NO315747B1 - Pyronderivater, anvendelse derav, samt farmasöytisk preparat - Google Patents

Pyronderivater, anvendelse derav, samt farmasöytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO315747B1
NO315747B1 NO19962016A NO962016A NO315747B1 NO 315747 B1 NO315747 B1 NO 315747B1 NO 19962016 A NO19962016 A NO 19962016A NO 962016 A NO962016 A NO 962016A NO 315747 B1 NO315747 B1 NO 315747B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
pyran
phenyl
mmol
thio
Prior art date
Application number
NO19962016A
Other languages
English (en)
Other versions
NO962016D0 (no
NO962016L (no
Inventor
John Michael Domagala
Elizabeth Lunney
Kimberly Suzanne Para
Josyula Venkata Nagendr Prasad
Bradley Dean Tait
Original Assignee
Parke Davis & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,769 external-priority patent/US6005103A/en
Application filed by Parke Davis & Co filed Critical Parke Davis & Co
Publication of NO962016D0 publication Critical patent/NO962016D0/no
Publication of NO962016L publication Critical patent/NO962016L/no
Publication of NO315747B1 publication Critical patent/NO315747B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

1. OPPFINNELSENS OMRADE
Foreliggende oppfinnelse angår pyronderivater som er inhibitorer for aspartylproteaser, da spesielt aspartylproteaser som finnes i retrovirus, deriblant humant immunsviktvirus (HIV). Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av pyronderivater, samt farmasøytisk preparat. Det antas at pyronene kan brukes som antivirusmidler, bl.a. for behandling av infeksjoner som skyldes HIV eller andre retrovirustyper som anvender aspartylproteaser, og kan dessuten brukes for behandling av sykdommer som forårsakes av retrovirus, heriblant AIDS.
2. BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) blir beskrevet og brukt som betegnelse i 1982 for å beskrive de kliniske manifestasjoner av immunsvikt. Den etiologiske årsak til AIDS ble senere fastslått å være en retrovirus, humant immunsviktvirus (HIV), fra lentivinjsunderfamilien. Det er blitt identifisert minst to infiserende raser av (HIV), nemlig HIV-1 og HIV-2. I det etterfølgende vil HIV bli brukt som et generelt begrep som innbefatter en rekke raser og mutanter av det humane immunsviktviruset. Detaljert forskning og undersøkelser av HIV har gitt opphav til mange typer behandling og utvikling av antivirusmidler, deriblant en inhibering av den virale aspartylproteasen (D. Richman, Control of Virus Diseases, 45th Sympo-sium of the Society for General Microbiology, 261-313 (1990)).
Aspartylproteaser er funnet og påvist i en rekke typer retrovirus, bl.a. i det feline immunsviktviruset, i myeloblastoseforbundet virus, HIV og Rous sarkomavirus [H. Toh et al., Nature, 315: 691 (1985); J. Kay, B.M. Dunn, Biochim. Biophys. Acta, 1:1048 (1990); C. Cameron et al., J. Biological Chem., 168,11711-720 (1993)]. Ettersom det er strukturelle likheter blant de kjente retrovirale proteaser, så vil forbindelser som hemmer HIV-protease også kunne hemme andre retrovirale proteaser.
HIV-aspartylprotease er ansvarlig for den post-translaterte bearbeidingen av de virale forløperpolyproteinene som pol og gag. (M. Graves, Structure and Function of the Aspartic Proteases, 395-405 (1991)). Spaltingen av disse polyproteiner ved hjelp av denne proteasen er kritisk for modningen av viruset, ettersom den proteolytiske aktivitet som er nødvendig for bearbeidingen av polyproteinet ikke kan tilveiebringes av enzymer fra vertens celler. En viktig oppdagelse har vært at virus som mangler denne proteasen, eller som inneholder en mutasjon som produserer en defekt protease, mangler infeksjonsevne [C. Peng et al., J. Virol, 63: 2550-2556 (1989) og N. Kohl et al., Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 5:4689-90 (1987)]. Man har således kunnet påvise at en selektiv HIV-proteaseinhibitor hemmer virusspredning og produksjonen av cytopatiske effekter i kulturer som inneholder akutt infiserte celler (J. C. Craig et al., Antiviral Research, 16:295-305 (1991)). P.g.a. dette antar man at en hemming av HiV-protease vil være en meget lovende utvikling med hensyn til antivirusterapi.
Det er gitt meget omfattende beskrivelser av HIV-proteaseinhibitorer (se f.eks. A. Tomasselli et al., Chimica Oggi, 9: 6-27 (1991) og T. Meek, J. Enzyme Inhibition 6: 65-98 (1992)). Mesteparten av disse inhibitorer er imidlertid peptider, og er således lite egnet som medisiner pga. velkjente farmakologiske ulemper som forekommer hos de fleste peptidmedisiner (utskillelse og dannelse av gallesteiner, liten biotilgjengelighet og stabilitet i fysiologiske miljøer, etc). Det er således viktig hvis man kan utvikle ikke-peptidiske inhibitorer for HIV-protease, ettersom dette kan føre til en utvikling av meget anvendbare terapeutiske midler.
Hei-3227923 beskriver kumariner med anti-HIV-aktivitet. Det er imidlertid bare 4-hydroksykumarin som spesifikt er beskrevet uten at man har diskutert eller beskrevet dens virkningsmekanisme.
WO 89/07939 beskriver åtte kumarinderivater som HIV revers tanskriptase-inhibitorer med mulig antiviral aktivitet. Disse derivater er heksaklorkumarin, 7-acetoksykumarin, og de forbindelser hvis formler er vist i det etterfølgende.
Warfarin (3-(a-acetonylbenzyl}-4-hydroksykuamrin), som er vist nedenfor, er angitt av R. Nagomy et al. i AIDS, 7:129-130 (1993) som en forbindelse som hemmer en cellefri og cellestyrt Hl V-infeksjon. Warfarin var imidlertid det eneste pyron som var undersøkt, og dets virkningsmekanisme med hensyn til HIV-inhibering ble ikke spesifisert eller beskrevet.
Visse utvalgte flavoner som er strukturelt forskjellige fra pyroner ifølge foreliggende oppfinnelse, er angitt av Fairli et ai. (Biochem. Biophys. Res. Comm. 188:631-637 (1992)), å være inhibitorer for HIV-1-protease. Disse forbindelser er vist nedenfor.
US patent nr. 3.206.476 beskriver forskjellige pyroner, da spesielt 3-substrtuetre-4-hydroksy-6-aryl-2-pyroner, som antihypertensive midler. Variasjoner med hensyn til substituentene i 3-stillingen i disse heterocykliske forbindelser, er imidlertid begrenset til halogen og aminogrupper og alka-noylaminoderiater.
US patent nr. 3.818.046 beskriver forskjellige pyronderivater, da mer spesielt 4-hydroksypyroner med svovelholdige karbonkjeder i 3-stillingen som
veksthemmende midler og som antimikrobielle midler. Substitusjonen i 6-stillingen i disse heterocykliske forbindelser er begrenset til metylgruppen. De pyroner som er vist nedenfor er substituert som følger R = Me; M = H elter et alkalimetall; og R<* >= H, alkyl, fenyl, halogenfenyl, nitrofenyl, fenyl substituert med lavere alkyl, benzyl, fenetyl, naftylmetyl, halogenbenzyl, benzyl substituert med lavere alkyl,
nitrobenzyl, propargyl, allyl, cykloheksyl substituert med lavere alkyl, tioalkyl inneholdende en lavere alkylgruppe, lavere alkyl, eller adamantyl; og n-0 til 2.
En fremgangsmåte for fremstilling av de pyroner som er angitt ovenfor, er beskrevet i US patent nr. 3.931.235.
3. SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse er i alt vesentlig basert på den oppsiktsvekkende oppdagelse at nye tri- og tetrasubstituerte pyroner og nærstående forbindelser, valgt fra et bredt spektrum av tilpassede molekylstrukturer, har sterk hemmende kraft på HIV-aspartylprotease og således blokkerer en HIV-infeksjon. Foreliggende oppfinnelse er også basert på den innsikt man har oppnådd med hensyn til virkningsmekanismen for forskjellige typer av antivirusmidler, da spesielt slik dette er påvist ved undersøkelser med hensyn til de bakenforliggende egenskaper når det gjelder struktur og aktivitet for anti-HIV-forbindelser, deriblant pyroner.
Man antar at de foreliggende pyroner vil være meget anvendbare for utvikling av behandlinger med hensyn til infeksjoner som skyldes virus, da spesielt retrovirus som er avhengig av en aspartylproteaseaktivitet for formering og infeksjon. En slik retrovirus er HIV. Som virusblokkerende midler vil pyronene også kunne forventes å være meget anvendbare for behandling av sykdommer og syndromer som er forbundet med virale patogener. Ett slikt syndrom er AIDS.
Effektiv syntese av biologisk aktive pyroner, enten dette innbefatter nye sammensetninger av pyronkjeden eller modifikasjon av egnede funksjonaliserte pyroner er beskrevet i foreliggende søknad. Det er videre angitt mange bearbeidingseksmpler som beskriver fremstillingen av spesifikke pyroner hvis strukturer inneholder de forønskede funksjonelle grupper i passende geometriske arrangementer.
Det er også beskrevet utprøving av spesifikke pyroner som inhibitorer for HIV-aspartylprotease, basert på en undersøkelse av hydrolysen av et undekapeptidenzymsubstrat, og prøvingen av pyronene som inhibitorer for virusvekst og infeksjonsevne, basert på en undersøkelse av en infeksjon av H9-cellelinjer av HlV-Wrasen. Man kunne i disse undersøkelser observere slående enzymhemminger, dvs. på nanomolart nivå med tilsvarende anti-HIV-aktivitet.
Foreliggende oppfinnelse omtaler også farmasøytisk brukbare antivirale blandinger eller preparater som inneholder ett eller flere av de foreliggende pyroner og nærstående forbindelser, og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel. Preparatene kan anvendes enten alene eller i kombinasjon med andre typer av anti-virusbehandlinger, f.eks for behandling av infeksjoner og sykdommer som skyldes retrovirus, deriblant AIDS.
Foreliggende oppfinnelse angår følgelig forbindelser kjennetegnet ved at den er valgt fra gruppen bestående av
3- [(cykloheksyltio)fenylmetyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
4- hydroksy-3-[[(2-metoksyfenyl)tioJfenylmetyfJ-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
4-hydroksy-3-[3-metyl-1-(fenyltio)butyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
4-hydroksy-6-fenyl-3-[fenyl[(fenylmetyl)tio]metyl]-2H-pyran-2-on;
4-hydroksy-6-fenyl-3-[fenyl(fenyltio)metyfl-2H-pyran-2-on;
4-hydroksy-3-[2-naftalenyl(fenyltio)metyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
4-hydroksy-3-[(2-naftalenyltio)fenylmetyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
6-(3,5-dimetylfenylH-hydroksy-5-metyl-3-[2-fenyl-1-[(fenylmetyl)tio]etyl]-2H-pyran-2-on;
4-hydroksy-6-[4-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-3-[fenyl](fenylmetyl)tio]metyl]-2H-pyran-2-on;
4-hydroksy-6-[5-(fenoksymetyl)-2-furanyl]-3-I2-fenyl-1-[(fenylmetyl)tio]etyl]-2H-pyran-2-on;
Cis-6-(3,5-dimetylfenyl)-4-hydroksy-3-[3-metyl-1-[2,3-dihydro-1-hydroksy-1H-inden-2-yl)tio]butyl]-2H-pyran-2-on;
4-hydroksy-6-fenyl-3-[fenyl[(fenylemtyl)tio]metyl]-2H-pyran-2-on;
4-hydroksy-3-[[(2-metoksyfenyl)tio]fenylmetyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
4-hydroksy-3-[3-metyl-1-(fenyltio)butyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
4-hydroksy-3-[4-metyl-1-(fényltio)pentyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
3-[1-[(2,6-dimetylfenyl)tio]-3-met<y>lbutyn^-hydork8y-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
3-[1-[(2,6<liklorfenyl)tio]-3-m^ 3-[1-cykloheksyltio)-3,3-dimet<y>lbutyO^-hydorksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
3-[1-(cyklopentyltio)-3-metylbutyl]-4-hydroksy-6-fényl-2H-pyran-2-on;
3-[(cyklohel<syltio)fenylmetyll-4-hydroksy-6-fényl-2H-pyran-2-on;
3- [1 -(cykloheksyltio)-3-metylbutyl]-6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-yl)4-hydroksy-2H-pyran-2-on;
4- hydroksy-3-[1-[(2-metoksyfenyl)tio]-metylbutyl]-6-fenyl-2H-pyarn-2-on;
4-hydroksy-3-[1-[(fenylmetyl)tio]-3-metylbutyO-6-fenyll-2H-pyran-2-on;
3-[1-(cyWoheksyltio)-3-metylbutyrj-4-hydroksy-6-fenyt-2H-pyran-2-on;
3-[2-cyklohelcsyl-1-(fenyltjo)etyQ^hydroksy-6-fenyl-2H-pyarn-2-on;
3-[1,4-bis(fenyltio)butyl]-4-hydrok8y-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
3-[2-cykloheksyl-1-(fenyltio)etyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
3-[2-cyklohel<syl-1-(cyWoheetyltio)etyl]^-hydorlæy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
3-[1-(cyWoheteyltio)-2-cyklopropyletyQ-4-hydorksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
3-l1-(cykloheteyltio)-2-(cyklopentyl)etyn-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
3-[2-cyklopropyl-1-[(fenylmetyl)tio]etyn-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on;
6-[4-(3-furanylmeotksy)fenyn^-hydrok^ 2H-pyran-2-on: 3-[(cykloheksyttio)fenylmetyl]^-hydrol<sy-6-[3-metyl-4-(3-pyridinylmetote^ fenyl]-2H-pyran-2-on;
6-(1-benzylcyWo<p>ro<p>yl)-3-[(^klopentyl(cyklopropylmetylu'o)metyG-4-hydroksy-2H-pyran-2-on;
6-(1-benzytcyldobutyl)-3-[cyklopentyl((^klopropylmetyltio)metyl]-4-hydroksy-2H-pyran-2-on;
6-(1 -benzylcyklopentyl)-3-[1 -(cyklopentyltio)2-cyklopropyletyl]-4-hydroksy-2H-pyran-2-on;
6-{1 -benzylcyklopentyl)-3-[1 -(cyklopentyltio)-3-metylbutyl]-4-hydroksy-2H-pyran-2-on;
[4-[3-[2-cyldopentyl-1-(fenytmetolcsy)etyr]-4-^^ yl]fenoksy]eddiksyre;
6-(3,5<limetylfenyl)^hydroksy-3-[1-hydro 2H-pyran-2-on;
[2-(hydroksymetylH-[4-hydroksy-3-[1 -(1 -metyletoksy)-2-(fenyltio)etyl]-2-okso-2H-pyran-6-yl]fenoksy]eddiksyre;
[4-[4-hydrotey-2-olcso-3-[2-fenyl-1-[(fenylmetyl)amino]etyl]-2H-pyran-6-yl]-fenoksy]eddiksyre;
4-hydroksy-3-[2-fenyl-1-[fenyl(fenylmetyl)amino]etyrj-6-[4-(3-pyridinylmetok8y)-efnyO-2H-pyran-2-on;
3-[4-hydroksy-3-[1 -(1 -hydroksy-2-fényletyl)-3-metyllpentyG-2-okso-2H-pyran-6-yl]benzenpropansyre;
[4-[4-hydrotey-3-[3-metyl-2-(fenyltio)butyll-2-okso-2H-tiopyran-6-yl]fenoksy]-eddiksyre;
[2-hydrolcsy^-[4-hydrotey-2-oksc-3-[2-(fenylmetylen)pentyQ-2H-pyran-6-y^ fenoksy]eddiksyre;
N-[3-[cyklopropyl[6-(1,1-dimetyl-3-fe^ 3-yl]mety]fenyl]benzensulfonamid;
3-(cyklopropytfeny1 metyl )-6-(1,1 -dimetyl-3-fenylpropyl)-4-hydroksy-2H-pyran-2-on;
N-[3-[cyklopropyl[6-(1,1 -dimetyl-3-fenylpropyl)-4-hydroksy-2-okso-2H-pyran-3-y[]metyl]fenyl]benzensulfonamid;
N-{3-[cyklopropyl[6-(1 J<llmetyl-2-fenylGty)^ydrol(sy-2-okso-2H-pyran-3-yl]-metyl]feny]benzensulfonamid;
N-[3-[cyklopropyl[4-hydroksy-6-(1 -metyl-1 -fenyletyl)-2-okso-2H-pyran-3-yI]-metyl]fenyl]benzen3ulfonamid;
N-[3-[cyklopropyl[6-(1,1 -dletyl-3-fenylpropyl>4-hydroksy-2-okso-2H-pyran-3-yl]metyrjfenyl]benzensulfonamid;
N-[3-[cyklopropyl[6-(1-etyl-3-fenylmetyl)propyQ-4-hydroksy-2-okso-2H-pyran-3-y(]mety[]feny[]benzen8ulfonamid;
N-[3-[cyklopropyl[6-(1 -etyl-1 -fenylpropyl)-4-hydroksy-2-okso-2H-pyran-3-yl]-metyQfenyl]benzensulfonamid;
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6-(1,1 -dimetyl-3-fenylpropyl)-4-nydroksy-2H-pyran-2-on;
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6-(1,1 -dimetyl-2-fenyletyl>4-hydroksy-2H-pyran-2-on;
3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroksy-6-(1 -metyl-1 -fenyletyl)-2H-pyran-2-on;
3-(cykloproy tfenylmetyl)-6-(1,1 -dietyl-3-fenylpropylH-hydroksy-2H-pyran-2-on; 6-(1 -benzyl-1 -etylpropyl)-3-(cyklopropy(fenylmetylH-hydroksy-2H-pyran-2-on;
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6-[1-etyl-1-fenylpropyn-4-hydroksy-2H-pyran-2-on;
3- ((^klopropylfenylmetylH-hydrolcsy-6-[4-(pyridjn-3-ylrnetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on;
N-[3-[cyklopropyl[4-hydroksy-2-okso-6-[4-(pyirdin-3-y(metoksy)fenyrj-2H-pyran-3-yl]metyi]feny]benzen8ulfonamid;
4- hydrotey-3-(1-fenylpropyl)-6-[4-(pyirdin-3-yImetok8y)fenyl]-2H-pyran-2-on;
N-[3-[cyklopropyl[4-hydroksy-2-okso-6-[1-(2-fenyletyl)cyklopentyO-2H-pyran-3-yl]metyl]feny[]-benzensulfonamid;
N-[3-[[6-(1-b©nzylcyklopropyl)-4-hydroksy-2-okso-2H-pyran-3-y(]cyklopropyl-metyl]fenyl]-benzensutfonamid;
N-[3-[cyklopropyl[4-hydroksy-2>okso-6-[1-(2-fenyletyl)cyklopentyl1-2H-pyran-3-yQmetyQfenyQbenzensulfonamid;
N-[3-[[6-(1-benz<y>lc<y>klo<p>ent<y>lH-h<y>droks<y>-2-okso-2H-pyran-3-yrjcyklopropyl-metyrjfenyl]benzensulfonamid;
N-[3-[cyklopropyl[4-hydroksy-2-okso-6-[1-(3-fenylpropyl)cyklopentyl]-2H-pyran-3-yQmetyQfenyQbenzensulfonamid;
N-[3-[cyklopropyl[4-hydrotey-2-okso-6-[1-(2-fényletyl)cyklobutyr]-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzensulfonamid;
N-[3-[[6-(1-benzylcyklobutylH-hydorlcsy-2-otec-2H-pyran-3-y]cykloprop metyl]fenyl]benzensulfonamid;
N-[3-[cyklopropyl[4-hydrok8y-2-okso-6-l1-(3-fenylpropyl)cyklobutyll-2H-pyran-3-y]metyl]feny0benzensuffonamid;
N-[3-[cyklopropyl[4-hydrotey-2K>kso-6-[1-(2-fenyletyl)cyklopropyn-2
pyran-3-yf]mety(]feny(]benzensulfonamid;
N-[3-[[6-(1-benzylcyklopropylH-hydroksy-2-okso-2H-pyran-3-yl]cyklopropyl-metyl]fenyl]benzensulfonamid;
N-[3-[cyklopropyl[4-hydroksy-2-okso-6-[1-(3-fenylpropyl)cyklopropyG-2H-pyran-3-yl]mety(]fenyl]benzensulfonamid;
6-(1-benzylpropyl)-4-hydroksy-3-(2-isobutyl-5-isopropylfenyl)-2H-pyran-2-on;
6-{1-benzylpropyl)-4-hydroksy-3-(2-metyl-5l67,8-tetrahydro-naft^ 2H-pyran-2-on;
3-(3-cyklopropylmetyl-5-isopropylfenyl)-4-hydroksy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoksy)-fenyrj-2H-pyran-2-on og
3-(3,5-diisopropylfenyl)-4-hydrotey-6-[4-(pyridin-3-ylmetolæy)fenyO-2H-pyran-2-on.
Enkelte av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan eksistere i usolvaterte former så vel som solvaterte former, heri inngår hydratiserte former. Vanligvis vil de solvaterte formene, heri inngår de hydratiserte formene, være ekvivalente til de usolvaterte formene, og alle former av denne type inngår i foreliggende oppfinnelse.
Enkelte av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse inneholder ett eller flere chirale sentra, og hvert sentrum kan eksistere i R(D>- eller S(L)-konfigurasjon. Foreliggende oppfinnelse innbefatter alle enantiomere og epimere former, så vel som blandinger av slike.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles og tilføres ved hjelp av en rekke forskjellige orale eller parenterale doseringsformer. Således kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilføres ved hjelp av injeksjon, dvs. intravenøst, intramuskulært, intrakutunøst, subkutanøst, intraduodenalt eller intraperitonealt. Videre kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse tilføres ved inhalering, f.eks. intranasalt. Ytterligere kan forbindelsene tilføres transdermalt. Det er underforstått at de følgende doseringsformer kan inneholde som den aktive komponenten, enten en forbindelse med formel 1 eller et tilsvarende farmasøytisk akseptabelt salt av en slik forbindelse med formel 1.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved å inneholde en forbindelse ifølge krav 1 og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
Det er videre beskrevet anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av infeksjon eller sykdom som skyldes en retrovirus.
For fremstilling av farmaøsytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, så kan farmasøytisk akseptable bærestoffer eller fortynningsmidler enten være faste eller flytende. Faste preparater innbefatter pulvere, tabletter, piller, kapsler, putverposer, suppositorier og dipsergerbare granulater. Et fast fortynningsmiddel kan være ett eller flere stoffer som også kan virke som fortynningsmidler, smaksstoffer, bindemidler, konserveringsmidler,
tablettnedbrytende midler eller et innkapslingsmateriale.
I pulvere vil bærestoffet vanligvis være et finfordelt faststoff som er i blanding med en finfordelt aktiv komponent.
I tabletter vil den aktive komponenten være blandet med et bærestoff som har nødvendig bindende egenskaper i egnede mengdeforhold, hvoretter blandingen presses til den form og størrelse som er ønskelig.
Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis fra fem til ti eller opp til 70% av den aktive forbindelsen. Egnede bærestoffer eller fortynningsmidler er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talkum, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør o.L Begrepet "preparat" innbefatter også opparbeidingen av den aktive forbindelsen og et innkapslende materiale som et bærestoff, hvorved man får fremstilt en kapsel hvor den aktive komponenten med eller uten andre bærestoffer eller fortynningsmidler, er omgitt av et bærestoff som det er i nær tilknytning til. På lignende måte kan man fremstille drops eller pastiller. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, porsjonsposer o.l. kan brukes som faste doseringsformer som er egnet for oral bruk.
For fremstilling av suppositorier vil man bruke en lavtsmeltende voks, f.eks. en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, og hvor denne komponenten først smeltes, hvoretter man aktivt og homogent dispergerer den aktive komponenten i nevnte bærestoff under røring. Den smeltede homogene blandingen blir så helt over i egnede former, hensatt for avkjøling og vil derved stivne.
Flytende preprater innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner, f.eks. vann eller vann-propylenglykolløsninger. Parenterale injeksjonspreparater kan fremstilles som en løsning i en vandig polyetylenglykolløsning.
Vandige løsninger som er egnet for oral bruk kan fremstilles ved å løse den aktive komponenten i vann og deretter tilsette egnede fargestoffer, smaksstoffer, stabiliserende midler eller fortykningsmidler.
Vandige supsensjoner som er egnet for oral bruk kan fremstilles ved å dispergere den finfordelte aktive komponenten i vann sammen med et viskøst stoff eller materiale, f.eks. en naturlig eller syntetisk gummi, harpiks, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, og andre velkjente suspenderingsmidler.
Videre kan man fremstille faste preparater som kan omdannes like før bruk, til flytende preparater for oral tilførsel. Slike flytende former innbefatter løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparatene kan inneholde i tillegg til den aktive komponenten, fargestoffer, smaksstoffer, stabilisatorer, buffere, kunstige og naturlige søtningsmidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, løseliggjørende midler ol.
De farmasøytiske preparater er fortrinnsvis i enhetsdoseringsform. I slike former vil preparatet være oppdelt i enhetsdoser som inneholder passende mengder av den aktive komponenten. Enhetsdoseirngsformen kan være et pakket preparat, og hvor pakken kan inneholde et visst antall preparater, f.eks. i form av pakkede tabletter, kapsler og pulvere i ampuller e.L Videre kan enhetsdoseirngsformen være i form av kapsler, tabletter, drops e.l. som sådan, og hvor man kan ha et hvilket passende antall av disse i en pakket form.
Mengden av den aktive komponenten i enhetsdoseringspreparatet kan varieres eller justeres fra 0,1 mg til 100 mg, fortrinnsvis 0,5 mg til 100 mg ifølge den anvendelse man antar preparatet skal brukes for, og styrken på den aktive komponenten. Preparatet eller blandingen kan, hvis det er ønskelig, også inneholde andre forenelige terapeutiske midler.
I terapeutisk bruk som en antagonist for en retroviral protease, og som midler for behandling av infeksjoner som skyldes en retrovirus, og heri inngår HIV, eller som midler for behandling av sykdommer som skyldes AIDS, så vil forbindelsene som brukes i den farmasøytiske fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, tilføres i en første dose på fra 0,01 mg til ca. 100 mg/kg kroppsvekt daglig. Det er foretrukket med en daglig dose som varierer fra 0,01 mg til ca. 10 mg/kg kroppsvekt. Doseringene kan imidlertid varieres avhengig av pasientens krav, type av tilstand som skal behandles og den forbindelse som anvendes. Bestemmelse av passende dose for en spesiell situasjon vil kunne avgjøres av den enkelte lege. Vanligvis vil man starte behandlingen med små doser som er mindre enn den optimale dose for forbindelsen. Deretter kan doseringen økes gradvis inntil man oppnår en optimal effekt under de herskende omstendigheter. Av hensiktsmessighetsgrunner kan den totale daglige dose oppdeles og tilføres i flere porsjoner i løpet av døgnet, hvis dette er ønskelig.
4.1 Generelle synteser for fremstilling av pyronderivater
Reaksjonsskjema 1 som er vist nedenfor, illustrerer fremstillingen av 6-substituerte-3-substituerte pyroner.
Keton I behandles med en egnet base, f.eks. litiumdiisopropylamid eller litium bis(trimetylsilyl)amid ved -78°C til -45°C i eter eller en THF-løsning, hvoretter når deprotoneringen er fullstendig, reaksjonen stoppes ved hjelp av klortrimetylsilan (TMS-CI), ved temperaturer mellom -78°C og 0°C, hvorved man får fremstilt silylenoleteren II. Alternativt kan forbindelse I behandles med trimetylsilyltrifluormetansulfonat (TMS-OTf) og trietylamin ved 0°C i diklormetan-løsning, noe som gir en transformering til mellomprodukt II. Denne forbindelsen reageres så med et passende substituert malonat, og oppvarmes enten som sådan eller i xylen til 130-160°C, noe som gir det forønskede produkt III.
I ovennevnte syntese og andre synteser for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, så kan reaktive funksjonelle grupper som er tilstede i utgangsforbindelsene, mellomproduktene eller reaksjonsproduktene være beskyttet under kjemiske reaksjoner hvor man bruker beskyttende grupper som gjør de reaktive funksjonelle grupper i alt vesentlig inerte overfor de anvendte reaksjonsbetingelser. (Se f.eks. Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utg., T. W. Green og P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY 1991). Man kan f.eks. bruke de etterfølgende beskyttende grupper for å beskytte egnede amino, hydroksy! og andre grupper med relatert reaktivitet: karboksyliske acylgrupper, f.eks. forrnyl, acetyl, trifluoracetyl; alkoksykarbonylgrupper som etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl (BOC), B.B.B-trikloretoksykarbonyl (TCEC), B-jodetoksykarbonyl; aryloksykarbonylgrupper som benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, fenoksykarbonyl; trialkylsilylgrupper som trimetylsilyl og t-butyldimetylsilyl (TBDMS); og grupper som trityl, tetrahydropyranyl, vinyloksykarbonyl, o-nitro-fenylsulfenyl, difenylfosfinyl, p-toluensulfonyl og benzyl som alle kan anvendes. Den beskyttende gruppe kan fjernes etter at syntesen er ferdig, noe som utføres ved fremgangsmåter som i seg selv er kjente. F.eks. kan BOC-gruppen fjernes ved syrebehandling, tritylgruppen ved hydrogenolyse, TBDMS ved behandling med fluoridioner, og TCEC ved behandling med sink.
En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av funksjonaliserte pyroner er angitt i reaksjonsskjema II.
Trimetylsilylenoleteren II reageres med malonyldiklorid i et tørt løsemiddel som f.eks. eter eller THF ved en lav temperatur, fortrinnsvis -78°C til -35°C, noe som gir pyronet IV, som omdannes til svovelderivatet V ved å bruke et passende substituert p-toluentiosulfonat, slik det er beskrevet i US patent 3.931.235 (1976). Alternativt kan tiotosylatreagensene fremstilles som beskrevet av M. G. Ranasinghe og P. L. Fuchs i Syn. Comm. 18(3): 227 (1988). De nødvendige tioler kan fremstilles fra de tilsvarende fenoler ved hjelp av Newman-Kwart-omleiringen (se f.eks. H. Kwart og H. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93:7250 (1971); M. S. Newman og F. W. Hetzel, Org. Synth. Coll. Vol. VI: 824 (1988); M. S. Newman og H. A. Kårnes, J. Org. Chem. 31: 3980 (1966)) eller fra det tilsvarende jodbenzenet via en nukleofilisk omleiring med tiourea i nærvær av en nikkelkatalysator (K. Takagi, Chem. Letters, 1307 (1985)).
En syntese av pyroner med formel VIII som vist nedenfor er angitt t reaksjonsskjema III. Her kan substituenten Re i den kjemiske forbindelsen med formel VII være aryl, alkyl eller substituert alkyl.
Den substituerte B-ketoesteren VI deprotoneres med én ekvivalent av en egnet base, f.eks. et metallhydrid som natriumhydrid, i et egnet løsemiddel, f.eks. eter eller THF. En ny ekvivalent av en sterkere base, f.eks. et alkyllitium som n-butyllitium eller litiumdiisopropylamid, tilsettes malonatløsningen, noe som gir dianionet, som deretter reageres med et egnet acyleringsmiddel, f.eks. et amid, ved temperaturer mellom 0°C og 25°C, noe som gir dionesteren VII. Denne forbindelsen kan så cykliseres til pyronet VIII på en rekke forskjellige måter, f.eks. ved å bruke en sterk syre som H2S04 eller CH3S03H, ved en oppvarming av reaksjonsblandingen i et høytkokende løsemiddel som xylen, eller ved å bruke en liten mengde av en base, fortrinnsvis en hindret base som 1,8-diazabicyklo[5.4.0]-undek-7-en. Hvis R3 - H, så kan pyronet VIII videre derivatiseres som vist i reaksjonsskjema II ovenfor.
Reaksjonsskjema IV beskriver fremstillingen av O-acylpyronanaloger.
Pyronet, dvs. VIII, behandles med en egnet base, f.eks. et metallhydrid som natriumhydrid, eller et alkoksyd, i et egnet løsemiddel som f.eks. THF, dioksan, eller eter, hvoretter det resulternede anionet reageres med et acylklorid eller et annet acyleringsmiddel, noe som gir det forønskede acylderivatet IX.
Reaksjonsskjema V som er vist nedenfor, illustrerer fremstillingen av flere 3-alkylpyronderivater.
Mellomproduktpyronet VIII i et alkoholisk medium, f.eks. etanol, tilsettes et egnet aldehyd og en egnet nukleofilisk forbindelse, f.eks HSR9 eller NH2R9 i nærvær av en blanding av en syre som eddiksyre og en base som f.eks. piperidin. Den resulterende blandingen holdes på mellom 60°C og 90°C, noe som gir pyronet X, som i seg selv er en foretrukken forbindelse. Alternativt i det tilfellet at Y - S, så kan X reduseres via en oppløsende metallreduksjon, f.eks. ved å bruke natrium i flytende ammoniakk, eller via en reduksjon hvor man anvender et Raney-nikkelsystem i et løsemiddel som f.eks. aceton, noe som gir de forønskede 3-alkylpyroner XI.
Reaksjonsskjema VI angir syntesen av visse 3-aminopyroner.
Nitrering av pyronet VIII utføres ved hjelp av saltpetersyre, fortrinnsvis rykende saltpetersyre i en sur løsning, f.eks. slik det er beskrevet i US patent 3.206.476 (1965). Reduksjon av nitropyronet XII med tinn og syre gir aminopyronet XIII. Dette mellomproduktet kan så opparbeides til en rekke forskjellige derivater. F.eks. kan det behandles med et passende substituert aldehyd i nærvær av et reduksjonsmiddel, f.eks. natirumborhydrid eller fortrinnsvis natriumcyanoborhydrid, noe som gir de N-alkylerte analoger med formel XIV. Acylering av forbindelse XIII kan utføres på flere forskjellige måter: 1. Ved behandling med natriumhydrid, fulgt av en kobling med en blanding av en egnet karboksylsyre, N-metylmorfolin og et egnet kondenseringsmiddel, f.eks. 1-{3-dimetylamtnopropyl)-3-etylkarbodiimid, ved en egnet temperatur, f.eks. mellom - 35°C og 0°C; 2. Ved en reaksjon med et egnet syreklorid eller et annet acyleringsmiddel i nærvær av en base, f.eks. trietylamin, og 4-dimetylaminopyridin; eller 3. Ved deprotonering ved hjelp av natriumhydrid fulgt av en reaksjon med et egnet syreklorid i nærvær av et overskudd av en aminbase, fortrinnsvis trietylamin ved en forhøyet temperatur, f.eks. 40-60°C. Ureaforbindelser som angitt med formel XVI kan fremstilles fra aminopyronet XIII ved en reaksjon med et egnet isocyanat og en base, f.eks. N-metylmorfolin, i et inert løsemiddel som etylacetat.
Reaksjonsskjema VII angir en alternativ syntese for fremstillingen av C-6-substituerte analoger.
6-metylpyronet XVII behandles med 2 ekvivalenter av en sterk base, f.eks. natriumamid i flytende ammoniakk eller litiumdiisopropylamid i THF-løsning, hvoretter man stopper reaksjonen med en rekke forskjellige elektrofiler, f.eks. alkylhalogenider, acyleringsmidler, noe som gir pyronet med formel XVIII (se M.P. Wachter og T. M. Harris, Tetrahedron 26:1685 (1970)). Alternativt vil en allylisk brominering av XVII under frie radikalbetingelser, f.eks. ved å bruke N-bromsucci-nimid (NBS) i nærvær av en fri radikal initiator og lys, gi mellomproduktet XIX som videre kan opparbeides til amin XX som beskrevet av Jones et ai., Tetrahedron Letters, 30: 3217 (1989), omdannes til alkoholen XXI som beskrevet av R. Bacardit et al., J. Heterocyclic Chem. 19:157 (1982) og eventuelt omdannes til sulfidet XXII som beskrevet av R. Bacardit et al., J. Heterocyclic Chem. 26:1205
(1989). Amino- og hydroksysubstituentene i forbindelsene XX og XXI kan videre derivatiseres ved hjelp av standardreaksjoner som i seg selv er kjente, f.eks. via alkylering, acylering etc..
Syntesen av flere forskjellige 4-substituerte pyronderivater er vist i reaksjonsskjema VIII nedenfor.
Pyronet VIII aktiveres, f.eks. ved tosylering til XXIII ved å bruke p-toluensulfonylklorid (TsCI) i pyridin. Tosylatet kan så reageres med en egnet svovelnukleofil (se A. M. Bittencourt et al., Tetrahedron, 27:1043 (1971)), noe som gir sulfidet XXIV. På lignende måte kan pyronet VIII omdannes til 4-bromanalogen XXV ved å bruke et bromineringsmiddel som f.eks. fosfor-tribromid/dimetylformamid (DMF). En utskiftning av bromatomet i XXV med azid fulgt av en reduksjon (f.eks. fortrinnsvis en hydrogenering over palladium/triaryl-fosfinkatalysator i et egnet løsemiddel) gir 4-aminoderivatet XXIX. Ytterligere funksjonalisering av amingruppen i XXIX kan utføres som beskrevet ovenfor i reaksjonsskjema VI.
Alternativt kan 4-brompyronet XXV reageres med en palla-diumtriarylfosfinkatalysator og metanol i en karbonmonoksydatmosfære, noe som gir esteren XXVI. Denne esteren kan ytterligere hydrofyseres, f.eks. i en syreløsning ved 0-25°C, til den tilsvarende karboksylsyren, eller reduseres ved hjelp av et hydrid som litiumaluminiumhydrid i THF eller eter ved 0°C til 25°C, noe som gir alkoholen (XXVII).
Reaksjonsskjema IX illustrerer fremstillingen av 2H-tiopyran-2-onderivater.
Et passende substituert B-merkapotakrylat, feks. XXX, kondenseres med det forønskede malonyldiklorid i et inert løsemiddel, f.eks. toluen, ved temperaturer mellom 0°C og kokepunktet for løsemidlet, noe som gir tiopyran-2-onet XXXI. Tiopyronet XXXI kan så omdannes til derivatet XXXII under egnede betingelser, f.eks. basisk hydrolyse fulgt av en dekarboksylering (f.eks. se F. K. Splinter og H. Arold, J. Prakt. Chem., 38:3-4,142-6). Tiopyronene XXXII (R3 = H) kan omdannes til sine substituerte derivater ved å bruke fremgangsmåtene som angitt i reaksjonsskjemaene II, X og VI for derivatisering av analoge pyroner.
Egnede beskyttede pyroner, f.eks. XVII, så vel som deres analoger som inneholder S istedenfor 0 i posisjon 1 på pyronringen, kan tiatiseres, f.eks. kan karbonylgruppen i stilling-2 i den heterocykliske gruppen erstattes med en tiokarbonylgruppe (C=0 -*■ C-S), ved å bruke standard modifikasjonsgrupper for å endre grupper, f.eks. ved å bruke et tiatiseringsmiddel som Lawessons reagens under egnede reaksjonsbetingelser (se Monatsh. Chem., 115:769 (1984) og Chem. Rev. 84:17(1984).
4.2 Generelle fremgangsmåter for fremstilling av funksjonaliserte pyroner
Fremgangsmåte A: Syntese via reaksjon mellom silylenoletere og 2-substituerte propandionsyreestere.
i) Fremstilling av trimetylsilytenoletere
En løsning av et passende keton (10 mmol, 1 ekvivalent) i 100 ml tørr tetrahydrofuran ble ved 78°C tilsatt litiumheksametyldisilazid (11 mmol, 1,1 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C i 1 time og ved -35°C i 0,5 timer. Trimetylklorsilan ble så dråpevis tilsatt ved -78°C, og den resulterende blandingen rørt 1 time ved samme temperatur og så 0,5 timer ved 0°C. Blandingen ble så rørt ved -78°C i 1 time og så 0,5 timer ved 0°C. Reaksjonen ble så avbrutt ved å tilsette en mettet natriumbikarbonatløsning, hvoretter blandingen ble ekstrahert med 300 ml etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med en mettet natriumbikarbonatløsning og saltløsning, og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Etylacetatløsningen ble konsentrert under redusert trykk, og produktet ble isolert i vakuum i 1 time og brukt uten ytterligere rensing.
ii) Kondensering av trimetysilytenoletere med dialkyfestere av 2-subsituerte propandlonsyrer
Urent trimetylsilylenoleter (11 mmol, 1,1 ekvivalenter), fremstilt som beskrevet ovenfor, ble blandet med en dialkylester av en 2-substituert propandionsyre (10 mmol, 1,0 ekvivalent), og den resulterende blandingen ble holdt ved 150°C med kontinuerlig tilførsel av nitrogengass gjennom reaksjonsblandingen over natten. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, og produktet renset ved kromatografi på silikagel. Eluering med 10-15% etylacetat/heksaner fjernet uomsatt utgangsmateriale og andre urenheter, og en eluering med 30-50% etylacetat/5% metylenklorid/heksaner ga ytterligere rensing, noe som ga de forønskede pyroner i et utbytte på mellom 20 og 75%.
Fremgangsmåte B: Sulfenylering av 6-aryl-4-hydroksy-2H-pyran-2-on
i) Femstilllng av 6-aryl-4-hydroksy-2-pyron
Trimetylsilylenoleteren (20 mmol, 1 ekvivalent), fremstilt som beskrevet i fremgangsmåte A ovenfor (eller kjøpt kommeriselt), ble oppløst i vannfri etyleter og avkjølt til mellom -78°C og -40°C. 30-40 mmol malonyldiklorid (1,5-2 ekvivalenter) ble så dråpevis tilsatt. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur gradivs og rørt ved denne temperatur over natten. Det faste produkt ble frafiltrert og vasket med vannfri eter.
ii) Sulfenylering av 6-aryl-4-hydroksy-2H-pyran-2-on
6-aryl-4-hydroksy-2-pyronet fremstilt som beskrevet ovenfor (1,62 mmol, 1 ekvivalent) bie oppløst i etanol. Løsningen ble tilsatt 1,72 ml, 1,04 ekvivalenter 1N natrimhydroksyd eller 2 ekvivalenter trietylamin, fulgt av et passende tiolsulfonat (1,72 mmol, 1,04 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp over natten. Løsemidlene ble fordampet, hvoretter blandingen ble surgjort med 1IM saltsyre og produktet ekstrahert med etylacetat. Etter fordampning av løsemidlene ble råproduktet renset ved kromatografi (silikagel-230 til 400 mesh) idet man brukte 30-50% etylacetat i heksaner som elueringsmiddel, noe som ga det forønskede produkt. Utbytte: 40-80%.
Fremgangsmåte C: Fremstilling av (6-aryl-4-hydroksy-2-okso-2H-pyran-3-yl)aryltlometaner
6-aryl-4-hydroksy-2H-pyran-2-on (2,16 mmol; 1 ekvivalent) i 10 ml etylalkohol ble tilsatt et passende aldehyd (2,37 mmol, 1,1 ekvivalenter), en passende tiol (5,62 mmol, 2,6 ekvivalenter), 0,50 ml piperidin og 0,50 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble så holdt på 80°C i 24 timer. Etylalkoholen ble fordampet, blandingen ble surgjort med 1N HCI og resten ble renset ved kromatografi (silikagel-230 til 400 mesh), noe som ga 35-60% av det forønskede produkt.
Fremgangsmåte D: Fremstilling av 6-aryl-3-alkylamino-4-hydroksy-2H-pyran-2-oner
i) 6-aryl-4-hydroksy-3-nitro-2H-pyran-2-on
Den fremgangsmåten man anvendte var tilpasset fra den fremgangsmåten, som er beskrevet i US patent 3.206.476 (1965) for nitrering og reduksjon. En suspensjon av 6-aryl-4-hydroksy-2H-pyran-2-on (2,65 mmol) i 2,77 ml eddiksyre ble ved romtemperatur tilsatt 0,222 ml rykende saltpetersyre. Etter røring i 5 min. ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C og produktet frafiltrert. Det ble så renset ved omkrystallisering fra kokende eddiksyre. <1>H NMR (250 MHz, d-TFA) 6 7,02 (s, 1H), 7,65 (s, 3H), 7,99 (m, 2H).
ii) 3-amino-6-aryl-4-hydroksy-2H-pyran-2-on
Til en suspensjon av 6-aryl-4-hydroksy-3-nitro-2H-pyran-2-on (10,5 mmol, 1 ekvivalent) i eddiksyre (15 ml) og konsentrert HCI (7,34 ml) ble tilsatt porøst tinn (20,6 mmol, 1,96 ekvivalenter). Blandingen ble så kokt under tilbakeløp og man fikk en homogen blanding. Denne ble kokt under tilbakeløp i 7 min. og så avkjølt på et isbad. Konsentrert HCI ble tilsatt, hvorved man fikk utfelt 3-amino-6-aryM-hydroksy-2H-pyran-2-on hydroklorid, som ble frafiltrert og tørket. <1>H NMR (250 MHz, D20) 6 6,74 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,84 (m, 2H).
ill) 3-alkylamlno-6-aryl-4-hydroksy-2H-pyran-2-oner
Til en løsning av 3-amino-6-aryM-hydroksy-2H-pyran-2-on hydroklorid (2 mmol, 1 ekvivalent) i dimetylformamid inneholdende 20 ml 1% eddiksyre ble tilsatt aldehydet (2,1 til 4,2 mmol, 1,05-2,1 ekvivalenter) fulgt av natriumcyanoborhydrid (2,1 til 4,2 mmol, 1,05-2,1 ekvialenter). Blandingen ble rørt i 5 min., tilsatt vann og konsentrert i vakuum. Den oljeaktige resten bie fortynnet med 100 ml etylacetat, vasket med vann og så med mettet natriumkloridløsning, og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fordampning av løsemidlene i vakuum, ble råproduktet enten renset ved kolonnekromatografi (silikagel-230 til 400 mesh) eller ved en omkrystallisering, noe som ga det forønskede produkt.
Fremgangsmåte E: 3-acylamino-6-aryl-4-Jiydroksy-2H-pyran-2-oner
De følgende fremgangsmåter ble brukt for amideringen av 3-amino-6-aryl-4-hydroksy-2H-pyran-2-oner.
a) Til en løsning av 3-amin o-6-aryl-4-hydroksy-2H-pyran-2-on hydroklorid (0,84 mmol, 1,0 ekvivalent) i THF (10 ml) ble tilsatt 60% natriumhdyrid (0,92 mmol, 1,1
ekvivalent) fulgt av røring ved romtemperatur i 30 min.. I en separat kolbe ble den passende karboksylsyren (1,67 mmol, 2 ekvivalenter) i THF (20 ml) ved -20°C tilsatt N-metylmorfolin (0,92 mmol, 1,1 ekvivalent) fulgt av 1-(3-dimetylamino-propyl)-3-etylkarbodiimidhydroklorid (0,92 mmol, 1,1 ekvivalent). Reaksjonsblandingen ble så rørt ved -20°C i 1 time. Den ble så tilsatt ovennevnte 3-amino-6-aryi-4-hydroksy-2H-pyran-2-on fulgt av mer N-metylmorfolin (0,918 mmol, 1,1 ekvivalent). Reaksjonsblanidngen ble så rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette saltløsning og fortynne med etylacetat. Det organiske laget ble vasket suksessivt med 1 N HCI, vann, mettet natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fordampning av løsemidlene i vakuum ble råproduktet renset ved kofonnekromatografi (silikagel-230 tii 400 mesh), noe som ga det forønskede produkt.
b) Til en suspensjon av 3-amino-6-aryl-4-hydroksy-2H-pyran-2-on, monohydroklorid (0,83 mmol, 1,0 ekvivalent) i metylenklroid (8 ml) ble tilsatt trietylamin (3,3
mmol, 4,0 ekvivalenter) fulgt av en katalytisk mengde av 4-dimetylaminopyridin (0,08 mmol, 0,1 ekvivalent) og det passende syrekloridet (0,92 mmol, 1,1 ekvivalent). Reaksjonsblandingen ble så rørt ved romtemperatur i 6 timer. Selve reaksjonen ble stoppet med 1N saltsyre og blandingen ble fortynnet med metylenklorid. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet natriumklorid, og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fordampning av løsemidlene i vakuum, ble råproduktet omkrystallisert fra kokende eddiksyre.
c) Til en løsning av 3-amino-6-aryl-4-hdyroksy-2H-pyran-2-on monohydrokloird (0,63 mmol, 1,0 ekvivalent) i tetrahydrofuran (6 ml) ved 0°C ble tilsatt 60%
natriumhydrid (0,69 mmol, 1,1 ekvivalenter). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 min.. Den ble så tilsatt det tilsvarende syrekloridet (0,69 mmol, 1,1 ekvivalenter). Reaksjonsblandingen ble så holdt på 50°C i 1 time og så over natten ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med 1N saltsyre, og det ble tilsatt etylacetat. Det organiske laget ble så vasket med mettet natriumklorid
og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fordampning av løsemidlene i vakuum ble råproduktet omkrystallisert fra kokende nitrometan, noe som ga det rene produktet.
Fremgangsmåte F: Fremstilling av 3-alkyl-6-aryl-4-hydroksy-2H-pyran-2-oner
(6-aryl-4-hydroksy-2-okso-2H-pyran-3-yl)aryltiometanene ble fremstilt som beskrevet i fremgangsmåte C. Raney-nikkel (Grace 3100) ble kokt i aceton i 45 min., og acetonen ble så erstattet med etanol (20 ml). (4-hydroksy-6-substituert-2-okso-2H-pyran-3-yl)aryltiometanet (1,0 mmol, 1 ekvivalent) ble så tilsatt, og den resulterende suspensjonen ble kokt under tilbakeløp over natten. Blandingen ble filtrert gjennom celite og vasket med varm etanol. Filtratet ble så konsentrert i vakuum, noe som ga de rene produktene.
Fremgangsmåte G: Fremstilling av 4-acyloksyestere av 4-hydroksy-3-aryl(eiler arylalkyl)tio-6-aryl-2H-pyran-2-on
4-hydroksy-3-aryl(eller arylalkyl)tio-6-aryl-2H-pyran-2-onet (3 mmol, 1 ekvivalent) ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og avkjølt til 0°C. Til denne blandingen ble så langsomt tilsatt natriumhdyrid (3,3 mmol, 1,1 ekvivalent), og den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 min.. Det tilsvarende syrekloridet (6 mmol, 2 ekvivalenter) ble dråpevis tilsatt, og reaksjonen ble rørt ved romtemperatur over natten. Reaksjonen ble stoppet med en mettet natrium-kloridløsning, og blandingen ble så fortynnet med 100 ml etylacetat. Det samlede organiske laget ble vasket med natriumbikarbonatløsning, så med en saltløsning, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Etter fordampning av løsemidlene ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi (silikagel-230 til 400 mesh), idet man brukte 10% etylacetat i heksanersom elueringsmiddel, noe som ga enolesteren i et utbytte på mellom 70 og 85%.
4.3 Fremstilling av utgangsforbindelser
Eksemplene A-E: Fremstilling av propandionsyrer
De følgende nøkkelmellomprodukter ble syntetisert ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i Comptus rendus 255:2611 (1962).
Eksempel A
Dietylester av [(fenylmetyl)tio]-propandlonsyre: kokepunkt 160-162°C/6 mm Hg;
<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 6 1,18 (t, 6 H), 3,93 (s, 2 H), 4,13 (q, 4 H), 4,44 (s, 1 H), 7,31 (m, 5 H).
Eksempel B
Dimetylester av [(2-naftalenylmetyl)tio]-propandionsyre: Råproduktet ble renset ved silikagelkromaotgrafi (silikagel 230-400 mesh). <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 6 3,65 (s, 6H), 4,10 (s, 2 H), 4,55 (s, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,87 (m, 4 H).
Eksempel C
Dietylester av [(3-fenylpropyl)tio]-propandionsyre: kokepunkt 185-190°C/1 mm Hg;
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,17 (t, 6 H), 1,82 (m, 2 H), 2,65 (q, 4 H), 4,14 (q, 4 H), 4,62 (s, 1 H), 7,23 (m, 5 H).
Eksempel D
Dietylester av [(2-naftalenyl)tio]-propandionsyre: Råproduktet ble renset ved silikagelkromatografi (silikagel 230-400 mesh). <1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 5 1,09 (t, 6 H), 4,12 (q, 4 H), 5,27 (s, 1 H), 7,58 (m, 3 H), 7,90 (m, 3 H). 8,80 (s, 1 H).
Eksempel E
Dietylester av [(2-fenyletyl)tio]-propandionsyre: kokepunkt: 160-165°C/1 mm Hg.
<1>NMR (400 MHz), DMSO-de) 6 1,19 (t, 6 H), 2,89 (m, 2 H), 4,16 (q, 4 H), 4,68 (s, 1 H), 7,25 (m, 5 H).
Eksemplene F-M: Fremstilling av p-toluentiosulfonater
De følgende p-toluentiosulfonater ble syntetisert ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet i US patent 3.931.235 (1976).
Eksempel F
2-fenoksyetyl p-toluentlosulfonat: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,41 (s, 3 H), 3,41 (t, 2 H), 4,13 (t, 2 H), 6,83 (d, 2 H), 6,94 (t, 1 H), 7,27 (t, 2 H), 7,48 (d, 2 H), 7,85 (d, 2 H).
Eksempel G
3-fenyl-2-propenyl p-toluentlosulfonat: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,32 (s, 3 H), 3.93 (d, 2 H), 6,00 (dt, 1 H), 6,58 (d, 1 H), 7,29 (m, 5 H), 7,38 (d, 2 H), 7,81 (d, 2 H).
Eksempel H
2-[2-metoksyfenyl]etyl p-toluentiosulfonat: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,43 (s, 3 H), 2,80 (t, 2 H), 3,19 (t, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 6,83 (t, 1 H), 6,93 (d, 1 H), 7,02 (d, 1 H), 7,21 (t, 1 H), 7,49 (d, 2 H), 7,81 (d, 2 H).
Eksempel I
4-fenylbutyl p-toluentiosulonat: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,53 (m, 4 H), 2,43 (s, 3 H), 2,50 (t, 2 H), 3,03 (t, 2 H), 7,12 (d, 1 H), 7,18 (d, 2 H), 7,25 (t, 2 H), 7,45 (d, 2 H), 7,80 (d, 2 H).
Eksempel J
2-I3-metoksyfenyl]etyl p-toluentiosulfonat: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,43 (s, 3 H), 2,79 (t, 2 H), 3,25 (t, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 6,73 (m, 3 H), 7,19 (m, 1 H), 7.49 (d, 2 H), 7,83 (d, 2 H).
Eksempel K
2-[4-metoksyfenylJetyl p-toluentiosulfonat: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2.50 (s, 3 H), 2,76 (t, 2 H), 3,21 (t, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 6,83 (t, 2 H), 7,03 (d, 2 H), 7,50 (t, 2 H), 7,82 (d, 2 H).
Eksempel L
2-(24cIorfenyl)etyl p-toluentiosulfonat: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,43 (s, 3 H), 2,86 (t, 2 H), 3,28 (t, 2 H), 7,22 (m, 4 H), 7,49 (d, 2 H), 7,83 (d, 2 H).
Eksempel M
[4-{fenylmetoksy)fenyl]metyl p-toluentiosulfoant: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,41 (s, 3 H), 4,28 (s, 2 H), 5,06 (s, 2 H), 6,87 (d, 2 H), 7,13 (d, 2 H), 7,37 (m, 7 H), 7,72 (d, 2 H).
