TR201802981T4 - Florofenil pirazol bileşikleri. - Google Patents

Florofenil pirazol bileşikleri. Download PDF

Info

Publication number
TR201802981T4
TR201802981T4 TR2018/02981T TR201802981T TR201802981T4 TR 201802981 T4 TR201802981 T4 TR 201802981T4 TR 2018/02981 T TR2018/02981 T TR 2018/02981T TR 201802981 T TR201802981 T TR 201802981T TR 201802981 T4 TR201802981 T4 TR 201802981T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
compound
composition
fluorophenyl
residue
mmol
Prior art date
Application number
TR2018/02981T
Other languages
English (en)
Inventor
Kun-Chin Liu Kevin
Wu Liang
Xie Yinong
Zhou Guoqiang
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of TR201802981T4 publication Critical patent/TR201802981T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4152—1,2-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. antipyrine, phenylbutazone, sulfinpyrazone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Bu buluş Formül I'i haiz bir bileşiği veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu sunmaktadır: burada X aşağıdakilerden oluşan gruptan seçilir: R H ve CH3'ten oluşan gruptan seçilir; R1 H, CH3, F, Cl, OCH3, C(O)OH, C(O)NH2 ve den oluşan gruptan seçilir.

Description

TARIFNAME FLOROFENIL PIRAZOL BILESIKLERI Açiklama Bu bulus bilesiklere veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarina ve bunlarin terapötik kullanimina iliskindir. Bu bulusun bilesikleri metionin aminopeptidaz 2 (Met AP2) inhibitörleridir.
Obezite asiri yag dokusu kütlesi birikiiniyle sonuçlanan karmasik bir tibbi rahatsizliktir.
Günümüzde obezite kardiyovasküler hastalik, diyabet, bazi kanserler, osteoartrit ve saglikla iliskili baska istenmeyen sonuçlarla iliskili olan dünya çapinda bir kamu sagligi problemidir.
Obezite tedavisi fazla vücut agirligini azaltmayaa obeziteyle iliskili hastaligi iyilestirmeye ve verilen kilonun uzun süre korunmasina çalismaktadir. Obeziteyi tedavi etmek için onaylanan ilaçlar özellikle asiri obez kisiler için tatmin edici olmaktan uzak bir etkinlik saglamaktadir.
Bir hastada istenen kilo kaybini saglamak için alternatif tedavi seçeneklerine ihtiyaç vardir.
Artan MetAP-2 geni ekspresyonu tarihsel olarak kanserin çesitli formlariyla kullanim için MetAP-Z'nin enzimatik aktivitesini inhibe eden moleküller bildirilmektedir.
Artan MetAP-2 ekspresyonuyla iliskili bir hastaligin tedavisinde kullanim için yeni MetAP-Z inhibitörlerine ihtiyaç vardir.
Bu bulus MetAP2 inhibitörleri olan yeni bilesikler sunmaktadir. MetAP2 inhibitörü bilesikler obezite gibi MetAP2 dolayimli hastaliklarin tedavisini saglamak için istenir.
Bu bulus asagidaki Formül l°i haiz bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu sunmaktadir: burada X asagidakilerden olusan gruptan seçilir: R H ve CH3”ten olusan gruptan seçilir; R1 H, CHg, F, ci, OCHg, C(O)OH, C(O]NH2 ve olusan gruptan seçilir.
Bulusun bir düzenlemesinde, X asagidakilerden olusan gruptan seçilir: Bulusun bir düzenlemesinde X= Bulusun baska bir düzenlemesinde X= Bulusun bir düzenlemesinde R1 H, F ve CHgaten olusan gruptan seçilir. Bir düzenlemede R1 Bulusun bir düzenlemesinde R CHg'tür Tercih edilen bir düzenlemede, bilesik [3-[[3-(4-FIOr0feniIl-1H-pirazoI-4- il]0ksi]fenil]metilüre veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur. Tercih edilen bir düzenlemede bilesik [6-[[3-(4-FIOr0feniI)-lH-pirazoI-4-il]0ksi]-5-metil-2-piridil] metilüre veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur.
Bu bulus ayrica yukarida açiklandigi gibi Formül Pin bir bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, seyreltioi veya eksipiyanla birlikte içeren bir farmasötik bilesim sunmaktadir.
Bu bulus ayrica bir memelide obeziteyi tedavi etmek için bir usul sunmaktadir. Usul tedaviye ihtiyaç duyan bir memeliye yukarida FormülI için açiklandigi gibi bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun uygulanmasini içerir. Bulus ihtiyaç duyan bir memelide istenen kilo kaybini saglamak için, Formül l°in bir bilesiginin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir usul sunmaktadir. Bulus ihtiyaç duyan bir memelide terapötik kilo kaybi için, Formül [in bir bilesiginin etkili bir miktarinin uygulanmasini içeren bir usul sunmaktadir.
Bu bulus tedavide kullanim için yukarida açiklandigi gibi Formül Ve uygun bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu sunmaktadir.
Yine baska bir formda, bu bulus ihtiyaç duyan bir memelide obezite tedavisinde kullanim için yukarida açiklandigi gibi Formül I°e uygun bir bilesigi, bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya farmasötik bilesimi sunmaktadir. Tercihen memeli bir insandir.
Bu bulus Formül 1,6 uygun bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir Formül lse uygun bir bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik kilo kaybi saglanmasinda kullanima yönelik bir ilacin imalatinda kullanimini sunmaktadir.
Bu bulusun bilesikleri farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuz olarak sunulabilir. Bulusun bilesiginin “farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu"nun klinikte ve/veya veterinerlikte kullanim için kabul edilebilir oldugu düsünülmektedir. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar ve bunlari hazirlamak için yaygin olarak kullanilan metodolo ji bu alanda bilinmektedir. Örnegin bakiniz: P. Stahl ve digerleri, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002); S.M. Berge ve digerleri, “Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Cilt 66, No. 1. Ocak 1977.
Burada kullanilan kisaltmalar Aldrichimica Acta, Cilt 17, No. 1, 19847e göre tanimlanmaktadir. Diger kisaltmalar ise söyle tanimlanmaktadir: “BSA” Büyükbas Hayvan Serum Albüminini belirtir; “DMF” N,N-diinetilforinainidi belirtir; “DlO” diyetin yol açtigi obeziteyi belirtir; “HEC” hidroksi etil selülozu belirtir; “HEPES” 4-(2-hidroksietill-1- piperazinetansülfonik asidi belirtir; “HFD” yüksek yag içerikli diyeti belirtir; ““ICso" bir maddenin, 0 madde için mümkün olan maksiinal inhibitör yanitinin %50,sini üreten konsantrasyonunu belirtir; ve “THF” tetrahidrofurani belirtir.
Asagidaki Semalarda ve terkiplerde açiklanan aramaddeler çesitli azot, hidroksi ve asit koruyucu gruplar, örnegin esterler içerebilir. Degisken koruyucu grup, Spesifik reaksiyon kosullarina ve uygulanacak spesifik transformasyonlara bagli olarak her seferinde ayni veya farkli olabilir. Koruma ve korumayi kaldirma kosullari bu alanda uzman olanlar tarafindan iyi bilinmekte ve literatürde açiklanmaktadir. Örnegin bakiniz: Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, (T. Greene ve P. Wuts, editörler, 2. basim 1991).
Asagidaki semalarda aksi belirtilmedikçe bütün sübstitüentler daha önce tanimlandigi gibidir.
