CN115160341A - 苯并噁嗪类化合物及其药物用途 - Google Patents

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Abstract

苯并噁嗪类化合物及其药物用途。该化合物具有如下通式并能够用于预防和治疗肥胖、2型糖尿病、衰老、神经系统等相关疾病。

Description

苯并噁嗪类化合物及其药物用途
技术领域
本发明涉及一种苯并噁嗪类化合物及其药物应用。
背景技术
吴茱萸具有助阳止泻、散寒止痛、降逆止呕等功效，为我国的传统中药。吴茱萸碱是吴茱萸主要活性成分之一，具有多种药理活性。前期研究发现，吴茱萸碱能够降低细胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α的过表达，抑制炎症反应、抑制脑组织中小胶质细胞的过度活化，改善APPswe/PS1△E9痴呆模型小鼠的的学习记忆能力。但是，吴茱萸碱的细胞毒性较大，且理化性质不佳，限制了其进一步研究。
研究发现，PI3K/AKT/GSK3β信号通路是重要的胰岛素信号通路，PI3K的激活引起AKT的磷酸化，抑制GSK3β的磷酸化，进而调控Aβ代谢、tau蛋白过度磷酸化、糖代谢、细胞生长、细胞凋亡等过程，PI3K/AKT/GSK3β是肥胖、2型糖尿病、衰老以及缺血性脑损伤、阿尔兹海默病、亨廷顿病、帕金森氏病等神经系统疾病的重要发病机制，参与其相关疾病的病理进程。目前，PI3K/AKT/GSK3β信号通路已成为治疗相关疾病的重要通路。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新型苯并噁嗪类化合物，其能够用于激活PI3K/AKT/GSK3β信号通路。
根据本发明的第一方面，提供了一种具有如下通式的苯并噁嗪类化合物：
Figure BDA0003751519010000021
其中，X选自羧基、酯基、取代或未取代的酰胺、取代的氨基甲酸酯、取代的脲基。
该化合物可进一步具有如下通式：
Figure BDA0003751519010000022
其中，R1选自氢、C1-C3烷基。
该化合物也可进一步具有如下通式：：
Figure BDA0003751519010000023
其中，R2和R3选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的芳基；R2和R3可以相同，也可以不同，也可以相互成环。
该化合物还可进一步具有如下通式：：
Figure BDA0003751519010000031
其中，R4选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的芳基。
该化合物可进一步优选具有如下通式：
Figure BDA0003751519010000032
Figure BDA0003751519010000041
Figure BDA0003751519010000051
根据本发明的另一方面，还提供了一种上述化合物的生理上可接受的盐。
根据本发明的又一方面，还提供了一种药物组合物，其包含：有效剂量的上述化合物和/或其生理上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
为了制成药剂，可将上述化合物和/或其生理上可接受的盐按已知方法与合适的制药载体物质、芳香剂、调味剂和颜料用已知的方法混合，并被制成片剂或包衣的片剂，或者将其与其它的附加物质悬浮或溶解在水或油中。
本发明化合物可用口服方法或非肠胃道用药。口服用药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，非经肠用药剂型有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉，明胶，阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂例如有水，乙醇，丙二醇，植物油类如玉米油，花生油，橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可有其他助剂，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂，色素等。
根据本发明的又一方面，还提供了上述化合物在神经保护中的用途，在激活PI3K/AKT/GSK3β信号通路中的用途，以及在预防或治疗肥胖、2型糖尿病、衰老、神经系统等相关疾病中的用途。
本发明采用杂环替代的策略，用苯环取代吲哚环，得到异喹啉[1,2-b][1,3]苯并噁嗪-8-酮类化合物，其具有高的神经保护活性，细胞毒性进一步降低，能够有效激活PI3K/AKT/GSK3β信号通路，可用于肥胖、2型糖尿病、衰老、神经系统等相关疾病。
附图说明
图1示出了根据本发明的化合物TM1-24的细胞毒性。
图2示出了根据本发明的化合物TM1-24对神经细胞的抗氧化能力。
图3示出了根据本发明的化合物TM-17改善痴呆小鼠的认知行为。
图4示出了根据本发明的化合物TM-17激活PI3K/AKT/GSK3β信号通路。
具体实施方式
以下结合实施例和附图对发明作进一步的说明，本领域技术人员可以理解，其仅用于解释而非限制本发明。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)或高分辨质谱(HRMS)来确定的。NMR位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。柱层析一般使用200～300目硅胶为载体。NMR测定是用INOVA-300，测定溶剂为CDCl3、DMSO-D6，内标为TMS，化学位移是以ppm作为单位给出。MS的测定用Agilent LC/MSD TOF液质联用仪。
实施例1：制备化合物TM-1
Figure BDA0003751519010000071
a)100mL圆底烧瓶中分别加入6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉(1mmol)，5-硝基水杨酸(1mmol)，EDCI(2mmol)，DMF(15mL)，常温下反应12h，反应完成后蒸出大部分DMF，残余物加稀盐酸溶液，抽滤，干燥备用。
b)100mL圆底烧瓶中依次加入上述产物和钯碳，甲醇(20mL)，回流反应6h，反应完全后，抽滤，滤液旋干备用。
c)100mL圆底烧瓶中依次加入上述产物，苯甲酸(1mmol)，EDCI(1.5mmol)，DMAP(0.1mmol)，DCM(10mL)，常温下反应反应12h，反应完成后，蒸除溶剂，柱层析分离，得目标化合物，收率74.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.32(d,J＝2.6Hz,1H),8.06–7.92(m,3H),7.66–7.49(m,3H),7.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.91(s,1H),6.36(s,1H),4.43–4.35(m,1H),3.80(s,6H),3.29–3.18(m,1H),2.96–2.85(m,1H),2.85–2.75(m,1H).
实施例2：制备化合物TM-2
Figure BDA0003751519010000081
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用苯并呋喃-2羧酸替代实施例1中的苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(s,1H),6.91(s,1H),6.47(s,1H),4.44–4.33(m,1H),3.80(d,J＝2.3Hz,7H),3.28–3.16(m,2H),2.91(ddd,J＝15.9,11.0,4.8Hz,1H),2.85–2.77(m,1H).
实施例3：制备化合物TM-3
Figure BDA0003751519010000082
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用吲哚-2-羧酸替代实施例1中的苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(d,J＝2.3Hz,1H),10.35(s,1H),8.32(d,J＝2.7Hz,1H),8.04(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.35(m,2H),7.29–7.15(m,2H),7.15–7.00(m,2H),6.91(s,1H),6.37(s,1H),4.40(dt,J＝12.7,4.3Hz,1H),3.81(s,6H),3.24(ddd,J＝12.7,10.9,3.9Hz,1H),2.92(ddd,J＝15.7,10.9,4.8Hz,1H),2.87–2.73(m,1H).
实施例4：制备化合物TM-4
Figure BDA0003751519010000091
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用丙烯酸替代实施例1中的苯甲酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.20(d,J＝2.6Hz,1H),7.85(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.21–7.02(m,2H),6.90(s,1H),6.48–6.20(m,3H),5.77(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),4.37(ddd,J＝12.8,4.7,3.3Hz,1H),3.80(d,J＝1.6Hz,6H),3.22(ddd,J＝12.8,10.9,4.0Hz,1H),2.90(ddd,J＝15.6,10.9,4.8Hz,1H),2.83–2.73(m,1H).
实施例5：制备化合物TAZ-3-5
Figure BDA0003751519010000092
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用丙烯酸替代实施例1中的苯甲酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.24(d,J＝2.6Hz,1H),7.88(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.67–7.56(m,3H),7.50–7.40(m,3H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.90(s,1H),6.81(d,J＝15.7Hz,1H),6.34(s,1H),4.38(ddd,J＝12.9,4.7,3.3Hz,1H),3.23(ddd,J＝12.8,11.0,4.0Hz,1H),2.95–2.84(m,1H),2.84–2.75(m,1H).
实施例6：制备化合物TM-6
Figure BDA0003751519010000101
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用乙酸酐替代实施例1中的苯甲酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.74(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.14–7.03(m,2H),6.89(s,1H),6.31(s,1H),4.41–4.29(m,1H),3.79(d,J＝1.9Hz,6H),3.21(ddd,J＝12.7,10.9,3.9Hz,1H),2.89(ddd,J＝15.5,10.9,4.7Hz,1H),2.78(dt,J＝15.7,3.7Hz,1H),2.05(s,3H).
实施例7：制备化合物TM-7
Figure BDA0003751519010000102
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用苯丙酸替代实施例1中的苯甲酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.11(d,J＝2.6Hz,1H),7.74(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.36–7.22(m,4H),7.19(t,J＝7.0Hz,1H),7.14–7.03(m,2H),6.90(s,1H),6.31(s,1H),4.36(dd,J＝11.0,6.7Hz,1H),3.21(t,J＝11.6Hz,1H),2.95–2.75(m,4H),2.62(t,J＝7.8Hz,2H).
实施例8：制备化合物TM-8
Figure BDA0003751519010000111
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用苯氧乙酸替代实施例1中的苯甲酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.19(d,J＝2.7Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.39–7.28(m,2H),7.15(d,J＝8.7Hz,1H),7.09(s,1H),7.06–6.94(m,3H),6.90(s,1H),6.34(s,1H),4.70(s,2H),3.80(d,J＝1.5Hz,6H),3.27–3.14(m,1H),2.97–2.84(m,1H),2.79(dt,J＝15.7,3.7Hz,1H).
实施例9：制备化合物TM-9
Figure BDA0003751519010000112
制备方法与实施例1类似，用二甲氨基丙酸替代实施例1中的苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,2H),8.20(d,J＝2.7Hz,1H),7.76(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.08(s,1H),6.90(s,1H),6.32(s,1H),4.41–4.30(m,1H),3.80(d,J＝1.9Hz,6H),3.21(ddd,J＝12.8,10.9,4.0Hz,1H),2.95–2.78(m,4H),2.75(s,6H).
实施例10：制备化合物TM-10
Figure BDA0003751519010000121
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用4-硝基水杨酸替代实施例1中的5-硝基水杨酸，用二甲氨基丙酸替代实施例1中的苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.9Hz,1H),7.19(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),7.09(s,1H),6.89(s,1H),6.32(s,1H),4.35(ddd,J＝12.8,4.8,3.2Hz,1H),3.80(d,J＝1.9Hz,6H),3.18(ddd,J＝12.8,11.0,4.0Hz,1H),2.96–2.73(m,2H),2.59(dd,J＝8.0,6.4Hz,2H),2.49–2.45(m,2H),2.19(s,6H).
实施例11：制备化合物TAZ-3-11
Figure BDA0003751519010000122
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用氯甲酸甲酯替代实施例1中的苯甲酸。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.72(s,1H),7.99(d,J＝2.7Hz,1H),7.60(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.15–7.03(m,2H),6.89(s,1H),6.30(s,1H),4.36(dt,J＝12.8,4.0Hz,1H),3.79(d,J＝2.2Hz,6H),3.68(s,3H),3.21(ddd,J＝12.7,10.8,3.9Hz,1H),2.89(ddd,J＝15.7,10.9,4.8Hz,1H),2.83–2.73(m,1H).
实施例12：制备化合物TM-12
Figure BDA0003751519010000131
制备方法与实施例1类似，不同之处在于，用3-氯苯异氰酸酯替代实施例1中的苯甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88(d,J＝6.5Hz,2H),8.00(d,J＝2.7Hz,1H),7.71(q,J＝1.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.8,2.7Hz,1H),7.33–7.24(m,2H),7.15–7.07(m,2H),7.06–6.98(m,1H),6.90(s,1H),6.32(s,1H),4.42–4.30(m,1H),3.23(td,J＝12.4,11.8,3.9Hz,1H),2.94–2.75(m,2H).
实施例13：制备化合物TM-13
Figure BDA0003751519010000132
100mL圆底烧瓶中分别加入6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉(1mmol)，5-甲酯基水杨酸(1mmol)，EDCI(2mmol)，DMF(15mL)，常温下反应12h，反应完成后，蒸除溶剂，柱层析分离，得目标化合物，收率43.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.13(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(s,1H),6.91(s,1H),6.49(s,1H),4.40(ddd,J＝12.8,4.8,3.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.80(d,J＝2.5Hz,6H),3.28–3.13(m,1H),2.91(ddd,J＝15.9,11.1,4.9Hz,1H),2.84–2.76(m,1H).
实施例14：制备化合物TM-14
Figure BDA0003751519010000141
100mL圆底烧瓶中分别加入TM-13(1mmol)，氢氧化锂水溶液(10mL)，常温下反应12h，反应完成后，加入稀盐酸，抽滤，得目标化合物，收率43.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),8.43(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(s,1H),6.91(s,1H),6.47(s,1H),4.44–4.33(m,1H),3.80(d,J＝2.3Hz,7H),3.28–3.16(m,2H),2.91(ddd,J＝15.9,11.0,4.8Hz,1H),2.85–2.77(m,1H).
实施例15：制备化合物TM-15
Figure BDA0003751519010000142
100mL圆底烧瓶中依次加入TM-14，苯胺(1mmol)，EDCI(1.5mmol)，DMAP(0.1mmol)，DCM(10mL)，常温下反应反应12h，反应完成后，蒸除溶剂，柱层析分离，得目标化合物，收率69.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),8.57(d,J＝2.3Hz,1H),8.20(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.84–7.73(m,2H),7.41–7.26(m,3H),7.16–7.06(m,2H),6.92(s,1H),6.48(s,1H),4.43(ddd,J＝12.7,4.7,3.1Hz,1H),3.81(s,6H),3.30–3.20(m,1H),2.93(ddd,J＝15.8,11.1,4.8Hz,1H),2.86–2.75(m,1H).
实施例16：制备化合物TM-16
Figure BDA0003751519010000151
制备方法与实施例15类似，不同之处在于，用丙胺替代实施例15中的苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(t,J＝5.6Hz,1H),8.42(d,J＝2.3Hz,1H),8.06(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.12(s,1H),6.91(s,1H),6.43(s,1H),4.40(ddd,J＝12.8,4.8,3.2Hz,1H),3.80(d,J＝1.8Hz,7H),3.29–3.11(m,3H),2.91(ddd,J＝15.8,11.0,4.8Hz,1H),2.80(dt,J＝15.8,3.7Hz,1H),1.54(p,J＝7.3Hz,2H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例17：制备化合物TM-17
Figure BDA0003751519010000152
制备方法与实施例15类似，不同之处在于，用二甲氨基乙胺替代实施例15中的苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝5.6Hz,1H),8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(s,1H),6.91(s,1H),6.43(s,1H),4.44–4.35(m,1H),3.80(d,J＝1.8Hz,6H),3.37(q,J＝6.4Hz,2H),3.24(ddd,J＝12.7,11.1,4.0Hz,1H),2.96–2.85(m,1H),2.85–2.75(m,1H),2.43(t,J＝6.8Hz,2H),2.20(s,6H).
实施例18：制备化合物TM-18
Figure BDA0003751519010000161
制备方法与实施例15类似，不同之处在于，用二乙氨基乙胺替代实施例15中的苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(t,J＝5.7Hz,1H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(s,1H),6.91(s,1H),6.43(s,1H),4.40(ddd,J＝12.8,4.8,3.2Hz,1H),3.28–3.18(m,1H),2.89(dd,J＝10.9,4.8Hz,1H),2.85–2.74(m,1H),2.60–2.51(m,4H),0.97(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例19：制备化合物TM-19
Figure BDA0003751519010000162
制备方法与实施例15类似，不同之处在于，用二丁氨基乙胺替代实施例15中的苯胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝5.7Hz,1H),8.40(d,J＝2.3Hz,1H),8.04(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.12(s,1H),6.91(s,1H),6.43(s,1H),4.40(dt,J＝12.8,3.8Hz,1H),3.80(d,J＝2.0Hz,6H),3.30–3.14(m,3H),2.91(ddd,J＝15.8,11.0,4.7Hz,1H),2.80(dt,J＝15.8,3.6Hz,1H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.42(t,J＝7.2Hz,4H),1.41–1.35(m,4H),1.31–1.25(m,4H),0.87(t,J＝7.3Hz,6H).
实施例20：制备化合物TM-20
Figure BDA0003751519010000171
制备方法与实施例15类似，不同之处在于，用2-吡咯乙胺替代实施例15中的苯胺。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.62(d,J＝2.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.23(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.71(s,1H),6.23(s,1H),4.56(dt,J＝12.9,4.2Hz,1H),3.93(d,J＝10.8Hz,6H),3.89(d,J＝5.2Hz,2H),3.40–3.22(m,7H),3.03(ddd,J＝15.8,11.0,4.8Hz,1H),2.77(d,J＝15.8Hz,1H),2.13(p,J＝3.5Hz,4H).
实施例21：制备化合物TM-21
Figure BDA0003751519010000172
制备方法与实施例15类似，不同之处在于，用2-哌啶乙胺替代实施例15中的苯胺。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.28(d,J＝2.3Hz,1H),7.89(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),7.76(s,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.93(s,1H),6.70(s,1H),6.11(s,1H),4.53–4.42(m,1H),3.90(d,J＝4.7Hz,6H),3.84(s,2H),3.45(s,2H),3.28–3.19(m,1H),3.04–2.94(m,1H),2.75(d,J＝15.9Hz,1H),1.82(d,J＝93.0Hz,8H),1.26(s,2H).
实施例22：制备化合物TM-22
Figure BDA0003751519010000181
制备方法与实施例15类似，不同之处在于，用2-吗啉乙胺替代实施例15中的苯胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(t,J＝5.6Hz,1H),8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(s,1H),6.91(s,1H),6.43(s,1H),4.40(ddd,J＝12.7,4.6,3.1Hz,1H),3.80(d,J＝1.9Hz,6H),3.57(t,J＝4.6Hz,4H),3.39(q,J＝6.6Hz,2H),3.24(ddd,J＝12.8,11.0,3.9Hz,1H),2.96–2.86(m,1H),2.84–2.76(m,1H),2.49–2.40(m,6H).
实施例23：制备化合物TM-23
Figure BDA0003751519010000182
制备方法与实施例15类似，不同之处在于，用2-(4-甲基哌嗪)乙胺替代实施例15中的苯胺。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.37(s,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(s,2H),6.72(s,1H),6.27(s,1H),4.59(d,J＝12.8Hz,1H),3.94(d,J＝10.5Hz,6H),3.60(d,J＝5.9Hz,2H),3.34(t,J＝11.7Hz,1H),3.16(s,1H),3.04(d,J＝12.2Hz,1H),2.86–2.61(m,10H),2.45(s,3H).
实施例24：制备化合物TM-24
Figure BDA0003751519010000191
制备方法与实施例15类似，不同之处在于，用4-甲基哌嗪替代实施例15中的苯胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.60(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.91(s,1H),6.43(s,1H),5.76(s,1H),4.38(dt,J＝12.9,4.3Hz,1H),3.80(d,J＝2.3Hz,6H),3.49(s,4H),3.27–3.11(m,1H),2.95–2.84(m,1H),2.84–2.75(m,1H),2.36(s,4H),2.22(s,3H).
药理实验
实验例1：本发明化合物的细胞毒性测试
人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y和人肝癌细胞HepaG2接种在96孔板中，每孔1万个细胞，细胞培养过夜。在细胞中分别加入24种氧杂吴茱萸碱衍生物，终浓度为1、10、50μg/mL，以加入溶媒DMSO为阴性对照，以同等浓度的吴茱萸碱为阳性对照(每个药物6个重复)。细胞继续培养24小时后通过CCK-8试剂盒分析细胞活性。图1中，A涉及SH-SY5Y，B涉及HepaG2。结果表明，和吴茱萸碱相比，本发明的多种化合物在SH-SY5Y和HepaG2表现出较低的毒性。
实验例2：本发明化合物对神经细胞的抗氧化能力
人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y接种在96孔板中，每孔1万个细胞，细胞培养过夜。在细胞中分别加入100μM过氧化氢和24种氧杂吴茱萸碱衍生物，终浓度为0.001、0.01、0.1μg/mL，以加入溶媒DMSO为阴性对照，以同等浓度的吴茱萸碱为阳性对照(每个药物6个重复)。细胞继续培养24小时后通过CCK-8试剂盒分析细胞活性。图2示出了本发明的化合物对神经细胞的抗氧化能力。结果表明，和吴茱萸碱相比，多种化合物表现出抗氧化能力，起到神经保护作用。
实验例3：本发明的化合物TM-17的体内抗AD的作用
9月龄的3×Tg三转痴呆模型小鼠和同年龄同性别野生型小鼠分为6组，每组12只，分别为野生给药组(200μg/kg，WT-TM-17)，野生对照组(WT)，模型对照组(3×Tg)，吴茱萸碱治疗组(200μg/kg，Evo)，低剂量TM-17治疗组(20μg/kg，TM-17-L),高剂量TM-17治疗组(200μg/kg,TM-17-H)。吴茱萸碱和TM-17分别溶解在20％PEG/生理盐水溶液中，腹腔注射，每周4次，连续4周。野生对照和模型对照给予同等体积的溶媒。停药一周后，按常规方法进行Y迷宫和水迷宫实验。Y迷宫结果表明吴茱萸碱和低、高剂量TM-17治疗组的小鼠自发交替的正确率均明显高于溶媒对照组，而低、高剂量TM-17治疗的效果比吴茱萸碱更强(图3：A)。在水迷宫实验中，吴茱萸碱和低、高剂量TM-17治疗组的小鼠在训练期寻找平台的时间明显低于溶媒对照组，而在探索期吴茱萸碱和低、高剂量TM-17治疗组的小鼠在目标象限的停留时间都明显高于溶媒对照组，吴茱萸碱和低、高剂量TM-17治疗组的小鼠穿越目标象限的次数都明显高于溶媒对照组，低、高剂量TM-17效果比吴茱萸碱更强(图3：B-D)。图3示出了该化合物对对3×Tg痴呆症模型小鼠的治疗作用：A自发交替Y迷宫；B小鼠训练期寻找平台所需时间；C测试期小鼠穿越平台次数；D测试期小鼠在目标象限滞留时间。
实验例4：本发明的化合物TM-17对PI3K/AKT/GSK3β的激活作用
通过免疫印迹的方法发现，相比吴茱萸碱，TM-17能够激活PI3K/AKT/GSK3β信号通路进而改善痴呆症的病理进程。图4示出了该化合物激活PI3K/AKT/GSK3β信号通路：其中A为免疫印迹检测总的和磷酸化形式的PI3K、AKT、GSK3β蛋白表达；B为磷酸化形式的PI3K蛋白表达的定量分析；C为磷酸化形式的AKT蛋白表达的定量分析；D为磷酸化形式的GSK3β蛋白表达的定量分析。

Claims (10)

1.一种由下述通式(I)表示的苯并噁嗪类化合物，
Figure FDA0003751513000000011
其中，X选自羧基、酯基、取代或未取代的酰胺、取代的氨基甲酸酯、取代的脲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，由下述通式(IA)表示：
Figure FDA0003751513000000012
其中，R1选自氢、C1-C3烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，由下述通式(IB)表示：
Figure FDA0003751513000000013
其中，R2和R3选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的芳基；R2和R3相同或不同或相互成环。
4.根据权利要求1所述的化合物，由下述通式(IC)表示：
Figure FDA0003751513000000021
其中，R4选自氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的芳基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
Figure FDA0003751513000000022
Figure FDA0003751513000000031
Figure FDA0003751513000000041
6.根据权利要求1-5之一所述的化合物的生理上可接受的盐。
7.一种药物组合物，含有有效剂量的如权利要求1～5之一所述的化合物和/或其生理上可接受的盐以及在药学上可接受的载体。
8.如权利要求1～5之一所述的化合物或其生理上可接受的盐作为神经保护剂的用途。
9.如权利要求1～5之一所述的化合物或其生理上可接受的盐作为PI3K/AKT/GSK3β信号通路激活剂的用途。
10.如权利要求1～5之一所述的化合物或其生理上可接受的盐在制备预防或治疗肥胖、2型糖尿病、衰老、缺血性脑损伤、阿尔兹海默病、亨廷顿病或帕金森氏病的药物中的应用。
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Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0313393A2 (en) * 1987-10-22 1989-04-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof
US20060106012A1 (en) * 2004-09-30 2006-05-18 Roche Palo Alto Llc Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses thereof
CN102007124A (zh) * 2008-02-15 2011-04-06 里格尔制药公司 嘧啶-2-胺化合物及其作为jak激酶抑制剂的用途
US20110190262A1 (en) * 2007-11-16 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl-and Heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
US20110212845A1 (en) * 2009-10-02 2011-09-01 Denis Drygin Biomarkers for predicting the sensitivity and response of protein kinase CK2-mediated diseases to CK2 Inhibitors
US20120046292A1 (en) * 2009-04-21 2012-02-23 Astellas Pharma Inc. Diacylethylenediamine compound
CN102625803A (zh) * 2009-09-11 2012-08-01 赛林药物股份有限公司 药学上有用的杂环-取代的内酰胺
CN104370853A (zh) * 2013-08-18 2015-02-25 复旦大学 GSK-3β抑制剂或其盐及其药物用途
CN107033135A (zh) * 2017-05-26 2017-08-11 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 一种制备异噁嗪酮化合物的方法及其应用
CN107286113A (zh) * 2017-06-16 2017-10-24 中国药科大学 一种异喹啉酮衍生物及其制备方法和用途
CN108558906A (zh) * 2018-05-21 2018-09-21 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物及其制备方法
CN108601789A (zh) * 2015-11-20 2018-09-28 生华生物科技股份有限公司 用于治疗癌症的四环喹诺酮类似物组合疗法
US20210171511A1 (en) * 2017-12-12 2021-06-10 Medibiofarma, S.L. New benzamide derivatives as ppar-gamma modulators

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0313393A2 (en) * 1987-10-22 1989-04-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoxazine compounds and pharmaceutical use thereof
US20060106012A1 (en) * 2004-09-30 2006-05-18 Roche Palo Alto Llc Benzoxazine and quinoxaline derivatives and uses thereof
US20110190262A1 (en) * 2007-11-16 2011-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl-and Heteroarylcarbonyl derivatives of benzomorphanes and related scaffolds, medicaments containing such compounds and their use
CN102007124A (zh) * 2008-02-15 2011-04-06 里格尔制药公司 嘧啶-2-胺化合物及其作为jak激酶抑制剂的用途
US20120046292A1 (en) * 2009-04-21 2012-02-23 Astellas Pharma Inc. Diacylethylenediamine compound
CN102625803A (zh) * 2009-09-11 2012-08-01 赛林药物股份有限公司 药学上有用的杂环-取代的内酰胺
US20110212845A1 (en) * 2009-10-02 2011-09-01 Denis Drygin Biomarkers for predicting the sensitivity and response of protein kinase CK2-mediated diseases to CK2 Inhibitors
CN104370853A (zh) * 2013-08-18 2015-02-25 复旦大学 GSK-3β抑制剂或其盐及其药物用途
CN108601789A (zh) * 2015-11-20 2018-09-28 生华生物科技股份有限公司 用于治疗癌症的四环喹诺酮类似物组合疗法
CN107033135A (zh) * 2017-05-26 2017-08-11 浙江省诸暨合力化学对外贸易有限公司 一种制备异噁嗪酮化合物的方法及其应用
CN107286113A (zh) * 2017-06-16 2017-10-24 中国药科大学 一种异喹啉酮衍生物及其制备方法和用途
US20210171511A1 (en) * 2017-12-12 2021-06-10 Medibiofarma, S.L. New benzamide derivatives as ppar-gamma modulators
CN108558906A (zh) * 2018-05-21 2018-09-21 日照市普达医药科技有限公司 一种治疗白内障药物苯并吩噁嗪类化合物及其制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FOUAD H. DARRAS等: "\"Synthesis, Biological Evaluation, and Computational Studies of Triand Tetracyclic Nitrogen-Bridgehead Compounds as Potent Dual- Acting AChE Inhibitors and hH3 Receptor Antagonists\"", 《ACS CHEM. NEUROSCI.》, vol. 5, pages 225 - 242 *
王致峰等: ""苯萘基糖苷类化合物的合成及其治疗糖尿病的活性"", 《合成化学》, vol. 17, no. 05, pages 570 - 573 *

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