EA029058B1 - Фторфенилпиразольные соединения - Google Patents

Фторфенилпиразольные соединения Download PDF

Info

Publication number
EA029058B1
EA029058B1 EA201690924A EA201690924A EA029058B1 EA 029058 B1 EA029058 B1 EA 029058B1 EA 201690924 A EA201690924 A EA 201690924A EA 201690924 A EA201690924 A EA 201690924A EA 029058 B1 EA029058 B1 EA 029058B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
fluorophenyl
mmol
oxy
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
EA201690924A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201690924A1 (ru
Inventor
Кевин Кун-Чин Лиу
Лян У
Иньонг Се
Гоцян Чжоу
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA201690924A1 publication Critical patent/EA201690924A1/ru
Publication of EA029058B1 publication Critical patent/EA029058B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

В изобретении предложено соединение формулыгде X выбран из группы, состоящей изR выбран из группы, состоящей из H и CH;Rвыбран из группы, состоящей из H, CH, F, Cl, OCH, C(O)OH, C(O)NHи, или его фармацевтически приемлемая соль.

Description

изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, а также к их терапевтическому применению. Соединения согласно настоящему изобретению являются ингибиторами метионинаминопептидазы 2 (Ме1АР2).
Ожирение представляет собой комплексное медицинское расстройство, приводящее к избыточному накоплению массы жировой ткани. В настоящее время ожирение представляет собой глобальную угрозу здоровью населения, которая связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, некоторыми видами рака, остеоартритом и другими нежелательными последствиями для здоровья. Лечение ожирения направлено на снижение избыточного веса тела, улучшение показателей смертности, связанной с ожирением, и сохранение долговременного снижения веса. Одобренные лекарства для лечения ожирения обеспечивают частично неудовлетворительную эффективность для тяжело больных ожирением субъектов. Существует потребность в альтернативных вариантах лечения для достижения требуемого снижения веса у пациента.
Повышенная экспрессия гена Ме1АР2 исторически связана с различными формами рака; однако в АО 2010/065879 описаны молекулы, ингибирующие ферментативную активность Ме1АР2, для применения для лечения ожирения. Существует потребность в новых ингибиторах Ме1АР2 для применения в лечении состояния, связанного с повышенной экспрессией Ме1АР2.
В настоящем изобретении предложены новые соединения, представляющие собой ингибиторы Ме1АР2. Соединения-ингибиторы Ме1АР2 необходимы для обеспечения средств лечения состояний, опосредованных Ме1АР2, таких как ожирение.
В настоящем изобретении предложено соединение формулы I, представленной ниже
ΝΗ
О
О
где X выбран из группы, состоящей из
N
I
К выбран из группы, состоящей из Н и СН3;
К1 выбран из группы, состоящей из Н, СН3, Р, С1, ОСН3, С(О)ОН, С(О)ХН2 и
или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном из вариантов реализации настоящего изобретения X выбран из группы, состоящей из
К и .
В одном из вариантов реализации изобретения X представляет собой
В другом варианте реализации изобретения X представляет собой
3.
В одном из вариантов реализации изобретения К1 выбран из группы, состоящей из Н, Р и СН3.
В одном из вариантов реализации К1 представляет собой .
В одном из вариантов реализации изобретения К представляет собой СН3.
В предпочтительном варианте реализации соединение представляет собой [3-[[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]окси]фенил]метилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
- 1 029058
В предпочтительном варианте реализации соединение представляет собой [6-[[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]окси]-5-метил-2-пиридил]метилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I, описанное выше, или его фармацевтически приемлемую соль вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, разбавителями или вспомогательными веществами.
В настоящем изобретении предложен также способ лечения ожирения у млекопитающего. Способ включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, соединения, описанного выше для формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении предложен способ обеспечения требуемого снижения веса у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы I.
В настоящем изобретении предложен способ терапевтического снижения веса у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы I.
В настоящем изобретении предложено соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль, как описано выше, для применения в терапии.
В другой форме настоящего изобретения предложено соединение, описанное выше формулой I, его фармацевтически приемлемая соль или фармацевтическая композиция для применения для лечения ожирения у млекопитающего, нуждающегося в этом. Предпочтительно млекопитающим является человек.
В настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения ожирения. В настоящем изобретении предложено применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для применения в производстве лекарственного средства для применения для терапевтическоого снижения веса.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть представлены в виде фармацевтически приемлемой соли. "Фармацевтически приемлемая соль" относится к солям соединения согласно настоящему изобретению, которые считаются приемлемыми для клинического и/или ветеринарного применения. Фармацевтически приемлемые соли и общие способы их получения известны в данной области техники (см., например, Р. δΙαΠΙ, с( а1., НапбЬоок оГ РЬагтасеийса1 δαίΐκ: Ргорегйек, 8е1есйоп апб Ике, (УСНА/УПеу-УСН, 2002); δ.Μ. Вегде, е( а1., "Ркагтасеийса1 δηίΐδ." 1онгпа1 оГ Ркагтасеийса1 8тепсе8, т. 66, № 1, январь, 1977 г.
Сокращения, используемые в настоящем документе, определены в соответствии с АИпсЫтюа Ас!а, т. 17, № 1, 1984 г. Другие сокращения определены следующим образом: "ΒδΑ" относится к альбумину бычьей сыворотки; "ДМФА" относится к Ν,Ν-диметилформамиду; 'ГОЮ" относится к алиментарному ожирению; "ГЭЦ" относится к гидроксиэтилцеллюлозе; "НЕРЕ§" относится к 4-(2-гидроксиэтил)1-пиперазинэтансульфоновой кислоте; 'ΉΡΌ" относится к рациону с высоким содержанием жиров; ТС50" относится к концентрации агента, которая вызывает 50% от максимального ингибирующего ответа, возможного для данного агента; и "ТГФ" относится к тетрагидро фурану.
Промежуточные соединения, описанные в следующих схемах и способах получения, могут содержать множество азот-, гидрокси- и кислотных защитных групп, таких как сложные эфиры. В каждом случае переменные защитные группы могут быть одинаковыми или различными в зависимости от конкретных условий реакции и конкретных проводимых преобразований. Условия защиты и снятия защиты хорошо известны специалистам в данной области техники и описаны в литературе (см., например, Сгеепе и ХУиК Рго!есйуе Сгоирк ш Огдашс ЗуЩНекщ (Т. Сгеепе и Р. ХУиК ред., 2-е изд., 1991 г.).
На схемах, представленных ниже, все заместители являются такими, как описано ранее, если не указано иное. Реагенты и исходные материалы обычно легкодоступны для специалистов в данной области техники. Другие реактивы могут быть получены по стандартным методикам органической и гетероциклической химии, которые аналогичны синтезу известных близких по структуре соединений, и по способам, описанным в следующем разделе "Получения и примеры", включая новые способы.
- 2 029058
Схема 1
Соединение формулы I может быть получено в соответствии с реакциями, изображенными на схеме 1. На схеме 1 (стадия 1) показано алкилирование 2-бром-1-(4-фторфенил)этанона (1) замещенным арилили пиридилгидроксинитрилом (2), обозначенным X, где X определен выше. Бромсодержащий реагент (1) подвергают взаимодействию с арил- или гетероарилгидроксисоединением (2) в щелочных условиях, известных в данной области техники, с использованием неорганического основания, такого как карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как ацетонитрил или ацетон, при комнатной температуре или в условиях нагревания с обратным холодильником с получением соединения 3, стадия 1. Соединение 3 алкилируют диметилацеталем Ν,Ν-диметилформамида в неполярном растворителе, таком как толуол, в условиях нагревания с обратным холодильником или микроволнового излучения с получением соединения 4, стадия 2, замещенного диметиламинопроп-2-ен-1-онового соединения (4). Соединение 4 может быть выделено или перенесено т-5йи на стадию 3 для получения пиразольного соединения (5). Пиразол может быть получен с гидразингидратом в неполярном растворителе, таком как толуол, при микроволновом излучении или, в альтернативном варианте, с гидрохлоридом гидразина с использованием органического основания, такого как триэтиламин, в полярном протонном растворителе, таком как этанол, в условиях нагревания с обратным холодильником с получением замещенного циклизованного пиразола (5). Для А=нитрил, нитрил у пиридила или фенила (5) может быть восстановлен до амина (6) с использованием восстанавливающих условий, хорошо известных в данной области техники, таких как алюмогидрид лития в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, или в атмосфере водорода с использованием никеля Ренея в метанольном растворе аммиака с получением амина (6, стадия 4). Соединения метилмочевины формулы I могут быть получены из амина (6) с применением фенилуретана в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, в присутствии органического основания, такого как диизопропилэтиламин, при нагревании до температуры примерно 80°С в условиях микроволнового излучения с получением соединений формулы I (стадия 5). В альтернативном варианте может быть использовано неорганическое основание, такое как цианид калия, и кислота, такая как уксусная кислота, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, при нагревании до температуры примерно 80°С в условиях микроволнового излучения, для превращения амина (6) в соединения метилмочевины формулы I (стадия 5). Для А=Вг бромид может быть превращен в нитрил (7, стадия 6) в условиях присутствия палладия, хорошо известных в данной области техники, с использованием 2пСК и катализатора палладия (0), такого как [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), с цинком и ацетатом цинка в диметилацетамиде при нагревании до температуры примерно 160°С, с получением нитрильного соединения (7, стадия 6), которое может быть превращено в соединения формулы I, как описано выше для стадий 4 и 5. В альтернативном варианте нитрил (7) может быть получен с использованием цианида меди и основания, такого как Ν-метилпирролидин, при нагревании до температуры примерно 200°С с последующим присоединением этилендиамина с получением соединения (7, стадия 6).
Схема 2 , Стадия 1
НО'ХА
ио-’Чи
(8)
(2)'
Для А = Вг
- 3 029058
В альтернативном варианте на схеме 2, для А=Вг в соединении 2, бромид (2) может быть превращен в нитрил с помощью цианида меди в полярном растворителе, таком как Ν-метилпирролидон, при нагревании до температуры примерно 200°С в условиях микроволнового излучения с получением нитрила (8). Полученный гидроксинитрил может быть затем подвергнут взаимодействию с соединением (1) на схеме 1, стадия 1, как описано на схеме 1, и превращен в соединения формулы I, как описано выше для схемы 1, стадии 2-5.
Следующие способы получения и примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение и представляют собой типичный синтез соединения формулы (I). Если не указано иное, то названия и нумерация соединений, представленных в настоящем документе, были получены с помощью Ассе1ту§ Όπι\ν 4.0, ΙϋΡΑΟΝΑΜΕ АСОЬАВЗ или §утух /Όπι\ν 4.0.
Получение 1
4-Фтор-3 -гидроксибензонитрил
Хлорид лития (1,7 г, 40 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-фтор-3метоксибензонитрила (2,0 г, 13 ммоль) в ДМФА (26 мл). Полученную смесь перемешивали при 160°С в течение 5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры при перемешивании в течение 12 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали водой (2x40 мл). Подкисляли выделенную водную фазу 1Μ НС1 и экстрагировали этилацетатом (3x60 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2x100 мл), сушили над Ыа28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,68 г, 38%): ЭР/МС (т/ζ) 138 (М+Н), которое использовали напрямую без дополнительной очистки.
Получение 2
5-Г идрокси-2-метилбензонитрил
По каплям добавляли раствор нитрила натрия (2,1 г, 31 ммоль) в воде (15 мл) при 5°С к перемешиваемому раствору 5-амино-2-метилбензонитрила (4,0 г, 31 ммоль) в 33% серной кислоте (45 мл) и поддерживали температуру ниже 5°С. В отдельной колбе осторожно добавляли концентрированную серную кислоту (30 мл) к перемешиваемому раствору сульфата натрия (21,7 г, 153 ммоль) в воде (15 мл), и нагревали смесь до кипячения с обратным холодильником. Частями добавляли полученный раствор диазония к кипящей с обратным холодильником смеси и продолжали кипячение в течение 2 ч. Медленно охлаждали смесь до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Экстрагировали смесь этилацетатом (2x100 мл), и промывали объединенные органические экстракты водой (2x150 мл) и 10%-ным водным раствором ЫаОН (3x100 мл). Подкисляли объединенные ЫаОН экстракты концентрированной НС1, а затем экстрагировали этилацетатом (2x200 мл). Сушили органические экстракты над Ыа28О4 и концентрировали при пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,4 г, 60%): ЭР/МС (т/ζ) 134 (М+Н), которое использовали напрямую без дополнительной очистки.
Получение 3
3-Циано-5-гидроксибензойная кислота
Цианид меди (0,90 г, 10 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-бром-5гидроксибензойной кислоты (2,2 г, 10 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (12 мл). Нагревали смесь до 200°С в условиях микроволнового излучения в течение 2 ч. Выливали смесь в 1М водный раствор НС1 (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Объединяли органические экстракты, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над Ыа28О4 и концентрировали при пониженным давлением с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества (1,5 г, 92%): ЭР/МС (т/ζ) 164 (М+Н), которое использовали напрямую без дополнительной очистки.
Получение 4
Метил-3 -циано-5 -гидроксибензоат
Концентрированную серную кислоту (0,42 мл, 7,9 ммоль) добавляли в перемешиваемый раствор 3- 4 029058
циано-5-гидроксибензойной кислоты (3,2 г, 19,6 ммоль) в метаноле (50 мл). Перемешивали смесь при 70°С в течение 20 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и добавляли в остаток насыщенный водный раствор КаНСО3 (100 мл). Отфильтровывали выпавшее в осадок твердое вещество и промывали его холодной водой (20 мл). Растворяли твердое вещество в этилацетате (100 мл), сушили над Ка28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде серого твердого вещества (2,9 г, 82%): ЭР/МС (т/ζ) 178 (М+Н), которое использовали напрямую без дополнительной очистки.
Получение 5
2-Циано-5 -метилпиридин-1 -оксид
Частями добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (8,0 г, 46 ммоль) к перемешиваемому раствору 5-метилпиколинонитрила (4,0 г, 34 ммоль) в дихлорметане (60 мл). Перемешивали смесь в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 24 ч и охлаждали до комнатной температуры. Промывали смесь насыщенным водным раствором Ка282О3 (3x20 мл) и насыщенным солевым раствором (3x20 мл), сушили над Ка28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентным растворителем 50~100% этилацетата в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (4.2 г, 92%). ЭР/МС (т/ζ) 135 (М+Н).
Следующее соединение получали, по существ, согласно способу получения 5.
Таблица 1
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (ш/ζ) (М+Н)
6 2-Циано-Зметилпиридин-1 -оксид V 135
Получение 7
(6-Циано-3-метил-2-пиридил)ацетат
Нагревали смесь 2-циано-5-метилпиридин-1-оксида (3,7 г, 28 ммоль) в ангидриде уксусной кислоты (40 мл) при 145°С при перемешивании в течение 64 ч и охлаждали до комнатной температуры. Выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением остатка и очищали остаток флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентным растворителем 0~50% этилацетата в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (4,0 г, 82%). ЭР/МС (т/ζ) 135 (М-С2Н3О+Н).
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 7.
Таблица 2
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (ш/ζ) (М+Н)
8 (6-Циано-5-метил-2пиридил)ацетат ТУ' 135(МС2Н3О+ Н)
Получение 9
6-Гидрокси-5-метилпиридин-2-карбонитрил НО. .Ν.
Добавляли гидроксид натрия (2,1 г, 53 ммоль) к перемешиваемому раствору (6-циано-3-метил-2пиридил)ацетата (3,4 г, 19 ммоль) в метаноле (100 мл) и воде (100 мл). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч, и выпаривали растворитель при пониженном давлении. Добавляли лимонную кислоту (5,6 г, 29 ммоль), и разделяли полученную смесь между этилацетатом (150 мл) и водой (120 мл). Отделяли органическую фазу, промывали насыщенным солевым раствором (3x50 мл), сушили над №28О.| и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (2,5 г, 97%), которой использовали напрямую без дополнительной очистки. ЭР/МС (т/ζ) 135 (М+Н).
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 9.
- 5 029058
Таблица 3
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (т/ζ) (М+Н)
10 6-Гидр окси-3 метилпиридин-2карбонитрил 135
Получение 11
3-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтокси]бензонитрил
Добавляли карбонат калия (12,0 г, 86,8 ммоль) к перемешиваемому раствору 2-бром-1-(4фторфенил)этанона (9,0 г, 41,5 ммоль) и 3-гидроксибензонитрила (5,0 г, 42,0 ммоль) в ацетонитриле (50 мл). Перемешивали смесь в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 2 ч. Отфильтровывали твердое вещество, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (10,8 г, 103%, неочищенное), которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЭР/МС (т/ζ) 256 (М+Н).
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 11.
Таблица 4
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (ш/ζ) (М+Н)
12 3-Фтор-5-[2-(4фторфенил)-2оксоэтокси] бензонитр ил ό Р 274
Получение 13
4-Фтор-3-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтокси]бензонитрил
Добавляли карбонат калия (1,0 г, 7,5 ммоль) к перемешиваемому раствору 2-бром-1-(4фторфенил)этанона (1,1 г, 5,0 ммоль) и 4-фтор-3-гидроксибензонитрила (0,68 г, 5,0 ммоль) в ацетоне (30 мл). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Отфильтровывали твердое вещество, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата:петролейного эфира (1:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,99 г, 73%). ЭР/МС (т/ζ) 274 (М+Н).
Следующие соединения получали, по существу, согласно способу получения 13.
- 6 029058
Таблица 5
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (т/ζ) (М+Н)
14 3-[2-(4-Фторфенил)-2оксоэтокси]-4метилбензонитрил ό х°хГ" 270
15 3-[2-(4-Фторфенил)-2оксоэтокси]-4метоксибензонитрил ό χχτ' 286
16 2-Фтор-5-[2-(4фторфенил)-2оксоэтокси] бензонитр ил ό ХА 274
17 5-[2-(4-Фторфенил)-2оксоэтокси]-2метилбензонитрил ό ХА 270
18 Метил-З-циано-5 - [2(4-фторфенил)-2оксоэтокси]бензоат ό сХсК 314
19 2-Бром-5-[2-(4фторфенил)-2оксоэтокси] бензонитр ил ό χν (79Вг/81 Вг) 333,8/33 5,8
Получение 20
2-[(6-Бром-2-пиридил)окси]-1-(4-фторфенил)этанон
Р
Добавляли карбонат серебра (I) (1,7 г, 6,2 ммоль) к перемешиваемому раствору 2-бром-1-(4фторфенил)этанона (0,87 г, 4,0 ммоль) и 6-бромпиридин-2-ола (0,70 г, 4,0 ммоль) в толуоле (10 мл). Нагревали смесь до 105°С в условиях микроволнового излучения при перемешивании в течение 12 ч. Отфильтровывали твердое вещество и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата:гексанов (1:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого твердого вещества (0,74 г, 60%). ЭР/МС (т/ζ) (79Вг/81Вг): 309,9/312,0 [М+Н].
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 20.
- 7 029058
Таблица 6
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (ш/ζ) (М+Н)
21 2-[(4-Бром-2пиридил)окси] -1 -(4фторф енил)этанон ί (79Вг/81 Вг): 309,9/31 2,0
Получение 22
2-[(5-Бром-3-пиридил)окси]-1-(4-фторфенил)этанон
Добавляли карбонат калия (8,0 г, 57 ммоль) к перемешиваемому раствору 2-бром-1-(4фторфенил)этанона (6,2 г, 29 ммоль) и 3-бром-5-гидроксипиридина (5,0 г, 29 ммоль) в ацетоне (100 мл). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Отфильтровывали твердое вещество и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентным растворителем 10~30% этилацетата в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (3,6 г, 40%). ЭР/МС (т/ζ) (79Вг/81Вг): 309,8/311,8 [М+Н].
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 22.
Таблица 7
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (т/ζ) (М+Н)
23 2-[(2-Бром-4пиридил)окси] -1 -(4фторф енил)этанон (79Вг/81 Вг): 309,8/31 1,8
Получение 24
6-[2-(4-Фторфенил)-2-оксоэтокси]-5-метилпиридин-2-карбонитрил
Добавляли карбонат калия (5,0 г, 36 ммоль) к перемешиваемому раствору 2-бром-1-(4фторфенил)этанона (3,9 г, 18 ммоль) и 6-гидрокси-5-метилпиридин-2-карбонитрила (2,4 г, 18 ммоль) в ацетоне (100 мл). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч и разделяли между этилацетатом (150 мл) и водой (70 мл). Отделяли органический слой, промывали насыщенным солевым раствором (3x60 мл), сушили над Ка28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,0 г, 79%). ЭР/МС (т/ζ) 271 (М+Н).
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 24.
Таблица 8
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (т/ζ) (М+Н)
25 6-[2-(4-Фторфенил)-2оксоэтокси]-3метилпиридин-2карбонитрил ό 271
- 8 029058
Получение 26
(Е)-2-[(6-Бром-2-пиридил)окси]-3-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)проп-2-ен-1-он
Добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (0,30 г, 2,5 ммоль) к перемешиваемому раствору 2-[(6-бром-2-пиридил)окси]-1-(4-фторфенил)этанона (0,70 г, 2,3 ммоль) в толуоле (8 мл). Нагревали смесь до 120°С в условиях микроволнового излучения при перемешивании в течение 3 ч, и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата:гексанов (1:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,54 г, выход 66%). ЭР/МС (т/ζ) (79Вг/81Вг): 365,0/367,0 [М+Н].
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 26.
Таблица 9
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (ш/ζ) (М+Н)
27 (Е)-2-[(4-Бром-2пиридил)окси] -3 (диметиламино)-1 -(4фторфенил)проп-2-ен1-он Р -Α 1 (79Вг/81 Вг): 365,0/36 7,0
Получение 28
(Е)-2-[(5-Бром-3-пиридил)окси]-3-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)проп-2-ен-1-он
Добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (2,8 г, 23 ммоль) к перемешиваемому раствору 2-[(5-бром-3-пиридил)окси]-1-(4-фторфенил)этанона (3,6 г, 12 ммоль) в толуоле (50 мл). Перемешивали смесь в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 18 ч, и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого клейкого вещества (4,2 г, 99%), которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЭР/МС (т/ζ) (79Вг/81Вг): 364,9/366,8 [М+Н].
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 28.
Таблица 10
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (т/ζ) (М+Н)
29 (Е)-2-[(2-Бром-4пиридил)окси] -3 (диметиламино)-1 -(4фторфенил)проп-2-ен1-он Р Ζη -А V 1 (79Вг/81 Вг): 364,9/36 6,8
Получение 30
6-[(Е)-2-(Диметиламино)-1-(4-фторбензоил)винилокси]-5-метилпиридин-2-карбонитрил
Добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (4,4 г, 37 ммоль) к перемешиваемому раствору 6-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтокси]-5-метилпиридин-2-карбонитрила (1,0 г, 3,7 ммоль) в толуоле (70 мл).
- 9 029058
Перемешивали смесь в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 40 ч и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде коричневого маслянистого вещества (1,2 г, 100%), которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЭР/МС (т/ζ) 326 (М+Н).
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 30.
Таблица 11
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (т/ζ) (М+Н)
31 6-[(Е)-2(Диметиламино)-1 -(4фторбензоил)винилокс и]-3-метилпиридин-2карбонитрил Р Тэт 1 326
Получение 32
3 - [ [3-(4-Фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] окси] бензонитрил
Добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (1,30 г, 10,9 ммоль) к перемешиваемому раствору 3-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтокси]бензонитрила (2,55 г, 10,0 ммоль) в толуоле (10 мл). Нагревали смесь до 120°С в условиях микроволнового излучения при перемешивании в течение 1 ч с получением 3[(Е)-2-(диметиламино)-1-(4-фторбензоил)винилокси]бензонитрила: масс-спектр (т/ζ): 311 (М+Н), который использовали напрямую без выделения. К реакционной смеси добавляли гидразингидрат (0,80 мл, 12,6 ммоль), и нагревали полученную смесь до 120°С в условиях микроволнового излучения при перемешивании в течение 3 ч. Выпаривали растворитель, и очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата:гексанов (1:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде светло-желтого липкого, маслянистого вещества (1,82 г, выход за две стадии 65%). ЭР/МС (т/ζ) 280 (М+Н).
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 32.
Таблица 12
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (т/ζ) (М+Н)
33 3-Фтор-5-[2-(4фторфенил)-2оксоэтокси] бензонитр ил Р τΤΐ м О Р 298
Получение 34
4-Фтор-3-[[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]бензонитрил
Добавляли диметилацеталь Ν,Ν-диметилформамида (0,86 г, 7,2 ммоль) к перемешиваемому раствору 4-фтор-3-[2-(4-фторфенил)-2-оксоэтокси]бензонитрила (0,79 г, 2,9 ммоль) в толуоле (30 мл). Перемешивали смесь в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 12 ч, и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата:петролейного эфира (1:2), с получением 3-[(Е)-2-(диметиламино)-1(4-фторбензоил)винилокси]-4-фтор-бензонитрила (0,72 г, выход 76%), масс-спектр (т/ζ): 329 (М+Н). Добавляли моногидрохлорид гидразина (0,26 г, 3,8 ммоль) и триэтиламин (0,8 мл, 5,7 ммоль) к перемешиваемому раствору 3-[(Е)-2-(диметиламино)-1-(4-фторбензоил)винилокси]-4-фтор-бензонитрила (0,63
- 10 029058
г, 1,9 ммоль) в этаноле (20 мл), и перемешивали смесь в условиях нагревания с обратным холодильником в течение 12 ч. Выпаривали растворитель, и очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетата: петролейного эфира (1:2), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (21 мг, 3,7%). ЭР/МС (т/ζ) 298 (М+Н).
Следующие соединения получали, по существу, согласно способу получения 34.
Таблица 13
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (ш/ζ) (М+Н)
35 2-Бром-5-[[3-(4фторфенил)-1Нпиразол-4ил] окси] бензонитрил Р 00 00 У СУ Вг (79Вг/81 Вг) 357,9/35 9,8
36 3-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил]окси]-4метилбензонитрил Р 00 00 000 294
37 3-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил]окси]-4метоксибензонитрил Р 00 00 - О 000 310
38 2-Фтор-5-[[3-(4фторфенил)-1Нпиразол-4ил] окси] бензонитрил Р 00 00 У су" 298
39 5-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил]окси]-2метилбензонитрил Р 00 00 Усу· 294
40
Метил-3-циано-5-[[3(4-фторфенил)-1Нпиразол-4ил]окси]бензоат
338
Получение 41
[3-[[3 -(4-Фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]окси] фенил] метанамин
По каплям добавляли 1М раствор алюмогидрида лития в ТГФ (1,2 мл, 1,2 ммоль) к перемешиваемому раствору 3-[[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]бензонитрила (0,28 г, 0,80 ммоль) в ТГФ (5 мл) при 0°С. Медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Разделяли смесь между этилацетатом (30 мл) и водой (10 мл). Отделяли органическую фазу, промывали насыщен- 11 029058
ным солевым раствором, сушили над Να2δΘ4 и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола:дихлорметанатидроксида аммония (1:9:0,5), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,12 г, 53%). ЭР/МС (т/ζ) 284 (М+Н).
Альтернативное получение 41.
Добавляли никель Ренея (50 мг, 0,57 ммоль) к перемешиваемому раствору 3-[[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]окси]бензонитрила (1,0 г, 3,6 ммоль) в 7,0М растворе аммиака в метаноле (60 мл). Три раза дегазировали реакционный сосуд водородом, и перемешивали смесь в атмосфере водорода в течение 20 ч. Отфильтровывали твердое вещество, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого маслянистого вещества (1,0 г, 99%), которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЭР/МС (т/ζ) 284 (М+Н).
Следующие соединения получали, по существу, согласно способу альтернативного получения 41.
Таблица 14
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (ш/ζ) (М+Н)
42 [4-Фтор-3-[[3-(4фторфенил)-1Нпиразол-4ил ] окси] ф енил] метана мин Р Гн 00 Ν^γ-Ό н 1 рД^^ ΝΗ2 302
43 [3-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси] -4-метилфенил] метанамин Ρ Гн 00 УЛЬ. 298
44 [3-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси] -4-метоксифенил] метанамин Р Γιΐ 00 Ν'ίγ-'0 н Ζ0-ζ24ΝΗ2 297(ΜΝΗ3+Η)
45 [3-Фтор-5-[[3-(4фторфенил)-1Нпиразол-4ил ] окси] ф енил] метана мин Ρ Гн 00 00% Ρ 302
46 [2-Фтор-5-[[3-(4фторфенил)-1Нпиразол-4ил ] окси] ф енил] метана мин Ρ Γπ 00 000. 302
47 [5-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси] -2-метилфенил] метанамин Р 0% 00 Г °00н2 298
48 Метил 3(аминометил)-5-[[3-(4фторфенил)-1Нпиразол-4ил] окси]бензоат Xм Ζ X" о о 342
- 12 029058
Получение 49
5-[[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)бензонитрил
В атмосфере Ы2 перемешивали смесь Ы-метилпиперазина (40 мг, 0,40 ммоль), 2-бром-5-[[3-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]бензонитрила (120 мг, 0,34 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (0) (37 ммоль, 0,04 ммоль), 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (19 мг, 0,04 ммоль) и трет-бутоксиданатрия (64 мг, 0,67 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) при 100°С в течение 20 ч. Отфильтровывали твердое вещество через слой диатомовой земли, и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола:дихлорметана (1:10), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (90 мг, 71%). ЭР/МС (т/ζ) 378 (М+Н).
Получение 50
2-Бром-6-[[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]пиридин
Добавляли моногидрохлорид гидразина (0,11 г, 1,6 ммоль) к перемешиваемому раствору (Е)-2-[(6бром-2-пиридил)окси]-3-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)проп-2-ен-1-она (0,53 г, 1,5 ммоль) в этаноле (6 мл). Нагревали полученную смесь до 100°С в условиях микроволнового излучения при перемешивании в течение 3 ч и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентным растворителем 8~25% этилацетата в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,47 г, 97%). ЭР/МС (т/ζ) (79Вг/81Вг): 334,0/335,9 [М+Н].
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 50.
Таблица 15
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (ш/ζ) (М+Н)
51 4-Бром-2-[[3-(4фторфенил)-1Нпиразол-4ил ] окси] пиридин Р Си Ас___ 'Νζ Аувг (79Вг/81 Вг): 333,9/33 5,8
Получение 52
3 -Бром-5 - [ [3-(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] окси] пиридин
Добавляли гидразингидрат (2,9 г, 58 ммоль) к перемешиваемому раствору (Е)-2-[(5-бром-3пиридил)окси]-3-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)проп-2-ен-1-она (4,2 г, 12 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч и выливали в ледяную воду (200 мл). Экстрагировали этилацетатом (3x50 мл), и промывали объединенные органические экстракты насыщенным солевым раствором (2x50 мл). Высушивали над Ыа25О4, и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентным растворителем 0~40% этилацетата в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (2,4 г, 62%). ЭР/МС (т/ζ) (79Вг/81Вг): 333,9/335,8 [М+Н].
- 13 029058
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 52.
Таблица 16
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (ш/ζ) (М+Н)
53 2-Бром-4-[[3-(4фторфенил)-1Нпиразол-4ил ] окси] пиридин Р Ап н ЧХ (79Вг/81 Вг): 333,9/33 5,8
Получение 54
6- [ [3-(4-Фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] окси] пиридин-2-карбонитрил
Добавляли цианид цинка (0,22 г, 1,9 ммоль), [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11) (0,11 г, 0,13 ммоль), цинк (50 мг, 0,76 ммоль) и ацетат цинка (0,13 г, 0,71 ммоль) к перемешиваемому раствору 2-бром-6-[[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]пиридина (0,47 г, 1,4 ммоль) в диметилацетамиде (8 мл). Нагревали полученную смесь до 160°С в условиях микроволнового излучения при перемешивании в течение 2,5 ч. Отфильтровывали твердое вещество, и разделяли фильтрат между диэтиловым эфиром (50 мл) и водой (20 мл). Отделяли органическую фазу и экстрагировали водную фазу диэтиловым эфиром (2x20 мл). Объединяли все органические экстракты, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа25О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентным растворителем 7~35% этилацетата в гексанах, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (54 мг, 14%). ЭР/МС (т/ζ) 281 (М+Н).
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 54.
Таблица 17
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (т/ζ) (М+Н)
55 2-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси] пиридин-4карбонитрил Р Аи θ И СГΝ 281
Получение 56
5-[[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]пиридин-3-карбонитрил
Добавляли цианид меди (0,92 г, 10 ммоль) к перемешиваемому раствору 3-бром-5-[[3-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]пиридина (2,3 г, 6,9 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (1 мл). Продували реакционный сосуд азотом, и нагревали смесь до 200°С в условиях микроволнового излучения при перемешивании в течение 30 мин. Выливали смесь в перемешиваемый раствор этилендиамина (40 мл) в воде (160 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Экстрагировали смесь этилацетатом (3x100 мл), и объединяли все органические фазы. Промывали насыщенным солевым раствором (2x100 мл), сушили над Να25Ο4 и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэшхроматографией на силикагеле, элюируя градиентным растворителем 0~50% этилацетата в петролейном эфире, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,7 г, 86%). ЭР/МС (т/ζ) 281 (М+Н).
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 56.
- 14 029058
Таблица 18
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (ш/ζ) (М+Н)
57 4-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси] пиридин-2карбонитрил Р н Уй 281
Получение 58
6-[[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]-5-метилпиридин-2-карбонитрил
Добавляли гидразингидрат (0,74 г, 15 ммоль) к перемешиваемому раствору 6-[(Е)-2(диметиламино)-1-(4-фторбензоил)винилокси]-5-метилпиридин-2-карбонитрила (1,2 г, 3,7 ммоль) в уксусной кислоте (10 мл). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч и выливали в ледяную воду (100 мл). Собирали осадок фильтрацией и промывали холодной водой (3x10 мл). Растворяли твердое вещество в этилацетате (50 мл), сушили над Ыа25О4, и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,80 г, 74%), которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЭР/МС (т/ζ) 295 (М+Н).
Следующее соединение получали, по существу, согласно способу получения 58.
Таблица 19
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (ш/ζ) (М+Н)
59 6-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил]окси]-3метил пиридинакар бонитрил туууу о У Ζ 295
Получение 60
[6-[[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]-2-пиридил]метанамин
Добавляли никель Ренея (0,3 мл, 3,5 ммоль) к перемешиваемому раствору 6-[[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]окси]пиридин-2-карбонитрила (50 мг, 0,18 ммоль) в 7,0М растворе аммиака в метаноле (7 мл). Три раза дегазировали реакционный сосуд водородом, и перемешивали смесь в атмосфере водорода в течение 18 ч. Отфильтровывали твердое вещество через слой диатомовой земли, и концентрировали фильтрат при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого маслянистого вещества (50 мг, 100%), которое использовали напрямую без дополнительной очистки. ЭР/МС (т/ζ) 285 (М+Н).
Следующие соединения получали, по существу, согласно способу получения 60.
- 15 029058
Таблица 20
№ спос. получ. Химическое название Структура ЭР/МС (т/ζ) (М+Н)
61 [2-[ [3 -(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил]окси]-4пиридил] метанамин Р рА АА Η ΝΗ2 285
62 [5-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси] -3-пиридил] метанамин Р рЗ] А9 θ г ΓΥνη2 285
63 [4-[ [3 -(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси] -2-пиридил] метанамин Ρ τΤΐ АД ν γΑ 'η Α-ν ΝΗ2 285
64 [6-[ [3 -(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси] -5 -метил-2пиридил] метанамин Ρ кА ΑΑ η 299
65 [6-[ [3 -(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси] -3 -метил-2пиридил] метанамин Ρ кА ΑΑ ν Υ°γΝ ίί ζ^ΝΗ2 299
Получение 66
Метил 3-[[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]-5-(уреидометил)бензоат
Метил-3-[[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]-5-(уреидометил)бензоат получали, по существу, так, как описано в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. ЭР/МС (т/ζ) 341 (М+Н).
Пример 1. [3-[[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]фенил]метилмочевина
Добавляли фенилуретан (70 мг, 0,51 ммоль) к перемешиваемому раствору [3-[[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]окси]фенил]метанамина (0,12 г, 0,42 ммоль) в ТГФ (5 мл) и затем добавляли диизопропилэтиламин (0,16 мл, 0,92 ммоль). Нагревали полученную смесь до 80°С в условиях микроволнового излучения при перемешивании в течение 6 ч. Разделяли между этилацетатом (30 мл) и водой (10 мл). Отделяли органическую фазу, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ка28О4 и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэш- 16 029058
вали при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола:дихлорметана (1:9), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,12 г, 87%). ЭР/МС (т/ζ) 327 (М+Н).
Альтернативный пример 1.
Добавляли цианат калия (0,22 г, 2,7 ммоль) к перемешиваемому раствору [3-[[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]окси]фенил]метанамина (0,75 г, 2,5 ммоль) в смеси метанола (5 мл) и уксусной кислоты (0,1 мл). Нагревали полученную смесь до 80°С в условиях микроволнового излучения при перемешивании в течение 1 ч. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и очищали остаток флэшхроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанола:дихлорметана (1:9), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (0,68 г, 83%). ЭР/МС (т/ζ) 327 (М+Н).
Следующие соединения получали, по существу, по способу альтернативного примера 1.
Таблица 21
№ при мер а Химическое название Структура ЭР/МС (т/ζ) (М+Н)
2 [4-Фтор-3-[[3-(4фторфенил)-1Нпиразол-4ил ] окси] ф енил] метил м очевина Р Ла Ау 0 ЛХЪЛн, 345
3 [3-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси] -4-метилфенил] метилмочевина Р Аа ч /Г°\^\ 0 хХУуЛк 341
4 [3-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси] -4-метоксифенил] метилмочевина Р рУ N О н 357
5 [3-Фтор-5-[[3-(4фторфенил)-1Нпиразол-4ил ] окси] ф енил] метил м очевина Р 40 н Р%Лн2 Р 345
6 [2-Фтор-5-[[3-(4фторфенил)-1Нпиразол-4ил ] окси] ф енил] метил м очевина Р 40 Ч /Г°а=\ 0 и О0У4 345
7 [5-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси] -2-метилфенил] метилмочевина Р У|1 40 н 400 н мн2 341
8 [5-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси]-2-(4метилпиперазин-1 ил)фенил]метилмочев ина Р 44 н Чл Η ΝΗ2 ΝΑ X 425
- 17 029058
Пример 9. 3-[[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]-5-(уреидометил)бензойная кислота
Добавляли гидроксид лития (0,18 г, 4,4 ммоль) к перемешиваемому раствору метил-3-[[3-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]-5-(уреидометил)бензоата (0,15 г, 0,44 ммоль) в метаноле (15 мл) и воде (4 мл). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 20 ч, и выпаривали растворитель при пониженном давлении с получением остатка. Очищали остаток обращенно-фазовой флэшхроматографией, элюируя ацетонитрилом и 0,05% ΝΗ4ΗΟΟ3 в воде с градиентом 0~35%, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (95 мг, 58%). ЭР/МС (т/ζ) 371 (М+Н).
Пример 10. 3-[[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]-5-(уреидометил)бензамид
Добавляли гексафторфосфат 1 - [бис-(диметиламино)метилен] -1Н-1,2,3-триазоло [4,5-Ь] пиридиний-3 оксида (67 мг, 0,18 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,12 мл, 0,68 ммоль) к перемешиваемому раствору 3[[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]-5-(уреидометил)бензойной кислоты (50 мг, 0,14 ммоль) и хлорида аммония (36 мг, 0,68 ммоль) в ДМФА (1 мл). Перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 2 ч. Очищали смесь обращенно-фазовой флэш-хроматографией, элюируя ацетонитрилом и 0,05% ΝΙΙ|ΙΙΠΟ в воде с градиентом 0~35%, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (35 мг, 70%). ЭР/МС (т/ζ) 370 (М+Н).
Пример 11. [6-[[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]-2-пиридил]метилмочевина
Добавляли цианат калия (16 мг, 0,20 ммоль) к перемешиваемому раствору [6-[[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]окси]-2-пиридил]метанамина (50 мг, 0,17 ммоль) в смеси метанола (5 мл) и уксусной кислоты (0,1 мл). Нагревали полученную смесь до 80°С в условиях микроволнового излучения при перемешивании в течение 1 ч. Выпаривали растворитель при пониженном давлении, и очищали остаток флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя градиентным растворителем 0~10% метанола в дихлорметане, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (30 мг, 55%). ЭР/МС (т/ζ) 328 (М+Н).
Следующие соединения получали, по существу, по способу примера 11.
- 18 029058
Таблица 22
№ при мер а Химическое название Структура ЭР/МС (т/ζ) (М+Н)
12 [2-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил]окси]-4пиридил] метил мочеви на Р Ай АА г ΥχΝχ° н н НН2 328
13 5-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил]окси]-3пиридил] метил мочеви на Р АА А О%Лн2 328
14 [4-[[3-(4-фторфенил)1Н-пиразол-4ил]окси]-2пиридил] метил мочеви на Р АА Ν О н Н Ч-Ν Η ΝΗ2 328
15 [6-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси] -5-метил-2пиридил] метил мочеви на Р АА АЛАХ, 342
16 [6-[[3-(4-Фторфенил)1Н-пиразол-4ил] окси] -З-метил-2пиридил] метил мочеви на ΖΙ у о 342
Анализы.
Анализ ферментной активности Ме!АР2 и Ме!АР1.
Соединения, представленные в данном контексте в качестве примеров, испытывали, по существу, так, как описано ниже, и демонстрировали 1С50 в анализе Ме!АР2 людей и мышей менее 500 нМ, и считали селективными в отношении Ме!АР2 при значении Ме!АР1 более 30 мкМ.
Полноразмерные белки Ме!АР2 (человека и мышей) и Ме!АР1 (человека) получали из клеток 8ί9, используя такую же процедуру, как описана в ВюсЕет1§1;гу 2003, 42, 5035-5042. Ме!АР2 и Ме!АР1 очищали в присутствии 5 мМ МпС12 и 2 мМ СоС12 соответственно и хранили при -78°С до использования.
Ингибирование соединением каталитической активности человеческой и мышиной Ме1АР2 в настоящем изобретении контролировали по образованию продукта-пептида (О1у-Еу§-Уа1-Еу8-¥а1-О1у-¥а1А§п-О1у) из субстрата-пептида (Ме1-О1у-Еу§-¥а1-Еу§-¥а1-О1у-¥а1-А§п-О1у) с помощью ЖХ/МС обнаружения. Реакцию обычно проводили инкубацией фермента, исследуемого соединения и субстрата (150 мкМ) в 100 мкл аналитического буфера (50 мМ НЕРЕ8, 100 мМ ИаС1, 50 мг/мл В8А, 0,17 мМ Тп!оп Х100 при рН 7,5) в течение 40 мин. После остановки реакции добавлением 200 мкл ацетонитрила на массспектрометре количественно определяли уровни продукта и оставшегося субстрата. Активность человеческой Ме!АР1 контролировали по образованию флуоресцентного продукта родамина-метионина из субстрата метионин-родамин-метионина на спектрофотометре со светом возбуждения при 460 нм и светом испускания при 535 нм. Реакцию обычно проводили инкубацией фермента, исследуемого соединения и субстрата (50 мкМ) в 100 мкл аналитического буфера (50 мМ НЕРЕ8, 100 мМ ИаС1, 0,1% В8А, 0,05% Т\\ееп-20. 50 мкМ СоС12) в течение 60 мин. Значение 1С50 (концентрации исследуемого соединения, обеспечивающие 50% ингибирование активности Ме1АР2) рассчитывали обычно по 10-точечной кривой титрования дозы, используя 4-параметрическое уравнение. Для примера 1 значение 1С50 для НМе1АР2 составило 11 нМ, а для тМе1АР2 составило 36 нМ. Пример 1 имеет 1С50>30 мкМ для Ме1АР1, демонстрируя селективное ингибирование Ме1АР2 в сравнении с Ме1АР1. 1С50 для анализа Ме1АР2 человека и мышей с использованием соединений, представленных в качестве примера, составила менее 500 нМ, и значение 1С50 для НМе!АР1 составило >30 мкМ, демонстрируя селективное ингибирование Ме1АР2 в сравнении с Ме1АР1.
- 19 029058
Измерение эффекта терапевтического снижения веса для соединений.
Для определения эффекта терапевтического снижения веса и улучшения метаболических параметров соединения согласно настоящему изобретению испытывали в мышиной модели ожирения, вызванного рационом с высоким содержанием жиров (НРБ) (мыши БЮ). В указанной модели самцов мышей С57/В161 выдерживали на рационе с 60% НРБ (Ό12492Ϊ, Кезеагсй В1е1§) в течение 16~28 недель для обеспечения ожирения с весом тела, достигшего примерно 50 г. Вес тела мышей постепенно увеличивался до примерно 50 г и сохранялся на этом значении в данном состоянии ожирения. Исследуемое соединение (с помощью носителя, состоящего из 0,5% ГЭЦ с 0,25% Т\уееп-80 в дозе 5 мл/кг) вводили перорально тучным мышам 1ЛО один или два раза в сутки в течение всего времени эксперимента. Дозозависимое снижение веса тучных мышей 1ЛО для примера 1 при пероральном введении 30 мг/кг два раза в сутки составило примерно 6, 10 и 14% снижения веса в сравнении с группой носителя на 7, 14 и 21 день соответственно. Полученные данные позволяют предположить, что соединение примера 1 связано с требуемым снижением веса и обеспечивает эффект терапевтического снижения веса.
Представленные на примерах соединения согласно настоящему изобретению могут быть легко составлены в фармацевтические композиции в соответствии с общепринятыми практиками, известными в данной области техники, такими как описаны в Кет1п§1оп, "Рйагтасеийса1 Зшепсез", Оеппаго, ред., Маск РиЫ18Й1п§ Со., Истон, штат Пенсильвания, 1990, такие как таблетки, твердые или наполненные желатиновые капсулы, порошки, суспензии или растворы. Композиция также может содержать один или более фармацевтически приемлемых носителей, вспомогательных веществ и разбавителей.
Предпочтительные фармацевтические композиции составляют в виде таблетки или капсулы для перорального введения. Таблетка или капсула может содержать соединение согласно настоящему изобретению в количестве, эффективном для лечения ожирения.
Фармацевтическую композицию вводят пациенту в количестве, эффективном для лечения ожирения. Подходящее количество или доза, эффективная для лечения пациента, может быть определена специалистами, обеспечивающими медицинское обслуживание.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представляющее собой
    где X выбран из группы, состоящей из
    К выбран из группы, состоящей из Н и СН3;
    К1 выбран из группы, состоящей из Н, СН3, Р, С1, ОСН3, С(О)ОН, С(О)ЫН2 и >
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что X представляет собой
  3. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что X представляет собой
  4. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что К1 выбран из группы, состоящей из Н, Р и СН3.
  5. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, отличающееся тем,
    - 20 029058
    что К1 представляет собой
  6. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что соединение представляет собой [3-[[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]фенил]метилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что X представляет собой
    к
  8. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1, 2 или 7, отличающееся тем, что К представляет собой СН3.
  9. 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1, 2, 7 или 8, отличающееся тем, что соединение представляет собой [6-[[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]окси]-5-метил-2пиридил]метилмочевину или ее фармацевтически приемлемую соль.
  10. 10. Способ обеспечения снижения веса у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли.
  11. 11. Способ лечения ожирения у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли.
  12. 12. Способ терапевтического снижения веса у млекопитающего, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли.
  13. 13. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9 для лечения ожирения.
  14. 14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-9 для терапевтического снижения веса у млекопитающего.
  15. 15. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.
EA201690924A 2013-12-19 2014-12-11 Фторфенилпиразольные соединения EA029058B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/089987 WO2015089800A1 (en) 2013-12-19 2013-12-19 Fluorophenyl pyrazol compounds
PCT/US2014/069785 WO2015094913A1 (en) 2013-12-19 2014-12-11 Fluorophenyl pyrazol compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201690924A1 EA201690924A1 (ru) 2016-09-30
EA029058B1 true EA029058B1 (ru) 2018-02-28

Family

ID=52355187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201690924A EA029058B1 (ru) 2013-12-19 2014-12-11 Фторфенилпиразольные соединения

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9499490B2 (ru)
EP (1) EP3083605B1 (ru)
JP (1) JP6190067B2 (ru)
KR (1) KR101827660B1 (ru)
CN (1) CN105814039B (ru)
AU (1) AU2014366436B2 (ru)
BR (1) BR112016011778A8 (ru)
CA (1) CA2929563C (ru)
DK (1) DK3083605T3 (ru)
EA (1) EA029058B1 (ru)
ES (1) ES2664418T3 (ru)
HR (1) HRP20180618T1 (ru)
HU (1) HUE039102T2 (ru)
LT (1) LT3083605T (ru)
MX (1) MX2016007985A (ru)
NO (1) NO3083605T3 (ru)
PL (1) PL3083605T3 (ru)
PT (1) PT3083605T (ru)
RS (1) RS57071B1 (ru)
SA (1) SA516371323B1 (ru)
SI (1) SI3083605T1 (ru)
TR (1) TR201802981T4 (ru)
WO (2) WO2015089800A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO3336B1 (ar) 2014-10-07 2019-03-13 Lilly Co Eli مركبات أمينو بيريديلوكسي بيرازول
JP6626885B2 (ja) * 2014-10-31 2019-12-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新しいピリジニルオキシ及びフェニルオキシピラゾリル化合物
WO2016131198A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 Eli Lilly And Company Pyrazole compounds
WO2016201662A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Eli Lilly And Company Fluoropyridyl pyrazol compounds
CN109096194B (zh) * 2018-10-09 2022-02-08 湖南师范大学 一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002078699A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO2010065879A2 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight or obese subject

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001024796A1 (en) * 1999-10-01 2001-04-12 Smithkline Beecham Corporation 1,2,4-triazole derivatives, composition, process of making and methods of use
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
WO2003031434A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-17 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
AU2002359694A1 (en) * 2001-12-14 2003-06-30 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
CA2490470A1 (en) 2002-07-02 2004-01-15 Schering Corporation Pyrazole urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE102004049078A1 (de) * 2004-10-08 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Phenylpyrazole
TW201245155A (en) 2010-09-01 2012-11-16 Du Pont Fungicidal pyrazoles
WO2012090219A2 (en) 2010-12-31 2012-07-05 Jubilant Biosys Ltd. Thiazole compounds useful as acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors
EP2702042A1 (en) * 2011-04-28 2014-03-05 Bristol-Myers Squibb Company Novel bicyclic nitrogen containing heteroaryl tgr5 receptor modulators
JO3336B1 (ar) 2014-10-07 2019-03-13 Lilly Co Eli مركبات أمينو بيريديلوكسي بيرازول

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002078699A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO2010065879A2 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight or obese subject

Also Published As

Publication number Publication date
AU2014366436B2 (en) 2017-08-24
SA516371323B1 (ar) 2018-04-24
TR201802981T4 (tr) 2018-03-21
PL3083605T3 (pl) 2018-07-31
CA2929563C (en) 2018-05-15
EA201690924A1 (ru) 2016-09-30
SI3083605T1 (en) 2018-04-30
EP3083605B1 (en) 2018-02-21
AU2014366436A1 (en) 2016-05-19
LT3083605T (lt) 2018-04-10
HRP20180618T1 (hr) 2018-07-13
NO3083605T3 (ru) 2018-07-21
BR112016011778A2 (pt) 2017-08-08
RS57071B1 (sr) 2018-06-29
US20160289195A1 (en) 2016-10-06
JP2016540801A (ja) 2016-12-28
MX2016007985A (es) 2016-09-09
WO2015089800A1 (en) 2015-06-25
EP3083605A1 (en) 2016-10-26
PT3083605T (pt) 2018-03-01
KR101827660B1 (ko) 2018-02-08
HUE039102T2 (hu) 2018-12-28
CN105814039B (zh) 2018-07-17
JP6190067B2 (ja) 2017-08-30
BR112016011778A8 (pt) 2018-01-30
DK3083605T3 (en) 2018-03-12
WO2015094913A1 (en) 2015-06-25
KR20160075827A (ko) 2016-06-29
ES2664418T3 (es) 2018-04-19
US9499490B2 (en) 2016-11-22
CA2929563A1 (en) 2015-06-25
CN105814039A (zh) 2016-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230113085A1 (en) Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
EP3677584A1 (en) Compound having bruton's tyrosine kinase (btk)-inhibition and degradation activity
JP2018519249A (ja) イソオキサゾリル置換ベンズイミダゾール類
EA029058B1 (ru) Фторфенилпиразольные соединения
EA019882B1 (ru) Модуляторы рецептора простациклина (pgi2), пригодные для лечения связанных с ним расстройств
US20110105567A1 (en) Pyrrole Compounds Having Sphingosine-1-Phosphate Receptor Agonist Or Antagonist Biological Activity
JP6967632B2 (ja) ヒストンデメチラーゼ阻害剤
CZ20013471A3 (cs) Sloučeniny a způsoby léčení astmatu, alergie a zánětlivých onemocnění
JP2020520949A (ja) 組成物、並びにミトコンドリア脱共役剤を調製及び使用する方法
KR20190115451A (ko) 항-섬유성 화합물
JPWO2020190774A5 (ru)
KR20120041070A (ko) Ｈｉｆ-1 활성을 저해하는 아릴옥시페녹시아크릴계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물
TW200951110A (en) Novel N-(2-amino-phenyl)-acrylamides
JP2015522602A (ja) 糖尿病の治療に有用なイミダゾピリジン誘導体
EA030824B1 (ru) ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ АКТИВАТОРЫ hERG
WO2008044731A1 (fr) Dérivé d'acide n-phényloxamidique
KR102114389B1 (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR100903974B1 (ko) 2,4,5-삼중치환-1,3-티아졸 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로함유하는 ｓｐｃ 수용체 활성으로 유발되는 염증관련 질환치료제
WO2012073375A1 (ja) 新規化合物、並びに、キネシンスピンドルタンパク質阻害剤及びその応用
WO2022037601A1 (zh) 作为ep4受体拮抗剂的吡唑酰胺衍生物及其在制备治疗癌症和炎症药物中的用途
KR20200102565A (ko) 피라졸로피리다진 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
TWI379829B (en) Triazole substituted aminobenzophenone compounds
WO2016205031A1 (en) Fluoropyridyl pyrazol compounds
EA029007B1 (ru) Новые гетероариламидные производные, обладающие антиандрогенными свойствами

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU