JP2020520949A - 組成物、並びにミトコンドリア脱共役剤を調製及び使用する方法 - Google Patents

組成物、並びにミトコンドリア脱共役剤を調製及び使用する方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、ミトコンドリア脱共役剤として使用できる、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物、並びにその薬学的に許容されうる塩を提供し、Ｒ１〜Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２及びＹ１等の変数はは明細書中で規定される。また、本開示は、式Ｉ、ＩＩ、若しくはＩＩＩ単独で、又は他の活性化合物を組み合わせた医薬組成物を提供する。式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物並びに組成物は、肥満、ＩＩ型糖尿病、脂肪性肝疾患、インスリン抵抗性、パーキンソン病、虚血再灌流障害、心不全、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、及び非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）等の特定の症状の治療又は予防に有用である。また、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物は、グルコース恒常性及びインスリン作用の制御に有用である。【選択図】図１

Description

関連出願の参照
本出願は、２０１７年５月２２日に出願された米国仮特許出願第６２／５０９，２４９号に基づくものであり、参照によってその内容の全体が本明細書に取り込まれる。
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
この発明は、アメリカ国立衛生研究所によって承認された許可番号第ＤＫ１０１８０３の下に政府支援により成された。米国政府は、本発明において一定の権利を有する。
２０１３年に、米国医師会は肥満が疾病であると宣言した。米国では、米国成人の６８．８％が体重超過（ボディマス指数、ＢＭＩ＞２５）であり、米国成人の３６．５％が肥満（ＢＭＩ＞３０）である。肥満は、糖尿病、心血管脂肪性肝疾患、及び多くの種類のガン等の代謝性疾患の大きなリスク要因である。肥満に関連する病気の推定年間医療費は、１４９０億ドルである。食事及び運動が効果的な治療であるのに対し、かかる医療介入は患者のコンプライアンスを低くさせる。
薬剤は、肥満解消のための食事療法及び運動療法を補完することができる。ミトコンドリア脱共役剤は、ヒトの体重減少を生じさせる効果があることが知られている薬物群の１つである。例えば、２，４−ジニトロフェノール（ＤＮＰ）は、ヒトの体重減少の結果をもたらす、よく知られた小分子ミトコンドリアプロトノフォアである。およそ３００ｍｇ／日を消費する患者は、食物摂取量を変更することなく、数か月にわたって、平均して１週間当たり１．５ポンドを確実に減少させた。同様に、ＤＮＰを投与されたマウスは、血清グルコース、トリグリセリド、及びインスリンのレベルを改善し、酸化的損傷を低減し、体重を減少させ、かつ長寿命を増大させることを示している。しかしながら、ＤＮＰは、治療濃度域がとても狭い。どのような体重減少薬であっても、より早い体重減少を目指して過剰消費してしまうリスクがある。
ミトコンドリア脱共役のメカニズムは、本質的に抗酸化作用であり、これにより、ＤＮＰのようなミトコンドリア脱共役剤が、虚血再灌流障害、及びミトコンドリア活性酸素種産生に関連する他の障害に対する保護作用を有する。残念ながら、ＤＮＰは、狭い治療指数となる他の細胞膜に対するオフターゲット効果を有する。後に、ＤＮＰは、１９３８年に米国食品医薬品局により北米市場から除去された。現在、人体への使用が十分に安全である脱共役剤は存在しない。安全性に優れたミトコンドリアル小分子プロトノフォアの開発は、抗肥満薬を約８０年ぶりに注目させることができるだろう。
ミトコンドリアＡＴＰ産生は、ミトコンドリア内膜でのプロトン濃度勾配を経た栄養素酸化に由来する。栄養素酸化によりマトリックスからのプロトン流出が生じ、ミトコンドリア内膜で１０倍のプロトン勾配となる。すなわち、内膜領域のｐＨは、およそ６．９であり、ミトコンドリアマトリックスのｐＨはおよそ８．０である。プロトンがＡＴＰ合成を経てミトコンドリアマトリックスに再び入り込むときにＡＴＰ産生が起こり、これによって、栄養素酸化をＡＴＰ産生に「共役」（”ｃｏｕｐｌｉｎｇ”）させる。これに対して、他の経路を経てマトリックスに再び入り込んだプロトンは、ＡＴＰ産生から栄養素酸化を「脱共役」（”ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ”）する。「脱共役」が増えると、ミトコンドリアの過分極を防ぎ、活性酸素産生を減少させ、細胞がより多くの栄養素を燃焼（カロリー消費）してＡＴＰを産生することによって、体重減少を増大させる。
ミトコンドリアプロトノフォア脱共役剤は、ミトコンドリア内膜（ＭＩＭ）にてプロトンを移送する小分子である。これらの分子は、ＡＴＰ合成酵素の独立経路を経てミトコンドリアマトリックスにプロトンを再び入り込ませ、よって、ＡＴＰ産生から栄養素酸化を脱共役することから、「脱共役剤」と呼ばれる。至適濃度で使用されるとき、薬学的な脱共役剤は、ミトコンドリア電子伝達系を促進させ、ミトコンドリア活性酸素種（ＲＯＳ）の産生を減少させる。ＤＮＰ及び他のプロトノフォア脱共役剤の主な限界は、細胞膜（ＰＭ）を含む他の膜における不要なプロトノフォア活性である。このオフターゲット活性は、細胞内酸性化を増加させ、電気的に刺激細胞を脱分極させ、細胞のイオン勾配を維持するために必要とされるエネルギーを増加させる。かかるオフターゲット効果がミトコンドリアＡＴＰ産生の効率低下と相まった場合の副作用としては、過熱やＡＴＰ枯渇等が挙げられる。かかるＤＮＰの過量服用の病歴は、あらゆるミトコンドリア脱共役剤が副作用を引き起こすであろうという誤解の原因となる。
ミトコンドリアは、肥満、癌、糖尿病、神経変性、及び心臓病等、ヒトに最も起こりうる病気のいくつかの病因において重要な役割を果たす。これらの病気は、ミトコンドリアの酸化的損傷を軽減し、エネルギー消費量を増加させるミトコンドリアプロトン輸送体のような薬剤の使用により、改善することができる。遺伝的及び薬学的な脱共役は、虚血再灌流障害、パーキンソン病、インスリン抵抗性、加齢、及び心不全等、ミトコンドリアの酸化ストレスに関連する障害、並びに、肥満等のエネルギー消費量の増加により利益がもたらされる障害に対して薬効を有する。細胞膜電位に影響を与えない選択的なミトコンドリアプロトノフォア脱共役剤の開発は、ミトコンドリア脱共役剤の安全粋を広げ、ミトコンドリア脱共役が、肥満、脂肪性肝疾患、ＩＩ型糖尿病、及びその他の疾患、障害、並びにミトコンドリア機能に関連する症状の治療に向けられる新たな希望を提供するであろう。
この技術分野においては、ミトコンドリア脱共役剤として有用な化合物は勿論、ミトコンドリア脱共役剤を用いることにより、肥満、糖尿病、脂肪性肝疾患、及びグルコース恒常性の予防及び治療、脂肪過多の減少、虚血再灌流障害からの予防、並びにインスリン作用の抑制に有用な組成物及び方法が、長きにわたり必要とされている。
発明の概要
本開示は、肥満、その他の疾患及び障害の予防及び治療に有用な化合物、かかる化合物の製造及び試験の方法、並びに、同様の生理活性を有する新規な化合物の特定及び製造の方法を提供する。
このような新規な特性は長年求められており、これらに限定されないが、肥満、糖尿病、脂肪性肝疾患、インスリン抵抗性、パーキンソン病、老化、外傷性脳障害、虚血再灌流障害、及び心不全等、ミトコンドリア由来疾患の治療について大きな可能性を提供するものである。
本開示は、ミトコンドリア脱共役剤として有用な化合物、及び、かかる化合物を含有する医薬組成物、並びに、肥満、ＩＩ型糖尿病、脂肪性肝疾患、インスリン抵抗性、パーキンソン病、虚血再灌流障害、心不全、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、及び非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）等の疾患及び症状を治療するための化合物を使用する方法、グルコース恒常性又はインスリン作用を調節する方法を提供する。
本開示の化合物は、食事誘発性グルコース不耐性、肝脂肪蓄積、及び食事誘発性肥満といった症状のリスクを有する患者に対して、その予防又は低減に有用であり、それを必要とする対象の呼吸作用を助け、脂肪酸化量を増大させるのに有用である。
このように、本開示の第一の形態は、式Iの化合物、及び式Iの薬学的に許容されうる塩を提供する。
式Ｉ中、変数であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、及びＸ２は、以下のように定義される。
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっており、それぞれ独立して、モノ−若しくはビシクロ−アリール、モノ−若しくはビシクロ−ヘテロアリール、シクロアルキル、又は、ヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の基により置換されている。
Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっており、不存在（共有結合）、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）２−である。
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）フェニル、又は−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）ヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、又はヘテロアリールは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、及びＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており；
Ｒ１及びＲ２の定義における、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、それぞれ、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−に任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルから独立して選ばれ；
Ｎ２，Ｎ３−ビス（２−フルオロフェニル）ピラジン−２，３−ジアミンは、式Ｉの範囲から除く。
さらに、本開示は、式ＩＩの化合物、及び式ＩＩの薬学的に許容されうる塩を提供する。
式ＩＩ中、変数であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、及びＹ１は、以下のように定義される。
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっており、それぞれ独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、モノ−若しくはビシクロ−アリール、モノ−若しくはビシクロ−ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、それぞれ、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の基により置換されており、Ｒ１及びＲ２の定義におけるアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、それぞれ、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、
アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−に任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルから独立して選ばれる。
Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっており、不存在（共有結合）、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）２−である。
Ｒ３及びＲ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ４アルキルである。
Ｙ１は、Ｓ又はＯである。
Ｘ１及びＸ２のいずれもが不存在であるとき、Ｒ１及びＲ２は、いずれも無置換のＣ１〜Ｃ８アルキルではない。
以下の化合物は、式ＩＩの範囲から除く：
（２−フルオロフェニル）｛６−［（２−フルオロフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン（ＢＡＭ１５）；
（４−クロロフェニル）｛６−［（４−クロロフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン（ＢＡＭ８）；
（４−フルオロフェニル）｛６−［（４−フルオロフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン（ＢＡＭ９）；
（２−クロロフェニル）｛６−［（２−クロロフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン（ＢＡＭ１５Ａ）；
（２−ブロモフェニル）｛６−［（２−ブロモフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン（ＢＡＭ１５Ｂ）；
（２−ヨードフェニル）｛６−［（２−ヨードフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン（ＢＡＭ１５Ｃ）；
（２−フルオロ，４−クロロフェニル）｛６−［（２−フルオロ，４−クロロフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン（ＢＡＭ１５Ｄ）；
（２，４−ジフルオロフェニル）｛６−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン（ＢＡＭ１５Ｆ）；
（２−フルオロフェニル）｛６−［（４−フルオロフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン；
（２−メトキシフェニル）｛６−［（２−メトキシフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン；
（３−メトキシフェニル）｛６−［（３−メトキシフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン；
（３−トリフルオロメチルフェニル）｛６−［（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン；
（２−フルオロメチルフェニル）｛６−［（４−メチルフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン；
ジメチル４，４′−（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジイルビス（アザンジイル））ジベンゾアート；
（３−メチルフェニル）｛６−［（３−メチルフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン；
（２−メチルフェニル）｛６−［（２−メチルフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン；
（４−メチルフェニル）｛６−［（４−メチルフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン；
（４−シアノフェニル）｛６−［（シアノフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン；
（４−メトキシフェニル）｛６−［（４−メトキシフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン；
４，４′−（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジイルビス（アザンジイル））二安息香酸；
ジメチル２，２′−（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジイルビス（アザンジイル））ジベンゾアート；
（２−フルオロフェニル）｛６−［（４−メトキシフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン；又は
（４−トリフルオロメチルフェニル）｛６−［（４−トリフルオロメチルフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン。
更なる別の形態では、本開示は、式ＩＩＩの化合物、及びその薬学的に許容されうる塩を提供する。
式ＩＩＩ中、変数であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９、Ｘ１、及びＸ２は、以下のように定義される。
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、モノ−若しくはビシクロ−アリール、モノ−若しくはビシクロ−ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、無置換である、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されている。
Ｒ１及びＲ２において、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−に任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルから独立して選ばれる。
Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっており、不存在（共有結合）、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）２−である。
Ｒ３及びＲ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ４アルキルある。
Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、又はフェニルである。
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルエステルである。
投薬量の関数としての酸素消費速度である。化合物４ｃは、ミトコンドリア脱共役剤であるＢＡＭ１５やＦＣＣＰよりも酸素消費速度が大きい。 対数目盛でプロットした、投薬量の関数としての酸素消費速度である。化合物４ｃは、ミトコンドリア脱共役剤であるＢＡＭ１５よりも酸素消費速度が大きい。 ＮＡＬＦＤクライテリア（ｃｒｉｔｅｒｉａ）を評価するアッセイ中における、化合物４ｃとＢＡＭ１５の性能の対比である。 脂肪肝炎アッセイ、炎症アッセイ、及びバルーンアッセイに基づいて併用されたＮＡＬＦＤスコアである。化合物４ｃは、ＢＡＭ１５よりも著しく低いＮＡＬＦＤスコアである。 ＨＥ染色された肝切片の代表的な顕微鏡写真である。 食事誘発性肥満マウスモデルである。Ａ．高脂質な西洋食（ＷＤ）を与えたとき、化合物４ｃを投与されたマウスは、化合物４ｃを投与せずに西洋食（ＷＤ）を与えたマウスよりも、脂肪量（Ｆａｔｔ ｍａｓｓ）の増加が著しく少なかった。Ｂ．全てのマウスは実質的に同じ除脂肪量（Ｌｅａｎ ｍａｓｓ）であった。 食事誘発性肥満マウスモデルである。Ａ．ＷＤを与えられたマウスと、ＷＤ＋化合物４ｃを与えられたマウスの食物摂取量の対比。両群とも同程度の食物摂取量レベルであった。Ｂ．通常食を与えられたマウス、高脂質なＷＤを与えられたマウス、及びＷＤ＋５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの化合物４ｃを与えられたマウスのグルコース負荷試験。化合物４ｃを与えられたマウスは、化合物４ｃを与えずに高脂質なＷＤを与えられたマウスと比較して、耐糖能が著しく改善された。
発明の詳細な説明
語句
本発明の説明及び特許請求において、以下の語句は、以下に示す定義に従って用いられる。別段の定義がなされない限り、本明細書において使用されるあらゆる技術語句及び科学語句は、本発明が属する技術分野の当業者により共通して理解されている意味と同一の意味を有する。本明細書に記載されている方法及び材料に類似するか、又はこれらと均等な方法及び材料の全てを、本発明の実施又は試験において使用することができるが、以下ではその好適な材料及び方法を説明する。本発明の説明において重要な特定の語句は、以下に定義される。語句「１つの」（“ａ”及び“ａｎ”）は、その量を限定することを意味するものではなく、むしろ当該事項が少なくとも１つ存在することを意味するものである。語句「又は」（“ｏｒ”）は、「及び／又は」（“ａｎｄ／ｏｒ”）を意味するものである。ここで用いられる語句「約」（“ａｂｏｕｔ”）は、“ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ”、“ｉｎ ｔｈｅ ｒｅｇｉｏｎ ｏｆ”、“ｒｏｕｇｈｌｙ”、又は“ａｒｏｕｎｄ”を意味するものである。語句「約」（“ａｂｏｕｔ”）を数値範囲とともに用いるときは、記載されている数値の上限及び下限を広げた範囲に変更される。通常、ここで用いられる語句「約」（“ａｂｏｕｔ”）は、記載された上限及び下限の数値を１０％分散したものに変更される。したがって、「約５０％」は、４５〜５５％の範囲であることを意味する。ここにおいて両端を指定した数値範囲には、その範囲に含まれる全ての数値が含まれる（例えば、１〜５は、１，１．５，２，２．７５，３，３．９０，４，及び５を包含する。）。そしてまた、あらゆる数及びその端数は、「約」（“ａｂｏｕｔ”）によって変更されるものとみなされることが理解される。
本発明の文脈において使用される語句「付加的な治療的活性化合物」又は「付加的な治療的活性剤」は、治療下にある特定の傷害、疾患、又は障害への付加治療的使用のための化合物の使用又は投与を意味する。かかる化合物には、例えば、関連性のない疾患若しくは障害、又は、治療下にある傷害、疾患若しくは障害の一次治療に応答し得ない疾患若しくは障害を治療するために使用されるものが包含される。
ここで使用される語句（化合物の）「投与」（“ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ”及び“ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ”）は、本開示の化合物、又は本発明の化合物のプロドラッグを、治療を必要とする対象に投与することを意味することが理解されるであろう。
ここで使用される語句「疾患又は障害の症状を緩和すること」（“ａｌｌｅｖｉａｔｉｎｇ ａ ｄｉｓｅａｓｅ ｏｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｓｙｍｐｔｏｍ”）は、症状の重症度、対象により引き起こされる当該症状の頻度、又はその両方を軽減することを意味する。
語句「含む」、「含有する」（“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”、“ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ”、及び同様の移行句“ｉｎｃｌｕｄｅｓ”、“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”、“ｃｏｎｔａｉｎ”、及び“ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ”）は、米国特許法に起因する意味を有するオープンエンドの移行句の意味を有する。「含む」、「含有する」（“ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ”）及び他のオープンエンドの語句は、中間の移行句である「本質的に・・・からなる」（“ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ”）及びクローズエンドの移行句である「・・・からなる」（“ｃｏｎｓｉｓｔｓ ｏｆ”）を包含する。オープンエンドの移行句によって記載された請求項は、文脈上又は技術上明らかに排除されない限り、他のあらゆる移行句を用いて記載されることができ、更に限定することもできる。
語句「デリバリー媒体」（“ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｖｅｈｉｃｌｅ”）は、イン・ビボで化合物をデリバリーするために使用可能な、又は、植物又は動物に投与された化合物を含有する組成物に添加可能な、あらゆる種類のデバイス又は物質を意味する。「デリバリー媒体」には、これらに限定されないが、植え込み型デバイス、細胞集合体、マトリックス材、ゲル等が包含される。
「疾患」（“ｄｉｓｅａｓｅ”）は、動物がホメオスタシスを保つことができない動物の健康状態をいう。そして「疾患」が改善されない場合、動物の健康は悪化し続ける。これに対して、動物における「障害」（“ｄｉｓｏｒｄｅｒ”）は、動物がホメオスタシスを保つことができる動物の健康状態いうが、障害がなかったときよりも好ましくない動物の健康状態である。「障害」を治療しないまま放置しても、動物の健康状態の更なる低減を引き起こすわけではない。
ここで使用される「有効量」（“ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ”）又は「治療有効量」（“ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ”）は、疾患又は障害の症状の緩和等、選択した効果を奏するための十分な量を意味する。他の化合物と組み合わせて投与する場合、複数の化合物等を組み合わせた形態で投与する状況においては、各化合物の量は、当該化合物を単独で投与する場合と異なっていてもよい。このように、化合物を組み合わせて使用する場合の有効量については、各化合物の実際量は種々変更しうるものであるが、組み合わせ全体を一括して参照できる。語句「より効果的」（“ｍｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ”）は、選択した効果について、対比される別の治療によりもその治療がより大きな程度に緩和することを意味する。
本明細書及び特許請求の範囲で使用される、語句「例えば」（“ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ”、“ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ”）、「・・・のような」（“ｓｕｃｈ ａｓ”）、及び「包含する」（“ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ”）等は、より一般的な内容についてより明確にする例示として示されることが理解される。特に断りがない限り、このような例示は、理解を助けるために提示されるものであり、何ら限定をする意味ではない。
語句「式」（“ｆｏｒｍｕｌａ”）及び「構造」（“ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”）は、ここでは同義で使用される。
ここで使用される「機能（性）」（“ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ”）分子は、それに特徴付けられる特性又は活性を示す態様の分子をいう。例えば、「機能性酵素」は、当該酵素に特徴付けられる特徴的な触媒活性を示す酵素である。
ここでいう「医療供給者」（“ｈｅａｌｔｈ ｃａｒｅ ｐｒｏｖｉｄｅｒ”）は、患者のような対象に対して、予防、治療、ヘルス・プロモーション、リハビリテーションといった健康管理サービスを提供する個人及び機関を包含する。
「注入又は投与」（“ｉｎｊｅｃｔｉｎｇ ｏｒ ａｐｐｌｙｉｎｇ”）は、任意の経路による化合物の投与を包含する。これらに限定されないが、局所、経口、頬側、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、鼻腔内、経腸、局所、舌下、膣内、点眼、肺、直腸等の投与手法が挙げられる。
「説明資料」（“ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎａｌ ｍａｔｅｒｉａｌ”）には、文書、録音・録画、図表、ここに記載されている様々な疾患や障害の緩和に有効なキットに開示されている本発明の化合物の有用性を伝達するために使用される、他のあらゆる表現媒体を包含する。また、任意に、又はこれに替えて、説明資料は、細胞又は哺乳類の組織中の疾患や障害を緩和する１以上の方法を開示していてもよい。例えば、キットの説明資料は、本開示の標記化合物を含有する容器に固定されていてもよいし、標記化合物を含有する容器とともに搬送されていてもよい。あるいはまた、説明資料及び当該化合物が受領者によって協働して使用される意図で、容器と分離して搬送されていてもよい。
語句「ミトコンドリア脱共役」（“ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ”）は、「脱共役」（“ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ”）とも呼ばれ、プロトンがＡＴＰ合成酵素と独立した経路を通じてミトコンドリアのマトリックスに流入し、これによって、ＡＴＰ産生から栄養素酸化を脱共役させるプロセスをいう。このプロセスは、小分子ミトコンドリアプロトノフォアによって薬学的に誘導することができ、ミトコンドリア内膜を横断してマトリックス内にプロトンを直接移動させる。好気性細胞におけるエネルギー産生の主な経路は、ミトコンドリアのマトリックスからのプロトン流出を促進するミトコンドリア中の栄養素（脂肪、炭水化物、及びアミノ酸等を含む）の酸化を伴う。このプロセスは、ミトコンドリア内膜を横断して、ｐＨ勾配及び電気化学的勾配をもたらす。プロトンは、通常、ＡＴＰ合成酵素を介して、ミトコンドリアのマトリックスに再流入し、ＡＴＰ産生をもたらす。また、プロトンは、ＡＴＰ合成酵素とは独立した経路を介して、ミトコンドリアのマトリックスに再流入し、ＡＴＰ産生からの栄養素酸化及びプロトン流出を「脱共役」する。
ここで使用される語句「調節する」（“ｍｏｄｕｌａｔｅ”）とは、活性、機能、又はプロセスの程度を変更することをいう。語句「調節する」（“ｍｏｄｕｌａｔｅ”）は、活性、機能、又はプロセスを抑制すること及び刺激することの両方を包含する。
ここで使用される語句（医薬組成物の）「非経口投与」は、対象の組織の物理的切開、及び組織内の裂け目を介した医薬組成物の投与によって特徴付けられるあらゆる投与経路を包含する。非経口投与は、これらに限定されないが、組成物の注射による医薬組成物の投与、外科的切開を介する組成物の塗布による医薬組成物の投与、及び組織に浸透する非外科的創傷を介する組成物の塗布による医薬組成物の投与等を包含する。特に、非経口投与は、これらに限定されるものではないが、皮下注射、腹腔内注射、筋肉内注射、胸骨内注射、及び腎臓の透析輸液技術等を包含することを意図する。
「医薬組成物」（“ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ”）は、式Ｉの化合物、塩、溶媒和化合物、水和物、そのプロドラッグ等の少なくとも１つの活性成分と、担体等の少なくとも１つの他の物質と、を含有する組成物である。医薬組成物は、任意に、１以上の更なる活性成分を含有してもよい。定めがある場合、医薬組成物は、ヒト又は非ヒトの薬物のための米国ＦＤＡのＧＭＰ（適正製造規範；ｇｏｏｄ ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ ｐｒａｃｔｉｃｅ）の基準を満たす。「組み合わせ製剤」は、少なくとも２つの活性成分の組み合わせであり、単一錠剤として組み合わされたものでもよいし、グラム陰性細菌感染等の障害を治療する目的で活性成分を併用する旨の処方箋とともに別錠剤として提供されるものでもよい。「医薬組成物」は、ヒト又は動物（獣医）への使用のための組成物も包含する。
本開示の医薬組成物及び／又は組み合わせに適用される「薬学的に許容されうる担体」（“ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｃａｒｒｉｅｒ”）は、活性化合物に担持される希釈剤、賦形剤、又は媒体をいう。
「薬学的に許容されうる賦形剤」（“ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ”）は、通常、安全、非毒性、生物学的にもその他の点においても望ましくないものではない、医薬組成物及び／又は組み合わせの調製に有用な賦形剤を意味し、ヒトの医薬的用途だけでなく獣医用にも許容されうる賦形剤を含有する。本出願において使用される「薬学的に許容されうる賦形剤」は、かかる賦形剤を１以上含有するものを包含する。
また、これらの用語は、ヒトを含む動物への使用のために、米国連邦政府の規制当局によって承認された薬剤、及び米国薬局方に列挙された薬剤を包含する。
「薬学的に許容されうる」（“ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ”）は、ヒト又は動物への適用において生理学的に許容性があることを意味する。
「複数」（“ｐｌｕｒａｌｉｔｙ”）は、少なくとも２つであることを意味する。
ここで使用される語句「抑制」（“ｐｒｅｖｅｎｔ”）は、何らかのものを発生しないようにする、あるいは、起こり得そうな、又は可能性のあるものに対して前もって対策をとることを意味する。医学において、「抑制」（“ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ”）は、通常、疾患にかかる機会や症状が出る機会を減らす行為を意味する。
「予防」（“ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ”又は“ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ”）措置とは、疾患又は障害の徴候が出ていない対象、又は早期の徴候しか出ていない対象に投与する措置をいう。予防措置は、疾患又は障害の促進に伴う症状悪化の危険を低減する目的で行われる。
ここで使用される語句「標準」（“ｓｔａｎｄａｒｄ”）は、対比のために使用されるものをいう。例えば、テスト化合物を投与する際に、結果の対比のために投与され、使用される公知の標準試薬や化合物等が挙げられる。あるいは、試薬又は化合物のパラメーターや機能上の効果を評価する際に、コントロール値を得るために測定される標準パラメーターや機能等が挙げられる。また、標準は、「内部標準」をいい、例えば、関心のあるマーカーを計測する前に、サンプルを処理し、精製や抽出の手順に処する際に、サンプルに対して公知の量が添加され、精製率又は回収率等として決定するための有用な試薬又は化合物等が挙げられる。内部標準は、しばしば、放射性同位体等でラベル化されることで、内在性マーカーと識別可能とする、精製された関心のあるマーカー等が挙げられる。
分析、診断、又は処置の「対象」（“ｓｕｂｊｅｃｔ”）は、動物である。このような動物としては、例えば、哺乳類が挙げられ、好ましくはヒトである。
ここで使用される「必要な対象」（“ｓｕｂｊｅｃｔ ｉｎ ｎｅｅｄ ｔｈｅｒｅｏｆ”）とは、本開示の方法により利益を享受する患者、動物、又はヒトである。
語句「症状」（“ｓｙｍｐｔｏｍ”）とは、患者及び疾患の示唆ある者によって経験される、構造、機能、又は感覚における罹患した症状、又は正常状態からの逸脱をいう。これに対して、「徴候」（“ｓｉｇｎ”）は、疾患の客観的証拠をいう。例えば、鼻血は、徴候である。これは、患者、医師、看護師、及び他の観察者にとって明白である。
「治療」処置は、病態の徴候を示した対象に対して、かかる徴候の減少又は除去を目的で投与する処置である。
化合物の「治療有効量」（“ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ”）は、化合物が投与された対象に有益な効果を供することができる十分な化合物の量である。
ここで使用される「治療」（“ｔｒｅａｔ”、“ｔｒｅａｔｉｎｇ”、又は“ｔｒｅａｔｍｅｎｔ”）は、障害若しくは疾患に関連する状態、又は、障害若しくは疾患に関連する状態の症状を、治療、緩和、又は抑制することを包含する。実施形態の一つにおいて、疾患、障害若しくは疾患に関連する状態、又は、障害若しくは疾患に関連する状態の症状を、予防することができる。一方、別の実施形態では、障害若しくは疾患に関連する状態、又は、障害若しくは疾患に関連する状態の症状の予防的治療を提供する。
化学的定義
