KR19990022058A - 케톤유도체 및 그 의약용도 - Google Patents

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히데키 카와이
키요시 오카노
야수모토 아다치
쯔요시 마쯔모토
유우지 수가와라
유우헤이 미야모토
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마에다 가쯔노스께
도레이 가부시끼가이샤
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

하기식
으로 표시되는 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 의약, 특히 혈구증가제에 관한 것으로, 본발명은 혈소판, 백혈구 또는 적혈구 등의 혈구를 증가하고, 암화학 요법 후, 방사선 요법 후 등의 혈구감소의 치료 및 예방에 유효한 것을 보여준다.

Description

케톤 유도체 및 그 의약용도
케톤유도체에는 락톤류, 락탐류등이 포함된다. 락톤류는 예를 들면, 카로릭산 카로리닉산 등이 천연물로서 알려져 있고, 또한 비천연물로서는 J. Chem. Soc. perkin Trans. I. 14. 1485-1491(1976)든지 Synth. Comm., 22(6). 809-816(1992)에 기재된 화합물등이 이미 알려져 있다. 또한 일반식(I')
의 R4가 에스테르기의 화합물로서는, J. 0rg. Chem., 40(13). 1927(1975), Tetrahedron Lett., 33,2821(1975), Chempharm. Bull., 32. 3724(1984), Tetrahedron Lett. 163(1973). 등에 기재된 화합물이 알려져 있다.
락탐류는, 일반식(I)의 X가 공소이지만, 일본국 특개평2-279691, 일본국 특개평4­49289, 일본국 특개평2-48591, 일본국 특개평1-313488, Chem. pharm. Bull., 32(10), 4197-4204(1984), pharmazie, 43(7), 473-474(1988), Monatsh. Chem., 123(1-2), 93-98(1992), J. 1norg. Biochem., 24(3), 167-181(1985), J. Am. Chem. Soc., 107(18). 5219-5224(1985), J. 0rg. Chem., 50(8), 1344-1346(1985), Chem. Rev., 95, 1981-2001(1995)에 기재된 화합물 등이 이미 알려져 있다.
락톤류의 용도로서는, 예를 들면 일본국 특개평 5-43568 및 Ep 0508690기재된 화합물은 호스폴리파제A2 저해활성을 보유하는 항염증제로서, 아직 Archive des pharmazie(Weinhelm, Ger.)(1983). 316(2). 115-120에 기재된 화합물은 항응고제로서, 또한, Journal of Antibiotics(1994). 47(2), 143-7에 기재된 화합물은 HIV-프로테아제 저해활성을 보유하는 항 에이즈약으로서 알려져 있다.
락탐류의 용도로서는, 예를 들면 Chem. pharm. Bul1., 32(10). 419 7-4204(1984) 기재된 화합물은 항균활성을 갖는 약제로서, 또한 J. Antibiot., 33(2), 173-181(1980)에 기재된 화합물은 혐기성 항생물질로서 알려져 있다. 그렇지만 혈구증가작용을 갖는 케톤 유도체는 전혀 알려져 있지 않다.
본 발명의 목적은, 케톤유도체, 및 케톤유도체 또는 그 의약적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 의약, 특히, 암화학요법, 방사선요법, 골자이식요법이든지 약물요법 혹은 면역이상, 빈혈 등에 의한 혈구감소를, 예방 혹은 치료하는 혈구증가제로서 제공하는 것에 있다.
(발명의 개시)
상기 목적은, 이하의 본 발명에 의해 달성된다. 즉, 본 발명은,
일반식(I)
(일반식(I)에 있어서, R1은 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1∼19의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아놀기로 이루어지는 군으로 선택되어진 치환기를 보유하고 있더라도 양호하다), -Co(CH2)q Q(q는 0∼10의 정수를 표시하고, Q는 수소원자, 탄소수1∼6의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아놀기, 트리프로오로메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기, t-부틸기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 갖고 있더라도 양호하다), 탄소수1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선택되어진 치환기를 갖고 있더라도 양호하다), 히드록시기, 티올기, 탄소수1∼6의 티오에테르기, 탄소수1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 디아놀기, 카르본산 에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 카르복실기, 인산에스테르기(에스테르 부분은 탄소수 1∼6이다), 카르복실기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수2∼6인다), 인산기, 탄소수1∼7의 슬포닐기, t-부톡시카르보닐아미노기, 메틸슬오키시드기, 1급아미드기, 또는 2급아미드기를 표시한다), -CoCo(CH2)rV3(r은 0 또는 1의 정수를 표시하고, V3는 수소원자, 탄소수1∼16의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기, 탄소수6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기의 일종이상으로 치환되어 있더라도 양호하다), 탄소수1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선택되어진 치환기를 보유하더라도 양호하다), 히드록시기, 티올기, 탄소수1∼6의 티올기, 탄소수1∼6의 티오에테르기, 탄소수1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기 아세트아미드기, 디아노기, 카르본산에테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 카르복실기, 1급아미드기 또는 2급아미드기를 표시한다),
-CoCH=CHV4(V4는 탄소수6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 이아노기, 트리플오로메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기의 일종이상으로 치환되어 있어도 양호하다) 또는 탄소수11∼9·의 복소환을 표시하는 (복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선택되어진 치환기를 갖고 있더라도 양호하다)),-Co2G(G는 수소원자, 탄소수1∼6의 직쇠사슬형상 또는 분지형상 알킬기, 탄소수6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기, 트리플올로메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기의 일종이상으로 치환되어 있더라도 양호하다))로 표시되는 기, -CoNHV1(V1는 수소원자, 탄소수1∼10의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기, 탄소수 6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복시기, 카르보메틸기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기의 1종 이상으로 치환되어 있더라도 양호하다) 또는 탄소수1∼9의 복소환(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 갖고 있더라도 양호하다)로 표되는 기, -NHCoV2(V2는 수소원자, 탄소수1∼10의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기, 탄소수6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기의 일종이상으로 치환되어 있더라도 양호하다), 탄소수1∼9의 복소환(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 갖고 있더라도 양호하다를 표시한다)로 표되는 기 또는 -(CH2)tJ(t은 1∼10의 정수를 표시하고, J는 탄소수1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선택되어진 치환기를 갖고 있더라도 양호), 히드록시기, 티올기, 탄소수1∼6의 티오에테르기, 탄소수1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 디아노기, 카르본산에스테르기(에스테르부분의 탄소수는 1∼6이다), 카르복실기, 1급아미드기, 또는 2급아미드기)로 표시되는 기를 표시하고, R2는 수소, 탄소수1∼6의 탄화수소기 또는 탄소수2∼10의 아실기를 표시하고, A는 일반식(II)또는(111)으로 표시되고,
n은 0 또는 1의 정수를 표시하고, R3와 R4는 독립하여 수소원자, 탄소수1∼15의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기로 이루어지는 군으로 선택되어진 치환기를 갖고 있더라도 양호하다), 1-히드록시-1-카르보알콕시메틸기 또는 -(CH2)mZ로 표시되는 기(m은 1∼6의 정수를 나타내고, Z는 히드록시기, 메틸기, 탄소수1∼6의 티오에테르기, 탄소수1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 디아노기, 카르본산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 카르복실기, 알데히드기, 인산기, 황산기, 인산 에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 황산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 1급아미드기, 2급아미드기, 인돌기, 모노치환페닐기, 디치환페닐기 또는 트리치환페닐기(여기서 치환기는, 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기를 표시한다) 혹은 R3, R4는함께 되어 -(CH2)4-또는-(CH2)5-을 형성하더라도 좋고, R5은 독립적으로 수소원자, 탄소수1∼15의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 갖고 있더라도 양호하다), 1-히드록시-1-카르보알콕시메틸기 또는 -(CH2)1Y에서 표시되는 기(1은 1∼6의 정수를 표시하고, Y는 히드록시기, 티올기, 탄소수1∼6의 티오에테르기, 탄소수1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 디아노기, 카르본산에테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 카르복실기, 알데히드기, 인산기, 황산기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 황산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 1급아미드기, 2급아미드기, 인돌기, 티오펜기, 불산기, 모노치환페닐기, 디치환페닐기 또는 트리치환페닐기(여기서 치환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기를 표시한다)), R6는 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 탄소수1∼6의 탄화수소기 또는 탄소수2∼19의 아실기(아실기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기 등에 표시되는 치환기를 갖더라도 양호하다) 혹은 R5, R6은 함께 되어서 -CH=CH-CH=CH- 혹은 -Co(CH2)3를 형성하더라도 양호하고, X는, o, S, CH2또는NL(L은 수소원자, 탄소수1∼6의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기 또는 R3 혹은 R4과 L은 함께 되어서 -CH2SC(CH3)2또는 -(CH2)3-을 형성하더라도 양호하다)을 표시한다)로 되는 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 의약,
일반식(Ⅰ')
(일반식(Ⅰ')에 있어서, R1는 탄소수3∼19의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기로 이루어지는 군으로 선택되어진 치환기를 갖고 있더라도 양호하다), -Co(CH2)qQ(q는 0.1 또는 3∼10의 정수를 표시하고, Q는 수소원자, 탄소수1∼6의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기, 트리플올로메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기, t-부틸기로 이루어지는 군으로 선택되어진 치환기를 갖고 있더라도 양호하며, 단지(CH2)qQ가 에틸기로 이루어지는 경우는 탄화수소기는 치환되어 있으며), 탄소수1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기 및 에톡시기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 갖고 있더라도 좋다), 히드록시기, 에틸기, 탄소수1∼6의 티오에테르기, 탄소수1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세토아미드기, 디아노기, 카르본산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 카르복실기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수2∼6이다), 인산기, 탄소수1∼7의 슬포닐기, t-부톡시카르보닐아미노기, 메틸슬옥시드기, 1급아미드기, 또는 2급아미드기를 표시한다), -CoCo(CH2)rV3(r는 0 또는 1의 정수를 표시하고, V3는 수소원자, 탄소수1∼6의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기, 탄소수6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 키르비메톡시기, 디아노기의 일종이상으로 치환되어 있더라도 양호하다), 탄소수1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 갖고 있더라도 양호하다), 히드록시기, 티올기, 아미노기, 탄소수1∼6의 티오에테르기, 탄소수1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 디아노기, 카르본산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다),카르복실기, 1급아미드기 또는 2급아미드기를 나타낸다), -CoCH=CHV4(V4는 탄소수6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 메틸티오기, 페닐티오기의 일종이상으로 치환되어 있더라도 양호하다) 또는 탄소수1∼9의 복소환을 표시한다(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 갖고 있더라도 양호하다)), -Co2G(G는 수소원자, 탄소수1∼6의 직쇠사슬형상 또는 분지형상 알킬기, 탄소수6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 디아노기, 트리풀올로메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기의 1종이상으로 치환되어 있더라도 좋다)로 표시되는 기, -CoNHV1(V1는 수소원자, 탄소수1∼10의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기, 탄소수6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르비메톡시기, 카르비메톡시기, 디아노기의 일종이상으로 치환되어 있더라도 양호하다) 또는 탄소수1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선별되어진 치환기를 갖고있더라도 양호하다)를 표시한다)로 표시되는 기, -NHCoV2(V2는 수소원자, 탄소수1∼10의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기, 탄소수6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르비메톡시기, 다아노기의 일종이상으로보다 치환되어 있더라도 양호하다) 또는 탄소수1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 갖고있더라도 양호하다)를 표시한다)로 표시되는 기 또는 -(CH2)tJ(t는 1∼10의 정수를 표시하고, J는 탄소수1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 갖고 있더라도 양호하다), 히드록시기, 티올기, 탄소수1∼6의 티오에테르기, 탄소수1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 디아노기, 카르본산에테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 카르복실기, 1급아미드기, 또는 2급아미드기)로 표시하고, R2는 수소, 탄소수1∼6의 탄화수소기 또는 탄소수2∼10의 아실기를 표시하고, X는 o, S, CH2또는NL(L은 수소원자, 탄소수1∼6의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기를 표시하고, 단지 R3혹은 R4과 L은 하나로 되어 -CH2SC(CH3)2또는 -(CH2)3-을 형성하더라도 양호하다)이고, n이 0 또는 1이고, R3와 R4는 독립하여 수소원자, 탄소수1∼15의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르비메톡시기, 이아노기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 보유하고 있더라도 양호하다), 1-히드록시-1-카르보알콕시메틸기 또는 -(CH2)mZ로 표되는 기(m은 1∼6의 정수를 표시하고, Z는 히드록시기, 티올기, 탄소수1∼6의 티오에테르기, 탄소수1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 디아노기, 카르본산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 카르복실기, 알데히드기, 인산기, 황산기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 황산에스테르기(에스테르 부분은 탄소수1∼6이다), 1급아미드기, 2급아미드기, 인돌기, 모노치환페닐기(여기서 치환기는, 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기를 표시한다) 혹은 R3, R4는 하나로 되어서 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-을 형성하더라도 양호하다)로 표시되는 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염 및
일반식(I'')
(일반식(I'')에 있어서, R1이 -Co(CH2)qQ(q는 0, 1 혹은 3∼10의 정수를 표시하고, Q는 수소원자, 탄소수11∼6의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기, 트리풀올로메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기, t-부틸기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 갖고 있더라도 양호하다, 단지(CH2)qQ가 에틸기로 되는 경우는 탄화수소기는 치환되어 있다), 탄소수1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기 및 에톡시기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 보유하고 있어도 양호하다), 히드록시기, 테올기, 탄소수1∼6의 티오에테르기, 탄소수1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 디아노기, 카르본산에스테르기, 카르복실기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수2∼6이다), 인산기, 탄소수1∼7의 슬포닐기, t-프톡시라르보닐아미노기, 메틸슬옥시드기, 1급아미드기, 또는 2급아미드기를 표시한다), -CoCo(CH2)rV3(r은 0 또는 1의 정수를 표시하고, V3는 수소원자, 탄소수1∼6의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기, 탄소수6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르비메톡시기, 디아노기의 일종이상으로 치환되어 있더라도 좋양호하다), 탄소수1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 보유하고 있더라도 양호하다), 히드록시기, 티올기, 탄소수1∼6의 티오에테르기, 탄소수1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 디아노기, 카르본산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 카르복실기, 1급아미드기 또는 2급아미드기를 표시한다), -CoCH=CHV4(V4는 탄소수6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기, 트리플올로메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기의 일종이상으로 치환되어 있더라도 양호하다) 또는 탄소수1∼9의 복소환을 표시한다(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선택된 치환기를 갖고 있더라도 양호하다)), -Co2G(G는 수소원자, 탄소수1∼6의 직쇠사슬형상 또는 분지형상알킬기, 탄소수6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기, 트리플올로메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기의 일종이상으로 치환되어 있더라도 양호하다)를 표시한다)로 표되는 기, -CoNHV1(V1는 수소원자, 탄소수1∼10의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기, 탄소수6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르비메톡시기, 디아노기의 일종이상으로 치환되어 있어도 양호하다) 또는 탄소수1∼9의 복소환기(복소치환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 갖고 있더라도 양호하다)로 표되는 기, -NHCoV2(V2는 수소원자, 탄소수1∼10의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기, 탄소수6∼12의 아릴기(단지 아릴기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르비메톡시기, 디아노기의 일종이상으로 치환되어 있더라도 양호하다) 또는 탄소수1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 갖고 있더라도 양호하다)를 표시한다)로 표시되는 기 또는 -(CH2)tJ(t는 1∼10의 정수를 표시하고, J는 탄소수1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군으로 선별된 치환기를 보유하고 있더라도 양호하다), 히드록시기, 티올기, 탄소수1∼6의 티오에테르기, 탄소수1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 디아노기, 카르본산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 카르복실기, 1급아미드기, 또는 2급아미드기)로 표시되는 기를 표시하고, R2는 수소, 탄소수1∼6의 탄화수소기또는 탄소수2∼10의 아실기를 표시하고, X는 o, S, CH2또는NL(L은 수소원자, 탄소수11∼6의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기를 표시한다)이고, R5는 독립하여 수소원자, 탄소수1∼15의 탄화수소기, 1-히드록시-1-카르보알콕시메틸기 또는-(CH2)1Y에서 표시되는 기(1는 1∼6의 정수를 표시하고, Y는 히드록시기, 메틸기, 탄소수1∼6의 티오에테르기, 탄소수1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 디아노기, 카르본산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 카르복실기, 알데히드기, 인산기, 황산기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 황산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6이다), 1급아미드기, 2급아미드기, 인돌기, 티오펜기, 프랜기, 모노치환페닐기, 디치환페닐기 또는 트리치환페닐기(여기서 치환기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기를 표시한다), R6는 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 탄소수1-6의 탄화수소기 또는 탄소수2∼19의 아실기(아실기는 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기 등에 표시되는 치환기를 갖더라도 양호하다) 혹은 R5, R6는 하나로 되어서 -CH=CH-CH=CH-혹은-Co(CH2)3-을 형성하더라도 양호하다)로 표시되는 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염에 관한 것이다.
본 발명은, 케톤유도체 및 케톤유도체 또는 그 의약적으로 허용되는 염을 유효성분으로 하는 의약, 특히 혈구증가제에 관한 것이다.
본 발명의 일반식(I)의 R2가 수소원자인 경우, 하기식의 케트에놀 상호 변이성체를 포함한다.
일반식(I)의 R1의 할로겐원자는, 염소, 취소, 요우소 등을 들 수 있고, 탄소수1∼19의 탄화수소기는, 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 치환기를 보유하더라도 좋은 아릴기, 알킬아릴기(아릴기는 치환기를 보유하더라도 양호하다), 아릴알킬기(아릴기는 치환기를 갖더라도 좋다), 아릴알케닐기(아릴기는 치환기를 갖더라도 양호하다) 또는 알케닐아릴기(아릴기는 치환기를 보유하더라도 양호하다)를 표시하고, 알킬기는, 직쇠사슬형상, 분지형상 어느 것이라도 좋고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, n-헤푸틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-도데실, n-테트라데실, n-펜다데실, n- 헥사데실, n-헤푸타데실, 15-메틸헥사데실, 7-메틸헥사데실, n-옥타데실 등을 들 수 있고, 알케닐기는, 직쇠사슬형상, 분지형상 어느 것이라도 양호하고, 또한 2중결합에 관한 이성체(E, Z체)를 포함하고, 예를 들면 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 2-펜틸, 2-헥사닐, 2-페푸테닐, 2-옥테닐, 2-노네닐, 2-데닐, 3-부테닐, 3-펜틸, 3-헥사닐, 3-헤푸테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 3-데닐, 4-펜틸, 4-헥사닐, 4-헤푸테닐, 4-옥테닐, 4-노네닐, 4-데닐, 1, 3-부타지에닐, 1, 3 -펜타지에닐, 1, 3-헥사지에닐, 1, 3-헤푸타지에닐, 1, 3-옥타지에닐, 1, 3-노나지에닐, 1, 3-데카지에닐, 1, 4-펜타지에닐, 1, 4-옥타지에닐, 1, 4-노나지에닐, 1, 4-데카지에닐, 1, 3, 5-헥사트리에닐, 1, 3, 5-헤푸타트리에닐, 1, 3, 5-옥타트리에닐, 1, 3, 5-노나트리에닐, 1, 3, 5-데가트리에닐 등을 들 수 있어, 시클로알킬기는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로헤부틸 등을 들 수가 있다. 시클로알케닐기는, 예를 들면, 시클로푸테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헤푸테닐, 시클로푸텐-3-메틸, 시클로펜텐-4-메틸, 시클로헥산-3-메틸, 시클로헥산-4-메틸, 시클로부텐-3-에틸, 시클로펜텐-4-에틸, 시클로헥센-3-에틸, 시클로헥산-4-에틸 등을 들 수 있다. 아릴기는, 예를 들면 페닐, 나프틸, 비페닐기 등을 들 수 있지만, 더욱 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기 등의 어느 것이 모노치환한 아릴기가 예시된다.
알킬아릴기는, 예를 들면 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐기 등을 들 수 있지만, 더욱 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기 등의 어느 것이 모노치환한 예를 들면 o-클로로페닐, m-클로로페닐, p-클로로페닐, o-프로모페닐, m-프로모페닐, p-프로모페닐, o-히드록시페닐, m-히드록시페닐, p-히드록시페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-디아노페닐, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐 등이나 디치환한 예를 들면, o, m-디클로로페닐, o, p-디클로로페닐, m, p-디메톡시페닐, o-클로로-m-히드록시페닐, o-클로로-m-디아노페닐, o-클로로-m-메톡시페닐, o-히드록시-m-클롤페닐, o-메톡시-m-크로로페닐 등이나 트리치환한 예를 들면, o, m, p-트리클로로페닐, o, m, p-트리브로모페닐, o, m, p-트리흐로오로페닐, o-클로로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시-m-히드록시-p-메톡시페닐 등의 아릴기를 함유하는 알킬아릴기가 예시되고, 아릴알킬기는 예를 들면, 벤질, 2-페닐에테르, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸 등을 들 수 있지만, 더욱 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기 등의 어느 것이 모노치환한 예를 들면 o-클로페닐, m-클로로페닐, p-클로페닐, o-부로모페닐, m-부로모페닐, p-부로모페닐, o-히드록시페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-디아노페닐, m-디아노페닐, p-메톡시페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐 등이나 디치환한 예를 들면, o, m-디클로로페닐, o, p-디클로로페닐, m, p-디클로로페닐, o, m-디부톡시페닐, o, p-디부톡시페닐, m, p-디메톡시페닐, o, m-디메톡시페닐, o, p-디메톡시페닐, m, p-디메톡시페닐, o-클로로-m-브로모페닐, o-클로로-m-히드록시페닐, o-클로로-m-디아노페닐, o-클로로-m-메톡시페닐, o-히드록시-m-클로로페닐, o-메톡시-m-클로로페닐 등이나 트리치환한 예를 들면, o, m, p-트리프로오로페닐, o-크로로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시-m-히드록시-p-메톡시페닐 기 등의 아릴기를 함유하는 아릴아킬기가 예시되고, 아릴알킬기로서는 2중결합에 관한 이성체(E, Z체)를 포함하고, 예를 들면, 2-페닐에테르, 1-패닐에테르, 3-페닐-2-프로페닐, 3-페닐-1-프로페닐 기 등을 들 수 있지만, 특히 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 카르복실기, 디아노기 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기 등의 어느 것이 모노치환한 예를 들면 o-클롤페닐, m-클로페닐, p-클로페닐, o-부로모페닐, m-부로모페닐, p-히드록시페닐, o-히드록시페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시펜일, o-디아노페닐, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐 등이아 디치환한 예를 들면, o,m-디클로페닐, o, p-디클로페닐, m, p-디메톡시페닐, o, p-디메톡시페닐, m, p-디메톡시페닐, o-클로로-m-디아노페닐, o-클로로-m-히드록시페닐, o-히드록시-m-클로로페닐, o-메톡시-m-클로로페닐 등이나 트리치환한 예를 들면 o, m, p-트리후로오로페닐, o-클로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시-m-히드록시-p-메톡시페닐 등의 아릴기를 함유하는 아릴알케닐기가 예시된다.
-Co(CH2)qQ로 표되는 Q에 있어서 탄소수1∼6의 탄화수소기는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 벤틸, 헥실, 이소프로필, 디크로부틸, 디크로펜틸, 에틸렌, 프로필렌, 부티렌, 펜틸렌, 헥시렌, 아세테레닐, 프로피닐, 부티닐, 헥테닐, 헥시닐, 페닐 등이 예시되고, 복소환기는 예를 들면 티오펜, 부란, 피롤, 테트라히드로부러느 N-메틸피롤, 인돌, 이미다졸, 피로리딘, 피리딘, 벤조티오펜, 벤저프란, 키노린, 인키노린, 부탕이미드, 부타리드기 등이 예시되고, 티오에테르기는 예를 들면, 티오메틸, 티오에테르, 티오프로필, 티오페닐, 티오부틸기 등이 예시되고, 알콕시기는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로핀오키시, 페노키시 등이 예시되고, 카르본산 에스테르기는 예를 들면 카르보메톡시, 카르보에톡시, 카르보메톡시, 카르보프로폭시, 카르보프톡시, 카르보페녹시 기등이 예시되고, 인산 에스테르기로서는, 예를 들면, 디메틸펄스피아드, 디에틸펄스피아드, 디프로필펄스파이드 등이 예시되고, 탄소수 1∼7의 슬포닐기는 예를 들면, 메틸슬포닐, 에틸슬포닐, 디크로헥슬포닐, 페닐슬포닐, p-메틸페닐슬포닐, m-메틸페닐슬포닐, o-메틸페닐슬포닐을 들수 있게 된다. 1급아미드는 예를 들면, N-디메틸아미드, N, N-디에팅아미드, N,N-디메틸에테르아미드, N,N-디프로필아미드기 등이 예시된다.
-CoCo(CH2)rV3에 표시되는 V3에 있어서 탄소수 1∼6의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-벤틸, 이소벤틸, 네오벤틸, t-벤틸, n-헥실기 등이 예시되고, 아릴기로서는 예를 들면, 페닐, t-벤틸, n-헥실기 등을 들 수 있지만, 특히, 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르비메톡시기, 디아노기 등의 어느 것이 모노치환한 예를 들면 o-클로로페닐, m-크로로페닐, p-크로로페닐, o-부로모노페닐, m-부로모노페닐, p-부로모페닐, o-히드록시페닐, m-히드록시페닐, p-히드록시페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐 등이나 디치환한 예를 들면 o, m-디클로페닐, o, p--디크로로페닐, m, p-디클로페닐, o, m-디메톡시페닐, o, p-디메톡시페닐, m, p-디메톡시페닐, o-클로로-m-브로모페닐, o-클로로-m-메톡시페닐, o-히드록시-m-크로로페닐, o-메톡시-m-크로로페닐 등이나 트리치환한 예를 들면, o, m, p-트리크로로페닐, o, m, p-트리프로모노페닐, o. m, p-트리프로오로페닐, o, m, p-트리프로모페닐, o-크로로-m-히드록시-p-메톡시페닐. o-히드록시-m-히드록시-p-메톡시페닐기 등이 예시되고, 복소환기는, 예를 들면, 티오펜, 푸란, 피롤, 테트라히드로푸란, N-메틸프롤, 인돌, D;LALEKWHF, 피로리딘, 피리딘, 벤조티오펜, 벤조프란, 키노린, 이소키노린, 부탈이미드, 부타리드기 등이 예시되고, 티오에테르기는 예를 들면 티오메틸, 에오에테르, 티오프로필, 티오페닐, 티오부틸기 등이 예시되고, 알콕시기로는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로피오킨, 페노킨 등이 예시되고, 카르본산에스테르기는 예를 들면 카르보메톡시, 카르보에톡시, 카르보프로폭시, 카르보프톡시, 카르보페노기 등이 예시되고, 1급아미드는 예를 들면 N-메틸아미드, N-에틸아미드, N-프로필아미드기 등이 예시되고, 2급아미드기 예를 들면, N, N-디프로필아미드기 등이 예시된다.
