CN113416199A - 一种石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本申请提供一种石蒜碱β‑芳基丙烯酸酯衍生物及其制备方法和应用。所述石蒜碱β‑芳基丙烯酸酯衍生物具有式I所示结构：
Figure DDA0003171419830000011
其中，Ar为C6‑12芳烃或C3‑10芳杂环，所述的芳杂环中的杂原子选自N、O、S；R为Ar上的取代基，为单取代或多取代，R独立地选自氢、卤素、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、硝基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C2‑6链烯基氧基、C2‑6烯基、C3‑6环烷基、苯基。所述石蒜碱β‑芳基丙烯酸酯衍生物具有良好的抗肿瘤活性，具有较好的药用前景。

Description

一种石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本申请涉及生物医药领域，具体涉及一种石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
本申请背景技术中公开的信息旨在增加对本申请总体背景的理解，而该公开不应必然被视为承认或以任何形式暗示该信息已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
近年来，肿瘤发病率和死亡率均有不断上升的趋势，恶性肿瘤正严重威胁着人类的健康和生命安全。据统计全世界每年有1 400余万人罹患肿瘤，目前肿瘤在全球死亡病因中列居第二。传统的肿瘤治疗采用放化疗结合的方法，其对正常细胞损伤较大，且患者到中后期会出现许多不良反应导致病情进一步加重，因此寻找新的肿瘤治疗靶点和开发新的肿瘤治疗药物显得尤为重要。与传统药物相比，小分子靶向药物具有副作用更小、特异性更高以及药效更高等优势，是目前抗肿瘤药物的研究热点。中药作用温和，治疗效果好，不良反应少，在治疗恶性肿瘤上占有明显的优势，近年来从天然药物中提取有效抗肿瘤化合物是开发抗肿瘤新药的重要研究方向。
石蒜碱(Lycorine)是从传统中药石蒜的鳞中分离得到的一种生物碱，具有良好的抗病毒、抗炎、抗肿瘤活性，作用机制多样。早在1976年，Jimenez等首次发现了石蒜碱的抗肿瘤活性。石蒜碱及其衍生物对白血病(K562、HL-60、L-1210)、膀胱癌(T24)、前列腺癌(PC-3、DU145、LNCa P、22RV1、CRPC)、卵巢癌(Hey1B)、肺癌(A549、H460)、食管癌(Eca-109)、多发性骨髓瘤(KM3、ARH-77)、胃癌(hGCC)、肝癌(HCC)、肾癌(786-0)等恶性肿瘤均有不同程度的抑制作用。大量研究表明，石蒜碱可以通过调节大部分的肿瘤分子靶点和信号通路，产生诱导肿瘤细胞凋亡、调控肿瘤细胞周期、影响肿瘤细胞自噬，以及抑制肿瘤细胞侵袭和转移等多种作用。
发明内容
本申请提供了一种石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物及其制备方法和用途。本申请提供的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物以石蒜碱为基础，对其2位羟基进行改造，结果发现该位置修饰有β-芳基丙烯酸酯时所获得的化合物普遍表现出优异的抗肿瘤活性，其活性普遍优于5-氟尿嘧啶(5-FU)，且大部分化合物表现出优于石蒜碱的抗肿瘤活性，展现出较好的抗肿瘤药用前景。
具体地，本申请提供了下述的技术特征，以下技术特征的一个或多个的结合构成本申请的技术方案。
在本申请的第一方面，本申请提供了一种石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其具有式I所示结构：
Figure BDA0003171419820000011
其中，Ar为C6-12芳烃或C3-10芳杂环，所述的芳杂环中的杂原子选自N、O、S；
R为Ar上的取代基，为单取代或多取代，R独立地选自氢、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6烯基、C3-6环烷基、苯基。
在本申请的一些实施方式中，Ar选自苯基、萘基、联苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二噁茂基。
在本申请的一些实施方式中，R为单取代或多取代，R独立地选自氢、卤素、三卤代C1-3烷基、三卤代C1-3烷氧基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-4烯基、苯基。
在本申请的实施方式中，所述化合物表现出不同程度的对肿瘤细胞的抑制活性，尤其是，针对人源肿瘤细胞株A549、HepG2、Hs683、HGC27和HCT116表现出较为优异的抗肿瘤活性，并且抗肿瘤活性与于5-氟尿嘧啶(5-FU)相当并且大部分优于5-FU。
进一步地，Ar选自
Figure BDA0003171419820000021
R为单取代或多取代的，所述多取代优选包括二取代或三取代；R为单取代时，取代位置为C-4位或C-3位；R为二取代时，取代位置优选位于C-2位和C-4位、C-3位和C-4位、C-2位和C-5位、C-2位和C-6位，更优选为C-3位和C-4位、C-2位和C-5位；R为三取代时，取代位置优选为(C-2位、C-4和C-5位)或(C-3位、C-4和C-5位)。以上取代位置均以接入通式位置处为C-1位进行定位(下同)。
在本申请的实施方式中，本申请式I结构中的β-芳基丙烯酸酯结构即
Figure BDA0003171419820000022
是本申请维持抗肿瘤活性的必要基团。在本申请的研究过程中，发明人发现石蒜碱的2位羟基位置处单具备酯基、芳基或者烯基结构中的任一种时均不足以获得本申请优异的抗肿瘤效果。比如，在本申请的初步粗筛过程中发现，当该位置为
Figure BDA0003171419820000023
(n为1-3)或
Figure BDA0003171419820000024
时，能够对肿瘤细胞株A549和HS683表现出一定的抑制活性(但均弱于石蒜碱)，但相同剂量下对HCT116、HGC27和HEPG2细胞株无明显抑制活性或抑制活性较弱。
进一步地，在本申请的一些实施方式中，所述化合物具有式II所示结构：
Figure BDA0003171419820000025
其中，X为C或N；R同上文中任一项实施方式中所定义。
优选地，R为单取代或二取代，其中，R独立地选自氢、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6烯基、C3-6环烷基、苯基。
在这些实施方式中，本申请的化合物具有较为优异的抗肿瘤活性，其针对人源肿瘤细胞株A549、HepG2、Hs683、HGC27和HCT116的抗肿瘤活性均显著优于5-FU，大部分表现出石蒜碱相当甚至明显优于石蒜碱的抗肿瘤活性，尤其是，针对Hs683表现出极为优异的抑制活性。
进一步地，在本申请的一些实施方式中，R为单取代或二取代，其中，R为单取代时，独立地选自氢、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、苯基；R为二取代时，独立地选自卤素和硝基。所述卤素选自F、Cl、Br。
进一步地，在本申请的一些实施方式中，X为N时，R优选为氢。以及，在进一步地实施方式中，本申请的化合物具有式II’所示结构：
Figure BDA0003171419820000031
R同上文中所定义；进一步地，在本申请的一些实施方式中，式II’结构中，R为单取代时，R取代位置为对位(C-4位)或间位(C-3位)；R为二取代时，R的取代位置为邻位和间位(即C-2位和C-5位)或对位和间位(C-3位和C-4位)。
尤其是，在本申请的一些实施方式中，式II’结构中，R独立地选自卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、苯基。进一步地，R为单取代时，R独立地选自卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、苯基；R为二取代时，独立地选自卤素和硝基。优选地，所述卤素包括F、Cl、Br；所述卤代C1-6烷基为氟代C1-3烷基，优选为三氟甲基；所述卤代C1-6烷氧基为氟代C1-3烷氧基，优选为三氟甲氧基；C1-6烷基优选为甲基、乙基、丙基。
进一步地，本申请提供了一系列示例化合物，其选自下述化合物S1-S40：
S1：1-(2-氟肉桂酰基)-石蒜碱；
S2：1-(3-氟肉桂酰基)-石蒜碱；
S3：1-(4-氟肉桂酰基)-石蒜碱；
S4：1-(2,4-二氟肉桂酰基)-石蒜碱；
S5：1-(3,4-二氟肉桂酰基)-石蒜碱；
S6：1-(2-三氟甲基肉桂酰基)-石蒜碱；
S7：1-(3-三氟甲基肉桂酰基)-石蒜碱；
S8：1-(4-三氟甲基肉桂酰基)-石蒜碱；
S9：1-(3-三氟甲氧基肉桂酰基)-石蒜碱；
S10：1-(4-三氟甲氧基肉桂酰基)-石蒜碱；
S11：1-(2-氯肉桂酰基)-石蒜碱；
S12：1-(3-氯肉桂酰基)-石蒜碱；
S13：1-(4-氯肉桂酰基)-石蒜碱；
S14：1-(2,5-二氯肉桂酰基)-石蒜碱；
S15：1-(2,6-二氯肉桂酰基)-石蒜碱；
S16：1-(3,4-二氯肉桂酰基)-石蒜碱；
S17：1-(4-氟-2-氯肉桂酰基)-石蒜碱；
S18：1-(2-氟-4-氯肉桂酰基)-石蒜碱；
S19：1-(4-溴肉桂酰基)-石蒜碱；
S20：1-(2-硝基肉桂酰基)-石蒜碱；
S21：1-(3-硝基肉桂酰基)-石蒜碱；
S22：1-(4-硝基肉桂酰基)-石蒜碱；
S23：1-(2-氯-5-硝基肉桂酰基)-石蒜碱；
S24：1-(4-氯-3-硝基肉桂酰基)-石蒜碱；
S25：1-(4,5-二甲氧基-2-硝基肉桂酰基)-石蒜碱；
S26：1-肉桂酰基-石蒜碱；
S27：1-(4-甲基肉桂酰基)-石蒜碱；
S28：1-(4-甲氧基肉桂酰基)-石蒜碱；
S29：1-(4-丙氧基肉桂酰基)-石蒜碱；
S30：1-(4-烯丙氧基肉桂酰基)-石蒜碱；
S31：1-(4-羟基肉桂酰基)-石蒜碱；
S32：1-(3-甲氧基-4-羟基肉桂酰基)-石蒜碱；
S33：1-(3,4-二氧叉基肉桂酰基)-石蒜碱；
S34：1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-石蒜碱；
S35：1-[3-(1-联苯)丙烯酰基)]-石蒜碱；
S36：1-[3-(2-呋喃)丙烯酰基)]-石蒜碱；
S37：1-[3-(2-噻吩)丙烯酰基)]-石蒜碱；
S38：1-[3-(3-吡啶)丙烯酰基)]-石蒜碱；
S39：1-[3-(2-吡啶)丙烯酰基)]-石蒜碱；
S40：1-[3-(1-萘基)丙烯酰基)]-石蒜碱。