Tepkime maddeleri ve baslangiç malzemeleri genellikle bu alanda siradan vasiflara sahip olanlar tarafindan kolayca elde edilebilir. Digerleri bilinen yapisal olarak benzer biiesiklerin sentezlerine benzer olan organik ve heterosiklik kimyanin standart teknikleriyle ve yeni prosedürler de dâhil olmak üzere asagidaki Terkipler ve Örneklerde açiklanan prosedürlerle hazirlanabilir. .4 › ...
A = Br için A = CN veya Br Asama 4 Formül Pin bir bilesigi Sema lide gösterilen reaksiyonlara göre hazirlanabilir. Sema l°de edilmis aril veya piridil hidroksi nitrille (2] alkilasyonu gösterilmektedir, X daha önce tanimlanmistir. Bromo (l) tepkime maddesi oda sicakliginda veya geri akis kosullarinda asetonitril veya aseton gibi bir polar aprotik çözücü içinde potasyum karbonat gibi bir inorganik baz kullanilarak bu alanda iyi bilinen bazik kosullar altinda aril veya heteroaril hidroksi bilesigiyle (2) reaksiyona sokularak bilesik 3, Asama 1 elde edilir. Bilesik 3 geri akis kosullari veya mikrodalga isinlamasi altinda toluen gibi polar olmayan bir çözücü içinde N,N- dimetilformamid dimetil asetalle alkillenerek bilesik 4, Asama 2, sübstitüe edilmis dimetilamino prop-Z-en-l-on bilesigi (4) elde edilir. Bilesik 4 Asama 3ite izole edilerek veya in situ yapilarak pirazol bilesigi (5) elde edilebilir. Pirazol, mikrodalga isinlamasi altinda toluen gibi polar olmayan bir çözücü içinde hidrazin hidratla veya alternatifolarak geri akis kosullarinda etanol gibi bir polar protik çözücü içinde trietilamin gibi bir organik baz kullanilarak hidrazin hidroklorürle olusturularak sübstitüe edilmis siklize pirazol (5) elde edilebilir. A = nitril için, piridil veya fenil (S) üzerindeki nitril THF gibi bir polar aprotik çözücü içinde lityum alüminyum hidrür gibi bu alanda iyi bilinen indirgeyici kosullar kullanilarak veya bir metanol amonyak çözeltisi içinde Raney nikelin kullanildigi hidrojen kosullari altinda amine (6) indirgenerek amin elde edilebilir (6, Asama 4). Formül l'in metil üre bilesikleri, mikrodalga isinlama kosullari altinda yaklasik 80°C'ye isitirken THF içinde bir polar aprotik çözücü içinde fenilüretan ve diizopropiletilamin gibi bir organik baz kullanilarak aminden (6) olusturulmak suretiyle Formül I'in bilesikleri elde edilebilir (Asama ). Alternatif olarak amini (6) Formül Iiin metil üre bilesiklerine dönüstürmek (Asama 5) için mikrodalga isinlaina kosullari altinda yaklasik 80°C,ye isitirken, metanol gibi bir polar protik çözücü içinde potasyum siyanür gibi bir inorganik baz ve asetik asit gibi bir asit kullanilabilir.
A : Br için, bromür, yaklasik 160°Ciye isitilarak dimetilasetamid Içinde çinko ve çinko asetatla birlikte ZnCn ve [1,1'-bis(difenilfosfin0) ferrosen]dikloropaladyum(lIl gibi bir paladyum(0) katalizör kullanilarak bu alanda iyi bilinen paladyum kosullari altinda nitrile (7, Asama 6) dönüstürülerek nitril bilesigi (7, Asama 6) elde edilebilir ve yukarida Asama 4 ve 5 için açiklandigi gibi Formül Iain bilesiklerini elde etmek için kullanilabilir. Alternatif olarak, nitril (7) bakir siyanür ve N-metil pirolidin gibi bir baz kullanilarak ve yaklasik 200°C,ye isitilarak, ardindan etilen diamin ilave edilerek olusturulmak suretiyle bilesik (7, Asama 6) elde edilebilir.
X Asamal X Alternatifolarak, Sema 2°de bilesik 29de A = B için, bromür (2) N-metilpirolidon gibi bir polar çözücü içinde bakir siyanür kullanilarak bir nitrile dönüstürülebilir ve mikrodalga isinlamasi altinda yaklasik 200°C”ye isitilarak bir nitril (8) elde edilebilir. Bu hidroksi nitril daha sonra Sema l”de açiklandigi gibi Sema 1, Asama 17deki bilesikle (1) reaksiyona sokulabilir ve Sema 1, Asama 2-5 için yukarida açiklandigi gibi Formül I°in bilesiklerini elde etmek için kullanilabilir.
Asagidaki terkipler ve örnekler bulusu açiklamakta ve Formül (l),in bilesiginin tipik sentezini temsil etmektedir. Aksi belirtilmedikçe, burada gösterilen bilesikler Accelrys Draw 4.0, lUPACNAM E ACDLABS veya Symyx /Draw 4.0 kullanilarak adlandirilmakta ve numaralandirilmaktadir.
Terkip 1 çözeltisine Iityum klorür (1.7 9, 40 mmol) ilave edin. Elde edilen karisimi 5 saat 160°C`de karistirin ve sonra 12 saat karistirarak oda sicakligina sogutun. Karisimi etil asetatla (50 mL) seyreltin ve suyla (2 X 40 mLi yikayin. Izole edilmis sulu fazi 1 M HCLayle izole edin ve etil asetatla (3 X 60 mL) ekstrakte edin. Birlesik organik ekstraktlari suyla (2 X yikayin, Na2504 üzerinde kurutun ve azaltilmis basinç altinda konsantre ederek yukaridaki bilesigi daha fazla saflastirilmadan dogrudan kullanilan sari bir kati (0.68 g, %38) olarak elde edin: Terkip 2 mmol) çözeltisine damla damla su (15 mL) içindeki bir sodyum nitril (2.1 9, 31 mmol) çözeltisini ilave edin ve sicakligi 5°Canin altinda tutun. Ayri bir sisede, su (15 mL) içinde karistirilmakta olan bir sodyum sülfat (21.7 g, 153 mmol) çözeltisine dikkatle konsantre sülfürik asit (30 mL) ilave edin ve karisimi geri akisa isitin. Hazirlanan diazonyum çözeltisini geri akan karisima porsiyon porsiyon ilave edin ve 2 saat daha geri akitin. Karisimi yavas yavas oda sicakligina sogutun ve gece boyunca karistirin. Karisimi etil asetatla (2 X ekstrakte edin ve birlesik organik ekstraktlari suyla (2 X 150 le ve %10 NaOH su çözeltisiyle (3 X yikayin. Birlesik NaOH ekstraktlarini konsantre HCl”yle asitlestirin ve sonra etil asetatla (2 X ekstrakte edin. Organik ekstraktlari Na2504 üzerinde kurutun ve azaltilmis basinç altinda konsantre ederek yukaridaki bilesigi daha fazla satlastirilmadan dogrudan kullanilan sari bir kati (2.4 g, %60) olarak elde edin: Terkip 3 3-Siyano-5-hidroksi-benzoik asit N-metilpirolidon (12 mL) içinde karistirilmakta olan bir 3-br0mo-5-hidroksibenzoik asit (2.2 mikrodalga isinlamasi altinda 200°C,ye isitin. Karisimi 1 M HC] su çözeltisi ( içine dökün ve etil asetatla (3 X 50 mL) ekstraktre edin. Organik ekstraktlari birlestirin, tuzlu suyla yikayin, NaZSO4 üzerinde kurutun ve azaltilmis basinç altinda konsantre ederek yukaridaki bilesigi daha fazla satlastirilmadan dogrudan kullanilan kahverengi bir kati olarak elde edin (1.5 9, %92). ES/MS (mlz) .
