SK95695A3 - 4-hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl £b| pyran- -2-ones useful to treat retroviral infections - Google Patents

4-hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl £b| pyran- -2-ones useful to treat retroviral infections Download PDF

Info

Publication number
SK95695A3
SK95695A3 SK956-95A SK95695A SK95695A3 SK 95695 A3 SK95695 A3 SK 95695A3 SK 95695 A SK95695 A SK 95695A SK 95695 A3 SK95695 A3 SK 95695A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
hydroxy
pyran
phenyl
hexahydro
cycloocta
Prior art date
Application number
SK956-95A
Other languages
English (en)
Inventor
David J Anderson
S Lee Banitt
Paul Kosta Tomich
Michael J Bohanon
Steven R Turner
Joseph W Strohbach
Suvit Thaisrivongs
Chih-Ping Yang
Richard C Thomas
Karen R Romines
Paul A Aristoff
Harvey I Skulnick
Paul D Johnson
Ronald B Gammill
Qingwei Zhang
Gordon L Bundy
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of SK95695A3 publication Critical patent/SK95695A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/42—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4
    • C07D311/56—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms in positions 2 and 4 without hydrogen atoms in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/74—Benzo[b]pyrans, hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/94—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

4-Hydroxybénzopyrán-2-óny a 4-hydxoxycykloalkyl[b]pyrán-2-óny použiTelné na liečenie retrovírusových infekcií
Oblasť techniky
Vynález sa týka zlúčenín použiteľných na inhibíciu retrovírusov v ľudskej bunke, infikovanej uvedeným retrovírusom. Tento vynález sa týka najmä 4-hydroxybenzopyran-2-ónov a 4-hydroxycykloalkyl[b]pyran-2-ónov a ich sulfónamidových derivátov ako inhibítorov proteázy HIV.
Doterajší stav techniky
Počas minulého desaťročia syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS) zmenil štatút z lekárskej kuriozity,· zasahujúcej len malý počet jednotlivcov, na problém veľkého dosahu, tak lekársky ako aj ekonomicky (John Saunders a Richard Stoter Nový vývoj RT inhibítorov, BNaP 5 (3), apríl 1992, strany 153-169). Údaje VHO ukazujú, že na celom svete bolo registrovaných viac ako 360 000 prípadov AIDS, vrátane takmer 175 000 prípadov v USA. Z nich asi 10 000 vo svete (50000 v USA) . Z nich bolo vo svete asi 10 000 (50 000 v USA) oznámených v priebehu predchádzajúcich 12 mesiacov. V USA počet séropozitívnych jednotlivcov sa odhaduje na asi dva milióny a odhady predpokladajú, že vo svete môže byť 5-10 miliónov ľudí séropozitívnych (Saunders a Stoter, strana 153).
Od prvého opisu na začiatku tohto desaťročia syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS) a jeho ničivé následky boli predmetom intenzívneho záujmu tak v laickej ako aj vo vedeckej tlači. Napríklad jedno číslo Scientific Američan bolo celé venované AIDS (Scientific Američan 289, číslo 4 /1988/) a literatúra o chorobe a víruse je už taká rozsiahla, že nie je možné ju podrobne citovať.
20. marca 1987 FDA schválila používanie zlúčeniny zidovudinu (AZT) na liečenie AIDS pacientov s čerstvou začiatočnou epizódou pneumónie pneumocystis carinii, AIDS pacientov s inými ťažkosťami ako pneumónia pneumocystis carinii alebo pacientov nakazených vírusom s absolútnym počtom CD lymfocytov
Q nižším ako 200/mm v periférnej krvi. AZT je známym inhibíto4 rom vírusovej reverznej transkriptázy, enzýmu nevyhnutného na replikáciu vírusu ľudskej imunodeficiencie. US patent 4724232 nárokuje spôsob liečenia ľudí, majúcich syndróm získanej imunodeficiencie, pomocou 3’-azido-3’-deoxytymidínu (azidotymidín, AZT).
Po objave anti-HIV aktivity AZT sa mnoho úsilia zameralo na široký rozsah iných dideoxynukleozidových analógov pri hľadaní najlepších látok. V prípade 2’,3’-dideoxy série ddC a ddl ukázali mohutnú aktivitu proti HIV in vitro a vyhodnocovali sa v klinických pokusoch (Saunders a Stoter, strana 160). Zlúčenina ddC sa teraz vyvíja firmou Hoffman-La
Roche ako možný liek proti AIDS. Jej obmedzujúcou toxicitou u ľudí je periférna neuropatia, ktorá je pri nízkych dávkach reverzibilná (Raymond Feorino: Nazretie do Human Retroviruses, Zv
R. Schinazi, Jan HIV chemoterapie,
8, číslo 6 /1992/,
R. Mead a Paul M.
AIDS Research and str. 963-990). FDA schválila jej používanie na liečenie AIDS v kombinácii s AZT. Zlúčenina ddl sa tiež vyhodnocovala v klinických pokusoch. Jej obmedzujúcou toxicitou je periférna neuropatia a pankreatitída. Tiež sa ukázalo, že stimuluje hepatickú glykolýzu, ktorá vedie k ireverzibilnému poškodeniu pečene (Schinazi, Mead a Feorino, strana 966). FDA ju nedávno schválila na liečenie HIV infekcií u dospelých a pediatrických pacientov, ktorí sú neznášanliví voči AZT alebo ktorých zdravotný stav sa pri liečení s AZT významne zhoršil (Schinazi, Mead a Feorino, strana 966).
Medzi týmito schválenými liekmi je teraz AZT jediným liekom, o ktorom je dokázané, že znižuje úmrtnosť a počet oportúnnych infekcií spojených s AIDS (Schinazi, Mead a Feorino, str. 963).
Vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV) sa dlho uznáva ako príčina AIDS, hoci sa objavil aj menšinový názor (napríklad Duesberg, P.: Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 86, 755-764 /1989/). Sekvenčná analýza kompletných genómov z mnohých infekčných a neinfekčných HIV izolátov značne osvetlila zloženie vírusu a typy molekúl, ktoré sú dôležité na jeho replikáciu a dospievanie na infekčný typ. HIV proteáza je základom na spracovanie gag a gag-pol polypeptidov na zrelé viriónové proteíny (Ratner, L. a d’al. : Náture, 313, 277-284 /1985/;
Pearl, L.H. a Taylor, V.R.: Náture, 329, 351 /1987/). HIV má rovnakú gag-pol-env organizáciu, aká sa pozoruje retrovírusoch (Ratner, L. a ďal.: Náture, 313, /1985/; Vain-Hobson, S. a dal.: Celí, 40, 9-17 v iných
277-284 /1985/;
Sanches-Pescador, R. a dal.: Science, 227, 484-492 /1985/ a Muesing, M.A. a ďal.: Náture, 313, 450-458 /1985/).
Reverzná transkriptáza (RT) je enzým jedinečný pre retrovírusy, ktorý katalyzuje konverziu vírusovej RNA na dvojitú závitovnicu DNA. Blokáda v ktoromkoľvek mieste transkripčného procesu AZT alebo iným odvádzajúcim deoxynukleozidovým trifosfátom, neschopným predĺženia, by mala dramatické dôsledky na replikáciu vírusu. Teraz sa hodne pracuje na cieľovej RT v širokom rozsahu na základe faktu, že nukleozidy podobné AZT sa ľahko dopravujú k bunkám, avšak neúčinnosť fosforylačného kroku na trifosfát a nedostatok špecificity a následná toxicita tvoria hlavné nedostatky pri použití AZT a podobných nukleozidov s blokovanou alebo chýbajúcou 3’-hydroxylovou skupinou.
Bunkový receptor T4 pre HIV, tak zvaná CD4 molekula, bol taktiež cieľom ako intervenčný bod pre AIDS terapiu (Fisher, R.A. a ďal.: Náture, 331, 76-78 /1988/; Hussey, R.E. a ďal.: Náture, 331, 78-81 /1988/ a Deen, K.C. a ďal.: Náture, 331, 82-84 /1988/). Vonkajšia časť tohoto transmembránového proteínu, molekula s 371 aminokyselinami (s CD4), bola vystavená expresii v bunkách vaječníka čínskeho škrečka (CHO) (Genentech - Smith, D.H. a ďal.: Science, 238, 1704-1707 /1987/) a bola produktom klinických pokusov od jesene 1987. Ukázalo sa, že CD4 má úzke spektrum aktivity proti vírusu divokého typu a zatiaľ neuspela pri kontrole HIV infekcie u ľudí (Schinazi, Mead a Feorino, strana 963). Základná predstava o CD4 terapii je taká, že molekuly môžu neutralizovať HIV, keď zabránia pripojeniu vírusu k T4 a iným bunkám, ktoré exprimujú CD4 na svojom povrchu. Obmenou tejto predstavy je pripojenie bunkových toxínov k CD4 kvôli špecifickej väzbe a dodanie do postihnutých (nakazených) buniek, ktoré ukazujú glykoproteín gp-120 na svojom povrchu (Till, M.A. a ďal.: Science, 242, 1166-1168 /1988/ a Chaudhary, V.K. a ďal.: Náture, 335, 369-372 /1988/).
Ďalší terapeutický cieľ pri AIDS vyžaduje inhibíciu víru sovej proteázy (alebo proteinázy), ktorá je podstatná na spracovanie prekurzorov spojovacích HIV polypeptidov. Ukázalo sa, že pri HIV a mnohých iných retrovírusoch proteolytické dozrievanie gag a gag-pol spojovacích polypeptidov (proces nevyhnutný pre tvorbu infekčných vírusových častíc) je sprostredkované proteázou, ktorá samotná je zakódovaná v pol oblasti vírusového genómu (Yoshinaka, Y. a d’al. : Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 1618-1622 /1985/; Yoshinaka, Y. a dal.: J. Virol., 57, 826-832 /1986/; K. von der Helm, K.: Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 74, 911-915 /1977/). Ukázalo sa, že inhibícia proteáz inhibuje spracovanie HIV p55 v ľudských bunkách a HIV replikáciu v T-lýmfocytoch (McQuada, T.J. a ďal.: Science, 247, 454 /1990/).
Proteáza (alebo proteináza), zložená len z 99 aminokyselín, patrí medzi najmenšie známe enzýmy a jej dokázaná homológia s aspartyl proteázami, ako je pepsín a renín (Pearl, L.H. a Taylor, V.R.: Náture, 329, 351-354 /1987/; Katoh, I. a ďal.: Náture, 329, 654-656 /1987/) viedla k sporom, týkajúcim sa trojrozmernej štruktúry a mechanizmu enzýmu (Pearl, L.H. a Taylor, V.R.: Náture, 329, 351-354 /1987/), ktoré už boli experimentálne rozhodnuté. Aktívna HIV proteáza bola exprimovaná v baktérii (napríklad Darke, P.L. a ďal.: J. Biol. Chem., 264, 2307-2312 /1989/) a chemicky syntetizovaná (Schneider, J. a Kent, S.B.: Celí, 54, 363-368 /1988/ a Nutt, R.F. a ďal.: Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85, 7129-7133 /1988/). Miestne orientovaná mutagenéza (Darke, P.L. a ďal.: J. Biol. Chem., 264, 2307-2312 /1989/ a Kohl, N.E. a ďal.: Proc. Natl. Acad. Sci., USA 85, 4686-4690 /1988/) a inhibícia pepstatínu (Darke,
P.L. a ďal. : J. Biol. Chem., 264, 2307-2312 /1989/; Seelmeier,
S. a ďal.: Proc. Natl. Acad. Sci., USA 85, 6612-6616 /1988/; Giam, C.-Z. a Borsos, I.: J. Biol. Chem., 263, 14617-14720 /1988/ a Hansen, J. a ďal.: EMBO J., 7, 1785-1791 /1988/) poskytli dôkazy o mechanickej funkcii HIV proteázy ako aspratylovej proteázy. Štúdia ukázala, že proteáza štiepi na očakávaných miestach v peptidoch modelovaných podľa oblastí už odštiepených enzýmom pri gag a pol prekurzorových proteínoch počas dozrievania vírusu (Darke, P.L. a ďal.: Bioche. Biophys. Res. Commun., 156, 297-303 /1988/). Kryštalografická analýza HIV proteázy X lúčmi (M. A. (Navia,
M.A. a ďal.: Náture 337, 615-620 /1989/) a príbuzného retrovírusového enzýmu z vírusu Rousovho sarkómu (Miller, M. a ďal.: Náture 337, 576-579 /1989/) ukázali aktívne miesto diméru, ktoré je identické s miestom pozorovaným v iných aspartylproteázach, čo podporuje predpoklad (Pearl, L.H. a Taylor, V.R.r Náture 329, 351-354 /1987/), že HIV enzým je aktívny ako dimér. (Viď tiež Martin a. Joseph: Najnovšie pokroky pri návrhu inhibitorov HIV proteináz, Antiviral Research 17, 265-278 /1992/.)
Vedecké hľadanie celkom účinných a bezpečných prostriedkov, inhibujúcich retrovírusy v ľudoch, hosťujúcich takýto vírus, a tým účinne liečiacich choroby, spôsobené takýmto vírusom, ako je syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS), pokračuj e do dnešného dňa.
Syntéza heterocyklov. XV. 4-hydroxy-2-pyronocyklény. Ziegler, E., Junek, H., Nolken, E., Monatsh., 89: 678-82 (1958) (CA 5: 12283-4) opisujú zlúčeniny, ako sú nasledujúce:
4-hydroxy-3-benzyl-5,6-oktametylén-2-pyrón, 4-hydroxy-3-benzyl-5,6-pentametylén-2-pyrón, 4-hydroxy-3-benzyl-5,6-heptametylén-2-pyrón, 4-hydroxy-3-benzyl-5,6-hexametylén-2-pyrón a
4-hydroxy-3-benzyl-5,6-tridekametylén-2-pyrón.
Effenberger, R., Ziegler, T., Schonwalder, K.-H., Kesmarsky, T., Bauer, B., Chem. Ber. 119: 3394-3404 (1986) opisujú pyrónové medziprodukty, ako sú vzorce J-3, kde n = 4, porovnaj so schémou J nižšie).
Monatsh. Chem., 119(6-7): 727-37 (1988) (CA 110(13): 114430k) opisujú zlúčeniny 8H-acetonafto[l,2-b]pyran-8-ón-10-hydroxy-9-(fenylmetyl)- a indenot1,2-b]pyran-3(5H)-ón-1-hydroxy-2-(fenylmetyl)-.
CA 5:14239b opisujú zlúčeninu 3-benzyl-4-hydroxy-2-indeno(l,2-b)pyrán.
Monatsh. Chem., 113(4): 475-84 (1982) opisujú zlúčeniny ako 6,7-dihydro-4-hydroxy-6-(3-metylfenyl)-7-(fenylmetyl)-pyrano(2,3-c)pyrol-2,5-dión a 6,7-dihydro-4 hydroxy-6,7-difenyl-3-(fenylmetyl)-pyrano(2,3-c)pyrol-2,5-dión.
Monatsh. Chem., 90: 594-94 (1959) opisujú zlúčeniny, ako je kyselina 5H-benzocykloheptén-8-akrylová, alfa-benzyl-6,7-dihydro-beta-, 9-dihydroxy-, beta-laktón a 3-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-8-izopropyl-5-metyl-kumarín.
Bull. Soc. Chim. Fr., 5: 1719-23 (1969) (Fr.) (CA
71(21): 101655p) opisuje zlúčeninu 3-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-kumarin.
VO 8804652 (ekvivalent 8810440 (Jap.)) opisuje zlúčeninu
3- chlór-2-nitrobenzoyl-5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-2H-l-benzopyran-2-ón.
Monatsh. 92: 246-53 (1961) opisujú zlúčeninu 3-(3,5-dimetylsalicyl)-5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-kumarín.
CA 94(9): 65472r opisujú 5,6,7,8-hexahydro-4-hydroxy-3-fenyl-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón.
Antimikrobiálny patent Fast-Alert, týždeň končiaci 30. aprílom 1993, opisuje cyklické močoviny a ich analógy, použiteľné ako inhibítory retrovírusovej proteázy.
Je známych veľa typov 4-hyroxykumarínov. Napríklad tieto odkazy:
CA 54: 577e,g,h (1960); US patent 2,872,457 (CA 53: 12305e /1959/); CA 51: 14827a,b (1957); CA 51: 16453a (1957); CA 54: 5699d (1960); CA 54: 16450f (1960); CA 53: 22454a (1959) a CA 53: 20046a (1960) opisujú zlúčeniny, ako sú nasledujúce:
4- (hydroxy-3-(1-fenylbutyl)-kumarín (príklad 10 nižšie); 4-hydroxy-3-(l-fenylpentyl)-kumarín (príklad 11 nižšie);
3-(cyklohexylfenylmetyl)-4-hydroxykumarín; 4-hydroxy-3-(2-metyl-l-fenylpropyl)-kumarín (príklad 9 nižšie); 4-hydroxy-3-(2-fenylpropyl)-kumarín (príklad 5 nižšie); 4-hydroxy-3-(1,3-difenylpropyl)-kumarín (príklad 16 nižšie); 4-hydroxy-3-(1-(4-metylfenyl)butyl)-kumarín (príklad 18 nižšie); 4-hydroxy-3-(1-(l-naftyl)propyl)-kumarín (príklad 20 nižšie); 4-hydroxy-7-metyl-3-(1-fenylpropyl)-kumarín (príklad 90 nižšie);
7-chlór-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín (príklad 92 nižšie); 4-hydroxy-3-[1-(4-metoxyfenyl)propyl]-kumarín (príklad 94 nižšie); 3-(alfa-etyl-p-fluórbenzyl)-4-hydroxykumaŕín (príklad 36 nižšie); 3-(alfa-etyl-p-metoxybenzyl)-4-hydroxykumarín a 3-(1-fenylpropenyl)-4-hydroxykumarín.
Podľa našich najlepších vedomostí tieto odkazy neopisujú používanie týchto zlúčenín ako inhibítorov HIV proteázy. Uvádza sa, že sú použiteľné ako rodenticídy, znižujúce hladinu protrombínu v krvi, krvné antikoagulanty a pesticídy.
Ďalšie 4-hydroxykumaríny s podobným použitím sa opisujú v nasledujúcich odkazoch:
Indián J. Chem., Sect. B, 25B: 1167-70 (CA 107 (17): 154201í a CA 93 (23): 220546í oisujú zlúčeninu 4-hydroxy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-kumarín (príklad 74 nižšie).
CA 696 (19): 157432x; CA 84 (9): 55338í; CA 79 (13): 74969a a CA 71 (15): 69677j opisujú zlúčeninu 4-hydroxy-3-[1-(1,2,3,4-tetrahydro)naftyl]-kumarín (príklad 34 nižšie); CA 54: 579e opisuje zlúčeninu 4-hydroxy-3-(1-indanyl)-kumarín (príklad 35 nižšie); CA 63: 14743c opisuje zlúčeninu 4-hydroxy-3-(1-naftylmetyl)-kumarín; CA 63: 5589c opisuje zlúčeninu 3-(1’-(2-metoxy-3-metyl-5-chlórfenyl)propyl)-4-hydroxykumarín; CA 64: 12969b opisuje zlúčeninu 3-(a-acetonyl-a-acetylbenzyl)-4-hydroxykumarin.
CA 79 (13): 74969a; Chim. Ther. 7(4): 300-6 (1972) (Fr) (CA 78 /7/: 38016h); CA 52: 5399b; CA 54: 5699e a CA 72 (15): 78882v opisujú 4-hydroxykumarínové zlúčeniny substituované v polohe 6- alebo 7- napríklad metylom, metoxylom alebo chlórom.
Mulder, J.M., US. pat. 3,835,161, 10. septembra 1974, opisuje zlúčeninu 3-[1-[4-(2-brómetyl)fenyljetyl]-4-hydroxy-2H-1-benzopyran-2-ón.
Merck Index, 11. vydanie (1989), odstavec 9950, pojednáva o warfaríne, ktorého chemický názov je 3-a-fenyl^-acetyletyl-4-hydroxykumerín, a jeho použití ako rodenticíde a antikoagulante. J. Med. Chem. 21 (2): 231-234 (1978) opisuje anti-K-vitamínovú aktivitu warfarínu a pojednáva o antikoagulačnej aktivite niektorých 3-substituovaných-4-hydroxykumarínov, ako sú 4-hydroxy-3-(l-fenylbutyl)-kumarín a 4-hydroxy-3-(a-metylbenzyl)-kumarín (príklad 6 nižšie). J. Am. Chem. Soc. 83: 2676-9 (1961) (CA 55: 22306e /1961/) opisuje rozdelenie a absolútnu konfiguráciu warfarínu a opisuje prípravu zlúčenín, ako je 4-hydroxy-3-(l-fenylbutyl)-kumarín.
Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals, Vol. XXIII, číslo 2: 137-148 (1986) opisuje niektoré metabolity warfarínu a fenprokumonu, ako je deutériom značený analóg zlúčeniny 4-hydroxy-7-metoxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín (príklad 88 nižšie).
J 48023942 opisuje zlúčeniny ako sú 4-hydroxy-3-(a-metylbenzyl)-kumarín (príklad 6 nižšie); 4-hydroxy-3-(3-metyl-l-fenylbutyl)-kumarín (príklad 14 nižšie) a 4-hydroxy-7-metoxy-3-(1-fenylpropyl)-2H-l-benzopyran-2-ón (tiež uvedený v pred8 chádzajúcom odkaze) a ich používanie ako rodenticídy.
Tr. Voronež. Technol. Inst. 19 (2): 27-30 (1971), abstrakt číslo Izh274 (rusky) opisuje zlúčeninu 4-hydroxy-3-fenetylkumarín (príklad 1 nižšie). Tento odkaz a Helv. Chim. Acta 74 (7): 1451-8 (1991) opisujú zlúčeninu 4-hydroxy-3-(3-fenylpropyl)-kumarín (príklad 2 nižšie).
J. Org. Chem. 33 (1): 437-8 (1968) a Eur. J. Med. Chem.Chim. Ther. 12(2): 125-30 (1977) opisujú zlúčeniny ako sú 4-hydroxy-3-difenylmetylkumarín (príklad 7 nižšie).
US patent 3,764,693 opisuje zlúčeninu 4-hydroxy-3-(3-hydroxy-l-fenylbutyl)-kumarín (príklad 8 nižšie) a jeho antikoagulačný a rodenticídny účinok.
J. Med. Chem. 18 (5): 513-19 (1975) (CA 83(5): 37913q);
J. Chromatogr. 338 (2): 325-34 (1985); J. Chromatogr. 562 (1-2): 31-8 (1991); J. Labelled Compds. Radíopharm. 34 (2): 137-48 (1986) (už citovaný) a J. Chromatogr. 529 (2): 479-85 (1990) opisujú zlúčeniny ako sú 4-hydroxy-3-[1-[3-(fenylmetoxy)fenyl]propyl]-2H-l-benzopyran-2-ón; 4-hydroxy-8-(fenylmetoxy)-3-(1-fenylpropyl)-2H-l-benzopyran-2-ón; 4-hydroxy-3-[1-(4-hydroxyfenyl)propyl]-kumarín (príklad 85 nižšie); 4-hydroxy-6-metoxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín
4,7-dihydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín
4,6-dihydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín (príklad nižšie);
(príklad 93 nižšie);
(príklad nižšie);
4-hydroxy-3-[1-(3-hydroxyfenyl)propyl]-kumarín (príklad 103 nižšie a p-chlórfenprokumón.
Nasledujúce odkazy opisujú možné anti-HIV použitie takých zlúčenín, ako je warfarín a 4-hydroxykumarín, ktoré sú veľmi odlišné od zlúčenín podľa tohto vynálezu.
JO 3227-923-A (Sawai Seiyaku KK) opisuje použitie kumarínov ako terapeutických prostriedkov pre pacientov, infikova ných HIV, pričom jedinou zlúčeninou špecificky opísanou na toto použitie je 4-hydroxykumarín.
J.Indián Chem. Soc., 69: 397-398 (júl 1992) opisuje, že sa testovali zlúčeniny, ako je kumarín-4-octová kyselina, na protirakovinovú a anti-AIDS aktivitu. Zistilo sa, že sú neúčinné.
AIDS 1993, zv.7, číslo 1, 128-130, pojednáva o účinku warfarínu na replikáciu a šírenie HIV-1.
CA Selects: AID & Related Immunodeficiencies, výtlačok
24, 1993, abstrakt 119: 195147j opisuje inhĺbičný účinok jednej dávky derivátov kumarínu, warfarínu, 4-hydroxykumarínu a umbelliferónu na replikáciu HIV-1 a na vírusovú transmisiu, ·-*·* sprostredkovanú bunkami a bez buniek.
Na prvej národnej konferencii o ľudských retrovírusoch a súvisiacich infekciách, 12-16. december 1993, Vashington,
D.C., sa uvádzalo, že kumaríny, ako sú warfarín a pyróny, ako je 3-(tiofenyl)-6-fenyl-4-hydroxypyrón, preukázali v jednom teste inhibíciu HIV proteázy.
Acta Virol. 37: 241-250 (1993) opisujú anti-HIV účinnosť derivátov kumarínu, warfarínu, 4-hydroxykumarínu a umbelliferónu.
VO 91/04663 (Univ. of Calif. v Oaklande), zverejnené 18. apríla 1991, opisuje 6-amino-l,2-benzopyróny, ktoré sú použiteľné na liečenie vírusových ochorení.
VO 91/12804 (Kabi Pharmaceutical), zverejnené 5. septembra 1991, opisuje použitie N-fenyl-N-metyl-1,2-dihydro-4-hydroxy-l-metyl-2-oxo-chinolín-3-karboxamidu, tiež známeho n
ako Linomide , na liečenie retrovírusových infekcií.
Medzinárodná publikácia číslo VO/0739, zverejnená 8. septembra 1989, opisuje špecifické kumarínové zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi reverznej transkriptázy.
US patenty 3,489,774 a 3,493,586 opisujú 3-beta(aryl)-beta(aryltio) (alebo arylseleno) propionylkumarínové a pyrónové produkty, použiteľné ako paraziticídy.
Biochemical and Biophysical Rešearch Communications, zv.188, číslo 2, 1992, str. 631-637, opisujú chromóny, ktoré majú hydroxylové substituenty a fenolickú skupinu, všetky v
2-polohe (flavóny), ako majúce anti-HIV-1 proteinázovú aktivitu.
Antimikrobiálny patent Fast-Alert, týždeň končiaci 4. septembrom 1992, opisuje gama-pyróny, gama-pyridóny a gama-tiopyróny ako antivírusové látky.
Medzinárodná publikácia číslo VO 92/04326, 92/04327 a
92/04328, všetky publikované 19. marca 1992, opisujú antivírusové heterocyklické deriváty, ako chinolinóny a benzopyranóny, ako replikačné inhibítory liečenia herpes simplex 1 a 2, cytomegalovírusu a Epstein-Barr vírusu.
C.A.Selects: Antitumor Agents, výtlačok 19, 1992, strana
25, číslo 117, 90147q (PCT medzinárodná prihláška VO 92/06,687) opisuje prípravu 5-jód-5-amino-l,2-benzopyrónov a analógov ako cytostatických a antivírusových látok.
Nasledujúce publikované PCT prihlášky opisujú peptidy užitočné ako inhibítory retrovírusovej proteázy: Medzinárodná publikácia číslo VO 91/06561, publikovaná 16. mája 1991 a medzinárodná publikácia číslo VO 92/17490, publikovaná 15. októbra 1992.
VO 93/07868 zverejnená 29. apríla 1993 opisuje nové nitrózo-benzopyrónové, -benzamidové a -izochinolinónové deriváty ako inhibítory adenozín-difosforibózotransferázy na liečenie vírusových infekcií a rakoviny.
VO 93/07128 zverejnená 15. apríla 1993 sa týka substituovaných cyklických karbonylov a ich derivátov, použiteľných ako inhibítory retrovírusovej proteázy.
Journal of Antibiotics, 46 (7): 1126 (júl 1993) opisuje germicidín, čo je 6-(2-butyl)-3-etyl-4-hydroxy-2-pyrón, ako autoregulačný inhibítor germinácie Streptomyces viridochromogenes NRRL B-1551.
Derwent Abstract, 92-166863/20 opisuje nové prípadne substituované deriváty 5-jód-6-amino-l,2-benzopyrónu, ktoré sú inhibítormi adenozín di-fosfo:ribózo transferázy na liečenie vírusov a tumorov spojených s AIDS.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka: zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R10 a R20 vzaté dohromady tvoria
a) skupinu vzorca II alebo
b) skupinu vzorca III kde Ro je -H, kde R^ j e
a)
b)
-F,
c)
d)
e)
-NH2 alebo
-°CnH2n-He*>
kde R2 j e
a) -H, b> -°CnH2n+l
c) -CF3,
d) -OCnH2n-CH=CH2 alebo e> -°CnH2n-Het’ alebo kde R^ a R2 vzaté dohromady tvoria fenyl, alebo kde Rq a R2 vzaté dohromady tvoria fenyl, kde R3 je
a) skupina vzorca IVA,
b) difenyletyl,
c) difenyletenyl,
d) -CH-(C3-Cg cykloalkyl)2,
e) -5,6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenyl,
f) -1,2,3,4-tetrahydro-naftalenyl substituovaný jedným (1) alebo dvoma (2) -OCnH2n+1 alebo CH3,
g) -CH(CnH2n+1)-C(0)-0-CnH2n+1,
h) -CH(CH2-fenyl)2,
i) -CvH2v-CH(R4)-CvH2v-Het-R5,
j) -CvH2v-CH(R4)-CvH2v-Het,
k) difenylmetyl,
l) difenylpropyl,
m) fenylcyklobutyl, kde R4 je a> “cmH2m+l
b) -CH2-C(0)-0)-CmH2m+1,
c) “Cg-Cg cykloalkyl,
d) -CnH2n-C3-Cg cykloalkyl alebo
e) C2-Cg alkenyl, kde každé je nezávisle
a) -H,
b) -nh2,
o) -C(0)-CnH2n+1.
d) (o) alebo (m) -0-CnH2n-CH=CH2,
e) -C^-Cg-alkoxy, prípadne substituovaný na každom uhlíkovom atóme jednou (1) hydroxyskupinou,
f) -O-C(O)-CnH2n+1,
g) -Br.
h) -CN,
i) -CmH2m-X1-CtH2t+1,
j) -X1-CnH2n-halogén,
k) -X1~CnH2n-NH2,
D -Xl-CnH2n-NH-C(°)-°-CnH2n+ľ
m) -X1-CnH2n-CH(NH-C(0)-O-CnH2n+1)C(O)-O-Cnl
n) -Xi-CmH2m-CH(NH-C(0)-O-CnH2n+1)CnH2n-Het
o) -X1-CnH2n-CH(NH2)C00H,
P) -Xl-CnH2n-C(0)-°-CnH2n+ľ
Q) Xl_CnH2n-C3_C6 cykloalkyl, r) -CmH2m-Xl-CmH2m-ary1’
s) -X1-CraH2m-0-aryl,
*) -Cm^m-Xl-CÄni-O-CnHzn+ľ
“) -Ä-XrCmHjn.-Het,
v) -X1-CnH2n-C.(0)-Het,
w) -X1-CnH2n-C(0)-NH-CnH2n-Het,
x) -X1-CnH2n-S-Het,
X) -CmH2m-Xl-°-CnH2n-ary1’
z) -CmH2m-Xl-°<nH2n-Het’ al) -X1-H, bl) -x1-ch=ch2, cl) -X1-CH=CH-aryl, di) -x1-n(r40)2, el) -X-£-CnH2n-ftalimido, fl) -X-^-(pentafluór) fenyl, gl) -Xi-CnHjn-bi cyklo(2.2.1)heptán, hl) -CuH2u-R30, il) -N=C-(NH-CH(CnH2n+1)2)2, jl) -NH-P(O)(R9)-aryl, kl) -NH-P(O)(O-R11-aryl,
11) -NH-C(S)-NH-R42 alebo ml) -NH-C(S)-CH2-R42
2n+l ’ kde X-£ je
a) -NH-C(O)-,
b) -C(O)-NH-,
c) -NH-SO2-,
d) -SO2-NH,
e) -NH-S02-NH-,
f) -C(O)-O-,
g) -O-C(O)-,
h) -N(CnH2n-aryl)-C(O)-,
i) -NH-C(O)-NH-,
j) -N(CnH2n-aryl)-SO2- alebo k> -N(CmH2in-CnH2n+l)-S02-’
kde m je nula (0) až päť (5) vrátane,
kde n je nula (0) až päť (5) vrátane,
kde P je j edna (1) až osem (8) vrátane,
kde q je nula (0) až päť (5) vrátane,
kde r je j edna (1) až osem (8) vrátane,
kde s je jedna (1) až šesť (6) vrátane,
kde t je j edna (1) až dvanásí ; (12) vrátane
kde u je dva (2) až šesť (6) vrátane,
kde v je nula (0) až dva (2) vrátane,
kde w je j edna (1) alebo dva (2),
kde aryl je
a) fenyl nesubstituovaná alebo substituovaný max. tromi
(3) R6’
b) naftyl nesubstituovaný alebo substituovaný max . tromi
(3) R6 alebo
c) bifenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi
(3) R6 ’
kde het j e 5-, 6- alebo 7-členný nasýtený alebo nenasýtený
kruh, obsahujúci od jedného (1) do troch (3) heteroatómov vybraných zo skupiny, tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou a zahrnujúci každú bicyklickú skupinu, v ktorej každý z vyššie uvedených heterocyklických kruhov je pripojený k benzénovému kruhu alebo inému heterocyklu, a kruh môže byť spojený cez uhlík alebo sekundárny dusík v kruhu alebo exocyklickým dusíkom, a pokial je to chemicky možné, atómy dusíka a síry môžu byť v oxidovanej forme, a ak je to chemicky možné dusíkový atóm môže byť v chránenej forme a nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R7, kde a Ry sú nezávisle
a) -C-^-C^ alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) halogénmi, nesubstituovaný alebo na každom uhlíkovom atóme substituovaný jednou (1) hydroxyskupinou,
b) -OH,
c) -C-^Cj alkyl-OH,
d) -O-C^-Cg alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) halogénmi alebo substituovaný na každom uhlíkovom atóme max. jednou (1) hydroxyskupinou,
e) -O-C2-C7 alkenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. jednou (1) hydroxyskupinou,
f) -halogén,
g) -nh2’
h) -NH2-C1-C5 alkyl,
i) mono alebo di-C-^-Cs alkylamino,
j) -NH-OH,
k) -N(CnH2n-0H)2,
l) -C(0)-NH2,
m) -C(O)-Ci-Cs alkyl,
n) -CHO,
o) -COOH,
p) -C0X2,
q) nitro,
r) -CN,
s) -SO3H,
t) -so2nh2,
u) -SO2R42,
v) -nr40-so2r42,
w) -so2-nr40r41,
Ό -OCnH2n°)qCnH2n+l.
y) -C(O)-O-CnH2n+1.
z) -NR40-C(O)-CnH2n+1, al) -CnH2n-NR40-C(O)-R41, bl) -N=N-fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným (D -N(CnH2n+1)2,
cl) izoxazolyl,
dl) pyridinyl,
el) -x3_CuH2u_R30’
fi) morfolíno,
gi) piperidino,
hl) piperazino,
il) -nr40r41,
ji) °R40’
kl) skupina vzorca X,
11) -CnH2n-O-CnH2n- -oc
ml) -N-metyl-piperazino, nl) -S02-morfolíno, ol) -S02piperazino, pl) -N-metyl-piperazino, ql) -S02-piperidino alebo rl) -NR40-C(O)-CnH2n-O-R41, kde X2 je -NR4QR41, kde X3 j e
a) -0-,
b) -ch2-o-,
c) -SO2NR40,
d) -nr40so2-,
e) -C(0)-,
f) -C(O)NR40
g) -NR40C(O) alebo
h) -NR4q-, kde Rg j e
a) -H,
b) -0CnH2n-fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max.
tromi (3) Rg,
c) -CnH2n-Het,
d) _CnH2n-Cj-Cg cykloalkyl
e) ~c r H2r+l, f) -CnH2n’CH=CH2’
g) ~CsH2s+i substituovaný jedným (1) alebo dvoma (2) hydroxy,
h)
i)
j)
k) _C(0)CsH2s+1 alebo
l) -CH(OH)-C3-C6 cykloalkyl,.
kde Rg je
a) -C^-C4 alkyl alebo
b) aryl, kde je
a) -H,
b) -C-L-C4 alkyl,
c) aryl alebo
d) farmaceutický prijateľné soli, kde R-^2 íe
a) -C-l-C^ alkyl,
b) alkoxy,
c) dimetylamino,
d) dietylamino,
e)-CF
f)-CN,
g) -halogén,
h)-NH
i)-OH,
j) -SO2NH2 alebo
k) -C(O)-NH2, kde Rjq je
a) morfolíno,
b) piperidíno,
c) piperazíno,
d) -NR4QR41,
e) -OR4Q,
f) skupina vzorca X,
g) -N-metyl-piperazíno alebo
h) -halogén, kde R4Q a R41 sú nezávisle
a) -H,
b) -C1-C4 alkyl,
c) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R-£2 alebo
d) -CnH2n-fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R^2’ kde R42 je
a) -C1-C4 alkyl,
b) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R^2 alebo
d) -CnH2n-fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R^2’ s výhradou, že:
1) ak R10 a R20 spolu dohromady tvoria skupinu vzorca II, a R^ a R2 sú nezávisle -H, -F alebo-OCnH2n+2, a R3 je skupina vzorca IVA, a R4 je aleb° cyklohexyl, potom R$ je iné ako -H, -Br alebo-0CnH2n+1,
2) ak R5 je -CraH2m-X1-CnH2n-aryl, -CmH2m-X1-CnH2n- Het alebo -X1-N(R40)2, Χχ nie je -C(O)-NH-, -NH-S02-, -SO2-NH, -NH-SO2-NH-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-NH-, -N(CnH2n-aryl)-S02-,
3) ak R4 v skupine vzorca IVA je -H, R$ je substituent obsahujúci X^, kde X^ je -NH-SO2-,
4) ak Rg je -X^-CmH2m-O-aryl alebo -CmH2m_Xl-CmH2m-0-CnH2n+l a m Je nula (°> ’ Potom X1 nie Je -C(O)-NH-, -NH-SO2-, -S02-NH, -NH-S02-NH-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-NH-, -N(CnH2n-aryl)-SO2- alebo -N(CmH2m-CnH2n+1)-S02-,
5) R4 v skupine vzorca IVA je C2-Cg alkenyl len vtedy, keď R10 a R20 spolu dohromady tvoria skupinu vzorca III,
6) R^ je difenyletyl, difenylmetyl, difenylpropyl, difenyletenyl alebo fenylcyklobutyl len vtedy, ak R-^θ a R2q spolu dohromady tvoria skupinu vzorca III a
7) ak R^q a R2q spolu dohromady tvoria skupinu vzorca II a R^ a R2 sú nezávisle -H, -F alebo -OCnH2n+-^ alebo NH2, R3 je iné ako -CH(CnH2n+1)-C(0)-0-CnH2n+1 a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tento vynález sa týka najmä zlúčenín, kde R-^θ a R2q spolu dohromady tvoria skupinu vzorca III, a Rj je skupina vzorca IVA.
Predložený vynález sa týka predovšetkým nasledujúcich zlúčenín:
Zlúčenina vzorca I, kde R10 a R2q spolu dohromady tvoria skupinu vzorca II kde Rq je -H, kde R-£ j e
a) -H alebo
b) -0CnH2n+1, kde R2 j e
a) -H alebo b> -°cnH2n+l kde R3 je
a) skupina vzorca V alebo
b) -5,6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenyl, kde R4 je
a) cyklopropyl alebo b) _CniH2ni+l ’ kde R^ j e
a) -H,
b) -X-l-C^-^,
c) -X1-CnH2n-NH-C(0)-0-CnH2n+1,
d) -X1-CnH2n-CH(NH2)COOH,
e) -X-L-CnH2n-aryl alebo
f) -XfC^-Het,
kde X^ je -NH-C(O)-,
kde m sú dva (2) až štyri (4), vrátane,
kde n je jedna (1) až štyri (4), vrátane a
zlúčenina vzorca I kde R10 a R2q spolu dohromady tvoria skupinu vzorca III, kde R 3 j e
a) skupina vzorca V alebo
b) -CH-(cyklopropyl)2, kde R4 je a) -CnH2n+l alebo
b) cyklopropyl, kde R$ je -H, kde Rg je
a) -H b) -CnH2n-CH=CH2’ c) ~CnH2n+l’
d) -CnH2n-cyklopropyl alebo
e) -CnH2n-tetrahydrofurány1, kde n je jedna (1) až päť (5), vrátane, kde p sú tri (3) až päť (5), vrátane.
Tento vynález sa taktiež týka:
Spôsobu inhibicie retrovírusu v ľudskej bunke infikovanej uvedeným retrovirusom, ktorý zahrnuje ošetrenie uvedenej bunky účinným množstvom zlúčeniny, vybranej zo skupiny zahrnujúcej 4-hydroxy-3-(alfa-metylbenzyl)-kumarin, 4-hydroxy-3-fenetyl-kumarin,
4-hydroxy-3-(3-fenylpropyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-difenylmetyl-kumarin,
4-hydroxy-3-(3-hydroxy-l-fenylbutyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(2-metyl-l-fenylpropyl)-kumarin, 4-hydroxy-3-(1-fenylbutyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(1-fenylpentyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(3-metyl-l-fenylbutyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(2-fenylpropyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(1,3-difenylpropyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(1-(4-metylfenyl)-butyl)-kumarin, 4-hydroxy-3-(1-(4-hydroxy-feny)lpropyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(1-(1-naftylpropyl)-kumarin, 4-hydroxy-7-metoxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarin, 4-hydroxy-6-metoxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarin,
4,7-dihydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarin,
4,6-dihydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarin, 4-hydroxy-7-metyl-3-(1-fenylpropyl)-kumarin, 7-chlór-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarin, 4-hydroxy-3-(1-(4-metoxyfenylpropyl)-kumarin, 4-hydroxy-3-(1-(3-hydroxyfenylpropyl)-kumarin, 4-hydroxy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-kumarin,
3- (alfa-etyl-p-fluórbenzyl)-4-hydroxy-kumarín,
4- hydroxy-3-(1-(1,2,3,4-tetrahydro)naftyl)-kumarin, 4-hydroxy-3-(1-indanyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarin,
3-(1-(4-brómfenyl)-2-metylpropyl)-4-hydroxykumarin, etylester kyseliny 2-(4-hydroxy-2-oxo-2H-benzopyran-3-yl)butánovej,
3- (1,2-difenyletyl)-4-hydroxykumarín,
4- hydroxy-3-(2,2-difenyletyl)-kumarin,
3-(1,2-difenyletenyl)-4-hydroxykumarin,
6-fluór-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarin,
3-(1-(4-brómfenyl)propyl)-4-hydroxykumarin,
3-(1 -(3-brómfenyl)propyl)-4-hydroxykumarín,
3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-7-(1-metyletoxy)-kumarín a
7-etoxy-3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxykumarín.
Okrem toho sa tento vynález týka nasledujúcich zlúčenín: Zlúčenina vzorca VII kde R4 je a) -CmH2m+l alebo
b) cyklopropyl, kde je a) -X1-CmH2m-aryl, b) -Xl-Cm H2nrH*t’
c) -X1-CH=CH-aryl,
d) -X1-CnH2n-NH-C(O)-O-CnH2n-Het,
e) -Χ!-€τΗ2τ+1,
f) -X1-CmH2m-CH(NH-C(O)-O-CnH2n+1)-CnH2n-Het alebo
8) -Xl-CnH2n-hal°’ kde X^ je
a) -NH-SO2- alebo
b) -NH-C(O)-, kde m je nula (0) až štyri (4), vrátane, kde n je jedna (1) až štyri (4), vrátane, kde p sú tri (3) alebo štyri (4), kde t sú tri (3) alebo štyri (4), kde aryl j e
a) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. dvoma (2) R6’
b) naftyl, kde het je 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci od jedného (1) do troch (3) heteroatómov, vybraných zo skupiny tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou a zahrnujúci každú bicyklickú skupinu, v ktorej každý z vyššie uvedených heterocyklických kruhov je pripojený k benzénovému kruhu alebo inému heterocyklu a nesubstituovaný alebo substituovaný max. dvoma (2) R7, a ich farmaceutický prijatelné soli.
Tento vynález sa týka najmä takých zlúčenín, kde aryl je fenyl, kde het je
a) imidazolyl,
b) chinolinyl,
c) benzotiadiazolyl,
d) benzofurazanyl,
e) tiofenyl,
f) pyridinyl,
g) tiazolyl, kde R6 je
a) metyl,
b) etyl,
c)-Cl,
d)-F,
e)-Br,
f)-i,
g)-no
í) -cf3,
j)-CN,
k) -COOH,
l) -N=N-fenyl,
m) -NH-OH,
n) -N(CH3)2,
o) -NH2,
p) -ocf3,
q) -CH2-Br,
r) -C(O)NH2,
s) -C(O)OCH3,
t) -OH,
u) skupina vzorca X,
v) -CH2OH,
w) -NH-(CH2)-OH,
x) -n((ch2)2-oh)2,
y) -NHSO2-(CH2)3-C1,
z) -o(c2h4-o)3-ch3, al) -NH-C(0)-CH2-0H, bl) -S02-morfolíno, cl) -SO2-NH-CH2~fenyl alebo dl) -SO2-NH-C3H7, kde Ry j e
a) metyl,
b) -SOy-fenyl,
c) -Cl,
d) -Br,
e) izoxazolyl alebo
f) pyridinyl, kde Rg je -H, kde u sú tri (3).
Predložený vynález sa ďalej týka najmä nasledujúcich zlúčenín:
Zlúčenina vzorca VIII kde R4 je a) ’CnH2n+l alebo
b) cyklopropyl, kde Rj je
a) -X^-aryl,
b) -X1-het,
c) -X1-CH(NH-C(0)-0-CnH2n+1)-CH2-Het, kde X-£ je
a) -NH-SOy- alebo
b) -NH-C(O)-, kde m sú dva (2) až štyri (4), vrátane, kde n sú štyri, kde aryl je fenyl substituovaný jedným (1) alebo dvoma (2) Rg, kde het je 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci od jedného (1) do troch (3) heteroatómov, vybraných zo skupiny tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou a zahrnujúcej každú bicyklickú skupinu, v ktorej každý z vyššie uvedených heterocyklických kruhov je pripojený k benzénovému kruhu alebo inému heterocyklu a nesubstituovaný alebo substituovaný jedným (1) R7>
a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tento vynález zaisťuje najlepšie nasledujúce zlúčeniny:
Zlúčenina vzorca IX, kde je
a) -X1-CmH2m-aryl,
b) -X^C^-Het, kde aryl je fenyl substituovaný jedným (1) R^, kde het je 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci od jedného (1) do troch (3) heteroatómov vybraných zo skupiny tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou a zahrnuj úcej každú bicyklickú skupinu, v z vyššie uvedených heterocyklických kruhov ktorej každý je pripojený k benzénovému kruhu a nesubstituovaný alebo substituovaný jedným (1) Ry, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Najmä sa však tento vynález týka takých zlúčenín, kde het je
a) chinolinyl,
b) benzotiadiazolyl,
c) imidazolyl alebo
d) tiazolyl, kde Rg je
a) -CN,
b) -Cl,
d) -NHOH,
e) -C(O)NH2,
f) -C(O)OCH3,
g) skupina vzorca X,
h) -NHSO2-(CH2)3-C1,
i) -CH2OH alebo
j) -N((CH2)2-OH)2, kde Ry je metyl, kde u sú tri (3) a ich farmaceutický prijateľné soli.
Tento vynález tiež zaisťuje spôsob inhibície retrovírusu v ľudskej bunke infikovanej uvedeným retrovírusom, ktorý spočíva v ošetrení uvedenej bunky účinným množstvom zlúčeniny vzorca I, kde R10 a R2q spolu tvoria
a) skupinu vzorca II alebo
b) skupinu vzorca III, kde Ro je -H, kde R-^ j e
a)-H,
b) -OCnH2n+1,
c)-F,
d) -NH2 alebo
e) -OCnH2n-Het, kde R2 je
a)-H,
b) -0CnH2n+l
c)-CF
d) -0CnH2n-CH=CH2 alebo
e) -0CnH2n-Het, alebo kde a R2 spolu tvoria fenyl, alebo kde Ro a R2 spolu tvoria fenyl, kde R3 je
a) skupina vzorca IVA,
b) difenyletyl,
c) difenyletenyl,
d) -CH-(C3-C6 cykloalkyl)2,
e) -5,6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenyl,
f) -1,2,3,4-tetrahydro-naftalenyl substituovaný jedným (1) alebo dvoma (2) -OCnH2n+1 alebo-CH3,
g) -CH(CnH2n+1)-C(O)-O-CnH2n+1,
h) -CH(CH2-fenyl)2,
i) -CvH2v-CH(R4)-CvH2v-Het-R5,
j) -CvH2v-CH(R4)-CvH2v-Het,
k) difenylmetyl,
l) difenylpropyl,
m) fenylcyklobutyl, kde R4 je a) ”^m^2m+l’
b) -CH2-C(O)-O)-CmH2m+1.
c) -C3-Cg cykloalkyl, d> -CnH2n-C3-C6 cykloalkyl alebo
e) C2-Cg alkenyl, kde každé R^ je nezávisle
a) -H,
b) -NH2,
c) -C(O)-CnH2n+1,
d) (o) alebo (m) -O-CnH2n-CH=CH2„
e) -C-^-Cg-alkoxy, nesubstituovaný alebo substituovaný na každom uhlíkovom atóme jedným (1) hydroxy,
f) -0-C(0)-CnH2n+1,
g) -Br,
h) -CN,
i) “CmH2mXl_CtH2t+l’
j) -X1-CnH2n-halo,
k) -X1-CnH2n-NH2,
D -Xl-CnH2n-NH-C(°)-0-CnH2n+ľ
m) -X1-CnH2n-CH(NH-C(O)-O-CnH2n+1)C(O)-O-CnH2n+1,
n) -XT-CmH2m-CH(NH-C(0)-O-CnH2n+1)CnH2n-Het,
o) -X1-CnH2n-CH(NH2)COOH,
P) -Xl-CnH2n-C(0)-0-CnH2n+1,
q) -Xi-CnH2n-C3-C6 cykloalkyl, -CmH2m-Xl_CmH2m-ary1’
s) -X1-CmH2ni-0-aryl, -CmH2m-Xl_CmH2m-0-CnH2n+l’
“) -CmH2m-Xl-CmH2m-He-t -
v) -X1-CnH2n-C(0)-Het,
w) -X1-CnH2n-C(O)-NH-CnH2n-Het,
x) -X1-CnH2n-S-Het,
y)
z) -C^-Xx-O-C^-Het, al) -X1-H, bl) -X1-CH=CH2, cl) -X1-CH=CH-aryl, di) -x1-n(r40)2, el) -X1-CnH2n-ftalimido, fl) -X^-(pentafluór)fenyl, gl) -X-£-CnH2n-bicyklo(2.2.1)heptán, hl) -CuH2u-R30, il) -N=C-(NH-CH(CnH2n+1)2)2, jl) -NH-P(O)(R9)-aryl, kl) -NH-P(O)(O-R11-aryl,
11) -NH-C(S)-NH-R42 alebo ml) -NH-C(S)-CH2-R42 kde X^ j e
a) -NH-C(O)-,
b) -C(O)-NH-,
c) -NH-SO2-,
d) -SO2-NH,
e) -NH-S02-NH-,
f) -C(O)-O-,
g) -O-C(O)-,
h) -N(CnH2n-aryl)-C(0)-,
i) -NH-C(O)-NH-,
j) -N(CnH2n-aryl)-SO2- alebo k) -N(CmH2m-CnH2n+l)-S02-’
kde m je nula (0) až päť (5) vrátane,
kde n je nula (0) až päť (5) vrátane,
kde p je jedna (1) až osm (8) vrátane,
kde q je nula (0) až päť (5) vrátane,
kde r je jedna (1) až osem (8) vrátane,
kde s je jedna (1) až šesť (6) vrátane.
kde t je jedna (1) až dvanásť (12) vrátane,
kde u je dva (2) až šesť (6) vrátane,
kde v nula (0) až dva (2) vrátane,
kde w je jedna (1) alebo dva (2),
kde aryl je
a) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R6,
b) naftyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) Rg alebo
c) bifenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi <3) R6.
kde het je 5-, 6- alebo 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci od jedného (1) do troch (3) heteroatómov vybraných zo skupiny tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou a zahrnujúci každú bicyklickú skupinu, v ktorej každý z vyššie uvedených heterocyklických kruhov je pripojený k benzénovému kruhu alebo inému heterocyklu, a kruh môže byť spojený cez uhlík alebo sekundárny dusík v kruhu alebo exocyklickým dusíkom, a ak je to chemicky možné, atómy dusíka a síry môžu býť v oxidovanej forme, a ak je to chemicky možné dusíkový atóm môže byť v chránenej forme a nesubstituovaný alebo substituo27 vaný max. tromi (3) Ry, kde Rg a Ry sú nezávisle
a) -C-L-Cg alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) halogénmi pripadne substituovaný na každom uhlíkovom atóme max. jedným (1) hydroxy,
b) -OH,
c) -C-t-Cg alkyl-OH,
d) -O-C-^-Cg alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) halogénmi prípadne substituovaný na každom uhlíkovom atóme jedným (1) hydroxy,
e) -O-C2-Cy alkenyl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným (1) hydroxy,
f) -halogén,
g) -nh2,
h) -NH2-C1-C5 alkyl,
i) mono alebo di-C-^-Cg alkylamino,
j) -NH-OH, k) -N(CnH2n-°H)2’
l) -C(0)-NH2,
m) -C(O)-C1-C5 alkyl,
n) -CHO,
o) -COOH,
p) -cox2,
q) nitro,
r) -CN,
s) -SO3H,
t) -so2nh2,
u) -SO2R42,
v) -nr40-so2r42,
w) -so2-nr40r41,
x) -0CnH2nO)qCnH2n+1,
y) -C(0)-0-CnH2n+1,
z) -NR40-C(O)-CnH2n+1.
al) -CnH2n-NR40-C(0)-R41, bl) -N=N-fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným (1) -N (CnH2n+1) 2, cl) izoxazolyl, dl) pyridinyl, e!) -X3~CUH2U-R3o, fl) morfolíno, gl) piperidíno, hl) piperazíno, il) -NR4QR41, jl) -or40, kl) skupina vzorca X,
ID -CnH2n-0-CnH2n-0CnH2n+1, ml) -N-metyl-piperazíno, nl) -S02-morfolíno, ol) -S02-piperazino, pl) -N-metyl-piperazíno, ql) -S02-piperidino alebo rl) -NR40-C(O)-CnH2n-O-R41, kde X2 je -NR4QR41, kde X3 je
a) -0-,
b) -CH2-0-,
c) -SO2NR4Q,
d) -nr40so2-,
e) -C(0)-,
f) -C(0)NR40
g) -NR4qC(0) alebo
h) -NR40-, kde Rg je
a) -H,
b) -0CnH2n-fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) Rg, c) _CnH2n~He1:’ d) -CnH2n'C3-C6 cykloalkyl e) _CrH2r+l’ f) -CnH2n-CH=CH2’
g) ~CsH2s+1 substituovaný jedným (1) alebo dvoma (2) hydroxy,
h) -CH2-epoxid,
1) -CnH2n-oxiranyl,
j) -(CnH2n-0)n-CnH2n+1.
k) -C(0)CsH2s+1 alebo
l) -CH(OH)-C3-Cg cykloalkyl, kde Rg j e
a) -C1-C4 alkyl alebo
b) aryl, kde je
a) -H,
b) -C1-C4 alkyl,
c) aryl alebo
d) farmaceutický prijateľné soli, kde R^2 Je ’
a) -C-£-C4 alkyl,
b) alkoxy,
c) dimetylamino,
d) dietylamino,
e)-CF
f)-CN,
g) -halogén,
h)-NH
i)-OH,
j) -SO2NH2 alebo
k) -C(0)-NH2, kde R30 je
a) morfolino,
b) piperidino,
c) piperazino,
d) -NR4qR4-£ ,
e) -OR4q,
f) skupina vzorca X,
g) -N-metyl-piperazino alebo
h) -halogén, kde R40 a R43 sú nezávisle
a) -H,
b) -C1-C4 alkyl,
c) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R^2 alebo
d) -CnH2n-fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) Ri2’ kde R42 je
a) -C-£-C4 alkyl,
b) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R12 alebo
d) -CnH2n-fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R^2’ s výhradou, že:
1) ak R10 a R20 spolu tvoria skupinu vzorca II, a R^ a R2 sú nezávisle -H, -F alebo -OCnH2n+-£, a Rg je skupina vzorca IVA, a R4 je -CmH2m+1 alebo cyklohexyl, potom R5 je iné ako -H, -Br alebo -0CnH2n4_-£,
2) ak R5 je -cmH2m’Xl_CnH2n'aryl, -CmH2m-X1-CnH2n-Het alebo -X1-N(R40)2, Χχ nie je -C(O)-NH-, -NH-S02-, -SO2-NH, -NH-SO2-NH-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-NH-, -N(CnH2n-aryl)-SO2-,
3) ak R4 v skupine vzorca IVA je -H, Rg je substituent obsahujúci X^, kde X^ je -NH-SO2-,
4) ak Rg je -X-^-CmH2m-O-aryl alebo
-CmH2m-Xl-CmH2m-°-CnH2n+l a ,n nula (°> ’ Potom X1 nie Je -C(O)-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH, -NH-SO2-NH-, -C(0)-0-,
-NH-C(O)-NH-, -N(CnH2n- aryl)-S02- alebo -N(CmH2m-CnH2n+1)-S02-,
5) R4 v skupine vzorca IVA je C2~Cg alkenyl len vtedy, keď R-^θ a R2q spolu tvoria skupinu vzorca III,
6) Rg je difenyletyl, difenylmetyl, difenylpropyl, difenyletenyl alebo fenylcyklobutyl len vtedy, keď R10 a R2q spolu tvoria skupinu vzorca III a
7) keď R10 a R2q spolu tvoria skupinu vzorca II a Rj a R2 sú nezávisle -H, -F alebo -OCnH2n+-^ alebo NH2, Rg je iné ako -CH(CnH2n+1)-C(O)-O-CnH2n+1 a ich farmaceutický prijateľné soli.
Konečne tento vynález zaisťuje spôsob výroby zlúčeniny vzorca XI, kde Rg je vyššie definované, ktorý zahrnuje:
a) reakciu zlúčeniny vzorca XII so zlúčeninou vzorca XIII v uhľovodíkovom rozpúšťadle v prítomnosti trialkylamínu pri zvýšenej teplote za vzniku zlúčeniny vzorca XIV,
b) hydrogenáciu zlúčeniny vzorca XIV s katalyzátorom v organickom rozpúšťadle, aby sa získala zlúčenina vzorca XV,
c) reakciu zlúčeniny vzorca XV s benzénsulfonylchloridom vzorca XVI, kde Rg je vyššie definované, za vzniku zlúčeniny vzorca XI.
Tomuto spôsobu sa dáva prednosť pri výrobe zlúčenín, kde Rg je -F alebo -CN.
Zvlášť sa dáva prednosť zlúčeninám podľa tohto vynálezu vzorca I, kde R-^θ a R2q brané dohromady tvoria skupinu vzorca
III, R3 je skupina vzorca IV a R^ je skupina obsahujúca , kde X-^ je -NH-SO2-
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú pomenované podľa nomenklatúrneho systému IUPAC alebo CAS.
Obsah uhlíkových atómov v rôznych uhľovodíkových skupinách ukazuje dolný index udávajúci minimálny a maximálny počet uhlíkových atómov v skupine, napríklad dolný index C^-Cj definuje skupinu s počtom uhlíkových atómov od celého čísla i po celé číslo j včítane. Napríklad C^-Cj sa týka alkylov s jedným až tromi uhlíkovými atómami včítane, čiže metylu, etylu, propylu a izopropylu, ich priamych a rozvetvených foriem.
Obsah uhlíkových atómov v rôznych znázornený uhlíkových kde n je (2) až šesť propyl, izopropyl a všetky izoménách tohto vynálezu je tiež číslom, udávajúcim počet v skupine, napríklad CpH uhlíkové atómy včítane, alebo ry, ich priame
Príkladmi atómov včítane heptyl, oktyl, i rozvetvené.
Príkladmi nri2n včítane a dva metyl, etyl, a rozvetvené formy, alkylov 1 sú metyl, nonyl a uhľovodíkových skúpiv dolnom indexe celým a vodíkových atómov jeden (1) až tri (3) (6) vodíkových atómov od jedného etyl, propyl, všetky ich do deviatich uhlíkových butyl, pentyl, hexyl, izomérne formy, priame alkenylov atómov včítane sú etenyl, ich izomérne formy, priame do piatich uhlíkových propenyl, butenyl, pentenyl, všetky aj rozvetvené.
od jedného
Halogén znamená typické halogénové atómy, ako sú fluór, chlór, bróm a jód.
Zlúčeniny vzorca I podľa tohto vynálezu inhibujú retrovírusové proteázy a tak inhibujú replikáciu vírusu. Sú užitočné na liečenie pacientov nakazených vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV), ktorý vedie k syndrómu získanej imunodeficienl cie (AIDS) a k spojeným onemocneniam.
Hlavne sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu užitočné ako nové inhibítory ľudskej retrovírusovej proteázy. Tieto zlúčeniny inhibujú retrovírusové proteázy a tým inhibujú replikáciu vírusu. Sú užitočné na liečenie ľudí nakazených ľudským retro32 vírusom, ako je vírus ľudskej imunodeficiencie (kmene HIV-1 a HIV-2), alebo vírusmi ľudskej leukémie T-buniek (HTLV-I alebo HTLV-II), ktoré vedú k syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS) a/alebo k spojeným ochoreniam.
Kapsidové a replikatívne enzýmy (napríklad proteáza, reverzná transkriptáza, integráza) retrovírusov sa prekladajú z vírusových gag a pol génov ako polyproteíny, ktoré sú ďalej spracovávané vírusovou proteázou (PR) na zrelé proteíny, ktoré sa nachádzajú vo vírusových kapsidoch a sú nutné na funkciu a replikáciu vírusu. Pokiaľ PR chýba alebo nie je funkčná, vírus sa nemôže rozmnožovať. Zistilo sa, že retrovírusovou PR, ako je HIV-1 PR, je aspartyl proteáza s charakteristikou aktívneho centra podobnou charakteristike, ktorú má omnoho zložitejšia aspartyl proteáza renín.
Výraz ľudský retrovírus (HRV) zahrnuje vírus ľudskej imunodeficiencie typu I, vírus ľudskej imunodeficiencie typu II alebo ich kmene, ako i vírusy ľudskej leukémie T-buniek 1 a 2 (HTLV-1 alebo HTLV-2), alebo ich kmene známe odborníkom, ktoré patria k rovnakým alebo príbuzným rodom vírusov a ktoré spôsobujú u ľudí podobné fyziologické účinky ako rôzne ľudské retrovírusy.
Pacienti, ktorí by sa liečili, by boli jednotlivci:
1) infikovaní jedným alebo viacerými kmeňmi ľudských retrovírusov, stanovených prítomnosťou buď merateľných vírusových protilátok alebo antigénov v sére a
2) v prípade HIV, majúci buď asymptomatickú infekciu HIV alebo symptomatickú infekciu definujúcu AIDS, ako je
i) roztrúsená histoplazmóza, ii) izosporiáza, iii) bronchiálna a pľúcna kandidóza, včítane pneumocystickej pneumónie, iv) ne-Hodgkinov lymfóm alebo
v) Kaposiho sarkóm, a pokiaľ majú menej ako šesťdesiat rokov alebo majú absolútny a počet CD4+ lymfocytov menší než 500/mm v periférnej krvi. Liečenie týchto pacientov by spočívalo v udržovaní inhibičnej hladiny zlúčeniny podľa tohto vynálezu v pacientovi po celú dobu a pokračovalo by pokiaľ by výskyt druhej symptomatickej infekcie, definujúcej AIDS nenaznačil, že je potrebná alterna tívna terapia.
Menovite je príkladom jeden taký retrovírus ľudskej imunodeficiencie (HIV, tiež známy ako HTLV-III alebo LAV), ktorý sa zistil ako príčina syndrómu ľudskej získanej imunodeficiencie (AIDS), P. Duesberg, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 86, 755-764 (1989). HIV obsahuje zakódovanú retrovírovú proteázu, HIV-I proteázu, ktorá štiepi spojené polypeptidy na funkčné proteíny v zrelej vírusovej častici, E.P. Lillehoj a i., Virology, 62: 3053 (1988), C. Debuck a i., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 84, 8903 (1987). Tento enzým, HIV-1 proteáza, bol klasifikovaný ako aspartylproteáza a dokázala sa jeho homológia s inými aspartylproteázami, ako je renín, L.H. Pearl a i., Náture, 329: 351 (1987), a I. Katoh a i., Náture, 329: 654 (1987). Inhibícia HIV-1 proteázy blokuje HIV replikáciu a teda je použiteľná na liečenie ľudskej AIDS, E.D. Clerq, J. Med. Chem. 29: 1561 (1986). Inhibítory HIV-I sú použiteľné na liečenie jednotlivcov infikovaných HIV s asymptomatickou alebo symptomatickou AIDS.
Pepstatín A, všeobecný inhibítor aspartylproteáz, bol opísaný ako inhibítor HIV-I proteázy, S.Seelmeier a i., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 85: 6612 (1986). Boli opísané tiež inhibítory iných substrátov obsahujúce znížené väzbové izostéry alebo statin v štiepnej polohe, M.L. Moore a i., Biochem. Biophys. Res. Commun., 159: 420 (1989), S. Billich a i., J. Biol. Chem., 263: 17905 (1988), Sandoz, D.E. 3812-576-A.
Teda zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné na liečenie ochorení spôsobených retrovírusmi, ako je syndróm získanej imunodeficiencie (AIDS).
Zlúčeniny sú tiež použiteľné na liečenie zvierat nakazených retrovírusmi, ako sú mačky nakazené vírusom mačacej leukémie. Iné vírusy infikujúce mačky zahrnujú napríklad vírus mačacej nákazlivej peritonitídy, calicivírus, vírus besnoty, vírus mačacej imunodeficiencie, mačací parvovírus (vírus panleukopénie) a mačaciu chlamýdiu. Presné dávkovanie, formy a spôsoby podávania peptidov podľa tohto vynálezu zvieratám budú zrejmé odborníkom, ako sú veterinári.
Zlúčeniny vzorca I podľa tohto vynálezu sa pripravia tak, ako sa opisuje v schémach, prípravách a príkladoch uvedených nižšie, alebo sa pripravia metódami im analogickými, ktoré sú jednoducho zrejmé a dostupné odborníkom na organickú syntézu.
Schéma A
Podľa literárnych postupov (R.B. Silversman, J. Amer. Chem. Soc., 103:3910-3915 (1981), M.A. Stahlmann, I. Volff,
K.P. Link, J. Amer. Chem. Soc., 65: 2285-2287 (1943) esterifikácia komerčne dostupného etylsalicylátu vzorca A-l, sprostredkovaná diizopropylkarbodiimidom a katalyzovaná dimetylaminopyridínom, vhodnými karboxylovými kyselinami, menovite 4-fenylmaslovou kyselinou a 5-fenylvalérovou kyselinou, vedie ku vzniku substrátov vzorca A-2 a A-4. Reakcia s hydridom sodným v refluxujúcom benzéne spôsobí uzavretie kruhu substituovaných 4-hydroxykumarínov vzorca A-3 a A-5.
Schéma B
Podľa literárnych postupov (G. Appendino, G.Cravotto, S. Tagliapietra, S. Ferraro, G.M. Nano, G. Palmisano, HCA, 74: 1451-1458 (1991) reakcia komerčne dostupného
4-hydroxykumarínu vzorca B-l s aldehydmi vzorca B-2, kde R je naftalén-2-yl, difenylmetyl alebo alfa-metylbenzyl, pripravených spôsobom opísaným v schéme C nižšie, v etanole s katalyzátorom etyléndiamíndiacetátom (EDDA), vedie ku vzniku dimérnych štruktúr vzorca B-3, kde R je naftalén-2-yl, difenylmetyl alebo alfa-metylbenzyl. Výťažok reakcie je značne premenlivý, možno kvôli rozdielnej rozpustnosti produktov, ktoré sa všeobecne izolujú filtráciou z reakčnej zmesi. Redukčné štiepenie dimérov B-3 sa vykonáva v refluxujúcom metanole s kyanobórhydridom sodným a poskytuje zlúčeniny vzorcov B-4a, B-4b a B-4c. Výťažok reakcie a reakčné doby sú znovu značne premenlivé. Reakcie sa sledujú TLC a ďalšie podiely kyanobórhydridu sodného sa pridávajú podľa potreby.
Schéma C
Príprava aldehydov vzorcov C-3 a C-6, potrebných na postup podľa schémy B, je uvedená v schéme C. 2-nataldehyd je komerčne dostupný. Komerčne dostupné karboxylové kyseliny vzorcov C-l a C-4 sa môžu derivatizovať ako metyl-(N-metoxy)amidy pomocou bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinyl chloridu ako spojovacieho reagenta. Ich redukcia lítium alumínium hydridom v éteri (J.-A. Fehrentz, B. Castro, Synthesis 676-678, (1983)) vedie bez problémov ku vzniku aldehydov vzorcov C-3 a C-6.
Schéma D
Schéma D opisuje priamu alkyláciu 4-hydroxykumarinu rôznymi benzylbromidmi pri zvýšených teplotách podlá literárnych postupov (C.H. Schroeder, E.D. Titus, K.P. Link, J. Amer. Chem. Soc., 79: 3291 (1957), L.R. Pohl, R. Haddock, V.A. Garland, V.F. Trager, J. Med. Chem., 18: 513 (1975)). Reakcia komerčne dostupného 4-hydroxykumarínu vzorca D-l 1-brómetylbenzénom vzorca D-2 (kde R je alfa-metylbenzyl) pri 155 °C počas dvoch hodín dáva 4-hydroxy-3-(alfa-metylbenzyl)kumarin vzorca D-3 (kde R je alfa-metylbenzyl). Ďalšie zlúčeniny, ktoré je možné pripraviť týmto spôsobom, sú 4-hydroxy-3-(2-metyl-l-fenylpropyl)kumarin a 4-hydroxy-3-(1,3-difenylpropyl)kumarín vzorca D-3 (kde R je 2-metyl-1-fenylpropyl alebo
1,3-difenylpropyl). Rozsah priamej alkylácie sa zdá byť obmedzený na skupiny, ktoré vydržia dosť drsné reakčné podmienky.
Schéma D tiež opisuje použitie benzylových alkoholov na pripojenie substituentov do 3-polohy 4-hydroxykumarínu podľa literárnych postupov (L.R. Pohl, R. Haddock, V.A. Garland,
V.F. Trager, J. Med. Chem., 18: 513 (1975), A.C. Jain, A. Kumar, P.C. Ray, Indián J. Chem. 25B:623 (1986)). Reakcia je katalyzovaná Lewisovou kyselinou a typicky sa používa bórtrifluoridéterát. 3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxykumarín vzorca D-3 (kde R je cyklopropylfenylmetyl) sa pripraví v 50% výťažku reakciou alfa-cyklopropylbenzylalkoholu vzorca D-4 (kde R je cyklopropylfenylmetyl) s 4-hydroxykumarinom vzorca D-5 v dioxáne v prítomnosti značného prebytku bórtrifluoridéterátu pri izbovej teplote cez noc. Hlavný koprodukt sa zdá byť odvodený z eliminácie východiskového benzylalkoholu za reakčných podmienok. Väčšinu zlúčenín podľa tohto vynálezu je možné pripraviť týmto spôsobom.
Schéma E
3-acetylbenzonitril vzorca E-l reaguje s aniónom dimetyl terc-butyloxykarbonylmetylfosfonátu pomocou hydridu sodného/benzénu a vzniká nenasýtený ester vzorca E-2 ako zmes E a Z izomérov. Táto diastereomérna zmes sa hydrogenuje s použitím paládia na uhlíku ako katalyzátora v etylacetáte a vzniká nasýtená zlúčenina vzorca E-3. Nitrilová funkčná skupina sa potom hydrolyzuje hydroxidom draselným s použitím vody a etanolu na odpovedajúcu kyselinu ako pri zlúčenine vzorca E-5. Esterenolát zlúčeniny vzorca E-5, ktorý vzniká pri reakcii s lítium diizopropylamidom, reaguje s metylsalicylátom na Claisenov kondenzačný produkt vzorca E-6. Reakcia s kyselinou trifluóroctovou spôsobuje hydrolýzu terc-butylesterovej ochrannej skupiny a tiež vedie k uzavretiu kruhu v produkte vzorca E-7.
Kyselina vzorca E-7 sa môže kondenzovať s rôznymi amínmi, napríklad terc-butylesterom glycínu, pomocou dietylkyanofosfonátu ako kondenzačného reagentu, čím sa získajú odpovedajúce amidové konečné produkty (napríklad 4-hydroxy-3-(1-(3-((((dimetyl) etoxy) karbonyl)metyl)fenyl)etyl)-kumarín).
Schéma F
M-nitropropiofenón reaguje s aniónom dimetyl terc-butyloxykarbonylmetylfosfonátu pomocou hydridu sodného/benzénu, čo dáva nenasýtený ester vzorca F-2 ako zmes E a Z izomérov. Táto diastereomérna zmes sa hydrogenuje s použitím paládia na uhlíku ako katalyzátora (344 kPa vodíka, metanol) čo dáva nasýtenú zlúčeninu vzorca F-3. Volná amínová skupina sa potom chráni reakciou s chlórtrifenylmetánom a diizopropyletylamínom, čo dáva tritylovanú zlúčeninu vzorca F-4. Esterenolát zlúčeniny vzorca F-4, ktorý vzniká pri reakcii s lítium diizopropylamidom, reaguje s metylsalicylátom na Claisenov kondenzačný produkt vzorca F-5. Reakcia s kyselinou trifluóroctovou spôsobuje hydrolýzu terc-butylesteru a tritylovej ochrannej skupiny a tiež vedie k uzavretiu kruhu v produkte vzorca F-6.
Amin vzorca F-6 sa môže kondenzovať s rôznymi karboxylovými kyselinami, napríklad s Boc-beta-alanínom, pomocou diéty lkyanof osf onátu ako kondenzačného reagentu, čo dáva odpovedajúce amidové konečné produkty (napríklad 4-hydroxy-3-(1-(3-((3-((1,l-dimetyletoxykarbonyl)amino)-l-oxopropyl)amino)fenyl)propyl)kumarín). Následná reakcia s kyselinou trifluóroctovou dáva odpovedajúci voľný amínový produkt (napríklad 3-(1-(3-((3-amino)-1-oxopropyl)amino)fenyl)propyl)-4-hydroxykumarín).
Schéma G
Adícia etylmagnézium bromidu na 3-hydroxybenzaldehyd dáva zlúčeninu vzorca G-2, ktorá sa môže alkylovať alylbromidom na zlúčeninu vzorca G-3. Reakcia medzi 4-hydroxykumarínom a zlúčeninou vzorca G-3 s použitím bórtrifluoridéterátu ako kyslého katalyzátora dáva zlúčeninu vzorca G-4 (napríklad 3-(1’-(3-alyloxyfenyl)propyl)-4-hydroxykumarín).
Zlúčenina vzorca G-4 sa môže dihydroxylovať pomocou osmium tetraoxidu a vzniká zlúčenina vzorca G-5 (napríklad 3-(l’-(3-((2,3-dihydroxy)propyloxy)fenyl)propyl)-4-hydroxykumarín) .
Schéma H
Reakcia 1-(4-hydroxyfenyl)propanolu vzorca H-l s anhydridom kyseliny octovej v pyridíne dáva zlúčeninu vzorca H-2, ktorá po reakcii s céziovou soľou 4-hydroxykumarinu dáva zlúčeninu vzorca H-3 (3-(1’-(4-acetoxy)fenyl)propyl)-4-hydroxykumarín).
Schéma I
Reakcia 4-hydroxykumarínu s 3-fenyl-2-propin-1-olom vzorca
1-1 v prítomnosti dietylazodikarboxylátu a trifenylfosfínu dáva zlúčeninu vzorca 1-2, ktorá sa čiastočne redukuje vodíkom a Lindlarovým katalyzátorom, čo dáva zlúčeninu vzorca 1-3. Zahrievanie zlúčeniny vzorca 1-3 v o-xyléne na 145 °C dáva zlúčeninu vzorca 1-4 (4-hydroxy-3-(l-fenyl-2-propenyl)-kumarín) .
Schéma J
Príprava zlúčenín podľa tohto vynálezu vzorca J-3 (kde
R-^ je etyl, R2 je fenyl, R^ je cyklopropyl, R2 je fenyl, je cyklopropyl, R2 je cyklopropyl, R^ je cyklopropyl, R2 je m-(NHC02benzyl)fenyl, R^ je benzyl, R2 je benzyl, kde n je 4) prebiehala alkyláciou známych pyrónových medziproduktov vzorca
J-l (kde n je 4) sekundárnymi alkoholmi vzorca J-2 (kde R^ a R2 sú rovnaké ako vo p-toluénsulfénovej, ako vzorca J-l (kde n je 4) vzorci J-3) v prítomnosti kyseliny je znázornené na schéme J. Pyróny sa pripravia acyláciou trimetylsilyl enoléterov malonyl dichloridom, ako to opisujú R. Effenberger, T. Ziegler, K.-H. Schonwalder, T. Kesmarszky, B.Bauer, Chem. Ber. 119: 3394-3404 (1986). Alkoholy vzorca J-2 (kde R^ je etyl, R2 je fenyl, R^ je cyklopropyl, R2 je fenyl, R| a R2 sú oba cyklopropyl) sú komerčne dostupné. Alkoholy vzorca J-2 (kde R^ je cyklopropyl, R2 je m-(NHCO2benzyl)fenyl, R^ a R2 sú oba benzyl) sa pripravia tak, ako je opísané v schémach nižšie. Vo väčšine prípadov sa používa prebytok alkoholov, aby sa urýchlila alkylácia a voda sa odstraňuje buď refluxovaním reakčnej zmesi kolónou molekulárnych sít alebo pridaním sít priamo do reakčnej zmesi. V dvoch prípadoch, 3-(dicyklopropylmetyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyrán-2-ónu a fenylmetylesteru karbamovej kyseliny, (3-(cyklopropyl -5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl)fenyl), sa reakčné podmienky ľahko menia. V prípade 3-(dicyklopropylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklooktafb]pyran-2-ónu (kde n je 4, R^ a R2 sú oba cyklopropyl) sa používa kratšia reakčná doba, pretože produkt je v reakčných podmienkach nestály. V prípade fenylmetylesteru kyseliny karbamovej, (3-(cyklopropyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl)fenyl) (n je 4, R^ je cyklopropyl, R2 je m-(NHC02benzyl) fenyl) sa používa malý prebytok pyrónu, pretože alkohol nie je komerčne dostupný.
Schéma K
Ako vyplýva zo schémy K, ochranná skupina fenylmetylesteru kyseliny karbamovej, (3-(cyklopropyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl)fenyl), sa ľahko odstráni katalyzovanou hydrogenáciou v rozpúšťadle, ako je metanol. Produkt tejto reakcie, voľný amin vzorca K-2, sa použije v spojovacej reakcii s Boó-beta-alaninom/diizopropylkarbodiimidu v metylénchloride. Jediným produktom za týchto podmienok je (3-cyklopropyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl)fenyl)-N’,N’’-diizopropylguanidin vzorca K-3, adukt zlúčeniny vzorca K-2 a DIC ako spojovacieho reagenta.
Schéma L
Analógy pripravená podľa vzoru (3-cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-ónu majú rozmanité substituenty v polohe 6-alfa-pyrónu. Substitúciu v tejto polohe je možné dosiahnuť v miernych až dobrých výťažkoch zachytením dianiónu (3-cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklokta[b]pyran-2-ónu vzorca L-l (kde n je 4, je cyklopropyl) (vzniká s 2,4 ekvivalentami LDA) alkylačným činidlom, stratégia, ktorá tiež dobre funguje pre analógy so 6- a 7-členným kruhom, (3-cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-cykloheptafb]pyran-2(5H)-ón vzorca L-l (kde n je 3, R^ je cyklopropyl) a 5,6,7,8-tetrahydro-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-2H-cyklohepta[b]pyrán-2(5H)-ón vzorca L-l (kde n je 2, R^ je etyl).
Na zachytenie dianiónového medziproduktu vzorca L-l (kde n je 4, Ri je cyklopropyl) je možné použiť aldehyd a vytvoriť analóg s alfa-hydroxylovou skupinou na cyklooktylovom kruhu, 3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(1-hydroxypropyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón vzorca L-2 (kde n je 4, R-i je cyklopropyl, R2 je -CH(OH)CH2CHj) . Keď sa použije 1,4-dijódbután ako alkylačné činidlo pre zlúčeninu vzorca L-l (kde n je 3, Rj.je cyklopropyl) je možné izolovať 9-but-3-enyl-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyran-2-ón vzorca L-2 (kde n je 3, R^ je cyklopropyl a R2 je -(CH2)2-CH=CH2), ktorý má 3-butén v polohe 6-alfa. V tomto prípade sa použijú tri ekvivalenty LDA a zdá sa, že po monoalkylácii prebieha eliminácia.
Podľa analogických postupov je možné získať 8-cyklopropylmetyl-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-chromen-2-ón vzorca L-2 (kde N je 2, je etyl, R2 je -CH2-cyklopropyl) zo zlúčeniny vzorca L-l (kde N je 2, R^ je etyl) a 10-cyklopropylmetyl-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,
9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyrán-2-ón vzorca L-2 (kde n je 4, Rj Je cyklopropyl, R2 je -CH2-cyklopropyl) je možné získať zo zlúčeniny vzorca L-l (kde n je 4, je cyklopropyl).
Schéma M
Preferovaný postup prípravy zlúčeniny vzorca M-l (čo sú tiež zlúčeniny vzorca K-2 v schéme K) sa opisuje v schéme M.
Nitrácia cyklopropylfenyl ketónu vzorca M-l dymivou kyselinou dusičnou pri -40 dáva zmes asi 2:1 izomérov. Požadovaná meta-nitro zlúčenina vzorca M-2 sa ľahko oddelí zo surovej zmesi rekryštalizáciou z metanolu. Katalyzovaná hydrogenácia cyklopropyl-(3-nitrofenyl)metanónu vzorca M-2 v metanole 10% paládiom na uhlíku pri 0 θθ dáva voľný anilín vzorca M-3. Produkt sa izoluje filtráciou a zahustením. Amínová skupina sa potom chráni pomocou benzylchlórmravčanu a diizopropyletylamínu v dichlórmetáne za vzniku ketónu vzorca M-4. Ketón sa potom redukuje bórhydridom sodným v 5:1 tetrahydrufuráne a etanole, čo dáva alkohol vzorca M-5.
Zlúčenina vzorca M-5 sa potom použije na alkyláciu známeho cyklooktylpyranónu vzorca J-l, kde n je 4, ktorý sa pripraví podľa postupu v J.R. Effenberger, T. Ziegler, K.-H. Schonwalder, T. Kesmarszky, B.Bauer, Chem.Ber. , 119:
3394-3404 (1986). Tým vzniká zlúčenina vzorca M-6, čo je tiež zlúčenina vzorca K-l v schéme K. Preferované podmienky alkylačnej reakcie sú kyselina p-toluénsulfónová v refluxujúcom metylénchloride so Soxhletovým extraktorom, obsahujúcim molekulové sitá. Nakoniec sa zlúčenina vzorca M-7, čo je tiež zlúčenina vzorca K-2 v schéme K, získa štiepením benzylovej ochrannej skupiny transférovou hydrogenáciou. Najlepší výsledok v týchto reakciách sa dosiahne s 10% paládiom na uhlíku v čistom cykohexéne.
Schéma N
Východisková zlúčenina vzorca N-l, čo je tiež zlúčenina vzorca M-7 v schéme M, sa konvertuje na konečnú zlúčeninu vzorca N-2, kde je napríklad N-t-BOC-etylamín, spojením s N-t-BOC-beta-alanínom. Použitie bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinylchloridu ako spojovacieho reagentu spolu s trietylamínom v metylénchloride pri izbovej teplote vedie ku vzniku zlúčenín vzorca N-2 v dobrých výťažkoch. Možno pripraviť celý rad analógov vzorca N-2 s použitím iných komerčne dostupných N-t-BOC-amino kyselín a zlúčeniny vzorca N-2, kde je arylová skupina, je možné pripraviť s použitím komerčne dostupných arylkarboxylových.kyselín. Tiež je možné pripraviť zlúčeniny vzorca N-2, kde R| je naftalén, z amínov vzorca N-l a kyseliny
1-naftoovej s použitím bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinyl chloridu ako spojovacieho reagenta.
Schéma 0
Tosylová ochranná skupina zlúčeniny vzorca 0-1, pripravenej vo vyššie uvedenej schéme N, sa odstráni hydroxybenztriazolom v THF, čo dáva zlúčeninu vzorca 0-2.
Schéma P
Dve m-amidové zlúčeniny vzorca P-2, kde je N-t-BOC-etylamín alebo 2-etylindol sa pripravia zo 7-členného cykloalkylpyranónu vzorca P-l, pripraveného ako zlúčenina CC-4 v schéme CC a z príslušnej karboxylovej kyseliny s použitím bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinylchloridu a trietylamínu v metylénchloride. Zlúčeniny vzorca P-2 vznikajú v dobrých výťažkoch pri izbovej teplote.
Schéme O
Zlúčenina vzorca Q-2, ktorá má dva substituenty na m-amíne, sa pripraví zo zlúčeniny vzorca Q-l, pripravenej ako zlúčenina BB-2 v schéme BB, kde Rg2 je benzyl v schéme BB. Reakcia sa vykoná spojením benzylamínu vzorca Q-2 s N-t-BOC-glycínom s použitím bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfi nylchloridu s trietylamínom v metylénchloride pri izbovej teplote.
Schéma R
Zlúčenina vzorca R-3 sa pripraví zo zlúčenín vzorca R-l, známeho cyklooktylpyranónu (pripraveného ako sa opisuje v schéme J, pozri vzorec J-l, kde n je 4), a vzorca R-2, ktorá sa pripraví podľa nižšie uvedenej Preparácie 53 z propiofenónu rovnakým spôsobom ako zlúčenina vzorca M-5 (pozri schému M). Táto alkylačná reakcia sa vykoná s kyselinou p-toluénsulfónovou v refluxujúcom toluéne a vznikne zlúčenina vzorca R-3 v miernom výťažku. Štiepenie benzylovej ochrannej skupiny sa dosiahne 10% paládiom na uhlíku v 1.1 cyklohexén-etanole, čo dáva zlúčeninu vzorca R-4, je to analóg zlúčeniny vzorca M-7 v schéme M. Táto amínová zlúčenina potom reaguje s arylsulfonylchloridom, aby sa získala zlúčenina vzorca R-5, kde R^ je napríklad kyanová skupina alebo chlór. Rovnako zlúčenina vzorca R-4 sa spojí s N-t-BOC-alanínom za použitia bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinylchloridu s trietylamínom v metylénchloride, čo dáva zlúčeninu vzorca R-6. Nakoniec sa táto amidová zlúčenina konvertuje éterickou HC1 na hydrochlorid.
Schéma S
Zlúčenina vzorca S-l, čo je tiež zlúčenina vzorca M-7 v schéme M, reaguje s fenyl alebo etylizokyanátom v acetonitrile a získa sa zlúčenina vzorca S-2, kde R^ je fenyl alebo etyl.
Schéma T
M-karbamátové zlúčeniny vzorca T-2, kde R^ je fenyl alebo etyl, sa pripravia zo zlúčeniny T-l, čo je tiež zlúčenina vzorca M-7 v schéme M, pomocou fenyl alebo etyl chlórmravčanu v pyridíne.
Schéma U
Zlúčenina vzorca U-l, známy cyklooktylpyranón (pozri vzorec J-l, kde n je 4), sa alkyluje zlúčeninou vzorca U-2, kde je alkylová skupina, ako je izopropyl, propyl, izobutyl alebo butyl, pripravenou redukciou komerčne dostupného ketónu bórhydridom sodným, ako sa opisuje v príprave 54. Alkylačná reakcia, ktorá sa vykoná s kyselinou p-toluénsulfónovou v refluxujúcom toluéne, dáva zlúčeninu vzorca U-3, kde je napríklad izopropyl alebo propyl.
Schéma V
Zlúčenina vzorca V-l, čo je tiež zlúčenina vzorca M-7 v schéme M, reaguje napríklad s fenyl alebo etyl tioizokyanátom v acetonitrile a získa sa zlúčenina vzorca V-2, kde je fenyl alebo etyl.
Schéma V
Zlúčenina vzorca V-l, čo je tiež zlúčenina vzorca N-2, kde je benzyl v schéme N, sa konvertuje na sírový analóg pomocou Lawessonovho činidla v refluxujúcom toluéne.
Schéma X
Zlúčenina vzorca X-3 sa pripraví zo zlúčenín vzorca X-l, známeho cyklooktylpyranónu (pozri vzorec J-l, kde n je 4) a vzorca X-2, ktorá sa pripraví podľa nižšie uvedenej prípravy 62 z izobutyrofenónu rovnakým spôsobom ako zlúčenina vzorca M-5 (pozri schému M). Alkylačná reakcia sa vykoná s kyselinou p-toluénsulfónovou v refluxujúcom toluéne. Štiepenie benzylovej ochrannej skupiny na amín vzorca R-4 sa dosiahne 10% paládiom na uhlíku v 1:1 cyklohexéne-etanole. Táto amínová zlúčenina potom reaguje s arylsulfonylchloridom, pričom vzniká zlúčenina vzorca R-5, kde je napríklad 4-chlórbenzén,
4-kyanobenzén alebo N-metylimidazol.
Schéma Y
Komerčne dostupný amín vzorca Y-l sa chráni pomocou benzyl chlórmravčanu a kyslého uhličitanu sodného v roztoku THF/voda, čo dáva zlúčeninu vzorca Y-2. Aldehyd vzorca Y-2 potom reaguje s Grignardovým činidlom na sekundárny alkohol vzorca Y-3, kde môže byť celý rad alkylových skupín, včítane propyl, izopropyl, cyklopropyl,izobutyl, butyl alebo alyl. Alkohol vzorca Y-3 sa potom použije na alkyláciu známeho cyklooktylpyranónu, ktorý je rovnaký ako vzorec J-l, kde n je 4, kyselinou p-toluénsulfónovou v refluxujúcom toluéne a získa sa zlúčenina vzorca Y-5. Benzylová ochranná skupina sa odštiepi pomocou 10 % paládia na uhlíku v cyklohexéne a vzniká amín vzorca Y-6, ktorý potom reaguje s arylsulfonylchloridmi, pričom vzniknú zlúčeniny vzorca Y-7, kde R^ je alkylová skupina a R2 je napríklad 4-chlórbenzén alebo 4-kyanobenzenyl.
Schéma Z
Reakcia amínu vzorca Z-l so sulfonylchloridmi a zásadou, ako je pyridín, v metylénchloride dáva sulfónamidy vzorca Z-2, kde Rgg je napríklad 4-nitrofenyl. Tieto sulfónamidy sa ďalej modifikujú štandardnými literárnymi postupmi, ako je zrejmé odborníkom, a vznikajú sulfónamidy vzorca Z-3, kde R^ je napríklad 4-aminofenyl alebo iné funkčné skupiny, ktoré nie sú bežne dostupné, z bežne dostupných sulfonylchloridov. Napríklad nitro skupina N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)mety1]fenyl]-4-nitrobenzénsulfónamidu sa redukuje katalytickou hydrogenáciou s použitím paládia na uhlíku, čo dáva 4-amino-N-[3-[cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]benzénsulfónamid. Tiež karboxylová kyselina 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfony1]benzoovej kzseliny sa esterifikuje metanolom za katalýzy kyselinou sírovou na metylester 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl ] amino] sulf onyl ] benzoovej kyseliny. Sulfónamidy vzorca Z-3 je možné tiež získať zo zlúčenín vzorca Z-2 ďalším spracovaním reaktívnych funkčných skupín. Napríklad amín 3-amino-N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]benzénsulfónamídu reaguje s benzoylchloridom a zásadou, ako je pyridín, pričom vzniká benzamid ako N-[3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]fenyl]benzamid. Pomocou bežne dostupných sulfonylchloridov sa pripravia ďalšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu vzorca I, kde R^q a R2q je skupina vzorca III, kde Rg je substituent i) až gl) a je -NH-SO2Schéma AA
Schéma AA ukazuje chromatografickú separáciu enantiomérov zlúčeniny vzorca AA-1 chirálnou HPLC. Ochranná skupina separovaných enantiomérov sa odstraňuje katalytickou hydrogenáciou, čím vznikajú enantiomérne čisté amíny vzorcov AA-3 a AA-6. AA-3 a AA-6 potom jednotlivo reagujú so sulfonylchloridmi a zásadou, ako je pyridín, na sulfonylamidy AA-4 a AA-7, kde R60 je napríklad 4-fluórfeny1. Pomocou bežne dostupných sulfonylchloridov sa pripravia ďalšie zlúčeniny podľa tohto vynálezu vzorca I, kde R^q a R2q je skupina vzorca III, kde Rg je substituent i) až gl) a X^ je -NH-S02-.
Schéma BB
Príprava amínov vzorca BB-2 je opísaná v schéme BB. Kondenzácia amínov BB-1 s aldehydmi, ako je benzaldehyd alebo fenetylaldehyd, nasledovaná redukciou vzniknutého imínu bórohydridom sodným, dáva N-alkylamíny vzorca BB-2, kde Rg2 je napríklad benzyl. Schéma BB tiež opisuje sulfonáciu N-alkylamínov vzorca BB-2 bežne dostupnými sulfonylchloridmi, katalyzovanú zásadami ako je pyridín na sulfónamidy vzorca BB-3, kde Rg^ je alkyl, aryl alebo substituovaný aryl a Rg2 je napríklad benzyl alebo alkyl.
Schéma CC
Príprava amínov vzorca CC-5 sa opisuje v schéme CC.
Reakcia zlúčeniny vzorca CC-2 so zlúčeninou vzorca CC-1 v toluéne s kyselinou p-toluénsulfónovou pri izbovej teplote dáva Cbz chránený cykloheptapyrán vzorca CC-3, ktorý po odstránení ochrany štandardnými literárnymi postupmi dáva amín vzorca CC-4. Reakcia amínu so sulfonylchloridom a bázou, ako je pyridin, v metylénchloride dáva sulfónamidy vzorca CC-5, kde R^q je napríklad 4-kyanofenyl.
Schéma DD
Schéma DD ukazuje hydrolýzu kyanoskupiny zlúčeniny vzorca DD-1. Hydrolýza tejto zlúčeniny v DMSO uhličitanom draselným a vodným peroxidom vodíka dáva amid vzorca DD-2.
Schéma EE
Reakcia zlúčeniny vzorca EE-1 s amínom, ako je morfolín, v refluxujúcom acetonitrile s prídavkom j odídu sodného dáva tak cyklizovaný produkt vzorca EE-2 ako aj morfolínopropylsulfónamid vzorca EE-3 a jeho hydrojodidovú soľ vzorca EE-4.
Schéma FF
Komerčne
FF-1 reaguje dostupný cyklopropyltién-2-yl-karbinol vzorca s pyrónom vzorca FF-2 v metylénchloride, v prítomnosti katalytickej kyseliny trifluóroctovej (TFA), a vzniká 3-(alfa-cyklopropyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,
9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón vzorca FF-3.
Schéma GG
Komerčne dostupný tiofén-2-karboxaldehyd vzorca GG-1 reaguje s etylmagnéziumbromidom v éteri pri teplote nižšej ako je izbová teplota a vzniká karbinol vzorca GG-2. Reakcia zmesi karbinolu vzorca GG-2 s pyrónom vzorca GG-3 v metylénchloride s katalytickou TFA dáva zlúčeninu vzorca GG-4, 3-(alfa-etyltién-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón.
Schéma HH
Komerčne dostupný 5-metyl-2-karboxaldehydtiofén vzorca HH-1 reaguje s etylmagnézium bromidom v éteri pri teplote nižšej ako izbová teplota a vzniká karbinol vzorca HH-2. Reakcia zmesi vzorca karbinol HH-2 s pyrónom vzorca HH-3 v metylénchloride s katalytickou TFA dáva zlúčeninu vzorca HH-4, 3-(alfa-etyl-(5-metyltién-2-ylmetyl-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyrán-2-ón.
Schéma II
Komerčne dostupný benzotiofén vzorca II-l reaguje s n-butyllitiom v THF pri teplote nižšej ako izbová teplota. K tomuto roztoku sa pridá cyklopropánkarboxaldehyd a vzniká karbinol vzorca II-2. Reakcia zmesi karbinolu vzorca II-2 s pyrónom vzorca II-3 v metylénchloride s katalytickou TFA dáva zlúčeninu vzorca II-4, 3-(alfa-etylbenzotien-2-ylmetyl-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyrán-2-ón.
Schéma J J
Komerčne dostupný furfur-2-ylalkohol vzorca JJ-1 reaguje s dvomi ekvivalentami n-butyllitia v THF pri teplote nižšej ako izbová teplota. Pridá sa cyklopropánkarboxaldehyd a reakcia sa ukončí zriedenou kyselinou. Vznikne diol vzorca JJ-2. Reakcia zmesi diolu vzorca JJ-2 s pyrónom vzorca JJ-3 v metylénchloride s katalytickou TFA pri izbovej teplote dáva zlúčeninu vzorca JJ-4, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-hydroxymetylfurfur-2-yl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyrán-2-ón.
Schéma KK
Komerčne dostupný 2-tiofén metanol vzorca KK-1 reaguje s dvoma ekvivalentami n-butyllítia v THF pri teplote nižšej ako izbová teplota. Pridá sa cyklopropánkarboxaldehyd a reakcia sa ukončí zriedenou kyselinou. Vznikne diol vzorca
KK-2. Reakcia zmesi diolu vzorca KK-2 s pyrónom vzorca KK-3 v metylénchloride s katalytickou TFA pri izbovej teplote dáva zlúčeninu vzorca KK-4, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-hydroxymetyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón.
Schéma LL
Komerčne dostupný 2-tiofén etanol vzorca LL-1 reaguje s dvoma ekvivalentami n-butyllítia v THF pri teplote nižšej ako izbová teplota. Pridá sa cyklopropánkarboxaldehyd a reakcia sa ukonči zriedenou kyselinou. Vznikne diol vzorca LL-2. Reakcia zmesi diolu vzorca LL-2 s pyrónom vzorca LL-3 v metylénchloride s katalytickou TFA pri izbovej teplote dáva zlúčeninu vzorca LL-4, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-(2-hydroxyetyl)tien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyrán-2-ón.
Schéma MM
Zlúčenina vzorca MM-2 sa získa z komerčne dostupného furfurylalkoholu vzorca MM-1, ako sa opisuje v Bull. Chem. Soc. Jpn. 65(9), 1922 a Ž. Obšč. Chim. 25(4), 843-6 (rusky, 1989). Zlúčenina vzorca MM-2 reaguje s n-butyllítiom a potom sa pridá cyklopropánkarboxaldehyd. Vznikne zlúčenina vzorca MM-3. Zmes zlúčeniny vzorca MM-3 s pyrónom vzorca MM-4 v metylénchloride s katalytickou TFA dáva pri izbovej teplote zlúčeninu vzorca MM-5, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-(2-hydroxymetyl(metoxymetyléter)furfur-2-yl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón.
Schéma NN
Zlúčenina vzorca NN-2 sa získa z komerčne dostupného tiofén-2-metanolu vzorca MM-1, ako sa opisuje v Bull. Chem. Soc. Jpn. 65(9), 1992 a Ž. Obšč. Chim. 25(4), 843-6 (rusky, 1989). Zlúčenina vzorca NN-2 reaguje s n-butyllítiom a potom sa pridá cyklopropánkarboxaldehyd. Vznikne zlúčenina vzorca NN-3. Zmes zlúčeniny vzorca NN-3 s pyrónom vzorca NN-4 v metylénchloride s katalytickou TFA dáva pri izbovej teplote zlúče ninu vzorca NN-5, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-(2-hydroxymetyl(metoxymetyléter)tien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyrán-2-ón.
Schéma 00
Karboxybenzyloxychlorid sa za intenzívneho miešania pridá k nasýtenému roztoku NaHCO^, obsahujúcemu furfurylamín vzorca 00-1. Po extrakcii éterom sa produkt vzorca 00-2 izoluje odstránením rozpúšťadla vo vákuu. Zmes zlúčeniny vzorca 00-2 a cyklopropánkarbonylchloridu reaguje v metylénchloride s prebytkom alumíniumchloridu, pričom vzniká zlúčenina vzorca 00-3. Zlúčenina vzorca 00-3 reaguje s NaBH^ v zmesi etanol/THF. Nasledujúce spracovanie kyselinou dáva zlúčeninu vzorca 00-4. Reakcia zmesi zlúčeniny vzorca 00τ4 s pyrónom vzorca 00-5 v metylénchloride s TFA dáva titulnú zlúčeninu vzorca 00-6, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-(N-karbobenzoxyfenyl)aminometyl)furfur-2-yl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyrán-2-ón.
Schéma PP
Karbobenzyloxychlorid sa pridá za intenzívneho miešania k nasýtenému roztoku NaHCO^, obsahujúcemu tienylamín vzorca PP-1. Po extrakcii éterom sa produkt vzorca PP-2 izoluje odstránením rozpúšťadla vo vákuu. Zmes zlúčeniny vzorca PP-2 a cyklopropánkarbonylchloridu reaguje v metylénchloride s prebytkom alumíniumchloridu, pričom vzniká zlúčenina vzorca PP-3. Zlúčenina vzorca PP-3 reaguje s NaBH^ v zmesi etanol/THF. Nasledujúce spracovanie kyselinou dáva zlúčeninu vzorca PP-4. Reakcia zmesi zlúčeniny PP-4 a pyrónu vzorca PP-5 v metylénchloride s TFA dáva titulnú zlúčeninu vzorca 00-6, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-(N-karbobenzoxyfenyl)aminometyl)tieň-2-y1)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyrán-2-ón.
Schéma 00
Komerčne dostupný furfurylamín vzorca QQ-1 reaguje s dvoma ekvivalentami n-butyllítia v THF pri teplote nižšej ako izbová teplota. K tomuto roztoku sa pridá cyklopropánkarboxaldehyd, pričom vzniká aminoalkohol vzorca QQ-2. Reakcia zmesi alkoholu vzorca QQ-2 a 4-fluórbenzénsulfonylchloridu v metylénchloride s trietylamínom dáva sulfónamid vzorca QQ-3. Reakcia zmesi zlúčeniny vzorca QQ-3 s pyrónom vzorca QQ-4 v metylénchloride s katalytickou TFA dáva zlúčeninu vzorca QQ-5, 4-fluór-N-(5-(cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl)furfur-2-yl)-benzénsulfonamid.
Schéma RR
Reakcia zmesi zlúčeniny vzorca RR-1 a 4-kyanobenzénsulfonylchloridu v metylénchloride s trietylamínom dáva sulfónamid vzorca RR-2. Reakcia zmesi zlúčeniny vzorca RR-2 s pyrónom vzorca RR-3 v metylénchloride s katalytickou TFA dáva zlúčeninu vzorca RR-4, 4-kyano-N-[5-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]furfur-2-yl]benzénsulfónamid.
Schéma SS
Komerčne dostupný 2-tienylamín reaguje s dvomi ekvivalentami n-butyllítia v THF pri teplote nižšej ako izbová teplota. K tomuto roztoku sa pridá cyklopropánkarboxaldehyd, čo dáva aminoalkohol vzorca SS-2. Reakcia zmesi zlúčeniny vzorca SS-2 a 4-fluórbenzénsulfonylchloridu v metylénchloride s trietylamínom dáva sulfónamid vzorca SS-3. Reakcia zmesi zlúčeniny vzorca SS-3 s pyrónom vzorca SS-4 v metylénchloride s katalytickou TFA dáva zlúčeninu vzorca SS-5, 4-fluór-N-[5-[cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]tien-2-yl]benzénsulfónamid.
Schéma TT
Reakcia zmesi zlúčeniny vzorca TT-1 a 4-kyanobenzénsulfonylchloridu v metylénchloride s trietylamínom dáva sulfónamid vzorca TT-2. Reakcia zmesi zlúčeniny vzorca TT-2 s pyrónom vzorca TT-3 v metylénchloride s katalytickou TFA dáva zlúčeninu vzorca TT-4, NN-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]tien-2-ylmetyl]-4-kyano-benzénsulfónamid.
Schéma UU
Komerčne dostupný 2-tienylmetanol vzorca UU-1 reaguje s dvoma ekvivalentami n-butyllítia a s nasledujúcim pridaním metyljodídu, potom sa pridá ďalší ekvivalent n-butyllítia a nasleduje cyklopropánkarboxaldehyd. Vznikne diol vzorca UU-2. Reakcia zmesi diolu vzorca UU-2 s pyrónom vzorca UU-3 v metylénchloride s katalytickou TFA pri izbovej teplote dáva zlúčeninu vzorca UU-4, 3-(alfa-cyklopropyl-(5-metyl-4-hydroxymetyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyrán-2-ón.
Schéma W
2-karboetoxycyklooktanón sa pripraví, ako sa opisuje v Organic Synthesis, zväzok 47, str.20. Reakcia 2-karboetoxycyklooktanónu s hydroxidom sodným dáva beta-ketokyselinu vzorca W-l. Reakcia zlúčeniny vzorca VV-1 s katalytickým množstvom kyseliny sírovej v acetanhydride a acetóne dáva medziprodukt vzorca VV-2. Reakcia kyseliny
3[R]-fenylvalérovej vzorca W-3 s oxalylchloridom v metylénchloride dáva chlorid kyseliny vzorca VV-4. Pridanie zmesi zlúčeniny vzorca W-2 a trietylamínu k refluxujúcemu roztoku
1,3,5-trimetylbenzénu vzorca W-4 dáva zlúčeninu vzorca W-5, [S] 3-(etylbenzyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo- okta[b]pyrán-2-ón.
Schéma W
Reakcia kyseliny 3[S]-fenylvalérovej vzorca VV-3 s oxalylchloridom v metylénchloride dáva chlorid kyseliny podlá vzorca VV-4. Pridanie zmesi zlúčeniny vzorca VV-2 a trietylaminu k refluxujúcemu roztoku 1,3,5-trimetylbenzénu vzorca W-4 dáva zlúčeninu vzorca VV-5, [R] 3-(etylbenzyl)-5,6,7,8,9,
10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyrán-2-ón.
Schéma XX
Nenasýtený amid vzorca XX-1 (Chemistry Letters (1981), 913-16) reaguje s fenylmagnézium bromidom v dietylétere pri -40 θϋ za vzniku zlúčeniny vzorca XX-2. Hydrolýza zlúčeniny XX-2 kyselinou dáva medziprodukt vzorca XX-3. Podobným spôsobom ako je uvedené vyššie reaguje zlúčenina vzorca XX-4 s fenylmagnéziumbromidom v dietylétere pri -40 C za vzniku medziproduktu vzorca XX-5, ktorý po reakcii s kyselinou dáva medziprodukt vzorca XX-6. Zlúčeniny vzorcov XX-3 a XX-6, kde fenyl je substituovaný napríklad halogénom, trifluórmetylom, -NHBOC alebo -NHCBZ, -NHSO2Ph alebo
N-(1,1,4,4-tetrametyl-l,4-bisdisiletylénom) (napríklad pozri zlúčeninu vzorca ZZ-5 v Schéme; ZZ) , alebo kde fenyl je nahradený pripadne substituovanými heterocyklami, napríklad furánom a tiofénom, sa pripravia podľa postupu uvedeného vyššie.
Schéma YY
Nenasýtený amid vzorca YY-1 (Hrubý a i., J. Org. Chem. (1993) 58, 766) reaguje s fenylmagnézium bromidom v prítomnosti medeného katalyzátora v THF za vzniku zlúčeniny vzorca ΥΎ-2. Hydrolýza zlúčeniny vzorca YY-2 dáva zlúčeninu vzorca YY-3 (rovnaká zlúčenina ako XX-6 v Schéme XX). Podobným spôsobom sa zlúčenina vzorca YY-4 konvertuje na zlúčeninu vzorca YY-5 a konečne na zlúčeninu vzorca YY-6. Zlúčeniny vzorcov YY-3 a YY-6, kde fenyl je substituovaný napríklad halogénom, trifluórmetylom, -NHBOC alebo -NHCBZ, alebo kde fenyl je nahradený prípadne substituovanými heterocyklami, napríklad furánom a tiofénom, sa pripravia podľa vyššie uvedeného postupu. Vychádzajúc zo zlúčenín vzorcov ΥΎ-7 a YY-8 sa tiež pripravia podľa postupu tejto schémy zlúčeniny vzorcov YY-3 a YY-6, kde etylová skupina je nahradená cyklopropylom.
Schéma ZZ
Komerčne dostupná kyselina 3-nitroškoricová vzorca ZZ-1 reaguje s oxalylchloridom v metylénchloride alebo v toluéne, čím vzniká ako medziprodukt chlorid kyseliny, ktorý ďalej reaguje s lítiovou soľou komerčne dostupného (S)-(+)-4-fenyl-2-oxazolidinónu (vzniká pri reakcii oxazolidinónu v THF s n-butyllítiom pri nízkych teplotách) na zlúčeninu vzorca ZZ-2a Podobným spôsobom sa rovnako pripraví zlúčenina vzorca ZZ-2b s lítiovou solou komerčne dostupného (R)-(+)-4-fenyl-2-oxazolidinónu (vzniká pri reakcii oxazolidinónu v THF s n-butyllítiom pri nízkych teplotách). Reakcia zlúčeniny vzorca ZZ-2a so zmesou vinylmagnéziumbromidu a CuBr (vinylkuprát) dáva adukt vzorca ZZ-3. Cyklopropanácia zlúčeniny vzorca ZZ-3 pomocou Zn/Cu elektródového článku a dijódmetánu dáva cyklopropylový adukt vzorca ZZ-4. Hydrolýza zlúčeniny vzorca ZZ-4 s LÍOH/H2O2 dáva potom kyselinu vzorca ZZ-5. Alternatívne sa najprv hydrolyzuje zlúčenina vzorca ZZ-3 na odpovedajúcu kyselinu a potom sa táto olefinická kyselina cyklopropánuje na zlúčeninu vzorca ZZ-5. Reakcia zlúčeniny vzorca ZZ-5 s oxalylchloridom v metylénchloride alebo v toluéne dáva chlorid kyseliny, ktorý sa pridá do reakčnej nádoby obsahujúcej toluén alebo mezitylén a k tomuto roztoku sa pridá pri 145-165 zmes zlúčeniny vzorca ZZ-6 a trietylamínu. Vznikne produkt vzorca ZZ-7. Redukcia nitro skupiny pomocou Pt/H2 dáva zlúčeninu vzorca ZZ-8, ktorá potom reaguje s 4-fluórfenylsulfonylchloridom na zlúčeninu vzorca ZZ-9. Zlúčeniny vzorcov ZZ-14 a ZZ-19 sa pripravia podľa rovnakej stratégie.
Schéma AAA
Alkohol vzorca AAA-1 reaguje s komerčne dostupnou Meldrumovou kyselinou vzorca AAA-2 v prítomnosti trifenylfosforanú a diétylazodikarboxylátu. Po bázickej hydrolýze vzniká kyselina vzorca AAA-3. [R]izomér vzorca AAA-4a a [S]izomér vzorca AAA-4b sa získajú frakčnou kryštalizáciou racemickej kyseliny vzorca AAA-3 buď s [R] alebo s [S] izomérom alfa-metylbenzylamínu, efedrínu, brucínu, strychnínu, chinínu, cinchondínu, chinidínu alebo cinchonínu. Podľa protokolu opísaného v Schéme ZZ sa pripravia zlúčeniny vzorcov AAA-6 a i b, ktoré sú tiež zlúčeninami vzorcov ZZ-18 a ZZ-8.
Schéma BBB
Konverzia komerčne dostupného sulfonylchloridu vzorca BBB-1 na sulfonamid vzorca BBB-2 sa vykoná reakciou s vhodným aromatickým aminom ArNH2 (komerčne dostupný alebo jednoducho syntetizovatelný známymi postupmi). Po výmene halogén-kov s butyllitiom a po nasledujúcej kondenzácii s komerčne dostupným cyklopropánkarboxaldehydom vzniká medziprodukt BBB-3. Alkylácia pyrónového medziproduktu BBB-4 benzylalkoholom vzorca BBB-3 sa môže vykonať za rôzne kyslých podmienok, z ktorých viaceré boli opísané v predchádzajúcich schémach. Takto vznikne konečný produkt BBB-5.
Schéma CCC
Fosfínamidy CCC-4 sa syntetizujú z aromatického amínového medziproduktu CCC-1 reakciou s fosfínchloridmi CCC-2. Tieto sú buď komerčne dostupné alebo ľahko syntetizovateľné známymi postupmi, ako sú opísané v Tetrahedron 49: 11055 (1993).
Fosfónamidové estery CCC-6 sa pripravia reakciou s aromatickým amínovým medziproduktom CCC-1 s prebytkom vhodného fosfónového dichloridu. Dichloridy sú komerčne dostupné alebo ľahko syntetizovateľné spôsobmi podľa Organic Phosphorous Compounds, G.M. Kosolapoff a L. Haier, Eds., Zv. 4, str. 155-253 (1972). Vzniknutý medziprodukt CCC-5 sa konvertuje na fosfónamidový ester CCC-6 vhodným alkoholom ROH. Alternatívne obecné cesty k fosfonamidovým esterom typu CCC-6 sú uvedené v Bioorganic and Medicinal Chemistry, zv. 2, 1047 (1992).
Schéma DDD
Aromatické amínové medziprodukty DDD-1 sa konvertujú na sulfonylmočoviny DDD-3 reakciou s vhodným sulfonylchloridom DDD-2. Ten je buď komerčne dostupný alebo sa ľahko pripraví spôsobom opísaným v J. Org. Chem., 41: 4028 (1976) alebo v J. Med. Chem., 15: 538 (1972).
Schéma EEE
Preferovaný spôsob prípravy sulfonamidov vzorca EEE-6 je opísaný v Schéme EEE. Amínová skupina cyklopropylarylketónu EEE-1 sa chráni benzylchlórmravčanom a vzniká ketón EEE-2. Redukcia ketónu EEE-2 sa docieli bórohydridom sodným, pričom vzniká karbinol EEE-3. Karbinol EEE-3 sa používa na alkyláciu známeho cyklooktylpyrónu vzorca J-l, kde n je 4, pričom vzniká zlúčenina vzorca EEE-4, Odstránenie ochrannej skupiny z EEE-4 sa dosiahne transférovou hydrogenáciou s 10% paládiom na uhlíku v cyklohexéne. Vzniká voľný amín EEE-5. Sulfonácia voľného amínu EEE-5 rôznymi sulfonylchloridmi dáva sulfónamidy EEE-6, kde napríklad R je 4-kyanofenyl, 4-chlórfenyl, 4-fluórfenyl, 3-nitrofenyl alebo N-metylimidazol-4-yl.
Ako je zrejmé odborníkom, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu vyskytovať v mnohých diastereomérnych formách, ktoré závisia na konfigurácii okolo asymetrických atómov uhlíka. Všetky takéto diastereomérne formy patria do rozsahu tohto vynálezu. Tiež zlúčeniny podľa tohto vynálezu ša môžu vyskytovať v mnohých tautomérnych formách 4-hydroxypyrónového kruhu, včítane zvláštnej enolovej formy vyobrazenej vzorcami I a XVII a zvláštnej ketoformy vyobrazenej vzorcom VI a ich zmesí. Všetky takéto tautomérne formy sú zahrnuté do rozsahu tohoto vynálezu.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť vo voľnej forme alebo v chránenej forme na jednej alebo viacerých (skôr nechránených) karboxylových, amínových, hydroxylových alebo iných reaktívnych skupinách. Chrániacimi skupinami môžu byť všetky známe skupiny. Príklady skupín chrániacich dusík a kyslík sú uvedené v T.V. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Viley, New York (1981), J.F.V. McOmie, Ed., Protective Groups in Organic Chemistry, Plénum Press (1973) a J. Fuhrhop a G. Benzlin, Organic Synthesis, Verlag Chemie (1983) . Medzi chrániacimi skupinami dusíka sú zahrnuté t-butoxykarbonyl (BOC), benzyloxykarbonyl, acetyl, alyl, ftalyl, benzoyl, trityl a podobne.
Tento vynález sa vzťahuje na zlúčeniny vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli a/alebo hydráty. Farmaceutický prijateľné soli znamenajú také soli, ktoré by boli ľahko zrejmé pre vyrábajúceho farmaceutického chemika ako ekviva56 lentné voči pôvodnej zlúčenine čo sa týka vlastnosti, ako sú:
aplikačná forma, stabilita, prijateľnosť pre pacienta a biodostupnosť. Príklady soli zlúčenín zahrňujú hydrohalogenidové soli, ako sú hydrochlorid a hydrojodid, sodná soľ, draselná soľ a vápenatá soľ.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sú užitočné pre liečbu pacientov nakazených vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV), čo vedie k syndrómu získanej imunodeficiencie (AIDS) a k spojeným ochoreniam. Pri tejto indikácii sa zlúčeniny môžu podávať orálne, nosom, cez kožu, podkožné a parenterálne (včítane vnútrosvalovo a intravenózne) v dávkach od 0,1 mg do 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň.
Odborníci by vedeli, ako formulovať zlúčeniny podľa tohto vynálezu do vhodných farmaceutických dávkových foriem. Príklady dávkových foriem zahrnujú orálnu formuláciu, ako sú tablety a kapsuly, alebo parenterálnu formuláciu, ako sú sterilné roztoky.
Keď sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávajú orálne, účinné množstvo je od asi 0,1 do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Pre orálne podávanie je možné pripraviť ako kvapalné tak aj pevné formy. Pevné kompozície sa pripravia zmiešaním zlúčenín podľa tohto vynálezu s konvenčnými ingredientami, ako sú talok, stearát horečnatý, dikalcium fosfát, kremičitan hlinito-horečnatý, síran vápenatý, škrob, laktóza, arabská guma, metylcelulóza a funkčne podobné riedidlá a nosiče. Kapsuly sa pripravia zmiešaním zlúčenín podľa tohto vynálezu s inertným farmaceutickým riedidlom a nosičom a umiestnením zmesi do tvrdej želatínovej kapsuly vhodnej veľkosti. Mäkké želatínové kapsuly sa pripravia strojovým zapuzdrením suspenzie zlúčenín podľa tohto vynálezu s prijateľným inertným olejom, ako je rastlinný olej alebo ľahký petrolejový olej. Sirupy sa pripravia rozpustením zlúčenín podľa tohto vynálezu vo vodnom vehikule a pridaním cukru, aromatických dochucovacích látok a stabilizátorov. Elixíry sa pripravia pomocou vodno alkoholického vehikula, ako je etanol, vhodných sladidiel, ako je cukor alebo sacharín a aromatických dochucovacích látok. Suspenzie sa pripravia s vodným vehikulom a suspenznými činidlami, ako sú arabská guma, tragant alebo metylcelulóza.
Keď sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu podávajú parenterálne, môžu sa podávať buď injekciami alebo intravenóznymi infúziami. Účinné množstvo je od asi 0,1 do asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti/deň. Parenterálne roztoky sa pripravia rozpustením zlúčenín podľa tohto vynálezu vo vodnom vehikule a filtračnou sterilizáciou roztoku pred jeho umiestnením do vhodnej zataviteľnej ampulky alebo ampuly. Parenterálne suspenzie sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom, len sa použije sterilné suspenzné vehikulum a zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa sterilizujú etylénoxidom alebo vhodným plynom pred suspendovaním vo vehikule.
Presnú cestu podávania, dávku alebo frekvenciu podávania môžu ľahko určiť odborníci. Závisia od veku, hmotnosti, celkového telesného stavu alebo od iných klinických symptómov, ktoré sú špecifické pre liečeného pacienta.
Pacienti, ktorí by sa mali liečiť by boli jednotlivci:
1) infikovaní jedným či viacerými kmeňmi ľudských retrovírusov, stanovených prítomnosťou buď merateľných vírusových protilátok alebo antigénov v sére a
2) majúci buď asymptomatickú infekciu HIV alebo symptomatickú infekciu definujúcu AIDS, ako je
i) roztrúsená histoplazmóza, ii) izoporiáza, iii) bronchiálna a pľúcna cándidóza, včítane pneumocystickej pneumónie, iv) ne-Hodgkinov lymfóm alebo
v) Kaposiho sarkóm, pokiaľ majú menej ako šesťdesiat rokov alebo majú absolútny počet CD4+ lymfocytov menší ako 500/mm^ v periférnej krvi.
Liečenie týchto pacientov by spočívalo v udržovaní inhibičnej hladiny zlúčeniny podľa tohto vynálezu v pacientovi po celú dobu a pokračovalo by pokiaľ by výskyt druhej symptomatickej infekcie, definujúcej AIDS nenaznačil, že je potrebná alternatívna terapia.
Užitočnosť reprezentatívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu proti HIV proteáze sa demonštrovala biologickým testom opísaným nižšie:
Skúšobný test na HIV proteázu je založený na fluorescen58 čne označenom substráte, ktorý je možné oddeliť od neznačeného štiepneho produktu pomocou perličiek pokrytých streptavidinom. Substrát sa biotinyluje na aminovom konci arginínu a fluorescenčné označuje pomocou fluoresceín izotiokyanátu (FITC) na karboxylovom konci lyzinu. Tento test sa používal na detekciu nových nepeptidických inhibítorov HIV-1 proteázy. Substrát (20 mikrolitrov 0,2 mikroM), vzorka (10 mikrolitrov žiadanej koncentrácie) a enzým (10 mikrolitrov 0,1 mikroM) sa dajú na pandexovú platňu s 96 jamkami. Test prebieha v 0,IM tlmivom roztoku octanu sodného pri pH 5,5 v prítomnosti 1., 0M chloridu sodného a 0,05 % NP-40. Inkubuje sa v tme po dobu jednej hodiny pri izbovej teplote. Pridajú sa streptavidinom pokryté častice polystyrénu (40 mikrolitrov 0,1 % (hmotnosť/ objem)) a inkubácia pokračuje v tme ďalšiu pol hodinu. Označený produkt štiepenia sa oddelí od neznačeného substrátu filtráciou a odčíta sa na prístroji Idexx screen. Údaje sa analyzujú vhodnými počítačovými algoritmami, aby sa určili hodnoty percenta inhibície.
Určenie K· hodnôt využíva rovnaké materiály a zariadenia, používané na štúdium percenta inhibície. Robia sa dvojnásobné sériové zriedenia pre daný inhibítor z 2, 3 alebo 4 východiskových koncentrácií s celkom 24, 36 alebo 48 individuálnymi koncentráciami inhibítora. Tieto zriedenia sa urobia pomocou BioMek robotu. Test sa skladá z 10 mikrolitrov 40 nM HIV-1 proteázy, 10 mikrolitrov rôznych koncentrácií inhibítora a 20 mikrolitrov 0,200 mM substrátu (celkom 40 mikrolitrov). Reakcia prebieha 90 minút pri izbovej teplote. Zastaví sa pridaním 40 mikrolitrov avidinom pokrytých častíc a spracuje sa ako je uvedené vyššie. Inhibítor so známou hodnotou sa paralelne testuje kvôli overeniu platnosti pokusu. Hodnoty sa generujú spracovaním údajov počítačovým programom s využitím nelineárnej analýzy údajov najmenšími štvorcami.
Percento hodnoty inhibície a v niektorých prípadoch hodnoty IC5Q alebo hodnoty reprezentatívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu sú uvedené nižšie v Tabuľkách II a IV.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa ďalej testovali v nižšie opísanom CV-1 bunkovom teste, kde sa demonštrovalo, že inhibičný účinok proti retrovírusom je spôsobený inhibíciou
HIV-1 proteázy:
Inhibícia spracovania p55 v vVk-1 infikovaných CV-1 bunkách. CV-1 bunky sa rozsejú v počte 2 x 10^ buniek na jamku do 24-jamkových Costar platní a infikujú sa o 4 až 6 hodín neskôr s vVk-1 na 5 jednotiek tvoriaci povlak (PFU) na jamku. Každá zlúčenina sa rozpustí v Dulbeccom modifikovanom Eaglovom médiu (DMEM), ktoré obsahuje 2,5% fetálne hovädzie sérum a pridá sa do zdvojených jamiek na naznačenú konečnú koncentráciu 2 hodiny po pridaní vírusu. Po 24 hodinách sa kultivačné médium odstráni a monovrstva sa premyje 1 ml soľného roztoku s tlmivou fosfátovou soľou (PBS) a bunky sa lyžujú pridaním 0,1 ml tlmivého roztoku (62,5 nM Tris(hydroxymetyl)aminometán (Tris), pH 6,8, 2,3 % dodecylsulfát sodný (SDS), 5 % beta-merkaptoetanol a 10 % glycerín). Bunkové lyzáty sa zbierajú jednotlivo, vložia na 3 minúty do vriacej vody a potom sa 0,025 ml každej vzorky podrobí elektroforéze na 12% SDS-polyakrylamidových géloch. Proteíny sa elektricky prenesú na nitrocelulózu a analyzujú sa proteínovým imunoznačením. Primárne antičastice sú ovčie antičastice k p24 (International Enzýme, Inc., Fallbrook, California) a sekundárne antičastice sú králičie antičastice konjugované fosfatázou k ovčiemu imunoglobulínu G (Kirkegaard and Perry Laboratories, Gaithersburg, Maryland). Hladiny imunoreaktívnych proteinov sa kvantifikujú meraním hustoty (Bio-Rad. Model 260) s doplňujúcim 1-D Analyst softwarem. Inhibícia sa vzťahuje na priemerné percentuálne zníženie p24 hladín určených z paralelných vzoriek ošetrených liekom v porovnaní s liekom neošetrenými kontrolnými vzorkami. Percentá inhibície v paralelných vzorkách sa navzájom nelíšili viac ako o 10 %. Inhibícia p24 hladín ošetrením kultúr s 0,001 mM peptidom 1-Noa-His-Cha PSI [CHOHCHOH] Val-Ile-Amp (tiež známy ako N-[1-(cyklohexylmetyl)-2,3-dihydroxy-5-metyl-4-[[[2-mety1-1-[[(2-pyridinylmetyl)amino]karbonyl]butyl]-amino]karbonyl]hexyl]-alfa-[[(l-naftalenyloxy)acetyl]amino]-, [1S-[1R*(R*),2S*,3S*,4S*(ÍR*,2R*)]]-1H-imidazol-4-propánamid) (ktorý sa opisuje v medzinárodnej prihláške VO 87/05302, publikovanej 11. septembra 1987) sa rovnako stanovila v každom pokuse.
Percentá hodnôt inhibície reprezentatívnych zlúčenín podľa tohto vynálezu sa nachádzajú v nižšie uvedenej Tabuľke
III.
Mnohé zlúčeniny podlá tohto vynálezu, ako N-[3-[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-S-yljmetylJfenyl] -4-fluór-benzénsulfónamid a 4-kyano-N-[3 -[cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid sa ďalej testovali v známych ľudských bunkových líniách, ako sú ľudské línie T-buniek, napríklad MT4 a H9, ktoré sa infikovali HIV-1jjjB, a niektoré z týchto zlúčenín sa testovali v mononukleárnych bunkách periférnej krvi (PBMC), ktoré sa infikovali HIV-Ijrcsf (klinický izolát). Zistilo sa, že zlúčeniny inhibujú replikáciu retrovírusu.
Uprednostňujú sa nasledujúce zlúčeniny podľa tohto vynálezu:
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]benzénsulfónamid,
N- [3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-2-fenyl-eténsulfónamid,
1,1-dimetyletylester kyseliny [3-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,
8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl ]fenyl]amino]-3-oxopropyl]-karbamovej
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-1-propánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-4-metyl-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-1-butánsulfónamid,
4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)mety1]fenyl]-2-naftalénsulfónamid,
3,4-dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-(R)-benzénsulfónamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-2-fenyl-(E)-eténsulfónamid, (+)-N-(3-(cyklopropyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl)fenyl)-2-fenyl-(E)-eténsulfónamid,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-cyklopŕopyl-(5,6,7,
8.9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]amino]-2-oxoetyl]-karbamovej,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]amino]-1-(S)-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxoetyl]-karbamovej ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)mety1]fenyl]- 4-fluórbenzénsulfónamid,
4-bróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-4-nitrobenzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]- 3-nitrobenzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-4-metoxybenzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]- 3-(trifluórmetyl)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-2,4-difluórbenzénsulfónamid,
3- chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-1-propánsulfónamid ,
4- kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid, sodná soľ 4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-5,6,7,8,9,10-hexahyd ro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamidu,
N-[3-[cyklopropyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid,
1,l-dimetyletyl ester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-(cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]amino]-2-oxoetyl]-karbamovej,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfónamid,
3-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)mety1]fenyl]-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]- 4-benzofurazánsulfónamid ,
3-bróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid , kyselina 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]benzoová, (+)-4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid, (-)-4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (+)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid, (-)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-l-metyl-(S)-lH-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-4-(fenylsulfonyl)-263
-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-5-(fenylsulfonyl)-2-tiofénsulfónamid,
N-.[ 3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-4-j ód-benzénsulfónamid,
5-chlór-N- [3- [cyklopropyl- (5,6,7,8,9., 10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)mety1]fenyl]-2-tiofénsulfónamid ,
4.5- dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-2-tiofénsulfónamid,
4.5- dibróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-2-tιοί énsulf ónamid ,
4-chlór-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)propyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
4-kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)propyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-4-etylbenzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5.6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)mety1]fenyl]-4-(fenylazo)-benzénsulfónamid, (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-
2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)mety1]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid , (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-
2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)mety1]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
1,l-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]amino]-1-(S)-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxoetyl]-karbamovej,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-benzénetánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-5-(3-izoxazolyl)-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-3-pyridínsulfónamid, (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-5-(2-pyridinyl)-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-4-(hydroxyamino)-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-4-(dimetylamino)-benzénsulfónamid,
3- amino-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-3-(trifluórmetoxy)-benzénsulfónamid,
4- (brómmetyl)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
4-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]benzamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-5-(fenylsulfonyl)-, (S)-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)mety1]fenyl]- 5-metyl-3-pyridínsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo65
-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-3-(hydroxyamino)-benzénsulfónamid, metylester kyseliny 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfony1]-benzoovej,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-3-hydroxybenzénsulfónamid,
4-kyano-N-[3-(1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)butyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
4-chlór-N-[3-(1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)butyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-[3-(2-izotiazolidinyl)fenyl]metyl(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-S,S -dioxid)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-4-2H-cyklookta[b]pyrán-2-ón,
3-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-1-propánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-3-[metanol]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(2-etanol)amino]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(bis(2-etanol)amino] -benzénsulfónamid,
N-[3-(1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid,
3-(hydroxyacetylamino)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N-morfolinobenzénsulfonyl)benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N-etylbenzénsulfonyl)benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenylJ-4-[2-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]etoxy]-benzénsulfónamid,
4-kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)pentyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N- [ 3- [1- (,5,6 . , 7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)butyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid ,
4-kyano-N- [3-(1-(5.,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
4-kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)-butyl]fenyl]-(R alebo S) benzénsulf ónamid,
4-kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)butyl]fenyl]-(R alebo S) benzénsulf ónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)butyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid ,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)butyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)butyl]fenyl]-3-pyridinsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid.
Preferovanejšími zlúčeninami podľa tohoto vynálezu sú nasledujúce:
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid ,
- 67 4-kyano-N-[3 -[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)mety1]fenyl]-benzénsulfónamid, sodná sol 4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)mety1]fenyl]-benzénsulfónamidu,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfónamid, (+)-4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid, (-)-4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid, (+)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid, (-)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)mety1]fenyl]-l-metyl-(S)-lH-imidazol-4-sulfónamid, (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-
2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)mety1]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-
2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-[cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]amino]-1-(S)-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxoetyl]-karbamovej, (+)-N-[3-(cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-
2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid , (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-
2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)mety1]fenyl]-4-(hydroxyamino)-benzénsulf ónamid,
4-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenylJamino]sulfonyl]benzamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-
2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-1-mety1-1H-imidazol- 4-sulfónamid, metylester kyseliny 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzoovej,
4-kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)butyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-[3-(2-izotiazolidinyl)fenyl]metyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-S,S -dioxid)mety1]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-4-2H-cyklookta[b]pyrán-2-ón,
3- chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-1-propánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-3-[metanol]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]- 3-[(bis(2-etanol)amino ]-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hyd.roxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid,
4- kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-
-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)butyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid ,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo okta[b]pyrán-3-yl)butyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid.
Najvýhodnej š9mi zlúčeninami podlá tohoto vynálezu sú nasledujúce:
(3R), (3S) a N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid a jeho sodná sol,
4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid, sodná sol 4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamidu, (+)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (-)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)metyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-y1)mety1]fenyl]-8-chinolinsulfónamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)metyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol -4- sulf ónamid ,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[ b] pyrán-3-yl) -2-metylp.ropyl ] fenyl ] -1-metyl - 1H- imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-[3-(2-izotiazolidinyl)fenyl]metyl-(5,6,
7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-S,S -dioxid)metyl]fenyl]-3-[(f enylsulfonyl)amino]-4-2H-cyklookta[b]pyrán-2-ón,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)butyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfón70 amid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid.
OPIS VÝHODNÝ CH USKUTOČNENÍ
V prípravách a príkladoch nižšie uvedených ako aj v celom dokumente:
°C
M
N ml mg 1H-NMR 13C-NMR delta cdci3 cd3od DMSO FAB MS
EI MS
HRMS
Anál.
Pd/C
THF
HOBT
TFA
TMS je stupeň Celzia, je molový (koncentrácia), je normálny (koncentrácia), je mililiter, je miligram, je protónové nukleárne magnetické spektrum, je uhlíkové nukleárne magnetické spektrum, je chemický posun (diely na milión) relatívne k
MTS, je deuterochloroform, je deuterometanol, je deuterodimetylsufoxid, je hmotnostná spektrometria bombardovaním rýchlymi atómami, je hmotnostná spektrometria nárazmi elektrónov, je hmotnostná spektrometria s vysokým rozlíšením, sú analytické údaje, je paládium na uhlíku, je tetrahydrofurán, je 1-hydroxybenzotriazol hydrát, je chromatografický pohyb relatívne k čelu rozpúšťadla , sú recipročné centimetre, je kyselina trifluóroctová, je tetrametylsilan.
Zlúčeniny vzorce I podľa tohoto vynálezu sa pripravia tak, ako je opísané v schémach, prípravách a príkladoch nižšie uvedených, alebo sa pripravia metódami im analogickými, ktoré sú jednoducho zrejmé a dostupné odborníkom na organickú syntézu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález ilustrujú nasledujúce príklady a prípravy:
Príprava 1 etyl 2-(4-fenylbutanoyl)salicylát (vzorec A-2). Porovnaj so schémou A.
K miešanému roztoku 1.00 g 4-fenylmaslovej kyseliny a 60 mg Ν,Ν-dimetylaminopyridínu v 20 ml metylénchloride sa pridá 0.75 ml etylsalicylátu a potom 0.95 ml diizopropylkarbodiimidu. Po 18 hodinách sa zmes zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozotiera s éterom. Organická fáza sa premyje vodným roztokom kyslého uhličitanu sodného a solankou, suší (síran horečnatý) a potom sa zahustí pri zníženom tlaku. Okamihová chromatografia na silike 10 % etylacetátom v hexáne dá 1.61 g titulného produktu ako bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 1H-NMR (CDC13) delta 1.32, 2.10, 2.65, 2.76, 4.28, 7.06, 7.25, 7.5, 8.01.
Príklad 1
4-hydroxy-3-fenetylkumarín (vzorec A-3), porovnaj so schémou A
K suspenzii 24 mg 60 % hydridu sodného/minerálny olej v 1.0 ml benzéne v banke sušenej plameňom sa pri 0 pod argónom pridá roztok 94 mg esteru z prípravy 1 v 2.0 ml benzénu. Zmes sa cez noc zahrieva na 80 ®C, potom sa ochladí a reakcia sa ukončí metanolom. Zmes sa delí medzi éter a IN hydroxid sodný dvoma ďalšími premytiami vodnej vrstvy éterom. Okyselenie vodnej vrstvy vedie ku vzniku bielej zrazeniny, ktorá sa extrahuje 4 dávkami metylénchlorid/metanolu. Organická fáza sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silike 50 až 70% etylacetátom v hexáne, čím sa získa 16 mg titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 2.87, 3.33, 7.25, 7.51, 7.86 13C-NMR delta 25.54, 33.62, 104.54, 115.99, 116.25,
122.75, 123.54, 125.48, 127.85, 128.10, 131.08,
141.41, 151.94, 160.85, 164.84.
EI HRMS (m) = 266.0936.
Príprava 2 Etyl 2-(5-fenylvarelyl)salicylát (vzorec A-4), porovnaj so schémou A
K miešanému roztoku 1.07 g 4-fenylvalerovej kyseliny a 60 mg Ν,Ν-dimetylaminopyridínu v 20 ml metylénchloridu sa pridá 0.75 ml etylsalicylátu a potom 0.95 ml diizopropylkarbodiimidu. Po 18 hodinách sa zmes zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa rozotrie s éterom. Organická fáza sa premyje vodným roztokom kyslého uhličitanu sodného a solankou, suší (síran horečnatý) a potom sa zahustí za zníženého tlaku. Okamihová chromatografia na silike 10% etylacetátom v hexáne poskytne 1.60 g titulného produktu ako bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 1.31, 1.75, 2.65, 4.25, 7.04, 7.2, 7.49,
7.99.
IR 2937, 1765, 1723, 1294, 1272, 1261, 1204, 1133, 1121,
1082 cm - .
Analýza nájdené: C 73.37, H 6.72.
Príklad 2
4-hydroxy-3-(3-fenylpropyl)kumarín (vzorec A-5), porovnaj so schémou A.
K suspenzii 80 mg 60% hydridu sodného/minerálny olej v 3.0 ml benzénu v banke sušenej plameňom sa pri 0 θύ pod argónom pridá roztok 326 mg esteru z prípravy 1 v 6.0 ml benzénu. Zmes sa refluxuje cez noc, potom sa ochladí a reakcia sa ukončí metanolom. Zmes sa delí medzi éter a IN hydroxid sodný dvoma ďalšími premytiami vodnej vrstvy éterom. Okyselenie vodnej vrstvy vedie ku vzniku zrazeniny, ktorá sa extrahuje 4 dávkami metylénchlorid/metanolu. Organická fáza sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čisti okamihovou chromatografiou na silikagéli 50 až 70% etylacetátom v hexáne, čím sa získa 108 mg titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
XH-NMR delta 1.87, 2.63, 2.72, 7.2, 7.49, 7.87.
13C-NMR delta 23.35, 29.46, 35.41, 104.94, 116.09, 116.16,
122.81, 123.51, 125.45128.02, 128.21, 131.06, 142.11,
151.97, 160.13, 164.55.
EI HRMS (m) = 280.1102.
Príprava 3
Etylaminodiamíndiacetát (EDDA)
K chladnému miešanému roztoku (0 θθ) 0.67 ml etyléndiamínu v 5 ml éteru sa pridá po kvapkách roztok 1.3 ml kyseliny octovej v 5 ml éteru. Zmes hustá od zrazeniny sa mieša 5 minút pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje cez hrubú fritu. Tuhá látka sa dobre premyje éterom a suší do konštantnej hmotnosti vo vákuu, čím sa získa 1.68 g soli titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Príprava 4
2-naftyl dimér (vzorec B-3, kde R je naftalén-2-yl), porovnaj so schémou B.
Zmes 778 mg 4-hydroxykumarínu vzorca B-l, 312 mg naftaldehydu vzorca B-2, kde R je naftalén-2-yl a 18 mg (EDDA) v 8 ml absolútneho etanolu sa mieša cez noc. Zrazenina sa prefiltruje cez strednú fritu. Tuhá látka sa raz premyje chladným etanolom a suší vo vákuu, čím sa získa 722 mg titulnej zlúčeniny ako svetlo žltá tuhá látka.
Príprava 5
Difenylmetyl dimér (vzorec B-3, kde R je difenylmetyl), porov naj so schémou B.
Zmes 1.56 g 4-hydroxykumarínu vzorca B-l, 0.71 ml difenylaldehydu vzorca B-2, kde R je difenylmetyl a 36 mg (EDDA) v 16 ml absolútneho etanolu sa mieša sedem dni pri teplote miestnosti. Zrazenina sa prefiltruje cez strednú fritu. Tuhá látka sa premyje dvakrát chladným etanolom a súši vo vákuu, čím sa získa 945 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
FAB HRMS (m+H) = 503.1511.
Príprava 6 Fenylmetyl dimér (vzorec B-3, kde R je alfa-metylbenzyl), porovnaj so schémou B.
Zmes 778 mg 4-hydroxykumarínu vzorca B-l, 0.27 2- fenylpropanalu vzorca B-2, kde R je alfa-metylbenzyl a 18 mg (EDDA) v 8 ml absolútneho etanolu sa mieša sedem dní pri izbovej teplote. Zrazenina sa prefiltruje cez strednú fritu. Tuhá látka sa raz premyje chladným etanolom a suší vo vákuu, čím sa získa 268 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
R.f = 0.43 (etylacetát).
FAB MS (m+H) = 441.
Príklad 3
4-hydroxy-3-metyl-kumarín (vzorec B-4a) porovnaj so schémou B.
Zmes 440 mg titulného produktu prípravy 4 a 120 mg kyanobórhydridu sodného v 15 ml metanolu sa refluxuje pod dusíkom dva dni, i potom TCL ukazuje nejaký zostávajúci východiskový materiál. Pridá sa ďalší kyanobórhydrid sodný (100 mg) a refluxuje sa ešte jeden deň. Metanol sa potom odstráni prúdom dusíka, pridá sa vodný chlorid amónny a zmes sa prefiltruje. Tuhá látka sa dobre premyje vodou a suší vo vákuu, čím sa získa 267 mg soli titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (d-6 DMSO) delta 3.82, 7.0-7.9.
13c delta 31.09, 97.66, 116.35, 122.52, 124.08, 125.33,
125 . 42, 126.33, 126.41, 127.71, 128.04, 128.17,
129. 16, 130.27, 132.22, 133.99, 142.85, 154.44,
165. 63, 172.52
FAB MS (m+H) = 303.1015.
P r í k 1 a d 4
4-hydroxy-3 -(2,2-difenyletyl)-kumar in (vzorec B-4b) porovnaj
so schémou B.
Zmes 640 mg titulného produktu prípravy 5 a 240 mg kyanobórohydridu sodného v 19 ml metanolu sa refluxuje pod argónom. Refluxuje sa viac dní s periodickým pridávaním asi 250mg dávok kyanobórhydridu sodného. Zmes sa potom delí medzi etylacetát a vodný chlorid amónny a organická fáza sa suší (síran horečnatý) a potom sa zahustí pri zníženom tlaku. To vedie ku vzniku tuhej látky s výnimočne zlou rozpustnosťou. Táto sa rozpustí (ako to len ide) v chloroform-metanole a adsorbuje sa na silike pre okamihovú chrornátografiu pomocou 20% etylacetátu v metylénchloride. Koncentrácia frakcií produktu dá 335 mg titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 233-234.5 ®C.
1H-NMR (d-6 DMSO) delta 3.29, 4.48, 7.1-7.3, 7.42, 7.67. EI MS (m) = 342.
Príklad 5 4-hydroxy-3-(2-fenylpropyl)-kumarín (vzorec B-4c) porovnaj so schémou B.
Zmes 157 mg titulného produktu prípravy 6 a 45 mg kyanobórohydridu sodného v 5 ml metanolu sa refluxuje pod argónom dva dni s jednou ďalšou dávkou 60 mg redukčného činidla, pridaného v strede. Metanol sa potom odstráni a zmes sa potom delí medzi etylacetát a vodný chlorid amónny. Organická fáza sa premyje solankou, suší (síran horečnatý) a zahustí za zníženého tlaku. Okamihová chromatografia na silikagéli 1:1 etylacetátom v hexáne vedie ku vzniku 87.5 mg titulného produktu ako biela kryštalická látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Rf = 0.35 (1:1 etylacetát v hexáne).
Teplota topenia: 158-159 ®C.
1H-NMR delta 1.41, 2.78, 3.02, 3.16, 7.2, 7.50, 7.75.
FAB HRMS (m+H) =281.1170.
Príprava 7
Metyl-(N-metoxy) amid kyseliny 3,3-difenylp.ropánovej (vzorec C-2), porovnaj so schémou C.
K chladnej suspenzii (0 θθ) 1.13 g difenylpropiónovej kyseliny a 537 mg Ν,Ο-dimetylhydroxylamínhydrochloridu v 10 ml metylénchloridu sa pridá 2.8 ml diizopropyletylamínu (väčšina tuhej látky sa rozpustí) a potom 1.27 g bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinylchloridu. Roztok sa mieša 1 hodinu pri 0 θϋ a potom sa nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Roztok sa potom premyje prebytkom zriedenej kyseliny solnej s dvoma ďalšími extrakciami vodnej fázy metylénchloridom. Spojené organické vrstvy sa sušia (síran horečnatý) a zahustia sa za zníženého tlaku. Okamihová chromatografia zvyšku na silikagéli 40-50% etylacetátom v hexáne vedie ku vzniku
1.31 g titulného produktu ako bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Rjp = 0.35 (1:1 etylacetát v hexáne).
1H-NMR delta 3.09,3.18, 3.55, 4.69, 7.2-7.3.
IR 3027, 2937, 1661, 1495, 1450, 1417, 1385, 994, 752, 739,
701 cm
EI MS (m) = 269.
Analýza nájdené: C 75.10, H, 7.17, n.5.12.
Príprava 8
3,3-difenylpropanal (vzorec C-3), porovnaj so schémou C.
K chladnému (0 θ(2) miešanému roztoku 1.26 g titulného produktu z prípravy 7 v 19 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá v jednej dávke 213 mg lítium alumínium hydridu. Po 45 minútach pri 0 sa tmavo šedá suspenzia pipetuje k miešanej suspenzii ľadu a 25 ml IM kyslého síranu sodného. Zmes sa prefiltruje, aby sa odstránilo malé množstvo nerozpustného anorganického materiálu a anorganická fáza sa extrahuje ďalšou dávkou éteru. Spojené organické vrstvy sa sušia (síran horečnatý) a zahustia sa pri zníženom tlaku, čím sa získa 980 mg titulného produktu ako bezfarebný olej. Takto získaný materiál sa použije bez ďalšího čistenia.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
= 0.34 (20 % etylacetát v hexáne).
1H-NMR delta 3.17, 4.64, 7.1-7.4, 9.74.
Príprava 9
Metyl-(N-metoxy)amid 2-fenylbutánovej kyseliny (vzorec C-5), porovnaj so schémou C.
K chladnej (0 ®C) suspenzii 1.64 g 2-fenylbutánovej kyseliny a 976 mg N,O-dimetylhydroxylamínhydrochloridu v 20 ml metylénchloridu sa pridá 5.6 ml diizopropyletylamínu (väčšina tuhej látky sa rozpustí) a potom 2.55 g bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinyl chloridu. Roztok sa mieša 0.5 hodiny pri 0 a potom sa nechá zohriať na izbovú teplotu a mieša sa cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odstráni prúdom dusíka a zvyšok sa delí medzi etylacetát a vodu, obsahujúcu 12 ml IN kyseliny solnej. Organická fáza sa premyje zriedeným vodným roztokom kyslého uhličitanu sodného a sofankou, suší sa (síran horečnatý) a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Okamihová chromatografia zvyšku na silikagéli 35% etylacetátom v hexáne dá 2.06 g titulného produktu ako bezfarebná tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Rf = 0.30 (30 % etylacetát v hexáne).
1H-NMR delta 0.87, 1.7, 2.1, 3.15, 3.47, 3.89, 7.3.
IR 2967, 1662, 1461, 1454, 1382, 997, 700 cm
EI MS (m) = 207.
Príprava 10
2-fenylbutanal (vzorec C-6), porovnaj so schémou C.
K chladnému (0 bC) miešanému roztoku 1.45 g titulného produktu z prípravy 9 v 8 ml suchého tetrahydrofuránu sa pod argónom pridá v niekoľkých dávkách 350 mg lítium alumínium hydridu. Po 45 minútach pri 0 θυ sa tmavo šedá suspenzia pipetuje k miešaanej suspenzii ľadu a 35 ml IM kyslého síranu sodného. Zmes sa sfiltruje, aby sa odstránilo malé množstvo nerozpustného anorganického materiálu a anorganická fáza sa extrahuje ďalšou dávkou éteru. Spojené organické vrstvy sa promyjí solankou, sušia sa (síran horečnatý) a zahustia pri zníženom tlaku, čím sa získa 1.06 g titulného produktu ako bezfarebný olej. Takto získaný materiál sa použije bez ďalšieho čistenia.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Rf = 0.46 (20 % etylacetát v hexáne). 1H-NMR delta 0.90,1.8,2.1,3.4,7.3.
Príklad 6
4-hydroxy-3-(alfa-etylbenzyl)-kumarín (vzorec D-3, kde R je alfa-metylbenzyl), porovnaj so schémou D.
Suspenzia 500 mg 4-hydroxykumarínu vzorca D-l v 2.8 ml
1-brómetylbenzéne vzorca D-2 (kde R je alfa-metylbenzyl) sa z teploty miestnosti zahrieva na 155 0c počas 0.5 hodiny. Po 0.5 hodine pri 155 θύ sa 4-hydroxykumarin rozpustí na tmavo oranžový roztok. Po celkom 2 hodinách pri 155 θθ sa roztok ochladí na izbovú teplotu (reakčná zmes stuhne). Materiál sa delí medzi dietyléter a vodu, obsahujúcu 12 ml IN kyseliny soľnej. Vodná fáza sa premyje dietyléterom, okyselí 6N kyselinou solnou a vzniknutá zrazenina sa opakovane extrahuje metylénchlorid/metanolom. Spojené organické extrakty sa sušia (síran horečnatý) a zahustia za zníženého tlaku. Okamihovou chromatografiou zvyšku na silikagéli 50 až 70% etylacetátom v hexáne sa získa 430 mg titulného produktu ako biela tuhá látka.
EI MS M+ = 266.0946.
Príklad 7
4-Hydroxy-3-difenylmetyl-kumarin
K zmesi 324 mg 4-hydroxykuínarínu a 368 mg komerčne dostupného difenylkarbinolu v 30 ml dioxánu sa pridá 0.37 ml bórtrifluorid éterátu. Po 100 hodinách pri izbovej teplote sa reakčný roztok zriedi 40 ml dietyléteru a premyje sa vodou. Organická fáza sa suší (síran horečnatý) a koncentruje sa za zníženého tlaku. Okamihová (flash) chromatografia zvyšku 20 % až 80 % etylacetátom v hexáne dá 587 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 1H-NMR delta 7.73, 7.55, 7.42-7.23, 6.25, 5.99. FAB HRMS (m+H) = 329.
Príklad 8
4-Hydroxy-3-(3-hydroxy-l-fenylbutyl)-kumarin
K mliečne bielej suspenzii 924 mg komerčne dostupného warfarínu v dietylétere sa pod atmosférou argónu pri 0 θθ pomaly pridá po dávkách 125 mg lítium alumínium hydridu. Po 3 hodinách pri 0 θθ sa reakčná zmes ohreje na izbovú teplotu. Po 1 hodine sa reakčná zmes opäť ochladí na 0 θθ a pomaly reaguje s 5 ml vody a potom s 10 ml 1 N hydroxidu sodného. Keď sa prestanú tvoriť bubliny, vrstvy sa oddelia a vodná fáza sa premyje dietyléterom, okyselí 6 N kyselinou šolnou a opakovane extrahuje dietyléterom (metanol- chloroform ako ko-rozpúšťadlá). Spojené organické vrstvy sa sušia (síran horečnatý) a zahustia za zníženého tlaku. Okamihová chromatografia zvyšku 2% až 20% metanolom v metylénchloride dá 590 mg diastereomérnej zmesi titulného produktu ako bielu tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.91, 7.48-7.15, 4.59, 3.76, 2.59, 2.06, 1.25.
IR (tableta) 3294, 2924, 1677, 1611, 1495, 756 cm
EI MS M+ = 310 nájdené.
Príprava 11
1-Bróm-(2-metyl-l-fenylpropán vzorec D-2 (kde R je 2-metyl-l-fenylpropyl), porovnaj so schémou D.
Do banky vysušenej plameňom, vybavenej spätným chladičom sa pod atmosférou argónu pridajú 3.0 g komerčne dostupného 2-metyl-l-fenylpropán-l-olu. K alkoholu sa pomaly pridá po kvapkách 0.60 ml fosfortribromidu. Po pridání sa exotermická reakčná zmes zakalí a rozdelí sa na dve fázy. Po 0.25 hodiny sa reakčná zmes delí medzi dietyléter-hexán a vodu. Organická fáza sa premyje zriedeným vodným roztokom kyslého uhličitanu sodného a solankou, suší sa (síran horečnatý) a zahustí sa pri zníženom tlaku pri použití studeného kúpeľa. To dá 4.44 g surového titulného produktu ako jasný, bezfarebný olej. Surový bromid sa použije bez ďalšieho čistenia.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 1H-NMR delta 7.25, 3.19, 1.74.
Príklad 9
4-Hydroxy-3-(2-metyl-l-fenylpropyl)-kumarín (kde R je 2-metyl-1-fenylpropyl), porovnaj so schémou D.
Do tlakovej trubice obsahujúcej 250 mg 4-hydroxykumarínu sa pridá 2.14 g surového l-bróm-2-metyl-l-fenylpropánu z prípravy 11. Vzniknutá suspenzia sa tesne uzavrie a zahrieva na 110 ®C. Po 2 hodinách sa zmes zahrieva na 150 θθ cez noc. Výsledný červený roztok sa ochladí na izbovú teplotu a delí sa medzi éter a IN hydroxid sodný, vodná vrstva sa premyje dietyléterom, okyseli 6 N kyselinou soľnou na pH=l a opakovane extrahuje metylénchloridom(metanol-chloroform ako ko-rozpúšťadlá). Spojené metylénchloridové extrakty sa sušia (síran horečnatý) a zahustia sa za zníženého tlaku. Okamihová chromatografia zvyšku 30 až 50 % etylacetátom v hexáne dá 148 mg titulného produktu ako hnedú tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 1H-NMR delta 7.84, 7.59, 7.42, 7.31-7.13, 3.99, 3.14, 0.97,
0.90 i
- 81 IR (tableta) 3254, 2925, 1655, 1616, 754 cm
EI MS M+ = 294.1249.
Príprava 12
1-Fenyl-1-butanol
K miešanému roztoku 890 mg komerčne dostupného butyrofenónu sa pod atmosférou argónu pri 0 θύ pomaly pridá po dávkach 250 mg lítium alumínium hydridu. Po 2 hodinách šedá suspenzia pomaly reaguje s 0.25 ml vody a potom s 1.10 ml IN hydroxidu sodného. Po 0.5 hodine sa vzniklá biela zrazenina sfiltruje cez vrstvu síranu horečnatého a premýva sa dietyléterom. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. To dá 0.90 g titulného produktu ako jasný, bezfarebný olej. Tento produkt sa môže použiť priamo v ďalšej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.27, 4.61-4.59, 2.27, 1.77-1.57, 1.41-1.22,
0.90.
Príklad 10
4-Hydroxy-3-(1-fenylbutyl)-kumarín
K zmesi 324 mg 4-hydroxykumarínu a 809 mg l-fenyl-l-butanolu z prípravy 12 v 25 ml dioxánu sa pod atmosférou argónu pridá 2.6 ml bórtrifluorid éterátu. Vzniknutý žltý roztok sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote. Prchavé látky sa odstránia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa delí medzi dietyléter a IN hydroxid sodný. Bázická vodná vrstva sa premyje dietyléterom a okyselí 6 N kyselinou soľnou na pH=l. Vzniknutá zrazenina sa opakovane extrahuje metylénchloridom (metanolchloroform ako ko-rozpúšťadlá). Kombinované metylénchloridové extrakty sa jedenkrát premyjú zriedeným roztokom kyslého uhličitanu sodného, aby sa odstránila väčšina nezreagovaného 4-hydroxykumarínu, potom soľankou, sušia sa (síran horečnatý) a nakoniec sa zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok sa absorbuje na silike. Okamihová chromatografia 40 až 50% etylacetátom v hexáne dá 183 mg titulného produktu ako biele kryštály.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.84, 7.47, 7.33-7.17, 4.51-4.48, 2.40-2.27,
2.21-2.09, 1.37, 0.95.
IR (tableta) 3192, 2926, 1674, 1669, 1604, 1202 cm
EI MS M+ = 294.1259 nájdené.
Príprava 13
1-Fenyl-1-pentanol
K miešanej suspenzii 1.20 g lítium alumínium hydridu v 100 ml dietyléteru sa pod atmosférou argónu pri 0 θϋ pomaly pridá po dávkach roztok 4.40 ml komerčne dostupného valerofenónu v 5 ml dietyléteru. Po 0.5 hodine sa sivá suspenzia ohreje na izbovú teplotu. Po 1 hodine sa reakčná zmes opäť ochladí na 0 bC a pomaly reaguje s 1.25 ml vody a potom s 5.50 ml IN hydroxidu sodného. Po 1 hodine sa vzniknutá biela zrazenina prefiltruje cez vrstvu síranu horečnatého a premýva sa dietyléterom. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. To dá
4.5 g 1-fenyl-l-pentanolu ako jasný, bezfarebný olej. Tento produkt sa môže použiť priamo v ďalšej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 1H-NMR delta 7.31, 4.65, 1.95, 1.82-1.68, 1.40-1.18, 0.87.
Príklad 11
4-Hydroxy-3-(1-fenylpentyl)-kumarín
Do banky vysušenej plameňom obsahujúcej 811 mg 4-hydroxykumarínu a 985 mg 1-fenyl-l-pentanolu v 30 ml dioxánu sa pod atmosférou argónu pridajú 3.0 ml bórtrifluorid éterátu. Vzniknutý žltý roztok sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote. Prchavé látky sa odstránia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa delí medzi dietyléter a IN hydroxid sodný. Bázická vodná vrstva sa premyje dietyléterom a okyselí 6N kyselinou soľnou na pH=l. Vzniknutá zrazenina sa opakovane extrahuje metylénchloridom (metanol-chloroform ako ko-rozpúšťadlá). Spojené metylénchloridové extrakty sa jedenkrát premyjú zriedeným roztokom kyslého uhličitanu sodného, aby sa odstránila väčšina nezreagované ho 4-hydroxykumarínu, potom soľankou, sušia sa (síran horečnatý) a nakoniec sa zahustia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa absorbuje na silike. Okamihová chromatografia 40 až 50% etylacetátom v hexáne dá 193 mg titulného produktu ako biele kryštály.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.87, 7.48, 7.29-7.17, 4.65, 2.43-2.31,
2.23-2.14, 1.43-1.24, 0.87.
IR (tableta) 3223, 2925, 1676, 1669, 1605, 1196 cm
EI MS M+ = 308.1423 nájdené. Elementárna analýza, nájdené: C 75.10, H 6.66.
Príprava 14
1—(4-Brómfenyl)-2-metylpropán-1-ol
Do banky vysušenej plameňom sa pod atmosférou argónu pridá 1.85 g komerčne dostupného 4-brómbenzaldehydu a rozpustí v 30 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na 0 a pomaly reaguje s 7.0 ml izopropylmagnéziumbromidu. Zmes sa cez noc mieša pri izbovej teplote a potom koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa delí medzi dietyléter a nasýtený chlorid amónny. Vodná fáza sa potom extrahuje dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa sušia (síran horečnatý) a prchavé látky sa odstránia. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na kolóne s 30 až 60 % dietyléterom v hexáne, čo dá 16 mg titulného produktu ako viskózny hnedý olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 1H-NMR delta 7.42, 7.13, 4.28, 2.27, 1.86, 0.94, 0.76.
Príklad 12
3-(1-(4-Brómfenyl)-2-metylpropyl)-4- hydroxykumarín
Do banky vysušenej plameňom obsahujúcej približne roztok 324 mg 4-hydroxykumarínu a 573 mg 1-(4-brómfenyl)-2-metylpropán-l-olu z prípravy 14 v 10 ml dioxánu sa pod atmosférou argónu pridá 1.2 ml bórtrifluorid éterátu. Vzniknutý žltý roztok sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote. Prchavé látky sa odstránia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa delí medzi dietyléter a IN hydroxid sodný. Bázická vodná vrstva sa premyje dietyléterom a okyseli 6 N kyselinou soľnou na pH=l. Vzniknutá zrazenina sa opakovane extrahuje metylénchloridom (metanol-chloroform ako ko-rozpúšťadlá). Kombinované metylénchloridové extrakty sa jedenkrát premyjú zriedeným roztokom kyslého uhličitanu sodného, aby sa odstránila väčšina nezreagovaného 4-hydroxykumarínu, potom soľankou, sušia sa (síran horečnatý) a nakoniec sa zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok sa absorbuje na silike. Okamihová chromatografia 50 až 60 % etylacetátom v hexáne dá 28 mg titulného produktu ako hnedú tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.86, 7.50-7.44, 7.35, 7.25, 3.94, 3.10, 0.95,
0.88.
EI MS M+ = 374.372 nájdené.
Príprava 15
1,2-Difenyletanol
K miešanej suspenzii 1.20 g lítium alumínium hydridu v 100 ml dietyléteru sa pod atmosférou argónu pri 0 θϋ pomaly pridá po dávkach roztok 5.50 ml komerčne dostupného deoxybenzoínu v 25.0 ml dietyléteru. Po 0.5 hodine sa sivá suspenzia ohreje na izbovú teplotu. Po 1 hodine sa reakčná zmes opäť ochladí na 0 θθ a pomaly reaguje s 1.25 ml vody a potom s 5.50 ml IN hydroxidu sodného. Po 0.5 hodine sa vzniknutá biela zrazenina prefiltruje cez vrstvu síranu horečnatého a premýva sa dietyléterom. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. To dá 5.5 g titulného produktu ako belavé kryštály. Tento produkt sa môže použiť priamo v ďalšej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.38-7.12, 4.80-4.78, 2.95, 2.17.
Príklad 13
3-(1,2-Difenyletyl)-4-hydroxykumarín
Do banky vysušenej plameňom obsahujúcej približný roztok 810 mg 4-hydroxykumarinu a 120 mg 1,2-difenyletanolu z preparácie 15 v 30 ml dioxánu sa pod atmosférou argónu pridajú 3.0 ml bórtrifluoridéterátu. Vzniknutý žltý roztok sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote, reakčná zmes sa potom zahrieva pod refluxom 48 hodín. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa delí medzi dietyléter a IN hydroxid sodný. Bázická vodná vrstva sa premyje dietyléterom a okyselí 6N kyselinou soľnou na pH=l. Vzniknutá zrazenina sa opakovane extrahuje metylénchloridom (metanol-chloroform ako ko-rozpúšťadlá). Spojené metylénchloridové extrakty sa jedenkrát premyjú zriedeným roztokom kyslého uhličitanu sodného, aby sa odstránila väčšina nezreagovaného 4-hydroxykumarínu, potom soľankou, sušia sa (síran horečnatý) a konečne zahustia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa absorbuje na silike. Okamihová chromatografia 40 až 50 % etylacetátom v hexáne dá 167 mg titulného produktu ako hnedú tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.77, 7.55, 7.36, 7.29-7.06, 4.88-4.85,
3.80-3.74, 3.48-3.42.
IR (tableta) 3172, 2924, 1668, 1607, 1170, 699 cm
Príprava 16
3-Metyl-l-fenylbután-l-ol
Do banky vysušenej plameňom sa pod atmosférou argónu pridá 0.50 ml komerčne dostupného izovaléraldehydu a rozpustí v 15 ml dietyléteru. Roztok sa ochladí na 0 a reaguje s 2.0 ml fenylmagnéziumbromidu (3.0 M v dietylétere). Zmes sa nechá zohriať cez noc na izbovú teplotu a potom delí medzi dietyléter a nasýtený chlorid amónny. Vodná fáza sa potom extrahuje dietyléterom. Spojené organické vrstvy sa sušia (síran horečnatý), nakoniec sa zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na kolóne s 20 % dietyléterom v hexáne, čím sa získa 800 mg titulného produktu ako jasný, bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.30-7.10, 4.60, 2.84, 1.69-1.55, 1.47-1.40,
1.28, 0.90, 0.87.
Príklad 14
4-Hydroxy-3-(3-metyl-l-fenylbutyl)-kumarín,
Do banky vysušenej plameňom obsahujúcej približný roztok 650 mg 4-hydroxykumarinu a 800 mg 3-metyl-1-fenylbután-1-olu z prípravy 16 v 25 ml dioxánu sa pod atmosférou argónu pridajú
2.5 ml bórtrifluoridéterátu. Vzniknutý žltý roztok sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote. Po 3 dňoch sa prchavé látky odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa delí medzi dietyléter a IN hydroxid sodný. Bázická vodná vrstva sa premyje dietyléterom a okyselí 6 N kyselinou soľnou na pH=l. Vzniknutá zrazenina sa opakovane extrahuje metylénchloridom (metanol-chloroform ako ko-rozpúšťadlá). Kombinované metylénchloridové extrakty sa jedenkrát premyjú zriedeným roztokom kyslého uhličitanu sodného, aby sa odstránila väčšina nezreagovaného 4-hydroxykumarínu, potom soľankou, sušia sa (síran horečnatý) a nakoniec zahustia sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa absorbuje na silike. Okamihová chromatografia 30 až 40 % etylacetátom v hexáne dá 248 mg titulného produktu ako bielu tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.85, 7.52-7.43, 7.31-7.17, 4.62, 2.41-2.31,
2.20-1.90, 1.60-1.51, 0.96.
IR (tableta) 3221, 2925, 1670, 1624, 1397, 750 cm
EI MS M+ = 308 nájdené.
Elementárna analýza, nájdené: C 77.82, H 6.52.
Príklad 15
3- (Cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxykumarín (vzorec D-3, kde R je cyklopropylfenylmetyl), porovnaj so schémou D.
Do banky vysušenej plameňom, obsahujúcej zmes 650 mg
4- hydroxykumarínu vzorca D-5 a 741 mg a-cyklopropylbenzylalkoholu vzorca D-4, kde R je cyklopropylfenylmetyl, v 20 ml dioxánu sa pod atmosférou argónu pridá 2.5 ml bórtrifluorid éterátu. Vzniknutý žltý roztok sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote. Po 3 dňoch sa prchavé látky odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa delí medzi dietyléter a IN hydroxid sodný. Bázická vodná vrstva sa premyje dietyléterom a okyselí 6N kyselinou soľnou na pH=l. Vzniknutá zrazenina sa opakovane extrahuje metylénchloridom (metanol-chloroform ako ko-rozpúšťadlá). Spojené metylénchloridové extrakty sa jedenkrát premyjú zriedeným roztokom kyslého uhličitanu sodného, aby sa odstránila väčšina nezreagovaného 4-hydroxykumarínu, a potom solankou, sušia sa (síran horečnatý) a nakoniec sa zahustia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa absorbuje na silike. Okamihová chromatografia 40 až 60 % etylacetátom v hexáne dá 580 mg titulného produktu ako bielu tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.87, 7.52, 7.32-7.20, 3.75, 1.90-1.81, 0.810.74, 0.57-0.52, 0.41-0.31.
IR (tableta) 2925, 1671, 1662, 1604, 1560, 761 cm-1.
EI MS M+ = 292 nájdené.
Príprava 17
1,3-Difenylpropán-l-ol
K miešanej suspenzii 1.10 g lítium alumínium hydridu v 50 ml dietyléteru sa pod atmosférou argónu pri 0 θύ pomaly pridá roztok 5.30 ml komerčne dostupného 1,3-difenylacetónu v 10.0 ml dietyléteru a 10 ml oplach. Po 0.25 hodine sa sivá suspenzia ohreje na izbovú teplotu. Po 1.5 hodine sa reakčná zmes opäť ochladí na 0 bC a pomaly reaguje s 1.2 ml vody a potom s 5.0 ml IN hydroxidu sodného. Po 0.5 hodine sa vzniknutá biela zrazenina prefiltruje cez vrstvu síranu horečnatého a premýva sa dietyléterom. Filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku. To dá 5.2 g titulného produktu ako viskózny, číry, bezfarebný olej. Tento produkt sa môže použiť priamo v ďalšej reakcii bez ďalšieho čistenia.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.35-7.20, 4.05, 2.8, 1.64.
Príprava 18
2-Bróm-l,3-difenylpropán (vzorec D-2 kde R je dibenzylmetyl), porovnaj so schémou D.
Do banky vysušenej plameňom, vybavenej spätným chladičom, sa pod atmosférou argónu pridá 2.12 g 1,3-di.fenylpropán-l-olu z prípravy 17. K alkoholu sa pomaly pridá po kvapkách 0.32 ml fosfor tribromidu. Po pridání sa exotermná reakčná zmes zakalí a rozdelí sa na dve fázy. Po 1 hodine sa reakčná zmes delí medzi dietyléter-hexán a vodu. Organická fáza sa premyje zriedeným vodným roztokom kyslého uhličitanu sodného a solankou, suší sa (síran horečnatý) a zahustí sa za zníženého tlaku pri použití studeného kúpeľa. To dá 2.08 g surového titulného produktu ako viskózny hnedý olej. Surový bromid sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad 16
4-Hydroxy-3-(1,3-difenylpropyl)-kumarín (vzorec D-2 kde R je
1,3-difenylpropyl), porovnaj so schémou D.
Do banky obsahujúcej zmes 485 mg 4-hydroxykumarínu vzorce D-l sa pridajú 2.08 g surového 2-bróm-l,3-difenylpropánu z prípravy 18. Vzniknutá suspenzia sa vybaví spätným chladičom a zahrieva sa cez noc 130 θθ. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a delí sa medzi dietyléter a IN hydroxid sodný. Vodná vrstva sa premyje dietyléterom, okyselí 6 N kyselinou soľnou na pH=l a opakovane extrahuje metylénchloridom (metanol-chloroform ako ko-rozpúšťadlá). Spojené metylénchloridové extrakty sa premyjú zriedeným roztokom kyslého uhličitanu sodného, solankou, sušia sa (síran horečnatý) a nakoniec sa zahustia za zníženého tlaku. Zvyšok sa absorbuje na silikagéle. Okamihová chromatografia na kolóne 40 až 60 % etylacetátom v hexáne dá 32 mg titulného produktu ako hnedú tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.72, 7.49, 7.39-7.14, 6.73, 4.65, 2.86-2.66,
2.51.
EI MS M+ = 356.1410 nájdené.
- 89 Príprava 19
2- Cyklohexyl-1-fenyletanol
Do banky vysušenej plameňom sa pridá 5.4 g pyridínium chlórchromátu a rozpustí sa v 20 ml. metylénchloridu. Vzniknutý oranžový roztok sa nechá reagovať s 0.70 ml komerčne dostupného 2-cyklohexyletanolu. Po 3 hodinách sa hnedá zmes sfiltruje cez vrstvu celitu a premýva sa metylénchloridom. Filtrát sa premyje zriedenou kyselinou soľnou, zriedeným vodným roztokom kyslého uhličitanu sodného, solankou, suší sa (síran horečnatý) a nakoniec sa prefiltruje cez celit.
Svetlohnedý filtrát sa ochladí na 0 a pod atmosférou argónu sa pomaly pridá 5.0 ml fenylmagnéziumbromidu (3.0 M v dietylétere). Reakčná zmes sa nechá zohriať cez noc na izbovú teplotu. Materiál sa potom premýva zriedeným chloridom amónnym, nasýteným chloridom amónnym, solankou, suší sa (síran horečnatý) a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na kolóne s 15 až 25 % dietyléterom v hexáne, čím sa získa 1.01 g titulného produktu ako viskózny číry hnedý olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.40-7.21, 4.78, 1.81-0.86.
Príklad 17
3- (2-Cyklohexyl-l-fenyletyl)-4-hydroxykumarín
Do banky vysušenej plameňom obsahujúcej zmes 650 mg
4- hydroxykumarínu vzorce D-5 a 1.01 g 2-cyklohexyl-l-fenyletanolu z prípravy 19 v 20 ml dioxánu sa pod atmosférou argónu pridá 2.5 ml bórtrifluoridéterátu. Vzniknutý žltý roztok sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote. Prchavé látky sa odstránia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa delí medzi dietyléter a IN hydroxid sodný. Bázická vodná vrstva sa premyje dietyléterom a okyselí 6N kyselinou soľnou na pH=l. Vzniknutá zrazenina sa opakovane extrahuje metylénchloridom (metanol-chloroform ako ko-rozpúšťadlá). Kombinované metylénchloridové extrakty sa jedenkrát premyjú zriedeným roztokom kyslého uhličitanu sodného, aby sa odstránila väčšina nezreagovaného
4-hydroxykumarínu a potom solankou, sušia sa (síran horečnatý) a nakoniec zahustia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa absorbuje na silike. Okamihová chromatografia na kolóne 30 až 60 % etylacetátom v hexáne dá 110 mg titulného produktu ako hnedú tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.71, 7.53-7.20, 6.67, 4.75, 2.13-0.93.
IR (tableta) 3217, 2924, 1673, 1623, 757 cm-1.
EI MS M+ = 348.1724 nájdené.
Príprava 20
1-(4-Metylfenyl)-butanol
Do banky vysušenej plameňom pridá 0.59 ml komerčne dostupného v 15 ml tetrahydrofuránu. Roztok sa sa pod atmosférou argónu p-tolualdehydu a rozpustí ochladí na 0 a reaguje s 3.0 ml propylmagnéziumbromidu (2.0 M v dietylétere). Zmes sa nechá ohriať cez noc na izbovú teplotu a potom sa reakcia ukončí pridaním vodného chloridu amónneho. Po zriedení dietyléterom sa fázy separujú. Organická vrstva sa premyje nasýteným chloridom amónnym, solankou, suší sa (síran horečnatý) a nakoniec koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na kolóne s 20 až 30 % dietyléterom v hexáne, čím sa získa 980 mg titulného produktu ako číry, bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.22, 4.62, 2.33, 1.86-1.26, 0.92.
Príklad 18
4-Hydroxy-3-(1-(4-metylfenyl)-butyl)-kumarín
Do banky vysušenej plameňom obsahujúcej zmes 650 mg 4-hydroxykumarínu a 980 mg 1-(4-metylfenyl)-butanolu z prípravy 20 v 20 ml dioxánu sa pod atmosférou argónu pridá 2.5 ml bórtrifluorid éterátu. Vzniknutý žltý roztok sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa delí medzi dietyléter a IN hydroxid sodný. Bázická vodná vrstva sa premyje diétyléterom a okyseli 6N kyselinou soľnou na pH=l. Vzniknutá zrazenina sa opakovane extrahuje metylénchloridom (metanol-chloroform ako ko-rozpúšťadlá). Spojené metylénchloridové extrakty sa jedenkrát premyjú zriedeným roztokom kyslého uhličitanu sodného, aby sa odstránila väčšina nezreagovaného 4-hydroxykumarinu, potom soľankou, sušia sa (síran horečnatý) a nakoniec zahustia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa absorbuje na silike. Okamihová chromatografia na kolóne 40 až 50 % etylacetátom v hexáne dá 660 mg titulného produktu ako bielu tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 1H-NMR delta 7.84, 7.8, 7.47, 7.39, 7.22, 7.13, 4.60, 2.30,
2.15, 1.42, 0.96.
IR (tableta) 2955, 2925, 2857, 1666, 1607 cm1.
EI MS M+ = 348.1400 nájdené.
Príprava 21
1-(4-Etylfenyl)-butanol
Do banky vysušenej plameňom sa pod atmosférou argónu pridá 0.69 ml komerčne dostupného 4-metylbenzaldehydu a rozpustí sa v 15 ml dietyléteru. Roztok sa ochladí na 0 θθ a reaguje s 3.0 ml propylmagnéziumbromidu (2.0 M v dietylétere). Zmes sa nechá ohriať cez noc na izbovú teplotu a potom sa reakcia ukončí pridaním vodného chloridu amonného. Po zriedení dietyléterom sa fázy separujú. Organická vrstva sa premyje nasýteným chloridom amónnym, soľankou, suší sa (síran horečnatý) a nakoniec koncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na kolóne s 25 až 30 % dietyléterom v hexáne, čím sa získa 1.08 g titulného produktu ako jasný, bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.28-7.15, 4.62-4.60, 2.63, 1.90, 1.79-1.61,
1.5-1.2, 1.22, 0.90.
Príklad 19
3-(1-(4-Etylfenyl)-butyl)-4-hydroxykumarín
Do banky vysušenej plameňom obsahujúcej zmes 325 mg 4rhydroxykumarínu a 500 mg 1-(4-etylfenyl)-butanolu z prípravy 21 v 10 ml dioxánu sa pod atmosférou argónu pridá 1.25 ml bórtrifluorid éterátu. Vzniknutý žltý roztok sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa delí medzi dietyléter a IN hydroxid sodný. Bázická vodná vrstva sa premyje dietyléterom a okyselí 6N kyselinou soľnou na pH=l. Vzniknutá zrazenina sa opakovane extrahuje metylénchloridom (metanol-chloroform ako ko-rozpúšťadlá). Spojené metylénchloridové extrakty sa jedenkrát premyjú zriedeným roztokom kyslého uhličitanu sodného, aby sa odstránila väčšina nezreagovaného 4-hydroxykumarínu, potom solankou, sušia sa (síran horečnatý) a nakoniec zahustia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na kolóne s 40 % etylacetátom v hexáne, čím sa získa 360 mg titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 1H-NMR delta 7.85, 7.49-7.33, 7.26-7.20, 7.12, 4.49-4.46,
2.59, 2.36-2.26, 2.19-2.08, 1.42-1.36, 1.20, 0.96.
IR (tableta) 2956, 2927, 2871, 1663, 1605, 1454, 1378 cm-1. EI MS M+ = 322.1561 nájdené.
Príprava 22
1-(1-Naftylpropan-l-ol
Do banky vysušenej plameňom obsahujúcej 8 ml suchého tetrahydrofuránu, ochladeného na -78 ®C, sa pod atmosférou argónu pridá 4.0 ml roztoku etylmagnéziumbromidu (3.0 M v dietylétere). Miešatelná zmes reaguje s 1.36 g komerčne dostupného l-naftylaldehydu v 4 ml tetrahydrofuránu s 2 ml oplachom. Reakčná zmes sa mieša pri -78 5 minút a potom sa ohreje na izbovú teplotu. Po 1 hodine sa reakčná zmes opäť ochladí na 0 a reakcia sa opatrne ukončí nasýteným chloridom amónnym.
Po zriedení dietyléterom sa fázy separujú. Organická vrstva sa premyje solankou, suší sa (síran horečnatý) a koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou s 25% etylacetátom v hexáne, čim sa získa 1.76 g titulného produktu ako číry ružový olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 1H-NMR delta 8.08, 7.85, 7.75, 7.60, 7.52-7.23, 5.36-5.34,
2.14, 2.02-1.62, 0.94.
Príklad 20
4-Hydroxy-3-(1-(1-naftylpropyl)-kumarín
K zakalenému roztoku 324 mg 4-hydroxykumarínu a 373 mg
1-(l-naftylpropan-l-olu z prípravy 22 v 10 ml dioxánu sa pod atmosférou argónu pridá 0.85 ml bórtrifluorid éterátu. Vzniknutý žltý roztok sa mieša cez noc a potom sa koncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa delí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva sa premyje solankou, suší sa (síran horečnatý) a koncentruje. Zvyšok sa absorbuje na silikagéli a potom sa čistí okamihovou chromatografiou na kolóne s 40 až 50 % etylacetátom v hexáne, čím sa získa 337 mg titulného produktu ako bledo žltá tuhá látka. Analytická vzorka sa môže pripraviť kryštalizáciou z etylacetát-hexánu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 200-202 bC.
1H-NMR delta 8.10, 7.88-7.81, 7.59-7.41, 7.27, 7.13, 6.74,
5.13, 2.42-2.21, 1.18.
IR (tableta) 3234, 2954, 2924, 2855, 1678, 1622, 1610 cm-1. FAB MS (m+M) = 331 nájdené.
Príklad 21
3- (1,2-Difenyletenyl)-4-hydroxykumarín
Do banky vysušenej plameňom obsahujúcej zmes 650 mg
4- hydroxykumarínu a 1.0 g komerčne dostupného trans-stilbénoxidu v 20 ml dioxánu sa pod atmosférou argónu pridá 2.5 ml bórtrifluorid éterátu. Vzniknutý žltý roztok sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote. Prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa delí medzi dietyléter a IN hydroxid sodný. Bázická vodná vrstva sa premyje dietyléterom a okyselí 6N kyselinou soľnou na pH=l. Vzniknutá zrazenina sa opakovane extrahuje metylénchloridom (metanol-chloroform ako ko-rozpúšťadlá). Spojené metylénchloridové extrakty sa jedenkrát premyjú zriedeným roztokom kyslého uhličitanu sodného, aby sa odstránila väčšina nezreagovaného
4-hydroxykumarinu, potom soľankou, sušia sa (síran horečnatý) a nakoniec zahustia sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa okamihovo (flash) chromatografuje na kolóne 40 až 60 % etylacetátom v hexáne a dá 880 mg titulného produktu ako bielu tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 7.48, 7.14, 7.06-6.82, 6.31.
13C NMR delta 161, 160, 152, 147, 142, 140, 131, 129, 128, (2), 127, 123(2), 117, 116(2), 103.
IR (tableta) 2954, 2925, 2855, 1670, 1611, 755, 701 cm-1.
EI MS M+ = 340 nájdené.
Príprava 23 t-Butylester 3-(3-kyanofenyl)-but-2-énovej kyseliny (vzorec E-2), porovnaj so schémou E.
Do trojhrdlovej banky s gulatým dnom vysušenej plameňom, vybavenej spätným chladičom, sa pod atmosférou argónu pridá 880 mg hydridu sodného (60% disperzia v minerálnom oleji) a 10 ml suchého benzénu. Suspenzia sa ochladí na 0 a reaguje po kvapkách s 4.2 ml dimetyl t-butyloxykarbonylmetylfosfonátu. Rýchlosť pridávania má kontrolovať uvoľňovanie plynu a tepla. Po 10 minútach sa roztok ohreje na izbovú teplotu. Po 1 hodine sa roztok opäť ochladí na 0 θΌ a reaguje s 2.90 g komerčne dostupného 3-acetylbenzonitr.ilu vzorca E-l ako tuhá látka. Steny reakčnej banky sa opláchnu 5 ml suchého benzénu. Keď sa reakčná zmes zahreje na izbovú teplotu, zmes sa zakalí tvorbou zrazeniny. Po 1 hodine pri izbovej teplote sa zmes cez noc zohrieva na 80 °C na olejovom kúpeli. Vzniknutý gumovitý zvyšok sa ochladí na izbovú teplotu a delí sa medzi dietyléter a zriedený vodný roztok kyslého síranu sodného. Vodná vrstva sa extrahuje dietyléterové prefiltrujú a dvakrát ďalšími dávkami extrakty sa sušia nad dietyléteru. Spojené síranom horečnatým, konečne zahustia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli s 10 až 15% etylacetátom v hexáne, čím sa získa 4.30 g diastereomérneho (3:1 pomer hlavný-vedlajši izomér) titulného produktu ako svetlohnedý olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 1H-NMR delta 7.74-7.43, 6.06, 5.90, 2.53, 2.13, 1.52, 1.27.
Príprava 24 t-Butylester 3-(3-kyanofenyl)-butyrovej kyseliny (vzorec E-3), porovnaj so schémou E.
Do Parrovej fľaše, obsahujúcej 500 mg 5% paládia na uhlíku, sa pridá 4.30 g t-butylesteru 3-(3-kyanofenyl)-but-2-énovej kyseliny z prípravy 23 ako roztok v etylacetáte. Reakčná zmes sa trepe pri 310 kPa vodíka cez noc. Vzniknutá tmavá suspenzia sa prefiltruje cez vrstvu celitu a filtračný koláč sa premývá etylacetátom. Spojené filtráty sa koncentrujú pri zníženom tlaku. To dá 4.30 g titulného produktu ako číry, bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 1H-NMR delta 7.54-7.37, 3.28, 2.51, 1.34, 1.30.
Príprava 25
3-(2-Karboxy-l-metyl-etyl)-benzoová kyselina (vzorec E-4), porovnaj so schémou E.
K miešanému roztoku 1.09 g t-butylesteru 3-(3-kyanofenyl)-maslovej kyseliny z prípravy 24 v 1.0 ml etanolu sa pridá 5.0 ml 30% vodného roztoku hydroxidu draselného. Vzniknutá zmes sa zahrieva na 70 bC 3 dni, potom sa ochladí na izbovú teplotu a premyje sa dvakrát dietyléterom. Vodná vrstva sa okyseli IN kyselinou soľnou na pH=2. Vzniknutá zrazenina sa extrahuje chloroformom obsahujúcim metanol, až kým nie je vidieť žiadny žiadaný materiál vo vodnej vrstve pri tenkovrstvovej chromatografii. Spojené chloroformové extrakty sa sušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a konečne zahustia sa pri zníženom tlaku. To dá 670 mg titulného produktu ako svetlo hnedý olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13-CD3OD) delta 7.92, 7.46, 7.38, 4.88 3.34, 2.62,
1.34.
EI MS M+ = 208.0755 nájdené.
Elementárna analýza, nájdené: C, 63.42, H, 5.78.
Príprava 26 t-Butylester kyseliny 3-(2-terc-butoxykarbonyl-l-metyletyl)-benzoovej (vzorec E-5), porovnaj so schémou E.
Do banky obsahujúcej suspenziu 2.71 g 3-(2-karboxy-l-metylety1)-benzoovej kyseliny z prípravy 24 v 40 ml metylénchloridu sa pridává plynný izobutylén Claisenovým hlavovým adaptérom. Plyn kondenzuje na chladiči chladenom zmesou suchého ľadu a acetónu na kvapalinu, ktorá odkvapkáva do reakčnej nádoby, až kým sa reakčný objem približne nezdvojnásobí. Pridávanie izobutylénu sa zastaví a vzniknutý hnedý roztok sa nechá miešať cez noc pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa pomaly pridá do prebytku nasýteného kyslého uhličitanu sodného a delí sa s dietyléterom. Vodná fáza sa extrahuje tromi ďalšími dávkami dietyléteru. Spojené dietyléterové extrakty sa jedenkrát premyjú soľankou, sušia sa nad síranom horečnatým a nakoniec zahustia sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na kolóne 5 až 10% etylacetátom v hexáne a dá 2.38 g titulného produktu ako číry, ľahko nahnedlý olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
XH-NMR (CDC13) delta 7.83, 7.36, 3.28, 2.51, 1.60, 1.35, 1.28. EI MS M+ = 305 nájdené.
Príprava 27 t-Butylester kyseliny 3-[2-t-butoxylarbonyl-3-(2-hydroxyfenyl)-l-metyl-3-oxopropyl)-benzoovej (vzorec E-5), porovnaj so schémou E.
Do banky vysušenej plameňom sa pod atmosférou argónu pridá 1.40 ml diizopropylamínu a 10 ml suchého tetrahydrofuránu. Roztok sa ochladí na -78 θϋ a reaguje s 6.20 ml n-butyllítia (1.6 M v hexáne). Roztok sa ohreje na 0 θϋ počas minút, potom sa opäť ochladí na -78 θϋ. Hnedý diizopropylamínový roztok reaguje s 1.98 g t-butylesteru 3-(2-t-butoxykarbonyl-l-metyl-etyl)-benzoovej kyseliny z prípravy 26, pridávaného hadičkou ako roztok v 6.0 ml suchého tetrahydrofuránu (1.0 ml oplach). Vzniknutý číry žltý roztok enolátu sa mieša 45 minút a potom reaguje s 0.40 ml metylsalicylátu, pridávaného hadičkou ako roztok v 6.0 ml suchého tetrahydrofuránu (1.0 ml oplach). Vzniknutá načervenalá reakčná zmes sa nechá pomaly ohriať cez noc na izbovú teplotu. Reakčná zmes sa potom koncentruje pri zníženom tlaku a delí medzi etylacetát a studenú zriedenú kyselinu soľnú. Vodná vrstva sa extrahuje dvoma ďalšími dávkami etylacetátu. Kombinované etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou, sušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a nakoniec zahustia za zníženého tlaku. Vzniknutý zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na kolóne silikagélu s elúciou 10 až 25% etylacetátom v hexáne, čím sa získa 0.895 g diastereomérneho (3:1 pomer hlavný-vedlajši izomér) titulného produktu ako svetlý olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 12.19, 11.88, 8.0-6.9, 4.62, 4.56, 3.86,
1.61, 1.56, 1.43, 1.40, 1.27, 1.07.
Príprava 28
3-[1-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-etyl]-benzoová kyselina (vzorec E-8), porovnaj so schémou E.
Do banky obsahujúcej 187 mg t-butylesteru 3-(2-hydroxy-fenyl)-1-metyl-3-oxopropyl)-benzoovej kyseliny z prípravy 27 sa pridá 2.0 ml trifluóroctovej kyseliny. Vzniknutý číry žltý roztok sa mieša pri izbovej teplote. Po 14 hodinách reakčná zmes vypadá ako mlieko kvôli veľkému množstvu bielej zrazeniny. Reakčná zmes sa zahustí za zníženého tlaku a rozotrie sa s toluénom, čím sa získa 124 mg titulného produktu ako hnedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (d?-DMF) delta 8.05, 7.85, 7.64, 7.30, 4.75, 1.76.
EI MS M+ = 310.0841 nájdené.
Príklad 22
4-Hydroxy-3-[1-[3-[[[(1,l-dimetyletoxykarbonyl)metyl]amino]karbonyl]fenyl]etyl]-kumarín
K miešanému roztoku 46 mg titulného produktu z prípravy 27, 30 mg hydrochloridu t-butylesteru glycínu a 0.060 ml diizopropylamínu v 0.5 ml metylénchloridu sa pridá 0.030 ml diétylkyanofosfonátu. Zmes sa nechá miešať pri izbovej teplote cez noc. Reakčná zmes sa zriedi ďalším metylénchloridom a premyje sa zriedenou kyselinou soľnou, vodou a konečne soľankou. Metylénchloridová vrstva sa suší nad síranom horečnatým, sfiltruje sa a nakoniec sa zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na kolóne silikagélu s elúciou 5 až 8% metanolom v metylénchloride, čím sa získa 48 mg titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 1H-NMR (CDC13) delta 7.83, 7.46, 7.20, 4.60, 4.13, 1.64, 1.47. FAB MS (M+H) = 424.1733 nájdené.
Príprava 29 t-Butylester (E a Z)-3-(3-n.itropent-2-énovej kyseliny (vzorec F-2), porovnaj so schémou E.
Hydrid sodný (1.0 g 60% disperzie v oleji) sa suspenduje pod argónom v 25 ml benzénu v suchej trojhrdlovej banke vybavenej prikvapkávacím lievikom, prívodom argónu a elektronickým teplotným snímačom. Banka sa ponorí do ľadového kúpeľa a k magneticky miešanej suspenzii sa pridávajú prikvapkávacím lievikom 4.4 ml t-butyl-P,P-dimetylfosfonoacetátu (čistý). Rýchlosť pridávania sa kontroluje tak, aby sa reakčná teplota udržovala medzi 10-15 θ(3. Po pridaní sa ľadový kúpeľ odstráni a zmes sa mieša pri teplote miestnosti 60 minút. Po tejto dobe sa rýchlo pridá 4.48 g komerčne dostupného m-nitropropiofenónu vzorca F-l ako jemný prášok voľným hrdlom reakčnej banky. Reakčná zmes ihneď stmavne a uvoľňuje sa teplo. Magnetické miešanie sa takmer stane nemožným. Tmavá guma, ktorá sa skoro tvorí, sa rozbije špachtľou (s minimálnymm vystavením vzdušnej vlhkosti) a reakčná zmes sa mieša cez noc, ako sa najlepšie dá.
Nasledujúci deň sa zmes delí medzi éter a vodný roztok kyslého síranu sodného. Organická fáza sa premyje soľankou a suší (síran horečnatý). Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli 60 (230-400 sito) s 10 % etylacetátom v hexáne, čo dá
6.16 g titulného produktu ako žltý olej. E/Z izoméry sú oddeliteľné kolónovou chromatografiou, hoci to nie je nutné, pretože oba sa premenia na rovnaký produkt v ďalšom chemickom kroku.
Pre izomér A sú fyzikálne charakteristiky nasledujúce: 1H-NMR delta 1.08, 1.53, 3.10, 6.00, 7.57, 7.76, 8.21, 8.29. R^ = 0.38 (15 % etylacetát v hexáne).
Pre izomér B sú fyzikálne charakteristiky nasledujúce: 1H-NMR delta 1.07, 1.24, 2.46, 5.89, 7.5, 8.03, 8.17.
Rf = 0.32 (15 % etylacetát v hexáne).
Pre E/Z zmes titulného produktu, ak sa získa z reakcie, sú fyzikálne charakteristiky nasledujúce:
EI MS 277.
IR 2977, 1712, 1531, 1349, 1150 cm-1. Analýza, nájdené: C 64.95, H, 6.93, N.5.04.
Príprava 30 t-Butylester 3-(3-aminofenyl)pentánovej kyseliny (vzorecc FF-3), porovnaj so schémou E.
K roztoku 4.64 g východiskového olefínu z prípravy 29 v 40 ml metanolu sa pridá 260 mg 5% platiny na uhlíku. Zmes sa dá do Parrovho prístroja a trepe sa pri 344 kPa vodíka cez noc. Nasledujúci deň GC analýza ukazuje, že redukcia nie je úplná. Pridá sa 200 mg oxidu platiny a trepanie pri 344 kPa vodíka pokračuje. Po ďalších niekoľkých hodinách GC ukazuje úplnú redukciu. Zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu a premýva sa etylacetátom. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. To dá 4.15 g titulného produktu ako hnedý olej.
100
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 1H-NMR delta 0.79, 1.34, 1.6, 2.5, 2.85, 3.6, 6.5, 7.1. EI MS 249.
Príprava 31 t-Butylester 3-(3-trifenylmetylaminofenyl)pentánovej kyseliny (vzorec F-4), porovnaj so schémou E.
K miešanému roztoku 4.15 g východiskového amínu z prípravy 30 a 3.5 ml diizopropyletylamínu v 40ml metylénchloridu sa pridá 5.14) g chlórtrifenylmetánu v niekoľkých dávkach počas 10 minút. Pozoruje sa lahká exotermická reakcia. Vzniknutý roztok sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Nasledujúci deň sa rozpúšťadlo odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa delí medzi etylacetát a studenú vodu. Vodná vrstva sa extrahuje ďalšou dávkou etylacetátu. Kombinované etylacetátové extrakty sa premyjú solankou, sušia (síran horečnatý). Po odstránení rozpúšťadla pri zníženom tlaku sa zvyšok čistí okamihovou chromatografiou na silikagéli 60 (230-400 sito) s 10% etylacetátom v hexáne ako eluentom, čím sa získa 8.75 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Rj = 0.35 (1:1 etylacetát v hexáne).
1H-NMR delta .57, 1.3, 1.36, 2.24, 2.55, 5.01, 6.14, 6.25,
6.40, 6.86, 7.2-7.4.
EI MS 491.
IR 3418, 2958, 2925, 2856, 1729, 1602, 1485, 1446, 1153,
1145, 702, 698 cm-1.
R^ = 0.32 (10 % etylacetát v hexáne). Analýza, nájdené: C 83.01, H.7.70, N.2.87.
Príprava 32 t-Butylester 3-(3-trifenylmetylaminofenyl)-2-(2-hydroxybenzoyl)pentánovej kyseliny (vzorec F-5), porovnaj so schémou E.
Do 250 ml banky s guľatým dnom, vysušenej plameňom, sa pod atmosférou argónu pridá 25 ml suchého tetrahydrofuránu a 3.7 ml suchého diizopropylamínu. Roztok sa ochladí na -78
101
0c a pridáva sa injekčnou striekačkou 16.1 ml n-butyllítia (1.6M roztok v hexáne) počas niekoľkých minút. Roztok sa ohreje na 0 ®C, udržuje sa na tejto teplote 10 minút, potom sa opäť ochladí na -78 ®C.
K tomuto miešanému roztoku lítiumdiizopropylamidu sa pridá hadičkou 8.2 g trityl t-butylesteru 3-(3-trifenylmetylaminofenyl)pentánovej kyseliny v 25 ml suchého tetrahydrofuránu, so 4 ml oplachu zo zdrojovej fľaše. Enolizácia prebieha 50 minút pri -78 θ(3, čím sa získa červenooranžový roztok, potom sa pridá po kvapkách injekčnou striekačkou 1.1 ml metylsalicylátu. Po 5 minútach sa roztok nechá zohriať na izbovú teplotu. Farba reakčnej zmesi sa zmení na veľmi tmavo červenú a potom cez noc vybledne.
Nasledujúci deň sa reakčná zmes delí medzi etylacetát a ľadovú vodu obsahujúcu 100 ml fosfátového tlmivého roztoku s pH 7 a 50 ml IM vodného roztoku kyslého síranu sodného. pH vodnej fázy je v tomto bode skoro neutrálne a postačí jedna ďalšia extrakcia etylacetátom, aby sa odstránil UV aktívny materiál. Kombinovaná organická fáza sa suší (síran horečnatý). V tomto bode TLC (10% etylacetát v hexáne) ukazuje dve škvrny: A (pohyblivéjšia, Rf 0.36, odpovedajúca späť získanému východziemu materiálu z prípravy 31) a B (menej pohyblivá, Rf 0.24, odpovedajúca titulnému produktu).
Odstránenie rozpúšťadiel za zníženého tlaku dáva surovú zmes žiadaného produktu a východiskového materiálu ako oranžovú penu. Okamihová chromatografia tejto zmesi na silikagéli 60 (230-400 sito) s 60-70 % metylénchloridom v hexáne ako eluentom dá čistú separáciu produktu od východiskového materiálu. Ziská sa 944 mg žiadaného titulného produktu ako hnedá rozbitá pena a 869 mg východiskového materiálu prípravy 31. Východiskový materiál sa môže recyklovat.
Pre produkt, zmes diastereomérov, sú fyzikálne charakteristiky nasledujúce:
1H-NMR delta 0.41, 1.13, 3.19, 4.28, 6.25,
7.2-7.4, 7.5, 7.84.
FAB MS (M+H) = 612
Analýza, nájdené: C 78.91, H.6.72, N.2.21.
4.48, 6.8-7.0,
102
Príprava 33
3- [1-(3-Aminofenyl)propyl]-4-hydroxykumarín (vzorec F-6), porovnaj so schémou E.
K 918 mg titulného produktu z prípravy 32 sa pridá 6 ml trifluóroctovej kyseliny (TFA). Ihneď vzniká jasne žltoranžová farba a tuhá látka sa rozpustí. Roztok sa mieša pri izbovej teplote 24 hodín. TFA sa odstráni pri zníženom tlaku. Zvyšok sa delí medzi metylénchlorid a studený fosfátový tlmivý roztok s pH 7 a pridá sa dostatečné množstvo vodného hydroxidu sodného, aby udržal vodnú vrstvu neutrálnu. Dvojfázová zmes, obsahujúca malé množstvo nerozpustenej tuhej látky, sa dá do kontinuálneho extraktora a extrahuje sa cez noc v silnom prúde metylénchloridu. Keď vodná vrstva už nevykazuje ninhydrínovú aktivitu, organický extrakt sa odstráni a suší (síran sodný). Po odstránení rozpúšťadla za zníženého tlaku nasleduje okamihová chromatografia na silikagély 60 (230-400 sito). Flash (okamihová) kolóna sa pripraví a spočiatku eluuje 30% etylacetátom v metylénchloride. Elúcia pokračuje 50-100% etylacetátom a potom 5% metanolom v etylacetáte. Frakcie produktu sa kombinujú a koncentrujú. To dá 369 mg titulného produktu ako hnedú tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 1.02, 2.12, 4.41, 4.6, 6.60, 6.75, 6.88,
7.1-7.3, 7.48, 7.71.
EI MS: 295.1213, 266.
R.f = 0.24 (30 % etylacetát v metylénchloride).
Príklad 23
4- Hydroxy-3-[1-[3-[[3-[(1,l-dimetyletoxykarbonyl)amino]-1-oxopropyl]amino]fenyl]propyl]-kumarín
K chladnému miešanému roztoku 22.2 mg amínu z prípravy a 18.5 mg Boc-beta-alanínu v 0.5 ml metylénchloride sa pridá 0.017 ml diizopropyletylamínu a potom 0.014 ml dietylkyanofosforátu. Roztok sa mieša a nechá pomaly ohriať cez noc.
Okamihová chromatografia reakčnej zmesi na silikagéle s elúciou 80% etylacetátom v metylénchloride a potom 2-4-8-12%
103 metanolom v tomto rozpúšťadle dá 26.6 mg titulného produktu ako sklovitú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: 1H-NMR delta 0.79, 1.28, 2.0-2.5, 3.25, 4.30, 6.8-7.3, 7.8.
Príklad 24
Trifluóroctan 3-[1-[3-[(3-amino-1-oxopropyl]amino]fenyl]propyl]-4-hydroxy-kumarínu
Roztok titulného produktu z príkladu 23 v 0.5 ml trifluóroctovej kyseliny sa nechá stáť pri teplote miestnosti 20 minút, potom sa zriedi metylénchloridom a zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozpustí v 0.5 ml vody a tento roztok sa lyofilizuje. To dá 11.1 mg titulného produktu ako pórovitú bielu tuhú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
FAB HRMS (m+H) = 367.1644
Príklad 25
4-Hydroxy-3-[1-[3-[(1-oxo-3-fenylpropyl)amino]fenyl]propyl]-kumarin
K chladnému (0 C) miešanému roztoku 22.2 mg amínu z prípravy 33 a k 15 mg hydroškoricovej kyseliny v 0.5 ml metylénchloridu sa pridá 0.017 ml diizopropyletylamínu a potom 0.014 ml dietylkyanofosforátu. Roztok sa mieša a nechá zohriať cez noc. Okamihová chromatografia reakčnej zmesi na silikagéle s elúciou 20% etylacetátom v metylénchloride a potom 2-5% metanolom v tomto rozpúšťadle dá 23.8 mg titulného produktu ako sklovitú látku.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 0.95, 2.1-2.4, 2.6, 3.0, 4.32, 7.1-7.3, 7.45,
7.55, 7.84.
EI MS 427.
104
Príklady 26-66
Podlá postupov, ktoré sú analogické opísaným vyššie, sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu, ktoré majú hmotové spektrálne údaje uvedené v tabulke I nižšie:
26) 3-[1-[3-[[[(2-benzimidazolyl)metyl]amino]karbonyl]fenyl]etyl]-4-hydroxy-kumarín,
27) 4-hydroxy-3-[1-[3-[[[(2-pyridinyl)mety1]amino]karbonyl ]fenyl]etyl]-kumarín,
28) 4-hydroxy-3-[1-[3-[[(fenylmetyl)amino]karbonyl]fenyl ]etyl]-kumarín,
29) N-(2,3-dihydro-2-hydroxy-lH-inden-l-yl)-3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyrán-3-yl)etyl]-benzamid,
30) 3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyrán-3-yl)etyl]-N-[2-metyl-l-[[(2-pyridinylmetyl]amino]karbonyl]fenyl]butyl]-benzamid,
31) 3-[1-[3-[(butylamino)karbonyl]fenyl]etyl]-4-hydroxy-
-kumarín,
32) 4-hydroxy-3-[1-[3-[[[[(4-morfolíno)karbonyl]metyl]amino]karbonyl]fenyl]etyl]-kumarín,
33) 4-hydroxy-3-[l-[3-[[[[[[(2-benzimidazolyl)metyl]amino] karbonyl ] metyl ]mino] karbonyl]fenyl]etyl]-kumarín,
34) 4-hydroxy-3-[1-(1,2,3,4-tetrahydro)naftyl)-kumarín,
35) 4-hydroxy-3-(1-indanyl)-kumarín,
36) 3-(α-etyl-p-fluórbenzyl)-4-hydroxy-kumarín,
37) 7-metoxy-3-(α-propylbenzyl)-4-hydroxy-kumarín,
105
38) 3-cyklopropylfenylmetyl-4-hydroxy-7-metoxykumarín,
39) 3-(a,a-dimetylbenzyl-4-hydroxykumarin,
3-[1-(3-aminofenyl)propyl]-4-hydroxy-kumarín, monohydrochlorid,
41) 4-hydroxy-3-[1-[3-[[(1-naftoxymetyl)karbony1]amino]fenyl]propyl]-kumarín,
42) 1,1-dimetyletyl ester kyseliny [ 1-[[[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]amino]karbony1]- 2-mety lpropy1]-kumar ín,
43) 4-hydroxy-3-[l-[3-[[[[(l,l-dimetyletoxykarbonyl)amino] metyl ]karbony1]amino]fenyl]propyl]-kumarin,
44) 4-hydroxy-3-[l-[3-[(l-oxopentyl)amino]fenyl]propyl]-kumarin,
45) 4-hydroxy-3-[1-[3-[[(2-pyridinyl)karbony1]amino]fenyl ]propyl]-kumarin,
46) trifluóroctan 3-[1-[3-[[(aminometyl)karbonyl]amino]fenyl]propyl]-4-hydroxy-kumar inu,
47) 4-hydroxy-3-[1-[3-[[1-oxo-3-metyl-3-[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]butyl]amino]fenyl]propyl]-kumarin,
48) trifluóroctan 3-[1-[3-[(3-amino-3-metyl-l-oxobutyl)amino]fenyl]propyl]-4-hydroxy-kumarinu,
49) 4-hydroxy-3-[1-[3-[(1-oxo-3-fenylpentyl)amino]fenyl]propyl]-kumarin,
50) 4-hydroxy-3-[l-[3-[[4-[(l,1-dimetyletoxykarbonyl)amino] -1-oxobutyl]amino]fenyl]propyl]-kumarin,
51) 1,1-dimetyletyl ester N2-[(1,1-dimetyletoxy)karbo
106 nyl]-N-[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl ]-L-glutamínu,
52) trifluóroctan N-[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]-L-glutamínu,
53) 4-hydroxy-3-[1-[3-[(1-oxo-4-fenylbutyl)amino]fenyl]propyl]-kumarín,
54) 4-hydroxy-3-[1-[3-[(1-oxo-5-fenylpentyl)amino]fenyl]propyl]-kumarín,
55) 4-hydroxy-3-[1-[3-[[(fenylmetyl)karbonyl]amino]fenyl ]propyl]-kumarín,
56) 3-[1-[3-[(3-cyklohexyl-1-oxopropyl)amino]fenyl]propyl] -4-hydroxy-kumarín,
57) 4-hydroxy-7-metoxy-3-[1-[3-[(l-oxo-3-fenylpropyl)amino]fenyl]propyl)-kumarín,
58) 4-hydroxy-3-[l-[3-[[3-[(l,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]-1-oxopropyl]amino]fenyl]propyl)-7-metoxy-kumarín,
59) 1,1-dimetyletyl ester kyseliny 2-[[[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]amino]karbonyl]-1-pyrolidínkarboxylovej,
60) 1,l-dimetyletyl ester kyseliny 2-[[[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]amino]-l-metyl-2-οχοetyl-karbamovej,
61) trifluóroctan 2-amino-N-[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]-propánamidu (sol),
62) 4-hydroxy-3-[1-[3-[[3-(4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]amino]fenyl]propyl]-kumarín,
108
63) 4-hydroxy-3-[1-[3-[[3-(lH-índol-l-yl)-l-oxopropyl]amino]fenyl]propyl]-kumarín,
64) 4-hydroxy-3-[1-[3-[[3-(1-naftyl)-l-oxopropyl]amino]fenylJ propyl)-kumarín,
65) 3-[l-[3-[[3-(2-benzotíazolyl)tio]-1-oxopropyl]amino]fenyl]propyl]-4-hydroxykumarín,
66) 4-hydroxy-3- [a-t-butyl.oxykarbonylmetyl]benzylkumarín
Príprava 34
1-(3-Hydroxyfenyl)propanol (vzorec G-2), porovnaj so schémou G.
K roztoku etylmagnéziumbromidu (3.0 M v éteri, 5.6 ml) v 5.6 ml suchého tetrahydrofuránu sa v banke vysušenej plameňom pri 0 θθ pod dusíkom pridá roztok 3-hydroxybenzaldehydu vzorca G-l (1.0 g) v 5 ml suchého tetrahydrofuránu počas 30 minút. Zmes sa mieša pri 0 30 minút a potom sa reakcia opatrne ukončí nasýteným vodným chloridom amónnym. Vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje dietyléterom (25 ml). Kombinovaná organická vrstva sa premyje solankou, suší nad síranom sodným a zahustí pri zníženom tlaku. To dá bledožltú polotuhú látku, ktorá sa chromatografuje na silikagéle (230-400 sito, 120 g) s elúciou gradientom etylacetátu v hexáne (8/92-30/70). Frakcie, ktoré majú podlá TLC R j? = 0.18 (etylacetát/hexán 25/75) sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. To dá 11.1 mg titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
NMR (CDC13) delta 7.12, 6.77, 6.65, 4.43, 1.79-1.62, 0.87.
Príprava 35
1-(3-Alyloxyfeny.L) propanol (vzorec G-3), porovnaj so schémou G.
K roztoku 1-(3-hydroxy.fenyl) propanolu z prípravy 34 a k bezvodému uhličitanu draselnému v 9.8 ml suchého dimetyl
109 formamidu sa v banke vysušenej plameňom pod dusíkom pridá alylbromid (0.44 ml). Vzniknutá zmes sa mieša pri izbovej teplote 7 hodín, zriedi etylacetátom (65 ml), premyje sa vodou (30 ml) a solankou (30 ml.), suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. To dá olej, ktorý sa potom chromatografuje na silikagéli (230-400 sito, 100 g) s elúciou gradientom etylacetátu v hexáne (5/95-15/85). Frakcie, ktoré majú podlá TLC Rf = 0.46 (etylacetát/hexán 25/75) sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. To dá titulnú zlúčeninu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: CHN: nájdené: C 74.60, H 8.35.
Príklad 67
3-(l -(3-Alyloxyfenyl)propyl)-4-hydroxykumarín (vzorec G-4), porovnaj so schémou G.
Do banky vysušenej plameňom obsahujúcej približný roztok 494 mg 4-hydroxykumarínu a 3-(l -(3-alyloxyfenyl)propanolu z prípravy 35 v 17 ml bezvodého dioxánu sa pod dusíkom pridá 1.92 ml bórtrifluorid éterátu. Vzniknutý roztok sa mieša 24 hodín pri izbovej teplote, koncentruje, aby sa odstránilo rozpúšťadlo, zriedi vodným hydroxidem sodným (5 %, 10 ml) a extrahuje sa metylénchloridom (2x50 ml). Kombinovaná organická fáza sa premyje solankou (20 ml), suší sa nad síranem sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku. To dá olej, ktorý sa potom chromatografuje na silikagéli (230-400 sito, 45 g) s elúciou etylacetátom v hexáne (25/75). Frakcie, ktoré majú podlá TLC Rf = 0.22 (etylacetát/hexán 50/50) sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. To dá titulnú zlúčeninu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS(EI)M+ =336.1371.
Príklad 68
3-(1 -(3-((2,3-Dihydroxy)propyloxy)fenyl)propyl)-4-hydroxykumarín (vzorec G-5), porovnaj so schémou G.
110
K zmesi 3-(1 -(3-alyloxyfenyl)propyl)-4-hydroxykumarínu z príkladu 67 a 4-metylmorfolín-N-oxidu (49 mg) v acetón/vode (2.5 ml) sa pod dusíkom pridá osmiumtetraoxid (2.5 % v t-butanole, 0.035 ml). Vzniknutá zmes sa mieša pri izbovej teplote 46 hodín, počas nich sa pridá osmiumtetraoxid v jednej dávke (0.035 mg) a potom sa koncentruje, zriedi 3M kyselinou soľnou (1.5 ml), nasýteným vodným sírnatanom sodným (0.2 ml), nasýteným vodným chloridom sodným, a extrahuje sa etylacetátom (4x10 ml). Spojené organické vrstvy sa sušia nad bezvodým síranom horečnatým a zahustia za zníženého tlaku. To dá olejový film, ktorý sa potom chromatografuje na dvoch 2.000 mm preparatívnych silikagélových platniach s elúciou metanol/chlorof orm (10/90). Extrtikcia pásu s = 0.17-0.29 a odstránenie rozpúšťadla pri zníženom tlaku dá film, ktorý sa opäť chromatografuje na 2.000 mm preparátívnej silikagélovej platni s elúciou metanol/chloroform (10/90 a 15/85). Extrakcia vhodného pásu dá titulnú zlúčeninu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: MS(EI)M+ = 370.1419.
Príprava 36
1-(2-Alyloxyfenyl)propanol
K roztoku 2-hydroxypropiofenónu (2.00 g) a bezvodému uhličitanu draselnému (5.52 g) v 20 ml suchého dimetylformamidu sa pod dusíkom pridá alylbromid (1.38 ml). Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti 8 hodín, koncentruje, aby sa odstránilo rozpúšťadlo, zriedi metylénchloridom (30 ml) a vodou (15 ml) a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (30 ml) a kombinovaná organická fáza sa premyje soľankou (10 ml), suší sa nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. To dá medziprodukt alyléter (podlá TLC Rj? = 0.42, etylacetát/hexán 10/90). K roztoku tohoto alyléterového medziproduktu (2.54 g) v 25 ml absolútneho etanolu sa pod dusíkom pri 0 pridá bórohydrid sodný (252 mg). Vzniknutý roztok sa ohreje na izbovú teplotu, mieša sa 16 hodín, potom sa ochladí na 0 ®C a reakcia sa ukončí nasýteným vodným chloridom amónnym (15 ml), koncentruje sa, aby sa
111 odstránil etanol, znovu sa zriedi vodou (30 ml) a extrahuje sa metylénchloridom (2x40 ml). Kombinovaná organická fáza sa premyje soľankou (15 ml), suší sa nad síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku. To dá titulnú zlúčeninu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
NMR (CDClg) delta 7.30, 7.21, 6.95, 6.86, 6.05, 5.41, 5.29,
4.82, 4.57, 2.59, 1.84, 0.95.
Príklad 69
3-(1 -(2-Alyloxyfenyl)propyl)-4-hydroxykumarín
Do banky vysušenej plameňom obsahujúcej približný roztok 494 mg 4-hydroxykumarínu a 1 -(2-alyloxyfenyl)propanol z prípravy 36 v 10 ml bezvodého dioxánu sa pod dusíkom pridá
1.31 ml bórtrifluorid éterátu. Vzniknutý roztok sa mieša 25 hodín pri izbovej teplote, koncentruje, aby sa odstránilo rozpúšťadlo, zriedi vodným hydroxidom sodným (5 %, 20 ml) a extrahuje sa metylénchloridom (2x25 ml). Organická fáza sa vyhodí. pH vodnej fázy sa upraví 6N kyselinou solnou na pH=l extrahuje sa metylénchloridom (2x25 ml). Organická fáza sa premyje soľankou (10 ml), suší sa nad síranom sodným a koncentruje sa pri zníženom tlaku. To dá viskózny zvyšok, ktorý sa potom chromatografuje na silikagéli (230-400 sito, 45 g) s elúciou gradientom etylacetátom v hexáne (5/95-10-90). Frakcie, ktoré majú podľa TLC R^ = 0.44 (etylacetát/hexán
25/75) sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni. To dá titulnú zlúčeninu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 118-120
Príprava 37
1-(2-Metoxyfenyl)propanol
Do banky vysušenej plameňom obsahujúcej roztok o-anízaldehydu (2.00 g) v 9.8 ml suchého tetrahydrofuránu sa pri 0 pod dusíkom pridá etylmagnéziumbromid (3 M v dietyléteri, 5.4 ml) v 5.4 ml suchého tetrahydrofuránu počas 25
112 minút. Vzniknutá zmes sa mieša pri O θθ 1 hodinu a potom sa reakcia ukončí nasýteným vodným chloridom amónnym (15 ml). Vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje dietyléterom (2x30 ml). Kombinovaná organická vrstva sa premyje soľankou (15 ml), suší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa za zníženého tlaku. To dá olej, ktorý sa potom chromatografuje na silikagéli (230-400 sito, 250 g) s elúciou gradientom etylacetátu v hexáne (5/95-10/90). Frakcie, ktoré majú podlá TLC Rf = 0.44 (etylacetát/hexán 25/75) sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. To dá titulnú zlúčeninu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (EI) M+ = 166.0998.
Príklad 70
- (1 - (2-Metoxy.f enyl) propyl) - 4-hydroxykumarín
Podlá všeobecného postupu príkladu 67 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou 1 - (2-metoxy.f enyl) propanolu namiesto 1-(3-metoxyfenyl)propanolu a čistením surového produktu rekryštalizáciou z dietyléter/chloroformu, sa dostane titulná zlúčenina .
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia:214-217 ^C.
Príprava 38
1-(3-Brómfenyl) propanol
Podlá všeobecného postupu prípravy 37 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou 3-brómbenzaldehydu namiesto o-anízaldehydu, sa dostane titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
CHN nájdené: C 50.20, H 5.31.
Príprava 39
1-Bróm-l- (3-bróm.fenyl) propán
113
Do banky vysušenej plameňom obsahujúcej roztok l-(3-brómfenyl)propanolu z prípravy 38 (3.50 g) a trietylamín (4.54 ml) v 18 ml suchého metylénchloridu sa pri 0 θθ pod dusíkom pridá počas 1 minúty metánsulfonylchlorid (1.39 ml). Vzniknutá zmes sa mieša pri 0 θϋ 2 hodiny, zriedi sa vodou (8 ml) a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (25 ml) a kombinovaná organická fáza sa premyje solankou (5 ml), suší sa nad síranom sodným a zahustí sa pri zníženom tlaku. To dá olej ovitý medziprodukt. Zmes obsahujúca tento medziprodukt a bromid lítny (1.42 g) v acetóne (50 ml) sa pod dusíkom refluxuje 4 hodiny, potom sa ochladí na izbovú teplotu, koncentruje, aby sa odstránil acetón, znovu sa zriedi metylénchloridom (40 ml) a vodou (20 ml) a vrstvy sa oddelia. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (40 ml) a kombinovaná organická fáza sa premyje solankou (15 ml), suší sa nad síranom sodným a zahustí sa. To dá olej, ktorý sa potom chromatografuje na silikagéli (70-230 sito, 250 g) s elúciou etylacetátom v hexáne (5/95). Frakcie, ktoré majú podľa TLC Rf = 0.63 (etylacetát/hexán 25/75) sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. To dá titulnú zlúčeninu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS(EI)M+ = 275.9143.
Príklad 71
3-(1 -(3-Brómfenyl)propyl)-4-hydroxykumarín
Zmes 4-hydroxy-kumarínu (898 mg) a 1-bróm-l-(3-brómfenyl)propánu z prípravy 39 (3.08 g) sa pod dusíkom uzavrie v nádobke so závitovým uzáverom a dá sa do olejového kúpela pri 100 ®C. Zmes sa zahrieva na 175 ^C asi 45 minút a vzniknutá tavenina sa mieša 45 minút pri tejto teplote, potom sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi sa metylénchloridom (45 ml), premyje sa vodou (10 ml) a solankou (10 ml), suší sa nad síranom sodným a zahustí sa. To dá zvyšok, ktorý sa potom chromatografuje na silikagéli (230-400 sito, 350 g) s elúciou gradientom etylacetátu v hexáne (15/85-60-40). Frakcie, ktoré majú podľa TLC Rf = 0-20 (etylacetát/hexán 50/50) sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni. To dá titulnú zlúčeninu.
114
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 168-172
Príprava 40
1-(4-Acetoxy.fenyl) propylacetát (vzorec H-2), porovnaj so schémou H.
K roztoku 1 - (4-hydroxy.fenyl) propanolu (400 mg) v anhydride kyseliny octovej (2 ml) sa pod dusíkom pri 0 pridá pyridín (0.45 ml). Roztok sa mieša pri 0 θθ 30 minút a pri izbovej teplote 2.5 hodiny. Potom sa pridá IM kyselina soľná (10 ml). Zmes sa extrahuje metylénchloridom (2x20 ml). Kombinovaná organická vrstva sa premyje soľankou (10 ml), suší nad síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. To dá titulnú zlúčeninu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce;
CHN: nájdené: C 65.95, H 6.75.
Príklad 72
3-(l -(4-Acetoxyfenyl)propyl)-4-hydroxykumarín (vzorec H-3), porovnaj so schémou H.
Zmes 4-hydroxykumarínu (125 mg) a uhličitanu cézneho (552 mg) v suchom acetonitrile (2.5 ml) sa pod dusíkom refluxuje 5 minút a potom reaguje s roztokom 1-(4-acetoxyfenyl)propylacetátu z prípravy 40 (400 mg) v suchom acetonitrile (1 ml), pridanom v šiestich dávkach v priebehu 30 minút. Vzniknutá zmes sa mieša pri refluxe 3 hodiny a pri izbovej teplote
2.6 dňa. Potom sa pridá 0.IM kyselina soľná (10 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (3x15 ml). Kombinovaná organická vrstva sa suší nad síranom sodným a koncentruje. To dá polotuhú látku, ktorá sa potom chromatografuje na silikagéli (230-400 sito, 45 g) s elúciou gradientom (20-80-50-50). Frakcie, ktoré majú (etylacetát/hexán 50/50) sa spoja a etylacetátom v hexáne podľa TLC Rf = 0.09 rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. To dá titulnú zlúčeninu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: MS(EI)M+ = 338.1144.
- 115 Príprava 41
1-(2-Hydroxyfenyl)propanol
Zmes 302 mg oxidu platiny v 30 ml metanolu sa mieša pod atmosférou vodíka (fľaša) 1 hodinu a potom reaguje s 2-hydroxypropiofenónom (2.00 g). Zmes sa mieša pod vodíkom 4 hodiny, katalyzátor sa potom odstráni filtráciou. Filtrát sa koncentruje pri zníženom tlaku. To dá olej ovitý zvyšok, ktorý sa potom chromatografuje na silikagéli (230-400 sito, 200
g) s elúciou gradientom etylacetátu v hexáne (5/95-20-80). Frakcie, ktoré majú podľa TLC = 0.41 (etylacetát/hexán
25/75) sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni. To dá titulnú zlúčeninu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
NMR (CDC13) delta 8.04, 7.16, 6.92, 6.83, 4.73, 2.78, 1.86,
0.95.
Príprava 42
1-(2-Acetoxyfeny1)propylacetát
Podľa všeobecného postupu prípravy 40 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou 1-(2-hydroxyfenyl)propanolu z prípravy 41 namiesto 1 - (4-hyd.roxyfenyl) propanolu sa dostane titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS(EI)M+ = 236.1051
Príklad 73
3-(1 -(4-Acetoxyfenyl)propyl)-4-hydroxykumarín
Podľa všeobecného postupu príkladu 72 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou 1 - (2-acetoxy.f enyl) propylacetátu namiesto 1-(4-acetoxyfenyl)propylacetátu sa dostane titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
CHN: nájdené: C 70.69, H 5.19.
- 116 Príprava 43
4-(3-Fenyl-2-propínyloxy)kumarín (vzorec 1-2), porovnaj so schémou I.
Do banky vysušenej plameňom, vybavenej prívodom dusíka sa dá pod prúdom dusíka 10 ml tetrahydrofuránu, 4-hydroxykumarín (293 mg), 3-fenyIpropín-1-ol (0.332 ml) a trifenylfosfín (711 mg). Banka sa magneticky mieša a ochladí na 0 θθ. Do reakčnej banky sa pridá po kvapkách dietylazodíkarboxylát (0.427 ml). Reakčná zmes sa mieša 15 hodín a pritom sa pomaly ohrieva na izbovú teplotu. Rozpúšťadlo sa odstráni pri zníženom tlaku. To dá hnedý zvyšok, ktorý sa delí medzi metylénchlorid (50 ml) a vodu (50 ml). Organická fáza sa oddelí a premyje vodou (3x25 ml), soľankou (25 ml), suší sa nad síranom sodným a zahustí za zníženého tlaku. To dá jasne žltý zvyšok, ktorý sa potom chromatografuje na silikagéli (230-400 sito, 75 g) s elúciou hexán/etylacetátom (90-10). Frakcie, ktoré majú podľa TLC Rjf = 0.35 (hexán/etylacetát 75/25) sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni. To dá titulnú zlúčeninu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 142-146 θ(3.
Príprava 44
4-(Z-3-fenyl-2-propenyloxy)-kumarín (vzorec 1-3), porovnaj so schémou I.
Lindlarov katalyzátor (8 mg) sa pridá k roztoku 4-(3-fenyl-2-propynyloxy)-kumarínu z prípravy 43 (200 mg), čerstvo destilovaného chinolínu (0.014 ml) a etylacetátu (20 ml). Zmes sa mieša pod atmosférou vodíka (344 kPa) 4 hodiny. Zmes sa prefiltruje cez vrstvu celitu. Filtrát sa zahustí za zníženého tlaku. To dá bledožltý olej, ktorý sa potom chromatografuje na silikagéli (230-400 sito, 75 g) s elúciou hexán/etylacetátom (95-5). Frakcie, ktoré majú podľa TLC R^ = 0.46 (hexán/etylacetát 75/25) sa spoja a zahustia. To dá titulnú zlúčeninu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 130-132 ^^C.
117
Príklad 74
4-Hydroxy-3-(1 -.f enyl-2-propenyl) - kumarin (vzorec 1-4), porovnaj so schémou I .
Do banky vysušenej plameňom, vybavenej spätným chladičom sa pridá 4-(l-fenyl-2-propenyloxy)-kumarin z prípravy 44 (83 mg) ) v suchom o-xyléne. Banka sa ponorí do olejového kúpeľa predohriateho na 145 . Roztok sa refluxuje 36 minút, a potom sa banka z kúpeľa vyberie. Rozpúšťadlo sa odstráni za zníženého tlaku. To dá žltý tuhý zvyšok, ktorý sa chromatografuje na silikagéli (70-230 sito, 100 g) s elúciou hexán/etylacetátom (50-50). Vhodné frakcie (TLC Rj? = 0.16 (hexán/etylacetát
50/50) sa spoja a zahustia. To dá titulnú zlúčeninu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 127-133 θθ.
Príklad 75
4-Hydroxy-3-(5-6,7,8,9 -tetrahydro-5H-benzocykloheptenyl)-kumai rín ;
i
Do' banky vysušenej plameňom, vybavenej prívodom dusíka a 6,7,8,9-tetrahydro-5H-cykľohepten-5-olom (500 mg), 4-hydroxykumarínom (399 mg) v 20 ml bezvodého dioxánu sa pridá pod atmosférou dusíka bórtrifluorid éterát (1.51 ml). Zmes sa mieša 4 hodiny, koncentruje pri zníženom tlaku a zriedi sa hydroxidom sodným (10%, 10 ml). Extrahuje sa metylénchloridom (3x50 ml). Organické extrakty sa kombinujú, premyjú solankou (10 ml), sušia sa nad síranom sodným a koncentrujú za zníženého tlaku. Chromatografuje sa na silikagéli (70- 230 sito, 75
g) s elúciou chloroform/metanol (95/5). Vhodné frakcie sa spoja a zahustia pri zníženom tlaku. To dá titulnú zlúčeninu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 183-185 θθ.
Príklad 76
4-Hydroxy-3-(1-(6-metoxy)-1,2,3,4-tetrahydronaftyl)-kumarin
118
Podía všeobecného postupu príkladu 75 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou 1,2,3,4--tetrahydro-6-metoxynaftolu (692 mg) za 6,7,8,9-tetrahyd.ro-5H-cyklohepten-5-ol, sa dostane titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 90-95 θϋ.
Príklad 77 4-hydroxy-3-(1-(7-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl)-kumarín
Podľa všeobecného postupu príkladu 75 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou 1,2,3,4-tetrahydro-7-metoxynaftolu (692 mg) za 6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepten-5-ol, sa dostane titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 95-100 θϋ.
Príklad 78-106
Podľa postupov, ktoré sú analogické opísaným vyššie, sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny podľa tohoto vynálezu, niektoré z nich majú hmotové spektrálne údaje uvedené v tabuľke I nižšie:
78) 7-(alyloxy)-3-(α-etylbenzyl)-4-hydroxykumarín,
79) 3-[a-etyl-[[[2-indol-3-yl)etyl]karbony1]amino]benzyl]-4-hydroxy-kumarín,
80) 3- [ bi s (cyklopropyl) mety 1 ] -4-hyd.roxy-7-metoxykumarín,
81) 3-(a-etylbenzyl)-4-hydroxy-7-(1-metyletoxy)-kumarín,
82) 7-etoxy-3-(α-etylbenzyl)-4-hydroxykumerín,
83) etylester kyseliny 2-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)-butánovej,
119
84) 4-hydroxy-3-(2-fenylbutyl)-kumarín,
85) 4-hydroxy-3-[1-(4-hydroxyfeny)lpropyl]-kumarín,
86) 7-trifluórmetyl-4-hydroxy-3- (1-fenylpropyl) -kumarín,
87) 6-fluór-4-hydroxy-3-(1- fénylpropyl)-kumarín,
88) 4-hydroxy-7-metoxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín,
89) 4-hydroxy-6-metoxy-3-(1-fénylpropyl)-kumarín,
90) 4-hydroxy-7-metyl-3-(1-fenylpropyl)-kumarín,
91) 3-[1-(4-brómfenyl)propyl]-4-hydroxy-kumarín,
92) 7-chlór-4-hydroxy-3-(1-fénylpropyl)-kumarín,
93) 4,7-dihydroxy-3-(1-fénylpropyl)-kumarín,
94) 4-hydroxy-3-[1-(4-metoxyfenyl)propyl]-kumarín,
95) 4,6-dihydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín,
96) 6 -amino-4-hyd.roxy- 3 - (1 - f enylpropyl) - kumarín ,
97) 4-hydroxy-3-[1-(3-metyIfenyl)butyl]-kumarín,
98) 3-[1-(3-kyanofenyl)propyl]-4-hydroxykumarín,
99) - 2-ó n, 4-hydroxy-3-(1-,f enylpropyl)-2H-nafto[1,2-b]pyran-
100) 4-hydroxy-3-[l-[4-(2,3-dihydroxy)propoxyfenyl]propyl ]-kumarín,
101) 3-[1-(3-kyanofenyl)etyl]-4-hydroxy-kumarín,
120
102) 4-hydroxy-3-[1-(3-metoxyfenyl)propyl]-kumarín; Teplota topenia: 141-143.5 θθ.
103) 4-hydroxy-3-[1-(3 - hydroxy.f enyl)propyl]-kumarín,
104) 3-(dicyklopropyl)mety!)-4-hydroxykumarín,
105) 4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín,
106) 4-hydroxy-3-[1-(4-propionylfenyl)propyl]-kumarín.
Príklad 107
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec J-3, kde je cyklopropyl, R2 je fenyl, n sú 4) (také vzorec L-l, kde n sú 4), porovnaj so schémy K a L.
ml trojhrdlová banka s 10 ml prikvapkávacím lievikom s vyrovnávaním tlaku, naplneným aktivovanými molekulovými sitami 3x 10_^θ m, vybavená spätným chladičom a prívodom dusíka, sa plní 2-hydroxy-beta-laktónom dicyklooktén-1-akrylovej kyseliny (753 mg), kyselinou p-toluénsulfónovou (184 mg) a 10 ml toluénu. Pridá sa a-cyklopropylbenzylalkohol (0.55 ml) a reakčná zmes sa ohreje asi na 140 ®C. Ďalší a-cyklopropylbenzylalkohol (0.37 ml) sa pridá po 2.5 hodinách a po 5 hodinách. Po celkovo 7 hodinách sa reakčná zmes zriedi hydroxidom sodným (1 N, 100 ml) a premyje sa dvoma 50 ml dávkami éteru. pH vodnej vrstvy sa upraví zo 14 na 1 koncentrovanou kyselinou soľnou. Vzniká biela zrazenina, ktorá sa extrahuje 4 dávkami 50 ml metylénchloridu. Organické (metylénchloridové) vrstvy sa potom spoja, sušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú a koncentrujú. To dá 1.128 g bielej tuhej látky. Kolónová chromatografia na silikagéli (s elúciou 20% etylacetátom v hexáne dá 859 mg titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 173-178.6θϋ.
1H-NMR (CDC13) delta 7.51, 7.38, 7.28, 6.26, 3.99, 2.62,
2.44, 1.80-1.72, 1.60-1.32, 0.78-0.70, 0.64-0.56,
121
Ο .32-0.26 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 3.71, 4.81, 13.06, 22.03, 25.75, 26.17,
28.77, 29.13, 30.63, 43.63, 106.19, 110.66, 127.31, 127.84, 129.09, 140.93, 161.21, 163.97, 165.68 ppm.
IR (Nujol) 3155, 3080, 2954, 2921, 2852, 1665, 1559, 1407,
1190, 1182, 1172, 706 cm'1.
Elementárna analýza, nájdené: C 77.90, H. 7.68.
EI MS m/e 324, 296, 295, 283, 233, 207, 131, 91.
Príklad 108-117
Podlá postupov, ktoré sú analogické opísaným vyššie, sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu:
108) 5,6,7,8,9,10-Hexahydro-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec J-3, kde je etyl, R2 je fenyl), porovnaj so schémou J.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.404 g titulného produktu ako biela tuhá látka. Teplota topenia: 188.9-190.6 .
-NMR (CDC13) delta 7.44-7.35, 7.30-7.24, 5.76, 4.37,
2.63-2.59, 2.42-2. 37, 2.21-1 .98, 1.77-1.71, 1.53 -1.38,
1.02 ppm.
C-NMR (CDC13) delta 165.5, 163 .8, 161.2, 141.5, 129.3,
127.5, 127 .2, 110 .5, 106.2, 41.2, 30.6, 29.1, 28.8,
26.1, 25.7, 23.9, 22.0, 12.2 ppm.
(Nujol) 3174, 2954, 2924, 2868 , 2853, 1664, 1640, 1566,
1462, 1447 , 1410 , 1188, 1172, 1114, 1101, 1057,
611 cm 1.
Elementárna analýza, nájdené: C 76.58, H. 7.66. EI MS m/z 312, 297, 283, 255, 221, 153, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 312.1721.
109) 5,6,7,8-Tetrahydro-4-hydroxy-3- (l-.fenylpropyl) -2H-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón (vzorec L-l, kde n sú 2, je etyl), porovnaj so schémou L.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.549 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
122
Teplota topenia: 177.5-179.8 θθ.
1H-NMR (CDC13) delta 7.45-7.35, 7.30-7.25, 5.76, 4.35, 2.48,
2.24-2.20, 2.18-1.99, 1.81-1.70, 1.69-1.63, 1.03 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.03, 163.9, 158.4, 141.8, 129.2,
127.5, 127.1, 108.4, 103.0, 41.2, 27.1, 23.9, 21.5,
21.4, 20.2, 12.3 ppm.
IR (Nujol) 3156, 3085, 3058, 3025, 2954, 2926, 2870, 2856,
16668, 1634, 1559, 1460, 1451, 1430, 1404, 1377, 1216,
1182, 1153, 1117, 1107, 1090, 756, 699 cm-1.
Elementárna analýza, nájdené: C 75.79, H. 7.05.
EI MS m/z 284, 269, 255, 227, 131, 125, 91.
110) 6,7,8,9-4-hydroxy-3-(1 - fenylpropy1)-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.172 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Teplota topenia: 72-75 °C (rozklad).
!H- NMR (CDC13) delta 7.44-7 . 36 , 7.31-7. 26, 5.84, 4.38,
2.71-2.67, 2.42-2.38, 2 .23-1 . 96, 1.77-1.73, 1.70 -1.62,
1.56-1.49, 1.3 ppm.
13C -NMR (CDC13) delta 165.0, 163 . 8, 141 .5, 129.4, 127.5,
127.3, 11 3.1, 105.6, 41.2, 33.8, 31.3, 26.1, 24.4,
23.8, 22.1 , 12.2 ppm.
IR (Nujol) 3126, 3085, 3058, 3025 , 2954, 2922, 2869, 2855,
1657, 1627 , 1602, 1548, 1494, 1453, 1434, 1406, 1377,
1266, 1225 , 1194, 1154, 759, 699 cm“1
Elementárna analýza, nájdené: C 76.22, H. 7.67.
EI MS m/z 298, 269, 242, 139, 119.
111) 6,7-Dihydro-4-hydroxy-3- (1 - .fenylpropyl) -2H-cyklopenta[b]pyran-2(5H)-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.285 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Teplota topenia: 183.4-185.6 θϋ.
1H-NMR (CDC13) delta 7.43, 7.34, 7.24, 6.29, 4.30, 2.76,
2.62-2.57, 2.22-2.00, 1.00 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 166.7, 163.6, 163.2, 142.2, 129.0,
123
127.6, 126.9, 111.3, 104.9, 41.7, 19.8, 12.4 ppm. 31.1, 25.4, 23.9,
IR (Nujol) 3079, 3056, 3022, 2956, 2925, 2871, 2855, 1672,
1662, 1627, 1561, 1461, 1448, 1436 , 1425 , 1377, 1245,
700 cm“1.
Elementárna analýza, nájdené: C 75.37 , H. 6. . 65 .
EI MS m/z 270, 241 , 213, 153, 111, 91
112) 3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-cyklohepta[ b ] pyran-2 (5H)-ón (vzorec L-l kde n je 3, je cyklopropyl)porovnaj so schémou L.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.896 g titulného produktu ako biela tuhá látka. Teplota topenia: 85-88 θϋ (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.52, 7.37, 7.28, 6.24, 3.97, 2.70,
2.47-2.43, 1.82-1.75, 1.71-1.64, 1.59-1.52, 1.37-1.29,
0.78-0.71, 13C-NMR (cdci3)
0.65-0.57, 0.32-0.26 ppm.
delta 165.3, 163.9, 163.8,
140.9, 129.1,
127.9, 127.4, 113.2,
24.4, 22.1
IR (Nujol) 3138,
2855, 1658
1275, 1228
105.7, 43.7,
13.0, 4.9, 3.8 ppm.
3025, 2997,
1495, 1455,
1138, 1071,
3076, 3060,
1628, 1549,
1196, 1154,
33.8, 31.3
26.1,
2952, 2923,
1433, 1406,
1067, 704 cm“1
2868,
1377,
Elementárna analýza, nájdené: C 77.03, H. 7.18.
EI MS m/z 310, 282, 281, 269, 219, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 310.1578.
113) 3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7-dihydro-4-hydroxy-cyklopenta[b]pyran-2(5H)-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.695 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Teplota topenia: 183.3-184.8 0c (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.50, 7.35, 7.26, 6.51, 3.84, 2.77,
2.60, 2.05, 1.51-1.40, 0.78-0.70, 0.69-0.49,
0.31-0.23 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 166.9, 163.6, 163.3, 141.6, 128.9,
127.8, 127.0, 111.5, 105.1, 44.3, 31.1, 25.5, 19.8,
124
13.0, 5.1 ,
IR (Nujol) 3001,
1544, 1439
Elementárna analýza, EI MS m/z 282, 253,
3.8 ppm.
2955, 2924
1424, 1375 náj dené:
241, 165,
2867, 2856, 1661, 1612, 1566, , 1261, 1223 cm1.
C 76.21, H. 6.33.
131, 111, 91.
114) 3-(Cyklopropyl!enylmetyl)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-dekahydro-4-hydroxy-2H-cyklodeka[b]pyran-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.245 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Teplota topenia: 97.8-99.0 bC (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.51, 7.37, 7. 29, 6.20 .57-1.50, 0.32-0.26 , 3.97, 1.40 ppm. 2.55- -1.33,
2.49, 2.32, 1.31-1.23, 0.77-0. 1.88-1.83, 1 70, 0.65-0.58,
13C -NMR (CDC13) delta 165.3, 164.7, 160.7, 140.9, 129.1,
127.9, 127.4, 111 .7, 106.4, 43. 6, 27.5, 26.8, 25.0,
24.9, 24.8, 23.7, 22.5, 22.1, 21.9, 14.0 , 13.0, 4.9,
3.9 ppm.
IR (Nujol) 2942, 2923 , 2855, 1658, 1632, 1546, 1468,
1208
8.48.
Elementárna cm'·*· nájdené: C 78.93, H.
339, 289, 131.
analýza,
EI MS m/z 380, 352,
115) 3-(Cyklopropyl!enylmetyl)-5,6,7 roxy-2H-l-benzopyran-2-ón
8-tetrahydro-4-hydFyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.245 g titulného produktu ako biela tuhá látka. Teplota topenia:
^H-NMR (CDC13)
2.30-2.26
180.0-181.2 delta 7.52,
1.82-1.74.
bC (rozklad).
7.35, 7
1.72-1.65
26, 6.14, 3.92, 2.49,
1.40-1.31, 0.79-0.70,
0.63-0.56 13C-NMR (CDC13)
127.8,
20.2, 13.0,
IR (Nujol) 3025, 1564, 1460,
0.32-0.24 ppm.
delta 165.3, 163.9,
127.3, 108.6. 106.1, 43
158.4,
7,
141.2, 129.1,
27.1, 21.6, 21.4,
5.0, 3.8 ppm.
2996, 2952, 2924, 2867,
1450, 1407, 1377, 1219,
Elementárna analýza, nájdené:
2855, 1668, 1634, 1181, 705 cm1.
C 76.99, H.6.96.
125
EI MS m/z 298, 268, 179, 131.
116) 3-(Cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10,11,12-okta- hydro-4-hydroxy-2H-cyklodeka[b]pyran-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.315 g titulného produktu ako biela tuhá látka. Teplota topenia: 87.6-90.4 θϋ (rozklad).
1H-NMR (CDClg) delta 7.51, 7.38,
2.68, 2.50,
7.28, 6.20,
4.02, 2.741.88-1.84,
1.67-1.57,
1.45-1.40
0.77-0.71,
0.67-0.56
140.8, 129.1
0.33-0.27 ppm.
13C-NMR (CDClg) delta 165.5, 164.6, 160.3,
127.8, 127.4, 111.1, 25.4, 25.3, 22.7, 33.5, 106.2, 43.4, 28.8, 26.9, 25.7, 13.0, 4.8, 3.6 ppm.
21.1, 20.7,
IR (Nujol) 3076, 3024, 2998, 2929 , 2856 , 2857, 1660, 1632,
1547, 1455, 1449, 1396 , 1230 , 1206 , 1193, 1171, 1130,
696 cm'l.
Elementárna analýza ., nájdené: C 778. 41, H. 8.12.
311, 261, 248, 234, 131.
EI MS m/z 352, 324,
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 352.2038.
117) 3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-4-hydroxy-cyklodeka[b]pyran-2(5H)-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.194 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Teplota topenia: 81.7-84.0 9C (rozkla d).
1H-NMR (CDClg) delta 7.51, 7.37, 7. 29, 6.22, 4.01, 2.65-
2.61, 2.46-2.43, 1. 79-1.78, 1.58 -1.31, 0.79-0.70,
0.66- 0.57, 0.33-0.25 ppm.
13C-NMR (CDClg) delta 165. 6, 164. 2, 161 .1, 140.8, 129.1,
127.9, 127.4, 111.6, 1.06.3 , 43. 5, 30.2, 25.9, 25.7,
25.0, 24.9, 24.0, 22.9 , 13.1, 4.8 , 3. 7 ppm.
IR (Nujol) 3133, 3075, 3060 , 3024, 2996, 2950, 2923, 2867,
2856, 1659, 1632, 155 0, 1466, 1451 , 1400, 1207, 1181,
1157, 1138, 700 cm-1.
Elementárna analýza, nájdené: C 77.47 , H . 7. 59.
EI MS m/z 338, 310, 247, 221, 1.31, 91
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 338.1872.
I
- 126 - .
Príklad 118
3-(Dicyklopropylmetyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec J-3, kde n je 4, R| a R2 sú oba cyklopropyl), porovnaj so schémou J.
ml trojhrdlová banka s guľatým dnom a s 10 ml prikvapkávací lievikom s vyrovnávaním tlaku naplneným aktivovanými molekulovými sitami 3x10m, vybavená spätným chladičom a prívodom dusíka sa plní 2-hydroxy-beta-laktónom dicyklooktén-1-akrylovej kyseliny (483 mg), kyselinou p-toluénsulfcínovou (118 mg) a 2 ml toluénu. Pridá sa roztok dicyklopropylkarbinolu (418 mg) v 8 ml toluénu a reakčná zmes sa zohreje asi na 140 θθ. Ďalší karbinol sa pridá po 1 hodine. Po celkom 2 hodinách sa reakčná zmes zriedi hydroxídom sodným (IN, 100 ml) a premyje sa dvoma 50 ml dávkami éteru. pH vodnej vrstvy sa upraví zo 14 na 1 koncentrovanou kyselinou soľnou. Vzniká biela zrazenina, ktorá sa extrahuje tromi dávkami 50 ml metylénchloridu. Organické (metylénchloridové) vrstvy sa potom spoja, sušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia. Získa sa 0.483 g bielej tuhej látky. Kolónová chromatograf ia na 50 g silikagéli (s elúciou 20-30 % etylacetátom v hexáne dá 341 mg titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 196.9-197.5 θθ.
1H-NMR (CDC13) delta 1.69-1. 7.44, 61, 1. 2.68, 2.64-2.60, 55-1.41, 1.04-0.93 2.56-2.52, , 0.60-0.51,
1.79-1.71,
0.48-0.42 ppm.
13c -NMR (CDC13) delta 165.7, 164.3, 160.8, 1 10.4, 105.4,
39.7, 30.6 , 29.2, 28.8, 26.2, 26.0, 22.1, 12.4, 3.6,
2.4 ppm.
IR (Nujol) 3078, 3008 , 2996, 2954, 2926, 2856, 1658, 1610,
1547, 1413, 1235 , 1215 1205, 2276, 1160 , 1102,
1179 cm-1.
MS (EI) m/z 288, 260, 259, 247, 232, 95.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 288.1731.
Príklad 119 (3-Cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2127
-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec M-6), porovnaj so schémou M.
1 trojhrdlová banka s guľatým dnom so Soxhletovým extraktorom, naplneným aktivovanými molekulovými sitami 3χ10”1θπι, vybavená spätným chladičom a prívodom dusíka, sa plní 2- hydroxy-beta-laktónom dicyklooktén-1-akrylovej kyseliny (59.6 g), kyselinou p-toluénsulfónovou (14.9 g) a 7.2 1 toluénu. Pridá sa cyklopropylkarbobenzoxyfenylmetanol (90.0 g), pripravený ako sa opisuje v prípravách 49-52 a reakčná zmes sa zohrieva na reflux 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom ochladí na 20 θθ a premyje sa 1:1 (nasýtený chlorid sodný/nasýtený kyslý uhličitan sodný, 3 1/3 1) a nasýteným chloridom sodným (3 1). Každá vodná fáza sa premýva naspäť metylénchloridom (2x1.5 1) . Organické vrstvy sa potom spoja, sušia sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú a zahustia asi na 1.5 1. Reakčná zmes sa ochladí na -20 θϋ, sfiltruje a suší pri zníženom tlaku. Získa sa 103.5 g. Surový produkt sa potom suspenduje v hexáne (12.5 ml/g), sfiltruje a suší. Získa sa 102.4 g titulnej zlúčeniny. Ďalších 10.9 g titulnej zlúčeniny sa získa zahustením matečných lúhov z rekryštalizácie a rekryštalizácie z etylacetátu.
Fyzikálne charakteristiky sú pri titulnej zlúčenine príkladu 119A nižšie.
Príklad 119A
Fenylmetylester kyseliny (3-cyklopropyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl)fenyl)-karbamovej (vzorec J-3, kde n je 4, je cyklopropyl, R2 je m- (NHCO2benzylfeny l.) , porovnaj so schémou J .
ml trojhrdlová banka s guľatým dnom s naplneným aktivovanými molekulovými sitami 3x10”m, vybavená spätným chladičom a prívodom dusíka sa plní 2-hydroxy-beta-laktónom dicyklooktén-1-akrylovej kyseliny (59.6 g), kyselinou p-toluénsulfónovou (14.9 g) a 7.2 1 toluénu. Pridá sa cyklopropylkarbobenzoxyfenylmetanol (90.0 g), pripravený ako sa opisuje v prípravách 49-52 ti reakčná zmes sa zohrieva na 110 °C 7 hodín. Reakčná zmes sa potom zriedi 50 ml 1 N hydro
128 xidom sodným, premyje sa dvoma 25 ml dávkami éteru. pH vodnej fázy sa upraví koncentrovanou kyselinou soľnou na pH = 1. Vzniká biela zrazenina, ktorá sa extrahuje tromi dávkami 50 ml metylénchloridu. Organické (metylénchloridové) vrstvy sa potom kombinujú, suší sa nad síranom horečnatým, prefiltrujú a koncentruj í. Získa sa 0.275 g béžovej tuhej látky. Kolónová chromatografia na 20 g silikagélu (s elúciou 35-100 % éterom v hexáne, potom 5 % metanol-metylénchlorid, dá 0.46 g titulného produktu ako biela tuhá látka a 0.176 g zmesi titulného produktu a východiskového pyrónu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 113-115 θϋ (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.48, 7.38-7.26, 7.17, 6.70, 6.29, 5.20,
3.95, 2.64-2.60, 2.47-2.43 0.88, 0.73-0.72, 0.63-0.55, 0 , 1.76-1.72, .29-0.26 ppm. 1.61-1.42,
13C-NMR (CDC13) delta 165.6, 164 .0, 161 .3, 142.2, 138.5,
129.9, 128.5, 128.3, 128. 2, 122. 9, 118 0, 117.9,
117.6, 110.7, 106.0, 67.0, 43.7, 30.7, 29.1, 28.8,
26.2, 25.8, 22 .1, 13.0 ppm.
IR (Nujol) 3304, 2995, 2953, 2923 , 2855, 1734, 1698, 1665,
1666, 1633, 1610, 1595, 1553 , 1491, 1463, 1455 , 1445,
1406, 1377, 1313, 1222, 1175 , 1085, 1068, 740,
696 cm'l.
MS (EI) m/z 473, 445, 382, 338, 91.
Pre vysoké rozlíšenie náj dené: 473. 2202 .
Príklad 120 N-((3-cyklopropyl-(4-hydroxy-2-oxo-5,6,7,8,
9,10-hexahyd.ro-2H-cyklookta[ b] pyran-3-yl)metyl) fenyl)-N ,N -diizopropylguanidín (vzorec K-3), porovnaj so schémou K.
Parrova hydrogenačná trubica sa naplní 24 mg paládia na uhlíku, titulným produktom z príkladu 119A (vzorec K-l) (133 mg) a 2 ml metanolu. Rúrka sa pretrepáva pri izbovej teplote pod 0.33 Mpa vodíka 20 hodín. Reakčná zmes sa zriedi metanolom, sfiltruje cez cel.it a zahustí. Získa sa 120 mg zlúčeniny vzorca K-2, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia (MS (EI) m/z 339, 311, 310, 213, 187, 159). 10 ml dvojhrdlová hrušková banka s prívodom dusíka sa naplní N-t-BOC-beta- alanínom (64
129 mg), zlúčeninou vzorca K-2 (120 mg) a 1 ml metylénchloridu.
1,3-diizopropylka.rbodiimid (44 mg) sa pridá po kvapkách. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny. Reakčná zmes sa zahusti. Získa sa 300 mg ružového oleja. Kolónová chromatografia na 25 g silikagélu dá 80 mg titulného produktu ako bledoružová tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 172-175 θϋ (rozklad).
!η- NMR (CDC13) delta 7.40, 7 .23, 7.19, 6.97, 6.74, 3.92-
3.85, 3.72, 3.48, 1.76 -1.68, 1.42- 1.26, 1.21 -1.18,
0.91- 0.86, 0.62-0.70, 0. 42-0.51, 0.37 -0.36 ppm.
Í3C -NMR (CDCI3) delta 165.7, 160.4, 153. 7, 150.5, 146.4,
134.8 , 129.6, 129.2, 126.6, 123.7 , 121 .6, 112.3,
105.7 , 45.7, 30.8, 29.3, 28.9, 28.3, 26.2, 25.9, 22.4,
13.9, 12.7, 6.2, 3.9 ppm.
IR (Nujol) 3073, 3058, 2952, 2921, 2868, 2854, 1658 , 1637,
1619, 1588, 1589, 1488, 1461, 1445, 1425, 1389, 1368,
1353 , 1334, 1171, 1128 cm -1
MS (EI) m/z 465, 379, 339, 310, 277, 233, 21 3, 187 , 146 , 130,
119, 85, 69, 58, 44.
Príklad 121
10-Cyklopropylmetyl-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-(5,6,7,
8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-ón (vzorec L-2, kde n sú 4, je cyklopropyl, R2 je -CH2- cyklopropyl), porovnaj so schémou L.
ml trojhrdlová banka s guľatým dnom a s 10ml prikvapkávacím lievikom s vyrovnávaním tlaku a prívodom dusíka sa plní diizopropylamínom (0.25 ml) a 2 ml tetrahydrofuránu. Prikvapkávací lievik sa plní roztokom titulného produktu z príkladu 107 (229 mg) v 4 ml tetrahydrofuránu. Banka sa dá do ľadového kúpeľa a pridá sa po kvapkách n-butyllítium (1.10 ml) počas 2 minút. Po 20 minútach miešania pri 0 sa reakčná zmes ochladí na -40 v kúpeli suchý ľad/acetón a pridá sa po kvapkách roztok titulného produktu z príkladu 107 počas 5 minút. Prikvapkávací lievik sa premyje ďalším 1 ml tetrahydrofuránu. Jasnooranžová reakčná zmes sa mieša 20 minút pri -50
130 až -30 θθ. Brómmetylcyklopropán (0.083 ml) sa pridá po kvapkách počas 1 minúty a reakčná zmes sa mieša ďalšie 2.5 hodiny a zohreje sa na 10 . Bledožltý roztok sa zmieša s 10 ml 10% kyseliny soľnej a pridá sa malé množstvo chloridu sodného. Reakčná zmes sa extrahuje dvoma dávkami 30 ml metylénchloridu, suší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje a koncentruje. Získa sa 0.271 g belavej tuhej látky. Kolónová chromatografia na 25 g silikagélu dá 0.132 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 86-90 θθ. 1H-NMR (CDC13) delta 7.51,
2.78-2.73, 2.24-2.20,
1.21-1.14, 0.86-0.64,
7.38, 7.30,
2.02-1.94,
0.63-0.58,
6.23, 4.01,
1.79-1.56,
0.43-0.39,
3.07-3.03,
1.39-1.24,
0.32-0.27, 13C-NMR (cdci3)
129.1, 127
43.5, 39.5
25.6, 23.0
3.6 ppm.
IR (Nujol) 3024,
1545, 1460 delta 165.5, 163.7, 162.4, 162.3, 141.0,
9, 127.8, 127.3, 112.0, 105.9, 105.7, 43.6,
35.5, 30.4, 30.3, 27.2,
9.6, 9.5, 4.9, 4.6, 4.4,
39.4, 36.2,
13.1, 13.0,
2996, 2953,
1455, 1402,
2922, 2868, 2855, 1657,
1209, 1197, 1179, 1131 cm
25.7,
3.7,
1631, -1
Elementárna analýza, nájdené: C 79.34, H. 8.29.
MS (EI) m/z 378, 350, 349, 227, 287, 131, 91, 55.
Príklady 122-133
Postupmi, ktoré sú analogické s vyššie uvedenými, sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny podľa tohoto vynálezu:
1.22) 10-Benzy.l-4-hydroxy-3- (1-fenylpropyl) - 5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyk'lookta[ b] pyran-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.041 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Teplota topenia: 76-80 θθ (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.40-7.30, 7.28-7.17, 5.77-5.75,
4.40-4.35, 3.30-3.19, 2.88-2.81, 2.78-2.59, 2.21-1.94,
131
1.70-1.60, 1.33-1.23, 1.05-0.90 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta
IR (Nujol) 2953, 2924, 2870, 2855, 1659, 1630, 1543, 1454,
1403, 1207, 1196, 698 cm'1.
Elementárna analýza, nájdené: C 80.51, H. 7.53.
MS (EI) m/z 402, 373, 120, 91.
123) 10-Benzyl-3-dicyklopropylmetyl-4-hydroxy-5,66,7,8,9,
10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.085 g titulného produktu ako biela tuhá látka. Teplota topenia: 94-97 ()C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.49, 7.29-7.14, 3.29-3.21, 2.89-2.75,
2.22-2.13, 1.84-1.81, 1.77-1.55, 1.43-1.31, 1.00-0.86,
0.53-0.43 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 194.4,164.0, 160.9, 140.2, 128.9,
128.3, 125.9, 111.9, 105.0, 40.9, 39.2, 37.3, 35.2,
30.2, 27.1, 25.6, 23.0, 12.4, 12.2, 3.6, 3.4, 2.5,
2.2 ppm.
IR (Nujol) 3000, 29.53, 29.22, 2855, 1657, 1631, 1543, 1455,
1231, 1212, 1197, 1175 cm'1.
Elementárna analýza, nájdené: C 9.21, H 7.98.
MS (EI) m/z 378, 349, 337, 287, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 378.2191.
124) 8-Cyklopropylmetyl-4-hydroxy-3-(1-fenylpropy1)-chromen-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.108 g titulného produktu ako biela tuhá látka. Teplota topenia: 68-73 θϋ.
1H-NMR (CDC13) delta 7.43, 7.37, 7.28, 5.82, 4.37-4.31,
2.65-2.64, 2.23-2.21, 2.19-2.12, 2.09-1.99, 1.97-1.89,
1.80-1.45, 1.02, 0.77-0.71. 0.53-0.43, 0.10-0.09 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 163.7, 161.0, 141.8, 129.2, 128.5,
127.6, 127.1, 108.4, 106.0, 41.2, 37.4, 37.1, 26.8,
132
23.9, 20.7, 19.1, 12.3, 8.7, 8.6, 5.3, 3.9 ppm.
IR (Nujol) 2953, 2926, 2855, 1661, 1632, 1551, 1458, 1454,
1403, 1215 cm-1.
Elementárna analýza, nájdené: C 79.21, H 7.98.
MS (EI) m/z 338, 323, 209, 178, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 338.1881.
125) 9-Cyklopropylmetyl-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hyd- roxy- 6 ,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyran-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.087 g titulného produktu ako biela tuhá látka. Teplota topenia: 77-83 θθ.
1H-NMR (CDC13) delta 7.52, 7.38, 7. 29 , 6 . 21-6 . 20, 3.97,
2.94-2.90, 2.60-2.50, 2.44-2.33, 1.83-1 .69, 1.64-1.60,
1.37-1.26, 0.80-0.71, 0.65-0.53, 0.52-0 . 38, 0.32-0.24,
0.13-0.07 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165. 7, 165.3, 164.0, 140 .9, 129.2,
127.9, 127.4, 112.4, 105.6, 44. 5 , 43 . 7, 35 .4, 28.7,
28.6, 26.6, 26.5, 26 .3, 20.7, 13.0, 9.2, 4.9, 4.1,
3.8, 3.7 ppm.
IR (Nujol) 2951, 2923, 2855, 1654, 1628, 1541, 1205 cm'·'’.
Elementárna analýza, nájdené: C 79.04, H 7.60.
MS (EI) m/z 364, 336, 335, 323, 273, 193 , 131, 91, 55.
126) 4-Hydroxy-10-metyl-3-(1-fenylpropyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.057 g titulného produktu ako biela tuhá látka. Teplota topenia:
XH-NMR (CDC13)
4.43-4.33
182-186 °C.
delta 7
3.07-3.00,
44-7.35, 7.30-7.25, 5.89-5.82,
1.73-1.51
1.39-1.15, delta 165 13C-NMR (CDC13)
141.6, 129.4, 127.6
1.29, 1.02
4, 163.8, ppm.
162.9, 161.8,
141.7,
127.3,
111.0, 110.9,
106.0,
105.9, 4103, 41.1, 37
9, 33.5, 33.4, 30.2, 30.1
26.9,
133
26.0, 24.0, 23.9, 22.8, 22.7, 16.9, 12.3, 12.2 ppm.
IR (Nujol) 2954, 2924, 2870, 2855, 1669, 1632, 1546, 1535,
1453, 1206, 1178 cm-1.
Elementárna analýza, nájdené: C 77.10, H 8.19.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 326.1873.
127) 3- (Cyk'lopropylfenylmetyl) -10-etyl-4-hydroxy-5,6,7,8,
9,10,-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.103 g titulného produktu ako biela tuhá látka. Teplota topenia: 94-98 θΌ.
1H-NMR (CDC13) delta 7.52, 7.38, 7.28, 6.22, 4.01, 2.84-2.70,
2.23-2.14, 2.01-1.97, 1.80-1.51, 1.39-1.31, 0.98-0.86,
0.76-0.71, 0.64-0.57, 0.32-0.27 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.7, 163.8, 162.3, 141.1, 129.2,
128.0, 127.9, 127.5, 112.5, 112.4, 106.0, 105.8, 43.8,
43.6, 41.0, 40.9, 35.7, 30.5, 30.4, 27.3, 25.8, 24.4,
23.1, 13.2, 13.1, 12.8, 5.0, 4.7, 3.8 ppm.
IR (Nujol) 2952, 2924, 2855, 1658, 1632, 1545, 1209, 1196,
1180 cm'l.
Elementárna analýza, nájdené: C 78.19, H 8.11.
MS (EI) m/z 352, 324, 323, 311, 361, 131, 91.
128) 3-(Cyklopropyl!enylmetyl)-4-hydroxy-10-propyl-5,6,7,
8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.093 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Teplota topenia: 78-84 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.51, 7.38, 7.29, 6.23, 4.02, 2.97-2.91,
2.76-2.69 , 2.16-2.14, 2.02-1.94, 1.78-1.56, 1.36-1.26,
1.22-1.07 0.95-0.86, 0.77-0.71, 0.65-0.57,
0.31-0.25 13c-nmr (cdci3) ppm . delta 165.7, 163.8, 162.4, 141.1, 129.2,
128.0, 127.9, 127.4, 112.3, 112.2, 106.0, 105.8, 43.8,
43.6, 38.6, 38.5, 35.9, 33.4, 30.5, 30.4, 27.3, 25.8,
1.34
25.7, 23.1, 21.2, 14.1, 13.2, 13.1, 5.1, 4.7, 3.8 ppm.
IR (Nujol) 2955, 2926, 2868, 2855 , 1658. 1632, 1546, 1454,
1209, 1196 cm1.
MS (EI) m/z 366, 338, 325, 275, , 131, 91 .
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 366. 2191 .
129) 10-Butyl-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,
9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.178 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Teplota topenia: 78-82 bC.
1H-NMR (CDCI3) delta 7.52, 7.38, 7.29, 6.22, 4.01, 2.92-2.89,
2.76-2.69, 2.18-2.17,
1.98-1.96, 1.78-1.59,
1.56-1.46,
1.40-1.26, 1.23-1.09,
0.93-0.86, 0.76-0.72,
0.64-0.57,
0.32-0.27 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.6, 163.6, 162.4, 141.0, 129.1,
127.9 , 127 .8, 127 .3, 112.1, 105.9, 43.7, 43.5, 38.8,
38.7, 35.7, 30.9, 30.4, 30.3, 30.2, 27.2, 25.6, 23.0,
22.6, 14.0, 13.1, 13.0, 4.9. 4 .6, 3.7 ppm.
IR (Nujol) 2953 , 2922 , 2868, 2856, 1657 , 1632, 1545, 1402,
1209, 1195 cm”1 .
Elementárna analýza, nájdené: C 78.78, H 8.68.
MS (EI) m/z 380, 352, 339, 289, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 380.2343.
130) 3- (Cyklopropyl.fenyImetyl) -4-hydroxy- 10- (tetrahydro- pyran-2-ylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón
Fyzikálne charakteristiky
Izolovalo sa 0.41 g titulného Teplota topenia: 1H-NMR (CDC13)
3.42-3.34
88-93 °C.
delta 7.50
1.61-1.43
3.21-3.12,
1.34-1.20, sú nasledujúce:
produktu ako biela tuhá látka.
7.3, 7
2.70-2.68
0.90-0.83
28, 6.19,
2.26-2.20,
0.74-0.73,
4.04-3.94,
1.80-1.69,
0.62-0.56,
0.39-0.25 13C-NMR (cdci3)
7, 165.6,
163.9, 162.6, 162.5,
135
141.1 , 129.3, 129.2, 128.1 , 128. .0, 127 • 4, 111.7,
111.6 , 106.0, 105.9, 74.9, 68.5, 43.8, 43.7, 37.7,
34.9, 34.0, 2.3, 30.4 27.3, 27.2, 26.2, 25.7, 23.6,
23.0, 13.3, 13.1, 5.1, 4.8, 3. 8 ppm.
IR (Nujol) 2930, 2854, 1658, 1631, 1546, 1461 , 1452, 1403 ,
1208, 1202, 1181, 1092 cm' 1 .
Elementárna analýza, nájdené: C 76.52, H 8.27.
MS (EI) m/z 422, 394, 337, 331, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 422.2465.
131) 3-(Cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-izobutyl-5,6 ,
7,8,9,10-hexahydro-cyk.l.ookta[ b] pyran-2-ón
IR
13c_
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.073 g titulného produktu ako biela tuhá látka. Teplota topenia: 86-92 °C.
MR (CDC13) de Ita 7.51, 7.3 7, 7.2 9, 6 . 20 , 4.01, 3.03-2. 98,
2.74-2.67, 2.21-2.18, 1 .99-1 . 92, 1.79 -1.65, 1.61-1. 57,
1.34-1.22, 1.19-0.96, 0 .92-0. 87, 0.75 -0.73, 0.63-0. 58,
0.29-0.28 ppm.
NMR (CDC13) delta 165.5, 163 . 6 , 162. 3, 162.2, 141 • 0,
129.2, 12 9.1, 128.1, 128.0 127. 4, 112.0, 105 -9,
105.7, 43. 7, 43.5, 40.2, 40.1 , 36 • 3, 36.0, 35.9, 30 .5,
30.4, 27.3 , 26.1, 26.0, 25.6, 23 . 2, 23.1, 22.4, 22 3,
13.1, 5.0, 4.6, 3.7 ppm.
(Nujol) 2956, 2922, 2866, 2854, 165 8, 1633, 1545, 14 65,
1454, 1402 , 1209, 1196, 1178 c -i m
Elementárna analýza, nájdené: C 78.78, H 8.67.
MS (EI) m/z 380, 352, 339, 289, 131.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 380.2342.
132) 3-(Cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(3-metylbutyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.235 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Teplota topenia: 83-88 ^^C.
136 1H-NMR (CDC13) delta 7.50, 7.37, 7.27, 6.21, 4.00,
2.75-2.72,
1.21-1.11
2.21-2.15, 1.99-1.89, 1.77-1.47,
0.77-0.72,
0.91-1.86,
2.86-2.80,
1.37-1.26,
0.64-0.60, !3C_
0.29-0.28 ppm.
IR
NMR (CDC13) delta 165.7, , 165. 6, 163 • 8, 162.5, 162.4,
141.1, 129.3, 129.2, 128.0 , 127. 9. 127.5, 127.4,
112.2, 106.0, 105.8, 43.8, 43.7, 39 • 4 , 39.3, 37.4,
35.9, 35.8, 30.5. , 30.4. . 29.2, 29.1, 28 .2, 28.1, 27.4,
25.8, 23.2, 22.7, 22.6, 13.3, 13.2, 5 • 1, 4. 7, 3.8 ppm.
(Nujol) 2954, 2923, 2868 , 2854, 1658 , 1632, 1546 , 1456,
1209, 1195 οπΓ .
79.04, H 8
223, 172, 131, 91.
133) 3- (Cyklopropy'lfenylmetyl) -4-hydroxy- 10- (tetrahydro- furán-3-ylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Izolovalo sa 0.087 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Teplota . topenia: 80- 84 °C.
^-NMR (cdci3) de Ita 7.53 -7.49, 7.41-7.36, 7.31, 6. 29,
4.06-3.97, 3 . 92-3.83, 3.79-3.70, 3.40-3.30, 2.99 -2. 89,
2.79-2.73, 2. 22-1.98, 1.80-1.50, 1.40-1.22, 1.21 -1. 08,
0.77-0.71 , 0. 64-0.56, 0.32-0.26 ppm.
13c-nmr . (cdci3) de Ita 165. 5, 163.7, 161.3, 140.9, 129 .3,
128.1, 127 .9, 127.5, 112.7, 112.6, 106.3, 73.4, 73 .0,
67.9, 43.8 í 43.6, 37. 9, 37.8, 36.0, 34.5, 34.4, 32 • 8,
32.3, 30.5 30.4, 27. 4, 25.6, 23.3, 13.2, 13.1, 5 • 1,
4.7, 3.9, 3.8 ppm.
IR (Nu Ljol) 2953, 2 923, 2868 , 2855, 1701, 1661, 1635, 15 50,
1452, 1209 , i 198 cm’1.
MS (EI) m/z 408, 380 , 337, 31 7, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 408.2293.
Príklad 134
3-(Cyklopropylfenylmetyl·)-4-hydroxy-10-(1-hydroxypropy1)-5,6,7,
137
8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec L-2, kde n je 4, je cyklopropyl R2 je -CH(OH)CH2CH3), porovnaj so schémou
L.
ml trojhrdlová banka s guľatým dnom a s 10ml prikvapkávacím lievikom s vyrovnávaním tlaku a prívodom dusíka sa plní diizopropylamínom (0.27 ml) a 2 ml tetrahydrofuránu. Prikvapkávací lievik sa plní roztokom titulného produktu z príkladu 107 (249 mg) v 4 ml tetrahydrofuránu. Banka sa dá do ladového kúpeľa a pridá sa po kvapkách n-butyllítium (1.15 ml) počas 2 minút. Po 20 minútach miešania pri 0 θϋ sa reakčná zmes ochladí na -40 θϋ v kúpeli suchý lad/acetón a pridá sa po kvapkách roztok titulného produktu z príkladu 107 počas 5 minút. Prikvapkávací lievik sa premyje ďalším 1 ml tetrahydrofuránu. Jasnooranžová reakčná zmes sa mieša 20 minút pri -50 až -30 ®C. Propiónaldehyd (0.17 ml) sa pridá po kvapkách v priebehu 1 minúty a reakčná zmes sa mieša ďalšiu 1 hodinu a zohreje sa na 5 θθ. Bledožltý roztok sa zmieša s 10 ml 10% kyseliny soľnej a pridá sa malé množstvo chloridu sodného. Rekačná zmes sa extrahuje dvoma dávkami 30 ml metylénchloridu, suší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí. Získa sa 0.376 g jasnej tuhej látky. Kolónová chromatografia na 25 g silikagélu dá 0.047 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 115-118θΟ.
1H-NMR (CDC13) delta 7. 53- 7.49, 7.41-7.36, 7.31, 6.29, 4.06
-3.97, 3.92-3.83, 3.79-3.70, 3.40 -3.30, 2.99-2.89,
2.79-2.73, 2.22-1. 98, 1.80-1.50, 1.40-1.22, 1.21-1.08,
0.77-0.71, 0.64-0. 56, 0.32-0.26 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165 .1, 163.6, 161 .2, 140.7, 129.2,
127.9, 127. 8, 127 • 4, 112.5, 106.2, 106.0, 72.7, 44.4,
44.3, 43.8, 43.6, 30 .6, 30.2, 30.1, 28.6, 27.5, 27.1,
25.3, 23.3, 23.113 .1, 13.0, 9.9, 5.0, 4.6, 3.8 ppm.
MS (EI) m/z 382, 354, 324, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 382.2137.
Príklad 135
9-but-3-enyl-3-(cyklopropylfenýlmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tet138 rahydro-5H-cyklohepta[b]pyran-2-ón (vzorec L-2, kde n je 3, je cyklopropyl a R2 je -(CH2)2-CH=CH2), porovnaj so schémou L.
ml trojhrdlová banka s guľatým dnom a s 10ml prikvapkávacím lievikom s vyrovnávaním tlaku a prívodom dusíka sa diizopropylamínom (0.36 ml) a 2 ml tetrahydrofuránu, plní roztokom titulného produktu 4 ml tetrahydrofuránu. Banka sa kvapkách n-buty11ítium (1.6 minútach miešania pri -78 dC sa θθ 20 minút a potom sa ochladí na produktu 20 minút plní
Prikvapkávací lievik z príkladu ochladí na
112 (242 -78 °C a minút.
sa ml) počas reakčná zmes mieša
-40 °C. Pridá sa mg) v pridá sa po
Po pri kvapkách roztok titulného zlatý roztok sa mieša C. Dijódbután (0.10 ml) sa pridá po reakčná zmes sa mieša ďalšie °C.
kvapkách 2 hodiny
Bledožltý roztok sa zmieša s 10 ml 10% pridá sa malé množstvo chloridu sodného.
dá 0.037 g titulného produktu ako po z príkladu 112 počas 7 minút a pri -40 až -20 θ počas 1 minúty a zohreje sa na kyseliny soľnej
Reakčná zmes sa extrahuje dvoma dávkami 30 ml metylénchloridu, suší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí. Získa sa zlatá tuhá látka. Kolónová chromatografia na 25 g silikagélu biela tuhá látka.
nasleduj úce:
7.30,
6.22, 5.86-5.75, 5.00,
94, 1.88-1.48,
2.20-1
0.32-0 ppm.
140.9, 137.9,
8, 105.7, 43.7,
26.3, 26.2, 20.7,
Fyzikálne charakteristiky sú
Teplota topenia: 59-65 θθ. 1H-NMR (CDC13) delta 7.52, 7.38,
3.97, 2.83-2.78, 2.56-2.38,
1.47-1.26, 0.77-0.71, 0.65-0.57, 13C-NMR (CDC13) delta 165.5, 165.2,
129.2, 127.9, 127.4, 115.0, 112.5, 105
43.1, 31.6, 29.5, 28.4, 28.3, 26.5,
20.6, 13.0, 4.9, 3.9, 3.8 ppm.
MS (EI) m/z 364, 336, 335, 323, 273, 193, 191, 91, 55.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 364.2049.
Príklad 136
3-(l-Benzyl-2-fenyletyl)-4-hydroxy-5,6,7,8-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyran-2-ón (vzorec J-3, kde n je 4, R^ a R2 sú oba benzyl), porovnaj so schémou J.
139
Postupom, ktorý je analogický vyššie opísanému v príklade 107, je možné pripraviť zo zlúčeniny z prípravy 48 titulnú zlúčeninu. Izolovalo sa 0.042 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 194-196 θθ.
1H-NMR (CDC13) delta 7.45, 7.36, 7.26, 7.18, 6,08, 4.45,
2.77-2.58, 2.47-2.40, 1.74, 1.54-1.42 ppm.
MS (EI) m/z 388, 297, 284, 195, 194, 91. Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 388.2038.
Príprava 45
Cyklopropyl- (3-nitro.f enyl) met anón
250 ml trojhrdlová banka s guľatým dnom vybavená teplomerom a prikvapkávacím lievikom sa naplní dymivou kyselinou dusičnou (90%, 130 ml) a ochladí sa na -10 θϋ. Pridá sa po kvapkách cyklopropylfenylketón prikvapkávacím lievikom počas 15 minút. V priebehu pridávania ketónu sa reakčná teplota udržuje medzi -7 a -13 θϋ. Mieša sa ďalších 10 minút pri -10 a potom sa reakčná zmes vleje do 1 1 rozdrveného ľadu, extrahuje sa 700 ml toluénu, premyje dvoma dávkami 5% roztoku hydroxidu sodného a jednou dávkou soľanky, suší sa nad síranom horečnatým, prefiltruje a koncentruje. Získa sa 28.14 g žltého
oleja. Rekryštalizácie z 50 ml nietanolu dá 14.62 g titulného produktu ako biele kryštály.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce
1H-NMR (CDC13) delta 8.86, 8.43, 8.34, 7.70, 2.72, 1.33,
1.17 ppm.
IR (Nujol) 2954, 2925, 1664, 1614, 1529, 1442, 1386, 1352,
1225, 1082, 1047, 852, 7 20, 689 cm'1.
Elementárna analýza, nájdené: C 62.89, H 4.73, N 7.32.
MS (EI) m/z 191, 150, 104, 69.
Príprava 46
Cyklopropyl-(3-aminofenyl)metanón
140
Parrova hydrogenačná trubica sa naplní 30 mg paládia na uhlíku, cyklopropyl-(3-nitro.fenyl) metanónom z prípravy 45 (250 mg) a 10 ml metanolu. Rúrka sa pretrepáva pri izbovej teplote pod 236 kPa vodíka cez noc. Reakčná zmes sa sfiltruje cez celit a zahustí. Získa sa 207 mg titulného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia .
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.40, 7.27, 7.22, 6.87, 3.87, 2.62,
1.20, 1.02 ppm.
Príprava 47
Cyklopropyl - (3-aminokarbobenzoxyfenyl)metanol (vzorec J-2, kde R-£ je cyklopropyl, R7 je m-(NHCC^benzylfenyl)
Roztok cyklopropyl-(3-amino.fenyl)metanónu z prípravy 46 (427 mg) a diizopropyletylamínu (0.55 ml) v 10 ml metylénchloridu sa ochladí na 0 ®C. Pridá sa po kvapkách benzylchlórmravčan (0.42 ml). Reakčná zmes sa mieša pri 0 ^C 15 minút a potom sa nechá ohriať na izbovú teplotu počas 2 hodín. Reakčná zmes sa premyje zriedenou kyselinou soľnou a vodná vrstva sa extrahuje dvoma ďalšími dávkami metylénchloridu. Kombinované organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a koncentrujú. Získa sa 861 mg cyklopropyl-(3-aminokarbobenzoxyfenyl)metanónu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia .
Cyklopropyl-(3-aminokarbobenzoxy.fenyl)metanón (861 mg) sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu a 10 ml metanolu a pridá sa bórhydrid sodný (601 mg). Reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote, potom sa rozdelí medzi metylénchlorid a zriedenú kyselinu soľnú. Vodná vrstva sa extrahuje dvoma ďalšími dávkami metylénchloridu. Kombinované organické vrstvy sa sušia nad síranom horečnatým. Kolónová chromatografia na silikagéli (s elúciou 40 % etylacetátom v hexáne dá 688 mg titulného produktu ako bledožltá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 91-92 ^C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.41, 7.39-7.31, 7.26, 7.08, 7.05, 5.16,
3.91, 2.48, 1.16-1.12, 0.59-0.31 ppm.
141
IR (Nujol) 3414, 3262, 2955, 2924 , 2870, 2855, 1694 , 1599,
1559 , 1449, 1287, 1262, 1250, 1235, 1054, 1035, 789,
769 , 748, 697 cm-1.
Elementárna analýza, nájdené: C 72.57, , H 6.51, N 4 .61.
MS (EI) m/z 297, 269, 253, 225, 91.
Príprava 48
1.3- Difenyl-2-propanol (vzorec J-2, kde R-j^ je benzyl, R2 je benzyl
500 ml trojhrdlová banka s gulatým dnom vybavená prívodom dusíka a 60 ml prikvapkávacim lievikom s vyrovnávaním tlaku naplnená lítiumalumínium hydridom (2.27 g) a 100 ml éteru sa ochladí na 0 °C. Prikvapkávaci lievik sa plní roztokom
1.3- difenylacetónu (10.23 g) v 20 ml éteru, ktorý sa pridá po kvapkách do reakčnej zmesi počas 30 minút. Po 18.5 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladí na 0 °C reakcia sa ukončí pridaním po kvapkách 3 ml vody a hydroxidu sodného (IN, 10 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti ďalších 30 minút, sfiltruje sa cez síran sodný a koncentruje sa. Získa sa 10.57 g titulného produktu ako bezfarebný olej, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.34-7.30, 7.25-7.22, 4.07,
2.91-2.73 ppm.
Príklad 137
Amid kyseliny (3-(l-4-(hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)propyl)~ fenyl)-eténsulfónovej alebo [2-[[[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propy1]fenyl]amino]sulfonyl]etenyl]-eténsulfónová kyselina
K 3-[l-(3-aminofenyl)propyl]-4-hydroxy-kumarinu sa pridá 1 ml metylénchloridu a 0.0081 ml pyridínu. 0.00571 ml chlóretylsulfonylchloridu sa pridá za ochrany proti vlhkosti pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa nechá miešat pri izbovej teplote 3 hodiny. Pridá sa 5 ml metylénchloridu a roztok sa premyje dvakrát 5 ml vody. Organický roztok sa súši nad síra
142 nom sodným, sfiltruje a suší sa na surový titulný produkt. Chromátografia na 15 g silikagélu s 5% metanol-chloroformom a zbieranie materiálu s Rf = 0.3 dá 6.3 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
HRMS namerané: 386.1059.
Príklad 138
Amid kyseliny (3-(1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)propyl)fenyl)-etánsulfónovej alebo [2-[[[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]amino]sulfonyl]etyl]-etánsulfónová kyselina
14.75 mg [3-(l-(3-aminofenyl)propyl]-4-hydroxykumarínu sa rozpusti v 1 ml metylénchloridu s pridanými 0.0081 ml pyridínu. K tomto roztoku sa pridá za ochrany proti vlhkosti pri teplote miestnosti 0.00514 ml chlóretylsulfonylchloridu. Reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti 18 hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá 5 ml metylénchloridu a roztok sa premyje dvakrát 1 ml vody, metylénchloridový roztok sa oddelí, suší nad bezvodým síranom sodným, sfiltruje a odparí sa do sucha, čim sa získa 28 mg surového titulného produktu. Chromatografia na 15 g silikagélu s použitím 5% metanol-chloroformu ako rozpúšťadla dá 6.8 mg čistého titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Rf = 0.4 v 5 % metanol-chloroformu
Príklad 139 (3-(l-4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)propyl)fenyl)amid
2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-etánsulfónovej kyseliny alebo [2-[[[3-[l-4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl ]fenyl]amino]sulfonyl]etyl]-ftalimido]-
Náhradou 15.7 mg N-ftalimido-aminosulfonylchloridu za chlóretylsulfonylchlorid v príklade 137 sa získa 10.1 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
143
Rf = 0.5 v 5 % metanol-chloroformu
HRMS namerané: 533.1384.
Príklad 140
Amid 2-(N-t-butyloxykarbonylamino)etánsulfónové kyseliny (3-(1-4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)propyl)fenyl) alebo 1,1-dimetyletylester [2-[[[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propy]fenyl]amino]sulfonyl]etyl]-karbamovej kyseliny
K 31 mg titulného produktu z príkladu 139 sa pridá 6 ml 95% etanolu. Pri izbovej teplote sa pridá 3.2 ml roztoku hydrazínhydrátu (O.lOOml/lOO ml roztoku hydrazinhydrátu v 95% etanolu, 0.0032 ml hydrazínhydrátu). Po 48 hodinovom miešaní sa pridajú ďalšie 3 ml roztoku hydrazínhydrátu a reakčná zmes sa nechá miešať ďalších 96 hodín pri izbovej teplote. Reakčná zmes sa odparí do sucha vo vákuu, rozotiera sa dvakrát s 5 ml etylacetátu. Vzniknutý zvyšok sa chromatografuje na 15 g silikagélu s použitím 25% metanol-chloroformu ako eluentu. Získa sa 11 mg nechráneného aminosulfónamidu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Rf = 0.3 v 25 % metanol-chloroformu
MS namerané: 403.1319.
K 8 mg aminozlúčeniny sa pridajú 2 ml 1:1 roztoku dioxán : voda a keď roztok je úplný, 20 mg BOC-ON + 2 kvapky trietylamínu. Po 15 minútovom miešaní sa reakčná zmes odparí do sucha vo vákuu, rozotiera sa dvakrát s 5 ml etylacetátu. Vzniknutý zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a chromatografuje sa na 10 g silikagéli s použitím 35% etylacetátu v hexáne ako eluentu. Keď sa odoberie všetok nezreagovaný BOC-ON, eluent prejde na 25% metanol-chloroform. Materiál s Rf = 0.75 (25% metanol-chloroform) sa zhromaždí, odparí do sucha, rozpustí v chloroforme sa stopou metanolu, sfiltruje sa a odparí do sucha, čím sa získa 10 mg čistého titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: 503.1858.
144
Príklady 141-160
Postupmi, ktoré sú analogické s vyššie uvedenými, sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu:
141) 4-Hydroxy-7-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-3-(1-fenylpropyl)-chromen-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: 409.1889
142) 4-Hydroxy-3-(1-fenylcyklopropyl)-chromen-2-ón,
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: 278.0942.
143) N-(2-Hydroxy-indan-l-yl)-3-(1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-propyl)-benzamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: 455.1741.
144) 3-(1-Benzylpropyl)-4-hydroxy-chromen-2-ón,
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Molekulová hmotnosť, nájdené: 294.
Nájdené: C 77.40, H 6.29.
145) 3-(l-Benzyl-3-fenyl-propyl)-4-hydroxy-chromen-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: 370.1569.
146) 3-(l-Benzyl-2-fenyletyl)-4-hydroxy-chromen-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: 356.1412.
147) 3-(1-Benzylbutyl)-4-hydroxy-chromen-2-ón
145
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Molekulová hmotnosť, nájdené: 308.
Nájdené: C 78.00, H 6.51.
148) N-(lH-Benzimidazol-2-yl)metyl)-3-(1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-propyl)-benzamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: 454.1758.
149) 3-(1-(4-Hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-propyl)-N-(2-metyl-l-(pyridin-2-yl)metylkarbamoyl)butylJbenzamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: 528.2506.
150) Fenylester kyseliny 4-(1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-1-metyletylfenyl-octovej
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: 339.1232.
151) 4-Hydroxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-3-(1-fenylpropyl)-chromen-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: 398.1729.
152) 3-(2,2-Dimetyl-l-fenylpropyl)-4-hydroxy-chromen-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: 308.1417.
153) 4-Hydroxy-6',8'-dimetyl-3',4'-dihydro-2 H-[3',4*]bichromenyl-2-ón
154) 4-Hydroxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)etoxy)-3-(1-fenyl-propyl)-chromen-2-ón
146
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: 442.1991.
155) 3-(l-Etyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-chromen-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Molekulová hmotnosť, nájdené: 308.
Nájdené: C 77.86, H 6.74.
156) 3 —(l-Etyl-4-fenylbutyl)-4-hydroxy-chromen-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Molekulová hmotnosť nájdené: 322.
157) Dimetylester kyseliny 2-((4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)fenylmetyl)-malónové
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: C64.8, H 4.87, N 0.00.
158) 4-Hydroxy-3',4'-dihydro-2 ’H-[3,4]bichromenyl-2-ón
159) 3-(1-Benzyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-4-yl)-4-hydroxy-chromen-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: 383.1510.
160) 4-Hydroxy-3-(3-hydroxy-l-fenylpropyl)-chromen-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS namerané: 296.1041.
Príklad 161
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(2-hydroxy-l-metyletyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec L-2, kde n sú 4, je cyklopropyl, R2 je -CH(CHj)CH2OH), porovnaj so schémou L.
147
Všeobecným postupom v príklade 121 s nekritickými obmenami , avšak s náhradou propylénoxidu za brómmetylcyklopropán sa dostane 17 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
HRMS: 382.2139.
MS (EI) m/Z 382, 354, 337, 291, 166, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 382.2144.
Príklad 162
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(2-hydroxypropyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec L-2, kde n sú 4, Rf je cyklopropyl, R2 je -CH2-CH(CH3)(OH)), porovnaj so schémou L.
Postupom sa získalo sa 0.010 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
HRMS: 382.2137.
MS (EI) m/z 382, 354, 337, 291, 166, 131, 91, 45.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 382.2144.
Príklad 163
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(oxiranylmetyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Všeobecným postupom v príklade 121 s nekritickými obmenami , avšak s náhradou epichlórhydrínu za brómmetylcyklopropán sa dostane 31 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Hmotová spektroskopia s nízkym rozlíšením: 380, 352, 337, 322, 289, 171, 131, 91.
Teplota topenia: 67-71 °C (rozklad).
MS (EI) m/z 380, 352, 337, 322, 289, 171, 131, 91.
Príprava 49
Cyklopropyl-(3-nitrofenyl)metanón (vzorec M-2), porovnaj so
148 schémou M.
trojhrdlová oplášťovaná banka s gulatým dnom, vybavená miešadlom a prikvapkávacím lievikom sa pod dusíkom plní 580 ml dymivej kyseliny dusičnej a ochladí sa na -40 °C. Pomaly, v priebehu 1.5 hodiny, sa pridá cyklopropylfenylketón vzorca M-l (100 g). Teplota sa udržuje pod -35 °C. Mieša sa 3 hodiny za sledovania reakcie TLC. Reakčná zmes sa vleje do 3 kg ladu s vodou, extrahuje sa 3x500 ml etylacetátu. Kombinovaná organická fáza sa premyje 2x1.5 1 nasýteného vodného roztoku kyslého uhličitanu sodného, suší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje sa a koncentruje na 138 g. Zvyšok sa rozpusti v 270 ml metanolu, ochladí sa na -20 °C na 18 hodín, sfiltruje sa a filtračný koláč sa premyje studeným metanolom. Produkt sa suší pri zníženom tlaku 72 hodín. Dostane sa 63.86 g. GC analýza (15m DB-1, Τθ = 100 °C, 10 °C/min.) ukazuje, že materiál má čistotu viac ako 98 %.
Fyzikálne charakteristiky pre titulnú zlúčeninu sú v príprava 45 vyššie.
Príprava 50 Cyklopropyl-(3-aminofenyl)metanón (vzorec M-3), porovnaj so schémou M.
Do Parrovej flase sa dá 8.7 g platiny na uhlíku. Potom sa pridá 86.7 g cyklopropyl-(3-nitrofenyl)metanónu z prípravy 49 a 1.56 1 metanolu. Reakčná zmes sa ohreje, aby sa rozpustila, potom sa ochladí na ladovom kúpeli na 9 ®C. Hydrogenuje sa 50 minút a teplota sa udržuje pod 35 °C a reakcia sa sleduje TLC. Reakčná zmes sa sfiltruje cez solka floc a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Získa sa 70 g.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.99, 7.47-7.19, 6.84, 3.84, 2.60,
1.23-1.15, 1.03-0.96 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 200.9, 146.8, 139.1, 129.4, 119.3,
118.4, 113.9, 17.2, 11.6 ppm.
149
Príprava 51
Cyklopropyl-(3-aminokarbobenzoxyfenyl)metanón (vzorec M-4), porovnaj so schémou M.
trojhrdlová banka s gulatým dnom, vybavená mechanickým miešadlom a prikvapkávacím lievikom, sa pod dusíkom plní 70.0 g cyklopropyl-(3-aminofenyl)metanónu z prípravy 50, 90.2 ml diizopropyletylamínu (DIPEA) a 1.3 1 metylénchloridu (CH2C12). Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C. Benzyl chlórmravčan sa rozpustí v 186 ml metylénchloridu a pridá sa k roztoku substrátu počas 1 hodiny. Teplota sa udržuje pri 0-5 °C. Tvorí sa ťažká zrazenina. Reakčná zmes sa nechá za miešania počas 1.5 hodiny ohriať a reakcia sa sleduje TLC. Reakčná zmes sa vleje do 600 ml IN HC1/600 g ladu/4.2 1 metylénchloridu a mieša sa, aby sa rozpustila. Fáza sa oddelí a organická fáza sa suší nad síranom horečnatým, sfiltruje sa a koncentruje dosucha. Pevná látka sa suspenduje v 3 ml/g hexánu, sfiltruje sa a suší vo vákuu na 125 g.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 8.01, 7.76-7.69, 7.43-7.33, 7.18, 5.21,
2.64, 1.25-1.20, 1.03-0.97 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 200.6, 153.4, 138.7, 138.5, 138.9,
129.3, 128.6, 128.4, 123.1, 122.8, 118.1, 67.2, 17.3,
12.0 ppm.
Príprava 52
Cyklopropyl-(3-aminokarbobenzoxyfenyl)metanón (vzorec M-5), porovnaj so schémou L.
trojhrdlová banka s gulatým dnom, vybavená horným miešadlom a prikvapkávacím lievikom, sa pod dusíkom plní 25 g cyklopropyl-(3-aminokarbobenzoxyfenyl)metanónu z prípravy 51, 450 ml tetrahydrofuránu a 90 ml etanolu. Reakčná zmes sa ochladí na 0-5 °C a pridajú sa pelety bórohydridu sodného (12.4 g) v troch rovnakých dávkach počas 30 minút. Rekačná zmes sa nechá ohriať na 23 °C. Mieša sa 20 hodín a reakcia sa sleduje TLC. Reakčná zmes sa opäť ochladí na 0-5 °C a reakcia sa ukončí pridaním 90 ml IN kyseliny solnej. Teplota sa udržu150 je pod 10 °C. Za miešania sa vleje do 600 ml metylénchloridu a 400 ml IN kyseliny soľnej. Fáza sa oddelí a organická fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, súši sa nad síranom horečnatým, sfiltruje sa a koncentruje na 23.7 g.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.41-7.35, 7.33, 7.17, 7.10, 5.17, 3.93,
2.36, 1.16-1.12, 0.60-0.32 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 153.5, 145.0, 137.9, 136.1, 129.0,
128.6, 128.3, 121.2, 117.9 , 116.5, 67.9, 67.0, 19.1,
3.6, 2.8 ppm.
Príklad 164
3-[(3-Aminofenyl)cyklopropylmetyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec M-7), porovnaj so schémou M.
V 100mi trojhrdlovej banke s guľatým dnom a so spätným chladičom a prívodom dusíka sa 1.0 g 10 % paládia na uhlíku pridá k titulnému produktu vzorca M-6, pripraveného v príklade 119 (1.95 g) v 50 ml cyklohexénu. Zmes sa refluxuje 4 hodiny. Zmes sa potom sfiltruje cez cel.it, premyje sa metylénchloridom (CH2C12) a zahustí. Získa sa 1.25 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky Teplota topenia: 75-79 °C. IR (Nujol) 2995, 2951, 2921,
1551, 1491, 1460, 1447
1191, 1172, 1126 cm-1.
MS (EI) m/z 339, 310, 213, 187 1H-NMR (CDC13) delta 7.16, sú nasledujúce:
2868, 1660, 1619
1428, 1404, 1247
159.
6.96, 6.84, 6.63
1605, 1590,
1226, 1202,
5.67, 3.87,
2.61, 2.48-2.37, 1.98, 1.75, 1.63-1.26,
0.74-0.65,
0.61-0.53, 0.28-0.22 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 164.2, 161.1, 142.8, 130.2, 117.7,
117.6, 114.7, 114.6, 114.5, 110.9, 106.2, 43.5, 30.6,
29.1, 28.8, 26.2, 25.8, 22.0, 12.8, 4.7, 3.7 ppm.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 339.1845.
151
Príklady 165-169
Postupmi, ktoré sú analogické s vyššie uvedenými, sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu:
Príklad 165
1,1-Dimetyletylester kyseliny [3-[[3-[cyklopropyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-3-oxopropyl-karbamovej
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 0.04, 0.18, 0.38, 1.23, 2.32, 3.22, 6.7-7.3,
7.82, 7.96.
Príklad 166
Fenylmetylester kyseliny [3-[cyklopropyl-(4-hydroxy-7-metoxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)metylJfenyl]-karbamovej
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
M+ 471.1672.
P r 9 k 1 a d 167
1,1-Dimetyletylester kyseliny [3-[[3-[cyklopropyl-(4-hydroxy-7-metoxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-3-oxopropyl-karbamovej
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR delta 0.06, 0.23, 0.40, 1.29, 2.35, 3.37, 3.62, 6.39,
6.85, 7.06, 7.25, 7.7.
P r 9 k 1 a d 168
4-Hydroxy-3-(alfa-(3-((3-lH-indol-l-yl)-1-oxopropyl)amino)fenyl)cyklopropylmetyl-kumarín,
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
^H-NMR delta 0.30, 0.46, 0.7, 1.9, 2.73, 3.6, 4.45, 6.39,
7.0-7.6, 7.9.
Príklad 169
4-Hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-7-propoxykumarín
152
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
M+ 338.1524.
Príklady 170-195
Postupmi opísanými v príklade 121 vyššie (porovnaj so schémou L) sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu:
Príklad 170
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-tetrahydro-2-furanylmetyl-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Izolovalo sa 39 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka. Táto zlúčenina sa izolovala z rovnakej reakčnej zmesi ako zlúčenina v príklade 171 a je polárnejším stereoizomérom.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (EI) m/z 408, 380, 337, 191, 131, 91, 71.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 408.2300.
Príklad 171
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-tetrahydro-2-furanylmetyl-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Izolovalo sa 17 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka. Táto zlúčenina sa izolovala z rovnakej reakčnej zmesi ako zlúčenina v príklade 170 a je menej polárnym stereoizomérom.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (EI) m/z 408, 380, 337, 191, 131, 91, 71.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 408.2300.
Príklad 172
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(2-(2-metoxyetoxy)etyl-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Izolovalo sa 32 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
153
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 129-133 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.51, 7.39, 7.30, 6.26, 6.24, 4.04,
3.98, 3.61-3.39, 3.38, 3.36, 3.29-3.21, 2.76-2.67,
2.30-2.17, 1.86-1.73, 1.66-1.60, 1.19-1.07, 0.79-0.72,
0.66—0.56, 0.32—0.26 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.5, 163.7, 161.6, 161.5, 140.9,
129.1, 128.1, 127.9, 127.8, 127.4, 112.6, 112.5,
106.0 , 105 .8, 71.9, 69.8, 69.1, 58.9, 43.7
35.5, 35.1, 35.0, 31. 0, 30.4, 30.3, 27.1, 25.6
13.1, 13.0, 5.0, 4.6, 3.7 ppm.
IR (Nujol) 2996 , 2952, 2923 , 2868, 2854, 2856 , 1653
43.5,
22.9,
1613 ,
1116,
1537, 1453, 1404, 1198, 1177, 1155, 1136,
1085 cm-1.
MS (EI) m/z 426, 398, 350, 337, 335, 322, 179, 131, 91, 59,
45.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 426.2406.
Príklad 173
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(hydroxymety1)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Izolovalo sa 76 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 110-113 (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.50, 7.38,.7.29, 4.78-4.10, 3.99, 3.93,
3.77-3.72, 3.22-3.17, 2.78-2.70, 2.28-2.17, 1.77-1.65,
1.62-1.48, 1.43-1.26, 0.77-0.71, 0.63-0.55,
0.32-0.027 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.4, 163.9, 160.4, 140.9, 140.8,
113.0, 112.9, 106.5, 106.3, 63.1, 43.9, 43.7, 42.2,
42.1, 31.6, 31.5, 29.9, 29.8, 26.8, 25.5, 22.6, 13.1,
13.0, 5.0, 4.7, 3.9, 3.8 ppm.
IR (Nujol) 3266, 3077, 3061, 3025 , 2998 , 2953 , 2924 , 2855,
1667, 1636, 1553, 1453, 1404, 1378, 1210, 1199, 1184 ,
1137, 1045, 697 cm-1.
MS (EI) m/z 354, 326, 313, 295, 263 , 131, 91 •
154
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 354.1831.
Príklad 174
3-(Cyklopropylfenylmetyl )-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(1-oxopropyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Izolovalo sa 13 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 71-76 °C (rozklad).
MS (EI) m/z 380, 352, 324, 296, 295, 289, 131, 91, 57.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 380.1987.
Príklad 175
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(1-hydroxy-l-metyletyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Izolovalo sa 67 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 223-225 °C.
IR (Nujol) 3216, 3082, 3053, 3022, 2952, 2925, 2854 , 1663 ,
1655 , 1630, 1559, 1461,, 1456, 1374 , 1267, 1250, 1220,
1165 , 1134, 695 cm-1.
Elementárna analýza, nájdené: C 74.92 , H 8.05 •
MS (EI) m/z 382, 367, 324, 296, 295, 131, 91, 59.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 382.2144.
Príklad 176
10-(Cyklopropylhydroxymetyl)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,
9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Izolovalo sa 59 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 107-115 °C (rozklad).
155 13C-NMR (CDC13) delta 165.5, 165.1, 161.3, 160.7, 141.0,
140.9, 129.3, 128.1, 128.0, 127.6, 127.5, 113.4,
112.5, 106.1, 76.1, 75.6, 46.4, 46.3, 45.6, 44.0
43.8, 43.7, 31.6, 30.9, 30.8, 30.4, 30.3, 27.6, 27.5
27.2, 25.5, 23.5, 23.2, 22.7, 17.1, 16.9, 16.8, 14.1
13.3, 13.2 , 5.1, 4.9, 4.8, 4.4, 4 .0, 3. 9, 3.8 , 3.6
3.52.4, 1.8 ppm.
IR (Nujol) 3252, 3078, 3065, 3024, 3000, 2953 , 2925, 2856
1666, 1637, 1555, 1454, 1402, 1378, 1265, 1242, 1210
1197, 1137, 1034, 1018, 697 cm-1.
MS (EI) m/z 394, 3 24, 396 , 395, 131.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 394.2144.
Príklad 177
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(metoxymety1)-2 H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Izolovalo sa 85 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 70-78®C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.50, 7.37, 7.30, 6.25, 4.02, 3.95,
3.92-3.88, 3.52-3.47, 3.39, 3.38, 3.34-3.23,
2.76-2.69, 2.22-2.18, 1.75-1.72, 1.64-1.46, 1.42-1.31,
0.77-0.71, 0.63-0.56, 0.31-0.27 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 163.7, 160.0, 140.9, 140.8, 129.1,
128.0, 127.9, 127.8, 127.4, 112.5, 106.4, 72.8, 59.0,
43.8, 43.6, 39.9, 39.8, 32.0, 32.9, 30.1, 30.0, 26.9,
25.3, 22.8,
IR (Nujol) 3076,
1209, 1134,
13.1, 13.0, 5.0, 4.6, 3.9, 3.7 ppm.
2922, 2855, 1661, 1548, 1460, 1431, 1405,
708, 696 cm1.
MS (EI) m/z 368, 340, 327, 295, 271, 131, 91, 45.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 368.1982.
Príklad 178
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(2-metoxyetyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
156
Izolovalo sa 39 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 78-80 θ<2.
1H-NMR (CDC13) delta 7.50, 7.38, 7.29, 6.23,
3.47-3.44, 3.32-3.31,
3.21-3.16, 2.96-2.90
2.46-2.42,
2.26-2.18,
1.78-1.53, 1.37-1.30
0.79-0.72,
0.66-0.54,
0.32-0.27 ppm.
IR (Nujol) 3074,
1377, 1209,
2924, 2855, 1659, 1547, 1495,
1135, 1123, 1086, 707, 696 cm1
4.03, 3.98,
2.72—2.60,
1.23-1.08,
1455, 1403,
EI MS m/z 382, 337, 43.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 382.2136.
Príklad 179
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-[(tetrahydro-2H-pyran-3-y1)mety1]-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Izolovalo sa 47 mg titulnej zlúčeniny ako látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 89-95 °C.
^H-NMR (CDC13) delta 7.54-7.49, 7.41-7.35, biela tuhá
7.31-7.27,
6.27-6.21,
2.79-2.69,
4.05-3.96,
2.16-2.08,
3.88-3.84,
1.95-1.51,
3.38-3.30,
1.43-1.14,
3.13-2.94,
0.78-0.69,
0.65-0.58, 13C-NMR (CDC13)
0.35-0.25 ppm.
delta 165.4, 163.6,
163.5, 161.4, 161.3,
140.9, 140.8, 140.7, 129.2, 129.1, 128.1, 128.0,
127.9, 127.8, 127.4, 112.4, 112.2,
106.2, 73.3, 73.1,
68.4, 68.3,
34.1, 34.0,
43.7, 43.5,
33.8, 33.7,
36.1, 36.0,
30.4, 30.3,
35.6, 35.5, 34.3,
30.2, 30.0, 37.2,
25.7, 25.5,
23.2, 13.1,
3.7 ppm.
IR (Nujol) 3173,
3025, 2924, 2853, 1660, 1550, 1495, 1452,
1402, 1383, 1209, 1134, 1094, 1031, 1017, 967, 707,
696 cm1.
MS (EI) m/z 422, 394, 337, 331, 131, 97, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 422.2456.
157
Príklad 180
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-2H-cyklookta[b]pyran-2(5H)-ón
Izolovalo sa 25 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13)
3.39, delta 7.51, 7.32, 7.30,
3.02-2.94, 2.50-2.44,
6.24, 3.98,
2.29-2.19,
3.58-3.55,
1.88-1.48,
1.37-1.25, 0.78-0.71, 0.68-0.58,
0.32-0.25 ppm.
Príklad 181
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[2-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-2H-cyklookta[b]pyran-2(5H)-ón
Izolovalo sa 48 mg titulnej zlúčeniny ako bezfarebná guma.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce 1H-NMR (CDC13)
3.38, delta 7.52, 7.38, 7.31,
3.01-2.95, 2.51-2.45,
6.25, 3.96,
2.28-2.17 ,
3.68-3.53,
1.88-1.50,
1.42-1.26, 0.79-0.71, 0.68-0.57,
0.32-0.25 ppm
Príklad 182
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(fenylmety1)-cyklohepta(b)pyran-2(5H)-ón
Izolovalo sa 47 mg titulnej zlúčeniny ako látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 178-182 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.52, 7.42-7.19, 6.24, 3.97, biela tuhá
3.25-3.19,
3.12-3.10, 2.83, 2.51-2.48,
1.35-1.30, 0.88-0.78, 0.76-0.74,
0.30-0.28 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.1, 164.5, 163.8,
0.66-0.59,
140.9, 139.4,
129.2 129.0, 128.6, 128.5,
128.3 ,
128.0, 127.9, 127.4,
158
126.2, 112.8, 105.9, 105.8, 45.5, 43.8, 43.7, 36.3,
29.6, 27.6, 27.4, 27.1, 26.8, 26.0, 20.8, 20.7, 13.0,
5.0, 4.9, 3.8 ppm.
IR (Nujol) 3072, 2924, 2855, 1665, 1641, 1542, 1508, 1496,
1451, 1425, 1203, 1187, 1166, 1134, 750, 702 cm-1.
MS (EI) m/Z 400, 372, 309, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 400.2037.
Príklad 183
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(2-propylmety1)-cyklohepta(b)pyran-2(5H)-ón
Izolovalo sa 141 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 164-167 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.52, 7.38, 7.30, 6.19, 2.98, 2.90-2.78,
2.60-2.50, 2.47-2.38, 1.84-1.46, 1.38-1.26, 0.97,
0.90, 0.80 -0.71, 0.65-0.58, 0.32-0.26 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 166.3, 165.3, 164 .1, 141.1, 129.3,
128.0, 127.5, 112.4, 105.8, 43.9, 41.5, 39.3, 28.8,
28.7, 26.7 , 26.5, 26.4, 25.5, 23.2, 23.2, 22.1, 20.9,
20.8, 13.1 , 5.0, 4.0 ppm.
IR (Nujol) 2955, 2854, 1654, 1541, 1495, 1404, 1378, 1205,
1140, 961, 705 cm-1.
MS (EI) m/z 366, 338, 325, 310, 275, 249, 195, 172, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 366.2191
Príklad 184
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(3-metylbuty1)-cyklohepta(b)pyran-2(5H)-ón
Izolovalo sa 56 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 67-77 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.52, 7.38, 7.30, 6.24, 6.21, 3.98,
2.79-2.73, 2.52-2.43, 1.86-1.50, 1.34-1.18, 0.90,
1.59
0.77-0.74, 0.65-0.60, 0.31-0.27 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 166.1, 165.3, 164.1, 141.1, 129.3,
128.0,
127.5, 112.3, 105.7, 44.2,
43.9, 36.9,
36.8,
28.6,
28.4,
28.2, 28.1, 26.6, 26.4,
26.3, 22.8,
22.5,
20.8,
13.1,
5.1, 5.0, 4.0 ppm
IR (Nujol) 30.60,
2925, 2855,
1383, 1231,
1204, 1171,
1495, 1462,
1140, 1017, 705 cm-1.
1655, 1542,
1405,
MS EI) m/z 380, 352, 289, 131.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 280.2340.
Príklad 185
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-9-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-cyklohepta(b)pyran-2(5H)-ón
Izolovalo sa 89 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 63-71 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.52, 7.38, 7.31, 6.24-6.21,
2.79-2.67, 2.57-2.35, 1.97-1.44, 1.38-1.23,
0.80-0.71, 0.65-0.58, 0.32-0.26 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.9, 165.4, 164.1, 141.1,
3.96,
0.97,
129.3,
128.0, 127.5, 112.4, 105.7, 45.6, 43.9, 28.4,
28.3,
26.7, 26.5,
IR (Nujol) 3060,
1378, 1226,
26.4,
2924 ,
1205,
23.6,
2856,
1170 ,
20.8, 13.1, 12.3, 5.1, 4.0 ppm.
1654, 1540, 1495, 1460, 1404,
1130, 705 cm-1.
MS (EI) m/z 338, 310, 309, 297, 247, 221, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 338.1884.
Príklad 186
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-9-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)etyl]-6,7,8,
9-tetrahydro-4-hydroxy-cyklohepta(b)pyran-2(5H)-ón
Izolovalo sa 42 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 68-76 C.
160 1H-NMR (CDC13)
4.00-3.91 delta 7.52, 7.38, 7.30, 6.23-6.19, 4.89, , 3.87-3.75, 2.82-2.78, 2.58-2.39, 2.06-1.97,
1.82-1.51
1.35-1.22,
0.77-0.71,
0.64-0.61,
0.31-0.24 ppm 13C-NMR (cdci3)
128.0, 127.5, 112.6, 105.9, 104.3, delta 165.3, 165.2, 164.0,
141.1, 129.3,
64.9,
43.9,
43.7,
31.9, 28.8, 28.7 , 26.6, 26.4, 26.3,
24.8,
20.8,
13.1,
5.1, 4.0 ppm
IR (Nujol) 3060, 2922,
1378, 1206, 1139,
1454,
1033, 962, 945, 776, 705 cm-1.
2855, 1656, 1544,
1495,
1405,
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 410.2089
Príklad 187
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[tetrahydro-2H-pyran-3-yl)metyl]-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón
Izolovalo sa 80 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 82-90 θ(3.
1H-NMR (CDC13) delta 7.52, 7.38, 7.30,
3.97,3.90-3.86, 3.42-3.34, 3.15-3.04,
6.24-6.20,
2.89-2.70,
2.56-2.36, 1.9-1.41, 1.39-1.13,
0.80-0.71,
0.65-0.59,
0.32-0.26 ppm.
13c -NMR (CDC13) delta 165.3, 165. 1, 164 .0, 141.0, 129.3,
128.0 , 127 .6, 112.7, 106.0, 73.6, 73.2, 68.6, 68.5,
43.9, 40.6, 40.5, 33.6, 33.3, 33.2, 30.4, 29.3, 29.2,
28.0, 27.9, 27.1, 26.9, 26.8, 26.3, 25.8, 25.6, 20.9,
14.1, 13.1, 5.1, 4.0 ppm.
IR (Nujol) 3060, 2924, 2854, 1658, 1546, 1495 1453, 1404,
1378, 1204 , 1139, 1094, 1032, 1017, 705 cm 1.
Ei : MS m/z 408, 380 , 323, 131, 97, 85.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 408.23 00, 408 .2304.
Príklad 188
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-propyl-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón
161
Izolovalo sa 89 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 60-65 ®C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.52, 7.37, 7.30, 6.22, 6.19, 3.97,
2.81-2.72,
2.57-2.50 2.46-2.36,
1.89-1.39, 1.35-1.29,
0.96-0.92, 13C-NMR (CDC13)
0.78-0.71, 0.63-0.58, delta 166.0, 065.9,
0.31-0.26 ppm.
165.3, 164.0, 141.0,
129.2, 127.9, 127 .4, 112.3, 105.6, 43.8, 43.6, 32.5
29.6, 28.6, 28.5, 26.5, 26.3, 20.8, 20.7, 14.0, 13.0
4.9, 3.9 ppm.
IR (Nujol) 3025, 2927, 2856, 1654, 1542, 1495, 1456, 1403
1378, 1204, 1131, 1017, 705 cm
MS (EI) m/z 352, 324, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 352.2042.
Príklad 189
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-tetrahydro-2-furan-2-yl)metyl)cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón
Izolovalo sa 68 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 74-88 °C (rozklad).
-*-H-NMR (CDC13) delta 7.52-7.50, 7.39-7.35, 7.30-7.28, 6.21,
3.98-3.88
3.87-3.81,
3.74-3.69, 3.03-3.01, 2.54-2.43,
2.20-2.00
1.94-1.82,
1.75-1.43, 1.33-1.32, 0.78-0.71,
0.64-0.58
0.31-0.28 ppm
IR (Nujol) 3060
2921, 2856,
1378, 1206, 1139, 1074,
1656, 1543, 1495, 1458, 1404,
1051, 1017, 706 cm-1.
Elementárna analýza, nájdené
C 75.73, H 7.86
MS (EI) m/z 394, 366, 323, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 394.2144.
Príklad 190
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)metyl)cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón
162
Izolovalo sa 82 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 76-86 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.52, 7.39, 7.30, 6.27-6.18,
3.42-3.24, 3.18-3.03, .50-2.46, 2.12-1.96,
3.99-3.93,
1.81-1.71,
1.66-1.47,
1.33-1.29,
0.79-0.70,
0.63-0.58,
0.32-0.24 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.9, 165.3, 164.1, 141.1, 141.0,
129.3 , 129. 2, 128. 2, 128 .0, 127.5, 112.5, 105.7, 75.3
75.2, 68.5, 68.4, 43.9, 43.8, 39.9, 39.8, 39.7, 38.4
38.3, 37.0, 32.4, 32.3, 30.9, 30.6, 29.0, 28.9, 28.0
27.6, 27.4, 26.3, 26.1, 23.6, 23.5, 21.1, 21.0, 20.9
13.2, 13.1, 5.0, 4 . 3 , 4 . 0, 3.9 ppm.
IR (Nujol) 3060 , 2997 , 2949 , 2923 , 2854 , 1656 1629, 1544
1461, 1454 , 1404 , 1378 , 1233 , 1202, 1176 , 1139, 1089
1050, 705 cm
MS (EI) m/z 408, 380, 323, 131.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 408.2292.
Príklad 191
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[(tetrahydro-3-furány1)metyl]cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón
Izolovalo sa 82 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce Teplota topenia: 80-84 °C 1H-NMR (CDC13) delta 7.53,
3.79-3.72
3.38,
2.44-2.38
2.29-2.23
0.78-0.71
0.65-0.58
7.41-7.36, 7.30, 3.96
3.92-3.83,
3.32,
2.82-2.77,
2.55-2.46,
2.06-1.98, 1.81-1.46
0.31-0.26 ppm
1.36-1.26, 13C-NMR (cdci3) , 112.8, 106.0, delta 165
1, 164.0, 140.9, 129.3,
128.0,
127.6
73.4,
73.2,
67.9,
43.9
42.9,
37.4,
37.3, 34.2, 33.9, 32.8,
32.7,
32.2,
29.5
29.4,
29.0,
28.9, 26.9, 26.7, 26.5,
26.3
20.8,
13.1
5.0,
163
4.0 ppm.
IR (Nujol) 3075, 3060, 2923, 2856, 1700, 1657, 1545, 1495,
1454, 1403, 1378, 1265, 1205, 1102, 1020, 705 cm-1.
MS (EI) m/z 394, 366, 223, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 394.2131.
Príklad 192
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(2-hydroxypropy1)cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón
Izolovalo sa 151 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 81-84 (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.52-7.50, 7.40-7.35, 7.31-7.28, 3.95,
3.89, 3.16-3.03, 2.51-2.45, 2.09-1.99, 1.83-1.54,
1.29-1.23, 0.77-0.72, 0.62-0.58, 0.32-0.25 ppm.
IR (Nujol) 3281, 2995, 2922, 2854, 1663, 1548, 1495, 1456,
1405, 1377, 1208, 1130, 1017, 705 cm-1.
MS (EI) m/z 368, 350, 340, 323, 233, 179, 152, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 368.1996.
Príklad 193
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(metoxyetyl)cyklohepta[bJpyran-2(5H)-ón
Izolovalo sa 75 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 69-71 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.54-7.49, 7.41-7.35, 7.32-7.29, 6.25,
3.95, 3.82-3.76, 3.59, 3.40, 3.10-3.07, 2.63-2.55,
2.40-2.32, 1.93-1.84, 1.73-1.53, 1.47-1.42, 1.37-1.30,
0.77-0.71, 0.66-0.57, 0.31-0.26 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.0, 163.7, 162.9, 140.8, 129.1,'
128.0, 127.4, 113.4, 106.0, 71.7, 58.8, 43.8, 43.7,
28.3, 28.1, 26.8, 25.9, 25.8, 21.0, 20.9, 13.0, 4.9,
164
4.0, 3.9 ppm.
IR (Nujol) 3060, 2924, 2855, 1657, 1544, 1495, 1455, Í406,
1378, 1205, 1138, 1125, 706 cm”1.
Elementárna analýza, nájdené: C 74.72, H 7.68.
MS (EI) m/z 354, 326, 313, 281, 263, 131, 91, 45.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 354.1832.
Príklad 194
3-(Cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(2-metoxyetyl)cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón
Izolovalo sa 98 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 58-60 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.51, 7.38, 7.29, 6.26,
3.33, 2.99-2.96, 2.50-2.45,
3.96, 3.46,
2.23-2.17,
1.87-1.50,
1.34-1.32, 0.77-0.72, 0.64-0.57,
0.31-0.26 ppm 13C-NMR (CDC13) delta 165.1, 140.9,
127.4, 112.7, 105.7, 70.7, 70.6,
129.2, 128.0, 127.9,
58.6, 43.8, 40.4,
30.7, 29.5, 29.4,
27.3, 27.1, 26.1, 20.9,
20.8, 13.0, 4.9,
3.9 ppm
IR (Nujol) 3076,
3060, 2922,
2856, 1656,
1404, 1378,
1204, 1138,
1543, 1495, 1456,
1119, 1017, 706 cm”1.
Elementárna analýza, nájdené
C 74.77, H 7.94
MS (EI) m/z 368, 340, 323, 131, 91, 43.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 368.1993.
Príklad 195
9-(Cyklopropylhydroxymetyl)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón
Izolovalo sa 168 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 88-90 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.52-7.48, 7.38, .30, 6.30, 4.00-3.93,
165
3.44-3.31, 3.03-2.98, 2.61-2.54, 2.49-2.36, 1.97-1.47,
1.35-1.30, 1.15-1.01, 0.98-0.83, 0.76-0.71, 0.63-0.56, 0.43-0.32, 0.31-0.26 ppm.
IR (Nujol) 3281, 3077, 2925, 2855, 1662, 1548, 1455, 1404,
1378, 1205, 1139, 1032, 1018, 702 cm-1.
MS (EI) m/z 380, 310, 131.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 380.1980.
Príklad 196
1,1-Dimetyletylester kyseliny [3-[[3-cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]feyl]amino]-3-oxoprpyl]-karbamovej (vzorec N-2, kde R-^ je
2-N-t-BOC-etylamin), porovnaj so schémou N.
ml dvojhrdlová banka s gulatým dnom a s prívodom dusíka sa naplní zlúčeninou vzorca N-l, pripravenou v príkladu 164 (50 mg), N-t-BOC-beta-alanínom (28 mg), trietylamínom (30 mg) a 1.0 ml metylénchloridu. Pridá sa bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)fosfinylchlorid (375 mg) pri 0 °C a roztok sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Pridá sa voda (0.8 ml) a 4N kyselina solná (3 kvapky do kyslosti) a zmes sa extrahuje metylénchloridom (30 ml). Organická fáza sa zahustí. Získa sa 77 mg tuhej látky. Kolónová chromatografia na 15 g silikagélu dá 55 mg titulnej zlúčeniny ako belavá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 197-198.5 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 8.01, 7.60, 7.55, 7.31, 7.20, 3.90,
3.46, 2.63-2.52, 2.47, 1.73, 1.64-1.56, 1.43,
0.77-0.73, 0.63-0.51, 0.29-0.25 ppm.
13C-NMR (CDC13, DMSO) delta 169.0 163.8, 163.3, 159.4, 154.9,
143.5, 137.4, 127.0, 122.0, 118.1, 116.4, 109.5,
105.4, 77.6, 44.0, 39.0, 35.8, 29.9, 28.3, 27.8, 27.4,
IR (Nujol) 3445 , 3259, 3100,
1714 , 1679 , 1656, 1641,
1398 , 1377 , 1366, 1342,
1142, 1054 cm-1.
2.9 ppm.
3086, 2954 , 2922, 2868 , 2856 ,
1614 , 1592 , 1561, 1452 , 1437 ,
1254 , 1218 , 1198, 1182 , 1172,
Elementárna analýza, nájdené: C 67.72, H 7.54, N 5.33.
166
MS (EI) m/z 510, 437, 410, 381, 339, 310, 57.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 510.2731.
Príklady 197-212
Postupmi opísanými v príklade 196 vyššie (porovnaj so schémou N) , sa pripravia nasledujúce d'alšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu:
Príklad 197
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-lH-indol-l-propánamid
Izolovalo sa 0.042 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 199-204 °C.
íh- NMR (DMSO) delta 1038, 9.87, 7.52, 7.45, 7.31, 7.17 -7.11,
7.00, 6.39, 4.48, 3.10-3.06, 2.80, 2.55- 2.80, 1.81,
1.63, 1.55, 1.43-1.38, 0.68, 0.42-0.38, 0.22 -0.18,
0.11-0 .07 ppm.
13C -NMR (DMSO) delta 168.7, 163.9, 163.5, 160 .3, 144.5,
138.6, 135.6, 128.6, 128.2, 127.9, 122 •5, 121.1,
120.5, 119.0, 118.4, 116.7, 110.1, 109 •9, 106.0,
100.7, 45.7, 44.6, 37.1, 30.3, 29.2, 28.7, 25.9, 25.4,
21.9, 12.4, 6.6, 3.8 ppm.
IR (Nujol) 3 261, 3104, 2953, 2922, 2868, 2855, 2868 , 2855,
1682 , 1660, 1640, 1616, 1594, 1562, 1464, 1458 , 1441,
1402, 1377, 1368, 1261, 1216, 1203, 1184, 744 cm
MS (EI) m/z 510, 482, 130.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 510.2516.
Príklad 198
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl ]amino]-1-(S)-metyl-2-oxyetyl)-karbamovej
Izolovalo sa 0.288 g titulného produktu ako belavá tuhá látka.
167
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 134-139 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 8.55, 7.60, 7.49, 7.30-7.17, 5.04, 4.30,
3.88, 2.61, 2.46, 1.73, 1.66-1.47, 1.45, 1.42, 0.72,
0.61-0.50, 0.28-0.23 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 170.8, 165.6, 164.1, 164.3, 142.2,
129.7, 129.6, 123.8, 123.7, 119.0, 118.7, 110.7,
106.0, 50.7, 43.8, 30.7, 29.1, 28.8, 28.2, 26.2, 25.8
25.7, 22.1, 17.2, 12.9, 5.0, 3.8 ppm.
IR (Nujol) 3299, 2953, 2925, 2855, 1669, 1660 , 1612 , 1593
1557, 1489, 1455, 1446, 1405, 1393, 1376, 1367, 1249
1202, 1170, 1070 cm-1.
MS (EI) m/z 511, 510, 455, 411, 340.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 511.2831.
Príklad 199
1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[[3-cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl ]amino]—1—[[l-(S)-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-lH-imidazol-5-ylJmetyl]-2-oxyetyl]karbamovej
Izolovalo sa 0.349 g titulného produktu ako biela penová látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 120-124 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 9.85, 8.59, 7.88, 7.51, 7.9, 7.28-7.15,
6.55, 5.92, 4.9, 3.90,
3.43-3.29, 3.02-2.89, 2.59,
2.49-2.40,
2.45,
1.74
1.61-1.36,
1.32,
0.74,
0.58-0.51,
0.27 ppm 13C-NMR (CDC13)
136.0, 130.5, delta 165.6,
161.4,
161.3
146.3
142.3,
138.1,
130.4,
130.1,
129.6,
127.2,
110.7,
126.9 f
115.0,
118.7,
114.9,
123.8, 119.1,
105.9 , 43.8 , 30.7, 30.5, 29.9 , 29.1, 28.9, 28.1, 26.2
25.7, 22.1, 21.6, 14.1, 13.0, 5.0, 3. 8 ppm
IR (Nujol) 3297 , 2953, 2923, 2868, 2854, 1672, 1612 , 1595
1558, 1488 , 1467, 1456, 1446, 1401, 1378 , 1368 , 1342
1308, 1278, 1249, 1221, 1191, 1174 , 1127, 1093 , 1082
1049, 1018 , 703, 675, 609 cm-1
168
MS (EI) m/z 731, 631, 577, 477, 264, 110.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 731.3137.
Príklad 200
1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl ]amino]-2-oxyetylJkarbamovej
Izolovalo sa 0.115 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 114-124 θθ (rozklad).
l-H-NMR (CDC13) delta 8.30, 7.55, 7.49, 7.31-7.21, 5.30,
3.90-3.86, 2.60, 2.46, 1.74, 1.57-1.48, 1.47, 0.75,
0.60-0.51, 0.28 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 167.8, 165.7, 164.1, 161.3
142.4, 137.9, 129.6, 123.8, 119.3, 118.7,
156.2,
110.7,
106.0, 45.4, 43.9, 30.7 , 30.2, 29.1, 28.8, 28.2, 26.2,
25.7, 22.1, 12.9, 5.0, 3.8 ppm.
IR (Nujol) 3299, 2953, 2924, 2855, 1670, 1661, 1612, 1594 ,
1557, 1516, 1489, 1455 , 1445, 1405, 1394 , 1367 , 1279,
1267, 1250, 1231, 1203, 1171 cm-1.
MS (EI) m/z 497, 496, 441, 423 , 397, 340, 247 , 146 , 57.
Pre vysok rozlíšenie nájdené: 497.2635.
Príklad 201
1,1-Dimetyletylester kyseliny [4-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fény 1 ] amino ] -4-oxybuty1]karbamove j
Izolovalo sa 0.192 g titulného produktu ako belavá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 188-191 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 8.87, 7.76, 7.62, 7.30, 7.17, 6.41,
4.79, 3.93, 3.24, 2.61, 2.45-2.36, 1.91-1.82,
1.75-1.71, 1.66-1.47, 1.45, 0.75, 0.62-0.55,
169
0.30-0.25 ppm 13C-NMR (CDC13) delta 171.2,
142.1,
139.0, 129.7,
165.7,
123.5,
106.0,
79.8, 43.7, 39.2,
34.4,
27.1,
26.2,
25.7,
22.0,
13.0,
IR (Nujol) 3357,
3002,
2996,
2954,
1653, 1621,
1594
1562
1545,
164.0, 161.2, 157.1,
118.8, 118.6, 110.7,
30.7, 29.1,
4.9, 3.8 ppm
2922,
1454 ,
2855,
1443 ,
28.8,
1771,
1402 ,
28.2,
1663 ,
1390 ,
1386, 1363,
1123 cm-1.
1332,
1219
1211,
1198,
1183 ,
1169,
1159, , 57
MS (EI) m/z 525, 524, 425, 340, 247, Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 525.2999
Príklad 202
1,1-Dimetyletylester kyseliny 2-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl ]aminojkarbonylJpyrolidínkarboxylovej
Izolovalo sa 0.317 g titulného produktu ako belavá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce Teplota topenia: 132-136 °C (rozklad). 1H-NMR (CDC13) delta 7.68-749, 7.29, 7.18, 3.45-3.38,
2.78,
2.64-2.42,
1.66-1.55,
1.48, 0.73, 0.63-0.54 13C-NMR (CDC13)
123.5, 118.8, 118.7, delta 164.0,
161.2,
118.6,
118
105.9, 80.9, 47.1, 43.7
43.6, 30.6
26.2, 25.7,
24.4,
22.0,
13.0, 12.9,
IR (Nujol)
3286 ,
2953 ,
2924 ,
2868, 2854,
1611,
1593 ,
1557
1488, 1479, 1455,
1378,
1368,
1247,
1234, 1201, 1163,
6.38, 4.45, 3.92
1.92, 1.75 -1.71
29-0.24 ppm. •
9.8, 123.7, 123.6
.5, 110 •7, 106.1
, 29.1, 28.8, 28.3
4.9, 3.8 ppm.
1701, 1667 , 1668
1445, 1437 , 1404
1126 cm 1
t t
/ f
f f
/
MS (EI) m/z 536, 463, 436, 339, 170, 114, 70
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 536.2876
Príklad 203
1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fény 1 ]amino ]-1-(R)-metyl-2-oxyetyl]-karbamovej
170
Izolovalo sa 0.058 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 122-127 rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 8.50, 7.60, 7.49, 7.30-7. 17, 5.02, 4.31,
3.88, 2.61, 2.46, 1.73, 1.66-1 .47, 1. 45, 1.42, 0.72,
0.62-0.53, 0.28-0.25 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 170.8, 165.6, 164.1, 164.3 , 142.2,
129.7, 129.6, 123.8, 123.7, 119.0, 118 •7, 110.7,
106.0, 50.7, 43.8, 30.7, 29.1, 28.8, 28 .2, 26.2, 25.8,
25.7, 22.1, 17.2, 12.9, 5.0, 3.8 ppm.
IR (Nujol) 3297, 2954, 2924, 2855, 1671, 1611, 1593 , 1557,
1488, 1455, 1446, 1404, 1393, 1375, 1367, 1249 , 1202,
1170, 1070 cm X.
MS (EI) m/z 510, 437, 410, 366, 339, 311, 172, 146 , 57.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 510.2743.
Príklad 204
1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl ]amino]-1-(R)-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxyetyl]-karbamovej
Izolovalo sa 0.196 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 175-179 °C (rozklad).
1H-NMR (DMSO) delta 9.90, 7.59, 7.53-7.48, 7.13, 7.05-6.98,
6.81, 4.31, 3.36, 2.94-2.77, 1.85, 1.63, 1.53, 1.36,
1.27, 0.66, 0.40-0.36, 0.18, 0.10 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 170.4, 159. 7, 155.3, 145.3, 138.5
134.7, 127.8, 122.7, 118.7 , 118.6, 116.9, 116.8
116.7, 116.6, 111.1, 105.1, 78.2, 55.1, 44.6, 30.3
29.7, 29.3, 28.7, 28.2, 26.0, 25.5, 22.0 , 12.7, 6.6
3.9 ppm.
IR (Nujol) 3260, 3141, 3073, 2925, 2868, 2854 , 1679, 1658
1610, 1592, 1553, 1488, 1457, 1444, 1393 , 1368, 1343
1336, 1322, 1295, 1276, 1251, 1169 cm-1.
171
MS (EI) m/z 577, 576, 477, 110, 57.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 577.3058.
Príklad 205
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-1-piperidínpropánamid
Izolovalo sa 0.117 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 157-162 °C (rozklad).
1H-NMR (DMSO) delta 1012, 7.51, 7.42, 7.11, 7.05, 3.35, 2.81,
2.62-2.53, 1.87, 1.61-1.37, 0.61, 0.38-0.32, 0.14,
0.09 ppm.
13C-NMR (DMSO) delta 169.1, 164.5, 160.5, 159.3, 151.0,
138.3 , 127 . 5, 122.5, 118 •3, 116.1, 112.0, 104.7, 53.5,
53.0, 44.5, 33.0, 30.0, 31.5 , 29.1, 28.5, 25.8, 25.4,
24.5, 23.0, 22.0, 14.2, 12.6, 6.3, 3 . 8 ppm. 23.0,
(Nujol) 2992 , 2949, 2923, 2854 , 1658, 1610, 1591, 1557 ,
1488, 1458, 1443, 1428, 1403 , 1377, 1366, 1353 , 1341,
1337, 1318, 1295, 1279, 1269, 1254, 1225, 1210,
1126 cm-1.
MS (EI) m/z 478, 461, 449, 393, 283, 246, 98, 84.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 478.2820.
Príklad 206
4-Chlór-N-[3 — [cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-benzamid
Izolovalo sa 0.157 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 234.5-237.5 °C (rozklad).
1H-NMR (DMSO) delta 10.38, 1022, 7.96, 7.73, 7.62, 7.59,
7.21, 7.12, 3.39, 2.55, 1.89-1.82, 1.63, 1.55, 1.45,
1.38, 0.74-0.69, 0.44-0.38, 0.26-0.21, 0.14-0.09 ppm.
13C-NMR (DMSO) delta 164.2, 163.8, 162.5, 160.1, 144.3,
172
138.4, 136.1, 133.7, 129.5, 128.3, 127.7, 122.9,
119.6, 117.8, 110.0, 105.8, 44.5, 30.2, 29.0, 28.5,
25.8, 21.7, 12.4, 6.4, 3.6 ppm.
IR (Nujol) 3283, 2954, 2924, 2855, 1674, 1640, 1615, 1596,
1687, 1557, 1443, 1435, 1404, 1210, 1196 cm-1.
MS (EI) m/z 477, 448, 338, 111.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 477.1712.
Príklad 207
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]benzacetamid
Izolovalo sa 0.144 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 211-212 °C.
1H-NMR (CDC13,CD3OD) delta 7.53, 7.37, 7.30, 7.20, 3.67,
3.43, 2.61, 2.53, 1.75, 1.62, 1.45, 0.71, 0.51,
0.28 ppm.
13C-NMR (DMSO) delta 169.0, 163.9, 163.4, 160.3, 144.5, 138.8, 136.2, 129.2, 128.3, 128.0, 126.5, 122.5,
118.4, 116.6, 110.2, 106.0, 44.6, 43.4, 30.3, 29.2,
28.7, 26.0, 25.4, 21.9, 12.5, 6.6, 3.8 ppm.
IR (minerálni olej) 3255, 3104, 2954, 2923, 2869, 2854, 1676,
1654, 1618, 1594, 1560, 1455, 1440, 1404, 1216 cm-1.
MS (EI) m/z 458, 457, 340, 264, 247, 91.
Pre vysoké rozlíšenie (FAB M+l) nájdené: 458.2308.
Príklad 208
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-ylJmetyl]fenyl]-3-fenyl-2-propénamid
Izolovalo sa 0.093 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 253-254 ®C.
1H-NMR (CDC13,CD3OD) delta 7.64, 7.57, 7.49, 7.31, 7.21,
173
6.60, 3.49, 2.55, 2.46, 1.68, 1.56, 1.40, 0.68, 0.48,
0.25 ppm.
13C-NMR (DCDC13,CD3OD) delta 164.1, 163.4, 160.2, 144.7,
139.9, 138.9, 134.9, 129.8, 129.1, 128.1, 127.7,
122.7. 122.6. 118.5, 116.8, 110.2, 105.9, 44.6, 30.4,
29.2, 28.7, 26.0, 25.5,
IR (minerálni olej) 3080, 2952,
1629, 1611, 1591, 1560,
1368, 1216, 1199 cm-1.
MS (EI) m/z 469, 439, 338, 276,
21.9, 12.6, 6.6, 3.8, 0.2 ppm. 2924, 2855, 1680, 1661, 1644,
1460, 1450, 1441, 1434, 1401,
263, 131, 103.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 469.2255.
Príklad 209
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenylJ-butánamid
Izolovalo sa 0.148 g titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 222-224 °C.
1H-NMR (CDC13,CD3OD) delta 7.52, 7.41, 7.22, 3.56, 2.62,
2.52, 2.33, 1.78-1.44, 1.00, 0.73, 0.54, 0.35,
0.27 ppm.
13C-NMR (DMSO) delta 171.3, 164.7, 163.9, 160.1, 143.7,
138.0 , 127. 8, 122 •5, 118.7, 117.4110.1, 106.0, 44.4
304 , 28.8 , 28.3, 25.8, 25.2, 21.8, 18.5, 13.3, 12.2
5.8, 3.3 ppm
IR (minerálny olej) 3280, 3252 , 3226 , 3197 , 3152, 3102, 3081
3042 , 3023 , 2952 , 2922 , 2868, 2854 , 1677 , 1654 , 1616
1595, 1561, 1480, 1458 , 1448, 1405, 1377 , 1367 , 1359
1218, 1203, 785 cm
MS (EI) m/z 409,
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 409.2244.
Príklad 210
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzamid
Izolovalo sa 0.172 g titulného produktu ako biela tuhá
174 látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 239-240 °C.
1H-NMR (CDC13,CD3OD) delta 7.96, 7.63, 7.55, 7.29, 7.24,
7.19, 7.17, 3.49, 2.63, 2.56, 1.75, 1.64, 1.48, 0.75,
0.53, 0.30 ppm.
13C-NMR (DMSO) delta 165.7, 164.4, 164.1, 163 •4, 160.2
144.5, 138 .6, 131.6, 130.5, 130.4, 127 •8, 123.0
119.8, 118 .0, 115.4, 115.2, 110.2, 106.0 44.7, 30.4
29.2 28.8, 26.0, 25.4, 21.9, 12.6, 6.6, 3.8 ppm.
IR (minerálni olej ) 3080, 3001 , 2954, 2924, 2855, 1675, 1640
1616, 1603, 1589, 1554 , 1508, 1480, 1453, 1445, 1436
1402, 1378, 1370, 1327 , 1263, 1228, 1210, 1193 , 1183
1171, 1162, 1137, 852, 691 cm-1.
MS (EI) m/z 461, 433, 432, 268, 233, 220, 207, 123, 95.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 461.2007.
Príklad 211
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzamid
Izolovalo sa 0.136 g titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky
Teplota topenia: 217 °C 13C-NMR (DMSO) delta sú nasledujúce
164.2,
165.5,
163.4,
160.2,
138.8, 135. 2, 131.5, 128.4, 127. 7, 122 •9,
117.9 , 110 . 3, 106.0, 44.7, 30.4, 29.2, 28.7
25.5, 21.9, 12.6, 6.7, 3 .8 ppm.
IR (minerálny olej) 3220, 2997, 2954, 2923, 2854, 1679
1614 , 1595 , 1578, 1551, 1447, 1432, 1404 , 1378
1219, 1202, 1140, 692 cm 1
14405,
119.8,
26.0,
1640,
1368,
MS (EI) m/z 443, 338, 250, 105, 77.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 443.2094.
Príklad 212
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-naftalénkarboxamid
175
Izolovalo sa
0.172 g titulného produktu ako belavá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky Teplota topenia: 222-223 °C. sú nasledujúce:
13C-NMR (DMSO) delta 167.3, 164.0, 163.4, 160.3 , 144.6,
139.0, 135.1, 133.3 , 130.1, 129.8, 128.4, 128.0,
127.0, 126.4, 125.5, 125.3, 125.1, 122.9, 119.2,
117.3, 110.2, 106.1, 44.7, 30.4, 29 .3, 28.8 , 26.0,
25.5, 22.0, 12.6, 6.7, 3.4 ppm.
IR (Nujol) 3269, 3081, 2954, 2925, 2856 , 1675, 1637 , 1613 ,
1586, 1554, 1462, 1446 , 1439, 1404 , 1371, 1220, 1211,
1202, 781 cm-1.
MS (EI) m/z 493, 465, 464 , 155, 127.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 493.2255.
Príklad 213
1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]amino]-1-(S)-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxyetyl]-karbamovej (vzorec 0-2), porovnaj so schémou O.
V 25 ml dvojhrdlovej banke s gulatým dnom a s prívodom dusíka sa titulný produkt z príkladu 109 (204 mg) rozpustí v 5 ml tetrahydrofuránu (THF). Pridá sa hydroxybenztriazol (207 mg) a roztok sa mieša pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa zahustí pri zníženom tlaku. Kolónová chromatografie na 30 g silikagélu dá 255 mg titulnej zlúčeniny a HOBT. Zmes sa delí mezi chloroform a nasýtený roztok kyslého uhličitanu sodného. Organická fáza sa zahustí, čo dá 221 mg titulnej zlúčeniny ako biela kryštalická látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 160-165 °C (rozklad). ^H-NMR (DMSO) delta 9.88, 7.58, 7.53-7.48, 7.14, 7.05-6.98,
6.81, 4.31, 3.35, 2.94-2.77, 1.85, 1.63, 1.53,
1.42-1.23, 1.36, 0.67, 0.41-0.37, 0.20, 0.10 ppm.
13C-NMR (DMSO) delta 170.5, 159.7, 155.3, 145.0, 138.5,
176
134.7, 127.8, 122.6, 116.7, 116.6, 110.8, 118.7, 118.6, 116.9, 116.8, 30.3 , 6.6,
105.4, , 26.0, 78.2, 25.5, 55.1, 44.7,
29.7, 29.3, 28.7, 3.9 ppm. 28.2 22.0, 12.6,
IR (Nujol) 3292, 2996, 2952 , 2923 , 2868 , 2855, 1705 , 1661,
1660, 1610, 1592, 1553 , 1488, 1459, 1442 , 1427 , 1393 ,
1375, 1368, 1342, 1336 , 1294, 1280 , 1269 , 1253 , 1231,
1170 cm“1.
MS (EI) m/z 653, 577, 576 , 477 , 340, 110, 57 •
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 577.3042.
P r í k 1 a d y 214 a 215
Použitím vyššie uvedených postupov v príklade 196 a zlúčeniny vzorca P-l, pripravenej v príprave 58 nižšie (porovnaj so schémou P) , sa pripravia nasledujúce d'alšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu:
Príklad 214
1,1-dimetyletylester kyseliny [3-[[3-cyklopropyl-(2,5,6,7,8,9-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl ]amino]-3-oxopropyl]-karbamovej (vzorec P-2, kde Rj je
2-N-t-BOC-etylamín), porovnaj so schémou P.
Izolovalo sa 33 mg titulnej zlúčeniny ako biela penovitá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce Teplota topenia: 116-122 °C (rozklad) 1H-NMR (DMSO) delta 9.83, 7.52,
7.47, 7.13,
7.05, 6.84,
IR
3.22-3.16, 2.59-2.50, 2.44,
1.84, 1.73,
1.59-1.50,
1.37,
1.25,
0.88-0.80,
0.69-0.63,
0.42-0.38,
0.20-0.08 ppm 13C-NMR
(DMSO) delta 169.3, 163.0, 162.8, 155.6, 144.6,
138.7, 131.6, 127.8, 122.5, 118.4, 116 .6, 113.1,
105.6, 77.7, 44.8 , 36.8, 36.6, 33.2, 30. 9, 28.3, 26.1,
24.2, 22.5, 12.4, 6.4, 4 .0 ppm.
ol) 33.3, 29.53, 2919 , 2867, 2855, 1666 1 1611, 1593 ,
1552, 1513, 1489 , 1456, 1406 , 1392, 1376, 1367 , 1275,
1251, 1192, 1169, 1138 , 1070 cm -1.
177
MS (EI) m/z 519, 497, 496, 397, 326, 146, 57.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 497.2635.
Príklad 215
N- [3-[cyklopropyl-(2,5,6,7,8,9-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-lH-indol-l-propánamid (vzorec P-2, kde je indol), porovnaj so schémou P.
Izolovalo sa 18 mg titulnej zlúčeniny ako béžová tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 173-176 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.64, 7.49, 7.39, 7.32-7.09, 6.95, 6.48,
6.28, 4.59, 3.87, 2.83, 2.70, 2.46, 1.78, 1.67, 1.33-
1.23, 0.72, 0.65-0.52, 0.23 ppm.
MS (EI) m/z 496, 367, 325, 324, 172, 144, 130.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 496.2369.
Príklad 216
1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl ]( f enylmetyl ) amino ] -2-oxyetyl ) -karbamove j (vzorec Q-2), porovnaj so schémou Q
Použitím vyššie uvedených postupov v príklade 196 a zlúčeniny vzorca Q-l, pripravenej v príklade 242 nižšie, sa pripraví titulná zlúčenina.
Izolovalo sa 21 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 92-96 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 8.48, 7.33, 7.27, 7.18, 6.87, 5.68,
5.18, 4.71, 4.28-4.14, 3.62, 3.12, 2.59, 2.46, 1.76,
1.65, 1.66-1.48, 1.41, 0.87, 0.55-0.38, 0.00 ppm.
MS (EI) m/z 586, 486, 429, 338, 234, 92, 57.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 586.3044.
178
Príprava 53
Etyl-(3-aminokarbobenzoxyfenyl)metanol (vzorec R-2), porovnaj so schémou R
Všeobecnými postupmi príprav 49-52 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou propiofenónu namiesto cyklopropylfenylketónu sa získa titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 90-91 θϋ.
1H-NMR (CDC13) delta 7.39-7.31, 7.28, 7.27-7.21,
7.02, 6.94,
5.18, 4.52,
2.31, 1.79-1.65, 0.88 ppm.
IR (Nujol) 3423, 3252, 3088, 2959, 2925,
1601, 1565, 1449, 1281, 1258, 1233,
1024, 755, 697 cm-1.
2873, 2856, 1694,
1170, 1059, 1044,
Elementárna analýza, nájdené: C 71.58, H 6.70, N 4.80.
MS (EI) m/z 241, 212, 91.
Príklad 217
Fenyletylester kyseliny [3-[21-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy- 2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)propyl]fenyl]-karbamove j (vzorec R-3), porovnaj so schémou R
Použitím vyššie uvedených postupov v príklade 107 a zlúčeniny vzorca R-2, pripravenej v príprave 53 vyššie, sa pripraví titulná zlúčenina.
Izolovalo sa 772 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 78-83 (rozklad).
TH-NMR (CDC13) delta 7.38-7.20, 7.12, 6.71, 5.90, 5.20, 4.31,
2.60, 2.43-2.33, 2.15, 2.05, 1.73, 1.70-1.25, 0.98 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.4, 163.8, 161.3, 142.9, 138.6,
135.8, 130.0, 129.5, 129.4, 128.7, 128.5, 128.3,
128.2, 122.5, 117.6, 117.4, 11.4, 105.9, 67.0, 41.2,
30.6, 28.0, 28.8, 26.1, 25.7, 23.9, 22.0, 12.2 ppm.
IR (Nujol) 3297, 2954, 2924, 2868, 2854, 1734, 1697, 1667,
179
1668, 1635, 1611, 1596, 1551, 1493, 1461, 1461, 1455, 1447, 1426, 1405, 1377, 1338, 1311, 1279, 1221, 1174, 1106, 1085, 1061, 740, 697 cm-1.
MS (EI) m/z 461, 417, 370, 194, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 461.2210.
Príklad 218
3-[1-(3-Aminofenyl)propyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec R-4), porovnaj so schémou R
V 100 ml trojhrdlovej banke s gulatým dnom a so spätným chladičom a prívodom dusíka sa 0.5 g 10% paládia na uhlíku pridá k titulnému produktu príkladu 217 (0.85 g) v 15 ml cyklohexénu a 15 ml absolútneho etanolu. Zmes sa refluxuje 1 hodinu. Zmes sa sfiltruje cez celit, premyje sa etanolom (EtOH) a koncentruje. Získa sa 0.57 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 70-77 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.20-7.15, 6.82, 6.71, 6.60, 4.27, 2.60,
2.45-2.33, 2.15-2.05, 2.02-1.90, 1.74, 1.67-1.22,
1.00 ppm.
13C-NMR (DMSO) delta 164.8, 163.0, 160.5, 145.7, 13.4, 128.9,
119.9, 118.1, 117.6, 110.1, 104.1, 40.9, 30.3, 29.2,
28.7, 25.9, 25.4, 23.3, 21.8, 12.6 ppm.
MS (EI) m/z 327, 312, 298, 284, 270, 134.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 327.1843.
Príklad 219
1,1-Dimetyletylester kyseliny [3-[[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-ylJpropyl]fenylJamino]-3-oxopropyl]-karbamovej (vzorec R-6), porovnaj so schémou R
Postupmi opísanými v príklade 196 a titulného produktu príkladu 218 sa pripravil titulná zlúčenina.
Izolovalo sa 0.35 g titulnej zlúčeniny ako belavá tuhá
180 látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 106-111 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 8.12, 7.54, 7.30-7.14, 4.28, 3.45, 2.58,
2.45, 2.16-2.05, 1.72, 1.58-1.43, 0.97 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 169.9, 165.4, 161.3, 156.4, 143.0,
138.4, 129.7, 129.3, 123.4, 118.9, 118 .6, 110.5,
105.8, 41.3, 37.4, 36.4, 30.7, 29.0, 28.8, 28.3, 26.1,
25.7, 23.9, 22.9, 22.0, 12.7 ppm.
IR (Nujol) 3306, 2954, 2925, 2870, 2855, 1673, 1611, 1593 ,
1555, 1509, 1490, 1461, 1455, 1445, 1404, 1376 , 1367 ,
1280, 1249, 1234, 1197, 1171 cm-1.
MS (EI) m/z 498, 425, 398, 381, 369, 327, 298, 57.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 498.2728.
Príklad 220
Monohydrochlorid 3-amino-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)propyl]fenyl]-propánamidu (vzorec R-7), porovnaj so schémou R
Metanol sa pridá k zmesi titulného produktu príkladu 219 (0.208 g) a éterického HC1 (5 ml) a roztok sa mieša pri izbovej teplote 2 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 18.4 mg titulnej zlúčeniny ako belavá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 125-130 °C (rozklad).
1H-NMR (DMSO) delta 1049, 1011, 7.93, 7.47, 7.34-6.98,
4.23-4.12, 3.07- 2.99, 2.70, 2.61-2.51, 2.17, 2.00,
1.61, 1.53, 1.43, 1.35, 0.81 ppm.
13C-NMR (DMSO) delta 168.0, 164.5, 162.9, 160.2, 144.5,
138.3, 127.8, 122 .8, 118 .6, 116.6, 109.9, 104.3, 51.6,
34.8, 33.0, 30.1 , 29.0, 28.5, 25.8, 25.2, 23.1, 21.7,
12.4 ppm.
IR (Nujol) 3235, 3181, 3132 , 3050, 2923, 2867, 2855, 2735,
1666, 1631, 1611 , 1595, 1552, 1489, 1462, 1445, 1406,
1377, 1260, 1243, 1223 , 1200, 1172, 1107 cm -1.
181
Príklad 221
4-Chlór-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)propyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec
R-5, kde Rf je C1), porovnaj so schémou R ml dvojhrdlová hrušková banka s prívodom dusíka sa naplní zlúčeninou vzorca R-4 z príkladu 218 (50 mg), 4-chlórbenzénsulfonylchloridom (32 mg) a 3 ml metylénchloridu (C2H2). Pridá sa pyridín a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 16.5 hodín. Kolónová chromatografia surovej reakčnej zmesi na 25 g silikagélu dá 57 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 108-111 ®C.
1H-NMR (DMSO) delta 10.48, 10.23, 7.70, 7.57, 7.12-7.06 6.99,
6.81, 4.07-4.01, 2.57-2.54, 2.18-2.05, 1.97-1.88,
1.63-1.54, 1.43-1.36, 0.75 ppm 13C-NMR (DMSO) delta
164.7,
162.9,
160.5,
145.3 ,
138.4 ,
137.7, 137.0,
129.3,
128.7
128.5,
123.8,
119.7,
117.9, 110.0,
104.2,
41.0,
30.6
29.2, 28.8,
25.9,
25.4, 23.2, 21.8, 12.5
PPm
IR (Nujol) 3256, 2954, 2924, 2869,
2854
1661, 1634,
1559,
1478, 1462, 1407, 1335, 1188, 1167, 1158, 1085,
760 cm-1.
MS (EI) m/z 501, 486, 472, 444, 326, 307, 284, 153.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 501.1377.
Príklad 222
4-Kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)propyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec R-5, kde Rf je CN), porovnaj so schémou R
Postupmi vyššie opísanými v príklade 221 vyššie sa pripraví titulná zlúčenina.
Izolovalo sa 50 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Teplota topenia: 108-111 °C.
182 3H-NMR (DMSO) delta 1046, 1039, 7.98,
6.83, 4.05-4.00, 2.56-2.54,
7.84, 7.13-7.08, 7.01,
2.11-2.07, 1.99-1.86,
1.63- 1.53, 1.43-1.28, 0.74 ppm.
13C-NMR (DMSO) delta 164.7, 162.9, 160.5,
136.5, 133.4, 128.6, 127.5, 124.2,
145.4,
120.1,
117.7, 115.3, 110.0, 104.1, 40.9, 30.4, 29.2,
143.6,
118.3,
28.8,
25.9, 25.5,
IR (Nujol) 2954,
1198, 1182,
23.2, 22.2, 21.8, 12.5 ppm.
2924, 2869, 2855, 1667,
1167, 1091 cm-1.
1558, 1464, 1405,
MS (EI) m/z 492, 477, 463, 435, 326, 166, 153, 102.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 492.1719.
Príklad 223
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N'-etylmočovina (vzorec
S-2, kde R-l je etyl), porovnaj so schémou S
V 10 ml dvojhrdlovej banke sušenej plameňom sa pod dusíkem pridá po kvapkách 21 mg etylizokyanátu ku zlúčenine vzorca
S-l pripravenej v príklade 196 vyššie (100 mg) v 1 ml acetonitrilu. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 24 hodín a tuhá látka sa potom oddelí filtráciou. Získa sa 75 mg titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 215 °C (rozklad).
-‘H-NMR (CDC13, CD3OD) delta 7.40, 7.10, 3.48, 3.23, 2.62,
2.53, 1.74, 1.63, 1.47, 1.15, 0.72, 0.52, 0 .29 ppm.
13C-NMR (DMSO) delta 163.9, 163 . 4, 160.2, 155.2, 144.3,
140.1, 128.0, 120.3, 116 •9, 115.2, 110.1, 106.1, 44.7,
34.0, 30.3, 29.2, 28.7, 26.0 , 25.4, 21.9, 15.6, 12.6,
6.6, 3.8 ppm.
IR (Nujol) 2954, 2924, 2868, 2853 , 1682, 1660, 1631, 1595,
1962, 1535, 1461, 1453, 1448 , 1408, 1252, 1220, 1202,
692 cm-1.
MS (EI) m/z 365, 337, 336, 324, 233 , 207, 172.
Pre vysoké rozlíšenie (FAB) nájdené: 411.2293.
183
Príklad 224 n-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N -fenylmočovina (vzorec
S-2, kde Rľ je fenyl), porovnaj so schémou S
Postupmi vyššie opísanými v príklade 223 vyššie sa pripraví titulná zlúčenina.
Izolovalo sa 197 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 214-215 θ<3.
1H-NMR (CDC13, CD3OD) delta 7.43, 7.31-7.13, 7.03, 3.47,
2.62, 2.55, 1.75, 1.64, 1.48, 0.73, 0.52, 0.29 ppm.
13C-NMR (DMSO) delta 163.9, 163.3, 160.2, 152.5, 144.6,
139.8, 139.3, 128.8, 128.1, 121.8, 121.2, 118.1,
117.4, 115.6, 110.1, 106.0, 44.7, 30.3, 29.2, 28.7,
26.0, 25.5, 22.0, 12.6, 6.6, 3.8 ppm.
IR (minerálni olej) 3360, 2953, 2924, 2855, 1660, 1630, 1596,
1562, 1548, 1446, 1409, 1237, 1220, 1199, 694 cm-1.
MS (EI) m/z 459, 458, 366, 340, 265, 247, 94.
Príklad 225
Fenylester kyseliny [3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-karbamovej (vzorec T-2, kde R^ je fenyl), porovnaj so schémou T
V 10 ml dvojhrdlovej banke sušenej plameňom sa pod dusíkom pri 0 pridá po kvapkách 92 mg fenyl chlórmravčanu ku zlúčenine vzorca T-l, pripravenej v príklade 164 vyššie (200 mg) v 2.3 ml pyridinu. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C 3.5 hodiny, ohreje na izbovú teplotu a zahustí. Zvyšok sa prevedie do 5 ml toluénu a zahustí trikrát. Kolónová chromatografia na 25 g silikagélu dá 161 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 208-209 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.58, 7.43-7.30, 7.28, 6.54, 3.93, 2.60,
184
2.44,
1.73,
1.58-1.41, 0.78-0.69, 0.64-0.52,
0.31-0.24 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.6, 164.1, 161.3, 151.5, 150.4,
142.4, 138.0, 129.8, 129.3, 125.6, 123.3, 121.5,
118.1, 117.5, 110.7, 105.9, 43.8, 30.6, 29.1, 28.7,
26.1, 25.7 22.1, 13.0,
5.0, 3.8 ppm.
IR (minerálny olej) 3325, 2951, 2925, 2868, 2854, 1742, 1668,
1654, 1614, 1596, 1559, 1538, 1492, 1464, 1456, 1439,
1293, 1248, 1228, 1202, 1166, 691 cm-1.
MS (EI) m/z 459, 365, 337, 233, 220, 207, 94.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 459.2051.
Príklad 226
Etylester kyseliny [3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[bjpyran-3-y1)metyl]fenyl]-karbamovej (vzorec T-2, kde R3 je etyl), porovnaj so schémou T
Postupmi vyššie opísanými v príklade 225 vyššie sa pripraví titulná zlúčenina.
Izolovalo sa 186 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 16 2 θ<3.
1H-NMR (CDC13) delta 7 .48, 7.38, 7.28, 7.15, 6.71, 6.50
4.21, 3.91, 2.61, 2.44 , 1.73, 1.57- 1.35, 1.30, 0.74
0.58, 0.27 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.6, 164.1, 161. 2, 153.4, 142.3
138.6, 129.7, 122. 7, 117 .9, 117.4, 110.7, 106.0, 61.1
43.8, 30.6, 29.1, 28.8, 26.1, 25.7, 22.0, 14.4, 13.0
4.9, 3.8 ppm.
IR (minerálny olej) 3293, 3258 , 3219, 3207, 3146, 3099, 3081
2995, 2954, 2923, 2855, 1679, 1647, 1614, 1598, 1558
1482, 1464, 1447, 1440 , 1405, 1378, 1368, 1359 , 1303
1251, 1214, 1199, 1187 , 1172, 1071 cm“ 1
MS (EI) m/z 411, 383, 370 , 336 , 259, 233, 207 , 205 , 172, 144 .
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 411.2056.
185
Príklad 227
5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-3-(2-metyl-l-fenylpropyl) -2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec U-3, kde je izopropyl), porovnaj so schémou U
Postupmi vyššie opísanými v príklade 107 vyššie a titulnej zlúčeniny z prípravy 54 nižšie, sa pripraví titulná zlúčenina .
Izolovalo sa 493 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 214-216 °C.
TH-NMR (CDC13) delta 7.46, 7.32, 7.23, 6.02, 3.94, 2.86-2.79,
2.58, 2.47-2.40, 1.73-1.71, 1.59-1.54, 1.48- 1.46,
1.41-1.39, 0.98, 0.97 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.3, 163.5, 161.3, 142.2, 129.0,
128.2, 126.8, 110.0, 106.4, 48.5, 30.8, 29.2, 28.9,
28.3, 26.3,
25.8, 22.2,
IR (Nujol) 2955,
2925, 2867,
1454, 1409, 1211,
1185,
22.1, 21.0 ppm.
2855, 1658, 1632,
1169 cm-1.
1621, 1541,
Príprava 54
2-Metyl-l-fenyl-l-propanol (vzorec U-2, kde je izopropyl), porovnaj so schémou U
250 ml trojhrdlová banka s gulatým dnom a s prívodom dusíka sa naplní izobutyrofenónom (7.5 ml) a 90 ml etanolu. Pridá sa v troch dávkach bórhydrid sodný (7.6 g) a vzniknutá zmes sa mieša 5 dni pri 25 °C. Reakčná zmes sa ochladí na ladovom kúpeli a 100 ml 10 % kyseliny solnej sa pridá po kvapkách v priebehu 1 hodiny. Po miešaní d'alšiu hodinu sa reakčná zmes extrahuje tromi 100 ml dávkami metylénchloridu (C2H2). Organické vrstvy sa spoja, sušia sa nad síranom horečnatým (MgSO4), sfiltrujú a zahustia. Získa sa 6.768 g bezfarebného oleja. Kolónová chromatografia na 100 g silikagélu dá 6.601 g titulnej zlúčeniny ako bezfarebná kvapalina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
186 1H-NMR (CDC13) delta 7.35-7.24, 4.32, 1.98, 1.97-1.91, 0.98,
0.78 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 143.51, 128.0, 127.2, 126.4, 79.9,
35.1, 18.8, 18.1 ppm.
IR (čisté) 3404, 2960, 2931, 2908, 2894, 2872, 1469, 1453,
1034, 1022, 760, 750, 740, 701 cm-1.
MS (EI) m/z 150, 107, 79, 77.
Príklad 228 (+)-(R)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón
Titulná zlúčenina príkladu 107 sa delí HPCL, ako sa opisuje v príklade 247 pomocou 2.0x25 cm Chiralcel OD ako stacionárnej fázy a 4% etanolu a 0.1% kyseliny octovej v hexáne ako mobilnej fázy (16 ml/min).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Retenčná doba titulnej zlúčeniny bola 24.1 min. Elementárna analýza, nájdené: C 77.34, H 7.80.
Príklad 229 (-)-(R)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón
Titulná zlúčenina príkladu 107 sa delí, ako sa opisuje v príklade 228 vyššie.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Retenčná doba titulnej zlúčeniny bola 33.6 min. Elementárna analýza, nájdené: C 77.74, H 7.62.
Príklad 230 (R alebo S)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-2H-cyklohepta[b]pyran-2-ón
Titulná zlúčenina príkladu 112 sa delí HPCL, ako sa opisuje v príklade 247 pomocou 2.0x25 cm Chiralcel OD ako stacionárnej fázy a 4.5% etanolu a 0.2% kyseliny octovej v hexáne ako mobilnej fázy (16 ml/min).
187
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Retenčná doba titulnej zlúčeniny bola 20.5 min.
Elementárna analýza nájdené:
Príklad 231 (R alebo S)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-2H-cyklohepta[b]pyran-2-ón
Titulná zlúčenina príkladu 112 sa delí, ako sa opisuje v príklade 228 vyššie .
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Retenčná doba titulnej zlúčeniny bola 27.4 min.
Príklad 232
3-(R)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R a S)-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Všeobecným postupom podlá príkladu 121 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulnej zlúčeniny z príkladu 228 (268 mg) za 3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón sa získa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.51, 7.37, 7.29, 6.18, 6.16, 4.05,
3.99, 2.93-2.90, 2.76-2.65, 2.18-2.10, 2.01-1.94,
1.78-1.61,
1.54-1.41,
1.37-1.27, 1.22-1.13, 0.97-0.83,
0.77-0.73, 0.63-0.58, 0.29-0.26 ppm. MS (EI) m/z 366, 338, 325, 275, 131, 91. Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 366.2200.
Príklad 233
3-(R)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R alebo S)-propyl-
-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Titulná zlúčenina príkladu 232 sa delí HPCL, ako sa opisuje v príklade 247 pomocou 2.0x25 cm Chiralcel OD ako
188 stacionárnej fázy a 1.5% etanolu a 0.2% kyseliny octovej v hexáne ako mobilnej fázy (16ml/min).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Retenčná doba titulnej zlúčeniny bola 16.4 min.
Príklad 234 3-(R)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R alebo S)-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Titulná zlúčenina príkladu 232 sa delí, ako sa opisuje v príklade 223 vyššie .
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Retenčná doba titulnej zlúčeniny bola 18.4 min.
Príklad 235 3-(S)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R a S)-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Všeobecným postupom podlá príkladu 121 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulnej zlúčeniny z príkladu 229 (230 mg) za 3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón sa získa titulná zlúčenina ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
XH-NMR (CDC13) delta 7.53-7.50, 7.37, 7.29, 6.18, 6.16, 4.05,
6.99, 2.96-2.93, 2.79-2.73, 2.18-2.10, 2.01-1.94,
1.78-1.61, 1.43-1.22, 1.19-1.28, 0.97-0.86, 0.78-0.69,
0.63-0.58, 0.52-0.50, 0.29-0.15 ppm.
MS (EI) m/z 366, 338, 325, 275, 131, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 366.2200.
Príklad 236 3-(S)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R alebo S)-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Titulná zlúčenina príkladu 235 sa delí HPCL, ako sa opisuje v príklade 247 pomocou 2.0x25 cm Chiralcel OD ako
189 stacionárnej fázy a 4.5% etanolu a 0.2% kyseliny octovej v hexáne ako mobilnej fázy (16 ml/min).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Retenčná doba titulnej zlúčeniny bola 14.7 min.
Príklad 237 3-(S)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R alebo S)-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Titulná zlúčenina príkladu 235 sa delí, ako sa opisuje v príklade 236 vyššie.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Retenčná doba titulnej zlúčeniny bola 20.9 min.
Príklad 238
1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-2-oxoetyl]-karbamovej
Titulná zlúčenina príkladu 200 sa delí HPCL, ako sa opisuje v príklade 247 pomocou 1.0x25 cm Whelk-0 I ako stacionárnej fázy a 15% etanolu a 0.1% kyseliny octovej v hexáne ako mobilnej fázy (5 ml/min).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Retenčná doba titulnej zlúčeniny bola 15.0 min.
Príklad 239
1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[bjpyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-2-oxoetyl]-karbamovej
Titulná zlúčenina príkladu 200 sa delí, ako sa opisuje v príklade 238 vyššie.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Retenčná doba titulnej zlúčeniny bola 19.6 min.
190
Príklad 240
1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-1-(S)-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxoetyl]-karbamovej
Titulná zlúčenina príkladu 213 sa delí HPCL, ako sa opisuje v príklade 247 pomocou 2.0x25 cm Chiralpak AD ako stacionárnej fázy a 8% etanolu a 0.1% kyseliny octovej v hexáne ako mobilnej fázy (12 ml/min).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Retenčná doba titulnej zlúčeniny bola 125 min.
Príklad 241
1,1-Dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-1-(S)-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxoetyl]-karbamovej
Titulná zlúčenina príkladu 213 sa delí, ako sa opisuje v príklade 240 vyššie.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Retenčná doba titulnej zlúčeniny bola 152 min.
Príklad 242
3-[Cyklopropyl-[3-[(fenylmetyl)amino]fenyl]metyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec BB-2, kde R62 je benzyl), porovnaj so schémou BB.
Roztok 100 mg titulného produktu príkladu 164 a benzaldehyd v etanole (6 ml) sa refluxujú 30 minút, potom sa ochladí a zahustí vo vákuu. Vzniknutý olej sa rozpustí v metanole (6 ml) a reaguje s 15 mg kyanobórhydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Reakcia sa ukončí vodou, zriedi sa etylacetátom a organická vrstva se premyje vodou a solankou, suší sa (bezvodý síran sodný), sfiltruje
191 a zahusti vo vákuu. Kolónová chromátografia surového produktu na silikagéli dá 97 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
^H-NMR (CDC13) delta 7.1-7.4, 6.88, 6.75, 6.6, 6.37, 4.3,
3.9, 2.6, 2.4, 1.7, 1.2-1.8, 0.6, 0.2 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 166, 164.2, 160.9, 142.4, 138.8, 130.1,
128.5, 127.3, 127.1, 116.2, 112.0, 111.9, 110.8,
106.2, 48.0, 43.6, 30.54, 29.1, 28.7, 26.1, 25.7,
21.9, 12.8, 4.6, 3.7 ppm.
MS (EI): 429, 338, 303, 277, 236, 222, 209, 144, 132, 91.
HRMS: 429.2309.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.24 40 % etylacetát v hexáne.
Príklad 243
3-[Cyklopropyl-[3-[(2-fenyletyl)amino]fenyl]metyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec BB-2, kde R62 j® fenyletyl), porovnaj so schémou BB.
Postupmi analogickými s opísanými v príklade 242 vyššie sa pripraví titulná zlúčenina z titulnej zlúčeniny príkladu 164 a fenetylaldehydu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
1H-NMR (CDC13) delta 1-7.4, 6.9, 6.7, 6.5, 6.4, 3.9, 3.4,
2.9, 2.6, 2.4, 1.2-1.7, 0.6, 0.25 ppm.
MS (EI): 443, 352, 200, 158, 143, 130, 117, 105, 91, 55.
HRMS: 443.2460.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.24 40 % etylacetát v hexáne.
Príklad 244
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta [ b ] pyran-3-yl) metyl.] fenyl ] -N- (f enylmetyl) -benzénsulfónamid (vzorec BB-3, kde R61 je fenyl a R62 je benzyl), porovnaj so schémou B.
Roztok 30 mg titulného produktu príkladu 164, benzénsul192 fonylchloridu (0.009 ml) a pyridinu (0.020 ml) v metylénchloride (2.0 ml) sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Roztok sa zriedi etylacetátom, premyje sa vodou a solankou, súši sa (bezvodý síran sodný), sfiltruje a zahustí vo vákuu. Chromatografia na silikagéli dá 32 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú 1H-NMR (CDC13) delta 7.6,
3.8, 2.6, 2.4, 1.7,
7.5, nasledujúce
7.2-7.3, 7.0, 6.9, 6.2, 4.7,
1.1-1.8, 1.1, 0.5, 0.4, 0.04 ppm 13C-NMR (CDC13) delta 166,
128.5,
129, 128.8,
164, 160, 142, 139, 138, 135, 132,
128.3, 127.9, 127.5, 111, 106, 55,
43, 30.5,
29.0, 28.7, 26.1, 25., 21.9, 12.8, 4.6,
3.7 ppm
MS (EI): 569, 541,
428, 302, 276, 234, 207, 91, 44
HRMS: 569.2227
Príklad 245
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-N-(fenylmetyl)-metánsulfónamid (vzorec BB-3, kde R^·^ je metyl a Rg2 je benzyl), porovnaj so schémou B.
Postupmi analogickými s vyššie opísanými a vychádzajúc z titulnej zlúčeniny príkladu 243 a metánsulfonylchloridu sa pripraví titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 507, 479, 428, 302, 276, 233, 220, 207, 91.
HRMS: 507.2070.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.10 40 % etylacetát v hexáne.
Príklad 246
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N-(2-fenyletyl)-benzénsulfónamid (vzorec BB-3, kde R61 je fenyletyl a R62 je fenyl), porovnaj so schémou AA.
193
Postupmi analogickými s vyššie opísanými a vychádzajúc z titulnej zlúčeniny príkladu 243 a benzénsulfonylchloridu sa pripraví titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 583, 492, 442, 351, 322, 158, 143, 91, 77.
HRMS: 583.2398.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.22 40 % etylacetát v hexáne.
Príklad 247 (-)-3-[(3-aminofenyl)cyklopropylmetyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec AA-2) a (+)-3-[(3-aminofenyl)cyklopropylmetyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec AA-5), porovnaj se schémou AA.
Zásobný roztok titulnej zlúčeniny príkladu 119 (9 mg/ml) v 35% izopropanole v hexáne sa chromatografuje na 1.0x25 cm Whelk-0 I (Regis Technologies, Inc., Morton Grove, IL 60053) kolóne pri 5 ml na injekciu s použitím automatického chromatografického systému. Eluent sa monitoruje pri 310 nm a vhodné frakcie z mnohonásobných nástrekov sa kombinujú a zahustia vo vákuu, čím sa získa snehovo biela tuhá látka. Frakcie z mnohonásobných nástrekov sa analyzujú na 0.46x25 cm Whelk-0 I kolóne s rovnakým rozpúšťadlom pri 1 ml/min. Prvý pík z 1.0 cm kolóny je R^. 15.1 min, k = 3.03 na 0.46 cm kolóne, (alfa) = +49° (c = 3.6 g/ml metanol), čistota vyššia ako 95 %) a d'alší pík je Rt 26.5 min, k = 5.64, alfa = 1.86 na 0.46 cm kolóne, (alfa) = -49° (c = 3.1 g/ml metanol), čistota vyššia ako 95 %).
Príklad 248 (-)-3-[Cyklopropyl-[3-aminofenylJmetyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec AA- 3), porovnaj so schémou AA.
Zmes 650 mg prvej titulnej zlúčeniny z príkladu 247 [H] - -49°) a 350 mg 10% paládia na uhlíku v 25 ml cyklohexénu sa zahrieva na 100 °C 4 hodiny, ochladí sa, zriedi sa etylacetátom (50 ml), sfiltruje cez celit, filtračný koláč sa premyje
194 etylacetátom. Kombinované filtráty sa koncentrujú vo vákuu. Chromatografia na silikagéli dá 366 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.2, 7.0, 6.8, 6.6, 3.8, 2.6, 2.4, 1.8,
1.2-1.6, 0.7, 0.6, 0.3 ppm.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.16 (40 % etylacetát v hexáne). [h] = -65° (c = 1.6 mg/ml metanol), čistota vyššia ako 95 %
Príklad 249 (+)-3-[Cyklopropyl-[3-amino]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec AA- 3), porovnaj so schémou
AA. (
Zmes 650 mg prvej titulnej zlúčeniny z príkladu 247 ([alfa] = +49°) a 350 mg 10% paládia na uhlíku v 25 ml cyklohexénu sa zahrieva na 100 °C 4 hodiny, ochladí sa, zriedi sa etylacetátom (50 ml), sfiltruje cez celit, filtračný koláč sa premyje etylacetátom. Kombinované filtráty sa koncentrujú vo vákuu. Chromatografia na silikagéli dá 460 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.2,7.0, 6.8, 6.6, 3.8, 2.6, 2.4, 1.8,
1.2-1.6, 0.7, 0.6, 0.3 ppm.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.16 (40 % etylacetát v hexáne). [h] = -67° (c = 1.6 mg/ml metanol), čistota vyššia ako 95 %.
Príklad 250 (-)-4-Chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec AA-4, kde Rgg je 4-chlórfenyl), porovnaj so schémou AA.
Roztok 30 mg titulného produktu príkladu 248, chlórbenzénsulfonylchloridu (33 mg) a pyridínu (0.025 ml) v metylénchloride (3 ml) sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Surová reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka. Časť produktu sa
195 kryštalizovala z metylénchloridu a hexánu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.6, 7.4, 7.2, 7.1, 7.0, 6.5, 3.8, 2.6,
2.5, 1.3-1.8, 0.7, 0.6, 0.4, 0.15 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 166, 164.4, 161.6, 143.1, 139.4, 138,
136.8, 129.8, 129.2, 128.7, 125.1, 121.1, 120.3,
110.8, 105.9, 44.0, 30.8, 29.2, 28.9, 26.2, 25.8,
22.2, 12.9, 4.6, 3.7 ppm.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.18 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 251 (+)-4-Chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec AA-7), kde R^q je 4-chlórfenyl, porovnaj so schémou AA.
Roztok 50 mg titulného produktu príkladu 249, chlórbenzénsulfonylchloridu (33 mg) a pyridínu (0.025 ml) v metylénchloride (3 ml) sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Surová reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa 63 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
3H-NMR (CDC13) delta 7.6, 7.4, 7.2, 7.1, 7.0, 6.5, 3.8, 2.6,
2.5, 1.3-1.8, 0.7, 0.6, 0.4, 0.15 ppm.
TLC (silikagél GF): Rf - 0.18 (40 % etylacetát v hexáne). [h] = +28° (c = 1.9 mg/ml metanol), čistota vyššia ako 95 %.
Príklad 252 (-)-N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid (vzorec AA-4, kde R60 je 4-fluórfenyl), porovnaj so schémou AA.
Roztok 50 mg titulného produktu príkladu 248,
4-fluórbenzénsulfonylchloridu (34 mg) a pyridínu (0.025 ml) v metylénchloride (3 ml) sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Surová reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli,
196 čím sa získa 55 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 204-206 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.7, 6.9-7.3, 3.8, 2.6, 2.4, 1.7,
1.3-1.6, 0.7, 0.6, 0.4, 0.1.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.18 (40 % etylacetát v hexáne). [h] = -66° (c = 1.9 mg/ml metanol), čistota vyššia ako 95 %.
Príklad 253 (+)-N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfón= amid (vzorec AA-7, kde R60 je 4-fluórfe-nyl), porovnaj so schémou AA.
Roztok 50 mg titulného produktu príkladu 249,
4-fluórbenzénsulfonylchloridu (35 mg) a pyridinu (0.025 ml) v metylénchloride (3 ml) sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Surová reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa 50 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.7, 6.9-7.3, 3.8, 2.6, 2.4, 1.7,
1.3-1.6, 0.7, 0.6, 0.4, 0.1.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.19 (40 % etylacetát v hexáne(.
[h] = +68° (c = 2.0 mg/ml metanol), čistota vyššia ako 95 %.
Príklad 254 (-)-N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-l-metyl-lH-imidazol-4-sulfónamid (vzorec AA-4, kde R60 je 1-metyl-lH-imidazol), porovnaj so schémou AA.
Roztok 50 mg titulného produktu príkladu
248,l-metylimidazol-3-sulfonylchloridu (30 mg) a pyridinu (0.030 ml) v metylénchloride (3 ml) sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Surová reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa 62 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
197 1H-NMR (CDC13) delta 7.7, 6.9-7.3, 3.8, 2.6, 2.4, 1.7,
1.3-1.6, 0.7, 0.6, 0.4, 0.1.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.11 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 255 (-)-4-Kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec AA-4, kde R60 je 4-kyanofenyl), porovnaj so schémou AA.
Roztok 66 mg titulného produktu príkladu 248, 4-kyanobenzénsulfonylchloridu (45 mg) a pyridínu (0.032 ml) v metylénchloride (4 ml) sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Surová reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli s použitím 50 % etylacetátu v hexáne, čím sa získa 75 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 504, 475, 338, 310, 233, 207, 195, 186, 153, 144,
130, 117, 102, 91, 55.
HRMS: 504.1715.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (5 % metanol v chloroformu).
1H-NMR (CDC13) delta 7.85-7.82, 7.75-7.69, 7.35, 7.19-7.11,
6.95-6.93, 3.47-3.43, 2.64-2.59, 2.55-2.51, 1.73-1.62,
1.46-1.26, 63-61, 51-48, 26-23, 15-11 ppm.
[h] = -87° (c = 0.24 metanol)
Príklad 256 (-)-N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid (vzorec AA-4, kde R6Q je 8-chinolin), porovnaj so schémou AA.
Roztok 66 mg titulného produktu príkladu 248,
8-chinolínsulfonylchloridu (32 mg) a pyridínu (0.025 ml) v metylénchloride (3 ml) sa mieša pri izbovej teplote 72 hodín. Surová reakčná zmes sa. chromatograf u je na silikagéli, najskôr 50% etylacetátom v hexáne, potom 100% etylacetátom, čím sa získa 74 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
198
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 530, 513, 501, 489, 338, 310, 298, 233, 186, 158,
144, 129, 106, 77, 55, 41.
HRMS: 530.1889.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (5 % metanol v chloroformu).
l-H-NMR (CDC13) delta 8.31-8.25, 8.02-7.99, 7.62-7.52, 7.106.95, 3.71-3.68, 2.61-2.57, 2.42-2.38, 1.73, 1.5-1.43,
1.25-1.12, 97-85, 47-44, 32-29, 09-11.
[h] - -18° (c = 0.16 metanol)
Príklady 257-258
Postupmi analogickými s opísanými v príklade 256 vyššie a s použitím vhodného sulfonylchloridu sa pripravia nasledujúce d'alšie zlúčeniny podľa tohoto vynálezu:
Príklad 257 (-)-N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-2-fenyl-[(E)]-eténsulfónamid (vzorec AA-4, kde R60 je 2-fenyl-[E]-etenyl), porovnaj so schémou AA.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 505, 477, 441, 338, 310, 248, 233, 207, 195, 186,
144, 132, 117, 103.
HRMS: 505.1924.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (5 % metanol v chloroformu).
Príklad 258 (-)-N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec AA-4, kde R60 je fenyl), porovnaj so schémou AA.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
1H-NMR (CDC13) delta 7.76-7.73, 7.52-7.41, 7.17, 6.99, 3.83,
3.80, 2.61, 2.46, 1.74, 1.58, 1.42, 0.6-0.5, 0.42,
0.2 ppm.
199
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 259 (+)-4-Kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec AA-7, kde R60 je 4-kyanofenyl), porovnaj so schémou AA.
Roztok 50 mg titulného produktu príkladu 249, 4-kyanobenzénsulfonylchloridu (34 mg) a pyridinu (0.032 ml) v metylénchloride (4 ml) sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Surová reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli s 50% etylacetátom v hexáne, čím sa získa 72 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 504.170.
MS (EI): 504, 476, 338, 310, 233, 220, 207, 195, 186, 153,
144, 130, 117, 102, 55.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (5 % metanol v chloroforme).
XH-NMR (CDC13) delta 7.85-7.82, 7.75-7.69, 7.35, 7.19-7.11,
6.95-6.93, 3.47-3.43, 2.64-2.59, 2.55-2.51, 1.73-1.62,
1.46-1.26, 63-61, 51-48, 26-23, 15-11 ppm.
Príklady 260-261
Postupmi analogickými s opísanými v príklade 259 vyššie a s použitím vhodného sulfonylchloridu sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu:
Príklad 260 (+)-N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid (vzorec AA-7, kde R6Q je 8-chinolín), porovnaj so schémou AA.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.7 (100 % etylacetát).
XH-NMR (CDC13) delta 8.31-8.25, 8.02-7.99, 7.62-7.52, 7.10200
6.95, 3.71-3.68, 2.61-2.57, 2.42-2.38, 1.73, 1.541.43, 1.25-1.12, 97-85, 47-44, 32-29, 09-0.11.
Príklad 261 (+)-N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-fenyl-[(E)]-eténsulfónamid (vzorec AA-7, kde R60 je 2-fenyl-[E]-etenyl), porovnaj so schémou AA.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 505.1914.
MS (EI): 505, 477, 441, 338, 310, 233, 220, 207, 195, 186,
144, 130, 117, 103, 77.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (5 % metanol v chloroformu).
Príklad 262
4-Kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]benzénsulfónamid, porovnaj so schémou Z
Roztok 660 mg titulného produktu príkladu 164, 4-kyanobenzénsulfonylchloridu (440 mg) a pyridínu (0.320 ml) v metylénchloride (40 ml) sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Surová reakčná zmes sa odparí na objem 5 ml a chromatografuje sa na silikagéli s 50% etylacetátom v hexáne ako eluentom, čím sa získa 641 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka. Táto amorfná látka sa eventuálne kryštalizuje z acetón : hexánu. Získa sa 499 mg.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Biela tuhá látka. Teplota topenia: 183-183.5 °C Elementárna analýza, nájdené: C 66.76, H 5.68, N 5.38, N 6.30. MS (EI): 504, 476, 463, 338, 309, 233, 220, 207, 195, 186,
153, 144, 130, 117, 102.
HRMS: 504.1710.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (50 % etylacetát v hexáne).
201
Príklad 263
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid, porovnaj so schémou Z
Roztok 32 mg titulného produktu príkladu 164,
8-chinolínsulfonylchloridu (34 mg) a pyridínu (0.016 ml) v metylénchloride (2 ml) sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli, najskôr 50% etylacetátom v hexáne, potom 100% etylacetátom, čím sa získa 32 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 530, 513, 501, 338, 310, 298, 233, 212, 186, 176,
158, 144, 129, 91, 55.
HRMS: 530.1882.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.7 v etylacetáte.
Príklad 264
4-Chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec Z-3, kde R61 je 4-chlórfenyl), porovnaj so schémou Z
Roztok 40 mg titulného produktu príkladu 164, 4-chlórbenzénsulfonylchloridu (25 mg) a pyridínu (0.020 ml) v metylénchloride (3 ml) sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Surová reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa 50 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.6, 7.4, 7.2, 7.1, 7.0, 6.5, 3.8 2.6,
2.5, 1.3-1.8, 0.7, 0.6, 0.4, 0.15 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 166, 164.4, 161.6, 143.1, 139.4, 138,
136.8, 129.8, 129.2, 128.7, 125.1, 121.1, 120.3,
110.8, 105.9, 44.0, 30.8, 29.2, 28.9, 26.2, 25.8,
22.2, 12.9, 4.6, 3.7 ppm.
MS (EI): 513, 485, 338, 309, 233, 207, 195, 186, 144, 130,
117 .
202
HRMS: 513.1371.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.55 (50% etylacetát v cyklohexáne).
Príklady 265-313
Postupmi analogickými s opísanými v príklade 264 vyššie a s použitím vhodného sulfonylchloridu (porovnaj so schémou Z) sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu:
Príklad 265
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(1,1-dimetyletyl)-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 535, 507, 338, 310, 233, 207, 185, 144, 117, 91, 55.
HRMS: 535.2389.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.32 (40% etylacetát v hexáne).
Príklad 266
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-naftalénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 529, 501, 338, 309, 233, 207, 185, 144, 127.
HRMS: 529.1929.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.13 (40% etylacetát v hexáne).
Príklad 267
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(trifluórmetyl)-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 547, 519, 508, 338, 233, 220, 207, 186, 144.
HRMS: 547.1637.
203
TLC (silikagél GF): Rf = 0.30 (40% etylacetát v hexáne).
Príklad 268
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 497, 469, 456, 338, 309, 233, 207, 186, 144, 95.
HRMS: 497.1666.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.20 (40% etylacetát v hexáne).
Príklad 269
3.4- Dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 529, 501, 338, 233, 207, 185, 144, 127, 117, 55.
HRMS: 529.1930.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.25 (40% etylacetát v hexáne).
Príklad 270
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenylJ-1-naftalénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 547, 519, 338, 309, 233, 207, 186, 144, 130, 117, 55. HRMS: 547.0979.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.32 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 271
2.5- Dichlór-N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
204
Biela amorfná látka.
MS (EI): 547, 519, 338, 309, 233, 207, 195, 186, 144, 130,
117, 91, 55.
HRMS: 547.087.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.28 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 272
4-Bróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 557, 531, 338, 309, 233, 207, 195, 186, 144.
HRMS: 557.0863.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.23 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 273
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metylJfenyl]-4-nitrobenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Bledožltá amorfná látka.
MS (EI): 524, 507, 495, 338, 309, 233, 220, 207, 185, 153,
144, 50.
HRMS: 524.1612.
TLC (silikagél GF): R f = 0.18 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 274
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-nitrobenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 524, 507 496, 338, 233, 220, 207, 144, 50.
HRMS: 524.1622.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.17 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 275
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H205
-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-metoxybenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 509, 481, 338, 309, 233, 207, 171, 144, 132, 107, 77. HRMS: 509.1869.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.10 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 276
Kyselina 4-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzoová
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 523, 495, 476, 338, 233, 207, 194, 166, 144, 55.
HRMS: 523.1661.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (40 % etylacetát v hexáne s 1 % kyseliny octovej ).
Príklad 277
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2,4,6-trimetylbenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 521, 493, 338, 310, 233, 207, 186, 144, 132, 119.
HRMS: 521.2345.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.25 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 278
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2,3,4,5,6-pentafluórbenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 569, 541, 528, 338, 233, 207, 186, 153, 144, 117.
206
HRMS: 569.1294.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.33 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 279
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2,4-difluórbenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 515, 487, 338, 309, 233, 207, 177, 144, 113, 55.
HRMS: 515.1574.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.38 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 280
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-3-(tri fluórmety1)-benzénsulf ónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 547, 519, 338, 309, 233, 207, 144, 130, 117, 55.
HRMS: 547.1641.
TLC (silikagél GF): = 0.35 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 281
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-fluórbenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 497, 469, 338, 309, 233, 207, 186, 144.
HRMS: 497.1671.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.28 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 282
4-Butoxy-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
207
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 551, 523, 508, 428, 338, 233, 207, 144, 91.
HRMS: 551.2347.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.43 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 283
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(dimetylamino)-1-naftalénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 572, 338, 207, 186, 170, 154, 144, 91.
HRMS: 572.2349.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.35 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 284
3,5-Dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-hydroxybenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 563, 507, 428, 338, 510, 233, 207, 144, 91.
HRMS: 563.0940.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.27 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 285
2,3-Dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 547, 519, 397, 338, 233, 207, 144, 91, 55.
HRMS: 547.0989.
TLC (silikagél GF): Rf - 0.15 (40 % etylacetát v hexáne).
208
Príklad 286
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-3-(trifluórmetyl)-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 547, 519, 338, 233, 207, 186, 144, 91, 55.
HRMS: 547.1654.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.12 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 287
2- Chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-6-metylbenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 527, 499, 338, 233, 207, 186, 144, 125, 91, 49.
HRMS: 527.1544.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.15 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 288
3,5-Dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 547, 519, 338, 233, 207, 144, 130, 117, 55.
HRMS: 547.0973.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.23 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 289
3- Chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
209
MS (EI): 513, 485, 338, 233, 207, 186, 144, 130, 111, 55.
HRMS: 513.1377.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.17 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 290
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-benzofurazánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 521, 493, 338, 233, 230, 207, 145, 84, 55.
HRMS: 521.1608.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.12 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 291
3-Bróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 557, 529, 338, 309, 233, 207, 186, 157, 144, 130,
117, 91, 55.
HRMS: 557.0885.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.15 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 292
Kyselina 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzoová
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 523, 495, 476, 338, 233, 207, 194, 166, 144, 121, 55.
HRMS: 523.1671.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.15 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 293
2-Chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
210
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI):513, 485, 338, 233, 207, 186, 144, 130, 111, 91, 55. HRMS: 513.1371.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.18 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 294
5-Chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-sulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 531, 503, 338, 233, 207, 193, 144, 130, 117, 55.
HRMS: 531.1608.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.10 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 295
2,6-Dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 547, 519, 338, 310, 233, 207, 144, 84, 55.
HRMS: 547.0997.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.20 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 296
N-[[5-[[[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-ylJmetyl]fenyl]amino]sulfonyl]-2-tienylJmetylJbenzamíd
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (FAB):619, 434, 338, 118, 105.
HRMS: 619.1926.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.65 (50 % etylacetát v hexáne).
211
Príklad 297
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-1-metyl-(S)-lH-imidazol-4-sulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 483, 454, 338, 251, 212, 186, 144, 132.
HRMS: 483.1818.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.11 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 298
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(fenylsulfonyl)-2-tiofénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (FAB): 626, 391, 338, 207, 149, 118, 57.
HRMS: 626.1359.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.10 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 299
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(fenylsulfonyl)-2-tιοί énsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (FAB): 626, 338, 207, 195, 144, 118, 55.
HRMS: 626.1347.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.12 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 300
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-jódbenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
212
MS (EI): 605, 338, 207, 194, 144, 118, 91, 55.
HRMS: 605.0763.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.21 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 301
5-Chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-tiofénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 519, 338, 310, 270, 207, 144, 118, 91, 64, 55.,
HRMS: 519.0958.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.23 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 302
4.5- Dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-tiofénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (FAB): 554, 338, 217, 207, 144, 118, 55, 40.
HRMS: 554.0627.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.26 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 303
4.5- Dibróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydro -xy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-tiofénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (FAB): 644, 642, 338, 247, 217, 207, 195, 144, 55.
HRMS: 641.9627.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.23 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 304
2.5- Dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenylJ-3-tiofénsulfónamid
213
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (FAB): 554, 338, 207, 144, 69, 55.
HRMS: 554.0621.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.21 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 305
2,4-Dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 547, 520, 338, 233, 207, 144, 130, 117, 91.
HRMS: 547.0983.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.28 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 306
2,4,6-Trichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-
-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 581, 555, 338, 310, 270, 233, 207, 180, 144.
HRMS: 581.0597.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.28 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 307
N—[4 —[[[3 —[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]fenyl]-acetamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 536, 507, 465, 338, 233, 207, 186, 156, 144, 50.
HRMS: 536.1993.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.25 (4 % metanol v metylénchloride).
214
Príklad 308
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-4-(fenylazo)-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Oranžová amorfná látka.
MS (EI): 583, 338, 233, 186, 144, 105, 77.
HRMS: 583.2133.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.62 (4 % metanol v metylénchloride).
Príklad 309
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-[[4-(dimetylamino)fenyl ]azo]-benzénsulfónamid u-103389
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Červená amorfná látka.
MS (FAB): 627, 224, 148, 135, 120.
HRMS: 627.2660.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.60 (4 % metanol v metylénchloride).
Príklad 310
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl)-5-(2-pyridinyl)-2-tiofénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 562, 533, 367, 338, 304, 194, 176, 161, 144, 116, 55.
HRMS: 562.1595.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.37 (20 % etylacetát v metylénchloride ) .
Príklad 311
3-Chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-2-metylbenzénsulfónamid
215
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 527, 499, 338, 310, 274, 233, 207, 144, 125, 91, 79. HRMS: 527.1527.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.21 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 312
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-4-(trifluórmetoxy)-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 563, 535, 338, 309, 233, 207, 144.
HRMS: 563.1596.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.33 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 313
3-Chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-l-propánsulfónamid (vzorec Z-3, kde R61 je l-(propánsulfónamid)fenyl), porovnaj so schémou Z
Roztok 100 mg titulného produktu príkladu 353, chlórpropylsulfonylchloridu (40 mg) a pyridínu (0.050 ml) v metylénchloride (4 ml) sa mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Surová reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa 75 mg titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 634, 534, 505, 494, 338, 309, 233, 207, 144.
HRMS: 635.1655.
TLC (silikagél GF): Rf - 0.60 (50 % etylacetát v metylénchloride).
Príprava 55
3-Pyridínsulfonylchlorid
216
K 1.2 g 3-pyridinsulfónovej kyseliny (Aldrich Chemical Co.) sa pridá 1.70 g PC13 a 5.4 ml POC13- Reakčná zmes sa zahrieva na refluxnú teplotu a nechá sa miešať pod refluxem 5 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a odparí sa dosucha vo vákuu. Tuhý zvyšok sa delí medzi metylénchlorid a nasýtený vodný roztok kyslého uhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje dvakrát vodným roztokom kyslého uhličitanu sodného s nasledujúcim sušením nad bezvodým síranom sodným. Organický roztok sa odparí do sucha, čím sa získa 900 mg titulnej zlúčeniny, ktorá sa použila priamo na prípravu sulfónamidov.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Bezfarebný olej.
1H-NMR (CDC13) delta 8.99-8.92, 8.35-8.31, 7.64-7.59 ppm.
Príprava 56
5-Metyl-3-pyridinsulfonylchlorid
Postupmi analogickými s opísanými v príprave 55 vyššie, ale s použitím 5-metyl-3-pyridínsulfónovej kyseliny (Aldrich Chemical Co.) sa pripraví titulný produkt.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Biela kryštalická látka.
l-H-NMR (CDC13) delta 7.85-7.83, 7.56-7.47 ppm.
Príklad 314
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-pyridínsulfónamid
Postupmi opísanými vyššie v príklade 264 a s použitím titulného sulfonylchloridu z prípravy 55 vyššie sa pripraví titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 480.1725.
MS (EI): 480, 451, 338, 274, 248, 233, 207, 144, 130, 117,
217
106, 79, 67, 55, 41.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.8 (etylacetát).
Príklad 315
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-metyl-3-pyridínsulfónamid
Postupmi opísanými v príklade 264 vyššie a s použitím titulného sulfonylchloridu z prípravy 56 vyššie sa pripraví titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 494.1878.
MS (EI): 494, 465, 453, 338, 301, 288, 262, 233, 207, 186,
144, 130, 92.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.8 (etylacetát).
Príklady 316-347
Postupmi analogickými s opísanými v príklade 264 vyššie a s použitím vhodného sulfonylchloridu, ktorý je komerčne dostupný, sa pripravia nasledujíce d'alšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu:
Príklad 316
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-eténsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 429.1617.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (5 % metanol v chloroforme).
Príklad 317
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-metánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
218
Biela amorfná látka.
HRMS: 417.1619.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (5 % metanol v chloroforme).
Príklad 318
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-etánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 431.1760.
TLC (silikagél GF): Rf - 0.3 (5 % metanol v chloroforme).
Príklad 319
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 479.1750.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (5 % metanol v chloroforme).
Príklad 320
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-fenyleténsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 505.1933.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (5 % metanol v chloroforme).
Príklad 321
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénmetánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 493.1922.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.3 (5 % metanol v chloroforme).
219
Príklad 322
N[5-[[[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-4-metyl-2-tiazolyl]-acetamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 557.1652.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.15 (5 % metanol v chloroforme).
Príklad 323
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-tiofénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 485.1323.
TLC (silikagél GF): Rj = 0.2 (5 % metanol v chloroforme).
Príklad 324
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-propánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 445.1928.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.3 (5 % metanol v chloroforme).
Príklad 325
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-metylbenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 493.1932.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (5 % metanol v chloroforme).
Príklad 326
N—[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H220
-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-butánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
, HRMS: 459.2087.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (5 % metanol v chloroforme).
Príklad 327
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-etánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 576.1923.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (5 % metanol v chloroforme).
Príklad 328
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-propánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 445.1928.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.3 (5 % metanol v chloroforme).
Príklad 329
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2,6-dimetylbenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 507.2082.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.5 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 330
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-metylbenzénsulfónamid
I
- 221 Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 493.1929.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.5 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 331
3-Chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-l-propánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 479.1544.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.5 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 332
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[bjpyran-3-yl)metyl]fenyl]-3,5-bis(trifluórmetyl)-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 616.1631.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.5 (50 % etylacetát v hexáne + 0.5 % kyselina octová).
Príklad 333
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]heptán-l-metánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 553.2507.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.5 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 334
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2,6-dimetoxybenzénsulfónamid
222
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 539.1983.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.5 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 335
N- [3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3,4-dimetoxybenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 539.1981.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.5 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 336
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-metylbenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 493.1931.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.5 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 337
2-Bróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-6-metoxybenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 588.1060.
TLC (silikagél GF): Rf - 0.4 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 338
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3,5-dimetyl-4-izoxazolsulfónamid
223
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 498.1822.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 339
2-Kyano-N-[ 3- [cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-
-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 504.1713.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 340
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 537.1391.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 341
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-etylbenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 507.2083.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 342
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-4-propylbenzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
224
HRMS: 521.2241.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 343
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b Jpyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-oktánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 516.2767.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 344
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-dodekánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 571.3327.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 345
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(1-metyletyl)-benzénsulf ónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 521.2228.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 346
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénetánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 507.2086.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (50 % etylacetát v hexáne).
225
Príklad 347
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(3-izoxazolyl)-2-tiofénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 552.1390.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.4 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 348
4-Amino-N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid a N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(hydroxyamino)-benzénsulfónamid (vzorec Z-3, kde Rgl je 4-aminofenyl alebo
4-hydroxyaminofenyl), porovnaj so schémou Z
Zmes 465 mg titulnej zlúčeniny príkladu 273, 50 mg 10% paládia na uhlíku v 30 ml etylacetátu sa hydrogenuje za trepania pri 138 kPa 2 hodiny. Zmes sa sfiltruje cez celit, filtračný koláč sa premyje etylacetátom. Filtráty sa zahustia vo vákuu a chromatografujú na silikagéli, čím sa získa 140 mg prvej titulnej zlúčeniny a 260 mg druhej titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky prvej titulnej zlúčeniny sú nasledujúce:
MS (EI): 494, 338, 310, 212, 186, 156, 144, 132, 108, 92.
HRMS: 494.1876.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.26 (3 % metanol v metylénchloride).
Fyzikálne charakteristiky druhej titulnej zlúčeniny sú nasledujúce:
MS (FAB): 511, 495, 338, 247, 207, 195.
HRMS: TLC (silikagél GF): Rf = 0.16 (3 % metanol v metylénchloride ) .
Príklad
349
226
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-4-[(fenylsulfonyl)amino]-benzénsulfónamid (vzorec Z-3, kde Rgl je 4-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl)
Roztok 28 mg prvej titulnej zlúčeniny príkladu 348, benzénsulfonylchloridu (0.010 ml) a pyridínu (0.014 ml) v metylénchloride (2 ml) sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Surová reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa 18 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 634, 477, 442, 339, 310, 265, 233, 194, 144, 124, 77. HRMS: 634.1822.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.21 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 350
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-benzénsulfónamid (vzorec Z-3, kde Rgl je 3-[(fenylsulfonyl)amino]fenyl)
Postupmi identickými s príkladom 349 vyššie, začínajúc pri prvej titulnej zlúčenine z príkladu 353, sa pripraví titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 634, 605, 493, 338, 233, 207, 144, 77.
HRMS: 634.1811.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.11 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 351
N-[3-[[[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]fenyl]-benzamid (vzorec Z-3, kde Rgl je 3-(benzamid)fenyl)
Postupmi podobnými príkladu 349 vyššie, začínajúc pri
227 prvej titulnej zlúčenine z príkladu 353 a benzoylchloridu, sa pripraví titulná zlúčenina ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 598, 493, 338, 212, 186, 144, 132, 105.
HRMS: 598.2133.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.11 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 352
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(dimetylamino)-benzénsulfónamid (vzorec Z-3, kde R61 je 4-dimetylaminofenyl), porovnaj so schémou Z
Roztok 50 mg prvej titulnej zlúčeniny príkladu 348 v 3 ml metanolu reaguje s 24 mg paraformaldehydu a refluxuje sa 45 minút, ochladí sa na izbovú teplotu a potom reaguje s 20 mg kyanobórohydridu sodného a mieša pri izbovej teplote 18 hodín. Reakčná zmes sa spojí s vodou, zriedi etylacetátom a organická fáza sa premyje vodou, solankou, súši sa (bezvodý síran sodný), sfiltruje, koncentruje a chromatografuje na silikagéli, čim sa získa 35 mg titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 522, 338, 184, 136, 120.
HRMS: 522.2190.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.41 (50 % metanol v metylénchloride) .
Príklad 353
3-Amino-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid a N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenylJ-3-(hydroxyamino)-benzénsulf ónamid (vzorec Z-3, kde R61 je 3-aminofenyl nebo 4-hydroxyaminofenyl), porovnaj so schémou Z
228
Zmes 600 mg titulnej zlúčeniny príkladu 274, 100 mg 10% paládia na uhlíku v 30 ml etylacetátu sa hydrogenuje za trepania pri 138 kPa 2 hodiny. Zmes sa sfiltruje cez celit, filtračný koláč sa premyje etylacetátom. Kombinované filtráty sa zahustia vo vákuu a chromatografujú na silikagélu, čim sa získa 380 mg prvej titulnej zlúčeniny a 260 mg druhej titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky prvej titulnej zlúčeniny sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 494, 466, 338, 309, 233, 207, 186, 144, 92.
HRMS: 494.1885.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.28 (5 % metanol v metylénchloride).
Fyzikálne charakteristiky druhej titulnej zlúčeniny sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (FAB): 510, 495, 371, 340, 247, 207, 144, 118.
HRMS: 511.1905.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.23 (5 % metanol v metylénchloride).
Príklad 354
Metylester kyseliny 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]aminojsulfonylj-benzoovej (vzorec Z-3, kde R61 je 4-metylbenzoát), porovnaj so schémou Z
Roztok 300 mg titulnej zlúčeniny príkladu 292 a koncentrovanej kyseliny sírovej (0.300 ml) v 10 ml metanolu sa mieša pri teplote miestnosti 2 dni, zriedi etylacetátom, premyje sa vodou, solankou, suší sa (bezvodý síran sodný), sfiltruje, koncentruje a chromatografuje na silikagéli, čim sa získa 225 mg titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 537, 509, 476, 338, 233, 207, 185, 144.
HRMS: 537.1821.
229
TLC (silikagél GF): Rf = 0.38 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 355
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(2-etanol)amino]-benzénsulfónamid a
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-3-[(bis(2-etanol)amino]-benzénsulfónamid (vzorec Z-3, kde R61 3-[(2-etanol)amino]fenyl alebo 3-[(bis(2-etanol)amino]fenyl), porovnaj so schémou Z
Roztok 50 mg prvej titulnej zlúčeniny príkladu 353 a 5 mg p-toluénsulfónovej kyseliny v 2 ml metanolu sa ochladí na -70 °C v banke vybavenej chladičom so suchým ladom. Do roztoku kondenzuje etylénoxid (5 ml) a reakčná zmes sa nechá miešať pri teplote miestnosti 18 hodín a potom sa koncentruje vo vákuu. Surový produkt sa chromatografuje na silikagéli, čím sa získa 30 mg prvej titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka a 10 mg druhé titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky prvej titulnej zlúčeniny sú nasledujúce:
MS (EI): 538, 520, 507, 491, 368, 338, 233, 186, 144, 105. HRMS: 538.2126.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.30 (50 % etylacetát v metylénchloride) .
Fyzikálne charakteristiky druhej titulnej zlúčeniny sú nasledujúce:
MS (EI): 582, 564, 551, 521, 505, 357, 338, 214, 144, 105. HRMS: 582.2446.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.11 (50 % etylacetát v metylénchloride) .
Príklad 356
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[metanol]-benzénsulfónamid (vzorec Z-3, kde R61 je 3-metanolfenyl), porovnaj so schémou Z
230
Roztok 50 mg titulného produktu príkladu 354 v suchom tetrahydrofuráne pri 0 °C reaguje s 5 mg lítium alumíniumhydridu. Zmes sa mieša pri 0°C 30 minút. Reakcia sa ukončí vodou, zriedi etylacetátom, premyje sa 1 N kyselinou solnou, vodou a solankou, suší sa (bezvodý síran sodný), sfiltruje, koncentruje vo vákuu a chromatografuje na silikagéli, čím sa získa 45 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka..
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (EI): 509, 491, 481, 463, 338, 233, 220, 207, 186, 144. HRMS: 509.1883.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.27 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 357
N-[3-[Cyklopropyl[3-(2-izotiazolidinyl)fenylJmetyl-(5,6,7,8,9, 10-hexahydro-4-hydroxy-S,S'-dioxid)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-4-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec Z-3, kde R61 je 3-(2-izotiazolidinyl)fenyl), porovnaj so schémou Z
Roztok 25 mg titulného produktu príkladu 363, 7 mg jodidu sodného a 0.017 ml morfolinu v 2 ml acetonitrilu sa refluxuje 24 hodín, ochladí sa, zriedi etylacetátom, premyje sa vodou, solankou, suší sa (bezvodý síran sodný), sfiltruje, koncentruje vo vákuu a chromatografuje sa na silikagéli, čím sa získa 15 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 598, 569, 534, 505, 338, 309, 233, 207, 186, 144. TLC (silikagél GF): Rf = 0.40 (50 % etylacetát v metylénchloride) .
Príklady 358-362A Postupmi opísanými vyššie sa tiež pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu, porovnaj so schémou Z:
Príklad 358
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]feny1]-3-(2-metoxyetoxymetoxy)231
-benzénsulfónamid
Príklad 359
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-hydroxy-benzénsulfónamid
Príklad 360
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-(4-morfolinoetoxy)-benzénsulfónamid
Príklad 361
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-3-(N,N-dietylaminoetoxy)-benzénsulfónamid
Príklad 362
N- [3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-hydroxy-benzénsulfónamid
Príklad 362 A
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-tiazol-4-sulfónamid (vzorec Z-3, kde R61 je 5-tiazolyl)
Príprava 57
Fenylmetylester kyseliny [3-[3-cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxý-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-karbamovej, porovnaj so schémou CC
K 175 mg p-toluénsulfónovej kyseliny sa pridá 50 ml toluénu a potom sa zahrieva na reflux pod atmosférou dusíka. Z reakčnej zmesi sa oddestiluje 10 ml toluénu. Zmes sa ochladí na 20 °C a pridá sa 750 mg 2H-cyklookta[b]pyran-2-ónu spolu s 1.065 g titulného produktu prípravy 52. Reakčná zmes sa nechá miešať pri 20 °C 72 hodín a potom sa naleje do 100 ml etylacetátu a etylacetátový roztok sa premyje nasýteným vodným
232 roztokem kyslého uhličitanu sodného, potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Organický roztok sa odparí do sucha, čím sa získa 1.48 g surovej titulnej zlúčeniny. Chromatografia na silikagéli s použitím 40 % etylacetátu v hexáne s 0.5% kyselinou octovou dá 1.13 g čistej titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
HRMS: 459.2041.
MS(EI): 459, 431, 415, 368, 350 340, 324, 280, 230, 219, 186,
158, 144, 91, 55.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.75 (5 % metanol v chloroforme).
Rf = 0.80 (50 % etylacetátu v hexáne s 0.5 % kyselinou octovou) .
Príprava 58
3-[(3-aminofenyl)cyklopropylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón, porovnaj so schémou CC
K 970 mg titulného produktu prípravy 57 sa pridá 100 ml metanolu a 240 mg 10% paládia na uhlíku. Reakčná zmes sa redukuje pod 330 kPa 18 hodín. Reakčná zmes sa sfiltruje, dobre sa premyje etylacetátom a odparí do sucha, čím sa získa 652 mg surovej titulnej zlúčeniny. Surový produkt sa rozpustí v 5 ml metylénchloridu, sfiltruje sa cez celit a odparí do sucha, čím sa získa 560 mg titulnej zlúčeniny ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 325.1675.
MS (EI): 325, 308, 296, 282, 240, 213, 187, 172, 159, 146,
130, 117, 106, 91, 55.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.28 (5 % metanol v chloroforme).
Rf = 0.3 (33 % acetón v cyklohexanu).
Príklady 363-365
Postupmi analogickými s opísanými vyššie s vhodným sulfonylchloridom a náhradou titulného produktu prípravy 58 za titulný
233 produkt prípravy 57 sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu, porovnaj so schémou CC
Príklad 363
N-[3-[Cyklopropyl-(2,5,6,7,8,9-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-cyklohepta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-eténsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 325.1675.
MS (EI): 325, 308, 296, 282, 240, 213, 187, 172, 159, 146,
130, 117, 106, 91, 55.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.3 (33 % acetón v cyklohexáne).
Príklad 364
N-[3-[Cyklopropyl-(2,5,6,7,8,9-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-cyklohepta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-metánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 403.1463.
MS (EI): 403, 375, 362, 324, 295, 265, 233, 219, 193, 158
144, 130, 117, 91, 79.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.3 (33 % acetón v cyklohexáne).
Príklad 365
N-[3-[Cyklopropyl-(2,5,6,7,8,9-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-cyklohepta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-etánsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 417.1607.
MS (EI): 417, 389, 376, 324, 306, 295, 279, 219, 193, 158,
144, 130, 117, 91, 55.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.3 (33 % acetón v cyklohexáne).
Príklad 365 A
4~[[[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benza
234 mid (vzorec DD-2), porovnaj so schémou DD
K 50 mg titulného produktu príkladu .262 sa pridá 0.3 ml DMSO. Zmes sa ochladí na 0 °C a pridá sa 30 mg uhličitanu draselného a zmes sa nechá miešať 20 minút. K tejto miešajúcej sa zmesi sa pridá 0.120 ml 30 % peroxidu vodíka. Zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša sa pri izbovej teplote 15 minút. Pridá sa 5 ml vody a vzniknutý vodný roztok sa premyje trikrát 10 ml etylacetátu. Vzniknutý vodný roztok sa okyselí pridaním 1 N kyseliny solné a vzniknutý kyslý vodný roztok sa extrahuje dvakrát 15 ml etylacetátu. Etylacetátový roztok sa suší nad bezvodým síranom sodným, sfiltruje a odparí do sucha, čím sa získa titulný produkt ako biela amorfní látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 522.1853.
MS(EI): 522, 507, 338, 310, 233, 207, 195, 186, 144, 131,
119, 105, 69, 55.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.3 (50 % etylacetátu v hexáne s 0.5% kyselinou octovou).
Príklad 365 B
3-[Cyklopropylf 3-(2-izotiazolidinyl)fenylJmetyl] -5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón S,S-dioxid (vzorec EE-2),
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-morfolínopropánsulfónamid (vzorec EE-3) a
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-4-morfolínopropánsulfónamid hydrojodid (vzorec EE-4), porovnaj so schémou EE
K 96 mg titulného produktu príkladu 331 sa pridajú 2 ml acetonitrilu, 34mg jodidu sodného a 0.026 ml morfolínu. Reakčná zmes sa zohrieva na 100 ®C 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a odparí do sucha vo vákuu, čím sa získa surová pena. Surový materiál sa rozpustí v minimálnom množstve metylénchloridu a chromatografuje sa na silikagéli,
235 nejskôr 50% etylacetátom v hexáne, potom 5% metanolom v chloroforme, čím sa získajú tri titulné produkty.
Fyzikálne charakteristiky prvého titulného produktu sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 443.1766.
MS (EI): 443, 415, 402, 379, 350, 322, 291, 250, 233, 220,
207, 184, 172, 158, 129.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.15 (50 % etylacetát v hexáne).
Fyzikálne charakteristiky druhého titulného produktu sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
HRMS: 530.2444.
MS (EI): 530, 513, 499, 487, 338, 307, 192, 158, 148, 128,
100, 70, 56, 40.
TLC (silikagél GF): Rf = 0.15 (15 % metanol v chloroforme).
Fyzikálne charakteristiky tretieho titulného produktu sú nasledujúce:
Svetložltá tuhá látka.
HRMS: 530.2447.
MS (EI): 530, 499, 487, 338, 192, 100, 70. TLC (silikagél GF): Rf = 0.33 (15 % metanol v chloroforme).
Príklad 365 C
3-Jód-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-l-propánsulfónamid
K 96 mg (0.2 mmol) titulnej zlúčeniny príkladu 331 sa pridá 34mg jodidu sodného v 2 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa zohrieva na reflux 18 hodín. Roztok sa ochladí na izbovú teplotu a odparí do sucha vo vákuu. Zvyšok sa delí medzi vodu a metylénchlorid. Organický roztok sa premyje dvakrát vodou, suší nad bezvodým síranom sodným, sfiltruje a odparí sa do sucha, čim sa získa titulná zlúčenina ako biela amorfná látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
236
MS (EI): 543, 443, 415, 338, 207, 144.572.0969.
HRMS: 572.0969
TLC (silikagél GF): Rf = 0.5 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 366
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-N'-fenyl-tiomočovina (vzorec V-2, kde Rf je fenyl), porovnaj so schémou V
V 10 ml dvojhrdovej banke sušenej plame+nom sa pod dusíkom pridá po kvapkách 39 mg fenyltioizokyanátu k 100 mg titulnej zlúčeniny príkladu 164 v 1 ml acetonitrilu a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Kolónová chromatografia surovej reakčnej zmesi na 25 g silikagélu dá 118 mg titulnej zlúčeniny ako tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 120-123 °C.
IR (Nujol) 3188, 3074, 3060, 3028 , 2994, 2953, 2922 , 2855 ,
1664 , 1630 , 1599, 1591, 1545, 1498, 1492, 1464 , 1446,
1406 , 1376 , 1357, 1314, 1295, 1252, 1231, 1201, 1172,
1126 , 695 -1 cm .
MS (FAB) m/z 949, 551, 497, 475 , 382, 340, 338, 281 , 247 , 94.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 475.2064.
Príklad 367
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N'-etyl-tiomočovina (vzorec V-2, kde Rf je etyl), porovnaj so schémou V
Pripraví sa ako je opísané v príkladu 366. Izolovalo sa 200 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 105-107 °C.
13C-NMR (DMSO) delta 180.0, 165.1, 163.9, 161.7, 144.0,
136.2, 130.0, 126.4, 124.4, 122.7, 110.3, 105.7, 44.4,
40.3, 30.8, 29.1, 28.8, 26.1, 25.7, 22.2, 14.1, 12.8,
5.6, 4.1 ppm.
237
IR (Nujol) 3217, 3074, 3063, 2995, 2954, 2923, 2868, 1664,
1665, 1631, 1606, 1588, 1542, 1487, 1461, 1453, 1405, 1376, 1336, 1309, 1279, 1248, 1226, 1202, 1172,
1126 cm-1.
MS (EI) m/z 426, 381, 353, 352, 340, 233, 220, 207.
Príklad 368
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénetántioamid (vzorec W-2), porovnaj so schémou W
V banke sušenej plameňom sa pod dusíkom pridá 1.9 ml toluénu k zmesi 200 mg titulného produktu príkladu 207 a 177 mg Lawesonova činidla. Reakčná zmes sa refluxuje 1.5 hodiny, potom sa ochladí na ladovom kúpeli, aby sa indukovalo zrážanie. Tuhé látky sa oddelia filtráciou a sušia vo vákuu. Získa sa 111 mg titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky
Teplota topenia: 163 °C 13C-NMR (DMSO) delta
201.3,
138.8, 134.8,
129.5,
122.0, 110.8,
105.7 ,
26.1, 25.8
22.1, 13.0, sú nasledujúce
165.6,
164.2,
161.3,
141.9,
129.3,
128.0 ,
126.5,
123.3,
54.8, 43.7,
4.9, 3.8 ppm
30.7,
29.1,
28.8,
IR (Nujol) 3304,
2953, 2925,
2870, 2854,
1660 ,
1646 ,
1593 ,
1559, 1552
1237, 1199
1533, 1482, 1466, 1456,
1123, 737, 700 cm-1.
1437,
1393,
1381,
MS (EI) m/z 473, 440, 281, 280, 227, 226, 134, 128, 91, 55
Príprava 59
1-Fenyl-l-propanol (vzorec U-2, kde R3 je propyl), porovnaj so schémou U
Všeobecným postupom prípravy 54 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou butyrofenónu namiesto izobutyrofenónu sa dostane 1.52 g titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.30, 4.68, 1.81-1.62, 1.45-1.23,
238
0.93 ppm.
Príklad 369
5,6,7,8,9,10-Hexahydro-4-hydroxy-3-(1-fenylbutyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec U-3, kde Rf je propyl), porovnaj so schémou U
Všeobecným postupom príkladu 107 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu prípravy 59 za cyklopropylfenylketón sa získa 0.698 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 173-175 °C.
IR (Nujol) 3158, 2854, 2924, 2855, 1663, 1638, 1563, 1463,
1408, 1376, 1189, 1175, 1110, 699 cm cm-1.
1H-NMR (CDC13) delta 7.44-7.34, 7.29-7.25, 5.84, 4.45, 2.60,
2.40, 2.12-1.96, 1.73, 1.60-1.33, 0.98 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.4, 163.7, 161.1, 141.7, 129.3,
129.2, 127.4, 127.2, 110.5, 106.5, 39.4, 33.2, 30.6,
29.1, 28.8, 26.1, 25.7, 22.0, 20.8, 14.1 ppm.
Príprava 60
Fenylmetylester kyseliny [3-(l-hydroxy-2-metylpropyl)fenyl]karbamovej (vzorec X-2), porovnaj so schémou X
Všeobecným postupom podlá príprav 49-52 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou butyrofenónu namiesto cyklopropylfenylketónu sa dostane 0.698 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 99-102 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.42-7.24, 7.02, 6.68, 5.20, 4.35, 1.94,
1.75, 0.97, 0.80 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 153.2, 144.8, 137.6, 135.9, 128.8,
128.5, 128.3, 128.2, 121.6, 117.6, 116.7, 79.6, 66.9,
35.1, 18.9, 17.9 ppm.
IR (Nujol) 3432, 3277, 2963, 2954, 2924, 2866, 2856, 1700,
239
1602, 1561, 1467, 1447, 1284, 1256, 1240, 1068, 1028,
798, 739, 697 cm-1.
Elementárna analýza, nájdené: C 71.89, H 7.20, N 4.83.
MS (EI) m/z 299, 256, 212, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 299.1524.
Príklad 370
Fenylmetylester kyseliny [3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metyl]propylfenyl]-karbamovej (vzorec X-3), porovnaj so schémou X
Všeobecným postupom príkladu 107 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu prípravy 60 za alfa-cyklopropylbenzylalkohol sa dostane 0.196 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
nasledujúce
Fyzikálne charakteristiky sú
Teplota topenia: 96-101 °C.
XH-NMR (CDC13) delta 7.44-7.15, 6.70, 6.10, 5.19, 3.87, 2.82,
2.57, 2.43, 1.71, 1.61-1.36, 0.95 ppm.
IR
143.4, 13C-NMR (CDC13) delta 165.0, 163.4, 161.2, 153.2
138.2 , 135 .9, 129.5, 128.5, 128 .2, 128.1, 123.3,
118.2 , 117 .0, 109 •8, 106.0, 66.9, 48.5, 30.7, 29.0,
28.8, 28.1, 26.1, 25.6, 22.1, 21.9, 20.9 ppm.
jol) 3300 , 2955, 2923 , 2866, 2854, 1735, 1698, 1965,
1632, 1609 , 1596 , 1549 , 1494, 1465, 1455, 1446, 1427,
1405, 1383 , 1377, 1368 , 1335, 1320, 1315, 1219, 1174 ,
1086 , 1067 , 740, 732, 696 cm X.
analýza, nájdené: C 73.30, H 6.87, N 2.78
Elementárna
475, 432, 414, 388, 384, 324, 281, 195, 194, 193,
Príklad 371
3-[1-(3-Aminofenyl)-2-metylpropyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec X-4), porovnaj so schémou X
Všeobecným postupom príkladu 164 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 370 za titulný
240 produkt príkladu 119, sa získa 1.07 g titulnej zlúčeniny ako šedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 105-110 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.13, 6.84, 6.78, 6.57, 3.92, 2.73-2.65,
2.58, 2.50-2.35, 1.72, 1.59-1.34, 0.99, 0.95 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.5, 163.8, 161.0, 143.3, 129.9,
116.9, 116.8, 115.3, 114.0, 110.4, 106.3, 47.9, 30.6,
29.1, 28.8, 28.0, 26.1, 25.7, 22.1, 22.0, 20.7 ppm.
IR (Nujol) 2956, 2924, 2855, 1661, 1619, 1605, 1591, 1548, 1491, 1462, 1404, 1281, 1367, 1280, 1265, 1245, 1225, 1197, 1172, 1127, 1114, 1106, 1069, 729 cm1.
Elementárna analýza, nájdené: C 73.44, H 8.05, N 3.72.
MS (EI) m/z 341, 298, 280, 172, 147.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 341.1995.
Príklad 372
4-Kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec X-5, kde aryl je 4- kyanobenzén), porovnaj so schémou X
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 371 za titulný produkt príkladu 164 a 4-kyanobenzénsulfonylchloridu za
4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa získa 0.152 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce Teplota topenia: 158-163 °C (rozklad).
IR (Nujol) 3127,
3088, 3074,
2956 ,
2924 ,
2866 ,
2857,
1703 ,
1673, 1633,
1550, 1466,
1454,
1422,
1402,
1378,
1348,
1284, 1241,
1221, 1199,
644, 634 , 624 cm-1.
1185,
1168,
1157,
1091,
734 , 1H-NMR (CDC13) delta
7.82, 7.68,
7.23-7.16, 7.03,
3.68,
2.82-2.74, 13C-NMR (CDC13)
2.60, 2.48, 1.84, 1.73-1.42, 0.90, 0.75 ppm.
delta 164.5, 163.0, 161.7, 144.4, 142.9,
135.7, 132.6, 129.5, 127.9, 126.3, 122.2, 120.5,
241
117.1, 116.4, 109.2, 105.6, 49.0, 30.9, 29.0, 28.8,
28.1, 26.0, 25.5, 22.2, 21.7, 21.0 ppm.
Elementárna analýza, nájdené: C 66.01, H 6.01, N 5.28, S 6.37. MS (EI) m/z 506, 491, 463, 312, 270, 269, 195, 153, 145, 43. Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 506.1875.
Príklad 373
4-Chlór-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec X-5, kde aryl je 4-chlórbenzén), porovnaj so schémou X
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 371 za titulný produkt príkladu 218, sa dostane 0.150 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 92-95 °C (rozklad).
IR (Nujol) 3374, 3132, 3096, 2991, 2955, 2923 , 2867, 1703 ,
1695, 1670, 1634, 1605, 1591, 1553, 1474 , 1468 , 1457 ,
1450, 1409, 1398, 1378, 1355, 1340, 1322, 1298, 1266 ,
1229, 1214, 1196, 1172, 1164, 1121, 1095, 1083 , 1067 ,
1015, 959, 829, 774, 754 , 730, 608 cm -1.
ΤΗ- NMR (CDC13) delta 7.65, 7.34, 7.25-7.15, 6.98, 3.71, 2.78,
2.58, 2.47, 1.71, 1.59-1 .40, 0.90, 0. 7 7 ppm.
13C -NMR (CDC13) delta 164.7, 163.1, 161 .5, 144.3, 139.4,
137.2, 136.2, 129.5, 129.1, 128. 6, 126 .0, 121.8,
120.2, 109.4, 105.7, 48.9, 30.8, 29.0, 28.8, 28.1,
26.0, 25.5, 22.1, 21.7, 21.0 ppm.
Elementárna analýza, nájdené: C 62.48, H 5.87, N 2. 57,
C1 6.83, S 6.21.
MS (EI) m/Z 515, 500, 472, 321, 195, 153, 145.
Príklad 374
N-[ 3-[ 1- (5,6,7,8,9 ,10-Hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenylJ-l-metyl-lH-imidazol-4-sulfónamid (vzorec X-5, kde Rf je N-metylimidazol), porovnaj so schémou X
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami,
242 avšak s náhradou titulného produktu príkladu 371 za titulný produkt príkladu 218 a l-metylimidazol-4-sulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa získa 0.125 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 143-147 °C (rozklad).
1H-NMR (CD3OD) delta 7.65, 7.57, 7.29, 7.18,
7.08, 6.92,
3.66, 3.00-2.88, 2.65-2.56,
1.77-1.58,
1.54-1.37,
0.85, 0.74 ppm.
IR (Nujol) 3448,
3116, 2957,
2952, 2924,
2857, 1696, 1596,
1558, 1534,
1230, 1160,
1466
1398,
1150, 1116, 988, 772, 639, 635,
1328, 1303,
625 cm-1.
MS (EI) m/z 485, 470, 442, 145.
Príprava 61
Fenylmetylester (3-benzaldehyd)-karbamovej kyseliny (vzorec Y-2), porovnaj so schémou Y
Banka s prívodom dusíka sa naplní 10.4 g kyslého uhličitanu sodného v 200 ml THF a 200 ml vody, a postupne sa pridává 10.0 g m-amino benzaldehydu a 13.6 ml benzylchlórmravčanu. Zmes sa mieša pri izbovej teplote 40 minút. Potom sa pridá éter a organická fáza sa separuje, premyje nasýteným NaHSO4, suší sa nad NaSO4, sfiltruje a koncentruje. Získa sa svetle hnedý olej. Kolónová chromatografia na 300 g silikagélu vedie ku vzniku 16.3 g titulnej zlúčeniny ako svetložltý olej. Analytický vzorek se kryštalizuje z etylacetát-hexanu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 100-104 °C.
IR (Nujol) 3269, 2954, 2925, 2868, 2855, 1729, 1682, 1597, 1560, 1465, 1455, 1445, 1326, 1294, 1237, 1229, 1170, 1155, 1048, 695 cm-1.
MS (EI) m/z 255, 211, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 255.0900.
1H-NMR (CDC13) delta 9.98, 7.91, 7.69, 7.59, 7.47, 7.43-7.35,
6.83, 5.23 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 191.8, 153.0, 138.6, 137.1, 135.6,
243
129.7, 128.6, 128.4, 128.3, 124.6, 124.2, 119.1,
67.2 ppm.
Elementárna analýza, nájdené: C 70.74, H5.14, N 5.33.
Príprava 62
Fenylmetylester [3-(l-Hydroxybutyl)fenyl]-karbamovej kyseliny (vzorec Y-3, kde je propyl), porovnaj so schémou Y ml trojhrdlová banka s gulatým dnom a s prívodom dusíka sa naplní 0.51 g titulného produktu prípravy 61 a 15 ml THF. Pridá sa 2.2 ml propylmagnéziumchloridu a vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti 18 hodín. Pridá sa nasýtený NH4C1 a zmes sa delí medzi éter a vodu. Organická fáza sa premyje 4 N NaOH. Báza sa potom okyselí 4 N HC1 a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa odparí. Získa sa 1.2 g oleja. Kolónová chromatografia na 50 g silikagélu dá svetložltý olej, ktorý sa kryštalizuje z etylacetát-hexánu, čim sa získa 0.35 g titulnej zlúčeniny ako biela kryštalická látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 103-106 °C.
IR (Nujol) 3396, 3249, 3208, 3101, 3082, 3068, 2950, 2927, 2870, 2863, 2857, 1695, 1602, 1568, 1465, 1448, 1306, 1279, 1256, 1244, 1174, 1062, 1037, 772, 736, 694 cm-1. 1H-NMR (CDC13) delta 7.42-7.26, 7.05, 6.68, 5.20, 4.65,
1.79-1.62, 1.44-1.29, 0.92 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 153.2, 146.1, 137.8, 135.9, 129.0,
128.5, 128.3, 128.2, 120.9, 117.6, 116.1, 74.1, 66.9,
41.1, 18.9, 13.8 ppm.
Elementárna analýza, nájdené: C 72.07, H 6.99, N 4.68.
MS (EI) m/z 299, 255, 213, 166, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 299.1536.
Príklad 375
Fenylmetylester kyseliny [3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyrán-3-yl)butyl]fenyl]-karbamovej (vzorec Y-5, kde R-^ je propyl), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 107 s nekritickými obmenami,
244 avšak s náhradou titulného produktu prípravy 62 za alfa-cyklopropylbenzylalkohol, sa dostane 0.813 g titulnej zlúčeniny ako béžová tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 64-67 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.40-7.26, 7.12, 6.71, 5.92, 5.20, 4.39,
2.59, 2.41, 2.09-1.94, 1.70, 1.61-1.26, 0.96 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.1, 163.8, 161.2, 153.2, 143.2,
128.6, 135.9, 130.0, 128.5, 128.3, 128.2, 122.4,
117.6, 117.4, 110.4, 106.2, 67.0, 39.5, 33.1, 30.6,
29.1, 28.8, 26.1, 25.7, 22.0, 20.8, 14.1 ppm.
IR (Nujol) 3302, 29554, 2926, 2868, 2855, 1734, 1700, 1665,
1633, 1610, 1596, 1552, 1493, 1465, 1455, 1447, 1405,
1377, 1221, 1173, 1085, 1068, 697 cm-1.
MS (EI) m/z 475, 446, 432, 384, 281, 194, 91.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 475.2368.
Príklad 376
3-(1-(3-Aminofenyl)butyl]-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec Y-6, kde Rf je propyl), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 164 (M-7) s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 375 za titulný produkt príkladu 119, sa dostane 0.51 g titulnej zlúčeniny ako béžová tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.17, 6.83, 6.71,
2.59, 2.38, 2.10-1.98, 1.95-1.84,
6.59,
1.75,
4.37, 3.73,
1.60-1.33,
0.97 ppm.
Teplota topenia: 86-91 °C (rozklad).
IR (Nujol) 2953, 2925, 2867, 2855, 1663,
1492, 1463, 1404, 1377, 1265, 1240,
1127, 1108 cm“1.
1617, 1606, 1551,
1222, 1197, 1171,
Elementárna analýza, nájdené: C 73.88, H 8.09, N 3.95.
MS (EI) m/z 341, 312, 298, 189, 172, 147, 106.
245
Príklad 377
4-Chlór-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec Y-6, kde Rf je propyl a aryl je 4-chlórbenzén), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 376 za titulný produkt príkladu 218, sa dostane 0.107 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 97-101 (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.67, 7.39, 7.23-7.11, 7.00, 6.77, 5.75,
4.29, 2.60, 2.45, 2.05-1.92, 1.73, 1.59-1.26, 0.93 ppm.
13C-NMR (CDC13) delta 165.0, 163.5, 161.5, 144.0, 139.5,
137.2, 136.6, 130.0, 129.2, 128.6, 124.9, 120.9,
120.3 , 110 .0, 105.9, 39.5, 33.1, 30.8, 29.1, 28.8 ,
26.1, 25.6, 22.1, 20.9, 14.0 ppm.
IR (Nujol) 3258, 2952, 2928, 2867, 2855, 1666, 1635, 1607,
1587 , 1558 , 1476, 1465 , 1458, 1404, 1377, 1339 , 1225,
1199, 1166 , 1108, 1094, 1086, 755, 706, 619 cm”·*·.
Elementárna analýza, nájdené: C 62.98, H 5.89, N 2.45 , Cl
6.67, S 6.00.
MS (EI) m/z 515, 486, 472, 340, 321.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 515.1533.
P r 9 k 1 a d 378
4-Kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec
Y-6, kde Rf je propyl a aryl je 4- kyanobenzén), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 376 za titulný produkt príkladu 218 a 4-kyanobenzénsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa získa 0.101 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
246
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 130-135 °C.
3Η- NMR (CDC13) delta 7.83, 7.70, 7.22, 7.12, 7.00, 4.25,
2.62, 2.46, 2.00, 1.80-1 .36, 1 .26, 0 .93 ppm.
IR (Nujol) 3269, 3090, 2955, 2924, 2870, 2857 , 2235, 1669,
1652, 1632, 1594, 1557, 1537, 1481, 1462, 1405, 1377,
1346, 1328, 1236, 1229, 1216, 1183 , 1173 , 1158, 1111,
1092, 636 cm -1.
Elementárna analýza , nájdené: C 66.00 , H 5. 99, N 5. 28, S 6.38.
MS (EI) m/z 506, 477, 463, 340, 312, 195.
Pre vysoké rozlíšenie nájdené: 506.1901.
Príklad 379
3-(H-cyklopropyl-tien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec FF-3), porovnaj so schémou FF
K metylénchloridovému roztoku 1.94 g 2H-cyklookta[bJpyran-2-ónu vzorca FF-2 a 1.54 g alfa-cyklopropyltien-2-ylkarbinolu sa pridá pri teplote miestnosti päť kvapiek trifluóroctovej kyseliny (TFA). Reakčná zmes sa mieša 15 hodín. Pridá sa MgSO^ a reakčná zmes sa sfiltruje a odparí. Získa sa žltý olej, ktorý sa rozpusti v 25% etylacetát-hexáne a dá do mrazničky. Získa sa po filtrácii 2.5 g nečistého titulného produktu. Chromátografia na silikagéli (2% metanol v metylénchloride) dá 830 mg čistého titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (rozotreté) 2953, 2923, 1657, 1223, 1198, 1187 cm-1. 1631, 1552, 1531, 1464 ,
Hmotové spektrum: m/e (relatívna intenzita) 330 (99) , 313
(13), 302 (13), 301 (15), 207 (27), 204 (15) , 137
(25), 97 (18).
1H-NMR (CDC13) delta 7.3 (d. 1H), 7.2 (m, 1H), 7.0 (m, 1H),
4.1 (d, 1H), 2.6 ( m,2H, 2 .4 (m, 2H), 1.7 (m, 1H) ,
1.5(m, 4H), 0.7 (m , 1H), 0.6 (2H), 0.4 (m, 1H) •
Príprava 63
Etyl-tien-2-ylkarbinol (vzorec GG-2), porovnaj so schémou GG
247
l.OM roztok etylmagnéziumbromidu v 100 ml THF sa ochladí na -78 °C a pridá sa 9.35 ml 2-tiofénkarboxaldehydu. Reakčná zmes sa nechá ohriať na 23 °C na 1 hodinu, potom sa znovu ochladí na -78 °C a reakcia sa ukončí nasýteným chloridom amónnym. Ked' sa nechá ohriať na 23 θ(3, reakčná zmes sa extrahuje 800 ml éteru a éterická fáza sa premyje vodou (2x150 ml) a solankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, sfiltruje a koncentruje vo vákuu. Produkt sa čisti chromatografiou na 2 kg silikagélu s elúciou 30% éterom v pentáne, čím sa získa 13.4 g titulného produktu ako bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR 300 MHz (CDC13) delta 7.24 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 3.37 (m, 2H), 2.21 (d.J = 3.6 Hz.lH), 1.83 (br s. 1H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz. 3H).
Príklad 380
3-(H-Etyl-tien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec GG-4), porovnaj so schémou GG
2H-cyklookta[b]pyran-2-ón vzorca GG-3 (388 mg) sa rozpustí v 2 ml metylénchloridu a pri 23 sa pridá 450 mg etyltien-2-yl karbinolu z prípravy 63 spolu s piatimi kvapkami trifluóroctovej kyseliny (TFA). Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny. Potom sa chromatografuje na 300 g silikagélu s elúciou 1:1 éter v pentáne, čím sa získa 220 mg titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky
Teplota topenia: 163-5 ®C.
IR (rozotreté) 3171,
1564, 1448, 1461,
UV (EtOH) lamda (9.700) ,
NMR (CDC13)
1H)
4H)
2H) sú nasledujúce:
2923, 2869, 2854, 1662, 1638,
1189, 1171, 1057, 694.4 cm-1.
2954,
1448, 1461, 1411, max (E): 210 (22.100), 220 sh (15.400), 234 sh 296 (9.200), 1H.
MHz delta 10.6 (br 1H), 7.23 (d, J =
6.88 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 6.1, 9.3 Hz)
2.21 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), (m, 2H),
1.54 (m, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.35 (m, 2H)
300 f
J = 7.3 Hz, 3H).
f t
5.1 HZ,
3.34 (m,
1.63 (m,
0.80 (t,
248
MS (EI) m/e (relatívna intenzita) 318 (36), 290 (19), 289 (100), 261 (16), 153 (10), 137 (22), 125 (28), 97 (24), 55 (16), 40 (21).
Elementárna analýza, nájdené: C 67.72, H 7.03, S 10.37.
Príprava 64
Etyl-(5-metyltien-2-yl)karbinol (vzorec HH-2), porovnaj so schémou HH
10.0 g 5-metyl-2-tiofénkarboxaldehydu sa rozpusti v THF a ochladí sa na -78 °C. K tomu roztoku sa pridá po kvapkách počas mnohých minút etylmagnéz.iumchlorid (1 M v hexáne, 80 ml). Chladiaci kúpel sa oddiali a reakčná zmes sa nechá vyrovnať na izbovú teplotu. Reakcia sa ukončí nasýteným roztokom NH4C1. Reakčná zmes sa extrahuje éterom, suší a odparí. Získa sa titulný produkt ako takmer bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (rozotreté) 3374, 2964, 2921, 2875, 1462, 1454, 1408,
798 cm1.
TH-NMR (CDC13) delta 6.73 (d, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.72 (t,lH),
2.45 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.80 (m, 2H), 0.94 (t, 3H). Hmotové spektrum: ióny pri m/e (relatívna intenzita) 156 (3), 141 (40), 139 (99), 127 (21). 123 (6), 99 (12), 97 (7), 65 (6).
Príklad 381
3-(H-Etyl-5-metyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec HH-4), porovnaj so schémou HH
K metylénchloridovému roztoku 2H-cyklookta[b]pyran-2-ónu vzorca HH-3 (196 mg) a etyl-(5-metyltien-2-yl)karbinolu z prípravy 64 (156 mg) sa pridá niekolko kvapiek trifluóroctovej kyseliny. Postup reakcie sa sleduje tenkovrstvou chromatografiou (TCL, silikagél s elúciou 25 % etylacetát-hexán). Po mnohých hodinách sa reakčná zmes odparí a produkt sa zhromaždí na filtri pomocou zmesi etylacetátu a hexánu. To dá 225.5 mg titulného produktu.
249
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (rozotreté) 2950, 2924, 2869, 1660, 1635, 1564, 1413,
1192, 1170, 1157 cm-1.
1H-NMR (CDC13) delta 6.86 (d , 1H), 6.62 (d, 1H), 6.62 (d,
1H), 4.47 (t, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.44 (m, 5H) , 2.14 (m,
1H), 1.98 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.45 (m, 4H) , 1.04 (t,
3H) .
Hmotové spektrum: ióny pri m/e (relatívna intenzita) 332
(27), 304 (20), 303 (99), 275 (8), 153 (7), 151 (22),
139 (44), 111 (9), 55 (9).
Príprava 65
Cyklopropyl-benzo[b]tien-2-ylkarbinol (vzorec II-2), porovnaj so schémou II
Benzofb]tiofén vzorca II-l (2.68 g) sa pridá k 70 ml THF a ochladí sa na -78 °C. Pridá sa n-butyllítium (1 M v hexáne, 20 mmol) a vzniknutý roztok sa mieša pri izbovej teplote 1.5 hodiny. Chladiaci kúpe! sa oddiali na 30 minút, potom sa znovu ochladí na -78 °C a pridá sa 1.4 g cyklopropánkarboxaldehydu v jednej dávke a reakcia sa ukončí nasýteným roztokom chloridu amónneho. Reakčná zmes sa extrahuje éterom, suší a rozpúšťadlo sa odstraňuje vo vákuu, čím sa získa titulný produkt ako jasný olej, ktorý tuhne státím.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (rozotreté) 3296, 3201, 2954, 2925, 2869, 2854, 1459,
1438, 1270, 1258 cm-1.
1H-NMR (CDC13) delta 7.79 (m, 1H), 7.70 (m,lH), 7.30 (m,3H),
4.26 (d, 1H), 2.39 (s, 1H), 1.35 (m, 1H), 0.65 (m,
1H), 0.55 (m, 1H), 0.49 (m, 1H).
Hmotové spektrum: ióny pri m/e (relatívna intenzita) 204 (75), 176 (63), 163 (29), 160 (27), 147 (54), 135 (99).
Príklad 382
3-(H-etyl-benzo[b]tien-2-ylmetyl-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec II-4), porovnaj so schémou III
250
K metylénchloridovému roztoku 2H-cyklookta[b]pyran-2-ónu vzorca HH-3 (196 mg) a cyklopropylbenzo[b]tien-2-ylkarbinolu z prípravy 64 (204 mg) sa pridá niekolko kvapiek trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri izbovej teplote bez reakcie. Pridá sa niekolko ďalších kvapiek trifluóroctovej kyseliny a reakčná zmes sa mieša ďalších 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a vzniknutá tuhá látka sa rozpustí v horúcom 40% etylacetát-hexáne a dá sa na noc do mrazničky. Tuhá látka sa zhromaždí na filtri. Získa sa 257.5 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky IR (rozotreté) 2952, 2925,
1528, 1458, 1436 cm-1. XH-NMR (CDC13) delta 7.74 (m, 4.12(d, 1H), 2.64 (m, 1.47 (m, 4H), 0.82 (m,
Hmotové spektrum: ióny pri m/e sú nasledujúce:
2853, 1670, 1656, 1627, 1550,
2H), 7.33 (m,2H) 2H), 2.45 (m, 2H)
1H), 0.68 (m, 2H) (relativních),
6.4
1.77
0.46 (s, (m, (m,
1H)
1H)
1H) !
intenzita) 380 (99), 254 (45), 233 (36), 228 (53), 220 (75), 207 (98), 187 (63), 172 (37), 160 (75), 55 (36).
Príprava 66
Cyklopropyl-(5-hydroxymetylfuran-2-yl)karbinol (vzorec JJ-2), porovnaj so schémou II
Furfurylalkohol vzorca JJ-1 (7.0 g) sa pridá k 100 ml THF a ochladí sa na -78 °C. Pridá sa po kvapkách n-butyllítium (1.6 M, 98.6 ml) a po dokončení pridávania sa reakčná zmes mieša pri -78 °C 2 hodiny. Chladiaci kúpel sa oddiali na 30 minút, potom sa znovu ochladí na -78 °C. Pridá sa po kvapkách 5.0 g cyklopropánkarboxaldehydu. Miešanie pokračuje 30 minút, potom sa reakcia ukončí nasýteným roztokom chloridu amónneho. Reakčná zmes sa extrahuje éterom, suší a odparí, čím sa získa tmavý olej. Chromatografia surového titulného produktu na silikagéli dá 640 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
XH-NMR (CDC13) delta 6.21 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.94 (d,
1H), 3.0 (široké, 2H), 1.75 (m, 1H), 0.50 (m, 4H).
251
Príklad 383
3-(Η-Cyklopropyl-(5-hydroxymetylfurfur-2-yl)-4-hydroxy-5,6,7,
8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec JJ-4), porovnaj so schémou JJ
336 mg cyklopropyl-(5-hydroxymetylfurfur-2-yl)karbinolu z prípravy 66 a 427 mg 2H-cyklookta[b]pyran-2-ónu vzorca JJ-3 sa disperguje v 25 ml metylénchloridu pri 23 °C a pridajú sa 4 kvapky trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 2.5 hodiny, potom sa naleje do 400 ml etylacetátu, premyje sa vodou (2x50 ml) a solankou. Sušenie nad MgSO4, filtrácia a zahustenie vo vákuu dá žltú penu. Produkt sa izoluje kolónovou chromatografiou na 150 g silikagélu s elúciou 30 % etylacetátu v metylénchloridu, čim sa získa 275 mg titulného produktu ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (rozotreté) 2923, 2952, 2854, 1668, 1665, 1557, 1203,
1463, 1456, 1408, 1247, 1237, 1446, 1016, 1636 cm“1.
UV (EtOH) lamda max (E): 215 (23.900), 234 sh (10.800), 292 (8.560).
1H-NMR (CDC13) delta 7.26 (s, 1H), 6.36 (d, J = 3.1 Hz, 1H),
6.26 (d,J = 3.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H) , 3.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.62 (br t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.49 (br t.J = 5.8 Hz, 2H), 1.75 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.47 (m,
4H), 1.26 (m, 1H), 0.57 (m, 3H), 0.29 (m, 1H).
MS (EI) m/e (relatívna intenzita) 326 (81), 297 (27), 174 (100), 133 (28), 105 (27), 91 (37), 79 (29), 55 (51), 42 (28), 40 (38).
Elementárna analýza, nájdené: C 70.08, H 6.97.
Príprava 67
Cyklopropyl-(5-hydroxymetyltien-2-yl)karbinol (vzorec KK-2), porovnaj so schémou KK
2-tiofénmetanol vzorca KK-1 (5.2 ml) v 50 ml THF sa ochladí na -78 °C. Pridá sa n-butyllítium (Aldrich, 1.6
M v hexáne, 73.4 ml) a reakčná zmes sa nechá ohriať na 0 °C na 30 minút, potom sa znovu ochladí na -78 °C. Pridajú sa 4.2 ml
252 cyklopropánkarboxaldehydu a reakčná zmes sa nechá ohriať na 0 °C na 30 minút. Reakcia ukonči nasýteným roztokem chloridu amónneho (30 ml) a reakčná zmes sa extrahuje éterom (400 ml), premyje sa vodou (120 ml) a solankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, sfiltruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čisti kolónovou chromatografiou na 1 kg silikagélu s elúciou 70 % éterom v pentáne, čim sa získa 5.35 g titulného produktu ako bledožltý olej, ktorý pomaly kryštalizuje.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (čistý film): 3403, 3004, 2873, 1374, 1289, 1271 1214, 1160, 1133, 1096, 1026, 965.4, 936.3, 919.1, 810.1
UV (EtOH) lamda max (E): 216 sh (2790), 240 (9870).
-’-H-NMR 300 MHz (CDC13) delta 6.89 (m, 2H) , 4.81 (S, 2H) , 4.20 (d, J = 8.3, 1H), 2.22 (br s, 1H), 1.28 (m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.52 (m, 1H), 0.40 (m, 1H).
MS (EI) 157 (30), 149 (37), 139 (37), 137 (32), 97 (81), 69 (91), 45 (100), 43 (36), 41 (53).
Analýza, nájdené: C 59.56, H 6.63, S 15.80.
Príklad 384
3— (H-Cyklopropyl-(5-hydroxymetyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,
7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec KK-4), porovnaj so schémou KK
200 mg 2H-cyklookta[b]pyran-2-ónu vzorca KK-3 a 200 mg cyklopropyl-(5-hydroxymetyltien-2-yl)karbinolu z prípravy 67 sa rozpusti v 3.0 ml metylénchloridu. Pridajú sa 4 kvapky trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša pri 23 °C 90 minút. Surová reakčná zmes sa chromatografuje na 150 g silikagélu s elúciou etylacetátom, čim sa získa 100 mg titulného produktu ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (rozotreté) 2994, 2953, 2923, 2868, 2854, 1664, 1632, 1556, 1463, 1458, 1408, 1377, 1246, 1233, 1202 cm-1.
UV (EtOH) lamda max (E): 210 (18.600), 219 sh (15.800), 239(9.330), 294 (7.840).
NMR (CDC13) 300 MHz delta 6.98 (dd, J = 1.4 Hz, 1H), 6.85 (d,
253
J = 3 .4 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.64 (d, J =9.2 Hz,
1H), 2 .62 (m, 2H) , 2.48 (m, 2H) , 1.75 (m , 2H), 59 (m,
2H), 1 .49 (m, 5H), 0.73 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.35 (m,
1H).
(EI) m/e (r elatívna intenzita) 34 2 (100), 247 (50), 207
(66), 190 (57), 1 67 (41), 137 ( 71), 135 (39, 97 (47),
(61), 40 (53).
Elementárna analýza, nájdené: C 66.51, H 7.28.
Príprava 68 cyklopropyl-(5-(2-hydroxyetyl)tien-2-yl)karbinol (vzorec LL-2), porovnaj so schémou LL
4.51 g 2-tiofénetanolu vzorca LL-1 sa pridá k 75 ml THF a ochladí sa na -78 °C. Pridá sa po kvapkách n-butyllítium (1.6 M, 46.8 ml) a po dokončení pridávania sa reakčná zmes mieša ďalšiu hodinu. Chladiaci kúpel sa potom oddiali na 20 minút, potom sa reakčná teplota znovu nastaví na -78 °C. Pridajú sa po kvapkách 2.46 g cyklopropánkarboxaldehydu a reakčná zmes sa ohreje na izbovú teplotu a reakcia sa ukončí pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa extrahuje, suší a rozpúštadlo sa odstráni vo vákuu za vzniku titulného produktu ako bledožltý olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
3H-NMR (CDC13) delta 6.85 (d.lH), 6.70 (d.lH), 4.12 (d.lH),
3.83 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.75 (m, 1H), 0.65 (m,
2H), 0.55 (m, 1H), 0.45 (m, 1H).
Príklad 385
3-(H-Cyklopropyl-(5-(2-hydroxyetyl)tien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran—2—ón (vzorec LL-4), porovnaj so schémou LL
K metylénchloridovému roztoku 2H-cyklookta[b]pyran-2-ónu vzorce LL-3 (196 mg) a cyklopropyl-(5-(2-hydroxyetyl)tien-2-yl karbinolu z prípravy 68 (198 mg) sa pridá niekolko kvapiek trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 1.5 hodiny a rozpúšťadlo sa odstráni
254 vo vákuu. Vzniknutý olej sa rozpustí v 40 % etylacetát-hexán a dá cez noc do mrazničky. Tuhá látka sa zhromaždí na filtri. Získa sa 136.3 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (rozotreté) 2851, 2922, 2868, 2854 , 1670, 1637, 1556,
1448, 1273 , 1022 -1 cm .
XH-NMR (CDC13) 300 MHz delta 7.02 (m, 1H) , 6.76 (d, 1H), 6.43
(S, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.85 (t, 2H) , 3.03 (t, 2H),
2.61 (m, 2H) , 2.46 (m, 2H), 1.76 (m, 2H) , 1.46 (m,
4H), 0.75 (m, 1H ), 0.6 (m, 2H), 0.45 (m, 1H) .
MS (EI) ióny pri m/ e (relatívna intenzita) 374 (71) , 344
(43), 329 (40) , 315 (13), 303 (11), 248 (80) , 233
(41), 220 (58), 181 (66), 163 (65). Elementárna analýza, nájdené: C 70.08, H 6.97.
Príprava 69 Metoxymetylfurfurylalkohol
O konverzii MM-1 na MM-2, vid'. Bull. Chem. Soc. Jpn. 65(9), 1992 a Ž. Obšč. Chim. 25(4), 843-6 (rusky, 1989).
Príprava 70
Cyklopropyl-(5-hydroxymetyl(metoxymetyl)furfur-2-yl)-karbinol (vzorec MM-3), porovnaj so schémou MM
1.42 g metoxymetylfurfur-2-ylalkoholu sa rozpustí v 20 ml THF a ochladí sa na -78 °C. Reakčná zmes sa pod dusíkom odplyní a reaguje s n-butyllítiom (Aldrich, 1.6 M v hexáne, 6.6 ml). Reakčná zmes sa mieša 30 minút. Pridá sa 0.95 ml cyklopropánkarboxaldehydu a reakčná zmes sa nechá ohriať na 23 °C na 20 minút. Reakcia sa ukončí nasýteným roztokem chloridu amónneho (3.0 ml) a reakčná zmes mieša 15 minút. Potom sa extrahuje etylacetátom (400 ml), premyje sa vodou (2x50 ml) a solankou. Organická fáza sa suší sa nad MgSO4, sfiltruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa čistí kolónovou chromatografiou na 300 g silikagélu s elúciou 30 % etylacetátom v hexáne, čim sa získa 1.0 g titulného produktu ako bezfarebný olej.
255
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (čistý film) 3419, 2937, 2887, 1212, 1199, 1148, 1100,
1041, 1017, 995.3, 973.1, 946.1, 929.7, 919.1,
799.5 cm-1.
UV (EtOH) lamda max (E): 223 (11.200).
NMR (CDC13) delta 6.29 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.2
Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.40 ( s, 1H), 1.33 (m, 1H), 0.61 (m, 2H), 0.46 (m, 1H), 0.36(m, 1H).
MS (EI) m/e (relatívna intenzita) 109 (17), 105 (19), 85 (100), 82 (17), 81 (45), 79 (19), 69 (61), 57 (64), 55 (21), 53 (18).
Elementárna analýza, nájdené: C 61.65, H 7.71.
Príklad 386
3-(H-Cyklopropyl-(5-(2-hydroxymetyl(metoxymetyléter)furfur-2-y1)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec MM-5), porovnaj so schémou MM
Cyklopropyl-(5-hydroxymetyl(metoxymety1)karbinol z prípravy 70 (1.5 g) sa rozpustí v 15 ml metylénchloride a pridá sa 1.36 g 2H-cyklookta[b]pyran-2-ónu vzorca MM-4. Pridá sa pri 23 °C 5 kvapiek trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša cez noc. Surová reakčná zmes sa chromatografuje na 300 g silikagélu s elúciou 2.5 % metanol v metylénchloride, čim sa získa 1.94 g titulného produktu ako bledožlté sklo.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (Čistý film) 2927, 2855, 1721, 1696, 1666, 1639, 1563,
1257, 1203, 1148, 1126, 1102, 1072, 1040, 1019 cm-1.
UV (EtOH) lamda max (E): 213 (24100), 234 Sh (10.600), 292 (8.110).
NMR (CDC13) delta 7.37 (s, 1H), 6.35 (d, J = 3.3 Hz.lH), 6.31 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.97 (d, J = 8.7 Hz.lH), 3.37 (s, 3H), 2.62 (m, 2H), 2, 49 (m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.37 (m, 4H),
1.26 (m, 1H), 0.58 (m, 3H), 0.26 (m, 1H).
MS (EI) m/e (relatívna intenzita) 327 (28), 326 (69), 298 (12), 175 (15), 174 (100), 149 (41), 57 (12), 55(15),
256
45(12), 43 (14).
Elementárna analýza, nájdené: C 68.20, H 7.43.
Príprava 71 Metoxymetyltiofénmetán-2-ol (vzorec NN-2), porovnaj so schémou NN
2-tiofénmetanol vzorca NN-1 (50 g) sa rozpustí v 400 ml metylénchloridu a pridá sa 84 ml Hunigovej bázy. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C. Pridá sa po kvapkách 36.6 ml chlórmetylmetyléteru. Reakčná zmes sa nechá ohriať na 23 °C a mieša se 2 hodiny. Nepozoruje sa žiadna reakcia. Reakčná zmes sa refluxuje viac ako 2 hodiny. TLC nepozoruje takmer žiadnu reakciu. Pridá sa druhý ekvivalent chlórmetylmetyléteru (37 ml) a východiskový alkohol rýchlo prechádza na požadovaný éter. Reakčná zmes sa premyje vodou (2x500 ml) a suší sa nad MgSO4, sfiltruje a koncentruje vo vákuu. Získa sa bezfarebný olej, ktorý sa čistí kolónovou chromatografiou na 2 kg silikagélu s elúciou 30% éterom v pentáne, čím sa získa titulný produkt ako bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR 300 MHz (CDC13) delta 7.30 (m, 1H), 7.02 (m, 1H , 6.97 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.41 )s, 3H).
Príprava 72
Cyklopropyl-(5-hydroxymetyl(metoxymetyl)tieň-2-y1)karbinol (vzorec NN-3), porovnaj so schémou NN
31.5 g metoxymetyltiofénmetan-2-olu z prípravy 71 sa rozpustí v 150 ml THF a ochladí sa na -78 °C. Reakčná zmes sa pod dusíkom odplyní a reaguje s n-butyllítiom (Aldrich, 1.6 M v hexáne, 133 ml). Reakčná zmes sa mieša pri -78 °C 1 hodinu. Pridá sa 20.9 ml cyklopropánkarboxaldehydu. Farba sa zmení z veľmi tmavej na bledožltú a reakčná zmes sa nechá ohriať na 0 ®C. Reakcia sa ukončí nasýteným roztokem chloridu amónneho (40 ml) a extrahuje sa éterom (1.5 1). Éterový extrakt sa premyje vodou (2x400 ml) a solankou. Éterový roztok sa suší nad MgSO4, sfiltruje a koncentruje vo vákuu. Produkt sa čistí
257 kolónovou chromatografiou na 2 kg silikagélu s elúciou 1:1 éterom v pentáne, čím sa získa 42.4 g titulného produktu ako bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky IR (čistý film) 3422, 3004, 1099, 1042, 1031,
810.1 cm-1.
sú nasledujúce:
2844, 2885, 1375,
970.2,
1212, 1147,
939.3, 920.0, 826.5,
UV (EtOH) lamda max (E): 216 sh (2940)
NMR (CDC13) 300 MHz delta 6.89 (m,
2H), 4.19 (d, J = 8.2 Hz 1H)
1H), 1.26 (m, 1H), 0.64 (m, 1H).
MS (EI) m/e (relatívna intenzita) 228 (33) (63), 138 (51), 125 (26), 53 (23).
Elementárna analýza, nájdené: C 57.54, H 7.13.
240 (10.300).
4.70 , 3.41 (s,
2H), 0.49 ), 4.69 (s,
2.20 (br s, ), 0.43 (m, , 167
111 (30), 91 (23),
Príklad 387
- (H-Cyklopropyl-(5-(2-hydroxymetyl(metoxymetyléter)tien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec NN-5), porovnaj so schémou NN g 2H-cyklookta[b]pyran-2-ónu a 3.65 g cyklopropyl-(5-hydroxymetyl(metoxymetyl)tieň-2-y1Jkarbinolu z prípravy 71 sa rozpustí v 5 ml metylénchloridu a pridá sa 13 kvapiek trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša pri 23 °C 2 hodiny. Všetok materiál prejde do roztoku. Surová reakčná zmes sa sfarbí bledožlto. Surová reakčná zmes sa nanesie na kolónu 400 g silikagélu s elúciou etylacetátom, čím sa získa 6.05 g bledožltej peny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (čistý film) 2927, 2855, 1698, 1662, 1632, 1557, 1407,
1247, 1220, 1202, 1171, 1147, 1102, 1071, 1044 cm-1.
UV (EtOH) lamda max (E): 208 sh (20.700), 209 (20.800), 220 sh (14.600), 241 (10.400), 294 (9.110).
NMR (CDC13) 300 MHz delta 7.01 (d.J = 4.4 Hz, 1H), 6.90 (d,
J = 3.5 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.68 (s, 4H), 3.99 (d,
258
J=8.7 HZ, 1H), 3.40 (s.3H), 2.63 (m, 2H), 2.47 (t, J =6.2 HZ, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.60-1.36 (m, 7H), 0.75 (m, 1H), 0.59 (m, 2H), 0.39 (m, 1H).
MS (EI) m/e (relatívna intenzita) 343 (19), 342 (54), 314 (14), 190 (44), 135 (13), 97 (23), 69 (13), 55 (18), (19).
Elementárna analýza, nájdené: C 64.89, H 7.01, S 7.75.
Príprava 73 N-Karbobenzoxyfurfur-2-ylamín (vzorec 00-2), porovnaj so schémou 00
Furfurylamín vzorca 00-1 (21.97 g) sa pridá k nasýtenému roztoku NaHC03. Karbobenzyloxychlorid (38.5 g) sa pridá po častiach počas 5-10 minút. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša 30 minút a potom sa zriedi éterom. Éter se oddelí, suší a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli s elúciou 25-50% etylacetát-hexán. Získa sa 30 g čistého titulného produktu ako bezfarebný olej. Okrem toho sa izoluje 18 g titulného produktu, ktorý má farbu svetložltú.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (rozotreté) 3331, 1706, 1708, 1525, 1455, 1248, 1220,
698 cm·*·.
NMR (CDC13) delta
5.11 (s, 2H
Hmotové spektrum:
(0.3), 140 (17), 53
6.22 (s, 1H), ióny (99), (12) ,
Príprava 74
Cyklopropyl-(5-(N-karbobenzoxyfurfurylamino))ketón (vzorec
00-3), porovnaj so schémou 00
4.54 g N-karbobenzoxyfurfur-2-ylamínu z prípravy 73 a 3.05 g cyklopropánkarbonylchloridu sa pridajú za miešania k metylénchloridu. K tejto zmesi sa pridá po dávkach celkom 5.28 g A1C13. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša
259 ďalších 30 minút a potom sa naleje na extrahuje metylénchloridom a spojené premyjú 2 N HC1, aby sa dispergovala ľad. Reakčná zmes sa organické extrakty sa emulzia. Extrakty sa sušia a odparia na tmavý olej. Chromatografia na silikagéli s elúciou 25-50% etylacetát-hexán dá 3.2 g titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (rozotreté) 3259, 2953, 2940, 2925, 1707, 1679, 1655,
1550, 1524, 1270 cm-1.
1H-NMR (CDC13) delta 7.93 ( t, 1H, NH), 7.45 (d, 1H), 7.35(m,
5H), 6.57 (d, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.28 (d, 2H), 2.68(m,
1H), 0.95 (m, 4H).
Hmotové spektrum: ióny pri m/e (relatívna intenzita) 299 (1),
258 (0.7), 246 (0.2), 230 (3), 208 (15), 191 (2),164 (61), 150 (18), 91 (99).
Elementárna analýza, nájdené: C 68.16, H 5.70, N 4.62.
Príprava 75
Cyklopropyl-(5-(N-karbobenzoxyfurfurylamino))metanol (vzorec 00-4), porovnaj so schémou 00
500 mg cyklopropyl-(5-(N-karbobenzoxyfurfurylamín))ketónu z prípravy 74 sa pridá k 5 ml 1:1 zmesi THF a etanolu. K tomuto roztoku sa pridá 55 mg NaBH^. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa reakcia sa ukončí pridaním 1 n HC1. Reakčná zmes sa extrahuje éterom, suší a rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 500 mg titulného produktu ako bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.3 (m, 5H), 6.18 (m, 2H), 5.10 (s, 2H),
4.32 (d, 2H), 3.56 (d, 1H), 3.45 (q, 2H), 1.25 (m),
1.17 (t, 3H), 0.64 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.23 ( m,
1H) , .
Hmotové spektrum: ióny pri m/e (relatívna intenzita) 329 (0.7), 283 (9), 238 (11), 222 (3), 210 (5), 194 (4),
179 (7), 166 (8), 148 (45), 132 (21), 107 (45), 91 (99) .
Príklad 388
260
3-(H-Cyklopropyl-(5-(N-karbobenzoxy)aminometyl)furfur-2-yl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec 00-6), porovnaj so schémou 00
K zmesi 196 mg 2H-cyklookta[b]pyran-2-ónu vzorca 00-5 a 300 mg titulného éteru z prípravy 75 v metylénchloridu sa pridá niekolko kvapiek trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 15 minút a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli (40% etylacetát-hexán). Získa sa 347 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.29 (S, 5H) , 6.27 (d, 1H) , 6.13 (d,
1H), 5.25 (t, 1H, NH), 5.06 (s, 2H) , 4.26 (d, 2H) ,
3.84 (d, 1H), 2.56 (t, 2H) , 2.45 (t, 2H) , 1.69 (m,
2H), 1.55 (m, 2H), 1.35 (m, 4H), 0 .54 i ( m, 3H), 0.22
(m, 1H).
Príprava 76
N-Karbobenzyloxytien-2-ylamín (vzorec PP-2), porovnaj so schémou PP
Tienylamín vzorca PP-1 (22.6 g) sa pridá k nasýtenému roztoku NaHC03. Karbobenzyloxychlorid (34.0 g) sa potom pridá po častiach počas 5-10 minút. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes mieša 30 minút a potom sa zriedi éterom. Éter sa oddelí, suší a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli s elúciou 1:1 etylacetát-hexán. Získa sa 40.2 g čistého titulného produktu ako bezfarebný olej, ktorý tuhne státím.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (rozotreté) 3349, 2927, 2955, 2927, 1684, 1539, 1526,
1456, 1269, 701 cm-1.
1H-NMR (CDC13) delta 7.3 (s, 5H), 7.19 (d, 1H), 6.92 (m, 2H),
5.10 (s, 2H), 4.50(d, 2H).
Hmotové spektrum: ióny pri m/e (relatívna intenzita) 247 (0.2), 156 (99), 112 (22), 108 (10), 107 (9), 97 (20), (19), 79 (11), 85 (19), 65 (8), 44 (8).
261
Príprava 77
Cyklopropyl-(5-(N-karbobenzoxytien-2-ylamino))ketón (vzorec
PP-3), porovnaj so schémou PP
N-karbobenzoxytien-2-ylamín z prípravy 76 (4.95 g) a cyklopropánkarbonylchlorid (3.12 g) sa pridajú za miešania k metylénchloridu. K tejto zmesi sa pridá po dávkach celkom
3.12 g A1C13. Po ukončení pridávania ďalších 30 minút a potom sa naleje na extrahuje metylénchloridom a spojené premyjú 2 N HC1, aby sa dispergovala sa reakčná zmes mieša lad. Reakčná zmes sa organické extrakty sa emulzia. Extrakty sa sušia a odparia na olej, ktorý státím pomaly kryštalizuje.
Rekryštalizácia z etylacetát-hexánu dá 1.47 g titulného produktu ako svetlošedá tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta
Príprava 78
Cyklopropyl-(5-(N-karbobenzoxytien-2-ylamino))metanoletyléter (vzorec PP-4), porovnaj so schémou PP
500 mg cyklopropyl-(5-(N-karbobenzoxytien-2-ylamino))ketónu z prípravy 77 sa pridá k 5 ml 1:1 zmesi THF a etanolu. K tomuto roztoku sa pridá 51 mg NaBH4. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa reakcia ukončí pridaním IN HC1. Reakčná zmes sa extrahuje éterom, suší a rozpúšťadlo sa odstráni, čím sa získa 500 mg titulného produktu ako bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC1 3 ) delta 7.20(s, H), 6.66 (S, 2H), 5.40 (t, 1H)
4.98 (2H [), 4. .34 (d, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.34 (m, 2H)
1.07 (t, 3H), 0.52 (m, 1H ), 0.8 (m, 1H), 0.8 (m, 1H)
0.16 (m, 1H) .
P r i k 1 a d 389
3-(H-Cyklopropyl-(5-(N-karbobenzoxy)aminometyl)tien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzo
262 rec PP-6), porovnaj so schémou PP
K zmesi 150 mg 2H-cyklookta[b]pyran-2-ónu vzorca PP-5 a 500 mg cyklopropyl-(5-(N-karbobenzyloxytien-2-ylamín))metanoletyléteru z prípravy 78 v 5 ml metylénchloride sa pridá niekoľko kvapiek trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 15 minút a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Vzniknutý olej sa chromatografuje na silikagéli (40 % etylacetát-hexán). Získa sa 163.1 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.31 (s, 5H), 6.92 (d, 1H), 6.78 (d,
1H), 5.31 (t, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.43 (d, 2H), 3.86 (d, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.48 (t, 2H) , 1.74 (t, 2H), 1.3 (m, 6H), 0.70 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.37 (m, 1H).
Hmotové spektrum: ióny pri m/e (relatívna intenzita)493 (3), 402 (16), 358 (10), 342 (38), 329 (38), 314 (7), 299 (7), 276 (5), 250 (47), 207 (13), 190 (14), 177 (19),
164 (18), 135 (13), 91 (99).
Príprava 79
5-(l-Cyklopropán-l-hydroxy)-2-furfurylamín (vzorec QQ-2), porovnaj so schémou QQ
Do banky obsahujúcej roztok 5.0 g furfurylamínu vzorca QQ-1 v 150 ml THF sa pri -78 °C pod atmosférou dusíka pomaly pridá roztok n-butyllítia (1.6 M v hexáne, 67.6 ml). Tmavo hnedý roztok sa nechá miešať pri -78 °C 1 hodinu. Potom sa pridá 4.25 ml cyklopropánkarboxaldehydu. Miešanie pokračuje pri 0 °C 2.5 hodiny. Reakčná zmes reaguje s nasýteným roztokom chloridu amónneho a prchavé látky sa odstránia za zníženého tlaku. Zvyšok sa delí medzi etylacetát a vodu. Organická fáza sa premyje soľankou, suší (síran horečnatý) a koncentruje sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa adsorbuje na silikagéli a flash chromatografuje pomocou 20 % metanolu v metylénchloride. Získa sa 240 mg titulného produktu ako hnedý olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
XH-NMR (CDC13) delta 6.23 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.09 (d, J=3.1
Hz, 1H), 4.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 1.82 (br
263 s, 1H), 1.35 (m, 1H), 0.65-0.60 (m,2H), 0.45 (m, 1H),
0.36 (m, 1H).
Príprava 80
N-(5—(Η-Hydroxycyklopropylmetyl)furfur-2-ylmetyl)-4-fluórbenzénsulfónamid (vzorec QQ-3), porovnaj so schémou QQ
Do banky obsahujúcej roztok 120 mg 5-(1-cyklopropán-lhydroxy)-2-furfurylaminu z prípravy 79 v 4 ml metylénchloridu sa pridá pri 0 °C pod atmosférou dusíka 0.12 ml trietylamínu. Roztok sa mieša pri 0 °C 20 minút a potom sa pridá striekačkou roztok 0.14 g 4-fluórbenzénsulfonylchloridu v 1 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote a potom sa naleje do 100 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje vodou, solankou, suší (síran horečnatý) a zahusti sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa adsorbuje na silikagéli a okamihovo (flash) chromatografuje pomocou 5 % metanolu v metylénchloride. Získa sa 199 mg titulného produktu ako hnedý olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.80-7.75 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H),
6.05—5.89 (m, 2H), 4.10 (d, J=5.9 Hz,2H), 3.79 (d, J=8.5 ΗΖ,ΙΗ), 2.94 (br S, 1H), 1.20-1.12 (m, 1H), 0.57-0.49 (m, 2H), 0.45-0.34 (m, 1H), 0.22-0.18 (m,
1H).
EI-MS: 137 (9999), 148 (9839), 95 (7979), 122 (5619), 69 (4939), 96 (4779), 40 (4089), 121 (3829), 136 (3809),
109 (3739).
Príklad 390
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]furfur-2-ylmetyl]-4-fluórbenzénsulfónamid (vzorec QQ-5), porovnaj so schémou QQ
K miešanému roztoku 197 mg titulného karbinolu z prípravy 80 v 2 ml metylénchloridu sa pod dusíkom pridá 129 mg cyklooktanónpyrónu vzorca QQ-4 a potom 3 kvapky trifluóroctovej kyseliny. Vzniknutá žltá suspenzia sa nechá miešať pri izbovej teplote 2 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do etylacetá264 tu a premyje sa vodou, solankou, suší (síran horečnatý), sfiltruje a zahusti sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa adsorbuje na silikagéli a flash chromatografuje pomocou 30 % hexánu v etylacetáte. Získa sa 201 mg titulného produktu ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky s IR (tableta) 2925, 2953, 2855, 1 UV (95 % etanol) 217. 31600,295, 1H-NMR (CDC13) delta 7.87 (m, 1H), 6.25 (d, J=3.3 Hz,
5.01 (t, J=6.0 Hz, 1H), (d, J=8.4 Ηζ,ΙΗ), 2.78
8H), 1.28 (m, 1H), 0.65EI-MS: 326 (9999), 174 (5999) (2299), 55 (2069), 133
207 (1659.
Elementárna analýza, nájdené:
S 6.28, F 4.10.
nasledujúce:
54, 1666, 1166, 1561 cm1. 8390.
2H), 7.16 (m, 2H), 6.95 (s,
1H), 6.05 (d, J=3.0 HZ, 1H),
4.15 (d, J=9.9 HZ, 2H), 3.85
2.43 (m, 4H)), 1.75-1.37 (m, .44 (m, 3H), 0.23 (m, 1H).
(2689), 327 (2419), 161
1909, 271 (1829), 298 (1789),
C 60.92, H 5.66, N 2.66,
Príprava 81
N-(5-(H-cyklopropylmétyl)-furfur-2-ylmetyl)-4-kyanobenzénsulfónamid (vzorec RR-2), porovnaj so schémou RR
Do banky obsahujúcej roztok 120 mg 5-(l-cyklopropán-lhydroxy)-2-furfurylamínu vzorca RR-2 v 4 ml metylénchloridu sa pod atmosférou dusíka pri 0 °C pridá 0.12 ml trietylamínu. Roztok sa mieša pri 0 °C 20 minút a potom sa pridá striekačkou roztok 0.15 g 4-kyanobenzénsulfonylchloridu v 1 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote a potom sa naleje do 100 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje vodou, solankou, suší (síran horečnatý) a zahusti sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa adsorbuje na silikagéli a flash (okamihovo) chromatografuje pomocou 5 % metanolu v metylénchloride. Získa sa 199 mg titulného produktu ako hnedý olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.78 (m, 2H), 7.71 (m, 2H), 6.05 (m,
1H), 5.95 (m, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 3.78 (d, J=8.5
- 265 Hz, 1H), 2.87 (br S, 1H), 1.22-1.10 (m, 1H), 0.63-0.48 (m, 2H), 0.41-0.33 (m, 1H), 0.24-0.17 (m, 1H).
EI-MS: 137 (9999), 122 (6039), 148 (4939), 109 (3999), 121 (3959), 40 (3619), 69 (3599), 102 (3499), 136 (2859), (2459).
Príklad 391
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]furfur-2-ylmetyl]-4-kyanobenzénsulfónamíd (vzorec RR-4), porovnaj so schémou RR
K miešanému roztoku 117 mg karbinolu z prípravy 81 v 2 ml metylénchloridu sa pod atmosférou dusíka pridá 75 mg cyklooktanónpyrónu vzorca RR-33 a potom 3 kvapky trifluóroctovej kyseliny. Vzniknutá žltá suspenzia sa nechá miešať pri izbovej teplote 2 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do etylacetátu a premyje sa vodou, solankou, suší (síran horečnatý), sfiltruje a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa adsorbuje na silikagéli a flash chromatografuje pomocou 30 % hexánu v etylacetáte. Získa sa 144 mg titulného produktu ako žltá pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (tableta) 2953, 2922, 2868, 2854, 1667, 1561, 1162 cm-1.
UV (95 % etanol) 220, 30700, (SH) 235, 21500, (SH) 279, 7840, 286, 8870, (SH) 293, 8310.
1H-NMR (CDC13) delta 7.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J=8.5
Hz, 2H) , 6.25 i (d, J=3.3 Hz, 1H), 6.07 (d, J=3.0 Hz,
1H) , 5.15 (m, 1H), 4.22 (m, 2H) , 3.85 (m, 1H) , 2.65 (m,
2H) , 2.45 (m, 2H), 1.60 (m, 8H) , 1.25 (m, 1H) , 0.60 (m,
3H) , 0.20 (m, 1H) .
Elementárna analýza, nájdené: C 62 . 26 , H 5.48, N 5.38 , S 6. . 08 .
Príprava 82
Cyklopropyl-(5-aminometyltien-2-ylJkarbinol (vzorec SS-2), porovnaj so schémou SS
Tienylamín vzorca SS-1 (0.95 ml) sa pod atmosférou dusíka rozpustí v suchom THF a ochladí se na -78 °C a potom reaguje
266 s n-butyllítiom (Aldrich, 1.6 M v hexáne, 13.4 ml). Farba reakčnej zmesi sa zmení na tmavopurpurovú. Reakčná zmes sa nechá ohriať na 0 0 na 10 minút, potom sa znovu ochladí na -78 °C kvôli pridaniu 0.82 ml aldehydu. Tvorí sa hustá suspenzia a miešanie sa stáva obtiažnym. Reakčná zmes sa nechá ohriať na 0 °C. Reakcia sa ukončí nasýteným roztokom chloridu amónneho (10 ml). Reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom (200 ml) a premyje sa vodou (2x40 ml) a solankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, sfiltruje a koncentruje vo vákuu. Produkt sa čistí kolónovou chromatografiou na 300 g silikagélu s elúciou 5 % metanolom v metylénchloride, pričom sa získa 356 mg titulného produktu ako bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) 300 MHz delta 6.78 (d, J=3.5 Hz, 1H), 6.69 (d, J=3.6 HZ, 1H), 4.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H),
1.18 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.43 (m, 1H), 0.28 (m, 1H).
Príprava 83
N-(5-((Η-Hydroxy)cyklopropylmetyl)tien-2-ylmetyl)-4-kyanobenzénsulfónamid (vzorec SS-3), porovnaj so schémou SS
183 mg cyklopropyl-(5-aminometyl)tien-2-ylJkarbinolu z prípravy 83 v 5.0 ml metylénchloridu sa ochladí na 0 °C a pridá sa 0.12 ml trietylamínu. 200 mg 4-kyanobenzénsulfonylchloridu sa rozpustí v 3.5 ml metylénchloridu a tento roztok sa pomaly pridá k roztoku amínu. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C 20 minút a potom sa naleje do 200 ml etylacetátu, premyje sa vodou (2x40 ml) a solankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, sfiltruje a zahustí sa vo vákuu na žltý olej, ktorý sa čistí chromatografiou na 300 g silikagélu s elúciou 5 % metanolu v metylénchloride. Získa sa 199 mg (82 %) titulného produktu ako bezfarebný olej, ktorý kryštalizuje z etylacetát/hexánu ako biely prášok.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (tableta) 2924, 1162, 2953, 1334, 2854, 1329, 3260,
3308, 2869, 1456 1435, 1090, 1442, 1069 cm-1.
UV (EtOH) lamda max (E): 239 (23,100), 276 (2080), 285 (1620).
267 1H-NMR 300 MHz (CDC13) delta 7.92 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.77 (dd, J=0.7, 3.5 Hz, 1H), 6.70 (d,
J=3.6 Hz, 1H), 5.20 (br m, 1H), 4.37 (d, J=5.6 Hz,
2H), 2.21 (br 1H), 1.72 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.48 (m, 1H), 0.37 (m, 1H).
MS (EI) m/e (relatívna intenzita) 320 (30), 153 (100), 152 (31), 140 (26), 138 (33), 137 (52), 125 (24), 112 (46), 97 (25), 69 (65).
Elementárna analýza, nájdené: C 54.86, H 4.62, N 7.90, S 18.20.
Príklad 392
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]tien-2-ylmetyl]-4-kyanobenzénsulfónamid (vzorec SS-5), porovnaj so schémou SS
100 mg N-(5-((H-hydroxy)cyklopropylmetyl)tien-2-ylmetyl)-4-kyanobenzénsulfónamidu z prípravy 83 a 72 mg 2H-cyklookta[b]pyran-2-ónu vzorca SS-4 sa rozpustí v 25 g metylénchloridu. Pridajú sa 3 kvapky trifluóroctovej kyseliny ihlou 22. Väčšina materiálu prejde ihned' do roztoku a po pridaní ďalších 2 kvapiek trifluóroctovej kyseliny reakčná zmes úplne zhomogenizuje. Reakčná zmes sa mieša 10 minút a potom sa naleje do 200 ml etylacetátu, premyje sa vodou (2x40 ml) a solankou. Organická fáza sa suší sa nad MgSO4, sfiltruje a koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na 100 g silikagélu s elúciou 30 % hexánem v etylacetáte, pričom sa získa 148 mg titulného produktu ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (tableta) 2923, 2952, 2855, 1162, 2868, 1667, 1560,
1338, 1461, 1456, 1183, 1407, 1447, 1201, 1091, 634.6,
836.1, 1377 cm-1.
(EtOH) lamda max (E): 220 (29.300), 239 (23.800), 279 sh
(7. 790) , 287 (8.910), 29 3 sh (8.590).
NMR 300 MHz (CDC13) delta 7 .94 (dd, J=1.8 ,6.7 Hz, 2H) ,
7.7 8 (dd, J=1.9, 6.7 HZ, 2H), 6.85 (dd, J,=1.4, 3 .5 Hz,
1H) , 6.71 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.43 (br s, 1H), 5. 42 (t,
J=6 .1 Hz, 1H), 4.34 (d, J=6.0 Hz 2H), 3.84 ( d, J=8.4
268
HZ, 1H), 2.63 (m, 2H), 2. 50 (m, 2H), 1.76 (m, 2H),
1.61 (m, 2H), 1.47-1.23 (m, 5H), 0 .70 (m, 1H), 0.54 (m,
2H) , 0.32 (m, 1H).
MS (EI) m/e (relatívna intenzita), 343 (27), 342 (100), 330
(26) , 329 (28), 207 (79) , 190 (25), 137 (28) , 135
(24), 102 (23), 55 (20).
Elementárna analýza, nájdené: C 61.17 , H 5.82, N 5 . 23 ,
S 11.57 .
Príprava 84
N-(5-((H-hydroxy)cyklopropylmetyl)tien-2-ylmetyl)-4-fluórbenzénsulfónamid (vzorec TT-2), porovnaj so schémou SS
183 mg cyklopropyl-(5-aminometyltien-2-yl)karbinolu vzorca TT-1 sa rozpustí v 25 ml metylénchloridu a pridá sa 0.170 ml trietylamínu. Reakčná zmes sa ochladí na 0 °C a pomaly sa pridá roztok 194 mg chlórsulfonátu v 2.0 ml metylénchloridu. Reakčná zmes sa mieša pri 0 °C 1 hodinu a potom pri 23 °C 1.5 hodiny. Reakčná zmes sa naleje do 200 ml etylacetátu, premyje sa vodou (2x40 ml) a solankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, sfiltruje a zahustí sa vo vákuu na žltý olej. Produkt sa izoluje chromatografiou na 150 g silikagélu s elúciou 5% metanolu v metylénchloride. Produkt sa kryštalizje z etylacetát/hexánu ako biele kryštály.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (tableta) 1165, 2924, 1156, 1330, 3260, 2854, 3310,
2854, 2870, 1596, 1294, 841.0, 1091, 1496, 1433 cm-1.
UV (EtOH) lamda max (E): 225 (12.300), 236 sh (11.300).
1H-NMR 300 MHz (CDC13) delta 7.87 (dd, J=5.0, 8.7 Hz, 2H),
7.20 (t, J=8.6 HZ, 2H), 6.80 (d, J =3.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.77 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 4.31 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.02 (br s,
1H), 1.21 (m, 1H), 0.64 (m, 2H), 0.48 (m, 1H), 0.38 (m, 1H).
MS (EI) m/e (relatívna intenzita) 182 (82), 181 (32), 153 (100), 152 (36), 140 (28), 138 (29), 137 (48), 112 (70), 95 (27), 69 (59).
Elementárna analýza, nájdené: C 52.59, H 4.76, N 4.03.
269
Príklad 393
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]thien-2-ylmetyl]-4-kyanobenzénsulfónamid (vzorec TT-4), porovnaj so schémou TT mg 2H-cyklookta[b]pyran-2-ónu vzorca TT-3 a 100 mg N-(5-((H-hydroxy)cyklopropylmetyl)tieň-2-ylmetyl)-4-fluórbenzénsulfónamidu z prípravy 84 sa rozpustí v 25 g metylénchloridu. Pridajú sa 3 kvapky trifluóroctovej kyseliny. Reakčná zmes sa mieša 45 minút pri 23 0c a potom sa naleje do 200 ml etylacetátu, premyje sa vodou (2x40 ml) a solankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, sfiltruje a koncentruje sa vo vákuu. Produkt sa izoluje chromatografiou na 150 g silikagélu s elúciou 5% etylacetátem v hexáne, pričom sa získa 143 mg titulného produktu ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (tableta) 2924, 2953, 2855, 1154, 1663, 1166, 1559,
1236, 1091, 838.1, 1462, 1456, 1407, 1202, 1494 cm“1.
UV (EtOH) lamda max (E): 211 sh (25.600), 216 (26.800), 242 sh
Príprava 85
Cyklopropyl-(5-metyl-4-hydroxymetyltien-2-yl)karbinol (vzorec
UU-2), porovnaj so schémou UU
4.56 g thiofén-3-metanolu vzorca UU-1 sa pridá THF a ochladí sa na -78 °C. Pridá sa n-butyllítium k 100 ml (55 ml)
270 a reakčná zmes sa mieša pri -78 °C 2 hodiny. Chladiaci kúpel sa potom oddiali na 30 minút, potom sa reakčná teplota znovu zníži na -78 °C. Pridá sa 5.68 g metyljodidu v 5 ml THF.
Reakčná zmes sa a potom sa znovu a reakčná zmes kúpel sa potom znovu ochladí mieša 1.5-2.0 hodiny pri izbovej teplote ochladí na -78 θθ. Pridá sa n-butyllitium nechá miešať pri -78 °C oddiali na 30 minút, potom späť na -78 °C. Pridá sa v jednej dávke a miešanie sa hodinu. Chladiac karboxaldehydu sa reakčná teplota 2.8 g cyklopropánpokračuje 30 minút.
Reakcia sa ukonči pridaním nasýteného roztoku chloridu amónneho. Reakčná zmes sa extrahuje éterom. Éterové extrakty sa sušia a rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu, pričom sa získa bledohnedý olej. Chromatografia na 400 g silikagélu s elúciou
1:1 etylacetátom v hexáne dá 1.21 g titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
(CDC13) delta 6.82 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.99 (d,
1H), 3.34 (široké, OH) , 3.03 (široké, OH) , 2.36 (s,
3H), 1.24 (m, 1H), 0 .49 (m, 2H), 0.34 (m, 1H) , 0.28 (m,
1H).
Príklad 394
3-(H-Cyklopropyl-(5-metyl-4-hydroxymetyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec UU-4), porovnaj so schémou UU
400 mg diolu z prípravy 85 a 450 mg cyklooktylpyrónu vzorca UU-3 sa rozpustí pri 23 °C v 25 g metylénchloridu. Pridajú sa 3 kvapky trifluóroctovej kyseliny ihlou 22. Reakčná zmes sa mieša 45 minút a potom sa naleje do 400 ml etylacetátu, premyje sa vodou (2x50 ml) a solankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, sfiltruje a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na 300 g silikagélu s elúciou 30 % etylacetátom v metylénchloride, pričom sa získa 309 mg titulného produktu ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (tableta) 2926, 2952, 2854, 1667, 2868, 1555, 1202,
1463, 1456, 1407, 1230, 1633, 1247, 2994, 1377 cm1.
271 1H-NMR 300 MHz (CDC13) delta 7.10 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.53 (s,
1H), 4.55 (s, 2H), 3.93 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.62 (m,
2H), 2.47 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.60 (m, 2H),
1.47-1.28 (m, 8 H), 0.72 (m, 1H), 0.58 (m, 2H), 0.34 (m, 1H).
Príprava 86
2-Karboxycyklooktanón (vzorec W-l), porovnaj so schémou W
K 16.3 g 2-karboxyetoxycyklooktanónu, pripravenému ako sa opisuje v Organic Synthesis, Sv. 47, s. 20, sa pridá pri 0 °C 160 ml 0.5N NaOH. Po 3 hodinovom miešaní pri teplote nižšej ako izbová teplota sa reakčná zmes zohreje na izbovú teplotu na 15.5 hodin. Reakčná zmes sa premyje éterom (50 ml) a hexánom (50 ml) a vodná vrstva sa potom okyselí pri 0 °C 12N HC1. Vyzrážaná kyselina sa oddelí odsatím na filtri a premyje vodou (2x20 ml) a metylénchloridom (2x20 ml), pričom sa získa 16.8 g čistého titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
H-NMR
Príprava 87
2,2-Dimetyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-[4H]-cyklookta-1,3-dioxin-4-ón (vzorec W-2), porovnaj so schémou W
K 16.8 g 2-karboxycyklooktanónu z prípravy 86 sa pridá pri 0 °C kvapkách 15 ml acetónu, 20 ml anhydridu kyseliny octovej a 0.8 ml kyseliny sírovej. Ihneď po pridaní kyseliny sírovej sa tuhé látky rozpusta a miešanie pokračuje pri 0 °C 1 hodinu a potom sa reakčná zmes dá na noc do chladničky (4 θ<3). Reakčná zmes sa naleje do 500 ml NaHCO3 obsahujúceho lad a potom sa mieša pri izbovej teplote 1 hodinu. Tuhé látky sa oddelia na filtri a premyjú vodou a sušia vzduchom, pričom sa získa 10.50 g produktu. Rekryštalizácia z éteru dá 8.9 g titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 73.5-4.5 °C.
272
Príklad 395
3-(H[S]-Etylbenzyl)-4-hydroxy-5.6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec W-5), porovnaj so schémou W
400 mg 3[R]-fenylvalerovej kyseliny vzorca W-3 sa pridá k 5 g metylénchloridu, potom sa pridá 0.21 ml oxalylchloridu. Zmes sa refluxuje 3 hodiny. Metylénchlorid sa odstráni a pridá sa 10 ml 1,3,5-trimetylbenzénu. Roztok chloridu kyseliny sa potom zahrieva na refluxnú teplotu a titulný produkt prípravy 87 (W-2, 210 mg) a 210 mg trietylamínu (obidva v 1.5 ml 1,3,
5-trimetylbenzénu) sa pridajú po kvapkách. Po ukončenom pridávaní sa reakčná zmes zahrieva ešte 3 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a tuhé látky sa odstránia filtráciou. Filtrát sa odparí a vzniknutý zvyšok sa rozpusti v 35 ml metanolu a 4 ml 0.5N NaOH. Táto zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Metanol sa odstráni a pridá sa 35 ml vody. Vodná fáza sa extrahuje éterom/hexánom (2x35 ml) a vodná vrstva sa potom okyselí na pH 3 pri 0 °C 1.6N HC1. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, suší a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 318.5 g titulného produktu W-5. Chromatografia na silikagéli (etylacetát/metylénchlorid 1:8) dá 249.2 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 201 .0-202 .0 °C •
1H-NMR delta 7.36 m, 5H) , 5.8 (s, OH) , 4.36 (t, 1H) , 2.60 (t,
2H), 2.40 (t, 2H) , 2.16 (m, 1H) , 2.04 (m, 1H) , 1.62 (m,
2H), 1.41 (m, 6H) , 1.01 (t, 3H) .
[h]D =-156°
Príklad 396
3-(h[R]-Etylbenzyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec WW-5), porovnaj so schémou WW
400 mg 3[S J-fenylvalerovej kyseliny vzorca WW-3 sa pridá k 5 g metylénchloridu, potom sa pridá 0.21 ml oxalylchloridu. Zmes sa refluxuje 3 hodiny. Metylénchlorid sa odstráni a pridá sa 10 ml 1,3,5-trimetylbenzénu. Roztok chloridu kyseliny sa potom zahrieva na refluxnú teplotu a WW-22 (rovnaké ako W-2,
273
210 mg) a 210 mg trietylamínu (oba v 1.5 ml
I, 3,5-trimetylbenzénu) sa pridajú po kvapkách. Po ukončenom pridávaní sa reakčná zmes zahrieva ešte 7 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu a tuhé látky sa odstránia filtráciou. Filtrát sa odparí a vzniknutý zvyšok sa zriedi 35 ml metanolu a 4 ml 0.5N NaOH. Táto zmes sa mieša cez noc pri izbovej teplote. Metanol sa odstráni a pridá sa 35 ml vody. Vodná fáza sa extrahuje éterom/hexánom (2x35 ml) a vodná vrstva sa potom okyseli na pH 3 pri 0 °C 1.6N HC1. Vodná fáza sa extrahuje etylacetátom, suší a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 287.0 g titulného produktu W-5. Chromatografia na silikagéli (etylacetát/metylénchlorid 1:8) dá 199.4 mg titulného produktu WW-5.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 200.5-201.5 °C.
3H-NMR delta 7.36 (m, 5H), 5.8 (s, OH), 4.36 (t, 1H), 2.60 (t, 2H), 2.40 (t, 2H), 2.16 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.41 (m, 6H), 1.01 (t, 3H).
[h]D =-149°
Príklad 397
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N-fenyl-sulfamid (vzorec DDD-3, kde Rf je H a R2 je fenyl), porovnaj so schémou DDD
K roztoku 52.2 mg 3-[(3-aminofenyl)cyklopropylmetyl]-
5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ónu v 2.0 ml pyridínu sa pridá 36.7 mg N-fenylsulfamoylchloridu, pripraveného ako sa opisuje v J. A. Kloek, K. L. Leschinsky,
J. Org. Chem. (1976) 41: 4028. Roztok sa mieša 4 dni a potom sa koncentruje vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte a vode, premyje sa dvoma dávkami studenej 5% vodnej kyseliny solnej. Organická fáza sa suší nad síranom sodným (Na2SO4) a koncentruje sa. Získa sa 125 mg oranžovej tuhej látky, ktorá sa chromatografuje na 9 g silikagélu (sito 70-230) s elúciou 5% metanolom v metylénchloride, pričom sa získa 55.9 mg titulného produktu ako biela tuhá látka.
274
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 90-95 °C.
Hmotové spektrum m/z: 495(M++H), 340, 207, 186, 144, 93.
Hmotové spektrum s vysokým rozlíšením, nájdené: 495.1951 (M+l).
Príklad 398
N' -[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N,N-dimetylsulfamid (vzorec DDD-3, kde Rf a R2 sú metyl), porovnaj so schémou DDD
Všeobecným postupom príkladu 397 vyššie, avšak s použitím N,N-dimetylsulfamoylchloridu ako sulfonačnOho činidla, sa pripraví titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 190-193 °C.
Hmotové spektrum m/z: 446(M+), 418, 405, 360, 339, 322, 311,
294, 233, 207, 195, 186, 144, 130, 117.
Elementárna analýza, nájdené: C 61.46, H 6.75, N 6.10.
Príklad 399
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-metyl-l-piperazinsulfónamid (vzorec DDD-3, kde Rf a R2 spolu tvoria 4-metylpiperazín), porovnaj so schémou DDD
Všeobecným postupom príkladu 397 vyššie, avšak s použitím
4-metylpiperazínsulfamoylchloridu (pripraveného ako sa opisuje v W. L. Matier, W. T Comer, D. Deitchman, J. Med. Chem. (1972) 15: 538) ako sulfonačného činidla, sa pripraví titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Hmotové spektrum m/z: 502(M++l), 391, 338, 324, 241, 177,
163, 149, 99, 71, 58.
Hmotové spektrum s vysokým rozlíšením, nájdené: m/z:
502.2398.( M+l).
275
Príprava 88
N-Fenyl-3-[cyklopropylhydroxymetyl)-benzénsulfónamid (vzorec
BBB-3, kde aryl je fenyl), porovnaj so schémou BBB
K roztoku 970 mg N-fenyl-3-brómbenzénsulfónamidu, lahko pripravitelného z komerčne dostupného 3-brómbenzénsulfonylchloridu, v 55 ml suchého tetrahydrofuránu sa pridá pod atmosférou dusíka pri -78 °C n-butyllitium (1.6M roztok v hexáne, 1.9 ml). Roztok sa mieša 10 minút, potom sa pridá 0.35 ml cyklopropánkarboxaldehydu. Roztok sa mieša 1 hodinu a 30 minút, potom sa upraví 5% vodnou kyselinou solnou a solankou. Vrstvy sa oddelia. Vodná fáza sa extrahuje dvoma dávkami etylacetátu. Kombinované organické fázy sa sušia nad síranom sodným (Na2SO4) a koncentrujú sa. Získa sa olej, ktorý sa chromatografuje na silike s elúciou 5 % metanolom v metylénchloride, pričom sa získa 517 mg (55 %) titulného produktu ako jasný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Hmotové spektrum m/z: 303(M+), 275, 259, 233, 211, 193, 183,
168, 147, 128, 119, 105, 93, 77, 65.
Hmotové spektrum s vysokým rozlíšením, nájdené m/z: 303.0917 (M+).
Príklad 400
N-Fenyl-3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]-benzénsulfónamid (vzorec
BBB-5), porovnaj so schémou BBB
K roztoku 437 mg N-fenyl-(3-[cyklopropylhydroxymetyl)benzénsulfónamidu z prípravy 88 sa v prítomnosti molekulových sít 3xl0-10 m pridá 282.5 mg 4-hydroxy-5.6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ónu (vzorca BBB-4) a potom 52.0 mg monohydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej. Reakčná zmes sa zahrieva na reflux 1 hodinu a 30 minút, potom sa upraví vodou a IN vodným hydroxidom sodným. Vrstvy sa oddelia a organická fáza sa premyje druhou dávkou 1 N vodného hydroxidu sodného. Kombinované vodné fázy sa spracujú 5% vodnou kyselinou solnou a extrahujú sa tromi dávkami etylacetátu. Kombinované organic276 ké fázy sa sušia nad síranom sodným (Na2SO4) a zahustia sa. Získa sa žltý olej, ktorý sa chromatografuje na silike (80 g) s elúciou 15 % hexán/etylacetát, pričom sa získa 74 mg materiálu. Tento materiál sa rechromatografuje ako vyššie s elúciou 50 % hexán/etylacetát, pričom sa získa 67.3 mg titulného produktu ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 200-203 °C.
Hmotové spektrum m/z: 408(M++H), 286, 247, 93.
Hmotové spektrum s vysokým rozlíšením, nájdené m/z: 480.1850. (M++l).
Príklady 401-407
Postupmi analogickými s opísanými vyššie sa pripravia nasledujúce d'alšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu:
Príklad 401
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(R)-benzénsulfónamid
Príklad 402
Sodná sol 4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamidu
Príklad 403
4-(Brómmetyl)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
Príklad 404
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(fenylsulfonyl)-(S)-2-tiofénsulfónamid
Príklad 405
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-hydroxy-benzénsulfónamid
277
Príklad 406
4-Butoxy-N-[ 3- [cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl)-benzénsulfónamid
Príklad 407
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-hydroxy-benzénsulfónamid
Príklad 408
3-(Benzyloxyacetylamino)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl)benzénsulfónamid, porovnaj so schémou Z
Roztok prvého titulného produktu z príkladu 353 (50 mg), benzyloxyacetylchlorid (0.018 ml) a pyridín (0.025 ml) v 4 ml metylénchlóridu sa miešajú pri izbovej teplote 18 hodín. Surová reakčná zmes sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa získa 50 mg titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS(EI): 642, 551, 338, 233, 207, 144, 91.
TLC (silikagél GF): Rf_0.15 (10 % etylacetát v metylénchloride) .
Príklad 409
3-(Hydroxyacetylamino)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl)-benzénsulfónamid, porovnaj so schémou Z
Zmes titulného produktu príkladu 408 a 10 % paládia na uhlíku v 5 ml etylacetátu sa hydrogenuje za pretrepávania pri 278 kPa 24 hodín. Zmes sa sfiltruje cez celit, filtračný koláč sa premyje metanolom. Kombinované filtráty sa zahustia vo vákuu a vzniknutý materiál sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa získa 20 mg titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
278
MS(EI): 552, 521, 494, 338, 233, 207, 186, 144, 132. TLC (silikagél GF): Rf_0.15 (5 % metanol v metylénchloride).
Príklad 410
2,3,4-Trichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid
Postupmi analogickými s opísanými v príklade 264 vyššie sa pripraví nasledujúca d'alšia zlúčenina podlá tohoto vynálezu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS(EI): 582, 555, 338, 233, 220, 207, 144
HRMS: 581.0595
TLC (silikagél GF): Rf_0.15 (5 % etylacetát v hexáne).
Príprava 89 3-Chlórsulfonyl-morfolínobenzénsulfónamid
K 1.37 g l,3-bis(chlórsulfonyl)benzénu (Maybridge Chemical Co.) sa pridá 20 ml metylénchloridu a 217 mg morfolínu. Reakčná zmes sa nechá miešať pri izbovej teplote 18 hodín. Zostávajúce tuhé látky sa odfiltrujú, tuhé látky sa dobre premyjú metylénchloridom a organický roztok sa odparí dosucha. Vzniknuté tuhé látky sa chromatografujú na silikagéli s použitím metylénchloridu (Rf=0.8, metylénchlorid) ako eluentu. Získa sa 97 mg surového 3-chlórsulfonyl-morfolínobenzénsulfónamidu s vhodnou čistotou na prípravu bis-sulfónamidových zlúčenín.
Príprava 90
3-Chlórsulfonyl-N-benzylbenzénsulfónamid
Náhrada benzylamínu za morfolín v reakcii opísanej vyššie dá 3-chlórsulfonyl-N-benzylbenzénsulfónamid.
279
Príprava 91
3-Chlórsulfonyl-N,N-dibenzylbenzénsulfónamid
Náhrada dibenzylamínu za morfolín v reakcii opísanej vyššie dá 3-chlórsulfonyl-N,N-dibenzylbenzénsulfónamid.
Príprava 92
3-Chlórsulfonyl-N-n-propylbenzénsulfónamid
Náhrada n-propylamínu za morfolín v reakcii opísanej vyššie dá 3-chlórsulfonyl-N-n-propylbenzénsulfónamid.
Príklady 411-414
Postupom podlá príkladu 164 a s použitím vyššie uvedených sulfonylchloridov sa pripravia nasledujúce d'alšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu z titulnej zlúčeniny príkladu 164.
Príklad 411
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N-morfolínobenzénsulfonyl)benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 628, 599, 479, 461, 451, 338, 233, 220, 207, 144.
TLC (silikagél GF): Rf_0.60 (66 % etylacetát v hexáne s 1% kyselinou octovou).
Príklad 412
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metylJfenyl]-(3-N-benzylbenzénsulfonyl)benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 648, 557, 338, 233, 220, 207, 144, 106, 91.
TLC (silikagél GF): Rf_0.75 (33 % acetón v cyklohexáne).
280
Príklad 413
N-[3 —[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N,N-dibenzylbenzénsulfonyl)benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 738, 647, 338, 196, 144, 91.
TLC (silikagél GF): Rf_0.50 (50 % etylacetát v hexáne).
P r 9 k 1 a d 414
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N-etylbenzénsulfonyl)benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Biela amorfná látka.
MS (EI): 600, 572, 542, 477, 449, 338, 233, 220, 207, 144. TLC (silikagél GF): Rf_0.40 (50 % etylacetát v hexáne).
Príklad 415
N-[3-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]—4—[2-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]etoxy]-benzénsulfónamid (vzorec Z-2, kde R62 je 4-[2-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]etoxy]benzén), porovnaj so schémou Z
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 164 (M-7) za titulný produkt príkladu 218 a 4-[2-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]etoxy]benzénsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid sa získa 0.11 g titulnej zlúčeniny ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 53-61 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.64, 7.19, 6.97-6.87, 6.53, 6.29, 4.13,
3.85, 3.75-3.62, 3.54, 3.37, 2.62, 2.47, 1.74,
1.62-1.39, 1.32, 0.70, 0.59, 0.48, 0.18 ppm.
IR (Nujol) 3185, 2951, 2920, 2868, 2856, 1666, 1633, 1605, 1594, 1580, 1559, 1497, 1464, 1457, 1406, 1377, 1335,
281
1305, 1260, 1236, 1201, 1183, 1155, 1128, 1095, 1075,
836 cm-1.
MS (EI) m/z 641, 495, 338, 233, 220, 207, 144, 59.
Príklad 416
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid (vzorec X-5, kde Rf je 8-chinolín), porovnaj so schémou X
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 371 za titulný produkt príkladu 218 a 8-chinolínbenzénsulfonylchloridu za 4-chl=orbenzénsulfonylchlorid, sa dostane 0.054 g titulnej zlúčeniny ako belavé kryštály.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 141-150 °C (rozklad).
XH-NMR (CDC13) delta 9.20, 8.36, 8.26,
7.10-7.00,
7.99, 7.63,
7.52,
6.88,
5.77,
3.64,
2.60-2.35,
1.72,
1.59-1.32,
0.82, 0.60 ppm
IR (Nujol) 3251,
2856, 2923, 2855, 1662,
1628, 1563,
1554 ,
1494, 1465,
1410, 1381, 1376, 1222,
1172, 1165,
1209, 1195,
1160, 1143, 1117, 788, 733 cm-1.
1185,
Elementárna analýza, nájdené: C 67.32, H 6.02, N 5.25, S 5.92.
MS (EI) m/z 532, 517, 489, 341, 298, 147, 128.
Príklad 417
N-[3-[1—(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-3-pyridínsulfónamid (vzorec X-5, kde Rf je 3-pyridin), porovnaj so schémou X
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 371 za titulný produkt príkladu 218 a 3-pyridínbenzénsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa dostane 0.084 g titulnej zlúčeniny ako belavé kryštály.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 147-152 °C (rozklad).
282 1H-NMR (CDC13) delta 8.94, 8.73, 7.98, 7.81, 7.40-7.08, 6.69,
3.70. 2.83. 2.57. 2.49. 1.72. 1.60, 1.43, 0.88
0.72 ppm.
IR (Nujol) 3065, 3041, 2957,
1586, 1546, 1502, 1467
1252, 1225, 1192, 1174,
Elementárna analýza, nájdené:
MS (EI) m/z 482, 467, 439, 340
2924, 2895, 2855, 1675, 1634,
1459, 1426, 1418, 1409, 1357, 1119, 1115, 798, 755 cm-1.
64.59, H 6.33, N 5.81, S 6.56. 78.
Príklad 418
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metylpropyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid (vzorec X-5, kde Rf je 4-fluórbenzén), porovnaj so schémou X
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 371 za titulný produkt príkladu 218 a 4-fluórbenzénsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa dostane 0.097 g titulnej zlúčeniny ako belavé kryštály.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 99-104 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.72, 7.07-6.98, 6.78, 6.05, 3.71,
2.84-2.70, 2.58, 2.46, 1.77-1.33, 0.90, 0.77 ppm.
Príprava 93
Fenylmetylester kyseliny [3-(1-hydroxypentyl)fenyl]karbamovej (vzorec Y-3, kde Rf je butyl), porovnaj so schémou
Všeobecným postupom prípravy 62 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou butylmagnéziumchloridu za propylmagnéziumchlorid, sa dostane 3.76 g titulnej zlúčeniny ako belavé kryštály.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 83-86 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.40-7.27, 7.06, 6.71, 5.20, 4.63, 1.90,
1.72, 1.32, 0.88 ppm.
IR (Nujol) 3392, 3250, 3101, 3086, 2956, 2926, 2872, 2858,
283
1695, 1619, 1603, 1568, 1469, 1451, 1375, 1289, 1270,
1246, 1244, 1066, 1042, 794, 772, 734, 696 cm-1.
Elementárna analýza, nájdené: C 72.68, H 7.44, N 4.52. MS (EI) m/z 313, 269, 213, 206, 91.
Príklad 419
Fenylmetylester kyseliny [3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)penty1]fenyl]karbamove j (vzorec Y-5, kde Rf je butyl), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 107 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu prípravy 93 za alfa-cyklopropylbenzylalkohol, sa dostane 0.97 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 66-71 °C (rozklad).
XH-NMR (CDC13) delta 7.45-7.26, 7.13, 6.72, 5.98, 5.19, 4.37,
2.59, 2.41, 2.16-1.93, 1.731.59-1.23, 0.88 ppm.
Príklad 420
3- [1-(3-aminofenyl)pentyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec Y-6, kde Rf je butyl), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 164 (M-77) s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 419 za titulný produkt príkladu 119, sa získa 0.32 g titulnej zlúčeniny ako béžová pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 60-66 (rozklad).
XH-NMR (CDC13) delta 7.17, 6.83, 6.71, 6.61, 4.35, 3.74,
2.60, 2.39, 2.06, 1.92, 1.74, 1.57-1.30, 0.89 ppm.
Príklad 421
4- Kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)pentyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec Y-7, kde Rf je butyl a R2 je 4-kyanobenzén), porovnaj so sché
284 mou Y
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 420 za titulný produkt príkladu 218 a 4-kyanobenzénsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa získa 0.098 g titulnej zlúčeniny ako belavé kryštály.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 107-112 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.84, 7.70, 7.22, 7.13, 7.04, 5.82,
4.24, 2.62,
2.46, 2.00, 1.73,
1.61-1.20, 0.87 ppm.
IR (Nujol) 3258,
2953, 2924,
2867, 2856,
1607, 1558, 1465, 1404, 1377, 1341,
1167, 1091, 635 cm1.
2234, 1666, 1634,
1226, 1197, 1182,
Elementárna analýza, nájdené:C 66.84, H 6.36, N 5.20, S 5.94.
MS (EI) m/z 520, 477, 463, 354, 326, 195, 102.
Príklad 422
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)pentyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid (vzorec
Y-7, kde Rf je butyl a R2 je 4-fluórbenzén), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 420 za titulný produkt príkladu 218 a 4-fluórbenzénsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa získa 0.11 g titulnej zlúčeniny ako belavé kryštály.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 93-100 °C (rozklad).
XH-NMR (CDC13) delta 7.74, 7.22, 7.10-7.00, 6.79, 5.80, 4.27,
2.61, 2.43, 2.00, 1.75, 1.61-1.17, 0.87 ppm.
IR (Nujol) 3255, 2951, 2921, 2868, 2856, 1666, 1634, 1607,
1592, 1558,
1199, 1170,
1495, 1466, 1407, 1377, 1338, 1293,
1154, 1110, 1091, 838 cm-1.
1237 ,
Elementárna analýza, nájdené: C 65.54, H 6.16, N 2.49, S 5.90.
MS (EI) m/z 513, 470, 456, 354, 319, 195, 159, 95.
285
Príprava 94
Fenylmetylester kyseliny [3-(l-hydroxy-3-metylbutyl)fenyl]karbamovej (vzorec Y-3, kde Rf je izobutyl), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom prípravy 62 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou izobutylmagnéziumchloridu za propylmagnéziumchlorid, sa získa 4.13 g titulnej zlúčeniny ako biele kryštály.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 73-77 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 7.41-7.33, 7.25, 7.05, 6.74, 5.19,
4.73-4.65, 1.91, 1.73-1.65, 1.47, 0.93 ppm.
IR (Nujol) 3400, 3249, 3085, 2953, 2925, 2869, 2855, 1697, 1615, 1602, 1563, 1450, 1283, 1245, 1177, 1067, 1017, 798, 773, 740, 696 cm-1.
Elementárna analýza nalezeno: C 72.58, H 7.25, N 4.55. MS (EI) m/z 313, 257, 213, 91.
Príklad 423
Fenylmetylester kyseliny [3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)-3-metylbuty1]fenylkarbamovej (vzorec Y-5, kde Rf je izobutyl), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 107 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu prípravy 94 za alfa-cyklopropylbenzylalkohol, sa dostane 1.0 g titulnej zlúčeniny ako belavá pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 73-78 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.38-7.25, 7.13, 6.72, 6.01, 5.19, 4.48,
2.58, 2.41, 1.93, 1.74, 1.62-1.33, 0.96 ppm.
Príklad 424
3-[1-(3-Aminofenyl)-3-metylbutyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec Y-5, kde Rf je izobutyl), porovnaj so schémou Y
286
Všeobecným postupom príkladu 164 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 422 za titulný produkt príkladu 119, sa získa 0.35 g titulnej zlúčeniny ako šedá pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 70-76 (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.16, 6.82, 6.72, 6.59, 4.45, 3.88-
3.59, 2.59, 2.39, 1.93, 1.84-1.69, 1.67-1.33, 0.97 ppm.
Príklad 425
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid (vzorec Y-7, kde Rf je izobutyl a R2 je 4-fluórbenzén), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 424 za titulný produkt príkladu 218 a 4-fluórbenzénsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa získa 0.102 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 99-104 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.73, 7.20, 7.09-7.00, 6.76, 5.83,
2.60, 2.45,
IR (Nujol) 3255,
1558, 1495,
1293, 1237,
1.87-1.75, 1.60-1.37, 0.92 ppm.
2953, 2925, 2856, 1665, 1634, 1606,
1466, 1458, 1407, 1384, 1377, 1367,
1198, 1170, 1154, 1091, 838 cm-1.
4.38,
1592 ,
1337,
Elementárna analýza, nájdené: C 65.62, H 6.33, N 2.50, S 6.03.
Príklad 426
4-Kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-ylJmetylbutyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec Y-7, kde Rf je izobutyl a R2 je 4-kyanobenzén), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 424 za titulný
287 produkt príkladu 218 a 4-kyanobenzénsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa získa 0.101 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 109-114 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.84, 7.69, 7.21, 7.13, 7.02, 5.83,
4.34, 2.61, 2.48, 1.99-1.80 , 1.77, 1.59 , 1.53- -1.37,
0.92 ppm.
IR (Nujol) 3253, 2953, 2922, 2866, 2855, 2234, 1665 , 1634,
1607, 1558, 1466, 1458, 1404, 1384, 1377, 1367, 1340,
1223, 1197, 1182, 1167, 1091, 635 cm-1.
Elementárna analýza , nájdené: C 66.87 , H 6.35, N 5 .07, S 5.93.
Príklad 427
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenylJ-l-metyl-lH-imidazol-4-sulfónamid (vzorec Y-7, kde R·^ je izobutyl a R2 je 4-(l-metyl)imidazol), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 424 za titulný produkt príkladu 218 a l-metylimidazol-4-sulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa získa 0.100 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 217 °C.
XH-NMR (CDC13) delta 7.45, 7.38, 7.14, 6.96, 4.24, 3.68,
2.59, 2.53, 2.17, 1.81-1.36, 0.91, 0.89 ppm.
Príklad 428
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid (vzorec Y-7, kde je izobutyl a R2 je 8-chinolin), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 424 za titulný
288 produkt príkladu 218 a 8-chinolínsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa dostane 0.125 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 202-203 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 9.15, 8.28, 8.02, 7.63, 7.55, 7.09,
6.98, 6.72, 4.17, 2.58, 2.47, 1.91, 1.73-1.56, 1.41,
1.29, 0.83, 0.81 ppm.
Príklad 429
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-3-pyridínsulfónamid (vzorec Y-7, kde Rf je izobutyl a R2 je 3-pyridín), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 424 za titulný produkt príkladu 218 a 3-pyridínsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa dostane 0.112 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 112-113 θθ.
1H-NMR (CDC13) delta 8.87, 8.66, 8.04, 7.38, 7.18, 7.06,
6.97, 4.25, 2.59, 2.50, 2.10, 1.82-1.72, 1.60,
1.55-1.42, 0.89, 0.87 ppm.
Príklad 430
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)butyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid (vzorec Y-7, kde Rf je propyl a R2 je 4-fluórbenzén), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 376 za titulný produkt príkladu 218 a 4-fluórbenzénsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa získa 0.089 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
289
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 98-106 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.74, 7.21, 7.10-7.00, 6.80, 5.82 4.29,
2.61, 2.43, 1.98, 1.74, 1.61-1.25, 0.93 ppm.
IR (Nujol) 3259, 2954, 2925, 2868, 2856, 1666, 1635, 1606, 1592, 1558, 1495, 1465, 1458, 1407, 1378, 1338, 1293, 1237, 1199, 1170, 1154, 1091, 838 cm-1.
Elementárna analýza, nájdené: C 64.78, H 6.09, N 2.53, S 6.09. MS (EI) m/z 499, 470, 456, 340, 305, 195, 159, 95.
Príklad 431
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)butyl]fenyl]-l-metyl-lH-imidazol-4-sulfónamid (vzorec Y-7, kde Rf je propyl a R2 je 4-(l-metyl)imidazol), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 376 za titulný produkt príkladu 218 a l-metylimidazol-4-sulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa získa 0.101 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 208-211 °C.
XH-NMR (CDC13, CD3OD) delta 7.43, 7.36, 7.25-7.13, 6.99,
4.20, 2.61-2.56, 2.50-2.46, 2.14-1.97, 1.83,
1.79-1.71, 1.65-1.59, 1.52-1.41, 1.32-1.26, 0.94 ppm.
Príklad 432
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid (vzorec Y-7, kde Rf je propyl a R2 je 8-chinolín), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 376 za titulný produkt príkladu 218 a 8-chinolínsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa dostane 0.094 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
290
Teplota topenia: 240-242 °C.
1H-NMR (CDC13, CD3OD) delta 9.19, 8.30, 7.64, 7.57, 7.08,
6.97, 6.79, 4.05, 2.61-2.55, 2.53-2.49, 2.02-1.91,
1.77-1.69, 1.50-1.38, 1.12-1.01, 0.82 ppm.
Príklad 433
N-[3-(1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-3-pyridínsulfónamid (vzorec Y-7, kde R^ je propyl a R2 je 3-pyridin), porovnaj so schémou Y
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 376 za titulný produkt príkladu 218 a 3-pyridínsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa dostane 0.079 g titulnej zlúčeniny ako biele kryštály.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 130-133 °C.
1H-NMR (CDC13) delta 8.92, 8.78, 8.01, 7.41, 7.28-7.21, 7.13,
7.09-7.05, 6.18, 4.38, 2.62, 2.48, 2.02, 1.78-1.72,
1.63-1.59, 1.50-1.40, 1.32-1.23, 0.93 ppm.
Príklad 434
Fenylmetylester kyseliny (R alebo S)-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)butyl J fenyl]karbamove j
Titulná zlúčenina príkladu 375 sa delí HPCL, ako sa opisuje v príklade 247, pomocou 2.0x25 cm Whelk-0 I ako stacionárnej fázy a 25% izopropanolu a 0.05% kyseliny octovej v hexáne ako mobilnej fázy (15 ml/min).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Retenčná doba titulnej zlúčeniny bola 18.8 min.
Príklad 435
Fenylmetylester kyseliny (R alebo S)-[ 3-( l-( 5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenylJ karbamovej
291
Titulná zlúčenina príkladu 375 sa delí, ako sa opisuje v príklade 434 vyššie.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Retenčná doba titulnej zlúčeniny bola 3.5 min.
Príklad 436 (R alebo S)-3-[1-[3-Aminofenyl)butyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
Všeobecným postupom príkladu 164 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 434 za titulný produkt príkladu 119, sa získa 0.25 g titulnej zlúčeniny ako béžová pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
XH-NMR (CDC13) delta 7.17, 6.83, 6.72, 6.60, 4.40, 3.83-
3.63, 2.60, 2.38, 2.11-1.82 1.74, 1.62-1.29, 0.97 ppm.
Príklad 437
4-Kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-(R alebo S) benzénsulfónamid
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 436 za titulný produkt príkladu 218 a 4-kyanobenzénsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa získa 0.056 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 105-110 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.84, 7.70, 7.22, 7.12, 7.05-6.98, 5.78,
4.28, 2.63, 2.46, 2.00, 1.74, 1.60-1.22, 0.93 ppm.
Príklad 438 (R alebo S)-3-[1-(3-Aminofenyl)butyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón
292
Všeobecným postupom príkladu 164 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 435 za titulný produkt príkladu 119, sa získa 0.16 g titulnej zlúčeniny ako béžová pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.17, 6.83, 6.72, 6.60, 4.40, 3.83-3.63,
2.60, 2.38, 2.11-1.82, 1.74, 1.62-1.29, 0.97 ppm.
P r 9 k 1 a d 439
4-kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-(R alebo S) benzénsulfónamid
Všeobecným postupom príkladu 221 s nekritickými obmenami, avšak s náhradou titulného produktu príkladu 438 za titulný produkt príkladu 218 a 4-kyanobenzénsulfonylchloridu za 4-chlórbenzénsulfonylchlorid, sa získa 0.056 g titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 106-111 °C (rozklad).
1H-NMR (CDC13) delta 7.84, 7.70, 7.21, 7.10, 7.03, 5.84,
4.26, 2.63, 2.46, 2.00, 1.74, 1.60-1.22, 0.93 ppm.
Príklady 440-469
Nasledujúce ďalšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu sa pripravia postupmi analogickými s opísanými vyššie:
440) N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-benzénsulfónamid
441) N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-l-propánsulfónamid
442) N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-2,1,3-benztiadiazol-4-sulfónamid
293
443) N-[3 — [1-(5,6 ,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropylJ fenyl-2-thiofén-sulfónamid
444) N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)-2-metylpropyl]fenyl-4-(hydroxyamin)benzénsulfónamid
445) N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)-2-metylpropy1]fenyl]amino]sulfony1]benzamid
446) Metylester kyseliny 4-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)-2-metylpropy1]f enyl]amino]sulfonylJ-benzoovej
447) N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)-2-metylpropy1]fenyl-3-(hydroxymety1]benzénsulfónamid
448) N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-3-[(bis-(2-etanol)amino]-benzénsulfónamid
449) N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropylJ fenyl-tiazol-4-sulfónamid
450) N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl-benzénsulfónamid
451) N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)butyl]fenyl-l-propánsulfónamid
452) N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl-2,1,3-bentiadiazol-4-sul- fónamid
453) N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl-2-tiofénsulfónamid
294
454) N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl-4-(hydroxyamino)-benzénsulfónamid
455) 4-[[[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzamid
456) Metylester kyseliny N-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)butyl]fenyl]amino] sulf onyl ]-benzoovej
457) N—[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H=cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl-3-(hydroxymetyl)-benzénsulfónamid
458) N-[3-[1—(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-_ okta[b]pyran-3-yl)butyl]feny1-3-[(bis-(2-etanol)amino]benzénsulfónamid
459) N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl-tiazol-4-sulfónamid
460) N-[3-[1—(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fény1-benzénsulfónamid
461) N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl-l-propánsulfónamid
462) N-[3-(1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]feny1-2,1,3-bentiadiazol-4-sulfónamid
463) N—[3-[1—(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl-2-tiofénsulfónamid
464) N-[3-(1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)-3-metylbutyl]fenyl-4-(hydroxyamino)benzénsulfónamid
295
465) 4-[[[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]amino]sulfonyl]benzamid
466) Metylester kyseliny 4-[[[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)-3-metylbuty1]fenyl]amino]sulfonyl]-benzoovej
467) N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)-3-metylbuty1]fenyl-3-(hydroxymety1)benzénsulfónamid
468) N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)-3-metylbutyl]fény1-3-[(bis-(2-etanol)amino)-benzénsulfónamid
469) N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl-tiazol-4-sulfónamid
Príprava 95
Cyklopropyl-(4-aminokarbobenzoxyfenylJmetanón (vzorec EEE-2), porovnaj so schémou EEE
0.92 g amínu vzorca EEE-1 a 0.89 g diizopropyletylamínu sa rozpustí v suchom metylénchloride a ochladí sa na lade. Pridá sa po kvapkách 1.07 g benzylchlórmravčanu a reakčná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu počas 2 hodín. Reakčná zmes sa premyje IN HC1, suší sa nad síranom sodným, odparí a vzniknuté tuhé látky sa miešajú s hexánom, sfiltrujú (1.15 g) a rekryštalizujú z chloroformu-hexánu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS m/z 295, 251, 210, 187, 146, 108, 92, 91, 79, 65.
Príprava 96
Cyklopropyl-(4-aminokarbobenzoxyfenyl)metanol (vzorec EEE-3), porovnaj so schémou EEE
Titulný ketón z prípravy 95 (1.10 g) sa suspenduje v 15 ml 1:1 zmesi tetrahydrofuránu a etanolu a pridá sa 0.57
296 g tuhého bórohydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša cez noc a potom sa odparí. Zvyšok sa delí medzi IN HC1 a chloroform. Organická fáza sa suší nad síranom sodným a potom sa odparí. Získa sa 1.12 g titulnej zlúčeniny ako bezfarebný olej.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS rn/z 297, 269, 253, 225, 212, 92, 91, 69, 65, 40.
Príklad 470
Fenylmetylester kyseliny [4-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]karbamovej (vzorec EEE-4), porovnaj so schémou EEE
1.25 g beta,2-dihydroxy-delta-laktónu cyklooktén-l-akrylovej kyseliny vzorca J-l, 1.10 g cyklopropyl-(4-aminokarbobenzoxyfenyl)metanolu z prípravy 96 sa miešajú v 25 ml suchého metylénchloridu. Pridá sa 0.175 g p-toluénsulfónovej kyseliny a zmes sa refluxuje 1 hodinu cez Dean Starkov zachytávač, obsahujúci molekulové sitá 3x10 m. Po ochladení ss roztok premyje roztokom kyslého uhličitanu sodného a suší nad síranom sodným. Po odparení sa zvyšok chromatografuje na flash kolóne silikagéli s elúciou 30 % hexánom v etylacetáte, pričom sa získa 1.20 g titulnej zlúčeniny ako biela pena.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS m/z 473, 383, 382, 347, 280, 207, 144, 92, 91, 55.
Príklad 471
3-[(4-Aminofenyl)cyklopropylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec EEE-5), porovnaj so schémou EEE
1.00 g CBZ derivátu z príkladu 470 sa suspenduje v 50 ml cyklohexénu a pridá sa 0.50 g 10% paládia na uhlíku. Reakčná zmes sa zahrieva na reflux 5 hodín. Po ochladení sa sfiltruje celitom a dobre premyje etylacetátom a chloroformom. Titulná zlúčenina (0.7 g) sa získa po odparení ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
297
MS m/z 339, 213, 149, 146, 132, 106, 57, 55, 43, 40.
Príklad 472
4-Kyano-N-[4-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec EEE-6, kde R je 4-kyanofenyl), porovnaj so schémou EEE
100 mg aminozlúčeniny z príkladu 471 sa rozpustí v 5 ml metylénchloridu a pridá sa 0.070 ml pyridínu. Pridá sa 59 mg 4-kyanobenzénsulfonylchloridu a reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc. Organický roztok sa suší nad síranom sodným a potom sa odparí. To zanechá ružovú tuhú látku. Flash (okamihová) chromatografia na silikagéli s elúciou 33 % etylacetátem v hexáne dá 0.11 g titulnej zlúčeniny.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS m/z 504, 338, 207, 194, 186, 166, 144, 117, 55, 40.
Príklad 473
4-Chlór-N-[4-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec EEE-6, kde R je 4-chlórfenyl), porovnaj so schémou EEE
Postupmi opísanými v príklade 472 sa izoluje titulná zlúčenina (11 mg) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS m/Z 513, 338, 207, 144, 130, 117, 111, 69, 67, 55, 40.
Príklad 474
4-Fluór-N-[4-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec EEE-6, kde R je 4-fluórfenyl), porovnaj so schémou EEE
Postupmi opísanými v príklade 472 sa pripraví titulná zlúčenina (8 mg) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (Nujol) 2995, 2926, 1665, 1634, 1592, 1559, 1510, 1495,
298
1463, 1406, 1377, 1337, 1237, 1167, 1155, 1092, 838 cm x
Príklad 475
3-nitro-N-[4-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid (vzorec EEE-6, kde R je 3-nitrofenyl), porovnaj so schémou EEE
Postupmi opísanými v príklade 472, avšak vychádzajúc z 210 mg aminozlúčeniny, sa získa titulná zlúčenina (14 mg) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
IR (Nujol) 3268, 2995, 2855, 1670, 1561, 1534, 1509, 1465,
1405, 1377, 1350, 1169, 1126, 1070, 673, 662 cm-1.
Príklad 476
N-[4-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-l-metyl-lH-imidazol-4-sulfónamid (vzorec EEE-6, kde R je N-metylimidazol-4-yl), porovnaj so schémou EEE
Postupmi opísanými v príklade 472 sa pripraví titulná zlúčenina (4 mg) ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 238-242 °C.
MS m/z 483, 289, 194, 144, 132, 117, 82, 55, 42, 41, 39.
Príprava 97
Amid kyseliny N-[(S)-4-fenyl-2-oxazolidinón]-3-nitroškoricovej (vzorec ZZ-2a), porovnaj so schémou ZZ (S)-(+)-4-fenyl-2-oxazolidinón (4.44 g) sa rozpustí v 45 ml suchého odplyneného THF a ochladí sa na -78 °C a potom reaguje s n-butyllítiom (Aldrich, 1.6 M v hexáne, 18.1 ml). Reakčná zmes sa mieša pri -78 °C 20 minút. Pridá sa pomaly roztok 29 mmol chloridu 3-nitroškoricovej kyseliny vzorca ZZ-1 (pripravený z príslušnej komerčne dostupnej kyseliny a oxalylchloridu v metylénchloride) v 15 ml THF. Červená
299 reakčná zmes sa nechá ohriať na 23°. Reakcia sa ukonči chloridom amónnym, extrahuje sa etylacetátom (600 ml) a premyje sa 'vodou (3x120 ml) a solankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, spracuje odfarbujúcim aktívnym uhlím a sfiltruje celitom a silikagélom (2 cm). Zahustenie vo vákuu dá svetložltú tuhú látku, ktorá sa rekryštalizuje z etylacetát/hexánu a kryštály premyjú éterom, pričom sa získajú biele kryštály (6.66 g).
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 146-8 θθ.
l-H-NMR (CDC13) delta 8.38 (t,J=1.9 Hz, 1H, 8.23 (ddd J=1.0,
2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 5H), 5.57 (dd, J =3.9, 8.7 Hz, 1H), 4.78 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=3.9, 8.9 Hz, 1H).
Príprava 98
Amid kyseliny N-[(R)-4-fenyl-2-oxazolidinón]-3-nitroškoricovej (vzorec ZZ-2b), porovnaj so schémou ZZ (R)-(-)-4-fenyl-2-oxazolidinón (25.0 g) sa rozpustí v 400 ml suchého odplyneného THF a ochladí sa na -78 °C a potom reaguje s n-butyllítiom (Aldrich, 1.6 M v hexáne, 108 ml). Reakčná zmes sa mieša pri -78 °C 45 minút. Pridá sa pomaly roztok 160 mmol chloridu 3-nitroškoricovej kyseliny vzorca ZZ-1 (pripravený z 31.0 g príslušnej komerčne dostupnej kyseliny a 14.8 ml oxalylchloridu v 50 ml toluénu) v 100 ml THF. Červená reakčná zmes sa nechá ohriať na 23°. Reakcia sa ukončí chloridom amónnym, extrahuje sa etylacetátom (600 ml) a premyje sa vodou (3x120 ml) a solankou. Organická fáza sa suší sa nad MgSO4, spracuje odfarbujúcim aktívnym uhlím a sfiltruje celitom a silikagélom (2 cm). Zahustenie vo vákuu dá tmavý olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli s elúciou 40 % etylacetátem v hexáne, pričom sa získa 15.43 g titulného produktu po rekryštalizácii z etylacetát/hexánu.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce: Teplota topenia: 146-8 °C.
300 1H-NMR (CDC13) delta 8.38 (t,J=1.9 Hz , 1H, 8.23 (ddd J=1.0,
2.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.58 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (m, 5H), 5.57 (dd, J=3.9, 8.7 Hz, 1H), 4.78 (t, J=8.8 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=3.9, 8.9 Hz, 1H).
Príprava 99
N-[(S)-4—fenyl—2—oxazolidinón]-3-(R)-(3-nitrofenyl)pentén-4-oát-amid (vzorec ZZ-3), porovnaj so schémou ZZ
217 mg bromidu medi sa rozpustí v 4 ml dimetylsulfidu a ochladí sa na -78 °C a potom sa pridá vinylmagnéziumbromid (Aldrich, 1.0 M v THF, 2.0 ml). Roztok sa pridáva striekačkou k -78 °C studenému roztoku amidu z prípravy 97 (338 mg) v 5 ml THF. Reakčná zmes sa nechá ohriat na 23°. Reakcia sa ukonči chloridom amónnym, extrahuje sa etylacetátom (200 ml). Organická fáza sa premyje vodou (3x) a solankou. Filtrácia cez MgSO4 a silikagél (3 cm) a koncentrácia vo vákuu dá 325 mg titulného produktu ako žltý olej.
Fyzikálne charakteristiky titulného produktu sú nasledujúce :
1H-NMR (CDC13) delta 8.07 (m, 2H), 7.54 (m,lH), 7.43 (m, 1H),
7.35 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 5.96 (m, 1H), 5.33 (dd,
1H) , 5.08 (d, 1H), 5.01 (d, 1H), 4.66 (t, 1H) , 4.28
(dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.46 (d, 2H)
Príprava 100
N-[(S)-4-fenyl-2-oxazolidinón]-3-(R)-(3-nitrofenyl)pentanoátamid (vzorec ZZ-10), porovnaj so schémou ZZ
K 430 mg CuBr sa pridajú 3 ml dimetylsulfidu a 10 ml THF. Roztok sa ochladí na -78 °C a potom sa pridajú 4.5 ml EtMgBr. Po 15 minútach sa vzniknutý roztok pridáva pri -40 °C k roztoku titulného produktu z prípravy 97 (676 mg) v 10 ml THF. Reakčná zmes sa zohreje na -15° po 40 minút. Reakcia sa ukončí 6 ml roztoku 0.5N HCI a zohreje sa na izbovú teplotu. Zmes sa zriedi 20 ml vody a extrahuje sa éterom (60 ml). Organická fáza sa suší nad MgSO4 a koncentruje vo vákuu, pričom sa získa
301
1.20 g titulného produktu. Flash (okamihová) chromatografia na silikagéli (4:1 hexán v etylacetáte) dá 277.0 mg titulného produktu, a potom d'alšich 51.0 mg titulného produktu (70% čistota).
Fyzikálne charakteristiky titulného produktu sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 8.03-8.00 (m, 2H), 7.50 (d, 1H),
7.43-7.26 (m, 4H), 7.25-7.23 (m, 2H), 5.31-5.27 (dd, 1H), 4.64-4.49 (t, 1H), 4.26-4.22 (dd, 1H), 3.42-3.26 (m, 2H), 3.22-3.11 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 2H),
0.78-0.74 (t, 3H).
Príprava 101
3(R)-(3-nitrofenyl)pentánová kyselina (vzorec ZZ-11), porovnaj so schémou ZZ
K zmesi 277 mg N-[(S)-4-fenyl-2-oxazolidinón]-3-(R)(3-nitro fenyl)pentanoátamidu z prípravy 100, 4 ml THF, 1 ml H2O a 0.4 ml H2O2 (30% roztok vo vode) sa pridá pri 0 °C roztok LiOH (2 ml, 0.8 M). Zmes sa mieša pri 0 °C 80 minút. Reakcia sa ukonči roztokom Na2SO3 (3 ml, 1.3 M). Zmes sa zriedi 15 ml vody a premyje sa éterom (2x15 ml). Vodná vrstva sa okyselí pri 0 °C 1.6 N HC1 na pH 3. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (2x20 ml). Kombinované organické fázy sa sušia nad MgSO4 a koncentrujú sa vo vákuu. To dá 159.7 mg titulného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Fyzikálne charakteristiky titulného produktu sú nasledujúce :
1H-NMR (CDC13) delta 8.11-8.06 (m, 2H) , 7.56-7.47 (m, 2H) ,
3.17-3.08 (m, 1H) , 2.79-2.72 (dd, 1H), 2.68-2.57 (dd,
1H), 1.88-1.58 (m, 2H), 0.83-0.78 (t, 3H).
Príprava 102
3-(h-[S]-Etyl-3-nitrofenyl)-4-hydroxy-(5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec ZZ-12) porovnaj so schémou ZZ
K 159.7 mg titulného produktu z prípravy 101 v 5 ml mety
302 lénchloridu sa pridá 0.1 ml oxalylchloridu. Zmes sa zahrieva na reflux 2 hodiny. Metylénchlorid a prebytok oxalylchloridu sa odstránia a pridajú sa 3 ml mezitylénu. Roztok chloridu kyseliny sa zahrieva na reflux a pridá sa po kvapkách roztok 84 mg titulného produktu z prípravy 87 (W-2, ktorý je rovnaký ako ZZ-6), 90 mg trietylamínu v 2.5 ml mezitylénu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahrieva na reflux 40 minút. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Tuhé látky sa odstránia filtráciou. Filtrát sa odparí a zvyšok sa zriedi 20 ml metanolu a 2 ml IN NaOH. Vzniknutá zmes sa mieša pri izbovej teplote 40 minút. Metanol sa odstráni a pridá sa 10 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje éterom (2x25 ml). Vodná vrstva sa okyselí pri 0 °C 1.6N HC1 na pH 3. Táto vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (2x25 ml). Kombinované organické fázy sa sušia nad MgSO4 a zahustia sa vo vákuu. Získa sa 101.0 mg surového titulného produktu. Flash chromatografia na silikagéli (8:1 metylénchlorid v etylacetáte) dá 60.0 mg čistého titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky titulného produktu sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 8.23 (s, 1H), 8.04-8.01 (d, 1H), 7.807.77 (d, 1H), 7.43-7.38 (t, 1H), 7.15 (br s, 1H),
4.33-4.28 (t, 1H), 2.60-2.51 (m, 4H), 2.27-2.17 (m,
2H), 1.72 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.45 (m, 4H),
0.96-0.91 (t, 3H).
Príprava 103
3-(h-[ S]-etyl-(3-aminofenyl)-4-hydroxy-(5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec ZZ-13) porovnaj so schémou ZZ
Zmes 30 mg titulného produktu z prípravy 102, 13 mg 5% platiny na aktívnom uhlí, 10 ml metylénchloridu a 5 ml etylacetátu sa mieša pri izbovej teplote pod H2 (101.3 kPa) 4 hodiny. Katalyzátor sa odstráni filtráciou. Filtrát sa suší nad MgSO4 a zahustí sa vo vákuu. Získa sa 28.0 mg titulného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Fyzikálne charakteristiky titulného produktu sú nasle303 dujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.19-7.14 (t, 1H), 6.83-6.81 (d, 1H),
6.72 (s, 1H), 6.61-6.58 (d, 1H), 4.30-4.25 (t, 1H) ,
2.62-2.58 (m, 2H), 2.46-2.34 (m, 2H), 2.15-1.92 (m,
2H), 1.74 (m, 2H), 1.55-1.39 (m, 6H), 1.02-0.98 (t,
3H) .
Príklad 477
N-[3-[(R)Etyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[bjpyran-3-y1)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid (vzorec ZZ-14), porovnaj so schémou ZZ
K 18.5 mg titulného produktu z prípravy 103 v 2 ml metylénchloridu sa pri 0 °C pridá 6 mg trietylamínu a potom 11 mg 4-fluórfenylsulfonylchloridu v 0.5 ml metylénchloridu. Po 30 minútach pri 0 °C sa reakčná zmes odparí vo vákuu a čisti okamihovou (flash) chromatografiou na silikagéli (20 % etylacetát v metylénchloride). Získa sa 19.2 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky titulného produktu sú nasle dujúce :
1H-NMR (CDC13) delta 7.97 (m,
1H), 6.76 (m, 2H), 6.54 (široký singlet, 1H), 2.52 (m, 2H), 1.62-1.36 (m, 9H)
2H) , 7.27 (m, 2H) , 7.06 (t,
(d, 1H) , 4.02 (t, 1H), 3.65
(t, 2H) , 2.44 (t, 2H), 2.12
, 0. 87 (t, 3H) .
Príprava 104
N—[(R)-4-fenyl-2-oxazolidinón]-3-(S)-(3-nitrofenyl-3-cyklopropyl )propiónamid (vzorec ZZ-15), porovnaj so schémou ZZ
Do 100 ml banky s gulatým dnom sušenej plameňom, obsahujúcej 50 ml éteru, sa pridajú horčíkové okoviny (5 g). Zavádza sa pomaly cyklopropylbromid (4.8 ml, aby sa udržoval mierny reflux. Po skončení pridávania sa reakčná zmes mieša d'alšiu hodinu. Do 250 ml banky s gulatým dnom obsahujúcej 20 ml THF sa pridá 1.7 g bromidu medi a 10 ml dimetylsulfidu. Zmes sa mieša pri -10 °C 15 minút. Grignardov roztok sa potom hadičkou pridá k zmesi CuBr(CH3)2S a reakčná zmes sa mieša d'alších 15
304 minút. Pridá sa roztok amidu z prípravy 98 (4 g) v 20 ml THF. Reakčná zmes sa mieša 20 minút. Reakcia sa ukončí chloridom amónnym, extrahuje sa etylacetátom (1.5 1), premyje sa vodou (3x300 ml) a solankou, suší sa nad MgSO4 a sfiltruje. Filtrát sa suší nad MgSO4 a zahustí sa vo vákuu. Tmavý zvyšok sa chromatografuje na 1 kg silikagélu s elúciou 30 % etylacetátem v hexáne, pričom' sa získa 1.52 g titulného produktu ako bledožltý olej.
Fyzikálne charakteristiky titulného produktu sú nasledujúce :
(CDC13) delta 8.05 (m, 2H) , 7.53 (d, 1H), 7.39 (t,
1H) , 7.34 (m, 3H), Ί 7.23 (m, 2H) , 5 .30 (dd, 1H), 4.63
(t, 1H) , 4.28 (dd, 1H) , 3. 50 (d, 2H), 2.48 (m, 1H),
1.07 (m, 1H) , 0.52 (m, 1H) , 0.42 (m, 1H), 0.21 (m,
1H) , 0.12 (m, 1H).
Príprava 105
3-(R)-(3-Nitrofenyl-3-cyklopropyl)propiónamid (vzorec ZZ-16), porovnaj so schémou ZZ
K zmesi 1.09 g N-[(R)-4-fenyl-2-oxazolidinón)]-3-(S)-(3-nitrofenyl-3-cyklopropyl)propiónamidu z prípravy 104, 12 ml THF, 3.5 ml H2O a 1.3 ml H2O2 (30% roztok vo vode) sa pridá pri 0 θϋ roztok LiOH (6 ml, 0.8 M). Zmes sa mieša pri 0 θθ 2 hodiny. Reakcia sa ukončí roztokom Na2SO3 (8 ml, 1.3 M). Zmes sa zriedi 20 ml vody a premyje sa éterom (2x25 ml). Vodná vrstva sa okyselí pri 0 °C 1.6 N HCI na pH 3. Vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (3x25 ml). Kombinované organické fázy sa sušia nad MgSO4 a zahustia sa vo vákuu. Získa sa 0.63 g titulného produktu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Fyzikálne charakteristiky titulného produktu sú nasledujúce :
1H-NMR (CDC13) delta 8.11-8.09 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 2H),
2.93 -2.85 (dd , 1H] |, 2.83-2.75 (dd, 1H), 2.50-2.44 (m,
1H) , 1.08 (m, 1H) , 0.66 (m, 1H) , 0.48 (m, 1H), 0.34 (m,
1H) , 0.17 (m, 1H).
305
Príprava 106
3-(h[S]-Cyklopropyl-(3-nitrofenyl)-4-hydroxy-(5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec ZZ-17), porovnaj so schémou ZZ
K 610 mg titulného produktu z prípravy 105 v 8 ml metylénchloridu sa pridá 0.3 ml oxalylchloridu. Zmes sa zohrieva na reflux 2 hodiny. Metylénchlorid a prebytok oxalylchloridu sa odstránia a pridá sa 10 ml mezitylénu. Roztok chloridu kyseliny sa zahrieva na reflux a pridá sa po kvapkách roztok 273 mg ZZ-6 (prípravy 87, vzorec W-2), 260 mg trietylaminu v 2 ml mezitylénu. Po skončení pridávania sa reakčná zmes zahrieva na reflux 40 minút. Reakčná zmes sa ochladí na izbovú teplotu. Tuhé látky sa odstránia filtráciou. Filtrát sa odparí a zvyšok sa zriedi 25 ml metanolu a 4 ml IN NaOH. Vzniknutá zmes sa mieša pri izbovej teplote 40 minút. Metanol sa odstráni a pridá sa 20 ml vody. Vodná vrstva sa extrahuje éterom (2x25 ml). Vodná vrstva sa okyseli pri 0 °C 1.6N HC1 na pH 3. Táto vodná vrstva sa extrahuje metylénchloridom (2x25 ml). Kombinované organické fázy sa sušia nad MgSO4 a zahustia sa vo vákuu. Získa sa 423.1 mg surového titulného produktu. Flash (okamihová) chromatografia na silikagéli (8:1 metylénchlorid v etylacetáte) dá 241.0 mg čistého titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky titulného produktu sú nasledujúce :
Teplota topenia: 195.0-7.0 ®C.
XH-NMR (CDC13) delta 8.24 (s, 1H), 8.08-8.05 (d, 1H),
7.78-7.75 (d, 1H) , 7.48-7.42 (t, 1H), 7.03 (s, 1H),
3.81-3.78 (d, 1H), 2.63-2.51 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 5H), 1.48 (m, 4H), 0.79 (m, 1H), 0.63 (m, 1H), 0.41 (m, 1H), 0.28 (m, 1H).
Príprava 107
3-(H[S]-Cyklopropyl-(3-aminofenyl)-4-hydroxy-(5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec ZZ-18), porovnaj so schémou ZZ
Zmes 180 mg titulného produktu z prípravy 106, 45 mg 5
306 platiny na aktívnom uhli a 25 ml etylacetátu sa mieša pri izbovej teplote pod H2 (101.3 kPa) 4 hodiny. Katalyzátor odstráni filtráciou. Filtrát sa suší nad MgSO4 a koncentruje sa vo vákuu. Získa sa 160 mg surového titulného produktu. Flash (okamihová) chromatografia na silikagéli (10-50 % etylacetát v metylénchloride) dá 85.0 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky titulného produktu sú nasledujúce:
^-H-NMR (CDC13) delta 7.16-7.11 (t, 1H) , 6.93-6.90 (d, 1H),
6.79 (S, 1H), 6.60-6.57 (d, 1H) , 3.84-3.81 (d, 1H) ,
2.62-2.58 (m, 2H), 2.45-2.40 (m, 2H), 1.74 (m, 2H),
1.56-1.32 (m, 7H), 0.70-0.66 (m, 1H), 0.59- •0.50 (m,
2H), 0.27-0.23 (m, 1H).
Príklad 478
N-[3(S)-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid (vzorec ZZ-19), porovnaj so schémou ZZ.
K 84 mg titulného produktu z prípravy 107 v 5 ml metylénchloridu sa pri 0 °C pridá 25 mg trietylaminu a potom 48 mg 4-fluórfenylsulfonylchloridu v 2 ml metylénchloridu. Po 2 hodinách pri 0 °C sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa čistí okamihovou (flash) chromatografiou na silikagéli (10-25 % etylacetát v metylénchloride). Získa sa 24.3 mg titulného produktu.
Fyzikálne charakteristiky titulného produktu sú nasledujúce :
1H-NMR (CDC13) delta 7.91 (m, 2H), 7.26 (t, 2H), 7.05 (t,
1H), 6.78 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.29 (d, 1H), 2.50 (m, 4H), 1.70-1.35 (m, 9H), 0.67 (m, 1H),
0.50 (m 1H), 0.25 (m, 2H).
Príklad 479
N-[3(R)-[Cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid (vzorec ZZ-19), porovnaj so schémou ZZ
307
Postupmi analogickými s opísanými vyššie sa pripraví titulná zlúčenina.
Príklad 480
3-(H-Cyklopropyl-(5-(N-karbo-t-butoxy)aminometyl)furfur-2-yl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón
Postupmi analogickými s opísanými vyššie sa pripraví titulná zlúčenina.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
1H-NMR (CDC13) delta 7.39 (s, 1H), 6.3 (m, 1H), 6.0 (m, 1H),
4.3 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.4 (m, 2H),
1.75-1.28 (m, 18H), 0.70-0.25 (m, 4H).
Príklad 481
3-(Difenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec U-3, kde Rf je fenyl), porovnaj so schémou U
Roztok 300 mg difenylmetanolu, 50 mg p-toluénsulfónovej kyseliny a 200 mg zlúčeniny vzorca U-l v 5 ml toluénu sa refluxuje 2 hodiny. Pridá sa ďalších 150 mg difenylmetanolu a refluxovanie pokračuje 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, naleje do 1 N hydroxidu sodného a extrahuje sa éterom (50 ml). Vodná vrstva sa okyselí a extrahuje sa metylénchloridom, suší a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozotiera s éterom a dá po filtrácii a sušení 300 mg titulnej zlúčeniny ako biely prášok.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (EI): 360, 255, 207, 167, 152.
HRMS: 360.1723.
TLC (silikagél GF): Rf_0.40 (20 % etylacetát v hexáne s 1% kyselinou octovou).
Príklad 482
3-(1,3-Difenyl-2-propyl)-5,6,7,8,9-pentahydro4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklohepta[b]pyran-2-ón (vzorec J-3, kde n sú 3, Rf a R2 sú oba -CH2-fenyl), porovnaj so schémou J
308
Roztok 300 mg titulnej zlúčeniny z prípravy 48 (1,3-difenylpropanol), 50 mg p-toluénsulfónovej kyseliny a 200 mg zlúčeniny vzorca J-l, kde n je 3, v 5 ml tolúénu sa refluxuje 2 hodiny. Pridá sa ďalších 150 mg 1,3-difenylpropanolu a refluxovanie pokračuje 4 hodiny. Reakčná zmes sa ochladí, naleje do 1 N hydroxidu sodného a extrahuje sa éterom (50 ml). Vodná vrstva sa okyselí a extrahuje sa metylénchloridom, suší a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa rozotiera s éterom a dá po filtrácii a sušení 10 mg titulnej zlúčeniny ako biely prášok.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
MS (FAB): 375, 361, 307, 291, 270, 193, 181, 118, 91. TLC (silikagél GF): Rf_0.45 (40 % etylacetát v hexáne).
Príklad 483
3-(Fenylcyklobutyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón (vzorec U-3, kde Rf je cyklobutyl), porovnaj so schémou U
Roztok 200 mg zlúčeniny vzorca U-l a 500 mg fenylcyklobutanolu v 3 ml dioxánu reaguje s 0.500 ml bórtrifluóréterátu a mieša sa pri izbovej teplote 4 hodiny. Pridá sa ďalších 250 mg fenylcyklobutanolu a miešanie pokračuje 24 hodín. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa vodou a solankou, suší sa, sfiltruje a zahusti sa vo vákuu. Vzniknutý materiál sa chromatografuje na silikagéli, pričom sa získa 25 mg titulnej zlúčeniny ako biela tuhá látka.
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 240-241 °C.
MS (EI): 324, 296, 195, 172, 144, 131, 115, 103, 91. HRMS: 324.1714.
Príklady 484-486
Postupmi analogickými s opísanými vyššie sa pripravia nasledujúce ďalšie zlúčeniny podlá tohoto vynálezu:
Príklad 484
3-[Cyklopropyl-(3,5-diaminofenyl)-metyl]-4-hydroxy-5,6,7,8,9,
309
10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 87 °C (rozklad).
Hnedobéžová amorfná látka.
TLC (silikagél GF): Rf_0.22 (5 % metanol v chloroforme).
HRMS: 354.1948.
Príklad 485
N- [3-[Cyklopropyl-(4-hydroxy-2-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]-5-8-chinolínsulfonylamino-fenyl)-8-chinolínsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: 139-145 °C.
Hnedobéžová amorfná látka.
TLC (silikagél GF): Rf_0.55 (5 % metanol v chloroforme).
HRMS: 737.2110.
Príklad 486
N-[3-Amino-5-[cyklopropyl]-(4-hydroxy-2-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl)-benzénsulfónamid
Fyzikálne charakteristiky sú nasledujúce:
Teplota topenia: °115 C (rozklad).
Hnedobéžová amorfná látka.
TLC (silikagél GF): Rf_0.18 (5 % metanol v chloroforme).
HRMS: 494.1873.
310
Tabuľka I
Zúčenina
z príkladu číslo Molekulová forma Náj dené
26 439.1538
27 400.1413
28 399.1495
29 442.1633
30 513.2247
31 365.1621
32 436.1634
33 497.1834
34 292.1094
35 278.0949
36 298.0995
37 324.1357
38 322.1196
39 280.1085
40 HCI soľ 295.1213
41 *
42 494.2427
43 452.1946
44 379.1773
45 400.1426
46 TFA soľ 353.1499
47 494.2407
48 TFA soľ 394.1885
49 455.2089
50 ♦ ♦ *
51 * * *
52 TFA soľ 425.1692
53 441.1939
54 455.2087
55 413.1619
56 433.2248
57 457.1901
311
58 * * *
59 493.2313
60 466.2099
61 TFA soľ 366.1566
62 443.1737
63 466.1872
64 477.1935
65 516.1180
66 366
78 366.1377
79 466.1890
80 286.1201
81 338.1523
82 324.1362
83 276.0997
84 294.1267
86 348.0977
87 298.1017
88 310
89 310
90 294.1268
92 314.0703
93 296.1046
95 296.1043
96 296.1285
97 308.1402
98 305.1067
99 330.1249
100 370.1418
101 291.0908
103 296.1048
104 256.1105
* Molekulová hmotnosť nezískaná
* * Len nízke rozlíšenie (nezhoda píkov)
* * ♦ Vo FAB neboli nájdené žiadne pôvodné ióny
312
Tabuľka II
Zlúčenina z príkladu č . FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 proteáza
[ IC5 o μΜ]
1 10.000 15.3
20.000 51.62
100.000 66.94
200.000 92.79
2 10.000 15.56
20.000 48.12
100.000 63.56
200.000 97.46
3 1.000 <10
10.000 <10
100.000 48.8
4 1.000 <10
10.000 12.41
100.000 45.31
5 1.000 15.36
- 10.000 55.37
100.000 95.01
6 10.000 29.25
20.000 65.61
100.000 88.46
200.000 75.21
7 1.000 <10
10.000 42.48
100.000 96.33 21.19
X 1.000 <10
10.000 23.72
100.000 93.35 41.71
9 1.000 12.11
313
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibí c i e] HIV-1 proteáza [IC50; μΜ]
10.000 64.99
100.000 98.34 10.57
10 0.098 <10
0.196 <10
0.780 33.22
1.560 53.58
12.500 91.55
25.000 88.03
50.000 101.82
100.000 108.98 1.71
11 0.098 <10
0.195 <10
0.390 '19.25
0.780 27.05
1.560 58.1
3.130 63.09
6.250 70.36
12.500 82.04
25.000 95.77
50.000 90.73
100.000 105.4 1.89
200.000 107.45
12 0.098 <10
0.196 <10
0.390 <10
0.780 13.97
1.560 17.14
3.130 25.41
6.250 31.87
12.500 53.81
314
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [Xinhibí c i e] HIV-1 proteáza [IC50; μΜ]
25.000 66.55
50.000 74.65
100.000 87.44 12.10
200.000 87.03
13 1.000 <10
10.000 34.68
100.000 74.56
14 1.000 32.21
10.000 64.57
100.000 87.06
15 1.000 43.83
10.000 89.58 1.25
16 1.000 <10
10.000 48.32
17 1.000 <10
10.000 27.56
18 1.000 13.37
10.000 52.54
19 1.000 <10
10.000 36.79
20 1.000 <10
10.000 20.33'
100.000 79.77
21 1.000 <10
10.000 12.06
100.000 74.32
74 1.000 <10
10.000 <10
100.000 82.28
66 1.000 <10
315
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 proteáza [IC50 í μΜ]
10.000 <10
100.000 52.59
67 1.000 <10
10.000 11.74
100.000 60.91
71 1.000 <10
10.000 15
100.000 80
68 1.000 <10
10.000 <10
100.000 56
36 1.000 <10
101X10 16.89
100.000 81.61
72 1.000 <10
10.000 18.91
100.000 92.35
37 1.000 <10
10.000 59.55
100.000 102.96 7.00
38 1.000 18.65
10.000 83.17
100.000 93.37 2.80
70 1.0«) <10
10.000 10.18
100.000 72.18
73 1.000 <10
10.000 29.85
100.000 96.66
69 1.000 <10
316
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 proteáza
[IC50 μΜ]
10.000 20.55
100.000 92.22
34 1.000 <10
10.000 50.31
100.000 91.1 3.60
35 1.000 <10
10.000 19.61
100.000 92.6 6.80
75 1.000 14.5
10.000 72.66
100.000 96.59 2.40
26 1.000 <10
10.000 53.57
100.000 95
100.000 80 20.30
27 1.000 <10
10.000 <10
100.000 71.98
28 1.000 <10
10.000 17.89
100.000 81.04
29 1.000 <10
10.000 54.17
100.000 98.44
30 1.000 <10
10.000 65.31
100.000 109.39
22 1.000 <10
10.000 <10
100.000 58.74
317
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 proteáza [IC50; μΜ]
31 1.000 <10
10.000 <10
100.000 53.74
32 1.000 <10
10.000 <10
100.000 46.45
33 1.000 <10
10.000 11.18
100.000 77.43
40 1.000 <10
10.000 <10
100.000 51.33
41 1.000 <10
10.000 32.57
100.000 80.63
42 1.000 11.46
10.000 75.2
100.000 112.15
100.000 102.8 9.90
43 1.000 28.39
10.000 102.51
100.000 122.41 2.10
25 1.000 11.44
10.000 78.63
100.000 115.12 5.20
44 1.000 <10
10.000 <10
100.000 55.62
45 1.000 <10
10.000 28.46
318
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 proteáza [ IC 5 o ; μΜ}
100.000 90.9
46 1.000 22.12
10.000 96.29
100.000 116.41
100.000 107 4.20
47 1.000 <10
10.000 <10
100.000 52.95
23 1.000 46.62
10.000 96.62 0.66
100.000 104.16 0.66
100.000 104.2 0.70
48 1.000 <10
10.000 <10
100.000 43.3
24 1.000 <10
10.000 24.21
100.000 83.72
49 1.000 <10
10.000 21.93
100.000 60.32
50 1.000 33.5
10.000 80.29
100.000 95.54 2.30
51 1.000 <10
10.000 <10
100.000 39.64
52 1.000 26.75
10.000 81.5
100.000 119.84 3.10
319
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [Tinhibície] HIV-1 proteáza [IC50; μΜ]
53 1.000 <10
10.000 <10
100.000 71.84
54 1.000 <10
10.000 13.75
100.00 60.04
55 1.000 <10
10.000 <10
100.000 71.98
56 1.000 <10
10.000 <10
100.000 49.52
57 1.000 17.63
10.000 94.39
100.000 99.32 2.80
58 1.000 36.28
. 10.000 90.15
100.000 108.2 1.20
59 1.000 <10
10.000 21.46
100.000 82.77
60 1.000 31.5
10.000 90.82
100.000 116.8 1.10
61 1.000 77.83 1.00
10.000 115.38 1.00
100.000 119.04 1.00
62 1.000 <10
10.000 10.56
100.000 78.3
320
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibí c i e] HIV-1 proteáza [IC50: μΜ]
63 1.000 77.58 2.00
10.000 90.32 2.00
100.000- 111.31 2.00
64 1.000 29.09 5.80
10.000 78.09 5.80
100.000 104 5.80
39 1.000 13.79
10.000 69.57
100.000 82.05 5.00
76 1.000 <10
10.000 47.8
100.000 96.48
77 1.000 <10
10.000 57.8
100.000 92.46
65 1.000 <10
10.000 48.43
100.000 86.13
104 1.000 12.15 6.74
10.000 68.74 6.74
100.000 105.84 6.74
78 1.000 <10 . 8.40
10.000 65.68 8.40
100.000 83.55 8.40
79 1.000 <10 13.10
10.000 61.04 13.10
100.000 80.86 13.10
80 1.000 <10 8.50
10.000 62.58 8.50
100.000 101.62 8.50
321
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 proteáza .[IC50; μΜ]
81 1.000 62 3.70
10.000 75.6 3.70
100.000 85.3 3.70
82 1.000 30.95
10.000 69.65 0.90
100.000 88.96 0.90
83 1.000 <10
10.000 <10
100.000 50.08
84 1.000 <10
10.000 30.2
85 1.000 <10
10.000 31.6
100.000 100.5
86 1.000 10.46
10.000 56.94
100.000 95.84
87 1.000 <10
10.000 20.6
100.000 78.97
88 1.000 80.04
10.000 107.82
100.000 117.82 1.52
1.560 49.9
1.570 41.7
12.500 89.2
12.500 80.8
100.000 92 1.60
100.000 93.5 2.00
89 1.000 <10
322
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 proteáza [ IC5 o; μΜ]
10.000 10.3
100.000 52.04
90 1.000· <10
10.000 29.67
100.000 89.16
91 1.000 <10
10.000 38.43
100.000 94.41
100.000 71.61
92 1.000 <10
10.000 67.8
100.000 113.14
93 1.000 23.22
10.000 79.42
100.000 109.4
100.000 91.7 20.60
94 1.000 <10
10.000 44.67
100.000 96.37
100.000 82.45
95 1.000 <10
10.000 34.71
100.000 79.6
96 1.000 <10
10.000 <10
100.000 48.7
97 1.000 <10
10.000 29.87
100.000 78.24
98 1.000 <10
323
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [^inhibície] HIV-1 proteáza - [ IC 5 o; μΜ]
10.000 <10
100.000 74.47
99 1.000 <10
10.000 <10
100.000 43.29
100 1.000 <10
10.000 12.32
100.000 53
1.000 <10
10.000 <10
100.000 40.3
101 1.000 <10
10.000 <10
100.000 39.21
102 1.000 <10
10.000 24.02
100.000 78.8
100.000 75.63
103 1.000 <10
10.000 25.67
100.000 80.89
1.000 <10
ιο.οοο 21.23
100.000 87.29
100.000 73.35
105 4.88
3.88
106 1.000 <10
10.000 11.7
100.000 71
324
Tabuľka III
CV-1 bunkový test
Zlúčenina z
príkladu č. Dávka [μΜ1 % inhibície
10 , 100.0 0.00
300.0 57.00
11 100.0 64.00
300.0 78.00
325
Tabuľka IV
Zlúčenina z príkladu č . FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KÍ (nM)
108 1.000 72.61
10.000 95.45
100.000 94.17 59.00
90.00
109 1.000 <10
10.000 71.89
100.000 91.96 1090.00
110 1.000 16.91
10.000 73.82
100.000 99.89 410.00
111 1.000 36.48
10.000 94.33
100.000 100.65 700.00
107 1.000 90.73
10.000 100.82
100.000 101.48 20.00
12.00
7.00
112 1.000 70.14
10.000 102.07
100.000 104.69 96.00
113 1.000 39.58
10.000 99.82
100.000 109.29
114 1.000 <10
10.000 <10
100.000 14.13
115 1.000 62.1
326
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície1 HIV-1 FITC KÍ (nM)
10.000 102.46
100.000 129.37 177.00
116 ' 1.000 22.97
10.000 65.66
100.000 102.31 558.00
I1S 0.410 68.66
1.230 87.89
3.700 98.96
11.000 109.98
33.000 103.17
100.000 105.25 57.00
117 0.410 80.14
1.230 93.99
3.700 101.36
11.000 113.61
33.000 107.44
100.000 99.97 37.00
119 0.410 27.46
1.230 55.43
3.700 82.46
11.000 97.65
33.000 96.76
100.000 101.38 257.00
122 0.410 35.13
1.230 63.53
3.700 91.69
11.000 98.01
33.000 93.25
100.000 94.27 175.00
123 0.410 23.71
327
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
1.230 59.06
3.700 82.49
11.000 88.31
33.000 83.92
100.000 78.91 260.00
124 0.410 <10
1.230 32.42
3.700 65.59
11.000 81.63
33.000 88.16
100.000 89.39 1035.00
125 0.410 100.52
1.230 107.7
3.700 107.85
11.000 108.48
33.000 ' 102.27
100.000 105.34 24.00
120 0.410 <10
1.230 22.2
3.700 54.63
11.000 80.69
33.000 101.11
100.000 105.81 982.00'
126 0.410 25.86
1.230 59.05
3.700 89.8
11.000 96.66
33.000 100.02
100.000 95.04 331.00
135 0.410 87.06
328
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [Xinhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
1.230 92.51
3.700 96.65
11.000 . 82.44
33.000 71.16
100.000 63.63 30.00
121 0.123 37.11
0.370 74.9
1.100 99.53
3.300 106.16
10.000 107.79
30.(X)0 108.63 24.00
127 0.123 52.32
0.370 92.55
1.100 111.91
3.300 115.12
10.000 117.38
30.000 111.35 33.00
128 0.123 32.5
0.370 85.6
1.100 101.62
3.300 112.49
10.000 107.42
30.000 , 102.3 26.00
129 0.123 23.19
0.370 67.79
1.100 96.53
3.300 106.34
10.000 116.53
30.000 120.4 31.00
130 0.123 <10
329
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC Kl (nM)
0.370 14.73
1.100 54
3.300 88.61
10.000 103.93
30.000 112 119.00
134 0.123 54.05
0.370 97.73
1.100 103.67
3.300 110.54
10.000 110.97
30.000 109.35 15.00
131 0.123 30.73
0.370 74.24
1.100 98.71
3.300 111.87
10.000 116.04
30.000 105.99 30.00
132 0.123 <10
0.370 39.51
1.100 76.22
3.300 98.14
10.000 104.27
30.000 102.65 50.00
133 0.123 19.06
0.370 71.18
1.100 97.94
3.300 100.79
10.000 101.2
30.000 99.48 12.00
141 1.000 14.21
330
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. ” [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
10.000 77.37
100.000 102.75
142 1.000 <10
10.000 15.65
100.000 71.77
143 1.000 10.79
10.000 77.11
100.000 92.12
144 1.000 25.95
10.000 77.03
100.000 85.99
145 1.000 37.01
10.000 81.05
100.000 97.05
146 1.000 54.41
10.000 92.66
. 100.000 98.64 130.00
147 1.000 34.67
10.000 86.35
100.000 96.53
148 1.000 <10
10.000 57.85
100.000 93.69
149 1.000 28.83
10.000 99.21
100.000 97.27 405.00
150 1.000 <10
10.000 62.44
100.000 93.01
151 1.000 29.13
331
Zlúčenina z prik 1adu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
10.000 82.85
100.000 92.38
152 0.410 <10
1.230 14.2
3.700 35.52
11.000 73.68
33.000 102.03
100.000 109.77 1012.00
138 1.000 11.89
10.000 64.54
100.000 99.32 2350.00
137 1.000 11.27
10.000 62.92
100.000 89.08 1750.00
2200.00
154 1.000 13.63
10.000 77.13
100.000 96.05 520.00
155 1.000 15.41
10.000 74.9
100.000 91.93
156 1.000 17.13
10.000 33.56
100.000 63.72
139 1.000 36.56
10.000 80.73
100.000 99.15 500.00
157 1.000 <10
10.000 <10
100.000 63.99
332
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. (%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
158 1.000 <10
10.000 26.73
100.000 93.38
140 0.410 <10
1.230 16.49
3.700 48.12
11.000 71.76
33.000 91.07
100.000 108.87 762.00
159 0.410 <10
1.230 14.39
3.700 39.76
11.000 74.27
33.000 84.24
100.000 91.14 2397.00
160 0.410 <10
1.230 <10
3.700 <10
11.000 14.21
33.000 40.35
100.000 82.56
316 0.123 10
0.370 31.24
1.100 77.76
3.300 98.14
10.000 102.56
30.000 110.55 18.00
317 0.123 27.78
0.370 46.7
l.l(X) 81.71
333
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
3.300 101.3
10.000 102.05
30.000 112.86 11.00
318 0.123 28.3
0.370 45.08
1.100 84.18
3.300 99.67
10.000 97.52
30.000 105.81 9.90
363 0.123 10
0.370 10
1.100 21.51
3.300 58.75
10.000 84.82
30.000 107.37
364 0.123 10
0.370 17.22
1.100 53.5
3.300 78.67
10.000 100.25
30.000 90.21 118.00
365 0.123 11.74
0.370 31.05
1.100 65.28
3.300 84.07
10.000 94.54
30.000 95.78 63.00
319 0.123 67.05
0.370 84.24
1.100 93.13
334
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [íinhibí c i e] HIV-1 FITC KI (nM)
3.300 94.29
10.000 101.95
30.000 101.42 4.30
3.30
2.10
320 0.123 66.37
0.370 78.55
1.100 98.19
3.300 102.32
10.000 99.29
30.000 99.03 3.80
2.10
321 0.123 22.22
0.370 62.06
1.100 100.03
3.300 113.11
10.000 118.85
30.000 117.97 13.20
322 0.123 10
0.370 10
1.100 22.31
3.300 61.14
10.000 91.75
30.000 105.97
323 0.123 62.79
0.370 91.81
1.100 100.2
3.30 104.32
10.000 118.05
30.000 112.33 6.30
335
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibí c i e] HIV-1 FITC KI (nM)
324 0.123 44.33
0.370 87.46
1.100 103.02
3.300 108.23
10.000 115.62
30.000 117.15 4.00
325 0.123 59.78
0.370 86.58
1.100 95.56
3.300 105.1
10.000 115.38
30.000 114.97 3.30
326 0.123 51.64
0.370 92.56
1.100 102.5
3.300 105.93
10.000 114.14
30.000 121.02 4.60
327 0.123 34.22
0.370 68.19
1.100 94.75
3.300 105.37
10.000 105.72
30.000 112.78 13.50
264 0.123 78.52
0.370 89.02
1.100 99.82
3.300 104.42
10.000 108.11
30.000 108.96 2.50
336
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibíc ie] HIV-1 FITC KI (nM)
265 0.123 25.34
0.370 54.77
1.100 76.87
3.300 86.12
10.000 100.44
30.000 98.35 31.50
244 0.123 10
0.370 10
1.100 10
3.300 10
10.000 18.84
30.000 31.78
266 0.123 79.8
0.370 88.42
1.100 104.29
3.300 100.36
10.000 104.64
30.000 102.86 4.10
267 0.123 71.48
0.370 83.88
1.100 92.02
3.300 107.29
10.000 106.97
1 30.000 109.94 6.20
269 5.30
0.123 77.14
0.370 95.65
1.100 111.83
3.300 114.29
10.000 124.96
337
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy |
HIV-1 dávka [μΜ ] HIV-1 prot. [Xinhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 114.06 2.90
270 0.123 61.67
0.370 93.12
1.100 107.2
3.300 110.59
10.000 115.96
30.000 114.73 5.50
258 7.60
401 2.30
257 3.00
261 3.10
268 0.123 71.24
0.370 88
1.100 96.15
3.300 97.62
ÍO.CKX) 101.31
30.000 101.17 3.10
271 0.123 10
0.370 16.69
1.100 47.45
3.300 75.32
10.000 88.81
30.000 94.23 74.30
272 0.123 67.1
0.370 85.25
1.100 95.35
3.300 96.23
10.000 100.68
30.000 104.08 2.10
273 0.123 68.41
338
Zlúčenina z prik 1 adu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
0.370 92.26
1.100 95.9
3.300 98.15
10.000 101.66
30.000 108.32 2.70
274 0.123 70
0.370 88.17
1.100 95.85
3.300 98.83
10.000 102.79
30.000 105.14 4.70
275 0.123 79.26
0.370 120.02
1.100 127.95
3.300 130.68
10.000 132.51
30.000 130.57 3.90
276 0.123 53.36
0.370 92.75
1.100 99.28
3.300 94.72
10.000 112.32
30.000 123.9 11.00
277 0.123 ' 10
0.370 10
1.100 10
3.300 37.89
10.000 79.93
30.CXJ0 94.12
278 0.123 36.28
339
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [Xinhibície] HIV-1 FITC KÍ (nM)
0.370 78.17
1.100 94.73
3.300 100.56
10.000 101.68
30.000 110.3 13.60
280 0.123 69.76
0.370 95.1
1.100 100.54
3.300 109.55
10.000 109.82
30.000 113.5 3.00
279 0.123 78.2
0.370 97.29
1.100 105.27
3.300 102.79
10.000 108.88
30.000 94.85 4.10
281 0.123 55.51
0.370 93.52
1.100 99.3
3.300 109.39
10.000 105.4
30.000 101.02 10.60
328 0.123 11.95
0.370 45.95
1.100 86.57
3.300 105.92
ιο.οοο 113.94
30.000 111.06 33.00
329 0.123 10
340
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [Xinhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
0.370 10.17
1.100 42.19
3.300 75.33
10.000 91.77
30.000 101.52
330 0.123 47.22
0.370 83.75
1.100 105.73
3.300 108.94
10.000 114.61
30.000 106.38 9.30
331 0.123 66.39
0.370 86.89
1.100 99.22
3.300 118.95
10.000 121.29
30.000 105.29 4.80
262 0.123 83.32
0.370 102.6
1.100 112.99
3.300 121.87
10.000 119.5
30.000 114.54 1.40
0.44
1.01
0.60
0.60
332 0.123 23.14
0.370 39.26
1.100 71.55
341
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KÍ (nM)
3.300 93.95
10.000 108.56
30.000 114.97 47.00
333 0.123 10
0.370 28.33
1.100 62.17
3.300 82.05
10.000 101.66
30.000 110.31 104.00
246 0.123 10
0.370 10
1.100 10
3.300 10
10.000 26.64
3O.(X)() 49.66
245 0.123 10
0.370 10
1.100 10.64
3.300 50.92
10.000 59.51
30.000 78.63
406 0.123 37.1
0.370 69.39
1.100 87.61
3.300 85.17
10.000 97.39
30.000 97.21 18.10
283 0.123 1.0
0.370 10.6
1.100 42.27
342
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
3.300 64.22
10.000 85.12
30.000 80.21
284 0.123 37.48
0.370 77.05
1.100 99.82
3.300 106.85
10.000 106.87
30.000 104.28 12.20
285 0.123 37.64
0.370 73.79
1.100 84.61
3.300 95.04
10.000 97.66
30.000 91.84 7.60
286 0.123 30.01
0.370 62.4
1.100 83.35
3.300 92.28
10.000 97.44
30.000 93.69 21.40
287 0.123 10
0.370 14.06
1.100 44.1
3.300 68.19
10.000 85.78
30.000 86.72
263 0.123 82.88
0.370 89.92
1.100 95.73
343
Zlúčenina z príkladu Č . FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [Xinhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
3.300 98.67
10.000 107.98
30.000 98.33 1.90
334 0.123 10
0.370 13.61
1.100 42.28
3.300 69.01
10.000 87.61
30.000 89.51
335 0.123 48.73
0.370 82.88
1.100 90.28
3.300 96.77
10.000 96.48
30.000 105.84 6.80
336 0.123 73.53
0.370 87.27
1.100 92.95
3.300 94.63
10.000 103.23
30.000 108.08 5.30
337 0.123 10.11
0.370 47.88
1.100 93.62
3.300 116.43
10.000 110.8
30.000 111.88 37.90
338 0.123 39.07
0.370 80.12
1.100 86.33
344
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 [Tinhi prot. bicie] HIV-1 FITC KI(nM)
3.300 96.8 ;
10.000 101.65
30.000 99.96 9.80
339 0.123 53.55
0.370 81.33
1.100 94.89
3.300 99.22
10.000 104.64
30.000 99.83 7.40
340 0.123 77.79
0.370 93.2
1.100 90.S6
3.300 96.54
10.000 100.53
30.000 96.54 1.90
288 0.123 46.91
0.370 79.06
1.100 90.47
3.300 92.86
10.000 105.45
30.000 101.46 6.90
289 0.123 63.71
0.370 80.05
1.100 91.12
3.300 97.3
10.000 95.28
30.000 100.75 2.70
290 0.123 90.26
0.370 115.12
!. 100 123.27
345
I Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy !
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [linhibí c i e ] HIV-1 F1TC KI (nM)
3.300 119.17
10.000 125.99
30.000 114.37 2.70
291 0.123 80.41
0.370 108.02
1.100 109.27
3.300 121.93
10.000 117.89
30.000 116.55 2.60
292 0.123 74.42
0.370 103.91
1.100 111.33
3.300 124.78
10.000 115.11
30.000 111.07 4.50
293 0.123 54.91
0.370 82.42
1.100 96.83
3.300 107.39
10.000 105.38
30.000 108.57 9.30
295 0.123 10
0.370 10
1.100 25.9
3.300 57.05
10.000 87.53
30.000 100.17
294 0.123 10
0.370 20.9
1.100 52.87
346
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
3.300 81.06
10.000 94.65
30.000 110.5 139.00
251 1.25
250 1.23
259 0.71
255 0.62
296 0.123 14.62
0.370 74.77
1.100 95.51
'3.300 103.54
10.000 107.8
30.000 114.11 24.00
297 0.123 71.96
0.370 86.01
1.1 (X) 100.52
3.300 99.81
10.000 101.63
30.000 99.54 1.60
298 0.123 67.39
0.370 84.64
1.100 94.6
3.300 97.5
10.000 100.9
30.000 100 2.50
299 0.123 78.54
0.370 97.78
1.100 97.46
3.300 91.67
10.000 104.35
347
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibíc i e] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 98.38 2.30
300 0.123 68.8
0.370 92.23
1.100 100.71
3.31X1 101.51
10.(X)O 108.25
30.000 108.43 3.10
301 0.123 74.65
0.370 91.19
1.100 101.52
3.300 11X1.41
10.000 104.19
30.000 114.47 4.80
302 0.123 78.61
0.370 97.82
1.100 104.55
3.300 112.55
10.000 115.31
30.000 112.47 2.70
303 0.123 67.38
0.370 96.54
1.100 97.65
3.31X1 109.02
10.000 109.9
30.1XX) 97.99 5.00
304 0.123 25.71
0.370 60.19
1.100 85.93
3.31X1 97.82
10.1X10 103.5
348
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 95.57 27.90
341 0.123 59.43
0.370 92.77
1.100 109.68
3.300 107.4
10.000 120.47
30.000 122.42 5.00
342 0.123 42.05
0.370 72.88
1.100 88.22
3.300 97.85
10.000 107.66
30.000 104.99 10.90
343 0.123 39.4
0.370 74.98
1.100 91.21
3.300 104.19
10.000 111.99
30.000 105.32 6.00
344 0.123 10
0.370 10
1.100 I 1.78
3.300 32.69
10.000 63.21
30.000 81.83
305 0.123 60.37
0.370 86.24
1.100 92.37
3.300 95.2
10.000 99.81
349
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [ μ-M ] HIV-1 prot. [Xinhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 106.54 6.20
306 0.123 10
0.370 10
1.100 24.42
3.300 53.25
10.000 74.49
30.000 86.22
308 0.123 46.49
0.370 70.42
1.100 82.28
3.300 91.26
10.000 96.86
30.000 86.75 3.10
309 0.123 46.56
0.370 67.45
1.100 82.49
3.300 76.55
10.000 43.74
30.000 19.22 5.80
410 0.123 49.54
0.370 79.73
1.100 91.4
3.300 90.9
10.000 96.84
30.000 98.32 8.80
253 0.123 69.79
0.370 86.65
1.100 84.79
3.300 91.63
10.000 97.46
350
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 101.45 1.70
2.40
252 0.123 100.07
0.370 107.91
1.100 110.57
3.300 111.98
10.000 115.86
30.000 108.96 1.60
1.10
345 0.123 50.05
0.370 77
1.100 90.39
3.300 100.56
10.000 104.61
30.000 91.85 13.10
346 0.123 75.09
0.370 92.5
1.100 97.31
3.300 102.38
10.000 102.7
30.000 97 3.85
347 0.123 79.84
0.370 92.19
1.100 103.43
3.300 100.21
10.000 102.08
30.000 102.85 2.50
314 0.123 79.52
0.370 97.7
1.100 107.73
- 351
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibíc i e] HIV-1 FITC KI (nM)
3.300 109.14
10.000 102.22
30.000 97.14 2.31
2.01
260 0.123 73.79
0.370 91.66
1.100 98.97
3.300 106.23
10.000 102.36
30.000 96.86 0.93
256 0.123 82.51
0.370 91.28
1.100 99.01
3.300 95.02
10.000 101.04
30.000 96.12 0.42
307 0.123 19.52
0.370 66.55
1.100 85.23
3.300 97.75
10.000 104.73
30.000 90.27 7.60
349 0.123 10
0.370 38.43
1.100 69.01
3.300 86.41
10.000 96.72
30.000 88.45 33.80
310 0.123 46.21
0.370 86.18
352
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
1.100 94.87
3.300 99.05
10.000 102.79
30.000 102.21 2.37
311 0.123 20.75
0.370 71.24
1.100 86.43
3.300 91.96
10.000 99.54
30.000 99.48 6.33
348 (Prvá 1 zlúčenina ') 0.123 28.13
0.370 80.67
1.100 102.66
3.300 108.46
10.000 113.04
30.000 108.91 6.90
348 (o r u h á j zlúčenina1) 0.123 38.62
0.370 81.05
1.100 102.34
3.300 108.55
10.000 112.78
30.000 98.7 1.70
352 0.123 49.67
0.370 78.53
1.1») 97.9
3.3») 104.5
10.000 101.85
30.000 94.59 2.84
353
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [Tinhibície] HIV-1 FITC KÍ (nM)
353 (First Titlc Compound) 0.123 48.58
0.370 83.12
1.100 92.65
3.300 97.32
10.000 102.6
30.000 92.88 2.25
312 0.123 48.17
0.370 83.6
1.100 89.74
3.300 106.17
10.000 114
30.000 109.93 4.00
403 0.123 41.64
0.370 77.47
1.100 92.92
3.300 94.76
10.000 . 95.57
30.000 97.01 5.00
365A 0.123 83.76
0.370 105.53
1.100 114.88
3.300 115.96
10.000 116.92
30.000 116.11 1.86
254 0.123 82.28
0.370 97.98
1.100 107.75
3.300 111.05
10.000 112.1
354
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka (μΜ ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 103.1 0.65
404 0.123 58.26
0.370 85.28
1.100 102.83
3.300 108.5
10.000 105.5
30.000 102.67 2.87
161 0.123 20.02
0.370 67.29
1.100 98.69
3.300 103.91
10.000 106.32
30.000 111.13 32.00
162 0.123 14.81
0.370 55.98
1.100 92.25
3.300 99.34
10.000 101.57
30.000 108.88 40.00
163 0.123 17.66
0.370 55.95
1.100 84.23
3.300 98.56
10.000 107.38
30.000 104.74 34.00
170 0.123 23.25
0.370 62.26
1.100 92.5
3.300 99.3
10.000 107.29
355
Zlúčenina z pr í k 1adu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [ μΜ ] HIV-1 prot. [%inhibíc ie] HIV-1 FITC ΚΙ (nM)
30.000 110.83 31.00
171 0.123 33.13
0.370 73.44
1.100 96.52
3.300 103.16
10.000 109.98
30.000 108.64 23.00
172 0.123 <10
0.370 <10
1.100 31.92
3.300 73.45
10.000 97.83
30.000 109.61
173 0.123 <10
0.370 <10
1.100 15.01
3.300 36.54
10.000 76.69
30.000 97.16
174 0.123 11.38
0.370 35.75
1.100 75.02
3.300 95.89
10.000 104.18
30.000 97.78 35.00
175 0.123 <10
0.370 <10
l.l(X) 19.41
3.300 55.47
10.000 88.54
356
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [Xinhibície] HIV-l FITC . Kl (nM)
30.000 104.57
176 0.123 <10
0.370 27.32
1.100 82.58
3.300 104.01
10.000 109.26
30.000 117.62 37.00
177 0.123 <10
0.370 16.86
1.100 53.85
3.300 88.93
10.000 103.65
30.ÍX10 104.3 55.00
178 0.123 16.24
0.370 45.55
1.100 86.44
3.300 98.82
10.000 104.94
30.000 102.6 27.00
179 0.123 <10
0.370 38.65
1.100 71.63
3.300 87.25
10.000 93.69
30.000 91.08 19.00
180 0.123 <10
0.370 <10
1.100 31.3
3.31X) 67.67
10.000 94.14
357
Zlúčenina z príkladu č . FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 109.37
181 0.123 <10
0.370 <10
1.100 10.44
3.300 35.1
10.000 66.6
30.000 79.26
182 0.123 <10
0.370 22.26
1.100 51.02
3.300 83.72
10.000 99.18
30.000 98.67 117.00
183 0.123 20.92
0.370 56.5
1.100 85.54
3.300 97.33
10.000 95.76
30.000 89.71 13.00
184 0.123 <10
0.370 18.04
1.100 60.74
3.300 85.97
10.000 96.51
30.000 93.08 46.00
185 0.123 18.73
0.370 40.26
1.100 71.53
3.300 92.59
10.000 97.64
358
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 91.75 22.00
186 0.123 <10
0.370 <10
1.100 29.2
3.300 64.59
10.000 88.74
30.000 100.99
187 0.123 <10
0.370 10.6
1.100 32.87
3.300 67.96
10.000 89.99
30.000 90.15
188 0.123 27.26
1.100 82.16
0.370 57.02
3.300 88.4
10.000 88.31
30.000 84.46 26.00
189 0.123 15.66
0.370 37.62
1.100 69.77
3.3ÍX) 89.35
10.000 98.11
30.000 99.35 36.00
190 0.123 <10
0.370 <10
1.100 35.86
3.3(X) 79.27
10.000 96
359
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibíc ie] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 102.5
191 0.123 <10
0.370 16.94
1.100 54.96
3.3IX) 93.35
10.000 100.92
30.000 100.04
192 0.123 <10
0.370 <10
1.100 24.9
3.300 68.77
10.000 102.31
30.000 102.35
193 0.123 <10
0.370 <10
1.100 35.01
3.300 70.38
10.000 97.73
30.000 105.39
194 0.123 <10
0.370 39.7
1.100 81.89
3.300 102.84
10.000 108.17
30.000 107.45 28.00
195 0.123 <10
0.370 23.47
1.100 71.37
3.300 90.85
10.000 108.07
360
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibíc ie] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 117.26 22.00
196 0.123 67.96
0.370 81.2
1.100 91.83
3.300 97.93
10.000 104.68
30.000 95.75 3.00
197 0.123 33.98
0.370 65.6
1.100 76.61
3.300 88.68
10.000 91.75
30.000 89.62 14.10
198 0.123 67.11
0.370 91.89
- 1.100 107.19
3.300 111.11
10.000 114.95
30.000 115.88 6.90
199 0.123 55.99
0.370 86.55
1.100 97.62
3.300 106.12
10.000 114.48
30.000 106.98 10.40
200 0.123 64.6
0.370 88.48
1.100 90.89
3.300 103.22
10.000 105.15
361
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibíc i e ] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 99.1 2.90
201 0.123 31.16
0.370 i 60.1
1.100 80
3.300 95.36
10.000 100.21
30.000 107.07 13.90
202 0.123 20.11
0.370 48.13
1.100 73.14
3.300 88.12
10.000 93.82
30.000 94.36 43.00
203 0.123 15.63
0.370 55.8
1.100 81.33
3.300 94.35
10.000 104.01
30.000 94.35 31.80
204 0.123 49
0.370 86.53
1.100 106.92
3.300 114.18
10.000 116.83
30.000 116.04 11.00
205 0.123 12.58
0.370 56.41
1.100 76.57
3.300 94.18
10.000 109.32
362
1 Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 103.94 26.10
206 0.123 <10
0.370 17.93
1.100 48.05
3.300 76.43
10.000 95.84
30.000 93.11
207 0.123 13.96
0.370 44.08
1.100 74.03
3.300 93.81
10.000 83.02
30.000 78.74 33.40
208 0.123 <10
0.370 <10
1.100 22.94
3.300 57.62
10.000 76.76
30.000 81.4
209 0.123 <10
0.370 43.24
1.100 79.98
3.300 96.02
10.000 104.21
30.000 100.09 24.10
210 0.123 19.67
0.370 31.46
1.100 58.11
3.300 77.58
10.000 88.76
363
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 [%inhi prot. bicie ] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 97.28 55.00
211 0.123 <10
0.370 37.24
1.100 64.49
3.300 89.56
10.000 101.21
30.000 100.77 42.00
213 0.123 74.4
0.370 82.24
1.100 94.45
3.300 102.35
10.000 109.03
30.000 99.28 3.50
214 0.123 18.66
0.370 54
1.100 74.08
3.300 88.57
10.000 95.18
30.000 96.19 19.30
215 0.123 13.49
0.370 43.33
1.100 76.11
3.300 97.93
10.000 107.1
30.000 98.49 27.80
216 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 <10
10.000 10.88
364
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-I FITC KI (nM)
30.000 31.42 .
217 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 31.61
10.000 64.15
30.00 72.93
218 0.123 <10
0.370 <10
1.100 26.24
3.300 65.18
10.000 88.04
30.000 91.38
219 0.123 52.1
0.370 80.99
1.100 92.55
3.300 100.02
10.000 108.63
30.000 97.33 10.40
220 0.123 <10
0.370 <10
1.100 25.21
3.300 63.61
10.000 93.97
30.000 100.6
221 0.123 79.73
t 0.370 101.4
1.100 116.32
3.300 116.79
10.000 119.02
365
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. ; [Xinhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 123.55 3.50
222 0.123 80.39
0.370 94.06
1.100 103.28
3.300 110.48
10.000 110.71
30.000 110.26 3.10
223 0.123 11.13
0.370 31.33
1.100 62.31
3.300 85.69
10.000 102.35
30.000 101.49 71.60
224 0.123 <10
0.370 10.86
1.100 42.42
3.300 72.31
10.000 83.71
30.000 95.31
225 0.123 <10
0.370 <10
1.100 14.88
3.300 47.01
ÍO.(XX) 77.22
30.000 91.73
226 0.123 14.15
0.370 43.71
1.100 74.1
3.300 87.57
10.000 100.72
366
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [íinhibíc ie] HIV-1 FITC KI (nM)
30.000 103.62 18.90
227 0.123 <10
0.370 41.74
1.100 81.14
3.300 91.12
10.000 90.07
30.000 80.94 21.90
165 0.410 61.74
1.230 86.71
3.700 98.41
11.000 106.2
33.000 111.31
100.000 114.27 86.00
166 0.410 <10
1.230 13.21
3.700 33.39
11.000 58.91
33.000 89.12
100.000 100.02
167 0.410 83.16
1.230 99.48
3.700 113.13
11.000 114.1
33.000 113.9
100.000 116.19 28.00
168 0.123 <10
0.370 12.38
1.100 46.35
3.300 74.89
10.000 94.67
367
Zlúčenina z príkladu Č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [Xinhibície] HIV-1 FITC KÍ (nM)
30.000 107.35 135.00
169 0.123 <10
0.370 <10
1.100 13.07
3.300 44.38
10.000 76.82
30.000 99.88
164 0.123 <10
0.370 14.64
1.100 46.22
3.300 87.3
10.000 99.68
30.000 102.14 78.00
212 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 32.53
10.000 59.51
30.000 69.5
367 0.123 <10
0.370 <10
1.100 23.67
3.300 58.55 '
10.000 86.14
30.000 101.6
366 0.123 <10
0.370 <10
1.100 40.33
3.300 72.93
10.000 92.17
368
Zlúčenina z príkladu č. ,FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [Tinhibíc i e] HIV-1 FITC Kl (nM)
30.000 106.62
368 0.123 <10
0.370 <10
1.100 17.39
3.300 54.46
10.000 77.77
30.000 86.75
370 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 <10
10.000 19.4
30.000 33.08
369 0.123 54.86
0.370 83.46
1.100 96.02
3.300 97.1
10.000 110.73
30.000 93.94 28.50
372 0.123 65.28
0.370 91.27
1.100 104.8
3.300 108.35
10.(/)0 108.6
30.000 106.29 5.87
373 0.123 31.82
0.370 68.9
1.100 86.98 .
3.300 97.07
10.000 102.4
369
FITC test HIV proteázy
Zlúčenina z HIV-1 dávka HIV-1 prot. HIV-1 FITC
príkladu č. [pM] [%inhibície] KI (nM)
30.000 104.95 18.30
371 0.123 86.78
0.370 108.97
1.100 109.96
3.300 112.93
10.000 108.07
30.000 109.68 7.35
375 0.123 <10
0.370 10.25
1.100 28.46-
3.300 57.38
10.000 78.95
30.000 86
376 0.123 10.64
0.370 33.67
1.100 75.35
3.300 96.53
10.000 101.90
30.000 102.89 195.00
377 0.123 <10
0.370 11.83
1.100 39.6
3.300 66.07
10.000 83.74
30.000 94.66 4.00
0.123 92.9
0.370 107.27
1.100 114.54
3.300 114.03
10.000 107.37
370
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KÍ (nM)
30.000 101.29
313 0.123 104.34
0.370 96.49
1.100 100.61
3.300 100.19
10.000 105.53
30.000 101.95 1.17
356 0.123 97.71
0.370 97.24
1.100 97.9
3.300 101.17
10.000 102.05
30.000 100.33 1.32
136 0.410 56.64
1.230 80.14
3.700 90.06
11.000 92.44
33.000 91.63
100.000 102.73 108.00
228 34.80
229 0.123 16.89
0.370 54.29
1.100 88.78
3.300 102.85
10.000 107.75
30.000 104.86 10.60
11.90
16.20
232 0.123 19.32
0.370 51.17
371
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. ' [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
1.100 80.39
3.300 95.34
10.000 103.64
30.000 94.99 30.00
235 0.123 24.77
0.370 71.82
1.100 92.71
3.300 104.58
10.000 103.08
30.000 99.54 11.00
236 10.00
8.00
237 60.00
117.00
233 147.00
180.00
302.00
234 12.80
13.00
18.80
230 264.00
280.00
231 109.00
126.00
242 0.123 <10
0.370 <10
1.100 13.81
3.300 35.96
10.000 65.35
30.000 78.92
372
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KÍ (nM)
386 0.123 <10
0.370 <10
- 1.100 14.33
3.300 35.35
10.000 64.45
30.000 96.28
243 0.123 <10
0.370 <10 *
1.100 <10
3.300 24.42
10.000 44.72
30.000 54.28
238 0.123 30.5
0.370 76.39
1.100 96.26
3.300 99.93
10.000 115.66
30.000 115.42 13.4Ό
239 0.123 69.55
0.370 88.01.
1.100 98.34
3.300 102.72
10.000 107.4
30.000 100.72 2.20
387 0.123 <10
0.370 <10
1.100 36.69
3.300 64.32
10.000 92.75
30.000 106.21
373
Zlúčenina z i príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
379 0.123 <10
0.370 48.64
1.100 84.49
3.300 96.22
10.000 106.83
30.000 113.1 18.30
240 0.123 54.87
0.370 89.42
1.100 111.38
3.300 113.39
10.000 114.19 4.20
30.000 109.5 5.00
241 0.123 81.78
0.370 91.77
1.100 98.65
3.300 101.51
10.000 110.04 1.32
30.000 104.34 1.90
480 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 19.2
10.000 45.45
30.000 78.15
388 0.123 <10
0.370 42.8
1.100 76.04
3.300 96.45
10.000 98.23
30.000 93.72 21.70
374
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KÍ (nM)
389 0.123 <10
0.370 21.15
1.100 58.02
3.300 78.74
10.000 96.38
30.000 98.74 46.20
380 0.123 <10
0.370 21.48
1.100 57.18
3.300 82.52
10.000 103.26
30.000 107.7 87.90
384 0.123 12.21
0.370 47.4
1.100 79.24
3.300 92.88
10.000 102.72
30.000 101.92 24.10
381 0.123 <10
0.370 24.08
1.100 62.33
3.300 80.42
10.000 99.85
30.000 96.7 39.10
385 0.123 <10
0.370 48.52
1.100 89.46
3.300 103.6
10.000 107.38
30.000 106.71 12.40
375
Zlúčenina z príkladu Č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [Iínhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
398 0.123 10.47
0.370 40.87
1.100 74.23
3.300 91.47
10.000 105.24
30.000 105.17 41.50
397 0.123 35.71
0.370 92.92
1.100 105.15
3.300 108.84
10.000 116.15
30.000 112.72 7.30
393 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 37.51
10.000 66.29
30.000 89.76
392 0.123 <10
0.370 <10
1.100 11.47
3.300 47.01
10.000 77.59
30.000 99.66
282 0.123 <10
0.370 <10
1.100 10.56
3.300 43.22
10.000 65.32
30.000 96.32
376
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka íúM] HIV-1 prot. [%inhi bí c i e] ' HIV-1 FITC KI (nM)
315 0.123 80.69
0.370 94.73
1.100 91.93
3.300 95.17
10.0()0 86.65
30.000 81.39 2.58
365B (Prvá z 1 údenina) 10.000 83.85
30.000 78.81 .
365B ( D t' u h á z 1 iíčeni n a) 0.123 33.25
0.370 68.18
1.100 94.03
3.300 87.33
10.000 92.56
30.000 89.11
365B (Tretia z.l údení na ) 0.123 29.06
0.370 56.47
1.100 93.46
3.300 90.63
10.000 90.94
30.000 85.31 14.30
365C 0.123 63.03·
0.370 93.59
1.100 102.09
3.300 71.47
10.000 87.50
30.000 83.47 16.60
353 (Druhá zlúčenina) 0.123 61.39
377
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [iinhibíc i e] HIV-1 FITC KI (nM)
0.370 92.71
1.100 102.79
3.300 110.06
10.000 113.06
30.000 107.2 2.40
350 0.123 22.25
0.370 64.26
1.100 82.19
3.300 98.33
10.000 102.02
30.000 101.46 6.60
351 0.123 11.21
0.370 49.28
k 100 76.6
3.300 93.86
10.000 97.8
30.000 95.76 16.40
354 0.123 71.38
0.370 86.43
1.100 96.07
3.300 100.46
10.000 103.33
30.000 108.2 1.45
383 0.123 <10
0.370 <10
1.100 28.86
3.300 72.98
10.000 90.2
30.000 94.63
390 0.123 <10
378
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [íinhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
0.370 <10
1.100 13.14
3.300 43.57
10.000 66.38
30.000 85.2
391 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 28.32
10.000 59.13
30.000 84.2
400 0.123 17.41
0.370 54.76
1.100 78.68
3.300 94.69
10.000 114.27
30.000 109.34 35.80
394 0.123 72.74
0.370 102
1.100 109.48
3.300 115.21
10.000 119.6
30.000 122.96 6.04
399 0.123 <10
0.370 21.59
1.100 54.12 186.00
378 0.123 102.78
0.370 110.63
1.100 111.64
3.300 117.82
379
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [Xinhibície] HIV-1 FITC KÍ (nM)
10.000 112.42
30.000 112.1 1.06
357 0.123 103.88
0.370 97.18
1.100 101.03
3.300 98.28
10.000 96.83
30.000 89.6 0.62
355 (Prvá z 1 ú č e n i n a D 0.123 117.42
0.370 117.25
1.100 115.36
3.300 103.4
10.000 72.63
30.000 61.88 2.14
355 (Druhá 1 zlúčenina) 0.123 112.03
0.370 110.58
1.100 107.13
3.300 109.56
10.000 ' 110.07
30.000 108.3 1.06
374 0.123 121.27
0.370 121.33
1.100 131.15
3.300 124.56
10.000 129.21
30.000 127.57 1.30
.72
402 0.123 103.69
380
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KÍ (nM)
0.370 106.4
1.100 110.07
3.300 100.22
10.000 98.03
30.000 98.47 0.62
405 0.123 46.49
0.370 88.58
1.100 101.46
3.300 105.91
10.000 101.32
30.000 77.2 3.13
407 0.123 26.77
0.370 74.71
1.100 91.17
3.300 98.12
10.000 106.67
30.000 112.74 6.60
416 0.123 50.89
0.370 87.96
1.100 101.5
3.300 99.67
10.000 98.61
30.000 97.84 4.24
415 0.123 125.51
0.370 120.88
1.100 127.73
3.300 123.88
10.000 124.78
30.000 119.96 2.30
417 0.123 36.4
381
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μ-Μ ] HIV-1 prot. [linhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
0.370 65.92
1.100 89.22
3.300 95.13
10.000 102.04
30.000 97.28 20,00
421 0.123 93.86
0.370 103.79
1.100 99.07
3.300 97.92
10.000 108.01
30.000 89.95 2.10
422 0.123 100.11
0.370 95.39
1.100 96.51
- 3.300 103
10.000 97.57
30.000 95.2 6.10
430 0.123 92.34
0.370 98.15
1.100 96.61
3.300 103.84
10.000 104.81
30.000 97.34 2.10
425 0.123 97.4
0.370 109.08
1.100 101.23
3.300 107.87
10.000 98.49
30.000 98.51 2.80
426 0.123 101.79
382
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy —
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. (%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
0.370 117.23
1.100 109.31
3.300 101.96
10.000 102.21
30.000 106.39 1.48
437 0.123 68.11
0.370 87.12
1.100 103.48
3.300 107.83
10.000 112.21
30.000 105.41 2.30
439 0.123 60.95
0.370 68.15
1.100 92.17
3.300 92.32
10.000 96.45
30.000 94.26 3.00
431 0.123 108.57
0.370 108.96
1.100 109.06
3.3«) 112.08
10.000 •105.13
30.000 106.25 0.89
432 0.123 100.88
0.370 104.12
1.100 110.61
3.300 109.18
10.000 107.36
30.000 98.03 2.10, 1.65'
433 0.123 102.86
383
FITC test HIV proteázy
Zlúčenina z HIV-1 dávka HIV-1 prot. HIV-1 FITC
príkladu č. [μΜ] [%inhibície] Kl (nM)
0.370 109.29
1.100 103.83
3.300 104.14
10.000 109.18
30.000 108.26 2.24
427 0.123 94.23
0.370 92.79
1.100 91.17
3.300 89.97
10.000 89.6
30.000 81.91 0.65
428 0.123 86.35
0.370 84.04
1.100 86.49
3.300 87.09
10.000 87.93
30.000 84.18 3.33
153 1.000 <10
10.000 34.04
100.000 79.57
100.000 115.36
470 0.123 <10
0.370 <10
1.100 16.1
3.300 59.17
10.000 102.12
30.000 117.86
471 0.123 <10
0.370 <10
1.100 37.55
384
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
3.300 75.61 .
10.000 101.69
30.000 110.33
472 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 15.54
10.000 82.17
30.000 109.55
473 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 14.38
10.000 73.58
30.000 86.82
474 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 11.44
10.000 40.4
30.000 57.21
475 0.123 <10
0.370 11.78
1.100 27.92
3.300 84.09
10.000 103.25
30.000 110.38
476 0.123 <10
0.370 <10
1.100 19.52
385
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [pM] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KÍ (nM)
3.300 53.12
10.000 83.04
30.000 93.12
408 0.123 38.41
0.370 70.06
1.100 88.91
3.300 98.46
10.000 91.65
30.000 106.63 14.00
409 0.123 65.09
0.370 90.48
1.100 102.43
3.300 103.09
10.000 100.83
30.000 107.68 3.30
411 0.123 71.13
0.370 79.36
1.100 98.46
3.300 103.8
10.000 106.99
30.000 106.23 2.50
412 0.123 37.75
0.123 37.75
0.370 69.16
1.100 92.01
3.300 102.09
10.000 99.04
30.000 102.09 9.20
413 0.123 <10
0.370 17.43
386
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázv
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [%inhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
1.100 43.1
3.300 77.74
10.000 95.18
30.000 92.68 104.00
414 0.123 62.73
0.370 85.78
1.100 103.16
3.300 105.93
10.000 104.38
30.000 109.61 3.50
429 0.123 88.58
0.370 98.23
1.100 99.86
3.300 102.76
10.000 107.47
30.000 107.95 9.25
418 0.123 81.8
0.370 87.53
1.100 98.6
3.300 110.12
10.000 119.01
30.000 122.57 10.90
481 0.123 <10
0.370 18.23
1.100 51.2
3.300 85.33
10.000 98.05
30.000 106.59 182.00
482 0.123 <10
0.370 <10
387
Zlúčenina z príkladu č. FITC test HIV proteázy í i
HIV-1 dávka [μΜ] HIV-1 prot. [Tinhibície] HIV-1 FITC KI (nM)
1.100 <10
3.300 19.96
10.000 63.22
30.000 92.61
483 0.123 <10
0.370 44.75
1.100 73.2.
3.300 85.22
10.000 69.53
30.000 76.68 33.00
484 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 17.74
10.000 37.21
30.000 51.57
485 0.123 <10
0.370 <10
1.100 <10
3.300 <10
10.000 13.06
30.000 54.18
486 0.123 <10
0.370 40
1.100 73.96
3.300 97.5
10.000 125.88
30.000 109.36 55.00

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-1-(S)-(1H)-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxoetyl]-karbamovej,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hyd.roxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-1-(S)-(1H-imidazol-4-ylmety1)-2-oxoetyl]-karbamovej,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-(cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-2-oxoetyl]-karbamovej,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-(cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-2-oxoetyl]-karbamovej,
1,1-dimetyletylester kyseliny [3-[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]propyl]fenyl] amino] -3-oxop.ropyl] - karbamovej , monohydrochlorid 3-amino-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)propyl]fenyl]-propánamidu,
4- chlór-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)propyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
4-kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta!b]pyran-3-yl)propyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N -etyl-močovina,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N -fenyl-močovina, fenylester kyseliny [3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-karbamovej , etylester kyseliny [3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro71
-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-karbamovej ,
5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-3-(2-metyl-l-fenylpropyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón, (+)-(R)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón, (-)-(S)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón, (R alebo S)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-2H-cyklohepta[b]pyran-2-ón, (R alebo S)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-2H-cyklohepta[b]pyran-2-ón,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl](fenylmetyl)amino]-2-oxyetyl]-karbamovej, fenylmetylester kyseliny [3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)propyl]fenyl]-karbamovej ,
1.1- dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(2,5,6,7,
8.9- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-3-oxopropyl]-karbamovej,
N-[3-[cyklopropyl-(2,5,6,7,8,9-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-lH-indol-l-propánamid,
1.1- dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl] fenyl]amino]-1-(S)-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxoetyl]-karbamovej ,
1,l-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl ]fenyl]amino]-1-(R)-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxyetyl]-karbamovej ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-piperidínpropánamid,
4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy- 2-oxo- 2H-cyklookta[ b ]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-benzamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzacetamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 3-fenyl-2-propénamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-butánamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-naftalénkarboxamid,
1.1- dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl] fenyl]amino]-1-(R)-metyl-2-oxyetyl]-karbamovej,
1.1- dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl ]fenyl]amino]karbony1]-1-(S)-pyrolidínkarboxylovej,
1.1- dimetyletylester kyseliny [4-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-4-oxybutyl]-karbamovej,
1.1- dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-2-oxyetyl]-karbamovej,
1.1- dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl] fenyl]amino]-1-[[1-(S)-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-lH-imidazol-5-yl]metyl]-2-oxyetyl]-karbamovej,
1.1- dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl] fenyl]amino]-1-(S)-metyl-2-oxyetyl]-karbamovej,
1,l-dimetyletylester kyseliny [3-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl ]fenyl]amino]-3-oxopropyl]-karbamovej,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1H-indol-1-propánamid,
1.1- dimetyletylester kyseliny [3-[[3-[cyklopropyl-(4-hydroxy- 7-metoxy- 2-oxo- 2H- 1- benzopyran- 3-yl) metyl ]fenyl]amino]-3-oxopropyl-karbamovej,
4- hydroxy-3-(a-(3-((3-lH-indol-1-yl)-1-oxopropyl)amino)fenyl) cyklopropy lmetyl-kumar in,
4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-7-propoxykumarin,
1.1- dimetyletylester kyseliny [3-[[3-[cyklopropyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl]metyl]fenyl]amino]-3-oxopropyl]-karbamovej, fenylmetylester kyseliny [3-[cyklopropyl-(4-hydroxy-7-metoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-y1)metyl]fenyl]-karbamovej,
1) ak R1q a R2q spolu dohromady tvoria skupinu vzorca II, a Rf a R2 sú nezávisle -H, -F alebo-0CnH2n+f, a R3 je skupina vzorca IVA, a R4 je -Cm H 2m+f alebo cyklohexyl, potom R5 je iné ako -H, -Br alebo-0CnH2n+f,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-cyklopropy1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-1-(S)-(1H)-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxoetyl]-karbamovej,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-1-(S)-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxoetyl]-karbamovej,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-(cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-2-oxoetyl]-karbamovej,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-(cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-2-oxoetyl]-karbamovej,
1,l-dimetyletylester kyseliny [3-[[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]propyl]fenyl]amino]-3-oxopropyl]-karbamovej, monohydrochlórid 3-amino-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)propyl]fenyl]-propánamidu,
4- chlór-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)propyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
4-kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)propyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N -etyl-močovina,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-N -fenyl-močovina, fenylester kyseliny [3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-karbamovej , etylester kyseliny [3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-karba41 movej,
5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-3-(2-metyl-1-fenylpropyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón, (+)-(R)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón, (-)-(R)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón, (R alebo S)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-2H-cyklohepta[b]pyran-2-ón, (R alebo S)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-2H-cyklohepta[b]pyran-2-ón,
1,l-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl](fenylmetyl)amino]-2-oxyetyl]-karbamovej, fenylmetylester kyseliny [3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)propyl]fenyl]-karbamovej ,
1.1- dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(2,5,6,7,
8.9- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-3-oxopropyl]-karbamovej,
N-[3-[cyklopropyl-(2,5,6,7,8,9-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)-1H-indol-l-propánamid,
1.1- dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-1-(S)-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxoetyl]-karbamovej ,
1,l-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amíno]-1-(R)-(lH-imídazol-4-ylmetyl)-2-oxyetyl]-karbamovej ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-piperidinpropánamid,
4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-benzamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzacetamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-fenyl-2-propénamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-butánamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo40
-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzamíd,
N- [ 3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-naftalénkarboxamid,
1,l-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-ylJmetyl] fenyl] amino] -1-(R)-metyl-2-oxyetyl]-karbamovej,
1,l-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl ]fenyl]amino]karbonyl]-1-(S)-pyrolidínkarboxylovej,
1,l-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-4-oxybutyl]-karbamovej,
1.1- dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl ]fenyl]amino]-2-oxyetyl]-karbamovej,
1.1- dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-1-[[1-(S)-[(4-metylfenyl)sulfonyl]-lH-imidazol-5-yl]metyl]- 2-oxyetyl]-karbamovej,
1.1- dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-1-(S)-metyl-2-oxyetyl]-karbamovej,
1,1-dimetyletylester kyseliny [3-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)me
I tyl]fenyl]amino]- 3-oxopropy1]-karbamovej,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-lH-indol-l-propánamid,
1,l-dimetyletylester kyseliny [3-[[3-[cyklopropyl-(4-hydroxy- 7-metoxy- 2-oxo- 2H-1- benzopyran- 3-yl) metyl] fenyl] amino] -3-oxopropyl-karbamovej,
4- hydroxy-3-(a-(3-((3-lH-indol-1-yl)-1-oxopropyl)amino)fenyl)cyklopropylmetyl-kumarín,
4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-7-propoxykumarín,
1,l-dimetyletylester kyseliny [3-[[3-[cyklopropyl-4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl]metyl]fenyl]amino]-3-oxopropyl]-karbamovej, fenylmetylester kyseliny [3-[cyklopropyl-(4-hydroxy-7-metoxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-y1)mety1]fenyl]-karbamovej,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran- 3-yl)metyl]fenyl]amino)-1-(S)-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxoexyl]-karbamovej, (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 8-chinolinsulfón33 amid, (_)_N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-8-chinolínsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(hydroxyamino)-benzénsulf ónamid ,
4-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfony1]benzamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-metyl-lH-imidazol-4-sulfónamid, metylester kyseliny 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfony1]-benzoovej,
4-kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)butyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-[3-(2-izotiazolidinyl)fenyl]metyl-(5,6,7,
8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-S,S -dioxid)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-4-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino)-1-(S)-(lH-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxoetyl]-karbamovej,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénetánsul.f ónamid,
N-((3-cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(3-izoxazolyl)-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-pyridinsulfónamid, (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookra[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid , (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(2-pyridinyl)-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-4-(hydroxyamino)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]- 4-(dimetylamino)-benzénsulf ónamid ,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookra[b]pyran-3-yl)meTyl]fenyl]amino]-l-(S)-(1H-imidazol-4-ylmeXyl)-2-oxoetyl]-karbamovej,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-(R alebo S)-[cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-2-oxoetyl]-karbamovej,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 2,1,3-benzotiazol-4-sulfónamid,
1.1- dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-l-(S)-(1H-imidazol-4-ylmetyl)-2-oxoetyl]-karbamovej ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
4-bróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-nitrobenzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-nitrobenzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo26
-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-metoxybenzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-(trifluórmetyl)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl] - 2,4-difluórbenzénsulfónamid,
1.1- dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9.10- hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-2-oxoetyl]-karbamovej,
1,l-dimetyletylester kyseliny [3-[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,
9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]-3-oxopropyl]-karbamovej,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-propansulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-metyl-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-butánsulfónamid, 4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-naftalénsulfónamid,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]amino]-1-mety1-2-oxoetyl-karbamovej, mono(trifluóroctan) 2-amino-N-[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]-propánamidu (soľ),
7-etoxy-3-(α-etylbenzyl)-4-hydroxy-kumarín.
6. Zlúčenina vybratá zo skupiny, zahrnujúcej
4-hydroxy-3-(2-naftylmetyl)kumarín,
1,1-dimetyletylester kyseliny [2-[[[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]amino]sulfonyl]etyl]-karbamovej.
5. Zlúčenina podľa nároku 3, vybratá zo skupiny zahrnujúcej
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-y1)propyl]fenyl]amino]-1-metyl-2-oxoetyl]-karbamovej,
1,1-dimetyletylester kyseliny 2-[[[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]amino]karbonyl]-1-pyrolidínkarboxylovej,
-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]-L-glutamínu, mono(trifluóracetát) N-[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]-L-glutamínu (soľ),
4-hydroxy-3-[1-[3-[(1-οχο-4-fenylbutyl)amino]fenyl]propyl]-kumarín,
4-hydroxy-3-[1-[3-[(1-oxo-5-fenylpentyl)amino]fenyl]propyl ] -kumarín ,
4-hydroxy-3-[1-[3-[[(fenylmetyl)karbonyl]amino]fenyl]propyl ]-kumarín,
1,l-dimetyletylester N2-[(1,l-dimetyletoxy)karbonyl]-N-[3
1,l-dimetyletylester kyseliny [1-[[[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-y1)propyl]fenyl]amino]karbonyl]-2-metylpropyl-karbamovej,
4-hydroxy-3-[l-[3-[[[[(l,1-dímetyletoxykarbony1)amino]metyl ]karbonyl]amino]fenyl]propyl]-kumarín,
4-hydroxy-3-[1-[3-[(1-oxo-3-fenylpropyl)amino]fenyl]propyl]-kumarín,
4-hydroxy-3-[1-[3-[(l-oxopentyl)amino]fenyl]propyl]-kumarín,
4-hydroxy-3-[1-[3-[[2-pyridiny1)karbonyl]amino]fenyl]propyl ]-kumarín, trifluóroacetát 3-[1-[3-[[[(aminometyl)karbonyl]amino]fenyl]propyl]-4-hydroxy-kumarínu (soľ),
4-hydroxy-3-[1-[3-[[(1-oxo-3-mety1-3-[(1,l-dimetyletoxykarbonyl)amino]butyl]amino]fenyl]propyl]-kumarín,
4-hydroxy-3-[1-[3-[[3-[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]-1-oxopropyl]amino]fenyl]propyl]-kumarín, trifluóroacetát 3-[1-[3-[(3-amino-3-metyl-1-oxobutyl)amino]fenyl]propyl]-4-hydroxy-kumarínu (soľ), trifluóroacetát 3-[1-[3-[(3-amino-1-oxopropyl)amino]fenyl]propyl]-4-hydroxy-kumarínu,
4-hydroxy-3-[1-[3-[(1-oxo-3-fenylpentyl)amino]fenyl]propyl]-kumarín,
4-hydroxy-3-[1-[3-[[4-[(1,l-dimetyletoxykarbonyl)amino]-1-oxobutyl]amino]fenyl]propyl]-kumarín,
1) ak R10 a R2q spolu dohromady tvoria skupinu vzorca II, a a R2 sú nezávisle -H, -F alebo-OCnH2n+3, a Rg je skupina vzorca IVA, a R4 je _CmH2m+^ alebo cyklohexyl, potom Rg je iné ako -H, -Br alebo-OCnH2n+3,
1) -CH(OH)-Č3-C6 cykioaikyl, kde Rg j e
a) -Cf-C4 alkyl alebo
b) aryl, kde Rff je
a) -H,
b) -Cf-C4 alkyl,
c) aryl alebo
d) farmaceutický prijateľné soli, kde Rf2 je
a) -Cf-C4 alkyl,
b) -Cf-C3 alkoxy,
c) dimetylamino,
d) diétylamino,
e)-CF
f)-CN,
g) -halogén,
h)-NH
i)-OH,
j) -S02NH2 alebo
k) -C(O)-NH2, kde R3q je
a) morfolino,
b) piperidino,
c) piperazino,
d) -NR4qR41,
e) -OR40,
f) skupina vzorca X, —NH (CH2)u
g) -N-mexyl-piperazino alebo
h) -halogén, kde R40 a R43 sú nezávisle
a) -H,
b) alkyl,
c) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R32 alebo
d) -CnH2n-fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R-£2’ kde R42 je
a) -^-σ4 alkyl,
b) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R^2 alebo
d) -CnH2n-fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R^2’ s výhradou, že:
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I kde R1Q a R2q vzaté dohromady tvoria
a) skupinu vzorca II
II alebo b) skupinu vzorca III kde Rq je -H, kde Rf j e
a) -H, b) -°CnH2n+l·
c) -F,
d) -NH2 alebo
=) -°CnH2n-Het· kde R2 j e
a) -H, b> -°cnH2n+l
c) -CF3.
d) -OCnH2n-CH=CH2 alebo e) -°CnH2n-Het’ alebo kde Rf a R2 vzaté alebo kde Rq a R2 vzaté dohromady tvoria fenyl, dohromady tvoria fenyl, kde R^ j e
a) skupina vzorca IVA
IVA (R5)w
b) difenyletyl,
c) difenyletenyl,
d) -CH-(C3-Cg cykloalkyl)2,
e) -5,6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenyl,
f) -1,2,3,4-tetrahydro-naftalenyl substituovaný jedným (1) alebo dvoma (2) -0CnH2n+f alebo CH3,
g) CH(CnH2n+1)-C(0)-O-CnH2n+1,
h) -CH(CH2-fenyl)2,
i) -CvH2v-CH(R4)-CvH2v-Het-R5,
j) -CvH2v-CH(R4)-CvH2v-Het,
k) difenylmetyl,
l) difenylpropyl,
m) fenylcyklobutyl, kde R4 je
a) -CmH2m+l.
b) -CH2-C(0)-0)-CnH2n+1,
c) -C3-Cg cykloalkyl,
d) -CnH2n-C3-Cg cykloalkyl alebo
e) C2-Cg alkenyl, kde každé R^ je nezávisle
a) -H,
b) -NH2,
c) -C(0)-CnH2n+1,
d) (o) alebo (m) -O-CnH2n-CH=CH2,
e) -Cf-C^-alkoxy, prípadne substituovaný na každom uhlíkovom atóme jednou (1) hydroxyskupinou,
f) -0-C(0)-CnH2n+1,
g) -Br.
h) -CN,
i) -CmH2m-Xl-CtH2t+l’
j) -X1-CnH2n-halogén,
k) -Χχ-^Η^-ΝΗ^
l) -X1-CnH2n-NH-C(O)-O-CnH2n+1,
m) -Xf-C^-CHÍNH-CCO) -O-CnH2n+1)C(O) -O-CnH2n+1,
n) -xl-CmH2m-CH(NH-C(O)-O-CnH2n+1)CnH2n-Het,
o) -X1-CnH2n-CH(NH2)COOH,
P) -Xl-CnH2n-C(°)-°-CnH2n+l’
q) -XiCnH2n-C3-C6 cykloalkyl, s) -Xl-C^-O-aryi,
“) -CmH2m-X1-CmH2m-Het,
v) -X1-CnH2n-C(O)-Het,
w) -X1-CnH2n-C(0)-NH-CnH2n-Het,
x) -Xf-C^H-S-Het,
Y) -CmH2m-Xi-O-CnH2n-aryl, z) “^mH2m-X1_O-CnH2n-HeX, al) -Xf-H, bl) -X1-CH=CH2, cl) -X1-CH=CH-aryl, di) -x1-n(r40)2, el) -Xf-CnH2n-ftalímído, fl) -Xf-(pentafluór)fenyl, gl) -Xf-CnH2n~bicyklo(2.2.l)heptán, hi) -cuh2u-r30, il) -N=C-(NH-CH(CnH2n+1)2)2, jl) -NH-P(O)(R9)-aryl, kl) -NH-P(O)(O-R11)-aryl,
11) -NH-C(S)-NH-R42 alebo ml) -NH-C(S)-CH2-R42 kde Xf j e
a) -NH-C(O)-,
b) -C(O)-NH-,
c) -NH-SO2-,
d) -SO2-NH,
e) -NH-SO2-NH-,
f) -C(0)-0-,
g) -O-C(O)-,
h) -N(CnH2n-aryl)-C(O)-,
i) -NH-C(O)-NH-,
j) -N(CnH2n_ary1)_S02_ alebo k) -N(CmH2m-CnH2n+1)-SO2-,
kde m je nula (0) až päť (5) vrátane, kde n je nula (0) až päť (5) vrátane, kde P je j e dna (1) až osem (8) vrátane, kde q je nula (0) až päť (5) vrátane, kde r je j e dna (1) až osem (8) vrátane, kde s je j e dna (1) až šesť (6) vrátane, kde t je j e dna (1) až dvanásť ' (12) vrátane kde u je dva (2) až šesť (6) vrátane, kde v je nula (0) až dva (2) vrátane, kde w je j edna (1) alebo dva (2),
kde aryl je
a) fenyl nesubstituovaná alebo substituovaný max . tromi (3) R6’ b) naftyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R6 alebo c) bifenyl nesubstituovaný alebo s ub s t i t uovaný max. tromi (3) R6 ’ kde het j e 5-, 6- alebo 7-členný nasýtený alebo nenasýtený
kruh, obsahujúci od jedného (1) do troch (3) heteroatómov vybraných zo skupiny, tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou a zahrnujúci každú bicyklickú skupinu, v ktorej každý z vyššie uvedených heterocyklických kruhov je pripojený k benzénovému kruhu alebo inému heterocyklu, a kruh môže byť spojený cez uhlík alebo sekundárny dusík v kruhu alebo exocyklickým dusíkom, a pokial je to chemicky možné, atómy dusíka a síry môžu byť v oxidovanej forme, a ak je to chemicky možné dusíkový atóm môže byť v chránenej forme a nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) Ry, kde Rg a Ry sú nezávisle
a) -Cf-C^ alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný max.
tromi (3) halogénmi, nesubstituovaný alebo na každom uhlíkovom atóme substituovaný jednou (1) hydroxyskupinou,
b) -OH,
c) -C1-C5 alkyl-OH,
d) -O-Cf-Cj alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) halogénmi alebo substituovaný na každom uhlíkovom atóme max. jednou (1) hydroxyskupinou,
e) -0-C2-Cy alkenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. jednou (1) hydroxyskupinou,
f) -halogén,
g) -nh2,
h) -ΝΗ2-Οχ-ε5 alkyl,
i) mono alebo di-Cf-C^ alkylamino,
j) -NH-OH, k) -N(CnH2n-°H)2>
l) -C(0)-NH2,
m) -C(O)-CrC5 alkyl,
n) -CHO,
o) -COOH,
p) -cox2,
q) nitro,
r) -CN,
s) -SO3H,
t) -so2nh2,
u) -S02R42,
v) -nr40-so2r42,
w) -so2-nr40r41,
*) -ocnH2n°)qcnH2n+l.
y) -C(O)-O-CnH2n+1,
z) -NR40-C(0)-CnH2n+1, al) -CnH2n-NR40-C(O)-R41, bl) -N=N-fenyl nesubstituovaný (1) -N(CnH2n+1)2.
cl) izoxazolyl, dl) pyridinyl, el) -X3CuH2u-R3q , fl) morfolíno, gl) piperidino, hl) piperazino, il) -NR^gR^f, jl) -OR4q, alebo substituovaný jedným kl) skupina vzorca X \ / (CH2)u
11) -CnH2n-°-CnH2n-0CnH2n+l’ ml) -N-mexyl-piperazino, nl) -S02-morfolino, ol) -S02-piperazino, pl) -N-meXyl-piperazino, ql) -S02-piperidino alebo rl) -NR40-C(O)-CnH2n-O-R41, kde X2 je -NR4QR41, kde Xj j e
a) -0-,
b) -CH2-O-,
c) -S02NR40,
d) -nr40so2-,
e) -C(0)-,
f) -C(O)NR40
g) -NR40C(0) alebo
h) -nr40-, kde Rg je
a) -H,
b) -OCnH2n-fenyl nesubsxixuovaný alebo subsxixuovaný max. Xromi (3) Rg, c~> -CnH2n_Hex’ d) -CnH2n-C3-C6 cykloalkyl
e) _CrH2r+i, f) -CnH2n-CH=CH2’
g) -CsH2s+i subsxixuovaný jedným (1) alebo dvoma (2) hydroxy,
h) -CH2~epoxid,
i) -CnH2n-oxiranyl,
j)
k)
-<cnH2n-°>n-cnH2n+l·
-C(0)CsH2s+i alebo
2,3,4-trichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl)-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N-morfolinobenzénsulfonyl)benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N-benzylbenzénsulfonyl)benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N,N-dibenzylbenzénsulfonyl)benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N-etylbenzénsulfonyl)benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta [ b ]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 4-[2-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]etoxy]-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta [ b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]- 3-pyridinsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta [ b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid, fenylmetylester [3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)pentyl]fenylkarbamovej kyseliny,
2,4-dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-
-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-4-hydroxy-benzénsulfónamid ,
2-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-etyl-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-propyl-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-oktánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-dodekánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(1-metyletyl)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénetánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 5-(3-izoxazolyl)-2-tiofénsulfónamid,
4-amino-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy- 2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulfónamid a
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(hydroxyamino)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-[(fenylsulfonyl)amino]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-benzénsulfónamid,
N-[3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]fenylJ-benzamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(dimetylamino)-benzénsulf ónamid ,
2-bróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexa-hydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-6-metoxy-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3,5-dimetyl-4-izoxazolsulfónamid,
2,4,6-trichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[4-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]fenyl]-acetamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(fenylazo)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-[[4-(dimetylamino)fenyl]azo]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(2-pyrídinyl)-2-tio fénsulfónamid,
2,4-dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-
-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
2.5- dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-3-tiofénsulfónamid,
2.6- dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-
-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
N-[[5-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-2-tienyl]metyl]benzamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-metyl-(S)-1H-imida zol-4-sulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(fenylsulfonyl)-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(fenylsulfonyl)-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-j ód-benzénsulfónamid ,
5-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy- 2-oxo- 2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-tiofénsulfónamid,
4.5- dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-
-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-2-tιοί énsulf ónamid ,
4.5- dibróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-2-tiofénsulfónamid,
2-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
5-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-sulfónamid,
2- chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran- 3-yl)mety1]fenyl]- 6-metyl-benzénsulf ónamid ,
2,3-dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 3-(trifluórmetyl)-benzénsulf ónamid ,
2.5- dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
4-bróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-nitrobenzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 3-nitrobenzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-metoxybenzénsulfónamid , kyselina 4-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]amino]sulfony1]-benzoová,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2,4,6-trimetyl-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2,3,4,5,6-pentafluór-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 2,4-difluór-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-(trifluórmetyl)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-fluór-benzénsulfónamid ,
4-butoxy-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy- 2 -oxo- 2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(dimetylamino)-1-naftalénsulfónamid,
2) ak R5 je -CmH2m-Xf-CnH2n-aryl, -C^-Xf-CnH2n- Het alebo -Xf-N(R4Q)2, Xf nie je -C(O)-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH, -NH-SO2-NH-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-NH-, -N(CnH2n-aryl)-S02-,
-2-oxo-2H-cyklookta[ b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-propánsulfónamid a
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-tiazol-4-sulfónamid.
20. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca I kde RfQ a R2q vzaté dohromady tvoria a) skupinu vzorca II Ro
II alebo b) skupinu vzorca III kde Rq je -H, kde Rf j e
a) -H, ”> -°CnH2n+l·
c) -F.
d) -NH2 alebo <=) -°cnH2n-He1:· kde R2 j e
a) -H,
M -°CnH2n+1
c) -CF3,
d) -OCnH2n-CH=CH2 alebo e) -0CnH2n-Het’ alebo kde a R2 vzaté dohromady tvoria fenyl, alebo kde Rq a R2 vzaté dohromady tvoria fenyl, kde R3 je
a) skupina vzorca IVA
IVA
b) difenyletyl,
c) difenyletenyl,
d) -CH-(C3-C6 cykloalkyl)2,
e) -5,6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenyl,
f) -1,2,3,4-tetrahydro-naftalenyl substituovaný jedným (1) alebo dvoma (2) -OCnH2n+4 alebo CH3,
g) -CH(CnH2n+1)-C(O)-O-CnH2n+1,
h) -CH(CH2-fenyl)2,
i) -CvH2v-CH(R4)-CvH2v-Het-R5,
j) -CvH2v-CH(R4)-CvH2v-Het,
k) difenylmetyl,
l) difenylpropyl,
m) fenylcyklobutyl, kde R4 je a) “^m^2m+l’
b) -CH2-C(0)-0)-CmH2m+1,
c) -C3-Cg cykloalkyl,
d) -CnH2n-C3-Cg cykloalkyl alebo
e) C2-Cg alkenyl, kde každé Rg je nezávisle
a) -H,
b) -NH2,
c) -C(O)-CnH2n+1,
d) (o) alebo (m) -0-CnH2n-CH=CH2,
e) -Cf-C5-alkoxy, prípadne substituovaný na uhlíkovom atóme jednou (1) hydroxyskupinou,
f) -0-C(0)-CnH2n+1,
g) -Br,
h) -CN,
i) _CmH2m_Xl_CtH2t+l’
j) -Χχ-^Η^-halogén,
k) -Xx-CnH2n-NH2,
l) -X1-CnH2n-NH-C(O)-O-CnH2n+1,
m) -X1-CnH2n-CH(NH-C(0)-0-CnH2n+1)C(0)-0-CnH2n+1,
n) -X1-CmH2m-CH(NH-C(0)-0-CnH2n+1)CriH2n-Het,
o) -X1-CnH2n-CH(NH2)COOH,
P) -xl-CnH2n-C(0)-0-CnH2n+1,
q) -Xx-CnH2n-C3-C6 cykloalkyl, r> -CmH2m-Xl-CmH2m-ary1’
s) -χι-ςΛπΓθ-^1’
*) -CmH2m-Xx-CmH2m-O-CnH2n+1,
“) -CmH2m-Xl-CmH2m-Het>
v) -X1-CnH2n-C(O)-Het,
w) -X1-CnH2n-C(0)-NH-CnH2n-Het,
x) -Xf-CnH2n-S-Het,
y) -CmS^i^-^n-^y1· z) -CmH2ra-Xx-O-CnH2n-Het, al) -Χχ-Η, bl) -X1-CH=CH2, cl) -Xf-CH=CH-aryl, di) -x1-n(r40)2, el) -Xf-CnH2n-ftalimido, fl) —Χχ~(pentafluór)fenyl, gl) -Xf-CnH2n-bicyklo(2.2.l)heptán, hí) -cuh2u-r30, il) -N=C-(NH-CH(CnH2n+1)2)2, jl) -NH-P(O)(R9)-aryl, kl) -NH-P(O)(O-Rff)-aryl,
11) -NH-C(S)-NH-R42 alebo ml) -NH-C(S)-CH2-R42 kde Xf j e
a) -NH-C(O)-, každom
b) -C(O)-NH-,
c) -NH-SO2-,
d) -S02-NH,
e) -NH-SO2-NH-,
f) -C(0)-0-,
g) -O-C(O)-,
h) -N(CnH2n-aryl)-C(O)-,
i) -NH-C(O)-NH-,
j) -N(CnH2n-aryl)-SO2- alebo k) -N(CmH2m-CnH2n+l)-S02-’ kde m je nula (0) až päť (5) vrátane, kde n je nula (0) až päť (5) vrátane, kde p je jedna (1) až osem (8) vrátane, kde q je nula (0) až päť (5) vrátane, kde r je jedna (1) až osem (8) vrátane, kde s je jedna (1) až šesť (6) vrátane, kde t je jedna (1) až dvanásť (12) vrátane, kde u je dva (2) až šesť (6) vrátane, kde v je nula (0) až dva (2) vrátane, kde w je jedna (1) alebo dva (2), kde aryl je
a) fenyl nesubstituovaná alebo substituovaný max. tromi (3) R6,
b) naftyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R6 alebo
c) bifenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R6, kde het je 5-, 6- alebo 7-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh, obsahujúci od jedného (1) do troch (3) heteroatómov vybraných zo skupiny, tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou a zahrnujúci každú bicyklickú skupinu, v ktorej každý z vyššie uvedených heterocyklických kruhov je pripojený k benzénovému kruhu alebo inému heterocyklu, a kruh môže byť spojený cez uhlík alebo sekundárny dusík v kruhu alebo exocyklickým dusíkom, a pokiaľ je to chemicky možné, atómy dusíka a síry môžu byť v oxidovanej forme, a ak je to chemicky možné dusíkový atóm môže byť v chránenej forme a nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) Ry, kde Rg a Ry sú nezávisle
a) -C4-C3 alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) halogénmi, nesubstituovaný alebo na každom uhlíkovom atóme substituovaný jednou (1) hydroxyskupinou,
b) -OH,
c) Cj-Cg alkyl-OH,
d) -O-C^-C^ alkyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) halogénmi alebo substituovaný na každom uhlíkovom atóme max. jednou (1) hydroxyskupinou,
e) -0-C2-Cy alkenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. jednou (1) hydroxyskupinou,
f) -halogén,
g) -nh2,
h) -NH2-C1-C5 alkyl,
i) mono alebo di-C-^-C^ alkylamino,
j) -NH-OH, k) -N(CnH2n-°H)2’
l) -C(0)-NH2,
m) -C(0)-C1-C5 alkyl,
n) -CHO,
o) -COOH,
p) -COX2,
q) nitro,
r) -CN,
s) -SO3H,
t) -so2nh2,
u) -S02R42,
v) -nr40-so2r42,
w) -so2-nr40r41, *> -°CnH2nO)qCnH2n+1.
y) -C(O)-O-CnH2n+1,
z) -NR40-C(0)-CnH2n+1, al> -CnH2n-NR40-C(°)-R41· bl) -N=N-fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný jedným (1) -N(C„H2n+1)2.
cl) izoxazolyl, dl) pyridinyl, el) -*3-CuH2u-R30, fl) morfolíno, gl) piperidino, hl) piperazino, il) -NR4qR41, jl) -or40, kl) skupina vzorca X — NH----S09 \ / (CH2)u
a) -0-, b) -ch2-o-, c) -SO2NR40, d) -NR40SO2-, e) -C(O)-, f) -C(0)NR40 g) -NR40C(O) h) -nr40-,
kde Rg j e
a) -H,
b) -OCnH2n-fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max.
tromi (3) Rg, c) ’CnH2n-Het’
d) ~CnH2n-Cj-Cg cykloalkyl
e) -CrH2r+1, f) -CnH2n-CH=CH2’
g) CsH2s+1 substituovaný jedným (1) alebo dvoma (2) hydroxy,
h) -CH2-epoxid,
i) -CnH2n-oxiranyl,
j) -(CnH2n-°>n-CnH2n+l·
k) -c(o)csh2s+1 alebo
l) -CH(OH)-C3-C6 cykloalkyl, kde Rg j e
a) -Cf-C4 alkyl alebo
b) aryl, kde Rff je
a) -H,
b) -Cf-C4 alkyl,
c) aryl alebo
d) farmaceutický prijateľné soli, kde Rf2 je
a) -Cf-C4 alkyl,
b) -Cf-C3 alkoxy,
c) dimetylamino,
d) dietylamino,
e)-CF
f)-CN,
g) -halogén,
h)-NH
i)-OH,
j) -SO2NH2 alebo
k) -C(0)-NH2, kde R30 je
a) morfolino,
b) piperidino,
c) piperazino,
d) -NR40R41,
e) -OR40,
f) skupina vzorca X, —NH----S09 \ / (CH2)u x
g) -N-metyl-piperazino alebo
h) -halogén, kde R40 a R4f sú nezávisle
a) -H,
b) -Cf-C4 alkyl,
c) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) Rf2 alebo
d) -CnH2n-fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) Rf2, kde R42 je
a) -Cf-C4 alkyl,
b) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) Rf2 alebo
d) -CnH2n-fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. tromi (3) R12, s výhradou, že:
2,3,4-trichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl)-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N-morfolinobenzénsulfonyl)benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N-benzylbenzénsulfonyl)benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N,N-dibenzylbenzénsulfonyl)benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-(3-N-etylbenzénsulfonyl)benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-[2-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]etoxy]-benzénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta [ b] pyran -3-yl) -2-metylpropyl]fenyl]-3-pyridinsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid, fenylmetylester [3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)pentyl]fenylkarbamovej kyseliny,
2,4-dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]- 4-hydroxy-benzénsulfónamid,
2-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2,1,3-benzotiadiazol-4-sulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-etyl-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-propyl-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-oktánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-dodekánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(1-metylety1)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénetánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(3-izoxazolyl)-2-tiofénsulfónamid,
4-amino-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-benzénsulfónamid a
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(hydroxyamino)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-[(fenylsulfonyl)amino]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-benzénsulfónamid,
N-[3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]fenyl]-benzamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(dimetylamino)-benzénsulf ónamid ,
2-bróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,1O-hexa-hydro-4-hydroxy- 2- oxo- 2H- cyklookta [ b ]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-6-metoxy-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3,5-dimetyl-4-izoxazolsulfónamid,
2,4,6-trichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
N-[4-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]fenyl]-acetamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(fenylazo)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-4-[[4-(dimetylamino)fenyl]azo]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(2-pyridinyl)-2-tiofénsulfónamid,
2,4-dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
2.5- dichlór-N- [3- [cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahyd.ro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-3-tiofénsulfónamid,
2.6- dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-
-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
N-[[5-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-2-tienyl]metyl]benzamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-l-metyl-(S)-lH-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(fenylsulfonyl)-246
-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)mety1]fenyl]-5-(fenylsulfonyl)- 2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-4-jód-benzénsulfónamid ,
5-chlór-N- [ 3- [cyklopropyl- (5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hyd.roxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)mety1]fenyl]-2-tiofénsulfónamid,
4.5- dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-2-tiofénsulfónamid,
4.5- dibróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-
-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-2-tiofénsulfónamid,
2-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
5-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-sulfónamid,
2- chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-6-metyl-benzénsulf ónamid ,
2,3-dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-445
-hydroxy-2-οχο-2Η-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-(trifluórmetyl)-benzénsulf ónamid ,
2.5- dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
4-bróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-nitrobenzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-nitrobenzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-metoxybenzénsulfónamid , kyselina 4-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]amino]sulfony1]-benzoová,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2,4,6-trimetyl-benzénsulf ónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 2,3,4,5,6-pentafluór-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 2,4-difluór-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-(trifluórmetyl)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-fluór-benzénsulfónamid ,
4-butoxy-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hyd.roxy -2-oxo-2H-cyklookta[b] pyran -3-yl)metyl ] fenyl ] -benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(dimetylamino)-1-naftalénsulfónamid,
2-(N-ΐ-butyloxykarbonylamino)etánsulfónovej kyseliny alebo
2- amino-N-[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]-propánamid mono(trifluóracetát) (soľ),
4-hydroxy-3-[1-[3-[[3-(4-hydroxyfenyl)-1-oxopropyl]amino]fenyl]propyl]-kumarín,
4-hydroxy-3-[l-[3-[[3-(lH-indol-1-yl)-1-oxopropyl]amino]fenyl]propyl]-kumarín,
4-hydroxy-3-[1-[3-[[3-(1-naftyl)-1-oxopropyl]amino]fenyl]propyl]-kumarín,
4-hydroxy-3-(1-(6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl)-kumarín,
4-hydroxy-3-(1-(7-metoxy-l,2,3,4-tetrahydronaftyl)-kumarín,
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R-^θ a R2q spolu dohromady
9 IV tvoria skupinu vzorčä II í; ä Ŕ3 jé skupina vzorca IV
2) ak R5 je Het alebo -X-^-N(R4q)2, Xj nie je -C(O)-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH, -NH-SO2-NH-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-NH-, -N(CnH2n-aryl)-SO2-,
3-jód-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-propánsulfónamid a
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-tiazol-4-sulfónamid.
22. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca XI kde Rg má už uvedený význam, zahrnujúci a) reakciu zlúčeniny vzorca XII so zlúčeninou vzorca XIII
XII
XIII v uhľovodíkovom rozpúšťadle v prítomnosti trialkylamínu pri zvýšenej teplote za vzniku zlúčeniny vzorca XIV
b) hydrogenáciu zlúčeniny vzorca XIV s katalyzátorom v organickom rozpúšťadle, za vzniku zlúčeniny vzorca XV
c) reakciu zlúčeniny vzorca XV s benzénsulfonylchloridom vzorca XVI
XVI kde Rg je definované vyššie, za vzniku zlúčeniny vzorca XI.
23. Spôsob podľa nároku 22, kde Rg je -F alebo -CN.
24. Zlúčenina podľa nárokov 2, 11 alebo 13, kde je skupina obsahujúca X f a kde Xf je -NH-S02-.
25. Zlúčenina podľa nároku 13, vybratá zo skupiny zahrnujúcej:
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid, sodná sol N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulf ónamidu ,
N-[3(S)-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulf ónamid,
N-[3(R)-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulf ónamid,
4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid , sodná sol 4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamidu, (+)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (-)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid, (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid , (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 8-chinolínsulfónamid , (-)-N-((3-cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol- 4- sulf ónamid ,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropylfenyl-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(3-(2-izotiazolidinyl]metyl]fenyl)-(5,6,
7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-S,S -dioxid)metyl]fenyl]-3-[(fény lsulf onyl) amino] -4-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid.
26. Zlúčenina podlá nároku 14, vybratá zo skupiny zahrnujúcej:
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid , sodná sol N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulf ónamidu ,
N-[3(S)-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid,
N-[3(R)-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid,
3-[cyklopropyl-(3,5-diaminofenyl)-metyl]-4-hydroxy-(5,6,7,
8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
N-{3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]-5-8-chinolinsulfonylamino-fenyl}-8-chinolínsulfónamid,
N-{3-amino-5-[cyklopropyl]-4-(hydroxy-2-oxo-5,6,7,8,9,1089
-hexahydro-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl}-benzénsulfónamid,
3-(fenylcyklobutyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(1,3-difenyl-2-propyl)-5,6,7,8,9-pentahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklohepta[b]pyran-2-ón,
3-(difenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-cyklopropyl(5-(N-karbo-t-butoxy)aminometyl)furfur-2-yl)-4-hydroxy-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-nitro-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
N-[4-[cyklopropyl-(5\6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[(R)etyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[3(S)-(cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[3(R)-(cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
3- [(4-aminofenyl)cyklopropylmetyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-
-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
4- kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy- 2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
4-fluór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
3- [1-(3-aminofenyl)-3-metylbutyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid,
4- kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-1-metyl-ΙΗ-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-3-pyridinsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]- 4-fluór-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta [ b ]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-1-mety1-1H-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]- 8-chinolinsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]- 3-pyridínsulfónamid, fenylmetylester (R alebo S)-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-karbamovej kyseliny, fenylmetylester (R alebo S)-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]karbamovej kyseliny (R alebo S)-3-[1-[3-aminofenyl)butyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
4-kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-(R alebo S)-benzénsulfónamid , (R alebo S)-3-[1-[3-aminofenyl)butyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
4-kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-(R alebo S) benzénsulfónamid ,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-1-propánsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-2,1,3-bentiadiazol-4-sulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-4-(hydroxyamino)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzamid, metylester 3-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl)fenyl]amino]sulfonyl]-benzoovej kyseliny,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-3-(hydroxymetyl)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-3-[(bis-(2-etanol)amino]-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-tiazoi-4-sulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-1-propánsulfónamid
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-2,1,3-bentiadiazoi-4-sulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-2-tiofén-sulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-4-(hydroxyamín)-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklook ta[ b ]pyran-3-yl)-butyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzamid, metylester kyseliny N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl]amino]sulfonyl)-benzoovej,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-3-(hydroxymetyl)-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-3-[(bis-(2-etanol)amino]-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-tiazol-4-sulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta [ b ]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta [ b ]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl-1-propánsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl-2,1,3-bentiadiazol-4-sulfónamid ,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]feny1-4-(hydroxyamin)-benzénsulfónamid,
4-[[[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzamid, metylester kyseliny 3-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzoovej,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta [ b ]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl-3-(hydroxymetyl)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl-3-[(bis-(2-etanol)amino]-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta [ b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl-tiazol-4-sulfónamid, fenylmetylester kyseliny [4-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl ] -kar bamove j ,
3- [1-(3-aminofenyl)pentyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
4- kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)pentyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)pentyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid, fenylmetylester [3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenylkarbamovej kyseliny,
3-(hydroxyacetylamino)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
3-(benzyloxyacetylamino)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
3-(a[R]-etylbenzyl)-4-hydroxy-5.6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N-fenyl-sulfamid,
N -[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N,N-dimetylsulfamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-metyl-1-piperazinsulfónamid,
N-fenyl-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(R)-benzénsulfónamid, sodná sol 4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulfónamidu,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(dimetylamino)-benzénsulfónamid ,
4-(brómmetyl)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
N-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]benzamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(fenylsulfonyl)-(S)-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-3-hydroxy-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)mety1]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid ,
4- butoxy-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
5- chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy -2- oxo- 2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-sulfónamid,
3-(a[S]-etylbenzyl)-4-hydroxy-5.6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(α-cyklopropyl-(5-metyl-4-hydroxymetyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-cyklopropyl-(5-(N-karbobenzoxy)aminometyl)tieň-2-yl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]furfur-2-ylmetyl]-4-fluórbenzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]furfur-2-ylmetyl]-4-kyanobenzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yljmetyl]tieň-2-ylmetyl]-4-kyanobenzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-ylJmetyl]tieň-2-ylmetyl]-4-kyanobenzénsulfónamid,
3-(a-cyklopropyl-(5-(N-karbobenzoxy)aminometyl)furfur-2-yl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-cyklopropyl-(5-(2-hydroxymetyl(metoxymetyletér)tien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-cyklopropyl-(5-(2-hydroxymetyl(metoxymetyletér)furfur-2-yl-metyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-cyklopropyl-(5-(2-hydroxyetyl)tieň-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(α-cyklopropyl-(5-hydroxymetyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(α-cyklopropyl-(5-hydroxymetylfurfur-2-yl)-4-hydroxy-5,6,
7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-etylbenzo[b]tieň-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-etyl-(5-metyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,1082
-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-etyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(α-cyklopropyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3- [1-(3-aminofenyl)butyl]-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
4- chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl) butyl ] fenyl ] -benzénsulfón^amid,
3- [1-(3-aminofenyl)-2-metylpropyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-
-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
4- kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
4-chlór-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklooktaf b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid, fenylmetylester kyseliny [3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-karbamovej ,
3-amino-N- [ 3 - [cyklopropyl- (5,6,7., 8,9 ,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo- 2H-cyklo-okta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid a
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-(hydroxyamino)-benzénsulf ónamid , metylester kyseliny 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzoovej,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(2-etanol)amino]-benzénsulfónamid a
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-3-[(bis(2-etanol))amino]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]- 3-[metanol]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-[3-(2-izotiazolidinyl)fenyl]metyl-(5,6,7,
8,9,10-hexahydro4-hydroxy-S,S -dioxid)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-4-2H-cyklo-okta[b]pyran-2-ón,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 3-(2-metoxyetoxymetoxy)-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-hydroxy-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-(4-morfolinoetoxy)-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 3-(N,N-dietylaminoetoxy)-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-hydroxy-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(2,5.6,7,8,9-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-eténsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(2,5.6,7,8,9-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo81
-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-metánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(2,5.6,7,8,9-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-etánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl)-N -fenyl-tiomočovina,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-N -etyl-tiomočovina,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénetántioamid,
5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-3-(1-fenylbutyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón, fenylmetylester kyseliny [3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]propyl]fenyl]karbamovej,
3-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-propánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3,5-bis(trifluórmetyl)-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]heptán-l-metánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 2,6-dimetoxy-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-3,4-dimetoxy-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-3-metyl-benzénsulfónamid ,
3-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy- 2- oxo- 2H- cyklookta [ b ]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-1-propánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-3-pyridinsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 5-metyl-3-pyridínsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-eténsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-metánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-etánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-fenyl-eténsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénmetánsulfónamid,
N-[5-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-4-metyl-2-tiazolyl)-acetamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[ b] pyran-3-yl)metyl ] fenyl ] -2-t.iof énsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-propánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-metyl-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo78
-2Η-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-butánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1,3-dihydro-l,3-dioxo-2H-izoindol-2-etánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-propánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2,6-dimetyl-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 2-metyl-benzénsulfónamid ,
3-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-metyl-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(trifluórmetoxy)-benzénsulfónamid,
3-bróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid, kyselina 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzoová,
3- chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
N-(3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-benzofurazansulfónamid ,
3.5- dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
3.5- dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-475
-hydroxy-2-oxo-2Η-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-2-hydroxybenzénsulfónamid,
3,4-dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-naftalénsulfónamid,
3-[cyklopropyl-[3-[(2-fenyletyl)amino]fenyl]metyl]-5,6,7,8,
9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N-(fenylmetyl)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N-(fenylmetyl)-metánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N-(2-fenyletyl)-benzénsulf ónamid , (-)-3-[(3-aminofenyl)cyklopropylmetyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón a (+)-3-[(3-aminofenyl)cyklopropylmetyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón, (-)-3-[cyklopropyl-[3-amino]fenyl]metyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro- 4-hydroxy- 2H-cyklo[b]pyran-2-ón, (+)-3-[cyklopropyl-[3-amino]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón, (-)-4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (+)-4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (_)_N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid, (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-metyl-lH-imidazol-4-sulfónamid, (-)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (_)_N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2
-oxo-2Η-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid , (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta!b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-fenyl-(E)-eténsulfónamid, (_)_N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid, (+)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid , (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-fenyl-[(E])-eténsulfónamid,
4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydro -xy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)mety1]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid,
4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(1,1-dimetyletyl)-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-naftalénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(trifluórmetyl)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid,
3-[cyklopropyl-[3-[(fenylmetyl)amino]fenyl]metyl]-5,6,7,8,
9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
3-(S)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R alebo S)-propy1-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
3-(S)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R alebo S)-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
3-(S)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R a S)-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
3-(R)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R alebo S)-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
3-(R)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R alebo S)-propy1-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
3-(R)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R a S)-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
3- [1-(3-aminofenyl)propyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(2-metoxyetyl)cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
9-(cyklopropylhydroxymetyl)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,
8,9-tetrahydro-4-hydroxy-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(metoxyetyl)cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(2-hydroxypropyl)cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[(tetrahydro-3-furan-2-yl)metyl]-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[(tetrahydro-2H-pyran-2-y1)metyl]-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[(tetrahydro-2-furan-2-yl)metyl]-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-propyl-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[(tetrahydro-2H-pyran-3-yl]metyl]-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)- 9-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-9-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy -cyklohepta[ b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(3-metylbutyl)-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(2-propylmetyl)-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(fenylmetyl)-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[2-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]etyl]-2H-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-2H-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-[(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)metyl]-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy68
-10-(2-metoxyetyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(metoxymetyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(1-hydroxy-1-metyletyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
10-(cyklopropylhydroxymetyl)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,
7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(1-oxopropyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(hydroxymetyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3- [(3-aminofenyl)cyklopropylmetyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(oxiranylmetyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(2-hydroxypropyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(2-hydroxy-l-metyletyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3) ak R4 v skupine vzorca IVA je -H, R^ je substituent obsahujúci Xf, kde Xf je -NH-SO2~,
4) ak R^ je -Xf-CmH2m-0-aryl alebo -CmH2m-Xl-CmH2m_O_CnH2n+l a m Je nula ’ Potom X1 nie Je
-C(O)-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH, -NH-SO2-NH-, -C(0)-0-,
-NH-C(0)-NH-, -N(CnH2n-aryl)-SO2- alebo -N(CmH2n]-CnH2n+1) -S02- ,
5) R4 v skupine vzorca IVA je C2-Cg alkenyl len vtedy, keď R10 a R2q spolu dohromady tvoria skupinu vzorca III,
6) R^ je difenyletyl, difenylmetyl, difenylpropyl, difenyletenyl alebo fenylcyklobutyl len vtedy, ak Rfg a.R2q spolu dohromady tvoria skupinu vzorca III a
7) ak R10 a R2q spolu dohromady tvoria skupinu vzorca II a Rf a R2 sú nezávisle -H, -F alebo -OCnH2n+f alebo NH2, R^ je iné ako -CH(CnH2n+f)-C (0)-0-CnH2n+1 a ich farmaceutický prijateľné soli.
21. Použitie podlá nároku 20, pričom zlúčenina je vybratá zo skupiny zahrnuj úcej:
3-jód-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy
3-[cyklopropyl-(3,5-diaminofenyl)-metyl]-4-hydroxy-(5,6,7,
8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
N-{3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]-5-8-chinolinsulfonylamino-fenyl}-8-chinolinsulfónamid,
N-{3-amino-5-[cyklopropyl]-4-(hydroxy-2-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl}-benzénsulfónamid,
3-(fenylcyklobutyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(1,3-difenyl-2-propylj-5,6,7,8,9-pentahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklohepta[b]pyran-2-ón,
3-(difenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-cyklopropyl(5-(N-karbo-t-butoxy)aminometyl)furfur-2-yl)-4-hydroxy-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-nitro-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)mety1]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[4-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-l-metyl-lH-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[(R)etyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklooktaf b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[3(S)-(cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[3(R)-(cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
3- [(4-aminofenyl)cyklopropylmetyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-
-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
4- kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydro xy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)mety1]fenyl]-benzénsulfónamid ,
4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
4-fluór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-benzénsulfónamid ,
3- [1-(3-aminofenyl)-3-metylbutyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid,
4- kyano-N-[3-(1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)-3-metylbutyl]fenyl]- 8-chinolínsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-3-pyridínsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-1-mety1-1H-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]- 8-chinolínsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-3-pyridínsulfónamid, fenylmetylester (R alebo S)-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-karbamovej kyseliny, fenylmetylester (R alebo S)-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]karbamovej kyseliny (R alebo S)-3-[1-[3-aminofenyl)butyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
4-kyano-N-[3-(1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-(R alebo S)-benzénsulfónamid , (R alebo S)-3-[1-[3-aminofenyl)butyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
4-kyano-N-[3-(1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-(R alebo S) benzénsulfónamid ,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-1-propánsulfónamid,
N-[3-(1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-2,1,3-bentiadiazol-4-sulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-4-(hydroxyamino)-benzénsulf ónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]amino]sulfony1]-benzamid, metylester 3-[[[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl)fenyl]amino]sulfonyl]-benzoovej kyseliny,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-3-(hydroxymetyl)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-3-[(bis-(2-etanol)amino]-benzénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl-tiazol-4-sulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-1-propánsulfónamid
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-2,1,3-bentiadiazol-4-sulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-2-tiofén-sulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-4-(hydroxyamin)-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzamid, metylester kyseliny N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl]amino]sulfo nyl)-benzoovej,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-3-(hydroxymetyl)-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-3-[(bis-(2-etanol)amino]-benzénsulfónamid ,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-butyl]fenyl-tiazol-4-sulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)- 3-metylbutyl]fenyl-benzénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)- 3-metylbutyl]fenyl-1-propánsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)- 3-metylbutyl]fenyl-2,1,3-bentiadiazol-4-sulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]feny1-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl-4-(hydroxyamín)-benzénsulfónamid ,
4-[[[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzamid, metylester kyseliny 3-[[[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzoovej,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl-3-(hydroxymetyl)-benzénsulfónamid ,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl-3-[(bis-(2-etanol)amino]-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl-tiazol-4-sulfónamid, fenylmetylester kyseliny [4-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)mety1]fenyl] -karbamovej,
3- [1-(3-aminofenyl)pentyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
4- kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)pentyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)pentyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid, fenylmetylester [3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-255
-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)-3-metylbuty1]fenylkarbamovej kyseliny,
3-(hydroxyacetylamino)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
3-(benzyloxyacetylamino)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
3-(a[R]-etylbenzyl)-4-hydroxy-5.6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N-fenyl-sulfamid,
N -[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N,N-dimetylsulfamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo53
-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-metyl-l-piperazínsulfónamid,
N-fenyl-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(R)-benzénsulfónamid, sodná sol 4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamidu ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(dimetylamino)-benzénsulf ónamid ,
4-(brómmetyl)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
N-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)mety1]fenyl]amino]sulfony1]benzamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(fenylsulfonyl)-(S)- 2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]- 3-hydroxy-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid ,
4- butoxy-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
5- chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1,3-dimetyl-lH-pyrazol-4-sulfónamid,
3-(a[S]-etylbenzyl)-4-hydroxy-5.6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(α-cyklopropyl-(5-metyl-4-hydroxymetyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-cyklopropyl-(5-(N-karbobenzoxy)aminometyl)tien-2-yl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]furfur-2-ylmetyl]-4-fluórbenzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]furfur-2-ylmetyl]-4-kyanobenzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]tieň-2-ylmetyl]-4-kyanobenzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]tieň-2-ylmetyl]-4-kyanobenzénsulfónamid,
3-(a-cyklopropyl-(5-(N-karbobenzoxy)aminometyl)furfur-2-yl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-cyklopropyl-(5-(2-hydroxymetyl(metoxymetyletér)tien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-cyklopropyl-(5-(2-hydroxymetyl(metoxymetyletér)furfur-2-yl-metyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-cyklopropyl-(5-(2-hydroxyetyl)tieň-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(α-cyklopropyl-(5-hydroxymetyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(α-cyklopropyl-(5-hydroxymetylfurfur-2-yl)-4-hydroxy-5,6,
7,8,9,10-hexahydrocyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-etylbenzo[b]tien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-etyl-(5-metyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(α-etyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(a-cyklopropyltien-2-ylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3- [1-(3-aminofenyl)butyl]-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy- 2-OXO-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
4- chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)butyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
3- [1-(3-aminofenyl)-2-metylpropyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
4- kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
4-chlór-N-[3-(1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid, fenylmetylester kyseliny [3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-karbamovej ,
3-amino-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid a
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklo-okta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-3-(hydroxyamino)-benzénsulfónamid, metylester kyseliny 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzoovej,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(2-etanol)amino]-benzénsulfónamid a
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(bis(2-etanol))amino]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]- 3-[metanol]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-[3-(2-izotiazolidinyl)fenyl]metyl-(5,6,7,
8,9,10-hexahydro4-hydroxy-S,S -dioxid)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfony1)amino]-4-2H-cyklo-okta[b]pyran-2-ón,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]- 3-(2-metoxyetoxymetoxy) -benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-3-hydroxy-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-(4-morfolínoetoxy)-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 3-(N,N-dietylaminoetoxy)-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-4-hydroxy-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(2,5.6,7,8,9-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-eténsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(2,5.6,7,8,9-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-metánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(2,5.6,7,8,9-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-etánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl)-N -fenyl-tiomočovina,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-N -etyl-tiomočovina,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénetántioamid,
5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-3-(l-fenylbutyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón, fenylmetylester kyseliny [3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]propy1]fenyl]karbamovej,
3-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)mety1]fenyl]-1-propánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3,5-bis(trifluórmetyl)-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]heptán-l-metánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 2,6-dimetoxy-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 3,4-dimetoxy-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 3-metyl-benzénsulfónamid ,
3-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-1-propánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-3-pyridínsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-metyl-3-pyridínsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-eténsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-metánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta!b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-etánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-fenyl-eténsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénmetánsulfónamid,
N-[5-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklooktaf b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-4-metyl-2-tiazolyl)-acetamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta!b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-propánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-metyl-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-1-butánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1,3-dihydro-l,3-dioxo48
-2H-izoindol-2-etánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-propánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2,6-dimetyl-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-metyl-benzénsulfónamid ,
3-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-2-metyl-ben47 zénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(trifluórmetoxy)-benzénsulfónamid,
3-bróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy- 2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)mety1]fenyl]-benzénsulfónamid, kyselina 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzoová,
3- chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
N-(3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 4-benzofurazansulfónamid ,
3.5- dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-
-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid, 1
3,5-dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-2-hydroxybenzénsulfónamid,
3.4- dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-naftalénsulfónamid,
3-[cyklopropyl-[3-[(2-fenylety1)amino]fenyl]metyl]-5,6,7,8,
9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N-(fenylmetyl)-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N-(fenylmetyl)-metánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N-(2-fenylety1)-benzénsulf ónamid , (-)-3-[(3-aminofenyl)cyklopropylmetyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón a (+)-3-[(3-aminofenyl)cyklopropylmetyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón, (-)-3-[cyklopropyl-[3-amino]fenyl]metyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón, (+)-3-[cyklopropyl-[3-amino]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy -2H-cyklo[b]pyran-2-ón, (-)-4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (+)-4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid, (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid, (_)_N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid, (-)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolinsulfón43 amid , (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-fenyl-(E)-eténsulfónamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid, (+)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid , (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-fenyl-[(E])-eténsulfónamid,
4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydro -xy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)mety1]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid,
4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(1,1-dimetyletyl)-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-naftalénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(trifluórmetyl)-benzénsulfónamid,
3-[cyklopropyl-[3-[(fenylmetyl)amino]fenyl]mety1]-5,6,7,8,
9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
3-(S)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R alebo S)-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
3-(S)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R alebo S)-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
3-(S)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R a S)-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
3-(R)-(cyklopropylfenylmetyl)i-4-hydroxy-10-(R alebo S)-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
3-(R)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R alebo S)-propy1-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
3-(R)-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(R a S)-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklo[b]pyran-2-ón,
3- [1-(3-aminofenyl)propyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(2-metoxyetyl)cyklohepta!b]pyran-2(5H)-ón,
9-(cyklopropylhydroxymetyl)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,
8.9- tetrahydro-4-hydroxy-cyklohepta!b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(metoxyetyl)cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(2-hydroxypropyl)cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[(tetrahydro-3-furan-2-yl)metyl]-cyklohepta!b]pyran-2(5H)-ón
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)metyl]-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[(tetrahydro-2-furan-2-yl)metyl]-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-propyl-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[(tetrahydro-2H-pyran-3-yl]metyl]-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)- 9-[2-(1,3-dioxolan-2-yl)etyl]-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-9-etyl-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(3-metylbutyl)-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(2-propylmetyl)-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-(fenylmetyl)-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[2-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]etyl]-2H-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-9-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-2H-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-[(tetrahydro-2H-pyran-3-yl)metyl]-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(2-metoxyetyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(metoxymetyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(1-hydroxy-1-metylety1)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
10-(cyklopropylhydroxymetyl)-3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,
7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(1-oxopropyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(hydroxymetyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-[2-(2-metoxyetoxy)etyl]-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-[(tetrahydro-2-furanyl)metyl]-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3- [(3-aminofenyl)cyklopropylmetyl]-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3- (cyklopropylfenylmetyl) -(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hyd.roxy-10-(oxiranylmetyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(2-hydroxypropyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-10-(2-hydroxy-l-metyletyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 3-[(fenylsulfonyl)amino]-1-propánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[metanol]-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(bis(2-etanol)amino] -benzénsulfónamid,
N-[3(S)-(cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[3(R)-(cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-tiazol-4-sulfónamid.
19. Zlúčenina podľa nároku 1, vybratá zo skupiny zahrnujúcej:
3- chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-1-propánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[metanol]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(bis(2-etanol)amino] -benzénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid,
4- kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-(3-[l-(5,6»7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-l-metyl-lH-imidazol-4-sul34 fónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)-2-metylpropyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-3-pyridínsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid,
4-kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)pentyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)pentyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-3-pyridínsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[3-(1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-3-pyridínsulfónamid,
4-kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]- (R alebo S)-benzénsulfónamid,
4-kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]- (R alebo S) benzénsulfónamid,
N-[3-[(R)etyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[3(S)-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[3(R)-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid a
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-tiazol-4-sulfónamid.
18. Zlúčenina podľa nároku 14, vybratá zo skupiny zahrnujúcej:
4-kyano-N-[ 3- [cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid , sodná soľ 4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamidu,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2,1,3-benzotiazol-4-sulfónamid, (+)-4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)mety1]fenyl]-benzénsulf ónamid , (-)-4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (+)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (-)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-l-metyl-(S)-lH-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]- 4-fluór-benzénsulfónamid , (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulf ónamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulf ónamid, (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2
-οχο-2Η-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid, (_)_N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)mety1]fenyl]-8-chinolínsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(hydroxyamino)-benzénsulfónamid ,
4-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid, metylester kyseliny 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzoovej,
N-[3-[cyklopropyl-[3-(2-izotiazolidinyl)fenyl]metyl-(5,6,7,
8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-S,S -dioxid)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulf onyl) amino] -4-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3- jó-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-o-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-propásulfónamid,
N-[3-[(R)etyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[3(S)-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[3(R)-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-tiazol-4-sulfónamid.
17. Zlúčenina podlá nároku 13, vybratá zo skupiny zahrnujúcej:
4- kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfón32 amid , sodná sol 4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzén sulfónamidu,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 2,1,3-benzotiazol-4-sulfónamid, (+)-4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-benzénsulfónamid, (-)-4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid, (+)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid, (-)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-metyl-(S)-lH-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid , (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluór-benzénsulfónamid,
3- (hydroxyacetylamino)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N-morfolinobenzénsulfonyl)benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N-etylbenzénsulfonyl)benzénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)- 2-metylpropyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy- 2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-[2-[2-(2-metoxyetoxy)etoxy]etoxy]-benzénsulfónamid,
4- kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)pentyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)-3-metylbuty1]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid ,
4-kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)- 3-metylbutyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
4-kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl] (R alebo S) benzénsulfónamid ,
4-kyano-N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl] (R alebo S) benzénsulfónamid ,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl]fenyl]-3-pyridínsulfónamid,
N- [ 3- [ 1- (5,6,7,8,9 ,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)- 3-metylbutyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]fenyl]-8-chinolínsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(3-N-benzylbenzénsulfonyl)benzénsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-3-pyridínsulfónamid,
N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-2-metylpropyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)pentyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)-3-metylbutyl]eny]3-pyridínsulfónamid,
3-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulfonyl)amino]-1-propánsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 3-[metanol]-benzénsul30 fónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(2-etanol)amino]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-[(bis(2-etanol))amino]-benzénsulfónamid,
N-[3-[1-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metylpropyl]fenyl]-1-metyl-1H-imidazol-4-sulfónamid,
3-amino-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydro29 xy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-(trifluórmetoxy)-benzénsulfónamid,
4-(brómmetyl)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
4-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]benzamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-metyl-(lH-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(fenylsulfonyl)-, -(S)-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-metyl-3-pyridínsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 3-(hydroxyamino)-benzénsulf ónamid , metylester kyseliny 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]amino]sulfonyl]-benzoovej,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-3-hydroxybenzénsulfónamid ,
4-kyano-N-[3-[l-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)butyl)fenyl)-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-[3-(2-izotiazolidinyl)fenyl]metyl-(5,6,7,
8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-S,S -dioxid)metyl]fenyl]-3-[(fenylsulf qnyl) amino] -4-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-bróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid, kyselina 3-[[[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl]metyl]fenyl]amino]sulfonylbenzoová, (+)-4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (-)-4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (+)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (-)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-metyl-(S)-(lH-imidazol-4-sulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(fenylsulfonyl)-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-5-(fenylsulfonyl)-2-tiofénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-jódbenzénsulfónamid,
5-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)mety1]fenyl]-2-tiofénsulfónamid,
4.5- dichlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-tiofénsulfónamid,
4.5- dibróm-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-tiofénsulfónamid,
4-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)propyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)propyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-etylbenzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo28
-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-(fenylazo)-benzénsulf ónamid , (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-4-fluórbenzénsulfónamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-y1)mety1]fenyl]-4-fluórbenzénsulf ónamid ,
3-chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]- 4-benzofurazansulfónamid ,
3- chlór-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-1-propánsulfónamid,
4- kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid , sodná sol 4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamidu,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-8-chinolinsulfónamid,
3,4-dichlor-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid ,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-(R)-benzénsulfónamid, (-)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-fenyl-[(E)]-eténsulfónamid, (+)-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-fenyl-[(E)]-eténsulfónamid,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(tetrahydrofuran-3-ylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón.
11. Zlúčenina podľa nároku 2 všeobecného vzorca VII kde R4 j e a> -CmH2m+l alebo
b) cyklopropyl, kde Rg j e a) -Xf-CmH2in-aryl, b) -Xl-CmH2m-Het’
c) -Xf-CH=CH-aryl,
d) -X1-CnH2n-NH-C(0)-0-CnH2n-Het,
e) -Χ1-ϋχΗ2τ+1,
f) -X^-CmH2m-CH(NH-C(0)-O-CnH2n+|)-CnH2n-Het alebo
g) -X1-CnH2n-halo, kde Χχ je
a) -NH-SO2- alebo
b) -NH-C(O)-, kde m je nula (0) až štyri (4), vrátane, kde n je jedna (1) až štyri (4), vrátane, kde p sú tri (3) alebo štyri (4), kde t sú tri (3) alebo štyri (4), kde aryl je
a) fenyl nesubstituovaný alebo substituovaný max. dvoma (2) R6’
b) naftyl, kde het je 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci od jedného (1) do troch (3) heteroatómov, vybraných zo skupiny tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou a zahrnujúci každú bicyklickú skupinu, v ktorej každý z vyššie uvedených heterocyklických kruhov je pripojený k benzénovému kruhu alebo inému heterocyklu a nesubstituovaný alebo substituovaný max. dvoma (2) R-y, a ich farmaceutický prijateľné soli.
12. Zlúčenina podľa nároku 11, kde aryl je fenyl, kde het j e
a) imidazolyl,
b) chinolinyl,
c) benzotiadiazolyl,
d) benzofurazanyl,
e) tiofenyl,
f) pyridinyl,
g) tiazolyl, kde Rg j e
a) metyl,
b) etyl,
c)-Cl,
d)-F,
e)-Br,
f)-i,
g)-no
í) -cf3,
j)-CN,
k) -COOH,
l) -N=N-fenyl,
m) -NH-OH,
n) -N(CH3)2,
o) -NH2,
p) -ocf3,
q) -CH2-Br,
r) -C(O)NH2,
s) -C(O)OCH3>
t) -OH,
u) skupina vzorca X
v) -CH2OH,
w) -NH-(CH2)-OH,
x) -N((CH2)2-OH)2,
y) -NHSO2-(CH2)3-C1,
z) -o(c2h4-o)3-ch3, al) -NH-C(0)-CH2-0H, bl) -S02~morf olino, cl) -SO2-NH-CH2-fenyl alebo dl) -SO2-NH-C3H7, kde Ry je
a) metyl,
b) -SO2-fenyl,
c) -Cl,
d) -Br,
e) izoxazolyl alebo
f) pyridinyl, kde Rg je -H, kde u sú tri (3).
13. Zlúčenina podľa nároku 11 všeobecného vzorca VIII kde R4 je a) -CnH2n+l alebo
b) cyklopropyl, kde Rg je
a) -Xf-aryl,
b) -Xf-het,
c) -Xf-CHÍNH-CCO)-O-CnH2n+1)-CH2-Het, kde Xf je
a) -NH-SO2- alebo
b) -NH-C(O)-, kde m sú dva (2) až štyri (4), vrátane, kde n je štyri, kde aryl je fenyl substituovaný jedným (1) alebo dvoma (2) Rg, kde het je 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci od jedného (1) do troch (3) heteroatómov, vybraných zo skupiny tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou a zahrnujúcej každú bicyklickú skupinu, v ktorej každý z vyššie uvedených heterocyklických kruhov je pripojený k benzénovému kruhu alebo inému heterocyklu a nesubstituovaný alebo substituovaný jedným (1) R7, a ich farmaceutický prijateľné soli.
14. Zlúčenina podľa nároku 13 všeobecného vzorca IX kde R$ j e a>
kde aryl je fenyl substituovaný jedným (1) Rg, kde het je 5- alebo 6-členný nasýtený alebo nenasýtený kruh obsahujúci od jedného (1) do troch (3) heteroatómov vybraných zo skupiny tvorenej dusíkom, kyslíkom a sírou a zahrnujúcej každú z vyššie uvedených k benzénovému kruhu bicyklickú skupinu, v heterocyklických kruhov a nesubstituovaný alebo ktorej každý je pripojený substituovaný jedným (1) R?, a ich farmaceutický prijateľné soli.
15. Zlúčenina podlá nároku 14, kde het je
a) chinolinyl,
b) benzotiadiazolyl,
c) imidazolyl alebo
d) tiazolyl, kde Rg je
a) -CN,
b) -Cl,
d) -NHOH,
e) -C(O)NH2,
f) -C(O)OCH3,
g) skupina vzorca X
h) -NHSO2-(CH2)3-C1,
i) -CH2OH alebo
j) -n((ch2)2-oh)2, kde Ry je metyl, kde u sú tri (3) a ich farmaceutický prijateľné soli.
16. Zlúčenina podľa nároku 11, vybratá zo skupiny zahrnujúcej:
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid,
N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-2-fenyl-eténsulfónamid ,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(3-metylbutyl)-5,6, 7,8,9,10,-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón a
3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-izobutyl-5,6,7,8,9,
10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(1-hydroxypropyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
10-butyl-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,1020
-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-10-etyl-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9,10,ll-hexahydro-5H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
9-cyklopropylmetyl-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-6,7,
8.9- tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyran-2-ón,
9- but-3-enyl-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-6,7,8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyran-2-ón,
10- cyklopropylmetyl-3-(cyklofenylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,
9.10- hexahydro-cyklookta[b]pyran-ón,
3-(dicyklopropylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9-pentahydro-10-(2,3-epoxypropyl)-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón.
10. Zlúčenina podľa nároku 8, vybratá zo skupiny, zahrnujúcej:
5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3- (cyklopropylfenylmetyl) -5,6,7,8,9-pentahyd.ro-10- (2-metyl-2-hydroxy-etyl)-(2-metyl-2-hydroxyetyl)-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón a
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9-pentahydro-10-(l-metyl-2-hydroxyetyl)-(2-metyl-2-hydroxyetyl)-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(tetrahydrofuran-3-ylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(3-metylbutyl-5,6,7,
8,9,10,-hexahydro~cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-izobutyl-5,6,7,8,9,
10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(1-hydroxypropyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-(tetrahydropyran-2-ylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-10-propyl-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
10-butyl-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-10-etyl-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3- (l-benzyl-2-fenyletyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
4- hydroxy-10-metyl-3-(1-fenylpropyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
9- but-3-enyl-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-6,7,8,9-
-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyran-2-ón,
10- cyklopropylmetyl-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10,11,12,13,14-dekahydro-4-hydroxy-2H-cyklodeka[b]pyran-2-ón,
10-benzyl-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
10-benzyl-3-dicyklopropylmetyl-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
8- cyklopropylmetyl-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-5,6,7,8-tetrahydro-chromen-2-ón
9- cyklopropylmetyl-3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-6,7,
8,9-tetrahydro-5H-cyklohepta[b]pyran-2-ón,
N-(3-(cyklopropyl-(4-hydroxy-2-oxo-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-N ,N -diizopropylguanidín
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10,11,12-oktahydro-4-hydroxy-2H-cyklodeka[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxy-6,7,8,9,10,11-hexahydro-5H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(3-(l-benzyloxy-vinylamino)fenyl)cyklopropylmetyl)-4-hydroxy-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(dicyklopropylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2H-cyklookta[b]pyran-2-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-cyklohepta[b]pyran-2(5H)-ón,
5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-2H-cyklookta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7,8,9-tetrahydro-4-hydroxy-2H-l-benzopyran-2-ón,
6.7.8.9- tetrahydro-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-cyklohepta- [b]pyran-2(5H)-ón,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-6,7-dihydro-4-hydroxy-cyklopenta[b]pyran-2(5H)-ón,
5.6.7.8- tetrahydro-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-2H-l-benzopyran-2-ón,
3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxy-7-(1-metyletoxy)-kumarín a
7- etoxy-3-(alfa-etylbenzyl)-4-hydroxykumarin na prípravu liečiva na inhibíciu retrovírusu v cicavčej bunke, infikovanej uvedeným retrovírusom.
8. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I kde R10 a R2q spolu dohromady tvoria skupinu vzorca III r8 kde R^ je
a) skupina vzorca V alebo b) -CH-(cyklopropyl)2, kde R4 je
a) _CnH2n+l alebo
b) cyklopropyl, kde R^ je -H, kde Rg je
a) -H
b) -CnH2n-CH=CH2, c) ~CnH2n+l’
d) -CnH2n-cyklopropyl
e) -CH(OH)-CnH2n+1, alebo
f) -CnH2n--tetrahydrof urány 1, kde n je jedna (1) až päť (5), vrátane, kde p sú tri (3) až päť (5), vrátane.
9. Zlúčenina podľa nároku 1, vybratá zo skupiny zahrnujúcej:
6,7-dihydro-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-cyklopenta[b]pyran-2(5H)-ón,
3-(1 -(3-brómfenyl)propyl)-4-hydroxykumarín,
3-(1-(4-brómfenyl)propyl)-4-hydroxykumarín,
3-(1,2-difenyletenyl)-4-hydroxykumarín,
6- fluór-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín,
3- (1,2-difenyletyl)-4-hydroxykumarín,
4- hydroxy-3-(2,2-difenyletyl)-kumarín,
3-(1-(4-brómfenyl)-2-metylpropyl)-4-hydroxykumarín, etylester kyseliny 2-(4-hydroxy-2-oxo-2H-benzopyrän-3-yl)butánovej,
3- (alfa-etyl-p-fluórbenzyl)-4-hydroxy-kumarín,
4- hydroxy-3-(1-(1,2,3,4-tetrahydro)naftyl)-kumarín,
4-hydroxy-3-(1-indanyl)-kumarín,
4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín,
3-(α-etylbenzyl)-4-hydroxy-7-(1-metyletoxy)-kumarin a
7- etoxy-3-(α-etylbenzyl)-4-hydroxy-kumarin.
7. Použitie zlúčeniny vybratej zo skupiny zahrnujúcej:
4-hydroxy-3-(alfa-metylbenzyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-fenetyl-kumarin,
4-hydroxy-3-(3-fenylpropyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-difenylmetyl-kumarin,
4-hydroxy-3-(3-hydroxy-l-fenylbutyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(2-metyl-l-fenylpropyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(1-fenylbutyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(l-fenylpentyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(3-metyl-l-fenylbutyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(2-fenylpropyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(1,3-difenylpropyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(1-(4-metylfenyl)-butyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(1-(4-hydroxy-feny)Ipropyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-(1-(1-naftylpropyl)-kumarin,
4-hydroxy-7-metoxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín,
4-hydroxy-6-metoxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín,
4,7-dihydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín,
4,6-dihydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín,
4-hydroxy-7-metyl-3-(1-fenylpropyl)-kumarín,
7-chlór-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín,
4-hydroxy-3-(1-(4-metoxyfenylpropyl)-kumarín,
4-hydroxy-3-(1-(3-hydroxyfenylpropyl)-kumarín,
4-hydroxy-3-(1-fenyl-2-propenyl)-kumarín,
3-(1 -(3-brómfenyl)propyl)-4-hydroxykumarin
3-[1-(4-brómfenyl)propyl]-4-hydroxy-kumarin,
3- (1,2-difenyleHenyl)-4-hydroxykumarin,
4- hydroxy-3-(2,2-difenyletyl)-kumarin,
6- fluór-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarin,
3-(1-(4-brómfenyl)-2-metylpropyl)-4-hydroxykumarín, etylester kyseliny 2-(4-hydroxy-2-oxo-2H-benzopyran-3-yl)-butánovej,
3- (1-benzyl-l ,2,3, 4-tetrahyd.ro-chinolin-4-yl) -4-hydroxy-
-chromen-2-ón,
4- hydroxy-3-(3-hydroxy-l-fenylpropyl)-chromen-2-ón,
3- (1-etyl-4-fenylbutyl)-4-hydroxy-chromen-2-ón, dimetylester kyseliny 2-((4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)fenyl)metyl)-malónovej,
4- hydroxy-3 ,4 -dihydro-2 H-[3,4 ]bichromeny1-2-ón,
3-(1-etyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-chromen-2-ón,
3- (2,2-dimetyl-1-fenyl-propyl)-4-hydroxy-chromen-2-ón,
4- hydroxy-6 ,8 -dimetyl-3 ,4 -dihydro-2 H-[3’,4’]bichrome15 nyl-2-ón,
4-hydroxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)etoxy)-3-(1-fenylpropyl)-chromen-2-ón,
3- (1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-propyl)-N-(2-metyl-l-(pyridin-2-ylmetylkarbamoyl)butyl)benzamid, fenylester kyseliny 4-(1-(4-hyd.roxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)metyletyl)-octovej,
4- hydroxy-7-(2-(2-metoxyetoxy)etoxy)-3-(1-fenylpropyl)-chromen-2-ón,
3-(1-benzylbutyl)-4-hydroxy-chromen-2-ón,
N-(lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-3-(1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-propyl)-benzamid,
3-(l-benzyl-2-fenyletyl)-4-hydroxy-chromen-2-ón,
3-(l-benzyl-3-fenylpropyl)-4-hydroxy-chromen-2-ón,
3-(1-benzylpropyl)-4-hydroxy-chromen-2-ón,
3- (a,a-dimetylbenzyl)-4-hydroxy-kumarín,
4- hydroxy-7-(2-morfolín-4-yl-etoxy)-3-(1-fenylpropyl)chromen-2-ón,
4-hydroxy-3-(1-fenyl-cyklopropyl)-chromen-2-ón,
N-(2-hydroxy-indan-l-yl)-3-(1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-propyl)-benzamid,
3-(1 -(2-metoxyfenyl)propyl)-4-hydroxy-kumarín,
3- (1-(4-etylfenyl)-butyl)-4-hydroxykumarín,
4- hydroxy-3-[1-(3-metylfenyl)butyl]-kumarín,
4-hydroxy-3-[1-(3-metoxyfenyl)propyl]-kumarín,
7-metoxy-3-(α-propylbenzyl)-4-hydroxy-kumarín,
3-(α-etylbenzyl)-4-hydroxy-7-(l-metyletoxy)-kumarín,
4-hydroxy-3-[1-[3-[[3-[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]-1-oxopropyl]amino]fenyl]propyl]-kumarín,
4-hydroxy-3-[1-[3-[[3-[(l,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]-1-oxopropyl)amino]fenyl]propyl]-7-metoxykumarín,
3- cyklopropylfenylmetyl-4-hydroxy-7-metoxy-kumarín,
4- hydroxy-7-metoxy-3-[1-[3-[(l-oxo-3-fenylpropyl)amino]fenyl ]propyl]-kumarin,
4-hydroxy-3-[l-[3-[[3-(1H-indol-1-yl)-1-oxopropyl]amino]fenyl ]propyl]-kumarin,
3- (cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxykumarin,
4- hydroxy-3-[1-[3-[[[[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]mety1]karbonyl]amino]fenyl]propyl]-kumarin, trifluóroctan 3-[l-[3-[[(aminometyl)karbonyl]mino]fenyl]propyl]-4-hydroxy-kumarinu (soľ),
4-hydroxy-3-(5,6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenyl)-kumarin,
4-hydroxy-3-[1-[3-[[4-[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]-1-oxobuty1]aminoIfenyl]propyl]-kumarín, mono(trifluóroctan) N-[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]-L-glutamínu (soľ),
3-[bis(cyklopropyl)mety1]-4-hydroxy-7-metoxy-kumarín, amid kyseliny (3-(1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-propyl) fenyl)eténsulfónovej alebo kyselina [2-[[[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]amino]sulfonylJetenyl]-eténsulfónová, amid kyseliny (3-(1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)-propyl) fenyl)-etánsulfónovej alebo kyselina [2-[[[3-[1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]amino]sulfonyl]etenyl)-etánslufónovej, (3-(1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)propyl)fenyl)amid 2-(1,3-dioxo-l,3-dihydro-izoindol-2-yl)-etásulfónovej kyseliny alebo [2-[[[3-[l-(4-hydroxy-2-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)propyl]fenyl]amino]sulfonyl]etyl]-ftalimido]- 2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-etásulfónová kyselina, (3-(1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-chromen-3-yl)propyl)fenyl)amid
3-[a-etyl-[[[2-(indol-3-yl)etyl]karbonyl]amino]benzyl]-4-hydroxy-kumarín,
3-(dicyklopropy1)mety1-4-hydroxykumarín,
7-(alyloxy)-3-(α-etylbenzyl)-4-hydroxykumarín,
3- [l-[3-[[3-[(2-benzotiazolyl)tio]-1-oxopropyl]amino]fenyl] propyl] -4-hydroxy-kumarín,
3- [l-[3-[(3-cyklohexyl-1-oxopropyl)amino]fenyl)propyl)-4-hydroxy-kumarín,
4- hydroxy-7-metoxy-3-[1-[3-[(l-oxo-3-fenylpropyl)amino]fenyl]propyl]-kumarín,
4-hydroxy-3-[1-[3-[[3-[(1,1-dimetyletoxykarbonyl)amino]-1-oxopropyl)amino]fenyl]propyl]-7-metoxy-kumarín,
3- [l-[3-[[[[[[(2-benzimidoazyl)metyl]amino]karbonyl]metyl]amino]karbonyl]fenyl]etyl]-4-hydroxykumarín,
4- hydroxy-3-[1-[3-[[1-naftoxymetyl)karbonyl]amino]fenyl]propyl]-kumarín,
3- [l-[3-[(butylamino)karbony1]fenyl]etyl]-4-hydroxy-kumarín ,
4- hydroxy-3-[1-[3-[[[[(4-morfolíno)karbony1]metyl])amino]karbonyl]fenyl]etyl]-kumarín,
3- [1-(4-hydroxy-2-oxo-2H-1-benzopyran-3-y1)etyl]-N-[2-metyl-1-[[(2-pyridinylmetyl)amino]karbonyl]-benzamid,
4- hydroxy-3-[1-[3-[[[(1,l-dimetyletoxykarbonyl)metyl]amino]karbony1]fenyl]etyl]-kumarín,
3- [1-[3-[[[2-benzimidoazyl)metyl]amino]karbonyl]fenyl]etyl]-4-hydroxy-kumarín,
4- hydroxy-3-[1-[3-[[[2-pyridinyl)metyl]amino]karbonyl]fenyl ]etyl]kumarín,
4-hydroxy-3-[1-[3-[[[fenylmetyl)amino]karbonyl]fenyl]etyl]-kumarín,
N-(2,3-dihydro-2-hydroxy-1H-inden-l-yl)- 3-[1-(4-hydroxy-211
-oxo-2H-l-benzopyran-3-yl)etyl]-benzamid,
3- (1 -(2-alyloxyfenyl)propyl)-4-hydroxykumarín,
4- hydroxy-3-(5,6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenyl)-kumarín,
3-(1 -(2-acetoxyfenyl)propyl)-4-hydroxy-kumarín,
3-cyklopropylfenylmetyl-4-hydroxy-7-metoxykumarin,
3-(1 -(4-acetoxyfenyl)propyl)-4-hydroxy-kumarín,
3-(l’-(3-((2,3-dihydroxy)propyloxy)fenyl)propyl)-4-hydroxykumarín,
3-(1’-(3-alyloxyfenyl)propyl)-4-hydroxykumarín,
3- [1-(3-aminofenyl)propyl]-4-hydroxykumarín monohydrochlorid,
4- hydroxy-3-[α-terc-butyloxykarbonylmetyl]benzylkumrín,
3-[1-(3-kyanofenyl)etyl]-4-hydroxykumarín,
3- [1-(3-kyanofenyl)propyl]-4-hydroxykumarin,
4- hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-2H-naftol[1,2-b]pyran-2-ón,
3- (2-cyklohexyl-l-fenyletyl)-4-hydroxykumarin,
4- hydroxy-3-[1-(4-propionylfenyl)propyl]kumarín,
7-trifluórmetyl-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín,
6-amino-4-hydroxy-3-(1-fenylpropyl)-kumarín,
4-hydroxy-3-[1-[4-(2,3-dihydroxy)propoxyfenyl]propyl]kumarín,
3-(cyklopropylfenylmetyl)-4-hydroxykumarín,
3. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R10 a R2q spolu dohromady sú «o
II kde Rq je -H, kde Rf je
a) -H alebo
b) -°CnH2n+l· kde R2 j e
a) -H alebo
b) -°CnH2n+l kde j e alebo b) -5,6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenyl, kde R4 je
a) cyklopropyl alebo b) -CmH2n>+l · kde je
a) -H, b> -Χΐ-ςΛη'^·
c) -Xi-CnH2n-NH-C(O)-O-CnH2n+1,
d) -X1-CnH2n-CH(NH2)COOH,
e) -Xí-ChH^ -aryl alebo
f) -X1-CmH2m-Het, kde Xj je -NH-C(O)-, kde m sú dva (2) až štyri (4), vrátane, kde n je jedna (1) až štyri (4), vrátane.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, vybraná zo skupiny zahrnujúcej
3) ak R4 v skupine vzorca IVA je -H, Rg je substituent obsahujúci X^, kde X^ je -NH-SO2-,
4) ak Rg je -X1-CmH2m-O-aryl alebo -CmH2m-Xl-CmH2m-°-CnH2n+l am je nula (0), potom X3 nie je -C(O)-NH-, -NH-SO2-, -SO2-NH, -NH-S02-NH-, -C(0)-0-, -NH-C(O)-NH-, -N(CnH2n-aryl)-SO2- alebo -N(CmH2m-CnH2n+1)-S02-,
5) R4 v skupine vzorca IVA je C2-Cg alkenyl len vtedy, keď R10 a R2q spolu dohromady tvoria skupinu vzorca III,
6) Rg je difenyletyl, difenylmetyl, difenylpropyl, difenyletenyl alebo fenylcyklobutyl len vtedy, ak R-^θ a R2q spolu dohromady tvoria skupinu vzorca III a
7) ak R10 a R2q spolu dohromady tvoria skupinu vzorca II a R| a R2 sú nezávisle -H, -F alebo -OCnH2n+3 alebo NH2, Rg je iné ako -CH(CnH2n+1)-C(O)-O-CnH2n+1 a ich farmaceutický prijateľné soli.
4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamid , sodná sol 4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulfónamidu, (+)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid , (-)-4-kyano-N-[3-[cyklopropyl-(5,6,7,8,9,10-hexahydro-4-hydroxy-2-oxo-2H-cyklookta[b]pyran-3-yl)metyl]fenyl]-benzénsulf ónamid .
SK956-95A 1993-02-05 1994-02-03 4-hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl £b| pyran- -2-ones useful to treat retroviral infections SK95695A3 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1445993A 1993-02-05 1993-02-05
US6871593A 1993-05-27 1993-05-27
US16930293A 1993-12-17 1993-12-17
PCT/US1994/000938 WO1994018188A1 (en) 1993-02-05 1994-02-03 4-hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl[b]pyran-2-ones useful to treat retroviral infections

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK95695A3 true SK95695A3 (en) 1995-12-06

Family

ID=27360109

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK956-95A SK95695A3 (en) 1993-02-05 1994-02-03 4-hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl £b| pyran- -2-ones useful to treat retroviral infections

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5686486A (sk)
EP (1) EP0682663B1 (sk)
JP (2) JPH08505641A (sk)
CN (1) CN1117291A (sk)
AT (1) ATE200669T1 (sk)
AU (1) AU6166194A (sk)
CA (1) CA2153237A1 (sk)
CZ (1) CZ9502002A3 (sk)
DE (1) DE69427120T2 (sk)
DK (1) DK0682663T3 (sk)
FI (1) FI953717A (sk)
GR (1) GR3036189T3 (sk)
HU (1) HUT72755A (sk)
IL (1) IL108459A0 (sk)
LV (1) LV12863B (sk)
NO (1) NO953070L (sk)
NZ (1) NZ262255A (sk)
PL (1) PL310111A1 (sk)
PT (1) PT682663E (sk)
RU (1) RU2125999C1 (sk)
SK (1) SK95695A3 (sk)
WO (1) WO1994018188A1 (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5637589A (en) * 1993-10-29 1997-06-10 University Of North Carolina At Chapel Hill Suksdorfin, analogs, compositions thereof, and methods for making and using thereof
SK283240B6 (sk) * 1993-11-19 2003-04-01 Parke, Davis & Company 5,6-Dihydropyrónové deriváty ako inhibítory proteázy a protivírusové činidlá a farmaceutická kompozícia obsahujúca tieto deriváty
US5510375A (en) * 1993-11-19 1996-04-23 Warner-Lambert Company Coumarin derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5504104A (en) * 1993-11-19 1996-04-02 Warner-Lambert Company Tricyclic pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5789440A (en) * 1993-11-19 1998-08-04 Warner-Lambert Company 5,6-dihydropyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US5808062A (en) * 1993-11-19 1998-09-15 Warner-Lambert Company Pyrone derivatives as protease inhibitors and antiviral agents
US6319929B1 (en) 1994-04-29 2001-11-20 The University Of North Carolina At Chapel Hill Suksdorfin analogs, compositions thereof, and methods for making and using thereof
IL129871A (en) * 1994-05-06 2003-11-23 Pharmacia & Upjohn Inc Process for preparing 4-phenyl-substituted octanoyl-oxazolidin-2-one intermediates that are useful for preparing pyran-2-ones useful for treating retroviral infections
ATE232867T1 (de) * 1995-03-20 2003-03-15 Upjohn Co Tetronsäurederivate zur behandlung von hiv- und anderen retroviruserkrankungen
US6037157A (en) 1995-06-29 2000-03-14 Abbott Laboratories Method for improving pharmacokinetics
CA2222471A1 (en) * 1996-03-27 1997-10-02 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medical application thereof
EP0980861A4 (en) * 1997-04-04 2001-05-23 Teijin Ltd SALICYLESTER DERIVATIVES AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
WO1999016763A1 (fr) * 1997-09-26 1999-04-08 Toray Industries, Inc. Derive de cetone et son utilisation en medecine
PT1383756E (pt) * 2001-04-24 2008-06-19 Aryx Therapeutics Derivados de cumarina a utilizar como anticoagulantes
US7145020B2 (en) * 2001-04-24 2006-12-05 Aryx Therapeutics Materials and methods for treating coagulation disorders
CA2445591A1 (en) * 2001-04-27 2002-11-07 The Procter & Gamble Company Nitrogen heterocyclic compounds and compositions for controlling biofilms
US7202928B2 (en) * 2003-10-16 2007-04-10 Lg. Philips Lcd Co., Ltd Array substrate for in-plane switching mode liquid crystal display device and method of fabricating the same
CN1950353B (zh) * 2004-04-08 2011-06-01 ARYx医疗有限公司 治疗凝血紊乱的药物和方法
EP2161261B1 (en) * 2004-04-08 2013-08-28 Armetheon, Inc. Materials and methods for treating coagulation disorders
WO2005100336A1 (en) * 2004-04-08 2005-10-27 Aryx Therapeutics Materials and methods for treating coagulation disorders
AR059339A1 (es) 2006-02-09 2008-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Derivados de la cumarina para trastornos proliferativos de celulas, composicion farmaceutica y agente terapeutico que los contiene
US7939545B2 (en) * 2006-05-16 2011-05-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
TWI295288B (en) * 2006-08-17 2008-04-01 Univ Nat Chunghsing New route for the synthesis of benzoxazine
EP2172198B1 (en) * 2007-07-20 2014-04-16 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha p27 PROTEIN INDUCER
EP2220076B1 (en) * 2007-11-15 2012-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
EP2220046B1 (en) 2007-11-16 2014-06-18 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
ES2322121B1 (es) * 2007-12-10 2010-04-19 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Nuevos derivados de aminoacidos dicarboxilicos y su aplicacion en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
AU2009330124A1 (en) * 2008-12-22 2011-07-14 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Coumarin-based compounds for the treatment of Alzheimer's disease and cancer
CN102040592B (zh) * 2009-10-10 2015-07-15 西南大学 具有抗微生物活性的香豆素唑类化合物、制备方法和医药用途
NZ748966A (en) * 2012-12-06 2020-05-29 Baruch S Blumberg Inst Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
WO2014133059A1 (ja) 2013-02-28 2014-09-04 武田薬品工業株式会社 スルホニルクロライド化合物の製造法
EP2970037A4 (en) 2013-03-15 2016-10-26 Micromidas Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALKYLFURANES
US10266515B2 (en) * 2013-12-30 2019-04-23 Lifesci Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic inhibitory compounds
US10189805B2 (en) * 2014-09-09 2019-01-29 Vanderbilt University Metabolism probes for therapy and diagnosis
CN104374858B (zh) * 2014-11-21 2016-06-29 宜昌人福药业有限责任公司 一种枸橼酸舒芬太尼合成原料及杂质的检测方法
CN105218530B (zh) * 2015-10-20 2019-07-02 青岛农业大学 3-(1-芳基-2-(2-氮杂芳烃)乙基)-4-羟基香豆素及其制备方法
CN109608421A (zh) * 2019-01-22 2019-04-12 河北科技大学 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法
RU2707103C1 (ru) * 2019-06-15 2019-11-22 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр "КОМИ научный центр Уральского отделения Российской академии наук" Кумарины с бициклическими монотерпеновыми заместителями
WO2021158575A1 (en) * 2020-02-03 2021-08-12 Natural Extraction Systems, LLC Compositions related to bioactive agents that convert from anions to molecules
WO2022182523A1 (en) * 2021-02-26 2022-09-01 Natural Extraction Systems, LLC Compositions related to bioactive agents that convert from anions to molecules

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL80964C (sk) * 1952-03-08
NL83407C (sk) * 1952-05-16
US2723277A (en) * 1952-08-26 1955-11-08 Hoffmann La Roche Malonic acid derivatives and process for the manufacture thereof
FR1463767A (fr) * 1963-04-03 1966-07-22 Clin Byla Ets Dérivés de la coumarine et leur préparation
BE674997A (sk) * 1965-01-13 1966-07-12
US3489774A (en) * 1967-04-24 1970-01-13 Dow Chemical Co 3-(beta-aryl-beta-(arylthio) (or arylseleno) propionyl)-coumarin products
US3493586A (en) * 1969-01-23 1970-02-03 Dow Chemical Co 3-(beta-aryl-beta-(arylthio) (or arylseleno)-propionyl)pyrone products
US3764693A (en) * 1969-11-21 1973-10-09 Lipha A rodenticidal compositions containing 4-hydroxy coumarins
US3835161A (en) * 1972-10-24 1974-09-10 Realisations Scient S E Res C 3-substituted-4-hydroxy-coumarins
CH648030A5 (de) * 1980-12-15 1985-02-28 Sandoz Ag Benzopyran-allylaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung.
US4727064A (en) * 1984-04-25 1988-02-23 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives
WO1988004652A1 (en) * 1986-12-17 1988-06-30 Nippon Soda Co., Ltd. Heterocyclic compounds having triketo skeleton
AU4074789A (en) * 1988-03-01 1989-09-22 Upjohn Company, The Coumarins to inhibit reverse transcriptase in humans
WO1991004663A1 (en) * 1989-09-26 1991-04-18 The Regents Of The University Of California 6-amino-1,2-benzopyrones useful for treatment of viral diseases
EP0497835A1 (en) * 1989-10-27 1992-08-12 The Upjohn Company Method for treating hiv and other retroviruses and compounds useful therefor
JPH03227923A (ja) * 1990-01-30 1991-10-08 Sawai Seiyaku Kk ひと免疫不全ウイルス疾患処置剤
SE9000624D0 (sv) * 1990-02-22 1990-02-22 Pharmacia Ab New use
AU8665991A (en) * 1990-09-07 1992-03-30 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
WO1992004326A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-19 Schering Corporation Antiviral compounds
CA2091173A1 (en) * 1990-09-07 1992-03-08 Adriano Afonso Antiviral compounds and antihypertensive compounds
JPH06506463A (ja) * 1991-04-04 1994-07-21 ジ・アップジョン・カンパニー Ｈｉｖおよび他のレトロウイルスの治療に有用な化合物

Also Published As

Publication number Publication date
HU9501968D0 (en) 1995-09-28
CN1117291A (zh) 1996-02-21
US5686486A (en) 1997-11-11
HUT72755A (en) 1996-05-28
NO953070L (no) 1995-10-04
EP0682663A1 (en) 1995-11-22
RU2125999C1 (ru) 1999-02-10
NO953070D0 (no) 1995-08-04
EP0682663B1 (en) 2001-04-18
DE69427120T2 (de) 2001-08-23
DK0682663T3 (da) 2001-06-18
JPH08505641A (ja) 1996-06-18
ATE200669T1 (de) 2001-05-15
AU6166194A (en) 1994-08-29
CA2153237A1 (en) 1994-08-18
IL108459A0 (en) 1994-04-12
WO1994018188A1 (en) 1994-08-18
LV12863B (en) 2002-11-20
GR3036189T3 (en) 2001-10-31
FI953717A0 (fi) 1995-08-04
NZ262255A (en) 1997-05-26
JP2005002133A (ja) 2005-01-06
PT682663E (pt) 2001-10-30
CZ9502002A3 (en) 1995-12-13
FI953717A (fi) 1995-08-04
PL310111A1 (en) 1995-11-27
DE69427120D1 (de) 2001-05-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK95695A3 (en) 4-hydroxy-benzopyran-2-ones and 4-hydroxy-cycloalkyl £b| pyran- -2-ones useful to treat retroviral infections
CA2145661C (en) Pyran-2-ones and 5,6-dihydropyran-2-ones useful for treating hiv and other retroviruses
US5852195A (en) Pyranone compounds useful to treat retroviral infections
RU2136674C1 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антибактериальной и антивирусной активностью, способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
JPH10501796A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤としてのｎ−（３− アミノ−２− ヒドロキシブチル）スルホンアミド誘導体
RU2153497C2 (ru) Производные пирона, фармацевтическая композиция с антивирусной и антибактериальной активностью на их основе и способ лечения вызванных ретровирусом инфекции или заболевания
HUT77719A (hu) Proteáz enzimeket gátló pironszármazékok és azokat hatóanyagként tartalmazó vírusellenes gyógyászati készítmények