ml, 0.5 밀리몰), Et₃N (0.35 ml, 2.5 밀리몰), 빙초산 (5.0 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.47 g, 7.5 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 1% 메탄올)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.227 g, 융점 62∼64 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.823 (bs, 1H), 7.436-7.362 (m, 5H), 7.265 (t, 2H, 7.176-7.098 (m, 3H), 7.022 (td, 1H, J=1Hz, J=8Hz), 6.815 (d, 1H, J=7.5Hz), 6.400 (td, 1H, J=1Hz, J=7.5Hz), 5.952 (dd, 1H, J=1Hz, J=7Hz), 3.716 (s, 3H), 3.391-3.169 (m, 4H), 2.650-2.582 (m, 1H), 2.354-2.182 (m. 3H).

실시예 120

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(나프탈렌-1-일)메틸]-6,6-디페닐-2H-피란-2-온

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.13 밀리몰), Et₃N (0.160 ml, 1.15밀리몰), 1-나프토일 클로라이드 (1.13 밀리몰), CH₂Cl₂ (6.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (005 ml, 0.5 밀리몰), Et₃N (0.35 ml, 2.5 밀리몰), 빙초산 (6.0 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.50 g, 7.9 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂ 내지 CH₂Cl₂ 중의 1.5% 메탄올)로 정제하여 고체를 수득하였다[0.120 g, 융점 203∼205 ℃ (분해)].

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.223 (bs, 1H), 8.057 (d, 1H, J=7Hz), 7.855-7.821 (m, 1H), 7.603 (d, 1H, J=8Hz), 7.514-7.302 (m, 12H), 6.866 (dd, 1H, J=6.5Hz, J=8Hz), 5.975 (d, 1H, J=7Hz), 3.874 (s, 2H), 3.621 (s, 2H).

실시예 121

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)메틸]-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.15 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.2 밀리몰), 2-이소프로필벤조일 클로라이드 (1.15 밀리몰), CH₂Cl₂ (4.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.05 ml, 0.5밀리몰), Et₃N (0.35 ml, 2.5 밀리몰), 빙초산 (5.0 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.50 g, 8.1 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.118 g, 융점 124∼126 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.855 (bs, 1H), 7.395-7.306 (m, 5H), 7.115 (dd, 1H, J=1Hz, J=7.5Hz), 6.991 (t, 1H, J=7Hz), 6.622 (td, 1H, J=1Hs, J=7Hz), 6.123 (d, 1H, J=7Hz), 3.422 (s, 2H), 3.210-3.102 (m, 3H), 1.975-1.871 (m, 2H), 1.437-1.371 (m, 1H), 1.142-1.084 (m, 7H), 0.938-0.807 (m, 1H), 0.791-0.766 (m, 6H).

실시예 122

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)메틸]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.02 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.2 밀리몰), 2-이소프로필벤조일 클로라이드 (1.02 밀리몰), CH₂Cl₂ (4.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.05 ml, 0.5 밀리몰), Et₃N (0.35 ml, 2.5 밀리몰), 빙초산 (4.0 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.45 g, 7.1 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.130 g, 융점 73∼74 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7424-7.328 (m, 6H), 7.259-7.222 (m, 2H), 7.197-7.082 (m, 3H), 6.996 (t, 1H, J=7Hz), 6.638 (td, 1H, J=1.5Hz), J=8Hz), 6.195 (d, 1H, J=7Hz), 3.440 (s, 2H), 3.268-3.133 (m, 2H), 2.63O-2.528 (m, 1H), 2,332-2.147 (m, 3H), 2.332-2.147 (m, 7H).

실시예 123

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.15 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.2 밀리몰), 2-클로로벤조일 클로라이드 (0.15 ml, 1.15 밀리몰), CH₂Cl₂ (4.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.05 ml, 0.5 밀리몰), Et₃N (0.35 ml, 2.5밀리몰), 빙초산 (4.0 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.720 g, 11.5 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.165 g, 융점 51∼53 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.062 (bs, 1H), 7.425-7.275 (m, 6H), 7.072 (td, 1H, J=1.5Hz, J=7.5Hz), 6.774 (td, 1H, J=1.2Hz, J=7.5Hz), 6.059 (dd, 1H, J=1.2Hz, J=7.5Hz), 3.428 (AB, 2H, J_AB=16.5Hz), 3.191 (AB, 2H, .JAB=17Hz), 1.964-1.884 (m, 2H), 1.450-1.384 (m, 1H), 1.163-1.118 (m, 1H), 0.951 (m, 1H), 0.802-0.776 (m, 6H).

실시예 124

3-[(2-클로로페닐)메틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온(+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.13 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.2 밀리몰), 2-클로로벤조일 클로라이드 (0.14 ml, 1.15 밀리몰), CH₂Cl₂ (4.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.05 ml, 0.5 밀리몰), Et₃N4 (0.35 ml, 2.5 밀리몰), 빙초산 (4.0 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.50g, 7.9 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂, 내지 CH₂Cl₂ 중의 0.5% MeOH)로 정제하여 고체를 수득하였다(0,130 g, 융점 185∼187 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.351 (bs, 1H), 7.464-7.282 (m, 21H), 7.054 (t, 1H, J=7Hz), 6.679 (td, 1H, J=1Hz, J=7.5Hz), 5.797 (d, 1H, J=7Hz), 3.586 (s, 2H), 3.472 (s, 2H).

실시예 125

6-시클로펜틸메틸-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-페닐메틸-2H-피란-2-온 (+/-)

6-시클로펜틸메틸-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.10 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.2 밀리몰), 염화벤조일 (0.13 ml, 1.10 밀리몰), CH₂Cl₂ (4.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.05 ml, 0.5 밀리몰), Et₃N (0.35 ml, 2.5 밀리몰), 빙초산 (4.0 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.50 g, 7.9 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.188 g, 융점 53∼55 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.849 (bs, 1H), 7.371-7.284 (m, 5H), 7.040-7.004 (m, 3H), 6.747-6.724 (m, 2H), 3.395 (s, 2H), 3.117 (AB, 2H, JAB=17.5Hz), 2.059-1.950 (m, 2H), 1.652-1.578 (m, 2H), 1.561-1.289 (m, 5H), 1.021-0.844 (m, 2H).

실시예 126

5,6-디히드로-4-히드록시-6-펜틸-6-페닐-3-페닐메틸-2H-피란-2-온 (+/-)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-n-펜틸-6-페닐-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.15 밀리몰), Et3N (0.17 ml, 1.2 밀리몰), 염화벤조일 (0.13 ml, 1.15 밀리몰), CH₂Cl₂ (4.0 ml), 아세토니트릴 (4.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.05 ml, 0.5 밀리몰), Et₃N (0.35 ml, 2.5 밀리몰), 빙초산 (4.0 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.50 g, 7.9 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 100 % CH₂Cl₂)로 정제하여 오일 (0.215 g)을 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.850 (bs, 1H), 7.367-7.287 (m, 5H), 7.018-7.002 (m, 3H), 6.724-6.700 (m, 2H), 3.380 (AB, 2H, J_AB=14Hz), 3.096 (AB, 2H, J_AB=17Hz), 1.950-1.820 (m, 2H), 1.230-1.100 (m, 5H), 1.080-0.920 (m, 1H), 0.775 (t, 3H, J=7Hz).

실시예 127

3-[(3-클로로메틸페닐)메틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (0.300g, 1.13 밀리몰), Et₃N (0.17 ml, 1.2 밀리몰), 3-(클로로메틸)벤조일 클로라이드 (0.13 ml, 1.13 밀리몰), CH₂Cl₂ (5.0 ml), 아세토니트릴 (5.0 ml), 아세톤 시아노히드린 (0.05 ml, 0.5 밀리몰), Et₃N (0.35 ml, 2.5밀리몰), 빙초산 (6.0 ml) 및 시아노붕수소산나트륨 (0.50 g, 7.9 밀리몰)을 사용하여 일반 방법(8)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산/에틸아세테이트 4/1 내지 3/2)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.118 g, 융점 135∼137 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.211 (s, 1H), 7418-7.280 (m, 10H), 7.088 (d, 1H, 7.5Hz), 6.975 (t, 1H, J=7.5Hz), 6.689 (s, 1H), 6.513 (d, 1H, J=7.5Hz), 4.498 (s, 2H), 3.540 (s, 2H), 3.447 (s, 2H).

실시예 128

5,6-디히드로-3-(벤조일카르보닐)-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온 (0.500g, 1.88 밀리몰) 및 건조 디클로로메탄 (10,0 ml)을 반음 용기에 첨가하고, 이어서 염화벤조일 (0.22 ml, 1.88밀리몰) 및 Et₃N (0.28 ml, 2.0 밀리몰)를 첨가하여 목적 화합물을 제조하였다. 혼합액을 15 분간 교반한 후 디에틸에테르로 희석하였다. 이어서, 혼합액을 포화 NaHCO₃ (2회)로 세척하고 유기층을 MgSO₄로 건조시켰다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 CH³CN 중에 재용해시킨후 Et₃N (0.56 ml, 4.0 밀리몰)로 처리하였다. 혼합액을 18시간 동안 교반하고 MgSO₄로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, 헥산/에틸아세테이트)로 정제하여 고체를 수득하였다(0.357 g, 융점 66∼68 ℃).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.495-7.208 (m, 15H), 3.558 (s, 2H).

실시예 129

5,6-디히드로-4-히드록시-6.6-디페닐-3-페닐메틸티오-2H-피란-2-온

일반 방법(4)에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 오일로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.3-7.14 (m, 5H), 3.8 (s, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.5-1.35 (m, 4H), 1.26-1.11 (m, 12H), 0.87-0.80 (t, 6H),

실시예 130

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-프로필-5-메틸페닐)티오]-2(1H)-피리디논 (±)

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2(1H)-피리디논 95.6 mg, 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-이소프로필-5-메틸페닐) 에스테르[라나신게 및 푸치스, Synthetic Communications 18; 제227면 (1988)에 따른 방법에 의해 제조] 180 mg 및 무수 에탄올 5 ml 중의 트리에틸아민 0.08 ml를 사용하여 일반 방법 III에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 용출제로서 CH₂Cl₂/이소프로판올 (99/1 내지 95/5)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피함에 의해 정제하여 고체를 수득하였다(융점 184∼186 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.28 (d, 3H), 1.29 (d, 3H), 2.23 (s, 3H). 2.98 (d, 2H), 3.52 (qn, 1H), 4.85 (t, 1H), 5.63 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.96 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.35-7.44 (m, 5H), 7.55 (s, 1H).