Terkip 4 Metil 3-siyano-5-hidr0ksi-benzoat mmol) çözeltisine konsantre sülfürik asit ( ilave edin. Karisimi 20 saat 70°C'de karistirdiktan sonra 2 gün oda sicakliginda karistirin. Çözücüyü azaltilmis basinç altinda buharlastirin ve tortuya doymus NaHC03 su çözeltisi ( ilave edin. Çökelen katiyi süzün ve soguk suyla (20 mL) yikayin. Katiyi etil asetat ( Içinde eritin, NaZSO4 üzerinde kurutun ve azaltilmis basinç altinda konsantre ederek yukaridaki bilesigi daha fazla saflastirilmadan dogrudan kullanilan gri bir kati olarak elde edin (2.9 9, % 82): ES/MS (m/Z) TerkipS 2-Siyano-5-metilpiridin 1-oksit Dikiorometan (60 mL) içinde karistirilmakta olan bir S-metilpikolinonitril (4.0 9, 34 mmol) çözeltisine parti parti m-kloroperoksibenzoik asit (8.0 9, 46 mmol) ilave edin. Karisimi 24 saat geri akis kosullari altina karistirin ve oda sicakligina so gutun. Karisimi doymus Nazszog su çözeltisi (3 ›< 20 mL) ve tuzlu suyla (3 X 20 mL) yikayin, NazSO4 üzerinde kurutun ve azaltilmis basinç altinda konsantre ederek bir tortu elde edin. Tortuyu petrol eter içinde % 50~100 gradyan çözücüyle elute ederek silis jel flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi sari bir kati olarak elde edin (4.2 9, %92). ES/MS (m/z) .
Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 59in usulüyle hazirlanir.
Terkip No Kimyasal Ad Yapi ES/MS (miz) (M+H) 6 2-Siyan0-3-metilpiridin l-oksit ,N // 135 Terkip 7 (6-Siyan0-3-metiI-2-piridiI) asetat karisimini 64 saat karistirarak 145°C”de isitin ve oda sicakligina sogutun. Çözücüyü azaltilmis basinç altinda buharlastirarak bir tortu elde edin ve tortuyu petrol eter içinde %0~50 gradyan çözücüyle elute ederek silis jel flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi sari bir kati olarak elde edin (4.0 g, %82). ES/MS (m/Z) 135 (M- C2H30+H).
Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 7'nin usulüyle hazirlanir.
Terkip No Kimyasal Acl Yapi ES/MS (m/z) (M+H) Terkip 9 6-Hidroksi-S-metiI-piridin-Z-karbonitril Metanol ( saat oda sicakliginda karistirin ve çözücüyü azaltilmis basinç altinda buharlastirin. Sitrik asit (5.6 9, 29 mmol) ilave edin ve elde edilen karisimi etil asetat ( arasinda bölüstürün. Organik fazi izole edin, tuzlu suyla (3 X 50 mL) yikayin, Na2$O4 üzerinde kurutun ve azaltilmis basinç altonda konsantre ederek yukaridaki bilesigi daha fazla saflastirilmadan dogrudan kullanilan beyaz bir kati olarak elde edin (2.5 9, % 97 J.
Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 97un usulüyle hazirlanir.
Terkip No Kimyasal Ad Yapi ES/MS (m/z) (M+H) 6-Hidroksi-3-metilpiridin-2-karbonitril ”0 /N I / 135 Terkip 11 3-[2-(4-Florofenil}-2-okso-etoksi]benzonitril 86.8 mmol) Ilave edin. Karisimi 2 saat geri akis kosullari altinda karistirin. Katiyi süzerek çikarin ve süzüntüyü azaltilmis basinç altinda konsantre ederek yukaridaki bilesigi daha fazla saf lastirilmadan dogrudan kullanilan beyaz bir kati olarak elde edin (10.8 9, %103 islenmemis). ES/MS (m/Z) .
Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 11,in usulüyle hazirlanir.
Terkip No Kimyasal Ad Yapi ES/MS (m/z) (M+H) 12 N 274 Terkip 13 4-FI0r0-3-[2-(4-florofenil)-2-okso-etoksi]benzonitril g, 7.5 mmol) ilave edin. Karisimi 1 saat oda sicakliginda karistirin. Katiyi süzerek çikarin ve süzüntüyü azaltilmis basinç altinda konsantre ederek bir tortu elde edin. Tortuyu etil asetat:petr0l eterle (125) elute ederek silis jel flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi sari bir kati olarak elde edin (0.99 9, % 73). ES/MS (m/Z) .
Asagidaki bilesikler esas olarak Terkip 13,ün usulüyle hazirlanir.
Terkip . ES/MS (m/z) Kimyasal Ad Yapi Terkip ES/MS (m/z) Kimyasal Ad Yapi 3-[2-(4-Florofenil}-2-okso-et0ksil-4- 14 270 metiI-benzonitril 0 //N 3-[2-(4-Florofenil)-2-0kso-etoksil-4- _ _ . N 286 metoksi-benzonitril o oû//x 2-Floro-S-[Z-(4-florofeniI}-2-okso- 16 274 etoksi1benzonitril 0 //N -[2-(4-Florofenil)-2-okso-et0ksil-2- 17 _ 270 metiI-benzonitril 0 //N Metil 3-5iyan0-5-[2-(4-fl0rofenil)-2- 18 /N 314 okso-etoksi1benzoat o R9/ etokSIJbenzonitril 0 /N 333.8/33 5.8 Terkip 20 2-[(6-Bromo-Z-piridil)oksi]-1-(4-f|0rofenil)etanon mmol] ilave edin. Karisimi 12 saat karistirarak mikrodalga isinlamasi altinda 105°C”ye isitin.
Katiyi süzerek çikarin ve süzüntüyü azaltilmis basinç altinda konsantre ederek bir tortu elde edin. Tortuyu etil asetatzheksanla (lzl) elute ederek silis jel flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi açik sari bir kati olarak elde edin (0.74 9, % 60).
Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 20”nin usulüyle hazirlanir.
Terkip _ N Kimyasal Ad Yapi ES/MS (m/z) (M+H) 21 2-[(4-Bromo-Z-piridilloksil-l-(4- (Her/81 Br): florofenil)etanon O Br 309.9/31 2.0 Terkip 22 2-[(5-Bromo-3-piridil)0ksi]-1-(4-f|0r0fenil)etan0n Aseton (etan0n (6.2 9, 29 57 mmol) ilave edin. Karisimi 1 saat oda sicakliginda karistirin. Katiyi süzerek çikarin ve süzüntüyü azaltilmis basinç altinda konsantre ederek bir tortu elde edin. Tortuyu petrol eter içinde %10~30 etil asetat gradyan çözücüyle elute ederek silis jel flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi sari bir kati olarak elde edin (3.6 9, %40). ES/MS Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 22'nin usulüyle hazirlanir.
