SK63996A3 - Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents - Google Patents

Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents Download PDF

Info

Publication number
SK63996A3
SK63996A3 SK639-96A SK63996A SK63996A3 SK 63996 A3 SK63996 A3 SK 63996A3 SK 63996 A SK63996 A SK 63996A SK 63996 A3 SK63996 A3 SK 63996A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyran
hydroxy
thio
phenyl
isopropylphenyl
Prior art date
Application number
SK639-96A
Other languages
English (en)
Inventor
John M Domagala
Edmund L Ellsworth
Elizabeth Lunney
Daniel F Ortwine
Kimberly S Para
Josyula V N V Prasad
Tomi Sawyer
Bradley D Tait
Original Assignee
Parke Davis & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,768 external-priority patent/US5808062A/en
Application filed by Parke Davis & Co filed Critical Parke Davis & Co
Publication of SK63996A3 publication Critical patent/SK63996A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka pyrónových derivátov, ktoré sú inhibítormi aspartyl-proteáz, predovšetkým aspartyl-proteáz prítomných v retrovírusoch, vrátane vírusu ľudskej imunodeficiencie (HIV). Predpokladá sa, že pyróny môžu byť použité ako protivírusové činidlá pri liečbe infekcií spôsobených HIV alebo inými retrovírusmi využívajúcimi aspartyl-proteázy, aj pri liečení chorôb spôsobených retrovírusmi, vrátane AIDS.
Doterajší stav techniky
Pojem Syndróm získaného zlyhania imunity (AIDS) bol v roku 1982 vytvorený na popis klinických prejavov zlyhania imunity. Neskôr bolo zistené, že etiologický pôvodca AIDS je retrovírus vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV) - z podskupiny lentivírusov. Boli popísané dva infekčné kmene HIV - HIV-1 a HIV-2. Tu bude HIV používaný ako všeobecný pojem popisujúci rad kmeňov a mutantov vírusu ľudskej imunodeficiencie. V rámci podrobného štúdia HIV boli robené výskumy, uberajúce sa rôznymi smermi, s cieľom vyvinutia antivírusovej účinnej látky, vrátane inhibície vírusovej aspartyl-proteázy (D. Richman, Control of Virus Diseases, 45. symposium Society for Generál Microbiology, str. 261-313, 1990).
Aspartyl-proteázy boli objavené v mnohých vírusoch, vrátane Felinovlio vírusu imunodef iciencie, vírusu združeného s myeloblastózou, HIV a vírusu Rousovho sarkómu (H. Toh a kol., Náture, 315: 691, 1985, J. Kay, B. M. Dunn, Biochem. Biophys. Acta, 1: 1048, 1990, C. Cameron a kol., J. Biological Chem., 168, 11711-720, 1993). Keďže existujú medzi známymi retrovírusovými proteázami nápadné podobnosti v štruktúre, môžu zlúčeniny, ktoré inhibujú HlV-proteázu, dobre inhibovať aj iné retrovírusové proteázy.
HIV-aspartyl-proteáza je zodpovedná za posttranslačný mechanizmus vírusových prekurzorových proteínov, napr. pol a gag (M. Graves, Structure and Function of the Aspartic Proteases, str. 395-405 (1991)). Štiepenie týchto polyproteínov touto proteázou je nevyhnutné kvôli dozreniu vírusu, pretože proteolytická aktivita pre polyproteínový proces nemôže byť zaistená hostiteľskými bunkovými enzýmami. Veľmi dôležitým zistením bola skutočnosť, že vírusy, ktorým táto proteáza chýba alebo obsahujú mutáciu, ktorá má za následok vznik defektnej proteázy, nie sú infekčné (C. Peng a kol., J. Virol, 63: str. 2550-2556, 1989, a N Kohl a kol., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 85: str. 4689-90, 1987). Selektívny inhibítor HlV-proteázy sa teda ukázal ako schopný inhibovať rozširovanie vírusu a vznik cytopatických účinkov a kultúr akútne infikovaných buniek (J. C. Craig a kol., Antiviral Research, 295-305, 1991). Z tohto dôvodu sa javí inhibícia HlV-proteázy ako sľubný prístup k antivírusovej terapii.
Inhibítory HlV-proteázy boli podrobne skúmané (pozri napr.
A. Tomasselli a kol., Chimica Oggi, 9: 6-27, 1991 a T. meek, J. Enzýme Inhibition 6: 65-98, 1992). Väčšinou tieto inhibítory sú však peptidy, čím sú nevhodné ako účinné látky vďaka farmakologickej nedostatočnosti väčšiny peptidických účinných látok (exkrécia žlče, nízka biologická dostupnosť a stabilita vo fyzioligickom prostredí, atď.). Z tohto dôvodu naberajú dôležitosť inhibítory HlV-proteázy nepeptidického pôvodu, keďže to môžu byť veľmi užitočné terapeutické činidlá.
Hei 3-227923 dal do súvislosti kumaríny a ich anti-HIV aktivitu. Detailne popísaný bol však len 4-hydroxykumarín, navyše bez rozboru mechanizmu jeho účinku.
World Patent 89/07939 nárokuje sem kumarínových derivátov ako inhibítory HIV reverznej transkriptázy s prípadným protivírusovým účinkom. Tieto deriváty sú: hexachlórkumarín,
7-acetoxykumarín a nižšie uvedené štruktúry.
Nižšie uvedený warfarín (3-(&-acetonylbenzyl)-4-hydroxykumarín) bol popísaný R. Nagornym a kol., v AIDS, 7: 129-130, 1993 ako inhibítor mimobunkovej a bunkou mediovanej HIV infekcie. Warfarín však bol jediný študovaný pyrón a mechanizmus jeho účinku pri inhibícii HIV nebol špecifikovaný.
Vybrané flavóny, štruktúrne odlišné od pyrónov podľa vynálezu, boli popísané Fairlom a kol., Biochem. Biophys. Res.
Comm., 188: 631-637, 1992, ako inhibítory HIV-1-proteázy. Ide o tieto zlúčeniny:
OMe
HO
Patent U.S. 3,206,476 popisuje určité pyróny, konkrétne
3-substituované-4-hydroxy-6-aryl-2-pyróny, ako antihypertenzné činidlá. Substituenty v 3-pozícii sú však obmedzené na halogenidy a aminoskupiny a alkanoylaminoderiváty.
Patent U.S. 3,818,046 popisuje derivátov, konkrétne 4-hydroxypyróny s niekoľko pyrónových uhlíkatými reťazcami obsahujúcimi síru v 3-pozícii, ako antimikrobiálne činidlá. Substitúcia heterocyklov sa však týka len metylovej
rastové inhibítory a v polohe 6 týchto skupiny. Nižšie uvedené pyróny sú substituované takto: R=Me, M=H alebo alkalický kov, a
R'=H, alkylová skupina, fenylová skupina, halogénfenylová skupina, nitrifenylová skupina, fenylová skupina substituovaná nižšou alkylovou skupinou, benzylová skupina, fenetylová skupina, naftylmetylová skupina, halogénbenzylová skupina, benzylová skupina substituovaná nižšou alkylovou skupinou, nitrobenzylová skupina, propargylová skupina, alylová skupina, cyklohexylová skupina substituovaná nižšou alkylovou skupinou, tioalkylová skupina obsahujúca nižšiu alkylovú skupinu, nižšia alkylová skupina alebo adamantylová skupina, a n=0 až 2.
OM
R=Me
Spôsob prípravy vyššie uvedených pyrónov je popísaný v patente U.S. 3,931,235.
Vynález je do značnej miery založený na mimoriadnom objave, že nové tri- a tetrasubstituované pyróny a príbuzné zlúčeniny, zvolené z širokého spektra špecifických molekulárnych štruktúr, potenciálne inhibujú HlV-aspartyl-proteázu, čím zabraňujú infikovanie HIV. Vynález je takisto založený na výskume sledujúcom mechanizmus účinku protivírusových účinných látok, zisteným štúdiom charakteristických vzťahov medzi štruktúrou a účinkom anti-HIV zlúčenín, medzi ktoré patria pyróny.
Očakáva sa, že pyróny podľa vynálezu sú mimoriadne účinné vo vývoji terapie infekcií spôsobených vírusmi, najmä retrovírusmi, ktorých replikácie a infekčnosť je závislá od činnosti aspartyl-protéazy. Pyróny ako vírusové blokátory sú takisto považované za veľmi užitočné pri liečbe chorobných stavov a syndrómov spojených s vírusovými pytogénnymi činidlami. Jeden z takýchto syndrómov je AIDS.
Sú popísané účinné syntézy biologicky aktívnych pyrónov, zahrnujúce novú konštrukciu pyrónových jadier alebo modifikácie vhodných funkcionalizovaných pyrónov. Navyše je podané množstvo príkladov popisujúcich prípravu špecifických pyrónov, ktorých štruktúry obsahujú požadované funkčné skupiny v príslušných geometrických usporiadaniach.
Je takisto zahrnuté testovanie špecifických pyrónov ako inhibítorov HlV-aspartyl-proteázy, založené na výskume hydrolýzy substrátu undekapeptidového enzýmu a testovanie pyrónov ako inhibítorov vírusového rastu a infekčnosti, založené na výskume infekcie bunkových radov H9 kmeňom HIV-1 . Boli pozorované neobvyklé enzýmové inhibície v nanomolárnych hladinách a zodpovedajúce anti-HIV účinky.
Vynález takisto zahrnuje prípravu farmaceutický účinných antivírusových kompozícií obsahujúcich jeden alebo viac pyrónov podľa vynálezu a príbuzných zlúčenín a farmaceutický prijateľného nosiča. Je takisto zahrnuté použitie týchto kompozícií, samotných alebo v kombinácii s ostatnou antivírusovou terapiou, pri liečbe infekcií a chorôb spôsobených retrovírusmi, vrátane AIDS.
Vynález sa týka zlúčenín s nižšie uvedeným vzorcom 1
X
R5 !
R3 W1 (CH 2 v ktorom
X je OR1, NHR1, SR1, CO=R4 alebo CH2OR1, pričom R1 je R4 alebo
COR4, pričom R4 má nižšie uvedený význam,
Y je atóm kyslíka alebo atóm síry,
Z je atóm kyslíka alebo atóm síry,
A a A1 sú nezávisle chemická väzba, nesubstituovaná alebo substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, päúalebo šesťčlenný heterocyklický kruh, cykloalkylová skupina alebo kruhový systém obsahujúci od 8 do 10 atómov alebo do neho odvodený substituovaný derivát, pričom substituent/y je/sú zvolený/é z množiny obsahujúcej F, Cl, Br, OR4, N(R4)2, CO2R4, CON(R4)2, COR4, R4, OCH2O, OCH2CH2O alebo C=N, pričom R4 je nezávisle atóm vodíka, substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylcykloalkylová skupina alebo fenylová skupina, pričom substituent/y je/sú zvolený/é z množiny obsahujúcej CO2R2, CON(R2)2, F, OR2, SR2, N(R2)2, CN, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, heterocyklus alebo CF, pričom R2 je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo atóm vodíka,
Rs je atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylcykloalkylová skupina, fenylová skupina alebo jej substituované deriváty, pričom substituent/y je/sú zvolený/é z množiny obsahujúcej CO2R2, CON(R2)2, F, OR2, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, CF3, OR1, NHR1, SR1 alebo CH2OR1, pričom R1 má vyššie uvedený význam,
R3 je nezávisle atóm vodíka, (CH ) R4 alebo (CH ) A, pričom p 2 p 2 p * je celé číslo od 0 do 2 a R4 a A majú vyššie uvedený význam, W, W1 a W3 sú nezávisle chemická väzba, atóm kyslíka, NR3, C(R3) , CO, cr3=cr3, C=C, CR3OR3, C(=NR3)NR3, S(0) , 2 p
CR3N(R3) , SO NR3, CO , NR3COV A a NCOV R3, pričom 2 2 2 g cj * g je 0 alebo 1 a V je atóm kyslíka, atóm síry, NR3 alebo CHR3,
W2 je atóm kyslíka, NR3, S (0) , SO NR3, -OCO, NR3C0V A a
NC0VgR3, pričom g je 0 alebo 1 a v je 0, S, NR3 alebo CHR3, m a n sú nezávisle celé čísla do O do 4 s výhradou, že ak sú W a W1 heteroatómy alebo W2 a W3 sú heteroatómy, potom m je celé číslo od 2 do 4, a s ďalšou výhradou, že R3Wx(CH2)mW(CH2)^A nie je metylová ani etylová skupina, a ich farmaceutický prijateľných solí.
Výhodne sú zlúčeniny podľa vynálezu s vzorcom 1, v ktorom vyššie uvedeným
W, W1 a W3 sú nezávisle atóm kyslíka, NR3, NCOV R3, CR3=CR3, sr
SO2NR3, atóm síry alebo C(R3)2 a W2 je zvolený z množiny obsahujúcej O, NR3, S a NCOV^R3, pričom
V je atóm kyslíka, NR3 alebo CHR3, pričom R3 j é nezávisle atóm vodíka, (CH ) R4 alebo (CH ) A,
Z -p z p pričom p je celé číslo od O do 2, g je O alebo a A je nezávisle fenylová skupina, naftylová skupina, päť- alebo šesťčlenný heterocyklus obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy, kruhový systém obsahujúci od 8 do 10 atómov, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina alebo jej substituovaný derivát, pričom substituent/y je/sú
z množiny obsahujúcej
CO R4, CON(R4) , R4, OCH 0 r 2 ' * 2
R4 je nezávisle atóm vodíka, priama od3 skupina fenylová ktorého
F, Cl, Br, Or4, > alebo OCH CH , alebo do 5 do 6 zvolený/é N(R4)2, pričom rozvetvená alkylová skupina obsahujúca od atómov, cykloalkylová uhlíkových atómov, obsahujúca od 4 skupina alebo substituenty sú alebo alebo CF, skupina, etylová skupina, terc.butylová skupina alebo obsahujúca 3 až 6 uhlíkových vyššie uvedený význam a
R5 je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, propylová skupina, cyklopropy1ová karboxylová skupina alebo do 8 substituovaný co2r2, F, pričom R2 je skupina obsahujúca CH2 cykloalkylová uhlíkových atómov, derivát,
OR2, fenylová skupina atóm vodíka, metylová izobutylová skupina, cykloalkylová skupina atómov, pričom A1 má skupina, hydroxylová skupina, hydroxymetylová skupina.
Výhodnejšie sú zlúčeniny vzorcom 1, v ktorom podľa vynálezu s vyššie uvedeným
X je hydroxylová skupina,
Z je atóm kyslíka,
Y je atóm kyslíka,
W, Wxa W3 sú nezávisle atóm kyslíka, atóm síry, NR3, SO2NR3 alebo C(R3)2 a W2 je 0, S alebo NR3, pričom R3 je nezávisle atóm vodíka, (CH ) R4 alebo (CH ) A, pričom p je celé číslo od 0 do 2, R4 je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, izopropylová skupina, izobutylová skupina, cyklôpropylová skupina, cyklohexylová skupina, cykl opropylme tyl ová skupina, cykl ohexylme tyl ová skupina, CH2CO2R2, fenylová skupina alebo benzylová skupina,
R2 je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina, izobutylová skupina alebo terc.butylová skupina,
A je fenylová skupina, 2,3- alebo 4-pyridylová skupina, 2,49
alebo 5-tiazolylová skupina, morfolinylová skupina, 2- alebo
3-furylová skupina, cyklopentylová skupina, cyklohexylová skupina, indanylová skupina alebo ich substituovaný derivát, pričom substituent/y je/sú zvolený/é z množiny obsahujúcej F, Cl, Br, Or4R4, CO2R4 alebo OCH2O, pričom Ax má vyššie uvedený význam a
R5 je atóm vodíka, metylová skupina, etylová skupina alebo hydroxymetylová skupina.
Ako najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť tieto zlúčeniny:
3- [ (Cyklohexyltio) fenylmetyl] -4-hydroxy-26-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-3-[[(2-metoxyfenyl)tio]fenylmetyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
3- (3-Metoxybenzoyl)-6-(3-metoxyfenyl)-2H-pyran-2,4(3H)-dión,
6- [4- [ (3,5-Dimetyl-4-izoxazolyl)metoxy]fenyl]-4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-3-[3-metyl-l-(fenyltio)butyl] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)etyl]-6-[4-(fenylsulfinyl)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-fenyl-3-[fenyl(fenylmetyl) tio]metyl]-2H-pyran-2-ón,
6- (3,5-Dimetylfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-(3-fenoxyfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
3- [2-Cyklohexyl-l-(fenyltio)etyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-6-[3-metoxy-4-(fenylmetoxy)fenyl]-3-[(2-fenyletyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-oxo-2-fenyletyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-fenyl-3-[fenyl(fenyltio)metyl]-2H-pyran-2-ón,
3- [Bis(2-naftalenylmetyl)amino]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2 -ón,
4- Hydroxy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón, (S)-1,3-Dihydro-N-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)-(fenylmetyl)-2H-izoindol-2-acetamid,
N-(1,1-Dimetyletyl)-N'-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)-N'-(fenylmetyl)močovina,
4-Hydroxy-3-[(2-fenoxyetyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (E)-4-Hydroxy-6-fenyl-3-[(3-fenyl-2-propenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3 -f enoxy-6-f eny1-2 H-pyran-2-ón,
Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-4-yl-3-metylbutánovej,
6- (3,4-Dichlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
6- (3-Chlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-4-yl-propánovej,
4-Hydroxy-6-(3-metylfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-(2-fenyletyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio] -6-[4-(fenylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-[4-(2-fenyletoxy)fenyl]-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-[3-(2-fenyletoxy)fenyl]-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-(2-hydroxyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
4-Hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran11
-2-όη
6- (3-Chlórfenyl) -4-hydroxy-3- [ (2-fenyletyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6- (4-metoxy-3-metylfenyl) -3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyrán-2-ón,
6- (3-Chlór-4-metoxyfenyl) -4-hydroxy-3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3- [ (2-fenyletyl) tio] -6 - [3- (fenylmetoxy) fenyl] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3- [ [2- (4-metoxyfenyl) etyl] tio] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3- [ (Cyklohexylmetyl) tio] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-3- [ (fenylmetyl) tio] -6 - [3- (trifluórmetyl) fenyl] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6- [3-(trifluórmetyl)fenyl] -2H-pyran-2 -ón,
6-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl) tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6- [3-metyl-4-(3-pyridinylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón, [4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl] fenoxy]octová kyselina,
Etylester kyseliny [4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]-fenoxy]octovej,
4-Hydroxy-6- (4-fenoxyfenyl) - 3- [ (2-fenyletyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3- [ (2-fenyletyl) tio] -6- [4- (2-pyridinylmetoxy) fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3- [ (2-fenyletyl) tio] -6- [4- (3-pyridinylmetoxy) fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6- [4- (2-metoxyfenyl)metoxy] fenyl] - 3- [ (2-fenyletyl) tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3- [2-naftalenyl (fenyltio)metyl] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3- [ (2-naftalenyltio) fenylmetyl] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(fenyltio)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
6-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
6-(3,5-Dimetylfenyl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-(2-naftalenyl)-3-[(fenylmetyl)tio] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio] -2H-pyran-2-ón,
6-(2-Chlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-[2- (3-metylbutyl)fenyl]-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
6-(3,5-Dimetylfenyl)-4-(hydroxymetyl)-3- [(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón, [4-[4-Hydroxy-5-(hydroxymetyl)-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoxy]octová kyselina,
6-(3,5-Dimetylfenyl)-4-hydroxy-5-metyl-3-[2-fenyl-l-[(fenylmetyl) tio]etyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-[4-(2-metoxyfenoxy)fenyl]-3-[fenyl[(fenylmetyl)tio]metyl]-2H-pyran-2-ón, [4-[3-[2-Cyklopentyl-l-Jfenylmetoxy)etyl]-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-6-yl]fenoxy]octová kyselina,
4-Hydroxy-6-[4- [ (1-metyletoxy)metyl]-2-tiazolyl] -2-oxo-3-[2-fenyl-1-[[fenylmetyl)tio]tio]etyl]-2H-pyran-2-ón,
4-[4-Hydroxy-3- [1-(l-hydroxy-2-fenyletyl)-3-metylpentyl]-2-oxo-2H-pyran-6-yl]benzénpropánová kyselina,
6-(3,5-Dimetylfenyl)-4-hydroxy-3-[l-hydroxy-2-metyl-l-(fenylmetyl)propyl]-2H-pyran-2-ón,
6-[3-Fluór-4-(3-pyridinylmetoxy)fenyl]-4-hydroxy-3-[3-metyl-1-[(fenylmetyl)tio]butyl]-2H-pyran-2-ón, [2-(Hydroxymetyl)-4-[4-4-hydroxy-3-[1-(1-metyletoxy)-2-(fenyltio)etyl]-2-oxo-2H-pyran-6-yl]fenoxy]octová kyselina, [4-[4-Hydroxy-3-[3-metyl-2-(fenyltio)butyl]-2-oxo-2H-tiopyran-6-yl] fenoxy] octová kyselina,
4-Hydroxy-6-[(4-metoxyfenyl)metyl]-3-[[1-(fenylmetyl)butyl]tio]-2H-pyran-2-ón, [2-Hydroxy-4-[4-hydroxy-2-oxo-3-[2-(fenylmetyl)pentyl]-2H-pyran-6-yl]fenoxy]octová kyselina, [[5-[2-Oxo-4-hydroxy-3-[(3-metyl-l-fenylbutyl)tio]-2H-pyran-6-yl]-2-pyridinyl]oxy]octová kyselina,
4-Hydroxy-6-[5-(fenoxymetyl)-2-furanyl]-3-[2-fenyl-l-[(fenylmetyl)tio]etyl]-2H-pyran-2-ón, [4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-[2-fenyl-l-[(fenylmetyl)amino]etyl]-2H-pyran-6-yl]fenoxy]octová kyselina,
4-Hydroxy-3-[2-fenyl-l-[fenyl(fenylmetyl)amino]etyl]-6 - [4-(3-pyridinylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón, .[ [4- [4-Hydroxy-2-oxo-3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran-6-yl] cyklohexyl]oxy]octová kyselina,
Cis-6-(3,5-Dimetylfenyl)-4-hydroxy-3-[3-metyl-l-[2,3-di/ hydro-l-hydroxy-lH-inden-2-yl)tio]butyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[[(2-metylpropyl)fenyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3- [ [ (2-Cyklopropylmetyl)fenyl]tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-2H-pyran-2-ón,
3- [(2,5-Diizopropylfenyl)tio] -4-hydroxy-6-[(3-fenyl)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
6-[4-(3-Furanylmetoxy)fenyl] -4-hydroxy-3-[3-metyl-l- [ (fenyl/ metyl)tio]butyl]-2H-pyran-2-ón,
6-[4-(Cyklohexylmetoxy)fenyl] -4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio] - 6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl) tio]-6-[4-(benzoyloxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl) tio]-6-(4-pyridinyl)-2H-pyran-214
-ón,
3- [1,4-Bis(fenyltio)butyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-6-fenyl-3-[fenyl[(fenylmetyl)tio]metyl] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[[(2-metoxyfenyl)tio]fenylmetyl]-6-fenyl-2Hpyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[3-metyl-l-(fenyltio)butyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3- [2-Cyklohexyl-1-(fenyltio)etyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy~6-(3-fenoxyfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-
-pyran-2-όη,
4-Hydroxy-6-[3-metoxy-4-(fenylmetoxy)fenyl]-3-(2-fenyletyl) tio]-2H-pyran-2-ón,
6-(3,5-Dimetylfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[[(3-metoxyfenyl)metyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[4-metyl-l-(fenyltio)pentyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-fenyl-3-[[[3-(fenylmetoxy)fenyl]metyl]tio]-2H-pyran-2-ón,
3- [(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-
-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-3-[[(2-metoxyfenyl)metyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-
-2 -ón,
4-Hydroxy-3-[[(2-metylfenyl)metyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[[(3-metylfenyl)metyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2 -ón,
4-Hydroxy-3-[[(4-metylfenyl)metyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
6-[1,1'-Bifenyl]-3-yl-4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)metyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3- [2-Cyklohexyl-l- (cyklohexyltio) etyl] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3-[1-[(2,6-Dimetylfenyl)tio]-3-metylbutyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3- [1- (Cyklohexyltio) -2-cyklopropyletyl] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3-[1-[ (2,6-Dichlórfenyl)tio]-3-metylbutyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3- [1-(Cyklohexyltio)-3,3-dimetylbutyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
Etylester kyseliny [4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]-2-metylfenoxy]octovej,
6- [3,5-Dimetyl] -4- [ [dimetyl (1,1-dimetyletyl) silyl] oxy] fenyl-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-3- [ (2-fenylmetyl) tio] -6 - [4- (4-pyridinylmetoxy) fenyl]-2H-pyran-2-ón,
3- [1- (Cyklopentyltio) -3-metylbutyl] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
Kyselinu [4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran- 6-yl]-2-metylfenoxy]octovú,
3- [1- (Cyklohexyltio) -2- (cyklopentyl) etyl] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-6- (4-hydroxy-3,5-dimetylfenyl) - 3- [ (fenylmetyl) tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-fenyl-3- [ [ [3-(2-fenyletoxy)fenyl]metyl]tio] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6- [4- (2-fenyletynyl) fenyl] -3- [ (-fenyletyl) tio] -2H-pyran-ón,
4-Hydroxy-6- [4- (2-fenyletyl) fenyl] - 3- [ (-fenyletyl) tio] -2H-pyran-ón,
3- [(Cyklohexyltio)fenylmetyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-3- [ (fenylmetyl) tio] - 6- [3- (trifluórmetoxy) fenyl] -2H-pyran-2-ón,
3- [(Cyklohexylmetyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl--2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-3- [ (2-fenyletyl) tio] -Ú- [3-metyl-4-3-pyridinyl16 metoxy)fenyl]-2H-pyrán-2-ón,
6-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(2,3,4-trimetoxyfenyl)-2H-pyran-2-ón,
N-[4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl) tio]-2H-pyran-6-yl]fenyl]benzénsulfónamid,
6-[4-[(3,5-Dimetyl-4-izoxazolyl)metoxy]fenyl]-4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
3-[(Cyklohexyltio)fenylmetyl]-4-hydroxy-6-[3-metyl-4- (3-pyridinylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
Metylester kyseliny 2-[[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl]benzoovej ,
3- [1-(Cyklohexyltio)-3-metylbutyl]-6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón,
Metylester kyseliny 2-[[4-(4-hydroxy-2-oxo-3-](2-fenylmetyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoxyjmetylbenzoovej,
4- Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(lH-tetrazol-5-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-6-[3-metyl-4-(2-pyridinylmetoxy)fenyl]-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
3- [2-Cyklopropyl-1-[(fenylmetyl)tio] etyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-3-[1-[(fenylmetyl)tio]-3-metylbutyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
Metylester kyseliny 4-[ [4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoxy]metyl]benzoovej ,
Metylester kyseliny 3-[[4-[4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio] -2H-pyran-6-yl]fenoxy]metyl]benzoovej,
6-[4-[(3,4-Dichlórfenyl)metoxy]fenyl] -4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
Metylester kyseliny 3-[[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran17
-3-yl]tio]metyl]benzoovej,
Metylester kyseliny 4-[[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl]tio]metyl]benzoovej,
6- [3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl]-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
3- [1-(Cyklohexyltio)-3-metylbutyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, [4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoxy]acetonitril,
6-Fenyl-4-hydroxy-3-[(cyklopropylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
6-(3-Chlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)tio]-2H-pyran-
2-ón,
4- Hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-
- ón,
6-Fenyl-4-hydroxy-5-metyl-3-(fenyltio)-2H-pyran-2-ón,
Kyselina [4-[4-hydroxy-2-oxo-3-(fenyltio)-2H-pyran-6-yl]fenoxy]octová,
Kyselina [4-[4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-3-(fenyltio)-2H-pyran-6-yl]fenoxy]octová,
4-Hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio] -6-(3-pyridinyl)-2H-pyran-2-ón,
6-(2,6-Dimetyl-4-pyridinyl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio] -6-(3-tienyl)-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(2-metylpropyl)cyklopenty1-2H-pyran-2 -ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(3-metylbutyl)cyklopenty1-2H-pyran-2 -ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(4-metylpentyl)cyklopentyl-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(fenylmetyl)cyklopentyl-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(2-fenyletyl)cyklopentyl-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(3-fenylpropyl)cyklopentyl-2 H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(2-metylpropyl)18 cyklopropyl-2H-pyran-2-όη,
4-Hydroxy-3-((2-izopropylfenyl)tio]-6- [1-(3-metylbutyl)cyklopropyl-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(4-metylpentyl)cyklopropyl-2 H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(fenylmetyl)cyklopropyl-2H-pyran-2-ón, ,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(2-fenyletyl)cyklopropy1-2H-pyran-2 -ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(3-fenylpropyl)cyklopropy1-2 H-pyran-2 -ón,
4-Hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)-3-[(2-izopropylfenyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(pyridin-4-yl) -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(pyridin-2-yl) -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(4-nitrofenyl) -2H-pyran-2-ón,
6-(4-Fluórfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(2-metylfenyl)-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(2-metoxyfenyl)-2H-pyran-2-ón,
6-(2-Chlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-(N,N-dimetylamino) fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(3-trifluórmetylfenyl)-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-(1-naftalénylmetyloxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(4-(2-(morfolin-4-yl) etoxy]fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6- [3-[2-(morfolin-4-yl) 19 etoxy]fenyl]-2H-pyran-2-ón,
6-(4-Benzyloxy-3-metoxyfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
6-(4-Benzyloxy-3-chlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
Kyselina 4-[4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-izopropylfenyl) tio]-2H-pyran-6-yl]-2-metylfenoxyoc tová,
4-Hydroxy-6-[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl]-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
2- [3-[4-Hydroxy-5- [ (2-izopropylfenyl)tio]-6-oxo-6H-pyran-2-yl] fenoxy]acetamid,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(4-(2,3-pyrazinmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-(pyridin-2-ylmetoxy)-3-metylfenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-(pyridin-4-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
3- [(2-Cyklopropylfenyl)tio]-4-hydroxy-6-[4-(pyridin-3-
-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyraň-2-ón,
4- Hydroxy-3-[(2,5-diizopropylfenyl)tio]-6-[4-(pyridin-3-
-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-[2-(tiomorfolin-4-yl)etoxy]fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-[2-(piperazin-1-yl)etoxy]fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-[2-(metylpiperazin-1-yl)etoxy]fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-[2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-yl)etoxy]fenyl]-2H-pyran-2-6n,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(1-fenyl-cyklopentyl)-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(4-fenyl-piperidin-4-yl)-2H-pyran-2-ón,
2-Oxo-6-fenyl-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón-420
-ylester kyseliny izopentánovej,
2-Oxo-6-fenyl-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón-4-ylester kyseliny propánovej,
2- Oxo-6-fenyl-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón-4-ylester kyseliny fenyloctovej,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-4-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-6-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3- [(4-Chlór-2-izopropylfenyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-3-[(4-hydroxy-2-izopropylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3- [ (2-Cyklopropylfenyl)tio] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3- [ (2,5-Diizopropylfenyl)tio] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-6-fenyl-3- [ (2-terc .butylfenyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
3-[(2-Cyklopropyl-5-izopropylfenyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3- [ (Cyklopentyl-5-izopropylfenyl) tio] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3- [(2-Cyklohexyl-5-izopropylfenyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-
-2H-pyrän-2 - ón,
4- Hydroxy-6-fenyl-3-[(2-terc .butyl-5-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
3- [ (2,5-Di-terc.butylfenyl) tio] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3- [ (2-Cyklopentylfenyl) tio] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3- [ (2-Cyklohexylfenyl) tio] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4- [ [4-Hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl] tio] -2-hydroxyindán,
4-Hydroxy-3- [ [2-izopropyl-4- (morfolin-4-ylmetyl) fenyl] tio] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3- [ (6-izopropyl-indan-5-yl) tio] -6-fenyl-2H-pyran21
-2-όη,
4-Hydroxy-3-[(4-izopropyl-benzo[1,3]dioxol-5-yl)tio] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3- [(2-terc.Butyl-4-tiomorfolin-4-ylmetyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-3-[(2-terc.butylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
3- [ [(2-Cyklopropyl-5-izopropyl)fenyl]tio]-4-hydroxy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
3-[[(2-Cyklopentyl-5-izopropyl)fenyl]tio]-4-hydroxy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
3- [[(2-Cyklohexyl-5-izopropyl)fenyl]tio]-4-hydroxy-6-[4-
-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ónz
4- Hydroxy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-3- [ (2-terc.butyl-5-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
3-[(2,5-Di-terc.butylfenyl)tio]-4-hydroxy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
3-[(2-Cyklopentylfenyl)tio]-4-hydroxy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
3- [(2-Cyklohexylfenyl)tio]-4-hydroxy-6-[4-(pyridin-3-
-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4- Hydroxy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-3-[(6-terc.butylindan-5-yl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-4-morfolin-4-ylmetylfenyl)tio]-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
3-[(2-Izopropylfenyl)tio]-2-oxo-6- [4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-4-ylester kyseliny octovej,
3-[(2-Izopropylfenyl)tio]-2-oxo-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-4-ylester kyseliny izomaslovej,
3- [ (2-Izopropylfenyl)tio]-2-oxo-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-4-ylester kyseliny 2,2-dimetylpropiónovej ,
4- Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)sulfonyl]-6- [4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-(2-izopropylbenzoyl)sulfonyl)-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
3- [ (2-terc.butylfenyl)sulfonyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H22
-pyran-2-ón,
6-(1-benzylpropyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopŕópylfenyl)sulfonyl] -2H-pyran-2-ón,
6-(1-benzylpropyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio] -2H-pyran-2-ón,
6-(1-benzylpropyl)-3-[(2-terc.butylfenyl)tio]-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón,
N-[3-[[6-(1-benzylpropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl] tio]-2-izopropylfenyl]benzénsulfónamid,
6-[l-Cyklopropylmetyl-2-(tetrahydro-pyran-3-yl)etyl] -4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3- (2-izopropyl-fenoxy) - 6- [4- (pyridin-3-ylmetoxy) fenyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-(2-izopropyl-fenoxy)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
3-(2-Terc.butyl-fenoxy)-4-hydroxy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
3- (2-Terc .butyl-5-metyl-fenoxy) -4-hydroxy-6- [4- (pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
6-(1-Benzylpropyl)-4-hydroxy-3-(2-izopropylfenoxy)-2H-pyran-2-ón,
6-(1-Benzylpropyl)-3-(2-terc.butylfenoxy)-2H-pyran-2-ón,
3-Benzyloxy-4-hydroxy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
Metylester kyseliny 2-[4-hydroxy-2-oxo-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-3-yloxymetyl]benzoovej,
Etylester kyseliny 2-[[ [6-(1-benzylpropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]oxy]metyl]benzoovej,
6-(1-Benzylpropyl)-4-hydroxy-3-(1-fenylbutoxy)-2H-pyran-2-ón,
6-(1-Benzylpropyl)-3-(cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón,
N-[3-[[6-(1-benzylpropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]cyklopropylamino]fenyl]benzénsulfónamid,
3-[Cyklopropylfenylamino]-4-hydroxy-6-(pyridin-3-ylmetoxy)-2H-pyran-2-ón,
3-(Bis-cyklopentylmetyl-amino)-4-hydroxy-6-(pyridin-323
-ylmetoxy)-2H-pyran-2-ón,
3-[Cyklopentylmetyl-(cyklopropylmetyl)amino]-4-hydroxy-6-(pyridin-3-ylmetoxy)-2H-pyran-2-ón,
6-[l-Cyklopropylmetyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)etyl]-3-(cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón,
Cyklopentylmetyl-[4-hydroxy-2-oxo-6-[(pyrid9n-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-3-yl]amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej,
Cyklopentylmetyl-[4-hydroxy-2-oxo-6-[(pyrid9n-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-3-yl]amid kyseliny cyklopentánkarboxylovej,
N-Cyklopentylmetyl-N-[4-hydroxy-2-oxo-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-3-yl]cyklopentánsulfónamid,
3- (Cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
N-[3-[Cyklopropyl[4-hydroxy-2-oxo-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
4- Hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
6- (1,l-Dimetyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
N-[3-[Cyklopropyl[6-(1,1-dimetyl)-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N-[3-[Cyklopropyl[4-hydroxy-2-oxo-6-[1-(2-fenyletyl)cyklopentyl]-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6-(1,1-dimetyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón,
N- [3- [ [6- (1-Benzéncyklopropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]cyklopropylmetyl]fenyl]benzénsulfónamid,
6-(1-Benzénpropyl)-4-hydroxy-3-(2-izobutyl-5-izopropylfenyl-2H-pyran-2-ón,
6-(1-Benzylpropyl)-4-hydroxy-3-(2-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-l-yl)-2H-pyran-2-ón,
3-(3-Cyklopropylmetyl-5-izopropylfenyl)-4-hydroxy-6- [4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
3- (3,5-Diizopropylfenyl)-4-hydroxy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
6- (Benzo [1,3]-dioxol-5-yl)-4-hydroxy-3 -[(2-izopropylfenyl) tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(fenylmetyl)cyklobutyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(2-fenyletyl)cyklobutyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(3-fenylpropyl)cyklobutyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-(1-benzylcyklopropyl)-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-[1-(2-fenyletyl)cyklopropyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6- [1- (3-fenylpropyl)cyklopropyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-(1-benzylcyklobutyl)-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6- [1- (2-fenyletyl)cyklobutyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6- [1- (3-fenylpropyl)cyklobutyl] -2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-(1-benzylcyklopentyl)-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-[1- (2-fenyletyl)cyklopentyl]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6- [1- (3-fenylpropyl)cyklopentyl]-2H-pyran-2-ón,
6- (1,1-Dimetyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
6-(1,1-Dimetyl-2-fenyletyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl) tio]-2H-pyran-2-ón,
4-Hydroxy-3- [ (2-izopropylfenyl) tio] -6- (1-metyl-l-fenyletyl) -2H-pyran-2-ón,
- (1,1-Dietyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl) tio]-2H-pyran-2-ón,
6- (1-Benzyl-l-etylpropyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
6- (1-Etyl-l-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropyl25 fenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
N- [3- [Cyklopropyl [6- (1, l-dimetyl-3-fenylpropyl) -4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N- [3- [Cyklopropyl [6- (1, l-dimetyl-2-fenyletyl) -4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N-[3-[Cyklopropyl[4-hydroxy-6-(1-metyl-l-fenyletyl) -2-oxo-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N- [3- [Cyklopropyl [6- (1,1-dietyl-3-fenylpropyl) -4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N- [3- [Cyklopropyl [6- [1-etyl-l- (fenylmetyl)propyl] -4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N- [3- [Cyklopropyl [6- (1-etyl-l-fenylpropyl) -4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N-[3-[Cyklopropyl[4-hydroxy-2-oxo-6-[1-(2-fenyletyl) cyklopentyl]-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N-[3-[[6-(1-Benzylcyklopentyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]cyklopropylmetyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N- [3- [Cyklopropyl [4-hydroxy-2-oxo-6- [1- (3-fenylpropyl) cyklopentyl]-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N-[3-[Cyklopropyl[4-hydroxy-2-oxo-6-[1-(2-fenyletyl) cyklopentyl]-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N- [3- [ [6- (1-Benzylcyklobutyl) -4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]cyklopropylmetyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N-[3-[Cyklopropyl[4-hýdroxy-2-oxo-6- [1-(3-fenylpropyl)cyklobutyl]-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N-[3-[Cyklopropyl[4-hydroxy-2-oxo-6-[1-(2-fenyletyl) cyklopropyl]-2H-pyran-3-yl]metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N-[3-[[6-(1-Benzylcyklopropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]cyklopropylmetyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N- [3- [Cyklopropyl] -4-hydroxy-2-oxo-6- [1- (3-fenylpropyl) cyklopropyl]-2H-pyran-3-yl[metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
3- (Cyklopropylfenylmetyl) - 6- (1,1-dimetyl-3-fenylpropyl) -4-hydroxy-2H-pyran-2 -ón,
3- (Cyklopropylfenylmetyl) -6- (1, l-dimetyl-2-fenyletyl) -4-hydroxy-2 H-pyran-2-ón,
3- (Cyklopropylfenylmetyl) -4-hydroxy-6- (1-metyl-l-fenyletyl) 26
-2H-pyran-2-ón,
3- (Cyklopropylfenylmetyl) -6- (1,1-dietyl-3-fenylpropyl) -4-hydroxy-2 H-pyran- 2 -ón,
6-(1-Benzyl-l-etylpropyl)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón a
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6-[1-etyl-1-fenylpropyl] -4-hydroxy-2H-pyran-2 -ón.