실시예 131

4-히드록시-3-[(1-이소프로필-4,4-디메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)티오]-6-페닐-5,6-디히드로-2H-피란-2-온

4-히드록시-6,6-디페닐-5,6-디히드로-2H-피란-2-온 (0.250 g, 0.850 밀리몰) 및 건조 t-부탄올 (4.5 ml)을 반응 용기에 첨가한 후 n-브로모숙신이미드 (0.151 g, 0.850 밀리몰)을 첨가하여 목적 화합물을 제조하였다. 혼합액을 암실에서 1 시간 동안 교반한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 이어서, 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고 혼합액을 H₂O로 세척하였다. 이어서, 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 얻어진 잔류물은 CH₂Cl₂ (6.0 ml)에 재용해시키고, 맥케이(A.F. McKay) 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 78; 제1618면 (1956)]에 개시된 방법에 따라 제조한 1-이소프로필이미다졸리딘-2-티온 (0.184 g, 1.28 밀리몰)으로 처리한 후 피페리딘 (0.084 g, 0.85 밀리몰)으로 처리하였다. 혼합액을 14 시간 동안 암실에서 교반한 후 추가로 CH₂Cl₂로 희석하고 혼합액을 H₂O로 세걱하였다. 이어서, 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 이 후, 얻어진 고체를 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂/에틸아세테이트 1// 내지 CH₂Cl₂/에틸아세테이트/메탄올 24/4/1)하여 고체를 얻고, 이것을 CH₂Cl₂중에 재용해시키고 유리 섬유 필터로 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다[0.234 g, 융점 160∼162 ℃(분해)].

₁H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.732 (s, 1H), 7.42O-7.336 (m, 4H), 7.277-7.212 (m, 3H), 7.137 (t, 1H, J=7Hz), 7,080-7.060 (m, 2H), 3,97O-3.904 (m, 1H),3.842 (t, 2H, J=IOHz), 3.602-3.517 (m, 2H), 2.925 (AB, 2H, JAS=l6Hz),2.617-2.540 (m, 1H), 2.315-2.240 (m, 1H), 2.16O-2.재 (m, 2H), 1.206-1.180(m, 6H),

실시예 132

4-히드록시-3-[(1-이소프로필-1,4,5,6-테트라히드로-피리미딘-2-일)티오]-6-페닐-5.6-디히드로-2H-피란-2-온

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-은(0.250 g, 0.850 밀리몰), t-부탄올 (3.5 ml), n-브로모숙신이미드 (0.151 g, 0.85 밀리몰), CH₂Cl₂ (6.0 ml), 맥케이 등의 문헌 [J. Am. Chem. Soc., 78; 제1618면 (1956)]에 개시된 방법에 따라 제조한 1-이소프로필이미다졸리딘-2-티온 (0.270 g, 1.70 밀리몰) 및 피페리딘 (0.084 ml, 0.85 밀리몰)을 사용하여 실시예 41에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 최종 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂ /에틸아세테이트 1/1 내지 에틸아세테이트/CH₂Cl₂/메탄올 2/14/1)로 정제하여 고체를 얻고, 이것을 CH₂Cl₂중에 재용해시키고 유리 섬유 필터로 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 표제 화합물을 수득하였다(0.356 g, 융점 103∼105 ℃).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.440-7.371 (m, 4H). 7 296 (t, 1H, J=7Hz), 7.233 (t, 2H, J=7Hz), 7.139 (t, 1H, J=7Hz), 7.077 (d, 2H, J=7Hz), 6.515 (bs, 1H), 4.365-4.300 (m, 1H), 3.335-3.308 (m, 2H), 3.024-2.924 (m, 4H), 2.624-2.548 (m, 1H), 2.341-2.265 (m, 1H), 2.156-2.061 (m, 2H), 1.763-1 737 (m, 2H), 1,201-1.180 (m, 6H).

실시예 133

6-(2-벤조[1,3]디옥소-5-일-에틸)-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-이소프로필-5-메틸-페닐티오]-2H-피란-2-온 (+/-)

6-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온 400 mg, 톨루엔-4-티오술폰산 S-(2-이소프로필-5-메틸페닐)에스테르 415 mg 및 무수 메탄올 20 ml 중의 트리에틸아민 0.17 ml을 사용하여 일반 방법 iii에 기재된 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용출제로서 적산/이소프로판올 (90/10 내지 50/50)을 사용한 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 고체를 수득하였다(융점 83∼85 ℃).

¹H NMR (CDCl₃) δ 1.21 (d, 3H), 1.25 (d, 3H), 1.93 (s, 3H), 2.2O-2,40 (m, 3H), 2.6O-2.75 (m, 1H), 3.30 (dd, 2H), 3.42 (q, 1H), 5.89 (s, 2H), 6.11 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.3O-7.50 (m, 5H), 7.64 (br.s, 1H).

4.3 HIV 프로테아제 억제의 측정

4.3.1 출발 물질

DTT 완충액: 0.1 % 폴리에틸렌 글리콜(분자량 8000), 80 mM NaOAc, 160 mM NaCl 및 1.0 mM EDTA 중에 1.0 mM 디티오트레이톨(DTT)을 매일 새로 제조하고 HCl을 사용하여 pH를 4.7로 하였다.

HIV-1 프로테아제; 이 효소는 바쳄 바이오사이언스사(Bachem Bioscience Inc.) 로부터 구입하였다. 희석시키지 않은 효소를 -80 ℃로부터 해동시키고 50 배의 DTT 완충액으로 희석시켰다. 이 용액을 빙수에서 항상 0 ℃로 유지시키고 해동 후 20 분내에 실험에 사용하였다.

효소 기질; 바쳄 바이오사이언스사로부터 얻은 기질 III은 운데카펩티드 H-His-Lys-Ala-Ars-Val-Leu-p-니트로페닐알라닌-Gln-Ala-노르로이신-Ser-NH₂ (순도 > 97 %)이었다. DTT 완충액 중의 200 μM 원액을 제조하고 얼음 위에 보관하였다. 기질 용액은 매일 새로 제조하였다.

시험 화합물; 디메틸술폭시드 중의 100 mM 억제제(I)를 DTT 완충액을 사용하여 200 μM까지 희석시켰다. DTT 완충액 중의 2 % DMSO를 사용하여 200 μM 원액으로부터 10 μM 원액을 제조하였다. 두 억제제 용액을 DTT 완충액 중의 2 % DMSO를 사용하여 최종 억제제 농도 [I]가 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1. 0.5및 0 μM이 되도록 각 반응 웰 중에 넣었다(억제제의 총부피 50 μl).

4.3.2 분석

각 반응 웰에 기질 20 μl(최종 농도 40 μM), 억제제 50 μl(최종 희석액이 시험 농도가 되도록 하는 농도) 및 DTT 완충액 20 μl를 첨가하였다. 반응 플레이트(96개 웰)를 37 ℃에서 적어로 5 분간 배양하였다.

희석된 프로테아제 10 μl를 반응 플레이트를 진탕시키면서 반응 웰에 첨가하였다. 일단 10 초간 진탕시킨 후 플레이트를 37 ℃의 가열 블륵으로 이동시켰다(최종 반응물 부피 100 μl).

반응물을 37 ℃에서 5분간 배양하였다. 반응 플레이트를 진탕기 위에 올려 놓고 10 % 트리플루오로아세트산(TFA) 20 μl를 첨가하고 10초간 진탕시켜서 반응을 중지시켰다. 이어서, 역상 HPLC에 의해 절단되지 않은 기질 및 절단된 2종의 생성물을 220 nm에서의 흡광도를 측정하면서 분리시켜서 3 가지 성분의 상대적인 피이크 면적을 측정하여 단백질 분해의 양을 측정하였다. 상대적인 피이크 면적을 이용하여 생성물의 전환율(%)을 억제제 농도의 함수로서 계산하였다. 이 데이타를 대조(%) [억제제 존재하에서의 전환율(%) 및 억제제를 첨가하지 않았을 때의 전환을(%)의 비 x 100] 대 억제제 농도로서 플롯하고, 등식 1 = 100 / 1 + (X/IC₅₀)^A (여기서, IC₅₀은 50 % 억제시의 억제제 농도이고, A는 억제 곡선의 기울기임)에 대입시켰다. 그 결과를 표 I에 나열하였다.

표 1

HIV-1 억제 작용

파우웰스(Pauwels) 등의 문헌 [J, Virol Methods, 16, 제171-185면, 1987] 및 만(Mann) 등의 문헌 [AIDS Research and Human Retroviruses, 제253-255면, 1989] 에 기재된 일반 방법들을 사용하여 H9 세포주내에서 활성 HIV-1 감염의 항바이러스 활성을 분석하였다. 배양물을 유효 감염 다중도가 0.01이 되도록 10⁵ 감염량의 HIV_iib를 함유하는 SPM1 1640 배지/10 % 태아 소 혈청 1 ml 중에서 배치식으로 감염시켰다. 2 시간 동안 바이러스 흡수시킨 후, 세포를 1회 세척하고 96개 웰의 미세 적정기 플레이트 증에 단위 웰당 10⁴개 세포의 농도로 올려 놓았다. 시험 화합물들을 소정 농도로 첨가하고 0.1% DMSO를 최종 부피가 200 μl가 되도록 첨가하였다. 감염 후 7일째에 XTT 세포 독성을 분석하기 위하여 유사 배양물을 감염시키지 않은채 남겼다. 감염시킨지 4 및 7 일째에 배양물을 역전사 효소 분석법으로 바이러스 복제에 대해 시험하였다.

H9 세포내 항균 작용

프로테아제 억제제와 다른 AIDS 처리제들, 예를 들면 HIV 역전사 효소 억제제 AZT 또는 ddC(이에 제한되는 것은 아님)을 조합시키면 상승 효과를 얻을 수 있다[J. C. Craig 등, Antiviral Chem. Chemother., 4/3; 제161-166면 (1993); E, V. Connell 등, Antimicrob. Agents Chemother., 38; 제348-352면 (1994); D. M. Lambert 등, Antiviral Res., 21; 제327-342면 (1993); A, M. Galiendo 등, Clin. Infect. Dis., 18/4; 제516-524면 (1994)].

본 발명의 화합물들은 본 명세서에 참조로 인용하는 하이페쯔(Heifetz) 등의 문헌 [Amtimicr. Agents. ＆ Chemoth. 6; 제124면 (1974)]에 기재된 바와 같이 미세 적정 희석법에 의해 시험했을 때 항균 활성을 나타내었다.

상기 참조된 방법을 사용하여, 최근 통상의 치료법에 대해 상당한 내성을 갖게 된 임상적 관련 그람 양성균들에 대한 본 발명의 각 화합물듈의 최소 억제 농도값(MIC; μg/ml)을 구하였다.

항균 작용 (μg/ml)

당업자들이 본 명세서에 특정하게 기재되지 않은 다른 조성물들을 생각해낼 수 있다는 것은 분명하다. 이러한 다른 조성물들도 본 발명의 범위 및 정신에 포함되는 것으로 간주한다. 따라서, 본 발명은 본 명세서에 기재된 특정 실시 태양 및 하기 특허 청구 범위의 기재 내용에 제한되는 것은 아니다.

Claims

하기 일반식(1)의 화합물 또는 그의 제약적으로 허용되는 염.