Terkip N Kimyasal Ad Yapi ES/MS (m/z) (M+H) 23 2-[(2-Bromo-4-piridilloksil-l-(4- (war/81 Br): florofenilletanon O Br 309.8/31 1.8 Terkip 24 6-[2-(4-FIorofenill-Z-okso-etoksi]-5-metiI-piridin-Z-karbonitril Aseton (etanon (3.9 9, 18 karbonat (5.0 g, 36 mmol) ilave edin. Karisimi 2 saat oda sicakliginda karistirin ve etil asetat ( arasinda bölüstürün. Organik tabakayi izole edin, tuzlu suyla (3 X 60 mL) yikayin, Na2504 üzerinde kurutun ve azaltilmis basinç altinda konsantre ederek bir tortu elde edin. Tortuyu diklorometanla elute ederek silis jel flas kroinatografîsiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi beyaz bir kati olarak elde edin (4.0 9, % 79). ES/MS (m/z) 271 Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 247ün usulüyle hazirlanir..
Terkip Kimyasal Ad 6-[2-(4-Fl0r0fenil}-2-okso-et0ksil-3-metil- 271 piridin-Z-karbonitril 0 N //N Terkip 26 (E)-2-[(6-Bromo-2-piridiI)0ksil-3-(dimetilaminol-l-(4-fl0rofenil)prop-Z-en-l-on Toluen (8 mL) içinde karistirilmakta olan bir 2-[(6-br0m0-2-piridiI)OkSI]-1-(4- 2.5 mmol] ilave edin. Karisimi 3 saat karistirarak mikrodalga isinlariiasi altinda 120°C7ye isitin ve çözücüyü azaltilmis basinç altinda buharlastirarak bir tortu elde edin. Tortuyu etil asetatzheksanla (1 : 1) elute ederek silis jel flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi sari bir kati olarak elde edin (0.54 g, %66 verim). ES/MS (m/Z) Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 26°n1n usulüyle hazirlanir.
Terkip . ES/MS (m/z) Kimyasal Ad Yapi (E)-2-[(4-Brom0-2- iridilloksil-S- . . . p _ (wBr/glßr): Terkip 28 (E )-2-[(5-Bromo-3-piridiI)oksi l-3-(dimetilaminoi-l-(4-florofenil) prop-Z-en-l-on Toluen (50 mL) içinde karistirilmakta olan bir 2-[(5-br0m0-3-pirIdillokSII-l-(4- mmol) ilave edin. Karisimi 18 saat geri akis kosullari altinda karistirin ve çözüoüyü azaltilmis basinç altinda buharlastirarak islenmemis halde yukaridaki bilesigi daha fazla saflastirilmadan dogrudan kullanilan sari yapiskan bir kati olarak elde edin (4.2 9, % 99). ES/MS (m/Z) Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 289in usulüyle hazirlanir.
Terkip . ES/MS (m/z) Kimyasal Ad Yapi (E)-2-[(2-Br0m0-4-piridilloksi1-3- 29 (dimetilaminol-l-(4-fl0r0fenil)pr0p-2-en-1- Terkip 30 6-[(E l-2-(DimetiIaminol-1-(4-fl0robenzoiI)viniloksi]-S-metiI-piridin-Z-karbonitril piridin-Z-karbonitril (1.0 9, 3.7 mmol) çözeltisine N,N-dimetilf0rmamid dimetil asetal (4.4 9, 37 mmol) ilave edin. Karisimi 40 saat geri akis kosullari altinda karistirin ve çözücüyü azaltilmis basinç altinda buharlastirarak islenmemis halde yukaridaki bilesigi daha fazla saflastirilmadan dogrudan kullanilan kahverengi bir yag olarak elde edin (1.2 g, %100).
ES/MS (m/Z) 326 (M+Hl.
Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 30'un usulüyle hazirlanir.
Terkip No Kimyasal Ad Yapi 6-[(E)-2-(Dimetilamin0)-1-(4- 31 florobenzoillviniloksi] -3-metiI-piridin- N 326 2-karbonitril o i “ i Terkip 32 3-[[3-(4-FlorofeniI)-1H-pirazol-4-il]oksi lbenzonitril Toluen (10 mL) Içinde karistirilmakta olan bir 3-[2-(4-fl0r0fenil)-2-okso-etoksi]benzonitril edin. Karisimi 1 saat karistirarak mikrodalga isinlamasi altinda 120°C'ye isitarak izolasyon olmadan dogrudan kullanilan 3-[(E]-2-(dimetilamin0)-1-(4-f|orobenzoil)viniloksilbenzonitrili elde edin: kütle spektrumu (m/Zl: 311(M+H). Reaksiyon karisimina hidrazin hidrat (0.80 mL, 12.6 mmol) ilave edin ve elde edilen karisimi 3 saat karistirarak mikrodalga isinlamasi altinda jel Ilas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi açik sari yapiskan bir yag olarak elde edin (1.82 g, iki asama için verim %65). ES/MS (m/z) .
Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 32”nin usulüyle hazirlanir.
Terkip . ES/MS (m/z] Kimyasal Acl Yapi 3-Floro-S-[Z-(4-fl0r0fenil)-2-0kso- 33 298 etoksilbenzonitril Terkip 34 4-FIoro-3-[[3-(4-florofeniI)-1H-pirazoI-4-il]oksi l benzonitril 7.2 mmol) ilave edin. Karisimi 12 saat geri akis kosullari altinda karistirin ve çözücüyü azaltilmis basinç altinda buharlastirarak bir tortu elde edin. Tortuyu etil asetatzpetrol eterle (1 :2) elute ederek silis jel flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle 3-[(E l-2- verim): kütle spektrumu (m/Z): 329(M+H). Etanol (20 mL) içinde karistirilmakta olan bir 3- çözeltisine hidrazin monohidroklorür (0.26 9, 3.8 mmol) ve trietilamin ( ilave edin ve karisimi 12 saat geri akis kosullari altinda karistirin. Çözücüyü buharlastirin ve tortuyu etil asetatzpetrol eterle (l :2) elute ederek silis jel flas kromatograûsiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi beyaz bir kati olarak elde edin (21 mg, %3.7). ES/MS (m/Zl .
Asagidaki bilesikler esas olarak Terkip 34sün usulüyle hazirlanir.
Terkip _ ES/MS (m/z) Kimyasal Ad Yapi 3-[[3-(4-Fl0r0fenil)-1H-pirazol-4- 36 _ _ _ _ _ 294 il]0ksi]-4-metil-benzonitriI / 0 3-[[3-(4-Florofenil)-1H-pirazol-4- 37 310 illoksil-4-met0ksi-benzonitril N, 0 2-Fl0r0-5-[[3-(4-fl0rofenil)-1H-pirazol- 38 298 4-il]0ksi]benzonitril N, 0 -[[3-(4-Flor0fenil)-lH-pirazol-4- 39 294 il]0ksi]-2-metil-benzonitril N, o Metil 3-siyan0-5-[[3-(4-fl0r0fenil)-1H- 40 _ . . / o 338 Terkip 41 0°C,de THF (5 mL) içinde karistirilmakta olan bir 3-[[3-(4-f|0rofeni|)-1H-piraZOI-4- il]0ksi]benzonitril ( içindeki 1 M lityum alüminyum hidrür çözeltisini damla damla ilave edin. Yavas yavas oda sicakligina isitin ve 2 saat karistirin. Karisimi etil asetat (30 mL) ve su (10 mL) arasinda bölüstürün.
Organik fazi izole edin, tuzlu suyla yikayin, Na2504 üzerinde kurutun ve azaltilmis basinç altinda konsantre ederek bir tortu elde edin. Tortuyu, metanolzdiklorometanzamonyum hidroksitle (1 :9205) elute ederek silis jel flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi beyaz bir kati olarak elde edin (0.12 9, % 53). ES/MS (m/Z) .
Alternatif Terkip 41 Metanol (60 mL) içindeki 7.0 M amonyum çözeltisi içinde karistirilmakta olan bir 3-[[3-(4- florofeniI)-1H-pirazol-4-illoksilbenzonitril (1.0 9.3.6 mmol) çözeltisine Raney nikel (50 mg, 0.57 mmol) ilave edin. Reaksiyon kabinin gazini hidrojenle üç kez giderin ve karisimi 20 saat hidrojen atmosferi altinda karistirin. Katiyi süzerek çikarin ve süzüntüyü azaltilmis basinç altinda konsantre ederek yukaridaki bilesigi daha fazla saflastirilmadan dogrudan kullanilan kahverengi bir yag olarak elde edin (1.0 9, %99). ES/MS (m/z] 284 (M+H].
Asagidaki bilesikler esas olarak Alternatif Terkip 41 ”in usulüyle hazirlanir.
Terkip _ ES/MS (m/z) Kimyasal Ad Yapi 42 302 iI]0ksi]fenil]metanamin N/ O 3- 3- 4-Fl0rofenil -1H- irazoI-4-il oksi - 43 [ [l ( ) p 1 1 298 4-metilfeniIJmetanamin N/ 0 4-metoksifeniI1metanamin N,/ 0 NH3+H) 45 302 iI]oksi]fenil]metanamin N// 0 46 302 iI]oksi]feniI]metanamin N,/ 0 - 3- 4-Florofenil -1H- irazoI-4-il oksi - 47 [ [l ( ) p 1 1 298 2-metilfenil]metanamin N, 0 Terkip _ ES/MS (m/z) Kimyasal Ad Yapi Metil 3-(aminometiI)-5-[[3-(4-fl0r0feniI)- 48 _ _ _ / o 342 1H-pirazol-4-iI]oksi]benzoat N / Terkip 49 S-[[3-(4-FlorofeniI)-1H-pirazol-4-il]oksi l-2-(4-metilpiperazin-l-il)benzonitril Bir Nz atm0sferi altinda 1,4-dioksan (3 mL) içindeki bir N-metilpiperazin (40 mg, 0.40 saat IOOOC'de karistirin. Katiyi bir diyatomlu toprak yatagindan süzün ve çözücüyü azaltilmis basinç altinda buharlastirarak bir tortu elde edin. Tortuyu metanolzdiklorometanla (1:10) elute ederek silis jel flas kromatog'rafîsiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi beyaz bir kati olarak elde edin (90 mg, %71). ES/MS (mizi .
Terkip 50 2-Bromo-6-[[3-(4-fl0r0fenil)-lH-pirazoI-4-il]oksilpiridin Etanol (6 mL) içinde karistirilmakta olan bir (E )-2-[(6-br0m0-2-piridi|]0kSI]-3- monohidroklorür (0.11 9, 1.6 mmol) ilave edin. Elde edilen karisimi 3 saat karistirarak mikrodalga isinlamasi altinda IOOOC'ye isitin ve çözücüyü azaltilmis basinç altinda buharlastirarak bir tortu elde edin. Tortuyu heksan içinde %8~25 etil asetat gradyan çözücüyle elute ederek silis jel flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi beyaz bir Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 50'nin usulüyle hazirlanir.
Terkip ES/MS (m/z) Kimyasal Ad Yapi Terkip 52 3-Bromo-S-[[3-(4-flor0fenil)-1H-pirazol-4-il]oksilpiridin Asetik asit (10 mL) içinde karistirilmakta olan bir (E)-2-[(5-br0m0-3-piridi|)0ksi]-3- (2.9 g, 58 mmol) ilave edin. Karisimi 2 saat oda sicakliginda karistirin ve buzlu su ( Üzerine dökün. Etil asetatla (3 X 50 mL) ekstrakte edin ve birlesik organik ekstraktlari tuzlu suyla (2 X 50 mL) yikayin. Na2504 üzerinde kurutun ve çözücüyü azaltilmis basinç altinda buharlastirarak bir tortu elde edin. Tortuyu petrol eter içinde % 0~40 etil asetat gradyan çözücüyle elute ederek silis jel flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 52'nin usulüyle hazirlanir.
Terkip ES/MS (m/z) Kimyasal Ad Yapi Terkip 54 6-[[3-(4-Flor0feniI)-1H-pirazoI-4-il]oksi lpiridin-Z-karbonitril Dimetilasetamid (8 mL) içinde karistirilmakta olan bir 2-brom0-6-[[3-(4-f|orofeni|l-lH- mmol] ve çinko asetat (0.13 9, 0.71 mmol) ilave edin. Elde edilen karisimi 2.5 saat karistirarak mikrodalga isinlamasi altinda 160°C,ye isitin. Katiyi süzerek çikarin ve süzüntüyü dietil eter (50 mL) ve su arasinda bölüstürün. Organik fazi izole edin ve sulu fazi dietil eterle (2 X 20 mL) ekstrakte edin. Bütün organik ekstraktlari birlestirin, tuzlu suyla yikayin, NaZSO4 üzerinde kurutun ve azaltilmis basinç altinda konsantre ederek bir tortu elde edin. Tortuyu heksan içinde % 7~35 etil asetat gradyan çözücüyle elute ederek silis jel ilas kroinatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi beyaz bir kati olarak elde edin (54 mg, %14). ES/MS (m/z) .
Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 543ün usulüyle hazirlanir.
Terkip _ ES/MS (m/z] Kimyasal Ad Yapi il]0ksi]piridin-4-karb0nitril Terkip 56 S-[[3-(4-FlorofeniI)-1H-pirazol-4-il]oksi lpiridin-3-karbonitril N-metilpirolidon (l mL) içinde karistirilmakta olan bir 3-br0m0-5-[[3-(4-fl0r0feni|)-1H- edin. Reaksiyon kabini azotla aritin ve karisimi 30 dakika karistirarak mikrodalga isinlamasi altinda 200°C`ye isitin. Karisimi su ( içinde karistirilmakta olan bir etilendiamin (40 mL) çözeltisi içine dökün ve 15 dakika karistirin. Karisimi etil asetatla (3 X ekstrakte edin ve bütün organik fazlari birlestirin. Tuzlu suyla (2 X yikayin, Na2$O4 üzerinde kurutun ve azaltilmis basinç altinda konsantre ederek bir tortu elde edin. Tortuyu petrol eter içinde % 0~50 etil asetat gradyan Çözücüyle elute ederek silis jel flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi sari bir kati olarak elde edin (1.7 9, %86). ES/MS Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 56°nin usulüyle hazirlanir.
Terkip ES/MS (m/z] Kimyasal Ad Yapi 4-[[3-(4-F|0r0feniI)-1H-pirazoI-4- 57 281 il]oksi]piridin-Z-karbonitril / 0 Terkip 58 6-[[3-(4-FlorofeniI)-1H-pirazoI-4-il]oksi l-S-metiI-piridin-Z-karbonitril Asetik asit (10 mL) içinde karistirilmakta olan bir 6-[(E )-2-(dimetilamino)-1-(4- florobenzoil}viniloksi]-5-metiI-piridin-Z-karbonitriI (1.2 9, 3.7 mmol) çözeltisine hidrazin hidrat (0.74 g, 15 mmol) ilave edin. Karisimi 1 saat oda sicakliginda karistirin ve buzlu su ( yikayin. Katiyi etil asetat (50 mL) içinde eritin, Na2S04 üzerinde kurutun ve çözüoüyü azaltilmis basinç altinda buharlastirarak islenmeinis halde yukaridaki bilesigi daha fazla saflastirilmadan dogrudan kullanilan sari bir kati olarak elde edin (0.80 9, % 74). ES/MS (m/Z) 295 (M+H}.
Asagidaki bilesik esas olarak Terkip 58”in usulüyle hazirlanir.
Terkip _ ES/MS (m/z) Kimyasal Ad Yapi metiI-piridin-Z-karbonitril Terkip 60 Metanol (7 mL) içinde 7.0 M amonyum çözeltisi içinde karistirilmakta olan bir 6-[[3-(4- florofeniIJ-1H-pirazol-4-iIloksilpiridin-2-karb0nitril (50 mg, 0.18 mmol) çözeltisine Raney nikel ( ilave edin. Reaksiyon kabinin gazini hidrojenle üç kez giderin ve karisimi 18 saat bir hidrojen atmosferi altinda karistirin. Katiyi bir diyatomlu toprak yatagindan süzerek çikarin ve süzüntüyü azaltilmis basinç altinda konsantre ederek yukaridaki bilesigi daha fazla saflastirilmadan dogrudan kullanilan kahverengi bir yag olarak elde edin (50 mg, %100). ES/MS (m/z) .
Asagidaki bilesikler esas olarak Terkip 60”in usulüyle hazirlanir.
Terkip ES/MS (m/z) Kimyasal Ad Yapi 61 285 4-piridillmetanamin / o - 3- 4-Fl0r0feriil -1H- irazol-4-il oksi - 62 [ [l ( } p 1 l 285 3-piridillmetanamin N/ 0 4- 3- 4-Fl0r0fenil -1H- irazoI-4-il oksi - 63 [ [l ( } p 1 l 285 2-piridillmetanamin N/ o 64 p 299 -metil-2-piridil]metanamin 0 6- 3-(4-Fl0r0fenil}-1H- irazol-4-il oksi - 65 [[l . _Up .ll 299 3-metiI-2-piridil]metanamin N, o Terkip 66 Metil 3-[[3-(4-fl0rofenil)-1H-piraz0l-4-il]oksi]-S-(üreid0metil)benzoat Metil 3-[[3-(4-f|or0feniI)-1H-pirazol-4-illoksil-S-(üreidometilibenzoat esas olarak Ornek 1'de açiklandigi gibi hazirlanarak yukaridaki bilesik beyaz bir kati olarak elde edilir. ES/ MS (m/z) 341 (M+Hi.
THF (5 mL) içinde karistirilmakta olan bir [3-[[3-(4-f|0r0fenili-1H-pirazoI-4- edin ve sonra diizopropiletilamin ( ilave edin. Elde edilen karisimi 6 saat karistirarak mikrodalga isinlamasi altinda 80°C7ye isitin. Etil asetat (30 mL) ve su (10 mL) arasinda bölüstürün. Organik fazi izole edin, tuzlu suyla yikayin, NaZSO4 üzerinde kurutun ve azaltilmis basinç altinda konsantre ederek bir tortu elde edin ve azaltilmis basinç altinda konsantre ederek bir tortu elde edin. Tortuyu metanolzdiklorometanla (1:9) elute ederek silis jel flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi beyaz bir kati olarak elde Alternatif Ornek 1 B ir metanol (5 mL) ve asetik asit ( karisimi içinde karistirilmakta olan bir [3-[[3-(4- florofeniIJ-lH-pirazol-4-ilioksilfenil]metanamin (0.75 9, 2.5 mmol) çözeltisine potasyum siyanat (022 g, 2.7 mmol) ilave edin. Elde edilen karisimi 1 saat karistirarak mikrodalga isinlamasi altinda 80°C7ye isitin. Çözücüyü azaltilmis basinç altinda buharlastirin ve tortuyu metanolzdiklorometanla (l :9) elute ederek silis jel flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi beyaz bir kati olarak elde edin (0.68 9, % 83). ES/MS (m/Z) .
Asagidaki bilesikler esas olarak Alternatif Örnek 1”in usulüyle hazirlanir.
Kimyasal Ad Yapi (m/z) illoksilfenillmetilüre / 0 metilfenillmetilüre , 0 metoksifenillmetilüre N// 0 O 6 . . . 345 Kimyasal Ad Yapi (m/z) metilfenillmetilüre N, o 8 _ _ . . _ N/ 0 O 425 (4-metilpiperazin-1-ilifenillmetilure `N / J( 3-[[3-(4-Flor0feniI)-1H-pirazol-4-il]oksil-5-(üreidometilibenzoik asit Metanol (15 mL) ve su (4 mL) içinde karistirilmakta olan bir metil 3-[[3-(4-f|0r0fenII)-1H- pirazoI-4-ilIoksil-S-(üreidometil)benzoat (0.15 9, 0.44 mmol) çözeltisine Iityum hidroksit (0.18 9, 4.4 mmol) ilave edin. Karisimi 20 saat oda sicakliginda karistirin ve çözücüyü azaltilmis basinç altinda buharlastirarak bir tortu elde edin. Tortuyu bir %0~35 gradyaninda asetonitril ve su içinde % 0.05 NH4HC03 ile elute ederek ters faz flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi beyaz bir kati olarak elde edin (95 mg, % 58). ES/ MS 3-[[3-(4-FlorofeniI)-1H-pirazol-4-il]oksi l-S-(üreidometillbenzamid çözeltisine1-[bis(dimetilamino)metilenl-1H-1,2,3-triazol0[4,S-b]piridinyum3-oksit heksaflorofosfat (67 mg, 0.18 mmol) ve diizopropiletilamin ( ilave edin.
Karisimi 2 saat oda sicakliginda karistirin. Karisimi bir % 0~35 gradyaninda asetonitril ve su Içinde % 0.05 NH4HC03 ile elute ederek ters faz flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi beyaz bir kati olarak elde edin (35 mg, % 70). ES/MS (m/Z) .
Bir metanol (5 mL) ve asetik asit ( karisimi içinde karistirilmakta olan bir [6-[[3-(4- florofeniI)-1H-pirazol-4-illoksil-2-piridillmetanamin (50 mg, 0.17 mmol) çözeltisine potasyum siyanat (16 mg, 0.20 mmOI] ilave edin. Elde edilen karisimi 1 saat karistirarak mikrodalga isinlamasi altinda 80°C'ye isitin. Çözücüyü azaltilmis basinç altinda buharlastirin ve tortuyu diklorometan içinde %0~10 metanol gradyan çözücüyle elute ederek silisjel flas kromatografisiyle saflastirmak suretiyle yukaridaki bilesigi beyaz bir kati olarak elde edin (30 mg, %55). ES/MS (m/z) .
Yukaridaki bilesikler esas olarak Örnek ll,in usulüyle hazirlanir.
