HUT74888A - Pyrone derivaties as protease inhibitors and antiviral agents - Google Patents

Pyrone derivaties as protease inhibitors and antiviral agents Download PDF

Info

Publication number
HUT74888A
HUT74888A HU9601347A HU9601347A HUT74888A HU T74888 A HUT74888 A HU T74888A HU 9601347 A HU9601347 A HU 9601347A HU 9601347 A HU9601347 A HU 9601347A HU T74888 A HUT74888 A HU T74888A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyran
hydroxy
thio
phenyl
phenylethyl
Prior art date
Application number
HU9601347A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9601347D0 (en
Inventor
John Michael Domagala
Edmund Lee Ellsworth
Elizabeth Lunney
Daniel Fred Ortwine
Kimberly Suzanne Para
Josyula Venkata Nagendr Prasad
Tomi Sawyer
Bradley Dean Tait
Original Assignee
Parke Davis & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/319,768 external-priority patent/US5808062A/en
Application filed by Parke Davis & Co filed Critical Parke Davis & Co
Publication of HU9601347D0 publication Critical patent/HU9601347D0/hu
Publication of HUT74888A publication Critical patent/HUT74888A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A és A1 jelentése 4gymá_stól—függetlenül^ egy kémiai kötés, helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, 5- vagy 6-tagú heterociklusból leszármaztatható csoport, cikloalkilcsoport, alkil-cikloalkil-csoport, vagy egy 8-10-tagú kondenzált gyűrúrendszérből leszármaztatható csoport, vagy pedig ezek helyettesített származékai, /ahol a hclycttre'g'rEo egy vagy több atom, klóratom, brómatom, OR4, N(R4)2, CO2R4,^.
COR4 vagy R4 általános képletú csoport, me léndioxi-
/ csoport, cikloalki
y helyettesítetlen alkilcianocsoport, csoport, 1,2-etiléndioxi-csoport és/va ahol
R4 atom, helyettesített v söpört, alkil-cikloalkil-csoport
vagy fenilcsopo
CO2R2, CONJ/ )2 általános képletú csoport, fluoratom, OR2, SR2,/n(R2)2 általános képletú csoport, ciano, ahol a helyettesítő egy vagy több csopo
, fenilcsoport, naftilcsoport, egy heterociklusleszármaztatható csoport és/vagy trifluor-metilrrsoporfc-,—cikloalkilcsoport .jvagy
R5 alkil-cikloalkil-csoport, fenilcsoport vagy ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő egy vagy több
CO2R2, CON(R2)2 általános képletú csoport, fluoratom,
OR2 általános képletú csoport, fenilcsoport, naftilcsoport,
- 3 »·» · •’e <
···· ··*· • t* ·· · · ·· a · ··· ··* trifluor-metil-csoport, OR1, NHR1, SR1 vagy CH2OR1 általános képletú csoport, ahol
R1 jelentése a fenti;
R3 jelentése jLlőf'OX'dttlási helyétől—függetlent^ hidrogénatom, (CH2)pR4 vagy (CH2)pA általános képletú csoport, ahol p jelentése 0, 1 vagy 2, és
R4 és A jelentése a fenti;
W, W1 és W3 jelentése /egymástődr--EüggetIhitö-1^ egy kémiai kötés, oxigénatom, NR3, C(R3)2, CO, CR3=CR3, C=C, CR3OR3, C(=NR3)NR3, CR3N(R3)2, S(0)p, SO2NR3, CO2, NR3C0VgA vagy NCOVgR3 általános képletú csoport, ahol g jelentése 0 vagy 1, és
V jelentése oxigénatom, kénatom, NR3 vagy CHR3 általános képletú csoport;
W2 jelentése oxigénatom, NR3, S(O)p, SO2NR3, -OCO, NR3COVgA vagy NCOVgR3 általános képletú csoport, ahol g jelentése 0 vagy 1, és
V jelentése oxigénatom, kénatom, NR3 vagy CHR3 általános képletú csoport; és m és n jelentése leyyinástóT függeüíeirtH-f-0, 1, 2, 3 vagy 4;
azzal a megkötéssel, hogy ha
W és W1 jelentése egyaránt heteroatom, vagy pedig
W2 és W3 jelentése egyaránt heteroatom, akkor m jelentése 2, 3 vagy 4;
továbbá azzal a megkötéssel, hogy az
R3W-L (CH2 ) mW (CH2 ) nA általános képletú csoport jelentése metalcsoporttól vagy etilcsoporttól csak eltérő lehet.
(ij —
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ··· • · ·
fsh
62. 208/SZE
S.B.G. & K
Nemzetközi
Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest. Andrássy út 113. Teleton: 34-24-950, Fax: 34-24-323
Proteáz enzimeket gátló és vírusellenes hatású piron-származékok
Parké, Davis & Company, MORRIS PLAINS, NJ.,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
Feltalálók:
DOMAGALA, John Michael, CANTON, Michigan, reá.__.M1RRÍS—PLAiNS7-1Sfevr~ffersey,/
ELLSWORTH, Edmund Lee, ANN ARBOR, Michigan,
LUNNEY, Elizabeth, ANN ARBOR, Michigan,
ORTWINE, Dániel Fred, SALINE, Michigan,
PARA, Kimberly Suzanne, HOMER, Michigan,
PRASAD, Josyula Venkata Nagendra Vara, ANN ARBOR, Michigan,
SAWYER, Tomi, ANN ARBOR, Michigan,
TAIT, Bradley Dean, CANTON, Michigan,
AMERIKAI EGYESÜLT ÁLLAMOK
A nemzetközi bejelentés napja: 1994. 10. 26.
Elsőbbségei: 1994. 10. 12. (08/319,768), US,
1993. 11. 19. (08/155,028), US
A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US94/12367.
A nemzetközi közzététel száma: WO 95/14014.
találmány
olyan piron-származékok képezik, amelyek gátolják az aszpartil proteáz enzimeket, és külö nösen a retrovírusokban [beleértve a humán (emberi) immunhiány vírust (angol elnevezése: Humán Immunodéiiciency Vírus, rövidítése: HÍV) is] található aszpartil proteáz enzimeket. Várható, hogy e piron-származékokat vírusellenes szerekként lehet majd alkalmazni, mégpedig a humán immunhiány vírus és más, aszpartil proteáz enzimet tartalmazó retrovírusok által okozott fertőzések kezelésére, továbbá hasznosak lesznek a retrovírusok által oko zott betegségek [beleértve a szerzett immunhiányos tünetegyüttest (angol elnevezése: Aquired Immuné Deficiency Syndrome, rövidítése: AIDS) is] kezelésében is.
Az AIDS elnevezést 1982 óta használják az immunhiány klinikai megnyilvánulásainak jelölésére. Később az AIDS kórokozójaként egy retrovírust, a humán immunhiány vírust írták le, e vírus a lentivírusok alcsaládjához tartozik. A humán immunhiány vírusnak legalább két fertőző törzsét azonosították, ezek a HIV-1 és a HIV-2. A jelen leírásban a humán immunhiány vírus elnevezést általános értelemben használjuk, amely a humán immunhiány vírus számos törzsét és mutánsát jelenti. A humán immunhiány vírus részletes tanulmányozása során a vírusellenes hatóanyagok kifej lesztésének számos megközelítését alkalmazták, így a vírusokban található aszpartil proteáz enzimek gátlását is [D. Richman, Control of Vírus Diseases (A vírusos betegségek leküzdése), Az Általános Mikrobiológiai Társaság 45. szimpóziuma, 261 - 313.
(1990)].
·· — .·· ·· ·· .···.
··· .. .· · ·
- 3 Az aszpartil proteáz enzimek számos retrovírusban megtalálhatók, így a macska immunhiány vírusban, a mieloblasztózissal kapcsolatos vírusban, a humán immunhiány vírusban, és a Rous-szarkóma vírusban [H. Toh és munkatársai, Natúré, 315, 691. (1985); J. Kay, B. M. Dunn, Biochim. Biophys. Acta, 1; 1048. (1990); C. Cameron és munkatársai, J. Biological Chem., 168, 11711 - 11720. (1993)]. Miután az ismert, retrovírusokban található proteáz enzimek között vannak bizonyos szerkezeti hasonlóságok, a HÍV proteáz enzimet gátló vegyületek gátolhatnak más retrovírusokban található proteáz enzimeket is.
A humán immunhiány vírusban jelenlevő aszpartil proteáz enzim a felelős a vírusban keletkező prekurzor poliproteinek mint a pol és a cracr jelű poliproteinek poszttranszlációs processzálásáért [a peptidszintézist követő másodlagos átalakulás (ok) ért], lásd M. Graves, Structure and Function of the Aspartic Proteases (Az aszpartil proteáz enzimek szerkezete és működése), 395 - 405. (1991). E poliproteineknek az említett proteáz enzim által végzett hasítása lényeges a vírus érési folyamatában, miután a poliprotein processzálásához szükséges proteolitikus (fehérjehasító) aktivitást a gazdasejt enzimjei nem képesek szolgáltatni. Fontos felfedezés volt annak felismerése, hogy azok a vírusok, amelyek nem tartalmazzák ezt a proteáz enzimet, illetve amelyek egy hiányos működésű proteáz enzimet termelő mutánst tartalmaznak, nem fertőzőek [C. Peng és munkatársai, J. Virol, 63, 2550 - 2556. (1989) és N. Kohl és munkatársai, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 85., 4689 - 4690. (1987)]. így kimutatták, hogy egy szelektív HÍV proteáz enzim inhibitor
♦..· *’·· -: ··· '··· • ··· .. .·· .
• · ♦ (gátló anyag) akutan fertőzött sejtekben meggátolja a vírus elterjedését és a sejtekre nézve káros hatások létrejöttét [J. C. Craig és munkatársai, Antiviral Research, 16, 295 - 305. (1991)]. Ezért az a vélemény alakult ki, hogy a HÍV proteáz enzim gátlása a vírusellenes gyógykezelés egyik ígéretes megközelítését jelenti.
Részletes összefoglalók tárgyalják a HÍV proteáz enzim inhibitorokat [lásd például A. Tomasselli és munkatársai, Chimica Oggi, 2/ 6 - 27. (1991) és T. Meek, J. Enzyme Inhibiton 6.,
- 98. (1992)]. Ezen inhibitorok többsége azonban peptid, és így gyógyszer-hatóanyagként nem alkalmazható, a legtöbb peptidszerkezetú hatóanyag jólismert farmakológiai hiányosságai miatt (kiválasztódás az epével, alacsony biológiai hozzáférhetőség és stabilitás az élettani közegben, stb.). Ezért a nem peptidszerkezetú HÍV proteáz enzim inhibitorok igen fontosak, miután ezek nagyon hasznos gyógyászati hatóanyagokat szolgáltathatnak.
A JP 03-227923 számú japán szabadalmi leírás a humán immunhiány vírus ellenes hatású kumarin-származékokat ismertet. E leírás azonban csak a 4-hidroxi-kumarint írja le különösen, anélkül, hogy hatásmechanizmusát tárgyalná. A WO 89/07939 számú szabadalmi leírás nyolc kumarin-származékot ismertet mint humán immunhiány vírus reverz transzkriptáz enzim inhibitort, amelyeknek vírusellenes hatásuk lehet. E kumarin-származékok a hexaklór-kumarin, a 7-acetoxi-kumarin, valamint az (A), (B), (C) és (D) képletú vegyületek.
Az (E) képletú warfarinról [3-(a-acetonil-benzil)-4-hidroxi-kumarin] R. Nagorny és munkatársai [AIDS, 7, 129 - 130.
(1993)] leírták, hogy gátolja a sejtek nélkül, valamint a sejtek által közvetített humán immunhiány vírus fertőzést is. A warfarin volt azonban az egyetlen vizsgált piron-származék, és nem adták meg, hogy milyen mechanizmussal gátolja e vegyület a humán immunhiány vírust.
A jelen találmány szerinti pironoktól eltérő szerkezetű egyes flavonokról Fairli és munkatársai [Biochem. Biophys. Rés. Comm., 188, 631 - 637. (1992)] azt írták le, hogy gátolják a HIV-1 proteáz enzimet. E fiavonok az (F) és (G) képletú vegyületek.
A 3,206,476 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a magas vérnyomást csökkentő szerekként ismertet több píron-származékot, és különösen egyes 3-helyettesített-4-hidroxi-6-aril-2-piron-származékokat. E heterociklusokban a 3-as helyzetű helyettesítők köre azonban a halogénatomokra, aminocsoportokra és az alkanoil-amino-csoportokra korlátozódik.
A 3,818,046 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás több piron-származékot, mégpedig a 3-as helyzetben kénatomot tartalmazó szénláncot viselő 4-hidroxi-piron-származékot ismertet, mint a növekedést lassító és antimikrobiális szereket. Ezen (H) általános képletú heterociklusok 6-os helyzetű helyettesítője a metilcsoportra korlátozódik. A (H) általános képletü pironok helyettesítői az alábbiak:
R jelentése metilcsoport,
M jelentése hidrogénatom vagy alkálifém atom,
R' jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, fenilcsoport, halogénezett fenilcsoport, nitro-fenil-csoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport,
- 6 benzilcsoport, fenil-etil-csoport, naftil-metil-csoport, halogénezett benzilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített benzilcsoport, nitro-benzil-csoport, propargilcsoport, allilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoporttal helyettesített ciklohexilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoportot tartalmazó tioalkilcsoport, rövidszénláncú alkilcsoport vagy adamantilcsoport; és n jelentése 0, 1 vagy 2.
E pironok előállítását a 3,931,235 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás igényli.
A jelen találmány nagyrészt a feltalálók azon rendkívüli felfedezésén alapszik, hogy egyes - igen széles körben megtervezett szerkezetű molekulák közül kiválasztott - új, háromszorosan, illetve négyszeresen helyettesített piron-származékok és rokonszerkezetű vegyületek hatékonyan gátolják a humán immunhiány vírus aszpartil proteáz enzimjét, és így meggátolják a humán immunhiány vírus által okozott fertőzést. A jelen találmány továbbá azon alapul, hogy a feltalálók betekintést nyertek a vírusellenes gyógyszerek hatásmechanizmusába, amelyre a humán immunhiány vírus ellenes vegyületekkel (beleértve a pironokat is) kapcsolatos szerkezet-hatás összefüggések tanulmányozása során derült fény.
Várható, hogy a jelen találmány szerinti pironok rendkívül hasznosak lesznek az olyan vírusok (és különösen retrovírusok) által okozott fertőzések kezelési eljárásainak kiala• ·
- 7 kításában, amely vírusoknak a replikációhoz (szaporodáshoz) és a fertőzőképességhez szükségük van aszpartil proteáz enzim aktivitásra. Egy ilyen retrovírus a humán immunhiány vírus. Mint vírusgátló szerektől, e pironoktól az is elvárható, hogy nagyon hasznosak lesznek a vírusos kórokozókkal kapcsolatos betegségek és tünetegyüttesek kezelésében. Egy ilyen tünetegyüttes az AIDS.
A jelen leírásban ismertetjük a biológiai hatással rendelkező pironok hatékony szintézismódszereit, amelyek során vagy totálszintézissel alakítjuk ki a píron alapvázat, vagy pedig alkalmas helyettesítőket viselő pironokat módosítunk. Megadunk továbbá számos olyan példát, amelyek a kívánt funkciós csoportokat a megfelelő térhelyzetben tartalmazó specifikus pironok előállítását mutatják be.
Leírjuk továbbá a megadott pironoknak mint a HÍV aszpartil proteáz enzim inhibitorainak azon vizsgálatát, amely egy undekapeptid enzim szubsztrát hidrolízisének tanulmányozásán alapul, továbbá e pironoknak mint a vírusok növekedését és fertőzőképességét gátló anyagoknak azon vizsgálatát, amely viszont a H9 sejtvonalaknak a HIV-l^^^^ jelű törzzsel való fertőzésének tanulmányozásán alapul. Ennek során meglepő mértékű, nanomól szintű enzimgátlásokat figyelhetünk meg, amelyekhez megfelelő HÍV ellenes aktivitás párosul.
A jelen feltalálók tervezik olyan gyógyászatilag hasznos, vírusellenes készítmények előállítását, amelyek hatóanyagként a jelen találmány szerinti egy vagy több piron-származékot és/vagy rokonszerkezetű vegyületet tartalmaznak, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. A feltalálók tervezik
·· továbbá e készítmények alkalmazását, önmagukban vagy más, vírusellenes hatású kezelésekkel kombinálva, a retrovírusok által okozott fertőzések és betegségek (beleértve az AIDS-et is) kezelésére.
A jelen találmány tárgyát az (1) általános képletú vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói képezik, ahol az (1) általános képletben
X jelentése OR4, NHR4, SR4, CC^R4 vagy CH2OR4 általános képletú csoport, ahol
R4 jelentése R4 vagy COR4 általános képletú csoport, ahol
R4 jelentése az alábbi;
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;
A és A4 jelentése egymástól függetlenül egy kémiai kötés, helyettesitetlen vagy helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, 5- vagy 6-tagú heterociklusból leszármaztatható csoport, cikloalkilcsoport vagy egy 8-10-tagú kondenzált gyúrúrendszerből leszármaztatható csoport, vagy pedig ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő egy vagy több fluoratom, klóratom, brómatom, OR4, N(R4)2z CC^R4, CON(R4)2, COR4 vagy R4 általános képletú csoport, metiléndioxicsoport, 1,2-etiléndioxi-csoport és/vagy cianocsoport, ahol
R4 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, cikloalkilcsoport, alkil-cikloalkil-csoport • ·
- 9 vagy fenilcsoport, ahol a helyettesítő egy vagy több CO2R2, CON(R2)2 általános képletú csoport, fluoratom, OR2, SR2, N(R2)2 általános képletú csoport, cianocsoport, fenilcsoport, naftilcsoport, egy heterociklusból leszármaztatható csoport és/vagy trifluor-metil-csoport, ahol
§.§lentése előfordulási helyétől függetlenül alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy hidrogénatom;
R5 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, alkil-cikloalkil-csoport, fenilcsoport vagy ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő egy vagy több CO2R2, CON(R2)2 általános képletú csoport, fluoratom, OR2 általános képletú csoport, fenilcsoport, naftilcsoport, trifluor-metil-csoport, OR1, NHR1, SR1 vagy CH2OR1 általános képletú csoport, ahol
R1 jelentése a fenti;
R2 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, (CH2)pR4 vagy (CH2)pA általános képletú csoport, ahol p jelentése 0, 1 vagy 2, és
R4 és A jelentése a fenti;
W, W1 és W2 jelentése egymástól függetlenül egy kémiai kötés, oxigénatom, NR2, C(R3)2, CO, CR2=CR2, C=C, CR3OR3, C(=NR3)NR3, S(0)p, CR3N(R3)2, SO2NR3, C02, NR2COVgA vagy NCOVctR3 általános képletú csoport, ahol y
g jelentése 0 vagy 1, és jelentése oxigénatom, kénatom, NR2 vagy CHR2 általános képletú csoport;
V • ·
-ΙΟΝ2 jelentése oxigénatom, NR3, S(O)p, SO2NR3, -OCO, NR3COVgA vagy NCOVgR3 általános képletú csoport, ahol g jelentése 0 vagy 1, és
V jelentése oxigénatom, kénatom, NR3 vagy CHR3 általános képletú csoport; és m és n jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4;
azzal a megkötéssel, hogy ha
W és W1 jelentése egyaránt heteroatom, vagy pedig
W2 és W3 jelentése egyaránt heteroatom, akkor m jelentése 2, 3 vagy 4;
továbbá azzal a megkötéssel, hogy az
R3W1(CH2)mW(CH2)nA általános képletú csoport jelentése metilcsoporttól vagy etilcsoporttól csak eltérő lehet.
A jelen találmány szerinti előnyös vegyületek azon (1) általános képletú vegyületek, ahol
X jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy hidroxi-metil-csoport;
Z jelentése oxigénatom;
Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
W, W1 és W3 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, NR3, NCOVgR3, CR3=CR3, SO2NR3 általános képletú csoport, kénatom vagy C(R3)2 általános képletú csoport, és
W2 jelentése oxigénatom, NR3 általános képletú csoport, kénatom vagy NCOVgR3 általános képletú csoport, ahol
- 11 jelentése oxigénatom, NR3 vagy CHR3 általános képletú csoport, ahol
R3 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, (CH2)pR4 vagy (CH2)pA általános képletú csoport, ahol p jelentése 0, 1 vagy 2, g jelentése 0 vagy 1, és
A jelentése előfordulási helyétől függetlenül fenilcsoport, naftilcsoport, egy 5- vagy 6-tagú, egy vagy két heteroatomot tartalmazó heterociklusból leszármaztatható csoport, egy 8-10 atomos kondenzált gyúrúrendszerből leszármaztatható csoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport vagy ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő egy vagy több fluoratom, klóratom, brómatom, OR4, N(R4)2, CO2R4, CON(R4)2, R4 általános képletú csoport, metiléndioxicsoport és/vagy 1,2-etiléndioxicsoport, ahol
R4 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-8 szénatomos cikloalkil-metil-csoport, fenilcsoport vagy ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő CO2R2 általános képletú csoport,
- 12 fluoratom, OR2 általános képletú csoport, fenilcsoport és/vagy trifluor-metil-csoport, ahol
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, izobutilcsoport, tercier-butil-csoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, ahol
A1 jelentése a fenti; és
R3 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, propilcsoport, ciklopropilcsoport, hidroxilcsoport, karboxilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport.
A jelen találmány szerinti még előnyösebb vegyületek azon (1) általános képletú vegyületek, ahol jelentése hidroxilcsoport;
jelentése oxigénatom;
Y jelentése oxigénatom;
W, W1 és W3 jelentése egymástól függetlenül oxigénatom, kénatom, SO2NR3, NR3 vagy C(R3)2 általános képletú csoport, és
W2 jelentése oxigénatom, kénatom vagy NR3 általános képletú csoport, ahol
R3 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, (CH2)pR4 vagy (CH2)pA általános képletú csoport, ahol p jelentése 0, 1 vagy 2,
R4 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport, izobutilcsoport, ciklopropil- 13 csoport, ciklohexilcsoport, ciklopropil-metil-csoport, ciklohexil-metil-csoport, CH2CO2R2 általános képletú csoport, fenilcsoport vagy benzilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport, izobutilcsoport vagy tercier-butil-csoport;
A jelentése fenilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridil-csoport,
2- , 4- vagy 5-tiazolil-csoport, morfolinilcsoport, 2- vagy
3- furil-csoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, indanilcsoport vagy ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő egy vagy több fluoratom, klóratom, brómatom, OR4, R4, CO2R4 általános képletú csoport és/vagy metiléndioxicsoport, ahol
A1 jelentése a fenti; és
R5 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy hidroxi-metil-csoport.
A jelen találmány szerinti néhány legelőnyösebb vegyület az alábbi:
3- [(ciklohexil-tio)-benzil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[[(2-metoxi-fenil)-tio]-benzil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
-(3-metoxi-benzoil)-6-(3-metoxi-fenil)-2H-pirán-2,4(3H)-dión;
6-[4-[(3,5-dimetil-4-izoxazolil)-metoxi]-fenil]-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[3-metil-l-(fenil-tio)-butil] -6-fenil-2H-pirán-2 -on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-szulfinil)-fenil]-
-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-fenil-3-[fenil-(benzil-tio)-metil]-2H-pirán-2-on;
- (3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(3-fenoxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-
-2-on;
3- [2-ciklohexil-l-(fenil-tio)-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-
-2-on;
4- hidroxi-6-(3-metoxi-4-benziloxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-
-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-oxo-2-fenil-etil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-fenil-3 -[fenil-(fenil-tio)-metil]-2H-pirán-2-on;
3- [hisz(2-naftil-metil)-amino]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
(S)-1,3-dihidro-N-(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-2-benzil-2H-izoindol-2 -acetamid;
N-(tercier-butil)-N'-(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-N'-benzil-karbamid;
4-hidroxi-3- [ (2-fenoxi-etil)-tio] -6-fenil-2H-pirán-2-on;
(E)-4-hidroxi-6-fenil-3-[(3-fenil-2-propenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-fenoxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
2-oxo-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-4-il-3-metil-vaj sav-észter ;
6-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
6-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
2-oxo-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-4-il-propionsav-észter;
- 15 4-hidroxi-6-(3-metil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(3-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(2-fenil-etil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-(4-benziloxi-fenil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-[4-(2-fenil-etoxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-[3-(2-fenil-etoxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-
-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(2-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(3-metoxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
6-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-(3-benziloxi-fenil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3- [(ciklohexil-metil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2H-
-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2H-pirán-2-on;
• ·
- 16 6-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[3-metil-4-(3-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav-etil-észter;
4-hidroxi-6-(4-fenoxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(2-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(3-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-[4-(2-metoxi-benziloxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[2-naftil-(fenil-tio)-metil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-naftil-tio)-benzil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-tio)-fenil]-2H-pirán-2-on;
6-(1,3-benzodioxol-5-il)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(2-naftil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
6-(2-klór-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-[2-(3-metil-butil)-fenil]-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
6-(3,5-dimetil-fenil)-4-(hidroxi-metil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
[4-[4-hidroxi-5-(hidroxi-metil)-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-5-metil-3-[2 -fenil-1-(benzil-tio)-etil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-[4-(2-metoxi-fenoxi)-fenil] -3-[fenil-(benzil-tio)-metil]-2H-pirán-2-on;
[4-[3-[2-ciklopentil-l-benziloxi-etil]-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
4-hidroxi-6-[4-(izopropoxi-metil)-2-tiazolil]-2-oxo-3-[2-fenil-1-[(benzil-tio)-etil]-2H-pirán-2-on;
4-[4-hidroxi-3- [1-(1-hidroxi-2-fenil-etil)-3-metil-pentil]-2-oxo-2H-pirán-6-il]-fenil-propionsav;
6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-[1-hidroxi-2-metil-1-benzil-propil]-2H-pirán-2-on;
6-[3-fluor-4-(3-piridinil-metoxi)-fenil]-4-hidroxi-3-[3-metil-1-(benzil-tio)-butil]-2H-pirán-2-on;
[2-(hidroxi-metil)-4-[4-hidroxi-3-[l-izopropoxi-2-(fenil-tio)-etil]-2-oxo-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
[4-[4-hidroxi-3-[3-metil-2-(fenil-tio)-butil]-2-oxo-2H-tiopirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
4-hidroxi-6-(4-metoxi-benzil)-3-[(1-benzil-butil)-tio] -2H-pirán-2 -on,· [2-hidroxi-4-[4-hidroxi-2-oxo-3-(2-benzilidén-pentil)-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
- 18 [[5-[2-oxo-4-hidroxi-3-[(3-metil-l-fenil-butil)-tio]-2H-pirán-6-il] -2-piridinil]-oxi] -ecetsav;
4-hidroxi-6-[5-(fenoxi-metil)-2-furanil]-3-[2-fenil-l-(benzil-tio)-etil]-2H-pirán-2-on;
[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[2-fenil-l-(benzil-amino)-etil] -2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
4-hidroxi-3-[2-fenil-l-(fenil-benzil-amino)-etil] -6-[4-(3-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
[[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-(benzil-tio)-2H-pirán-6-il]-ciklohexil]-oxi]-ecetsav;
cisz-6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-[3-metil-1-(2,3-dihidro-l-hidroxi-lH-indén-2-il)-tio]-butil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-metil-propil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3- [[(2-ciklopropil-metil)-fenil]-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-2H-pirán-2-on;
-[(2,5-diizopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-[(3-fenil)-fenil]-2H-pirán-2-on;
6-[4-(3-furil-metoxi)-fenil]-4-hidroxi-3-[3-metil-l-(benzil-tio)-butil]-2H-pirán-2-on;
6-[4-(ciklohexil-metoxi)-fenil]-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3- [ (2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-szulfonil)-fenil] -2H-pirán-2-on;
• · ·
- 19 4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(benzoiloxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-szulfinil)-fenil] -2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-(4-piridinil)-2H-pirán-2-on;
3- [1,4-bisz(fenil-tio)-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-6-fenil-3-[fenil-(benzil-tio)-metil] -2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[[(2-metoxi-fenil)-tio]-benzil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[3-metil-l-(fenil-tio)-butil]-6-fenil] -2H-pirán-2 -on;
3- [2-ciklohexil-l-(fenil-tio)-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-
-2 -on;
4- hidroxi-6-(3-fenoxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-
-2-on;
4-hidroxi-6-(3-metoxi-4-benziloxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2 -on;
4-hidroxi-3-[(3-metoxi-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[4-metil-l-(fenil-tio)-pentil]-6-fenil-2H-pirán-2 -on;
4-hidroxi-6-fenil-3-[(3-benziloxi-benzil)-tio]-2H-pirán-2-on;
3- [(1,3-benzodioxol-5-il-metil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pi- rán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2-metoxi-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-metil-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
···· ···· · · • · · · • · · · · . · • · · · ·· ··· ··
4-hidroxi-3-[(3-metil-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(4-metil-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
6-[1,1'-bifenil]-3-il-4-hidroxi-3 -[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2 -on;
4-hidroxi-3-[(4-metoxi-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-[2-ciklohexil-l-(ciklohexil-tio)-etil] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
-[1-[(2,6-dimetil-fenil)-tio]-3-metil-bútil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-[1-(ciklohexil-tio)-2-ciklopropil-etil] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
-[1-[(2,6-diklór-fenil)-tio]-3-metil-bútil]-4-hidroxi-6 -fenil-2H-pirán-2-on;
3- [1-(ciklohexil-tio)-3,3-dimetil-bútil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-2-metil-fenoxi]-ecetsav-etil-észtér ;
6-[3,5-dimetil-4-[(dimetil-tercier-butil-szilil)-oxi]-fenil]-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(4-piridinil-metoxi)-fenil] -2H-pirán-2-on;
3-[1-(ciklopentil-tio)-3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-2-metil-fenoxi]-ecetsav;
3-[1-(ciklohexil-tio)-2-(ciklopentil)-etil] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
• · • ·
- 21 4-hidroxi-6-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-fenil-3-[[3-(2-fenil-etoxi)-benzil] -tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-[4-(2-fenil-etinil)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-[4-(2-fenil-etil)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
3- [(ciklohexil-tio)-benzil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[3-(trifluor-metoxi)-fenil]-2H-pirán-
-2 -on;
3- [(ciklohexil-metil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[3-metil-4-(3-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
6- (2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-6-il)-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[3-(trifluor-metil) -fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-6 -(2,3,4-trimetoxi-fenil)-2H-pirán-2-on; N-[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenil] -benzol-szulfonamid;
6-[4-[(3,5-dimetil-4-izoxazolil)-metoxi] -fenil]-4-hidroxi-3- [ (2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
3-[(ciklohexil-tio)-benzil]-4-hidroxi-6-[3-metil-4-(3-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
2-[[(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoesav -metil-észter;
-[1-(ciklohexil-tio)-3-metil-bútil]-6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6 -il)-4 -hidroxi-2H-pirán-2-on;
2- [[4-(4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-metil-benzoesav-metil-észtér;
4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio] -6-[4-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-[3-metil-4-(2-piridinil-metoxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
3- [2-ciklopropil-l-(benzil-tio)-etil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[1-[(2-metoxi-fenil)-tio]-3-metil-butil]-6-fenil-
-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[1-(benzil-tio)-3-metil-butil]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- [ [4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észter;
3-[[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-
-fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észter;
6-[4-[(3,4-diklór-fenil)-metoxi]-fenil]-4-hidroxi-3 -[(2-fenil-etil) -tio]-2H-pirán-2-on;
3- [[(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoesav-metil-észter;
4- [[(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoe- sav-metil-észter;
• ·
- 23 6-[3,5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-3 -(benzil-1io)-2H-pirán-2-on;
3- [1-(ciklohexil-tio)-3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pi- rán-2-on;
[4- [4-hidroxi-2-oxo-3- [ (2-fenil-etil) -tio] -2H-pirán-6-il] -fenoxi]-acetonitril;
6-fenil-4-hidroxi-3-[(ciklopropil-metil)-tio] -2H-pirán-2-on;
6-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(4-fenil-butil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2-hidroxi-2-fenil-etil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-
-2-on;
6-fenil-4-hidroxi-5-metil-3-(fenil-tio)-2H-pirán-2-on;
[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-(fenil-tio)-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
[4- [4-hidroxi-5-metil-2-oxo-3-(fenil-tio)-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(3-piridinil)-2H-pirán-2-on;
6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(3-tienil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(2-metil-propil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-metil-butil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(4-metil-pentil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
• ·
- 24 4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-benzil-ciklopentil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(2-metil-propil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-metil-butil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(4-metil-pentil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-benzil-ciklopropil)- 2 H-p i rán- 2 -on;
4-h.idroxi-3- [ (2-izopropil-fenil) -tio] -6- [1- (2-fenil-etil) -ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-6-(3-hidroxi-fenil)-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(piridin-4-il)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(piridin-2-il)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(4-nitro-fenil)-2H-pirán-2-on;
- 25 6-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(2-metil-fenil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(2-metoxi-fenil)-2H-pirán-2-on;
6-(2-klór-fenil)-4-hidroxi-3 -[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(3-trifluor-metil-fenil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(1-naftil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(morfolin-4-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[3-[2-(morfolin-4-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
6-(4-benziloxi-3-metoxi-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-(4-benziloxi-3-klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-6-il]-2-metil-fenoxi-ecetsav;
4-hidroxi-6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
• ·
2- [3-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-6H-pirán-2-il]-fenoxi]-acetamid;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(2,3-pirazin-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(piridin-2-il-metoxi)-3-metil-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(piridin-4-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
3- [(2-ciklopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-
-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2,5-diizopropil-fenil)-tio]-6-[4-(piridin-3-il-
-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(tiomorfolin-4-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(piperazin-l-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(metil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3 -[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-fenil-ciklopentil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(4-fenil-piperidin-4-il)-2H-pirán-2-on;
• · ·
- 27 izopentánsav-[2-oxo-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on-4-il]-észter;
propionsav-[2-oxo-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on-4-il]-észter;
fenil-ecetsav-[2-oxo-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on-4-il]-észter;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-4-metil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-6-metil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3- [(4-klór-2-izopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-
-2-on;
4- hidroxi-3-[(4-hidroxi-2-izopropil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-
-2-on;
3-[(2-ciklopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3- [(2,5-diizopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-
-2 -on;
4- hidroxi-6-fenil-3-[(2-tercier-butil-fenil)-tio]-2H-pirán-
-2-on;
3-[(2-ciklopropil-5-izopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-[(2-ciklopentil-5-izopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-[(2-ciklohexil-5-izopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
• · ·
- 28 4-hidroxi-6-fenil-3-[(2-tercier-butil-5-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
3-[(2,5-di-tercier-butil-fenil)-tio] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3- [ (2-ciklopentil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3- [(2-ciklohexil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- [(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-2-hidroxi-
- indán;
4-hidroxi-3-[[2-izopropil-4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(6-izopropil-indán-5-il)-tio] -6-fenil-2H-pirán-2 -on;
4-hidroxi-3-[(4-izopropil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3- [(2-tercier-butil-4-tiomorfolin-4-il-metil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-3-[(2-tercier-
-butil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
3- [ [ (2-ciklopropil-5-izopropil)-fenil]-tio]-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
3- [ [ (2-ciklopentil-5-izopropil)-fenil] -tio]-4-hidroxi-6-
- [4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
3- [ [ (2-ciklohexil-5-izopropil)-fenil]-tio] -4-hidroxi-6-
-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-3-[(2-tercier-butil-5-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
•*·· ···· • · · ·*· ··
....... .· ·..·
- 29 3 -[(2,5-di-tercier-butil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
3-[(2-ciklopentil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
3- [(2-ciklohexil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-
-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-3-[(6-tercier-
-butil-indán-5-il)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-tio]-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
ecetsav- [3- [ (2-izopropil-fenil)-tio]-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-4-il]-észter;
izovajsav-[3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-4-il]-észter;
2,2-dimetil-propionsav-[3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-4-il]-észter;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-szulfonil]-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-(2-izopropil-benzoil)-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
3-[(2-tercier-butil-fenil)-szulfonil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-szulfonil]-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
··’· ··*· • ·
- 30 6-(1-benzil-propil)-3-[(2-tercier-butil-fenil)-tio]-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
N-[3-[[6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-tio]-2-izopropil-fenil]-benzol-szulfonamid;
6-[l-ciklopropil-metil-2-(tetrahidro-pirán-3-il)-etil]-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxi)-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxi)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
3-(2-tercier-butil-fenoxi)-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
3-(2-tercier-butil-5-metil-fenoxi)-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxi)-2H-pirán-2 -on;
6-(1-benzil-propil)-3-(2-tercier-butil-fenoxi)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
3-benziloxi-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
2-[4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pi- rán-3-il-oxi-metil]-benzoesav-metil-észter;
2-[[[6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-oxi]-metil]-benzoesav-etil-észter;
6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-(1-fenil-butoxi)-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-propil)-3-(ciklopropil-fenil-amino)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
N-[3-[[6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-ciklo31 propil-amino]-fenil]-benzol-szulfonamid;
3-(ciklopropil-fenil-amino)-4-hidroxi-6-(piridin-3-il-metoxi)-
- 2 H-p i rán- 2 -on;
3-(bisz-ciklopentil-metil-amino)-4-hidroxi-6-(piridin-3-il-
-metoxi)-2H-pirán-2-on;
3-[ciklopentil-metil-(ciklopropil-metil)-amino] -4-hidroxi-6-(piridin-3-il-metoxi)-2H-pirán-2-on;
6-[l-ciklopropil-metil-2-(tetrahidro-pirán-3-il)-etil]-3-(ciklopropil-fenil-amino) -4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
ciklopropán-karbonsav-(ciklopentil-metil)-[4-hidroxi-2-oxo-6-[(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-3-il]-amid;
ciklopentán-karbonsav-(ciklopentil-metil)-[4-hidroxi-2-oxo-6-[(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-3-il]-amid;
N-ciklopentil-metil-N-[4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-3-il]-ciklopentán-szulfonamid;
3- (ciklopropil-fenil-metil)-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-
-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
4- hidroxi-3-(1-fenil-propil)-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-
-2H-pirán-2-on;
6-(1,l-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
N- [3- [ciklopropil-[-6-(1,l-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopentil]-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
···· ····
- 32 3-(ciklopropil-fenil-metil)-6-(1,l-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
N-[3-[[6-(1-benzil-ciklopropil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-ciklopropil-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-(2-izobutil-5-izopropil-fenil)-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-(2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-l-naftil)-2H-pirán-2-on;
3- (3-ciklopropil-metil-5-izopropil-fenil)-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
-(3,5-diizopropil-fenil)-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3 -il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-hidroxi-3-[(2 -izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4- hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-benzil-ciklobutil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3- [ (2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklobutil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklobutil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-(1-benzil-ciklopropil) -2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
• ·
- 33 4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-(1-benzil-ciklobutil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3 -[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-[1-(2-fenil-etil)-ciklobutil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-[1-(3-fenil-propil)-ciklobutil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-(1-benzil-ciklopentil)-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3 -[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
6-(1,1-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-(1,1-dimetil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-metil-l-fenil-etil)-2H-pirán-2-on;
6-(1,l-dietil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-l-etil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
6-(1-etil-l-fenil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
N-[3-[ciklopropil-[6-(1,l-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
• ·
- 34 Ν-[3-[ciklopropil-[6-(1,l-dimetil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3- [ciklopropil-[4-hidroxi-6-(1-metil-l-fenil-etil)-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ciklopropil-[6-(1,1-dietil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N- [3- [ciklopropil-[6-(1-etil-l-benzil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N- [3- [ciklopropil-[6-(1-etil-l-fenil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopentil]-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[[6-(1-benzil-ciklopentil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-ciklopropil-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopentil]-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopentil]-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[[6-(1-benzil-ciklobutil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-ciklopropil-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N- [3- [ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklobutil]-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-oxo-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopropil] -2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
N- [3- [ [6-(1-benzil-ciklopropil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-ciklopropil-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
- 35 Ν-[3-[ciklopropil-[4-hidroxi-2-οχο-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopropil]-2H-pirán-3-il]-metil]-fenil]-benzol-szulfonamid;
3-(ciklopropil-benzil)-6-(1,l-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
3-(ciklopropil-benzil)-6-(1,l-dimetil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
3-(ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-6-(1-metil-l-fenil-etil)-2H-pirán-2-on;
3-(ciklopropil-benzil)-6-(1,l-dietil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
6-(1-benzil-l-etil-propil)-3-(ciklopropil-benzil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on; és a
3-(ciklopropil-benzil)-6-(1-etil-l-fenil-propil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on.