식 중,

X는 OR₅, NHR₅, CH₂OR₅, CO₂R₆ 또는 SR₅이고, R₅는 R₆ 또는 COR₆이며, R₆는 독립적으로 H, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 알킬기, 탄소 원자수 3 내지 7의 분지쇄 또는 시클릭 알킬기, 탄소 원자수 5 내지 9의 알킬시클로알킬기, 벤질, 페닐 또는 헤테로시클이고;

Z는 O 또는 S이며;

Y는O, S, C(R₆)₂, NF 또는 NR₆이고;

R₁ 및 R₁' 는 각각 독립적으로 [CH₂]_n1-[W₁]_n2-[Ar]_n2-[CH₂]_n3-[W₂]_n4-R₇이며;

R₂는 W₁이 헤테로원자이면 n1이 1 내지 4의 정수라는 조건하에 R₁의 군에서 독립적으로 선택되고;

R₃는 W₁이 헤테로원자이면 n1이 1 내지 4의 정수라는 조건하에 R₁의 군에서 독립적으로 선택되며;

R₂ 및 R₃는 함께 치환되지 않거나 또는 1개 이상의 하기 R₇기로 치환된 3-,4-, 5-, 6-또는 7-원 고리를 형성할 수 있고;

R₄는 [W₃]-[CH₂]_n3-[W₄]_n4-[Ar]_n2-[CH₂]_n3-[W₂]_n4-R₇이며;

n1, n2, n3, n4 및 n5는 각각 0 내지 4, 0내지 1, 0내지 4, 0 내지 1 및 0 내지 2의 정수이고;

W₁, W₂ 및 W₄는 독립적으로 O, OCONR₇, S(O)_n5, CO, C(=NR₇)NR₇, CR₇=CR₇, C≡C, NR₇, CS, C=N-R₇, C=NOR₇, NR₇SO₂, SO₂NR₇, C=C(R₇)₂, CR₇N(R₇)₂, CR₇OR₇, C(R₇)₂, NCO₂R₇, NR₇CO₂, CO₂, NCON(R₇)₂, NR₇CONR₇, NCOR₇, NR₇CO 또는 CONR₇이며;

W₃는 O, OCONR₇, S(O)n5, NR₇, NR₇SO₂, SO₂NR₇, NCO₂R₇, NR₇CO₂, -O-CO, NCON(R₇)₂, NR₇CONR₇, NCOR₇ 및 NR₇CO로 이루어진 군에서 선택되고;

R₇은 독립적으로 H, Ar, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기이거나, 또는 2개의 R₇기가 함께 3 내지 7원 고리, 또는 CO₂R₆, COR₆, CON(R₆)₂, NR₆CON(R₆)₂, NR₆OR₆, OR₆, S(O)_n5R₆, N(R₆)₂, Cl, Br, F, CF₃, Ar, OAr 또는 S(O)_n5Ar 중 1개 이상의 기로 치환된 그의 치환 유도체를 형성할 수 있으며;

Ar은 독립적으로 페닐, 나프틸, 헤태로 원자수 1 내지 4의 5-또는 6-원 헤테로시클, 원자수 3 내지 6의 시클로알킬, 원자수 8 내지 10의 총합 고리계, 또는 F, Cl, Br, CN, NO₂, (CH₂)_n6R₆, (CH₂)n6C(Me)=CH₂, (CH₂)_n6N(R₆)₂, (CH₂)_n6NR₆CON(R₆)₂, (CH₂)_n6NR₆COR₆, (CH₂)_n6OR₆, (CH₂)_n6OCOR₆, (CH₂)_n6OCON(R₆)₂, (CH₂)_n6CO₂R₆, (CH₂)_n6CON(R₆)₂, (CH₂)_n6COR₆, CF₃, (CH₂)_n6S(O)_n5R6, OCH₂O 또는 O(CH₂)₂O로 이루어진 군에서 선택된 치환기를 갖는 그의 치환 유도체이고;

_n6는 독립적으로 0내지 3의 정수이다.
제1항에 있어서, X가 OR₅ 또는 NHR₅이고, Z가 O이며, Y가 C(R₆)₂, S, NF 또는 NR₆이고, R₁ 및 R₁'가 H인 화합물.
제2항에 있어서,

5-(3-클로로페닐)-2-[(2-페닐에틸)티오]-1,3-시클로헥산디온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2(H)-피리디논;

5,6-디히드로-4-히드록시-1-메틸-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2(1H)-피리디논;

4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-페닐-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온;

4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-1H-피리딘-2-온;

3-히드록시-2-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-5-페닐-5-(2-페닐에틸)-시클로헥스-2-에논; 및

3-히드록시-2-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-5-페닐-시클로헥스-2-에논으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, X가 OR₅ 또는 NHR₅이고, Z가 O이며, Y가 O이고, R₂ 및 R₃가 치환되지 않거나, 또는 H, Ar, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 알케닐기로 치환된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리, 또는 CO₂R₆, COR₆, CON(R₆)₂, NR₆CON(R₆)₂, NR₆COR₆, OR₆, S(O)_n5R₆, N(R₆)₂, Cl, Br, F, CF₃, Ar, OAr 또는 S(O)_n5Ar 중 1개 이상의 치환기를 갖는 그의 치환 유도체의 일부인 화합물.
제4항에 있어서,

2,3-디히드로-4'-히드록시-3,3-디메틸-5'-[(2-이소프로필페닐)티오]-스피로[4H-1-벤조피란-4,2'-[2H]피란]-6'(3'H)-온;

2,3-디히드로-4'-히드록시-2,2-디메틸-5'-[(5-메틸-2-이소프로필페닐)티오]-스피로[1H-인덴-1,2'-[2H]피란]-6'(3'H)-온;

2,3-디히드로-4'-히드록시-5'-[(5-메틸-2-이소프로필페닐)티오]-스피로[1H-인덴-1,2'-[2H]피란]-6'(3'H)-온;