Or. . ES/MS (m/ZJ Kimyasal Acl Yapi 2- 3- 4-Florofenil -1H- irazoI-4-il oksi - 12 [ [l ( ) p 1 l 328 4-piridillmetilüre / - 3- 4-FIOr0feniI -1H- irazoI-4-il oksi - 13 [l ( } p 1 l 328 3-piridillmetilüre N/ o 4- 3- 4-fl0r0fenil -1H- irazoI-4-il oksi - 14 [ [l ( ) p 1 1 328 2-piridillmetilüre / 6- 3- 4-Florofenil -1H- irazoI-4-il oksi - [ [l ( ) p 1 l 342 S-metiI-Z-piridil]metilüre 6- 3- 4-Fl0r0fenil-1H- irazoI-4-il oksi - 16 l [[ ( ) p 1 l 342 3-metil-2-piridil]metilüre N/ Tahliller MetAPZ ve MetAPl'in enzimatik aktivite tahlili Burada ömeklenen bilesikler esas olarak asagida açiklandigi gibi test edilir ve beseri ve fare MetAPZ tahlili için 500 nM'den düsük bir IC50 gösterirler ve 30 iJM'den yüksek bir MetAPl degeriyle MetAP2 için seçici kabul edilirler.
Tam uzunlukta MetAPZ (beseri ve fare) ve MetAPl (beseri) proteinleri Biochemistry 2003, MetAPZ ve MetAPl sirasiyla 5 mM MnCIz ve 2 mM COCIfnin varliginda saflastirilir ve kullanimdan önce -78°C°de saklanir.
Bu bulusta beseri ve fare MetAP2`nin katalitik aktivitesinin bilesikle inhibisyonu, LC/MS saptamasi vasitasiyla substrat peptitten (Met-GIy-Lys-VaI-LyS-VaI-GIy-VaI-Asn-Glyl ürün peptidin (Gly-Lys-VaI-LyS-Val-GIy-VaI-Asn-Gly) olusmasiyla izlenir. Reaksiyon tipik olarak enzim, test bilesigi ve substrat (150 ;Ml 100 ul'lik bir tahlil tamponunda (50 mM HEPES, 40 dakika inkübe edilerek uygulanir. Reaksiyon 200 ul asetonitril ilavesiyle durdurulduktan sonra, ürün ve kalan substrat seviyeleri bir kütle spektrometresinde ölçülür. Beseri MetAPl ”in aktivitesi, 460 nm'de eksitasyon isigi ve 535 nmide emisyon isigiyla bir spektrofotoinetrede substrat metionin-rodamin-metioninden floresan ürün rodamin-metioninin olusumuyla izlenir.
Reaksiyon tipik olarak enzim, test bilesigi ve substrat (50 uM) 100 ulilik tahlil tamponunda (50 mM HEPES, 60 dakika inkübe edilerek uygulanir. IC50 degeri (MetaAPZ aktivitesinin %50 inhibisyonunu saglayan test bilesigi konsantrasyonlari) tipik olarak 4 parametrelik denklem kullanilarak 10 noktali doz titrasyonu egrisinden hesaplanir. Örnek 1 için, IC50 degeri hMetAPZ Için 11 nM'dIr ve mMetAP2 için 36 nM'dir. Ornek 1 MetAPl için >30 uM olan bir IC50”ye sahiptir, bu MetAPl ile karsilastirildiginda seçici MetAP2 inhibisyonunu gösterir. Örneklenen bilesikler kullanildiginda beseri ve fare MetAP2 tahlili için IC50 500 nM'den düsüktür ve hMetAPl için gösterir.
Bilesiklerin T erapötik Kilo Kaybi Etkisinin Ölçülmesi Terapötik kilo kaybi etkilerini ve metabolik parametrelerdeki düzelmeyi belirleinek için, bulusun bilesikleri yüksek yag içerikli diyetle (HF D) besleme yoluyla olusturulan obez fare modelinde (DIO fareler) test edilir. Bu modelde C57/BlöJ erkek fare, obeziteyi olusturmak için ile beslenerek 50 g civarinda vücut agirligi elde edilir. Farenin vücut agirligi tedrici bir sekilde yaklasik 50 g°ye çikacak ve agirlik bu obez durumda korunacaktir. Test bilesigi (5 mL/kg”de %05 HEC arti %025 Tween 80 tasiyici vasitasiyla) obez DlO farelere çalisma boyunca günde bir veya iki kez agizdan uygulanir. Günde iki kez 30 mg/kg dozunda agizdan tedaviyle Örnek 1 Için obez DIO farelerinin doza bagimli kilo kaybi, 7. gün, 14. gün ve 21. gün tasiyici grubuyla karsilastirildiginda sirasiyla yaklasik %6, %10 ve %14 kilo kaybidir. Veriler Örnek 1”in bilesiginin istenen kilo kaybiyla iliskili oldugunu ve terapötik kilo kaybi etkisi yaptigini desteklemektedir.
Bu bulusun örneklenen bilesikleri “Remigntonis Pharmaceutical Sciences”, Gen naro, Ed., Mack Publishing C0. Easton Pa. 1990Sda bulundugu gibi bu alanda bilinen kabul edilmis uygulamalara göre, tabletler, kati veya jel doldurulmus kapsüller, tozlar, süspansiyonlar veya çözeltiler gibi farmasötik bilesimler halinde kolayca formüle edilebilir. Bilesim bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, eksipiyan ve seyreltici de içerebilir.
Tercih edilen farinasötik bilesimler agizdan uygulama için bir tablet veya kapsül olarak formüle edilir. Tablet veya kapsül obeziteyi tedavi etmek için etkili bir miktarda bu bulusun bir bilesigini içerebilir.
Farmasötik bilesim bir hastaya obeziteyi tedavi etmek için etkili miktarlarda uygulanir. Bir hastayi tedavi etmek için etkili olan uygun bir miktar veya doz bir saglik uzmani tarafindan belirlenebilir.

Claims (13)

ISTEMLER
1. Bir bilesik olup, asagidaki veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur: burada X asagidakilerden olusan gruptan seçilir: R H ve CH3”ten olusan gruptan seçilir, R1 H, CH3, F, ci, OCH3, C(O]OH, C(O)NH2 ve olusan gruptan seçilir.
2. Istem lide talep edildigi gibi bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, burada X =
3. Istem 1 ila 2”nin herhangi birinde talep edildigi gibi bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, burada X =
4. istem 1 ila 3`ün herhangi birinde talep edildigi gibi bir bilesik veya tuz olup, burada R1 H, F ve CHgiten olusan gruptan seçilir.
5. Istem 1 ila 3ӟn herhangi birinde talep edildigi gibi bir bilesik veya tuz olup, burada
6. Istem 1 ila 4°ün herhangi birinde talep edildigi gibi bir bilesik olup, burada bilesik [3-[[3- (4-Fl0r0fenill-1H-pirazoI-4-illoksilfenil]metilüre veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur.
7. Istem 1 ila 2”nin herhangi birinde talep edildigi gibi bir bilesik veya tuz olup, burada X:
8. Istem 1, 2 veya 7°nin herhangi birinde talep edildigi gibi bir bilesik veya tuz OlupI burada R CHgitÜr.
9. Istem l, 2, 7 veya Siin herhangi birinde talep edildigi gibi bir bilesik olup, burada bilesik olarak kabul edilebilir bir tuzudur.
10. Tedavide kullanim için Istem 1 ila 9°un herhangi birinde talep edildigi gibi bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu.
ll. Obezite tedavisinde kullanim için Istem 1 ila 93un herhangi birinde talep edildigi gibi bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.
12. Terapötik kilo kaybinda kullanim için Istem 1 ila 9°un herhangi birinde talep edildigi gibi bir bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.
13. Istem 1 ila 9”un herhangi birinde talep edildigi gibi bir bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve en az bir farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici, seyreltici veya eksipiyan içeren bir farmasötik bilesim.
TR2018/02981T 2013-12-19 2014-12-11 Florofenil pirazol bileşikleri. TR201802981T4 (tr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/CN2013/089987 WO2015089800A1 (en) 2013-12-19 2013-12-19 Fluorophenyl pyrazol compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201802981T4 true TR201802981T4 (tr) 2018-03-21

Family

ID=52355187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/02981T TR201802981T4 (tr) 2013-12-19 2014-12-11 Florofenil pirazol bileşikleri.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9499490B2 (tr)
EP (1) EP3083605B1 (tr)
JP (1) JP6190067B2 (tr)
KR (1) KR101827660B1 (tr)
CN (1) CN105814039B (tr)
AU (1) AU2014366436B2 (tr)
BR (1) BR112016011778A8 (tr)
CA (1) CA2929563C (tr)
DK (1) DK3083605T3 (tr)
EA (1) EA029058B1 (tr)
ES (1) ES2664418T3 (tr)
HR (1) HRP20180618T1 (tr)
HU (1) HUE039102T2 (tr)
LT (1) LT3083605T (tr)
MX (1) MX2016007985A (tr)
NO (1) NO3083605T3 (tr)
PL (1) PL3083605T3 (tr)
PT (1) PT3083605T (tr)
RS (1) RS57071B1 (tr)
SA (1) SA516371323B1 (tr)
SI (1) SI3083605T1 (tr)
TR (1) TR201802981T4 (tr)
WO (2) WO2015089800A1 (tr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI582083B (zh) 2014-10-07 2017-05-11 美國禮來大藥廠 胺基吡啶基氧基吡唑化合物
JP6626885B2 (ja) * 2014-10-31 2019-12-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 新しいピリジニルオキシ及びフェニルオキシピラゾリル化合物
WO2016131198A1 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 Eli Lilly And Company Pyrazole compounds
WO2016201662A1 (en) * 2015-06-18 2016-12-22 Eli Lilly And Company Fluoropyridyl pyrazol compounds
CN109096194B (zh) * 2018-10-09 2022-02-08 湖南师范大学 一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7989400A (en) * 1999-10-01 2001-05-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO2002000651A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
WO2002078699A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
EP1434772A4 (en) * 2001-10-12 2005-05-04 Smithkline Beecham Corp CONNECTIONS AND METHODS
WO2003051906A2 (en) * 2001-12-14 2003-06-26 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
CN1678608A (zh) 2002-07-02 2005-10-05 先灵公司 新的神经肽yy5受体拮抗剂
US7253204B2 (en) 2004-03-26 2007-08-07 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
DE102004049078A1 (de) * 2004-10-08 2006-04-13 Merck Patent Gmbh Phenylpyrazole
WO2010065879A2 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight or obese subject
TW201245155A (en) 2010-09-01 2012-11-16 Du Pont Fungicidal pyrazoles
WO2012090219A2 (en) * 2010-12-31 2012-07-05 Jubilant Biosys Ltd. Thiazole compounds useful as acetyl-coa carboxylase (acc) inhibitors
JP2014518853A (ja) * 2011-04-28 2014-08-07 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 新規な二環式窒素含有ヘテロアリールｔｇｒ５受容体調節因子
TWI582083B (zh) 2014-10-07 2017-05-11 美國禮來大藥廠 胺基吡啶基氧基吡唑化合物

Also Published As

Publication number Publication date
RS57071B1 (sr) 2018-06-29
US9499490B2 (en) 2016-11-22
SA516371323B1 (ar) 2018-04-24
US20160289195A1 (en) 2016-10-06
EP3083605B1 (en) 2018-02-21
AU2014366436B2 (en) 2017-08-24
PT3083605T (pt) 2018-03-01
CA2929563C (en) 2018-05-15
HRP20180618T1 (hr) 2018-07-13
JP2016540801A (ja) 2016-12-28
PL3083605T3 (pl) 2018-07-31
NO3083605T3 (tr) 2018-07-21
HUE039102T2 (hu) 2018-12-28
JP6190067B2 (ja) 2017-08-30
LT3083605T (lt) 2018-04-10
KR101827660B1 (ko) 2018-02-08
DK3083605T3 (en) 2018-03-12
CN105814039B (zh) 2018-07-17
WO2015089800A1 (en) 2015-06-25
WO2015094913A1 (en) 2015-06-25
EP3083605A1 (en) 2016-10-26
AU2014366436A1 (en) 2016-05-19
SI3083605T1 (en) 2018-04-30
EA029058B1 (ru) 2018-02-28
EA201690924A1 (ru) 2016-09-30
CN105814039A (zh) 2016-07-27
BR112016011778A2 (pt) 2017-08-08
BR112016011778A8 (pt) 2018-01-30
KR20160075827A (ko) 2016-06-29
CA2929563A1 (en) 2015-06-25
ES2664418T3 (es) 2018-04-19
MX2016007985A (es) 2016-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6833896B2 (ja) リジン特異的なデメチラーゼ−１の阻害剤
KR101088247B1 (ko) 크로메인 치환된 벤즈이미다졸 및 이들의 산 펌프억제제로서의 용도
US8076486B2 (en) Heteroaryl-substituted arylaminopyridine derivatives as MEK inhibitors
Yang et al. 4, 6-Substituted-1H-Indazoles as potent IDO1/TDO dual inhibitors
EP1910370B1 (en) A pyridin quinolin substituted pyrrolo [1,2-b] pyrazole monohydrate as tgf-beta inhibitor
TR201802981T4 (tr) Florofenil pirazol bileşikleri.
JPH06506003A (ja) 新規なイミダゾール誘導体、その製造及びその治療への応用
JP7288904B2 (ja) ビアリールエーテル型キナゾリン誘導体
EP3653620B9 (en) New heteroaryl amide derivatives as selective inhibitors of histone deacetylases 1 and 2 (hdac1-2)
JP5827407B2 (ja) ４−［５−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの製造方法および中間体
EA024656B1 (ru) Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1
JP2013530130A (ja) ヘテロアリール（アルキル）ジチオカルバメート化合物、その調製方法及び使用
JP2007505888A (ja) オキシトシン拮抗薬としての置換トリアゾール誘導体
EP2217580B1 (en) Substituted tetrazole compounds and uses thereof
JP2010526045A (ja) Ｃｄｃ２５ホスファターゼインヒビターとしてのトリアミノピリミジン誘導体
AU2018337138B2 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
TWI681960B (zh) 苯并咪唑類衍生物及其製備方法及其在醫藥上的用途
WO2015090209A1 (zh) 新型脲类化合物、制备方法及其用途
Xian-Shenga et al. Synthesis, crystal structure and URAT1 inhibitory activity of 2-((5-bromo-4-((4-cyclobutylnaphth-1-yl) methyl)-4H-1, 2, 4-triazol-3-yl) thio) acetic acid
WO2022067063A1 (en) Mutant selective egfr inhibitors and methods of use thereof
JP2017501193A (ja) 新規のイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体
JP2022549228A (ja) 置換イミダゾールカルボキサミド及び医学的疾患の治療におけるそれらの使用
WO2016205031A1 (en) Fluoropyridyl pyrazol compounds
WO2011030929A1 (ja) ３型１７β－ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼを阻害するための化合物