Ak nie je uvedené niečo iné, znamená pojem alkylová skupina, obvykle predstavovaná symbolom R, priamy alebo rozvetvený uhľovodíkový radikál obsahujúci 1 až 12 uhlíkových atómov a zahrnuje napr. metylovú skupinu, etylovú skupinu, n-propylovú skupinu, izopropylovú skupinu, n-butylovú skupinu, sek.butylovú skupinu, izobutylovú skupinu terc.butylovú skupinu, n-pentylovú skupinu, n-hexylovú skupinu, n-heptylovú skupinu, n-oktylovú skupinu, n-nonylovú skupinu, n-decylovú skupinu, undecylovú skupinu a dodecylovú skupinu. Acylovú skupiny môžu obsahovať, jedno alebo viac miest nasýtenia, akými sú napríklad dvojité alebo trojité väzby. Alkylová skupina je nenasýtená jedným až tromi substituentmi zvolenými z množiny obsahujúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, tioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, atómy halogénov, aminoskupinu, formylovú.skupinu, karboxylovú skupinu, nitrilovú skupinu, -NH-CO-R-, -CO-NH-, -COzR, -COR, arylovú skupinu a heteroarylovú skupinu, pričom alkylová skupina (R) má vyššie uvedený význam.
Ak nie je uvedené niečo iné, znamená pojem cykloalkylová skupina, takisto predstavovaná symbolom R, uhľovodíkový kruh, ktorý obsahuje 3 až 12 uhlíkových atómov a zahrnuje napr. cyklopropylovú skupinu, cyklobutylovú skupinu, cyklopentylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu adamantylovú skupinu. Ak to je možné, môže obsahovať cykloalkylová skupina jednu dvojitú väzbu. Cykloalkylový kruh môže byť nesubstituovaný alebo substituovaný jedným až tormi substituentmi zvolenými z množiny obsahujúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, tioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, atómy halogénu, aminoskupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, nitrilovú skupinu, -NH-CO-R-, -CO-NH-, -CO2R, -COR, arylovú skupinu a heteroarylovú skupinu, pričom alkylová skupina (R), arylová skupina a heteroarylová skupina majú vyššie uvedený význam.
Výrazy alkoxyskupina a tioalkoxyskupina predstavujú O-alkylovú alebo S-alkylovú skupinu, ktorá má vyššie uvedený význam.
Výraz alkoxycykloalkylová skupina znamená cykloalkýlovú skupinu viazanú k alkylovému reťazcu, pričom výrazy cykloalkylová skupina a alkylová skupina majú vyššie uvedený význam.
Výraz spirocyklus sa vzťahuje na homocyklický alebo heterocyklický kruh, ktorého konce sa stretávajú v jednom uhlíkovom atóme v kruhu alebo v reťazci. Príklady takýchto spirocytov môžu byť kruhy Ά:
Výraz arylová skupina znamená aromatický radikál, ktorým
je fenylová skupina, benzylová skupina, naftylová skupina, bifenylová skupina, pyrenylová skupina, antracenylová skupina, fluarenylová skupina alebo spojený kruh vzniknutý kombináciou akýchkoľvek dvoch skupín zo skupín fenylových, naftylových a päťalebo šesťčlenných kruhov obsahujúcich od 0 do 3 heteroatómov zvolených zo skupiny obsahujúcej chinolíny, izochinolíny, indoly, indány, benzfurány, benztiofény, benzoxazoly, benztiazoly, benzizoxazoly, kumaríny, benzimidazoly a pod., nesubstituovaná alebo substituované jedným až 3 substituentmi zvolenými z vyššie definovanej alkylovej skupiny, vyššie definovanej alkoxyskupiny, vyššie definovanej tioalkoxyskupiny, hydroxyskupiny, tiolovej skupiny, nitroskupiny, aminoskupiny, formylovej skupiny, karboxylovej skupiny, nitrilovej skupiny, -NHCOR, -CONHR,-CO2R, -COR, arylovej skupiny alebo heteroarylovej skupiny, pričom alkylová skupina (R), arylová skupina a heteroarylová skupina majú vyššie uvedený význam.
Výrazy heteroarylová skupina a heterocyklus predstavované obvykle symbolom A obsahujúci kruhový radikál, ktorým je skupina, 2- alebo 3-furanylová skupina, skupina, 2-, 4- alebo 5-imidazolylová znamenajú heteroatóm 2- alebo 3-tienylová 2- alebo 3-pyrolylová skupina, 3-, 4- alebo
5-pyrazolylová skupina, 2-, 4- alebo 5-tiazolylová skupina, 3-,
4- alebo 5-izotiazolylová skupina, 2-, 4- alebo 5-oxazolylová skupina, 3-, 4- alebo 5-izooxazolylová skupina, 3- alebo 5-
1,2,4-triazolylová skupina, 4- alebo 5- 1,2,3-triazolylová skupina, tetrazolylová skupina, 2-, 3- alebo 4-pyridinylová skupina, 3-, 4- alebo 5-pyridazinylová skupina, 2-pyrazinylová skupina, 2-, 4- alebo 5-pyriraidinylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-,
6-, 7- alebo 8-chinolinylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-
7-indolylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz[b]tienylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolylová skupina, 2- ,4-,
5-, 6- alebo 7-benzimidazolylová skupina, 2-, 4-, 5-, 6- alebo
7-benztiazolylová skupina, 1- alebo 2-piperazinylová skupina, 2-,
3- alebo 4-morfolinylová skupina, 2- ,3- alebo 4-tiomorfolinylová alebo 8-izochinolinylová skupina, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo skupina, 1- alebo 2- alebo 3-pyrolidinylová skupina, 2- alebo 3-tetrahydrofuranylová skupina, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo
8-tetrahydrochinolinylová skupina a pod. Všetky tieto skupiny môžu byť. nesubstituované alebo substituované 1 alebo 2 substituentmi zvolenými z množiny obsahujúcej vyššie definovanú alkylovú skupinu, vyššie definovanú arylovú skupinu, vyššie definovanú alkoxyskupinu, vyššie definovanú tioalkoxyskupinu, hydroxyskupinu, tiolovú skupinu, nitroskupinu, formylovú skupinu, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, nitrilovú skupinu, -NHCOR, -CO^R, -COR, pričom alkylová skupina má vyššie uvedený význam alebo predstavuje fenylovú skupinu.
Atóm halogénu znamená atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu alebo atóm jódu.
Niektoré zlúčeniny so vzorcom 1 sú schopné ďalej tvoriť adičné soli s kyselinami a/alebo soli báz. Všetky tieto formy patria do rozsahu vynálezu.
Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami zlúčenín s všeobecným vzorcom 1 zahrnujú soli odvodené do netoxických anorganických kyselín, napr. kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny dusičnej, kyseliny fosforitej, kyseliny sírovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny j odovodíkovej, kyseliny fluorovodíkovej, kyseliny fosforečnej a pod., rovnako ako soli odvodené od netoxických organických kyselín, napr. alifatických mono- alebo dikarboxylových kyselín, fenyl-substituovaných alkánových kyselín, hydroxyalkánových kyselín, alkándiových kyselín, aromatických kyselín, alifatických a aromatických sulfónových kyselín atď. Medzi tieto soli teda patrí sulfát, pyrosulfát, bisulfát, sulfid, bisulfid, nitrát, fosfát, monohydrogenfosfát, dihydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodid, acetát, trilfuóracetát, propionát, kaprylát, izobutyrát, oxalát, malonát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, chlórbenzoát, metylbenzoát, dinitrobenzoát, ftalát, benzsulfonát, toluénsulfonát, fenylacetát, citrát, laktát, maleát, tartát, metánsulfonát, a pod. Takisto sú zahrnuté soli aminokyselín, napr. arginát, glukonát, galakturonát a pod. (pozri napr. Berge,
S.M. a kol. Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19, 1977).
Adičné soli s kyselinami vyššie uvedených bázických zlúčenín sa pripravia reakciou voľnej bázy s dostatočným množstvom vhodnej kyseliny za vzniku soli.
Adičné soli báz vznikajú použitím kovov alebo amínov, napr. alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín alebo organických amínov. Ako katión môže byť použitý napr. sodík, draslík, horčík, vápnik a pod. Ako príklady vhodných amínov je možné uviesť N, N1-dibenzyletyléndiamín, chlórprokaín, cholín, dietanolamín, dicyklohexylamín, etyléndiamín, N-metylglukamín a prokaín (pozri napr. Berge, S.M., a kol., Pharmaceutical Salts, Journal of Pharmaceutical Science, 66: 1-19, 1977).
Adičné soli báz vyššie uvedených kyslých zlúčenín sa pripravia reakciou kyseliny s dostatočným množstvom vhodnej bázy za vzniku soli.
Určité zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu vyskytovať v nesolvátových, rovnako ako aj solsolvátových formách, vrátane foriem hydratovaných. Všeobecne sú solvátové formy, vrátane foriem hydratovaných, ekvivalentné nesolvátovým formám a patria do rozsahu vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené a podávané v širokom spektre perorálnych a parenterálnych dávkových foriem.
Niektoré zo zlúčenín podľa vynálezu môžu obsahovať jedno alebo viac centier chirality, pričom každé z týchto centier môže byť v konfigurácii R(D) alebo S(L). Vynález zahrnuje všetky enantiomérne a epimérne formy, rovnako ako aj ich zodpovedajúce zmesi.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť teda podávané injekčné, teda intravenózne, intramuskulárne, intrakutánne, subkutánne, intraduodenálne alebo intraperitorálne. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť takisto podávané inhalačné, teda napr. intranazálne. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť prípadne podávané transdermálne. Odborníkovi v obore bude zrejmé, že nasledujúce dávkové formy môžu ako účinnú zložku obsahovať ako zlúčeninu s všeobecným vzorcom 1, tak aj zodpovedajúcu farmaceutický prijateľnú soľ zlúčeniny s všeobecným vzorcom 1.
Na prípravu farmaceutických kompozícií zo zlúčenín podľa vynálezu môžu byť použité pevné alebo kvapalné farmaceutický prijateľné nosiče. Pevné prípravky zahrnujú prášky, tablety, pilulky, kapsuly, oplátky s práškom, čapíky alebo rozpustné granulky. Pevným nosičom môže byť jedna alebo viac látok, ktoré môžu takisto slúžiť ako zried'ovaldá, ochucovacie činidlá, spojivá, konzervačné činidlá, tabletu dezintegrujúce činidlá alebo zapuzdrovacia látka.
V práškoch je nosič vo forme jemne rozdruženej pevnej látky, ktorá je zmes s jemne rozdruženým aktívnym komponentom. V tabletách je aktívny komponent zmiešaný s nosičom, ktorý vykazuje potrebné vlastnosti vo vhodných proporciách a je zlisovaný do požadovaného tvaru.
Prášky a tablety výhodne obsahujú od asi 5 % do asi 70 % hmotnosti aktívnej prísady. Vhodným nosičom je uhličitan horečnatý, stearát horečnatý, mastenec, cukor, laktóza, pektín, dextrín, škrob, želatína, tragant, metylcelulóza, natriumkarboxycelulóza, nízkotopiaci sa vosk, kakaové maslo a pod.
Výraz prípravok zahrnuje formuláciu aktívnej zlúčeniny so zapuzdrujúcim materiálom ako nosičom, ktorý poskytuje kapsuly, v ktorej je aktívny komponent (s inými nosičmi alebo bez nich) obklopený nosičom, ktorý je s ním takto združený. Podobným spôsobom sú zahrnuté aj oplátky s práškom alebo vnútrokožné systémy. Tablety, prášky, kapsuly, pilulky, oplátky s práškom môžu byť použité ako pevné dávkové formy pri perorálnom podaní.
Na prípravu čapíkov je vhodný nízkotopiaci sa vosk, ako je napr. zmes glyceridov mastných kyselín alebo kakaové maslo, ktorý je najprv rozpustený a potom je do neho vmiešaný aktívny komponent. Roztopená homogénna zmes je potom naliata do foriem s požadovanými rozmermi, nechá sa ochladiť a tým dôjde k jej stuhnutiu.
Kvapalné formy preparátov zahrnujú roztoky, suspenzie alebo emulzie vhodné pri perorálnej aplikácii - napríklad vodné roztoky alebo vodné roztoky propylénglykolu. Pre parenterálne injekcie môžu byť použité kvapalné prípravky vo vodnom roztoku polyetylénglykolu.
Vodné roztoky pre perorálnu aplikáciu môžu byť pripravené rozpustením aktívneho komponentu vo vode a pridaním vhodných ochucovadiel, farbív, stabilizátorov a zahusťovadiel podľa potreby.
Vodné suspenzie pre perorálne podanie môž byť pripravené disperziou aktívneho komponentu v jemne rozdruženej forme vo vode spoločne s viskóznym materiálom, ako je napr. prírodná alebo syntetická guma, živica, metylcelulóza, natriumkarboxycelulóza a ďalšie suspendačné činidlá známe odborníkovi vo farmaceutickom obore.
Takisto sú zahrnuté pevné prípravky, ktoré sa krátko pred použitím prevedú na kvapalné prípravky na perorálne podanie.
Takéto kvapalné formy zahrnujú roztoky, suspenzie a emulzie.
Tieto prípravky môžu obsahovať okrem aktívneho komponentu aj farbivá, ochucovadlá, stabilizátory, pufre, umelé a prírodné sladidlá, zahusťovadlá, solubilizačné činidlá a pod.
Výhodne je farmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovej forme. V takejto forme je prípravok rozdelený do jednotkových dávok, obsahujúcich vhodné množstvá aktívneho komponentu. Jednotková dávková forma môže byť prípravok obsahujúci diskrétne množstvo prípravku, napr. tablety, kapsuly a prášky v liekovkách alebo ampuliach. Jednotkovou dávkovou formou môže byť takisto samotná kapsula, oplátka s práškom alebo tableta alebo ňou môže byť vhodné množstvo týchto obalových foriem.
Množstvo aktívneho komponentu v jednotkovom dávkovom prípravku môže byť upravené v rozmedzí od 0,1 mg do 100 mg, výhodne od 0,5 mg do 100 mg a to v závislosti od konkrétnej aplikácie a účinnosti aktívneho komponentu. Kompozícia môže takisto v prípade potreby obsahovať ďalšie kompatibilné terapeutické činidlá.
Ako antagonisti retrovírusovej proteázy, ako činidlá na liečenie infekčných chorôb spôsobených retrovírusom, vrátane HIV, alebo ako činidlá na liečenie chorôb spôsobených AIDS, sú pri terapeutickom použití zlúčeniny podl'a vynálezu podávané v začiatočných denných dávkach od asi 0,01 mg do asi 100 mg/kg. Výhodná je denná dávka od asi 0,01 mg do asi 10 mg/kg. Dávkovanie môže byť však upravené v závislosti od požiadaviek pacienta, závažnosti liečenej choroby a charakteru použitej zlúčeniny. Určenie optimálneho dávkovania v konkrétnej situácii je v kompetencii odborníka v obore. Všeobecne sa liečenie začína s menšími dávkami, ktoré sú menšie ako optimálne. Potom sa dávky pomaly stupňujú, dokiaľ nie je dosiahnutý pri daných podmienkach optimálny účinok. Celkové denné dávky môžu byť eventuálne rozdelené a podávané niekoľkokrát denne.
4.1 Všeobecné metódy syntézy pyrónových derivátov
Nižšie uvedená schéma I znázorňuje
6-substituovaných-3-substituovaných pyrónov.
prípravu
Schéma I
O L Báza OSOU-
2. TMS-C1 j 3
Ketón I reaguje pri teplote -78 °C až -45 °C v roztoku éteru alebo tetrahydrofuránu s vhodnou bázou, ako je napr. lítiumdiizopropylamid alebo lítiumbis(trimetylsilyl)amid. Keď je deprotonácia ukončená, je reakcia ukončená pridaním chlórtrimetylsilánu (TMS-C1) pri teplote -78 °C až 0 °C za vzniku silylenoléteru. Zlúčenina I prípadne reaguje s trimetylsilyltrifluórmetánsulfonátom (TMS-OTf) a trietylamínom pri teplote 0 °C v roztoku dichlórmetánu, čím dochádza k transformácii na medziprodukt II. Zlúčenina II potom reaguje s vhodne substituovaným malonátom a je buď sama alebo v xyléne pri teplote 130 °C až 160 °C zahriata za vzniku požadovaného produktu III.
Pre potreby vyššie uvedenej syntézy aj ostatných syntéz v priebehu chemických reakcií reakčné medziprodukty aj reakčné produkty i ochranných skupín, ktoré ich robia v podstate reakčnými podmienkam.
2. vydanie, NY 1991).
slúžiť pri a ďalších napr. formylová zlúčenín podľa vynálezu môžu byť východiskové látky, chránené použitím inertnými voči Groups in Organic Synthesis, John Wiley Sons, New York, ochranné skupiny môžu hydroxylových skupín karboxylacylové skupiny, skupina, napr.
(BOC), , , -trichlóretoxykarbonylová skupina
-jódetoxykarbonylová skupina, aryloxykarbonylové skupiny, napr. benzyloxykarbonylová skupina, p-metoxybenzyloxykarbonylová skupina, fenoxykarbonylová skupina, trialkylsilylové skupiny, napr. trimetylsilylová skupina a terc.butyldimetylsilylová skupina (TBDMS) a skupiny ako tritylová, tetrahydropyrany1 ová, vinyloxykarbonylová, o-nitrofenylsulfenylová, difenylfosfinylová, p-toluénsulfonylová a benzylová. Ochranná odstránená po ukončení syntetickej reakcii známych odborníkovi v obore. BOC skupina odstránená acidolýzou, tritylová skupina hydrogenolýzou, skupina reakciou s fluoridovými iónmi zinkom.
(Pozri napr. Protective T.W. Grenn a P.G. Wuts, Napríklad naledujúce ochrane aminoskupín, reaktívnych skupín: skupina, acetylová trilfuóracetylová skupina, alkoxykarbonylové skupiny, etoxykarbonylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina , -trichlóretoxykarbonylová skupina (TCEC), skupina môže byť. pomocou pochodov môže byť napríklad TBDMS a TCEC skupina reakciou so
Alternatívna metóda syntézy funkcionalizovaných pyrónov je znázornená v schéme II.
Schéma II
Trimetylsilylenoléter II reaguje v suchom rozpúšťadle, napr. éteri alebo tetrahydrofuráne pri nízkej teplote, výhodne -78 °C až -35 °C, s malonyldichloridom za vzniku pyrónu IV, ktorý je prevedený použitím vhodne substituovaného p-toluéntiosulfanátu na sírny derivát, ako je popísané v patente U.S. 3,931,325 (1976).
Tiotozilátové činidlá môžu byť taktiež pripravené spôsobom popísaným M.G. Ranasinghom a P.L. Fuchsom v Syn. Comm., 18(3): 227 (1988). Požadované tioly môžu byť pripravené takisto zo zodpovedajúceho fenolu cestou Newman-Kwartovho prešmyku (pozri napr. H. Kwart ä H. Omura, J.Amer.Chem.Soc., 93: 7250 (1971), M.S. Newman a F.W. Hetzel, Org.Synth.Coli.Vol.VI , 824 (1988), M.S.Newman a H.A. Karnes, J.Org.Chem. 31, 3980, (1966)) alebo zo zodpovedajúceho jódbenzénu cestou nukleofilného prešmyku s tiomočovinou v prítomnosti katalyzátora na báze niklu (K Takagi, Chem.Letters, 1307 (1985).
Z nižšie uvedenej schémy III je zrejmá syntéza pyrónov VIII. Substituent Rg tu môže byť v prípade zlúčeniny VII arylová skupina, alkylová skupina alebo substituovaná alkylová skupina.
Schéma III
vín
Substituovaný -ketoester VI je deprotónovaný jedným ekvivalentom vhodnej bázy, napr. hydrido kovu (hydrid sodný) vo vhodnom rozpúšťadle (éteri alebo tetrahydrofuráne). Druhý ekvivalent silnejšej bázy, napr. alkylítia (n-butyllítia alebo lítium diizopropylamidu) je pridaný do roztoku malonátu za vzniku dianiónu, ktorý potom reaguje s vhodným acylačným činidlom napr. amidom, pri teplote 0 °C až 25 °C za vzniku diónesteru VII. Zlúčenina VII môže byť potom cyklizovaná na pyrón VIII rôznymi spôsobmi, napr. použitím silnej kyseliny, ako je H2SO4 alebo CH3SO3H, zahriatím reakčnej zmesi vo vhodnom rozpúšťadle s vysokou hodnotu bodu varu, ako je napr. xylén, alebo použitím malého množstva bázy, výhodne stericky bránenej bázy, ako je napr. 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7~én. Ak je R3 = H, môže byť pyrón VIII ďalej derivátizovaný, ako ukazuje vyššie uvedená schéma II.
Schéma IV popisuje prípravu analógov O-acylpyrónu.
Schéma IV
OH « t 0 II ocr7
R s. A .R, 0 II R5'. ./R
Báza CICR7
IX vm
Pyrón, napr. VIII, kovu (hydridom sodným) napr. tetrahydrofuráne, reaguje s vhodnou bázou, napr. hydridom alebo alkoxidom vo vhodnom rozpúšťadle, dioxáne alebo éteri a vzniknutý anión reaguje s acylchloridom alebo iným' acylačným činidlom za vzniku požadovaného acylového dérivátu IX.
Nižšie uvedená schéma
3-alkylpyrónových derivátov.
V popisuje prípravu niektorých
Schéma V
OH
o
I: «lebo
RgCH.HSR^ H2NR9 —________>
piperidim, HOAc
vm
x.
(kde Y = N, S)
XI
Medziprodukt pyrón Vili v prostredí alkoholu, napr. etanolu, je uvedený do reakcie s vhodným aldehydom a vhodným nukleofilným činidlom, napr. HSRs alebo NH2R9, v prítomnosti zmesi kyseliny, napr. kyseliny octovej a bázy, napr. piperidínu. Vzniknutá zmes sa pri teplote 60 °C až 90 °C zahrieva za vzniku pyrónu X, ktorý môže byť sám o sebe výhodná zlúčenina. X môže byt v prípade ak Y = S redukovaný mechanizmom redukcie kovu v rozpúšťadle, napr. použitím sodíka v kvapalnom amoniaku, alebo použitím Raneyovho niklu v rozpúšťadle, napr. acetóne, za vzniku požadovaného 3-alkylpyrónu XI.
Schéma VI zahrnuje syntézu určitých 3-aminopyrónov.
Schéma VI
vm
-o
HNOj. HOAc' piperidm , HOAc
Sn.HCE
OH
OH i!
N*H
RuCOjH
MeŇ Ó
NHGRn
ZVI
O
Ii nhcnr12 í
XV
Nitrácia pyrónu VIII sa uskutočňuje kyselinou dusičnou, výhodne dymivou kyselinou dusičnou v roztoku kyseliny, ako je popísané napr. v patente U.S. 3,206,476 (1965). Redukciou nitropyrónu XII cínom alebo kyselinou vzniká aminopyrón XIII. Medziprodukt XIII môže byť v tejto fáze spracovaný na množstvo derivátov. Môže napríklad reagovať s vhodne substituovaným aldehydom v prítomnosti redukčného činidla, napr. natriumborohydridu alebo výhodne natriumkyanbórhydridu, za vzniku N-alkylovaných analógov XIV. Acylácia zlúčeniny XIII môže byť dosiahnutá niekoľkými spôsobmi: 1. Reakciou s hydridom sodným a následnou reakciou so zmesou vhodnej karboxylovej kyseliny, N-metylmorfolínu a vhodného kondenzačného činidla, napr.
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu a to pri vhodnej teplote, napr. -35 °C až 0 °C. 2. Reakciou s vhodným chloridom kyseliny alebo iným acylačným Činidlom v prítomnosti bázy, napr. trietylamínu a 4-dimetylaminopyridínu, alebo 3. Deprotonáciou hydridom sodným a následnou reakciou s vhodným chloridom kyseliny v prítomnosti prebytku amínovej bázy, obvykle trietylamínu, pri zvýšenej teplote, napr. 40 °C až 60 °C. Z aminopyrónu XIII môžu byť reakciou s vhodným izokyanátom a bázou, napr. N-metylmorfolínom, pripravené v inertnom rozpúšťadle, napr. etylacetáte, močoviny so vzorcom XVI.
Schéma VII vyjadruje alternatívnu metódu prípravy C-6-substituovaných analógov.
Schéma VII
(E = alkylové skupiny, COzH, PhCO)
6-Metylpyrón XVII reaguje s 2 ekvivalentmi silnej bázy, napr. amidu sodného v kvapalnom alebo lítiumdiizopropylmidu v tetrahydrofuráne, pričom reakcia je zakončená pridaním jedného z mnohých elektrofilných činidiel, napr. alkylhalidmi, acylačnými činidlami atď., za vzniku pyrónu XVIII (pozri M.P. Wachter a T.H. Harris, Tetrahedron, 26: 1685 (1970)). Alkylová bromácia zlúčeniny XVII pri voľne radikálových podmienkach, napr. použitím N-brómsukcínimidu, v prítomnosti iniciátora - voľného radikálu a svetla, poskytuje medziprodukt XIX, ktorý môže byť ďalej spracovaný na amín XX, ako popisuje Jones a kol. v Tetrahedron Letters, 30: 3217 (1989), prevedený na alkohol XXI, ako popisuje R. Bacardit a kol v J.Heterocyclic Chem., 19: 157 (1982) a nakoniec prevedený na sulfid XXII, ako popisuje R. Bacardit a kol. v J.Heterocyclic Chem., 26: 1205 (1989). Amino- a hydroxysubstituenty štruktúr XX a XXI môžu byť. ďalej derivatizované použitím bežných, v obore známych, reakcií, ako je napr. aíkylácia, acylácia atď.
Nižšie uvedená schéma VIII znázorňuje
-substituovaných-pyrónových derivátov.
syntézu určitých
Schéma VIII
OH
vm
SR,, h
XXIV
Per3/DMF
Y
XXVHI
Hj/Pd
Pdä2(PAíjl>
150 psi CO
NElj. MeOH
xxvn
Pyrón VIII je aktivovaný, napr. tozyláciou, na XXIII použitím p-toluénsulfonylchloridu (TsCl) v pyridíne. Tozylát potom reaguje s vhodným sírnym nukleofilným činidlom (pozri A.M. Bittencourt a kol., Tetrahedron, 27: 1043 (1971)) za vzniku sulfidu XXIV. Rovnakým spôsobom sa prevedie pyrón VIII na 4-bróm-analóg XXV a to použitím ŕbromačného činidla, napr. fosfor-tribromid/dimetylformamidu (DMF). Substitúciou brómu zlúčeniny XXV azidom a následnou redukciou (výhodne napr. hydrogenizáciou katalyzátorom na báze paládia a triarylfosfínu vo vhodnom rozpúšťadle) vzniká 4-aminoderivát XXIX. Vyššie uvedená schéma VI popisuje ďalšiu funkcionalizáciu amínového zvyšku zlúčeniny XXIX.
4-Brómpyrón XXV môže prípadne reagovať s katalyzátorom na báze paládia a triarylfosfínu a metanolom v atmosfére oxidu uhoľnatého za vzniku esteru XXVI. Ester môže byú ďalej hydrolyzovaný, napr. v roztoku kyseliny pri teplote 0 až 25 °C za vzniku zodpovedajúcej karboxylovej kyseliny, alebo redukovaný, napr. použitím hydridu, napr. lítiumalumíniumhydridu, v tetrahydrofuráne alebo roztoku éteru pri teplote 0 až 25 °C za vzniku alkoholu XXVII.
Schéma IX derivátov.
znázorňuje prípravu 2H-tiopyrán-2-onových
Schéma IX
EtO2Cx
CH
I I •i
Ŕ 6 SH
XXX +
Cl OH
^=o “Μν·
R3-< —b ί
'==0
Cľ' r6 s o
XXXI
XXXII
Vhodne substituovaný -merkaptoakrylát, napr. XXX, je kondenzovaný vhodným malonyldichloridom v inertnom rozpúšťadle, napr. toluéne, pri XXXI. Tiopyrón XXXI zásaditou hydrolýzou F.K. Splinter prevedený na o»-. A ^LCVCUCllC AACl znázornených schémami II, X a VI.
teplote okolo 0 °C za vzniku tiopyrán-2-ónu môže byt pri vhodných podmienkach, napr. a následnou dekarboxyláciou (pozri napr. Arold, J. Prakt.Chem., 38: 3-4. 142-6)
XXXII. Tiopyróny XXXII (Ro=H) môžu byt , ... r - . . . * x /“«4·· r 4· x x zxx x* —x x-x Á z—x v» “x x r 4- x r v*x z-xx x “X 4— 4* TXX x*-x z-x 4“ x x v—x z-x x r
OV^JC 0 UJJ0 U 1 UUU V U1XC UCL1VUU./ -L U -LLLL O L-«χ^ V a H. derivát
Vhodne chránené pyróny, napr. XVII, rovnako ako ich analógy obsahujúce v pyrónovom kruhu v polohe 1 atóm síry namiesto atómu kyslíka, môžu byt tiaované, tj. karbonylové skupina v polohe 2 heterocyklu môže byť substituovaná tikarbonylovou skupinou (C=0 --> C=S) použitím štandardných postupov modifikácie skupín, napr. použitím tiačného činidla, ako je napr. činidlo Lawessonovo, pri vhodných reakčných podmienkach (pozri Monatsh.Chem., 115: 769 (1984) a Chem.Rev. 84: 17 (1984)).