-COCH=CHV4로 표시되는 기에 있어서 V4의 아릴기는, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 비페닐기 등을 들수있지만, 더욱 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기 등의 어느 것이 모노치환한 기 예를 들면 o-클로로페닐, m-클로로페닐, p-크로로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-브로모페닐, o-히드록시페닐, m-히도록시페닐, p-히도록시페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-디아노페닐, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐 등이나 디치환한 예를 들면 o, m-디크로로페닐, o, p-디크로로페닐, m, p-디크로로페닐, o, m-디히드록시페닐, o, p-디크로로페닐, m,p-디히드록시페닐, o, m-메톡시페닐, o, p-메톡시페닐, m, p-메톡시페닐, o-크로로-m-브로모페닐, o-크로로-m-히드록시페닐, o-크로로-m-브로모페닐, o-크로로-m-히드록시페닐, o-크로로-m-디아노페닐, o-크로로-m-메톡시페닐, o-히드록시-m-크로로페닐, o-메톡시-m-크로로페닐 등이나 트리치환한 예를 들면, o, m, p-트리프로오로페닐, o-클로로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시-m-히드록시-p-메톡시페닐기 등이 예시되고, 복소환기는, 예를 들면, 오펜, 프란, 피롤, 테트라히드로프란, N-메틸피롤, 인돌, 이미다졸, 피리딘, 벤조티오펜, 벤조프란, 키노린, 인키노린, 부탈이미드, 브타리도기가 예시된다.
-Co2G에서 표시되는 기에 있어서의 G의 탄소수1∼6의 직쇠사슬형상 또는 분지형상 알킬기는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 팬틸기 등을 들 수 있고, 아릴기는, 예를 들면 페닐, 나프틸, 비페닐기 등을 들 수 있지만, 더욱 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르비메톡시기, 디아노기 등의 어느 것이 모노치환한 예를 들면 o-클로로페닐, m-클로페닐, p-클로로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-브로모페닐, o-히드록시페닐, m-히드록시페닐, p-히드록시페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-디아노페닐, m-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐 등이나 디치환한 예를 들면 o, m-디히드록시페닐, o, p-디히드록시페닐, m, p-디히드록시페닐, o, m-메톡시페닐, o, p-메톡시페닐, m,p-메톡시페닐, o-클로로-m-브로모페닐, o-클로로-m-히드록시페닐, o-클로로-m-브로모페닐, o-클로로-m-히드록시페닐, o-클로로-m-디아미노페닐, o-클로로-m-메톡시페닐, o-히드록시-m-클로로페닐, o-메톡시-m-클로로페닐등이나 트리치환한 예를 들면 o, m, p-트리클로로페닐, o, m, p-트리프로모페닐, o, m, p-트리프로오로페닐, o-클로로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시-m-히드록시-p-메톡시페닐기 등이 예시된다.
-CoNHV1으로 표시되는 기에 있어서 V1의 탄소수1∼10의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, n-페푸틸, n-옥틸, n-노닐, n-디실기 등이 예시되고, 아릴기는, 예를 들면 페닐, 나프틸, 비페닐기 등을 들 수 있지만, 더욱 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기 등의 어느 것이 모노치환된 예를 들면 o-크로로페닐, m-크로로페닐, p-클로페닐, o-클로페닐, m-클로로페닐, p-클로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-브로로페닐, p-클로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-클로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-히드록시페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-디아노펜칠, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-디아노펜칠, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐 등이나 디치환한 예를 들면, o, m-디클로페닐, o, p-디크로로페닐, m, p-디클로페닐, m, p-히드록시페닐, o, m-디메톡시페닐, o, p-메톡시페닐, m, p-히드록시페닐, o, m-메톡시페닐, o, p-디메톡시페닐, m, p-메톡시페닐, o-크로로-m-브로로페닐, o-메톡시-m-크로로페닐 드이나 트리치환한 예를 들면, o, m, p-트리프로오로페닐, o-크로로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시-m-히드록시-p-메톡시페닐기 등이 예시되고, 복소치환기는, 예를 들면, 오펜, 프란, 피로리딘, 피리딘, 벤조티오펜, 벤조프란, 키노린, 이소키노린, 부탈이미드, 부타리드기 등이 예시된다.
-NHCOV2로 표시되는 기에 있어서의 V2의 탄소수1∼10의 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, Sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, n-페푸틸, n-옥틸, n-노닐, n-디실기 등이 예시되어, 아릴기는, 예를 들면 페닐, 나프틸, 비페닐기 등을 들 수 있지만, 더욱 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르비메톡시기, 디아노기 등의 어느 것이 모노치환한 예를 들면, o-클로로페닐, m-크로로페닐, p-클로로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-q,로모페닐, o-히드록시페닐, m-히드록시페닐, p-히드록시페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-디아노페닐, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐 등이나 치환한 예를 들면, o, m-디클로페닐, o, p-디클로페닐, m, p-디클로페닐, o, m-디히드록시페닐, o, p-디히드록시페닐, m, p-디히드록시페닐, o, p-디히드록시페닐, m, p-디히드록시페닐, o, m-디메톡시페닐, o, p-디메톡시페닐, m, p-디메톡시페닐, o-크로로-m-브로모페닐, o-클로로-m-히드록시페닐, o-크로로-m-디아노페닐, o-클로로-m-메톡시페닐, o-히드록시-m-클로페닐, o-메톡시-m-클로페닐 등이나 트리치환한 에를 들면, o, m, p-트리브로모페닐, o, m, p-트리프로오로페닐, o-크로로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시-m- 히드록시-p-메톡시페닐시 등이 예시되고, 복소치환기로는, 예를 들면, 티오펜, 프란, 피롤, 테트라히드로프란, N-메틸피롤, 인돌, 이미다졸, 피롤리딘, 피리딘, 벤조티오펜, 벤조프란, 키노린, 인키노린, 부탈이미드, 부타리드기 등이 예시된다.
-(CH2)tJ로 표시되는 기에 있어서, J의 복소환기는, 예를 들면 티오프란, 프란, 피롤, 테트라히드로프란, N-메틸피롤, 인돌, 이미다졸, 피로리딘, 피리딘, 벤조티오펜, 벤조프란, 키놀린, 이소키놀린, 프탈이미드, 프탈리드기 등이 예시되어, 티오에테르기는 예를 들면 티오메틸, 티오에틸, 티오프로필, 티오페닐, 티오부틸기등이 예시되어, 알콕시기는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로피옥시, 페녹시기 등이 예시되어, 카르본산 에스테르기는 예를 들면 카르보메톡시, 카르보에톡시, 카르보프로폭시, 카르보브톡시, 카르보페녹시기 등이 예시되어, 1급아미드는 예를 들면 N-메틸아미드, N-에틸아미드, N-프로필아미드기 등이 예시되어, 2급아미드는 예를 들면 N, N-디메틸아미드, N, N- 디에틸아미드, N, N-메틸에테르아미드, N, N-디프로필아미드기 등이 예시된다.
일반식(I)의 R2의 탄소수1∼6의 탄화수소기는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, t-펜틸, n-헥실 등을 들 수 있고, 탄소수2∼10의 아실기는, 포화, 불포화, 직쇠사슬형상, 분지형상 어느 것이라도 좋고, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부틸, 파레릴, 이소바레릴, 비바로일, 헥사노일, 페프타노일, 오크타노일, 벤조일, 톨오일, 나프트일 등을 나타낸다.
일반식(II)의 R3와 R4의 탄소수1∼15의 탄화수소기는 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 치환기를 보유하더라도 양호한 아릴기, 알킬아릴기(아릴기는 치환기를 보유하더라도 양호), 아릴알킬기(아릴기는 치환기를 보유하더라도 양호), 아릴알케닐기(아릴기는 치환기를 보유하더라도 양호) 또는 알케닐아릴기(아릴기는 치환기를 보유하더라도 양호)를 나타내고, 알킬기는, 직쇠사슬형상, 분지형상 어느 것이라도 양호하고, 예를 들면메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, n-페프틸, n-옥틸, n-노닐, n-디실 등을 들 수 있고, 알케닐기는, 직쇠사슬형상, 분지형상 어느 것이라도 양호하고, 또한 이중결합에 관한 이성체(E, Z체)를 포함하고, 예를 들면 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 2-펜틸, 2-헥사닐, 2-페푸테닐, 2- 옥테닐, 2-노네닐, 2-데닐, 3-부테닐, 3-펜테루, 3-헥사닐, 3-페푸테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 3-데닐, 4-펜틸, 4-헥사닐, 4-페푸테닐, 4-옥테닐, 4-노네닐, 4-데닐, 1, 3-부타디에닐, 1, 3-펜타디에닐, 1, 3-헥사디에닐, 1, 3-페푸타디엔칠, 1, 3-옥타디에닐, 1, 3-노나디에닐, 1, 3-디카디에닐, 1, 4-펜타디에닐, 1, 4-헥사디에닐, 1, 4-페푸타디에닐, 1, 3, 5-헥사트리에닐, 1, 4-노나디에닐, 1, 4-디카디에닐, 1, 3, 5-헥사트리에닐, 1, 3, 5-페푸타트리에닐, 1, 3, 5-옥타트리에닐, 1, 3, 5- 노나트리에닐, 1, 3, 5-디카트리에닐 등을 들 수 있게 된다.
시클로알킬기는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로페푸틸 등을 들 수 있다. 아릴기는, 예를 들면 페닐, 나프틸, 비페닐기 등을 들 수 잇지만, 더욱 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시 등의 어느 것이 모노치환한 기 예를 들면 o-크로로페닐, m-크로로페닐, p-크로로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-크로로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-브로모페닐, o-히드록시페닐, m-히드록시페닐, p-히드록시페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-디아노페닐, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐 드이나 디치환한 예를 들면 o, m-디히드록시페닐, o, m-디메톡시페닐, o, p-디메톡시페닐, m, p-디메톡시페닐, o-클로로-m-히드록시페닐, o-클로로-m-디아노페닐, p-클로로-m-메톡시페닐, o-클로로-m-브로모페닐, o-클로로-m-히드록시페닐, o-클로로-m-디아노페닐, o-클로로-m-메톡시페닐, o-히드록시-m-클로로페닐, o-메톡시-m-메톡시페닐, o-히드록시-m-클로로페닐, o-메톡시-m-클로로페닐 등이나 트리치환한 예를 들면, o, m, p-트리브로모페닐, o, m, p-트리브로모페닐, o-클로로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시페닐-m-히드록시-p-메톡시페닐 등의 아릴기를 포함한다.
알킬아릴기는, 예를 들면 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐기 등을 들 수 있지만, 더욱 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기 등의 어느 것이 모노치환한 예를 들면 o-클로로페닐, m-클로로페닐, p-클로로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-브로모페닐, o-히드록시페닐, m-히드록시페닐, p-히드록시페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-디아노페닐, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐 등이나 디치환한 예를 들면 o, m p-디크로로페닐, o, p-디크로로페닐, m, p-디크로로페닐, o, m-디히드록시페닐, o, p-디히드록시페닐, m, p-디크로로페닐, o, m-디히드록시페닐, o, p-디히드록시페닐, m, p-디히드록시페닐, o, m-디메톡시페닐, o, p-디메톡시페닐, m ,p-디메톡시페닐, o-클로로-m-브로모페닐, o-크로로-m-히드록시페닐, o-클로로-m-디아노페닐, o-크로로-m-메톡시페닐, o-히드록시-m-크로로페닐, o-메톡시-m-크로로페닐 등이나 트리치환한 예를 들면, o, m, p-트로클로페닐, o, m, p-트리브로모페닐, o, m, p-트리브로모페닐, o-크로로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시-m-히드록시-p-메톡시페닐기 드의 아릴기를 함유하는 알킬아릴기가 예시된다.
아릴알킬기는, 예를 들면 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸 등을 들수있지만, 더욱 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 디아노기 등의 어느 것이 모노치환한 예를 들면 o-클로로페닐, m-클로로페닐, p-클로로페닐, o-부로모페닐, m-부로모페닐, p-부로모페닐, o-히드록시페닐, m-히드록시페닐, p-히드록시페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, o-메톡시페닐, o-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-디아노페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-디아노페닐, m-디아노페닐, p-카르보메톡시페닐 등이나 디치환한 예를 들면 o, m-디클로로페닐, o, p-디클로페닐, m, p-디클로로페닐, o,m -디히드록시페닐, o, p-디히드록시페닐, m, p-디히드록시페닐, o, m-메톡시페닐, o, p-디메톡시페닐, m, p-디히드록시페닐, o, m-디메톡시페닐, o, p-디메톡시페닐, m, p-디메톡시페닐, o-클로로-m-브로모페닐, o-클로로-m-디아노페닐, o-클로로-m-디아노페닐, o-클로로-m-메톡시페닐, o-히드록시-m-클로로페닐, o-메톡시-m-크로로페닐 드이나 트리치환한 예를 들면 o, m, p-트리치환한 예를 들면 o, m, p-트리크로로페닐, o, m,p-트리브로모페닐, o, m, p-트리브로모페닐, o-클로로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시-m-히드록시-p-메톡시페닐 등의 아릴기를 함유하는 아릴기가 예시되고, 아릴알케닐기는 2중결합에 관한 이체성(E, Z체)를 포함하여, 예를 들면 2-페닐에테닐, 1-페닐에테닐, 3-페닐-2 -프로페닐, 3-페닐-1-프로페닐기 등을 표시한다.
1-히드록시-1-카르보알콕시메틸기는 예를 들면 1-히드록시-1-카르보메톡시메틸기, 1-히드록시-1-카르보에톡시메틸기, 1-히드록시-1-카르보플로비오키지메틸기 등을 나타낸다.
-(CH2)mZ에서 표되는 기의 Z에 잇어서의 티오에테르기는 예를 들면 티오메틸, 티오에틸, 티오프로필, 티오페닐, 티오부틸기 드이 예시되고, 알콕시기는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로피옥시, 페녹시기 등이 예시되며, 카르본산 에스테르기는 예를 들면 카르보메톡시, 키르보에톡시, 카르보프로폭시, 카르보부톡시 카르보페녹시기 등이 예시되어, 인산에스테르기는 예를 들면 인산메틸, 인산에틸, 인산프로필, 인산부틸, 인산페닐기 드이 예시되어, 황산에스테르기는 예를 들면 황산메틸, 황산에틸기 등이 예시되고, 1급아미드는 예를 들면 N-메틸아미드, N-에틸아미드, N-프로필아미드기 등이 예시되어, 2급아미드는 예를 들면 N, N-디메틸아미드, N, N-디에틸아미드, N, N-메틸에틸아미드, N, N-디프푸로필아미드기 등이 예시되어, 모노치환 페닐기는, 연소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 디아노기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르비메톡시기 등의 어느 것이 모노 치환한 페닐기를 표시하고, 예를 들면 o-크로로페닐, m-클로로페닐, p-클로로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-브로모페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-디아노페닐, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐기 등이 예시되고, 디치환페닐기는, 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 디아노기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르비메톡시기 등의 어느 것이 디치환한 페닐기를 표시하고, 예를 들면 o, m-디클로로페닐, o, p-디클로로페닐, m, p-디클로로페닐, o, m-디히드록시페닐, o, p-디히드록시페닐, o, m-디히드록시페닐, o, p-디히드록시페닐, m, p-디히드록시페닐, o, m-디메톡시페닐, o, p-디메톡시페닐, m, p-디메톡시페닐, o-클로롤-m-브로모페닐, o-클로로-m-히드록시페닐, o-클로로-m-디아노페닐, o-클로로-m-메톡시페닐, o-히드록시-m-크로로페닐, o-메톡시-m-크로로페닐 기드이 예시되고, 트리치환페닐기는, 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 디아노기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기 등의 어느 것이 트리치환한 페닐기를 표시하고, 예를 들면, o, m, p-트리프로오로페닐, o-클로로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시-m-히드록시-p-메톡시페닐기 등이 예시된다.
일반식(IlI)에 있어서 R5의 탄소수1∼15의 탄화수소기는 직쇠사슬형상 또는 분지형상의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시크로알킬기, 알케닐기, 치환기를 보유하여도 양호한 아릴기, 알킬아릴기(아릴기는 치환기를 보유하여도 양호), 아릴알킬기(아릴기는 치환기를 보유하여도 양호), 아릴알케닐기(아릴기는 치환기를 보유하더라도 양호) 또는 알케닐아릴기(아릴기는 치환기를 보유하더라도 양호))를 나타내고, 알킬기는, 직쇠사슬형상, 분지형상 어느 것이라도 양호하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, n-헥실, n-펜틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있 고, 알케닐기는, 직쇠사슬형상, 분지형상 어느 것이라도 양호하고, 또한 이중결합에 관한 이성체)E, Z체)를 포함하고, 예를 들면 에테닐, 2-프로페닐, 2-부티닐, 2-펜틸, 2-헥세닐, 2-페푸테닐, 2-옥테닐, 2-노네닐, 2-데닐, 3-푸테닐, 3-펜틸, 3-헥세닐, 3-페푸테닐, 3-옥테닐, 3-노네닐, 3-데닐, 4-펜틸, 4-헥세닐, 4-페푸테닐, 4-옥테닐, 4-노네닐, 4-데닐, 1, 3-푸타지에닐, 1,3-펜타지에닐, 1,3-헥사디에닐, 1, 3-페푸타디에닐, 1, 3-옥타디에닐, 1, 3-노나시에닐, 1, 3-데카지에닐, 1, 4-펜타지에닐, 1, 4-헥사지에닐, 1, 4-페푸타지에닐, 1, 4-옥타지에닐, 1, 4-노나지에닐, 1, 4-데카지에닐, 1,3,5-헥사트리에닐, 1,3,5-페프타트리에닐, 1,3,5-옥타트리에닐, 1,3,5-노나트리에닐, 1,3,5-데가트리에닐 등을 들 수가 있다. 시클로알킬기는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로헥실, 시클로페부틸 등을 들 수있다.
아릴기는, 예를 들면 페닐, 나프틸, 비페닐기 등을 들 수 있지만, 더욱 염소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 디아노기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기 등의 어느 것이 모노치환한 예를 들면 o-크로로페닐, m-크로로페닐, p-크로로페닐, o-브로모페닐, p-브로모페닐, o-히드록시페닐, m-히드록시페닐, p-히드록시페닐, o-니틀로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-디아노페닐, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메톡시페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐 등이나 트리치환한 예를 들면 o, m-디크로로페닐, o, p-디크로로페닐, m, p-디크로로페닐, o, m-디히드록시페닐, o, p-디히드록시페닐, m, p-디히드록시페닐, o, m-메톡시페닐, o, p-디메톡시페닐, m, p-디메톡시페닐, o-크로로-m-브로모페닐, o-크로로-m-히드록시페닐, o-크로로-m-디아노페닐, o-크로로-m-메톡시페닐, o-히드록시 -m-크로로페닐, o-메톡시-m-크로로페닐 둥이나 트리치환한 예를 들면 o, m, p-트리크로로페닐, o, m, p-트리브로모페닐, o, m, p-트리브로오로페닐, o-크로로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시-m-히드록시-p-메톡시페닐 등의 아릴기를 포함한다.
알킬아릴기는, 예를 들면 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐기 등을 들 수 있지만, 더욱 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기 등의 어느 것이 모노치환한 기 예를 들면 o-클로로페닐, m-클로로페닐, p-부로모페닐, o-부로모페닐, m-부로모페닐, p-히드록시페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐 등의 디치환한 예를 들면 o, m,-디히드록시페닐, o, p-디히드록시페닐, m, p-디히드록시페닐, o, m-메톡시페닐, o, p-디메톡시페닐, m, p-디메톡시페닐, o-크로로-m-브로모페닐, o-크로로-m-히드록시페닐, o-크로로-m-브로모페닐, o-크로로-m-히드록시페닐, o-히드록시-m-크로로페닐, o-메톡시페닐 등이나 트리치환한 예를 들면 o, m, p-트리크로로페닐페닐, o, m, p-트리브로모페닐, o, m, p-트리브로모페닐, o-크로로-m-히드록시페닐, o-크로로-m-디아노페닐, o-크로로-m-메톡시페닐, o-히드록시-m-크로로페닐, o-메톡시-m-클로로페닐 등의 아릴기를 포함하는 알킬아릴기가 예시된다.
아릴알킬기는, 예를 들면 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸 등을 들 수가 있지만, 더욱 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기 등의 어느 것이 모노치환한 기, 예를 들면 o-크로로페닐, m-크로로페닐, p-크로로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-브로모페닐, o-히드록시페닐, m-히드록시페닐, p-히드록시페닐, o-히드록시페닐, m-히드록시페닐, p-히드록시페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-,메톡시페닐, o-디아노페닐, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐 등이나 트리치환한 예를 들면 o, m-디크로로페닐, o, p-디크로로페닐, m, p-디크로로페닐, o, m-디히드록시페닐, o, p-디히드록시페닐, m, p-디히드록시페닐, o, m-디메톡시페닐, o, p-디메톡시페닐, m, p-디메톡시페닐, o-크로로-m-브로모페닐, o-크로로-m-히드록시페닐, o-크로로-m-디아노페닐, o-크로로-m-메톡시페닐, o-히드록시-m-크로로페닐, o-메톡시-m-크로로페닐 등이나 트리치환한 기 또는 예를 들면 o, m, p-트리크로로페닐, o, m, p-크리브로모페닐, o, m, p-트리브로오로페닐, o-크로로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시-m-히드록시-p-메톡시페닐 등의 아릴기를 포함하는 아릴알킬기가 예시되고, 아릴알킬기는 2중결합에 관한 이성체(E, Z체)를 포함하고, 예를 들면 2-페닐에테닐, 1-페닐에테닐, 3-페닐-2-프로필, 3-페닐-1-프로페닐기 등을 표시한다.
-(CH2)1Y에서 표시되는 기의 Y에 있어서의 티오에테르기는 예를 들면 티오메틸, 티오에틸, 티오프로필, 티오페닐, 티오부틸기 등이 예시되어, 알콕시기는 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로피옥시, 페녹시기 등이 예시되고, 카르본산 에스테르기는 예를 들면 카르보메톡시, 카르보에톡시, 카르보프로폭시, 카르보부톡시, 카르보페녹시기 드이 예시되어, 인산에스테르기는 예를 들면 인산메틸, 인산에틸, 인산프로필, 인산부틸, 인산페닐기 등이 예시되고, 황산에스테르기는 예를 들면 황산메틸, 황산에틸기 등이 예시되고, 1급아미드는 예를 들면N-메틸아미드, N-에틸아미드, N-프로필아미드기 등이 예시되어, 2급아미드는 예를 들면 N, N-디메틸아미드, N, N-디에틸아미드, N, N-메틸에틸아미드, N, N-디프로필아미드기 등이 예시된다.
모노치환페닐기는, 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 디아노기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기 등의 어느 것이 모노치환한 페닐기를 표시하고, 예를 들면 o-크로로페닐, m-크로로페닐, p-크로로페닐, o-브로모페닐, m-브로모페닐, p-브로모페닐, o-히드록시페닐, m-히드록시페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페닐, m-메톡시페닐, p-메톡시페닐, o-디아노페닐, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐기 드이 예시되고, 디치환페닐기는, 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 디아노기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기 등의 어느 것이 트리치환한 페닐기를 표시하고, 예를 들면 o, m, p-틀;크로로페닐, o, m, p-트리브로모페닐, o, m, p-트리브로오로페닐, o-크로로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시-m-히드록시-p-메톡시페닐기 등이 예시된다.
R6의 할로겐원자는. 염소, 취소, 옥소등을 들 수 있고, 탄소수1∼6의 탄화수소기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이소헥실, 시클로헥실, 페닐기 등이 예시된다. 탄소수2∼19의 아실기는, 포화, 불포화, 직쇠사슬형상, 분지형상 어느 것이라도 양호하고, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 바레릴, 인바레릴, 비바로일, 헥사노일, 페푸타노일, 옥타노일, 벤조일, 톨오일, 나프트일이나 염소원자, 취소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 디아노기 등의 어느 것이 아릴기에 모노치환한 예를 들면 o-크로로페닐, m-크로로페닐, p-크로로페닐, o- 브로모페닐, m-브로모페닐, p-브로모페닐, o-히드록시페닐, m-히드록시페닐, p-히드록시페닐, o-니트로페닐, m-니트로페닐, p-니트로페닐, o-메톡시페[닐, o-디아노페닐, m-디아노페닐, p-디아노페닐, o-카르보메톡시페닐, m-카르보메톡시페닐, p-카르보메톡시페닐 드이안 트리치환한 예를 들면 o, m-디크로로페닐, o, p-디크로로페닐, m, p-디클로페닐, o, m-디히드록시페닐, o, p-디히드록시페닐, m, p-디히드록시페닐, o, m-디메톡시페닐, o, p-디메톡시페닐, m, p-디메톡시페닐, o-크로로-m-브로모페닐, o-크로로-m-하드록시페닐, o-크로로-m-디아노페닐, o-크로로-m-히드록시페닐, o-클로로-m-메톡시페닐, o-히드록시-m-클로로페닐, o-메톡시페닐, o-히드록시페닐등오로 치환한 예를 들면, o, m, p-트리크로로페닐, o, m, p-트리프로모페닐, o, m, p- 트리프롱로페닐, o-크로로-m-히드록시-p-메톡시페닐, o-히드록시-m-히드록시-p-메톡시페닐 등을 포함하는 아릴기도 예시된다.
NL에 있어서의 L의 탄소수1∼ 6의 직쇠사슬형상 또는 분지형상 알킬기는, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-1프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, t-펜틸, n-헥실 등이 예시된다.
약리학적으로 허용할 수 있는 염은, 염기부가염 및 산부가염이 예시할 수 있다. 염기부가염은, 유리염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하고 또한 생물학적으로 혹은 그 이외에 바람직한 것이 이 없는 염으로서, 무기염기, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘 등으로부터 얻어지는 염이 포함된다. 또한 유기염기로서, 예를 들면 제1아민, 제2아민, 제3아민, 천연치환아민, 환상아민및 염기성 이온 교환수지를 처음으로 하는 치환아민, 구체적으로는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리프로필아민, 에타놀아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 리진, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 코린, 베타인을 처음으로 하는 치환아민, 구체적으로는 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 2-디에틸아미노에탄올, 트리메타민, 디시클로헥실아민, 리진, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 코린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, 메틸글루카민, 테오부로민, 푸린, 피페라진, 피페리진, N-에틸피페리진, 올니친, 폴리아민수지 등으로부터 얻어지는 염을 포함한다. 그러나 본 발명의 약리상 허용되는 염은 이것에 한정되는 것이 아니다. 아직 산부가염은, 유기산의 생물학적 유효성 및 특성을 보존하고 또한 생물학적 혹은 그것 이외에 바람직한 것이 아닌 염으로서, 무기염, 예를 들면 염산염, 황산염, 소산염, 취하수소산염, 호프화수소산염, 인산염, 과염소산염 등을 들 수가 있다. 또한 유기산염으로서, 예를 들면 수산염, 주석산염, 유산염, 초乍산염 등을 포함한다. 그렇지만, 본 발명의 약리상 허용되는 염은 이것에 한정되는 것이 아니다.
본 발명의 화합물중, 분자내에 부제炭素를 갖는경우에는, 각종의 광학이성체가 존재하여, 또한, 적어도 2개의 부제탄소를 갖는 경우에는, 각종의 디아스테레오마가 존재한다. 본 발명은 그것의 광학이성체 및 개개의 이성체도 포함한다. 또한, 본 발명은 입체이성체도 포함한다.
