CN110759927A - 一类石蒜碱衍生物及其药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，涉及一类如式(Ⅰ)所示的石蒜碱衍生物及其药学上可接受的盐，其制备方法、药物组合物及其应用。所述的石蒜碱衍生物具有明显的抗病毒活性，可用于治疗手足口病等病毒性疾病。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类新的石蒜碱衍生物，含有它们的药物组合物，及其在制备抗病毒药物中的用途。
背景技术
石蒜碱(Lycorine)最先是日本人森岛库太从传统中药石蒜的鳞中分离得到的一种生物碱。生物活性研究表明，石蒜碱及其衍生物具有抗病毒、抗炎、抗肿瘤、抗寄生虫、抑制乙酰胆碱酯酶及保护心血管等多种作用。
石蒜碱对多种RNA和DNA病毒具有抗病毒活性，Gabrielsen B等研究发现石蒜碱对日本脑炎病毒、黄热病病毒、登革热病毒等多种病毒显示出体外抑制活性。石蒜碱对脊髓灰质炎病毒、疱疹病毒、柯萨奇病毒B2也有抑制作用，抑制强度与浓度有关，其抗病毒的机制与抑制DNA多聚酶有关，也有研究认为，石蒜碱延迟病毒生长和降低病毒生成总量的作用与阻断病毒蛋白质合成有关。近年来，国内外学者对石蒜碱的抗病毒作用进行了进一步研究，发现石蒜碱对HIV-1病毒复制有明显抑制用，石蒜碱有抗人类急性呼吸道综合症相关冠状病毒 (SARS-CoV)的作用，但其作用机制还不清楚，需要进一步研究。我们前期对石蒜碱进行抗手足口病毒(EV71)进行研究，发现石蒜碱在体外与体内均具有较好的抗EV71活性，并发现它能抑制该病毒的3D聚合酶。本发明基于前期的研究结果，重点对石蒜碱的1位进行了结构修饰，发现此类化合物具有较好的抗病毒活性。
参考文献：
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发明内容
本发明解决的技术问题是提供一类石蒜碱衍生物及其药学上可接受的盐，其药物组合物以及在制备抗病毒药物中的用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了一类具有下列通式(Ⅰ)所示的石蒜碱衍生物及其药学上可接受的盐：
其中：X为O、S或者CH2；n＝0、1、2、3、4、5；Ar为C6-10 芳环或C3-10芳杂环；R可以是单取代或多取代，R独立的选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10 芳基、C1-6炔基、C1-6烯基、C3-6环烷基、C3-6杂原子取代的环烷基、C1-6脂肪烷酰基、C6-10芳香酰基。
其中，优选的Ar选自苯基、萘基、嘧啶、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、异恶唑、异噻唑、吡唑、恶唑、噻唑、咪唑、哒嗪、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、喹啉、异喹啉、嘌呤、苯并恶唑、苯并噻唑，优选的R选自氢、F、Cl、Br、I、硝基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4 烷氧基、C1-4烷氨基、苯基、C1-4炔基、C1-4烯基。取代基R在苯基上的取代位置为对位、间位、邻位；R可以是单取代、双取代或多取代。
最优选的石蒜碱衍生物及其药学上可接受的盐，选自如下群组：
1-苯氧乙酰基-石蒜碱(1)
1-苯硫乙酰基-石蒜碱(2)
1-(4-氯-苯氧乙酰基)-石蒜碱(3)
1-(4-苯氧丁酰基)-石蒜碱(4)
1-(3-苯氧丙酰基)-石蒜碱(5)
1-(4-氟-苯氧乙酰基)-石蒜碱(6)
1-(4-溴-苯氧乙酰基)-石蒜碱(7)
1-(4-硝基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(8)
1-(4-碘-苯氧乙酰基)-石蒜碱(9)
1-(4-异丙基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(10)
1-(4-氯-苯硫乙酰基)-石蒜碱(11)
1-(4-甲基苯氧乙酰基)-石蒜碱(12)
1-(2,4-二甲基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(13)
1-(2-氯-苯氧乙酰基)-石蒜碱(14)
1-(3-氯-苯氧乙酰基)-石蒜碱(15)
1-(2,4-二氯-苯氧乙酰基)-石蒜碱(16)
1-(4-硝基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(17)
1-(4-甲氧基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(18)
1-(2-萘基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(19)
1-(4-氟-苯硫乙酰基)-石蒜碱(20)
1-(2,4-二氯-5-甲基-苯硫乙酰基)-石蒜碱(21)
1-[2-(4,6-二甲基-嘧啶)硫乙酰基]-石蒜碱(22)
1-(3-苯丙酰基)-石蒜碱(23)
1-(3-苯丙酰基)-石蒜碱(24)
1-(4-苯丁酰基)-石蒜碱(25)
1-(5-苯戊酰基)-石蒜碱(26)
1-[3-(2-吡啶)丙酰基]-石蒜碱(27)
1-(5-苯氧戊酰基)-石蒜碱(28)
29：1-(1-胸腺嘧啶乙酰基)-石蒜碱(29)
1-(3-邻苯酰亚胺丙酰基)-石蒜碱(30)
1-[3-(2-呋喃)丙酰基]-石蒜碱(31)
1-[3-(2-噻吩)丙酰基]-石蒜碱(32)
1-[3-(3-吲哚)丙酰基]-石蒜碱(33)
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述的化合物的制备方法，反应式(Ⅰ)：
石蒜碱的2位羟基先用硅烷选择性保护，随后1位羟基与不同的酸反应，最后在四丁基氟化铵(TBAF)的作用下脱去2位的硅烷即可。
本发明的化合物分子中含有碱性基团，可如本专业公认的那样，通过酸处理，转化成药学上可接受的盐。这类成盐的例子包含无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐等以及有机酸盐如甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含本发明第一方面所述的石蒜碱衍生物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的化合物可以例如胶囊剂，片剂，粉剂，粒剂，糖浆或类似剂型形式口服给药，或通过注射，软膏，栓剂或类似剂型非肠胃给药。这些药物制剂可通过使用本领域熟知的辅助剂，如粘合剂，赋形剂，稳定剂，崩解剂，矫味剂，润滑剂等等以普通方法生成，虽然剂量随症状和病人的年龄，疾病或失调的性质及严重性和给药的途径和方式而变，但对成年病人口服给药的情况来说，本发明化合物正常给药为每天总剂量1至1000mg，优选为5至500mg，以为单剂量，或者为分剂量形式；例如每日二次或三次；对于静脉注射的情况，每天可以分一至三次给用0.1至100mg，优选为0.5至50mg的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供了第一方面所述石蒜碱衍生物及其药学上可接受的盐或第三方面所述药物组合物在制备抗病毒药物中的应用；所述的抗病毒选自抗手足口病病毒EV71与CAV16。
有益技术效果
本发明重点提供具有通式(Ⅰ)所示的石蒜碱衍生物，主要在石蒜碱的1位羟基上引入了不同的取代基团。通过初步的活性筛选显示，此类衍生物比石蒜碱的抗病毒活性提高，且毒性降低，选择性指数增大。提示此类衍生物具有较好的抗病毒前景。
附图说明
图1化合物1治疗EV71感染小鼠的生存率
图2化合物1治疗EV71感染小鼠的症状比较
具体实施方式
缩写词：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
EDCI：1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
THF：四氢呋喃
TBSCl：叔丁基二甲基氯硅烷
TBAF：四丁基氟化铵
本发明公开了一类石蒜碱衍生物，含有它们的盐、溶剂合物、前药与药物组合物的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：1-苯氧乙酰基-石蒜碱(1)
1-a：将石蒜碱(1.0mmol)，TBSCl(2.0mmol)，AgNO3(4.0mmol)， TEF(4.0mmol)，15ml DMF，置于50ml反应瓶中，室温避光搅拌至原料无剩余。过滤，滤液转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩得到2-TBS-石蒜碱。
1-b：将上述2-TBS-石蒜碱，苯氧乙酸(1.0mmol)，EDCI(1.2mmol)， DMAP(0.1mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
1-c：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(53.4％)。1H NMR (400M,CDCl3):δ7.16-7.12(m,2H),6.93-6.89(m,1H),6.68-6.66(m, 3H),6.53(s,1H),5.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.75(s,1H),5.51(s,1H),4.51 (s,2H),4.21(s,1H),4.08(d,J＝16Hz,1H),3.35-3.30(m,2H),2.85(d,J ＝8.0Hz,1H),2.59(m,2H),2.52(d,J＝8.0Hz,1H),2.27(d,J＝20.0and 8.0Hz,1H)
实施例2：1-苯硫乙酰基-石蒜碱(2)
2-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，苯硫乙酸(1.2mmol)，EDCI (1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
2-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(32.0％)。1H NMR (400M,CDCl3):δ7.18-7.17(m,5H),6.66(s,1H),6.54(s,1H),5.90(s, 2H),5.64(s,1H),5.49(s,1H),4.13-4.09(m,2H),3.51(s,2H),3.45(d,J＝ 16.0Hz,1H),3.35-3.33(m,1H),2.86(d,J＝8.0Hz,1H),2.63-2.60(m, 3H),2.37-2.36(m,1H)
实施例3：1-(4-氯-苯氧乙酰基)-石蒜碱(3)
3-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，4-氯-苯氧乙酸(1.2mmol)，EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
3-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(84.1％)。1H NMR (400M,CDCl3):δ7.08-7.04(m,2H),6.66(s,1H),6.58-6.54(m,3H), 6.00(d,J＝4.0Hz,1H),5.94(d,J＝4.0Hz,1H),5.76(s,1H),5.52(s,1H), 4.52(s,2H),4.20(s,1H),4.10(d,J＝12.0Hz,1H),3.36-3.28(m,2H), 2.85(d,J＝12.0Hz,1H),2.59(m,2H),2.41(d,J＝8.0Hz,1H),2.27(d,J ＝20.0and 8.0Hz,1H)
实施例4：1-(4-苯氧丁酰基)-石蒜碱(4)
4-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，4-苯氧丁酸(1.2mmol)，EDCI (1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
4-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体(22.3％)。1H NMR (400M,CDCl3):δ7.25-7.22(m,2H),6.92(t,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J ＝8.0Hz,1H),6.70(s,1H),6.53(s,1H),5.88(d,1H),5.83(d,1H),5.68(s, 1H),5.53(s,1H),4.21(s,2H),4.12(d,J＝16.0Hz,1H),3.80(m,2H), 3.45(d,J＝16.0Hz,1H),3.36-3.32(m,2H),2.87(d,J＝8.0Hz,1H),2.71 (d,J＝8.0Hz,1H),2.62-2.61(m,2H),2.43-2.33(m,3H),2.00-1.94(m, 2H)
实施例5：1-(3-苯氧丙酰基)-石蒜碱(5)
5-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，3-苯氧丙酸(1.2mmol)，EDCI (1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
5-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(11.5％)。1H NMR (400M,CDCl3):δ7.23(t,J＝8.0Hz,2H),6.92(t,J＝8.0Hz,1H),6.72 (d,J＝8.0Hz,1H),6.66(s,1H),6.52(s,1H),5.88(d,1H),5.84(d,1H), 5.67(s,1H),5.52(s,1H),4.22(s,2H),4.13-4.01(m,3H),3.41(d,J＝12.0 Hz,1H),3.34-3.30(m,1H),2.87(d,J＝8.0Hz,1H),2.71-2.66(m,3H), 2.64-2.58(m,2H),2.31(d,J＝16.0and 8.0Hz,1H)
实施例6：1-(4-氟-苯氧乙酰基)-石蒜碱(6)
6-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，4-氟-苯氧乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
6-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体(45.6％)。1H NMR (400M,CDCl3):δ6.82-6.78(m,2H),6.60-6.54(m,4H),5.96(s,1H), 5.91(s,1H),5.69(s,1H),5.49(s,1H),4.47(s,2H),4.16(s,1H),4.13-4.11 (m,1H),3.34-3.31(m,2H),2.84(d,J＝8.0Hz,1H),2.57(m,2H),2.51(d, J＝12.0Hz,1H),2.28(d,J＝20.0and 8.0Hz,1H)
实施例7：1-(4-溴-苯氧乙酰基)-石蒜碱(7)
7-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，4-溴-苯氧乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
7-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体(48.6％)。1H NMR (400M,CDCl3):δ7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.60(s,1H),6.57(s,1H), 6.49(d,J＝8.0Hz,2H),5.99(s,1H),5.93(s,1H),5.72(s,1H),5.50(s, 1H),4.50(s,2H),4.17(s,1H),4.08(d,J＝8.0Hz,1H),3.32-3.26(m,2H), 2.83(d,J＝12.0Hz,1H),2.58(s,2H),2.39(s,1H),2.25(s,1H)
实施例8：1-(4-硝基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(8)
8-a：将上述2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，4-硝基-苯氧乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
8-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(43.5％)。1H NMR (400M,CDCl3):δ7.02(d,J＝4.0Hz,2H),6.67(d,J＝8.0Hz,2H),6.55 (s,1H),6.51(s,1H),6.02(s,1H),5.92(s,1H),5.71(s,1H),5.51(s,1H), 4.63(d,J＝16.0and 12.0Hz,2H),4.19(s,1H),4.08(d,J＝12.0Hz,1H), 3.33-3.31(m,1H),3.24(d,J＝12.0Hz,1H),2.83(d,J＝8.0Hz,1H),2.59 (s,2H),2.43(s,1H),2.24(s,1H)
实施例9：1-(4-碘-苯氧乙酰基)-石蒜碱(9)
9-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，4-碘-苯氧乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
9-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体(48.4％)。1H NMR (400M,CDCl3):δ7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.59(s,2H),6.37(d,J＝8.0 Hz,2H),5.99(s,1H),5.93(s,1H),5.70(s,1H),5.49(s,1H),4.49(s,2H), 4.15(s,1H),4.08(d,J＝12.0Hz,1H),3.33-3.23(m,2H),2.81(d,J＝8.0 Hz,1H),2.57(s,2H),2.36(m,1H),2.24(m,1H)
实施例10：1-(4-异丙基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(10)
10-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，4-异丙基-苯氧乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
10-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体(59.8％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.66(s,1H),6.59(d,J＝8.0 Hz,2H),6.55(s,1H),5.94(s,1H),5.93(s,1H),5.73(s,1H),5.50(s,1H), 4.46(s,2H),4.19(s,1H),4.10(d,J＝8.0Hz,1H),3.36-3.32(m,2H), 2.95-2.80(m,2H),2.59(m,2H),2.29(s,1H),2.04(s,1H),2.20(d,6H)
实施例11：1-(4-氯-苯硫乙酰基)-石蒜碱(11)
11-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，4-氯-苯硫乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
11-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到白色固体(66.4％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝4.0Hz,2H),6.56 (s,1H),6.54(s,1H),5.92(s,1H),5.90(s,1H),5.59(s,1H),5.47(s,1H), 4.12-4.07(m,2H),3.50-3.32(m,4H),2.81(d,J＝8.0Hz,1H),2.60(s,2H), 2.52(m,1H),2.35-2.33(m,1H)
实施例12：1-(4-甲基苯氧乙酰基)-石蒜碱(12)
12-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，4-甲基苯氧乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
12-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(55.3％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ6.91(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(s,1H),6.55-6.63(m, 3H),5.94(s,1H),5.92(s,1H),5.71(s,1H),5.50(s,1H),4.48(s,2H),4.16 (s,1H),4.08(d,J＝12.0Hz,1H),3.32-3.31(m,2H),2.84(d,J＝8.0Hz, 1H),2.58(s,2H),2.51(s,1H),2.28-2.27(m,1H),2.24(s,3H)
实施例13：1-(2,4-二甲基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(13)
13-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，2,4-二甲基-苯氧乙酸(1.2 mmol)，EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
13-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(57.2％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ6.88(s,1H),6.69-6.64(m,2H),6.53(s,1H),6.27(d, J＝8.0Hz,1H),5.94(s,1H),5.92(s,1H),5.70(s,1H),5.50(s,1H),4.51 (s,2H),4.19(s,1H),4.09(d,J＝12.0Hz,1H),3.33(s,2H),2.85(d,J＝ 8.0Hz,1H),2.58(s,2H),2.51(s,1H),2.29(s,1H),2.21(s,3H),2.11(s, 3H)
实施例14：1-(2-氯-苯氧乙酰基)-石蒜碱(14)
14-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，2-氯-苯氧乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
14-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(64.3％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.28(m,1H),6.97-6.94(m,1H),6.85-6.82(m,1H), 6.57(s,1H),6.50-6.47(m,2H),5.95(s,1H),5.91(s,1H),5.68(s,1H), 5.46(s,1H),4.61(d,2H),4.19(s,1H),4.14-4.06(m,2H),3.33-3.32(m, 2H),2.83(d,J＝8.0Hz,1H),2.57(s,4H),2.31(s,1H)
实施例15：1-(3-氯-苯氧乙酰基)-石蒜碱(15)
15-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，3-氯-苯氧乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
15-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(56.4％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.04-7.01(m,1H),6.89-6.88(m,1H),6.73(s,1H), 6.60(s,1H),6.53-6.51(m,2H),5.94(s,1H),5.92(s,1H),5.70(s,1H), 5.50(s,1H),4.51(s,2H),4.18(s,1H),4.09(d,J＝8.0Hz,1H),3.35-3.32 (m,2H),2.85(d,J＝8.0Hz,1H),2.59(s,2H),2.50(s,1H),2.31(s,1H)
实施例16：1-(2,4-二氯-苯氧乙酰基)-石蒜碱(16)
16-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，2,4-二氯-苯氧乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
16-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(79.1％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.28(m,1H),6.86(d,J＝4.0Hz,1H),6.57(s,1H), 6.54(s,1H),6.37(d,J＝4.0Hz,1H),5.99(s,1H),5.92(s,1H),5.69(s, 1H),5.49(s,1H),4.61(d,2H),4.16(s,1H),4.08(d,J＝8.0Hz,1H), 3.34-3.32(m,2H),2.83(d,J＝8.0Hz,1H),2.59(s,2H),2.47(s,1H), 2.30-2.29(m,1H)
实施例17：1-(4-硝基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(17)
17-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，4-硝基-苯氧乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
17-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到绿色固体(79.6％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.73(d,J＝4.0Hz,1H),7.24-7.23(m,1H),6.98-6.96 (m,1H),6.61(d,J＝4.0Hz,1H),6.54(s,1H),6.48(s,1H),5.97(s,1H), 5.90(s,1H),5.67(s,1H),5.46(s,1H),4.69(d,2H),4.12(s,1H),4.06(d,J ＝12.0Hz,1H),3.32-3.30(m,2H),2.81(d,J＝8.0Hz,1H),2.57(s,2H), 2.50-2.49(m,1H),2.35-2.33(m,1H)
实施例18：1-(4-甲氧基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(18)
18-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，4-甲氧基-苯氧乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
18-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(84.5％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ6.67-6.58(m,5H),6.53(s,1H),5.94(s,1H),5.91(s, 1H),5.71(s,1H),5.50(s,1H),4.46(s,2H),4.18(s,1H),4.09(d,J＝8.0 Hz,1H),3.73(s,3H),3.36-3.31(m,2H),2.84(d,J＝8.0Hz,1H),2.59(s, 2H),2.55(s,1H),2.29(s,1H)
实施例19：1-(2-萘基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(19)
19-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，2-萘基-苯氧乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
19-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(59.6％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.73(d,J＝4.0Hz,1H),7.65(d,J＝4.0Hz,1H), 7.49-7.47(m,1H),7.42-7.39(m,1H),7.35-7.32(m,1H),7.06-7.04(m, 1H),6.78(s,1H),6.63(s,1H),6.38(s,1H),5.88(s,1H),5.87(s,1H),5.73 (s,1H),5.46(s,1H),4.66(d,2H),4.20(s,1H),3.95(d,J＝8.0Hz,1H), 3.25-3.22(m,1H),3.05-3.02(m,1H),2.80(d,J＝8.0Hz,1H),2.52-2.36 (m,3H),2.10(s,1H)
实施例20：1-(4-氟-苯硫乙酰基)-石蒜碱(20)
20-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，4-氟-苯硫乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
20-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(46.7％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.18-7.15(m,2H),689-6.85(m,2H),6.56(s,1H), 6.54(s,1H),5.91(s,1H),5.89(d,1H),5.58(s,1H),5.46(s,1H),4.13-4.06 (m,2H),3.47-3.31(m,4H),2.81(d,J＝8.0Hz,1H),2.57(s,2H),2.54(s, 1H),2.35-2.31(m,1H)
实施例21：1-(2,4-二氯-5-甲基-苯硫乙酰基)-石蒜碱(21)
21-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，2,4-二氯-5-甲基-苯硫乙酸(1.2 mmol)，EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
21-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(82.7％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.28(s,1H),7.00(s,1H),6.53(s,1H),6.49(s,1H), 5.91(d,1H),5.86(d,1H),5.57(s,1H),5.44(s,1H),4.09-4.06(m,2H), 3.53(d,J＝12.0Hz,2H),3.38-3.32(m,2H),2.79(d,J＝12.0Hz,1H), 2.57-2.52(m,2H),2.31-2.25(m,4H)
实施例22：1-[2-(4,6-二甲基-嘧啶)硫乙酰基]-石蒜碱(22)
22-a：将上述2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，2-(4,6-二甲基-嘧啶)硫乙酸(1.2mmol)，EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
22-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(46.9％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ6.63(s,1H),6.56(s,1H),6.50(s,1H),5.91(s,1H), 5.88(s,1H),5.56(s,1H),5.46(s,1H),4.18(s,1H),4.08(d,J＝16.0Hz, 1H),3.85-3.70(m,2H),3.41(d,J＝16.0Hz,1H),3.32(m,1H),2.81(d,J ＝8.0Hz,1H),2.79(d,J＝8.0Hz,1H),2.56-2.55(m,2H),2.35-2.31(m, 7H)
实施例23：1-(3-苯丙酰基)-石蒜碱(23)
23-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，3-苯丙酸(1.2mmol)，EDCI (1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
23-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(23.9％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.22-7.14(m,3H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.64(s, 1H),6.55(s,1H),5.92(d,J＝4.0Hz,1H),5.51(s,1H),5.50(s,1H),4.12 (d,J＝12.0Hz,1H),4.07(s,1H),3.48(d,J＝16.0Hz,1H),3.36-3.32(m, 1H),2.87(d,J＝8.0Hz,1H),2.81(t,J＝8.0Hz,1H),2.70(d,J＝12.0Hz, 1H),2.61-2.60(m,2H),2.52(t,J＝8.0Hz,1H),2.37(d,J＝20.0and8.0 Hz,1H)
实施例24：1-(3-苯丙酰基)-石蒜碱(24)
24-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，苯乙酸(1.2mmol)，EDCI (1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
24-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(45.7％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.16-7.14(m,3H),7.01-6.99(m,2H),6.59(s,1H), 6.53(s,1H),5.90(d,1H),5.62(s,1H),5.51(s,1H),4.17(s,1H),4.11(d,J＝ 12Hz,1H),3.48(s,2H),3.42(d,J＝12Hz,1H),3.35-3.34(m,1H),2.82(d,J ＝8Hz,1H),2.63-2.61(m,3H),2.33(m,1H)。
实施例25：1-(4-苯丁酰基)-石蒜碱(25)
25-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，4-苯丁酸(1.2mmol)，EDCI (1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
25-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(31.6％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.23-7.15(m,3H),6.98(d,J＝8Hz,2H),6.72(s,1H), 6.56(s,1H),5.88(s,1H),5.79(s,1H),5.68(s,1H),5.55(s,1H),4.19(s,1H), 4.16(d,J＝12Hz,1H),3.51(d,J＝12Hz,1H),3.37-3.36(m,1H),2.88(d,J ＝8Hz,1H),2.75(d,J＝8Hz,1H),2.64(m,2H),2.48-2.37(m,4H),2.20(t J ＝8Hz,2H),1.82-1.77(m,2H)。
实施例26：1-(5-苯戊酰基)-石蒜碱(26)
26-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，5-苯戊酸(1.2mmol)，EDCI (1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
26-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(28.7％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.25-7.16(m,3H),7.08(d,J＝8Hz,2H),6.69(s,1H), 6.54(s,1H),5.88(s,1H),5.81(s,1H),5.66(s,1H),5.54(s,1H),4.18(s,1H), 4.14(d,J＝12Hz,1H),3.50(d,J＝12Hz,1H),3.36-3.35(m,1H),2.88(d,J ＝8Hz,1H),2.74(d,J＝8Hz,1H),2.63(m,2H),2.50-2.49(m,2H),2.39(q,J ＝8Hz,1H),2.22-2.19(m,2H),1.53-1.43(m,5H)。
实施例27：1-[3-(2-吡啶)丙酰基]-石蒜碱(27)
27-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，3-(2-吡啶)丙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
27-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(34.0％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ8.41(d,J＝4Hz,1H),8.36(s,1H),7.38(d,J＝8Hz, 1H),7.14-7.12(m,1H),6.66(s,1H),6.56(s,1H),5.94(s,1H),5.91(s,1H), 5.66(s,1H),5.51(s,1H),4.14-4.10(m,2H),3.49(d,J＝12Hz,1H), 3.36-3.34(m,1H),2.87-2.82(m,3H),2.68-2.62(m,1H),2.64(m,4H),2.54(t, J＝8Hz,2H),2.38(m,1H)。
实施例28：1-(5-苯氧戊酰基)-石蒜碱(28)
28-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，5-苯氧戊酸(1.2mmol)，EDCI (1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
28-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(22.7％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.28-7.24(m,2H),6.92(t,J＝8Hz,1H),6.83-6.81(m, 2H),6.70(s,1H),6.55(s,1H),5.88(s,1H),5.85(s,1H),5.67(s,1H),5.55(s, 1H),4.20(s,1H),4.15(d,J＝12Hz,1H),3.80(t,J＝4Hz,2H),3.52(d,J＝ 12Hz,1H),3.37-3.35(m,1H),2.91(d,J＝8Hz,1H),2.77(d,J＝8Hz,1H), 2.64(m,2H),2.40-2.39(m,2H),2.27(t,J＝4Hz,1H),1.68(m,1H)。
实施例29：1-(1-胸腺嘧啶乙酰基)-石蒜碱(29)
29-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，1-胸腺嘧啶乙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
29-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(35.9％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ9.18(s,1H),6.72(s,1H),6.67(s,1H),6.57(s,1H), 5.96(s,1H),5.91(s,1H),5.70(s,1H),5.53(s,1H),4.34(d,J＝12Hz,1H), 4.24-4.08(m,3H),3.44(d,J＝12Hz,1H),3.39-3.37(m,1H),2.98(d,J＝ 8Hz,1H),2.62-2.61(m,3H),2.36-2.32(m,1H)。
实施例30：1-(3-邻苯酰亚胺丙酰基)-石蒜碱(30)
30-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，3-邻苯酰亚胺丙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
30-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(28.4％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.82-7.80(m,2H),7.72-7.70(m,2H),6.67(s,1H), 6.51(s,1H),5.90(s,1H),5.89(s,1H),5.63(s,1H),5.49(s,1H),4.22(s,1H), 4.13-4.08(m,2H),3.91-3.84(m,2H),3.45(d,J＝12Hz,1H),3.32(t,J＝8Hz, 1H),2.84(d,J＝12Hz,1H),2.69-2.54(m,4H),2.32-2.29(m,1H)。
实施例31：1-[3-(2-呋喃)丙酰基]-石蒜碱(31)
31-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，3-(2-呋喃)丙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
31-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(23.9％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.22(s,1H),6.67(s,1H),6.56(s,1H),6.19(s,1H), 5.92(s,1H),5.91(s,1H),5.84(d,1H),5.64(s,1H),5.52(s,1H),4.15-4.12(m, 2H),3.50(d,J＝12Hz,1H),3.37-3.33(m,1H),2.86-2.82(m,3H),2.71(d,J ＝8Hz,1H),2.62(m,2H),2.55-2.52(m,2H),2.40-2.35(m,1H)。
实施例32：1-[3-(2-噻吩)丙酰基]-石蒜碱(32)
32-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，3-(2-噻吩)丙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
32-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(21.8％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.06(d,1H),6.83-6.82(m,1H),6.66-6.65(m,2H), 6.56(s,1H),5.92(s,1H),5.91(s,1H),5.66(s,1H),5.51(s,1H),4.15-4.12(m, 2H),3.49(d,J＝8Hz,1H),3.36-3.34(m,1H),3.02(t,J＝8Hz,2H),2.85(d, J＝8Hz,1H),2.70(d,J＝8Hz,1H),2.62(m,2H),2.57(t,J＝8Hz,2H), 2.38-2.36(m,1H)。
实施例33：1-[3-(3-吲哚)丙酰基]-石蒜碱(33)
33-a：将2-TBS-石蒜碱(1.0mmol)，3-(3-吲哚)丙酸(1.2mmol)， EDCI(1.2mmol)，DMAP(0.12mmol)，15ml二氯甲烷，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩备用。
33-b：将上述产物，TBAF(2.0mmol)，15ml THF，置于50ml 反应瓶中，室温搅拌至原料无剩余。转移至分液漏斗中，加入50ml二氯甲烷，有机相分别用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析分离得到黄色固体(18.1％)。1H NMR(400M,CDCl3):δ7.92(s,1H),7.48(d,J＝4Hz,1H),7.30(d,J＝4Hz,1H), 7.16(t,J＝8Hz,1H),7.06(t,J＝8Hz,1H),6.77(s,1H),6.66(s,1H),6.53(s, 1H),5.90(d,J＝4Hz,1H),5.61(s,1H),5.46(s,1H),4.12-4.07(m,2H), 3.40(d,J＝12Hz,1H),3.32-3.29(m,1H),2.95(t,J＝8Hz,1H),2.81(d,J＝8Hz, 1H),2.63-2.56(m,6H),2.30(m,1H)。
药理实验
实验例1：体外抗EV71病毒实验
RD细胞接种到96孔板中(104个细胞/孔)，感染100个TCID50的EV71病毒。2小时后，给予不同浓度的衍生物。给药48小时后，加入MTT，酶标仪测定细胞存活率，计算EC50值；未感染的细胞，同样给予不同浓度的衍生物，用于测定CC50值。
表1化合物体外抗EV71结果
| 化合物 | CC<sub>50</sub>(μM) | EC<sub>50</sub>(μM) | SI |
| 1 | 118.76 | 1.64 | 72.41 |
| 2 | 114.42 | 1.65 | 69.35 |
| 3 | 153.84 | 1.28 | 139.85 |
| 4 | 149.51 | 1.76 | 84.84 |
| 5 | 134.02 | 1.45 | 92.43 |
| 6 | 131.19 | 1.27 | 103.30 |
| 7 | 103.43 | 1.47 | 70.36 |
| 8 | 105.38 | 1.23 | 85.67 |
| 9 | 99.64 | 1.84 | 54.15 |
| 10 | 101.25 | 1.67 | 60.63 |
| 11 | 130.52 | 1.46 | 89.40 |
| 12 | 134.22 | 1.53 | 87.73 |
| 13 | 148.71 | 1.56 | 95.33 |
| 14 | 145.24 | 1.63 | 89.10 |
| 15 | 151.56 | 1.73 | 87.61 |
| 16 | 129.86 | 1.71 | 75.94 |
| 17 | 156.25 | 1.71 | 91.37 |
| 18 | 161.12 | 1.65 | 97.65 |
| 19 | 163.41 | 1.97 | 82.94 |
| 23 | 128.52 | 1.73 | 74.28 |
| 石蒜碱 | 104.52 | 2.26 | 46.24 |
实验例2：体外抗柯萨奇病毒A16型(CAV16)病毒实验
RD细胞接种到96孔板中(104个细胞/孔)，感染100个TCID50的CAV16病毒。2小时后，给予不同浓度的衍生物。给药48小时后，加入MTT，酶标仪测定细胞存活率，计算EC50值；未感染的细胞，同样给予不同浓度的衍生物，用于测定CC50值。
表2化合物体外抗CAV16结果
| 化合物 | CC<sub>50</sub>(μM) | EC<sub>50</sub>(μM) | SI |
| 1 | 118.76 | 1.19 | 99.80 |
| 2 | 114.42 | 0.57 | 200.73 |
| 石蒜碱 | 104.52 | 1.57 | 66.57 |
实验例3：化合物1对EV71感染小鼠的治疗效果
使用小鼠为SPF级ICR小鼠，10日龄，雌雄各半。分别设安慰剂组和化合物1组进行治疗，每组小鼠数量为10只。经腹腔注射对小鼠进行病毒感染，感染2小时后开始经腹腔注射给药，化合物1设置剂量为1毫克/千克体重/天，安慰剂组注射相同剂量的生理盐水，每组每天给药1次，连续给药7天。自病毒感染之日起，持续观察14天，每天观察2次，记录小鼠的体重、症状和生存率。结果表明：化合物1 治疗的小鼠死亡率降低到40％，而安慰剂组小鼠死亡率为100％(图1)；并且，治疗组的小鼠症状减弱，体重下降和瘫痪特征明显变缓，14天后存活的小鼠恢复正常(图2)。
药代实验
实验例1：化合物6的血浆药代动力学实验
雄性ICR小鼠，体重20～22g，腹腔注射化合物6(1.5mg/kg)后 5min，10min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h各时间点自眼眶取血，肝素抗凝放置冰上，7000r/min×7min离心，分离血浆备用。取给药后血浆样品20μL，加入乙腈60μl沉淀蛋白，高速离心13300r/min×7min，取上清60μl，高速离心13300r/min×4min，取上清液5μl进行UPLC/MS分析。血浆药代动力学经Winnolin软件分析，经非房室模型拟合，药代参数见表3。
表3化合物6的代谢物血浆药代动力学非房室性模型参数
实验例2：化合物20的血浆药代动力学实验
雄性ICR小鼠，体重20～22g，腹腔注射化合物20(1.5mg/kg) 后5min，10min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h各时间点自眼眶取血，肝素抗凝放置冰上，7000r/min×7min离心，分离血浆备用。取给药后血浆样品20μL，加入乙腈60μl沉淀蛋白，高速离心13300r/min×7min，取上清60μl，高速离心13300r/min×4min，取上清液5μl进行UPLC/MS分析。血浆药代动力学经Winnolin软件分析，经非房室模型拟合，药代参数见表4。
表4化合物20的代谢物血浆药代动力学非房室性模型参数
毒理实验
实验例1：ICR小鼠腹腔注射化合物6单次给药毒性试验
10日龄ICR小鼠22只动物，随机分为17组，单次腹腔注射化合物6，给药剂量分别为0.625、1.25、2.5、5、10、20、40、80、100、 160、200、250、300、470、500、1000、2000mg/kg，每组1-2只动物，雌雄性别交替给药。观察给药后动物出现的中毒症状及中毒症状出现的时间、表现程度、发展过程、动物死亡前的特征及死亡时间，对死亡动物剖检，观察主要脏器改变，观察期14天。药后1天，160mg/kg 剂量组动物体重较给药日下降0.3g，0.625、1.25、2.5、5、10、20、40、 80、100mg/kg剂量组动物体重增加，详见表5。在本次试验条件下， ICR小鼠单次腹腔注射给予化合物6，最小致死剂量为200mg/kg，最大耐受剂量为160mg/kg。
表5：ICR小鼠腹腔注射化合物6单次给药毒性试验体重变化
实验例2：ICR小鼠腹腔注射化合物20单次给药毒性试验
10日龄ICR小鼠24只动物，随机分为19组，单次腹腔注射化合物6，给药剂量分别为0.625、1.25、2.5、5、10、20、40、60、80、100、 120、136、160、270、320、500、690、1000、2000mg/kg，每组1-2 只动物，雌雄性别交替给药。观察给药后动物出现的中毒症状及中毒症状出现的时间、表现程度、发展过程、动物死亡前的特征及死亡时间，对死亡动物剖检，观察主要脏器改变，观察期14天。药后1天， 80-136mg/kg剂量组动物体重较给药日无变化或下降0.2-0.3g，0.625、 1.25、2.5、5、10、20、40、80mg/kg剂量组动物体重增加，详见表6。在本次试验条件下，ICR小鼠单次腹腔注射给予化合物20，最小致死剂量为160mg/kg，最大耐受剂量为136mg/kg。
表6：ICR小鼠腹腔注射化合物20单次给药毒性试验体重变化
实验例3：化合物6致组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验
用组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验平皿掺入预培养法检测化合物6对菌株TA100、TA102的致突变作用。化合物6活化及非活化条件下剂量为8、40、200、1000、5000μg/皿，测试对TA100、 TA102产生的诱变作用。在本试验条件下，化合物6在8～5000μg/皿浓度范围内，活化及非活化条件下对TA100、TA102均未表现出明显致突变作用，结果为阴性，表7。
表7化合物6致组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门氏菌回复突变试验
Claims (9)
1.一类具有下列通式(Ⅰ)所示的石蒜碱衍生物及其药学上可接受的盐：
其中：X为O、S或者CH2；n＝0、1、2、3、4、5；Ar为C6-10芳环或C3-10芳杂环；R可以是单取代或多取代，R独立的选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C6-10芳基、C1-6炔基、C1-6烯基、C3-6环烷基、C3-6杂原子取代的环烷基、C1-6脂肪烷酰基、C6-10芳香酰基，其中所述的杂原子选自N、O、S。
2.根据权利要求1的石蒜碱衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，Ar选自苯基、萘基、嘧啶、吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、异恶唑、异噻唑、吡唑、恶唑、噻唑、咪唑、哒嗪、吡嗪、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、喹啉、异喹啉、嘌呤、苯并恶唑、苯并噻唑，R选自氢、F、Cl、Br、I、硝基、氨基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、苯基、C1-4炔基、C1-4烯基。
3.根据权利要求2的石蒜碱衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，取代基R在苯基上的取代位置为对位、间位、邻位；R可以是单取代、双取代或多取代。
4.根据权利要求1的石蒜碱衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下：
1-苯氧乙酰基-石蒜碱(1)
1-苯硫乙酰基-石蒜碱(2)
1-(4-氯-苯氧乙酰基)-石蒜碱(3)
1-(4-苯氧丁酰基)-石蒜碱(4)
1-(3-苯氧丙酰基)-石蒜碱(5)
1-(4-氟-苯氧乙酰基)-石蒜碱(6)
1-(4-溴-苯氧乙酰基)-石蒜碱(7)
1-(4-硝基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(8)
1-(4-碘-苯氧乙酰基)-石蒜碱(9)
1-(4-异丙基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(10)
1-(4-氯-苯硫乙酰基)-石蒜碱(11)
1-(4-甲基苯氧乙酰基)-石蒜碱(12)
1-(2,4-二甲基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(13)
1-(2-氯-苯氧乙酰基)-石蒜碱(14)
1-(3-氯-苯氧乙酰基)-石蒜碱(15)
1-(2,4-二氯-苯氧乙酰基)-石蒜碱(16)
1-(4-硝基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(17)
1-(4-甲氧基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(18)
1-(2-萘基-苯氧乙酰基)-石蒜碱(19)
1-(4-氟-苯硫乙酰基)-石蒜碱(20)
1-(2,4-二氯-5-甲基-苯硫乙酰基)-石蒜碱(21)
1-[2-(4,6-二甲基-嘧啶)硫乙酰基]-石蒜碱(22)
1-(3-苯丙酰基)-石蒜碱(23)
1-(3-苯丙酰基)-石蒜碱(24)
1-(4-苯丁酰基)-石蒜碱(25)
1-(5-苯戊酰基)-石蒜碱(26)
1-[3-(2-吡啶)丙酰基]-石蒜碱(27)
1-(5-苯氧戊酰基)-石蒜碱(28)
29：1-(1-胸腺嘧啶乙酰基)-石蒜碱(29)
1-(3-邻苯酰亚胺丙酰基)-石蒜碱(30)
1-[3-(2-呋喃)丙酰基]-石蒜碱(31)
1-[3-(2-噻吩)丙酰基]-石蒜碱(32)
1-[3-(3-吲哚)丙酰基]-石蒜碱(33)
5.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含权利要求1-4任一项的石蒜碱衍生物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
6.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊剂、丸剂、注射剂。
7.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自控释给药剂型、缓释给药剂型、各种微粒给药系统。
8.如权利要求1-4任一项所述的石蒜碱衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗病毒药物中的应用。
9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的抗病毒选自抗手足口病病毒EV71或抗柯萨奇病毒A16型。
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