Eksempel N
6-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2H-pyran-2-on
En suspensjon av 60% NaH (0,790 g, 19,7 mmol) i THF (50 ml) ble under en N2-atmosfære avkjølt til 0°C og behandlet med etylacetoacetat (2,51 ml, 19,7 mmol). Den resulterende løsningen ble deretter behandlet med n-BuLi (12,3 ml, 19,7 mmol) og rørt i 20 min. ved 0oC, noe som ga en orange løsning som via en kanyle ble behandlet med en løsning av 3-kior-N-metoksy-N-metylbenzamid (2,50 g, 15,15 mmol) i THF (5,0 ml). Blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur, og ble så rørt i 14 timer før reaksjonen ble stoppet med 2,0 N HCI. Produktet ble ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml), lagene slått sammen, tørket med Na2S04, og løsemidlet ble så fjernet i vakuum. Resten ble så behandlet med kons. H2S04 (20 ml), og den resulterende blandingen ble så rørt i 18 timer ved romtemperatur før den ble fortynnet med H20 (200 ml). Produktet ble så ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml), idet man tok vare på alle faste stoffer. Lagene ble deretter slått sammen og fortynnet med aceton, noe som ga en homogen løsning som ble tørket med Na2SC<4- Løsemidlet ble deretter fjernet i vakuum, og det resulterende faste produkt omkrystallisert fra aceton-heksan, noe som ga tittetforbindelsen (1,33 g, smp. 254-256°C). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,957 (bs, 1 H), 7,889 (t, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,839-7,813 (m, 1 H), 7,598-7,524 (m, 2 H), 7,876 (d, 1 H, J = 2 Hz), 5,450 (d, 1 H, J = 2 Hz).
Eksempel 0
6-{4-klorfenyl)-4-hydroksy-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen (1,56 g, smp. 247-249°C) ble fremstilt på lignende måte som angitt under eksempel N ved hjelp av de følgende forbindelser: 60% NaH (0,904 g, 22,6 mmol), THF (50 ml), etylacetoacetat (3,00 g, 22,6 mmol), litiumdiisopropylamin i THF (39,8 ml, 24 mmol), 4-klor-N-metoksy-N-metylbenzamid (3,73 g, 22,6 mmol), 90% H2S04 (20 ml). H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 6 11,950 (bs, 1 H), 7,878 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,584 (d, 1 H, J - 9 Hz), 6,812 (d, 1 H, J = 2 Hz), 5,409 (d, 1 H, J = 2 Hz).
Eksempel P
(Cyklopropylmetyl)-p-toluentfosulfonat
Til en løsning av metylcyklopropylbromid (4,00 g, 29,6 mmol) i etanol (20,0 ml) ble tilsatt kaliumtiotosylat (10,0 g, 44,4 mmol) og blandingen holdt på 90°C i 10 timer. Blandingen ble så tilsatt en 1:1 blanding av H20 (50,0 ml) og dietyleter (50,0 ml). Lagene ble skilt, og det organiske laget ble vasket med saltløsning (50,0 ml). Det organiske laget ble så tørket med MgSO* og konsentrert i vakuum, noe som ga tittelforbindelsen som et fast stoff (5,2 g, smp. 46-48°C). <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,816 (d, 2 H, J = 8,8 Hz),7,308 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 2,945 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 2,451 (s, 3 H), 1,010 - 0,933 (m, 1 H), 0,592 - 0,545 (m, 2 H), 0,236 - 0,197 (m,2H).
Eksempel Q
Metyl-4-(1-oksoet<y>l)fenoksy acetat
En blanding av 4-hydroksypropionfenon (10,0 g, 60,24 mmol), CSCO3 (21,6 g, 66,3 mmol), og aceton (150,0 ml) ble under en N2-atmosfære behandlet med metylbromacetat (7,26 ml, 78,3 mmol), og blandingen kokt under tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble så avkjølt til romtemperatur, fortynnet med H20 (150 ml) og ekstrahert med CH2CI2 (2 x 300 ml). De organiske lagene ble slått sammen, tørket med Na2S04, hvoretter løsemidlet ble fjernet i vakuum, og dette ga tittelforbindelsen (12,75 g, smp. 64-66°C). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 9,35 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 7,040 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 4,920 (s, 2 H), 3,715 (s, 3 H), 2,981 (q, 2 H, J = 7,2 Hz), 1,071 (t, 3 H, J = 7,2 H).
4.4 Fremstilling av spesifikke pyronderivater
Eksempel 1
6-{3-klorfenyl)-4-hydroksy-3-t(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-oner
Ved å bruke fremgangsmåte A ble en løsning av 3'-kloracetofenon (1,50 g, 11,6 mmol) i THF (10,0 ml) avkjølt til -78°C under nitrogen og tilsatt en 1,0 M løsning av litiumheksametyldisilazid (12,5 ml, 12,5 mmol) i THF. Løsningen ble oppvarmet til 0°C, rørt i 15 min., og så behandlet med trimetylsilylklorid (1,47 ml, 11,6 mmol). Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 0,5 timer (romtemperatur) og deretter tilsatt dietyleter (50 ml) og mettet vandig NaHC03 (20 mi). Lagene ble skilt, og det organiske laget ble vasket med 20 ml av en 1:1 blanding av saltløsning og mettet NaHC03. Eterløsningen ble deretter tørket med Na2S04, hvoretter løsemidlet ble fjernet i vakuum. Den resulterende silylenoleteren ble deretter overført til en kolbe inneholdende dietyl-2-(tiobenzyl)propan-1,3-dioat (1,63 g, 5,80 mmol), hvoretter den resulterende blandingen ble holdt på 160°C i 16 timer, avkjølt til romtemperatur, og ble så fortynnet med dietyleter (20 ml) og derpå ekstrahert med mettet Na2C03 (3 x 20 ml). Det vandige laget ble så surgjort med kons. HCI til pH 0, og så ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De organiske lagene ble slått sammen, tørket med IsføSC^, hvoretter løsemidlet ble fjernet i vakuum. Den resulterende resten ble så kromatografert (SiO2-230 til 400 mesh, 100% CH2CI2 til 1% MeOH/CH2CI2), noe som ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra aceton/heksaner, og man fikk fremstilt 0,436 g (smp. 136-137°C) av tittelforbindelsen. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,950 (bs, 1 H), 7,814 (s, 1 H), 7,761 (d, 1 H, J = 7,5 Hz), 7,616-7,534 (m, 2 H), 7,271 - 7,185 (m, 5 H), 6.811 (s, 1 H), 4,023 (s. 2 H).
Eksempel 2
6-(2-klorfenyl)-4-hydroksy-3-[(fenylmGtyl)tio]-2H-pyran-2-on.
Tittelforbindelsen (0,210 g, smp. 99-101 °C) ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å bruke 2'-kloracetofenon (1,50 ml, 11,6 mmol), 1,87 M kaliumheksametyldisilazid (6,80 ml, 12,7 mmol), trimetylsilylklorid (1,47 ml,
11,6 mmol), THF (10,0 ml), dietyl 2-(tiobenzyl)propan-1,3-dioat (1,3 g, 4,63 mmol).
<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,153 (bs, 1 H), 7,639 (t, 2 H, J = 9 Hz), 7,572 - 7,477 (m, 2 H), 7,276 - 7,206 {m, 5 H), 6,558 (s, 1 H), 4,029 (s, 2 H).
Eksempel 3
6-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen (0,201 g, smp. 185-186°C) ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 3\4'-dikloracetofenon (1,5 g, 7,9 mmol), 1,0 M litiumheksametyldisilazid (8,7 ml, 8,69 mmol), trimetylsilylklorid (1,0 ml, 7,9 mmol), THF (10,0 ml), dietyl 2-(tiobenzyl)propan-1,3-dioat (0,89 g, 3,2 mmol). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 12.000 (bs, 1 H), 8,018 (s, 1 H), 7,784 (s, 2 H), 7,265 - 7,179 (m, 5 H), 6,839 (s, 1 H), 4,017 (s, 2 H).
Eksempel 4
4-hydroksy-6-(3-metoksyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen (0,400 g, smp. 146 - 147°C) ble fremstilt ved fremgangsmåte A ved å bruke 3-metoksyacetofenon (1,5 ml, 10,9 mmol), kaliumheksametyldisilazid (6,41 ml, 12,0 mmol), trimetylsilylklorid (1,38 ml, 10,9 mmol), THF (10,0 ml), dietyl 2-(tiobenzyl)propan-1,3-dioat (1,23 g, 4,36 mmol). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,880 (bs, 1 H), 7,445 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,370 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,286 - 7,094 (m, 6 H), 7,109 (m, 1 H), 6,770 (s, 1 H), 4,020 (s, 2 H), 3,831 (s, 3 H).
Eksempel 5
4-hydroksy-3-t(fenylmetyl)tio]6-(3I4,5-trimetoksyfenyl)-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen (0,385 g, smp. 156 - 157°C) ble fremstilt ved fremgangsmåte A ved å bruke 3',4',5'-trimetoksyacetofenon (2,0 g, 9,5 mmol), kaliumheksametyldisilazid (5,6 ml, 10,45 mmol), trimetylsilylklorid (1,2 ml, 9,5 mmol), THF (15 ml), dietyl 2-(tiobenzyl)propan-1,3-dioat (1,07 g, 3,80 mmol). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,778 (bs, 1 H), 7,265-7,181 (m, 5 H), 7,054 (s, 2 H), 6,792 (s, 1 H), 3,997 (s, 2 H), 3,861 (s, 6 H), 3,727 (s, 3 H).
Eksempel 6
6-{3-klorfenyl)-4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen (0,138 g smp. 125 - 127°C) ble fremstilt ved fremgangsmåte B ved å bruke 6-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2H-pyran-2-on (0,250 g, 1,10 mmol), fenetyl-p-toluentiosulfonat (0,43 g, 1,46 mmol), trietylamin (0,35 ml, 2,5 mmol), etanol (5,0 ml). <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,838 (t, 1 H, J = 1,5 Hz), 7,710 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,530 (bs, 1 H), 7,475 -7,392 (m, 2H), 7,308-7,260 (m, 2 H), 7,207 - 7,171 (m, 3 H), 6,604 (s, 1 H), 3,125 (t, 2 H, J - 7 Hz), 2,897 (t, 2 H), J = Hz).
Eksempel 7
6-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-3-t(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen (0,242 g smp. 161 - 163°C) ble fremstilt ved fremgangsmåte B ved å bruke 6-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-2H-pyran-2-on (0,250 g, 1,12 mmol), fenetyl-p-toluentiosulfonat (0,390 g, 1,35 mmol), trietylamin (0,31 ml, 2,24 mmol), etanol (10,0 mi). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 12,085 (bs, 1 H), 7,827 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,605 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,259 - 7,142 (m, 5 H), 6,830 (s, 1H), 3,017 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 2,785 (t, 2 H, J = 7,5 Hz).
Eksempel 8
4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)]tio]-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å bruke 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (1,00 g, 5,19 mmol) og dietylester av [(fenylmetyl)tio]-propandionsyre (0,977 g, 3,46 mmol). Smp. 155-160°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 6 4,00 (s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 7,23 (m, 5 H), 7,53 (m, 3 H), 7,78 (m, 2 H).
Eksempel 9
4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)amino]-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte D ved å bruke 3-amino-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on hydroklorid (0,500 g, 2,08 mmol), 1% eddiksyre i dimetylformamid (20 ml), benzaldehyd (0,233 ml, 2,29 mmol), natriumcyanoborhydrid (0,144 g, 2,29 mmol). smp. dek. 205°C, <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 6 4,37 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 7,27 (m, 5 H), 7,45 {m, 3 H), 7,67 (rn, 2 H).
Eksempel 10
N-(1,1 -dimetylety O-N^-hydroksy^-okso-e-fényl^H-pyran-S-yO-N1-(fenylmetyl) urea: Til en suspensjon av 4-hydroksy-6-fenyl-3-(fenylmetyl)amino-2H-pyran-2-on, monohydroklorid (0,153 mmol) i etylacetat (10 ml) ble tilsatt N-metylmorfolin (2,0 ml) og tert-butylisocyanat (2,0 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2,5 timer, og så stoppet ved fortynning med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med 5% sitronsyre og mettet natriumklorid og ble så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fordampning av løsemidlene i vakuum ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi (silikagel-230 til 400 mesh) ved å bruke 5% metanol i diklormetan som elueringsmiddel.
<1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 6 1,24 (s, 9 H), 4,47 (dd, 2 H), 5,45 (bs, 1 H), 7,23 (m, 5 H), 7,51 (m, 3 H), 7,75 (m, 2 H).
Eksempel 11
4-hydroksy-3-[(2-naftalenylmetyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å bruke 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (0,475 g, 2,46 mmol) og dimetylester av [(2-naftalenylmetyl)tio propandionsyre (0,500 g, 1,64 mmol). Smp. dek.>250°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5 4,06 (s, 2 H), 6,47 (s, 1 H), 7,46 (m, 6 H), 7,78 (m, 6
H).
Eksempel 12
4-hydroksy-3-[(2-naftalenylmetyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å bruke 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (1,33,6,90 mmol) og dietylester av [(2-naftalenyl)tio]-propandionsyre (2,00 g, 6,29 mmol). Smp. dek. 246°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) C 6,95 (s1), 7,38 (m, 3 H), 7,56 (m, 4 H), 7,85 (m, 5 H). Eksempel 13 4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(2,4,6-trirnetylfenyl)-2H-pyran--2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å bruke ^'.ff-trimetylacetofenon (1,86 g, 11,5 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (2,11 g, 12,65 mmol), klortrimetylsilan (1,60 ml, 12,65 mmol), THF (127 ml), og dietylester av [(fenylmetyl)tio]propandionsyre (2,95 g, 10,4 mmol). Smp. 134-136°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5 2,11 (s, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 3,98 (s, 2 H), 6,03 (s, 12 H), 6,96 (s, 2 H), 7,25 (m, 5 H), 11,85 (bs, 1H). Eksempel 14 4-hydroksy-6-[4-t2-{4-morfolinyl)etoksy]fenyl]-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 4'-[2-(4-morfolinyl)etoksy]acetofenon (1,31 g, 5,29 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,972 g, 5,81 mmol), klortrimetylsilan (0,738 ml, 5,81 mmol), THF (58 ml), og dietylester av [(fenylmetyl)]tio propandionsyre (1,35 g, 4,80 mmol). Smp. dek. 207°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 6 2,54 (s, 2 H), 6,89 (m, 4 H), 2,83 (t, 2 H), 3,55 (m, 4 H), 3,96 (s, 2 H), 4,22 (t, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 7,08 (d, 2 H), 7,23 (m, 5 H), 7,73 (d, 2 H).
Eksempel 15
4-hydroksy-6-(2-naftalenyl)-3-[(fenylmetyl)t]o]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A ved å bruke 2-acetylnaftalen (1,97 g, 11,6 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (2,13 g, 12,76 mmol), klortrimetylsilan (1,61 ml, 12,76 mmol), THF (127 ml), og dietylester av [{fenylmetyl)tio]-propandionsyre (2,90 g, 10,5 mmol). Smp. dek. 203°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5 4,04 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,23 (m, 5 H), 7,61 (m, 2 H), 7,84 (d, 2 H), 8,05 (m, 3 H), 8,43 (s, 1 H), 11,95 (bs, 1 H).
Eksempel 16
4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenyltio)metyl]-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte C ved å bruke 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), paraformaldehyd (0,175 g, 5,80 mmol), tiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. dek. 211°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,98 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,30 (rn, 2 H), 7,37 (m, 2 H), 7,54 (m, 3 H), 7,77 (rn, 2 H), 12,05 (bs, 1 H). Eksempel 17 4-hydroksy-6-(4-hydroksyfenyl)-3-[(fenylmGtyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A ved å bruke 4'-hydroksyacetofenon (0,722 g, 5,31 mmol), litium bis(trimetysilyl)amid (1,95 g, 11,6 mmol), klortrimetylsilan (1,48 ml, 11,6 mmol), THF (116 ml) og dietylester av [{fenylmetyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,54 mmol). Smp. dek. 204°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 6 3,96 (s, 2 H). 6,55 (s, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 7,39 (m, 5 H), 7,63 (d, 2 H), 10,28 (s, 1 H), 11,75 (bs, 1 H). Eksempel 18 4-hydroksy-6-(4-metoksyfenyl)-3-{(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A ved å bruke 4'-metoksyacetofenon (0,797 g, 5,31 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), klortrimetylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), THF (58 ml), og dietylester av [(fenylmetyl)ttojpropandionsyre (1,00 g, 3,54 mmol). Smp. dek. 187°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 3,83 (s, 3 H), 3,98 (s, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 7,22 (m, 5 H), 7,73 (m, 2 H), 11,76 (bs, 1 H). Eksempel 19 4-hydroksy-6-(4-metmylfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A ved å bruke 4-metylacetofenon (0,712 g, 5,31 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), klortrimetylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), THF (58 mf), og dietylester av [(fenylmetyl)tiojpropandionsyre (1,00 g, 3,54 mmol). Smp. dek. 205°C; <1>H NMR
(400 MHz, DMSO-de) 5 2,37 (s, 3 H), 3,99 (s, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 7,26 (m, 7 H), 7,68 (m, 2 H), 11,83 (bs. 1 H).
Eksempel 20
3-[bis(fenylmetyl)amino]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte D ved å bruke 3-amino-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on hydroklorid (0.150 g, 0,626 mmol), 1% eddiksyre i dimetylformamid (7 ml), benzaldehyd (0,133 ml, 1,33 mmol), natriumcyanoborhydrid (0,083 g, 1,31 mmol). Smp. 130-135°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 4,26 (s, 4 H), 6,44 (s, 1 H), 7,24 (m, 6 H), 7,44 (m, 7 H), 7,69 (m, 2
H).
Eksempel 21
4- hydroksy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B ved å bruke 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), 1N natriumhydroksyd (2,65 mt), 2-fenyletyl-p-toluentiosulfonat (0,770 g, 2,65 mmol). Smp. 121-124°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,78 (t, 2 H), 2,99 (t, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 7,24 (m, 5 H), 7,54 (rn, 3 H), 7,80 (m, 2 H).
Eksempel 22
4-hydroksy-6-fenyl-3-[(3-fenylpropyl)tio]-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A ved å bruke 1-fenyl-1-(trimetylsily!oksy)etylen (0,922 g, 4,83 mmol) og dietylester av [(3-fenylpropyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,22 mmol). Smp. 114-116°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 1,74 (m, 2 H), 2,71 (m, 4 H), 6,82 (m, 1 H), 7,16 (m, 3 H), 7,25 (m, 2 H), 7,54 (rn, 3 H), 7,81 (m, 2 H), 11,95 (bs, 1 H).
Eksempel 23
4-hydroksy-3-[(2-fenoksyetyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B ved å bruke 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), 1N natriumhydroksyd (2,65 ml, 2,65 mmol), 2-fenoksyetyl-p-toluentiosulfonat (0,816 g, 2,65 mmol). Smp. 146-149°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 3,12 (t, 2 H), 4,11 (t, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 6,88 (m, 3 H), 7,24 (m, 2 H), 7,54 (rn, 3 H), 7,81 (m, 2 H), 12,04 (bs, 1 H).
Eksempel 24
4-hydroksy-6-(2-nietylfenyl)-3-I(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tilttelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A ved å anvende 2'-metylacetofenon (0,712 g, 5,31 mmol), litium bis (trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), klortrimetylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), THF (58 ml), og dietylester av [{fenyl-metyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,54 mmol). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,34 (s, 3 H), 4,01 (s, 2 H). 6,32 (s, 1 H), 7,32 (m, 9 H).
Eksempel 25
4-hydroksy-6-{2-fenyletyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 4-fenetylacetofenon (0,786 g, 5,31 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), klortrimetylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), THF (58 ml), og dietylester av [(fenylmetyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,54 mmol). Smp. 164-166°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-da) 6 2,75 (t, 3 H), 2,85 (t, 2 H), 3,92 (s, 2 H), 5,92 (s, 1 H), 7,23 (m,9H), 11,69 (bs, 1 H). Eksempel 26 4-hydroksy-6-(3-hydroksyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 3'-hydroksyacetofenon (0,722 g, 5,31 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (1,95 g, 11,6 mmol), klortrimetylsilan (1,48 ml, 11,6 mmol), THF (116 ml), og dietylester av [(fenylmetyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,54 mmol). Smp. dek. 185°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 4,00 (s, 2 H), 6,66 (s, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 7,21 (m, 7 H), 7,32 (m, 1 H). Eksempel 27 4-hydroksy-6-(4-hydroksyfenyl)-3-[(fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 4'-hydroksyacetofenon (0,688 g, 5,06 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (1,84 g, 11,1 mmol), klortrimetylsilan (1,41 ml, 11,1 mmol), THF (111 ml), og dietylester av f(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,78 (t, 2 H), 2,95 (t, 2 H), 6,62 (s, 1 H), 6,89 (dd, 2 H), 7,21 (m, 5 H), 7,65 (d, 2 H), 10,22 (s, 1 H), 11,05 (bs, 1 H).
Eksempel 28
4-hydroksy-6-fenyl-3-[3-(fenyl-2-propenyl)tio]-2H-pyran-2-on, (E)-:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte B og ved å bruke 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), 1N natriumhydroksyd (2,65 ml), 3-fenyl-2-propenyl-p-toluentiosulfonat (0,808 g, 2,65 mmol). Smp. 133-136°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 3,57 (d, 2 H), 6,24 (dt, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 7,24 (m, 5 H), 7,51 (rn, 3 H), 7,78 (m, 2 H). Eksempel 29 4-hydroksy-3-{(2-fenyletyl)tio]-6-{4-(fenylmetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 4-benzyloksyacetofenon (1,14 g, 5,06 mmol), litium bis(trimetylsily))amid (0,930 g. 5,56 mmol), klortrimetylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), THF (57 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g. 3,37 mmol). Smp. 139-142°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,77 (t, 2 H), 2,98 (t, 2 H), 5,19 (s, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 7,26 (m, 7 H), 7,43 (m, 5 H), 7,76 (d, 2 H). Eksempel 30 4-hydroksy-6-[4-(2-fenyletoksy)fenyl]-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 4'-(2-fenyletoksy)acetofenon (1,21 g, 5,06 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), klortrimetylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), THF (57 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tioJpropandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 103-106°C; <*>H NMR
(400 MHz, DMSO-de) 5 2,76 (t, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 3,06 (t, 2 H), 4,27 (t, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 7,21 (m, 12 H), 7,73 (d, 2 H).
Eksempel 31
4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(3-fenylpropoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 4'-(3-fenylpropoksy)acetofenon (1,28 g, 5,06 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), klortrimetylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), THF (57 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 139-142°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 2,04 (m, 2 H), 2,84 (m, 4 H), 2,98 (t, 2 H), 4,40 (t, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 7,18 (m, 12 H), 7,75 (d, 2 H), 11,86 (bs, 1 H). Eksempel 32 4-riydroksy-3-(2-hydroksyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 2-hydroksyacetofenon (0,722 g, 5,31 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (1,95 g, 11,6 mmol), klortrimetylsilan (1,48 ml, 11,6 mmol), THF (116 ml), og dietylester av [(2-fenylmetyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,54 mmol). Smp. 189°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 4,01 (s, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,25 (m, 7 H), 7,71 (d, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 11,85 (bs, 1 H). Eksempel 33 4-hydroksy-6-[3-(2-fenyletoksy)fenyl]3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 3'-(2-fenyletoksy)acetofenon (0,336 g, 1,40 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,257 g, 1,54 mmol), klortrimetylsilan (0,195 ml, 1,54 mmol), THF (15 ml), og dietylester av t(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (0,417 g, 1,40 mmol). Smp. 104-106°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,75 (t, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 3,04 (t, 2 H), 4,25 (t, 2 H), 6,79 (s, 1 H), 7,25 (m, 14 H), 11,95 (bs, 1 H).
Eksempel 34
4-hydroksy-6-fenyl-3-[fenyl(fenyltio)metyl]-2H-pyran-2-on, {+/-)-:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte E ved å bruke 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), tiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. dek >220°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 5,80 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 7,23 (m, 8H), 7,54 (m, 4 H), 7,74 (m, 2 H). Eksempel 35 4-hydroksy-3-[[2-(2-metoksyfenyl)etyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte B ved å bruke 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), 1N natriumhydroksyd (2,65 ml), 2-(2-metoksyfenyl)etyl p-toluenetiosulfonat (0,856 g, 2,65 mmol). Smp. dek 114-115°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,74 (t, 2 H), 2,94 (t, 2 H), 3,73 (s, 1 H), 6,85 (rn, 3 H), 7,15 (m, 2 H), 7,54 (m, 3 H), 7,82 (m, 2
H).
Eksempel 36
4-hydroksy-6-fenyl-3-[(4-fenylbutyl)tlo]-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte B ved å bruke 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), 1N natriumhydroksyd (2,65 ml), 4-fenylbutyl-p-toluenetiosulfonat (0,851 g, 2,65 mmol). Smp. 103-105°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,47 (m, 2 H), 1,66 (m, 2 H), 2,54 (t, 2 H), 2,77 (t, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 7,17 (m, 5 H), 7,53 (m, 3 H), 7,81 (m, 2 H). Eksempel 37 4-hydroksy-3-[[2-(3-metoksyfenyl)Gtyl]tio]-6-fGnyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte B ved å bruke 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), 1N natriumhydroksyd (2,65 ml), 2-{3-metoksyfenyl)etyl-p-toluenetiosulfonat (0,856 g, 2,65 mmol). Smp. 112-113°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,75 (t, 2 H), 3,01 (t, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 6,75 (s, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,54 (m, 3 H), 7,80 (m, 2 H). Eksempel 38 4-hydroksy-3-[[2-(4-metoksyfenyl)etyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte B og ved å bruke 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), 1N natriumhydroksyd (2,65 ml), 2-(4-metoksyfenyl)etyl-p-toluenetiosulfonat (0,856 g, 2,65 mmol). Smp. 144-145°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,71 (t, 2 H), 2,96 (t, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 6,77 (s, 1 H), 6,80 (d, 2 H), 7,12 (d, 2 H), 7,54 (m, 3 H), 7,80 (m, 2 H).
Eksempel 39
3-[[2-(3-klorfonyl)etyl]tio]-4-hydroksy-€-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte B og ved å bruke 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), 1N natriumhydroksyd (2,65 ml), 2-(2-klorfenyl)etyl-p-toluenetiosulfonat (0,868 g, 2,65 mmol). Smp. 133-134°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,79 (t, 2 H), 3,02 (t, 2 H), 6,77 (s, 1 H), 7,25 (m, 4 H), 7,55 (m, 3 H), 7,81 (m, 2 H).
Eksempel 40
4-hydroksy-6-fenyl-3-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte F og ved å bruke Raney-Nikkel (Grace 3100), etanol (20 ml), 4-hydroksy-6-fenyl-3-[2-fenyl-1-(fenyltio)etyl]-2H-pyran-2-on (0,425 g, 1,06 mmol). Smp. dek. >255°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,65 (dd, 2 H), 2,71 (dd, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 7,23 (m, 3 H), 7,52 (m, 3 H), 7,76 (m, 2 H), 11,85(bs, 1 H).