본 발명의 락톤류의 제조는, 이미 알려진 방법으로 행할 수가 있다. 예를 들면, J. C hem, Socperkin Trans. I. 121-129(1987)든지 J. 0rg. Chem., 59, 488-490(133994), Bull. ChemSoc. Japan. 52. 3601-3605(1979), J. Chem. Soc. perkin Trans. I, 1225-1231(1987), Terahedron Lett., 5143-5146(1983), CheM. ph arm. Bu11., 38, 94-98(1990), Chem. pharm. Bull. 34, 5188-5190(1986), Terahedron Lett., 8285-8296(1991), Terahedron Lett., 4807-4810(1988), Chem. pharm. Bull., 34(12), 5188(1986), J. Chem. Soc. (C), 1501(1968), J. 0rg. Chem., 59,4749(1994), Chem. pharm. Bu11., 29(10). 2762(1981), J. Chem,. Soc. ,4483(1963), J.Am. Chem. Soc. ,78,3201(1956), J. Hetrocyclic Chem., 31,1619(1994) 등에 개시되어 있는 방법으로 제조할 수가 있다.
락탐류의 제조는, Chem, pharm. Bull., 32(10), 4197-4204(1984), pharmazie, 43(7), 473-474(1988), Monatsh, Chem., 123(1-2), 93-98(1992), J. Inorg. Biocheem., 24(3), 167-181(1985), J.Am. Chem. Soc., 107(18), 5219-5224(1985), J. 0rg. Chem., 50(8), 1344-1346(1985), J.0rg. Chem. , 58,142-146(1993), J. 0rg. Chem., 49,3489(1984), J. Heterocyc1. Chem., 19,883(1982), J. Am. Chem. Soc., 72. 1236(1950), J. Am. Chem. Soc., 72, 4447(1950), J. Chem, Soc., 850(1954), J.Chem. Soc., perkin trans. 1,2907(1973), Tetra11edron Lett. ,25,2009(1984), Bu11. Chem. Soc., Jpn., 59,2185(1986), Bu11. Chem. Soc. Jpn., 49,1161(1976), Chem. pharm. Bu11. ,28,2494(1980), J. Am. Chem. Soc., 69,2571(1947), Chem. pharm. Bu11., 30(4), 1315(1982) 등에 개시되어 있는 방법으로 제조할 수가 있다. 티오테트라산류의 제조는 J. Chem. Soc. (C), 1501(1968)등에 개시되어 있는 방법으로 제조할 수가 있다.
아실멜드럼산류의 제조는 J. 0rg. Chem., 43,2087(1978)등에 개시되어 있는 방법으로 제조할 수가 있다.
본 발명의 케톤류의 유효량을 포함하는 치료제를 임상에 있어서 투여하는 경우, 경구 또는 비경구 경로에 의해 투여된다. 그 제형은, 정제, 상자의 자물쇠, 공제, 카푸살제, 산제, 톨로치제, 액제, 좌제, 주사제 등을 포함하여, 이것은, 의약상 허용되는 부형제를 배합하여 제조할 수가 있다. 부형제로서는, 다음과 같은 것을 예시할 수가 있다. 유상, 쇼상자, 포도상자, 소루비톨, 맨니톨, 감자전분, 아밀로펙틴, 기타 각종전분, 세룰로즈유도체(예를 들면, 카르복시메틸세룰로오즈, 하이드록시에틸세룰로오즈 등), 젤라틴, 스테아린산 마그네슘, 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜 왁스,아라비아곰, 탈크, 2산화티탄, 올리브유, 피너트유, 고마유 등의 식물유, 파라핀유, 중성지방기제, 에탄올, 프로필렌글리콜, 생리식염수, 멸균수, 글리세린, 착색제, 조미제, 농후제, 안정제, 등장제, 완충제 등, 및 기타 의약상 허용되는 부형제를 들 수가 있다.
본 발명에 있어서 혈구증가제는, 그 약제를 인체든지 동물 등에 투여하는 것에 의해 체내에 있어서의 피소판이나 백혈구, 적혈구 등의 산생을 유도하여, 암화학요법, 방사선요법, 골수이식요법이나 약품요법 혹은 면역이상, 신성빈혈이나 출혈성빈혈, 용혈성빈혈, 결핍성빈혈등의 빈혈 등에 의한 혈구감소를, 예방 혹은 치료하는 약제를 말한다. 또한, 예를 들면 재생불량성빈혈, 피소판감소증, 감염증이나 바이러스성질환 영양장해 등의 원인인 백혈구감소증, 돌발성 혈당감소성 등의 치료의 분야에서도 본 발명의 혈구증가제를 이용하는 것이 가능하다. 더욱 자기혈장혈 등에 있어서도 이용할 수가 있다.
본 발명에 있어서의 혈구증가제를, 악화학료법, 방사선요법, 골수이식요법이든지 약품요법 혹은 면역이상, 소성빈혈이든지 출혈성빈혈, 용혈성빈혈, 결핍성빈혈 등의 빈혈 등에 의한 혈구감소를, 예방 혹은 치료하기 위해서, 적혈구 증가제인 Ep0이나 백혈구증가제인 G­CSF 등과 병용하여 사용하는 것도 가능하다.
본 발명의 치료제의 사용1은, 증상, 체중, 연령, 투여방법에 의해서 다르지만, 통상 성인에 대하고 1일 0.01mg에서 2000mg을 투여할 수가 있다.
이하에 참고예, 실시예를 들어, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
(실시예1) 화합물1의 합성
L-시스테인 메틸에스테르염산염5.00g(29.1mmol)을 아세톤250mL속에서 4시간 가열환류 한 후, 반응액을 냉장고속에서 냉각하고, 메틸2,2-디메틸티아조리딘디온4-칼복시레이트염산염5.57g(26.3mmol, 90.4%)을 여과회수하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.86(3H,s),1.87(3H,s),3.59(1H,m), 3.72(1H, m), 3.94(3H,s), 5.11(1H, dd, J= 8.71, 8.09)
메틸2,2-디메틸티아조리딘디온4-칼복실레이트염산염4.00g(18.9mmo1),테트라히드로프랜25mL, 트리에틸아민5.24mL(37.8mmol)의 혼합액에, 디케텐1.44mL(18.9mm ol)의 테트라히드로프랜5mL용액을 적하하였다. 적하후 실온에서 4시간 교반했다. 불용물을 여과해서 없애고, 여과액을 농축했다. 잔사에 테트라히드로프랜5mL와 1. 0M-테트라부틸암모늄플루오라이드/테트라히드로프랜용액25mL을 첨가하여, 40℃에서 9시간 교반했다. 반응액을 농축하여, 잔사에 물을 가해서 녹이고, 디클로로 메탄으로 추출했다. 무수황산나트륨으로 건조한 후, 농축하여 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸=메탄올=20:1)로 정제한 후, 초산에틸/디에틸에테르로부터 재결정하였다. 오랜지색의 테트라부틸암모늄염2.14g(mmol,%)을 얻었다. 이 테트라부틸암모늄염2.14g을 디클로로메탄에 녹여, 1규정염산으로 중화한 후, 무수황산나트륨으로 건조하여, 농축했다. 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:메탄올=20:1)로 정제하고, 목적물의 프리체445mg(1.96mmol,10.3%)를 얻었다.
(실시예2) 화합물2의 합성
L-프로린벤딜에스테르염산염1.50g(6.21mmol),테트라히드로프랜7.5mL, 트리에틸아민1.72mL(12.4mmol)의 혼합액에, 디케텐0.48mL(6.21mmol)의 테트라히드로 프랜1.5mL용액을 적하하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 여과하여, 여과액을 농축했다. 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸)로 정제하여, 무색유상물(油狀物)1. 61g(5.56mmo1, 89.5%)를 얻었다.
상기한 유상물1.42g(4.91mmo1)을 테트라히드로프랜5mL에 녹이고, 1.0 M-테트라부틸암노늄플루오라이드/테트라히드로프랜용액5mL을 가해서 실온에서 63시간 교반했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(디클로로메탄:메탄올=10:1)로 정제하여, 오렌지색의 유상의 목적물167mg(0.92mmol,18.7%)를 얻었다.
(실시예3) 화합물3의 합성
L-글루타민산 디에틸에스테르염산염1.50g(6.26mmol), 테트라히드로프랜9mL, 트리에틸아민1.74mL(12.6mmol)의 혼합액에, 디케텐0.48mL(6.26mmol)의 테트라히드로프랜1.5mL용액을 적하하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 여과하여, 여과액을 농축하였다. 잔사에 톨루엔6mL와 2규정나트륨메톡사이드/메탄올4.1mL을 가하여, 3시간 가열환류했다. 실온까지 냉각후, 농축하여, 잔사를 아세톤을 가해서 세정하고, 여과하여 고체를 회수했다. 이것을 물에 녹여, 2규정염산으로 산성으로 하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조후, 여과하여, 농축했다. 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피로 정제하여, 얻어진 분말을 디에틸에테르로 세정하여, 목적물을 205mg(0.90mmol,14.4%)를 얻었다.
(실시예4) 화합물4의 합성
L-로이신에틸에스테르염산염3.00g(15.3mmol)에서 실시예3과 동일하게 해서, 아세트아미드유도체1.75g(7.20mmol, 47.0%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CPCI3)δ:0.95(6H, m, J= 3.30), 1.28(3H, t, J=7.14), 1. 58-1.69(3H,m),2.28(3H,s), 3.45(2H,s), 4.19(2H,q,J=7.14),4.60(1H,m), 7.24(1H, br, NH)
아세트아미드유도체1.75g(7.20mmol)을 벤젠7.5mL에 녹여, 2규정나트륨메톡사이드/메탄올5mL을 가하여, 2시간 가열환류했다. 반응액을 냉각후, 농축하였다. 잔사를 물에 녹여, 디에틸에테르로 세정한 뒤, 2규정염산으로 산성한 후, 디클로로 메탄올로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조, 농축하여, 1.38g의 거친 결정을 얻었다. 이것을 초산에틸로부터 재결정하고 무색결정228mg(1.15mmol,16%)를 얻었다.
(실시예5) 화합물5의 합성
L-시스테인메틸에스테르염산염3.00g(17.5mmo1), 테트라히드로프랜20mL, 트리에틸아민4.85mL의 혼합액에, 디케텐1.35mL(17.6mmol)를 적하하여, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 여과하여, 여과액을 농축했다. 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(디에틸에테르)로 정제하고, 담황색 유상물2.45g(11.2mmo1,64.0%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.30(3H,s),3.302(2H,dd,J= 4.39, 6.72), 3.50(2H, s), 3.80(3H,s), 4.89(1H, m), 7.43(1H, br, NH)
상기한 유상물2.43g(11.1mmol)를 벤젠20mL에 녹여, 2규정나트륨메톡사이드/메탄올8mL을 적하하여, 2시간 가열환류했다. 냉각후 석출물을 여과회수하여, 물에 녹여 디에틸에테르로 세정했다. 이어서, 농염산으로 산성으로 해서, 디클로로메탄올로 추출하려고 했지만, 용해하지 않았으므로, 유기층을 회수했다. 유기층을 농축하여, 잔사에 메탄올을 가하여, 가열세정하여, 불용물을 여과하여, 담황색 분말의 목적물475mg(2.54mmo1, 22.9%)를 얻었다.
(실시예6) 화합물6의 합성
L-아스파라긴산 디벤질에스테르·파라톨루엔술폰산염3.01g(6.20mmol)에서, 실시예3과 동일하게 해서, 아세트아미드유도체2.57g(く6.26mmol, く100%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:2.22(3H, s), 2.90(1H, dd, J=4.67,17.03),3. 08(1H, dd, J=4.67, 17.03), 3.40(2H, s), 4.94(1H,m), 5.08(2H,s), 5.13(2H, s), 7.27-7.37(10H,m), 7.66(1H,d,J= 8.24)
IR(neat)3330,1734,1655,1569,1359,741,700 cm-1
아세트아미드유도체2.57g(く6.20mmo1)를 벤젠10mL에 용해하고, 2규정나트륨메톡사이드/메탄올(512mg/3.1mL)을 가하여, 2시간 가열환류했다. 반응액을 냉각후, 아세톤을 가해서 불용물을 여과했다. 얻어진 고체를 메탄올에 녹여, 불용물을 여과하여 없앴다. 농축후, 잔사를 물에 용해시켜, 6규정염산으로 산성한 뒤, 디클로로 메탄으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 여과액을 농축한 뒤, 잔사를 디에틸에테르로 세정하여, 목적물317mg(1.48mmol,24.0%)를 얻었다.
(실시예7) 화합물7의 합성
L-트리프토판메틸에스테르염산염2.51g(9.85mmol)에서 실시예3과 동일하게 해서, 아세트아미드유도체1.95g(6.45mmol, 65.5%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:2.16(3H, s),3.32(2H, m), 3.33(2H,s), 3.69(3H, s), 4.92(1H,m), 7.05-7.36(4H, m), 7.54(1H, m), 8.22(1H,br)
아세트아미드유도체1.95g(6.45mmo1)를 벤젠10mL에 용해하여, 2규정나트륨메톡사이드/메탄올(520mg/4.8mL)을 가하여, 2시간 가열환로했다. 반응액을 냉각후, 농축하였다. 잔사를 물에 용해시켜, 6N-염산으로 산성한 뒤, 디클로로메탄으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과하여, 여과액을 농축한 후, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸)로 정제한 뒤, 얻어진 고체를 초산에틸로부터 재결정하였다. 목적물312mg(1.15mmol, 17.9%)을 얻었다.
(실시예8) 화합물8의 합성
에탄올35mL, 나트륨2.1g(91.3mmol)에서 나트륨에톡시드를 조제하여, 3-아미노크로톤산 메틸에스테르10.7g(93.0mmo1), 마론산디메틸14.2mL(93.6mmol)을 가하여, 5시간 가열환류했다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 석출한 결정을 여과하여, 에탄올로 세정하였다. 목적물의 나트륨염5.27g을 얻었다. 얻어진 나트륨염을 물에 현탁해서, 3규정염산으로 산성으로 하여, 여과수세후, 에탄올로 재결정하였다. 목적물1.63g(8.26mmoL,9.0%)의 무색결정을 얻었다.
(실시예9) 화합물9의 합성
티오글리콜산7.6mL(109.3mmol)을 빙욕상(氷浴上)에서 교반하면서, 아세틸크로라이드7.8mL(109.7mmol)를 적하하였다. 적하후 35℃까지 승온하여, 1시간교반했다. 반응액에 티오닐클로라이드9.5mL을 가하여, 다시 3시간 교반했다. 반응액을 농축하여, 잔사에 벤젠을 가하여 유거하는 조작을 3번 반복한 후, 잔사를 감압증류하여, 티오아세틸유도체5.10g(33.4mmol,30.5%)를 얻었다. 금속나트륨1.68g(73.0mmol)을 톨루엔65mL중에 분산시켜, 5℃까지 냉각하였다. 이것에 아세트초산에틸13.0mL을 온도상승에 주의하면서 적하하여(5-10℃), 빙욕상에서 3시간 교반했다. 다시 티오아세틸유도체5.1g(33.4mmol)를 같이 적하하여, 10-15℃로 1시간 교반하였다. 반응액에 2규정염산65mL을 가하여 추출하고, 계속해서 10w/v%탄산나트륨수용액으로 추출한(20mLx5). 수층에 10.8N-Na0H를 가하여 3일간 방치하였다. 석출한 결정을 여과하여, 물80mL에 용해하여, 농염산에서 산성으로 하여, 석출한 결정을 여과했다. 얻어진 결정을 초산에틸로 재결정하고 목적물1.92g(12.1mmol,36.2%)의 담황색의 침상결정을 얻었다.
(실시예10) 화합물10의 합성
멜트럼산5.00g(34.7mmol),디클로로메탄20mL, 피리딘5.6mL의 혼합액을 빙욕상에서 교반하면서, 페나실크로라이드5.2mL(39.3mmol)를 적하하였다. 적하후, 빙욕상에서 1시간 교반한 후, 다시 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 분액로트에 쏟고, 2규정염산48mL로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과, 농축후, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(디에틸에테르)로 정제하였다. 또, 디에틸에테르로 재결정하여, 페나실멜드럼산2.94g(11.2mmol,32.3%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.72(6H, S),4.34(2H, s),7. 26-7.38(5H, m).
페나실멜드럼산501mg(1.92mmol)를 벤젠10mL에 녹이고, (S)-유산에틸0.25m L(2.18mmol)를 가하여, 1.5시간 교반했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(디에틸에테르: 헥산= 1:3)로 정제하고, 무색유상물513mg(1. 84mmo1, 96%)를 얻었다.1H-NMR(300MHz, CDC13)δ:1.28(3H, t, J=7.14),1.49(3H,d, J=7.15), 3.53(2H,s), 3.88(2H,s), 4.21(2H,q,J=7.14), 5.11(1H,m), 7.21-7. 35(5H,m)
무색유상물497mg(1.78mmo1)에 1M-테트라부틸암모늄플루오리드4mL을 가하여, 실온에서 2일간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 잔사에 물을 가한 뒤, 3규정염산을 가하여 산성으로 하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 여과, 농축하였다. 얻어진 유상물의 NMR를 측정한 바, 테트라부틸암모늄염인 것이 분명하여졌다. 그래서 1규정염산/에탄올6mL을 가하여, 교반한 뒤 농축하여, 잔사에 물을 가하여 여과했다. 얻어진 분말을, 디클로로메탄에 녹여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 여과, 농축후, 잔사를 디에틸에테르/헥산으로 재결정하고, 담등색 결정의 목적물196mg(0.844mmol,47.4%)을 얻었다. ·
(실시예11) 화합물11의 합성
페나실멜드럼산700mg(2.43mmol)와 DL-마론산디메틸0.385mL(2.94mmol)에서 실시예10과 같이 하여, 무색유상물799mg(2.48mmol, 92.5%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:2.92(2H,d, J= 6.04), 3.53(2H, s), 3.71(3H, d, J= 3.02), 3.78(3H, d, J=3.30), 3.87(2H, s), 5.55(1H, m),7.20-7.35(5H,m)
IR(neat)2960,1744,1628,1497,1439,1056,702 cm-1
무색유상물783mg(2.43mmol)를 실시예10과 같은 조건으로 반응시켜, 메탄올에서 재결정하여, 등색의 결정247mg을 얻었다.
(실시예12) 화합물12의 합성
마론산모노메틸에스테르705mg(5.97mmol)를 디클로로메탄5mL에 용해하고, (S)-유산에틸0.685mL(5.97mmo1)를 가한 뒤, 빙욕상에서 교반하면서 디이소프로필칼보디이미드0.94mL(6.10mmol)를 적하하여, 빙욕상에서 9시간 교반한 후, 실온에서 하룻밤 방치하였다. 석출물을 여과하여 없앤 후, 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:2)로 생성하여, 무색유상물1.19g(5.45mmol, 91.3%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.14), 1.51(3H,d,J=7.14), 3.48(2H, s), 3.78(3H, s), 4.21(2H,q,J=7.14), 5.14(1H,q,J=7.14)
IR(neat)2998,2964,1765,1746,1441,1357,1272,1203,1149,1096,1050,1021 cm-1
무색유상물1.18g(5.40mmol)를 실시예10와 같은 조건으로 반응시키고, 목적물214mg(1.24mmo1, 23.0%)를 무색결정으로서 얻었다.
(실시예13) 화합물13의 합성
마론산모노메틸에스테르10.0g(84.7mmol)와 사과산디메틸9.90mL(75.7mmol)부터 실시예12와 같이 하고, 무색유상물18.2g(69.4mmo1, 91.7%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDC13)δ:0.93(2H,d, J=6.04), 3.48(2H, s),3. 73(3H, s),3. 76(3H, s),3. 79(3H, s),5. 55(1H, t, J=6. 04)
무색유상물12.78g(48.7mmol)을 실시예10와 같은 조건으로 반응시키고, 초산에틸로부터 재결정하고, 목적물을 719mg(3.12mmol, 6.4%)무색결정으로서 얻었다.
(실시예14) 화합물14의 합성
마론산모노메틸에스테르1.19g(10.1mmol)과 (S)-만테르산메틸에스테르1. 66g(10.0mmo1)부터 실시예12와 같이하고, 무색유상물2.45g(9.20mmol, 92.0%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:3.54(2H, s),3.74(3H, s), 3. 75(3H, s),6. 00(1H, s),7. 38-7.45(5H, m)
무색유상물2.43g(9.12mmol)를 실시예10와 같은 조건으로 반응시키고, 초산에틸/메탄올에서 재결정하고, 895mg(3.82mmol, 41.9%)를 무색결정으로서 얻었다.
(실시예15) 화합물15의 합성
L-글루타민산5. 57g(37.8mmol)에 20%초산수용액100mL을 덧붙여, 빙욕상에서 교반하면서 아초산나트륨3.45g(50.0mmo1)/100mL수용액을 천천히 적하하였다. 적하후 그대로 1시간 교반하여, 빙욕을 제거하고, 실온에서 하룻반 교반했다. 반응액을 농축하여, 진공펌프로 건조해서 굳혔다. 잔사에 메탄올50mL을 가하여, 염산가스를 통해서 5시간 가열환류했다. 메탄올을 유거하고, 또 메탄올130mL을 가하여, 염산가스를 통해서 5시간 가열환류하여, 메탄올을 유거한 후, 또 메탄올150mL을 가하여, 염산가스를 통해서 5시간 가열환류했다. 메탄올을 유거하여, 잔사를 증류(0.06mm Hg,72-73℃)한 바, 디메틸2-히드록시글루탈레이트3.97g(22.5mmol,59.5%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.95(1H, m), 2.17(1H, m),2. 48(2H, m),3. 69(3H, s),3. 80(3H, s),4. 25(1H, m)디메틸-2-히드록시글루탈레이트1.97g(11.2mmo1)에 테트라히드로프랜10mL, 피리딘0.1mL을 가하여, 60℃에서 교반하면서, 디케텐0.86m L(11.2mmol)테트라히드로프랜2mL을 적하하여, 적하후 60℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피로 정제하고, 아세트초산유도체 2. 67g(10.2mmo1, 91.19%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.12-2.29(2H,m),2.31(3H,s),2.46(2H,m),3.53(2H,s),3.69(3H,s),3. 77(3H, s),5. 14(1H, m).
아세트초산유도체2.67g(10.2mmo1)에 1M-테트라부틸암모늄플루오리드11mL을 가하여 실온에서 하룻밤 교반한 후, 실시예10과 같은 조건으로 반응시키고, 백색고체759mg(3.33mmol,32.6%)를 얻었다.
(실시예16) 화합물16의 합성
화합물13의 수층을 그대로 밤새 방치하여, 백색의 침전을 여과하였다.
(실시예17) 화합물17의 합성
마론산모노메틸에스테르5.00g(42.3mmol)를 디클로로메탄50mL에 용해하고, 메틸2-히드록시글루탈레이트4.85mL(42.3mmol)을 가한 뒤, 빙욕상에서 교반하면서 디이쇼프로필칼보디이미드6.65mL(43.2mmol)를 적하하여, 빙욕상에서 1.5시간 교반한 후, 실온에서 하룻밤 교반했다. 석출물을 여과하여 없앤 후, 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:3)로 생성하였다. 마론산모노메틸에스테르유도체7.93g(36.3mmo1,85.8%)를 무색액체로서 얻었다.
1H-NMR(300MHZ,CDCl3)δ:1.58(6H, S),3.40(2H, s),3. 74(3H, s),3. 76(3H, s)
IR(neat)3000,2960,1744,1439,1131,1023 cm-1
마론산모노메틸에스테르유도체7.92g(36.3mmol)를 실시예10과 같은 조건으로 반응시켜, 942mg(5.06mmo1,13.9%)를 무색분말로서 얻었다.
(실시예18) 화합물18의 합성
L(-)-3-페닐아세틱아시드5.02g(30.2mmol)에 1규정염산/에탄올50mL을 가하여, 5시간 가열환류했다. 반응액을 유거하여, 잔사를 감압증류(0.01mmHg,79-81℃)에 의해 정제하여, 에틸(-)-3-페닐아세테이트4.26g(21.9mmo1,72.5%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.28(3H,t,J=7.14),2.97(1H,dd,J=6.87,14.00),3. 13(1H,dd,J=4.67,14.00),4.22(2H,q,J=7.14),4.43(1H,dd,J=4.70,6.87),7.21-7.32(5H,m)
에틸(-)-3-페닐아세테이트1.00g(5.15mmo1)에 테트라히드로프랜5mL,피리딘0. 1mL을 가하여, 60℃에서 교반하면서 디케텐0.4mL(5.23mmol)테트라히드로프랜2mL의 용액을 적하했다. 적하후 4시간 60℃에서 교반한 후, 반응액을 유거하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:2)로 정제하고, 무색유상의 아세트초산유도체1.37g(4.92mmol,95.5%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.14),2.18(3H,s),3.09-3.20(2H,m),3. 45(2H,s),4.19(2H,q,J=7.14),5.27(1H,dd,J=4.70,8.78),7.19-7.30(5H,m)
IR(neat)1746,1721,1195,115·1,1071,1033,702 cm-1
아세트초산유도체1.34g(4.81mmol)를 테트라히드로프랜5mL에 용해하여, 실시예10와 같은 조건으로 반응시키고, 목적물260mg(1.12mmol,23.3%)을 얻었다.
(실시예19) 화합물19의 합성
1-히드록시신나믹산1.01g(8.55mmol)를 디클로로메탄10mL에 용해하여, 마론산 모노메틸에스테르1.66g(8.54mmol)을 가하여, 빙욕상상에서 교반하면서, 디이소프로필칼보디이미드1.34mL(8.70mmol)을 적하하여, 빙욕상에서 10분간 교반하고, 빙욕을 치우고 다시 하룻밤 교반했다. 불용물을 여과해서 없애고, 여과액을 농축하였다. 殘잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸: 헥산=1:3)으로 정제하고, 마론산유도체2.52g(8.56mmol,100%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.23(3H,t,J=7.14), 3.16(2H,m),3.42(2H,s),3. 69(3H,s),4.18(2H,q,J=7.14),7.19-7.33(5H,m)
IR(neat)1742,1456,1439,1280,1195,1152,1031,702 cm-1
마론산유도체2.50g(8.49mmol)를 실시예10와 같은 조건으로 반응시키어, 초산에틸로부터 재결정하고, 527mg(2.12mmol,25. 0%)을 무색결정으로서 얻었다.
(실시예20) 화합물20의 합성
벤질산메틸에스테르1.21g(4.99mmol)에 테트라히드로프랜5mL, 피리딘0.1mL을 가하여, 50℃로 교반하면서, 디케텐0.4mL(5.23mmol)를 적하하여, 적하후 50℃에서 7시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸: 헥산= 1:4)으로 정제하고, 아세트초산유도체1.39g(4.26mmo1,85.4%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDC13)δ=2.22(3H,s),3.35(2H,s),3.76(3H,s),3.53(2H,s),7. 30-7.33(6H,m),7.49-7.53(4H,m)
IR(KBr)1760,1744,1725,1315,1267,1143,69 cm-1
아세트초산유도체1.26g(3.86mmo1)를 실시예10와 같은 조건으로 반시켜 담황색 분말865mg(2.94mmol,76.1%)를 얻었다.
(실시예21)화합물21의 합성
DL-3-(4-히드록시페닐)유산1수화물974mg(4.86mmol)를 에테르중에 현탁하고, 디아조메탄노에테르용액을 거품이 없어질 때가지 가했다. 불용물을 감소하여 없애고, 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:2)로 정제하고, 메틸에스테르체 977mg(4.86mmol,100%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.74(1H.d,J=6.32), 2.90(1H,dd.J=6.59,14.00),3. 06(1H,dd,J=4.39,14.00),3.78(3H,s),4,43(1H,m),5.08(1H,s).6.72-6.76(2H,m),7.05-7.09(2H,m)
IR(neat):3400,1734,1615. 1518,1446,1224,1108,828,803 cm-1
메틸에스테르체449mg(2.28mmol). 테트라히드로프랜3mL,피리딘0.05mL의 혼합액을 60℃에서 교반하면서, 디케텐0.2mL을 가하여, 4시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피로 정제하고, 아세트초산유도체534m g(1.90mmo1,83.3%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.20(3H.S). 3.04(1H,dd,J=8.24,14.00),3.14(1H, dd,J=4.39,14.00),3.46(2H,d,J=0.55),3.74(35,S),5.25(1H,dd,J=4.67,8.24),6.74-6. 77(2H,m),7.04-7.07(2H,m)
IR(neat):3416,1748,1734,1717,1518,1228 cm-1
아세트아미드초산유도체520mg(1.85mmol)를 실시예10와 같은 조건으로 반응시키고, 목적물225mg(0.906mmo1,49.0%)의 무색분말을 얻었다.
(실시예22) 화합물22의 합성
1-히드록시-p-히드록시신나믹산메틸에스테르510mg(2.60mmo1), 마론산 모노메틸에스테르339mg(2.87mmo1),디클로로메탄4mL의 혼합용액을 빙욕상에서 교반하면서, 디이소프로필칼보디이미드0.5mL을 가하여 빙욕상10분간 교반한 후, 빙욕을 데고, 실온에서 하루종일 교반했다. 불용물을 감소하여 없애고, 초산에틸로 세정하였다. 모액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:2)으로 정제하여, 마론산 유도체를 포함한 631mg의 혼합물을 얻었다. 이것을 실시예10과 같은 조건으로 반응시키고, 목적물188mg(0. 711mmol,27.3%)의 백색분말을 얻었다.
(실시예23) 화합물23의 합성
40%글리세릭아시드물25.4g(약95.8mmol)에 에탄올200mL,1규정염산/에탄올100m L을 가하여, 2시간 가열환류하였다.
실온까지 냉각후, 농축하여, 에탄올200mL, 1규정염산/에탄올25mL을 가하여, 2시간 가열환류하는 조작을 2번 반복한 후, 반응액을 농축하여, 더욱 에탄올200m L, 1규정염산/에탄올100mL을 가하여, 5시간 가열환류했다. 반응액을 감압하, 농축건고하고, 에틸에스테르체15.98g(119mmol)를 얻었다. 이것에 디클로로메탄20mL, 피리딘1.55mL을 가하여, 빙욕상에서 교반하면서, 무수초산9.0mL(95.4mmo1)를 적하하였다. 빙욕상에서 3시간 교반한 후, 빙욕을 떼어 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용물을 여과하여 제외하여, 모에 디클로로메탄을 가하여, 희염산으로 세정하였다. 디클로로메탄층을 무수황산나트륨으로 건조하여, 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:1)로 정제하고, 모노아세틸체를 7.21g(45.0mmol,47.0%)얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.29(3H,td,J=5.49,6.32),4.23-4.46(6H,m)
모노아세틸체721mg(4.50mmol),페닐멜드럼산1.07g(4.10mmol), 벤젠20mL의 혼합용액을 3시간 가열환류했다. 반응액을 실온까지 냉각한 후, 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:4)로 정제하고, 아세트초산유도체1. 04g(75.4mmol)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=6,32), 2.07(3H,s),3.57(2H,s),3. 88(2H,s),4.25(2H,q,J,6.32),4.45(2H,d,J=4.39),5.35(1H,m),7.21-7.35(5H,m)
IR(neat):1748,1373,1216,1096,702 cm-1
아세트초산유도체1.02g(3.03mmo1를 실시예10과 같은 조건으로 반응시키고, 목적물352mg(1.21mmol,39.9%)의 무색분말을 얻었다.
(실시예24) 화합물24의 합성
멜드럼산5.00g(34.7mmol),디클로로메탄20mL, 피리딘5.6mL의 혼합용액을 빙욕상에서 교반하면서, 히드로계피산크로로리드5.8mL(39.0mmo1)를 적하하였다. 적하후 빙욕상에서 1시간, 실온에서 6시간 하였다. 반응액에 6규정염산을 가해서 디클로로 메탄으로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조, 여과농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:20)으로 정제하고, 담황색유상의 아실멜드럼산을 6.68g(24.1mmol,69.4%)얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1. 67(s,6H),3.02(m,2H),3.41(m,2H),7.20-7. 30(m,5H)1154,1031,926,700 cm-1
아실멜드럼산3.11g(11.2mmol), 벤젠45mL,(S)-유산에틸1.55mL(13.5mmol)의 혼합용액을 4시간 가열환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸: 헥산=1:3)로 정제하고, 무색유상물을 3.02g(10.3mmo1, 92.0%)얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.26(t,J=7.14,3H),1.48(d,J=7.14,3H),2.91-3. 02(m,4H),3.61(s,2H),4.22(q,J=7.14,2H),5.08(m,1H),7.19-7.32(m,5H)
IR(neat)1748,1721,1456,1212,1096,700 cm-1
무색유상물3.01g(10.3mmol)를 실시예10과 같은 조건으로 반응시켜, 초산에틸헥산으로 재결정하고, 무색결정을 1.26g(5.11mmo1,49.6%)얻었다.
(실시예25) 화합물25의 합성
3-페닐프로피오닐멜드럼산3.37g(12.2mmol), 벤젠45mL, 사과산디메틸1.92mL(14.6mmol)의 한합용액을 4시간 가열환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸: 헥산=1:4)로 정제하고, 무색유상물을 3. 04g(9.04mmol,74.1%)얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.89-2.92(m,63H),3.50(s,2H),3.70,3.72(s, s,3H),3. 76,3.79(s, s,3H),5.54(t,J=6.31,1H),7.17-7.28(m,5H)
IR(neat)1748,1439,1286,1176,1058,702 cm-1
무색유상물3.01g(10.3mmol)를 실시예10와 같은 조건으로 반응시켜, 초산에틸/헥산으로 재결정하고, 무색결정을 1.26g(5.11mmo1,49.6%)얻었다.
(실시예26) 화합물26의 합성
멜드럼산5.00g(34.7mmol),디클로로메탄20mL, 피리딘5.6mL의 혼합용액을 빙욕상에서 교반하면서, 2-티오펜초산클로리드4.8mL(39.0mmo1)를 적하하였다. 적하후 빙욕상에서 1시간, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 2규정염산60mL을 가해서 디클로로메탄으로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조, 감소하여 과농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:20)으로 정제하고, 담갈색유상의 아실멜드럼산을 3.61g(13.4mmol,38.6%)얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCI3)δ:1.74:(s,6H),4.61(s,2H),6.97(dd,J=3.57,5. 21,1H),7.07(m,1H),7.23(dd,J=1.37,5.21,1H)
IR(neat)1744,1676,1659,1572,1410,1270,1201,1025, 934,704 cm-1
아실멜드럼산3.60g(13.4mmol), 벤젠45mL, 사과산디메틸1.76mL(13.4mmol)의 혼합용액을 2시간 가열환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:4)로 정제하고, 무색유상물을 3.87g(11.8mmol,88.0%)얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.92(d,J=6.04,32H),3.57(s,2H),3.71,3.72(s,s,3H),3.78,3.79(s, s,3H),4. 08(s,2H),5. 55(t,J=6.04,1H),6.93(m,1H),6.99(m,1H),7. 25(m,1H)
IR(neat)1767-1717,1437,1054,853,1096,704 cm-1
무색유상물3.86g(11.7mmol)를 실시예10와 같은 조건으로 반응시켜, 초산에틸로 재결정하고, 담갈색결정을 1.17g(3.95mmol,33.8%)얻었다.
(실시예27) 화합물27의 합성
멜드럼산10.0g(69.4mmo1)와 이소낙산클로리드8.8mL(83.4mmo1)부터 실시예26와 같이하고, 무색유상의 아실멜드럼산을 3.07g(14.3mmol,20.6%)얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.24(d, J=6.86,6H),1.74(s,6H),4.09(m,1H),7. 07(m,1H),7.23(dd,J=1.37,5.21,1H)
IR(neat)1744,1667,1576,1421,1332,1207,1021,953,922 cm-1
아실멜드럼산3.06g(14.2mmol), 벤젠40mL, 사과산디메틸2.1mL(16.0mmol)의 혼합용액을 4시간 가열환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:4)로 정제하고, 무색유상물을 3.05g(11.1mmol,78.1%)얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.14(d,J=6.86,6H),2.76(m,1H),2.92(d,J=6. 04,2H),3.58(s,2H),3.72,3.73(s,s,3H),3.78,3.79(s,s,3H),5.54(t,J= 6.04,1H),
IR(neat)1750,1717,1216,1174,1046 cm-1
무색유상물3.04g(11.0mmol)를 실시예10와 같은 조건으로 반응시키고, 담등색유상물을 2.33g(9.62mmol,87.4%)얻었다.
(실시예28) 화합물28의 합성
헥사히드로만델산2.50g(15.8mmol)를 에테르50mL에 용해하여, 디아조메탄의 에테르용액을 거품이 없어질때까지 가하고, 농축하였다. 잔사에 마론산 모노메틸에스테르1.87g(15.8mmol),디클로로메탄20mL을 가하여, 빙욕상에서 교반하면서, N,N'-디이소프로필칼보디이미드3.75mL을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 여과하여, 초산에틸로 세정하여, 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:4)로 정제하고, 무색유상물을 4.13g(15.1mmol,95.5%)얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.01-1.91(m,11H),3.49(d,J=3.84,2H),3. 75(s,3H),3. 77(s,3H),4.90(d,J=4.94,1H)
IR(neat)1744,1439,1272,1210,1149,1023 cm-1
무색유상물4.12g(15.1mmol)를 실시예10와 같은 조건으로 반응시키어, 초산에틸로부터 재결정하고, 무색결정을 1.18g(4.91mmo1,32.5%)얻었다.
(실시예29) 화합물29의 합성
헥산히드로만젤산2.50g(15.8mmol)을 에테르50mL에 용해하여, 디아조메탄의 에테르용액을 거품이 없어질 때까지 가하고, 농축하였다. 잔사에 테트라히드로 프랜15mL, 피리딘0.2mL을 가하여, 60로 교반하면서 디케텐1.27mL(16.6mmol)를 20분걸쳐 적하하였다. 적하후 60℃에서 4시간 교반한 후, 반응액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:5)로 정제하고, 무색유상물을 3.90g(15.2mmo1, 96.2%)얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.13-1.95(m,11H),2.32(s,3H),3.53(s,2H),3. 75(s,3H),4.89(d,J=4.67,1H)
IR(neat)2932,2860,1744,1723,1452,1363,1152,1106,1017 cm-1
무색유상물3.89g(15.1mmol)를 실시예10와 같은 조건으로 반응시키어, 초산에틸로부터 재결정하고, 담황색결정을 1.00g(4.46mmol, 29.5%)얻었다.
(실시예30) 화합물30의 합성
2-클로로페닐초산10.00g(58.6mmo1)에 티오닐클로라이드100mL 가하여 4시간 가열환류했다. 과잉의 티오틸크로라이드를 증류로 없애고, 잔사를 감압하에 증류하고, 담적색액상물을 8.91g(80.4%)을 얻었다.
멜드럼산6.71g(mmol)와 2-클로로페나실클로리드8.8g(46.6mmol)부터 실시예26와 같이하고, 무색유상의 아실멜드럼산을 8.27g(59.6%)얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ=1.77(s,6H),4.61(s,2H),7.24-7.29(피,3H),7.39-7. 43(m,1H)
아실멜드럼산3.00g(10.1mmo1), 벤젠40mL, 사과산디메틸1.32mL(10.1mmol)의 혼합용액을 5시간 가열환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:3)로 정제하고, 무색유상물을 3.56g(98.8%)얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:2.93(d,J=6.0436,2H),3.60(s,2H),3.72(s,3H),3. 79(s,3H),4.02(s,2H),5.56(t,J=6.04,1H),7.22-7.33(m,3H),7.37-7.41(m,1H)
무색유상물3.55g(9.96mmol)에 실시예10와 같은 조건으로 반응시키어, 초산에틸로부터 재결정하고, 무색결정을 2.41g(74. 596)얻었다.
(실시예31) 화합물31의 합성
멜드럼산10.00g(69.4mmo1)를 디클로로메탄40mL에 용해하고, 피리딘11.2mL을 가하여, 빙욕상에서 교반하면서 글루탈산 모노메틸에스테르9.6mL(69.4mmo1)를 적하하였다. 적하후, 빙욕상에서 1시간 교반하고, 빙욕을 치우고 다시 24시간 교반하였다. 반응액에 2규정의 염산75mL을 덧붙여, 디클로로메탄으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 농축후, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:9)로 2번 정제하고, 황색유상의 아실멜드럼산9.71g(35.7mmol,51.3%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.74(d,J=6.87,6H),2.05(quiNt,J=7.14,2H),2.44(t,J= 7.14,2H),3.15(t,J=7.14,2H),3.69(s,3H),
IR(neat)1736,1669,1576,1274,1205,1156,1029, 924 cm-1
아실멜드럼산3.00g(11.0mmo1), 벤젠40mL,DL-사과산디메틸1.44mL(11.0mmol)의 혼합용액을 5시간 가열환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:3)로 정제하고, 무색유상의 b-케토에스테르3.06g(9.20mmo l,83.6%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.92(q,J=7.14,2H),2.36(t,J=7.14,2H),2.67(t,J= 7.14,2H),2.92(d,J=6.04,2H),3.51(s,2H),3.67(s,3H),3.73(s,3H),3.78(s,3H),5.54(s1H)
IR(neat)1744,1439,1176,1058 cm-1
β-케토에스테르3.06g(9.20mmol)를 실시예10와 같은 조건으로 반응시키고, 적색유상물1.68g(5.60mmol,60.8%)을 얻었다.
(실시예32) 화합물32의 합성
3-칼보메톡시부티릭멜드럼산3.01g(11.0mmo1),벤젠40mL,(S)-만델산 메틸1. 83g(11.0mmol)의 혼합용액을 5시간 가열환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:3)로 정제하고, 무색고체의 b-케토에스테르3.63g(98.2%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.93(q,J=7.14,2H),2.35(t,J=7.14,2H),2.69(t,J=7. 14,2H),3.57(d,J=0.82,2H),3.66(s,3H),3.73(s,3H),5. 97(s,1H),7. 38-7. 45(m,5H)
IR(KBr)1734,1719,1222,1180,1042,733,698 cm-1
β-케토에스테르3.62g(10.7mmo1)를 실시예10와 같은 조건으로 반응시켜,메탄올로 재결정하여, 무색결정1.60g(49.2%)을 얻었다.
(실시예33) 화합물33의 합성
페닐아세틸멜드럼산2.29g(8.76mmol), 벤젠4·5mL,DL-사과산디에틸1.48mL(8. 79mmol)의 혼합용액을 5시간 가열환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:3)으로 정제하고, 무색유상의 b-케토에스테르2. 34g(6.68mmol,76.2%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDC13)δ:1.23-1.30(m,63H),2.89(d,J=6.04,2H),35.3(s,2H),3. 88(s,3H),4.11-4.25(m,4H),5.53(t,J= 6.04,1H),7.20-7.35(m,5H)
IR(neat)1738,1377,1183,1054,1029,702 cm-1
β-케토에스테르2.33g(6.65mmol)를 실시예10와 같은 조건으로 반응시켜, 메탄올로 재결정하여, 무색결정1.35g(66.6%)를 얻었다.
(실시예34) 화합물34의 합성
페닐아세틸멜드럼산3.87g(14.8mmol), 벤젠70mL, (L)-(+)-주석산디메틸3.95g(22.2mmo1)의 혼합용액을 5시간 가열환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:3∼1:1)으로 정제하고, 무색유상물4. 12g을 얻었다. NMR으로부터 혼합물이라고 생각된다.
무색유상물4.12g을 실시예10와 같은 조건으로 반응시키고, 메탄올로 재결정하고, 무색결정1.51g(4.93mmo1,33.3%)를 얻었다.
(실시예35) 화합물35의 합성
3-(4-메톡시칼보닐)부티릴-5-메톡시칼보닐메틸테트론산834mg(2.78mmo1)를 에탄올8mL에 용해하여,83mg의 5%Pd-C(함수)를 가하여, 수소분위기하에서 4시간 교반했다. 박층크로마트가 원료로 변하지 않았기 때문에, 10%Pd-C(함수)158mg을 추가하여, 수소분위기하에서 3시간 교반하였다. 게다가, 박층 크로마트는 변화않고 있지만, 촉매를 여과하여 없애고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:1)로 정제하고, 365mg의 무색결정을 얻었다. (1.27mmo1,45.7%)
(실시예36) 화합물36의 합성
페닐아세틸멜드럼산2.87g(10.9mmol), 벤젠40mL,2-히드록시클루탈산 디메틸1. 94g(11.0mmol)의 혼합용액을 5시간 가열환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 중압칼럼크로매트그라피(실리카겔, 초산에틸:헥산=1:3)으로 정제하고, 등색유상의 b-케토에스테르2.91g(8.65mmo1,79.3%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDC13)δ:2.15-2.24(m,23H),2.44(m,2H),3.54(s,2H),3. 69(s,3H),3.76(s,3H),3.87(s,2H),5.13(dd,J=4.67,7.96,1H),7.21-7.36(m,5H)
IR(neat)1744,1439,1212,1077,702 cm-1
β-케토에스테르2.91g(8.65mmol)을 실시예10과 같은 조건으로 반응시키고, 메탄올로 재결정하고, 무색결정1.52g(4.99mmol,57.7%)을 얻었다.
(실시예37) 화합물37의 합성
5-메톡시칼보닐메틸-3-페나실테트론산1.27g(4.38mmo1)를 에탄올27mL에 용해하여, 5%Pd-C(함수)254mg을 가하여, 수소분위기하에서 20시간 교반했다. 촉매를 여과하여, 모액을 농축하였다. 잔사를 초산에틸로 재결정하고, 무색결정785mg(2.84m mo1,65.0%)를 얻었다.
(실시예38) 화합물38의 합성
멜드럼산3.00g(20.8mmo1),4-디메틸아미노피리딘257mg(2.10mmol),4-클로로페닐초산3.55g(20.8mmol),디시크로헥실칼보디이미드4.72g(22.8mmol),디클로로메탄50mL의 혼합용액을 빙욕상에서 30분간 교반하여, 빙욕을 치우고 다시 2일간 교반하였다. 불용물을 여과하여, 모액을 감압하에서 농축후, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:9)으로 정제하고, 무색결정의 아실멜드럼산1.73g(5.83mmol, 28.0%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDC13)δ:1.72(s,6H),4.38(s,2H),7.31-7.33(m,4H)
IR(neat)1744,1651,1593,1427,1383,1319,1154,1019 cm-1
아실멜드럼산 1.72g(5.80mmo1), 벤젠23mL, DL-사과산디메틸0.77mL(5.88mmol)의 혼합용액을 5시간 가열환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:3)로 정제하고, 무색유상의 β-케토에스테르2.00g(5. 60mmo1, 96.5%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.92(dd,J=6.04,7.96,2H),3.54(s,2H),3. 72(s,3H),3.79(s,3H),3.87(s,2H),5.55(m,1H),7. 13-7.
20(m,2H),7.29-7.33(m,2H)
IR(neat)1746,1493,1439,1199,1176,1091,1056 cm-1
β-케토에스테르1.99g(5.58mmol)를 실시예10와 같은 조건으로 반응시켜, 메탄올로 재결정하고, 무색결정1.51g(83.3%)을 얻었다.
(실시예39) 화합물39의 합성
멜드럼산3.30g(22.9mmo1),4-디메틸아미노피리딘279mg(2.29mmo1),4-메톡시페닐초산3.80g, 디시크로헥실칼보디이미드5.20g(25.2mmol),디클로로메탄50mL의 혼합용액을 빙욕상에서 30분간 교반하고, 빙욕을 치우고 다시 2일간 교반했다. 불용물을 여과하여, 모액을 감압하에서 농축후, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:9)로 정제하고, 무색결정의 아실멜드럼산2.23g(7.63mmol,33.3%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHZ, CDCl3)δ:1.72(S,6H),3.79(s,3H),4.36(s,2H),6.84-6. 88(m,2H),7.30-7.33(m,2H)
IR(neat)1742,1676,1551,1512,1406,1203,1027, 932 cm-1
아실멜드럼산2.22g(7.60mmo1), 벤젠30mL, DL-사과산디메틸1.0mL(7.65mmo1)의 혼합용액을 5시간 가열환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(실리카겔,초산에틸=헥산=1:3)으로 정제하고, 무색유상의 β-케토에스테르2. 34g(6.64mmol,87.4%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz,CDC13)δ:2.91(d,J=6.04,2H),3.52(s,2H),3.72(s,3H),3.78(s,3H),3.80(m,5H),5.54(t,J=6.04,1H),6.85-6.89(m,2H),7.11-7.14(m,2H)
IR(neat)1750,1516,1439,1251,1180,1054 cm-1
β-케토에스테르2.32g(6.58mmo1)를 실시예10와 같은 조건으로 반응시키고,메탄올로 재결정하고, 무색결정의 1.76g(83.4%)를 얻었다.
(실시예40) 화합물40의 합성
멜드럼산10.0g(69.4mmo1),디클로로메탄40mL, 피리딘11.2mL의 혼합용액을 빙욕상에서 교반하면서, 팔미트일크로라이드21.0mL(69.5mmol)를 적하하였다. 적하후 빙욕상에서 1시간 교반하여, 빙욕을 떼어 24시간 교반하였다. 반응액에 2규정염산75mL을 가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조하여, 감압하에서 농축하면, 무색결정의 아실멜드럼산25.7g(67.3mmol, 97.0%)이 얻어졌다.
아실멜드럼산6.59g(17.2mmol), 벤젠40mL,3-아세트키시-2-히드록시프로판산 에틸2.74g(17.1mmol)의 혼합용액을 4시간 가열환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:5)로 정제하고, 담황색고체의 β-케토에스테르5.04g(11.0mmol,64.5%)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)6:0.88(t,J=6.31,33H),1.25-1.32(m,27H),1. 60(m,2H),2.08(s,3H),2.58(t,J=7.14,2H),3.56(s,2H), 4.24(m,2H),4.47(m,2H),5. 36(m,1H)
IR(neat)2920,2852,1744,1234 cm-1
β-케토에스테르5.04g(11.0mmol를 실시예10와 같은 조건으로 반응시키고,메탄올로 재결정하고, 무색결정3.45g(8.39mmol,76.3%)를 얻었다.
(실시예41) 화합물41의 합성
팔미트일멜드럼산2.91g(7.61mmol), 벤젠40mL, DL-사과산 디메틸1.0mL(7.65m mol)의 혼합용액을 5시간 가열환류했다. 반응액을 농축하여, 잔사를 중압칼럼크로매트그라피(실리카겔, 초산에틸:헥산=1:5)으로 정제하고, 담황색 고체의 β-케토에스테르2.72g(6.14mmo1,80.7%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:0.88(t,J=6.87,3H),1.25-1.32(m,27H),1. 57(m,2H),2.56(t,J=7.14,3H),2.92(d,J=5.77,2H),3.5(s,2H),3.73(s,3H),3.78(s,3H),5.55(t,J=5.77,1H)
IR(neat)2920,2854,1748,1255,1234,1211205 cm-1
β-케토에스테르2.70g(6.10mmol)를 실시예10과 같은 조건으로 반응시키고, 메탄올로 재결정하여, 담등색결정2.13g(85.1%)을 얻었다.
(실시예42) 화합물42의 합성
테트론산(500mg,5.00mmol)의 디클로로메탄(25mL)현탁액에 트리에틸아민(0. 75mL,5.5mmol)를 덧붙여 균일한 용액으로 하였다. 0℃로 냉각한 뒤, 4-N,N-디메틸아미노피리딘(200mg,1.7mmol),3-시클로헥센-1-카르본산(0.65mL,5.6mmo1),이어서 디이소프로필칼보디이미드(1.0mL,6.3mmo1)를 가하여, 그대로 30분간 교반했다. 빙욕을 떼어 실온에서 14시간 교반후, 생성한 불용의 디이소프로필요소를 여별(濾別)하여, 반응용액을 5%염산(20mL)으로 2회 세정한 뒤, 수층을 디클로로메탄(10mL)으로 2회 추출하였다. 유기층을 합쳐 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 용액을 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(실리카겔;초산에틸/메탄올=15/1)로 분리정제하였다. 이어서 탄산수소나트륨을 과량으로 첨가하여, 증류수(100mL)을 가해서 나트륨염으로 하여, 디클로로메탄으로 세정한 뒤, 수층에 5%염산을 가하여 산성으로 하고나서, 디클로로메탄(20mL)으로 4회 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조한 뒤, 용액을 농축하여, 담황색의 결정(394mg,38%)을 얻었다.
(실시예43) 화합물43의 합성
테트론산(500mg,5.00mmol)와 굴루탈산모노메틸에스테르(0.70mL,5.6mmo1)에서 실시예42와 같이 해서, 갈색의 결정(1.13g)을 얻었다.
(실시예44) 화합물44의 합성
테트론산(500mg,5.00mmol)와 2-티오펜초산(782mg,5.5mmol)에서 실시예42와 같이 하여, 갈색의 결정(744mg,66%)을 얻었다.
(실시예45) 화합물45의 합성
테트론산(500mg,5.00mmol)와 3-티오펜초산(782mg,5.5mmol)에서 실시예42와 같이 하여, 등색의 결정(900mg,80%)을 얻었다.
(실시예46) 화합물46의 합성
60%수소화나트륨509mg(12.7mmol)를 헥산으로 수회 세정하여 광유를 제외하고, 감압하에서 건조하였다. 톨루엔15mL을 가하여, 빙욕상에서 교반하면서 벤조일초산에틸1.15mL(6.70mmol)를 적하하였다. 적하후 1시간 빙욕상에서 교반했다. 이 슬러리에 2-아세톡시프로피온산 크로리드의 톨루엔용액1g(6.64mmol)13mL을 적하하였다. 적하루 빙욕상에서 1시간 또 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 메탄올을 가해서 반응을 중지하고, 감압농축하였다. 잔사를 초산에틸에 용해하여, 2규정염산으로 세정하여 무수황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피로 거칠게 정제하였다. 얻어진 유상물에 2규정수산화 나트륨12.mL을 가해서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 6규정염산으로 산성으로 하여, 디클로로메탄으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조, 농축하였다. 잔사를 쿠겔로올로 감압하(0.2m mHg,145℃)증류하고, 등색유상의 목적물1.97mg(0.903mmol,13.6%)를 얻었다.
(실시예47) 화합물47의 합성
사과산디에틸4.5mL(26.7mmol),디클로로메탄20mL,피리딘2.4mL의 혼합용액을 빙욕상에서 교반하면서, 마론산 클로라이드모노에틸에스테르3.45mL(26.9mmol)를 적하하여, 빙욕상에서 1시간 빙욕을 치우고 3시간 교반했다. 6규정염산을 가해서 클로로메탄으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하고 7.25g의 마론산 유도체를 얻었다.
이것에 테트라부틸암모늄플루오리드/테트라히드로프랜의 1몰용액30mL을 가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 농축하여, 잔사에 6규정염산30mL을 가하여, 에테르로 추출하였다. 에테르를 유거하여, 잔사를 디클로로메탄에 용해하여, 포화식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조, 여과농축하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(초산에틸:헥산=1:1)으로 정제하였다. 등색유상의 목적물을 1.09g(15.8%)얻었다.
(실시예48) 화합물26의 합성
멜드럼산(5.00g,34.7mmol)와 2-티오펜초산(4.95g,34.7mmol)의 혼합물에 디클로로메탄(80mL)을 가하고, 이어서 디시클로헥실칼보디이미드(7.5g,36mmol),4-N,N-디메틸아미노피리딘(0.42g,3.5mmol)를 덧붙여 25℃에서 19시간 교반하였다. 생성한 불용의 디시클로헥실요소를 여별하여, 반응용액을 1규정염산(50mL)으로 세정한 뒤, 수층을 디클로로메탄(30mL)으로 3회 추출하여 유기층을 합쳐 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(디클로로메탄)로 분리정제한 바, 거의 순수한 유상물(5. 04g)을 얻었다.
유상물(5.04g)을 벤젠(70mL)에 용해하고, DL-사과산디에틸(2.58mL,19.7mmo 1)를 가해서 9시간 가열환류했다. 용매를 유거하여, 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(헥산/초산에틸=4:1∼2:1)로 분리정제한 바 유상물(3.53g)을 얻었다.
유상물(3.53g)을 테트라히드로프랜(5mL)에 용해하고, 테트라부틸암모늄플루오리드(1M테트라히드로프랜,13.0mL,13.0mmo1)를 가해서 실온에서 24시간 교반하였다. 용매를 유거하여, 잔사에 6규정 염산을 가해서 생성한 침전을 여별하여, 헥산으로 세정후 에탄올에서 재결정한 한 바, 묽은 차색의 결정(2.41g,23%from 멜드럼산)을 얻었다.
(실시예49) 화합물49의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(634mg,5.02mmo1)의 톨루엔(15mL) 현탁액에,4-N, N-디메틸아미노피리딘(74mg,0.61mmo1),프로피온산(0.41mL,5.5mmol),이어서 디시클로헥실칼보디이미드(1.2g,5.8mmo1)를 실온에서 가했다. 그대로 10분 교반한 후, 70℃에서 18시간 가열하였다. 실온으로 되돌린 뒤, 생성한 불용의 디시클로헥실요소를 여별하고, 반응용액을 5%염산(20mL)으로 세정한 뒤, 수층을 디클로로 메탄(10mL)으로 2회 추출하여, 유기층을 합쳐 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축한 뒤, 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼크로매트그라피(헥산/초산에틸=6/1)로 분리정제한 바, 백색의 고체(574mg,63%)를 얻었다. 더욱 이 고체를 헥산/초산에틸에서 재결정하여, 백색의 결정으로 얻었다.
(실시예50) 화합물50의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(631mg,5.00mmol)과 4-펜텐산(0.51mL,5.0mmo1)에서 실시예49와 같이 하여 백색의 고체(890mg,86%)을 얻었다. 더욱 이 고체를 헥산/초산에틸에서 재결정하여, 백색의 결정으로 얻었다.
(실시예51) 화합물51의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(634mg,5.02mmol)와 2-티오펜초산(0.79mg,5.6mmol)에서 실시예49와 같이 하여 등색의 고체(550mg,44%)을 얻었다. 더욱 이 고체를 헥산/초산에틸에서 재결정하여, 담황색의 결정으로서 얻었다.
(실시예52) 화합물52의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g,15.9mmol과 2-아세톡시초산(1.9g,약16mmol, 미정제합성품)에서 실시예49와 같이하고, 황색의 결정(2.88g,80%)을 얻었다.
(실시예53) 화합물53의 합성
1. 3-시클로헥산디온1.99g(17.7mmo1)와 글루탈산 모노메틸에스테르2.3mL(18. 4mmo1)에서 실시예49와 같이 하고, 무색결정1.27g(5.98g,33.8%)를 얻었다.
(실시예54) 화합물54의 합성
4-히드록시6-메틸-2-피론2.00g(15.8mmo1)와 4-클로로페닐초산2.70g(15.8mmol )에서 실시예49와 같이 하여, 초산에틸로 재결정하여, 담황색결정1.47g(5.27mmo1,33.3%)를 얻었다.
(실시예55) 화합물55의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.50g,11.9mmo1)와 메틸티오프로피온산(1.30m L,12.5mmol)에서 실시예49와 같이 하여 황색의 고체(2.46g,91%)를 얻었다. 더욱 이 고체를 에탄올에서 재결정하여, 황색색의 결정으로서 얻었다.
(실시예56) 화합물56의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.50g,11.9mmol)와 디클로로초산(1.25mL,12.1mmo1)에서 실시예49와 같이 하여 황색의 고체(2.00g,71%)를 얻었다. 더욱 이 고체를 에탄올에서 재결정하여, 백색의 결정으로서 얻었다.
(실시예57) 화합물57의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.50g,11.9mmol)와 2-테트라히드로프랜카르본산(1.20mL,12.5mmol로부터 실시예49와 같이 하여 백색의 결정(2.10g,79%)으로서 얻었다.
(실시예58) 화합물58의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.50g,11.9mmol)와 시클로헥실초산(1.70g,12.0mm ol)에서 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(1.50g,50%)을 얻었다.
(실시예59) 화합물59의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.50g,11.9mmol)와 시클로펜틸초산(1.50mL,11.9m mol)에서 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(1.30g,46%)을 얻었다.
(실시예60) 화합물60의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.50g,11.9mmol)과 페닐아세틸클로리드(1.57m L,11.9mmol)에서 실시예49와 같이 하여, 황색의 결정(0.75g,26%)을 얻었다.
(실시예61) 화합물61의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g,15.9mmo1)와 초산(1.45mL,15.9mmo1)에서 실시예49와 같이 하여, 황색의 결정(300mg,10%)을 얻었다.
(실시예62) 화합물62의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g,15.9mmol)와 n-길초산(1.72mL,15.8mmo1)에서 실시예49와 같이 하여, 황색의 결정(2.44g,73%)을 얻었다.
(실시예63) 화합물63의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g,15.9mmol)와 마론산모노메틸에스테르(1.87g,15.9mmo1)에서 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(450mg,13%)을 얻었다.
(실시예64) 화합물64의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g,15.9mmol)와 이소낙산(1.40mL,15.1mmol)에서 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(600mg,19%)을 얻었다.
(실시예65) 화합물65의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(657mg,5.21mmo1)와 2-(4-메틸티오페닐)초산(950m g,5.21mmol)에서 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(1.04g,69%)을 얻었다.
(실시예66) 화합물66의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g,15.9mmo1)와 N-프타로일글리신(3.25g,15.8m mol)에서 실시예49와 같이 하여, 황색의 결정(2.16g,43%)을 얻었다.
(실시예67) 화합물67의 합성
5-메틸-1,3-시클로헥산디온2.00g(15.8mmol)과 프로피온산 1.2mL(16.2mmol)에서 실시예49와 같이 하여,5-메틸-2-프로피오닐-1,3-시클로헥산시온1.71g(9.38mmo1,59.3%)를 무색결정으로서 얻었다.
(실시예68) 화합물68의 합성
5-메틸-1,3-시클로헥산디온2.00g(15.8mmo1)와 초산0.95mL(16.2mmol)에서 실시예49와 같이 하여, 2-아세틸-5-메틸-1,3-시클로헥산시온1.29g(7.67mmol,48.51%)을 무색결정으로서 얻었다.
(실시예69) 화합물69의 합성
5-메틸-1,3-시클로헥산시온2.00g(15.8mmol)1와 티온펜초산2.25g(15.9mmo1)에서 실시예49와 같이 하여, 메탄올로 재결정하여, 5-메틸-2-프로피오닐-1,3-시클로헥산디온1.22g(4.87mmo1,30.8%)를 담황색결정으로서 얻었다.
(실시예70) 화합물70의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.80g,14.3mmol)와 5-(2-티오펜)-낙산(2.1mL,14. 3mmo1)에서 실시예49와 같이 하여, 황색의 결정(3.58g,90%)을 얻었다.
(실시예71) 화합물71의 합성
아르곤하에서 수소화나트륨(5.2g,60%)을 테트라히드로프랜으로 세정하고, 이 테트라히드로프랜(200mL)현탁액에 아세트초산에틸(12.6mL,100mmo1)의 테트라히드로 프랜(10mL)용액을 실온에서 적하하였다. 적하종료후 실온에서 1시간 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 부틸리튬(2.5M헥산용액,42mL,105mmol)을 적하하여, 적하종료후, 그대로 20분간 교반후, 실온에서 10분간 교반하였다. 다시 이 용액을 0℃로 냉각한 뒤, 아세톤(7.4mL,100mmol)를 가하여, 실온에서 20분간 교반하였다. 이것에 5%염산, 이어서 농염산을 가해서 산성으로 한 뒤, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축한 뒤, 얻어진 유상물질에 1규정 수산화나트륨수용액(200mL)과 메탄올을 가해서 4시간실온에서 교반하였다. 이 반응용액을 그대로 농축하여 메탄올을 유거한 뒤, 5%염산을 가하여 산성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축한 뒤, 얻어진 고체를 헥산-초산에틸에서 재결정한 바, 백색의 결정(4.8g,34%)을 얻었다.
(실시예72) 화합물72의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g,15.9mmol)와 N-Boc-글리신(2.78g,15.9mmo1)에서 실시예49와 같이 해서 백색의 결정(1.25g,28%)을 얻었다.
(실시예73) 화합물73의 합성
4-히드록시쿠마린(2.00g,12.3mmo1)와 초산(0.71mL,12.3mmo1)에서 실시예49와 같이 해서 백색의 결정(1.12g,49%)을 얻었다.
(실시예74) 화합물74의 합성
화합물71(1.00g,7.03mmol)와 2-티오펜초산(1.00g,7.03mmo1)에서 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(1.27g,68%)을 얻었다. ·
(실시예75) 화합물75의 합성
5-메틸-1,3-시클로헥산시온2.00g(15.8mmo1)와 메톡시초산1.22mL(15.9mmo1)에서 실시예49와 같이 하여, 2-메톡시아세틸-5-메틸-1,3-시클로헥산시온1.66g(8.37m mol,53.0%)을 담항색액체로 얻었다.
(실시예76) 화합물76의 합성
2-펜타논22.0mL(207mmol)를 디클로로메탄500mL에 용해하였다. 빙욕상에서 교반하면서, 트리에틸아민44mL(317mmol)을 가하고, 이어서 트리풀오로메탄술폰산 트리메틸시릴에스테르42mL(232mmo1)를 적하하였다. 적하후 실온에서 1시간 교반하여, 에테르(500mL)/포화탄산수소나트륨수용액(300mL)속에 쏟고, 에테르층을 추출하였다. 에테르층을 포화식염수와 물로 세정한 뒤, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축했다. 잔사를 상압에서 증류하여,110-125℃까지의 잔류분을 분취했다. 2-트리메틸시릴옥시-2-펜텐8.43g(53.2mmol,49.4%)을 얻었다. 같은 방법에 의해, 2-펜타논11.0mL(103.8mmol)에서, 2-트리메틸시릴옥시-2-펜텐-5.33g(33.6mmol,32.3%)를 얻었다.
2-트리메틸시릴옥시-2-펜텐13.6g(85.9mmol)을 에테르200mL에 용해하여, 178℃에서 교반하면서, 마로닐크로라이드4.6mL(47.3mmol)를 적하하였다. 적하후 178℃로 1시간 교반한 뒤, 서서히 실온까지 승온하면서, 하룻반 교반하였다. 석출물을 여과하여, 에테르로 세정하였다. 5-에틸-4-히드록시-6-메틸-2-피론3.08g(20. 0mmol,42.3%)을 얻었다.
(실시예77) 화합물77의 합성
화합물76(1.00g,6.48mmol)와 초산0.38mL(6.55mmol)에서 실시예49와 같이 하여, 3-아세틸-5-에틸-4-히드록시-6-메틸-2-피론1.03g(5.25mmol,81.0%)를 담황색액체로 얻었다.
(실시예78) 화합물78의 합성
화합물76(1.00g,6.48mmo1)와 프로피온산0.5mL(6.48mmol)를 원료로 하여, 실시예49와 같이 하여, 5-에틸-4-히드록시-6-메틸-3-프로파노일-2-피론1.11g(5.28mmol,81.5%)을 황색유상물로 얻었다.
(실시예79) 화합물79의 합성
화합물71(1.00g,7.03mmo1)와 초산(0.40mL,7.03mmol)에서 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(0.96g,76%)을 얻었다.
(실시예80) 화합물80의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g, 15.9mmol)과 p-톨루엔슬포닐초산(3.40g, 15.9mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 노란색의 결정(1.21g, 24%)을 얻었다.
(실시예81) 화합물81의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g, 15.9mmol)와 프타리드-3-초산(3.04g, 15.9mmo1)으로부터 실시예49와 같게 하고, 백색의 결정(0.71g, 15%)을 얻었다.
(실시예82) 화합물82의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g, 15.9mmo1)과 4-시클로헥센카르본산(1.9mL, 15.9mmol)으로부터 실시예49와 같이 하고, 노란색의 결정(0.96g, 26%)을 얻었다.
(실시예83) 화합물83의 합성
화합물76(1.00g, 6.48mmo1)와 2-티오펜초산 922mg(6.48mmo1)를 원료로 하여, 실시예49와 같이 하고, 5-에틸-4-히드록시-6-메틸-3-(2-티오펜아세틸)-2-피론 608m g(2.17mmo1, 33.5%)를 주황색유형상물로서 얻었다.
(실시예84) 화합물84의 합성
아세틸아세톤 7.0mL(67.8mmol)에 말로닐클로라이드 7.0mL(72.0mmo1)를 가한 바, 심한 발열반응이 일어나고, 몇분 후에 흑색고체가 되었다. 이것을 실온까지 냉각하여, 에테르, 이어서 초산에틸로 세정하여, 여과하였다. 얻어진 갈색의 고체는 초산에틸/메탄올로 재결정하고, 5-아세틸-4-히드록시-6-메틸-2-피론 1.75g(10.4mmo1, 15.3%)를 갈색결정으로서 얻었다. 또한, 세정여과액와 재결정액을 합쳐서 농축하여, 남아있는 찌꺼기를 실리카겔칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 5-아세틸-4-히드록시-6-메틸-2-피론 2.87g(17.1mmol, 25.2%)을 주황색 결정으로서 얻었다.
(실시예85) 화합물85의 합성
화합물84(1.00g, 5.95mmoI)와 초산 0.35mL(6.1170mmo1)으로부터 실시예49와 같이하여, 헥산으로 재결정하고, 3,5-디아세틸-4-히드록시-6-메틸-2-피론 242mg(1.15mmo1, 19.3%)을 담황색계형상 결정으로서 얻었다.
(참고예1) 1-옥사-2,4-옥소스피로〔5,5〕운데칸의 합성아르곤하에서 수소화나트륨(5.2g)을 테트라히드로프랜스로 세정하고, 이 테트라히드로프랜스(200mL) 현탁액에 아세트초산에틸(12.6mL, 100mmo1)의 테트라히드로프랜스(10mL) 용액을 실온에서 적하하였다. 적하종료후 실온에서 1시간 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 부틸 리튬(2.5M 헥산용액, 44mL, 110mmol)를 적하하고, 적하종료후, 그대로 20분 교반후, 실온에서 10분 교반하였다. 다시 이 용액을 0℃에 냉각한 후, 시클로헥사논(11.5mL, 110mmol)을 가하여, 실온에서 30분 교반하였다. 이것에 5%염산, 다음으로 짙은 염산을 가하여 산성으로 한 후, 염화나트륨을 가하여, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축한 후, 얻어진 유상물질에 1규정수산화나트륨수용액(200mL)과 메탄올을 가하여 4시간 실온에서 교반하였다. 이 반응용액을 그대로 농축하여 메탄올을 유거한 후, 5%염산을 가하여 산성으로 한 후, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축한 뒤, 얻어진 고체를 헥산-초산에틸로부터 재결정한 결과, 백색의 결정(9.96g, 55%)을 얻었다.
(실시예86) 화합물86의 합성
1-옥사-2, 4-옥소스피로〔5,5〕운데칸(800mg, 4.39mmol)와 초산(0.25mL, 4.39mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(697m g,71%)을 얻었다.
(실시예87) 화합물87의 합성
6-페네틸-4-옥소-δ-발레롤락톤(1.00g, 4.58mmol)와 2-티오펜초산(650mg, 4.58mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하고, 백색의 결정(0.83g, 53%)을 얻었다.
(실시예88) 화합물88의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g, 15.9mmoI)과 테노일클로리드(1.96mL, 15.9mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하여, 에탄올로부터 재결정하고, 백색의 결정(3.39g, 91%)을 얻었다.
(실시예89) 화합물89의 합성
푸르푸랄 11.7g(121mmol), 로다닌 16.25g(122mmol)을 초산 150mL 중에 현탁시켰다. 이 현탁액에 대하여, 초산나트륨 31.0g(378mmol)을 가하여, 85℃로 1시간 40분 교반시켰다. 밝은 주황색의 침전이 발생한 것을 확인한 뒤, 반응현탁액을 실온까지 냉각시킨 뒤 이것을 물 200mL에 흘려 넣었다. 잘 교반시킨 뒤에 침전물을 감압여과시키고, 남아 있는 찌꺼기를 다시 물 300mL에서 세정하고, 그 위에 99.5%에탄올 20mL, 디에틸에테르 10mL, 로 여과 찌꺼기를 세정하였다. 이 잔류물을 건조시키고, 푸르푸랄로다닌을 20.0g(94.8mmol), 78%의 조수율로 얻었다. 더 이상 정제하지 않고서 그대로 다음 반응에 이용하였다.
푸르푸랄로다닌 20.0g(94.8mmoI)을 4.8N 수산화나트륨수용액 120mL에 현탁시킨 뒤, 80℃로 1시간 30분 교반시켰다. 이 반응액을 냉동시키면서 교반시켜, 4N 염산(200mL)을 단숨에 흘려 넣은 뒤 실온으로 교반시켜서, 에테르에 의해 추출을 하였다. 에테를상을 물, 10% 티오황산나트륨수용액, 포화식염수의 순으로 세정한 뒤, 무수황산나트륨에 의해 건조시켜서 감압농축을 하였다. 얻어진 고체를 에탄올에 의해서 재결정을 하고, 12.0g(70.6mmol)의 3-α-프릴-2-티오케트프로피온산을 75%의 수율로 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCI3) δ:4.73(1H, s), 6.58(1H, m), 6.88(1H, m), 7.61(1H,m), 7.72(1H, s)
에탄올 200mL에 가늘게 새긴 나트륨조각 8.0g(350mmoI)을 3시간 걸쳐서 천천히 가하여, 나트륨에톡시드를 발생시킨 뒤 그 위에 1시간 30분 교반시켰다. 이 용액에 대하여 히드록실아민염산염 23.2g(333mmoI)을 실온에서 가하여 1시간 교반시켰다. 이 현탁액에 대하여 상기한 바대로 얻은 3-α-프릴-2-티오케트프로피온산 10.7g(63.1mmol)의 에탄올용액 120mL을 적하시키켜, 3시간 환류하에서 교반을 행하였다. 실온까지 냉각시킨 뒤, 반응현탁액을 5%수산화 나트륨수용액 60mL에 흘려넣었다. 침전물을 감압여과시킨 뒤, 여과액에 4N염산 80mL를 가하여 용액을 산성으로 하여 에테르에 의해 추출을 하였다. 에테르상은 무수황산마그네슘에 의해 건조을 하고, 감압여과에 의해서 3-α-프릴-2-옥시미프로피온산 에틸을 7.62g(38.7mmol) 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCI3) δ:1.213(3H, t, J=7.2Hz), 3.49(2H, q, J=7.2Hz), 4.093(1H, s), 6.15(1H, m), 6.29(1H, m), 7.31(1H, m)
먼저 얻은 3-α-프릴-2-옥시미노프로피온산산 에틸7.62g(38.7mmol)을 플래스크에 채용하여, 이것에 대하여 무수초산 85mL, 물 1mL를 가하여 잘 교반시켰다. 이것을 7시간 가열환류시켰다. 반응종료후, 실온까지 냉각시킨 뒤 수증기증류을 하였다. 125℃로 용기를 가열교반시켜서 350mL씩 프렉션을 채용하였다. 각 프렉션은 에테르(150mLx3)로 추출하여, 모은 에테르를 3분의 1정도까지 감압농축시킨뒤, 포화탄산수소나트륨수용액에 의해 중화을 하여, 무수황산마그네슘에 의한 건조을 하였다. 수증기증류에 의해서 얻어진, 목적물이 들어 간 프렉션은 4프렉션째까였다. 얻어진 잔류물 4.4g을 실리카겔 100g, 용매로서 헥산/디클로로메탄=1/1∼1/2을 이용하여 실리카겔 실리카겔칼럼 크로마토그래피를 실시한바 3.79g(35.4mmol)의 2-α-프릴-아세트니트릴을 91.5%의 수율로 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCI3)δ:3.77(2H, s), 6.33(1H, m), 6.37(1H, m), 7.40(1H, m)
IR(KBr)2260, 1603cm-1
2-α-프릴아세트니트릴 3.34g(31.2mmo1)dmf 3규정 수산화나트륨수용액 30mL과 메탄올 30mL의 혼합용액에 용해시켜서, 이것을 가열교반시키면서, 2시간 30분 환류시켰다. 실온까지 냉각시킨 뒤, 에테르에 의해 추출했다. 수상에 짙은 염산을 20mL 가하여 유기물을 유리시킨 뒤, 에테르추출을 하였다. 에테르상을 모은 뒤, 무수황산마크네슘에 의해 건조시켜서 감압농축을 하고 3.84g(30.5mmo1)의 2-α-프릴초산을 97.8%의 수율로 얻었다.
먼저 조제한 2-α-프릴초산 1.00g(7.91mmo1)와 4-히드록시-6-메틸-2-피론 1.04g(8.24mmo1)를 톨루엔, 100mL에 용해시킨 뒤, 이것에 대하여 디시클로헥실카르보디이드 1.65g(7.99mmol), 4-N디메틸아미노피리진 0.18g(1.44mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반시킨 뒤 80℃로 14시간 숙성교반을 하였다. 이것을 실온까지 냉각시킨 뒤, 잔류물을 여과시켜서, 얻어진 여과액을 감압농축시킨 뒤에 디클로로메탄에 의해 추출을 하였다. 포화염화암모늄수용액, 포화염화나트륨수용액에 의해 세정을 한 뒤, 무수황산나트륨에 의해 건조하여 감압농축을 하고 2.35g의 혼합생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 108g을 이용한 실리카겔칼럼 크로마토그래피에 의해 정제을 하였다. 용매로서 헥산/초산에틸=3/1로부터 1/1를 이용하여, 그 위에 얻어진 물질을 농축후, 초산에틸에 용해시켰다. 포화탄산수소나트륨수용액에 의해, 목적물을 일단 수상에 이끈 뒤에 염산을 수상에 가하여 산성으로 하여, 이것을 초산에틸로 추출하였다. 에탄올에 의해 재결정을 할 목적물을 0.52g 얻었다.
(실시예90) 화합물90의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g, 15.9mmo1)
과 2-메틸티오초산(1.3mL, 16mmol)으로부터 실시예49와 같이 하고, 당황색의 결정(1.10g, 32%)을 얻었다.
(실시예91)
화합물91의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g, 15.9mmo1)과 2-페닐프로피온산(2.17g, 15.9mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 노란색의 결정950mg, 23%)을 얻었다.
(실시예92) 화합물92의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(3.00g, 23.8mmol)과 N-운데칸산(4.8g, 24mmol)으로부터 실시예49와 같이 하고, 백색의 결정(4.66g, 67%)을 얻었다.
(실시예93) 화합물93의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(3.00g, 23.8mmo1)과 테트라히드로-3-프란카르본산(2.25mL, 23.8mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하고, 백색의 결정(3.43g, 64%)을 얻었다.
(실시예94) 화합물94의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(3.00g, 23.8mmol)과 팔미틴산(6.10g, 123.8mmol)으로부터 실시예49와 같이 하고, 백색의 결정(5.05g, 58%)을 얻었다.
(실시예95) 화합물95의 합성
4-히드록시크마린(2.00g, 12.3mmol)과 카프린산(2.13g, 12.3mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하고, 백색의 결정(3.13g, 81%)을 얻었다.
(실시예96) 화합물96의 합성
4-히드록시크마린(2.00g, 12.3mmol)과 팔미틴산(3.16g, 12.3mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하고, 백색의 결정(3. 13g,85%)을 얻었다.
(실시예97) 화합물97의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.00g, 7.93mmol)과 3-(6-클로로벤조티오페논)초산(1.80g, 7.93mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 淡黃色의 결정(430m g,16%·)을 얻었다.
(실시예98) 화합물98의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g, 15.9mmol)과 3-인들초산(2.8g, 16mmol)으로부터 실시예49와 같이 하고, 담황색의 결정(1.48g, 33%)을 얻었다.
(실시예99) 화합물99의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(5.00g, 39.7mmol)과 페닐티오초산(6.7g, 40mmol)으로부터 실시예49와 같이 하고, 담황색의 결정(6.21g, 57%)을 얻었다.
(실시예100) 화합물100의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.50g, 11.9mmol)과 3-메틸벤조〔b〕티오펜-2-초산(2.45g, 11.9mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 담황색의 결정(1.63g, 44%)을 얻었다.
(실시예101) 화합물101의 합성
운데칸산 2.20g(11.8mmol)와 테트론산 1.20g(12.0mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하여, 메탄올로 재결정, 1.82g의 목적물을 얻었다.
(실시예102) 화합물102의 합성
페랄곤산 1.22g(7.71mmo1)와 테트론산 0.78g(7.79mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하여, 메탄올로 재결정하고, 0.58g의 결정을 얻었다.
(실시예103) 화합물103의 합성
카프릴산(0.97g, 6.7mmo1)와 테트론산(0.71g, 7.1mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하여, 메탄올에 의해 재결정하고, 0.62g의 목적물을 얻었다.
(실시예104) 화합물104의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(5.00g, 40.0mmol)과 4-니트로페닐초산(7.2g, 40mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 담황색의 결정(5.03g, 44%)을 얻었다.
(실시예105) 화합물105의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g, 15.9mmol)과 4-메톡시페닐초산(2.65g, 15.9mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 담황색의 결정(2.50g,57%)을 얻었다.
(실시예106) 화합물106의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(5.00g, 40.0mmol)과 레블린산(4.1mL, 40mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하여, 담황색의 결정(2.57g, 29%)를 얻었다.
(실시예107) 화합물107의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(3.00g, 23.8mmol)과 4-플오로페닐초산(3.7g, 24mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 담황색의 결정(3.22g, 52%)을 얻었다.
(실시예108) 화합물108의 합성
아르곤분위기하, 5-헥신산 1.06g(9.45mmol)을 건조테트라히드로프랜스 90mL에 용해시켜, 178℃로 냉각시켰다. 이것에 대하여 2.5규정 부틸리튬헥산용액 10mL(25.0mmo1)을 적하시켜서, 178℃로 15분간 교반하였다. 그 후 HMPA 10mL을 가하고나서 교반시켜서, 별도로 조제한 옥화부틸 1.5mL(d=1.617, 2.42g, 13.2mmo1)의 테트라히드로프랜스용액 20mL을 적하시켰다. 이 반응액은 178℃로 1시간 교반시킨뒤, 오래동안 교반시켜서 실온까지 서서히 상승시켰다. 반응액은 얼음-1규정 염산에 쏟아 넣은 뒤 디클로로메탄으로 추출하였다. 포화중조수로 세정하여 산성성분을 분리하여, 수상에 짙은 염산을 가하여 산성으로 한 것을 다시 디클로로메탄추출하였다. 모은 유기상을 10%의 티오황산나트륨수용액, 포화염화나트륨수용액의 순으로 세정후 무수황산마그네슘으로 건조를 행하여 감압농축을 행해 좋지 않은 상태의 농축물을 얻었다. 이것은 정제를 하지 않고서 다음 반응으로 그대로 이용하였다. 상기에서 얻은 농축물을 건조메탄올 50mL에 용해시켜서, 접시에 그 위에 짙은 황산을 1mL 가하여 2시간 환류시켰다. 냉각후 포화중조수에 쏟아 넣어 초산에틸로 추출을 실시했다.
물, 포화염화암모늄수용액, 포화염화나트륨수용액의 순으로 세정한 뒤, 무수황산마그네슘으로 건조시켜서, 감압농축을 하였다. 나머지는 실리겔 110g을 이용하여 실리카겔칼럼 크로마토그래피를 실시했다. 용매로서 헥산/초산에틸을 이용하고, 1.02g(59%)의 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:0.91(3H, t, J.= 6.8Hz), 1.4(m, 4H), 1.80(2H, q, J=7.4Hz), 2.14(2H, m), 2.22(2H, m), 2.44(2H, t, J=7.4Hz), 3.68(3H, s)
5-데신산 메틸 0.99g(5.4mmo1)을 2.1％ 수산화나트륨수용액에 가하여, 3시간가열환류시켰다. 반응액에 짙은 염산을 가하여 산성으로 하여, 에테르추출을 하였다. 유기상을 포화염화나트륨수용액으로 세정하여, 황산마그네슘으로 건조시킨 뒤 감압농축을 실시하여 0.87g(96%)의 목적물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDC13)δ:0.91(3H, t, J= 7.1Hz), 1.4(4H, m), 1.81(2H, q, J=7.4Hz), 2.14(2H, m), 2.24(2H, m), 2.50(2H, t, J=7.4HZ)
5-데신산(0.87g, 5.1mmo1)와 테트론산(0.52g, 5.2mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하여, 메탄올을 이용하고 재결정하고, 0.51g(36%)의 목적물을 얻었다.
(실시예109) 화합물109의 합성
100mL2 로프라스크에 수소화나트륨 1.32g을 넣어, 아르곤 중, 헥산 10mL을 가하여, 마그네칙스타라로 교반하여, NaH에 포함되는파라핀을 세정하였다. 세정한 파스테르 피펫으로 플래스크로부터 제외하였다. 상기 조작을 2회 하여, 테트라히드로프랜스를 50mL을 플래스크에 가하였다. 디에틸포스포노아세틱아시드에틸에스테르 4.48g을 파스테르 피펫으로 천천히 가하였다. 수소의 발생이 없어지면, 4-이소프로필벤즈알데히드 2.96g을 천천히 가하였다. (발열, 얼음물로 냉각) 1시간 뒤, 교반을 멈추고, 150mL의 증류수에 반응액을 가하였다. 초산에틸 50mL×3회 추출하였다. 초산에틸층을 증류수50mL×2회 세정하여, 황산나트륨으로 건조하여, 에바포레터로 농축, 진공펌프로 건조하였다. p-이소프로필시나몬산에틸 3.4g(78%)을 얻었다.
p-이소프로필시나몬산에틸 3.0g, 5%-Pd/C300mg을 초산에틸 100mL에 가하였다. 수소분위기하에서 교반하였다. 반응 3시간 뒤, 아르곤치환하여, 여과후, 농축, 건조을 하였다. p-이소프로필디히드로시나몬에틸 2.9g(y=97.6%)을 얻었다. p-이소프로필디히드로시나몬산에틸 2.9g에 증류수 20mL, 테트라히드로프랜스 20mL을 가하고, 수산화리튬 0.70g으로 가수분해하고, p-이소프푸로필디히드로시나몬산 2.1g(82.6%)을 얻었다.
p-이소프로필디히드로시나몬산 0.968g(5.0mmol)과 테트론산으로부터 실시예49와 같이 하여, 목적물을 0.211g(15.4%)을 얻었다.
(실시예110) 화합물110의 합성
p-히드로페닐초산 6.3g을 메탄올 200mL에 가한다. 짙은 황산을 파스테르 피펫으로 떨어뜨려, 80℃로, 1시간 반응하였다. 농축하여, 초산에틸 100mL을 가하여, 50mL 증류수로 2회 세정하였다. 황산나트륨으로 건조하여, 여과, 농축, 감압건조을 하였다. P-히드록시페닐초산메틸에스테르 6.5g(95.1%)을 얻었다.
수소화나트륨 1.0g을 넣어, 아르곤 중, 헥산 10mL을 가하여, 마그네틱스타라로 교반하여, 수소화나트륨에 포함되는 파라핀을 세정하였다. 세정한 헥산은 파스테르 피펫으로 플래스크로부터 제외하였다. 상기 조작을 2회 실시하여, 디메틸포름아미드 50mL를 플래스크에 가하였다. p-히드록시페닐초산메틸에스테르 2.49g을 파스테르 피펫으로 천천히 가하였다. 수소의 발생이 수습되면, 1-블로모-3-메틸 브탄 2.27g을 천천히 가하였다. 철야로 교반하여, 150mL의 증류수에 반응액을 가하였다. 1규정 염산으로 중화하여, 에테르 80mL×3회 추출하였다. 에테르층을 증류수 50mL×2회 세정하여, 황산나트륨으로 건조하여, 에바포레터로 농축, 진공펌프로 건조하였다. 에테르체 1.4g(39.5%)을 얻었다.
에테르체 1.4g에 증류수 10mL, 에탄올5mL를 가하고, 수산화나트륨 0.32g을 가하여 50℃로 가열하여, 가수분해하고, 카르본산 0.533g(40.5%)을 얻었다.
카르본산 0.389g(1.75mmo1)과 테트론산 0.176g(1.75mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 목적물 0.173g(32.3%)을 얻었다.
(실시예11) 화합물111의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g, 15.9mmol)과 4-디메틸아미노페닐초산(2.85g, 15.9mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 담황색의 결정(495m g,11%)을 얻었다.
(실시예112) 화합물112의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g, 15.9mmo1)과 4-(트리플풀올로메틸)페닐초산(3.24g, 15.9mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(1.60g, 30%)을 얻었다.
(실시예113) 화합물113의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(5.00g, 40.0mmol)와 디에틸포스포노초산(6.4mL, 40mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 갈색의 유상물(7.08g)을 얻었다. 그러나 완전히 정제하는 것이 불가능하기 때문에, 그대로 다음 반응을 하였다.
1H-NMR(300MHz, CD3OD)δ:2.35(d, J=0.823Hz, 3H), 2.39(m, 3H), 4.71(s,2H), 6.22(q, J=0. 2Hz, 1H), 7.29-7.42(m, 2H), 7.71-7.74(m,1H), 7.78-7.82(m, 1H).
상기의 유상물(7.08g)을 아르곤하에서 디클로로메탄(20mL)에 용해하여, 블로모트리메틸시란(11mL, 85mmol)를 가하여 실온으로 24시간 교반하였다. 무수메탄올을 가하여 반응을 정지하여, 그대로 아르곤하에서 1시간 교반후 용매를 감압하에서 유거하였다. 얻어진 고체를 초산에틸/에탄올로부터 재결정하고, 묽은 차색의 결정(3.47g, 35%)을 얻었다.
(실시예114) 화합물114의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(5.00g, 40.0mmo1)과 페랄곤산(6.9mL, 40mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하여, 담황색의 결정(3. 77g,36%)을 얻었다.
(실시예115) 화합물115의 합성
실시예110에서 사용한 p-히드록시페닐초산에스테르 3.32g(20mmoI)으로, 실시예110과 같이 반응, 후처리를 하고, 목적물을 0.116g을 얻었다.
(실시예116) 화합물116의 합성
글탈산모노메틸에스테르 2.92(20mmol)를 염화티오닐 5mL을 가하여, 80℃로 30분 가열하였다. 염화티오닐을 증류에서 제외하였다. 디이소부틸아민 2.54g(20mmol)에 피리진 20mL을 가하여 교반한다. 상기에서 합성한 모노메틸에스테르글탈산클로라이트를 천천히 가하여, 철야로 교반하였다. 피리진을 유거하여, 증류수 50mL를 가하여, 1규정-HCl에서 산성으로 하였다. 초산에틸로 추출하여, 황산나트륨으로 건조, 여과, 농축, 감압건조를 실시했다. 3-(N, N-디이소프로필아미노)부틸릭아시드메틸에스테르 4.1g(79.7%)을 얻었다.
상기 메틸에스테르 2.03g(7.89mmol)를, 수산화리튬으로 가수분해을 하고, 3-(N, N-디이소프로필아미노)부틸릭아시드 1.4g(72.9%)을 얻었다. 상기 산 0.8g(3.29mmo1)를 사용하여, 실시예109와 같이 반응하고, 목적물을 0. 154g 얻었다.
(실시예117) 화합물117의 합성
p-이소프로필디히드로시나몬 0.961g(5.0mmol)와 4-히드록시-6-메틸피론 0.63g(5.0mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 목적물 0.1709(11.3%)을 얻었다.
(실시예118) 화합물118의 합성
4-히드록시크마린(5.00g, 31.3mmo1)와 p-톨루엔초산(4.7g, 31.3mmol)부터 실시예49와 같이 하du, 백색의 결정(6.5g, 72%)을 얻었다.
(실시예119) 화합물119의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(5.00g, 39.6mmol)과 o-니트로페닐초산(7.20g, 39.6mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(7.51g, 66%)을 얻었다.
(실시예120) 화합물120의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.50g, 11.9mmol)과 3, 4-(메틸렌디옥시)페닐초산(2.15g, 11.9mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(0.85g, 25%)을 얻었다.
(실시예121) 화합물121의 합성
멜드람산(8.00g, 55.5mmo1)과 p-니트로페닐초산(10.3g, 56mmol)의 혼합물에 디클로로메탄(120mL)을 가하고, 이어서 디시클로헥실모카르보디이미드(12g, 59mmo1), 4-N, N-디메틸아노피리진(1.0g, 8.2mmol)을 가하여, 25℃로 19시간 교반하였다. 생성한 불용성의 디시클로헥실요소를 여과분리하여, 반응용액을 1규정 염산(50mL)으로 세정한 뒤, 물층을 디클로로메탄(30mL)으로 3회 추출하여, 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축한 뒤, 얻어진 남은 찌꺼기를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)로 분리정제한 바, 거의 순수한 결정(3. 8g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.74(s, 6H), 4.51(s, 2H), 7.58(d, J=8.8Hz, 2H), 8.22(d, J=8.8Hz, 2H).
결정(3.8g, 12.5mmol)을 벤젠(80mL)에 용해하고, DL-사과산디에틸(1.72mL, 13mmo1)을 가하여 4.5시간 가열환류했다. 용매를 유거하여, 남은 찌꺼지를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산/초산에틸=4:1∼2:1)로 분리정제한 바, 유상물(4.30g)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:1.74(s, 6H), 4.51(s, 2H), 7.58(d, J=8.8Hz, 2H), 8.22(d, J=8.8Hz, 2H).
유상물(4.30g)을 테트라히드로프랜스(8mL)에 용해하고, 테트라부틸암모늄플오리드(1M테트라히드로프랜스, 13.0mL, 1.0mmol)를 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 용매를 유거하여, 남은 찌꺼기에 6규정 염산을 가하여 생성한 침전을 여과분리하여, 헥산으로 세정후 에탄올으로부터 재결정한 바 묽은 차색의 결정(2.76g, 15% from 멜드람산)을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CD3OD)δ:2.87(dd, J1= 6.39Hz, J2=17.0Hz, 1H), 3.08(dd, J1=3.8Hz, J2=17.0Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 5.07(dd, J1=3.8Hz, J2=6. 9Hz, 1H), 7.61(d, J=8.8Hz, 2H), 8.22(d, J=8.8Hz, 2H)
원소분석 실측치: C;53.59, H;3.93, N;4.14.
계산치 C15H13규정 08로서:
C;53.73, H;3.9, N;4.18.
IR(KBr)1746, 1661, 1609, 1520, 1448, 1352, 1245, 1114, 1025, 884cm-1
묽은 차색의 결정(1.00g, 2.99mmo1)에 메탄올(30mL), 증류수(15mL)을 가하고, 수산화리튬(180mg, 7.5mmol)을 가하여 실온으로 8시간 교반하였다. 1규정 염산을 가하여 반응을 정지하여, 메탄올을 유거하여 얻어진 현탁액을 여과하여, 1규정 염산으로 세정한 바 묽은 차색의 결정(901mg, 94%)을 얻었다.
〔참고예2〕 4-히드록시-6-페닐-2-피론의 합성
1-페닐-1-트리메틸실록시에틸렌(25.0g, 130mmol, 무수에테르(400mL)용액을 178℃로 냉각하고, 말론산디클로리드(6.40mL, 65.0mmol)를 적하로트로부터 적하하였다. 서서히 실온까지 승온한 뒤, 실온(5-10℃)에서 14시간 교반하여, 그 위에 30℃에서 24시간 교반하였다. 생성한 노란색 침전을 여과분리하여, 무수에테르로 세정한 바, 목적으로 하는 4-히드록시-6-페닐-2-피론(8.40g, 67%)을 노란색의 고체로서 얻었다.
(실시예122) 화합물122의 합성
4-히드록시-6-페닐-2-피론(0.70g, 3.72mmol)의 톨루엔(50mL) 현탁액에, 트리에틸아민(0.57mL, 4.0mmol, 다음으로 프로피오닐클로리드(0.33mL, 3.7mmol)를 실온으로 가하였다. 그대로 3.5시간 교반한 뒤, 4-N, N-디메틸루아미노피리진(170mg, 1.39mmol)을 가하여, 90℃로 15시간 가열하였다. 실온으로 되돌린 뒤, 불용물을 여과 선별하여, 여과액을 5%염산(30mL)으로 세정한 뒤, 물층을 디클로로메탄(20mL)으로 4회 추출하여, 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축한 뒤, 얻어진 남은 찌꺼기를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(시디클롤로메탄)로 분리정제하여, 에탄올로부터 재결정한 바, 담적색의 결정(550mg, 61%)을 얻었다.
(실시예123) 화합물123의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(2.00g, 15.9mmo1)과 호박산클로리드모노에틸에스테르(2.20mL, 15.6mmo1)로부터 실시예122와 같이 하여, 노란색의 결정(1.82g, 15%)을 얻었다.
(실시예124) 화합물124의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(5.00g, 39.6mmol)과 클로로기산프로필(5.4mL, 40mmo1)으로부터 실시예122와 같이 하여, 노란색의 결정(1.91mg, 23%)을 얻었다.
(실시예125) 화합물125의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(3.00g, 23.8mmo1)과 카프린산클로리드(4.9mL, 24mmo1)로부터 실시예122와 같이 하여, 백색의 결정(480mg, 7.2%)을 얻었다.
(실시예126) 화합물126의 합성
화합물90(400mg, 1.87mmol)과 트리메틸옥소테트라플올로볼에이드(289mg, 1.96mmol)의 혼합물에 디클로로메탄(15mL)을 가하여 실온에서 21시간 교반하였다. 생성한 침전을 구별하여 디클로로메탄으로 세정한 바, 백색의 결정(530mg, 90%)을 얻었다.
(실시예127) 화합물127의 합성
3-카르보메톡시-4-히드록시-6-메틸피론(0.500g, 2.72mmol)의 아닐린용액(5mL)을 150℃로 2시간 가열교반한 뒤, 아닐린을 감압하로 유거하여, 남은 찌꺼기를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)로 분리정제하여, 에탄올으로부터 재결정하여, 노란색의 결정(0.432g, 65%)을 얻었다.
(실시예128) 화합물128의 합성
화합물72(300mg, 1.06mmol)의 트리플오로초산(9mL) 용액에, 에탄티올(0.4mL, 4.8mmol)을 실온으로 가하여, 실온으로 2시간 교반하였다. 용액을 농축한 뒤, 얻어진 남은 찌꺼기에 1규정 염산을 가하여 다시 농축하여, 얻어진 결정을 헥산과 아세톤으로 세정한 바, 백색의 결정(220mg, 95%)을 얻었다.
(실시예129) 화합물129의 합성
디이소프로필아민(0.56mL, 3.98mmo1)과 n-부틸리튬(2.5M 헥산용액, 1.75mL, 4.38mmo1)으로부터 조제한 리튬디이소프로필아미드의 테트라히드로 프랜스용액(10mL)에, 3-(2-메톡시페닐아세틸)-4-히드록시-6-메틸-피론(500mg, 1.82mmol)의 테트라히드로프랜스(10mL) 용액을, 178℃로 적하하여, 그대로 30분 교반한 후 0℃로 승온하고, 그 위에 30분 교반 후 옥화메틸(0.27mL, 4.3mmol)을 가하였다. 실온까지 승온하여 2시간 교반하여, 1규정 염산(30mL)으로 반응을 정지 후, 물층을 디클로로메탄(20mL)으로 2회 추출하여, 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축한 뒤, 얻어진 남은 찌꺼기를 플래쉬실리카겔카람 클로마트그라피(디클로로메탄/헥산=1:1)로 분리정제하여, 에탄올/헥산으로부터 재결정하여, 노란색의 결정(150mg, 29%)을 얻었다. 또, 본반응을 옥화메틸에 바꿔 황산디메틸을 이용하여실시하였지만, 같은 결과를 얻었다.
(실시예130) 화합물130의 합성
수소화나트륨(0.18g, 60% 4.4mmo1)의 테트라히드로프란(10mL) 현탁액에, 얼음하 3-(2-메톡시페닐아세틸)-4-히드록시-6-메틸-피론(1.00g, 3.65mmo1)의 테트라히드로프랜스(10mL)용액을 적하하여, 실온으로 1시간 교반한 뒤 0℃로 다시 냉각하고, n-부틸리튬(2.5M 헥산용액, 1.6mL, 4.0mmo1)을 가하였다. 10분간 교반한 뒤, 옥화에틸(0.65mL, 8.0mmol)을 가하여, 30분간 교반하였지만, 적색의 아니온종이 미반응인 채로 존재하고 있는 것 같기 때문에, 헥사메틸인산트리아미드(1.9mL, 21mmol)를 가하여 1시간 교반을 계속하였다. 0℃대로 1규정 염산(30mL)으로 반응을 정지후, 물층을 디클로로메탄(20mL)으로 2회 추출하여, 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축한 뒤, 얻어진 남은 찌꺼기를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/헥산=2:1)로 분리정제하여, 에탄올/헥산으로부터 재결정하여, 담황색의 결정(827mg, 75%)을 얻었다.
(실시예131) 화합물131의 합성
수소화나트륨(0.155g, 60%)의 테트라히드로프랜스(15mL) 현탁액에, 얼음하 화합물51(0.800g, 3.20mmo1)의 테트라히드로프랜스(10mL) 용액을 적하하여, 실온으로 1시간 교반한 뒤 0℃에 다시 냉각하고, 헥사메틸인산트리아미드(1.7mL,18mmo1), 이어서 n-부틸리튬(2.5M 헥산용액용액, 1.4mL, 3.5mmol)을 가하였다. 10분후 옥화메틸(0.44mL, 7.1mmo1)을 가하여, 30분간 교반하였다. 0℃대로 1규정 염산(30mL)으로 반응을 정지후, 물층을 디클로로메탄(20mL)으로 2회 추출하여, 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축한 뒤, 얻어진 나머지를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄/헥산=3:2)으로 분리정제하여, 에탄올/헥산으로부터 재결정하여, 담황색의 유상물(710mg, 84%)을 얻었다.
(실시예132) 화합물132의 합성
벤조일초산에틸 11.6g(60.3mmo1)에 1규정 수산화나트륨수용액60mL을 가하여 16시간 실온으로 교반하였다. 반응액으로부터 에테르로 유기물을 제외하여, 얼음위에서 냉각하면서, 짙은 염산을 가하여 산성으로 한 바, 침전이 석출하였다. 이것을 여과하여 취해, 냉수로 세정후, 감압하에서 건조하였다. 담황색 분말의 벤조일초산6.56:g(40.0mmo1, 66.3%)을 얻었다.
벤조일초산 6.56g(40.0mmol)를 테트라히드로프랜스 40mL에 용해하고, 카르보닐디이미다졸 7.13g(44.0mmol)를 가하여, 실온으로 2시간 교반하였다. 반응액에 6규정 염산을 가하여 산성으로 한 뒤, 초산에틸로 추출하였다. 다량의 결정이 석출하여, 용해하지 않기 때문에 감압하에서 농축하여 나머지를 메탄올로 재결정하고, 노란색 결정 3.90g(13.3mmol, 66.6%)을 얻었다.
(실시예133) 화합물133의 합성
페닐아세틸멜드람산 10.83g(41.4mmol)에 메탄올 70mL을 가하여, 2시간 교반 하였다. 감압하에서 반응액을 농축하여, 나머지를 증류하였다(0.4mmHg, 94-98℃).
3-옥소-4-페닐낙산메틸에스테르 5.96g(31.0mmol, 75.6%)를 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3)δ:3.46(s, 2H), 13.71(s, 3H), 3.83(s, 2H), 7.19-7.35(m, 5H)
3-옥소-4-페닐낙산메틸에스테르 5.96g(31.0mmo1)으로부터 실시예132와 같이하여, 노란색 결정 2.73g(8.52mmol, 65.0%)을 얻었다.
(실시예134) 화합물134의 합성
3-옥소펜탄산에틸에스테르 10.5g(72.8mmol)으로부터 실시예132와 같이 하여, 무색 결정 2.72g(13.8mmo1, 68.2%)을 얻었다.
(실시예135) 화합물135의 합성
3-부티릴-4-히드록시-6-프로필-2-피론-3-옥소헥산산에틸에스테르 10.0g(63.2mmo1)으로부터 실시예132와 같이 하여, 증류(0.02mmHg, 91-98℃)하고, 담황색 액체 3.86g(17.2mmol, 76.0%) 얻었다.
(실시예136) 화합물136의 합성
6-부틸-4-히드록시-6-펜타노일-2-피론-3-옥소에넌트산메틸에스테르 10.0g(63.2mmo1)으로부터 실시예132와 같이 하여, 담황색 결정 2.8:7g(11.3mmo1, 64.0%) 얻었다.
(실시예137) 화합물137의 합성
4-히드록시-3-이소부티릴-6-이소프로필-2-피론멜드람산 5.00g(34.7mmol)에 디클로로메탄 20mL, 피리진 5.6mL을 가하여, 얼음상에서 교반하면서, 이소부티릴클로라이트 3.67mL(34.8mmol)를 적하하였다. 적하후, 얼음상에서 1시간 교반하고, 그 위에 실온으로 6.5시간 교반하였다. 반응액에 2규정 염산 60mL르 가하여, 디클로로메탄으로 추출하여, 포화식염수로 세정후, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 나머지에 메탄올 50mmL를 가하여, 3시간 가열환류하여, 반응액을 유거하였다. 나머지를 증류(1.0mmHg, 40-49℃)하고, 무색 액체의 4-메틸3-옥소펜탄산메틸에스테르3.08g(21.3mmol, 61.4%)을 얻었다.
4-메틸3-옥소펜탄산메틸에스테르 3.08g(21.3mmol)으로부터 실시예133와 같이하여, 무색 액체 1.15g(5.13mmo1, 58.0%)을 얻었다.
(실시예138) 화합물138의 합성
멜드람산 10.0g(69.4mmol)와 시클로프로판카르보닐클로라이드 6.25mL(69.4mmo1)로부터 실시예137와 같이 하여, 무색결정 1.59g(7.22mmol, 59.8%)을 얻었다.
(실시예139) 화합물139의 합성
멜드람산 10.0g(69.4mmol)와 이소길초산클로라이드 8.45mL(69.4mmol)로부터실시예137와 같이 하여, 증류(0.07mmHg, 103-104℃)하고, 무색액체의 2.06g(8.16mmol, 53.4%)을 얻었다.
(실시예140) 화합물140의 합성
60% 수소화나트륨 2.48g(62.0mmol)을 헥산으로 여러번 세정하여, 감압하에서 건조하였다. 이것에 테트라히드로프랜스 100mL를 가하고, 아세트초산tert부틸에스테르 8.15mL(50.0mmol)를 적하하였다. 실온에서 1시간 교반한 뒤, 얼음상에서 냉각하면서, 15% n-부틸리튬헥산산 용액 33mL를 적하하였다. 얼음상에서 15분 교반 한 뒤, 과잉의 드라이아이스상에 열었다. 드라이아이스가 없어질 때까지 방치하여, 3규정의 염산으로 중화하였다. 초산에틸로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 9.71g의 주황색 유상물을 얻었다. 이것에 테트라히드로프랜스 60mL을 가하여, 카르보닐디이미다졸 9.34g(57.6mmol)을 가하였다. 그대로 실온으로 17시간 교반하였다. 3규정의 염산을 가하여 산성으로 하여, 초산에틸로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 나머지를 중압 크로마토그래피를 통해서, 3.24g의 주황색 유상물을 얻었다. 거기서 나머지를 메탄올과 탄산수소나트륨수용액에 용해한 뒤, 농축하여, 나머지를 물에 용해하여, 초산에틸로 추출하였다. 수상을 산성으로 한 뒤, 디클로로메탄으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 담황색 유상의 423mg(1.18mmo1)을 얻었다.
(실시예141) 화합물141의 합성
말론산모노메틸에스테르 5.90g(50.0mmol)을 메탄올 100mL에 용해하고, 마그네슘에톡시사이드 2.86g(25mmol)을 가하여, 실온으로 4시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 나머지를 감압하에서 건조하였다. 2-프랜스카르본산 2.80g(25mmol)를 테트라히드로프랜스 100mL에 용해하고, 카르보닐디이미다졸 4.45g(27.4mmol)을 가하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 건조한 마그네슘염에 가하여, 실온으로 19시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 나머지에 1.5규정 염산100mL을 가하여, 초산에틸로 추출하여, 탄산수소나트륨수용액, 다음으로 포화식염수로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 나머지를 증류(0.06mmHg, 69-75)하고, 무수액체의 2-프란칼보닐초산메틸에스테르 2.93g(17.4mmo1, 69.6%)을 얻었다. 2-프란칼보닐초산메틸에스테르 2.93g(17.4mmo1)으로부터 실시예133와 같이 하여, 메탄올로 재결정하고, 짙은 황색 결정 65mg(1.34mmol, 58.1%)을 얻었다.