4"-히드록시-5"-[(5-메틸-2-이소프로필페닐)티오]-디스피로[시클로프로판-1,2'(3'H)-[1H]인덴-1',2"-[2H]피란]-6"(3"H)-온;

3,4-디히드로-4'-히드록시-5'-[(5-메틸-2-이소프로필페닐)티오]-스피로[나프탈렌-1(2H),2'-[2H]피란]-6'(3'H)-온;

3,4-디히드로-4'-히드록시-2,2-디메틸-5'-[(5-메틸-2-이소프로필페닐)티오]-스피로[나프탈렌-1,2'-[2H]피란]-6'(3'H)-온; 및

3',4'-디히드로-4"-히드록시-5"-[(5-메틸-2-이소프로필페닐)티오]-디스피로[시클로프로판-1,2'(1'H)-나프탈렌-1',2"[2H]피란]-6"(3"H)-온

으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, X가 OR₅ 또는 NHR₅이고, Z가 O이며, Y가 O이고, R₃가 H인 화합물.
제6항에 있어서,

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오-2H]-피란-2-온;

5,6-rl히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(3-페닐프로필)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페녹시에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메톡시페닐)-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸티오페닐)-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-메틸페닐)-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐]-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-(4-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-(3-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-3-[(2-페닐에틸)티오]-6-[4-(페닐메톡시)페닐]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-6-(4-메톡시페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-6-(4-메틸티오페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-6-(4-메틸페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-[1,1'-비페닐]-4-일-5,6-디히드로-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-6-[4-(1,1-디메틸에틸)페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-(3-클로로페닐)-5,6-디히드로-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-[([1,1'-비페닐]-4-일옥시)메틸]-5,6-디히드로-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

4-[2,3-디히드로-4-히드록시-6-옥소-5-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-일]벤조니트릴;

6-(4-트리플루오로메틸페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-(3,5-디클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-(펜타플루오로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-(2-클로로페닐)-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

1-[4-[3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일]페닐]-5-페닐-1H-피롤-2-프로판산;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-히드록시페닐)-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(4-히드록시페닐)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

[4-[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-6-일]페녹시]아세트산;

[4-[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-6-일]페녹시]아세트산;

[4-[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-6-일]페녹시]아세트산 에틸 에스테르;

[4-[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-3-[(2-페닐메틸)티오]-2H-피란-6-일]페녹시]아세트산 에틸 에스테르;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(2-히드록시에록시)페닐]-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-[4-[2-(4-티오모르폴리닐)에톡시]페닐]-2H-피란-2-온-S,S-디옥시드;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-페닐에틸)티오]-6-[4-[2-(4-티오모르폴리닐)에톡시]페닐]-2H-피란-2-온-S,S-디옥시드;

4-[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-6-일]벤조산;

4-[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-3-[(2-페닐메틸)티오]-2H-피란-6-일]벤조산;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온; 및

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(히드록시메틸)페닐]-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온

으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, X가 OR₅ 또는 NHR₅이고, Z가 O이며, Y가 O이고, R₄가 -S(O)_n5-[CH₂]_n3-[W₄]_n4-[Ar]_n2-[CH₂]_n3-[W₂]_n4-R₇이며, R₂ 및 R₃가 수소가 아니고, 치환되지 않거나 또는 치환된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리의 일부가 아닌 화합물.
제8항에 있어서, R₄가 -S-[CH₂]_n3-[W₄]-[Ar]_n2-[CH₂]_n3-[W₂]_n4-R₇인 화합물.
제9항에 있어서,

6-[1,1'-비페닐]-4-일-6-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-메틸프로필)-6-페닐-3-[(페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

6-[1,1'-비페닐]-4-일-6-부틸-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-6-프로필-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-6-프로필-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-펜틸-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-펜틸-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틴부틸)-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]페닐]-6-(2-페닐에틸)-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

N-(1,1-디메틸에틸)-1-[[3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일]메틸]-시클로헥산카르복사미드;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-6-[(테트라히드로-3-푸라닐)메틸]-2H-피란-2-온;

페닐메틸 2-(1-메틸에틸)-2-[[3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일]메틸]히드라진카르복실레이트;

N-[1-[[3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일]메틸]시클로펜틸]우레아;

N-[1-[[3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일]메틸]시클로펜틸]-N'-(페닐메틸)우레아;

페닐메틸 [1-[[3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-5-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-일]메틸]시클로펜틸]카르바메이트;

6-[(2,3-디메틸-1H-피롤-1-일)메틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(1-피페라지닐)에틸]-6-페닐-3-[(2-페닐에틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(4-모르폴리닐)부틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(4-티오모르폴리닐)에틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(4-티오모르폴리닐)프로필]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(4-티오모르폴리닐)부틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(1-피페라지닐)에틸]-6-페닐-3-[(페틸메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(1-피페라지닐)프로필]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(1-피페라지닐)부틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(4-모르폴린-4-일-3-옥소부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(5-모르폴린-4-일-3-옥소펜틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(3-티오모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(4-티오모르폴린-4-일-3-옥소부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(5-티오모르폴린-4-일-3-옥소펜틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(3-피페라진-1-일-3-옥소프로필)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(4-피페라진-1-일-3-옥소부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-(5-피페라진-1-일-3-옥소펜틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-[3-(4-메틸2l페라진-1-일)-3-옥소프로필]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소부틸]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(페닐메틸)티오]-6-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소펜틸]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-6-[2-(4-피리딜)에틸]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(5-히드록시-2-메틸페닐)에틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(3-(모르폴린-4-일)페닐)에틸]-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-페닐에틸]-3-[(페닐메틸)티오]-6-(4-피리딜)-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-6-[2-(2-티에닐)에틸]-2H-피란-2-온;

6-[2-(2-푸틸)에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-2H-피란-2-온; 및

5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-3-[(페닐메틸)티오]-6-[2-(1H-피롤-2-일)에틸]-2H-피란-2-온

으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
제8항에 있어서, R₄가 -S-[Ar]_n2-[CH₂]_n3-[W₄]_n4-R₇인 화합물.
제11항에 있어서,

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-3-[[2-(1-메틸에틸)페닐]티오]-6-페닐-2H-피란-2-온;

6-부틸-3-[(1-에틸-1H-인돌-3-일)티오]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(4-모르폴리닐)프로필]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(4-모르폴리닐)부틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(4-티오모르폴리닐)에틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(4-티오모르폴리닐)프로필]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(4-티오모르폴리닐)부틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(1-피페라지닐)에틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(1-피페라지닐)프로필]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(1-피페라지닐)부틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(4-메틸-1-피페라지닐)에틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]-6-페닐-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(4-모르폴린-4-일-3-옥소부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(5-모르폴린-4-일-3-옥소펜틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(3-티오모르폴린-4-일-3-옥소프로필)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(4-티오모르폴린-4-일-3-옥소부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(5-티오모르폴린-4-일-3-옥소펜틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(3-피페라진-1-일-3-옥소프로필)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(4-피페라진-1-일-3-옥소부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(5-피페라진-1-일-3-옥소펜틸)-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-[4-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소부틸]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-[5-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소펜틸]-6-페닐-2H-피란-2-온;

메틸 2-t-부틸-3-[[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-3-일]티오]벤조에이트;

5-[3,6-디히드로-4-히드록시-5-[[5-메틸-3-(3-피리디닐메톡시)-2-이소프로필페닐]티오]-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일]펜탄산;

3-[[5-에틸-2-(1-메틸-2-히드록시에틸)페닐]티오]-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온;

5-[5-[(2-시클로펜틸-5-이소프로필페닐)티오]-3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일]펜탄산;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-6-페닐-3-[[2-[2-(3-피리디닐)에틸]페닐]티오]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[[5-(2-히드록시에틸)-3-(2-페닐에틸)-2-이소프로필페닐]티오]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온;

4-[[5,6-디히드로-4-히드록시-2-옥소-6,6-디페닐-2H-피란-3-일]티오]-2-히드록시인단;

3-[[4,5-디에틸-2-(1-히드록시에틸)페닐]티오]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온;

3-[(1,4-디-t-부틸-1H-이미다졸-2-일)티오]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온;

6-[2-[4-(5,5-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)페닐]에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-페닐-2H-피란-2-온;

6-[2-[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)페닐]에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-페닐-2H-피란-2-온;

6-[2-[4-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-일)페닐]에틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-페닐-2H-피란-2-온;

1-히드록시-4-[2-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]에틸]-1H-피리딘-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-[2-(1H-인돌-5-일)에틸]-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-(2-페닐에틸)-6-[4-[(피리딘-3-일)메톡시]페닐]-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-페닐-6-[5-(페닐메틸)아미노-2,2-디메틸-펜틸]-2H-피란-2-온;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-4,4-디메틸-펜탄산 벤질아미드;

1-[2-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-1-페닐에틸]-3-피리딘-2-일메틸우레아;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(5-히드록시펜틸)-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-페닐-2H-피란-2-온;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산, t-부틸 에스테르;

6-[4-(4,4-디메틸-4,5-디히드로-옥사졸-2-일)부틸]-5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-페닐-2H-피란-2-온;

1-[[3,5-디히드로-4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일]메틸]시클로헥실]메틸 카르바민산 페닐메틸 에스테르;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산 메틸 에스테르;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산 에틸 에스테르;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]팬탄산 프로필 에스테르;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산 이소프로필 에스테르;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산 t-부틸 에스테르;

5-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소닉-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산 벤질 에스테르;

[3-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-파소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]프로필]-카르바민산 t-부틸 에스테르;

[3-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]프로필]-카르바민산 벤질 에스테르;

1-벤질-3-{3-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-프로필}-우레아;

4-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-부탄-1-술폰산 벤질아미드;

4-[4-히드록시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소닉-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-부탄-1-술폰산 아미드;

4-히드록시-3-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-(2-페닐에틸)-6-프로필-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-6-이소부틸-3-[(2-이소프로필페닐-5-메틸페닐)티오]-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

3-[(2-t-부틸-푸란-3-일)티오]-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-3-[(3-이소프로필-피리딘-4-일)티오]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

3-[(2-시클로펜틸-피리딘-3-일)티오]-4-히드록시-6-펜틸-6-페닐-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-6-이소부틸-3-[(3-이소프로필-이속사졸-4-일)티오]-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

5-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-2-(2-페닐에틸)-3,6-디히드로-2H-피란-4-일 아세트산 에스테르;

2-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-일)에틸]-5-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-4-일 프로피온산 에스테르; 및

5-[4-이소부티릴옥시-5-[(2-이소프로필페닐)티오]-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]-펜탄산

으로 이루어진 군에서 선택된 화합물.
제1항에 있어서, X가 OR₅ 또는NHR₅이고, Z가 O이며, Y가 O이고, R₂ 및 R₃가 수소가 아니고, 치환되지 않거나 또는 치환된 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리의 일부가 아니며, R₄가 [W₃]-[CH₂]_n3-[W₄]_n4-[Ar]_n2-[CH₂]_n3-[W₂]_n4-R₇이고, W₃가 -O, -OCONR₇ 또는 -OCO인 화합물.
제13항에 있어서, W₃가 -O인 화합물.
제14에 있어서,

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[5-메틸-2-(1-메틸에틸)페녹시]-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온;

4-히드록시-3-(2-이소프로필페녹시)-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-3-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

3-(2-t-부틸페녹시)-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

5-[5-(2-시클로펜틸페녹시)-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산;

4-히드록시-3-(2-이소프로필-5-메틸페녹시)-6-(2-페닐에틸)-6-프로필-5,6-디히드로-2H-피란-2-온; 및

6-시클로펜틸메틸-4-히드록시-3-(2-이소프로필페녹시)-6-페닐-5,6-디히드로-2H-피란-2-온

으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, X가 OR₅ 또는 NHR₅이고, Z가 O이며, Y가 O이고, R₂ 및 R₃가 수소가 아니고, 치환되지 않거나 또는 치환된 3-, 4-, 5-, 6-또는 7-원 고리의 일부가 아니며, W₃가 NR₇CO₂, NR₇SO₂, NR₇, NCON(R₇)₂, NR₇CONR₇, NCOR₇ 및 NR₇CO로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
제16항에 있어서,

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(3-메틸부틸)-3-[(4-메틸펜틸)(페닐메틸)아미노]-6-페닐-2H-피란-2-온;

3-디이소부틸아미노-5,6-디히드로-4-히드록시-6,6-디페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-6-(2-페닐에틸)-6-페닐-3-(N-페닐-N-프로필아미노)-2H-피란-2-온;

3-(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일)-6-헥실-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온;

5,6-디히드로-4-히드록시-3-[(2-이소프로필-5-메틸페닐)아미노]-6,6-디페닐-2H-피란-2-온;

6-부틸-3-[(1,4-디-t-부틸-1H-이미다졸-2-일)아미노]-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온;

3-(시클로프로필페닐아미노)-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

N-[3-[시클로프로필[4-히드록시-2-옥소-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일]아미노]페닐]밴젠술폰아미드;

[3-[시클로프로필[4-히드록시-2-옥소-6-(2-페닐에틸)-6-프로필-5,6-디히드로-2H-피란-3-일]아미노]페닐]아미드퀴놀린-8-술폰산;

3-(시클로프로필페닐아미노)-4-히드록시-6-(2-페닐에틸)-6-프로필-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

4-히드록시-6-이소부틸-6-(2-페닐에틸)-3-(페닐프로필아미노)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온;

N-[4-히드록시-2-옥소-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-3-일]-N-페닐-메탄술폰아미드;

N-[6-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-4-히드록시-2-옥소-6-페닐-5,6-디히드로-2H-피란-3-일]-N-(3-메틸부틸)벤젠술폰아미드; 및

3-[시클로펜틸(시클로펜틸메틸)아미노]-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-5,6-디히드로-2H-피란-2-온

으로 이루어진 군에서 선택되는 화합물.
3-브로모-5,6-디히드로넉-히드록시출,6-디페닐닉H-피란닉-온;

3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온;

6-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온;

3-브로모-5,6-디히드로-4-히드록시-(3-메틸부틸)-6-페닐-2H-피란-2-온; 및

5-[5-브로모-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-3,6-디히드로-2H-피란-2-일]펜탄산으로 명명되는 화합물들.
5,6-디히드로-6-페닐-6-(2-페닐에틸)-2H-피란-2-온;

6-(2-벤조[1,3]디옥솔-5-일-에틸)-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온;

6-(시클로펜틸메틸)-5,6-디히드로-4-히드록시-6-페닐-2H-피란-2-온; 및

5-(3,6-디히드로-4-히드록시-6-옥소-2-페닐-2H-피란-2-일)-펜탄산

으로 명명되는 화합물들.
2-시클로펜틸벤젠티올;

3-메톡시-2-(1-메틸에틸)벤젠티올;

2-(1,1-디메틸에틸)-4-메톡시벤젠티올;

2-(시클로펜텐-2-일)벤젠티올;

2-시클로헥실벤젠티올;

2-(1,1-디메틸에틸)-5-메톡시벤젠티올;

2-(1,1-디메틸-2-히드록시에틸)벤젠티올; 및

2-(1,1-디메틸에틸)-4,5-(메틸렌디옥시)벤젠티올

으로 명명되는 화합물들.
항바이러스 유효량의 제1항 기재의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 레트로바이러스에 의한 감염 또는 질병 치료용 제약 조성물.
항바이러스 유효량의 제2항 기재의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 레트로바이러스에 의한 감염 또는 질병 치료용 제약 조성물.
항바이러스 유효량의 제4항 기재의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체로 이루어지는 레트로바이러스에 의한 감염 또는 질병 치료용 제약 조성물.
제1항 기재 화합물과 HIV 역전사 효소 억제제가 조합되어 이루어지는 레트로바이러스에 의한 감염 또는 질병 치료용 제약 제제.
제1항 기재 화합물과 AZT가 조합되어 이루어지는 레트로바이러스에 의한 감염 또는 질병 치료용 제약 제제.
제1항 기재의 화합물과 ddC가 조합되어 이루어지는 레트로바이러스에 의한 감염 또는 질병 치료용 제약 제제.
제2항 기재 화합물과 HIV 역전사 효소 억제제가 조합되어 이루어지는 레트로바이러스에 의한 감염 또는 질병 치료용 제약 제제.
제4항 기재 화합물과 HIV 역전사 효소 억제제가 조합되어 이루어지는 레트로바이러스에 의한 감염 또는 질병 치료용 제약 제제.