Eksempel 41
4-hydroksy-6-fenyl-3-(3-fenylpropyl)-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte F og ved å bruke Raney-Nikkel (Grace 3100), etanol (15 ml), 4-hydroksy-6-fenyl-3-[3-fenyH-(fenyltio)propyl]-2H-pyran-2-on (0,150 g, 0,362 mmol). Smp. 195-196°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 1,73 (m, 2 H), 2,40 (t, 2 H), 2,60 (t, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 7,23 (m, 5 H), 7,52 (m, 3 H), 7,74 (m, 2 H). Eksempel 42 6^2,6Kiimetylfenyl)-4-hydroksy-3-[(fenylrnetyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 2',6'-dimetylacetofenon (0,785 g, 5,31 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), klortrimetylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), THF (58 ml), og dietylester av [{fenylmetyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,54 mmol). Smp. 140-143°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,15 (s, 6 H), 3,99 (s, 2 H), 6,12 (s, 1H), 7,22 (m, 8H). Eksempel 43 4-hydroksy-6-[2-hydroksy-3-metyl-4-(fenylmetoksy)fenyl]-3-[{2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 4-benzyloksy-2'-hydroksy-3'-metylacetofenon (1,29 g, 5,06 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (2,11 g, 12,6 mmol), klortrimetylsilan (1,60 ml, 12,6 mmol), THF (127 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 147-148°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,14 (s, 3 H), 2,77 (t, 2 H), 2,98 (t, 2 H), 5,17 (s, 2 H), 5,29 (s, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 7,30 (m, 13H), 9,36 (s, 1 H), 11,85 (bs, 1 H). Eksempel 44 4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tlo]-6-[3-(fenylmetoksy)fenyl3-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 3'-benzyloksyacetofenon (1,14 g, 5,06 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), klortrimetylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), THF (57 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 126-127°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 2,78 (t, 2 H), 3,01 (t, 2 H), 5,20 (s, 2H), 6,81 (s, 1 H), 7,22 (rn, 6 H), 7,41 (rn, 7 H). Eksempel 45 4-hydroksy-6-[-4-(2-naftalenylmetoksy)fenyl]-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 4'-{2-nafta(enylmetoksy)acetofenon (1,39 g, 5,06 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), klortrimetylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), THF (57 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 152-154°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,77 (t, 2 H), 298 (t, 2 H), 5,38 (s, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 7,21 (m, 7 H), 7,54 (rn, 2 H), 7,60 (d, 1 H), 7,96 (m, 4 H).
Eksempel 46
6-(3-klor-4-metoksyfenyl)-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on;
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte A og ved å bruke 3-klor-4-metoksyacetofenon (0,979g, 5,31 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), klortrimetylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), THF (58 ml), og dietylester av [(fenylmetyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,54 mmol). Smp. dek. 171°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 3,93 (s, 3 H), 3,99 (s, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 7,32 (m, 6 H), 7,77 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H).
Eksempel 47
4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)sulfonyl]-2H-pyran-2-on:
Denne forbindelsen ble fremstilt ved å oksydere 4-hydroksy-6-fenyl-3-t(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on (1 mmol, 310 mg) med okson (3 mmol, 1,99 g) ved romtemperatur i 10 ml metanol og 10 ml vann. Etter raring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 4 timer ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med 50 ml diklormetan. Det organiske laget ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsemidlene ble så fordampet. Det gjenværende faste stoff ble så renset ved tynnsjiktskromatografi. Isolert utbytte: 90%. Smp. 152-153°C <1>H NMR (400 MHz, CDCfe) 5 11,34 (s, 1 H), 7,8 (m, 2 H), 7,5 (m, 3 H), 7,37 (m, 3 H), 7,27 (m, 2 H), 6,37 (s, 1 H), 6,23 (s, 1 H), 4,75 (s, 1 H), 4,34 (q, 2 H); IR (KBr) 3421, 3059,1726,1698,1628,1559,1497,1230, 957, 770,689 cm'<1>; MS (Cl) m/e 343 (6,8), 327 (15,54), 278 (15,99), 219 (40,99), 91 (100).
Eksempel 48
4-hydroksy-6-{3-metylfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on:
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en kondensering av dietylesteren av [(fenylmetyl)tioj-propandionsyre (1 g, 3,54 mmol) med den tilsvarende trimetylsilylenoleteren av 3-metylacetofenon (7,09 mmol, 1,46 g) slik det er beskrevet i den generelle fremgangsmåte A. Isolert utbytte: 65% smp. 137-138°C <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 11,9 (brs, 1 H), 7,6 (m, 2 H), 7,39 (t, 1 H), 7,35 (d, 1 H), 7,25 (d, 4 H), 7,2 (m, 1 H), 6,7 (s, 1H), 4,0 (s, 2 H), 2,38 (s, 3 H); IR (KBr) 3030, 2585,1617,1536,1402,1100, 787, 696 cm-1; MS (Cl) m/e 325 (65), 291 (2), 233 (4), 119(9), 91 (100).
Eksempel 49
2-okso-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-4-ylpropansyreester:
Denne forbindelsen ble fremstilt ved en behandling av natriumsaltet av 4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on (310 mg, 1 mmol) med propionylklorid (2,4 mmol, 222 mg) slik det er beskrevet i den generelle fremgangsmåte G. Isolert utbytte: 72%: <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,77 (m, 2H), 7,51 .m (3), 7,22 (m, 4 H), 7,17 (m, 1 H), 6,7 (s, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 2,19 (q, 2 H), 0,96 (t, 3 H); IR (KBr) 3438, 3027, 2923,1772,1731,1617,1528, 1494, 1453, 1323,1153,1087,1045, 979, 873, 767, 702 cm-1; MS (Cl) m/e 366 (4), 311 (79), 189 (26), 105 (20), 91 (100). Eksempel 50 4-hydroksy-6-[3-metyl-4-(fenylmetyloksy)fenyl]-3-[(2-fenyletyl)tlo]-2H-pyran-2-on: Kondensering av dietylesteren av [(fenyletyl)tio]propandionsyre (1,06 g, 3,6 mmol) med trimetylsilylenoleteren av 3'-metoksy-4'-benzyloksyacetofenon (2,24 g, 7,2 mmol) ble utført som beskrevet i fremgangsmåte A. Isolert utbytte: 78%. Smp. 147-148°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 7,63 (rn, 2 H), 7,11-7,53 (m, 11H), 6,68 (s, 1 H), 5,22 (s, 1 H), 2,98 (t, 2 H), 2,77 (t, 2 H), 2,27 (s, 3 H); IR (KBr) 3432, 3030, 2922,1717,1626,1503,1408,1262,1140,1024, 696 cm-1, MS (Cl) m/e 445 (2,12), 3553,34, 309 (3,81), 189 (8,33), 156 (14,78), 137 (16,19), 105
(94,34), 91 (100); Analyse beregnet for: C, 72,95; H, 5,44; funnet: C, 72,25; H, 5,43.
Eksempel 51
4-hydrok8y-6-(4-hydroksy-2-metylfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on:
Denne forbindelsen ble fremstilt ved kondensering av dietylesteren av [(fenyletyl)tio]propandionsyre (1 g, 3,38 mmol) med den tilsvarende trimetylsilylenoleteren av 4'-hydroksy-2'-metylacetofenon (2,94 g, 10 mmol) som beskrevet i den generelle fremgangsmåte A. Isolert utbytte: 52%. Smp. 85-87°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 11,89 (brs, 1 H), 9,97 (s, 1 H), 7,35 (d( 1 H), 7,23 (m, 5 H), 6,72 (s, 2 H), 6,33 (s, 1 H), 3,0 (t, 2 H), 2,78 (t, 2 H), 2,34 (s, 3 H); IR (KBr) 3300, 2926,1672,1604,1541,1244,1194,1120,698 cm-1, MS Cl m/e 355 (36), 250 (27), 105 (93), 91 (30), 85 (100); Analyse beregnet for: C, 67,78; H, 5,12; funnet: C, 67,53; H, 5,40. Eksempel 52 4-hydroksy-6-(4-metoksy-3-motylfenyl)-3-[(fGnylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on: Denne forbindelsen ble fremstilt ved kondenseringen av dietylesteren av [(fenylmetyl)tio]propandionsyre (1 g, mmol) med den tilsvarende trimetylsilylenoleteren av 4,-metoksy-3'-metylacetofenon som beskrevet i den generelle fremgangsmåte A. Isolert utbytte: 68% smp. 159-106°C <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7,67 (dd, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,2 (m, 5 H), 6,8 (d, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H); IR (KBr) 3432, 2945,1613,1507, 1402,1262,1142,1030, 812, 704 cm-1; MS (Cl) m/e 355 (78,3), 263 (19,6), 235 (11,8), 149 (12,7), 91 (100); Analyse beregnet for C, 67,78; H, 5,12; funnet: C, 67,35; H, 5,17.
Eksempel 53
2-okso-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tlo]-2H-pyran-4-yleddiksyreester:
Denne forbindelsen ble fremstilt ved behandling av natriumsaltet av 4-hydroksy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on, (310 mg, 1,00 mmol) med acetylklorid (188 mg, 2,4 mmol) som beskrevet i den generelle fremgangsmåte G. Isolert utbytte: 72% <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,81 (m, 2 H), 7,53 (m, 3 H), 7,22 (m, 4 H), 7,16 (m, 1 H), 3,99 (s. 2 H), 1,92 (s. 3 H).
Eksempel 54
2-okso-€-fenyl-2H-pyran-4-yl-1-naftalenkarboksylsyreester:
Denne forbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte G ved å bruke 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 1,32 mmol), THF (15 ml), 60% natriumhydrid (0,585 g, 1,46 mmol), 1-naftoylklorid (0,278 g, 1,46 mmol). Smp. 123,5-125; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 6 6,54 (s, 1 H), 7,49 (s, 1 H), 7,65 (m, 6 H), 7,95 (m, 2 H), 8,13 (d, 1 H), 8,34 (d, 1 H), 8,50 (d, 1 H).
Eksempel 55
3,3'-tiobis[4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on]:
Denne forbindelsen ble syntetisert ved hjelp av følgende fremgangsmåte: 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 1,33 mmol) ble gradivs tilsatt tionylklorid (0,585 ml). Blandingen ble så rørt ved romtemperatur over natten. Uomsatt tionylklorid ble fjernet i vakuum, og resten ble omkrystallisert fra kokende metanol. Smp. >240°C; 'H NMR (250 MHz, d-TFA) 6 7,03 (s, 2 H), 7,56 (m, 6 H), 7,89 (m, 4 H).
Eksempel 56
3,3'-ditiobis[4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on]:
Svovelmonoklorid (0,105 ml, 1,32 mmol) ble oppløst i benzen (1 ml), og løsningen ble dråpevis tilsatt en suspensjon av 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol) i benzen (7 ml) samtidig som suspensjonen ble kokt under tilbakeløp. Tilbakeløpskoking ble fortsatt i 1,5 timer. Reaksjonen ble så stoppet med et par dråper vann, og et lysebrunt produkt ble frafiltrert. Dette ble så omkrystallisert fra kokende eddiksyre. Smp. dek>280°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 6 6,77 (s, 2 H), 7,52 (m, 6 H), 7,81 (m, 4 H).
Eksempel 57
3- benzoyl-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Til en løsning av etylbenzoylacetat (150 g, 0,8 mmol) i 1,2-diklorbenzen (150 ml) ble tilsatt en spormengde av natriumbikarbonat. Reaksjonsblandingen ble så kokt under tilbakeløp. Man oppsamlet et destillat av etanol (ca. 20 ml). Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til 0°C, tilsatt eter (100 ml), noe som induserte en utkrystallisering. Blandingen ble så hensatt i et kjøleskap over natten. Det faste produkt ble frafiltrert og vasket med eter: Smp. 171-73°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 6 6,91 (s, 1 H), 7,59 (m, 6 H), 7,87 (rn, 4 H).
Eksempel 58
N-(4-hydroksy-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)benzenacetamid: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte E og ved å bruke 3-amino-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on hydroklorid (0,150 g, 0,626 mmol), metylenklorid (6 ml), trietylamin (0,348 ml, 2,50 mmol), katalytisk 4-dimetylaminopyridin, fenacetylklorid (0,106 g, 0,626 mmol). Smp. dek. 213°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 6 3,69 (s, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7,29 (m, 4 H), 7,53 (m, 3 H), 7,83 (m, 2 H), 9,40 (bs, 1 H).
Eksempel 59
2-okso-6-fenyl-2H-pyran-4-yl-naftalenkarboksylsyreester:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte G ved å bruke 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,200 g, 0,835 mmol), metylenklorid (8 ml), trietylamin (0,348 ml, 2,50 mmol), katalytisk 4-dimetylaminopyridin, 2-naftoylklorid (0,175 g, 0,918 mmol). Smp. dek. 143,5-144»C; 1H NMR (250 MHz, DMSO-de) 6 6,51 (s, 1 H), 7,51 (m, 3 H), 7,72 (m, 3 H), 8,80 (m, 7 H), 8,89 (bs, 1 H). Eksempel 60 3- [bis(2-naftalenylmetyl)amino]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte D og ved hjelp av 3-amino-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on hydroklorid (0,250 g, 1,04 mmol), 1% eddiksyre i dimetylformamid (10 ml), 2-naftaldehyd (0,407 g, 2,60 mmol), natriumcyanoborhydrid (0,164 g, 2,60 mmol). Smp. dek. 209; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 6 4,46 (s, 4 H), 6,38 (s, 1 H), 7,44 (m, 8 H), 7,77 (m, 13 H).
Eksempel 61
N-{4-hydroksy-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)-naftalenacetamid: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte E og ved å anvende 3-amino-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on hydroklorid (0,200 g, 0,835 mmol), THF (9 ml), 60% natriumhydrid (0,037 ml, 0,918 mmol), oksalylklorid (0,080 ml, 0,918 mmol), 2-nafalyleddiksyre (0,170 g, 0,918 mmol). Smp. dek. 227°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5 4,17 (s, 2 H), 6,84 (s, 1 H), 7,50 (m, 6 H), 7,83 (m, 4 H), 7,93 (d, 1 H), 8,17 (d, 1 H), 9,58 (s, 1 H).
Eksempel 62
N-(4-hydroksy-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)-2-naftalenkarboksamid: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåte E og ved å anvende 3-amino-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on hydroklorid (0,150 g, 0,626 mmol), THF (6 ml), 60% natriumhydrid (0,028 ml, 0,688 mmol), 2-naftoylklorid (0,131 g, 0,668 mmol). Smp. dek. 219°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 5 6,92 (s, 1 H), 7,61 (m, 5 H), 7,97 (m, 6 H), 8,62 (s, 1 H), 9,61 (s, 1 H).
Eksempel 63
N-(4-hydroksy-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)benzenpropanamid: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte E og ved å anvende 3-amino-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on hydroklorid (0,150 g, 0,626 mmol), THF (6 ml), 60% natriumhydrid (0,028 ml, 0,688 mmol), hydrocinnamylklorid (0,131 g, 0,688 mmol). Smp. 191-193°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 6 2,65 (t, 2 H), 2,89 (t, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 7,26 (m, 5 H), 7,53 (m, 3 H), 7,84 (m, 2 H), 9.28 (s, 1 H).
Eksempel 64
6-(1,3-benzodioksol-5-yl)-4-hydroksy-3-{(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3,,4'-(metylendioksy)acetofenon (0,871 g, 5,31 mmol), litium
Smp. dek. 170°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 0 3,98 (s, 2 H), 6,13 (s, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 7,05 (d, 2 H), 7,27 (m, 7 H).
Eksempel 65
6-[4-(benzoyloksy}fenyl]-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-benzoyloksyacetofenon (1,27 g, 5,31 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), klortrimetyl-silan (0,741 ml, 5,84 mmol), THF (58 ml), og dietylester av [(fenylmetyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,54 mmol). Smp. dek. 205°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 4,01 (s, 2 H). 6,75 (s,. 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,25 (d, 4 H), 7,47 (d, 2 H), 7,63 (t, 2 H), 7,77 (t, 1 H), 7,90 (d, 2 H), 8,16 (d, 2H). Eksempel 66 3- [cykloheksyl(fenyltio)metyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cykloheksankarboksaldehyd (0,707 ml, 5,84 mmol), tiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 87-90°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 1,46 (m, 5 H), 1,61 (rn, 4 H), 2,15 (m, 1 H), 2,31 (d, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 7,16 (t, 1 H), 7,27 (t, 2 H), 7,37 (d, 2 H), 7,52 (m, 3 H), 7,74 (m, 2 H), 11,80 (bs, 1 H). Eksempel 67 4- hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(fenyltio)fenyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å bruke 4'-(fenyltio)acetofenon (1,15 g, 5,06 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), klortrimetylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), THF (56 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 120-121°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,76 (t, 2 H), 2,98 (t 2 H), 6,72 (s, 1 H), 7,24 (m, 7 H), 7,45 (m, 5 H), 7,74 (d, 2 H). Eksempel 68 4-hydroksy-6-[4-{(2-rnetoksyfeny[)metoksy]fenyIJ-3-[{2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on: Titteiforbindelsene ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 44(2-metoksyfenyl)metoksy]fenylaetofenon (1,29 g, 5,06 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), klortrimetylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), THF (56 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 138-139°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,77 (t, 2 H), 298 (t, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 5,14 (s, 2 H), 6,68 (s, 1H), 6,97 (t, 1 H), 7,08 (d, 1 H), 7,20 (m, 7 H), 7,53 (t, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 7,76 (d, 2 H), 11,85 (bs, 1 H). Eksempel 69 4-hydroksy-6-[4-[(2-metoksyfenyl)metoksy]-3-metylfenyl]-3-[(2-fenyletyl)tiol-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-[(2-metoksyfenyl)metoksy]-3'-metylaetofenon (1,36 g, 5,06 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), klortrimetylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), THF (56 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 170°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,25 (s, 3 H), 2,77 (t, 2H), 2,97 (t, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 5,17 (s, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 6,98 (t, 1 H), 7,70 (d, 1 H), 7,27 (m, 6 H), 7,41 (t, 1 H), 7,43 (d. 1 H), 7,65 (m, 2 H), 11,81 (bs, 1 H). Eksempel 70 6-(3,5-dlmetylfenyl)-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3',5-dimetylacetofenon (0,785 g, 5,31 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), klortrimetylsilan (0,741 ml, 5,84 mmol), THF (58 ml), og dietylester av [(fenylmetyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,54 mmol). Smp. dek. 170°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,33 (s, 6 H), 3,99 (s, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 7,21 (m, 6 H), 7,39 (s, 2 H). Eksempel 71 4-hydroksy-6-(4-fenoksyfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio)-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende4-fenoksycetofenon (1,07 g, 5,06 mmol), litium bis(rimetytsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), klortrimetylsilan (0,705 mt, 5,56 mmol), THF (56 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 127-128°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,77 (t, 2 H). 2,99 (t, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 7,18 (m, 10 H), 7,46 (t, 2 H), 7,82 (d, 2 H). Eksempel 72 4-hydroksy-6-fenyl-3-[[[4-(fenylmetoksy)fenyl]metyl]tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), 1N natriumhydroksyd (2,65 mi), [4-(fenylmetoksy)fenyl]metyl-p-totuentiosulfonat (1,01 g, 2,65 mmol). Smp. 185-186X; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 3,94 (s, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 6,89 (d, 2 H), 7,18 (d, 2 H), 7,34 (m, 5 H), 7,46 (m, 3 H). 7,80 (m, 3 H). Eksempel 73 4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tlol-6-{4-(2-pyridinylmetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-(2-pyridinylmetoksy)acetofenon (1,14 g, 5,06 mmol), litium bis(trirnetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), klortrimetylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), THF (56 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]-propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. dek. 179°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 2,77 (t, 2 H), 2,98 (t, 2 H), 5,27 (s, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 7,22 (m, 7 H), 7,36 (m, 1 H), 7,53 (d, 1 H), 7,77 (d, 2 H), 7,85 (t, 1 H), 8,60 (d, 2 H), 11,88 (bs, 1 H). Eksempel 74 4-[4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoksy eddiksyreetylester: Til en metanolløsning (3 ml) av 4-hydroksy-6-(4-hydroksyfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on (0,500 g, 1,47 mmol) ble tilsatt cesiumkarbonat (0,955 g, 2,94 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 3 timer og så konsentrert i vakuum. Dimetylformamid (15 ml) ble så tilsatt, og resten ble igjen konsentrert i vakuum til tørrhet. Det faste produkt ble så fortynnet med dimetylformamid (3 ml) og tilsatt brometylacetat (0,491 ml, 2,94 mmol). Suspensjonen ble så rørt i 3 timer. Reaksjonen ble stoppet ved å tilsette etylacetat (100 ml). Det organiske laget ble vasket suksessivt med 1 N HCI, vann, mettet natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fordampning av løsemidlene i vakuum ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi (SiOr230 til 400 mesh) ved å bruke en gradient av 15% etylacetat/heksaner til 50% etylacetat/heksaner til 30% etylacetat/30% heksaner/40% metylenklorid.: Smp. 169-171°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 1,20 (t, 3 H), 2,75 (t, 2 H), 2,96 (t, 2 H), 4,16 (q, 2 H), 4,87 (s, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 7,06 (d, 2 H), 7,19 (rn, 5 H), 7,73 (d, 2 H), 11,85 (bs, 1 H).
Eksempel 75
4-hydroksy-3-[2-naftalenyl(fenyltio)metyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å
anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), 2-naftaldehyd (0,912 g, 5,84 mmol), tiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 98-101 °C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 5,96 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 7,36 (m, 4 H), 7,52 (m, 5 H), 7,88 (m, 3 H), 8,07 (s, 1
H).
Eksempel 76
4-hydroksy-3-[2-naftalenyltlo)fenylmetyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), 2-naftalentiol (2,21 g, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. dek. 200°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 5,9 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 7,20 (rn, 5 H), 7,44 (m, 7 H), 7,75 (m, 3 H), 7,82 (m, 2
H).
Eksempel 77
4-[4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoksyeddiksyre:
Til en tetrahydrofuranløsning (10 ml) av 4-[4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoksyeddiksyre, etylester (0,939 mmol) ble tilsatt 1N natriumhydroksyd (2,34 mmoL). Reaksjonsblandingen ble rørt i 5 timer og så ble reaksjonen stoppet ved å tilsette vann (10 ml) fulgt av en surgjøring med kons. saltsyre til pH 2. Det vandige lag ble ekstrahert med 2x100 ml etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble så vasket med mettet natriumklorid, og så tørket over vannfritt magensiumsulfat. Etter fordampning av løsemidlene i vakuum ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi (silikagel-230 til 400 mesh) ved å bruke 94/5/1 metylenklorid/metanol/eddiksyre som elueringsmiddel. Smp. 182-183°C; Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,76 (t, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 4,78 (s, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 7,06 (d, 2 H), 7,21 (rn, 5 H), 7,75 (d, 2 H). Eksempel 78 4-(4-hydroksy-3-{(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(3-pyridinylmetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-(3-pyridinylmetoksy)acetofenon (1,14 g, 5,06 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), klortrimetylsilan (0,705 ml, 5,56 mmol), THF (56 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 178-179°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,76 (t, 2 H), 2,98 (t, 2 H), 5,25 (s, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 7,21 (m, 7 H), 7,45 (q, 1 H), 7,77 (d, 2 H), 7,91 (d, 1 H), 8,57 (bs, 1 H), 8,70 (bs. 1 H). Eksempel 79 6-[4-(cykloheksylmetoksy)fenyl]-4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2Hi3yran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-(cykloheksylmetoksy)acetofenon (2,50 g, 10,77 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (2,70 g, 16,16 mmol), klortrimetylsilan (2,05 ml, 16,16 mmol), THF (107 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 130-132°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,15 (m, 5 H), 1,81 (m, 6 H), 2,77 (t, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 3,85 (d, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 7,21 (m, 5 H), 7,45 (q, 1 H), 7,74 (d, 2 H). Eksempel 80 4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-(fenylsurfonyl)acetofenon (2,50 g, 9,61 mmol), litium bis(trimetylsilyl)-amid (2,41 g, 14,42 mmol), klortrimetylsilan (1,83 ml, 14,42 mmol), THF (96 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 194-195°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,76 (t, 2 H), 3,01 (t, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,68 (m, 3 H), 8,04 (m, 6 H), 12,05 (bs, 1 H). Eksempel 81 4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(benzoyloksy)fenyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende4-benzoyloksyacetofenon (2,50g, 10,41 mmol), litium bis(trimetylsilyl)-amid (2,61 g, 15,62 mmol), klortrimetylsilan (1,98 ml, 15,62 mmol), THF (100 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 164-166°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 2,78 (t, 2 H), 3,01 (t, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 7,21 (m, 5 H), 7,49 (d, 2 H), 7,63 (t, 2 H), 7,77 (t, 1 H), 7,92 (d, 2 H), 12,0 (bs, 1
H).
Eksempel 82
4-hydroksy-3-[(2-feny(etyl)tio]-6-[4-(fenylsulfinyl)fenyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-(fenylsuifinyl)acetofenon (2,50 g, 10,24 mmol), litium bis(trimetylsilyl)-amid (2,57 g, 15,36 mmol), klortrimetylsilan (1,94 ml, 15,36 mmol), THF (100 ml), og dietylester av [(2-fenyleryl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 171-173°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,76 (t, 2 H), 3,01 (t, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 7,19 (m, 5 H), 7,54 (m, 3 H), 7,75 (d, 2 H), 7,86 (d, 2 H), 7,95 (d, 2 H), 12,05 (bs, 1
H).
Eksempel 83
4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-(4-pyridinyl)-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4-acetylpyridin (2,50 g, 20,63 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (5,17 g, 30,94 mmol), klortrimetylsilan (3,92 ml, 30,94 mmol), THF (200 ml), og dietylester av f(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 149-152°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 2,78 (t, 2 H), 3,04 (t, 2 H), 6,98 (s, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,74 (d, 2 H), 8,74 (d, 2 H).
Eksempel 84
3- [1,4-bis(fenyltio)butyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-):
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cyklopropylkarboksaldehyd (0,436 ml, 5,84 mmol), tiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 75-77°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 5,9 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,44 (m, 7 H), 7,75 (m, 3 H), 7,82 (m, 2 H). Eksempel 85 4- hydroksy-6-fenyl-3-[fenyl[(fenylmetyl)tlo)metyl]-2H-pyran-2-on) (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), benzylmerkaptan (1,62 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 189-191 °C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 3,70 (dd, 2 H), 5,29 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 7,23 (m, 8 H), 7,50 (m, 5 H), 7,73 (m( 2 H), 11,96 (bs, 1 H).
Eksempel 86
4-hydroksy-3-[[(2-metoksyfonyl)tio]fenylmetyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on1 {+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mol), etanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), 2-metoksytiofenol (1,93 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 mt), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 165-170°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 3,870 (s, 3 H), 5,81 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,84 (t, 1 H), 7,19 (m, 3 H), 7,28 (t, 2 H), 7,53 (m. 3 H), 7,75 (m, 2 H), 12,13 (bs, 1 H).
Eksempel 87
4-hydroksy-3-[3-metyM -(fenyltio)buty l]-6-fenyl-2H-py ran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml),
isovaleraldehyd (0,626 ml, 5,84 mmol), tiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 154-156°C; <1>H NMR (400 MHz, aceton-d6) C 0,89 (d, 3 H), 0,93 (d, 3 H), 1,63 (m, 1 H), 1,80 (m, 1 H), 2,32 (rn, 1 H)( 4,82 (dd, 2 H), 6,70 (s, 1 H), 7,24 (m, 3 H), 7,82 (m, 2 H), 10,49 (bs, 1 H).
Eksempel 88
3- [2-cykloheksyl-1-(fenyltio)etyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-onl (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cykloheksylmetylkarboksaldehyd (0,735 ml, 5,84 mmol), tiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. dek. 205°C; <1>H NMR (400 MHz, aceton-de) 5 0,91 (d, 3 H), 1,25 (m, 5 H), 1,73 (m, 5 H), 2,58 (m, 1 H), 4,83 (dd, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 7,22 (m, 3 H), 7,48 (m, 5 H), 7,82 (m, 2 H).
Eksempel 89
4- hydroksy-6-(3-fenoksyfenyl)-3-{(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende3-fenoksyacetofenon (2,00 g, 9,43 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (2,36 g, 14,15 mmol), klortrimetylsilan (1,79 ml, 14,15 mmol), THF (100 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]-propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 114-115°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,76 (t, 2H), 2,99 (t, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 7,09 (m, 7 H), 7,34 (s, 1 H) 7,44 (t, 2 H), 7,56 (rn, 2H). Eksempel 90 4-hydroksy-6-(3-metoksyfenyl)-4-(fenylmetoksy)fenyl]-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-benzyloksy-3'-metoksyacetofenon (2,00 g, 7,81 mmol), litium bis(trimetylsilyl)amid (1,96 mg, 11,71 mmol), klortrimetylsilan (1,48 ml, 11,71 mmol), THF (80 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]-propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 114-115°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,77 (t, 2 H), 2,98 (t, 2 H), 3,86 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 7,21 (m, 7 H), 7,40 (m, 6 H). Eksempel 91 6-{3,5-dimGtylfenyl)-4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3',5'-dimetylacetofenon (1,75 g, 11,82 mmol), litiumdiisopropylamid (1,89 g, 17,73 mmol), klortrimetylsilan (2,25 ml, 17,73 mmol), THF (120 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]-propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 155-157°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,34 (s, 6 H), 2,77 (t, 2 H), 2,99 (t, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 7,21 (rn, 6 H), 7,41 (s, 2 H), 8,74 (d, 2 H). Eksempel 92 4-hydroksy-3-[[(3-metoksyfenyl)metyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (15 ml), 1N natriumhydroksyd (5,31 ml), [3-(metoksy)fenyl]metyl p-toluentiosulfonat (2,12 g, 6,90 mmol). Smp. 134-136°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 3,69 (s, 3 H), 3,99 (s, 2 H), 6,75 (m, 2 H), 6,83 (m, 2 H), 7,16 (t, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 7,79 (m, 2 H).