(실시예142) 화합물142의 합성
말론산모노메틸에스테르 8.90g(75.4mmol)을 메탄올200mL에 용해하고, 마그네슘에톡시사이드 4.30g(37.5mmo1)을 가하여, 실온으로 4시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 나머지를 감압하에서 건조하였다. 2-티오펜카르본산 4.80g(37.5mmol)을 테트라히드로프란 150mL에 용해하고, 카르보닐디이미다졸 6.69g(41.2mmol)을 가하여, 1시간 교반하였다. 반응액을 건조한 마그네슘염에 가하여, 실온으로 21시간 교반하였다. 반응액을 농축하고, 나머지에 1. 5규정 염산 150mL을 가하여, 초산에틸추출하여, 탄산수소나트륨수용액, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 나머지를 증류(0.06mmHg, 87)하고, 무수액체의 2-티오펜카르보닐초산메틸에스테르 5.95g(32.3mmol, 86.1%)을 얻었다. 2-티오펜카르보닐초산메틸에스테르 5.95g(32.3mmol)으로부터 실시예133와 같이 하여, 메탄올로 재결정하고, 노란색 결정2.52g(8.28mmol, 81.2%)을 얻었다.
(실시예143) 화합물143의 합성
멜드람산 10.0g(69.4mmol)과 시클로헥산카르보닐클로라이드 9.45mL(69.9mmol)로부터 실시예137와 같이 하여, 메탄올로 재결정하고, 무색결정 3.85g(12.6mmo1, 63.4%)을 얻었다.
(실시예144) 화합물144의 합성
말론산모노메틸에스테르 8.91g(75.4mmol)을 메탄올 200mL에 용해하고, 마그네슘에톡시사이드 4.30g(37.5mmol)을 가하여, 실온으로 4시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 나머지를 감압하에서 건조하였다. 시클로펜탄카르본산 4.10mL(37.7mmol)를 테트라히드로프랜지 120mL에 용해하고, 카르보닐디이미다졸 6.69g(41.2mmol)을 가하고, 2.5시간 교반하였다. 반응액을 건조한 마그네슘염에 가하여, 실온으로 221시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 나머지에 2규정 염산 150mL을 가하여, 초산에틸로 추출하여, 탄산수소나트륨수용액, 이어서 포화식염수로 세정하였다. 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 나머지를 증류(0.15mmHg, 51-55℃)하고, 무수액체의 시클로펜탄카르보닐초산메틸에스테르 5.72g(33.4mmol, 88.8%)을 얻었다. 시클로펜탄카르보닐초산메틸에스테르 5.72g(33.4mmol)으로부터 실시예133와 같이 하여, 담황색 결정의 2.32g(8.39mmoI, 57.0%)을 얻었다.
(실시예145) 화합물145의 합성
옥사졸필피론유도체 600mg(3.63mmol)에 10% 염산 6mLfmf 가하여, 90℃로 30분 교반하였다. 반응액을 농축하여, 나머지를 메탄올로 재결정하였다. 얻어진 결정의 NMR를 측정한 바 불순물피이크기 관찰되었기때문에, 다시 메탄올로 재결정하였다. 296mg(1.61mmo1, 44.3%)을 무색결정으로서 얻었다.
(실시예146) 화합물146의 합성
초산 28g을 얼음으로 냉각하면서, 짙은 황산 37g를 가하고, 4-히드록시-6-메틸-2-피론 12.7g(100mmol)을 여러번에 나누고 천천히 가하였다. 도중에 심한 발열이 일어났기 때문에 얼음 온도를 제어하면서 실시하였다. 전량을 가한 뒤, 40-50℃로 1시간 교반하여, 실온까지 냉각하였다. 반응액을 얼음물에 열어, 석출물을 여과, 수세하여, 메탄올로 재결정하였다. 3-니트로체 9.69g(56.6mmol, 56.6%)의 무색결정을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ:2.34(d, J=0.82, 3H), 6.25(d, J=0.82, 1H)
3-니트로체 2.09g(12.2mmol)을 에탄올 50mL, 디클로로메탄 35mL에 용해하여, 5% Pd-C(wet) 510mg을 가하여, 수소분위기하에서 7시간 교반하였다. 생성물은 반응액으로부터 침전으로서 석출하고 있었다. 촉매를 여과하여, 대량의 따듯한 에탄올로 세정하였지만 녹지 않았다. 물로 세정한 바 녹았다. 여과액을 농축하여, 나머지를 물로 재결정하였다. 3-아미노체 1.16g(8.22mmo1, 67.4%)을 갈색결정으로서 얻었다. 여과액을 농축하여, 나머지를 메탄올로 세정하고, 166mg(1.2mmo1, 9.81%)를 회수하였다.
1H-NMR(CD3OD)δ:2.18(d, J=0.82, 3H), 5.88(d, J=0.82, 1H)
테노일산 128mmo1(1.00mmol)를 테트라히드로프랜스 3mL에 용해하고, N, N'-카르보닐디이미다졸 178mg(1.10mmo1)을 가하여, 테트라히드로프랜스 1mL에서 벽을 닦아, 실온으로 1시간 교반한 뒤, 3-아미노체 141mg(1.00mmol)을 가하여, 실온으로 3시간 교반하였다. 3-아미노체는 테트라히드로프랜스에 용해되지 않고, 침전으로 가라앉아 있지만, 반응생성물도 용해하지 않고, 현탁되어 있었다. 반응액에 3규정 염산을 가한 바 균일해졌다. 초산에틸로 추출하여, 농축하였다. 나머지를 디클로로메탄/메탄올로 재결정하고, 161mg(0.64mmo1, 64%)를 무색결정으로서 얻었다.
(실시예147) 화합물147의 합성
3-(2-프란카르보아미드)-4-히드록시-6-메틸-2-피란, 2-프랜스카르본산 224mg(2.00mmol), 테트라히드로프랜스 6mL에 용해하고, N, N'-카르보닐디이미다졸 356mg(2.20mmol)을 가하여, 테트라히드로프랜스 1mL에서 벽을 닦고, 실온으로 0.5시간 교반한 뒤, 3-아미노체 282mg(2.00mmol)을 가하고, 실온으로 6.5시간 교반하였다. 실시예146와 같이, 반응생성물도 용해하지 않고, 현탁되어 있었다. 반응액 농축하여, 3규정 염산을 가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조, 여과농축하였다. 나머지를 메탄올로 재결정하고, 319mg(1.35mmol, 67.5%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
(실시예148) 화합물148의 합성
피코린산-인산 246mg(2.00mmol), 테트라히드로프랜스 6mL에 용해하고, N, N'-카르보닐디이미다졸 356mg(2.20mmo1)을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반한 뒤, 3-아미노-4-히드록시-2-피론 282mg(2.00mmol)을 가하여, 테트라히드로프랜스 4mL를 가하여, 실온으로 4시간 교반하였다. 반응액농축하여, 3규정 염산을 가하여, 디클로로메탄으로 추출하였다. 무수황산나트륨으로 건조, 여과농축하였다. 나머지를 크로로포름으로 재결정하고, 295mg(1.20mmol, 60.0%)을 노란색 침형상 결정으로서 얻었다.
(실시예149) 화합물149의 합성
팔미틴산 513mg(2.00mmol)을 테트라히드로프랜스 6mL에 용해하고, 카르보닐디이미다졸 356mg(2.20mmo1)을 가하여 실온으로 1시간 교반하였다. 반응액에 3-아미노-4-히드록시-6-메틸-2-피론 282mg(2.00mmol)를 가하여, 5시간 실온으로 교반하였다. 반응액은 한번 균일하게 되었지만, 다시 결정이 석출하였다. 반응액을 농축하여, 나머지에 3규정 염산을 가하여 결정을 여과하여, 수세한 뒤, 메탄올로 재결정하였다. 목적물을 574mg(1.51mmol, 75.5%)의 무색결정으로서 얻었다.
(실시예150) 화합물150의 합성
피메린산모노에틸에스테르 5.6g(30mmol), 4-히드록시-6-메틸-2-피론3.8g(30mmol), 디시클로헥산카르보디이미드 6.8g(33mmol), 디메틸아미노피리진 368mg(3mmo1)을 톨루엔 100mL에 현탁하여, 실온으로 1시간 교반한 뒤, 80℃로 2일간 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거해서, 농축하였다. 나머지를 초산에틸에 용해하여, 3규정 염산으로 세정한 뒤, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 여과, 농축하였다. 나머지를 실리카겔카람클로아트로 정제하고, 에틸에스테르체를 6.66g(22.5mmol, 75%)의 노란색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCI3)δ:1.26(t, J=7.30, 3H), 1.42(m, 2H), 1.60-1.75(m, 4H), 2.27(d, J=0.77, 3H), 2.31(t, J=7.30, 2H), 3.08(t, J=7.30, 2H), 4.12(q, J=7.30, 2H), 5.93(d, J=0.77, 1H), 16.80(s, 1H)
얻어진 에틸에스테르체 306mg(1.03mmo1)을 이용하여 가수분해의 예비검토을 하였다. 에스테르에 1규정 수산화 나트륨수용액 4mL를 가하여, 3일간 교반하였다. 반응액을 3규정 염산으로 산성으로 하여, 석출물을 여과하여, 수세하였다. 이것을 진공펌프로 건조 후, 초산에틸로 재결정하였다. 목적의 카르본산을 177mg(0.66mmol, 64%)의 담황색 결정으로서 얻었다.
거기서 에스테르체 6.28g(21.2mmol)을 이용하여 똑같이 가수분해하고, 4.60g(17.1mmol, 80.7%)을 얻었다.
(실시예151) 화합물151의 합성
아제라인산모노메틸에스테르 6.08g(3메탄올로 재결정하고 0.0mmol)과 4-히드록시-6-메틸-2-피론 3.78g(30.0mmo1)으로부터 실시예150과 같이 하여, 메탄올로 재결정하고, 메틸에스테르체를 6.81g(21.9mmo1, 73%)의 주황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCI3)δ:1.28-1.44(m, 4H), 1.57-1.70(m, 4H), 2.27(d, J=0.67, 3H), 2.31(t, J=7.30, 2H), 3.07(t, J=7.30, 2H), 3.67(s, 3H), 5.93(d, J=0.67, 1H), 16.86(s, 1H)
얻어진 메틸에스테르체 4.81g(15.5mmol)에 1규정 수산화나트륨수용액 40mL를 가하여, 6시간 교반하였다. 반응액을 3규정 염산으로 산성으로 하여, 디클로로메탄으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조하여, 여과, 농축하였다. 나머지를 초산에틸로 재결정하고, 목적의 카르본산을 3.23g(10.9mmol, 70%)의 담황색 결정으로서 얻었다.
(참고예3) 6-페닐-4-옥소-d-바렐로락톤의 합성아르곤하에서 수소화나트륨(5.2g, 60%, 120mmol)을 테트라히드로프랜지로 세정하고, 이 테트라히드로프랜지 200mL 현탁액에 아세트초산에틸(12.6mL, 100mmo1)의 테트라히드로프랜지 10mL 용액을 실온에서 적하하였다. 적하종료후 실온으로 1시간 교반하였다. 용액을 0℃에 냉각하고, 부틸리튬(2.5M 헥산용액, 44mL, 110mmo1)을 적하하여, 적하종료후, 그대로 20분 교반 후, 실온으로 10분 교반하였다. 다시 이 용액을 0℃에 냉각한 뒤, 벤즈알데히드(11.0mL, 110mmol)을 가하여, 실온으로 30분 교반하였다. 이것에 5% 염산, 다음으로 짙은 염산을 가하여 산성으로 한 뒤, 염화나트륨을 가하여, 초산에틸로 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축한 뒤, 얻어진 유상물질에 1규정 수산화나트륨수용액(200mL)과 메탄올을 가하여 4시간 실온으로 교반하였다. 이 반응용액을 그대로 농축하여 메탄올을 유거한 뒤, 5%염산을 가하여 산성으로 한 뒤, 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축한 뒤, 얻어진 고체를 헥산-초산에틸으로부터 재결정한 바, 백색의 결정(14.9g, 78%)을 얻었다.
(실시예152) 화합물152의 합성
1-옥타-2, 4-옥소스피로[5,5〕 운데칸(800mg, 4.39mmol)과 2-티오펜초산(630mg, 4.39mmo1)으로부터 같이 하여, 백색의 결정(44mg, 2.3%)을 얻었다.
(참고예4) 6-메틸-4-옥소-d-바렐로락톤의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(10.0g, 7.93mmol)의 초산에틸(35mL) 현탁액에, 10% Pd/C(1.0g)을 가하여, 수소분위기하에서, 상압에서 24시간 교반하였다. 침전을 여과선별하여, 초산에틸, 이어서 에탄올로 여과지를 세정하였다. 얻어진 여과액을 감압하에서 농축하여, 얻어진 고체를 헥산-초산에틸로 재결정하여, 소량의 원료를 포함하는 6-메틸-4-옥소-δ-바렐로락톤이 얻어졌다(74%).
(실시예153) 화합물153의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.00g, 7.93mmol)의 톨루엔(30mL) 현탁액에, 4-N, N-디메틸아미노피리진(130mg, 1.06mmol), 안식향산(970mg, 7.94mmo1), 다음으로 디시클로헥실카르보디이미드(2.0g, 9.7mmol)를 실온으로 가하였다. 그대로 10분 교반한 후, 80℃로 17시간 가열하였다. 실온에 되돌린 뒤, 생성한 불용의 디시클로헥실요소를 여과분리하여, 반응용액을 5%염산(30mL)으로 세정한 뒤, 물층을 디클로로 메탄(20mL)으로 2회 추출하여, 유기층을 합쳐서 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용액을 농축한 뒤, 얻어진 나머지를 실리카겔칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄)로 분리정제하여, 노란색의 고체(847.1mg, 46%)를 얻었다. 그 위에 이 고체를 에탄올으로부터 재결정하여, 노란색의 결정으로서 얻었다.
(실시예154) 화합물154의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.50g, 11.9mmol)과 3-시클로헥센카르본산(1.40mL, 12.0mmol)부터 실시예153과 같이 하여, 노란 색의 고체(2.40g, 86%)를 얻었다. 그 위에 이 고체를 에탄올으로부터 재결정하여, 노란색의 결정으로서 얻었다.
(실시예155) 화합물155의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.50g, 11.9mmol)과 시클로헥실초산(1.70g, 12.0mmol)으로부터 실시예153과 같이 하여, (1.80g, 60%)를 노란색의 고체로서 얻었다. 그 위에 이 고체를 에탄올으로부터 재결정하여, 백색의 결정으로서 얻었다.
(실시예156) 화합물156의 합성
화합물104(1.00g, 3.46mmol)에 테트라히드로프란(50mL), 메탄올(15mL), 짙은 염산(5mL)을 가하여, 그 위에 Pd-C(5%, 100% 함수, 200mg)를 가하여 수소치환하였다. 3시간에 원료는 소실하여, 수소를 아르곤으로 치환하였다. 침전을 여과분리하여 열메탄올로 세정하여, 여과액을 농축하였다. 얻어진 고체를 에탄올/메탄올로부터 재결정한 바, 목적물인 염산염(760mg, 74%)을 얻었다.
(실시예157) 화합물157의 합성
디히드로초산 3.36g(20.0mmol), 3, 5-디-tert-부틸-4-히드록시-벤즈알데히드5.68g(20.0mmol)을 클로로포름 25mL에 용해하고, 피페리진 0.2mL를 가하여, 디인스타크 탈수관을 붙여서 탈수하면서 가열하였지만 너무 효율이 좋게 물이 빠지지 않기 때문에, 크로로포름을 유거하여, 벤젠 25mL를 가하여 4시간 공비탈수를 하였다. 반응액을 냉각후, 농축하여, 나마지를 메탄올로 재결정하고, 노란색 결정인 목적물을 3.93g(10.2mmol, 51%)을 얻었다.
(실시예158) 화합물158의 합성
디히드로초산 1.68g(10.0mmo1)과 4-메틸티오벤즈알데히드 1.33mL(10.0mmol)로부터 실시예157과 같이 하여, 초산에틸로 재결정하고, 주황색 결정의 목적물 1.41g(4.66mmol, 46.6%)을 얻었다.
(실시예159) 화합물159의 합성
화합물157(1.03g, 2.68mmol)을 초산에틸 50mL에 용해하여, 5% Pd-C(wet) 210mg을 가하여, 수소분위기하에서 1시간 교반하였다. 촉매를 여과, 제외하여, 여과액을 농축하여, 나머지를 메탄올로 재결정하였다. 담황색 결정의 수소첨가체 835mg(2.16mmol, 80.6%)을 얻었다.
(실시예160) 화합물160의 합성
아세톡시메틸-3-팔미트일테트론산 2.36g(5.76mmol)에 메탄올 240mL, 1규정 수산화나트륨수용액 50mL를 가하여, 실온으로 5시간 교반하였다. 반응액을 농축하여, 나버지에 물을 가하여, 3규정 염산으로 산성으로 하였다. 디클로로메탄으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조, 여과, 농축하였다. 나머지를 메탄올로 재결정하고, 노란색 결정 2.03g(5.50mmol, 95.4%)을 얻었다.
(실시예161) 화합물161의 합성
화합물52(500mg, 2.21mmol)와 탄산칼슘(760mg, 5.5mmol)의 혼합물에 메탄올(30mL)과 증류수(20mL)를 가하여, 15시간 실온으로 교반하였다. 교반자를 취출하여, 그대로 농축하여 메탄올을 유거하였다. 5% 염산을 가하여 산성으로 하여, 디클로로메탄(30mL)으로 3회 추출하여 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 이것을 농축한 뒤, 얻어진 나머지를 에탄올로부터 재결정한 바, 백색의 결정(338mg, 83%)을 얻었다.
(실시예162) 화합물162의 합성
1, 3-시클로헥산디온 5.00g(44.6mmo1)을 벤젠 20mL에 현탁하고, 말로닐클로라이드 4.4mL(45mmo1)를 가하여, 2시간 가열환류하였다. 반응액에 메탄올을 가하여 불용물을 용해하여, 실리카겔을 가하여 흡착시킨 뒤 용매를 유거하여, 초산에틸로 실리카겔칼럼 클로마트를 걸었다. 얻어진 조정제물을 다시 메탄올에 용해하여, 실리카겔을 가하여, 용매유거후, 초산에틸:헥산= 1:1으로 실리카겔칼럼클로마트 정제하였다. 얻어진 결정을 에테르로 세정하여, 여과하였다. 노란색 결정을 1.57g(8.72mmo1, 119.6%) 얻었다.
(실시예163) 화합물163의 합성
100mL 나스플래스크에 아세틸메틸테트론산 1.56g을 주울로 계량, 에탄올 30mL 가하였다. 디에톡시마그네슘 0.57g을 에탄올 30mL에 용해시켜서, 아세틸메틸테트론산이 들어가 있는 플래스크에 가하였다. 실온에서 교반하면, 고체가 석출되었다. 여과하여, 건조을 하고, 목적물을 2.01g을 얻었다.
(실시예164) 화합물164의 합성
200mL 나스플래스크에 아세틸메틸테트론산 1.56g을 저울로 계량한하여, 메탄올 30mL 가하였다. 디초산칼슘 0.88g을 메탄올 120mL에 현탁시켜서, 아세틸메틸테트론산이 들어가 있는 플래스크에 가하였다. 실온에서교반하면, 용해하였다. 농축하여, 건조를 하였다. 초산에틸로 세정하여, 건조을 하고, 목적물을 1.496g을 얻었다.
(실시예165) 화합물165의 합성
화합물51(0.50g, 2.00mmol)에 탄산수소나트륨을 가하여 나트륨염으로 한 뒤, 그 수용액을 실온으로 산소분위기하에서 10일간 정치하였다. 1규정 염산을 가하여 디클로로메탄으로 추출하여, 무수황산나트륨으로 건조한 후 용매를 유거하였다. 얻어진 고체를 에탄올/헥산으로부터 재결정하여, 묽은 차색의 결정(416mg, 79%)을 얻었다.
(실시예166) 화합물166의 합성
화합물118(1.00g, 3.42mmo1)과 N-블로모호박산이미드(0.61g, 3.4mmol)의 혼합물에, 아르곤하에서 디메틸슬옥시드(5mL)를 실온으로 가하여, 20시간 교반하였다. 반응용액에 증류수를 가하여, 생성한 침전을 에탄올로부터 재결정하여, 담황색의 결정(850mg, 81%)을 얻었다.
(실시예167) 화합물167의 합성
3-티오페닐아세틸-4-히드록시-크말린(800mg, 2.79mmol)으로부터 실시예166와 같이 하여, 담황색의 결정(734mg, 88)을 얻었다.
(실시예168) 화합물168의 합성
3-(2-메톡시페닐아세틸)-4-히드록시-6-메틸피론(1.00g, 3.65mmol)으로부터 실시예166과 같이 하여, 담황색의 결정(240mg, 23%)을 얻었다.
(실시예169) 화합물169의 합성
화합물105(1.00g, 3.65mmol) 실시예166과 같이 하여, 담황색의 결정(510mg, 49%)을 얻었다.
(실시예170) 화합물170의 합성
화합물55(300mg, 1.31mmol)의 디클로로메탄(15mL) 용액에, 얼음하에서 m-클로로과안식향산(300mg, 〉순도 80%〉1.38mmo1)을 가하여 2시간 교반하였다. 반응용액을 그대로 실리카겔칼럼 크로마토그래피에 걸어, 디클로로메탄/메탄올(10:1)에서의 잔류분을 취해 에탄올로부터 재결정한 바, 백색의 결정(338mg, 83%)을 얻었다.
(실시예171) 화합물171의 합성
화합물90(350mmol, 1.63mmol)의 디클로로메탄(15mL) 용액에, 얼음하에서 m-클로로과안식향산(370mg, 순도 80% 〉1.71mmo1)을 가하여 3시간 교반하였다. 반응용액을 그대로 실리카겔칼럼 크로마토그래피에 걸어, 디클로로메탄/메탄올(10:1)에서의 잔류분을 취해 에탄올로부터 재결정한 바, 백색의 결정(339mg, 90%)을 얻었다.
(참고예5) 4-히드록시-3-(1-옥소프로피오닐)-2(5H)프라논의 합성(화합물172)
5-(1-옥소프로피오닐)-2, 2-디메틸-1, 3-디옥산-4, 6-디온(12.15g)과 에틸글리콜레이트(8.25g)를 톨루엔 25mL에 가하여, 80℃로 4시rks 교반하였다. 반응종료후 톨루엔을 유거하여, 나머지를 시리카겔칼럼 크로마트그래피로(헥산:초산에틸=3:1)로 정제하고, 9.91g의 아세트초산유도체를 얻었다. 얻어진 아세트초산유도체를 t-부탄올 31mL에 용해하고, 칼륨t-부톡시드 5.33g을 가하여, 4시간 가열환류시켰다. 반응종료후 얼음하에서, 석출한 침전을 여과하였다. 1규정 염산에탄올 36.8mL 및 테트라히드로프랜스를 가하여, 1시간 교반후 용매를 감소하여 감압유거하였다. 얕은 것을 감압하에서 증류하여, 더욱 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 3-프로피오닐 테트론산 3.32g 얻었다.
(실시예172) 화합물173의 합성
5-(1-옥소부티릴)-2, 2-디메틸-1, 3-디옥산 4, 6-디온(12.58g)과 에틸글리콜레이트(8.01g)를 톨루엔 20mL에 가하여, 참고예5와 같이 하여, 9.91g의 아세트초산유도체를 얻었다. 얻어진 아세트초산유도체를 t-부탄올 28mL에 용해하고, 칼륨t-부톡시드 5.33g을 가하여, 4시간 가열환류시켰다. 반응종료후 얼음하에서, 석출한 침전을 여과하였다. 1규정 염산에탄올 36.8mL 및 테트라히드로프랜스를 가하여, 1시간 교반후 용매를 감소하여 감압유거하였다. 얕은 것을 감압하에서 증류하여, 그 위에 에탄올-헥산으로부터 재결정하여 3-부티릴테트론산 2.88g 얻었다.
(실시예173) 화합물174의 합성
5-(1-옥소-2-메틸프로피오닐)-2, 2-디메틸-1, 3-디옥산-4, 6-디온(8.60g)과 에틸글리콜레이트(12mL)를 톨루엔 40mL에 가하여, 참고예5와 같이 하여, 7.71g의 아세트초산유도체를 얻었다. 얻어진 아세트초산유도체를 t-부탄올 20mL에 용해하여, 참고예1와 같이 하여 2.55g의 3-이소부티릴테트론산을 얻었다.
(실시예174) 화합물175의 합성
5-(1-옥소시클로프로피오닐)12, 2-디메틸-1, 3-디옥산-4, 6-디온(17.04g)과 에틸글리콜레이트(10.88g)를 톨루엔 40mL에 가하여, 참고예5와 같이 하여, 16.81g의 아세트초산유도체를 얻었다. 얻어진 아세트초산유도체를 t-부탄올 20mL에 용해하여, 참고예1와 같이 하고 2.32g의 3-시클로프로필카르보닐테트론산을 얻었다.
(실시예175) 화합물176의 합성
화합물43(1.0g)을 메탄올 100mL에 용해하여, 5% Pd 카르본 200mg을 가하여, 수소분위기하에서 2시간 교반하였다. Pd 카르본을 제거 후, 메탄올을 감소하여 감압유거후, 나머지를 실리카겔칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 목적물을 800mg 얻었다. 해당량의 탄산수소나트륨으로 나트륨염화하여, 동결건조하였다.
(실시예176∼179)
화합물177∼180의 합성
공지의 방법을 이용하여, 표기화합물을 합성하였다.
(실시예180)
테트론산과 4-헵타에노릭산으로부터 실시예42와 같이 하여, 화합물181을 얻었다.
(실시예181) 화합물182의 합성
5-카보메톡시메틸테트론산과 페나실초산으로부터 실시예42과 같이 하여, 화합물182를 얻었다.
(실시예182) 화합물183의 합성
테트론산과 4-시클로헥센카르본산으로부터 실시예42와 같이 하여, 화합물183을 얻었다.
(실시예183) 화합물184의 합성
테트론산과 메톡시초산2-티오펜초산으로부터 실시예42와 같이 하여, 화합물184를 얻었다.
(실시예184) 화합물185의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0mmol)와 페녹시초산(1.52g, 10.0mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 결정(1.56g, 60%)을 얻었다.
(실시예185) 화합물186의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0mmol)과 2-메톡시페닐초산(0.9g, 10mmo1)으로부터 실시예49와 같이 하여, 결정(1.09g, 55%)을 얻었다.
(실시예186) 화합물187의 합성
4-히드록시크마린(1.62g, 10.0mmo1)과 2-티오펜초산(1.42g, 10mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 결정(1.86g, 54%)을 얻었다.
(실시예187) 화합물188의 합성
4-히드록시-크마린(1.62g, 10.0mmol)과 메톡시초산(0.9g, 10mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 결정(1.12g, 48%)을 얻었다.
(실시예188) 화합물189의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0mmol)과 테트라졸초산(1.28g, 10mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 결정(1.16g, 49%)을 얻었다.
(실시예189) 화합물190의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0mmol)과 p-트릴초산(1.50g, 10mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 결정(1.55g, 60%)을 얻었다.
(실시예190) 화합물191의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0mmol)과 2-트리플오로페닐초산(2.04g, 10mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 결정(1.62g, 52%)을 얻었다.
(실시예191) 화합물192의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0mmol)과 클로로개미산메틸(0.945 g, 10mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 에탄올으로부터 재결정하여, 백색의 결정(2.53g, 91%)을 얻었다.
(실시예192) 화합물195의 합성
2, 4-디옥소-6-메틸-δ락톤(1.44g, 10mmol)과 2-티오펜초산(1.42g, 10mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(1.82g, 68%)을 얻었다.
(실시예193) 화합물196의 합성
디히드로초산 1.68g(10.0mmol)와 2-티오펜카르보알데히드(1.46g, 10.0mmo1)로부터 실시예157와 같이 하여, 초에틸으로부터 재결정하여, 주황색 목적물 1.39g(47%)을 얻었다.
(실시예194)화합물197의 합성
디히드로초산 1.68g(10.0mmol)과 3-히드록시벤즈알데히드(1.22g, 10.0mmo1)로부터 실시예157과 같이 하여, 초산에틸로 재결정하고, 주황색 결정의 목적물 1.55g(57%)을 얻었다.
(실시예195) 화합물198의 합성
디히드로초산 1.68g(10.0mmol)과 2-프랄알데히드(0.96g, 10.0mmol)로부터 실시예157과 같이 하여, 초산에틸로 재결정하고, 주황색 결정의 목적물 1.48g(60%)을 얻었다.
(실시예196) 화합물199의 합성
디히드로초산 1.68g(10.0mmol)과 2-티아졸카르보알데히드(1.13g, 10.0mmol)로부터 실시예157과 같이 하여, 초산에틸로 재결정하여, 주황색 결정의 목적물 1.21g(46%)을 얻었다.
(실시예197) 화합물200의 합성
3-프로피릴-4-히드록시-6-메틸필 1.82g(10.0mmol)과 2-티오카르보알데히드(1.46g, 10.0mmol)로부터 실시예157과 같이 하여, 초산에틸로 재결정하고, 주황색 결정의 목적물 1.40g(45%)을 얻었다.
(실시예198) 화합물201의 합성
디히드로초산 1.68g(10.mmol)과 3, 4-디히드록시벤즈알데히드(1.38g, 10.0mmol)로부터 실시예157과 같이 하여, 초산에틸로 재결정하고, 주황색 결정의 목적물 1.07g(37%)을 얻었다.
(실시예199) 화합물202의 합성
화합물201(0.576g, 2mmol)을 초산에틸 30mL에 용해하여, 5% Pd-C(wet) 210mg을 가하여, 수소분위기하하에서 1시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제외하고, 여과액을 농축하여, 나머지를 메탄올로 재결정하였다. 522mg(90%)을 얻었다.
(실시예200) 화합물203의 합성
디히드로초산 1.68g(10.0mmol)과 2-니트로벤즈알데히드(1.51g, 10.0mmol)로부터 실시예157과 같이 하여, 초산에틸로 재결정하고, 주황색 결정의 목적물 2.35g(78%)을 얻었다.
(실시예201) 화합물204의 합성
화합물203을 초산에틸에 용해하여, 팔라듐카르본을 가하여, 그 위에 짙은 염산을 몇 방울 가하여, 수소분위기하에서로 1시간 교반하였다. 촉매를 여과하여 제외하고, 농축하여, 나머지를 메탄올로 재결정하였다.
(실시예202) 화합물205의 합성
벤즈페논시릴에테르를 에테르에 용해하여, -78℃까지 냉각한다. 말론산시클로라이드를 적하하여, 그대로 5시간 교반한다. 나온 침전을 여과하여, 그 위에 칼럼크로마트로 정제하여, 화합물205을 얻었다.
(실시예203) 화합물206의 합성
디히드로초산을 테트로히드로프란에 용해하여, 탄산칼륨을 첨가한다. 실온의 메틸아이오타이드를 가하여 그대로 교반한다. 초산에틸로 추출하여, 칼럼크로마트로 정제할 목적물을 얻었다.
(실시예204) 화합물207의 합성
아세트벤조페논의 에테르용액에 마론산디클로라이드를 적하하여, 실온으로 교반한다. 용액을 농축하여, 칼럼크로마트그래피로 정제하여, 화합물207을 얻었다.
(실시예205) 화합물208의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0mmol)과 에틸클로로폴메이트(750mg, 10.0mmol)로부터 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(800mg, 50%)을 얻었다.
(실시예206) 화합물209의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0mmol)과 메틸클로로폴메이트(765mg, 10.0mmol)로부터 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(800mg, 48%)을 얻었다.
(실시예207) 화합물210의 합성
3-에톡시카르보닐-4-히드록시-6-메틸-피리돈과 아닐린을 톨루엔 속에서 5시간 교반하였다. 용액을 농축하여, 얕은 것을 칼럼클로마트로 정제하여 화합물210을 얻었다.
(실시예208) 화합물211의 합성
톨루엔산과 디하이드로신나믹산으로부터, 실시예42와 같이 하여 화합물211을 얻었다.
(실시예209) 화합물212의 합성
5, 5-디메틸톨루엔산과 초산으로부터, 실시예42와 같이 하여 화합물212을 얻었다.
(실시예210) 화합물214의 합성
화합물212을 초산에틸에 용해하여, 수소분위기하에서 1시간 교반하였다. 실시예201과 같이 처리하여, 화합물214를 얻었다.
(실시예211) 화합물216의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0mmol)과 N-메틸피롤초산(1.37g, 10.0mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(1.18g, 48%)을 얻었다.
(실시예212) 화합물217의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0mmol)과 α-메톡시페닐초산(1.66g, 10.0mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(1.48g, 54%)을 얻었다.
(실시예213) 화합물218의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0mmol)과 팔미틴산(2.56g, 10.0mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(1.97g, 54%)을 얻었다.
(실시예214) 화합물219의 합성
5-메틸테트론산과 초산으로부터, 실시예42와 같이 하여 화합물219을 얻었다.
(실시예215) 화합물220의 합성
크마린과 메톡시하이드로젠루타메이트로부터 실시예42와 같이 하여 화합물220을 얻었다.
(실시예216) 화합물221의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0mmol)과
2-피리진초산(1.37g, 10.0mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(1.21g, 49%)을 얻었다.
(실시예217) 화합물222의 합성
테트론산과 초산으로부터 실시예49와 같이 하여, 화합물222을 얻었다.
(실시예218) 화합물224의 합성
5-카르보메톡시테트론산과 초산으로부터 실시예49와 같이 하여, 화합물224을 얻었다.
(실시예219) 화합물225의 합성
5-페닐테트론산과 초산으로부터 실시예49와 같이 하여, 화합물225을 얻었다.
(실시예220) 화합물227의 합성
5-부틸테트론산과 초산으로부터 실시예49와 같이 하여, 화합물227을 얻었다.
(실시예221) 화합물228의 합성
테트론산과 도데카노익산으로부터 실시예49와 같이 하여, 화합물228을 얻었다.
(실시예222) 화합물229의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0mmol)와 디하이드로신나믹산(1.50g, 10.0mmol)으로부터 실시예49와 같이 하여, 백색의 결정(1.29g, 50.0%)을 얻었다.
(실시예223) 화합물230의 합성
테트론산과 헵타노익산으로부터 실시예49와 같이 하여, 화합물230을 얻었다.
(실시예224) 화합물231의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0m㏖)과 3-니트로페닐초산(1.81g, 10.0m㏖)로부터 실시예49와 같은 형태로써 백색의 결정을 얻는다.
(실시예225) 화합물232의 합성
화합물231(1.00g, 3.3m㏖)을 아세트산에틸로 용해기키고, pd/C를 100㎎첨가한다. 진한 염산을 몇방울 가해서, 수소분위기 하에서 실온으로 5시간 반응시킨다. 활성탄을 여과하여 액을 농축시킴으로써, 목적물을 960㎎얻는다.
(실시예226) 화합물233의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26G, 10.0m㏖)과 3-플루오로페닐초산(1.54g, 10.0m㏖)으로부터 실시예49와 동일한 형태러써 백색의 결정(1.52g, 58%)을 얻는다.
(실시예227) 화합물235의 합성
화합물232(1.00g)을 염화메틸렌 10mL로 용해된다. 트리에틸아미드 1mL 첨가시키고, 계속해서 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 920㎎ 가하고, 이것을 5시간 교반시킨다. 반응액에 물을 가하여, 염화메틸렌으로 유출되고 유기상을 물로 3회, 포화식염수로 세정하고, 유산나트륨으로 건조한다.
건조제를 여과후에 농축시킨 잔여물을 에탄올로부터 재결정화시키고, 목적물을 1.00g 얻는다.
(실시예228) 화합물236의 합성
4-히드록시-6-메틸-2-피론(1.26g, 10.0m㏖)과 3-티아나프탈렌초산(1.92g, 10.0m㏖)로부터 실시예49와 동일한 형태로써 백색의 결정(1.44g, 48%)이 얻어진다.
(실시예229) 화합물237의 합성
디히드로초산 1.68g(10.0m㏖)과 1-트리플루오로벤즈알데히드(1.74g, 10.0m㏖)로부터 실시예157과 동일한 형태로써, 초산에틸로 재결정되고, 등색결정의 목적물 2.52g(78%)을 얻는다.
(실시예230) 화합물238의 합성
디히드로초산 1.68g(10.0m㏖)과 2-트리플루오로벤즈알데히드(1.74g, 10.0m㏖)로부터 실시예157과 동일한 형태로써, 초산에틸로 재결정화되고, 등색결정의 목적물 2.43g(75%)을 얻는다.
(실시예231) 화합물239의 합성
디히드로초산 1.68g(10.0m㏖)과 3-트리플루오로벤즈알데히드(1.74g, 10.0m㏖)로부터 동일한 형태로써, 초산에틸로 재결정화되고 등색결정의 목적물 2.46g(76%)을 얻는다.
상술한 피험약물의 구조식과 스펙트럼데이터를 나타낸다.
[실시예 232] 정상마우스에 있어서의 조혈작용
상기 피검약물을 각각 10㎎/㎏의 용량으로 C57BL/마우스(7주령, 숫놈)에 3일간 연일 복강내 투여하고(n=6), 투여개시 5일후에 말초혈의 혈구수를 측정하였다. 생리식염수 10㎎/㎏을 복강내 투여한 대조군(100%)에 대한 증가율(%)을 표1에 나타내였다.
피검약물을 1, 10, 33, 100㎎/㎏의 용량으로 C57BL/마우스(7주령, 숫놈)에 3일간 연일 복강내 투여하고(n=6), 투여개시 5일후에 말초혈의 혈구수를 측정하였다. 생리식염수 10㎎/㎏을 복강내 투여한 대조군(100%)에 대한 증가율(%)을 표(표2 : 혈소판, 표3 : 적혈구, 표4 : 백혈구)에 나타내였다.
표1∼4로부터 피검약물은 혈소판, 적혈구, 백혈구를 증가시키고, 게다가 용량 의존적으로 증가시키는 것이 나타났다. 이상의 결과로부터 본발명에 나타나는 의약용도에서의 유용성이 나타났다.
이상과 같이 본발명에 있어서의 케톤유도체는 혈소판, 적혈구, 백혈구를 증가시켜서 의약용도로서 바람직하게 사용된다.

Claims (18)

  1. 일반식(Ⅰ)
    [일반식(Ⅰ)로 있어서 R2는 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1∼19의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기로 구성되는 군에서 선택된 치환기를 가지고 있어도 된다.), -CO(CH2)qQ (q는 0∼10의 정수를 나타내고, Q는 수소원자, 탄소수 1∼6의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기, 트리플르오로메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기, t-부틸기로 구성되는 군에서 선택된 치환기를 가지고 있어도 된다.), 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 구성되는 군에서 선택된 치환기를 가지고 있어도 된다.), 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 카르복실기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 2∼6)인산기, 탄소수 1∼7의 술포닐기, t-부톡시카르보닐아미노기, 메틸술폭시드기, 1급아미드기, 또는 2급아미드기를 나타낸다),
    -COCO(CH2)rV3(r은 0 또는 1의 정수를 나타내고, V은 수소원자, 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 탄소수 6∼12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기의 1종 이상에 의해 치환되어 있어도 된다.), 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 구성되는 군에서 선택된 치환기를 가지고 있어도 된다.), 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 카르복실기, 1급아미드기 또는 2급아미드기를 나타낸다.),
    COCH=CHV4(V4는 탄소수 6-12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기, 트리플르오로메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기의 1종 이상에 의해 치환되어 있어도 된다) 또는 탄소수 1∼9의 복소환을 나타낸다(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 구성되는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 된다),
    CO2G (G는 수소원자, 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 탄소수 6∼12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 브롬원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기, 트리플르오로메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기의 1종 이상에 의해 치환되어 있어도 된다)로 표시되는 기,
    -CONHV1(V1는 수소원자, 탄소수 1∼10의 직쇠상 또는 분지상의 알킬기, 탄소수6-12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기의 1종 이상으로 치환되어 있어도 된다) 또는 탄소수 1∼9의 복소환(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다)를 나타낸다)로 표시되는 기, -NHCOV2(V2는 수소원자, 탄소수 1∼10의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 탄소수6-12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기의 1종 이상으로 치환되어 있어도 좋다), 탄소수 1∼9의 복소환(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다)를 나타낸다)로 표시되는 기 또는-(CH2)tJ (t은 1∼10의 정수를 나타내고, J는 탄소수 l∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분의 탄소수는 1∼6), 카르복실기, 1급아미드기, 또는 2급아미드기)로 표시되는 기를 나타내고, R2는 수소, 탄소수 1∼6의 탄화수소기 또는 탄소수 2∼10의 아실기를 나타내며, A는 일반식(II)또는 (IlI)으로 나타내고,
    n은 0 또는 1의 정수를 나타내고, R3와 R4는 독립하여 수소원자, 탄소수 1∼5의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 1-히드록시-1-카르보알콕시메틸기 또는 -(CH2)m Z로 표시되는 기(m은 1∼6의 정수를 나타내고, Z는 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 카르복실기, 알데히드기, 인산기, 황산기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 황산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 1급아미드기, 2급아미드기, 인돌기, 모노치환페닐기, 디치환페닐기 또는 트리치환페닐기(여기서 치환기는, 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기를 나타낸다) 혹은 R3, R4은 함께 -(CH2)4또는 -(CH2)5-을 형성해도 좋고,
    R5는 독립하여 수소원자, 탄소수 1∼15의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 1-히드록시-1-카르보알콕시메틸기 또는 -(CH2)IY로 표시되는 기(l은 1∼6의 정수를 나타내고, Y는 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 카르복실기, 알데히드기, 인산기, 황산기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6), 황산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 l∼6), 1급아미드기, 2급아미드기, 인돌기, 티오펜기, 푸란기, 모노치환페닐기, 디치환페닐기 또는 트리치환페닐기(여기서 치환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기를 나타낸다)), R6은 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1∼6의 탄화수소기 또는 탄소수 2∼19의 아실기(아실기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기,니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기등으로 표시되는 치환기를 보유하고 있어도 좋다) 혹은 R5, R6는 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CO(CH2)3-을 형성해도 좋으며,
    X는, O, S, CH2또는 NL(L은 수소원자, 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기 또는 R3또는 R4과 함께 -CH2SC (CH3)2또는 -(CH2)3-을 형성해도 좋다)를 나타낸다]로 표시되는 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 의약.
  2. 일반식(I)기재의 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효성분으로 하는 혈구증가제.
  3. 제2항에 있어서, 그 적응증이 혈구감소증치료 및 예방인 혈구증가제.
  4. 제1항에 있어서, 일반식(I)에 있어서 R1가 -CO(CH2)q Q(q는 0∼10의 정수를 나타내고, Q는 수소원자, 탄소수 1∼6의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기, 트리플르오르메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기, t-부틸기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다),히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 카르복실기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 2-6), 인산기, 탄소수 1∼7의 술포닐기, t-부톡시카르보닐아미노기, 메틸술폭시드기, 1급아미드기, 또는 2급아미드기를 나타낸다),
    -COCO(CH2)r V3(r는 0 또는 1의 정수를 나타내고, V3는 수소원자, 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 탄소수 6-12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기의 1종 이상으로 치환되어 있어도 좋다), 탄소수1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 카르복실기, 1급아미드기 또는 2급아미드기를 나타낸다)인 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 의약.
  5. 제1항에 있어서. 일반식(I)에 있어서 R1이 -CO(CH2)q Q(q는 0-10의 정수를 나타내고, Q는 수소원자, 탄소수 l-6의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기, 트리플르오르메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기, t-부틸기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 l∼6), 카르복실기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수2-6), 인산기, 탄소수 1∼7의 술포닐기, t-부톡시카르보닐아미노기, 메틸술폭시드기, 1급아미드기, 또는 2급아미드기를 나타낸다)인 케톤유도체 또는 그 의약적으로 허용할 수 있는 염으로 이루어지는 의약.
  6. 제1항에 있어서, 일반식(I)에 있어서 R1, R3, R5및 R5의 탄화수소기가 각각 독립하여 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알케닐기, 치환기를 보유하고 있어도 좋은 아릴기, 알킬아릴기(아릴기는 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 아릴알킬기(아릴기는 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 아릴알케닐기(아릴기는 치환기를 보유하고 있어도 좋다) 또는 알케닐아릴기(아릴기는 치환기를 보유하고 있어도 좋다)인 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 의약.
  7. 제1항에 있어서, 일반식(I)에 있어서, J, Q, V1, V2, V3에 있어서의 복소환이 각각 독립하여, 티오펜기, 푸란기, 피롤기, 테트라히드로푸란기, N-메틸피롤기, 인돌기, 이미다졸기, 피롤리딘기, 피리딘기, 벤조티오펜기, 벤조푸란기, 퀴놀린기, 이소퀴놀린기, 푸탈이미드기 및 푸탈리드기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 가지고 있어도 좋다)로 이루어지는 군에서 선택된 1종인 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 의약.
  8. 일반식(I)기재의 케톤유도체 또는 그 약리학적의 허용되는 염의 유효량을, 약리학적으로 허용되는 담체중에 포함하는 의약조성물.
  9. 환자에게 유효량의 일반식(I)기재의 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 투여하는 것으로 이루어지는 혈구를 증가시키는 방법.
  10. 일반식(I′)
    [일반식(I′)에 있어서, R1는 탄소수 3∼19의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 불소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다),
    -CO(CH2)q Q (q는 0, 1 또는 3∼10의 정수를 나타내고, Q는 수소원자, 탄소수1∼6의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기, 트리플르오르메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기, t-부틸기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 가지고 있어도 좋으며, 단 (CH2)q Q가 에틸기로 되는 경우는 탄화수소기는 치환되어 있지 않으면 안된다), 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기 및 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 카르복실기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 2∼6), 인산기, 탄소수 l∼7의 술포닐기, t-부톡시카르보닐아미노기, 메틸술폭시드기, 1급아미드기, 또는 2급아미드기를 나타낸다), -COCO(CH2)r V3(r은 0 또는 1의 정수를 나타내고, V3은 수소원자, 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 탄소수 6-12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기의 1종 이상에 의해 치환되어 있어도 좋다), 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 카르복실기, 1급아미드기 또는 2급아미드기를 나타낸다),
    -COCH=CHV4(V4는 탄소수 6∼12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기, 트리플르오르메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기의 1종 이상에 의해서 치환되어 있어도 좋다) 또는 탄소수 1∼9의 복소환을 나타낸다(복소환기는 염소원자, 불소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다)),
    -CO2G (G는 수소원자, 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상알킬기, 탄소수 6∼12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기, 트리플르오르메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기의 1종 이상에 의해서 치환되어 있더라도 좋다))로 표시되는 기,
    -CONHV1(V1은 수소원자, 탄소수 1∼10의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 탄소수 6∼12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기의 1종 이상에 의해 치환되어 있더라도 좋다) 또는 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다)를 나타낸다)로 표시되는 기,
    -NHCOV2(V2는 수소원자, 탄소수 1∼10의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 탄소수 6∼12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기의 1종 이상에 의해 치환되어 있더라도 좋다) 또는 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다)를 나타낸다)로 표시되는 기
    또는 -(CH2)t J (t은 1∼10의 정수를 나타내고, J는 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 카르복실기, 1급아미드기, 또는 2급아미드기)로 표시되는 기를 나타내고,
    R2는 수소, 탄소수 1∼6의 탄화수소기 또는 탄소수 2∼10의 아실기를 나타내고, X는 0, S, CH2또는 NL (L은 수소원자, 탄소수 l-6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타내며, 단 R3또는 R4과 함께 -CH2SC(CH3)2또는 -(CH2)3-을 형성해도 좋다)이고, n이 0또는 1이고, R3과 R4는 독립하여 수소원자, 탄소수 l∼15의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 1-히드록시-1-카르보알콕시메틸기 또는 -(CH2)mZ로 표되는 기(m은 1∼6의 정수를 나타내고, Z는 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수1∼6), 카르복실기, 알데히드기, 인산기, 황산기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 l∼6), 황산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 l∼6인), 1급아미드기, 2급아미드기, 인돌기, 모노치환페닐기, 디치환페닐기 또는 트리치환페닐기(여기서 치환기는, 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기를 나타낸다) 또는 R3, R4는 함께 -(CH2)4- 또는 -(CH2)5-을 형성해도 좋다]로 표시되는 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, 일반식(Ⅰ′)에 있어서, X가 O, S 또는 CH2인 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  12. 제10항에 있어서, 일반식(I′)에 있어서, X가 NL (L은 상기 정의와 같다)인 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  13. 제10항에 있어서, 일반식(I′)에 있어서, R1이 -CO(CH2)q Q (q는 0, 1 또는 3∼10의 정수를 나타내고, Q는 수소원자, 탄소수1∼6의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기, 트리플르오르메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기, t-부틸기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 갖고있어도 좋으며, 단 (CH2)q Q가 에틸기가 되는 경우는 탄화수소기는 치환되어 있지 않으면 안된다), 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기 및 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기, 카르복실기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 2∼6), 인산기, 탄소수 1∼7의 술포닐기, t-부톡시카르보닐아미노기, 메틸술폭시드기, 1급아미드기, 또는 2급아미드기를 나타낸다), -COC0(CH2)r V3(r는 0 또는 1의 정수를 나타내고, V3는 수소원자, 탄소수 l-6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 탄소수 6∼12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기의 1종 이상에 의해 치환되어 있어도 좋다), 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 카르복실기, 1급아미드기 또는 2급아미드기를 나타낸다)인 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  14. 제10항에 있어서, 일반식(Ⅰ′)에 있어서, J, Q, V1, V2, V3에 있어서의 복소환이 각각 독립하여, 티오펜기, 푸란기, 피롤기, 테트라히드로푸란기, N -메틸피롤기, 인돌기, 이미다졸기, 피롤리딘기, 피리딘기, 벤조티오펜기, 벤조푸란기, 퀴놀린기, 이소퀴놀린기, 푸탈이미드기 및 푸탈리드기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다)로 이루어지는 군에서 선택된 1종인 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  15. 일반식(I″)
    [일반식(I″)에 있어서, R1이 -CO(CH2)q Q(q는 0, 1 또는 3∼10의 정수를 나타내고, Q는 수소원자, 탄소수 l∼6의 탄화수소기(탄화수소기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기, 트리플르오르메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기, t-부틸기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 갖고있어도 좋으며, 단 (CH2)q Q가 에틸기가 되는 경우는 탄화수소기는 치환되어 있지 않으면 안된다), 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기및 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기, 카르복실기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 2∼6), 인산기, 탄소수 1∼7의 술포닐기, t-부톡시카르보닐아미노기, 메틸술폭시드기, 1급아미드기, 또는 2급아미드기를 나타내며), -COCO(CH2)r V3(r는 0 또는 1의 정수를 나타내고, V3는 수소원자, 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 탄소수 6∼12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기의 1종 이상에 의해 치환되어 있어도 좋다), 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 카르복실기, 1급아미드기 또는 2급아미드기를 나타낸다),
    -COCH=CHV4(V4는 탄소수 6∼12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기, 트리플르오르메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기의 1종 이상에 의해 치환되어 있어도 좋다) 또는 탄소수 1∼9의 복소환을 나타낸다(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다)),
    -CO2G (G는 수소원자, 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상 알킬기, 탄소수 6∼12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기, 트리플르오르메틸기, 메틸티오기, 페닐티오기의 1종 이상에 의해 치환되어 있어도 좋다)를 나타낸다)로 표시되는 기,
    -CONHV1(V1는 수소원자, 탄소수 1∼10의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 탄소수 6∼12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기의 1종 이상에 의해 치환되어 있어도 좋다) 또는 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다)를 나타낸다)로 표시되는 기,
    -NHCOV2(V2는 수소원자, 탄소수 1∼10의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기, 탄소수 6∼12의 아릴기(단 아릴기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기의 1종 이상에 의해 치환되어 있어도 좋다) 또는 탄소수 1∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다)를 나타낸다)로 표시되는 기 또는 -(CH2)t J(t는 1∼10의 정수를 나타내고, J는 탄소수 l∼9의 복소환기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다), 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 카르복실기, l급아미드기, 또는 2급아미드기)로 표시되는 기를 나타내고,
    R2는 수소, 탄소수 1∼6의 탄화수소기 또는 탄소수 2∼10의 아실기를 나타내고, X는 0, S, CH2또는 NL (L은 수소원자, 탄소수 1∼6의 직쇄상 또는 분지상의 알킬기를 나타낸다)이고, R5는 독립하여 수소원자, 탄소수 1∼15의 탄화수소기, 히드록시-1-카르보알콕시메틸기 또는 -(CH2)1Y로 표시되는 기(1는 l∼6의 정수를 나타내고, Y는 히드록시기, 티올기, 탄소수 1∼6의 티오에테르기, 탄소수 1∼6의 알콕시기, 아세틸기, 아미노기, 아세트아미드기, 시아노기, 카르복실산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 카르복실기, 알데히드기, 인산기, 황산기, 인산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 황산에스테르기(에스테르부분은 탄소수 1∼6), 1급아미드기, 2급아미드기, 인돌기, 티오펜기, 푸란기, 모노치환페닐기, 디치환페닐기또는 트리치환페닐기(여기서 치환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기를 나타낸다)), R6은 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 탄소수 1∼6의 탄화수소기 또는 탄소수 2∼19의 아실기(아실기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기, 카르복실기, 카르보에톡시기, 카르보메톡시기, 시아노기 등으로 표시되는 치환기를 보유해도 좋다) 또는 R5, R6은 함께 -CH=CH-CH=CH- 또는 -CO(CH2)3-을 형성해도 좋다]로 표시되는 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염.
  16. 제15항에 있어서, 일반식(I″)에 있어서, X가 0, S 또는 CH2인 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  17. 제15항에 있어서, 일반식(I″)에 있어서, X가 NL (L은 상기 정의와 같다)인 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
  18. 제15항에 있어서. 일반식(I″)에 있어서, J, Q, V1, V2, V3에 있어서의 복소환이 각각 독립하고, 티오펜기, 푸란기, 피롤기, 테트라히드로푸란기, N-메틸피롤기, 인돌기, 이미다졸기, 피롤리딘기, 피리딘기, 벤조티오펜기, 벤조푸란기, 퀴놀린기, 이소퀴놀린기, 푸탈이미드기 및 푸탈리드기(복소환기는 염소원자, 브롬원자, 불소원자, 히드록시기, 니트로기, 메톡시기, 에톡시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 보유하고 있어도 좋다)로 이루어지는 군에서 선택된 1종인 케톤유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염.
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