ES2260845T3 - Derivado de cetona ciclica y su uso farmaceutico. - Google Patents
Derivado de cetona ciclica y su uso farmaceutico.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A CETONAS CICLICAS, REPRESENTADAS MEDIANTE LA SIGUIENTE FORMULA: Y A FARMACOS EN LOS CUALES EL COMPONENTE EFECTIVO ES DICHA CETONA CICLICA O UNA SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE DE LA MISMA. LAS CETONAS CICLICAS DE LA PRESENTE INVENCION FOMENTAN LA PRODUCCION DE PLAQUETAS SANGUINEAS, LEUCOCITOS Y ERITROCITOS, Y SE PUEDEN EMPLEAR EN LA PREVENCION O TRATAMIENTO DE LA CITOPENIA PRODUCIDA POR LA QUIMIOTERAPIA, RADIOTERAPIA O FARMACOTERAPIA DEL CANCER, O POR ANORMALIDAD INMUNOLOGICA, ANEMIA Y SIMILARES.
Description
Derivado de cetona cíclica y su uso
farmacéutico.
La presente invención se refiere a fármacos, en
particular a agentes hematopoyéticos donde el principio activo es un
derivado de una cetona cíclica o sus sales farmacológicamente
aceptables.
Los derivados de cetona cíclica incluyen
lactonas y lactamas.
Las lactonas se conocen en forma de productos
naturales, como el ácido carólico o el ácido carolínico, y en forma
de productos sintéticos como los compuestos descritos en J. Chem.
Soc. Perkin Trans. I, 14, 1485-1491 (1976) y
Synth. Comm., 22(6), 809-816 (1992).
Lactamas conocidas son, por ejemplo, los compuestos descritos en
JP-A-02-279691,
JP-A-04-019289,
JP-A-02-048591, y
JP-A-01-313488,
Chem. Pharm. Bull., 32(10), 4197-4204
(1984), Pharmazie, 43(7), 473-474
(1988), Monatsh. Chem., 123(1-2),
93-98 (1992), J. Inorg. Biochem.,
24(3), 167-181 (1985), J. Am. Chem.
Soc., 107(18), 5219-5224 (1985), J.
Org. Chem., 50(8), 1344-1346 (1985) and
Chem. Rev., 95, 1981-2001 (1995).
Respecto a las aplicaciones de las lactonas, por
ejemplo, a los compuestos descritos en
JP-A-05-043568 y
EP-A-0508690 se los conoce como
agentes antiinflamatorios con actividad inhibidora de la fosfolipasa
A_{2}; los compuestos descritos en Archive des Pharmazie
(Weinhelm, Ger.) (1983), 316(2), 115-120 como
anticoagulantes; y los compuestos descritos en J. Anitbiot.,
(1994), 47(2), 143-7 como fármacos
anti-SIDA con actividad inhibidora de la
proteasa-VIH. Respecto a las aplicaciones de las
lactamas, los compuestos descritos en, por ejemplo, Chem. Pharm.
Bull., 32(10), 4197-4204 (1984) se los
conoce como fármacos con actividad antimicrobiana y a los compuestos
descritos en Antibior., 33(2), 173-181
(1980) se los conoce como antibióticos anaeróbicos.
En EP-A-0841063
se describe un grupo de derivados de cetonas cíclicas con acción
hematopoyética. La presente invención tiene el objetivo de
proporcionar derivados de cetonas cíclicas con una acción
hematopoyética destacada.
Dicho objetivo se cumple mediante la realización
de la presente invención tal y como se describe a continuación.
En concreto, la presente invención proporciona
un derivado de cetona cíclica representado por la siguiente fórmula
general (I)
donde cada uno de R_{1} a
R_{9}, X e Y se definen a continuación, o una sal
farmacéuticamente aceptable, y el uso del compuesto como fármaco, en
particular como agente hematopoyético, que contiene una cetona de
formula II) o una sal farmacéuticamente
aceptable.
En particular, cada uno de los R_{1}, R_{2},
R_{4}, R_{5}, R_{7} y_{ }R_{8} representan átomos de
hidrógeno, cada uno de los R_{3} y R_{6} representan
independientemente, grupos alquilo C_{1}-C_{10},
X representan O o NH, e Y representa O o S.
A continuación se describen realizaciones
preferidas de la invención.
En la fórmula general (I), los grupos alquilo
C_{1}-C_{10} pueden ser lineales, ramificados o
cíclicos como, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
Cuando, en la formula general (I) de la presente
invención, R_{8} es un átomo de hidrógeno se incluyen los
siguientes tautómeros ceto-enólicos:
\vskip1.000000\baselineskip
En los derivados de cetona cíclica (I) de la
presente invención, cada uno de R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5},
R_{7} y_{ }R_{8} representan átomos de hidrógeno, cada uno de
R_{3} y R_{6} representan grupos alquilo
C_{1}-C_{10}, X representa O o NH.
El derivado de cetona cíclica (I), que es el
principio activo de la presente invención, puede utilizarse en
aplicaciones médicas en su forma libre o en forma de una sal
farmacéuticamente aceptable.
Como ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables, existen sales de adición básica y sales de adición
ácida. Las sales de adición básica son sales que mantienen las
características y la eficacia biológica del ácido libre, sin ser
indeseable biológicamente o de cualquier otra forma, e incluyen las
sales preparadas a partir de bases inorgánicas como las sales de
sodio, de potasio, de litio, de amonio, de calcio y de magnesio.
Evidentemente, también incluyen sales preparadas a partir de bases
orgánicas. Por ejemplo, incluyen sales preparadas a partir de aminas
sustituidas como son aminas primarias, aminas secundarias, aminas
terciarias, aminas sustituidas naturalmente, aminas cíclicas y
resinas básicas de intercambio iónico, ejemplos concretos de las
cuales son isopropilamina, trimetilamina, dietilamina,
tripropilamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol,
2-dietilaminoetanol, trimetamina, diciclohexilamina,
lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina,
betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobrumina,
purina, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina,
ornitina y resina de poliamina. De nuevo, las sales de adición ácida
son sales que mantienen la eficacia biológica y las características
de la base libre, sin ser indeseables biológicamente o de cualquier
otra forma, e incluyen sales ácidas inorgánicas como el
hidrocloruro, sulfato, nitrato, hidrobromuro, hidroborofluoruro,
fosfato y perclorato, y sales ácidas orgánicas como el oxalato,
tartrato, lactato y acetato. Sin embargo, las sales
farmacéuticamente aceptables de la presente invención no están
restringidas a
éstas.
éstas.
Entre los compuestos de la presente invención se
incluyen isómeros ópticos en el caso que uno de los átomos de
carbono de la molécula sea asimétrico, y además, en el caso de que
al menos dos de los átomos de carbono de la molécula sea asimétrico
se incluyen los diastereómeros. La presente invención incluye éstos
isómeros y diastereoisómeros ópticos. Además, la invención incluye a
los estereoisómeros.
La preparación de los derivados de cetona
cíclica de la presente invención puede llevarse a cabo por métodos
ya conocidos. Por ejemplo, se pueden preparar mediante los métodos
descritos en J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,
121-129 (1987), J. Org. Chem., 59,
488-490 (1994), Bull. Chem. Soc. Japan, 52,
3601-3605 (1979), J. Chem. Soc. Perkin Trans.
I, 1225-1231 (1987), y Chem. Pharm. Bull.,
32(10), 4197-4204 (1984).
Más concretamente, se pueden sintetizar mediante
los métodos descritos a continuación, sin que ello suponga una
restricción al método de síntesis.
De los compuestos representados por la fórmula
general (I), los compuestos (Ia) en los que R_{8} es un átomo de
hidrógeno se obtienen mediante la condensación entre los derivados
de cetona con fórmula general (II) (donde R_{6} y R_{7} tienen
las mismas definiciones anteriores) y los ácidos carboxílicos o los
derivados de ácido carboxílico representados por la fórmula general
(III) (donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} tienen las
mismas definiciones anteriores y R_{9} representa un grupo alquilo
C_{1}-C_{10} o un grupo fenilo).
(en estas fórmulas, R_{1} a
R_{7}, X e Y tienen las mismas definiciones que
anteriormente).
En la fórmula general (III) cuando R_{9} es un
grupo alquilo C_{1}-C_{10}, éste puede ser una
cadena lineal, ramificada o cíclica, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y ciclononilo.
El método de preparación de la presente
invención se explica más detalladamente a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
(en estas fórmulas, R_{1} a
R_{8}, X e Y tienen las mismas definiciones
anteriores).
La reacción entre (II) y el ácido carboxílico
(IIIa) se puede llevar a cabo en presencia de un reactivo de
condensación o base (Método de preparación (a)). Se utilizan de 1 a
10 equivalentes, preferiblemente de 1 a 5 equivalentes, de ácido
carboxílico (IIIa), y como disolvente se utiliza preferentemente un
hidrocarburo como, por ejemplo, tolueno o benceno; un disolvente
halogenado como, por ejemplo, cloroformo, diclorometano o
dicloroetano; o sus mezclas. Como base se utiliza una base orgánica
como, por ejemplo, trietilamina,
di-iso-propiletilamina, esponjas de
protones u otras aminas terciarias, piridina, dimetilaminopiridina o
imidazol, o una base inorgánica como, por ejemplo, carbonato de
potasio, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio, hidróxido
de sodio o hidróxido de potasio, preferiblemente se utilizan entre
0,2 y 5 equivalentes de base orgánica como, por ejemplo,
trietilamina u otra amina terciaria, o dimetilaminopiridina.
Como agente de condensación se utilizan, por
ejemplo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida (III),
1,1'-carbonildiimidazol o cloruro de ácido
bis-(2-oxo-3-oxazolidinilo)fosfónico,
preferiblemente se utilizan entre 1 y 5 equivalentes de DCC. La
reacción puede llevarse a cabo en el intervalo entre -80ºC y 120ºC,
con resultados favorables en el intervalo entre 0ºC y
aproximadamente 100ºC. Además, el compuesto (Ia) también puede
prepararse utilizando cloruro de ácido (IIIb) (Método de Preparación
(b)). Se utilizan entre 1 y 10 equivalentes, preferiblemente entre 1
y 5 equivalentes de cloruro de ácido (IIIb). Como disolvente de la
reacción, se utiliza preferiblemente un hidrocarburo como, por
ejemplo, tolueno o benceno; un disolvente halogenado como, por
ejemplo, cloroformo, diclorometano o dicloroetano; o sus mezclas.
Como base se utiliza una base orgánica como, por ejemplo,
trietilamina,
di-iso-propiletilamina, esponjas de
protones u otras aminas terciarias, piridina, dimetilaminopiridina o
imidazol, o una base inorgánica como, por ejemplo, carbonato de
potasio, carbonato de sodio, hidrógeno carbonato de sodio, hidróxido
de sodio o hidróxido de potasio, preferiblemente entre 0,2 y 5
equivalentes de base orgánica como, por ejemplo, trietilamina u otra
amina terciaria, o dimetilaminopiridina. La reacción puede llevarse
a cabo en el intervalo entre -80ºC y 120ºC, con resultados
favorables en el intervalo entre 0ºC y aproximadamente 100ºC.
La síntesis de los ácidos carboxílicos (IIIa)
puede llevarse a cabo mediante los métodos descritos, por ejemplo,
en Synthesis, 567-568 (1991), J. Org,
Chem., 41 (7), 2835-2845 (1976), Bull. Chem.
Soc. Jpn., 52(7), 2013-2022 (1979), y
Tetrahedron Lett., 1383-1386 (1972).
Los compuestos (II) son productos disponibles
comercialmente. Los cloruros de ácido (IIIb) se pueden sintetizar a
partir de los ácidos carboxílicos (IIIa) mediante la utilización de
alguno de los agentes de cloración habituales como el cloruro de
tionilo o el oxicloruro de fósforo.
En los casos en que un agente terapéutico que
contiene una cantidad efectiva de cetona cíclica según la presente
invención se administre clínicamente, ésta se puede llevar a cabo en
forma oral o parenteral. Las formas de administración incluyen
comprimidos, grageas, pastillas, cápsulas, polvos, pastillas para
chupar, soluciones líquidas, supositorios e inyectables, y pueden
prepararse en combinación con excipientes farmacéuticamente
aceptables. Los siguientes excipientes se dan a modo de ejemplo.
Como excipientes farmacéuticamente aceptables se dispone de lactosa,
sucrosa, glucosa, sorbitol, manitol, almidón de patata,
amilopectina, otros tipos de almidón, derivados de celulosa (por
ejemplo carboximetil celulosa y hidroxietil celulosa), gelatina,
esterarato de magnesio, alcohol polivinílico, cera de
polietilenglicol, goma arábica, talco, oxido de titanio, aceite de
oliva, aceite de cacahuete, aceite de sésamo y otros tipos de
aceites vegetales, parafina líquida, bases grasas neutras, etanol,
propilenglicol, solución salina fisiológica, agua esterilizada,
glicerol, agentes colorantes, saborizantes, espesantes,
estabilizantes, agentes isotónicos y
tampones.
tampones.
Tal como se usa en la presente invención, el
término "agente hematopoyético" se refiere a un fármaco que, al
ser administrado a humanos o animales, incentiva la producción de
plaquetas, glóbulos rojos y glóbulos blancos en el organismo, y que
se usa para la prevención o el tratamiento de la citopenia provocada
por la quimioterapia del cáncer, radioterapia, transplantes de
médula ósea o terapias farmacológicas, o la provocada por
anormalidades inmunológicas o por anemias como la anemia renal,
anemia hemorrágica, anemia hemolítica o anemia por deficiencia.
Además, los agentes hematopoyéticos de la presente invención también
pueden usarse en el campo del tratamiento de la anemia aplásica, la
trombocitopenia y la hipoleucocitosis provocadas por enfermedades
infecciosas, enfermedades víricas, desórdenes alimenticios o la
trombocitopenia púrpura idiopática. Además, también se pueden usar
en el almacenamiento de sangre autóloga. También es posible utilizar
los agentes hematopoyéticos de la presente invención en combinación
con, por ejemplo EPO, que es un agente potenciador de los glóbulos
rojos, o G-CSF, que es un agente potenciador de los
glóbulos blancos, en la prevención o tratamiento de la citopenia
provocada por la quimioterapia del cáncer, radioterapia,
transplantes de médula ósea o terapias farmacológicas, o la
provocada por anormalidades inmunológicas o por anemias como la
anemia renal, anemia hemorrágica, anemia hemolítica o anemia
por
deficiencia.
deficiencia.
La cantidad de agente terapéutico de la presente
invención utilizado variará según los síntomas, el peso corporal, la
edad y la forma de administración, pero, normalmente, a un adulto se
le podrán administrar entre 0,01 mg y
2000 mg al día.
2000 mg al día.
A continuación se describen con más detalle
realizaciones particulares de la invención con la aportación de
ejemplos y con la Fig.1, gráfico que muestra la acción
hematopoyética en el Ejemplo 31
\newpage
Ejemplo
1
1,53 g (9,80 mmol) de ácido
3-metiltiofenoacético, 1,23 (9,80 mmol) de
4-hidroxi-6-metil-2-pirona,
2,24 g (10,8 mmol) de DCC y 157 mg (1,28 mmol) de DMAP, se agitaron
juntos durante 16 horas a 60ºC en 40 ml de tolueno. El crudo de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró el material
insoluble y se llevo a cabo la concentración. El residuo se purificó
rudimentariamente mediante cromatografía de columna (diclorometano),
después de lo cual se recristalizó en etanol. Se obtuvo el compuesto
1 (0,84 g, 3,19 mmol, rendimiento: 33%). Cristales amarillo
pálido.
Compuesto
1
Punto de Fusión 93-94ºC
Análisis elemental
Formula Molecular: C_{13}H_{12}O_{4}S
Calculado: C 59,08; H 4,58; S 12,13
Experimental: C 59,03; H 4,62; S 12,01
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCI_{3}) \delta= 2,18 (s, 3H), 2,29 (d, 3H, J=0,73), 4,55 (s,
2H), 5,97 (t, III, J=0,73), 6,86 (d, 1H, J=5,13), 7,15(d, 1H,
J=5-13), 16,21 (s, 1H) IR (KBr) cm^{-1} 1729,
1653, 1551,1454, 992
Masas (EI) 264 (M^{+}).
Ejemplo
2
28,0 ml de oxicloruro de fósforo se añadieron
gota a gota a 23,0 ml de DMF, y se agitó durante 1 hora. Se le
añadieron 25,0 g (198 mmol) de 3-propiltiofeno gota
a gota y se agitó durante 1 hora a 100ºC. Después de enfriarla a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió sobre una
solución acuosa de hidróxido de sodio refrigerada en hielo y se
llevó a cabo una extracción con diclorometano. Después del secado,
se realizó una concentración y una purificación mediante
cromatografía en columna. Se obtuvieron 30,5 g (100%) del 3- y el
4-propiltiofeno-2-aldehído.
La relación entre la forma 3-propil y
4-propil en el producto obtenido fue aproximadamente
3:1.
La mezcla de aldehídos así preparada se disolvió
en 120 ml de THF, y se le añadieron 21,0 ml de sulfuro de metil
metilsulfinilmetil y 16,0 ml de Tritón B, llevando la mezcla a
reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y se llevó a cabo una concentración. El residuo
se disolvió en diclorometano y se neutralizó con ácido sulfúrico
diluido. Después del secado, se concentró la solución y al residuo
se le añadieron 275 ml de HCl/etanol 1 N y se llevó a reflujo
durante 5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se
llevó a cabo una concentración y se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna. Se obtuvieron 42,1 g (100%) de los etil 3-
y
4-propiltiofeno-2-acetatos.
Al éster preparado se le añadieron 120 ml de
solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, manteniéndolo bajo
agitación a 60ºC durante la noche. Después de enfriarlo hasta
temperatura ambiente, la fracción orgánica se eliminó con éter, y la
fase acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado. Se
llevó a cabo un proceso de extracción con diclorometano y, después
del secado y la concentración, se obtuvieron 32,0 g (173 mmol, 87%)
de los ácidos 3- y
4-propiltiofeno-2-acéticos.
Los 32,0 g (173 mmol) de los ácidos 3- y
4-propiltiofeno-2-acéticos,
21,8 g (173 mmol) de
4-hidroxi-6-metil-2-pirona
y 39,4 g (191 mmol) de DCC se suspendieron en 400 ml de cloroformo y
se agitaron durante 4 horas a temperatura ambiente, después de lo
cual se le añadieron 2,1 g (17,2 mmol) de DMAP y se agitó a 60ºC
durante la noche. A continuación, el crudo de reacción se enfrió
hasta temperatura ambiente y se filtró el material insoluble. El
líquido filtrado se concentró y se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna. La transformación a la sal sódica se llevó
a cabo en una solución acuosa de metanol y 11,0 g de hidrogeno
carbonato de sodio, después se diluyó en agua y se extrajo la
fracción orgánica con acetato de etilo. A continuación, la fracción
acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico y se extrajo con
diclorometano. Después del secado y el concentrado, el residuo se
volvió a purificar en una columna. Se obtuvieron 17,8 g (60,8 mmol,
35%) del aducto de los ácidos 3- y
4-propiltiofenacético en forma de material aceitoso.
En este caso, la relación entre la forma 3-propil y
4-propil en el producto obtenido fue aproximadamente
4:1. La sal sódica se preparó con una cantidad equivalente de
hidrogeno carbonato de sodio y, al llevarse a cabo la
recristalización en alcohol isopropílico, la relación entre la
forma 3- y 4-propilo fue aproximadamente 10:1. Éste
se tomó como Compuesto 2.
Compuesto
2
Análisis elemental
Formula Molecular:
C_{15}H_{15}NaO_{4}S
Calculado: C 57,32; H 4,81
Experimental: C 57,10; H 4,95.
Ejemplo
3
31,5 ml de oxicloruro de fósforo se añadieron
gota a gota a 26,0 ml de DMF, agitando durante 1 hora. Se le
añadieron gota a gota 25,0 g (223 mmol) de
3-etiltiofeno y, después de agitarlo 1 hora, se
agitó durante 1 hora a 100ºC. Después de enfriarla a temperatura
ambiente, se realizó una dilución con diclorometano y la mezcla se
vertió sobre una solución saturada de bicarbonato de sodio y se
neutralizó con solución acuosa de hidróxido de sodio. A continuación
se llevó a cabo un proceso de extracción con diclorometano, seguido
de secado y concentración. El residuo se destiló y se obtuvieron
25,7 g (183 mmol, 0,1 mmHg, 48-49ºC) de una mezcla
aproximadamente 3:1 de 3-etiltiofenaldehido y
4-etiltiofenaldehido en forma de líquido
incoloro.
Los 25,7 g (183 mmol) de aldehído así
preparados se disolvieron en 100 ml de THF, y a continuación se le
añadieron 19,0 ml de sufuro de metil metilsulfinilmetil y 14,0 ml de
Tritón B, llevando la mezcla a reflujo durante 6 horas. La mezcla de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El
residuo se disolvió en diclorometano y se neutralizó con ácido
sulfúrico diluido. Después de secarlo, se concentró la solución y se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna. Al producto
recogido (40,1 g), se le añadieron 220 ml de HCl/etanol 1 N y se
llevó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriarlo hasta
temperatura ambiente, se llevó a cabo una concentración y se
purificó el residuo mediante cromatografía en columna. Se obtuvieron
29,1 g (146 mmol, 80%) de los etil 3- y
4-etiltiofeno-2-acetatos.
Al éster etílico preparado se le añadieron 90 ml
de solución acuosa de hidróxido de sodio al 10%, manteniéndolo con
agitación a 90ºC durante la noche. A continuación se enfrió el crudo
de reacción hasta temperatura ambiente y posteriormente se eliminó
con éter la fracción orgánica. La fase acuosa se neutralizó con
ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con diclorometano.
Después del secado, se concentró y se obtuvieron 25,0 g (146 mmol,
100%) de los ácidos 3- y
4-etiltiofeno-2-acéticos.
Los 25,0 g (146 mmol) de los ácidos 3- y
4-etiltiofeno-2-acéticos,
18,4 g (146 mmol) de
4-hidroxi-6-metil-2-pirona
y 33,5 g (162 mmol) de DCC se suspendieron en 400 ml de cloroformo,
se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, y a continuación se
añadieron 1,80 g (14,7 mmol) de DMAP y se agitó a 60ºC durante la
noche. A continuación, el crudo de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y se filtró el material insoluble. El líquido
filtrado se concentró y se purificó el residuo mediante
cromatografía en columna. La transformación a la sal sódica se llevó
a cabo en una solución acuosa de metanol y 8,0 g de hidrogeno
carbonato de sodio, y posteriormente se concentró. El residuo se
disolvió en agua, la fase orgánica se extrajo con éter dietílico y
se concentró la fracción acuosa. Después de la recristalización en
etanol, la relación entre la forma 3- y 4-etilo fue
aproximadamente 20:1. Éste se tomó como Compuesto 3.
Compuesto
3
Análisis elemental
Formula Molecular:
C_{14}H_{14}O_{4}SNa
Calculado: C 55,99; H 4,36
Experimental: C 55,84; H 4,49
^{1}H-NMR (300 MHz,
CD_{3}OD) \delta =1,17 (t, 3H, J=7,41), 2,11 (d, 3H, J=0,82),
2,60 (q, 2H, J=7,41), 4.41 (s, 2H), 5,69 (d, 1H, J=0,82), 6,85 (d,
1H, J=5,21), 7,09 (d, 1 H, J=5.21).
Ejemplo
4
\vskip1.000000\baselineskip
13,5 ml de oxicloruro de fósforo se añadieron
gota a gota a 13,0 ml de DMF y se agitó durante 1 hora. El crudo de
reacción se enfrió en hielo y se le añadieron gota a gota 25,0 g
(223 mmol) de 3-etiltiofeno. Después de agitarlo
durante 1 hora, se agitó a 40ºC durante 30 minutos, y la mezcla se
vertió sobre agua. Después de neutralizarla con solución acuosa de
carbonato de sodio, se extrajo con éter seguido de secado, filtrado
y concentración. El residuo se destiló y se obtuvieron 7,05 g (64
mmol) de una mezcla aproximadamente 15:1 de
3-metilfuranaldehido y 4- metilfuranaldehido en
forma de líquido incoloro.
Una mezcla de los 7,05 g (64 mmol) de aldehído,
60 ml de ácido acético, 8,52 ml de rhodanina y 14,7 g (179 mmol) de
acetato de sodio se agitó durante 1,5 horas a 100ºC. Se añadió hielo
a la mezcla de reacción, se filtró y se lavó con agua. Al sólido
obtenido se le añadieron 200 ml de solución acuosa de hidróxido de
sodio al 10% y se agitó durante 2 horas a 100ºC. El crudo de
reacción se enfrió y se acidificó con ácido clorhídrico concentrado
y el precipitado depositado se filtró y se lavó con agua. El secado
se realizó mediante una bomba de vacío y se obtuvieron 7,99 g (43,4
mmol) del ácido tiopirúvico.
En 150 ml de etanol se disolvieron los 7,99 g
(43,4 mmol) del ácido tiopirúvico junto con 9,05 g (130 mmol) de
hidrocloruro de hidroxilamina, a continuación se añadieron 7,03 g
(130mmol) de metóxido de sodio y se calentó a reflujo durante 2
horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró mediante un
evaporador. Al residuo se le añaden 50 ml de solución acuosa de
hidróxido de sodio al 5% y se filtró la fracción insoluble. El
líquido de filtrado se acidificó con ácido clorhídrico concentrado,
y el precipitado se filtró y se secó. Se le añadieron 70 ml de
anhídrido acético y se agitó durante 2 horas a 100ºC.
Se añadieron 400 ml de agua a la mezcla de
reacción y se realizo una destilación con arrastre de vapor. La
fracción destilada se extrajo con diclorometano, posteriormente se
secó con sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. Se
obtuvieron 2,03 g (16,7 mmol) de una mezcla de los 3- y
4-metilfuranacetonitrilos. Se añadieron 30 ml de
solución acuosa de hidróxido de sodio al 10% y se agitó durante 4
horas a 90ºC. El crudo de la reacción se enfrió y se extrajo con
acetato de etilo. La fase acuosa se acidificó con ácido clorhídrico
concentrado y se extrajo con acetato de etilo, a continuación se
secó, se filtró y se concentró. Se obtuvieron 1,61 g (11.5 mmol) de
los ácidos 3- y 4-metilfuranacéticos.
En 50 ml de tolueno se suspendieron 1,61 g (11,5
mmol) de los ácidos 3- y 4-metilfuranacéticos, 1,45
g (11,5 mmol) de
4-hidroxy-6-metil-2-pirona
y 2,65 g (12,8 mmol) de DCC, a continuación se añadieron 125 mg
(1,02 mmol) de DMAP y se agitó durante la noche a 70ºC. El crudo de
reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y la fracción
insoluble se filtró. El líquido filtrado se concentró y el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna. El sólido obtenido se
recristalizó en etanol y se obtuvo el Compuesto 4 (1,17 g, 4,73
mmol, 41%). Éste se convirtió en la sal sódica con la cantidad
equivalente de hidrogeno carbonato de sodio.
Compuesto
4
Punto de fusión 116-116ºC
Análisis elemental
Formula Molecular: C_{13}H_{12}O_{5}
Calculado C 62,90; H 4,87
Experimental C 62,89; H 4,89
^{1}H-NMR (300 MHz,
CDCl_{3}) \delta=0,31 (d, 3H, J=0,82), 2,45 (s, 3H), 4,55 (5,
2H), 5,99 (d, 1H, J=0,82), 6,43 (dd, 1H, J=0,55, 3,57), 7,16 (d, 1H,
J=3,29), 15,79 (s, 1H)
IR (KBr) cm^{-1} 1716, 1648, 1560, 1458, 1088,
994, 932, 858, 741, 726
Masas (EI) 248 (M^{+}).
Ejemplo
5
Se utilizó la línea celular
FDC-P2 de múrido, mieloblástica y dependiente de
IL-3. La línea celular de múrido se mantuvo en un
medio RPMI1640 complementado con un 10%(v/v) de FCS 0,05 mM en
2-mercaptoetanol y un 10%(v/v) de medio condicionado
WEHI-3 como fuente de IL-3.
El compuesto se disolvió en DMSO hasta una
concentración de 40 mM, a continuación se diluyó 10 veces con medio
RPMI1640 hasta una concentración final de 4 mM. A continuación se
realizó una dilución en microplato de 96 pocillos.
El IL-3 de múrido se diluyó
hasta 50 U/ml con medio RPMI1640 y, a continuación, se diluyó 2
veces.
Las células (aproximadamente 1 x 10^{7} por
ml) mantenidas en (1) se centrifugaron a 1000 rpm y 4ºC durante 5
minutos, a continuación se retiró el sobrenadante y se volvió a
suspender en 10 ml de RPMI1640. Este proceso se repitió tres veces
hasta retirar el IL-3 presente en el medio.
Posteriormente se midió la concentración celular mediante un
hemocitómetro y se realizó una suspensión celular de 2 x 10^{5}
células/ml. Se sembraron 50 ml de ésta en cada pocillo y se
cultivaron durante 20 horas a 37ºC.
Ésta se llevo a cabo en base al método de medida
MTT de Mosmann et al. A cada pocillo del plato donde se
habían incubado las células durante 20 horas en (4) se le añadieron
cantidades de 10 ml del MTT de 5 mg/ml de concentración y se
cultivaron durante 4 horas más. Posteriormente, se añadieron a cada
pocillo 100 ml de solución 10% (SDS)/0.01 N-HCl y se
disolvió el formazán del MTT calentando a 37ºC durante la noche. Se
midió la absorbancia de cada pocillo en un Inmunoreader.
Se dibujo una línea de regresión con base en la
absorbancia de las muestras control de IL-3 de 50
U/ml de cada plato, y a continuación el número de unidades
calculadas en base a la absorbancia de cada serie en función de sus
valores ED 50. Se preparó un plato de control sólo con DMSO, y el
porcentaje de incremento se calculó tomando a éste como
referencia.
Los resultados se muestran en la Tabla 1
| Compuesto | Concentración (\muM) | Porcentaje de crecimiento |
| 1 | 250 | 181 |
Ejemplo
6
Se administraron dosis de 10 mg/kg del Compuesto
1 como fármaco de prueba por vía intravenosa durante cuatro días a
ratones C57BL/6 machos de 6 semanas de edad (n=6). Siete días
después de la inyección, se midió el número de glóbulos rojos en la
sangre periférica.
La Figura 1 muestra el incremento porcentual en
relación al grupo de control (tomado como el 100%). En los
resultados se aprecia claramente que el fármaco de prueba incrementa
significativamente el número de glóbulos rojos, demostrando la valía
de los compuestos descritos en esta patente como agentes
hematopoyéticos.
Las cetonas cíclicas de la presente invención
provocan un aumento significativo de los glóbulos rojos y de otras
células, y son efectivos como destacados agentes hematopoyéticos
para usos médicos, en particular en la prevención o el tratamiento
de la citopenia provocada por la quimioterapia del cáncer,
radioterapia, transplantes de médula ósea o terapias farmacológicas,
o la provocada por anormalidades inmunológicas o por anemia.
Claims (9)
1. Derivado de cetona cíclica de fórmula general
(I)
donde R_{1}, R_{2}, R_{4},
R_{5}, R_{7}, y R_{8} representan átomos de hidrógeno, R_{3}
y R_{6} representan grupos alquilo
C_{1}-C_{10}, X representa O o NH e Y
representan O o S, o una sal farmacológicamente
aceptable.
2. Derivado de cetona cíclica según la
reivindicación 1 o una sal farmacológicamente aceptable, donde X
representa O.
3. Derivado de cetona cíclica según la
reivindicación 2 que es
3-[2-(3-metiltiofen-2-il)acetil]-4-hidroxi-6-metil-2-pirona.
4. Derivado de cetona cíclica según cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, o una sal farmacológicamente
aceptable, para su uso como fármaco.
5. Derivado de cetona cíclica según la
reivindicación 4, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para su
uso como agente hemopoyético.
6. Derivado de cetona cíclica según la
reivindicación 5, o sus sales farmacéuticamente aceptables, para su
uso en el tratamiento y prevención de la citopenia.
7. Uso de un derivado de cetona cíclica según la
reivindicaciones 1-3 o de sus sales
farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento
para incrementar las células sanguíneas.
8. Composición farmacéutica que comprende un
derivado de cetona cíclica según las reivindicaciones
1-3, o sus sales farmacéuticamente aceptables, y un
aditivo farmacéuticamente aceptable.
9. Método de preparación de un derivado de
cetona cíclica de fórmula (I) según la reivindicación 1,
caracterizado porque se lleva a cabo una condensación entre
un derivado de cetona de fórmula (II) y un ácido carboxílico o un
derivado de ácido carboxílico de fórmula (III)
donde R1 a R8, X e Y se definen
según la reivindicación
1.
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