CN107663225A - 一种氟代雷公藤内酯醇内酯环衍生物 - Google Patents
一种氟代雷公藤内酯醇内酯环衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107663225A CN107663225A CN201610617459.5A CN201610617459A CN107663225A CN 107663225 A CN107663225 A CN 107663225A CN 201610617459 A CN201610617459 A CN 201610617459A CN 107663225 A CN107663225 A CN 107663225A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- unsubstituted
- halo
- compound
- group
- heteroaryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种如通式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药、其制备方法及在药学上的应用,其中各基团的定义如说明书中所述。本发明的化合物具有较佳的免疫抑制活性和抗肿瘤活性,具有较好的开发及应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体地,涉及一种具有免疫抑制活性和抗肿瘤活性的氟代雷公藤内酯醇内酯环衍生物。
参考文献
Yutaka Aoyagi等,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 18:2459-2463。
背景技术
天然产物一直是新型抗肿瘤药物结构的主要来源,但由于这些化合物往往存在较差的药代动力学性质,因此在临床上仅有为数不多的纯天然产物开发成为抗肿瘤药物。
中药植物雷公藤(Tripterygium wilfordii)(TW)作为常见的抗肿瘤药物研究对象,目前已发现从中获得的化合物雷公藤内酯醇及其特定的衍生物和前体药物具有抗肿瘤及免疫抑制活性。例如,治疗自体免疫疾病和治疗或预防移植排斥,包括治疗移植物对抗宿主疾病(GVHD,参见,例如,共有的U.S.专利No.5,962,516(免疫抑制化合物和方法)、5,843,452(免疫治疗组合物和方法)、5,759,550(抑制异种移植排斥的方法)、5,663,335(免疫抑制化合物和方法)、5,648,376(免疫抑制二萜化合物)和6,150,539(具有高度水溶性的雷公藤内酯醇前体药物)。目前还报道了雷公藤内酯醇及其特定的衍生物和前体药物具有抗癌活性;参见,例如,Kupchan等,1972,1977,以及共有的U.S.专利No.6,620,843(2003年9月)。
尽管雷公藤内酯醇的衍生物和前体药物已经在如药物动力学或生物分布方面具有了相对于天然雷公藤内酯醇的优点,但是,由于脂质或水溶解度的差异,或由于作为前体药物的活性,雷公藤内酯醇衍生物本身的生物活性通常明显低于天然雷公藤内酯醇。
因此,本领域亟需开发新的具有高活性、高安全性的雷公藤内酯醇衍生物。
发明内容
本发明的目的是提供一种高活性、高安全性的雷公藤内酯醇衍生物。
本发明的第一方面提供了一种如式I所示的化合物,或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药,
式中,
R1和R2各自独立地选自:取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的5-8元芳基和杂芳基;
R3为F,且该位置构型包含R-构型和S-构型两种;
上述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子:N、O或S;
上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、-OH、NH2、CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C2-C6酰胺基、未取代或卤代的5~8元芳基、未取代或卤代的5~8元杂芳基、未取代或卤代的4~8元饱和杂环或碳环;其中,所述的杂芳基和杂环包含1-3个选自下组的杂原子:N、O或S。
在另一优选例中,R1和R2分别包含至少四个碳原子。
在另一优选例中,所述的芳基或杂芳基是单环或稠环。
本发明的第二方面提供了如本发明第一方面所述的式I化合物的用途,用于:
a)制备免疫抑制药物;
b)制备诱导细胞凋亡的药物;和/或
c)制备抗肿瘤药物。
本发明的第三方面提供了一种药物组合物,所述的药物组合物包括:
(i)有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药;和
(ii)药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种制备雷公藤内酯醇衍生物的方法。所述方法包括以下步骤:
将14位羟基的雷公藤内酯醇和氟化试剂如DAST反应来制备氟代雷公藤内酯醇化合物;随后将中间产物烯醇化物进行烷基化或酰基化。一种典型的反应步骤如下所示:
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期广泛而深入的研究,通过大量筛选和测试,首次发现了一种氟代雷公藤内醇酯内酯环衍生物。该系列化合物具有较佳的免疫抑制活性和抗肿瘤活性,且毒性低,安全性好,具有较好的开发及应用前景。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义,否则本文所有科技术语具有的涵义与权利要求主题所属领域技术人员通常理解的涵义相同。除非另有说明,本文全文引用的所有专利、专利申请、公开材料通过引用方式整体并入本文。
应理解,上述简述和下文的详述为示例性且仅用于解释,而不对本发明主题作任何限制。在本申请中,除非另有具体说明,否则使用单数时也包括复数。必须注意,除非文中另有清楚的说明,否则在本说明书和权利要求书中所用的单数形式包括所指事物的复数形式。还应注意,除非另有说明,否则所用“或”、“或者”表示“和/或”。此外,所用术语“包括”以及其它形式,例如“包含”、“含”和“含有”并非限制性。
