CN112778393B - 欧夹竹桃苷衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了以下通式I表示的一类欧夹竹桃苷衍生物及其制备方法、药物组合物和用途。所述欧夹竹桃苷衍生物对多种人源肿瘤细胞株，例如宫颈癌细胞株、白血病细胞株、肝癌细胞株以及前列腺癌细胞株，均具有抑制活性，可作为治疗恶性肿瘤的药物。此外，相对于欧夹竹桃苷，本发明的欧夹竹桃苷衍生物的水溶性显著提高。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一类欧夹竹桃苷衍生物、其制备方法、药物组合物及用途。
背景技术
肿瘤是由于细胞的基因突变从而失去对其生长的正常调控所导致的异常增生，目前，肿瘤已经成为导致人类死亡的最重要的原因之一。国际癌症研究机构在Globocan 2018的报告中指出，据估计2018年将有1810万新发的癌症病例和960万由于癌症所导致的死亡病例，这其中，有超过50％的癌症患者发生在亚洲，在我国，癌症患者的人数超过1500万，并且平均每天有1万人确诊为癌症患者，可见肿瘤已经严重地威胁人类健康。
强心苷类化合物能选择性的抑制Na+/K+ ATPase，因此，可以用于治疗充血性心力衰竭及心律不齐等心脏疾病。1967年，Shiratori等首次通过体外和体内实验发现，哇巴因在体外具有抑制恶性肿瘤细胞增殖的作用(Shirator,O.Growth inhibitory effect ofcardiac glycosides and aglycones on neoplastic cells in vitro and in vivostudies.Gann,58(6),521-528(1967))。随后的研究表明，强心苷类化合物能在低于治疗心脏疾病的血药浓度下选择性地诱导恶性肿瘤细胞凋亡(McConkey D.J.；Lin Y.；NuttL.K.；Ozel H.Z.；Newman R.A.Cardiac glycosides stimulate Ca2+increases andapoptosis in androgen-independent,metastatic human prostate adenocarcinomacells.Cancer Research,60(14),3807-12(2000)；Frese S.；Frese S.M.；Andres A.C.；Miescher D.；Zumkehr B.；Schmid R.A.Cardiac glycosides initiate Apo2L/TRAIL-induced apoptosis in non-small cell lung cancer cells by up-regulation ofdeath receptors 4 and 5.Cancer Research,66(11),5867-74(2006).)。因此，强心苷类化合物具有成为新型抗肿瘤药物的药用前景。近二十年来，世界各国学者对强心苷类化合物抗肿瘤的机制、提取分离、全合成、结构改造及构效关系等进行了深入研究。至今已有大量相关研究及综述被报道。
夹竹桃在我国栽培历史悠久，可入药，具有强心利尿、祛痰定喘、镇痛、祛瘀和抗肿瘤等活性。其中，欧夹竹桃苷(Oleandrin,OL)是夹竹桃叶中，最主要的抗肿瘤活性成分，结构式如下所示：
但是欧夹竹桃苷水溶性较小，理化性质不理想，类药性比较差，因此，发现新的具有良好类药性的欧夹竹桃苷衍生物具有重要意义。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类欧夹竹桃苷衍生物或其药学上可接受的盐。所述欧夹竹桃苷衍生物对人源肿瘤细胞株具有抑制活性，可用于制备治疗恶性肿瘤的药物。
本发明的再一目的为提供制备上述欧夹竹桃苷衍生物的方法。
本发明的再一目的为提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自根据本发明的欧夹竹桃苷衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、佐剂或辅料。
本发明的再一目的为提供上述欧夹竹桃苷衍生物或其药学上可接受的盐、和包含该衍生物的药物组合物在制备用于治疗恶性肿瘤的药物中的用途。
本发明的再一目的为提供一种治疗恶性肿瘤的方法，所述方法包括给具有该需要的患者给药治疗有效量的选自根据本发明的欧夹竹桃苷衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，或根据本发明的包含治疗有效量的选自根据本发明的欧夹竹桃苷衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。
一方面，本发明提供了一类具有下面通式I所示的欧夹竹桃苷衍生物，或其药学上可接受的盐。
其中：
R1为氢、C1-C6直链或支链烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基C1-C4直链或支链烷基，其中，前述“取代或未取代”中的所述取代是指被选自卤素、C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基(NH2)、羟基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷氧基羰基的取代基所取代；
R2为氢、C1-C6直链或支链烷基，或R4C(＝O)-，其中R4为C1-C6烷基，或者
R2与R1连接形成5-7元含氮杂环；
R3为氢、C1-C6直链或支链烷基，或R5C(＝O)-，其中R5为C1-C6烷基，
n为0、1、2、3或4。
在一些实施方式中，n为0或1，R1为氢、C1-C4直链或支链烷基，或芳基C1-C2烷基；R2和R3各自独立地为氢、甲基或乙酰基。
在一些实施方式中，n为0、1或2，R2与R1连接形成5-6元含氮杂环，例如，哌啶-2-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，以及R3为氢。
在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐包括所述欧夹竹桃苷衍生物与酸形成的盐，所述酸可为：例如磷酸、硫酸、盐酸的无机酸，例如醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸的有机酸，或例如天冬氨酸、谷氨酸的酸性氨基酸，以及所述欧夹竹桃苷衍生物与多元酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，所述盐例如为钠、钾、钙、铝盐和铵盐。
在一些实施方式中，所述欧夹竹桃苷衍生物选自下列化合物：
另一方面，本发明提供一种制备通式I所示的欧夹竹桃苷衍生物的方法，其包括以下方法之一：
(1)
欧夹竹桃苷(Oleandrin)与式(1)所示的N-Boc保护的氨基酸发生酯化反应，反应得到的中间体脱除Boc生成通式I-1的欧夹竹桃苷衍生物，其为通式I中R3为氢的化合物，
具体操作可以如下：
将欧夹竹桃苷溶于溶剂中并加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、N,N-二甲基吡啶(DMAP)、式(1)所示的N-Boc保护的氨基酸和碱，室温搅拌反应下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)。室温搅拌待反应结束后，反应液用饱和碳酸钠和食盐水洗，并用硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，减压浓缩，再溶于有机溶剂，加入三氟乙酸(TFA)后室温搅拌，经柱层析得到式I-1的欧夹竹桃苷衍生物；
或者
(2)
使欧夹竹桃苷与式(2)所示的酸发生酯化反应生成通式I的欧夹竹桃苷衍生物，
具体操作可以如下：
将欧夹竹桃苷溶于溶剂中并加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)、N,N-二甲基吡啶(DMAP)、式(2)所示的酸和碱，室温搅拌反应下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)。室温搅拌待反应结束后，反应液用饱和碳酸钠和食盐水洗，并用硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁，减压浓缩，经柱层析得到通式I的欧夹竹桃苷衍生物，
在以上通式I、通式I-1及式(1)和式(2)中，各取代基以及n的定义分别同上文中所述。
在一些实施方式中，制备过程中使用的碱可以选自三乙胺或吡啶。
在一些实施方式中，制备过程中使用的溶剂可以选自二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃。
再一方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的选自根据本发明的欧夹竹桃苷衍生物，或其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分。所述药物组合物还可以包含药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
再一方面，本发明提供根据本发明的欧夹竹桃苷衍生物或其药学上可接受的盐、或根据本发明的药物组合物在制备用于治疗肿瘤或癌症的药物中的用途。
在一些实施方式中，所述肿瘤或癌症包括肝癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、直肠癌、前列腺癌或血癌。
再一方面，本发明提供一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括向有需要治疗的患者施用治疗有效量的选自根据本发明的欧夹竹桃苷衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，或施用根据本发明的药物组合物。
有益效果
本发明的欧夹竹桃苷衍生物对多种人源肿瘤细胞株，例如宫颈癌细胞株、白血病细胞株、肝癌细胞株以及前列腺癌细胞株，均具有抑制活性，可作为治疗恶性肿瘤的药物。
另外，相对于欧夹竹桃苷，本发明的欧夹竹桃苷衍生物的水溶性显著提高。
此外，本发明的欧夹竹桃苷衍生物的制备方法简单，合成原料丰富。
附图说明
图1显示本发明制备的欧夹竹桃苷衍生物A2-HCl在6mg/kg/day的剂量下在体内对A549肿瘤生长(瘤体积)的影响。
图2显示本发明制备的欧夹竹桃苷衍生物A2-HCl在6mg/kg/day的剂量下在体内对A549肿瘤生长(瘤重)的影响。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明不局限于此。
术语
在本发明中，术语“芳基”是指芳香族环基，优选是碳原子数为6～14个的芳基，更优选为碳原子数为6-12个的芳基，如：苯基、萘基、联苯基，用选自卤素、C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基(NH2)、羟基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4烷氧基羰基中的1-4个取代基取代的苯基。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指主链上具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、已基等；优选异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
材料：
下述制备例中，1H-NMR用Varian Mercury AMX 500型仪器测定。MS用VG ZAB-HS或VG-7070型以及Esquire 3000plus-01005测定。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。除另有说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸镁干燥过程。产品的纯化除另有说明外均使用硅胶的柱色谱法，所使用的硅胶为200-300目，GF254为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
制备实施例
实施例1：化合物A1的合成
在反应瓶中加入欧夹竹桃苷(0.3mmol，172mg)，N-乙酰甘氨酸(0.6mmol,70mg,2.0eq)，DMAP(0.3mmol,37mg,1.0eq)，HATU(0.6mmol,228mg,2.0eq)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(0.9mmol,125μL,3.0eq)，再缓慢加入EDCI(0.9mmol,172mg,3.0eq)，室温下搅拌反应6h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，反应液用饱和Na2CO3溶液洗涤两次，饱和氯化钠溶液洗涤两次，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩经柱层析(7:1～3:1，石油醚/丙酮)得目标产物，收率56％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.96(s,1H),5.37(s,1H),4.98–4.87(m,3H),4.47(s,1H),4.38(s,1H),3.82(s,1H),3.69(s,1H),3.55(s,1H),3.23(s,3H),2.72(s,1H),2.15–2.06(m,1H),2.06(s,3H),1.90(s,3H),1.76–1.73(m,3H),1.66–1.58(m,4H),1.45–1.32(m,9H),1.24–1.01(m,4H),1.01(s,3H),0.88(s,3H),0.82(s,3H)；ESI-MS(m/z)676[M+1]+.
实施例2：化合物A2的合成
在反应瓶中加入欧夹竹桃苷(0.5mmol,288mg,1.0eq)，N-Boc-L-缬氨酸(217mg,1.0mmol,2.0eq)，DMAP(0.5mmol,61mg,1.0eq)，HATU(1.0mmol,380mg,2.0eq，)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(1.5mmol,207μL,3.0eq)，再缓慢加入EDCI(1.5mmol,287mg,3.0eq)，室温下搅拌反应2h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，反应液用饱和Na2CO3溶液洗涤两次，饱和氯化钠溶液洗涤两次，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到中间体。将中间体溶于丙酮(5ml)中，加入三氟乙酸(TFA)(2.6mL)，室温搅拌48h。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，反应液用饱和Na2CO3溶液洗涤两次，饱和氯化钠溶液洗涤两次，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥，减压浓缩经柱层析(100:1:0.5～100:2:0.5,二氯甲烷/甲醇/三乙胺)得目标产物，产率47％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.97(s,1H),5.47(t,J＝8.5Hz,1H),5.01–4.83(m,3H),4.70(t,J＝9.4Hz,1H),3.89(s,1H),3.84–3.77(m,1H),3.63(td,J＝10.8,4.7Hz,1H),3.33–3.29(m,1H),3.29(s,3H),3.19(d,J＝8.5Hz,1H),2.73(dd,J＝15.4,9.7Hz,1H),2.24(dd,J＝12.5,4.2Hz,1H),2.12–2.05(m,1H),1.96(s,3H),1.90–1.60(m,8H),1.51–1.43(m,6H),1.32–1.13(m,6H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,3H),0.95–0.91(m,3H),0.95(s,3H),0.93(s,3H)；ESI-MS(m/z)676[M+1]+.
实施例3：化合物A3的合成
反应操作如A2的制备，不同之处在于原料用N-Boc-L-丙氨酸代替N-Boc-L-缬氨酸。柱层析(100:1:0.5～100:2:0.5,二氯甲烷/甲醇/三乙胺)后得目标产物A3，产率为46％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.95(s,1H),5.46(t,J＝9.2Hz,1H),5.01–4.82(m,3H),4.65(t,J＝9.5Hz,1H),3.88(s,1H),3.83–3.76(m,1H),3.66–3.60(m,1H),3.58–3.3(m,1H),3.31–3.06(s,3H),3.18(d,J＝8.6Hz,1H),2.72(dd,J＝15.4,9.8Hz,1H),2.21(dd,J＝12.6,3.8Hz,1H),1.95(s,3H),1.89–1.59(m,11H),1.63–1.42(m,6H),1.37–1.23(m,3H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H),1.11(d,J＝5.7Hz,3H),0.94(s,3H),0.92(s,3H)；ESI-MS(m/z)648[M+1]+.
实施例4：化合物A4的合成
反应操作如A1的制备，不同之处在于原料用N,N-二甲基甘氨酸代替N-乙酰甘氨酸。柱层析(100:1:0.5～100:2:0.5,二氯甲烷/甲醇/三乙胺)后得目标产物A4，产率为83％。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.97(s,1H),5.47(s,1H),5.01–4.74(m,3H),4.74(s,1H),3.88–3.70(m,2H),3.70(s,1H),3.32–3.20(m,3H),3.32(s,3H),2.73(t,J＝12.6Hz,1H),2.37–2.20(m,1H),2.37(s,6H),1.96–1.66(m,7H),1.96(s,3H),1.46–1.42(m,5H),1.31–1.13(m,8H),1.13(s,3H),0.94(s,6H)；ESI-MS(m/z)662[M+1]+.
实施例5：化合物A5的合成
反应操作如A2的制备，不同之处在于原料用N-Boc-L-苯丙氨酸代替N-Boc-L-缬氨酸。柱层析(100:1:0.5～100:2:0.5,二氯甲烷/甲醇/三乙胺)后得目标产物A5，产率为41％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.28–7.22(m,4H),7.21–7.17(m,1H),5.97(t,J＝1.7Hz,1H),5.37(td,J＝9.2,2.5Hz,1H),4.98–4.87(m,3H),4.47(t,J＝9.5Hz,1H),4.40(s,1H),3.82(t,J＝2.9Hz,1H),3.74–3.68(m,1H),3.62(t,J＝6.5Hz,1H),3.56(ddd,J＝11.3,9.1,5.0Hz,1H),3.21(d,J＝8.7Hz,1H),3.17(s,3H),2.93(dd,J＝13.6,6.0Hz,1H),2.78–2.69(m,2H),2.17(dd,J＝12.5,5.0Hz,1H),2.02–1.96(m,1H),1.90(s,3H),1.78–1.73(m,3H),1.66–1.55(m,4H),1.50–1.33(m,8H),1.23–1.17(m,3H),0.99(d,J＝6.2Hz,3H),0.88(s,3H),0.82(s,3H)；ESI-MS(m/z)724[M+1]+.
实施例6：化合物A6的合成
反应操作如A2的制备，不同之处在于原料用N-Boc-哌啶-2-甲酸代替N-Boc-L-缬氨酸。柱层析(100:1:0.5～100:2:0.5,二氯甲烷/甲醇/三乙胺)后得目标产物A6，产率为34％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.97(s,1H),5.37(s,1H),4.98–4.88(m,3H),4.49(s,1H),4.39(s,1H),3.82(s,1H),3.71(s,1H),3.54(s,1H),3.22(s,3H),2.90(s,1H),2.72(s,1H),2.14(s,1H),1.90–1.58(m,10H),1.90(s,3H),1.45–1.00(m,19H),1.00(s,3H),0.88(s,3H),0.82(s,3H)；ESI-MS(m/z)688[M+1]+.
实施例7：化合物A7的合成
反应操作如A2的制备，不同之处在于原料用N-Boc-哌啶-3-甲酸代替N-Boc-L-缬氨酸。柱层析(100:1:0.5～100:2:0.5,二氯甲烷/甲醇/三乙胺)后得目标产物A7，产率为34％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ5.97(s,1H),5.38(td,J＝9.2,2.6Hz,1H),4.99–4.87(m,3H),4.48(t,J＝9.5Hz,1H),4.37(s,1H),3.82(t,J＝2.9Hz,1H),3.75–3.69(m,1H),3.58–3.51(m,1H),3.37(q,J＝7.3Hz,1H),3.23–3.17(m,1H),3.23(s,3H),3.03–2.97(m,1H),2.83–2.61(m,4H),2.17(dd,J＝12.5,4.9Hz,1H),2.02–1.94(m,1H),1.90(s,3H),1.78–1.74(m,3H),1.66–1.31(m,16H),1.25–1.17(m,3H),1.09–1.01(m,1H),1.01(d,J＝6.2Hz,3H),0.88(s,3H),0.83(s,3H)；ESI-MS(m/z)688[M+1]+.
实施例8：化合物A8的合成
反应操作如A2的制备，不同之处在于原料用N-Boc-哌啶-4-甲酸代替N-Boc-L-缬氨酸。柱层析(100:1:0.5～100:2:0.5,二氯甲烷/甲醇/三乙胺)后得目标产物A8，产率为36％。
1H NMR(CDCl3,500MHz)δ5.97(s,1H),5.40–5.29(m,2H),5.00–4.85(m,3H),4.47(t,J＝9.5Hz,1H),4.39(s,1H),3.82(s,1H),3.73–3.66(m,1H),3.22(s,3H),2.89(d,J＝12.2Hz,2H),2.75–2.68(m,1H),2.14(dd,J＝12.9,5.2Hz,1H),2.03–1.95(m,2H),1.89(s,3H),1.79–1.70(m,5H),1.62–1.58(m,4H),1.46–1.40(m,6H),1.31–1.23(m,11H),0.99(d,J＝5.5Hz,3H),0.88(s,3H),0.82(s,3H)；ESI-MS(m/z)688[M+1]+.
实施例9：化合物A2-HCl的制备
将1g实施例2中制备的化合物A2溶于20mL无水乙醇中，搅拌溶解后滴加5％的盐酸的乙醇溶液至pH为4～5之间，减压浓缩并干燥后得到A2-HCl。
试验实施例1：体外抗肿瘤活性实验
(1)试验材料
Hela人宫颈癌细胞株(上海药物所)；A-549人非小细胞性肺癌细胞株、MV-4-11人白血病细胞、BEL-7402人肝癌细胞、PC-3人前列腺癌细胞株。
阳性对照为欧夹竹桃苷(按常规方法配制)；纯度由HPLC-UV检测98％以上，结构由NMR确证。
待测化合物和阳性对照物以生理盐水稀释，浓度梯度为300nM、100nM、30nM、10nM、3.0nM、1.0nM、0.3nM、0.1nM。
(2)试验方法
SRB还原法：
根据细胞生长速率，将处于对数生长期的肿瘤细胞以100μL/孔接种于96孔培养板，贴壁生长24h再加待测化合物或阳性对照物10μL/孔。每个浓度设三复孔。并设相应浓度的生理盐水溶媒对照及无细胞调零孔。肿瘤细胞在37℃、5％CO2条件下培养72h，然后倾去培养液(RPMI-1640)，用10％冷TCA固定细胞，4℃放置1h后用蒸馏水洗涤5次，空气中自然干燥。然后加入由1％冰醋酸配制的SRB(Sigma)4mg/mL溶液100μL/孔，室温中染色15分钟，去上清液，用1％醋酸洗涤5次，空气干燥。最后加入150μL/孔的Tris溶液，酶标仪515nm波长下测定A值。按以下列公式计算肿瘤细胞生长的抑制率：
抑制率％＝[(阴性对照吸光值–空白吸光值)–(样品吸光值–空白吸光值)]/(阴性对照吸光值–空白吸光值)×100％
药物作用浓度：300nM、100nM、30nM、10nM、3.0nM、1.0nM、0.3nM、0.1nM。用GraphPadPrism 4拟合出IC50。
表1、欧夹竹桃苷衍生物对人源A549肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性
| 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM),72h | 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM),72h |
| 欧夹竹桃苷 | 33.30±2.14 | A1 | >300 |
| A2 | 17.2±2.79 | A3 | 26.2±1.77 |
| A4 | 38.8±3.16 | A5 | 33.7±3.54 |
| A6 | 49.2±3.25 | A7 | 21.1±1.54 |
| A8 | 24.5±2.68 |
通过对欧夹竹桃苷衍生物对人源A549肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性研究发现，经过修饰的欧夹竹桃苷衍生物基本保持了对人源A549肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性，部分化合物，如A2、A3、A7和A8，相比于欧夹竹桃苷有所提高。接着，选取了A2、A3、A7和A8对几种人源肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性进行了实验，结果见表2。
表2、欧夹竹桃苷衍生物A2，A3，A7和A8对几种人源肿瘤细胞株的细胞增殖抑制活性
以上实验数据表明经修饰的欧夹竹桃苷衍生物的抗肿瘤活性有所提高，并且该类化合物的理化性质，尤其是水溶性得到了显著提高，如A2-HCl在水中的溶解度为2mg/mL，而欧夹竹桃苷在水中的溶解度为0.01mg/mL，因此，本申请合成的化合物A2-HCl的水溶性比而欧夹竹桃苷提高了200倍。
试验实施例2：对人源肺癌A549细胞裸鼠移植瘤的体内疗效评价
(1)实验目的
评估化合物A2-HCl对移植于裸鼠的人肺癌A549肿瘤生长的体内药效。
(2)材料方法
溶剂对照：4％DMSO&2％Tween-80&5％PEG-400生理盐水溶液
1)DMSO：SIGMA-ALDRICH CHEMIE GMBH公司。
2)Tween-80:SIGMA-ALDRICH CHEMIE GMBH公司。
3)PEG-400:南京威尔化工有限公司。
4)生理盐水：上海长征富民药业华中有限公司。
受试化合物：A2-HCl。
阳性对照：长春瑞滨(Vinorelbine)
配制方法：化合物用DMSO溶解后配制成储存原液，DMSO终浓度为4％，配制成注射液。
配制方法：DMSO终浓度为5％，配制成注射液。
(3)实验方法与结果
肿瘤生长至大约200mm3，根据肿瘤大小将荷瘤鼠随机分为3组，包括溶剂对照组、化合物A2-HCl 6mg/kg/day和阳性对照组长春瑞滨9mg/kg/day，21天后，将瘤块称重以计算抑瘤率。
图1和图2分别显示A2-HCl在6mg/kg/day的剂量下在体内对人源A549肿瘤的瘤体积和瘤重的影响。从图中可以看出，A2-HCl在6mg/kg/day剂量下明显抑制人肺癌A549的生长。
Claims (11)
1.以下通式I所示的欧夹竹桃苷衍生物，或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为C1-C6直链或支链烷基；
R2和R3为氢；或者
R2与R1连接形成5-7元含氮杂环；
R3为氢，
n为0、1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的欧夹竹桃苷衍生物，或其药学上可接受的盐，其中，n为0或1，R1为C1-C4直链或支链烷基，R2和R3为氢。
3.根据权利要求1所述的欧夹竹桃苷衍生物，或其药学上可接受的盐，其中，n为0、1或2，R2与R1连接形成5-6元含氮杂环，R3为氢。
4.根据权利要求1所述的欧夹竹桃苷衍生物，或其药学上可接受的盐，其中，所述药学上可接受的盐包括所述欧夹竹桃苷衍生物与酸形成的盐。
5.根据权利要求4所述的欧夹竹桃苷衍生物，或其药学上可接受的盐，其中，
所述酸选自磷酸、硫酸、盐酸、醋酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、天冬氨酸和谷氨酸。
6.根据权利要求1所述的欧夹竹桃苷衍生物，或其药学上可接受的盐，其中，所述欧夹竹桃苷衍生物选自下列化合物：
7.一种制备如以下通式I所示的欧夹竹桃苷衍生物的方法，其包括以下方法之一：
(1)
欧夹竹桃苷与式(1)所示的N-Boc保护的酸发生酯化反应，反应得到的中间体脱除Boc生成通式I-1的欧夹竹桃苷衍生物，
或者
(2)
使欧夹竹桃苷与式(2)所示的酸发生酯化反应生成通式I的欧夹竹桃苷衍生物，
在以上反应式中，各取代基以及n的定义分别如权利要求1至3中任一项所定义。
8.一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自如权利要求1至6中任一项所述的欧夹竹桃苷衍生物或其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，以及任选地包含药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
9.如权利要求1至6中任一项所述的欧夹竹桃苷衍生物或其药学上可接受的盐或如权利要求8所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其中，所述肿瘤为癌症。
11.根据权利要求10所述的用途，其中，所述癌症包括肝癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、食道癌、直肠癌、前列腺癌或血癌。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102030796A (zh) * | 2010-10-22 | 2011-04-27 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 从夹竹桃中分离出的几种强心苷化合物及其应用 |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102030796A (zh) * | 2010-10-22 | 2011-04-27 | 贵州省中国科学院天然产物化学重点实验室 | 从夹竹桃中分离出的几种强心苷化合物及其应用 |
| CN102532235A (zh) * | 2011-06-30 | 2012-07-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 蟾毒配基衍生物及其制备方法、包含该衍生物的组合物、及其用途 |
| CN105037474A (zh) * | 2015-07-13 | 2015-11-11 | 中国科学院上海药物研究所 | 4′-氨基-4′-去羟基-欧夹竹桃苷和4′-氨基-4′-去羟基-夹竹苷a及其用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 《Synthesis and cytotoxicity evalution 4"-amino-4"-dehydroxyloleandrin derivatives》;Hu Chen et al.;《Fitoterapia》;20160716;第113卷;第85-90页 * |
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| GR01 | Patent grant | ||
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Granted publication date: 20220715 |