Eksempel 93
4-hydroksy-3-[4-fnetyl-1 -(fenyltio)pentyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), 4-metylpentanal (0,584 ml, 5,84 mmol), tiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 144-145°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,80 (d,
3 H), 0,81 (d, 3 H), 1,07 (m, 1 H), 1,18 {m, 1 H), 1,49 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 4,51 (dd, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 7,19 (t, 1 H), 7,29 (t, 2 H), 7,35 (d, 2 H), 7,53 (m, 3 H), 7,76 (m, 2 H). Eksempel 94 4-hydroksy-6-fenyl-3-[[[3-(fønylmetoksy)fenyl]metyl]tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (15 ml), 1N natrimhdyroksyd (5,31 ml), [3-(benzoksyl)feny1]metyl p-toluentiosulfonat (2,65 g, 6,90 mmol). Smp. 140-141 °C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 3,98 (s, 2 H), 5,01 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 6,83 (m, 2 H), 6.91 (m, 1 H), 7,28 (t, 1 H), 7,34 (m, 4 H), 7,52 (m, 3 H), 7,80 (m, 2 H). Eksempel 95 3- [(1,3-benzodioksol-5-ylmetyl)tio-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (15 ml), 1N natriumhydroksyd (5,31 ml), 1,3-benzodioksoyl-5-ylmetyl p-toluentiosulfonat (2,22 g, 6.90 mmol). Smp. 162-164°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) a 3,92 (s, 2 H), 5,95 (s, 2 H), 6,75 (m, 4 H), 7,53 (m, 3 H), 7,79 (m, 2 H). Eksempel 96 4-hydroksy-3-[[(2-metoksyfGnyl)metyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hdyroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), 1N natriumhydroksyd (2,65 ml), [(2-metoksyfenyl)metyl] p-toluentiosulfonat (0,816 g, 2,65 mmol). Smp. 152-153°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 3,73 (s, 3 H), 3,95 (s, 2 H), 6,71 (s, 1 H), 6,81 (t, 1 H), 6,91 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 7,79 (m, 2 H).
Eksempel 97
4-hydroksy-3-I[(2-inetylfenyl)metyl]tio]-€-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (15 ml), 1N natriumhydroksyd (5,31 ml), [(2-metyffenyl)metyl] p-toluentiosulfonat (1,55 g, 5,31 mmol). Smp. 176-178°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,42 (s, 3 H), 3,99 (s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 709 (m, 4 H), 7,53 (m, 3 H), 7,79 (m, 2 H).
Eksempel 98
4-hydroksy-3-[[(3-metylfenyl)metyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (15 ml), 1N natriumhydroksyd (5,31 ml), [(3-metylfenyl)metyl] p-toluentiosulfonat (1,55 g, 5,31 mmol). Smp. 139-140°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,23 (s, 3 H), 3,96 (s, 2 H), 6,74 (s, 1 H). 7,07 (m, 4 H), 7,54 (m, 3 H), 7,79 (m, 2 H).
Eksempel 99
4-hydroksy-3-[[(4-metylfenyl)metyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (15 ml), 1N natriumhydroksyd (5,31 ml), [(4-metylfeny!)mety)] p-toluentiosulfonat (1,55 g, 5,31 mmol). Smp. 164-165°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,23 (s, 3 H), 3,96 (s, 2 H), 6,74 (s, 1 H), 7,06 (d, 2 H), 7,14 (d, 2 H), 7,53 (m, 3 H), 7,79 (m, 2 H). Eksempel 100 6-[1,1'-bifenyl]-3-yl-4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3-fenylacetofenon (2,00 g, 10,21 mmol), trimetylsilyltriflat (2,36 ml, 12,24 mmol), trietylamin (2,84 ml, 20,40 mmol), metylenklorid (26 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 93-94°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-da) 6 2,79 (t, 2 H), 3,01 (t, 2 H), 6,92 (s, 1 H), 7,21 (m, 5 H), 7,42 (t, 1 H), 7,52 (t, 2 H), 7,64 (t, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,82 (t, 2 H), 8,02 (s, 1 H). Eksempel 101 4-hydroksy-3-t[(4-metoksyfenyl)motyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (15 ml), 1N natriumhydroksyd (5,31 ml), [(4-metoksyfenyl)metyl] p-toluentiosulfonat (2,21 g, 6,90 mmol). Smp. 168-170°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 3,96 (s, 3 H), 3,95 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 6,81 (d, 2 H), 7,17 (d, 2 H), 7,53 (m, 3 H), 7,79 (m, 2 H). Eksempel 102 3-[2-cykloheksyl-1-(cykloheksyltlo)etyl]-4-hydroksy^-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cykioheksylmetylkarboksaldehyd (0,735 g, 5,84 mmol), cykloheksylmerkaptan (1,60 g, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. dek. 220°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0,86 (m, 2H), 1,18 (m, 9H), 1,66 (m, 10 H), 2,03 (m, 2 H), 2,58 (m, 2 H), 4,25 (m, 1H), 6,68 (s, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 7,75 (m, 2 H). Eksempel 103 3-[1-[(2,6-dimetylfenyl)tio]-3-metylbutyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), isovaleraldehyd (0,63 ml, 5,84 mmol), 2,6-dimetyltiofenol (1,90 g, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 166-167°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 0,78 (d, 3 H), 0,83 (d, 3 H), 1,42 (m, 1 H), 1,47 (m, 1 H), 2,46 (m, 1 H), 2,51 (s, 6 H), 4,37 (rn, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 7,70 (rn, 3 H), 7,52 (m, 3 H), 7,74 (m, 2H).
Eksempel 104
3-[1^cykloheksyltio)-2-cyklopropyletyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on,
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cyklopropylmetylkarboksaldehyd, (0,67 g, 5,84 mmol), cykloheksylmerkaptan (1,68 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 69-71 °C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,02 (m, 1 H), 0,05 (m, 1 H), 0,34 (m, 2 H), 0,64 (m, 2 H), 1,22 (m, 5 H), 1,52 (m, 1 H), 1,67 (m, 3 H), 1,84 (m, 1 H), 1,97 (m, 2 H), 2,64 (m, 1 H), 4,21 (t, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 7,52 (m, 3 H), 7,75 (m, 2 H).
Eksempel 105
3-[1-t(2,6-diklorfenyl)tio]-3-metylbutyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (<+/>■)<:>
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), isovaleraldehyd (0,62 ml, 5,84 mmol), 2,6-diklortiofenol (2,74 g, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 158-162°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0,83 (d, 3 H), 0,87 (d, 3 H), 1,49 (m, 1 H), 1,74 (m, 1 H), 2,39 (m, 1 H), 4,68 (m, 1 H), 6,769 (s, 1 H), 7,49 (m, 5 H), 7,74 (m, 3 H). Eksempel 106 3-[1-(cykloheksyltio)-3>3-dimetylbutyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-onl (<+/->)<: >Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), 3,3 dimetylbutanal (0,73 ml, 5,84 mmol), cykloheksylmerkaptan (1,86 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. >225°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0,85 (s, 9 H), 1,25 (m, 5 H), 1,65 (m, 7 H), 4,30 (m, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 7,54 (m, 3 H), 7,75 (m, 2 H). Eksempel 107 [4-{4-riydroksy-2-okso-3-[{2-fenyletyl)tlo]-2H-pyran-6-ylJ-2-metylfenoksy], eddiksyre, etylester: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende etyl (4-acetyl-2-metylfenoksy)acetat (2,00 g, 8,47 mmol), trimetylsilyltriflat (3,92 ml, 20,33 mmol), trietylamin (4,72 ml, 33,88 mmol), metylenklorid (22 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 154-156°C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,22 (t, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,77 (t, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 4,17 (t, 2 H), 4,91 (s, 2 H), 6,66 (s, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,21 (m, 5 H), 7,61 (m, 2 H). Eksempel 108 6-[3,5-dimetyM-[[dimetyl(1,1 -dimetyletyl)silyl]oksy]fenyl]-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3',5'-dimetyl-4'-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silylIoksy]acetofenon (1,50 g, 5,39 mmol), trimetylsilyltriflat (1,24 ml, 6,47 mmol), trietylamin (1,50 ml, 10,78 mmol), metylenklorid (13 ml), og dietylester av [{fenylmetyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,54 mmol). Smp. 137-139°C; 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 0,21 (s, 6 H), 0,99 (s, 9 H), 2,22 (s, 6 H), 3,96 (s, 2 H), 6,54 (s, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,21 (m, 5 H), 7,44 m, 2 H). Eksempel 109 4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6[4-(4-pyridinylmetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-(4-pyridinylmetoksy)acetofenon (2,00 g, 8,81 mmol), trimetylsilyltriflat (2,04 ml, 10,57 mmol), trietylamin (2,45 ml, 17,62 mmol), metylenklorid (22 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. dek. 212°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 2,73 (t, 2 H), 2,88 (t, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 6,48 (s, 1 H), 7,18 (m, 5 H), 7,45 (d, 2 H), 7,74 (d, 2 H), 8,90 (d, 2 H). Eksempel 110 3-[1-{cyklofenyltio)-3-metylbutyl]-4-hydroksy-6-feny[-2H-pyran-2-on (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), isovaleraldehyd (0,62 ml, 5,84 mmol), cyklopentylmerkaptan (1,43 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 146-149°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0,85 (d, 2 H), 0,87 (d, 2 H), 1,32 (m, 1 H), 1,54 (m, 7 H), 1,85 (m, 1 H), 2,00 (m, 2 H), 3,04 (m, 1 H), 4,20 (dd, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 7,53 (rn, 3 H), 7,76 (m,2H), 11,69 (bs, 1 H).
Eksempel 111
[4-[4-hydroksy-2-okso-3-{(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]-2-metylfenoksyeddiksyre: Til en tetrahydrofuranløsning (10 ml) av [4-[4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]-2-metylfenoksy]-, eddiksyre, etylester (0,20 g, 0,45 mmol) ble tilsatt 1N natriumhydroksyd (1,13 ml, 1,13 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 5 timer og reaksjonen ble stoppet ved å tilsette vann (10 ml), hvoretter blandingen ble surgjort med kons. saltsyre til pH 2. Det vandige laget ble ekstrahert med 2 x 100 ml etylacetat, og de samlede organiske ekstrakter ble så vasket med mettet natriumklorid; og så tørket over vannfritt magneisumsutfat. Etter fordampning av løsemidlene i vakuum ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi (silikagel-230 til 400 mesh) ved å bruke 94/5/1 metylenklorid/metanol/eddiksyre som elueringsmidlet. Smp. dek. 210°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,26 (s, 3 H), 2,78 (t, 2 H), 2,98 (t, 2 H), 4,81 (s, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 6,97 (d, 2 H), 7,21 (m, 5 H), 7,61 (d, 2 H).
Eksempel 112
3-[1-(cykloheksyltio)-2-cyklopentyletyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on,
W:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cyklopentylmetylkarboksaldehyd (0,65 g, 5,84 mmol), cykloheksylmerkaptan (1,68 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 157-160°C; <1>H NMR
(400 MHz, DMSO-de) 5 1,44 (rn, 18 H), 2,01 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 2,60 (m, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 7,75 (m, 2 H), 11,66 (bs, 1 H).
Eksempel 113
4-hydroksy-6-(4-hydroksy-3,5-dimetylfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on:
Til en THF-løsning (10 ml) av 6-[3,5-dimetyl-4-I[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]-oksy]fenyl]-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on ble tilsatt ved 0°C 3N HCI (9,0 ml). Reaksjonsblandingen ble rørt i 48 timer ved romtemperatur, og reaksjonen ble så stoppet ved å tilsette etylacetat og deretter vaske blandingen suksessivt med vann, mettet natriumklorid, og så tørke den over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fordampning av løsemidlene i vakuum ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi (SiO2-230 til 400 mesh) ved å bruke 50% etylacetat/heksaner som elueringsmiddel. Smp. 174-176°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5 2,21 (s, 6 H), 2,60 (m, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 6,52 (s, 1 H), 7,23 (s, 5 H), 7,38 (s, 2 H), 9,06 (s, 1 H). Eksempel 114 4-hydroksy-6-fenyl-3-[[[3-(2-fenyletoksy)fenyl]metyl]tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (15 ml), 1N natriumhydroksyd (5,31 ml), [3-(2-(fenyletoksy)feny]metyl p-toluentiosulfonat (2,11 g, 5,31 mmol). Smp. 85-90°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,96 (t, 2 H), 3,96 (s, 2 H), 4,09 (t, 2 H), 6,77 (m, 4 H), 7,19 (m, 5 H), 7,53 (m, 3 H), 7,77 (m, 2 H). Eksempel 115 4-hydroksy-6-[4-(2-fenyletynyl)fGnyl]-3-{(2-fenyletyl)tlo]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-(2-fenetynyl)acetofenon (1,50 g, 6,81 mmol), trimetylsilyltriflat (1,57 ml, 8.17 mmol), trietylamin (1,89 ml, 13,62 mmol), metylenklorid (17 ml), og dietylester av [(2-feny(etyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 181-182°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,78 (t, 2 H), 3,02 (t, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7,21 (m, 5 H), 7,45 (m, 3 H), 7,59 (d. 2 H), 7,86 (d, 2 H). Eksempel 116 4-hydroksy-6-[4-{2-fenyletynyl)fenyl]-3'[(2-fenyletyl)tio)-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-(2-fenetyl)acetofenon (1,50 g, 6,80 mmol), trimetylsilyltriflat (1,55 ml, 8,02 mmol), trietylamin (1,86 ml, 13,36 mmol), metylenklorid (17 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 122-123°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,77 (t, 2 H), 2,93 (m, 4 H), 2,99 (t, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 7,26 (m, 5 H), 7,38 (d, 2 H), 7,71 (d, 2 H). Eksempel 117 3- [(cykloheksyltio)fenylmetyi]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/1): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), cykloheksylmerkaptan (1,68 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddikskyre (0,5 ml). Smp. 189-191 °C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 1,21 (rn, 5 H), 1,52 (m, 1 H), 1,91 (m, 2 H), 2,58 (m, 2 H), 5,37 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 7,53 (m, 5 H), 7,74 (m, 2 H), 11,96 (bs, 1 H). Eksempel 118 4- hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-[3-(trif1uornietoksy)f9nyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3'-trifluormetoksyacetofenon (3 g, 14,7 mmol), litium bis(trimetylsilylamid)
(2,45 g, 14,7 mmol), klortrimetylsilan (2,47 g, 14,7 mmol) og dietylester av [(fenylmetyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,54 mmol). Smp. 128-132°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,03 (s, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 7,2 (m, 2 H), 7,28 (m, 3 H), 7,56 (dd, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,86 (d, 1 H); IR (KBr) 2963,1651, 1550,1394,1369,1395,1263,1098,1024, 800 cm-<1>; MS (Cl): m/e 395 (M+H, 37), 309 (8), 273 (7), 205 (3), 119 (10); Analyse beregnet for CioH^S^.^O: C, 55,34; H, 3,67; funnet: C, 54,94; H, 4,03.
Eksempel 119
3- [(cykloheksylmetyl)tlo]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,5 g, 2,66 mml), etanol (7 ml), 1N natriumhydroksyd (2,66 ml), cykloheksylmetyl-p-toluentiosulfonat (0,756 g, 2,66 mmol). Smp. 141-143°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,92 (m, 2 H), 1,14 (m, 3 H), 1,19 (m, 1 H), 1,61 (m, 3 H), 1,83 (m, 2 H), 2,64 (d, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 7,81 (m, 2 H); IR (KBr) 3106, 2922,1651,1547,1396,1099, 766 cm'<1>; MS (Cl) m/e 317 (M+H, 16), 279 (83), 242 (77), 201 (27), 177 (19), 134 (54), 105 (65), 97 (100). Eksempel 120 4- hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tlo]-6-[3-metyM-(3-pyridinylmetoksy)fanyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3-metyl"4-(3-pyridinylmetoksy)acetofenon (2,0g, 8,29 mmol), litium bis(trimetylsilylamid (1,53 g, 9,13 mmol), klortrimetylsilan (1,54 g, 9,13 mmol) og dietylester av [2-(fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 149-151°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,25 (s, 3 H), 2,78 (t, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 7,22 (m, 6 H), 7,44 (dd, 1 H), 7,67 (s + d, 2 H), 7,92 (d, 1 H), 8,58 (brs, 1 H), 8,72 (brs, 1 H); IR (KBr) 3430, 2926,1713,1626,1505, 1263,1136,1028, 808, 705 cm"<1>; MS (Cl); m/e 446 (M+H), 341 (15), 200 (6), 105
(100); Analyse beregnet for C26H23O4S1N1: C, 70,09; H, 5,20; N, 3,14; funnet: C, 70,31; H, 5,27; N, 2,95
Eksempel 121
6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-yl)-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1,4-benzodioksin-6-yl-metyfketon (2,5 g, 14,25 mmol), litium bis (tirmetylsilylamid (2,35 g, 14,25 mmol), klortrimetylsilan (2,47 g, 14,25 mmol) og dietylester av [(fenylmetyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,55 mmol). Smp. 192-193°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 3,99 (s, 2 H), 4,17 (m, 4 H), 6,8 (s, 1 H),
7,0 (d, 1 H), 7,2 (m, 1 H), 2,28 (m, 7 H); IR (KBr) 3435, 2924,1649,1624,1508, 1288,1066, 698 cm^M; MS (Cl): m/e 369 (M+H), 277 (12),233 (12), 163 (9), 107 (10), 91 (76); Analyse beregnet for C20H16O5S!: C, 65,21; H, 4,38 ; funnet: C, 64,80; H, 4,17.
Eksempel 122
4-hydroksy-3-[{2-fenyletyl)tlo]-6-{3-(trifluormetyl)fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende den tilsvarende trimetylsilylenoleteren (4,5 mmol) og dietylestereen av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,33 g, 4,55 mmol). Smp. 117-118°(C); <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 2,8 (t, 2 H), 3,03 (t, 2 H), 6,94 (s, 1 H), 7,2 (m, 5 H), 7,8 (t, 1 H), 7,94 (t, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,14 (d, 1 H); IR (KBr) 3435, 3026, 2924,1720, 1635,1543,1327,1171,1130, 696 cm"<1>; MS (Cl): m/e 393 (M+H, 100), 373 (9), 286 (36), 256 (20), 224 (11), 105 (62); Analyse beregnet for CzoHisS^OaFs.^O: C, 58,53; H, 4,18; funnet: C, 59,28; H, 3,81. Eksempel 123 4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-[3-(trifluormetyl)fenyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende den tilsvarende trimetylsilylenoleteren (9,8 mmol) og dietylesteren av [(fenylmetyl)tio]propandionsyre (2,76 g, 9,88 mmol). Smp. 152-153°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 3,97 (s, 2 H), 6,53 (s, 1 H), 7,25 (m, 5 H), 7,61 (t, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H); IR (KBr) 3434, 3244,1678,1628,1535, 1522,1435,1341,1316,1192,1132,936, 706 cm"<1>; MS (Cl) m/e 379 (M+H), 257 (1), 91 (100; Analyse beregnet for Ci9H1303SiF3: C, 60,31; H, 3,46; funnet: C, 60,53; H, 3,57. Eksempel 124 4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(2,3,4-trimetoksyfenyl)-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 2,,3',4,-trimetoksyacetofenon (1,5 g, 7,13 mmol), litium bts(trimetylsilyl)amid (1,43 g, 8,56 mmol), klortrimetylsilan (1,8 ml, 10,67 mmol) og dietylester av [(fenylmetyt)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,54 mmol).
Eksempel 125
N-[4-[4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenyl]-benzensulfonamid: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende det tilsvarende benzensulfonamid (3,0 g, 10,91 mmol), litium bis(trimetylsilylamid (3,65 g, 21,82 mmol), klortrimetysilan (3,68 ml, 21,82 mmol) og dietylester av [(fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 89-91 °C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,78 (t, 2 H), 3,03 (t, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 7,25 (m, 6 H), 7,72 (t, 3 H ), 7.86 (m, 5 H); IR (KBr) 3443, 3335,1725,1632,1543, 1383,1171, 912,729,581,552 cm<*1>; Analyse beregnet for C25H21N1S2O5.H2O: C, 60,35; H, 4,66; N, 2,81; funnet: C, 60,13; H, 4,47; N, 3,23. Eksempel 126 6-[4-[(3,5-dimetyl-4-isoksazolyl)metoksy]fenyll-4-hydroksy-3-t(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-(3,5-dimetyl-4-isoksazolyl)acetofenon (1,65 g, 6,74 mmol), litium bis(trimetylsilylamid (1,13 g, 6,74 mmol), klortrimetylsilan (1,14 ml, 6,74 mmol) og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 152-154°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,22 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,78 (t, 2 H), 2,99 (t, 2 H), 5,03 (s, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 7,17 (d, 3 H). 7,25 (rn, 4 H), 7,78 (d, 2 H); IR (KBr) 2936, 2979,1640,1510,1406,1182, 988, 820, 764 cm"<1>; MS (Cl) m/e 450 (M+H), 341 (10), 236 (9), 112 (76), 105 (100); Analyse beregnet for C25H23N105Si: C, 66,80; H, 5,16; N, 3,12; funnet: C, 66,42; H, 5,20; N, 2,74. Eksempel 127 (+/-)3-[(cykloheksyltio)fenylmetyl]-4-hydroksy-6-[3-metyl-4-(3-pyridinyl-metoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-[3-metyl-4-(3-pyridinymetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on (0,5 g, 1,62 mmol), benzaldehyd (0,189 g, 1,78 mmol), cykloheksylmerkaptan (0,489 g, 4,212 mmol), piperidin, (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 84-87°C (d); IR (KBr)
3059, 2930, 2853,1676,1601,1449,1260,1134,700 cm-<1>; MS (Cl) m/e 446 (2), 331 (9), 226 (61), 205 (24), .135 (44).
Eksempel 128
2- [[(4-hydroksy-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]motyl]-bonzosyremetylester:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (2,06 g, 10,63 mmol), [2-(karbometoksy)fenyl]metyl p-toluentiosulfonat (3,57 g, 10,63 mmol), 1N NaOH (10,63 ml), etanol (20 ml). Smp. 122-123°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 3,81 (s, 3 H), 4,31 (s, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,44 (t, 1 H), 7,44 (rn, 3 H), 7,53 (d, 1 H), 7,99 (m, 3 H); IR (KBr) 3005, 2951,1721, 1653,1543, 1400,1267,1078, 966, 766, 711, 520 cm"<1>; MS (Cl) m/e 397 (M+29, 4), 369 ((M+H), 40), 337 (34), 191 (26), 149 (100), 105 (14). Eksempel 129 3- [1-(cykloheksyltio)-3-metylbutyl]-6-(2,3-dihydro-1,4-benzodioksin-6-yl)4-hydroksy-2H-pyran-2-on (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-[1,4-benzodioksin-6-yi]-2H-pyran-2-on (1,0 g, 4,06 mmol), isovaleraldehyd (0,35 g, 4,06 m mol), cykloheksylmerkaptan (0,944 g, 8,12 mmol), piperidin, (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 161-162°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0,85 (d, 3 H), 0,88 (d, 3 H), 1,2 (m, 5 H), 1,39 (m, 1 H), 1,53 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H), 1,81 (brm, 1H), 2,04 (m, 2 H), 4,2 (q, 1 H), 4,32 (brq, 4 H), 6,53 (s 1 H), 6,99 (d, 1 H), 7,2 (d, 1 H), 7,25 (dd, 1 H); IR (KBr) 1099, 2930, 2853,1649, 1564,1510,1397,1314,1289,1260,1140,1069, 891, 771, 608 cm"<1. >Eksempel 130 2-[[4-t4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoksy]metyl]-benzosyremefylester: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 2-[[(4-acetyl)fenoksy]metyl]benzosyremetylester (2,0 g, 7,04 mmol), trimetysilyltrifluormetylsulfonat (1,57 g, 7,04 mmol), trietylamin (1,42 g,
14,08 mmol) og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,04 g, 3,52 mmol).
Smp. 161-162°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,78 (t, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 5.5 (s, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 7,14 (m, 3 H), 7,25 (m, 4 H), 7,5 (rn. 2 H), 7,76 (m. 2 H). 7,78 (d, 2 H), 7,94 (d, 1 H); IR (KBr) 3028, 2949, 2909, 2675,1715, 1638,1510,1402,1291,1267,1181,1030,828,747 cm-<1>; MS (Cl) m/e 489 (M+H), 51), 384 (3), 353 (1), 149 (100), 135 (47), 105 (33).
Eksempel 131
4-riydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-<1H-tetrazol-5-ylmetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 143 (0,5 g, 1,32 mmol) og trimetyltinazid (0,543 g, 2,64 mmol), toluen (10 ml) og etanol (10 ml), og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Løsemidlene ble så fordampet, og resten ble behandlet med 1N HCI og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Resten ble så oppløst i metanol, hvoretter løsemidlene ble fordampet og det faste produkt ble vasket med etylacetat, noe som ga den rene forbindelsen.
Smp. 195-196°C (dek); <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,78 (t, 2 H), 2,99 (t, 3 H), 5,6 (s, 2 H), 6,72 (s. 1 H), 7,22 (m, 7 H), 7,81 (d, 2 H); IR (KBr) 3121. 3028, 1657, 1549,1512,1410,1256,1186,1059, 831, 696 cm"<1>; MS (Cl) m/e 423 (M+H, 8), 341 (3), 137 (11), 105(100).
Eksempel 132
4-bydroksy-6-[3-metyl-4-{(2-pyridinyl)metoksy]fenyl]-3-[{2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4-(2-pyridinylmetoksy)-3-metylacetofenon (2,0 g, 8,29 mmol), trimetylsilyltrifluormetylsulfonat (1,84 g, 8,29 mmol), trietylamin (1,68 g, 16,58 mmol) og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,22 g, 4,15 mmol). Smp. 75-77°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,32 (s, 3 H), 2,78 (t, 3 H), 2,97 (t, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 7,14-7,29 (m, 4 H), 7,38 (m, 1 H), 7,56 (m, 2 H), 7,67 (m, 2 H), 7,86 (t, 2 H), 8,61 (d, 1 H); IR (KBr) 3063, 2924,1719,1603,1505,1267, 1138,1039, 760 cm"<1>; MS (Cl) m/e 446 (M+H), 90), 341 (16), 279 (17), 242 (21), 151 (25), 105 (100); Analyse beregnet for CaHaQiNiSi: C, 70,09; H. 5,2; N, 3,4; funnet: C, 70,68; H, 5,28; N, 3,14. Eksempel 133 3- [2-cyklopropyl-1-[(fenylmetyl)tio]etyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (<+/->)<: >Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,5 g, 7,98 mmol), 2-cyklopropylmetylkarboksaldehyd (0,67 g, 7,98 mmol), benzylmerkaptan (1,98 g, 15,96 mmol), piperidin, (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 59-61 °C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 -0,97 (m, 2 H), 0,28 (m, 2 H), 0,58 (m, 1 H), 1,61 (m, 1H), 2,01 (m, 1 H), 3,72 (ABXq, 2 H), 4,22 (q, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 7,25 (d, 2 H), 7,31 (t, 2 H), 7,53 (m, 3 H), 7,75 (m, 2 H); IR (KBr) 3061, 2919, 2631,1649,1564,1404,1267, 766,691 cm-<1>; MS (Cl) m/e 255 {(M-SBzl), 19), 201 (5), 147 (2); Analyse beregnet forC23H2203S1: C, 72,99; H, 5,86; funnet: C, 72,31; H, 6,08. Eksempel 134 4-hydroksy-3-[1-[(2-metoksyfenyl)tio]-3-metylbutyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,5 g, 7,98 mmol), isovaleraldehyd (0,69 g, 7,98 mmol), 2-metoksytiofenol (2,24 g, 15,96 mmol), piperidin, (1.0 ml), eddiksyre (1,0 ml) og etanol (15 ml). Smp. 75-78°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 0,86 (d, 3 H), 0,89 (d, 3 H), 1,53 (m, 1H), 1,69 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H), 3,64 (s, 3 H), 4,69 (q, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 6,89 (t, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 7,17 (t, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 7,78 (rn, 2 H); IR (KBr) 3063, 2955, 2635,1649,1564, 1406,1242,1026, 768, 750, 691 cm"<1>; MS (Cl) m/e 257 ((M-SPh(OMe), 11), 201 (3), 169 (5), 141 (88); Analyse beregnet for C23H24O4SO: C, 69,67; H, 6,10; funnet: C, 69,63; H, 5,92. Eksempel 135 4-hydroksy-3-[1-[(fenylmetyl)tio]-3-metylbutyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,5 g, 7,98 mmol), isovaleraldehyd (0,69 g, 7,98 mmol), benzylmerkaptan (1,98 g, 15,96 mmol), piperidin, (1,0 ml), eddiksyre (1,0 ml). Smp. 153-155°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,64 (d, 3 H), 0,81 (d, 3 H), 1,25 (m, 1H), 1,53 (m, 1 H), 2,04 (m, 1 H), 3,69 (ABXq, 2 H), 4,22 (q, 1 H); IR (KBr) 3086, 2955,1651,1566,1497,1404,1311,1127, 912, 766, (8).
Eksempel 136
4-[[4-[4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoksy]metyl]-benzosyremetylester: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4-[[(4-acetyl)fenoksy]metyl]benzosyremetylester (2,0 g, 7,04 mmol), litiumheksametyldisilazid (2,36 g, 14,08 mmol), klortrimetylsilan (2,38 g, 14,08 mmol) og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,0 g, 3,05 mmol). Smp. 157-158°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,78 (t, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 6,67 (s, 1 H), 7,17 (q, 4 H), 7,25 (m, 3 H), 7,61 (d, 2 H), 7,78 (d, 2 H), 8,0 (d, 2 H); IR (KBr) 3023, 2936, 2581,1632,1510,1404,1258,1184,1098, 1009, 818, 718 cm-<1>; MS (Cl) m/e 517 (M+29, 7), 489 (M+H, 55), 384 (19), 149 (40), 105 (100).
Eksempel 137
Metylester av 3-[[4-[4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tioj-2H-pyran-6-yl]fenoksy]mety]benzosyre: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3-[[(4-acetyl)fenoksy]metyl]benzosyremetylester (2,0 g, 7,04 mmol), litiumheksametyldisilazan (2,36 g, 14,08 mmol), klortrimetylsilan (2,38 g, 14,08 mmol) og dietylester av [{2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,0 g, 3,05 mmol). Smp. 147-149°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 2,78, (t, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 5,31 (s, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 7,2 (m, 7 H), 7,58 (t, 1 H), 7,75 (m, 3 H), 7,78 (d, 1 H), 7,94 (d, 1 H), 8,08 (s, 1 H); IR (KBr) 3081, 2950,1726,1632,1609,1512, 1406,1345,1406,1290,1209,1098,1004, 820, 748, 696 cm"<1>; MS (Cl) m/e 489 (M+H, 48), 384 (16), 341 (7), 236 (6), 149 (39), 119 (11), 105 (100). Eksempel 138 6[4-[3,4<liklorfénylmetoksy]fenyl]-4-hydroksy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4-[(3,4-diklorfenyl)meotksy]acetofenon (2,0 g, 6,80 mmol), litiumheksametyldisilazid (2,28 g, 13,61 mmol), klortrimetylsilan (2,3 g, 13,61 mmol) og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,0 g, 3,40 mmol). Smp. 168-169°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6" 2,78 (t, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 7,17 (m, 8 H), 7,47 (dd, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H); IR (KBr) 3054,2602,1713,1611,1512,1399,1291,1179,1109,1042, 818, 754 cm"<1>; MS (Cl) m/e 501 (17), 499 (24), 394 (12), 353 (1), 161 (20), 1,59 (27), 105 (100). Eksempel 139 3-[[(4-hydroksy-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl]-benzosyremetylester: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (2,0 g, 10,63 mmol), [3-(karbometoksy)fenyl]metyl p-toluentiosulfonat (3,57 g, 10,63 mmol), 1N NaOH (10,63 mmol), etanol (20 ml). Smp. 170-171 °C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,78 (s, 3 H), 4,06 (s, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 7,42 (t, 1 H), 7,53 (m, 4 H), 7,78 (m, 3 H), 7,83 (s, 1 H); IR (KBr) 3108, 2947, 1716,1644,1549,1400,1302,1100, 770, 713, 523 cm"<1>; MS (Cl) m/e 369 (M+H, 7), 337 (8), 235 (6), 189 (4), 149 (11), 85 (100).
Eksempel 140
Metylester av 4-[[(4-hydroksy-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl]-benzosyre: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (2,0 g, 10,63 mmol), [4-(karbometoksy)fenyl]metyl p-toluentiosulfonat (3,57 g, 10,63 mmol), 1N NaOH (10,63 ml), etanol (20 ml). Smp. 215-126<*>0; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 3,81 (s, 3 H), 4,06 (s, 2 H), 6 (69, J=s Hz, 1 H), 7,39 (d, 2 H), 7,67 (m, 3 H), 7,81 (m, 2 H), 7,86 (d, 2 H); IR (KBr) 3110, 3038,1717,1644,1547,1402,1279,1103, 720, 526 cm'<1>; MS (Cl) m/e 369 (M+H, 22), 235 (100), 207 (18), 189 (37), 151 (55), 119 (20), 105(21), 85(28). Eksempel 141 6-[3,5-bis(tritluorTnetyl)fenyl]-4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2 Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende trimetylsilyleter av 3',5'-trifluonmetylacetofenon (2,16 g, 7,1 mmol) [fremstilt ved å bruke 3,5-ditrifluormetylacetofenon (15 g, 58,55 mmol) og trimetylsilyltrimetylsulfonat (13,01 g, 58,55 mmol) og trietylamin (11,84 g, 117,10 mmol) og destillert], og dietylester av [(fenylmetyl)tiojpropandionsyre (1,0 g, 3,55 (mmol). Smp. 80-82°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 4,0 (s, 2 H), 6,61 (s, 1 H), 7,22 (m, 2 H), 7,28 (m, 3 H), 7,97 (s, 1 H), 8,25 (s, 2 H), IR (KBr) 3090,1726, 1682,1638, 1549, 1530,1385,1281,182,138, 902, 700 cm-<1>; MS (Cl) m/e 475 (M+29, 3), 447 (M+H, 21), 213 (1), 149 (2), 91 (100). Eksempel 142 3-(1-(cykloheksyltio)-3-metylbutyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,5 g, 7,98 mmol), isovaleraldehyd (0,76 g, 8,78 mmol), cykloheksylmerkaptan (2,04 g, 17,56 mmol), piperidin, (1,0 ml), eddiksyre (1,0 ml) og etanol (20 ml), smp. 210-212°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0,89 (t, 6 H), 1,36 (m, 6 H), 1.44 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,69 (m, 2 H), 1,81 (m, 1 H), 2,08 (m, 2 H), 2,61 (brm, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 6,67 (s, 1 H), 7,53 (m.
3 H), 7,78 (m, 2 H); IR (KBr) 3106, 2928, 2851,1659,1568,1404,1125, 766, 569 cm"<1>; MS (Cl) m/e 259 (50), 257 (49), 201 (46), 189 (16), 147 (8), 105 (28), 83
(100).
Eksempel 143
[4-[4-hydroksy-2-okso-3-f(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoksy]acetonitril: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende den passende acetofenon (3,0 g, 17,12 mmol), trimetylsilyltrifluor-metylsuffonat (3,8 g. 17,12 mmol), trietylamin (3,46 g, 3,24 mmol) og dietylester av [2-(fenyletyl)tio]propandionsyre (2,53 g, 8,56 mmol). Smp. 157-159°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,92 (t, 2 H), 3,11 (t, 2 H), 4,86 (s, 2 H), 6,56 (s. 2 H), 7,08 (d, 2 H), 7,19 (t. 3 H), 7,3 (m, 3 H), 7,86 (d, 2 H); IR (KBr) 2993, 2577,1634,1510,
1404,1342,1302,1226,1188,1098,1051, 833, 717, 505 cm"<1>; MS (IC) m/e 380
(100), 275 (60), 205 (8), 105 (94).
Eksempel 144
4-hydroksy-3-I(2-isopropylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å
anvende 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (1,24,6,45 mmol), og dietylester av (2-isopropylfenyl)tio propandionsyre (1,0 g, 3,23 mmol). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 1,25 (d, 6 H), 3,42 (m, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,92 (dd, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,56 (m, 3 H), 7,85 (m, 2 H); IR (KBr) 3117, 2962,1661,1551, 1406,1365,1101, 760 cm"<1>; MS (Cl) m/e 339 (100), 305 (4), 219 (25), 189 (11), 147 (9), 105 (9); Analyse beregnet for C20H1BO3S1: C, 70,98; H, 5,36; funnet: C, 70,82; H, 5,24.
Eksempel 145
3-{(cyklopropylmetyl)tio]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Tittelforbindelsen (0,053 g, smp. 136-137°C) ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,250 g, 1,33 mmol), cyklopropylmetyl-p-toluentiosulfonat (0,585 g, 2,261 mmol), trietylamin (0,158 g, 1,46 mmol), natriumbikarbonat (0,110 g, 1,33 mmol), etanol (10,0 ml). <1>H NMR (250 MHz. CDCI3) 6 7,994 - 7,726 (m, 2 H), 7,683 - 7,406 (m, 3 H), 6,665 (s, 1 H), 2,724 - 2,694 (d, 2 H, J = 7,3 Hz), 1,063 - 0,903 (m, 1 H), 0,608
- 0,533 (m, 2 H), 0,270 - 0,208 (m, 2 H). Eksempel 146 6-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-3-[(4-fenylbutyl)tlo]-2H-pyran-2-on. Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 6-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-2H-pyran-2-on (0,250 g, 1,13 mmol), 4-fenylbutyl-p-toluentiosulfonat (0,45 g, 1,93 mmol), trietylamin 0,115 g, 1,13 rr\ mo\), natriumbikarbonat (0,094 g, 1,13 mmol), etanol (5,0 ml). <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 7,848 - 7,839 (m, 1 H), 7,729 (m, 1 H), 7,479 ■ 7,392 (rn, 2 H), 7,276 - 7,239 (m, 2 H), 7,174 - 7,137 (m, 3 H), 6,631 (s, 1 H), 2,831 - 2,794 (t, 2 H), 2,633 - 2,596 (t, 2 H), 1,747 -1,689 (m, 2 H), 1,649 -1,591 (m, 2 H).
Eksempel 147
4-hydroksy-3-[(2-okso-2-fenyletyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
En løsning av 4-hydroksy-3-merkapto-6-fenyl-2-pyron (0,175,0,840 mmol, fremsitlt som beskrevet i R.F. Harris, J.E. Dunbar, U.S. 3.818.046) i CH2CI2 (3,0 ml) ble under en N^-atmosfære behandlet med trietylamin (0,12 ml, 0,84 mmol) fulgt av bromacetofenon (0,167 g, 0,840 mmol). Blandingen ble rørt i 30 min. ved romtemperatur, hvoretter løsemidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble så fortynnet med dietyleter og ekstrahert med mettet Na2C03 (3 x 50 ml). De vandige lag ble slått sammen, surgjort med kons. HCI, og ekstrahert med CH2CI2 (3 x 100 ml). De organiske lag ble slått sammen, tørket over Na2S04, hvoretter løsemidlet ble fjernet i vakuum, noe som ga tittelforbindelsen (0,066 g, smp. 164-166°C), som ble tørket i vakuum. <1>H NMR (300 MHz, CDCI3) 6 9,900 (bs, 1 H), 7,970 (d, 2 H, J ~ 7,1 Hz), 7,810 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,615 (t, 1 H, J = 4 Hz), 7,505 - 7,443 (m, 5 H) 6,619 (s, 1 H), 4,334 (s, 2 H).
Eksempel 148
4-hydroksy-3-[(2-fenyletan-2-ol)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on
Til en rørt løsning av 4-hydroksy-3-[(2-okso-2-fenyletyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,021 g, 0,060 mmol) i THF (1,0 ml) ble avkjølt til 0°C (l^atmosfære) og via en sprøyte tilsatt en 1,0 M løsning av BH3 DMS (0,05 ml, 0,05 mmol) i THF. Blandingen ble rørt i 1 time. hvoretter reaksjonen ble stoppet med en 1:1-blanding av 4N HCI: MeOH. Blandingen ble så ekstrahert med dietyleter. Lagene ble slått sammen, tørket med Na2S04, hvoretter løsemidlet ble fjernet i vakuum, noe som ga tittelforbindelsne (0,015 g) som en olje. <1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 6 7,873 - 7,777 (m, 4 H), 7,516 - 7,153 (m, 6 H), 6,667 (s, 1 H), 4,820 - 4,755 (dd, 1 H, J = 9,8 Hz, 3,2 Hz), 3,212 - 3,127 (dd, 1 H, J = 13,8 Hz, 3,2 Hz), 2,920 dd, 1 H), J = 9,8 Hz, 13,8 Hz).
Eksempel 149
4-hydroksy-5-metyl-6-fenyl-3-[fenylito]-2H-pyran-2-on.
En løsning av propiofenon (1,50 ml, 11,3 mmol) i CH2CI2 (40,0 ml) bie avkjølt til 0°C under nitrogen og tilsatt trietylamin (3,14 ml, 22,6 mmol) fulgt av trimetylsilyltriflat (2,60 ml, 13,5 mmol). Løsningen ble så oppvarmet til romtemperatur, rørt i 15 min., og så tilsatt en blanding av dietyleter (50 ml) og mettet vandig NaHC03 (20 ml). Lagene ble skilt, og det organiske lag vasket med en 1:1-blanding av saitløsning og mettet NaHC03 (20 ml). Etertøsningen ble så tørket med Na2S04, hvoretter løsemidlet ble fjernet i vakuum. Den resulterende silylenoleteren ble så overført til en kolbe som inneholdt dietyl-2-(tiofenyl)propan-1,3-dioat (1,00 g, 3,76 mmol), hvoretter blandingen ble holdt på 140°C i 16 timer. Den ble så avkjølt til romtemperatur og fortynnet med dietyleter og så ekstrahert med mettet Na2C03 (3 x 20 ml). De vandige lag ble slått sammen, vasket med dietyleter (3 x 75 ml), og så forsiktig surgjort med konsentrert HCI. Blandingen ble så ekstrahert med CH2CI2 (3 x 200 ml), hvoretter de organiske lag ble sått sammen, tørket over Na2S04 og løsemidlet ble fjernet i vakuum, noe som ga tittelforbindelsen (0,350 g, smp. 166-167°C). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 6,309 - 6,285 (m, 2 H), 6,227 - 6,211 (m, 3 H), 5,983 (t, 2 H, J = 8 Hz), 5,862 (d, 3 H, J = 8 Hz), 0,705 (s, 3 H).
Eksempel 150
[4-[4-hydroksy-2-okso-3-(fenyltio)-2H-pyran-6-yl]fenoksy]-eddiksyre.
En løsning av metyl-[4-(1-oksoetyl)fenoksy]-acetat (2,50 g, 10,86 mmol) i CH2CI2 (25,0 ml) ble avkjølt til 0°C under nitrogen og behandlet med trietylamin (3,03 ml, 21,7 mmol) fulgt av trimetylsilyltriflat (2,52 ml, 13,0 mmol). Løsningen ble så oppvarmet til romtemperatur, rørt i 15 min., og reaksjonen ble så stoppet med en blanding av dietyleter (50 ml) og mettet vandig NaHC03 (20 ml). Lagene ble skilt, og det organiske laget vasket med en 1:1-blanding av saltløsning:mettet NaHCOs (20 ml). Eterløsningen bie så tørket over Na2S04, og løsemidlet ble fjernet i vakuum. Den resulterende silylenoleteren ble så overført til en kolbe inneholdende dietyl 2-(tiofenyl)propan-1,3-dioat (0,97 g, 3,6 mmol). Blandingen ble så holdt på 140°C i 16 timer, deretter avkjølt til romtemperatur, og så kromatgrafert (SiOr230 til 400 mesh, 100% CH2CI2 til 2,0% MeOH / CH2CI2), noe som ga et urent faststoff som ble fortynnet med dietyleter (20 ml) og ekstrahert med mettet Na2C03 (3 x 20 ml). De samlede vandige ekstrakter ble vasket med dietyleter (3 x 100 ml) og så surgjort med konsentrert HCI til pH 0. Blandingen ble så ekstrahert med (3 x 100 ml) etylacetat, de organiske lag ble slått sammen, tørket med NaaSO*. hvoretter løsemidlet ble fjernet i vakuum, noe som ga tittelforbindelsen (0,695 g, smp. 186 - 188°C). <1>H NMR (300 MHz, DMSO-de) 6 13,175 (bs, 1 H), 12,425 (bs, 1 H), 7,809 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,298 - 7,247 (m 2 H), 7,149 - 7,004 (rn, 5 H), 6,785 (s, 1 H), 4,804 (s, 2 H).
Eksempel 151
[4-[4-hydroksy-5-metyl-2-okso-3-(fenyltio)-2H-pyran-6-yl]fenoksy]-eddiksyre.
Tittelforbindelsen (0,691 g, smp. 194-197°C) ble fremstilt på lignende måte som beskrevet for fremstillingen av [4-[4-hydroksy-2-okso-3-(fenyltio)-2H-pyran-6-yljfenoksyj-eddiksyre ved å bruke følgende: Metyl-[4-(oksoetyl)fenoksy]-acetat (2,00 g, 8,81 mmol), trietylamin (3,68 ml, 26,4 mmol), trimetylsilyltriflat (2,38 ml, 12,3 mmol), diklormetan (20,0 ml), dietyl 2-(tiofenyl)propan-1,3-dioat (1,34 g, 5,00 mmol). <i>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 7,585 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,325 - 7,286 (m, 2 H), 7,178 (d, 3 H, J = 7,5 Hz), 7,063 (d, 2 H, J = 9 Hz), 4,784 (s, 2 H), 2,042 (s, 3 H).
Eksempel 152
4-hydroksy-3-fenoksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on.
Til en trykkreaktor ble tilsatt 2-fenoksyprpandionsyredietylester 8,11 g (0,032 mol) og 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen 12,35 g (0,064 mol). Karet ble satt under et trykk på 42,6 kg/cm<2> ved hjelp av N2. Blandingen ble holdt på 100°C i 8 timer og så ytterligere 63,5 timer mellom 147 - 154°C. Karet ble avkjølt til romtemperatur og vasket med etylacetat. En hurtig kromatografi (heksan/- etylacetat 1/1} ga et delvis renset produkt som ble så kromatografert på silikagel ved å bruke heksan/etylacetat 95/5 - 40/60 som elueringsmiddel. Det resultemede faste produkt ble omkrystallisert fra dietyleter og etylacetat, og ga 1,64 g (18%) av tittelforbindelsen (smp. = 215-219°C). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 6,90 (s, 1 H), 6,95 (dd, 2 H), 7,02 (t, 1 H), 7,28 - 7,33 (m, 2 H), 7,52 - 7,56 (m, 3 H), 7,80 - 7,856 (m, 2 H), 12,0 (bs, 1 H).
Eksempel 153
4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(3-pyridinyl)-2H-pyran-2-on.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en kondensering av trimetylsilylenoleteren av 3-acetylpyridin og dietylesteren av [(fenylmetyl)tio]propandionsyre ved hjelp av den fremgangsmåten, som er beskrevet i fremgangsmåte A; smp. 183-184°C. NMR (DMSO-de) 5 4,02 (s, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,26 (d, 4 H), 7,55 (m, 1 H), 8,16 (m, 1 H), 8,69 (m, 1 H), 8,69 (d, 1 H).
Eksempel 154
6-(2,6-dimetyl-4-pyridinyl)-4-hydroksy-3-l(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-on.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en kondensering av trimetylsilylenoleteren av 4-acetyl-2,6-dimetylpyridin og dietylesteren av [(fenylmetyl)tio]propandionsyre ved hjelp av fremgangsmåten som angitt under fremgangsmåte A; smp. 88-90°C. (MHz, DMSO-de) 5 2,55 (s, 6 H), 4,02 (s, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7,16-7,28 (m, 5 H), 7,40 (s, 2 H).
Eksempel 155
4-hydroksy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(3-tienyl)-2H-pyran-2-on.
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en kondensering av trimetylsilylenoleteren av 3-acetyltiofen og dietylesteren av [(fenylmetyl)tio]propandionsyre ved hjelp av fremgangsmåte A; smp. 150-151 °C. NMR (DMSO-de) 6 3,98 (s, 2 H), 6,58 (s, 1 H), 7,24 (m, 5 H), 7,48 (m, 1 H), 7,72 (m, 1 H), 8,13 (d, 1 H).
Eksempel 156
3- [(2,6-dimetylfenyl)metyl]tio]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å bruke 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (15 ml), 1N natriumhydroksyd (5,31 ml), (2,6-dimetylfenyl)metyl p-toluentiosulfonat (1,62 g, 5,31 mmol). Smp. 231-233°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,34 (6 H, s), 4,01 (s, 2 H), 6,81 (rn, 2 H), 7,03 (m, 3 H), 7,53 (rn, 3 H), 7,82 (m 2 H). Eksempel 157 4- hydroksy-6-fenyl-3-[[(3-fenoksyfenyl)metyl]tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00g, 5,31 mmol), etanol (15 ml), 1N natriumhydroksyd (5,31 ml), (3-fenoksyfenyl)metyl p-toluentiosulfonat (1,96 g,\
5,31 mmol). Smp. 131-133°C; 1H NMR {400 MHz, DMSO-d6) 6 3,97 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 6,87 (m, 4 H), 7,03 (m, 2 H), 7,27 (m, 3 H), 7,53 (m, 3 H), 7,78 (m, 2 H).
Eksempel 158
3-[1-[(cykloheksylmetyl)tio]-3-metylbutyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on,
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), isovaleraldehyd (0,462 ml, 5,84 mmol), cykloheksylmetyltiol (1,79 g, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 146-148X; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 0,58 (d, 6 H), 1,11 (m, 5 H), 1,57 (rn, 8 H), 2,07 (m, 1 H), 2,28 (dd, 1 H), 2,38 (dd, 1 H), 4,17 (dd, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 7,54 (m, 3 H), 7,75 (m, 2 H), 11,71 (bs, 1 H).
Eksempel 159
3-{1-[(cykloheksylmetyl)tio]fenylmetyl]-4-hydroksy-6-f6nyl-2H-pyran-2-onf (<+/>■)<:>
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte B og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), cykloheksylmetyltiol (1,79 g, 13,8 mmol), piperidin (80,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 138-141°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0,89 (m, 2H), 1,21 (m, 3 H), 1,42 (m, 1 H), 1,61 (m, 3 H), 1,75 (m, 2 H), 2,39 (m, 2 H), 5,30 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 7,26 (t, 1 H), 7,28 (t, 2 H), 7,53 (rn, 5 H), 7,74 (m, 2 H). Eksempel 160 4-hydroksy-6-[4-(2-hydroksyetoksy)fenyl]-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-on: Til en tetrahydrofuranløsning (7 ml) av [4-[4-hydroksy-2-okso-3[{2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]-fenoksy]eddiksyre, etylester (0,30 g, 0,70 mmol) ble tilsatt 2,0 M litiumborhydrid (0,5 ml, 1,00 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt over natten, hvoretter reaksjonen ble stoppet ved å tilsette 1N saltsyre (2,0 ml) og deretter ble blandingen fortynnet med etylacetat (50 ml). Det organiske laget ble utskilt og vasket med mettet natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fordampning av løsemidlene i vakuum ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi (silikagel-230 til 400 mesh) ved å bruke 50% etylacetat/- heksanertil 100% etylacetat som elueringsmiddel. Smp. 123-125°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 2,77 (t, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 3,37 (m, 2 H), 4,07 (t, 2 H), 4,92 (bs, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 7,09 (d, 2 H), 7,19 (m, 5 H), 7,75 (d, 2 H).
Eksempel 161
[3-[4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoksy]eddiksyre, etylester:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende etyl {3-acetylfenoksy)acetat (2,00 g, 9,00 mmol), trimetylsilyltriflat (4,18 ml, 21,62 mmol), trietylamin (5,01 ml, 36,00 mmol), metylenklorid (23 ml), og dietylester av [(2-fenytetyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 116-119°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 1,22 (t, 3 H), 2,77 (t, 2 H), 3,05 (t, 2 H), 4,89 (d, 2 H), 6,80 (s, 1 H), 7,20 (m, 7 H), 7,44 (rn, 2 H). Eksempel 162 4-hydroksy-6-[4-[(5-metyl3-fenyl-4-isoksazolyl)metoksy]fenyl]-3-t(2-fenyletyl)tioj-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4-[(5-metyl-3-fenyl-4-isoksaoly)metoksy]acetofenon (2,00 g, 6,51 mmol), trimetylsilyltriflat (1,51 ml, 7,81 mmol), trietylamin (1,81 ml, 13,02 mmol), metylenklorid (16 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 126-128°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,54 (s, 3 H), 2,77 (t, 2 H), 2,98 (t, 2 H), 5,08 (s, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 7,21 (m, 7 H), 7,49 (m, 3 H), 7,71 (m, 2 H), 7,77 (d, 2 H).
Eksempel 163
6-{3,5-dimetylfenyl)-4-hydroksy-3-{fenyltlo)-2H«pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3\5'-dimetylacetofenon (1,43 g, 9,70 mmol), trimetylsilyltriflat (2,24 ml, 11,64 mmol), trietylamin (2,70 ml, 19,40 mmol), metylenklorid (24 ml), og dietylester av (fenyltio)-propandionsyre (1,00 g, 7,46 mmol). Smp. 210-211°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,35 (s, 6 H), 6,83 (s, 1 H), 7,12 (m, 3 H), 7,21 (s, 1 H), 7,27 (t, 2 H), 7,46 (s, 2 H).
Eksempel 164
3-[1-[cyklopentyltio]-2-cyklopropyletyl]-4-hdyroksy-€-fenyl-2H-pyran-2-6n, {<+/>■)<: >Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cyklopropylmetylkarboksaldehyd (0,892 g, 10,62 mmol), cyklopentyftiol (1,43 ml, 13,8 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 75-80°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0,04 (m, 2 H), 0,07 (m, 2H), 0,66 (m, 1 H), 1,53 (m, 7 H), 1,94 (m, 3 H), 3,19 (m, 1 H), 4,21 (dd, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 7,54 (m, 3 H), 7,76 (m, 2 H).