本申请所述的药学上可接受的盐是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。在本申请的一些实施方式中，本申请中所述药学上可接受的盐可以是上文中所述化合物的盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
溶剂合物是指通过与溶剂分子配位形成络合物的本申请的化合物的形式，其为固态或液态，水合物是与水发生配位的一种具体形式的溶剂合物。本申请所述溶剂合物的范畴中包含水合物。在本申请的一些实施方式中，所述溶剂合物包括式I所示化合物与水、乙醇、异丙醇、丙酮中任一种的溶剂合物。
在本申请的第二方面，本申请提供了一种制备上述第一方面中所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物的方法，其包括：以石蒜碱为起始化合物，采用叔丁基二甲基氯硅烷对其2位羟基选择性保护，得到中间体INB；中间体INB与β-芳基丙烯酸
Figure BDA0003171419820000051
发生酯化反应，得到中间体INC；脱去中间体INC的2位的硅烷保护基，得到式I所示的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物；
其中，INB和INC的结构如下所示，Ar、R同上文中所定义：
Figure BDA0003171419820000052
具体地，所述制备方法包括：
石蒜碱INA在缚酸剂咪唑的存在下，2位羟基采用叔丁基二甲基氯硅烷选择性保护，得到中间体INB；
中间体INB在缩合剂以及催化剂的存在下与不同的β-芳基丙烯酸发生酯化反应，得到中间体INC；
加热条件下，采用浓盐酸脱去中间体INC的2位的硅烷保护基，得到石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物；
所述制备方法涉及的反应路线如下所示，Ar、R同上文中所定义：
Figure BDA0003171419820000053
在本申请的第三方面，本申请提供了一种药物组合物，其包含上述第一方面中所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
在本申请的第四方面，本申请提供了一种药物制剂，其包含上述第一方面中所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，和至少一种药学上可接受的辅料或药物载体。
本申请所涉及的药物组合物或药物制剂可以含有本申请所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物中的一种或多种。
在本申请的一些实施方式中，本申请所述药物组合物或药物制剂可以胃肠道给药或非胃肠道给药，所述剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、丸剂和注射剂等。
常用的药学上可接受的辅料为赋形剂，比如粘合剂、填充剂、润湿剂、崩解剂等，这些可用在口服给药的片剂、胶囊剂和丸剂中。如有需要，还可加入调味剂、着色剂、稳定剂、润滑剂等其他辅料，或者合适的剂型也可以使用制药学上公知的方法进行包衣。
本申请的一些实施方式中提供了生产药物组合物或药物制剂的方法，所述方法包括将本申请所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂合物中的一种或多种与药用辅料或药物载体混合。比如在一些实施方式中，固体或液体制剂可以通过以所需比例均匀混合活性化合物与液体和/或微细粉碎的固体辅料制备，然后如果需要，使所得混合物形成所需的形状。肠胃外给药的剂型比如按如下方法制备：将本申请化合物溶解在合适的液体媒介物中，对溶液进行过滤灭菌，然后装填到合适的小瓶或安瓿中并密封。
当然，除此之外，本领域技术人员也可使用本领域公知的其他技术将本申请的化合物配制成药物组合物或药物制剂。比如可根据由沈阳药科大学主编的现代药物制剂丛书进行药物制剂的制备。以及，除本申请中提到的，合适的药用辅料还可以是本领域已知的其他类型，例如作者Paul J Sheskey等人编著的《药用辅料手册》(Handbook ofParmaceutical Excipients)中所记载的，该书目前已修订至第八版，第一版于1986年出版，第八版于2017年初版。
在本申请的第五方面，本申请提供了上述第一方面中所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或上述第三方面中所述的药物组合物或上述第四方面中所述的药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用。在本申请的一些实施方式中，所述肿瘤包括但不限于肺癌、肝癌、神经胶质瘤、胃癌和结肠癌。
在本申请的第六方面，本申请提供了一种治疗癌症的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的上述第一方面中所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或者包含该类物质的药物组合物或药物制剂。所述癌症包括但不限于肺癌、肝癌、神经胶质瘤、胃癌和结肠癌。
所述“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。所述“治疗有效量”是指包括本申请化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他医疗人员所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括减轻或部分减轻受治疗的疾病、综合征、病症或障碍的症状。
本申请化合物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位以及所治疗的特定哺乳动物等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即同时化合物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。虽然剂量随症状和病人的年龄，疾病或失调的性质及严重性和给药的途径和方式而变，但对成年病人口服给药的情况来说，作为参考，本申请化合物正常给药为每天总剂量1至1000mg，优选为5至500mg，以单剂量或分剂量形式给药，例如每日二次或三次；对于静脉注射的情况，每天可以分一至三次给用0.1至100mg，优选为0.5至50mg的剂量。
相较于现有技术，本申请的优势在于：
本申请提供了一类具有通式Ⅰ所示的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物。通过初步的活性筛选实验发现大部分化合物对肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2、神经胶质瘤Hs683、胃癌细胞HGC27以及结肠癌细胞HCT116显示出良好的抑制活性，其肿瘤抑制活性明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶，部分化合物对肿瘤细胞的抑制活性与石蒜碱相当，以及部分化合物具有优于石蒜碱的抑制活性。显示此类全新结构的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物具有较好的抗肿瘤应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本申请。应理解，这些实施例仅用于说明本申请而不用于限制本申请的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本申请所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本申请所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本申请方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
除非另有规定，否则原料通常是从市售来源可获得。商购的溶剂或试剂一般在不进一步纯化的情况下使用。化合物结构通过核磁共振谱(NMR)来确定。核磁共振氢谱及碳谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振氢谱及碳谱氘代氯仿(CDCl3)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。柱层析一般使用200～300目硅胶为载体，正己烷-乙酸乙酯为洗脱溶剂。
本申请中涉及的缩写词示意：
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷；Im：咪唑；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；EDCI：1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；DMAP：4-二甲氨基吡啶；Con.HCl：浓盐酸；EtOH：乙醇。
实施例本申请示例化合物的制备
实施例1：2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱(INB)
INB结构：
Figure BDA0003171419820000071
2000ml圆底反应瓶中将石蒜碱(100.0mmol)及Im(150.0mmol)溶于300ml DMF，室温剧烈搅拌下缓慢加入TBSCl(150.0mmol)。升温至40℃使反应体系完全溶解，保温搅拌4h后，HPLC跟踪检测起始物料石蒜碱剩余量小于5％后即可后处理。向反应体系中依次加入500ml乙酸乙酯及800ml纯化水，室温搅拌10分钟后分液、有机相用500ml 10％氯化钠溶液洗涤，分液后无水硫酸钠100.0g干燥、过滤、减压浓缩、柱层析分离纯化得白色固体INB。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ6.80(s,1H),6.56(s,1H),5.89(d,J＝1.1Hz,2H),5.39(s,1H),4.38(s,1H),4.25(s,1H),4.10(d,J＝14.0Hz,1H),3.45(d,J＝14.0Hz,1H),3.38–3.25(m,1H),2.78(d,J＝10.6Hz,1H),2.69(d,J＝10.6Hz,1H),2.59(dd,J＝15.9,7.9Hz,2H),2.31(q,J＝8.8Hz,1H),0.88(s,9H),0.13(s,3H),0.10(s,3H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ146.50,146.15,141.81,130.35,128.02,118.35,107.72,104.53,100.95,72.30,60.94,57.15,53.92,40.92,28.59,25.87,25.70,18.14,-4.41,-4.70.
实施例2：1-(2-氟肉桂酰基)-石蒜碱(S1)
S1结构：
Figure BDA0003171419820000072
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及2-氟肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝16.2Hz,1H),7.46(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.32(td,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.08(dt,J＝19.0,8.0Hz,2H),6.70(s,1H),6.57(s,1H),6.38(d,J＝16.2Hz,1H),5.89(d,J＝1.2Hz,1H),5.88(d,J＝1.2Hz,1H),5.88(d,J＝1.2Hz,1H),5.75(s,1H),5.58(s,1H),4.26(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.54(d,J＝14.0Hz,1H),3.38(dt,J＝9.1,4.7Hz,1H),2.94(d,J＝10.5Hz,1H),2.85(d,J＝10.4Hz,1H),2.65(s,2H),2.41(q,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.45,162.59,160.06,146.51,146.26,143.98,138.05,131.80(d,J＝8.9Hz),129.24(d,J＝2.7Hz),127.02,124.38(d,J＝3.2Hz),122.32(d,J＝11.6Hz),120.27(d,J＝6.1Hz),117.42,116.16(d,J＝21.9Hz),107.30,105.0,100.93,72.89,69.61,61.73,56.91,53.76,39.50,28.64.
实施例3：1-(3-氟肉桂酰基)-石蒜碱(S2)
S2结构：
Figure BDA0003171419820000081
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3-氟肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝16.0Hz,1H),7.36–7.27(m,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,1H),7.14(d,J＝9.7Hz,1H),7.04(td,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.70(s,1H),6.57(s,1H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),5.89(s,1H),5.88(s,1H),5.75(s,1H),5.58(s,1H),4.26(s,1H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),3.54(d,J＝14.0Hz,1H),3.38(dt,J＝9.0,4.6Hz,1H),2.95(d,J＝10.5Hz,1H),2.85(d,J＝10.3Hz,1H),2.66(s,2H),2.42(dd,J＝17.1,8.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.21,164.14,161.69,146.50,146.27,143.94,136.44(d,J＝7.7Hz),130.36(d,J＝8.2Hz),129.29,126.99,124.17(d,J＝2.7Hz),119.13,117.37(d,J＝7.2Hz),117.12,114.30(d,J＝22.1Hz),107.31,104.97,100.93,72.94,69.54,61.70,56.89,53.75,39.45,28.64.
实施例4：1-(4-氟肉桂酰基)-石蒜碱(S3)
S3结构：
Figure BDA0003171419820000082
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及4-氟肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝16.0Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.02(t,J＝8.6Hz,2H),6.70(s,1H),6.57(s,1H),6.21(d,J＝16.0Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),5.87(d,J＝1.3Hz,1H),5.75(s,1H),5.57(s,1H),4.25(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.54(d,J＝14.0Hz,1H),3.38(dt,J＝9.1,4.7Hz,1H),2.95(d,J＝10.5Hz,1H),2.85(d,J＝10.4Hz,1H),2.65(s,2H),2.42(q,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.48,165.16,162.66,146.49,146.24,144.07,143.92,130.46(d,J＝3.4Hz),130.07,129.98,129.28,127.06,117.4,116.08,115.86,107.29,104.99,100.92,72.80,69.56,61.70,56.88,53.76,39.45,28.65.
实施例5：1-(2,4-二氟肉桂酰基)-石蒜碱(S4)
S4结构：
Figure BDA0003171419820000091
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及2,4-二氟肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝16.2Hz,1H),7.45(dd,J＝15.0,8.2Hz,1H),6.92–6.77(m,2H),6.71(s,1H),6.57(s,1H),6.33(d,J＝16.2Hz,1H),5.89(d,J＝5.3Hz,2H),5.76(s,1H),5.58(s,1H),4.27(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.54(d,J＝13.9Hz,1H),3.45–3.29(m,1H),2.94(d,J＝10.4Hz,1H),2.84(d,J＝10.1Hz,1H),2.66(s,2H),2.49–2.35(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.37,146.51,146.27,144.13,137.06,130.37(dd,J＝9.9,4.5Hz),129.31,126.97,119.80(d,J＝4.5Hz),118.80(dd,J＝11.6,3.8Hz),117.33,112.05(dd,J＝21.8,3.4Hz),107.33,104.98,104.89,104.64,104.38,100.96,72.88,69.64,61.69,56.89,53.76,39.49,28.66.
实施例6：1-(3,4-二氟肉桂酰基)-石蒜碱(S5)
S5结构：
Figure BDA0003171419820000092
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3,4-二氟肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S5。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝16.0Hz,1H),7.31–7.23(m,1H),7.15(ddd,J＝18.0,14.1,8.5Hz,2H),6.68(s,1H),6.57(s,1H),6.19(d,J＝16.0Hz,1H),5.89(d,J＝1.1Hz,1H),5.88(s,1H),5.74(s,1H),5.57(s,1H),4.24(s,1H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),3.54(d,J＝14.0Hz,1H),3.38(dt,J＝9.0,4.6Hz,1H),2.95(d,J＝10.5Hz,1H),2.85(d,J＝10.3Hz,1H),2.65(s,2H),2.43(q,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.08,150.98(ddd,J＝110.8,99.7,13.0Hz),146.49,146.25,143.69,142.98,131.41(dd,J＝5.8,4.1Hz),129.21,126.96,124.94(dd,J＝6.4,3.4Hz),118.81(d,J＝2.0Hz),117.75(d,J＝17.6Hz),117.49,116.40,116.22,107.31,104.93,100.94,72.93,69.39,61.68,56.82,53.74,39.29,28.60.
实施例7：1-(2-三氟甲基肉桂酰基)-石蒜碱(S6)
S6结构：
Figure BDA0003171419820000101
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及2-三氟甲基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S6。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝15.4Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,2H),7.49(dt,J＝28.0,7.5Hz,2H),6.73(s,1H),6.61(s,1H),6.33(d,J＝15.7Hz,1H),5.95(s,1H),5.91(s,1H),5.77(s,2H),4.36(s,1H),4.12(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H),3.87–3.65(m,1H),3.36(t,J＝19.9Hz,3H),2.87(s,1H),2.78(d,J＝15.6Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ165.46,148.11,146.91,141.52,132.66,132.13,130.00,128.97,128.73,127.91,126.25,126.20,126.16,126.12,124.97,122.79,121.10,120.58(d,J＝5.6Hz),108.12,104.55,101.43,71.51,68.09,54.10,36.52.
实施例8：1-(3-三氟甲基肉桂酰基)-石蒜碱(S7)
S7结构：
Figure BDA0003171419820000102
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3-三氟甲基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S7。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.62(s,1H),7.61(s,1H),7.59(s,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),6.72(s,1H),6.57(s,1H),6.35(d,J＝16.0Hz,1H),5.89(d,J＝1.2Hz,1H),5.87(d,J＝1.2Hz,1H),5.78(s,1H),5.58(s,1H),4.27(s,1H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),3.55(d,J＝14.0Hz,1H),3.39(dt,J＝9.2,4.7Hz,1H),2.95(d,J＝10.5Hz,1H),2.86(d,J＝10.4Hz,1H),2.66(d,J＝1.8Hz,2H),2.43(q,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.11,146.54,146.32,144.11,143.57,135.03,131.53,131.35,131.27,129.42,129.39,126.99,126.76(d,J＝3.5Hz),124.52(d,J＝3.5Hz),119.73,117.37,107.37,105.00,100.97,73.07,69.61,61.73,56.93,53.78,39.52,28.67.
实施例9：1-(4-三氟甲基肉桂酰基)-石蒜碱(S8)
S8结构：
Figure BDA0003171419820000111
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及4-三氟甲基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S8。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66–7.47(m,5H),6.69(s,1H),6.57(s,1H),6.35(d,J＝16.0Hz,1H),5.88(s,1H),5.87(s,1H),5.76(s,1H),5.58(s,1H),4.26(s,1H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),3.54(d,J＝14.0Hz,1H),3.38(dt,J＝9.0,4.6Hz,1H),2.96(d,J＝10.5Hz,1H),2.86(d,J＝10.3Hz,1H),2.66(s,2H),2.42(q,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.06,146.54,146.30,143.74,143.49,137.57,131.81(d,J＝32.6Hz),129.29,128.25,126.99,125.77(dd,J＝7.3,3.6Hz),124.86,122.69,120.30,117.52,107.34,104.97,100.96,73.10,69.43,61.73,56.88,53.77,39.36,28.63.
实施例10：1-(3-三氟甲氧基肉桂酰基)-石蒜碱(S9)
S9结构：
Figure BDA0003171419820000112
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3-三氟甲氧基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝16.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.36(s,1H),7.29(s,1H),7.19(s,1H),6.69(s,1H),6.58(s,1H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),5.89(s,1H),5.87(s,1H),5.76(s,1H),5.58(s,1H),4.25(s,1H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),3.54(d,J＝14.0Hz,1H),3.38(dt,J＝9.0,4.6Hz,1H),2.96(d,J＝10.5Hz,1H),2.86(d,J＝10.3Hz,1H),2.65(s,2H),2.42(q,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.08,149.53(d,J＝1.8Hz),146.51,146.26,143.66,143.56,136.28,130.24,129.23,126.96,126.67,122.55,120.02,119.52,117.52,107.32,104.97,100.93,72.98,69.37,61.72,56.86,53.76,39.31,28.60.
实施例11：1-(4-三氟甲氧基肉桂酰基)-石蒜碱(S10)
S10结构：
Figure BDA0003171419820000121
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及4-三氟甲氧基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S10。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.46(s,1H),7.18(s,1H),7.16(s,1H),6.70(s,1H),6.57(s,1H),6.25(d,J＝16.0Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),5.87(d,J＝1.3Hz,1H),5.75(s,1H),5.58(s,1H),4.26(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.54(d,J＝13.9Hz,1H),3.38(dt,J＝9.1,4.7Hz,1H),2.95(d,J＝10.5Hz,1H),2.86(d,J＝10.4Hz,1H),2.66(s,2H),2.43(q,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.29,150.45,146.53,146.28,143.84,143.62,132.80,129.58,129.26,127.04,121.03,118.67,117.49,107.32,104.98,100.95,72.93,69.52,61.70,56.85,53.76,39.39,28.65.
实施例12：1-(2-氯肉桂酰基)-石蒜碱(S11)
S11结构：
Figure BDA0003171419820000122
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及2-氯肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S11。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝16.0Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.37(d,J＝7.9Hz,1H),7.30–7.24(m,1H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),6.71(s,1H),6.57(s,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),5.89(s,1H),5.88(d,J＝0.9Hz,1H),5.74(s,1H),5.58(s,1H),4.30(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.55(d,J＝14.0Hz,1H),3.37(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),2.96(d,J＝10.3Hz,1H),2.88(d,J＝9.8Hz,1H),2.66(s,2H),2.43(d,J＝7.3Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.09,146.57,146.31,143.99,141.15,135.02,132.47,131.11,130.15,129.29,127.62,127.07,126.96,120.24,117.41,107.29,105.00,100.94,73.07,69.64,61.74,56.89,53.78,39.52,28.67.
实施例13：1-(3-氯肉桂酰基)-石蒜碱(S12)
S12结构：
Figure BDA0003171419820000131
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3-氯肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S12。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝16.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.36–7.28(m,3H),6.70(s,1H),6.58(s,1H),6.29(d,J＝16.0Hz,1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),5.88(d,J＝1.3Hz,1H),5.75(s,1H),5.59(s,1H),4.28(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.58(d,J＝12.2Hz,1H),3.43–3.29(m,1H),2.96(d,J＝10.1Hz,1H),2.67(s,2H),2.46(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.16,146.60,146.34,143.78,136.03,134.89,130.24,130.06,127.78,127.05,126.38,119.18,107.38,104.95,100.96,72.89,69.63,61.61,56.38,53.76,39.46,28.73.
实施例14：1-(4-氯肉桂酰基)-石蒜碱(S13)
S13结构：
Figure BDA0003171419820000132
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及4-氯肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S13。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝16.0Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),6.69(s,1H),6.57(s,1H),6.25(d,J＝16.0Hz,1H),5.89(s,1H),5.87(s,1H),5.74(s,1H),5.57(s,1H),4.25(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.53(d,J＝14.0Hz,1H),3.38(dt,J＝8.9,4.5Hz,1H),2.94(d,J＝10.5Hz,1H),2.85(d,J＝10.3Hz,1H),2.65(s,2H),2.41(dd,J＝17.3,8.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.35,146.52,146.27,143.91,136.29,132.73,129.29,129.10,127.07,118.32,117.45,107.30,105.00,100.93,72.92,69.58,61.71,56.90,53.77,39.49,28.66.
实施例15：1-(2,5-二氯肉桂酰基)-石蒜碱(S14)
S14结构：
Figure BDA0003171419820000141
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及2,5-二氯肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S14。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(s,1H),6.57(s,1H),6.26(d,J＝16.0Hz,1H),5.90(s,1H),5.88(s,1H),5.73(s,1H),5.58(s,1H),4.27(s,1H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),3.62–3.26(m,3H),2.95(d,J＝10.2Hz,1H),2.86(d,J＝9.9Hz,1H),2.65(s,2H),2.51–2.30(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.71,146.54,146.30,143.80,139.85,133.87,133.14,132.97,131.22,130.93,129.27,127.34,126.89,121.44,117.44,107.33,104.94,100.98,73.19,69.43,61.78,56.91,53.80,39.36,28.61.
实施例16：1-(2,6-二氯肉桂酰基)-石蒜碱(S15)
S15结构：
Figure BDA0003171419820000142
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及2,6-二氯肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S15。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝16.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),7.19–7.09(m,1H),6.73(s,1H),6.57(s,1H),6.50(d,J＝16.4Hz,1H),5.91(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),5.74(s,1H),5.59(s,1H),4.34(s,1H),4.17(d,J＝14.0Hz,1H),3.54(d,J＝13.9Hz,1H),3.38(dt,J＝9.1,4.7Hz,1H),2.96(d,J＝10.4Hz,1H),2.86(d,J＝10.3Hz,1H),2.66(s,2H),2.49–2.36(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.99,146.52,146.26,144.13,138.84,135.08,131.47,129.93,129.30,128.80,126.94,125.93,117.28,107.26,105.01,100.95,73.37,69.65,61.68,56.85,53.73,39.56,28.64.
实施例17：1-(3,4-二氯肉桂酰基)-石蒜碱(S16)
S16结构：
Figure BDA0003171419820000151
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3,4-二氯肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S16。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝16.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.27–7.23(m,1H),6.68(s,1H),6.57(s,1H),6.25(d,J＝16.0Hz,1H),5.89(d,J＝1.0Hz,1H),5.87(d,J＝1.1Hz,1H),5.74(s,1H),5.57(s,1H),4.25(s,1H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),3.55(d,J＝13.8Hz,1H),3.37(dt,J＝9.0,4.6Hz,1H),2.95(d,J＝10.4Hz,1H),2.86(d,J＝9.2Hz,1H),2.65(s,2H),2.43(d,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.99,146.55,146.29,142.60,134.28,134.23,133.17,130.81,129.59,127.13,127.00,119.58,117.56,107.36,104.94,100.96,73.04,69.34,61.68,56.81,53.77,39.25,28.63.
实施例18：1-(4-氟-2-氯肉桂酰基)-石蒜碱(S17)
S17结构：
Figure BDA0003171419820000152
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及4-氟-2-氯肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S17。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝16.0Hz,1H),7.53(dd,J＝8.8,6.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.95(td,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.71(s,1H),6.57(s,1H),6.23(d,J＝16.0Hz,1H),5.90(s,1H),5.89(s,1H),5.74(s,1H),5.58(s,1H),4.30(s,1H),4.17(d,J＝14.2Hz,1H),3.54(d,J＝13.9Hz,1H),3.38(dt,J＝9.1,4.7Hz,1H),2.95(d,J＝10.4Hz,1H),2.85(d,J＝9.8Hz,1H),2.66(s,2H),2.41(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.00,146.55,146.31,140.02,136.03,135.93,128.96(d,J＝9.1Hz),128.87(d,J＝3.9Hz),127.02,119.98(d,J＝1.5Hz),117.61,117.36,117.32,114.81,114.60,107.30,104.98,100.95,73.11,69.66,61.74,56.92,53.78,39.55,28.67.
实施例19：1-(2-氟-4-氯肉桂酰基)-石蒜碱(S18)
S18结构：
Figure BDA0003171419820000161
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及2-氟-4-氯肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S18。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝16.2Hz,1H),7.39(t,J＝8.2Hz,1H),7.12(s,0H),7.10(d,J＝3.9Hz,1H),6.72(s,1H),6.57(s,1H),6.36(d,J＝16.2Hz,1H),5.89(s,1H),5.88(s,1H),5.76(s,1H),5.58(s,1H),4.28(s,1H),4.16(d,J＝14.0Hz,1H),3.55(d,J＝13.8Hz,1H),3.38(dt,J＝9.1,4.7Hz,1H),2.94(d,J＝10.5Hz,1H),2.84(d,J＝10.3Hz,1H),2.66(s,2H),2.42(dd,J＝17.2,8.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.20,146.52,146.30,144.34,136.88(d,J＝9.5Hz,),129.84(d,J＝3.8Hz),129.42(d,J＝4.6Hz),127.00,124.99(d,J＝3.5Hz),121.13,121.01,120.69(d,J＝7.8Hz),117.26(d,J＝2.8Hz),117.14(d,J＝2.0Hz),116.90(d,J＝1.2Hz),107.32,104.99,100.95,72.99,69.75,61.66,56.90,53.74,39.59,28.68.
实施例20：1-(4-溴肉桂酰基)-石蒜碱(S19)
S19结构：
Figure BDA0003171419820000162
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及4-溴肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S19。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝16.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.45(s,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),6.70(s,1H),6.57(s,1H),6.27(d,J＝16.0Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),5.87(d,J＝1.3Hz,1H),5.74(s,1H),5.57(s,1H),4.25(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.53(d,J＝14.0Hz,1H),3.38(dt,J＝9.0,4.6Hz,1H),2.94(d,J＝10.5Hz,1H),2.84(d,J＝10.3Hz,1H),2.65(s,2H),2.41(q,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.37,146.51,146.26,144.01,143.94,133.11,132.07,129.52,129.29,127.01,124.67,118.38,117.43,107.32,104.98,100.95,72.89,69.53,61.71,56.89,53.77,39.43,28.65.
实施例21：1-(2-硝基肉桂酰基)-石蒜碱(S20)
S20结构：
Figure BDA0003171419820000171
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及2-硝基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S20。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝3.3Hz,1H),7.98(d,J＝4.0Hz,1H),7.62–7.54(m,2H),7.50(ddd,J＝8.6,6.5,2.4Hz,1H),6.69(s,1H),6.57(s,1H),6.23(d,J＝15.8Hz,1H),5.90(s,1H),5.89(s,1H),5.74(s,1H),5.58(s,1H),4.30(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.55(d,J＝13.8Hz,1H),3.38(dt,J＝9.2,4.7Hz,1H),2.95(d,J＝10.4Hz,1H),2.86(d,J＝9.2Hz,1H),2.66(s,2H),2.43(d,J＝6.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.34,148.31,146.58,146.33,143.99,140.45,133.34,130.34,130.28,129.06,126.91,124.89,122.78,117.36,107.3,104.97,100.95,73.29,69.51,61.73,56.85,53.75,39.51,28.64.
实施例22：1-(3-硝基肉桂酰基)-石蒜碱(S21)
S21结构：
Figure BDA0003171419820000172
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3-硝基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S21。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(s,1H),8.20(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(d,J＝16.0Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),6.72(s,1H),6.58(s,1H),6.42(d,J＝16.0Hz,1H),5.90(d,J＝1.2Hz,1H),5.88(d,J＝1.2Hz,1H),5.78(s,1H),5.59(s,1H),4.27(s,1H),4.19(d,J＝14.1Hz,1H),3.71(q,J＝7.0Hz,1H),3.57(d,J＝14.0Hz,1H),3.47–3.33(m,1H),2.97(d,J＝10.4Hz,1H),2.87(d,J＝10.3Hz,1H),2.67(s,2H),2.45(dd,J＝17.4,8.7Hz,1H)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ165.75,148.54,146.50,146.28,143.92,142.42,135.92,133.84,129.92,129.30,126.86,124.60,122.33,120.89,117.35,107.37,104.91,100.95,73.16,69.42,61.70,53.74,39.35,28.61,18.41.
实施例23：1-(4-硝基肉桂酰基)-石蒜碱(S22)
S22结构：
Figure BDA0003171419820000181
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及4-硝基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S22。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),8.19(s,1H),7.62(dd,J＝12.5,5.6Hz,3H),7.27(s,1H),6.70(s,1H),6.58(s,1H),6.41(d,J＝16.0Hz,1H),5.90(s,1H),5.88(s,1H),5.77(s,1H),5.58(s,1H),4.26(s,1H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),3.55(d,J＝13.9Hz,1H),3.39(dt,J＝8.7,4.4Hz,1H),2.96(d,J＝10.4Hz,1H),2.85(d,J＝9.9Hz,1H),2.66(s,2H),2.43(d,J＝8.6Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.61,148.51,146.50,146.30,144.16,142.35,140.30,129.33,128.66,126.82,124.04,121.98,117.24,107.33,104.86,100.93,73.16,69.58,61.61,56.83,53.68,39.47,28.61.
实施例24：1-(2-氯-5-硝基肉桂酰基)-石蒜碱(S23)
S23结构：
Figure BDA0003171419820000182
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及2-氯-5-硝基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S23。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),7.95(d,J＝16.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(s,1H),6.57(s,1H),6.41(d,J＝16.0Hz,1H),5.89(s,1H),5.87(s,1H),5.76(s,1H),5.58(s,1H),4.27(s,1H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),3.54(d,J＝14.0Hz,1H),3.38(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),2.96(d,J＝10.5Hz,1H),2.87(d,J＝10.4Hz,1H),2.65(s,2H),2.42(q,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.27,146.58,146.50,146.28,143.69,141.19,138.72,133.94,131.17,129.25,126.73,125.05,123.18,122.40,117.39,107.35,104.85,100.95,73.36,69.29,61.76,56.87,53.75,39.26,28.54.
实施例25：1-(4-氯-3-硝基肉桂酰基)-石蒜碱(S24)
S24结构：
Figure BDA0003171419820000191
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及4-氯-3-硝基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S24。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.62–7.44(m,3H),6.70(s,1H),6.57(s,1H),6.35(d,J＝16.0Hz,1H),5.89(d,J＝1.2Hz,1H),5.86(d,J＝1.2Hz,1H),5.77(s,1H),5.56(s,1H),4.25(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.54(d,J＝14.0Hz,1H),3.38(dt,J＝9.1,4.7Hz,1H),2.95(d,J＝10.5Hz,1H),2.85(d,J＝10.2Hz,1H),2.65(s,2H),2.43(d,J＝8.2Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.52,148.17,146.53,146.31,143.81,141.16,134.37,132.40,131.95,129.34,128.32,126.93,124.49,121.36,117.42,107.37,104.93,100.95,73.34,69.37,61.68,56.85,53.74,39.37,28.62.
实施例26：1-(4,5-二甲氧基-2-硝基肉桂酰基)-石蒜碱(S25)
S25结构：
Figure BDA0003171419820000192
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及4,5-二甲氧基-2-硝基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S25。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝15.8Hz,1H),7.59(s,1H),6.90(s,1H),6.73(s,1H),6.58(s,1H),6.15(d,J＝15.7Hz,1H),5.90(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(s,1H),5.76(s,1H),5.59(s,1H),4.31(s,1H),4.17(d,J＝14.0Hz,1H),3.96(s,3H),3.95(s,3H),3.55(d,J＝13.8Hz,1H),3.37(dt,J＝9.0,4.7Hz,1H),2.96(d,J＝10.4Hz,1H),2.87(d,J＝9.9Hz,1H),2.66(s,2H),2.43(d,J＝8.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.61,153.06,149.95,146.55,146.29,144.09,141.30,141.21,129.38,127.03,124.81,121.34,117.36,109.83,107.89,107.29,105.07,100.97,73.17,69.57,61.69,56.87,56.60,56.49,53.73,39.56,28.66.
实施例27：1-肉桂酰基-石蒜碱(S26)
S26结构：
Figure BDA0003171419820000201
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S26。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝16.0Hz,1H),7.45(dd,J＝7.1,2.4Hz,2H),7.38–7.29(m,3H),6.71(s,1H),6.71(s,1H),6.56(s,1H),6.28(d,J＝16.0Hz,1H),5.88(d,J＝1.4Hz,1H),5.86(d,J＝1.4Hz,1H),5.75(s,1H),5.57(s,1H),4.26(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.54(d,J＝14.0Hz,2H),3.37(dt,J＝9.1,4.7Hz,1H),2.95(d,J＝10.5Hz,1H),2.86(d,J＝10.4Hz,1H),2.65(d,J＝1.9Hz,2H),2.42(q,J＝8.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.59,146.48,146.22,145.37,143.80,134.19,130.35,129.24,128.79,128.13,127.09,117.69,117.49,107.26,105.01,100.90,72.78,69.53,61.71,56.88,53.75,39.42,28.64.
实施例28：1-(4-甲基肉桂酰基)-石蒜碱(S27)
S27结构：
Figure BDA0003171419820000202
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及4-甲基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S27。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝16.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.32(s,1H),7.13(s,1H),7.11(s,1H),6.69(s,1H),6.56(s,1H),6.22(d,J＝16.0Hz,1H),5.87(d,J＝1.2Hz,1H),5.85(d,J＝1.2Hz,1H),5.73(s,1H),5.57(s,1H),4.24(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.53(d,J＝13.9Hz,1H),3.37(dt,J＝9.0,4.6Hz,1H),2.95(d,J＝10.5Hz,1H),2.87(d,J＝10.5Hz,1H),2.64(s,2H),2.41(d,J＝8.7Hz,1H),2.33(s,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.76,146.44,146.15,145.34,143.37,140.75,131.42,129.49,129.13,128.11,127.13,117.65,116.52,107.22,105.00,100.86,72.65,69.33,61.72,56.84,53.75,39.24,28.58,21.43.
实施例29：1-(4-甲氧基肉桂酰基)-石蒜碱(S28)
S28结构：
Figure BDA0003171419820000211
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及4-甲氧基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S28。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝15.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.39(s,1H),6.85(s,1H),6.83(s,1H),6.70(s,1H),6.57(s,1H),6.15(d,J＝15.9Hz,1H),5.88(s,1H),5.86(s,1H),5.73(s,1H),5.57(s,1H),4.25(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.80(s,3H),3.54(d,J＝14.0Hz,1H),3.43–3.30(m,1H),2.94(d,J＝10.4Hz,1H),2.87(d,J＝10.3Hz,1H),2.65(s,2H),2.42(dd,J＝17.0,8.4Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.96),161.39,146.46,146.17,145.05,143.60,129.82,129.18,127.19,126.91,117.58,115.08,114.20,107.24,105.02,100.89,72.58,69.48,61.70,56.85,55.33,53.75,39.33,28.63,18.37.
实施例30：1-(4-丙氧基肉桂酰基)-石蒜碱(S29)
S29结构：
Figure BDA0003171419820000212
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及4-丙氧基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S29。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝15.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.38(s,1H),6.85(s,1H),6.83(s,1H),6.71(s,1H),6.57(s,1H),6.14(d,J＝15.9Hz,1H),5.89(d,J＝1.1Hz,1H),5.87(s,1H),5.74(s,1H),5.58(s,1H),4.26(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.92(t,J＝6.6Hz,2H),3.55(d,J＝14.0Hz,1H),3.37(dd,J＝8.8,4.6Hz,1H),2.94(d,J＝10.5Hz,1H),2.86(d,J＝10.2Hz,1H),2.66(s,2H),2.43(d,J＝8.6Hz,1H),1.80(dd,J＝14.1,6.9Hz,2H),1.02(t,J＝7.4Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.01,161.04,146.47,146.19,145.17,143.88,129.82,129.22,127.17,126.67,117.46,114.86,114.70,107.25,105.03,100.90,72.53,69.62,69.56,61.68,56.85,53.75,39.43,28.66,22.46,10.47.
实施例31：1-(4-烯丙氧基肉桂酰基)-石蒜碱(S30)
S30结构：
Figure BDA0003171419820000221
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及4-烯丙氧基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S30。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝15.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.38(s,1H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),6.71(s,1H),6.57(s,1H),6.15(d,J＝15.9Hz,1H),6.03(ddd,J＝22.5,10.5,5.3Hz,1H),5.89(d,J＝1.1Hz,1H),5.87(s,1H),5.74(s,1H),5.57(s,1H),5.40(dd,J＝17.3,1.4Hz,1H),5.29(dd,J＝10.5,1.2Hz,1H),4.54(d,J＝5.3Hz,2H),4.26(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.54(d,J＝13.9Hz,1H),3.37(dt,J＝8.9,4.5Hz,1H),2.94(d,J＝10.4Hz,1H),2.86(d,J＝10.2Hz,1H),2.65(s,2H),2.42(q,J＝8.5Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.94,160.39,146.45,146.18,145.01,143.84,132.67,129.80,129.22,127.15,127.04,118.04,117.47,115.15,114.93,107.24,105.02,100.89,72.57,69.58,68.78,61.69,56.87,53.75,39.43,28.64.
实施例32：1-(4-羟基肉桂酰基)-石蒜碱(S31)
S31结构：
Figure BDA0003171419820000222
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及4-叔丁基二甲基硅基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S31。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53(d,J＝16.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.33(s,1H),6.77(s,1H),6.75(s,2H),6.58(s,1H),6.14(d,J＝15.9Hz,1H),5.90(s,1H),5.88(s,1H),5.75(s,1H),5.59(s,1H),4.31(s,1H),4.15(d,J＝14.0Hz,1H),3.59(d,J＝13.6Hz,1H),3.41–3.34(m,1H),2.97–2.85(m,2H),2.67(s,2H),2.54–2.44(m,1H)；13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.61,160.45,146.24,146.19,145.78,142.45,130.96,130.29,127.93,125.30,118.71,116.18,114.23,107.86,104.73,101.26,72.06,69.24,61.67,56.90,53.57,28.58.
实施例33：1-(3-甲氧基-4-羟基肉桂酰基)-石蒜碱(S32)
S32结构：
Figure BDA0003171419820000231
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3-甲氧基-4-叔丁基二甲基硅基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S32。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝15.9Hz,1H),7.00–6.95(m,1H),6.94(d,J＝1.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.2Hz,1H),6.69(s,1H),6.58(s,1H),6.11(d,J＝15.9Hz,1H),5.88(s,1H),5.86(d,J＝1.0Hz,1H),5.74(s,1H),5.59(s,1H),4.27(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.60(d,J＝13.9Hz,1H),3.36(dd,J＝9.0,4.7Hz,1H),3.03–2.88(m,2H),2.66(s,2H),2.57–2.42(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.98,148.26,146.89,146.61,146.26,145.67,143.35,128.96,127.32,126.65,123.33,117.76,114.81,114.77,109.40,107.31,105.03,100.95,72.48,69.45,61.50,56.58,55.90,53.75,39.04,28.74.
实施例34：1-(3,4-二氧叉基肉桂酰基)-石蒜碱(S33)
S33结构：
Figure BDA0003171419820000232
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3,4-二氧叉基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S33。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝15.9Hz,1H),6.94(d,J＝6.6Hz,2H),6.76(d,J＝8.5Hz,1H),6.70(s,1H),6.57(s,1H),6.10(d,J＝15.9Hz,1H),5.97(s,2H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),5.87(d,J＝1.3Hz,1H),5.73(s,1H),5.57(s,1H),4.26(s,1H),4.17(d,J＝14.2Hz,1H),3.54(d,J＝14.0Hz,1H),3.37(dt,J＝9.0,4.7Hz,1H),2.93(d,J＝10.5Hz,1H),2.85(d,J＝10.2Hz,1H),2.65(s,2H),2.48–2.34(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.80,149.68,148.28,146.48,146.22,145.10,143.92,129.26,128.64,127.14,124.63,117.44,115.57,108.46,107.27,106.48,105.02,101.55,100.91,72.65,69.62,61.68,56.87,53.75,39.45,28.65.
实施例35：1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-石蒜碱(S34)
S34结构：
Figure BDA0003171419820000241
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3,4,5-三甲氧基肉桂酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S34。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝15.9Hz,1H),6.71(s,1H),6.68(s,2H),6.58(s,1H),6.18(d,J＝15.9Hz,1H),5.89(s,1H),5.88(s,1H),5.75(s,1H),5.58(s,1H),4.26(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.56(d,J＝13.9Hz,1H),3.37(dt,J＝9.1,4.6Hz,1H),2.96(d,J＝10.5Hz,1H),2.89(d,J＝10.4Hz,1H),2.66(s,2H),2.45(dd,J＝17.1,8.5Hz,1H)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ166.67,153.36,146.55,146.27,145.50,143.75,140.20,129.68,129.23,127.22,117.59,116.84,107.29,105.34,105.04,100.97,72.76,69.55,61.61,60.97,56.80,56.17,56.08,53.76,39.36,28.71.
实施例36：1-[3-(1-联苯)丙烯酰基)]-石蒜碱(S35)
S35结构：
Figure BDA0003171419820000242
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3-(1-联苯)丙烯酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S35。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(m,7H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,1H),6.75(s,1H),6.58(s,1H),6.32(d,J＝16.0Hz,1H),5.89(s,1H),5.88(s,1H),5.78(s,1H),5.59(s,1H),4.31(s,1H),4.17(d,J＝13.9Hz,1H),3.57(d,J＝13.3Hz,1H),3.38(d,J＝4.1Hz,1H),2.96(d,J＝10.3Hz,1H),2.89(s,1H),2.67(s,2H),2.44(d,J＝6.8Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.64,146.32,144.95,143.16,140.08,133.19,128.88,128.65,127.86,127.45,127.20,127.02,117.53,107.33,105.05,100.95,72.77,69.85,61.65,56.88,53.78,39.57,28.76.
实施例37：1-[3-(2-呋喃)丙烯酰基)]-石蒜碱(S36)
S36结构：
Figure BDA0003171419820000251
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3-(2-呋喃)丙烯酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S36。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.33(d,J＝15.7Hz,1H),6.72(s,1H),6.64–6.50(m,2H),6.43(dd,J＝3.3,1.8Hz,1H),6.17(d,J＝15.7Hz,1H),5.92–5.80(m,2H),5.74(s,1H),5.58(s,1H),4.27(s,1H),4.16(d,J＝8.5Hz,1H),3.58(d,J＝11.8Hz,1H),3.42–3.30(m,1H),2.92(t,J＝14.8Hz,2H),2.66(s,2H),2.47(s,2H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.60,150.83,146.30,144.79,131.62,127.18,115.36,115.01,112.31,107.31,105.01,100.93,72.61,69.72,61.54,53.74,39.45,28.73.
实施例38：1-[3-(2-噻吩)丙烯酰基)]-石蒜碱(S37)
S37结构：
Figure BDA0003171419820000252
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3-(2-噻吩)丙烯酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S37。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝15.7Hz,1H),7.34(d,J＝5.0Hz,1H),7.21(d,J＝3.3Hz,1H),7.05–6.90(m,1H),6.71(s,1H),6.58(s,1H),6.08(d,J＝15.7Hz,1H),5.90(s,1H),5.88(d,J＝1.0Hz,1H),5.75(s,1H),5.58(s,1H),4.27(s,1H),4.16(d,J＝13.7Hz,1H),3.58(d,J＝12.7Hz,1H),3.43–3.27(m,1H),2.95(d,J＝9.9Hz,1H),2.89(s,1H),2.66(s,2H),2.46(s,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.47,146.30,139.38,137.84,131.23,128.67,128.06,127.14,117.47),116.37,107.33,105.01,100.95,72.66,69.69,61.58,56.77,53.74,39.44,28.72.
实施例39：1-[3-(3-吡啶)丙烯酰基)]-石蒜碱(S38)
S38结构：
Figure BDA0003171419820000261
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3-(3-吡啶)丙烯酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S38。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝1.4Hz,1H),8.62–8.39(m,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝16.1Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),6.72(s,1H),6.57(s,1H),6.37(d,J＝16.1Hz,1H),5.89(s,1H),5.88(s,1H),5.78(s,1H),5.59(s,1H),4.28(s,1H),4.17(d,J＝14.1Hz,1H),3.55(d,J＝14.1Hz,1H),3.38(dt,J＝9.1,4.7Hz,1H),2.97(d,J＝10.5Hz,1H),2.86(d,J＝10.2Hz,1H),2.66(s,2H),2.43(q,J＝8.7Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.91,150.99,149.65,146.53,146.30,143.97,141.63,134.38,130.04,129.35,127.02,123.67,119.97,117.44,107.33,104.97,100.94,73.07,69.58,61.67,56.87,53.74,39.49,28.66.
实施例40：1-[3-(2-吡啶)丙烯酰基)]-石蒜碱(S39)
S39结构：
Figure BDA0003171419820000262
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3-(2-吡啶)丙烯酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S39。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.68(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.58(d,J＝15.7Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(dd,J＝6.8,4.9Hz,1H),6.77(d,J＝15.7Hz,1H),6.68(s,1H),6.56(s,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),5.86(d,J＝1.3Hz,1H),5.74(s,1H),5.57(s,1H),4.26(s,1H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),3.55(d,J＝13.9Hz,1H),3.37(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H),2.96(d,J＝10.6Hz,1H),2.89(d,J＝10.3Hz,1H),2.65(s,2H),2.43(d,J＝8.3Hz,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.23,152.71,150.05,146.52,146.27,143.78,136.82,129.15,127.00,124.34,122.05,117.44,107.32,104.93,100.91,72.89,69.45,61.67,56.79,53.73,39.31,28.59.
实施例41：1-[3-(1-萘基)丙烯酰基)]-石蒜碱(S40)
S40结构：
Figure BDA0003171419820000271
a：250ml圆底反应瓶中将2-叔丁基二甲基硅基-石蒜碱INB(10.0mmol)及3-(1-萘基)丙烯酸(12.0mmol)溶于50ml二氯甲烷，室温氮气保护下下依次加入EDCI.HCl(18.0mmol)，DMAP(1.0mmol)。加毕，35℃下保温搅拌反应，HPLC跟踪检测INB剩余量小于8％后即可后处理。反应液依次用100ml纯化水、10％氯化钠溶液100ml各洗涤一次，减压浓缩后备用。
b：250ml圆底反应瓶中将上述产物溶于50ml无水乙醇，室温搅拌下缓慢滴加5.0mL浓盐酸。滴加完毕80℃下搅拌反应1.0h，关闭加热自然降温至25℃后缓慢滴加5.0mL氨水。向反应体系中依次加入80ml乙酸乙酯及80ml纯化水，萃取分液，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得白色固体S40。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝15.7Hz,1H),8.05(d,J＝8.2Hz,1H),7.84(dd,J＝7.4,4.2Hz,2H),7.67(d,J＝7.2Hz,1H),7.59–7.47(m,2H),7.41(t,J＝7.7Hz,1H),6.77(s,1H),6.59(s,1H),6.37(d,J＝15.7Hz,1H),5.88(s,1H),5.86(s,1H),5.79(s,1H),5.60(s,1H),4.35(s,1H),4.18(d,J＝14.1Hz,1H),3.56(d,J＝13.9Hz,1H),3.44–3.31(m,1H),2.99(d,J＝10.4Hz,1H),2.90(d,J＝10.2Hz,1H),2.67(s,2H),2.51–2.36(m,1H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.58,146.57,146.31,144.07,142.44,133.64,131.47,131.36,130.66,129.38,128.71,127.20,126.89,126.22,125.33,125.05,123.27,120.16,117.45,107.30,105.09,100.94,73.12,69.75,61.78,56.93,53.79,39.61,28.70.
实验例化合物抗肿瘤活性测试
试验细胞：实验使用5种不同类型的人源肿瘤细胞，包括肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2、神经胶质瘤Hs683、胃癌细胞HGC27、结肠癌细胞HCT116。
试验方法：
1、初筛：10μM浓度下处理肿瘤细胞48小时，通过肿瘤细胞存活率筛选抗肿瘤活性较强的化合物进行IC50检测。
2、IC50测定
1)药物配制：用DMSO将化合物溶至10mM浓度后，10倍梯度稀释为1mM、100μM、10μM、1μM、0.1μM。储备液浓度及工作浓度如下表所示：
储备液浓度 工作浓度
10mM 100μM
1mM 10μM
100μM 1μM
10μM 100nM
1μM 10nM
0.1μM 1nM
2)细胞培养及铺板：五种均用含10％FBS的DMEM培养基培养，待其融合度达到75-85％时，进行消化计数，均匀铺至96孔板中。初始细胞数如下表所示：
Figure BDA0003171419820000272
Figure BDA0003171419820000281
3)加药：细胞铺板24小时后进行加药，每板均设DMSO溶剂对照孔。
4)MTT检测：加药48小时后，加入MTT，孵育4小时后，弃上清，加100μl DMSO，摇床摇10min后上机检测OD570与OD720数值，细胞存活率计算公式如下：
细胞存活率＝加药组OD570-加药组OD720/DMSO组OD570-DMSOOD720
通过Graphpad软件计算各个化合物IC50。
3、试验结果:
(1)初筛结果-10μM下细胞存活率(单位：％)如下表所示：
石蒜碱及其衍生物(10μM)处理肿瘤细胞48h后细胞存活率(％)
Figure BDA0003171419820000282
Figure BDA0003171419820000291
结果显示，本申请的大多数化合物表现出与肿瘤细胞的不同程度上的抑制活性。
(2)将上述初筛后的化合物进行IC50检测，针对测试的五种细胞株Hs683、A549、HGC27、HCT116和HepG2，S1-S40化合物的IC50主要集中在0.3-100μM之间，普遍优于5FU，其中，本申请的化合物针对Hs683具有普遍优于石蒜碱的抑制活性，针对其他细胞株的抑制效果部分与石蒜碱相当、部分显著优于石蒜碱。其中，作为示意，下表列出了针对五种细胞株均具有较为优异效果的化合物的IC50结果。
IC50检测结果(单位：μM)
Figure BDA0003171419820000292
Figure BDA0003171419820000301
通过上表数据分析可以看出大部分化合物对肺癌细胞A549、肝癌细胞HepG2、神经胶质瘤Hs683、胃癌细胞HGC27以及结肠癌细胞HCT116显示出良好的抑制活性，其肿瘤抑制活性明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶。部分化合物对肿瘤细胞的抑制活性石蒜碱相当，并且甚至优于石蒜碱。其中活性最优化合物为S24，其对肝癌细胞HepG2的抑制活性较石蒜碱母核提高5倍以上，其对神经胶质瘤Hs683的抑制活性较石蒜碱母核提高50倍以上，显示此类全新结构的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物具有较好的抗肿瘤应用前景。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (10)

1.石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其具有式I所示结构：
Figure FDA0003171419810000011
其中，Ar为C6-12芳烃或C3-10芳杂环，所述的芳杂环中的杂原子选自N、O、S；
R为Ar上的取代基，为单取代或多取代，R独立地选自氢、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6烯基、C3-6环烷基、苯基。
2.根据权利要求1所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，Ar选自苯基、萘基、联苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二噁茂基；
优选地，R为单取代或多取代，R独立地选自氢、卤素、三卤代C1-3烷基、三卤代C1-3烷氧基、硝基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-4烯基、苯基；
优选地，R为单取代或多取代的，所述多取代优选包括二取代或三取代；
优选地，R为单取代时，取代位置为C-4位或C-3位；R为二取代时，取代位置为C-2位和C-4位、C-3位和C-4位、C-2位和C-5位、或C-2位和C-6位；R为三取代时，取代位置为C-2位、C-4和C-5位，或C-3位、C-4和C-5位。
3.根据权利要求1或2所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，所述化合物具有式II所示结构：
Figure FDA0003171419810000012
其中，X为C或N；R同权利要求1或2中所定义；
优选地，R为单取代或二取代，R独立地选自氢、卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、硝基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6烯基、C3-6环烷基、苯基；
优选地，R为单取代或二取代，其中，R为单取代时，独立地选自氢、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、苯基；R为二取代时，独立地选自卤素和硝基；
优选地，所述化合物化合物具有式II’所示结构：
Figure FDA0003171419810000021
R同权利要求1或2中所定义；
优选地，R为单取代或二取代，R独立地选自卤素、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、苯基；
优选地，R为单取代时，R选自卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6链烯基氧基、苯基；R为二取代时，独立地选自卤素和硝基二取代；
优选地，R为单取代时，R取代位置选为C-4位或C-3位；R为二取代时，R的取代位置为C-2位和C-5位或C-3位和C-4位。
4.根据权利要求1或2所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，所述化合物选自以下结构：
化合物S1：1-(2-氟肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S2：1-(3-氟肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S3：1-(4-氟肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S4：1-(2,4-二氟肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S5：1-(3,4-二氟肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S6：1-(2-三氟甲基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S7：1-(3-三氟甲基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S8：1-(4-三氟甲基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S9：1-(3-三氟甲氧基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S10：1-(4-三氟甲氧基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S11：1-(2-氯肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S12：1-(3-氯肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S13：1-(4-氯肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S14：1-(2,5-二氯肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S15：1-(2,6-二氯肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S16：1-(3,4-二氯肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S17：1-(4-氟-2-氯肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S18：1-(2-氟-4-氯肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S19：1-(4-溴肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S20：1-(2-硝基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S21：1-(3-硝基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S22：1-(4-硝基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S23：1-(2-氯-5-硝基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S24：1-(4-氯-3-硝基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S25：1-(4,5-二甲氧基-2-硝基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S26：1-肉桂酰基-石蒜碱；
化合物S27：1-(4-甲基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S28：1-(4-甲氧基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S29：1-(4-丙氧基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S30：1-(4-烯丙氧基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S31：1-(4-羟基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S32：1-(3-甲氧基-4-羟基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S33：1-(3,4-二氧叉基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S34：1-(3,4,5-三甲氧基肉桂酰基)-石蒜碱；
化合物S35：1-[3-(1-联苯)丙烯酰基)]-石蒜碱；
化合物S36：1-[3-(2-呋喃)丙烯酰基)]-石蒜碱；
化合物S37：1-[3-(2-噻吩)丙烯酰基)]-石蒜碱；
化合物S38：1-[3-(3-吡啶)丙烯酰基)]-石蒜碱；
化合物S39：1-[3-(2-吡啶)丙烯酰基)]-石蒜碱；
化合物S40：1-[3-(1-萘基)丙烯酰基)]-石蒜碱。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲基磺酸盐、乙基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，所述溶剂合物包括式I所示化合物与水、乙醇、异丙醇、丙酮中任一种的溶剂合物。
7.一种制备权利要求1至6中任一项所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物的方法，其特征在于，包括：
以石蒜碱为起始化合物，采用叔丁基二甲基氯硅烷对其2位羟基选择性保护，得到中间体INB；中间体INB与β-芳基丙烯酸
Figure FDA0003171419810000041
发生酯化反应，得到中间体INC；脱去中间体INC的2位的硅烷保护基，得到式I所示的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物；
其中，INB和INC的结构如下所示：
Figure FDA0003171419810000042
Ar、R的定义同权利要求1至6中任一项中所定义。
8.一种药物组合物，其包含权利要求1至6中任一项所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物。
9.一种药物制剂，其包含权利要求1至6中任一项所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物，和至少一种药学上可接受的辅料或药物载体；
优选地，所述药物制剂选自片剂、胶囊剂、丸剂和注射剂。
10.权利要求1至6中任一项所述的石蒜碱β-芳基丙烯酸酯衍生物或其药学上可接受的盐或其药学上可接受的溶剂合物或权利要求8所述的药物组合物或权利要求9所述的药物制剂在制备抗肿瘤药物中的应用；
优选地，所述肿瘤选自肺癌、肝癌、神经胶质瘤、胃癌和结肠癌。
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