化合物は、標準的な命名法によって説明される。特に断りがない限り、ここに使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般的に解釈されるものと同じ意味である。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、各化合物名は、当該化合物の薬学的に許容されうる塩、溶媒和化合物、及び水和物は勿論のこと、当該化合物の遊離酸又は遊離塩基の形も、包含する。
語句「式Ｉ」、「式ＩＩ」、及び「式ＩＩＩ」は、これらの構造式を満たす全ての化合物を包含し、当該化合物の薬学的に許容されうる塩、溶媒和化合物、及び水和物は勿論、あらゆる鏡像異性体、ラセミ体、及び立体異性体等が挙げられる。文脈上他の意味に解すべき場合を除き、この句で使用されている「式Ｉ」は、式Ｉのあらゆる下位概念、亜族を包含する。式ＩＩ及び式ＩＩＩについても同様である。
式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩの化合物は、いずれかの位を同位体置換された式Ｉ、式ＩＩ、及び式ＩＩＩのあらゆる化合物を包含する。同位体は、同じ原子番号であるが、質量数が異なる原子を包含する。例として、これらに限定されるものではないが、トリチウム、及びデューテリウムを包含する水素、１１Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを包含する炭素等が挙げられる。いくつかの実施形態では、１以上の水素原子がデューテリウムに置換されている。
ダッシュ（“−”）は、２つの単語又は記号の間にあるものではなく、置換基の結合位置を示すものとする。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、ケトＣ（Ｏ）基の炭素を介して結合される。
「アルキル」（“ａｌｋｙｌ”）は、通常１〜８の炭素原子数である、特定数の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。ここで使用される語句「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」は、炭素原子数１，２，３，４，５，又は６のアルキル基を示している。他の実施形態は、炭素原子数１〜６のアルキル基、炭素原子数１〜４のアルキル基、炭素原子数１又は２のアルキル基を包含し、例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、３−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓｅｃ−ペンチル等が挙げられる。
「アルケニル」（“ａｌｋｅｎｙｌ”）は、特定数の炭素原子を有し、任意の安定点に生じることができる１以上の炭素二重結合を有する、分岐鎖又は直鎖の脂肪族炭化水素基である。アルケニルの例としては、これらに限定されないが、エテニル、及びプロペニル等が挙げられる。「アルキニル」（“ａｌｋｙｎｙｌ”）は、特定数の炭素原子を有し、任意の安定点に生じることができる１以上の炭素三重結合を有する、分岐鎖又は直鎖の脂肪族炭化水素基である。アルキニルの例としては、これらに限定されないが、エチニル、及びプロピニル等が挙げられる。
「アルコキシ」（“ａｌｋｏｘｙ”）は、酸素橋（−Ｏ−）により置換されるように共有結合された、上記で示された数の炭素原子のアルキル基である。アルコキシの例としては、これらに限定されないが、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、２−ペントキシ、３−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、２−ヘキソキシ、３−ヘキソキシ、及び３−メチルペントキシ等が挙げられる。
「アルキルエステル」（“ａｌｋｙｌｅｓｔｅｒ”）は、エステル結合により置換されるように共有結合された、ここで示されたアルキル基である。エステル結合は、どのような配向であってもよく、例えば、式：−ＯＣ（Ｏ）−アルキルである基、又は式：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルである基であってもよい。
「アリール」（“ａｒｙｌ”）は、芳香環において炭素のみを含有する芳香族基である。通常、アリール基は、１〜３のセパレート（ｓｅｐａｒａｔｅ）環、縮合環、又はペンダント（ｐｅｎｄａｎｔ）環を含み、環原子としてヘテロ原子を含まず、６〜１８個の環原子を含む。定めがある場合、かかるアリール基は、さらに炭素若しくは非炭素原子、又は置換基により置換されていてもよい。アリール基としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のナフチル、ビフェニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、所定数の炭素原子を有する飽和炭化水素環基である。単環式シクロアルキル基は、通常、３以上約８以下の環原子、又は、３〜６（３、４、５、又は６）の炭素環原子を有している。シクロアルキル置換基は、置換された窒素原子、酸素原子、炭素原子、又は、シクロアルキル基を有していてもよい２つの置換基を有していてもよい置換された炭素原子からペンダントしていてもよく、スピロ基として結合されていてもよい。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等が挙げられる。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードのいずれかをいう。
「ハロアルキル」は、ハロゲン原子の許容される最大数以下である、１以上のハロゲン原子により置換された、所定の炭素原子数を有する側鎖及び直鎖のアルキル基をいう。ハロアルキルの例としては、これらに限定されないが、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、及びペンタ−フルオロエチル等が挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、酸素橋（アルコールラジカルの酸素）を介して結合される、ここに説明したハロアルキル基である。
語句「ヘテロシクロ」は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれる１〜４のヘテロ原子を含み、残る環原子が炭素である、飽和の単環、部分的に不飽和の単環、若しくは芳香環、又は、２環系のうちの１つの環においてＮ、Ｏ、及びＳから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含み、２環系の各々の環においてＮ，Ｏ、及びＳから独立して選ばれる約４以下のヘテロ原子を含む、飽和のビシクロヘテロ環、部分的に不飽和のビシクロヘテロ環、若しくはヘテロ芳香環をいう。通常、ヘテロシクロの各々の環は、４〜６の環原子を含むが、他の環原子数であってもよい。特に断りがない限り、ヘテロシクロは、安定な構造となるあらゆるヘテロ原子又は炭素原子の位置でペンダント基に結合されていてもよい。生じた化合物が安定であるならば、ここでいうヘテロシクロが炭素原子、硫黄原子、又は窒素原子上で置換されていてもよい。ヘテロシクロにおけるヘテロ原子の総数は、４以下であることが好ましく、ヘテロシクロにおけるＳ原子及びＯ原子の総数は、２以下であることが好ましく、より好ましくは１以下である。ヘテロシクロの例としては、ピリジル、インドリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、キノリニル、ピロリル、ピラゾリル、ベンズ［ｂ］チオフェニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリン、ピラゾリル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及びピロリジニル等が挙げられる。特定の実施形態において、ヘテロシクロは、ピリジニル、ピリミジニル、フラニル、チエニル、及びピロリルから選ばれる。
ヘテロシクロの更なる例としては、これらに限定されないが、フタラジニル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソキソリル、ジヒドロ−ベンゾジオキシニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、β−カルボリニル、イソクロマニル、クロマノニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾジオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、５−プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ベンズイソキサジニル、ベンズオキサジニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、クロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル、ジヒドロイソキノリノニル、ジヒドロクマニリル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサゾリノニル、ピロリルＮ−オキサイド、ピリミジニルＮ−オキサイド、ピリダジニルＮ−オキサイド、ピラジニルＮ−オキサイド、キノリニルＮ−オキサイド、インドリルＮ−オキサイド、インドリニルＮ−オキサイド、イソキノリルＮ−オキサイド、キナゾリニルＮ−オキサイド、キノキサリニルＮ−オキサイド、フタラジニルＮ−オキサイド、イミダゾリルＮ−オキサイド、イソオキサゾリルＮ−オキサイド、オキサゾリルＮ−オキサイド、チアゾリルＮ−オキサイド、インドリジニルＮ−オキサイド、インダゾリルＮ−オキサイド、ベンゾチアゾリルＮ−オキサイド、ベンズイミダゾリルＮ−オキサイド、ピロリルＮ−オキサイド、オキサジアゾリルＮ−オキサイド、チアジアゾリルＮ−オキサイド、テトラゾリルＮ−オキサイド、ベンゾチオピラニルＳ−オキサイド、及びベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキサイド等が挙げられる。
「ヘテロシクロアルキル」は、上述したヘテロシクロをいうが、芳香環や不飽和環は包含せず、１以上の飽和環から構成される。ヘテロシクロアルキルの例としては、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、チアゾリジニル、及びピロリジニル等が挙げられる。
「ヘテロアリール」は、示された数の環原子を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれるヘテロ原子１〜４、いくつかの実施形態においては１〜２、を含み、残りの環原子は炭素である、安定な単環式芳香環、又は、少なくとも１つの５〜７員環の芳香環を有し、Ｎ、Ｏ、及びＳから選ばれるヘテロ原子１〜４、いくつかの実施形態においては１〜２、を含み、残りの環原子は炭素である、安定な２環又は３環の芳香環である。単環式ヘテロアリール基は、通常、５〜７の環原子を有する。いくつかの実施形態においては、二環式ヘテロアリール基は、９〜１０員環のヘテロアリール基であり、すなわち、５〜７員環の芳香環が第二の芳香環又は非芳香環に縮合されている９又は１０の環原子を有する基である。ヘテロアリール基におけるＳ原子及びＯ原子の総数が１を超えるとき、これらのヘテロ原子は、互いに隣接していない。ヘテロアリール基におけるＳ原子及びＯ原子の総数は、２以下であることが好ましい。芳香族ヘテロ環において、Ｓ原子及びＯ原子の総数は、１以下であることがより好ましい。ヘテロアリール基の例としては、これらに限定されないが、オキサゾリル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、チエニルピラゾリル、チオフェニル、トリアゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、及びイソオキサゾリル等が挙げられる。
語句「置換」（“ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ”）は、指定の原子又は基の１以上の水素が、指定された基から選ばれるもので置き換えられていることをいうが、ただし、当該指定の原子の原子価を超えないものとする。置換基がオキソ（すなわち、＝Ｏ）である場合、当該原子上の２つの水素が置き換えられている。ヘテロ芳香族部分がオキソ基により置換されている場合、生じた分子は、しばしば、互変異型を取ることがある。例えば、２位又は４位がオキソによって置換されたピリジル基は、しばしば、ピリジン又はヒドロキシピリジンと記載される。置換基及び／又は変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物又は有用な合成中間体を生じる場合にのみ可能である。安定な化合物又は安定な構造とは、反応混合物からの単離及び、それに引き続く有効な治療薬への製剤に耐えうる十分な強さを有する化合物であることを含意する。特に断りがない限り、置換基は、コア構造の中で命名される。例えば、アミノアルキルは、この置換基のコア構造への結合点がアルキル部内にあり、その結合点がアミノ基の窒素に結合していることが理解されるであろう。
「置換された」（“ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ”）位置又は「任意に置換された」（“ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ”）位置に存在しうる適した基としては、これらに限定されないが、例えば、ハロゲン；シアノ；−ＯＨ；オキソ；−ＮＨ２；ニトロ；アジド；アルカノイル基（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基等）；Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；１〜約８又は１〜約６の炭素原子を有するアルキル基（シクロアルキル基及び（シクロアルキル）アルキル基等を含む）；１以上の不飽和結合、及び２〜約８又は２〜約６の炭素結合を有する、アルケニル基及びアルキニル基；１以上の酸素結合、及び１〜約８又は１〜約６の炭素原子を有するアルコキシ基；フェノキシ等のアリールオキシ基；１以上のチオエーテル結合、及び１〜約８又は１〜約６の炭素原子を有するアルキルチオ基；１以上のスルフィニル結合、及び１〜約８又は１〜約６の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基；１以上のスルホニル結合、及び１〜約８又は１〜約６の炭素原子を有するアルキルスルホニル基；１以上のＮ原子、及び１〜約８又は１〜約６の炭素原子を有するアミノアルキル基；１〜約６の炭素原子を有する基を含むモノ−又はジ−アルキルアミノ基；１〜約６の炭素原子を有するアルキル基を有するモノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル基（すなわち、アルキルＮＨＣＯ−又は（アルキル１）（アルキル２）ＮＣＯ−）；６以上の炭素原子及び１以上の環を有するアリール（例えば、置換又は無置換の芳香環である、フェニル、ビフェニル、ナフチル等）；１〜３の分離又は縮合された環、及び６〜約１８の環炭素原子を有するアリールアルキル（例えば、アルールアルキル基としてベンジルが例示される。）；１〜３の分離又は縮合された環、及び約６〜約１８の環炭素原子を有するアリールアルコキシ（例えば、アリールアルコキシ基としてベンジルオキシが例示される。）；３〜約８員環である１〜３の分離又は縮合された環、及び１以上のＮ原子、Ｏ原子、又はＳ原子を有する、飽和、不飽和、又は芳香族のヘテロ環（例えば、ヘテロ環として、クマリニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニル等が例示される。）が挙げられる。かかるヘテロシクロは、さらに、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、及びアミノ等によって置換されていてもよい。特定の実施形態において、「任意に置換された」（“ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ”）ものとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、アミノ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルエステル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ）Ｃ０〜Ｃ２−アルキル、（モノ−及びジ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルアミノ）（ＣＯ）Ｃ０〜Ｃ２−アルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２−ハロアルコキシ、及び５〜６員環である１〜３のＮ原子、Ｏ原子、又はＳ原子により置換されているヘテロ環置換基（例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、フラニル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、トリアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、及びピロリジニル等が挙げられ、各ヘテロ環は、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、又は−ＣＯＮＨ２によって置換されていてもよい。）から独立して選ばれる１以上の置換基等が挙げられる。
「ハロゲン」（“ｈａｌｏｇｅｎ”）又は「ハロ」（“ｈａｌｏ”）としては、ブロモ、クロロ、フルオロ、及びヨードが挙げられる。
「ハロアルキル」（“ｈａｌｏａｌｋｙｌ”）は、少なくとも１つのハロゲン置換基を有するアルキルラジカルであり、例えば、クロロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル等である。
特定の状況では、化合物Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩのいずれかの化合物は、不斉中心及びステレオジェン軸（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ａｘｅｓ）等の１以上の不斉要素（例えば、不斉炭素原子等）を有していてもよく、かかる化合物には異なる立体異性体が存在しうる。かかる化合物は、例えば、ラセミ体、又は光学活性体になりうる。２以上の不斉要素を有する化合物の場合、かかる化合物は、さらに、ジアステレオマーの混合物になりうる。不斉中心を有する化合物の場合、あらゆる光学異性体及びその混合物が包含されることが理解されるであろう。かかる状況において、単一の鏡像異性体、すなわち光学活性体は、光学的に純粋な前駆体からの不斉合成、又はラセミ体の分離によって得ることができる。また、ラセミ体の分離は、例えば、分割剤の存在下での再結晶や、キラルＨＰＬＣカラム等を用いたクロマトグラフィー等といった従来の手法によって行うことができる。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ体及びＥ体として生じることがあり、当該化合物のあらゆる異性体が本開示に包含される。
化合物が、いくつかの互変異生体として存在する場合、本開示は特定の互変異生体のいずれか一つに限定されるものではなく、むしろあらゆる互変異生体を包含する。本開示の化合物は、互変異生体として存在してもよく、混合物及び個別に分離された互変異生体の両方が本開示に包含される。例えば、下記構造式：
は、下記の化合物の混合物を示すことが理解されるであろう。
一般式を用いてここに説明された特定の化合物は、例えば、Ｒ１〜Ｒ９等の変数を包含する。特に断りがない限り、式中の各変数は、他の変数と独立して定義される。したがって、基が、例えば０〜２（の）Ｒ＊により置換されるとする場合、その基は、２つまでのＲ＊基によって置換されていてもよく、Ｒ＊は、各存在において、Ｒ＊の定義からそれぞれ独立して選ばれる。また、置換基及び／又は変数は、その組み合わせにより安定な化合物を生ずる場合に限り許容される。
略語
実施例を含む本明細書において、以下の略語が使用される。
ＡＭＰＫ：ＡＭＰ−活性化プロテインキナーゼ（ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ）
ＮａＯｔＢｕ：ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ａｒ：アリール
ＯＣＲ：酸素消費速度（ｏｘｙｇｅｎ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｒａｔｅ）
ＢＭＩ：ボディマス指数（ｂｏｄｙ ｍａｓｓ ｉｎｄｅｘ）
Ｐｄ（ｄｂａ）２：パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）
ＤＮＰ：２，４−ジニトロフェノール
Ｐｈ：フェニル
Ｅｔ：エチル
ＰＭ：細胞膜（ｐｌａｓｍａ ｍｅｍｂｒａｎｅ）
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ：（±）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフタレン
ＦＣＣＰ：カルボニルシアニド−ｐ−トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン
ＲＯＳ：活性酸素種（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｏｘｙｇｅｎ ｓｐｅｃｉｅｓ）
ＨＢＡ：水素結合受容体（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｎｄ ａｃｃｅｐｔｏｒ）
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＨＢＤ：水素結合供与体（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｂｏｎｄ ｄｏｎｏｒ）
ＴＭＰＤ：Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−ｐ−フェニレンジアミン
ＨＯＡｃ：酢酸
ＵＣＰ：脱共役たんぱく質（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ）
ＭＩＭ：ミトコンドリア内膜（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ ｉｎｎｅｒ ｍｅｍｂｒａｎｅ）
ＷＤ：西洋食（ｗｅｓｔｅｒｎ ｄｉｅｔ）
化学的記載
発明の概要の項に記載された式Ｉの化合物及びその塩の他に、本開示は、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ１、及びＸ２が以下の定義のいずれかをとる式Ｉの化合物及びその薬学的に許容されうる塩を提供する。安定な化合物をもたす限り、以下の変数の定義のいずれを組み合わせてもよい。式Ｉの化合物の各実施形態において、Ｎ２，Ｎ３−ビス（２−フルオロフェニル）ピラジン−２，３−ジアミンは除かれることに留意されたい。すなわち、本開示は、式Ｉの化合物及び塩を包含する。
式中、以下の条件の１つ以上を満たす：
（ａ）Ｘ１及びＸ２は、いずれも不存在である。
（ｂ）Ｘ１及びＸ２は、いずれも−ＣＨ２−である。
（ｃ）Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、又はメチルである。
（ｄ）Ｒ３及びＲ４は、いずれも水素である。
（ｅ）Ｒ７及びＲ８は、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、及びＣ１〜Ｃ４アルキルから独立して選ばれる。
（ｆ）Ｒ７及びＲ８は、いずれも水素である。
（ｇ）Ｒ１及びＲ２は、いずれもフェニルであり、それぞれがいずれもハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる少なくとも１の置換基により置換され、そして、
ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＨＯ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の置換基により任意に置換されており、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、
アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−により任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルから独立して選ばれる。
（ｈ）Ｒ１及びＲ２は、いずれもフェニルであり、それぞれが、フルオロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる１又は２の置換基により置換されている。
（ｉ）Ｒ１及びＲ２は、同一である。
（ｊ）Ｒ１及びＲ２は、異なっている。
（ｋ）Ｒ１及びＲ２は、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−アセトアミド−フェニル、及び４−ＣＯＯＨ−フェニルから選ばれる。
（ｋ）Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっており、それぞれが、モノ−又はビシクロ−アリール、モノ−又はビシクロ−ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選ばれ、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の基により置換されており、ただし、Ｒ１及びＲ２の一つは、無置換のＣ１〜Ｃ８アルキルではない置換基により置換されており；
Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっており、不存在（共有結合）、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキル、又は−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）フェニルであり；
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、それぞれ、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換され、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−に任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルから独立して選ばれ；
Ｎ２，Ｎ３−ビス（２−フルオロフェニル）ピラジン−２，３−ジアミンは、除かれる。
（ｌ）Ｒ１及びＲ２は、いずれもフェニルであり、それぞれがいずれも、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシから選ばれる少なくとも１の置換基により置換され、そして、
ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＨＯ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の更なる置換基により任意に置換されており、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、
アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−に任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルから独立して選ばれ；
Ｘ１及びＸ２は、不存在、又は、−ＣＨ２−のいずれかであり；
Ｒ３及びＲ４は、水素、又は、メチルのいずれかであり；
Ｒ７及びＲ８は、いずれも水素である。
具体例として、式Ｉは、化合物１００を包含し、メチル（３−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−５−（２−メトキシフェニル）ピラジン−２−イル）（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）カルバメート、及びその薬学的に許容されうる塩が包含される。
発明の概要の項に記載された式ＩＩの化合物及びその塩の他に、本開示は、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、及びＹ１が以下の定義のいずれかをとる式ＩＩの化合物及びその薬学的に許容されうる塩を提供する。安定な化合物をもたらす限り、以下の変数の定義のいずれを組み合わせてもよい。各実施形態において、発明の概要の項において式ＩＩのためにオキサジアゾールピラジンのリストが提供する除外に留意されたい。
すなわち、本開示は、式ＩＩの化合物及び塩を包含する。
式中、以下の条件の１つ以上を満たす：
（ａ）Ｘ１及びＸ２は、いずれも不存在、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
（ｂ）Ｘ１及びＸ２は、いずれも不存在である。
（ｃ）Ｘ１及びＸ２は、いずれも−ＮＨＳ（Ｏ）２−である。
（ｄ）Ｘ１及びＸ２は、いずれも−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
（ｅ）Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、又はメチルである。
（ｆ）Ｒ３及びＲ４は、いずれも水素である。
（ｇ）Ｙ１は、Ｏである。
（ｈ）Ｙ１は、Ｓである。
（ｉ）Ｒ１及びＲ２は、いずれもフェニルであり、それぞれは、１以上の置換基で置換されている（発明の概要の項に記載された、式ＩＩのＲ１及びＲ２の置換基の定義の範囲内である。）。
（ｊ）Ｒ１及びＲ２は、いずれもフェニルであり、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる少なくとも１の置換基により置換され、そして、
ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＨＯ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の更なる置換基により任意に置換されており、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、
アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−に任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルから独立して選ばれる。
（ｋ）Ｒ１及びＲ２は、いずれもフェニルであり、それぞれが、フルオロ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１又は２の置換基により置換されている。
（ｌ）Ｒ１は、置換されたフェニルであり、Ｒ２は、置換された、又は、無置換のピリジルである。
（ｍ）Ｒ１は、フルオロ、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１又は２の置換基により置換されているフェニルである。
（ｎ）Ｒ１及びＲ２は、いずれも無置換のシクロアルキルである。
（ｏ）Ｒ１及びＲ２は、同一である。
（ｐ）Ｒ１及びＲ２は、異なっている。
（ｑ）本開示は、式ＩＩの化合物及びその薬学的に許容されうる塩を提供し、式中、
Ｒ１及びＲ２は、異なっており；
Ｒ１は、少なくとも１のフルオロにより置換されており、そして、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の基により任意に更に置換されているフェニルであり；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、モノ−又はビシクロ−アリール、モノ−又はビシクロ−ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選ばれ、それぞれは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の基により置換されており、又は、
Ｒ１及びＲ２において、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、
アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−に任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ１が、１のフルオロ置換基で置換され、他の置換基により置換されていないとき、Ｒ２は、２−ヨード−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３−クロロ，４−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−）フェニル、２，５−ジメトキシ−フェニルではなく；
Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっており、不存在（共有結合）、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）２−であり；
Ｒ３及びＲ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｙ１は、Ｓ又はＯである。
本開示は、さらに、式ＩＩ−Ａの化合物及びその薬学的に許容される塩を包含する。
式中、Ｙ１は、Ｓ又はＯであり；
Ｒ１及びＲ２は、同一ではなく；
Ｒ１は、２−フルオロフェニルであり、ハロゲン、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１以上の更なる置換基により任意に置換されており；
Ｒ２は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されているフェニルであり；
Ｒ３及びＲ４は、独立して、水素、又はメチルである。
発明の概要の項に記載した式ＩＩＩの化合物及び塩の他に、本開示は、変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９、Ｘ１、及びＸ２が以下の定義である、式ＩＩＩの化合物及びその薬学的に許容されうる塩を提供する。安定な化合物をもたらす限り、以下の変数の定義のいずれを組み合わせてもよい。すなわち、本開示は、式ＩＩＩの化合物及び塩を包含する。
式中、以下の条件の１つ以上を満たす：
（ａ）Ｘ１及びＸ２は、いずれも不存在である。
（ｂ）Ｒ６は、水素、メチル、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
Ｒ９は、トリフルオロメチルである。
（ｃ）Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の基により置換されているフェニルであり；
Ｒ１及びＲ２において、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、
それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−に任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルから独立して選ばれる。
（ｄ）Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１以上の基により置換されているフェニルである。
（ｅ）Ｒ１及びＲ２は、同一である。
（ｆ）Ｒ１及びＲ２は、異なっている。
例として、本開示は、式ＩＩＩの以下の化合物を包含する。
本開示は、以下の構造を有する化合物、ＢＡＭ１５を参照する：
ＢＡＭ１５、又は、Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン、又は、（２−フルオロフェニル）｛６−［（２−フルオロフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミンは、さらに、国立医学図書館のウェブサイトの“ｐｕｂｃｈｅｍ”セクションに記載されており、化合物番号（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ ＩＤ）５６５７０８として参照される。ＢＡＭ１５の物性は、分子量３４０．２８７００６［ｇ／ｍｏｌ］、及び分子式：Ｃ１６Ｈ１０Ｆ２Ｎ６Ｏである。その化合物名は、（２−フルオロフェニル）｛６−［（２−フルオロフェニル）アミノ］（１，２，５−オキサジアゾロ［３，４−ｅ］ピラジン−５−イル）｝アミン、及びＮ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン（ＩＵＰＡＣ名）である。
参照標準及びコントロールとしての他の有用な化合物としては、ＦＣＣＰ及びＤＮＰ等が挙げられる。ＦＣＣＰ、又は、カルボニルシアニドｐ−トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾンは、かかる構造を有する。
ＤＮＰ、又は、２，４−ジニトロフェノールは、以下の構造を有する。
他のＢＡＭ化合物の構造は、米国特許第９，４９２，４４８号（２０１６年１１月１５日公開）に認めることができ、ＢＡＭ１５、及びＢＡＭ１５類似体に関する示唆はここに参照として組み込まれる。
化合物が、酸又は塩基の塩を形成できる程度に十分な塩基性又は酸性である場合、当該化合物は、塩として使用することが好ましい場合がある。許容されうる塩の例としては、例えば、トシラート、メタンスルホナート、アセテート、シトレート、マロネート、タータレート、スクシネート、ベンゾアート、アスコルベート、α−ケトグルタル酸塩、及びα-グリセロリン酸塩等、生理学的に許容されうるアニオンを形成する酸により形成される有機酸の付加塩が挙げられる。また、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、及び炭酸塩等、好適な無機塩を形成しうる。
許容されうる塩は、当該技術分野においてよく知られた標準的な手法、例えば、アミン等、十分な塩基性化合物と、生理学的に許容されうるアニオンをもたらしうる好適な酸と反応させることによって得ることができる。また、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、又はリチウム等）、又はアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）のカルボン酸塩を得ることもできる。
薬学的に許容されうる酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製してもよい。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸等が挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。
薬学的に許容されうる塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。無機塩基から誘導される塩としては、例として、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩等が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、これらに限定されないが、第一級アミン、第二級アミン、及び第三級アミン等が挙げられる。また、例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド等のカルボン酸アミド等、その他のカルボン酸誘導体も、本開示の調製において有用であることが理解されるであろう。
許容される塩は、技術分野においてよく知られた標準的な手法を用いることにより得ることができ、例えば、薬学的に許容されうる塩の実験例としては、これらに限定されないが、アミン又は窒素含有ヘテロアリール環（例えば、ピリジン、キノリン、イソキノリン等）等の塩基性残基の無機物又は有機酸の塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられる。薬学的に許容されうる塩としては、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性の塩及び第四級アンモニウム塩等が挙げられる。例えば、従来の非毒性の酸塩としては、塩化水素、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される塩；及び；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯ２Ｃ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｈ（式中、ｎは、０〜４である。）等の有機酸から調製される塩等が挙げられる。更なる好適な塩としては、例えば、Ｇ．Ｓｔｅｆｆｅｎ Ｐａｕｌｅｋｕｈｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００７，５０，６６６５、及びＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ Ｅｄｉｔｏｒｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２．等に見出されるものであってもよい。
治療方法
一実施形態において、本発明の化合物は、ミトコンドリア機能の欠陥に関連し、又は、脱共役剤として機能する薬剤により治療可能な疾患、障害、及び症状の治療に有用である。当該方法は、治療の必要な対象に対して、有効量の式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物、薬学的に許容されうる担体、及び任意に少なくとも１の更なる治療薬を含む医薬組成物を投与することを含む。
一実施形態において、本開示は、ミトコンドリア脱共役剤を用いることによって、電子伝達系に電子を供与することなく、酸素消費を増加させ、細胞質活性酸素種を減少させ、ミトコンドリア内膜を脱分極させ、酸素消費速度を増加させることができる、組成物及び方法を提供し、前記方法は、細胞又はミトコンドリアに、少なくとも１の化合物及び任意に更なる治療薬を含有する組成物を接触させることを含むものである。
例えば、本開示のミトコンドリア脱共役剤は、高脂質かつ高糖な西洋食を与えられたマウスの体脂肪量の増加を抑制し、かつ、逆転させることがここに開示される。体脂肪の他に、ミトコンドリア脱共役剤は、インシュリンレベルを減少するが、これは、高インシュリン血症を是正し、耐糖能を改善し、食事誘発性の糖負荷から保護するため、重要である。また、ミトコンドリア脱共役剤の投与により、食事誘発性インスリン抵抗性等のインスリン抵抗性を逆転させ、インスリン感受性指数を復活させる。よって、本開示の化合物は、糖尿病の予防及び治療に有用である。また、本開示の化合物は肝脂肪を減少させ、これにより、脂肪性肝疾患の治療を提供することが開示される。本開示の化合物は、食物摂取量を変化させることなく、体重増加を抑制でき、食事誘発性の脂肪蓄積を抑制できることがここに開示される。また、本開示の化合物は、食事誘発性の体重増加や脂肪増加を逆転させることに有用であり、食事誘発性の脂肪増加や脂肪肝を逆転させることができる。
本開示の化合物は、以下の特性及び活性の少なくとも１つを示す：エネルギー消費アゴニスト、ミトコンドリア脱共役剤、抗酸化物質、酸素消費を増加させ、ミトコンドリア内膜を脱分極させ、単離ミトコンドリアの呼吸を刺激し、電子伝達系に電子を供与することなく酸素消費を増加又は刺激し、細胞膜のプロトノフォア活性を欠乏させ、再灌流により誘発されたミトコンドリア酸化ストレスを軽減し、細胞活性酸素種を減少させ、耐糖能を改善し、高脂質誘発性の糖負荷から保護し、ＡＴＰを欠乏させることなくＡＭＰＫを活性化し、インスリン抵抗性を防ぎ、逆転させ、又は治療し、高インシュリン血症を防ぎ、逆転させ、又は治療し、高脂血症を防ぎ、逆転させ、又は治療し、血中脂質性状を改善し、リーンな（引き締まっている）状態に改善し、インスリン感受性を改善し、虚血再灌流障害から保護し、及び他のミトコンドリア阻害物質よりも毒性が低い。一実施形態において、本開示の化合物は、これらの特性のうち２以上の特性を有する。一実施形態において、本開示の化合物は、これらの特性のうち３以上の特性を有する。一実施形態において、本開示の化合物は、これらの特性のうち４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又はそれ以上の特性を有する。一実施形態において、本開示の化合物は、これらの特性のうち１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０の特性を有する。
当該技術分野における当業者であれば、ここ開示される教示に基づけば、効果があるために必要なあらゆる構造、及びその属の他の化合物と同様に効果があるために必要なあらゆる構造を理解することができるであろう。
実施形態の一態様において、疾患、障害、又は症状としては、肥満、虚血再灌流障害、高インシュリン血症、高脂血症、糖血症、糖負荷、インスリン感受性、肥満症、インスリン抵抗性、肥満、糖尿病、癌、神経変性、疾患心臓病、腎臓疾患、心不全、パーキンソン病、外傷性脳障害、脳卒中、老化、及びエネルギー消費量の増加により恩恵を受ける障害からなる群より選ばれる。実施形態の一態様において、当該化合物は、ミトコンドリア脱共役剤である。
本開示の化合物は、対象に対して、様々な時期に、様々な投薬量で、１回以上投与することができる。例えば、治療又は予防される特定の疾患、障害、及び症状は勿論のこと、対象の年齢、性別、健康状態、及び体重に応じて投与することができる。実施形態の一態様において、当該化合物は、約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される。実施形態の別の態様において、当該化合物は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される。実施形態の更に別の態様において、当該化合物は、約１．０〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される。実施形態の一態様において、約３．０ｍｇ／ｋｇが投与される。実施形態の別の態様において、約５．０ｍｇ／ｋｇが投与される。実施形態の一態様として、用量は、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、２．０、３．０、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、３００、４００、及び５００ｍｇ／ｋｇ、並びに記載の数値範囲における端数、小数、及び整数から選ばれる。実施形態の別の態様において、当該化合物は、約１０〜約５００ｍｇ／単位服用量（ユニットドーズ）の範囲の単位服用量として投与される。
実施形態の一態様において、当該化合物は、対象に対して１回以上投与される。実施形態の一態様において、当該化合物は、細胞膜のプロトノフォア活性を欠如させるミトコンドリアプロトノフォア脱共役剤である。
ＢＡＭ１５、その類似体、及びその誘導体は、とりわけ、脱共役活性を有することが示される（例えば、Ｈｏｅｈｎらの米国特許第９，４９２，４４８号を参照）。本出願は、これもまた脱共役活性を有するが、ＢＡＭ１５よりも改善された薬剤学的性質を有する新規かつ非自明な化合物を開示する。ＢＡＭ１５及び既に開示された類似体は、対称化合物−いずれもアミノ基が同じ置換基により置換されている−である。本開示は、驚くほどに改善された非対称なミトコンドリア脱共役剤を提供する。かかる化合物は、異なる置換基により置換された２つのアミン基を有する。
医薬組成物
ミトコンドリアは、細胞代謝を制限し、肥満、ガン、糖尿病、神経変性、及び疾患心臓病等、最もかかりやすいヒトの疾患のいくつかの発病において重要な役割を果たす。本開示の化合物は、かかる疾患及び障害の治療及び予防に有用であり、ここに開示される他についても同様に、ミトコンドリア脱共役剤が有用である。
ＢＡＭ１５は、パブリックドメインである。ここでいうＢＡＭ１５は任意の命名である。そのＩＵＰＡＣ名は、５−Ｎ，６−Ｎ−ビス（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミンであり、ＴｉｍＴｅｃの化合物番号ＳＴ０５６３８８である。そのライブラリは、ＴｉｍＴｅｃ Ａｐｅｘ Ｓｃｒｅｅｎ５０４０である。
インスリン感受性改善薬等の多くの抗糖尿病薬は、栄養過負荷組織にグルコースを効果的に「押し込むこと」（“ｐｕｓｈｉｎｇ”）によって、血中のグルコースクリアランスを促進する。しかしながら、このアプローチと対照的に、我々の方法は、組織が循環からグルコースを「引き抜く」（“ｐｕｌｌ”）ようにして細胞の栄養貯蔵量を減少させるであろうことを目的としている。本発明の方法は、糖血症及びインスリン感受性を改善するために細胞の栄養貯蔵量を減少させる運動及びカロリー制限の介入後をモデルとしている。原理の証明は、ミトコンドリア脱共役剤である２，４−ジニトロフェノール（ＤＮＰ）によって治療されるヒトにおいて検証される。ＤＮＰは、ヒトについて、肥満を減少させ、メタボリズムを改善するが、治療域が狭く、１９３８年にＦＤＡの承認から除外された。甲状腺ホルモンのアゴニスト及び１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型の阻害剤等の他の抗糖尿病薬は、かかる化合物のいくつかの防御効果を媒介しうる増加したエネルギー消費量のオフターゲット効果を有する。にもかかわらず、増加したエネルギー消費量を特異的に標的化した薬剤はなかった。
一実施形態において、本開示は、薬学的に許容されうる担体と、任意に少なくとも１つの付加的治療薬と、有効量である式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの構造を有する少なくとも１つの化合物と、を含有する医薬組成物を必要な対象に投与することを含む、疾患、障害、又は症状の予防又は治療のための組成物及び方法を提供する。
本開示の化合物は、対象に対して、様々な時期に、様々な投薬量で、１回以上投与することができる。例えば、治療又は予防される特定の疾患、障害、及び症状は勿論のこと、対象の年齢、性別、健康状態、及び体重に応じて投与することができる。実施形態の一態様において、当該化合物は、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される。実施形態の更に別の形態において、当該化合物は、約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される。実施形態の更に別の態様において、当該化合物は、約１．０〜約５．０ｍｇ／ｋｇの範囲の投薬量で投与される。実施形態の一態様において、約３．０ｍｇ／ｋｇが投与される。実施形態の別の態様において、約５．０ｍｇ／ｋｇが投与される。実施形態の一態様において、当該化合物は、約１０〜約５００ｍｇ／単位服用量（ユニットドーズ）の範囲の単位服用量として投与される。実施形態の別の態様において、当該化合物は、１回以上投与される。実施形態の一態様において、当該化合物は、細胞膜のプロトノフォア活性を欠如させるミトコンドリアプロトノフォア脱共役剤である。
本開示の化合物は、本開示の方法を用いることによって、試験され、他の化合物と見分けられることができる。例えば、本開示の化合物は、１）ＡＴＰ合成酵素が抑制されたときにＯＣＲを刺激する能力；２）ミトコンドリア内膜を脱分極する能力；３）単離ミトコンドリアの呼吸を刺激する能力；及び４）電子伝達系に電子を供与することなくＯＣＲを増加する能力等、一連の生化学アッセイに供される場合にミトコンドリアプロトノフォア脱共役剤として要求される測定可能な特性を有する。
実施形態の一態様において、本開示の化合物は、分子量２０５〜３７０、ＨＢＡ＜５、ＨＢＤ＜３、１〜３環、及び計算された対数ＬｏｇＳ＞１０〜３を有する。
本開示は、さらに、ここに開示した活性を有する化合物を同定するための組成物及び方法を提供する。新規なスクリーニングアッセイは、細胞栄養組成物、増幅された抗酸化防御、及びインスリン感受性等、食事及び運動の作用機序をモデルとしている。
ここに記載されているように、本開示の組成物は、活性成分として、薬学的に許容されうる形で、ここに記載されているいずれかの式の構造を有する化合物を含有する。必要であれば、当該組成物は、さらに、１以上の更なる活性成分を含有してもよい。いずれの活性成分も、塩、多形、エステル、アミド、プロドラッグ、又は誘導体が薬理学的に適切であるならば、化合物それ自体、及び／又は、塩、多形、エステル、アミド、プロドラッグ、誘導体等の形態で投与されてもよい。適切である場合、活性成分の塩、エステル、アミド、プロドラッグ、及び他の誘導体は、有機合成の技術分野における当業者にとって知られた一般的な手法や、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，４ｔｈ Ｅｄ．（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２）に記載された手法を用いて調製してもよい。鏡像異性体の形で存在しうるあらゆる活性成分は、ラセミ体として、又は鏡像異性的にエンリッチな形として本発明の組成物に組み込まれていてもよい。
ここに提供される様々なラジカル、置換基、及び範囲の値は、例示のためのみであり；他に規定された値、及びラジカル及び置換基の範囲内にある他の値を超えないものである。本開示の化合物は、例えば、ここに記載された代表的な値、好ましい値、及びより好ましい値のあらゆる組み合わせを有する、ここに記載された特定の式の化合物を包含する。
不斉中心を有する本開示の化合物は、光学活性体及びラセミ体として存在し、単離されたものであってもよい。いくつかの化合物は、多形であってもよい。本開示は、本開示の化合物のあらゆるラセミ体、光学活性体、多形、立体異性体、及びこれらの混合物を包含するものであり、これらはここに開示される有用な特性を有し、当該技術分野においてよく知られた光学活性体の調製方法（例えば、再結晶技術によるラセミ体の分離、光学活性な開始物質からの合成、不斉合成、又は、キラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離等による。）、及び、ここに記載された一般的な試験方法、又は当該技術分野においてよく知られた他の類似の方法を用いた化合物の活性の判断方法によることができることが理解されるであろう。
一実施形態において、投与される当該化合物の少なくとも１つは、１日に１回以上投与される。実施形態の一態様において、化合物は１回より多く投与される。実施形態の一態様において、１日に少なくとも２回投与される。実施形態の別の態様において、１週間に少なくとも１回投与される。実施形態の更に別の態様において、１月に少なくとも１回投与される。
本開示は、さらに、本開示の化合物を含有する医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、１以上の本開示の化合物と、その生理活性類似体、相同体、誘導体、修飾体、及び薬学的に許容されうる塩、並びに薬学的に許容されうる担体を含有してもよい。一実施形態において、当該化合物は、医薬組成物として投与される。
投与の経路は、投与される化合物の種類に応じて変更することができる。実施形態の一態様において、当該化合物は、経口、局所、直腸、筋肉内、粘膜内、鼻腔内、吸入、点眼、及び静脈内等の経路を介して投与される。
本開示は、さらに、本開示の化合物を徐放性処方として投与するために提供する。
一実施形態において、本開示は、少なくとも３つの化合物を投与する方法を提供し、当該化合物の少なくとも３つは、トピラマート、オンダンセトロン、及びナルトレキソンである。
一実施形態において、本開示は、トピラマート、オンダンセトロン、及びナルトレキソンを有較量含有する医薬組成物を用いる、アルコール関連の疾患及び障害を治療するための組成物及び方法を提供する。
投与される活性化合物の投与量は、治療される症状、所定の化合物、並びに、治療される対象の年齢、性別、体重、及び健康状態等の他の臨床要素、当該化合物の投与経路、投与される組成物のタイプ（錠剤、ジェルカプセル、カプセル、溶液、懸濁液、吸入剤、エアロゾル、エリキシル剤、菱形、注射、パッチ、軟膏、クリーム等）に依存する。本開示は、ヒト及び動物の両方の使用のために適用できることが理解される。
本開示のいずれかの式の化合物を調製する方法、又は本開示の式のいずれかの化合物の調製に有用な中間体を調製する方法は、本開示の更なる実施形態として提供される。また、式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物の調製に有用な中間体は、本開示の更なる実施形態として提供される。
本開示のいずれかの式の化合物の調製方法は、本開示の更なる実施形態として提供され、以下の方法によって例示され、一般的な基の意味は、他に規定されない限り、上述されたものである。
本開示のいずれかの式の化合物は、医薬組成物として処方することができ、選択した投与経路、すなわち、経口若しくは非経口経腸、静脈内、筋肉内、局所、又は皮下の経路等、に適応した種々の形態で、ヒトの患者等の哺乳類のホストに投与される。
本開示の化合物は、様々な種類の伝達系及び媒体を用いて投与できることが理解されるであろう。さらに、本開示の化合物は、他の治療薬及び化合物と組み合わせて投与することができ、他の種類の治療とともに使用することができる。
一実施形態において、本開示の化合物は、不活性希釈剤、又は同化性食用担体等、薬学的に許容されうる媒体と組み合わせて、例えば、経口投与等、全身投与してもよい。これらは、ハード又はソフトのシェルゼラチンカプセルに封入してもよく、錠剤に圧縮してもよく、患者の食事に直接組み入れてもよい。経口治療投与として、活性化合物は、１以上の賦形剤と組み合わせてもよく、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、オブラート等の形態で使用してもよい。かかる組成物及び調製は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有する。勿論、当該化合物及び調製の百分率は、調整することができ、投与される単位剤形に対して約２〜約６０重量％の範囲内とすることができる。治療に有用な組成物における活性化合物の量は、有効な投薬量レベルが得られるものであればよい。
また、錠剤、トローチ、ピル、及びカプセル等は、以下のものを含有してもよい。
トラガントガム、アラビアガム、コーンスターチ、又はゼラチン等のバインダー；リン酸水素カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；スクロース、フルクトース、ラクトース、アスパルテーム等の甘味料；ペパーミント、冬緑油、チェリーフレーバー等の香味料を添加してもよい。単位剤形がカプセルである場合、上記のタイプの材料のほかに、野菜油、ポリエチレングリコール等の液体担体を含有してもよい。他の様々な材料が、コーティングとして、又は、固形状の単位剤形の物理的形態を変更するために存在してもよい。例えば、錠剤、ピル、又はカプセルを、ゼラチン、ワックス、シェラック、又は砂糖等によりコーティングしてもよい。シロップ又はエリキシル剤は、活性化合物と、甘味料としてスクロース又はフルクトースと、防腐剤としてメチルパラベン又はプロピルパラベンと、チェリーフレーバーやオレンジフレーバー等の色素及び香味料と、を含有してもよい。勿論、あらゆる単位剤形の調製に用いられるあらゆる材料は、使用される量において、薬学的に許容され、実質的に非毒性であることがよい。さらに、活性化合物は、徐放性の調製物及びデバイスに組み込んでもよい。
また、活性化合物は、静脈内若しくは腹腔内点滴、又は注射によって投与してもよい。活性化合物又はその塩の溶液は、水中で、任意に非毒性溶媒とともに、調製することができる。また、分散液は、グリコール、液状のポリエチレングリコール、トリアセチン、及びその混合物、並びに油中において、調製することができる。貯蔵及び使用の通常の条件下では、調製物は、微生物の成長を抑制するために防腐剤を含有する。
注射又は点滴に好適な製剤投与の形態としては、注射可能又は点滴可能な溶液又は分散液、任意にリポソームに被包された、無菌の即座の調製に適した活性成分を含有する、無菌の水溶液、分散液、及び粉末等が挙げられる。あらゆる場合において、最終的な投与形態は、調製及び貯蔵の条件下において、無菌であり、流体で安定していることがよい。液体の担体又は媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体のポリエチレングリコール等）、野菜油、非毒性のグリセロールのエステル、及びこれらの好適な混合物等を含有する、溶媒又は分散液媒体であってもよい。例えば、リポソームの形成、分散液の場合には必要な粒径の維持、又は界面活性剤の使用によって、良好な流動性を維持することができる。微生物の活動は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロール等の種々の抗菌剤及び抗真菌剤によって抑制することができる。多くの場合、砂糖、緩衝剤、塩化ナトリウム等の等張剤を含有することが好ましい。例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン等の吸収遅延剤組成物の使用によって、注射可能な組成物の長期の吸収をもたらすことができる。
無菌の注射液は、必要に応じて滅菌ろ過した後、活性化合物を、上記において列挙された種々の他成分及び必要量の適切な溶媒中に加えることによって調製される。無菌の注射液の調製において無菌の粉末である場合、その好適な調製方法は、予め無菌ろ過された溶液中に存在する活性成分及び任意の所望の付加的成分を生成する、真空乾燥技術及び凍結乾燥技術である。
局所投与には、本開示の化合物は、純粋な形で用いてもよく、すなわち液体である場合である。しかしながら、通常、皮膚科学的に許容されうる担体と組み合わせた組成物又は製剤処方として皮膚に投与することが好ましく、これは固体又は液体であってもよい。
有用な固体の担体としては、タルク、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナ等の微細固体等が挙げられる。有用な液体の担体としては、任意に非毒性界面活性剤の助けによって、本開示の化合物を溶解させることができる、又は、有効レベルに分散させることができる、水、アルコール、グリコール、又は水−アルコール／グリコール混合物等が挙げられる。芳香剤及び付加的抗菌剤等のアジュバントは、所定の用途のための特性を最適化するために添加することができる。得られる液体組成物は、吸収パッドから塗布することができ、包袋等の包袋材に含浸させて使用することができ、又は、ポンプ式又はエアロゾルスプレーを用いて患部にスプレーすることができる。
また、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸エステル、脂肪族アルコール、変性セルロース、及び変性無機物質等の増粘剤を液体担体とともに用いて、使用者の皮膚に直接塗布するために伸ばすことができるペースト、ジェル、軟膏、石鹸等にすることができる。
式Ｉ、ＩＩ、及びＩＩＩの化合物を皮膚に到達させるために使用できる有用な皮膚科学的組成物の例は、公知であり；例えば、Ｊａｃｑｕｅｔら（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈら（米国特許第４，５５９，１５７号）、及びＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）があり、局所処方に関する教示として、ここに参照として組み込まれる。
本開示の式の化合物の有用な投薬量は、それらのイン・ビトロ活性、動物モデル中のイン・ビトロ活性を対比することにより決定することができる。マウス、他の動物、又はヒトへの有効投薬量の推定方法は、公知の方法によることができ；例えば、米国特許第４，９３８，９４９号が挙げられる。
通常、ローション等の液体組成物における式Ｉ、ＩＩ、又はＩＩＩの化合物の濃度は、約０．１〜約２５ｗｔ％であり、好ましくは約０．５〜約１０ｗｔ％である。ジェル、又は粉末等の半固体又は固体の組成物における当該化合物の濃度は、約０．１〜約５ｗｔ％であり、好ましくは約０．５〜２．５ｗｔ％である。
治療において使用する必要がある当該化合物、その活性塩、又はその誘導体の量は、選択した塩だけでなく、投与経路、治療状況の特性、患者の年齢及び健康状態も考慮して変更することができ、付き添いの内科医や臨床医の裁量によって最終的に決定されるであろう。
例えば、ヒトに対する経口投与に関する一実施形態では、通常、約０．１〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量が好適であるが、治療する障害、治療期間、対象の年齢、性別、体重、及び／又は健康状態等を考慮して変更することができる。実施形態の一態様では、単位服用量（ユニットドーズ）で使用される。実施形態の一形態では、単位服用量は、シリンジによって投与される。薬剤の組み合わせは、使用する全ての薬剤を含有する処方にて投与してもよいし、又は、分けて投与してもよい。場合によっては、複数の投与薬剤／回数が必要又は有用であることもあるであろう。さらに、治療法によっては、少なくとも２つの化合物が使用されることもあるであろう。本実施形態の一態様では、少なくとも３つの化合物が投与されるであろう。さらに、本開示は、治療期間を変更することを提供する。
しかしながら、通常、好適な投与量は、１日あたり、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇであり、例えば、約１０〜約７５ｍｇ／ｋｇであり、１日の患者の体重１ｋｇあたりで３〜約５０ｍｇであり、好ましくは６〜９０ｍｇ／ｋｇ／日であり、最も好ましくは１５〜６０ｍｇ／ｋｇ／日である。
化合物は、例えば、単位剤形当たりの活性成分を５〜１０００ｍｇ含有する単位剤形で簡便に投与でき、より簡便には１０〜７５０ｍｇであり、最も簡便には５０〜５００ｍｇである。
理想的には、活性成分を循環に入れて、血液を経て運ぶ必要がある場合、一実施形態において、活性成分の血漿濃度ピークが約０．５〜約７５μＭ、好ましくは約１〜約５０μＭ、最も好ましくは約２〜約３０μＭとなるように投与される。例えば、これは、活性成分の０．０５〜５％溶液、任意に生理食塩水溶液、の静脈内注射によってなされてもよいし、又は、活性成分約１〜約１００ｍｇを含有するボーラスとして経口投与されてもよい。望ましい血中レベルは、約０．０１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／時間で投与する継続的な点滴によって、又は、活性成分を約０．４〜約１５ｍｇ／ｋｇ含有する間欠的な点滴によって、維持することができる。
望ましい投与量は、１日に、１回の投与、又は、例えば、適切な間隔をおいて、２回、３回、４回、又はそれ以上の分割投与（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）によって簡便に与えられる。分割投与自体についても、例えば、分散して間隔をあけた複数回の投与、注入器からの複数回の投与、又は、多数の液滴を目に投与することによる複数回の投与等、更に分割してもよい。
別の実施形態において、本開示の処方は、被覆材に含浸させてもよい（又は、被覆材により包まれ、又は包囲されてもよい）。被覆材は、薬学的に許容されうる織物である。例えば、創傷を被覆し、及び／又は、治療薬若しくは組成物を患者と接触させ続けることができる、ガーゼ、他の種類の任意の医学的繊維又は材質であってもよい。
本開示の組成物は、更に付加的な治療添加剤を、単独で又は組み合わせて（例えば、これらに限定されないが、２、３、又は４の付加的添加剤等）、含有することができる。付加的添加剤としては、これらに限定されないが、（ａ）抗菌剤、（ｂ）ステロイド（例えば、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン等）、（ｃ）鎮痛剤（例えば、アスピリン、ＮＳＡＩＤ、局所麻酔薬等）、（ｄ）抗炎症剤、及び（ｅ）これらの組み合わせ等が挙げられる。
人体において酵素消化される、コラーゲン、グリコサミノグリカン、ヒアルロン酸等の非合成マトリックスタンパク質は、送達に有用であり（例えば、米国特許第４，３９４，３２０号、米国特許第４，４７２，８４０号、米国特許第５，３６６，５０９号、米国特許第５，６０６，０１９号、米国特許第５，６４５，５９１号、及び米国特許第５，６８３，４５９号等を参照）、本開示の使用に適している。他の埋め込み型メディア及びデバイスは、イン・ビボでの本開示の化合物の送達に使用できる。これらについては、これらに限定されないが、インテグラ（Ｉｎｔｅｇｒａ）、フィブリンゲル、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＬＡＧＡ）の焼結微粒子から構成された足場（スキャホールド）、及び天然コラーゲンから構成されたナノファイバーや、他のプロテイン等といったスポンジ等が挙げられる。本開示の化合物は、さらに増殖因子、栄養素、医薬品、カルシウム含有化合物、抗炎症剤、抗菌剤、又は、骨若しくは組織の成長、安定性、及びリモデリングを促進可能なあらゆる他の基質と組み合わせることができる。
また、本開示の組成物は、無機フィラー又は無機粒子と組み合わせることができる。埋め込み型グラフトの使用例としては、無機フィラー又は無機粒子は、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、セラミックガラス、無定形リン酸カルシウム、多孔質セラミック粒子又は粉末、チタンメッシュ又はチタンアロイメッシュ、及び、チタン粒子又はチタンアロイ粒子から選択することができる。
本開示において使用できる抗菌剤の例としては、これらに限定されないが、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、ストレプトマイシン、クロファジミン、リファブチン、フルオロキノリン、オフロキサシン、スパルフロキサシン、リファンピン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ダプソン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、ドキシサイクリン、アンピシリン、アムホテリシンＢ、ケトコナゾール、フルコナゾール、ピリメタミン、スルファジアジン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ペンタミジン、アトバコン、パロモマイシン、ジクラザリル、アシクロビル、トリフルオロウリジン、ホスカルネット、ペニシリン、ゲンタマイシン、ガンシクロビル、イトラコナゾール、ミコナゾール、Ｚｎ−ピリチオン、並びに塩化物、臭化物、ヨウ化物、及び過ヨウ素酸塩等の銀塩等が挙げられる。
一実施形態において、本開示の化合物は、マイクロカプセル、微粒子、微小粒子、マイクロファイバー、強化繊維等に被包することによって、混合、並びに、制御、拡張、遅延及び／又は持続された放出、そして、他の薬剤との併用を促進させることができる。また、生理活性剤を被包することによって、本開示の複合体の処方間における当該薬剤の分解を防ぐことができる。
本開示の他の実施形態において、本開示の化合物を対象に埋め込む場合、細胞リモデリングに起因する時間スケールに依拠する生体内吸収により、当該化合物は、対象に対して制御可能に放出することができる。実施形態の一態様において、組織内の不連続領域と置き換えるために、組成物を使用してもよい。不連続領域は、外傷、疾患、障害、症状、手術、又は傷害等の原因と考えられる。
本開示の方法は、本開示において特定される化合物と、説明資料と、を含むキットを包含し、当該化合物又はこれを含有する複合体を、細胞又は対象に対して、その表面等、関心のあるあらゆるターゲットに向けて投与すること等が挙げられる。これは、細胞又は対象に本開示の化合物を投与する前に、組成物を溶解又は懸濁させることに適した（好ましくは無菌の）溶媒を含有するキット等、当業者に知られたキットである他の実施形態を包含するものと解釈される。対象は、好ましくはヒトである。
本開示によれば、上記の説明又は以下の実施例において述べられているように、当業者に知られている、従来の化学、細胞生物学、組織化学、生化学、分子生物学、微生物学、及び生体内技術を用いることができる。かかる技術は文献で十分に説明されている。
当業者であれば、更なる説明がなくとも、上記の説明及び以下の例示的な実施例により、本開示の化合物を製造及び利用できることが理解されるであろう。
本発明は、以下の実施例及び実施形態を参照しつつ、ここに説明される。当業者であれば、更なる説明がなくとも、上記の説明及び以下の例示的な実施例により、本発明を製造及び利用でき、特許請求されている方法を実施できることが理解されるであろう。したがって、以下に実施されている実施例は、例示のみの目的で提供され、本開示の好適な実施形態を具体的に注目させるものであり、本開示の以下の内容についていかなる限定を行うものとも解釈してはならない。よって、実施例は、ここに示される教示の結果として明らかになる一切の変化を包含するものと解釈されるべきである。
以下の合成式及び一般的手順は、本開示の化合物の異なる種類（クラス）の合成の一般的手順を示す。有機合成の技術分野における当業者は、以下の実施例１において示される特定の化合物の合成を果たすために、必要な開始物質及び反応条件を変更することを容易に理解できるであろう。
式１．対称なオキサジアゾロ−ピラジンジアリールアミン化合物の合成
一般的手順Ａ：
対称な５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（２，１当量）を、ＴＨＦ（０．６Ｍ溶液）に溶解させた。そして、所望の置換されたアリールアミン（３当量）を加えた。反応溶液を、１３時間リフラックスさせた。その後、その溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
式１．不斉なジアリールアミン類似体の合成．
一般的手順Ｂ：
５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（２，１当量）を、ＴＨＦ（０．５２Ｍ溶液）に溶解させて、０℃に冷却した。そして、所望の置換されたアリールアミン（０．９当量）を滴下して、１０分間攪拌させた。それから、トリエチルアミン（１当量）を滴下し、０℃で１時間攪拌させた。そして、第二の所望の置換されたアリールアミンを滴下し、１０分間攪拌させた。それから、トリエチルアミン（１当量）を滴下し、反応物を室温まで温めて、１９時間攪拌させた。その後、溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、不斉なアリールアミン，４を得た。
式２．ＢＡＭ１５のメチル化．
式３．不斉なアリールアミン／アルキルアミン類似体の合成．
一般的手順Ｃ：
非対称なアルキルアミン及びアリールアミン誘導体の合成．
５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（２，１当量）を、ＴＨＦ（０．６Ｍ溶液）に溶解させた。そして、所望のアリールアミン（２当量）を加えた。反応混合物を、１６時間リフラックスさせた。その後、溶液を減圧濃縮し，残渣を、ジクロロメタン／メタノール溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、モノアミノ化された中間体を得た。この中間体を順次ＴＨＦ（０．６Ｍ）に溶解させた。所望のアルキルアミンを室温で滴下し、１時間攪拌させた。そして、得られた反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をジクロロメタン／メタノール溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不斉なアリールアミン／アルキルアミン化合物，７を得た。
式４．［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン類似体の合成．
式５．イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン類似体の合成．
一般的手順Ｅ：
オキサジアゾール環還元、及び１Ｈ−イミダゾ環形成．
密封した容器において、所望の誘導体３又は４（１当量）、Ｆｅ（１０当量）、Ｙｂ（ＯＴｆ）３（０．１当量）、及びオルトギ酸トリエチル／酢酸エステル／安息香酸エステル（５当量）を、酢酸に加えた。混合物を９０℃に加熱し、３時間攪拌した。得られた混合物をセライトによりろ過して、１：１の水／酢酸エチルに溶解させた。最初の水層を捨てた。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗った。有機相を減圧濃縮して、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
式６．トリフルオロメチル−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン類似体の合成．
一般的手順Ｆ：
オキサジアゾール環還元、及び２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ環形成．
密封した容器において、所望の誘導体３、４、又は７（１当量）、Ｆｅ（１０当量）、Ｙｂ（ＯＴｆ）３（０．１当量）、及びエチル−２，２，２−トリフルオロアセテート（１０当量）を酢酸に加えた。混合物を９０℃に加熱し、３時間攪拌した。得られた混合物を、セライトによりろ過して、１：１の水／酢酸エチルに溶解させた。最初の水層を捨てた。有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗った。有機相を減圧濃縮して、得られた残渣をヘキサン／酢酸エチル溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２を得た。
一般的手順Ｇ：
１Ｈ−イミダゾール位のメチル化．
密封した容器において、所望の誘導体１２（１当量）、トリエチルアミン（２当量）、及びヨードメタン（１０当量）をジクロロメタンに溶解させた。溶液を４０℃に加熱し、２４時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、残渣をヘキサン／酢酸エチル溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１３を得た。
一般的手順Ｈ：
１Ｈ−イミダゾール位へのギ酸メチルの付加．
所望の誘導体１２（１当量）及びトリエチルアミン（３当量）をジクロロメタンに溶解させた。０℃で、クロロギ酸メチル（３当量）を溶液に加え、１時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮して、残渣をジクロロメタン／メタノール溶媒系を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、化合物１４を得た。
式７．ピラジン類似体の合成．
一般的手順Ｄ：
対称なピラジン誘導体の合成．
２，３−ジクロロピラジン（１５，１当量）、アリールアミン（２．６８当量）、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド（２当量）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（０．２当量）、及びＰｄ（０）（ｄｂａ）２（０．１０当量）を４ｍＬの乾燥トルエンに加えて、室温で２０分間攪拌しながら窒素でパージした。反応溶液を加熱して２４時間リフラックスさせ、室温まで冷却して、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２により抽出し、水で２回洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を減圧留去して、油状の粗生成物を得た。生成物をヘキサン／酢酸エチル溶媒系を用いたＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。最終生成物を真空乾燥させて、黄色油状の所望の生成物を得た。
実施例１ 化合物の合成
開示の化合物は、式１〜８及び一般的手順Ａ〜Ｈに準拠して合成された。化合物構造に化合物番号を付した表１は下記の通りである。
表１に記載の化合物の合成及び同定である。表１に示されている各化合物について、以下に簡潔な合成プロトコルを示す。各化合物は、その化合物名により特定され、その後の括弧において表１の化合物番号を示している。
ＮＭＲスペクトルにあたって：
これらの化合物は、多くのヘテロ原子を含んでおり、互変異生体の混合物を形成する場合があり（Ｋｏｎｓｔａｎｄａｒａｓ，Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｌｅｃｔ ２０１７，２，７０１８−７０２３）、ＮＭＲの多くのピークはブロードであり、芳香族Ｃ−Ｈピークを含んでおり、特定された分裂パターンを有していない。これらのピークは、ブロードな一重線（シングレット）（ｂｒｓ）又はブロードな多重線（マルチプレット）（ｂｒｍ）である。１つの互変異性体がはっきりと認められる場合、主たる互変異性体の特性は簡潔に示される。
５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（２）．
１，２，５−オキサジアゾロ−３，４−ジアミン（１当量）を１０％ＨＣｌ（６Ｍ溶液）に溶解させた。シュウ酸（１．５当量）をその溶液に加え、混合物を加熱して３時間リフラックスさせた。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過し、乾燥させた。そして、得られたジヒドロキシ白色固体に、五塩化リン（６当量）及びオキシ塩化リン（２Ｍ溶液）を加えることによりクルード（１当量）とした。得られた混合物を９５℃で２時間加熱して、過剰なオキシ塩化リンを減圧蒸留により除去した。混合物は、０℃まで冷却し、冷水（１５〜２０ｍＬ）を加えて、標記化合物を析出させた。析出体は、アセトン／水の混合物を用いた再結晶により精製され、２３％の白色固体として、標記化合物２を得た。分析データは、文献と合致した（Ｔｈｏｔｔｅｍｐｕｄｉ，Ｖ．；ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２０１４，２０，５４２−５４８）。
Ｎ５，Ｎ６−ジ−ｏ−トリル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ａ）．
一般的手順Ａによって合成した。３５％、黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．３６（ｓ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．２５（ｍ，６Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．１４６４，Ｆｏｕｎｄ：３３３．１４７０．
Ｎ５，Ｎ６−ジ−ｍ−トリル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｂ）．
一般的手順Ａによって合成した。６０％、黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８０−７．３６（ｂｒｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．１４６４，Ｆｏｕｎｄ：３３３．１４６４．
Ｎ５，Ｎ６−ジ−ｐ−トリル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｃ）．
一般的手順Ａによって合成した。６９％、白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．５６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８２−７．４２（ｂｒｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），２．３４（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３３３．１４６４，Ｆｏｕｎｄ：３３３．１４４１．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｄ）．
一般的手順Ａによって合成した。１６％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．０３−８．６４（ｍ，２Ｈ），７．２８−６．９７（ｍ，８Ｈ），３．９２（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．１３６２，Ｆｏｕｎｄ：３６５．１３４５．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｅ）．
一般的手順Ａによって合成した。３２％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８０−７．０３（ｂｒｍ，４Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．７５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．１３６２，Ｆｏｕｎｄ：３６５．１３７０．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｆ）．
一般的手順Ａにより合成した。４７％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．３５（ｓ，２Ｈ），７．９１−７．４３（ｂｒｍ，４Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１７Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３６５．１３６２，Ｆｏｕｎｄ：３６５．１３６７．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−エトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｇ）．
一般的手順Ａによって合成した。５４％，薄黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９５−７．０６（ｂｒｍ，４Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．７１（ｍ，２Ｈ）４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，９Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．１６７５，Ｆｏｕｎｄ：３９３．１６７４．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−エトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｈ）．
一般的手順Ａによって合成した。２７％，黄色固体．１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．８６−８．９６（ｂｒｍ，１Ｈ），７．９４−７．１３（ｂｒｍ，５Ｈ），６．８４−６．４４（ｂｒｍ，３Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．１６７５，Ｆｏｕｎｄ：３９３．１６５６．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−エトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｉ）．
一般的手順Ａによって合成した。７３％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．１５（ｓ，２Ｈ），８．０１−７．５０（ｂｒｍ，４Ｈ），７．０４−６．９４（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．１６７５，Ｆｏｕｎｄ：３９３．１６７３．
３，３′−（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジイルビス（アザンジイル））ジフェノール （３ｊ）．
一般的手順Ａによって合成した。４３％，薄黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．７１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９３−７．３９（ｂｒｍ，２Ｈ），７．３６−６．８６（ｍ，４Ｈ），６．７４−６．６２（ｂｒｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．１０４９，Ｆｏｕｎｄ：３３７．１０４４．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｋ）．
一般的手順Ａによって合成した。２０％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５４−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．２９（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５８．６９（ｓ，６Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ９Ｆ６Ｎ６Ｏ３ −［Ｍ−Ｈ］：４７１．０６４６，Ｆｏｕｎｄ：４７１．０６５７．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｌ）．
一般的手順Ａによって合成した。６９％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．００（ｓ，２Ｈ），８．０１−７．６４（ｂｒｍ，４Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５８．４７（ｓ，６Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１Ｆ６Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．０７９７，Ｆｏｕｎｄ：４７３．０７７３．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｍ）．
一般的手順Ａによって合成した。４０％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．０９（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０３−７．５５（ｂｒｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５８．７８（ｓ，６Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１Ｆ６Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．０７９７，Ｆｏｕｎｄ：４７３．０７９２．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｎ）．
一般的手順Ａによって合成した。６８％，薄黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．８３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０５−７．２０（ｂｒｍ，４Ｈ），７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．０３−６．９３（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１１３．１６−−１１３．２３（ｍ，２Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．０９５７，Ｆｏｕｎｄ：３４１．０９４３．
Ｎ，Ｎ′−（（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジイルビス（アザンジイル））ビス（４，１−フェニレン））ビス（２，２，２−トリフルオロアセトアミド） （３ｏ）．
一般的手順Ａによって合成した。２２％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．３８（ｓ，２Ｈ），９．６１（ｓ，２Ｈ），８．００−７．９４（ｍ，４Ｈ），７．８６−７．８１（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −７６．５８（ｓ，６Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１３Ｆ６Ｎ８Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５２７．１０１５，Ｆｏｕｎｄ：５２７．１００９．
４，４′−（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジイルビス（アザンジイル））ジベンゾニトリル （３ｐ）．
一般的手順Ａによって合成した。１９％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．７８（ｓ，２Ｈ），８．２５−８．１７（ｍ，４Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１Ｎ８Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．１０５６，Ｆｏｕｎｄ：３５５．１０４０．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｑ）．
一般的手順Ａによって合成した。５２％，薄黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．４０（ｓ，２Ｈ），８．０３−７．７６（ｍ，６Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６１．１８（ｓ，６Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１Ｆ６Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．０８９９，Ｆｏｕｎｄ：４４１．０８９２．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｒ）．
一般的手順Ａによって合成した。５０％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３７−７．７３（ｂｒｍ，４Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６３．２０（ｓ，６Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１Ｆ６Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．０８９９，Ｆｏｕｎｄ：４４１．０８８７．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｓ）．
一般的手順Ａによって合成した。６３％，薄黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．１７（ｓ，２Ｈ），８．１０−７．８０（ｂｒｍ，４Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６２．５３（ｓ，６Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１Ｆ６Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．０８９９，Ｆｏｕｎｄ：４４１．０８７５．
ジメチル４，４′−（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジイルビス（アザンジイル））ジベンゾアート （３ｔ）．
一般的手順Ａによって合成した。２３％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ ９．７４（ｓ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，４Ｈ），８．３０−７．７３（ｂｒｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｎ６Ｏ５ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．１２６０，Ｆｏｕｎｄ：４２１．１２５２．
４，４′−（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジイルビス（アザンジイル））二安息香酸 （３ｕ）．
一般的手順Ａによって合成した。３８％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １２．２４−１０．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），９．７２（ｓ，２Ｈ），８．３１−８．２５（ｍ，４Ｈ），８．１６−８．０８（ｍ，４Ｈ）；ＧＣＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｎ６ＮａＯ５［Ｍ＋Ｎａ］：４１５．０，Ｆｏｕｎｄ：４１５．１．
２，２′−（（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジイルビス（アザンジイル））ビス（４，１−フェニレン））ビス（エタン−１−オール） （３ｖ）．
一般的手順Ａによって合成した。４０％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．４７（ｓ，２Ｈ），７．８３−７．７６（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．８５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，４Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３９３．１６７５，Ｆｏｕｎｄ：３９３．１７００．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｗ）．
一般的手順Ａを用いて製造した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ）δ １０．５８−１０．０４（ｂｒｍ，２Ｈ），７．９３−７．７７（ｂｒｍ，２Ｈ），７．８２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．７２−７．５６（ｂｒｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ９Ｆ８Ｎ６Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．０７０５，Ｆｏｕｎｄ：４７７．０７０１．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｘ）．
一般的手順Ａを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ）δ １０．６７−１０．０４（ｂｒｍ，２Ｈ），７．９２−７．７４（ｂｒｍ，２Ｈ），７．８１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７０−７．５７（ｂｒｍ，２Ｈ）；１９Ｆ（（ＣＤ３）２ＣＯ，３７６ＭＨｚ）δ −６１．２２（ｄ，３Ｆ），−１１４．５−−１１４．７３（ｍ，１Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ９Ｆ８Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．０７０５，Ｆｏｕｎｄ：４７７．０６８９．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｙ）．
一般的手順Ａを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ，アスタリスクは互変異性体のピークを示す。）δ １１．５７−１０．９４＊（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．２２−９．６８＊（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８６−７．８２（ｂｒｍ，２Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ９Ｆ８Ｎ６Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．０７０５，Ｆｏｕｎｄ：４７７．０７１１．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （ｚ）．
一般的手順Ａを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ，アスタリスクは、互変異性体のピークを示す。）δ １１．４５−１０．８４＊（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．５９−１０．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８０−７．９８（ｂｒｍ，４Ｈ），７．８７（ｓ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ７Ｆ１２Ｎ６Ｏ ［Ｍ−Ｈ］−：５７５．０４９５，Ｆｏｕｎｄ：５７５．０５０９．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ａａ）．
一般的手順Ａを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ，アスタリスクは、互変異性体のピークを示す。）δ １１．４８−１１．１２＊（ｂｒｍ，１Ｈ），１０．１０−９．７６（ｂｒｍ，２Ｈ），７．６７−７．４２（ｍ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ９Ｆ８Ｎ６Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋：４７７．０７０５，Ｆｏｕｎｄ：４７７．０７３６．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｂｂ）．
一般的手順Ａを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ）δ １０．４４−９．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），８．１５−７．５８（ｂｒｍ，４Ｈ），７．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ９Ｆ８Ｎ６Ｏ３ ［Ｍ＋Ｈ］＋：５０９．０６０３，Ｆｏｕｎｄ：５０８．０６３９．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｃｃ）．
一般的手順Ａを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ）δ １０．４３−９．６３（ｂｒｍ，２Ｈ），７．８２−７．０３（ｂｒｍ，４Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ９Ｆ４Ｎ６Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３７７．０７６８，Ｆｏｕｎｄ：３７７．０７６４．
３，３′−（［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジイルビス（アザンジイル））ビス（４−フルオロフェノール） （３ｄｄ）．
一般的手順Ａによって合成した。２１％，薄黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ ８．２２（ｂｒｓ，４Ｈ），７．４８−７．２０（ｂｒｍ，２Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７２−６．５４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ −１４０．０５（ｓ，２Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３７３．０８６１，Ｆｏｕｎｄ：３７３．０８７３．
Ｎ５，Ｎ６−ジフェニル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （３ｅｅ）．
一般的手順Ａによって合成した。９８％，薄黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．９６−９．３３（ｂｒｓ，２Ｈ），８．０６−７．５１（ｂｒｍ，４Ｈ），７．４７−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，２Ｈ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３０５．１１４５，Ｆｏｕｎｄ：３０５．１１５８
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−フェニル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ａ）．
一般的手順Ｂによって合成した。４４％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １１．４４−９．０５（ｂｒｍ，２Ｈ），７．７６（ｂｒｓ，３Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．１４（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ −１２２．０５−−１３０．０５（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．１０５７，Ｆｏｕｎｄ：３２３．１０５１．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（ピリジン−２−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｂ）．
一般的手順Ｂによって合成した。１２％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ １０．１６（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．１１（ｍ，５Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ −１２９．９５−−１３０．１５（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１１ＦＮ７Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３２４．１００９，Ｆｏｕｎｄ：３２４．０９９７．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（３−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｃ）．
一般的手順Ｂによって合成した。４２％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４−７．５１（ｂｒｍ，５Ｈ），７．４８（ａｐｐ．ｑ，Ｊ＝８．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１１３．１８−−１１３．２４（ｍ，１Ｆ），−１１３．２４−−１１３．２９（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．０９６２，Ｆｏｕｎｄ：３４１．０９５６．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（４−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｄ）．
一般的手順Ｂによって合成された。２８％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），９．７２（ｓ，１Ｈ），８．２８−７．５６（ｂｒｍ，４Ｈ），７．３６−７．１７（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１１８．３５−−１２０．１４（ｍ，１Ｆ），−１２９．６６−−１２９．７３（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３４１．０９６２，Ｆｏｕｎｄ：３４１．０９６７．
Ｎ５−（２，３−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｅ）．
一般的手順Ｂによって合成した。３２％，薄黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．９１（ｓ，１Ｈ），９．７５（ｓ，１Ｈ），８．６４−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．２２−７．１３（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１３９．１８−−１３９．８６（ｍ，１Ｆ），−１４８．９６−−１５４．９９（ｍ，２Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１０Ｆ３Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．０８６８，Ｆｏｕｎｄ：３５９．０８５８．
Ｎ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｆ）．
一般的手順Ｂによって合成した。１６％，薄黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．９０（ｓ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），８．４３−７．４５（ｂｒｍ，２Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．０８（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１１４．３２−−１１６．２４（ｍ，２Ｆ），−１１９．１５−−１２１．６１（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１０Ｆ３Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３５９．０８６８，Ｆｏｕｎｄ：３５９．０８６２．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（ｏ−トリル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｇ）．
一般的手順Ｂによって合成した。１７％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．６７−９．５４（ｂｒｍ，１Ｈ），８．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ −１２２．８１−−１２３．４６（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．１２１３，Ｆｏｕｎｄ：３３７．１２００
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（ｍ−トリル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｈ）．
一般的手順Ｂによって合成した。４３％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ ９．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７０−７．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）（ｓ，１Ｈ），７．５２−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１１８．８４−−１２７．２２（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．１２１３，Ｆｏｕｎｄ：３３７．１２０３．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（ｐ−トリル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｉ）．
一般的手順Ｂによって合成した。４０％，薄黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９−７．５５（ｂｒｍ，２Ｈ），７．４９−７．１８（ｍ，６Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１２０．３４−−１２８．８７（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３３７．１２１３，Ｆｏｕｎｄ：３３７．１２０１．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（２−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｊ）．
一般的手順Ｂによって合成された。５５％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，５Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ａｐｐ．ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１２４．０５３−−１２５．５７（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ６Ｏ２ −［Ｍ−Ｈ］−：３５１．１０１１，Ｆｏｕｎｄ：３５１．１０１５．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（３−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｋ）．
一般的手順Ｂによって合成した。５０％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．８０（ｓ，１Ｈ），９．７１（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．４０（ｂｒｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１２４．３４−−１２６．２６（ｂｒｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２ＦＮ６Ｏ２ −［Ｍ−Ｈ］−：３５１．１０１１，Ｆｏｕｎｄ：３５１．１００３．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（４−メトキシフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｌ）．
一般的手順Ｂによって合成した。３８％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），８．２０−７．４６（ｂｒｍ，３Ｈ），７．３１−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１６−６．９０（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１２４．８０（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．１１６２，Ｆｏｕｎｄ：３５３．１１７７．
Ｎ５−（２−エトキシフェニル）−Ｎ６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｍ）．
一般的手順Ｂによって合成した。３９％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．８１（ｓ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．０４（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１２３．４０−−１２６．２０（ｂｒｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．１３１９，Ｆｏｕｎｄ：３６７．１３２２．
Ｎ５−（３−エトキシフェニル）−Ｎ６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｎ）．
一般的手順Ｂによって合成した。２２％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５−７．４１（ｂｒｍ，２Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２３（ｍ，４Ｈ），６．７７（ａｐｐ ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ −１２２．４２−−１３０．５６（ｂｒｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．１３１９，Ｆｏｕｎｄ：３６７．１３２４．
Ｎ５−（４−エトキシフェニル）−Ｎ６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｏ）．
一般的手順Ｂによって合成した。５５％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．６４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８０（ｂｒｓ，３Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１２４．９３−−１２７．２４（ｂｒｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３６７．１３１９，Ｆｏｕｎｄ：３６７．１３１３．
３−（（６−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェノール （４ｐ）．
一般的手順Ｂによって合成した。３３％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．４２ （ｓ，１Ｈ），８．２７−８．１７（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．２７（ｍ，３Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１−６．６６（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．６０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１２４．７９−−１２４．９５（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１２ＦＮ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３３９．１００６，Ｆｏｕｎｄ：３３９．１００４．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｑ）．
一般的手順Ｂによって合成した。１４％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １１．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２３（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５８．４８（ｓ，３Ｆ），−１２３．６９−−１３１．８４（ｂｒｄ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１１Ｆ４Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．０８８０，Ｆｏｕｎｄ：４０７．０８９７．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｒ）．
一般的手順Ｂによって合成した。５９％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．０２（ｂｒｓ，２Ｈ），８．２１−７．６５（ｂｒｍ，３Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５８．４５（ｓ，３Ｆ），−１２０．５６−−１３０．２１（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１１Ｆ４Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．０８８０，Ｆｏｕｎｄ：４０７．０８８７．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｓ）．
一般的手順Ｂによって合成した。２８％，薄黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３６−７．５３（ｂｒｍ，３Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．１１（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５９．４５（ｓ，３Ｆ），−１２２．８８−−１２６．１２（ｂｒｄ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１１Ｆ４Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．０８８０，Ｆｏｕｎｄ：４０７．０８７２．
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−（（６−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェニル）アセトアミド （４ｔ）．
一般的手順Ｂによって合成した。１８％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ ９．２３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８７−７．４６（ｂｒｍ，６Ｈ），７．３６−７．２１（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ −７６．４６−−７６．７５（ｍ，３Ｆ），−１２５．８９（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｆ４Ｎ７Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４３４．０９８９，Ｆｏｕｎｄ：４３４．０９８８．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｕ）．
一般的手順Ｂによって合成した。２７％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １１．１３（ｓ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．１９（ｍ，５Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６２．７１（ｓ，３Ｆ），−１３１．０１−−１３１．８２（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１１Ｆ４Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．０９３０，Ｆｏｕｎｄ：３９１．０９３２．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｖ）．
一般的手順Ｂによって合成した。４９％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９−７．９２（ｂｒｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．１９（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６３．０３−−６３．３４（ｍ，３Ｆ），−１２５．０５−−１２５．３９（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１１Ｆ４Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３９１．０９３０，Ｆｏｕｎｄ：３９１．０９１７．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｗ）．
一般的手順Ｂによって合成された。４４％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），９．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６０−７．８５（ｂｒｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６２．５２（ｓ，３Ｆ），−１２５．１９（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１０Ｆ４Ｎ６ＮａＯ［Ｍ＋Ｎａ］＋：４１３．０７５０，Ｆｏｕｎｄ：４１３．０７４０．
Ｎ５−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｘ）．
一般的手順Ｂによって合成した。２６％，固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １０．０４（ｂｒｓ，２Ｈ），８．３４−７．８２（ｂｒｍ，４Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６２．５０（ｓ，３Ｆ），−６３．２１（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ９Ｆ６Ｎ６Ｏ−［Ｍ−Ｈ］：４３９．０７４８，Ｆｏｕｎｄ：４３９．０７５９．
メチル４−（（６−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）ベンゾアート （４ｙ）．
一般的手順Ｂによって合成した。１３％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．１１−８．０３（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８４−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７２−６．６２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ−１２５．７３−−１２７．１９（ｂｒｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１４ＦＮ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．１１１１，Ｆｏｕｎｄ：３８１．１１１２．
４−フルオロ−３−（（６−（（２−フルオロフェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）フェノール （４ｚ）．
一般的手順Ｂによって合成した。２２％，白色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ ８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．５６（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｂｒｓ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトニトリル−ｄ３）δ −１２４．０６−−１２４．６３（ｍ，１Ｆ），−１３８．９１−−１３９．４０（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．０９１２，Ｆｏｕｎｄ：３５７．０８７８．
Ｎ５−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ａａ）．
一般的手順Ｂを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ，アスタリスクは、互変異性体のピークを示す。）δ １１．２９−１０．６２＊（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．３２−９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．９１−８．０４（ｂｒｍ，３Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１０Ｆ７Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４５９．０７９９，Ｆｏｕｎｄ：４５９．０７９６
Ｎ５−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （４ｂｂ）．
一般的手順Ｂを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ，アスタリスクは、互変異性体のピークを示す。）δ １１．３２−１０．８４＊（ｂｒｓ，１Ｈ），９．９５−９．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５７−７．６７（ｂｒｍ，２Ｈ），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３５−７．２４（ｍ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１０Ｆ５Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．０８３１，Ｆｏｕｎｄ：４０９．０８３３
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−Ｎ５−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （６ａ）．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を、アセトン（０．１５０ｍＬ）中に、Ｋ２ＣＯ３（４．１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．１００ｍＬ，０．１１７ｍｍｏｌ）とともに溶解させた。この反応溶液は、１７時間リフラックスさせた。そして、得られた反応溶液は減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％−１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色固体として、標記化合物を得た（５ｍｇ，５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．９３（ｓ，１Ｈ），８．６０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．１８（ｍ，７Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１２５．９５−−１２６．１５（ｍ，１Ｆ），−１２９．６６−−１２９．８８（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ＋］＋：３５５．１１１９，Ｆｏｕｎｄ：３５５．１１１２．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−Ｎ５，Ｎ６−ジメチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （６ｂ）．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を、アセトン（０．１５０ｍＬ）中に、Ｋ２ＣＯ３（４．１ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．２００ｍＬ，０．２３４ｍｍｏｌ）とともに溶解させた。この反応溶液は、１７時間リフラックスさせた。そして、得られた反応溶液は減圧濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０％−１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色固体として標記化合物を得た（１０ｍｇ，９１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ７．０１−６．７７（ｍ，６Ｈ），６．４９（ｂｒｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１２４．２９−−１３０．１２（ｂｒｍ，２Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１５Ｆ２Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ＋］＋：３６９．１２７５，Ｆｏｕｎｄ：３６９．１２７５．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−メチル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （７ａ）．
一般的手順Ｃを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．１９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．１９（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１１Ｈ１０ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２６１．０８９５，Ｆｏｕｎｄ：２６１．０８９３
Ｎ５−エチル−Ｎ６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （７ｂ）．
一般的手順Ｃを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ ８．５７（ｂｓ，１Ｈ），７．４５−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）δ １５３．１，１５２．１，１４９．９，１４２．３，１３６．８，１３２．２，１２６．８，１２５．５，１２３．３，１１７．２，３６．６，１３．９．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１２Ｈ１２ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２７５．１０５１，Ｆｏｕｎｄ：２７５．１０５１
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−プロピル−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （７ｃ）．
一般的手順Ｃを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ）δ ９．０３−８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６−７．６４（ｂｒｍ，１Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７８（ｓｅｘｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）．１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，３７６ＭＨｚ）δ −１２３．５４（ｓ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：２８９．１２０８，Ｆｏｕｎｄ：２８９．１２００
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （７ｄ）．
一般的手順Ｃを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ７．８９−７．３９（ｂｒｍ，１Ｈ），７．３２−７．１７（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７５−２．６２（ｍ，２Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１１Ｆ４Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４３．０９２５，Ｆｏｕｎｄ：３４３．０９３６
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （７ｅ）．
一般的手順Ｃを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ）δ ７．８７−７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８−７．１７（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．１１（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），２．１１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），１．７６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，３７６ＭＨｚ）δ −１２３．２７（ｓ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１９ＦＮ７Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３４４．１６３０，Ｆｏｕｎｄ：３４４．１６４２
Ｎ５−シクロヘキシル−Ｎ６−（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （７ｆ）．
一般的手順Ｃを用いて合成した。１Ｈ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，４００ＭＨｚ）δ ９．０５−８．５８（ｂｒｍ，Ｈ），７．６７−７．３４（ｂｒｍ，１Ｈ），７．３２−７．１９（ｍ，３Ｈ），４．２５−４．１１（ｂｒｍ，１Ｈ），２．２０−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（（ＣＤ３）２ＣＯ，３．７６ＭＨｚ）δ −１２３．１３（ｓ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１８ＦＮ６Ｏ ［Ｍ＋Ｈ］＋：３２９．１５２１，Ｆｏｕｎｄ：３２９．１５２６．
２−（（６−（（４−トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）エタン−１−オール （７ｇ）．
一般的手順Ｃを用いて合成した。８９％，淡黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．３２（ｓ，１Ｈ），８．０８−７．５２（ｂｒｍ，３Ｈ），７．４３−７．３８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．７４（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン）δ −５８．７９（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３５７．０９１７，Ｆｏｕｎｄ：３５７．０９２５．
３−（（６−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アミノ）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５−イル）アミノ）プロパン−１−オール （７ｈ）．
５，６−ジクロロ−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン（２，０．２００ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を入れた丸底フラスコを排気し、Ｎ２に置換した（３回）。そのフラスコを氷浴中に入れて、その固体を、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（０．１３ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）により連続して希釈した。その混合物を、ゆっくりと室温に温めながら２時間撹拌した。そして、３−アミノプロパン−１−オール（０．１６ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を加えて、２時間攪拌した。混合物は濃縮され、ＳｉＯ２（グラジエント：０−５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）クロマトグラフィーにより精製されて、クラスト状の黄色固体として標記化合物（０．２４７ｇ，６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．１５（ｓ，１Ｈ），８．０７−７．５６（ｂｒｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン）δ −５８．８０（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１４Ｈ１４Ｆ３Ｎ６Ｏ３ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１．１０７４，Ｆｏｕｎｄ：３７１．１０９０．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （７ｉ）．
０℃で，所望の誘導体１４（１当量）をアセトニトリル（０．１２５Ｍ）に溶解させた。そして、攪拌しながら、１４．５Ｍ水酸化アンモニウムを４ｍＬゆっくりと加えた。その混合物を１６時間攪拌した。その後、得られた混合物を真空下で濃縮して、所望の目的物を定量的に得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ ７．７６−７．６５（ｂｍ，１Ｈ），７．３５−７．２１（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３７６ＭＨｚ）δ −１２３．９１（ｓ，１Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１０Ｈ８Ｎ６ＯＦ［Ｍ＋Ｈ］＋：２４７．０７３８，Ｆｏｕｎｄ：２４７．０７３８．
５，６−ジクロロ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン （９）．
１，２，５−チアジアゾロ−３，４−ジアミン（１当量）を１０％ＨＣｌ（６Ｍ溶液）に溶解させた。シュウ酸（１．５当量）をその溶液に加え、混合物を加熱して３時間リフラックスさせた。その後、混合物を室温まで冷却し、ろ過し、乾燥させた。そして、得られたジヒドロキシ白色固体は、五塩化リン（６当量）及びオキシ塩化リン（２Ｍ溶液）を加えることにより、粗体（１当量）とした。得られた混合物は、９５℃で１時間加熱され、真空蒸留により過剰のオキシ塩化リンを除去した。混合物を０℃に冷却し、水で洗った。標記化合物をＥｔＯＡｃにより抽出し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させ、真空乾燥させた。得られた化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１０％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、白色固体の標記化合物（４ｍｇ，４％）を得た。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １３１．１３，１２８．７４．ＧＣＭＳ（ＥＩ）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ４Ｃｌ２Ｎ４Ｓ［Ｍ＊］：２０５．９，Ｆｏｕｎｄ：２０５．９．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１０）．
５，６−ジクロロ−［１，２，５］チアジアゾロ［３，４−ｂ］ピラジンを用いて、一般的手順Ａによって合成した。５％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．８７（ｓ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２５（ｍ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１２４．７４−−１２４．９７（ｍ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１Ｆ２Ｎ６Ｓ＋ ［Ｍ＋Ｈ＋］：３５７．０７３４，Ｆｏｕｎｄ：３５７．０７２７．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１１ａ）．
一般的手順Ｅによって合成し、オルトギ酸トリエチルを閉環剤として用いた。７２％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．７５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），８．０８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．７４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．２７（ｄｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．４，８．１，１．３Ｈｚ），７．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５５．０（ｄ，Ｊ＝２５６．９Ｈｚ），１３９．９，１３９．０，１２９．５，１２４．９，１２４．１，１２４．０，１２３．６，１１６．０（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −１２２．８７（ｍ，１Ｆ），−１２３．９５（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２Ｆ２Ｎ６Ｎａ＋［Ｍ＋Ｎａ］＋：３６１．０９８４，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：３６１．０９７５．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１１ｂ）．
一般的手順Ｅによって合成し、オルト酢酸トリエチルを閉環剤として用いた。４２％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３，８．３Ｈｚ），７．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０５（ｂｒｓ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １５４．４（ｄ，Ｊ＝２３０．８Ｈｚ），１４９．６，１３７．５，１２９．７，１２４．４，１２３．１，１２２．５，１２２．１，１１５．５（ｄ，Ｊ＝２３．３Ｈｚ），１５．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ −１２３．５４（ｍ，１Ｆ），−１２４．９８（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１５Ｆ２Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３５３．１３０２，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：３５３．１３２１．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１１ｃ）．
一般的手順Ｅによって合成し，フェニルトリエトキシメタンを閉環剤として用いた。５７％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．４５（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．６，２．９Ｈｚ），７．４３（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７，８．８Ｈｚ），７．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．９４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．５８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５３．１（ｄ，Ｊ＝２４３．１Ｈｚ），１５０．６，１３９．５，１３０．５，１２９．４，１２９．２，１２９．１，１２６．３，１２４．５，１２２．６，１２２．３，１２０．２，１１５．２；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −１３０．７１（ｍ，１Ｆ），−１３２．４８（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１７Ｆ２Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５．１４７７，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４１５．１４７０．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ａ）．
一般的手順Ｆによって合成した。３９％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１６−７．０２（ｍ，６Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５３．８（ｄ，Ｊ＝２４３．８Ｈｚ），１５３．２（ｄ，Ｊ＝２４３．８Ｈｚ），１４１．８，１４０．８，１３８．７，１３７．４（ｑ，Ｊ＝４１．７Ｈｚ），１３１．７，１２８．４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１２７．７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），１２４．７（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１２４．５（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），１２４．３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１２３．３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１２１．８，１２１．０，１１８．５（ｑ，Ｊ＝２６８．６Ｈｚ），１１５．６（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），１１５．２（ｄ，Ｊ＝１９．１Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６８．３８（ｓ，３Ｆ），−１３３．３３（ｍ，１Ｆ），−１３５．５７（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｆ５Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．１０３８，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４０７．１０２６．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｂ）．
一般的手順Ｆによって合成した。５７％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．８（ｄ，Ｊ＝２４８．９Ｈｚ），１４１．３，１３９．５，１３８．９５，１３８．９２（ｑ，Ｊ＝４２．０Ｈｚ），１３２．６，１２９．３，１２８．５，１２７．２（ｑ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ），１２３．８（ｑ，Ｊ＝２６９．４Ｈｚ），１２０．１（ｄ，Ｊ＝４１．５Ｈｚ），１１８．５（ｑ，Ｊ＝２７０．５Ｈｚ），１１８．１（ｄ，Ｊ＝５０．９Ｈｚ），１１５．８（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６２．２１（ｓ，３Ｆ），−６４．５５（ｓ，６Ｆ），−１２５．２９（ｍ，１Ｆ），−１２５．６６（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１０Ｆ１１Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３．０７８６，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５４３．０８０１．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｃ）．
一般的手順Ｆによって合成した。４１％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８６（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４１．５，１３８．７（ｑ，Ｊ＝４１．７Ｈｚ），１３８．０２，１３７．９６，１３２．９，１２６．８，１２５．４（ｑ，Ｊ＝２７１．１Ｈｚ），１２３．３，１２１．７，１２０．１，１１９．８，１１７．４（ｑ，Ｊ＝２６８．９Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６１．３８（ｓ，３Ｆ），−６４．５５（ｓ，６Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１２Ｆ９Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５０７．０９７４，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５０７．０９９２．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｄ）．
一般的手順Ｆによって合成した。３３％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １３．２７（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，４Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １４３．９，１４１．２，１４０．７，１３９．１（ｑ，Ｊ＝４１．０Ｈｚ），１３２．６（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１２４．７（ｑ，Ｊ＝２７２．０Ｈｚ），１２３．３，１２１．２，１２０．７，１１９．５，１１９．１，１１６．９，１１５．３；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６３．１０（ｓ，１２Ｆ），−６４．５２（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１０Ｆ１５Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：６４３．０７２２，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：６４３．０７４７．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｅ）．
一般的手順Ｆによって合成した。４０％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．２２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １５１．２（ｄ，Ｊ＝２５６．４Ｈｚ），１４７．１，１４０．８，１３８．６（ｑ，Ｊ＝３９．６Ｈｚ），１３０．２４（ｄ，Ｊ＝１０．Ｈｚ），１２７．０，１２４．５，１２３．０（ｑ，Ｊ＝２７１．４Ｈｚ），１１９．２（ｑ，Ｊ＝２６８．９Ｈｚ），１２０．２，１１８．０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１１７．８（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６０．４２（ｓ，３Ｆ），−６０．４６（ｓ，３Ｆ），−６３．６（ｓ，３Ｆ），−１２８．３５（ｓ，２Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１０Ｆ１１Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３．０７８６，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５４３．０７６８．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｆ）．
一般的手順Ｆによって合成した。３３％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １２．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９（ｔ，２Ｈ，８．７）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．３（ｄ，Ｊ＝２４７．２Ｈｚ），１４１．７，１４０．４，１３９．８，１３９．４，１３７．２（ｑ，Ｊ＝４１．１Ｈｚ），１２９．８（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），１２４．０，１２３．８，１２０．７（ｑ，Ｊ＝２５６．３Ｈｚ），１１９．１８（ｑ，Ｊ＝２６８．９Ｈｚ），１１５．２，１０７．３（ｄ，Ｊ＝２３．６Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５４．８９（ｄ，６Ｆ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），−５９．５６（ｓ，３Ｆ），−１２４．６５（ｓ，２Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１０Ｆ１１Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５７５．０６８４，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５７５．０６７１．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｇ）．
一般的手順Ｆによって合成した。５３％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５２．３（ｄ，Ｊ＝２４５．４Ｈｚ），１５２．０（ｄ，Ｊ＝２４５．４Ｈｚ），１４０．６，１３９．８，１３９．４，１３８．９（ｑ，Ｊ＝４２．３Ｈｚ），１３２．１，１３１．７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１３１．０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１２３．６（ｑ，Ｊ＝２７１．１Ｈｚ），１２２．０（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１２１．８（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１２０．５，１２０．０，１１８．２（ｑ，Ｊ＝２７０．６Ｈｚ），１１３．１（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１１２．９（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１１２．７（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１１２．５（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６２．０２（ｓ，３Ｆ），−６２．１２（ｓ，３Ｆ），−６４．６２（ｓ，３Ｆ），−１２８．５２（ｍ，１Ｆ），−１３０．３３（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１０Ｆ１１Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３．０７８６，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５４３．０８１０．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｈ）．
一般的手順Ｆによって合成した。５６％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １３．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），７．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ−６４．８９（ｓ，３Ｆ），−６０．７０（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），−１１５．５６（ｍ，２Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１０Ｆ１１Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３．０７８６，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５４３．０８０７．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｉ）．
一般的手順Ｆによって合成した。４０％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｓ，２Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｓ，１Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １６３．４（ｄ，Ｊ＝２４６．８Ｈｚ），１６３．３（ｄ，Ｊ＝２４６．８Ｈｚ），１４２．７，１４１．８，１４１．４，１３８．９，１３８．４（ｑ，Ｊ＝４２．２Ｈｚ），１３８．３，１３２．５，１１８．３（ｑ，Ｊ＝２７０．６Ｈｚ），１０２．５（ｄ，Ｊ＝２８．３Ｈｚ），１０１．４（ｄ，Ｊ＝２８．３Ｈｚ），９８．７（ｄ，Ｊ＝２９．７Ｈｚ），９８．３（ｄ，Ｊ＝３２．６Ｈｚ），９７．８（ｄ，Ｊ＝２９．７Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６４．４５（ｓ，３Ｆ），−１０８．８５（ｍ，２Ｆ），−１０８．９４（ｍ，２Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１０Ｆ７Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．０８５０，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４４３．０８８４．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２，３−ジフルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｊ）．
一般的手順Ｆによって合成した。４７％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １２．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６４．８０（ｓ，３Ｆ），−１４０．５５（ｍ，２Ｆ），−１４９．４４（ｍ，１Ｆ），−１５１．８９（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１０Ｆ７Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４４３．０８５０，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４４３．０８４８．
Ｎ５，Ｎ６−ジ−ｐ−トリル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｋ）．
一般的手順Ｆによって合成した。１９％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ１２．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１５（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．３１（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６４．３６（ｓ，３Ｆ），；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．１５４０，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：３９９．１５４９．
Ｎ５，Ｎ６−ジフェニル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｌ）．
一般的手順Ｆによって合成した。１８％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １２．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（ｂｒｓ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６４．４７（ｓ，３Ｆ），；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１４Ｆ３Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３７１．１２２７，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：３７１．１２２６．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｍ）．
一般的手順Ｆによって合成された。２３％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １２．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５８．９３（ｓ，６Ｆ），−６４．６１（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１２Ｆ９Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．０８７３，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５３９．０８６４．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｎ）．
一般的手順Ｆによって合成した。８％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．８０（ｓ，６Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６４．２７（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１．１４３８，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４３１．１４１９．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（３−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｏ）．
一般的手順Ｆによって合成した。４３％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １２．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ），７．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．０，０．９Ｈｚ），７．３４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．７Ｈｚ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，４．８Ｈｚ），７．１４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６４．６５（ｓ，３Ｆ），−１２６．３４（ｓ，１Ｆ），−１１４．０８（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１２Ｆ５Ｎ６＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４０７．１０３８，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４０７．１０２０．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｐ）．
一般的手順Ｆによって合成した。３６％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １２．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５８．９１（ｓ，３Ｆ），−６４．６５（ｓ，３Ｆ），−１２６．３８（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１２Ｆ７Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．０９５５，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４７３．０９３５．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｑ）．
一般的手順Ｆによって合成した。３３％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １３．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，２Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６３．５２（ｓ，６Ｆ），−６４．７７（ｓ，３Ｆ），−１２５．１３（ｓ，０．５Ｆ），−１２７．１１（ｓ，０．５Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１１Ｆ１０Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５２５．０８８０，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５２５．０８４１．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｒ）．
一般的手順Ｆによって合成した。２７％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １２．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６４．４９（ｓ，３Ｆ），−１２５．９３（ｓ，０．５Ｆ），−１２７．８４（ｓ，０．５Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ４Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．１２２８，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４１９．１２２９．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｓ）．
一般的手順Ｆによって合成した。３３％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １２．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６４．５７（ｓ，３Ｆ），−１２５．６８（ｓ，０．５Ｆ），−１２７．５９（ｓ，０．５Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１３Ｆ４Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３８９．１１５７，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：３８９．１１３２．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｔ）．
一般的手順Ｆによって合成した。３８％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １２．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６１．６９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），−６４．７８（ｓ，３Ｆ），−１２５．８８（ｓ，０．５Ｆ），−１２７．７２（ｓ，０．５Ｆ），−１２８．６２（ｓ，０．５Ｆ），−１３０．７８（ｓ，０．５Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１１Ｆ８Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．０９１２，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４７５．０８９１．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（ｐ−トリル）−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｕ）．
一般的手順Ｆによって合成した。３１％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６４．５２（ｓ，３Ｆ），−１２５．９１（ｓ，０．５Ｆ），−１２７．６０（ｓ，０．５Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ４Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．１２８９，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４０３．１３０８．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｖ）．
一般的手順Ｆによって合成した。異性体１：異性体２＝３：２の割合の２つの化合物の混合物。５％，黄色固体。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），８．００（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．８９（ｍ，１Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６４．０９（ｓ，３Ｆ），−１３２．４３（ｓ，１Ｆ）；異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．７２（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６４．２２（ｓ，３Ｆ），−１３０．３７（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９Ｆ４Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３９５．１６０２，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：３９５．１６１３．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｗ）．
一般的手順Ｆによって合成した。異性体１：異性体２＝５：３の割合の２つの化合物の混合物。７％，黄色固体。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４６（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６３．９９（ｓ，３Ｆ），−１３１．８０（ｓ，１Ｆ）；異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．０８（ｂｒｓ，２Ｈ），１．７４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６３．９９（ｓ，３Ｆ），−１２９．９０（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１５Ｆ４Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３５５．１２８９，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：３５５．１３２３．
Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−３，３，３−トリフルオロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１２ｘ）．
一般的手順Ｆによって合成した。１７％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ １２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８２（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，５．６Ｈｚ），２．７２（ｑｔ，２Ｈ，Ｊ＝１１．３，７．２Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ−６４．３５（ｓ，３Ｆ），−６５．７７（ｔ，３Ｆ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），−１２７．０３（ｓ，０．５Ｆ），−１２８．５０（ｓ，０．５Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１５Ｈ１２Ｆ７Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．１００６，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４０９．０９８１．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロフェニル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ａ）．
一般的手順Ｇによって合成した。６０％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１−６．９８（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５３．４（ｄ，Ｊ＝２４２．０Ｈｚ），１５３．２（ｄ，Ｊ＝２４２．０Ｈｚ），１４１．４，１４０．６，１３８．２（ｑ，Ｊ＝３９．７Ｈｚ），１３７．７，１３３．７，１２８．７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１２８．０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），１２４．７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１２４．５（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），１２３．７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；１２３．１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１２１．０，１２０．８，１１９．１（ｑ，Ｊ＝２７０．６Ｈｚ），１１５．５（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），１１５．１（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ），２９．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６２．８８（ｓ，３Ｆ），−１３０．２２（ｍ，１Ｆ），−１３１．８０（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１４Ｆ５Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．１１９５，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４２１．１１９８．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｂ）.
一般的手順Ｇによって合成した。６６％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２１−６．９８（ｍ，６Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．８（ｄ，Ｊ＝２４８．２Ｈｚ），１５４．６（ｄ，Ｊ＝２４８．２Ｈｚ），１４１．２，１４０．６，１３９．５（ｑ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ），１３９．３，１３８．１，１３４．３，１２９．６（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１２８．５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），１２７．５（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１２７．４（ｑ，Ｊ＝３２．９Ｈｚ），１２３．８（ｑ，Ｊ＝２７２．１Ｈｚ），１２３．７（ｑ，Ｊ＝２７２．１Ｈｚ）；１２０．６（ｄｑ，Ｊ＝８．０，３．４Ｈｚ），１２０．４（ｄｑ，Ｊ＝８．０，３．４Ｈｚ），１１８．９（ｑ，Ｊ＝２７０．９Ｈｚ），１１８．２（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１７．７（ｑ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），１１５．９（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ），１１５．８（ｄ，Ｊ＝２０．７Ｈｚ），２９．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ−６２．００（ｓ，３Ｆ），−６２．３４（ｓ，３Ｆ），−６３．０３（ｓ，３Ｆ），−１２５．８２（ｍ，１Ｆ），−１２５．８９（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１２Ｆ１１Ｎ６＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．０９４２，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５５７．０９２５．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｃ）．
一般的手順Ｇによって合成した。７９％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４１．８，１４０．６，１３９．３（ｑ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ），１３８．８，１３８．７，１３７．８，１３４．５，１３３．１，１３２．８，１２６．８（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１２６．７（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１２４．５（ｑ，Ｊ＝２７２．９Ｈｚ），１２４．２（ｑ，Ｊ＝２７２．９Ｈｚ），１２３．４，１２２．６，１２１．６，１２０．７，１２０．０（ｑ，Ｊ＝３０．２Ｈｚ）；１１９．１（ｑ，Ｊ＝３０．５Ｈｚ），１１９．０（ｑ，Ｊ＝２７０．９Ｈｚ），２９．９；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６１．４７（ｓ，６Ｆ），−６３．０４（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１４Ｆ９Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５２１．１１３１，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５２１．１１３９．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｄ）．
一般的手順Ｇによって合成した。７６％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １４１．９，１４０．８，１４０．６，１３８．８（ｑ，Ｊ＝４０．０Ｈｚ），１３８．７，１３７．７，１３７．６，１３３．９，１３２．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１３２．３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），１２３．２（ｑ，Ｊ＝２７２．７Ｈｚ），１２３．１（ｑ，Ｊ＝２７２．７Ｈｚ），１１８．７（ｑ，Ｊ＝２７１．４Ｈｚ），１１９．２，１１８．１，１１６．４，１１５．９，２９．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６３．１９（ｓ，６Ｆ），−６３．０６（ｓ，６Ｆ），−６３．０３（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２３Ｈ１２Ｆ１５Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：６５７．０８７８，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：６５７．０９０６．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｅ）．
一般的手順Ｇによって合成された。６４％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），６．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５０．６（ｄｑ，Ｊ＝２４９．６，５．０Ｈｚ），１４９．８６（ｄｑ，Ｊ＝２４９．６，５．０），１４０．６，１４０．０，１３９．２（ｑ，Ｊ＝３９．６Ｈｚ），１３８．１，１３３．８，１２９．６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１２９．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），１２４．４，１２４．３（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１２４．２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１２２．５（ｑ，Ｊ＝２７２．３Ｈｚ），１２２．４（ｑ，Ｊ＝２７２．２Ｈｚ），１２０．６（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１１９．８（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），１１９．０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）；１１８．８（ｑ，Ｊ＝２７１．０Ｈｚ），１１８．７（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１１８．５（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），１１８．３（ｑ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），２９．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６１．２９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），６１．２１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），−６３．０５（ｓ，３Ｆ），−１３１．６２（ｍ，１Ｆ），−１３４．３１（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１２Ｆ１１Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．０９４２，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５５７．０９３４．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｆ）．
一般的手順Ｇによって合成した。８０％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，２．４Ｈｚ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），７．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４Ｈｚ），７．２０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １５４．９（ｄ，Ｊ＝２５１．８Ｈｚ），１５４．８（ｄ，Ｊ＝２５１．８），１４１．２，１４０．６，１３９．６，１３９．４，１３８．５（ｑ，Ｊ＝４０．３Ｈｚ），１３７．９，１３６．６，１３４．２，１３１．７（ｄ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），１３１．２（ｄ，Ｊ＝３２．７Ｈｚ），１２４．４，１２２．６（ｑ，Ｊ＝２５７．２Ｈｚ）；１１８．８（ｑ，Ｊ＝２７０．７Ｈｚ），１１４．８，１１４．１，１０８．１（ｑ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ），１０７．５（ｄ，Ｊ＝２３．４Ｈｚ），２９．７；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５６．１６（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），−５９．２３（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），−６３．０３（ｓ，３Ｆ），−１２６．１１（ｓ，１Ｆ），−１２６．２６（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１２Ｆ１１Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５８９．０８４１，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５８９．０７９８．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｇ）．
一般的手順Ｇによって合成した。３７％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．４４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．３８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５９（ｍ，４Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６２．２７（ｓ，３Ｆ），−６２．３９（ｓ，３Ｆ），−６３．４８（ｓ，３Ｆ），−１２５．７４（ｓ，１Ｆ），−１２６．６９（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１２Ｆ１１Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．０９４２，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５５７．０９５１．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｈ）．
一般的手順Ｇによって合成した。３９％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９，１．８Ｈｚ），７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９，１．８Ｈｚ），７．６７（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ），４．０６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６０．６４（ｄ，６Ｆ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），−６３．０８（ｓ，３Ｆ），−１１２．０７（ｓ，１Ｆ），−１１２．１９（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１２Ｆ１１Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５５７．０９４２，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５５７．０９５３．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（３，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｉ）．
一般的手順Ｇによって合成した。３６％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ），６．６０（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ），４．０３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ−６３．２５（ｓ，３Ｆ），−１１１．６６（ｔ，２Ｆ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），−１１１．３０（ｔ，２Ｆ，Ｊ＝９．５Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１２Ｆ７Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７．１００６，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４５７．１００５．
Ｎ５，Ｎ６−ビス（２，３−ジフルオロフェニル）−１−メチル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｊ）．
一般的手順Ｇによって合成した。４７％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（ｄｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．５，７．１Ｈｚ），７．１１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９３（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６３．０１（ｓ，３Ｆ），−１３７．３７（ｍ，１Ｆ），−１３８．１０（ｍ，１Ｆ），−１５３．６９（ｍ，１Ｆ），−１５５．７０（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１２Ｆ７Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７．１００６，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４５７．１０３２．
１−メチル−Ｎ５，Ｎ６−ジ−ｐ−トリル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｋ）．
一般的手順Ｇによって合成した。３２％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６２．８４（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４１３．１６９６，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４１３．１７２３．
１−メチル−Ｎ５，Ｎ６−ジ−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｌ）．
一般的手順Ｇによって合成した。４２％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９６（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６２．９３（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１６Ｆ３Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５．１３８３，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：３８５．１４１９．
１−メチル−Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｍ）．
一般的手順Ｇによって合成した。３２％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．５５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５８．８９（ｓ，６Ｆ），−６３．０９（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１４Ｆ９Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５５３．１０２９，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５５３．１０５１．
１−メチル−Ｎ５，Ｎ６−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｎ）．
一般的手順Ｇによって合成した。３７％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６２．７４（ｓ，３Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ２０Ｆ３Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．１５９４，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４４５．１５９７．
１−メチル−Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（３−フルオロフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｏ）．
一般的手順Ｇによって合成した。異性体１：異性体２＝４：３の割合の２つの化合物の混合物。３８％，黄色固体。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，１．７Ｈｚ），７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０，２．３Ｈｚ），７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．１，０．９Ｈｚ），７．３４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．７Ｈｚ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．９，２．８Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６３．１３（ｓ，３Ｆ），−１１４．１２（ｓ，１Ｆ），−１２６．４３（ｓ，１Ｆ）；異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，２．１，０．９Ｈｚ），７．３９（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，６．７Ｈｚ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ），４．０１（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ−６３．１３（ｓ，３Ｆ），−１１３．８１（ｓ，１Ｆ），−１２７．１６（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１４Ｆ５Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．１１９５，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４２１．１２１７．
１−メチル−Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｐ）．
一般的手順Ｇによって合成した。異性体１：異性体２＝１：１の割合の２つの化合物の混合物。４２％，黄色固体。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５８．９１（ｓ，３Ｆ），−６３．１４（ｓ，３Ｆ），−１２７．１８（ｓ，１Ｆ）；異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．３１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５８．８７（ｓ，３Ｆ），−６３．１２（ｓ，３Ｆ），−１２６．４４（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１２Ｆ７Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４８７．１１１２，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４８７．１１３０．
１−メチル−Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｑ）．
一般的手順Ｇによって合成した。異性体１：異性体２＝４：３の割合の２つの化合物の混合物。３８％，黄色固体。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ−６３．２６（ｓ，３Ｆ），−６３．５３（ｓ，６Ｆ），−１２５．９１（ｓ，１Ｆ）；異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ９．０９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ−６３．２５（ｓ，３Ｆ），−６３．６３（ｓ，６Ｆ），−１２６．８９（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２１Ｈ１３Ｆ１０Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５３９．１０３７，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５３９．１０２９．
１−メチル−Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（４−メトキシフェニル）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｒ）．
一般的手順Ｇによって合成した。異性体１：異性体２＝１：０．６５の割合の２つの化合物の混合物。３２％，黄色固体。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ−６２．９７（ｓ，３Ｆ），−１２６．７７（ｓ，１Ｆ）；異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ−６２．９７（ｓ，３Ｆ），−１２７．４１（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ４Ｎ６Ｏ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．１３９４，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４３３．１３９７．
１−メチル−Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−フェニル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｓ）．
一般的手順Ｇによって合成した。異性体１：異性体２＝１：２の割合の２つの化合物の混合物。２８％，黄色固体。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．９０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６３．０７（ｓ，３Ｆ），−１２６．６０（ｓ，１Ｆ）；異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ８．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．９８（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６３．０６（ｓ，３Ｆ），−１２７．２０（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ１５Ｆ４Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３．１２８９，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４０３．１２７２．
１−メチル−Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｔ）．
一般的手順Ｇによって合成した。異性体１：異性体２＝２：３の割合の２つの化合物の混合物。６７％，黄色固体。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６１．６９（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），−６３．２９（ｓ，３Ｆ），−１２６．６９（ｓ，１Ｆ），−１３０．４５（ｓ，１Ｆ）；異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６１．８１（ｄ，３Ｆ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），−６３．２７（ｓ，３Ｆ），−１２７．３８（ｓ，１Ｆ），−１２８．３５（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１３Ｆ８Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４８９．１０６８，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４８９．１０５６．
１−メチル−Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−（ｐ−トリル）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｕ）．
一般的手順Ｇによって合成した。異性体１：異性体２＝０．９：１の割合の２つの化合物の混合物。４３％，黄色固体。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．０６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５７．８２（ｓ，３Ｆ），−１２１．４４（ｓ，１Ｆ）；異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５７．８２（ｓ，３Ｆ），−１２２．０７（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１７Ｆ４Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４１７．１４４５，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４１７．１４３５．
１−メチル−Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−シクロヘキシル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｖ）．
一般的手順Ｇによって合成した。異性体１：異性体２＝５：１の割合の２つの化合物の混合物。２９％，黄色固体。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ７．８８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．１８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６４．０９（ｓ，３Ｆ），−１３２．４３（ｓ，１Ｆ）；異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．０３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．７Ｈｚ），７．６４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｍ，４Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６４．２２（ｓ，３Ｆ），−１３０．３７（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１９Ｈ２１Ｆ４Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４０９．１７５８，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４０９．１７４０．
１−メチル−Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−プロピル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｗ）．
一般的手順Ｇによって合成した。異性体１：異性体２＝３：４の割合の２つの化合物の混合物。３２％，黄色固体。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．０９（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ），７．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，５．３Ｈｚ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６２．７４（ｓ，３Ｆ），−１２８．２１（ｓ，１Ｆ）；異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．６Ｈｚ），７．６２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．２，５．３Ｈｚ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６２．７４（ｓ，３Ｆ），−１２７．４０（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１７Ｆ４Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３６９．１４４５，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：３６９．１４５１．
１−メチル−Ｎ５−（２−フルオロフェニル）−Ｎ６−３，３，３−トリフルオロプロピル−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５，６−ジアミン （１３ｘ）．
一般的手順Ｇによって合成した。異性体１：異性体２＝３：４の割合の２つの化合物の混合物。３２％，黄色固体。異性体１：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．１１（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ），７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，３Ｈ），６．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ），２．７２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６２．８２（ｓ，３Ｆ），−６５．６７（ｔ，３Ｆ，Ｊ＝１１．３），−１２７．５７（ｓ，１Ｆ）；異性体２：１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ７．９７（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ），７．３３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｔｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．１，５．５Ｈｚ），２．７２（ｍ，２Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６２．８５（ｓ，３Ｆ），−６５．８５（ｔ，３Ｆ，Ｊ＝１１．３），−１２８．４６（ｓ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１４Ｆ７Ｎ６ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４２３．１１６３，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４２３．１１７２．
メチル５，６−ビス（（２−フルオロフェニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−カルボキシレート （１４ａ）．
一般的手順Ｈによって合成した。５４％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４８（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ），８．２７（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．７Ｈｚ），７．２２（ｍ，６Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６３．０４（ｓ，３Ｆ），−１２５．８１（ｍ，１Ｆ），−１２７．８５（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１４Ｆ５Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５．１０９３，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：４６５．１１１３．
メチル５，６−ビス（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−カルボキシレート （１４ｂ）．
一般的手順Ｈによって合成した。６４％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），６．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．４Ｈｚ），４．２０（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６２．１１（ｓ，３Ｆ），−６２．１１（ｓ，３Ｆ），−６２．８３（ｓ，３Ｆ），−１２９．１７（ｍ，１Ｆ），−１２９．５６（ｍ，１Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２２Ｈ１２Ｆ１１Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：６０１．０８４１，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：６０１．０７８７．
メチル５，６−ビス（（３，５−ジフルオロフェニル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−カルボキシレート （１４ｃ）．
一般的手順Ｈによって合成した。７１％，黄色固体。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｍ，２Ｈ），６．５６（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ），６．４３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．２５（ｓ，３Ｈ）；１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ −６２．７９（ｓ，３Ｆ），−１０８．６０（ｔ，２Ｆ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），−１０９．０（ｔ，２Ｆ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）：Ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１２Ｆ７Ｎ６Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５０１．０８８３，Ｏｂｓｅｒｖｅｄ：５０１．０９０４．
Ｎ２，Ｎ３−ビス（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２，３−ジアミン （１６ａ）．
一般的手順Ｄによって合成した。１１％，黄色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．２８（ｓ，２Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ−６１．５２．（ｓ，６Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１３Ｆ６Ｎ４［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．１０３９，Ｆｏｕｎｄ：３９９．１０３６．
Ｎ２，Ｎ３−ビス（３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２，３−ジアミン （１６ｂ）．
一般的手順Ｄによって合成した。６５％，黄色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．２０（ｓ，２Ｈ），８．０９−８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６３．２０（ｓ，６Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１３Ｆ６Ｎ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．１０３９，Ｆｏｕｎｄ：３９９．１０４４．
Ｎ２，Ｎ３−ビス（４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２，３−ジアミン （１６ｃ）．
一般的手順Ｄによって合成した。７％，黄色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．２８（ｓ，２Ｈ），７．８７−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．６６−７．６０（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６２．０５．（ｓ，６Ｆ）；ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１３Ｆ６Ｎ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３９９．１０３９，Ｆｏｕｎｄ：３９９．１０３７．
Ｎ２，Ｎ３−ビス（３−メトキシフェニル）ピラジン−２，３−ジアミン （１６ｄ）．
一般的手順Ｄによって合成した。７％，黄色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ７．７６（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｓ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，４Ｈ），６．５９−６．５５（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ４Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．１５０３，Ｆｏｕｎｄ：３２３．１４９４
Ｎ２，Ｎ３−ビス（２−メトキシフェニル）ピラジン−２，３−ジアミン （１６ｅ）．
一般的手順Ｄによって合成した。２０％，黄色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．１０−８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｓ，２Ｈ），７．０５−６．８９（ｍ，６Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ４Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３２３．１５０３，Ｆｏｕｎｄ：３２３．１５１７
Ｎ２，Ｎ３−ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２，３−ジアミン （１６ｆ）．
一般的手順Ｄによって合成した。３０％，黄色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．６３（ｓ，２Ｈ），８．３２（ｓ，４Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６３．６２．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ２０Ｈ１１Ｆ１２Ｎ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：５３５．０７８７，Ｆｏｕｎｄ：５３５．０７８８
Ｎ２，Ｎ３−ビス（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２，３−ジアミン （１６ｇ）．
一般的手順Ｄによって合成した。１９％，黄色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．４０−８．３４（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１Ｆ８Ｎ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．０８５０，Ｆｏｕｎｄ：４３５．０８４９
Ｎ２，Ｎ３−ビス（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ピラジン−２，３−ジアミン （１６ｈ）．
一般的手順Ｄによって合成した。１５％，黄色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．１９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．５８−７．４８（ｍ，４Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −６２．３１（ｓ，２Ｆ），−１２６．６２（ｓ，６Ｆ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１１Ｆ８Ｎ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．０８５０，Ｆｏｕｎｄ：４３５．０８１８
Ｎ２，Ｎ３−ビス（３−フルオロフェニル）ピラジン−２，３−ジアミン （１６ｉ）．
一般的手順Ｄによって合成した。５１％，黄色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．０９−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．７６−６．７０（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１１４．２３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１３Ｆ２Ｎ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：２９９．１１０３，Ｆｏｕｎｄ：２９９．１１０９
Ｎ２，Ｎ３−ビス（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２，３−ジアミン （１６ｊ）．
一般的手順Ｄによって合成した。６％，黄色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ７．９９−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．７２−７．６５（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５８．４５．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１３Ｆ６Ｎ４Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１．０９３７，Ｆｏｕｎｄ：４３１．０９３８
Ｎ２，Ｎ３−ビス（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２，３−ジアミン （１６ｋ）．
一般的手順Ｄによって合成した。８％，黄色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．１６（ｓ，２Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −５８．３３．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１３Ｆ６Ｎ４Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１．０９３７，Ｆｏｕｎｄ：４３１．０９５５
Ｎ２，Ｎ３−ビス（２，３−ジフルオロフェニル）ピラジン−２，３−ジアミン （１６ｌ）．
一般的手順Ｄによって合成した。３９％，黄色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ７．８５（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｓ，２Ｈ），７．６９−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ −１４０．６４，−１５１．６０．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１Ｆ４Ｎ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．０９１４，Ｆｏｕｎｄ：３３５．０９１３
Ｎ２，Ｎ３−ビス（２，４−ジフルオロフェニル）ピラジン−２，３−ジアミン （１６ｍ）．
一般的手順Ｄによって合成した。３０％，黄色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ７．９１−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，４Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４−６．９６（ｍ，２Ｈ）．１９Ｆ ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ−１１８．４０，−１２１．６４．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１６Ｈ１１Ｆ４Ｎ４ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：３３５．０９１４，Ｆｏｕｎｄ：３３５．０９２３
Ｎ２，Ｎ３−ビス（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピラジン−２，３−ジアミン （１６ｎ）．
一般的手順Ｄによって合成した。２４％，黄色油状物。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）δ ８．０３（ｓ，２Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，４Ｈ）．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１８Ｈ１３Ｆ６Ｎ４Ｏ２ ＋［Ｍ＋Ｈ］＋：４３１．０９３７，Ｆｏｕｎｄ：４３１．０９３５
実施例２ 表1の化合物の生理活性
酸素消費速度（ＯＣＲ）の増加を測定することにより、合成された化合物の生理活性を評価した。
細胞全体の酸素消費速度（ＯＣＲ）は、Ｋｅｎｗｏｏｄ ＢＭ ｅｔ ａｌ．（Ｍｏｌ．Ｍｅｔ．（２０１４）３：１１４−１２３）の方法に準拠して測定した。
ＯＣＲは、Ｓｅａｈｏｒｓｅ ＸＦ−２４フラックスアナライザー（Ｓｅａｈｏｒｓｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、ノースビレリカ、マサチューセッツ州）を用いて、測定した。ＮＭｕＬｉ細胞、Ｃ２Ｃ１２細胞、及びＬ６細胞を、Ｓｅａｈｏｒｓｅの２４ウェル細胞培養プレートに３．５×１０４細胞／ウェルの濃度で、単離心筋細胞を４×１０４細胞／ウェルの濃度で、及びヒト初代線維芽細胞を１．１×１０４細胞／ウェルの濃度で、播種した。そして、細胞を２４時間接着させた。アッセイの前に、培地を、ピルビン酸塩及びグルタミン（Ｇｉｂｃｏ＃１２８００−０１７，ｐＨ＝７．４ ａｔ ３７℃）を含有する緩衝化されていないＤＭＥＭ培地に変更し、細胞を３７℃で３０分間平衡化した。アッセイ中に化合物を注入し、２分間の測定期間でＯＣＲを測定した。
各条件につき２〜３個のウェルを用い、３個のプレートの平均をとった（ｎ＝６〜９）。統計的有意性は、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉの事後検定（ｐｏｓｔｔｅｓｔ）を用いた二元配置分散分析により評価した。
活性（ＯＣＲの増加）を表２に示す。活性は、ビンした（ｂｉｎｎｅｄ）５０％有効濃度値（ＥＣ５０ ｖａｌｕｅｓ：Ａ＝５μＭ以下；Ｂ＝５μＭより大きく２０μＭ以下；Ｃ＝２０μＭより大きい；０＝効果無し）として報告する。
実施例３ 食餌誘導性肥満マウスの研究
生後３か月の雄のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（ｎ＝６）を、３つの投与群（通常食（Ｃｈｏｗ）、西洋食（ＷＤ）、化合物４ｃを含む西洋食（ＷＤ＋４ｃ））の１つに割り当てた。ＷＤ及びＷＤ＋４ｃを与えられたマウスは、個別に収容され、１日３ｇの新鮮な食事を与えた。ＷＤ＋４ｃは、５０ｍｇ／ｋｇ／日にあたる４ｃの投与量を含有していた。全ての処置において、計量済の餌をケージに入れ、食物摂取量を毎日計算した。脂肪量及び除脂肪量は、エコーＭＲＩによって測定した。投薬量の関数としての酸素消費速度（Ｏｘｙｇｅｎ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ Ｒａｔｅ）を、図１及び図２に示す。高脂質な西洋食、又は化合物４ｃを含む西洋食を与えられたマウスの脂肪量（Ｆａｔ ｍａｓｓ）及び除脂肪量（Ｌｅａｎ ｍａｓｓ）は、エコーＭＲＩよって測定され、図６に示される。ＷＤ＋４ｃを摂取したマウスは、除脂肪量が減少せず、食物摂食量（Ｆｏｏｄ ｉｎｔａｋｅ）は大きく変化することなく（図７）、脂肪量がＷＤコントロールよりも減少している。図３は、化合物４ｃが脂肪性肝疾患のＳＴＡＭマウスモデルにおいて抗炎症効果を有することを示している。
見出しは、参照のため、及び、あるセクションを位置づける助けとするためにここに含められている。これらの見出しは、見出しの下で説明した概念の範囲を限定することを意図しておらず、これらの概念は、明細書全体を通じて他のセクション中で適用性を有していてもよい。
この発明について、特定の実施形態を参照しつつ開示したが、本発明の他の実施形態及び変形が本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、他の当業者によって案出されうることは明らかである。
実施例４ ＲＯＳ産生分析
また、本開示の特定の化合物は、ＲＯＳ産生を減少させることが、このアッセイにより測定されうる。Ｌ６筋芽細胞は、Ｌ６増殖培地が入れられた黒色ウェル壁であり透明底である９６ウェルのマイクロプレートに播種し、集密（コンフルエンス）まで増殖させた。そして、細胞をＰＢＳで２回洗い、２５ｍＭのＤ−グルコースが補充されたＫＲＰバッファー（１３６ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、１０ｍＭのＮａＰＯ４、０．９ｍＭのＭｇＳＯ４、０．９ｍＭのＣａＣｌ２、ｐＨ７．４）中の、７．５μＭのＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡ及び０．５ｎｇ／μＬのヒット化合物又は媒体コントロール（ｖｅｈｉｃｌｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）（ＤＭＳＯ）を用いて、５％ＣＯ２／９５％エア中において３７℃で１時間共培養した。１００ｎＭのＨ２Ｏ２を、ＲＯＳ産生のポジティブコントロールとして用いた。培養後、細胞をＰＢＳで３回洗って過剰なプローブを除去した。そして、細胞を１００μＬ／ウェルのＰＢＳで覆い、Ｔｅｃａｎ Ｉｎｆｉｎｉｔｅ（登録商標）Ｍ２００マイクロプレートリーダー（テカングループＬｔｄ．スイス）を用いて、蛍光強度を、４９５±９ｎｍと５３０±２０ｎｍの励起フィルター及び吸収フィルターを備えたトップリード（ｔｏｐ−ｒｅａｄ ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）でそれぞれ測定した。蛍光データは、マゼランソフトウェア（バージョン６．４）に記録し、その後の分析のためマイクロソフトエクセルにエクスポートした。各ウェルからバックグラウンド蛍光（ＣＭ−Ｈ２ＤＣＦＤＡプローブを受容しないウェルからを発光）を除いた後、ＲＯＳ産生を、各条件における媒体コントロールの蛍光パーセンテージで表示した。ＲＯＳレベルが２０％よりも大きく増加する化合物は、除去した。

Claims (34)

  1. 式Ｉの化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
    （式中、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっており、それぞれ独立して、モノ−若しくはビシクロ−アリール、モノ−若しくはビシクロ−ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、ただし、Ｒ１及びＲ２の１つは、無置換のＣ１〜Ｃ８アルキルではない置換基により置換されており；
    Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっており、不存在（共有結合）、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）２−であり；
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）フェニル、又は−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）ヘテロアリールであり；
    それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−に任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルから独立して選ばれ；
    Ｎ２，Ｎ３−ビス（２−フルオロフェニル）ピラジン−２，３−ジアミンは、除く。）
  2. Ｘ１及びＸ２は、いずれも不存在である、
    請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. Ｘ１及びＸ２は、いずれも−ＣＨ２−である、
    請求項１に記載の化合物又はその塩。
  4. Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、又はメチルである、
    請求項２又は３に記載の化合物又はその塩。
  5. Ｒ３及びＲ４は、いずれも水素である、
    請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、又はＣ１〜Ｃ４アルキルである、
    請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  7. Ｒ７及びＲ８は、いずれも水素である、
    請求項６に記載の化合物又はその塩。
  8. Ｒ１及びＲ２は、いずれもフェニルであり、それぞれが１以上の置換基により置換されている、
    請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  9. Ｒ１及びＲ２は、いずれもフェニルであり、それぞれがいずれも、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる少なくとも１つの置換基により置換されており、
    ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＨＯ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の更なる置換基に任意に置換されており、
    それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−に任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルから独立して選ばれる、
    請求項８に記載の化合物又はその塩。
  10. Ｒ１及びＲ２は、いずれもフェニルであり、それぞれ、フルオロ、アミノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる１又は２の置換基により置換されている、
    請求項８に記載の化合物又はその塩。
  11. Ｒ１及びＲ２は、同一である、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  12. Ｒ１及びＲ２は、異なっている、
    請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  13. Ｒ１及びＲ２は、いずれもフェニルであり、それぞれがいずれも、ハロゲン、シアノ、アミノ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選ばれる少なくとも１の置換基により置換されており、
    ヒドロキシ、ニトロ、−ＣＨＯ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の更なる置換基に任意に置換されていてもよく、
    それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、
    アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−に任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルから独立して選ばれ；
    Ｘ１及びＸ２は、不存在か、又は、−ＣＨ２−であり；
    Ｒ３及びＲ４は、水素、又はメチルであり；
    Ｒ７及びＲ８は、いずれも水素である、
    請求項１に記載の化合物又はその塩。
  14. Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロベンジル、３−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−アセトアミド−フェニル、又は４−ＣＯＯＨ−フェニルである、
    請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  15. 式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
    （式中、Ｒ１及びＲ２は、異なっており；
    Ｒ１は、少なくとも１つのフルオロにより置換されており、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の置換基によって任意に置換されていてもよい、フェニル基であり；
    Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、モノ−若しくはビシクロ−アリール、モノ−若しくはビシクロ−ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の基により置換されており；
    Ｒ１及びＲ２において、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−に任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又は（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルであり；
    Ｒ１が、１つのフルオロ置換基により置換され、かつ、更なる置換基により置換されていないフェニルであるとき、Ｒ２は、２−ヨード−フェニル、２−ブロモ−フェニル、４−メチル−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、４−クロロ−フェニル、３，４−ジメチル−フェニル、３−クロロ，４−メチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−（ＣＨ３ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−）フェニル、又は２，５−ジメトキシフェニルではなく；
    Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっており、不存在（共有結合）、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）２−であり；
    Ｒ３及びＲ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
    Ｙ１は、Ｓ又はＯである。）
  16. Ｘ１及びＸ２は、いずれも不存在、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、又は−ＮＨＣ（Ｏ）−である、
    請求項１５に記載の化合物又は塩。
  17. Ｘ１及びＸ２は、いずれも不存在である、
    請求項１６に記載の化合物又は塩。
  18. Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、又はメチルである、
    請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  19. Ｒ３及びＲ４は、いずれも水素である、
    請求項１８に記載の化合物又はその塩。
  20. Ｙ１は、Ｏである、
    請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  21. Ｙ１は、Ｓである、
    請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  22. 式（ＩＩ−Ａ）を有する、請求項１５に記載の化合物又はその塩。
    （式中、Ｙ１は、Ｓ又はＯであり；
    Ｒ１及びＲ２は、同一でなく；
    Ｒ１は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１以上の更なる置換基により任意に置換されている２−フルオロフェニルであり；
    Ｒ２は、ハロゲン、アミノ、ニトロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されているフェニルであり；
    Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、又はメチルである。）
  23. 式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容されうる塩。
    （式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、モノ−若しくはビシクロ−アリール、モノ−若しくはビシクロ−ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、それぞれは、無置換である、又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の基により置換されており；
    Ｒ１及びＲ２において、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位が、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−に任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルから独立して選ばれ；
    Ｘ１及びＸ２は、同一又は異なっており、不存在（共有結合）、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、又はＳ（Ｏ）２−であり；
    Ｒ３及びＲ４は、水素、又はＣ１〜Ｃ４アルキルあり；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルコキシ、又はフェニルであり；
    Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、又はＣ１〜Ｃ４アルキルエステルである。）
  24. Ｘ１及びＸ２は、いずれも不存在である、
    請求項２３に記載の化合物又はその塩。
  25. Ｒ６は、水素、メチル、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３であり；
    Ｒ９は、トリフルオロメチルである、
    請求項２３又は２４に記載の化合物又は塩。
  26. Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、及び−（Ｃ０〜Ｃ４アルキレン）シクロアルキルから独立して選ばれる１以上の基により置換されているフェニルであり;
    Ｒ１及びＲ２において、それぞれのアルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンは、無置換である、又は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、−ＣＨＯ、及び−ＣＯＯＨから独立して選ばれる１以上の置換基により置換されており、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルキレンのいずれかにおける１以上のメチレン単位は、Ｏ、ＮＲ５、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｎ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５−、又は−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）−に任意に置き換えられており、ｎは、０、１、又は２であり、Ｒ５は、各存在において、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、及び（Ｃ０〜Ｃ２アルキル）シクロアルキルから独立して選ばれる、
    請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  27. Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっており、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、−ＣＯＯＨ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルエステル、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる１以上の基により置換されているフェニルである、
    請求項２６に記載の化合物又はその塩。
  28. Ｒ１及びＲ２は、同一である、
    請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  29. Ｒ１及びＲ２は、異なっている、
    請求項２３〜２７のいずれか一項に記載の化合物又は塩。
  30. 表１に示される化合物、又はその薬学的に許容されうる塩。
  31. 第一の活性剤として、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物と、
    薬学的に許容されうる担体と、
    任意の更なる活性成分と、
    を含む、医薬組成物。
  32. 治療有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、
    ミトコンドリア脱共役に応答する症状の治療又は予防する方法。
  33. 前記ミトコンドリア脱共役に応答する症状は、肥満、ＩＩ型糖尿病、脂肪性肝疾患、インスリン抵抗性、パーキンソン病、虚血再灌流障害、心不全、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＬＦＤ）、又は非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）である、
    請求項３２に記載の方法。
  34. 治療有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を、必要な患者に投与することを含む、
    グルコース恒常性又はインスリン作用を調節する方法。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3565806T (pt) 2017-01-06 2022-05-19 Rivus Pharmaceuticals Inc Novos derivados de fenilo
AU2019256719A1 (en) * 2018-04-20 2020-11-05 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Oxadiazolopyrazines and oxadiazolopyridines useful as mitochondrial uncouplers
WO2023159248A1 (en) * 2022-02-21 2023-08-24 The Regents Of The University Of Colorado A Body Corporate Re-sensitizing multidrug-resistant (mdr) gram-negative bacteria to colistin using ionophores
WO2024006055A1 (en) * 2022-06-30 2024-01-04 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Small molecule broad-spectrum antibiotics

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
JP2008515979A (ja) * 2004-10-14 2008-05-15 コンパス ファーマシューティカルズ リミティド ライアビリティ カンパニー フラザノ‘３，４−ビピラジン（ｂｉｐｙｒａｚｉｎｅ）及び抗腫瘍剤としてのその使用
JP2010500994A (ja) * 2006-08-16 2010-01-14 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋおよびｍｅｋモジュレーターを使用する方法
WO2013192388A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for regulating glucose homeostasis and insulin action

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL109529C (ja) 1959-03-14
FR2501680A1 (fr) 1981-03-12 1982-09-17 Elf Aquitaine Synthese de tetra mercaptides stanniques
US4472840A (en) 1981-09-21 1984-09-25 Jefferies Steven R Method of inducing osseous formation by implanting bone graft material
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US5606019A (en) 1987-10-29 1997-02-25 Protien Polymer Technologies, Inc. Synthetic protein as implantables
GB2215209B (en) 1988-03-14 1992-08-26 Osmed Inc Method and apparatus for biodegradable, osteogenic, bone graft substitute device
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
JPH0327172A (ja) 1989-06-19 1991-02-05 Nissan Chem Ind Ltd 布の漂白方法
US5645591A (en) 1990-05-29 1997-07-08 Stryker Corporation Synthetic bone matrix
US9487548B2 (en) * 2009-12-14 2016-11-08 Udc Ireland Limited Metal complexes comprising diazabenzimidazolocarbene ligands and the use thereof in OLEDs

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008515979A (ja) * 2004-10-14 2008-05-15 コンパス ファーマシューティカルズ リミティド ライアビリティ カンパニー フラザノ‘３，４−ビピラジン（ｂｉｐｙｒａｚｉｎｅ）及び抗腫瘍剤としてのその使用
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
JP2010500994A (ja) * 2006-08-16 2010-01-14 エグゼリクシス， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋおよびｍｅｋモジュレーターを使用する方法
WO2013192388A1 (en) * 2012-06-20 2013-12-27 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for regulating glucose homeostasis and insulin action

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FERNANDEZ,E. ET AL.: "Solid-phase versus solution synthesis of asymmetrically disubstituted furazano[3,4-b]pyrazines", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 43, no. 27, JPN6022006400, 2002, pages 4741 - 4745, XP004365869, ISSN: 0004711125, DOI: 10.1016/S0040-4039(02)00913-9 *
KENWOOD,B.M. ET AL.: "Structure-activity relationships of furazano[3,4-b]pyrazines as mitochondrial uncouplers", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 25, no. 21, JPN6022006401, 2015, pages 4858 - 4861, XP055414210, ISSN: 0004711124, DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.06.040 *
STARCHENKOV,I.B. ET AL.: "Chemistry of furazano[3,4-b]pyrazines. 3. Method for the synthesis of 5,6-disubstituted furazano[3,4", CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS(NEW YORK)(TRANSLATION OF KHIMIYA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENII, vol. 33, no. 10, JPN6022006399, 1998, pages 1219 - 1233, ISSN: 0004711126 *
STN INTERNATIONAL，FILE REGISTRY [ONLINE]，[令和４年１月２８日検索]，CAS REGISTRY NO. 1797876-98-2 (, JPN7022000701, ISSN: 0004711127 *

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