Eksempel 165
N-[3-[4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenyl]-4-metyl-benzensulfonamid: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3'-(p-toluensulfonamid)acetofenon (1,38 g, 5,06 mol), trimetylsilyltriflat (2,34 ml, 12,41 mmol), trietylamin (2,82 ml, 20,24 mmol), metylenklorid (18 ml), og dietylester av [(2-fenyletyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,37 mmol). Smp. 133-135°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 2,32 (s, 3 H), 2,77 (t, 2 H), 3,09 (t, 2 H), 6,68 (s, 1 H), 7,19 (m, 6 H), 7,40 (rn, 4 H), 7,53 (s, 1 H), 7,67 (d, 2 H), 10,50 (s, 1 H), 12,03 (bs, 1 H). Eksempel 166 3-[cyklopentyl(cyklopentyltio)metyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on, (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cyklopentankarboksaldehyd (0,780 g, 7,96 mmol), cykfopentyltiol (1,43 ml, 13,8 mmol), piperidin (0.5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 139-142°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 1,03 (m, 1H), 1,64 (m, 15 H), 2,64 (m, 1 H), 3,00 (m, 1 H), 3,84 (d, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 7,52 (m, 3 H), 7,76 (m, 2 H), 11,55 (bs, 1 H). Eksempel 167 6-(1r1'-blfen-3-yl)-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3'-fenylacetofenon (0,946 g, 4,83 mmol), trimetylsilyltriflat (1,12 ml, 5,79 mmol), trietylamin (1,34 ml, 9,66 mmol), metylenklorid (17 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tio]-propandionsyre (1,00 g, 3,22 mmol). Smp. 193-195°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,25 (d, 6 H), 3,43 (m, 1 H), 6,95 (d, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,42 (t, 1 H ), 7,51 (t, 2 H), 7,66 (t, 1 H), 7,75 (d, 2 H), 7,85 (t, 2 H), 8,07 (s, 1 H).
Eksempel 168
4-hydroksy-6-fenyl-3-[{2-propylfenyl)tiol-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (0,990 ml, 4,83 mmol) og dietylester av [(2-propylfenyl)tioJpropandionsyre (1,00 g, 3,22 mmol). Smp. 158-160°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0,972 (t, 3 H), 1,64 (m, 2 H), 2,71 (t, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 6,92 (rn, 1 H), 7,06 (m, 2 H), ,16 (m, 1 H), 7,55 (m, 3 H), 7,85 (m, 2 H). Eksempel 169 6-(3,5-dimetylfenyl)-4-hydroksy-3-[(2-fsopropylfenyl)-tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3',5'-dimetylacetofenon (0,714 g, 4,83 mmol), trimetylsilyltriflat (1,12 ml, 5,79 mmol), trietylamin (1,34 ml, 9,66 mmol), metylenklorid (17 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,22 mmol) smp. 154-155°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 1,24 (d, 6 H), 2,35 (s, 6 H), 3,40 (m, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,05 (6,1 H), 7,11 (dt, 2 H), 7,20 (s, 1 H), 7,27 (d, 1 H), 7,45 (s, 2 H). Eksempel 170 4-hydroksy-6-(4-hydroksyfenyl)-3-[(2-lsopropylf©nyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4-hydroksyacetofenon (0,657 g, 4,83 mmol), trimetylsilyltriflat (2,05 ml, 10,62 mmol), trietylamin (2,69 ml, 19,32 mmol), metylenklorid (20 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tio]propandionsyre (1,00 g, 3,22 mmol) smp. 250°C; (dek.); <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 61,24 (d, 6 H), 3,40 (m, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,90 (t, 3 H), 7,05 (t, 1 H), 7,10 (t, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,70 (d, 2 H). Eksempel 171 3- [[2-<cyklopropylmetyl)fenyl]tiol-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (0,990 ml, 4,83 mmol), og dietylester av [[2-(cyklopropylmetyl)fenyl]tio]propandionsyre (1,00 g, 3,10 mmol), smp. 165-167°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,25 (dd, 2 H), 0,52 (dd, 2 H), 1,21 (m, 1 H), 2,50 (d, 2 H), 6,87 (s, 1 H), 6,92 (rn, 1 H), 7,05 (m, 2 H), 7,32 (m, 1 H), 7,56 (m. 3 H), 7,86 (m, 2 H). Eksempel 172 4- hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-[4-<pyirdin-3-ylmetoksy)fenyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-(pyridin-3-ylmetoksy)acetofenon (1,09 g, 4,83 mmol), trimetylsilyltriflat (1,12 ml, 5,79 mmol), trietylamin (1,34 ml, 9,66 mmol), metylenklorid (17 ml), og dietylester av [(2-isopropyrfenyl)tio]-propandionsyre (1,00 g, 3,22 mmol) smp. 225°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,23 (d, 6 H), 3,41 (m, 1 H), 5,26 (s, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,08 (dt, 2 H), 7,21 (d, 2 H), 7,29 (d, 1 H), 7,45 (dd, 1 H), 7,82 (d, 2 H), 7,91 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H). 8,71 (s, 1 H).
Eksempel 173
4-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-6H-pyran-2-yljfenoksyeddiksyreetylester:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende etyl (4-acetyl-fenoksy)acetat (2,14 g, 9,67 mmol), trimetylsilyltriflat (4,48 ml, 23,20 mmol), trietylamin (12,93 ml, 38,6 mmol), metylenklorid (20 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tio]propandionsyre (2,00 g, 6,45 mmol) sm p. 194-196°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,57 (m, 9 H), 3,41 (m, 1 H), 4,81 (q, 2 H), 4,89 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,05 (m, 4 H). 7,26 (d, 1 H), 7,79 (d, 2 H). Eksempel 174 4-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-6H-pyran-2-yl]-fenoksy eddiksyre: Til en tetrahydrofuranløsning (10 ml) av 4-[4-hydroksy-5-[(2-isopropylfenyl)-tio]-6-okso-6H-pyran-2-yl]fenoksy eddiksyreetylester (0,319 g, 0,75 mmol) ble tilsatt 1N natriumhydroksyd (1,80 ml, 1,81 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 1,5 timer, og så tilsatt vann (10 ml) og deretter surgjort med kons. saltsyre til pH 2. Det vandige laget ble ekstrahert 2X med etylacetat (100 ml), og de samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Etter fordampning av løsemidlene i vakuum ble råproduktet renset ved kolonnekromatografi (silikagel-230 til 400 mesh) ved å bruke 94/5/1 metylenklroid/metanol/eddiksyre som elueringsmidlet. Smp. 217°C; (dek.); <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,25 (d, 6 H), 3,42 (m, 1 H), 4,79 (s, 2 H), 6,75 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,06 (m, 4 H), 7,26 (d, 1 H), 7,79 (d, 2 H).
Eksempel 175
4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-(4-metoksyfenyl)-2H-pyran-2-on;
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4-metoksyacetofenon (2,26 g, 15,1 mmol), trimetylsilyltriflat (3,5 ml, 18,1 mmol), trietylamin (4,26 ml, 30,6 mmol), metylenklorid (30 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tio]propandionsyre (3,11 g, 10,0 mmol) smp. 221-223°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 1,25 (d, 6 H), 3,40 (m, 1 H). 3,85 (s, 3 H). 6,78 (s, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 7,10 (m, 4 H), 7,27 (m, 1 H), 7,81 (d, 2 H), 12,38 (brs, 1 H).
Eksempel 176
4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tlol-6-(4-metylfenyl)-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-metylacetofenon (2,02 ml, 15,1 mmol), trimetylsilyltriflat (3,5 ml, 18,1 mmol), trietylamin (4,26 ml, 30,6 mmol), metylenklroid (30 ml) og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tio]propandionsyre (3,11 g, 10,0 mmol) Smp. 191-193°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 1,25 (d, 6 H), 2,39 (s, 3 H), 3,41 (m, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 7,37 (m, 2 H), 7,75 (d, 2 H). Eksempel 177 6-<3,4-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3',4-dikloracetofenon (2,46 g, 12,8 mmol), trimetylsilyltriflat (3,0 ml, 15,4 mmol), trietylamin (3,6 ml, 26,0 mmol), metylenklorid (30 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tio]proandionsyre (4,0 g, 12,8 mmol) smp. 204-207°C; <1>H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 1,33 (d, 6 H), 3,55 (m, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 7,00 (m, 1 H), 7,08 (m, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,30 (m, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,69 (m, 1 H), 7,74 (br, 1 H), 7,98 (s, 1 H). Eksempel 178 6-(4-klorfenyl)-4-hydroksy-3-l(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4'-kloracetofenon (2,33 g, 15,1 mmol), trimetylsilyltriflat (3,5 ml, 18,1 mmol), trimetylsilyltriflat (3,5 ml, 18,1 mmol), trietylamin (4,26 ml, 30,6 mmol), metylenklorid (30 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tio]propandionsyre (3,11 g, 10,0 mmol) smp. 148-151°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 1,25 (d, 6 H), 3,41 (m, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 7,08 (rn, 2 H), 7,27 (m, 1 H), 7,62 (rn, 2 H), 7,86 (m, 2 H). Eksempel 179 4-[4-hydroksy-5-I(2-isopropylfenyl)tio]-6-okso-6H-pyran-2-yl]benzosyreetyl-ester: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende etyl 4-acetylbenzoat (2,93 g 15,1 mmol), trimetylsilyltriflat (3,5 ml, 18,1 mmol), trietylamin (4,26 ml, 30,6 mmol), metylenklorid (30 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tio]propandionsyre (3,11 g, 10,0 mmol), smp. 201-203°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 1,25 (d, 6 H), 1,35 (t, 3 H), 3,42 (m, 1 H), 4,35 (q, 2 H), 6,94 (m, 1 H), 7,00 (s, 1 H), 7,10 (m, 2 H), 7,28 (m, 1 H), 7,99 (m, 2 H), 8,11 (m, 2 H). Eksempel 180 4-hydroksy-6-(3-riydroksyfenyl)-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3'-hydroksyacetofenon (2,06 g, 15,1 mmol), trimetylsilyltriflat (7,0 ml, 36,2 mmol), trietylamin (8,52 ml, 61,1 mmol), metylenklorid (30 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tio]propandionsyre (3,11 g, 10,0 mmol) smp. 201-204°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-d6) 5 1,25 (d, 6 H), 3,41 (m, 1 H), 6,82 (s, 1 H), 6,93 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 7,30 (m, 4 H), 9,91 (br, 1 H). Eksempel 181 4-hydroksy-3-[{2-isopropylfonyl)tio]-2H-6-(2-fenyletyl-1-en)-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende trans-4-fenyl-3-buten-2-on (2,23 g, 15,1 mmol), trimetylsilyltriflat (3,5 ml, 18,1 mmol), trietylamin (4,26 ml, 30,6 mmol), metylenklorid (30 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tio]propandionsyre (3,11 g, 10,0 mmol) smp. 190-192°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,25 (d, 6 H), 3,40 (m, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 6,89 (m, 1 H), 7,10 (rn, 3 H), 7,27 (m, 1 H),7,40 (m, 4 H), 7,71 (d, 2 H).
Eksempel 182
6-(1,1 '-bifen-4-yl)-4-hydroksy-3-[(isopropylfonyl)tlo]-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4-acetylbifenyl (3,06 g, 15,1 mmol), trimetylsilyltriflat (3,5 ml, 18,1 mmol), trietylamin (4,26 ml, 30,6 mmol), metylenklorid (30 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tto]propandionsyre (3,11 g, 10,0 mmol) smp. 203-206°C; <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 6 1,26 (d, 6 H), 3,40 (m, 1 H), 6,94 (m, 2 H), 7,10 (rn, 2 H), 7,28 (m, 1 H), 7,51 (m, 3 H),7,77 (m, 2 H), 7,91 (q, 4 H). Eksempel 183 6-{1,1 '-bifenyl-3-yl)-4-hydroksy-3-[(naftalen-2-yl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3-fenylacetofenon (2g, 10,20 mmol), trimetylsilyltriflat (2,27g, 10,20 mmol), trietylamin (2,06 g, 20,40 mmol), metylenklorid (20 ml), og dietylester av [2-(naftalen-2-yl)tio]-propandionsyre (1,62 g, 5,1 mmol). Smp. 183-185°C; <1>H NMR
(400 MHz, DMSO-de) 6 7,07 (s, 1 H), 7,33 (dd, 1 H), 7,39-7,58 (m, 5 H), 7,66 (s, 1 H), 7,69 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H). 7,81-7,92 (m, 6 H), 8,11 (s, 1 H).
Eksempel 184
4-hydroksy-3-[(naftalen-1 -yl)tio]-6-fenyl-2H-py ran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (1,95g, 10,14 mmol) og dietylester av [(1-naftyl)tio]propandionsyre (1,61 g, 5,07 mmol). Smp. 242-243°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 6,83 (s, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,64-7,42 (m, 5 H), 7,69 (d, 1 H). 7,83 (m, 2 H), 7,94 (d, 1 H), 8,28 (d. 1 H). Eksempel 185 6-(1,1'-bifenyl-3-yl)-3-[[2-(cyklopropylmetyl)fenyl]tio]-4-hydroksy-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3-fenylacetofenon (2 g, 10,20 mmol), trimetylsilyltriflat (2,27 g, 10,20 mmol), trietylamin (2,06 g, 20,40 mmol), metylenklorid (20 ml), og dietylester av ff2-(cyklopropylmetyl)fenyl]tio]propandionsyre (1,14 g, 5,1 mmol). Smp. 88°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 0,25 (d, 2 H), 0,53 (dd, 2 H), 1,14 (m, 1 H), 2,67 (d, 2 H), 6,94 (m, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 7,33 (m, 1 H), 7,44 (d, 1 H), 7,53 (t, 2 H), 7,67 (t, 1 H), 7,75 (d, 2 H),7,86 (m, 2 H), 8,08 (s, 1 H). Eksempel 186 3-[[2-(cyklopropylmetyl)fenyl]tlo]-6-{3,5-dimotylfenyl)-4-hydroksy-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3,3'-dimetylacetofenon (2 g, 13,51 mmol), trimetylsilyltriflat (3 g, 13,1 mmol), trietylamin (2,73 g, 27,02 mmol), metylenklorid (20 ml), og dietylester av [[2-(cyklopropylmetyl)fenyl]tio]propandionsyre (2,18 g, 6,76 mmol). Smp. 168°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0,28 (d, 2 H), 0,39 (dd, 2 H), 1,13 (m, 1 H), 2,36 (s, 6 H), 2,67 (d, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 7,11 (m, 2 H), 7,22 (s, 1 H),7,33 (m, 1 H). 7,47 (s, 2 H). Eksempel 187 6-(1,1 '-bifenyl-3-yl)-4-hydroksy-3-t(2-isobutylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3-fenylacetofenon (2 g, 10,20 mmol), tirmetylsilyltrfflat (2,27 g, 10,20 mmol), trietylamin (2,06 g, 20,40 mmol), metylenklorid (20 ml), og dietylester av t(2-isobutylfenyl)tio]propandionsyre (1,14 g, 5,1 mmol). Smp. 187-188°C. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 0,83 (d, 6 H), 1,78 (m, 1 H), 2,4 (d, 2 H), 7,03 (s, 1 H), 7,08 (s, 4 H), 7,44 (t, 1 H), 7,53 (t, 2 H), 7,67 (t, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,86 (m, 2 H), 8,08 (s, 1 H).
Eksempel 188
4-hydroksy-3-[(2-isobutylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (1,96 g, 10,20 mmol) og dietylester av t(2-isobutylfenyl)tio]propandionsyre (1,64 g, 5,1 mmol). Smp. 195°C. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 0,83 (d, 6 H), 1,64 (m, 1 H), 2,39 (d, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,06 (s, 4 H), 7,56 (m, 3 H), 7,86 (m, 2 H). Eksempel 189 4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-[4-(pyrldin-3-yl)fenyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende dietylester av [2-{isopropylfenyl)tio]-propandionsyre (1 g, 3,22 mmol), trimetylsilyltriflat (1,18 g, 5,31 mmol), trietylamin (0,98 g, 9,66 mmol) og 3-(pyridin-3- yl)acetofenon (0,95 g, 4,83 mmol) som beskrevet ved fremgangsmåte A. Smp. 145-147°C. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,25 (d, 6 H), 3,4 (m, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 7,06 (m, 2 H), 7,25 (d, 1 H), 7,53 (m, 1 H), 7,69 (t, 1 H), 7,89 (d, 2 H), 8,14 (s, 1 H), 8,22 (d, 1 H), 8,61 (brs, 1 H), 8,97 (brs, 1 H), Eksempel 190 4- hydroksy-3-{(2-isopropylfenyl)tioJ-6-{3-metyifenyl)-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3'-metylacetofenon (0,87 g, 6,46 mmol), trimetylsilyltriflat (1,44 g, 6,46 mmol), trietylamin (0,653 g, 6,46 mmol), metylenklorid (20 ml), og dietylester av
[(2-isopropylfenyl)tio]propandionsyre (1,0 g 3,23 mmol). Smp. 161-162°C. * H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,25 (d, 6 H), 2,39 (s, 3 H), 3,42 (m, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 7,07 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,39 (d, 1H), 7,4 (t, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,67 (s,1H).
Eksempel 191
4-hydroksy-3-(2-isopropylfenoksy)-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-trimetylsilyloksy)etylen (2,62 g, 13,6 mmol) og dietylester av 2-(isopropyl)fenoksypropandionsyre (2,06 g, 6,8 mmol). <1>H NMR (250 MHz, DMSO-de) 5 1,25 (d, 6 H), 3,44 (m, 1 H), 6,67 (d, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 7,0 (t, 1 H), 7,09 (t, 1 H), 7,29 (d, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 7,83 (m, 2 H). Eksempel 192 6-(3-klorfenyl)-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3-kloracetofenon (3 g, 19,41 mmol), trimetylsilyltriflat (4,31 g, 19,41 mmol), trietylamin (3,92 g, 38,83 mmol), metylenklorid (20 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tio]-propandionsyre (3,0 g, 9,71 mmol). Isolert utbytte: 70%. Smp. 177-178°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 0,28 (d, 6 H), 3,42 (m, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,58 (t, 1 H), 7,63 (t, 1 H), 7,83 (d, 1H), 7,89 (s, 1 H). Eksempel 193 6-(3,5-diklorfenyl)-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3,5-dikloracetofenon (2 g, 10,58 mmol), trietylamin (2,14 g, 21,16 mmol), metylenklorid (20 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyi)tio]propandionsyre (1,64 g, 5,29 mmol). Isolert utbytte: 70%. Smp. 168-169°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 1,25 (d, 6 H), 3,42 (m, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 7,01 (s, 1H), 7,06 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,28 (d, 1 H), 7,83 (m, 1H), 7,88 (m, 2 H).
Eksempel 194
3- [(2,6-dimetylfenyl)tlo]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (1,95 g, 10,14 mmol) og dietylester av [(2,6-dimetylfenyl)tio]propandionsyre (2,0 g, 6,8 mmol). Smp. 248-249°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 2,47 (s, 6 H), 6,75 (s, 1 H), 7,08 (m, 3 H), 7,39 (m, 3 H), 7,78 (m, 2 H).
Eksempel 195
4-hydroksy-3-[(2-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2~on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (1,95 g, 10,14 mmol) og dietylester av [(2-metylfenyl)tio]propandionsyre (1,43 g, 5,07 mmol). Smp. 210-211°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2*47 (s, 3 H), 6,82 (s, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 7,04 (m, 2 H), 7,17 (d, 1 H), 7,56 (m, 3 H), 7,86 (m, 2 H).
Eksempel 196
3-(2,6-diklorfenyl)tio]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (1,72 g, 8,93 mmol) og dietylester av [{2,6-diklorfenyl)tio]propandionsyre (1,5 g, 4,46 mmol). Smp. 264-265°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 6,75 (s, 1 H), 7,31 (t, 1 H), 7,49 (d, 2 H), 7,56 (m, 3 H), 7,78 (m, 2 H). Eksempel 197 4-[5-(1-cyklopentyltlo-3-metylbutyl)-4-hydroksy-6-okso-6H-pyran-2-yljbenzosyreetylester (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-(4,-karbeotksvfenyl)-2H-pyran-2-on (1,50 g, 5,77 mmol), cyklopentyltiol (1,18 g, 11,54 mmol), piperidin (1,0 ml), eddiksyre (1,0 ml). Smp. 174-176°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,05-0,72 (m, 10 H), 1,81-1,14 (m, 7 H), 2,13-1,81 (m, 3 H), 3,04 (t, 1 H), 4,22 (m, 1 H), 4,36 (q, 2 H), 6.8 (s, 1 H), 7,90 (d. 1 H), 7,97 (q, 1 H), 8,15 (m, 3 H). Eksempel 198 3-[[(benzyltlo)pyridin-3-yl]metyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,50 g, 7,98 mmol), etanol (10 ml), pyridin-3-karboksaldehyd (0,86 g, 7,98 mmol), benzylmerkaptan (1,98 g, 15,96 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). Smp. 103-106°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 3,75 (q, 2 H), 5,31 (s, 1 H), 6,33 (s, 1 H), 7,2 (m, 1 H). 7,28 (m, 5 H), 7,36 (m, 3 H), 7,72 (m, 2 H), 7,89 (d, 1 H), 8,38 (dd, 1 H), 8,57 (s, 1 H). Eksempel 199 3-(1>cyklopentyltio-2-cyklopropyletyl)-6-(2,3-dihydrobenzo[1t4]dioksin-6-yl)-4-hydroksy-2H-pyran-2-on (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksin-6-yl)-2H-pyran-2-on (1,00 g, 4,06 mmol), etanol (15 ml), cyklopropylmetylkarboksaldehyd (0,34 g, 4,06 mmol), cyklopentyltiol (0,83 g, 8,12 mmol), piperidin (1,0 ml), eddiksyre (1,0 ml). Smp. 80-82°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 0,03 (m, 2 H), 0,33 (m, 2 H), 0,64 (m, 1 H), 1,28-1,74 (rn, 7 H), 1,83-2,06 (m, 3 H), 3,06 (m, 1 H), 4,2 (m, 1H), 4,31 (m, 4 H), 6,53 (s, 1 H), 7,0 (d, 1 H), 7,24 (d, 1 H), 7,24 (dd, 2 H).
Eksempel 200
4-[[(4-hydroksy-6-okso-5-[(fenyletyl)tio]-6H-pyran-2-yl)-fenoksy]metyl]benzosyre:
Til en dioksan (20 ml) løsning av 4-[[4-hydroksy-2-okso-3-[(2-fenyletyl)tioJ-2H-pyran-6-yl]fenoksy]metyl]benzosyremetylester (0,25 g) ble tilsatt 2N natriumhydroksyd, fulgt av metanol for å holde reaksjonsblandingen homogen. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 24 timer, hvorpå løsemidlene ble fordampet. Resten ble surgjort med 3N saltsyre, og bunnfallet ble frafiltrert og vasket med eter og så tørket under vakuum. Smp. 227°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,78 (t, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 5,29 (s, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 7,14-7,32 (m, 7 H), 7,58 (d, 2 H), 7,78 (d, 2 H), 7,97 (d, 2 H). Eksempel 201 4-(4-hydroksy-6-okso-5-[(2-fenyletyl)tio]-6H-pyran-2-yl)benzosyreetylester: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4-karboetoksyacetofenon (3 g, 15,61 mmol), trimetylsilyltriflat (3,47 g, 15,61 mmol), trietylamin (3,16 g, 31,22 mmol), metylenklorid (20 ml), og dietylester av[2-(fenyletyl)tio]-propandionsyre (2,31 g, 7,81 mmol). Smp. 156-158°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,36 (t, 3 H), 2,78 (t, 2 H), 3,01 (t, 2 H), 4,35 (q, 2 H), 6,86 (s, 1 H), 7,11-7,28 (m, 5 H), 7,92 (d, 2 H), 8,08 (d, 2 H). Eksempel 202 4-(4-hydroksy-6-okso-5-{(2-fenyletyl)tio]-6H-pyran-2-yl)benzosyre: Forbindelsen 4-(4-hydroksy-6-okso-5-(2-fenyletyl)tio-6H-pyran-2-yl)benzosyreetylester (0,2 g) ble forsåpet som beskrevet i eksempel 200. Smp. 231 °C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 2,94 (t, 2H), 3,03 (t, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 7,11-7,33 (m, 5 H), 7,92 (d, 1 H), 7,99 (d, 1 H), 8,05 (d, 1 H), 8,08 (d, 1H). Eksempel 203 6-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksin-6-yl)-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1,4-benzodioksin-6-yl metylketon (2 g, 11,22 mmol), trimetylsilyltriflat (2,5 g, 11,22 mmol). trietylamin (2,27 g, 22,44 mmol), metylenklorid (20 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tioJpropandionsyre (1,73 g, 5,61 mmol). Smp. 246-248°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,25 (d, 6 H), 3,4 (m, 1 H), 4,32 (m, 4 H), 6,72 (s, 1 H), 6,89 (d, 1 H), 7,01 (d, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 7,26 (d, 1 H), 7,31 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H). Eksempel 204 3-(1 -benzyltio-3-metylbutyl)-6-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksin-6-yl)-4-hydroksy-2H-pyran-2-on (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioksin-6-yl)-2H-pyran-2-on (1,00 g, 4,06 mmol), etanol (15 ml), isovaleraldehyd (0,35 g, 4,06 mmol), benzylmerkaptan
(1,0 g, 8,12 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 0,78 (t, 6 H), 1,36 (m, 1 H), 1,5 (m, 1 H), 2,06 (m, 1H), 4,2 (m, 1 H), 4,31 (brm. 6 H), 6,56 (s, 1 H), 7,03 (d, 2 H), 7,36-7,25 (m, 6 H).
Eksempel 205
3-[[(cykloheksyltio)pyridin-4-yl]metyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on {+/-):
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,5 g, 7,98 mmol), etanol (10 ml), pyridirM-karboksaldehyd (0,86 g, 7,98 mmol), cykloheksyltiol (1,86 g, 7,98 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0,5 ml). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 61,25 (m, 5 H), 1,53 (m, 1 H), 1,67 (m, 2 H), 1,92 (rn, 2H), 2,71 (m, 1 H), 5,33 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 7,5 (m, 5 H), 7,75 (m, 2 H), 8,47 (d, 2 H). Eksempel 206 3-t[(cykloheksyltio)pyridln-3-yl]metyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte C og ved å anvende 4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (1,5 g, 7,98 mmol), etnaol (10 ml), pyridin-3-karboksaldehyd (0,86 g, 7,98 mmol), cykloheksyltiol (1,86 g, 7,98 mmol), piperidin (0,5 ml), eddiksyre (0.5 ml). <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 1,25 (m, 5 H), 1,53 (m, 1 H), 1,67 (m, 2 H), 1,92 (m, 2 H), 2,69 (m, 1 H), 5,39 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 7,73 (m, 2 H), 7,97 (d, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 8,67 (d, 1 H). Eksempel 207 4-{[(4-hydroksy-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl]benzosyre: Tittelforbindelsen ble femstilt ved forsåpningen av metylesteren av 4-[[(4-hydroksy-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl]benzosyre (0,1 g) som beskrevet i eksempel 200. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 4,06 (s, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 7,36 (d, 2 H), 7,58 (m, 3 H), 7,86 m, 4 H). Eksempel 208 3-[[(4-hydroksy-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl]benzosyre: Tittelforbindelsen ble femstilt ved forsåpningen av metylesteren av 3-[[(4-hydroksy-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl]benzosyre (0,1 g) som beksrevet i eksempel 200. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 4,4 (d, 1 H), 4,72 (d, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 7,4 (t, 1 H), 7,44-7,61 (m, 5 H), 7,74-7,92 (m, 4 H).
Eksempel 209
2-[[(4-hydroksy-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl]benzosyre: Tittelforbindelsen ble femstilt ved forsåpningen av metylesteren av 2-[[(4-hydroksy-2-okso-6-fenyf-2H-pyran-3-yl)tioJmetylIbenzosyre (0,2 g) som beksrevet i eksempel 200. <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 4,36 (s, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 7,18 (d, 1 H), 7,29 (t, 1 h), 7,39 (t, 1 H), 7,53 (m, 3 H), 7,79 (m, 3 H).
Eksempel 210
3- [(2-klorfenyl)tio]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (1,95 g, 10,14 mmol) og dietylester av [(2-klorfenyl)tio]propandionsyre (1,53 g, 5,07 mmol). Smp. 275-280°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 6,78 (s, 1 H), 6,89 (dd, 1 H), 7,08 (tt, 1 H), 7,19 (tt, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,56 (m, 3 H), 8,06 (m, 2 H).
Eksempel 211
4-hydroksy-3-[(2-metoksyfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (1,95 g, 10,14 mmol) og dietylester av [(2-metoksyfenyl)tio]propandionsyre (1,51 g, 5,07 mmol). Smp. 208-209°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) G 3,83 (s, 3 H), 6,74 (dd, 1 H), 6,82 (d, 1H), 6,86 (s, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,08 (t, 1 H), 7,56 (m, 3 H), 7,86 (m, 2 H). Eksempel 212 6-<4-benzyloksyfenyl)-4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4-benzyloksyacetofenon (0,3 g, 0,675 mmol), trimetylsilyltriflat (0,15 g, 0,675 mmol), trietylamin (0,14 g, 1,35 mmol), metylenklorid (20 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)trø]propandionsyre (0,210 g, 0,675 mmol). Smp. 163-165°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 1,28 (d, 6 H), 3,4 (m, 1H), 5,22 (s, 2 H), 6,64 (s, 1 H), 6,92 <d, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,11 (t, 1 H), 7,19 (d, 1 H), 7,28 <d, 1 H), 7,36 (q, 2 H), 7,42 (d, 2 H), 7,49 {d, 2 H), 7,83 (d, 2 H).
Eksempel 213
3-{(3-klorfenyl)tio]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (1,95 g, 10,14 mmol) og dietylester av [(3-klorfenyl)tio]propandionsyre (1,53 g, 5,07 mmol). Smp. 181-182°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 6,88 (s, 1 H) ,7,13 (dt, 2 H), 7,19 (dt, 1 H), 7,29 (t, 1 H), 7,56 (m, 3 H), 7,86 (m, 2 H).
Eksempel 214
4- hydroksy-3-[(3-metoksyfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimetysilyloksy)etyten (1,95 g, 10,14 mmol) og dietylester av [{3-metoksyfenyl)ito]propandionsyre (1,51 g, 5,07 mmol). Smp. 130-131 °C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,69 (s, 3 H), 6,69 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 7,2 (dt, 2 H), 7,58 (m, 3 H), 7,88 (m, 2 H).
Eksempel 215
4-hydroksy-3-[(3-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimety(siIyloksy)etylen (1,95 g, 10,14 mmol) og dietylester av [(3-metylfenyl)tio]propandionsyre (1,43 g, 5,07 mmol). Smp. 197-198°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 2,24 (s, 3 H), 6,89 (s, 1 H), 6,93 (t, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 7,14 (t, 2 H), 7,56 (m, 3 H), 7,86 (m, 2 H).
Eksempel 216
3-[(2-etylfenyl)tio]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-{trimetylsilyloksy)etylen (4,17 g, 21,72 mmol) og dietylester av [(2-etylfenyl)tio]propandionsyre (1,5 g, 10,86 mmol). Smp. 190-192°C; <1>H NMR
(400 MHz, DMSO-de) 5 1,25 (t, 3 H), 2,78 (q, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 6,92 (m, 1 H), 7,08 (m, 2 H), 7,2 (m, 1 H), 7,58 (m, 3 H), 7,86 (m, 2H).
Eksempel 217
Eddiksyre 3-[(2-isopropylfenyl)tio]-2-okso-6-fenyl-2H-pyran-4-yl ester: Denne forbindelsen ble fremstilt ved behandling av natriumsaltet av 4-hydroksy-3-[2-isopropylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-on (0,2 g, 0,59 mmol) med acetylklorid (0,09 g, 1,18 mmol) som beskrevet i fremgangsmåte G. Smp. US-US^; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 1,26 (d, 6 H), 1,89 (s, 3 H), 3,42 (m, 1 h), 6,89 (s, 1 H), 6,94 (dd, 1 H), 7,04 (dt, 1 H), 7,13 (dt, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,58 (m, 3 H), 7,86 (m, 2 H). Eksempel 218 4-hydroksy-6-fenyl-3-[(3-trifluoimetylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (1,72 g, 8,92 mmol) og dietylester av CT3-(trifluormetyt)fenyl]tio]propandionsyre (1,5 g, 4,46 mmol). Smp. 228-229°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 6,89 (s, 1 H), 7,4-7,61 (m, 7H), 7,89 (m, 2 H).
Eksempel 219
3-{3,5-dimetylfenyl)tio]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on:
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etyfen (1,3 g, 6,76 mmol) og dietylester av [(3,5-dimetylfenyl)tio]propandionsyre (1,0 g, 3,38 mmol). Smp. 214-215°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 2,2 (s, 6 H), 6,75 (brs, 3 H), 6,89 (s, 1 H), 7,56 (m, 3 H), 7,86 (m, 2 H). Eksempel 220 6-[4-(cykloheksylmetoksy)fenyf]-4-hydroksy-3-[(2HSopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4-cykloheksylmetoksyacetofenon (2,0 g, 8,61 mmol), trimetylsilyltriflat (1,91 g, 8,61 mmol), trietylamin (1,74 g, 17,22 mmol), metylenklorid (20 ml), og dietylester av [(2-isopropylfenyl)tiopropandionsyre (4,0 g, 12,92 mmol). Smp. 187-188°C; ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 0,96-1,33 (m + 1,24 d 11H), 1,61-1,87 (m, 6 H), 3,4 (m, 1 H), 3,86 (d, 2 H), 6,76 (s, 1 H), 6,92 (dd, 1H), 7,11 (m, 4 H), 7,29 (dd,1H), 7,81 (d,2H).
Eksempel 221
6-{3-benzyloksyfenyl)-4-hydroksy-3-(2-isopropylfenyl)tlo]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 3-benzyloksyacetofenon (2,0 g, 8,64 mmol), trimetylsilyltriflat (1,96 g, 8,84 mmol), trietylamin (1,79 g, 17,68 mmol) og dietylester av [(2-isopropyl-fenyl)tio]propandionsyre (0,210 g, 0,675 mmol). Smp. 162-164°C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 1,25 (d, 6 H), 3,42 (m, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 7,06 (dt, 1 H), 7,11 (dt, 1 H). 7,22 (dd, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,39-7,51 (m, 8
H).
Eksempel 222
4-hydroksy-3-[(2-isopropylfenyl)tio]-6-{4-(3-fenylpropok6y)fenyl]-2H-pyran-2-on: Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 4-fenylpropyloksyacetofenon (2,0 g, 7,86 mmol), trimetylsilyltriflat (1,75 g, 7,86 mmol), trietylamin (1,59 g, 15,72 mmol) og dietylester av [(2-isopropyl-fenyl)tio]-propandionsyre (3,66 g, 11,79 mmol). Smp. 132-133°C; <*>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 6 1,25 (d, 6 H), 2,06 (m, 2 H), 2,75 (t, 2 H), 3,39 (m, 1 H), 4,08 (t, 2 H), 6,78 (s, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 7,05 (dt, 2 H), 7,08 (q, 2 H), 7,11-7,31 (m, 6 H), 7,81 (d, 2 H).
Eksempel 223
3-[(2-sek-butylfenyl)tio]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on (+/-): Tittelforbindelsen ble fremstilt ved hjelp av fremgangsmåte A og ved å anvende 1-fenyl-1-(trimetylsilyloksy)etylen (1,0 g, 6,17 mmol) og dietylester av [{2-sek-butylfenyl)tio]propandionsyre (1,0 g, 3,09 mmol). Smp. 170-171 °C; <1>H NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 0,86 (t, 3 H), 1,22 (d, 3 H), 1,57 (m, 1 H), 1,67 (m, 1H),
3,22 (m, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 6,97 (d, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,22 (d, 1 H), 7,56 (m, 3 H), 7,86 {m, 2 H).
4.5 Bestemmelse av HIV-proteaselnhibering
4.5.1 Utgangsforbindelser
DTT-buffer: 1,0 mM ditiotreitol (DTT) ble fremstilt på nytt hver dag i 0,1% polyetylenglykol (molekylvekt 8000) 80 mM NaOAc, 160 mM NaCI, 1,0 mM EDTA, og justert til pH 4,7 med HCI.
HIV-l-protease: Dette enzymet ble kjøt fra Bachem Bioscience Inc. Det ufortynnede enzymet ble tint opp fra -80°C og fortynnet 50 ganger med DTT-buffer. Løsningen ble alltid holdt på 0°C ved hjelp av isvann og brukt i eksperi-mentet i løpet av 20 min. etter opptining.
Enzymsubstrat: Substrat III fra Bachem Bioscience Inc. er undekapeptidet H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-nitrofenylalanin-Glu-Ala-Norleucin-Ser-NH2 (> 97% renhet). En 200 uM lagerløsning i DTT-buffer ble fremstift og lagret på is. Substratløsningen ble fremstilt på nytt hver dag.
Prøveforbindelse: 10 mM inhibitor (I) i dimetylsulfoksyd (DMSO) ble fortynnet til 200 uM med DTT-buffer. Fra denne 200 uM lagerløsningen ble det fremstilt en 10 uM lagerløsning med 2% DMSO i DTT-buffer. De to inhibitorløsningene ble brukt for å fremstille sluttkonsentrasjoner [I] = 100, 50,20,10,5,2, .1, 0,5 og 0 uM med 2% DMSO i DTT-buffer i hver reaksjonsbrønn (totalt inhibitorvolum 50 pl).
4.5.2 Prøve
Hver reaksjonsbrønn ble tilsatt 20 pl substrat (sluttkonsentrasjon på 40 uM), 50 ul inhibitor (ved en konsentrasjon at den endelige fortynningen vil gi prøvekonsentrasjonen) og 20 ul DTT-buffer. Reaksjonsplatene (96 brønner) ble inkubert ved 37°C i minst 5 min.. 10 pl av den fortynnede proteasen ble tilsatt reaksjonsbrønnen samtidig som reaksjonsplaten ble ristet. En risting varte i 10 sekunder, hvoretter pMen ble hensatt på oppvarmingsblokken ved 37°C. (Endelig reaksjonsvolum = 100 ul).
Reaksjonsblandingen ble så inkubert i 5 min. ved 37°C. Reaksjonen ble stoppet ved å plassere reaksjonsplaten i risteapparatet og tilsette 20 pl 10% trifluoreddiksyre (TFA) og riste platen i 10 sekunder. Omfanget av proteolysen ble bestemt ved å skille ut ikke-spaitet substrat og de to spaltede produkter ved hjelp av en revers-fase HPLC, samtidig som man målte absorpsjonen med 220 nm for å bestemme de relative topparealer for de tre komponentene. De relative topp-arealene ble brukt for å beregne % omdannelse til produkt som en funksjon av inhibitorkonsentrasjonen. Dataene ble avsatt som % kontroll (forholdet mellom % omdannelse i nærvær og fravær av inhibitor x 100) i forhold til inhibitorkonsentrasjonen og beregnet med ligningen Y=100/1+(X/IC50Y\ hvor IC50 er den inhibitorkonsentrasjonen som gir 50% inhibering, og A er hellingsgraden på inhiberingskurven.
4.6 Anti-HIV-1-aktivitet
Ved å bruke de generelle fremgangsmåter som er beskrevet av Pauwels et al., (J. Vi roi. Methods, 16,171-185,1987) og Mann et al. (AIDS Research and Human Retroviruses, 253-255,1989) ble det utført anti-viursprøver ved hjelp av en akutt HIV-1-infeksjon i H9-cellelinjen. Kulturene ble porsjonsvis infisert i 1 ml RPM1 1640 media/10% kalvefosterserum inneholdende 10<7> celler og 10<5 >infiserende doser av HIV-1 mb for å få en effektiv flergangsinfeksjon på 0,01. 2 timer etter virusabsorpsjonen ble cellene vasket én gang og satt ut på 96-brønnsmikrotiterplater med en tetthet på 10<4> celler pr. brønn. Prøveforbindelsene ble tilsatt slik at man fikk den forønskede konsentrasjon av den aktive komponenten foruten 0,2% DMSO i et sluttvolum på 200 pl. Uinfiserte parallellkulturer ble opprettholdt for en XTT-cytotoksisitetsprøve 7 dager etter infeksjonen. Kulturene ble undersøkt for virusoppformering ved hjelp av en revers transkriptaseprøve 4 og 7 dager etter infeksjonen.
Kombinasjoner av proteaseinhlbitor og andre AIDS-behandlinger, f.eks.
(men ikke begrenset til) HIV revers transkriptaseinhibitorer AZT eller ddC, kan gi synergistiske resultater. J. C. Craig et al., Antivirial Chem. Chemother., 4/3:161-166 (1993); E. V. Connell et al., Antimicrob Agents Chemother., 38:348-352
(1994); D. M. Lambert et al., Antiviral Res., 21:327-342 (1993); Am. M. Caliendo et al., Clin. Infect. Dis., 18/4:516-524 (1994).
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse viser antibakteriell aktivitet når de ble prøvet ved hjelp av mikrotitreringsfortynningsmetoden som beskrevet i
Heifetz, et al., Antimicr. Agents. & Chemoth. 6:124 (1974), som herj inngår som en referanse.
Ved hjelp av den ovenfor siterte fremgangsmåten oppnådde man de følgende minimale hemmende konsentrasjonsverdier (MICer i ug/ml) for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse mot klinisk relevante grampositive patogener som er blitt sterkt resistente overfor vanlig terapi i de senere år.
Det tør være innlysende at man lett kan fremstille andre blandinger og preparater enn de som spesifikt er beskrevet i den foreliggende søknad. Slike andre blandinger og preparater ligger også innenfor den foreliggende oppfinnelse. Oppfinnelsen er således ikke begrenset til beskrivelsen av de spesifikke utførelser, men bare av de etterflgende krav.

Claims (3)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er valgt fra gruppen bestående av 3- [(cykloheksyltio)fenylmetyl]-4-hydroksy-6^fenyl-2H-pyran-2-on; 4- hydroksy-3-[[(2-metoksyfenyl)tio]fenylmetyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 4-hydroksy-3-[3-metyH-(fenyltio)butyG-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 4-hydroksy-6-fenyl-3-[fenyl[(fenylmetyl)tio]metylJ-2H-pyran-2-on; 4-hydroksy-6-fenyl-3-Ifenyl{fenyltio)metylJ-2H-pyran-2-on; 4-hydroksy-3-[2-naftalenyl{fenyltio)metyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 4-hydroksy-3-[(2-naftalenyltio)fenylmetyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 6-(3,5-dimetylfenyl)-4-hydroksy-5-metyl-3-[2-fenyi-1-[(fenylmetyl)tio]etyl]-2H-pyran-2-on; 4-hydroksy-6-[4-(2-metoksyfenoksy)fenyl]-3-[fenyl](fenylmetyl)tio]metyl]-2H-pyran-2-on; 4-hydroksy-6-[5-(fenoKsymetyl)-2-furanyl]-3-[2-fenyl-1-[(fenylmetyl)tioJetyl]-2H-pyran-2-on; Cis-6-(3,5-dimetylfenyl)-4-hydroksy-3-[3-metyl-1 -[2,3-dihydro-1 -hydroksy-1H-inden-2-yl)tio]butyl]-2H-pyran-2-on; 4-hydroksy-6^fenyl-3-[fenyl[(fenylemtyl)tio]metyl]-2H-pyran-2-on; 4-hydroksy-3-[[(2-metoksyfenyl)tio]fenylmetyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 4-hydroksy-3-[3-metyl-1-(fenyltio)butyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 4-hydroksy-3-[4-metyl-1-{fenyltio)pentyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 3-[1-[(2,6-dimetylfenyl)tio]-3-rnetylbutyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 3-[1-[(2,6-diklorfenyl)tio]-3-metylbutyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 3-[1-cykloheksyltio)-3,3-dimetylbutyG-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 3-[1-{cyklopentyltio)-3-metylbutyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 3-[(cykloheksyltio)fenylmetyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 3- [1-(cykloheksyltio)-3-metylbutylW hydroksy-2H-pyran-2-on; 4- hydroksy-3-[1-[(2-metoksyfenyl)tioI-mety^^ 4-hydroksy-3-[1-[(fenylmetyl)tio]-3-metylbutyl]-6-fenyll-2H-pyran-2-on; 3-[1-(cykloheksylito)-3-metylbutyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 3-[2-cykloheksyl-1-(fenyltio)etyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 3-[1,4-bis(fenyltio)butyl]-4-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 3-[2-cykloheksyl-1-(fenyltio)etyl]-4-hydroKsy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 3-[2-cykloheksyM-{cykloheksyltio)ety^ 3-[1-(c^kloheksyltio)-2-cyklopropyletyl]^-hydroksy-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 3-[1-(cyklohel(s<y>ltio)-2-(c<y>klo<p>ent<y>l)et<y>n-4-hydrotey-6-fenyl-2H-pyran-2-on; 3-[2-cyklopropyl-1-[(fenylmetyl)tio]etyq-4-hydroksy-6-feny)-2H-pyran-2-on; 6-[4-(3-furanylmetoksy)fenyl]-4-hydroksy-3-[3-metyl-1-[(fenylm 2H-pyran-2-on: 3- [(cykloheksyltio)fenylmetyQ-4-hydroksy-6-[3-metyl-4-(3-pyridinylmetolc8y^ fenyl]-2H-pyran-2-on; 6-(1-benzylcyklopropyl)-3-[cyklopentyl((7klopropylmetyltio)metyrj-4-hydroksy-2H-pyran-2-on; 6-(1-benzylcyklobutyl>-3-[(7Wo<p>ent<y>l((<y>klo<p>ro<p>ylmet<y>ltio)met<y>l]-4-hydroksy-2H-pyran-2«on; 6-(1-benzylcyklopentyl)-3-[1-(cyklopentyltio)2-cyklopropyletyl]-4-hydroksy-2H-pyran-2-on; 6-(1 -benzy(cyklopentyl)-3-[1 -{cyklopenryltjo)-3-metylbutylJ-4-hydroksy-2H-pyran-2-on; [4-[3-[2-cyklopentyl-1-(fenylmetoksy)etyO-4-hydroksy-2-oksc-2H-pyran-6-yl]fenoksy]eddiksyre; 6-(3,5-dimetylfenyl)-4-hydrok8y-3-[1-hydroksy-2-mety-1-{fenylmetyl)pro 2H-pyran-2-on; [2-(hydroksymetyl)-4-[4-hydrotey-3-^ okso>2H-pyran-6-yl]fenoksy]eddiksyre; [4-[4-hydrotey-2-okso-3-[2-fenyl-1-t(fenylmetyl)amino]etyQ-2H-^ fenoksy]eddiksyre; 4- hydrotey-3-[2-fenyl-1-[fényl(fenylmetyl)arnino]etyl]-6-[4-(3-pyridinylmetoksy)-fenyl]-2H-pyran-2-on; 3-[4-hydroksy-3-[1 -(1 -hydrok8y-2-fenyletyl)-3-metyllpentyO-2-okso-2H-pyran-6-yl]benzenpropansyre; [4-[4-hydrotey-3-[3-metyL2-(fe^ yQfenoksy]-eddiksyre; [2-hydroksy-4-[4-hydroksy-2<)lcso-3-[2-(fenylmety!en)pentyO-2H-pyran-6-yl]-fenoksyjeddiksyre; N-[3-[cyklopropyl[6-(1,1 -dimetyl-3-fenylpropyl)-4-hydroksy-2-okso-2H-pyran-3-yl]mety]fenyt]benzensulfonamid; 3-(cyklopropylfeny1metyl)-6-(1,1 -dimetyl-3-fenylpropyl)-4-hydroksy-2H-pyran-2-on; N-[3-[cyklopropyl[6-(1,1 -dimetyl-3-fenylpropyl)-4-hydroksy-2-okso-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyI]benzensulfonamid; N-[3-[cyklopropyl[6-(1,1 -dimetyl-2-fenylety)-4-hydroksy-2-okso-2H-pyran-3-yl]-mety)]feny]benzensulfonamid; N-[3-[cyk!opropyl[4-hydroksy-6-(1 -metyl-1 -fenyletyl>-2-okso-2H-pyran-3-yrj-metyfjfenyljbenzensulfonamid; N-[3-[cyklopropyl[6-(1,1 -dietyl-3-fenylpropyl)-4-nydroksy-2-okso-2H-pyran-3-yl]metyrjfenyrjbenzensulfonamid; N-[3-[cykIopropyl[6-(1-ety(-3-fenylmetyl)propyfJ-4-hydroksy-2-okso-2H-pyran-3-yl]metyr]fenyr]benzensulfonamid; N-[3-[cyklopropyl[6-(1-etyl-1-fenylpropylH-hydroksy-2-oksc~2H-pyran-3-yl]-metyl]fenyl]benzensurfonamid; 3-(cyklopropylfenylmetyl)-6-(1,1 -dimetyl-3-fenylpropyl)-4-hydroKsy-2H-pyran-2-on; 3-(cykloporpylfenylmetyl)-6-(1,1 -dimetyl-2-fenyletyl)-4-hydroksy-2H-pyran-2-on; 3-(cykloporpylfenylmetyl)-4-hydroksy-6-(1-metyl-1-fenyletyl)-2H-pyran-2-on 3-(cykloproylfenylmetyl)-6-(1,1-dietyl-3-fenylpropylH-ty^ on; 6-{1 -benzyl-1 -etylpropyl)-3-(cyklopropy tfenylmetyl)-4-hydroksy-2H-pyran-2-on; 3-(cyklopropylfenylmetyl)-6-[1 -etyl-1 -fenylpropyQ-4-hydroksy-2H-pyran-2-on; 3- {c7klopropyrfenylmetylH-hydroksy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoksy)fenyrj-2H-pyran-2-on; N^3-fcyWopropyl[4-hydrotoy-2H)ta pyran-3-yl)metyl]feny]benzensuffonamid; 4- hydrotey-3-(1-fenylpropyl)-6-[4-<pyri^ N-l3-[cyklopropyl[4-hydrotey-2-okso-6-[1-(2-fenyletyl)C7klopentyn-2H-pyran-3-y(]metyrjfeny(]-benzensulfonamid; N-[3-[[6-(1-benzylcyklopropylH-hydroksy-2-ok8o-2H-pyran-3-yl]cyklopropy1-metyl]fenyl]-benzensurfonamid; N-t3-[cyklopropyl[4-hydroksy-2-okso-6-[1-{2-fenyletyl)cyklopentyl]-2H-pyra 3-yrjmetyl]fenyl]benzensulfonamid; N-[3-p-(1-benzylcyklopentyl)-4-hydroksy-2-okso-2H-pyran-3-yl]cyklopropylmetyl]fenyi]benzensulfonamid; N-[3-[cyklopropyl[4-hydroksy-2-oksc-6-[1-(3-fenylpropyl)cyklopentyl]-2H-pyran-3-yl]metyl]fen<y>l]benzensulfonamid; N-[3-[cyklopropyl[4-hydroKsy-2-oksc-6-[1-(2-fenyletyl)cyklobutyll-2H-pyran 3-yl]metyl]fenyl]benzensulfonamid; N-[3-[[6-{1-benzylcyklobutyl)-4-hydroksy-2-oksc-2H-pyran-3-y]cyklopropyl]-metyl]fenyl]benzensulfonamid; N-[3-[cyklopropyl[4-hydroksy-2-okso-6-[1-(3-fenylpropyl)cyklobutyrj-2H-pyran-3-y]metyl]fenyl]benzensulfonamid; N-[3-[cyklopropyl[4-hydroksy-2-okso-6-[1-(2-fenyletyl)cyklopropyl]-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzensurfonamid; N-[3-[[6-(1-benzylcyklopropyl)-4-hydroksy-2-oksc-2H-pyran-3-yf]cyklopropyl-metyl]fenyl]benzensulfonamid; N-[3-[cyklopropyl[4-hydroksy-2-okso-6-[1-(3-fenylpropyl)cykloporpyl]-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzensurfonamid; 6-(1-benzylpropyl)-4-hydroksy-3-(2-isobutyl-5-isopropyrfenyl)-2H-pyran-2-on; 6-(1-benzylpropyl)-4-hydroksy-3-(2-metyl-5,6J,8-tetrahydro-naftalen-1-yl)-2H-pyran-2-on; 3-(3-cyldopropylrnetyt-5-isopropylfenyl)-4-hydroksy-6-[4-{pyridin-3-ylmetoksy)-feny(]-2H-pyran-2-on og 3-(3,5-diisopropylfenylH-hydroksy-6-[4-(pyridin-3-ylmetol(sy)efnyl]-2H 2-on.
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved å inneholde en forbindelse ifølge krav 1 og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff.
3. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, for fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av infeksjon eller sykdom som skyldes en retrovirus.
NO19962016A 1993-11-19 1996-05-15 Pyronderivater, anvendelse derav, samt farmasöytisk preparat NO315747B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15502893A 1993-11-19 1993-11-19
US08/319,769 US6005103A (en) 1993-11-19 1994-10-12 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
PCT/US1994/012257 WO1995014013A1 (en) 1993-11-19 1994-10-26 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO962016D0 NO962016D0 (no) 1996-05-15
NO962016L NO962016L (no) 1996-05-15
NO315747B1 true NO315747B1 (no) 2003-10-20

Family

ID=26851949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19962016A NO315747B1 (no) 1993-11-19 1996-05-15 Pyronderivater, anvendelse derav, samt farmasöytisk preparat

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0729465B1 (no)
JP (1) JPH09505293A (no)
AT (1) ATE231502T1 (no)
AU (1) AU687465B2 (no)
CA (1) CA2176044A1 (no)
DE (1) DE69432056T2 (no)
DK (1) DK0729465T3 (no)
ES (1) ES2191035T3 (no)
FI (1) FI962020A (no)
HR (1) HRP940939B1 (no)
HU (1) HUT77719A (no)
IL (1) IL111672A0 (no)
NO (1) NO315747B1 (no)
NZ (1) NZ275325A (no)
PT (1) PT729465E (no)
WO (1) WO1995014013A1 (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1173947C (zh) 1995-06-28 2004-11-03 拜尔公司 2,4,5-三取代的苯基酮烯醇作为农药和除草剂的应用
DE10016544A1 (de) * 2000-04-03 2001-10-11 Bayer Ag C2-phenylsubstituierte Ketoenole
DE10142663B4 (de) 2001-08-31 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme
KR101122708B1 (ko) 2003-12-26 2012-03-26 마사토시 하기와라 Ｓｒ 단백질 인산화 제어 방법, 및 유효성분으로서 ｓｒ 단백질 활성 제어제를 함유하는 항바이러스제
CN114075161B (zh) * 2020-08-21 2023-01-31 扬州大学附属医院 一种用于治疗呼吸道疾病的α-吡喃酮类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3277088A (en) * 1963-10-03 1966-10-04 Eastman Kodak Co 4-(tertiaryamino)-2h-pyran-2-ones
FR3724M (fr) * 1963-12-04 1965-12-06 Marcel Perrault Médicament a base d'anisoyl-3 hydroxy-4 p. méthoxy-phényl-6α-pyrone.
DE4308451A1 (de) * 1992-09-10 1994-04-14 Bayer Ag 3-Aryl-pyron-Derivate
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses

Also Published As

Publication number Publication date
EP0729465A1 (en) 1996-09-04
FI962020A (fi) 1996-05-31
HU9601350D0 (en) 1996-07-29
EP0729465B1 (en) 2003-01-22
WO1995014013A1 (en) 1995-05-26
ATE231502T1 (de) 2003-02-15
ES2191035T3 (es) 2003-09-01
NO962016D0 (no) 1996-05-15
AU687465B2 (en) 1998-02-26
DE69432056T2 (de) 2003-10-09
PT729465E (pt) 2003-06-30
JPH09505293A (ja) 1997-05-27
HRP940939B1 (en) 2004-08-31
HUT77719A (hu) 1998-07-28
IL111672A0 (en) 1995-01-24
AU8091194A (en) 1995-06-06
NZ275325A (en) 1999-08-30
NO962016L (no) 1996-05-15
FI962020A0 (fi) 1996-05-13
CA2176044A1 (en) 1995-05-26
DK0729465T3 (da) 2003-04-22
DE69432056D1 (de) 2003-02-27
HRP940939A2 (en) 1997-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6005103A (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
JP3684426B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
SK284407B6 (sk) Pyranónové zlúčeniny na použitie na liečenie retrovírusových infekcií
JP3698435B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
US5789440A (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
NO315747B1 (no) Pyronderivater, anvendelse derav, samt farmasöytisk preparat
AU682417B2 (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
KR100441361B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees