CN115974890A - 石蒜碱衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供石蒜碱衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，所述石蒜碱衍生物其结构如式I所示：
所述石蒜碱衍生物对肺癌、肝癌、神经胶质瘤、胃癌、结肠癌和食管癌具有良好的抗肿瘤活性，具有较好的药用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，具体涉及石蒜碱衍生物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
在整个说明书中对现有技术的任何讨论都不应被视为承认这些现有技术是广为人知的，或构成本领域公知常识的一部分。
肿瘤是当今世界直接危及人类生命的一种最常见、最严重的疾病，据统计全世界每年有1400余万人罹患肿瘤，目前肿瘤在全球死亡病因中列居第二。目前主要采取目前主要采用手术、化疗、放疗、生物治疗等综合措施，但其疗效难以令人满意。因此科研工作者一直致力于寻找新的肿瘤治疗靶点和开发新的肿瘤治疗药物，尤其是小分子靶向药物。中药作用温和，治疗效果好，不良反应少，在治疗恶性肿瘤上占有明显的优势，近年来从天然药物中提取有效抗肿瘤化合物是开发抗肿瘤新药的重要研究方向。
石蒜碱(Lycorine)是一种异喹啉生物碱，分子式C16H17NO4，广泛存在于石蒜科植物中，具有良好的抗病毒、抗炎和抗肿瘤等活性，作用机制多样。
石蒜碱的抗肿瘤活性最早在1976年被Jimenez等人首次发现，到目前为止，石蒜碱对白血病、胶质母细胞瘤、膀胱癌、前列腺癌等表现出不同程度的体外抑制作用，大量研究表明，石蒜碱的抗肿瘤活性并不是通过单一的途径或者通道实现的，石蒜碱可以通过调节大部分的肿瘤分子靶点和信号通路，产生诱导肿瘤细胞凋亡、调控肿瘤细胞周期、影响肿瘤细胞自噬，以及抑制肿瘤细胞侵袭和转移等多种作用，因此可以作为新型抗肿瘤药物研发的先导化合物。
本发明的目的在于克服或改善现有技术中的至少一个缺点，或提供一个有用的替代方案。除非上下文有明确的要求，否则在整个说明书和权利要求中，“包括”、“包含”等词应从包容性的角度来解释，而不是从排他性或详尽性的角度来解释；也就是说，从“包括，但不限于”的角度来解释。
发明内容
发明人对石蒜碱进行了系统的持续性研究，在研究过程中，发明人通过1位羟基与β-芳基丙烯酸进行反应获得了一系列化合物，研究结果证实石蒜碱1位羟基位置具备β-芳基丙烯酸酯结构时是化合物具备抗肿瘤活性的必要基团，能够对肺癌、肝癌、神经胶质瘤、胃癌以及结肠癌表现出良好的抑制活性。
在本发明中，发明人提供了一种新的石蒜碱衍生物及其制备方法和应用。本发明所述石蒜碱衍生物以石蒜碱为基础，对其2位羟基进行改造，当2位羟基与对氟苯硫乙酸成酯后表现出优异的抗肿瘤活性，并且对多种肿瘤细胞的活性普遍优于5-氟尿嘧啶(5-FU)、且优于起始化合物石蒜碱，并且相较于在1位羟基位置修饰β-芳基丙烯酸酯结构的一系列化合物而言，本发明的化合物在对神经胶质瘤、胃癌细胞的抑制活性上具有更好的进一步地提升，并且对食管癌细胞也具备了显著地抑制活性。
具体地，本发明的技术方案如下所述：
在本发明的第一方面，本发明提供了一种化合物，其中文名称为：2-对氟苯硫乙酰基-石蒜碱(简称为TC)，其结构如式I所示：
同时，本发明还提供了式I所示化合物在药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本发明的实施方式中，本发明所述药学上可接受的盐是指式I所示化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。在本发明的一些实施方式中，本发明中所述药学上可接受的盐可以是上文中所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
在本发明的实施方式中，本发明所述溶剂合物是指化合物通过与溶剂分子配位形成络合物的形式，可以为固态或液态，比如，水合物是一种化合物与水发生配位的溶剂合物的具体形式，因此，本发明所述溶剂合物包含水合物。在本发明的一些实施方式中，所述溶剂合物包括化合物与水、乙醇、异丙醇、丙酮中的任一种形成的溶剂合物。
在本发明的实施方式中，经过验证，本发明的式I所示化合物表现出对多种肿瘤细胞的抑制活性，尤其是，在体外实验中针对人源肿瘤细胞株A549、HepG2、Hs683、HGC27、HCT116、KYSE450以及KYSE30均表现出较为优异的抗肿瘤活性，并且抗肿瘤活性均明显优于5-氟尿嘧啶(5-FU)。
在本发明的第二方面，本发明提供了制备式I所示化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的方法，其包括：
以石蒜碱为起始化合物，采用叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)对其2位羟基选择性保护，得到中间体INA
中间体INA与乙酰丙酸发生酯化反应，随后脱去2位的硅烷保护基，得到中间体INB
中间体INB与对氟苯硫乙酸发生酯化反应，得到中间体INC
中间体INC在醋酸肼的存在下脱除1位的乙酰丙酰基，得到式I所示的石蒜碱衍生物TC。
本发明式I所示化合物的药学上可接受的盐的可以为在制备得到式I化合物后，进行分离和纯化的过程中制备；也可以是通过将式I化合物或其立体异构体，与一定量(比如等量)的酸或碱进行混合制备。这些盐的获取方式可以是在溶液中形成沉淀而以过滤的方法收集获得，也可以是在蒸发溶剂后回收获得，也可以是在水介质中反应后通过冷冻干燥获得。
在本发明的第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含式I所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
以及，本发明还提供了一种药物制剂，其包含式I所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和至少一种药学上可接受的辅料和/或载体。
本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药，所述药物组合物包含治疗有效量的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体，并且还可以含有常规赋形剂。药学上可接受的载体是具有可接受的安全特性的那些常规已知载体。组合物包括所有常见的固体和液体形式，包括例如胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂以及液体混悬剂、糖浆剂、酏剂、注射剂和溶液剂。如有需要，还可加入调味剂、着色剂、稳定剂、润滑剂等其他辅料，或者合适的剂型也可以使用制药学上公知的方法进行包衣。
药物组合物可采用常用的配制技术来制备，比如本发明的一些实施方式中提供了生产药物组合物或药物制剂的方法，所述方法包括将本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药用辅料或药物载体混合。比如在一些实施方式中，固体或液体制剂可以通过以所需比例均匀混合本发明的化合物与液体和/或微细粉碎的固体辅料制备，然后如果需要，使所得混合物形成所需的形状。肠胃外给药的剂型比如按如下方法制备：将本申请化合物溶解在合适的液体媒介物(比如水)中，对溶液进行过滤灭菌，然后装填到合适的小瓶或安瓿中并密封。
当然，除此之外，本领域技术人员也可使用本领域公知的其他技术将本发明的化合物配制成药物组合物或药物制剂。比如可根据由沈阳药科大学主编的现代药物制剂丛书进行药物制剂的制备。以及，除本发明中提到的，合适的药用辅料还可以是本领域已知的其他类型，例如作者Paul J Sheskey等人编著的《药用辅料手册》(Handbook ofParmaceutical Excipients)中所记载的，该书目前已修订至第八版，第一版于1986年出版，第八版于2017年初版。
在本发明的第四方面，本发明提供了式I所示化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或包含式I所示化合物的药物组合物或药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
在本发明的实施方式中，经体外实验验证，式I所示化合物对肺癌、肝癌、神经胶质瘤、胃癌、结肠癌和食管癌均表现出优良的抗肿瘤效果，且效果显著优于5-FU。
在本发明的第五方面，本发明提供了一种用于治疗癌症的方法，其包括向患者给予治疗有效量的式I所示化合物。所述癌症包括但不限于肺癌、肝癌、神经胶质瘤、胃癌、结肠癌和食管癌。
本发明所述“患者”指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。所述“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
本发明的化合物通常以药物组合物给药，固体组合物和液体组合物通常都以剂量单位来配制。通常，固体组合物优选每剂提供约1mg至1000mg活性成分的组合物，剂量可以是1mg、10mg、100mg、250mg、500mg和1000mg；通常，其他药剂将以与临床上所用的该类药剂相似的单位范围存在，一般而言，此范围为0.25-1000mg/单位。通常，液体组合物将在1-100mg/mL的单位剂量范围内，剂量可以是1mg/mL、10mg/mL、25mg/mL、50mg/mL和100mg/m；通常，其他药剂将以与临床上所用的该类药剂相似的单位范围存在，一般而言，此范围为1-100mg/mL。
本发明包括所有常规给予方式；优选口服和肠胃外方法。通常，给药方案将与临床上所用的其他药剂相似。应当理解最佳给药剂量可用常规的方法确定。虽然剂量随症状和病人的年龄，疾病或失调的性质及严重性和给药的途径和方式而变，但对成年病人口服给药的情况来说，作为参考，本申请化合物正常给药为每天总剂量1至1000mg，优选为5至500mg，以单剂量或分剂量形式给药，例如每日二次或三次；对于静脉注射的情况，每天可以分一至三次给用0.1至100mg，优选为0.5至50mg的剂量。通常，口服给予需要化合物较多，而肠胃外给予需要化合物较少。然而，具体的给药方案将由医生使用合理的医学判断来决定。
相较于现有技术，本发明的优势在于：本发明提供了一种新的石蒜碱衍生物，通过初步的活性筛选实验发现其对肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2、神经胶质瘤Hs683、胃癌细胞HGC27、结肠癌细胞HCT116、食管癌细胞KYSE450以及食管癌细胞KYSE30均显示出良好的抑制活性，其肿瘤抑制活性均明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶，并且其对于神经胶质瘤、胃癌肝癌以及食管癌细胞的抑制活性显著优于石蒜碱，具备较好的抗肿瘤应用前景。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为中间体INA的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图2为中间体INA的核磁共振碳谱(13C-NMR)图；
图3为中间体INB的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图4为中间体INB的核磁共振碳谱(13C-NMR)图；
图5为中间体INC的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图6为中间体INC的核磁共振碳谱(13C-NMR)图；
图7为式Ⅰ所示的石蒜碱衍生物的核磁共振氢谱(1H-NMR)图；
图8为式Ⅰ所示的石蒜碱衍生物的核磁共振碳谱(13C-NMR)图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
除非另有规定，否则原料通常是从市售来源可获得。商购的溶剂或试剂一般在不进一步纯化的情况下使用。化合物结构通过核磁共振谱(NMR)来确定。核磁共振氢谱及碳谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振氢谱及碳谱氘代氯仿(CDCl3)为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。柱层析一般使用200～300目硅胶为载体，正己烷-乙酸乙酯为洗脱溶剂。
本发明中涉及的缩写词示意：
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷；Im：咪唑；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；EDCI：1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；DMAP：4-二甲氨基吡啶；Con.HCl：浓盐酸；EtOH：乙醇。
本发明提供了制备式I所示化合物(即石蒜碱衍生物TC)的方法，包括：石蒜碱在缚酸剂咪唑的存在下，2位羟基采用叔丁基二甲基氯硅烷选择性保护，得到中间体INA；中间体INA在缩合剂以及催化剂的存在下与乙酰丙酸发生酯化反应，随后在加热条件下，采用浓盐酸脱去的2位的硅烷保护基，得到中间体INB；中间体INB在缩合剂以及催化剂的存在下与对氟苯硫乙酸发生酯化反应，得到中间体INC；中间体INC在催化剂醋酸肼的存在下脱除1位的乙酰丙酰基，得到石蒜碱衍生物TC；具体地，所述制备方法涉及的反应路线如下所示：
以下将结合具体实施例示意本发明所述石蒜碱衍生物TC的制备以及将在实验例中展示本发明所述石蒜碱衍生物TC的活性。
实施例1：2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱(INA)
INA结构：
2000mL圆底反应瓶中将石蒜碱(100.0mmoL)及Im(150.0mmoL)溶于300mL DMF，室温剧烈搅拌下缓慢加入TBSCl(150.0mmoL)。升温至40℃使反应体系完全溶解，保温搅拌4h后，HPLC跟踪检测起始物料石蒜碱剩余量小于5％后即可后处理。向反应体系中依次加入500mL乙酸乙酯及800mL纯化水，室温搅拌10分钟后分液、有机相用500mL 10％氯化钠溶液洗涤，分液后无水硫酸钠100.0g干燥、过滤、减压浓缩、柱层析分离纯化得白色固体INA。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.80(s,1H),6.56(s,1H),5.89(d,J＝1.1Hz,2H),5.39(s,1H),4.38(s,1H),4.25(s,1H),4.10(d,J＝14.0Hz,1H),3.45(d,J＝14.0Hz,1H),3.38–3.25(m,1H),2.78(d,J＝10.6Hz,1H),2.69(d,J＝10.6Hz,1H),2.59(dd,J＝15.9,7.9Hz,2H),2.31(q,J＝8.8Hz,1H),0.88(s,9H),0.13(s,3H),0.10(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ146.50,146.15,141.81,130.35,128.02,118.35,107.72,104.53,100.95,72.30,60.94,57.15,53.92,40.92,28.59,25.87,25.70,18.14,-4.41,-4.70。
实施例2：1-乙酰丙酰基-石蒜碱(INB)
INB结构：
a：250mL圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INA(10.0mmoL)及乙酰丙酸(20.0mmoL)溶于100mL二氯甲烷，室温氮气保护下依次加入EDCI·HCl(18.0mmoL)，DMAP(1.0mmoL)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INA剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100mL纯化水、10％氯化钠溶液100mL各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250mL圆底反应瓶中将上述产物溶于50mL无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80mL乙酸乙酯及80mL纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体INB。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.62(s,1H),6.56(s,1H),5.91(d,J＝4.3Hz,2H),5.56(s,1H),5.51(s,1H),4.18–4.08(m,2H),3.49(d,J＝13.9Hz,1H),3.34(dt,J＝9.2,4.7Hz,1H),2.84(d,J＝10.5Hz,1H),2.77–2.65(m,2H),2.64–2.54(m,3H),2.46(ddd,J＝17.1,7.8,5.9Hz,1H),2.42–2.33(m,2H),2.09(s,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3)δ206.44,172.47,146.45,146.19,143.27,129.20,127.07,117.55,107.24,104.94,100.91,72.99,69.13,61.56,56.79,53.68,39.14,37.92,29.66,28.52,28.00。
实施例3：1-乙酰丙酰基-2-对氟苯硫乙酰基-石蒜碱(INC)
INC结构：
250mL圆底反应瓶中将1-乙酰丙酰基-石蒜碱INB(5.0mmoL)及对氟苯硫乙酸(6.0mmoL)溶于50mL二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI·HCl(9.0mmoL)，DMAP(0.5mmoL)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100mL纯化水、10％氯化钠溶液100mL各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得无色粘稠状INC。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(dd,J＝8.5,5.3Hz,2H),7.01(t,J＝8.6Hz,2H),6.60(s,1H),6.57(s,1H),5.93(s,2H),5.57(s,1H),5.42(s,1H),5.25(s,1H),4.15(d,J＝14.1Hz,1H),3.56(s,2H),3.52(d,J＝14.0Hz,1H),3.39–3.32(m,1H),2.76(q,J＝10.6Hz,2H),2.68–2.57(m,4H),2.43(qd,J＝17.3,9.4Hz,3H),2.09(s,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3)δ206.04,171.76,168.38,163.49,161.52,146.69,146.48,146.38,133.91,133.85,129.41,126.27,116.38,116.21,113.23,107.34,104.95,101.02,71.73,69.31,61.22,56.88,53.62,40.39,37.92,37.83,29.69,28.72,27.89。
实施例4：2-对氟苯硫乙酰基-石蒜碱(TC)
TC结构：
250mL圆底反应瓶中将1-乙酰丙酰基-2-对氟苯硫乙酰基-石蒜碱INC(2.0mmoL)溶于80mL二氯甲烷及20mL甲醇的混合溶剂，室温搅拌下滴加醋酸肼(8.0mmoL)。加毕，室温下搅拌反应，HPLC跟踪检测INC剩余量小于3％后即可后处理。反应液依次用100mL纯化水、10％氯化钠溶液100mL各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得白色固体TC。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53–7.37(m,2H),7.10–6.92(m,2H),6.65(s,1H),6.59(s,1H),5.93(d,J＝12.0Hz,2H),5.36(s,1H),5.29(d,J＝7.8Hz,1H),4.33(s,1H),4.13(d,J＝14.1Hz,1H),3.58(s,2H),3.50(d,J＝14.0Hz,1H),3.34(ddd,J＝9.1,6.0,3.5Hz,1H),2.77(d,J＝10.5Hz,1H),2.61(d,J＝9.0Hz,3H),2.36(dt,J＝19.8,9.9Hz,2H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ169.23,163.38,161.41,146.66,146.61,146.41,133.37,133.30,130.01,129.48,129.46,126.93,116.39,116.22,113.09,107.70,104.58,101.07,74.68,68.88,60.66,56.97,53.71,41.64,37.67,28.76。
实验例抗肿瘤活性测试
1:试验细胞：实验使用7种不同类型的人源肿瘤细胞，包括肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2、神经胶质瘤Hs683、胃癌细胞HGC27、结肠癌细胞HCT116、食管癌细胞KYSE450以及食管癌细胞KYSE30。
2:试验方法：
IC50测定
1)药物配制：用DMSO将化合物溶至10mM浓度后，10倍梯度稀释为1mM、100μM、10μM、1μM、0.1μM。储备液浓度及工作浓度如下表所示：
| 储备液浓度 | 工作浓度 |
| 10mM | 100μM |
| 1mM | 10μM |
| 100μM | 1μM |
| 10μM | 100nM |
| 1μM | 10nM |
| 0.1μM | 1nM |
2)细胞培养及铺板：七种均用含10％FBS的DMEM培养基培养，待其融合度达到75-85％时，进行消化计数，均匀铺至96孔板中。初始细胞数如下表所示：
3)加药：细胞铺板24小时后进行加药，每板均设DMSO溶剂对照孔。
4)MTT检测：加药48小时后，加入MTT，孵育4小时后，弃上清，加100μl DMSO，摇床摇10min后上机检测OD570与OD720数值，细胞存活率计算公式如下：
细胞存活率＝加药组OD570-加药组OD720/DMSO组OD570-DMSOOD720
通过Graphpad软件计算各个化合物IC50。
3:试验结果:
针对测试的7种细胞株Hs683、A549、HGC27、HCT116、HepG2、KYSE450以及KYSE30，其IC50测试结果如下表所示：
IC50检测结果(单位：μM)
注：“-”表示未测试。
通过上表数据分析可以看出本发明的石蒜碱衍生物TC对肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2、神经胶质瘤Hs683、胃癌细胞HGC27、结肠癌细胞HCT116、食管癌细胞KYSE450以及食管癌细胞KYSE30均显示出良好的抑制活性，其肿瘤抑制活性明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶。本发明的石蒜碱衍生物TC对上述7种肿瘤细胞的抑制活性与石蒜碱相当，对于神经胶质瘤Hs683、胃癌细胞HGC27、肝癌细胞HepG2和食管癌细胞KYSE30的抑制活性甚至显著优于其母核石蒜碱。值得一提的是，其中对神经胶质瘤Hs683的抑制活性较石蒜碱母核提高近8倍，其对肝癌细胞HepG2的抑制活性较石蒜碱母核提高近3倍，显示此全新结构的石蒜碱衍生物具有较好的抗肿瘤应用前景。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种化合物，其结构如式I所示：
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，其药学上可接受的溶剂合物包括式I所示化合物与水、乙醇、异丙醇、丙酮中的任一种形成的溶剂合物。
4.制备权利要求1所述的化合物的方法，包括：以石蒜碱为起始化合物，采用叔丁基二甲基氯硅烷对其2位羟基选择性保护，得到中间体INA；中间体INA与乙酰丙酸发生酯化反应，随后脱去2位的硅烷保护基，得到中间体INB；中间体INB与对氟苯硫乙酸发生酯化反应，得到中间体INC；中间体INC在醋酸肼的存在下脱除1位的乙酰丙酰基；得到式I所示的石蒜碱衍生物；
其中，INA、INB以及INC的结构如下所示：
5.一种药物组合物，其包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
6.一种药物制剂，其包含权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，和至少一种药学上可接受的辅料或载体。
7.根据权利要求6所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂选自片剂、胶囊剂、丸剂和注射剂。
8.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或权利要求5所述的药物组合物或权利要求6或7所述的药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述肿瘤选自肺癌、肝癌、神经胶质瘤、胃癌、结肠癌和食管癌。
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