可在参考文献(包括Carey and Sundberg"ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4THED."Vols.A(2000)and B(2001),Plenum Press,New York)中找到对标准化学术语的定义。除非另有说明,否则采用本领域技术范围内的常规方法,如质谱、NMR、IR和UV/VIS光谱法和药理学方法。除非提出具体定义,否则本文在分析化学、有机合成化学以及药物和药物化学的有关描述中采用的术语是本领域已知的。可在化学合成、化学分析、药物制备、制剂和递送,以及对患者的治疗中使用标准技术。例如,可利用厂商对试剂盒的使用说明,或者按照本领域公知的方式或本发明的说明来实施反应和进行纯化。通常可根据本说明书中引用和讨论的多个概要性和较具体的文献中的描述,按照本领域熟知的常规方法实施上述技术和方法。在本说明书中,可由本领域技术人员选择基团及其取代基以提供稳定的结构部分和化合物。
当通过从左向右书写的常规化学式描述取代基时,该取代基也同样包括从右向左书写结构式时所得到的在化学上等同的取代基。举例而言,-CH2O-等同于-OCH2-。
本文所用的章节标题仅用于组织文章的目的,而不应被解释为对所述主题的限制。本申请中引用的所有文献或文献部分包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、操作手册和论文,均通过引用方式整体并入本文。
在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如,C1-6烷基是指具有总共1至6个碳原子的如下文所定义的烷基。简化符号中的碳原子总数不包括可能存在于所述基团的取代基中的碳。
除前述以外,当用于本申请的说明书及权利要求书中时,除非另外特别指明,否则以下术语具有如下所示的含义。
在本申请中,术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“羟基”是指-OH基团。
“羟基烷基”是指被羟基(-OH)取代的如下文所定义的烷基。
“羰基”是指-C(=O)-基团。
“硝基”是指-NO2。
“氰基”是指-CN。
“氨基”是指-NH2。
“取代的氨基”是指被一个或两个如下文所定义的烷基、烷基羰基、芳烷基、杂芳烷基取代的氨基,例如,单烷基氨基、二烷基氨基、烷基酰氨基、芳烷基氨基、杂芳烷基氨基。
“羧基”是指-COOH。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分(例如用在卤素取代的烷基等基团中),术语“烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和键、具有例如1至12个(优选为1至8个,更优选为1至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、辛基、壬基和癸基等。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“烯基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个,更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团,例如但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“炔基”意指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个三键和任选的一个或多个双键、具有例如2至14个(优选为2至10个,更优选为2至6个)碳原子且通过单键与分子的其余部分连接的直链或支链的烃链基团,例如但不限于乙炔基、丙-1-炔基、丁-1-炔基、戊-1-烯-4-炔基等。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“环烷基”意指仅由碳原子和氢原子组成的稳定的非芳香族单环或多环烃基,其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系,具有3至15个碳原子,优选具有3至10个碳原子,更优选具有3至8个碳原子,且其为饱和或不饱和并可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接。除非本说明书中另外特别指明,环烷基中的碳原子可以任选地被氧化。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、1H-茚基、2,3-二氢化茚基、1,2,3,4-四氢-萘基、5,6,7,8-四氢-萘基、8,9-二氢-7H-苯并环庚烯-6-基、6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯基、5,6,7,8,9,10-六氢-苯并环辛烯基、芴基、二环[2.2.1]庚基、7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、二环[2.2.2]辛基、二环[3.1.1]庚基、二环[3.2.1]辛基、二环[2.2.2]辛烯基、二环[3.2.1]辛烯基、金刚烷基、八氢-4,7-亚甲基-1H-茚基和八氢-2,5-亚甲基-并环戊二烯基等。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“杂环基”意指由2至14个碳原子以及1至6个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成的稳定的3元至20元非芳香族环状基团。除非本说明书中另外特别指明,否则杂环基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系,其可包括稠合环体系、桥环体系或螺环体系;其杂环基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化;氮原子可任选地被季铵化;且杂环基可为部分或完全饱和。杂环基可以经由碳原子或者杂原子并通过单键与分子其余部分连接。在包含稠环的杂环基中,一个或多个环可以是下文所定义的芳基或杂芳基,条件是与分子其余部分的连接点为非芳香族环原子。就本发明的目的而言,杂环基优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至11元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团,更优选为包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的4元至8元非芳香性单环、双环、桥环或螺环基团。杂环基的实例包括但不限于:吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、2,7-二氮杂-螺[3.5]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂-螺[3.3]庚烷-6-基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷-2-基、氮杂环丁烷基、吡喃基、四氢吡喃基、噻喃基、四氢呋喃基、噁嗪基、二氧环戊基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、喹嗪基、噻唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、吡咯烷基、吡唑烷基、邻苯二甲酰亚氨基等。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“芳基”意指具有6至18个碳原子(优选具有6至10个碳原子)的共轭烃环体系基团。就本发明的目的而言,芳基可以为单环、双环、三环或更多环的环体系,还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合,条件是芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基、菲基、芴基、2,3-二氢-1H-异吲哚基、2-苯并噁唑啉酮、2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等。
在本申请中,术语“芳基烷基”是指被上文所定义的芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中,作为基团或是其它基团的一部分,术语“杂芳基”意指环内具有1至15个碳原子(优选具有1至10个碳原子)和1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至16元共轭环系基团。除非本说明书中另外特别指明,否则杂芳基可为单环、双环、三环或更多环的环体系,还可以与上文所定义的环烷基或杂环基稠合,条件是杂芳基经由芳香环上的原子通过单键与分子的其余部分连接。杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化;氮原子可任选地被季铵化。就本发明的目的而言,杂芳基优选为包含1至5个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至12元芳香性基团,更优选为包含1至4个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的5元至10元芳香性基团或者包含1至3个选自氮、氧和硫的杂原子的5元至6元芳香性基团。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、吲哚基、呋喃基、吡咯基、三唑基、四唑基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、异吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、二氮萘基、萘啶基、喹噁啉基、蝶啶基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、菲咯啉基、吖啶基、吩嗪基、异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、噁三唑基、噌啉基、喹唑啉基、苯硫基、中氮茚基、邻二氮杂菲基、异噁唑基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩基、萘并吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪、[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪、咪唑并[1,2-a]吡嗪等。
在本申请中,术语“杂芳基烷基”是指被上文所定义的杂芳基所取代的上文所定义的烷基。
在本申请中,“任选的”或“任选地”表示随后描述的事件或状况可能发生也可能不发生,且该描述同时包括该事件或状况发生和不发生的情况。例如,“任选地被取代的芳基”表示芳基被取代或未被取代,且该描述同时包括被取代的芳基与未被取代的芳基。
本文所用术语“部分”、“结构部分”、“化学部分”、“基团”、“化学基团”是指分子中的特定片段或官能团。化学部分通常被认为是嵌入或附加到分子上的化学实体。
“立体异构体”是指由相同原子组成,通过相同的键键合,但具有不同三维结构的化合物。本发明将涵盖各种立体异构体及其混合物。
当本发明的化合物中含有烯双键时,除非另有说明,否则本发明的化合物旨在包含E-和Z-几何异构体。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子而形成的异构体。本发明的化合物的所有互变异构形式也将包含在本发明的范围内。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可能含有一个或多个手性碳原子,且因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式。每个手性碳原子可以基于立体化学而被定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有可能的异构体,以及其外消旋体和光学纯形式。本发明的化合物的制备可以选择外消旋体、非对映异构体或对映异构体作为原料或中间体。光学活性的异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备,或者使用常规技术进行拆分,例如采用结晶以及手性色谱等方法。
制备/分离个别异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体的手性合成,或者使用例如手性高效液相色谱法拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体),例如可参见GeraldGübitz and Martin G.Schmid(Eds.),Chiral Separations,Methods and Protocols,Methods in Molecular Biology,Vol.243,2004;A.M.Stalcup,Chiral Separations,Annu.Rev.Anal.Chem.3:341-63,2010;Fumiss et al.(eds.),VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED.,Longman Scientific and TechnicalLtd.,Essex,1991,809-816;Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
在本申请中,术语“药学上可接受的盐”包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的,与无机酸或有机酸所形成的盐。无机酸盐包括但不限于盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等;有机酸盐包括但不限于甲酸盐、乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、十一碳烯酸盐、乙醇酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、癸二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、丙二酸盐、草酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、油酸盐、肉桂酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、谷氨酸盐、焦谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、萘二磺酸盐等。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。优选的无机盐为铵盐、钠盐、钾盐、钙盐及镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐:伯胺类、仲胺类及叔胺类,被取代的胺类,包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂,例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡萄糖胺、甲基葡萄糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。优选的有机碱包括异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱及咖啡因。这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型,本发明旨在包括各种晶型及其混合物。
通常,结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水,该情况下的溶剂化物为水合物。或者,溶剂可以是有机溶剂。因此,本发明的化合物可以以水合物存在,包括单水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等,以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真实的溶剂化物,但在某些情况下,也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。
本发明还包括上述化合物的前药。在本申请中,术语“前药”表示可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。因此,术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体。当被给予有需要的个体时,前药可以不具有活性,但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化,而产生本发明的母体化合物,例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。前药包括已知的氨基保护基和羧基保护基。具体的前药制备方法可参照Saulnier,M.G.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1994,4,1985-1990;Greenwald,R.B.,et al.,J.Med.Chem.2000,43,475。
在本申请中,“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药,利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂),并且相对无毒,即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
在本申请中,“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可为可接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本发明所述“肿瘤”,“细胞增殖异常相关疾病”等包括但不限于白血病、胃肠间质瘤、组织细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肺鳞癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌、上皮细胞癌、宫颈癌、卵巢癌、肠癌、鼻咽癌、脑癌、骨癌、食道癌、黑色素瘤、肾癌、口腔癌等疾病。
本文所用术语“预防的”、“预防”和“防止”包括使病患减少疾病或病症的发生或恶化的可能性。
本文所用的术语“治疗”和其它类似的同义词包括以下含义:
(i)预防疾病或病症在哺乳动物中出现,特别是当这类哺乳动物易患有该疾病或病症,但尚未被诊断为已患有该疾病或病症时;
(ii)抑制疾病或病症,即遏制其发展;
(iii)缓解疾病或病症,即,使该疾病或病症的状态消退;或者
(iv)减轻该疾病或病症所造成的症状。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解,或生物系统的任何其它所需变化。例如,用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。本领域技术人员熟知可用于本文所述化合物和方法的施用技术,例如在Goodman and Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,current ed.;Pergamon;and Remington's,Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton,Pa中讨论的那些。在优选的实施方案中,本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
本文所使用术语“药物组合”、“药物联用”、“联合用药”、“施用其它治疗”、“施用其它治疗剂”等是指通过混合或组合不止一种活性成分而获得的药物治疗,其包括活性成分的固定和不固定组合。术语“固定组合”是指以单个实体或单个剂型的形式向患者同时施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同药剂。术语“不固定组合”是指以单独实体的形式向患者同时施用、合用或以可变的间隔时间顺次施用至少一种本文所述的化合物和至少一种协同制剂。这些也应用到鸡尾酒疗法中,例如施用三种或更多种活性成分。
本领域技术人员还应当理解,在下文所述的方法中,中间体化合物官能团可能需要由适当的保护基保护。这样的官能团包括羟基、氨基、巯基及羧酸。合适的羟基保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苄基等。合适的氨基、脒基及胍基的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。合适的巯基保护基包括-C(O)-R”(其中R”为烷基、芳基或芳烷基)、对甲氧基苄基、三苯甲基等。合适的羧基保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯类。
保护基可根据本领域技术人员已知的和如本文所述的标准技术来引入和除去。保护基的使用详述于Greene,T.W.与P.G.M.Wuts,Protective Groups in OrganiSynthesis,(1999),4th Ed.,Wiley中。保护基还可为聚合物树脂。
式I化合物
本发明提供了一种如式I所示的化合物,或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药,
式中,
R1和R2各自独立地选自:取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的5-8元芳基和杂芳基;
R3为F,且该位置构型包含R-构型和S-构型两种;
上述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子:N、O或S;
上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、-OH、NH2、CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C2-C6酰胺基、未取代或卤代的5~8元芳基、未取代或卤代的5~8元杂芳基、未取代或卤代的4~8元饱和杂环或碳环;其中,所述的杂芳基和杂环包含1-3个选自下组的杂原子:N、O或S。
在另一优选例中,R1和R2分别包含至少四个碳原子。
在另一优选例中,所述的芳基或杂芳基是单环或稠环。
本发明的主要优点包括:
本发明对雷公藤内酯醇衍生物的非活性位置进行氟代后,发现可以增加其对于雷公藤甲素耐受的细胞株的活性;而在其前药的结构上进行氟代,其肿瘤抑制效果更佳。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
14-氟-18-脱氧-19脱氢-18-苯甲酰氧-19-苯甲酰雷公藤内酯醇(CK21S-F2)的制
备
A.14-羟基的氟代
将雷公藤内酯醇(50mg,0.144mmoL)投入干燥过的三颈圆底烧瓶中,加入3mL二氯甲烷溶剂充分溶解,反应置于冰浴中,充分冷却,待体系冷却至0℃时,抽取DAST F试剂(0.3mL,2.289mmoL),滴加入反应体系中,充分搅拌,体系慢慢显示微黄色,反应四个小时后,加入饱和NaHCO3溶液淬灭反应,慢慢滴加,小心放热剧烈,气泡冒出过快。加入DCM萃取反应液,萃取三次,合并有机相,无水硫酸钠干燥有机相,待澄清后,收集于圆底烧瓶中,经旋转蒸发仪旋转蒸发。粗产品经硅胶色谱柱分离提纯,展开剂为正己烷:乙酸乙酯=3:2,收集得到微黄色目标产物(40mg,79%)。
1H NMR(400M,CDCl3)δ0.82(d,J=6.9Hz,3H),1.08(d,J=6.9Hz,3H),1.11(s,3H),1.17-1.27(m,1H),1.53-1.57(m,1H),1.90-1.98(m,1H),2.10-2.22(m,3H),2.29-2.35(m,1H),2.70-2.75(m,1H),3.49(t,J=3.2Hz,1H),3.724(d,J=5.6Hz,1H),3.79(d,J=1.6Hz,1H),4.68-4.70(m,2H),5.16(d,1H);19F NMR(400M,CDCl3)δ213.49。
B.酰基化
将氟代雷公藤内酯醇(50mg,0.138mmoL)投入无水无氧的三颈圆底烧瓶中,再加入50mg活化过的4A分子筛,随后抽取5mL的干燥THF溶剂投入体系中充分溶解氟代衍生物,在-78℃温度下逐滴加入庚烷/THF/乙苯中的LDA溶液(0.18mL的2.0M溶液,0.357mmoL)。将所得到的溶液在该温度搅拌半个小时,接着逐滴加入纯的苯甲酰氯(0.08mL,0.69mmoL)。反应物在-78℃下搅拌2个小时后。水淬灭反应,乙酸乙酯(25mL×3)来提取混合物。合并的有机溶液通过无水硫酸钠干燥,旋转蒸发仪旋转蒸发溶剂后,粗产品经碱化的硅胶制备板分离纯化(展开剂为正己烷:乙酸乙酯=5:1),刮下碱化硅胶板上的产物显色区域,收集于锥形瓶中,5mL乙酸乙酯溶解,超声共振十分钟,过滤,收集,抽干,称重60mg,yield:76%。
1H NMR(400M,CDCl3)δ0.89(d,J=6.9Hz,3H),1.18(d,J=6.9Hz,3H),1.13(s,3H),1.23-1.28(m,1H),1.51-1.54(m,1H),1.83-1.90(m,1H),1.92-1.99(m,1H),2.25-2.36(m,2H),2.58-2.61(m,1H),2.74-2.80(m,1H),2.98-2.99(d,J=6.4Hz,1H),3.34(t,J=2.8Hz,1H),3.70(t,J=1.6Hz,1H),4.95(d,1H),7.38-7.45(m,3H),7.47-7.49(m,1H),7.56-7.60(m,2H),7.67-7.70(m,1H),7.75-7.78(m,2H),8.23-8.25(m,1H);19F NMR(400M,CDCl3)δ213.49。
实施例2:
采取与制备CK21S-F2类似的方法,由CK21S-FS制备得到CK21S-F1。不同点在于用正戊酰氯代替实施例1中的苯甲酰氯,其它条件相同。
1H NMR(400M,CDCl3)δ0.81-0.92(m,6H),1.01-1.04(m,3H),1.12-1.14(d,J=6.4Hz,3H),1.24-1.38(m,8H),1.43-1.48(m,2H),1.60-1.66(m,1H),1.77-1.84(m,1H),2.02-2.07(m,1H),2.16-2.27(m,2H),2.37-2.48(m,1H),2.51(m,3H),2.54-2.85(m,3H),3.34(s,1H),3.44-3.48(m,1H),3.70-3.79(m,1H),3.96-4.00(m,1H),5.18(d,1H);19F NMR(400M,CDCl3)δ212.01。
实施例3:
采取与制备CK21S-F2类似的方法,由CK21S-FS制备得到CK21S-F3。不同点在于用4-甲酸乙酯-苯甲酰氯代替实施例1中的苯甲酰氯,其它条件相同。
1H NMR(400M,CDCl3)δ0.86-0.88(m,3H),0.89-0.96(m,3H),0.98-1.02(m,3H),1.03-1.08(m,2H),1.09-1.15(m,6H),1.22-1.28(m,2H),1.82-1.92(m,1H),1.93-2.02(m,1H),2.10-2.30(m,2H),2.30-2.41(m,2H),2.47-2.72(m,2H),2.93-3.11(m,1H),3.32-3.58(m,1H),3.58-3.82(m,1H),4.92(d,1H),7.81-7.84(m,2H),8.07-8.09(m,3H),8.07-8.09(m,3H),8.24-8.31(m,4H)。
实施例4
检测小分子化合物CK21S-FS、CK21S-F1、CK21S-F2和CK21S-F3体外抗肿瘤活性
肿瘤细胞包括MDA-MB-231、MDA-MB-468、HCC70和T4-2。
雷公藤甲素作为阳性对照;试验药物的配置浓度为2uM(工作浓度为1uM、0.1uM、0.05uM、0.025uM、0.01uM和0.001uM)。肿瘤细胞复苏后,用1640完全培养基重悬,置于5%CO2,37℃培养。取对数生长期肿瘤细胞,以完全1640培养基调整细胞浓度为1*105/mL,每孔加入100uL细胞悬液,即1*104/well,培养24小时后,再加入100uL不同浓度的抑制剂。再培养24小时后,加入20uL/well CCK8试剂,检测细胞增殖情况。
化合物CK21S-FS、CK21S-F1、CK21S-F2和CK21S-F3体外抗肿瘤活性IC50值见表1。
表1体外抗肿瘤活性IC50(uM)
IC50(nM) | MDA-MB-231 | MDA-MB-468 | HCC70 | T4-2 |
CK21S-F1 | 84.7 | 68.0 | 82.4 | 43.8 |
CK21S-F2 | 13.2 | 33.4 | 42.5 | 15.3 |
CK21S-F3 | 46.6 | 13.1 | 54.9 | 3.1 |
CK21S-FS | 52.5 | 95.7 | 97.4 | 46.3 |
Triptolide | 370.5 | 421.1 | 287.8 | 218.0 |
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (5)
1.一种如式I所示的化合物,或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药,
式中,
R1和R2各自独立地选自:取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的5-8元芳基和杂芳基;
R3为F,且该位置构型包含R-构型和S-构型两种;
上述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子:N、O或S;
上述的任一“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代:卤素、-OH、NH2、CN、未取代或卤代的C1-C8烷基、未取代或卤代的C3-C8环烷基、未取代或卤代的C1-C8烷氧基、未取代或卤代的C2-C6烯基、未取代或卤代的C2-C6炔基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C2-C6酰胺基、未取代或卤代的5~8元芳基、未取代或卤代的5~8元杂芳基、未取代或卤代的4~8元饱和杂环或碳环;其中,所述的杂芳基和杂环包含1-3个选自下组的杂原子:N、O或S。
2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,R1和R2分别包含至少四个碳原子。
3.如权利要求1所述的化合物,其特征在于,所述的芳基或杂芳基是单环或稠环。
4.如权利要求1所述的式I化合物的用途,其特征在于,用于:
a)制备免疫抑制药物;
b)制备诱导细胞凋亡的药物;和/或
c)制备抗肿瘤药物。
5.一种药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物包括:
(i)有效量的式I化合物,或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药;和
(ii)药学上可接受的载体。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610617459.5A CN107663225A (zh) | 2016-07-29 | 2016-07-29 | 一种氟代雷公藤内酯醇内酯环衍生物 |
PCT/CN2017/094991 WO2018019301A1 (zh) | 2016-07-29 | 2017-07-28 | 一种氟代雷公藤内酯醇衍生物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610617459.5A CN107663225A (zh) | 2016-07-29 | 2016-07-29 | 一种氟代雷公藤内酯醇内酯环衍生物 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN107663225A true CN107663225A (zh) | 2018-02-06 |
Family
ID=61016141
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610617459.5A Pending CN107663225A (zh) | 2016-07-29 | 2016-07-29 | 一种氟代雷公藤内酯醇内酯环衍生物 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN107663225A (zh) |
WO (1) | WO2018019301A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109942665A (zh) * | 2018-04-02 | 2019-06-28 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用 |
CN110551172A (zh) * | 2018-05-31 | 2019-12-10 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 一种c-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1925852A (zh) * | 2004-03-02 | 2007-03-07 | 美国泛华医药公司 | 用作免疫调节药和抗癌药的雷公藤内酯醇内酯环衍生物 |
CN105263475A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-01-20 | 制药创源有限公司 | 雷公藤甲素静脉注射乳剂用作免疫调制剂和抗癌药 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005020887A2 (en) * | 2003-06-27 | 2005-03-10 | Pharmagenesis, Inc. | Method for treatment of severe acute respiratory syndrome |
CN102634561A (zh) * | 2012-03-14 | 2012-08-15 | 厦门大学 | 雷公藤甲素及衍生物和类似物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
US9809822B2 (en) * | 2013-12-11 | 2017-11-07 | Hong Kong Baptist University | Triptolide derivatives and preparation method and use thereof |
-
2016
- 2016-07-29 CN CN201610617459.5A patent/CN107663225A/zh active Pending
-
2017
- 2017-07-28 WO PCT/CN2017/094991 patent/WO2018019301A1/zh active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1925852A (zh) * | 2004-03-02 | 2007-03-07 | 美国泛华医药公司 | 用作免疫调节药和抗癌药的雷公藤内酯醇内酯环衍生物 |
CN100558354C (zh) * | 2004-03-02 | 2009-11-11 | 美国泛华医药公司 | 用作免疫调节药和抗癌药的雷公藤内酯醇内酯环衍生物 |
CN105263475A (zh) * | 2013-03-15 | 2016-01-20 | 制药创源有限公司 | 雷公藤甲素静脉注射乳剂用作免疫调制剂和抗癌药 |
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109942665A (zh) * | 2018-04-02 | 2019-06-28 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用 |
WO2019192031A1 (zh) * | 2018-04-02 | 2019-10-10 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用 |
AU2018417417B2 (en) * | 2018-04-02 | 2020-10-08 | Cinkate Pharm Tech (Shanghai) Co., Ltd. | Triptolide derivative and preparation method therefor and use thereof |
JP2021504455A (ja) * | 2018-04-02 | 2021-02-15 | シンカテ ファーマシューティカル インターミディエーツ カンパニー リミテッド | トリプトリド誘導体およびその製造方法と使用 |
CN109942665B (zh) * | 2018-04-02 | 2021-04-06 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用 |
JP7096559B2 (ja) | 2018-04-02 | 2022-07-06 | シンカテ ファーマシューティカル インターミディエーツ カンパニー リミテッド | トリプトリド誘導体およびその製造方法と使用 |
US11407783B2 (en) | 2018-04-02 | 2022-08-09 | Cinkate Pharmaceutical Intermediates Co., Ltd. | Triptolide derivative and preparation method therefor and use thereof |
CN110551172A (zh) * | 2018-05-31 | 2019-12-10 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 一种c-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法 |
CN110551172B (zh) * | 2018-05-31 | 2021-08-27 | 欣凯医药化工中间体(上海)有限公司 | 一种c-19位双键化雷公藤内酯醇衍生物的合成方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2018019301A1 (zh) | 2018-02-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100932328B1 (ko) | 퀴나졸린 유도체 및 혈소판 증가증 치료에 이를 사용하는방법 | |
ES2277568B1 (es) | Derivados de triterpenoquinona y triterpenofenoles y su aplicacion para el tratamiento de tumores y enfermedades parasitarias. | |
BRPI0611564A2 (pt) | derivados da purina por substituição de n2-quinolina ou isoquinolina e respectivos métodos de preparação e usos | |
JP2019527701A (ja) | Fgfr4阻害剤並びにその製造方法及び使用 | |
JP7190036B2 (ja) | 大環状チロシンキナーゼ阻害剤及びその用途 | |
WO2023221825A1 (zh) | 一种倍半萜衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 | |
CN109721599A (zh) | 一类氨基取代含氮稠环化合物及其制备方法和用途 | |
PT92303B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de xantina | |
JPWO2007023778A1 (ja) | 新規抗癌併用薬 | |
Hu et al. | Effective enmein-type mimics of clinical candidate HAO472: Design, synthesis and biological evaluation | |
CN107663225A (zh) | 一种氟代雷公藤内酯醇内酯环衍生物 | |
US8685997B2 (en) | Camptothecin derivatives and their use | |
CN105732643A (zh) | 一种偶联物、其制备方法及在制备ido酶抑制剂和非甾体抗炎药物中的应用 | |
JP7096559B2 (ja) | トリプトリド誘導体およびその製造方法と使用 | |
CN110357897A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物及其制备方法和应用 | |
CA2966709C (en) | Cytidine derivative dimers and applications thereof | |
WO2013132262A1 (en) | Picropodophyllin derivatives | |
ES2928666T3 (es) | Piridinetionas, sus composiciones farmacéuticas y su uso terapéutico para el tratamiento de enfermedades proliferativas, inflamatorias, neurodegenerativas o inmunomediadas | |
CN110016026A (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的嘧啶并吡啶酮类化合物、制备方法和用途 | |
CN104230932A (zh) | 苦参碱衍生物及其制备方法与应用 | |
CN112778393B (zh) | 欧夹竹桃苷衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
CN104177376B (zh) | 1位双胺β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途 | |
CN109721589A (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的苯胺咪唑基嘧啶胺类化合物、制备方法和用途 | |
JP2023545414A (ja) | Her2の強力かつ選択的な阻害剤 | |
CN108314645A (zh) | 一类具有抗细胞增殖活性的化合物、制备方法和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20180206 |