Všeobecné spôsoby prípravy funkcionalizovaných pyrónov
Spôsob A: Syntéza cez reakciou silylenoléterov s
2-substituovanými estermi kyseliny propándiovej
i) Príprava trimetylsilylenoléterov
K roztoku vhodného ketónu (10 mmol, 1 ekvivalent) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) sa pridá pri teplote 78 °C lítiumhexametyldisilazid (11 mmol, 1,1 ekvivalentu). Reakčná zmes sa počas 1 hodiny mieša pri teplote -78 °C a počas 0,5 hodiny pri teplote -35 °C. Pri teplote -78 °C sa potom po kvapkách pridá trimetylchlórsilán a vzniknutá zmes je potom miešaná počas 1 hodiny pri teplote -78 °C a počas 0,5 hodiny pri teplote 0 °C. Reakcia je prerušená prida'ním nasýteného roztoku
4b hydrogenuhličitanu sodného a reakčná zmes vysušená 300 ml etylacetátu. Etylacetátová vrstva sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a soľankou a vysuší cez bezvodý síran sodný. Pri zníženom tlaku sa etylacetátový roztok zahustí a izolovaná látka sa vákuovo vysuší do sucha (počas 1 hodiny) a použije bez ďalšieho prečistenia.
ii) Kondenzácia trimetylsilylenoléteru s dialkylestermi
2-substituovanej propándiovej kyseliny
Surový trimetylsilylenoléter (11 mmol, 1,1 ekvivalentu), pripravený vyššie uvedeným spôsobom, reaguje s dialkylesterom
2-substituovanej kyseliny propándiovej (10 mmol, 1,0 ekvivalent). Vzniknutá zmes sa ohrieva na 150 °C pod prúdom dusíka a to cez noc. Reakčná zmes sa ochladí na okolitú teplotu a produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéle. Elúcia použitím 10-15%etylacetátu/hexánu odstráni nezreagovaná východiskové látky a ostatné nečistoty a elúciou použitím 30-50%etylacetátu/5%metylénchloridu/hexánov sa zaistí ďalšie prečistenie za vzniku požadovaných pyrónov s výtažkom 20 až 75 %.
Spôsob B: Sulfenylácia 6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu
i) Príprava 6-aryl-4-hydroxy-2-pyrónu
Trimetylsilylenoléter (20 mmol, 1 ekvivalent), pripravený spôsobom popísaným v spôsobe A (alebo komerčne dostupný), sa zavedie do bezvodého etyléteru a ochladí sa na -78 °C až -40 °C. Po kvapkách sa pridá malonyldichlorid (30-40 mmol, 1,5-2 ekvivalenty). Reakčná zmes sa postupne zahreje na teplotu okolia a cez noc sa pri teplote okolia mieša. Získaný pevný produkt sa prefiltruje a premyje bezvodým éterom.
ii) Sulfenylácia 6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu
6-aryl-4-hydroxy-2-pyrón, pripravený vyššie uvedeným spôsobom (1,62 mmol, 1 ekvivalent), sa rozpustí v etanole. K tomuto roztoku sa pridá 1N hydroxid sodný (1,72 mmol, 1,04 ekvivalentu) alebo 2 ekvivalenty trietylaminu a potom vhodný tiosulfonát (1,72 mmol, .1,04 ekvivalentu). Cez noc sa táto reakčná zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadla sa odparia, okyslia IN kyselinou chlorovodíkovou a produkt sa extrahuje etylacetátom. Po odparení rozpúšťadiel sa surový produkt prečistí chromatografiou (silikagél: 200-400 mesh) použitím 30-50% etylacetátu v hexánoch a za vzniku požadovaného produktu. Výťažky: 40-80 %.
Spôsob C: Príprava (6-aryl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl) aryltiometánov
K 6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu (2,16 mmol, 1 ekvivalent) v 10 ml etanolu sa pridá príslušný aldehyd (2,37 mmol, 1,1 ekvivalentu), príslušný tiol (5,62 mmol, 2,6 ekvivalentu) piperidín (0,50 ml) a kyselina octová (0,50 ml). Reakčná zmes sa uchováva počas 24 hodín pri teplote 80 °C. Etylalkohol sa odparí, okyslí IN kyselinou chlorovodíkovou a zvyšok sa prečistí chromatografiou (silikagél: 230-400 mesh) za vzniku požadovaného produktu s výťažkom 35-60 %.
Spôsob D: Príprava 6-aryl-3-alkylamino-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónov
i) 6-Aryl-4-hydroxy-3-nitro-2H-pyran-2-ón
Spôsob je prebraný z patentu U.S. 3,206,476 (1965), zaoberajúceho sa nitráciou a redukciou. K suspenzii 6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu (2,65 mmol) v kyseline octovej (2,77 ml) sa pri teplote okolia pridá dymivá kyselina dusičná (0,222 ml). Po 5 minútach miešania sa reakčná zmes ochladí na 0 °C a produkt sa prefiltruje. Produkt sa potom prečistí rekryštalizáciou z vriacej kyseliny octovej.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, d-TFA, hodnoty delta)
7,02 (s, 1H)
7,65 (s, 3H)
7,99 (m, 2H) i i) 3 - Araino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón
K suspenzii 6-Aryl-4-hydroxy-3-nitro-2H-pyran-2-ónu (10,5 mmol, 1 ekvivalent) v kyseline octovej (15 ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (7,34 ml) sa pridá mäkký cín (20,6 mmol,
1,96 ekvivalentu). Za vzniku homogénnej zmesi sa táto zmes zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes je takto zahrievaná počas 7 minút a potom sa ochladí v ľadovom kúpeli. Pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková, čím vznikne zrazenina 3-amino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónhydrochloridu, ktorý sa potom vysuší.
^•H-Nukleárne magnet i cko rezonančné spektrum:
(250 MHz, DaO, hodnoty delta)
6,74 (s, 1H)
7,53 (m, 3H)
7,84 (m, 2H) i i i) 3 - Alky 1 amino - 6 - ary 1 - 4 - hydr oxy - 2 H - py r an - 2 - ony
K roztoku 3-amino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónhydrochloridu (2 mmol, 1 ekvivalent) v dimetylformamide, obsahujúcom 1% kyselinu octovú (20 ml) sa pridá aldehyd (2,1 až 4,2 mmol, 1,05 až 4,2 ekvivalentu) a potom kyanbôrhydrid sodný (2,1 až 4,2 mmol, 1,05 až 2,1 ekvivalentu). Reakčná zmes sa počas 5 minút mieša, potom sa zaleje vodou a zahustí vo vákuu. Olejovitý zvyšok sa zriedi 100 ml etylacetátu, premyje sa vodou, nasýti chloridom sodným a vysuší cez bezvodý síran horečnatý. Po vyparení rozpúšťadiel vo vákuu sa surový produkt prečistí buď stĺpcovou chromatografiou (silikagél: 230-400 mesh) alebo rekryštalizáciou za vzniku požadovaného produktu.
Spôsob E: 3-Acylamino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-óny
Nižšie uvedené postupy sú použité na amidáciu 3-amino-648
-ary1-4-hydroxy-2H-pyran-2 -ónov.
a) K roztoku 3-amino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónhydrochloridu (0,84 mmol, 1,0 ekvivalentu) v tetrahydrofuráne (10 ml) sa pridá 60% hydrid sodný (0,92 mmol, 1,1 ekvivalentu). Zmes sa počas 30 minút mieša pri teplote okolia. V separátnej banke sa k príslušnej karboxylovej kyseline (1,67 mmol, 2 ekvivalenty) v tetrahydrofur^rie (20 τμΐ) pridá pri teplote -20 °C N-metylmorfolín (0,92 mmQl> 1,1-ekvivalentu) a
1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkar£odiimi4hydrochlorid (0,92 mmol, 1,1 ekvivalentu) . Reakčná zmes sa počas 1 |iQdipy mieša pri teplote -20 °C. Tepto roztok sa prj.<34 K vy^|§ nvp^spému
3-ajnino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu. Potom sa priďá ešta ďalší N-metylmorfolín (0,918 mmol, 1,1 ekvivalentu) a reakčná zmes sa pri teplote okolia cez noc mieša. Reakcia sa preruší pridaním soľanky a rozpustením v etylacetáte. Organická vrstva sa postupne premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasýteným chloridom sodným a potom sa vysuší cez bezvodý síran horečnatý. Po vákuovom odparení rozpúšťadiel sa surový produkt prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél: 230-400 mesh) za vzniku požadovaného produktu.
b) K suspenzii 3-amino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ónu-monohydrogénchloridu (0,83 mmol, 1,0 ekvivalentu) v metyléchloride (8 ml) sa pridá trietylamín (3,3 mmol, 4,0 ekvivalentu) a potom katalytické množstvo 4-dimetylaminopyridínu ekvivalentu) a príslušný chlorid kyseliny ekvivalentu). Reakčná zmes sa počas 6 hodín (0,08 mmol, 0,1 (0,92 mmol, 1,1 mieša pri teplote okolia. K reakčnej zmesi sa pridá IN kyselina chlorovodíková a potom je zmes zriedená metylénchloridom. Organická vrstva sa
c) K roztoku 3-amino-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón-monohydrogénchloridu (0,63 mmol, 1,0 ekvivalent) v tetrahydrofuráne premyje vodou a nasýteným chloridom sodným a potom sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Po vákuovom odparení rozpúšťadiel sa surový produkt rekryštalizuje z vriacej kyseliny octovej.
(6 ml) sa pri teplote 0 °C pridá 60% hydrid sodný (0,69 mmol, 1,1 ekvivalentu). Počas 15 minút sa vzniknutá zmes mieša pri teplote okolia. K reakčnej zmesi sa pridá zodpovedajúci chlorid kyseliny (0,69 mmol, 1,1 ekvivalentu). Pri teplote okolia sa cez noc reakčná zmes zahrieva na teplotu 50 °C a to počas 1 hodiny. K reakčnej zmesi sa pridá IN kyselina chlorovodíková a zmes je potom zriedená etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným chloridom sodným a vysuší cez bezvodý síran horečnatý. Po vysušení rozpúšťadiel vo vákuu sa surový produkt rekryštalizuje z vriaceho nitrometánu za vzniku Čistého produktu.
Spôsob F: Príprava 3-alkyl-6-aryl-4-hydroxy-2H-pyran-2~ónov
I (6-aryl-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl)aryltiometány sa pripravia spôsobom popísaným v spôsobe C. Počas 45 minút sa v acetóne varí Raney-Nickel (Grace 3100) a acetón sa nahradí 20 ml etanolu. Pridá sa (4-hydroxy-6-substituovaný-2-oxo-2H-pyran-3-yl)aryltiometán (1,0 mmol, 1 ekvivalent) a vzniknutá suspenzia sa cez noc . zahrieva na teplotu pod spätným chladičom. Zmes sa prefiltruje cez Celite a premyje horúcim etanolom. Filtrát sa vákuovo zahustí za vzniku čistých produktov.
Spôsob G: Príprava 4-acyloxyesterov 4-hydroxy-3-aryl(alebo arylalkyl)tio-6-aryl-2H-pyran-2-ónu
V 20 ml tetrahydrofuránu sa rozpustí 4-hydroxy-3-aryl(alebo arylaklyl)tio-6-aryl-2H-pyran-2-ón (3 mmol, 1 ekvivalent) a zmes sa ochladí na 0 . K tejto zmesi sa pridá pomaly hydrid sodný (3,3 mmol, 1,1 ekvivalentu) a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote okolia počas 15 minút. Po kvapkách sa potom pridá zodpovedajúci chlorid kyseliny (6 mmol, 2 ekvivalenty) a vzniknutá zmes sa pri teplote okolia mieša cez noc. Reakcia je ukončená pridaním nasýteného roztoku chloridu sodného a zmes je zriedená 100 ml etylacetátu. Zlúčená organická vrstva sa premyje roztokom hydrogenuhličitanu sodného, soľankou a vysuší sa cez bezvodý síran sodný. Po odparení rozpúšťadiel sa surový produkt prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél: 230-400 mesh) etylacetátu v hexáne ako elučných činidiel, čím vzniká s výťažkom 70-85 %.
Príprava východiskových látok
Príklady A - E. Príprava propándiových kyselín
Nasledujúce kľúčové medziprodukty sa syntetizujú popísaným v Comptus rendus, 255: 2611 (1962).
použitím enolester spôsobom
Príklad A
Dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej t.v. 160 - 162 / 798 Pa 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,18 (t, 6H) 4,44 (S, 1H)
3,93 (S, 2H) 7,31 (m, 5H)
4,13 (q/ 4H)
Príklad B φ Dimetylester kyseliny [(2-naftalenylmetyl)tio]propándiovej
Surový produkt (silikagél: 230 - 400 XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,65
4,10
4,55 (s, (s, (s, sa prečistí chromatografiou na silikagéle mesh).
6H)
2H)
1H)
7,51 (m, 3H)
7,87 (m, 4H)
Príklad C
Dietylester kyseliny [(3-fenylpropyl)tio]propándiovej
t.v. 185 - 190 / 133 Pa, 'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,17 (t, 6H) 4,14 (q, 4H)
1,82 (m, 2H) 4,62 (s, 1H)
2,65 (q, 4H)
Príklad D
Dietylester kyseliny [(2-naftalenyl)tio]propándiovej produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéle
230 - 400 mesh).
Surový (silikagél: 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,09 (t, 6H) 7,58 (m, 3H)
4,12 (q, 4H) 7,90 (m, 3H)
5,27 (s, 1H) 8,80 (s, 1H)
Príklad E
Dietylester kyseliny [ (2-fenyletyl)tio]propándiovej t.v. 160 - 165 / 133 Pa ^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,19 (t, 6H) 4,68 (s, 1H)
2,89 (m, 2H) 7,25 (m, 5H)
4,16 (q, 4H)
Príklady F - M: Príprava p-toluéntiosulfonátov
Nasledujúce p-toluéntiosulfonáty sa syntetizujú spôsobom popísaným v patente U.S. 3,931,235 (1976).
Príklad F
2-Fenoxyetyl-p-1oluént iosulf onát XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,41 (S, 3H) 6,94 (t, 1H)
3,41 (t, 2H) 7,27 (t, 2H)
4,13 (t, 2H) 7,48 (d, 2H)
6,83 (d, 2H) 7,85 (d, 2H)
Príklad G
3-Fenyl-2-propenyl-p-toluéntiosulfonát XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,32 (s, 3H) 7, 29 (m, 5H)
3,93 (d, 2H) 7, 38 (d, 2H)
6,00 (dt, 1H) 7, 81 (d, 2H)
6,58 (d, 1H)
Príklad H
2-[2-Metoxyfenyl]etyl-p-toluéntiosulfonát XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,43 (S, 3H) 6,93 (d, 1H)
2,80 (t, 2H) 7,02 (d, 1H)
3,19 (t, 2H) 7,21 (t, 1H)
3,75 (s, 3H) 7,49 (d, 2H)
6,83 (t, 1H) 7,81 (d, 2H)
Príklad I
4-Fenylbutyl-p-toluéntiosulfonát XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,53 (m, 4H)
2,43 (S, 3H)
7,18 (d, 2H)
7,25 (t, 2H)
2,50 (t, 2H) 7,45 (d, 2H)
3,03 (t, 2H) 7,80 (d, 2H)
7,12 (d, 1H)
Príklad J
2-[3-Metoxyfenyl]etyl-p-toluéntiosulfonát ^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,43 (s, 3H) 6,73 (m, 3H)
2,79 (t, 2H) 7, 19 (m, 1H)
3,25 (t, 2H) 7,49 (d, 2H)
3,73 (S, 3H) 7,83 (d, 2H)
Príklad K
2-[4-Metoxyfenyl]etyl-p-toluéntiosulfonát 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,50 (s, 3H)
6,83 (t, 2H)
2,76 (t, 2H)
7,03 (t, 2H)
3,21 (t, 2H)
7,50 (t, 2H)
3,71 (S, 3H)
7,82 (d, 2H)
Príklad L
2-(2-Chlórfenyl)etyl-p-toluéntiosulfonát 1H-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,43 (s, 3H)
7,22 (m, 4H)
2,86 (t, 2H)
7,49 (d, 2H)
3,28 (t, 2H)
7,83 (d, 2H)
Príklad M [4-(Fenylmetoxy)fenyl] metyl-p-toluéntiosulfonát ^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,41 (S, 3H) 7,13 (d, 2H)
4,28 (S, 2H) 7,3 7 (m, 7H)
5,06 (s, 2H) 7,72 (d, 2H)
6,78 (d, 2H)
Príklad N
6-(3-Chlórfenyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón
19,7 mmol) v
Suspenzia60% hydridu sodného (0,790 tetrahydrofuráne (50 ml) pod atmosférou dusíka sa ochladí na 0 a nechá zreagovať s acetoacetátóm (2,51 ml, 19,7 mmol). Vzniknutý roztok sa nechá postupne zreagovať s n-BuLi (12,3 ml, 19,7 mmol) a mieša sa počas 20 minút pri teplote 0 °C. Vzniknutý roztok reaguje cez kanylu' s roztokom 3-chlór-N-metoxy-N-metylbenzamidom (2,50 g, 15,15 mmol) v tetrahydrofuráne (5,0 ml). Zmes sa nechá ohriať na teplotu okolia, keď je miešaná počas 14 hodín pred tým, ako je pridaná 2N kyselina chlorovodíková. Produkt sa extrahuje 3 sodným a zlúčiť s x 50 ml etylacetátu, vrstvy sa zlúčia, vysušia síranom rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa potom nechá koncentrovanou kyselinou sírovou (20 ml) a vzniknutá počas 18 hodín mieša pri teplote okolia pred tým, ako je 200 ml vody. Produkt sa potom extrahuje 3 sa zlúčia a zriadia acetónom, ktorý sa vysuší síranom sodným. Riedidlo odstráni a pevný produkt rekryštalizuje (1,33 g, zmes sa zriedená x 100 ml etylacetátu. čím vznikne homogénny sa potom vo zo zmesi t.t. 254 Vrstvy roztok, vákuu acetón/hexán za vzniku požadovanej zlúčeniny
256 °C).
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,957 (bs, 1H)
7,889 (t, 1H, J=l,5 Hz)
7,839 - 7,813 (m, 1H)
7,598 - 7,524 (m, 2H)
7,876 (d, 1H, J=2Hz)
5,450 (d, 1H, J=2Hz)
Príklad O
6-(4-Chlórfenyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina (1,56 g, t.t. 247 - 249 °C) sa pripraví N použitím týchto zlúčenín: 60% mmol),tetrahydrofurán (50 ml), mmol), lítiumdiizopropylamín v ml, 24 mmol), (3,73 g, 22,6 mmol), 90% kyselina sírová (20 ml).
’-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
6,812 (d, 1H, J=2Hz) 5,409 (d, 1H, J=2Hz) spôsobom podobným ako v príklade hydrid sodný (0,904 g, 22,6 etylacetoacetát (3,00 g, 22,6 tetrahydrofuráne (39,8
4-chlór-N-metoxy-N-metylbenzamid (300 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) 11,950 (bs, 1H)
7,878 (d, 1H, J=9Hz)
7,584 (d, 1H, J=9Hz)
Príklad P (Cyklopropylmetyl)-p-toluéntiosulfonát
K roztoku metylcyklopropylbromidu (4,00 g, 29,6 mmol) v etanole (20 ml) sa pridá tiotozylát draselný (10,0 g, 44,4 mmol) a zmes sa počas 10 hodín zahrieva na 90 °C. Zmes sa potom rozdelí na 1:1 zmes vody (50,0 ml) a dietyléteru (50 ml). Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje soľankou (50,0 ml). Organická vrstva sa potom vysuší nad síranom horečnatým a zahustí vo vákuu za vzniku požadovanej zlúčeniny a zahustí vo vákuu za vzniku požadovanej zlúčeniny ako pevného produktu (5,2 g, t.t. 46 - 48 °C).
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,816 (d, 2H, J=8,8Hz) 1,010-0,933 (m, 1H)
7,308 (d, 2H, J=8,8Hz) · 0,592-0,545 (m, 2H)
2,945 (d, 2H, J=7,6Hz) 0,236-0,197 (m, 2H)
2,451 (S, 3H)
Príklad Q
Metyl-[4-(1-oxoetyl)fenoxy]acetát
Zmes 4-hydroxypropiofenónu (10,0 g, 60,24 mmol), uhličitanu céznatého (21,6 g, 66,3 mmol) a acetónu (150,0 ml) pod atmosférou dusíka reaguje s metylbrómacetátom (7,26 ml, 78,3 mmol) a zmes sa počas 4 hodín zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom nechá ochladiť na teplotu okolia, zriedi sa 150 ml vody a extrahuje dichlórmetánom (2 x 300 ml) . Organické vrstvy sa zlúčia, vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za vzniku požadovanej zlúčeniny (12,75 g, 1.1. 64 - 66 °C) . ’-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
9,35 (d, 2H, J=8,9Hz) 2,981 (q, 2H, J=7,2Hz)
7,040 (d, 2H, J=8,9Hz) 1,071 (t, 3H, J=7,2Hz)
4,920 (S, 2H) 3,715 (s, 3H)
Príprava Špecifických pyrónovych derivátov
Príklad 1
6- (3-Chlórfenyl) -4~hydroxy-3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Použitím spôsobu A sa roztok 3'-chlóracetofenónu (1,50 g, 11,6 mmol) v tetrahydrofuráne (10,0 ml) ochladí na teplotu -78 °C (atmosféra dusíka) a reaguje s l,0M roztokom lítiumhexametyldisilazidu (12,5 ml, 12,5 mmol) v tetrahydrofuráne. Roztok sa zahreje na 0 °C, 15 minút sa mieša a potom reaguje s trimetylsilylchloridom (1,47 ml, 11,6 mmol) . Reakčná zmes sa mieša počas 0,5 hodiny (teplota okolia) a postupne naleje do zmesi dietyléteru (50 ml) a nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Vrstvy sa oddelia a organická vrstva sa premyje zmesou soľanky a nasýteného hydrogenuhličitanu sodného (20 ml) v pomere 1:1. Éterový roztok sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Vzniknutý silylenoléter sa potom prevedie do banky obsahujúcej dietyl-2-(tiobenzyl)propán-1,3-dioát (1,63 g, 5,80 mmol). Vzniknutá zmes sa zahrieva počas 16 hodín na teplotu 160 °C a potom sa nechá ochladiť na teplotu okolia, a potom je zriedená 20 ml dietyléteru a extrahovaná nasýteným uhličitanom sodným (3 x 20 ml) . Vodná vrstva sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 0 a potom sa extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml). Organické vrstvy sa zlúčia, vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Vzniknutý zvyšok sa podrobí chromatografii (SiO2: 230-400 mesh, 100% CH2C12, 1% MeOH/CH2Cla) za vzniku pevného produktu, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi acetón/hexány, čím vzniká 0,436 g (t.t. 136 - 137 °C) požadovanej zlúčeniny. 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,950 (bs, 1H) 7,271-7,185 (m, 5H)
7,814 (s, 1H) 6,811 (s, 1H)
7,761 (d, 1H, J=7,5Hz) 4,023 (S, 2H)
7,616 - 7,534 (m, 2H)
Príklad 2
6-(2-Chlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina (0,210 g, t.t. 99-101 °C) sa pripraví spôsobom A použitím 2'-chlóracetofenónu (1,50 ml, 11,6 mmol), 1,87M hexametyldisilazidu draselného (6,80 ml, 12,7 mmol), trimetylsilylchloridu (1,47 ml, 11,6 mmol), tetrahydrofuránu (10,0 ml) a dietyl-2-(tiobenzyl)propan-1,3-dioátu (1,3 g, 4,63 mmol).
^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
12,153 (bs, 1H) 7,276 - 7,206 (m, 5H)
7,639 (t, 2H, J=9Hz) 6,558 (s, 1H)
7,572-7,477 (m, 2H) 4,029 (s, 2H)
Príklad 3
6-(3,4-Dichlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina (0,201 g, t.t. 185-186 °C) sa pripraví spôsobom A použitím 31,4'-dichlóracetofenónu (1,5 g, 7,9 mmol), l,0M lítiumhexametyldisilazidu (8,7 ml, 8,69 mmol), trimetylsilylchloridu (1,0 ml, 7,9 mmol), tetrahydrofuránu (10,0 ml) a dietyl-2-(tiobenzyl)propán-1,3-dioátu (0,89 g, 3,2 mmol). XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
12,00 (bs, 1H) 7,265-7,179 (m, 5H)
8,018 (s, 1H) 6,839 (s, 1H)
7,784 (s, 2H) 4,017 (s, 2H)
Príklad 4
4-hydroxy-6-(3-metoxyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenia (0,400 g, t.t. 146-147 °C) sa pripraví spôsobom A použitím 3'-metoxyacetofenónu (1,5 ml, 10,9 mmol), hexametyldisilazidu draselného (6,41 ml, 12,0 mmol), trimetylsilylchloridu (1,38 ml, 10,9 mmol), tetrahydrofuránu (10,0 ml) a dietyl-2-(tiobenzyl)propán-1,3-dioátu (1,23 g, 4,36 mmol).
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,880 (bs, 1H) 7,109 (m, 1H)
7,445 (t, 1H, J=8Hz) 6,770 (s, 1H)
7,370 (d, 1H, J=8Hz) 4,020 (s, 2H)
7,286-7,094 (m, 6H) 3,831 (s, 3H)
Príklad 5
4-hydroxy-3- [ (fenylmetyl) tio] -6- (3,4,5-trimetoxyfenyl) -2H-pyran- 2 - ón
Požadovaná zlúčenina (0,385 g, t.t. 156-157 °C) sa pripraví spôsobom A použitím 3',4’,5'-trimetoxyacetofenónu (2,0 g, 9,5 mmol), hexametyldisilazidu draselného (5,6 ml, 10,45 mmol), trimetylsilylchloridu (1,2 ml, 9,5 mmol), tetrahydrofuránu (15 ml) a dietyl-2-(tiobenzyl)propán-1,3-dioátu (1,07 g, 3,80 mmol). XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,778 (be, 1H) 3,997 (s, 2H)
7,265-7,181 (m, 5H) 3,861 (s, 6H)
7,054 (S, 2H) 3,727 (s, 3H)
6,792 (s, 1H)
Príklad 6
6- (3-Chlórfenyl) -4-hydroxy-3- [ (2-fenyletyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina (0,138 g, t.t. 125-127 °C) sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 6-(3-chlórfenyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 1,10 mmol), fenetyl-p-toluéntiosulfonát (0,43 g, 1,46 mmol), trietylamín (0,35 ml, 2,5 mmol) a etanol (5,0 ml).
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDCla, hodnoty delta)
7,838 (t, 1H, J=l,5Hz) 7,207-7,171 (m, 3H)
7,710 (d, 1H, J=8Hz) 6,604 (s, 1H)
7,530 (bs, 1H) 3,125 (t, 2H, J=7Hz)
7,475-7,392 (m, 2H) 2,897 (t, 2H, J=7Hz)
7,308-7,260 (m, 2H)
Príklad
6- (4-Chlórfenyl) -4-hydroxy-3- [ (2-fenyletyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina (0,242 g, t.t. 161-163 °C) sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 6-(4-chlórfenyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 1,12 mmol), fenetyl-p-toluéntiosulfonát (0,390 g, 1,35 mmol), trietylamín (0,31 ml, 2,24 mmol) a etanol (10 ml) .
’-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
12,085 (bs, 1H) 6,830 (s, 1H)
7,827 (d, 2H, J=9Hz) 3,017 (t, 2H, J=7,5Hz)
7,605 (d, 2H, J=9Hz) 2,785 (t, 2H, J=7,5Hz)
7,259 - 7,142 (m, 5H)
Príklad 8
4-hydroxy-6-fenyl-3- ((fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (1,00 g, 5,19 mmol) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (0,977 g, 3,46 mmol).
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMS0-d6, hodnoty delta)
• 4,00 (s, 2H) 7,53 (m, 3H)
6,74 (S, 1H) 7,78 (m, 2H)
7,23 (m, 5H)
Príklad 9
4-hydroxy-6-fenyl-3- [ (fenylmetyl) amino] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina s pripraví spôsobom D, pričom sa použij e 3-amino-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónhydrochlorid (0,500 g, 2,08 mmol), 1% kyselina octová v dimetylformamide (20 ml), benzaldehyd (0,233 ml, 2,29 mmol) a kyanbórhydrid sodný (0,144 g, 2,29 mmol). T.t. 205 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,37 (S, 2H) 7,45 (m, 3H)
6,56 (s, 1H) 7,67 (m, 2H)
7,27 (m, 5H)
Príklad 10
N-(1,1-Dimetyletyl)-N'-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)-N'-(fenylmetyl)močovina
K suspenzii 4-hydroxy-6-fenyl-3(fenylmetyl)amino-2H-pyran-2-6nu, monochloridu (0,153 mmol) v 10 ml etylacetátu sa pridá N-metylmorfolín (2,0 ml) a terc.butylizokyanát (2,0 ml). Reakčná zmes sa počas 2,5 hodiny mieša a potom sa zriedi etylacetátom. Organická vrstva sa premyje 5% kyselinou citrónovou a nasýteným chloridom sodným a vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po vyparení rozpúšťadiel vo vákuu sa surový produkt prečistí Stĺpcovou chromatografiou (silikagél: 230-400 mesh) použitím 5% metanolu v dichlórmetáne ako elučných činidiel.
^•H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,24 (S, 9H) 7,23 (m, 5H)
4,47 (dd, 2H) 7,51 (m, 3H)
5,45 (bs, 1H) 7,75 (m, 2H)
Príklad 11
4-Hydroxy-3-[(2-naftalenylmetyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (0,475 g, 2,46 mmol) a dimetylester kyseliny [(2-naftalenylmetyl)tio]propándiovej (0,500 g, 1,64 mmol). T.t. 250 °C.
’-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,06 (S, 2H)
6,47 (S, 1H)
7,46 (m, 6H)
7,78 (m, 6H)
Príklad 12
4-Hydroxy-3-[(2-naftalenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (1,33 g, 6,90 mmol) a dietylester kyseliny [(2-naftalenyl)tio]propándiovej (2,00 g,
6,29 mmol). T.t. 246 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,95 (Sl)
7,38 (m, 3H)
7,56 (m, 4H)
7,85 (m, 5H)
Príklad 13
4-Hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(2,4,6-trimetylfenyl)-2H-pyran-2-
-ón
2,11 (s, 6H)
6,96 (s, 2H)
2,26 (s, 3H)
3,98 (s, 2H)
7,25 (m, 5H)
11,85 (bs, l.H)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 2',4',6'--trimetylacetofenón (1,86 g, 11,5 mmol), lítiumbis(trimetylsilyl)amid (2,11 g, 12,65 mmol), chlórtrimetylsilán (1,60 ml, 12,65 mmol), tetrahydrofurán (127 ml) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (2,95 g,
10,4 mmol). T.t. 134-136 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,03 (S, 1H)
Príklad 14
4-Hydroxy-6- [4- [2- (4-morfolinyl) etoxy] fenyl] -3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom ša použije 4[2-(4-morfolinyl)etoxy]acetofenón (1,31 g, 5,29 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (0,972 g, 5,81 mmol), chlórtrimetylsilán (0,738 ml, 5,81 mmol), tetrahydrofurán (58 ml) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,35 g,
4,80 mmol). T.t. (pri rozklade) 207 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,54 (S, 2H) 4,22 (t, 2H)
6,98 (m, 4H) 6,58 (s, 1H)
2,83 (t, 2H) 7,08 (d, 2H)
3,55 (m, 4H) 7,23 (m, 5H)
3,96 (s, 2H) 7,73 (d, 2H)
Príklad 15
4-Hydroxy-6- (2-naftalenyl) -3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2-6n
2-acetylnaftalén
(2,13 spôsobom A, pričom sa g, 11,6 mmol), lítiumbis(trimetylsilyl)amid
12,76 mmol), chlórtrimetylsilán (1,61 ml,
12,76 mmol) , tetrahydrofurán (127 ml) a dietylester kyseliny [ (fenylmetyl) tio]propándiovej (2,90 g,
10,5 mmol). T.t. (pri rozklade) 203 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,04 (S, 2H) 7,84 (d, 2H)
6,89 (S, 1H) 8,05 (m, 3H)
7,23 (m, 5H) 8,43 (s, 1H)
7,61 (m, 2H)
11,95 (bs, 1H)
Príklad 16
4-Hydroxy-6-fenyl-3- [ (fenyltio)metyl]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C použitím 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu (1,00 g, 5,31 mmol), etanolu (10 ml), paraformaldehydu (0,175 g, 5,80 mmol), tiofenolu (1,40 ml,
13,8 mmol), piperidínu (0,50 ml) a kyseliny octovej (0,5 ml).
T.t. (pri rozklade) 211 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO~d6, hodnoty delta)
3,98 (S, 2H) 7,37 (m, 2H)
6,73 (s, 1H) 7,54 (m, 3H)
7,17 (m, 1H) 7,77 (m, 2H)
7,30 (m, 2H) 12,05 (bs, 1H)
Príklad 17
4-Hydroxy-6- (4-hydroxyfenyl) -3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-hydroxyacetofenón (0,722 g, 5,31 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (1,95 g, 11,6 mmol), chlórtrimetylsilán (1,48 ml, 11,6 mmol), tetrahydrofurán (116 ml) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (pri rozklade) 204 °C.
XH-Nukleáme magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,96 (S, 2H) 7,63 (d, 2H)
6,55 (s, 1H) 10,28 (s, 1H)
6,88 (d, 2H) 11,75 (bs, 1H)
7,39 (m, 5H)
Príklad 18
4-Hydroxy-6-(4-metoxyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-metoxyacetofenón (0,797 g, 5,31 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlórtrimetylsilán (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofurán (58 ml) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (pri rozklade) 187 °C.
^•H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,83 (s, 3H) 7,22 (m, 5H)
3,98 (s, 2H) 7,73 (m, 2H)
6,62 (s, 1H) 11, 76 (bs, 1H)
7,06 (m, 2H)
Príklad 19
4-Hydroxy-6-(4-metylfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-6n
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-metylacetofenón (0,712 g, 5,31 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlórtrimetylsilán (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofurán (58 ml) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (pri rozklade) 205 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,37 (s, 3H) 7,26 (m, 7H)
3,99 (s, 2H) 7,68 (m, 2H)
6,69 (s, 1H) 11,83 (bs, 1H)
Príklad 20
3-[Bis(fenylmetyl)amino]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom D, pričom sa použi je 3 -amino-4-hydroxy-6-f eny1-2 H-pyran-2-ónhydrochlorid (0,150 g, 0,626 mmol), 1% kyselina octová v dimetylformamide (7 ml), benzaldehyd (0,133 ml, 1,33 mmol), kyanbórhydrid sodný (0,083 g, 1,31 mmol). T.t. (pri rozklade) 130 - 135 °C. ^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,26 (s, 4H)
6,44 (s, 1H)
7,24 (m, 6H)
7,44 (m, 7H)
7,69 (m, 2H)
Príklad 21
4-Hydroxy-6-fenyl-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví použij e 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón etanol (7 ml), IN hydroxid
2-fenyletyl-p-toluéntiosulfonát (0,77 <
rozklade) 121 - 124 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) spôsobom B, (0,500 sodný 2,65 pričom sa g, 2,65 mmol), (2,65 ml), mmol. T.t. (pri
2,78 (t, 2H) 7,24 (m, 5H)
2,99 (t, 2H) 7,54 (m, 3H)
6,80 (s, 1H) 7,80 (m, 2H)
Príklad 22
4-Hydroxy-6-fenyl-3-[(3-fenylpropyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-Fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (0,922 g, 4,83 mmol) a dietylester kyseliny [(3-fenylpropyl)tio]propándiovej (1,00 g,
3,22 mmol). T.t. 114 - 116 °C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,73 (m, 2H) 7,25 (m, 2H)
2,71 (m, 4H) 7,54 (m, 3H)
6,82 (m, 1H) 7,81 (m, 2H)
7,16 (m, 3H) 11,95 (bs, 1H)
Príklad 23
4-Hydroxy-3- [ (2-fenoxyetyl) tio] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,65 ml, 2,65 mmol) a
2-fenoxyetyl-p-toluéntiosulfonát (0,816 g, 2,65 mmol). T.t. 146 149 °C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3, 12 (t, 2H) 7,24 (m, 2H)
4, 11 (t, 2H) 7,54 (m, 3H)
6, 81 (t, 2H) 7,81 (m, 2H)
6, 88 (m, 3H) 12,04 (bs, 1H)
Príklad 24
4-Hydroxy-6- (2-metylf enyl) - 3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 2'-metylacetofenón (0,712 g, 5,31 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlórtrimetylsilán (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofurán (58 ml) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,54 mmol). ^•H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,34 (s, 3H)
4,01 (s, 2H)
6.32 (s, 1H)
7.32 (m, 9H)
Príklad 25
4-Hydroxy-6-(2-fenyletyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4-fenetylacetofenón (0,786 g, 5,31 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlórtrimetylsilán (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofurán (58 ml) a dietylester kyseliny [ (fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. 164 - 166 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,75 (t, 3H) 5,92 (S, 1H)
2,85 (t, 2H) 7,23 (m, 9H)
3,92 (s, 2H) 11,69 (bs, 1H)
Príklad 26
4-Hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 31-hydroxyacetofenón (0,772 g, 5,31 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (1,95 g, 11,6 mmol), chlórtrimetylsilán (1,48 ml, 11,6 mmol), .tetrahydrofurán (116 ml) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (pri rozklade) 185 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,00 (s, 2H)
6,66 (S, 1H)
6,92 (m, 1H)
7,21 (m, 7H)
7,32 (m, 1H)
Príklad 27
4-Hydroxy-6- (4-hydroxyfenyl) -3- [ (fenyletyl)tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-hydroxyacetofenón (0,688 g, 5,06 mmol), lítium bis (trimetylsilyl) amid (1,84 g, 11,1 mmol), tetrahydrofurán (111 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol).
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
7,21 (m, 5H)
7,65 (d, 2H)
10,22 (S, 1H)
11,05 (bS, 1H) (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78
2,95
6,62
6,89
2H)
2H)
1H) (dd, 2H) (t, (t, (S,
Príklad 28
4-Hydroxy-6-fenyl-3- [3- (fenyl-2-propenyl) tio] -2H-pyran-2-ón, (E) Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,65 ml), 3-fenyl-2-propenyl-p-toluéntiosulfonát (0,808 g, 2,65 mmol). T.t. 133 - 136 °C. XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3, 57 (d, 2H) 7,24 (m, 5H)
6, 24 (dt, 2H) 7,51 (m, 3H)
6, 76 (S, 1H) 7,78 (m, 2H)
Príklad 29
4-Hydroxy-3- [ (2-fenyletyl) tio] -6- [4- (fenylmetoxy) fenyl] -2H-pyran-2-ón
ΊΟ
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-benzyloxyacetofenón (1,14 g, 5,06 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlórtrimetylsilán (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofurán (57 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 139 - 142 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonanČné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,77 (t, 2H) 7,26 (m, 7H)
2,98 (t, 2H) 7,43 (m, 5H)
5,19 (S, 2H) 7,76 (d, 2H)
6,68 (S, 1H)
Príklad 30
4-Hydroxy-6- [4- (2-fenyletoxy) fenyl] -3- [ (2-fenyletyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4(2-fenyletoxy)acetofenón (1,21 g, 5,06 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlórtrimetylsilán (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofurán (57 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t.
103 - 106 °C.
1H-Nukleárne magnetickorezonanČné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,76 (t, 2H) 6,67 (s, 1H)
2,97 (t, 2H) 7,21 (m, 12H)
3,06 (t, 2H) 7,73 (d, 2H)
4,27 (t, 2H)
Príklad 31
4-Hydroxy-3- [ (2-fenyletyl) tio] -6- [4- (3-fénylpropoxy) fenyl] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-(3-fenylpropoxy)acetofenón (1,28 g, 5,06 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlórtrimetylsilán (0,750 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofurán (57 mmol) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 139 - 142 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,04 (m, 2H) 6,68 (S, 1H)
2,84 (m, 4H) 7,18 (m, 12H)
2,98 (t, 2H) 7,75 (d, 2H)
4,40 (t, 2H) 11,86 (bs, 1H)
Príklad 32
4-Hydroxy-6-(2-hydroxyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 2'-hydroxyacetofenón (0,722 g, 5,31 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (1,95 g, 11,6 mmol), chlórtrimetylsilán (1,48 ml, 11,6 mmol), tetrahydrofurán (116 ml) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (pri rozklade) 189 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,01 (s, 2H) 7,71 (d, 1H)
6,97 (S, 1H) 10,75 (S, 1H)
7,25 (m, 7H) 11,85 (bs, 1H)
Príklad 33
4-Hydroxy-6-[(2-fenyletoxy)fenyl] -3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3 ' - (2-fenyletoxy)acetofenón (0,336 g, 1,40 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (0,257 g, 1,54 mmol), chlórtrimetylsilán (0,195 ml, 1,54 mmol), tetrahydrofurán (15 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (0,417 g, 1,40 mmol). T.t. 104 - 106 °C.
’-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,75 (t, 2H) 6,79 (S, 1H)
2,97 (t, 2H) 7,25 (m, 14H)
3,04 (t, 2H) 11,95 (bs, 1H)
4,25 (t, 2H)
Príklad 34
4-Hydroxy-6-fenyl-3-[fenyl(fenyltio)metyl]-2H-pyran-2-ón, (+,-)Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), tiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. (pri rozklade) 220 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
5,80 (s, 1H)
6,70 (S, 1H)
7,23 (m, 8H)
7, 54 (m, 4H)
7,74 (m, 2H)
Príklad 35
4-Hydroxy-3-[[2-(2-metoxyfenyl)etyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,65 ml) a
2-(2-metoxyfenyl)etyl-p-toluéntiosulfonát (0,856 g, 2,65 mmol). T.t. 114 - 115 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,74 (t, 2H) 7,15 (m, 2H)
2,94 (t, 2H) 7,54 (m, 3H)
3,73 (S, 1H) 7,82 (m, 2H)
6,85 (m, 3H)
Príklad 36
4-Hydroxy-6-fenyl-3- [ (4-fenylbutyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
Požadovaná zlúčenina sa pripraví pou žije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón etanol (7 ml), IN hydroxid spôsobom B, pričom sa (0,500 g, 2,65 mmol), sodný (2,65 ml),
4-fenylbutyl-p-toluéntiosulfonát (0,851 g, 2,65 mmol). T.t. 103
105 °C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,47 (m, 2H) 6,80 (s, 1H)
1,66 (m, 2H) 7,17 (m, 5H)
2,54 (t, 2H) 7,53 (m, 3H)
2,77 (t, 2H)
7,81 (m, 2H)
Príklad 37
4-Hydroxy-3- [ [2- (3-metoxyfenyl) etyl] tio] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,65 ml) a
2-(3-metoxyfenyl)etyl-p-toluéntiosulfonát (0,865 g, 2,65 mmol). T.t. 112 - 113 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,75 (t, 2H)
7,16 (t, 1H)
3,01 (t, 2H)
7,54 (m, 3H)
3,34 (S, 3H)
7,80 (m, 2H)
6,75 (s, 1H)
Príklad 38
4-Hydroxy-3-[[2-(4-metoxyfenyl)etyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,65 ml) a
2-(4-metoxyfenyl)etyl-p-toluéntiosulfonát (0,865 g, 2,65 mmol). T.t. 144 - 145 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,71 (t, 2H) 7,12 (d, 2H)
2,96 (t, 2H) 7,54 (m, 3H)
3,66 (s, 3H) 7,80 (m, 2H)
6,77 (S, 1H)
6,80 (d, 2H)
Príklad 39
3-[[2-(3-Chlórfenyl)etyl]tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,65 ml) a
2-(2-chlórfenyl)etyl-p-toluéntiosulfonát (0,865 g, 2,65 mmol). T.t. 134 - 134 °C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMS0-d6, hodnoty delta)
2,79 (t, 2H)
3,02 (t, 2H)
7,25 (m, 4H)
7,55 (m, 3H)
Príklad 40
6,77 (S, 1H)
7,81 (m, 2H)
4-Hydroxy-6-fenyl-3-(2-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom F, pričom sa použije Raney-Nichel (Grace 3100), etanol (20 ml), 4-hydroxy-6-fenyl-3-[2-fenyl-l-(fenyltio)etyl]-2H-pyran-2-ón (0,425 g, 1,06 mmol). T.t. (pri rozklade) 255 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,65 (dd, 2H) 7,52 (m, 3H)
2,71 (dd, 2H) 7,76 (m, 2H)
6,68 (S, 1H) 11,85 (bs, 1H)
7,23 (m, 3H)
Príklad 41
4-Hydroxy-6-fenyl-3-(3-fenylpropyl)-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom F, pričom sa použije Raney-Nichel (Grace 3100), etanol (15 ml), 4-hydroxy-6-fenyl-3-[3-fenyl-l-(fenyltio)etyl]-2H-pyran-2-ón (0,150 g, 0,362 mmol). T.t. 195 - 196 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,73 (m, 2H) 7, 23 (m, 5H)
2,40 (t, 2H) 7, 52 (m, 3H)
2,60 (t, 2H) 7, 74 (m, 2H)
6,68 (s, 1H)
Príklad 42
6-(2,6-Dimetylfenyl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 2' , 6'-dimetylacetofenón (0,785 g, 5,31 mmol), lítium bis (trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlórtrimetylsilán (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofurán (58 mmol) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. 140 - 143 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,15 (s, 6H)
3,99 (s, 2H)
6,12 (s, 1H)
7,22 (m, 8H)
Príklad 43
4-Hydroxy-6- [2-hydroxy-3-metyl-4- (fenylmetoxy) fenyl] -3-4 (2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-benzyloxy-2'-hydroxy-3'-metylacetofenón (1,29 g, 5,56 mmol), lítium bis (trimetylsilyl)amid (2,11 g, 12,6 mmol), chlórtrimetylsilán (1,60 ml, 12,6 mmol), tetrahydrofurán (127 mmol) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 147 - 148 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,14 (s, 3H) 6,79 (d, 1H)
2,77 (t, 2H) 7,30 (m, 13H)
3,98 (t, 2H) 9,36 (S, 1H)
5,17 (s, 2H) 11,85 (bs, 1H)
5,29 (s, 1H)
Príklad 44
4-Hydroxy-3- [ (2-fenyletyl) tio] -6- [3- (fenylmetoxy) fenyl] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3'-benzyloxyacetofenón (1,14 g, 5,06 mmol), lítium bis (trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlórtrimetylsilán (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofurán (57 mmol) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 126 - 127 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 6,81 (s, 1H)
3,01 (t, 2H) 7,22 (m, 6H)
5,20 (S, 2H) 7,41 (m, 7H)
Príklad 45
4-Hydroxy-6- [4- (2-naftalenylmetoxy) fenyl] -3- [ (2-fenyletyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-(2-naftalenylmetoxy)acetofenón (1,39 g, 5,06 mmol), lítium bis (trimetylsilyl) amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlórtrimetylsilán (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofurán (57 mmol) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio] propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 152 - 154 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2, 77 (t, 2H) 7,21 (m, 7H)
2, 98 (t, 2H) 7,54 (m, 2H)
5, 38 (S, 2H) 7, 60 (d, 1H)
6, 68 (S, 1H) 7,96 (m, 4H)
Príklad 46
6- (3-Chlór-4-metoxyfenyl) -4-hydroxy-3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3'-chlór-4'-metoxyacetofenón (0,979 g, 5,31 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlórtrimetylsilán (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofurán (58 mmol) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (pri rozklade) 171 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,93 (s, 3H) 7,32 (m, 6H)
3,99 (s, 2H) 7, 77 (ď, 1H)
6,68 (s, 1H) 7,83 (d, 1H)
Príklad 47
4-Hydroxy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)sulfonyl]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví oxidáciou 4-hydroxy-6-fenyl-3-[ (fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ónu (1 mmol, 310 mg) s oxónom (3 mmol, 1,99 g) pri teplote okolia v 10 ml metanolu a 10 ml vody. Počas 4 hodín sa reakčná zmes mieša pri teplote okolia a potom sa zriedi vodou a extrahuje 50 ml dichlórmetánu. Organická vrstva sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a rozpúšťadlá sa odparia. Vzniknutý pevný produkt sa prečistí chromatografiou na tenkej vrstve. Izolovaný výťažok: 90 %, t.t. 152 - 153 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, hodnoty delta)
11,34 (s, 1H) 6,37 (s, 1H)
7,8 (m, 2H) 6,23 (S, 1H)
7,5 (m, 3H) 4,75 (S, 1H)
7,37 (m, 3H) 4,34 (q, 2H)
7,27 (m, 2H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm’1)
3421 1559 689
3059 1497
17261230
1698957
1628770
Hmotnostná spektrum:
(CI, m/e)
343 (6,8)
327 (15,54)
278 (15,99)
219 (40,99) (100)
Príklad 48
4-Hydroxy-6-(3-metylfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví kondenzáciou dietylesteru kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1 g, 3,54 mmol) so zodpovedajúcim trimetylsilylenoléterom 3'-metylacetofenónu (7,09 mmol, 1,46 g) spôsobom A. Výťažok izolovaného produktu 65 %, t.t. 137 - 138 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11,9 (brs, 1H) 7,2 (m, 1H)
7,6 (m, 2H) 6,7 (s, 1H)
7,39 (t, 1H) 4,0 (s, 2H)
7,35 (d, 1H) 2,38 (s, 3H)
7,25 (d, 4H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm x)
3030 1402
2585 1100
1617 787
1536 696
Hmotnostná spektrum:
(CI, m/e) 325 (65) 291 (2) 233 (4)
119 (9) (100)
Príklad 49
Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-3-[ (fenylmetyl) tio]-2H-pyran-4-ylpropándiovej
Požadovaná zlúčenina sa pripraví reakciou sodnej soli 4-hydroxy-6-fenyl-3-[ (fenylmetyl) tio]-2H-pyran-2-ónu (310 mg, 1 mmol) s propionylchloridom (2,4 mmol, 222 mg) spôsobom G. Výťažok izolovaného produktu: 72 %.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,77 (m, 2H)
7,51.m (3)
7,22 (m, 4H)
7,17 (m, 1H) Infračervené spektrum:
(KBr,
6,7 (s, 1H)
3,98 (s, 2H)
2,19 (q, 2H)
cmx)
3438 1528 1045
3027 1494 979
2923 1453 873
1772 1153 702
1617 1087
Hmotnostné spektrum:
(CI, m/e) 366 (4) 105 (20)
311 (79) 91 (100)
189 (26)
Príklad 50
4-Hydroxy-6- [3-metyl-4- (fenylmetyloxy) fenyl] - 3- [ (2-fenyletyl) tio]-2H-pyran-2-6n
Kondenzácia dietylesteru kyseliny [ (fenylmetyl)tio]propándiovej (1,06 g, 3,6 mmol) s trimetylsilylenoléterom 3 ' -metoxy-4 '
-benzyloxyacetofenónu (2,24 g, 7,2 mmol) sa uskutoční spôsobom A. Výťažok izolovaného produktu: 78 %, t.t. 147 - 148 °C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,63 (m, 2H) 2,98 (t, 2H)
7,11- 7,53 (m, 11H) 2,77 (t, 2H)
6,68 (s, 1H) 2,27 (s, 3H)
5,22 (s, 1H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm x) 3432 1626 1140
3030 1503 1024
2922 1408 696
1717 1262
Hmotnostné spektrum:
(Cl, m/e) 445 (2,12) 189 (8,33)
3553,34 156 (14,78)
309 (3,81) 137 (16,19)
105 (94,34) 91 (100)
Elementárna analýza:
C(%) H(%)
vypočítané 72,95 5,44
zistené 72,25 5,43
Príklad 51
4-Hydroxy-6- (4-hydroxy-2-metylfenyl) -3- [ (2--fenyletyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví kondenzáciou dietylesteru kyseliny [ (fenyletyl)tio]propándiovej (1 g, 3,38 mmol) so zodpovedajúcim trimetylsilylenoléterom 4' -hydroxy-2 ' -metylacetofenónu (2,94 g, 10 mmol) spôsobom A.
Výťažok izolovaného produktu: 52 %, t.t. 85 - 87 °C. 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
11, 89 (brs, 1H) 6,33 (S, 1H)
9,97 (s, 1H) 3,0 (t, 2H)
7,35 (d, 1H) 2,78 (t, 2H)
7,23 (m, 5H) 2,34 (s, 3H)
6,72 (s, 2H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm“1)
3300 1604 1194
2926 1514 1120
1672 1244 698
Hmotnostné spektrum:
(Cl, m/e)
355 (36) 250 (27) 91 85 (30) (100)
105 (93)
Elementárna vypočítané zistené . analýza: C(%) 67,78 67,53 H(%) 5,12 5,40
Príklad 52
4-Hydroxy-6-(4-hydroxy-3-metylfenyl)-3-[(2-fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví kondenzáciou dietylesteru kyseliny [ (fenylmetyl)tio]propándiovej (1 g) so zodpovedajúcim trimetylsilylenoléterom 4'-hydroxy-31 - -metylacetofenónu spôsobom
A. Výťažok izolovaného produktu: 68 %, t.t. 159 - 106 °C. 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, CDC13, hodnoty delta)
7,67 (dd, 1H) 6,38 (S, 1H)
7,61 (s, 1H) 3,96 (s, 2H)
7,2 (m, 5H) 3,89 (S, 3H)
6,8 (d, 1H) 2,25 (S, 3H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm-1)
3432 1507 1142
2945 1402 1030
1613 1262 812
704
Hmotnostné spektrum:
(CI, m/e)
355 (78,3) 149 (12,7)
263 (19,6) 91 (100)
235 (11,8)
Elementárna analýza: C(%) H(%)
vypočítané 67,78 5,12
zistené 67,35 5,17
Príklad 53
Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-4-yloctovej
Požadovaná zlúčenina sa pripraví reakciou sodnej soli 4-hydroxy-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ónu (310 mg, 1,00 mmol) s acetylchloridom (188 mg, 2,4 mmol) spôsobom G. Výtažok izolovaného produktu: 72 %.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,81 (m, 2H) 3,99 (s, 2H)
7,53 (m, 3H) 1, 92 (S, 3H)
7,22 (m, 4H)
7,16 (m, 1H)
Príklad 54
Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-4-yl-1-naftalénkarboxylovej
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom G, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 1,32 mmol), tetrahydrofurán (15 ml), 60% hydrid sodný (0,585 g, 1,46 mmol) a
1-naftoylchlorid (0,278 g, 1,46 mmol). T.t. 123,5 - 125 °C. XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,54 (S, 1H) 8,13 (d, 1H)
7,49 (S, 1H) 8,34 (d, 1H)
7,65 (m, 6H) 8,50 (d, 1H)
7,95 (m, 2H)
Príklad 55
3,3'-Tiobis[4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón]
Požadovaná zlúčenina sa syntetizuje nasledujúcim spôsobom: 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 1,33 mmol) sa postupne pridáva k tionylchloridu (0,585 ml). Reakčná zmes sa pri teplote okolia cez noc mieša. Nezreagovaný tionylchlorid sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z vriaceho metanolu. T.t. 240 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, d-TFA, hodnoty delta)
7,03 (s, 2H)
7,56 (m, 6H)
7,89 (m, 4H)
Príklad 56
3,3' -Ditiobis[4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón] l
V 1 ml benzénu sa rozpustí chlorid sírny (0,105 ml, 1,32 mmol) a táto reakčná zmes sa pridá po kvapkách k suspenzii 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu (0,500 g, 2,65 mmol) v 7 ml benzénu, pričom táto suspenzia sa dopredu zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom. Zahrievanie na teplotu varu pod spätným chladičom pokračuje ďalšiu 1,5 hodinu. Reakčná zmes je obohatená niekoľkými kvapkami vody a filtráciou sa izoluje svetložltohnedý produkt. Pevný produkt sa rekryŠtalizuje z vriacej kyseliny octovej. T.t. 280 °C.
^•H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,77 (s, 2H)
7,52 (m, 6H)
7,81 (m, 4H)
Príklad 57
3-Benzoyl-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
K roztoku etylbenzoylacetátu (150 g, 0,88 mmol) v
1,2-dichlórbenzénu (150 ml) sa pridá hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa varu pod spätným chladičom. Izoluje sa asi stopové množstvo zahreje na teplotu 20 ml etanolového destilátu. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C. S cieľom kryštalizácie sa pridá 100 ml éteru. Reakčná zmes je na noc umiestená do chladničky. Vzniknutý pevný produkt sa premyje éterom. T.t. 171 - 173 °C.
1H-Nukleárne. magnetickorezonančné spektrum: (250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,91 (s, 1H)
7,59 (m, 6H)
7,87 (m, 4H)
Príklad 58
N - (4 -Hydroxy- 2 - oxo- 6 - f enyl - 2H-pyran- 3 -yl) benzénacet amid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom E, pričom sa použije 3 -amino- 4- hydroxy - 6 - f enyl - 2H - pyran - 2 - ónhydr ochl or id (0,150 g, 0,626 mmol), metylénchlorid (6 ml), trietylamín (0,348 ml, 2,50 mmol), katalytický 4-dimetylaminopyridín, fenylacetylchlorid (0,106 g, 0,626 mmol). T.t. (pri rozklade) 213 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,69 (S, 2H) 7,53 (m, 3H)
6,85 (S, 1H) 7,83 (m, 2H)
7,29 (m, 4H) 9,40 (bs, 1H)
Príklad 59
Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-4-yl-2-neftalénkarboxylovej
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom G, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,200 g, 0,835 mmol, metylénchlorid (8 ml), trietylamín (0,348 ml, 2,50 mmol), katalytický 4-dimetylaminopyridín, 2-naftoylchlorid (0,175 g, 0,918 mmol). T.t. 143,5 - 144 °C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,51 (s, 1H) 8,80 (m, 7H)
7,51 (m, 3H) 8,89 (bs, 1H)
7,72 (m, 3H)
Príklad 60
3- [Bis (2-naftalenylmetyl)amino]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom D, pričom sa použije 3-amino-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónhydrochlorid (0,250 g, 1,04 mmol), 1% kyselina octová v dimetylformamide (10 ml), 2-naftaldehyd (0,407 g, 2,60 mmol) a kyanbórhydrid sodný (0,164 g, 2,60 mmol). T.t. (pri rozklade) 209 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,46 (s, 4H) ·’
6,38 (s, 1H)
7,44 (m, 8H)
7,77 (m, 13H)
Príklad 61
N- (4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl) -2-naftalénacetamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom E, pričom sa 3 -amino- 4 -hydroxy-6 -fenyl-2H-pyran-2 -ónhydrochlorid 0,835 mmol), tetrahydrofurán
0,918 mmol), oxalylchlorid
2-naftalyloctová (0,170 g, °C.
(9 ml), (0,080
0,918
60% hydrid sodný ml, 0,918 mmol) a mmol). T.t. (pri použije (0,200 g, (0,037 ml, kyselina rozklade) 227 XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,17 (S, 2H) 7,93 (d, 1H)
6,84 (S, 1H) 8,17 (á, 1H)
7,50 (m, 6H) 9,58 (s, 1H)
7,83 (m, 4H)
Príklad 62
N- (4 - hydroxy - 2 -oxo- 6 - f enyl - 2H-pyran- 3 -yl) - 2 -naf talénkarboxamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom E, pričom sa použij e 3-amino-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónhydrochlorid (0,150 g, 0,626 mmol), tetrahydrofurán (6 ml), 60% hydrid sodný (0,028 ml, 0,688 mmol), 2-naftoylchlorid (0,131 ml, 0,688 mmol) T.t. (pri rozklade) 219 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,92 (s, 1H) 8,62 (S, 1H)
7,61 (m, 5H) 9,61 (S, 1H)
7,97 (m, 6H)
Príklad 63
N-(4-hydroxy-2-οχο-6 -fenyl-2H-pyran-3-yl)benzénpropánamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom E, pričom sa použij e 3 -amino-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ónhydrochlorid (0,150 g, 0,626 mmol), tetrahydrofurán (6 ml), 60% hydrid sodný (0,028 ml, 0,688 mmol), a hydrocinamylchlorid (0,131 g, 0,688 mmol). T.t. (pri rozklade) 191 - 193 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,65 (t, 2H) 7,53 (m, 3H)
2,89 (t, 2H) 7,84 (m, 2H)
6,86 (s, 1H) 9,28 (s, 1H)
7,26 (m, 5H)
Príklad 64
6-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3',4'-(metyléndioxy)acetofenón (0,871 g, 5,31 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlórtrimetylsilán (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofurán (58 ml) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g,
3,54 mmol). T.t. (pri rozklade) 170 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,98 (S, 2H) 7,27 (m, 7H)
6,13 (S, 2H) 7,05 (d, 2H)
6,61 (S, 1H)
Príklad 65
6-[4-(Benzoyloxy)fenyl]-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl) tio] -2H-pyran«
-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-benzoyloxyacetofenón (1,27 g, 5,31 mmol), lítium bis (trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlórtrimetylsilán (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofurán (58 mmol) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (pri rozklade) 205 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,01 (s, 2H) 7,63 (t, 2H)
6,75 (S, 1H) 7,77 (t, 1H)
7,21 (m, 1H) 7,90 (d, 2H)
7,25 (d, 4H) 8,16 (d, 2H)
7,47 (d, 2H)
Príklad 66
3-[Cyklohexyl(fenyltio)metyl] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cyklohexánkarboxaldehyd (0,707 ml, 5,84 mmol), tiofenyl (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 87 - 90 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,46 (m, 5H) 7,27 (t, 2H)
1,61 (m, 4H) 7,37 (d, 2H)
2,15 (m, 1H) 7,52 (m, 3H)
2,31 (d, 1H) 7,74 (m, 2H)
4,26 (d, 1H) 11, 80 (b! 5, 1H)
Príklad 67
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio] -6-[4-(fenyltio)fenyl]-2H-pyran90
-2 - όη
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-(fenyltio)acetofenón (1,15 g, 5,06 mmol), lítium bis (trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlórtrimetylsilán (0,750 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofurán (56 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 120 - 121 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonanČné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,76 (t, 2H) 7,24 (m, 7H)
2,98 (t, 2H) 7,45 (m, 5H)
6,72 (s, 1H) 7,74 (d, 2H)
Príklad 68
4-Hydroxy-6- [4- [ (2-metoxyfenyl)metoxy] fenyl] -3- [ (2-fenyletyl) tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-[(2-metoxyfenyl)metoxy]fenylacetofenón (1,29 g, 5,56 mmol), lítium bis (trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,06 mmol), chlórtrimetylsilán (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofurán (56 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g,
3,37 mmol). T.t. 138 - 139 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,77 (t, 2H) 7,08 (d, 1H)
2,98 (t, 2H) 7,20 (m, 7H)
3,83 (s, 3H) 7,53 (t, 1H)
5,14 (s, 2H) 7,40 (d, 1H)
6,68 (S, 1H) 7,76 (d, 2H)
6,97 (t, 1H) 11,85 (bs,' 1H)
Príklad 69
4-Hydroxy-6- [4- [ (2-metoxyfenyl)metoxy] -3-metylfenyl] -3- [ (2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4 1 -[(2-metoxyfenyl)metoxy]-3'-metylacetofenón (1,36 g, 5,06 mmol), lítium bis (trimetylsilyl) amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlórtrimetylsilán (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofurán (56 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g,
3,37 mmol). T.t. (pri rozklade) 170 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2, 25 (s, 3H) 7,70 (d, 1H)
2, 77 (t, 2H) 7,27 (m, 6H)
2, 97 (t, 2H) 7,41 (t, 1H)
3, 84 (S, 3H) 7,43 (d, 1H)
5, 17 (S, 2H) 7,65 (m, 2H)
6, 67 (S, 1H) 11, 81 (bs, 1H)
6, 98 (t, 1H)
Príklad 70
6- (3,5-Dimetylfenyl) -4-hydroxy-3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3',5'-dimetylacetofenón (0,785 g, 5,31 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (0,977 g, 5,84 mmol), chlórtrimetylsilán (0,741 ml, 5,84 mmol), tetrahydrofurán (58 ml) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. (pri rozklade) 170 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,33 (S, 6H) 7,21 (m, 6H)
3,99 (s, 2H) 7,39 (s, 2H)
6,67 (s, 1H)
Príklad 71
4-hydroxy-6-(4-fenoxyfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 41 -fenoxyacetofenón (1,07 g, 5,06 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlórtrimetylsilán (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofurán (56 ml) a dietylester kyseliny [ (2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 127 - 128 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,77 (t, 2H) 7,18 (m, 10H)
2,99 (t, 2H) 7,46 (t, 2H)
6,72 (S, 1H) 7,82 (d, 2H)
Príklad 72
4-hydroxy-6-fenyl-3-[[[4-(fenylmetoxy)fenyl]metyl]tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,500 g, 2,65 mmol), etanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,65 ml) a [4-(fenylmetoxy)fenyl]metyl-p-toluénsulfonát (1,01 g, 2,65 mmol). T.t. 185 - 186 °C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3, 94 (S, 2H) 7,18 (d, 2H)
5, 03 (s, 2H) 7,34 (m, 5H)
6, 72 (s, 1H) 7,46 (m, 3H)
6, 89 (d, 2H) 7, 80 (m, 3H)
Príklad 73
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(2-pyridinylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4(2-pyridinylmetoxy)acetofenón (1,14 g, 5,06 mmol), lítium bis (trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlórtrimetylsilán (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofurán (56 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g,
3,37 mmol). T.t. (pri rozklade) 179 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,77 (t, 2H) 7,53 (d, 1H)
2,98 (t, 2H) 7,77 (d, 2H)
5,27 (S, 2H) 7,85 (t, 1H)
6,68 (s, 1H) 8,60 (d, 2H)
7,22 (m, 7H) 11,88 (bí s, 1H)
7,36 (m, 1H)
Príklad 74
Etylester kyseliny 4-[4-hydroxy-2-oxo-3-[ (2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoxyoctovej
K metanolovému roztoku (3 ml) 4-hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ónu (0,500 g, 1,47 mmol) sa pridá uhličitan céznatý (0,995 g, 2,94 mmol). Reakčná zmes sa sa mieša počas 3 hodín a potom sa vákuovo zahustí. Potom sa pridá 15 ml dimetylformamidu a pevná časť sa opäť vákuovo zahustí do sucha. Pevná časť sa potom zriedi 3 ml dimetylformamidu a brómetylacetátom (0,491 ml, 2,94 mmol). Suspenzia sa mieša počas 3 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedi etylacetátom (100 ml) . Organická vrstva sa postupne premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a nasýteným chloridom sodným. Potom sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. rozpúšťadiel sa surový produkt prečistí
Po vákuovom odparení bleskovou stĺpcovou chromatografiou (SiO2: 230 - 400 mesh) použitím zmesi 15¾ etylacetát/hexány, 50% etylacetát/hexány až 30% etylacetát/30% w“ hexány/40% metylchlorid. T.t. 169 - 171 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,20 (t, 3H) 4,87 (s, 2H)
2,75 (t, 2H) 6,69 (s, 1H)
2,96 (t, 2H) 7,06 (d, 2H)
4,16 (q, 2H) 7,19 (m, 5H)
7,73 (d, 2H) 11,85 (b; 5, 1H)
Príklad 75
4-Hydroxy-3- [2-naf talenyl (fenyltio)metyl] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), 2-naftaldehyd (0,912 g, 5,84 mmol), tiofenyl (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 98 - 101 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
5,96 (s, 1H) 7,52 (m, 5H)
6,73 (s, 1H) 7,88 (m, 3H)
7,18 (t, 1H) 8,07 (s, 1H)
7,36 (m, 4H)
Príklad 76
4-Hydroxy-3- [ (2-naftalenyltio) fenylmetyl] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol),
2-neftalénetiol (2,21 g, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. (pri rozklade) 200 °C. XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
5,9 (S, 1H) 7,44 (m, 7H)
6,71 (S, 1H) 7,75 (m, 3H)
7,20 (m, 5H) 7,82 (m, 2H)
Príklad 77
Kyselina 4-[4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoxyoctová
K tetrahydrofuránovému roztoku (10 ml) 4-[4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoxyoctovej kyseliny etylesteru (0,939 mmol) sa pridá IN hydroxid sodný (2,34 mmol). Reakčná zmes sa počas 5 hodín mieša a potom sa pridá 10 ml vody a nasleduje okyslenie koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vodná vrstva sa potom extrahuje 2 x etylacetátom (100 ml) . Zlúčené organické extrakty sa potom premyjú nasýteným chloridom sodným a vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadiel vo vákuu sa surový produkt prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél: 230 - 400 mesh) použitím elúčnej zmesi 94/5/1 metylénchlorid/metanol/kyselina octová. T.t. 182 183 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2, 76 (t, 2H) 7,06 (d, 2H)
2, 97 (t, 2H) 7,21 (m, 5H)
4, 78 (s, 2H) 7,75 (d, 2H)
6, 67 (s, 1H)
Príklad 78
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(3-pyridinylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-(3-pyridinylmetoxy)acetofenón (1,14 g, 5,06 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (0,930 g, 5,56 mmol), chlórtrimetylsilán (0,705 ml, 5,56 mmol), tetrahydrofurán (56 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g,
3,37 mmol). T.t. (pri rozklade) 178 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2, 76 (t·, 2H) 7,45 (q, 1H)
2, 98 (t, 2H) 7,77 (d, 2H)
5, 25 (s, 2H) 7,91 (d, 1H)
6, 69 (s, 1H) 8,57 (bs, 1H)
7, 21 (m, 7H) 8,70 (bs, 1H)
Príklad 79
6- [4-(Cyklohexylmetoxy)fenyl]-4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 41 -(cyklohexylmetoxy)acetofenón (2,50 g, 10,77 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (2,70 g, 16,16 mmol), chlórtrimetylsilán (2,05 ml, 16,16 mmol), tetrahydrofurán (107 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 130 - 132 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,15 (m, 5H) 6,67 (S, 1H)
1,81 (m, 6H) 7,21 (m, 5H)
2,77 (t, 2H) 7,45 (q, 1H)
2,97 (t, 2H) 7,74 (d, 2H)
3,85 (d, 2H)
Príklad 50
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio] -6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-(fenylsulfonyl)acetofenón (2,50 g, 9,61 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (2,41 g, 14,42 mmol), chlórtrimetylsilán (1,83 ml, 14,42 mmol), tetrahydrofurán (96 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 194 - 195 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,76 (t, 2H) 7,68 (m, 3H)
3,01 (t, 2H) 8,04 (m, 6H)
6,87 (S, 1H) 21,05 (bs, 1H)
7,19 (m, 5H)
Príklad 81
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[(4-benzoyloxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-benzoyloxyacetofenón (2,50 g, 10,41 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (2,61 g, 15,62 mmol), chlórtrimetylsilán (1,98 ml, 15,62 mmol), tetrahydrofurán (100 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 164 - 166 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7,63 (t, 2H)
3,01 (t, 2H) 7,77 (t, 1H)
6,81 (s, 1H) 7,92 (d, 2H)
7,21 (m, 5H) 12,00 (bs, 1H)
7,49 (d, 2H)
Príklad 82
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[(4-(fenylsulfinyl)fenyl] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-(fenylsulfinyl)acetofenón (2,50 g, 10,24 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (2,57 g, 15,36 mmol), chlórtrimetylsilán (1,94 ml, 15,36 mmol), tetrahydrofurán (100 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 171 - 173 °C.
^-Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,76 (t, 2H) 7,75 (d, 2H)
3,01 (t, 2H) 7,86 (d, 2H)
6,83 (s, 1H) 7,95 (d, 2H)
7,19 (m, 5H) 12,05 (bs, 1H)
7,54 (m, 3H)
Príklad 83
4-Hydroxy-3- [ (2-fenyletyl) tio] - 6- (4-pyridinyl) -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4-acetylpyridín (2,50 g, 20,63 mmol) lítium bis(trimetylsilyl)amid (5,17 g, 30,94 mmol), chlórtrimetylsilán (3,92 ml, 30,94 mmol), tetrahydrofurán (200 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. (pri rozklade) 149 - 152 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7,20 (m, 5H)
3,04 (t, 2H) 7,74 (d, 2H)
6,98 (s, 1H) 8,74 (d, 2H)
Príklad 84
3-[1,4-Bis(fenyltio)butyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, ( + ,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cyklopropylkarboxaldehyd (0,436 ml, 5,84 mmol), tiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 75 - 77 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
5,9 (S, 1H) 7,44 (m, 7H)
6,71 (S, 1H) 7,75 (m, 3H)
7,20 (m, 5H) 7,82 (m, 2H)
Príklad 85
4-Hydroxy-6-fenyl-3-[fenyl[(fenylmetyl)tio]metyl]-2H-pyran-2-ón, ( + ,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), benzylmerkaptán (1,62 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 189 - 191 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,70 (dd, 2H) 7,50 (m, 5H)
5,29 (s, 1H) 7,73 (m, 2H)
6,65 (s, 1H) 11,96 (bs, 1H)
7,23 (m, 8H)
Príklad 86
4-Hydroxy-3- [ [ (2-metoxyfenyl) tio] fenylmetyl] - 6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol),
2-metoxytiofenol (1,93 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 165 - 170 °C.
100 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,870 (S, , 3H) 7,28 (t, 2H)
5,81 (S, 1H) 7,53 (m, 3H)
6,70 (s, 1H) 7,75 (m, 2H)
6,84 (t, 1H) 12,13 (b! 5, 1H)
7,19 (m, 3H)
Príklad 87
4-Hydroxy-3-[3-metyl-l-(fenyltio)butyl)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, • (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), izovaléraldehyd (0,626 ml, 5,84 mmol), tiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 154 - 156 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, acetón-d6, hodnoty delta)
0,89 (d, 3H) 4,82 (dd, 2H)
0,93 (d, 3H) 6,70 (s, 1H)
1,63 (m, 1H) 7,24 (m, 3H)
• 1,80 (m, 1H) 7,82 (m, 2H)
2,32 (m, 1H) 10,49 (bs, 1H)
Príklad 88
3-[2-Cyklohexyl-l-(fenyltio)etyl] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cyklohexylmetylkarboxaldehyd (0,735 ml, 5,84 mmol), tiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 205 °C.
101 XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, acetón-dg, hodnoty delta)
0,91 (d, 3H) . 6,69 (s, 1H)
1,25 (m, 5H) 7,22 (m, 3H)
1,73 (m, 5H) 7,48 (m, 5H)
2,58 (m, 1H) 7,82 (m, 2H)
4,83 (dd, 1H)
Príklad 89
4-hydroxy-6-(3-fenoxyfenyl)-3-[(fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4-hydroxy-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), 3'-fenoxyacetofenón (2,00 g, 9,43 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (2,36 g, 14,15 mmol), chlórtrimetylsilán (1,79 ml, 14,15 mmol), tetrahydrofurán (100 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 114 - 115 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,76 2,99 (t, (t, 2H) 2H) 7,34 7,44 (s, (t, 1H) 2H)
• 6,76 (s, 1H) 7,65 (m, 2H)
7,09 (m, 7H)
Príklad 90
4-Hydroxy-6-[3-metoxy-4-(fenylmetoxy)fenyl]-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 41-benzyloxy-3'-metoxyacetofenón (2,00 g, 7,81 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (1,96 g, 11,71 mmol), chlórtrimetylsilán (1,48 ml, 11,71 mmol), tetrahydrofurán (80 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g,
102
3,37 mmol). T.t. 114 - 115 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2 ,‘77 (t, 2H) 6,75 (S, 1H)
2,98 (t, 2H) 7,21 (m, 7H)
3,86 (s, 1H) 7,40 (m, 6H)
Príklad 91
6- (3,5-Dimetylfenyl) -4-hydroxy-3- [ (2-fenyletyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3',5'-dimetylacetofenón (1,75 g, 11,82 mmol), lítium diizopropylamid (1,89 g, 17,73 mmol), chlórtrimetylsilán (2,25 ml, 17,73 mmol), tetrahydrofurán (120 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 155 - 157 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,34 (S, 6H) 7,21 (m, 6H)
2,77 (t, 2H) 7,41 (s, 2H)
2,99 (t, 2H) 8,74 (d, 2H)
6,72 (s, 1H)
Príklad 92
4-Hydroxy-3- [ [ (3-metoxyfenyl)metyl] tio] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón, ( + ,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví použij e 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón etanol (15 ml), IN hydroxid spôsobom B, pričom sa (1,00 g, 5,31 mmol), sodný (5,31 ml), [3-(metoxy)fenyl]metyl-p-toluéntiosulfonát (2,12 g, 6,90 mmol).
T.t. 134 - 136 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
103
3,69 (S, 3H) 7,16 (t, 1H)
3,99 (s, 2H) 7,53 (m, 3H)
6,75 (m, 2H) 7,79 (m, 2H)
6,83 (m, 2H)
Príklad 93
4-Hydroxy-3-[4-metyl-l-(fenyltio)pentyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, ( + ,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), 4-metylpentanal (0,584 ml, 5,84 mmol), tiofenol (1,40 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 144 - 145 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,80 (d, 3H) 4,51 (dd, 1H)
0,81 (d, 3H) 6,68 (s, 1H)
1,07 (m, 1H) 7,19 (t, 1H)
1,18 (m, 1H) 7,29 (t, 2H)
1,49 (m, 1H) 7,35 (d, 2H)
1,89 (m, 1H) 7,53 (m, 3H)
2,19 (m, 1H) 7,76 (m, 2H)
Príklad 94
4-Hydroxy-6-fenyl-3-[[[3-(fenylmetoxy)fenyl] metyl]tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví pou žije 4-Hydroxy-6-f enyl-2 H-pyran-2 -ón etanol (15 ml), IN hydroxid spôsobom B, pričom sa (1,00 g, 5,31 mmol) , sodný (5,31 ml) a [3-(benzoxy)fenyl]metyl-p-toluéntiosulfonát (2,65 g, 6,90 mmol). T.t. 140 - 141 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
104 (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,98 (s, 2H) 7,28 (t, 1H)
5,01 (s, 2H) 7,34 (m, 4H)
6,75 (s, 1H) 7,52 (m, 3H)
6,83 (m, 2H) 7,80 (m, 2H)
6,91 (m, 1H)
Príklad 95
3-[(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (15 ml), IN hydroxid sodný (5,31 ml) a 1,3-benzodioxol-5-ylmetyl-p-toluéntiosulfonát (2,22 g, 6,90 mmol). T.t. 162 - 164 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,92 (S, 2H) 7,53 (m, 3H)
5,95 (s, 2H) 7,79 (m, 2H)
6,75 (m, 4H)
Príklad 96
4-Hydroxy-3-[[(2-metoxyfenyl)metyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
Požadovaná zlúčenina sa pripraví použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2 H-pyran-2 -ón etanol (7 ml), IN hydroxid spôsobom B, pričom sa (0,500 g, 2,65 mmol), sodný (2,65 ml) a
T.t. 152 - 153 °C.
3,73 (s, 3H)
3,95 (s, 2H)
7,13 (d, 1H)
7,17 (t, 1H) [(2-metoxyfenyl)metyl]-p-toluéntiosulfonát (0,816 g, 2,65 mmol).
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMS0-d6, hodnoty delta)
105
6,71 (S, 1H) 7,53 (m, 3H)
6,81 (t, 1H) 7,79 (m, 2H)
6,91 (d, 1H)
Príklad 97
4-Hydroxy-3-[[(2-metylfenyl)metyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
Požadovaná zlúčenina sa pripraví použije 4 -Hydroxy-6-f eny1-2 H-pyran-2 -ón etanol (15 ml), IN hydroxid a [(2-metylfenyl)metyl]-p-toluéntiosulfonát (1,55 T.t. 176 - 178 °C.
spôsobom (1,00 g, sodný
B,
5,31 (5,31
9, 5,31 pričom sa mmol), ml) mmol).
XH-Nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,42 (s, 3H) 7,09 (m, 4H)
3,99 (s, 2H) 7,53 (m, 3H)
6,74 (S, 1H) 7,79 (m, 2H)
Príklad 98
4-Hydroxy-3-[[(3-metylfenyl)metyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
Požadovaná zlúčenina sa pripraví použij e 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón etanol (15 ml), IN hydroxid spôsobom B, pričom sa (1,00 g, 5,31 mmol), sodný (5,31 ml) a [(3-metylfenyl)metyl]-p-toluéntiosulfonát (1,55 g, 5,31 mmol).
T.t. 139 - 140 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonanČné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,23 (S, 3H) 7,07 (m, 4H)
3,96 (S, 2H) 7,54 (m, 3H)
6,74 (s, 1H) 7,79 (m, 2H)
Príklad 99
106
4-Hydroxy-3- [ [ (4-metylfeny 1)metyl] tio] - 6-fenyl-2H-pyran-2-ón, spôsobom B, (1,00 g, sodný
Požadovaná zlúčenina sa pripraví použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón etanol (15 ml), IN hydroxid a [(4-metylfenyl)metyl]-p-toluéntiosulfonát (1,55 T.t. 164 - 165 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) g,
5,31 (5,31
5,31 pričom sa mmol), ml) mmol).
2,23 (s, 3H) 7,14 (d, 2H)
3,96 (S, 2H) 7,53 (m, 3H)
6,74 (s, 1H) 7,79 (m, 2H)
7,06 (d, 2H)
Príklad 100
6- [1,1'-Bifenyl]-3-yl-4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3'-fenylacetofenón (2,00 g, 10,21 mmol), trimetylsilyltriflát (2,36 ml, 12,24 mmol), trietylamín (2,84 ml, 20,40 mmol), metylchlorid (26 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 93 - 94 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,79 (t, 2H) 7,52 (t, 2H)
3,01 (t, 2H) 7,64 (t, 1H)
6,92 (S, 1H) 7,75 (d, 2H)
7,21 (m, 5H) 7,82 (t, 2H)
7,42 (t, 1H) 8,02 (S, 1H)
Príklad 101
4-Hydroxy-3- [ [ (4-metoxyfenyl)metyl] tio] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón
107 spôsobom (1,00 g, sodný
B,
5,31 (5,31
Požadovaná zlúčenina sa pripraví použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón etanol (15 ml), IN hydroxid a [(4-metoxyfenyl)metyl]-p-toluéntiosulfonát (2,21 g, 6,90 T.t. 168 - 170 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) pričom sa mmol), ml) mmol).
3, 96 (S, 3H) 7,17 (d, 2H)
3, 95 (s, 2H) 7,53 (m, 3H)
6, 73 (S, 1H) 7,79 (m, 2H)
6, 81 (d, 2H)
Príklad 102
3-[2-Cyklohexyl-l-(cyklohexyltio)etyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cyklohexylmetylkarboxaldehyd (0,735 ml, 5,84 mmol), cyklohexylmerkaptán (1,60 g, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. (pri rozklade) 220 °C. 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,86 (m, 2H) 4,25 (m, 1H)
1,18 (m, 9H) 6,68 (s, 1H)
1,66 (m, 10H) 7,53 (m, 3H)
2,03 (m, 2H) 7,75 (m, 2H)
2,58 (m, 2H)
Príklad 103
3- [1- [ (2,6-Dimetylfenyl) tio] -3-metylbutyl] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
108
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), izovaléraldehyd (0,63 ml, 5,84 mmol),
2,6-dimetyltiofenol (1,90 g, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 166 - 167 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,78 (d, 3H) 4,37 (m, 1H)
0,83 (d, 3H) 6,51 (s, 1H)
1,42 (m, 1H) 7,70 (m, 3H)
1,47 (m, 1H) 7,52 (m, 3H)
2,46 (m, 1H) 7,74 (m, 2H)
2,51 (s, 6H)
Príklad 104
3-[1-(Cyklohexyltio)-2-cyklopropyletyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cyklopropylmetylkarboxaldehyd (0,67 g, 5,84 mmol), cyklohexylmerkaptán (1,68 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 69 - 71 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
-0,02 (m, 1H) 1,84 (m, 1H)
0,05 (m, 1H) 1,97 (m, 2H)
0,34 (m, 2H) 2,64 (m, 1H)
0,64 (m, 2H) 4,21 (t, 1H)
1,22 (m, 5H) 6,69 (s, 1H)
1,52 (m, 1H) 7,52 (m, 3H)
1,67 (m, 1H) 7,75 (m, 3H)
Príklad 105
109
3- [1-[(2,6-Dichlórfenyl)tio]-3-metylbutyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), izovaléraldehyd (0,62 ml, 5,84 mmol),
2,6-dichlórtiofenol (2,74 g, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 158 - 162 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,83 (d, 3H) 4,68 (m, 1H)
0,87 (d, 3H) 6,76 (S, 1H)
1,49 (m, 1H) 7,49 (m, 5H)
1,74 (m, 1H) 7,74 (m, 3H)
2,39 (m, 1H)
Príklad 106
3- [1-(Cyklohexyltio)-3,3-dimetylbutyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), 3,3-dimetylbutanal (0,73 ml, 5,84 mmol), cyklohexylmerkaptán (1,86 g, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 225 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,85 (S, 9H) 6,69 (s, 1H)
1,25 (m, 5H) 7,54 (m, 3H)
1,65 (m, 7H) 7,75 (m, 2H)
4,30 (m, 1H)
Etylester kyseliny [4-[4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2HPríklad 107
110
-pyran-6-yl]-2-metylfenoxyoctovej
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije etyl-(4-acetyl-2-metylfenoxy)acetát (2,00 g, 8,47 mmol), trimetylsilyltriflát (3,92 ml, 20,33 mmol), trietylamín (4,72 ml, 33,88 mmol), metylénchlorid (22 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 154 - 165 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,22 (t, 3H) 4,91 (S, 2H)
2,26 (s, 3H) 6,66 (S, 1H)
2,77 (t, 2H) 6,99 (d, 1H)
2,97 (t, 2H) 7,21 (m, 5H)
4,17 (t, 2H) 7,61 (m, 2H)
Príklad 108
6-[3,5-Dimetyl-4-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]fenyl]-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3',5'-dimetyl-4'-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]acetofenón (1,50 g, 5,39 mmol), trimetylsilyltriflát (1,24 ml, 6,47 mmol), trietylamín (1,50 ml, 10,78 mmol), metylénchlorid (13 ml) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. 137 - 139 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,21 (s, 6H) 6,99 (d, 1H)
0,99 (S, 9H) 7,21 (m, 5H)
2,22 (S, 6H) 7,44 (m, 2H)
3,96 (s, 2H)
Príklad 109
111
4-Hydroxy-3- [ (2-fenyletyl) tio] -6 - [ (4- (pyridinylmetoxy) fenyl] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 41 -(pyridinylmetoxy)acetofenón (2,00 g, 8,81 mmol), trimetylsilyltriflát (2,04 ml, 10,57 mmol), trietylamín (2,45 ml, 17,26 mmol), metylénchlorid (22 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 212 °C. XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,73 (t, 2H) 7,18 (m, 5H)
2,88 (t, 2H) 7,45 (d, 2H)
5,29 (S, 2H) 7,74 (d, 2H)
6,48 (s, 1H) 8,90 (d, 2H)
Príklad 110
3- [1- (Cyklopentyltio) -3-metylbutyl] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), izovaléraldehyd (0,62 ml, 5,84 mmol), cyklopentylmerkaptán (1,43 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml) . T.t. 146 - 149 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,85 (d, 2H) 3,04 (m, 1H)
0,87 (d, 2H) 4,20 (dd, 1H)
1,32 (m, 1H) 6,69 (S, 1H)
1,54 (m, 7H) 7,53 (m, 3H)
1,85 (m, 1H) 7,76 (m, 2H)
2,00 (m, 1H) 11,69 (bs, 1H)
Príklad 111
112
Kyselina [4-[4-hydroxy-2-οχο-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]-2-metylfenoxyoctová
K tetrahydrofuránovému roztoku (10 ml) [4-[4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl] -2-metylfenoxy]octovej kyseliny - etylesteru (0,20 g, 0,45 mmol) sa pridá IN hydroxid sodný (1,13 mmol). Reakčná zmes sa počas 5 hodín mieša a potom sa k nej pridá 10 ml vody. Nasleduje okyslenie koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vodná vrstva sa potom extrahuje 2 x etylacetátom (100 ml) . Zlúčené organické vrstvy sa premyjú nasýteným chloridom sodným a vysušia sa nad bezvodým síranom horečnatým. Po vákuovom odparení rozpúšťadiel sa surový produkt prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél: 230 - 400 mesh) použitím elúčnej zmesi 94/5/1 metylénchlorid/metanol/kyselina octová. T.t. (pri rozklade) 210 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,26 (S, 3H) 6,67 (S, 1H)
2,87 (t, 2H) 6,97 (d, 2H)
2,98 (t, 2H) 7,21 (m, 5H)
4,81 (s, 2H) 7,61 (d, 2H)
Príklad 112
3- [1- (Cyklopentyltio) -3-cyklopentyl e tyl] -4-hydroxy-6-f enyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cyklopentylmetylkarboxaldehyd (0,65 g, 5,84 mmol), cyklohexylmerkaptán (1,68 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 157 - 160 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
113 (400 MHz, DMSO-Č16, hodnoty delta)
1,44 (m, 18H) 6,68 (s, 1H)
2,01 (m, 1H) 7,53 (m, 3H)
2,19 (m, 1H) 7,75 (m, 2H)
2,60 (m, 1H) 11,66 (b: S, 1H)
4,16 (m, 1H)
Príklad 113
4-Hydroxy-6-(4-hydroxy-3,5-dimetylfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
K tetrahydrofuranovému (10 ml) roztoku 6-[3,5-dimetyl-4-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]fenyl]-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl) tio]-2H-pyran-2-ónu sa pri teplote 0 °C pridá IN kyselina chlorovodíková (9,0 ml). Reakčná zmes sa počas 48 hodín mieša pri teplote okolia. Do reakčnej zmesi sa potom pridá etylacetát a zmes sa premyje postupne vodou a nasýteným chloridom sodným. Potom sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Po vákuovom odparení rozpúšťadiel sa surový produkt prečistí bleskovou stĺpcovou chromatografiou. (SiO2: 230 - 400 mesh) použitím zmesi 50% etylacetát/hexány. T.t. 174 - 176 °C. XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,21 (s, 6H) 7,23 (S, 5H)
2,60 (m, 1H) 7,38 (S, 2H)
3,96 (s, 2H) 9,06 (s, 1H)
6,52 (S, 1H)
Príklad 114
4-Hydroxy-6-fenyl-3-[[[3-(2-fenyletoxy)fenyl]metyl]tio]-2H-pyran-2-ôn
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol),
114 etanol (15 ml), IN hydroxid sodný (5,31 ml), [3-(2-fenyletoxy)~ fenyl]metyl-p-toluéntiosulfonát (2,11 g, 5,31 mmol). T.t. 85 - 90 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,96 (t, 2H) 7,19 (m, 5H)
3,96 (S, 2H) 7,53 (m, 3H)
4,09 (t, 2H) 7,77 (m, 2H)
6,77 (m, 4H)
Príklad 115
4-Hydroxy-6-[4-(2 - fenyletynyl)fenyl]-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-(2-fenetynyl)acetofenón (1,50 g, 6,81 mmol), trimetylsilyltrifltalát (1,57 ml, 8,17 mmol), trietylamín (1,89 ml, 13,62 mmol), metylénchlorid (17 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 181 - 182 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2, 78 (t, 2H) 7,45 (m, 3H)
3, 02 (t, 2H) 7,59 (d, 2H)
6, 85 (s, 1H) 7,86 (d, 2H)
7, 21 (m, 5H)
Príklad 116
4-Hydroxy-6-[4-(2-fenyletyl)fenyl]-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4(2-fenetyl)acetofenón (1,50 g, 6,68 mmol), trimetylsilyltrifltalát (1,55 ml, 8”, 2 mmol), trietylamín (1,86
115 ml, 13,36 mmol), metylénchlorid (17 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 122 - 123 - °C.
^•H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2, 77 (t, 2H) 7,26 (m, 5H)
2, 93 (m, 4H) 7,38 (d, 2H)
2, 99 (t, 2H) 7,71 (d, 2H)
6, 75 (s, 1H)
Príklad 117
3-[(Cyklohexyltio)fenylmetyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, ( + ,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), mmol), cyklohexylmerkaptán (1,68 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 189 - 191 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,21 (m, 5H) 6,70 (s, 1H)
1,52 (m, 1H) 7,17 (t, 1H)
1,91 (m, 2H) 7,53 (m, 5H)
2,58 (m, 2H) 7,74 (m, 2H)
5,37 (s, 1H) 11,96 (b: S, 1H)
Príklad 118
4-Hydroxy-3-[(2-fenylmetyl)tio]-6-[(3-(trifluórmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3'-trifluórmetoxyacetofenón (3,00 g, 14,7 mmol), lítium
116 bis(trimetylsilyl)amid (2,45 g, 14,7 mmol), chlórtrimetylsilán (2,47 g, 14,7 mmol) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,54 mmol). T.t. 128 - 132 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,03 (s, 2H) 7,56 (dd, 1H)
6,81 (s, 1H) 7,69 (t, 1H)
7,2 (m, 2H) 7,75 (S, 1H)
7,28 (m, 3H) 7,86 (d, 1H)
Infračervené spektrum: (KBr,
cm1)
2963 1369 1098
1651 1395 1024
1550 1263 800
1394
Hmotnostné spektrum: (Cl, m/e)
395
309
273
37)
205
119 (3) (10) (M+H, (8) (7)
Elementárna analýza pre Ci£jH
S F .H
3 vypočítané zistené
H
3,67
4,03 (%)
Príklad 119
3- [ (Cyklohexylmetyl) tio] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 4-Hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,5 g, 2,66 mmol), etanol (7 ml), IN hydroxid sodný (2,66 ml), cyklohexylmetyl-p-toluénsulfonát (0,756 g, 2,66 mmol). T.t. 141 - 143 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
117
0,92 (m, 2H) 2,64 (d, 2H)
1,14 (m, 3H) 6,78 (s, 1H)
1,19 (m, 1H) 7,53 (m, 3H)
1,61 (m, 3H) 7,81 (m, 2H)
1,83 (m, 2H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm T)
3106 1547 1099
2922
1651
Hmotnostná spektrum: 4^ (Cl, m/e)
317 (M+H),
279 (83)
242 (77)
201 (27)
1396 766
16) 177 (19)
134 (54)
105 (65)
97 (100)
Príklad 120
4-Hydroxy-[(2-fenyletyl)tio]-6-[(3-metyl-4-(3-pyridinylmetoxy) fenyl]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 31-metyl-4’-(3-pyridinylmetoxy)acetofenón (2,00 g, 8,29 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (1,53 g, 9,13 mmol), chlórtrimetylsilán (1,54 g, 9,13 mmol) a dietylester kyseliny [2-(fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 149 - 151 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,25 (S, 3H) 7,44 (dd, 1H)
2,78 (t, 2H) 7,67 (S + d, 2H)
2,97 (t, 2H) 7,92 (d, 1H)
5,28 (S, 2H) 8,58 (brs, 1H)
6,69 (S, 1H) 8,72 (brs, 1H)
7,22 (m, 6H)
118
Infračervené spektrum:
(KBr,
cm x)
3430 1505 1028
2926 1263 808
1713 1136 705
1326
Hmotnostné spektrum: (Cl, m/e)
446 (M+H)
341 (15)
Elementárna analýza pre
C H
200
105 (6) (100) vypočítané zistené
O
2 4
C (%)
70,09
70,31
H (%)
5,20
5,27
N (%)
3,14
2,95
Príklad 121
6-(2,3-Dihydro-l-4-benzodioxin-6-yl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1,4-benzodioxin-6-ylmetylketón (2,5 g, 14,25 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (2,35 g, 14,25 mmol), chlórtrimetylsilán (2,47 g, 14,25 mmol) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,55 mmol). T.t. 192
- 193 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,99 (s, 2H) 7,0 (d, 1H)
4,17 (m, 4H) 7,2 (m, 1H)
6,8 (S, 1H) 2,28 (m, 7H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm x)
3435 1624 1066
2924 1508 698
1649 1288
119
Hmotnostné spektrum:
(CI, m/e)
369 (M+H) 163
277 (12) 107
233 (12) 91
Elementárna analýza pre C H 0
C (%) vypočítané 65,21 zistené 64,80
H (%)
4,38
4,17
Príklad 122 e
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[(3-(trifluórmetyl)fenyl]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije zodpovedajúci trimetylsilylenoléter (4,5 mmol) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,33 g, 4,55 mmol). T.t. 117 - 118 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné- spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,8 (t, 2H) 7,49 (t, 1H)
3,03 (t, 2H) 8,08 (s, 1H)
6,94 (s, 1H) 8,14 (d, 1H)
7,2 (m, 5H)
Infračervené spektrum: (KBr, cm-1)
3435 1635 1171
3026 1543 1130
2924 1327 696
1720
Hmotnostné spektrum:
(CI, m/e)
393 (M+H, 100) 256 (20)
373 (9) 224 (11)
288 (38) 10*5 (62)
120
Elementárna analýza pre C H S O F .H O J c 2015133 2
C (%)
H (%) vypočítané zistené
58,53
59,28
4,18
3,81
Príklad 123
4-Hydroxy-3- [ (fenylmetyl) tio] -6- [ (3- (trifluórmetyl) fenyl] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije zodpovedajúci trimetylsilylenoléter (9,8 mmol) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (2,76 g,
9,88 mmol). T.t. 152 - 153 °C.
delta) XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty
3,97 (s, 2H) 7,75 (d, 1H)
6,53 (S, 1H) 8,03 (d, 1H)
7,25 (m, 5H) 8,08 (s, 1H)
7,61 (t, 1H)
Infračervené spektrum:
(KBr,
cm x)
3434 1522 1192
3244 1435 1132
1678 1341 936
1535 1316 706
1522
(M+H) (1) (100)
Hmotnostné spektrum: (CI, m/e) 379 257 91
Elementárna analýza pre
C H vypočítané zistené x3°3
C (%)
60,31
60,53
H
3,46
3,57 (%)
121
Príklad 124
4-Hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-6- [(2,3,4-trimetoxyfenyl]-2H-pyran- 2 - ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 2' , 3' , 4'-trimetoxyacetofenón (1,5 g, 7,13 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (1,43 g, 8,56 mmol), chlórtrimetylsilán (1,8 ml, 10,67 mmol) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,54 mmol).
Príklad 125
N-[4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenyl] benzénsulfónamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije zodpovedajúci benzénsulfónamid (3,0 g, 10,91 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (3,65 g, 21,82 mmol), chlórtrimetylsilán (3,68 ml, 21,82 mmol) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 89 - 91 °C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7,25 (m, 6H)
3,03 (t, 2H) 7,72 (t, 3H)
6,86 (S, 1H) 7,86 (m, 5H)
Infračervené spektrum:
cm-1)
3443 1543 729
3335 1383 581
1725 1171 552
1632 912
H (%)
N (%)
Elementárna analýza pre C H N S 0 :H 0 c 25 2XX 2 5,. 2
C (%)
122 vypočítané zistené
60,35 4,66 2,81
60,13 4,47 3,23
Príklad 126
6-[4 -[(3,5-Dimetyl-4-izoxazolyl)metoxy]fenyl]-4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-(3,5-dimetyl-4-izoxazolyl)acetofenón (1,65 g, 6,74 mmol), lítium bis(trimetylsilyl)amid (1,13 g, 6,74 mmol), a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g,
3,37 mmol). T.t. 152 - 154 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,22 (S, 3H) 6,69 (S, 1H)
2,31 (s, 3H) 7,17 (d, 3H)
2,78 (t, 2H) 7,25 (m, 4H)
2,99 (t, 2H) 7,78 (d, 2H)
5,03 (S, 2H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm x)
2936 1510 988
2979 1406 820
1640 1182 764
Hmotnostné spektrum:
(Cl, m/e)
450 (M+H) 236
341 (10) 112
105 (100)
Elementárna analýza pre C H N 0 c 2 5 2 3 X S : 5 X
C (%)
66,80
66,42 vypočítané zistené
H (%)
5,16
5,20
N (%)
3,12
2,74
Príklad 127
123 (1/-)
3-[(Cyklohexyltio)fenylmetyl]-4-hydroxy-6-[3-metyl-4-(3-pyridinylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-[3-metyl-4-(3-pyridinylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón (0,5 g, 1,62 mmol), benzaldehyd (0,189 g, 1,78 mmol), cyklohexylmerkaptán (0,489 g, 4,212 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 84 - 87 °C.
Infračervené spektrum:
cm x)
3059 1676 1260
2930 1601 1134
2853 1449 700
Hmotnostné spektrum:
(Cl, m/e)
446 (2) 205 (24)
331 (9) 135 (44)
226 (61)
Príklad 128
Metylester kyseliny 2-[[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl]benzoovej
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (2,0 g, 10,63 mmol), [2-(karbometoxy)fenyl]metyl-p-toluéntiosulfonát (3,57 g, 10,63 mmol), IN hydroxid sodný (10,63ml) a etanol (20 ml). T.t. 122 123 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,81 (S, 3H) 7,44 (t, 1H)
4,31 (S, 2H) 7,44 (m, 3H)
6,67 (s, 1H) 7,53 (d, 1H)
124
7,25 (d, 1H)
7,31 (t, 1H)
Infračervené spektrum: (KBr,
cm x)
3005 1543 966
2951 1400 766
1721 1267 711
1653 1078 520
Hmotnostné spektrum:
(Cl, m/e)
397 (M+29,4) 191 (26)
369 ( (M+H) , 40) 149 (100)
337 (34) 105 (14)
Príklad 129
3-[1-(Cyklohexyltio)-3-metylbutyl]-6-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón { + , -)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6- [1,4-benzodioxin-6-yl]-2H-pyran-2-ón 4,06 mmol), izovaléraldehyd (0,35 g, 4,06 cyklohexylmerkaptán (0,944 g, 8,12 mmol), piperidín (0,5 kyselina octová (0,5 ml). T.t. 161 - 162 °C. XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) (1,0 g, mmol), ml) a
0,85 (d, 3H) 2,04 (m, 2H)
0,88 (d, 3H) 4,2 (q, 1H)
1,2 (m, 5H) 4,32 (brq, 4H)
1,39 (m, 1H) 6,53 (S, 1H)
1,53 (m, 2H) 6,99 (d, 1H)
1,65 (m, 2H) 7,2 (d, 1H)
1,81 (brm, 1H) 7,25 (dd, 1H)
Infračervené spektrum: (KBr, cm-1) 1099
1510
1140
125
2930 1397 1069
2853 1314 891
1649 1289 771
1564 1260 608
Príklad 130
2-[[4-[4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]Metylester kyseliny
-2H-pyran-6-yl]fenoxy]metyl]benzoovej
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije metylester kyseliny 2-[[(4-acetyl)fenoxy]metyl]benzoovej 7,04 mmol), trimetylsilyltrifluórmetylsulfonát (1,57 g, mmol), trietylamín (1,42 g, 14,08 mmol) a dietylester g, 3,52 mmol). T.t.
(2,0 g,
7,04 mmol), trietylamín (1,42 g, 14,08 kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,04 161 - 162 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonanČné spektrum:
(400
MHz, 1 DMSO -d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7,14 (m, 3H)
2,97 (t, 2H) 7,25 (m, 4H)
3,81 (S, 3H) 7,5 ( Im, 2H)
5,5 (S, 2H) 7,78 (m, 2H)
6,69 (s, 1H) 7,78 (d, 2H)
7,94 (d, 1H)
Infračervené spektrum:
(KBr,
cm x)
3028 1638 1181
2949 1510 ... . 1030
2909 1402 828
2675 1291 747
1715 1267
Hmotnostná spektrum: (CI, m/e)
489 (mih,
384 (3)
149 (100)
135 (47)
51)
126
353 (1)
105 (33)
Príklad 131
4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(lH-tetrazol-5-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví použitím zlúčeniny z príkladu 143 (0,5 g, 1,32 mmol), trimetylcínazidu (0,543 g, 2,64 mmol) , toluénu (10 ml) a etanolu (10 ml) pri zahrievaní na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia, pevný zvyšok reaguje s IN kyselinou chlorovodíkovou a zmes sa počas 2 hodín mieša pri teplote okolia. Pevný zvyšok sa zadrží v metanole, rozpúšťadlá sa odparia a pevný produkt sa premyje etylacetátom za vzniku požadovanej zlúčeniny. T.t. 195 196 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 6,72 (s, 1H)
2,99 (t, 3H) 7,22 (m, 7H)
5,6 (s, 2H) 7,81 (d, 2H)
Infračervené spektrum: (KBr, cm-1)
3121 1512 1059
3028 1410 831
1657 1256 696
1549 1186
Hmotnostné spektrum:
(Cl, m/e)
423 (M+H, 8) 137 (11)
341 (3) 105 (100)
Príklad 132
4-Hydroxy-6-[3-metyl-4-[(2-pyridinyl)metoxy]fenyl]-3-[(2-fenyletyl) tio] -2H-pyran-2-ón
127
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4-(2-pyridinylmetoxyl)-3-metylacetofenón (2,0 g, 8,29 mmol), trimetylsilyltrifluórmetylsulfonát (1,84 g, 8,29 mmol), trietylamín (1,68 ml, 16,58 mmol) a dietylester kyseliny [ (2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,22 g, 4,15 mmol). T.t. 75 - 77 °C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO- -d6, hodnoty delta)
2,32 (s, 3H) 7,38 (m, 1H)
2,78 (t, 3H) 7,56 (m, 2H)
2,97 (t, 2H) 7,67 (m, 2H)
5,29 (S, 2H) 7,86 (t, 2H)
6,67 (s, 1H) 8,61 (d, 1H)
7,14 - 7, ,29 (m, 4H)
Infračervené spektrum: (KBr, cm3-)
3063
2924
1719
Hmotnostné spektrum:
1603
1505
1267
1138
1039
760
(CI, m/e)
446 (M+H, 90) 242 (21)
341 (16) 151 (25)
279 (17) 105 (100)
C H
6
Elementárna analýza pre
X
N S : i O
4
C (%) H (%) N (%)
vypočítané 70,09 5,2 3,4
zistené 70,68 5,28 3,14
Príklad 133
3-[2-Cyklopropyl-l-[(fenylmetyl)tio]etyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa
128 použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón 2 -cyklopropylmetylkarboxaldehyd benzylmerkaptán (1,98 g, 15,96 kyselina octová (0,5 ml). T.t. 59 TH-Nukleárne magnetickorezonančné (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty (0,67 mmol),
- 61 °C.
spektrum:
delta) (1/5 g, piperidín g, 7,98
7,98 (0,5 mmol) , mmol), ml) a
-0,97 (m, 2H) 6,67 (s, 1H)
0,28 (m, 2H) 7,18 (t, 1H)
0,58 (m, 1H) 7,25 (d, 2H)
1,61 (m, 1H) 7,31 (t, 2H)
2,01 (m, 1H) 7,53 (m, 3H)
3,72 (ABXq, 2H) 7,75 (m, 2H)
Infračervené spektrum:
(KBr,
cm x)
3061 1649 1267
2919 1564 766
2613 1404 691
Hmotnostné spektrum: (CI, m/e)
255 ((M-SBzl
201 (5)
147 (2)
Elementárna analýza pre
C H vypočítané zistené
C (%)
72,99
72,31 (%)
5,86
6,08
Príklad 134
4-Hydroxy-3-[1-[(2-metoxyfenyl)tio]-3-metylbutyl]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,5 g, 7,98 mmol), izovaléraldehyd (0,69 g, 7,98 mmol), 2-metoxytiofenol (2,24 g,
15,96 mmol), piperidín (1,0 ml), kyselina octová (1 ml) a etanol
129 (15 ml). T.t. 75 - 78 °C.
^-Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,86 (d, 3H) 6,64 (s, 1H)
0,89 (d, 3H) 6,89 (t, 1H)
1,53 (m, 1H) 6,94 (d, 1H)
1,69 (m, 1H) 7,17 (t, 1H)
2,19 (m, 1H) 7,33 (d, 1H)
3,64 (s, 3H) 7,53 (m, 3H)
4,69 (q, 1H) 7,78 (m, 2H)
Infračervené spektrum:
cm χ)
3063 1649 1026
2955 1564 768
2635 1406 750
1649 1242 691
Hmotnostné spektrum:
(CI, m/e)
257 ((M-SPh(OMe), 11) 169 (5)
201 (3) •141 (88)
Elementárna analýza pre C H O S :
* c 2 3 24 4 X -
e vypočítané zistené C (%) 69,67 69,63 H (%) 6,10 5,92
Príklad 135
4-Hydroxy-3- [1- [ (fenylmetyl) tio] -3-metylbutyl] -6-fenyl-2H-pyran-2 -ón (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,5 g, 7,98 mmol), izovaléraldehyd (0,69 g, 7,98 mmol), benzylmerkaptán (1,98 g,
15,96 mmol), piperidín (1,0 ml) a kyselina octová (1 ml). T.t. 153 - 155 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
130 (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,64 (d, 3H) 2,04 (m, 1H)
0,81 (d, 3H) 3,69 (ABXq, 2H)
1,25 (m, 1H) 4,22 (q, 1H)
1,53 (m, 1H)
Infračervené spektrum:
cm x)
3086 1566 1311
2955 1497 1127
1651 1404 912
766 (8
Príklad 136
Metylester kyseliny 4-[[4-[4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio] -2H-pyran-6-yl]fenoxy]metyl]benzoovej
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4-[[(4-acetyl)fenoxy]metyl]benzoová kyselina - metylester (2,0 g, 7,04 mmol), lítium hexametyldisilazid (2,36 g, 14,08 mmol), chlórtrimetylsilán (2,38 g, 14,08 mmol) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,0 g, 3,05 mmol). T.t. 157 - 158 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7,17 (q, 4H)
2,97 (t, 2H) 7,25 (m, 3H)
3,86 (S, 2H) 7,61 (d, 2H)
5,31 (s, 2H) 7,78 (d, 2H)
6,67 (S, 1H) 8,0 (d, 2H)
Infračervené spektrum:
cm x)
3023 1510 1098
2936 1404 1009
2581 1258 818
1632 1184 718
131
Hmotnostné spektrum:
(CI, m/e)
517 (M+29, 7) 149
489 (M+H, 55) 105 (100)
384 (19)
Príklad 137
Metylester kyseliny
3-[[4-[4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoxy]metyl]benzoovej
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije metylester kyseliny 3-[[(4-acetyl)fenoxy]metyl] benzoovej kyseliny (2,0 g, 7,04 mmol), lítiumhexametyldisilazán (2,38 g, 14,08 mmol) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,0 g, 3,05 mmol). T.t. 147 - 149 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7, 58 (t, 1H)
2,97 (t, 2H) 7, 75 (m, 3H)
3,86 (S, 2H) 7, 78 (d, 1H)
5,31 (S, 2H) 7, 94 (d, 1H)
6,69 (S, 1H) 8, 08 (s, 1H)
7,2 (m, 7H)
Infračervené spektrum:
(KBr,
cm x)
3081 1512 1098
2950 1406 1004
1726 1345 820
1632 1406 748
1609 1290 696
Hmotnostné spektrum:
132
(Cl, m/e)
489 (M+H, 48) 236 (6)
384 (16) 149 (39)
341 (7) 119 (11)
105 (100)
Príklad 138
6-[4-[3,4-Dichlórfenylmetoxy]fenyl-4-hydroxy-3-[(3-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sä použije [4-(3,4-dichlórfenyl)metoxy]acetofenón (2,0 g, 6,80 mmol), lítiumhexametyldisilazán (2,28 g, 13,61 mmol), chlórtrimetylsilán (2,3 g, 13,61 mmol) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,0 g, 3,40 mmol). T.t. 168 - 169 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7, 17 (m, 8H)
2,97 (t, 2H) 7, 47 (dd, 1H)
5,22 (s, 2H) 7, 69 (d, 1H)
6,69 (s, 1H) 7, 78 (d, 1H)
Infračervené spektrum:
cm x)
3054 1512 1109
2602 1399 1042
1713 1291 818
1611 1179 754
Hmotnostné spektrum:
(Cl, m/e)
501 (17) 161 (20)
499 (24) 159 (27)
394 (12) 105 (100)
353 (D
133
Príklad 139
Metylester kyseliny 3-[[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio] metyl]benzoovej pričom sa g, 10,63 mmol) , (3,57 g, 10,63 (20 ml). T.t. 170
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom B, použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (2,0 [3-(karbometoxy)fenyl]metyl-p-toluéntiosulfonát mmol), 1N hydroxid sodný (10,63 ml), etanol
- 171 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:
(400
íHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,78 (s, 3H) 7,53 (m, 4H)
4,06 (s, 2H) 7,78 (m, 3H)
6,72 (S, 1H) 7,83 (S, 1H)
7,42 (t, 1H)
Infračervené spektrum:
(KBr,
cm x)
3108 1549 770
2947 1400 713
1716 1302 523
1644 1100
(M+H, (8) (6)
Hmotnostné spektrum: (Cl, m/e)
369
337
235
189 (4)
149 (11) (100)
7)
134
Príklad 140
Metylester kyseliny 4-[[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl]benzoovej
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (2,0 g, 10,63 mmol), [4-(karbometoxy)fenyl]metyl-p-toluéntiosulfonát (3,57 g, 10,63 mmol), IN hydroxid sodný (10,63 ml), etanol (20 ml). T.t. 215 216 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,81 (s, 3H) 7,67 (m, 3H)
4,06 (s, 2H) 7,81 (m, 2H)
6 (6S ), J= = S Hz, 1H) 7,86 (d, 2H)
7,39 (d, 2H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm'1)
3110 1547 1103
3038 1403 720
1717 1279 526
1644
Hmotnostné spektrum:
(Cl, m/e) 151 (55)
369 (M+H, 22) 119 (20)
. 235 (100) 105 (21)
207 (18) 85 (28)
189 (37)
Príklad 141
6- [3,5-Bis (trilfuórmetyl) fenyl] -4-hydroxy-3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije trimetylsilyléter 31,5’-trifíuórmetylacetofenónu (2,16 g,
135
7,1 mmol) (príprava pri použití 3,5-ditrifluórmetylacetofenónu (15 g, 58,55 mmol), trimetylsilyltrimetylsulfonátu (13,01 g, 58,55 mmol) a trietylamínu (11,84 g, 117,10 mmol)) a dietylester kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej (1,0 g, 3,55). T.t. 80 82 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty delta)
4,0 (S, 2H) 6,61 (S, 1H) 7,22 (m, 2H) 7,28 (m, 3H) 1H) 2H)
7,97 8,25 (S, (s,
♦ Infračervené spektrum:
(KBr, cm-1)
3090 1549 1182
1726 1530 1138
1682 1385 902
1638 1281 700
Hmotnostné spektrum:
(Cl, m/e) 151 (55)
475 (M+29, 3) 149 (2)
447 (M+H, 21) 91 (100)
213 (1)
Príklad 142
3- [1- (Cyklohexyltio) -3-metylbutyl] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,5 g, 7,98 mmol), izovaléraldehyd (0,76 g, 8,78 mmol), cyklohexylmerkaptán (2,04 g,
17,56 mmol), piperidín (1,0 ml) a kyselina octová (1,0 ml) a etanol (20 ml). T.t. 210 - 212 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,89 (t, 6H) 1,81 (m, 1H)
1,36 (m, 6H) 2,08 (m, 2H)
136
1,44 (m, 1H) 2,61 (brm, 1H)
1,56 (m, 2H) 4,22 (m, 1H)
1,69 (m, 2H) 6,67 (s, 1H)
7,53 (m, 3H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm-1)
3106 1659 1125
2928 1568 766
2851 1404 569
Hmotnostná spektrum:
(CI, m/e)
259 (50) 147 (8)
257 (49) 105 (28)
201 (46) 83 (100)
189 (16)
Príklad 143 [4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoxy] acetonitril
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije vhodný acetofenón (3,0 g, 17,12 mmol), trimetylsilyltrifluórmetylsulfonát (3,8 g, 17,12 mmol), trietylamín (3,46 g, 34,24 mmol) a dietylester kyseliny [2-(fenyletyl)tio]propándiovej (2,53 g, 8,56 mmol). T.t. 157 159 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,92 (t, 2H) 7,08 (d, 2H)
3,11 (t, 2H) 7,19 (t, 3H)
4,86 (S, 2H) 7,3 (m, 3H)
6,56 (S, 2H) 7,86 (d, 2H)
Infračervené spektrum:
(KBr, cm-1)
2993 1342 1051
137
2577 1302 833
1543 1226 717
1510 1188 505
1404 1098
Hmotnostné spektrum:
(Cl, m/e)
380 (100) 205
275 (60) 105 (94)
Príklad 144
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (1,24 g, 6,45 mmol) a dietylester kyseliny (2-izopropylfenyl)tiopropándiovej (1,0 g, 3,23 mmol).
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,13 (t, 1H)
3,42 (m, 1H) 7,28 (d, 1H)
6,89 (s, 1H) 7,56 (m, 3H)
6,92 (dd, 1H) 7,85 (m, 2H)
7,06 (t, 1H)
Infračervené spektrum: (KBr, cm-1)
3117 1551 1101
2962 1406 760
1661 1365
Hmotnostné spektrum:
(Cl, m/e)
339 (100) 189 (11)
305 (4) 147 (9)
219 (25) 105 (9)
Elementárna analýza pre C2oHie03Si:
C (%)
H (%)
138
70,98
70,82
Príklad 145
5,36
5,24 vypočítané zistené
3-[(Cyklopropylmetyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina (0,053 g, t.t. 136 - 137 °C) sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 1,33 mmol), cyklopropylmetyl-p-toluéntiosulfonát (0,585 g, 2,261 mmol), trietylamín (0,158 g,
1,46 mmol), hydrogenuhličitan sodný (0,110 g, 1,33 mmol) a etanol (10,0 ml).
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, CDC13, hodnoty delta)
7,994 - 7,726 (m, 2H) 1,063 - - 0,903 (m, 1H)
7,683 - 7,406 (m, 3H) 0,608 - - 0,533 (m, 2H)
6,665 (s, 1H) 0,270 - 0,208 (m, 2H)
2,724 - 2,694 (d, 2H, J=7,3 Hz)
Príklad 146
6- (3-Chlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom B, pričom sa použije 6-(3-chlórfenyl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón (0,250 g, 1,13 mmol), 4-fenylbutyl-p-toluéntiosulfonát (0,45 g, 1,93 mmol), trietylamín (0,115 g, 1,13 mmol), hydrogenuhličitan sodný (0,094 g, 1,13 mmol) a etanol (5,0 ml). T.t. 123 - 124 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty delta)
7,848 - 7,839 (m, 1H) 6,631 (S, 1H)
7,729 (m, 1H) 2,831 - 2,794 (t, 2H)
7,479 - 7,392 (m, 2H) 2,633 - 2,596 (t, 2H)
7,276 - 7,239 (m, 2H) 1,747 - 1,689 (m, 2H)
7,174 - 7,137 (m, 3H) 1,649 - 1,591 (m, 2H)
139
Príklad 147
4-Hydroxy-3- [ (2-oxo-2-fenyletyl) tio] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Roztok 4-hydroxy-3-merkapto-6-fenyl-2-pyrónu (0,175 g, 0,840 mmol), pripraveného spôsobom popísaným R.F. Harrisom a J.E. Dunbarom v patente U.S. 3,818,046, v dichlórmetáne (3,0 ml) pod atmosférou dusíka reaguje s trietylamínom (0,12 ml, 0,84 mmol) a potom s brómacetofenónom (0,167 g, 0,840 mmol). Zmes sa počas 30 minút mieša pri teplote okolia a potom sa vo vákuu odstránia rozpúšťadlá. Pevná časť sa zriedi dietyléterom a extrahuje sa nasýteným uhličitanom sodným (3 x 50 ml) . Vodné vrstvy sa potom zlúčia, okyslia koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahujú sa dichlórmetánom (3 x 100 ml) . Organické vrstvy sa zlúčia, vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za vzniku požadovanej zlúčeniny (0,066 g, 1.1. 164 - 166 °C) , ktorá sa vákuovo vysuší.
^-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, CDCla, hodnoty delta)
9,900 (bs, 1H) 7,505 - 7,443
7,970 (d, 2H, J=7, , 1 Hz) 6,619 (s, 1H)
7,810 (d, 2H, J=8 Hz) 4,334 (S, 2H)
7,615 (t, 1H, J=4 Hz)
Príklad 148
4-Hydroxy-3- [ (2-fenyletan-2-ol) tio] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón
K miešanému roztoku 4-hydroxy-3-[(2-oxo-2-fenyletyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu (0,021 g, 0,060 mmol) v tetrahydrofuráne (1,0 ml) ochladenému na 0 (atmosféra dusíka), sa striekačkou pridá l,0M roztok BH3.DMS (0,05 ml, 0,05 mmol). Zmes sa počas 1 hodiny mieša a potom sa nechá zreagovať so zmesou 1:1 4N HCl:MeOH. Zmes sa potom extrahuje dietyléterom. Vrstvy sa zlúčia,
140 vysušia síranom sodným a rozpúšťadlá odstránia vo vákuu za vzniku požadovanej zlúčeniny (0,015 g) ako olej ovitého produktu. ^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (200 MHz, CDC13, hodnoty delta)
7,873 - 7,777 (m, 4H)
7,516 - 7,153 (m, 6H)
6,667 (s, 1H)
4,820 - 4,755 (dd, 1H, J = 9,8 Hz, 3,2 Hz)
3,212 - 3,127 (dd, 1H, J = 13,8 Hz, 3,2 Hz)
2,920 (dd, 1H, J = ; 9,8 Hz, 13,8 Hz)
Príklad 149
4-Hydroxy-5-metyl-6-fenyl-3-[fenyltio]-2H-pyran-2-ón
Roztok propiofenónu (1,50 ml, 11,3 mmol) v dichlórmetáne (40 ml) sa ochladí v atmosfére dusíka na teplotu 0 °C a nechá sa zreagovať najprv s trietylamínom (3,14 ml, 22,6 mmol) a potom s trimetylsilyltriflátom (2,60 ml, 13,5 mmol). teplotu okolia, mieša sa počas 15 minút zreagovať so zmesou dietyléteru (50 ml) a roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa
Zmes sa ohreje na a potom sa nechá nasýteného vodného Éterový roztok sa vákuovo odstráni.
Vzniknutý silylenoléter sa potom prevedie do banky obsahujúcej dietyl-2-(tiofenyl)propán-1,3-dioát (1,00 g, 3,76 mmol) a zmes sa zahrieva počas 16 hodín na teplotu 140 °C. Potom sa ochladí na teplotu okolia, pričom sa zriedi dietyléterom a extrahuje nasýteným uhličitanom sodným (3 x 20 ml) . Vodné vrstvy sa zlúčia, premyjú dietyléterom (3 x 75 ml) a potom mierne okyslia koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Zmes sa potom extrahuje dichlórmetánom (3 x 200 ml), organické vrstvy sa zlúčia, vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni za vzniku požadovanej zlúčeniny (0,350 g, t.t. 166 - 167 °C) .
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,309 - 6,285 (m, 2H) 5,862 (d, 3H, J=8Hz)
141
6,227 - 6,211 (m, 3H) 0,705 (S, 3H)
5,983 (t, 2H, J=8Hz)
Príklad 150
Kyselina [4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-(fenyltio)-2H-pyran-6-yl]fenoxy]octová
Roztok metyl-[4-(1-oxoetyl)fenoxy]acetátu (2,50 g, 10,86 mmol) v dichlórmetáne (25,0 ml) sa ochladí v atmosfére dusíka na
teplotu 0 °C a nechá sa zreagovať najprv s trietylamínom (3,03 ml, 21,7 mmol) a potom s mmol). Roztok sa zahreje na minút a postupne sa pridá trimetylsilylflátom (2,52 ml, 13,0 teplotu okolia, mieša sa počas 15 k zmesi dietyléteru (50 ml) a nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Éterový roztok sa vysuší síranom sodným a rozpúšťadlo sa vákuovo odstráni. Vzniknutý silylenoléter sa prevedie do banky obsahujúcej dietyl-2-(tiofenyl)-propán-1,3-dioát (0,97 g, 3,6 mmol). Zmes sa počas 16 hodín zahrieva na teplotu 140 °C a potom sa podrobí chromatografii (SiO2: 230 - 400 mesh, 100% CH2C12,
2,0% MeOH / CH2C12) za vzniku nečistého pevného produktu, ktorý sa zriedi dietyléterom (20 ml) a extrahuje sa nasýteným uhličitanom sodným (3 x 20 ml). Zlúčené vodné extrakty sa premyjú dietyléterom (3 x 100 ml) a okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 0. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom (3 x 100 ml), organické vrstvy sa zlúčia, vysušia síranom sodným a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni za vzniku požadovanej zlúčeniny (0,695 g, t.t. 186 - 188 °C).
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (300 MHz, DMSO-ds, hodnoty delta)
13,175 (bs, 1H) 7,298 - 7,247 (m, 2H)
12,425 (bs, 1H) 7,149 - 7,004 (m, 5H)
7,809 (d, 2H, J=9Hz) 6,785 (s, 1H)
4,804 (s, 2H)
Príklad 151
142
Kyselina [4-[4-Hydroxy-5-metyl-2-oxo-3-(fenyltio)-2H-pyran-6-yl]fenoxy]octová
Požadovaná zlúčenina (0,691 g, t.t. 194 - 197 °C) sa pripraví podobným spôsobom ako pri príprave kyseliny [4- [4-hydroxy-2-oxo-3-(fenyltio)-2H-pyran-6-yl]fenoxy]octovej, pričom sa použije metyl-[4-(1-oxoetyl)fenoxy]acetát (2,00 g, 8,81 mmol) trietylamín (3,68 ml, 26,4 mmol), trimetylsilyltriflát (2,38 ml,
12,3 mmol), dichlórmetán (20,0 ml) a dietyl-2-(tiofenyl)propán-1,3-dioát (1,34 g, 5,00 mmol).
XH-Nukleárne magnetickorezonanČné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,585 (d, 2H, J=9Hz) 7,063 (d, 2H, J=9Hz)
7,325 - 7,286 (m, 2H) 4,784 (s, 2H)
7,178 (d, 3H, J=7,5Hz) 2,042 (s, 3H)
Príklad 152
-Hydroxy-3 -f enoxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Do tlakového reaktora sa pridá kyselina 2-fenoxypropándiová
- dietylester (8,11 g, 0,032 mol) a 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)- etylén (12,35 g, 0,064 mol). Nádoba sa natlakuje na 600 psi dusíkom. Zmes sa počas 8 hodín zahrieva na 100 °C a potom 63,5 hodiny na teplotu 147 - 154 °C. Nádoba sa ochladí na teplotu okolia, prepláchne etylacetátom. Blesková chromatografia (hexán/etylacetát 1/1) poskytne prečistenú látku, ktorá sa potom nanesie na silikagél použitím elučnej zmesi hexán/etylacetát 95/5
- 40/60. Vzniknutý pevný produkt sa rekryštalizuje z dietyléteru a etylacetátu, čím vznikne 1,64 g (18%) požadovanej zlúčeniny. T.t. 215 - 219 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,90 (S, 1H) 7,52 - 7,56 (m, 3H)
6,95 (dd, 2H) 7,80 - 7,856 (m, 2H)
143
7,02 (t, 1H) 12,0 (bS, 1H)
7,28 - 7,33 (m, 2H)
Príklad 153
4-Hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(3-pyridinyl)-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije kondenzácia trimetylsilylenoléteru 3-acetylpyridínu a dietylesteru kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej. T.t. 183 184 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,02 (S, 2H) 7,55 (m, 1H)
6,83 (s, 1H) 8,16 (m, 1H)
7,20 (m, 1H) 8,69 (m, 1H)
7,26 (d, 4H) 8,98 (d, 1H)
Príklad 154
6-(2,6-Dimetyl-4-pyridinyl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A a to kondenzáciou trimetylsilylenoléteru 4-acetyl-2,6-dimetylpyridínu a dietylesteru kyseliny [ (fenylmetyl)tio]propándiovej. T.t. 88 90 °C.
Η-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum
(400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,98 (S, 2H) 7,48 (m, 1H)
6,58 (S, 1H) 7,72 (m, 1H)
7,24 (m, 5H) 8,13 (d, 1H)
Príklad 155
4-Hydroxy-3-[(fenylmetyl )tio]-6-(3-tienyl)-2H-pyran-2-ón
144 zlúčenina sa pripraví spôsobom A a to trimetylsilylenoléteru 3-acetylpyridínu a kyseliny [(fenylmetyl)tio]propándiovej. T.t. 150 Požadovaná kondenzáciou dietylesteru 151 °C. XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum
2,55 (S, 6H) 7,16 - 7,28 (m, 5H)
4,02 (S, 2H) 7,40 (s, 2H)
6,85 (S, 1H)
Príklad 156
3-[(2,6-Dimetylfenyl)metyl]tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón spôsobom B, pričom sa (1,00 g, 5,31 mmol), sodný (5,31 ml) a g, 5,31 mmol).
Požadovaná zlúčenina sa pripraví použij e 4-hydroxy-6 -fenyl-2H-pyran-2-ón etanol (15 ml), IN hydroxid (2,6-dimetylfenyl)metyl-p-toluéntiosulfonát (1,62 T.t. 231 - 233 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,34 (s, 6H) 7,03 (m, 3H)
4,01 (s, 2H) 7,53 (m, 3H)
6,81 (m, 2H) 7,82 (m, 2H)
Príklad 157
4-Hydroxy-6-fenyl-3- [ [ (3-fenoxyfenyl)metyl] tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví pou ž i j e 4-hydroxy-6-f enyl-2 H-pyran-2-ón etanol (15 ml), IN hydroxid (3-fenoxyfenyl)metyl-p-toluéntiosulfonát T.t. 131 - 133 °C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) spôsobom B, pričom sa mmol), ml) a mmol).
(1,00 sodný (1,96 g, 5,31 (5,31 g, 5,31
145
3, 97 (s, 2H) 7,27 (m, 3H)
6 , 73 (s, 1H) 7,53 (m, 3H)
6, 87 (m, 4H) 7,78 (m, 2H)
7,03 (m, 2H)
Príklad 158
3- [1- [ (Cyklohexylmetyl)tio]-3-metylbutyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, etanol (10 ml), izovaléraldehyd (0,462 ml,
C, pričom sa
5,31 mmol),
5,84 mmol) , cyklohexylmetyltiol (1,79 g, 13,8 mol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 146 - 148 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,58 (d, 6H) 4,17 (dd, 1H)
1,11 (m, 5H) 6,69 (S, 1H)
1,57 (m, 8H) 7,54 (m, 3H)
2,07 (m, 1H) 7,75 (m, 2H)
2,28 (dd, 1H) 11,71 (bs, 1H)
2,38 (dd, 1H)
Príklad 159
3-[1-[(Cyklohexylmetyl)tio]fenylmetyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), benzaldehyd (0,593 ml, 5,84 mmol), cyklohexylmetyltiol (1,79 g, 13,8 mol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 138 - 141 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
146
0,89 (m, 2H) 5,30 (s, 1H)
1,21 (m, 3H) 6,71 (S, 1H)
1,42 (m, 1H) 7,26 (t, 1H)
1,61 (m, 3H) 7,28 (t, 2H)
1,75 (m, 2H) 7,53 (m, 5H)
2,39 (m, 2H) 7,74 (m, 2H)
Príklad 160
4-Hydroxy-6-[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl]-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
K tetrahydrofuránovému (7 ml) roztoku etylesteru kyseliny [4- [4-Hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio] -2H-pyran-6-yl]fenoxy]octovej (0,30 g, 0,70 mmol) sa pridá 2,0M lítiumbórhydrid (0,5 ml, 1,00 mmol). Reakčná zmes sa cez noc mieša. Reakcia sa preruší pridaním IN kyseliny chlorovodíkovej (2,0 ml) a zriedi sa etylacetátom (50 ml). Organická vrstva sa oddelí a premyje nasýteným chloridom sodným a vysuší nad bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadiel vo vákuu sa surový produkt prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél: 230 - 400 mesh) použitím elúčnej zmesi 50% etylacetát/hexány až 100% etylacetát. T.t. 123 - 125 °C.
^-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum
2,77 (t, 2H) 7,09 (d, 2H)
2,97 (t, 2H) 7,19 (m, 5H)
3,37 (m, 2H) 7,75 (d, 2H)
4,07 (t, 2H)
4,92 (bs, 1H)
6,68 (S, 1H)
Príklad 161
Etylester kyseliny [3- [4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio] -2H-pyran-6-yl]fenoxy]octovej
147
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije etyl-(3-acetylfenoxy)acetát (2,00 g, 9,00 mmol), trimetylsilyltriflát (4,18 ml, 21,62 mmol), trietylamín (5,01 ml, 36,00 mmol), metylénchlorid (23 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 116 119 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,22 (t, 3H) 6,80 (S, 1H)
2,77 (t, 2H) 7,20 (m, 7H)
3,05 (t, 2H) 7,44 (m, 2H)
4,89 (d, 2H)
Príklad 162
4-Hydroxy-6-[4-[(5-metyl-3-fenyl-4-izoxazolyl)metoxy]fenyl]-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-[(5-metyl-3-fenyl-4-izoxazolyl)metoxy]acetofenón (2,00 g, 6,51 mmol), trimetylsilyltriflát (1,51 ml, 7,81 mmol), trietylamín (1,81 ml, 13,02 mmol), metylénchlorid (16 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g,
3,37 mmol). T.t. 126 - 128 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,54 (S, 3H) 7,21 (m, 7H)
2,77 (t, 2H) 7,49 (m, 3H)
2,98 (t, 2H) 7,71 (m, 2H)
5,08 (S, 2H) 7,77 (d, 2H)
6,69 (S, 1H)
Príklad 163
6-(3,5-Dimetylfenyl)-4-hydroxy-3-(fenyltio)-2H-pyran-2-ón
148
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3',5'-dimetylacetofenón (1,43 g, 9,70 mmol), trimetylsilyltriflát (2,24 ml, 11,64 mmol), trietylamín (2,70 ml, 19,40 mmol), metylénchlorid (24 ml) a dietylester kyseliny (fenyltio)propándiovej (1,00 g, 7,46 mmol). T.t. 210 - 211 °C. ^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,35 (S, 6H) 7,21 (S, 1H)
6,83 (s, 1H) 7,27 (t, 2H)
7,12 (m, 3H) 7,46 (S, 2H)
Príklad 164
3-[1-[Cyklopentyltio]-2-cyklopropyletyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije. 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 5,31 mmol), etanol (10 ml), cyklopropylmetylkarboxaldehyd (0,892 g, 10,62 mmol), cyklopentyltiol (1,43 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml), kyselina octová (0,5 ml). T.t. 75 - 80 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,04 (m, 2H) 3,19 (m, 1H)
0,07 (m, 2H) 4,21 (dd, 1H)
0,66 (m, 1H) 6,71 (s, 1H)
1,53 (m, 7H) 7,54 (m, 3H)
1,94 (m, 3H) 7,76 (m, 2H)
Príklad 165
N-[3-[4-Hydroxy-2-oxo-3- [ (2-fenyletyl)tio]-2H-6-yl]fenyl]-4-metyl-benzénsulfónamid
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa
149 použije 3'-(p-toluénsulfónamid)acetofenón (1,38 g, 5,06 mmol), trimetylsilyltriflát (2,34 ml, 12,41 mmol), trietylamín (2,82 ml,
20,42 mmol), metylénchlorid (18 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,37 mmol). T.t. 133 135 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,32 (s, 3H) 7,40 (m, 4H)
2,77 (t, 2H) 7,53 (S, 1H)
3,09 (t, 2H) 7,67 (d, 2H)
6,68 (S, 1H) 10,50 (S, 1H)
7,19 (m, 6H) 21,03 (bs, 1H)
Príklad 166
3- [Cyklopentyl (cyklopentyltio)metyl] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón etanol (10 ml), cyklopentyltiol spôsobom C, pričom sa (1,00 g, 5,31 mmol), cyklopentánkarboxaldehyd (0,780 g, 7,96 mmol), (1,43 ml, 13,8 mmol), piperidín (0,5 ml)
a kyselina octová (0,5 ml) . T.t. 139 - 142 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum
(400 1 MHz, ] DMSO -d6, hodnoty delta)
1,03 (m, 1H) 6, 69 (S, 1H)
1,64 (m, 15H) 7, 52 (m, 3H)
2,64 (m, 1H) 7, 76 (m, 2H)
3,00 (m, 1H) 11 ,55 (bs, 1H)
3,84 (d, 1H)
6-(1,1' -Bifen-3-yl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Príklad 167
150
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 31-fenylacetofenón (0,946 g, 4,83 mmol), trimetylsilyltriflát (1,12 ml, 5,79 mmol), trietylamín (1,34 ml,
9,66 mmol), metylénchlorid (17 ml) a dietylester kyseliny [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,22 mmol). T.t. 193 - 195 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,28 (d, 1H)
3,43 (m, 1H) 7,42 (t, 1H)
6,95 (d, 1H) 7,51 (t, 2H)
7,02 (s, 1H) 7,66 (t, 1H)
7,06 (t, 1H) 7,75 (d, 2H)
7,13 (t, 1H) 7,85 (t, 2H)
8,07 (s, 1H)
Príklad 168
4-Hydroxy-6-fenyl-3-[(2-propylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina, sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (0,990 ml, 4,83 mmol) a dietylester kyseliny [ (2-propylfenyl)tio]propándiovej (1,00 g,
3,22 mmol). T.t. 158 - 160 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,972 (t, 3H) 7,06 (m, 2H)
1,64 (m, 2H) 7,16 (m, 1H)
2,71 (t, 2H) 7,55 (m, 3H)
6,87 (S, 1H) 7,85 (m, 2H)
6,92 (m, 1H)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3',5'-dimetylacetofenón (0,714 g, 4,83 mmol),
Príklad 169
151 trimetylsilyltriflát (1,12 ml, 5,79 mmol), trietylamín (1,34 ml,
9,66 mmol), metylénchlorid (17 ml) a dietylester kyseliny [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,22 mmol). T.t. 154 - 155 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,24 (d, 6H) 7,11 (dt, 2H)
2,35 (s, 6H) 7,20 (s, 1H)
3,40 (m, 1H) 7,27 (d, 1H)
6,90 (d, 1H) 7,45 (s, 2H)
7,05 (t, 1H)
Príklad 170
4-Hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-dimetylacetofenón (0,657 g, 4,83 mmol), trimetylsilyltriflát (2,05 ml, 10,62 mmol), trietylamín (2,69 ml,
19,32 mmol), metylénchlorid (20 ml) a dietylester kyseliny [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,22 mmol). T.t. (pri rozklade) 250 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,24 (d, 6H) 7,05 (t, 1H)
3,40 (m, 1H) 7,10 (t, 1H)
6,70 (s, 1H) 7,26 (d, 1H)
6,90 (t, 3H) 7,70 (d, 2H)
Príklad 171
3-[[2-(Cyklopropylmetyl)fenyl]tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa
152 použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (0,990 ml, 4,83 mmol) a dietylester kyseliny [[2-(cyklopropylmetyl)fenyl]tio] propándiovej (1,00 g, 3,10 mmol). T.t. 165 - 167 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,25 (dd, 2H) 6,92 (m, 1H)
0,52 (dd, 2H) 7,05 (m, 2H)
1,21 (m, 1H) 7,32 (m, 1H)
2,50 (d, 2H) 7,65 (m, 3H)
6,87 (s, 1H) 7,86 (m, 2H)
Príklad 172
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4(pyridin-3-ylmetoxy)acetofenón (1,09 g, 4,83 mmol), trimetylsilyltriflát (1,12 ml, 5,79 mmol), trietylamín (1,34 ml,
9,66 mmol), metylénchlorid (17 ml) a dietylester kyseliny [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (1,00 g, 3,22 mmol). T.t. 225 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,23 (d, 6H) 7, 29 (d, 1H)
3,41 (m, 1H) 7, 45 (dd, 1H)
5,26 (s, 2H) 7, 82 (d, 2H)
6,78 (s, 1H) 7, 91 (d, 1H)
6,90 (d, 1H) 8, 56 (d, 1H)
7,08 (dt, 2H) 8, 71 (s, 1H)
7,21 (d, 2H)
Etylester kyseliny 4-[4-hydroxy-5-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-oxo-6H-pyran-2-yl]fenoxyoctovej
Príklad 173
153
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije etyl-(4-acetylfenoxy)acetofenón (2,14 g, 9,67 mmol), trimetylsilyltriflát (4,48 ml, 23,20 mmol), trietylamín (12,93 ml, 38,6 mmol), metylénchlorid (20 ml) a dietylester kyseliny [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (2,00 g, 6,45 mmol). T.t. 194 - 196 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,57 (m, 9H) 6,90 (d, 1H)
3,41 (m, 1H) 7,05 (m, 4H)
4,81 (q, 2H) 7,26 (d, 1H)
4,89 (S, 2H) 7,79 (d, 2H)
6,75 (s, 1H)
Príklad 174
Kyselina 4- [4-hydroxy-5-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-oxo-6H-pyran-2-yl]fenoxyoctová
K tetrahydrofuránovému (10 ml) roztoku etylesteru kyseliny 4-[4-Hydroxy-5-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-oxo-6H-pyran-2-yl] fenoxyoctovej (0,319 g, 0,75 mmol) sa pridá IN hydroxid sodný (1,80 ml, 1,81 mmol) . Reakčná zmes sa počas 1,5 hodiny mieša, potom sa pridá 10 ml vody a potom sa zmes okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2. Vodná vrstva sa potom extrahuje 2 x etylacetátom (100 ml) . Zlúčené organické vrstvy sa premyjú nasýteným chloridom sodným a vysušia nad bezvodým síranom horečnatým. Po odparení rozpúšťadiel vo vákuu sa surový produkt prečistí stĺpcovou chromatografiou (silikagél: 230 - 400 mesh) použitím elučnej zmesi 94/5/1 metylénchlorid/metanol/kyselina octová. T.t. (pri rozklade) 217 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H)
3,42 (m, 1H)
6,90 (d, 1H)
7,06 (m, 4H)
154
4,79 (S, 2H)
6,75 (S, 1H)
7,26 (d, 1H)
7,79 (d, 2H)
Príklad 175
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(4-metoxyfenyl)-2H-pyran-
2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije
4'-metoxyacetofenón (2,26 g, 15,1 mmol),
trimetylsilyltriflát (3,5 ml, 18,1 mmol), 30,6 mmol), metylénchlorid (30 ml) a [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (3,11 trietylamín (4,26 ml, dietylester kyseliny g, 10,0 mmol). T.t.
121 - 223 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
I, 25 (d, 6H) 7,10 (m, 4H)
3, 40 (m, 1H) 7,27 (m, 1H)
3, 85 (s, 3H) 7,81 (d, 2H)
6, 78 (s, 1H) 12,38 (brs, 1H)
6, 92 (m, 1H)
Príklad 176
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(4-metoxyfenyl)-2H-pyran2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4'-metylacetofenón (2,02 trimetylsilyltriflát (3,5 ml, 18,1 mmol), 30,6 mmol), metylénchlorid (30 ml) a g, 15,1 mmol), trietylamín (4,26 ml, dietylester kyseliny [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (3,11 g, 10,0 mmol). T.t.
191 - 193 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) ' 7,10 (m, 2H)
155
2,39 (S, 3H) 7,27 (m, 1H)
3,41 (m, 1H) 7,37 (m, 2H)
6,84 (s, 1H) 7,75 (d, 2H)
6,92 (m, 1H)
Príklad 177
6-(3,4-Dichlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3',4'-dichlóracetofenón (2,46 g, 12,8 mmol), trimetylsilyltriflát (3,0 ml, 15,4 mmol), trietylamín (3,6 ml, 26,0 mmol), metylénchlorid (30 ml) a dietylester kyseliny [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (4,0 g, 12,8 mmol). T.t. 204 - 207 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, CDC13, hodnoty delta)
1,33 (d, 6H) 7,30 (m, 1H)
3,55 (m, 1H) 7,56 (d, 1H)
6,71 (s, 1H) 7,69 (m, 1H)
7,00 (m, 1H) 7,74 (br, 1H)
7,08 (m, 1H) 7,98 (s, 1H)
7,20 (m, 1H)
Príklad 178
6-(4-Chlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa použije 4'-chlóracetofenón trimetylsilyltriflát (3,5 ml, 18,1 30,6 mmol), metylénchlorid (30 [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej 148 - 151 °C.
pripraví spôsobom A, pričom sa (2,33 g, 15,1 mmol), mmol), trietylamín (4,26 ml, ml) a dietylester kyseliny (3,11 g, 10,0 mmol). T.t.
156 XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,08 (m, 2H)
3,41 (m, 1H) 7,27 (m, 1H)
6,86 (s, 1H) 7,62 (m, 2H)
6,92 (m, 1H) 7,86 (m, 2H)ä
Príklad 179
Etylester kyseliny 4-[4-hydroxy-5-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-oxo-
-6H-pyran-2-yl]benzoovej
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4-acetylbenzoát (2,93 g, 15,1 mmol), trimetylsilyltriflát (3,5 ml, 18,1 mmol), trietylamín (4,26 ml, 30,6 mmol), metylénchlorid (30 ml) a dietylester kyseliny [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (3,11 g, 10,0 mmol). T.t. 201 - 203 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 6,94 (m, 1H)
1,35 (t, 3H) 7,00 (s, 1H)
3,42 (m, 1H) 7,10 (m, 2H)
4,35 (q, 2H) 7,28 (m, 1H)
6,94 (m, 1H) 7,99 (m, 2H)
8,11 (m, 2H)
Príklad 180
4-Hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3'-hydroxyacetofenón (2,06 g, 15,1 mmol), trimetylsilyltriflát (7,0 ml, 36,2 mmol), trietylamín (8,52 ml,
61,1 mmol), metylénchlorid (30 ml) a dietylester kyseliny
157 [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (3,11 g, 10,0 mmol). T.t. 201 - 204 °C.
^•H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,09 (m, 2H)
3,41 (m, 1H) 7,30 (m, 4H)
6,82 (s, 1H) 9,91 (br, 1H)
6,93 (m, 2H)
Príklad 181
4-Hydroxy-3- [ (2-izopropylfenyl) tio] -2H-6- (2-fenyletyl-l-én) -pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije trans-4-fenyl-3-buten-2-ón (2,23 g, 15,1 mmol), trimetylsilyltriflát (3,5 ml, 18,1 mmol),
30,6 mmol), metylénchlorid (30 ml) a [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (3,11 trietylamín (4,26 ml, dietylester kyseliny g, 10,0 mmol). T.t.
190 - 192 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,27 (m, 1H)
3,40 (m, 1H) 7,40 (m, 4H)
6,44 (s, 1H) 7,71 (d, 2H)
6,89 (m, 1H)
7,10 (m, 3H)
Príklad 182
6- (1,1'-Bifen-4-yl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4-acetylbifenyl (3,06 g, 15,1 mmol), trimetylsilyltriflát (3,5 ml, 18,1 mmol), trietylamín (4,26 ml, 30,6 mmol),
158 metylénchlorid (30 ml) a dietylester kyseliny [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (3,11 g, 10,0 mmol). T.t. 203 - 206 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,26 (d, 6H) 7,28 (m, 1H)
3,40 (m, 1H) 7,51 (m, 3H)
6,94 (m, 2H) 7,77 (m, 2H)
7,10 (m, 2H) 7,91 (q, 4H)
Príklad 183
6-(1,1'-Bifenyl-3-yl)-4-hydroxy-3-[(naftalen-2-yl)tio]-2H-pyran-2 - ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3'-fenylacetofenón (2 g, 10,20 mmol), trimetylsilyltriflát (2,27 ml, 10,20 mmol), trietylamín (2,06 ml, 20,40 mmol), metylénchlorid (20 ml) a dietylester kyseliny [(naftalen-2-yl)tio]propándiovej (1,62 g, 5,1 mmol). T.t. 183 - 185 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
7,07 (s, 1H)
7,69 (d, 1H)
7,33 (dd, 1H)
7,78 (d, 1H)
7,39 - 7,58 (m, 5H)
7,81 - 7,92 (m, 6H)
7,66 (s, 1H)
8,11 (s, 1H)
Príklad 184
4-Hydroxy-3-[(naftalen-l-yl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (1,95 g, 10,14 mmol) a dietylester kyseliny [(1-naftyl)tio]propándiovej (1,61 g, 5,07 mmol). T.t. 242 - 243 °C.
159 ^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,83 (S, 1H) 7,83 (m, 2H)
7,19 (d, 1H) 7,94 (d, 1H)
7,39 (t, 1H) 8,28 (d, 1H)
7,64 - 7,42 (m, 5H)
7,69 (d, 1H)
Príklad 185
6-(1,1'-Bifenyl-3-yl)-3-[[2-(cyklopropylmetyl)fenyl]tio]-4-hydroxy-2 H-pyran-2 -ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 31-fenylacetofenón (2 g, 10,20 mmol), trimetylsilyltriflát (2,27 ml, 10,20 mmol), trietylamín (2,06 ml, 20,40 mmol), metylénchlorid (20 ml) a dietylester kyseliny [ [2-(cyklopropylmetyl)fenyl]tio] propándiovej (1,14 g, 5,1 mmol). T.t. 88 °C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,25 (d, 2H) 7,33 (m, 1H)
0,53 (dd, 2H) 7,44 (d, 1H)
1,14 (m, 1H) 7,53 (t, 2H)
2,67 (d, 2H) 7,67 (t, 1H)
6,94 (m, 1H) 7,75 (d, 2H)
7,03 (s, 1H) 7,86 (m, 2H)
7,11 (m, 2H) 8,08 (s, 1H)
Príklad 186
3-[[2-(Cyklopropylmetyl)fenyl] tio]-6-(3,5-dimetylfenyl)-4-
-hydroxy-2 H-pyran-2 -ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3,3'-dimetylacetofenón (2 g, 13,51 mmol), trimetyl
160 silyltriflát (3 g, 31,1 mmol), trietylamín (2,73 ml, 27,02 mmol), metylénchlorid (20 ml) a dietylester kyseliny [[2-(cyklopropylmetyl)fenyl]tio]propándiovej (2,18 g, 6,76 mmol).
T.t. 168 °C.
1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,28 (d, 2H) 6,92 (m, 1H)
0,39 (dd, 2H) 7,11 (m, 2H)
1,13 (m, 1H) 7,22 (S, 1H)
2,36 (s, 6H) 7,33 (m, 1H)
• 2,67 (d, 2H) 7,47 (S, 2H)
6,85 (s, 1H)
Príklad 187
6-(1,1'-Bifenyl-3-yl)-4-hydroxy-3-[2-izobutylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 31-fenylacetofenón (2 g, 10,20 mmol), trimetylsilyltriflát (2,27 ml, 10,20 mmol), trietylamín (2,06 ml, 20,40 mmol), metylénchlorid (20 ml) a dietylester kyseliny [2-izobutylfenyl)tio]propándiovej (1,14 g, 5,1 mmol). T.t. 187 - 188 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,83 (d, 6H) 7, 53 (t, 2H)
1,78 (m, 1H) 7, 67 (t, 1H)
2,4 (d, 2H) 7, 75 (s, 1H)
7,03 (s, 1H) 7, 78 (S, 1H)
7,8 (s, 4H) 7, 86 (m, 2H)
7,44 (t, 1H) 8, 08 (S, 1H)
Príklad 188
4-Hydroxy-3-[(2-izobutylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
161
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (1,96 g, 10,20 mmol) a dietylester kyseliny [ (2-izobutylfenyl)tio]propándiovej (1,64 g, 5,1 mmol). T.t. 195 .
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,83 (d, 6H) 7, 06 (s, 4H)
1,64 (m, 1H) 7, 56 (m, 3H)
2,39 (d, 2H) 7, 86 (m, 2H)
6,89 (s, 1H)
Príklad 189
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-(pyridin-3-yl)fenyl]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pri ktorom sa použije dietylester kyseliny [2-(izopropylfenyl)tio]propándiovej (1 g, 3,22 mmol), trimetylsilyltriflát (1,18 g, 5,31 mmol), trietylamín (0,98 g, 9,66 mmol) a 3-(pyridin-3-yl)acetofenón (0,95 g, 4,83 mmol). T.t. 145- 147 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,69 (t, 1H)
3,4 (m, 1H) 7,89 (d, 2H)
6,89 (s, 1H) 8,14 (s, 1H)
6,92 (d, 1H) 8,22 (d, 1H)
7,06 (m, 2H) 8,61 (br: S, 1H)
7,25 (d, 1H) 8,97 (br: S, 1H)
7,53 (m, 1H)
Príklad 190
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(3-metylfenyl)-2H-pyran-2-ón
162
Požadovaná zlúčenina sa použije 31-metylacetofenón trimetylsilyltriflát (1,44 g,
6,46 mmol), metylénchlorid pripraví spôsobom A, pričom sa g, 6,46 mmol), trietylamín (0,653 g, dietylester kyseliny
3,23 mmol). T.t. 161 spektrum (0,87
6,46 mmol), (20 ml) a [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (1,0 g, - 162 °C. XH-Nukleárne magnetickorezonančné (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,13 (t, 1H)
2,39 (s, 3H) 7,28 (d, 1H)
3,42 (m, 1H) 7,39 (d, 1H)
6,86 (s, 1H) 7,4 (t, 1H)
6,92 (d, 1H) 7,64 (d, 1H)
7,07 (t, 1H) 7,67 (s, 1H)
Príklad 191
4-Hydroxy-3-(2-izopropylfenoxy)-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-trimetylsilyloxyetylén (2,62 g, 13,6 mmol) a dietylester kyseliny 2-(izopropyl)fenoxypropándiovej (2,0 g, 6,8 mmol).
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (250 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,09 (t, 1H)
3,44 (m, 1H) 7,29 (d, 1H)
6,67 (d, 1H) 7,53 (m, 3H)
6,89 (s, 1H) 7,83 (m, 2H)
7,0 (t, 1H)
Príklad 192
6- (3-chlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa
163 použije 3'-chlóracetofenón (3 g, 19,41 mmol), trimetylsilyltriflát (4,31 g, 19,41 mmol), trietylamín (3,92 g, 38,82 mmol), metylénchlorid (20 ml) a dietylester kyseliny [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (3,0 g, 9,71 mmol). Izolovaný výťažok: 70 %. T.t. 177 - 178 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,28 (d, 6H) 7,28 (d, 1H)
3,42 (m, 1H) 7,58 (t, 1H)
6,92 (d, 1H) 7,63 (t, 1H)
6,94 (s, 1H) 7,83 (d, 1H)
7,06 (t, 1H) 7,89 (s, 1H)
7,13 (t, 1H)
Príklad 193
6-(3,5-Dichlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3,5-dichlóracetofenón (2 g, 10,58 mmol), trimetylsilyltriflát (2,35 g, 10,58 mmol), trietylamín (2,14 g, 21,16 mmol), metylénchlorid (20 ml) a dietylester kyseliny
[(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (1,64
Izolovaný výťažok: 70 %. T.t. 168 - 169 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta) g, 5,29 mmol).
1,25 (d, 6H) 7,13 (t, 1H)
3,42 (m, 1H) 7,28 (d, 1H)
6,92 (d, 1H) 7,83 (m, 1H)
7,01 (s, 1H) 7,88 (m, 2H)
7,06 (t, 1H)
Príklad 194
3-[(2,6-dimetylfenyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
164
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (1,95 g, 10,14 mmol) a dietylester kyseliny [(2,6-dimetylfenyl)tio]propándiovej (2,0 g,
6,8 mmol). T.t. 248 - 249 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,47 (s, 6H) 7,39 (m, 3H)
6,75 (s, 1H) 7,78 (m, 2H)
7,08 (m, 3H)
Príklad 195
4-Hydroxy-3-[(2-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (1,95 g, 10,14 mmol) a dietylester kyseliny [(2-metylfenyl)tio]propándiovej (1,43 g, 5,07 mmol). T.t. 210 - 211°C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,47 (S, 3H) 7,17 (d, 1H)
6,82 (s, 1H) 7,56 (m, 3H)
6,86 (d, 1H) 7,86 (m, 2H)
7,04 (m, 2H)
Príklad 196
3-[(2,6-dichlórfenyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (1,72 g, 8,93 mmol) a dietylester kyseliny [(2,6-dichlórfenyl)tio]propándiovej (1,5 g,
4,46 mmol). T.t. 264 - 265 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
165
6,75 (S, 1H) 7,56 (m, 3H)
7,31 (t, 1H) 7,78 (m, 2H)
7,49 (d, 2H)
Príklad 197
4-[5-(l-Cyklopentyltio-3-metylbutyl)-4-hydroxy-6-oxo-6H-pyran-6-yllbenzoová kyselina - etylester, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-(4'-karbetoxyfenyl)-2H-pyran-2-ón (1,50 g, 5,77 mmol), etanol (15 ml), izovaléraldehyd (0,497 g, 5,77 mmol), cyklopentyltiol (1,18 g, 11,54 mmol), piperidín (1,0 ml), octová kyselina (1,0 ml). T.t. 174 - 176 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum
(400 MHz, ] DMSO-d6, hodnoty delta)
1,05 - 0,72 (m, 10H) 4,36 (q» 2H)
1,81 - 1,14 (m, 7H) 6,8 (S, 1H)
2,13 - 1,81 (m, 3H) 7,90 (d, 1H)
3,04 (t, 1H) 7,97 (q, 1H)
4,22 (rn, 1H) 8,15 (m, 2H)
Príklad 198
3-[[(Benzyltio)pyridin-3-yl]metyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,50 g, 7,98 mmol), etanol (10 ml), pyridín-3-karboxaldehyd (0,86 g, 7,98 mmol), benzylmerkaptán (1,98 g, 15,96 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml). T.t. 103 - 106 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,75 (q, 2H)
5,31 (s, 1H)
7,36 (m, 3H)
7,72 (m, 2H)
166
6,33 (S, 1H)
7,2 (m, 1H)
7,28 (m, 5H)
7,89 (d, 1H)
8,38 (dd, 1H)
8,57 (s, 1H)
Príklad 199
3-(l-Cyklopentyltio-2-cyklopropyletyl)-6-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 4,06 mmol), cyklopropylmetylkarboxaldehyd (0,34 etanol (15 ml), g, 4,06 mmol), cyklopentyltiol (0,83 g, 8,12 mmol), piperidín a kyselina octová (1,0 ml). T.t. 80 - 82 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (1,0 ml) (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,03 (m, 2H) 4,2 (m, 1H)
0,33 (m, 2H) 4,31 (m, 4H)
0,'64 (m, 1H) 6,53 (s, 1H)
1,28 - 1, 74 (m, 7H) 7,0 (d, 1H)
1,83 - 2, 06 (m, 3H) 7,24 (d, 1H)
3,06 (m, 1H) 7,24 (dd, 2H)
Príklad 200
Kyselina 4-[[(4-hydroxy-6-oxo-5-[(fenyletyl)tio]-6H-pyran-2-yl)-fenoxy]metyl]benzoová
K dioxánovému (20 ml) roztoku kyseliny 4-[[(4-hydroxy-2-oxo-3- [ (2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl)-fenoxy]metyl]benzoovej (0,25 g) sa pridá 2H hydroxid sodný a metanol, a tak reakčná zmes zostane homogénna. Reakčná zmes sa počas 24 hodín mieša pri teplote okolia. Rozpúšťadlá sa odparia. Pevná časť sa okyslí 3N kyselinou chlorovodíkovou. Vzniknutá zrazenina sa prefiltruje, premyje éterom a vysuší so vákuu. T.t. 227 °C.
167 XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,78 (t, 2H) 7,14 - 7,32 (m, 7H)
2,97 (t, 2H) 7,58 (d, 2H)
5,29 (S, 2H) 7,78 (d, 2H)
6,72 (s, 1H)
7,97 (d, 2H)
Príklad 201
Etylester kyseliny 4-(4-hydroxy-6-oxo-5-[(2-fenyletyl)tio]-6H-pyran-2-yl)benzoovej
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4-karboetoxyacetofenón (3 g, 15,61 mmol), trimetylsilyltriflát (3,47 g, 15,61 mmol), trietylamín (3,16 g, 31,22 mmol), metylénchlorid (20 ml) a dietylester kyseliny [(2-fenyletyl)tio]propándiovej (2,31 g, 7,81 mmol). T.t. 156 158 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,36 (t, 3H) 6,86 (S, 1H)
2,78 (t, 2H) 7,11 - 7,28 (m, 5H)
3,01 (t, 2H) 7,92 (d, 2H)
4,35 (q, 2H) 8,08 (d, 2H)
Príklad 202
Kyselina 4-(4-hydroxy-6-oxo-5-[(2-fenyletyl)tio]-6H-pyran-2-yl) benzoová
Etylester kyseliny 4-(4-hydroxy-6-oxo-5-(2-fenyletyl)tio-6H-pyran-2-yl)benzoovej (0,2 g) sa zmydelní postupom popísaným v príklade 200. T.t. 231 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,94 (t, 2H)
7,92 (d, 1H)
168
3,03 (t, 2H) 7,99 (d, 1H)
6, 64 (S, 1H) 8,05 (d, 1H)
7, 11 - 7, 33 (m, 5H)
Príklad 203
6-(2,3-Dihydrobenzo [1,4]dioxin-6-yl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa
použije 1,4-benzodioxin-6-ylmetylketón (2 g, 11,22 mmol), trimetylsilyltriflát (2,5 g, 11,22 mmol), trietylamín (2,27 g,
22,44 mmol), metylénchlorid (20 ml) a dietylester kyseliny [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (1,73 246 - 248 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
5,61 mmol).
T.t.
1,25 (d, 6H) 7,06 (t, 1H)
3,4 (m, 1H) 7,11 (t, 1H)
4,32 (m, 4H) 7,26 (d, 1H)
6,72 (s, 1H) 7,31 (d, 1H)
6,89 (d, 1H) 7,35 (dd, 1H)
7,01 (d, 1H)
Príklad 204
3-(l-Benzyltio-3-metylbutyl)-6-(2,3-dihydrobenzo[1,4] dioxin-6-yl)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón, ( + , -)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-(2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-yl)-2H-pyran-2-ón (1,00 g, 4,06 mmol), etanol (15 ml), izovaléraldehyd (0,35 g, 4,06 mmol), benzylmerkaptán (1,0 g, 8,12 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml).
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
169
0,78 (t, 6H) 4,31 (brm, 6H)
1,36 (m, 1H) 6,56 (s, 1H)
1,5 (m, 1H) 7,03 (d, 2H)
2,06 (m, 1H) 7,36 - 7,25 (m, 6H)
4,2 (m, 1H)
Príklad 205
3-[[(Cyklohexyltio)pyridín-4-yl]metyl]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,5 g, 7,98 mmol), etanol (10 ml), pyridín-4-karboxaldehyd (0,86 g, 7,98 mmol), cyklohexyltiol (1,86 g, 7,98 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml).
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (m, 5H) 5,33 (s, 1H)
1,53 (m, 1H) 6,69 (S, 1H)
1,67 (m, 2H) 7,5 (m, 5H)
1,92 (m, 2H) 7,75 (m, 2H)
2,71 (m, 1H) 8,47 (d, 2H)
Príklad 206
3-[[(Cyklohexyltio)pyridín-3-yl]metyl] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (+,-)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom C, pričom sa použije 4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón (1,5 g, 7,98 mmol), etanol (10 ml), pyridín-3-karboxaldehyd (0,86 g, 7,98 mmol), cyklohexyltiol (1,86 g, 7,98 mmol), piperidín (0,5 ml) a kyselina octová (0,5 ml).
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum
170 (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (m, 5H) 7,33 (m, 1H)
1,53 (m, 1H) 7,53 (m, 3H)
1,67 (m, 2H) 7,73 (m, 2H)
1,92 (m, 2H) 7,97 (d, 1H)
2,69 (m, 1H) 8,39 (d, 1H)
5,39 (s, 1H) 8,67 (d, 1H)
6,72 (s, 1H)
Kyselina benzoová
Príklad 207
4-[[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl] Požadovaná zlúčenina sa pripraví zmydelnením metylesteru kyseliny 4-[[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl] benzoovej (0,1 g) spôsobom popísaným v príklade 200. XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,06 (s, 2H) 7,58 (m, 3H)
6,72 (S, 1H) 7,86 (m, 4H)
7,36 (d, 2H) 7,86 (m, 4H)
Kyselina benzoová
Príklad 208
3-[[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl] Požadovaná zlúčenina sa pripraví zmydelnením metylesteru kyseliny 3-[[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl] benzoovej (0,1 g) spôsobom popísaným v príklade 200. XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,4 (d, 1H)
4.72 (d, 1H)
6.72 (s, 1H)
7,4 (t, 1H)
7,44 - 7,61 (m, 5H)
7,74 - 7,92 (m, 4H)
171
Príklad 209
Kyselina 2 - [ [(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tiojmetyl] benzoová
Požadovaná zlúčenina sa pripraví zmydelnením metylesteru kyseliny 2-[[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tiojmetyl] benzoovej (0,2 g) spôsobom popísaným v príklade 200. XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
4,36 (s, 2H) 7,39 (t, 1H)
6,69 (s, 1H) 7,53 (m, 3H)
7,18 (d, 1H) 7,79 (m, 3H)
7,29 (t, 1H)
Príklad 210
3-[(2-Chlórfenyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-1-(trimetylsilyloxy)etylén (1,95 g, 10,14 mmol) a dietylester kyseliny [(2-chlórfenyl)tio]propándiovej (1,53 g, 5,07 mmol). T.t. 275 - 280 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,78 (s, 1H) 7,42 (dd, 1H)
6,89 (dd, 1H) 7,56 (m, 3H)
7,08 (tt, 1H) 8,06 (m, 2H)
7,19 (tt, 1H)
Príklad 211
4-Hydroxy-3-[(2-metoxyfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa
172 použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (1,95 g, 10,14 mmol) a dietylester kyseliny [(2-metoxyfenyl)tio]propándiovej (1,51 g, 5,07 mmol). T.t. 208 - 209 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,83 (S, 3H) 6,97 (d, 1H)
6,74 (dd, 1H) 7,08 (t, 1H)
6,82 (d, 1H) 7,56 (m, 3H)
6,86 (S, 1H) 7,86 (m, 2H)
Príklad 212
4-(4-Benzyloxyfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4-benzyloxyacetofenón (0,3 g, 0,675 mmol), trimetylsilyltriflát (0,15 g, 0,675 mmol), trimetylamín (0,14 g,
1,35 mmol), metylénchlorid (20 ml) a dietylester kyseliny
2-[(izopropylfenyl)tio]propándiovej (0,210 g, 0,675 mmol). T.t. 163 - 165 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,28 (d, 6H) 7,19 (d, 1H)
3,4 (m, 1H) 7,28 (d, 1H)
5,22 (s, 2H) 7,36 (q, 2H)
6,64 (s, 1H) 7,42 (d, 2H)
6,92 (d, 1H) 7,49 (d, 2H)
7,06 (t, 1H) 7,83 (d, 2H)
7,11 (t, 1H)
Príklad 213
3-[(3-Chlórfenyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa
173 použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (1,95 g, 10,14 mmol) a dietylester kyseliny [(3-chlórfenyl)tio]propándiovej (1,53 g, 5,07 mmol). T.t. 181 - 182 °C.
’-H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6,88 (s, 1H) 7,29 (t, 1H)
7,13 (dt, 2H) 7,56 (m, 2H)
7,19 (dt, 1H) 7,86 (m, 2H)
Príklad 214
4-Hydroxy-3-[(3-metoxyfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (1,95 g, 10,14 mmol) a dietylester kyseliny [(3-metoxyfenyl)tio]propándiovej (1,51 g, 5,07 mmol). T.t. 130 - 131 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
3,69 (s, 3H) 7,2 (dt, 2H)
6,69 (dd, 1H) 7,58 (m, 3H)
6,72 (dd, 1H) 7,88 (m, 2H)
6,89 (s, 1H)
e
Príklad 215
4-Hydroxy-3-[(3-metylfenyl)tio] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (1,95 g, 10,14 mmol) a dietylester kyseliny [(3-metylfenyl)tio]propándiovej (1,43 g, 5,07 mmol). T.t. 197 - 198 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,24 (s, 3H)
6,89 (S, 1H)
7,14 (t, 2H)
7,56 (m, 3H)
174
7,86 (m, 2H)
6,93 (t, 1H)
6,97 (s, 1H)
Príklad 216
3-[(2-Etylfenyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (4,17 g, 21,71 mmol) a dietylester kyseliny [(2-etylfenyl)tio]propándiovej (1,5 g,
10,86 mmol). T.t. 190 - 192 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (t, 3H) 7,08 (m, 2H)
2,78 (q, 2H) 7,2 (m, 1H)
6,89 (S, 1H) 7,58 (m, 3H)
6,92 (m, 1H) 7,86 (m, 2H)
Príklad 217
3-[(2-Izopropylfenyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-4-ylester kyseliny octovej
Požadovaná zlúčenina sa pripraví reakciou sodnej soli 4-hydroxy-3-[(2-Izopropylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ónu (0,2 g, 0,59 mmol) s acetylchloridom (0,09 g, 1,18 mmol) spôsobom popísaným vo všeobecnom postupe G. T.t. 113 - 115 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,26 (d, 6H) 7,04 (dt, 1H)
1,89 (S, 3H) 7,13 (dt, 1H)
3,42 (m, 1H) 7,28 (dd, 1H)
6,89 (s, 1H) 7,58 (m, 3H)
6,94 (dd, 1H) 7,86 (m, 2H)
Príklad 218
175
4-Hydroxy-6-fenyl-3- [ (3-trifluórmetylfenyl) tio] -2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-1-(trimetylsilyloxy)etylén (1,72 g, 8,92 mmol) a dietylester kyseliny [[(3-trifluórmetylfenyl)fenyl]tio]propándiovej (1,5 g, 4,46 mmol). T.t. 228 - 229 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
6.89 (s, 1H)
7,4 - 7,61 (m, 7H)
7.89 (m, 2H)
Príklad 219
3-[(3,5-Dimetylfenyl)tio]4-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-1-(trimetylsilyloxy)etylén (1,3 g, 6,76 mmol) a dietylester kyseliny [ (3,5-dimetylfenyl)tio]propándiovej (1,0 g,
3,38 mmol). T.t. 214 - 216 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
2,2 (s, 6H) 7,56 (m, 3H)
6,75 (brs, 3H) 7,86 (m, 2H)
6,89 (S, 1H)
Príklad 220
6-[4-(Cyklohexylmetoxy)fenyl]-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4-cyklohexylmetoxyacetofenón (2,0 g, 8,61 mmol), trimetylsilyltriflát (1,91 g, 8,61 mmol), trietylamín (1,74 g, 17,22 mmol), metylénchlorid (20 ml) a dietylester kyseliny
176 [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (4,0 g, 12,92 mmol). T.t. 187 - 188 °C.
XH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400
Hz, ] DMSO-d6, hodnoty delta)
0,96 - 1,33 (m+1,24 d,11H) 6,92 (dd, 1H)
1,61 - 1,87 (m, 6H) 7,11 (m, 4H)
3,4 (m, 1H) 7,29 (dd, 1H)
3,86 (d, 2H) 7,81 (d, 2H)
6,76 (S, 1H)
6-(3-Benzyloxyfenyl)-4-hydroxy-3 -[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 3-benzyloxyacetofenón (2,0 g, 8,84 mmol), trimetylsilyltriflát (1,96 g, 8,84 mmol), trietylamín (1,79 g, 17,68 mmol) a dietylester kyseliny [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej (0,210 g, 0,675 mmol). T.t. 162 - 164 °C. 1H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 7,06 (dt, 1H)
3,42 (m, 1H) 7,11 (dt, 1H)
5,35 (s, 2H) 7,22 (dd, 1H)
6,89 (s, 1H) 7,28 (dd, 1H)
6,92 (d, 1H) 7,39 - 7, 51 (
Príklad 222
4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio] -6-[4-(3-fenylpropoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 4-fenylpropyloxyacetofenón (2,0 g, 7,86 mmol), trimetylsilyltriflát (1,75 g, 7,86 mmol), trietylamín (1,59 g,
177
15,72 mmol) a dietylester kyseliny [(2-izopropylfenyl)tio] propándiovej (3,66 g, 11,79 mmol). T.t. 132 - 133 °C.
^H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
1,25 (d, 6H) 6,90 (d, 1H)
2,06 (m, 2H) 7,05 (dt, 2H)
2,75 (t, 2H) 7,08 (q, 2H)
3,39 (m, 1H) 7,11 - 7,31 (m,
4,08 (t, 2H) 7,81 (d, 2H)
6,78 (s, 1H)
Príklad 223
3-[(2-sek.Butylfenyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, ( + , -)
Požadovaná zlúčenina sa pripraví spôsobom A, pričom sa použije 1-fenyl-l-(trimetylsilyloxy)etylén (1,0 g, 6,17 mmol) a dietylester kyseliny [(2-sek.butylfenyl)tio]propándiovej (1,0 g, 3,09 mmol). T.t. 170 - 171 °C.
TH-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum (400 MHz, DMSO-d6, hodnoty delta)
0,86 (t, 3H) 6,97 (d, 1H)
1,22 (t, 3H) 7,06 (t, 1H)
1,57 (m, 1H) 7,13 (t, 1H)
1,67 (m, 1H) 7,22 (t, 1H)
3,22 (m, 1H) 7,56 (m, 3H)
6,89 (s, 1H) 7,86 (m, 2H)
178
Stanovenie inhibície HIV proteázy Východiskové látky
DTT pufer: 1,0 mM ditiotreitol (DTT) sa denne pripravuje čerstvý v 0,1% polyetylénglykole (mw 8000) 80 mM NaOAc, 160 mM NaCl, 1,0 mM EDTA a kyselinou chlorovodíkovou sa pH zníži na 4,7.
HIV-I proteáza: Enzým sa získa z Bachem Bioscience Inc. Nezriedený enzým sa roztopí z -80 °C a päčdesiatkrát sa zriedi DTT pufrom. Roztok sa stále udržuje na teplote 0 °C (ľadová voda) a používa sa v pokusoch do 20 minút po roztopení.
Enzýmový substrát: Substrát III do Bachem Bioscience Inc. je undekapeptid H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-Nitrofenylalalín-Glu-Ala-Norleucín-Ser-NH2 (čistota viac ako 97 %) . 200 M roztok v DTT pufri sa prechováva na ľade. Roztok substrátu je denne pripravovaný čerstvý.
Testovaná zlúčenina: 10 mM inhibítor (I) v dimetylsulfoxide (DMSO) sa zriedi na 200 m DTT pufrom. Z 200 M roztoku sa pripraví 10 M roztok 2% DMSO v DTT pufri. Dva roztoky inhibítora sa použijú na prípravu konečnú [I] = 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5 a 0 M s 2% DMSO v DTT pufri v každej reakčnej jamke (celkový inhibičný objem 50 1).
Test
Zatiaľ čo sa reakčná platnička pretrepáva, je do reakčnej jamky pridaných 10 1 zriedenej proteázy. Po 10 sekundách pretrepávania sa platnička vráti na vykurovacie teleso (Konečný
Do každej reakčnej jamky sa pridá 20 1 substrátu (konečná koncentrácia 40 M), 50 1 inhibítora (v takej koncentrácii, aby konečné zriedenie zodpovedalo testovanej koncentrácii) a 20 1 DTT pufra. Reakčná platnička (96 jamiek) je inkubovaná najmenej 5 minút pri teplote 37 °C.
179 reakčný objem 100 1).
Pri teplote 37 °C sa reakcia na 5 minút inkubuje a je prerušená umiestením reakčnej platničky na trepačku a pridaním 20 1 10% kyseliny trilfuóroctovej. Trepanie prebieha počas 10 sekúnd. Miera proteolýzy je potom daná separáciou neštiepeného substrátu a dvoma štiepenými produktmi vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou, pričom s ciel'om určenia relatívnej
plochy piku týchto komponentov sa dĺžke 220 nm. Relatívne plochy konverzie na produkt ako funkcie sú v % vzhľadom na kontrolný meria absorbancia pri vlnovej piku sa použijú na výpočet % koncentrácie inhibítora. Údaje pokus (pomer % konverzie v prítomnosti a neprítomnosti inhibítora x 100) proti koncentrácii inhibítora a dobre sa zhodujú s rovnicou Y = 100/+(X/IC50)A, pričom IC50 je koncentrácii inhibítora pri 50% inhibícii a A je smernica inhibičnej krivky.
Tabuľka 1
Výsledky inhibície. HIV proteázou
Príklad
Inhibičná koncentrácia 50 (priemer (M)
1 0,47
3 1,0
4 0,9
6 0,4
8 1,7
17 0,69
23 1,7
26 1,2
27 0,5
28 1,9
29 0,33
33 1,97
34 0,8
180
Príklad
Inhibičná koncentrácia 50 (priemer (M)
44 0,75
48 0,86
49 1,6
52 0,7
64 0,6
68 0,45
70 0,13
71 1,9
73 0,77
74 0,61
77 0,14
78 1,5
87 0,41
110 0,07
113 0,24
121 0,48
129 0,20
133 0,06
144 0,037
160 0,36
163 0,63
164 0,055
166 0,23
169 0,015
172 0,068
183 0,41
193 0,026
181
Anti-HIV-1 aktivita
Použitím všeobecných postupov Pauwelsa a kol., (J. Virol.
Methods, 16, 171 - 185, 1987) a Manna a kol., (AIDS Research and Human Retroviruses, 253 - 255, 1989) sa v bunkovom rade H9 uskutoční antivírusové testovanie akútnej HIV-1 infekcie.
Kultúrami sú šarže bunkových kultúr infikovaných v 1 ml kultúrneho prostredia RPM1 1640/10% fetálne teľacie sérum obsahujúce 10v buniek a 10s infekčných dávok HIV-li±ito kvôli účelnej multiplikácii infekcie 0,01. Po dvoch hodinách vírusovej absorpcie sa bunky premyjú a prevedú do mikrotitračnej platničky v s 96 jamkami a to v hustote 104buniek na jednu jamku. S cieľom vzniku požadovanej koncentrácie účinnej látky a 0,2% DMSO pri končenom objeme 200 1 sa pridajú testované zlúčeniny.
Neinfikované porovnávacie kultúry sú udržované počas 7 dní po infekcii s cieľom XTT-cytotoxicitného testu. 4 a 7 dní po infekcii sa kultúry testujú v súvislosti s vírusovou replikáciou reverznou transkriptázou.
Tabuľka 2
Antivírusová aktivita v bunkovom rade H9
Príklad
Koncentrácia na 50% ochranu (M)
29 17
70 29
78 3
87 15
121 15
166 14
169 31
172 0,65
182
Kombinácie inhibítora proteázy s inou liečbou AIDS, napr. (nielen) inhibítormi reverznej transkriptázy AZT alebo ddC, môžu vykazovať, synergické výsledky. J.C. Craig a kol.: Antiviral Chem. Chemother. 4/3: 161 - 166 (1993), E.V. Connell a kol., Antimicrob. Agents Chemother., 38: 348 - 352 (1994), D.M. Lambert a kol., Antiviral Res., 21: 327 - 342 (1993), A.M. Caliendo a kol., Clin. Infect. Dis., 18/4: 516 - 524 (1994).
Pri mikrotitračnej zrieďovacej metóde, popísanej v Heifetz a kol., Antimicr. Agents Chemoth., 6: 124 (1974), vykazujú zlúčeniny podľa vynálezu antibakteriálnu aktivitu.
Použitím vyššie uvedenej metódy sa získajú pre reprezentatívne zlúčeniny podľa vynálezu nasledujúce hodnoty minimálnych inhibičných koncentrácií. Tieto údaje sú dané do súvislosti s klinicky relevantnými grampozitívnymi patogénmi, ktoré sa v posledných rokoch stali vysoko rezistentné voči konvenčnej terapii.
183
Antibakteriálna aktivita g/ml
Pr. 172 Pr. 29 Pr. 167 Pr.
Staphylococcus aureus H228 50 25 6,2 12,5
Staphylococcus aureus UC-76 50 25 6,2 12,5
Enterococcus foecalis MGH2 100 50 12,5 25
Streptococcus pneumonia 50 25 6,2 12,5
Streptococcus pyogenes C203 50 25 6,2 12,5
Pre odborníka by malo byť samozrejmosťou, že iné, nie špecificky popísané, kompozície takisto spadajú do rozsahu vynálezu. Vynález teda nie je obmedzený popisom špecifických realizácií, ale len vymedzením nasledujúcich patentových nárokov.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina s všeobecným vzorcom
    X RS WŽAHCHg^SR3 i
    I
    R3 W1 (CH2)mW(CH2)nAz 'Y'^Z v ktorom
    X je OR1, NHR1, SR1, CO2R4 alebo CH2OR1, pričom R1 je R4 alebo COR4, pričom R4 má nižšie uvedený význam,
    Y je atóm kyslíka alebo atóm síry,
    Z je atóm kyslíka alebo atóm síry,
    A a A1 sú nezávisle chemická väzba, nesubstituvoaná alebo substituovaná fenylová skupina, naftylová skupina, päťalebo šesťčlenný heterocyklický kruh, cykloalkylová skupina, alkylcykloalkylová skupina alebo kruhový systém obsahujúci od 8 do 10 atómov alebo jeho substituovaný derivát, pričom substituent/y je/sú zvolený/é z množiny obsahujúcej F, Cl, Br, OR4, N(R4)2, CO2R4, CON(R4)2, COR4, R4, OCH2O, OCH2CH2O alebo C=N, pričom R4 je nezávisle atóm vodíka> substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylcykloalkylová skupina alebo fenylová skupina, pričom substituent/y je/sú zvolený/é z množiny obsahujúcej CO2R2, CON(R2)2, F, OR2, SR2, N(R2)2, CN, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, heterocyklus alebo CF, pričom R2 je nezávisle alkylová skupina, cykloalkylová skupina alebo atóm vodíka,
    185
    Rs
    R3
    W,
    Wx je atóm vodíka, alkylová skupina, cykloalkylová skupina, alkylcykloalkýlová skupina, fenylová skupina alebo odvodené substituované deriváty, pričom substituent/y je/sú zvolený/é z množiny obsahujúcej CO^R2, CON(R2)2, F, OR2, fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, CF^, 0Rx, NHRX, SR1 alebo CH ORX, je je a
    co2R2, naftylovú skupinu, _ pričom Rx má vyššie uvedený význam, nezávisle atóm vodíka, (CH ) R4
  2. 2 ]p celé číslo od 0 do 2 a R4
    W3 sú nezávisle chemická
    C(R3)z, CO,
    CR3N(R3)2, S02NR3, g je 0 alebo 1 a alebo CHR3, sú nezávisle celé čísla
    Wx heteroatómy alebo celé číslo od 2
    CR3=CR3, C=C,
    CO ,
    V je alebo (CH^j^A, pričom p a A majú vyššie uvedený význam, väzba, atóm kyslíka, NR3, CR3OR3, C(=NR3)NR3, S(0) ,
    P
    NR3COA alebo NCOV^R3, pričom atóm kyslíka, atóm síry,
    NR3 jej do 4 s výhradou, že ak sú sú heteroatómy, potom m a s ďalšou výhradou, R3WX(CH2)mW(CH2)nA nemôže byť metylová ani etylová skupina, farmaceutický prijateľné soli.
    2 .
    W2 do 0
    W2 a W3 do 4,
    W a je že
    Zlúčenina podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom, v ktorom je S02NR3 alebo S(0)^, pričom p je celé číslo od 0 do 2 .
    Zlúčenina podľa nároku 2 s všeobecným vzorcom, v ktorom
    Ax nie je väzba.
    4. Zlúčenina podľa nároku 3 s všeobecným vzorcom, zvolená z množiny obsahujúcej
    4-Hydroxy-3- [ (2-izopropylfenyl) tio] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3- [ [ (2-metylpropyl) fenyl] tio] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
  3. 3- [[(2-Cyklopropylmetyl)fenyl]tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-
    -pyran-2-ón,
  4. 4- Hydroxy-3- [ (2-izopropylfenyl) tio] -6- (2,3-dihydro-l, 4-
    -benzodioxin-6-yl)-2H-pyran-2-ón,
    3-[(2,5-Diizopropylfenyl) tio] -4-hydroxy-6- [ (3-fenyl) fenyl] 186
    -2H-pyran-2-ón,
    6-Fenyl-4-hydroxy-5-metyl-3-(fenyltio)-2H-pyran-2-ón, Kyselina [4-[4-hydroxy-2-oxo-3-(fenyltio)-2H-pyran-6-yl]fenoxy]octová,
    Kyselina [4-[4-hydroxy-5-metyl-2-oxo-3-(fenyltio)-2H-pyran-6-yl]fenoxy]octová,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(2-metylpropyl)cyklopentyl-2H-pyran-2 -ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(3-metylbutyl)cyklopenty1-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(4-metylpentyl)cyklopentyl-2H-pyran-2 -ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(fenylmetyl)cyklopentyl-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(2-fenyletyl)cyklopentyl-2H-pyran-2 -ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(3-fenylpropyl)cyklopentyl-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(2-metylpropyl)cyklopropyl-2H-pyran-2 -ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(3-metylbutyl)cyklopropyl-2 H-pyran-2 -ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(4-metylpentyl)cyklopropy1-2 H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(fenylmetyl)cyklopropy1-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(2-fenyletyl)cyklopropyl-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(3-fenylpropyl)cyklopropyl-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6-(3-hydroxyfenyl)-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(pyridin-4-yl)-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(pyridin-2-yl)-2H-pyran-2-ón,
    187
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(4-nitrofenyl)-2H-pyran-2-ón,
    6-(4-Fluórfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(2-metylfenyl)-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(2-metoxyfenyl)-2H-pyran-2-ón,
    6-(2-Chlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón, . 4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-(N,N-dimetylamino)j fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(3-trifluórmetylfenyl)-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-(1-naftalenylmetyloxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-[2-(morfolin-4-yl)etoxy]fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[3-[2-(morfolin-4-yl)etoxy]fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    6-(4-Benzyloxy-3-metoxyfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    6-(4-Benzyloxy-3-chlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropyl| fenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    Kyselina 4-[4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-6-yl]-2-metylfenoxyoctová,
    4-Hydroxy-6-[4-(2-hydroxyetoxy)fenyl]-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    2-[3-[4-Hydroxy-5-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-oxo-6H-pyran-2-yl]fenoxy]acetamid,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-(2,3-pyrazinmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-(pyridin-2-ylmetoxy)-3-metylfenyl]-2H-pyran-2-ón,
    188
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-(pyridin-4-ylmetoxy)fenyl] -2H-pyran-2-ón,
    3- [(2-Cyklopropylfenyl)tio]-4-hydroxy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4- Hydroxy-3-[(2,5-diizopropylfenyl)tio]-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-[2-(tiomorfolin-4-yl)etoxy]fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6- [4- [2-(piperazin-1-yl)etoxy]fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6- [4- [2-(metylpiperazin-1-yl)etoxy]fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[4-[2-(1,1-dioxotiomorfolin-4-yl)etoxy]fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3- [ (2-izopropylfenyl) tio] -6- (1-fenyl-cyklopentyl) -2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(4-fenyl-piperidin-4-yl)-2H-pyran-2-ón,
    2-Oxo-6-fenyl-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón-4-ylester kyseliny izopentánovej,
    2-Oxo-6-fenyl-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón-4-ylester kyseliny propánovej,
    2- Oxo-6-fenyl-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón-4-ylester kyseliny fenyloctovej,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-4-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-6-metylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    3- [(4-Chlór-2-izopropylfenyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    4- Hydroxy-3-[(4-hydroxy-2-izopropylfenyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    3- [ (2-Cyklopropylfenyl) tio] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    3- [ (2,5-Diizopropylfenyl) tio] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-
    189 a.
    . -{ . ľ '·«'
    -2-6n,'7
    4-Hydroxy-6-fenyl-3- [ (2-terc .hutylfenyl) tio] -2H-pyran-2-ón,/
    3- [ (2-Cyklopropyl-5-izopropylfenyl) tio] -4-hydroxy-6-fenyl-ž
    -2B.-pyraj).-2-ôzLt
    3-£ (CyklopeíLtyl-5,-izopropylfenyl) tio] r4-hyďroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-rón/
    3- [ (2-Cyklohexyl-5-izoprcpylferyl) tie] -4-hydroxy-6-fenyl-/
    -2H-pyran-2-ón, .É
    4- Hydroxy-6-fenyl-3-í(2-terc.buzyl-5-izopropylfenyl)tio] -/
    -2H-pyran-2-ou,£
    3 í (2,5-Di-te.rc. butyl f enyl) tie] -4-hydroxy-6-f. enyl-2H-pyran-i/
    -2-ón,
    3-I (2-Cyklppentylf$nyl) tio* -4-hydroxy-5-fenyl-2H-pyran-2-.6n,'y]
    3- [ (2-Cyklphexylfenyl) tio]-4-hydrGxy-6-fenyÍ-2H-pyran-2-ón, j· í/
    4- [ [4-Hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl] tio] -2-hydroxy-ý .· · ’ · -·&· indán,'
    4-Hydrcxy-3- [ [2-izopropyl-4- (m.crfolin-4-ylmetyl) fenyl] tio] -.<
    - *'ŕ·'
    -6-fenyl-2H-pyrau-2-ón,/j
    4-Hydroxy-3- Ĺ (6-izopropyl-ir.dan-5-yl}tioI -6-fer>yl-2H-pyran-y
    -2-ón,y
    4-Hydroxy-3- [ (4-izopropyl-benzc· ľ, 3] dioxol-5-yl) tio] -6-y
    -fenyl-2H-pyr$n-2-óxi,Jy
    3- £ (2-Terc .butyl-4-tiomorfolin-.4-vimetylfenyl) tio] -4-’ý;
    -bydroxY-6-fenyl-2H-pyran-2-ónzy
    4- Hydroxy-6- [4- (pyridin-3-ylsezoxy) fenyl] -3- [ (2-terc.butyl-/ ' í;;·.’ fenyl) tio]-2H-pyran-2-rón, • '>Λ·
    3-Π (2^Cyklppropyl-5-izopropyl' fenyl] tio] -4-hydroxy-6- [4- /
    -pyridin-3-ylmetyl) fenyl] -2H-pyran-2-ón,y
    3- Π(2-rCykiopentyl-5-izopropyl.' fenyl] tio] -4-.hydroxy-6- [4-ΐ
    -pyridin-3-yÍTnetyl·)fenyl]-2H-pyrar_-2-ón,/
    3- [£(2-Cyklohexyl-5-izoprcpyl}fenyl]tio]-4-hydroxy-6-[4-pyridin-3-ylm.etyl) fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4- Hydroxy-6- [4-,(pyridin-3-ylmetoxy) fenyl] -3- [ (2-terc.butyl- Λ· -5-izopropylfenyl) tio] -2H-pyran-2-cr.;
    3-1(2,5-Di-terc.butylfenyl)tie]-4-hydroxy-6-[4-(pyridin-3-. ';
    -ylmetoxy) fenyl] -2H-pyran-2-ón, .·?
    I
    3-[ (2-Cyklopentylfenyl) tio] -4-hyôroxy-6- [4- (pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón/
    3- [ (2-Cyklohexylfenyl)tio] -4-hyčroxy-,6- [4- (pyridin-3-ylwetqxy)f enyl]
    4- Hydroxy-6- [4- (pyridin-3-ylmetóxy) fenyl] -3-1 (6-terc.butyl“ ' indan-5-yl) tio]-2H-pyran-2-ón,.
    4-Hydroxy-3- [ (2-izopropyl-4-~.orfolin-4-ylinetylfenyl) tio]-6- [4-(pyridin-3-ylraetoxy} fenyl·]-2H-pyran-2-ón,
    3- [ (2-Izopropylfenyl) tio] -2-oxo-5-[4-(pyridÍn-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyrsn-4-ylester kyseliny octovej,
    3-1 (2-Izopropylfenyl)tio] -2-oxo-$- [4- (pyridin-3-ylmetoxy) fenyl] -2H-pyran-4-yleste.r kyseliny izomasíovej,
    3- [ (2-Izopr9pylfenyl) tio] -2-oxc-6- [4- (pyridir.-3-ylmetoxy) fenyl] -2H-pyran-4-ylester kyseliny 2.2-dimetylpropiónovej,
    4- Hydroxy-3- [ (2-izopropylfenyl) sulfonyl] -6- [4- (pyridin-3-ylnietoxy) fenyl]-2H-pyran-2-óň,
    3- [ (2-Terc.bntylfenyl) sulf ony!-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyraii-2-óny
    6- (l-Benzylpropyl) -4-hyčroxy-3 - í {2-izopropylfényl) sulfonyl] -2H-pyran-2-pn,
    6- (l-Benzylpropyl) -4-hydroxy-3- ľ (2-izopropylfenyl).tio]-2H-pyran-2-ón,
    6- (l-Benzylpropyl) -3- t (2-terc.butylfenyl) tio] - 4-hydroxy-2H-pyran-2-6n, n- [3-1 (6- (1-benzylpropyl) -4-hyôrôxy-2-oxo-2S-pyran-3-yl] tio] -2“izopr0pylfenyl]ben.zénsulfónamid,
    6- [l-Cyklopropylmetyl-2- (tetrahydro-pyran-3-yl)etyl] -4-hydroxy-3- í (2-izopropylfenyl·) tio] -2H-pyraň-2-ón,
    U
    190
    6-(1,1-Dimetyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    6- (Benzo [1,3] -dioxol-5.-yl) -4-hydroxy-3- [ (2-izopropylfenyl) tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(fenylmetyl)cyklobutyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(2-fenyletyl)cyklobutyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-[1-(3-fenylpropyl)cyklobutyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-(1-benzylj cyklopropy1)-2 H-pyran-2 -ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-[1-(2-f eny1etyl)cyklopropy1]-2 H-pyran-2 -ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-[1-(3-fenylpropyl)cyklopropyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-(1-benzylcyklobutyl)-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-[1- (2-fenyletyl)cyklobutyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-[1- (3-fenylpropyl)cyklobutyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-(1-benzylcyklopentyl)-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-[1- (2-fenyletyl)cyklopentyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]-6-[1-(3-fenylpropyl)cyklopentyl]-2H-pyran-2-ón,
    6-(1,1-Dimetyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl) tio]-2H-pyran-2-ón,
    6 - (1,1-Dimetyl-2-fenyletyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl) tio]-2H-pýran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-6-(1-metyl-l-fenyletyl)-2H-pyran-2-ón,
    6-(1,1-Dietyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
    191
    6-(1-Benzyl-l-etylpropyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón a
    6-(1-Etyl-l-fenylpropyl)-4-hydroxy-3-[(2-izopropylfenyl)tio]-2H-pyran-2-ón.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 2 s všeobecným vzorcom, v ktorom A je väzba a (CH ) W3 nie je väzba.
    1 J 2 m J
  6. 6. Zlúčenina s všeobecným vzorcom podľa nároku 5 zvolená z množiny obsahujúcej
    J 6- [- [ (3,5-Dimetyl-4-izoxazolyl)metoxy]fenyl]-4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)etyl]-6-[4-(fenylsulfinyl)fenyl] -2H-pyran-2~ón,
    6-(3,5-Dimetylfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6-(3-fenoxyfenyl)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6-[3-metoxy-4-(fenylmetoxy)fenyl]-3-[(2-fenyletyl) tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-oxo-2-fenyletyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6-fenyl-3-[fenyl(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-fenoxyetyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón, (E)-4-Hydroxy-6-fenyl-3-[(3-fenyl-2-propenyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-4-yl-3-metylbutánovej,
    6-(3,4-Dichlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    6-(3-Chlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    Ester kyseliny 2-oxo-6-fenyl-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-4-yl-propánovej ,
    4-Hydroxy-6-(3-metylfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    192
    4-Hydroxy-6- (3-hydroxetyl) - 3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6- (2-fenyletyl) -3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3- [ (2-fenyletyl) tio] -2H-pyran-2 -ón,
    4-Hydroxy-3- [ (2-fenyletyl) tio] -6- [4- (fenylmetoxy) fenyl] -2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6- [4- (2-fenyletoxy) fenyl] -3- [ (2-fenyletyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6- [3- (2-fenyletoxy) fenyl] -3- [ (2-fenyletyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6- (2-hydroxyfenyl) - 3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2 - ón
    4-Hydroxy-6- (3-metoxyfenyl) - 3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran- 2 - ón
    6- (3-Chlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio] -2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6- (4-metoxy-3-metylfenyl) - 3- [ (fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
    6-(3-Chlór-4-metoxyfenyl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6- [3-(fenylmetoxy)fenyl] -2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3- [ [2- (4-metoxyfenyl) etyl] tio] -6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    3- [ (Cyklohexylmetyl) tio] -4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    4- Hydroxy-3- [ (fenylmetyl) tio] -6- [3- (trifluórmetyl) fenyl] -2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6- [3- (trifluórmetyl)fenyl] -2H-pyran-2-ón,
    6-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl) tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6- [3-metyl-4-(3-pyridinylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón, [4-[4-Hydroxy-2-oxo-3- [ (2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoxy]octová kyselina,
    Etylester kyseliny [4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]-fenoxy]octovej,
    4-Hydroxy-6-(4-fenoxyfenyl 2-fenyletyl)tio]-2H-pyran“2-ón,
    4-Hydroxy-3-[ (2-f enylety1) ti o]-ó-[ 4- (2-pyrxdinylmetoxy)feny1]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[ (2y f enylety1)tio]-6-[4-(3-pyri d i nylmetoxy)fenyl ] r-2H-pyran-2“ón,
    4-Hy droxy-6- (4- (2-metoxyfenylJmetoxy]f enyl ]-3-[( 2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-fenylety1)t i c]-6-[4-(feny11 i o)feny1]-2H-pyran-2-ón,
    6— (1 a 3-Benzodiox:ol-5“yl )-4-hydroxy-3-[ (fenylmetyl )tio]-2H-pyran-2-ón,
    6- ( 3,5 -D i me ty 1 f eny 1) - 4 - hy dr □x y - 3 - [ ( f e ny 1 me t y 1) t i. o ] - 2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6-{2-naftalenyl}-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6-(4-hydroxyfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    6-(2-Chlórfenyl) -4-hýdŕ.oxy-3-[ (fenylmetyl )tío]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxý-6-[2-(3-metylbutyl)fenylj-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    6-(3 j 5-Dxmetylf enyl)-4-(hydroxymetyl)-3-[(fenylmetyl)tio]~ -2H-pyran-2-ón,
    Kyselinu [4-[4-hydroxy-5-(hyňrcxymety 1)-2-oxo-3-[ (2-f.eny 1etyl)tib]-2K-pyran-6-yl]fenoxy]octovú>
    4-Kydroxy-6-[4-metoxyfenyl)metyl]-3-[[Ϊ-(fenylmetyl)butyl]tio]-2H-pyran-2-ón,
    Kyselinu [[5-[2-oxo-4-hydroxy-3-[(3-metyl-l-fenylbutyl)tÍoJ-2H-pyran-6-yl]2-pyridinyl]oxy]octovú.
    Kyselinu [[4-[4-hydroxy-2-cxc-3-[(fenylmetyl)tio]-2fí-pyran-6-yl]cyklohexyl]oxy]octovú,
    6-[4-(Qy.klotíexylmetoxy) f eny 1 ]-4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tioJ-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[2-(3-fenylety1>tio]-6-[4-(fenylsulfonyl)fenyl]193 b
    2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[2-(3-fenyletyl) tio]-6-f4-(benzoyloxy)fenylΙΣΗ-pyran-2-ón j
    4-Hydtoxy-3-[2-(3-fenylety1)tie]*6-[4-(fenylsulfinyl)fenyl]-2fí-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[2-(3-fenyletyl·;tio]-6-(4-pyridinyl)-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6-(3-fenoxyfenyl·)-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-óu,
    4-Hydroxy-6-[3-inetoxy-4- (fenylmetoxy) fenyl ]-3-[ (2-fenyletyl )tio]-2H-pyran-2-ón,
    6-(3,5-Dimetylfenyl)-4-hydroÄy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-όη,
    4-Hydroxy-3-[[ (3-metoxyfenyl .'.metyl ]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6-fenyl-3-[ [ [3- (f enylTuetoxy) fenyl]metyl]tio]-2H-pyran-2-όη,
    3- [(1. 3-Benzodioxol-5-ylfnetyl) tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-όη,
    4- Hydroxy-3-[[(2-metoxyfenyl·}metyl]tÍo]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[[(2-mety1fenyl)mety1]tio]-6-feny1-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[[(3-metylfenyl)metylJtiq]-6-fenyl-2H-pyran-2-óa,
    4-Hydroxy-3-[[(4-metylfenyl)metyl]tio]-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    6— 11,1 ’-Bifenyl ]-3-yl-4-hydrc::y-3-r (2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[[(4-metoxyfenyl)metyl]tÍo]-6-fenyl-2H-pyrani
    194
    -2 -ón,
    Etylester kyseliny [4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]-2-metylfenoxy]octovej,
    6-[3,5-Dimetyl]-4-[[dimetyl(1,1-dimetyletyl)silyl]oxy]fenyl-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-fenylmetyl)tio]-6-[4-(4-pyridinylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    Kyselinu [4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]-2-metylfenoxy]octovú,
    4-Hydroxy-6-(4-hydroxy-3,5-dimetylfenyl)-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6-fenyl-3-[[[3-(2-fenyletoxy)fenyl]metyl]tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6-[4-(2-fenyletynyl)fenyl]-3-[(-fenyletyl)tio]-2H-pyran-ón,
    4-Hydroxy-6-[4-(2-fenyletyl)fenyl]-3-[(-fenyletyl)tio]-2H-pyran-ón,
    4-Hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-[3-(trifluórmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    3- [(Cyklohexylmetyl)tio]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    4- Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio] -6-[3-metyl-4-(3-pyridinylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    6-(2,3-Dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl) tio]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-[3-(trifluórmetyl)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-6-(2,3,4-trimetoxyfenyl)-2H-pyran-2-ón,
    N- [4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenyl]benzénsulfónamid,
    6- [4- [ (3,5-Dimetyl-4-izoxazolyl)metoxy]fenyl]-4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    Metylester kyseliny 2-[[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)tio]metyl]benzoovej,
    195
    Metylester kyseliny 2-[[4-(4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenylmetyl)tio]-2H-pyran-6-yl]fenoxy]metylbenzoovej,
    4-Hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-6-[4-(lH-tetrazol-5-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-6-[3-metyl-4-(2-pyridinylmetoxy)fenyl] -3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    Metylester kyseliny 4-[[4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl) tio]-2H-pyran-6-yl]fenoxy]metyl]benzoovej,
    Metylester kyseliny 3-[[4-[4-hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl) tio]-2H-pyran-6-yl]fenoxy]metyl]benzoovej,
    6-[4-[(3,4-Dichlórfenyl)metoxy]fenyl]-4-hydroxy-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    Metylester kyseliny 3 -[[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl]tio]metyl]benzoovej,
    Metylester kyseliny 4-[[(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl]tio]metyl]benzoovej,
    6-[3,5-Bis(trifluórmetyl)fenyl]-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón, [4-[4-Hydroxy-2-oxo-3-[(2-fenyletyl)tio]-2H-pyran-6-yl] fenoxy]acetonitril,
    6-Fenyl-4-hydroxy-3-[(cyklopropylmetyl)tio]-2H-pyran-2-ón,
    6-(3-Chlórfenyl)-4-hydroxy-3-[(4-fenylbutyl)tio]-2H-pyran-
    2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(2-hydroxy-2-fenyletyl)tio]-6-fenyl-2H-pyran-
    2-ón,
    4-Hydroxy-3- [ (fenylmetyl) tio] - 6- (3-pyridinyl) -2H-pyran-2-ón,
    6-(2,6-Dimetyl-4-pyridinyl)-4-hydroxy-3-[(fenylmetyl) tio] -2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3-[(fenylmetyl)tio]-6- (3-tienyl)-2H-pyran-2-ón.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom, v ktorom W2 predstavuje atóm kyslíka.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 7 s všeobecným vzorcom, v ktorom A1 nepredstavuje väzbu.
    196
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8 s všeobecným vzorcom, zvolená z množiny obsahujúcej
    4-Hydroxy-3 -f enoxy-6-fenyl-2H-pyran-2 -ón
    4-Hydroxy-3- (2-izopropylfenoxy) -6- [4- (pyridin-3-ylmetoxy) fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    4-Hydroxy-3- (2-izopropylfenoxy) -6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    3-(2-Terc.butylfenoxy)-4-hydroxy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    3-(2-Terc.butyl-5-metylfenoxy)-4-hydroxy-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-2-ón,
    6-(1-Benzylpropyl)-4-hydroxy-3-(2-izopropylfenoxy) -2H-pyran-2-ón,
    6-(1-Benzylpropyl)-3-(2-terc.butylfenoxy)-2H-pyran-2-ón,
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 7 s všeobecným vzorcom, v ktorom Ax predstavuje väzbu a (CH2)mW3 nepredstavuje väzbu.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10 s všeobecným vzorcom, zvolená z množiny obsahujúcej
    3-Benzyloxy-4-hydroxy-6- [4- (pyridin-3-ylmetoxy) fenyl] -2H-pyran-2-ón
    Metylester kyseliny 2-[4-hydroxy-2-oxo-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy) fenyl] -2H-pyran-3-ylmetoxy]benzoovej,
    Etylester kyseliny 2-[[[6-(1-Benzylpropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]oxy]metyl]benzoovej a
    6- (1-Benzylpropyl) -4-hydroxy-3- (1-fenylbutoxy) -2H-pyran-2-ón.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom, v ktorom W2 je zvolený z množiny obsahujúcej
    NR3
    NR3COV A g
    NCOV R3 a g
    197
    SO NR3 pričom v každom prípade je dusík viazaný na uhlík v polohe 3 pyrónového kruhu.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 12 s všeobecným vzorcom, v ktorom W2 je NR3
  14. 14. Zlúčenina podľa nároku 13 s všeobecným vzorcom, zvolená z množiny obsahujúcej
    3-[Bis(2-naftalenylmetyl)amino]-4-hydroxy-6-fenyl-2H-pyran-2-ón,
    6-(1-Benzylpropyl)-3-(cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón,
    N-[3-[[6-(1-benzylpropyl)-4-hydroxy-2-oxo-2H-pyran-3-yl]cyklopropylamino]fenyl]benzénsulfónamid,
    3-[Cyklopropylfenylamino]-4-hydroxy-6-(pyridin-3-ylmetoxy)-2H-pyran-2-ón,
    3-(Bis-cyklopentylmetylamino)-4-hydroxy-6-(pyridin-3-ylmetoxy)-2H-pyran-2-ón,
    3-[Cyklopentylmetyl(cyklopropylmetyl)amino]-4-hydroxy-6-(pyridin-3-ylmetoxy)-2H-pyran-2-ón,
    6-[l-Cyklopropylmetyl-2-(tetrahydropyran-3-yl)etyl]-3-(cyklopropylfenylamino)-4-hydroxy-2H-pyran-2-ón.
  15. 15. Zlúčenina podľa nároku 12 s všeobecným vzorcom, v ktorom W2 je zvolený z množiny obsahujúcej
    NR3COV A
    S
    NCOV R3 a
    S-
    SO NR3 pričom v každom prípade je dusík viazaný na uhlík v polohe 3 pyrónového kruhu.
    198
  16. 16. Zlúčenina podľa nároku 15 s všeobecným vzorcom, zvolená z množiny obsahujúcej (S)-1,3-Dihydro-N-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)-(fenylmetyl)-2H-izoindol-2-acetamid,
    N-(1,1-Dimetyletyl)-N'-(4-hydroxy-2-oxo-6-fenyl-2H-pyran-3-yl)-N'-(fenylmetyl)močovina,
    Cyklopentylmetyl-[4-hydroxy-2-oxo-6-[(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-3-yl]amid kyseliny cyklopropánkarboxylovej,
    Cyklopentylmetyl-[4-hydroxy-2-oxo-6-[(pyrid9n-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-3-yl]amid kyseliny cyklopentánkarboxylovej,
    N-Cyklopentylmetyl-N-[4-hydroxy-2-oxo-6-[4-(pyridin-3-ylmetoxy)fenyl]-2H-pyran-3-yl]cyklopentánsulfónamid,
  17. 17. Zlúčeniny s názvami:
    2- Cyklopentylbenzéntiol,
    3- Metoxy-2-(1-metyletyl)benzéntiol,
    2-(1,1-Dimetyletyl)-4-metoxybenzéntiol,
    2-(Cyklopenten-2-yl)benzéntiol,
    2-Cyklohexylbenzéntiol,
    2-(1,1-Dimetyletyl)-5-metoxybenzéntiol,
    2-(1,1-Dimetyl-2-hydroxyetyl)benzéntiol a
    2-(1,1-Dimetyletyl)-4,5-(metyléndioxy)benzéntiol.
  18. 18. Zlúčeniny s názvami:
    Dietylester kyseliny [(2-izopropylfenyl)tio]propándiovej,
    Dietylester kyseliny [(2-cyklopropylmetylfenyl)tio]propándiovej ,
    Dietylester kyseliny [(2,5-diizopropylfenyl)tio]propándiovej ,
    Dietylester diovej,
    Dietylester kyseliny [(2-izopropyl-5-metylfenyl)tio]propánkyseliny [(2,4-diterc.butylbenzyl)tio]propándiovej ,
    199
    Dietylester kyseliny [(2-sek.butylfenyl)tio]propándiovej,
    Dietylester kyseliny [(2-cyklohexylfenyl)tio]propándiovej,
    Dietylester kyseliny [(2-cyklopentylfenyl)tio]propándiovej,
    Dietylester kyseliny [(2-terc.butyldimetylsilyloxymetylfenyl)tio]propándiovej a
    Dietylester kyseliny [(3-(p-toluénsulfonylamino)fenyl)tio] propándiovej.
SK639-96A 1993-11-19 1994-10-26 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents SK63996A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15502893A 1993-11-19 1993-11-19
US08/319,768 US5808062A (en) 1993-11-19 1994-10-12 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
PCT/US1994/012367 WO1995014014A2 (en) 1993-11-19 1994-10-26 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK63996A3 true SK63996A3 (en) 1996-11-06

Family

ID=26851948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK639-96A SK63996A3 (en) 1993-11-19 1994-10-26 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0729466A1 (sk)
JP (1) JPH09505295A (sk)
AU (1) AU682417B2 (sk)
BG (1) BG62770B1 (sk)
CA (1) CA2174124A1 (sk)
CZ (1) CZ134396A3 (sk)
EE (1) EE9600044A (sk)
FI (1) FI962019A (sk)
HR (1) HRP940938A2 (sk)
HU (1) HUT74888A (sk)
IL (1) IL111671A0 (sk)
NO (1) NO962015D0 (sk)
PL (1) PL314484A1 (sk)
RU (1) RU2153497C2 (sk)
SK (1) SK63996A3 (sk)
WO (1) WO1995014014A2 (sk)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2154561B1 (es) * 1998-09-25 2001-12-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
ES2168895A1 (es) * 1999-03-26 2002-06-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
TW587079B (en) 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives
PE20011333A1 (es) * 2000-03-16 2002-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2
WO2017218617A1 (en) * 2016-06-14 2017-12-21 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-sulfonylpyridin-2(1h)-ones as apj receptor agonists
WO2017218633A1 (en) * 2016-06-14 2017-12-21 Bristol-Myers Squibb Company 6-hydroxy-5-(phenyl/heteroarylsulfonyl)pyrimidin-4(1h)-one as apj agonists

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3724M (fr) * 1963-12-04 1965-12-06 Marcel Perrault Médicament a base d'anisoyl-3 hydroxy-4 p. méthoxy-phényl-6α-pyrone.
US3818046A (en) * 1972-12-18 1974-06-18 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof
DE4308451A1 (de) * 1992-09-10 1994-04-14 Bayer Ag 3-Aryl-pyron-Derivate
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
JP3372338B2 (ja) * 1994-02-14 2003-02-04 オリンパス光学工業株式会社 測距装置

Also Published As

Publication number Publication date
JPH09505295A (ja) 1997-05-27
WO1995014014A2 (en) 1995-05-26
IL111671A0 (en) 1995-01-24
HU9601347D0 (en) 1996-07-29
RU2153497C2 (ru) 2000-07-27
AU682417B2 (en) 1997-10-02
AU8127694A (en) 1995-06-06
BG100564A (bg) 1996-12-31
FI962019A0 (fi) 1996-05-13
BG62770B1 (bg) 2000-07-31
WO1995014014A3 (en) 1995-06-15
CZ134396A3 (en) 1996-08-14
EE9600044A (et) 1996-10-15
NO962015L (no) 1996-05-15
HRP940938A2 (en) 1997-06-30
HUT74888A (en) 1997-02-28
NO962015D0 (no) 1996-05-15
PL314484A1 (en) 1996-09-16
CA2174124A1 (en) 1995-05-26
EP0729466A1 (en) 1996-09-04
FI962019A (fi) 1996-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6005103A (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
JP3684426B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
JPH08505641A (ja) レトロウイルス感染症の治療に有用な４‐ヒドロキシ‐ベンゾピラン‐２‐オンおよび４‐ヒドロキシ‐シクロアルキル［ｂピラン‐２‐オン
US5789440A (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
JP3698435B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
SK63996A3 (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
AU687465B2 (en) Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
KR100441361B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체
KR100447557B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체