HRP940938A2 - Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents - Google Patents

Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents Download PDF

Info

Publication number
HRP940938A2
HRP940938A2 HR08/319,768A HRP940938A HRP940938A2 HR P940938 A2 HRP940938 A2 HR P940938A2 HR P940938 A HRP940938 A HR P940938A HR P940938 A2 HRP940938 A2 HR P940938A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
mmol
hydroxy
pyran
phenyl
thio
Prior art date
Application number
HR08/319,768A
Other languages
English (en)
Inventor
John Michael Domagala
Edmund L Ellsworth
Elizabeth Lunney
Daniel Fred Ortwine
Kimberly Suzanne Para
Josyula Venkata Nagendr Prasad
Tomi Sawyer
Bradley Dean Tait
Original Assignee
Parke Davis & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,768 external-priority patent/US5808062A/en
Application filed by Parke Davis & Co filed Critical Parke Davis & Co
Publication of HRP940938A2 publication Critical patent/HRP940938A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Područje izuma
Predstavljeni izum odnosi se na derivate pirona koji inhibiraju aspartatske proteaze, posebice aspartsku proteazu nađenu u retrovirusima, uključujući i virus humane imunodeficijencije (HIV). Očekuje se da se pironi mogu koristiti kao antivirusne tvari za terapiju infekcija uzrokovanih HIV ili drugim retrovirusima koji koriste aspartatsku proteazu, te da budu korisni u tretmanu bolesti uzrokovanih retrovirusima, uključujuću AIDS.
Do sada poznate spoznje
Ime za sindrom stečene imunodeficijencije (SIDA, engl. AIDS) predložen je 1982. s ciljem da se opišu kliničke manifestacije imunodeficijencije. Etiološki agens za AIDS je tek kasnije povezan s retrovirusima, virusom humane imunodeficijencije (HIV), odnosno podporodicom lenti virusa. Identificirana su barem dva infektivna soja HIV i to HIV-1 i HIV-2. U ovom prijedlgu termin HIV će se upotrebljavati kao opći termin koji se odnosi na sve sojeve i mutante virusa humane imunodeficijencije. Detaljni studij svojstava HIV omogućio je različite pristupe razvoju antiviralnih lijekova, uključujući i inhibiciju virusne aspartatske proteaze. (D. Richman, Kontrola virusnih bolesti, 45. Simpozij društva za opću mikrobiologiju, 261-313, (1990).
Aspartatske proteaze se mogu naći u mnogim retrovirusima, uključujući virus mačje imunodeficijencije (HV), virus povezan s mijeloblastozom (MAV) i virus Rousovog sarkoma (RSV) [H. Toh etal. Nature, 315: 691 (1985); J. Kay, i B.M. Dunn, Biochim. Biophys. Acta, 1: 1048 (1990); C. Cameron, J. Biological. Chem., 168: 11711-720 (1993)]. Budući da pošto je strukturne sličnosti između poznatih retrovirusnih proteaza, spojevi koji inhibiraju proteaze iz HIV mogu također inhibirati i proteaze drugih retrovirusa.
Aspartatska proteaza iz HIV je odgovorna za post-translacijsko oblikovanje virusnog poliproteinskog prekursora kao što je pol i gag. [M. Graves, Structure and Function of Aspartic Proteases, 395-405 (1991)]. Razgradnja ovih poliproteina je temeljna za sazrijevanje virusa , a proteolitička aktivnost neophodna za oblikovanje poliproteina ne može se odvijati djelovanjem staničnih enzima domaćina. Utvrđeno je da virusi koji ne sadrže ove proteaze kao i mutanti kod kojih je proteaza neaktivna nisu infektivni [C.Ping et al.,J. Virol, 63: 2550-556 (1989) i N. Kohl et aL, Proc. Nali. Acad. Sci. USA, 85: 4686-90 (1987)]. Tako je utvrđeno da selektivni inhibitori HIV proteaza inhibiraju širenje virusa i stvaranje citopatoloških posljedica u kulturi akutno inficiranih stanica. [(J. C. Craig, Antiviral Research, 16: 295-305 (1991)] Zbog ovih razloga inhibicija HIV proteaza se smatra obećavajućim pristupom antivirusnoj terapiji.
Inhibitori HIV proteaza su ekstenzivno obrađeni u [npr. A: Tomasselli et aL, Chimica Oggi, 6-27 (1991) i T. Meek, J. Enzime Inhibition . 6: 65-98 (1992)]. No međutim, većina navedenih inhibitora su peptidi i zbog toga nepogodni kao lijekovi, zbog dobro poznatih farmakoloških nepogodnosti koji se javljaju kod većine peptidnih lijekova (izlučivanje putem žući, niska bioraspoloživost i nestabilnost u fiziološkom okolišu i.t.d.). Nepeptidni inhibitori HIV proteaza su zbog toga vrlo važni jer se mogu upotrijebiti kao korisni terapijski čimbenici.
Patent Hei 3-227923 tvrdi da kumarini imaju anti-HIV aktivnost. No međutim, jedino je 4-hidroksikumarin specifično opisan ali bez diskusije o mehanizmu djelovanja.
Svjetski patent 89/07939 navodi osam derivata kumarina kao inhibitora reverzne transkriptaze HlV-a s potencijalnom antivirusnom aktivnosti. Ovi derivati su heksaklorokumarin, 7-acetoksikumarin čije su strukture prikazane na slijedećoj slici.
[image]
Warfarin, (3-(α-acetonilbenzil)-4-hidroksikumarin), prikazan niže predstavljen je od R. Nagorny et al. uAIDS 7: 129-130 (1993) kao inhibitor stanično posredovanih i nestanično posredovanih HIV infekcija. Međutim, vvarfarinje bio jedini istraživani analog pirona, a mehanizam njegovog djelovanja u inhibiciji HIV nije specificiran.
[image]
Pokazano je od Fairli et al., (Biochem. Biophjs. Res. Comm., 188: 631-637, (1992) da odabrani flavoni, koji su strukturno različiti od pirona iz predstavljenog izuma, inhibiraju HIV-1 proteazu. Ti spojevi su prikazani niže.
[image]
Patent Sjedinjenih Država broj 3,206,476 opisuje nekoliko pirona posebice 3-supstituirane-4-hidroksi-6-aril-2-pirone kao sredstva za sniženje tlaka. Međutim, vrsta tih supstituenata u položaju 3 u tim heterociklima je ograničena samo na halogene i amino skupine, te alkanoilamino derivate.
Patent Sjedinjenih Država broj 3,818,046 opisuje nekoliko derivata pirona, posebice 4-hidroksipirone s ugljikovim lancima koji sadrže sumpor u položaju 3 kao zaustavljače rasta i antimikrobne tvari. Supstituenti u položaju 5 kod tih heterocikličnih spojeva ograničeni su na metilne skupine. Dolje prikazani pironi supstituirani su na slijedeći način: R=Me; M=H ili alkalijski metal; R'=H, alkil, fenil, halogenfenil, nitrofenil, niži alkilfenil, benzil, fenetil, naftilmetil, halogenbenzil, niži alkilbenzil, nitrobenzil, propargil, alil, cikloheksil, niži alkil, niži tioalkil ili adamantil; te n=0 do 2.
[image]
Proces priprave pirona prikazanje u Patentu Sjedinjenih Država br. 3,931,235.
Sažetak izuma
Predstavljeni izum zasniva se velikim dijelom na posebnim otkrićima izumitelja da novi derivati tri- i tetrasupstituirani derivati pirona, kao i odgovarajući spojevi koji su odabrani iz širokog raspona "krojenih" molekulskih struktura, potencijalno inhibiraju HIV aspartil proteazu pri čemu blokiraju infekciju uzrokovanu HI V. Predstavljeni izum također se zasniva na saznanju o mehanizmu djelovanja antivirusnih lijekova, posebice kao što je pokazano u odnosu strukture i aktivnosti karakteristične za ani-HIV spojeve koji uključuju derivate pirona Zla otkrivene pirone očekuje se da budu izuzetno korisni u razvoju tretmana infekcija uzrokovanih virusima, posebno retrovirusima čija se replikacija i inlcktivnost osnivaju na aktivnosti aspartatske proteaze. Jedan takav retrovirus je i HIV. Zbog ovih razloga se očekuje da pironi s antivirusnom aktivnosti mogu biti korisni u terapiji bolesti i sindroma povezanih s virusnom patogenezom. Jedan takav sindrom je i AIDS.
Priložena učinkovita sinteza biološki aktivnih pirona obuhvaća ili de novo konstituiranje jezgara pirona ili modifikaciju pirona s pogodnom funkcionalnošću. Nadalje, mnogi dani radni primjeri prikazuju pripravu specifičnih pirona čije strukture sadrže željene funcionalne skupine s odgovarajućom geometrijom.
Testiranje specifičnih pirona kao inhibitora aspartatske proteaze iz HIV, temeljeno na ispitivanju hidrolize undekapeptidnih enzimskih supstrata, te testiranje pirona kao inhibitora rasta i infektivnosti virusa, temeljenona ispitivanju infekcije stanične linije H9 virusom HIV-1iiibsoja, je također obuhvaćeno ovim izumom. Opaženi su iznenađujuće jake inhibicije enzima, u nanomolarnim koncentracijama, uz odgovarajuće anti-HIV aktivnosti.
Predstavljeni izumitelji razmatraju pripravu farmaceutski korisnih antivirusnih pripravaka koje obuhvaćaju jedan ili više otkrivenih pirona i odgovarajuće spojeve s farmaceutski kompatibilnim pomoćnim sredstvima. Također se razmatraju korištenja tih pripravaka samih ili u kombinaciji s drugim antivirusnim tretmanima, u tretamnu infekcija i bolesti uzrukovanih retrovirusima uključujući AIDS.
Predstavljeni izum odnosi se na spojeve ili na njihove farmacetuski kompatibilne soli dolje prikazane formule 1.
[image]
gdje
X predstavlja OR1, NHR1, SR1, CO2R4, CH2OR1, pri čemu R1 predstavlja R4 ili COR4, a R4je kao što je niže definiran;
Y predstavlja kisik ili sumpor;
Z predstavlja kiši ili sumpor;
A i A1 su neovisno kemijske veze, nesupstituran ili supstituiran fenil, naftil, petero- ili šesteročlani heterociklični prsten, cikloalkil ili fuzionirani sustav prstena od 8 do 10 atoma ili njihov supstituirani derivat, pri čemu supstituienti mogu biti jedna ili više od slijedećih skupina: F, Cl, Br, OR4, N(R4)2, CO2N(R4)2, CO2R4, COR4, R4, OCH2O, OCH2CH2O ili CHN, gdje R4 neovisno predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili fenil, pri čemu supstituienti mogu biti jedna ili više od slijedećih skupina: CO2R2, CON(R2)2, F, OR2, SR2, N(R2)2, CN, fenill, naftil, heterociklil ili CF3, a R2 neovisno predstvlja alkil, cikloalkil ili vodik;
R5 predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil, fenil ili njihove supstituirane derivate, a supstituenti mogu biti jedna ili više od slijedećih skupina: CO2R2, CON(R2)2, F, OR2, fenil, naftil, CF3, OR1, NHR1, SR1, ili CH2OR2, pri čemu je R1 kao što je gore definiran;
R3 je neovisno vodik, (CH2)pR4 ili (CH2)pA gdje je p cijeli broj od 0 do 2, a R4 i A jesu kao što su gore definirani;
W, W1, i W4 svaki neovisno predstavlja kemijsku vezu, kisik, NR3, C(R3)2, CO, CR3=CR3, C≡C, OR3OR3, C(=NR3)NR3, S(O)p, CR3N(R3)2, SO2NR3, CO2, NR3COVgA, te NCOVgR3, gdje g jeste 0 ili 1, a V može biti kisik, sumpor, NR3 ili CHR3;
W2 predstavlja kisik, NR3, S(O)p, SO2NR3, -OCO, NR3COVgA, te NCOVgR3, gdje g jeste 0 ili 1, a V može biti O, S, NR3 ili CHR3;
m i n svaki za sebe predstavljaju cijeli broj od 0 do 4 s ograničenjem da ukoliko su W i W1 heteroatomi, ili ukoliko su W2 i W3 heteroatomi m je cijeli broj od 2 do 4; te s daljnjim ograničenjem da R3W1'(CH2)mW(CH2)nA ne može biti metil ili etil.
Preferirani spojevi formule 1 iz predstavljenog izuma su oni u kojima X predstavlja hidroksil, amino ili hidroksilmetil; Y predstavlja kisik; Z predstavlja kisik ili sumpor;
W,W1,iW4 svaki neovisno predstavlja kisik, NR3, NCOVgR3, CR3=CR3, SO2NR3, sumpor ili C(R3)2, a W2 je jedan od slijedećih skupina: O, NR3, S, te NCOVgR3, gdje V može biti kisik, sumpor, NR3 ili CHR3, a R3 je neovisno vodik, (CH2)pR4 ili (CH2)pA, pri čemu je p cijeli broj od 0 do 2, g cijeli broj od 0 do 1, a A neovisno predstvalja fenil, naftil, petero-ili šesteročlani heterociklični prsten koji ima jedan ili dva heteroatoma, fuzionirani sustav prstena od 8 do 10 atoma, ciklopentil, cikloheksil ili njihovi supstituirani derivati, gdje supstituenti mogu biti jedna ili više od slijedećih skupina: F, Cl, Br, OR4, N(R4)2, CO2R4, CON(R4)2, R4, OCH2O ili OCH2CH2O, pri čemu R4 neovisno predstavlja vodik, ravnolančani ili razgranati alkil od 1 do 5 atoma, cikloalkilnu skupinu od 3 do 6 ugljikovih atoma, CH2-cikIoalkilnu skupinu od 4 do 8 ugljikovih atoma, fenil ili njegov supstituirani derivat u kojem supstituenti mogu biti: CO2R2, F, OR2, fenil ili CF3, gdje R2 predstavlja vodik, metil, etil, izobutil, t-butil ili cikloalkil koji sadrži 3 do 6 ugljikovih atoma, pri čemu A1 je kao što je ranije definiran; te
R5 predstavlja vodik, metil, etil, propil, ciklopropil, hidroksil, karboksil ili hidroksimetil.;
Još više preferirani spojevi formule 1 iz predstavljenig izuma jesu oni u kojima:
X predstavlja hidroksil;
Z predstavlja kisik;
Y predstavlja kisik;
W, W1, i W4 svaki neovisno predstavlja kisik, sumpor, SO2NR3, NR3 ili C(R3)2, CR3=CR3, a W2 predstavlja O, NR3, S, pri čemu R3 neovisno predstavlja vodik, (CH2)pR4 ili (CH2)pA, a p jeste cijeli broj od 0 do 2, g jeste cijeli broj od 0 do 1, te R4 predstavlja vodik, metil, etil, izopropil, izobutil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopropilmetil, cikloheksilmetil, CH2CO2R2, fenil ili benzil; R2 je H, metil, etil, izobutil ili t-butil; A predstvalja fenil, 2,3- ili 4-piridil, 2,4- ili 5-tiazolil, morfolinil, 2- ili 3-furil, ciklopentil, cikloheksil, indalil ili njihove supstituirane derivate, ciklopentil, cikloheksil, indalvl ili njihove supstiturane derivate, asupstituenti mogu biti slijedeće skupine: F, Cl, Br, OR4, R4, CO2R4 ili OCH3=, pri čemu je A1 kao što je ranije definiran; te
R5 predstavlja vodik, metil, etil, ili hidroksimetil.
Neki najpreferiraniji spojevi iz predstavljenog izuma uključuju:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
Detaljan opis izuma
Termin "alkil" obično označen "R" označuje ravni ili razgranati lanac ugljikovodičnog radikala koji, uklokiko nije drugačuje specificirano, sadrži od 1 do 12 ugljikovih atoma, a uključuje primjerice metil, etil, butil, n-propil, izopropil, n-butil, s-butil, izobutil, tert-butil, n-pentil, n-heksil, n-heptil, n-oktil, n-nonil, n-decil, udecil i dodecil. Alkilne skupine mogu imati jedno ili više mjesta nezasićenja, kao što su dvostruke i trostruke ugljik-ukljik veze. Alkilna skupina je supstituirana ili nesupstituirana, a to može biti s 1 do 3 od slijedećih supstituenta: alkil, alkoksi, tioalkoksi, svi kao ovdje definirani, hidroksi, tiol, nitro, halogen, amino, formil, karboksil, nitril, -NH-CO-R, -CO-NH-, -CO2R, -COR, aril ili heteroaril pri čemu su alkil (R), aril i heteroaril također kao što su ovdje definirani.
Termin "cikloalkil" također predstavljen "R" označuje, ukoliko nije drugačije specificirano, ugljikovodični prsten koji sadrži 3 do 12 ugljikovih atoma, primjerice ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i adamantil. Kad je to moguće, cikloalkilna skupina može sadržavati dvostruku vezu. Cikloalkilni prsten može biti nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 3 od slijedećih skupina: alkil, alkoksi, tioalkoksi, koje su sve kao što su ovdje definirane, hidroksi, tiol, nitro, halogen, amino, formil, karboksil, nitril, -NH-CO-R, -CO-NHR-, -CO2R, -COR, aril ili heteroaril, pri čemu su alkil (R), aril i heteroaril kao što su ovdje definirani.
Termin "alkoksi" i tioalkoksi" označuje O-alkil ili S-alkil, a alkil je kao što je gore definiran.
Termin spirociklil se odnosi na karbociklični ili heterociklični prsten čiji se krajevi sastaju u jedinom ugljikovom atomu lanca ili drugog prstena. Primjeri takvih spirociklila su prsteni A u slijedećim strukturama:
[image]
Termin "aril" označuje aromatski radikal koji je fenilna skupina, benzilna skupuna, naftilna skupina, bifenilna skupina, pirenilna skupina, antracilna skupina, fluarenilna skupina, ili fuzionirani prstenovi dobiveni od dva fenila, naftila, te petero- ili šeteročlanih prstenova koji sadrže 0 do 3 heteroatoma, a može biti odabran od kinolina, izokinolona, indola, indana, benzofurana, benzotiofena, benzoksazola, benzimidazola i sličnih, a može biti nesupstituiran ili supstituiran s 1 do 3 od slijedećih supstituenta: alkil kao što je gore definiran, alkoksi kao što je gore definiran, tioalkosi kao što je gore definiran, hidroksi, tiol, nitro, halogen, amino, formil, karboksi, nitril, -NHCOR, -CONHR, -CO2R, -COR, aril ili heteroaril, pri čemu su alkil (R), aril i heteroaril kao što su gore definirani.
Termin "heteroaril" i "heterociklil" obično predočeni s "Ar" označuje ciklični radikal koji sadrži heteroatom, a koji je 2- ili 3-tienil, 2- ili 3-furanil, 2- ili 3-pirolil, 2-, 4-ili 5-imidazolil, 3-, 4- ili 5-pirazolil, 2-, 4- ili 5-tiazolil, 3-, 4- ili 5-izotoazolil, 2-, 4- ili 5-oksazolil, 3-, 4- ili 5-izoksazolil, 3- ili 5- 1,2,4-triazolil, 4- ili 5- 1,2,3-triazolil, tetrazolil, 2-, 3- ili 4-piridinil, 3-, 4- ili 5-piridazinil, 2-pirazinil, 2-,4- ili 5-pirimidinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-kinolinil, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-izokinolinil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-indolil, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzo[b]tienil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzoksazolil, 2-, 4-, 5-, 6- ili 7-benzimidazolil, 2-, 4-, 5, 6- ili 7-benzotiazolil, 1- ili 2-piperazinil, 2-, 3- ili 4-morfolinil, 2- 3- ili 4-tiomorfolinil, 1-, 2- ili 3-pirolidinil, 2- ili 3-tetrahidrofuranil, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ili 8-tetrahidrokinolinil i slične, a može biti nesupstituran ili supstituiran s 1 ili 2 supstitenta koji mogu biti alkil kao što je gore definiran, aril kao što je gore definiran alkoksi kao što je gore definiran, tioalkoksi kao što je gore definiran, hidroksi, tiol, nitro, halogen, formil, amino, karboksil, nitril, -NHCOR, -CO2R, -COR u kojima je alkil kao što je gore definiran.
"Halogen" označuje fluor, klor, brom ili jod.
Neko spojevi formule 1 mogu dalje tvoriti farmaceutski kompatibilne soli nastalih adicijom kiseline i/ili baze. Svi ti oblici obuhvaćeni su u ovom izumu.
Farmaceutski kompatibilne soli formule 1 koje nastaju adicijom kiseline izvode se iz netoksičnih anorganskih kiselina kao što je klorovodična, dušična, fosforna, sumporna, bromovodična, jodovodična, fluorovodična, fosforasta kiselina i slične, kao i soli koje se izvode od netoksičnih organskih kiselina kao što su alifatske mono- i dikarboksilne kiseline, fenilom supstiturane alkan kisleine, hidroksi alkan kiseline, alkan dikiseline, aromatske kiseline alifatske i aromatske sulfonske kiseline itd. Takve soli uključuju sulfate, nitrate, fosfate, monohidrogenfosfate, dihidrogenfosfate, metafosfate, pirofosfatc, kloride, bromide, jodide, acetate, trifluoracetate, propionate, kaprilate, izobutiratc, oksalate, malonate, sukcinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, benzoate, klorbenzoate, metilbenzoate, dinitrobenzoate, ftalate, benzensulfonate, toluensulfonatc, fenilacetate, citrate, laktate, maleate tartarate, metansulfonate i slične. Također su razmatrane soli aminokiselina kao što su arginati i slično, glukonati galakturonati (vidi, na primjer Berge, S. M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceulical Science, 66: 1-19 (1977).
Soli nastale adicijom kiseline od spomenutih bazičnih spojeva pripravljaju se spajanjem slobodne baze s potrebnom količinom kiseline na konvencionalni način.
Farmaceutski kompatibilne soli dobivene adicijom baze nastaju s metalom ili aminom, kao što su alkalijksi metali, zemnoalkalijski metali ili organski amini. Primjeri metala koji su korišteni kao kationi su: natrij, kalij, magnezij, kalcij i slično. Primjeri pogodnih amina su: N,N'-dibenziletilendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, dicikloheksilamin, etilendiamin, N-metilglukamin i prokain idi primjerice 8 rge, S. M. et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19 (1977).
Soli nastale adicijom baze od spomenutih kiselih spojeva pripravljaju se spajanjem slobodne kiselinske skupine s potrebnom količinom baze na konvencionalni način.
Neki spojevi iz predstavljenog izuma mogu postojati u nesolvatiziranom obliku kao i u sol vati zi ranom obliku, uključujući oblike hidrata. Općenito, solvatizirani oblici uključujući i hidrate ekvivalentni su nezolvatiziranim oblicima i namjera ih je obuhvatiti u predstavljenom izumu.
Neki spojevi iz predstavljenoh izuma mogu imatil jedan ili više kiralnih centara, te svaki cenrat može imati R(D) ili S(L) konfiguraciju. Predstavljeni izum uključuje sve enantiomerne i epimerne oblike, kao i njihove smjese.
Spojevi iz predstavljenog izuma mogu se pripraviti, kao i davati u širokom rasponu oralnih i parenteralnih oblika doze. Tako se spojevi u predstavljenom izumu mogu davati injekcijom koja može biti intravenozna, intramuskularna, intrakutana, subkutana, intraduodenalna ili intraperitonealna. Također se spojevi iz predstavljenog izuma mogu davati inhalacijom, primjerice intransalno. Nadalje, spojevi se iz predstavljenog izuma mogu davati transderminalno. Bit će očito stručnim osobama da slijedeći oblici doza mogu sadržavati kao aktivnu komponentu ili spoj formule 1 ili odgovarajuću farmaceutski kompatibilnu sol formule 1.
Za pripravu farmaceutskih pripravaka od spojeva iz predstavljenog izuma, farmaceutski kompatibilna pomoćna sredstva mogu biti ili čvrsta ili tekuća. Čvrsti oblici pripravaka uključuju praške, tablete, pilule, kapsula, vrećice, supozitorije i disperzivne granule. Čvrsto pomoćno sredstvo može biti jedna ili više tvari koji također mogu djelovati kao razrjeđivači, sredstva za poboljšanje okusa, veziva, konzervansi, sredstva za raspadanje tableta ili sredstva za kapsuliranje.
U prascima je fino usitnjeno čvtsto pomoćno sredstva u sr si s fino usitnjenom aktivnom komponentom.
U tabletama se aktivna komponenta miješa se s pomoćnim sredstvom koji ima potrebana vezujuća svojstva u pogodnom omjeru i smjesa se preša u željeni oblik i veličinu.
Prašci i tablete preferirano sadrže od oko pet ili deset do oko sedamdeset posto aktivne tvari. Pogodna pomoćna sredstva su: magnezij-karbonat, magnezij-stearat, talk, šećer, laktoza, pektin, dekstrin, kukuruzni škrob, želatina, tragakant, metilceluloza, natrij -karboksimetilceluloza, vosak niskog tališta, kakao maslac, i slično. Termin "priprava" uključuje formulaciju aktivnog spoja sa sredstvom za kapsuliranje kao pomoćnim sredstvom, tvoreći kapsulu s ili bez drugih pomoćnih sredstava, koja je pri tom okružena pomoćnim sredstvom, pa je sredstvo sastavni dio kapsule. Slično, vrećica je uključena i u oriblete. Tablete, prašci, kapsule, pilule, vrećice i oriblete mogu se koristiti kao čvrsti oblici doze pogodne za oralno davanje.
Za pripravu supozitorija koristi se vosak niskog tališta, kao što je smjesa glicerida masnih kiselina ili kakao maslac, koji se prvo rastali, te se u njemu homogeno dispergira aktivna komponenta. Zatim se rastaljena homogena smjesa premjesti u pogodne kalupe, ostavi da se ohladi do očvršćivanja.
Pripravci tekućeg oblika uključuju otopine, suspenzije i emulzije, primjerice vodenu otopinu ili otopinu vodenog propilen glikola. Za parenteralnu injekciju tekući pripravci se mogu formulirati u otopini vodenog polietilen glikola.
Vodene otopine pogodne za oralnu upotrebu se mogu pripraviti otapanjem aktivne komponente u vodi i po želji dodati pogodna sredstva za bojenje i okus, stalilizatore i ugušćivače.
Vodene suspenzije pogodne za oralnu upotrebu mogu se pripraviti dispezijom fino usitnjene aktivne komponente u vodi s vikoznim materijalom kao što su prirodne ili umjetne gume, smole, metilceluloza, natrij-karboksimetilceluloza i tale dobro po/.naie tvari za suspenziju.
U izum su također uključeni i čvrsti pripravci koji se pretvaraju kartko prije korištenja u tekuće oblike za oralno davanje. Takvi tekući oblici uključuju otopine, suspenzije i emulzije. Ti pripravci mogu sadržavati uz aktivnu komponentu i sredstva za bojanje, za ukus, stabilizatore, pufere, umjetne i priprodne zaslađivače, sredstva za raspadanje, ugušćivače, solubilizatore i slično.
Farmaceutski pripravci su preferirano u jedinicama doze. U takvim oblicima pripravak je podijeljen u jedinice doze od kojih svaka sadrži odgovarajuću količinu aktivne tvari. Jedinica doze može biti pakirani pripravak ili paket koji može sadržavati više jediničnih pripravaka, kao što su pakirane tablete, kapsule i prašci u bočice ili ampule. Jedinica doze oblika također može biti kapsula, vrećica, ili orbileta za sebe ili može biti prisutno odgavarajući broj od bilo kojeg oblika za pakiranje.
Količina aktivne komponente u jedinici doze pripravka može se kretati od 0.1 mg do 100 mg, preferirano 0.5 mg do 100 mg, već prema potrebama određene primjene i mogućnosti aktivne tvari. Pripravak može po želji sadržavati i druge kompatibilne terapijske tvari.
U terapijske svrhe kao antagonist proteaze retrovirusa uključujući HIV, ili kao sredstva za tretman bolesti AIDS, spojevi koji se koriste po farmaceutskoj metodi u ovom izumu, daju se dnevno u početnoj dozi od oko 0.01 mg do oko 100 mg/kg. Preferira se raspon dnevne doze od oko 0.2 mg do oko 10 mg/kg. Doza se, međutim, može mijenjati, ovisno u zahtjevima pacijenta, ozbiljnosti stanja koji je pod tretmanom i korištenom spoju. Određivanje pogodne doze za pojedini slučaj prepušta se stručnjaku. Općenito, tretman se započinje s manjim dozama koje su manje od optimalne doze spoja. Zatim se doza pomalo povećava do optimalnog efekta pod danim uvjetima. Dnevna doza se po želji može podijeliti, te davati u obrocima tijekom dana.
4.1. Općenita sinteza derivata pirona
Shema I prikazana dolje ilustrira pripravu 6-supstituiranih-3-supstituiranih pirona.
[image]
Ketonu (I) dodaje se pogodna baza, kao što je litij-diizopropilamid ili litij-bis(trimetilsilil)amid, pri -78 °C do -45 °C u eteru ili THF, a kada je deprotoniranje završeno dodaje se klortrimetilsilan (TMS-C1) pri -78 °C do 0 °C, pri čemu nastaje sililenol-eter II. Alternativno se spoju I dodaje trimetilsililtrifluormetansulfonat (TMS-OTf) i trimetilamin pri 0 °C u otopini diklormetana, pri čemu nastaje međuprodukt II. Spoj II zatim reagira s odgovarajućim supstituiranim malonatom zagrijavajući ih bez otapala ili u ksilenu pri 130-160 °C, pri čemu nastaje produkt III.
Za svrhe gornje i ostalih sinteza spojeva iz predstavljenog izuma, reaktivne funkcionalne skupine prisutne u polaznim spojevima, reakcijskim međuproduktima ili produktima reakcije, mogu se zaštititi tijekom kemijskih reakcija korištenjem zaštitnih skupina koje pretvaraju reaktivnu funkcionalnu skupinu u dovoljno inertnu za reakcijske uvjete. (Vidi primjerice Protective Groups in Organic Synthesis, 2 ed., T. W. Green i P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY 1991) Tako se primjerice mogu koristiti slijedeće zaštitne skupine pogodne za smanjivanje reaktivnosti amino, hidroksil i ostalih skupina slične reaktivnosti: karboksilne acilne skupine, kao što su fromil, acetil, trifluoracetil; alkoksikarbonilne skupine, kao što su etoksikarbonil, t-butoksikarbonil (BOC), β,β,β-trikloetoksikarbonil (TCEC), β-jodetoksikarbonil; ariloksikarbonilne skupine kao što su benziloksikarbonil, β-metoksibenziloksikarbonil, fenoksikarbonil; trialkilsiline skupine kao što su trimetilsilil i t-butildimetilsilil (TBDMS); te skupine kao tritil, tetrahidropiranil, viniloksikarbonil. onetrifenilsulfenil difenilfosfinil, β -toluen-sulfonil i benzil. Nakon završetka reakcije zaštitne skupine mogu se ukloniti po poznatim postupcima. Primerice, BOC skupina može se ukloniti acidolizom, tritilna skupina hidrogenolizom, TBDMS djelovanje fluorid-iona, a TCEC djelovanjem cinka.
Shema II opisuje alternativnu sintezu pirona s funkcinalnim skupinama.
[image]
Trimetilsililenol -eter II reagira s malonil-dikloridom u suhom otapalu, kao što je eter ili THF, pri niskoj temperaturi, preferirano od -78 °C do -35 °C. pri čemu nastaje piron IV, koji se prevodi u sunporni derivat V s odgovarajućim supstituiranim p-toluen-sulfonatom, kao što je opisano u U.S. Palentu 3,931,235 (1976). Alternativno se tiotosilatni reagens pripravlja kao što je opisano od M. G. Ranasinghe i P.L. Fuchs u Syn. Cotnin. 18(3): 227 (1988). Potrebni tioli se mogu pripraviti iz odgovarajućih fenola preko Newman-Kwartovog pregrađivanja (vidi primjerice H. Kwart i H. Omura, J. Am. Chem. Soc. 93: 7250 (1971); M. S. Newman i F. W. Hetzel, Org. Syn. Coll. Voli. VI: 825 (1988); M. S. Newman i H. A .Karnes, J. Org. Chem. 31: 3980 (1966)) ili iz odgovarajućeg jodbenzena preko nukleofilne supstitucije s tioureom u prisutnosti nikla kao katalizatora (K. Takagi, Chem. Letters, 1307 (1985)).
Sinteza pirona kao što je VIII prikazana je niže u Shemi III. Supstituent R6 u strukturi VII može biti aril, alkil ili supstituirani alkil.
[image]
Supstituirani β -ketoester VI se deprotonira s jednim ekvivalentom pogodne baze, npr. metalnim hidridom, kao što je natrij-hidrid, u pogodnom otapalu npr. eteru ili THF. Malonatnoj otopini se dodaje se drugi ekvivalent jače baze, npr. alkil-litija kao što je n-butil-litij ili litij-diizopropilamid, pri čemu nastraje dianiln, koji zatim reagira s pogodnim sredstvom za aciliranje, na pr. amidom pri 0 do 25 °C i nastaje dion ester VII. Spoj VII za može ciklizirati u piron VIII na različite načine, primjerice korištenjem jake kiseline kao što je H2SO4, ili CH3SO3H uz zagrijavanje reakcijske smjese u otapalu visokog vrelišta kao što je ksilen ili korištenjem male količine baze, preferirano sterički ometene baze kao što je 1,8-diazabiciiklo[5.4.0]undeka-7-en. Ukoliko je R3 = H, tada se piron VIII može prevesti u derivate kao što pokazuje gornja Shema II.
Shema IV opisuje pripravu o-acil analoga pirona
[image]
Priponu, primjerice VIII, dodaje se pogodna baza, na pr. metalni hidrid ili alkoksid u pogodnom otapalu na pr. dioksanu ili eteru, a nastali anion reagira s acil-kloridom ili drugim sredstvom za acilirabnje, pri čemu nastaje acilni derivat IX.
Niže prikazana Shema V ilustrura pripravu nekoliko derivata 3-alkilpirona.
[image]
Pironski neđuprodukt VIII se u alkoholnom mediju, kao što je etanol, spaja s pogodnim aldehidom i s pogodnim nukleofilom kao što je HSR9 ili NH2R9 u prisutnosti smjese kiseline, kao što je octena kiselina, i baze, kao što je piperidin. Nastala smjesa se zagrijava pri 60 °C do 90 °C i nastaje piron X, koji je već ubraja u preferirane spojeve ovog izuma. U slučaju da Y=S, X se alternativno može reducirati metalnom reakcijom redukcijom u otapalu, primjerice korištenjem natrija u tekućem amonijaku ili redukcijom uz Raney-nikal u otapalu kao što je aceton, pri čemu nastaju željeni 3-alkilirani pironi XI.
Shema VI sažima sinetzu nekih određenih derivata 3-alkilpirona.
[image]
Nitriranje pirona VIII izvodi se dušičnom kiselinom preferirano dimećom dušičnom kiselinom u kiseloj otopini, primjerice kako je opisano u U.S. Patentu 3,206,476 (1965). Redukcijom nitropirona XII s cinkom nastaje aminopiron XIII. Međuprodukt XIII se može prevesti u veliki broj derivata. Primjerice, spoju XIII se može dodati pogodno supstituiran aldehid u prisutnosti reducijarućeg sredstva kao što je natrij-borhidrid ili preferirani natrij-cijanoborhidrid, pri čemu nastaje N-alkilirani analog spoja XIV. Aciliranje spoja XIII može se postići putem nekoliko sintetskih postupaka: 1. djelovanjem natrij-hidridom, a zatim dodavanjem smjese pogodne karbociklične kiseline, N-metilmorfolina i pogodnog sredstva za kondenzaciju, kao što je 1-(3-di-metilaminopropil)-3-etilkarbodiimid, pri pogodnoj tempraturin na pr. -35 °C do 0 °C; 2. reakcijom s pogodnim kiselinskim kloridom ili drugim sredstvom za aciliranje u prisutnosti baze kao Što je trietilamin i 4-dimetliaminopiridin; ili 3. deprotoniranjem uz natrij-hidrid, a nakon toga reakcijom s pogodnim kiselinskim kloridom u prisutnosti suviška aminske baze, obično trietilamina, pri povišenoj temperaturi, na pr- 40-60 °C. Uree se, kao što je spoj XVI, mogu pripraviti iz aminopirona XIII reakcijom s pogodnim izocijanatom i bazom, primjerice N-metilmorfolinom u inertnom otapalu kao što je etil-acetat.
Shema VI prikazuje alternativni pristup za pripravu C-6 supstituiranih analoga.
[image]
3-Metilpironu XVIII dodaju se 2 ekvivalenta jake baze, na pr. natrij-amid u tekućem amonijaku ili litij-diizopropilamid u otopini THF, nakon čega slijedi reakcija s jednim od velikog broja različitih elektrofila, primjerice alkil-halogenida, sredstava za aciliranje itd., pri čemu nastaje piron XVIII (vidi M.P. Wachter i T.M. Harris, Tetrhedrom 26: 1685 (1970)). Anternativno se bromiranjem XVIII u uvjetima stvaranja slobodnih radikala, primjerice korištenjem N-bromsukcinimida (NBS) u prisutnosti svjetla koje izaziva stvaranje radikala, nastaje međuprodukt XIX koje se prevede u amin XX kako je opisano od Jones et al. Tetrahedron Letters, 30: 3217 (1989), nadalje u alkohol XXI, kako je opsiano od R. Bacardit et aL, J. Heterocyclic Chem. 19: 157 (1982), te je konačno preveden u sulfid XXII kako je opisano od R. Bacardit et aL, J. Heterocyclic Chem. 26: 1205 (1989). Amino i hidroksilne skupine u strukturama XX i XXI mogu se nadalje prevesti u derivate po poznatim metodama, primjerice alkiliranjem, aciliranje itd.
Sinteza nekoliko 4-supstituiranih derivata pirona prikazana je u Shemi VIII.
[image]
Piron VIII se aktivira primjerice tosiliranjem u spoj XXIII korištenjem p-toluensulfonil-klorida (TsCl) u piridinu. Tosilatu se zatim dodaje pogodan sumporni nukleofil (vidi A. M. Bittencourt et aL, Tetrahedron, 27': 1043 (1971), pri čemu nastaje sulfid XXIV. Na sličan načinje, korištenjem sredsrva za bromiranje kao što je fosfor-tribromid/dimetilformamid (DMF), piron VIII preveden u 4-brom analog XXV.
Supstitucijom broma u XXV azidom, nakon čega slijedi radukcija (na pr. preferirano hidrogeniranje uz paladij/triaril-fosfin kao katalizator i pogodnom otapalu) nastaje 4-amino derivat XXIX. Daljnja pretvorba aminskog dijela spoja XXIX postignuto je kao što prikazuje Shema VI.
Alternativno se na 4-brompiron XXV može reagirati paladij/triarilfisfin katalizatorom i metanolom u atmosferi ugljičnog monoksida, pri čemu nastaje ester XXVI. Ester se može hidrolizirati, primjerice kiselom otopinom pri 0-25 °C u odgovarajuću karboksilnu kiselinu, ili reducirati primjerice hidridnim reagensom, kao što je litij-aluminij-hidrid, u THF ili eteru pri 0-25 °C, pri čemu nastaje alkohol (XXVII).
Shema IX ilustrura pripravu derivata 2H-tiopiron-2-ona.
[image]
Pogodno supstituiran β -merkapro-akrilat, primjeirce XXX, kondenzira se s željenim malonil-dikloridom u inernom otapalu, na pr. toluenu pri temperaturi izmđu 0 °C i vrelištu reakcijskoh otapala, pri čemu nastaje tiopiron-2-on XXXI. Tiopironon XXXI se može prevesti uderivat XXXII u pogodnim uvjetimam, primjerice hidrolizom koju slijedi dekarboksilacija (na pr. vidi F. K. Splinter i H. Arold, J. Prakt. Cheni., 38: 3-4 142-6). Tiopironi XXXII (R3 = H) se mogu prevesti u njihove supstituirane derivate korištenjem postupaka za pripravu derivata pirona iz Shema II, X i VI.
Pogodne zaštitne skupine pirona, na pr. XVII kao i njihovi analozi koji imaju S umjesto O u položaju 1 pironskog prstena mogu se tialirati, t.j. karbonilna skupina u položaju 2 heterocikličnog prstena se može zamijeniti tiokarbonilnom (C=O → C=S) korištenjem standardnih tehnika za modifikaciju skupine, primjerice korištenjem tiation reagensa kao što je Lavvessenov reagens pod pogodnim uvjetima (vidi Montash. Chem., 115: 769 (1984) i Chem, Rev. 84: 17 (1984)).
4.2. Općeniti postupci Priprave pirona s funkcionalnim skupinama
Metoda A: Sinteza reakcijom sililenol-etera i 2-supstituiranih estera propan-dikiseline
i) Priprava trimetilsililenol-etera
Otopini pogodnog ketona (10 mmol, 1 ekvivalent) u suhom tetrahidrofuranu (100 mL) dodan je litij-heksametildisilazid (11 mmol, 1.1 ekvivalenata) pri -78 °C. Reakcijska smjesa je miješana 1 sat pri -78 °C, te 0.5 sata pri -35 °C. Zatim je dokapan timetilklorsilan pri -78 °C, te je reakcijska smjesa miješana 1 sat pri -78 °C, a zatim 0.5 sata pri 0 °C. Reakcija je prekinuta dodavanjem zasićene otopine natrij-bi karbonata i reakcijska smjesa je ekstrahirana etil-acetatom (300 mL). Sloj etil-acetata je pran zasićenom otopinom natrij-bi karbonata, otopinom natrij-klorida i sušen je iznad bezvodnog natrij-sulfata. Etil-acetatna otopina je koncentrirana pod sniženim tlakom i izolirani matrijal je sušen u 1 sat vakuumu, te je korišten bez daljnjeg čišćenja.
ii) Kondenzacija trimetilsililenol-etera i dilakil estera 2-supstituirane propan-dikiseline
Sirovi trimetilsililenol-eter (11 mmol, 1.1 ekvivalen), koji je pripravljen kao što je gore opisano, spojen je s 2-supstituiranom propan-dikiselinom (10 mmol, 1.0 ekvivalenta), a nastala rekcijska smjesa zagrijavana je pri 150 °C tijekom noći, uz stalni protok dušika kroz reakcijsku smjesu. Reakcijska smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i produkt je čišćen kromatografijom na silikagelu. Eluiranjem uz 10-15% etil-cetat/heksan uklonjen je neizreagiran polazni materijal i ostale nečistoće, a eluiranjem uz 30-50% etil-acetat/5% metilen-klorid/heksan dobiveni su željani pironi u oskorištenju 20-75%.
Metoda B: Sulfeniliranje 6-aril-4-hidroksi-2H-piran-2-ona
i) Priprava 6-aril-4-hidroksi-2-pirana
Trimetilsililenol-eter (20 mmol, 1 ekvivalen), koji je pripravljen kao što je opisano u metodi A (ili dobiven komercijalno), je dodan u bezvodni eter i ohlađen na -78 °C do -40 °C. Tome je dokapan malonil-diklorid (30-40 mmol, 1.5-2 ekvivalenata). Reakcijska smjesa je postupno je ugrijana na sobnu temperaturu, te je miješana preko noći. Nastala krutina je filtrirana i prana bezvodnim eterom.
ii) Sulfeniliranje 6-aril-4-hidroksi-2H-piran-2-ona
6-Aril-4-hidsroksi-2-piran (1.62 mmol, 1 ekvivalent), koji je pripravljen kao što je gore opisano, otopljen je u etanolu. Toj otopini je dodan 1 M natrij-hidroksid (1.72 mL, 1.04 ekvivalenata) ili 2 ekvivalenta trietilamina, nakon čega slijedi dodavanje odgovarajućeg tiolsulfonata (1.72 mL, 1.04 ekvivalenata). Rekacijska smjesa je zagrijavana tako da refluksira preko noći. Otapala su uklonjena, zakiseljeno je 1 M HC1 i produkt je ekstrahiran etil-acetatom. Nakon uparavanja otapala, sirovi produkt je čišćen kromatografijom (silikagel 200-400 mesh) korištenjem 30-50% etil-acetata u heksanu, pri čemu je dobiven željeni produkt. Iskorištenje: 40-80%.
Metoda C: Priprava (6-aril-4-hidroksi-2-okso-2H-piran-3-il)-ariltiometana
6-Aril-4-hidroksi-2H-piran-2-onu (2.16 mmol, 1 ekviv.) u 10 mL etilanola dodani su odgovarajući aldehid (2.37 mmol, 1.1 ekvivalent), piperidin (0.50 mL) i octena kiselina (0.50 mL). Reakcijska smjesa je održavana pri 80 °C tijekom 24 sata. Etanol je uparen, zakiseljeno je 1 M HC1, a ostatak je čišćen kromatografijom (silikagel 200-400 mesh), pri čemu je željeni produkt dobiven u 30-60% skorištenju.
Metoda D: Priprava 6-aril-3-alkilamino-4-hidroksi-2H-pn 2-ona
i) 6-Aril-4-hidroksi-3-nitro-2H-piran-2-on
Metoda koja korištena je modificirani postupak koji je opisan u U.S. Patentu 3,206,476 (1965) za nitriranje i redukciju. Suspenziji 6-aril-4-hidroksi-2H-piran-2-ona (2.65 mmol) u octenoj kiselini (2.77 mL) dodana je dimeća dušična kiselina (0.222 mL)pri sobnoj temnperaturi. Nakon miješanja 5 minuta, reakcijska smjesa je ohlađena na 0°C i produkt je filtriran. Produkt je čišćen prekristalizacijom iz vrijuće octene kiseline. 1H NMR (250 Hz, d-TFA) δ 7.02 (s, IH), 7.65 (s, 3H), 7.99 (m, 2H).
ii) 3-Amino-6-aril-4-hidroksi-2H-piran-2-on
Suspenziji 6-Aril-4-hidroksi-3-nitro-2H-piran-2-ona (10.5 mmol, 1 ekvivalent) u octenoj kiselini (15 mL) u koncentriranoj HC1 (7.34 mL) dodan je mahovinast kositar (20.6 mmol, 1.96 ekvivalenata). Smjesa je zatim zagrijavana tako da refluksira, pn čemu nastaje homogena smjesa. Reakcijska smjesa se refluksirana 7 minuta i ohlađena je u ledenoj kupelji. Dodana je koncentrirana HCl, pri čemu se taloži 3-amino-4-hidroksi-2H-piran-2-on hidroklorid, koji je sakupljen i sušen. lH NMR (250 Hz, D2O) δ 6.74 (s, IH), 7.53 (m, 3H), 7.84 (m, 2H).
iii) 3-Alkilamino-6-aril-4-hidroksi-2H-piran-2-on
Otopini 3-amino-6-aril-4-hidroksi-2H-piran-2-on hidroklorida (2 mmol, 1 ekvivalent) u dimetilformamidu koji sadrži 1% octene kiseline (20 mL) u koncentriranoj HCl (7.34 mL) dodan je aldehid (2.1-4.2 mmol, 1.05-2.1 ekvivalenta), a zatim natrij-cijanoborhidrid (2.1-4.2 mmol, 1.05-2.1 ekvivalenata). Reakcija je miješana 5 minuta, "ugašena" vodom i koncentrirana u vakuumu. Uljasti ostatak je otopljen u 100 mL etil-acetata, pran vodom, zatim zasićenom otopinom natrij-klorida, te je sušen iznad bezvodnog magnezij-sulfata. Nakon uparavanja otapala u vakuumu sirovi produkt je čišćen kromatografijom na koloni (silikagel 230-400 mesh) ili je prekristaliziran, pri čemi je dobiven željani produkt.
Metoda E: 3-Acilamino-6-aril-4-hidroksi-2H-pirari-2-on
Korišteni su slijedeći postupci za amidiranje 3-amino-6-aril-4-hidroksi-2H-piran-2-ona.
a) Otopini 3-amino-6-aril-4-hidroksi-2H-piran-2-on hidroklorida (0.84 mmol, 1.0 ekvivalent) u THF( 10 mL) dodan je 60% natrij-hidrid (0.92 mmol, 1.1 ekvivalent) nakon čega je miješano 30 minuta pri sobnoj temperaturi. U zasebnoj tikvici odgovarajućoj u karboksilnoj kiselini (1.67 mmol, 2 ekvivalenta) u THF (20 mL) pri -20 °C dodan N-metilmorfolin (0.92 mmol, 1.1 ekvivalenata), a zatim l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-karbodiimid hidroklorid (0.92 mmol, 1.1 ekvivalenata). Reakcijska smjesa je miješana 1 sat pri -20 °C.
Ta otopina je dodana gornjoj otopini 3-amino-6-aril-4-hidroksi-2H-piran--2-on hidroklorida, a zatim je dodano još N-metilmorfolina (0.918 mmol, 1.1 ekvivalent). Reakcijska smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je "ugašena" dodatkom otopine natrij-klorida, te je razrijeđena etil-acetatom. Organski sloj je pran 1M HCl, zatim vodom, te zasićenom otopinom natrij-klorida, te je sušen iznad bezvodnog magnezij sulfata. Nakon uparavanja otapala u vakuumu, sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel 230-400 mesh) pri čemu je dobiven željeni produkt.
b) Suspenziji 3-amino-6-aril-4-hidroksi-2H-piran-2-on monohidroklorida (0.83 mmol, 1.0 ekvivalent) u metilen-kloridu (8 mL) dodan je trietilamin (3.3 mmol, 4.0 ekvivalenata), a zatim katalitička količina 4-dimetilaminopiridina (0.08 mmol, 0.1 ekvivalent) i odgovarajući kiselinski klorid (0.92 mmol, 1.1 ekvivalent). Reakcija je miješana 6 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcija je "ugašena" 1 M solnom kiselinom, te je razrijeđena metilen-kloridom. Organski sloj pranje vodom i zasićenom otopinom natrij--klorida, te je sušen iznad bezvodnog magnezij-sulfata. Nakon uparavanja otapala u vakuumu, sirovi produkt je prekristaliziran iz vrijuće octene kiseline.
c) Otopini 3-amino-6-aril-4-hidroksi-2H-piran-2-on monohidroklorida (0.63 mmol, 1.0 ekvivalent) u tetrahidrofuranu (6 mL) dodan je 60% natrij-hidrid (0.69 mmol, 1.1 ekvivalent) pri 0 °C. Nastala smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 15 minuta.
Reakcijskoj smjesi je dodan odgovarajući kiselinski klorid (0.69 mmol, 1.1 ekvivalent). Reakcijska smjesa je zagrijavana pri 50 °C 1 sat, te preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcija je "ugašena" 1M solnom kiselinom i razrijeđena je etil-acetatomte. Organski sloj pranje zasićenom otopinom natrij-klorida, te je sušen iznad bezvodnog magnezij-sulfata.
Nakon uparavanja otapala u vakuumu, sirovi produkt je prekristaliziran iz vrijućeg nitrometana, pri čemu je dobiven čisti produkt.
Metoda F: Priprava 3-Alkil-6-aril-4-hidroksi-2H-piran-2-ona
(6-Aril-4-hidroksi-2-okso-2H-piran-3-il)ariltiometani su pripravljeni kao što je opisano u Metodi C. Raney-nikal (Grave 3100) je zagrijavan u acetonu do vrelišta tijekom 45 minuta i aceton je zamijenjen etanolom (20 mL). Dodan je (4-hidroksi-6-supstituirani-2--okso-2H-piran-3-il)ariltiometan (1.0 mmol, 1 ekvivalent) i nastala smjesa je zagrijavana tako da refluksira preko noći. Smjesa je filtrirana preko celita i prana vrućim etanolom. Filtrat je koncentriran u vakuumu, pri čemu nastaju čisti produkti.
Metoda G: Priprava 4-aciloil estera 4-hidroksi-6-aril(ili arilalkil)-tio-6-aril-2H-piran-2-ona
4-Hidroksi-3-aril(ili arilalkil)tio-6-aril-2H-piran-2-on (3 mmol, 1 ekvivalent) je otopljen u 20 mL tetrahidrofurana i ohlađen je na 0 °C. Toj smjesi je polako dodan natrij-hidrid (3.3 mmol, 1.1 ekvivalent) i nastala smjesa je zagrijavna 15 minuta pri sobnoj temperaturi. Dokapan je odgovarajući kiselinski klorid (6 mmol, 2 ekvivalenta) i reakcija je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je "ugašena" zasićenom otopinom natrij-klorida i razrijeđena je sa 100 mL etil-acetata. Spojeni organski slojevi prani su otopinom natrij-bikarbonata, otopinom natrij-klorida i sušeni iznad bezvodnog natrij-sulfata. Nakon uoparavanja otapala, sirpvi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel 230-400 mesh) koristeći 10% etil-acetat u heksanu kao elurns, pri čemi je dobiven cnol ester u iskorištenji od 70-85%.
4.3. Priprava polaznih tvari
Primjeri A-E: Priprava propan-dikiselina
Slijedeći ključni međuprodukti sintetizirani su prema postupku opisanom u Complus rendus 255:2611 (1962).
Primjer A
Dietil [(fenilmetil)tio]propandioat: vrelište 160-162 °C/6 mmHg; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 (t, 6H), 3.93 (s, 2H), 4.13 (q, IH), 4.44 (s, IH), 7.31 (m, 7H).
Primjer B
Dietil [(2-naftalenilmetil)tio]propan-dikiseline
Sirovi produkt čišćenje kromatografijom na silikagelu (silikagel 230-400 mesh). 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.65 (s, 6H), 4.10 (s, 2H), 4.55 (s, IH), 7.15 (m, 3H), 7.51 (m, 4H).
Primjer C
Dietilni ester [(3-fenilpropil)tio]propandioat
Vrelište 185-190 °C/1 mmHg; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17 (t, 6H), 1.82 (m, 2H), 2.65 (q, 4H), 4.14 (q, 4H), 4.62 (s, IH), 7.23 (m, 5H).
Primjer D
Dietilni ester [(2-naftalenilnietil)tio]propandioat
Sirovi produkt čišćenje kromatografijom na silikagelu (silikagel 230-400 mesh). 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.09 (t, 6H), 4.12 (q, 4H), 5.27 (s, IH), 7.58 (m, 3H), 7.90 (m, 3H), 8.80 (s, IH).
Primjer E
Dietilni ester [(2-feniletil)tiojpropandioat
Vrelište 160-165 °C/1 mmHg; *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 1.19 (t, 6H), 2.89 (m, 2H), 4.16 (q, 4H), 4.68 (s, IH), 7.25 (m, 5H). ;Primjeri F-M: ;Priprava p-toluentiosulfonata ;Slijedeći ključni međuprodukti sintetizirani su prema postupku opisanom u U.S. Patentu 3,931,235(1976). ;Primjer F ;2-FenoksietiI-p-toluentiosuIfonat ;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (s, 3H), 3.41 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.94 (t, IH), 7.27 (t, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.85 (d, 2H). ;Primjer G ;3-Fenil-2-propeanil-p-toluentiosuIfonat ;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3H), 3.93 (d, 2H), 6.00 (dt, IH), 6.58 (d, IH), 7.29 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.81 (d, 2H). ;Primjer H ;2-[2-Metoksifenil]etil-p-toIuentiosuIfonat ;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (s, 3H), 2.80 (t, 2H), 3.19 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 6.83 (t, IH), 6.93 (d, IH), 7.02 (d, IH), 7.21 (t, IH), 7.49 (d, 2H), 7.81 (d, 2H). ;Primjer I ;4-FeniI-p-toIuentiosuIfonat: ;lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.50 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 7.12 (d, IH), 7.18 (d, 2H), 7.25 (t, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.80 (d, 2H). ;Primjer J ;2-[3-MetoksifeniI]etil-p-toluentiosuIfonat ;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.43 (s, 3H), 2.79 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.73 (s, 3H). 6.73 (m, 3H), 7.19 (m, IH), 7.49 (d, 2H), 7.83 (d, 2H). ;Primjer K ;2-[4-Metoksifenil]etil-p-toIuentiosuIfonat ;lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.50 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 3.21 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 6.83 (t, IH), 7.03 (d, 2H), 7.50 (t, 2H), 7.82 (d, 2H). ;Primjer L ;2-(2-KIorfenil)etil-p-toIuentiosulfonat ;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (s, 3H), 2.86 (t, 2H), 3.28 (t, 2H), 7.22 (m, 4H), 7.49 (d, 2H), 7.83 (d, 2H). ;Primjer M ;[4-(Fenilmetoksi)fenil]metil-p-toluentiosulfonat ;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.41 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 7.37 (m, 7H), 7.72 (d, 2H). ;Primjer N ;6-(3-KIorfenil)-4-hidroksi-2H-piran-2-on ;Smjesa 60% NaH (0.790 g, 19.7 mmol) u THF (50 mL) u atmosferi dušika ohlađena je na 0 °C i dodan je etil acetoacetat (2.52 mL, 19.7 mmol). Nastaloj otopini je dodan n-butil-litij (12.3 mL, 19.7 mmol) i miješano je 20 minuta pri 0 °C, pri čemu nastaje narančasta otopina kojoj je dodano via cannula otopina 3-klor-N-metoksi-N-metilbeznamida (2.50 g, 15.15 mmol) u THF (5.0 mL). Smjesa je ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu i miješana je 14 sati prije nego je dodan 2.0 M HC1. Produkt je ekstrahiran etil-acetatom (3 x 50 mL), slojevi su spojeni, sušeni iznad Na2SO4, te je otapalo upareno i vakuumu. Ostatku je dodana konc. H2SO4, nastala smjesa je miješana 18 h pri sobnoj temperaturi, a zatim je razrijeđen vodom (200 mL). Produkt je zatim ekstrahiran etil-acetatom (3 x 100 mL) što osigurava potpunu izolaciju krutina. Slojevi su spojeni i razrijeđeni acetonom, pri čemi nastaje homogena otopina koja je sušena iznad Na2SO4. Krutina je prekristalizirana iz aceton/heksana, pri čemu je dobiven naslovni spoj (1.33 g, talište 254-256 °C) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.957 (širok s, IH), 7.889 (t, JH, J=1.5 Hz), 7.839-7.813 (m, IH), 7.598-7.524 (m, 2H), 7.876 (d, IH, J=2 Hz), 5.450 (d, IH, J=2 Hz). ;Primjer O ;6-(4-Klorfenil)-4-hidroksi-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj (1.56 g, talište 247-249 °C) pripravljen je na sličan način kao što je pokazano u pripravi kod Primjera N korištenjem: 60% NaH (0.904 g, 22.6 mmol), THF (50 mL), etil-acetoacetata (3.00 g, 22.6 mmol), litij-diizopropilamina u THF (39.8 mL, 24 mmol), 4-klor-N-metoksi-N-metilbenzamida (3.73 g, 22.6 mmol) i 90% H2SO4 (20 mL). ;lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.950 (širok s ,1H), 7.878 (d, IH, J=9 Hz), 7.584 (d, IH, J=9 Hz), 6.812 (d, IH, J=2 Hz), 5.409 (d, IH, J=2 Hz). ;Primjer P ;(Ciklopropilmetil)-p-toluentiosulfonat ;Otopini metilciklopropil-bromida (4.00 g, 29.6 mmol) u etanolu (22.0 mL) dodan je natrij-tiotosilat (10.0 g, 44.4 mmol) i smjesa je zagrijavana 10 sati pri 90 °C. Smjesa je zatim izlivena u 1:1 smjesu H2O (50.0 mL) i dietil-etera (50.0 mL). Slojevi su odvojeni, a organski sloj pran je otopinom natrij-klorida (50.0 mL). Organski sloj je sušen iznad MgSO2 i koncentriran u vakuumu, pri čemu je dobiven naslovni spoj u obliku krutine (5.2 g, talište 46-48 °C). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.816 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.308 (d, 2H, J=8.8 Hz), 2.945 (d, 2H, J=7.6 Hz), 2.451 (s, 3H), 1.010-0.933 (m, IH), 0.592-0.545 (m, 2H), 0.236-0.197 (m, 2H). ;Primjer Q ;Metil-[4-(1-oksoetil)fenoksi] acetat ;Smjesi 4-hidroksipropiofenona (10.0 g, 60.24 mmol), CsCO3 (21.6 g, 66.3 mmol) i acetona (150.0 mL) dodan je metilbromacetat (7.26 mL, 78.3 mmol) u atmosferi dušika, te je smjesa zagrijavana tako da reflusira 4 h. Smjesa je zatim ostavljena da se ugrije na sobnu temperaturu, razrijeđena vodom (150 mL), te je ekstrahirana CH2Cl2 (2 x 300 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad Na2SO4, te je otapalo uklonjeno u vakuumu, pri čemu je dobiven naslovni spoj (12.75 g, talište 64-66 °C). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.35 (d. 2H, J=8.9 Hz), 7.040 (d, 2H, J=8.9 Hz), 4.920 (s, 2H), 3.715 (s, 3H), 2.981 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.071 (t, 3H, J=7.2 Hz). ;4.4. Priprava specifičnih derivata pirona ;Primjer 1 6-(3-Klorfenil)-4-hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Slijedeći Metodu A, otopina 3'-koracetofenona (1.50 g, 11.6 mmol) i THF (10.0 mL) je ohlađena na -78 °C (atomsfera N2) i dodana je 1.0 M otopina litij-heksametildisilazida (12.5 mL, 12.5 mmol) u THF. Otopina je zagrijana do 0 °C, te je miješana 15 minuta, a zatim je dodan trimetilsilil-klorid (1.47 mL, 11.6 mmol). Reakcijska smjesa je ostavljena uz miješanja 0.5 sat (sobna temperatura), a zatim je izlivena u smjesu dietil-etera (50 mL) i zasićene vodene otopine NaHCO3 (20 mL). Slojevi su odijeljeni, a organski sloj pranje 1:1 smjesom otopine natrij-klorida i NaHCO3 (20 mL). Eterska otopina je zatim sušena iznad Na2SO4, a otapalo je uklonjeno u vakuumu. Nastali sililenol-eter je premješten u tikvicu koja je sadržavala dietil 2-(tiobenzil)propan-l,3-dioat (1.63 g, 5.80 mmol), a dobivena smjesa je zagrijavana 16 h pri 160 °C, te je ostavljena da se ohladi na sobnu temperaturu, na kojoj je razrijeđena dietil-eterom (20 mL) i ekstrahirana zasićenom otopinaom Na2CO3 (3 x 20 mL). Vodeni sloj je zakiseljen konc. HC1 do pH 0, te je ekstrahiran etil-acetatom (3 x 100 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad Na2SO4, a otapalo je uklonjeno u vakuumu. Dobiveni ostatak je čišćen kromatografijom (SiO2 230-400 mesh, 100% CH2Cl2 do 1% MeOH/CH2Cl2, pri čemu je dobivena krutina koja je prekristalizirana iz aceton/heksana, dajući 0.436 g produkta (talište 136-137 °C). lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.950 (širok, IH), 7.814 (s, IH), 7.761 (d, IH, J=7.5 Hz), 7.616-7.534 (m, 2H), 7.271-7.185 (m, 5H), 6.811 (s, IH), 4.023 (s, 2H). ;Primjer 2 ;6-(2-KIorfenil)-4-hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj (0.210 g, talište 99-101 °C) je pripravljen po metodi A, korištenjem 2'-kloracetofenona (1.50 mL, 11.6 mmol), 1.87 M kalij-heksametilsisilazida (6.80 mL, 12.7 mmol) trimetilsilil-klorida (1.47 mL, 11.6 mmol), THF (10.0 mL), te dietil 2-(tiobenzil)propan-1,3-dioata (1.3 g, 4.63 mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.153 (širok s, IH), 7.639 (t, 2H, J=9 Hz), 7.572-7.747 (m, 2H), 7.276-7.206 (m, 5H), 6.558 (s, IH), 4.029 (s,2H). ;Primjer 3 ;6-(3,4-Diklorfenil)-4-hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj (0.201 g, talište 185-186 °C) je pripravljen po metodi A, korištenjem 3',4'-dikloracetofenona (1.5 g, 7.9 mmol), 1.0 M litij-heksametilsisilazida (8.7 mL, 8.69 mmol) trimetilsilil-klorida (1.0 mL, 7.9 mmol), THF (10.0 mL), te dietil 2-(tiobenzil)propan-1,3-dioata (0.89 g, 3.2 mmol). lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.000 (širok s, IH), 8.018 (s, IH), 7.784 (s, 2H), 7.265-7.179 (m, 5H), 6.839 (s, IH), 4.017 (s, 2H). ;Primjer 4 ;4-Hidroksi-6-(3-metoksifenil)-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj (0.400 g, talište 146-147 °C) je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-metoksiacetofenona (1.5 mL, 10.9 mmol), 1.0 M kalij-heksametilsisilazida (6.41 mL, 12.0 mmol) trimetilsilil-klorida (1.38 mL, 10.9 mmol), THF (10.0 mL), te dietil 2-(tiobenzil)propan-l,3-dioata (1.23 g, 4.36 mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.880 (širok s, IH), 7.445 (t, IH, J=8 Hz), 7.370 (d, j=8 Hz, 7.286-7.094 (m, 6H), 7.109 (m, IH), 6.770 (s, IH), 4.020 (s, 2H), 3.83l(s, 3H). ;Primjer 5 ;4-Hidroksi-3-[(fenilinetil)tio]-6-(3,4,5-trimetoksifenil)-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj (0.385 g, talište 156-157 °C) je pripravljen po metodi A, korištenjem 3',4',5'-trimetoksiacetofenona (2.0 g, 9.5 mmol), kalij-heksametilsisilazida (5.6 mL, 10.45 mmol) trimetilsilil-klorida (1.2 mL, 9.5 mmol), THF (15 mL), te dietil 2-(tiobenzil)propan-1,3-dioata (1.07 g, 3.80 mmol). lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.778 (širok s, IH), 7.265-7.181 (m, 5H), 7.054 (s, 2H), 6.792 (s, IH), 3.997 (s, 2H), 3.861 (s, 6H), 3.727 (s, 3H). ;Primjer 6 ;6-(3-Klorfenil)-4-hidroksi-3-[(2-feniIetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj (0.138 g, talište 125-127 °C) je pripravljen po metodi B, korištenjem 6-(3-klorfenil)-4-hidroksi-2H-piran-2- ona (0.250 mg, 1.10 mmol), fenetil-p-toluen-tiosulfonata (0.43 g, 1.46 mmol), trietilamina (0.35 mL), 2.5 mmol), te etanola (5.0 mL). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.838 (t, IH, J=1.5 Hz), 7.710 (d, IH, J=8 Hz), 7.530 (širok s, IH), 7.475-7.392 (m, 2H), 7.308-7.260 (m, 2H), 7.207-7.171 (m, 3H), 6.604 (s, IH), 3.125 (t, 2H, J=7 Hz), 2.897 (t, 2H, J=7 Hz). ;Primjer 7 ;6-(4-KlorfeniI)-4-Hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj (0.242 g, talište 161-163 °C) je pripravljen po metodi B, korištenjem 6-(4-klorfenil)-4-hidroksi-2H- piran-2-ona (0.250 mg, 1.12 mmol), fenetil-p-toluentiosulfonata (0.390 g, 1.35 mmol), trietilamina (0.31 mL), 2.24 mmol), te etanola (10.0 mL). lH NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.085 (širok s, IH), 7.827 (d, 2H, J=9 Hz), 7.605 (d, 2H, J=9 Hz), 7.259-7.142 (m, 5H), 6.830 (s, IH), 3.017 (t, 2H, J=7.5 Hz), 2.785 (t, 2H, J=7.5 Hz). ;Primjer 8 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilena (1.0 g, 5.19 mmol) dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (0.977 g, 3.46 mmol). Talište 155-160 °C; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 2H), 6.74 (s, IH), 7.23 (m, 5H), 7.53 (m, 3H), 7.78 (m, 2H). ;Primjer 9 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-[(fenilmetil)amino]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi D, korištenjem 3-amino-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on hidroklorida (0.500 g, 2.08 mmol), 1% octenu kiselinu u dimetilformamidu (20 mL), benzaldehid (0.233 mL, 2.29 mmol) i natrij-cijanoborhidrid (0.144 g, 2.29 mmol). Talište 205 °C uz raspadanje; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 4.37 (s, 2H), 6.56 (s, IH), 7.27 (m, 5H), 7.45 (m, 3H), 7.67 (m, 2H). ;Primjer 10 ;N-(1,1-Dimetiletil)-N'-(4-hidroksi-2-okso-6-fenil-2H-piran-3-il-N'-(fenilmetil)urea: ;U suspenziju 4-hidroksi-6-fenil-3-(fenilmetil)amin-2H-piran-2-on monohidroklorida (1.53 mL) u etil-acetatu dodan je N-metilmorfolin (2.0 mL) i tert-butil-izocijanat (2.0 mL). Reakcisjka smjesa je ostavljena 2.5 sata uz miješanje, te je razrijeđena eti 1-acetatom. Organski sloj je pran 5% limunskom kiselinom i zasićenom otopinom natrij-klorida, te je sušen iznad bezvodnog magnezij-sulfata. Nakon uparavanja otapala u vakuumu, sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (silikagel 240-400 mesh) koriteći 5% metanol u diklormetanu kao eluens. lH NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (s, 9H), 4.47 (dd, 2H), 5.45 (širok s, IH), 7.23 (m, 5H), 7.51 (m, 3H), 7.75 (m, 2H). ;Primjer 11 ;4-Hidroksi-3-[(2-naftalenilmetil)tio]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilena (0.475 g, 2.46 mmol) i dimetil [(2-naftalenilmetil)tio]propandioata (0.500 g, 1.64 mmol). Taljenjem >250 °C spoj se raspada; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 4.06 (s, 2H), 6.47 (s, IH), 7.46 (m, 6H), 7.78 (m, 6H). ;Primjer 12 ;4-Hidroksi-3-[(2-naftalenil)tio]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem l-fenil-l-(trimetilsililoksi)etilena (1.33 g, 6.90 mmol) dietil [(2-naftalenil)tio]propandioata (2.00 g, 6.29 mmol). Talište 246 °C uz raspadanje; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (s, IH), 7.38 (m, 3H), 7.56 (m, 4H), 7.85 (m, 5H). ;Primjer 13 ;4-Hidroksi-3-[(fenilmetiI)tio]-6-(2,4,6-trimetiIfenil)-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 2',4',6'-trimetilacetofenona (1.86 g, 11.5 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (2.11 g, 12.65 mmol) klortrimetilsilana (1.60 mL, 12.65 mmol), THF (127 mL) i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (2.95 g, 10.4 mmol). Talište 134-136 °C; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.11 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.03 (s, IH), 6.96 (s, 2H), 7.25 (m, 5H), 11.85 (širok s, IH). ;Primjer 14 ;4-Hidroksi-6-[4-[2-(4-morfoIinil)etoksi]feniI]-3-[(fenilmetil)tiol-2H--piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-[2-(4-morfolin-il)etoksi]acetofenona (1.31 g, 5.29 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.972 g, 5.81 mmol) klortrimetilsilana (0.738 mL, 5.81 mmol), THF (58 mL) i dietil [(fcnil-metil)tio]propandioata (1.35 g, 4.80 mmol). Talište 207 °C uz raspadanje; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 2H), 6.89 (m, 4H), 2.83 (t, 3H), 3.55 (m, 4H), 3.96 (s, 2H), 4.22 (t, 2H), 6.58 (s, IH), 7.08 (d, 2H), 7.23 (m, 5H), 7.73 (d, 2H). ;Primjer 15 ;4-Hidroksi-6-(2-neftalenil)-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 2-acetilnaftalena (1.97 g, 11.6 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (2.13 g, 12.76 mmol) klortrimetilsilana (1.61 mL, 12.76 mmol), THF (127 mL) i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (2.90 g, 10.5 mmol). Talište 203 °C uz raspadanje; lH NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 4.04 (s, 2H), 6.89 (s, IH), 7.23 (m, 5H), 7.61 (m, 2H), 7.84 (d, 2H), 8.05 (m, 3H), 8.43 (s, IH), 11.95 (širok s, IH). ;Primjer 16 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-[(feniltio)metil]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), paraformaldehida (0.175 g, 5.80 mmol), tiofenola (1.40 mL, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 203 °C uz raspadanje; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (s, 2H), 6.73 (s, IH), 7.17 (m, IH), 7.31 (m, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.77 (m, 2H), 12.05 (širok s, IH). ;Primjer 17 ;4-Hidroksi-6-(4-hidroksifenil)-3-[(feniltio)metiI]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-hidroksiacetofenona (0.722 g, 5.31 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (1.95 g, 11.6 mmol) klortrimetilsilana (1.48 mL, 11.6 mmol), THF (116 mL) i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (1.0 g, 3.54 mmol). Talište 204 °C uz raspadanje; lH NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (s, 2H), 6.55 (s, IH), 6.88 (d, 2H), 7.39 (m, 5H), 7.63 (d, 2H), 10.28 (s, IH), 11.75 (širok s, IH). ;Primjer 18 ;4-Hidroksi-6-(4-hidroksifenil)-3-[(feniltio)inetil]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-metoksiacetofenona (0.797 g, 5.31 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.977 g, 5.84 mmol) klortrimetilsilana (0.741 mL, 5.84 mmol), THF (58 mL) i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (1.0 g, 3.54 mmol). Talište 187 °C uz raspadanje; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.62 (s, IH), 7.06 (m, 2H), 7.22 (m, 5H), 7.73 (m, 2H), 11.76 (širok s, IH). ;Primjer 19 ;4-Hidroksi-6-(4-metiIfeniI)-3-[(feniltio)metil]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-metilacetofenona (0.712 g, 5.31 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.977 g, 5.84 mmol) klortrimetilsilana (0.741 mL, 5.84 mmol), THF (58 mL) i dietil [(fenilmetil)tiojpropandioata (1.0 g, 3.54 mmol). Talište 205 °C uz raspadanje; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.37 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.26 (m, 7H), 7.68 (m, 2H), 11.83 (širok s, IH). ;Primjer 20 ;3-[Bis(fenilmetil)amino]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi D, korištenjem 3-amino-4-hidroksi-6-fenil-2H--piran-2-on hidroklorida (0.150 g, 0.626 mmol), 1% octene kisline u dimetilibrmamidu (7 mL), benzaldehida (0.133 mL, 1.13 mmol) i natrij-cijanoborhidrida (0.083 g, 1.31 mmol). Talište 130-135 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.26 (s, 4H), 6.44 (s, IH), 7.24 (m, 6H), 7.44 (m, 7H), 7.69 (m, 2H). ;Primjer 21 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-[2-(feniletil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.500 g, 2.65 mmol), etanola (7 mL), 1M natrij-hidroksida (2.65 mL) i 2-feniletil-p-toluentiosulfonata (0.770 g, 2.65 mmol). Talište 121-124 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 6.80 (s, IH), 7.24 (m, 5H), 7.54 (m, 3H), 7.80 (m, 2H). ;Primjer 22 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-[(3-fenilpropil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililokso)etilena (0.922 g, 4.83 mmol) i dietil [(3-fenilpropil)tio]propandioata (1.0 g, 3.22 mmol). Talište 114-116 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.74 (m, 2H), 2.71 (m, 4H), 6.82 (m, IH), 7.16 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 11.95 (širok s, IH). ;Primjer 23 ;4-Hidroksi-3-[2-(feniloksietil)tio]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.500 g, 2.65 mmol), etanola (7 mL), 1M natrij-hidroksida (2.65 mL, 2.65 mmol) i 2-fenoksietil-p-toluentiosulfonata (0.816 g, 2.65 mmol). Talište 146-149°C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.12 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 6.81 (s, IH), 6.88 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 12.04 (širok s, IH). ;Primjer 24 ;4-Hidroksi-6-(2-metilfenil)-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 2'-metilacetofenona (0.712 g, 5.31 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.977 g, 5.84 mmol) klortrimetilsilana (0.741 mL, 5.84 mmol), THF (58 mL) i dietil [(fenilmetil)tiojpropandioata (1.0 g, 3.54 mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (s, 3H), 4.01 (s, 2H), 6.32 (s, IH), 7.32 (m, 9H). ;Primjer 25 ;4-Hidroksi-6-(2-feniletil)-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4-fenetilacetofenona (0.786 g, 5.31 mmol) litij-bis(trimetilsilil) amida (0.977 g, 5.84 mmol) klortrimetilsilana (0.741 mL, 5.84 mmol), THF (58 mL) i dietil [(fenilmetil)tiojpropandioata (1.0 g, 3.54 mmol). Talište 164-166 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (t, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.92 (s, 2H), 5.92 (s, IH), 7.23 (m, 9H), 11.69 (širok s, IH). ;Primjer 26 ;4-Hidroksi-6-(3-hidroksifenil)-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-hidroksicetofenona (0.722 g, 5.31 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (1.95 g, 11.6 mmol) klortrimetilsilana (1.48 mL, 11.6 mmol), THF (116 mL) i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (1.0 g, 3.54 mmol). Talište 185 °C uz raspadanje. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (s, 2H), 6.66 (s, IH), 6.92 (m, IH), 7.21 (m, 7H), 7.32 (m, IH). ;Primjer 27 ;4-Hidroksi-6-(4-hidroksifeniI)-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-hidroksiacetofenona (0.688 g, 5.06 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (1.84 g, 11.1 mmol) klortrimetilsilana (1.41 mL, 11.1 mmol), THF (111 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.0 g, 3.37 mmol). lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 6.62 (s, IH), 6.89 (dd, IH), 7.21 (m, 5H), 7.65 (d, 2H), 10.22 (s, IH), 11.05 (širok s, IH). ;Primjer 28 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-[3-(fenil-2-propenil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.500 g, 2.65 mmol), etanola (7 mL), 1 M natrij-hidroksida (2.65 mL) i 3-fenil-2-propenil-p-toluentiosulfonata (0.808 g, 2.65 mmol). Talište 133-136°C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.57 (d, 2H), 6.24 (dt, 2H), 6.76 (s, IH), 7.24 (m, 5H), 7.51 (m, 3H), 7.78 (m, 2H). ;Primjer 29 ;4-Hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-6-[4-(fenilmetoksi)feniI]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-benzoiloksiacetofenona (1.14 g, 5.06 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.930 g, 5.56 mmol) klortrimetilsilana (0.705 mL, 5.56 mmol), THF (57 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.0 g, 3.37 mmol). Talište 139-142 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 5.19 (s, 2H), 6.68 (s, IH), 7.26 (m, 7H), 7.43 (m, 5H), 7.76 (d, 2H). ;Primjer 30 ;4-Hidroksi-6-[4-(2-feniIetoksi)fenil]-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-(2-feniletoksi)acetofenona (1.21 g, 5.06 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.930 g, 5.56 mmol) klortrimetilsilana (0.705 mL, 5.56 mmol), THF (57 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.0 g, 3.37 mmol). Talište 103-106 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.06 (t, 2H), 4.27 (t, 2H), 6.67 (s, IH), 7.21 (m, 12H), 7.73 (d, 2H). ;Primjer 31 ;4-Hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-6-[4-(4-fenilpropoksi)feniI]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-(3-fenilpropoksi)acetofenona (1.28 g, 5.06 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.930 g, 5.56 mmol) klortrimetilsilana (0.705 mL, 5.56 mmol), THF (57 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.0 g, 3.37 mmol). Talište 139-142 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.04 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 2.98 (t, 2H), 4.40 (t, 2H), 6.68 (s, IH), 7.18 (m, 12H), 7.75 (d, 2H), 11.86 (širok s, IH). ;Primjer 32 ;4-Hidroksi-6-(2-hidroksifenil)-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 2'-hidroksiacetofenona (0.722 g, 5.31 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (1.95 g, 11.6 mmol) klortrimetilsilana (1.48 mL, 11.6 mmol), THF (116 mL) i dietil [(fenilmetil)tiojpropandioata (1.0 g, 3.54 mmol). Talište 189 °C uz raspadanje; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (s, 2H), 6.97 (s, IH), 7.25 (m, 7H), 7.71 (d, IH), 10.75 (s, IH), 11.85 (širok s, IH). ;Primjer 33 ;4-Hidroksi-6-[3-(2-feniletoksi)fenil]-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-(2-feniletoaki)acetofenona (0.336 g, 1.40 mmol) litij-bis (trimetilsilil)amida (10.257 g, 1.54 mmol) klortrimetilsilana (0.195 mL, 1.54 mmol), THF (15 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (0.417 g, 1.40 mmol). Talište 104-106 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.79 (s, IH), 7.25 (m, 14H), 11.95 (širok s, IH). ;Primjer 34 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-[feniI(feniItio)metiI]-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi E, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL). benzaldehida (0.593 mL, 5.84 mmol), tiofenola (1.40 mL, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL) i octene kiseline (0.5 mL). Raspadanje >220 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.80 (s, IH), 6.70 (s, IH), 7.23 (m, 8H), 7.54 (m, 4H), 7.74 (m, 2H). ;Primjer 35 ;4-Hidroksi-3-[[2-(2-metoksifenil)etiI]tio]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.500 g, 2.65 mmol), etanola (7 mL), 1 M natrij-hidroksida (2.65 mL) i 2-(2-metoksi-fenil)etil -p-toluentiosulfonata (0.856 g, 2.65 mmol). Talište 114-115 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.74 (t, 2H), 2.94 (t, 2H), 3.73 (s, IH), 6.85 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.82 (m, 2H). ;Primjer 36 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-[(4-fenilbutil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.500 g, 2.65 mmol), etanola (7 mL), 1 M natrij-hidroksida (2.65 mL) i 4-fenilbutil-p-toluentiosulfonata (0.851 g, 2.65 mmol). Talište 103-105 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (m, 2H), 1.66 (m, 2H), 2.54 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 6.80 (s, IH), 7.17 (m, 5H), 7.53 (m, 3H), 7.81 (m, 2H). ;Primjer 37 ;4-Hidroksi-3-[[2-(3-metoksifenil)etil]tio]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.500 g, 2.65 mmol), etanola (7 mL), 1 M natrij-hidroksida (2.65 mL) i 2-(3-metoksi-fenil)etil-/?-toluentiosulfonata (0.856 g, 2.65 mmol). Talište 1112-113 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.75 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 6.75 (s, IH), 7.16 (t, IH), 7.54 (m, 3H), 7.80 (m, 2H). ;Primjer 38 ;4-Hidroksi-3-[[2-(4-metoksifenil)etil]tio]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.500 g, 2.65 mmol), etanola (7 mL), 1 M natrij-hidroksida (2.65 mL) i 2-(4-metoksi-fenil)etil-p-toluentiosulfonata (0.856 g, 2.65 mmol). Talište 144-145 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.71 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 6.77 (s, IH), 6.80 (d, 2H), 7.12 (d, 2H), 7.54 (m, 3H), 7.80 (m, 2H). ;Primjer 39 ;3-[[2-(3-Klorfenil)etil]tio]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.500 g, 2.65 mmol), etanola (7 mL), 1M natrij-hidroksida (2.65 mL) i 2-(2-klor-fenil)etil-p-toluentiosulfonata (0.868 g, 2.65 mmol). Talište 133-134°C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.79 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 6.77 (s, IH), 7.25 (m, 4H), 7.55 (m, 3H), 7.81 (m, 2H). ;Primjer 40 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-(2-feniletil)-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi F, korištenjem Raney nikal (Grace 3100), etanola (20 mL), 4-hidroksi-6-fenil-3-[2-fenil-1-(feniltio)etil]-2H-piran-2-on (0.425 g, 1.06 mmol). Raspadanje >255 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (dd, 2H), 2.71 (dd, 2H), 6.68 (s, IH), 7.23 (m, 3H), 7.52 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 11.85 (širok s, IH). ;Primjer 41 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-(3-fenilpropil)-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi F, korištenjem Raney nikal (Grace 3100), etanola (15 mL), 4-hidroksi-6- fenil-3-[3-fenil-1-(feniltio)propil]-2H-piran-2-on (0.150 g, 0.362 mmol). Talište 195-196 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.73 (m, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.60 (t, 2H), 6.68 (s, IH), 7.23 (m, 5H), 7.52 (m, 3H), 7.74 (m, 2H). ;Primjer 42 ;6-(2,6-Dimetilfenil)-4-hidroksi-3-[(fenilnietil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 2',6'-dimetilacetofenona (0.785 g, 5.31 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.977 g, 5.84 mmol) klortrimetilsilana (0.741 mL, 5.84 mmol), THF (58 mL) i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (1.00 g, 3.54 mmol). Talište 140-143 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.15 (m, 6H), 3.99 (s, 2H), 6.12 (s, IH), 7.22 (m, 8H). ;Primjer 43 ;4-Hidroksi-6-[2-hidroksi-3-metiI-4-(fenilmetoksi)fenil]-3-[(2-feniletil)-tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-benziloksi-2'-hidroksi-3'-metil-acetofenona (1.29 g, 5.06 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (2.11 g, 12.6 mmol) klortrimetilsilana (1.60 mL, 12.6 mmol), THF (58 mL) i dietil [(2-feniletiI)tio]-propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 147-148 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.14 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 5.17 (s, 2H), 5.29 (s, IH), 6.79 (d, IH), 7.30 (m, 13H), 9.36 (s, IH), 11.85 (širok s, IH). ;Primjer 44 ;4-Hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-6-[3-(fenilmetoksi)fenil]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-benziloksiacetofenona (1.14 g, 5.06 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.930 g, 5.56 mmol) klortrimetilsilana (0.705 mL, 5.56 mmol), THF (57 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 126-127 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.87 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.81 (s, IH), 7.22 (m, 6H), 7.41 (m, 7H). ;Primjer 45 ;4-Hidroksi-6-[4-(2-naftalenilmetoksi)fenil]-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran--2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-(2-naftalenilmetoksi)acetofenona (1.39 g, 5.06 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.930 g, 5.56 mmol) klortrimetilsilana (0.705 mL, 5.56 mmol), THF (57 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 152-154 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.68 (s, IH), 7.21 (m, 7H), 7.54 (m, 2H), 7.60 (d, IH), 7.96 (m, 4H). ;Primjer 46 ;6-(3-klor-4-metoksifeniI)-4-hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-klor-4'-metoksiacetofenona (0.979 g, 5.84 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.977 g, 5.84 mmol) klortrimetilsilana (0.741 mL, 5.84 mmol), THF (58 mL) i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (1.00 g, 3.54 mmol). Talište 171 °C uz raspadanje; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.93 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 6.68 (s, IH), 7.32 (m, 6H), 7.77 (s, IH), 7.83 (d, IH). ;Primjer 47 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-[(fenilmetil)sulfonil]-2H-piran-2-on ;Ovaj spoj je pripravljen oksidacijom 4-hidroksi-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-ona (1 mmol, 310 mg) oksonom (3 mmol, 1.99 g) pri sobnoj tempraturi u 10 mL metanola i 10 mL vode. Nakon što je reakcijska smjesa miješana 4 sata pn sobnoj temperaturi, razrijeđena je vodom i ekstrahirana s 50 mL diklormetana. Orgnaski sloj je sušen iznad magnezij-sulfata. Otapala su uparena. Ostatak je bio čisti spoj prema tcl. Iskorištenje izoliranog spoja: 90%, talište 152-153 °C. lH NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.34 (s, IH), 7.8 (m, 2H), 7.5 (m, 3H), 7.37 (m, 3H), 7.27 (m, 2H), 6.37 (s, IH), 6.23 (s, IH), 4.75 (s, IH), 4.34 (q, 2H); IR (KBr) 3421, 3059, 1726, 1698, 1628, 1559, 1497, 1230, 957, 770, 689 cm-1; MS (CI) m/e 343 (6.8), 327 (15.54, 287 (15.99). 219 (40.99, 91 (100). ;Primjer 48 ;4-Hidroksi-6-(3-metilfenil)-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Ovaj spoj je pripravljen kondenzacijom dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (1 g, 3.54 mmol) i odgovarajućeg trimetilsililenoi-etera od 3'-metoksiacetofenona (7.09 mmol, 1.46 g), kao što je opisano u općenitoj metodi A. Iskorištenje izoliranog produkta: 65%, talište 137-138 °C. lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (širok s, IH), 7.6 (m, 2H), 7.39 (t, IH), 7.35 (d, IH), 7.25 (d, 4H), 7.2 (m, IH), 6.7 (s, IH), 4.0 (s, 2H), 2.38 (s, 3H); IR (KBr) 3030, 2585, 1617, 1536, 1402, 1100, 787, 698 cm-1; MS (CI) m/e 325 (65), 291 (2), 233 (4), 119 (9), 91 (100). ;Primjer 49 ;2-Okso-6-fenil-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-4-ilpropionat ;Ovaj spoj je pripravljen reakcijom natrijeve soli 4-hidroksi-6-fenil-3-[(fenilmetil)]tio]-2H-piran-2-ona (310 g, 1 mmol) i propionil-klorida (2.4 mmol, 222 mg), kao što je opisano u općenotom postupku G. Iskorištenje izoliranog produkta: 72%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (m, 2H), 7.51 (m, 3H), 7.22 (m, 4H), 7.17 (m, IH), 6.7 (s, IH), 3.98 (s, 2H), 2.19 (q,2H), 0.96 (t,3H);IR (KBr) 3438, 3027, 2923, 1772, 1731, 1617, 1528, 1494, 1453, 1323, 1153, 1087, 1045, 979, 873, 767, 702 cm-1; MS (CI) m/e 366 (4), 311 (79), 189(26), 105(20,91 (100). ;Primjer 50 ;4-Hidroksi-6-[3-metil-4-(fenilmetiloksi)fenil]-3-[(2-fenilmetil)tiol-2H-piran-2-on ;Kondenzacija dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.06 g, 3.6 mmol) i trimetilsililenol--etera 3'-metoksi-4'- benziloksiacetofenona (2.24 g, 7.2 mmol)), izvedena je kako je opisano u općenitom postupku A. Iskorištenje izoliranog produkta: 78%, talište 147-148 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (m, 2H), 7.11-7.53 (m, UH), 6.68 (s, IH), 5.22 (s, IH), 2.98 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.27 (s, 3H); IR (KBr) 3432, 3030, 2922, 1717, 1626, 1503, 1408, 1262, 1140, 1024, 696 cm-1; MS (CI) m/e 445 (2.12), 353.34, 309 (3.81), 189 (8.33), 156 (14.78), 137 (16.19), 105 (94.34) 91 (100); Elementarna analiza, izračunano: C, 72.95; H, 5.44; nađeno: C, 72.25; H, 5.43. ;Primjer 51 ;4-Hidroksi-6-(4-hidroksi-2-metilfenil)-3-[(2-feniIetil)tio]-2H-piran-2-on ;Ovaj spoj je pripravljen kondenzacijom dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1 g, 3.38 mmol) i odgovarajućeg trimetilsililenol-etera4'-hidroksi-2l-metilacetofenona (2.94 g, 10 mmol), kao što je opisano u općenitom postupku A. Iskorištenje izoliranog produkta: 52%, talište 85-87 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (širok s, IH), 9.97 (s, IH), 7.35 (d, IH), 7.23 (m, 5H), 6.72 (s, 2H), 6.33 (s, IH), 3.0 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.34 (s,3H);IR (KBr) 3300, 2926, 1672, 1604, 1541, 1244, 1194, 1120, 698 cm-1; MS (CI) m/e 355 (36), 250 (27), 105 (93), 91 (30), 85 (100). Elementarna analiza, izračunano: C, 67.78; H, 5.12; nađeno: C, 67.53; H, 5.40. ;Primjer 52 ;4-Hidroksi-6-(4-hidroksi-3-metiIfeniI)-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Ovaj spoj je pripravljen kondenzacijom dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (1 g) i odgovarajućeg trimetilsililenol-etera4'-hidroksi-3'-metilacetofenona kao što je opisano u općenittom postupku A. Iskorištenje izoliranog produkta: 68%, talište 159-166 °C. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (dd, IH), 7.61 (s, IH), 7.2 (m, 5H), 6.8 (d, IH), 6.38 (s, IH), 3.96 (s, 2H) 3.89 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); IR (KBr) 3432, 2945, 1613, 1507, 1402, 1262, 1142, 1030, 812, 704 cm-1; MS (CI) m/e 355 (78.3), 263 (19.6), 235 (11.8). 149 (12.7), 91 (100). Elementarna analiza, izračunano: C, 67.78; H, 5.12; nađeno: C, 67.35; H, 5.17. ;Primjer 53 ;2-Okso-6-fenil-3-[(feniImetil)tio]-2H-piran-4-iIacetat ;Ovaj spoj je pripravljen reakcijom natrijeve soli 4-hidroksi-6-fenil-3-[(fenilmetil)]tio]-2H--piran-2-ona (310 g, 1.00 mmol) i acetil-klorida (188 mg, 2.4 mmol), kao što je opisano u općenotom postupku G. Iskorištenje izoliranog produkta: 72%. lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (m, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.22 (m, 4H), 7.16 (m, IH), 3.99 (s, 2H), 1.92 (s,2H). ;Primjer 54 ;2-Okso-6-fenil-2H-piran-4-il-1-naftaIenkarboksiIat ;Ovaj spoj je pripravljen po metodi G, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.250 g, 1.32 mmol), THF (15 mL), 60% natrij-hidrida (0.585 g, 1.46 mmol) i 1-naftoil-klorida (0.278 g, 1.46 mmol). Talište 123.5-125 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.54 (m, IH), 7.49 (s, IH), 7.65 (m, 6H), 7.95 (m, 2H), 8.13 (d, IH), 8.34 (d, IH), 8.50 (d, IH). ;Primjer 55 ;3,3'-Tiobis[4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on] ;Ovaj spoj je pripravljen slijedećom metodom: 4-Hodroksi-6-fenil-2H-piran-2-on (0.250 mg, 1.33 mmol) je postupno dodan tionil-klorid (0.585 mL). Reakcija je ostavljena uz miješanje preko noći pri sobnoj temperaturi. Neizreagirani tionil-klorid je uklonjen u vakuumu, a ostatak je prekristaliziran iz vrijućeg metanola, talište >240 °C; 1H NMR (400 MHz, d-TFA) δ 7.03 (s, 2H), 7.56 (m, 6H), 7.89 (m, 4H). ;Primjer 56 ;3,3'-Ditiobis[4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on] ;Sumor-monoklorid (0.105 mL, 1.32 mmol) je otopljen u benzenu (1 mL), te je otopini dokapavana suspenzija 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.500 g, 2.65 mmol) u benzenu (7 mL), pri čemu je supenzija refluksirala. Refluksiranje je nastavljeno 1.5 sat. Reakcija je "ugašena" s nekoliko kapi vode, a svijetli produkt je sakupljen filtracijom. Krutina je prekristalizirana iz vrijuće octene kiseline. Rasadanje >280 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (s, 2H), 7.52 (m, 6H), 7.81 (m, 4H). ;Primjer 57 ;3-Benzoil-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on ;Otopini etil benzoilacetata (150 g, 0.88 mmol) u 1,2-diklorbenzenu (150 mL) dodan je trag natrij-bikarbonata. Reakcijska smjesa je zagrijavana tako da refluksira. Sakupljen je etqnol kao destilat (oko 20 mL). Reakcijska smjesa je ohlađena na 0 °C. Dodan je eter (100 mL) da bi izazvao kristalizaciju. Reakcijska smjesa je čuvana u hladioniku preko noći. Nastali kristali su sakupljeni i prani eterom. Talište 171-173 °C; (250 MHz, DMSO-d6) δ 6.91 (s, IH), 7.59 (m, 6H), 7.87 (m, 4H). ;Primjer 58 ;N-(4-Hidroksi-2-okso-6-fenil-2H-piran-3-il)benzenacetamid ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi E, korištenjem 3-amino-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on hidroklorida (1.50 g, 0.626 mmol), metilen-klorida (6 mL), trietilamina (0.348 mL, 2.50 mmol) i katalizatora 4-dimetilaminopiridin fenacetil-klorida (0.106 g, 0.626 mmol). Talište 213 °C uz raspadanje; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 2H), 6.85 (s, IH), 7.29 (m, 4H), 7.53 (m, 3H), 7.83 (m, 2H), 9.40 (širok s, IH). ;Primjer 59 ;2-Okso-6-fenil-2H-piran-4-il-2-naftalenkarboksiIat ;Ovaj spoj je pripravljen po metodi G, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.200 g, 0.835 mmol), metilen-klorida (8 mL), trietilamina (0.348 mL, 2.50 mmol) i katalizatora 4-dimetilaminopiridin 2-naftoil-klorida (0.175 g, 0.918 mmol). Talište 143.5-144 °C; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 6.51 (s, IH), 7.51 (m, 3H), 7.72 (m, 3H), 8.80 (m, 7H), 8.89 (širok s, IH). ;Primjer 60 ;3-[Bis(2-naftalenilmetil)amino]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on ;Ovaj spoj je pripravljen po metodi D, korištenjem 3-amino-4-hidroksi-2H-piran-2-on hidroklorida (0.250 g, 1.04 mmol), 1% octene kiseline u dimetilfoemamidu (10 mL), 2-naftalaldehida (0.407 g, 2.60 mmol) i natrij-cijanoborhidrina (0.164 g, 2.60 mmol). Talište 209 °C uz raspadanje; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 4.46 (s, 4H), 6.38 (s, IH), 7.44 (m, 8H), 7.77 (m, 13H). ;Primjer 61 ;N-(4-Hidroksi-2-okso-6-fenil-2H-piran-3-il)2-naftalenacetamid ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi E, korištenjem 3-amino-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on hidroklorida (0.200 g, 0.835 mmol), THF (9 mL). 60% natrij-hidrida (0.037 mL, 0.918 mmol) oksalil-klorida (0.080 mL, 0.918 mmol) i 2-naftaliloctene kiseline (0.170 g, 0.928 mmol). Talište 227 °C uz raspadanje; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 4.17 (s, 2H), 6.84 (s, IH), 7.50 (m, 6H), 7.83 (m, 4H), 7.93 (d, IH), 8.17 (d, IH), 9.58 (s, IH). ;Primjer 62 ;N-(4-Hidroksi-2-okso-6-fenil-2H-piran-3-H)-2-naftalenkarboksamid ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi E, korištenjem 3-amino-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on hidroklorida (0.150 g, 0.626 mmol), THF (6 mL). 60% natrij-hidrida (0.028 mL, 0.688 mmol) i 2-naftoil-klorida (0.131 mL, 0.688 mmol). Talište 219 °C uz raspadanje; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 6.92 (s, IH), 7.61 (m, 5H), 7.97 (m, 6H), 8.62 (s, IH), 9.61 (s, IH). Talište 87-90 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46 (m, 5H), 1.61 (m, 4H), 2.15 (m, IH), 2.31 (d, IH), 4.26 (d, IH), 6.65 (s, IH), 7.16 (t, IH), 7.27 (t, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.74 (m, 2H), 11.80 (širok s, IH). ;Primjer 63 ;N-(4-Hidroksi-2-okso-6-fenil-2H-piran-3-il)benzenpropionamid ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi E, korištenjem 3-amino-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on hidroklorida (0.150 g, 0.626 mmol), THF (6 mL). 60% natrij-hidrida (0.028 mL, 0.688 mmol) i hidrocinamoil-klorida (0.131 mL, 0.688 mmol). Talište 191-193 °C; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.65 (t, 2H), 2.89 (t, 2H), 6.86 (s, IH), 7.26 (m, 5H), 7.53 (m, 3H), 7.84 (m, 2H), 9.28 (s, IH). ;Primjer 64 ;6-(1,3-BenzodioksoI-5-il)-4-hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3',4'-(metilendioksi)acetofenona (0.871 g, 5.31 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.977 g, 5.84 mmol) klortrimetilsilana (0.741 mL, 5.84 mmol), THF (58 mL) i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (1.00 g, 3.54 mmol). Talište 170 °C uz raspadanje; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (s, 2H), 6.13 (s, 2H), 6.61 (s, IH), 7.05 (d, 2H), 7.27 (m, 7H). ;Primjer 65 ;6-[4-(BenzoiIoksi)fenil]-4-hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-benzoiloksiacetofenona (1.27 g, 5.31 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.977 g, 5.84 mmol) klortrimetilsilana (0.741 mL, 5.84 mmol), THF (58 mL) i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (1.00 g, 3.54 mmol). Talište 205 °C uz raspadanje; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.01 (s, 2H), 6.75 (s, IH), 7.21 (m, IH), 7.25 (d, 4H), 7.47 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.77 (t, IH), 7.90 (d, 2H), 8.16(d,2H). ;Primjer 66 ;3-[Cikloheksil(feniltio)metil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), cikloheksankarboksaldehida (0.707 mL, 5.84 mmol), tiofenola (1.40 mL, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). ;Primjer 67 ;4-Hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-6-[4-(feniltio)fenil]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-(feniltio)acetofenona (1.15 g, 5.06 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.930 g, 5.56 mmol) klortrimetilsilana (0.705 mL, 5.56 mmol), THF (56 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 120-121 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 6.72 (s, IH), 7.24 (m, 7H), 7.45 (m, 5H), 7.74 (d, 2H). ;Primjer 68 ;4-Hidroksi-6-[4-[(2-metoksifenil)metoksi]fenil]-3-[(2-feniIetil)tio]-2H--piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-[(2-metoksifenil)metoksi]-fenilacetofenona (1.29 g, 5.06 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.930 g, 5.56 mmol) klortrimetilsilana (0.705 mL, 5.56 mmol), THF (56 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 138-139 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 6.68 (s, IH), 6.97 (t, IH), 7.08 (s, IH), 7.20 (m, 7H), 7.53 (t, IH), 7.40 (d, IH), 7.76 (d, 2H), 11.85 (širok s, IH). ;Primjer 69 ;4-Hidroksi-6-[4-[(2-metoksifeniI)metoksi]-3-metilfeni!]-3-[(2-feniletil)-tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-[(2-metoksifenil)metoksi]-3'-metilacetofenona (1.36 g, 5.06 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.930 g, 5.56 mmol) klortrimetilsilana (0.705 mL, 5.56 mmol), THF (56 mL) i dietil f(2-feniletil)tio]-propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 170 °C uz raspadanje; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.84 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.67 (s,IH), 6.98 (i, IH), 7.70 (d, IH,-, 7.27 (m, 6H), 7.41 (t, IH), 7.43 (d, IH), 7.65 (m, 2H), 11.81 (širok s, IH). ;Primjer 70 ;6-(3,5-Dimetilfenil)-4-hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3!,5'-dimetilacetofenona (0.785 g, 5.31 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.977 g, 5.84 mmol) klortrimetilsilana (0.741 mL, 5.84 mmol), THF (58 mL) i dietil [(fenil-etil)tio]propandioata (1.00 g, 3.54 mmol). Talište 170 °C uz raspadanje; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.33 (s, 6H), 3.99 (s, 2H), 6.67 (s, IH), 7.21 (m, 6H), 7.39 (s, 2H). ;Primjer 71 ;4-Hidroksi-6-[4-[(2-metoksifenil)metoksi]]-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran--2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-fenoksiacetofenona (1.07 g, 5.06 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.930 g, 5.56 mmol) klortrimetilsilana (0.705 mL, 5.56 mmol), THF (56 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 127-128 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 6.72 (s, IH), 7.18 (m, 10H), 7.46 (t, 2H), 7.82 (d, 2H). ;Primjer 72 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-[[[4-(fenilmetoksi)fenil]metiI]tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.500 g, 2.65 mmol), etanola (7 mL), 1M natrij-hidroksida (2.65 mL) i [4-(fenil-metoksi)fenil]metil-p-toluentiosulfonata (1.01 g, 2.65 mmol). Talište 185-186 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.94 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.72 (s, IH), 6.89 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.34 (m, 5H), 7.46 (m, 3H), 7.80 (m, 3H). ;Primjer 73 ;4-Hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-6-[4-[(2-piridinilmetoksi)fenil]-2H-piran--2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-(2-piridinilmetoksi)acetofenona (1.14 g, 5.06 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.930 g, 5.56 mmol) klortrimetilsilana (0.705 mL, 5.56 mmol), THF (56 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 179 °C uz raspadanje; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.68 (s, IH), 7.22 (m, 7H), 7.36 (m, IH), 7.53 (d, IH), 7.77 (d, 2H), 7.85 (t, IH), 8.60 (d, 2H), 11.88 (širok s, IH). ;Primjer 74 ;Etil 4-[4-hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-6-il]fenoksioacetat ;Metanolnoj otopini (3 mL) 4-hidroksi-6-(4-hidroksifenil)-3-[(2-feniletil)tio-2H-piran-2-ona (0.500 g, 1.47 mmol) dodan je cezij-karbonat (0.955 g, 2.94 mmol). Reakcija je miješana 3 sata, te je koncentrirana u vakuumu. Nakon toga je dodan dimetilformamid (15 mL), a ostatak je uparen u vakuumu do suha. Krutina je otopljena u dimetilformamidu (3 mL) i dodan je brometilacetat (0.491 mL, 2.94 mmol). Smjesa je miješana 3 sata. Reakcija je "ugašena" razrjeđivanjem etil-acetatom (100 mL). Organski sloj je pran 1M HCl, zatim vodom, te zasićenom otopinom natrij-klorida, nakon čega je sušen iznad bezvodnog magnezij-sulfata. Nakon uparavanja otapala u vakuumu, sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (SiO2 230-400 mesh) koristeći gradient od 15% etil-acetat/heksana do 50% etil-acetat/heksana do 30% etil-aceta/30% heksan/40% metilen--klorida. Talište 169-171 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.20 (t, 3H), 2.75 (t, 2H), 2.96 (t, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.87 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.06 (d, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.73 (d, 2H), 11.85 (širok s, IH). ;Primjer 75 ;4-Hidroksi-3-[2-naftalenil(feniltio)metil]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), 2-naftalaldehida (0.912 g, 5.84 mmol), tiofenola (1.40 mL, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0,5 mL). Talište 98-101 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.96 (s, IH), 6.73 (s, IH), 7.18 (t, IH), 7.36 (m, 4H), 7.52 (m, 5H), 7.88 (m, 3H), 8.07 (s, IH). ;Primjer 76 ;4-Hidroksi-3-[2-naftaleniltio)fenilinetiI]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), benzaldehida (0.593 g, 5.84 mmol), 2-naftalentiola (2.21 mL, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 200 °C uz raspadanje; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.9 (s, IH), 6.71 (s, IH), 7.20 (m, 5H), 7.44 (m, 7H), 7.75 (m, 3H), 7.82 (m, 2H). ;Primjer 77 ;4-[4-hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-6-il]fenoksioctena kiselina ;Otopini etil 4-[4-hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-6-il]fenoksio-acetata (0.939 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodan je 1M natrij-hidroksida (2.34 mmol). Reakcija je miješana 5 sati, te je "ugašena" dodatnom količinom vode (10 mL), nakon čega slijedi zakiseljavanje konc. HCl do pH 2. Vodeni sloj je zatim ekstrahiran 2x etil-acetatom (100 mL). Spojeni organski ekstrakti prani su zasićenom otopinom natrij-klorida i sušeni iznad bezvodnog magnezij-sulfata. Nakon uparavanja otapala u vakuumu, sirovi produkt čišćenje kolonskom kromatografijom (silikagel 230-400 mesh) koristeći 94/5/1 metilen-klorid/metanol/octenu kiselinu kao eluens. Talište 182-183 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.67 (s, IH), 7.06 (d, 2H), 7.21 (m,5H), 7.75 (d,2H). ;Primjer 78 ;4-Hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-6-[4-[(3-piridinilmetoksi)fenil]-2H-piran--2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-(3-piridinilmetoksi)acetofenona (1.14 g, 5.06 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (0.930 g, 5.56 mmol) klortrimetilsilana (0.705 mL, 5.56 mmol), THF (56 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g. 3.37 mmol). Talište 178-179 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.21 (m, 7H), 7.45 (q, IH), 7.77 (d, 2H), 7.91 (d, IH), 8.57 (širok s, IH), 8.70 (širok s, IH). ;Primjer 79 ;6-[4-[(Cikloheksilmetoksi)fenil]-4-hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-(cikloheksilmetoksi)acetofenona (2.50 g, 10.77 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (2.70 g, 16.16 mmol) klortrimetilsilana (2.05 mL, 16.16 mmol), THF (107 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 130-132 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (m, 5H), 1.81 (m, 6H), 2.77 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.85 (d, 2H), 6.67 (s, IH), 7.21 (m, 5H), 7.45 (q, IH), 7.74 (d, 2H). ;Primjer 80 ;4-Hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-6-[4-(fenilsulfonil)fenil]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-(fenilsulfonil)acetofenona (2.50 g, 9.61 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida(2.41 g, 14.42 mmol) klortrimetilsilana (1.82 mL, 14.42 mmol), THF (96 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 194-195 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 6.87 (s, IH), 7.19 (m, 5H), 7.68 (m, 3H), 8.04 (m, 6H), 12.05 (širok s, IH). ;Primjer 81 ;4-Hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-6-[4-(benzoiloksi)fenil]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-benzoiloksiacetofenona (2.50 g, 10.41 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (2.61 g, 15.62 mmol) klortrimetilsilana (1.98 mL, 15.62 mmol), THF (100 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 164-166 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 6.81 (s, IH), 7.21 (m, 5H), 7.49 (d, 2H), 7.63 (t, 2H), 7.77 (t, IH), 7.92 (d, 2H), 12.00 (širok s, IH). ;Primjer 82 ;4-Hidroksi-3-[(2-fcniletil)tio]-6-[4-[(fenilsulfinil)fenil]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-(fenilsulfinil)acetofenona (2.50 g, 10.24 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (2.57 g, 15.36 mmol) klortrimetilsilana (1.94 mL, 15.36 mmol), THF (100 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 171-173 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 6.83 (s, IH), 7.19 (m, 5H), 7.54 (m, 3H), 7.75 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 12.05 (širok s, IH). ;Primjer 83 ;4-Hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-6-(4-piridinil)-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4-acetilpiridna (2.50 g, 20.63 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (5.17 g, 30.94 mmol) klortrimetilsilana (3.92 mL, 30.94 mmol), THF (200 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 149-152 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (t, 2H), 3.04 (t, 2H), 6.98 (s, IH), 7.20 (m, 5H), 7.74 (d, 2H), 8.74 (d, 2H). ;Primjer 84 ;3-[1,4-Bis(feniltio)butil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), ciklopropilkarboksaldehida (0.436 g, 5.84 mmol), tiofenola (1.40 mL, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 75-77 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.9 (s, IH), 6.71 (s, IH), 7.20 (m, 5H), 7.44 (m, 7H), 7.75 (m, 3H), 7.82 (m, 2H). ;Primjer 85 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-[fenil[fenilmetil)tio]metil]-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), benzaldehida (0.593 mL, 5.84 mmol), benzilmerkaptana (1.62 mL, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 189-191 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (dd, 2H), 5.29 (s, IH), 6.65 (s, IH), 7.23 (m, 8H), 7.50 (m, 5H), 7.73 (m, 2H), 11.96 (širok s, IH). ;Primjer 86 ;4-Hidroksi-3-[[(2-metoksifenil)tio]fenilmetil]-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), benzaldehida (0.593 mL, 5.84 mmol), metoksitiofenola (1.93 mL, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 165-170 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (s, 3H), 5.81 (s, IH), 6.70 (s, IH), 6.84 (t, IH), 7.19 (m, 3H), 7.28 (t, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 12.13 (širok s, IH). ;Primjer 87 ;4-Hidroksi-3-[3-metil-1-(feniltio)butil]-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), izovaleraldehida (0.626 mL, 5.84 mmol), tiofenola (1.40 mL, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 154-156 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (d, 3H), 0.93 (d, 3H), 1.63 (m, IH), 1.80 (m, IH), 2.32 (m, 2H), 4.82 (dd, 2H), 6.70 (s, IH), 7.24 (m, 3H), 7.82 (m, 2H), 10.49 (širok s, IH). ;Primjer 88 ;3-[2-Cikloheksil-1-(feniltio)etil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), cikloheksilmetil-carboksaldehida (0.735 mL, 5.84 mmol), tiofenola (1.40 mL, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 205 °C uz raspadanje; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (d, 3H), 1.25 (m, 5H), 1.73 (m, 5H), 2.58 (m, IH), 4.83 (dd, IH), 6.69 (s, IH), 7.22 (m, 3H), 7.48 (m, 5H), 7.82 (ni, 2H). ;Primjer 89 ;4-Hidroksi-6-(3-fenoksifenil)-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-fenoksiacetofenona (2.00 g, 9.43 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (2.36 g, 14.15 mmol) klortrimetilsilana (1.79 mL, 14.15 mmol), THF (100 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 114-115 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.76 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 6.76 (s, IH), 7.09 (m, 7H), 7.34 (s, IH), 7.44 (t, 2H), 7.56 (m, 2H). ;Primjer 90 ;4-Hidroksi-6-[3-metoksi-4-(fenilmetoksi)fenil]-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-benzoiloksi-3'-metoksi-acetofenona (2.00 g, 7.81 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (1.96 g, 11.71 mmol) klortrimetilsilana (1.48 mL, 11.71 mmol), THF (80 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 114-115 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 3.86 (s, IH), 6.75 (s, IH), 7.21 (m, 7H), 7.40 (m, 6H). ;Primjer 91 ;6-(3,5-Dimetilfenil)-4-hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3',5'-dimetilacetofenona (1.75 g, 11.82 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (1.89 g, 17.73 mmol) klortrimetilsilana (2.25 mL, 17.73 mmol), THF (120 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 155-157 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (s, 6H), 2.77 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 6.72 (s, IH), 7.21 (m, 6H), 7.41 (s, 2H), 8.74 (d, 2H). ;Primjer 92 ;4-Hidroksi-3-[[(3-metoksifenil)metiI]tio]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (15 mL), 1M natrij-hidroksida (5.31 mL) i [3-(metoksi)-fenil]metil-p-toluentiosulfonata (2.12 g, 6.90 mmol). Talište 134-136 °C; lH NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 6.75 (m, 2H), 6.83 (m, 2H), 7.16 (t, IH), 7.53 (m,3H), 7.79 (m, 2H). ;Primjer 93 ;4-Hidroksi-3-[4-metil-1-(feniltio)pentil]-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), 4-metilpentanala (0.584 mL, 5.84 mmol), tiofenola (1.40 mL, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 144-145 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 (d, 3H), 0.81 (d, 3H), 1.07 (m, IH), 1.18 (m, IH), 1.49 (m, IH), 1.89 (m, IH), 2.19 (m, IH), 4.51 (dd, IH), 6.68 (s, IH), 7.19 (t, IH), 7.29 (t, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.76 (m, 2H). ;Primjer 94 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-[[[3-(fenilmetoksi)fenil]metil]tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (15 mL), 1M natrij-hidroksida (5.31 mL) i [3-benzoil)-fenil]metil-p-toluentiosulfonata (2.65 g, 6.90 mmol). Talište 140-141 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.98 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 6.75 (s, IH), 6.83 (m, 2H), 6.91 (m, IH), 7.28 (t, IH), 7.34 (m, 4H), 7.52 (m, 3H), 7.80 (m, 2H). ;Primjer 95 ;3-[(1,3-Benzodioksol-5-ilmetil)tio]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (15 mL), 1 M natrij-hidroksida (5.31 mL) i [1,3-benzo-dioksol-5-ilmetil-p-toluentiosulfonata (2.22 g, 6.90 mmol). Talište 162-164 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (s, 2H), 5.95 (s, 2H), 6.75 (m, 4H), 7.53 (m, 3H), 7.79 (m, 2H). ;Primjer 96 ;4-Hidroksi-3-[[(2-metoksifenil)metil]]-6-feniI-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.500 g, 2.65 mmol), etanola (7 mL), 1 M natrij-hidroksida (2.65 mL) i [(2-metoksi-fenil)metil]-p-toluentiosulfonata (0.816 g, 2.65 mmol). Talište 152-153 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.73 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.71 (s, IH), 6.81 (t, IH), 6.91 (d, IH), 7.13 (d, IH), 7.17 (t, IH), 7.53 (m, 3H), 7.79 (m, 2H). ;Primjer 97 ;4-Hidroksi-3-[[(2-metilfenil)metil]]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (15 mL), 1M natrij-hidroksida (5.31 mL) i [(2-metilfenil)-metil]-p-toluentiosulfonata (1.55 g, 5.31 mmol). Talište 176-178 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42 (s, 3H), 3.99 (s, 2H), 6.74 (s, IH), 7.09 (m, 4H), 7.53 (m, 3H), 7.79 (m, 2H). ;Primjer 98 ;4-Hidroksi-3-[[(3-metilfenil)metil]tio]-6-feniI-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (15 mL), 1M natrij-hidroksida (5.31 mL) i [(3-metilfenil)-metil]-p-toluentiosulfonata (1.55 g, 5.31 mmol). Talište 139-140 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.74 (s, IH), 7.07 (m, 4H), 7.53 (m, 3H), 7.79 (m, 2H). ;Primjer 99 ;4-Hidroksi-3-[[(4-metilfenil)metil]tio]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (15 mL), 1M natrij-hidroksida (5.31 mL) i [(4-metilfenil)-metil]-p-toluentiosulfonata (1.55 g, 5.31 mmol). Talište 164-165 °C; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 6.74 (s, IH), 7.06 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 7.53 (m,3H), 7.79 (m,2H). ;Primjer 100 ;6-[1,1'-Bifenil]-3-il-4-hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-fenilacetofenona (2.00 g, 10.21 mmol) trimetilsilil-triftalata (2.36 mL, 12.24 mmol), trietilamina (2.84 mL, 20.40 mmol), metilen-klorida (26 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 93-94 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.79 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 6.92 (s, IH), 7.21 (m, 5H), 7.42 (t, IH), 7.52 (t, 2H), 7.64 (t, IH), 7.75 (d, 2H), 7.82 (t, 2H), 8.02 (s, IH). ;Primjer 101 ;4-Hidroksi-3-[[(4-metoksifenil)metil]tio]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (15 mL), 1M natrij-hidroksida (5.31 mL) i [(4-metoksi-fenil)metil]-p-toluentiosulfonata (2.21 g, 6.90 mmol). Talište 168-170 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 6.73 (s, IH), 6.81 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.53 (m,3H), 7.79 (m,2H). ;Primjer 102 ;3-[2-Cikloheksil-1-(cikloheksiltio)etil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), cikloheksilmetilkarboksaldehida (0.735 mL, 5.84 mmol), cikloheksilmerkaptana (1.60 g, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 220 °C uz raspadanje; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (m, 2H), 1.18 (m, 9H), 1.66 (m, 10H), 2.03 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 4.25 (m, IH), 6.68 (s, IH), 7.53 (m, 3H), 7.75 (m, 2H). ;Primjer 103 ;3-[1-[(2,6-Dimetilfenil)tio-3-metilbutil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), izovaleraldehida (0.63mL, 5.84 mmol), 2,6-di-metiltiofenola (1.90 g, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 166-167 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (d, 3H), 0.83 (d, 3H), 1.42 (m, IH), 1.47 (m, IH), 2.46 (m, IH), 2.51 (s, 6H), 4.37 (m, IH), 6.51 (s, IH), 7.70 (m, 3H), 7.52 (m, 3H), 7.74 (m, 2H). ;Primjer 104 ;3-[1-(Cikloheksiltio)-2-ciklopropiletil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), ciklopropilmetilkarboksaldehida (0.67 mL, 5.84 mmol), cikloheksilmerkaptana (1.68 g, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 69-71 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -0.02 (m, IH), 0.05 (m, IH), 0.34 (m, 2H), 0.64 (m, 2H), 1.22 (m, 5H), 1.52 (m, IH), 1.67 (m, 3H), 1.84 (m, IH), 1.97 (m, 2H), 2.64 (m, IH), 4.21 (t, IH), 6.69 (s, IH), 7.52 (m, 3H), 7.75 (m, 2H). ;Primjer 105 ;3-[1-[(2,6-Diklorfenil)tio]-3-metilbutil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), izovaleraldehida (0.63mL, 5.84 mmol), 2,6-diklor-fenola (2.74 g, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 158-162 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.49 (m, IH), 1.74 (m, IH), 2.39 (m, IH), 4.68 (m, IH), 6.77 (s, IH), 7.49 (m, 5H), 7.74 (m, 3H). ;Primjer 106 ;3-[1-(Cikloheksiltio)-3,3-dimetilbutil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), 3,3-dimetilbutanala (0.73 mL, 5.84 mmol), cikloheksilmerkaptana (1.86 g, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište >225 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (s, 9H), 1.25 (m, 5H), 1.65 (m, 7H), 4.30 (m, IH), 6.69 (s, IH), 7.54 (m, 3H), 7.75 (m, 2H). ;Primjer 107 ;Etil [4-[4-Hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-6-il]-2-metoksi-fenoksi]acetat ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem (4-acetil-2-metilfenoksi) acetata (2.00 g, 8,47 mmol), trimetilsilil-triftalata (3.92 mL, 20.33 mmol), trietilamina (4.72 mL, 33.88 mmol), metilen-klorida (22 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 154-156 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 4.17 (t, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.66 (s, IH), 6.99 (d, IH), 7.21 (m,5H), 7.61 (m,2H). ;Primjer 108 ;6-[3,5-Dimetil-4-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]oksi]fenil]-4-hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3',5'-dimetil-4'-[[dimetil(1,1-di-metiletil)silil]oksi]acetofenona (1.50 g, 5.39 mmol) trimetilsilil-triftalata (1.24 mL, 6.47 mmol), trietilamina (1.50 mL, 10.78 mmol), metilen-klorida (13 mL) i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (1.00 g, 3.54 mmol). Talište 137-139 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.21 (s, 6H), 0.99 (s, 9H), 2.22 (s, 6H), 3.96 (s, 2H), 6.54 (s, IH), 6.99 (d, IH), 7.21 (m, 5H), 7.44 (m, 2H). ;Primjer 109 ;4-Hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-6-[4-(4-piridiniImetoksi)fenil]-2H-piran-2--on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-(4-piridinilmetoksi)acetofcnona (2.00 g, 8.81 mmol) trimetilsilil-triftalata (2.04 mL, 10.57 mmol), trietilamina (2.45 mL, 17.62 mmol), metilen-klorida (22 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 212 °C uz raspadanje; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.73 (t, 2H), 2.88 (t, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.48 (s, IH), 7.18 (m, 5H), 7.45 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 8.90 (d, 2H). ;Primjer 110 ;3-[1-(Ciklopentiltio)-3-metilbutil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), izovaleraldehida (0.62 mL, 5.84 mmol), ciklopentilmerkaptana (1.43 g, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 146-149 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (d, 2H), 0.87 (d, 2H), 1.32 (m, IH), 1.54 (m, 7H), 1.85 (m, IH), 2.00 (m, 2H), 3.04 (m, IH), 4.20 (dd, IH), 6.69 (s, IH), 7.53 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 11.69 (širok s, IH). ;Primjer 111 ;[4-[4-Hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-6-il]-2-metilfenoksi]-octena kiselina ;Otopini etil [4-[4-hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-6-il]-2-metilfenoksi]acetata (0.20 g, 0.45 mmol) u tetrahidrofuranu (10 mL) dodan je 1M natrij-hidroksi (1.13 mL, 1.13 mmol). Reakcija je miješana 5 sati, te je "ugašena" dodatnom količinom vode (10 mL), a nakon toga je zakiseljeno konc. HCl do pH 2. Vodeni sloj je zatim ekstrahiran 2x etil-acetatom (100 mL). Spojeni organski ekstrakti prani su zasićenom otopinom natrij-klorida i sušeni iznad bezvodnog magnezij-sulfata. Nakon uparavanja otapala u vakuumu, sirovi produkt čišćen je kolonskom kromatografijom (silikagel 230-400 mesh) koristeći 94/5/1 metilen-klorida/metanol/octenu kiselinu kao eluens. Talište 210 °C uz raspadanje; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.26 (s, 3i I), 2.78 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 4.81 (s, 2H), 6.67 (s, IH), 6.97 (d, 2H), 7.21 (m, 5H), 7.61 (d, 2H). ;Primjer 112 ;3-[1-(Cikloheksililtio)-3-ciklopentiletil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 531 mmol), etanola (10 mL), ciklopentilmetilkarboksaldehida (0.65 mL, 5.84 mmol), cikloheksilmerkaptana (1.68 g, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 157-160 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.44 (m, 18H), 2.01 (m, IH), 2.19 (m, IH), 2.60 (m, IH), 4.16 (m, IH), 6.68 (s, IH), 7.53 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 11.66 (širok s, IH). ;Primjer 113 ;4-Hidroksi-6-(4-hidroksi-3,5-dimetilfenil)-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2--on ;Otopini 6-[3,5-dimetil]-4-[[dimetil(1,1-dimetiletil)silil]osko]fenil]-4-hidroksi-3-[(fenil-metil)tio]-2H-piran-2-ona u THF (10 mL) dodana je 3 M HCl (9.0 mL) pri 0 °C. Reakcijsaje miješana 48 sati pri sobnoj temperaturi. Reakcija je "ugašena" izlijevanjem na etil-acetat i prana je vodom, zatim zasićenom otopinom natrij-klorida, te je sušena iznad bezvodnog magnezij-sulfata. Nakon uparavanja otapala u vakuumu, sirovi produkt je čišćen kolonskom kromatografijom (SiO2 230-400 mesh) koristeći 50% etil--acetat/heksan. Talište 174-176 °C; lH NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 2.21 (s, 6H), 2.60 (m, IH), 3.96 (s, 2H), 6.52 (s, IH), 7.23 (s, 5H), 7.38 (s, 2H), 9.06 (s, IH). ;Primjer 114 ;4-Hidroksi-6-fenil-3-[[[3-(2-feniletoksi)fenil]metil]tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (15 mL), 1M natrij-hidroksida (5.31 mL) i [3-(2-(fenil-etoksi)fenil]metil-p-toluentiosulfonata (2.11 g, 5.31 mmol). Talište 85-90°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.96 (t, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.09 (t, 2H), 6.77 (m, 4H), 7.19 (m, 5H), 7.53 (m, 3H), 7.77 (m, 2H). ;Primjer 115 ;4-Hidroksi-6-(4-(2-feniIetinil)fenil]-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-(2-feniletinil)acetofenona (1.50 g, 6.81 mmol) trimetilsilil-triftalata (1.57 mL, 8.17 mmol), trietilamina (1.89 mL, 13.62 mmol), metilen-klorida (17 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 181-182 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 6.85 (s, IH), 7.21 (m, 5H), 7.45 (m, 3H), 7.59 (d, 2H), 7.86 (d, 2H). ;Primjer 116 ;4-Hidroksi-6-[4-(2-feniletil)fenil]-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-(2-feniletil)acetofenona (1.50 g, 6.68 mmol) trimetilsilil-triftalata (1.55 mL, 8.02 mmol), trietilamina (1.86 mL, 13.36 mmol), metilen-klorida (17 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 122-123 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (t, 2H), 2.93 (m, 4H), 2.99 (t, 2H), 6.75 (s, IH), 7.26 (m, 5H), 7.38 (d, 2H), 7.71 (d, 2H). ;Primjer 117 ;3-[1-(Cikloheksililtio)fenilmetil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.00 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), benzaldehid (0.593 mL, 5.84 mmol), cikloheksilmerkaptana (1.68 g, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 189-191 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 (m, 5H), 1.52 (m, IH), 1.91 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 5.37 (s, IH), 6.70 (s, IH), 7.17 (t, IH), 7.53 (m, 5H), 7.74 (m, 2H), 11.96 (širok s, IH). ;Primjer 118 ;4-Hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-6-[3-(trifluormetoksi)fenil]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3"-trifluormetoksiacetofenona (3 g, 14.7 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (2.45 g, 14.7 mmol) klortrimetilsilana (2.47 mL, 14.7 mmol) i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (1.00 g, 3.54 mmol). Talište 128-132 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (s, 2H), 6.81 (s, IH), 7.2 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.56 (dd, IH), 7.69 (t, IH), 7.75 (s, IH), 7.86 (d, IH); IR (KBr) 2963, 1651, 1550, 1394, 1369, 1395, 1263, 1098, 1024, 800 cm 1; MS (CI) m/e 395 (M+H, 37), 309 (8), 273 (7), 205 (3), 119 (10); elementarna analiza, izračunano za C19H13O4SF3-H2O: C, 55.34; H, 3.67; nađeno: C, 54.94; H, 4.03. ;Primjer 119 ;3-[(Cikloheksilmetil)tio]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.5 g, 2.66 mmol), etanola (7 mL), 1M natrij-hidroksida (2.66 mL) i cikloheksilmetil--p-toluentiosulfonata (0.756 g, 2.66 mmol). Talište 141-143°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (m, 2H), 1.14 (m, 3H), 1.19 (m, IH), 1.61 (m, 3H), L83 (m, 2H), 2.64 (d, 2H), 6.87 (s, IH), 7.53 (m, 3H), 7.81 (m, 2H); IR (KBr) 3106, 2922, 1651, 1547, 1396, 1099, 766 cm 1; MS (CI) m/e 317 (M+H, 16), 279 (83), 242 (77), 201 (27), 177 (19), 134 (54), 105 (65), 98 (100). ;Primjer 120 ;4-Hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-6-[3-metil-4-(3-piridinilmetoksi)fenil]-2H--piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-metil-4'-(3-piridinilmetoksi)-acetofenona (2.0 g, 8.29 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (1.53 g, 9.13 mmol) klortrimetilsilana (1.54 mL, 9.13 mmol) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 149-151 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.25 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.22 (m, 6H), 7.44 (dd, IH), 7.67 (s + d, 2H), 7.92 (d, IH), 8.58 (širok s, IH), 8.72 (širok s, IH); IR (KBr) 3430, 2926, 1713, 1626, 1505, 1263, 1136, 1028, 808, 705 cm 1; MS (CI) m/e 446 (M+H), 341 (15), 200 (6), 105 (100); Elementarna analiza, izračunano za C26H23O4SN: C, 70.09; H, 5.20; N, 3.14; nađeno: C, 70.31; H, 5.27; N, 2.95. ;Primjer 121 ;6-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-4-hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1,4-benzodioksin-6-il-metil-ketona (2.5 g, 14.25 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (2.35 g, 14.25 mmol) klortrimetilsilana (2.47 mL, 14.25 mmol) i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (1.00 g, 3.55 mmol). Talište 192-193 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 2H), 4.17 (m, 4H), 6.8 (s, IH), 7.0 (d, IH), 7.2 (m, IH), 2.28 (m, 7H); IR (KBr) 3435, 2924, 1649, 1624, 1508, 1288, 1066, 698 cm 1; MS (CI) m/e 369 (M+H), 277 (12), 233 (12), 163 (9), 107 (10), 91 (76); Elementarna analiza, izračunano za C20H16O5S: C, 65.21; H, 4.38; nađeno: C, 64.80; H, 4.17. ;Primjer 122 4-Hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-6-[3-(trifluormetil)fenil]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem odgovarajućeg trimetilsililenol-etera (4.5 mmol) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.33 g, 4.55 mmol). Talište 117-118 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.8 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 6.94 (s, IH), 7.2 (m, 5H), 7.8 (t, IH), 7.94 (t, IH), 8.08 (s, IH), 8.14 (d, IH); IR (KBr) 3435, 3026, 2924, 1720, 1635, 1543, 1327, 1171, 1130, 696 cm 1; MS (CI) m/e 393 (M+H, 100), 373 (9), 288 (38), 256 (20), 224 (11), 105 (62); Elementarna analiza, izračunano za C20H15SO3F3-H2O: C, 59.53; H, 4.18; nađeno: C, 59.28; H, 3.81. ;Primjer 123 4-Hidroksi-3-[(feniImetil)tio]-6-[3-(trifIuormetiI)fenil]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem odgovarajućeg trimetilsililenol-etera (9.8 mmol) i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (2.76 g, 9.88 mmol). Talište 152-153 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (s, 2H), 6.53 (s, IH), 7.25 (m,5H), 7.61 (t, IH), 7.75 (d, IH), 8.03 (d, IH), 8.08 (s, IH); IR (KBr) 3434, 3244, 1678, 1628, 1535, 1522, 1435, 1341, 1316, 1192, 1132, 936, 706 cm l; MS (CI) m/e 379 (M+H), 257 (1), 91 (100); Elementarna analiza, izračunano za C29H13O3SF3: C, 60.31; H, 3.46; nađeno: C, 60.53; H, 3.57. ;Primjer 124 ;4-Hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-6-(2,3,4-trimetoksofenil)-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 2'3l,4'-trimetoksiacetofenona (1.5 g, 7.13 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (1.43 g, 8.56 mmol) klormetilsilana (1.8 mL, 10.67 mmol)i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (1.00 g, 3.54 mmol). ;Primjer 125 ;N-[4-[4-Hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-6-il]fenil]-benzen-sulfonamid ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem odgovarajućeg benzensulfonamida (3.0 g, 10.91 mmol), litij-bis(trimetilsilil)amida (3.65 g, 21.82 mmol) klortrimetilsilana (3.68 mL, 21.82 mmol) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 89-91 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 6.86 (s, IH), 7.25 (m, 6H), 7.72 (t, 3H), 7.86 (m, 5H); IR (KBr) 3443,3335, 1725, 1632, 1543, 1383, 1171, 912, 729, 581, 552 cm 1; Elementarna analiza, izračunano za C25H21S2O5-H2O: C, 60.35; H, 4.66; N, 2.81; nađeno: C, 60.13; H, 4.47; N, 3.23. ;Primjer 126 ;6-[4-(3,5-Dimetil-4-izoksazolil)metoksi]fenil]-4-hidroksi-3-[(2-feniletil)-tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-(3,5-dimetil-4-izoksazoilil)-acetofenona (1.65 g, 6.74 mmol) litij-bis(trimetilsilil)amida (1.13 g, 6.74 mmol) klortrimetilsilana (1.14 mL, 6.74 mmol) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.37 mmol). Talište 152-154 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.22 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.78 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.17 (d, 3H), 7.25 (m, 4H), 7.78 (d, 2H); IR (KBr) 2936, 2979, 1640, 1510, 1406, 1182, 988, 820, 764 cm 1; MS (CI) m/e 450 (M+H), 341 (10), 236 ), 112 (76), 105 (100); Elementarna analiza, izračunano za C25H23NO5S: C, 66.80; H, 5.16; N, 3.12; nađeno: C, 66.42; H, 5.20; N, 2.74. ;Primjer 127 ;3-[(Cikloheksililtio)feniImetil]-4-hidroksi-6-[3-metil-4-(3-piridinil-metoksi)fenil]-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-[3-metil-4-(3-piridin-ilmetoksi)fenil]-2H-piran-2-ona (0.5 g, 1.62 mmol), benzaldehida (0.189 g, 1.78 mmol), cikloheksilmerkaptana (0.489 g, 4.212 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 84-85 °C; IR (KBr) 3059, 2930, 2853, 1676, 1601, 1449, 1260, 1134, 700 cm 1; MS (CI) m/e 446 (2), 331 (9), 226 (61), 205 (24), 135 (44). ;Primjer 128 ;Metil 2-[[(4-hidroksi-2-okso-6-fenil-2H-piran-3-il]tio]metil]benzoat ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (2.0 g, 10.63 mmol), [2-(karbometoksi)fenil]metil-p-toluentiosulfonata (3.57 g, 10.63 mmol), 1M NaOH (10.63 mL) i etanola (20 mL). Talište 122-123 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.67 (s, IH), 7.25 (d, IH), 7.31 (t, IH), 7.44 (t, IH), 7.44 (m, 3H), 7.53 (d, IH), 7.99 (m, 3H); IR (KBr) 3005, 2951, 1721, 1653, 1543, 1400, 1267, 1078, 966, 766, 711, 520 cm 1; MS (CI) m/e 397 (M+29, 4), 369 ((M+H), 40), 337 (34), 191 (26), 149 (100), 105 (14). ;Primjer 129 ;3-[1-(Cikloheksililtio)-3-metilbutil]-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioksin-6-il)-4-hidroksi-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-[l,4-benzodioksin-6--il]-2H-piran-2-ona (1.0 g, 4.06 mmol), izovaletaldehida (0.35 g, 4.06 mmol), cikloheksilmerkaptana (0.944 g, 8.12 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 161-162 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (d, 3H), 0.88 (d, 3H), 1.2 (m, 5H), 1.39 (m, IH), 1.53 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.81 (širok m, IH), 2.04 (m, 2H), 4.2 (q, IH), 4.32 (širok q, 4H), 6.53 (s, IH), 6.99 (d, IH), 7.2 (d, IH), 7.25 (dd, IH). IR (KBr) 3099, 2930, 2853, 1649, 1564, 1510, 1397, 1314, 1289, 1260, 1140, 1069, 891,771,608 cm-1. ;Primjer 130 ;Metil 2-[[4-[4-hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-6-il]-fenoksi]-metil]benzoat ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem metil 2-[[(4-acetil)fenoksi]-metiljbenzoata (2.0 g, 7.04 mmol) trimetilsililfluormetil-sulfonata (1.57 g, 7.04 mmol), trietilamina (1.42 g, 14.08 mmol) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.04 g, 3.52 mmol). Talište 161-162 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 5.5 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.14 (m, 3H), 7.25 (m, 4H), 7.5 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.94 (d, IH); IR (KBr) 3028, 2949, 2909, 2675, 1715, 1638, 1510, 1402, 1291, 1267, 1181, 1030, 828, 747 cm 1; MS (CI) m/e 489 (M+H, 51), 384 (3), 353.(1), 149(100), 135(47), 105(33). ;Primjer 131 ;4-Hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-6-[4-(lH-tetrazol-5-ilmetoksi)fenil]-2H--piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen korištenjem produkta Primjera 143 (0.5 g, 1.32 mmol), trimetilkositar-azida (0.543 g, 2.64 mmol), toluena (10 mL) i etanola (10 mL), a ta smjesa je refluksirana 24 sata. Otapala su parena. Ostatku je dodana 1M HCl, te je miješano 2 sata pri sobnoj temperaturi. Ostatak je obrađen metonolom, otapala su uparena, a dobivena krutina je prana etil-acetatom, pri čemu je dobiven čisti spoj. Talište 195-196 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (t, 2H), 2.99 (t, 3H), 5.6 (s, 2H), 6.72 (s, IH), 7.22 (m, 7H), 7.81 (d, 2H); IR (KBr) 3121, 3028, 1657, 1549, 1512, 1410, 1256, 1186, 1059 813, 696 cm 1; MS (CI) m/e 423 (M+H, 8), 341 (3), 137 (11), 105 (100). ;Primjer 132 ;4-Hidroksi-6-[3-metiI-4-[(2-piridinil)metoksi]fenil]-3-[(2-feniletil)tio]--2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4-(2-piridinilmetoksi)-3-aceto-fenona (2.0 g, 8.29 mmol) trimetilsililfluormetil-sulfonata (1.84 g, 8.29 mmol), trietilamina (1.68 g, 16.58 mmol) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.22 g, 4.15 mmol). Talište 75-77 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3H), 2.78 (t, 3H), 2.97 (t, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.67 (s, IH), 7.14-7.29 (m, 4H), 7.38 (m, IH), 7.56 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.86 (t, 2H), 8.61 (d, IH); IR (KBr) 3063, 2924, 1719, 1603, 1505, 1267, 1138, 1039, 760 cm 1; MS (CI) m/e 446 (M+H, 90), 341 (16), 279 (17), 242 (21), 151 (25), 105 (100); Elementarna analiza, izračunano za C26H23O4NS: C, 70.09; H, 5.2; N, 3.4; nađeno: C, 70.68; H, 5.28; N, 3.14. ;Primjer 133 ;3-[2-Ciklopropil-1-[fenilmetil)tio]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on (4-/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4~hidroksi-6-fenil-6-il]-2H-piran--2-ona (1.5 g, 7.98 mmol), 2-ciklopropilmetilkarboksaldehida (0.67 g, 7.98 mmol), benzilmerkaptana (1.98 g, 15.96 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 59-61 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ -0.97 (m, 2H), 0.28 (m, 2H), 0.58 (m, IH), 1.61 (m, IH), 2.01 (m, IH), 3.72 (ABXq, 2H), 4.22 (q, IH), 6.67 (s, IH), 7.18 (t, IH), 7.25 (d, 2H, 7.31 (t, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.75 (m, 2H); IR (KBr) 3061, 2919, 2631, 1649, 1564, 1404, 1267, 766, 691 cm-1; MS (CI) m/e 255 (M-SBzl, 19), 201 (5), 147 (2); Elementarna analiza, izračunano za C23H22O3S: C, 72.99; H, 5.86; nađeno: C, 72.31; H, 6.08. ;Primjer 134 ;4-Hidroksi-3-[1-[(2-metoksifenil)tio]-3-metoksibutil]-6-fenil-2H-piran-2--on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-6-il]-2H-piran-2-ona (1.5 g, 7.98 mmol), izovaleraldehida (0.69 g, 7.98 mmol), 3-metoksitiofenola (2.24 g, 15.96 mmol), piperidina (1.0 mL), te octene kiseline (1.0 mL). Tališ te 7.5-78 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (d, 3H), 0.89 (d, 3H), 1.53 (m, IH), 1.69 (m, IH), 2.19 (m, IH), 3.64 (s, 3H), 4.69 (q, IH), 6.64 (s, IH), 6.89 (t, IH), 6.94 (d, IH), 7.17 (t, IH), 7.33 (d, IH), 7.53 (m, 3H), 7.78 (m, 2H); IR (KBr) 3063, 2955, 2635, 1649, 1594, 1406, 1242, 1026, 768, 750, 691 cm-1; MS (CI) m/e 257 (M-SPh(OMe), 11), 201 (3), 141 (88); Elementarna analiza, izračunano za C23H24O4S: C, 69-66; H, 6.10; nađeno: C 69.63; H, 5.92. ;Primjer 135 ;4-Hidroksi-3-[1-(fenilmetil)tio]-3-metilbutiI]-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-6-il]-2H-piran-2-ona (1.5 g, 7.98 mmol), izovaleraldehida (0.69 g, 7.98 mmol), benzilmerkaptana (1.98 g, 15.96 mmol), piperidina (1.0 mL), te octene kiseline (1.0 mL). Talište 153-155 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 (d, 3H), 0.81 (d, 3H), 1.25 (m, IH), 1.53 (m, IH), 2.04 (m, IH), 3.69 (ABXq, 2H), 4.22 (q, IH); IR (KBr) 3086, 2955, 1651, 1566, 1497, 1404, 1311, 1127,912,766(8). ;Primjer 136 ;Metil 4-[[4-[4-hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-6-il]-fenoksi]-metiljbenzoat ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem metil 4-[[(4-acetil)fenoksi]-metiljbenzoata (2.0 g, 7.04 mmol) litij-heksametildisilazida (2.36 g, 14.08 mmol) klortrimetilsilana (2.38 g, 14.08 mmol) i dietil [(2-feniletil) tio]propandioata (1.00 g, 3.05 mmol). Talište 157-158 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.67 (s, IH), 7.17 (q, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.61 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.0 (d, 2H); IR (KBr) 3023, 2936, 2581, 1632, 1510, 1404, 1258, 1184, 1098, 1009, 818, 718 cm 1; MS (CI) m/e 517 (M+29, 7), 489 (M+H), 55) 384 (19), 149 (40), 105(100). ;Primjer 137 ;Metil 3-[[4-[4-hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-6-iI]-fenoksi]-metil]benzoat ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem metil 3-[[(4-acetil)fenoksi]-metil]benzoata (2.0 g, 7.04 mmol) litij-heksametildisilazida (2.36 g, 14.08 mmol) klortrimetilsilana (2.38 g, 14.08 mmol) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.05 mmol). Talište 147-149 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.86 (s, 2H), 5.31 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.2 (m, 7H), 7.58 (t, IH), 7.75 (m, 3H), 7.78 (d, IH), 7.94 (d, IH), 8.08 (s, IH); IR (KBr) 3081, 2950, 1726, 1632, 1609, 1512, 1406, 1345, 1290, 1209, 1098, 1004, 820, 748, 696 cm 1; MS (CI) m/e 489 (M+H), 48) 384 (16), 341 (7), 236 (6), 149 (39), 119 (11), 105 (100). ;Primjer 138 ;6-[4-(3,4-Diklorfenilmetoksi]fenil]-4-hidroksi-3-[(2-feniletil)tio]-2H--piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4-[(3,4-diklorfenil)-metoksijacetofenona (2.0 g, 6.80 mmol) litij-heksametildisilazida (2.28 g, 13.61 mmol) klortrimetilsilana (2.3 g, 13.61 mmol) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.00 g, 3.40 mmol). Talište 168-169 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 5.22 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.17 (m, 8H), 7.47 (dd, IH), 7.69 (d, IH), 7.78 (d, IH); IR (KBr) 3054, 2602, 1713, 1611, 1512, 1399, 1291, 1179, 1109, 1042, 818, 754 cm-1; MS (CI) m/e 501 (17), 499 (24), 394 (12), 353 (1), 161 (20), 159 (27), 105 (100). ;Primjer 139 ;Metil 3-[[(4-hidroksi-2-okso-6-fenil-2H-piran-3-il]tio]metil]benzoat ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (2.0 g, 10.63 mmol), [3-(karbometoksi)fenil]metil-p-toluentiosulfonata (3.57 g, 10.63 mmol), 1M NaOH (10.63 mL) i etanola (20 mL). Talište 170-171 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 6.72 (s, IH), 7.42 (t, IH), 7.53 (m, 4H), 7.78 (m, 3H), 7.83 (s, IH); IR (KBr) 3108, 2947, 1716, 1644, 1549, 1400, 1302, 1100, 770, 713, 523 cm-1; MS (CI) m/e 369 ((M+H), 7), 337 (8), 235 (6), 189 (4), 149 (11), 85(100). ;Primjer 140 ;Metil 4-[[(4-hidroksi-2-okso-6-fenil-2H-piran-3-il]tio]metil]benzoat ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (2.0 g, 10.63 mmol), [4-(karbometoksi)fenil]metil-p-toluentiosulfonata (3.57 g, 10.63 mmol), 1M NaOH (10.63 mL) i etanola (20 mL). Talište 215-216°C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 6.69 (IH), 7.39 (d, 2H), 7.67 (m, 3H), 7.81 (m, 2H), 7.86 (d, 2H); IR (KBr) 3110, 3038, 1717, 1644, 1547, 1402, 1279, 1103, 720, 526 cm 1; MS (CI) m/e 369 ((M+H), 22), 335 (100), 207 (18), 189 (37), 151 (55), 119(20), 105 (21), 85 (28). ;Primjer 141 ;6-[3,5-Bis(trifluormetil]fenil]-4-hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem trimetilsili etera od 3\5'-trifluor-metilacetofenona (2.16 g, 71 mmol) [pripravljen korištenjem 3,5-trifluormetilacetofenona (15 g, 58.55 mmol), trimetilsilil-trimetilsulfonata (13.01 g, 58.55 mmol) i trietilamina (11.84 g, 117.10 mmol)] i dietil [(fenilmetil)tio]propandioata (1.00 g, 3.55 mmol), destiliran]. Talište 80-82 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.0 (s, 2H), 6.61 (s, IH), 7.22 (m, 2H), 7.28 (m, 3H), 7.97 (s, IH), 8.25 (s, 2H); IR (KBr) 3090, 1726, 1682, 1638, 1549, 1530, 1385, 1281, 1182, 1138, 902, 700 cm-1; MS (CI) m/e 475 (M+29, 3), 447 (M+H, 21), 213 (1), 149 (2), 91 (100). ;Primjer 142 ;3-[1-(Cikloheksiltio)-3-metilbutil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-) ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-6-il]-2H-piran--2-ona (1.5 g, 7.98 mmol), izovaleraldehida (0.76 g, 8.78 mmol), cikloheksilmerkaptana (2.04 g, 17.56 mmol), piperidina (1.0 mL), octene kiseline (1.0 mL), te etanola (20 mL). Talište 210-212 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (t, 6H), 1.36 (m, 6H), 1.44 (m, IH), 1.56 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.81 (m, IH), 2.08 (m, 2H), 2.61 (širok s, IH), 4.22 (m, IH), 6.67 (s, IH), 7.53 (m, 3H), 7.78 (m, 2H); IR (KBr) 3106, 2928, 2851, 1659, 1568, 1404, 1125, 766, 569; MS (CI) m/e 259 (50), 257 (49), 201 (46), 189 (16), 147(8), 105(28), 83(100). ;Primjer 144 ;4-Hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilena (1.24 g, 6.45 mmol) i dietil [(2-izpropilfenil)tio]propandioata (1.0 g, 3.23 mmol). Talište 157-159 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.42 (m, IH), 6.89 (s, IH), 6.92 (dd, IH), 7.06 (t, IH), 7.13 (t, IH), 7.28 (d, IH), 7.56 (m, 3H), 7.85 (m, 2H); IR (KBr) 3117, 2962, 1661, 1551, 1406, 1365, 1101, 760 cm-1; MS (CI) m/e 380 (100), 275 (60), 205 (8), 105 (94); Elementarna analiza, izračunano za C20H1803S: C, 70.98; H, 5.36; nađeno: C, 70.82; H, 5.24. ;Primjer 143 ;[4-[4-Hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-6-il]fenoksi]-acetonitril ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem odgovarajućeg acetofenona (3.0 g, 17.12 mmol), trimetilsililfluormetil-sulfonata (3.8 g, 17.12 mmol), trietilamina (3.46 g, 34.24 mmol) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (2.53 g, 8.56 mmol). Talište 157-159 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.92 (t, 2H), 3.11 (t, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.56 (s, 2H), 7.08 (d, 2H), 7.19 (t, 3H), 7.3 (m, 3H), 7.86 (d, 2H); IR (KBr) 2993, 2577, 1634, 1510, 1404, 1342, 1302, 1226, 1188, 1051, 833, 717, 505 cm-1; MS (CI) m/e 380 (100), 275 (60), 205 (8), 105 (94). ;Primjer 144 ;4-Hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilena (1.24 g, 6.45 mmol) i dietil [(2-izpropilfcnil)tio]propandioata (1.0 g, 3.23 mmol). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.42 (m, IH), 6.89 (s, IH), 6.92 (dd, IH), 7.06 (t, IH), 7.13 (t, IH), 7.28 (d, IH), 7.56 (m, 3H), 7.85 (m, 2H); IR (KBr) 3117, 2962, 1661, 1551, 1406, 1365, 1101, 760 cm-1; MS (CI) m/e 339 (100), 305 (4), 219 (25), 189 (11), 147 (9), 105 (9); Elementarna analiza, izračunano za C20H18O3S: C, 70.98; H, 5.36; nađeno: C, 70.82; H, 5.24. ;Primjer 145 ;3-[(Ciklopropilmetil)tio]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj (0.053 g, talište 136-137 °C) je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (0.250 mg, 1.33 mmol), ciklopropimetil-p-toluen-tiosulfonata (0.585 g, 2.261 mmol), trietilamina (0.158 mL, 1.46 mmol), natrij-bikarbonata (0.110 g, 1.33 mmol), te etanola(10.0 mL). 1H NMR (250 MHz, CDCl3) δ 7.994-7.726 (m, 2H), 7.683-7.406 (m, 3H), 6.665 (s, IH), 2.724-2.694 (d, 2H, J=7.3 Hz), 1.063-0.903 (m, IH), 0.608-0.533 (m, 2H), 0.270-0.208 (m, 2H). ;Primjer 146 ;6-(3-Klorfenil)-4-hidroksi-3-[(4-fenilbutil)tio]-2H-piran-2-on ;Naslovni spoj (0.024 g, talište 123-124 °C) je pripravljen po metodi B, korištenjem 6-(3-klorfenil)-4-hidroksi- 2H-piran- 2-ona (0.250 mg, 1.13 mmol), 4-fenilbutil-p-toluen-tiosulfonata (0.45 g, 1.93 mmol), trietilamina (0.115 g, 1.13 mmol), natrij-bi karbonata (0.094 g, 1.13 mmol), te etanola (5.0 mL). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.848-7.839 (m, IH), 7.729 (m, IH), 7.479-7.392 (m, 2H), 7.276-7.239 (m, 2H), 7.174-7.137 (m, 3H), 6.631 (s, IH), 2.831-2.794 (t, 2H), 2.633-2.596 (t, 2H), 1.747-1.689 (m, 2H), 1.649-1.591 (m,2H). ;Primjer 147 ;4-Hidroksi-3-[(2-okso-2-feniletil)tio]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Otopini 4-hidroksi-3-merkapto-6-fenil-2-pirona (0.175 g, 0.840 mmol, pripravljen kako je opisano u R. F. Harris, J. E. Dunbar, U. S. Patent 3,181,046) u CH2Cl2 (3 mL) dodan je u atmosferi N2 prvo trietilamin (0.12 mL, 0.84 mmol), a zatim bromacetofenon (0.167 g, 0.840 mmol). Smjesa je ostavljena uz miješanje 30 minuta pri sobnoj temperaturi, a zatim je otapalo uklonjeno u vakuumu. Ostatak je razrijeđen dietil-eterom i ekstrahiran zasićenom otopinom Na2CO3 (3 x 50 mL). Vodeni slojevi su spojeni, zakiseljeni konc. HCl, te su ckstrahirani CH2Cl2 (3 x 100 mL). Organski slojevi su spojeni, sušeni iznad Na2SO4, te je otapalo uklonjeno u vakuumu, pri čemu je dobiven naslovni spoj (0.066 g, talište 164-166 °C) koji je sušen u vakuumu. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.900 (širok s, IH), 7.970 )d, 2H, J=7.1 Hz), 7.810 (d, 2H, J=8 Hz), 7.615 (t, IH, J=4 Hz), 7.505-7.443 (m, 5H), 6.619 (s, IH), 4.334 (s, 2H). ;Primjer 148 ;4-Hidroksi-3-[(2-feniletan-2-ol)tio]-6-fenil-2H-piran-2-on ;Otopina 4-hidroksi-3-[(2-okso-2-feniletil)tio]-6-fenil-2-pirona (0.021 g, 0.060 mmol) u THF (10 mL) je ohlađena na 0 °C uz miješanje, te je u atmosferi N2 injekcijom dodana 1.0 M otopina BH3·DMS (0.05 mL, 0.05 mmol) u THF. Smjesa je ostavljena uz miješanje 1 sat, te je reakcija "ugašena" dodatkom 1:1 smjese 4 M HCl : MeOH. Smjesa je zatim ekstrahirana dietil-eterom. Slojevi su spojeni, sušeni iznad Na2SO4, te je otapalo upareno u vakuumu, pri čemu je dobiven naslovni spoj (0.015 g) u obliku ulja. *1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.873-7.777 (m, 4H), 7.516-7-153 (m, 6H), 6.667 (s, IH), 4.820-4.755 (dd, IH, J=9.8 Hz, 3.2 Hz), 3.212-3.127 (dd, IH, J=13.8 Hz, 3.2 Hz), 2.920 (dd, IH, J=9.8 Hz, 13.8 Hz).
Primjer 149
4-Hidroksi-5-metil-6-fenil-3-[feniltio]-2H-piran-2-on
Otopina propiofenona (1.50 mL, 11.3 mmol) u CH2Cl2 (4 mL) ohlađena je na 0 °C (atmosfera N2), te je dodan trietilamin (3.14 mL, 22.6 mmol), a zatim trimetilsilil-triftalata (2.60 mL, 13.5 mmol). Otopina je ugrijana do sobne temperature, ostavljena je uz miješanje 15 minuta, te je reakcija "ugašena" u dietil-eteru (50 mL), a zatim u zasićenoj otopini NaHCO3 (20 mL). Slojevi su odijeljeni, a organski sloj pranje 1:1 smjesom otopine natrij-klorida/zasićene otopine NaHCO3 (20 mL). Eterska otopina je sušena iznad Na2SO4, te je otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali sililenol-eter je premješten u tikvicu koja je sadržavala dietil 2-(tiofenil)propan-1,3-dioat (1.00 g, 3.76 mmol) i smjesa je zagrijavana 16 sati pri 140 °C, te je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega je razrijeđena dietil-eterom i ekstrahirana zasićenom Na2CO3 (3 x 20 mL). Vodeni slojevi su spojeni, prani dietil-eterom (3 x 75 mi., i. te je pažljivo zakiseljeno konc. HCl. Smjesa je zatim ekstrahirana CH2Cl2 (3 x 200 mL), organski slojevi su spojeni, sušeni iznad Na2SO4, te je otapalo uklonjeno u vakuumu, pri čemu je dobiven naslovni spoj (0.350 g, talište 166-167 °C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.309-6.285 (m, 2H), 6.227-6.211 (m, 3H), 5.983 (t, 2H, J=8 Hz), 5.862 (d, 2H, J=8 Hz), 0.705 (s, 3H).
Primjer 150
[4-[4-Hidroksi-2-okso-3-(feniltio)-2H-piran-6-il]fenoksi]octena kiselina
Otopini metil-[4-(1-oksoetil)fenoksi]-acetata (2.50 g, 10.86 mmol) u CH2Cl2 (25.0 mL) dodan jr trietilamin (3.03 mL, 21.7 mmol) pri 0 °C (atmosfera N2), a zatim trimetilsilil--triftalat (2.52 mL, 13.0 mmol). Otopina je ugrijana do sobne temperature, te je ostavljena uz miješanje 15 minuta, a zatim je "ugašena" u dietil-eteru (50 mL), te u zasićenoj otopini NaHCO3 (20 mL). Slojevi su odijeljeni, a organski sloj pran je 1:1 smjesom otopine natrij-klorida/zasićene otopine NaHCO3 (20 mL). Eterska otopina je sušena iznad Na2SO4, te je otapalo uklonjeno u vakuumu. Nastali sililenol-eter je premješten u tikvicu koja je sadržavala dietil 2-(tiofenil)propan-1,3-dioat (0.97 g, 3.6 mmol) i smjesa je zagrijavana 16 sati pri 140°C, te je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, nakon čega je prdvrgnuta kromatografiji (SiO2 230-400 mesh, 100% CH2C12 do 2% MeOH/CH2Cl2), pri čemu je dobivena nečista krutina koja je razrijeđena dietil-eterom (20 mL) i ekstrahirana zasićenom otopinom Na2CO3 83 x 20 mL). Spojeni vodeni slojevi su prani dietil-eterom (3 x 100 mL), te je zakiseljeno konc. HCl do pH 0. Smjesa je zatim ekstrahirana etil-acetatom (3 x 100 mL), organski slojevi su spojeni, sušeni iznad Na2SO4, te je otapalo uklonjeno u vakuumu, pri čemu je dobiven naslovni spoj (0.695 g, talište 186-188 °C). lH NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.175 (širok s, IH), 12.425 'širok s, IH), 7.809 (d, 2H, J=9 Hz), 7.298-7.247 (m, 2H), 7.149-7.004 (m, 5H), 6.785 (s, IH), 4.804 (s, 2H).
Primjer 151
[4-[4-Hidroksi-5-metil-2-okso-3-(feniltio)-2H-piran-6-il]fenoksi]octena kiselina
Naslovni spoj (0.691 g, talište 194-197 °C) pripravljen je na sličan način kao što je pokazano za pripravu [4-[4-hidroksi-2-okso-3-(feniltio)-2H-piran-6-il]fenoksi]octene kiseline, korištenjem metil-[4-(l-oksoetil)fenoksi]-acetata (2.00 g, 8.81 mmol), trietilamina (3.68 mL, 26.5 mmol) trimetilsilil-triftalata (2.38 mL, 12.3 mmol), diklormetana (20.0 mL), dietil 2-(tiofenil)propan-l,3-dioata (1.34 g, 5.00 mmol). lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.585 (d, 2H, J=9 Hz), 7.325-7.286 (m, 2H), 7.178 (d, 3H, J=7.5 Hz), 7.063 (d, 2H, J=9 Hz), 4.784 (s, 2H), 2.042 (s, 3H).
Primjer 152
Hidroksi-3-fenoksi-6-fenil-2H-piran-2-on
U reaktor za visoki tlak dodan je dietil 2-fenoksipropandioat (8.11 g (0.032 mmol) i 1-fenil-1-(trimetilsililokso)etilen 12.35 g (0.064 mmol). U posudi je podignut tlak na 600 psi s N2. Smjesa je zagrijavana 8 sati pri 100 °C i dodatnih 63.5 sati pri 147-154 °C. Posuda je ohlađena do sobne temperature, isprana etil-acetatom. Sirovi podukt je podvrgnut "flash" kromatografiji (heksan/etil-acetat 1/1), a time djelomično očišćen materijal je ponovo prdvrgnut "flash" kromatografiji na silikagelu koristeći heksan/etil-acetat 95/5 - 40/60 kao eluens. Dobivena krutina je prekristalizirana iz dietil-etera i etil--acetata, pri čemu je dobiveno 1.54 (18%) naslovnog spoja (talište 215-219 °C). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.90 (s, IH), 6.95 (dd, 2H), 7.02 (t, IH), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 3H), 7.80-7.856 (m, 2H), 12.0 (širok s, IH).
Primjer 153
4-Hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-6-(3-piridinil)-2H-piran-2-on
Naslovnij spoj je pripravljen kondenzacijom trimetilsililenol-etera od 3-acetilpiridina i dietil [(feniletil)tio]propandioata slijedeći postupak opisan u općenitoj metodi A. Talište 183-184 °C. lH NMR (DMSO-d6) δ 4.02 (s, 2H), 6.83 (s, IH), 7.20 (m, IH), 7.26 (d, 4H), 7.55 (m, IH), 8.16 (m, IH), 8.69 (m, IH), 8.98 (d, IH).
Primjer 154
6-(2,6-Diinetil-4-piridinil)-4-hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovnij spoj je pripravljen kondenzacijom trimetilsililenol-etera od 4-acetil-2,6-dimetil-piridina i dietil [(feniletil)tio]propandioata slijedeći postupak opisan u općenitoj metodi A. Talište 88-90 °C. lH NMR (DMSO-d6) δ 2.55 (s, 6H), 4.02 (s, 2H), 6.85 (s, IH), 7.16-7.28 (m, 5H), 7.40 (s, 2H).
Primjer 155
4-Hidroksi-3-[(fenilmetil)tio]-6-(3-tienil)-2H-piran-2-on
Naslovnij spoj je pripravljen kondenzacijom trimetilsililenol-etera od 3-acetiltiofena i dietil [(feniletil)tio]propandioata slijedeći postupak opisan u općenitoj metodi A. Talište 150-151 °C. lH NMR (DMSO-d6) δ 3.98 (s, 2H), 6.58 (s, IH), 7.24 (m, 5H), 7.48 (m, IH), 7.72 (m, IH), 8.13 (d, IH).
Primjer 156
3-[[(2,6-Dimetilfenilmetil]tio]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.0 g, 5.31 mmol), etanola (15 mL) 1M NaOH (5.31 mL) i (2,6-dimetilfenil)metil--/Moluentiosulfonata (1.62 g, 5.31 mmol),i. Talište 231-233 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.34 (s, 6H), 4.01 (s, 2H), 6.81 (m, 2H), 7.03 (m, 3H), 7.53 (m, 3H), 7.82 (m, 2H).
Primjer 157
4-Hidroksi-6-fenil-3-[[(3-fenoksifenil)metil]tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi B, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.0 g, 5.31 mmol), etanola (15 mL) 1M NaOH (5.31 mL) i (3-fenoksi)metil-p-toluentiosulfonata (1.96 g, 5.31 mmol). Talište 131-133 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (s, 2H), 6.73 (s, IH), 6.87 (m, 4H), 7.03 (m, 2H), 7.27 (m, 3H), 7.53 (m, 3H9, 7.78 (m, 2H).
Primjer 158
3-[1-[(Cikloheksilmetil)tio]-3-metilbutil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-)
Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.0 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), izovaletaldehida (0.462 g, 5.84 mmol), cikloheksilmetiltiola (1.79 g, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 146-148 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.58 (d, 6H), 1.11 (m, 5H), 1.57 (m, 8H), 2.07 (m, IH), 2.28 (dd, IH), 2.38 (dd, IH), 4.17 (dd, IH), 6.69 (s, IH), 7.54 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 11.71 (širok s, IH).
Primjer 159
3-[1-[(Cikloheksilmetil)tio]fenilnietil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on(+/-)
Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.0 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), benzaldehida (0.593 g, 5.84 mmol), cikloheksilmetiltiola (1.79 g, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 138-141 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (m, 2H), 1.21 (m, 3H), 1.42 (m, IH), 1.61 (m, 3H), 1.75 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 5.30 (s, IH), 6.71 (s, IH), 7.26 (t, IH), 7.28 (t, 2H), 7.53 (m, 5H), 7.74 (m, 2H).
Primjer 160
4-Hidroksi-6-[4-(2-hidroksietoksi)fenil]-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2--on
Otopini etil [4-[4-hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-6-il]fenoksi]acetata (0.30 g, 0.70 mmol) dodan je litij-borhidrid (0.5 mL, 1.00 mmol). Reakcija je miješana preko noći. Zatim je reakcija "ugašena" dodatnom 1M solnoe kiselinoe (2.0 mL). Organski sloj je odijeljen i pran zasićenom otopinom natij-klorida i sušen je iznad magnezij-sulfata. Nakon uparavanja otapala u vakuumu, sirovi produkt je čišćen kromatografijom na koloni (silikagel 230-400 mesh) koristeći 50% etilacetat/heksan do 100% etil-acetat kao eluens. Talište 123-125 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.77 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.07 (t, 2H), 4.92 (širok s, IH), 6.68 (s, IH), 7.09 (d, 2H), 7.19 (m, 5H), 7.75 (d, 2H).
Primjer 161
Etil 3-[4-hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletiI)tio]-2H-piran-6-il]fenoksi]acetat
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem etil (3-acetilfenoksi)acetat (2.00 g, 9.00 mmol), trimetilsilil-triftalata (4.18 mL, 21.62 mmol), trietilamina (5.01 mL, 36.00 mmol) metilen-klorida (23 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (1.0 g, 3.37 mmol). Talište 116-119 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.22 (t, 3H), 2.77 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 4.89 (d, 2H), 6.8 (s, IH), 7.20 (m, 7H), 7.44 (m, 2H).
Primjer 162
4-Hidroksi-6-[4-[(5-metil-3-fenil-4-izoksazolil)metoksi]feniI]-3-[(2-fenil-etil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4!-[(5-metil-3-fenil-4-izoksazoili)-metoksi]acetofenona (2.00 g, 6.51 mmol), trimetilsilil-triftalata (1.51 mL, 7.81 mmol), trietilamina (1.81 mL, 13.02 mmol) metilen-klorida (16 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]-propandioata (1.0 g, 3.37 mmol). Talište 126-128 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 2.98 (t, 2H), 5.08 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.21 (m, 7H), 7.49 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 7.77 (d, 2H).
Primjer 163
6-(3,5-Dimetilfenil)-4-hidroksi-3-(feniltio)-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3',5'-dimetilacetofenona (1.43 g, 9.70 mmol), trimetilsilil-triftalata (2.24 mL, 11.64 mmol), trietilamina (2.70 mL, 19.40 mmol) metilen-klorida (24 mL) i dietil (feniltio)propandioata (1.0 g, 7.46 mmol). Talište 210-211 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 (s, 6H), 6.83 (s, IH), 7.12 (m, 3H), 7.21 (s, IH), 7.27 (t, 2H), 7.46 (s, 2H).
Primjer 164
3-[1-[Ciklopentiltio]-2-ciklopropiletil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on-(+/-)
Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.0 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), ciklopropilmetilkarboksaldehida (0.892 g, 10.62 mmol), ciklopentiltiola (1.43 mL, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 75-80 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.04 (m, 2H), 0.07 (m, 2H), 0.66 (m, IH), 1.53 (m, 7H), 1.94 (m, 3H), 3.19 (m, IH), 4.21 (dd, IH), 6.71 (s, IH), 7.54 (m,3H), 7.76 (m,2H).
Primjer 165
N-[3-[4-Hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-6-il]fenil]-4-metiI--benzensulfonamid
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-(p-toluensulfonamid)-acetofenona (1.38 g, 5.06 mmol), trimetilsilil-triftalata (2.34 mL, 12.41 mmol), trietilamina (2.82 mL, 20.24 mmol) metilen-klorida (18 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]-propandioata (1.0 g, 3.37 mmol). Talište 133-135 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.32 (s, 3H), 2.77 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 6.68 (s, IH), 7.19 (m, 6H), 7.40 (m, 4H), 7.53 (s, IH), 7.67 (d, 2H), 10.50 (s, IH), 12.03 (širok s, IH).
Primjer 166
3-[Ciklopentil(ciklopentiltio)metiI]-4-hidroksi-6-feniI-2H-piran-2-on (+/-)
Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.0 g, 5.31 mmol), etanola (10 mL), ciklopentankarboksaldehida (0.780 g, 7.96 mmol), ciklopentiltiola (1.43 mL, 13.8 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 139-142 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.03 (m, IH), 1.64 (m, 15H), 2.64 (m, IH), 3.00 (m, IH), 3.84 (d, IH), 6.69 (s, IH), 7.52 (m, 3H), 7.76 (m, 2H), 11.55 (širok s, IH).
Primjer 167
6-(1,1-Bifen-3-il)-4-hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-2H-piran-2-on-(+/-)
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-fenilacetofenona (0.946 g, 4.83 mmol), trimetilsilil-triftalata (1.12 mL, 5.79 mmol), trietilamina (1.34 mL, 9.66 mmol) metilen-klorida (17 mL) i dietil [(2-izopropil fenil)tio] propandioata (1.0 g, 3.22 mmol). Talište 193-195 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.43 (m, IH), 6.95 (d, IH), 7.02 (s, IH), 7.06 (t, IH), 7.13 (t, IH), 7.28 (d, IH), 7.42 (t, IH), 7.51 (t, 2H), 7.66 (t, IH), 7.75 (d, 2H), 7.85 (t, 2H), 8.07 (s, IH).
Primjer 168
4-Hidroksi-6-fenil-3-[(2-propilfenil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilena (0.990 g, 4.83 mmol) i dietil [(2-propilfenil)tio]propandioata (1.0 g, 3.22 mmol). Talište 158-160 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.972 (t, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 6.87 (s, IH), 6.92 (m, IH), 7.06 (m, 2H), 7.16 (m, IH), 7.55 (m, 3H), 7.85 (m, 2H).
Primjer 169
6-(3,5-Dimetilfenil)-4-hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3',5'-dimetilacetofenona (0.714 g, 4.83 mmol), trimetilsilil-triftalata (1.12 mL, 5.79 mmol), trietilamina (1.34 mL, 9.66 mmol) metilen-klorida (17 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (1.00 g, 3.22 mmol). Talište 154-155 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 6H), 2.35 (s, 6H), 3.40 (m, IH), 6.90 (d, IH), 7.05 (t, IH), 7.11 (dt, 2H), 7.20 (s, IH), 7.27 (d, IH), 7.45 (s, 2H).
Primjer 170
4-Hidroksi-6-(4-hidroksifenil)-3-[(2-izopropilfenil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-hidroksiacetofenona (0.657 g, 4.83 mmol), trimetilsilil-triftalata (2.05 mL, 10.62 mmol), trietilamina (2.69 mL, 19.32 mmol) metilen-klorida (20 mL) i dietil [(2-izo propil fenil)tio]propandioata (1.00 g, 3.22 mmol). Talište 250 °C uz raspadanje; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.24 (d, 6H), 3.40 (m, IH), 6.70 (s, IH), 6.90 (t, 3H), 7.05 (t, IH), 7.10 (t, IH), 7.26 (d, IH), 7.70 (d, 2H).
Primjer 171
3-[[2-(Ciklopropilmetil)fenil]tio]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem l-fenil-l-(trimetilsililoksi)etilena (0.990 mL, 4.83 mmol) i dietil [[2-(ciklopropilmetil)fenil]tio]propandioata (1.00 g, 3.10 mmol). Talište 165-167 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 (dd, 2H), 0.52 (dd, 2H), 1.21 (m, IH), 2.50 (d, 2H), 6.87 (s, IH), 6.92 (m, IH), 7.05 (m, 2H), 7.32 (m, IH), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Primjer 172
4-Hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-6-[4-(piridin-3-ilmetoksi)fenil]-2H--piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-(piridin-3-ilmetoksi)acetofenona (1.09 g, 4.83 mmol), trimetilsilil-triftalata (1.12 mL, 5.97 mmol), trietilamina (1.34 mL, 9.66 mmol) metilen-klorida (17 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (1.00 g, 3.22 mmol). Talište 225 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (d, 6H), 3.41 (m, IH), 5.26 (s, 2H), 6.78 (s, IH), 6.90 (d, IH), 7.08 (dt, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.29 (d, IH), 7.45 (dd, IH), 7.82 (d, 2H), 7.91 (d, IH), 8.56 (d, IH), 8.71 (s, IH).
Primjer 173
Etil 4-[4-Hidroksi-5-[(2-izopropilfenil)tio]-6-okso-6H-piran-2-il]fenoksi-acetat
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem (4-acetilfenoksi)acetata (2.14 g, 9.67 mmol), trimetilsilil-triftalata (4.48 mL, 23.20 mmol), trietilamina (13.93 mL, 38.6 mmol) metilen-klorida (20 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (2.00 g, 6.45 mmol). Talište 194-196 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.57 (m, 9H), 3.41 (m, IH), 4.81 (q, 2H), 4.89 (s, 2H), 6.75 (s, IH), 6.90 (d, IH), 7.05 (m, 4H), 7.26 (d, IH), 7.79 (d, 2H).
Primjer 174
4-[4-Hidroksi-5-[(2-izopropilfenil)tio]-6-okso-6H-piran-2-il]fenoksi-octena kiselina
Otopini etil 4-[4-Hidroksi-5-[(2-izopropilfenil)tio]-6-okso-6H-piran-2-il]fenoksiacetata (0.319 g, 0.75 mmol) u tetra hidrofuranu (10 mL) dodan je 1M natrij-hidroksid (1.80 mL, 1.81 mmol). Reakcija je miješana 1.5 sati, nakon čega je dodana voda (10 mL), a zatim slijedi zakiseljavanje konc. solnom kiselinom do pH 2. Vodeni sloj je tada ekstrahiran 2 x etil-acetatom (100 mL), spojeni organski ekstrakti su prani zasićenom otopinom natrij-klorida i sušeni iznad bezvodnog magnezij-sulfata. Nakon uparavanja otapala u vakuumu, sirovi produkt čišćenje kolonskom kromatografijom (silikagel 230-400 mesh) koristeći 94/5/1 metilen-klord/metanol/octenu kiselinu kao elens. Talište 217 °C uz raspadanje; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.42 (m, IH), 4.79 (s, 2H), 6.75 (s, IH), 6.90 (d, IH), 7.06 (m, 4H), 7.26 (d, IH), 7.79 (d, 2H).
Primjer 175
4-Hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-6-(4-metoksifenil)-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4!-metoksiacetofenona (2.26 g, 15.1 mmol), trimetilsilil-triftalata (3.5 mL, 18.1 mmol), trietilamina (4.26 mL, 30.6 mmol) metilen-klorida (30 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (3.11 g, 10.0 mmol). Talište 221-223 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.40 (m, IH), 3.85 (s, 3H), 6.78 (s, IH), 6.92 (m, IH), 7.10 (m, 4H . 7.27 (m, IH), 7.81 (d, 2H), 12.38 (širok s, IH).
Primjer 176
4-Hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-6-(4-metilfenil)-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4!-metilacetofenona (2.02 mL, 15.1 mmol), trimetilsilil-triftalata (3.5 mL, 18.1 mmol), trietilamina (4.26 mL, 30.6 mmol) metilen-klorida (30 mL) i dietil [(2-izo propil fenil)tio]propandioata (3.11 g, 10.0 mmol). Talište 191-193 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.41 (m, IH), 6.84 (s, IH), 6.92 (m, IH), 7.10 (m, 2H), 7.27 (m, IH), 7.37 (m, 2H), 7.75 (d, 2H).
Primjer 177
6-(3,4-Diklorfenil)-4-hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3',4'-dikloracetofenona (2.46 g, 12.8 mmol), trimetilsilil-triftalata (3.0 mL, 15.4 mmol), trietilamina (3.6 mL, 26.0 mmol) metilen-klorida (30 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (4.0 g, 12.8 mmol). Talište 204-207 °C; lH NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, 6H), 3.55 (m, IH), 6.71 (s, IH), 7.00 (m, IH), 7.08 (m, IH), 7.20 (m, IH), 7.30 (m, IH), 7.56 (d, IH), 7.69 (m, IH), 7.74 (širok s, IH), 7.98 (s, IH).
Primjer 178
6-(4-Klorfenil)-4-hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4'-kloracetofenona (2.33 g, 15.1 mmol), trimetilsilil-triftalata (3.5 mL, 18.1 mmol), trietilamina (4.26 mL, 30.6 mmol) metilen-klorida (30 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (3.11 g, 10.0 mmol). Talište 148-151 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.41 (m, IH), 6.86 (s, IH), 6.92 (m, IH), 7.08 (m, 2H), 7.27 (m, IH), 7.62 (m, 2H), 7.86 (m, 2H).
Primjer 179
Etil 4-[4-Hidroksi-5-[(2-izopropilfenil)tio]-6-okso-6H-piran-2-il]benzoat
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4-acctilbenzoata (2.93 g, 15.1 mmol), trimetilsilil-triftalata (3.5 mL, 18.1 mmol), trietilamina (4.26 mL, 30.6 mmol) metilen-klorida (30 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (3.11 g, 10.0 mmol). Talište 201-203 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 1.35 (t, 3H), 3.42 (m, IH), 4.35 (q, 2H), 6.94 (m, IH), 7.00 (m, 2H), 7.10 (s, IH), 7.28 (m, IH), 7.99 (m, 2H),8.11(m,2H).
Primjer 180
4-Hidroksi-6-(3-hidroksifenil)-3-[(2-izopropilfenil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-hidroksiacetofenona (2.06 g, 15.1 mmol), trimetilsilil-triftalata (7.0 mL, 36.2 mmol), trietilamina (8.52 mL, 61.1 mmol) metilen-klorida (30 mL) i dietil [(2-izo propil fenil)tio]propandioata (3.11 g, 10.0 mmol). Talište 201-204 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.41 (m, IH), 6.82 (2, IH), 6.93 (m, 2H), 7.09 (m, 2H), 7.30 (m, 4H), 9.91 (širok s, IH).
Primjer 181
4-Hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-2H-6-(2-feniletil1-en)-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem trans-4-fenil-3-buten-2-ona (2.33 g, 15.1 mmol), trimetilsilil-triftalata (3.5 mL, 18.1 mmol), trietilamina (4.26 mL, 30.6 mmol) metilen-klorida (30 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (3.11 g, 10.0 mmol). Talište 190-192 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.40 (m, IH), 6.44 (s, IH), 6.89 (m, IH), 7.10 (m, 3H), 7.27 (m, IH), 7.40 (m, 4H), 7.71 (d, 2H).
Primjer 182
6-(1,1'-Bifen-4-il)-4-hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4-acetibifenila (3.06 g, 15.1 mmol), trimetilsilil-triftalata (3.5 mL, 18.1 mmol), trietilamina (4.26 mL, 30.6 mmol) metilen-klorida (30 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (3.11 g, 10.0 mmol). Talište 203-206 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, 6H). 3.40 (m, IH), 6A4 (m, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.28 (m, IH), 7.51 (m, 3H), 7.77 (m, 21H), 7.91 (q, 2H).
Primjer 183
6-(1,1'-Bifen-3-il)-4-hidroksi-3-[(naftalen-2-il)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-fenilacetofenona (2 g, 10.20 mmol), trimetilsilil-triftalata (2,27 mL, 10.20 mmol), trietilamina (2.06 g, 20.40 mmol) metilen-klorida (20 mL) i dietil [(2-naftalen-2-il)tio]propandioata (1.62 g, 5.1 mmol). Talište 183-185 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 (s, IH), 7.33 (dd, IH), 7.39-7.58 (m, 5H), 7.66 (s, IH), 7.69 (d, IH), 7.78 (d, IH), 7.81-7.92 (m, 6H), 8.11 (s, IH).
Primjer 184
4-Hidroksi-3-[(naftalen-1-il)tio]-6-fenil-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilena (1.95 g, 10.14 mmol) i dietil [(naftil)tio]propandioata (1.61 g, 5.07 mmol). Talište 242-243 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.83 (s, IH), 7.19 (d, IH), 7.39 (t, IH), 7.64-7.42 (m, 5H), 7.69 (d, IH), 7.83 (m, 2H), 7.94 (d, IH), 8.28 (d, IH).
Primjer 185
6-(1,1'-Bifen-3-il)-3-[[2-(ciklopropilmetil)feniltio]-4-hidroksi-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-fenilacetofenona (2 g, 10.20 mmol), trimetilsilil-triftalata (2.27 mL, 10.20 mmol), trietilamina (2.06 g, 20.40 mmol) metilen-klorida (20 mL) i dietil [[2-(ciklo propil metil)fenil]tio]propandioata (1.14 g, 5.1 mmol). Talište 88 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.25 (d, 2H), 0.53 (dd, 2H). 1.14(m, IH), 2.67 (d,2H), 6.94 (m, IH), 7.03 (s, IH), 7.11 (m, 2H), 7.33 (m, IH),7.44 (d, IH), 7.53 (t, 2H), 7.67 (t, IH), 7.75 (d, 2H), 7.86 (m, 2H), 8.08 (s, IH).
Primjer 186
3-[[2-(Ciklopropilmetil)feniltio]-6-(3,5-dimetilfenil)-4-hidroksi-2H-piran--2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3,3'-dimetilacetofenona (2 g, 13.51 mmol), trimetilsilil-triftalata (3 g, 13.1 mmol), trietilamina (2.73 g, 27.02 mmol) metilen--klorida (20 mL) i dietil [[2-(ciklopropil metil)fenil]tio]propandioata (2.18 g, 6.76 mmol). Talište 168 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28 (d, 2H), 0.39 (dd, 2H), 1.13 (m, IH), 2.36 (s, 6H), 2.67 (d, 2H), 6.85 (s, IH), 6.92 (m, IH), 7.11 (m, 2H), 7.22 (s, IH), 7.33 (m, IH), 7.47 (s, 2H).
Primjer 187
6-(1,1'-Bifen-3-il)-4-hidroksi-3-[(2-izobutilfenil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-fenilacetofenona (2 g, 10.20 mmol), trimetilsilil-triftalata (2.27 mL, 10.20 mmol), trietilamina (2.06 g, 20.40 mmol) metilen-klorida (20 mL) i dietil [(2-izobutilfenil)tio]propandioata (1.14 g, 5.1 mmol). Talište 187-188 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 (d, 6H), 1.78 (m, IH), 2.4 (d, 2H), 7.03 (s, IH), 7.08 (s, 4H), 7.44 (t, IH), 7.53 (t, 2H), 7.67 (t, IH), 7.75 (s, IH), 7.78 (s, IH), 7.86 (m, 2H), 8.08 (s, IH).
Primjer 188
4-Hidroksi-3-[(2-izobutilfenil)tio]-6-fenil-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem l-fenil-l-(trimetilsililoksi)etilena (1.96 g, 10.20 mmol) i dietil [(2-izobutilfenil)tio]propandioata (1.64 g, 5.1 mmol). Talište 195 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 (d, 6H), 1.64 (m, IH), 2.39 (d, 2H), 6.89 (s, IH), 7.06 (s, 4H), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Primjer 189
4-Hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-6-[4-(piridin-3-il)fenil]-2H-piran-2--on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem dietil [2-(izopropilfenil)-tio]propandioata (1 g, 3.22 mmol), trimetilsilil-triftalata (1.18 g, 5.31 mmol), trietilamina (0.98 g, 4.83 mmol) i 3-(piridin-3-il)acetofenona (0.95 g, 4.83 mmol), kako je opisano u metodi A. Talište 145-47 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.4 (m, IH), 6.89 (s, IH), 6.92 (d, IH), 7.06 (m, 2H), 7.25 (d, IH), 7.53 (m, IH), 7.69 (t, IH), 7.89 (d, 2H), 8.14 (s, IH), 8.22 (d, IH), 8.61 (širok s, IH), 8.97 (širok s, IH).
Primjer 190
4-Hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-6-(3-metilfenil)-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-metilacetofenona (0.87 g, 6.46 mmol), trimetilsilil-triftalata (1.44 g, 6.46 mmol), trietilamina (0.653 g, 6.46 mmol) metilen-klorida (20 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (1.0 g, 3.23 mmol). Talište 161-162 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 2.39 (s, 3H), 3.42 (m, IH), 6.86 (s, IH), 6.92 (d, IH), 7.07 (t, IH), 7.13 (t, IH), 7.28 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.4 (t, IH), 7.64 (d, IH), 7.67 (s, IH).
Primjer 191
4-Hidroksi-3-(2-izopropilfenoksi)-6-fenil-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilena (2.62 g, 13.6 mmol) i dietil (2-izopropil)fenoksipropandioata (2.0 g, 6.8 mmol). lH NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.44 (m, IH), 6.67 (d, IH), 6.89 (s, IH), 7.0 (t, IH), 7.09 (t, IH), 7.29 (d, IH), 7.53 (m, 3H), 7.83 (m, 2H).
Primjer 192
6-(3-Klorfenil)-4-hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3'-kloracetofenona (3 g, 19.41 mmol), trimetilsilil-triftalata (4.31 g, 19.41 mmol), trietilamina (3.92 g, 38.82 mmol) mctilen-klorida (20 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (3.0 g, 9.71 mmol). Iskorištenje izoliranog produkta: 70%, talište 177-178 °C; lH NMR (400 MHZ, DMSO-d6) δ 0.28 (d, 6H), 3.42 (m, IH), 6.92 (d, IH), 6.94 (s, IH), 7.06 (t, IH), 7.13 (t, IH), 7.28 (d, IH), 7.58 (t, IH), 7.63 (t, IH), 7.83 (d, IH), 7.89 (s, IH).
Primjer 193
6-(3,5-Diklorfenil)-4-hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3,5-dikloracetofenona (2 g, 10.58 mmol), trimetilsilil-triftalata (2.35 g, 10.58 mmol), trietilamina (2.14 g, 21.16 mmol) metilen-klorida (20 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (1.64 g, 5.29 mmol). Iskorištenje izoliranog produkta: 70%, talište 168-169 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.42 (m, IH), 6.92 (d, IH), 7.01 (s, IH), 7.06 (t, IH), 7.13 (t, IH), 7.28 (d, IH), 7.83 (m, IH), 7.88 (s, 2H).
Primjer 194
3-[(2,6-Dimetilfenil)tio]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilena (1.95 g, 10.14 mmol) i dietil [(2,6-dimetilfenil)tio]propandioata (2.0 g, 6.8 mmol). Talište 248-249 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (s, 6H), 6.75 (s, IH), 7.08 (m, 3H), 7.39 (m, 3H), 7.78 (m, 2H).
Primjer 195
4-Hidroksi-3-[(2-metilfenil)tio]-6-fenil-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)ctilcna (1.95 g, 10.14 mmol) i dietil |(2-metilfenil)tio]propandioata (1.43 g, 5.07 mmol). Talište 210-211 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.47 (s, 3H), 6.82 (s, IH), 6.86 (d, IH), 7.04 (m, 2H), 7.17 (d, IH), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Primjer 196
3-[(2,6-Diklorfenil)tio]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem l-fenil-l-(trimetilsililoksi)etilena (1.72 g, 8.93 mmol) i dietil [(2,6-diklorfenil)tio]propandioata (1.5 g, 4.46 mmol). Talište 264-265 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.75 (s, IH), 7.31 (t, IH), 7.49 (d, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.78 (m, 2H).
Primjer 197
Etil 4-[5-(1-Ciklopentiltio-3-metilbutil)-4-hidroksi-6-okso-6H-piran-2-il]-benzoat (+/-)
Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-(4'-karbetoksifenil)-2H-piran-2-ona (1.5 g, 5.77 mmol), etanola (15 mL), izovaletaldehida (0.497 g, 5.77 mmol), ciklopentiltiola (1.18 g, 11.54 mmol), piperidina (1.0 mL), te octene kiseline (1.0 mL). Talište 174-176 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.05-0.72 (m, 10H), 1.82-1.14 (m, 7H), 2.13-1.81 (m, 3H), 3.04 (t, IH), 4.22 (m, IH), 4.36 (q, 2H), 6.8 (s, IH), 7.90 (d, IH), 7.97 (q, IH), 8.15 (m, 2H).
Primjer 198
3-[[(Benziltio)pridin-3-il]metil]-4-hidroksi]-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-)
Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.50 g, 7.98 mmol), etanola (10 mL), piridin-3-karboksaldehida (0.86 g, 7.98 mmol), benzilmerkaptana (1.98 g, 15.96 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). Talište 103-106 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (q, 2H), 5.31 (s, IH), 6.33 (s, IH), 7.2 (m, IH), 7.28 (m, 5H), 7.36 (m, 3H), 7.72 (m, 2H), 7.89 (d, IH), 8.38 (dd, IH), 8.57 (s, IH).
Primjer 199
3-(1-Ciklopentiltio-2-ciklopropiletil)-6-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il)-4-hidroksi-2H-piran-2-on (+/-)
Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioksin-6-il)-2H-piran-2-ona (1.00 g, 4.06 mmol), etanola (15 mL), ciklopropilmetilkarboksaldehida (0.34 g, 4.06 mmol), ciklopentiltiola (0.83 g, 8.12 mmol), piperidina (1.0 mL), te octene kiseline (1.0 mL). Talište 80-82 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.03 (m, 2H), 0.33 (m, 2H), 0.64 (m, IH), 1.28-1.74 (m, 7H), -1.83-2.06 (m, 3H), 3.06 (m, IH), 4.2 (m, IH), 4.31 (m, 4H), 6.53 (s, IH), 7.0 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.24 (dd, 2H).
Primjer 200
4-[[(4-Hidroksi-6-okso-5-[(feniletil)tio]-6H-piran-2-il]fenoksi]metil]-benzojeva kiselina
U otopinu metil 4-[[(4-hidroksi-2-okso-3-[(2-feniletil)tio]-2H-piran-2-il]fenoksi]-metil]benzoata (0.25 g) u dioksanu (20 mL) dodan je 2 M natrij -hi droksid, a zatim metanol toliko da se reakcija održava homogenom. Reakcija je miješana 24 sata pri sobnoj temperaturi. Otapala su uparena. Ostatak je zakiseljen 3M solnom kiselinom. Nastali talog je otfiltriran i pran eterom i sušen u vakuumu. Talište 227 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (t, 2H), 2.97 (t, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.72 (s, IH), 7.14-7.32 (m, 7H), 7.58 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.97 (d, 2H).
Primjer 201
Etil 4-(4-hidroksi-6-okso-5-[(2-feniletil)tio]-6H-piran-2-il)benzoat
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4-karbetoksiacetofenona (3 g, 15.61 mmol), trimetilsilil-triftalata (3.47 g, 15.61 mmol), trietilamina (3.16 g, 31.22 mmol) metilen-klorida (20 mL) i dietil [(2-feniletil)tio]propandioata (2.31 g, 7.81 mmol). Talište 156-158 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.36 (t, 3H), 2.78 (t, 2H), 3.01 (t, 2H), 4.35 (q, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.11-7.28 (m, 5H), 7.92 (d, 2H), 8.08 (d, 2H).
Primjer 202
4-(4-Hidroksi-6-okso-5-[(2-feniletil)tio]-6H-piran-2-il)benzojeva kiselina
Spoj etil 4-(4-hidroksi-6-okso-5-[(2-feniletil)tio]-6H-piran-2-il)benzoat (0.2 g) je saponificiran kao što je opisanu u Primjeru 200. Talište 231 °C; lH NMR (400 MH/., DMSO-d6) δ 2.94 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 6.64 (s, IH), 7.11-7.33 (m, 5H), 7.92 (d, IH), 7.99 (d, IH), 8.05 (d, IH), 8.08 (d, IH).
Primjer 203
6-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il)-4-hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)-tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1,4-benzo[l,4]dioksin-6-il-metil--ketona (2 g, 11.22 mmol), trimetilsilil-triftalata (2.5 g, 11.22 mmol), trietilamina (2.77 g, 22.44 mmol) metilen-klorida (20 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (1.73 g, 5.61 mmol). Talište 246-248 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.4 (m, IH), 4.32 (m, 4H), 6.72 (s, IH), 6.89 (d, IH), 7.01 (d, IH), 7.06 (t, IH), 7.11 (t, IH), 7.26 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.35 (dd, IH).
Primjer 204
3-(1-Benziltio-3-metilbutil)-6-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il)-4-hidroksi-2H-piran-2-on (+/-)
Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-(2,3-dihidrobenzo[1,4]dioksin-6-il)-2H-piran-2-ona (1.00 g, 4.06 mmol), etanola (15 mL), izovaleraldehida (0.35 g, 4.06 mmol), benzilmerkaptana (1.0 g, 8.12 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.78 (t, 6H), 1.36 (m, IH), 1.5 (m, IH), 2.06 (m, IH), 4.2 (m, IH), 4.31 (širok s, 6H), 6.56 (s, IH), 7.03 (d, 2H), 7.36-7.25 (m, 6H).
Primjer 205 3-[[(Cikloheksiltio)piridin-4-il]metil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on-(+/-)
Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.5 g, 7.98 mmol), etanola (10 mL), piridin-4-karboksaldehida (0.86 g, 7.98 mmol), cikloheksiltiola (1.86 g, 7.98 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (m, 5H), 1.53 (m, IH), 1.67 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.71 (m, IH), 5.33 (s, IH), 6.69 (s, IH), 7.5 (m, 5H), 7.75 (m, 2H), 8.47 (d, 2H).
Primjer 206 3-[[(Cikloheksiltio)piridin-3-il]metil]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on-(+/-)
Naslovni spoj je pripravljen po metodi C, korištenjem 4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-ona (1.5 g, 7.98 mmol), etanola (10 mL), piridin-3-karboksaldehida (0.86 g, 7.98 mmol), cikloheksiltiola (1.86 g, 7.98 mmol), piperidina (0.5 mL), te octene kiseline (0.5 mL). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (m, 5H), 1.53 (m, IH), 1.67 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.69 (m, IH), 5.39 (s, IH), 6.72 (s, IH), 7.33 (m, IH), 7.53 (m, 3H), 7.73 (m, 2H), 7.97 (d, IH), 8.39 (d, IH), 8.67 (d, IH).
Primjer 207
4-[[(4-Hidroksi-2-okso-6-fenil-2H-piran-3-il)tio]metiI]benzojeva kiselina
Naslovni spoj je pripravljen saponifikacijom metil 4-[[(4-hidroksi-2-okso-6-fenil-2H--piran-3-il)tio]metil]benzoata (0.1 g) kako je opisano u Primjeru 200. Talište 231 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.06 (s, 2H), 6.72 (s, IH), 7.36 (d, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.86 (m, 4H).
Primjer 208
3-[[(4-Hidroksi-2-okso-6-fenil-2H-piran-3-il)tio]metil]benzojeva kiselina
Naslovni spoj je pripravljen saponifikacijom metil 3-[[(4-hidroksi-2-okso-6-fenil-2H--piran-3-il)tio]metil]benzoat (0.1 g) kako je opisano u Primjeru 200. lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.4 (d, IH), 4.72 (d, IH), 6.72 (s, IH), 7.4 (t, IH), 7.44 7.61 (m, 5H), 7.74-7.92 (m, 4H).
Primjer 209
2-[[(4-Hidroksi-2-okso-6-fenil-2H-piran-3-il)tio]metillbenzojeva kiselina
Naslovni spoj je pripravljen saponifikacijom metil 2-[[(4-hidroksi-2-okso-6-fenil-2H--piran-3-il)tio]metil]benzoat (0.2 g) kako je opisano u Primjeru 200. Talište 231 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.36 (s, 2H), 6.69 (s, IH), 7.18 (d, IH), 7.29 (t, IH), 7.39 (t, IH), 7.53 (m, 3H), 7.79 (m, 3H).
Primjer 210
3-[(2-Klorfenil)tio]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilena (1.95 g, 10.14 mmol) i dietil [(2-klorfenil)tio]propandioata (1.53 g, 5.07 mmol). Talište 275-280 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.78 (s, IH), 6.89 (dd, IH), 7.08 (tt, IH), 7.19 (tt, IH), 7.42 (dd, IH), 7.56 (m, 3H), 8.06 (m, 2H).
Primjer 211
4-Hidroksi-3-[(2-metoksifenil)tio]-6-fenil-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)ctilcna (1.95 g, 10.14 mmol) i dietil [(2-metoksifenil)tio]propandioata (1.51 g, 5.07 mmol). Talište 208-209 °C; 1H NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (s, 3H), 6.74 (dd, IH), 6.82 (d, IH), 6.86 (s, IH), 6.97 (d, IH), 7.08 (t, IH), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Primjer 212
6-(4-Benziloksifenil)-4-hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4-benziloksiacetofenona (0.3 g, 0.675 mmol), trimetilsilil-triftalata (0.15 g, 0.675 mmol), trietilamina (0.14 g, 1.35 mmol) metilen-klorida (20 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (0.210 g, 0.675 mmol). Talište 163-165 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.28 (d, 6H), 3.4 (m, IH), 5.22 (s, 2H), 6.64 (s, IH), 6.92 (d, IH), 7.06 (t, IH), 7.11 (t, IH), 7.19 (d, IH), 7.28 (d, IH), 736 (q, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.83 (d, 2H).
Primjer 213
3-[(3-Klorfenil)tio]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilcna (1.95 g, 10.14 mmol) i dietil [(3-klorfenil)tio]propandioata (1.53 g, 5.07 mmol). Talište 181-182 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.88 (s, IH), 7.13 (dt, 2H), 7.19 (dt, IH), 7.29 (t, IH), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Primjer 214
4-Hidroksi-3-[(3-metoksifenil)tio]-6-fenil-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilena (1.95 g, 10.14 mmol) i dietil [(3-metoksifenil)tio]propandioata (1.51 g, 5.07 mmol). Talište 130-131 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.69 (s, 3H), 6.69 (dd, IH), 6.72 (dd, IH), 6.89 (s, IH), 7.2 (dt, 2H), 7.58 (m, 3H), 7.88 (m, 2H).
Primjer 215
4-Hidroksi-3-[(3-metilfenil)tio]-6-feniI-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilena (1.95 g, 10.14 mmol) i dietil [(3-metilfenil)tio]propandioata (1.43 g, 5.07 mmol). Talište 197-198 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.24 (s, 3H), 6.89 (s, IH), 6.93 (t, IH), 6.97 (s, IH), 7.14 (t, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Primjer 216
3-[(2-Etilfenil)tio]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilcna (4.17 g, 21.72 mmol) i dietil [(2-etilfenil)tio]propandioata (1.5 g, 10.86 mmol). Talištc 190-192 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (t, 3H), 2.78 (q, 2H), 6.89 (s, IH), 6.92 (m, IH), 7.08 (m, 2H), 7.2 (m, IH), 7.58 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Primjer 217
3-[(2-Izopropilfenil)tio]-2-okso-6-feniI-2H-piran-4-il acetat
Ovaj spoj je pripravljen reakcijom natrijeve soli 4-hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)]tio]-6--fenil-2H-piran-2-ona (0.2 g, 0.59 mmol) i acetil-klorida (0.09 g, 1.18 mmol), kao što je opisano u općenotom postupku G. Talište 113-115 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.26 (d, 6H), 1.89 (s, 3H), 3.42 (m, IH), 6.89 (s, IH), 6.94 (dd, IH), 7.04 (dt, IH), 7.13 (dt, IH), 7.28 (dd, IH), 7.58 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Primjer 218
4-Hidroksi-6-fenil-3-[(3-trifluormetilfenil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilena (1.72 g, 8.92 mmol) i dietil [[3-(trifluormetil)fenil]tio]propandioata (1.5 g, 4.46 mmol). Talište 228-229 °C; lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.89 (s, IH), 7.4-7.61 (m, 7H), 7.89 (m, 2H).
Primjer 219
3-[(3,5-Dimetilfenil)tio]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 1-fenil-1-(trimetilsililoksi)etilena (1.3 g, 6.76 mmol) i dietil [(3,5-dimetil)fenil]tio]propandioata (1.0 g, 3.38 mmol). Talište 214-216 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.2 (s, 6H), 6.75 (širok s, 3H), 6.89 (s, IH), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
Primjer 220
6-[4-(Cikloheksilmetoksi)fenil]-4-hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4-cikloheksilmetoksiacetofenona (2.0 g, 8.61 mmol), trimetilsilil-triftalata (1.91 g, 8.61 mmol), trietilamina (1.74 g, 17.22 mmol), metilen-klorida (20 mL) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (4.0 g, 12.92 mmol). Talište 187-188 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.96-1.33 (m+1.24 d, UH), 1.61-1.87 (m, 6H), 3.4 (m, IH), 3.86 (d, 2H), 6.76 (s, IH), 6.92 (dd, IH), 7.11 (m, 4H), 7.29 (dd, IH), 7.81 (d, 2H).
Primjer 221
6-(3-Benziloksifenil)-4-hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-2H-piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 3-benziloksiacetofenona (2.0 g, 8.84 mmol), trimetilsilil-triftalata (1.96 g, 8.84 mmol), trietilamina (1.79 g, 17.68 mmol) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (0.210 g, 0.675 mmol). Talište 162-164 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 3.42 (m, IH), 5.35 (s, 2H), 6.89 (s, IH), 6.92 (d, IH), 7.06 (dt, IH), 7.11 (dt, IH), 7.22 (dd, IH), 7.28 (dd, IH), 7.39-7.51 (m, 8H).
Primjer 222
4-Hidroksi-3-[(2-izopropilfenil)tio]-6-[4-(3-fenilpropoksi)fenil]-2H--piran-2-on
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem 4-fenilpropiloksiacetofenona (2.0 g, 7.86 mmol), trimetilsilil-triftalata (1.75 g, 7.86 mmol), trietilamina (1.59 g, 15.72 mmol) i dietil [(2-izopropilfenil)tio]propandioata (3.66 g, 11.79 mmol). Talište 132-133 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.25 (d, 6H), 2.06 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 3.39 (m, IH), 4.08 (t, 2H), 6.78 (s, IH), 6.90 (d, IH), 7.05 (dt, 2H), 7.08 (q, 2H), 7.11-7.31 (m,6H),7.81(d,2H).
Primjer 223
3-[(2-sec-Butilfenil)tio]-4-hidroksi-6-fenil-2H-piran-2-on (+/-)
Naslovni spoj je pripravljen po metodi A, korištenjem l-fenil-l-(trimetilsililoksi)etilena (1.0 g, 6.17 mmol) i dietil [(2-sec-butilfenil)tio]propandioata (1.0 g, 3.09 mmol). Talište 170-171 °C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (t, 3H), 1.22 (d, 3H), 1.57 (m, IH), 1.67 (m, IH), 3.22 (m, IH), 6.89 (s, IH), 6.97 (d, IH), 7.06 (t, IH), 7.13 (t, IH), 7.22 (d, IH), 7.56 (m, 3H), 7.86 (m, 2H).
4.5. Određivanje inhibicije HIV proteaze
4.5.1. Polazne tvari
DTT pufer: 1.0 mM dithiothreitol (DTT) je pripravljan svježe, svaki dan u 0.1% polietilenglikolu (Mr 8000), 80 mM NaOAc, 160 mM NaCl, 1.0 mM EDTA i titriran do pH 4,7 s HCl.
HIV-1 Proteaza: Enzim je dobavljen od Bachem Bioscience Inc. Nerazrijeđeni enzim je odleđen od -80 °C i razrijeđen 50 puta s DTT puferom. Otopina je uvijek čuvana pri 0 °C na ledenoj vodi i upotrijebljena u pokusu unutar 20 min nakon odleđivanja.
Enzimski supstrat: Supstrat III dobiven od Bachem Bioscience Inc. je undekapeptid H-His-Lys-Ala-Arg- Val-Leu-p-Nitrofenilalanin-Glu-Ala-Norleucin-Ser-NH2 (čistoća >97%). Pripravlja se matična otopina 200 μM u DTT puferu i čuva na ledu. Svježa otopina supstrata priprema se svakodnevno.
Spoj koji se testira: 10 mM inhibitor (I) u dimetil-sulfoksidu (DMSO) se razrijedi do koncentracije 200 jiM u DTT puferu. Iz 200 μM matične otopine načini se 10 μM matična otopina s 2% DMSO u DTT puferu. Upotrijebe se dvije otopine inhibitora da bi se pripravile konačne otopine [I] = 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0.5 i 0 μM s 2% DMSO u DTT puferu u svakoj reakcijskoj jažici. (ukupni volumen inhibitora 50 μL)
4.5.2. Postupak određivanja
U svaku rekcijsku jažicu dodaje se 20 μL supstrata (konačna koncentracija 40 μM), 50 μL inhibitora ( u takvoj koncentraciji da konačno razrijeđenje dovede do poželjne ispitivane koncentracije) i 20 μL DTT pufera. Reakcijske ploče (96 jažica) se inkubiraju pri 37 °C najmanje 5 minuta.
10 μL razrjeđene otopine proteaze dodaje se u jažicu na reakcijskoj ploči uz stalno potresanje. Nakon potresanja u trajanju od 10 sekundi, ploče se prenesu u blok za grijanje stanica na 37°C. (konačni reakcijski volumen iznosi 100 μL.)
Reakcija se inkubira 5 minuta pri 37 °C. Reakcija se prekida stavljanjem reakcijske ploče na tresilicu i dodavanjem 20 μL 10% trifluoroctene kiseline (TFA) i potresanjem 10 sekundi. Intenzitet proteolize se određuje razdvajanjem nerazgrađenog supstrata i dvaju produkata razgradnje pomoću visokotlačne tekućinske kromatografije reverzne faze, te mjerenjem absorbancije pri 220 nm, tako da se odrede relativne površine signala koji odgovaraju pojedinim komponentama. Relativne površine signala se koriste za izračunavanje % pretvorbe supstrata u produkte kao funkcija koncentracije primjenjenog inhibitora. Podaci su prikazani kao % od kontrole (odnos % pretvorbe u prisutnosti i u odsutnosti inhibitora x 100) u odnosu na koncentraciju inhibitora, a testirani su prema jednadžbi: y= 100/ l+(X/IC50)A gdje je IC50 koncentracija inhibitora pri 50% inhibicije, te A nagib krivulje inhibicije.
Rezultati su prikazani u Tablici I.
[image]
[image]
4. 6. Anti-HIV-1 aktivnost
Primjenom općih metoda prema Pauwels et al., (J. Virol. Methods, 16, 171-185, 1987) te prema Mann et al. (AIDS Research and Human Retroviruses, 253-255, 1989 (anti-virusni testovi za akutne infekcije putem HIV-1 načinjeni su na staničnoj liniji H9) Kulture su skupno inficirane u 1 mL RPM1 1640 medija/10% fetalnog telećeg seruma koji je sadržavao 105 infektivnih doza HlVl^b za efektivni multiplicitet infekcije od 0.01. Dva sata nakon apsorpcije virusa stanice su jednom isprane i nasađene na mikrotitarske ploče s 96 jažica u gustoći od 104 stanica po jažici. Spojevi koji se testiraju dodavani su tako da se dobije poželjna koncentracija lijeka i 0.1% DMSO u konačnom volumenu od 200 μL. Usporedne neinficirane kulture su korištene za XTT ipitivanje citotoksičnosti 7 dana nakon infekcije. Kulture su testirane na stupanj virusne replikacije postupkom reverzne transkriptaze u 4 i 7 danu nakon infekcije.
[image]
Kombinacije inhibitora proteaze s ostalim anti AIDS postupcima, kao što su (ali ne ograničeno samo na te) inhibitori reverzne transkriptaze AZT ili ddC, mogu ostvariti sinergističke učinke. J. C. Craig et al., Antiviral Chem. Chemother., 38: 348-352 (1994); D. M. Lambert et al., Antiviral Res., 21: 327-342 (1993); A. M. Caliendo et al., Clin. Infect. Dis 18/4: 516-524 (1994).
Spojevi iz ovog izuma pokazuju antibakterijsku aktivnost kada se ispituju mikrotitracijskim dilucijskim postupkom, kao što je opisano u Heifetz et al., Antimicr. Agents. & Chemoth. 6: 124 (1974) koji je uključen ovdje kao literaturni navod.
Upotrebom gore navedene usporedne metode, dobivene su slijedeće minimalne inhibitorne koncentracije (MICs u μg/mL) za reprezentativne spojeve iz izuma prema klinički relevantnim gram-pozitivnim patogenima koji su postali visoko rezistentni na uobičajenu terapiju poslijednjih godina.
[image]
Stručnoj osobi je vidljivo da su usporedno razmatrane i druge kombinacije, koje nisu specifično navedene u ovom izvješću. Smatra se da su i takve druge kombinacije obuhvaćene opsegom i duhom iznesenog izuma. Dakle, ne bi se trebalo pod ražu mjevati daje izum ograničen opisom specifičnih dijelova opisanih do sada, već daje ograničen jedino navedenim patentnim zahtjevom.

Claims (30)

1. Spoj ili farmacetuski prihvatljiva sol formule [image] naznačeno time da X predstavlja OR1, NHR1, SR1, CO2R4, CH2OR1, naznačeno time da R1 predstavlja R4 ili COR4, a R4 je kao što je niže definiran; Y predstavlja kisik ili sumpor; Z predstavlja kiši ili sumpor; A i A1 su neovisno kemijske veze, nesupstiturani ili supstituirani fenil, naftil, petero- ili šesteročlani heterociklični prsten, cikloalkil ili fuzionirani sustav prstena od 8 do 10 atoma ili njihov supstituirani derivat, naznačeno time da supstituienti mogu biti jedna ili više od slijedećih skupina: F, Cl, Br, OR4, N(R4)2, CO2R4, CO2N(R4)2, COR4, R4, OCH2O, OCH2CH2O ili C≡N, gdje R4 neovisno predstavlja vodik, supstituirani ili nesupstituirani alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil ili fenil, pri čemu supstituienti mogu biti jedna ili više od slijedećih skupina: CO2R2, CON(R2)2, F, OR2, SR2, N(R2)2, CN, fenill, naftil, heterociklil ili CF3, a R2 neovisno predstvlja alkil, cikloalkil ili vodik; R5 predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, alkilcikloalkil, fenil ili njihov supstituirani derivat, a supstituenti mogu biti jedna ili više od slijedećih skupina: CO2R2, CON(R2)2, F, OR2, fenil, naftil, CF3, OR1, NHR1, SR1, ili CH2OR1, naznačeno time daje R1 kao što je gore definiran; R3 neovisno predstavlja vodik, (CH2)pR4 ili (CH2)pA gdje je p cijeli broj od 0 do 2, a R4 i A jesu kao što su gore definirani; W, W1, i W4 svaki neovisno predstavlja kemijsku vezu, kisik, NR3, C(R3)2, CO, CR3=CR3, C≡C, OR3OR3, C(=NR3)NR3, S(O)p, CR3N(R3)2, SO2NR3, CO2, NR3COVgA, te NCOVgR3, naznačeno time da g jeste 0 ili 1, a V može biti kisik, sumpor, NR3 ili CHR3; W2 predstavlja kisik, NR3, S(O)p, SO2NR3, -OCO, NR3COVgA, te NCOVgR3, gdje g jeste 0 ili 1, a V može biti kisik, sumpor, NR3 ili CHR3; m i n svaki za sebe neovisno jesu cijeli brojevi od 0 do 4 s ograničenjem da ukoliko su i W i W1 heteroatomi, ili ukoliko su i W2 i W3 heteroatomi, m je cijeli broj od 2 do 4; te s daljnjim ograničenjem da R3W1(CH2)mW(CH2)nA ne može biti metil ili etil.
2. Spoj fromule iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da W2 predstavlja SO2NR3 ili S(O)p, a p jeste cijeli broj od 0 do 2.
3. Spoj fromule iz patentnog zahtjeva 2, naznačeno time da A1 ne predstavlja vezu.
4. Spoj formule iz patentnog zahtjeva 3, naznačeno time da je odabran od slijedeće skupine spojeva: [image] [image] [image] [image] [image] [image]
5. Spoj fromule iz patentnog zahtjeva 2, naznačeno time da A1 predstavlja vezu, te skupina (CH2)W3 promatrana zajedno ne predstavlja vezu.
6. Spoj formule iz patentnog zahtjeva 5, naznačeno time da je odabran od slijedeće skupine spojeva: [image] [image] [image] [image] [image]
7. Spoj fromule iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da W2 predstavlja kisik.
8. Spoj fromule iz patentnog zahtjeva 7, naznačeno time da A1 ne predstavlja vezu.
9. Spoj formule iz patentnog zahtjeva 8, naznačeno time da je odabran od slijedeće skupine spojeva: [image] [image]
10. Spoj fromule iz patentnog zahtjeva 7, naznačeno time da A1 predstavlja vezu, te skupina (CH2)W3 promatrana zajedno ne predstavlja vezu.
11. Spoj formule iz patentnog zahtjeva 10, naznačeno time da je odabran od slijedeće skupine spojeva: [image]
12. Spoj fromule iz patentnog zahtjeva 1, naznačeno time da je W2 odabran od slijedećih skupina: NR3; NR3COVgA; NCOVgR3 ili SO2NR, s tim da je dušik vezan u položaju 3 na pironski prsten kod bilo kojeg izbora za W2.
13. Spoj fromule iz patentnog zahtjeva 12, naznačeno time da W2 predstavlja NR3.
14. Spoj formule iz patentnog zahtjeva 13, naznačeno time da je odabran od slijedeće skupine spojeva: [image] [image]
15. Spoj fromule iz patentnog zahtjeva 12, naznačeno time da je W2 odabran od slijedećih skupina: NR3COVgA; NCOVgR3 ili SO2NR, s tim da je dušik vezan u položaju 3 na pironski prstenkod bilo kojeg izbora za W2.
16. Spoj formule iz patentnog zahtjeva 15, naznačeno time da je odabran od slijedeće skupine spojeva: [image]
17. Spojevi naziva: [image]
18. Spojevi naziva: [image]
19. Farmaceutski pripravak za tretman infekcije ili bolesti uzrokovane određenim sojem bakterija, naznačeno time da sadrži dovoljnu količinu spoja iz patentnog zahtjeva 1 potrebnu da osigura antibakterijsko djelovanje doze spoja, koja se kreće u rasponu od oko 1 do oko 50 mg/kg po danu, skupa s farmaceutski prihvatljivim pomoćnim sredstvom.
20. Farmaceutski pripravak za tretman infekcije ili bolesti uzrokovane retrovirusom, naznačeno time da sadrži dovoljnu količinu spoja iz patentnog zahtjeva 1 potrebnu da osigura antivirusno djelovanje doze spoja, koja se kreće u rasponu od oko 1 do oko 50 mg/kg po danu, skupa s farmaceutski efektivnim pomoćnim sredstvom.
21. Farmaceutski pripravak za tretman infekcije ili bolesti uzrokovane retrovirusom, naznačeno time da sadrži dovoljnu količinu spoja iz patentnog zahtjeva 2 potrebnu da osigura antivirusno djelovanje doze spoja, koja se kreće u rasponu od oko 1 do oko 50 mg/kg po danu, skupa s farmaceutski efektivnim pomoćnim sredstvom.
22. Farmaceutski pripravak za tretman infekcije ili bolesti uzrokovane retrovirusom, naznačeno time da sadrži dovoljnu količinu spoja iz patentnog zahtjeva 4 potrebnu da osigura antivirusno djelovanje doze spoja, koja se kra e u rasponu od oko 1 do oko 50 mg/kg po danu, skupa s farmaceutski efektivnim pomoćnim sredstvom.
23. Metoda tretmana infekcije ili bolesti uzrokovane retrovirusom, naznačeno time da obuhvaća davanje pripravka iz patentnog zahtjeva 1 osobi kojoj je takav tretman poteban.
24. Metoda tretmana infekcije ili bolesti uzrokovane retrovirusom, naznačeno time da obuhvaća davanje pripravka iz patentnog zahtjeva 1 u kombinaciji s inhibitorom reverzne transkriptaze HlV-virusa, osobi kojoj je takav tretman potreban.
25. Metoda tretmana infekcije ili bolesti uzrokovane retrovirusom, naznačeno time da obuhvaća davanje pripravka iz patentnog zahtjeva 1 u kombinaciji s AZT osobi kojoj je takav tretman poteban.
26. Metoda tretmana infekcije ili bolesti uzrokovane reatrovirusom, naznačeno time da obuhvaća davanje pripravka iz patentnog zahtjeva 1 u kombinaciji s ddC osobi kojoj je takav tretman poteban.
27. Metoda tretmana infekcije ili bolesti uzrokovane retrovirusom, naznačeno time da obuhvaća davanje pripravka iz patentnog zahtjeva 2 osobi kojoj je takav tretman poteban.
28. Metoda tretmana infekcije ili bolesti uzrokovane retrovirusom, naznačeno time da obuhvaća davanje pripravka iz patentnog zahtjeva 2 u kombinaciji s inhibitorom reverzne transkriptaze HIV-virusa, osobi kojoj je takav tretman poteban.
29. Metoda tretmana infekcije ili bolesti uzrokovane retrovirusom, naznačeno time da obuhvaća davanje pripravka iz patentnog zahtjeva 4 osobi kojoj je takav tretman poteban.
30. Metoda tretmana infekcije ili bolesti uzrokovane retrovirusom, naznačeno time da obuhvaća davanje pripravka iz patentnog zahtjeva 4 u kombinaciji s inhibitorom reverzne transkriptaze HIV-virusa, osobi kojoj je takav tretman poteban.
HR08/319,768A 1993-11-19 1994-11-18 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents HRP940938A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15502893A 1993-11-19 1993-11-19
US08/319,768 US5808062A (en) 1993-11-19 1994-10-12 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP940938A2 true HRP940938A2 (en) 1997-06-30

Family

ID=26851948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR08/319,768A HRP940938A2 (en) 1993-11-19 1994-11-18 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0729466A1 (hr)
JP (1) JPH09505295A (hr)
AU (1) AU682417B2 (hr)
BG (1) BG62770B1 (hr)
CA (1) CA2174124A1 (hr)
CZ (1) CZ134396A3 (hr)
EE (1) EE9600044A (hr)
FI (1) FI962019A (hr)
HR (1) HRP940938A2 (hr)
HU (1) HUT74888A (hr)
IL (1) IL111671A0 (hr)
NO (1) NO962015D0 (hr)
PL (1) PL314484A1 (hr)
RU (1) RU2153497C2 (hr)
SK (1) SK63996A3 (hr)
WO (1) WO1995014014A2 (hr)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW587079B (en) * 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives
ES2154561B1 (es) * 1998-09-25 2001-12-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
ES2168895A1 (es) * 1999-03-26 2002-06-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
PE20011333A1 (es) 2000-03-16 2002-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2
CN109311821B (zh) * 2016-06-14 2022-10-14 百时美施贵宝公司 作为apj激动剂的6-羟基-5-(苯基/杂芳基磺酰基)嘧啶-4(1h)-酮
US10889565B2 (en) * 2016-06-14 2021-01-12 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-sulfonylpyridin-2(1H)-ones as APJ receptor agonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3724M (fr) * 1963-12-04 1965-12-06 Marcel Perrault Médicament a base d'anisoyl-3 hydroxy-4 p. méthoxy-phényl-6α-pyrone.
US3818046A (en) * 1972-12-18 1974-06-18 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof
DE4308451A1 (de) * 1992-09-10 1994-04-14 Bayer Ag 3-Aryl-pyron-Derivate
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
JP3372338B2 (ja) * 1994-02-14 2003-02-04 オリンパス光学工業株式会社 測距装置

Also Published As

Publication number Publication date
FI962019A0 (fi) 1996-05-13
PL314484A1 (en) 1996-09-16
EP0729466A1 (en) 1996-09-04
RU2153497C2 (ru) 2000-07-27
BG62770B1 (bg) 2000-07-31
SK63996A3 (en) 1996-11-06
EE9600044A (et) 1996-10-15
NO962015L (no) 1996-05-15
WO1995014014A3 (en) 1995-06-15
WO1995014014A2 (en) 1995-05-26
HUT74888A (en) 1997-02-28
HU9601347D0 (en) 1996-07-29
JPH09505295A (ja) 1997-05-27
AU682417B2 (en) 1997-10-02
CZ134396A3 (en) 1996-08-14
AU8127694A (en) 1995-06-06
BG100564A (bg) 1996-12-31
CA2174124A1 (en) 1995-05-26
NO962015D0 (no) 1996-05-15
IL111671A0 (en) 1995-01-24
FI962019A (fi) 1996-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2136674C1 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
JP3684426B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
JP3698435B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
US5789440A (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5510375A (en) Coumarin derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
HRP940938A2 (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
HRP940939A2 (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US10519098B2 (en) Aromatic derivatives as anti-malarial
US20100099670A1 (en) Benzoquinazoline derivatives
KR100441361B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
CN118221690A (zh) 一种色酮并哒嗪类化合物及其合成方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
ODBI Application refused