CN110551172A - 一种c-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法 - Google Patents

一种c-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种C‑19位双键化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法，以雷公藤内酯醇及其衍生物为原料，与酰化试剂和缚酸剂在反应溶剂中在‑78～0℃反应后升温至‑5～5℃，加无机碱溶液和酯类溶剂，得到的有机相经酸洗、浓缩、结晶得到C‑19位双键化雷公藤内酯醇衍生物。本发明的合成方法，步骤少，耗时短，收率高，纯度高。

Description

一种C-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物化学领域，具体地，涉及一种具有抗肿瘤活性、免疫抑制活性的C-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物的改进的合成方法。
背景技术
天然产物一直是新型抗肿瘤药物结构的主要来源，但这些化合物往往存在较差的药代动力学性质，在临床上仅有为数不多的纯天然产物开发成为抗肿瘤药物。
中药植物雷公藤(Tripterygium wilfordii)(TW)是常见的抗肿瘤药物研究对象，目前从中提取获得的化合物雷公藤内酯醇是雷公藤的重要有效成分，研究发现其具有抗炎、抗肿瘤及免疫抑制活性。同时，研究发现雷公藤甲素还具有较大的毒性及多种不良反应，这严重影响了雷公藤内酯醇的开发利用。体内实验表明，雷公藤内酯醇的安全范围很窄，2倍或4倍于有效剂量的雷公藤内酯醇就可以引起动物死亡，甚至有研究报道其有效剂量各致死剂量十分接近。毒理学研究发现，雷公藤内酯醇的不良反应涉及胃肠道、肾脏、心脏、肝脏、造血系统及生殖系统等多种组织器官。因此，对雷公藤内酯醇进行结构改造，获得高效低毒的雷公藤内酯醇衍生物，使其在发挥抗肿瘤及其他生物活性的同时避免毒性，这成为科研中的重要研究方向。
文献调研发现，目前针对雷公藤内酯醇的结构改造主要集中在C-14位羟基，C-7/C-8环氧，C-12/C-13环氧，以及不饱和内酯环。其中，针对不饱和内酯环的结构改造主要在于将内酯环转化为呋喃环，或转化为内酰胺，或将内酯环打开以达到增加水溶性的目的，但这两种策略都会导致衍生物活性的降低甚至消失。
发明内容
本发明的目的在于提供一种C-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物的改进的合成方法。
本发明的第一方面，提供一种如通式I所示的C-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法，包括以下步骤：
i)式V所示的雷公藤内酯醇及其衍生物与酰化试剂和缚酸剂在反应溶剂中在-78～0℃反应，
ii)将步骤i)获得的反应液升温至-5～5℃，加入无机碱溶液和酯类溶剂；
iii)将经步骤ii)酯类溶剂萃取得到的有机相经酸洗、浓缩、结晶得到通式I所示的C-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物，
各式中，
R1是取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C7-C15芳基烷基或4-8元杂芳基；
R2是OR3、F或SH，R3选自：H、Boc、TBS、TES、CH2SCH3、CH2OCH3、-CH2OP(＝O)(OH)2、-CH2OP(＝O)(OBn)2、-OP(＝O)(OH)2、-OP(＝O)(OBn)2、-COOH；
*表示α-构型或β-构型；
各X独立为H、OH，其中至多一个X为OH；
上述各取代独立指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、NH2、CN、COOH、-OP(＝O)(OH)2、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C2-C6酰胺基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环；其中，上述各杂芳基独立包含选自下组的1-3个杂原子：N、O或S。
在另一优选例中，R1是取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基或4-8元杂芳基，所述取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、未取代或卤代的C1-C4烷基、未取代或卤代的C1-C3烷氧基。
在另一优选例中，R2是OH、OBoc、OCH2OP(＝O)(OH)2、-OCH2OP(＝O)(OBn)2、OTBS、OTES、OCH2SCH3或OCH2OCH3。
在另一优选例中，各X均为H。
在另一优选例中，R1是环己基、正丙基、正丁基、苯基、呋喃基、甲基苯基、甲氧基苯基或三氟甲基苯基。
在另一优选例中，R1是环己基、正丙基、正丁基、苯基、2-呋喃基、对甲基苯基、对甲氧基苯基或对三氟甲基苯基。
在另一优选例中，R2是OH。在另一优选例中，R2是β-OH。在另一优选例中，R2是OBoc、OCH2OP(＝O)(OH)2或-OCH2OP(＝O)(OBn)2。
在另一优选例中，所述反应溶剂选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈和丙酮。
在另一优选例中，所述溶剂为无水四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
在另一优选例中，步骤i)中，缚酸剂和酰化试剂的加料顺序是先加酰化试剂后加缚酸剂。
在另一优选例中，所述酰化试剂选自：酰氯、酰溴和酸酐。
在另一优选例中，所述酰化试剂为酰氯，包括但不限于苯甲酰氯、对三氟苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯等。
在另一优选例中，所述酰化试剂为苯甲酰氯、对甲氧基苯甲酰氯、对三氟甲基苯甲酰氯、2-呋喃甲酰氯或苯甲酸酐。
在另一优选例中，所述缚酸剂选自：二异丙基氨基锂、丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物。
在另一优选例中，所述缚酸剂为2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物。
在另一优选例中，所述无机碱溶液选自：碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸锂水溶液、磷酸钠水溶液、磷酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液。
在另一优选例中，所述萃取溶剂选自：乙酸乙酯、醋酸异丙酯，醋酸异丁酯。
在另一优选例中，所述结晶采用的溶剂为：二氯甲烷/正己烷、二氯甲烷/正庚烷、四氢呋喃/乙酸乙酯、四氢呋喃/正己烷、或四氢呋喃/正庚烷。
在另一优选例中，酰化试剂用量为2.0-4.0当量，缚酸剂用量为2.0-6.0当量。
在另一优选例中，将雷公藤内酯醇及其衍生物1mmol加入到无水四氢呋喃中，氮气保护，15～25℃搅拌10分钟，然后冷却至-78～0℃。加入酰化试剂3mmol，加毕后继续在-78～0℃搅拌5分钟，然后滴加缚酸剂4mmol。滴毕后继续反应0.5小时，然后将反应液升温至-5～5℃，加入无机碱溶液和酯类溶剂搅拌0.5小时，有机相经酸洗、浓缩、结晶得到纯度较高的C-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物。
本发明的合成方法，以雷公藤内酯醇及其衍生物为起始原料，与酰化试剂一步反应制备C-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物，合成步骤少，耗时短，收率高。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。说明书中所揭示的各个特征，可以被任何提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。限于篇幅，在此不再一一赘述。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，研发出一种C-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物的改进的合成方法，以雷公藤内酯醇及其衍生物为起始原料，与酰化试剂一步反应制备C-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物，反应液经后处理、结晶得到纯度较高的C-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物，合成步骤少，耗时短，收率高。在此基础上，完成了本发明。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1:化合物CK21S-005的制备
将雷公藤内酯醇(722mg，2mmol)投入干燥的圆底烧瓶中，加入36mL无水四氢呋喃，氮气保护，15～25℃搅拌10分钟，然后冷却至-10～-30℃。加入苯甲酰氯(840mg，6mmol)，加毕后继续在-10～-30℃搅拌5分钟，然后滴加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物(8mL，1M，8mmol)。滴毕后继续反应0.5小时，然后将反应液升温至-5～5℃，加入饱和碳酸钠水溶液36mL和乙酸乙酯36mL并搅拌0.5小时。分液，有机相经稀盐酸(0.5N)36mL洗涤、饱和氯化钠水溶液36mL洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到浅黄色油状物。将该油状物用二氯甲烷7mL溶解，15～25℃边搅拌边缓慢滴加正己烷21mL，有晶体析出。滴毕后继续15～25℃搅拌1小时，抽滤得到目标产物CK21S-001(白色固体，1.102g，89％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ8.25(dd,J＝1.6Hz,8Hz,2H),7.76(dd,J＝1.6Hz,8.4Hz,2H),7.67(m,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,2H),7.43～7.38(m,3H),3.80(d,J＝3.2Hz,1H),3.39(d,J＝2.8Hz,1H),2.98(d,J＝10Hz,1H),2.75～2.69(m,1H),2.58～2.63(m,1H),2.56(d,J＝6.4Hz,1H),2.53(d,J＝10Hz,1H),2.40～2.32(m,2H),2.21～2.14(m,1H),1.88(dd,J＝14Hz,13.2Hz,1H),1.52～1.55(m,1H),1.11～1.18(m,1H),1.15(s,3H),0.92(d,J＝7.2Hz,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.1,164.5,150.3,142.2,134.4,133.5,131.9,130.5,129.9,129.2,128.9,128.6,128.1,128.0,72.8,65.8,65.3,60.7,60.0,56.5,53.7,40.7,36.7,29.3,27.9,24.6,17.8,17.6,16.7,15.0.MS calcd for C34H32O8(M+):569.2,found569.2.
实施例2:化合物CK21S-005的制备
将雷公藤内酯醇(722mg，2mmol)投入干燥的圆底烧瓶中，加入36mL无水四氢呋喃，氮气保护，15～25℃搅拌10分钟，然后冷却至-70～-78℃(干冰-丙酮浴)。加入苯甲酰氯(840mg，6mmol)，加毕后继续在-70～-78℃搅拌5分钟，然后滴加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物(8mL，1M，8mmol)。滴毕后继续反应0.5小时，然后将反应液升温至-5～5℃，加入饱和碳酸钠水溶液36mL和乙酸乙酯36mL并搅拌0.5小时。分液，有机相经稀盐酸(0.5N)36mL洗涤、饱和氯化钠水溶液36mL洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到浅黄色油状物。将该油状物用二氯甲烷7mL溶解，15～25℃边搅拌边缓慢滴加正己烷21mL，有晶体析出。滴毕后继续15～25℃搅拌1小时，抽滤得到目标产物CK21S-001(白色固体，0.889g，78％)。
实施例3:化合物CK21S-005的制备
将雷公藤内酯醇(722mg，2mmol)投入干燥的圆底烧瓶中，加入36mL2-甲基四氢呋喃，氮气保护，15～25℃搅拌10分钟，然后冷却至-10～-30℃。加入苯甲酰氯(560mg，4mmol)，加毕后继续在-10～-30℃搅拌5分钟，然后滴加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物(10mL，1M，10mmol)。滴毕后继续反应0.5小时，然后将反应液升温至-5～5℃，加入饱和碳酸钠水溶液36mL和乙酸乙酯36mL并搅拌0.5小时。分液，有机相经稀盐酸(0.5N)36mL洗涤、饱和氯化钠水溶液36mL洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到浅黄色油状物。将该油状物用二氯甲烷7mL溶解，15～25℃边搅拌边缓慢滴加正庚烷21mL，有晶体析出。滴毕后继续15～25℃搅拌1小时，抽滤得到目标产物CK21S-001(白色固体，0.866g，76％)。
实施例4:化合物CK21S-002的制备
将雷公藤内酯醇(722mg，2mmol)投入干燥的圆底烧瓶中，加入36mL无水四氢呋喃，氮气保护，15～25℃搅拌10分钟，然后冷却至-10～-30℃。加入对甲氧基苯甲酰氯(1.020g，6mmol)，加毕后继续在-10～-30℃搅拌5分钟，然后滴加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物(8mL，1M，8mmol)。滴毕后继续反应0.5小时，然后将反应液升温至-5～5℃，加入饱和碳酸钠水溶液36mL和乙酸乙酯36mL并搅拌0.5小时。分液，有机相经稀盐酸(0.5N)36mL洗涤、饱和氯化钠水溶液36mL洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到浅黄色油状物。将该油状物用二氯甲烷7mL溶解，15～25℃边搅拌边缓慢滴加正己烷21mL，有晶体析出。滴毕后继续15～25℃搅拌1小时，抽滤得到目标产物CK21S-002(白色固体，1.060g，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.03(d,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.83(s,3H),3.79(d,J＝3.2Hz,1H),3.37(d,J＝3.2Hz,1H),3.02(d,J＝9.6Hz,1H),2.84～2.78(m,1H),2.71(d,J＝6.4Hz,1H),2.59～2.53(m,2H),2.35～2.32(m,2H),2.19～2.12(m,1H),1.92～1.85(m,1H),1.53～1.50(m,1H),1.15(s,3H),1.12～1.09(m,1H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ168.3,164.6,164.1,160.7,150.4,141.2,133.6,132.7,132.7,129.8,129.8,127.7,124.5,120.2,114.4,114.4,114.1,114.1,72.9,65.9,65.3,60.8,60.1,56.5,55.5,55.4,53.7,40.7,36.7,29.3,28.0,24.6,17.6,17.5,16.7,15.0.MS calcd for C36H36O10(M+):629.3,found 629.3.
实施例5:化合物CK21S-003的制备
将雷公藤内酯醇(722mg，2mmol)投入干燥的圆底烧瓶中，加入36mL无水四氢呋喃，氮气保护，15～25℃搅拌10分钟，然后冷却至-10～-30℃。加入对三氟甲基苯甲酰氯(1.250g，6mmol)，加毕后继续在-10～-30℃搅拌5分钟，然后滴加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物(8mL，1M，8mmol)。滴毕后继续反应0.5小时，然后将反应液升温至-5～5℃，加入饱和碳酸钠水溶液36mL和乙酸乙酯36mL并搅拌0.5小时。分液，有机相经稀盐酸(0.5N)36mL洗涤、饱和氯化钠水溶液36mL洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到浅黄色油状物。将该油状物用二氯甲烷7mL溶解，15～25℃边搅拌边缓慢滴加正己烷21mL，有晶体析出。滴毕后继续15～25℃搅拌1小时，抽滤得到目标产物CK21S-003(白色固体，1.210g，86％)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(d,J＝8.0Hz,2H),7.88(d,J＝8.0Hz,2H),7.81(d,J＝8.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),3.82(d,J＝3.2Hz,1H),3.44(d,J＝3.2Hz,1H),3.04(d,J＝10Hz,1H),2.68～2.58(m,3H),2.55(d,J＝10Hz,1H),2.40～2.37(m,2H),2.20～2.13(m,1H),2.00～1.90(m,1H),1.60(m,1H),1.18(s,3H),1.16～1.13(m,1H),0.90(d,J＝7.2Hz,3H),0.83(d,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.3,163.3,150.0,143.2,136.4,136.1,135.1,131.6,131.5,131.3,130.9,130.4,128.3,126.3,125.6,73.0,65.8,65.5,60.1,60.1,56.2,54.0,40.9,36.8,29.1,28.0,24.7,17.7,17.5,16.7,14.9.MS calcd forC36H30O8F6(M+):705.2,found 705.2.
实施例6:化合物CK21S-001的制备
将雷公藤内酯醇(722mg，2mmol)投入干燥的圆底烧瓶中，加入36mL无水四氢呋喃，氮气保护，15～25℃搅拌10分钟，然后冷却至-10～-30℃。加入2-呋喃甲酰氯(784mg，6mmol)，加毕后继续在-10～-30℃搅拌5分钟，然后滴加2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物(8mL，1M，8mmol)。滴毕后继续反应0.5小时，然后将反应液升温至-5～5℃，加入饱和碳酸钠水溶液36mL和乙酸乙酯36mL并搅拌0.5小时。分液，有机相经稀盐酸(0.5N)36mL洗涤、饱和氯化钠水溶液36mL洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到浅黄色油状物。将该油状物用二氯甲烷7mL溶解，15～25℃边搅拌边缓慢滴加正己烷21mL，有晶体析出。滴毕后继续15～25℃搅拌1小时，抽滤得到目标产物CK21S-004(白色固体，0.912g，83％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74～7.72(m,1H),7.54(dd,1H),7.49(d,1H),7.17(d,1H),6.63(q,1H),6.56(q,1H),3.77(d,J＝3.2Hz,1H),3.38(d,J＝2.4Hz,1H),3.18(d,J＝10Hz,1H),3.01(d,J＝3.2Hz,1H),3.04～2.97(m,1H),3.62(d,J＝10Hz,1H),2.54～2.50(m,1H),2.40～2.32(m,1H),2.23～2.16(m,1H),1.96～1.87(m,1H),1.57～1.50(m,2H),1.17(s,3H),1.13～1.10(m,1H),0.95(d,J＝7.2Hz,3H),0.823(d,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ167.4,155.6,150.0,148.0,145.1,144.2,142.6,140.3,128.7,124.6,121.6,115.5,113.0,112.6,73.2,66.1,65.4,60.6,60.2,56.3,54.0,40.4,36.7,29.1,28.0,24.4,17.8,17.7,16.8,14.8.MS calcd for C30H28O10(M+):549.18,found 549.17.
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如通式I所示的C-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
i)式V所示的雷公藤内酯醇及其衍生物与酰化试剂和缚酸剂在反应溶剂中在-78～0℃反应，
ii)将步骤i)获得的反应液升温至-5～5℃，加入无机碱溶液和酯类溶剂；
iii)将经步骤ii)酯类溶剂萃取得到的有机相经酸洗、浓缩、结晶得到通式I所示的C-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物，
各式中，
R1是取代或未取代的以下基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C3-C8环烯基、C2-C6炔基、C6-C10芳基、C7-C15芳基烷基或4-8元杂芳基；
R2是OR3、F或SH，R3选自：H、Boc、TBS、TES、CH2SCH3、CH2OCH3、-CH2OP(＝O)(OH)2、-CH2OP(＝O)(OBn)2、-OP(＝O)(OH)2、-OP(＝O)(OBn)2、-COOH；
*表示α-构型或β-构型；
各X独立为H、OH，其中至多一个X为OH；
上述各取代独立指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、NH2、CN、COOH、-OP(＝O)(OH)2、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C2-C6酰胺基、未取代或卤代的5～8元芳基、未取代或卤代的5～8元杂芳基、未取代或卤代的4～8元饱和杂环或碳环；其中，上述各杂芳基独立包含选自下组的1-3个杂原子：N、O或S。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，R1是取代或未取代的以下基团：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C6-C10芳基或4-8元杂芳基，所述取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-OH、未取代或卤代的C1-C4烷基、未取代或卤代的C1-C3烷氧基；
R2是OH、OBoc、OCH2OP(＝O)(OH)2、-OCH2OP(＝O)(OBn)2、OTBS、OTES、OCH2SCH3或OCH2OCH3；和/或
各X均为H。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙腈和丙酮。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤i)中，缚酸剂和酰化试剂的加料顺序是先加酰化试剂后加缚酸剂。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酰化试剂选自：酰氯、酰溴和酸酐。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述缚酸剂选自：二异丙基氨基锂、丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾和2,2,6,6-四甲基哌啶基氯化镁氯化锂复合物。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述无机碱溶液选自：碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液、碳酸锂水溶液、磷酸钠水溶液、磷酸钾水溶液、碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氢氧化锂水溶液。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述萃取溶剂选自：乙酸乙酯、醋酸异丙酯，醋酸异丁酯。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述结晶采用的溶剂为：二氯甲烷/正己烷、二氯甲烷/正庚烷、四氢呋喃/乙酸乙酯、四氢呋喃/正己烷、或四氢呋喃/正庚烷。
10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，酰化试剂用量为2.0-4.0当量，缚酸剂用量为2.0-6.0当量。
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