A jelen leírásban az alkilcsoport kifejezés, amelyet általában R betűvel jelölünk, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-12 szénatomos szénhidrogén-csoportot jelent, ha nem adjuk meg másképp. Ilyen alkilcsoport például a metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, szekunder-butil-csoport, tercier-butil-csoport, n-pentil-csoport, n-hexil-csoport, n-heptil-csoport, n-oktil-csoport, n-nonil-csoport, n-decil-csoport, undecilcsoport és a dodecilcsoport. Ezen alkilcsoportok egy vagy több helyen telítetlen kötést, például szén-szén kettóskötést vagy hármaskötést tartalmazhatnak. Az alkilcsoport lehet helyettesítetlen, vagy 1-3 csoporttal helyettesített, ilyen helyettesítők például a fentiekben meghatá···· · ·· ·
- 36 rozott alkilcsoport, alkoxicsoport és tioalkoxicsoport, hidroxil csoport, merkaptocsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, formilcsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -NH-CO-R, -CO-NH-, CO2R, -COR általános képletú csoport, arilcsoport és/vagy heteroarilcsoport, ahol az R helyén szereplő alkilcsoportok, arilcsoportok és heteroarilcsoportok jelentése a fenti.
A cikloalkilcsoport kifejezés, amelyet szintén R betűvel jelölünk, egy 3-12 szénatomos szénhidrogén-gyúrúből leszármaztatható csoportot jelent, ha nem adjuk meg másképp, ilyen csoport például a ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport és az adamantilesöpört. Ahol ez lehetséges, a cikloalkilcsoport tartalmazhat egy kettőskötést. A cikloalkilcsoport lehet helyettesítetlen, vagy 1-3 csoporttal helyettesített, ilyen helyettesítők például a fentiekben meghatározott alkilcsoport, alkoxicsoport és tioalkoxicsoport, a hidroxilcsoport, merkaptocsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, formilcsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -NH-CO-R, -CO-NHR-, -CO2R, -COR általános képletú csoport, arilcsoport és/vagy heteroarilcsoport, ahol az R betűvel jelölt alkilcsoport, arilcsoport és heteroarilcsoport jelentése a fenti.
Az alkoxicsoport és a tioalkoxicsoport valamely olyan, a fentiekben meghatározott alkilcsoportot jelent, amely oxigénatomon, illetve kénatomon keresztül kapcsolódik.
Az alkil-cikloalkil-csoport olyan cikloalkilcsoportot jelöl, amely alkilcsoporthoz kapcsolódik, ahol a cikloalkilcsoport és az alkilcsoport jelentése a fenti.
•··· ····
- 37 A spirociklus kifejezés olyan karbociklusra vagy heterociklusra vonatkozik, amelyben a gyűrűt alkotó atomok láncolatának két vége egy gyűrű vagy szénlánc egyetlen szénatomján találkozik. Ilyen spirociklusok például az (I) és (J) képletű vegyületekben az A-gyűrúk.
Az arilcsoport aromás csoportot jelent, ilyen például a fenilcsoport, benzilcsoport, naftilcsoport, bifenililcsoport, pirenilcsoport, antracenilcsoport, fluorenilcsoport vagy valamely olyan kondenzált, gyűrűs csoport, amelyben a fenilcsoport, naftilcsoport és valamely 5- vagy 6-tagú, 0-3 heteroatomot tartalmazó gyűrűs csoportok közül kettő vesz részt, ilyen
5- vagy 6-tagú gyűrűs csoportok például a kinolonból, izokinolonból, indolból, indánból, benzofuránból, benzotiofénből, benzoxazolból, benzotiazolból, benzizoxazolból, kumarinból, benzimidazolból és más, hasonlókból leszármaztatható csoportok, amely arilcsoportok lehetnek helyettesítetlenek vagy 1-3 csoporttal helyettesítettek, ilyen helyettesítők a fentiekben meghatározott alkilcsoport, a fentiekben meghatározott alkoxicsoport, a fentiekben meghatározott tioalkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, nitrocsoport, halogénatom, aminocsoport, formilcsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -NHCOR, -CONHR, -CC^R, -COR általános képletű csoport, arilcsoport és/vagy heteroarilcsoport, ahol az R betűvel jelölt alkilcsoport, arilcsoport és a heteroarilcsoport jelentése a fenti.
A heteroarilcsoport és a heterociklusos csoport, amelyeket általában A betűvel jelölünk, heteroatomot tartalmazó gyűrűs vegyületből leszármaztatható csoportot jelent, ilyen • ·
- 38 csoportok például a 2- vagy 3-tienil-csoport, 2- vagy 3-furanil-csoport, 2- vagy 3-pirrolil-csoport, 2-, 4- vagy 5-imidazolil-csoport, 3-, 4- vagy 5-pirazolil-csoport, 2-, 4- vagy 5-tiazolil-csoport, 3-, 4- vagy 5-izotiazolil-csoport, 2-, 4- vagy
5-oxazolil-csoport, 3-, 4- vagy 5-izoxazolil-csoport, 3- vagy
5-1,2,4-triazolil-csoport, 4- vagy 5-1,2,3-triazolil-csoport, tetrazolilcsoport, 2-, 3- vagy 4-piridinil-csoport, 3-, 4- vagy
5-piridazinil-csoport, 2-pirazinil-csoport, 2-, 4- vagy 5-pirimidinil-csoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-kinolinil-csoport,
1- , 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-izokinolinil-csoport, 2-, 3-, 4-,
5-, 6- vagy 7-indolil-csoport, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzo[b]tienil-csoport, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzoxazolil-csoport,
2- , 4-, 5-, 6- vagy 7-benzimidazolil-csoport, 2-, 4-, 5-, 6- vagy 7-benzotiazolil-csoport, 1- vagy 2-piperazinil-csoport, 2-, 3vagy 4-morfolinil-csoport, 2-, 3- vagy 4-tiomorfolinil-csoport, 1-, 2- vagy 3-pirrolidinil-csoport, 2- vagy 3-tetrahidrofuranil-csoport, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- vagy 8-tetrahidro-kinolinil-csoport és más, hasonlók, amelyek bármelyike lehet helyettesítetlen, vagy egy vagy két csoporttal helyettesített, ilyen helyettesítő például a fentiekben meghatározott alkilcsoport, a fentiekben meghatározott arilcsoport, a fentiekben meghatározott alkoxicsoport, a fentiekben meghatározott tioalkoxicsoport, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, nitrocsoport, halogénatom, formilcsoport, aminocsoport, karboxilcsoport, cianocsoport, -NHCOR, -CO2R, -COR általános képletú csoport, ahol az R betűvel jelölt csoport jelentése a fentiekben meghatározott alkilcsoport vagy fenilcsoport.
A halogénatom lehet fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom.
Egyes (1) általános képletú vegyületek képesek továbbá gyógyászatilag elfogadható savaddíciós és/vagy bázisokkal képzett sókat alkotni. E vegyületek valamennyi ilyen formája beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe.
Az (1) általános képletú vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói például a nem-toxikus, szervetlen savakkal, például a sósavval, salétromsavval, foszforsavval, kénsavval, bróm-hidrogénsavval, jód-hidrogénsavval, fluor-hidrogénsavval, foszforossawal és más, hasonlókkal képzett sók, valamint a nem-toxikus, szerves savakkal, például az alifás egyértékú és kétértékű karbonsavakkal, a fenilcsoporttal helyettesített alkánsavakkal, a hidroxilcsoporttal helyettesített alkánsavakkal, a kétértékű alkánsavakkal, aromás savakkal, alifás és aromás szulfonsavakkal és más, hasonlókkal képzett sók. Ilyen sók például a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, trifluor-acetát, propionát, kaprilát, izobutirát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebacát, fumarát, maleát, mandelát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, ftalát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát, fenil-acetát, cifrát, laktát, maleát, tartarát, metán-szulfonát és más, hasonlók. Figyelembe vesszük továbbá az aminosavakkal képzett sókat, mint például az arginát és más, hasonlók, valamint a glükonátot és a galakturonátot [lásd például Berge, S. M. és munkatársai, ·· ·
- 40 Pharmaceutical Salts (Gyógyászatilag elfogadható sók), Journal of Pharmaceutical Science, 66 , 1 - 19. (1977)].
Az említett bázikus vegyületek savaddíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad bázis formát valamely szokásos, önmagában ismert módon a kívánt savnak a sóképzéshez szükséges mennyiségével hozzuk érintkezésbe.
A gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett addíciós sókat fémekkel vagy aminokkal, például alkálifémekkel, alkáli-földfémekkel vagy szerves aminokkal alakítjuk ki. A kationként használt fémek például a nátrium, kálium, magnézium, kalcium és más, hasonlók. Alkalmas aminok például az N,N'-dibenzil-etilén-diamin, klór-prokain, kolin, dietanol-amin, diciklohexil-amin, etilén-diamin, N-metil-glükamin és a prokain [lásd például Berge, S. M. és munkatársai, Pharmaceutical Salts (Gyógyászatilag elfogadható sók), Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1 - 19. (1977)].
Az említett savas jellegű vegyületek bázisokkal képzett addíciós sóit úgy állítjuk elő, hogy a szabad sav formát valamely szokásos, önmagában ismert módon a kívánt bázisnak a sóképzéshez szükséges mennyiségével hozzuk érintkezésbe.
A jelen találmány szerinti egyes vegyületek létezhetnek nem-szolvatált formában, valamint szolvatált formában is, beleértve a hidratált formákat is. A szolvatált formák, beleértve a hidratált formákat is, általában egyenértékűek a nem-szolvatált formákkal, és úgy tekintjük, hogy e formák is beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.
···· ···· • * » · · »<· *·· »1 • ΐ « · *· ♦ tt
- 41 A jelen találmány szerinti egyes vegyületekben egy vagy több királis centrum van, valamennyi ilyen centrum R(D)- vagy S(L)-konfigurációban lehet. A jelen találmány oltalmi köre magában foglalja valamennyi enantiomer és epimer formát, valamint ezek megfelelő keverékeit is.
A jelen találmány szerinti vegyületeket elkészíthetjük és adagolhatjuk nagyszámú orális (szájon át alkalmazott) vagy parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével alkalmazott) dózisformában. így, adagolhatjuk a jelen találmány szerinti vegyületeket injekció útján, vagyis intravénásán (vénába), intramuszkulárisan (izomba), intrakután (bőrbe), szubkután (bőr alá), intraduodenálisan (vékonybélbe) vagy intraperitoneálisan (hasüregbe). Adagolhatjuk továbbá a jelen találmány szerinti vegyületeket belélegzés útján is, például az orron át. Ezenkívül, a jelen találmány szerinti vegyületeket transzdermálisan (bőrön át) is adagolhatjuk. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy az alábbiakban ismertetett dózisformák hatóanyagként vagy valamely (1) általános képletú vegyületet, vagy egy (1) általános képletú vegyületnek megfelelő, gyógyászatilag elfogadható sót tartalmazhatnak.
Amikor a jelen találmány szerinti vegyületekből gyógyászati készítményeket állítunk elő, akkor az e célra használt, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok lehetnek szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotnak. A szilárd gyógyszertormák lehetnek például porok, tabletták, pilulák, kapszulák, ostyatokok, kúpok és diszpergálható granulátumok. A szilárd halmazállapotú vivőanyag állhat egy vagy több anyagból, amelyek higítószerként,
• · ·
- 42 ízesítőszerként, kötőanyagként, konzerválószerként, a tabletták szétesését elősegítő szerekként, vagy a hatóanyagot magukba foglaló anyagként szolgálhatnak.
A porok esetében a vivőanyag finom eloszlású szilárd anyag, amelyet összekeverünk a finom eloszlású hatóanyaggal.
A tabletták esetében a hatóanyagot megfelelő arányban összekeverjük valamely olyan vivőanyaggal, amelynek megvannak a szükséges kötő tulajdonságai, majd a keveréket a kívánt alakra és méretre préseljük. A porok és tabletták előnyösen 5-10 %-tól körülbelül 70 %-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas vivőanyagok a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragakanta, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, az alacsony olvadáspontú viaszok, kakaóvaj és más, hasonlók. A készítmény kifejezést úgy értelmezzük, hogy ez magában foglalja azon készítményt is, amelyben a hatóanyag valamely kapszulát képző anyagba belefoglalva van jelen, vagyis e készítmény olyan kapszula, amelyben a hatóanyag más vivőanyagokkal együtt vagy azok nélkül van jelen, és a vivőanyag körülveszi a hatóanyagot, és azzal kapcsolatban áll. Hasonló módon, a készítmény kifejezésbe beleértjük az ostyatokokat és a szögletes tablettákat is. Az orálisan (szájon át) adagolt szilárd dőzisformákként tablettákat, porokat, kapszulákat, pirulákat, ostyatokokat és szögletes tablettákat használhatunk.
A kúpok előállítása céljából először egy alacsony olvadáspontú viaszt, például a zsírsav-gliceridek keverékét vagy kakaóvajat megolvasztunk, majd egyenletesen eloszlatjuk benne a • ·
- 43 hatóanyagot, például keverés útján. Ezután a megolvasztott, homogén keveréket alkalmas méretű öntőformákba öntjük, majd hagyjuk lehűlni, és ezáltal megszilárdulni.
A cseppfolyós halmazállapotú készítmények például az oldatok, szuszpenziók és az emulziók, például a vízzel vagy vizes propilén-glikol-oldatokkal készült ilyen elegyek. Parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével), injekció formájában adagolt, cseppfolyós halmazállapotú készítményeket vizes polietilén-glikol-oldattal készült oldatok formájában állíthatunk elő.
Az orálisan adagolható vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot feloldjuk vízben, és kívánt esetben hozzáadunk alkalmas színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, stabilizálószereket és/vagy sűrítőszereket.
Az orálisan adagolható vizes szuszpenziőkat úgy készíthetjük el, hogy a finom eloszlású hatóanyagot egy viszkózus anyag segítségével diszpergáljuk vízben, ilyen viszkózus anyagok például a természetes és szintetikus mézgák, gyanták, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz és más, hasonló, önmagában ismert szuszpendálószerek.
A készítmények között lehetnek olyan, szilárd formájú készítmények is, amelyeket kevéssel a felhasználás előtt orálisan adagolható, cseppfolyós halmazállapotú készítményekké kell alakítani. Ilyen cseppfolyós halmazállapotú készítmények lehetnek az oldatok, szuszpenziók és az emulziók. Az említett készítmények a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak színezőanyagokat, ízesítőanyagokat, stabilizálószereket, puffer-anyagokat, természetes vagy • ·
- 44 mesterséges édesítőszereket, diszpergálószereket, súrítőszereket, az oldást elősegítő anyag’okat és más, hasonlókat.
A gyógyászati készítmények előnyösen egységnyi dózist tartalmazó formában készülnek. Az ilyen formákban a készítményt dózisegységekre osztva állítjuk elő, e dózisegységek a hatóanyag megfelelő mennyiségeit tartalmazzák. Az egységnyi dózist tartalmazó forma lehet valamely becsomagolt készítmény, ahol a csomag a készítmény elkülönített mennyiségeit tartalmazza, ilyenek például a becsomagolt tabletták, kapszulák, valamint a fiolákba vagy ampullákba csomagolt porok. Továbbá, az egységnyi dózist tartalmazó forma lehet maga a kapszula, a kerek vagy szögletes tabletta vagy az ostyátok, vagy pedig lehet bármely említett forma megfelelő számú darabja, becsomagolt formában.
Az egységnyi dózist tartalmazó készítményben jelenlevő hatóanyag mennyisége 0,1 mg és 100 mg között, és előnyösen 0,5 mg és 100 mg között változhat, illetve ilyen értékre állítjuk be, mégpedig az alkalmazás céljától és a hatóanyag hatáserősségétől függően. Kívánt esetben a készítmény tartalmazhat más, a hatóanyaggal összeférhető gyógyászati hatóanyagokat is.
Ha a jelen találmány szerinti vegyületeket a gyógyászatban a retrovírus proteáz enzimek antagonistáiként, valamely retrovírus, beleértve a humán immunhiány vírust is, által okozott fertőzés kezelésére szolgáló hatóanyagokként, vagy pedig az AIDS-nek tulajdonítható betegségek kezelésére szolgáló hatóanyagokként kívánjuk használni, akkor a jelen találmány szerinti gyógyászati eljárásban használt vegyületeket eleinte naponta és testtömeg kilogrammonként körülbelül 0,01 mg és körülbelül 100 mg • · · · · · · ·· · · · ·· · ··
- 45 közötti mennyiségben adagoljuk. Előnyösen a napi dózis testtömeg kilogrammonként körülbelül 0,01 mg és körülbelül 10 mg között van. A dózisok változóak lehetnek azonban az adott beteg szükségleteitől, a kezelni kívánt állapot súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően. Egy adott helyzetben az alkalmas dózist a szakemberek meg tudják határozni. A kezelést általában kis dózisokkal kezdjük, amelyek az adott vegyület optimális dózisát nem érik el. Ezután kis lépésekben növeljük a dózist, mindaddig, amíg az adott körülmények között optimális hatást el nem érjük. Kívánt esetben a teljes napi dózist feloszthatjuk több részre, és a nap folyamán több részletben adhatjuk be.
A píron-származékok általános szintézismódszerei
Az A-reakcióvázlat 6-helyettesített-3-helyettesített piron-származékok előállításának egyik módszerét szemlélteti.
E módszer szerint valamely (I) általános képletú ketont dietil-éteres vagy tetrahidrofurános oldatban -78°C és -45°C közötti hőmérsékleten egy alkalmas bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal vagy lítium-bisz(trimetil-szilil)-amiddal kezelünk, majd amikor a deprotonálás befejeződik, az elegyet -78°C és 0°C közötti hőmérsékleten klór-trimetil-szilánnal kezeljük, így a (II) általános képletú szilil-enol-éter keletkezik. Egy másik változat szerint eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képletú vegyületet 0°C hőmérsékleten, diklór-metános oldatban trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonáttal és trietil-aminnal kezeljük, így alakítjuk át a kiindulási vegyületet a (II) általános képletú köztitermékké. Ezután a (II) általános képletú vegyületet •·· ····
- 46 egy alkalmas módon helyettesített malonáttal reagáltatjuk, mégpedig vagy oldószer nélkül vagy xilolban 130-160°C hőmérsékleten, így a kívánt (III) általános képletű terméket kapjuk.
A jelen találmány szerinti vegyületek fenti szintézisútja, valamint más szintézisútjai céljaira is, a kiindulási vegyületekben, a reakciók köztitermékeiben vagy a reakciók termékeiben jelenlévő, reakcióképes csoportokat egyes kémiai reakciók idejére olyan védőcsoportokkal védhetjük, amelyek a reakcióképes funkciós csoportokat egy-egy reakció körülményei között lényegében semlegessé teszik. [Lásd például: Protective Groups in Organic Synthesis (Védőcsoportok a szintetikus szerves kémiában), II. kiadás, szerkesztette: T. W. Green és P. G. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY, 1991]. így például az alábbiakban említett védőcsoportokat használhatjuk az egymással összemérhető reakcióképességű aminocsoportok, hidroxilcsoportok és más csoportok védésére: karbonsavakból leszármaztatható acilcsoportok, például formilcsoport, acetilcsoport, trifluor-acetil-csoport; alkoxi-karbonil-csoportok, például etoxi-karbonil-csoport, tercier -bút oxi -karbonil -csoport , β,β,β-triklór-etoxi-karbonil-csoport, β-jód-etoxi-karbonil-csoport; ariloxi-karbonil-csoportok, például benziloxi-karbonil-csoport, p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport, fenoxi-karbonil-csoport; trialkil-szilil-csoportok, például trimetil-szilil-csoport és tercier-butil-dimetil-szilil-csoport; használhatunk továbbá olyan csoportokat, mint például a tritilcsoport, tetrahidropiranil-csoport, viniloxi-karbonil-csoport, o-nitro-fenil-szülfenil-csoport, difenil-foszfinil-csoport, p-toluol-szulfonil-csoport és benzilcsoport. A szintézis egy ···· ····
- 47 adott reakciójának kivitelezése után a védőcsoportokat önmagában ismert módszerekkel hasíthatjuk le. így például a tercier-butoxi-karbonil-csoportot savas hidrolízis útján, a tritilcsoportot hidrogenolízis útján, a tercier-butil-dimetil-szilil-csoportot fluorid-ionokkal való kezelés útján, és a β,β,β-triklór-etoxi-karbonil-csoportot cinkkel való kezelés útján távolíthatjuk el.
A helyettesített pironok előállításának egy további módját mutatjuk be a B-reakcióvázlaton.
Eszerint a (II) általános képletú trimetil-szilil-enol-étert valamely vízmentes oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten, előnyösen -78°C és -35°C közötti hőmérsékleten malonil-dikloriddal reagáltatjuk, és így a (IV) általános képletú pironhoz jutunk. Ez utóbbit a 3,931,235 számú (1976) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon a megfelelően helyettesített p-toluol-tioszulfonáttal reagáltatva az (V) általános képletú, kénatomot tartalmazó származékká alakítjuk. Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a tiotozilát reagenseket az M. G. Ranasinghe és P. L. Fuchs által leírt módon [Syn. Comm. 18(3), 227. (1988)] készítjük el. A szükséges tiolokat a megfelelő fenolokból vagy a Newman-Kwart-féle átrendeződéssel állíthatjuk elő [lásd például H. Kwart és H. Omura, J. Amer. Chem. Soc. 93 , 7250. (1971); M. S. Newman és F. W. Hetzel, Org. Synth. Coll. Vol. VI, 824. (1988); M. S. Newman és H. A. Karnes, J. Org. Chem. 31,
3980. (1966)], vagy pedig a megfelelő jód-benzolból nikkel katalizátor jelenlétében tiokarbamiddal végzett nukleofil helyette···· ····
- 48 sítési reakció útján [K. Takagi, Chem. Letters, 1307. (1985)] .
Bizonyos pironok, például a (VIII) általános képletú pironok előállítását a C-reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlatban szereplő (VII) általános képletben Rg jelentése arilcsoport, alkilcsoport vagy helyettesített alkilcsoport lehet.
E módszer szerint először a (VI) általános képletú helyettesített β-keto-észtert egy alkalmas oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban egy alkalmas bázis, például egy fémhidrid, mint például nátrium-hidrid egy egyenértéknyi mennyiségével deprotonáljuk. A malonát oldatához egy további egyenértéknyi mennyiségű, erősebb bázist, például egy alkil-lítiumot, például n-butil-lítiumot vagy lítium-diizopropil-amidot adunk és így dianiont képzünk, amely utóbbit azután 0°C és 25°C közötti hőmérsékleten egy alkalmas acilezőszerrel, például egy amiddal reagáltatva a (VII) általános képletú dion-észtert kapjuk. Ezután a (VII) általános képletú vegyületet többféle módszerrel zárhatjuk gyűrűbe, és juthatunk a (VIII) általános képletú pironhoz, például egy erős savval, mint például kénsavval vagy metán-szulfonsavval, vagy a reakcióelegynek egy magas forrpontú oldószerben, például xilolban való melegítése útján, vagy pedig egy bázis, és előnyösen egy térbelileg gátolt bázis, mint például az 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én kis mennyiségének segítségével. Abban az esetben, ha R3 jelentése hidrogénatom, akkor a (VIII) általános képletú pironból további származékokat állíthatunk elő, amint ezt a B-reakcióvázlat szemlélteti.
··· ····
- 49 A D-reakcióvázlaton az O-acil-piron-analógok előállítását ismertetjük.
Eszerint valamely piront, például egy (VIII) általános képletú vegyületet egy alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dietil-éterben egy alkalmas bázissal, például egy fém-hidriddel, mint például nátrium-hidriddel, vagy pedig egy alkoholáttal kezelünk, majd a kapott aniont egy savkloriddal vagy más acilezőszerrel reagáltatjuk, és így a kívánt (IX) általános képletú acil-származékot kapjuk.
Az E-reakcióvázlat különböző 3-alkil-piron-származékok előállítását szemlélteti.
Eszerint a (VIII) általános képletú piron köztiterméket alkoholos közegben, például etanolban, valamely sav, például ecetsav és egy bázis, például piperidin jelenlétében összekeverünk egy alkalmas aldehiddel és egy alkalmas nukleofil reagenssel, például egy HSRg vagy NH2Rg általános képletú vegyülettel. A kapott elegyet 60°C és 90°C közötti hőmérsékleten melegítve a (X) általános képletú piron keletkezik, amely maga is lehet egy előnyös vegyület.
Egy másik módszer szerint, abban az esetben, ha
Y jelentése kénatom, a (X) általános képletú vegyületet redukálhatjuk például egy feloldódó fémmel, például cseppfolyós ammóniában fém nátrium segítségével, vagy pedig Raney-nikkellel, valamely oldószerben, például acetonban, így a kívánt (XI) általános képletú 3-alkil-piron-származékokhoz jutunk.
Az F-reakcióvázlat egyes 3-amino-piron-származékok előállí···· ···· ··· • · ·
- 50 tását mutatja.
A (VIII) általános képletú piron nitrálását salétromsavval, és előnyösen füstölgő salétromsavval, savas oldatban végezzük, például a 3,206,476 számú (1965) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon. A (XII) általános képletú nitro-piront ón és egy sav segítségével redukálva a (XIII) általános képletú amino-pironhoz jutunk. A (XIII) általános képletú köztitermékből többféle származékot készíthetünk el. így például a (XIII) általános képletú vegyűletet egy redukálószer, például nátrium-bór-hidrid vagy előnyösen nátrium-ciano-bór-hidrid jelenlétében egy alkalmas módon helyettesített aldehiddel reagáltathatjuk, így a (XIV) általános képletú, N-alkilezett analógokhoz jutunk. A (XIII) általános képletú vegyületek acilezését többféle módon elvégezhetjük:
1. a (XIII) általános képletú köztiterméket nátrium-hidriddel kezeljük, majd valamely alkalmas hőmérsékleten, például -35°C és 0°C közötti hőmérsékleten egy alkalmas karbonsav, N-metil-morfolin, és egy alkalmas kondenzálószer, például 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid keverékével kapcsoljuk;
2. a (XIII) általános képletú köztiterméket valamely bázis, például trietil-amin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében egy alkalmas savkloriddal vagy más acilezőszerrel kezeljük; vagy
3. a (XIII) általános képletú köztiterméket nátrium-hidriddel deprotonáljuk, majd a szobahőmérséklet fölötti, például 40-60°C hőmérsékleten, egy amin bázis, általában trietil-amin jelenlétében egy alkalmas savkloriddal reagáltatjuk.
Karbamid-származékokat, például (XVI) általános képletú ···· · · · ♦ ·· ·· • · · · · * ··· ··· ··· ·· • · · · · · · · c · · ·· · ·· vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy a (XIII) általános képletú amino-pironokat egy semleges oldószerben, például etil-acetátban egy alkalmas izocianáttal és egy bázissal, például N-metil-morfolinnal reagáltatjuk.
A G-reakcióvázlaton bemutatjuk a 6-os szénatomon helyettesített analógok előállításának egy másik lehetőségét.
Eszerint egy (XVII) általános képletú β-metil-piront két egyenértéknyi mennyiségű erős bázissal, például cseppfolyós ammóniában nátrium-amiddal vagy tetrahidrofurános oldatban lítium-diizopropil-amiddal kezelünk, majd a legkülönfélébb elektrofil reagensek valamelyikével reagáltatjuk. Ilyen elektrofil reagensek például az alkil-halogenidek, az acilezőszerek és más hasonlók. így a (XVIII) általános képletú pironokhoz jutunk [lásd Μ. P. Wachter és T. M. Harris, Tetrahedron 26, 1685. (1970)]. Egy másik változatban eljárhatunk úgy is, hogy a (XVII) általános képletú vegyületet gyökös reakciókörülmények között, például egy gyökképző reagens és fény jelenlétében, N-bróm-szukcinimiddel allil helyzetben brómozzuk, így a (XIX) általános képletú köztitermékhez jutunk. Ez utóbbit a Jones és munkatársai által leírt módon [Tetrahedron Letters, 3 0 , 3217. (1989)] a (XX) általános képletú aminná alakíthatjuk, R. Bacardit és munkatársai [J. Heterocyclic Chem. 19·, 157. (1982)] módszerével a (XXI) általános képletú alkohollá alakíthatjuk, és végül az R. Bacardit és munkatársai által leírt módon [J. Heterocyclic Chem. 26, 1205. (1989)] a (XXII) általános képletú szulfiddá alakíthatjuk. A (XX) és (XXI) általános képletú vegyületek aminocsoportjait és hidroxilcsoportjait önmagában ——————------- ·-·· —--..................
..... ... ··;.··.
·· ··· ·· · ··
- 52 ismert módszerekkel, például alkilezés, acilezés és más hasonló módszerek révén további származékképzési reakciókba vihetjük.
Több 4-helyettesített piron-származék előállítását a H-reakcióvázlaton mutatjuk.
Eszerint a (VIII) általános képletú piront aktiváljuk, például úgy, hogy piridinben p-toluolszulfonil-kloriddal tozilezve a (XXIII) általános képletú vegyületté alakítjuk. Ezután a tozilátot egy alkalmas, kénatomot tartalmazó nukleofil reagenssel reagáltatjuk [lásd A. M. Bittencourt és munkatársai, Tetrahedron, 27, 1043. (1971)], így a (XXIV) általános képletú szulfidot kapjuk.
Hasonló módon a (VIII) általános képletú piront egy brómozószer, például foszfor-tribromid és dimetil-formamid elegye segítségével a (XXV) általános képletú 4-bróm-analóggá alakíthatjuk. A (XXV) általános képletú vegyület brómatomját aziddal helyettesítve, majd a kapott vegyületet redukálva (például előnyösen egy alkalmas oldószerben, palládium/(triaril-foszfin katalizátor jelenlétében hidrogénezve) a (XXIX) általános képletú 4-amino-származékot kapjuk. A (XXIX) általános képletú vegyület aminocsoportját az F-reakcióvázlat ismertetésénél leírt módon reagáltathatjuk tovább.
Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a (XXV) általános képletú 4-bróm-piront szén-monoxid atmoszférában palládium/triaril-foszfin katalizátorral és metanollal reagáltatjuk, így a (XXVI) általános képletú észterhez jutunk. Az észtert tovább alakíthatjuk: például savas oldatban, 0-25°C hőmérsékleten a megfelelő karbonsavvá hidrolizálhatjuk, vagy tetrahidrofurános vagy dietil-éteres oldatban, 0°C és 25°C közötti hőmérsékleten valamely hidrid típusú reagenssel, például lítium-alu53 mínium-hidriddel a (XXVII) általános képletú alkohollá redukálhatjuk .
A I-reakcióvázlattal a 2H-tiopirán-2-on-származékok előállítását ismertetjük.
E célból egy alkalmas módon helyettesített S-merkapto-akrilátot, például egy (XXX) általános képletú vegyületet egy semleges oldószerben, például toluolban, 0°C és az oldószer forrpontja közötti hőmérsékleten a kívánt malonil-dikloriddal kondenzálunk, így a (XXXI) általános képletú tiopirán-2-onhoz jutunk.
A (XXXI) általános képletú tiopiront alkalmas körülmények között, például lúgos hidrolízis, majd dekarboxilezés útján (lásd például F. K. Splinter és H. Arold, J. Prakt. Chem., 38., 3-4., 142-146.) a (XXXII) általános képletú származékká alakíthatjuk. A (XXXII) általános képletú, ahol R3 jelentése hidrogénatom, tiopironokat az analóg pironok származékainak előállítására szolgáló és a Β-, E- és F-reakcióvázlaton bemutatott módszerekkel átalakíthatjuk e vegyületek helyettesített származékaivá.
Az alkalmas módon védett pironokat, például a (XVII) általános képletú vegyületeket, valamint ezeknek a pirongyúrú 1-es helyzetében az oxigénatom helyett kénatomot tartalmazó analógjait fialhatjuk, vagyis a heterociklus 2-es helyzetében lévő karbonilcsoportot tiokarbonil-csoporttá alakíthatjuk, mégpedig a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például valamely, a tiálás kivitelezésére alkalmas reagenssel, mint például a Lawesson-reagenssel, megfelelő reakciókörülmények között [lásd például Monatsh. Chem.,
115, 769. (1984) és Chem., Rév. 84, 17. (1984)].
A helyettesített pironok előállításának általános módszerei
A) módszer
Szintézis a szilil-enol-étereknek 2-helyettesített propán-dikarbonsav-észterekkel való reakciója útján
a) lépés
A trimetil-szilil-enol-éterek előállítása mmól (1 egyenérték) megfelelő keton 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78°C hőmérsékleten hozzáadunk 11 mmól (1,1 egyenérték) lítium-hexametil-diszilazidot. A reakcióelegyet 1 órán át -78°C hőmérsékleten, majd félórán át -35°C hőmérsékleten keverjük. Ezután -78°C hőmérsékleten trimetil-klór-szilánt csepegtetünk hozzá és a kapott elegyet 1 órán át -78°C hőmérsékleten, majd félórán át 0°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakciót úgy szakítjuk meg, hogy az elegyhez telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd a vizes elegyet 300 ml etil-acetáttal kirázzuk. Az etil-acetátos részt telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az etil-acetátos oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, az így elkülönített anyagot 1 órán át csökkentett nyomáson szárítjuk, és további tisztítás nélkül felhasználjuk.
b) lépés
A trimetil-szilil-enol-éterek kondenzációja a 2-helyettesített propán-dikarbonsav-dialkil-észterekkel mmól (1,1 egyenérték) a fenti, a) lépésben leírt módon • ·
- 55 előállított trimetil-szilil-enol-étert összekeverünk 10 mmól (1,0 egyenérték) 2-helyettesített propán-dikarbonsav-dialkil-észterrel, és a kapott elegyet éjszakán át 150°C hőmérsékleten melegítjük, és eközben folyamatosan nitrogén gázt vezetünk bele.
Másnap szobahőmémrsékletre hűtjük és a terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. Etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10-15:90-85 arányú elegyével végzett elúció révén eltávolítjuk a reagálatlan kiindulási anyagot és más szennyezéseket, majd 30-50 % etil-acetátot és 5 % diklór-metánt tartalmazó hexánnal (izomerkeverék) végzett elúció révén további tisztítást érünk el, és így 20-75 % hozammal kapjuk a kívánt pironokat.
B) módszer
6-Aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on szulfenilezése
a) lépés
6-Arii-4-hidroxi-2-píron-származékok előállítása mmól (1 egyenérték), a fenti A) módszerben leírt módon előállított vagy a kereskedelemben megvásárolt trimetil-szilil-enol-étert feloldunk vízmentes dietil-éterben, és az oldatot -78°C és -40°C közötti hőmérsékletre hútjük. Hozzácsepegtetünk 30-40 mmól (1,5-2 egyenérték) malonil-dikloridot, majd az elegyet fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük és éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Másnap a kivált szilárd anyagot kiszúrjuk és vízmentes dietil-éterrel mossuk.
b) lépés
A 6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-onok szulfenilezése
1,62 mmól (1 egyenérték), a fenti a) lépésben leírt módon ···· ···· ·· ·· • · · · · · · • ··· · · · ·.· · • · · · · · ·· ··· · · ·
- 56 előállított 6-aril-4-hidroxi-2-piront feloldunk etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 1,72 ml (1,04 egyenérték) 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldatot vagy 2 egyenérték trietil-amint, majd 1,72 mmól (1,04 egyenérték) megfelelő tiol-szulfonátot. A reakcióelegyet éjszakán át forraljuk, majd másnap az oldószereket ledesztilláljuk. A maradékot 1 normál sósavval megsavanyítjuk és a terméket etil-acetátba átrázzuk. Az oldószerek ledesztillálása után a nyersterméket 230-400 mesh szemcseméretú szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 30-50:70-50 arányú elegyeit használjuk. Ily módon a kívánt terméket kapjuk, hozam: 40-80 %.
C) módszer (6-Arii-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il)-aril-tio-metán-származékok
2,16 mmól (1 egyenérték) 6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on 10 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 2,37 mmól (1,1 egyenérték) megfelelő aldehidet, 5,62 mmól (2,6 egyenérték) megfelelő tiolt, 0,50 ml piperidint és 0,50 ml ecetsavat. A reakcióelegyet 24 órán át 80°C hőmérsékleten tartjuk, majd az etanolt ledesztilláljuk, és a maradékot 1 normál sósavval megsavanyítjuk. A maradékot 230-400 mesh szemcseméretú szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, ily módon 35-60 %-os hozammal kapjuk a kívánt terméket.
D) módszer
6-Arii-3 -alki1-amino-4 -hidroxi-2H-pirán-2-on-származékok
a) lépés
6-Arii-4-hidroxi-3-nitro-2H-pirán-2-on • · • ·· • · ·· · • ·· •· ·
- 57 E módszerben a 3,206,476 számú (1965) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett nitrálási és redukciós módszereket alkalmazzuk. 2,65 mmól 6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on 2,77 ml ecetsavval készült szuszpenziójához szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,222 ml füstölgő salétromsavat. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd 0°C hőmérsékletre hűtjük, és a terméket kiszűrjük. A terméket forró ecetsavból átkristályosítva tisztítjuk.
spektrum (250 MHz, d-TFA, delta):
7,02 (s, 1 Η), 7,65 (s, 3 Η), 7,99 (m, 2 H).
b) lépés
3-Amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
10,5 mmól (1 egyenérték) 6-aril-4-hidroxi-3-nitro-2H-pirán-2-on 15 ml ecetsav és 7,34 ml tömény sósav elegyével készült szuszpenziójához 20,6 mmól (1,96 egyenérték) elemi ónt (mohaszerű forma) adunk. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, így homogén elegyet kapunk. Az elegyet 7 percig forraljuk, majd jeges fürdőben lehűtjük. Tömény sósav hozzáadására a 3-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-hidroklorid kicsapódik, ezt a terméket kiszűrjük, és megszárítjuk.
1H-NMR-spektrum (250 MHz, D2O, delta):
6,74 (s, 1 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,84 (m, 2 H).
c) lépés
3-Alki1-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-származékok mmól (1 egyenérték) 3-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-hidroklorid 20 ml, 1 % ecetsavat tartalmazó dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 2,1-4,2 mmól (1,05-2,1 ········ ·· · · ·· • · ······ • ··· · · · · a · ae a a a a a a a aa a·· ·· · ··
- 58 egyenérték) aldehidet, majd 2,1-4,2 mmól (1,05-2,1 egyenérték) nátrium-ciano-bór-hidridet. A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd a reakciót víz hozzáadásával befagyasztjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vagy kromatografáljuk egy 230-400 mesh szemcseméretü szilikagéllel töltött oszlopon, vagy átkristályosítjuk. így a kívánt terméket kapjuk.
E) módszer
3-Acil-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-származékok
A 3-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-származékok amidálására az alábbi módszereket használjuk.
a) változat
0,84 mmól (1,0 egyenérték) 3-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-hidroklorid 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,92 mmól (1,1 egyenérték) 60 %-os nátrium-hidridet, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Egy másik lombikban 1,67 mmól (2 egyenérték) megfelelő karbonsav 20 ml tetrahidrofuránnal készült elegyéhez -20°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,92 mmól (1,1 egyenérték) N-metil-morfolint, majd 0,92 mmól (1,1 egyenérték) 1-(3-dimetil-amino-propil)-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot, és a reakcióelegyet 1 órán át -20°C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott oldatot hozzáadjuk a 3-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on fenti elegyéhez, majd további 0,918 mmól (1,1 egyen-
• ·
- 59 érték) N-metil-morfolint adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, a szerves részt először 1 normál sósavval, utána vízzel és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230-400 mesh szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, ily módon a kívánt termékhez jutunk.
b) változat
0,83 mmól (1,0 egyenérték) 3-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-monohidroklorid 8 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 3,3 mmól (4,0 egyenérték) trietil-amint, majd katalitikus mennyiségű (0,08 mmól, 0,1 egyenérték) 4-dimetil-amino-piridint és 0,92 mmól (1,1 egyenérték) megfelelő savkloridot. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy 1 normál sósavat adunk hozzá. Ezután az elegyet diklór-metánnal hígítjuk, a szerves részt vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket forró acetonitrilből átkristályosítjuk .
c) változat
0,63 mmól (1,0 egyenérték) 3-amino-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-monohidroklorid 6 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,69 mmól (1,1 egyenérték) 60 %-os nátrium-hidridet. A kapott elegyet 15 percig szobahőmérsék• ·
- 60 létén keverjük, majd hozzáadunk 0,69 mmól (1,1 egyenérték) megfelelő savkloridot. Ezután a reakcióelegyet 1 órán át 50°C hőmérsékleten melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Másnap a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez normál sósavat adunk. Ezután az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, a szerves részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket forró nitro-metánból átkristályosítva tiszta terméket kapunk.
F) módszer
3- Alkil-6-aril-4-hidroxi-2H-pirán-2-on-származékok
A (6-aril-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il)-aril-tio-metán-származékokat a C) módszerben leírt módon állítjuk elő. Grace 3100 jelzésű Raney-nikkelt 45 percig acetonnal forralunk, majd az acetont 20 ml etanolra cseréljük. Hozzáadunk 1,0 mmól (1 egyenérték) (4-hidroxi-6-helyettesitett-2-oxo-2H-pirán-3-il)-aril-tio-metánt, és a kapott szuszpenziót éjszakán át forraljuk. Másnap az oldatlan részeket celiten kiszűrjük és a szűrőréteget forró etanollal mossuk. A szürletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva, tiszta termékeket kapunk.
G) módszer
A 4-hidroxi-3-aril-(vagy aril-alkil)-tio-6-aril-2H-pirán-2-onok
4- aciloxi-észtereinek előállítása mmól (1 egyenérték) 4-hidroxi-3-aril-(vagy aril-alkil)-tio-6-aril-2H-pirán-2-ont feloldunk 20 ml tetrahidrofuránban, ········ ·· ·· ·· ·· · ·· ·· · • · · · · · · ··· ·· • · · · · · « ·· ··· ·· · ··
- 61 és az oldatot 0°C hőmérsékletre hűtjük. Lassan hozzáadunk 3,3 mmól (1,1 egyenérték) nátrium-hidridet, és a kapott elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Utána hozzácsepegtetünk 6 mmól (2 egyenérték) megfelelő savkloridot, és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez telített nátrium-klorid-oldatot adunk. Utána az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, az egyesített szerves részeket nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószereket ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230-400 mesh szemcseméretú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 10:90 arányú elegyet használjuk. Ily módon 70-85 %-os hozammal kapjuk az enol-észtert.
A kiindulási vegyületek előállítása
A-E) példa
Propán-dikarbonsavak előállítása
Az alábbi, kulcsfontosságú köztitermékeket a Comptus rendus 255, 2611. (1962) alatti közleményben leírt eljárással állítjuk elő.
A. példa (Benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észter
Fp. : 160-162°C/800 Pa.
4H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
1,18 (t, 6 Η), 3,93 (s, 2 Η), 4,13 (q, 4 Η), 4,44 (s,
Η) , 7,31 (m, 5 H) .
···· ···· ·· ·· ·· • · · ·· ·· · • ··· ··· ··· ·· • · · · · · · ·· ··· ·· · ··
B. példa
Γ(2-Naftil-metil)-tio]-propán-dikarbonsav-dimetil-észter
A nyersterméket 230-400 mesh szemcseméretű szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
3,65 (s, 6 Η) , 4,10 (s, 2 Η) , 4,55 (s, 1 Η) , 7,51 (m, 3 Η) , 7,87 (m, 4 H) .
C. példa
Γ(3-Fenil-propil)-tiol -propán-dikarbonsav-dietil-észter
Fp.: 185-190°C/133,3 Pa.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,17 (t, 6 Η), 1,82 (m, 2 Η), 2,65 (q, 4 Η), 4,14 q, 4 Η), 4,62 (s, 1 Η), 7,23 (m, 5 H).
D. példa [(2-Naftil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter
A nyersterméket 230-400 mesh szemcseméretü szilikagélen kromatografálva tisztítjuk.
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
1,09 (t, 6 Η), 4,12 (q, 4 Η), 5,27 (s, 1 Η), 7,58 (m, 3 Η), 7,90 (m, 3 Η), 8,80 (s, 1 H).
E. példa
Γ(2-Fenil-etil)-tiol-propán-dikarbonsav-dietil-észter
Fp.: 160-165°C/ 133,3 Pa.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
···· ···· • · ······ • · · · ··· ··· · · « · · · · · · • · · · · ·· · · ·
- 63 1,19 (t, 6 Η), 2,89 (m, 2 Η), 4,16 (q, 4 Η), 4,68 (s, 1 Η) , 7,25 (m, 5 Η) .
F-M. példák p-Toluol-tioszulfonátok előállítása
Az alábbi p-toluol-tioszulfonátokat a 3,931,235 számú (1976) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítjuk elő.
F. példa
2-Fenoxi-etil-p-toluol-tioszulfonát 1H-NMR-spektrum ((400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,41 (s, 3 Η) , 3,41 (t, 2 Η), 4,13 (t, 2 Η), 6,83
(d, 2 H) , 6,94 (t, 1 Η), 7,27 (t, 2 Η), 7,48 (d, 2 Η) ,
7,85 (d, 2 H) .
G. példa
3-Fenil-2-propenil-p-toluol-tioszulfonát •^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,32 (s, 3 Η), 3,93 (d, 2 Η), 6,00 (dt,
H)
6,58 (d, 1 Η), 7,29 (m, 5 Η), 7,38 (d, 2 Η),
7,81 (d, 2 H).
H. példa
2-(2-Metoxi-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonát 4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,43 (S, 3 Η), 2,80 (t, 2 Η), 3,19 (t, 2 Η), 3,75 (s, 3 Η), 6,83 (t, 1 Η), 6,93 (d, 1 Η), 7,02 (d, 1 Η), ········ · · · · ·· • · · · · · · • ··· · ·* ··· · · • · · · · · ·· ··· · · · ··
7,21 (t, 1 Η), 7,49 (d, 2 Η), 7,81 (d, 2 H) .
I. példa
4-Fenil-bútil-p -toluol-tioszulfonát
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,53 (m, 4 Η) , 2,43 (s, 3 Η) , 2,50 (t, 2 Η), 3,03
(t, 2 Η), 7,12 (d, 1 Η), 7,18 (d, 2 H) , 7,25 (t.
2 Η) , 7,45 (d, 2 Η), 7,80 (d, 2 H) .
J. példa
2-(3-Metoxi-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonát
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,43 (s, 3 Η) , 2,79 (t, 2 Η), 3,25 (t, 2 Η), 3,73
(s, 3 Η) , 6,73 (m, 3 Η), 7,19 (m, 1 Η), 7,49 (d,
2 Η) , 7,83 (d, 2 H) .
K. példa
2-(4-Metoxi-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonát
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO ’d6 , delta):
2,50 (s, 3 Η), 2,76 (t, 2 Η), 3,21 (t, 2 Η) , 3,71 (s,
3 Η) , 6,83 (t, 2 Η) , 7, 03 (d, 2 Η) , 7,50 (t, 2 Η) , 7,82
(d, 2 H) .
L. példa
2-(2-Klőr-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonát 4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,43 (s, 3 Η), 2,86 (t, 2 Η), 3,28 (t, 2 Η), 7,22 ······«· ·· ·· · · ·· · ·· ·· · • ·♦· ♦·· *·· · · • · · · · · · • ♦ ·· · ·· · ··
-ŐSím, 4 Η), 7,49 (d, 2 Η), 7,83 (d, 2 Η).
M. példa (4-Benziloxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonát 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,41 (s, 3 Η), 4,28 (s, 2 Η), 5,06 (s, 2 Η), 6,87 (d, 2 Η), 7,13 (d, 2 Η), 7,37 (m, 7 Η), 7,72 (d,
H) .
N. példa
6-(3-Klőr-fenil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
0,790 g (19,7 mmól) 60 %-os nátrium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenzióját nitrogén atomoszférában 0°C hőmérsékletre hútjük, és hozzáadunk 2,51 ml (19,7 mmól) acetecetsav-etil-észtert. Ezután a kapott oldathoz 12,3 ml (19,7 mmól) n-butil-lítium-oldatot adunk, és az elegyet 20 percig 0°C hőmérsékleten keverjük, ezalatt narancssárga színű oldatot kapunk. Ehhez az oldathoz egy kanülön keresztül beadagoljuk 2,50 g (15,15 mmól) 3-klór-N-metoxi-N-metil-benzamid 5,0 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezt követően hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni és 14 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Utána a reakciót 2,0 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. A terméket 3 x 50 ml etil-acetátba átrázzuk, a szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 20 ml tömény kénsavval kezeljük, és az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 200 ml vízzel hígítjuk, és a vizes elegyet 3 x 100 ml ······«· ·· ·· ·· ·· · ·· ·· · « ··· ·»· ··· ·· • · · · · · · ·* ··· ·· · ··
- 66 etil-acetáttal kirázzuk, ennek során ügyelünk arra, hogy az összes szilárd anyag a szerves részben legyen jelen. A szerves részeket egyesítjük és acetonnal hígítjuk, így homogén oldatot kapunk, amelyet nátrium-szulfáton megszárítunk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék szilárd anyagot aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk. így módon 1,33 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 254-256°C.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
11,957 (bs, 1 Η), 7,889 (t, 1 H, J = 1,5 Hz),
7,839 - 7,813 (m, 1 Η), 7,598-7,524 (m, 2 Η), 7,876 (d, 1 H, J = 2 Hz), 5,450 (d, 1 H, J = 2 Hz).
0. példa
6-(4-Klór-fenil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az N. példában leírthoz hasonló módon eljárva állítjuk elő, 0,904 g (22,6 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet, 50 ml tetrahidrofuránt, 3,00 g (22,6 mmól) acetecetsav-etil-észtert, 39,8 ml (24 mmól) tetrahidrofurános lítium-diizopropil-amid oldatot, 3,73 g (22,6 mmól) 4-klór-N-metoxi-N-metil-benzamidot és 20 ml 90 %-os kénsavat használva. Hozam: 1,56 g, op.: 247-249°C.
-'-H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg, delta) :
11,950 (bs, 1 Η), 7,878 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7,584 (d,
H, J = 9 Hz), 6,812 (d, 1 H, J = 2 Hz), 5,409 (d,
H, J = 2 Hz) .
···· ···· ·· • ·
- 67 P. példa (Ciklopropil-metil)-p-toluol-tioszulfonat
4,00 g (29,6 mmól) metil-ciklopropil-bromid 20,0 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 10,0 g (44,4 mmól) kálium-tiotozilátot, és az elegyet 10 órán át 90°C hőmérsékleten melegítjük.
Utána a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet 50,0 ml víz és 50,0 ml dietil-éter 1:1 arányú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, 50,0 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában 5,2 g cím szerinti vegyűletet kapunk, op.: 46-48°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, delta):
7,816 (d, 2 H, J = 8,8 Hz), 7,308 (d, 2 H, J = 8,
2,945 (d, 2 H, J = 7,6 Hz) , 2,451 (s, 3 H) , 1,010
(m, 1 Η) , 0,592 - 0,545 (m, 2 Η) , 0,236- -0, 197 (m,
0. példa
Metil-Γ4-(1-oxo-etil)-fenoxi]-acetát
10,0 g (60,24 mmól) 4-hidroxi-propiofenon, 21,6 g (66,3 mmól) cézium-karbonát és 150,0 ml aceton elegyéhez nitrogén atmoszférában hozzáadunk 7,26 ml (78,3 mmól) bróm-ecetsav-metil-észtert, és az elegyet 4 órán át forraljuk. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd 150 ml vízzel hígítjuk, és 2 x 300 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így módon 12,75 g cím szerinti vegyűletet kapunk, op.: 64-66°C. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
···· *··· ·· ·· ·· • · · ·· ·· · * ·· · ·· · ·* · ·· • · · · · · · ·· »·· ·· · ··
- 68 9,35 (d, 2 H, J = 8,9 Hz), 7,040 (d, 2 H, J = 8,9 Hz),
4,920 (s, 2 Η), 3,715 (s, 3 Η), 2,981 (q, 2 H, J =
7,2 Hz), 1,071 (t, 3 H, J = 7,2 Hz).
Az egyes piron-származékok előállítása
1. példa
6-(3-Klór-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
Az A) módszert követve 1,50 g (11,6 mmól) 3'-klór-acetofenon 10,0 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát nitrogén atmoszférában -78°C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 12,5 ml (12,5 mmól) 1,0 mólos tetrahidrofurános lítium-hexametil-diszilazid-oldatot.
Utána a kapott oldatot 0°C hőmérsékletre melegítjük, 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 1,47 ml (11,6 mmól) trimetil-szilil-kloridot. Ezt követően a reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet 50 ml dietil-éter és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid oldat és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyével (20 ml) mossuk, majd a dietil-éteres oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilil-enol-étert áttöltjük egy 1,63 g (5,80 mmól) 2-(benzil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtert tartalmazó lombikba, és az elegyet 16 órán át 160°C hőmérsékleten melegítjük. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és 20 ml dietil-éterrel hígítjuk. Az oldatot 3 x 20 ml telített nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk, a vizes részt tömény
···
- 69 sósavval pH = O-ra savanyítjuk, és 3 x 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk.
A kapott maradékot 230-400 mesh szemcseméretú szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először tiszta diklór-metánt, majd növekvő mennyiségű metanolt hozzáadva, végül metanol és diklór-metán 1:99 arányú elegyét használjuk. Az így kapott szilárd anyagot aceton és hexán (izomerkeverék) elegyéből átkristályosítva 0,436 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 136-137°C. 4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,950 (bs, 1 Η), 7,814 (s, 1 Η), 7,761 (d, 1 H,
J = 7,5 Hz), 7,616 - 7,534 (m, 2 Η), 7,271-7,185 (m,
Η), 6,811 (s, 1 Η), 4,023 (s, 2 H).
2. példa
6-(2-Klór-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,50 ml (11,6 mmól) 2'-klór-acetofenont, 6,80 ml (12,7 mmól) 1,87 mólos kálium-hexametil-diszilazid-oldatot, 1,47 ml (11,6 mmól) trimetil-szilil-kloridot, 10,0 ml tetrahidrofuránt és 1,3 g (4,63 mmól) 2-(benzil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Hozam: 0,210 g, op.: 99-101°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
12,153 (bs, 1 Η), 7,639 (t, 2 H, J = 9 Hz), 7,572-7,477 (m, 2 Η), 7,276 - 7,206 (m, 5 Η), 6,558 (s, 1 Η), 4,029 (s, 2 H) .
• · ·· ···· • · • · · · • · ·· • · · · · • « V · · · • · « ·
- 70 3 . példa
6-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,5 g (7,9 mmól) 3',4'-diklór-acetofenont, 8,7 ml (8,69 mmól) 1,0 mólos lítium-hexametil-diszilazid-oldatot, 1,0 ml (7,9 mmól) trimetil-szilil-kloridot, 10,0 ml tetrahidrofuránt és 0,89 g (3,2 mmól) 2-(benzil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Hozam: 0,201 g, op. : 185-186°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
12,000 (bs, 1 Η), 8,018 (s, 1 Η), 7,784 (s, 2 Η) ,
7,265 - 7,179 (m, 5 Η), 6,839 (s, 1 Η), 4,017 (s,
H) .
. példa
4-Hidroxi-6-(3-metoxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,5 ml (10,9 mmól) 31-metoxi-acetofenont, 6,41 ml (12,0 mmól) kálium-hexametil-diszilazid-oldatot, 1,38 ml (10,9 mmól) trimetil-szilil-kloridot, 10,0 ml tetrahidrofuránt és 1,23 g (4,36 mmól) 2-(benzil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Hozam: 0,400 g, op.: 146-147°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
11,880 (bs, 1 Η), 7,445 (t, J = 8 Hz), 7,370 (d,
H, J = 8 Hz) , 7,286 - 7,094 (m, 6 Η) , 7,109 (m,
Η) , 6,770 (s, 1 Η) , 4,020 (s, 2 Η) , 3,831 (s, 3 H) .
5. példa ··»·»··· · w · · · * • · ···«·· • ··· ·#· 999 99 • · · · « · « • · ··· ·· «* · ·
- 71 4-Hidroxi-3 -(benzil-tio)-6-(3,4,5-trimetoxi-fenil) -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,0 g (9,5 mmól) 3',41,5'-trimetoxi-acetofenont, 5,6 ml (10,45 mmól) kálium-hexametil-diszilazid-oldatot, 1,2 ml (9,5 mmól) trimetil-szilil-kloridot, 15 ml tetrahidrofuránt és 1,07 g (3,80 mmól) 2-(benzil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Hozam: 0,385 g, op.: 156-157°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,778 (bs, 1 Η) , 7,265 - 7,181 (m, 5 Η) , 7,054 (s,
2 Η), 6,792 (s, 1 Η) , 3,997 (s, 2 Η), 3,861 (s, 6 Η) ,
3,727 (s, 3 H) .
6. példa
6-(3-Klór-fenil)-4-hidroxi-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,250 g (1,10 mmól) 6-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont,
0,43 g (1,46 mmól) fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,35 ml (2,5 mmól) trietil-amint és 5,0 ml etanolt használva. Hozam: 0,138 g, op.: 125-127°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
7,838 (t, 1 H, J = = 1,5 Hz) , 7,710 (d, 1 H, J =
8 Hz) , 7,530 (bs, 1 Η), 7, 475 - 7,392 (m, 2 Η) ,
7,308 - 7,260 (m, 2 Η) , 7, 207 - 7,171 (m, 3 Η) ,
6,604 (s, 1 Η) , 3, ,125 (t, 2 H, J = 7 Hz) , 2,897
(t, 2 H, J = 7 Hz).
······«· ·· · * · * • · · · 9 9 9 9 « *·· ··· ·»· ·· • · · · · · * .· '·· ·· · ··
7. példa
6-(4-Klőr-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,250 g (1,12 mmól) 6-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont,
0,390 g (1,35 mmól) fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,31 ml (2,24 mmól) trietil-amint és 10,0 ml etanolt használva. Hozam: 0,242 g, op. : 161-163°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
12,085 (bs, 1 Η), 7,827 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,605
(d, 2 H, J = 9 Hz), 7,259 - 7,142 (m, 5 Η), 6,830
(s, 1 Η) , 3,017 (t, 2 H, J = 7,5 Hz), 2,785 (t, 2 H,
J = 7, 5 Hz) .
8. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,19 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 0,977 g (3,46 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 155-160°C.
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
4,00 (s, 2 Η), 6,74 (s, 1 Η), 7,23 (m, 5 Η), 7,53 (m,
Η), 7,78 (m, 2 H).
9. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-(benzil-amino)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a D) módszerrel állítjuk elő, 0,500 g (2,08 mmól) 3-amino-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on-hidrokloridot,
- 73 20 ml 1 %-os dimetil-formamidos ecetsav-oldatot, 0,233 ml (2,29 mmól) benzaldehidet és 0,144 g (2,29 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. Op.: 205°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
4,37 (s, 2 Η), 6,56 (s, 1 Η), 7,27 (m, 5 Η), 7,45 (m, 3 Η), 7,67 (m, 2 H).
10. példa
N-(Tercier-butil)-Ν' -(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-Ν' -benzil-karbamid
0,153 mmól 4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-amino)-2H-pirán-2-on-monohidroklorid 10 ml etil-acetáttal készült szuszpenziójához hozzáadunk 2,0 ml N-metil-morfolint és 2,0 ml tercier-butil-izocianátot. A reakcióelegyet 2,5 órán át keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldószeres oldatot 5 %-os citromsav-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230-400 mesh szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként metanol és diklór-metán 5:95 arányú elegyét használjuk.
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
1,24 (s, 9 Η), 4,47 (dd, 2 Η), 5,45 (bs, 1 Η), 7,23 (m, 5 Η), 7,51 (m, 3 Η), 7,75 (m, 2 H).
11. példa
4-Hidroxi-3-[(2-naftil-metil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
- 74 0,475 g (2,46 mmól) 1-fenil-1-(trimetil-szililoxi)-etilént és 0,500 g (1,64 mmól) [ (2-naftil-metil)-tio]-propán-dikarbonsav-dimetil-észtert használva. Op.: >250°C.
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-d6, delta):
4,06 (s, 2 H), 6,47 (s, 1 H) , 7,46 (m, 6 H), 7,78 (m, 6 H) .
. példa
4-Hidroxi-3-(2-naftil-1io)- 6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,33 g (6,90 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 2,00 g (6,29 mmól) (2-naftil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 246°C (bomlik).
'•H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
6,95 (s, 1 H), 7,38 (m, 3 H), 7,56 (m, 4 H), 7,85 (m, 5 H) .
13. példa
4-Hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(2,4,6-trimetil-fenil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,86 g (11,5 mmól) 2',4',6'-acetofenont, 2,11 g (12,65 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,60 ml (12,65 mmól) klór-trimetil-szilánt, 127 ml tetrahidrofuránt és 2,95 g (10,4 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 134-136°C.
'H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,11 (S, 6 H), 2,26 (s, 3 H), 3,98 (s, 2 H), 6,03
- 75 (s, 1 Η), 6,96 (s, 2 Η), 7,25 (m, 5 Η), 11,85 (bs,
Η) .
14. példa
4-Hidroxi-6-[4-Γ2-(4-morfolinil)-etoxi]-fenill -3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,31 g (5,29 mmól) 4'-[2-(4-morfolinil)-etoxi]-acetofenont,
0,972 g (5,81 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,738 ml (5,81 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és
1,35 g (4,80 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 207°C (bomlik).
H-NMR-spektrum (250 MHz , DMSO -d6' delta):
2,54 (s, 2 Η) , 6,89 (m, 4 Η) , 2,83 (t, 2 Η) , 3,55 (m,
4 Η) , 3 , 96 (s, 2 Η) , 4,22 (t, 2 Η) , 6,58 (s, 1 Η) ,
7,08 (d, 2 Η) , 7,23 (m, 5 Η) , 7,73 (d, 2 H) .
15. példa
4-Hidroxi-6-(2-naftil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,97 g (11,6 mmól) 2-acetil-naftalint, 2,13 g (12,76 mmól) lítium-bisz ( trimetil - szilil ) -amidot , 1,61 ml (12,76 mmól) klór-trimetil-szilánt, 127 ml tetrahidrofuránt és 2,90 g (10,5 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.:
203 °C (bomlik) .
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta) :
4,04 (s, 2 Η), 6,89 (s, 1 Η), 7,23 (m, 5 Η), 7,61 (m,
- 76 2 H) , 7,84 (d, 2 H) , 8,05 (m, 3 H) , 8,43 (s, 1 H) ,
11,95 (bs, 1 H).
16. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3- [ (fenil-tio) -metil] -2H-pirán-2-on,
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,175 g (5,80 mmól) paraformaldehidet, 1,40 ml (13,.8. mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva. Op.: 211°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,98 (s, 2 H), 6,73 (s, 1 H), 7,17 (m, 1 H), 7,30 (m, 2 H), 7,37 (m, 2 H), 7,54 (m, 3 H), 7,77 (m, 2 H), 12,05 (bs, 1 H).
17. példa
4-Hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,722 g (5,31 mmól) 4'-hidroxi-acetofenont, 1,95 g (11,6 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,48 ml (11,6 mmól) klór-trimetil-szilánt, 116 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op . ·. 204 °C (bomlik) .
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
3,96 (s, 2 H), 6,55 (s, 1 H), 6,88 (d, 2 H), 7,39 (m, 5 H), 7,63 (d, 2 H), 10,28 (s, 1 H), 11,75 (bs,
H) .
• · · · · · · · • · · ·----·'· · ·· · · · • · · · · · « ♦ · ··· · · · ··
18. példa
4-Hidroxi-6-(4-metoxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,797 g (5,31 mmól) 4'-metoxi-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 187°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6, delta):
3,83 (s, 3 Η), 3,98 (s, 2 Η), 6,62 (s, 1 Η), 7,06 (m, 2 Η), 7,22 (m, 5 Η), 7,73 (m, 2 Η), 11,76 (bs,
H) .
19. példa
4-Hidroxi-6-(4-metil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,712 g (5,31 mmól) 4'-metil-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 205°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,37 (s, 3 Η), 3,99 (s, 2 Η), 6,69 (s, 1 Η), 7,26 (m, 7 Η), 7,68 (m, 2 Η), 11,83 (bs, 1 H).
• ·
20. példa
3-(Dibenzil-amino)-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a D) módszerrel állítjuk elő,
0,150 g (0,626 mmól) 3-amino-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on-hidrokloridot, 7 ml 1 %-os dimetil-formamidos ecetsav-oldatot, 0,133 ml (1,33 mmól) benzaldehidet és 0,083 g (1,31 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. Op.: 130-135°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
4,26 (s, 4 Η), 6,44 (s, 1 Η), 7,24 (m, 6 Η), 7,44 (m,
Η), 7,69 (m, 2 H).
21. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,770 g (2,65 mmól) 2-fenil-etil-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.: 121-124°C.
•^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 Η), 2,99 (t, 2 Η), 6,80 (s, 1 Η), 7,24 (m,
Η), 7,54 (m, 3 Η), 7,80 (m, 2 H).
22. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-Γ(3-fenil-propil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,922 g (4,83 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,00 g (3,22 mmól) [(3-fenil-propil)-tio]-propán-dikarbonsav- 79 -dietil-észtert használva. Op. : 114-116°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,74 (m, 2 Η), 2,71 (m, 4 Η), 6,82 (m, 1 Η), 7,16 (m, 3 Η), 7,25 (m, 2 Η), 7,54 (m, 3 Η), 7,81 (m,
Η), 11,95 (bs, 1 H).
23. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-fenoxi-etil)-tiol-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml (2,65 mmól) 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és
0,816 g (2,65 mmól) 2-fenoxi-etil-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.: 146-149°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,12 (t, 2 Η), 4,11 (t, 2 Η), 6,81 (s, 1 Η), 6,88
(m, 3 Η), 7,24 (m, 2 Η), 7,54 (m, 3 Η) , 7,81 (, 2 Η) ,
12,04 (bs, 1 H).
24. példa
4-Hidroxi-6-(2-metil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,712 g (5,31 mmól) 2'-metil-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-etil-észtert használva.
ΤΗ-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,34 (s, 3 Η), 4,01 (s, 2 Η), 6,32 (s, 1 Η), 7,32 (m, 9 H) .
25. példa
4-Hidroxi-6-(2-fenil-etil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,786 g (5,31 mmól) 4-fenil-etil-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 164-166°C.
•'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,75 (t, 3 Η), 2,85 (t, 2 Η), 3,92 (s, 2 Η), 5,92 (s, 1 Η), 7,23 (m, 9H), 11,69 (bs, 1 H).
26. példa
4-Hidroxi-6-(3-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,722 g (5,31 mmól) 3'-hidroxi-acetofenont, 1,95 g (11,6 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,48 ml (11,6 mmól) klór-trimetil-szilánt, 116 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 185°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
4,00 (s, 2 Η), 6,66 (s, 1 Η), 6,92 (m, 1 Η), 7,21 (m, 7 Η) , 7,32 (m, 1 H) .
• ·
27. példa
4-Hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-3-[(fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,688 g (5,06 mmól) 4'-hidroxi-acetofenont, 1,84 g (11,1 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,41 ml (11,1 mmól) klór-trimetil-szilánt, 111 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 Η), 2,95 (t, 2 Η), 6,62 (s, 1 Η), 6,89 (dd, 2 Η), 7,21 (m, 5 Η), 7,65 (d, 2 Η), 10,22 (s,
Η), 11,05 (bs, 1 H).
28. példa (E)-4-Hidroxi-6-fenil-3 -Γ(3-fenil-2-propenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,808 g (2,65 mmól) 3-fenil-2-propenil-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 133-136°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO- delta):
3,57 (d, 2 Η) , 6,24 (dt, 2 Η), 6,76 (s, 1 Η), 7,24
(m, 5 Η) , 7,51 (m, 3 Η) , 7,78 (m, 2 H) .
29. példa
4-Hidroxi-3-Γ (2-fenil-etil)-tio]-6-(4-benziloxi-fenil)-2H-pirán-2 - on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
- 82 1,17 g (5,06 mmól) 4'-benziloxi-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 57 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 139-142°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,77 (t, 2 Η), 2,98 (t, 2 Η), 5,19 (s, 2 Η), 6,68 (s, 1 Η), 7,26 (m, 7 Η), 7,43 (m, 5 Η), 7,76 (d, 2 H).
30. példa
4-Hidroxi-6-Γ(2-fenil-etoxi)-fenill -3-Γ(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,21 g (5,06 mmól) 4'-(2-fenil-etoxi)-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 57 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 103-106°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,76 (t, 2 Η), 2,97 (t, 2 Η), 3,06 (t, 2 Η), 4,27 (t, 2 Η), 6,67 (s, 1 Η), 7,21 (m, 12 Η), 7,73 (d,
H) .
31. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-fenil-etil)-tiol-6-Γ4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
- 83 1,28 g (5,06 mmól) 4'-(3-fenil-propoxi)-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 57 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 139-142°C.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,04 (m, 2 Η), 2,84 (m, 4 Η), 2,98 (t, 2 Η), 4,40 (t, 2 Η), 6,68 (s, 1 Η), 7,18 (m, 12 Η), 7,75 (d,
Η), 11,86 (bs, 1 H).
32. példa
4-Hidroxi-6-(2-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,722 g (5,31 mmól) 2'-hidroxi-acetofenont, 1,95 g (11,6 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,48 ml (11,6 mmól) klór-trimetil-szilánt, 116 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 189°C (bomlik).
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
4,01 (s, 2 Η), 6,97 (s, 1 Η), 7,25 (m, 7 Η), 7,71 (d, 1 Η), 10,75 (s, 1 Η), 11,85 (bs, 1 H).
33. példa
4-Hidroxi-6-[3-(2-fenil-etoxi)-fenil]-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
0,336 g (1,40 mmól) 31 -(2-fenil-etoxi)-acetofenont, 0,257 g (1,54
------------ ----------------------------- ···: :··· .··. .··. .··.
.·,··· ··· ·.· ·· ..... ..· .· ·..·
- 84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,195 ml (1,54 mmól) klór-trimetil-szilánt, 15 ml tetrahidrofuránt és 0,417 g (1,40 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 104-106°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,75 (t, 2 Η) , 2,97 (t, 2 Η) , 3,04 (t, 2 Η) , 4,25 (t, 2 Η), 6,79 (s, 1 Η), 7,25 (m, 14 Η), 11,95 (bs, (1 H) .
34. példa ( + ) -4-Hidroxi-6-fenil-3-ffenil-(fenil-tio)-metil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az E) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,593 ml (5,84 mmól) benzaldehidet, 1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva. Op. : >220°C (bomlik).
-Lh-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
5,80 (s, 1 Η), 6,70 (s, 1 Η), 7,23 (m, 8 Η), 7,54 (m, 4 Η) , 7,74 (m, 2 H) .
35. példa
4-Hidroxi-3-Γ Í2-(2-metoxi-fenil)-etil]-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,856 g (2,65 mmól) 2-(2-metoxi-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.: 114-115°C.
• ·
• * «
··«
- 85 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,74 (t, 2 Η), 2,94 (t, 2 Η), 3,73 (s, 1 Η), 6,85 (m, 3 Η), 7,15 (m, 2 Η), 7,54 (m, 3 Η), 7,82 (m, 2 H).
36. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-Γ(4-fenil-butil)-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyűletet a B) módszerrel állítjuk elő, 0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,851 g (2,65 mmól) 4-fenil-butil-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.: 103-105°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,47 (m, 2 Η) , 1,66 (m, 2 Η), 2,54 (t, 2 Η) , 2,77
(t, 2 Η) , 6,80 (s, 1 Η), 7,17 (m, 5 Η) , 7,53 (m,
3 Η) , 7,81 (m, 2 H) .
37. példa
4-Hidroxi-3- [ [2 -(3-metoxi -fenil)-etill-tiol-6 -fenil-2H- -pirán
A cím szerinti vegyűletet a B) módszerrel állítjuk elő, 0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,856 g (2,65 mól) 2-(3-metoxi-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.: 112-113°C.
-^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO ’d6 , delta):
2,75 (t, 2 Η) , 3,01 (t, 2 Η) , 3, 34 (s, 3 Η) , 6,75 (s,
1 Η) , 7,16 (t, 1 Η) , 7, 54 (m, 3 Η) , 7,80 (m, 2 H) .
38. példa
4-Hidroxi-3-[[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-tiol -6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,856 g (2,65 mól) 2-(4-metoxi-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 144-145°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,71 (t, 2 Η) , 2,96 (t, 2 Η), 3,66 (s, 3 Η), 6,77
(s, 1 Η) , 6,80 (d, 2 Η), 7,12 (d, 2 Η), 7,54 (m,
3 Η) , 7,80 (m, 2 H) .
39. példa
3-[[2-(3-Klór-fenil)-etill -tiol -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,868 g (2,65 mmól) 2-(2-klór-fenil)-etil-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.: 133-134°C.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,79 (t, 2 Η), 3,02 (t, 2 Η), 6,77 (s, 1 Η), 7,25 (m,
Η), 7,55 (m, 3 Η), 7,81 (m, 2 H).
40, példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-(2-fenil-etil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az F) módszerrel állítjuk elő,
Grace 3100 jelzésű Raney-nikkelt, 20 ml etanolt és 0,425 g (1,06
• ·
- 87 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-3-[2-fenil-l-(fenil-tio)-etil] -2H-pirán-2-ont használva. Op.: >255°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,65 (dd, 2 Η), 2,71 (dd, 2 Η), 6,68 (s, 1 Η), 7,23 (m, 3 Η), 7,52 (m, 3 Η), 7,76 (m, 2 Η), 11,85 (bs,
H) .
41. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-(3-fenil-propil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az F) módszerrel állítjuk elő, Grace 3100 jelzésű Raney-nikkelt, 15 ml etanolt és 0,150 g (0,362 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-3-[3-fenil-l-(fenil-tio)-propil]-2H-pirán-2-ont használva. Op.: 195-196°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,73 (m, 2 Η) , 2,40 (t, 2 Η) , 2,60 (t, 2 Η), 6,68 (s,
1 Η) , 7,23 (m, 5 Η), 7,52 (m, 3 Η), 7,74 (m, 2 H) .
42. példa
6-(2,6-Dimetil-fenil)-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,785 g (5,31 mmól) 2',6'-dimetil-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 140-143°C.
”?·::*·*’· ··· ···.
·... ........
..... ..· .· ·..·
- 88 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,15 (s, β Η), 3,99 (s, 2 Η), 6,12 (s, 1 Η), 7,22 (m, 8 H) .
43. példa
4-Hidroxi-6-(2-hidroxi-3-metil-4-benziloxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,29 g (5,06 mmól) 4'-benziloxi-21-hidroxi-3'-metil-acetofenont,
2,11 g (12,6 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,60 ml (12,6 mmól) klór-trimetil-szilánt, 127 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 147-148°C.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,14 (s, 3 Η), 2,77 (t, 2 Η), 2,98 (t, 2 Η), 5,17 (s, 2 Η), 5,29 (s, 1 Η), 6,79 (d, 1 Η), 7,30 (m,
Η), 9,36 (S, 1 Η), 11,85 (bs, 1 H).
44. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-fenil-etil)-tiol -6-(3-benziloxi-fenil)-2H-pirán-2 - on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,14 g (5,06 mmól) 3'-benziloxi-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 57 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 126-127°C.
. . ·· ·· ·· • · * ·· ·· · , ·. ···. ........
..· .· «...
-891H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 H), 3,01 (t, 2 H), 5,20 (s, 2 H), 6,81 (s, 1 H), 7,22 (m, 6 H), 7,41 (m, 7 H).
45. példa
4-Hidroxi-6-[4-(2-naftil-metoxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,39 g (5,06 mmól) 4'-(2-naftil-metoxi)-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 57 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 152-154°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,77 (t, 2 H) , 2,98 (t, 2 H), 5,38 (S, 2 H), 6,68
(s, 1 H) , 7,21 (m, 7 H), 7,54 (m, 2 H), 7,60 (d,
1 H) , 7, 96 (m, 4 H) .
46. példa
6-(3-Klór-4-metoxi-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,979 g (5,31 mmól) 3'-klór-4'-metoxi-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 171°C (bomlik).
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
·· ···· ···· ·· · ··· ·· ··
- 90 3,93 (s, 3 Η), 3,99 (s, 2 Η), 6,68 (s, 1 Η), 7,32 (m, 6 Η), 7,77 (d, 1 Η), 7,83 (d, 1 Η).
47. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-(benzil-szulfonil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 310 mg (1 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-ont, 10 ml metanol és 10 ml víz elegyében szobahőmérsékleten 1,99 g (3 mmól) oxonnal (kálium-monoperszulfát hármas sóval) oxidálunk. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel hígítjuk és 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részt vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradék szilárd anyag, amely a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint tiszta. Az elkülönített termék hozama: 90 %, op.: 152-153°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, delta):
11,34 (s, 1 Η), 7,8 (m, 2 Η), 7,5 (m, 3 Η), 7,37 (m, 3 Η), 7,27 (m, 2 Η), 6,37 (s, 1 Η), 6,23(s,
Η), 4,75 (S, 1 Η), 4,34 (q,2 H).
IR-spektrum (KBr): 3421, 3059, 1726, 1698, 1628, 1559,1497,
1230, 957, 770, 689 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 343 (6,8), 327 (15,54), 278 (15,99), 219 (40,99), 91 (100).
48. példa
4-Hidroxi-6-(3-metil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy lg (3,54 • · • ·«« • · • ··* ··· •e* • ·f ··*· • ·· *··
- 91 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert az
A) általános módszerben leírt módon 1,46 g (7,09 mmól) 3'-metil-acetofenonból képzett, megfelelő trimetil-szilil-enol-éterrel kondenzálunk. Az elkülönített termék hozama: 65 %. Op.:
137-138°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO- ’d6' delta)
11,9 (brs, 1 Η), 7,6 (m, 2 Η) , 7,39 (t, 1 Η), 7,35 (d,
1 Η) , 7,25 (d, 4 Η) , 7,2 (m, 1 Η) , 6,7 (s, 1 Η), 4,0
(s, 2 Η) , 2,38 (s, 3 H) .
IR-spektrum (KBr): 3030, 2585, 1617, 1536, 1402, 1100, 787, 696 cm'4.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 325 (65), 291 (2), 233 (4), 119 (9), 91 (100).
49. példa
2-Oxo-6-fenil-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-4-il-propionsav-észter
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 310 mg (1 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on nátriumsót a G) általános módszerben leírt módon 222 mg (2,4 mmól) propionil-kloriddal reagáltatunk. Az elkülönített termék hozama: 72 %.
4Η-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,77 (m, 2 Η) , 7,51 (m, 3 Η) , 7,22 (m, 4 Η) ,
(m, 1 H) , 6,7 (s, 1 Η) , 3, 98 (s, 2 Η) , 2, 19
0,96 (t, 3 H) .
IR-spektrum (KBr): 3438, 3027, 2923, 1772, 1731, 1617, 1528,
1494, 1453, 1323, 1153, 1087, 1045, 979, 873, 767, 702 cm-1. Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 366 (4), 311 (79), 189 (26), 105 (20), 91 (100).
50. példa
4-Hidroxi-6-(3-metil-4-benziloxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil) -tio] -2H-pirán-2-on
1,06 g (3,6 mmól) [(fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter kondenzációját 2,24 g (7,2 mmól) 3'-metoxi-4'-benziloxi-acetofenon trimetil-szilil-enol-éterével az A) általános módszerben leírt módon hajtjuk végre. Az elkülönített termék hozama: 78 %, op.: 147-148°C.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,63 (m, 2 Η) , 7,11 - 7,53 (m, 11 Η), 6,68 (s, 1 Η),
5,22 (s, 1 Η) , 2,98 (t, 2 Η), 2,77 (t, 2 Η), 2,27
(s, 3 H) •
IR-spektrum (KBr): 3432, 3030, 2922, 1717, 1626, 1503, 1408,
1262, 1140, 1024, 696 cm'1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 445 (2,12),
3553.34, 309 (3,81), 189 (8,33), 156 (14,78), 137 (16,19), 105 (94,34), 91 (100).
Analízis:
számított: C: 72,95, H: 5,44 %;
talált: C: 72,25, H: 5,43 %.
• ο • · ·· ·
51. példa
4-Hidroxi-6-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2Hpirán-2-on
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy lg (3,38 mmól) [ (fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert az A) általános módszerben leírt módon kondenzáljuk a 2,94 g (10 mmól) 4'-hidroxi-2'-metil-acetofenonnak megfelelő trimetil-szilil-enol-éterrel. Az elkülönített termék hozama: 52 %. Op.: 85-87°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
11,89 (brs, 1 Η), 9,97 (s, 1 Η), 7,35 (d, 1 Η), 7,23
(m, 5 H) , 6,72 (s, 2 Η), 6,33 (s, 1 Η), 3,0 (t, 2 Η) ,
2,78 (t, 2 Η) , 2,34 (s, 3 H) .
IR-spektrum (KBr): 3300, 2926, 1672, 1604, 1541, 1244, 1194,
1120, 698 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer) : m/e 355 (36) , 250
(27), 105 (93), 91 (30), 85 (100).
Analízis:
számított: C: 67,78, H: 5,12 %;
talált: C: 67,53, H: 5,40 %.
52. példa
4-Hidroxi-6-(4-metoxi-3-metil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy lg (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert az
A) általános módszerben leírt módon kondenzáljuk a 4'-metoxi-3'-metil-acetofenonnak megfelelő trimetil-szilil-enol-éterrel. Az elkülönített termék hozama: 68 %. Op.: 159-160°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDCl^, delta):
7,67 (dd, 1 Η), 7,61 (s, 1 Η), 7,2 (m, 5 Η), 6,8 (d, 1 Η) , 6,38 (s, 1 Η) , 3,96 (s, 2 Η) , 3,89 (s, 3 Η) , 2,25 (s, 3 H).
IR-spektrum (KBr): 3432, 2945, 1613, 1507, 1402, 1262, 1142,
1030, 812, 704 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer) : m/e 355 (78,3) , 263 (19,6), 235 (11,8), 149 (12,7), 91 (100).
Analízis:
számított: C: 67,78, H: 5,12 %; talált: C. 67,35, H: 5,17 % .
53. példa
2-Oxo-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-4-il-ecetsav-észter
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 310 mg (1,00 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on nátriumsót a G) általános módszerben leírt módon 188 mg (2,4 mmól) acetil-kloriddal reagáltatunk. Az elkülönített termék hozama: 72 %.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,81 (m, 2 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,22 (m, 4 Η), 7,16 (m, 1 Η), 3,99 (s, 2 Η), 1,92 (s, 3 H).
54. példa
2-Oxo-6-fenil-2H-pirán-4-i1-naftalin-1-karbonsav-észtér
A cím szerinti vegyületet a G) módszerrel állítjuk elő, ········ ·· ·· ·· • · · ·· ·· · • ··· · · · ··· ·· • * · · · · · • · ··· ·· · ··
0,250 g (1,32 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml tetrahidrofuránt, 0,585 g (1,46 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet és
0,278 g (1,46 mmól) 1-naftoil- kloridot használva. Op. : 123,5-125°C
-H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO -dg, delta):
6,54 (s, 1 Η) , 7,49 (S, 1 Η), 7,65 (m, 6 Η) , 7,95 (m,
2 Η) , 8,13 (d, 1 H) , 8,34 (d, 1 Η), 8,50 (d, 1 H) .
55. példa
3,3'-Tiobisz[4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on]
A cím szerinti vegyületet az alábbi módon állítjuk elő:
0,585 ml tionil-kloridhoz részletekben hozzáadunk 0,250 g (1,33 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap a reagálatlan tionil-kloridot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot forró metanolból átkristályosítjuk. Op.: >240°C.
H-NMR-spektrum (250 MHz, d-TFA, delta) :
7,03 (s, 2 Η), 7,56 (m, 6 Η), 7,89 (m, 4 H).
56. példa
3,3-Ditiobisz[4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-onl
0,105 ml (1,32 mmól) kén-monokloridot feloldunk 1 ml benzolban és az oldatot hozzácsepegtetjük 0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on 7 ml benzollal készült, forrásban tartott szuszpenziójához, majd az elegyet további 1,5 órán át forraljuk. Ezt követően a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez néhány csepp vizet adunk, és a világosbarna színű terméket kiszűrjük. A szilárd anyagot ecetsavból átkristályosítjuk,
- 96 -
op.: >280°C (bomlik)
-'•H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
6,77 (s, 2 H) , 7,52 (m, 6 H), 7,81 (m, 4 H)
57. példa
3-Benzoil-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
150 g (0,88 mól) benzoil-ecetsav-etil-észter 150 ml 1,2-diklór-benzollal készült oldatához hozzáadunk nyomnyi mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot, az elegyet forrásig melegítjük, és a kidesztilláló etanolt (körülbelül 20 ml) összegyűjtjük. Utána az elegyet 0°C hőmérsékletre hútjük és a kristályosodás elősegítése érdekében 100 ml dietil-étert adunk hozzá. Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. Op.: 171-173°C. •'•H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta) :
6,91 (s, 1 H), 7,59 (m, 6 H), 7,87 (m, 4 H).
58. példa
N-(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-fenil-acetamid
A cím szerinti vegyületet az E) módszerrel állítjuk elő,
0,150 g (0,626 mmól) 3-amino-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on-hidrokloridot, 6 ml diklór-metánt, 0,348 ml (2,50 mmól) trietil-amint, katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint és 0,106 g (0,626 mmól) fenil-acetil-kloridot használva. Op.: 213°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
3,69 (s, 2 H), 6,85 (s, 1 H), 7,29 (m, 4 H), 7,53
- 97 (m, 3 Η), 7,83 (m, 2 Η), 9,40 (bs, 1 Η).
59. példa
2- Οχο-6-fenil-2H-pirán-4-il-naftalin-2-karbonsav-észtér
A cím szerinti vegyületet a G) módszerrel állítjuk elő, 0,200 g (0,835 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 8 ml diklór-metánt, 0,348 ml (2,50 mmól) trietil-amint, katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint és 0,175 g (0,918 mmól) 2-naftoil-kloridot használva.
Op.: 143,5-144°C.
^-H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta) :
6,51 (s, 1 Η), 7,51 (m, 3 Η), 7,72 (m, 3 Η), 8,80 (m, 7 Η), 8,89 (bs, 1 H).
60. példa
3- [Bisz(2-naftil-metil)-amino]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a D) módszerrel állítjuk elő, 0,250 g (1,04 mmól) 3-amino-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on-hidrokloridot, 10 ml 1 %-os dimetil-formamidos ecetsav-oldatot, 0,407 g (2,60 mmól) 2-naftaldehidet és 0,164 g (2,60 mmól) nátrium-ciano-bór-hidridet használva. Op.: 209°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
4,46 (s, 4 Η), 6,38 (s, 1 Η), 7,44 (m, 8 Η), 7,77 (m, 13 H) .
···· ···· • · · · · ·· · • · · · ··· ··· ·· • · · · · · · ·· ··· ·· · · ·
61. példa
N-(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-naftalin-2-acetamid
A cím szerinti vegyületet az E) módszerrel állítjuk elő, 0,200 g (0,835 mmól) 3-amino-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on-hidrokloridot, 9 ml tetrahidrofuránt, 0,037 g (0,918 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet, 0,080 ml (0,918 mmól) oxalil-kloridot és 0,170 g (0,918 mmól) 2-naftil-ecetsavat használva. Op.: 227°C (bomlik).
A-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
4,17 (s, 2 Η), 6,84 (s, 1 Η), 7,50 (m, 6 Η), 7,83 (m, 4 Η), 7,93 (d, 1 Η), 8,17 (d, 1 Η), 9,58 (s, 1 H).
62. példa
N-(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-naftálin-2-karboxamid
A cím szerinti vegyületet az E) módszerrel állítjuk elő, 0,150 g (0,626 mmól) 3-amino-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on-hidrokloridot, 6 ml tetrahidrofuránt, 0,028 g (0,688 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet és 0,131 g (0,688 mmól) 2-naftoil-kloridot használva. Op.: 219°C (bomlik).
-'-Η-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta) :
6,92 (s, 1 Η), 7,61 (m, 5 Η), 7,97 (m, 6 Η), 8,62 (s, 1 Η) , 9,61 (s, 1 H) .
63. példa
N-(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-fenil-propionamid
A cím szerinti vegyületet az E) módszerrel állítjuk elő, 0,150 g (0,626 mmól) 3-amino-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on99 ········ · · · · · · • · · ·· ·· · • ··· ··· ··· ·· • · · · · · · ·· · · · ·· · · «
-hidrokloridot, 6 ml tetrahidrofuránt, 0,028 g (0,688 mmól) 60 %-os nátrium-hidridet és 0,131 g (0,688 mmól) hidrocinnamil-kloridot használva. Op. : 191-193°C.
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
2,65 (t, 2 Η), 2,89 (t, 2 Η), 6,86 (s, 1 Η), 7,26 (m, 5 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,84 (m, 2 Η), 9,28 (s, 1 H).
64. példa
6-(1,3-Benzodioxol-5-il)-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,871 g (5,31 mmól) 3',41-metiléndioxi-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 170°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,98 (s, 2 Η), 6,13 (s, 2 Η), 6,61 (s, 1 Η), 7,05 (d, 2 Η), 7,27 (m, 7 H).
65. példa
6-(4-Benzoiloxi-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,27 g (5,31 mmól) 41-benzoiloxi-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 205°C (bomlik).
- 100 -'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
4,01 (s, 2 Η), 6,75 (s, 1 Η) , 7,21 (m, 1 Η), 7,25
(d, 4 H) , 7,47 (d, 2 H) , 7,63 (t, 2 H) , 7,77 (t, 1 H)
7,90 (d, 2 Η), 8,16 (d, 2 H) .
66. példa
3-[Ciklohexil-(fenil-tio)-metil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,707 ml (5,84 mmól) ciklohexán-karboxaldehidet, 1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva. Op.: 87-90°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,46 (m, 5 Η) , 1,61 (m, 4 Η) , 2,15 (m, 1 Η) , 2,31
(d, 1 H) , 4,26 (d, 1 Η) , ( 5,65 (s, 1 Η) , 7,16 (t,
1 Η) , 7, 27 (t, 2 Η) , 7,37 (d, 2 Η) , 7,52 (m, 3 Η) ,
7,74 (m, 2 Η) , 11,80 (bs, 1 H)
67, példa
4-Hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-tio)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,15 g (5,06 mmól) 4'-(fenil-tio)-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 56 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 120-121°C.
···
- 101 -
4H-NMR-spektrum (400 MHz, . DMSO-dg, delta):
2,76 (t, 2 Η) , 2,98 (t, 2 Η), 6,72 (s, 1 Η), 7,24
(m, 7 Η) , 7,45 (m, 5 Η), 7,74 (d, 2 H) .
68. példa
4-Hidroxi-6-[4-(2-metoxi-benziloxi)-fenil]-3-Γ(2-fenil-etil)-tio] -
-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,29 g (5,06 mmól) 4'-(2-metoxi-benziloxi)-fenil-acetofenont,
0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 56 ml tetrahidrofuránt és
1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 138-139°C.
spektrum (400 MHz, DMSO -dg, delta):
2,77 (t, 2 Η) , 2,98 (t, 2 Η) , 3,83 (S, 3 Η) , 5,14
(s, 2 Η) , 6,68 (s, 1 Η) , 6,97 (t, 1 H) , 7,08 (d, 1 Η) ,
7,20 (m, 7 Η) , 7,53 (t, 1 Η) , 7,40 (d, 1 Η) , 7,76 (d,
Η), 11,85 (bs, 1 H).
69. példa
4-Hidroxi-6-[4-(2-metoxi-benziloxi)-3-metil-fenil] -3-[(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,36 g (5,06 mmól) 4'-(2-metoxi-benziloxi)-3'-metil-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 56 ml tetrahidrofuránt és
1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil···· ····
- 102 -észtert használva. Op. : 170°C (bomlik).
H-NMR-spektrum (400 MHz , DMSO ’d6' delta):
2,25 (s, 3 Η) , 2,77 (t, 2 Η), 2,97 (t, 2 Η) , 3,84 (s,
3 Η) , 5,17 (s, 2 Η) , 6,67 (s, 1 Η) , 6, 98 (t, 1 Η) ,
7,70 (d, 1 Η) , 7,27 (m, 6 Η) , 7,41 (t, 1 Η) , 7,43 (d,
1 Η) , 7,65 (m, 2 Η) , 11,8 1 (bs, 1 H) .
70, példa
6-(3,5-Dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,785 g (5,31 mmól) 3',5'-dimetil-acetofenont, 0,977 g (5,84 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,741 ml (5,84 mmól) klór-trimetil-szilánt, 58 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 170°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,33 (s, 6 Η), 3,99 (s, 2 Η), 6,67 (s, 1 Η),
7,21 (m, 6 Η), 7,39 (s, 2 H).
71, példa
4-Hidroxi-6-(4-fenoxi-fenil)-3-Γ(2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-2 - on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk eló, 1,07 g (5,06 mmól) 41 -fenoxi-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 56 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
• · · · ····
- 103 Op.: 127°C-128°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,77 (t, 2 Η), 2,99 (t, 2 Η), 6,72 (s, 1 Η), 7,18 (m, 10 Η), 7,46 (t, 2 Η), 7,82 (d, 2 H).
72. példa
4-Hidroxi-6-fen.il-3-[(4-benziloxi-benzil)-tio] -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 1,01 g (2,65 mmól) (4-benziloxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.: 185-186°C.
3-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
3,94 (s, 2 Η) , 5,03 (s, 2 Η) , 6,72 (s, 1 Η), 6,89
(d, 2 H) , 7,18 (d, 2 Η) , 7,34 (m, 5 Η) , 7,46 (m, 3 Η) ,
7,80 (m, 3 H) .
. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-fenil-etil)-tiol-6-Γ4-(2-piridinil-metoxi)-fenil] -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,14 g (5,06 mmól) 4'-(2-piridinil-metoxi)-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 56 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 179°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
········ ·· ·· ·· • · · ·· ·· ·
- 104 -
2,77 (t, 2 Η), 2,98 (t, 2 Η) , 5,27 (s, 2 Η) , 6,68
(s, 1 Η), 7,22 (m, 7 H) , 7,36 (m, 1 H) , 7,53 (d, 1
7,77 (d, 2 Η), 7,85 (t, 1 Η) , 8,60 (d, 2 Η) , 11,88
(bs, 1 H).
74. példa
4-[4-Hidroxi-2-oxo-3 -Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi-ecetsav-etil-észtér
0,500 g (1,47 mmól) 4-hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-3 [(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on 3 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 0,955 g (2,94 mmól) cézium-karbonátot, és az elegyet 3 órán át keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ezt követően a maradékhoz 15 ml dimetil-formamidot adunk, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. A szilárd maradékot 3 ml dimetil-formamiddal hígítjuk, és hozzáadunk 0,491 ml (2,94 mmól) bróm-ecetsav-etil-észtert. A szuszpenziót 3 órán át keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves oldószeres oldatot először 1 normál sósavval, utána vízzel, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230 - 400 mesh szemcseméretű flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyet etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 15 : 85 arányú elegyével kezdünk, etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50 : 50 arányú elegyével folytatunk, és végül etil-acetát, hexán (izomerkeverék) és diklór-metán ···· «99« 99
9 * 9 « 999 9·· ·· · 9 • 9 · · · · ·
- 105 30 : 30 : 40 arányú elegyével fejezünk be. Op.: 169 - 171°C.
spektrum (400 MHz , DMSO d6 , delta):
1,20 (t, 3 Η) , 2,75 (t, 2 Η) , 2,96 (t, 2 Η) , 4 ,16 (q,
2 Η) , 4,87 (s, 2 Η) , 6, 69 (s, 1 Η) , 7,06 (d, 2 Η) ,
7,19 (m, 5 Η) , 7,73 (d, 2 Η) , 11,85 (bs, 1 H) .
75. példa
4-Hidroxi-3-[2-naftil-(fenil-tio)-metil]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,912 g (5,84 mmól) 2-naftaldehidet, 1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 98-101°C.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
5,96 (s, 1 Η) , 6,73 (s, 1 Η) , 7,18 (t, 1 Η) , 7,36 (m, 4 Η), 7,52 (m, 5 Η), 7,88 (m, 3 Η), 8,07 (s, 1 H).
76. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-naftil-tio)-benzil]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,593 ml (5,84 mmól) benzaldehidet, 2,21 ml (13,8 mmól) 2-naftil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva. Op.: 200°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
5,9 (s, 1 Η), 6,71 (S, 1 Η), 7,20 (m, 5 Η), 7,44 (m, 7 Η), 7,75 (m, 3 Η), 7,82 (m, 2 H).
106 ···· ν··« ft »· ·« • · *··*·• *·· «·· ··· ·· • · · · · · · * · · · · ·· f. « 9
77. példa
4-[4-Hidroxi-2-oxo-3-Γ(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-6-il]-fenoxi-ecetsav
0,939 mmól 4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi-ecetsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 2,34 mmól 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 5 órán át keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez 10 ml vizet adunk, majd tömény sósavval pH = 2-re savanyítjuk. Ezt követően a vizes részt kétszer 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230 - 400 mesh szemcseméretú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ecetsav 94 : 5 : 1 arányú elegyét használjuk. Op.: 182 - 183°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,76 (t, 2 Η), 2,97 (t, 2 Η), 4,78 (s, 2 Η), 6,67 (S, 1 Η), 7,06 (d, 2 Η), 7,21 (m, 5 Η), 7,75 (d, 2 H).
78. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(3-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,14 g (5,06 mmól) 41 -(3-piridinil-metoxi)-acetofenont, 0,930 g (5,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 0,705 ml (5,56 mmól) klór-trimetil-szilánt, 56 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g • ·<·· » » ·· ··« * * • Λ ·· e · • *
- 107 (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtért használva.
Op.: 178-179°C.
'H-NMR- spektrum (400 MHz, . DMSO -d6' delta):
2,76 (t, 2 Η) , 2,98 (t, 2 Η), 5,25 (s, 2 Η), 6,69
(s, 1 Η) , ' 7,21 (m, 7 Η) , 7,45 (q, 1 Η), 7,77 (d, 2 Η),
7,91 (d, 1 Η) , 8,57 (bs, 1 Η), 8,70 (bs, 1 H).
79. példa
6-[4-(Ciklohexil-metoxi)-fenill -4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,50 g (10,77 mmól) 41 -(ciklohexil-metoxi)-acetofenont, 2,70 g (16,16 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 2,05 ml (16,16 mmól) klór-trimetil-szilánt, 107 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio-J-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 130-132°C.
íh-
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO -dg, delta):
1,15 (m, 5 Η) , 1,81 (m, 6 Η), 2,77 (t,
(t, 2 Η) , 3,85 (d, 2 Η) , 6,67 (s, 1 H)
5 Η) , 7,45 (q. 1 Η) , 7,74 (d, 2 H).
Η), 2,97
80. példa
4-Hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tiol -6-[4-(fenil-szulfonil)-fenill-2H
-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
22211¼
2,50 g (9,61 mmól) 4'-(fenil-szulfonil)-acetofenont, 2,41 g (14,42 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,83 ml (14,42 mmól) klór-trimetil-szilánt, 96 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 194-195°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,76 (t, 2 Η), 3,01 (t, 2 Η), 6,87 (s, 1 Η), 7,19 (m, 5 Η), 7,68 (m, 3 Η), 8,04 (m, 6 Η), 12,05 (bs,
H) .
81. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-6-(4-benzoiloxi-fenil)-2Hpirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,50 g (10,41 mmól) 4'-benzoiloxi-acetofenont, 2,61 g (15,62 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,98 ml (15,62 mmól) klór-trimetil-szilánt, 100 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 164-166°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 Η), 3,01 (t, 2 Η), 6,81 (s, 1 Η), 7,21 (m, 5 Η), 7,49 (d, 2 Η), 7,63 (t, 2 Η), 7,77 (t,
Η), 7,92 (d, 2 Η), 12,00 (bs, 1 H).
• · · · · · · ·
- 109 -
82. példa
4-Hidroxi-3-í(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-szulfinil)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyűletet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,50 g (10,24 mmól) 41-(fenil-szulfinil)-acetofenont, 2,57 g (15,36 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,94 ml (15,36 mmól) klór-trimetil-szilánt, 100 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 171-173°C.
'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,76 (t, 2 Η) , 3,01 (t, 2 Η), 6,83 (s, 1 Η), 7,19
(m, 5 H) , 7,54 (m, 3 Η) , 7,75 (d, 2 Η) , 7,86 (d, 2 Η) ,
7,95 (d, 2 Η) , 12,05 (bs, 1 H).
83. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-6-(4-piridinil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyűletet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,50 g (20,63 mmól) 4-acetil-piridint, 5,17 g (30,94 mmól) lítium-bisz (trimetil-szilil) -amidot , 3,92 ml (30,94 mmól) klór-trimetil-szilánt, 200 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 149-152°C (bomlik).
'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,78 (t, 2 Η), 3,04 (t, 2 Η), 6,98 (s, 1 Η), 7,20 (m,
Η) , 7,74 (d, 2 Η) , 8,74 (d, 2 H) .
···· ···· .. .. ..
·· ······
- · ··· ··· ··· ·*
·..· ...· ..· .· ·..·
- 110 84 . példa (+)-3-[1,4-Bisz(fenil-tio)-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,436 ml (5,84 mmól) ciklopropil-karboxaldehidet, 1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 75-77°C.
-'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
5,9 (s, 1 Η), 6,71 (s, 1 Η), 7,20 (m, 5 Η), 7,44 (m,
Η), 7,75 (m, 3 Η), 7,82 (m, 2 H).
85. példa ( + )-4-Hidroxi-6-fenil-3 -ffenil·-(benzil-tio)-metil] -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a 0) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,593 ml (5,84 mmól) benzaldehidet, 1,62 ml (13,8 mmól) benzil-
-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva
Op.: 189-191°C.
'H-NMR-spektrum (4 00 MHz, DMSO- ’d6' delta):
3,70 (dd, 2 Η), 5,29 (s, 1 Η) , 6,65 (s, 1 Η), 7,23
(m, 8 Η) , 7,50 (m, 5 Η) , 7,73 (m, 2 Η), 11,96 (bs,
1 H) .
86. példa ( + )-4-Hidroxi-3-[Γ(2-metoxi-fenil)-tio] -benzil] -6-fenil-2H-pirán-2 - on
111 ········ · · φ φ *φ ♦· ······ • ··· ··· · · φ · φ •_ · · · ·· · ·· ·♦· ·· φ » φ
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,593 ml (5,84 mmól) benzaldehidet, 1,93 ml (13,8 mmól) 2
-metoxi-tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használOp.: 165-170°C.
'H-NMR -spektrum (400 MHz, DMSO- -dg, delta):
3,870 (s, 3 H) , 5,81 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 6,84 (t,
1 H) , 7,19 (m, 3 H) , 7,28 (t, 2 H), 7,53 (m, 3 H),
7,75 (m, 2 H) , 12,13 (bs, 1 H).
87. példa ( + )-4-Hidroxi-3-[3-metil-l-(fenil-tio)-butil] -6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,626 ml (5,84 mmól) izovaleraldehidet, 1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva. Op.: 154-156°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, aceton-dg, delta) :
0,89 (d, 3 H) , 0,93 (d, 3 H) , 1,63 (m, 1 H), 1,80
(m, 1 H) , 2,32 (m, 1 H) , 4,82 (dd, 2 H) , 6,70 (s,
1 H) , 7, 24 (m, 3 H) , 7, 82 (m, 2 H) , 10, 49 (bs, 1
88. példa ( + )-3-[2-Ciklohexil-l-(fenil-tio)-etill -4-hidroxi-6-fenil-2H-
-pirán-2-on • · · · · · ·
- 112 A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,735 ml (5,84 mmól) ciklohexil-metil-karboxaldehidet, 1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 205°C (bomlik).
spektrum (400 MHz, acet on-dg, , delta):
0,91 (d, 3 Η) , 1,25 (m, 5 Η), 1,73 (m, 5 Η), 2,58
(m, 1 Η) , 4,83 (dd, 1 Η) , 6,69 (s, 1 Η), 7,22 (m
3 Η) , 7,48 (m, 5 Η) , 7,82 (m, 2 H) .
89. példa
4-Hidroxi-6-(3-fenoxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,00 g (9,43 mmól) 3'-fenoxi-acetofenont, 2,36 g (14,15 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,79 ml (14,15 mmól) klór-trimetil-szilánt, 100 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 114-115°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,76 (t, 2 Η), 2,99 (t, 2 Η), 6,76 (s, 1 Η), 7,09 (m,
Η), 7,34 (s, 1 Η), 7,44 (t, 2 Η), 7,56 (m, 2 H).
90. példa
4-Hidroxi-6-(3-metoxi-4-benziloxi-fenil)-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
- 113 2,00 g (7,81 mmól) 4'-benziloxi-3'-metoxi-acetofenont, 1,96 g (11,71 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,48 ml (11,71 mmól) klór-trimetil-szilánt, 80 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 114-115°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,77 (t, 2 H), 2,98 (t, 2 H), 3,86 (s, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 7,21 (m, 7 H), 7,40 (m, 6 H).
91. példa
6-(3,5-Dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,75 g (11,82 mmól) 3',5'-dimetil-acetofenont, 1,89 g (17,73 mmól) lítium-diizopropil-amidot, 2,25 ml (17,73 mmól) klór-trimetil-szilánt, 120 ml tetrahidrofuránt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 155-157°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,34 (s, 6 H), 2,77 (t, 2 H), 2,99 (t, 2 H), 6,72 (s, 1 H), 7,21 (m, 6 H), 7,41 (s, 2 H), 8,74 (d, 2 H).
92. példa
4-Hidroxi-3-Γ(3-metoxi-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml • · ·
- 114 etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 2,12 g (6,90 mmól) (3-metoxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva .
Op.: 134-136°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,69 (s, 3 Η), 3,99 (s, 2 Η), 6,75 (m, 2 Η), 6,83 (m,
2H), 7,16 (t, 1 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,79 (m, 2 H).
93. példa ( + )-4-Hidroxi-3-[4-metil-l-(fenil-tio)-pentil] -6-fenil-2H-pirán-2 -on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,584 ml (5,84 mmól) 4-metil-pentanalt, 1,40 ml (13,8 mmól) tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva .
Op.: 144-145°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,80 (d, 3 Η) , 0,81 (d, 3 Η) , 1,07 (m, 1 Η) , 1,18 (m,
1 Η) , 1,49 (m, 1 Η) , 1,89 (m, 1 Η) , 2,19 (m, 1 Η) ,
4,51 (dd, 1 Η), 6,68 (s, 1 Η) , 7,19 (t, 1 Η) , 7,29
(t, 2 Η), 7,35 (d, 2 Η) , 7,53 (m, 3 Η) , 7,76 (m, 2 H)
94. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-Γ(3-benziloxi-benzil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml • · · · • · · · · · •·· ··« « · · • · · ·
I • ·
- 115 etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 2,65 g (6,90 mmól) (3-benziloxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 140-141°C.
spektrum (400 MHz, DMSO -d6 , delta):
3,98 (S, 2 Η) , 5,01 (s, 2 Η) , 6,75 (s, 1 Η), 6,83
(m, 2 Η) , 6,91 (m, 1 H) , 7,28 (t, 1 Η), 7,34 (m,
4 Η) , 7,52 (m, 3 Η) , 7, 80 (m, 2 H) .
95. példa
-[(1,3-Benzodioxol-5-il-metil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 2,22 g (6,90 mmól) 1,3-benzodioxol-5-il-metil-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 162-164°C.
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-d6, delta):
3,92 (s, 2 Η), 5,95 (s, 2 Η), 6,75 (m, 4 Η), 7,53 (m,
3 Η) , 7,79 (m, 2 H) .
96. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-metoxi-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,500 g (2,65 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,65 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,816 g i
- 116 (2,65 mmól) (2-metoxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 152-153°C.
spektrum (400 MHz, DMSO ’d6 , delta):
3,73 (s, 3 Η) , 3,95 (s, 2 Η), 6,71 (s, 1 Η) , 6,81 (t,
1 Η) , 6,91 (d, 1 Η) , 7, 13 (d, 1 Η) , 7,17 (t, 1 Η) ,
7,53 (m, 3 Η) , 7,79 (m, 2 H) .
97, példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-metil-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 1,55 g (5,31 mmól) (2-metil-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 176-178°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,42 (s, 3 Η), 3,99 (s, 2 Η), 6,74 (s, 1 Η), 7,09 (m,
Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,79 (m, 2 H).
98. példa
4-Hidroxi-3-Γ(3-metil-benzil)-tiol-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 1,55 g (5,31 mmól) (3-metil-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.: 139-140°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,23 (s, 3 Η), 3,96 (s, 2 Η), 6,74 (s, 1 Η), 7,07 (m, • ·· ··· ·
- 117 4 Η), 7,54 (m, 3 Η), 7,79 (m, 2 Η).
99. példa
4-Hidroxi-3-Γ(4-metil-benzil)-tiol-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 1,55 g (5,31 mmól) (4-metil-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.: 164-165°C.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,23 (s, 3 Η), 3,96 (s, 2 Η), 6,74 (s, 1 Η), 7,06 (d,
Η) , 7,14 (d, 2 Η) , 7,53 (m, 3 Η) , 7,79 (m, 2 H) .
100. példa
6-(1,1'-Bifenil)-3 -il-4-hidroxi-3-Γ(2-fenil-etil) -tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,00 g (10,21 mmól) 3'-fenil-acetofenont, 2,36 ml (12,24 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,84 ml (20,40 mmól) trietil-amint, 26 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 93-94°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO ’d6 , delta):
2,79 (t, 2 Η) , 3,01 (t, 2 Η), 6,92 (s, 1 Η) , 7,21
(m, 5 Η) , 7,42 (t, 1 H) , 7,52 (t, 2 Η) , 7,64 (t,
1 Η) , 7,75 (d, 2 Η) , 7, 82 (t, 2 Η), 8,02 (s, 1 H)
• ··· ····
- 118 -
101. példa
4-Hidroxi-3-í(4-metoxi-benzil)-tiol -6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 2,21 g (6,90 mmól) (4-metoxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.: 168-170°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,96 (s, 3 Η), 3,95 (s, 2 Η), 6,73 (s, 1 Η), 6,81 (d, 2 Η), 7,17 (d, 2 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,79 (m, 2 H).
102. példa ( + )-3-Γ2-Ciklohexil-1-(ciklohexil-tio)-etil] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,735 g (5,84 mmól) ciklohexil-metil-karboxaldehidet,
1,60 g (13,8 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és
0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 220°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO ~d6' delta):
0,86 (m, 2 Η) , 1,18 (m, 9 Η), 1,66 (m, 10 Η), 2,03
(m, 2 Η) , 2,58 (m, 2 Η) , 4,25 (m, 1 Η), 6,68 (s, 1 Η) ,
7,53 (m, 3 Η) , 7,75 (m, 2 H) .
103. példa ( + )- 3-[1-[(2,6-Dimetil-fenil)-tiol -3-metil-bútill -4-hidroxi-6119
• · · · • · * · ·· · · · • · ·
-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,63 ml (5,84 mmól) izovaleraldehidet, 1,90 g (13,8 mmól) 2,6-dimetil-tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 166-167°C.
spektrum (400 MHz, DMSO -d6' delta):
0,78 (d, 3 Η), 0,83 (d, 3 Η) , 1,42 (m, 1 Η) , 1,47 (m,
1 Η) , 2,46 (m, 1 Η) , 2,51 (s, 6 Η) , 4,37 (m, 1 Η) ,
6,51 (s, 1 Η) , 7,70 (m, 3 Η) , 7,52 (m, 3 Η) , 7,74
(m, 2 H) .
104. példa ( + )-3-Γ1-(Ciklohexil-tio)-2-ciklopropil-etill -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,67 g (5,84 mmól) ciklopropil-metil-karboxaldehidet,
1,68 ml (13,8 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és
0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 69-71°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO d6 , delta .) :
-0,02 (m, 1 Η) , 0,05 (m , 1 Η) , 0,34 (m, 2 Η) , , 0,64
(m, 2 Η) , 1,22 (m, 5 H) , 1,52 (m, 1 Η) , 1,67 (m, 3 Η) ,
1,84 (m, 1 Η) , 1,97 (m, 2 Η) , 2,64 (m, 1 Η) , 4,21 (t,
1 Η) , 6,69 (s, 1 Η) , 7, 52 (m, 3 Η) , 7,75 (m, 2 H) .
*
- 120 -
105. példa ( + )- 3-[1-Γ(2,6-Diklór-fenil)-tiol -3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,62 ml (5,84 mmól) izovaleraldehidet, 2,74 g (13,8 mmól)
2,6-diklór-tiofenolt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 158-162°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO -dg, delta):
0,83 (d, 3 Η) , 0,87 (d, 3 Η), 1,49 (m, 1 Η), 1,74 (m,
1 Η) , 2,39 (m, 1 Η) , 4,68 (m, 1 Η), 6,769 (s, 1 Η),
7,49 (m, 5 Η) , 7,74 (m, 3 H) .
106. példa (+)-3-[1-(Ciklohexil-tio)-3,3-dimetil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,73 ml (5,84 mmól) 3,3-dimetil-butanalt, 1,86 ml (13,8 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: >225°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
0,85 (s, 9 Η), 1,25 (m, 5 Η), 1,65 (m, 7 Η), 4,30 (m, 1 Η), 6,69 (s, 1 Η), 7,54 (m, 3 Η), 7,75 (m, 2 H).
- 121 -
107. példa
Γ4-r4-Hidroxi-2-oxo-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-2-metil-fenoxi]-ecetsav-etil-észtér
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,00 g (8,47 mmól) (4-acetil-2-metil-fenoxi)-ecetsav-etil-észtert, 3,92 ml (20,33 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 4,72 ml (33,88 mmól) trietil-amint, 22 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 154-156°C.
spektrum (400 MHz , DMSO _d6' delta):
1,22 (t, 3 Η) , 2,26 (s, 3 Η) , 2,77 (t, 2 Η) , 2,97
(t, 2 Η) , 4,17 (t, 2 Η) , 4,91 (s, 2 H) , 6,66 (s, 1 Η),
6, 99 (d, 1 Η) , 7,21 (m, 5 Η) , 7,61 (m, 2 H) .
108. példa
6-[3,5-Dimetil-4-[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-fenil]-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,50 g (5,39 mmól) 31,51-dimetil-41 -[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-acetofenont, 1,24 ml (6,47 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,50 ml (10,78 mmól) trietil-amint, 13 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 137-139°C.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,21 (s, 6 Η), 0,99 (s, 9 Η), 2,22 (s, 6 Η), 3,96 (s, • ·
- 122 2 Η), 6,54 (s, 1 Η), 6,99 (d, 1 Η), 7,21 (m, 5 Η),
7,44 (m, 2 Η) .
109. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(4-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,00 g (8,81 mmól) 41 -(4-piridinil-metoxi)-acetofenont, 2,04 ml (10,57 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,45 ml (17,62 mmól) trietil-amint, 22 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 212°C (bomlik).
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,73 (t, 2 Η), 2,88 (t, 2 Η), 5,29 (s, 2 Η), 6,48 (s, 1 Η), 7,18 (m, 5 Η), 7,45 (d, 2 Η), 7,74 (d,
Η), 8,90 (d, 2 H).
110. példa ( + )-3-[1-(Ciklopentil-tio)-3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,62 ml (5,84 mmól) izovaleraldehidet, 1,43 ml (13,8 mmól) ciklopentil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 146-149°C.
···· • ·· • · ·· « • ·· •· ·
123 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,85 (d, 2 Η) , 0,87 (d, 2 Η) , 1,32 (m, 1 Η), 1,54
(m, 7 H) L, 85 (m, 1 Η) , 2,00 (m, 2 Η), 3,04 (m,
1 Η) , 4, 20 (dd, 1 H) , 6, 69 (s, 1 Η), 7,53 (m, 3 Η),
7,76 (m, 2 Η) , 11,69 (bs , 1 H)
111. példa
Γ4-f4-Hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-2-metil-fenoxi]-ecetsav
0,20 g (0,45 mmól) [4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-2-metil-fenoxi]-ecetsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,13 ml (1,13 mmól) 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet 5 órán át keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy 10 ml vizet adunk hozzá és tömény sósavval pH = 2-re savanyítjuk. Ezután a vizes részt 2 x 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230-400 mesh szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ecetsav 94:5:1 arányú elegyét használjuk.
Op.: 210°C (bomlik).
l-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,26 (s, 3 Η), 2,78 (t, 2 Η), 2,98 (t, 2 Η), 4,81 (s,
Η), 6,67 (s, 1 Η), 6,97 (d, 2 Η), 7,21 (m, 5 Η),
7,61 (d, 2 H).
···· ···· * · ·· • · ·· ··· • · · · ··· ··· • · · ·· · ··
- 124
112 . példa ( + )-3-[1-(Ciklohexil-tio)-2-ciklopentil-etill -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-ont, 10 ml etanolt,
0,65 g (5,84 mmól) ciklopentil-metil-karboxaldehidet, 1,68 ml (13,8 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 157-160°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO- ’d6' delta):
1,44 (m, 18 Η) , 2,01 (m, 1 Η), 2,19 (m, 1 Η) ,
(m, 1 Η) , 4,16 (m, 1 Η) , 6,68 (s, 1 Η) , 7,53
7,75 (m, 2 Η) , 11,66 (bs, 1 H) .
113. példa
4-Hidroxi-6-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
6- [3,5-dimetil-4-[[dimetil-(tercier-butil)-szilil]-oxi]-fenil]-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 9,0 ml 3 normál sósavat. A reakcióelegyet 48 órán át keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet etil-acetátra öntjük és először vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230-400 mesh szemcseméretú flash-szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tiszítjuk, eluensként etil-acetát és hexán (izomer•·♦· *··· ··
- 125 keverék) 50:50 arányú elegyét használjuk.
Op.: 174-176°C.
4H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
2,21 (s, 6 Η), 2,60 (m, 1 Η), 3,96 (s, 2 Η), 6,52 (s, 1 Η), 7,23 (s, 5 Η), 7,38 (s, 2 Η), 9,06 (s, 1 H).
114. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-[[3-(2-fenil-etoxi)-benzil]-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk eló,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 2,11 g (5,31 mmól) [3 -(2-fenil-etoxi)-benzil]-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 85-90°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,96 (t, 2 Η), 3,96 (s, 2 Η), 4,09 (t, 2 Η), 6,77 (m, 4 Η) , 7,19 (m, 5 Η) , 7,53 (m, 3 Η) , 7,77 (m, 2 H) .
115. példa
4-Hidroxi-6-Í4-(2-fenil-etinil)-fenil]-3-Γ(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,50 g (6,81 mmól) 4'-(2-fenil-etinil)-acetofenont, 1,57 ml (8,17 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,89 ml (13,62 mmól) trietil-amint, 17 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
126 * ··· ·«· ··· ··
Op.: 181-182°C.
•'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,78 (t, 2 Η), 3,02 (t, 2 Η), 6,85 (s, 1 Η), 7,21 (m, 5 Η), 7,45 (m, 3 Η), 7,59 (d, 2 Η), 7,86 (d,
H) .
116. példa
4-Hidroxi-6-Γ4-(2-fenil-etil)-fenil] -3-Γ(2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyűletet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,50 g (6,68 mmól) 4(2-fenil-etil)-acetofenont, 1,55 ml (8,02 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,86 ml (13,36 mmól) trietil-amint, 17 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 122-123°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,77 (t, 2 Η), 2,93 (m, 4 Η), 2,99 (t, 2 Η), 6,75 (s, 1 Η), 7,26 (m, 5 Η), 7,38 (d, 2 Η), 7,71 (d,
H) .
117. példa (+)-3-Γ(Ciklohexil-tio)-benzil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyűletet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,593 ml (5,84 mmól) benzaldehidet, 1,68 ml (13,8 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
- 127 -
• ·
Op.: 189-191°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,21 (m, 5 Η) , 1,52 (m, 1 Η) , 1,91 (m, 2 Η) , 2
(m, 2 H) , 5,37 (s, 1 H) , 6,70 (s, 1 H), 7,17 (
7,53 (m, 5 Η) , 7,74 (m, 2 Η) , 11,96 (bs, 1 H) .
118. példa
4-Hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[3-(trifluor-metoxi)-fenill -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 3 g (14,7 mmól) 3'-trifluor-metoxi-acetofenont, 2,45 g (14,7 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 2,47 g (14,7 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 128-132°C.
1H-NMR-spekt rum (400 MHz, , DMSO-dg, delta):
4, 03 ' (s, 2 Η) , 6,81 (s, 1 Η), 7,2 (m, 2 Η) , 7,28
(m i, 3 Η) , 7,56 (dd, 1 Η), 7,69 (t, 1 H) , 7, 75 (S,
1 Η) , 7,86 (d, 1 H) .
IR-spektrum (KBr): 2963, 1651, 1550, 1394, 1369, 1395 , 1263,
1098, 1024, 800 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 395 (M+H, 37), 309 (8), 273 (7), 205 (3), 119 (10).
Anal ízis a C19H13F3O4S .H20 képlet alapján:
számított: C: 55,34, H: 3,67 %;
talált:
C: 54,94, H: 4,03 •Ó .
- 128 -
119. példa
3- Γ (Ciklohexil-metil) -tio] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,5 g (2,66 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 7 ml etanolt, 2,66 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 0,756 g (2,66 mmól) ciklohexil-metil-p-toluol-tioszulfonátot használva.
Op.: 141-143°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO -dg, delta):
0,92 (m, 2 H) , 1,14 (m, 3 H) , 1,19 (m, 1 H) , 1,61
(m, 3 H) , 1,83 (m, 2 H), 2,64 (d, 2 H) , 6,78 (s,
1 H) , 7,53 (m, 3 H) , 7,81 (m, 2 H).
IR-spektrum (KBr): 3106, 2922, 1651, 1547, 1396, 1099, 766 cm-1
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 317 (M+H, 16), 279 (83), 242 (77) 201 (27), 177 (19), 134 (54), 105 (65), 97 (100).
120. példa
4-Hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[3-metil-4-(3-piridinil-metoxi)fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (8,29 mmól) 3'-metil-41 -(3-piridinil-metoxi)-acetofenont, 1,53 g (9,13 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,54 g (9,13 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil) -tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 149-151°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,25 (s, 3 H), 2,78 (t, 2 H), 2,97 (t, 2 H), 5,28 (s, 2 H), 6,69 (s, 1 H), 7,22 (m, 6 H), 7,44 (dd,
- 129 1 Η), 7,67 (s + d, 2 Η), 7,92 (d, 1 Η), 8,58 (brs,
Η), 8,72 (brs, 1 Η).
IR-spektrum (KBr): 3430, 2926, 1713, 1626, 1505, 1263, 1136, 1028, 808, 705 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 466 (M+H), 341 (15), 200 (6), 105 (100).
Analízis a C2gH23NO4S képlet alapján:
számított: C: 70,09, H: 5,20, N: 3,14 %;
talált: C: 70,31, H: 5,27, N: 2,95 %.
121. példa
6-(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,5 g (14,25 mmól) 1,4-benzodioxin-6-il-metil-ketont, 2,35 g (14,25 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 2,47 g (14,25 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,00 g (3,55 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 192-193°C.
'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
3,99 (s, 2 Η), 4,17 (m, 4 Η), 6,8 (s, 1 Η), 7,0 (d,
Η), 7,2 (m, 1 Η), 2,28 (m, 7 H).
IR-spektrum (KBr): 3435, 2924, 1649, 1508, 1288, 1066, 698 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 369 (M+H), 277 (12), 233 (12), 163 (9), 107 (10), 91 (76).
Analízis a C20H16°5S képlet alapján:
számított: C: 65,21, H: 4,38 %;
- 130 talált: C: 64,80, H: 4,17 %.
122. példa
4-Hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
4,5 mmól megfelelő trimetil-szilil-enol-étert és 1,33 g (4,55 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 117-118°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,8 (t, 2 Η) , 3,03 (t, 2 Η), 6,94 (s, 1 Η) , 7,2 (m,
5 H) , 7,8 (t, 1 Η) , 7,94 (t, 1 H) , 8,08 (s, 1 Η), 8,14
(d, 1 H) .
IR-spektrum (KBr): 3435, 3026 , 2924, 1720, 1635, 1543, 1327,
1171, 1130, 696 cm'1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 393 (M+H, 100),
373 (9), 288 (38), 256 (20), 224 (11), 105 (62).
Analízis a C20H15F3O3S.H2O képlet alapján:
számított: C: 58,53, H: 4,18 %;
talált: C: 59,28, H: 3,81 %.
123. példa
4-Hidroxi-3- (benzil-tio)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil] -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
9,8 mmól megfelelő trimetil-szilil-enol-étert, és 2,76 g (9,88 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
u··· !··· ·- »· • · ο » e · , · ·'» ··· ··· • · ΑΛΑ * *
131
Op.: 152-153°C.
1Η-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,97 (s, 2 Η) , 6,53 (s, 1 Η), 7,25 (m, 5 Η), 7,61
(t, 1 H) , 7,75 (d, 1 Η), 8,03 (d, 1 Η), 8,08 (s, 1 H)
IR-spektrum (KBr): 3434, 3244, 1678, 1628, 1535, 1522, 1435,
1341, 1316, 1192, 1132, 936, 706 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 379 (M+H), 257 (1), 91 (100).
Analízis a C-LgH-^gF-^O-jS képlet alapján:
számított: C: 60,31, H: 3,46 %;
talált: C: 60,53, H: 3,57 %.
124. példa
4-Hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-2H-pirán-2-on A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,5 g (7,13 mmól) 2',3',4'-trimetoxi-acetofenont, 1,43 g (8,56 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,8 ml (10,67 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,00 g (3,54 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
125. példa
N-[4-[4-Hidroxi-2-oxo-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenil]-benzol-szulfonamid
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
3,0 g (10,91 mmól) megfelelő benzol-szulfonamidot, 3,65 g (21,82 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 3,68 ml (21,82 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(fenil-etil)-tio]• · · · ····
• · • · ·· ·
- 132
-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 89-91°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 Η), 3,03 (t, 2 Η), 6,86 (s, 1 Η), 7,25
(m, 6 Η), 7,72 (t, 3 Η), 7,86 (m, 5 H)
IR-spektrum (KBr): 3443, 3335, 1725, 1632, 1543, 1383, 1171, 912,
729, 581, 552 cm-1.
Analízis a C25H21NO5S2.H2O képlet alapján:
számított: C: 60,35, H: 4,66, N: 2,81 %;
talált: C: 60,13, H: 4,47, N: 3,23 %.
126. példa
6- [4- [ (3,5-Dimetil-4-izoxazolil)-metoxil -fenil] -4-hidroxi-3-Γ (2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,65 g (6,74 mmól) 4'-(3,5-dimetil-4-izoxazolil)-acetofenont,
1,13 g (6,74 mmól) lítium-bisz(trimetil-szilil)-amidot, 1,14 ml (6,74 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,00 g (3,37 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 152-154°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO -dg, delta):
2,22 (s, 3 Η) , 2,31 (s, 3 Η), 2,78 (t, 2 Η) , 2,99
(t, 2 Η) , 5,03 (s, 2 Η), 6,69 (s, 1 H) , 7,17 (d,
3 Η) , 7,25 (m, 4 Η) , 7,78 (d, 2 H).
IR-spektrum (KBr): 2936, 2979, 1640, 1510, 1406, 1182, 988,
764 cm'1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 450 (M+H), 341
- 133 (10), 236 (9), 112 (76), 105 (100).
Analízis a C25H23NO5S képlet alapján:
számított: C: 66,80, H: 5,16, N: 3,12 %;
talált: C: 66,42, H: 5,20, N: 2,74 %.
127. példa ( + )- 3 -Γ(Ciklohexil-tio)-benzil]-4-hidroxi-6-í3-metil-4 -(3-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
0,5 g (1,62 mmól) 4-hidroxi-6-[3-metil-4-(3-piridinil-metoxi)-fe nil]-2H-pirán-2-ont, 0,189 g (1,78 mmól) benzaldehidet, 0,489 g (4,212 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op. : 84-87°C (bomlik) .
IR-spektrum (KBr): 3059, 2930, 2853, 1676, 1601, 1449, 1260, 1134, 700 cm'1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 446 (2), 331 (9), 226 (61), 205 (24), 135 (44).
128. példa
2-[[(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (10,63 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 3,57 g (10,63 mmól) [2-(metoxi-karbonil)-fenil]-metil-p-toluol-tioszulfonátot, 10,63 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 20 ml etanolt használva.
• ·
- 134 Op.: 122-123°C.
ΣΗ-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,81 (s, 3 H) , 4,31 (s, 2 H) , 6,67 (s, 1 H), 7,25
(d, 1 H) , 7,31 (t, 1 H) , 7,44 (t, 1 H), 7,44 (m, 3
7,53 (d, 1 H) , 7,99 (m, 3 H) .
IR-spektrum (KBr): 3005, 2951, 1721, 1653, 1543, 1400, 1267,
1078, 966, 766, 711 , 520 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 397 (M+29, 4), 369 ((M+H), 40), 337 (34), 191 (26), 149 (100), 105 (14).
129. példa (+ )- 3-[1-(Ciklohexil-tio)-3-metil-bútill -6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,0 g (4,06 mmól) 4-hidroxi-6-(1,4-benzodioxin-6-il)-2H-pirán-2-ont, 0,35 g (4,06 mmól) izovaleraldehidet, 0,944 g (8,12 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 161-162°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,85 (d, 3 H) , 0,88 (d, 3 H), 1,2 (m, 5 H) , 1,39
(m, 1 H) , 1,53 (m, 2 H), 1,65 (m, 2 H) , 1,81 (brm, 1 H),
2,04 (m, 2 H) , 4,2 (q, 1 H), 4,32 (brq, 4 H), 6,53 (s,
1 H) , 6, 99 (d, 1 H) , 7,2 (d, 1 H) , 7,25 (dd, 1 H) .
IR-spektrum (KBr): 1099, 2930, 2853, 1649, 1564, 1510, 1397,
1314, 1289, 1260, 1140, 1069, 891, 771, 608 cm ···· · · · · • ·
- 135 -
130. példa
2-[[4-[4-Hidroxi-2-oxo-3-Γ(2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-6-ill-fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,0 g (7,04 mmól) 2-[[(4-acetil)-fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észtert, 1,57 g (7,04 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,42 g (14,08 mmól) trietil-amint és 1,04 g (3,52 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 161-162°C.
-Lh-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,78 (t, 2 Η) , 2,97 (t, 2 Η) , .3,81 (s, 3 Η) , 5,5 (s, 2 Η), 6,69 (s, 1 Η), 7,14 (m, 3 Η), 7,25 (m, 4 Η),
7,5 (m, 2 Η), 7,78 (m, 2 Η), 7,78 (d, 2 Η), 7,94 (d,
H) .
IR-spektrum (KBr): 3028, 2949, 2909, 2675, 1715, 1638, 1510, 1402, 1291, 1267, 1181, 1030, 828, 747 cm'1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 489 (M+H, 51), 384 (3), 353 (1), 149 (100), 135 (47), 105 (33).
131. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 0,5 g (0,32 mmól), a 143. példa szerinti vegyület, 0,543 g (2,64 mmól) trimetil-ón-azid, 10 ml toluol és 10 ml etanol elegyét 24 órán át forraljuk. Utána az oldószereket ledesztilláljuk, a maradékot 1 ···· ···· • · • ·
- 136 normál sósavval kezeljük, és az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A maradékot feloldjuk metanolban, majd az oldószereket ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot etil-acetáttal kimossuk. Ily módon tiszta terméket kapunk.
Op.: 195-196°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO ’d6' delta):
2,78 (t, 2 Η) , 2,99 (t, 3 Η), 5,6 (s, 2 Η), 6,72 (s,
1 Η), 7,22 (m, 7 Η) , 7,81 (d, 2 H) .
IR-spektrum (KBr): 3121, 3028, 1657 , 1549, 1512, 1410, 1256,
1186, 1059, 831, 696 cm 1
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 423 (M+H, 8), 341, (3), 137 (11), 105 (100).
132. példa
4-Hidroxi-6-[3-metil-4-[(2-piridinil)-metoxi]-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (8,29 mmól) 4-(2-piridinil-metoxi)-3-metil-acetofenont,
1,84 g (8,29 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot,
1,68 g (16,58 mmól) trietil-amint és 1,22 g (4,15 mmól) [ (2-
fenil-etil)-tio] -propán- dikarbonsav-dietil-észtért használva.
Op.: 75-77°C.
