HUT77719A - Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények - Google Patents

Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77719A
HUT77719A HU9601350A HU9601350A HUT77719A HU T77719 A HUT77719 A HU T77719A HU 9601350 A HU9601350 A HU 9601350A HU 9601350 A HU9601350 A HU 9601350A HU T77719 A HUT77719 A HU T77719A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
hydroxy
pyran
phenyl
mmol
methyl
Prior art date
Application number
HU9601350A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601350D0 (en
Inventor
John Michael Domagala
Elizabeth Lunney
Kimberly Suzanne Para
Josyula Venkata Nagendra Vara Prasad
Bradley Dean Tait
Original Assignee
Parke, Davis & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,769 external-priority patent/US6005103A/en
Application filed by Parke, Davis & Co. filed Critical Parke, Davis & Co.
Publication of HU9601350D0 publication Critical patent/HU9601350D0/hu
Publication of HUT77719A publication Critical patent/HUT77719A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

A jelen találmány tárgyát olyan piron-származékok képezik, amelyek gátolják az aszpartil proteáz enzimeket, és különösen a retrovírusokban [beleértve a humán (emberi) immunhiány vírust (angol elnevezése: Humán Immunodéiiciency Vírus, rövidítése: HÍV) is] található aszpartil proteáz enzimeket. Várható, hogy e piron-származékokat vírusellenes szerekként lehet majd alkalmazni, mégpedig a humán immunhiány vírus és más, aszpartil proteáz enzimet tartalmazó retrovírusok által okozott fertőzések kezelésére, továbbá hasznosak lesznek a retrovírusok által okozott betegségek [beleértve a szerzett immunhiányos tünetegyüttest (angol elnevezése: Aquired Immuné Deficiency Syndrome, rövidítése: AIDS) is] kezelésében is.
Az AIDS elnevezést 1982 óta használják az immunhiány klinikai megnyilvánulásainak jelölésére. Később az AIDS kórokozójaként egy retrovírust, a humán immunhiány vírust írták le, e vírus a lentivírusok alcsaládjához tartozik. A humán immunhiány vírusnak legalább két fertőző törzsét azonosították, ezek a HIV-1 és a HIV-2. A jelen leírásban a humán immunhiány vírus elnevezést általános értelemben használjuk, amely a humán immunhiány vírus számos törzsét és mutánsát jelenti. A humán immunhiány vírus részletes tanulmányozása során a vírusellenes hatóanyagok kifejlesztésének számos megközelítését alkalmazták, így a vírusokban található aszpartil proteáz enzimek gátlását is [D. Richman,
Control of Vírus Diseases (A vírusos betegségek leküzdése), Az Általános Mikrobiológiai Társaság 45. szimpóziuma, 261 - 313.
(1990)].
• · «· ····
Az aszpartil proteáz enzimek számos retrovírusban megtalálhatók, így a macska immunhiány vírusban, a mieloblasztózissal kapcsolatos vírusban, a humán immunhiány vírusban, és a Rous-szarkóma vírusban [H. Toh és munkatársai, Natúré, 315, 691. (1985); J. Kay, Β. M. Dunn, Biochim. Biophys. Acta, 1; 1048. (1990); C. Cameron és munkatársai, J. Biological Chem., 168.
11711 - 11720. (1993)]. Miután az ismert, retrovírusokban található proteáz enzimek között vannak bizonyos szerkezeti hasonlóságok, a HÍV proteáz enzimet gátló vegyületek gátolhatnak más retrovírusokban található proteáz enzimeket is.
A humán immunhiány vírusban jelenlevő aszpartil proteáz enzim a felelős a vírusban keletkező prekurzor poliproteinek, mint a pol és a_gag jelű poliproteinek poszttranszlációs processzálásáért [a peptidszintézist követő másodlagos átalakulás (ok) ért], lásd M. Graves, Structure and Function of the Aspartic Proteases (Az aszpartil proteáz enzimek szerkezete és működése), 395 - 405. (1991). E poliproteineknek az említett proteáz enzim által végzett hasítása lényeges a vírus érési folyamatában, miután a poliprotein processzálásához szükséges proteolitikus (fehérjehasitó) aktivitást a gazdasejt enzimjei nem képesek szolgáltatni. Fontos felfedezés volt annak felismerése, hogy azok a vírusok, amelyek nem tartalmazzák ezt a proteáz enzimet, illetve amelyek egy hiányos működésű proteáz enzimet termelő mutánst tartalmaznak, nem fertőzőek [C. Peng és munkatársai, J. Virol, 63, 2550 - 2556. (1989) és N. Kohl és munkatársai, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 8.5, 4689 - 4690. (1987)] . így kimutatták, hogy egy szelektív HÍV proteáz enzim inhibitor
*
- 4 (gátló anyag) akutan fertőzött sejtekben meggátolja a vírus elterjedését és a sejtekre nézve káros hatások létrejöttét [J. C. Craig és munkatársai, Antiviral Research, 16, 295 - 305. (1991)]. Ezért az a vélemény alakult ki, hogy a HÍV proteáz enzim gátlása a vírusellenes gyógykezelés egyik ígéretes megközelítését jelenti.
Részletes összefoglalók tárgyalják a HÍV proteáz enzim inhibitorokat [lásd például A. Tomasselli és munkatársai, Chimica Ogg i, 9., 6 - 27. (1991) és T. Meek, J. Enzyme Inhibiton 6_,
- 98. (1992)]. Ezen inhibitorok többsége azonban peptid, és így gyógyszer-hatóanyagként nem alkalmazható, a legtöbb peptidszerkezetű hatóanyag jólismert farmakológiai hiányosságai miatt (kiválasztódás az epével, alacsony biológiai hozzáférhetőség és stabilitás az élettani közegben, stb.). Ezért a nem peptidszerkezetű HÍV proteáz enzim inhibitorok igen fontosak, miután ezek nagyon hasznos gyógyászati hatóanyagokat szolgáltathatnak.
A JP 03-227923 számú japán szabadalmi leírás a humán immunhiány vírus ellenes hatású kumarin-származékokat ismertet.
E leírás azonban csak a 4-hidroxi-kumarint írja le különösen, anélkül, hogy hatásmechanizmusát tárgyalná.
A WO 89/07939 számú szabadalmi leírás nyolc kumarin-származékot ismertet mint humán immunhiány vírus reverz transzkriptáz enzim inhibitort, amelyeknek vírusellenes hatásuk lehet. E kumarin- származékok a hexaklór-kumarin, a 7-acetoxi-kumarin, valamint az (A), (Β), (C) és (D) képletű vegyületek.
Az (E) képletű warfarinról [3-(a-acetonil-benzil)-4-hidroxi-kumarin] R. Nagorny és munkatársai [AIDS, Ί_, 129 - 130.
···· ····
- 5 (1993)] leírták, hogy gátolja a sejtek nélkül, valamint a sejtek által közvetített humán immunhiány vírus fertőzést is. A warfarin volt azonban az egyetlen vizsgált piron-származék, és nem adták meg, hogy milyen mechanizmussal gátolja e vegyület a humán immunhiány vírust.
A jelen találmány szerinti pironoktól eltérő szerkezetű egyes flavonokról Fairli és munkatársai [Biochem. Biophys. Rés. Comm., 188 , 631 - 637. (1992)] azt írták le, hogy gátolják a HIV-1 proteáz enzimet. E fiavonok az (F) és (G) képletű vegyületek.
A 3,206,476 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a magas vérnyomást csökkentő szerekként ismertet több piron-származékot, és különösen egyes 3-helyettesített-4-hidroxi-6-aril-2-piron-származékokat. E heterociklusokban a 3-as helyzetű helyettesítők köre azonban a halogénatomokra, aminocsoportokra és az alkanoil-amino-csoportokra korlátozódik.
A 3,818,046 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás több piron-származékot, mégpedig a 3-as helyzetben kénatomot tartalmazó szénláncot viselő 4-hidroxi-piron-származékot ismertet, mint a növekedést lassító és antimikrobiális szereket. Ezen (H) általános képletű heterociklusok 6-os helyzetű helyettesítője a metilcsoportra korlátozódik. A (H) általános képletű pironok helyettesítői az alábbiak:
R jelentése metilcsoport,
M jelentése hidrogénatom vagy alkálifém atom,
R' jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, fenilcsoport, halogénezett fenilcsoport, nitro-fenil-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, • · · · ···· <
- 6 benzilcsoport, fenil-etil-csoport, naftil-metil-csoport, halogénezett benzilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített benzilcsoport, nitro-benzil-csoport, propargilcsoport, allilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített ciklohexilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó tioalkilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport vagy adamantilcsoport; és n jelentése 0, 1 vagy 2.
E pironok előállítását a 3,931,235 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás igényli.
A jelen találmány nagyrészt a feltalálók azon rendkívüli felfedezésén alapszik, hogy egyes - igen széles körben megtervezett szerkezetű molekulák közül kiválasztott - új, háromszorosan, illetve négyszeresen helyettesített piron-származékok és rokonszerkezetü vegyületek hatékonyan gátolják a humán immunhiány vírus aszpartil proteáz enzimjét, és így meggátolják a humán immunhiány vírus által okozott fertőzést. A jelen találmány továbbá azon alapul, hogy a feltalálók betekintést nyertek a vírusellenes gyógyszerek hatásmechanizmusába, amelyre a humán immunhiány vírus ellenes vegyületekkel (beleértve a pironokat is) kapcsolatos szerkezet-hatás összefüggések tanulmányozása során derült fény.
Várható, hogy a jelen találmány szerinti pironok rendkívül hasznosak lesznek az olyan vírusok (és különösen retrovírusok) által okozott fertőzések kezelési eljárásainak kiala···· ····
- 7 kításában, amely vírusoknak a replikációhoz (szaporodáshoz) és a fertőzőképességhez szükségük van aszpartil proteáz enzim aktivitásra. Egy ilyen retrovírus a humán immunhiány vírus. Mint vírusgátló szerektől, e pironoktól az is elvárható, hogy nagyon hasznosak lesznek a vírusos kórokozókkal I^pcsolatos betegségek és tünetegyüttesek kezelésében. Egy ilyen tünetegyüttes az AIDS.
A jelen leírásban ismertetjük a biológiai hatással rendelkező pironok hatékony szintézismódszereit, amelyek során vagy totálszintézissel alakítjuk ki a píron alapvázat, vagy pedig alkalmas helyettesítőket viselő pironokat módosítunk. Megadunk továbbá számos olyan példát, amelyek a kívánt funkciós csoportokat a megfelelő térhelyzetben tartalmazó specifikus pironok előállítását mutatják be.
Leírjuk továbbá a megadott pironoknak mint a HÍV aszpartil proteáz enzim inhibitorainak azon vizsgálatát, amely egy undekapeptid enzim szubsztrát hidrolízisének tanulmányozásán alapul, továbbá e pironoknak mint a vírusok növekedését és fertőzőképességét gátló anyagoknak azon vizsgálatát, amely viszont a H9 sejtvonalaknak a HIV-liüb jelű törzzsel való fertőzésének tanulmányozásán alapul. Ennek során meglepő mértékű, nanomól szintű enzimgátlásokat figyelhetünk meg, amelyekhez megfelelő HÍV ellenes aktivitás párosul.
A jelen feltalálók tervezik olyan gyógyászatilag hasznos, vírusellenes készítmények előállítását, amelyek hatóanyagként a jelen találmány szerinti egy vagy több piron-származékot és/vagy rokonszerkezetű vegyületet tartalmaznak, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. A feltalálók tervezik • · · · · • · · · · · · ·· ·· ···· · · ···
- 8 továbbá e készítmények alkalmazását, önmagukban vagy más, vírusellenes hatású kezelésekkel kombinálva, a retrovírusok által okozott fertőzések és betegségek (beleértve az AIDS-et is) kezelésére.
A jelen találmány tárgyát az (1) általános képletű vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, ahol az (1) általános képletben
X jelentése OR1, NHR1, SR1, CO2R4 vagy CH2OR1 általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése R4 vagy COR4 általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése az alábbi;
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;
A és A1 jelentése egymástól függetlenül egy kémiai kötés, helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, 5- vagy 6-tagú heterociklusból leszármaztatható csoport, cikloalkilcsoport vagy egy 8-10-tagú kondenzált gyürürendszerből leszármaztatható csoport, vagy pedig ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő egy vagy több fluoratom, klóratom, brómatom, OR4, N(R4)2, CO2R4, CON(R4)2, COR4 vagy R4 általános képletű csoport, metiléndioxicsoport, 1,2-etiléndioxi-csoport és/vagy cianocsoport, ahol
R4 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, cikloalkilcsoport, alkil-cikloalkil-csoport ···· ···· ·· ·············
- 9 vagy fenilcsoport, ahol a helyettesítő egy vagy több CO2R2, CON(R2)2 általános képletű csoport, fluoratom, OR2, SR2, N(R2)2 általános képletű csoport, cianocsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, egy heterociklusból leszármaztatható csoport és/vagy trifluor-metil-csoport, ahol
R jelentése előfordulási helyétől függetlenül alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy hidrogénatom;
R5 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, alkil-cikloalkil-csoport, fenilcsoport vagy ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő egy vagy több CO2R2, CON(R2)2 általános képletű csoport, fluoratom,
OR2 általános képletű csoport, fenilcsoport, naftilcsoport, trifluor-metil-csoport, OR1, NHR1, SR1 vagy CH2OR1 általános képletű csoport, ahol
R1 jelentése a fenti;
R3 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, (CH2)pR4 vagy (CH2)pA általános képletű csoport, ahol p jelentése 0, 1 vagy 2, és
R4 és A jelentése a fenti;
W, W1 és W3 jelentése egymástól függetlenül egy kémiai kötés, oxigénatom, NR3 , C(R3)2, CO, CR3=CR3, CsC, CR3OR3, C(=NR3)NR3, S(0)p, CR3N(R3)2, SO2NR3, CO2, NR3C0VgA vagy NCOVgR3 általános képletű csoport, ahol g jelentése 0 vagy 1, és jelentése oxigénatom, kénatom, NR3 vagy CHR3 általános képletú csoport;
«··· ·♦·· { *············
-ΙΟΝ2 jelentése a (CH2)nW2A1(CH2)mW3R3 általános képletű csoportban szereplő n jelentésétől függően változik, mégpedig abban az esetben, ha n nagyobb, mint 0, akkor W2 jelentése egy kémiai kötés, oxigénatom, NR3, C(R3)2,
CO, CR3=CR3, CsC, CR3OR3, CR3N(R3)2, S(O)p
SO2NR3, CO2, NR3C0VgA vagy NCOVgR3 általános képletű csoport, ahol g jelentése 0 vagy 1, és
V jelentése oxigénatom, kénatom, NR3 vagy CHR3 általános képletű csoport;
abban az esetben viszont, ha n jelentése 0, akkor W2 jelentése C(R3)2, CO, CR3=CR3, C=C, CR3OR3, CR3N(R3)2 általános képletű csoport vagy -C02 képletű csoport; és m és n jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4; azzal a megkötéssel, hogy ha
W és W1 jelentése egyaránt heteroatom, vagy pedig
W2 és W3 jelentése egyaránt heteroatom, akkor m jelentése 2, 3 vagy 4;
továbbá azzal a megkötéssel, hogy az
R3W1(CH2)mW(CH2)nA általános képletű csoport jelentése metilcsoporttól vagy etilcsoporttól csak eltérő lehet.
A jelen találmány szerinti előnyös vegyületek azon (1) általános képletű vegyületek, ahol
X jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy hidroxi-metil-csoport;
Z jelentése oxigénatom;
Υ w, jelentése oxigénatom vagy kénatom;
W1 és W3 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, NR3,
NCOVgR3, CR3=CR3 általános képletú csoport, kénatom,
SO2NR3 vagy C(R3)2 általános képletű csoport, és jelentése CR3=CR3 vagy C(R3)2 általános képletű csoport, ahol jelentése oxigénatom, NR3 vagy CHR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, (CH2)pR4 vagy (CH2)pA általá nos képletű csoport, ahol p jelentése 0, 1 vagy 2, g jelentése 0 vagy 1, és
A jelentése előfordulási helyétől függetlenül fenilcsoport, naftilcsoport, egy 5- vagy 6-tagú, egy vagy két heteroatomot tartalmazó heterociklusból leszármaztatható csoport, egy 8-10 tagú kondenzált gyűrűrendszerből leszármaztatható csoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő egy vagy több fluoratom, klóratom, brómatom, OR4,
N(R4)2, CO2R4, CON(R4)2, R4 általános képletű csoport, metiléndioxicsoport és/vagy 1,2-etiléndioxicsoport, ahol
R4 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcso··*· »»»*
- 12 port, 4-8 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, fenilcsoport vagy ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő CO2R2 általános képletű csoport, fluoratom, OR2 általános képletű csoport, fenilcsoport és/vagy trifluor-metil-csoport, ahol
R jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol A4 jelentése a fenti; és
R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, ciklopropilcsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport.
A jelen találmány szerinti még előnyösebb vegyületek azon (1) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése hidroxilcsoport;
Z jelentése oxigénatom;
Y jelentése oxigénatom;
W, W1 és W2 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, kénatom,
SO2NR2, NR2 vagy C(R2)2 általános képletű csoport, és
W2 jelentése C(R2)2 általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, (CH2)pR4 vagy (CH2)pA általános képletű csoport, ahol • · « · · · · »4 ···· ·· ·*»
I
- 13 p jelentése 0, 1 vagy 2,
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, izobutilcsoport, ciklopropilcsoport, ciklohexilcsoport, CH2CO2R2 általános képletű csoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, izobutilcsoport vagy tercier-butil-csoport;
A jelentése fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport,
2- , 4- vagy 5-tiazolil-csoport, morfolinilcsoport, 2- vagy
3- furil-csoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, indanilcsoport vagy ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő egy vagy több fluoratom, klóratom, brómatom, OR4, R4, CO2R4 általános képletű csoport és/vagy metiléndioxicsoport, ahol
A1 jelentése a fenti; és jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport.
A jelen találmány szerinti néhány legelőnyösebb vegyület az alábbi:
3- [(ciklohexil-tio)-benzil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[[(2-metoxi-fenil)-tio]-benzil] -6-fenil-2H-pirán-2-on;
-(3-metoxi-benzoil)-6-(3-metoxi-fenil)-2H-pirán-2,4(3H)-dión;
6-[4-[(3,5-dimetil-4-izoxazolil)-metoxi]-fenil]-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
···· ····
- 14 4-hidroxi-3-[3-metil-l-(fenil-tio)-butil] -6-fenil-2H-pirán-2 -on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-szulfinil)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-fenil-3-[fenil-(benzil-tio)-metil]-2H-pirán-2-on;
6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-2 -on,4-hidroxi-6-(3-fenoxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-2 -on;
3- [2-ciklohexil-l-(fenil-tio)-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán- 2 -on;
4- hidroxi-6-(3-metoxi-4-benziloxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-oxo-2-fenil-etil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-6-fenil-3-[fenil-(fenil-tio)-metil] -2H-pirán-2-on;
3- [bisz(2-naftil-metil)-amino]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
(S)-1,3 -dihidro-N-(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3 -il)-2 -benzil-2H-izoindol-2-acetamid;
N-(tercier-butil)-Ν' -(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-N' -benzil-karbamid;
4-hidroxi-3-[(2-fenoxi-etil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
(E)-4-hidroxi-6-fenil-3-[(3-fenil-2-propenil)-tio]-2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-3 -fenoxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
2-oxo-6-feni1-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-4-il-3-metil-vaj sav-észter ;
6-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
·· ·· ···· · · ···
6-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
2- οχο-6-fenil-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-4-il-propionsav-észter;
4-hidroxi-6-(3-metil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-6-(3-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-6-(2-fenil-etil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-(4-benziloxi-fenil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-[4-(2-fenil-etoxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-[3-(2-fenil-etoxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(2-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-6-(3-metoxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
6-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-6-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2 -on;
6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-(3-benziloxi-fenil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3- [(ciklohexil-metil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2H···· ···· i·
- 16 -pirán-2-on;
-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[3-metil-4-(3-piridinil-metoxi) -fenil] -2H-pirán-2-on;
[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav-etil-észter;
4-hidroxi-6-(4-fenoxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(2-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(3-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-[4-(2-metoxi-benziloxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3- [2-naftil-(fenil-tio)-metil]-6-fenil-2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-3- [ (2-naftil-tio)-benzil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-tio)-fenil]-2H-pirán-2-on;
-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on; 6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-6-(2-naftil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
6-(2-klór-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-6-[2-(3-metil-butil)-fenil]-3-(benzil-tio)-2H-pi···· ···· · · rán-2-on;
6- (3,5-dimetil-fenil)-4-(hidroxi-metil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
[4-[4-hidroxi-5-(hidroxi-metil)-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-5-metil-3-[2-fenil-l-(benzil-tio)-etil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-[4-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-[fenil-(benzil-tio)-metil]-2H-pirán-2-on;
[4-[3-[2-ciklopentil-l-benziloxi-etil]-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
4-hidroxi-6-[4-(izopropoxi-metil)-2-tiazolil]-2-oxo-3-[2-fenil-1-[(benzil-tio)-etil]-2H-pirán-2-on;
4-[4-hidroxi-3-[1-(l-hidroxi-2-fenil-etil)-3-metii-pentil]-2-oxo-2H-pirán-6-il]-fenil-propionsav;
6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-[1-hidroxi-2-metil-1-benzil-propil]-2H-pirán-2-on;
6-[3-fluor-4-(3-piridinil-metoxi)-fenil] -4-hidroxi-3-[3-metil-1-(benzil-tio)-butil]-2H-pirán-2-on;
[2-(hidroxi-metil)-4-[4-hidroxi-3-[l-izopropoxi-2-(fenil-tio)-etil]-2-oxo-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
[4-[4-hidroxi-3-[3-metil-2-(fenil-tio)-butil]-2-oxo-2H-tiopirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
4-hidroxi-6-(4-metoxi-benzil)-3-[(1-benzil-butil)-tio] -2H-pirán-2-on;
[2-hidroxi-4-[4-hidroxi-2-oxo-3-(2-benzilidén-pentil)-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
i
- 18 [[5-[2-oxo-4-hidroxi-3-[(3-metil-l-fenil-butil)-tio]-2H-pirán-6-il]- 2-piridinil]-oxi]-ecetsav;
4-hidroxi-6-[5-(fenoxi-metil)-2-furanil] -3-[2-fenil-l-(benzil-tio)-etil]-2H-pirán-2-on;
[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[2-fenil-l-(benzil-amino)-etil]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
4-hidroxi-3-[2-fenil-l-(fenil-benzil-amino)-etil]-6- [4-(3-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
[[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-(benzil-tio)-2H-pirán-6-il]-ciklohexil]-oxi]-ecetsav;
cisz-6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-[3-metil-1-(1,3-dihidro-l-hidroxi-2H-indén-2-il)-tio]-butil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3- [ (2-izopropil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-3-[(2-metil-propil-fenil) -tio] -6-fenil-2H-pirán-2-on;
3- [[(2-ciklopropil-metil)-fenil]-tio] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on,4- hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2H-pirán-2-on;
3- [(2,5-diizopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-[(3-fenil)-fenil]-2H-pirán-2-on;
6-[4-(3-furil-metoxi)-fenil]-4-hidroxi-3-[3-metil-l-(benzil-tio)-butil]-2H-pirán-2-on;
6-[4-(ciklohexil-metoxi)-fenil]-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-szulfonil)-fenil] -2H-pirán-2-on;
- 19 4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(benzoiloxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-szulfinil)-fenil] -2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-(4-piridinil)-2H-pirán-2-on;
3- [1,4-bisz(fenil-tio)-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-6-fenil-3-[fenil-(benzil-tio)-metil] -2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-3-[[(2-metoxi-fenil)-tio] -benzil] -6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[3-metil-l-(fenil-tio)-butil] -6-fenil]-2H-pirán-2-on;
3- [2-ciklohexil-l-(fenil-tio)-etil] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-6-(3-fenoxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(3-metoxi-4-benziloxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3 -[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2 -on;
4-hidroxi-3-[(3-metoxi-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-3-[4-metil-l-(fenil-tio)-pentil] -6-fenil-2H-pirán-2 -on;
4-hidroxi-6-fenil-3-[(3-benziloxi-benzil)-tio]-2H-pirán-2-on;
3- [(1,3-benzodioxol-5-il-metil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2-metoxi-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
·· ···· ··
4-hidroxi-3-[(2-metil-benzil)-tio] - 6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(3-metil-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(4-metil-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
6-[1,1'-bifenil]-3-il-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(4-metoxi-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-[2-ciklohexil-l-(ciklohexil-tio)-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
-[1-[(2,6-dimetil-fenil)-tio]-3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-[1-(ciklohexil-tio)-2-ciklopropil-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-[1- [ (2,6-diklór-fenil)-tio]-3-metil-butil] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3- [1-(ciklohexil-tio)-3,3-dimetil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
[4- [4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-2-metil-fenoxi]-ecetsav-etil-észter;
6- [3,5-dimetil-4-[(dimetil-tercier-bútil-szilil)-oxi]-fenil]-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2-fenil-etil) -tio]-6-[4-(4-piridinil-metoxi)-fenil] -2H-pirán-2-on;
3- [1- (ciklopentil-tio)-3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-6-il]-2-metil-fenoxi]-ecetsav;
3-[1-(ciklohexil-tio)-2-(ciklopentil)-etil] -4-hidroxi-6-fenil-2H21
-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-fenil-3-[[3-(2-fenil-etoxi)-benzil] -tio] -2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-[4-(2-fenil-etinil)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6- [4-(2-fenil-etil)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
3- [(ciklohexil-tio)-benzil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[3-(trifluor-metoxi) -fenil] -2H-pirán-2-on;
3- [(ciklohexil-metil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[3-metil-4-(3-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6 -il)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2H-pirán-2 -on;
4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-2H-pirán-2-on N-[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenil] -benzol-szulfonamid;
6-[4-[(3,5-dimetil-4-izoxazolil)-metoxi]-fenil]-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
3-[(ciklohexil-tio)-benzil]-4-hidroxi-6-[3-metil-4-(3-piridinil• ·
- 22 -metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
2- [[(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il) -tio] -metil]-benzoesav-metil-észter;
3- [1-(ciklohexil-tio)-3-metil-butil] -6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6 -il)-4-hidroxi-2H-pirán-2 -on;
2- [[4-(4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-metil-benzoesav-metil-észter;
4- hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-[3-metil-4-(2-piridinil-metoxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
3- [2-ciklopropil-l-(benzil-tio)-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[1-[(2-metoxi-fenil)-tio] -3-metil-butil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[1-(benzil-tio)-3-metil-butil] -6-fenil-2H-pirán-2 -on;
4-[[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-6-il]-fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észter;
3-[[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észter;
6-[4-[(3,4-diklór-fenil)-metoxi]-fenil]-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil) -tio]-2H-pirán-2-on;
3- [[(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio] -metil]-benzoesav-metil-észter;
4- [ [ (4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoesav-metil-észter ;
···· ····
- 23 6-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
3- [1-(ciklohexil-tio)-3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
[4-[4-hidroxi-2-oxo-3 -[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi] -acetonitril;
6-fenil-4-hidroxi-3-[(ciklopropil-metil)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(4-fenil-butil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2-hidroxi-2-fenil-etil)-tio]-6-fenil-2H-pirán- 2 - on ,·
6-fenil-4-hidroxi-5-metil-3-(fenil-tio)-2H-pirán-2-on;
[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-(fenil-tio)-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
[4-[4-hidroxi-5-metil-2-oxo-3-(fenil-tio)-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(3-piridinil)-2H-pirán-2-on;
6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(3-tienil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(2-metil-propil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-metil-butil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(4-metil-pentil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
- 24 4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-benzil-ciklopentil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3- [ (2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3- [ (2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(2-metil-propil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-metil-butil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio] -6-[1-(4-metil-pentil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3 -[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-benzil-ciklopropil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(3-hidroxi-fenil)-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(piridin-4-il)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3- [ (2-izopropil-fenil)-tio]-6-(piridin-2-il)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio] -6-(4-nitro-fenil)-2H-pirán-2-on;
6-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(2-metil-fenil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3- [ (2-izopropil-fenil)-tio]-6-(2-metoxi-fenil)-2H-pirán-2-on;
6-(2-klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(3-trifluor-metil-fenil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(1-naftil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(morfolin-4-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[3-[2-(morfolin-4-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
6-(4-benziloxi-3-metoxi-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-(4-benziloxi-3-klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-6-il]-2-metil-fenoxi-ecetsav;
4-hidroxi-6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
- 26 2- [3-[4-hidroxi-5- [ (2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-6H-pirán-2-il]
-fenoxi]-acetamid;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(2,3-pirazin-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(piridin-3-il-metoxi) -fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(piridin-2-il-metoxi) -3-metil-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(piridin-4-il-metoxi) -fenil]-2H-pirán-2-on;
3- [(2-ciklopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2,5-diizopropil-fenil)-tio] - 6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(tiomorfolin-4-il)
-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(piperazin-l-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(metil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-fenil-ciklopentil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(4-fenil-piperidin-4-il)
-2H-pirán-2-on;
•«·· ··ν·
- 27 izopentánsav-[2-oxo-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on-4-il]-észter;
propionsav-[2-oxo-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on-4-il]-észter;
fenil-ecetsav-[2-oxo-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on-4-il]-észter;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-4-metil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-6-metil-fenil)-tio] -6-fenil-2H-pirán-2-on;
3- [(4-klór-2-izopropil-fenil)-tio] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2 -on;
4- hidroxi-3-[(4-hidroxi-2-izopropil-fenil)-tio] -6-fenil-2H-pirán-2 -on;
3-[(2-ciklopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3- [(2,5-diizopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2 -on;
4- hidroxi-6-fenil-3-[(2-tercier-butil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
3-[(2-ciklopropil-5-izopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-[(2-ciklopentil-5-izopropil-fenil)-tio] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-[(2-ciklohexil-5-izopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil···· ··«·
- 28 -2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-tercier-butil-5-izopropil-fenil)-tio] -2H-pirán-2-on;
-[(2,5-di-tercier-butil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-[(2-ciklopentil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
3- [(2-ciklohexil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- [(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-2-hidroxi- indán;
4-hidroxi-3-[[2-izopropil-4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tio] -6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(6-izopropil-indán-5-il)-tio] -6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3 -[(4-izopropil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-tio]-6-fenil -2H-pirán-2-on;
3- [(2-tercier-butil-4-tiomorfolin-4-il-metil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-3-[(2-tercier-butil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
3-[[(2-ciklopropil-5-izopropil)-fenil]-tio]-4-hidroxi-6 -[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
3-[[(2-ciklopentil-5-izopropil)-fenil]-tio] -4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
3- [[(2-ciklohexil-5-izopropil)-fenil]-tio]-4-hidroxi-6 -[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-3-[(2-tercier-butil-5-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
• · · ♦ • · · · · ·
3- [ (2,5-di-tercier-butil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
3-[(2-ciklopentil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
3- [(2-ciklohexil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil] -3-[(6-tercier-butil-indán-5-il)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-tio]-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
ecetsav-[3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-4-il]-észter;
izovajsav-[3-[(2-izopropil-fenil)-tio] -2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-4-il]-észter;
2,2-dimetil-propionsav-[3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2-oxo-6- [4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-4-il]-észter; 4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-szulfonil] -6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-(2-izopropil-benzoil)-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
3-[(2-tercier-butil-fenil)-szulfonil] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-szulfonil]-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
···· ···· • · · · · « · · · · · · »· · · ···· ·· · · ·
- 30 6-(1-benzil-propil)-3-[(2-tercier-butil-fenil)-tio]-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
N-[3-[[6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-tio]-2-izopropil-fenil]-benzol-szulfonamid;
6-[l-ciklopropil-metil-2-(tetrahidro-pirán-3-il)-etil]-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxi)-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxi)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-(2-tercier-butil-fenoxi)-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
3-(2-tercier-butil-5-metil-fenoxi)-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxi)-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-propil)-3-(2-tercier-butil-fenoxi)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
3-benziloxi-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
2-[4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-3-il-oxi-metil]-benzoesav-metil-észter;
2-[ [ [6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-oxi]-metil]-benzoesav-etil-észter;
6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-(1-fenil-butoxi)-2H-pirán-2-on; 6-(1-benzil-propil)-3-(ciklopropil-fenil-amino)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
···· ···· • ·
- 31 Ν-[3-[[6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-ciklopropil -amino] -fenil]-benzol-szulfonamid;
3-(ciklopropil-fenil-amino)-4-hidroxi-6-(piridin-3-il-metoxi)-2H-pirán-2-on;
3-(bisz-ciklopentil-metil-amino)-4-hidroxi-6-(piridin-3-il-metoxi)-2H-pirán-2-on;
3-[ciklopentil-metil-(ciklopropil-metil)-amino]-4-hidroxi-6-(piridin-3-il-metoxi)-2H-pirán-2-on;
6-[l-ciklopropil-metil-2-(tetrahidro-pirán-3-il)-etil]-3-(ciklopropil-fenil-amino) -4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
ciklopropán-karbonsav-(ciklopentil-metil)-[4-hidroxi-2-oxo-6-[(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-3-il]-amid; ciklopentán-karbonsav-(ciklopentil-metil)-[4-hidroxi-2-oxo-6 -[(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-3-il]-amid; N-ciklopentil-metil-N-[4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-3-il]-ciklopentán-szulfonamid;
3- (ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6 -[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
4- hidroxi-3-(1-fenil-propil)-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
6-(1,l-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
N-[3-[ciklopropil-[6-(1,l-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil] -benzol-szulfonamid;
N- [3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6 -[1-(2-fenil-etil)-ciklo• · · · ····
- 32 pentil]-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
-(ciklopropil-fenil-metil)- 6 -(1,1-dimetil-3-fenil-propil)-4 -hidroxi-2H-pirán-2 - on ,Ν- [3-[[6-(1-benzil-ciklopropil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-ciklopropil-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3 -(2-izobutil-5-izopropil-fenil)-2H-pirán-2-on;
-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3 -(2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1-naftil)-2H-pirán-2-on;
3- (3-ciklopropil-metil-5-izopropil-fenil)-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
- (3,5-diizopropil-fenil)-4-hidroxi-6-[4 -(piridin-3 -il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
6-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-benzil-ciklobutil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklobutil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklobutil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-(1-benzil-ciklopropil) -2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
• 9 · · ····
- 33 4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-(1-benzil-ciklobutil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-[1-(2-fenil-etil)-ciklobutil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklobutil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-(1-benzil-ciklopentil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
6-(1,1-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-(1,l-dimetil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-metil-l-fenil-etil)-2H-pirán-2-on;
6-(1,1-dietil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-l-etil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-(1-etil-l-fenil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
N-[3-[ciklopropil-[6-(1,l-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
···· ···· ··
Ν-[3- [ciklopropil- [6-(1,l-dimetil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-6-(1-metil-l-fenil-etil)-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ciklopropil-[6-(1,l-dietil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ciklopropil-[6-(1-etil-l-benzil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3- [ciklopropil-[6-(1-etil-l-fenil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopentil] -2H-pirán-3-il]-metil]-fenil] -benzol-szulfonamid;
N-[3-[[6-(1-benzil-ciklopentil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-ciklopropil-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopentil] -2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklobutil] -2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[[6-(1-benzil-ciklobutil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3 -il]-ciklopropil-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklobutil] -2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopropil] -2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ [6-(1-benzil-ciklopropil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-ciklopropil-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
• · · ·
- 35 Ν-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopropil] -2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
-(ciklopropil-benzil)-6 -(1,1-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
-(ciklopropil-benzil)-6 -(1,1-dimetil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
3-(ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-(1-metil-l-fenil-etil)-2H-pirán-2-on;
-(ciklopropil-benzil)-6 -(1,1-dietil-3 -fenil-propil)-4 -hidroxi-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-l-etil-propil)-3-(ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
3-(ciklopropil-benzil)-6-(1-etil-l-fenil-propil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-ciklopropil)-3-[ciklopentil-(ciklopropil-metil-tio)-metil]-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-ciklobutil)-3-[ciklopentil-(ciklopropil-metil-tio)-metil]-4 -hidroxi-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-ciklopentil)-3-[1-(ciklopentil-tio)-2-ciklopropil-etil] -4-hidroxi-2H-pirán-2-on; és a
6-(1-benzil-ciklopentil)-3-[1-(ciklopentil-tio)-3-metil-butil]-4-hidroxi-2H-pirán-2-on.
A jelen leírásban az alkilcsoport kifejezés, amelyet általában R betűvel jelölünk, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos szénhidrogén-csoportot jelent, ha nem adjuk meg másképp. Ilyen alkilcsoport például a metilcsoport, etilcsoport, ···· ···· ··
- 36 n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, szekunder-butil-csoport, tercier-butil-csoport, n-pentil-csoport, n-hexil-csoport, n-heptil-csoport, n-oktil-csoport, n-nonil-csoport, n-decil-csoport, undecilcsoport és a dodecilcsoport. Ezen alkilcsoportok egy vagy több helyen telítetlen kötést, például szén-szén kettőskötést vagy hármaskötést tartalmazhatnak. Az alkilcsoport lehet helyettesítetlen, vagy 1-3 csoporttal helyettesített, ilyen helyettesítők például a fentiekben meghatározott alkilcsoport, alkoxicsoport és tioalkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, formilcsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -NH-CO-R, -CO-ΝΗ-, CO2R, -COR általános képletű csoport, arilcsoport és/vagy heteroarilcsoport, ahol az R helyén szereplő alkilcsoportok, arilcsoportok és heteroarilcsoportok jelentése a fenti.
A cikloalkilcsoport kifejezés, amelyet szintén R betűvel jelölünk, egy 3-12 szénatomos szénhidrogén-gyűrűből leszármaztatható csoportot jelent, ha nem adjuk meg másképp, ilyen csoport például a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és az adamantilcsoport. Ahol ez lehetséges, a cikloalkilcsoport tartalmazhat egy kettőskötést.
A cikloalkilcsoport lehet helyettesítetlen, vagy 1-3 csoporttal helyettesített, ilyen helyettesítők például a fentiekben meghatározott alkilcsoport, alkoxicsoport és tioalkoxicsoport, a hidroxilcsoport, merkaptocsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, formilcsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -NH-CO-R, -CO-NHR-, -CO2R, -COR általános képletű csoport, arilcsoport és/vagy heteroarilcsoport, ahol az R betűvel jelölt
- 37 alkilcsoport, arilcsoport és heteroarilcsoport jelentése a fenti.
Az alkoxicsoport és a tioalkoxicsoport valamely olyan, a fentiekben meghatározott alkilcsoportot jelent, amely oxigénatomon, illetve kénatomon keresztül kapcsolódik.
Az alkil-cikloalkil-csoport olyan cikloalkilcsoportot jelöl, amely alkilcsoporthoz kapcsolódik, ahol a cikloalkilcsoport és az alkilcsoport jelentése a fenti.
A spirociklus kifejezés olyan karbociklusra vagy heterociklusra vonatkozik, amelyben a gyűrűt alkotó atomok láncolatának két vége egy gyűrű vagy szénlánc egyetlen szénatomján találkozik. Ilyen spirociklusok például az (I) és (J) képletű vegyületekben az A-gyűrűk.
Az arilcsoport aromás csoportot jelent, ilyen például a fenilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, bifenililcsoport, pirenilcsoport, antracenilcsoport, fluorenilcsoport vagy valamely olyan kondenzált, gyűrűs csoport, amelyben a fenilcsoport, naftilcsoport és valamely 5- vagy 6-tagú, 0-3 heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportok közül kettő vesz részt, ilyen
5- vagy 6-tagú gyűrűs csoportok például a kinolonból, izokinolonból, indolból, indánból, benzofuránból, benzotiofénből, benzoxazolból, benzotiazolból, benzizoxazolból, kumarinból, benzimidazolból és más, hasonlókból leszármaztatható csoportok, amely árucsoportok lehetnek helyettesítetlenek vagy 1-3 csoporttal helyettesítettek, ilyen helyettesítők a fentiekben meghatározott alkilcsoport, a fentiekben meghatározott alkoxicsoport, a fentiekben meghatározott tioalkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkapto38 csoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, formilcsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -NHCOR, -CONHR, -CO2R, -COR általános képletű csoport, arilcsoport és/vagy heteroarilcsoport, ahol az R betűvel jelölt alkilcsoport, arilcsoport és a heteroarilcsoport jelentése a fenti.
A heteroarilcsoport és a heterociklusos csoport, amelyeket általában A betűvel jelölünk, heteroatomot tartalmazó gyűrűs vegyületből leszármaztatható csoportot jelent, ilyen csoportok például a 2- vagy 3-tienil-csoport, 2- vagy 3-furanil-csoport, 2- vagy 3-pirrolil-csoport, 2-, 4- vagy 5-imidazolil-csoport, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-csoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolil-csoport, 3-, 4- vagy 5-izotiazolil-csoport, 2-, 4- vagy 5-oxazolil-csoport, 3-, 4- vagy 5-izoxazolil-csoport, 3- vagy 5-1,2,4-triazolil-csoport, 4- vagy 5-1,2,3-triazolil-csoport, tetrazolilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridinil-csoport, 3-, 4- vagy 5-piridazinil-csoport, 2-pirazinil-csoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinil-csoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolinil-csoport,
1- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolinil-csoport, 2-, 3-, 4-,
5-, 6- vagy 7-indolil-csoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzo[b]tienil-csoport, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzoxazolil-csoport,
2- , 4-, 5-, 6- vagy 7-benzimidazolil-csoport, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotiazolil-csoport, 1- vagy 2-piperazinil-csoport, 2-, 3vagy 4-morfolinil-csoport, 2-, 3- vagy 4-tiomorfolinil-csoport, 1-, 2- vagy 3-pirrolidinil-csoport, 2- vagy 3-tetrahidrofuranil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-tetrahidro-kinolinil-csoport és más, hasonlók, amelyek bármelyike lehet helyettesitetlen, vagy egy vagy két csoporttal helyettesített, ilyen helyettesítő például a fentiekben meghatározott alkilcsoport, a fentiekben meghatározott arilcsoport, a fentiekben meghatározott alkoxicsoport, a fentiekben meghatározott tioalkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, nitrocsoport, halogénatom, formilcsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -NHCOR, -CO2R, -COR általános képletű csoport, ahol az R betűvel jelölt csoport jelentése a fentiekben meghatározott alkilcsoport vagy fenilcsoport.
A halogénatom lehet fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom.
Egyes (1) általános képletű vegyületek képesek továbbá gyógyászatilag elfogadható savaddiciós és/vagy bázisokkal képzett sókat alkotni. E vegyületek valamennyi ilyen formája beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.
Az (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói például a nem-toxikus, szervetlen savakkal, például a sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, bróm-hidrogénsavval, jód-hidrogénsavval, fluor-hidrogénsavval, foszforossavval és más, hasonlókkal képzett sók, valamint a nem-toxikus, szerves savakkal, például az alifás egyértékű és kétértékű karbonsavakkal, a fenilcsoporttal helyettesített alkánsavakkal, a hidroxilcsoporttal helyettesített alkánsavakkal, a kétértékű alkánsavakkal, aromás savakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal és más, hasonlókkal képzett sók. Ilyen sók például a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, trifluor-acetát, propionát, kaprilát, izobutirát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, ftalát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, fenil-acetát, citrát, laktát, maleát, tartarát, metán-szulfonát és más, hasonlók. Figyelembe vesszük továbbá az aminosavakkal képzett sókat, mint például az arginát és más, hasonlók, valamint a glükonátot és a galakturonátot [lásd például Berge, S. M. és munkatársai, Pharmaceutical Salts (Gyógyászatilag elfogadható sók), Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1 - 19. (1977)] .
Az említett bázikus vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formát valamely szokásos, önmagában ismert módon a kívánt savnak a sóképzéshez szükséges mennyiségével hozzuk érintkezésbe.
A gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett addíciós sókat fémekkel vagy aminokkal, például alkálifémekkel, alkáli-földfémekkel vagy szerves aminokkal alakítjuk ki. A kationként használt fémek például a nátrium, kálium, magnézium, kalcium és más, hasonlók. Alkalmas aminok például az N,N'-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, kolin, dietanol-amin, diciklohexil-amin, etilén-diamin, N-metil-glükamin és a prokain [lásd például Berge, S. M. és munkatársai, Pharmaceutical Salts (Gyógyászatilag elfogadható sók), Journal of Pharmaceutical Science, 66 , 1 - 19. (1977)] .
Az említett savas jellegű vegyületek bázisokkal képzett addíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad sav formát valamely szokásos, önmagában ismert módon a kívánt bázisnak a
:»1 sóképzéshez szükséges mennyiségével hozzuk érintkezésbe.
A jelen találmány szerinti egyes vegyületek létezhetnek nem-szolvatált formában, valamint szolvatált formában is, beleértve a hidratált formákat is. A szolvatált formák, beleértve a hidratált formákat is, általában egyenértékűek a nem-szolvatált formákkal, és úgy tekintjük, hogy e formák is beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
A jelen találmány szerinti egyes vegyületekben egy vagy több királis centrum van, valamennyi ilyen centrum R(D)- vagy S(L)-konfigurációban lehet. A jelen találmány oltalmi köre magában foglalja valamennyi enantiomer és epimer formát, valamint ezek megfelelő keverékeit is.
A jelen találmány szerinti vegyületeket elkészíthetjük és adagolhatjuk nagyszámú orális (szájon át alkalmazott) vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével alkalmazott) dózisformában. így, adagolhatjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket injekció útján, vagyis intravénásán (vénába), intramuszkulárisan (izomba), intrakután (bőrbe), szubkután (bőr alá), intraduodenálisan (vékonybélbe) vagy intraperitoneálisan (hasüregbe). Adagolhatjuk továbbá a jelen találmány szerinti vegyületeket belélegzés útján is, például az orron át. Ezenkívül, a jelen találmány szerinti vegyületeket transzdermálisan (bőrön át) is adagolhatjuk. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy az alábbiakban ismertetett dózisformák hatóanyagként vagy valamely (1) általános képletű vegyületet, vagy egy (1) általános képletű vegyületnek megfelelő, gyógyászatilag elfogadf!
I ható sót tartalmazhatnak.
Amikor a jelen találmány szerinti vegyületekből gyógyászati készítményeket állítunk elő, akkor az e célra használt, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok lehetnek szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotnak. A szilárd gyógyszerformák lehetnek például porok, tabletták, pilulák, kapszulák, ostyatokok, kúpok és diszpergálható granulátumok. A szilárd halmazállapotú vivőanyag állhat egy vagy több anyagból, amelyek higítószerként, ízesítőszerként, kötőanyagként, konzerválószerként, a tabletták szétesését elősegítő szerekként, vagy a hatóanyagot magukba foglaló anyagként szolgálhatnak.
A porok esetében a vivőanyag finom eloszlású szilárd anyag, amelyet összekeverünk a finom eloszlású hatóanyaggal.
A tabletták esetében a hatóanyagot megfelelő arányban összekeverjük valamely olyan vivőanyaggal, amelynek megvannak a szükséges kötő tulajdonságai, majd a keveréket a kívánt alakra és méretre préseljük. A porok és tabletták előnyösen 5-10 %-tól körülbelül 70 %-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas vivőanyagok a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, az alacsony olvadáspontú viaszok, kakaóvaj és más, hasonlók. A készítmény kifejezést úgy értelmezzük, hogy ez magában foglalja azon készítményt is, amelyben a hatóanyag valamely kapszulát képző anyagba belefoglalva van jelen, vagyis e készítmény olyan kapszula, amelyben a hatóanyag más vivőanyagokkal együtt vagy azok nélkül van jelen, és a vivőanyag körülveszi a hatóanyagot, ·« ·
- 43 és azzal kapcsolatban áll. Hasonló módon, a készítmény kifejezésbe beleértjük az ostyatokokat és a szögletes tablettákat is. Az orálisan (szájon át) adagolt szilárd dózisformákként tablettákat, porokat, kapszulákat, pirulákat, ostyatokokat és szögletes tablettákat használhatunk.
A kúpok előállítása céljából először egy alacsony olvadáspontú viaszt, például a zsírsav-gliceridek keverékét vagy kakaóvajat megolvasztunk, majd egyenletesen eloszlatjuk benne a hatóanyagot, például keverés útján. Ezután a megolvasztott, homogén keveréket alkalmas méretű öntőformákba öntjük, majd hagyjuk lehűlni, és ezáltal megszilárdulni.
A cseppfolyós halmazállapotú készítmények például az oldatok, szuszpenziók és az emulziók, például a vízzel vagy vizes propilén-glikol-oldatokkal készült ilyen elegyek. Parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), injekció formájában adagolt, cseppfolyós halmazállapotú készítményeket vizes polietilén-glikol-oldattal készült oldatok formájában állíthatunk elő.
Az orálisan adagolható vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot feloldjuk vízben, és kívánt esetben hozzáadunk alkalmas színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, stabilizálószereket és/vagy sűrítőszereket.
Az orálisan adagolható vizes szuszpenziókat úgy készíthetjük el, hogy a finom eloszlású hatóanyagot egy viszkózus anyag segítségével diszpergáljuk vízben, ilyen viszkózus anyagok például a természetes és szintetikus mézgák, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és más, hasonló, önmagában • · ·
- 44 ismert szuszpendálószerek.
A készítmények között lehetnek olyan, szilárd formájú készítmények is, amelyeket kevéssel a felhasználás előtt orálisan adagolható, cseppfolyós halmazállapotú készítményekké kell alakítani. Ilyen cseppfolyós halmazállapotú készítmények lehetnek az oldatok, szuszpenziók és az emulziók. Az említett készítmények a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak színezőanyagokat, ízesitőanyagokat, stabilizálószereket, puffer-anyagokat, természetes vagy mesterséges édesítőszereket, diszpergálószereket, sűrítőszereket, az oldást elősegítő anyagokat és más, hasonlókat.
A gyógyászati készítmények előnyösen egységnyi dózist tartalmazó formában készülnek. Az ilyen formákban a készítményt dózisegységekre osztva állítjuk elő, e dózisegységek a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazzák. Az egységnyi dózist tartalmazó forma lehet valamely becsomagolt készítmény, ahol a csomag a készítmény elkülönített mennyiségeit tartalmazza, ilyenek például a becsomagolt tabletták, kapszulák, valamint a fiolákba vagy ampullákba csomagolt porok. Továbbá, az egységnyi dózist tartalmazó forma lehet maga a kapszula, a kerek vagy szögletes tabletta vagy az ostyátok, vagy pedig lehet bármely említett forma megfelelő számú darabja, becsomagolt formában.
Az egységnyi dózist tartalmazó készítményben jelenlevő hatóanyag mennyisége 0,1 mg és 100 mg között, és előnyösen 0,5 mg és 100 mg között változhat, illetve ilyen értékre állítjuk be, mégpedig az alkalmazás céljától és a hatóanyag hatáserősségétől függően. Kívánt esetben a készítmény tartalmazhat más, a hatóanyaggal összeférhető gyógyászati hatóanyagokat is.
• »
- 45 Ha a jelen találmány szerinti vegyületeket a gyógyászatban a retrovírus proteáz enzimek antagonistáiként, valamely retrovírus, beleértve a humán immunhiány vírust is, által okozott fertőzés kezelésére szolgáló hatóanyagokként, vagy pedig az AIDS-nek tulajdonítható betegségek kezelésére szolgáló hatóanyagokként kívánjuk használni, akkor a jelen találmány szerinti gyógyászati eljárásban használt vegyületeket eleinte naponta és testtömeg kilogrammonként körülbelül 0,01 mg és körülbelül 100 mg közötti mennyiségben adagoljuk. Előnyösen a napi dózis testtömeg kilogrammonként körülbelül 0,01 mg és körülbelül 10 mg között van. A dózisok változóak lehetnek azonban az adott beteg szükségleteitől, a kezelni kívánt állapot súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően. Egy adott helyzetben az alkalmas dózist a szakemberek meg tudják határozni. A kezelést általában kis dózisokkal kezdjük, amelyek az adott vegyület optimális dózisát nem érik el. Ezután kis lépésekben növeljük a dózist, mindaddig, amíg az adott körülmények között optimális hatást el nem érjük. Kívánt esetben a teljes napi dózist feloszthatjuk több részre, és a nap folyamán több részletben adhatjuk be.
A piron-származékok általános szintézismódszerei
Az A-reakcióvázlat 6-helyettesített-3-helyettesített piron-származékok előállításának egyik módszerét szemlélteti.
E módszer szerint valamely (I) általános képletű ketont dietil-éteres vagy tetrahidrofurános oldatban -78°C és -45°C közötti hőmérsékleten egy alkalmas bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal kezelünk, majd ·«·· ♦ »»· • *·»···· ·· *· ···· *· ···
- 46 amikor a deprotonálás befejeződik, az elegyet -78°C és 0°C közötti hőmérsékleten klór-trimetil-szilánnal kezeljük, így a (II) általános képletű szilil-enol-éter keletkezik. Egy másik változat szerint eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képletű vegyületet 0°C hőmérsékleten, diklór-metános oldatban trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonáttal és trietil-aminnal kezeljük, így alakítjuk át a kiindulási vegyületet a (II) általános képletű köztitermékké. Ezután a (II) általános képletű vegyületet egy alkalmas módon helyettesített malonáttal reagáltatjuk, mégpedig vagy oldószer nélkül vagy xilolban 130-160°C hőmérsékleten, így a kívánt (III) általános képletű terméket kapjuk.
A jelen találmány szerinti vegyületek fenti szintézisútja, valamint más szintézisútjai céljaira is, a kiindulási vegyületekben, a reakciók köztitermékeiben vagy a reakciók termékeiben jelenlévő, reakcióképes csoportokat egyes kémiai reakciók idejére olyan védőcsoportokkal védhetjük, amelyek a reakcióképes funkciós csoportokat egy-egy reakció körülményei között lényegében semlegessé teszik. [Lásd például: Protective Groups in Organic Synthesis (Védőcsoportok a szintetikus szerves kémiában), II. kiadás, szerkesztette: T. W. Green és P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991]. így például az alábbiakban említett védőcsoportokat használhatjuk az egymással összemérhető reakcióképességű aminocsoportok, hidroxilcsoportok és más csoportok védésére: karbonsavakból leszármaztatható acilcsoportok, például formilcsoport, acetilcsoport, trifluor-acetil-csoport; alkoxi-karbonil-csoportok, például etoxi-karbonil-csoport, terei er- bút oxi- karbonil -csoport , β,β,β-triklór-etoxi-karbonil-cső- 47 port, β-jód-etoxi-karbonil-csoport; ariloxi-karbonil-csoportok, például benziloxi-karbonil-csoport, p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport, fenoxi-karbonil-csoport; trialkil-szilil-csoportok, például trimetil-szilil-csoport és tercier-butil-dimetil-szilil-csoport; használhatunk továbbá olyan csoportokat, mint például a tritilcsoport, tetrahidropiranil-csoport, viniloxi-karbonil-csoport, o-nitro-fenil-szulfenil-csoport, difenil-foszfinil-csoport, p-toluol-szulfonil-csoport és benzilcsoport. A szintézis egy adott reakciójának kivitelezése után a védőcsoportokat önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk le. így például a tercier-butoxi-karbonil-csoportot savas hidrolízis útján, a tritilcsoportot hidrogenolízis útján, a tercier-butil-dimetil-szilil-csoportot fluorid-ionokkal való kezelés útján, és a β, β,β-triklór-etoxi-karbonil-csoportot cinkkel való kezelés útján távolíthatjuk el.
A helyettesített pironok előállításának egy további módját mutatjuk be a B-reakcióvázlaton.
Eszerint a (II) általános képletű trimetil-szilil-enol-étert valamely vízmentes oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, előnyösen -78°C és -35°C közötti hőmérsékleten malonil-dikloriddal reagáltatjuk, és így a (IV) általános képletű pironhoz jutunk. Ez utóbbit a 3,931,235 számú (1976) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon a megfelelően helyettesített p-toluol-tioszulfonáttal reagáltatva az (V) általános képletű, kénatomot tartalmazó származékká alakítjuk. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a tiotozilát reagenseket az M. G.
*«·«
- 48 Ranasinghe és P. L. Fuchs által leírt módon [Syn. Comm. 18(3) . 227. (1988)] készítjük el. A szükséges tiolokat a megfelelő fenolokból vagy a Newman-Kwart-féle átrendeződéssel állíthatjuk elő [lásd például H. Kwart és H. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93 , 7250. (1971); M. S. Newman és F. W. Hetzel, Org. Synth. Coll. Vol. VI. 824. (1988); M. S. Newman és H. A. Karnes, J. Org. Chem. 31,
3980. (1966)], vagy pedig a megfelelő jód-benzolból nikkel katalizátor jelenlétében tiokarbamiddal végzett nukleofil helyettesítési reakció útján [K. Takagi, Chem. Letters, 1307. (1985)] .
Bizonyos pironok, például a (VIII) általános képletű pironok előállítását a C-reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlatban szereplő (VII) általános képletben
Rg jelentése arilcsoport, alkilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport lehet.
E módszer szerint először a (VI) általános képletű helyettesített β-keto-észtert egy alkalmas oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban egy alkalmas bázis, például egy fémhidrid, mint például nátrium-hidrid egy egyenértéknyi mennyiségével deprotonáljuk. A malonát oldatához egy további egyenértéknyi mennyiségű, erősebb bázist, például egy alkil-lítiumot, például n-butil-lítiumot vagy lítium-diizopropil-amidot adunk és így dianiont képzünk, amely utóbbit azután 0°C és 25°C közötti hőmérsékleten egy alkalmas acilezőszerrel, például egy amiddal reagáltatva a (VII) általános képletű dion-észtert kapjuk. Ezután a (VII) általános képletű vegyületet többféle módszerrel zárhatjuk gyűrűbe, és juthatunk a (Vili) általános képletű pironhoz, például egy erős savval, mint például kénsavval vagy • *·· ««··
- 49 metán-szulfonsavval, vagy a reakcióelegynek egy magas forrpontú oldószerben, például xilolban való melegítése útján, vagy pedig egy bázis, és előnyösen egy térbelileg gátolt bázis, mint például az 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én kis mennyiségének segítségével. Abban az esetben, ha
R3 jelentése hidrogénatom, akkor a (VIII) általános képletű pironból további származékokat állíthatunk elő, amint ezt a B-reakcióvázlat szemlélteti.
A D-reakcióvázlaton az O-acil-piron-analógok előállítását ismertetjük.
Eszerint valamely piront, például egy (VIII) általános képletű vegyületet egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dietil-éterben egy alkalmas bázissal, például egy fém-hidriddel, mint például nátrium-hidriddel, vagy pedig egy alkoholáttal kezelünk, majd a kapott aniont egy savkloriddal vagy más acilezőszerrel reagáltatjuk, és így a kívánt (IX) általános képletű acil-származékot kapjuk.
Az E-reakcióvázlat különböző 3-alkil-piron-származékok előállítását szemlélteti.
Eszerint a (VIII) általános képletű píron köztiterméket alkoholos közegben, például etanolban, valamely sav, például ecetsav és egy bázis, például piperidin jelenlétében összekeverünk egy alkalmas aldehiddel és egy alkalmas nukleofil reagenssel, például egy HSRg vagy NH2Rg általános képletű vegyülettel. A kapott elegyet 60°C és 90°C közötti hőmérsékleten melegítve a (X) általános képletű píron keletkezik, amely maga is lehet egy előnyös vegyület.
•··· ···» ··
- 50 Egy másik módszer szerint, abban az esetben, ha
Y jelentése kénatom, a (X) általános képletű vegyületet redukálhatjuk például egy feloldódó fémmel, például cseppfolyós ammóniában fém nátrium segítségével, vagy pedig Raney-nikkellel, valamely oldószerben, például acetonban, így a kívánt (XI) általános képletű 3-alkil-piron-származékokhoz jutunk.
Az F-reakcióvázlat egyes 3-amino-piron-származékok előállítását mutatja.
A (VIII) általános képletű piron nitrálását salétromsavval, és előnyösen füstölgő salétromsavval, savas oldatban végezzük, például a 3,206,476 számú (1965) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon. A (XII) általános képletű nitro-piront ón és egy sav segítségével redukálva a (XIII) általános képletű amino-pironhoz jutunk. A (XIII) általános képletű köztitermékből többféle származékot készíthetünk el. így például a (XIII) általános képletű vegyületet egy redukálószer, például nátrium-bór-hidrid vagy előnyösen nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében egy alkalmas módon helyettesített aldehiddel reagáltathatjuk, így a (XIV) általános képletű, N-alkilezett analógokhoz jutunk. A (XIII) általános képletű vegyületek acilezését többféle módon elvégezhetjük:
1. a (XIII) általános képletű köztiterméket nátrium-hidriddel kezeljük, majd valamely alkalmas hőmérsékleten, például -35°C és 0°C közötti hőmérsékleten egy alkalmas karbonsav, N-metil-morfolin, és egy alkalmas kondenzálószer, például 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid keverékével kapcsoljuk;
···· ··»· ·· • « · « · • ♦ · * · · 9 <« ·· 9999 99 ···
- 51 2. a (XIII) általános képletű köztiterméket valamely bázis, például trietil-amin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében egy alkalmas savkloriddal vagy más acilezőszerrel kezeljük; vagy
3. a (XIII) általános képletű köztiterméket nátrium-hidriddel deprotonáljuk, majd a szobahőmérséklet fölötti, például 40-60°C hőmérsékleten, egy amin bázis, általában trietil-amin jelenlétében egy alkalmas savkloriddal reagáltatjuk.
Karbamid-származékokat, például (XVI) általános képletű vegyületeket ügy állíthatunk elő, hogy a (XIII) általános képletű amino-pironokat egy semleges oldószerben, például etil-acetátban egy alkalmas izocianáttal és egy bázissal, például N-metil-morfolinnal reagáltatjuk.
A G-reakcióvázlaton bemutatjuk a 6-os szénatomon helyettesített analógok előállításának egy másik lehetőségét.
Eszerint egy (XVII) általános képletű 6-metil-piront két egyenértéknyi mennyiségű erős bázissal, például cseppfolyós ammóniában nátrium-amiddal vagy tetrahidrofurános oldatban lítium-diizopropil-amiddal kezelünk, majd a legkülönfélébb elektrofil reagensek valamelyikével reagáltatjuk. Ilyen elektrofil reagensek például az alkil-halogenidek, az acilezőszerek és más hasonlók. így a (XVIII) általános képletű pironokhoz jutunk [lásd Μ. P. Wachter és T. M. Harris, Tetrahedron 26,
1685. (1970)]. Egy másik változatban eljárhatunk úgy is, hogy a (XVII) általános képletű vegyületet gyökös reakciókörülmények között, például egy gyökképző reagens és fény jelenlétében, N-bróm-szukcinimiddel allil helyzetben brómozzuk, így a (XIX) általános képletű köztitermékhez jutunk. Ez utóbbit a Jones és ···· ··«· ·· • « « · · ······· ·· ·· ···· ·· ···
- 52 munkatársai által leírt módon [Tetrahedron Letters, 30 . 3217.
(1989)] a (XX) általános képletű aminná alakíthatjuk, R. Bacardit és munkatársai [J. Heterocyclic Chem. 19., 157. (1982)] módszerével a (XXI) általános képletű alkohollá alakíthatjuk, és végül az R. Bacardit és munkatársai által leírt módon [J. Heterocyclic Chem. 26, 1205. (1989)] a (XXII) általános képletű szulfiddá alakíthatjuk. A (XX) és (XXI) általános képletű vegyületek aminocsoportjait és hidroxilcsoportjait önmagában ismert módszerekkel, például alkilezés, acilezés és más hasonló módszerek révén további származékképzési reakciókba vihetjük.
Több 4-helyettesített piron-származék előállítását a H-reakcióvázlaton mutatjuk.
Eszerint a (VIII) általános képletű piront aktiváljuk, például úgy, hogy piridinben p-toluolszulfonil-kloriddal tozilezve a (XXIII) általános képletű vegyületté alakítjuk. Ezután a tozilátot egy alkalmas, kénatomot tartalmazó nukleofil reagenssel reagáltatjuk [lásd A. M. Bittencourt és munkatársai, Tetrahedron, 27, 1043. (1971)], így a (XXIV) általános képletű szulfidot kapjuk.
Hasonló módon a (VIII) általános képletű piront egy brómozószer, például foszfor-tribromid és dimetil-formamid elegye segítségével a (XXV) általános képletű 4-bróm-analóggá alakíthatjuk. A (XXV) általános képletű vegyület brómatomját aziddal helyettesítve, majd a kapott vegyületet redukálva (például előnyösen egy alkalmas oldószerben, palládium/triaril-foszfin katalizátor jelenlétében hidrogénezve) a (XXIX) általános képletű 4-amino-származékot kapjuk. A (XXIX) általános képletű vegyület aminocsoportját az F-reakcióvázlat ismertetésénél leírt módon reagáltathatjuk tovább.
Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a (XXV) általános képletű 4-bróm-piront szén-monoxid atmoszférában palládium/triaril-foszfin katalizátorral és metanollal reagáltatjuk, így a (XXVI) általános képletű észterhez jutunk. Az észtert tovább alakíthatjuk: például savas oldatban, 0-25°C hőmérsékleten a megfelelő karbonsavvá hidrolizálhatjuk, vagy tetrahidrofurános vagy dietil-éteres oldatban, 0°C és 25°C közötti hőmérsékleten valamely hidrid típusú reagenssel, például lítium-alumínium-hidriddel a (XXVII) általános képletű alkohollá redukálhatjuk .
A I-reakcióvázlattal a 2H-tiopirán-2-on-származékok előállítását ismertetjük.
E célból egy alkalmas módon helyettesített β-merkapto-akrilátot, például egy (XXX) általános képletű vegyületet egy semleges oldószerben, például toluolban, 0°C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten a kívánt malonil-dikloriddal kondenzálunk, így a (XXXI) általános képletű tiopirán-2-önhöz j utunk.
A (XXXI) általános képletű tiopiront alkalmas körülmények között, például lúgos hidrolízis, majd dekarboxilezés útján (lásd például F. K. Splinter és H. Arold, J. Prakt. Chem., 38, 3-4., 142-146.) a (XXXII) általános képletű származékká alakíthatjuk. A (XXXII) általános képletű, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, tiopironokat az analóg pironok származékainak előállítására szolgáló és a Β-, E- és F-reakcióvázlaton bemutatott módszerekkel átalakíthatjuk e vegyületek helyettesített származékaivá.
Az alkalmas módon védett pironokat, például a (XVII) általános képletű vegyületeket, valamint ezeknek a pirongyűrű 1-es helyzetében az oxigénatom helyett kénatomot tartalmazó analógjait tiálhatjuk, vagyis a heterociklus 2-es helyzetében lévő karbonilcsoportot tiokarbonil-csoporttá alakíthatjuk, mégpedig a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például valamely, a tiálás kivitelezésére alkalmas reagenssel, mint például a Lawesson-reagenssel, megfelelő reakciókörülmények között [lásd például Monatsh. Chem.,
115, 769. (1984) és Chem., Rév. 84 . 17. (1984)].
A helyettesített pironok előállításának általános módszerei
A) módszer
Szintézis a szilil-enol-étereknek 2-helyettesített propán-dikarbonsav-észterekkel való reakciója útján
a) lépés
A trimetil-szilil-enol-éterek előállítása mmól (1 egyenérték) megfelelő keton 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C hőmérsékleten hozzáadunk 11 mmól (1,1 egyenérték) lítium-hexametil-diszilazidot. A reakcióelegyet 1 órán át -78°C hőmérsékleten, majd félórán át -35°C hőmérsékleten keverjük. Ezután -78°C hőmérsékleten trimetil-klór-szilánt csepegtetünk hozzá és a kapott elegyet 1 órán át -78°C hőmérsékleten, majd félórán át 0°C hőmérsékleten keverjük.
Ezt követően a reakciót úgy szakítjuk meg, hogy az elegyhez telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a vizes elegyet 300 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-ol···· · · · ·
- 55 dattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az etil-acetátos oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az így elkülönített anyagot 1 órán át csökkentett nyomáson szárítjuk, és további tisztítás nélkül felhasználjuk,
b) lépés
A trimetil-szilil-enol-éterek kondenzációja a 2-helyettesített propán-dikarbonsav-diaiki1-észterekkel mmól (1,1 egyenérték) a fenti, a) lépésben leírt módon előállított nyers trimetil-szilil-enol-étert összekeverünk 10 mmól (1,0 egyenérték) 2-helyettesített propán-dikarbonsav-dialkil-észterrel, a kapott elegyet éjszakán át 150°C hőmérsékleten melegítjük, és eközben folyamatosan nitrogén gázt vezetünk bele.
Másnap szobahőmémrsékletre hűtjük és a terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10-15:90-85 arányú elegyével végzett elúció révén eltávolítjuk a reagálatlan kiindulási anyagot és más szennyezéseket, majd 30-50 % etil-acetátot és 5 % diklór-metánt tartalmazó hexánnal (izomerkeverék) végzett elúció révén további tisztítást érünk el, és így 20-75 % hozammal kapjuk a kívánt pironokat.
B) módszer
6-Arii-4-hidroxi-2H-pirán-2-on szulfenilezése
a) lépés
6-Arii-4-hidroxi-2-píron-származékok előállítása mmól (1 egyenérték), a fenti A) módszerben leírt módon előállított vagy a kereskedelemben megvásárolt trimetil-szilil-enol-étert feloldunk vízmentes dietil-éterben, és az oldatot ···· ····
- 56 -78°C és -40°C közötti hőmérsékletre hűtjük. Hozzácsepegtetünk 30-40 mmól (1,5-2 egyenérték) malonil-dikloridot, majd az elegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük és éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Másnap a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és vízmentes dietil-éterrel mossuk.
b) lépés
A 6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-onok szulfenilezése
1,62 mmól (1 egyenérték), a fenti a) lépésben leírt módon előállított 6-aril-4-hidroxi-2-piront feloldunk etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 1,72 ml (1,04 egyenérték) 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot vagy 2 egyenérték trietil-amint, majd 1,72 mmól (1,04 egyenérték) megfelelő tiol-szulfonátot. A reakcióelegyet éjszakán át forraljuk, majd másnap az oldószereket ledesztilláljuk. A maradékot 1 normál sósavval megsavanyítjuk és a terméket etil-acetátba átrázzuk. Az oldószerek ledesztillálása után a nyersterméket 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 30-50:70-50 arányú elegyeit használjuk. Ily módon a kívánt terméket kapjuk, hozam: 40-80 %.
C) módszer (6-Aril-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il)-aril-tio-metán-származékok
2,16 mmól (1 egyenérték) 6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2,37 mmól (1,1 egyenérték) megfelelő aldehidet, 5,62 mmól (2,6 egyenérték) megfelelő tiolt, 0,50 ml piperidint és 0,50 ml ecetsavat. A reakcióelegyet 24 órán át 80°C hőmérsékleten tartjuk, majd az etanolt ledesztil- 57 láljuk, és a maradékot 1 normál sósavval megsavanyítjuk. A maradékot 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, ily módon 35-60 %-os hozammal kapjuk a kívánt terméket.
D) módszer
6-Arii-3-alkil-amino-4 -hidroxi-2H-pirán-2-on-származékok
a) lépés
6-Arii-4-hidroxi-3-nitro-2H-pirán-2-on
E módszerben a 3,206,476 számú (1965) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett nitrálási és redukciós módszereket alkalmazzuk. 2,65 mmól 6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on 2,77 ml ecetsavval készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,222 ml füstölgő salétromsavat. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd 0°C hőmérsékletre hűtjük, és a terméket kiszűrjük. A terméket forró ecetsavból átkristályosítva tisztítjuk.
-'-H-NMR-spektrum (250 MHz, d-TFA, delta):
7,02 (s, 1 Η), 7,65 (s, 3 Η), 7,99 (m, 2 H).
b) lépés
-Amino-6-ári1-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
10,5 mmól (1 egyenérték) 6-aril-4-hidroxi-3-nitro-2H-pirán-2-on 15 ml ecetsav és 7,34 ml tömény sósav elegyével készült szuszpenziójához 20,6 mmól (1,96 egyenérték) elemi ónt (mohaszerű forma) adunk. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, így homogén elegyet kapunk. Az elegyet 7 percig forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük. Tömény sósav hozzáadására a 3-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-hidroklorid kicsapódik, ezt a terméket kiszűrjük, és
- 58 megszárítjuk.
1H-NMR-spektrum (250 MHz, D2O, delta):
6,74 (s, 1 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,84 (m, 2 H).
c) lépés
- Alkil-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-t>irán-2 - on-származékok mmól (1 egyenérték) 3-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-hidroklorid 20 ml, 1 % ecetsavat tartalmazó dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,1-4,2 mmól (1,05-2,1 egyenérték) aldehidet, majd 2,1-4,2 mmól (1,05-2,1 egyenérték) nátrium-ciano-bór-hidridet. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd a reakciót víz hozzáadásával befagyasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillál·juk. Az olajos maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A maradékot vagy kromatografáljuk egy 230-400 mesh szemcseméretü szilikagéllel töltött oszlopon, vagy átkristályosítjuk. így a kívánt terméket kapjuk.
E) módszer
-Acil-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-származékok
A 3-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-származékok amidálására az alábbi módszereket használjuk.
a) változat
0,84 mmól (1,0 egyenérték) 3-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-hidroklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,92 mmól (1,1 egyenérték) 60 %-os nátrium-hidridet,
- 59 és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Egy másik lombikban 1,67 mmól (2 egyenérték) megfelelő karbonsav 20 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez -20°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,92 mmól (1,1 egyenérték) N-metil-morfolint, majd 0,92 mmól (1,1 egyenérték) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 1 órán át -20°C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldatot hozzáadjuk a 3-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on fenti elegyéhez, majd további 0,918 mmól (1,1 egyenérték) N-metil-morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, a szerves részt először 1 normál sósavval, utána vízzel és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230-400 mesh szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ily módon a kívánt termékhez jutunk.
b) változat
0,83 mmól (1,0 egyenérték) 3-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-monohidroklorid 8 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3,3 mmól (4,0 egyenérték) trietil-amint, majd katalitikus mennyiségű (0,08 mmól, 0,1 egyenérték) 4-dimetil-amino-piridint és 0,92 mmól (1,1 egyenérték) megfelelő savkloridot. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy 1 normál sósavat adunk hozzá. Ezután az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, a szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes mag60 nézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket forró acetonitrilből átkristályosítjuk .
c) változat
0,63 mmól (1,0 egyenérték) 3-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-monohidroklorid 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,69 mmól (1,1 egyenérték) 60 %-os nátrium-hidridet. A kapott elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,69 mmól (1,1 egyenérték) megfelelő savkloridot. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át 50°C hőmérsékleten melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Másnap a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez 1 normál sósavat adunk. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket forró nitro-metánból átkristályosítva tiszta terméket kapunk.
F) módszer
3-Alkil-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-származékok
A (6-aril-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il)-aril-tio-metán-származékokat a C) módszerben leírt módon állítjuk elő. Grace 3100 jelzésű Raney-nikkelt 45 percig acetonnal forralunk, majd az acetont 20 ml etanolra cseréljük. Hozzáadunk 1,0 mmól (1 egyenérték) (4-hidroxi-6-helyettesített-2-oxo-2H-pirán-3-il)-aril-tio-metánt, és a kapott szuszpenziót éjszakán át forraljuk. Másnap az oldatlan részeket celiten kiszűrjük és a szűrőréteget forró ( « • · · 9
- 61 etanollal mossuk. A szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva, tiszta termékeket kapunk.
G) módszer
A 4-hidroxi-3-aril-(vacrv aril-alkil)-tio-6-aril-2H-pirán-2-onok
4-aciloxi-észtereinek előállítása mmól (1 egyenérték) 4-hidroxi-3-aril-(vagy aril-alkil)-tio-6-aril-2H-pirán-2-ont feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. Lassan hozzáadunk 3,3 mmól (1,1 egyenérték) nátrium-hidridet, és a kapott elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzácsepegtetünk 6 mmól (2 egyenérték) megfelelő savkloridot, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez telített nátrium-klorid-oldatot adunk. Utána az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, az egyesített szerves részeket nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószereket ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230-400 mesh szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10:90 arányú elegyét használjuk. Ily módon 70-85 %-os hozammal kapjuk az enol-észtert.
A kiindulási vegyületek előállítása
A-E) példa
Propán-dikarbonsavak előállítása
Az alábbi, kulcsfontosságú köztitermékeket a Comptus rendus 255,
X .1
- 62 2611. (1962) alatti közleményben leírt eljárással állítjuk elő.
A. példa (Benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észter
Fp.: 160-162°C/800 Pa.
-'-H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
1,18 (t, 6 Η), 3,93 (s, 2 Η), 4,13 (q, 4 Η), 4,44 (s,
Η), 7,31 (m, 5 H).
B. példa f(2-Naftil-metil)-tio]-propán-dikarbonsav-dimetil-észter
A nyersterméket 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
3,65 (s, 6 Η), 4,10 (s, 2 Η), 4,55 (s, 1 Η), 7,51 (m, 3 Η), 7,87 (m, 4 H).
C. példa
Γ(3-Fenil-propil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter
Fp.: 185-190°C/133,3 Pa.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,17 (t, 6 Η), 1,82 (m, 2 Η), 2,65 (q, 4 Η), 4,14 q, 4 Η), 4,62 (s, 1 Η), 7,23 (m, 5 H) .
D. példa [(2-Naftil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter
A nyersterméket 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.
-'-H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,09 (t, 6 Η), 4,12 (q, 4 Η), 5,27 (s, 1 Η), 7,58 (m, 3 Η), 7,90 (m, 3 Η), 8,80 (s, 1 H).
E. példa [(2-Fenil-etil)-tiol-propán-dikarbonsav-dietil-észter
Fp.: 160-165°C/ 133,3 Pa.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,19 (t, 6 Η), 2,89 (m, 2 Η), 4,16 (q, 4 Η), 4,68 (s, 1 Η), 7,25 (m, 5 H).
F-M. példák p-Toluol-tioszulfonátok előállítása
Az alábbi p-toluol-tioszulfonátokat a 3,931,235 számú (1976) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítjuk elő.
F. példa
2-Fenoxi-etil-p-toluol-tioszulfonát 1H-NMR-spektrum ((400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,41 (s, 3 Η), 3,41 (t, 2 Η), 4,13 (t, 2 Η), 6,83 (d, 2 Η), 6,94 (t, 1 Η), 7,27 (t, 2 Η), 7,48 (d, 2 Η),
7,85 (d, 2 H).
G. példa
3-Feni!-2-propenil-p-toluol-tioszulfonát 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
- 64 2,32 (s, 3 Η), 3,93 (d, 2 Η), 6,00 (dt, (d, 1 Η), 7,29 (m, 5 Η), 7,38 (d, 2 Η),
Η), 6,58
7,81 (d, 2 H)
H. példa
2-(2-Metoxi-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonát
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,43 (s, 3 Η), 2,80 (t, 2 Η), 3,19 (t, 2 Η) , 3,75
(s, 3 Η) , 6,83 (t, 1 Η), 6,93 (d, 1 Η), 7,02 (d,
7,21 (t, 1 Η), 7,49 (d, 2 Η) , 7,81 (d, 2 H) .
I. példa
4-Fenil-buti1-p -toluol-tioszulfonát
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO -dg, delta):
1,53 (m, 4 Η), 2,43 (s, 3 Η) , 2,50 (t, 2 Η), 3,03
(t, 2 Η), 7,12 (d, 1 Η) , 7,18 (d, 2 Η), 7,25 (t,
2 Η) , 7,45 (d, 2 Η), 7,80 (d, 2 H) .
J. példa
2-(3-Metoxi-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonát 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,43 (s, 3 Η), 2,79 (t, 2 Η), 3,25 (t, 2 Η), 3,73 (s, 3 Η), 6,73 (m, 3 Η), 7,19 (m, 1 Η), 7,49 (d,
Η) , 7,83 (d, 2 H) .
K. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonát 4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
.1
2,50 (s, 3 Η) , 2, ,76 (t, 2 Η) , 3,21 (t, 2 Η) , 3,71 (s,
3 Η) , 6, 83 (t, 2 Η), 7,03 (d, 2 Η) , 7,50 (t, 2 Η), 7,
(d, 2 H)
L. példa
2-(2-Klór-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonát
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,43 (s, 3 Η), 2,86 (t, 2 Η), 3,28 (t, 2 Η), 7,22 (m, 4 Η), 7,49 (d, 2 Η), 7,83 (d, 2 H).
M. példa (4-Benziloxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonát 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,41 (s, 3 Η), 4,28 (s, 2 Η), 5,06 (s, 2 Η), 6,87 (d, 2 Η) , 7,13 (d, 2 Η) , 7,37 (m, 7 Η) , 7,72 (d,
H) .
N. példa
6-(3-Klór-fenil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
0,790 g (19,7 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját nitrogén atomoszférában 0°C hőmérsékletre hütjük, és hozzáadunk 2,51 ml (19,7 mmól) acetecet sav-etil-észtert. Ezután a kapott oldathoz 12,3 ml (19,7 mmól) n-butil-lítium-oldatot adunk, és az elegyet 20 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, ezalatt narancssárga színű oldatot kapunk. Eh hez az oldathoz egy kanülön keresztül beadagoljuk 2,50 g (15,15 mmól) 3-klór-N-metoxi-N-metil-benzamid 5,0 ml tetrahidrofuránnal
készült oldatát. Ezt követően hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni és 14 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük.
Utána a reakciót 2,0 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A terméket 3 x 50 ml etil-acetátba átrázzuk, a szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml tömény kénsavval kezeljük, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 200 ml vízzel hígítjuk, és a vizes elegyet 3 x 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, ennek során ügyelünk arra, hogy az összes szilárd anyag a szerves részben legyen jelen. A szerves részeket egyesítjük és acetonnal hígítjuk, így homogén oldatot kapunk, amelyet nátrium-szulfáton megszárítunk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék szilárd anyagot aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így módon 1,33 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 254-256°C.
'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,957 (bs, 1 Η), 7,889 (t, 1 H, J = 1,5 Hz),
7,839 - 7,813 (m, 1 Η), 7,598-7,524 (m, 2 Η), 7,876 (d, 1 H, J = 2 Hz), 5,450 (d, 1 H, J = 2 Hz).
0. példa
6-(4-Klór-fenil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az N. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő, 0,904 g (22,6 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet, 50 ml tetrahidrofuránt, 3,00 g (22,6 mmól) acetecetsav-etil-észtert, 39,8 ml (24 mmól) tetrahidrofurános lítium-diizopropil-amid oldatot, 3,73 g (22,6 mmól) 4-klór-N-metoxi-N-metilI
- 67 -benzamidot és 20 ml 90 %-os kénsavat használva. Hozam: 1,56 g, op.: 247-249°C.
-'-H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg, delta):
11,950 (bs, 1 Η), 7,878 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,584 (d,
H, J = 9 Hz), 6,812 (d, 1 H, J = 2 Hz), 5,409 (d,
H, J = 2 Hz).
P. példa (Ciklopropil-metil)-p-toluol-tioszulfonát
4,00 g (29,6 mmól) metil-ciklopropil-bromid 20,0 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 10,0 g (44,4 mmól) kálium-tiotozilátot, és az elegyet 10 órán át 90°C hőmérsékleten melegítjük.
Utána a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet 50,0 ml víz és 50,0 ml dietil-éter 1:1 arányú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, 50,0 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában 5,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 46-48°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, delta):
7,816 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,308 (d, 2 H, J = 8,
2,945 (d, 2 H, J = 7,6 Hz), 2,451 (S, 3 Η), 1,010
(m, 1 Η) , 0,592 - 0,545 (m, 2 Η), 0,236- -0,197 (m,
0. példa
Metil-Í4-(1-oxo-etil)-fenoxi]-acetát
10,0 g (60,24 mmól) 4-hidroxi-propiofenon, 21,6 g (66,3 mmól) cézium-karbonát és 150,0 ml aceton elegyéhez nitrogén atmoszférá68 bán hozzáadunk 7,26 ml (78,3 mmól) bróm-ecetsav-metil-észtert, és az elegyet 4 órán át forraljuk. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 150 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 300 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így módon 12,75 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 64-66°C. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
9,35 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 7,040 (d, 2 H, J = 8,9 Hz),
4,920 (s, 2 Η), 3,715 (s, 3 Η), 2,981 (q, 2 H, J =
7,2 Hz), 1,071 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
Az egyes piron-származékok előállítása
1. példa
6-(3-Klór-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
Az A) módszert követve 1,50 g (11,6 mmól) 3'-klór-acetofenon
10,0 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén atmoszférában -78°C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 12,5 ml (12,5 mmól) 1,0 mólos tetrahidrofurános lítium-hexametil-diszilazid-oldatot.
Utána a kapott oldatot 0°C hőmérsékletre melegítjük, 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 1,47 ml (11,6 mmól) trimetil-szilil-kloridot. Ezt követően a reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet 50 ml dietil-éter és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid oldat és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyével (20 ml) mossuk, majd a dietil69
-éteres oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilil-enol-étert áttöltjük egy 1,63 g (5,80 mmól) 2-(benzil-tio)-propán-1,3-dikarbon sav-dietil-észtert tartalmazó lombikba, és az elegyet 16 órán át 16O°C hőmérsékleten melegítjük. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és 20 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az oldatot 3 x 20 ml telített nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk, a vizes részt tömény sósavval pH = 0-ra savanyítjuk, és 3 x 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A kapott maradékot 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt, majd növekvő mennyiségű metanolt hozzáadva, végül metanol és diklór-metán 1:99 arányú elegyét használjuk. Az így kapott szilárd anyagot aceton és hexán (izomerkeverék) elegyéből átkristályosítva 0,436 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 136-137°C. -'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
11,950 (bs, 1 Η), 7,814 (s, 1 Η), 7,761 (d, 1 H,
J = 7,5 Hz), 7,616 - 7,534 (m, 2 Η) , 7,271-7,185 (m,
Η) , 6,811 (s, 1 Η) , 4,023 (s, 2 H) .
2. példa
6-(2-Klór-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,50 ml (11,6 mmól) 2'-klór-acetofenont, 6,80 ml (12,7 mmól) 1,87 mólos kálium-hexametil-diszilazid-oldatot, 1,47 ml (11,6 mmól) trimetil-szilil-kloridot, 10,0 ml tetrahidrofuránt és 1,3 g (4,63 ···· *««· *·
- 70 mmól) 2 -(benzil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtért használva. Hozam: 0,210 g, op.: 99-101°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
12,153 (bs, 1 Η), 7,639 (t, 2 H, J = 9 Hz), 7,572-7,477 (m, 2 Η), 7,276 - 7,206 (m, 5 Η), 6,558 (s, 1 Η), 4,029 (s, 2 H) .
3. példa
6-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,5 g (7,9 mmól) 3',4'-diklór-acetofenont, 8,7 ml (8,69 mmól) 1,0 mólos lítium-hexametil-diszilazid-oldatot, 1,0 ml (7,9 mmól) trimetil-szilil-kloridot, 10,0 ml tetrahidrofuránt és 0,89 g (3,2 mmól) 2-(benzil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Hozam: 0,201 g, op.: 185-186°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
12,000 (bs, 1 Η), 8,018 (s, 1 Η), 7,784 (s, 2 Η),
7,265 - 7,179 (m, 5 Η), 6,839 (s, 1 Η), 4,017 (s,
H) .
4. példa
4-Hidroxi-6-(3-metoxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,5 ml (10,9 mmól) 3'-metoxi-acetofenont, 6,41 ml (12,0 mmól) kálium-hexametil-diszilazid-oldatot, 1,38 ml (10,9 mmól) trimetil-szilil-kloridot, 10,0 ml tetrahidrofuránt és 1,23 g (4,36 mmól) 2-(benzil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Hozam: 0,400 g, op.: 146-147°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,880 (bs, 1 H) , 7,445 (t, J = 8 Hz), 7,370 (d,
1 H, J = 8 Hz) , 7,286 - 7,094 (m, 6 Η), 7,109 (m,
1 Η), 6,770 (s, 1 Η), 4, 020 (s, 2 Η), 3,831 (s, 3 H)
. példa
4-Hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,0 g (9,5 mmól) 3',4',5'-trimetoxi-acetofenont, 5,6 ml (10,45 mmól) kálium-hexametil-diszilazid-oldatot, 1,2 ml (9,5 mmól) trimetil-szilil-kloridot, 15 ml tetrahidrofuránt és 1,07 g (3,80 mmól)
2-(benzil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Hozam: 0,385 g, op.: 156-157°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,778 (bs, 1 Η), 7,265 - 7,181
Η) , 6,792 (s, 1 Η) , 3,997 (s,
3,727 (s, 3 H) .
(m, 5 Η) , 7, 054
Η), 3,861 (s, (s,
Η) ,
6. példa
6-(3-Klór-fenil)-4-hidroxi-Γ(2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (1,10 mmól) 6-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, 0,43 g (1,46 mmól) fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint és 5,0 ml etanolt használva. Hozam:
0,138 g, op.: 125-127°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
··
7,838 (t, 1 H, J = = 1,5 Hz), 7,710 (d, 1 H, J =
8 Hz) , 7, 530 ( bs, 1 H) , 7,475 - 7,392 (m, 2 Η) ,
7,308 - 7 , 260 (m, 2 H) , 7,207 - 7,171 (m, 3 Η) ,
6,604 (s, 1 H) , 3, , 125 (t, 2 H, J = 7 Hz) , 2,897
(t, 2 H, J = 7 Hz) .
7. példa
6-(4-Klór-feni!)-4-hidroxi-3-Γ(2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (1,12 mmól) 6-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, 0,390 g (1,35 mmól) fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,31 ml (2,24 mmól) trietil-amint és 10,0 ml etanolt használva. Hozam:
0,242 g, op.: 161-163°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
12,085 (bs, 1 Η), 7,827 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,605 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,259 - 7,142 (m, 5 Η), 6,830 (s, 1 Η), 3,017 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 2,785 (t, 2 H,
J = 7,5 Hz).
8. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,19 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 0,977 g (3,46 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 155-160°C.
'•H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta) :
4,00 (S, 2 Η), 6,74 (s, 1 Η), 7,23 (m, 5 Η), 7,53 (m, ··»· ««·
- 73 3 Η), 7,78 (m, 2 Η).
9. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-(benzil-amino)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a D) módszerrel állítjuk elő, 0,500 g (2,08 mmól) 3-amino-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on-hidrokloridot, ml 1 %-os dimetil-formamidos ecetsav-oldatot, 0,233 ml (2,29 mmól) benzaldehidet és 0,144 g (2,29 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. Op.: 205°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
4,37 (s, 2 H), 6,56 (s, 1 H), 7,27 (m, 5 H), 7,45 (m, 3 H), 7,67 (m, 2 H).
10. példa
N-(Tercier-butil)-N1-(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-Ν' -benzil-karbamid
0,153 mmól 4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-amino)-2H-pirán-2-on-monohidroklorid 10 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,0 ml N-metil-morfolint és 2,0 ml tercier-butil-izocianátot. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldószeres oldatot 5 %-os citromsav-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230-400 mesh szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 5:95 arányú elegyét használjuk.
···· «··· ·· « · ♦ « • · · « · · ·» ·· ···· ·· ·
- 74 -'-H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
1,24 (s, 9 Η), 4,47 (dd, 2 Η), 5,45 (bs, 1 Η), 7,23 (m, 5 Η), 7,51 (m, 3 Η), 7,75 (m, 2 H).
11. példa
4-Hidroxi-3-[(2-naftil-metil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,475 g (2,46 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 0,500 g (1,64 mmól) [ (2-naftil-metil)-tio]-propán-dikarbonsav-dimetil-észtert használva. Op.: >250°C.
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
4,06 (s, 2 Η), 6,47 (s, 1 Η), 7,46 (m, 6 Η), 7,78 (m, 6 H) .
12. példa
4-Hidroxi-3-(2-naftil-tio)-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,33 g (6,90 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 2,00 g (6,29 mmól) (2-naftil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 246°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
6,95 (s, 1 Η), 7,38 (m, 3 Η), 7,56 (m, 4 Η), 7,85 (m, 5 H) .
13. példa
4-Hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(2,4,6-trimetil-fenil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, ···· ···· ·ι • 9 9 9 9 9 « ·· ·· ···· 99 ··
- 75 1,86 g (11,5 mmól) 2',4',61-acetofenont, 2,11 g (12,65 mmól) lítium-bisz ( trimetil-szilil) -amidot , 1,60 ml (12,65 mmól) klór-trimetil-szilánt, 127 ml tetrahidrofuránt és 2,95 g (10,4 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 134-136°C.
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
2,11 (s, 6 Η), 2,26 (s, 3 Η), 3,98 (s, 2 Η), 6,03 (s, 1 Η), 6,96 (s, 2 Η), 7,25 (m, 5 Η), 11,85 (bs,
H) .
14. példa
4-Hidroxi-6-Γ4-Γ2-(4-morfolinil)-etoxil -fenil]-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,31 g (5,29 mmól) 4'- [2-(4-morfolinil)-etoxi]-acetofenont,
0,972 g (5,81 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,738 ml (5,81 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,35 g (4,80 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 207°C (bomlik).
l-H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
2,54 (S, 2 Η) , 6,89 (m, 4 Η), 2,83 (t, 2 Η) ,
4 Η) , 3,96 (s, 2 Η) , 4,22 (t, 2 Η) , 6,58 (s,
7,08 (d, 2 Η) , 7,23 (m, 5 Η) , 7,73 (d, 2 H) .
3,55 (m,
Η) ,
15. példa
4-Hidroxi-6-(2-naftil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,97 g (11,6 mmól) 2-acetil-naftalint, 2,13 g (12,76 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,61 ml (12,76 mmól) klór-trimetil-szilánt, 127 ml tetrahidrofuránt és 2,90 g (10,5 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.:
03 °C (bomlik) .
-J-H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta) :
4,04 (s, 2 Η), 6,89 (s, 1 Η), 7,23 (m, 5 Η), 7,61 (m,
Η), 7,84 (d, 2 Η), 8,05 (m, 3 Η), 8,43 (s, 1 Η),
11,95 (bs, 1 H).
16. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-[(fenil-tio)-metil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,175 g (5,80 mmól) paraformaldehidet, 1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva. Op.:
211°C (bomlik).
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
3,98 (s, 2 Η), 6,73 (s, 1 Η), 7,17 (m, 1 Η), 7,30 (m, 2 Η), 7,37 (m, 2 Η), 7,54 (m, 3 Η), 7,77 (m, 2 Η),
12,05 (bs, 1 H).
17. példa
4-Hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,722 g (5,31 mmól) 4'-hidroxi-acetofenont, 1,95 g (11,6 mmól) lítíum-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,48 ml (11,6 mmól) klórjaseu
- 77 -trimetil-szilánt, 116 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.:
204°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
3,96 (s, 2 Η), 6,55 (s, 1 Η), 6,88 (d, 2 Η), 7,39 (m,
Η), 7,63 (d, 2 Η), 10,28 (s, 1 Η), 11,75 (bs, 1 H).
18. példa
4-Hidroxi-6-(4-metoxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
0,797 g (5,31 mmól) 4'-metoxi-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-díkarbonsav-dietil-észtert használva. Op.:
187°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,83 (s, 3 Η), 3,98 (s, 2 Η), 6,62 (s, 1 Η), 7,06 (m, 2 Η), 7,22 (m, 5 Η), 7,73 (m, 2 Η), 11,76 (bs,
H) .
19. példa
4-Hidroxi-6-(4-metil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,712 g (5,31 mmól) 41-metil-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 205°C (bomlik).
• · · · ···· • · 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, 2,37 (s, 3 Η), 3,99 (s, delta):
Η) , 6,69 (s, 1 Η) , 7,26 (m, 7 Η), 7,68 (m, 2 Η), 11,83 (bs, 1 H).
···· ····
- 79 20. példa
3- (Dibenzil-amino)-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a D) módszerrel állítjuk elő, 0,150 g (0,626 mmól) 3-amino-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on-hidrokloridot, 7 ml 1 %-os dimetil-formamidos ecetsav-oldatot, 0,133 ml (1,33 mmól) benzaldehidet és 0,083 g (1,31 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. Op.: 130-135°C.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
4,26 (s, 4 Η), 6,44 (s, 1 Η), 7,24 (m, 6 Η), 7,44 (m,
Η), 7,69 (m, 2 H).
21. példa
4- Hidroxi-6-fenil-3-[(2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,770 g (2,65 mmól) 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.:
121-124°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 Η), 2,99 (t, 2 Η), 6,80 (s, 1 Η), 7,24 (m,
Η) , 7,54 (m, 3 Η) , 7,80 (m, 2 H) .
22, példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-[(3-fenil-propil)-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,922 g (4,83 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,00 g (3,22 mmól) [(3-fenil-propil)-tio]-propán-dikarbonsav« « ·· • · · · · • · · * ♦ · · • · ·· ··· ·· · · ·
- 80 -dietil-észtert használva. Op.: 114-116°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,74 (m, 2 Η), 2,71 (m, 4 Η), 6,82 (m, 1 Η), 7,16 (m, 3 Η), 7,25 (m, 2 Η), 7,54 (m, 3 Η), 7,81 (m,
Η) , 11,95 (bs, 1 H) .
23. példa
4-Hidroxi-3-[(2-fenoxi-etil)-tiol -6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml (2,65 mmól) 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,816 g (2,65 mmól) 2-fenoxi-etil-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.: 146-149°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,12 (t, 2 Η), 4,11 (t, 2 Η), 6,81 (s, 1 Η), 6,88 (m, 3 Η) , 7,24 (m, 2 Η) , 7,54 (m, 3 Η) , 7,81 (, 2 Η) ,
12,04 (bs, 1 H).
24. példa
4-Hidroxi-6-(2-metil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,712 g (5,31 mmól) 21-metil-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-etil-észtert használva.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,34 (s, 3 Η), 4,01 (s, 2 Η), 6,32 (s, 1 Η), 7,32
.. .j-S-jsasá • · a · · « · • · · * «·«· ·« *··
- 81 (m, 9 H) .
25. példa
4-Hidroxi-6-(2-fenil-etil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
0,786 g (5,31 mmól) 4-fenil-etil-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.:
164-166°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,75 (t, 3 Η), 2,85 (t, 2 Η), 3,92 (s, 2 Η), 5,92 (s, 1 Η), 7,23 (m, 9H), 11,69 (bs, 1 H).
26. példa
4-Hidroxi-6-(3-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
0,722 g (5,31 mmól) 3'-hidroxi-acetofenont, 1,95 g (11,6 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,48 ml (11,6 mmól) klór-trimetil-szilánt, 116 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.:
185°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
4,00 (s, 2 Η), 6,66 (s, 1 Η), 6,92 (m, 1 Η), 7,21 (m, 7 Η), 7,32 (m, 1 H).
27. példa
4-Hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-3-[(fenil-etil)-tio] -2H-pirán-2-on «······· · · · · < , ········ • · · · · • · « · · · · • · ·· ···· · · ···
- 82 A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,688 g (5,06 mmól) 4'-hidroxi-acetofenont, 1,84 g (11,1 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,41 ml (11,1 mmól) klór-trimetil-szilánt, 111 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. 4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 Η), 2,95 (t, 2 Η), 6,62 (s, 1 Η), 6,89 (dd, 2 Η), 7,21 (m, 5 Η), 7,65 (d, 2 Η), 10,22 (s,
Η), 11,05 (bs, 1 H).
28. példa (E)-4-Hidroxi-6-fenil-3-[(3-fenil-2-propenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,808 g (2,65 mmól) 3-fenil-2-propenil-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 133-136°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, 3,57 (d, 2 Η), 6,24 (dt, (m, 5 Η), 7,51 (m, 3 Η), delta):
Η), 6,76 (s, 1 Η), 7,24
7,78 (m, 2 H).
29. példa
4-Hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-(4-benziloxi-fenil)-2H-pirán-2 -on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,17 g (5,06 mmól) 4'-benziloxi-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór- 83 -trimetil-szilánt, 57 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 139-142°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,77 (t, 2 Η), 2,98 (t, 2 Η), 5,19 (s, 2 Η), 6,68 (s, 1 Η) , 7,26 (m, 7 Η), 7,43 (m, 5 Η) , 7,76 (d, 2 H) .
30. példa
4-Hidroxi-6-[(2-fenil-etoxi)-fenill-3-Γ(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,21 g (5,06 mmól) 4'-(2-fenil-etoxi)-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trímetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 57 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 103-106°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,76 (t, 2 Η), 2,97 (t, 2 Η), 3,06 (t, 2 Η), 4,27 (t, 2 Η), 6,67 (s, 1 Η), 7,21 (m, 12 Η), 7,73 (d,
H) .
31. példa
4-Hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,28 g (5,06 mmól) 4(3-fenil-propoxi)-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 •« · • · 1 · · · · • » · · ···· ·· ··»
- 84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 57 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-ész -
tért használva. Op. : 139-142°C.
•^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,04 (m, 2 Η) , 2,84 (m, 4 Η) , 2,98 (t, 2 Η), 4,40
(t, 2 Η) , 6 ,68 (s, 1 Η), 7,18 (m, 12 Η), 7,75 (d,
2 Η) , 11,86 (bs, 1 H) .
32. példa
4-Hidroxi-6-(2-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,722 g (5,31 mmól) 2'-hidroxi-acetofenont, 1,95 g (11,6 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,48 ml (11,6 mmól) klór-trimetil-szilánt, 116 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.:
189°C (bomlik).
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
4,01 (s, 2 Η), 6,97 (s, 1 Η), 7,25 (m, 7 Η), 7,71 (d, 1 Η), 10,75 (s, 1 Η), 11,85 (bs, 1 H).
33. példa
4-Hidroxi-6-[3-(2-fenil-etoxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,336 g (1,40 mmól) 3'-(2-fenil-etoxi)-acetofenont, 0,257 g (1,54 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,195 ml (1,54 mmól) klór-trimetil-szilánt, 15 ml tetrahidrofuránt és 0,417 g (1,40 ···».
- 85 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 104-106°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,75 (t, 2 Η), 2,97 (t, 2 Η), 3,04 (t, 2 Η), 4,25 (t, 2 Η), 6,79 (s, 1 Η), 7,25 (m, 14 Η), 11,95 (bs, (1 H) .
34. példa (+)-4-Hidroxi-6-fenil-3-[fenil-(fenil-tio)-metil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az E) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,593 ml (5,84 mmól) benzaldehidet, 1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva. Op.:
>220°C (bomlik).
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
5,80 (s, 1 Η), 6,70 (s, 1 Η), 7,23 (m, 8 Η), 7,54 (m, 4 Η) , 7,74 (m, 2 H) .
. példa
4-Hidroxi-3-Γ[2-(2-metoxi-fenil)-etil]-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,856 g (2,65 mmól) 2-(2-metoxi-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.: 114-115°C.
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,74 (t, 2 Η), 2,94 (t, 2 Η), 3,73 (s, 1 Η), 6,85 •,um£S22S9Se
- 86 (m, 3 Η) , 7,15 (m, 2 Η), 7,54 (m, 3 Η) , 7,82 (m, 2 H) .
36. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-í(4-fenil-butil)-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,851 g (2,65 mmól) 4-fenil-butil-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.:
103-105°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6, delta):
1,47 (m, 2 Η), 1,66 (m, 2 Η), 2,54 (t, 2 Η), 2,77
(t, 2 Η), 6,80 (s, 1 Η), 7,17 (m, 5 Η), 7,53 (m,
3 Η) , 7,81 (m, 2 H).
37. példa
4-Hidroxi-3-Γ Γ2 -(3-metoxi-fenil)-etil]-tio]-6-fenil-2H -pirán
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,856 g (2,65 mól) 2-(3-metoxi-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 112-113°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO -dg, delta):
2,75 (t, 2 Η) , 3,01 (t, 2 Η), 3,34 (s, 3 Η) , 6, 75 (s
1 Η) , 7,16 (t, 1 Η) , 7,54 (m, 3 Η), 7,80 (m, 2 H) .
38. példa
4-Hidroxi-3-[[2-(4-metoxi-fenil)-etil] -tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, ♦ ·*·
- 87 0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hídroxid-oldatot és 0,856 g (2,65 mól) 2-(4-metoxi-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op. : 144-145°C.
spektrum (400 MHz, DMSO- d6' , delta):
2,71 (t, 2 Η) , 2,96 (t, 2 Η), 3,66 (s, 3 Η), 6,77
(s, 1 Η) , 6,80 (d, 2 Η) , , 7,12 (d, 2 Η), 7,54 (m,
3 Η) , 7,80 (m, 2 H) .
39. példa
3- f[2-(3-Klór-fenil)-etil]-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,868 g (2,65 mmól) 2-(2-klór-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 133-134°C.
7H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,79 (t, 2 Η), 3,02 (t, 2 Η), 6,77 (s, 1 Η), 7,25 (m,
Η), 7,55 (m, 3 Η), 7,81 (m, 2 H).
40. példa
4- Hidroxi-6-fenil-3-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az F) módszerrel állítjuk elő, Grace 3100 jelzésű Raney-nikkelt, 20 ml etanolt és 0,425 g (1,06 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-3-[2-fenil-l-(fenil-tio)-etil]-2H-pirán-2-ont használva. Op.: >255°C.
7H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
- 88 2,65 (dd, 2 Η), 2,71 (dd, 2 Η), 6,68 (s, 1 Η), 7,23 (m, 3 Η), 7,52 (m, 3 Η), 7,76 (m, 2 Η), 11,85 (bs,
Η) .
41. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3- (3-fenil-propil) -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az F) módszerrel állítjuk elő, Grace 3100 jelzésű Raney-nikkelt, 15 ml etanolt és 0,150 g (0,362 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-3 -[3-fenil-l-(fenil-tio)-propil]-2H-pirán-2-ont használva. Op.: 195-196°C.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,73 (m, 2 Η), 2,40 (t, 2 Η), 2,60 (t, 2 Η), 6,68 (s,
Η) , 7,23 (m, 5 Η) , 7,52 (m, 3 Η) , 7,74 (m, 2 H) .
42. példa
6-(2,6-Dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,785 g (5,31 mmól) 21,6'-dimetil-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 140-143°C.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,15 (s, 6 Η), 3,99 (s, 2 Η), 6,12 (s, 1 Η), 7,22 (m, 8 H) .
43. példa
4-Hidroxi-6-(2-hidroxi-3-metil-4-benziloxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,29 g (5,06 mmól) 4'-benziloxi-2'-hidroxi-3'-metil-acetofenont, 2,11 g (12,6 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,60 ml (12,6 mmól) klór-trimetil-szilánt, 127 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 147-148°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,14 (s, 3 Η), 2,77 (t, 2 Η), 2,98 (t, 2 Η), 5,17 (s, 2 Η), 5,29 (s, 1 Η), 6,79 (d, 1 Η), 7,30 (m,
Η), 9,36 (s, 1 Η), 11,85 (bs, 1 H).
44. példa
4-Hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-(3-benziloxi-fenil)-2H-pirán-2 -on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,14 g (5,06 mmól) 3'-benziloxi-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 57 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva
Op.: 126-127°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 Η), 3,01 (t, 2 Η), 5,20 (s, 2 Η), 6,81 (s, 1 Η), 7,22 (m, 6 Η), 7,41 (m, 7 H).
- 90 45. példa
4-Hidroxi-6-[4-(2-naftil-metoxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,39 g (5,06 mmól) 4(2-naftil-metoxi)-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 57 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 152-154°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,77 (t, 2 Η), 2,98 (t, 2 Η), 5,38 (s, 2 Η), 6,68 (s, 1 Η), 7,21 (m, 7 Η), 7,54 (m, 2 Η), 7,60 (d,
Η), 7,96 (m, 4 H).
46. példa
6-(3-Klór-4-metoxi-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
0,979 g (5,31 mmól) 3'-klór-4'-metoxi-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 171°C (bomlik).
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,93 (s, 3 Η) , 3,99 (s, 2 Η) , 6,68 (s, 1 Η) , 7,32 (m, 6 Η) , 7,77 (d, 1 Η) , 7,83 (d, 1 H) .
47. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3 -(benzil-szulfonil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 310 mg (1 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-ont, 10 ml metanol és 10 ml víz elegyében szobahőmérsékleten 1,99 g (3 mmól) oxonnal (kálium-monoperszulfát hármas sóval) oxidálunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék szilárd anyag, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint tiszta. Az elkülönített termék hozama: 90 %, op.: 152-153°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, CDClg, delta) :
11,34 (s, 1 Η) , 7,8 (m, 2 Η) , 7,5 (m, 3 Η) , 7,37 (m, 3 Η), 7,27 (m, 2 Η), 6,37 (s, 1 Η), 6,23 (s,
Η), 4,75 (s, 1 Η), 4,34 (q, 2 H).
IR-spektrum (KBr): 3421, 3059, 1726, 1698, 1628, 1559, 1497,
1230, 957, 770, 689 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 343 (6,8), 327 (15,54), 278 (15,99), 219 (40,99), 91 (100).
48. példa
4-Hidroxi-6-(3-metil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy lg (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert az
A) általános módszerben leírt módon 1,46 g (7,09 mmól) 3'-metil-acetofenonból képzett, megfelelő trimetil-szilil-enol-éterrel «S^Sfeassaagee·
- 92 kondenzálunk. Az elkülönített termék hozama: 65 %. Op.:
137-138°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, 11,9 (brs, 1 H) DMSO-dg, delta):
, 7,6 (m, 2 H), 7,39 (t, 1 H), 7,35 (d,
1 H), 7,25 (d, 4 H) , 7,2 (m, 1 H), 6,7 (s, 1 H), 4,0
(S, 2 H), 2,38 (s, 3 H) .
IR-spektrum (KBr): 3030, 2585, 1617 , 1536, 1402, 1100, 787,
696 cm'1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer) .- m/e 325 (65), 291 (2) , 233 (4) , 119 (9) , 91 (100) .
49. példa
2-Oxo-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-4-il-propionsav-észter
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 310 mg (1 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on nátriumsót a G) általános módszerben leírt módon 222 mg (2,4 mmól) propionil-kloriddal reagáltatunk. Az elkülönített termék hozama:
%.
-^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,77 (m, 2 H) , 7,51 (m, 3 H) , 7 , 22 (m, 4 H) , 7,17
(m, 1 H) , 6,7 (s, 1 H) , 3 ,98 (s , 2 H) , 2,19 (q, 2 H) ,
0,96 (t, 3 H) .
IR-spektrum (KBr): 3438, 3027, 2923 , 1772 , 1731, 1617, 1528,
1494, 1453, 1323, 1153 , 1087, 1045, 979, 873 , 767 , 702 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 366 (4), 311 (79) 189 (26), 105 (20), 91 (100).
50. példa ·*·« ···«
4-Hidroxi-6 -(3-metil-4-benziloxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-2-on
1,06 g (3,6 mmól) [(fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter kondenzációját 2,24 g (7,2 mmól) 3'-metoxi-4'-benziloxi-acetofenon trimetil-szilil-enol-éterével az A) általános módszerben leírt módon hajtjuk végre. Az elkülönített termék hozama:
%, op.: 147-148°C.
spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,63 (m, 2 Η) , 7,11 - 7,53 (m, 11 Η), 6,68 (s, 1 Η),
5,22 (s, 1 Η) , 2,98 (t, 2 Η), 2,77 (t, 2 Η), 2,27
(s, 3 H) .
IR-spektrum (KBr): 3432, 3030, 2922, 1717, 1626, 1503, 1408,
1262, 1140, 1024, 696 cm'1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 445 (2,12), 3553.34, 309 (3,81), 189 (8,33), 156 (14,78), 137 (16,19), 105 (94,34), 91 (100).
Analízis:
számított: C: 72,95, H: 5,44 %;
talált: C: 72,25, H: 5,43 %.
51. példa
4-Hidroxi-6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-3-í(2-fenil-etil)-tio]-2Hpirán-2-on
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy lg (3,38 mmól) [(fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert az A) általános módszerben leírt módon kondenzáljuk a 2,94 g (10 mmól) 4'-hidroxi-2'-metil-acetofenonnak megfelelő trimetil-szi»··· ··««
- 94 lil-enol-éterrel. Az elkülönített termék hozama: 52 %. Op.:
85-87°C.
•'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
11,89 (brs, 1 Η), 9,97 (s, 1 Η), 7,35 (d, 1 Η), 7,23 (m, 5 Η), 6,72 (s, 2 Η), 6,33 (s, 1 Η), 3,0 (t, 2 Η), 2,78 (t, 2 Η), 2,34 (s, 3 H).
IR-spektrum (KBr): 3300, 2926, 1672, 1604, 1541, 1244, 1194,
1120, 698 cm'1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 355 (36), 250 (27), 105 (93), 91 (30), 85 (100).
Analízis:
számított: C: 67,78, H: 5,12 %;
talált: C: 67,53, H: 5,40 %.
52. példa
4-Hidroxi-6- (4-metoxi-3-metil-£enil) -3- (benzil-tio) -2H--pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy lg (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert az
A) általános módszerben leírt módon kondenzáljuk a 4'-metoxi-3'-metil-acetofenonnak megfelelő trimetil-szilil-enol-éterrel. Az elkülönített termék hozama: 68 %. Op.: 159-160°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, cdci3 , dél ta) :
7,67 (dd, 1 Η) , 7,61 (s, 1 Η), 7,2 (m, 5 Η) , 6,8 (d,
1 Η) , 6,38 (s, 1 Η) , 3,96 (s, 2 Η), 3,89 (S, 3 Η) ,
2,25 (s, 3 H) .
IR-spektrum (KB: r) : 3432, 2945, 1613 , 1507, 1402, 1262, 1142,
1030, 812, 704 cm'1.
• · · ·
- 95 Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 355 (78,3), 263 (19,6), 235 (11,8), 149 (12,7), 91 (100).
Analízis:
számított: C: 67,78, H: 5,12 %;
talált: C. 67,35, H: 5,17 %.
53. példa
2-Oxo-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-4-il-ecetsav-észter
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 310 mg (1,00 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on nátriumsót a G) általános módszerben leírt módon 188 mg (2,4 mmól) acetil-kloriddal reagáltatunk. Az elkülönített termék hozama: 72 %.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,81 (m, 2 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,22 (m, 4 Η), 7,16 (m, 1 Η), 3,99 (s, 2 Η), 1,92 (s, 3 H).
54. példa
2-Oxo-6 -fenil-2H-pirán-4 -il-naftalin-1-karbonsav-észter
A cím szerinti vegyületet a G) módszerrel állítjuk elő,
0,250 g (1,32 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml tetrahidrofuránt, 0,585 g (1,46 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet és 0,278 g (1,46 mmól) 1-naftoil-kloridot használva. Op.: 123,5-125°C •'•H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta) :
6,54 (s, 1 Η), 7,49 (s, 1 Η), 7,65 (m, 6 Η), 7,95 (m,
Η), 8,13 (d, 1 Η), 8,34 (d, 1 Η), 8,50 (d, 1 H).
55. példa
3,3'-Tiobisz[4-hidroxi-6 -fenil-2H-pirán-2-onl
A cím szerinti vegyületet az alábbi módon állítjuk elő:
0,585 ml tionil-kloridhoz részletekben hozzáadunk 0,250 g (1,33 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a reagálatlan tionil-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot forró metanolból átkristályosítjuk. Op.: >240°C.
-'-H-NMR-spektrum (250 MHz, d-TFA, delta) :
7,03 (s, 2 Η), 7,56 (m, 6 Η), 7,89 (m, 4 H).
56. példa
3,3-Ditiobiszr4-hidroxi- 6 -fenil-2H-pirán-2-onl
0,105 ml (1,32 mmól) kén-monokloridot feloldunk 1 ml benzolban és az oldatot hozzácsepegtetjük 0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on 7 ml benzollal készült, forrásban tartott szuszpenziójához, majd az elegyet további 1,5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez néhány csepp vizet adunk, és a világosbarna színű terméket kiszűrjük. A szilárd anyagot ecetsavból átkristályosítjuk, op.: >280°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
6,77 (s, 2 Η), 7,52 (m, 6 Η), 7,81 (m, 4 H).
57. példa
3-Benzoil-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
150 g (0,88 mól) benzoil-ecetsav-etil-észter 150 ml 1,2···· ·« ·· ··«·
- 97 -diklór-benzollal készült oldatához hozzáadunk nyomnyi mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot, az elegyet forrásig melegítjük, és a kidesztilláló etanolt (körülbelül 20 ml) összegyűjtjük.
Utána az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük és a kristályosodás elősegítése érdekében 100 ml dietil-étert adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. Op.: 171-173°C. 1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
6,91 (s, 1 Η), 7,59 (m, 6 Η), 7,87 (m, 4 H).
58. példa
N-(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-fenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet az E) módszerrel állítjuk elő,
0,150 g (0,626 mmól) 3-amino-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on-hidrokloridot, 6 ml diklór-metánt, 0,348 ml (2,50 mmól) trietil-amint, katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint és 0,106 g (0,626 mmól) fenil-acetil-kloridot használva. Op.: 213°C (bomlik).
'-H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta) :
3,69 (s, 2 Η), 6,85 (s, 1 Η), 7,29 (m, 4 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,83 (m, 2 Η), 9,40 (bs, 1 H).
59. példa
2-Οχο-6-fenil-2H-pirán-4-il-naftalin-2-karbonsav-észtér
A cím szerinti vegyületet a G) módszerrel állítjuk elő, 0,200 g (0,835 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 8 ml diklór-metánt, 0,348 ml (2,50 mmól) trietil-amint, katalitikus ···· »··· ··
- 98 mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint és 0,175 g (0,918 mmól) 2-naftoil-kloridot használva.
Op.: 143,5-144°C.
-'-H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta) :
6,51 (s, 1 Η), 7,51 (m, 3 Η), 7,72 (m, 3 Η), 8,80 (m, 7 Η), 8,89 (bs, 1 H).
60. példa
3-[Bisz(2-naftil-metil)-aminol -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a D) módszerrel állítjuk elő,
0,250 g (1,04 mmól) 3-amino-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on-hidrokloridot, 10 ml 1 %-os dimetil-formamidos ecetsav-oldatot,
0,407 g (2,60 mmól) 2-naftaldehidet és 0,164 g (2,60 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. Op.: 209°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
4,46 (s, 4 Η), 6,38 (s, 1 Η), 7,44 (m, 8 Η), 7,77 (m, 13 H) .
61. példa
N-(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il) -naftalin-2-acetamid
A cím szerinti vegyületet az E) módszerrel állítjuk elő, 0,200 g (0,835 mmól) 3-amino-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on-hidrokloridot, 9 ml tetrahidrofuránt, 0,037 g (0,918 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet, 0,080 ml (0,918 mmól) oxalil-kloridot és 0,170 g (0,918 mmól) 2-naftil-ecetsavat használva. Op.: 227°C (bomlik).
-'-H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta) :
···· ···· «» • · 4 · w ·
- 99 4,17 (s, 2 Η), 6,84 (s, 1 Η) , 7,50 (m, 6 Η), 7,83 (m, 4 Η), 7,93 (d, 1 Η), 8,17 (d, 1 Η), 9,58 (s, 1 H)
62. példa
N-(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-naftálin-2-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az Ξ) módszerrel állítjuk elő, 0,150 g (0,626 mmól) 3-amino-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on-hidrokloridot, 6 ml tetrahidrofuránt, 0,028 g (0,688 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet és 0,131 g (0,688 mmól) 2-naftoil-kloridot használva. Op.: 219°C (bomlik).
-H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta) :
6,92 (s, 1 Η), 7,61 (m, 5 Η), 7,97 (m, 6 Η), 8,62 (s, 1 Η), 9,61 (s, 1 H).
63. példa
N-(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-fenil-propionamid
A cím szerinti vegyületet az E) módszerrel állítjuk elő,
0,150 g (0,626 mmól) 3-amino-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on-hidrokloridot, 6 ml tetrahidrofuránt, 0,028 g (0,688 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet és 0,131 g (0,688 mmól) hidrocinnamil-kloridot használva. Op.: 191-193°C.
-H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
2,65 (t, 2 Η), 2,89 (t, 2 Η), 6,86 (s, 1 Η), 7,26 (m, 5 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,84 (m, 2 Η), 9,28 (s, 1 H).
•··· ····
- 100 64. példa
6-(1,3-Benzodioxol-5-il)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,871 g (5,31 mmól) 3',4'-metiléndioxi-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 170°C (bomlik).
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
3,98 (s, 2 Η), 6,13 (s, 2 Η), 6,61 (s, 1 Η), 7,05 (d, 2 Η), 7,27 (m, 7 H).
65. példa
6-(4-Benzoiloxi-fenil)-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,27 g (5,31 mmól) 4'-benzoiloxi-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.:
205°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
4,01 (s, 2 Η) , 6,75 (s, 1 Η) , 7,21 (m, 1 Η), 7,25
(d, 4 H) , 7,47 (d, 2 H) , 7,63 (t, 2 Η), 7,77 (t, 1 Η),
7,90 (d, 2 Η) , 8,16 (d, 2 H) .
66. példa
3-[Ciklohexil-(fenil-tio)-metil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on • ·· · · ·· • · · · ·
- 101 A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,707 ml (5,84 mmól) ciklohexán-karboxaldehidet, 1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva. Op.: 87-90°C.
-'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,46 (m, 5 Η) , 1,61 (m, 4 Η) , 2,15 (m, 1 Η) , 2,31
(d, 1 H) z 4,26 (d, 1 Η) , 6,65 (s, 1 H) , 7,16 (t,
1 Η) , 7,27 (t, 2 Η) , 7,37 (d, 2 Η) , 7, 52 (m, 3 H)
7,74 (m, 2 Η) , 11,80 (bs, 1 H) .
67. példa
4-Hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-Γ4-(fenil-tio)-fenill-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,15 g (5,06 mmól) 4'-(fenil-tio)-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 56 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 120-121°C.
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,76 (t, 2 Η), 2,98 (t, 2 Η), 6,72 (s, 1 Η), 7,24 (m, 7 Η), 7,45 (m, 5 Η), 7,74 (d, 2 H).
68. példa
4-Hidroxi-6-[4-(2-metoxi-benziloxi)-fenil] -3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on • · · ·
102
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,29 g (5,06 mmól) 4(2-metoxi-benziloxi)-fenil-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 56 ml tetrahidrofuránt és
1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-
-dietil-észtert használva . Op. : 138-139°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO- -dg, delta):
2,77 (t, 2 Η) , 2,98 (t, 2 Η), 3,83 (s, 3 Η) , 5,14
(s, 2 Η) , 6,68 (s, 1 Η) , 6,97 (t, 1 H) , 7,08 (d, 1 H)
7,20 (m, 7 Η) , 7,53 (t, 1 Η), 7,40 (d, 1 Η) , 7,76 (d,
Η), 11,85 (bs, 1 H).
69. példa
4-Hidroxi-6- Í4- (2-metoxi-benziloxi)-3-metil-fenil] -3- Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,36 g (5,06 mmól) 41 -(2-metoxi-benziloxi)-3'-metil-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 56 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 170°C (bomlik).
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,25 (s, 3 Η) , 2,77 (t, 2 Η) , 2,97 (t, 2 Η) , 3,84
3 Η) , 5,17 (s, 2 Η) , 6, 67 (s, 1 Η) , 6,98 (t, 1 H)
7,70 (d, 1 Η) , 7,27 (m, 6 Η) , 7,41 (t, 1 Η) , 7,43
Η), 7,65 (m, 2 Η), 11,81 (bs, 1 H).
- 103 7 0. példa
6- (3,5-Dimet il - fenil) -4-hidroxi-3 - (benzil-tio) - 2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,785 g (5,31 mmól) 3',5'-dimetil-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 170°C (bomlik).
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,33 (s, 6 Η), 3,99 (s, 2 Η), 6,67 (s, 1 Η),
7,21 (m, 6 Η), 7,39 (s, 2 H).
71, példa
4-Hidroxi-6-(4-fenoxi-fenil) -3- [ (2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,07 g (5,06 mmól) 41-fenoxi-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 56 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva
Op.: 127°C-128°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,77 (t, 2 Η), 2,99 (t, 2 Η), 6,72 (s, 1 Η), 7,18 (m, 10 Η), 7,46 (t, 2 Η), 7,82 (d, 2 H).
72. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-Γ(4-benziloxi-benzil)-tio]-2H-pirán-2-on
104
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 1,01 g (2,65 mmól) (4-benziloxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op. : 185-186°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
3,94 (s, 2 Η), 5,03 (s, 2 Η), 6,72 (s, 1 Η), 6,89 (d, 2 Η), 7,18 (d, 2 Η), 7,34 (m, 5 Η), 7,46 (m, 3 Η),
7,80 (m, 3 H).
73. példa
4-Hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tiol -6-[4-(2-piridinil-metoxi)-fenill -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,14 g (5,06 mmól) 41-(2-piridinil-metoxi)-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 56 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 179°C (bomlik).
pektrum (400 MHz, , DMSO -d6' delta):
2,77 (t, 2 Η) , 2,98 (t, 2 Η), 5,27 (s, 2 Η) , 6,68
(s, 1 Η) , 7,22 (m, 7 Η) , 7,36 (m, 1 H) , 7,53 (d, 1 Η) ,
7,77 (d, 2 Η) , 7,85 (t, 1 Η), 8,60 (d, 2 Η) , 11,88
(bs, 1 H) .
···· ····
- 105 74 . példa
4-[4-Hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-6-il] -fenoxi-ecetsav-etil-észter
0,500 g (1,47 mmól) 4-hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-3[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on 3 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,955 g (2,94 mmól) cézium-karbonátot, és az elegyet 3 órán át keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezt követően a maradékhoz 15 ml dimetil-formamidot adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. A szilárd maradékot 3 ml dimetil-formamiddal hígítjuk, és hozzáadunk 0,491 ml (2,94 mmól) bróm-ecetsav-etil-észtert. A szuszpenziót 3 órán át keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk.
A szerves oldószeres oldatot először 1 normál sósavval, utána vízzel, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230 - 400 mesh szemcseméretű flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyet etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 15 : 85 arányú elegyével kezdünk, etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50 : 50 arányú elegyével folytatunk, és végül etil-acetát, hexán (izomerkeverék) és diklór-metán 30 : 30 : 40 arányú elegyével fejezünk be. Op.: 169 - 171°C. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,20 (t, 3 Η) , 2,75 (t, 2 Η) , 2,96 (t, 2 Η), 4,16 (q,
2 Η) , 4,87 (s, 2 Η) , 6,69 (s, 1 Η) , 7,06 (d, 2 Η) ,
7,19 (m, 5 Η) , 7,73 (d, 2 Η) , 11,85 (bs, 1 H) .
···· ····
- 106 75. példa
4-Hidroxi-3- [2-naftil- (fenil-tio) -metil] -6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,912 g (5,84 mmól) 2-naftaldehidet, 1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 98-101°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
5,96 (s, 1 Η), 6,73 (s, 1 Η), 7,18 (t, 1 Η), 7,36 (m, 4 Η) , 7,52 (m, 5 Η) , 7,88 (m, 3 Η) , 8,07 (s, 1 H) .
76. példa
4-Hidroxi-3-[(2-naftil-tio)-benzil]- 6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,593 ml (5,84 mmól) benzaldehidet, 2,21 ml (13,8 mmól)
2-naftil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva. Op.: 200°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
5,9 (s, 1 Η), 6,71 (s, 1 Η), 7,20 (m, 5 Η), 7,44 (m, 7 Η), 7,75 (m, 3 Η), 7,82 (m, 2 H).
77, példa
4-[4-Hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi-ecetsav
0,939 mmól 4 -[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi-ecetsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 2,34 mmól 1 normál nátrium107
-hidroxid-oldatot. Az elegyet 5 órán át keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez 10 ml vizet adunk, majd tömény sósavval pH = 2-re savanyítjuk. Ezt követően a vizes részt kétszer 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230 - 400 mesh szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ecetsav 94 : 5 : 1 arányú elegyét használjuk. Op.: 182 - 183°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,76 (t, 2 Η), 2,97 (t, 2 Η), 4,78 (s, 2 Η), 6,67 (s, 1 Η), 7,06 (d, 2 Η), 7,21 (m, 5 Η), 7,75 (d, 2 H).
78. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-fenil-etil)-tiol-6-[4-(3-piridinil-metoxi)-fenill-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,14 g (5,06 mmól) 4'-(3-piridinil-metoxi)-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 56 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-ész tért használva.
Op.: 178-179°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,76 (t, 2 Η), 2,98 (t, 2 Η), 5,25 (s, 2 Η), 6,69 (s, 1 Η), 7,21 (m, 7 Η), 7,45 (q, 1 Η), 7,77 (d, 2 Η),
108
7,91 (d, 1 Η), 8,57 (bs, 1 Η), 8,70 (bs, 1 Η).
79. példa
6-[4-(Ciklohexil-metoxi)-fenill-4-hidroxi-3 -[(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,50 g (10,77 mmól) 4'-(ciklohexil-metoxi)-acetofenont, 2,70 g (16,16 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 2,05 ml (16,16 mmól) klór-trimetil-szilánt, 107 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio-]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 130-132°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,15 (m, 5 Η) , 1,81 (m, 6 Η) , 2,77 (t,
(t, 2 H) , 3,85 (d, 2 H) , 6,67 (s, 1 H)
5 Η) , 7, 45 (q, 1 Η) , 7, 74 (d, 2 H) .
80. példa
4-Hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-szulfonil)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,50 g (9,61 mmól) 41-(fenil-szulfonil)-acetofenont, 2,41 g (14,42 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,83 ml (14,42 mmól) klór-trimetil-szilánt, 96 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 194-195°C.
109 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,76 (t, 2 Η), 3,01 (t, 2 Η), 6,87 (s, 1 Η), 7,19 (m, 5 Η), 7,68 (m, 3 Η), 8,04 (m, 6 Η), 12,05 (bs,
H) .
81. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-6-(4-benzoiloxi-fenil)-2Hpirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,50 g (10,41 mmól) 4'-benzoiloxi-acetofenont, 2,61 g (15,62 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,98 ml (15,62 mmól) klór-trimetil-szilánt, 100 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 164-166°C.
spektrum (400 MHz, DMSO -dg, delta):
2,78 (t, 2 Η) , 3,01 (t, 2 Η), 6,81 (s,
(m, 5 Η) , 7,49 (d, 2 Η), 7,63 (t, 2 H)
1 Η) , 7,92 (d, 2 Η) , 12,00 (bs, 1 H).
82. példa
4-Hidroxi-3-í(2-fenil-etil)-tiol -6-[4-(fenil-szulfinil)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,50 g (10,24 mmól) 4'-(fenil-szulfinil)-acetofenont, 2,57 g (15,36 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,94 ml (15,36 mmól) klór-trimetil-szilánt, 100 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g
110 (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 171-173°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,76 (t, 2 Η) , 3,01 (t, 2 Η) , 6,83 (s, 1 Η), 7,19
(m, 5 H) , 7,54 (m, 3 Η) , 7,75 (d, 2 Η), 7,86 (d, 2
7,95 (d, 2 Η) , 12,05 (bs, 1 H)
Η) ,
83. példa
4-Hidroxi-3- [ (2-fenil-etil)-tio]-6-(4-piridinil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,50 g (20,63 mmól) 4-acetil-piridint, 5,17 g (30,94 mmól) lítium-bisz (trimetil-szilil) -amidot , 3,92 ml (30,94 mmól) klór-trimetil-szilánt, 200 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 149-152°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 Η), 3,04 (t, 2 Η), 6,98 (s, 1 Η), 7,20 (m,
Η) , 7,74 (d, 2 Η) , 8,74 (d, 2 H) .
84. példa (+)-3-[1,4-Bisz(fenil-tio)-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,436 ml (5,84 mmól) ciklopropil-karboxaldehidet, 1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
111
Op.: 75-77°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
5,9 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 7,20 (m, 5 H), 7,44 (m, 7 H), 7,75 (m, 3 H), 7,82 (m, 2 H).
85. példa (+)-4-Hidroxi-6-fenil-3-[fenil-(benzil-tio)-metil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt,
0,593 ml (5,84 mmól) benzaldehidet, 1,62 ml (13,8 mmól) benzil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 189-191°C.
spektrum (400 MHz, DMSO- -dg, delta):
3,70 (dd, 2 H) , 5,29 (s, 1 H), 6,65 (s, 1 H), 7,23
(m, 8 H), 7,50 (m, 5 H), 7,73 (m, 2 H) , 11,96 (bs,
1 H) .
86. példa ( + )-4-Hidroxi-3-[[(2-metoxi-fenil)-tiol -benzil]-6-fenil-2H-pirán-2 - on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,593 ml (5,84 mmól) benzaldehidet, 1,93 ml (13,8 mmól) 2-metoxi-tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva .
Op.: 165-170°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
- 112 -
3,870 (s, 3 H) , 5,81 (s, 1 Η), 6,70 (s, 1 Η), 6,84 (
1 Η) , 7,19 (m, 3 Η) , 7,28 (t, 2 Η) , 7,53 (m, 3 Η) ,
7,75 (m, 2 Η) , 12,13 (bs, 1 H).
87. példa
(+) -4-Hidroxi-3 -Γ 3-metil -1-(fenil-tio)-butil] -6 -fenil-2H-pirán
-2 - on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,626 ml (5,84 mmól) izovaleraldehidet, 1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva
Op.: 154-156°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, aceton-dg, delta) :
0,89 (d, 3 Η) , 0,93 (d, 3 Η) , 1,63 (m, 1 Η) , 1,80
(m, 1 Η) , 2,32 (m, 1 H) , 4,82 (dd, 2 Η), 6,70 (s,
1 Η) , 7,24 (m, 3 Η) , 7, 82 (m, 2 Η) , 10,49 (bs, 1
88. példa ( + )-3-Í2-Ciklohexil-1-(fenil-tio)-etil] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,735 ml (5,84 mmól) ciklohexil-metil-karboxaldehidet,
1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 205°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, aceton-dg, delta):
xr·
- 113 0,91 (d, 3 Η), 1,25 (m, 5 Η), 1,73 (m, 5 Η), 2,58 (m, 1 Η) , 4,83 (dd, 1 Η), 6,69 (s, 1 Η), 7,22 (m
Η) , 7,48 (m, 5 Η), 7,82 (m, 2 H).
89. példa
4-Hidroxi-6-(3-fenoxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,0 0 g (9,43 mmól) 3'-fenoxi-acetofenont, 2,36 g (14,15 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,79 ml (14,15 mmól) klór-trimetil-szilánt, 100 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 114-115°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,76 (t, 2 Η), 2,99 (t, 2 Η), 6,76 (s, 1 Η), 7,09 (m,
Η), 7,34 (s, 1 Η), 7,44 (t, 2 Η), 7,56 (m, 2 H).
90. példa
4-Hidroxi-6-(3-metoxi-4-benziloxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,00 g (7,81 mmól) 4'-benziloxi-3'-metoxi-acetofenont, 1,96 g (11,71 mmól) litium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,48 ml (11,71 mmól) klór-trimetil-szilánt, 80 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 114-115°C.
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
···· ··«· * .<·
- 114 2,77 (t, 2 Η), 2,98 (t, 2 Η), 3,86 (s, 1 Η), 6,75 (s, 1 Η), 7,21 (tn, 7 Η), 7,40 (m, 6 Η).
91. példa
6-(3,5-Dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán- 2 - on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,75 g (11,82 mmól) 3',5'-dimetil-acetofenont, 1,89 g (17,73 mmól) lítium-diizopropil-amidot, 2,25 ml (17,73 mmól) klór-trimetil-szilánt, 120 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2 -fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 155-157°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,34 (s, 6 Η), 2,77 (t, 2 Η), 2,99 (t, 2 Η), 6,72 (s, 1 Η), 7,21 (m, 6 Η), 7,41 (s, 2 Η), 8,74 (d, 2 H).
92. példa
4-Hidroxi-3-[(3-metoxi-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 2,12 g (6,90 mmól) (3-metoxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva .
Op.: 134-136°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,69 (s, 3 Η), 3,99 (s, 2 Η), 6,75 (m, 2 Η), 6,83 (m,
2H), 7,16 (t, 1 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,79 (m, 2 H).
···· »·
- 115 93. példa ( + )-4-Hidroxi-3-í4-metil-l-(fenil-tio)-pentill -6-fenil-2H-pirán-2 -on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,584 ml (5,84 mmól) 4-metil-pentanalt, 1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva .
Op.: 144-145°C.
spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,80 (d, 3 Η), 0,81 (d, 3 Η), 1,07 (m, 1 Η) , 1,18 (m,
1 Η) , 1,49 (m, 1 Η), 1,89 (m, 1 Η), 2,19 (m, 1 Η) ,
4,51 (dd, 1 Η), 6,68 (s, 1 Η), 7,19 (t, 1 Η) , 7,29
(t, 2 Η), 7,35 (d, 2 Η), 7,53 (m, 3 Η) , 7,76 (m, 2 H)
94. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-[(3-benziloxi-benzil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 2,65 g (6,90 mmól) (3-benziloxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 140-141°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,98 (s, 2 Η), 5,01 (s, 2 Η), 6,75 (s, 1 Η), 6,83 (m, 2 Η), 6,91 (m, 1 Η), 7,28 (t, 1 Η), 7,34 (m,
Η), 7,52 (m, 3 Η), 7,80 (m, 2 H).
···· ···· · ·
KÖZZÉTÉTELI
116 116
95. példa
3-((1,3-Benzodioxol-5-il-metil)-tiol -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán
-2 - on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 2,22 g (6,90 mmól) 1,3-benzodioxol-5-il-metil-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 162-164°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,92 (s, 2 Η), 5,95 (s, 2 Η), 6,75 (m, 4 Η), 7,53 (m,
Η), 7,79 (m, 2 H).
96. példa
4-Hidroxi-3- [ (2-metoxi-benzil)-tiol -6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,816 g (2,65 mmól) (2-metoxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva
Op.: 152-153°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,73 (s, 3 Η) , 3,95 (s, 2 Η) , 6, 71 (s, 1 Η) , 6,81
1 Η) , 6,91 (d, 1 Η) , 7,13 (d, 1 Η) , 7,17 (t, 1 Η) ,
7,53 (m, 3 Η) , 7,79 (m, 2 H) .
97. példa
4-Hidroxi-3-í(2-metil-benzil)-tiol -6-fenil-2H-pirán-2-on.
«··· ····
- 117 A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 1,55 g (5,31 mmól) (2-metil-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.: 176-178°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,42 (s, 3 Η), 3,99 (s, 2 Η), 6,74 (s, 1 Η), 7,09 (m, 4 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,79 (m, 2 H).
98. példa
4-Hidroxi-3-Γ(3-metil-benzil)-tiol-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 1,55 g (5,31 mmól) (3-metil-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 139-140°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,23 (s, 3 Η), 3,96 (s, 2 Η), 6,74 (s, 1 Η), 7,07 (m,
4 Η) , 7,54 (m, 3 Η) , 7,79 (m, 2 H) .
99. példa
4-Hidroxi-3-[(4-metil-benzil)-tiol -6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 1,55 g (5,31 mmól) (4-metil-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 164-165°C.
F
- 118 • · · · ····
H-NMR-spektrum (400 MHz, , DMSO ’d6 , delta):
2,23 ι (s, 3 Η) , 3,96 (s, 2 Η), 6,74 (s, 1 Η), 7,06 (d,
2 Η) , 7,14 (d, 2 Η) , 7, 53 (m, 3 Η) , 7,79 (m, 2 H).
100. példa
6-ί£ΐ,1'-Bifenil)-3-il-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,00 g (10,21 mmól) 3'-fenil-acetofenont, 2,36 ml (12,24 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,84 ml (20,40 mmól) trietil-amint, 26 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 93-94°C.
spektrum (400 MHz, DMSO -dg, delta):
2,79 (t, 2 Η) , 3,01 (t, 2 Η), 6,92 (s, 1 Η) , 7,21
(m, 5 Η) , 7,42 (t, 1 Η) , 7,52 (t, 2 Η) , 7,64 (t,
1 Η) , 7,75 (d, 2 Η) , 7, 82 (t, 2 Η) , 8,02 (s, 1 H)
101. példa
4-Hidroxi-3-[(4-metoxi-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 2,21 g (6,90 mmól) (4-metoxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 168-170°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
3,96 (s, 3 Η), 3,95 (s, 2 Η), 6,73 (s, 1 Η), 6,81
- 119 (d, 2 Η), 7,17 (d, 2 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,79 (m, 2 Η).
102. példa (+)-3-Í2-Ciklohexil-1-(ciklohexil-tio)-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,735 g (5,84 mmól) ciklohexil-metil-karboxaldehidet,
1,60 g (13,8 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és
0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 220°C (bomlik).
spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,86 (m, 2 Η) , 1,18 (m, 9 Η) , 1,66 (m, 10 Η) , 2,03
(m, 2 Η) , 2,58 (m, 2 Η) , 4,25 (m, 1 Η), 6,68 (s, 1 Η),
7,53 (m, 3 Η) , 7,75 (m, 2 H) .
103. példa (+)-3-Γΐ-Γ(2,6-Dimetil-fenil)-tiol-3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,63 ml (5,84 mmól) izovaleraldehidet, 1,90 g (13,8 mmól) 2,6-dimetil-tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 166-167°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,78 (d, 3 Η), 0,83 (d, 3 Η), 1,42 (m, 1 Η), 1,47 (m,
···· ····
Η), 2,46 (m, 1 Η), 2,51 (s, 6 Η), 4,37 (tn, 1 Η),
6,51 (s, 1 Η), 7,70 (m, 3 Η), 7,52 (tn, 3 Η), 7,74 (m, 2 Η) .
104 . példa (+)-3-Γΐ-(Ciklohexil-tio)-2-ciklopropil-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,67 g (5,84 mmól) ciklopropil-metil-karboxaldehidet, 1,68 ml (13,8 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és
0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 69-71°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, , DMSO ’d6' delt a) :
-0,02 (m, 1 Η) , , 0,05 (m, 1 H) , 0,34 (m, 2 Η) , , 0,64
(m, 2 Η) , 1,22 (m, 5 Η) , 1,52 (m, 1 Η) , 1,67 (m, 3 Η) ,
1,84 (m, 1 Η) , 1,97 (m, 2 Η) , 2,64 (m, 1 Η) , 4,21 (t,
1 Η) , 6,69 (s, 1 Η) , 7,52 (m, 3 Η) , 7,75 (m, 2 H) .
105. példa (+)-3-Γ1-F(2,6-Diklór-fenil)-tiol-3-metil-bútill-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,62 ml (5,84 mmól) izovaleraldehidet, 2,74 g (13,8 mmól)
2,6-diklór-tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
···· ····
- 121 Op.: 158-162°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz , DMSO -d6 , delta):
0,83 (d, 3 Η) , 0,87 (d, 3 Η), 1,49 (m, 1 Η), 1,74 (m,
1 Η) , 2,39 (m, 1 Η) , 4, 68 (m, 1 Η) , 6,769 (s, 1 Η) ,
7,49 (m, 5 Η) , 7,74 (m, 3 H) .
106. példa ( + ) - 3 - [1- (Ciklohexil-tio) - 3,3 - dimetil·-bútill -4-hidroxi-6-fen.il-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,73 ml (5,84 mmól) 3,3-dimetil-butanalt, 1,86 ml (13,8 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: >225°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,85 (s, 9 Η), 1,25 (m, 5 Η), 1,65 (m, 7 Η), 4,30 (m, 1 Η) , 6,69 (s, 1 Η) , 7,54 (m, 3 Η) , 7,75 (m, 2 H) .
107, példa
Γ4-r4-Hidroxi-2-oxo-3-í(2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-6-il1-2-metil-fenoxil-ecetsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,00 g (8,47 mmól) (4-acetil-2-metil-fenoxi)-ecetsav-etil-észtert, 3,92 ml (20,33 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 4,72 ml (33,88 mmól) trietil-amint, 22 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav•··· ···· ·«
V • · · · · · · • · ·· ···· · · ···
- 122 -dietil-észtert használva.
Op.: 154-156°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,22 (t, 3 Η) , 2,26 (s, 3 Η) , 2,77 (t, 2 Η) , 2,97
(t, 2 H) , 4,17 (t, 2 H) , 4,91 (s, 2 H) , 6,66 (s, 1 Η),
6, 99 (d, 1 Η) , 7,21 (m, 5 Η) , 7,61 (m, 2 H) .
108. példa
- [3,5-Dimetil-4-[[dimetil-(tercier-bútil)-szilill -oxil-fenill-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,50 g (5,39 mmól) 35'-dimetil-4'-[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-acetofenont, 1,24 ml (6,47 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,50 ml (10,78 mmól) trietil-amint, ml diklór-metánt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 137-139°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
0,21 (s, 6 Η) , 0,99 (s, 9 Η) , 2,22 (s, 6 Η) , 3,96 (s,
Η), 6,54 (s, 1 Η), 6,99 (d, 1 Η), 7,21 (m, 5 Η),
7,44 (m, 2 H).
109. példa
4-Hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tiol -6-[4-(4-piridinil-metoxi)-fenill -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,00 g (8,81 mmól) 4'-(4-piridinil-metoxi)-acetofenont, 2,04 ml
123 (10,57 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,45 ml (17,62 mmól) trietil-amint, 22 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 212°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,73 (t, 2 Η), 2,88 (t, 2 Η), 5,29 (s, 2 Η), 6,48 (s, 1 Η), 7,18 (m, 5 Η), 7,45 (d, 2 Η), 7,74 (d,
Η), 8,90 (d, 2 H).
110. példa ( + )-3-Γ1- (Ciklopentil-tio)-3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,62 ml (5,84 mmól) izovaleraldehidet, 1,43 ml (13,8 mmól) ciklopentil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 146-149°C.
pektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,85 (d, 2 Η) , 0,87 (d, 2 Η), 1,32 (m, 1 Η), 1,54
(m, 7 Η) , 1,85 (m, 1 Η), 2,00 (m, 2 Η), 3,04 (m,
1 Η) , 4,20 (dd, 1 Η), 6,69 (s, 1 Η), 7,53 (m, 3 H)
7,76 (m, 2 Η), 11,69 (bs, 1 H) fc • ·· · ····
- 124 111. példa [4-[4-Hidroxi-2-oxo-3-í(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-6-ill-2-metil-fenoxi]-ecetsav
0,20 g (0,45 mmól) [4 -[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-2-metil-fenoxi] -ecetsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,13 ml (1,13 mmól) 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy 10 ml vizet adunk hozzá és tömény sósavval pH = 2-re savanyítjuk. Ezután a vizes részt 2 x 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230-400 mesh szemcseméretü szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ecetsav 94:5:1 arányú elegyét használjuk.
Op.: 210°C (bomlik).
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,26 (s, 3 Η), 2,78 (t, 2 Η), 2,98 (t, 2 Η), 4,81 (s,
Η), 6,67 (s, 1 Η), 6,97 (d, 2 Η), 7,21 (m, 5 Η),
7,61 (d, 2 H) .
112. példa ( + )-3-fi-(Ciklohexil-tio)-2-ciklopentil-etill -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-ont, 10 ml etanolt, ···· ·«·· ··
0,65 g (5,84 mmól) ciklopentil-met (13,8 mmól) ciklohexil-merkaptánt, ecetsavat használva.
Op.: 157-160°C.
1-karboxaldehidet, 1,68 ml
0,5 ml piperidint és 0,5 ml delta):
Η), 2,19 (m, 1 Η), 2,60
6,68 (s, 1 Η) , 7,53 (m, 3 Η) ,
H) .
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO -d6'
1,44 (m, 18 Η) , 2,01 (m,
(m, 1 Η), 4,16 (m, 1 Η) ,
7,75 (m, 2 Η) , 11,66 (bs
113. példa
4-Hidroxi- 6 - (4-hidroxi-3,5-dimetiÍVfenil]-3 -(benzil-tio)-2H-
J -1
-pirán-2-on
6-[3,5-dimetil-4-[[dimetil-(tercier-butil)-szili1]-oxi]-fenil]-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 9,0 ml normál sósavat. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet etil-acetátra öntjük és először vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230-400 mesh szemcseméretű flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tiszítjuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 arányú elegyét használjuk.
Op.: 174-176°C.
-'-H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
2,21 (s, 6 Η), 2,60 (m, 1 Η), 3,96 (s, 2 Η), 6,52 (s, 1 Η) , 7,23 (s, 5 Η) , 7,38 (s, 2 Η) , 9,06 (s, 1 H) .
♦
- 126 114. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-[[3-(2-fenil·-etoxi)-benzil] -tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 2,11 g (5,31 mmól) [3-(2-fenil-etoxi)-benzil]-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 85-90°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,96 (t, 2 Η), 3,96 (s, 2 Η), 4,09 (t, 2 Η), 6,77 (m, 4 Η) , 7,19 (m, 5 Η) , 7,53 (m, 3 Η), 7,77 (m, 2 H) .
115. példa
4-Hidroxi-6-[4-(2-fenil-etinil)-fenil]-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,50 g (6,81 mmól) 4'-(2-fenil-etinil)-acetofenont, 1,57 ml (8,17 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,89 ml (13,62 mmól) trietil-amint, 17 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 181-182°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 Η) , 3,02 (t, 2 Η) , 6,85 (s, 1 Η) , 7,21 (m, 5 Η), 7,45 (m, 3 Η), 7,59 (d, 2 Η), 7,86 (d,
H) .
···· ·»·· ·· • · * · · ·· ·· ··· *· ···
- 127 116. példa
4-Hidroxi-6-Γ4-(2-fenil-etil)-fenill -3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,50 g (6,68 mmól) 4'-(2-fenil-etil)-acetofenont, 1,55 ml (8,02 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,86 ml (13,36 mmól) trietil-amint, 17 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva
Op.: 122-123°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,77 (t, 2 Η), 2,93 (m, 4 Η), 2,99 (t, 2 Η), 6,75 (s, 1 Η), 7,26 (m, 5 Η), 7,38 (d, 2 Η), 7,71 (d,
H) .
117. példa (+)-3-[(Ciklohexil-tio)-benzil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,593 ml (5,84 mmól) benzaldehidet, 1,68 ml (13,8 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 189-191°C.
pektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,21 (m, 5 Η) , 1,52 (m, 1 Η) , 1,91 (m, 2 Η) , 2,58
(m, 2 Η) , 5,37 (s, 1 Η) , 6,70 (s, 1 Η) , 7,17 (t, 1 Η) ,
7,53 (m, 5 Η) , 7,74 (m, 2 Η), 11,96 (bs, 1 H).
···· ····
- 128 118. példa
4-Hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[3-(trifluor-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2 - on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 3 g (14,7 mmól) 3'-trifluor-metoxi-acetofenont, 2,45 g (14,7 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 2,47 g (14,7 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 128-132°C.
-Lh-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
4,03 (s, 2 Η), 6,81 (s, 1 Η), 7,2 (m, 2 Η), 7,28 (m, 3 Η), 7,56 (dd, 1 Η), 7,69 (t, 1 Η), 7,75 (s,
Η), 7,86 (d, 1 H).
IR-spektrum (KBr): 2963, 1651, 1550, 1394, 1369, 1395, 1263, 1098, 1024, 800 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 395 (M+H, 37), 309 (8), 273 (7), 205 (3), 119 (10).
Analízis a C19H13F3O4S.H2O képlet alapján: számított: C: 55,34, H: 3,67 %;
talált: C: 54,94, H: 4,03 %.
119. példa
3-f(Ciklohexil-metil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,5 g (2,66 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,66 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,756 g (2,66 mmól) ciklohexil-metil-p-toluol-tioszulfonátot használva.
• · · ·
- 129 -
Op.: 141-143°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO -dg, delta):
0,92 (m, 2 Η), 1,14 (m, 3 Η), 1,19 (m, 1 Η), 1,61
(m, 3 Η), 1,83 (m, 2 Η) , 2,64 (d, 2 Η) , 6,78 (s,
1 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,81 (m, 2 H).
IR-spektrum (KBr): 3106, 2922, 1651, 1547, 1396, 1099, 766 cm
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 317 (M+H, 16), 279 (83), 242 (77) 201 (27), 177 (19), 134 (54), 105 (65), 97 (100).
120, példa
4-Hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-í3-metil-4-(3-piridinil-metoxi)fenil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (8,29 mmól) 3'-metil-4'-(3-piridinil-metoxi)-acetofenont, 1,53 g (9,13 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,54 g (9,13 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil) -tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 149-151°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-άθ, delta):
2,25 (s, 3 Η), 2,78 (t, 2 Η) , 2,97 (t, 2 Η) , 5,28
(s, 2 Η) , 6,69 (s, 1 Η) , 7,22 (m, 6 Η) , 7,44 (dd,
1 Η) , 7,67 (s + d, 2 Η) , 7,92 (d, 1 Η) , 8,58 (brs,
Η), 8,72 (brs, 1 H).
IR-spektrum (KBr): 3430, 2926, 1713, 1626, 1505, 1263, 1136, 1028, 808, 705 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 466 (M+H), 341 (15), 200 (6), 105 (100).
• · · · · • · « · · · · • · ·· · · · · ·· ···
- 130 Analízis a CggHggNO^S képlet alapján:
számított: C: 70,09, H: 5,20, N: 3,14 %;
talált: C: 70,31, H: 5,27, N: 2,95 %.
121. példa
-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,5 g (14,25 mmól) 1,4-benzodioxin-6-il-metil-ketont, 2,35 g (14,25 mmól) litium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 2,47 g (14,25 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,00 g (3,55 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 192-193°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
3,99 (s, 2 Η) , 4,17 (m, 4 Η) , 6,8 (s, 1 Η) , 7,0 (d,
Η), 7,2 (m, 1 Η), 2,28 (m, 7 H).
IR-spektrum (KBr): 3435, 2924, 1649, 1508, 1288, 1066, 698 cm1. Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 369 (M+H), 277 (12), 233 (12), 163 (9), 107 (10), 91 (76).
Analízis a C2oHi6°5s képlet alapján:
számított: C: 65,21, H: 4,38 %;
talált: C: 64,80, H: 4,17 %.
122. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-fenil-etil)-tiol-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, • · ·
- 131 4,5 mmól megfelelő trimetil-szilil-enol-étert és 1,33 g (4,55 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 117-118°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,8 (t, 2 Η) , 3,03 (t, 2 Η) , 6,94 (s, 1 Η) , 7,2 (m,
Η), 7,8 (t, 1 Η), 7,94 (t, 1 Η), 8,08 (s, 1 Η), 8,14 (d, 1 H) .
IR-spektrum (KBr): 3435, 3026, 2924, 1720, 1635, 1543, 1327, 1171, 1130, 696 cm1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 393 (M+H, 100),
373 (9), 288 (38), 256 (20), 224 (11), 105 (62).
Analízis a C-^QH-LgF-jO-jS. H2O képlet alapján:
számított: C: 58,53, H: 4,18 %;
talált: C: 59,28, H: 3,81 %.
123. példa
4-Hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
9,8 mmól megfelelő trimetil-szilil-enol-étert, és 2,76 g (9,88 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 152-153°C.
'H-NMR-spektrum (4 00 MHz, DMSO -dg, delta):
3,97 (s, 2 Η), 6,53 (s, 1 Η) , 7,25 (m, 5 Η) , 7,61
(t, 1 Η), 7,75 (d, 1 Η) , 8,03 (d, 1 H) , 8,08 (S, 1
IR-spektrum (KBr): 3434, 3244, 1678, 1628, 1535, 1522 , 1435,
• · · ·
- 132 1341, 1316, 1192, 1132, 936, 706 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 379 (M+H), 257 (1) , 91 (100) .
Analízis a CigH^gF^O^S képlet alapján:
számított: C: 60,31, H: 3,46 %;
talált: C: 60,53, H: 3,57 %.
124. példa
4-Hidroxi-3-(benzil-tio)- 6 -(2,3,4 -trimetoxi-fenil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,5 g (7,13 mmól) 2',3',4'-trimetoxi-acetofenont, 1,43 g (8,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,8 ml (10,67 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
125. példa
N-[4-[4-Hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-6-ill-fenill-benzol-szulfonamid
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
3,0 g (10,91 mmól) megfelelő benzol-szulfonamidot, 3,65 g (21,82 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 3,68 ml (21,82 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 89-91°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,78 (t, 2 Η), 3,03 (t, 2 Η), 6,86 (s, 1 Η), 7,25 (m, 6 Η) , 7,72 (t, 3 Η) , 7,86 (m, 5 H) .
• · · · ····
- 133 IR-spektrum (KBr): 3443, 3335, 1725, 1632, 1543, 1383, 1171, 912, 729, 581, 552 cm'1.
Analízis a C25H21NO5S2-H2° képlet alapján:
számított: C: 60,35, H: 4,66, N: 2,81 %;
talált: C: 60,13, H: 4,47, N: 3,23 %.
126. példa
-[4-[(3,5-Dimetil-4 -izoxazolil)-metoxi] -fenil]-4-hidroxi-3 - [ (2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,65 g (6,74 mmól) 4'-(3,5-dimetil-4-izoxazolil)-acetofenont,
1,13 g (6,74 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,14 ml (6,74 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 152-154°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,22 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H) , 2,78 (t, 2 H), 2,99
(t, 2 H), 5,03 (s, 2 H) , 6,69 (s, 1 H), 7,17 (d,
3 H), 7,25 (m, 4 H) , 7,78 (d, 2 H) .
IR-spektrum (KBr): 2936, 2979, 1640, 1510, 1406, 1182, 988, 820,
764 cm 1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 450 (M+H), 341 (10), 236 (9), 112 (76), 105 (100).
Analízis a C25H23NO5S képlet alapján:
számított: C: 66,80, H: 5,16, N: 3,12 %;
talált: C: 66,42, H: 5,20, N: 2,74 %.
134
127. példa ( + )-3- ( (Ciklohexil-tio)-benzil] -4-hidroxi-6-[3-metil-4-(3-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
0,5 g (1,62 mmól) 4-hidroxi-6-[3-metil-4-(3-piridinil-metoxi)-fenil] -2H-pirán-2-ont, 0,189 g (1,78 mmól) benzaldehidet, 0,489 g (4,212 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 84-87°C (bomlik).
IR-spektrum (KBr): 3059, 2930, 2853, 1676, 1601, 1449, 1260,
1134, 700 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 446 (2), 331 (9), 226 (61), 205 (24), 135 (44).
128. példa
2-Γ[(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metill-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (10,63 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 3,57 g (10,63 mmól) [2-(metoxi-karbonil)-fenil]-metil-p-toluol-tioszulfonátot, 10,63 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 20 ml etanolt használva.
Op.: 122-123°C.
spektrum (400 MHz, DMSO _d6 , delta):
3,81 (s, 3 Η) , 4,31 (s, 2 Η), 6,67 (s, 1 Η), 7,25
(d, 1 Η) , 7,31 (t, 1 Η) , , 7,44 (t, 1 Η), 7,44 (m, 3 Η),
7,53 (d, 1 Η) , 7,99 (m, 3 H) .
• « · t
- 135 IR-spektrum (KBr): 3005, 2951, 1721, 1653, 1543, 1400, 1267,
1078, 966, 766, 711, 520 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 397 (M+29, 4), 369 ((M+H), 40), 337 (34), 191 (26), 149 (100), 105 (14).
129. példa ( + )- 3 - fi-(Ciklohexil-tio)-3-metil-butill - 6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4 -hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,0 g (4,06 mmól) 4-hidroxi-6-(1,4-benzodioxin-6-il)-2H-pirán-2 -ont, 0,35 g (4,06 mmól) izovaleraldehidet, 0,944 g (8,12 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 161-162°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,85 (d, 3 Η) , 0,88 (d, 3 Η), 1,2 (m, 5 Η) , 1,39
(m, 1 H) , 1,53 (m, 2 Η) , 1,65 (m, 2 Η) , 1,81 (brm, 1 Η),
2,04 (m, 2 Η) , 4,2 (q, 1 Η), 4,32 (brq, 4 Η), 6,53 (s,
1 Η), 6, 99 (d, 1 Η), 7,2 (d, 1 H) , 7,25 (dd, 1 H) .
IR-spektrum (KBr): 1099, 2930, 2853, 1649, 1564, 1510, 1397,
1314, 1289, 1260, 1140, 1069, 891, 771, 608 cm”1.
130. példa
2-Γ Γ4-r4-Hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-6-ill-fenoxil-metil]-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (7,04 mmól) 2-[[(4-acetil)-fenoxi]-metil]-benzoesav-metil136
-észtert, 1,57 g (7,04 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,42 g (14,08 mmól) trietil-amint és 1,04 g (3,52 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 161-162°C.
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,78 (t, 2 Η), 2,97 (t, 2 Η), 3,81 (s, 3 Η), 5,5 (s, 2 Η), 6,69 (s, 1 Η), 7,14 (m, 3 Η), 7,25 (m, 4 Η),
7,5 (m, 2 Η), 7,78 (m, 2 Η), 7,78 (d, 2 Η), 7,94 (d,
H) .
IR-spektrum (KBr): 3028, 2949, 2909, 2675, 1715, 1638, 1510,
1402, 1291, 1267, 1181, 1030, 828, 747 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 489 (M+H, 51), 384 (3), 353 (1), 149 (100), 135 (47), 105 (33).
131. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-fenil-etil)-tiol-6-Γ4-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 0,5 g (0,32 mmól), a 143. példa szerinti vegyület, 0,543 g (2,64 mmól) trimetil-ón-azid, 10 ml toluol és 10 ml etanol elegyét 24 órán át forraljuk. Utána az oldószereket ledesztilláljuk, a maradékot 1 normál sósavval kezeljük, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A maradékot feloldjuk metanolban, majd az oldószereket ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot etil-acetáttal kimossuk. Ily módon tiszta terméket kapunk.
Op.: 195-196°C (bomlik).
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
137 ·· ·· · ·· > · · ·
2, 78 (t, 2 Η), 2,99 (t, 3 Η) , 5,6 (s, 2 Η), 6,72 (s,
1 Η), 7,22 (m, 7 Η), 7,81 (d, 2 H) .
IR-spektrum (KBr): 3121, 3028, 1657, 1549, 1512, 1410, 1256,
1186, 1059, 831, 696 cm 1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 423 (M+H, 8), 341, (3) , 137 (11) , 105 (100) .
132. példa
4-Hidroxi-6-r3-metil-4-[(2-piridinil)-metoxi]-fenill -3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (8,29 mmól) 4-(2-piridinil-metoxi)-3-metil-acetofenont,
1,84 g (8,29 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,68 g (16,58 mmól) trietil-amint és 1,22 g (4,15 mmól) [ (2fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 75-77°C.
H-NMR-spektrum (4 00 MHz, DMSO -d6' delta):
2,32 (s, 3 Η) , 2,78 (t, 3 Η) , 2,97 (t, 2 Η) , 5,29 (s,
2 Η) , 6 , 67 (s, 1 Η) , 7,14 -7,29 (m, 4 Η), 7,38 (m,
1 Η) , 7, 56 (m, 2 Η) , 7,67 (m, 2 Η), 7,86 (t, 2 Η) ,
8,61 (d, 1 H) .
R-spektrum (KB: r) : 3063, 2924 , 1719 , 1603, 1505, 1267, 1138,
1039, 760 cm1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 446 (M+H, 90), 341 (16), 279 (17), 242 (21), 151 (25), 105 (100).
Analízis a C2gH23NO4S képlet alapján:
számított: C: 70,09, H: 5,2, N: 3,4 %;
- 138 talált: C: 70,68, H: 5,28, N: 3,14 %.
133. példa (+)-3-[2-Ciklopropil-l-(benzil-tio)-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pi· rán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,5 g (7,98 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,67 g (7,98 mmól) 2-ciklopropil-metil-karboxaldehidet, 1,98 g (15,96 mmól) benzil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 59-61°C.
NMR-spektrum -0,97 (400 MHz, (m, 2 Η) , DMSO-dg, delta): 1 H) , 1,61
0,28 (m, 2 Η), 0,58 (m,
(m, 1 Η) , 2,01 (m, 1 Η), 3,72 (ABXq, 2 Η) , 4 , 22 (q
1 Η) , 6,67 (s, 1 Η) , 7,18 (t, 1 Η), 7,25 (d, 2 Η) ,
7,31 (t, 2 Η) , 7,53 (m, 3 Η), 7,75 (m, 2 H) .
spektrum (KBr): 3061, 2919, 2631, 1649, 1564, 1404, 1267,
91 cm
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 255 (M-SBzl, 19), 201 (5), 147 (2).
Analízis a C23H22O2S képlet alapján:
számított: C: 72,99, H: 5,86 %;
talált: C: 72,31, H: 6,08 %.
134. példa (+)-4-Hidroxi-3-[1-Γ(2-metoxi-fenil)-tiol-3-metil-butill-6-fenil-2H-pirán-2-on
- 139 A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,5 g (7,98 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,69 g (7,98 mmól) izovaleraldehidet, 2,24 g (15,96 mmól) 2-metoxi-tiofenolt,
1,0 ml piperidint, 1,0 ml ecetsavat és 15 ml etanolt használva.
Op.: 75-78°C.
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,86 (d, 3 Η) , 0,89 (d, 3 Η) , 1,53 (m, 1 Η) , 1,69
(m, 1 H) , 2,19 (m, 1 H) , 3,64 (S, 3 H) , 4,69 (q, 1 Η) ,
6,64 (s, 1 Η) , 6,89 (t, 1 Η) , 6,94 (d, 1 Η) , 7,17 (t,
1 Η) , 7, 33 (d, 1 Η) , 7, 53 (m, 3 Η) , 7, 78 (m, 2 H) .
IR-spektrum (KB r) : 3063, 2955, 26 35, 1649, 1564, 1406, 1242,
1026, 768, 750, 69 1 cm'-,
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 257 [(M-SPh(OMe), 11], 201 (3), 169 (5), 141 (88).
Analízis a C23H24O4S képlet alapján: számított: C: 69,67, H: 6,10 %;
talált: C: 69,63, H: 5,92 %.
135. példa (+)-4-Hidroxi-3-[1-(benzil-tio)-3-metil-butil]-6-fenil-2H-pirán-2 - on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,5 g (7,98 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,69 g (7,98 mmól) izovaleraldehidet, 1,98 g (15,96 mmól) benzil-merkaptánt, 1,0 ml piperidint és 1,0 ml ecetsavat használva.
Op.: 153-155°C.
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
140
0,64 (d, 3 Η) , 0,81 (d, 3 Η) , 1,25 (m, 1 Η), 1,53 (m,
1 Η), 2,04 (m, 1 Η), 3,69 (ABXq, 2 Η), 4,22 (q, 1 H).
IR-spektrum (KBr): 3086, 2955, 1651, 1566, 1497, 1404, 1311,
1127, 912, 766 (8) .
136. példa
4- Γ Γ4-[4-Hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-6-il1-fenoxi)-metil)-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (7,04 mmól) 4-[[ (4-acetil)-fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észtert, 2,36 g (14,08 mmól) lítium-hexametil-diszilazidot,
2,38 g (14,08 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,0 g (3,05 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 157-158°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 Η), 2,97 (t, 2 Η), 3,86 (s, 2 Η), 5,31 (s, 2 Η), 6,67 (s, 1 Η), 7,17 (q, 4 Η), 7,25 (m,
Η), 7,61 (d, 2 Η), 7,78 (d, 2 Η), 8,0 (d, 2 H).
IR-spektrum (KBr): 3023, 2936, 2581, 1632, 1510, 1404, 1258,
1184, 1098, 1009, 818, 718 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 517 (M+29, 7), 489 (M+H, 55), 384 (19), 149 (40), 105 (100).
137. példa
3-í (4-r4-Hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-6-il1 -fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, • ·
- 141 2,0 g (7,04 mmól) 3-[[(4-acetil)-fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észtert, 2,36 g (14,08 mmól) lítium-hexametil-diszilazidot,
2,38 g (14,08 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,0 g (3,05 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 147-149°C.
spektrum (400 MHz, DMSO ~d6' delta):
2,78 (t, 2 Η) , 2,97 (t, 2 Η), 3,86 (S, 2 Η) , 5,31 (s,
2 Η) , 6,69 (s, 1 Η) , 7,2 (m, 7 Η) , 7,58 (t, 1 Η) ,
7,75 (m, 3 Η) , 7,78 (d, 1 Η), 7,94 (d, 1 Η) , 8,08 (s,
H) .
IR-spektrum (KBr): 3081, 2950, 1726, 1632, 1609, 1512, 1406,
1345, 1406, 1290, 1209, 1098, 1004, 820, 748, 696 cm'1. Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 489 (M+H, 48), 384 (16), 341 (7), 236 (6), 149 (39), 119 (11), 105 (100).
138. példa
6-Γ4-(3,4-Diklór-benziloxi)-fenill-4-hidroxi-3 -Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (6,80 mmól) 4-(3,4-diklór-benzíloxi)-acetofenont, 2,28 g (13,61 mmól) lítium-hexametil-diszilazidot, 2,3 g (13,61 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,0 g (3,40 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 168-169°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,78 (t, 2 Η), 2,97 (t, 2 Η), 5,22 (s, 2 Η), 6,69 (s, 1 Η), 7,17 (m, 8 Η), 7,47 (dd, 1 Η), 7,69 (d, 1 Η), • · ·· *···
- 142 7,78 (d, 1 Η).
IR-spektrum (KBr): 3054, 2602, 1713, 1611, 1512, 1399, 1291,
1179, 1109, 1042, 818, 754 cm1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 501 (17), 499 (24), 394 (12), 353 (1), 161 (20), 159 (27), 105 (100).
139. példa
3-Γí(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tiol -metil]-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (10,63 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-ont, 3,57 g (10,63 mmól) [3-(metoxi-karbonil)-fenil]-metil-p-toluol-tioszulfonátot, 10,63 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 20 ml etanolt használva.
Op.: 170-171°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO -dg, delta):
3,78 (s, 3 Η) , 4,06 (s, 2 Η) , 6, 72 (s, 1 Η) , 7,42
(t, 1 Η), 7,53 (m, 4 Η) , 7,78 (m , 3 Η), 7,83 (s, 1 H)
IR-spektrum (KBr): 3108, 2947, 1716, 1644, 1549, 1400, 1302,
1100, 770, 713, 523 cm1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 369 (M+H, 7), 337 (8), 235 (6), 189 (4), 149 (11), 85 (100).
140. példa
4-[[(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metill-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, ···· ···«
- 143 2,0 g (10,63 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 3,57 g (10,63 mmól) [4 -(metoxi-karbonil)-fenil]-metil-p-toluol-tioszulfonátot, 10,63 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 20 ml etanolt használva.
Op.: 215-216°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO -dg, delta):
3,81 (s, 3 Η) , 4,06 (s, 2 Η), 6 (69, J = 5 Hz, 1 Η),
7,39 (d, 2 Η) , 7,67 (m, 3 H), 7,81 (m, 2 H) , 7,86 (d,
2 H) .
IR-spektrum (KBr): 3110, 3038, 1717, 1644, 1547, 1402 , 1279,
1103, 720, 526 cm1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 369 (M+H, 22), 235 (100), 207 (18), 189 (37), 151 (55), 119 (20), 105 (21), 85 (28).
141. példa
6-[3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,16 g (7,1 mmól), 3',5'-bisz(trifluor-metil)-acetofenonból képzett, trimetil-szilil-étert [amelyet 15 g (58,55 mmól) 3,5-bisz(trifluor-metil)-acetofenonból, 13,01 g (58,55 mmól) trimetil-szilil-trif luor-metán-szulfonátból , és 11,84 g (117,10 mmól) trietil-aminból kiindulva készítünk el, és ledesztillálunk] és 1,0 g (3,55 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 80-82°C.
-H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, delta):
• ·
- 144 4,0 (s, 2 Η), 6,61 (s, 1 Η), 7,22 (m, 2 Η), 7,28 (tn,
Η), 7,97 (s, 1 Η), 8,25 (s, 2 Η).
IR-spektrum (KBr): 3090, 1726, 1682, 1638, 1549, 1530, 1385,
1281, 1182, 1138, 902, 700 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 475 (M+29, 3), 447 (M+H, 21), 213 (1), 149 (2), 91 (100).
142. példa ( + )-3-[1-(Ciklohexil-tio)-3-metil-butill -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,5 g (7,98 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,76 g (8,78 mmól) izovaleraldehidet, 2,04 g (17,56 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 1,0 ml piperidint, 1,0 ml ecetsavat és 20 ml etanolt használva .
Op.: 210-212°C.
spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
0,89 (t, 6 Η) , 1,36 (m, 6 Η), 1,44 (m, 1 Η) , 1 ,56 (m,
2 Η) , 1,69 (m, 2 Η), 1,81 (m, 1 Η), 2,08 (m, 2 Η) ,
2,61 (brm, 1 H) , 4,22 (m, 1 Η), 6,67 (s, 1 Η) , 7,53
(m, 3 Η) , 7,78 (m, 2 H) .
IR-spektrum (KBr): 3106, 2928, 2851, 1659, 1568, 1404, 1125, 766,
569 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 259 (50), 257 (49), 201 (46), 189 (16), 147 (8), 105 (28), 83 (100).
• · · · ···
- 145 143. példa
Γ4- [4-Hidroxi-2-σχο-3-Γ(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-6-il1 -fenoxi]-acetonitril
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 3,0 g (17,12 mmól) megfelelő acetofenont, 3,8 g (17,12 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 3,46 g (34,24 mmól) trietil-amint és 2,53 g (8,56 mmól) [2-(fenil-etil)-tio]-propán
-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 157-159°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,92 (t, 2 Η) , 3,11 (t, 2 Η) , 4,86 (S, 2 Η) , 6,56
(s, 2 H) , 7,08 (d, 2 Η) , 7,19 (t, 3 H) , 7,3 (m, 3 H
7,86 (d, 2 H) .
IR-spektrum (KBr): 2993 , 2577, 1634 , 1510, 1404, 1342 , 1302,
1226, 1188, 1098, 1051, 833, 717, 505 cm1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 380 (100), 275 (60), 205 (8), 105 (94).
144. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-izopropil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,24 g (6,45 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,0 g (3,23 mmól) (2-izopropil-fenil)-tio-proprán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η), 3,42 (m, 1 Η), 6,89 (s, 1 Η), 6,92 (dd, 1 Η), 7,06 (t, 1 Η), 7,13 (t, 1 Η), 7,28 (d, • ··· «···
- 146 1 Η), 7,56 (m, 3 Η), 7,85 (tn, 2 Η).
IR-spektrum (KBr): 3117, 2962, 1661, 1551, 1406, 1365, 1101,
760 cm'1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 339 (100), 305 (4), 219 (25), 189 (11), 147 (9), 105 (9).
Analízis a c20H18°3s képlet alapján: számított: C: 70,98, H: 5,36 %;
talált: C: 70,82, H: 5,24 %.
145. példa
3-[(Ciklopropil-metil)-tiol -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (1,33 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,585 g (2,261 mmól) ciklopropil-metil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,158 g (1,46 mmól) trietil-amint, 0,110 g (1,33 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 10,0 ml etanolt használva. Hozam: 0,053 g, op.:
136-137°C.
1H-NMR-spektrum (250 MHz, CDCl^, delta):
7,994 - 7,726 (m, 2 Η) , 7,683 - 7,406 (m, 3 Η) , 6,665
(S, 1 Η) , 2,724 - 2 , 694 (d, 2 H, J = 7,3 Hz) /
1,063 - 0,903 (m, 1 Η) , 0,608 - 0,533 (m, 2 Η) ,
0,270 - 0,208 (m, 2 H) .
146. példa
6-(3-Klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(4-fenil-butil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (1,13 mmól) 6-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont, ·«·· ··«· ·ν
- 147 0,45 g (1,93 mmól) 4-fenil-butil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,115 g (1,13 mmól) trietil-amint, 0,094 g (1,13 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 5,0 ml etanolt használva. Hozam: 0,024 g, op. :
123-124°C.
-^H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, delta) :
7,848 - 7,839 (m, 1 Η), 7,729 (m, 1 Η), 7,479 - 7,392 (m, 2 Η), 7,276 - 7,239 (m, 2 Η), 7,174 - 7,137 (m,
Η) , 6,631 (s, 1 Η) , 2,831 - 2,794 (t, 2 Η) ,
2,633 - 2,596 (t, 2 Η), 1,747 - 1,689 (m, 2 Η),
1,649 - 1,591 (m, 2 H).
147, példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-oxo-2-fenil-etil)-tiol -6-fenil-2H-pirán-2-on
0,175 g (0,840 mmól) 4-hidroxi-3-merkapto-6-fenil-2-piron (amelyet az R.F. Harris, és J.E. Dunbar által a 3,818,046 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítunk elő) 3,0 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0,12 ml (0,84 mmól) trietil-amint, majd 0,167 g (0,840 mmól) bróm-acetofenont. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel hígítjuk és az oldatot háromszor 50 ml telített nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk. A vizes részeket egyesítjük, tömény sósavval megsavanyítjuk és háromszor 100 ml diklór-metánnal kirázzuk.
A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,066 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet csökkentett nyo• · ··
148
máson megszáritunk, op. : 164-166°C.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, delta):
9,900 (bs, 1 Η), 7,970 (d, 2 H, J = 7,1 Hz), 7,810 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,615 (t, 1 H, J = 4 Hz),
7,505 - 7,443 (m, 5 Η) , 6,619 (s, 1 Η) , 4,334 (s, 2 H) .
148. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-fenil-2-hidroxi-etil)-tio] -6-fenil-2H-pirán-2-on
0,021 g (0,060 mmól) 4-hidroxi-3-[(2-oxo-2-fenil-etil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on 1,0 ml tetrahidrofuránnal készült, 0°C hőmérsékletre lehűtött oldatához keverés közben nitrogén-atmoszférában, egy fecskendő segítségével hozzáadunk 0,05 ml (0,05 mmól) 1,0 mólos tetrahidrofurános borán/dimetil-szulfid-oldatot.
A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez 4 normál sósav és metanol 1:1 arányú elegyét adjuk. Ezt követően az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
Iy módon olaj formájában 0,015 g cím szerinti vegyületet kapunk. l-H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13, delta) :
7,873 - 7,777 (m, 4 Η), 7,516 - 7,153 (m, 6 Η), 6,667
(s, 1 Η), 4,820 - 4,755 (dd, 1 H, J = 9,8 Hz, 3,2 Hz),
3,212 - 3,127 (dd, 1 H, J = 13,8 Hz, 3,2 Hz), 2,920
(dd, 1 H, J = 9,8 Hz, 13 ,8 Hz).
149. példa
4-Hidroxi-5-metil-6-fenil-3-(fenil-tio)-2H-pirán-2-on ···· «··· ·· • · · · * · · · • «··« ·· «··
- 149 1,50 ml (11,3 mmól) propiofenon 40,0 ml diklór-metánnal készült oldatát nitrogén-atmoszférában 0°C hőmérsékletre hütjük és hozzáadunk 3,14 ml (22,6 mmól) trietil-amint, majd 2,60 ml (13,5 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot. Utána hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre melegedni, 15 percig keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet 50 ml dietil-éter és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk és telített nátrium-klorid-oldat és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyével (20 ml) mossuk. Ezután a dietil-éteres oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilil-enol-étert átvisszük egy 1,00 g (3,76 mmól) 2-(fenil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtert tartalmazó lombikba, és az elegyet 16 órán át 140°C hőmérsékleten melegítjük. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hülni, és dietil-éterrel hígítjuk. Az oldatot háromszor 20 ml telített nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk. A vizes részeket egyesítjük, háromszor 75 ml dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósavval óvatosan megsavanyítjuk. Utána háromszor 200 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,350 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 166-167°C.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
6,309 - 6,285 (m, 2 Η), 6,227 - 6,211 (m, 3 Η), 5,983 (t, 2 H, J = 8 Hz), 5,862 (d, 3 H, J = 8 Hz), 0,705 (s, 3 H) .
150
150. példa
Γ4-r4-Hidroxi-2-oxo-3-(fenil-tio)-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav
2,50 g (10,86 mmól) [4-(1-oxo-etil)-fenoxi]-ecetsav-metil-észter 25,0 ml diklór-metánnal készült oldatát nitrogén-atmoszférában 0°C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 3,03 ml (21,7 mmól) trietil-amint, majd 2,52 ml (13,0 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, 15 percig keverjük, majd a reakciót ügy fagyasztjuk be, hogy az elegyet 50 ml dietil-éter és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk és telített nátrium-klorid-oldat és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyével (20 ml) mossuk. Ezt követően a dietil-éteres oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilil-enol-étert átvisszük egy 0,97 g (3,6 mmól) 2 -(fenil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtert tartalmazó lombikba. Az elegyet 16 órán át 140°C hőmérsékleten melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérséketre hűlni. Az elegyet 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen kromatografáljuk, az elúciót tiszta diklór-metánnal kezdjük, majd az eluenshez fokozatosan metanolt adva, metanol és diklór-metán 2:98 arányú elegyével fejezzük be. így szennyezett szilárd anyagot kapunk.
Ezt az anyagot 20 ml dietil-éterrel hígítjuk és az oldatot háromszor 20 ml telített nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk. Az egyesített vizes részeket háromszor 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósavval pH = 0-ra savanyítjuk. Ezután 3x100 ml etilacetáttal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, nátrium-szul- 151 fáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,695 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.:
186-188°C.
-'-H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg, delta):
13,175 (bs, 1 Η), 12,425 (bs, 1 Η), 7,809 (d, 2 H, J =
Hz), 7,298 - 7,247 (m, 2 Η), 7,149 - 7,004 (m, 5 Η),
6,785 (s, 1 Η), 4,804 (s, 2 H).
151. példa [4-f4-Hidroxi-5-metil-2-oxo-3-(fenil-tio)-2H-pirán-6-il]-fenoxi!-ecetsav
A cím szerinti vegyületet a [4-[4-hidroxi-2-oxo-3-(fenil-tio)-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav előállítására leírthoz hasonló módon állítjuk elő, 2,00 g (8,81 mmól) [4-(1-oxo-etil)-fenoxi]-ecetsav-metil-észtert, 3,68 ml (26,4 mmól) trietil-amint, 2,38 ml (12,3 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 20,0 ml diklór-metánt és 1,34 g (5,00 mmól) 2-(fenil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Hozam: 0,691 g, op.: 194-197°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,585 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,325 - 7,286 (m, 2 Η), 7,178 (d, 3 H, J = 7,5 Hz), 7,063 (d, 2 H, J = 9 Hz), 4,784 (s, 2 Η), 2,042 (s, 3 H).
152. példa
4-Hidroxi-3-fenoxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
Egy bombacsőbe bemérünk 8,11 g (0,032 mól) 2-fenoxi-propán152
-dikarbonsav-dietil-észtert és 12,35 g (0,064 mól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént. Ezután az edényt nitrogénnel feltöltjük 4,2x10^ Pa nyomásra. Ezután az edényt 8 órán át 100°C hőmérsékleten, majd további 63,5 órán át 147-154°C hőmérsékleten melegítjük. Utána szobahőmérsékletre hütjük, és etil-acetát segítségével kioldjuk a benne lévő anyagot. A nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott, részlegesen megtisztított anyagot flash-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 95:5-től 40:60-ig változó arányú elegyeit használjuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éterből és etil-acetátból átkristályosítva 1,64 g (hozam 18 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 215-219°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
6,90 (s, 1 H), 6,95 (dd, 2 H), 7,02 (t, 1 H),
7,28 - 7,33 (m, 2 H), 7,52 - 7,56 (m, 3 H),
7,80 - 7,856 (m, 2 H), 12,0 (bs, 1 H).
153. példa
4-Hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(3-piridinil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerben leírt eljárással, úgy állítjuk elő, hogy a 3-acetil-piridin trimetil-szilil-enol-éterét a (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észterrel kondenzáljuk.
Op.: 183-184°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
4,02 (s, 2 H), 6,83 (s, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,26 ···· ···· • · · · • · · · · · • · «· ···· ··
- 153 (d, 4 Η), 7,55 (m, 1 Η), 8,16 (m, 1 Η), 8,69 (m, 1 Η),
8,98 (d, 1 Η).
154. példa
6-(2,6-Dimetil-4-piridinil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerben leírt eljárással, úgy állítjuk elő, hogy a 4-acetil-2,6-dimetil-piridin trimetil-szilil-enol-éterét a (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észterrel kondenzáljuk.
Op.: 88-90°C.
-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
2,55 (s, 6 Η), 4,02 (s, 2 Η), 6,85 (s, 1 Η),
7,16 - 7,28 (m, 5 Η), 7,40 (s, 2 H).
155. példa
4-Hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(3-tienil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerben leírt eljárással úgy állítjuk elő, hogy a 3-acetil-tiofén trimetil-szilil-enol-éterét a (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észterrel kondenzáljuk.
Op.: 150-151°C.
-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
3,98 (s, 2 Η), 6,58 (s, 1 Η), 7,24 (m, 5 Η), 7,48 (m,
Η), 7,72 (m, 1 Η), 8,13 (d, 1 H).
• ·
- 154 156. példa
- [ (2 ,6-Dimetil-benzil)-tiol-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 1,62 g (5,31 mmól) (2,6-dimetil-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva .
Op.: 231-233°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,34 (s, 6 Η), 4,01 (s, 2 Η), 6,81 (m, 2 Η), 7,03 (m,
Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,82 (m, 2 H).
157. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-Γ(3-fenoxi-benzil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 1,96 g (5,31 mmól) (3-fenoxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 131-133°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,97 (s, 2 Η), 6,73 (s, 1 Η), 6,87 (m, 4 Η), 7,03 (m, 2 Η), 7,27 (m, 3 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,78 (m, 2 H).
158. példa (+)-3-Γ1-í(Ciklohexil-metil)-tio]-3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
155
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,462 ml (5,84 mmól) izovaleraldehidet, 1,79 g (13,8 mmól) ciklohexil-metil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 146-148°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,58 (d, 6 Η), 1,11 (m, 5 Η), 1,57 (m, 8 Η), 2,07 (m, 1 Η), 2,28 (dd, 1 Η), 2,38 (dd, 1 Η), 4,17 (dd, 1 Η) , 6,69 (s, 1 Η) , 7,54 (m, 3 Η) , 7,75 (m,
Η), 11,71 (bs, 1 H).
159. példa ( + )-3-[1-Γ(Ciklohexil-metil)-tiol -benzil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,593 ml (5,84 mmól) benzaldehidet, 1,79 g (13,8 mmól) ciklohexil-metil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 138-141°C.
spektrum (400 MHz, DMSO -d6' delta):
0,89 (m, 2 Η) , 1,21 (m, 3 Η), 1,42 (m, 1 Η) , 1,61 (m,
3 Η) , 1,75 (m, 2 Η) , 2,39 (m, 2 Η) , 5,30 (s, 1 Η) ,
6,71 (s, 1 Η) , 7,26 (t, 1 Η) , 7,28 (t, 2 Η) , 7,53
(m, 5 Η) , 7,74 (m, 2 H) .
160. példa • · ·
- 156 4-Hidroxi-6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-on
0,30 g (0,70 mmól) [4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav-etil-észter 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,5 ml (1,00 mmól) 2,0 mólos lítium-bór-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez 2,0 ml 1 normál sósavat adunk, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230-400 mesh szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyet etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 arányú elegyével kezdünk, majd az etil-acetát mennyiségét fokozatosan növelve, végül tiszta etil-acetáttal fejezünk be.
Op.: 123-125°C.
spektrum (400 MHz, DMSO-d6, delta):
2,77 (t, 2 Η) , 2,97 (t, 2 Η) , 3,37 (m, 2 Η) , 4,07
(t, 2 Η) , 4,92 (bs, 1 Η), 6,68 (s, 1 Η), 7,09 (d,
2 Η) , 7,19 (m, 5 Η) , 7,75 (d, 2 H) .
161. példa [3-[4-Hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-6-il1 -fenoxi]-ecetsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,00 g (9,00 mmól) (3-acetil-fenoxi)-ecetsav-etil-észtert, 4,18
157 ml (21,62 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 5,01 ml (36,00 mmól) trietil-amint, 23 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 116-119°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,22 (t, 3 Η) , 2,77 (t, 2 Η), 3,05 (t, 2 Η), 4,89
(d, 2 Η) , 6,80 (s, 1 Η), 7,20 (m, 7 Η) , 7,44 (m,
2 H) .
162. példa
4-Hidroxi-6-[4-[(5-metil-3-fenil-4-izoxazolil)-metoxi]-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,00 g (6,51 mmól) 4'-[(5-metil-3-fenil-4-izoxazolil)-metoxi]-acetofenont, 1,51 ml (7,81 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán -szulfonátot, 1,81 ml (13,02 mmól) trietil-amint, 16 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 126-128°C.
spektrum (400 MHz, DMSO _d6‘ , delta):
2,54 (s, 3 Η) , 2,77 (t, 2 Η), 2,98 (t, 2 Η), 5,08
(s, 2 Η) , 6,69 (s, 1 H) , 7,21 (m, 7 Η), 7,49 (m, 3 Η) ,
7,71 (m, 2 Η) , 7,77 (d, 2 H) .
163. példa
6-(3,5-Dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-(fenil-tio)-2H-pirán-2-on » · J **** ··
158
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,43 g (9,70 mmól) 3',5'-dimetil-acetofenont, 2,24 ml (11,64 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,70 ml (19,40 mmól) trietil-amint, 24 ml diklór-metánt és 1,00 g (7,46 mmól) (fenil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 210-211°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,35 (s, 6 Η), 6,83 (s, 1 Η), 7,12 (m, 3 Η), 7,21 (s,
Η), 7,27 (t, 2 Η), 7,46 (s 2 H).
164. példa (+)-3-[1-(Ciklopentil-tio)-2-ciklopropil-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,892 g (10,62 mmól) ciklopropil-metil-karboxaldehidet, 1,43 ml (13,8 mmól) ciklopentil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 75-80°C.
spektrum (400 MHz, DMSO ’d6' delta):
0,04 (m, 2 Η) , 0,07 (m, 2 Η) , 0,66 (m, 1 Η), 1,53
(m, 7 Η) , 1,94 (m, 3 Η) , 3,19 (m, 1 Η), 4,21 (dd,
1 Η) , 6,71 (s, 1 Η) , 7,54 (m, 3 Η), 7,76 (m, 2 H)
165. példa
N-[3-[4-Hidroxi-2-oxo-3-f(2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-6-in-fenil]-4-metil-benzol-szulfonamid • ·
- 159 A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,38 g (5,06 mmól) 3'-(p-toluol-szulfonamido)-acetofenont, 2,34 ml (12,41 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,82 ml (20,24 mmól) trietil-amint, 18 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 133-135°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,32 (s, 3 Η) , 2,77 (t, 2 Η) , 3,09 (t, 2 Η), 6,68
(s, 1 Η) , 7,19 (m, 6 Η) , 7,40 (m, 4 Η), 7,53 (s,
1 Η) , 7,67 (d, 2 Η) , 10,50 (s, 1 Η), 12,03 (bs, 1 H)
166. példa (+)-3-[Ciklopentil-(ciklopentil-tio)-metil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,780 g (7,96 mmól) ciklopentán-karboxaldehidet, 1,43 ml (13,8 mmól) ciklopentil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 139-142°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,03 (m, 1 Η), 1,64 (m, 15 Η), 2,64 (m, 1 Η), 3,00 (m, 1 Η), 3,84 (d, 1 Η), 6,69 (s, 1 Η), 7,52 (m,
Η), 7,76 (m, 2 Η), 11,55 (bs, 1 H).
160
167. példa
-(1,1'-Bifenil-3 -il)-4-hidroxi-3 -Γ(2 -izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,946 g (4,83 mmól) 3'-fenil-acetofenont, 1,12 ml (5,79 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,34 ml (9,66 mmól) trietil-amint, 17 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,22 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva .
Op.: 193-195°C.
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,25 (d, 6 Η) , 3,43 (m, 1 Η) , 6,95 (d, 1 Η) , 7,02
(s, 1 H) , 7,06 (t, 1 Η), 7,13 (t, 1 H) z 7,28 (d,
1 Η) , 7, 42 (t, 1 Η) , 7,51 (t, 2 Η) , 7, 66 (t, 1 Η) ,
7,75 (d, 2 Η) , 7,85 (t, 2 Η) , 8,07 (s, 1 H) .
168. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-[(2-propil-fenil)-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
0,990 ml (4,83 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,00 g (3,22 mmól) [(2-propil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op. : 158-160°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
0,972 (t, 3 Η), 1,64 (m, 2 Η), 2,71 (t, 2 Η), 6,87 (s, 1 Η) , 6,92 (m, 1 Η) , 7.,06 (m, 2 Η) , 7,16 (m,
Η), 7,55 (m, 3 Η), 7,85 (m, 2 H).
161
169. példa
6-(3,5-Dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-Γ(2-izopropil-feni!)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,714 g (4,83 mmól) 3',5'-dimetil-acetofenont, 1,12 ml (5,79 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,34 ml (9,66 mmól) tietil-amint, 17 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,22 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 154-155°C.
spektrum (400 MHz, , DMSO -dg, delta):
1,24 (d, 6 Η) , 2,35 (s, 6 Η) , 3,40 (m, 1 Η) , 6,90
(d, 1 Η) , 7,05 (t, 1 Η) , 7,11 (dt, 2 Η), 7,20 (s,
1 Η) , 7,27 (d, 1 Η) , 7,45 (s, 2 H) .
170. példa
4-Hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
0,657 g (4,83 mmól) 4'-hidroxi-acetofenont, 2,05 ml (10,62 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,69 ml (19,32 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,22 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva Op.: 250°C (bomlik).
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,24 (d, 6 Η), 3,40 (m, 1 Η), 6,70 (s, 1 Η), 6,90 (t, 3 Η), 7,05 (t, 1 Η), 7,10 (t, 1 Η), 7,26 (d,
162
Η), 7,70 (d, 2 Η).
171. példa
3-Γ[2-(Ciklopropil-metil)-fenill-tiol -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,990 ml (4,83 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,00 g (3,10 mmól) [[2-(ciklopropil-metil)-fenil]-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 165-167°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
0,25 (dd, 2 Η), 0,52 (dd, 2 Η), 1,21 (m, 1 Η), 2,50 (d, 2 Η), 6,87 (s, 1 Η), 6,92 (m, 1 Η), 7,05 (m, 2 Η),
7,32 (m, 1 Η), 7,56 (m, 3 Η), 7,86 (m, 2 H).
172. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-izopropil-fenil)-tiol-6-[4-piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,09 g (4,83 mmól) 41 -(piridin-3-il-metoxi)-acetofenont, 1,12 ml (5,79 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,34 ml (9,66 mmól) trietil-amint, 17 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,22 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 225°C.
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,23 (d, 6 Η), 3,41 (m, 1 Η), 5,26 (s, 2 Η), 6,78
7,21 (d, 2 Η),
Η), 7,91 (d,
- 163 (s 1 Η), 6,90 (d, 1 Η), 7,08 (dt, 2 Η),
7,29 (d, 1 Η), 7,45 (dd, 1 Η), 7,82 (d,
Η), 8,56 (d, 1 Η), 8,71 (s, 1 Η).
173. példa
4-r4-Hidroxi-5- [ (2-izopropil-fenil)-tiol -6-oxo-6H-pirán-2-il] -fenoxi-ecetsav-etil-észtér
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,14 g (9,67 mmól) (4-acetil-fenoxi)-ecetsav-etil-észtert, 4,48 ml (23,20 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 12,93 ml (38,6 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 2,00 g (6,45 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 194-196°C.
spektrum (400 MHz, DMSO “d6 , delta ) :
1,57 (m, 9 Η) , 3,41 (m, 1 Η) , 4,81 (q, 2 Η), 4,89
(s, 2 Η) , 6,75 (s, 1 H) , 6,90 (d, 1 Η), 7,05 (m,
4 Η) , 7,26 (d, 1 Η) , 7, 79 (d, 2 H) .
174. példa
4- [4-Hidroxi-5-Γ (2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-6H-pirán-2-il]-fenoxi]-ecetsav
0,319 g (0,75 mmól) 4-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-6H-pirán-2-il]-fenoxi-ecetsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,80 ml (1,81 mmól) normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 1,5 órán át keverjük. Utána hozzáadunk 10 ml vizet, majd tömény sósavval pH =
164
2-re savanyítjuk. A vizes részt kétszer 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230-400 mesh szemcseméretú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ecetsav 94:5:1 arányú elegyét használjuk.
ip.: 217°C (bőm. lik) .
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO· ’d6 , delta):
1,25 (d, 6 Η) , 3,42 (m, 1 Η) , 4,79 (s, 2 Η) , 6,75 (s,
1 Η) , 6,90 (d, 1 Η) , 7, 06 (m, 4 Η) , 7,26 (d, 1 Η) ,
7,79 (d, 2 H) .
175. példa
4-Hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(4-metoxi-fenil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,26 g (15,1 mmól) 41-metoxi-acetofenont, 3,5 ml (18,1 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 4,26 ml (30,6 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 3,11 g (10,0 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 221-223°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-άθ, delta) :
1,25 (d, 6 Η), 3,40 (m, 1 Η), 3,85 (s, 3 Η), 6,78 (s, 1 Η), 6,92 (m, 1 Η), 7,10 (m, 4 Η), 7,27 (m,
Η), 7,81 (d, 2 Η), 12,38 (brs, 1 H).
165
176. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-izopropil-feni!)-tiol -6-(4-metil-fenil)-2H-pirán-2 - on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,02 ml (15,1 mmól) 4'-metil-acetofenont, 3,5 ml (18,1 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 4,26 ml (30,6 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 3,11 g (10,00 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva .
Op.: 191-193°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η) , 2,39 (s, 3 Η) , 3,41 (m, 1 Η), 6,84
(S, 1 H) , 6,92 (m, 1 H) , 7,10 (m, 2 Η), 7,27 (m,
1 Η) , 7, 37 (m, 2 Η) , 7, 75 (d, 2 H) .
177. példa
6-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,46 g (12,8 mmól) 3',4'-diklór-acetofenont, 3,0 ml (15,4 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 3,6 ml (26,0 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 4,0 g (12,8 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 204-207°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCl3, delta):
1,33 (d, 6 Η), 3,55 (m, 1 Η), 6,71 (s, 1 Η), 7,00 (m, 1 Η), 7,08 (m, 1 Η), 7,20 (m, 1 Η), 7,30 (m, 1 Η),
- 166 7,56 (d, 1 Η), 7,69 (m, 1 Η), 7,74 (br, 1 Η), 7,98 (s, 1 Η) .
178. példa
6-(4-Klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tiol -2H-pirán-2 -on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,33 g (15,1 mmól) 4'-klór-acetofenont, 3,5 ml (18,1 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 4,26 ml (30,6 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 3,11 g (10,0 mmól) [(2-izopropil-fenil) -tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 148-151°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η) , 3,41 (m, 1 Η), 6,86 (s, 1 Η), 6,92
(m, 1 H) , 7,08 (m, 2 Η), 7,27 (m, 1 Η), 7,62 (m, 2 Η),
7,86 (m, 2 H) .
179. példa
4-[4-Hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-6H-pirán-2-il]-benzoesav-etil-észtér
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,93 g (15,1 mmól) 4-acetil-benzoesav-etil-észtert, 3,5 ml (18,1 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 4,26 ml (30,6 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 3,11 g (10,0 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 201-203°C.
• ···
- 167 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η) , 1351 (t, 3 Η) , 3,42 (m, 1 Η), 4,35
(q, 2 H) , 6,94 (m, 1 H) , 7,00 (s, 1 H) , 7,10 (m, 2 Η),
7,28 (m, 1 Η) , 7,99 (m, 2 Η) , 8,11 (m, 2 H) .
180. példa
4-Hidroxi-6-(3-hidroxi-fenil)-3-Γ(2-izopropil)-fenil]-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,06 g (15,1 mmól) 3'-hidroxi-acetofenont, 7,0 ml (36,2 mmól) trimetil-szilil-triluor-metán-szulfonátot, 8,52 ml (61,1 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 3,11 g (10,0 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva .
Op.: 201-204°C.
•^H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η), 3,41 (m, 1 Η), 6,82 (s, 1 Η), 6,93 (m, 2 Η), 7,09 (m, 2 Η), 7,30 (m, 4 Η), 9,91 (br, 1 H).
181. példa
4-Hidroxi-3-í(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(2-fenil-l-etilén-l-il)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,23 g (15,1 mmól) transz-4-fenil-3-butén-2-ont, 3,5 ml (18,1 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 4,26 ml (30,6 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 3,11 g (10,0 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert
168 használva .
Op.: 190-192°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η) , 3,40 (m, 1 Η), 6,44 (s, 1 Η), 6,89
(m, 1 Η) , , 7,10 (m, 3 Η) , 7,27 (m, 1 Η) , 7,40 (m, 4 Η) ,
7,71 (d, 2 H) .
182. példa
6-(1,1'-Bifenil-4-il)-4-hidroxi-3-[(2-izpropil-fenil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 3,06 g (15,1 mmól) 4-acetil-bifenilt, 3,5 ml (18,1 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 4,26 ml (30,6 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 3,11 g (10,0 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 203-206°C.
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
1,26 (d, 6 Η) , 3,40 (m, 1 Η), 6,94 (m, 2 Η), 7,10
(m, 2 H) , 7,28 (m, 1 Η), 7,51 (m, 3 Η) , 7,77 (m, 2 Η) ,
7,91 (q- 4 H) .
183. példa
6-(1,1'-Bifenil-3-il)-4-hidroxi-3-[(2-naftil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (10,20 mmól) 3'-fenil-acetofenont, 2,27 g (10,20 mmól) trimetil-szilil -trif luor-metán-szulf onátot , 2,06 g (20,40 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 1,62 g (5,1 mmól) [(2169
-naftil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 183-185°C.
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
7,07 (s, 1 Η), 7,33 (dd, 1 Η), 7,39 - 7,58 (m, 5 Η),
7,66 (s, 1 Η), 7,69 (d, 1 Η), 7,78 (d, 1 Η),
7,81 - 7,92 (m, 6 Η), 8,11 (s, 1 H).
184. példa
4-Hidroxi-3-[(1-naftil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,95 g (10,14 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,61 g (5,07 mmól) [(1-naftil)-tio] -propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 242-243°C.
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
6,83 (s, 1 Η), 7,19 (d, 1 Η), 7,39 (t, 1 Η),
7,64 - 7,42 (m, 5 Η), 7,69 (d, 1 Η), 7,83 (m, 2 Η) ,
7,94 (d, 1 Η), 8,28 (d, 1 H).
185. példa
-(1,1'-Bifenil-3-il)-3 -í[2-(ciklopropil-metil)-fenill-tiol-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (10,20 mmól) 3'-fenil-acetofenont, 2,27 g (10,20 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,06 g (20,40 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 1,14 g (5,1 mmól) [ [2-ciklopropil-metil)-fenil]-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-ész- 170 tért használva.
Op . : 8 8 0 C.
spektrum (400 MHz, DMSO -dg, delta ) :
0,25 (d, 2 Η) , 0,53 (dd, 2 Η), 1,14 (m, 1 Η) , 2,67
(d, 2 Η) , < 5,94 (m, 1 Η), 7,03 (S, 1 Η) , 7,11 (m,
2 Η) , 7,33 (m, 1 Η) , 7,44 (d, 1 Η) , 7,53 (t, 2 Η) ,
7,67 (t, 1 Η) , 7,75 (d, 2 Η) , 7,86 (m, 2 Η) , 8,08
(s, 1 H) .
186. példa
- [ [2-(Ciklopropil-metil)-fenill-tiol-6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (13,51 mmól) 3,3'-dimetil-acetofenont, 3 g (13,1 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,73 g (27,02 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 2,18 g (6,76 mmól) [ [2-(ciklopropil-metil)-fenil]-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 168°C.
spektrum (400 MHz, DMSO -*6' delta):
0,28 (d, 2 Η) , 0,39 (dd, 2 Η), 1,13 (m, 1 Η), 2,36 (s,
6 Η) , 2,67 (d, 2 Η) , 6,85 (s, 1 Η) , 6,92 (m, 1 Η), 7,11
(m, 2 Η) , 7,22 (s, 1 Η) , 7,33 (m, 1 Η), 7,47 (s, 2 H) .
187, példa
6-(1,1'-Bifenil-3-il)-4-hidroxi-3-[(2-izobutil-feni!)-tio]-2H-pirán-2-on ···· ··«· ·· · · • · w · ·· ·· • V 4 « · * · * · · · « ·· ·· ···· »» ··»
- 171 A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (10,20 mmól) 3'-fenil-acetofenont, 2,27 g (10,20 mmól) trimetil-szilil- trif luor-metán-szulfonátot , 2,06 g (20,40 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 1,14 g (5,1 mmól) [(2-izobutil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva
Op.: 187-188°C.
spektrum (400 MHz, DMSO -d6 , delta):
0,83 (d, 6 H) , 1,78 (m, 1 H) , 2,4 (d, 2 H) , 7,03 (s,
1 H) , 7,08 (s, 4 H) , 7, 44 (t, 1 H) , 7,53 (t, 2 H) ,
7,67 (t, 1 H) , 7,75 (s, 1 H) , 7,78 (s, 1 H) , 7,86
(m, 2 H) , 8,08 (s, 1 H)
188. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-izobutil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,96 g (10,20 mmól) l-fenil-1-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,64 g (5,1 mmól) [(2-izobutil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 195°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,83 (d, 6 H), 1,64 (m, 1 H), 2,39 (d, 2 H), 6,89 (s, 1 H), 7,06 (s, 4 H), 7,56 (m, 3 H), 7,86 (m, 2 H).
189. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-izopropil-fenil)-tiol -6-[4-(piridin-3-il)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerben leírt módon állítjuk elő, 1 g (3,22 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán*··· ···« ··
- 172 -dikarbonsav-dietil-észtert, 1,18 g (5,31 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 0,98 g (9,66 mmól) trietil-amint és 0,95 g (4,83 mmól) 3 -(piridin-3-il)-acetonfenont használva.
Op.: 145-147°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,25 (d, 6 Η) , 3,4 ( m, 1 Η), 6,89 (s, 1 Η), 6,92 (d,
1 Η) , 7, 06 (m, 2 Η) , 7,25 (d, 1 Η), 7,53 (m, 1 Η),
7,69 (t, 1 Η) , 7,89 (d, 2 Η), 8,14 (s, 1 Η), 8,22
(d, 1 H) / 8,61 (brs, 1 Η), 8,97 (brs, 1 H).
190. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(3-metil-fenil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,87 g (6,46 mmól) 3'-metil-acetofenont, 1,44 g (6,46 mmól) trimetil-szilil-trif luor-metán-szul-fonátot, 0,653 g (6,46 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 1,0 g (3,23 mmól) [ (2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva .
Op.: 161-162°C.
spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η) , 2,39 (s, 3 Η), 3,42 (m, 1 Η), 6,86
(s, 1 Η) , 6,92 (d, 1 Η), 7,07 (t, 1 Η), 7,13 (t,
1 Η) , 7,28 (d, 1 Η), 7,39 (d, 1 Η), 7,4 (t, 1 Η),
7,64 (d, 1 Η) , 7,67 (s, 1 H).
• · · · «···
- 173 191. példa
4-Hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxi)-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,62 g (13,6 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 2,0 g (6,8 mmól) 2-izopropil-fenoxi-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
-'-H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,25 (d, 6 Η), 3,44 (m, 1 Η), 6,67 (d, 1 Η), 6,89 (s, 1 Η), 7,0 (t, 1 Η), 7,09 (t, 1 Η), 7,29 (d, 1 Η),
7,53 (m, 3 Η), 7,83 (m, 2 H).
192. példa
6-(3-Klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2 - on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (19,41 mmól) 31-klór-acetofenont, 4,31 g (19,41 mmól) trímetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 3,92 g (38,82 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 3,0 g (9,71 mmól) [(2-izopropil-fenil) -tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Az
elkülönített termék hozam a: 70 o. o f op.: 177-178 °C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO- ^6' delta):
0,28 (d, 6 Η) , 3,42 (m, 1 Η), 6,92 (d, 1 Η) , 6,94
(s, 1 Η) , 7,06 (t, 1 Η) , 7,13 (t, 1 Η) , 7,28 (d, 1 Η) ,
7,58 (t, 1 Η), 7,63 (t, 1 Η), 7,83 (d, 1 Η), 7,89 (s, 1 H) .
···· ····
- 174 193. példa
6-(3,5-Diklór-fenil)-4-hidroxi-3 -[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (10,58 mmól) 3,5-diklór-acetofenont, 2,35 g (10,58 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,14 g (21,16 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 1,64 g (5,29 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Az elkülönített termék hozama: 70 %, op.: 168-169°C. ^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η), 3,42 (m, 1 Η), 6,92 (d, 1 Η), 7,01 (s, 1 Η), 7,06 (t, 1 Η), 7,13 (t, 1 Η), 7,28 (d, 1 Η),
7,83 (m, 1 Η), 7,88 (m, 2 H).
194. példa
3- [(2,6-Dimetil-fenil)-tio] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,95 g (10,14 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 2,0 g (6,8 mmól) [(2,6-dimetil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 248-249°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,47 (s, 6 Η), 6,75 (s, 1 Η), 7,08 (m, 3 Η), 7,39 (m, 3 Η), 7,78 (m, 2 H).
195. példa
4- Hidroxi-3-í(2-metil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on • · β • · · · ·
- 175 A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,95 g (10,14 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,43 g (5,07 mmól) [(2-metil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 210-211°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,47 (s, 3 Η), 6,82 (s, 1 Η), 6,86 (d, 1 Η), 7,04 (m, 2 Η), 7,17 (d, 1 Η), 7,56 (m, 3 Η), 7,86 (m, 2 H).
196. példa
3-Γ(2,6-Diklór-fenil-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,72 g (8,93 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,5 g (4,46 mmól) [ (2,6-diklór-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 264-265°C.
•'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
6,75 (s, 1 Η), 7,31 (t, 1 Η), 7,49 (d, 2 Η), 7,56 (m, 3 Η), 7,78 (m, 2 H).
197. példa (+)-4-[5-(l-Ciklopentil-tio-3-metil-butil)-4-hidroxi-6-oxo-6H-pirán-2 -il-benzoesav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,50 g (5,77 mmól) 4-hidroxi-6-(4'-etoxi-karbonil-fenil)-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 0,497 g (5,77 mmól) izovaleraldehidet, 1,18 g (11,54 mmól) ciklopentil-merkaptánt, 1,0 ml • · · · · · ·
- 176 piperidint és 1,0 ml ecetsavat használva.
Op.: 174-176°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,05 - 0,72 (m, 10 Η), 1,81 - 1,14 (m, 7 Η) ,
2,13 - 1,81 (m, 3 Η), 3,04 (t, 1 H) , 4,22 (m,
4,36 (q, 2 Η) , 6,8 (s, 1 Η), 7,90 (d, 1 Η) , 7
(q, 1 Η) , 8,15 (m, 2 H) .
198. példa ( + ) 3- f [ (Benzil-tio)-piridin-3-il]-metil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az a C) módszerrel állítjuk elő, 1,50 g (7,98 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,86 g (7,98 mmól) piridin-3-karboxaldehidet, 1,98 g (15,96 mmól) benzil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 103-106°C.
•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,75 (q, 2 Η) , 5,31 (s, 1 Η) , 6,33 (s, 1 Η), 7,2
(m, 1 Η) , 7,28 (m, 5 H) , 7,36 (m, 3 Η), 7,72 (m,
2 Η) , 7,89 (d, 1 Η) , 8, 38 (dd, 1 Η), 8,57 (s, 1
199. példa (+ ) - 3 -(1-Ciklopentil-tio-2-ciklopropil-etil)-6-(2,3-dihidrobenzo fi,4]dioxin-6-il)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (4,06 mmól) 4-hidroxi-6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6• · ·· ····
- 177 -il)-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 0,34 g (4,06 mmól) ciklopropil-metil-karboxaldehidet, 0,83 g (8,12 mmól) ciklopentil-merkaptánt, 1,0 ml piperidint és 1,0 ml ecetsavat használva.
Op.: 80-82°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
0,03 (m, 2 Η), 0,33 (m, 2 Η) , , 0,64 (m, 1 Η) ,
1,28 - 1,74 (m, 7 H) , 1,83 - 2,06 (m, 3 Η) , 3,06
(m, 1 Η), 4,2 (m, 1 Η) , 4,31 (m, 4 Η) , 6,53 (s, 1 H
7,0 (d, 1 Η), 7,24 ( d, 1 Η) , 7,24 (dd, 2 H) .
200. példa
4-[[(4-Hidroxi-6-oxo-5-[(fenil-etil)-tiol -6H-pirán-2-il)-fenoxi]-metil]-benzoesav
0,25 g 4-[[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-6-il]-fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észter 20 ml dioxánnal készült oldatához 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd metanolt adagolunk hozzá, hogy a reakcióelegy homogén maradjon.
Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószereket ledesztilláljuk. A maradékot 3 normál sósavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk.
Op.: 227°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 Η) , 2,97 (t, 2 Η) , 5,29 (s, 2 Η) , 6,72 (s,
Η) , 7,14-7,32 (m, 7 Η) , 7,58 (d, 2 Η), 7,78 (d, 2 Η) ,
7,97 (d, 2 H).
- 178 201. példa
4-(4-Hidroxi-6-οχο-5-[(2-fenil-etil)-tiol -6H-pirán-2-il)-benzoesav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (15,61 mmól) 4-(etoxi-karbonil)-acetofenont, 3,47 g (15,61 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 3,16 g (31,22 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 2,31 g (7,81 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 156-158°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,36 (t, 3 Η) , 2,78 (t, 2 Η) , 3,01 (t, 2 Η), 4,35
(q, 2 Η) , 6,86 (s, 1 Η) , 7,11 -7,28 (m, 5 Η), 7,92
(d, 2 Η) , 8,08 (d, 2 H) .
202. példa
4-(4-Hidroxi-6-oxo-5-[(2-fenil-etil)-tio]-6H-pirán-2-il)-benzoesav
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 0,2 g 4-(4-hidroxi-6-oxo-5-[(2-fenil-etil)-tio]-6H-pirán-2-il)-benzoesav-etil-észtert a 200. példában leírt módon elhidrolizálunk.
Op.: 231°C.
-'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,94 (t, 2 Η), 3,03 (t, 2 Η), 6,64 (s, 1 Η),
7,11 - 7,33 (m, 5 Η), 7,92 (d, 1 Η), 7,99 (d, 1 Η),
8,05 (d, 1 Η), 8,08 (d, 1 H).
179
203. példa
6-(2,3-Dihidro-benzo[1,41dioxin-6-il)-4-hidroxi-3 -[(2-izopropil-fenil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (11,22 mmól) 1,4-benzodioxin-6-il-metil-ketont, 2,5 g (11,22 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,27 g (22,44 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 1,73 g (5,61 mmól) [ (2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 246-248°C.
1H-NMR -spektrum (4 0 0 1,25 (d, 6
Η), 6,89
7,11 (t, 1 (dd, 1 H) .
MHz, DMSO-dg, delta):
Η) , 3,4 (m, 1 Η), 4,32 (m, 4 Η), 6,72 (
(d, 1 Η), 7,01 (d, 1 H) , 7,06 (t, 1 Η),
Η) , 7,26 (d, 1 Η), 7,31 (d, 1 Η), 7,35
204. példa (+ )- 3-(1-Benzil-tio-3-metil-butil)-6-(2,3-dihidro-benzo Γ1.4]dioxin-6-il) -4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (4,06 mmól) 4-hidroxi-6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 0,35 g (4,06 mmól) izovaleraldehidet, 1,0 g (8,12 mmól) benzil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,78 (t, 6 Η), 1,36 (m, 1 Η), 1,5 (m, 1 Η), 2,06 (m,
Η), 4,2 (m, 1 Η), 4,31 (brm, 6 Η), 6,56 (s, 1 Η),
- 180 7,03 (d, 2 Η), 7,36-7,25 (m, 6 Η).
205. példa ( + ) -3- Γ [ (Ciklohexil-tio) -piridin-4-ίΠ -raetill -4-hidroxi-6-fen.il-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,5 g (7,98 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,86 g (7,98 mmól) piridin-4-karboxaldehidet, 1,86 g (7,98 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (m, 5 Η), 1,53 (m, 1 Η), 1,67 (m, 2 Η), 1,92 (m,
2 Η) , 2,71 (m, 1 Η), 5,33 (s, 1 Η), 6,69 (s, 1 Η) ,
7,5 (m, 5 Η), 7,75 (m, 2 Η), 8,47 (d, 2 H).
206. példa ( + )-3-Γí(Ciklohexil-tio)-piridin-3-ill-metill -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,5 g (7,98 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,86 g (7,98 mmól) piridin-3-karboxaldehidet, 1,86 g (7,98 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,25 (m, 5 Η) , 1,53 (m, 1 Η) , 1,67 (ra, 2 Η) , 1,92 (m,
2 Η) , 2,69 (m, 1 Η) , 5,39 (s, 1 Η) , 72 (s, 1 Η) ,
7,33 (ra, 1 Η) , 7,53 (m, 3 Η) , 7,73 (m, 2 Η) , 7,97
• ·· · ···· ·· • · · · · • · · · ····
- 181 (d, 1 Η), 8,39 (d, 1 Η), 8,67 (d, 1 Η).
207. példa
4-[Γ(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio] -metil]-benzoesav
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 0,1 g 4-[[(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio] -metil]-benzoesav-metil-észtert a 200. példában leírt módon elhidrolizálunk. -'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
4,06 (s, 2 Η), 6,72 (s, 1 Η), 7,36 (d, 2 Η), 7,58 (m, 3 Η) , 7,86 (m, 4 H) .
208. példa
3-[[(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoesav
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 0,1 g 3-[[(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il) -tio] -metil]-benzoesav-metil-észtert a 200. példában leírt módon elhidrolizálunk. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) ·.
4,4 (d, 1 Η), 4,72 (d, 1 Η), 6,72 (s, 1 Η), 7,4 (t, 1 Η), 7,44 - 7,61 (m, 5 Η), 7,74 - 7,92 (m, 4 H).
209. példa
2-[[(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoesav
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 0,2 g 2-[[(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoesav-
182
-metil-észtert a 200. példában leírt módon elhidrolizálunk. -'-H-NMR -spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
4,36 (s, 2 Η), 6,69 (s, 1 Η), 7,18 (d, 1 Η), 7,29 (t, 1 Η), 7,39 (t, 1 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,79 (m, 3 H) .
210. példa
3- [(2-Klór-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,95 g (10,14 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,53 g (5,07 mmól) [(2-klór-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 275-280°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
6,78 (s, 1 Η), 6,89 (dd, 1 Η), 7,08 (tt, 1 Η), 7,19 (tt, 1 Η), 7,42 (dd, 1 Η), 7,56 (m, 3 Η), 8,06 (m,
H) .
211. példa
4- Hidroxi-3-[(2-metoxi-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,95 g (10,Í4 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,51 g (5,07 mmól) [ (2-metoxi-fenil)-tio]-prropán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 208-209°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,83 (s, 3 Η), 6,74 (dd, 1 Η), 6,82 (d, 1 Η), 6,86 • · · ·
- 183 (s, 1 Η), 6,97 (d, 1 Η), 7,08 (t, 1 Η), 7,56 (m, 3 Η),
7,86 (m, 2 Η).
212. példa
6-(4-Benziloxi-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,3 g (0,675 mmól) 4-benziloxi-acetofenont, 0,15 g (0,675 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 0,14 g (1,35 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 0,210 g (0,675 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva .
Op.: 163-165°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,28 (d, 6 Η) , 3,4 (m, 1 Η) , 5,22 (s, 2 Η), 6,64
(s, 1 H) , 6,92 (d, 1 H) , 7,06 (t, 1 Η), 7,11 (t, 1 Η),
7,19 (d, 1 Η) , 7,28 (d, 1 Η) , 7,36 (q, 2 Η), 7,42 (d,
2 Η) , 7, 49 (d, 2 Η) , 7, 83 (d, 2 H) .
213. példa
3-[(3-Klór-fenil)-tiol-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,95 g (10,14 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és
1,53 g (5,07 mmól) [(3-klór-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 181-182°C.
- 184 H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, 6,88 (s, 1 Η), 7,13 (dt, (t, 1 Η), 7,56 (m, 3 Η), delta):
Η), 7,19
7,86 (m, 2 (dt, 1 H)
H) .
7,29
214. példa
4-Hidroxi-3-Γ(3-metoxi-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,95 g (10,14 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,51 g (5,07 mmól) [(3-metoxi-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 130-131°C.
H-NMR-spektrum (4 00 MHz, DMSO-dg, 3,69 (s, 3 Η), 6,69 (dd, (s, 1 Η) , 7,2 (dt, 2 Η) , delta):
Η), 6,72 (dd, 1 Η), 6,89
7,58 (m, 3 Η), 7,88 (m, 2 H).
215. példa
4-Hidroxi-3-í(3-metil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,95 g (10,14 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,43 g (5,07 mmól) [ (3-metil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 197-198°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,24 (s, 3 Η), 6,89 (s, 1 Η), 6,93 (t, 1 Η), 6,97 (s, 1 Η), 7,14 (t, 2 Η), 7,56 (m, 3 Η), 7,86 (m, 2 H).
185
216. példa
3- Γ (2-Etil-fenil) -tio] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 4,17 g (21,72 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és
1,5 g (10,86 mmól) [ (2-etil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 190-192°C.
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (t, 3 Η) , 2,78 (q, 2 Η), 6,89 (s, 1 Η) , 6,92
(m, 1 H) , 7,08 (m, 2 Η), 7,2 (m, 1 Η) , 7,58 (m, 3 H)
7,86 (m, 2 H) .
217. példa
Ecetsav-[3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-4-il]-észter
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 0,2 g (0,59 mmól) 4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on-nátriumsót a G) általános módszerben leírt módon 0,09 g (1,18 mmól) acetil-kloriddal reagáltatunk.
Op.: 113-115°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,26 (d, 6 Η), 1,89 (s, 3 Η), 3,42 (m, 1 Η), 6,89 (s, 1 Η), 6,94 (dd, 1 Η), 7,04 (dt, 1 Η), 7,13 (dt,
Η), 7,28 (dd, 1 Η), 7,58 (m, 3 Η), 7,86 (m, 2 H).
218. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-[(3-trifluor-metil-fenil)-tio] -2H-pírán-2-on «·»· ··«· ..
- 186 A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,72 g (8,92 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és
1,5 g (4,46 mmól) [[(3-trifluor-metil)-fenil]-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 228-229°C.
*-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
6,89 (s, 1 Η), 7,4 - 7,61 (m, 7 Η), 7,89 (, 2 H).
219. példa
3-[(3,5-Dimetil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,3 g (6,76 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,0 g (3,38 mmól) [(3,5-dimetil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 214-216°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,2 (s, 6 Η), 6,75 (brs, 3 Η), 6,89 (s, 1 Η), 7,56 (m, 3 Η) , 7,86 (m, 2 H) .
220. példa
6-[4-(Ciklohexil-metoxi)-fenill -4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,0 g (8,61 mmól) 4-ciklohexil-metoxi-acetofenont, 1,91 g (8,61 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,74 g (17,22 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 4,0 g (12,92 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert • · · · · · · ·· ·· ···· ·· ···
- 187 használva .
Op.: 187-188°C.
l-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
0,96 - 1,33 (m + 1,24 d, 11 Η) , 1,61 - 1,87 (m, 6 Η) ,
3,4 (m, 1 Η), 3,86 (d, 2 Η), 6,76 (s, 1 Η), 6,92 (dd,
Η), 7,11 (m, 4 Η), 7,29 (dd, 1 Η), 7,81 (d, 2 H).
221. példa
6-(3-Benziloxi-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (8,84 mmól) 3-benziloxi-acetofenont, 1,96 g (8,84 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,79 g (17,68 mmól) trietil-amint és 0,210 g (0,675 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 162-164°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η), 3,42 (m, 1 Η), 5,35 (s, 2 Η), 6,89 (S, 1 Η), 6,92 (d, 1 Η), 7,06 (dt, 1 Η), 7,11 (dt,
Η), 7,22 (dd, 1 Η), 7,28 (dd, 1 Η), 7,39 - 7,51 (m, 8 H) .
222. példa
4-Hidroxi-3- [ (2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (7,86 mmól) 4-fenil-propoxi-acetofenont, 1,75 g (7,86 mmól) • · · · ····
- 188 trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,59 g (15,72 mmól) trietil-amint és 3,66 g (11,79 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 132-133°C.
-'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,25 (d, 6 Η) , 2,06 (m, 2 Η), 2,75 (t, 2 Η), 3,39
(m, 1 H) , 4,08 (t, 2 Η), 6,78 (s, 1 Η) , 6,90 (d,
1 Η) , 7, 05 (dt, 2 Η), 7,08 (q, 2 Η), 7, 11 - 7,31 (m,
6 Η) , 7, 81 (d, 2 H) .
223. példa (+)-3-[(2-Szekunder-butil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán- 2 - on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,0 g (6,17 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,0 g (3,09 mmól) [ (2-szekunder-butil-fenil·)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 170-171°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,86 (t, 3 Η) , 1,22 (d, 3 Η) , 1,57 (m, 1 Η) , 1,67 (m,
1 Η) , 3, 22 (m, 1 Η) , 6 , 89 (s, 1 Η) , 6,97 (d, 1 Η) ,
7,06 (t, 1 Η) , 7,13 (t, 1 Η) , 7,22 (d, 1 Η) , 7,56
(m, 3 H) , 7,86 (m, 2 H)
A HÍV proteáz enzim gátlásának meghatározása
Kiindulási anyagok
189 ···· ···· · · • · · · « « · • · * · · *· ·· · · · ·
Ditio-treit puffer oldat: naponta friss, 1,0 mmólos ditio-treit-oldatot készítünk 0,1 %-os polietilén-glikol-oldattal (molekulatömege: 8000), az oldat 80 mmól nátrium-acetátot, 160 mmól nátrium-kloridot és 1,0 mmól etilén-diamin-tetraecetsavat is tartalmaz, pH-ját sósavval 4,7-re állítjuk.
HIV-I. proteáz enzim:
Az enzim a Bachem Bioscience Inc. cégtől származik. A hígítatlan enzimet hagyjuk a -80°C hőmérsékletről felengedni, és a ditio-treit puffer-oldattal 50-szeresre hígítjuk. Az oldatot mindvégig 0°C hőmérsékleten, jeges vízben tartjuk, és a felengedést követően 20 percen belül felhasználjuk a kísérlethez.
Enzim szubsztrát:
A Bachem Bioscience Inc. cég III. számú szubsztrátja a H-His-Lys-Alá-Arg-Val-Leu-p-nitrofenil-alanin-Glu-Alá-norleucínSer-NH2 undekapeptid (tisztasága >97 %). A szubsztrátból a ditio-treit puf fer-oldattal 200 /xmólos törzsoldatot készítünk, és ezt jeges fürdőben tároljuk. A szubsztrát oldatát naponta frissen készítjük.
A vizsgált vegyület:
Az inhibitor (I) dimetil-szulfoxiddal készült, 10 mmólos oldatát a ditio-treit puf fer-oldattal 200 μπιόΙοΞ koncentrációra hígítjuk. A 200 μιηόΐοβ törzsoldatból dimetil-szulfoxid 2 %-os, a ditio-treit puffer-oldattal készült oldatával 10 gmólos törzsoldatot készítünk. A két inhibitor oldatból a dimetil-szulfoxid • · · · ····
- 190 2 %-os, ditio-treit puffer-oldattal készült oldatának felhasználásával készítünk a mikrotitráló lemez mélyedéseibe bemért, [I] = 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5 és 0 μιηόΐ koncentrációjú mintákat (az inhibitor össztérfogata 50 μΐ).
A meghatározás menete
A mikrotitráló lemez mélyedéseibe bemérünk 20 μΐ szubsztrátot (végső koncentrációja: 40 μΐ), 50 μΐ inhibitort (olyan koncentrációban, amelynek révén a végső hígítás a vizsgálati minta kívánt koncentrációját adja) és 20 μΐ ditio-treit puffer-oldatot. A 96 mélyedést tartalmazó mikrotitráló lemezt legalább 5 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk.
A mikrotitráló lemezt rázatjuk, és a mélyedésekbe bemérünk 10 μΐ hígított proteáz enzim-oldatot. 10 másodperces rázatás után a lemezt visszatesszük a 37°C hőmérsékletű melegítő készülékbe.
(A reakcióelegy végső térfogata: 100 μΐ).
A reakcióelegyet 5 percig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk.
Utána a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy a mikrotitráló lemezt a rázókészülékbe tesszük, a mintákhoz 20 μΐ 10 %-os trifluor-ecetsav-oldatot adunk, és a lemezt 10 másodpercig rázatjuk. A proteolízis (fehérje-hasítás) mértékét úgy határozzuk meg, hogy fordított fázisú állófázist alkalmazó, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel szétválasztjuk a nem hasított szubsztrátot és a két hasítási terméket; a három összetevő egymáshoz viszonyított, görbe alatti területét a 220 nm hullámhossznál mért abszorbancia segítségével határozzuk meg. A relatív, görbe alatti területekből kiszámítjuk a termékké való %-os átalakulást, az inhibitor « ·
- 191 koncentrációjának függvényében. Az adatokat grafikusan ábrázoljuk: a %-os gátlást (vagyis az inhibitor jelenlétében és anélkül mért %-os átalakulások arányát, 100-zal megszorozva) az inhibitor koncentrációjának függvényében ábrázoljuk, és a mérési pontokat illesztjük az Y = 100/1+(X/IC50)A egyenlethez, ahol
IC50 az inhibitornak az 50 %-os gátlást eredményező koncentrációja, és
A a gátlási görbe meredeksége.
1. TÁBLÁZAT HÍV proteáz gátlási eredmények
Példa száma 50 %-os gátló koncentráció (átlagos) (gmól)
1. 0,47
3 . 1,0
4 . 0,9
6 . 0,4
8 . 1,7
17 . 0,69
23 . 1,7
- 192 1. TÁBLÁZAT (folytatás)
26 . 1,2
27 . 0,5
28 . 1,9
29 . 0,33
33 . 1,97
34 . 0,8
44 . 0,75
48 . 0,86
49 . 1,6
52 . 0,7
64 . 0,6
68 . 0,45
70 . 0,13
71. 1,9
73 . 0,77
74 . 0,61
77. 0,14
78 . 1,5
87 . 0,41
110 . 0,07
113 . 0,24
121. 0,48
129 . 0,20
133 . 0,06
- 193 1. TÁBLÁZAT (folytatás)
144 . 0,037
160 . 0,36
163 . 0,63
164 . 0,055
166 . 0,23
169 . 0,015
172 . 0,068
183 . 0,41
193 . 0,026
Anti-HIV-1 aktivitás
A Pauwels és munkatársai [J. Virol. Methods, 16, 171 - 185.
(1987)], valamint a Mann és munkatársai [AIDS Research and Humán Retroviruses, 253 - 255. (1989)] által leírt módszerek alkalmazásával H9 sejtvonalon meghatározzuk az akut HIV-1 fertőzésekkel szemben megnyilvánuló, vírusellenes aktivitást. A 10 sejtet tartalmazó tenyészetekbe 1 ml RPMI 1640 jelzésű közegben, amelyben 10 % borjúmagzat szérum is van, egyszeri fertőzés útján a HIV-l£££b fertőző dózisának 105-szörösét visszük be, így a fertőzés effektív multiplicitása (a fertőző és fertőzött sejtek aránya): 0,01. 2 órás vírus abszorpció (felvétel) után a sejteket egyszer kimossuk, és 96 mélyedést tartalmazó mikrotitráló lemezekre visszük, 104 sejt/mélyedés sűrűségben. A mintákhoz a
194 vizsgált vegyületek olyan mennyiségét adjuk, hogy a 200 μΙ-es végső térfogatban a vegyület koncentrációja a kívánt érték, a dimetil-szulfoxid koncentrációja pedig 0,2 % legyen. Ezzel párhuzamosan fertőzetlen tenyészeteket is készítünk, ezekkel 7 nappal a fertőzés után citotoxicitási meghatározást végzünk az XTT festékanyag [2,3-bisz(2-metoxi-4-nitro-5-szulfo-fenil)-2H-tetrazólium-5-karboxanilid-belső-só] alkalmazásával. A vírus replikációt 4 és 7 nappal a fertőzés után a reverz transzkriptáz enzim meghatározásával mérjük.
. TÁBLÁZAT
Vírusellenes aktivitás H9 sejteken
Példa száma %-os védelmet nyújtó koncentráció (μπιόΐ)
29 . 17
70 . 29
78 . 3
87. 15
121. 15
166 . 14
169 . 31
172
0,65
195
Ha egy proteáz enzim inhibitort az AIDS kezelésére szolgáló más kezelési módszerekkel, például (de nem kizárólag) azido-timidinnel vagy didezoxi-citidinnel mint HÍV reverz transzkriptáz enzim inhibitorokkal kombinálunk, ez szinergizmust eredményezhet. Lásd J. C. Craig és munkatársai, Antiviral Chem. Chemother., 4/3, 161 - 166. (1993); Ε. V. Connell és munkatársai, Antimicrob. Agents Chemother., 3 8, 348 - 352. (1994) ; D. M. Lambert és munkatársai, Antiviral Rés., 21, 327 - 342. (1993); A. M. Caliendo és munkatársai, Clin. Infect. Dis., 18/4, 516 - 524. (1994).
A jelen találmány szerinti vegyületek baktériumellenes hatást mutatnak, amelyet a Heifetz és munkatársai által leírt mikrotitrálásos hígitási módszerrel [Antimicr. Agents. and Chemoth., 6, 124. (1974)] mérhetünk, e közleményre itt utalunk .
A fent említett irodalmi módszer alkalmazásával a jelen találmány szerinti egyes jellemző vegyületekre nézve az alábbi minimális gátló koncentrációkat (MIC, ^g/ml) mérhetjük klinikailag jelentős, olyan gram pozitív kórokozókkal szemben, amelyek a közelmúltban nagymértékben rezisztenssé váltak a hagyományos kezeléssel szemben.
196 ·· «
Baktériumellenes hatás, MIC, μρ/ml
106. példa 142. példa szerinti szerinti vegyület vegyület
Staphylococcus aureus H228
Staphylococcus aureus UC-76
Enterococcus foecalis MGH2
Streptococcus pneumonia 5V-1
Streptococcus pyogenes C203
12,5
12,5
100 25
25
25
A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a jelen leírás utal a leírásban különösen nem leírt, további vegyületekre is. Úgy tekintjük, hogy az ilyen, egyéb vegyületek szintén hozzátartoznak a jelen találmány szelleméhez, és beletartoznak a találmány oltalmi körébe. Ezért a jelen találmányt nem korlátozhatjuk a leírásban ismertetett különös kiviteli alakokra, hanem a találmány oltalmi körét az alábbi igénypontok szabják meg.

Claims (30)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (1) általános képletű, ahol
    X jelentése OR1, NHR4, SR1, CO2R4 vagy CH2OR1 általános képletű csoport, ahol
    R1 jelentése R4 vagy COR4 általános képletű csoport, ahol
    R4 jelentése az alábbi;
    Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    A és A1 jelentése egymástól függetlenül egy kémiai kötés, helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, 5- vagy 6-tagú heterociklusból leszármaztatható csoport, cikloalkilcsoport, alkil-cikloalkil-csoport vagy egy 8-10-tagú kondenzált gyürűrendszerből leszármaztathatő csoport, vagy pedig ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő egy vagy több fluoratom, klóratom, brómatom, OR4, N(R4)2, CO2R4, CON(R4)2, COR4 vagy R4 általános képletű csoport, metilén-dioxicsoport, 1,2-etiléndioxi-csoport és/vagy cianocsoport, ahol
    R4 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, cikloalkilcsoport, alkil-cikloalkil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a helyettesítő egy vagy több CO2R2, CON(R2)2 általános képletű csoport, fluoratom, OR2, SR2, N(R2)2 általános képletű csoport, ciano198 csoport, fenilcsoport, naftilcsoport, egy heterociklusból leszármaztatható csoport és/vagy trifluor-metil-csoport, ahol
    R2 jelentése előfordulási helyétől függetlenül alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy hidrogénatom;
    r5 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő egy vagy több CO2R2, CON(R2)2 általános képletű csoport, fluoratom, R2 általános képletű csoport, fenilcsoport, naftilcsoport, trifluor-metil-csoport, OR1, NHR1, SR1 vagy CH2OR1 általános képletű csoport, ahol
    R1 jelentése a fenti;
    R3 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, (CH2)pR4 vagy (CH2)pA általános képletű csoport, ahol p jelentése 0, 1 vagy 2, és
    R4 és A jelentése a fenti;
    W, W1 és W3 jelentése egymástól függetlenül egy kémiai kötés, oxigénatom, NR3, C(R3)2, CO, CR3=CR3, C=C, CR3OR3, C(=NR3)NR3, S(O)p, CR3N(R3)2, SO2NR3, CO2, NR3COVgA vagy NCOVgR3 általános képletű csoport, ahol g jelentése 0 vagy 1, és
    V jelentése oxigénatom, kénatom, NR3 vagy CHR3 általános képletű csoport;
    W2 jelentése a (CH2)nW2A1(CH2)mW3R3 általános képletű csoportban szereplő n jelentésétől függően változik, mégpedig abban az esetben, ha n nagyobb mint 0, akkor
    199
    W2 jelentése egy kémiai kötés, oxigénatom, NR3, C(R3)2,
    CO, CR3=CR3, C=C, CR3OR3, S(O)p, CR3N(R3)2,
    SO2NR3, CO2, NR3COVgA vagy NCOVgR3 általános képletű csoport, ahol g jelentése 0 vagy 1, és
    V jelentése oxigénatom, kénatom, NR3 vagy CHR3 általános képletű csoport;
    abban az esetben viszont, ha n jelentése 0, akkor
    W2 jelentése C(R3)2, CO, CR3=CR3, CsC, CR3OR3, CR3N(R3)2 általános képletű csoport vagy -CO2 képletű csoport; és m és n jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    azzal a megkötéssel, hogy ha
    W és W1 jelentése egyaránt heteroatom, vagy pedig
    W2 és W3 jelentése egyaránt heteroatom, akkor m jelentése 2, 3 vagy 4;
    továbbá azzal a megkötéssel, hogy az
    R3w1(CH2)mW(CH2)nA általános képletű csoport jelentése metilcsoporttól vagy etilcsoporttól csak eltérő lehet, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol
    X jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy merkaptocsoport ; és
    W2 jelentése egy kémiai kötés, vagy C(R3)2, CR3=CR3, C=C,
    CR3OR3 vagy CR3N(R3)2 általános képletű csoport.
    - 200 3. A 2. igénypont szerinti (1) általános képletű
    vegyületek, ahol a (CH2) R3 általános képletű csoportban szereplő n jelentése 0; W2 jelentése CHR3 általános képletű csoport; A j elentése egy kémiai kötés; m jelentése 0; és W3 jelentése kénatom.
    4. A 3. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, például a
  3. 3- [(ciklohexil-tio)-benzil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
  4. 4- hidroxi-3-[[(2-metoxi-fenil)-tio]-benzil]-6-fenil-2H-pirán-2 -on;
    4-hidroxi-3-[3-metil-l-(fenil-tio)-butil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-fenil-[3-fenil-(benzil-tio)-metil] -2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-6-fenil-3-[fenil-(fenil-tio)-metil]-2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-3-[2-naftil-(fenil-tio)-metil]-6-fenil-2H-pirán-2-on 4-hidroxi-3-[(2-naftil-tio)-benzil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
  5. 6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-5-metil-3-[2 -fenil-1-(benzil-tio)-etil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-[4-(2-metoxi-fenoxi)-fenil]-3-[fenil-(benzil-tio)-metil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-[5-(fenoxi-metil)-2-furil]-3-[2-fenil-l-(benzil-tio)-etil]-2H-pirán-2-on;
    201 cisz-6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-[3-metil-1-[2,3-dihidro-l-hidroxi-lH-indén-2-il-tio]-butil]-2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-6-fenil-3-[fenil-(benzil-tio)-metil] -2H-pirán-2-on; 4-hidroxi-3-[[(2-metoxi-fenil)-tio]-benzil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[3-metil-l-(fenil-tio)-butil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[4-metil-l-(fenil-tio)-pentil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    3-[1-[(2,6-dimetil-fenil)-tio]-3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil -2H-pirán-2-on;
    3 -[1-[(2,6-diklór-fenil)-tio]-3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    3-[1-(ciklohexil-tio)-3,3-dimetil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    3-[1-(cíklopentil-tio)-3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    3-[(ciklohexil-tio)-benzil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pírán-2-on;
    3- [1-(ciklohexil-tio)-3-metil-butil]-6-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4 -hidroxi-2H-pirán-2-on;
    4- hidroxi-3-[1-[(2-metoxi-fenil)-tio]-3-metil-butil]-6-fenil-2H
    -pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[1-(benzil-tio)-3-metil-butil]-6-fenil-2H-pirán-2-on; és a
    3-[1-(ciklohexil-tio)-3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on.
    - 202 5. A 3. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, például a
    3-[2-ciklohexil-l-(fenil-tio)-etil]-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
    3-[1,4-bisz(fenil-tio)-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on; 3-[2-ciklohexil-l-(fenil-tio)-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2 -on;
    3-[2-ciklohexil-l-(ciklohexíl-tio)-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    3-[1-(ciklohexil-tio)-2-ciklopropil-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    3-[1-(ciklohexil-tio)-2-cíklopentil-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on; és a
    3-[2-ciklopropil-l-(benzil-tio)-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on.
    6. A 3. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyü letek, ahol az RV (CH2}mW(CH2)nA általános képletű csoportot úgy határozzuk meg, hogy az R3W1 általános képletű csoportban szereplő
    R3 jelentése egy heterociklusból vagy kondenzált heterociklusból leszármaztatható csoport; m jelentése 0-tól eltérő;
    W jelentése kénatom vagy oxigénatom;
    n jelentése 0; és
    A jelentése egy kémiai kötéstől eltérő.
    ·· ···· ·· • · ·
    203
  6. 7. A 6. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, például a
    6-[4-(3-furil-metoxi)-fenil]-4-hidroxi-3-[3-metil-l-(benzil-tio)
    -butil]-2H-pirán-2-on és a
    3-[(ciklohexil-tio)-benzil]-4-hidroxi-6-[3-metil-4-(3-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on.
  7. 8. A 3. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol az (CH2)mW(CH2)nA általános képletű csoportot úgy határozzuk meg, hogy
    A egy spirogyűrűt képez.
  8. 9. A 8. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, például a
    6-(l-benzil-ciklopropil)-3-[ciklopentil-(ciklopropil-metil-tio)-metil]-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
    6-(1-benzil-ciklobutil)-3-[ciklopentil-(ciklopropil-metil-tio)-metil]-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
    6-(1-benzil-ciklopentil)-3-[1-(ciklopentil-tio)-2-ciklopropil-etil]-4-hidroxi-2H-pirán-2-on; és a
    6-(1-benzil-ciklopentil)-3-[1-ciklopentil-tio)-3-metil-butil]-4-hidroxi-2H-pirán-2-on.
  9. 10. A 2. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol a (CH2)nW2A1(CH2)mW3R3 általános képletű csoportban
    204 n jelentése 0 vagy 1; és
    W2 jelentése CR3OR3, CR3N(R3)2 vagy C(R3)2 általános képletű csoport, azzal a megkötéssel, hogy a C(R3)2 általános képletű csoportban a szénatom nem kapcsolódik közvetlenül hid rogénatomokhoz.
  10. 11. A 10. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, például a [4-[3-(2-ciklopentil-l-benziloxi-etil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán -6-il]-fenoxi]-ecetsav;
    6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-(l-hidroxi-2-metil-l-benzil-propil)-2H-pirán-2-on;
    [2-(hidroxi-metil)-4-[4-hidroxi-3-[l-izopropoxi-2-(fenil-tio)-etil]-2-oxo-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
    [4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[2-fenil-l-(benzil-amino)-etil]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav; és a
    4-hidroxi-3-[2-fenil-l-[fenil-(benzil-amino)-etil]-6-[4-(3-piri dinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on.
  11. 12. A 2. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol
    W2 jelentése CHR3, CR3=CR3 általános képletű csoport, vagy C=C képletű csoport.
  12. 13. A 12. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, például a
    - 205 4-[4-hidroxi-3-[1-(l-hidroxi-2-fenil-etil)-3-metil-pentil]-2-oxo-2H-pirán-6-il]-fenil-propionsav;
    [4-[4-hidroxi-3-[3-metil-2-(fenil-tio)-butil]-2-oxo-2H-tiopirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
    [2-hidroxi-4-[4-hidroxi-2-oxo-3-(2-benzilidén-pentil)-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
    N-[3-(ciklopropil-[6-(1,l-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2 -oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    3-(ciklopropil-benzil)-6-(1,l-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
    N-[3-[ciklopropil-[6-(1,l-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    N-[3-[ciklopropil-[6-(1,1-dimetil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-6-(1-metil-l-fenil-etil)-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    N-[3- [ciklopropil-[6-(1,1-dietil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2-oxo -2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    N-[3- [ciklopropil-[6-(1-etil-l-benzil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    N-[3-[ciklopropil-[6-(1-etil-l-fenil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    3-(ciklopropil-benzil)-6-(1,l-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
    3-(ciklopropil-benzil)-6-(1,l-dimetil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
    206
    3-(ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-(1-metil-l-fenil-etil)-2H-pirán-2-on;
    3 -(ciklopropil-benzil)-6 -(1,1-dietil-3-fenil-propil)-4-hidroxi -2H-pirán-2-on;
    6-(l-benzil-1-etil-propil)-3-(ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-2H -pirán-2-on; és a
    3-(ciklopropil-benzil)-6-(1-etil-l-fenil-propil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on.
  13. 14. A 12. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyületek, ahol az FpW1(CH2)mW(CH2)nA általános képletű csoportot úgy határozzuk meg, hogy az FpW1 általános képletű csoportban szereplő
    R3 jelentése egy heterociklusból vagy kondenzált hetero ciklusból leszármaztathatő csoport; m jelentése 0-tól eltérő;
    W jelentése kénatom vagy oxigénatom;
    n jelentése 0; és
    A jelentése egy kémiai kötéstől eltérő.
  14. 15. A 14. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, például a
    3-(ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fe nil]-2H-pirán-2-on;
    N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid; és a • « • ♦ *
    - 207 4-hidroxi-3-(1-fenil-propil)-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil] -2H-pirán-2-on.
  15. 16. A 12. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol az R^W1 (CH2) mW(CH2) nA általános képletű csoportot úgy határozzuk meg, hogy
    A egy spirogyűrűt képez.
  16. 17. A 16. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, például az
    N-[3- [ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopentil] -2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    N-[3-[[6-(1-benzil-ciklopropil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il] -ciklopropil-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopentil] -2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    N-[3-[[6-(1-benzil-ciklopentil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il] -ciklopropil-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklo pentil]-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklobutil] -2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    N-[3-[[6-(l-benzil-ciklobutil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-ciklopropil-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklo butil]-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    - 208 Ν-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopropil] -2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    N-[3-[[6-(1-benzil-ciklopropil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-ciklopropil-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid; és az N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopropil] -2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid.
  17. 18. A 2. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, ahol a (CH2)nW2A1(CH2)mW3R3 általános képletű csoportot úgy határozzuk meg, hogy n jelentése 0;
    W2 jelentése egy kémiai kötés; és
    A1 jelentése egy kémiai kötéstől eltérő.
  18. 19. A 18. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, például a
    6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-(2-izobutil-5-izopropil-fenil)-2H-pirán-2-on;
    6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-(2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-2H-pirán-2-on;
    3-(3-ciklopropil-metil)-5-izopropil-fenil)-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on; és a
    3-(3,5-diizopropil-fenil)-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on.
    **»· 999· ·· 9 • · · · ·· · • 9 · · • · · « « * ·» ·· ··«·· ·· *
    209
  19. 20. Gyógyászati készítmény valamely baktérium által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a baktériumellenes hatás kifejtéséhez szükséges, naponta és testtömegkilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 50 mg közé eső dózisát tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
  20. 21. Gyógyászati készítmény valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a vírusellenes hatás kifejtéséhez szükséges, naponta és testtömegkilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 50 mg közé eső dózisát tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
  21. 22. Gyógyászati készítmény valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti vegyületnek a vírusellenes hatás kifejtéséhez szükséges, naponta és testtömegkilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 50 mg közé eső dózisát tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
  22. 23. Gyógyászati készítmény valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 4. igénypont szerinti vegyületnek a • ....
    - 210 vírusellenes hatás kifejtéséhez szükséges, naponta és testtömegkilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 50 mg közé eső dózisát tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
  23. 24. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk.
  24. 25. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, egy HÍV reverz transzkriptáz inhibitorral kombinálva.
  25. 26. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, azido-timidinnel kombinálva.
  26. 27. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, didezoxi-citidinnel kombinálva.
    ··«· · • · · ··
    - 211
  27. 28. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, a 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk.
  28. 29. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, a 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, egy HÍV reverz transzkriptáz inhibitorral kombinálva.
  29. 30. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, a 4. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk.
  30. 31. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, a 4. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, egy HÍV reverz transzkriptáz inhibitorral kombinálva.
HU9601350A 1993-11-19 1994-10-26 Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények HUT77719A (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15502893A 1993-11-19 1993-11-19
US08/319,769 US6005103A (en) 1993-11-19 1994-10-12 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9601350D0 HU9601350D0 (en) 1996-07-29
HUT77719A true HUT77719A (hu) 1998-07-28

Family

ID=26851949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601350A HUT77719A (hu) 1993-11-19 1994-10-26 Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0729465B1 (hu)
JP (1) JPH09505293A (hu)
AT (1) ATE231502T1 (hu)
AU (1) AU687465B2 (hu)
CA (1) CA2176044A1 (hu)
DE (1) DE69432056T2 (hu)
DK (1) DK0729465T3 (hu)
ES (1) ES2191035T3 (hu)
FI (1) FI962020A (hu)
HR (1) HRP940939B1 (hu)
HU (1) HUT77719A (hu)
IL (1) IL111672A0 (hu)
NO (1) NO315747B1 (hu)
NZ (1) NZ275325A (hu)
PT (1) PT729465E (hu)
WO (1) WO1995014013A1 (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6110872A (en) 1995-06-28 2000-08-29 Bayer Aktiengesellschaft 2,4,5-trisubstituted phenylketo-enols for use as pesticides and herbicides
DE10016544A1 (de) * 2000-04-03 2001-10-11 Bayer Ag C2-phenylsubstituierte Ketoenole
DE10142663B4 (de) 2001-08-31 2004-08-19 Aventis Pharma Deutschland Gmbh C2-Disubstituierte Indan-1-ol-Systeme
US7569536B2 (en) * 2003-12-26 2009-08-04 Masatoshi Hagiwara Method for controlling SR protein phosphorylation, and antiviral agents whose active ingredients comprise agents that control SR protein activity
CN114075161B (zh) * 2020-08-21 2023-01-31 扬州大学附属医院 一种用于治疗呼吸道疾病的α-吡喃酮类化合物的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3277088A (en) * 1963-10-03 1966-10-04 Eastman Kodak Co 4-(tertiaryamino)-2h-pyran-2-ones
FR3724M (fr) * 1963-12-04 1965-12-06 Marcel Perrault Médicament a base d'anisoyl-3 hydroxy-4 p. méthoxy-phényl-6α-pyrone.
DE4308451A1 (de) * 1992-09-10 1994-04-14 Bayer Ag 3-Aryl-pyron-Derivate
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses

Also Published As

Publication number Publication date
EP0729465B1 (en) 2003-01-22
NO962016D0 (no) 1996-05-15
IL111672A0 (en) 1995-01-24
FI962020A0 (fi) 1996-05-13
DK0729465T3 (da) 2003-04-22
PT729465E (pt) 2003-06-30
AU687465B2 (en) 1998-02-26
WO1995014013A1 (en) 1995-05-26
ES2191035T3 (es) 2003-09-01
NZ275325A (en) 1999-08-30
HU9601350D0 (en) 1996-07-29
EP0729465A1 (en) 1996-09-04
DE69432056D1 (de) 2003-02-27
NO962016L (no) 1996-05-15
FI962020A (fi) 1996-05-31
DE69432056T2 (de) 2003-10-09
ATE231502T1 (de) 2003-02-15
NO315747B1 (no) 2003-10-20
CA2176044A1 (en) 1995-05-26
AU8091194A (en) 1995-06-06
HRP940939B1 (en) 2004-08-31
JPH09505293A (ja) 1997-05-27
HRP940939A2 (en) 1997-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3684426B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
JPH08505641A (ja) レトロウイルス感染症の治療に有用な４‐ヒドロキシ‐ベンゾピラン‐２‐オンおよび４‐ヒドロキシ‐シクロアルキル［ｂピラン‐２‐オン
HUT71558A (en) Pyran-2-one- and 5,6-dihydro-pyran-2-one derivatives for treating hiv- and other retrovirus infections
RU2136674C1 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
JPH09512821A (ja) レトロウイルス感染症を治療するのに有用な化合物
JP3698435B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
UA52580C2 (uk) Похідні 5,6-дигідропірону, фармацевтична композиція з антивірусною і антибактеріальною активністю та спосіб лікування
HUT77719A (hu) Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények
HUT74888A (en) Pyrone derivaties as protease inhibitors and antiviral agents
KR100441361B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체