'Η-NMR-spektrum (400 MHz , DMSO -dg, delta):
2,32 (s, 3 Η) , 2,78 (t, 3 Η), 2,97 (t, 2 Η), 5,29 (s,
2 Η) , 6,67 (s, 1 Η) , 7,14-7,29 (m, 4 Η), 7,38 (m,
1 Η) , 7,56 (m, 2 Η) , 7,67 (m, 2 Η), 7,86 (t, 2 Η) ,
8,61 (d, 1 H).
137
IR-spektrum (KBr): 3063, 2924, 1719, 1603, 1505, 1267, 1138,
1039, 760 cm1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 446 (M+H, 90), 341 (16), 279 (17), 242 (21), 151 (25), 105 (100).
Analízis a C26H23NO4S képlet alapján:
számított: C: 70,09, H: 5,2, N: 3,4 %;
talált: C: 70,68, H: 5,28, N: 3,14 %.
133. példa ( + )-3-f2-Ciklopropil-1-(benzil-tio)-etil] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,5 g (7,98 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,67 g (7,98 mmól) 2-ciklopropil-metil-karboxaldehidet, 1,98 g (15,96 mmól) benzil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 59-61°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, , DMSO ”d6' delta ) :
-0,97 (m, 2 Η) , . 0,28 (m, 2 Η) , 0,58 (m, 1 Η) , , 1,61
(m, 1 Η) , 2,01 (m, 1 Η) , 3,72 (ABXq, 2 Η), 4, ,22 (q,
1 Η) , 6,67 (s, 1 Η) , 7,18 (t, 1 Η), 7,25 (d, 2 Η) ,
7,31 (t, 2 Η) , 7,53 (m, 3 Η) , 7,75 (m, 2 H).
IR-spektrum (KB: r) : 3061, 2919, 2631 , 164 9, 1564, 1404, 1267,
691 cm1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 255 (M-SBzl, 19),
201 (5) , 147 (2) .
Analízis a ^23Η22°3δ képlet alapján:
I τ
- 138 számított: C: 72,99, Η: 5,86 %;
talált: C: 72,31, H: 6,08 %.
134. példa ( + ) -4-Hidroxi-3 - [1- |~ (2-metoxi-fenil) -tio] -3-metil-butil] -6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,5 g (7,98 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,69 g (7,98 mmól) izovaleraldehidet, 2,24 g (15,96 mmól) 2-metoxi-tiofenolt,
1,0 ml piperidint, 1,0 ml ecetsavat és 15 ml etanolt használva. Op.: 75-78°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,86 (d, 3 Η) , 0,89 (d, 3 Η) , 1,53 (m, 1 Η) , 1,69
(m, 1 H) / 2,19 (m, 1 H) / 3,64 (s, 3 Η) , 4,69 (q, 1 Η) ,
6,64 (s, 1 Η) , 6,89 (t, 1 Η) , 6, 94 (d, 1 Η) , 7,17 (t,
1 Η) , 7, 33 (d, 1 Η) , 7, 53 (m, 3 Η) , 7,78 (m, 2 H) .
IR-spektrum (KBr): 3063, 2955, 2635, 1649, 1564, 1406, 1242, 1026, 768, 750, 691 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 257 [(M-SPh(OMe),
11], 201 (3), 169 (5), 141 (88).
Analízis a C23H24O4S képlet alapján:
számított: C: 69,67, H: 6,10 %;
talált: C: 69,63, H: 5,92 %.
135. példa (+)-4-Hidroxi-3-Γ1-(benzil-tio)-3-metil-butil]-6-fenil-2H-pirán
-2 - on
- 139 A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,5 g (7,98 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,69 g (7,98 mmól) izovaleraldehidet, 1,98 g (15,96 mmól) benzil-merkaptánt,
1,0 ml piperidint és 1,0 ml ecetsavat használva.
Op.: 153-155°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
0,64 (d, 3 Η), 0,81 (d, 3 Η), 1,25 (m, 1 Η), 1,53 (m,
1 Η), 2,04 (m, 1 Η), 3,69 (ABXq, 2 Η), 4,22 (q, 1 H) .
IR-spektrum (KBr): 3086, 2955, 1651, 1566, 1497, 1404, 1311,
1127, 912, 766 (8) .
136. példa
4-ΓΓ4-[4-Hidroxi-2-oxo-3-Γ(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-6-il] -fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (7,04 mmól) 4-[[(4-acetil)-fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észtert, 2,36 g (14,08 mmól) lítium-hexametil-diszilazidot,
2,38 g (14,08 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,0 g (3,05 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 157-158°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 Η) , 2,97 (t, 2 Η), 3,86 (s, 2 Η) , 5,31
(s, 2 Η) , 6,67 (s, 1 Η), 7,17 (q, 4 Η) , 7,25 (m,
3 Η) , 7,61 (d, 2 Η), 7,78 (d, 2 Η) , 8,0 (d, 2 H) .
IR-spektrum (KBr): 3023, 2936, 2581, 1632, 1510, 1404, 1258
1184, 1098, 1009, 818, 718 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 517 (M+29, 7), 489 ·· • · ·· ·
- 140 (M+H, 55), 384 (19), 149 (40), 105 (100).
137. példa
3-ΓÍ4-r4-Hidroxi-2-oxo-3-Γ(2-fenil-etil)-tiol -2H-pirán-6-ill-fenoxil-metil]-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,0 g (7,04 mmól) 3 - [ [ (4-acetil)-fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észtert, 2,36 g (14,08 mmól) lítium-hexametil-diszilazidot, 2,38 g (14,08 mmól) klór-trimetil-szilánt és 1,0 g (3,05 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 147-149°C.
'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,78 (t, 2 Η) , 2,97 (t, 2 Η) , 3,86 (s, 2 Η) , 5,31 (s,
2 Η) , 6,69 (s, 1 Η) , 7,2 (m, 7 Η) , 7,58 (t, 1 Η) ,
7,75 (m, 3 Η) , 7,78 (d, 1 Η) , 7,94 (d, 1 Η) , 8,08 (s,
H) .
IR-spektrum (KBr): 3081, 2950, 1726, 1632, 1609, 1512, 1406, 1345, 1406, 1290, 1209, 1098, 1004, 820, 748, 696 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 489 (M+H, 48), 384 (16), 341 (7), 236 (6), 149 (39), 119 (11), 105 (100).
138. példa
6-[4-(3,4-Diklór-benziloxi)-fenil]-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (6,80 mmól) 4-(3,4-diklór-benziloxi)-acetofenont, 2,28 g (13,61 mmól) lítium-hexametil-diszilazidot, 2,3 g (13,61 mmól)
141 klór-trimetil-szilánt és 1,0 g (3,40 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 168-169°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 Η) , 2,97 (t, 2 Η) , 5,22 (s, 2 Η), 6,69
(s, 1 H) , 7,17 (m, 8 Η) , 7 ,47 (dd, 1 H) , 7, 69 (d, 1 H)
7,78 (d, 1 H) .
IR-spektrum (KBr): 3054, 2602, 1713, 1611, 1512, 1399 , 1291,
1179, 1109, 1042, 818, 754 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 501 (17), 499 (24), 394 (12), 353 (1), 161 (20), 159 (27), 105 (100).
139. példa
3-Γ[(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
2,0 g (10,63 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-ont, 3,57 g (10,63 mmól) [3-(metoxi-karbonil)-fenil]-metil-p-toluol-tioszulfonátot,
10,63 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 20 ml etanolt használva.
Op.: 170-171°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO -dg, delta):
3,78 (s, 3 Η), 4,06 (s, 2 Η), 6,72 (s, 1 Η) , 7,42
(t, 1 Η), 7,53 (m, 4 Η), 7,78 (m, 3 H) , 7,83 (s, 1
IR-spektrum (KBr): 3108, 2947, 1716, 1644, 1549, 1400, 1302,
1100, 770, 713, 523 cm1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 369 (M+H, 7), 337 • · ·· ···· ·· _ ♦· · ·
- 142 (8), 235 (6), 189 (4), 149 (11), 85 (100).
140. példa
4-[[(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tiol -metil]-benzoesav-metil-észter
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 2,0 g (10,63 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 3,57 g (10,63 mmól) [4-(metoxi-karbonil)-fenil]-metil-p-toluol-tioszulfonátot, 10,63 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 20 ml etanolt használva.
Op.: 215-216°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,81 (s, 3 Η) , 4,06 (s, 2 Η), 6 (69, J = 5 Hz, 1 Η),
7,39 (d, 2 Η), 7,67 (m, 3 Η), 7,81 (m, 2 H) , 7,86 (d,
2 H) .
IR-spektrum (KBr): 3110, 3038, 1717, 1644, 1547, 1402 , 1279,
1103, 720, 526 cm1,
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 369 (M+H, 22), 235 (100), 207 (18), 189 (37), 151 (55), 119 (20), 105 (21), 85 (28).
141. példa
6- [3,5-Bisz(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,16 g (7,1 mmól), 31,51-bisz(trifluor-metil)-acetofenonból képzett, trimetil-szilil-étert [amelyet 15 g (58,55 mmól) 3,5-bisz(trifluor-metil)-acetofenonból, 13,01 g (58,55 mmól) trime-
- 143 til-szilil-trifluor-metán-szulfonátból, és 11,84 g (117,10 mmól) trietil-aminból kiindulva készítünk el, és ledesztillálunk] és 1,0 g (3,55 mmól) (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 80-82°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, delta):
4,0 (s, 2 Η), 6,61 (s, 1 Η), 7,22 (m, 2 Η), 7,28 (m,
Η), 7,97 (s, 1 Η), 8,25 (s, 2 H).
IR-spektrum (KBr): 3090, 1726, 1682, 1638, 1549, 1530, 1385, 1281, 1182, 1138, 902, 700 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 475 (M+29, 3), 447 (M+H, 21), 213 (1), 149 (2), 91 (100).
142. példa ( + )-3-[1-(Ciklohexil-tio)-3-metil-butil] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,5 g (7,98 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,76 g (8,78 mmól) izovaleraldehidet, 2,04 g (17,56 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 1,0 ml piperidint, 1,0 ml ecetsavat és 20 ml etanolt használva .
Op.: 210-212°C.
3-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
0,89 (t, 6 Η) , 1,36 (m, 6 Η), 1,44 (m, 1 Η) , 1,56 (m,
2 Η) , 1,69 (m, 2 Η), 1,81 (m, 1 Η), 2,08 (m, 2 Η) ,
2,61 (brm, 1 H) , 4,22 (m, 1 H) ! 6,67 (s, 1 H) , 7,53
(m, 3 Η), 7,78 (m, 2 H).
·· «· * · • · · · » « ··· ··· ·· • · · · ·· «» · ·
- 144 IR-spektrum (KBr): 3106, 2928, 2851, 1659, 1568, 1404, 1125, 766, 569 cm-1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 259 (50), 257 (49), 201 (46), 189 (16), 147 (8), 105 (28), 83 (100).
143. példa
Γ4-Γ4-Hidroxi-2-oxo-3 -Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-acetonitril
A cím szerinti vegyűletet az A) módszerrel állítjuk elő, 3,0 g (17,12 mmól) megfelelő acetofenont, 3,8 g (17,12 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 3,46 g (34,24 mmól) trietil-amint és 2,53 g (8,56 mmól) [2-(fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 157-159°C.
-'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,92 (t, 2 Η) , 3,11 (t, 2 Η) , 4,86 (s, 2 Η) , 6,56
(s, 2 H) , 7,08 (d, 2 Η), 7,19 (t, 3 H) , 7,3 (m, 3 Η) ,
7,86 (d, 2 H) .
IR-spektrum (KBr): 2993 , 2577, 1634, 1510, 1404, 1342, 1302,
1226, 1188, 1098, 1051, 833, 717, 505 cm1.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 380 (100), 275 (60), 205 (8), 105 (94).
144. példa
4-Hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyűletet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,24 g (6,45 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és ···· ·«·· »1
- 145 1,0 g (3,23 mmól) (2-izopropil-fenil)-tio-proprán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
-'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,25 (d, β Η), 3,42 (m, 1 Η), 6,89 (s, 1 Η), 6,92 (dd, 1 Η), 7,06 (t, 1 Η), 7,13 (t, 1 Η), 7,28 (d,
Η), 7,56 (m, 3 Η), 7,85 (m, 2 H).
IR-spektrum (KBr): 3117, 2962, 1661, 1551, 1406, 1365, 1101,
760 cm--'-.
Tömegspektrum (kémiai ionizációs módszer): m/e 339 (100), 305 (4), 219 (25), 189 (11), 147 (9), 105 (9).
Analízis a C2QHigO3S képlet alapján:
számított: C: 70,98, H: 5,36 %;
talált: C: 70,82, H: 5,24 %.
145. példa
3- [ (Ciklopropil-metil)-tiol-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,250 g (1,33 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 0,585 g (2,261 mmól) ciklopropil-metil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,158 g (1,46 mmól) trietil-amint, 0,110 g (1,33 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 10,0 ml etanolt használva. Hozam: 0,053 g, op. : 136-137°C.
spektrum (250 MHz, CDC13, delta)
7,994 - 7,726 (m, 2 Η), 7,683 - 7,406 (m, 3 Η) , 6,665
(s, 1 Η) , 2,724 - 2,694 (d, 2 H, J = 7,3 Hz) /
1,063 - 0,903 (m, 1 Η), 0,608 - 0,533 (m, 2 Η) ,
0,270 - 0,208 (m, 2 H).
• · • · • · · · · ··· · · · ·· • · · ·
- 146 -
146. példa
6-(3-Klőr-fenil)-4-hidroxi-3-[(4-fenil-butil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő,
0,250 g (1,13 mmól) 6-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-ont,
0,45 g (1,93 mmól) 4-fenil-butil-p-toluol-tioszulfonátot, 0,115 g (1,13 mmól) trietil-amint, 0,094 g (1,13 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot és 5,0 ml etanolt használva. Hozam: 0,024 g, op. : 123-124°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, CDC13, delta)
7,848 - 7,839 (m, 1 Η), 7,729 (m, 1 Η) , 7, ,479 - 7,392
(m, 2 Η) , 7,276 - 7,239 (m, 2 Η) , 7,174 - 7,137 (m,
3 Η) , 6,631 (s, 1 Η) , 2,831 - 2,794 (t, 2 Η) ,
2,633 - 2,596 (t, 2 Η), 1,747 - 1,689 (m, 2 Η) ,
1,649 - 1,591 (m, 2 H) .
147. példa
4-Hidroxi-3-[(2-oxo-2-fenil-etil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
0,175 g (0,840 mmól) 4-hidroxi-3-merkapto-6-fenil-2-piron (amelyet az R.F. Harris, és J.E. Dunbar által a 3,818,046 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítunk elő) 3,0 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0,12 ml (0,84 mmól) trietil-amint, majd 0,167 g (0,840 mmól) bróm-acetofenont. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterrel hígítjuk és az oldatot háromszor 50 ml telített nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk. A vizes részeket egyesítjük, tömény sósav147 • · ·
val megsavanyítjuk és háromszor 100 ml diklór-metánnal kirázzuk.
A szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,066 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet csökkentett nyomáson megszárítunk, op.: 164-166°C.
•'•H-NMR-spektrum (300 MHz, CDC13, delta):
9,900 (bs, 1 Η), 7,970 (d, 2 H, J = 7,1 Hz), 7,810 (d, 2 H, J = 8 Hz), 7,615 (t, 1 H, J = 4 Hz),
7,505 - 7,443 (m, 5 Η) , 6,619 (s, 1 Η) , 4,334 (s, 2 H) .
148. példa
4-Hidroxi-3-[(2-fenil-2-hidroxi-etil)-tiol -6-fenil-2H-pirán-2-on
0,021 g (0,060 mmól) 4-hidroxi-3-[(2-oxo-2-fenil-etil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on 1,0 ml tetrahidrofuránnal készült, 0°C hőmérsékletre lehűtött oldatához keverés közben nitrogén-atmoszférában, egy fecskendő segítségével hozzáadunk 0,05 ml (0,05 mmól) 1,0 mólos tetrahidrofurános borán/dimetil-szulfid-oldatot. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez 4 normál sósav és metanol 1:1 arányú elegyet adjuk. Ezt követően az elegyet dietil-éterrel kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Iy módon olaj formájában 0,015 g cím szerinti vegyületet kapunk. 1H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC13, delta):
7,873 - 7,777 (m, 4 Η), 7,516 - 7,153 (m, 6 Η), 6,667
(s, 1 Η) , 4,820 - 4,755 (dd, 1 H, J = 9,8 Hz, 3,2 Hz),
3,212 - 3,127 (dd, 1 H, J = 13,8 Hz, 3,2 Hz) , 2,920
148 (dd, 1 H, J = 9,8 Hz, 13,8 Hz).
149. példa
4-Hidroxi-5-metil-6-fenil-3-(fenil-tio)-2H-pirán-2-on
1,50 ml (11,3 mmól) propiofenon 40,0 ml diklőr-metánnal készült oldatát nitrogén-atmoszférában 0°C hőmérsékletre hútjük és hozzáadunk 3,14 ml (22,6 mmól) trietil-amint, majd 2,60 ml (13,5 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot. Utána hagyjuk az oldatot szobahőmérsékletre melegedni, 15 percig keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet 50 ml dietil-éter és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk és telített nátrium-klorid-oldat és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyével (20 ml) mossuk. Ezután a dietil-éteres oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilil-enol-étert átvisszük egy 1,00 g (3,76 mmól) 2-(fenil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtert tartalmazó lombikba, és az elegyet 16 órán át 140°C hőmérsékleten melegítjük. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és dietil-éterrel hígítjuk. Az oldatot háromszor 20 ml telített nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk. A vizes részeket egyesítjük, háromszor 75 ml dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósavval óvatosan megsavanyítjuk. Utána háromszor 200 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,350 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 166-167°C.
• ·
- 149 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
6,309 - 6,285 (m, 2 Η), 6,227 - 6,211 (m, 3 Η), 5,983 (t, 2 H, J = 8 Hz), 5,862 (d, 3 H, J = 8 Hz), 0,705 (s, 3 H) .
150. példa [4-[4-Hidroxi-2-oxo-3-(fenil-tio)-2H-pirán-6-ill -fenoxi]-ecetsav
2,50 g (10,86 mmól) [4-(1-oxo-etil)-fenoxi]-ecetsav-metil-észter 25,0 ml diklór-metánnal készült oldatát nitrogén-atmoszférában 0°C hőmérsékletre hútjük, és hozzáadunk 3,03 ml (21,7 mmól) trietil-amint, majd 2,52 ml (13,0 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, 15 percig keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyet 50 ml dietil-éter és 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat kétfázisú elegyére öntjük. A szerves részt elválasztjuk és telített nátrium-klorid-oldat és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 1:1 arányú elegyével (20 ml) mossuk. Ezt követően a dietil-éteres oldatot nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilil-enol-étert átvisszük egy 0,97 g (3,6 mmól) 2-(fenil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtert tartalmazó lombikba. Az elegyet 16 órán át 140°C hőmérsékleten melegítjük, majd hagyjuk szobahőmérséketre hűlni. Az elegyet 230-400 mesh szemcseméretú szilikagélen kromatografáljuk, az elúciót tiszta diklór-metánnal kezdjük, majd az eluenshez fokozatosan metanolt adva, metanol és diklór-metán 2:98 arányú elegyével fejezzük be. így szennyezett szilárd anyagot kapunk.
9
- 150 Ezt az anyagot 20 ml dietil-éterrel hígítjuk és az oldatot háromszor 20 ml telített nátrium-karbonát-oldattal kirázzuk. Az egyesített vizes részeket háromszor 100 ml dietil-éterrel mossuk, majd tömény sósavval pH = 0-ra savanyítjuk. Ezután 3x100 ml etilacetáttal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,695 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 186-188°C.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-dg, delta):
13,175 (bs, 1 Η), 12,425 (bs, 1 Η), 7,809 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,298 - 7,247 (m, 2 Η), 7,149 - 7,004 (m, 5 Η), 6,785 (s, 1 Η), 4,804 (s, 2 H).
151. példa [4-r4-Hidroxi-5-metil-2-oxo-3-(fenil-tio)-2H-pirán-6-il]-fenoxil-ecetsav
A cím szerinti vegyületet a [4-[4-hidroxi-2-oxo-3-(fenil-tio)-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav előállítására leírthoz hasonló módon állítjuk elő, 2,00 g (8,81 mmól) [4-(1-oxo-etil)-fenoxi]-ecetsav-metil-észtert, 3,68 ml (26,4 mmól) trietil-amint, 2,38 ml (12,3 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 20,0 ml diklór-metánt és 1,34 g (5,00 mmól) 2-(fenil-tio)-propán-1,3-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Hozam: 0,691 g, op.: 194-197°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,585 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,325 - 7,286 (m, 2 Η), 7,178 (d, 3 H, J = 7,5 Hz), 7,063 (d, 2 H, J = 9 Hz), 4,784 • ·
- 151 (s, 2 Η), 2,042 (s, 3 Η).
152. példa
4-Hidroxi-3-fenoxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
Egy bombacsőbe bemérünk 8,11 g (0,032 mól) 2-fenoxi-propán-dikarbonsav-dietil-észtert és 12,35 g (0,064 mól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént. Ezután az edényt nitrogénnel feltöltjük 4,2x106 Pa nyomásra. Ezután az edényt 8 órán át 100°C hőmérsékleten, majd további 63,5 órán át 147-154°C hőmérsékleten melegítjük. Utána szobahőmérsékletre hútjük, és etil-acetát segítségével kioldjuk a benne lévő anyagot. A nyersterméket flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyét használjuk. Az így kapott, részlegesen megtisztított anyagot flash-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 95:5-től 40:60-ig változó arányú elegyeit használjuk. A kapott szilárd anyagot dietil-éterből és etil-acetátból átkristályosítva 1,64 g (hozam 18 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 215-219°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-άθ, delta):
6,90 (s, 1 Η), 6,95 (dd, 2 Η), 7,02 (t, 1 Η),
7,28 - 7,33 (m, 2 Η), 7,52 - 7,56 (m, 3 Η),
7,80 - 7,856 (m, 2 Η), 12,0 (bs, 1 H).
153. példa
4-Hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(3-piridinil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerben leírt eljárással, úgy állítjuk elő, hogy a 3-acetil-piridin trimetil-szilil-enol-éterét a (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észterrel
152 kondenzáljuk.
Op.: 183-184°C.
^H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta) :
4,02 (s, 2 H) , 6,83 (s, 1 H), 7,20 (m, 1 H), 7,26
(d, 4 H) , 7,55 (m, 1 H), 8,16 (m, 1 H), 8,69 (m, 1 H) ,
8,98 (d, 1 H) .
154. példa
6-(2,6-Dimetil-4-piridinil)-4-hidroxi~3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerben leírt eljárással, úgy állítjuk elő, hogy a 4-acetil-2,6-dimetil-piridin trimetil-szilil-enol-éterét a (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észterrel kondenzáljuk.
Op.: 88-90°C.
•J-H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
2,55 (s, 6 H), 4,02 (s, 2 H), 6,85 (s, 1 H),
7,16 - 7,28 (m, 5 H), 7,40 (s, 2 H).
155. példa
4-Hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(3-tienil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerben leírt eljárással úgy állítjuk elő, hogy a 3-acetil-tiofén trimetil-szilil-enol-éterét a (benzil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észterrel kondenzáljuk.
Op.: 150-151°C.
1H-NMR-spektrum (DMSO-dg, delta):
- 153 3,98 (s, 2 Η), 6,58 (s, 1 Η), 7,24 (m, 5 Η), 7,48 (m,
Η), 7,72 (m, 1 Η), 8,13 (d, 1 Η).
156. példa
3- [(2,6-Dimetil-benzil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 1,62 g (5,31 mmól) (2,6-dimetil-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva .
Op.: 231-233°C.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,34 (s, 6 Η), 4,01 (s, 2 Η), 6,81 (m, 2 Η), 7,03 (m,
Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,82 (m, 2 H).
157. példa
4- Hidroxi-6-fenil-3-[(3-fenoxi-benzil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a B) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 5,31 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot és 1,96 g (5,31 mmól) (3-fenoxi-benzil)-p-toluol-tioszulfonátot használva. Op.: 131-133°C.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,97 (s, 2 Η), 6,73 (s, 1 Η), 6,87 (m, 4 Η), 7,03 (m, 2 Η), 7,27 (m, 3 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,78 (m, 2 H).
• · · · • · • · · · · • · • ·«
- 154 -
158. példa ( + ) -3-Γ1-Γ(Ciklohexil-metil)-tiol -3-metil-butil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,462 ml (5,84 mmól) izovaleraldehidet, 1,79 g (13,8 mmól) ciklohexil-metil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 146-148°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,58 (d, 6 H), 1,11 (m, 5 H), 1,57 (m, 8 H), 2,07 (m, 1 H), 2,28 (dd, 1 H), 2,38 (dd, 1 H), 4,17 (dd, 1 H), 6,69 (s, 1 H) , 7,54 (m, 3 H) , 7,75 (m,
H), 11,71 (bs, 1 H).
159. példa ( + )-3-Γ1-Γ(Ciklohexil-metil)-tiol -benzill -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,593 ml (5,84 mmól) benzaldehidet, 1,79 g (13,8 mmól) ciklohexil-metil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 138-141°C.
•'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-άθ, delta) :
0,89 (m, 2 H), 1,21 (m, 3 H), 1,42 (m, 1 H), 1,61 (m,
H), 1,75 (m, 2 H), 2,39 (m, 2 H), 5,30 (s, 1 H), ··«· ···· ·· ·♦ ** • » *····* • ··· ··· ··· ·· «1 ··♦···* ·· ··· » · · ··
- 155 6,71 (s, 1 Η), 7,26 (t, 1 Η), 7,28 (t, 2 Η), 7,53 (m, 5 Η), 7,74 (m, 2 Η).
160. példa
4-Hidroxi-6-Í4-(2-hidroxi-etoxi)-fenill -3-[(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-on
0,30 g (0,70 mmól) [4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav-etil-észter 7 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 0,5 ml (1,00 mmól) 2,0 mólos lítium-bór-hidrid-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez 2,0 ml 1 normál sósavat adunk, majd 50 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves részt elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230-400 mesh szemcseméretű szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, e célból gradiens elúciót végzünk, amelyet etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 arányú elegyével kezdünk, majd az etil-acetát mennyiségét fokozatosan növelve, végül tiszta etil-acetáttal fejezünk be.
Op.: 123-125°C.
-'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,77 (t, 2 Η), 2,97 (t, 2 Η), 3,37 (m, 2 Η), 4,07 (t, 2 Η), 4,92 (bs, 1 Η), 6,68 (s, 1 Η), 7,09 (d, 2 Η), 7,19 (m, 5 Η), 7,75 (d, 2 H).
• ··· ·*·» ·· * · · ·· * « a« a <·«· · *· · ·
I < ·»*···· »· «»· «« · ♦·
- 156 -
161. példa
Γ3-r4-Hidroxi-2-oxo-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,00 g (9,00 mmól) (3-acetil-fenoxi)-ecetsav-etil-észtert, 4,18 ml (21,62 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 5,01 ml (36,00 mmól) trietil-amint, 23 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtért használva.
Op.: 116-119°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,22 (t, 3 Η), 2,77 (t, 2 Η), 3,05 (t, 2 Η), 4,89 (d, 2 Η), 6,80 (s, 1 Η), 7,20 (m, 7 Η), 7,44 (m,
H) .
162. példa
4-Hidroxi-6-Γ4-[(5-metil-3-fenil-4-izoxazolil)-metoxi]-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,00 g (6,51 mmól) 4'-[(5-metil-3-fenil-4-izoxazolil)-metoxi]-acetofenont, 1,51 ml (7,81 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,81 ml (13,02 mmól) trietil-amint, 16 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 126-128°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,54 (s, 3 Η), 2,77 (t, 2 Η), 2,98 (t, 2 Η), 5,08
- 157 (s, 2 Η), 6,69 (s, 1 Η), 7,21 (m, 7 Η), 7,49 (m, 3 Η),
7,71 (m, 2 Η), 7,77 (d, 2 Η).
163. példa
6-(3,5-Dimetil-fen.il) -4-hidroxi-3- (fenil-tio) -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,43 g (9,70 mmól) 3',5'-dimetil-acetofenont, 2,24 ml (11,64 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,70 ml (19,40 mmól) trietil-amint, 24 ml diklór-metánt és 1,00 g (7,46 mmól) (fenil-tio)-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 210-211°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,35 (s, 6 Η), 6,83 (s, 1 Η), 7,12 (m, 3 Η), 7,21 (s,
Η), 7,27 (t, 2 Η), 7,46 (s 2 H).
164. példa ( + )-3-Γ1-(Ciklopentil-tio)-2-ciklopropil-etill -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,892 g (10,62 mmól) ciklopropil-metil-karboxaldehidet, 1,43 ml (13,8 mmól) ciklopentil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 75-80°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,04 (m, 2 Η), 0,07 (m, 2 Η) , 0,66 (m, 1 Η), 1,53 (m, 7 Η), 1,94 (m, 3 Η), 3,19 (m, 1 Η), 4,21 (dd,
- 158 1 Η), 6,71 (s, 1 Η), 7,54 (m, 3 Η), 7,76 (τη, 2 Η).
165. példa
Ν-[3-[4-Hidroxi-2-oxo-3-Γ(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il1-fenil]-4-metil-benzol-szulfonamid
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,38 g (5,06 mmól) 3'-(p-toluol-szulfonamido)-acetofenont, 2,34 ml (12,41 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,82 ml (20,24 mmól) trietil-amint, 18 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,37 mmól) [(2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 133-135°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,32 (s, 3 Η), 2,77 (t, 2 Η), 3,09 (t, 2 Η), 6,68 (S, 1 Η), 7,19 (m, 6 Η), 7,40 (m, 4 Η), 7,53 (s,
Η), 7,67 (d, 2 Η), 10,50 (s, 1 Η), 12,03 (bs, 1 H).
166. példa (+)-3-ÍCiklopentil-(ciklopentil-tio)-metil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (5,31 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,780 g (7,96 mmól) ciklopentán-karboxaldehidet, 1,43 ml (13,8 mmól) ciklopentil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 139-142°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,03 (m, 1 Η), 1,64 (m, 15 Η), 2,64 (m, 1 Η), 3,00
.......
(m, 1 Η) , 3,84 (d, 1 Η), 6,69 (s, 1 Η), 7,52 (m,
Η), 7,76 (m, 2 Η), 11,55 (bs, 1 H).
- 159 -
167. példa
6-(1,11-Bifenil-3-il)-4-hidroxi-3-F(2-izopropil-fenil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,946 g (4,83 mmól) 3'-fenil-acetofenont, 1,12 ml (5,79 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,34 ml (9,66 mmól) trietil-amint, 17 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,22 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva .
Op.: 193-195°C.
spektrum (400 MHz, DMSO ’d6 , delta):
1,25 (d, 6 Η) , 3,43 (m, 1 Η) , 6,95 (d, 1 Η) , 7,02
(s, 1 Η) , 7,06 (t, 1 H) , 7,13 (t, 1 H) / 7,28 (d,
1 Η) , 7,42 (t, 1 Η) , 7, 51 (t, 2 Η) , 7, 66 (t, 1 Η) ,
7,75 (d, 2 Η) , 7,85 (t, 2 Η) , 8,07 (s, 1 H) .
168. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-Γ(2-propil-fenil)-tiol -2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,990 ml (4,83 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,00 g (3,22 mmól) [(2-propil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 158-160°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
- 160 -
0,972 (t, 3 Η), 1,64 (m, 2 Η), 2,71 (t, 2 Η) , 6,87
(s, 1 Η) , 6,92 (m, 1 Η), 7,06 (m, 2 Η) , 7,16 (m,
1 Η) , 7,55 (m, 3 Η), 7,85 (m, 2 H) .
169. példa
6-(3,5-Dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-Γ(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyűletet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,714 g (4,83 mmól) 31,51-dimetil-acetofenont, 1,12 ml (5,79 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,34 ml (9,66 mmól) tietil-amint, 17 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,22 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 154-155°C.
spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,24 (d, 6 Η) , 2,35 (s, 6 Η) , 3,40 (m, 1 Η) , 6,90
(d, 1 Η) , 7,05 (t, 1 Η) , 7,11 (dt, 2 Η) , 7,20 (s,
1 Η) , 7,27 (d, 1 Η) , 7,45 (s, 2 H) .
170. példa
4-Hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyűletet az A) módszerrel állítjuk elő,
0,657 g (4,83 mmól) 4'-hidroxi-acetofenont, 2,05 ml (10,62 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,69 ml (19,32 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,22 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
···· ···
161
Op.: 250°C (bomlik).
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,24 (d, 6 Η), 3,40 (m, 1 Η), 6,70 (s, 1 Η), 6,90
(t, 3 H) , 7,05 (t, 1 Η), 7,10 (t, 1 Η), 7,26 (d,
1 Η) , 7, 70 (d, 2 H) .
171. példa
3-[Γ2-(Ciklopropil-metil)-fenil]-tiol -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,990 ml (4,83 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,00 g (3,10 mmól) [ [2-(ciklopropil-metil)-fenil]-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 165-167°C.
'H-NMR-spektrum. (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
0,25 (dd, 2 Η), 0,52 (dd, 2 Η), 1,21 (m, 1 Η), 2,50 (d, 2 Η), 6,87 (s, 1 Η), 6,92 (m, 1 Η), 7,05 (m, 2 Η),
7,32 (m, 1 Η), 7,56 (m, 3 Η), 7,86 (m, 2 H).
172. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-izopropil-fenil)-tio]-6-r4-piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,09 g (4,83 mmól) 41 -(piridin-3-il-metoxi)-acetofenont, 1,12 ml (5,79 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,34 ml (9,66 mmól) trietil-amint, 17 ml diklór-metánt és 1,00 g (3,22 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert
- 162 használva.
Op.: 225°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-άθ, delta):
1,23 (d, 6 Η) , 3,41 (m, 1 Η) , 5,26 (s, 2 Η), 6,78
(s 1 Η) , θ > ,90 (d, 1 Η) , 7,08 (dt, 2 Η), 7,21 (d, 2 Η) ,
7,29 (d, 1 Η) , 7,45 (dd , 1 H) , 7,82 (d, 2 Η), 7,91 (d,
1 Η) , 8, 56 (d, 1 Η) , , 8, 71 (s, 1 H) .
173. példa
4-[4-Hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tiol -6-oxo-6H-pirán-2-il]-fenoxi-ecetsav-etil-észtér
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,14 g (9,67 mmól) (4-acetil-fenoxi)-ecetsav-etil-észtert, 4,48 ml (23,20 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 12,93 ml (38,6 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 2,00 g (6,45 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 194-196°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,57 (m, 9 Η) , 3,41 (m, 1 Η) , 4,81 (q, 2 Η), 4,89
(s, 2 H) , 6,75 (s, 1 H) , 6,90 (d, 1 Η), 7,05 (m,
4 Η) , 7, 26 (d, 1 Η) , 7, 79 (d, 2 H) .
174. példa
4-[4-Hidroxi-5-Γ(2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-6H-pirán-2-il]-fenoxil-ecetsav
0,319 g (0,75 mmól) 4-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)• ·
- 163 -tio]-6-oxo-6H-pirán-2-il]-fenoxi-ecetsav-etil-észter 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 1,80 ml (1,81 mmól) normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 1,5 órán át keverjük. Utána hozzáadunk 10 ml vizet, majd tömény sósavval pH = 2-re savanyítjuk. A vizes részt kétszer 100 ml etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószereket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A nyersterméket egy 230-400 mesh szemcseméretú szilikagéllel töltött oszlopon kromatográfalva tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és ecetsav 94:5:1 arányú elegyét használjuk.
Op.: 217°C (bomlik).
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η), 3,42 (m, 1 Η), 4,79 (s, 2 Η), 6,75 (s,
1 Η), 6,90 (d, 1 Η), 7,06 (m, 4 Η) , 7,26 (d, 1 Η),
7,79 (d, 2 H).
175. példa
4-Hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(4-metoxi-fenil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,26 g (15,1 mmól) 4'-metoxi-acetofenont, 3,5 ml (18,1 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 4,26 ml (30,6 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 3,11 g (10,0 mmól) [(2-izopropil-fenil) -tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 221-223°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
- 164 -
1,25 (d, 6 Η), 3,40 (m, 1 Η), 3,85 (s, 3 Η), 6,78
(s, 1 Η), 6,92 (m, 1 Η), 7,10 (m, 4 Η), 7,27 (m,
1 Η), 7,81 (d, 2 Η), 12,38 (brs, 1 H).
176. példa
4-Hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tiol -6-(4-metil-fenil)-2H-pirán-2 - on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,02 ml (15,1 mmól) 41-metil-acetofenont, 3,5 ml (18,1 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 4,26 ml (30,6 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 3,11 g (10,00 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva .
Op.: 191-193°C.
'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,25 (d, 6 Η) , 2,39 (s, 3 Η) , 3,41 (m, 1 Η), 6,84
(s, 1 H) , 6,92 (m, 1 H) , 7,10 (m, 2 Η), 7,27 (m,
1 Η) , 7, 37 (m, 2 Η) , 7, 75 (d, 2 H) .
177. példa
6-(3,4-Diklór-fenil)-4-hidroxi-3-Γ(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,46 g (12,8 mmól) 3',4'-diklór-acetofenont, 3,0 ml (15,4 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 3,6 ml (26,0 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 4,0 g (12,8 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
165
Op.: 204-207°C.
spektrum (4 00 MHz, , CDC13, delta)
1,33 (d, 6 Η) , 3,55 (m, 1 Η) , 6,71 (s, 1 Η), 7,00
(m, 1 H) 7,08 (m, 1 H) , 7,20 (m, 1 Η), 7,30 (m, 1 Η) ,
7,56 (d, 1 Η) , 7,69 (m, 1 Η) , 7,74 (br, 1 Η), 7,98
(s, 1 H)
178. példa
6-(4-Klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tiol-2H-pirán-2 -on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,33 g (15,1 mmól) 4'-klór-acetofenont, 3,5 ml (18,1 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 4,26 ml (30,6 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 3,11 g (10,0 mmól) [(2-izopropil-fenil) -tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 148-151°C.
'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η), 3,41 (m, 1 Η), 6,86 (s, 1 Η), 6,92 (m, 1 Η) , 7,08 (m, 2 Η), 7,27 (m, 1 Η) , 7,62 (m, 2 Η) ,
7,86 (m, 2 H).
179. példa
4-[4-Hidroxi-5-Γ(2-izopropil-fenil)-tiol -6-oxo-6H-pirán-2-il]-benzoesav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,93 g (15,1 mmól) 4-acetil-benzoesav-etil-észtert, 3,5 ml (18,1 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 4,26 ml (30,6
- 166 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 3,11 g (10,0 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 201-203°C.
1H-
NMR-spektrum (400 MHz, DMSO -d6‘ , delta):
1,25 (d, 6 Η) , 1351 (t, 3 Η), 3,42 (m, 1 Η) , 4,35
(q, 2 Η) , 6,94 (m, 1 Η) , , 7,00 (s, 1 H) , 7,10 (m, 2 Η) ,
7,28 (m, 1 Η) , 7,99 (m, 2 Η), 8,11 (m, 2 H) .
180. példa
4-Hidroxi-6-(3-hidroxi-fenil)-3-F(2-izopropil)-fenil]-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,06 g (15,1 mmól) 3'-hidroxi-acetofenont, 7,0 ml (36,2 mmól) trimetil-szilil-triluor-metán-szulfonátot, 8,52 ml (61,1 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 3,11 g (10,0 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva .
Op.: 201-204°C.
'H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η), 3,41 (m, 1 Η), 6,82 (s, 1 Η), 6,93 (m, 2 Η), 7,09 (m, 2 Η), 7,30 (m, 4 Η), 9,91 (br, 1 H).
181. példa
4-Hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tiol -6-(2-fenil-l-etilén-l-il)
-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
167
2,23 g (15,1 mmól) transz-4-fenil-3-butén-2-ont, 3,5 ml (18,1 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 4,26 ml (30,6 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 3,11 g (10,0 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 190-192°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η) , 3,40 (m, 1 Η), 6,44 (s, 1 Η) , 6,89
(m, 1 H) , 7,10 (m, 3 Η), 7,27 (m, 1 Η) , 7,40 (m, 4 Η) ,
7,71 (d, 2 H) .
182. példa
6-(1,1'-Bifenil-4-il)-4-hidroxi-3 -[(2-izpropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 3,06 g (15,1 mmól) 4-acetil-bifenilt, 3,5 ml (18,1 mmól) trimetil-szilil-trif luor-metán-szulfonátot , 4,26 ml (30,6 mmól) trietil-amint, 30 ml diklór-metánt és 3,11 g (10,0 mmól) [(2-izopropil-fenil) -tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 203-206°C.
1H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
1,26 (d, 6 Η), 3,40 (m, 1 Η), 6,94 (m, 2 Η), 7,10 (m, 2 Η), 7,28 (m, 1 Η), 7,51 (m, 3 Η), 7,77 (m, 2 Η),
7,91 (q, 4 H).
183. példa
6-(1,11-Bifenil-3-il)-4-hidroxi-3 -Γ(2-naftil)-tio]-2H-pirán-2-on
- 168 A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (10,20 mmól) 3'-fenil-acetofenont, 2,27 g (10,20 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,06 g (20,40 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 1,62 g (5,1 mmól) [ (2-naftil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 183-185°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
7,07 (s, 1 Η), 7,33 (dd, 1 Η), 7,39 - 7,58 (m, 5 Η),
7,66 (s, 1 Η), 7,69 (d, 1 Η), 7,78 (d, 1 Η),
7,81 - 7,92 (m, 6 Η), 8,11 (s, 1 H).
184. példa
4-Hidroxi-3-[(1-naftil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,95 g (10,14 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és
1,61 g (5,07 mmól) [(1-naftil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 242-243°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
6,83 (s, 1 Η), 7,19 (d, 1 Η), 7,39 (t, 1 Η),
7,64 - 7,42 (m, 5 Η), 7,69 (d, 1 Η), 7,83 (m, 2 Η),
7,94 (d, 1 Η), 8,28 (d, 1 H).
185. példa
6-(1,11-Bifenil-3-il)-3-Γ Γ2-(ciklopropil-metil)-fenil]-tio]-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, ·*»·
- 169 2 g (10,20 mmól) 3'-fenil-acetofenont, 2,27 g (10,20 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,06 g (20,40 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 1,14 g (5,1 mmól) [ [2-ciklopropil-metil)-fenil]-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 88°C.
spektrum (4 00 MHz, DMSO ’d6 , delt a) :
0,25 (d, 2 H) , 0,53 (dd , 2 H) , 1,14 (m, 1 H), 2,67
(d, 2 H) , 6,94 (m, 1 H) , 7,03 (s, 1 H), 7,11 (m,
2 H) , 7, 33 (m, 1 H) , 7, 44 (d, 1 H) , 7,53 (t, 2 H),
7,67 (t, 1 H) , 7,75 (d, 2 H) , 7,86 (m, 2 H), 8,08
(s, 1 H) .
186. példa
3-ΓΓ2-(Ciklopropil-metil)-fenil]-tio]-6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (13,51 mmól) 3,3'-dimetil-acetofenont, 3 g (13,1 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,73 g (27,02 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 2,18 g (6,76 mmól) [ [2-(ciklopropil-metil)-fenil]-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 168°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, . DMSO -dg, delta):
0,28 (d, 2 H) , 0,39 (dd, 2 H), 1,13 (m, 1 H), 2,36
(s, 6 H) , 2,67 (d, 2 H) , 6,85 (s, 1 H) , 6,92 (m, 1 H) ,
7,11 (m, 2 H) , 7,22 (s, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 7,47 (s,
- 170 2 Η) .
187. példa
6-(1,11-Bifenil-3-il)-4-hidroxi-3-[(2-izobutil-fenil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (10,20 mmól) 3'-fenil-acetofenont, 2,27 g (10,20 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,06 g (20,40 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 1,14 g (5,1 mmól) [(2-izobutil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 187-188°C.
'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,83 (d, 6 Η) , 1,78 (m, 1 Η) , 2,4 (d, 2 Η) , 7,03 (s,
1 Η) , 7, 08 (s, 4 Η) , 7, 44 (t, 1 H) , 7,53 (t, 2 Η),
7,67 (t, 1 Η) , 7,75 (s, 1 Η) , 7,78 (S, 1 Η), 7,86
(m, 2 H) ! 8,08 (S, 1 H) e
188. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-izobutil-fenil)-tiol -6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,96 g (10,20 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,64 g (5,1 mmól) [ (2-izobutil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 195°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,83 (d, 6 Η), 1,64 (m, 1 Η), 2,39 (d, 2 Η), 6,89 (s, 1 Η), 7,06 (s, 4 Η), 7,56 (m, 3 Η), 7,86 (m, 2 H).
171
189. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-izopropil-fenil)-tiol -6-Γ4-(piridin-3-il)-fenill-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerben leírt módon állítjuk elő, lg (3,22 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert, 1,18 g (5,31 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 0,98 g (9,66 mmól) trietil-amint és 0,95 g (4,83 mmól) 3-(piridin-3-il)-acetonfenont használva.
p.: 145-147°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta)
1,25 (d, 6 Η) , 3,4 (m, 1 Η) , 6, 89 (s, 1 Η), 6,92 (d,
1 Η) , 7,06 (m, 2 Η), 7,25 (d, 1 Η) , 7,53 (m, 1 Η) ,
7,69 (t, 1 Η) , 7,89 (d, 2 Η), 8 ,14 (s, 1 Η), 8,22
(d, 1 Η) , 8,61 (brs, 1 Η), 8,97 (brs, 1 H).
190. példa
4-Hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tiol -6-(3-metil-fenil)-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,87 g (6,46 mmól) 31-metil-acetofenont, 1,44 g (6,46 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 0,653 g (6,46 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 1,0 g (3,23 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.:_161-162°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η), 2,39 (s, 3 Η), 3,42 (m, 1 Η), 6,86 ···· · · ♦ ·
- 172 -
(s, 1 Η), 6,92 (d, 1 Η), 7,07 (t, 1 Η), 7,13 (t,
1 Η), 7,28 (d, 1 Η), 7,39 (d, 1 Η), 7,4 (t, 1 Η) ,
7,64 (d, 1 Η), 7,67 (s, 1 H).
191. példa
4-Hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxi)-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
2,62 g (13,6 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és
2,0 g (6,8 mmól) 2-izopropil-fenoxi-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
'H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η), 3,44 (m, 1 Η), 6,67 (d, 1 Η), 6,89 (s, 1 Η), 7,0 (t, 1 Η), 7,09 (t, 1 Η), 7,29 (d, 1 Η),
7,53 (m, 3 Η), 7,83 (m, 2 H).
192. példa
6-(3-Klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2 -on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (19,41 mmól) 3'-klór-acetofenont, 4,31 g (19,41 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 3,92 g (38,82 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 3,0 g (9,71 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Az
lkülönített termék hozama: 70 %, op.: 177-178°C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,28 (d, 6 Η), 3,42 (m, 1 Η), 6,92 (d, 1 Η), 6,94
(s, 1 Η), 7,06 (t, 1 Η), 7,13 (t, 1 Η), 7,28 (d, 1 Η),
- 173 7,58 (t, 1 Η), 7,63 (t, 1 Η), 7,83 (d, 1 Η), 7,89 (s, 1 Η) .
193. példa
6-(3,5-Diklór-fenil)-4-hidroxi-3-Γ(2-izopropil-fenil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (10,58 mmól) 3,5-diklór-acetofenont, 2,35 g (10,58 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,14 g (21,16 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 1,64 g (5,29 mmól) [ (2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Az elkülönített termék hozama: 70 %, op.: 168-169°C. 1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 H), 3,42 (m, 1 H), 6,92 (d, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 7,06 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 7,28 (d, 1 H),
7,83 (m, 1 H), 7,88 (m, 2 H).
194. példa
3-[(2,6-Dimetil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,95 g (10,14 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 2,0 g (6,8 mmól) [(2,6-dimetil-fenil)-tio] -propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 248-249°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,47 (s, 6 H), 6,75 (s, 1 H), 7,08 (m, 3 H), 7,39 (m, 3 H) , 7,78 (m, 2 H) .
• ·
174
195. példa cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,95 g (10,14 mmól)
1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és
1,43 g (5,07 mmól) [ (2-metil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op. : 210-211°C.
4H-NMR-spektrum (400 MHz,
DMSO-dg, delta):
2,47 (s, 3 Η) ,
6,82 (s,
Η), 6,86 (d, 1 Η), 7,04 (m, 2
Η) , 7,17 (d, 1 Η) ,
7,56 (m, 3 Η), 7,86 (m, 2 H).
196. példa
3-[(2,6-Diklőr-fenil-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 1,72 g (8,93 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,5 g (4,46 mmól) [(2,6-diklór-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 264-265°C.
4H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
6,75 (s, 1 Η), 7,31 (t, 1 Η), 7,49 (d, 2 Η), 7,56 (m, 3 Η), 7,78 (m, 2 H).
197. példa ( + )-4-[5-(i-Ciklopentil-tio-3-metil-butil)-4-hidroxi-6-oxo-6H-pirán-2-il-benzoesav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő, 1,50 g (5,77 mmól) 4-hidroxi-6-(41-etoxi-karbonil-fenil)-2H• ·
- 175
-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 0,497 g (5,77 mmól) izovaleraldehidet, 1,18 g (11,54 mmól) ciklopentil-merkaptánt, 1,0 ml piperidint és 1,0 ml ecetsavat használva.
Op.: 174-176°C.
l-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,05 - - 0,72 (m, 10 Η), 1,81 - 1,14 (m, 7 Η),
2,13 - - 1,81 (m, 3 Η) , 3,04 (t, 1 Η), 4,22 (m, 1 Η),
4,36 (q, 2 Η), 6,8 (s, 1 Η), 7,90 (d, 1 Η), 7,97 (q, 1 Η) , 8,15 (m, 2 H) .
198. példa ( + )3- [ í(Benzil-tio)-piridin-3-ill-metill -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az a C) módszerrel állítjuk elő, 1,50 g (7,98 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,86 g (7,98 mmól) piridin-3-karboxaldehidet, 1,98 g (15,96 mmól) benzil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
Op.: 103-106°C.
^•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,75 (q, 2 Η), 5,31 (s, 1 Η), 6,33 (s, 1 Η), 7,2 (m, 1 Η), 7,28 (m, 5 Η), 7,36 (m, 3 Η), 7,72 (m,
Η), 7,89 (d, 1 Η), 8,38 (dd, 1 Η), 8,57 (s, 1 H).
199. példa (+)-3-(l-Ciklopentil-tio-2-ciklopropil-etil)-6-(2,3-dihidrobenzo[1,41dioxin-6-il)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on ·♦·· ···· ·· <β • · · ·· ·· · ···········*
- 176 A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,00 g (4,06 mmól) 4-hidroxi-6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 0,34 g (4,06 mmól) ciklopropil-metil-karboxaldehidet, 0,83 g (8,12 mmól) ciklopentil-merkaptánt, 1,0 ml piperidint és 1,0 ml ecetsavat használva.
Op.: 80-82°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
0,03 (m, 2 Η), 0,33 (m, 2 Η), 0,64 (m, 1 Η),
1,28 - 1,74 (m, 7 Η), 1,83 - 2,06 (m, 3 Η), 3,06 (m, 1 Η) , 4,2 (m, 1 Η) , 4,31 (m, 4 Η) , 6,53 (s, 1 Η) , 7,0 (d, 1 Η), 7,24 (d, 1 Η), 7,24 (dd, 2 H).
200. példa
4-[í(4-Hidroxi-6-oxo-5-Γ(fenil-etil)-tio]-6H-pirán-2-il)-fenoxil-metil]-benzoesav
0,25 g 4-[[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észter 20 ml dioxánnal készült oldatához 2 normál nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd metanolt adagolunk hozzá, hogy a reakcióelegy homogén maradjon. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószereket ledesztilláljuk. A maradékot 3 normál sósavval megsavanyítjuk, a kivált csapadékot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson megszárítjuk.
Op.: 227°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,78 (t, 2 Η), 2,97 (t, 2 Η), 5,29 (s, 2 Η), 6,72 (s,
Η), 7,14-7,32 (m, 7 Η), 7,58 (d, 2 Η), 7,78 (d, 2 Η), ···· ···· ·· ·· ·· ·· · ·· · · · • ··· ··· ··· ·· * · ..· .··..·
- 177 7,97 (d, 2 H).
201. példa
4-(4-Hidroxi-6-oxo-5-Γ(2-fenil-etil)-tiol -6H-pirán-2-il)-benzoesav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (15,61 mmól) 4-(etoxi-karbonil)-acetofenont, 3,47 g (15,61 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 3,16 g (31,22 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 2,31 g (7,81 mmól) [ (2-fenil-etil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva. Op.: 156-158°C.
--H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,36 (t, 3 Η), 2,78 (t, 2 Η) , 3,01 (t, 2 Η), 4,35
(q, 2 Η), 6,86 (s, 1 Η) , 7,11 - 7,28 (m, 5 Η), 7,92
(d, 2 Η), 8,08 (d, 2 H) .
202. példa
4-(4-Hidroxi-6-oxo-5-[(2-fenil-etil)-tiol -6H-pirán-2-il)-benzoesav
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 0,2 g 4-(4-hidroxi-6-oxo-5-[(2-fenil-etil)-tio] -6H-pirán-2-il)-benzoesav-etil-észtert a 200. példában leírt módon elhidrolizálunk. Op.: 231°C.
-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,94 (t, 2 Η), 3,03 (t, 2 Η), 6,64 (s, 1 Η),
7,11 - 7,33 (m, 5 Η), 7,92 (d, 1 Η), 7,99 (d, 1 Η),
8,05 (d, 1 Η), 8,08 (d, 1 H).
178 • ··· ···· ·· • · ·
203. példa
6-(2,3-Dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-4-hidroxi-3-Γ(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, g (11,22 mmól) 1,4-benzodioxin-6-il-metil-ketont, 2,5 g (11,22 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 2,27 g (22,44 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 1,73 g (5,61 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 246-248°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η), 3,4 (m, 1 Η) , 4,32 (m, 4 Η) , 6,72 (s,
1 Η) , 6,89 (d, 1 H) , 7,01 (d, 1 Η), 7,06 (t, 1 Η),
7,11 (t, 1 Η), 7,26 (d, 1 Η), 7,31 (d, 1 Η), 7,35
(dd, 1 H)
204. példa ( + )- 3-(1-Benzil-tio-3-metil-butil)-6-(2,3-dihidro-benzo Γ1,4]dioxin-6-il)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő, 1,00 g (4,06 mmól) 4-hidroxi-6-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-il)-2H-pirán-2-ont, 15 ml etanolt, 0,35 g (4,06 mmól) izovaleraldehidet, 1,0 g (8,12 mmól) benzil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
-'•H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
- 179 0,78 (t, 6 Η), 1,36 (m, 1 Η), 1,5 (m, 1 Η), 2,06 (m,
Η), 4,2 (m, 1 Η), 4,31 (brm, 6 Η), 6,56 (s, 1 Η),
7,03 (d, 2 Η), 7,36-7,25 (m, 6 Η).
205. példa ( + )-3-[Γ(Ciklohexil-tio)-piridin-4-ill -metil] -4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,5 g (7,98 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,86 g (7,98 mmól) piridin-4-karboxaldehidet, 1,86 g (7,98 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml
ecetsavat használva.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (m, 5 Η), 1,53 (m, 1 Η), 1,67 (m, 2 Η), 1,92
2 Η), 2,71 (m, 1 Η), 5,33 (s, 1 Η), 6,69 (s, 1 Η),
7,5 (m, 5 Η), 7,75 (m, 2 Η), 8,47 (d, 2 H).
206. példa ( + )-3-ΓΓ(Ciklohexil-tio)-piridin-3-ill -metil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet a C) módszerrel állítjuk elő,
1,5 g (7,98 mmól) 4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-ont, 10 ml etanolt, 0,86 g (7,98 mmól) piridin-3-karboxaldehidet, 1,86 g (7,98 mmól) ciklohexil-merkaptánt, 0,5 ml piperidint és 0,5 ml ecetsavat használva.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (m, 5 Η), 1,53 (m, 1 Η), 1,67 (m, 2 Η), 1,92 (m, • ·
- 180 -
2 Η), 2,69 (m, 1 Η), 5,39 (s, 1 Η), 6,72 (s,
7,33 (m, 1 Η), 7,53 (m, 3 Η) , 7,73 (m, 2 Η) ,
(d, 1 Η), 8,39 (d, 1 Η) , 8,67 (d, 1 H) .
207. példa
4-[[(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metill-benzoesav
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 0,1 g 4-[[(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio] -metil] -benzoesav
-metil-észtert a 200. példában leírt módon elhidrolizálunk.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
4,06 (s, 2 Η), 6,72 (s, 1 Η), 7,36 (d, 2 Η), 7,58 (m, 3 Η) , 7,86 (m, 4 H) .
208. példa
3-[[(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoesav
A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 0,1 g 3-[[(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il) -tio] -metil] -benzoesav
-metil-észtert a 200. példában leírt módon elhidrolizálunk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
4,4 (d, 1 Η), 4,72 (d, 1 Η), 6,72 (s, 1 Η), 7,4 (t, 1 Η), 7,44 - 7,61 (m, 5 Η), 7,74 - 7,92 (m, 4 H).
209. példa
2-Γ í(4-Hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoesav ···· ·►··
- 181 A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 0,2 g 2-[[(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoesav
-metil-észtert a 200. példában leírt módon elhidrolizálunk.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
4,36 (s, 2 Η), 6,69 (s, 1 Η), 7,18 (d, 1 Η), 7,29 (t, 1 Η), 7,39 (t, 1 Η), 7,53 (m, 3 Η), 7,79 (m, 3 H) .
210. példa
3-[(2-Klór-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,95 g (10,14 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és
1,53 g (5,07 mmól) [(2-klór-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 275-280°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
6,78 (s, 1 Η), 6,89 (dd, 1 Η), 7,08 (tt, 1 Η), 7,19 (tt, 1 Η), 7,42 (dd, 1 Η), 7,56 (m, 3 Η), 8,06 (m,
H) .
211, példa
4-Hidroxi-3-í(2-metoxi-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,95 g (10,14 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és
1,51 g (5,07 mmól) [(2-metoxi-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 208-209°C.
182 (d, 1 H) f
6,86 'H-NMR-spektrum (400 MHz,
DMSO-dg, delta) :
6,74 (dd,
Η), 6,82 (s, 1 Η), 6,97 (d, 1 Η) ,
7,08 (t, 1
Η), 7,56 (m, 3 Η),
7,86 (m, 2 H).
212. példa
6-(4-Benziloxi-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyűletet az A) módszerrel állítjuk elő, 0,3 g (0,675 mmól) 4-benziloxi-acetofenont, 0,15 g (0,675 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 0,14 g (1,35 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 0,210 g (0,675 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva .
Op.: 163-165°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,28 (d, 6 Η) , 3,4 (m, 1 Η) , 5,22 (s, 2 Η), 6,64
(s, 1 H) 6,92 (d, 1 H) , 7,06 (t, 1 Η), 7,11 (t, 1 Η),
7,19 (d, 1 Η) , 7,28 (d, 1 Η) , 7,36 (q, 2 Η), 7,42 (d,
2 Η) , 7, 49 (d, 2 Η) , 7, 83 (d, 2 H) .
213. példa
3-Γ(3-Klór-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyűletet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,95 g (10,14 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és
1,53 g (5,07 mmól) [(3-klór-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
183
Op.: 181-182°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO ~d6' delta):
6,88 ' (s, 1 Η) , 7,13 (dt, 2 Η), 7,19 (dt, 1 Η), 7,29
(t, 1 Η) , 7,56 (m, 3 Η) , 7,86 (m, 2 H) .
214. példa
4-Hidroxi-3-Γ(3-metoxi-fenil)-tiol -6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,95 g (10,14 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,51 g (5,07 mmól) [(3-metoxi-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 130-131°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
3,69 (s, 3 Η), 6,69 (dd, 1 Η), 6,72 (dd, 1 Η), 6,89 (s, 1 Η), 7,2 (dt, 2 Η), 7,58 (m, 3 Η), 7,88 (m, 2 H).
215. példa
4-Hidroxi-3-[(3-metil-fenil)-tiol -6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,95 g (10,14 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,43 g (5,07 mmól) [(3-metil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 197-198°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
2,24 (s, 3 Η), 6,89 (s, 1 Η), 6,93 (t, 1 Η), 6,97 (s, 1 Η), 7,14 (t, 2 Η), 7,56 (m, 3 Η), 7,86 (m, 2 H).
···· ····
- 184 -
216. példa
3-Γ(2-Etíl-fenil)-tiol-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 4,17 g (21,72 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és
1,5 g (10,86 mmól) [ (2-etil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 190-192°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,25 (t, 3 Η) , 2,78 (g, 2 Η), 6,89 (s, 1 Η) , 6,
(m, 1 Η) , , 7,08 (m, 2 Η), 7,2 (m, 1 Η), 7,58 (m,
7,86 (m, 2 H) .
217. példa
Ecetsav-Γ3-1(2-izopropil-fenil)-tio]-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-4-ill-észter
A cím szerinti vegyületet ügy állítjuk elő, hogy 0,2 g (0,59 mmól) 4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio] -6-fenil-2H-pirán-2-on-nátriumsőt a G) általános módszerben leírt módon 0,09 g (1,18 mmól) acetil-kloriddal reagáltatunk.
Op.: 113-115°C.
'-H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
1,26 (d, 6 Η), 1,89 (s, 3 Η), 3,42 (m, 1 Η), 6,89 (s, 1 Η), 6,94 (dd, 1 Η), 7,04 (dt, 1 Η), 7,13 (dt,
Η), 7,28 (dd, 1 Η), 7,58 (m, 3 Η), 7,86 (m, 2 H).
218. példa
4-Hidroxi-6-fenil-3-[(3-trifluor-metil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on
185
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,72 g (8,92 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és
1,5 g (4,46 mmól) [[(3-trifluor-metil)-fenil]-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 228-229°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
6,89 (s, 1 Η), 7,4 - 7,61 (m, 7 Η), 7,89 (, 2 H).
219. példa
3-Γ(3,5-Dimetil-fenil)-tiol-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,3 g (6,76 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és 1,0 g (3,38 mmól) [(3,5-dimetil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 214-215°C.
^H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta) :
2,2 (s, 6 Η), 6,75 (brs, 3 Η), 6,89 (s, 1 Η), 7,56 (m, 3 Η), 7,86 (m, 2 H).
220. példa
6-[4-(Ciklohexil-metoxi)-fenil]-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,0 g (8,61 mmól) 4-ciklohexil-metoxi-acetofenont, 1,91 g (8,61 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,74 g (17,22 mmól) trietil-amint, 20 ml diklór-metánt és 4,0 g (12,92 mmól) [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert
186 használva.
Op.: 187-188°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-άθ, delta):
0,96 - 1,33 (m + 1,24 d, 11 Η), 1,61 - 1,87 (m, 6 Η),
3,4 (m, 1 Η), 3,86 (d, 2 Η), 6,76 (s, 1 Η), 6,92 (dd,
Η), 7,11 (m, 4 Η), 7,29 (dd, 1 Η) , 7,81 (d, 2 H).
221. példa
6-(3-Benziloxi-fenil)-4-hidroxi-3-Γ(2-izopropil-fenil)-tiol-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,0 g (8,84 mmól) 3-benziloxi-acetofenont, 1,96 g (8,84 mmól) trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,79 g (17,68 mmól) trietil-amint és 0,210 g (0,675 mmól) [ (2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 162-164°C.
1H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-dg, delta):
1,25 (d, 6 Η), 3,42 (m, 1 Η), 5,35 (s, 2 Η), 6,89 (s, 1 Η), 6,92 (d, 1 Η), 7,06 (dt, 1 Η), 7,11 (dt,
Η), 7,22 (dd, 1 Η), 7,28 (dd, 1 Η), 7,39 - 7,51 (m, 8 H) .
222. példa
4-Hidroxi-3-Γ(2-izopropil-fenil)-tiol -6-[4-(3-fenil-propoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő, 2,0 g (7,86 mmól) 4-fenil-propoxi-acetofenont, 1,75 g (7,86 mmól) • · ·
I <
- 187 trimetil-szilil-trifluor-metán-szulfonátot, 1,59 g (15,72 mmól) trietil-amint és 3,66 g (11,79 mmól) [ (2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 132-133°C.
'H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO-άθ, delta) :
1,25 (d, 6 Η) , 2,06 (m, 2 Η) , 2,75 (t, 2 Η) , 3,39
(m, 1 Η) , 4,08 (t, 2 Η) , 6,78 (s, 1 Η), 6,90 (d,
1 Η) , 7,05 (dt, 2 H) , 7,08 (q, 2 Η), 7,11 - 7,31 (m,
6 Η) , 7,81 (d, 2 H) .
223. példa (+)-3-[(2-Szekunder-butil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on
A cím szerinti vegyületet az A) módszerrel állítjuk elő,
1,0 g (6,17 mmól) 1-fenil-l-(trimetil-szililoxi)-etilént és
1,0 g (3,09 mmól) [ (2-szekunder-butil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észtert használva.
Op.: 170-171’C.
H-NMR-spektrum (400 MHz, DMSO -d6 delta) :
0,86 (t, 3 Η) , 1,22 (d, 3 Η) , 1,57 (m, 1 Η) , 1,67 (m,
1 Η) , 3,22 (m, 1 Η) , 89 (s, 1 Η) , 6,97 (d, 1 Η) ,
7,06 (t, 1 Η) , 7,13 (t, 1 Η) , 7,22 (d, 1 Η) , 7,56
(m, 3 H), ' 7,86 (m, 2 H) φ
A HÍV proteáz enzim gátlásának meghatározása
Kiindulási anyagok
188
Ditio-treit puffér oldat: naponta friss, 1,0 mmólos ditio-treit-oldatot készítünk 0,1 %-os polietilén-glikol-oldattal (molekulatömege: 8000), az oldat 80 mmól nátrium-acetátot, 160 mmól nátrium-kloridot és 1,0 mmól etilén-diamin-tetraecetsavat is tartalmaz, pH-ját sósavval 4,7-re állítjuk.
HIV-I. proteáz enzim:
Az enzim a Bachem Bioscience Inc. cégtől származik. A hígítatlan enzimet hagyjuk a -80°C hőmérsékletről felengedni, és a ditio-treit puffer-oldattal 50-szeresre hígítjuk. Az oldatot mindvégig 0°C hőmérsékleten, jeges vízben tartjuk, és a felengedést követően 20 percen belül felhasználjuk a kísérlethez.
Enzim szubsztrát:
A Bachem Bioscience Inc. cég III. számú szubsztrátja a H-His-Lys-Ala-Arg-Val-Leu-p-nitrofenil-alanin-Glu-Ala-norleucinSer-NH2 undekapeptid (tisztasága >97 %). A szubsztrátból a ditio-treit puffer-oldattal 200 /mmólos törzsoldatot készítünk, és ezt jeges fürdőben tároljuk. A szubsztrát oldatát naponta frissen készítjük.
A vizsgált vegyület:
Az inhibitor (I) dimetil-szulfoxiddal készült, 10 mmólos oldatát a ditio-treit puffer-oldattal 200 gmólos koncentrációra hígítjuk. A 200 /xmólos törzsoldatból dimetil-szulfoxid 2 %-os, a ditio-treit puffer-oldattal készült oldatával 10 gmólos törzsoldatot készítünk. A két inhibitor oldatból a dimetil-szulfoxid
189 . :··· .......
• ··· ··· *. * · · • · · · ··· ·· ........ · · · • · · %-os, ditio-treit puffer-oldattal készült oldatának felhasználásával készítünk a mikrotitráló lemez mélyedéseibe bemért, [I] = 100, 50, 20, 10, 5, 2, 1, 0,5 és 0 μιηόΐ koncentrációjú mintákat (az inhibitor össztérfogata 50 μΐ).
A meghatározás menete
A mikrotitráló lemez mélyedéseibe bemérünk 20 μΐ szubsztrátot (végső koncentrációja: 40 μΐ), 50 μΐ inhibitort (olyan koncentrációban, amelynek révén a végső hígítás a vizsgálati minta kívánt koncentrációját adja) és 20 μΐ ditio-treit puffer-oldatot. A 96 mélyedést tartalmazó mikrotitráló lemezt legalább 5 percig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk.
A mikrotitráló lemezt rázatjuk, és a mélyedésekbe bemérünk 10 μΐ hígított proteáz enzim-oldatot. 10 másodperces rázatás után a lemezt visszatesszük a 37°C hőmérsékletű melegítő készülékbe. (A reakcióelegy végső térfogata: 100 μΐ).
A reakcióelegyet 5 percig 37°C hőmérsékleten inkubáljuk.
Utána a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy a mikrotitráló lemezt a rázókészülékbe tesszük, a mintákhoz 20 μΐ 10 %-os trifluor-ecetsav-oldatot adunk, és a lemezt 10 másodpercig rázatjuk. A proteolízis (fehérje-hasítás) mértékét úgy határozzuk meg, hogy fordított fázisú állófázist alkalmazó, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel szétválasztjuk a nem hasított szubsztrátot és a két hasítási terméket; a három összetevő egymáshoz viszonyított, görbe alatti területét a 220 nm hullámhossznál mért abszorbancia segítségével határozzuk meg. A relatív, görbe alatti területekből kiszámítjuk a termékké való %-os átalakulást, az inhibitor
190 • ·· · koncentrációjának függvényében. Az adatokat grafikusan ábrázol juk: a %-os gátlást (vagyis az inhibitor jelenlétében és anélkül mért %-os átalakulások arányát, 100-zal megszorozva) az inhibitor koncentrációjának függvényében ábrázoljuk, és a mérési pontokat illesztjük az Y = 100/1+(X/IC5O)A egyenlethez, ahol
IC50 az inhibitornak az 50 %-os gátlást eredményező koncentrációja, és
A a gátlási görbe meredeksége.
1. TÁBLÁZAT
HÍV proteáz gátlási eredmények
Példa száma %-os gátló koncentráció (átlagos) (μπιόΐ)
1. 0,47
3 . 1,0
4 . 0,9
6 . 0,4
8. 1,7
17. 0,69
23 . 1,7
- 191 -
26 . 1. TÁBLÁZAT
(folytatás) 1,2
27. 0,5
28. 1,9
29 . 0,33
33 . 1,97
34 . 0,8
44 . 0,75
48 . 0,86
49 . 1,6
52. 0,7
64 . 0,6
68. 0,45
70. 0,13
71. 1,9
73 . 0,77
74 . 0,61
77. 0,14
78 . 1,5
87. 0,41
110 . 0,07
113 . 0,24
121. 0,48
129 . 0,20
133 . 0,06
- 192 1. TÁBLÁZAT (folytatás)
144 . 0,037
160 . 0,36
163 . 0,63
164 . 0,055
166 . 0,23
169 . 0,015
172 . 0,068
183 . 0,41
193 . 0,026
Anti-HIV-1 aktivitás
A Pauwels és munkatársai [J. Virol. Methods, 16, 171 - 185.
(1987)], valamint a Mann és munkatársai [AIDS Research and Humán Retroviruses, 253 - 255. (1989)] által leírt módszerek alkalmazásával H9 sejtvonalon meghatározzuk az akut HIV-1 fertőzésekkel szemben megnyilvánuló, vírusellenes aktivitást. A 107 sejtet tartalmazó tenyészetekbe 1 ml RPMI 1640 jelzésű közegben, amelyben 10 % borjúmagzat szérum is van, egyszeri fertőzés útján a HIV-lj_.j_£b fertőző dózisának 105-szörösét visszük be, így a fertőzés effektív multiplicitása (a fertőző és fertőzött sejtek aránya): 0,01. 2 órás vírus abszorpció (felvétel) után a sejteket egyszer kimossuk, és 96 mélyedést tartalmazó mikrotitráló lemezekre visszük, 104 sejt/mélyedés sűrűségben. A mintákhoz a ···
- 193 vizsgált vegyületek olyan mennyiségét adjuk, hogy a 200 μΐ-es végső térfogatban a vegyület koncentrációja a kívánt érték, a dimetil-szulfoxid koncentrációja pedig 0,2 % legyen. Ezzel párhuzamosan fertőzetlen tenyészeteket is készítünk, ezekkel 7 nappal a fertőzés után citotoxicitási meghatározást végzünk az XTT festékanyag [2,3-bisz(2-metoxi-4-nitro-5-szulfo-fenil)-2H-tetrazólium-5-karboxanilid-belső-ső] alkalmazásával. A vírus replikádét 4 és 7 nappal a fertőzés után a reverz transzkriptáz enzim meghatározásával mérjük.
2. TÁBLÁZAT
Vírusellenes aktivitás H9 sejteken
Példa száma 50 %-os védelmet nyúj
koncentráció
(μτηόΐ)
29. 17
70 . 29
78 . 3
87 . 15
121. 15
166. 14
169. 31
172. 0,65
............
..... ..· ;· .··.
* ··
- 194 - I
i.
Ha egy proteáz enzim inhibitort az AIDS kezelésére szolgáló I más kezelési módszerekkel, például (de nem kizárólag) azido-timi- i
Ϊ
I dinnel vagy didezoxi-citidinnel mint HÍV reverz transzkriptáz enzim inhibitorokkal kombinálunk, ez szinergizmust eredményezhet.
Lásd J. C. Craig és munkatársai, Antiviral Chem. Chemother., 4/3, 161 - 166. (1993); E. V. Connell és munkatársai, Antimicrob.
Agents Chemother., 38., 348 - 352. (1994); D. M. Lambert és munkatársai, Antiviral Rés., 21, 327 - 342. (1993); A. M. Caliendo és munkatársai, Clin. Infect. Dis., 18/4, 516 - 524. (1994).
A jelen találmány szerinti vegyületek baktériumellenes hatást mutatnak, amelyet a Heifetz és munkatársai által leírt mikrotitrálásos hígítási módszerrel [Antimicr. Agents. and Chemoth., 6., 124. (1974)] mérhetünk, e közleményre itt utalunk.
A fent említett irodalmi módszer alkalmazásával a jelen találmány szerinti egyes jellemző vegyületekre nézve az alábbi minimális gátló koncentrációkat (MIC, gg/ml) mérhetjük klinikailag jelentős, olyan gram pozitív kórokozókkal szemben, amelyek a közelmúltban nagymértékben rezisztenssé váltak a hagyományos kezeléssel szemben.
195
Baktériumellenes hatás, MIC, ua/ml
172. példa szerinti vegyület 29. példa szerinti vegyület 167. példa szerinti vegyület 2. példa szerinti vegyület
Staphylococcus aureus H228 50 25 6,2 12,5
Staphylococcus aureus UC-76 50 25 6,2 12,5
Enterococcus foecalis MGH2 100 50 12,5 25
Streptococcus pneumonia 5V-1 50 25 6,2 12,5
Streptococcus pyogenes C203 50 25 6,2 12,5
A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a jelen leírás utal a leírásban különösen nem leírt, további vegyűletekre is. Úgy tekintjük, hogy az ilyen, egyéb vegyületek szintén hozzátartoznak a jelen találmány szelleméhez, és beletartoznak a találmány oltalmi körébe. Ezért a jelen találmányt nem korlátozhatjuk a leírásban ismertetett különös kiviteli alakokra, hanem a találmány oltalmi körét az alábbi igénypontok szabják meg.

Claims (30)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (1) általános képletú, ahol
    X jelentése OR·4, NHR·4, SR·4, CO2R4 vagy CH2OR·4 általános képletú csoport, ahol
    R-4 jelentése R4 vagy COR4 általános képletú csoport, ahol
    R4 jelentése az alábbi;
    Y jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    Z jelentése oxigénatom vagy kénatom;
    A és A1 jelentése egymástól függetlenül egy kémiai kötés, helyettesítetlen vagy helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, 5- vagy 6-tagú heterociklusból leszármaztatható csoport, cikloalkilcsoport, alkil-cikloalkil-csoport, vagy egy 8-10-tagú kondenzált gyúrúrendszerből leszármaztatható csoport, vagy pedig ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő egy vagy több fluoratom, klóratom, brómatom, OR4, N(R4)2/ CO2R4, CON(R4)2, COR4 vagy R4 általános képletú csoport, metiléndioxicsoport, 1,2-etiléndioxi-csoport és/vagy cianocsoport, ahol
    R4 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesítetlen alkilcsoport, cikloalkilcsoport, alkil-cikloalkil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a helyettesítő egy vagy több CO2R2, CON(R2)2 általános képletú csoport, fluoratom, OR2, SR2, N(R2)2 általános képletú csoport, ciano: :··· .··. .·· ·· • ·. ’··. ··· ·<· . . ....... .··.,·
    - 197 csoport, fenilcsoport, naftilcsoport, egy heterociklusból leszármaztatható csoport és/vagy trifluor-metil-csoport, ahol
    Jelentése előfordulási helyétől függetlenül alkilcsoport, cikloalkilcsoport vagy hidrogénatom;
    R5 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, cikloalkilcsoport, alkil-cikloalkil-csoport, fenilcsoport vagy ezek helyettesített származékai, ahol a helyettesítő egy vagy több CO2R2, CON(R2)2 általános képletú csoport, fluoratom, OR2 általános képletú csoport, fenilcsoport, naftilcsoport, trifluor-metil-csoport, OR1, NHR1, SR1 vagy CH2OR1 általános képletú csoport, ahol
    R1 jelentése a fenti;
    R3 jelentése előfordulási helyétől függetlenül hidrogénatom, (CH2)pR4 vagy (CH2)pA általános képletú csoport, ahol p jelentése 0, 1 vagy 2, és
    R4 és A jelentése a fenti;
    W, W1 és W3 jelentése egymástól függetlenül egy kémiai kötés, oxigénatom, NR3, C(R3)2, CO, CR3=CR3, C=C, CR3OR3, C(=NR3)NR3, CR3N(R3)2, S(O)p, SO2NR3, CO2, NR3COVgA vagy NCOV~R3 általános képletú csoport, ahol y
    g jelentése 0 vagy 1, és
    V jelentése oxigénatom, kénatom, NR3 vagy CHR3 általános képletú csoport;
    W2 jelentése oxigénatom, NR3, S(O)p, SO2NR3, -OCO, NR3COVgA vagy NCOVgR3 általános képletú csoport, ahol
    198 g jelentése 0 vagy 1, és
    V jelentése oxigénatom, kénatom, NR3 vagy CHR3 általános képletú csoport; és m és n jelentése egymástól függetlenül 0, 1, 2, 3 vagy 4;
    azzal a megkötéssel, hogy ha
    W és W1 jelentése egyaránt heteroatom, vagy pedig
    W2 és W3 jelentése egyaránt heteroatom, akkor m jelentése 2, 3 vagy 4;
    továbbá azzal a megkötéssel, hogy az
    R3W1(CH2)mW(CH2)nA általános képletú csoport jelentése metilcsoporttól vagy etilcsoporttól csak eltérő lehet, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
  2. 2. Az Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, ahol
    W2 jelentése SO2NR3 vagy S(O)p általános képletú csoport, ahol p jelentése 0, 1 vagy 2.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, ahol
    A1 jelentése egy kémiai kötéstől eltérő.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, például a
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[[(2-metil-propil-fenil] -tio] -6-fenil-2H-pirán-2-on;
    199
    3- [[(2-ciklopropil-metil)-fenil]-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4- hidroxi-3 -[[(2-metil-propil)-fenil]-tio] - 6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-2H-pirán-2-on;
    3- [(2,5-diizopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-[(3-fenil)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    6-fenil-4-hidroxi-5-metil-3-(fenil-tio)-2H-pirán-2-on;
    [4-[4-hidroxi-2-oxo-3-(fenil-tio)-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
    [4-[4-hidroxi-5-metil-2-oxo-3-(fenil-tio)-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
    4- hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(2-metil-propil)-
    -ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-metil-butil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(4-metil-pentil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-benzil-ciklopentil)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(2-metil-propil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-metil-butil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
    200
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(4-metil-pentil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-benzil-ciklopropil)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-(3-hidroxi-fenil)-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(piridin-4-il)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(piridin-2-il)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(4-nitro-fenil)-2H-pirán-2-on;
    6-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3- [ (2-izopropil-fenil)-tio]-6-(2-metil-fenil)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(2-metoxi-fenil)-2H-pirán-2-on;
    6-(2-klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(N,N-dimetil-amino)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(3-trifluor-metil-
    - 201 -fenil)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(1-naftil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(morfolin-4-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[3-[2-(morfolin-4-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
    6-(4-benziloxi-3-metoxi-fenil)-4-hidroxi-3 -[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    6-(4-benziloxi-3-klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-6-il]-2-metil-fenoxi-ecetsav;
    4-hidroxi-6-[4-(2-hidroxi-etoxi)-fenil]-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    2- [3-[4-hidroxi-5-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-oxo-6H-pirán-2-il]-fenoxi]-acetamid;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(2,3-pirazin-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(piridin-2-il-metoxi)-3-metil-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-(piridin-4-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    3- [(2-ciklopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    ········ ·· ·· ·· • · · ·· ·· · • ··· · · · ·· · · • · · · · · · • · ··· ·· · ··
    - 202 -
    4-hidroxi-3-[(2,5-diizopropil-fenil)-tio]-6-[4-(piridin-3-il-
    -metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(tiomorfolin-4-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(piperazin-l-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(metil-piperazin-1-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[4-[2-(1,1-dioxo-tiomorfolin-4-il)-etoxi]-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-fenil-ciklopentil)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(4-fenil-piperidin-4-il)-2H-pirán-2-on;
    izopentánsav-[2-oxo-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on-4-il]-észter;
    propionsav-[2-oxo-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on-4-il]-észter;
    fenil-ecetsav-[2-oxo-6-fenil-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on-4-il]-észter;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-4-metil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-6-metil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    ···· ···· , ············ 4 ······· • · · · · ·« · ··
    - 203 -
    3- [(4-klór-2-izopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-
    -2 -on;
    4- hidroxi-3-[(4-hidroxi-2-izopropil-fenil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-
    - 2 -on;
    3-[(2-ciklopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    3- [(2,5-diizopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-
    - 2 -on;
    4- hidroxi-6-fenil-3-[(2-tercier-butil-fenil)-tio]-2H-pirán-
    -2 -on;
    3-[(2-ciklopropil-5-izopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    3-[(2-ciklopentil-5-izopropil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    3- [(2-ciklohexil-5-izopropil-fenil)-tio] -4-hidroxi-6-fenil-
    -2H-pirán-2-on;
    4- hidroxi-6-fenil-3-[(2-tercier-butil-5-izopropil-fenil)-tio]-
    -2H-pirán-2-on;
    3-[(2,5-di-tercier-butil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    3-[(2-ciklopentil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    3- [(2-ciklohexil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4- [(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-2-hidroxi-
    - indán;
    4-hidroxi-3-[[2-izopropil-4-(morfolin-4-il-metil)-fenil]-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(6-izopropil-indán-5-il)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2 -on;
    ···· ······ • · · · • · · · · ·· • · · · • · · · ·· ·
    - 204 4-hidroxi-3 -[(4 -izopropil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-tio]- 6-fenil-2H-pirán-2-on;
    3- [(2-tercier-butil-4-tiomorfolin-4-il-metil-fenil)-tio]-4-
    -hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4- hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-3-[(2-tercier-
    -butil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    3-[[(2-ciklopropil-5-izopropil)-fenil]-tio]-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    3-[[(2-ciklopentil-5-izopropil)-fenil]-tio]-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    3- [[(2-ciklohexil-5-izopropil)-fenil]-tio]-4-hidroxi-6-
    -[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4- hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-3-[(2-tercier-butil-5-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    3-[(2,5-di-tercier-butil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    3-[(2-ciklopentil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    3- [(2-ciklohexil-fenil)-tio]-4-hidroxi-6 -[4-(piridin-3-il-
    -metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4- hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil] -3-[(6-tercier-butil-indán-5-il)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-4-morfolin-4-il-metil-fenil)-tio]-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    ecetsav-[3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-4-il]-észter;
    205 ····«··· ·· · · ·· • · · ·· ·· · • ··· ··· ··· ·· • · · · · * · ·· ··· ·· · »« izovaj sav-[3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-4-il]-észter;
    2,2-dimeti1-propionsav-[3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-4-il]-észter;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-szulfonil]-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    3- [(2-tercier-butil-fenil)-szulfonil]-4-hidroxi-6-fenil-2H-
    -pirán-2-on;
    6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-szulfonil]-2H-pirán-2-on;
    6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    6-(1-benzil-propil)-3-[(2-tercier-butil-fenil) -tio] -4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
    N-[3-[[6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-tio]-2-izopropil-fenil]-benzol-szulfonamid;
    6-[l-ciklopropil-metil-2-(tetrahidro-pirán-3-il)-etil]-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    6-(1,l-dimetil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-3 -[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    6-(benzo[1,3]dioxol-5-il)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4- hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-benzil-ciklobutil)-
    -2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(2-fenil-etil)-ciklobutil]-2H-pirán-2-on;
    - 206 4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklobutil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-(1-benzil-ciklopropil)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopropil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-(1-benzil-ciklobutil)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-[1-(2-fenil-etil)-ciklobutil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-6-[1-(3-fenil-propil)-ciklobutil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-(1-benzil-ciklopentil)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-[1-(2-fenil-etil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio] -6-[1-(3-fenil-propil)-ciklopentil]-2H-pirán-2-on;
    6-(1,1-dimetil-3 -fenil-propil)-4-hidroxi-3 -[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    6-(1,l-dimetil-2-fenil-etil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-6-(1-metil-l-fenil-etil)-2H-pirán-2-on;
    ! f ·*····«·· • · · « • · «·· ·· ·
    - 207 6-(1,l-dietil-3-fenil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    6-(1-benzil-l-etil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on; és a
    6-(1-etil-l-fenil-propil)-4-hidroxi-3-[(2-izopropil-fenil)-tio]-2H-pirán-2-on.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, ahol
    A1 jelentése egy kémiai kötés, és a (CH2)mW2 általános képletú csoport jelentése egy kémiai kötéstől eltérő.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, például a
    6-[4-[(3,5-dimetil-4-izoxazolil)-metoxi]-fenil]-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-szulfinil)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3 -[(2-fenil-etil) -tio] -2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-(3-fenoxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2 -on;
    4-hidroxi-6-(3-metoxi-4-benziloxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-oxo-2-fenil-etil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    - 208 4-hidroxi-3 -[(2-fenoxi-etil)-tio)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    (E)-4-hidroxi-6-fenil-3-[(3-fenil-2-propenil)-tio]-2H-pirán-
    - 2 -on;
    2-oxo-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-4-il-3-metil-
    -va j sav-észtér;
    6-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-
    - 2 -on;
    6-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    2-oxo-6-fenil-3-(benzil-tio)-2H-pirán-4-il-propionsav-
    -észter;
    4-hidroxi-6-(3-metil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-(3-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2 -on;
    4-hidroxi-6-(2-fenil-etil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio] -6-[4-(fenil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-[4-(2-fenil-etoxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-[3-(2-fenil-etoxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-(2-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2 -on;
    4-hidroxi-6-(3-metoxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    6-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    209 ·«··· ·· · · «· • · ·····« ··· ··· »·· ·· * * · · · · ··· ·· ♦ ··
    4-hidroxi-6- (4-metoxi-3-metil-fenil) -3- (benzil-tio) -2H-pirán-2-on;
    6-(3-klór-4-metoxi-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-(3-benziloxi-fenil)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    3- [(ciklohexil-metil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4- hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-
    -2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]
    -2H-pirán-2-on;
    6 -(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[3-metil-4-(3-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    [4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
    [4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav-etil-észter;
    4-hidroxi-6-(4-fenoxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(2-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(3-piridinil-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    - 210 4-hidroxi-6-[4-(2-metoxi-benziloxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-tio)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    6 -(1,3-benzodioxol-5-il)-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-(2-naftil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-(4-hidroxi-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    6-(2-klór-fenil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6 -[2-(3-metil-butil)-fenil]-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    6-(3,5-dimetil-fenil)-4-(hidroxi-metil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    [4-[4-hidroxi-5-(hidroxi-metil)-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-ecetsav;
    4-hidroxi-6-(4-metoxi-benzil)-3-[(1-benzil-butil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    [[5-[2-oxo-4-hidroxi-3-[(3-metil-l-fenil-butil)-tio]-2H-pirán-6-il]-2-piridinil]-oxi]-ecetsav;
    [[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-(benzil-tio)-2H-pirán-6-il] -ciklohexil]-oxi]-ecetsav;
    6-[4-(ciklohexil-metoxi)-fenil]-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-2-on;
    ········ ·· ·· ·· ·· · ·· ·· · ν , ···········« • · · · · · · • · ··· ·· · ··
    - 211 4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-szulfonil)-fenil] -2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(benzoiloxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(fenil-szulfinil)-fenil] -2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-(4-piridinil)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-(3-fenoxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio] -2H-pirán-2 -on;
    4-hidroxi-6-(3-metoxi-4-benziloxi-fenil)-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    6-(3,5-dimetil-fenil)-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2 -on;
    4-hidroxi-3 -[(3-metoxi-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-fenil-3-[(3-benziloxi-benzil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    3- [(1,3-benzodioxol-5-il-metil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pi- rán-2-on;
    4- hidroxi-3-[(2-metoxi-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-metil-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(3-metil-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(4-metil-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    6-[1,1'-bifenil]-3-il-4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(4-metoxi-benzil)-tio]-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    [4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-2-me til-fenoxi]-ecetsav-etil-észter;
    212 ········ ·♦ »· «· »· · · · ·· · * · · · ♦ ·· ··· ·· • · · * · · · • · ··· ·· * ··
    6-[3,5-dimetil-4-[(dimetil-tercier-butil-szilil)-oxi]-fenil]-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(4-piridinil-metoxi)-fenil] -2H-pirán-2-on;
    [4-[4-hidroxi-2-oxo-3 -[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-2-metil-fenoxi]-ecetsav;
    4-hidroxi-6-(4-hidroxi-3,5-dimetil-fenil)-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-fenil-3-[[3-(2-fenil-etoxi)-benzil]-tio]-2H-pirán-2 -on;
    4-hidroxi-6-[4-(2-fenil-etinil)-fenil] -3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6-[4-(2-fenil-etil)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[3-(trifluor-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    3- [(ciklohexil-metil)-tio]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4- hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[3-metil-4-(3-piridinil-
    -metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    6-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-4-hidroxi-3 -(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-[3-(trifluor-metil)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(2,3,4-trimetoxi-fenil)-2H-pirán-2-on;
    •··· ···· ’ ’ · ··· ··· ··· ·· • · · · · · · ·· ··· ·· · ··
    - 213 Ν-[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenil] -benzol-szulfonamid;
    6-[4-[(3,5-dimetil-4-izoxazolil)-metoxi]-fenil]-4-hidroxi- 3 -[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    2-[[(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoe- sav-metil-észter;
    2- [[4-(4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-
    -fenoxi]-metil-benzoesav-metil-észter;
    4-hidroxi-3-[(2-fenil-etil)-tio]-6-[4-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-6- [3-metil-4-(2-piridinil-metoxi)-fenil]-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-2-on;
    4-[[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észter;
    3- [[4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-
    -fenoxi]-metil]-benzoesav-metil-észter;
    6-[4-[(3,4-diklór-fenil)-metoxi]-fenil]-4-hidroxi-3 -[(2-fenil-etil) -tio]-2H-pirán-2-on;
    3- [[(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoe- sav-metil-észter;
    4- [[(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-tio]-metil]-benzoe- sav-metil-észter;
    6-[3, 5-bisz(trifluor-metil)-fenil]-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on;
    [4-[4-hidroxi-2-oxo-3-[(2-fenil-etil)-tio]-2H-pirán-6-il]-fenoxi] -acetonitril;
    6-fenil-4-hidroxi-3-[(ciklopropil-metil)-tio] -2H-pirán-2-on;
    • ·
    - 214 6-(3-klór-fenil)-4-hidroxi-3-[(4-fenil-butil)-tio]-2H-pirán-2 -on;
    4-hidroxi-3-[(2-hidroxi-2-fenil-etil)-tio] -6-fenil-2H-pirán-
    -2 -on;
    4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(3-piridinil)-2H-pirán-2-on;
    6-(2,6-dimetil-4-piridinil)-4-hidroxi-3-(benzil-tio)-2H-pirán-2-on; és a
    4-hidroxi-3-(benzil-tio)-6-(3-tienil)-2H-pirán-2-on.
  7. 7. Az Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, ahol
    W2 jelentése oxigénatom.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti (1) általános képletú ve- gyületek, ahol
    A1 jelentése egy kémiai kötéstől eltérő.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, például a
    4-hidroxi-3-fenoxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxi)-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    4-hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxi)-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    3-(2-tercier-butil-fenoxi)-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    3-(2-tercier-butil-5-metil-fenoxi)-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    • · · · ···· ··
    - 215 6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-(2-izopropil-fenoxi)-2H-pirán-2-on; és a
    6-(1-benzil-propil)-3-(2-tercier-butil-fenoxi)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on.
  10. 10. A 7. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, ahol
    A·4 jelentése egy kémiai kötés, és a (CH2)mW3 általános képletú csoport jelentése egy kémiai kötéstől eltérő.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, például a
    3-benziloxi-4-hidroxi-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-2-on;
    2-[4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-3-il-oxi-metil]-benzoesav-metil-észter;
    2-[[[6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-oxi]-metil]-benzoesav-etil-észter; és a
    6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-3-(1-fenil-butoxi)-2H-pirán-2-on.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, ahol
    W2 jelentése NR3, NR3COVgA, NCOVgR3 vagy SO2NR3 általános képletú csoport, ahol
    W2 bármely jelentése esetén a nitrogénatom a pirongyúrú
    3-as helyzetű szénatomjához kapcsolódik.
    • · · · ·»»« ·»
    - 216 -
  13. 13. A 12. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, ahol
    W2 jelentése NR3 általános képletú csoport.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, például a
    3-[bisz(2-naftil-metil)-amino]-4-hidroxi-6-fenil-2H-pirán-2-on;
    6-(1-benzil-propil)-3-(ciklopropil-fenil-amino)-4-hidroxi-2H-pirán-2-on;
    N-[3-[[6-(1-benzil-propil)-4-hidroxi-2-oxo-2H-pirán-3-il]-ciklopropil-amino]-fenil]-benzol-szulfonamid;
    3-(ciklopropil-fenil-amino)-4-hidroxi-6-(piridin-3-il-metoxi)-2H-pirán-2-on;
    3-(bisz-ciklopentil-metil-amino)-4-hidroxi-6-(piridin-3-il-metoxi)-2H-pirán-2-on;
    3-[ciklopentil-metil-(ciklopropil-metil)-amino]-4-hidroxi-6-(piridin-3-il-metoxi)-2H-pirán-2-on; és a
    6-[l-ciklopropil-metil-2-(tetrahidro-pirán-3-il)-etil]-3-(ciklopropil-fenil-amino) -4-hidroxi-2H-pirán-2-on.
  15. 15. A 12. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, ahol
    W2 jelentése NR3COVgA, NCOVgR3 vagy SO2NR3 általános képletú csoport, ahol
    W2 bármely jelentése esetén a nitrogénatom a pirongyúrú
    3-as helyzetű szénatomjához kapcsolódik.
    ······*· ·· ·» ·· ·· · ·· ·· · * * ··· ·»· ··· ·· • · · · · · · ·· ··· ·· · ··
    - 217 -
  16. 16. A 15. igénypont szerinti (1) általános képletú vegyületek, például az (S)-1,3-dihidro-N-(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il)-2-benzil-2H-izoindol-2-acetamid;
    N-(tercier-butil)-N'-(4-hidroxi-2-oxo-6-fenil-2H-pirán-3-il) -N'-benzil-karbamid;
    ciklopropán-karbonsav-(ciklopentil-metil)-[4-hidroxi-2-oxo-6 -[(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-3-il]-amid;
    ciklopentán-karbonsav-(ciklopentil-metil)-[4-hidroxi-2-oxo-6 -[(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-3-il]-amid; és az N-ciklopentil-metil-N-[4-hidroxi-2-oxo-6-[4-(piridin-3-il-metoxi)-fenil]-2H-pirán-3-il]-ciklopentán-szulfonamid.
    • · • 9 • · • V « · · • · • · · * · · · · «
    • · · * ·
    - 218 -
  17. 17. Az alábbi vegyületek:
    2- ciklopentil-fenil-merkaptán;
    3- metoxi-2 -izopropil-fenil-merkaptán;
    2-(tercier-butil)-4-metoxi-fenil-merkaptán;
    2-(ciklopentén-2-il)-fenil-merkaptán;
    2 -ciklohexil-fenil-merkaptán;
    2-(tercier-butil)-5-metoxi-fenil-merkaptán;
    2-(1,1-dimetil-2-hidroxi-etil)-fenil-merkaptán; és
    2 -(tercier-butil)-4,5-metiléndioxi-fenil-merkaptán.
  18. 18. Az alábbi vegyületek:
    [(2-izopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter;
    [(2-ciklopropil-metil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter;
    [(2,5-diizopropil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter;
    [(2-izopropil-5-metil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter;
    [(2,4-di-tercier-butil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter;
    [(2-szekunder-butil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter;
    [(2-ciklohexil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter;
    [(2-ciklopentil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter;
    [(2-tercier-butil-dimetil-szililoxi-metil-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter; és a [(3-(p-toluol-szulfonil-amino)-fenil)-tio]-propán-dikarbonsav-dietil-észter.
    219 . ·.' ·’··. ···;
    .......
  19. 19. Gyógyászati készítmény valamely baktérium által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a baktériumellenes hatás kifejtéséhez szükséges, naponta és testtömegkilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 50 mg közé eső dózisát tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
  20. 20. Gyógyászati készítmény valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületnek a vírusellenes hatás kifejtéséhez szükséges, naponta és testtömegkilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 50 mg közé eső dózisát tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
  21. 21. Gyógyászati készítmény valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti vegyületnek a vírusellenes hatás kifejtéséhez szükséges, naponta és testtömegkilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 50 mg közé eső dózisát tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
    j
  22. 22. Gyógyászati készítmény valamely retrovírus által ] okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 4. igénypont szerinti vegyületnek a t ·
    - 220 vírusellenes hatás kifejtéséhez szükséges, naponta és testtömegkilogrammonként körülbelül 1 mg és körülbelül 50 mg közé eső dózisát tartalmazza, egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében.
  23. 23. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk.
  24. 24. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, egy HÍV reverz transzkriptáz inhibitorral kombinálva.
  25. 25. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, azido-timidinnel kombinálva.
  26. 26. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, az 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, didezoxi-citidinnel kombinálva.
    221
  27. 27. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertő-j
    Ϋ Ϊ zés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen<
    . -i kezelést igénylő egyednek valamely, a 2. igénypont szerinti<
    i l vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk.
  28. 28. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, a 2. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, egy HÍV reverz transzkriptáz inhibitorral kombinálva.
  29. 29. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, a 4. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk.
  30. 30. Eljárás valamely retrovírus által okozott fertőzés vagy betegség kezelésére, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelést igénylő egyednek valamely, a 4. igénypont szerinti vegyületet tartalmazó készítményt adagolunk, egy HÍV reverz transzkriptáz inhibitorral kombinálva.
HU9601347A 1993-11-19 1994-10-26 Pyrone derivaties as protease inhibitors and antiviral agents HUT74888A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15502893A 1993-11-19 1993-11-19
US08/319,768 US5808062A (en) 1993-11-19 1994-10-12 Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9601347D0 HU9601347D0 (en) 1996-07-29
HUT74888A true HUT74888A (en) 1997-02-28

Family

ID=26851948

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9601347A HUT74888A (en) 1993-11-19 1994-10-26 Pyrone derivaties as protease inhibitors and antiviral agents

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0729466A1 (hu)
JP (1) JPH09505295A (hu)
AU (1) AU682417B2 (hu)
BG (1) BG62770B1 (hu)
CA (1) CA2174124A1 (hu)
CZ (1) CZ134396A3 (hu)
EE (1) EE9600044A (hu)
FI (1) FI962019A (hu)
HR (1) HRP940938A2 (hu)
HU (1) HUT74888A (hu)
IL (1) IL111671A0 (hu)
NO (1) NO962015L (hu)
PL (1) PL314484A1 (hu)
RU (1) RU2153497C2 (hu)
SK (1) SK63996A3 (hu)
WO (1) WO1995014014A2 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2168895A1 (es) * 1999-03-26 2002-06-16 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
ES2154561B1 (es) * 1998-09-25 2001-12-01 Almirall Prodesfarma Sa Derivados de 2-fenilpiran-4-ona.
TW587079B (en) 1998-09-25 2004-05-11 Almirall Prodesfarma Ag 2-phenylpyran-4-one derivatives
PE20011333A1 (es) * 2000-03-16 2002-01-16 Almirall Prodesfarma Ag Derivados de 2-fenilpiran-4-ona como inhibidores de ciclooxigenasa 2
WO2017218617A1 (en) * 2016-06-14 2017-12-21 Bristol-Myers Squibb Company 4-hydroxy-3-sulfonylpyridin-2(1h)-ones as apj receptor agonists
ES2863903T3 (es) * 2016-06-14 2021-10-13 Bristol Myers Squibb Co 6-hidroxi-5-(fenil/heteroarilsulfonil)pirimidin-4(1H)-ona como agonistas de APJ

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3724M (fr) * 1963-12-04 1965-12-06 Marcel Perrault Médicament a base d'anisoyl-3 hydroxy-4 p. méthoxy-phényl-6α-pyrone.
US3818046A (en) * 1972-12-18 1974-06-18 Dow Chemical Co Sulfur-containing hydroxy pyrones and alkali metal salts thereof
DE4308451A1 (de) * 1992-09-10 1994-04-14 Bayer Ag 3-Aryl-pyron-Derivate
ZA938019B (en) * 1992-11-13 1995-04-28 Upjohn Co Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating HIV and other retroviruses
JP3372338B2 (ja) * 1994-02-14 2003-02-04 オリンパス光学工業株式会社 測距装置

Also Published As

Publication number Publication date
AU682417B2 (en) 1997-10-02
PL314484A1 (en) 1996-09-16
RU2153497C2 (ru) 2000-07-27
AU8127694A (en) 1995-06-06
BG100564A (bg) 1996-12-31
HU9601347D0 (en) 1996-07-29
SK63996A3 (en) 1996-11-06
NO962015D0 (no) 1996-05-15
FI962019A0 (fi) 1996-05-13
CZ134396A3 (en) 1996-08-14
NO962015L (no) 1996-05-15
IL111671A0 (en) 1995-01-24
EE9600044A (et) 1996-10-15
EP0729466A1 (en) 1996-09-04
WO1995014014A2 (en) 1995-05-26
HRP940938A2 (en) 1997-06-30
BG62770B1 (bg) 2000-07-31
WO1995014014A3 (en) 1995-06-15
CA2174124A1 (en) 1995-05-26
JPH09505295A (ja) 1997-05-27
FI962019A (fi) 1996-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100445929B1 (ko) 역전사바이러스감염을치료하기에유용한피라논화합물
JP3684426B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
RU2136674C1 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
NZ258013A (en) Substituted pyran-2-one derivatives and antiviral use
JPH08505641A (ja) レトロウイルス感染症の治療に有用な４‐ヒドロキシ‐ベンゾピラン‐２‐オンおよび４‐ヒドロキシ‐シクロアルキル［ｂピラン‐２‐オン
JP3698435B2 (ja) プロテアーゼ阻害剤および抗ウイルス剤としての５，６−ジヒドロピロン誘導体
US5789440A (en) 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
HUT74888A (en) Pyrone derivaties as protease inhibitors and antiviral agents
HUT77719A (hu) Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények
KR100441361B1 (ko) 프로테아제억제제및항바이러스제로서의5,6-디히드로피론유도체

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal