EA024656B1 - Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1 - Google Patents

Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1 Download PDF

Info

Publication number
EA024656B1
EA024656B1 EA201101209A EA201101209A EA024656B1 EA 024656 B1 EA024656 B1 EA 024656B1 EA 201101209 A EA201101209 A EA 201101209A EA 201101209 A EA201101209 A EA 201101209A EA 024656 B1 EA024656 B1 EA 024656B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
optionally substituted
substituted
residues
Prior art date
Application number
EA201101209A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201101209A1 (ru
Inventor
Норберт Хауэль
Анджело Чечи
Хенри Додс
Инго Конетцки
Юрген Мак
Хеннинг Припке
Аннетте Шулер-Метц
Райнер Вальтер
Дитер Виденмайер
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201101209A1 publication Critical patent/EA201101209A1/ru
Publication of EA024656B1 publication Critical patent/EA024656B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/557—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. orotic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)

Abstract

В изобретении описаны обладающие ценными свойствами соединения общей формулы (Ia)в которой R, R, R, R, R, R, R, R, Rи Х имеют указанные в описании изобретения значения, их энантиомеры, их диастереомеры, их смеси и их физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами, содержащие такие фармакологически активные соединения лекарственные средства, способ их приготовления и их применение.

Description

Настоящее изобретение относится к обладающим ценными свойствами соединениям общей формулы (1а)
в которой К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К9, К11 и Х имеют указанные в последующем описании значения, их энантиомерам, диастереомерам, смесям и физиологически совместимым солям с органическими или неорганическими кислотами, к содержащим такие фармакологически активные соединения лекарственным средствам, к способу их приготовления и к их применению.
Подробное описание изобретения
В 1 варианте осуществления изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (1а), в которой К1 обозначает:
(а) необязательно замещенную остатком К1'1 С1-С6алкильную группу;
(б) необязательно замещенную 1, 2 или 3 остатками К1'3 фенильную группу;
(в) необязательно замещенный 1, 2 или 3 остатками К1'4 5-членный гетероарильный остаток, выбранный из группы, включающей йк Ач, Ν_Ν * \ζ=τ~. Ν— * ΐ—ίΤ-* Ν_Ν * \~τ~* (г) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К 6-членный гетероарильный остаток, выбранный из группы, включающей
(д) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К 9-членный гетероарильный остаток формулы
или (е) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1'4 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей
К1'1 обозначает -ΟΝ, циклопропил, -ОН, -ОСН3, -ΝΗ2, -ΝΗΟΗ3 или -Ν(ΟΗ3)2;
К1'3 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, -ОСР3, С1-С4алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К1'4 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, -ОСР3, -ΝΗ2, ^-С^алкил, -ЖС^алкилЬ, -NΗ-С(О)-С1-С4алкил, С1С6алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К2 обозначает Н или СН3;
К3 и К4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3С6циклоалкиленовую группу, в которой одна -СН2-группа может быть заменена на атом кислорода;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -ΟΝ, С1-С4алкил, СР3 или СИР-;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С2-С4алкил или -§-С1-С4алкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -ΟΝ, С1-С4алкил, СР3 или СЫР2 и X обозначает СН или Ν, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами'
- 1 024656
Во 2 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (ϊα). в которых К2, К3, К4, К5, К6, К7, К9, К11 и Х имеют указанные выше в описании 1 варианта значения; а
К1 выбран из группы, включающей
их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 3 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (1а), в которых К2, К3, К4, К5, К6, К7, К9, К11 и X имеют указанные выше в описании 1 варианта значения; а
- 2 024656
К1 выбран из группы, включающей
их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 4 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (1а), в которых К1, К3, К4, К5, К6, К7, К9, К11 и X имеют указанные выше в описании 1-3 вариантов значения, а К2 обозначает Н, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 5 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (1а), в которых К1, К2, К5, К6, К7, К9, К11 и X имеют указанные выше в описании 1-4 вариантов значения, а К3 и К4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют группу, выбранную из
их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 6 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (1а), в которых К1, К2, К3, К4, К6, К7, К9, К11 и X имеют указанные выше в описании 1-5 вариантов значения, а К5 обозначает Н, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 7 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (1а), в которых К1, К2, К3, К4, К5, К7, К9, К11 и X имеют указанные выше в описании 1-6 вариантов значения, а К6 обозначает Н, Р или С1, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 8 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения приведенной выше общей формулы (1а), в которых К1, К2, К3, К4, К5, К6 и X имеют указанные выше в описании 1-7 вариантов значения, а К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -СЫ, С1-С4алкил, или СР3, К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С1-С4алкил или -§-С1-С4алкил и К11 обозначает Р, С1, Вг, -СЫ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 9 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (!Ь)
в которой К1 обозначает:
(а) необязательно замещенную остатком К1'1 С1-С6алкильную группу;
- 3 024656 (б) необязательно замещенную 1, 2 или 3 остатками К1'3 фенильную группу;
(в) необязательно замещенный 1, 2 или 3 остатками К1'4 5-членный гетероарильный остаток, который содержит по меньшей мере один Ν-, О- или δ-атом и необязательно дополнительно содержит еще один, два или три Ν-атома;
(г) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1'4 6-членный гетероарильный остаток, который содержит один, два или три Ν-атома;
(д) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1'4 девяти- или 10-членный гетероарильный остаток, который содержит один, два или три Ν-атома; или (е) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1'4 5- или 6-членный гетероцикл, в котором одна -СН2-группа может быть заменена на -С(О)-группу;
К1'1 обозначает -ΟΝ, С3-С6циклоалкил, -ОН, -ОСН3, -ΝΗ2, -ΝΗΟΗ3 или -Ν(ΟΗ3)2;
К1'3 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, С1-С6алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К1'4 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ΟΗ, -ООк -ΝΗ2, -ΝΗϋΗ3, -Ν^Η3)2, -МИ-ЦОЦСгС^лкил, С1-С6алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К2 обозначает Н или СН3;
К5 обозначает Н или С1-С4алкил;
К6 обозначает Н, Р, С1, Вг или С1-С4алкил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -ΟΝ, С1-С4алкил, СР3 или СИРу
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С1-С4алкил или -§-С1-С4алкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -ΟΝ, С1-С4алкил, СР3 или СЫР2 и
X обозначает СН или Ν, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами,
В 10 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (1Ь), в которой К1 обозначает:
(а) необязательно замещенную остатком К1'1 С1-С6алкильную группу;
(б) необязательно замещенную 1, 2 или 3 остатками К1'3 фенильную группу;
(в) необязательно замещенный 1, 2 или 3 остатками К1'4 5-членный гетероарильный остаток, выбранный из группы, включающей
(г) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1'4 6-членный гетероарильный остаток, выбранный из группы, включающей
(д) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1'4 9-членный гетероарильный остаток формулы
или (е) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1'4 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей
К1'1 обозначает -ΟΝ, циклопропил, -ОН, -ОСН3, -ΝΗ2, -ΝΗΟΗ3 или -Ν(ΟΗ3)2;
К1'3 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, -ОСР3, С1-С4алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К1'4 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, -ОСР3, -ΝΗ2, -ИЫ-С^алкил, -ЖЦ-СдлкилЬ, -МЯ-С(О)-С1-С4алкил, С1С6алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2
- 4 024656 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К2 обозначает Н или СН3;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -СИ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С1-С4алкил или -§-С1-С4алкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -СИ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или И, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 11 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (ГЬ), в которой К1 обозначает группу, выбранную из
К2 обозначает Н или СН3;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -СИ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С1-С4алкил или -§-С1-С4алкил; К11 обозначает Р, С1, Вг, -СИ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2 и
- 5 024656
X обозначает СН или Ν, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 12 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (1Ь), в которой К1 обозначает группу, выбранную из
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -ΟΝ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С1-С4алкил или -§-С1-С4алкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, ΌΝ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или Ν, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 13 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (1с)
в которой К1 обозначает:
(а) необязательно замещенную остатком К1'1 С1-С6алкильную группу, необязательно замещенную 1, 2 или 3 остатками К1'3 фенильную группу;
(б) необязательно замещенный 1, 2 или 3 остатками К1'4 5-членный гетероарильный остаток, выбранный из группы, включающей □в & &· Ос. а. ся.
(в) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1'4 6-членный гетероарильный остаток, выбранный из группы, включающей
Ν-Ν
(г) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К 9-членный гетероарильный остаток формулы
- 6 024656 или (д) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1'4 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей
К1'1 обозначает -ΘΝ, циклопропил, -ОН, -ОСН3, -ΝΗ2, -ΝΗΟΗ3 или -Ν(ΟΗ3)2;
К1'3 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, -ОСР3, С1-С4алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К1'4 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, -ОСР3, -ΝΗ2, ^-С^алкил, -ЖС^алкилЦ -НИ-С^-Ц^алкил, С1С6алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К2 обозначает Н или СН3;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С2-С4алкил или -§-С1-С4алкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -СН, С1-С4алкил, СР3 или СЫР2 и X обозначает СН или Ν, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 14 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (1с), в которой К1 обозначает группу, выбранную из
- 7 024656
К2 обозначает Н или СН3;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -СЫ, Ц-Сщлкил, СР3 или СНР2;
К9 обозначает Р, С1, Вг, СгС4алкил, -О-Ц-Сщлкил или -§-С1-С4алкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -СЫ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или Ν, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 15 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (1с), в которой К1 обозначает группу, выбранную из
К2 обозначает Н или СН3;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -СЫ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С1-С4алкил или -§-С1-С4алкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -СЫ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или Ν, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и соли физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 16 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общей формулы (И)
- 8 024656 в которой К1 обозначает группу, выбранную из
К3 и К4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкиленовую группу, в которой одна -СН2-группа может быть заменена на атом кислорода;
К5 обозначает Н или СН3; К6 обозначает С1 или СН3;
К7 обозначает Н или Р;
X обозначает СН или И;
их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В 17 варианте осуществления настоящего изобретения предлагаются соединения общих формул (1а)-(И), в которых К1, К3, К4, К5, К6, К7, К9, К11 и X имеют указанные выше в описании 1-16 вариантов значения, а К2 обозначает Н, их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
В качестве примера особенно предпочтительных соединений приведенных формул можно назвать следующие:
№ Структура
(1) А Н О
'Ν^ Α
о 4— н Μ 'Ν' Αϊχίρ,
С1
С1
(2) 0 Н О
ΪΧ /Л [4ΐ
О 1 Μ· Η Ο
(3) Л 1 н 0
«ν1 /Л у
о 4—1 н Μ-
Η
(4) Л н О
ίΓ;:ί Ул
О Μ- О
Η сг,
- 9 024656
(5) п=/Ί н ΧΧγΝ η X О Ζδ η Π .-9 η 1 Ρ9Ρ
(6) СН5 η ί 0 Η τ XV Φ
(7) Ρ Ο Ζ. ο ϊ η ! 0 ΧΝ Η Ό ρφρ
(8) сн, Η,οΧ'γ 0 Η ? -Νν. X χΥ 9 к-0 η 1 φ
(9) ΗΟν^Νν ιι 1 ОН 0 N. Α Λ Ν ΧΔ η 'Ч, ι-9 Φ
(10) сн, Н5С<— -γκ ο ^Ν Η αΒη Ρ-+-Ρ
(И) [Γ н О 0 (4Ν'^χγ ϊ Η [ 0 ''Ν Η η ρρρ
(12) Η·'ε»<ΎΚ· сн3 о Ο Λ^Ν^ £Δ Η ^4-- X ν φ
(13) н<'А О Η 4, Νχ Η 9 ρφρ
(14) Η,οθ-γΒ, О 0 ίΔ Η и .9 Η 1 ρ?ρ
- 10 024656
¢16) η,ο'”- Η ° ''X® А -X) Η 1 Φ
0 Ά ^Ν'' Α Λ Η (|^
(17) н.с
¢1 Η ί
Ν 'Ν' ΑΑί
0 Н V Ή Χχ
ρφρ
(18) <Π Η ί
Ν ο ιΟι
НдС 0 Η V ''Ν'' Η г
Α
(19) \Х.А 4Ν*' ΑΑι
Ο Η υ V
ίί ρφρ
(20) Π
АА чХчХ ΝΧ ΑΑ
0 Η Α 4ΝΧ Η Ο
ρφρ
(21) Α^Ν η 9
V χΝν Ά
0 ίί 3 ο
ίί Ρ+Τ
(22) 1 Η Ο
Α\^Νχ, Ν' Α ΑΑ
0 ί- Η Ύ Α Χγ
ρΑρ
(23) Ν Η ?
Ρ'ητ 'χ Ν'·
0 Ζϊ η £ К Α^; 3
Ρ' ΓΡ
(24) νΠ 0 Η II
ΪΓ'Χ<Χ Η Ά Π
ο |Ι
4
Ρ Ρ ρ
- 11 024656
- 12 024656
(35) А ό Η ο
<ЧН'^4' Δ Η ο Α ιΐι Ν
(36) Α 0
Ν^Α 0 Η ο Α Ρ
Η ιΐι Ν
(37) Α Λ 0
Ν^Α 0 'ΐΆ4 Η ο Η Ρ
(38) Α Ν<;^Λ Νχ 0
0 Η Γ □ 'ΝΦ н С1
(39) .Ν. ιί ο
Ν^Α ,Ν^ .Η Α
0 Α -νΑ η ρ—Ηρ
Ρ
(40) Α Η 0 СН
ν^Α 'ν-Ά Η Α
0 Μ- *νΑ
η 1 ρ—1—ρ
Ρ
(41) !Γνί Η 0
Ρ
0 Η □
η I
Ά
(42) .Ν. ίΓ *Ί 0 Ρ
ν^Α
0 Η Ο .-Ρ Η άΙ Ρ Γ
(43) Α Β, ο
Ν^Λ νΑ Η Ν Α ΓΎ Ρ
-0 Ά Α Η 1
Ά
- 13 024656
(44) А 0 Α 'Ν' Η ,-χ,ν. V Ρ Ν Η η Α
(45) Α йА с η.
Ν^Α 'Ν' '%ΖΝ\ ίί Αγ- ,Ρ
0 Η Α II -, Α
ίί ρ V
(46) Α Η 1?
-Ν,, 'Ν ,Ν. ιΓ Ρ Υ ά.
0 Α >1 II <Α
Η Ρ Α
(47) Α СН,
Ν,.,Λ 'Ν' ΑχΑ. ίί Άγ ,Ρ
0 ‘Ή II ^Α
ί! Ρ Τρ
(48) Αι Η ί? Ρ
Ν,, 'Ν' Απ
0 Η Α Α
Η Ρ- Ρ' τ
(49) Α η II 'Χζ^χΗΓ Ύ Ί
Ν' γ Ά
0 ΑΑ 4 χΑ
Η Ρ' Γ ρ
(50) Α Η ί сн>
Ν' χχ. ,Ν. ιΓ *ι ίί α 0
0 Η Α Ν II
Η Ρ' Τρ
(51) Α Η Ц Ν.Α Ν' ^χχ„.Ν 'Ά·' ,сн3
ο Ν Α Д χΑ
Η Ρ ρ ρ
(52) ,Ν. ί η Η ίί ^χ. ,Ν. Τ Ί) Ρ
Ν' ί| Ά·'' ρρ
0 11 Α Ν' 51 χΑ
К Ρ- Ρ'
- 14 024656
- 15 024656
(62) θγχ ΗΝ„ X Ν и 0 ΛΑΟ О н О—* и А Н 1 ф
(63) ίΧ и О кА л. π X. ν о О н О—' Ό и0 н | X
(65) α 0 кХ-г < / н Ιί о—' 4 X X н η
(67) Λ* γ><ν 0 \ / н о—' о А Ф
(68) Η’%-9 0 1 В. °1 γ о О н о-7 'XX' X, Х-9 н 1 рфр
(70) £1 Η<ΧΧ и θ х Й А хX 7< N О О н 0—· В ,-9 рфг
(71) Η,Ρ ν'ί ο=Ζ 1 и О Ал о О н О—* α А рфр
(72) η,νΑμ .ад χ X: ν о О н о—* Ό -.9 Ф
(73) Η ,ν-ν коЧ{11, и 0 _А л X Χί N о V? н 0— В ,9 Ф
- 16 024656
(76) X Α’Χί Π ο-7 Η Ε Ρ Ε
(77) η 0— Η χ
(79) И и ϊ Н8с χ, ° С?н ХА ΑΧ 0— γ ΓΕΓ
(80) Η’ΎΧ Η 9 |р| сн, ο\/Η 0 X 1 X Ο— Η ρερ
(81) н’с£>А η ° ЛАт η X
(82) νΑ “ ! ΛΚ·α> η ΡΤΡ
(83) Ч>СА Η 0 ° О й XX АО θ—* н X
(84) χΑ ι ϊ. Λ Λ ° О н XX ΑΧ Ο7 ’^ η | X
(85) ί~° Η 0 Α,ί κ ,-...,-. л νΧΑ АЧ. θ Ο Η XX XX ° й I Φ
- 17 024656
- 18 024656
- 19 024656
(104) О N Ι- Ο >Χ χ / Η >—' ΤΙ 15 ν// Η 1
(105) Η,Ι'ί -Ν 1 φ\, ο 14 0 ί< л ί / Η ο—* α,-0 η Ι Φ
(106) ΗΝ’Х N θ \ 0 0 <4/ Η τ> λφ Φ
(107) 1й I π >Κ ν ο Ο Η 0—1 Ίί >φ Η 1 φ
(108) Н3С^ Η Η ΝγΝ Ο 1 0 ΧΉ'' ΪΛ Η Υ Υ ΓΊ η 1 φ
(109) л Η χχΝ. ο ο ''Χ'Χ ϊ Η -^- 1X5 СН,
(ПО) А Η ч-Рк ο 0 'ή'Χ' Η ί φ= φ СН, С1
(111) Ή. ΐ 1 Ν<-Τ Η ^χΝ-, 0 Ττ Η ί φ ^сн,
(112) .Ν. г* Ί) Η ΡΕ 0 0 'Χ'Χΐ Η || φ. , /Ύ0'™, I СН3
(ПЗ) г 1 а 0 ο ΛϊΓ'ϊί φ сн, сн,
- 20 024656
- 21 024656
- 22 024656
(133) ..Ν Ν и,с γ 0 Η „Ν 0 -'Ά''' \ Η Ύ4 ρν^
Η Ρ □ Ρ νρ
(134) Η3^ν·% ΪΙ η ν-^Χ^ν 0 С Η Ρ^ Ар н ρ υ ΡΎ
(135) с Ν 1 η 1 0 Η X ω Η ρΑ Ρ Ρ
(136) Π Η X ^Ν4 но ν η< 0 ί 0 Ό Ρ Ар Η X Ρ Ρ
(137) ,Νχ X γΧ Η Ρ' ,Ν. ХД Υ Η Ά Ρ Ρ
(138) 0 Η Ν., 0 'Λ'Ν'^ Η ΎΝΊ С и 1 Ρ^ χχΒΓ у -Ρ Ρ
(139) 1 I η ο 1 0 ν'Ύ η :\ν Η Α Ρ Ρ ,бг
(140) Αχ ΗΟ^Ν^Υ 0 0 νΑ н и Ν χ АУ η I ρ ρ ρ Βγ
(141) .Ν. ί^ Ίί н ΗΟΛΥΝ' ο 2 0 νΑ η 1 ΑΑ Η 1 ρ ρ г Βγ
- 23 024656
- 24 024656
- 25 024656
- 26 024656
- 27 024656
- 28 024656
(188) А η 5 ΑΑ'ν Η \ 1 Η ο '-ο СН,
υ к-0 н 1 ρ г Ρ , Вг
(189) А 'Η/ϊΓ
ΓΎ сн3
0 Μ н ΐ,
(190) .Ν. ιΓ *Ί
>^,Ν ΐίΎ „Р
ο Α Ν^Μ Η С1
(191) Λ «Λ
>. .Ν. Ύ ΑΊ
0 1 1 Η ид -ν-Ά
η 1
Ά
(192) Α Η ° ,Ν. Ύ
\ / Η ΑΊ
ο Ά Α<
он Η 1
X
(193) ,Ν. Ο Η ϋ Α- \,Νχ ΑΊ
0 Ά
0 Η | Ρ г г
(194) Αί Η ΐ ,Ν. Ύ
χ< ΑΊ
0 ΑΑ •«ν Η 1
’ο
Ά
(195) ,Ν. π 0 η II ΧχΧ ΑΎ ΌΝ
0 -νΑ η 1
Ά
(196) Α о
Ν. X. Α [| ΑΥ ”ό
ο Α,Α μ'Α Η Αρ к
Α
- 29 024656
- 30 024656
- 31 024656
(2126) (Г Ί Н Й ίΗ3 с ТГОХ.Д.АЛ, Π Λ Ν η Ι ιί II Α Η 1 11 0 гАААк н Τ Ν
(2136) Α η ? ϊΗ° ΐ 2 ,λΑГО ΡΆ
(213а) ,Ν. Ο Η ? ?Η> Ν^Λ. ,Ν. X. Χ ,Ν. ,Βγ π л ν τ А Α τ ϊ 2 ” ,ΧΑV ΡΆ
(2136) -Ν. П Η ? Iй’ Ν<ΆΆ·Ν·Ά^ ’γΝ> ΑΆχΒγ ϊ 2 ,ααλΖ ΡΆ
(214) ,Ν 0 η,νΡΆ^Ααα γΑ е 0н ΆΙΧ Ρρ
(216) Α η ? АгкАкА υ-χ ААУ ΡΆ
(217) кэ 0 АДА___Α, Λ,Ν. л.,С1 Η=Ν Υ Хгп Α ' η Τ Α
(218) А я ί Ρ-νΛ-γχ /Υ о Ак-А-. ΑυΑ οι-^-'ΆιΆ^ ΡΆ
(219) Ν. ААл Α ο \ / Ак-А-. ΑαΑ V—ο р>кр
- 32 024656
(220) н к, м ,Ν^ / X 4 0 <\АХчлм ° 0н Сг χΛΜζΟ н г4 Ρ р ^Ρ
(222) н 0 η,ν-^υ'Χν о \ / '—о Ά 'ΪΒ ,Βγ
ΆΓ
(223) А н I ί ΓυΒγ
т<у ΐ н 1
Φ
(224) н ,-Ν. ,Ν н=с ιίι н я ° О н с Χΐ χ ,-Ο-νΛ- Η ρ 4 г Ύ^Ρ 'Ύ
(225) рГт^о ·= 0 Ч с< ,5 -X Ρ Ρ
(226) Л н ι θΟΗ А X ΓΎ Χν'Μ η 1 С1
(228) Л Η ί ΝΧγΝχ4·'%· ,Νχ [ГХС1
а он ι '—о н 1
(229) ,Ν. л [И н я Η;Ν М>\ νΧ/ о Ан Л '—О С λ-9 Η ρ>ί Ρ Ρ
(230) ,0. ,Ν. н=с ύ η н ? МХ\^Н'Х Ν**' Υ4) 4 ,Ρ
0 Ч? Н СГ ΛΑνΧ Η 4. Ρ ι Ρ
- 33 024656
(231) 4Ν' Η Ρ ν
(232) ''Λ Η 9 -'Ύ-Γ
ΐ δ н и Λ
Η ρ·' νρ
Ρ
(233) -Ύβ η ί Ν ,.·#- ν'Η-, >-Ν·-, .ζ •и
Ν Λ η ! ί τ
о γ.
Η ρ'Τρ
(234) НО. ,Ν. Υ Ίί 0 (ί? -^,Βγ
0 Η Μ 4Μ'
Η ρζ
(235) ,0. ,Ν. н3с у! ο
ΥΑ-,ν.Λ. Ν. Γί*
5 δ и ι 4ίί4 ν ли
Η σ*
(236) Ιί
0 \ 7 Γ 'Ν' Η у
Ρ'*’ Αρ
Ρ
(237) ,Ν. ί Ί н ϊ ,Ν, >к ,Ν. πχ^^Χ^Υι *
ίίί
0 \-ο α' ^
Η Γ-
ρ' τ
(238) ^ΎΊ η 9
Ν'^ΛνΝΧΛΝ'~ν Ν.
Я ί> н I I ί
ο ί_ο ζ ρΆ. ρΓ
Η Р-Ц Γχ'τ
(239) ΗΟ. ,Ν. Η » 5 Δ н 1Д σ χ,οι
Ν'* Η
Ρ —Ρ
ί
- 34 024656
- 35 024656
- 36 024656
- 37 024656
- 38 024656
- 39 024656
- 40 024656
(301) С Η ίί Ν Ο 4Ν Η η γ'ρ
Η СГ
(302) ,Ν. Ο
,Ν„ *ν~Ύ Η ίί ,Ν, γτγ
0 4
Η
(303) Ν—-. н>сЛ\ Η ,Ν, Ο ,Ν, ίΎΡ
о
Η Ά
(304) Η ,Ν., -Ν, н,с γ Η Ν,, , Ο ,Ν^ 7 Η ч ,-Ν γ4,,ρ
Ο Μ-
и I
ρ Ρ ρ
(305) Γ Ί] Ο
ΗΝ-ΑΛγ Ν, ΝΆ Η ί ггр
СН3 0 -ο Ν-' Η -Ο Р-Ц Ρ Ρ
(306) Γ-% (I 1 Η Ν,γ,. .Ν. 0 .,Ν, X ,,Ρ
0 Η н3с и ^4. 1Γ
Η Ρ Ρ
(307) ΐΓ Ί Η 0 '%
ο γυρ
Ο ч^Д-
Η Ρ Ρ ρ
(308) ,Ν. Γ1 Й, 0
Ν'Χ%ΐ ггг
0 ч.·^ Ν' Η
Р-Ц Ρ^Τ
(309) Η2Γ< ,Ν,
ЦДч, Ν, ν'^ί; Ггр
Ο Η || 'Ν' И Ο
Р-Д Ρ Ρ
- 41 024656
(310) |Нз 1 η 5 ΧνΧν II < > η 0 X ХЦ Η Ά Ρ ^,Ρ χ νρ
(311) ,Ν. .,Χλ сн, Η ? χΝχχ 0 ν0' V н ρΧ. Ρ Ρ Ρ
(312) ΗΧ. .Ν. XI 0 η || X Υ Χ\ 14 II /\ η 0 ν% <=%· ΧΑ-0 Η 1 φ ,С1
(313) ,Ν. Λ СН, С Η ? ,Ν^ X. ,-го Λ Ν ίί Δ Η || ,Ν. го χτ° Ν ητ ΗΧρ Ρ
(314) ^'ХХй. ι π Χ ν ΧΗ -Ч, I Ρ''4' χχ Н Γ-1 Ρ С1 β τ
(315) Н3С\Ж XX Η и ,Ν. X X Λ Ν Π Δ Η ,ΝΧ ϋ Ε-σ Ηρψρ Ρ Вг
(316) ,Ν. ΑΧ СН} 0 Η и ,Ν. X. Δ Ο Ν. *<4 чХ4» χ Ηρψρ Ρ Γ
(317) нэс^н ¥ 1 Ν^Χ η ϊ 5 Ο Η '—ο 0 X Η ρύ Ρ Ρ α
(318) ΗϊΝ·νχ·Νχ XX Η ϊ αΧ'· 3 Ο Η ‘—Ο 0 X Н ρΧ Ρ Ρ СЕ
- 42 024656
(319) ί нгг ΟΗΪ ,ΙΨ ΑΆ Π Ο Η ί 0 о г \ί^ X Η Ρυ Ρ Ρ χι
(320) Ί η ?
Н/Г ΧΑΧΑ τ Χ-Ν< Ί Α
0 о Η ν,<£ •ΜΧ
0 Η 1=4
Ρ Ρ
(321) ,Ν. Λ Η ?
-К А . С1
Η/Χ Τί Ά Αί
0 \ ? Η ί χ ί ΑΑ
'—ο Ν
Η
Ρ Ρ
(323) Л . >.Νχ
н,с Υ Υ Η 9
-Ν'. >< ΠΙ
Й τ ΑνΑ Η Α у
'—ο
Ρ Ρ
(324) Α Η ?
ΎΧ4 о А ч ,Ν. ГГ
X н,с чгГ Η Р-Ц Ρ^Ρ
(325) Α Η ί
к „к Α ^χ. Ν Ρ . ^χ ^Βγ
К X ν Τ Α ΥιΓ
0 Α Η Ч-А ΛΑ
Η С1
(326) Α Ά X V ΧΎ
Ρ ΥΑι
ο Δ κ ( X Η 0
Вг
(327) Ά ο
-Ν,. Л ιΑ χ X .Ρ
ί? Η Υ β
0 >ο Ή Α
Ρ 'Ρ
(331) гГ Ν Λ η η ί
Α X, >к Ν ο
ΗΟ^ π α ν Ίί Α
0 Α Η Η '-„АЛ
Η Ά
ΡΧ
(332) Α Α
Ά- ггС|
ΑΗ 'V
| Η ρ-4 Ρ Ρ
- 43 024656
- 44 024656
- 45 024656
- 46 024656
- 47 024656
(373) Η£-Ν Ί Η .,Ν ο 0 /\ Η Ίι Ί Α Γ ρΤ
ΑΑ %Ν Η
(374) ХД Η ^,Ν. 0 ο Λ4 Ν V Ζ\ Η н1с> ,Ν. ο 'Ν Η П Α
(375) Ν. Η ^Ν. 0 0 Λ4 νΆ Ζ\ Η Η,<Α V 'Ν Η П Α
(376) ,Ν 1 0 Ά -χχΝ V .V' Ά
(377) Η Ν н’с” XX о кА ,Ν. ϋ Α Αρ
(378) НЛ..^ дд 0 0 ,Ν. ο 'Ν Η ГГ ρ—ι—ρ Ρ
(381) ί О Η ί ΑΑ \ ? Η '—ο ΑΑ Α Η г-1 Ρ Ρ
(383) н N Ν---Χ XV Η Ν 0 0 χΑν^ / Η -ο ο Ν Η ГГ' Р-Д Ρ Ρ
(384) Ανί ххд Η N.. Ο 0 Λ V Λ, η χΝ. V Ν Η Ϋ' 4-
(386) Η _,Ν. 0 0 λ «Α А η ,Ν. V Ν' Η Α ρΆ
(387) Η 0 ο χΑ νΆ / Η -ο Η,ν ,Ν. Ο Ν Η Α ρφρ
(388) н м Ν-Α\ νυί Η ^,Ν 0 ο ΧΤ'Ν'ν \ Η -ο ο 'Ν' Η σ° Ρ-ύ Ρ Ρ
(391) Η5Ν Ν. Й, 0 ' 0 Λ V ζ\ η ,Ν. V Ν' Η σ' ρ—I—Ρ Ρ
их энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
- 48 024656
Используемые термины и понятия
Если не указано иное, то все заместители не зависят друг от друга. При наличии у одной группы, например, нескольких С1-С6алкильных групп в качестве заместителей в случае трех заместителей они могут иметь независимые друг от друга значения, т.е. одним из С1-С6алкильных заместителей может быть метил, другим - н-пропил, а третьим - трет-бутил.
В настоящем описании и формуле изобретения при указании значений возможных заместителей они могут быть также представлены в виде структурной формулы. При этом звездочка (*) при ее наличии в структурной формуле заместителя обозначает место или положение, в котором такой заместитель присоединен к остальной части молекулы.
Равным образом в объем настоящего изобретения включены также те предлагаемые в нем соединения, в том числе и их соли, в которых один или несколько атомов водорода, например один, два, три, четыре или пять атомов водорода, замещены на дейтерий.
Под термином С1-Сзалкил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются алкильные группы с 1-3 атомами углерода, под термином С^Сдалкил подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-4 атомами углерода, под термином С1С6алкил подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 1-6 атомами углерода, а под термином С1-С8алкил подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкильные группы с 18 атомами углерода. В качестве примера таких групп можно назвать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, н-гексил, н-гептил и н-октил. Для обозначения подобных групп в некоторых случаях используются также соответствующие им сокращенные названия Ме, Εΐ, н-Рг, изо-Рг, н-Ви, изо-Ви, трет-Ви или 1Ви и т.д. Если не указано иное, то в понятия пропил и бутил включены также все возможные изомерные формы каждого из таких остатков. Так, например, в понятие пропил включены н-пропил и изопропил, а в понятие бутил включены изобутил, втор-бутил и трет-бутил. Помимо этого в указанные выше понятия включены также те остатки, в которых каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2, а каждая метильная группа может быть замещена 1-3 атомами фтора.
Под термином С0-С2алкилен подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкиленовые группы с 0-2 атомами углерода, при этом С0алкиленовая группа представляет собой связь. В качестве примера подобных групп можно назвать метилен, этилен и этан-1,1-диил. Помимо этого в указанные выше понятия включены также те остатки, в которых каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора.
Под термином С3-С7циклоалкил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются циклические алкильные группы с 3-7 атомами углерода, а под термином С3С6циклоалкил подразумеваются циклические алкильные группы с 3-6 атомами углерода. В качестве примера подобных остатков можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил. Если не указано иное, то такие циклические алкильные группы могут быть замещены одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, третбутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и иод.
Под термином С3-С6циклоалкилен (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются циклические алкиленовые группы с 3-6 атомами углерода. В качестве примера подобных групп можно назвать циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен или циклогексилен. Если не указано иное, то такие циклические алкиленовые группы могут быть замещены одним или несколькими остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, фтор, хлор, бром и иод.
Под термином С2-С4алкинил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются разветвленные и неразветвленные алкинильные группы с 2-4 атомами углерода и с по меньшей мере одной тройной связью. В качестве примера таких групп можно назвать этинил, пропинил или бутинил. Если не указано иное, то в понятия пропинил и бутинил включены также все возможные изомерные формы каждого из этих остатков. Так, например, в понятие пропинил включены 1пропинил и 2-пропинил, в понятие бутинил включены 1-бутинил, 2-бутинил и 3-бутинил и т.д.
Под галогеном согласно настоящему изобретению подразумевается фтор, хлор, бром или иод. Если не указано иное, то фтор, хлор и бром являются предпочтительными галогенами.
Под термином гетероцикл или же определением гетероциклический подразумеваются стабильные 5- или 6-членные моноциклические системы, которые могут быть моно- или диненасыщенными и которые наряду с атомами углерода могут нести один или два гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. При этом атомы азота, равно как и атомы серы необязательно могут быть окислены. Вышеуказанные гетероциклы могут быть соединены с остальной молекулой через атом углерода либо - при его наличии - через атом азота. В качестве примеров при этом можно назвать следующие соединения:
- 49 024656
К циклическим имидам относятся, например, сукцинимид, малеимид и фталимид.
Под термином арил (в том числе и когда он является фрагментом других остатков) подразумеваются ароматические циклические системы с 6 или 10 атомами углерода. В качестве примера при этом можно назвать фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, а предпочтительным арильным остатком является фенил. Если не указано иное, то такие ароматические системы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, метоксигруппу, трифторметоксигруппу, фтор, хлор, бром и иод.
Под термином гетероарил подразумеваются 5- или 6-членные ароматические гетероциклы, которые могут содержать один, два, три или четыре гетероатома, выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, и дополнительно содержат сопряженные двойные связи в таком количестве, при котором образуется ароматическая система. Такие гетероарилы дополнительно могут быть сконденсированы с бензольным ядром фенильного кольца с образованием в результате 9- или 10-членных бициклических гетероарилов. В качестве примеров 5- или 6-членных ароматических гетероциклов можно назвать следующие:
В качестве примеров 9- или 10-членных ароматических гетероциклов можно назвать следующие:
Если не указано иное, вышеуказанные гетероарилы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными остатками, выбранными из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, трет-бутил, гидроксигруппу, метоксигруппу, трифторметоксигруппу, фтор, хлор, бром и иод. Помимо этого присутствующий в гетероарильном остатке атом азота может быть окислен с образованием в результате Ν-оксида.
Под термином оксогруппа подразумевается кислородный заместитель у атома углерода, что приводит к образованию карбонильной группы -С(О)-. Введение оксогруппы в качестве заместителя у неароматического атома углерода приводит к преобразованию -СН2-группы в -С(О)-группу. Введение оксогруппы в качестве заместителя у ароматического атома углерода приводит к преобразованию -СНгруппы в -С(О)-группу и может иметь своим следствием потерю ароматичности.
Соединения формул (1а)-(И) при наличии у них приемлемых основных функциональных групп, например аминогрупп, можно прежде всего для фармацевтического применения переводить в их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве примера пригодных для применения в этих целях неорганических кислот можно назвать бромисто-водородную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую ки- 50 024656 слоту, этансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту или паратолуолсульфоновую кислоту, а в качестве примера органических кислот можно назвать яблочную кислоту, янтарную кислоту, уксусную кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, миндальную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту или лимонную кислоту.
Предлагаемые в изобретении соединения при наличии в их молекуле только одного элемента хиральности могут быть представлены в виде рацематов, однако их можно получать и в виде чистых энантиомеров, т.е. в (К)- или (§)-форме.
Вместе с тем в объем настоящего изобретения включены и отдельные диастереомерные пары антиподов или их смеси, существующие при наличии в соединениях общих формул (1а)-(И) более одного элемента хиральности, а также индивидуальные оптически активные энантиомеры, из которых состоят упомянутые выше рацематы.
Соединения с одной двойной углерод-углеродной связью могут существовать и в Е-, и в Ζ-форме. Способы получения предлагаемых в изобретении соединений
Согласно изобретению соединения общих формул (1а)-(И) получают способами, которые, в принципе, известны, например, рассмотренными ниже способами.
(А) Амидное сочетание
Проиллюстрированное на приведенной выше схеме сочетание карбоновых кислот общей формулы (II), в которой все остатки имеют указанные выше значения, с аминами общей формулы (III), в которой все остатки имеют указанные выше значения, при этом К8, К10 означает водород, а η равно 1, с образованием карбоксамидов общей формулы (Ш), в которой все остатки имеют указанные выше значения, можно проводить обычными методами образования амидов.
Указанную реакцию сочетания предпочтительно проводить с использованием известных из химии пептидов методов (см., например, НоиЬсп-\Усу1. МеБюбеп бег ОгдатксНеп СНспис. т. 15/2), применяя, например, карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК), диизопропилкарбодиимид (ДИК) или этил-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид, гексафторфосфат либо тетрафторборат О-(1Нбензотриазол-1-ил)-Ы,Ы,№,№-тетраметилурония (ГБТУ, соответственно ТБТУ) или гексафторфосфат 1Нбензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония (БОФ). Повысить скорость реакции можно добавлением 1-гидроксибензотриазола (ГОБТ) или 3-гидрокси-4-оксо-3,4-дигидро-1,2,3-бензотриазина (ГООБТ). Реакции сочетания обычно проводят с использованием эквимолярных количеств подвергаемых сочетанию компонентов, а также агента сочетания в растворителях, таких как дихлорметан, тетрагидрофуран (ТГФ), ацетонитрил, диметилформамид (ДМФ), диметилацетамид (ДМА), Ν-метилпирролидон (Ν-МП) или их смеси. При необходимости дополнительно используют вспомогательное основание, такое, например, как диизопропилэтиламин (ДИПЭА, основание Хюнига).
(Б) Амидное сочетание
Другой метод получения соединений общих формул Да)-(И) заключается в сочетании карбоновых кислот общей формулы (V), в которой все остатки имеют указанные выше значения, с аминами общей формулы (IV), в которой все остатки имеют указанные выше значения, при этом К8, К10 означает водород, а η равно 1.
Соединения общей формулы (V) либо имеются в продаже, либо их можно получать известными из литературы методами.
Помимо этого существует возможность переводить карбоновые кислоты общей формулы (V) в их хлорангидриды с последующим их взаимодействием с аминами общей формулы (IV). Хлорангидриды карбоновых кислот синтезируют известными из литературы методами (см., например, НоиЬеп-^еу1, МеБюбеп бег ОгдатксНеп СИепие, т. Е5/1).
- 51 024656 (В) Восстановление нитрильной группы
Восстановление нитрила общей формулы (VI) до амина общей формулы (III), в которой остаток К2 у аминного атома азота обозначает водород, а остальные остатки имеют указанные выше значения, при этом К8, К10 означает водород, а η равно 1, можно проводить в стандартных условиях каталитического гидрогенолиза в присутствии катализатора, такого, например, как никель Ренея, в растворителе, таком как аммиачный раствор метанола или этанола, или в присутствии восстановителя, такого как алюмогидрид лития или борогидрид натрия, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, при необходимости в присутствии кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия.
Соединения же общей формулы (III), в которой остаток К2 у аминного атома азота обозначает не водород, а, например, алкильный остаток, также можно получать из соединений общей формулы (VI). Так, например, в результате взаимодействия нитрила общей формулы (VI) с алкилзамещенным реактивом Гриньяра получают кетоны, которые путем гидроаминирования можно перевести в соединения общей формулы (III). Гидроаминирование проводят известными способами, например, с использованием восстановителя, такого как триацетоксиборогидрид натрия, борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, предпочтительно в растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорметан, при необходимости с добавлением уксусной кислоты.
В другом варианте полученные кетоны можно также переводить в оксимы. В результате последующего восстановления оксимов в этом случае получают соединения общей формулы (III).
(Г) Нуклеофильное ароматическое замещение или катализируемое переходным металлом сочетание
Реакцию анилина общей формулы (VIII), в которой все остатки имеют указанные выше значения, с нитрилом общей формулы (VII), в которой X, К6 имеют указанные выше значения, а η равно 1, На1 обозначает атом фтора, хлора или брома, проводят по известным методам, например в растворителе, таком как тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилсульфоксид, предпочтительно в присутствии основания, такого как триэтиламин, раствор едкого натра или карбонат калия, при температуре в пределах от 20 до 160°С. В том случае, когда анилин общей формулы (VIII) представляет собой жидкость, реакцию можно также проводить в отсутствие растворителя и дополнительного основания.
Другой метод получения соединений общей формулы (VI) заключается в катализируемом палладием взаимодействии нитрила общей формулы (VII), в которой На1 обозначает бром или хлор, с анилином общей формулы (VIII). Условия такого химического превращения, известного также как реакция Бухвальда-Хартвига, известны из литературы.
Описание методики по определению связывания с супоВК1- рецептором.
Клетки яичника китайского хомячка (СНО-клетки), экспрессирующие В1-рецептор обезьяны Супото1ди8, культивируют в среде Хэма Р-12. От слипшихся клеток удаляют среду, клетки промывают забуференным фосфатом физиологическим раствором (ЗФР), соскабливают или отделяют с помощью версена и выделяют путем центрифугирования. Затем клетки гомогенизируют в суспензии, гомогенат центрифугируют и ресуспендируют. После определения содержания белка 200 мкл гомогената (50-250 мкг белка из расчета на один анализ) в течение 60-180 мин инкубируют при комнатной температуре в присутствии каллидина (Пе8Аг§10,Ьеи9), [3,4-пролил-3,43Н(Ы)] в 0,5-5,0-наномолярной концентрации и в присутствии тестируемого вещества в возрастающих концентрациях в общем объеме 250 мкл. Инкубацию прекращают путем быстрой фильтрации через стекловолокнистые фильтры ОР/В, предварительно обработанные полиэтиленимином (0,3%-ным). Связанную с белком радиоактивность измеряют с помощью счетчика ТорСоип! ΝΧΤ. За меру неспецифического связывания принимают связанную радиоактивность в присутствии 1,0-микромолярного каллидина (ИекАгдЮ). Кривые концентрация-связывание анализируют путем компьютерного нелинейного согласования кривых для определения таким путем соответствующих значений К1 для конкретного тестируемого вещества.
- 52 024656
Результаты опытов по определению связывания с супоВК1-рецептором.
Пример № Ингибирование в % при концентрации 10 мкмолей/л К, [нМ]
(1) 54
(2) 100 25
(3) 65
(4) 109
(5) 88
(6) 59
(7) 100
(8) 75
(9) 78
(Ю) 58
(11) 99
(12) 78
(13) 101
(14) 84
(15) 99
(16) 91
(17) 75
(18) 67
(19) 96
(20) 81
(21) 68
(22) 60
(23) 110
(24) 107
(25) 86
(26) 109
(27) 104
(28) 101 0,6
(29) 113 6,2
(30) 111 13
(31) 112 13
(32) 93 200
(33) 110 1,9
- 53 024656
(34) 94 >500
(35) 111 70
(36) 113 21
(37) 77 >500
(38)
(39) ПО 5,5
(40) по 2,9
(41) 108 2,6
(42) 89
(43) 94 36
(44) 109 7,0
(45) 104 2 290
(46) 88
(47) 94 39
(48) 71
(49) 103 365
(50) 115 0,7
(51) 112 38
(52) 63 312
(53) 101 197
(54) 112 3,8
(55) 108 3,3
(56) 99
(57) 111 77
(58) 109
¢59) 22
(60) 84
(61) 97 >500
(62) 60
(63) 108 118
(64) 109 98
(65) 76
(66) 81
(67) 63
(68) 78
(69) 42
(70) 107
(71) 80
(72) 89 416
(74) 56
(75) 71
(76) 80
(77) 96
(78) 73
(79) 104 292
(80) 88
(81) 113
- 54 024656
(82) 107
(83) 113 9
(84) 104 90
(85) 93
(86) 108 100
(87) П2
(88) 80
(89) 96
(90) 109 135
(91) 100
(92) ПО 62
(93) 84
(94) 57
(95) 86
(96) 78
(97) 132
(98) 103 417
(99) 96
(100) 103
(102) 105 87
(ЮЗ) 87
(104) 54
(105) 113 20
(106) (107) 69 95
(108) 101 135
(109) 27
(ПО) 33
(111) 20
(112) 45
(ИЗ) 7
(114) 77 >500
(115) 99 >500 >500
(116) 83
(117) 111 2,8
(118) 109 64
(119) 82 375
(120) 113 2,4
(121) 113 2
(122) 113 6,3
(123) по 8,3
(124) 112 33
(125) 108 12
(126) 103 46
(127) 108 17
(128) 103 84
(129) 107 11
- 55 024656
(130) 101 101
(131) 105 33
(132) 98 180
(133) 101
(134) 101 4,7
(135) 106 15
(136) 104 42
(138) 107 6,7
(139) 107 2,8
(140) 106 14
(141) 100 7,6
(142) 106 12
(143) 106 12
(144) 97 126
(145) 99 2,8
(146) 107 7,6
(147) 107 4,4
(148) 96
(149) 100
(150) 105 37
(151) 107 1,8
(152) 105 3,2
(153) 106 9,7
(154) 101 89
(155) 101 143
(156) 107 8,5
(157) 96 56
(158) 101 115
(159) 91 97
(160) 106 17
(161) 69 >500
(162) 104 17
(163) 87 288
(164) 106 3,4
(165) 101
(166) 104 45
(167) 104 19
(168) 90 235
(169) 90 292
(170) 104 35
(171) 97
(172) 100 9,8
(173) 105 2,7
(174) 99
(175) 96 63
(176) 100
(177) 99
- 56 024656
(178) 107 11
(179) 101
(180) 106 1,6
(181) 99 19
(182) 99 20
(183) 100 21
(184) 99
(185) 87
(186) 82
(187) 100
(188) 92 43
(189) 96 >500
(190) 91
(191) 56
(192) 95
(193) 101
(194) 95
(195) 42 >500
(196) 82 >500
(197) 81 >500
(198) 64 >500
(200) 92
(201)
(202)
(203) 1,9
(204) 402
(205) 17
(206) 5,1
(207) 84
(208) 6,8
(209) 73
(210) 187
(211) 25
(212) 8
(213) 1,9
(214) 13
(215) 3,5
(216) 7,8
(217) 12
(218) 3,7
(219) 8,9
(220) 15
(221) 13
(222) 68
(223) 75
(224) 6,3
(225) 68
- 57 024656
- 58 024656
- 59 024656
- 60 024656
(367) 508
(368) 42
(369) 37
(370) 1,4
(371) 6,1
(372) 24
(373) 95
(374) 5,5
(375) 48
(376) 61
(377) 45
(378) 4,6
(379) 5,5
(380) 6,5
(381) 93
(382) 6,8
(383) 225
(384) 21
(385) 9,4
(386) 15
(387) 10
(388) 386
(389) 15
(390) 7,3
(391) 9,3
(392) 11
(393)
(394)
(395) 37
(396) 6,6
Показания к применению предлагаемых в изобретении соединений.
Благодаря своим фармакологическим свойствам предлагаемые в изобретении новые соединения и их физиологически совместимые соли пригодны для лечения заболеваний и симптомов, которые, по меньшей мере, частично обусловлены стимуляцией брадикининовых рецепторов В1 или при которых антагонизация брадикининовых рецепторов В1 позволяет добиться улучшения симптомов.
Еще одним объектом настоящего изобретения являются предлагаемые в нем соединения приведенной в описании формул (1а)-(И) для применения в качестве лекарственных средств.
Предлагаемые в изобретении соединения с учетом их фармакологического действия пригодны для обезболивающего лечения:
(а) при острых болях, таких, например, как зубные боли, пери- и послеоперационные боли, травматические боли, мышечные боли, ожоговые боли, боли при солнечной эритеме, невралгия тройничного нерва, колики, а также боли при спазмах органов желудочно-кишечного тракта или матки;
(б) при болях во внутренних органах, таких, например, как хронические боли в области таза, боли в женских половых органах, боли до менструации и во время менструации, боли при панкреатите, боли при пептических язвах, боли при интерстициальном цистите, почечная колика, боли при холецистите, боли при простатите, боли при стенокардии, боли при синдроме раздраженной толстой кишки, боли при неязвенной диспепсии, боли при гастрите, некардиальные боли в грудной клетке и боли при ишемии миокарда и инфаркте миокарда;
(в) при невропатических болях, таких, например, как болезненные полиневропатии, боли при диабетической невропатии, связанные со СПИДом невропатические боли, не связанная с герпесом невралгия, невралгия после опоясывающего лишая, боли при повреждениях нервов, боли при черепномозговых травмах, боли при повреждениях нервов вследствие воздействия токсинов или вследствие химиотерапии, фантомные боли, боли при множественном склерозе, боли при отрыве нервных корешков и болезненные повреждения отдельных нервов вследствие травмы, а также центральная боль, например боль после апоплексического удара, боль при повреждениях спинного мозга или боль при опухолях;
(г) при сопровождающих воспалительные процессы/опосредуемых болевыми рецепторами болях, связанных с такими заболеваниями, как, например, остеоартрит, ревматоидный артрит, ревматическая лихорадка, тендосиновит, бурсит, тендинит, подагра и подагрический артрит, посттравматические артриты, вульводиния, повреждения и заболевания мышц и фасций (травмы мышц, фибромиалгия), ювенильный артрит, спондилит, псориатический артрит, миозиты, заболевания зубов, вирусный грипп и иные вирусные инфекции, такие как простудные заболевания, системная красная волчанка или ожоговые боли;
(д) при болях, связанных с онкологическими заболеваниями, такими, например, как лимфо- или миелолейкоз, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз, лимфосаркомы, злокачественные солидные опухоли и обширные метастазы;
- 61 024656 (е) при головных болях, вызванных различными причинами, таких, например, как кластерные головные боли, мигрени (сопровождающиеся или не сопровождающиеся аурой) и головные боли вазомоторного характера;
(ж) при болевых состояниях смешанной этиологии, таких, например, как хронические боли в спине или позвоночнике, включая люмбаго, или фибромиалгия.
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны далее:
(з) для лечения воспалительных заболеваний или воспалительных проявлений при солнечной эритеме и ожогах, гингивитов, воспалительных проявлений при отеках после ожоговых травм, при отеках головного мозга и сосудистых отеках, при заболеваниях кишечника, включая болезнь Крона и язвенный колит, при синдроме раздраженного кишечника, при панкреатите, при нефрите, при цистите (интерстициальном цистите) и при увейте, воспалительных заболеваний кожи (таких, например, как псориаз и экземы), сосудистых коллагенозов, растяжений и переломов, а также заболеваний мышечно-скелетной системы с воспалительными проявлениями, таких как острая ревматическая лихорадка, ревматическая полимиалгия, реактивные артриты, ревматоидный артрит, спондилоартриты и остеоартрит, а также воспалительные коллагенозы иного генеза и коллагенозы любого генеза, такие как системная красная волчанка, склеродермия, полимиозит, дерматомиозит, синдром Сьегрена, болезнь Стилла или синдром Фелти;
(и) для лечения воспалительных изменений, связанных с заболеваниями дыхательных путей, такими как бронхиальная астма, включая аллергическую астму (атопическую и неатопическую), а также бронхоспазмы при напряжении, профессиональная астма, вирусные или бактериальные обострения существующего астматического заболевания и иные астматические заболевания не аллергического характера;
(к) для лечения хронического бронхита, а также хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), включая эмфизему легких, вирусных или бактериальных обострений хронического бронхита, острого респираторного дистресс-синдромома у взрослых (РДСВ), бронхита, воспаления легких, аллергического ринита (сезонного и круглогодичного), вазомоторного ринита и пневмокониозов, таких как алюминоз, антракоз, асбестоз, халькоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз, экзогенного аллергического альвеолита, фиброза легких, бронхоэктазов, заболеваний легких при дефиците а1-антитрипсина и кашля;
(л) для лечения сахарного диабета и связанных с ним осложнений (таких, например, как диабетическая васкулопатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия) и диабетических симптомов при инсулите (например, гипергликемии, нарушений диуреза, протеинурии и повышенного выделения нитритов и калликреинов почками);
(м) для лечения сепсиса и септического шока после бактериальных инфекций или после травмы;
(н) для лечения вызванных зудом (кожным зудом) синдромов и аллергических кожных реакций;
(о) для лечения повреждений центральной нервной системы;
(п) для лечения ран и повреждений тканей;
(р) для лечения доброкачественной гиперплазии простаты и гиперактивности мочевого пузыря;
(с) для лечения сосудистых заболеваний, таких как узелковый панартериит, узелковый полиартрит, узелковый периартериит, височный артериит, гранулематоз Вегенера, гигантоклеточный артериит, артериосклероз, узловатая эритема;
(т) для лечения нарушений подвижности или моторики либо спазмов респираторных, мочеполовых, желудочно-кишечных, включая желчных, или васкулярных структур и органов;
(у) для лечения послеоперационной лихорадки;
(ф) для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, таких, например, как артериальная гипертония и родственные заболевания;
(х) для лечения и профилактики рака и родственных заболеваний;
(ц) для лечения и профилактики психиатрических заболеваний, таких, например, как депрессии;
(ч) для лечения и профилактики недержания мочи и родственных заболеваний;
(ш) для лечения и профилактики болезненного избыточного веса и родственных заболеваний;
(щ) для лечения и профилактики артериосклероза и родственных заболеваний;
(ы) для лечения и профилактики эпилепсии.
Предлагаемые в изобретении соединения пригодны для этиотропной терапии, под которой подразумевается замедление или остановка развития хронически прогрессирующих заболеваний, прежде всего остеоартрита, ревматоидного артрита и спондилоартритов.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение предлагаемых в изобретении соединений формул Да)-(И) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического применения при указанных выше показаниях.
Предлагаемые в изобретении соединения формул Да)-(Ы) предпочтительно применять для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита или ХОЗЛ.
Под термином лечение или терапия подразумевается терапевтическое лечение пациентов с проявившимся, острым или хроническим патологическим состоянием, при этом указанный термин охватывает, с одной стороны, симптоматическое (паллиативное) лечение для ослабления симптомов болезни, а с другой стороны, этиотропное лечение патологического состояния, цель какового лечения в зависимо- 62 024656 сти от типа или тяжести патологического состояния состоит в его прекращении, в снижении степени его тяжести или в замедлении его прогрессирования.
Еще одним объектом настоящего изобретения является применение соединения формул (1а)-(И) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для экстренного лечения и профилактики острых болей, болей во внутренних органах, невропатических болей, сопровождающих воспалительные процессы/опосредуемых болевыми рецепторами болей, болей при опухолях, головных болей и болевых состояний смешанной этиологии, а также других, указанных выше заболеваний. При этом такое применение отличается тем, что оно заключается во введении соединения общей формул (1а)-(И) или его физиологически совместимой соли в эффективном количестве в организм пациента, нуждающегося в подобном лечении или в подобной профилактике.
Под термином пациент преимущественно подразумевается человек.
Предлагаемые в изобретении соединения наряду с применением в качестве лечебных средств в медицине пригодны также для применения в ветеринарии для лечения домашних животных, экзотических животных и полезных животных.
Комбинации.
Для обезболивающего лечения может оказаться предпочтительным или целесообразным применять предлагаемые в изобретении соединения в комбинации со стимулирующими веществами, такими как кофеин, или иными болеутоляющими действующими веществами. При наличии действующих веществ, пригодных для этиотропного лечения, направленного на устранение причины боли, их также можно использовать в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями.
В качестве примера соединений, которые можно использовать для комбинированного лечения в сочетании с предлагаемыми в изобретении соединениями, можно назвать следующие:
нестероидные антиревматические средства (НСАРС), такие как производные пропионовой кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей алминопрофен, буклоксиновую кислоту, карпрофен, фенопрофен, ибупрофен, кетопрофен, напроксен, оксапрозин, пирпрофен, пранопрофен и тиапрофеновую кислоту, производные уксусной кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей индометацин, ацеметацин, аклофенак, изоксепак, сулиндак и толметин, производные фенаминовой кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей меклофенаминовую кислоту, мефенаминовую кислоту и толфенаминовую кислоту, производные бифенилкарбоновой кислоты, оксикамы, которые могут быть выбраны из группы, включающей мелоксикам, пироксикам и теноксикам, производные салициловой кислоты, которые могут быть выбраны из группы, включающей ацетилсалициловую кислоту и сульфасалазин, пиразолоны, которые могут быть выбраны из группы, включающей апазон и фепразон, и коксибы, которые могут быть выбраны из группы, включающей целекоксиб и эторикоксиб;
агонисты опиатных рецепторов, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей морфин, дарвон, трамадол и бупренорфин;
агонисты каннабиноидных рецепторов, такие, например, как С\У-1О00;
блокаторы натриевых каналов, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей карбамазепин, мексилетин, прегабалин, тектин и ралфинамид;
блокаторы кальциевых каналов Ν-типа, такие, например, как зиконотид;
серотонергические и норадренергические модуляторы, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей дулоксетин и амитриптилин;
кортикостероиды, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей бетаметазон, будесонид, кортизон, дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон и триамцинолон;
антагонисты гистаминовых Н1-рецепторов, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей бромфенирамин, хлорфенирамин, дексхлорфенирамин, трипролидин, клемастин, дифенгидрамин, дифенилпиралин, трипеленнамин, гидроксизин, прометазин, тримепразин, азатадин, ципрогептадин, антазолин, фенирамин, пириламин, лоратадин, цетиризин, дезлоратадин, фексофенадин и левоцетиризин;
антагонисты лейкотриенов и ингибиторы 5-липоксигеназы, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и зилеутон (зилейтон);
местные анестетики, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей амброксол и лидокаин;
антагонисты ТКРУ1, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей ΛΖΌ-1386, ΤΓδ-653 и РНЕ-377;
агонисты никотиновых рецепторов, такие, например, как А-366833; антагонисты Р2Х3-рецепторов, такие, например, как А-317491;
антитела к фактору роста нервов (ΝΟΡ) и его антагонисты, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей 1Ν1-42160443 и РРН 207;
антагонисты ΝΚ1 и ΝΚ2, такие, например, как СР-728663;
антагонисты ΝΜΌΑ, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей ΟΝδ-5161, ΑΖ-756 и Υ-3381;
- 63 024656 модуляторы калиевых каналов, такие, например, как СЬ-888; модуляторы ГАМК, такие, например, как баклофен;
терапевтические средства против мигрени, которые, например, могут быть выбраны из группы, включающей суматриптан, золмитриптан, наратриптан и элетриптан.
Для лечения одного или нескольких из числа указанных выше заболеваний дыхательных путей может оказаться предпочтительным использовать предлагаемые в изобретении соединения формул (1а)-(И) в сочетании с другими действующими веществами, предназначенными для лечения заболеваний дыхательных путей. При наличии действующих веществ, пригодных для этиотропного лечения заболеваний дыхательных путей, такие действующие вещества можно использовать в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями.
При необходимости соединения формул (1а)-(И) можно также использовать в комбинации с фармакологически активными действующими веществами других классов. Предпочтительно при этом использовать действующие вещества, выбранные, например, из группы, включающей бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды, другие ингибиторы ΡΌΕ4, антагонисты рецептора ΕΤΌ4 (Су8ЬТ1, Су8ЬТ2, СукЬТЗ), ингибиторы мАР-киназ, таких, например, как р38, ΕΚΚ1, ΕΡΚ2, ΊΝΚ1, ίΝΚ2. ίΝΚ3 или δΑΡ, антагонисты рецептора ЬТВ4 (ВЬТ1, ВЬТ2), ингибиторы ЕОРК, антагонисты ΗΙрецептора, противогистаминные средства, антагонисты Н4-рецептора, антагонисты фактора активации тромбоцитов (РАР), ингибиторы Р13-киназы, антагонисты рецептора СХСК1 и/или рецептора СХСК2 и противокашлевые вещества.
Соединения формул (1а)-(И) можно также использовать в виде двух- или трехкомпонентых комбинаций с указанными выше действующими веществами, таких, например, как комбинации из соединений формул (1а)-(И) с одним или двумя соединениями из группы, включающей бетамиметики, кортикостероиды, ингибиторы ΡΌΕ4, ингибиторы ЕОРК и антагонисты ЬТН4, антихолинергические средства, бетамиметики, кортикостероиды, ингибиторы ΡΌΕ4, ингибиторы
ΕΟΡΚ и антагонисты ЬТН4, ингибиторы ΡΌΕ4, кортикостероиды, ингибиторы ΕΟΡΚ и антагонисты ЬТН4, ингибиторы ΕΟΡΚ, ингибиторы ΡΌΕ4 и антагонисты ЬТН4, ингибиторы ΕΟΡΚ и антагонисты ЬТН4, ингибиторы ССКЗ, ингибиторы ίΝΘδ (ингибиторы индуцибельной синтазы оксида азота), (6К)-Ьэритро-5,6,7,8-тетрагидробиоптерин (ниже называемый ВН4) и его производные, описанные в \УО 2006/120176, и ингибиторы δΥΚ (ингибиторы селезеночной тирозинкиназы), антихолинергические средства, бетамиметики, кортикостероиды, ингибиторы ΡΌΕ4 и ингибиторов ΜΚΡ4.
В объем изобретения включены также комбинации трех действующих веществ, по одному из каждого указанного выше класса соединений.
- 64 024656
В качестве бетамиметиков в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей арформотерол, кармотерол, формотерол, индакатерол, салметерол, албутерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, милветерол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, толубутерол, зинтерол, 6-гидрокси-8-{1гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1 -диметилэтиламино]этил} 4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1 -диметилэтиламино]-1 гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-(2-(3,5дифторфенил)-1,1 -диметилэтиламино]-1 -гидроксиэтил} -6-гидрокси4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-он, 8- {2-[2-(4-фторфенил)1,1 -диметилэтиламино]-1 -гидроксиэтил} -6-гидрокси-4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-он, Т4-(5-{2-[3-(4,4-диэтил-2-оксо-4Н-бензо[<1][1,3]оксазин-1-ил)-1,1диметилпропиламино]-1-гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид, Ν(5-{2-[3-(4,4-диэтил-6-фтор-2-оксо-4Н-бензо[<1][1,3]оксазин-1 -ил)-1,1диметилпропиламино]-1 -гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид, Ν(5-{2-[3-(4,4-диэтил-6-метокси-2-оксо-4Н-бензо[б][1,3]оксазии-1 -ил)-1,1 диметилпропиламино]-1-гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид, Ν(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропил-4Н-бензо[б][1,3]оксазин-1- 65 024656 ил)пропиламино]-1-гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид, 8-{2[1,1 -диметил-3-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1 -ил)пропиламино]-1 гидроксизтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1, 1-диметил-3-(6метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1 -ил)пропиламино]-1 -гидроксизтил} -6гидрокси-4Н-бензо [ 1,4]оксазин-3-он, 8- [2-[ 1,1 -диметил-3-(2-оксо-5 трифтормети л-2,3 -лиги дробензоимидазол-1 -и л)пропил амино] -1 -гидроксиэтил} 6-гидрокси-4Н-бензо[ 1,4]оксазин-3-он, 8-(2-(1,1 -диметил-3-(3-метил-2-оксо-2,3дигидробензоимидазол-1-ил)пропиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, Ы-[2-гидрокси-5-((1 А)-1 -гидрокси-2- (2-[4-(2-гидрокси-2 фенилэтиламино)фенил]этиламино} этил)фенил] формамид, 8-гидрокси-5 -((1 Я)-1 гидрокси-2-{2-[4-(6-метоксидифенил-3-иламино)фенил]этиламино}этил)-1Нхинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[(1 А)-1-гидрокси-2-(6-фенетиламиногексиламино)этил]-1 Н-хинолин-2-он, 5-[( 1 А)-2-(2- {4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1 -гидроксизтил]-8-гидрокси-1 Н-хинолин-2-он, [3-(4-{6-[(2А)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)-5-метилфенил]мочевину, 4-((1 А)-2-{6-[2-(2,6дихлорбензилокси)этокси]гексиламино} -1 -гидроксиэтил)2-гидроксиметилфенол, 3-(4-{6-[(2А)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил (бензолсульфонамид, 3-(3-{7[(2А)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино] гептилокси} пропил)бензолсульфонамид, 4-((1 А)-2-{6-[4-(3-циклопентансульфонилфенил)бутокси] гексиламино}-1 -гидроксиэтил)-2-ги дроксиметилфенол, Ν-1 адамантанил-2- {3 -[(2А)-2-( {(2А)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3 -(гидроксиметил)фенил]этил}амино)пропил]фенил{ацетамид, (1А)-5-{2-(6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексиламино] -1 -гидроксиэтил} -8-гидрокси-1 Н-хинолин-2-он, (А,5)4-(2-{[6-(2,2-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино}-1 -гидроксиэтил )-2(гидроксиметил)фенол, (А,5)-4-(2- {[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1 -гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (А,5)-4-(2-{[4,4-дифтор-6-(4фенилбутокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (А,5)-4(2- {[6-(4,4-дифтор-4-фенилбутокси)гексил]амино} -1 -гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол, (А,5)-5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амиио}- 1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2( 1 Н)-он, (А,5)-(2-({6-[2,2-дифтор2-(3-метилфенил)этокси]гексил} амино)-1- гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол, 4-(IА)-2-{[б-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1 -гидроксиэтил)- 66 024656
2-(гидроксиметил)фенол, (й,5)-2-(гидроксиметил)-4-(1-гидрокси-2-{[4,4,5,5тетрафтор-6-(3-фенилпропокси)гексил]амино}этил)фенол, (й,5)-[5-(2-{[6-(2,2дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид, (Й,5)-4-[2-({6-[2-(3-бромфенил)-2,2-дифторэтокси]гексил}амино)-1гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол, (&5)-Ν-[3-{ 1,1 -дифтор-2-{[6-( (2гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]мочевину, 3-[3-( 1,1 -дифтор-2-{[6-((2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]имидазолидин-2,4дион, (Д,5)-4-[2-((6-[2,2-дифтор-2-(3-метоксифенил)этокси]гексил}амино)-1гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол, 5-((1/?)-2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихииолин-2(1Н)-он, 4((1 Я)-2-{ [4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил] амино}-1 -гидроксиэтил)-2(гидроксиметил)фенол, (К,5)-4-(2-{[6-(3,3-дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино} -1 -гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (8,5)-(2- {[6-{2,2-дифтор-2фенилэтокси)-4,4-дифторгексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (К,5)-4-(2- {[6-(2,2-дифтор-3-фенилпропокси)гексил]амино} -1 гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, 3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-14-(2диэтиламиноэтил)-М-(2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-7ил)этиламино]этил} пропионамид, М-(2-диэтиламиноэтил)-М-(2-[2-(4-гидрокси2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-7-ил)этиламино]этил}-3-(2-нафталин-1илэтокси)пропионамид и 7-[2-(2-{3-[2-(2-хлорфенил)этиламино]пропилсульфанил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-ЗН-бензотиазол-2-он необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям бетамиметиков относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве антихолинергических средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, предпочтительно его бромид, соли окситропия, предпочтительно его бромид, соли флутропия, предпочтительно его бромид, соли ипратропия, предпочтительно его бромид, соли аклидиния, предпочтительно его бромид, соли гликопиррония, предпочтительно его бромид, соли троспия, предпочтительно его хлорид, толтеродин и соли (3К)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. В указанных выше солях фармакологически активными компонентами являются катионы. В качестве же анионов X указанные выше соли в предпочтительном варианте могут содержать хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или паратолуолсульфонат, среди которых в качестве противоионов предпочтительны хлорид, бромид, иодид, сульфат, метансульфонат и паратолуолсульфонат. Из числа всех указанных солей особенно предпочтительны хлориды, бромиды, иодиды и метансульфонаты.
В качестве примера других антихолинергических средств можно назвать соединения, выбранные из группы, включающей метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9- 67 024656 метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира и метилового эфира 4,4'дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилксантен-9карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен-9-карбоновой кислоты. Указанные выше соединения согласно настоящему изобретению можно также использовать в виде солей, которые представляют собой не метобромиды, а соли мето-Х, где X может иметь указанные выше для X- значения.
В качестве кортикостероидов в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей беклометазон, бетаметазон, будесонид, бутиксокорт, циклесонид, дефлазакорт, дексаметазон, этипреднол, флунисолид, флутиказон, лотепреднол, мометазон, преднизолон, преднизон, рофлепонид, триамцинолон, типредан, прегна-1,4диен-3,20-дион, 6-фтор-11-гидрокси-16,17-[(1-метилэтилиден)-бис-(окси)]-21-[[4-[(нитроокси)метил]бензоил]окси]-(6а,11в,16а)-(9С1) (ΝΟΧ-1024), 16,17-бутилидендиокси-6,9-дифтор-11-гидрокси-17(метилтио)андрост-4-ен-3-он (КРК-106541), (§)-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, (§)(2-оксотетрагидрофуран-3§-иловый) эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты и цианометиловый эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси16а-метил-3-оксо-17а-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен-17в-карбоновой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов. При любом упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также их возможно существующие соли или производные, гидраты или сольваты. В качестве примеров возможных солей и производных стероидов можно назвать соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, дихлорацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.
- 68 024656
В качестве ингибиторов ΡΌΕ4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, апремиласт, арофиллин, атизорам, оглемиласт, тетомиласт, 5-[(]Ч-{2,5-дихлор-3пиридинил)карбоксамид]-8-метоксихинолин (0-4418), М-(3,5-дихлор-1-оксидо4-пиридинил)карбоксамид]-8-метокси-2-(трифторметил)хинолин (0-4396 (8сЬ351591)), амид М-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[ 1 -(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3ил]глиоксиловой кислоты (ΑΨΟ-12-281 (0^-842470)), 9-[(2-фторфенил)метил]14-метил-2-(трифторметил)-9Н-пурин-6-амин (N08-613), 4-[(27?)-2-[3(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-фенилэтил]пиридин (СОР-840), N-[(37?)3,4,6,7-тетрагидро-9-метил-4-оксо-1-фенилпирроло[3,2,1-]к][1,4]бензодиазепин3- ил]-4-пиридинкарбоксамид (РО-168787), 4-[6,7-диэтокси-2,3-бнс(гидроксиметил)-1 -нафталинил]-1 -(2-метоксиэтил)-2( 1 Н)-пиридинон (Т-440), 2[4-[6,7-диэтокси-2,3-бне-(гидроксиметил)-1-нафталинил]-2-пиридинил]-4-(3пиридинил)-1(2Н)-фталазинон (Т-2585), (3-(3-циклофенилокси-4метоксибензил)-6-этиламино-8-изопропил-ЗН-пурин (У-11294А), β-[3(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Н-изоиндол2-пропанамид (СОС-801), 9-этил-2-метокси-7-метил-5-пропилимидазо[1,5а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он (ϋ-22888), (35,55)-2-пиперидинон-5-[3(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-3-[(3-метилфенил)метил] (НТ-0712), 4-[ 1 [3,4-бмс-(дифторметокси)фенил]-2-(3-метил-1-оксидо-4-пиридинил)этил]-а,абис-(трифторметил)бензолметанол (Ь-826141), N-(3,5-дихлор-1 -оксопиридин-4ил)-4-дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, (-)«-[(4а7?*,1065*)-9этокси-1,2,3,4,4а, 10Ь-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[5] [1,6]нафтиридин-6ил]-КН-диизопропилбензамид, (7?)-(+)-1 -(4-бромбецзил)-4-[(3циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-пирролидон, 3-(циклопентилокси-4метоксифенил)-1-(4-№-[М-2-циано-5-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, г/«с-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, г/ис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси4- дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], (7?)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (5)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, 9-циклопентил-5,6-дигидро-7этил-3-(2-тиенил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин и 9циклопентил-5,6-дигидро-7-этил-3-(»греда-бутил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-],2,4триазоло[4,3-а]пиридин необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
- 69 024656
В качестве ингибиторов ЕОРК в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей цетуксимаб, трастузумаб, панитумумаб (АВХ-ЕОР), МаЬ 1СВ.-62, гефитиниб, канертиниб, эрлотиниб, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-(морфолин-4-нл)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(М,Мдиэтиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(К,1\1-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(й)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фтор-фенил)амино]-6-{[4-((Л)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1-оксо2-бутен-1 -ил]амино} -7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{ [4-((Л)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 нл]амино}-7-[(5)-(тетрагндрофуран-3-нл)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6- {[4-((Д)-2-метоксиметил-6-оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2бутен-1-ил]амино}-7-циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-[2-((5)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Г4-(2-метоксиэтил)-М- 70 024656 метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино)-7-циклопропилметоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино] -6- {[4-(Ν,Ν-диметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амино}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(й)-(1-фенилэтил)амино]-6-{[4(К,М-бнс-(2-метоксиэтил)амино)-1 -оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7циклопропилметоксихиназолин, 4-[(Л)-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[1\1-(2метоксиэтил)-1Ч-этиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7циклопропилметоксихиназолин, 4-[(/0-(1-фенилэтил)амино]-6-({4-[М-(2метоксиэтил)-М-метиламино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7циклопропилметоксихиназолин, 4-[(Λ)-( 1 -фенилэтил)амино]-6-({4-[Ν(тетрагидропиран-4-ил)-14-метиламино]-1-оксо-2-бутен-1-ил}амино)-7циклопропилметоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(К^диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((Л)-тетрагидрофуран-3илокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(М,]Ч-диметиламино)-1 оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-((5)-тетрагидрофуран-3-илокси)хиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[Ь)-(2-метоксиэтил)-М-метиламино]-1-оксо2-бутен-1-ил}амино)-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{ [4-(14-циклопропил-Т4-метиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 ил]амико}-7-циклопентилоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(Ν,Ν-димет иламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил] амино }-7-[(7?)-(тетрагидрофуран-2ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4-(1Ч,Мдиметиламино)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7-[(5)-(тетрагидрофуран-2ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6,7-б«с-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[3-(морфолин-4-ил)пропилокси]-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(й)-(1-фенилэтил)амино]-6-{4гидроксифенил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин, 3-циано-4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{[4-(14,М-диметиламино)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7этоксихинолин, 4-{[3-хлор-4-(3-фторбензилокеи)фенил]амино}-6-(5-{[(2метансульфонилэтил)амино]метил}фуран-2-ил)хиназолин, 4-[(7ί)-(1фенилэтил)амино]-6- {[4-((Л)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1ил]амино}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(морфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино} -7-[(тетрагидрофуран-2ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-({4-[М,Ы-бне-(2метоксиэтил)амино]-1 -оксо-2-бутен-1 -ил} амино)-7-[(тетрагидрофуран-2ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-{[4-(5,5-диметил-2- 71 024656 оксоморфолин-4-ил)-1 -оксо-2-бутен-1 -ил]амино}хиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(й)-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[{3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]
6- [(5')-(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{2-[4-(2-оксоморфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил]этокси}-7метоксихиназолнн, 4-}(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(от/?стбутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(транс-4-аминоциклогексан-1-илокси)-7метоесихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амнно]-6-(тр««с-4мегансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино}-б-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4- [(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -6- {1 -[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4илокси} -7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6- {1 [(метоксиметил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-(пиперидин-3-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2-ацетиламиноэтил)пиперидин-4-илокси]7- метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфекил)амино]-6-(тетрагидропиран-4илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((5)тетрагидрофуран-3-илокси)-7-гидроксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{/йу?йг«о4-[(диметиламино)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{от/>дне-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{трвнс-4[(морфолин-4-ил)сульфониламино]циклогексан-1-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2ацетиламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6(тетрагидропиран-4-илокси)-7-(2-метансульфониламиноэтокси)хиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6- {1 -[(пиперидин-1 -ил)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1аминокарбонилметилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4- 72 024656 фторфенил)амино]-6-([/«с-4-{М-[(тетрагидропиран-4-ил)карбонил]-Мметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил )амино]-6-(ί/Ηθ4-{Ν-[(морфолин-4-ил )карбонил]-Мметиламино}циклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(1/ас-4-{14-[(морфолин-4-ил)сульфонил]-Мметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(трдно4-этансульфониламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфени л }амино]-6-(1метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-этоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-( 1 -метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-(2метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[1-(2метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор4-фторфенил)амино]-6-(1/ы£--4-ацетиламиноциклогексан-1-илокси)-7метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[1-(/пре/лбутилоксикарбонил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[{3этинилфенил)амино]-6-(тетрагидропиран-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-(ц«с-4-{М-[(пиперидин-1-ил)карбонил] -Νметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(гщ<?-4-{М-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]-Мметиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{г^л£’-4-[(морфолин-4-ил)карбониламино]циклогексан-1илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{1-[2-(2оксопирролидин-1-ил)этил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-6-{ 1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(1ацетилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6 (1-метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(1-метилпиперидин-4-илокси)-7-(2-метоксиэтокси)хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-( 1 -изопропилоксикарбонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6(г/«с-4-метиламиноциклогексан- ] -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{г/нс-4-[Ъ1-(2-метоксиацетил)-М-метиламино]циклогексан-1· илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-(пиперидин-4- 73 024656 илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-этинилфенил)амино]-6-[ 1 -(2метоксиацетил)пиперидин-4-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3этинилфенил)амино]-6-{ 1-[(морфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор’4-фторфенил)амино]-6-{ 1-[(кис-2,6диметилморфолин-4-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6- {1 -[(2-метилморфолин-4ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{1-[(5,5)-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6{1-[(М-метил-М-2-метоксиэтиламино)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино}-б-(1-этилпиперидин-4илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{ 1-[(2метоксиэтил)карбонил]пиперидин-4-илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-{ 1-[(3-метоксипропиламино)карбонил]пиперидин-4илокси}-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-[цнс-4-(Мметансульфонил-М-метиламино)циклогексан-1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-б-[г/ис-4-(М-ацетил-Н-метиламино)циклогексан-1илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(гмранс-4мстиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-[трдно4-(1'1-метансульфонил-М-метиламино)циклогексан1-илокси]-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(г»ранс-4диметиламиноциклогексан-1 -илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-б-(трвнс-4-{М-[(морфолин-4-ил)карбонил]-Т4метиламино}циклогексан-1-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-[2-(2,2-диметил-6-оксоморфолин-4-ил)этокси]-7-[(У|(тетрагидрофуран-2-ил)метокси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-(1метансульфонилпиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 4-[(3-хлор-4фторфенил)амино]-6-(1-цианопиперидин-4-илокси)-7-метоксихиназолин, 3циано-4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-([4-(1Ч,М-диметиламино)-1-оксо-2бутен-] -ил]амино} -7-этоксихинолин, [4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-{[4(гомоморфолин-4-ил)-1-оксо-2-бутен-1-ил]амино}-7-[(5)-(тетрагидрофуран-3ил)окси]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(2-{4-[(£)-(2оксотетрагидрофуран-5-ил)карбонил]-пиперазин-1-ил}этокси)-6[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[2-((5')-6метил-2-оксоморфолин-4-ил)этокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((7?)-6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин, 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-[4-((5')6-метил-2-оксоморфолин-4-ил)бутилокси]-6-[(винилкарбонил)амино]хиназолин и 4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-6-((4-{М-[2-(этоксикарбонил)-этил]-М[< этоксикарбонил [метил] амино}-1-оксо-2-бутен-1-ил)амино]-7циклопропилметоксихиназолин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, их сольватов и/или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве антагонистов рецептора ЬТО4 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, за- 74 024656 фирлукаст, (Е)-8-[2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси]фенил]этенил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-1-бензопиран-4-он (ΜΕΝ-91507), 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляную кислоту (ΜΝ-001), 1-(((К)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2-(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1-(((1(Κ)-3-(3-(2-(2,3-дихлортиено[3,2-Ь]пиридин-5-ил)-(Ε)этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил)циклопропануксусную кислоту и [2-[[2(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил]уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотноаддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. Под солями или производными, которые в некоторых случаях способны образовывать антагонисты рецептора ЪТО4. подразумеваются, например, соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, соли с щелочно-земельными металлами, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.
В качестве антагонистов гистаминового Н1-рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей эпинастин, цетиризин, азеластин, фексофенадин, левокабастин, лоратадин, мизоластин, кетотифен, эмедастин, диметинден, клемастин, бамипин, цексхлорфенирамин, фенирамин, доксиламин, хлорфеноксамин, дименгидринат, дифенгидрамин, прометазин, эбастин, олопатадин, деслоратидин и меклозин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве антагонистов гистаминового Н4-рецептора в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, (5-хлор-1Н-индол-2ил)-(4-метил-1-пиперазинил)метанон (ΊΝί-7777120), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.
В качестве ингибиторов МАР-киназ в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бентамапимод (Αδ602801), дорамапимод (В1КВ-796), 5-карбамоилиндол (δΌ-169), 6-[(аминокарбонил)(2,6дифторфенил)амино]-2-(2,4-дифторфенил)-3-пиридинкарбоксамид (УХ-702), α-[2-[[2-(3пиридинил)этил]амино]-4-пиримидинил]-2-бензотиазолацетонитрил (Αδ-601245), 9,12-эпокси-1Ндииндоло[1,2,3-£§:3',2',1'-к1]пирроло[3,4-1][1,6]бензодиазоцин-10-карбоновую кислоту (СЕР-1347) и 4-[3(4-хлорфенил)-5-(1-метил-4-пиперидинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин ^С-409), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.
В качестве антагонистов нейрокинина (ΝΚ1 или ΝΚ2) в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей саредутант, непадутант и фигопитант, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.
В качестве противокашлевых средств в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей гидрокодон, карамифен, карбетапентан и декстраметорфан, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.
В качестве антагонистов СХСК1 или СХСК2 в комбинации с предлагаемыми в изобретении соединениями предпочтительно использовать такие соединения, как, например, 3-[[3[(диметиламино)карбонил]-2-гидроксифенил]амино]-4-[[(К)-1-(5-метилфуран-2-ил)пропил]амино]циклобут-3-ен-1,2-дион (δΟΗ-527123), необязательно в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде его фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.
Для достижения соответствующего болеутоляющего действия предлагаемые в изобретении соединения целесообразно вводить в организм от 1 до 3 раз в день в дозе, которая при внутривенном введении составляет от 0,01 до 3 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 1 мг/кг веса тела, а при пероральном
- 75 024656 введении составляет от 0,1 до 8 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,5 до 3 мг/кг веса тела. Предлагаемые в изобретении соединения можно применять внутривенно, подкожно, внутримышечно, интраректально, интраназально, путем ингаляции, трансдермально или перорально, при этом для ингаляции пригодны прежде всего препараты для аэрозольной ингаляции. Предлагаемые в изобретении соединения, при необходимости совместно с одним либо несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, цетилстеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, либо их соответствующими смесями, можно перерабатывать в обычные лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, дозированные аэрозоли или суппозитории.
Экспериментальная часть.
Для полученных в рассмотренных ниже примерах соединений обычно имеются данные об их массспектре и/или 1Н-ЯМР-спектре. Указанные в примерах для систем растворителей (элюентов) соотношения между их компонентами относятся к единицам объема соответствующего растворителя. Указанные в примерах для аммиака единицы объема относятся к концентрированному раствору аммиака в воде. Используемые при переработке реакционных растворов растворы кислот, оснований и солей представляют собой, если не указано иное, водные системы указанных концентраций. В качестве силикагеля для хроматографической очистки использовали силикагель, выпускаемый фирмой МППроге (МАТКЕХ™, 35-70 мкм), или оксид алюминия (алокс) (фирма Е. Мегск, Дармштадт, оксид алюминия 90 стандартизованный, 63-200 мкм, артикул № 1.01097.9050).
В последующей экспериментальной части описания используются следующие сокращения:
ТСХ - тонкослойная хроматография,
ДИПЭА - диизопропилэтиламин,
ДМА - Ν,Ν-диметилацетамид,
ДМАП - 4-диметиламинопиридин,
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид,
ДМСО - диметилсульфоксид,
ГАТУ - гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Х,^№,№-тетраметилурония,
ОФ - обращенная фаза,
- время удерживания, трет - третичный,
ТБТУ - тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония,
ТЭА - триэтиламин,
ТГФ - тетрагидрофуран.
При получении соединений в описанных ниже примерах использовали следующие методы аналитической жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).
Метод 1.
Колонка: 1п1егс1йт §1га!е§у С18, 5 мкм, 4,6x50 мм.
Обнаружение: 220-320 нм.
Растворитель А: вода/0,1% уксусной кислоты.
Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 3,0
0,3 95,0 5,0 3,0
2,0 2,0 98,0 3,0
2,4 2,0 98,0 3,0
2,45 95,0 5,0 3,0
2,8 95,0 5,0 3,0
Метод 2.
Колонка: Мегск СготоШк Иакк КР18е, 4,6x25 мм. Растворитель А: вода/0,1% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил/0,1% муравьиной кислоты.
- 76 024656
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 90,0 10,0 1,6
2,7 10,0 90,0 1,6
3,0 10,0 90,0 1,6
3,3 90,0 10,0 1,6
Метод 3.
Колонка: УМС-Раск ΘΌδ-Άρ, 3 мкм, 4,6x75 мм. Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,6
2,0 10,0 90,0 1,6
5,0 10,0 90,0 1,6
5,5 90,0 10,0 1,6
Метод 4.
Колонка: 2огЬах Б1аЬ1е Вопб С18, 1,8 мкм, 3x30 мм. Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,6
1,0 10,0 90,0 1,6
2,5 10,0 90,0 1,6
2,75 95,0 5,0 1,6
Метод 5.
Колонка: Бипйге С18, 3,5 мкм, 4,6x50 мм.
Обнаружение: 180-820 нм.
Растворитель А: вода/0,1% трифторуксусной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил/0,1% трифторуксусной кислоты. Температура: 40°С.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,5
2,0 0,0 100,0 1,5
2,5 0,0 100,0 1,5
2,6 95,0 5,0 1,5
Метод 6.
Колонка: Бипйге С18, 3,5 мкм, 4,6x50 мм.
Обнаружение: 180-820 нм.
Растворитель А: вода/0,1% трифторуксусной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил/0,1% трифторуксусной кислоты. Температура: 40°С.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,5
2,0 0,0 100,0 1,5
3,0 0,0 100,0 1,5
3,4 95,0 5,0 1,5
Метод 7.
Колонка: УМС-Раск ΘΌδ-Αρ, 3 мкм, 4,6x75 мм. Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
- 77 024656
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,6
4,5 10,0 90,0 1,6
5,0 10,0 90,0 1,6
5,50 90,0 10,0 1,6
Метод 8.
Колонка: 2огЬах 81аЬ1е ВоиБ С18, 1,8 мкм, 3x30 мм. Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,6
2,00 50,0 50,0 1,6
2,25 10,0 90,0 1,6
2,50 10,0 90,0 1,6
2,75 95,0 5,0 1,6
Метод 9.
Колонка: 2огЬах 81аЬ1е ВопБ С18, 1,8 мкм, 3x30 мм. Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,6
2,25 10,0 90,0 1,6
2,50 10,0 90,0 1,6
2,75 95,0 5,0 1,6
Метод 10.
Колонка: 2огЬах 81аЬ1е ВопБ С18, 3,5 мкм, 4,6x75 мм. Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,6
4,5 10,0 90,0 1,6
5,0 10,0 90,0 1,6
5,50 90,0 10,0 1,6
Метод 11.
Колонка: X Тегга С18, 3,5 мкм, 4,6x50 мм.
Обнаружение: 180-820 нм.
Растворитель А: вода/0,1% трифторуксусной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил/0,1% трифторуксусной кислоты. Температура: 40°С.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,5
2,0 0,0 100,0 1,5
3,0 о,о 100,0 1,5
3,4 95,0 5,0 1,5
Метод 12.
Колонка: Мегск СготоШЪ ИаФ КР18е, 4,6x25 мм. Растворитель А: вода/0,1% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил/0,1% муравьиной кислоты.
- 78 024656
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 90,0 10,0 1,6
2,7 10,0 90,0 1,6
3,0 10,0 90,0 1,6
3,3 95,0 5,0 1,6
Метод 13.
Колонка: Мегск СготоШк ЗреебКОЭ КР-18е, 4,6x50 мм. Растворитель А: вода/0,1% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил/0,1% муравьиной кислоты. Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 90,0 10,0 1,5
4,5 10,0 90,0 1,5
5,0 10,0 90,0 1,5
5,5 95,0 5,0 1,5
Метод 14.
Колонка: 2огЬах §1аЬ1е Вопб С18, 3,5 мкм, 4,6x75 мм. Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин °/о растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 1,6
2,0 10,0 90,0 1,6
5,0 10,0 90,0 1,6
5,5 90,0 10,0 1,6
При получении соединений в описанных ниже примерах использовали следующие методы препаративной хроматографии с обращенной фазой.
Метод 1.
Колонка: ЛПапНк С18, 5 мкм, 100x30 мм.
Обнаружение: 210-500 нм.
Растворитель А: вода/0,1% трифторуксусной кислоты.
Растворитель Б: ацетонитрил.
Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 5
0,5 95,0 5,0 50
8,0 5,0 95,0 50
9,0 5,0 95,0 50
9,5 95,0 5,0 50
10,0 95,0 5,0 50
10,1 95,0 5,0 5
Метод 2.
Колонка: Уапап Риг8ш1, 5 мкм, 50x200 мм.
Растворитель А: вода/0,1% трифторуксусной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил/0,1% трифторуксусной кислоты. Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 180
1,15 95,0 5,0 180
12,4 2,0 98,0 180
14,0 2,0 98,0 180
15,3 95,0 5,0 180
15,3 95,0 5,5 180
Метод 3.
Колонка: УМС-Раск ООЗ-АЦ, 5 мкм, 30x100 мм. Растворитель А: вода/0,15% муравьиной кислоты. Растворитель Б: ацетонитрил.
- 79 Градиент:
Время в мин % растворителя А % растворителя Б Скорость потока в мл/мин
0,0 95,0 5,0 50
2,0 95,0 5,0 50
6,0 10,0 90,0 50
12,0 10,0 90,0 50
13 90,0 10,0 50
Получение исходных соединений
Соединения общих формул (1а)-(И) можно получать из следующих промежуточных соединений АС:
ААУ1. Амидное сочетание.
Раствор карбоновокислотного компонента (1 мол.экв.), триэтиламина (2,5 мол.экв.) и ТБТУ (1,1 мол.экв.) в ТГФ перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляют аминовый компонент (1,1 мол.экв. в виде гидрохлорида) и оставляют перемешиваться на ночь. После этого смесь упаривают, смешивают с водой, подщелачивают разбавленным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Продукт выделяют и очищают колоночной хроматографией (либо хроматографией на силикагеле, либо хроматографией с обращенной фазой).
ААУ2. Гидролиз сложных эфиров.
К раствору сложного эфира (1 мол.экв.) в метаноле добавляют 2н. раствор едкого натра (2 мол.экв.) и смесь перемешивают в течение 1-5 ч при комнатной температуре. После этого подкисляют уксусной кислотой и смесь досуха упаривают в вакууме. Полученный таким путем сырой продукт обычно очищают колоночной хроматографией на силикагеле.
ААУ3. Отщепление трет-бутилоксикарбонильной защитной группы.
Раствор трет-бутоксикарбониламиносоединения (1 мол.экв.) в дихлорметане смешивают с трифторуксусной кислотой (3-10 мол.экв.) и перемешивают при комнатной температуре до полного отщепления защитной группы. После этого реакционную смесь упаривают досуха и полученный таким путем сырой продукт очищают хроматографией.
- 80 024656
ΑΑΥ4. Получение промежуточных соединений А.
Раствор анилинового компонента (1 мол.экв.) и сильного основания, такого, например, как третбутилат калия (1 мол.экв.), в ДМСО перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре, после чего смешивают с 4-фторбензонитрильным компонентом (1 мол.экв.) и оставляют перемешиваться на ночь при температуре около 80°С. Для переработки смесь фильтруют через алокс и досуха упаривают в вакууме. Нитрильную группу полученного таким путем дифениламинового промежуточного продукта затем восстанавливают с добавлением никеля Ренея при температуре 55°С и при избыточном давлении водорода 3 бара до аминометильной группы и полученный продукт очищают хроматографией.
Для получения промежуточных соединений А с α-алкилбензильной группой (например, промежуточных соединений А1, А4, А5) нитрильное производное (1 мол.экв.) растворяют в диэтиловом эфире и при температуре 0-5°С и при перемешивании по каплям добавляют к раствору алкилмагнийбромида (4 мол.экв.) в диэтиловом эфире, после чего перемешивают еще в течение примерно 30 мин. Далее реакционную смесь при -5°С примешивают к 1-молярной соляной кислоте и полученный таким путем алкилкетон обычным образом выделяют и очищают хроматографией.
Раствор полученного таким путем кетона (1 мол.экв.) в ацетонитриле смешивают с триэтиламином (2 мол.экв.) и гидрохлоридом гидроксиламина (1,3 мол.экв.) и в течение 4 ч кипятят с обратным холодильником. После этого добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Из органической фазы обычным методом выделяют и очищают образовавшийся оксим.
Раствор этого оксима (1 мол.экв.) в метаноле смешивают с метанольной соляной кислотой (6,6 мол.экв.). После добавления пылевидного цинка (1,4 мол.экв.) смесь в течение 3 ч при перемешивании кипятят с обратным холодильником. После охлаждения смесь смешивают с водой и экстрагируют дихлорметаном. Полученный таким путем амин при необходимости очищают хроматографией.
Другая возможность восстановления оксима до соответствующего амина состоит в каталитическом гидрировании. Для этого оксим в метанольном растворе аммиака гидрируют после добавления никеля Ренея при температуре 50°С и при избыточном давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм до полного поглощения водорода. Полученный таким путем амин при необходимости очищают хроматографией.
Получение промежуточных соединений А
В соответствии с общей методикой ААУ4 получают следующие промежуточные соединения А1А31.
- 81 024656
Промежуточное соединение трифторметилфенил)амин [6-( 1 -Аминоэтил)-5-фторпиридин-3 -ил] -(4-хлор-2А1.
ЖХВД: Κγ1,98 мин (метод 2). Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=334. Промежуточное соединение трифторметилфенил)амин (6-Аминометилпиридин-3-ил)-(4-изопропил-2А2.
ЖХВД: КР=1,95 мин (метод 2).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=310.
Промежуточное соединение А3. (6-Аминометилпиридин-3-ил)-(4-хлор-2-трифторметилфенил)амин ,Ν-. л .XI
ЖХВД: Κγ1,74 мин (метод 13). Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=302. Промежуточное соединение фторбензонитрил
2-[6-(1 -Аминоэтил)-5 -фторпиридин-3 -иламино] -5ЖХВД: КР=1,39 мин (метод 2).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=275; [М-Н]-=273. Промежуточное соединение А5.
трифторметилфенил)амин
А4.
[6-( 1 -Аминоэтил)-5-фторпиридин-3 -ил] -(4-бром-2-
ЖХВД: Κγ1,92 мин (метод 2).
Промежуточное соединение А6. (4-Аминометилфенил)-(4-фтор-2-трифторметилфенил)амин
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=285.
Тонкослойная хроматография (силикагель, СН2С12/этанол в соотношении 19:1): К(=0,16. Промежуточное соединение А7. (6-Аминометилпиридин-3-ил)-(4-фтор-2-трифторметилфенил)амин .Ν.. Л
ЖХВД: К1=2,06 мин (метод 3).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=286; [М-Н]-=284.
- 82 024656
Промежуточное соединение трифторметилфенил)амин (6-Аминометил-5-хлорпиридин-3-ил)-(4-фтор-2А8.
Масс-спектр (Ε8Ι): [М+Н]+=320; [М-Н]-=320.
Промежуточное соединение А9. (6-Аминометилпиридин-3-ил)-(4-бром-2-трифторметилфенил)амин
ЖХВД: ф=1,97 мин (метод 2). Масс-спектр (Ε8Ι): [М+Н]+=346. Промежуточное трифторметилфенил)амин
Тонкослойная хроматография (силикагель, СН2С12/этанол/ЫН4ОН в соотношении 9:1:0,1): К{=0,52. Промежуточное соединение А11. (4-Аминометил-3-фторфенил)-(4-фтор-2трифторметилфенил)амин
Масс-спектр (Ε8Ι): [М+Н]+=303.
Тонкослойная хроматография (силикагель, СН2С12/этанол в соотношении 19:1): К(=0,08. Промежуточное соединение А12. (4-Аминометил-3-фторфенил)-(2-трифторметилфенил)амин Η,Ν
Масс-спектр (Ε8Ι): [М-Н]-=283.
Тонкослойная хроматография (силикагель, СН2С12/этанол в соотношении 19:1): К(=0,09. Промежуточное соединение А13. (6-Аминометил-5-хлорпиридин-3-ил)-(2-фтор-6трифторметилфенил)амин
Масс-спектр (Ε8Ι): [М+Н]+=320.
Тонкослойная хроматография (силикагель, СН2С12/этанол/ЫН4ОН в соотношении 9:1:0,1): К{=0,58 Промежуточное соединение А14. (6-Аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(4-фтор-2трифторметилфенил)амин
Масс-спектр (Ε8Ι): [М+Н]+=304.
Тонкослойная хроматография (силикагель, СН2С12/этанол/ЫН4ОН в соотношении 9:1:0,1): К{=0,56.
- 83 024656
Промежуточное соединение трифторметилфенил)амин (6-Аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(4-хлор-2Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=320; [М-Н]-=318. Промежуточное соединение А16.
трифторметилфенил)амин
А15.
(6-Аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(2-фтор-6-
ЖХВД: К=1,44 мин (метод 2).
Промежуточное соединение А17. (4-Аминометилфенил)-(2-трифторметилфенил)амин
ЖХВД: К=1,36 мин (метод 1). Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н-ИН3]+=250. Промежуточное соединение трифторметилфенил)амин (6-Аминометил-5-хлорпиридин-3-ил)-(4-хлор-2ЖХВД: К=2,05 мин (метод 2). Промежуточное соединение трифторметилфенил)амин
А18.
(4-Аминометил-3-фторфенил)-(6-фтор-2А19.
Тонкослойная хроматография (силикагель, СН2С12/этанол в соотношении 9:1): К(=0,18. Промежуточное соединение А20. 2-(6-Аминометил-5-фторпиридин-3-иламино)бензонитрил
ЖХВД: К=1,14 мин (метод 2). Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=243. Промежуточное соединение трифторметилфенил)амин
А21. (6-Аминометил-5-метилпиридин-3-ил)-(4-фтор-2-
ЖХВД: К=1,79 мин (метод 2).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=300.
Промежуточное соединение А22. (4-Аминометилфенил)-(4-хлор-2-трифторметилфенил)амин
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н-ИН3]+=284/286.
- 84 024656
Промежуточное соединение трифторметилфенил)амин (6-Аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(2А23.
Масс-спектр (Е81): [М+Н]+=286.
Промежуточное соединение А24. (6-Аминометилпиридин-3-ил)-(4-бром-2-хлор-6-фторфенил)амин
ЖХВД: 0=1.87 мин (метод 2).
Масс-спектр (Е81): [М+Н]+=330.
Промежуточное соединение А25. (6-Аминометилпиридин-3-ил)-(2-бром-6-фторфенил)амин
ЖХВД: 0=2,18 мин (метод 2). Масс-спектр (Е§1): [М+Н]+=296. Промежуточное соединение трифторметилфенил)амин
А26. (6-Аминометил-5-метилпиридин-3-ил)-(4-хлор-2-
ЖХВД: 0Р=2,33 мин (метод 2).
Промежуточное соединение А27.
трифторметилфенил)амин (6-Аминометил-5 -метилпиридин-3 -ил)-(2-
Масс-спектр (Е81): [М+Н]+=282.
Промежуточное соединение А28. (6-Аминометилпиридин-3-ил)-(4-хлор-2-дифторметилфенил)амин
ЖХВД: 0,= 1,66 мин (метод 2). Масс-спектр (Е81): [М+Н]+=284. Промежуточное соединение трифторметилфенил)амин
(4-Аминометил-3-фторфенил)-(4-хлор-2А29.
ЖХВД: 0Р=1,83 мин (метод 2).
Промежуточное соединение А30. 2-(4-Аминометил-3-фторфениламино)бензонитрил
ЖХВД: 0ί=1,38 мин (метод 2).
- 85 024656
Промежуточное соединение А31. (4-Аминометилфенил)-(4-бром-2-трифторметилфенил)амин
ЖХВД: К=1,81 мин (метод 2).
Получение промежуточных соединений В
Следующие промежуточные соединения В1-В11 получали путем амидного сочетания в соответствии с общей методикой ААУ1 и путем последующего омыления сложного эфира в соответствии с общей методикой ААУ2.
Промежуточное соединение В1. 1-[(Пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновая кислота
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=208; [М-Н]-=206.
Промежуточное соединение В2. ^)-3-[(5-Аминопиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3карбоновая кислота
ЖХВД: К=0,85 мин (метод 7).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=252.
Промежуточное соединение В3. ^)-3-[(Пиримидин-5-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3карбоновая кислота
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=238; [М-Н]-=236.
Промежуточное соединение В4. 1-[(5-Аминопиридин-3-карбонил)амино]циклопропанкарбоновая кислота
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=222.
Промежуточное соединение В5. ^)-3-[(3Н-Имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6карбонил)амино]тетрагидрофуран-3 -карбоновая кислота
ЖХВД: К=1,49 мин (метод 3).
Масс-спектр (ΕδΙ): [Μ-Η]-=275.
Промежуточное соединение В6. ^)-3-[(2-Метиламинопиримидин-5карбонил)амино]тетрагидрофуран-3 -карбоновая кислота
ЖХВД: К=0,47 мин (метод 2). Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=267.
- 86 024656
Промежуточное соединение В7. (§)-3-[(2-Метилпиримидин-5-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3карбоновая кислота
ЖХВД: К,=0.43 мин (метод 2).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=252; [М-Н]-=250.
Промежуточное соединение В8. (8)-3-[(5-Гидроксипиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3карбоновая кислота но' ЭГ Х 'он
ЖХВД: К,=0.48 мин (метод 2).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=253.
Промежуточное соединение В9. ^)-3-[(6-Аминопиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3карбоновая кислота
Η,Ν. ,Ν.
ЖХВД: Κί=0,33 мин (метод 2).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=252; [М-Н]-=250. Промежуточное соединение В10.
карбонил)амино]тетрагидрофуран-3 -карбоновая кислота (Ъ)-3-|(6-Оксо-1.6 -дигидропиридазин-4 -
ЖХВД: Ю=0,33 мин (метод 2). Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=254. Промежуточное соединение В11.
карбоновая кислота
1-[(2-Метилпиримидин-5-карбонил)амино]циклопропан-
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=222; [М-Н]=220.
Аналогичным путем можно получить следующие промежуточные соединения В12-В15. Промежуточное соединение В12
Промежуточное соединение В13
Промежуточное соединение В14
- 87 024656
Промежуточное соединение В15
Получение промежуточных соединений С
Следующие промежуточные соединения Ср -С22 получают путем амидного сочетания в соответствии с общей методикой ААУ1 и путем последующего отщепления трет-бутилоксикарбонильной защитной группы в соответствии с общей методикой ААУ3.
Промежуточное соединение С1. [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид 1 -аминоциклопропанкарбоновой кислоты
Масс-спектр (ΕδΙ): [М-Н]-=383.
Промежуточное соединение С2. [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид 1 -аминоциклопропанкарбоновой кислоты
ЖХВД: К1=2,33 мин (метод 7).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=369; [М-Н]-=367.
Промежуточное соединение С3. [3-Хлор-5-(4-фтор-2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]амид ^)-3-аминотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
Промежуточное соединение С4. [5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид 1 -аминоциклопропанкарбоновой кислоты
Промежуточное соединение С5. [3-Хлор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]амид ^)-3-аминотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=433.
Промежуточное соединение С6. [3-Фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]амид (δ)-3-аминотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
Промежуточное соединение С7. [3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]амид 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты
ЖХВД: К=1,50 мин (метод 2).
Промежуточное соединение С8. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 3-аминооксетан-3карбоновой кислоты
(а) 3 -Дибензиламинооксетан-3 -карбонитрил.
Раствор 3-оксетанона (908 мг, 12,6 ммоль), дибензиламина (6,08 мл, 31,6 ммоль) и триметилсилилцианида (2,00 мл, 15,8 ммоль) в 20 мл концентрированной уксусной кислоты оставляют перемешиваться на ночь при 60°С. После охлаждения значение рН устанавливают на 10 добавлением концентрированного аммиака и раствор экстрагируют хлороформом. После упаривания получают сырой продукт, который очищают хроматографией на силикагеле.
ад^О (278,35).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=279.
(б) 3-Дибензиламинооксетан-3-карбоновая кислота.
Раствор 3-дибензиламинооксетан-3-карбонитрила (370 мг, 1,33 ммоль) и 5 мл 4-молярного раствора едкого натра в 20 мл этанола оставляют перемешиваться на ночь при кипячении с обратным холодильником, после чего нейтрализуют 1-молярной соляной кислотой и упаривают досуха. Полученный таким путем сырой продукт очищают хроматографией.
С18Н19ИО3 (297,35).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=298.
(в) 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 3-дибензиламинооксетан-3-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают из 3-дибензиламинооксетан-3-карбоновой кислоты и 4-(2трифторметилфениламино)бензиламина путем амидного сочетания в соответствии с общей методикой
ААУ1.
С32Н3&Р3И3О2 (545,59).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=546.
(г) 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 3-аминооксетан-3-карбоновой кислоты.
4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 3-дибензиламинооксетан-3-карбоновой кислоты (32,0 мг, 0,059 ммоль) растворяют в 10 мл метанола, смешивают с 20 мг Рб на угле (10%-ного) и дебензилируют при комнатной температуре и при давлении водорода 3 бар.
С18Н18Р3И3О2 (365,35).
ЖХВД: К=1,93 мин (метод 5).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=366.
Промежуточное соединение С9. 2-Фтор-4-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)бензиламид (δ)-3аминотетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=416.
- 89 024656
Промежуточное соединение С10. 2-Фтор-4-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)бензиламид 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты
Масс-спектр (Ε8Ι): [М+Н]+=386.
Промежуточное соединение С11. 2-Фтор-4-(2-фтор-6-трифторметилфенил-амино)бензиламид (8)-3аминотетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Масс-спектр (Ε8Ι): [М+Н]+=416.
Промежуточное соединение С12. 2-Фтор-4-(2-трифторметилфениламино)бензиламид 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты
Масс-спектр (Ε8Ι): [М+Н]+=368.
Промежуточное соединение С13. [3-Фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]амид 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты
Масс-спектр (Ε8Ι): [М+Н]+=387.
Промежуточное соединение С14. 4-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)бензиламид (8)-3аминотетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Промежуточное соединение С15. [3-Хлор-5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид 1 -аминоциклопропанкарбоновой кислоты
Масс-спектр (Ε8Ι): [М+Н]+=385.
Промежуточное соединение С16. [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид (8)-3 -аминотетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Промежуточное соединение С17. [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2илметил]амид (§)-3-аминотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
ЖХВД: 0Р=2,35 мин (метод 2).
Промежуточное соединение С18. 4-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)бензиламид (§)-3аминотетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
ЖХВД: 0,=2,41 мин (метод 2).
Промежуточное соединение С19. [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)-3-метилпиридин-2илметил]амид 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты
ЖХВД: 0,= 1,24 мин (метод 2).
Масс-спектр (Е81): [М+Н]+=383.
Промежуточное соединение С20. [3-Метил-5-(2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]амид 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты
ЖХВД: 0ί=1,30 мин (метод 2).
Масс-спектр (Е81): [М+Н]+=365.
Промежуточное соединение С21. [5-(4-Хлор-2-дифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид 1 -аминоциклопропанкарбоновой кислоты
ЖХВД: 0Р=1,48 мин (метод 2).
Масс-спектр (Е81): [М+Н]+=367.
Промежуточное соединение С22. 2-Фтор-4-(2-трифторметилфениламино)бензиламид (§)-3аминотетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Масс-спектр (Е81): [М+Н]+=398.
Аналогичным путем можно получить следующие промежуточные соединения С23-С25. Промежуточное соединение С23
- 91 024656
Промежуточное соединение С24
Промежуточное соединение С25
Получение конечных соединений.
Пример 1. ^(1-(4-(2,3-Дихлорфениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидинокарбоновой кислоты
1а) Этиловый эфир 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты.
Раствор 15,74 г (126,9 ммоль) пиримидин-5-карбоновой кислоты, 43,57 мл (312,6 ммоль) триэтиламина и 44,61 г (138,9 ммоль) ТБТУ в 460 мл ТГФ в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют 9,11 г (127,3 ммоль) гидрохлорида этилового эфира 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты и смесь оставляют перемешиваться на ночь. После этого смесь упаривают, остаток смешивают с 200 мл воды, подщелачивают разбавленным раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Промежуточный продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан + 0-4% метанола).
Выход: 95% от теории.
С„НП^О3 (235,24).
Κί=1,23 мин (метод 1).
1б) 1-[(Пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновая кислота.
К раствору 13,36 г (56,79 ммоль) этилового эфира 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты в 240 мл метанола добавляют 28,39 мл 2н. раствора едкого натра и смесь в течение одного часа перемешивают при комнатной температуре. Затем подкисляют концентрированной уксусной кислотой и досуха упаривают в вакууме. Полученный таким путем сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан + 5-30% 10%-ной уксусной кислоты в метаноле).
Выход: 100% от теории.
С9Н9№(О3 (207,19).
Κι=1,23 мин (метод 1).
1в) Трифторацетат ^(4-аминометил)фенил)-2,3-дихлоранилина.
Раствор 32 мг (0,2 ммоль) 2,3-дихлоранилина и 22 мг (0,2 ммоль) трет-бутилата калия в 9 мл ДМСО в течение одного часа перемешивают при комнатной температуре, после чего смешивают с 24 мг (0,2 ммоль) 4-фторбензонитрила и оставляют перемешиваться на ночь при 80°С. Для переработки реакционную смесь фильтруют через алокс В, промывают ДМФ и досуха упаривают в вакууме. Остаток в течение 5 ч гидрируют в 100 мкл метанольного раствора аммиака в присутствии 20 мг никеля Ренея в качестве катализатора при 55°С и при давлении водорода 3 бар. После этого катализатор отфильтровывают, из фильтрата удаляют растворитель и сырой продукт очищают посредством ЖХВД (метод 1).
Выход: 47% от теории.
СиНпСЖ (267,15).
1г) ^(1-(4-(2,3-Дихлорфениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
К раствору 250 мг (1,2 ммоль) 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б) в 15 мл тетрагидрофурана добавляют 0,5 мл (3,6 ммоль) триэтиламина, 433 мг (1,35 ммоль) ТБТУ и 326 мг (1,2 ммоль) трифторацетата ^(4-аминометил)фенил)-2,3-дихлоранилина (из примера 1в). Смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, после чего концентрируют досуха и очищают посредством ЖХВД (метод 1).
Выход: 16% от теории С22Н19С12^О3 (456,32).
К;=2,1 мин (метод 5).
- 92 024656
Пример 2. Ы-(1-(4-(2-Хлорфениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)-амид пиримидинокарбоновой кислоты
2а) Ы-(4-(Аминометил)фенил)-2-хлоранилин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из 2-хлоранилина, 4фторбензонитрила и никеля Ренея.
С13Н9СШ2 (228,68).
2б) Ы-(1-(4-(2-Хлорфениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из N-(4(аминометил)фенил)-2-хлоранилина (из примера 2а) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С22Н20СШ5О2 (421,88).
К=2.13 мин (метод 6).
Пример 3. ^(1-(4-(Фениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
за) 4-(Аминометил)^-фениланилин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из анилина, 4фторбензонитрила и никеля Ренея. С13Н14^ (199,26).
зб) ^(1-(4-(Фениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты. Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 4-(аминометил)фениланилина (из примера 3а) и 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С22Н20СШ5О2 (421,88).
Кр=1,82 мин (метод 5).
Пример 4. ^(1-(4-(2-(Трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин5-карбоновой кислоты
4а) ^(4-(Аминометил)фенил)-2-(трифторметил)анилин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из 2(трифторметил)анилина, 4-фторбензонитрила и никеля Ренея.
С14Н13Р3^ (266,26).
4б) ^(1-(4-(2-(Трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из N-(4(аминометил)фенил)-2-(трифторметил)анилина (из примера 4а) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С23Н20р3^О2 (455,43).
К,=2,27 мин (метод 6).
Пример 5. {1-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид 5оксопирролидин-2-карбоновой кислоты
- 93 024656
5а) 1-Амино-Ы-(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамид
Раствор 376 мг (1,87 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты в 20 мл ДМФ смешивают с 0,4 мл (2,85 ммоль) триэтиламина и 600 мг (1,87 ммоль) ТБТУ и в течение 5 мин перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют 500 мг Ы-(4-(аминометил)фенил)-2(трифторметил)анилина (из примера 4а) и смесь оставляют перемешиваться на выходные при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через алокс В, промывают смесью ДМФ/метанол в соотношении 9:1 и досуха упаривают в вакууме. Остаток смешивают со смесью из дихлорметана и трифторуксусной кислоты (1:1) и в течение одного часа перемешивают при комнатной температуре. Затем реакционную смесь досуха упаривают в вакууме и сырой продукт очищают колоночной хроматографией (силикагель, дихлорметан +2-8% смеси метанол/аммиак в соотношении 9:1).
Выход: 16% от теории.
СП 1СЕ\,О; (456,32).
5б) {1-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид 5-оксопирролидин-2карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 1-амино-Ы-(4-(2(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамида (из примера 5а) и 5-оксопирролидин-2карбоновой кислоты.
С23Н23Р3Ы4О3 (460,46). ф=1,89 мин (метод 5).
Соединения из приведенных ниже примеров 6-22 получают аналогично примеру 1г) из 1-амино-Ы(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамида и соответствующих кислот.
Пример 6. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 1-(4-диметиламинобутириламино)циклопропанкарбоновой кислоты
С24Н29Р3АО2 (462,5).
Кз=1,67 мин (метод 5).
Пример 7. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 1-(3,3,3-трифторпропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты
С2Й9Р6Ы3О2 (459,4).
Р,=2.21 мин (метод 5).
Пример 8. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 1-(3-диметиламинопропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты
С23Н27Р3АО2 (448,5).
^¢=1,67 мин (метод 5).
Пример 9. {1-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид 2,4дигидроксипиримидин-5 -карбоновой кислоты
СП Е.1С\,СС (487,4). Кз=1,93 мин (метод 5).
- 94 024656
Пример 10. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 1-(5-диметиламинопентаноиламино)циклопропанкарбоновой кислоты
(011;-0\,О; (476,5).
0,=1,69 мин (метод 5).
Пример 11. ^{1-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил]никотинамид
С24Н21Р^4О2 (454,4) 0,= 1,79 мин (метод 5)
Пример 12. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 1-(2-диметиламиноацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты
СИ 000О; (434,5).
0(=1,68 мин (метод 5).
Пример 13. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 1-пропиониламиноциклопропанкарбоновой кислоты
С21Н22р3к3О2 (405,4).
0,=2,09 мин (метод 5).
Пример 14. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 1-(2-метоксиацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты
С21Н22Р3№Оэ (421,4).
0,=2,07 мин (метод 5).
Пример 15. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 1-(циклопропанкарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты
С22Н22р3к3О2 (417,4).
0,=2,13 мин (метод 5).
Пример 16. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 1-пентаноиламиноциклопропанкарбоновой кислоты
- 95 024656
023Η26Ρ3Ν3θ2 (433,5).
К,=2,24 мин (метод 5).
Пример 17. {1-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
С,11;РХО; (457,5).
Кз=1,73 мин (метод 5).
Пример 18. {1-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид 1-метил-4Нимидазол-2-карбоновой кислоты
С,11;РХО; (457,5).
К, = 1,88 мин (метод 5).
Пример 19. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 1-(2-циклопропилацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты
С,Н,1Х;О; (431,5).
К,=2,18 мин (метод 5).
Пример 20. №{1-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}бензамид
С,1 ЫХО; (453,5).
К,=2,26 мин (метод 5).
Пример 21. {1-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид пиридинокарбоновой кислоты
СНЗОО (454,4).
Кз=2,20 мин (метод 5).
Пример 22. {1-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид 1метилпиперидин-4-карбоновой кислоты
С25Н29?3^О2 (474,5). К=1,68 мин (метод 5).
Пример 23. 1-(2,2,2-Трифторацетамидо)-Ы-(4-(2-(трифторметил)-фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 1-амино-Ы-(4-(2(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамида (из примера 5а) и трифторуксусной кислоты.
С20Н17Г<№О2 (445,37).
К.,=2,27 мин (метод 5).
Пример 24. Ы-(1-(4-(2-(Трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)изоксазол-5карбоксамид
К раствору 35 мг (0,1 ммоль) 1-амино-Ы-(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамида (из примера 5а) и 70 мкл (0,50 ммоль) триэтиламина в 1 мл ДМФ добавляют 20 мг (0,15 ммоль) изоксазол-5-карбонилхлорида и смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Затем реакционную смесь очищают препаративной ОФ-ЖХВД-МС с градиентным элюированием (вода/ацетонитрил + 0,1% трифторуксусной кислоты в соотношении 95:5 5:95).
Выход: 29% от теории.
СП 1П\<); (444,41)
К,=2,42 мин (метод 6).
Пример 25. Ν-(1-(1 -(4-(4-(Дифторметокси)фениламино)фенил)этилкарбамоил)циклопропил)амид
25а) 1 -(4-(4-(Дифторметокси)фениламино)фенил)этанон.
Реакцию проводят в атмосфере защитного газа (аргона). Смесь из 2,39 г (12 ммоль) 1-(4бромфенил)этанона, 0,99 мл (8 ммоль) 4-(дифторметокси)анилина, 2,21 г (16 ммоль) карбоната калия, 150 мг (0,8 ммоль) иодида меди и 180 мг (1,6 ммоль) Ь-пролина в 12 мл ДМСО в течение 72 ч перемешивают при 95°С. Затем реакционную смесь сливают в воду, смешивают с небольшим количеством аммиака и дважды экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и досуха упаривают в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель, петролейный эфир + 30% этилацетата). Продукт непосредственно используют в реакции на следующей стадии.
Выход: 33% от теории.
С15Н13Р2ЫО2 (277,27).
К1=1,98 мин (метод 1).
25б) ^)-1-(4-(4-(Дифторметокси)фениламино)фенил)этаноноксим.
Смесь из 1,08 г (3,9 ммоль) 1-(4-(4-(дифторметокси)фениламино)фенил)-этанона и 0,92 мл (15,58 ммоль) 50%-ного водного раствора гидроксиламина в 10 мл этанола в течение 3 ч перемешивают при 100°С. Затем реакционную смесь досуха упаривают в вакууме и остаток очищают препаративной ЖХВД (метод 2).
Выход: 19% от теории.
С15Н14Р2Ы2О2 (292,28).
К,=1,96 мин (метод 1).
25в) 4-(1-Аминоэтил)-Ы-(4-(дифторметокси)фенил)анилин.
0,22 г (0,75 ммоль) ^)-1-(4-(4-(дифторметокси)фениламино)фенил)этаноноксима в 20 мл метанольного раствора аммиака после добавления 50 мг никеля Ренея в течение 5 ч гидрируют при 50°С и при давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм. После этого катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Полученный таким путем сырой продукт непосредственно используют в реакции на следующей стадии.
С15Н16Р2ХО (278,3).
К1=1,37 мин (метод 1).
- 97 024656
25г) И-(1-(1-(4-(4-(Дифторметокси)фениламино)фенил)этилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 4-(1-аминоэтил)-И(4-(дифторметокси)фенил)анилина (из примера 25в) и 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С24Н23Р2И5О3 (467,47).
Кр=1,78 мин (метод 1).
Пример 26. 5-(Трифторметил)-И-(1-(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)никотинамид
26а) 5-(Трифторметил)никотиновая кислота.
К смеси из 9,96 мл (15,9 ммоль) 1,6-молярного раствора бутиллития в гексане и 3,98 мл (8 ммоль) 2молярного раствора бутилмагнийхлорида в диэтиловом эфире и 10 мл ТГФ при -75°С по каплям добавляют раствор 1,5 г 3-бром-5-(трифторметил)пиридина в 50 мл толуола. Через 20 мин добавляют 20 г (454 ммоль) сухого льда и смесь перемешивают еще в течение 20 мин при -75°С, а затем в течение 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь смешивают с 50 мл 1-молярного раствора едкого натра и дважды экстрагируют диэтиловым эфиром. Водную фазу подкисляют 4-молярной соляной кислотой и трижды экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и досуха упаривают в вакууме. Остаток смешивают с дихлорметаном, выпавший осадок отделяют вакуум-фильтрацией и сушат в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха при 55°С.
Выход: 9% от теории.
С7Н4Р3ИО2 (191,11).
26б) 5-(Трифторметил)-И-(1-(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)никотинамид.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 1-амин-И-(4-(2(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамида (из примера 5а) и 5(трифторметил)никотиновой кислоты (из примера 26а).
С22Н2аР3И5О3 (459,42).
К,=2,41 мин (метод 6).
Пример 27. 5-Метил-И-(1-(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)-1,3,4оксадиазол-2-карбоксамид
27а) 5-Метил-И-(1-(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)-1,3,4оксадиазол-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 1-амин-И-(4-(2(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамида (из примера 5а) и 5-метил-1,3,4оксадиазол-2-карбоновой кислоты.
С22Н2аР3И5О3 (459,42).
К,= 1-66 мин (метод 6).
Пример 28. И-(1-(4-(4-(Метилтио)-2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
28а) И-(4-(Аминометил)фенил)-4-(метилтио)-2-(трифторметил)анилин Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из 4-(метилтио)-2-(трифторметил)анилина и 4фторбензонитрила.
С15Н13Р3И23 (312,35).
К,= 1-88 мин (метод 2).
- 98 024656
28б) Ν-(1 -(4-(4-(Метилтио)-2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидино-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из Ν-(4(аминометил)фенил)-4-(метилтио)-2-(трифторметил)анилина (из примера 28а) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С24Н22Р3^О28 (501,53).
0(=2,33 мин (метод 2).
Пример 29. ^(1-(4-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)тиазол5-карбоксамид
29а) ^(4-(Аминометил)фенил)-2-(трифторметил)анилин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из 2-трифторметил-4фторанилина и 4-фторбензонитрила.
С!4Н8Р^2 (280,22).
0(=0,38 мин (метод 4).
29б) трет-Бутил-1-(4-(4-фтор-2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)циклопропилкарбамат
К раствору 710 мг (3,52 ммоль) 1-(трет-бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты в 60 мл ДМФ добавляют 0,98 мл (7,04 ммоль) триэтиламина и 1,24 г (3,87 ммоль) ТБТУ и смесь в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре. Затем добавляют 1 г ^(4-(аминометил)фенил)-2(трифторметил)анилина и в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Далее реакционную смесь досуха упаривают в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате и дважды промывают 5%-ным раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и досуха упаривают в вакууме.
Выход: 96% от теории.
С23Н25Р4№,О3 (467,46).
0(=1,50 мин (метод 4).
29в) 1-Амино-И-(4-(4-фтор-2-(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамид.
1,57 г (3,36 ммоль) трет-бутил-1-(4-(4-фтор-2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)циклопропилкарбамата в 10 мл диэтилового эфира смешивают с 20 мл 4-молярной соляной кислоты в диоксане и в течение 10 мин перемешивают при комнатной температуре. Затем реакционную смесь смешивают с этилацетатом и подщелачивают насыщенным раствором карбоната калия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и досуха упаривают в вакууме.
Выход: 101% от теории. адпР^эО (367,34).
0(=1,33 мин (метод 4).
29г) ^(1-(4-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)тиазол-5карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 1-амино-Ы-(4-(4фтор-2-(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамида (из примера 29в) и тиазол-5карбоновой кислоты.
С22Н18Р^4О3§ (478,46).
0(=2,76 мин (метод 3).
Пример 30. ^(4-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламин)бензил)-1-(3,3,3-трифторпропанамидо)циклопропанкарбоксамид
К раствору 110,2 мг (0,3 ммоль) 1-амино-Ы-(4-(4-фтор-2-(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамида (из примера 29в) и 80 мкл (0,6 ммоль) триэтиламина в 10 мл дихлорметана по каплям добавляют 44,0 мг (0,15 ммоль) 3,3,3-трифторпропионилхлорида, растворенного в 5 мл дихлорметана.
После этого смесь оставляют перемешиваться на выходные при комнатной температуре и затем реакционную смесь очищают препаративной ОФ-ЖХВД-МС (метод 3). Элюат подщелачивают концентри- 99 024656 рованным аммиаком и отгоняют ацетонитрил. Водную смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу сушат над сульфатом натрия и досуха упаривают в вакууме.
Выход: 44% от теории.
С^Н^^Оз (477,38).
К,=2,85 мин (метод 3).
Пример 31. ^(1-(4-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламин)бензилкарбамоил)циклопропил)изоксазол-5 -карбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 30 исходя из 1-амино^-(4-(4фтор-2-(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамида (из примера 29в) и изоксазол-5карбонилхлорида.
С22Н18Р4^О3 (462,4).
К,=2,79 мин (метод 3).
Пример 32. ^(1-(4-(4-(Метилсульфонил)-2-(трифторметил)фениламин)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
К 66 мг (0,13 ммоль) ^(1-(4-(4-(метилтио)-2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)амида пиримидин-5-карбоновой кислоты (из примера 28б), растворенного в 5 мл дихлорметана, добавляют 34 мг (0,2 ммоль) 3-хлорпероксибензойной кислоты и смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. После этого смесь сливают в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагируют дихлорметаном путем встряхивания. Органическую фазу сушат пропусканием через патрон для разделения фаз и фильтрат досуха упаривают в вакууме.
Выход: 40% от теории.
С24Η22рзN5О4δ (533,52).
К,= 1,84 мин (метод 2).
Пример 33. ^(1-(4-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламин)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 1-амино-^(4-(4фтор-2-(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамида (из примера 29в) и пиримидин-5карбоновой кислоты.
(XI 1ГХ,О; (473,42).
Κ,=2,09 мин (метод 2).
Пример 34. 1-(2-(Пиримидин-5-ил)ацетамидо)^-(4-(2-(трифторметил)-фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамид
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 1-амино-^(4-(4фтор-2-(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамида (из примера 29в) и пиримидин-5карбоновой кислоты.
С-.НХХО·· (469,46).
Κ,=2,21 мин (метод 6).
- 100 024656
Пример 35. И-(1-(4-(2-Цианфениламин)бензилкарбамоил)циклопропил)-амид пиримидинокарбоновой кислоты
35а) трет-Бутил-4-аминобензилкарбамат.
К 61,85 г (424,4 ммоль) 4-аминометиланилина, растворенного в 850 мл хлороформа, добавляют 92,65 г (424,5 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и смесь перемешивают при комнатной температуре до полного израсходования исходного соединения. Смесь досуха упаривают в вакууме и остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексан (около 3 мл/г).
Выход: 66% от теории.
С12Н18И2О2 (222,28).
К(=0,49, гексан/этилацетат (1:1).
35б) трет-Бутил-4-(2-цианфениламино)бензилкарбамат.
Реакцию проводят в атмосфере защитного газа (азота). К 100 мг (0,45 ммоль) трет-бутил-4аминобензилкарбамата, 138 мг (0,63 ммоль) сульфата калия и 98 мг (0,54 ммоль) 2-бромбензонитрила в 5 мл толуола добавляют 8 мг (0,01 ммоль) трет-(дибензилиденацетон)дипалладия и 17 мг (0,04 ммоль) ксантфоса ^айр^ок). Смесь оставляют перемешиваться на ночь при 110°С, после чего отфильтровывают неорганические соли. Фильтрат досуха упаривают в вакууме и остаток очищают на ОФ-колонке с градиентным элюированием (вода/ацетонитрил + 0,1% трифторуксусной кислоты).
Выход: 82% от теории.
С19Н21И3О2 (323,39).
К,=2,57 мин (метод 2).
35в) 2,2,2-Трифторацетат 2-(4-(аминометил)фениламино)бензонитрила.
119 мг (0,37 ммоль) трет-бутил-4-(2-цианфениламино)бензилкарбамата растворяют в 5 мл дихлорметана и смешивают с 1 мл (13,06 ммоль) трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, после чего досуха упаривают в вакууме.
Выход: 99% от теории.
С14Н13И3-С2НР3О2 (337,3).
К,= 1,30 мин (метод 2).
35г) И-(1-(4-(2-Цианфениламин)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 2,2,2трифторацетата 2-(4-(аминометил)фениламино)бензонитрила (из примера 35в) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С23Н20И6О2 (412,44).
К1=1,84 мин (метод 2).
Пример 36. И-(1-(4-(2-Циан-4-фторфениламин)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5карбоновой кислоты
зба) трет-Бутил-4-(2-циан-4-фторфениламино)бензилкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 35б) исходя из трет-бутил-4аминобензилкарбамата (из примера 35а), сульфата калия, 2-бром-5-фторбензонитрила, трис(дибензилиденацетон)дипалладия и ксантфоса ^атрИок).
С19Н20РИ6О2 (341,38).
К,=2,61 мин (метод 2).
збб) 2,2,2-Трифторацетат 2-(4-(аминометил)фениламино)-5-фторбензонитрила.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 35в) исходя из трет-бутил-4-(2циан-4-фторфениламино)бензилкарбамата и трифторуксусной кислоты.
С14Н12РИ3-С2НР3О2 (355,29).
Кр=1,39 мин (метод 2).
збв) И-(1-(4-(2-Циан-4-фторфениламин)бензилкарбамоил)циклопропил)-амид пиримидин-5карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 2,2,2-трифторацетата 2-(4- 101 024656
36б) и 1-[(пиримидин-5(аминометил)фениламино)-5-фторбензонитрила (из примера карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С23НААО2 (430,43).
ф=1,91 мин (метод 2).
Пример 37. Ы-(1-(4-(4-Фторфениламино)бензилкарбамоил)циклопропил)-амид карбоновой кислоты пиримидин-5-
37а) 4-(Аминометил)-Ы-(4-фторфенил)анилин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из 2-бром-4фторанилина, 4-фторбензонитрила и никеля Ренея.
СпНАА (216,25).
37б) Ы-(1-(4-(4-Фторфениламино)бензилкарбамоил)циклопропил )амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 4-(аминометил)-Ы-(4фторфенил)анилина (из примера 37а) и 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С22Н20РЫ5О2 (405,43).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=406.
Пример 38: N-(1 -((5-(2-Хлорфениламино)-3 -фторпиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
38а) 6-(Аминометил)^-(2-хлорфенил)-5-фторпиридин-3-амин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из 2-хлоранилина, 2циан-3,5-дифторпиридина и никеля Ренея.
СпНцРА (251,69).
К1=1,295 мин (метод 1).
8б) N-(1 -((-(2-Хлорфениламино)-3 -фторпиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидино-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 6-(аминометил)-^(2хлорфенил)-5-фторпиридин-3-амина (из примера 38а) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
адвРЧО (440,86).
^=1,73 мин (метод 1)
Пример 39. ^(1-((5-(2-(Трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
39а) 6-(Аминометил)^-(2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из 2(трифторметил)анилина, нитрила 5-фторпиколиновой кислоты и никеля Ренея.
АН^А (267,25).
Κί=1,29 мин (метод 1).
39б) ^(1-((5-(2-(Трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)-метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 6-(аминометил)-^(2(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 39а) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С22Н19Р3АО2 (456,42).
Κι=1,39 мин (метод 1).
- 102 024656
Пример 40. ^(1-(1-(5-(2-(Трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)этилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
40а) Нитрил 5-(2-(трифторметил)фениламино)пиколиновой кислоты.
820 мг (6,72 ммоль) нитрила 5-фторпиколиновой кислоты и 0,84 мл (6,72 ммоль) 2(трифторметил)анилина в 10 мл ДМСО смешивают с 1,51 г (13,43 ммоль) трет-бутилата калия и в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре. Далее смесь сливают в водный раствор хлорида натрия и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органическую фазу досуха упаривают в вакууме и полученный таким путем сырой продукт очищают посредством ЖХВД (метод 2).
Выход: 54% от теории.
Си^Рэ^ (263,22).
40б) 1-(5-(2-(Трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)этанон.
Реакцию проводят в атмосфере защитного газа (азота). К 9,34 мл (13,07 ммоль) 1,4-молярного раствора метилмагнийбромида в смеси толуол/ТГФ (3:1) при -10°С по каплям добавляют 860 мг (3,27 ммоль) нитрила 5-(2-(трифторметил)фениламино)пиколиновой кислоты в 5 мл диэтилового эфира и смесь оставляют перемешиваться в течение 15 мин при этой температуре. Далее реакционную смесь смешивают с насыщенным раствором хлорида аммония, нейтрализуют 1-молярной водной соляной кислотой при -5°С и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органическую фазу досуха упаривают в вакууме.
Выход: 96% от теории.
С14НпР3№О (280,25).
Кр=1,97 мин (метод 1).
40в) (2)-1-(5-(2-(Трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)этаноноксим.
К 870 мг (3,1 ммоль) 1-(5-(2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)этанона в 5 мл этанола добавляют 0,73 мл (12,42 ммоль) 50%-ного водного раствора гидроксиламина. Смесь перемешивают в течение 2 ч при 100°С и затем отгоняют растворители.
Выход: 98% от теории.
С14Н12Р3№,О (295,26).
Кр=1,75 мин (метод 1).
40г) 6-(1 -Аминоэтил)-^(2-(трифторметил)фенил)пиридин-3 -амин.
900 мг (3,05 ммоль) (2)-1-(5-(2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)этаноноксима и 100 мг никеля Ренея в 25 мл метанольного раствора аммиака в течение 1,5 дней гидрируют при комнатной температуре и при давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм. После этого реакционную смесь фильтруют, упаривают досуха и затем непосредственно используют в реакции на следующей стадии.
Выход: 96% от теории.
С14Н14Р^3 (281,28).
Кр=1,33 мин (метод 1).
40д) Ν-( 1-(1 -(5-(2-(Трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)этилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 6-(1-аминоэтил)-^(2(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 40г) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С23Н21Р3^О2 (470,45).
Κι=1,46 мин (метод 1).
Пример 41. N-(1 -((5-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
41а) 6-(Аминометил)^-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из 2-трифторметил-4фторанилина, 2-циан-5-фторпиридина и никеля Ренея.
С13НПР^3 (285,24).
- 103 024656
К=1,50 мин (метод 9).
41б) №(1-((5-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 6-(аминометил)-№(4-фтор2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 41а) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С22Н!8р4^О2 (474,41).
Кз=2,96 мин (метод 7).
Пример 42. №(1-((5-(5-Фтор-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
42а) 6-(Аминометил)-№(5-фтор-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амин Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из 2-фтор-6-(трифторметил)анилина, 2-циан-5фторпиридина и никеля Ренея.
С13НпР^з (281,24).
К,=1,95 мин (метод 8).
42б) №(1-((5-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 6-(аминометил)-№ (4-фтор-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 41а) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С22Н!8р4^О2 (474,41).
К,=3,10 мин (метод 7).
Пример 43. №(3-((5-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
43а) ^)-Фенетил-3-аминотетрагидрофуран-3-карбоксилат.
19,37 г (50 ммоль) ^)-2-гидрокси-2-фенилацетата ^)-фенетил-3-аминотетрагидрофуран-3карбоксилата суспендируют в 75 мл ТГФ и 75 мл воды, смешивают с 6,3 г (75 ммоль) гидрокарбоната натрия и в течение 3 ч перемешивают при комнатной температуре. Далее смесь дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы промывают 14%-ным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и досуха упаривают в вакууме. Полученный таким путем сырой продукт непосредственно используют в реакции на следующей стадии.
Выход: 85% от теории.
С13Н17да3 (235,28).
К, = 1,19 мин (метод 1).
43б) ^)-Фенетил-3-(пиримидин-5-карбоксамидо)тетрагидрофуран-3-карбоксилат.
К раствору 2 г (16,1 ммоль) пиримидин-5-карбоновой кислоты в 50 мл ДМФ добавляют 4,43 мл (40,3 ммоль) Ν-метилморфолина и 5,69 г (17,7 ммоль) ТБТУ. Далее смесь оставляют перемешиваться в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего смешивают с 3,8 г (16,16 ммоль) (Ъ)-фенетил-3аминотетрагидрофуран-3-карбоксилата. Затем смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре и после этого концентрируют досуха. Полученный таким путем сырой продукт очищают посредством ЖХВД (метод 2).
Выход: 93% от теории.
С18Н19№,О4 (341,36).
К,=1,60 мин (метод 1).
43в) ^)-3-(Пиримидин-5-карбоксамидо)тетрагидрофуран-3-карбоновая кислота.
К раствору 5,14 г (15,1 ммоль) (Ъ)-фенетил 3-(пиримидин-5-карбоксамидо)тетрагидрофуран-3карбоксилата в 97 мл этанола добавляют 60,24 мл (60,24 ммоль) 1-молярного раствора едкого натра. Затем смесь в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего подкисляют 4-молярной соляной кислотой. Продукт очищают посредством ЖХВД (метод 2).
Выход: 93% от теории.
СкНп^Од (237,21).
- 104 024656
К,=0,87 мин (метод 1).
43г) (§)-Ы-(3-((5-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)тетрагидрофуран-3-ил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 6-(аминометил)-Ы-(4-фтор2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 41а) и (§)-3-(пиримидин-5карбоксамидо)тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (из примера 43в).
С2эН20р4ХО3 (504,44).
К,=2,86 мин (метод 7).
Пример 44. Ы-(1-((5-(2-Фтор-6-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
44а) 6-(Аминометил)-Ы-(2-фтор-6-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амин Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из 2-трифторметил-5-фторанилина, 2-циан-5фторпиридина и никеля Ренея.
С13НПР4Ы3 (285,24).
К1=1,95 мин (метод 8).
44б) Ы-(1-((5-(2-Фтор-6-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 6-(аминометил)-Ы(2-фтор-6-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 44а) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С22Н18Р4ХО2 (474,41).
К,=2,71 мин (метод 7).
Пример 45. Ν-(1-(1 -(5-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)этилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
45а) Нитрил 5-(4-фтор-2-(трифторметил)фениламино)пиколиновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 40а) исходя из нитрила 5фторпиколиновой кислоты, 4-фтор-2-(трифтор-метил)анилина и трет-бутилата калия в ДМСО.
СДОД (281,21).
К1=1,40 мин (метод 4).
45б) 1-(5-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)этанон Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 40б) из метилмагнийбромида и нитрила 5-(4-фтор-2(трифторметил)фениламино)пиколиновой кислоты.
С14Н11Р4Ы2О (298,24).
К=1,43 мин (метод 4).
45в) (Е)-1-(5-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)этаноноксим.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 40в) исходя из 1-(5-(2(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)этанона и 50%-ного водного раствора гидроксиламина.
СцНцР^эО (313,25).
К=1,31 мин (метод 4).
45г) 6-(1 -Аминоэтил)-Ы-(4-фтор-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3 -амин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 40г) исходя из (Е)-1-(5-(4-фтор-2(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)этаноноксима и никеля Ренея.
С14Н14Р4Ы3 (299,27).
К1=1,65 мин (метод 9).
45д) Ν-( 1-(1 -(5-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)этилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 6-(1-аминоэтил)-И-(4-фтор2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 45г) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
- 105 024656
С2зΗ2οр4N6О2 (488,44)'
К7=3,01 мин (метод 7)'
Пример 46' ^(3-((5-(2-Фтор-6-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)тетрагидрофуран-3-ил)амид (§)-пипримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 6-(аминометил)-И-(4-фтор2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 41а) и (§)-3-(пиримидин-5карбоксамидо)тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (из примера 43в)
С2зΗ2&Р4N6Оз (504,44)'
К=2,74 мин (метод 7)'
Пример 47' ^(-3-(1-(5-(4-Фтор-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)этилкарбамоил)тетрагидрофуран-3-ил)амид (§)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 6-(1-аминоэтил)-Л-(4-фтор2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 45г) и (§)-3-(пиримидин-5карбоксамидо)тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (из примера 43в)'
С24Η22р4N6Оз (518,46)'
К,=3,00 мин (метод 7)'
Пример 48' ^(3-((5-(5-Фтор-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)тетрагидрофуран-3-ил)амид (§)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 6-(аминометил)-И-(5-фтор2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 42а) и (§)-3-(пиримидин-5карбоксамидо)тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (из примера 43в)'
С2зΗ2&Р4N6Оз (504,44)'
К1=3,15 мин (метод 7)'
Пример 49' ^(1-((5-(2-Метил-6-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
49а) 6-(Лминометил)-И-(2-метил-6-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амин'
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) из 2-метил-6(трифторметил)анилина и 2-циан-5-фторпиридина в присутствии никеля Ренея в качестве катализатора'
ОДцВД (281,28)'
К7=1,52 мин (метод 2)'
49б) ^(1-((5-(2-Метил-6-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты'
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 6-(аминометил)-Ы-(2метил-6-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 49а) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б), (470,45)'
К1=1,57 мин (метод 2)'
- 106 024656
Пример 50. ^(1-((5-(4-Метокси-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
50а) 6-(Аминометил)^-(4-метокси-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из 2-амино-5метоксибензотрифторида и 2-циан-5-фторпиридина в присутствии никеля Ренея в качестве катализатора.
СцН^Рц^О (297,28).
К(=0,21, этилацетат/метанол/аммиак в соотношении 9:1:0,1.
50б) ^(1-((5-(4-Метокси-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 6-(аминометил)-^(4метокси-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 50а) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С23Н^3^О3 (486,45).
Κ,=2,82 мин (метод 7).
Пример 51. ^(1-((5-(4-Метил-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
51а) 6-(Аминометил)-^(4-метил-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амин Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) из 2-амино-5-метилбензотрифторида и 2-циан-5фторпиридина с использованием никеля Ренея.
СЛЖ (281,28).
Κ,=1,63 мин (метод 2).
51б) ^(1-((5-(4-Метил-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
К раствору 50 мг (0,24 ммоль) 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б) в 2 мл ТГФ добавляют 0,1 мл (0,56 ммоль) ДИПЭА и 87 мг (0,27 ммоль) тетрафторбората О-[(этоксикарбонил)цианометиленамино]-Ц^№,№-тетраметилурония, растворенного в 0,5 мл ДМФ. Смесь перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре и затем добавляют 82 мг (0,29 ммоль) 6-(аминометил)^-(4-метил-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 51а) в 0,5 мл ДМФ. Далее смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, после чего очищают посредством ЖХВД (МюгокогЪ С18, 41,4x250 мм, смесь ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота в соотношении 10:90:0,1 100:0:0,1).
Выход: 33% от теории.
(470,45).
К,=1,63 мин (метод 2).
Пример 52. ^(1-((5-(2,4-бис-(Трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
52а) 6-(Аминометил)^-(2,4-бис-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) из 2,4бис(трифторметил)анилина и 2-циано-5-фторпиридина с использованием никеля Ренея.
СыНцРб^ (335,25).
52б) ^(1-((5-(2,4-бис-(Трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 6-(аминометил)-^(2,4-бис(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 52а) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
- 107 024656
С23Н18Р6И6О2 (524,42).
К4=3,63 мин (метод 10).
Пример 53. И-(1-((5-(4-Бром-2-метилфениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
53а) 5-(4-Бром-2-(трифторметил)фениламино)пиколинонитрил.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 40а) исходя из 2-циан-5фторпиридина, 2-амино-5-бромбензотрифторида и трет-бутилата калия с использованием ДМСО в качестве растворителя.
С13Н7ВГР3И3 (342,11).
Кр=2,50 мин (метод 2).
53б-1) 2,2,2-Трифторацетат 6-(аминометил)-И-(4-6ром-2-метилфенил)пиридин-3-амина.
К раствору 564 мг (1,65 ммоль) нитрила 5-(4-бром-2-(трифторметил)-фениламино)пиколиновой кислоты в 5 мл ТГФ добавляют 1,65 мл (3,3 ммоль) 2-молярного раствора алюмогидрида лития в ТГФ. Далее реакционную смесь в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре и затем смешивают с водой. Соли отделяют вакуум-фильтрацией и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток очищают посредством ЖХВД (с градиентным элюированием, ацетонитрил и вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). Таким путем получают 2 продукта.
Выход: 65% от теории.
С13Н14ВгИ3-С2НР3О2 (406,2).
Ρι=1·63 мин (метод 2).
53б-2) 6-(Аминометил)-И-(4-бром-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амин.
Выход: 11% от теории.
С13НпВгР3И3 (346,15).
К4=1,72 мин (метод 2).
53в) И-(1-((5-(4-Бром-2-метилфениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 2,2,2трифторацетата 6-(аминометил)-И-(4-бром-2-метилфенил)пиридин-3-амина (из примера 53б-1) и 1[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С22Н21ВгИ6О2 (481,35).
К4=1,61 мин (метод 2).
Пример 54. И-(1-((5-(4-Бром-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 6-(аминометил)-И-(4-бром2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 536-2) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С22Н18ВгР3И6О2 (535,32) К|=1,82 мин (метод 2).
Пример 55. И-(1-((5-(4-Хлор-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
55а) 5-(4-Хлор-2-(трифторметил)фениламино)пиколинонитрил.
Реакцию проводят в атмосфере защитного газа (азота). К раствору 100 мг (0,55 ммоль) 5-бром-2цианпиридина, 93 мкл (0,66 ммоль) 2-амино-5-хлорбензотрифторида и 167 мг (0,77 ммоль) фосфата калия в 5 мл толуола добавляют 21 мг (0,04 ммоль) ксантфоса (ХаШрНоЦ и 10 мг (0,01 ммоль) трис(дибензилиденацетон)дипалладия. Смесь оставляют перемешиваться на ночь при 110°С, после чего отфильтровывают соли и фильтрат досуха концентрируют в вакууме. Остаток очищают посредством
- 108 024656
ЖХВД (с градиентным элюированием, ацетонитрил и вода с 0,1% трифторуксусной кислоты).
Выход: 68% от теории.
С13Н7С1Р3№, (297,66).
0(=2,53 мин (метод 2).
55б) 6-(Аминометил)-Ы-(4-хлор-2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 53б) исходя из нитрила 5-(4-хлор2-(трифторметил)фениламино)пиколиновой кислоты и 2-молярного раствора алюмогидрида лития. С13НПС1Р^3 (301,69) 0=1,72 мин (метод 2).
55в) ^(1-((5-(4-Хлор-2-(трифторметил)фениламино)пиридин-2-ил)метилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 6-(аминометил)-Ы-(4-хлор2-(трифторметил)фенил)пиридин-3-амина (из примера 55б) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
СЧ1-8С1РЛ О; (490,87).
0(=1,76 мин (метод 2).
Пример 56. 5-Оксо-Ы-((3)-3-(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)тетрагидрофуран-
56а) (3)-Фенетил-3 -(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидрофуран-3 -карбоксилат.
К раствору 1,8 г (7,65 ммоль) (3)-фенетил-3-аминотетрагидрофуран-3-карбоксилата (из примера 43а) в 30 мл дихлорметана добавляют 2 г (9,18 ммоль) ди-трет-бутилдикарбоната и 11,29 мл (9,18 ммоль) ТЭА. Смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, после чего добавляют вновь ди-трет-бутилдикарбонат и 50 мг диметиламинопиридина. Затем реакционную смесь досуха концентрируют в вакууме, остаток растворяют в 50 мл диоксана и в течение 6 ч перемешивают при 60°С. Растворитель отгоняют и остаток распределяют между этилацетатом и 0,5-молярным раствором гидросульфата калия. Органическую фазу промывают раствором гидросульфата натрия, сушат над сульфатом натрия и досуха концентрируют в вакууме. Остаток очищают на силикагеле, используя смесь петролейный эфир/этилацетат в соотношении 4:1.
Выход: 63% от теории.
^25^5 (335,39).
0(=2,05 мин (метод 1).
56б) (3)-3 -(трет-Бутоксикарбониламино)тетрагидрофуран-3 -карбоновая кислота.
К раствору 1,5 г (4,47 ммоль) (3)-фенетил-3-(трет-бутоксикарбониламино)тетрагидрофуран-3карбоксилата в 20 мл этанола добавляют 8,94 мл (17,89 ммоль) 2-молярного раствора едкого натра. Далее смесь оставляют перемешиваться в течение 2 ч при комнатной температуре, после чего добавляют 8,94 мл (17,89 ммоль) 2-молярной соляной кислоты. Смесь концентрируют, остаток суспендируют в этаноле и соли отделяют вакуум-фильтрацией. Из фильтрата удаляют растворитель и в сыром виде используют в реакции на следующей стадии.
Выход: 100% от теории.
С Н \О. (231,25).
0(=1,53 мин (метод 1).
56в) (3)-трет-Бутил-3 -(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)тетрагидрофуран-3 илкарбамат.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из ^(4-(аминометил)фенил)2-(трифторметил)анилина (из примера 4а) и 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 56б).
С24Н28Р^3О4 (479,49).
56г) (3)-3 -Амино-Ы-(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензил)тетрагидрофуран-3 -карбоксамид.
г (4,17 ммоль) (3)-трет-бутил-3-(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)тетрагидрофуран-3-илкарбамата в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре в 15 мл смеси из дихлорметана и трифторуксусной кислоты (1:1). После концентрирования реакционной смеси остаток растворяют в дихлорметане, подщелачивают 4-молярным раствором едкого натра и подают в патрон для разделения фаз. Из фильтрата удаляют растворитель и сырой продукт хроматографируют на силикагеле, используя смесь циклогексан/этилацетат в соотношении 1:1, а затем повторно, но используя смесь дихлорметан/метанол в соотношении 9:1.
Выход: 77% от теории.
С19Н20Р^3О2 (379,38).
- 109 024656
Кр=1,97 мин (метод 6).
56д) ^)-5-Оксо-^(3-(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензилкарбамоил)тетрагидрофуран-3ил)пирролидин-2-карбоксамид.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из (8)-3-амино-№(4(2-(трифторметил)фениламино)бензил)тетрагидрофуран-3-карбоксамида (из примера 56г) и 5оксопирролидин-2-карбоновой кислоты.
СО КРЛ'ТГ (490,49).
К=1.84 мин (метод 5).
Соединения из приведенных ниже примеров 57-107 получают аналогично примеру 1г) из (δ)-3амино-^(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензил)тетрагидрофуран-3 -карбоксамида и соответствующих кислот.
Пример 57. ^)-6-Амино^-{3-[4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран3-ил} никотинамид
С25Н24Р3^О3 (499,5).
Кр=1,66 мин (метод 5).
Пример 58. ^)-6-Метил^-{3-[4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран3-ил} никотинамид
С2вН25р3^О3 (498,5).
К, = 1,69 мин (метод 5).
Пример 59. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид 3-(2-пиридин-2илацетиламино)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
С26Н25Р3^О3 (498,5).
Кр=1,64 мин (метод 5).
Пример 60. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид ^)-3-[(тетрагидрофуран-3карбонил)амино]тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
(ΟΙΙ.ΓΛΧλ (477,5).
Κι=1,96 мин (метод 5).
Пример 61. (8)-2-Хлор-№{ 3-[4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 ил}изоникотинамид
(ΊΙΟΊΙύΝΌ (518,9). К,=2,15 мин (метод 5).
- 110 024656
Пример 62. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (8)6-оксо-1,6-дигидропиридазин-3-карбоновой кислоты
С24Н22Р3АО4 (501,5).
К, = 1,91 мин (метод 5).
Пример 63. (8)-2-Амино-^{3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран3 -ил}изоникотинамид
С25Н24Р3АО3 (499,5).
Κι=1,64 мин (метод 5).
Пример 64. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (8)-
С24Н22Р3АО3 (485,5).
Κί=1,92 мин (метод 5).
Пример 65. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (8)тетрагидропиран-4-карбоновой кислоты
С25Н28р3^О4 (491,5).
Κί=1,97 мин (метод 5).
Пример 66. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид (8)-3-(2-циан-2-гидроксииминоацетиламино)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
С22Н20р3АО4 (475,4). ф=2,07 мин (метод 5).
Пример 67. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил} амид (8)6-хлорпиридин-2-карбоновой кислоты
(^ΟΡ^ (518,9). К,=2,25 мин (метод 5).
- 111 024656
Пример 68. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (§)5-метоксифуран-2-карбоновой кислоты
С25Н24Р3ХО5 (503,5).
К,=2,12 мин (метод 5).
Пример 69. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид (§)-3-[(3-оксоциклогексанкарбонил)амино]тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
С26Н28рэХО4 (503,5).
К,=2,00 мин (метод 5).
Пример 70. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил)амид (§)6-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты
С25Н23Р3ХО4 (500,5).
К=1,94 мин (метод 5).
Пример 71. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (§)1-метил-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты
С25Н27Р3ХО4 (504,5).
К, = 1,85 мин (метод 5).
Пример 72. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (§)6-аминопиридин-2-карбоновой кислоты
С25Н24Р3ХО3 (499,5).
К, = 1,72 мин (метод 5).
Пример 73. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (§)5 -гидрокси-1Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты
С23Н22р3ХО4 (489,5).
К=1,89 мин (метод 5).
- 112
Пример 74. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (δ)пиридазин-3-карбоновой кислоты
С24Н22Р3И5О3 (485,5).
Кр=2,02 мин (метод 5).
Пример 75. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид (δ)-3-[(3-метоксициклобутанкарбонил)амино]тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
С25Н28Р3И3О4 (491,5).
Кр=2,02 мин (метод 5).
Пример 76. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (δ)6-оксопиперидин-3 -карбоновой кислоты
С25Н27Р3И4О4 (504,5).
Кр=1,81 мин (метод 5).
Пример 77. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (δ)4-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
С25Н24Р3И5О3 (499,5).
Кр=1,96 мин (метод 5).
Пример 78. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид (δ)-3-[(3-оксоциклопентанкарбонил)амино]тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
С25Н26Р3И3О4 (489,5).
Кр=1,97 мин (метод 5).
Пример 79. (δ)-2-Метокси-И-{3-[4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 -ил}изоникотинамид
С26Н25Р3И4О4 (514,5).
Кр=2,11 мин (метод 5).
- 113 024656
Пример 80' {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (§)2,4-диметилпиримидин-5 -карбоновой кислоты
СН;.Г;\,О; (513,5)'
К, = 1,95 мин (метод 5)'
Пример 81' {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (§)2-метоксипиримидин-5 -карбоновой кислоты
С25Н24Р3ЧО4 (515,5)'
К1=2,04 мин (метод 5)'
Пример 82' {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил)амид (§)2-метиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
(ΥΙΚΥΥΌ; (514,5)'
К, = 1,91 мин (метод 5)'
Пример 83' {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (§)2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
С25Н24Р3ЧО3 (499,5)'
К1=1,97 мин (метод 5)'
Пример 84' {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (§)1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновой кислоты
С,1кЕШ (514,5)'
К=1,90 мин (метод 5)'
Пример 85' {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (§)оксазол-5-карбоновой кислоты
С23Н21Р3М4О4 (474,4)'
К1=1,97 мин (метод 5)'
- 114 024656
Пример 86. ^)-2-Гидрокси-№{3-[4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 -ил}изоникотинамид
С25Н23?3^О4 (500,5).
К, = 1,85 мин (метод 5).
Пример 87. ^)-5-Гидрокси-№{3-[4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 -ил} никотинамид
С25Н23?3^О4 (500,5).
К, = 1,72 мин (метод 5).
Пример 88. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (δ)1 -метил- 1Н- [1,2,3] триазол-4 -карбо новой кислоты
С23Н23?3^О3 (488,5).
К=1,99 мин (метод 5).
Пример 89. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (δ)тиазол-5-карбоновой кислоты
С23Н21Р3К,О^ (490,5).
К,=2,01 мин (метод 5).
Пример 90. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (δ)2-гидроксипиримидин-5-карбоновой кислоты
ΓΙΡΚΝΌ: (501,5).
К,=1,79 мин (метод 5).
Пример 91. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид ^)-3-(3,3,3-трифтор-2метилпропиониламино)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
С,11,ΡΝΟΡ (503,4). К,=2,18 мин (метод 5).
- 115 024656
Пример 92. (8)-5-Метокси-^{3-[4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 -ил} никотинамид
С26Н25Р3АО4 (514,5).
К*=1,85 мин (метод 5).
Пример 93. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (8)фуран-3-карбоновой кислоты
С24Н22Р3^О4 (473,4).
К1=2,09 мин (метод 5).
Пример 94. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (8)фуран-2-карбоновой кислоты
С24Н22р3^О4 (473,4).
К,=2,08 мин (метод 5).
Пример 95. (8)-^{3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3ил}изоникотинамид
С25Н23Р3АО3 (484,5).
К=1,71 мин (метод 5).
Пример 96. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (8)пиразин-2-карбоновой кислоты
С24Н22Р3АО3 (485,5).
Κι=2,06 мин (метод 5).
Пример 97. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид (8)-3-(3-гидрокси-бензоиламино)тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
С26Н24Р3^О4 (499,5). К. ,=2,03 мин (метод 5).
- 116 024656
Пример 98. (δ)-6-Гидрокси-И-{3-[4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 -ил} никотинамид
С25Н23Р3И4О4 (500,5).
К1=1,84 мин (метод 5).
Пример 99. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид бензоиламино)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
С27Н26Р3И3О4 (513,5).
Кр=2,16 мин (метод 5).
Пример 100. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид бензоиламино)тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты (8)-3-(4-метокси(8)-3-(3-метокси-
С27Н26Р3И3О4 (513,5).
Кр=2,18 мин (метод 5).
Пример 101. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид (δ)-3-(2-метоксибензоиламино)теΊрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
С27Н26Р3И3О4 (513,5).
Кр=2,22 мин (метод 5).
Пример 102. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид ^О-рД-дигидроксибензоиламино)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
С26Н24Р3И3О5 (515,5).
Кр=1,93 мин (метод 5).
Пример 103. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид ^О-рД-диметоксибензоиламиноХетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
- 117 024656
С28Н28р3ХО5 (543,5).
К,=2,20 мин (метод 5).
Пример 104. 4-(2-Трифторметилфениламино)бензиламид (§)-3-(2-пиридин-3-илацетиламино)тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты
С26Н25Р3ХО3 (498,5).
К1=1,64 мин (метод 5).
Пример 105. (§)-5-Амино-Н-{3-[4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 -ил} никотинамид
С25Н24Р3ХО3 (499,5).
К, = 1,65 мин (метод 5).
Пример 106. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (§)1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
С23Н22Р3ХО3 (473,5).
К1=1,96 мин (метод 5).
Пример 107. (§)-6-Фтор-И-{3-[4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран3-ил} никотинамид
С25Н22Р4ХО3 (502,5).
К,=2,10 мин (метод 5).
Пример 108. 1-(3-Этилуреидо)-И-(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамид
Раствор 55 мг (0,16 ммоль) 1-амин-И-(4-(2-(трифторметил)фениламино)бензил)циклопропанкарбоксамида (из примера 5а) в 2 мл дихлорметана смешивают с 68 мкл (0,49 ммоль) ТЭА и 16 мкл (0,2 ммоль) этилизоцианата и оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. Далее еще трижды добавляют этилизоцианат и продолжают перемешивать при комнатной температуре, соответственно при 60°С. Затем реакционную смесь досуха концентрируют в вакууме и очищают посредством ОФ-ЖХВД-МС с градиентным элюированием (вода/ацетонитрил в соотношении 1:1 1:20 + 0,1% трифторуксусной кислоты).
Выход: 79% от теории.
С21Н23Р3ХО2 (420,43).
К.,=2,27 мин (метод 5).
- 118 024656
Пример 109. ^(1-(4-(Метил(фенил)амино)бензилкарбамоил)циклопропил)-амид пиримидин-5карбоновой кислоты
109а) 4-(Аминометил)-^метил-^фениланилин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) из Ν-метиланилина и 4фторбензонитрила.
СмН^ (212,3).
109б) №(1-(4-(Метил(фенил)амино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 4-(аминометил)метил-^фениланилина (из примера 109а) и 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С23Н23^О2 (401,47).
К,=2,87 мин (метод 5).
Пример 110. ^(1-(4-((2-Хлорфенил)(метил)амино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
110а) ^(4-(Аминометил)фенил)-2-хлор^-метиланилин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из 2-хлор^метиланилина и 4-фторбензонитрила.
С14Н15СШ2 (246,74).
110б) ^(1-(4-((2-Хлорфенил)(метил)амино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из Ν-(4(аминометил)фенил)-2-хлор-^метиланилина (из примера 110а) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С23Н22СШ5О2 (435,91).
К,=2,23 мин (метод 11).
Пример 111. ^(1-(4-(Этил(фенил)амино)бензилкарбамоил)циклопропил)-амид пиримидин-5карбоновой кислоты
111а) 4-(Аминометил)-^этил^-фениланилин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из Ν-этиланилина и 4фторбензонитрила. С15Н18^ (226,32).
111б) ^(1-(4-(Этил(фенил)амино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из 4-(аминометил)^-этил^фениланилина (из примера 111а) и 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С24Н25^О2 (415,49).
К,=2,26 мин (метод 11).
Пример 112. ^(1-(4-((4-Метоксифенил)(метил)амино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
- 119 024656
111а) 4-(Аминометил)-Н-(4-метоксифенил)-Н-метиланилин Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) исходя из 4-метокси-Ы-метиланилина и 4-фторбензонитрила с использованием никеля Ренея.
ад^О (242,32).
112б) ^(1-(4-((4-Метоксифенил)(метил)амино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) исходя из 4-(аминометил)-Ы(4-метоксифенил)-Ы-метиланилина (из примера 112а) и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
СО11;,\,О; (431,49).
0(=2,13 мин (метод 11).
Пример 113. ^(1-(4-(Метил(о-толил)амино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5карбоновой кислоты
113а) ^(4-(Аминометил)фенил)-2-хлор-Ы-метиланилин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1в) из Ν-метил-о-толуидина и 4фторбензонитрила с использованием никеля Ренея.
0508^ (226,32).
113б) ^(1-(4-(Метил(о-толил)амино)бензилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из ^(4-(аминометил)фенил)2-хлор-Ы-метиланилина (из примера 113а) и 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты (из примера 1б).
С.1 К\,О; (415,49).
0(=2,26 мин (метод 11).
Пример 114. {1-[4-(2-Циан-5-фторфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид пиримидин-5карбоновой кислоты
114а) трет-Бутиловый эфир [4-(2-Циан-5-фторфениламино)бензил]карбаминовой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 55а) из 2-бром-4-фторбензонитрила и третбутилового эфира (4-аминобензил)карбаминовой кислоты.
Выход: 60% от теории
С19Н20Р^О2 (341,38).
0(=2,65 мин (метод 12).
114б) Дитрифторацетат 2-(4-аминометилфениламино)-4-фторбензонитрила.
мг (0,27 ммоль) трет-бутилового эфира [4-(2-циан-5-фторфениламино)бензил]карбаминовой кислоты в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре в 1 мл трифторуксусной кислоты и 5 мл дихлорметана. Затем реакционную смесь досуха упаривают в вакууме.
Выход: 96% от теории.
С14Н12Р^-2С2НР3О2 (469,31).
0(=1,41 мин (метод 12).
114в) {1-[4-(2-Циан-5-фторфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид пиримидин-5карбоновой кислоты.
К раствору 54 мг (0,26 ммоль) 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты в 5 мл ДМФ добавляют 83 мг (0,21 ммоль) ТБТУ, 146 мкл (1,0 ммоль) триэтиламина и 122 мг (0,21 ммоль) дитрифторацетата 2-(4-аминометилфениламино)-4-фторбензонитрила. Смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре и затем растворители отгоняют в вакууме. Остаток очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, ацетонитрил и вода с 0,1% трифторуксусной кислоты).
Выход: 69% от теории.
(011ГХ..О; (430,44).
0(=1,91 мин (метод 12).
- 120 024656
Пример 115. {1-[4-(2-Циан-3-фторфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид пиримидин-5карбоновой кислоты
N
115а) трет-Бутиловый эфир 4-(2-циан-3-фторфениламино)бензил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-6-фторбензонитрила и трет-бутилового эфира (4-аминобензил)карбаминовой кислоты аналогично примеру 55а).
СЛ-РУО; (341,38).
К,=2,65 мин (метод 12).
115б) Дитрифторацетат 2-(4-аминометилфениламино)-6-фторбензонитрила.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 114б) из трет-бутилового эфира [4-(2-циан-3-фторфениламино)бензил]карбаминовой кислоты.
С14Н12Р№,-2С2НР3О2 (469,31). Κι=1,46 мин (метод 12).
115в) {1-[4-(2-Циан-3-фторфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид пиримидин-5карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 114в) из дитрифторацетата 2-(4аминометилфениламино)-6-фторбензонитрила и 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты.
Выход: 44% от теории.
С23Н19Р^О2 (430,44).
К, = 1,94 мин (метод 12).
Пример 116. {1-[4-(2-Циан-6-фторфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид пиримидин-5карбоновой кислоты
116а) трет-Бутиловый эфир [4-(2-циан-6-фторфениламино)бензил]карбаминовой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают из 2-бром-3-фторбензонитрила и трет-бутилового эфира (4-аминобензил)карбаминовой кислоты в соответствии с примером 55а).
С19Н20Р№,О2 (341,38).
Η. 2О0 мин (метод 12).
116б) Дитрифторацетат 2-(4-аминометилфениламино)-3-фторбензонитрила.
Указанное в заголовке соединение получают из трет-бутилового эфира [4-(2-циан-6фторфениламино)бензил]карбаминовой кислоты аналогично примеру 114б).
С14Н12Р^-2С2НР3О2 (469,31).
КР=1,27 мин (метод 12).
116в) {1-[4-(2-Циан-6-фторфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид пиримидин-5карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 114в) из дитрифторацетата 2-(4аминометилфениламино)-3-фторбензонитрила и 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты.
СУ111У..О; (430,44).
Κι=1,78 мин (метод 12).
Пример 117. (1-[4-(4-Этокси-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
N
Р Р
117а) 4-(4-Этокси-2-трифторметилфениламино)бензонитрил.
276 мг (2,28 ммоль) 4-фторбензонитрила и 550 мг (2,28 ммоль) гидрохлорида 4-этокси-2- 121 024656 трифторметилфениламина растворяют в 10 мл ДМСО и при охлаждении льдом смешивают с 639 мг (5,69 ммоль) трет-бутилата калия' Реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре, после чего разбавляют водой и экстрагируют диэтиловым эфиром' Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют' Остаток очищают хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/этилацетат в соотношении 9:1)'
Выход: 20% от теории'
С16Н13ГАО (306,28)'
Масс-спектроскопия [М+Н]+=307'
117б) (4-Лминометилфенил)-(4-этокси-2-трифторметилфенил)амин'
140 мг (0,46 ммоль) 4-(4-этокси-2-трифторметилфениламино)бензонитрила в 10 мл метанольного аммиака гидрируют в присутствии никеля Ренея в качестве катализатора при давлении водорода 50 фунт/кв'дюйм' После этого катализатор отфильтровывают и из фильтрата удаляют растворитель'
С16Н17Р3Ы2О (310,31)'
117в) {1-[4-(4-Этокси-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид пиримидино-карбоновой кислоты'
1-[(Пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию с (4-аминометилфенил)-(4-этокси-2-трифторметилфенил)амином аналогично примеру 1г) По завершении реакции отгоняют растворитель, остаток смешивают с этилацетатом, экстрагируют раствором гидрокарбоната натрия и сушат над сульфатом натрия' Раствор концентрируют в вакууме и остаток очищают на силикагелевой колонке (дихлорметан/этанол в соотношении 19:1)'
СО 1;Е;\,О; (499,49)'
Масс-спектроскопия [М+Н]+=500'
Пример 118' Гидрохлорид (1-{4-[4-(2,2-дифторэтокси)-2-трифторметилфениламино]бензилкарбамоил}циклопропил)амида пиримидин-5-карбоновой кислоты
118а) 4-[4-(2,2-Дифторэтокси)-2-трифторметилфениламино]бензонитрил'
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 117а) из 4-фторбензонитрила и 4(2,2 -дифторэтокси) -2 -трифторметилфениламина'
Выход: 32% от теории'
С16НПР5М2О (342,26)'
Масс-спектроскопия [М+Н]+=343'
118б) (4-Лминометилфенил)-[4-(2,2-дифторэтокси)-2-трифторметилфенил]амин'
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 117б) из 4-[4-(2,2-дифторэтокси)2-трифторметилфениламино]бензонитрила'
СкйзРАО (346,30)'
Масс-спектроскопия [М+Н-№Н3]+=330'
118в) Гидрохлорид (1-{4-[4-(2,2-дифторэтокси)-2-трифторметилфениламино]бензилкарбамоил]циклопропил)амида пиримидин-5-карбоновой кислоты (4-Лминометилфенил)-[4-(2,2-дифторэтокси)-2-трифторметилфенил]амин подвергают взаимодействию с 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислотой аналогично примеру 1г) Затем реакционную смесь очищают хроматографией (ОФ, ацетонитрил/вода + 0,15% муравьиной кислоты)' Содержащие продукт фракции концентрируют, подщелачивают водным раствором аммиака и экстрагируют этилацетатом' После этого органические фазы концентрируют, остаток растворяют в этилацетате, значение рН добавлением соляной кислоты устанавливают на кислое и отгоняют растворитель'
Выход: 56% от теории'
СО 1ОС\,О;-11С1 (571,93)'
К,=3,96 мин (метод 10)'
Пример 119' {1-[4-(4-Изопропокси-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
119а) 4-(4-Изопропокси-2-трифторметилфениламино)бензонитрил Указанное соединение получают аналогично примеру 117а) из 4-фторбензонитрила и 4-изопропокси-2-трифторметилфениламина'
- 122 024656
Выход: 37% от теории С^Н^Р^Ю (320,31).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=321.
119б) (4-Аминометилфенил)-(4-изопропокси-2-трифторметилфенил)амин.
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с примером 117б) из 4-(4-изопропокси2-трифторметилфениламино)бензонитрила.
С17Н19Р^2О (324,34).
Масс-спектроскопия ^+^N^+=308.
119в) {1-[4-(4-Изопропокси-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
(4-Аминометилфенил)-(4-изопропокси-2-трифторметилфенил)амин подвергают взаимодействию с 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислотой аналогично примеру 1г). После хроматографической очистки реакционной смеси (ОФ, ацетонитрил/вода + 0,15% муравьиной кислоты) получают гидрохлорид в соответствии с примером 118в).
Выход: 28% от теории.
С26Н2бР3^О3-НС1 (549,97).
К,=2,72 мин (метод 14).
Пример 120. (1-{ [3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
120а) 3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-карбонитрил.
К раствору 6,00 г (42,8 ммоль) 3,5-дифторпиридин-2-карбонитрила и 7,67 г (42,8 ммоль) 2-фтор-6трифторметилфениламина в 240 мл ДМСО при охлаждении льдом добавляют 7,21 г (64,2 ммоль) третбутилата калия. Далее реакционную смесь в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре, смешивают с водой и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (силикагель, петролейный эфир с 0-15% этилацетата).
120б) (6-Аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(2-фтор-6-трифторметилфенил)амин.
3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-карбонитрил гидрируют аналогично примеру 1в). Полученный таким путем продукт непосредственно используют в реакции на следующей стадии.
120в) (1-{[3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
(6-Аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(2-фтор-6-трифторметилфенил)амин подвергают взаимодействию с 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислотой аналогично примеру 1г). Для переработки отгоняют растворитель. После этого остаток смешивают с водой, подщелачивают раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Оставшийся сырой продукт очищают хроматографией.
ϋ^Ρ^,Λ (492,40).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=493.
Пример 121. (1-{1-[3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
121а) 1-[3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этанон.
К 12 мл 3-молярного раствора метилмагнийбромида в 50 мл диэтилового эфира при -25°С по каплям добавляют раствор 2,70 г (9,02 ммоль) (6-аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(2-фтор-6трифторметилфенил)амина в 50 мл диэтилового эфира. Далее реакционную смесь нагревают до 5°С и затем при охлаждении смешивают с 1-молярной водной соляной кислотой. После этого органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток без дополнительной очистки используют в реакции на следующей стадии.
СНКЛО (316,23).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=317.
121б) 1-[3-Фтор-5-(2-фтор 6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этаноноксим.
- 123 024656
1-[3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этанон подвергают химическому превращению аналогично примеру 40в). Для переработки реакционную смесь концентрируют, смешивают с водой и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой и раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток очищают хроматографией (силикагель, дихлорметан с 2-6% метанола).
С14Н10Р5И3О (331,24).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=332.
121в) 6-(1-Аминоэтил)-5-фторпиридин-3-ил1-(2-фтор-6-трифторметилфенил)амин.
Аналогично примеру 40г) подвергают химическому превращению 1-[3-фтор-5-(2-фтор-6трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этаноноксим. Сырой продукт очищают хроматографией (силикагель, этилацетат с 0-10% смеси метанол/аммиак в соотношении 9:1).
С,4Н12Р5И3 (317,26).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=318.
121г) (1-{1-[3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
6-(1-Аминоэтил)-5-фторпиридин-3-ил]-(2-фтор-6-трифторметилфенил)амин подвергают взаимодействию с 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислотой аналогично примеру 1г). Для переработки реакционную смесь концентрируют и подщелачивают раствором карбоната калия. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат. После этого остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке и из содержащих продукт фракций удаляют растворитель. Растворением остатка в небольшом количестве этилацетата и смешением с раствором соляной кислоты в диэтиловом эфире получают гидрохлорид.
С23Н19Р5И6О2-2НС1 (579,35).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=507.
(К)- и ^-энантиомеры соединения из примера 121 получают путем ЖХВД на хиральной фазе (ЗРС) из рацемического соединения (колонка: Όαίοοί ΑΌ-Н, 250x20 мм, элюент: 80% надкритического диоксида углерода и 20% изопропанола с 0,2% диэтиламина, скорость потока: 70 мл/мин).
Пример 122. 5-Амино-И-(1-{1-[3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2ил] этилкарбамоил} циклопропил)никотинамид
122а) трет-Бутиловый эфир (1-{1-[3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2ил]этилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты.
1-трет-Бутоксикарбониламиноциклопропанкарбоновую кислоту и 6-(1-аминоэтил)-5-фторпиридин3-ил]-(2-фтор-6-трифторметилфенил)амин подвергают взаимодействию между собой с последующей переработкой смеси в соответствии с примером 121г). При последующей хроматографической очистке используют силикагелевую колонку (петролейный эфир с 30-50% этилацетата).
122б) {1-[3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этил}амид 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты.
400 мг (0,80 ммоль) трет-бутилового эфира (1-{1-[3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты в 10 мл дихлорметана смешивают с 3 мл 4-молярной соляной кислоты в диоксане и в течение двух часов перемешивают при комнатной температуре. После этого отгоняют растворители. Остаток непосредственно используют в реакции на следующей стадии.
122в) 5-Амино-И-(1-{1-[3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)никотинамид.
Дигидрохлорид {1-[3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этил}амида 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты и 5-амино-никотиновую кислоту подвергают взаимодействию между собой с последующей переработкой смеси в соответствии с примером 121г). При хроматографической очистке на силикагеле для элюирования используют дихлорметан с 0-15% метанола.
С24Н21Р5И6О2-2НС1 (593,38).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=521.
- 124 024656
Пример 123. (1-{1-[5-(2-Фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
123а) 1-[5-(2-Фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этанон 39,7 мл 1,4-молярного раствора метилмагнийбромида в смеси толуол/ТГФ (3:1) и 200 мл диэтилового эфира охлаждают до -30°С. После этого по каплям добавляют 3,90 г (13,9 ммоль) 5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2карбонитрила в 100 мл диэтилового эфира и реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь при нагреве до комнатной температуры. Затем реакционную смесь смешивают с 1-молярной водной соляной кислотой и перемешивают некоторое время. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт без дополнительной очистки используют в реакции на следующей стадии.
С14Н10Р4Ы2О2 (298,24).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=299.
123б) 1-[5-(2-Фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этаноноксим.
1-[5-(2-Фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этанон подвергают химическому превращению и переработке аналогично примеру 121б). При последующей колоночной хроматографии на силикагеле элюируют смесью дихлорметан/этанол в соотношении 50:1.
С14Нпр4Ы3О (313,25).
123в) [6-(1-Аминоэтил)пиридин-3-ил]-(2-фтор-6-трифторметилфенил)амин.
1-[5-(2-Фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этаноноксим гидрируют аналогично примеру 40г). Сырой продукт очищают хроматографией (силикагель, дихлорметан с 2-5% смеси метанол/аммиак в соотношении 10:1).
С4Н13Р4Ы3 (299,27).
К,=2,76 мин (метод 7).
123г) (1-{1-[5-(2-Фтор-6-трифторметилфениламино)иридин-2-ил]этилкарбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
[6-(1-Аминоэтил)пиридин-3-ил]-(2-фтор-6-трифторметилфенил)амин подвергают взаимодействию с 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислотой аналогично примеру 1г). Для переработки реакционную смесь концентрируют, смешивают с этилацетатом и промывают раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток очищают хроматографией (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 50:1).
С;;111;Х.О; (488,44).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=489.
Пример 124. 5-Амино-Ы-(1-{1-[5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2ил] этилкарбамоил} циклопропил)никотинамид
124а) трет-Бутиловый эфир (1-{1-[5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2ил]этилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты.
1-трет-Бутоксикарбониламиноциклопропанкарбоновую кислоту и [6-(1-аминоэтил)пиридин-3-ил](2-фтор-6-трифторметилфенил)амин подвергают взаимодействию между собой с последующей переработкой смеси в соответствии с примером 123г). Сырой продукт без очистки колоночной хроматографией используют в реакции на следующей стадии.
СП 12ГХО; (482,47).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=483.
124б) Гидрохлорид {1-[5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этил}амида 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты.
Химическое превращение трет-бутилового эфира (1-{1-[5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты проводят аналогично примеру 122б).
С18Н18р4Ы4О-НС1 (418,82).
- 125 024656
Масс-спектроскопия [М+Н]+=383.
124в) 5 -Амино-Ν-(1-{1-[5-(2 -фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил] этилкарбамоил}циклопропил)никотинамид.
Гидрохлорид {1-[5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этил}амида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 5-аминоникотиновой кислотой аналогично примеру 1г). Для переработки реакционную смесь концентрируют, смешивают с этилацетатом и промывают раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и отгоняют растворитель. Остаток очищают хроматографией (силикагель, дихлорметан/этанол в соотношении 9:1).
С24Н22Р4АО2 (502,46).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=503.
Пример 125. 5-Амино-^(1-{ [3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)никотинамид
125а) трет-Бутиловый эфир (1-{[3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты.
(6-Аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(2-фтор-6-трифторметилфенил)амин подвергают взаимодействию с 1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропан-карбоновой кислотой аналогично примеру 1г). По завершении реакции раствор концентрируют и подщелачивают раствором карбоната калия. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат.
С22Н23Р5АО3 (486,44).
125б) {1-[5-(2-Фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этил}амид 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (1-{ [3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты подвергают химическому превращению аналогично примеру 122б).
С17Н15Р^4О-2НС1 (459,24).
125в) 5-Амино-^(1-{[3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)никотинамид.
5-Аминоникотиновую кислоту подвергают взаимодействию с {1-[5-(2-фтор-6трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этил}амидом 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты в соответствии с примером 121г). При хроматографической очистке на силикагеле элюируют дихлорметаном и 0-15% метанола.
С23Н19Р5АО2-2НС1 (579,35).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=507.
Пример 126. (1-{ [5-(4-Бром-2-хлорфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
126а) 5-(4-Бром-2-хлорфениламино)пиридин-2-карбонитрил.
К раствору 423 мг (2,0 ммоль) 4-бром-2-хлоранилина и 459 мг (4,0 ммоль) трет-бутилата калия в 4 мл ДМСО при комнатной температуре добавляют 250 мг (2,0 ммоль) 5-фторпиридин-2-карбонитрила. Далее реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь, после чего смешивают с раствором хлорида натрия и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют.
С12Н7ВгС1№, (308,56).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=308.
126б) (6-Аминометилпиридин-3-ил)-(4-бром-2-хлорфенил)амин К 0,8 мл 2-молярного раствора алюмогидрида лития в ТГФ при комнатной температуре по каплям добавляют раствор 250 мг 5-(4-бром2-хлорфениламино)пиридин-2-карбонитрила в 4 мл ТГФ. Затем реакционную смесь в течение 20 мин кипятят с обратным холодильником. Далее осторожно гидролизуют водой и экстрагируют ТГФ. Органические фазы промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией (ОФ, элюент: ацетонитрил и вода с 0,1% трифторуксусной кислоты).
С12НпВгСШ3 (312,59).
- 126 024656
Масс-спектроскопия [М+Н]+=311.
126в) (1-{[5-(4-Бром-2-хлорфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил)циклопропил)амид пиримидино-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 51б) из (6-аминометилпиридин-3-ил)-(4бром-2-хлорфенил)амина и 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты.
С21Н18ВгСШ6О2 (501,76).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=501.
Пример 127. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (§)пиримидин-5-карбоновой кислоты
(8)-3-(Пиримидин-5-карбоксамидо)тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с N-(4-(аминометил)фенил)-2-(трифторметил)анилином аналогично примеру 51б). Продукт затем очищают хроматографией (ОФ, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты).
С24Н22р3ХО3 (485,46).
Масс-спектроскопия (ЕМ): [М+Н]+=486.
Пример 128. (1-{ [3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиридазин-4-карбоновой кислоты
128а) трет-Бутиловый эфир (1-{[3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (1-карбамоилциклопропил)карбаминовой кислоты подвергают взаимодействию с (6-аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(2-фтор-6-трифторметилфенил)амином аналогично примеру 1г). Для переработки реакционную смесь концентрируют и подщелачивают раствором карбоната калия. Выпавший в осадок продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат.
С22Н23Р5ХО3 (486,44).
К1=2,30 мин (метод 12).
128б) Дигидрохлорид [3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (1-{[3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты подвергают химическому превращению в соответствии с примером 122б).
СпНИз^ООНН (459,24).
К1=1,50 мин (метод 12).
128в) (1-{[3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиридазин-4-карбоновой кислоты.
Дигидрохлорид [3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с пиридазин-4-карбоновой кислотой аналогично примеру 1г) и затем очищают хроматографией (ОФ, элюент: ацетонитрил и вода с 0,1% трифторуксусной кислоты).
Выход: 47% от теории.
С^НпРзНА (492,40).
Масс-спектроскопия (ЕМ): [М+Н]+=493.
Соединения в приведенных ниже примерах 129-137 получают аналогично примеру 128в) из дигидрохлорида [3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфенил-амино)пиридин-2-илметил]амида 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты и соответствующей карбоновой кислоты.
- 127 024656
Пример 129. (1-{ [3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил)циклопропил)амид 2-метоксипиримидин-5-карбоновой кислоты
С23Н19Р^6ОуС2НР3О2 (636,45).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=523.
Пример 130. Ν-(1-{ [3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)-2-гидроксиизоникотинамид
СУ1КГЛУО (507,41).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=508.
Пример 131. Ν-(1-{[3 -Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил] карбамоил}циклопропил)-5 -метилникотинамид
СУНУЛЛО; (505,44).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=506.
Пример 132. (1-{ [3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновой кислоты
СУ11УУУУ (521,44).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=522.
Пример 133. (1-{[3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
С23Н20Р3^О2 (521,44).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=522.
Пример 134. (1-{ [3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
С23Н19Р3^О2 (506,43).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=507.
- 128 024656
Пример 135. (1-{ [3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид тиазол-5-карбоновой кислоты
С21Η16Р5N5О2δ (497,44).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=498.
Пример 136. (1-{ [3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 6-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты
С23Н!8р5^О3 (507,41).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=508.
Пример 137. (1-{ [3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид изоксазол-5-карбоновой кислоты
С21Н16Р5№О3 (481,38).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=482.
Пример 138. (1-{ [5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метоксипиримидин-5-карбоновой кислоты
138а) трет-Бутиловый эфир (1-{[5-(4-бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты.
(6-Аминометилпиридин-3-ил)-(4-бром-2-трифторметилфенил)амин подвергают взаимодействию с 1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропан-карбоновой кислотой аналогично примеру 1г). Затем реакционную смесь концентрируют и остаток хроматографируют (ОФ, элюент: ацетонитрил и вода с 0,1% трифторуксусной кислоты).
С22Н24ВгР3№О3 (529,35).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=529.
138б) Трифторацетат [5-(4-бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты.
150 мг (0,28 ммоль) трет-бутилового эфира (1-{[5-(4-бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты в 2,5 мл дихлорметана смешивают с 1 мл трифторуксусной кислоты и в течение одного часа перемешивают при комнатной температуре. Далее отгоняют растворитель и остаток непосредственно используют в реакции на следующей стадии.
Выход: 100% от теории.
С17Н16Вгр3№О-С2Нр3О2 (543,26).
К,=1,59 мин (метод 12).
8в) (1-{ [5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метоксипиримидин-5-карбоновой кислоты.
Продукт получают в соответствии с примером 1г) из трифторацетата [5-(4-бром-2трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и 2метоксипиримидин-5-карбоновой кислоты.
С,11.,ВгГ;\О; (565,34).
- 129 024656
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=565.
Соединения в последующих примерах 139-141 получают в соответствии с примером 1г) из трифторацетата [5-(4-бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и соответствующей карбоновой кислоты.
Пример 139. (1-{(5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=549.
Пример 140. (1-{ [5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 6-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты
С2зН19ВгР3И5Оз (550,33).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=550.
Пример 141. И-(1-{[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил)циклопропил)-5-гидроксиникотинамид
С23Н19ВгР3И5О3 (550,33).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=550.
Пример 142. 5-Амино-И-(1-{ [5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамо-
142а) Бензиловый эфир 1-[(5-аминопиридин-3-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты.
5-Аминоникотиновую кислоту подвергают сочетанию с гидрохлоридом бензилового эфира 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты в соответствии с примером 1г). Для переработки реакционную смесь концентрируют, смешивают с раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой, сушат над сульфатом натрия и в вакууме удаляют растворитель. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (элюент: дихлорметан с 0-10% метанола).
142б) 1-[(5-Аминопиридин-3-карбонил)амино]циклопропанкарбоновая кислота.
1,90 г (6,1 ммоль) бензилового эфира 1-[(5-аминопиридин-3-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты растворяют в 70 мл метанола и гидрируют в присутствии палладия на угле (10%-ного) в качестве катализатора при давлении водорода 3 бар. Далее катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Для очистки остаток размешивают с диэтиловым эфиром, фильтруют и сушат.
Выход: 85% от теории.
С10Н„И3О3 (221,21).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=222.
142в) 5 - Амино -И-(1-{[5 -(4-фтор-2 -трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил] карбамоил}циклопропил)никотинамид.
1-[(5-Аминопиридин-3-карбонил)амино]циклопропанкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию с (6-аминометилпиридин-3-ил)-(4-фтор-2-трифторметилфенил)амином аналогично примеру 1г). После хроматографической очистки (ОФ, элюент: ацетонитрил и вода с 0,15% муравьиной кислоты) содержащие продукт фракции подщелачивают раствором карбоната калия. Затем отгоняют ацетонитрил и
- 130 024656 экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель и растирают с диизопропиловым эфиром.
СХ1 ΚΧΧ.Ο. (488,44).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=489.
Пример 143. (1-{[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбоновой кислоты
143а) Бензиловый эфир 1-[(3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты.
Указанное соединение получают из 3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбоновой кислоты и гидрохлорида бензилового эфира 1-аминоциклопропан-карбоновой кислоты аналогично примеру 142а).
Слад (336,35).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=337.
143б) 1-[(3Н-Имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбонил)амино]циклопропанкарбоновая кислота.
Указанное соединение получают путем химического превращения бензилового эфира 1-[(3Нимидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты в соответствии с примером 142б).
СПН10Ц4О3 (246,22).
Κί=1,64 мин (метод 10).
143в) (1-{[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают путем взаимодействия 1-[(3Н-имидазо[4,5-Ъ]пиридин-6карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты с (6-аминометилпиридин-3-ил)-(4-фтор-2трифторметилфенил)амином аналогично примеру 142в).
СХН ХХ (У (513,45).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=514.
Пример 144. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 6-аминопиразин-2-карбоновой кислоты
144а) трет-Бутиловый эфир (1-{[5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты.
1-трет-Бутоксикарбониламиноциклопропанкарбоновую кислоту подвергают сочетанию с (6аминометилпиридин-3-ил)-(4-фтор-2-трифторметилфенил)амином и ТБТУ аналогично примеру 1г). Затем реакционную смесь концентрируют, смешивают с этилацетатом и промывают раствором гидрокарбоната натрия. После этого органическую фазу сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. Остаток очищают на силикагелевой колонке, используя в качестве элюента смесь дихлорметан/этанол в соотношении 1:50 1:20.
С22Н24Р4Ы4О3 (468,45).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=469.
144б) Гидрохлорид [5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты.
1,00 г (2,14 ммоль) трет-бутилового эфира (1-{[5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты растворяют в 30 мл диоксана и после добавления 3,2 мл 4-молярного раствора гидрохлорида в диоксане смесь оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. После этого растворитель отгоняют в вакууме и остаток непосредственно используют в реакции на следующей стадии.
С17Н16Р4Ы4О-НС1 (404,79).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=369.
144в) (1-{[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 6-аминопиразин-2-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 142в) из гидрохлорида [5-(4-фтор-2- 131 024656 трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и 6аминопиразин-2-карбоновой кислоты.
С22Н19Р4Ы7О2 (489,43).
Масс-спектроскопия (Е81): [М+Н]+=490.
Пример 145. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
145а) трет-Бутиловый эфир (1-{[5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты.
1-(трет-Бутоксикарбониламино)циклопропанкарбоновую кислоту подвергают сочетанию с (6аминометилпиридин-3-ил)-(4-хлор-2-трифторметилфенил)амином в соответствии с примером 1г). Для переработки реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют.
С22Н24С1Р3^О3 (484,90).
0(=2,23 мин (метод 12).
145б) Трифторацетат [5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1аминоциклопропанкарбоновой кислоты.
906 мг (1,40 ммоль) трет-бутилового эфира (1-{[5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)карбаминовой кислоты в 5 мл дихлорметана смешивают с 2 мл трифторуксусной кислоты и в течение одного часа перемешивают при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняют в вакууме и остаток без дополнительной очистки используют в реакции на следующей стадии.
С· 11СП;;\Ю-С;1 ПРО; (498,81).
0(=1,54 мин (метод 12).
145в) (1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты.
Трифторацетат [5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 2-метиламинопиримидин-5-карбоновой кислотой аналогично примеру 1г). Затем реакционную смесь очищают хроматографией (ОФ, элюент: ацетонитрил и вода с 0,1% трифторуксусной кислоты).
СО0С1Р;\ О;(519,91).
Масс-спектроскопия (Е81): [М+Н]+=520.
Соединения в примерах 146-149 получают аналогичным путем из [5-(4-хлор-2трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и соответствующей карбоновой кислоты.
Пример 146. (1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил)циклопропил)амид 2-метоксипиримидин-5-карбоновой кислоты
С23Н20С1Р3^О3 (520,89).
Масс-спектроскопия (Е81): [М+Н]+=521.
Пример 147. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
С23Н20С1Р3^О2 (504,89).
Масс-спектроскопия (Е81): [М+Н]+=505.
- 132 024656
Пример 148. (1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновой кислоты
С24Н21С1Р3Ы5О3 (519,90).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=520.
Κί=1,74 мин (метод 13).
Пример 149. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид тиазол-5-карбоновой кислоты
С21НПС1Р3Ы5О2§ (495,91).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=496.
К=1,84 мин (метод 13).
Пример 150. (1-{ [5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 3-аминоизоксазол-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают в соответствии с примером 142в) из гидрохлорида [5-(4-фтор-2трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1-аминоциклопропанкарбонрвой кислоты и 3аминоизоксазол-5-карбоновой кислоты.
С^Н^^Оэ (478,40).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=479.
Пример 151. Дигидрохлорид (1-{[3-фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)амида пиримидин-5-карбоновой кислоты
1-[(Пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию с (6-аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(4-фтор-2-трифторметилфенил)амином аналогично примеру 1г). Затем реакционную смесь концентрируют, смешивают с раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают водой и раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель. После хроматографической очистки остатка (ОФ, элюент: вода и ацетонитрил с муравьиной кислотой) содержащие продукт фракции подщелачивают аммиаком, отгоняют ацетонитрил и экстрагируют этилацетатом. Из органического раствора после сушки над сульфатом натрия осаждают продукт раствором гидрохлорида в диэтиловом эфире.
С22Н17Р5Ы6О2-2НС1 (565,32).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=493.
Пример 152. Дигидрохлорид 5-амино-Ы-(1-{[3-фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)никотинамида
Указанное соединение получают аналогично примеру 147 из 5-аминоникотиновой кислоты и [3фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты. В отличие от указанного примера для хроматографической очистки используют силикагелевую
- 133 024656 колонку (элюент: дихлорметан с 5-12% метанола)'
С23Н19Р5Ы6О2-2НС1 (579,35)'
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=507'
Пример 153' Дигидрохлорид (3-{[3-фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амида (§)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из (8)-3-(пиримидин-5-карбоксамидо)тетрагидрофуран-3карбоновой кислоты и (6-аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(4-фтор-2-трифторметилфенил)амина аналогично примеру 150' При очистке колоночной хроматографией используют силикагелевую колонку и дихлорметан с 0-7% метанола в качестве элюента'
С23Н19Р5Ы6О3-2НС1 (595,35)'
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=523'
Пример 154' (8)-5-Лмино-Ы-(3-{ [-фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
154а) Бутиловый эфир (8)-3-[(5-аминопиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты'
5-Лминоникотиновую кислоту подвергают сочетанию с бутиловым эфиром (δ)-3аминотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты и ТБТУ аналогично примеру 1г) Для переработки реакционную смесь концентрируют, смешивают с раствором карбоната калия и экстрагируют этилацетатом' Органические фазы промывают водой и раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель' Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (элюент: дихлорметан с 5-10% метанола)'
С15Н21Ы3О4 (307,35)'
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=308'
154б) (Ь)-3-|(5-Лминопиридин-3 -карбонил)амино]тетрагидрофуран-3 -карбоновая кислота'
2,45 г (7,97 ммоль) бутилового эфира ^)-3-[(5-аминопиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран3-карбоновой кислоты в 50 мл метанола смешивают с 16 мл 1-молярного раствора едкого натра и в течение одного часа перемешивают при комнатной температуре' После добавления 16 мл 1-молярной соляной кислоты растворители отгоняют в вакууме' Остаток растворяют в этаноле и отфильтровывают неорганические соли' После этого фильтрат концентрируют'
Выход: 99% от теории'
СпН13№О4 (251,24)'
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=252'
154в) Дигидрохлорид ^)-5-амино-М-(3-{[3-фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамида'
^)-3-[(5-Лминопиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту и (6аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(4-фтор-2-трифторметилфенил)амин подвергают взаимодействию между собой с последующей очисткой продукта в соответствии с примером 154а)' После хроматографической очистки продукт растворяют в этилацетате и осаждают раствором гидрохлорида в диэтиловом эфире'
С24Н21Р5Ы6О3-2НС1 (609,38)'
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=537'
Пример 155' {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (δ)-
Раствор 64 мг (0,27 ммоль) ^)-3-[(5-аминопиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3карбоновой кислоты, 93 мг (0,28 ммоль) тетрафторбората О-[(этоксикарбонил)цианметиленамино]- 134 024656
Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония (ТОТУ) и 139 мкл (0,81 ммоль) ДИПЭА в 1 мл ДМФ в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре, после чего смешивают с 144 мг (0,41 ммоль) Ν-(4(аминометил)фенил)-2-(трифторметил)анилина и оставляют стоять на ночь. Затем смесь очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты).
Выход: 18% от теории.
С24Н22?3кО3 (485,46).
Масс-спектроскопия (Ε8Ι): [М+Н]+=486.
К,=2,15 мин (метод 12).
Пример 156. Дигидрохлорид (8)-5-амино-^(3-{[3-фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамида
(8)-3-[(5-Аминопиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту и (6аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(4-фтор-2-трифторметилфенил)амин подвергают взаимодействию между собой с последующей очисткой продукта в соответствии с примером 154а). После хроматографической очистки продукт растворяют в этилацетате и осаждают раствором гидрохлорида в диэтиловом эфире.
С24Н21Р5АО3-2НС1 (609,38).
Масс-спектроскопия (Ε8Ι): [М+Н]+=537.
Пример 157. (8)-5-Амино-А3-{ [5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из (8)-3-[(5-аминопиридин-3-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3карбоновой кислоты и (6-аминометилпиридин-3-ил)-(4-фтор-2-трифторметилфенил)амина в соответствии с примером 142в).
С24Н22Р4АО3 (518,46).
Масс-спектроскопия (Ε8Ι): [М+Н]+=519.
Пример 158. Дигидрохлорид (3-{[3-фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амида (8)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают аналогично примеру 154а) из (8)-3-[(пиримидин-5карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты и (6-аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(2фтор-6-трифторметилфенил)амина.
С23Н19Р5АО3-2НС1 (595,35).
Масс-спектроскопия (Ε8Ι): [М+Н]+=523.
Пример 159. (3-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид (8)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты
159а) Бутиловый эфир (8)-3-[(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают из 3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты и бутилового эфира (8)-3-аминотетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты в соответствии с примером 154а), но без последующей хроматографической очистки продукта.
- 135 024656
Сий-с^Од (332,36).
К1=1,99 мин (метод 13).
159б) (8)-3-[(3Н-Имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновая кислота.
400 мг (1,20 ммоль) бутилового эфира (§)-3-[(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты растворяют в 10 мл ТГФ и 5 мл этанола, смешивают с 1,2 мл 2-молярного раствора гидроксида лития и оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре. После этого отгоняют растворители и остаток смешивают с 2,4 мл 1-молярной водной соляной кислоты. Смесь концентрируют в вакууме и остаточную воду удаляют путем повторной азеотропной дистилляции с этанолом.
С12Н12N4О4 (276,25).
Масс-спектроскопия (ЕМ): [М-Н]+=275.
159в) (3-{[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид (§)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают из (8)-3-[(3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты и (6-аминометилпиридин-3-ил)-(4-фтор-2трифторметилфенил)амина аналогично примеру 154а).
С^Р^Ов (543,47).
Масс-спектроскопия (ЕМ): [М+Н]+=544.
Пример 160. (1-{[5-(2-Циан-4-фторфениламино)-3-фторпиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
160а) трет-Бутиловый эфир (5-бром-3-фторпиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты.
581 мг (2,41 ммоль) С-(5-бром-3-фторпиридин-2-ил)метиламина растворяют в 5 мл триэтиламина и 1,5 мл воды и при охлаждении ледяной баней смешивают с 630 мг (2,89 ммоль) ди-третбутилдикарбоната. После этого реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь. Затем отгоняют растворитель и остаток очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты). Содержащие продукт фракции нейтрализуют триэтиламином и концентрируют.
Выход: 40% от теории.
С„Н14ВгРК2О2 (305,14).
К.,=2-29 мин (метод 12).
160б) трет-Бутиловый эфир [5-(2-циан-4-фторфениламино)-3-фторпиридин-2илметил]карбаминовой кислоты.
132 мг (0,97 ммоль) 2-амино-5-фторбензонитрила и 295 мг (0,97 ммоль) трет-бутилового эфира (5бром-3-фторпиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты подвергают взаимодействию между собой с последующей переработкой смеси аналогично примеру 55а).
Выход: 15% от теории.
С18Н18Ρ2N4О2 (360,36).
К1=2,35 мин (метод 12).
160в) Трифторацетат 2-(6-аминометил-5-фторпиридин-3-иламино)-5-фторбензонитрила.
мг (0,14 ммоль) трет-бутилового эфира [5-(2-циан-4-фторфениламино)-3-фторпиридин-2илметил]карбаминовой кислоты в течение 3 ч перемешивают с 1,5 мл трифторуксусной кислоты и 2,5 мл дихлорметана при комнатной температуре. После этого реакционную смесь концентрируют в вакууме и непосредственно используют в реакции на следующей стадии.
Выход: 94% от теории.
С1зН1οр2N4·С2НΡзО2 (374,27).
К, = 1,17 мин (метод 12).
160г) (1-{[5-(2-Циан-4-фторфениламино)-3-фторпиридин-2-ил-метил]карбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
мг (0,13 ммоль) 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 50 мг (0,13 ммоль) 2-(6-аминометил-5-фторпиридин-3-иламино)-5-фторбензонитрила и с ТБТУ с использованием ДМФ в качестве растворителя аналогично примеру 1г).
Выход: 50% от теории.
С22Н17Ρ2N7О2 (449,13).
Масс-спектроскопия (ЕМ): [М+Н]+=450.
К1=1,67 мин (метод 12).
- 136 024656
Пример 161. {1-[4-(2-Циан-4-трифторметоксифениламино)бензилкарбамоил]циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
161а) трет-Бутиловый эфир (4-бромбензил)карбаминовой кислоты.
К раствору 2,00 г (8,99 ммоль) гидрохлорида 4-бромбензиламина и 6,26 мл триэтиламина в 30 мл дихлорметана при охлаждении ледяной баней по каплям добавляют 2,35 г (11 ммоль) ди-третбутилдикарбоната в 20 мл дихлорметана. После этого смесь оставляют перемешиваться на ночь и затем концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате, подкисляют лимонной кислотой и затем промывают водой и раствором гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и удаляют растворитель.
Выход: 96% от теории.
С12Н16В^О2 (286,17).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=286.
161б) трет-Бутиловый эфир [4-(2-циан-4-трифторметоксифениламино)бензил]карбаминовой кислоты.
трет-Бутиловый эфир (4-бромбензил)карбаминовой кислоты подвергают взаимодействию с 2амино-5-трифторметоксибензонитрилом аналогично примеру 55а).
С20Н20Р3^О3 (407,39).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=408.
К,=4,63 мин (метод 13).
161в) Трифторацетат 2-(4-аминометилфениламино)-5-трифторметоксибензонитрила.
Для отщепления защитной группы трет-бутиловый эфир [4-(2-циан-4трифторметоксифениламино)бензил]карбаминовой кислоты обрабатывают трифторуксусной кислотой в дихлорметане. После этого отгоняют растворитель и остаток хроматографируют (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты).
С^Н^Р^О^НР^ (421,29).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=308.
К=2,45 мин (метод 13).
161г) {1-[4-(2-Циан-4-трифторметоксифениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
166 мг (0,39 ммоль) трифторацетата 2-(4-аминометилфениламино)-5-трифторметоксибензонитрила подвергают сочетанию с 82 мг (0,39 ммоль) 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты аналогично примеру 1г).
Выход: 33% от теории.
С24Н19Р3^О3 (496,44).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=497.
К=2,24 мин (метод 13).
Пример 162. {1-[4-(4-Хлор-2-цианфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид пиримидин-5карбоновой кислоты
Указанное соединение получают проведением той же последовательности реакций (реакция Бухвальда, отщепление защитной группы, амидное сочетание), что и в примере 161, исходя из третбутилового эфира (4-бромбензил)карбаминовой кислоты.
С23Н19СШ6О2 (446,89).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=447.
К,=2,10 мин (метод 13).
- 137 024656
Пример 163. (3-{1-[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этилкарбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид (§)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
163а) 1-[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этанон.
К раствору 2,2 мл 3-молярного метилмагнийбромида в диэтиловом эфире при -5°С по каплям добавляют 500 мг (1,68 ммоль) 5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-карбонитрила в 5 мл диэтилового эфира. Затем реакционную смесь гидролизуют раствором хлорида аммония и смешивают с 1молярной соляной кислотой и трет-бутилметиловым эфиром. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют.
Выход: 50% от теории.
С14Н10С1Р3Ы2О (314,69).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=315.
163б) 1-[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этаноноксим.
266 мг (0,85 ммоль) 1-[5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этанона, 73 мг (1,04 ммоль) гидрохлорида гидроксиламина и 238 мкл (1,69 ммоль) триэтиламина оставляют перемешиваться на ночь в 15 мл ацетонитрила при кипячении с обратным холодильником. Затем реакционную смесь смешивают с водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток без дополнительной очистки используют в реакции на следующей стадии.
Выход: 79% от теории.
С14Н„С1Р3Ы3О (329,71).
К1=2,27 мин (метод 12).
163в) [6-(1-Аминоэтил)пиридин-3-ил]-(4-хлор-2-трифторметилфенил)амин.
220 мг (0,67 ммоль) 1-[5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этаноноксима в 1 мл метанола порциями смешивают с 50 мг пылевидного цинка и 1,1 мл 4-молярной соляной кислоты в метаноле и затем в течение 3 ч перемешивают при кипячении с обратным холодильником. После этого к смеси добавляют воду и экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют.
Выход: 62% от теории.
С14Н13С1Р3Ы3 (315,72).
К=1,76 мин (метод 12).
163г) (3-{1-[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этилкарбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид (8)-пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают из (8)-3-[(пиримидин-5-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3карбоновой кислоты и [6-(1-аминоэтил)пиридин-3-ил]-(4-хлор-2-трифторметилфенил)амина аналогично примеру 51б).
СП 1;;СП;;\О; (534,93).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=535.
К, = 1,86 мин (метод 12).
Пример 164. Трифторацетат (1-{1-[5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2ил]этилкарбамоил}циклопропил)амида пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают аналогично примеру 1г) из [6-(1-аминоэтил)пиридин-3-ил]-(4хлор-2-трифторметилфенил)амина и 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты.
С;;11; С117\ О;-С;1117О; (618,92).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=505.
К1=1,84 мин (метод 12).
- 138 024656
Пример 165. трет-Бутиловый эфир [5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2илметил]карбаминовой кислоты
165а) трет-Бутиловый эфир [5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2илметил]карбаминовой кислоты.
Указанное соединение получают аналогично примеру 55а) из трет-бутилового эфира (5-бром-3фторпиридин-2-илметил)карбаминовой кислоты и 4-хлор-2-трифторметилфениламина.
СО1-8С1ГХО; (419,80).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=420.
165б) Гидрохлорид (6-аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(4-хлор-2-трифторметилфенил)амина.
мг (0,12 ммоль) трет-бутилового эфира [5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин2-илметил]карбаминовой кислоты в 3 мл диоксана смешивают с 2 мл полуконцентрированной соляной кислоты и перемешивают в течение двух часов при 60°С. После концентрирования реакционной смеси остаточную воду удаляют путем азеотропной дистилляции с толуолом.
К,=1,73 мин (метод 12).
165в) трет-Бутиловый эфир [5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2илметил]карбаминовой кислоты.
Указанное соединение получают из гидрохлорида (6-аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(4-хлор-2трифторметилфенил)амина и 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты аналогично примеру 1г).
С22НПС1Р4№О2 (508,86).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=509.
К,=2,12 мин (метод 12).
Пример 166. (1-{[5-(2,4-Дихлорфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
166а) 5-(2,4-Дихлорфениламино)пиридин-2-карбонитрил.
1,33 г (8,2 ммоль) 2,4-дихлоранилина в 30 мл ДМСО смешивают с 1,38 г (12,3 ммоль) трет-бутилата калия и в течение одного часа перемешивают при комнатной температуре. После этого добавляют 1,00 г (8,2 ммоль) 2-циан-5-фторпиридина в 20 мл ДМСО и оставляют перемешиваться еще в течение шести часов. Далее смесь разбавляют дихлорметаном, промывают раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на силикагелевой колонке (элюент: петролейный эфир/этилацетат в соотношении 4:1).
Выход: 44% от теории.
С12Н7С12№, (264,11).
К,=2,46 мин (метод 12).
166б) (6-Аминометилпиридин-3-ил)-(2,4-дихлорфенил)амин.
3,56 мл 2-молярного раствора алюмогидрида лития в ТГФ при -10°С добавляют к 0,94 г (3,6 ммоль) 5-(2,4-дихлорфениламино)пиридин-2-карбонитрила в 60 мл ТГФ. Далее смесь в течение 30 мин перемешивают при комнатной температуре, после чего смешивают с водой и фильтруют. Твердое вещество промывают ТГФ и фильтрат упаривают досуха.
С^НцС^ (268,14).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=268.
166в) (1-{[5-(2,4-Дихлорфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил} -циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают из (6-аминометилпиридин-3-ил)-(2,4-дихлорфенил)амина и 1[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты аналогично примеру 1г).
С^СУ^ (457,31).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=457.
- 139 024656
Пример 167. (1-{[5-(2-Бром-4-хлорфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил)циклопропил)амид
167а) 5-(2-Бром-4-хлорфениламино)пиридин-2-карбонитрил.
Указанное соединение получают из 2-бром-4-хлоранилина и 2-циан-5-фторпиридина аналогично примеру 166а).
С12Н7ВгС1И3 (308,56).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=308.
167б) Трифторацетат (6-аминометилпиридин-3-ил)-(2-бром-4-хлорфенил)амина.
5-(2-Бром-4-хлорфениламино)пиридин-2-карбонитрила восстанавливают алюмогидридом лития аналогично примеру 166б). В отличие от этого примера продукт затем очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,1% трифторуксусной кислоты).
С12НпВгС1И3 (312,59).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=312.
167в) (1-{[5-(2-Бром-4-хлорфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}-циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 1г) из трифторацетата (6аминометилпиридин-3-ил)-(2-бром-4-хлорфенил)амина и 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты.
С21Н18ВгС1И6О2 (501,76).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=501.
Пример 168. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 6-метиламинопиразин-2-карбоновой кислоты
мг (0,40 ммоль) 6-метиламинопиразин-2-карбоновой кислоты, 162 мг (0,40 ммоль) гидрохлорида [5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и 167 мкл (1,20 ммоль) триэтиламина добавляют в 7 мл ТГФ и 1 мл ДМФ, смешивают с 154 мг (0,48 ммоль) ТБТУ и затем перемешивают в течение 4 дней при комнатной температуре. После этого ТГФ отгоняют и остаток очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: вода и ацетонитрил с муравьиной кислотой). Далее содержащие продукт фракции подщелачивают раствором карбоната калия. Затем отгоняют ацетонитрил и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы сушат над сульфатом натрия, удаляют растворитель и растирают с диизопропиловым эфиром.
Выход: 34% от теории.
С23Н21Р4И7О2 (503,45).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=504.
Пример 169. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-аминооксазол-5-карбоновой кислоты
169а) трет-Бутиловый эфир [5-(1-{[5-(4-фтор-2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропилкарбамоил)оксазол-2-ил]карбаминовой кислоты.
Указанное соединение получают из 2-трет-бутоксикарбониламинооксазол-5-карбоновой кислоты и гидрохлорида [5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты аналогично примеру 168. В отличие от этого примера переработку путем хроматографической очистки не проводят.
С26Н26Р4И6О5 (578,52).
К1=3,19 мин (метод 14).
169б) (1-{[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-аминооксазол-5-карбоновой кислоты.
Защитную группу в трет-бутиловом эфире [5-(1-{[5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин- 140 024656
2-илметил]карбамоил}-циклопропилкарбамоил)оксазол-2-ил]карбаминовой кислоты отщепляют по методу, приведенному в описании процесса получения промежуточного соединения в примере 144б).
С1 КЕХО (478,40).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=479.
Κί=2,71 мин (метод 7).
Пример 170. [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]-амид 1-(2-циан-2метилацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты
Реакцию 40 мг (0,40 ммоль) цианметилуксусной кислоты и 162 мг (0,40 ммоль) гидрохлорида [5-(4фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил-метил]амида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты проводят аналогично примеру 168.
Выход: 28% от теории.
С21Н19?4Ы5О2 (449,40).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=450.
К=3,03 мин (метод 7).
Пример 171. Ы-(1-{[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)-2-гидроксиизоникотинамид
К раствору 23 мг (0,165 ммоль) 2-гидроксиизоникотиновой кислоты, 56 мг (0,174 ммоль) ТБТУ и 114 мкл (0,661 моля) ДИПЭА в 0,5 мл ДМФ после 5-минутного перемешивания при комнатной температуре добавляют 150 мг (0,165 ммоль) тритрифторацетата [5-(4-бром-2трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты. Затем реакционную смесь оставляют стоять на ночь, после чего хроматографируют (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты).
Выход: 69% от теории.
С23Н19ВгР3Ы5О3 (550,33).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=550.
Κί=1,73 мин (метод 12).
Аналогичным путем из тритрифторацетата [5-(4-бром-2-трифторметил-фениламино)пиридин-2илметил] амида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и соответствующих кислот получают соединения в приведенных ниже примерах 172-179.
Пример 172. (1-{ [5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид тиазол-5-карбоновой кислоты
Выход: 94% от теории.
С21Η17В^ΡзN5О2δ (540,36).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=540.
К=1,88 мин (метод 12).
Пример 173. Трифторацетат 6-амино-Ы-(1-{[5-(4-бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)никотинамида
Выход: 89% от теории С23Н20ВгР3Ы6О2-С2НР3О2 (663,37). Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=549.
- 141 024656
Пример 174. (1-{ [5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиридазин-4-карбоновой кислоты
Выход: 71% от теории С22Н18ВгР3Ы6О2 (535,32).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=535.
К, = 1,80 мин (метод 12).
Пример 175. (1-{ [5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-диметиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
Выход: 67% от теории.
С24Н23ВгР3Ы7О2 (578,39).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=578.
К,=1,99 мин (метод 12).
Пример 176. (1-{ [5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2,6-дигидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты
Выход: 46% от теории.
СУ КВгЬХ.СГ (567,32).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=567.
К,=1,74 мин (метод 12).
Пример 177. (1-{ [5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновой кислоты
Выход: 71% от теории С24Н21ВгР3Ы5О3 (564,36).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=564.
К,=1,78 мин (метод 12).
Пример 178. 5-Амино-Ы-(1-{ [5-(4-бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамо-
Выход: 99% от теории С23Н20ВгР3Ы6О2-С2НР3О2 (663,37). Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=549.
К,=1,68 мин (метод 12).
- 142 024656
Пример 179. (1-{[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
179а) 5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-карбонитрил.
Указанное соединение получают из 2-циан-3,5-дифторпиридина и 4-бром-2трифторметилфениламина аналогично примеру 40а).
С13Н6ВгР^3 (360,11).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=360.
Κΐ=2,68 мин (метод 12).
179б) (6-Аминометил-5-фторпиридин-3-ил)-(4-бром-2-трифторметилфенил)амин.
171 мг (0,48 ммоль) 5-(4-бром-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-карбонитрила растворяют в 3 мл пиридина, 1,5 мл ледяной уксусной кислоты и 1,5 мл воды и смешивают с 459 мг (5,22 ммоль) гипофосфита натрия и никелем Ренея. После этого в течение трех часов гидрируют при 55°С и при давлении водорода 3 бар. Затем катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают досуха и остаток очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты).
С13Н10ВгР^3 (364,14).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=364.
К,=1,79 мин (метод 13).
179в) (1-{[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-илметил]карбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
мг (0,26 ммоль) 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты, 36 мкл триэтиламина и 105 мг (0,31 ммоль) ТБТУ в 4 мл ДМФ в течение 5 мин перемешивают при комнатной температуре и затем смешивают еще с 144 мкл триэтиламина и 95 мг (0,26 ммоль) (6-аминометил-5фторпиридин-3-ил)-(4-бром-2-трифторметилфенил)амина. После этого реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь и затем упаривают досуха. Остаток очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты).
С22Н17ВгР4^О2 (553,31).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=553.
К,=2,20 мин (метод 13).
Пример 180. (1-{1-[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
180а) 1-[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этанон Раствор 3,27 г (9,56 ммоль) 5(4-бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-карбонитрила в 100 мл диэтилового эфира при охлаждении ледяной баней по каплям добавляют к 5,42 мл 3-молярного метилмагнийбромида в диэтиловом эфире. После этого реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают еще в течение часа. Далее смешивают с 2,5 мл 1-молярной соляной кислоты и затем упаривают досуха. Остаток очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты).
СцНюВгВДО (359,14).
К=2,57 мин (метод 12).
180б) 1-[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этаноноксим.
702 мг (1,96 ммоль) 1-[5-(4-бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этанона, 182 мг гидрохлорида гидроксиламина и 549 мкл (3,91 ммоль) триэтиламина в 25 мл ацетонитрила в течение 1,5 ч кипятят с обратным холодильником. Затем отгоняют растворитель, остаток смешивают с дихлорметаном и триэтиламином и фильтруют через силикагель. После удаления растворителя из фильтрата его непосредственно используют в реакции на следующей стадии. Таким путем получают 870 мг продукта.
180в) Трифторацетат [6-( 1 -аминоэтил)пиридин-3 -ил] -(4-бром-2-трифторметилфенил)амина.
Раствор 870 мг (примерно 85%-ный, 2,0 ммоль) 1-[5-(4-бром-2-трифторметилфениламино)пиридин2-ил]этаноноксима в 20 мл метанола смешивают с 6 мл 10-молярной соляной кислоты в метаноле и 567 мг цинка и в течение 3 ч перемешивают при кипячении с обратным холодильником. После этого фильтруют и из фильтрата удаляют растворитель. Остаток очищают хроматографией (ОФ с градиентным
- 143 024656 элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты).
Выход: 78% по двум стадиям.
С14Н13ВгР3№, (360,17).
Масс-спектроскопия (Е81): [М+Н]+=360.
0(=1,83 мин (метод 12).
180г) (1-{1-[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 179в) из 190 мг (0,92 ммоль) 1[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты и 330 мг (0,69 ммоль) трифторацетата [6-( 1 -аминоэтил)пиридин-3 -ил] -(4-бром-2-трифторметилфенил)амина.
Выход: 55% от теории.
С23,Н20Вгр3,Н6О2-С2НР3,О2 (663,37).
Масс-спектроскопия (Е81): [М+Н]+=549.
0(=1,92 мин (метод 12).
(0)- и (8)-энантиомеры соединения из примера 180 получают путем ЖХВД на хиральной фазе (8РС) из рацемического соединения (колонка: 0;йсс1 Л8Н, 250x10 мм, скорость потока: 10 мл/мин, элюент: 70% надкритического диоксида углерода и 30% изопропанола с 0,2% диэтиламина).
Пример 181. {1-[4-(2-Циан-4-фторфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид 2метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
181а) трет-Бутиловый эфир {1-[4-(2-циан-4-фторфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}карбаминовой кислоты.
877 мг (4,36 ммоль) 1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропан-карбоновой кислоты подвергают сочетанию с 2,58 (60%-ный, 4,36 ммоль) трифторацетата 2-(4-аминометилфениламино)-5фторбензонитрила аналогично примеру 179в).
Выход: 30% от теории.
С23Н23Р^О3 (424,47).
Масс-спектроскопия (Е81): [М-Н]+=423.
0(=2,39 мин (метод 13).
181б) Трифторацетат 4-(2-циан-4-фторфениламино)бензиламида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты.
560 мг (1,32 ммоль) трифторацетата 2-(4-аминометилфениламино)-5-фторбензонитрила в 15 мл дихлорметана смешивают с 15 мл трифторуксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре. Затем реакционную смесь упаривают досуха и очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты).
адпРИдО-Сдал (438,38).
Масс-спектроскопия (Е81): [М-Н]+=325.
0(=1,56 мин (метод 13).
181в) {1-[4-(2-Циан-4-фторфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид 2-метилпиримидин-5карбоновой кислоты.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично примеру 179в) из 42 мг (0,29 ммоль) 2метилпиримидин-5-карбоновой кислоты и 167 мг (75%-ный, 0,29 ммоль) трифторацетата 4-(2-циан-4фторфениламино)бензиламида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты.
Выход: 83% от теории.
СО Ρ-ΡΝΌ; (444,46).
Масс-спектроскопия (Е81): [М+Н]+=445.
0(=1,92 мин (метод 13).
Соединения в примерах 182 и 183 получают аналогичным путем из трифторацетата 4-(2-циан-4фторфениламино)бензиламида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и соответствующих карбоновых кислот.
Пример 182. {1-[4-(2-Циан-4-фторфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид 2метоксипиримидин-5-карбоновой кислоты
- 144 024656
Выход: 28% от теории ССАПНО (460,46).
Масс-спектроскопия (Ε8Ι): [М+Н]+=461. ф=2,03 мин (метод 13).
Пример 183. {1-[4-(2-Циан-4-фторфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил)амид 2метиламинопиримидин-5 -карбоновой кислоты
Выход: 58% от теории С24Н22Р^О2 (459,48).
Масс-спектроскопия (Ε8Ι): [М+Н]+=460.
К=1,91 мин (метод 13).
Пример 184. (1-{(5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-аминотиазол-5-карбоновой кислоты
184а) (1-{[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-ацетиламинотиазол-5-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают из гидрохлорида [5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин2-илметил]амида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и 2-ацетиламинотиазол-5-карбоновой кислоты аналогично примеру 142в).
Выход: 51% от теории.
С23Н20Р4АО38 (536,50).
К.,=2,96 мин (метод 7).
184б) (1-{[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил)циклопропил)амид 2-аминотиазол-5-карбоновой кислоты.
110 мг (0,21 ммоль) (1-{[5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)амида 2-ацетиламинотиазол-5-карбоновой кислоты оставляют перемешиваться на ночь при 80°С в 5 мл 4-молярной соляной кислоты. После этого реакционную смесь подщелачивают раствором карбоната калия, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и сушат.
Выход: 43% от теории.
С21Н!8Р4АО28 (494,47).
Масс-спектроскопия (Ε8Ι): [М+Н]+=495.
К1=2,73 мин (метод 7).
Соединения в примерах 185 и 186 получают аналогичным путем из гидрохлорида [5-(4-фтор-2трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты и соответствующих ацетиламинокарбоновых кислот.
Пример 185. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 5-амино-2Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
С21Н19Р4АО2 (477,42).
Масс-спектроскопия (Ε8Ι): [М+Н]+=478. К=2,69 мин (метод 7).
- 145 024656
Пример 186. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-амино-4-метил-тиазол-5-карбоновой кислоты
С22Н20р4N6О2δ (508,49).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=509.
К=2,67 мин (метод 7).
Пример 187. Дигидрохлорид (1-{[3-хлор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)амида пиримидин-5-карбоновой кислоты
187а) 3-Хлор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-карбонитрил.
Раствор 5,00 г (28,9 ммоль) 3,5-дихлорпиридин-2-карбонитрила и 5,18 г (28,9 ммоль) 4-фтор-2трифторметилфениламина в 75 мл ДМСО при охлаждении смешивают с 5,05 г (45,0 ммоль) третбутилата калия и затем перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре. Далее реакционную смесь примешивают к воде и затем экстрагируют диэтиловым эфиром. Органические фазы промывают водой и раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают хроматографией на силикагелевой колонке (петролейный эфир с 5-15% этилацетата).
Выход: 45% от теории.
187б) (6-Аминометил-5-хлорпиридин-3-ил)-(4-фтор-2-трифторметилфенил)амин.
Раствор 100 мг (0,32 ммоль) 3-хлор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2карбонитрила в 3 мл ТГФ при комнатной температуре смешивают с 31 мкл комплекса борандиметилсульфид и затем оставляют перемешиваться на ночь. После этого осторожно добавляют метанол и смесь упаривают досуха. Остаток без дополнительной очистки используют в реакции на следующей стадии.
187в) Дигидрохлорид (1-{ [3-хлор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)амида пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают из (6-аминометил-5-хлорпиридин-3-ил)-(4-фтор-2трифторметилфенил)амина и 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты аналогично примеру 151.
С22Н17С1Р^6О2-2НС1 (581,78).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=509.
К1=3,68 мин (метод 10).
Пример 188. (3-{1-[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этилкарбамоил}^)тетрагидрофуран-3-ил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Раствор 59 мг (0,25 ммоль) ^)-3-[(пиримидин-5-карбонил)амино]тетрагидрофуран-3-карбоновой кислоты и 48 мг (0,30 ммоль) Ν,Ν'-карбонилдиимидазола в 5 мл ДМФ в течение одного часа перемешивают при 50°С и затем смешивают с 89 мг (0,25 ммоль) [6-(1-аминоэтил)пиридин-3-ил]-(4-бром-2трифторметилфенил)амина и 45 мкл (0,26 ммоль) ДИПЭА. После этого смесь оставляют перемешиваться еще в течение одного часа при комнатной температуре. Затем реакционную смесь очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты).
Выход: 41% от теории.
СУН;;В1-1Л\6О; (579,37).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=579.
КР=1,93 мин (метод 12).
- 146 024656
188а) (3-{1-[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этилкарбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Диастереомеры разделяют посредством ЖХВД на хиральной фазе (колонка: Паюе1 Л8Н; 250x4,6 мм; 5 мкм; 25°С; элюент: СО2/(изопропанол + 0,2% диэтиламина) в соотношении 80:20; скорость потока: 10 мл/мин).
К1=5,32-7,15 мин.
188б) (3-{1-[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-ил]этилкарбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Диастереомеры разделяют посредством ЖХВД на хиральной фазе (колонка: 0;йсе1 Л8Н; 250x4,6 мм; 5 мкм; 25°С; элюент: СО2/(изопропанол + 0,2% диэтиламина) в соотношении 80:20; скорость потока: 10 мл/мин).
^=8,23-10,51 мин.
Пример 189. (1-{ [5-(2-Хлор-4-метилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Продукт получают аналогично примеру 1г) путем амидного сочетания из 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты и (6-аминометилпиридин-3-ил)-(2-хлор-4метилфенил)амина с использованием ТБТУ в качестве агента сочетания и диизопропилэтиламина в качестве основания.
С22Н21СШ6О2 (436,90).
Масс-спектр (ЕМ): [М+Н]+=437; [М-Н]-=435.
К,= 1,59 мин (метод 2).
Пример 190. (1-{ [5-(2-Хлор-4-фторфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид
Продукт получают аналогично примеру 1г) путем амидного сочетания из 1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты и (6-аминометилпиридин-3-ил)-(2-хлор-4фторфенил)амина, используя ТБТУ в качестве агента сочетания и диизопропилэтиламин в качестве основания.
С21Н16С1РН5О2 (440,86).
Масс-спектр (ЕМ): [М+Н]+=441.
К1=1,50 мин (метод 2).
Пример 191. (1-{[5-(2-Трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклогексил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
191а) [5-(2-Трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид 1-аминоциклогексанкарбоновой кислоты.
мг (0,25 ммоль) 1-трет-бутоксикарбониламиноциклогексанкарбоновой кислоты, 80 мг (0,25
- 147 024656 ммоль) ТБТУ и 53 мкл (0,38 ммоль) триэтиламина в 2 мл ДМФ в течение 5 мин перемешивают при комнатной температуре и затем смешивают с 67 мг (0,25 ммоль) (6-аминометилпиридин-3-ил)-(2трифторметилфенил)амина. Далее реакционную смесь оставляют перемешиваться на ночь и затем очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,1% трифторуксусной кислоты). 93 мг выделенного Вос-защищенного амина в течение 2 ч перемешивают при комнатной температуре в 5 мл смеси из дихлорметана и трифторуксусной кислоты (1:1). Затем реакционную смесь упаривают досуха и после этого очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,1% трифторуксусной кислоты).
Выход: 68% от теории (в виде трифторацетата).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=393.
Кр=1,70 мин (метод 6).
191б) (1-{[5-(2-Трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}-циклогексил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Указанное соединение получают из [5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1аминоциклогексанкарбоновой кислоты и пиримидин-5-карбоновой кислоты аналогично примеру 191а).
Выход: 37% от теории.
С25Н25Р3И6О2 (498,51).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=499; [М-Н]-=497.
КР=1,84 мин (метод 5).
Пример 192. (3-Гидрокси-1-{[5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопентил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
192а) [5-(2-Трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид 1-амино-3-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты.
1-трет-Бутоксикарбониламино-3-гидроксициклопентанкарбоновую кислоту подвергают взаимодействию с (6-аминометилпиридин-3-ил)-(2-трифторметилфенил)амином аналогично примеру 191а).
Выход: 49% от теории (в виде трифторацетата).
Масс-спектроскопия [М+Н]+=395.
Кр=1,62 мин (метод 6).
192б) (3-Гидрокси-1-{[5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопентил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты.
Целевое соединение получают из [5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 1амино-3-гидроксициклопентанкарбоновой кислоты и пиримидин-5-карбоновой кислоты аналогично примеру 191а).
Выход: 55% от теории.
С24Н23Р3И6О3 (500,48).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=501.
Кр=1,66 мин (метод 5).
Пример 193. 3-Оксо-1-{ [5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопенил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
мг (3-гидрокси-1-{ [5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопенил)амида пиримидин-5-карбоновой кислоты в 1 мл ацетонитрила смешивают с 8 мг периодинана ДессаМартина и в течение 1 ч перемешивают при комнатной температуре. Затем реакционную смесь очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,1% трифторуксусной кислоты).
Выход: 90% от теории.
С24Н21Р3И6О3 (498,46).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=499; [М-Н]-=497.
Кр=1,73 мин (метод 5).
- 148 024656
Пример 194' 1-Оксо-3-{ [5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидро-1Х4-тиофен-3-ил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
194а) [5-(2-Трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид 3-амино-1-оксотетрагидротиофен3-карбоновой кислоты'
Продукт получают из 3-трет-бутоксикарбониламино-1-оксотетрагидротиофен-3-карбоновой кислоты и (6-аминометилпиридин-3-ил)-(2-трифторметилфенил)амина аналогично примеру 191а)'
Выход: 96% от теории (в виде трифторацетата)'
Масс-спектроскопия [М+Н]+=413'
К7=1,62 мин (метод 6)'
194б) (1-Оксо-3-{[5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидротиофен-3-ил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты'
Указанное соединение получают из [5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амида 3амино-1-оксотетрагидротиофен-3-карбоновой кислоты и пиримидин-5-карбоновой кислоты аналогично примеру 191а)'
Выход: 58% от теории'
С2зН21рзN6Озδ (518,52)'
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=519; [М+Н]+=517'
К1=1,66 мин (метод 5)'
Пример 195' 4-{6-[({1-[(Пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]пиридин-3 -иламино } -3 -трифторметилбензойная кислота
469 (0,91 ммоль) метилового эфира 4-{6-[({1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]пиридин-3-иламино}-3-трифторметилбензойной кислоты оставляют перемешиваться на ночь при комнатной температуре в 5 мл 1н, водного раствора гидроксида натрия и 20 мл этанола' После этого реакционную смесь нейтрализуют 1н, водной соляной кислотой и упаривают досуха' Остаток растворяют в метаноле и ДМФ, фильтруют и затем хроматографируют (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты)'
Выход: 69% от теории'
СО ΙΙΕΥ.ίΕ (500,44)'
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=501; [М-Н]-=499'
Пример 196' Метиловый эфир 4-{6-[({1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил] пиридин-3 -иламино }-3 -трифторметилбензойной кислоты
196а) Метиловый эфир 4-(6-цианопиридин-3-иламино)-3-трифторметилбензойной кислоты'
1190 мг (3,48 ммоль) 5-(4-бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-карбонитрила, 221 мкл (1,6 ммоль) триэтиламина и 97 мг (0,13 ммоль) Ρά(άάρί)Ο2 в 10 мл метанола и 2 мл ДМФ в течение 60 ч выдерживают в автоклаве при температуре 50°С и при давлении моноксида углерода 5 бар' После отгонки растворителей остаток растворяют в ацетонитриле и метаноле и фильтруют' Фильтрат затем концентрируют и очищают хроматографией (1-я колонка: ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,1% трифторуксусной кислоты; 2-я колонка: силикагель, элюент: дихлорметан)'
Выход: 78% от теории'
Масс-спектроскопия [М+Н]+=322'
196б) Метиловый эфир 4-(6-аминометилпиридин-3-иламино)-3-трифторметилбензойной кислоты' 860 мг (2,7 ммоль) метилового эфира 4-(6-цианопиридин-3-иламино)-3-трифторметилбензойной кислоты в 30 мл метанольного аммиака гидрируют в присутствии 100 мг никеля Ренея при комнатной температуре и при давлении водорода 50 фунт/кв'дюйм' Затем катализатор отфильтровывают и из фильтрата удаляют растворитель'
- 149 024656
Выход: 76% от теории.
Масс-спектроскопия [М+Н]+=326.
196в) Метиловый эфир 4-{6-[({1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]пиридин-3-иламино}-3-трифторметилбензойной кислоты.
191 мг (0,92 ммоль) 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты, 305 мг (0,95 ммоль) ТБТУ и 203 мкл (1,85 ммоль) Ν-метилморфолина в 3 мл ДМФ в течение 5 мин перемешивают при комнатной температуре. Далее раствор смешивают с 300 мг (0,92 ммоль) метилового эфира 4(6-аминометилпиридин-3-иламино)-3-трифторметилбензойной кислоты и оставляют стоять на выходные. Затем реакционную смесь очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты).
Выход: 62% от теории.
С24Н2Л^О4 (514,46).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=515.
К=1,73 мин (метод 12).
Пример 197. (1-{ [5-(4-Циано-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил)циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
мг (0,18 ммоль) {1-[(5-аминопиридин-2-илметил)карбамоил]циклопропил}амида пиримидин-5карбоновой кислоты, 33 мг (0,18 ммоль) 4-фтор-3-(трифторметил)бензонитрила и 42 мг (0,35 мг) третбутилата калия в течение 1 ч перемешивают при 50°С в 5 мл ДМСО. Затем реакционную смесь фильтруют и фильтрат очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты).
Выход: 23% от теории.
С23Н18Р3^О2 (481,44).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=482; [М-Н]-=480.
К,=1,69 мин (метод 12).
Пример 198. (1-{ [5-(4-Карбамоил-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Раствор
4-{6-[({1-[(пиримидин-5карбонил)амино]циклопропанкарбонил}амино)метил]пиридин-3-иламино}-3-трифторметилбензойной кислоты, 33 мг (0,10 ммоль) ТБТУ и 12 мкл (0,11 ммоль) Ν-метилморфолина в 0,5 мл ДМФ в течение 3 мин перемешивают при комнатной температуре, после чего смешивают с 17 мкл (0,11 ммоль) 2,4диметоксибензиламина, перемешивают еще в течение 10 мин и оставляют стоять на ночь. Для отщепления бензильной группы смесь смешивают с 10 мл дихлорметана и 10 мл трифторуксусной кислоты, оставляют стоять на ночь и затем упаривают досуха. Остаток фильтруют и затем очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты).
Выход: 6% от теории.
С23Н20Р3^О3 (499,45).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=500; [М-Н]-=498.
Пример 199. {1-[4-(4-Метоксифениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид пиримидин-5карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты и (4-аминометилфенил)-(4-метоксифенил)амина аналогично примеру 191а).
Выход: 37% от теории.
С,11,ΝΌ; (417,47).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=418; [М-Н]-=416. К,=1,83 мин (метод 12).
- 150 024656
Пример 200. (1-{ [5-(2-Хлор-6-фторфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид
1-[(Пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновую кислоту подвергают сочетанию с трифторацетатом (6-аминометилпиридин-3-ил)-(2-хлор-6-фторфенил)амина с использованием ТБТУ аналогично примеру 191а).
С21Н18С1РЫ6О2 (440,86).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=441; [М-]-=439.
К,= 1.38 мин (метод 2).
Пример 201. {1-[4-(4-Метокси-2-метилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид пиримидино-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты и (4-аминометилфенил)-(4-метокси-2-метилфенил)амина в соответствии с примером 191а).
С ЗБ-.к-.О; (431,49).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=432; [М+Н]+=430.
К=1,97 мин (метод 12).
Пример 202. (1-{4-[(4-Метокси-2-метилфенил)метиламино]-бензилкарбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
мг (0,35 ммоль) 1-[(пиримидин-5-карбонил)амино]циклопропанкарбоновой кислоты и 57 мг (0,35 ммоль) КДИ в течение 30 мин перемешивают при 50°С в 5 мл ДМФ. Далее при комнатной температуре добавляют 90 мг (0,35 ммоль) (4-аминометилфенил)-(4-метокси-2-метилфенил)метиламина и 101 мкл диизопропилэтиламина и смесь оставляют далее перемешиваться на ночь. После этого отгоняют растворитель, остаток растворяют в метаноле и очищают хроматографией (ОФ с градиентным элюированием, элюент: ацетонитрил и вода с 0,2% трифторуксусной кислоты).
Выход: 19% от теории.
С25Н27М5О3 (445,52).
Масс-спектр (ΕδΙ): [М+Н]+=446.
К,=2.16 мин (метод 12).
Пример 203. (1-{1-[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2ил]этилкарбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А1 и В1 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н19С1Р4Ы6О2 (522,89).
К=2,30 мин (метод 2).
Рацемат разделяют на энантиомеры посредством ЖХВД на хиральной фазе (колонка: И;исс1 АИ-Н, 250x20 мм; 5 мкм; 25°С; элюент: СО2/изопропанол (+0,2% диэтиламина) в соотношении 80:20; скорость потока: 10 мл/мин).
- 151 024656
203а) (1-{1-[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)амид (К)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Аналитическая ЖХВД на хиральной фазе (колонка: Ωαίαοί АЭ-Н; 250x4,6 мм; 5 мкм; 25°С; элюент: СО2/изопропанол в соотношении 80:20; скорость потока: 4 мл/мин).
К,=1,62 мин.
203б) (1-{1-[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-ил1этилкарбамоил}циклопропил)амид ^)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Аналитическая ЖХВД на хиральной фазе (колонка: Ωαίοοί АЭ-Н; 250x4,6 мм; 5 мкм; 25°С; элюент: СО2/изопропанол в соотношении 80:20; скорость потока: 4 мл/мин).
К,=2,29 мин.
Пример 204. (1-{ [5-(4-Изопропил-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А2 и В1 в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ КУМО· (498,51).
К,=1,95 мин (метод 2).
Пример 205. Ν-(1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}цикло-
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 5-гидроксиникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ 1СП;У,О; (505,88).
К1=1,74 мин (метод 13).
Пример 206. 6-Амино-^(1-{ [5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 6-аминоникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н20С1Р3^О2 (504,90).
К,=1,60 мин (метод 13).
- 152 024656
Пример 207. Ы-(1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)-2-гидроксиизоникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2-гидроксиизоникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н19С1Р3Ы5О3 (505,88).
К,=1,69 мин (метод 13).
Пример 208. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2,6-дигидроксипиримидин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2,6-дигидроксипиримидин-4карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ КСЕЛ СГ (522,87).
К=1,70 мин (метод 13).
Пример 209. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и пиридазин-4-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ I·801174..0. (522,87).
К=1,76 мин (метод 13).
Пример 210. (1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-диметиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2-диметиламинопиримидин5-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н23С1Р3Ы7О2 (533,94).
К, = 1,94 мин (метод 13).
Пример 211. (1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 6-гидроксипиридин-2-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 6-гидроксипиридин-2карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н19С1Р3Ы5О3 (505,88).
К=1,75 мин (метод 13).
- 153 024656
Пример 212. (1-{1-[5-(2-Циано-4-фторфениламино)-3-фторпиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А4 и В1 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н19Р2Ы7О2 (463,45).
Κί=1,81 мин (метод 2).
Рацемат разделяют на следующие энантиомеры посредством ЖХВД на хиральной фазе (колонка: Иа1се1 ΛΌ-Н, 250x20 мм; 5 мкм; 25°С; элюент: СО2/изопропанол (+ 0,2% диэтиламина) в соотношении 80:20; скорость потока: 10 мл/мин).
Пример 212а. (1-{1-[5-(2-Циано-4-фторфениламино)-3-фторпиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)амид (К)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
К=2,75 мин.
Пример 212б. (1-{1-[5-(2-Циано-4-фторфениламино)-3-фторпиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)амид ^)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Р,=5.12 мин.
Пример 213. (1-{1-[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А5 и В1 в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ ΙΒιΤΕΝΌ· (567,34).
К7=2,34 мин (метод 2).
Рацемат разделяют на следующие энантиомеры посредством ЖХВД на хиральной фазе.
Пример 213а. (1-{1-[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)амид (К)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Аналитическая ЖХВД на хиральной фазе (колонка: Эа1се1 ΛΌ-Н; 250x4,6 мм; 5 мкм; 25°С; элюент: СО2/изопропанол в соотношении 80:20; скорость потока: 4 мл/мин).
К7=1,78 мин.
- 154 024656
Пример 213б. (1-{1-[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-ил]этилкарбамоил}циклопропил)амид ^)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Аналитическая ЖХВД на хиральной фазе (колонка: Эа1се1 ΛΌ-Н; 250x4,6 мм; 5 мкм; 25°С; элюент: СО2/изопропанол в соотношении 80:20; скорость потока: 4 мл/мин).
Κΐ=2,55 мин.
Пример 214. ^)-5-Амино-^(3-{[5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А6 и В2 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С',11;;1;У,О; (517,48). ф=3,33 мин (метод 7).
Пример 215. (1-{[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 6-оксо-5,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 6-оксо-5,6дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С22Н18?4^О3 (490,42).
К,=2,80 мин (метод 7).
Пример 216. (3-{[3-Хлор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А8 и В3 в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ 1СП;Х.О; (538,89). К,=3,86 мин (метод 7).
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 5-аминоникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1. С23Н20С1?3^О2 (504,90).
К,=2,01 мин (метод 2).
- 155 024656
Пример 218. 5-Амино-^(1-{[3-хлор-5-(4-фтор-2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А8 и В4 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н19С1Р4АО2 (522,89).
К=3,21 мин (метод 7).
Пример 219. (8)-5-Амино-А3-1Н-хлор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А8 и В2 в соответствии с общей методикой ЛЛУ1.
С24Н21С1Р4АО3 (552,91).
К,=3,22 мин (метод 7).
Пример 220. (3-{ [3-Хлор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид (8)-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А8 и В5 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н20С1Р4АО3 (577,92).
К,=3,62 мин (метод 7).
Пример 221. (1-{[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 1-метил-6-оксо-1,6дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н20Р4АО3 (504,44).
К,=2,95 мин (метод 7).
Пример 222. (8)-5-Амино-А3-{ [5-(4-бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А9 и В2 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С^В^^А (579,37).
^=1,88 мин (метод 2).
- 156 024656
Пример 223. (3-{[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид (8)-пиримидин-3-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А9 и В3 в соответствии с общей методикой ААУ1.
(ЧМУЛУ (565,35).
К1=1,74 мин (метод 2).
Пример 224. (3-{ [3-Хлор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид (8)-2-метиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С3 и 2-метиламинопиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н22С1р4N7Оз (567,93).
К1=3,89 мин (метод 7).
Пример 225. [3-Хлор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид (8)-3-(3,3,3трифторпропиониламино)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С3 и 3,3,3-трифторпропионовой кислоты в соответствии с общей методикой ЛЛУ1.
С21Н18С1р7N4Оз (542,84).
К1=4,18 мин (метод 7).
Пример 226. (8)-5-Амино-И-(3-{ [5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил) тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А3 и В2 в соответствии с общей методикой ААУ1.
(534,92).
К1=1,57 мин (метод 2).
Пример 227. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 6-метиламинопиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 6-метиламинопиридазин-4карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С2зН21Р4Н7О2 (503,46).
К1=1,55 мин (метод 5).
- 157 024656
Пример 228. (3-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид (8)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А3 и ВЗ в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н20С1Р3^Оэ (520,90).
0(=1,74 мин (метод 2).
Пример 229. (8)-5-Амино-Ы-(3-{ [3-хлор-5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А10 и В2 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н22С1Р3^О3 (534,92).
0(=3,19 мин (метод 7).
Пример 230. (3-{ [3-Хлор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3 -ил)амид (8)-2-метоксипиримидин-5 -карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С3 и 2-метоксипиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21С1Р4^О4 (568,91).
0(=4,01 мин (метод 7).
Пример 231. (8)-5-Амино-Ы-{3-[2-фтор-4-(4-фтор-2-трифторметилфенил-амино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А11 и В2 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С,11;;Р,\,О; (535,47).
0(=1,23 мин (метод 2).
Пример 232. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 2-метилпиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н20р4^О2 (488,44).
0(=1,94 мин (метод 2).
- 158 024656
Пример 233. (1-{[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метоксипиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 2-метоксипиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н20Р4И6О3 (504,44).
Кр=2,00 мин (метод 2).
Пример 234. И-(1-{ [5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -6 -гидроксиникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С4 и 6-гидроксиникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н19ВгР3И5О3 (550,33).
Кр=1,79 мин (метод 2).
Пример 235. И-(1-{ [5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -6 -метоксиникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С4 и 6-метоксиникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21ВгР3И5О3 (564,36).
К1=1,84 мин (метод 2).
Пример 236. (δ)-5-Амино-И-{3-[2-фтор-4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А12 и В2 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С25Н23Р4И5О3 (517,48).
К1=3,07 мин (метод 3).
Пример 237. (δ)-5-Амино-И-(3-{[3-хлор-5-(2-фтор-6-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С5 и 5-аминоникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21С1Р4И6О3 (552,91).
К4=3,28 мин (метод 3).
- 159 024656
Пример 238. (3-{[3-Фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3 -ил)амид ^)-2-метоксипиримидин-5 -карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С6 и 2-метоксипиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21Р5^О4 (552,46).
К,=3,62 мин (метод 3).
Пример 239. Ν-(1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)-6-гидроксиникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 6-гидроксиникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н19С1Р3Н5О3 (505,88).
К,=1,71 мин (метод 2).
Пример 240. №(1-([5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -6 -метоксиникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 6-метоксиникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ЛЛУ1.
С24Н21С1Р3^О3 (519,91).
К,=1,75 мин (метод 2).
Пример 241. (3-{ [-Хлор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил] карбамоил)тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-2-метиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С5 и 2-метиламинопиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н22С1Р4И7О3 (567,93).
К,=4,64 мин (метод 3).
Пример 242. (3-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А15 и В3 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С,11С1ГХ.О; (538,89).
К,=2,15 мин (метод 2).
- 160 024656
Пример 243. ^(1-{[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -5 -гидроксиникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 5-гидроксиникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н19Р4Ы5О3 (489,43).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=490.
[М-Н]-=488.
Пример 244. 6-Амино-И-(1-{ [5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамо-
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 6-аминоникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н20Р4^О2 (488,44).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=489.
[М-Н]-=487.
Пример 245. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-изопропилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 2-изопропилпиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н24Р4^О2 (516,50).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=517.
Пример 246. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-трифторметилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 2-трифторметилпиримидин5-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н17Р7^О2 (542,41).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=543.
Пример 247. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-этиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 2-этиламинопиримидин-5- 161 024656 карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1 С24Η23р4N7Ο2 (517,48)'
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [Μ+Η]+=518·
К, = 1,58 мин (метод 5)·
Пример 248' (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-пиперидин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 2-пиперидин-1илпиримидин-5-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1 (557,55)'
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [Μ+Η]+=558'
Пример 249' 5-Лцетиламино-Ы-(1-{ [5-(4-фтор-2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 5-ацетиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ЛЛУЕ
С25Η22р4N6Οз (530,48)'
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [Μ+Η]+=53Ε
Пример 250' (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-пирролидин-1-илпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 2-пирролидин-1илпиримидин-5-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1
С26Η25Р4N7Ο2 (543,52)'
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [Μ+Η]+=544'
Пример 251' 6-Лцетиламино-Ы-( 1 -{[5-(4-фтор-2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 6-ацетиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1
С25Η22р4N6Οз (530,48)'
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [Μ+Η]+=53Ε
Пример 252' (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 6-диметиламинопиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 6-диметиламинопиридазин- 162 024656
4-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н23Р4^О2 (517,48).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=518.
Пример 253. 6-Хлор-^(1-{[5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 6-хлорникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н!8С1Р4^О2 (507,87).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=508.
Пример 254. Ν-(1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -6 -трифторметилникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 6-трифторметилникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н!8р7^О2 (541,43).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=542.
Пример 255. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридин-6-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 1Н-пирроло[3,2-Ъ]пиридин-6карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С25Н2сР4^О2 (512,47).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=513.
Пример 256. 6-Циано^-(1-{ [5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамо-
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 6-цианоникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н18р4^О2 (498,44).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=499.
Пример 257. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-ацетиламинотиазол-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 2-ацетиламинотиазол-5- 163 024656 карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С2зН2ор4М6Оз§ (536,51).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=537.
Пример 258. (3-{ [3-Хлор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3 -ил)амид ^)-2-метоксипиримидин-5 -карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С3 и 2-метоксипиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21С1Р4Ы6О4 (568,91).
К,=3,99 мин (метод 3).
Пример 259. (δ)-Ν-(3-{[3-Хлор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)-5-метиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С3 и 5-метиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
(566,94).
К,=3,59 мин (метод 3).
Пример 260. (δ)-Ν-(3-{[3-Фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)-5-метиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С6 и 5-метиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С25Н2эР5^Оэ (550,49).
К,=3,81 мин (метод 3).
Пример 261. [3-Хлор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид (δ)-3-(3,3,3трифторпропиониламино)тетрагидрофуран-3 -карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С5 и 3,3,3-трифторпропионовой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СпНщОР^Оэ (542,84).
К,=4,11 мин (метод 3).
Пример 262. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 6-аминопиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 6-аминопиридазин-4карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
- 164 024656
С-ЕР'.ХО; (489,43).
К, = 1,81 мин (метод 6).
Пример 263. Ν-(1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)-6-диметиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 6-диметиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С25Н24С1Р3^О2 (532,95).
К1=1,90 мин (метод 2).
Пример 264. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 1-метил-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 1-метил-1Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
(λΙΜΊΕΝΙ)·· (542,95).
К4=1,72 мин (метод 2).
Пример 265. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-амино-1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2-амино-1Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С25Н21С1ВДО2 (543,93).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=544.
Пример 266. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 1Н-бензимидазол-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 1Н-бензимидазол-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С25Н20С1Р3^О2 (528,92).
К=1,79 мин (метод 2).
Пример 267. (3-{ [3-Фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С6 и ^)-2-метилпиримидин-5- 165 024656 карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21?5Ы6О3 (536,46).
Κί=3,91 мин (метод 3).
Пример 268. Ν-(1-{ [5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)-6-диметиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С4 и 6-диметиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ УВ.РЛО; (577,40).
К=2,09 мин (метод 2).
Пример 269. (δ)-Ν-(3-{[3-Хлор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)-5-метиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С3 и 5-метиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ В;С1ВЛО; (566,94).
К7=3,66 мин (метод 3).
Пример 270. Ν-(1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)-5-метиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 5-метиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н22?4Ы6О2 (502,47).
К7=1,97 мин (метод 2).
Пример 271. ^)-5-Амино-Ы-(3 -{[5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)-3 -фторпиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А15 и В2 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21С1Р4Ы6О3 (552,91).
Р,=2.48 мин (метод 2)
Пример 272. Ν-(1-{ [3-Фтор-5-(2-фтор-6-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -5 -метиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С7 и 5-метиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
- 166 024656 (ΟΜΟΥ (520,46)'
К7=1,87 мин (метод 2)'
Пример 273' 5-Лмино-Ы-{3-[4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]оксетан-3ил } никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С8 и 5-аминоникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ЛАУР
СО 1ОС\,О; (485,46)'
К,=2.17 мин (метод 6)'
Пример 274' {3-[2-Фтор-4-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид ^)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С9 и 2-метилпиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ЛАУС
С25Н22Р5ЧО3 (535,47)'
К1=3,61 мин (метод 3)'
Пример 275' 5-Лцетиламино-Ы-(1-{ [5-(4-хлор-2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 5-ацетиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ЛАУС
СО УСПСХОС (546,93)'
К1=1,78 мин (метод 2)'
Пример 276' (3-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-2-метиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений Л15 и В6 в соответствии с общей методикой ААУ1'
С24Н22С1Р4Ы7О3 (567,93)'
К,=2.16 мин (метод 2)'
Пример 277' (3-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений Л15 и В7 в соответствии с общей методикой ААУ1'
С24Н21С1Р4Ы6О3 (552,91)'
К.,=2,50 мин (метод 2)'
- 167 024656
Пример 278. (3-{[3-Хлор-5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А18 и В3 в соответствии с общей методикой ААУ1.
СО 1С1ЕЛО; (555,34).
К,=2,56 мин (метод 2).
Пример 279. {3-[2-Фтор-4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3ил}амид ^)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С22 и 2-метилпиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СОСОКСС (517,48).
К=1,97 мин (метод 7).
Пример 280. Ν-(1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -5 -метиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 5-метиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н22С1Р346О2 (518,92).
К,= 1,96 мин (метод 2).
Пример 281. (3-{[3 -Хлор-5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил] карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-2-метиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А18 и В6 в соответствии с общей методикой ААУ1.
СИССЮ О3 (584,38).
К,=2,56 мин (метод 2).
Пример 282. (3-{ [3-Хлор-5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А18 и В7 в соответствии с общей методикой ААУ1.
СО 1.С1ЕЛО; (569,37).
К,=2.59 мин (метод 2).
- 168 024656
Пример 283. (1-[2-Фтор-4-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С10 и 2-метилпиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н20Р5И5О2 (505,44).
Кр=1,33 мин (метод 7).
Пример 284. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 6-оксо-1,6дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С22Н18С1Р3И6О3 (506,87).
Кр=2,13 мин (метод 2).
Пример 285. (3)-5-Амино-И-(3-{ [3-хлор-5-(4-хлор-2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А18 и В2 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21С12Р3И6О3 (569,37).
Кр=2,34 мин (метод 2).
Пример 286. (3)-И-(3-{ [3-Хлор-5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)-5-гидроксиникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А18 и В8 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н20С12Р3И5О4 (570,35).
Кр=2,52 мин (метод 2).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=570; [М-Н]-=568.
Пример 287. {3-[4-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 ил}амид ^-пиримидинО-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А6 и В3 в соответствии с общей методикой ААУ1.
- 169 024656
СЧ ЧУУСЬ (503,45).
К±=2,43 мин (метод 2).
Пример 288. {3-[4-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 ил}амид (8)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А6 и В7 в соответствии с общей методикой ААУ1.
СЧ1Ч1УО; (517,48).
К,=2,64 мин (метод 2).
Пример 289. {3-[4-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 ил}амид (8)-2-метиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А6 и В6 в соответствии с общей методикой ААУ1.
СЧ УЧУСЬ (532,50).
К,=2-44 мин (метод 2).
Пример 290. (8)-5-Амино-Ы-{3-[2-фтор-4-(2-фтор-6-трифторметилфенил-амино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С11 и 5-аминоникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СЧ УЧУСЬ (535,47).
К1=1,63 мин (метод 7).
Пример 291. {3-[2-Фтор-4-(2-Фтор-6-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (8)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С11 и 2-метилпиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С^Р^Ов (535,47).
К4=1,83 мин (метод 7).
Пример 292. (3-{ [3-Хлор-5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид (8)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А10 и В7 в соответствии с общей методикой ААУ1.
- 170 024656
С^С^А (534,92).
К=1,78 мин (метод 7).
Пример 293. (8)-6-АминоГО-(3 -{[5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)-3 -фторпиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А15 и В9 в соответствии с общей методикой ААУ1.
СмНяСШ^А (552,91).
К,=2,14 мин (метод 2).
Пример 294. {1-[2-Фтор-4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]циклопропил}амид 2метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С12 и 2-метилпиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21?4АО2 (487,45).
К,= 1,91 мин (метод 7).
Пример 295. (1-{ [5-(2-Цианофениламино)-3-фторпиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А20 и В1 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С22Н18^7О2(431,43).
К,= 1,62 мин (метод 2).
Пример 296. {1-[4-(2-Цианофениламино)-2-фторбензилкарбамоил]циклопропил}амид пиримидин5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А30 и В1 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н19РАО2 (430,44).
Κΐ=1,88 мин (метод 2).
Пример 297. (8)-6-Амино-А3-{ [3-хлор-5-(4-хлор-2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А18 и В9 в соответствии с общей методикой ААУ1.
- 171 024656
С24Н21С12рэ^Оэ (569,37).
0(=2,46 мин (метод 2)
Пример 298. (1-{ [3-Фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С13 и 2-метилпиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С2эН19Р5^О2 (506,43).
0(=1,74 мин (метод 7).
Пример 299. {3-[4-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 ил}амид (8)-тиазол-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С14 и тиазол-5-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СО 1;РЖО;8 (508,49).
0(=2,43 мин (метод 2).
Пример 300. {3-[4-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3ил}амид (8)-2-метоксипиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С14 и 2-метоксипиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С25Н23Р4^О4 (533,48).
0(=2,61 мин (метод 2).
Пример 301. (1-{[3-Хлор-5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С15 и 2-метилпиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н20С1Р3^О2 (504,90).
0,=1,79 мин (метод 7).
Пример 302. Ν-(1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}цикло-
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 5-метилникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
0101Р\,О; (487,45).
0(=1,96 мин (метод 2).
- 172 024656
Пример 303. (1-{[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метилтиазол-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 2-метилтиазол-5-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С22Н19р4N5О2δ (493,48).
К1=2,07 мин (метод 2).
Пример 304. (3-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-2-метиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А7 и В6 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н23Р4^О3 (533,48).
К=1,88 мин (метод 2).
Пример 305.
^)-Н-{3-[4-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}-5метиламино никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С14 и 5-метиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С .1 1,1Л\,О; (531,51).
Кр=1,83 мин (метод 7).
Пример 306. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)-3-метилпиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А21 и В1 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н20Р4^О2 (488,44).
К, = 1,81 мин (метод 2).
Пример 307. (3-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А7 и В7 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н22Р4^О3 (518,47).
К.,=2,32 мин (метод 2).
- 173 024656
Пример 308. (8)-№{3-[4-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран3 -ил)-5 -метилникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С14 и 5-метилникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С26Н24Р4^О3 (516,49).
К,=2,45 мин (метод 2).
Пример 309. ^)-6-Амино-Ы-{3-[4-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил] тетрагидро фуран-3 -ил} никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С14 и 6-аминоникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С25Н23р4^О3 (517,48).
К,=2,09 мин (метод 2).
Пример 310. {3-[4-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3ил}амид ^)-2-изопропилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С14 и 2-изопропилпиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С- IВ 17\,О; (545,53).
К,=2,60 мин (метод 2).
Пример 311. (δ)-Ν-(3-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)-5-метиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С16 и 5-метиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С25Н24р4^О3 (532,50).
К,=2,22 мин (метод 2).
Пример 312. Ν-(1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -6 -метилникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 6-метилникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21С1Р3^О2 (503,91).
К,=2,17 мин (метод 2).
- 174 024656
Пример 313. Ν-(1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил] карбамоил } цикло пропил) -5 -метоксиникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 5-метоксиникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ 1;-С11'2\,О; (519,91).
К,=2,29 мин (метод 2).
Пример 314. (3-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3 -ил)амид ^)-2-метоксипиримидин-5 -карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С17 и 2-метоксипиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ УСУХ.СГ (568,91).
Κΐ=2,53 мин (метод 2).
Пример 315. Ν-(1-{[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}цикло-
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С4 и 6-метилникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21ВгР3Ы5О2 (548,36).
К,=2,24 мин (метод 2).
Пример 316. Ν-(1-{ [5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -5 -метоксиникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С4 и 5-метоксиникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ 1УУ1С\,О; (564,36).
Κΐ=2,34 мин (метод 2).
Пример 317. {3-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3ил}амид ^)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А22 и В7 в соответствии с общей методикой ААУ1. С25Н23С1Р3^О3 (533,94)
Κΐ=2,60 мин (метод 2).
- 175 024656
Пример 318' ^)-6-Лмино-Ы-{3-[4-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 -ил}никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений Л22 и В9 в соответствии с общей методикой ААУ1'
С25Η2зС1РзN5Οз (533,94)'
К,=2.25 мин (метод 2)'
Пример 319' (δ)-Ν-(3-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)-5-метиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С17 и 5-метиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1'
С25Η2зС1Р4N6Οз (566,94)'
К,=2.21 мин (метод 2)'
Пример 320' ^)-5-Лмино-Ы-(3-{ [3-фтор-5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений Л23 и В2 в соответствии с общей методикой ААУ1'
С24Η22р4N6Οз (518,47)'
К1=1,52 мин (метод 7)'
Пример 321' ^)-5-Лмино-Ы-{3-[4-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений Л22 и В2 в соответствии с общей методикой ААУ1'
С25Η2зС1РзN5Οз (533,94)'
К1=2,36 мин (метод 2)'
Пример 322' {3-[4-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3ил}амид ^)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С14 и 6-оксо-1,6дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1'
С24Η21Р4N5Ο4 (519,45)'
К=2,39 мин (метод 2)'
- 176 024656
Пример 323. {3-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3ил}амид ^)-2-метиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А22 и В6 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С,11,С1Г;\..О; (548,95).
Р.,=2,57 мин (метод 2).
Пример 324. (3-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)-3-метилпиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А21 и В3 в соответствии с общей методикой ААУ1. С24Н22Р4Н5О3 (518,47) К,= 1,80 мин (метод 2) Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=519; [М-Н]-=517
Пример 325. (1-{[5-(4-Бром-2-хлор-6-фторфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А24 и В1 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С21Н17ВгС1РЦ;О2 (519,76).
Κί=2,01 мин (метод 2).
Пример 326. (1-{ [5-(2-Бром-6-фторфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А25 и В1 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С21Н18ВгРН5О2 (485,32).
Κί=1,64 мин (метод 2).
Пример 327. (3-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-2-метоксипиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С16 и 2-метоксипиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н22Р4Ы6О4 (534,47).
к=1,98 мин (метод 2).
- 177 024656
Пример 328. {3-[4-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3ил}амид ^)-2-этиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С14 и 2-этиламинопиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С26Н26р4^Оэ (546,52).
К,=2,62 мин (метод 2).
Пример 329. Ν-(1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -6 -этиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 6-этиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С25Н24С1Рэ^О2 (532,95).
К,=2,32 мин (метод 2).
Пример 330. Ν-(1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)-6 -пропиламино никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 6-пропиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
(546,98).
К,=2.04 мин (метод 2).
Пример 331. ^)-Ы-(3-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)-3-фторпиридин-2-илметил]карбамоил)тетрагидрофуран-3-ил)-5-гидроксиникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А15 и В8 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н20С1Р4Ы5О4 (553,90).
К,=2,48 мин (метод 2).
Пример 332. {3-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3ил}амид ^)-пиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С18 и пиримидин-5-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21С1Р3^Оэ (519,91).
К,=2,57 мин (метод 2).
- 178 024656
Пример 333. {3-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 ил}амид ^)-2-метоксипиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С18 и 2-метоксипиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СС1ОСГООСГ (549,93).
К=2,72 мин (метод 2).
Пример 334. Ν-(1-{ [5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил)циклопропил)-6-этиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С4 и 6-этиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С^дСВгРэ^О (577,40).
К,=2.01 мин (метод 2).
Пример 335. Ν-(1-{[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)-6 -пропиламино никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С4 и 6-пропиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
(-21..151124.0- (591,43).
К,=2.12 мин (метод 2).
Пример 336. {3-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3ил}амид ^)-тиазол-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С18 и тиазол-5-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С2зН2οС1ΡзN4Озδ (524,95).
К4=2,58 мин (метод 2).
Пример 337. ^)-Ш{3-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С18 и 5-метоксиникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С26Н24С1Р3^О4 (548,95).
К,=2.62 мин (метод 2).
- 179 024656
Пример 338. {3-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 ил}амид (δ)-6-оксо-1·6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А22 и В10 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21С1Р3И5О4 (535,91).
Кр=2,28 мин (метод 2).
Пример 339. 5-Хлор-И-(1-{ [5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамо-
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 5-хлорникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н18С1Р4И5О2 (507,87).
Кр=2,18 мин (метод 2).
Пример 340. И-(1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -5 -трифторметилникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 5-трифторметилникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н18Р7И5О2 (541,43).
К4=2,32 мин (метод 2).
Пример 341. И-(1-{[5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -6 -метилникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 6-метилникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21Р4И5О2 (487,45).
Кр=1,85 мин (метод 2).
Пример 342. (3)-5-Амино-И-(3-{ [5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)-3-метилпиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А21 и В2 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С25Н24Р4И6О3 (487,45).
Кр=1,85 мин (метод 2).
- 180 024656
Пример 343. N-(1-{[5-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)-6-метиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С4 и 6-метиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С2.1Н22ВгР3Н6О2 (563,38).
К1=2,32 мин (метод 2).
Пример 344. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)-3-метилпиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С19 и 2-метилпиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н22Р4Н6О2 (502,47).
Β,= 1,84 мин (метод 2).
Пример 345. (3-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)-3-метилпиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А26 и В7 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С25Η24С1ΡзN6Оз (548,95).
К|=2,16 мин (метод 2).
Пример 346. ^)-5-Амино-И-(3-{ [5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)-3-метилпиридин-2илметил]карбамоил)тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А26 и В2 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С25Η24С1ΡзN6Оз (548,95).
К,=2,23 мин (метод 2).
Пример 347. Ν-(1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)-6-метиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 6-метиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Η22С1ΡзN6О2 (518,92).
К|=1,85 мин (метод 2).
- 181 024656
Пример 348. (8)-6-Амино-Ы-(3-{ [3-фтор-5-(4-фтор-2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А14 и В9 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21?5^О3 (536,46).
0(=1,96 мин (метод 2).
Масс-спектроскопия (Е81): [М+Н]+=537; [М-Н]-=535.
Пример 349. (8)-6-Амино-Ы-(3-{ [5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А7 и В9 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н22?4^О3 (518,47).
Масс-спектроскопия (Е81): [М+Н]+=519; [М-Н]-=517.
Пример 350. (1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-гидроксипиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2-гидроксипиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СЛСТО (506,87).
0(=2,42 мин (метод 2).
Пример 351. Ν-(1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил] карбамоил}циклопропил)-5 -фторникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 5-фторникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н!8С1Р4^О2 (507,87).
0(=1,96 мин (метод 2).
Пример 352. 5-Хлор-Ы-(1-{ [5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 5-хлорникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СО КСЫРЖО; (524,33).
0(=2,10 мин (метод 2).
- 182 024656
Пример 353. Ν-(1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}цикло-
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 5-метилникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21С1Рэ^О2 (503,91).
К,= 1,86 мин (метод 2).
Пример 354. Ν-(1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -5 -трифторметилникотинамид ,Ν,
г.
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 5трифторметилизоникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СЧ ЧСМУСЬ (557,88).
К1=2,22 мин (метод 2).
Пример 355. Ν-(1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)-2-фторизоникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2-фторизоникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СЧ УЧИМО; (507,87).
^,=2,02 мин (метод 2).
Пример 356. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 3-метоксиизоксазол-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 3-метоксиизоксазол-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СЧ УСИУЧЬ (509,87).
К,= 1,96 мин (метод 2).
Пример 357. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид изотиазол-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и изотиазол-5-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С21Н17С1Р3^О28 (495,91). К1=1,88 мин (метод 2).
- 183 024656
Пример 358. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид изотиазол-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и изотиазол-4-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С21Н17С1ΡзN5О2δ (495,91).
К1=1,84 мин (метод 2).
Пример 359. ^)-5-Амино-К(3-{[3-метил-5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А27 и В2 в соответствии с общей методикой ААУ1.
СО1;ЕЛО; (514,51).
К, = 1,51 мин (метод 2).
Пример 360. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)-3-метилпиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А26 и В11 в соответствии с общей методикой ААУ1.
СО ОСЕЛ О; (518,92).
К,=2,11 мин (метод 2).
Пример 361. 5-Амино-4-(1-{(5-(4-хлор-2-трифторметилфениламино)-3-метилпиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А26 и В4 в соответствии с общей методикой ААУ1.
СО ОСОЛ.О; (518,92).
К,=1,83 мин (метод 2).
Пример 362. [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид 1-(2,2,2трифторацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и трифторуксусной кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С .О,ΟΕΝΟ· (480,79).
К,=2,15 мин (метод 2).
- 184 024656
Пример 363. [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид 1-(3,3,3трифторпропиониламино)циклопропанкарбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 3,3,3-трифторпропионовой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СсНпСШ^А (494,82).
К=2,07 мин (метод 2).
Пример 364. [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]амид 1-(2цианоацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2-цианоуксусной кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С20Н17С1Р3АО2 (451,83).
^=1,85 мин (метод 2).
Пример 365. {3-[4-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 ил}амид (8)-1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин-6-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С14 и 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин6-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С27Н23р4АО3 (541,50).
К,=2,14 мин (метод 2).
Пример 366. (3-{ [3-Метил-5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид (8)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А27 и В7 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С25Н25Р3АО3 (514,51).
К,= 1,84 мин (метод 2).
Пример 367. [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]-амид 1-циано-1(циклопропанкарбониламино)циклопропанкарбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 1-циано-1циклопропанкарбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С22Н19С1Р3АО2 (477,87).
К,= 1,96 мин (метод 2).
- 185 024656
Пример 368' [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]-амид 1-(2-циано-2метилацетиламино)циклопропанкарбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2-циано-2-метилуксусной кислоты в соответствии с общей методикой ААУР
С21Н19С1Р3Ы5О2 (465,86)'
К,= Р92 мин (метод 2)'
Пример 369' (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид изоксазол-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений С1 и изоксазол-5-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1' (479,84)'
К=1,89 мин (метод 2)'
Пример 370' (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-аминопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2-аминопиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУР
С22Н19С1Р3Ы7О2 (505,89)'
К,=2,11 мин (метод 2)'
Пример 371' (1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-этилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2-этилпиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУР
С24Н22С1Р3Ы6О2 (518,92)'
К,=2,38 мин (метод 2)'
Пример 372' (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУР
С21Н18С1Р3Ы6О2 (478,86)'
К,= Р69 мин (метод 2)'
- 186 024656
Пример 373. (1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 1-метил-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 1-метил-1Н-пиразол-4карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ В С1Г;\..О; (492,89).
К,=1,74 мин (метод 2).
Пример 374. (1-{[3-Метил-5-(2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С20 и 2-метилпиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н23Р3^О2 (484,48).
К, = 1,81 мин (метод 2).
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С20 и 5-аминоникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н23Р3^О2 (484,48).
К,=1,29 мин (метод 2).
Пример 376. Ν-(1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -5 -метоксиникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 5-метоксиникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21Р4^О3 (503,45).
К,=2,02 мин (метод 2).
Пример 377. Ν-(1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил } цикло пропил) -6 -метиламиноникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 6-метиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н22Р4^О2 (502,47).
К,=2,01 мин (метод 2).
- 187 024656
Пример 378' 6-Лмино-5-бром-Ы-(1-{ [5-(4-хлор-2-трифторметилфенил-амино)пиридин-2илметил]карбамоил}циклопропил)никотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 6-амино-5-бромникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1'
С-;1 ΙΙ’ΐ'ίΊΙΊΥ.Ο- (583,79)'
К, = 1,91 мин (метод 2)'
Пример 379' (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-циклопропиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2циклопропиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1
Ο25Η23Ο1Ρ3Ν7Θ2 (545,95)'
К.,=2,29 мин (метод 2)'
Пример 380' (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-пропиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2-пропиламинопиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1'
Ο25Η25Ο1Ρ3Ν7Θ2 (547,97)'
К1=2,42 мин (метод 2)'
Пример 381' (8)-К-{3-[4-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран3 -ил}-5 -метоксиникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С14 и 5-метоксиникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1'
Ο26Η24Ρ4Ν4Θ4 (532,49)'
К,=2,50 мин (метод 2)'
Пример 382' (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-изопропиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2изопропиламинопиримидин-5-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУР
Ο25Η25Ο1Ρ3Ν7Θ2 (547,97)'
К=2.41 мин (метод 2)'
- 188 024656
Пример 383. {3-[4-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 ил}амид ^)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С14 и 1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин5-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С- 117;1Л\,О; (541,50).
К,=2,48 мин (метод 2).
Пример 384. (1-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил)циклопропил)амид 1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С2зН20Р4^О2 (512,47).
К,=2,27 мин (метод 2).
Пример 385. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-цианопиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2-цианопиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н17С1Р3И7О2 (515,88).
К,=2,39 мин (метод 2).
Пример 386. (1-{ [5-(4-Хлор-2-дифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)амид 2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С21 и 2-метилпиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ11У1ГЛ О; (486,91).
К,= 1,68 мин (метод 2).
Пример 387. (3-{ [5-(4-Фтор-2-трифторметилфениламино)-3-метилпиридин-2-илметил]карбамоил}тетрагидрофуран-3-ил)амид ^)-2-метилпиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А21 и В7 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С23Н24Р4^О3 (532,50).
К,= 1,86 мин (метод 2).
- 189 024656
Пример 388. {3-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3ил}амид ^)-1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С18 и 1Н-пирроло[2,3-Ъ]пиридин5-карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С27Н23С1Р3^О3 (557,96).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=558.
[М-Н]-=556.
Пример 389. Ν-(1-{[5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)-6-циклопропиламиноникотинамид
соединения С1 и
6Указанное соединение циклопропиламиноникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
(544,96).
Κΐ=1,67 мин (метод 2).
Пример 390. (1-{ [5-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопро пил)амид 2-этоксипиримидин-5-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С1 и 2-этоксипиримидин-5карбоновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ С-СПСССС (534,92).
К=1,99 мин (метод 2).
Пример 391. 6-Амино-И-(1-{(5-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)пиридин-2-илметил]карбамоил}циклопропил)-5 -метилникотинамид
Указанное соединение получают из промежуточного соединения С2 и 6-амино-5метилникотиновой кислоты в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н22Р4Н5О2 (502,47).
Κΐ=1,38 мин (метод 2).
Пример 392. {3-[4-(2-Трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид (δ)6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А17 и В10 в соответствии с общей методикой ААУ1.
СУ 1УСХСС (501,46). ф=2,09 мин (метод 2).
- 190 024656
Пример 393. {3-[2-Фтор-4-(4-фтор-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид ^)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А11 и В10 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С,11.,ΠΝΧ (537,44).
К,=2,15 мин (метод 2).
Пример 394. {3-[4-(4-Хлор-2-трифторметилфениламино)-2-фторбензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3-ил}амид ^)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А29 и В10 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н20С1Р4И5О4 (553,90).
К,=2,31 мин (метод 2).
Пример 395. {3-[4-(4-Бром-2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 ил}амид ^)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А31 и В10 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21ВгР3№О4 (580,35).
К,=2,32 мин (метод 2).
Пример 396. {3-[2-Фтор-4-(2-трифторметилфениламино)бензилкарбамоил]тетрагидрофуран-3 ил}амид ^)-6-оксо-1,6-дигидропиридазин-4-карбоновой кислоты
Указанное соединение получают из промежуточных соединений А12 и В10 в соответствии с общей методикой ААУ1.
С24Н21Р4Ы5О4 (519,45).
К,=1,35 мин (метод 7).
Масс-спектроскопия (ΕδΙ): [М+Н]+=520; [М-Н]-=518.
В приведенных ниже примерах описаны лекарственные формы (фармацевтические композиции), которые содержат в качестве действующего вещества любое из соединений общей формулы Ι, при этом, однако, объем изобретения не ограничен только этими примерами.
Пример Ι. Ампула с сухим препаратом, содержащим 75 мг действующего вещества на 10 мл.
Состав:
действующее вещество 75,0 мг маннит 500 мг вода для инъекций до 10,0 мл
Получение. Действующее вещество и маннит растворяют в воде. После заполнения ампул раствор сушат вымораживанием. Готовый для применения раствор приготавливают растворением сухого состава в воде для инъекций.
- 191 024656
Пример ΙΙ. Таблетка с 50 мг действующего вещества. Состав:
(1) действующее вещество (2) лактоза (3) кукурузный крахмал (4) поливинилпирролидон (5) стеарат магния
50,0 мг 98,0 мг 50,0 мг 15,0 мг 2,0 мг 215,0 мг
Получение. Ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней делительной насечкой.
Диаметр таблетки: 9 мм.
Пример ΙΙΙ. Таблетка с 350 мг действующего вещества.
Состав:
(1) действующее вещество (2) лактоза (3) кукурузный крахмал (4) поливинилпирролидон (5) стеарат магния
350,0 мг 136,0 мг 80,0 мг 30,0 мг 4,0 мг 600,0 мг
Получение. Ингредиент (1) смешивают с ингредиентами (2) и (3) и смесь гранулируют с использованием водного раствора ингредиента (4). К высушенному грануляту примешивают ингредиент (5). Из этой смеси прессуют двоякоплоские таблетки с двусторонней фасеткой и односторонней делительной насечкой.
Диаметр таблетки: 12 мм.
Пример Ιν. Капсулы с 50 мг действующего вещества.
Состав:
(1) действующее вещество (2) кукурузный крахмал, высушенный (3) лактоза, порошковая (4) стеарат магния
50,0 мг 58,0 мг 50,0 мг 2,0 мг 160,0 мг
Получение. Ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в капсулонаполнительной машине в твердожелатиновые разъемные капсулы размера № 3.
Пример У. Капсулы с 350 мг действующего вещества.
Состав:
(1) действующее вещество 350,0 мг (2) кукурузный крахмал, высушенный 46,0 мг (3) лактоза, порошковая 30,0 мг (4) стеарат магния 4,0 мг
430,0 мг
Получение. Ингредиент (1) растирают совместно с ингредиентом (3). К этой полученной растиранием смеси при интенсивном перемешивании добавляют смесь ингредиентов (2) и (4). В завершение эту порошковую смесь расфасовывают в капсулонаполнительной машине в твердожелатиновые разъемные капсулы размера № 0.
- 192 024656
Пример УТ Суппозитории с 100 мг действующего вещества.
Состав 1 свечи:
действующее вещество 100,0 мг полиэтиленгликоль (ММ 1500) 600,0 мг полиэтиленгликоль (ММ 6000) 460,0 мг сорбитанмоностеарат полиэтилена 840,0 мг
2000,0 мг

Claims (18)

1. Соединение общей формулы (Ια)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой К1 обозначает:
(а) необязательно замещенную остатком К1'1 С1-С6алкильную группу;
(б) необязательно замещенную 1, 2 или 3 остатками К13 фенильную группу,
5-членный гетероарильный остаток, вы(в) необязательно замещенный 1, 2 или 3 остатками К1 бранный из группы, включающей (г) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1.4 6-членный гетероарильный остаток, выбранный из группы, включающей (д) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1.4 9-членный гетероарильный остаток формулы или (е) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1.4 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей
К1.1 обозначает -ΟΝ, циклопропил, -ОН, -ОСН3, -ΝΕ, -ХНСН3 или -И(СН3)2;
К13 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, -ОСР3, С1-С4алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К1.4 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, -ОСР3, -ИН* ^НЮ^алкил, ^(^^алкил^, -NΗ-С(О)-С1-С4алкил, С1-С6алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К2 обозначает Н или СН3,
К3 и К4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкиленовую группу, в которой одна -СН2-группа может быть заменена на атом кислорода;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -ΟΝ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С2-С4алкил или Х-СгСщлкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -ΟΝ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или Ν, его энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
2. Соединение общей формулы (Ια) по п.1, в которой К1 обозначает группу, выбранную из
- 193 024656
К2 обозначает Н или СН3;
К3 и К4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкиленовую группу, в которой одна -СН2-группа может быть заменена на атом кислорода;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -ΟΝ, О-С4алкил, СР3 или СНР2;
К9 обозначает Р, С1, Вг, О-С4алкил, -О-С2-С4алкил или -δ-Ο-С^лкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -С№, О-С4алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или Ν, его энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
3. Соединение общей формулы (1а) по п.1, в которой К1 обозначает группу, выбранную из
- 194 024656
К2 обозначает Н или СН3;
К3 и К4 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкиленовую группу, в которой одна -СН2-группа может быть заменена на атом кислорода;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Ι, С1 или метил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -ΟΝ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С2-С4алкил или О-Ц-С4алкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -ΟΝ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или Ν, его энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
4. Соединение общей формулы (1Ь) в которой К1 обозначает:
(а) необязательно замещенную остатком К1.1 С1-С6алкильную группу;
(б) необязательно замещенную 1, 2 или 3 остатками К1.3 фенильную группу;
(в) необязательно замещенный 1, 2 или 3 остатками К1Л 5-членный гетероарильный остаток, который содержит по меньшей мере один Ν-, О- или δ-атом и необязательно дополнительно содержит еще один, два или три Ν-атома;
(г) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1Л 6-членный гетероарильный остаток, который содержит один, два или три Ν-атома;
(д) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1Л 9- или 10-членный гетероарильный остаток, который содержит один, два или три Ν-атома; или (е) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1Л 5- или 6-членный гетероцикл, в котором одна -СН2-группа может быть заменена на -С(О)-группу;
К1Л обозначает -ΟΝ, С3-С6циклоалкил, -ОН, -ОСН3, -ΝΉ2, -ХНСН3 или -Ы(СН3)2;
К1.3 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, С1-С6алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К1.4 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, -Ν^, -\НСН;. -Ы(СН3)2, -\Н-С(О)-С--С4икил. С1-С6алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К2 обозначает Н или СН3;
- 195 024656
К5 обозначает Н или С1-С4алкил;
К6 обозначает Н, Р, С1, Вг или С1-С4алкил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -ΟΝ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С1-С4алкил или О-С1-С4алкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -СЫ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или Ν, его энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
5. Соединение общей формулы (№) по п.4, в которой К1 обозначает:
(а) необязательно замещенную остатком К1'1 С1-С6алкильную группу;
(б) необязательно замещенную 1, 2 или 3 остатками К13 фенильную группу;
(в) необязательно замещенный 1, 2 или 3 остатками К1.4 5-членный гетероарильный остаток, выбранный из группы, включающей (г) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1.4 6-членный гетероарильный остаток, выбранный из группы, включающей (д) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1.4 9-членный гетероарильный остаток формулы или (е) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1.4 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей
К14 обозначает -СЫ, циклопропил, -ОН, -ОСН3, -ΝΗ, -ХНСН3 или -Ы(СН3)2;
К13 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, -ОСР3, С1-С4алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К1.4 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, -ОСР3, -ЦН2, ^-С^алкил, -И(С1-С4алкил)2, -NΗ-С(О)-С1-С4алкил, С1-С6алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К2 обозначает Н или СН3;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, -СИ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С1-С4алкил или О-С1-С4алкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -СН С1-С4алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или Ν, его энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
6. Соединение общей формулы (№) по п.4, в которой К1 обозначает группу, выбранную из
- 196 024656
К2 обозначает Н или СН3;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, ΥΝ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С1-С4алкил или -8-С1-С4алкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, ΥΝ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или Ν, его энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
7. Соединение общей формулы (Ю) по п.4, в которой К1 обозначает группу, выбранную из
К2 обозначает Н;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К7 обозначает Н, Р, С1, Вг, ΥΝ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С1-С4алкил или -8-С1-С4алкил; К11 обозначает Р, С1, Вг, ΥΝ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или Ν,
- 197 024656 его энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
8. Соединение общей формулы (Ιο) в которой К1 обозначает:
(а) необязательно замещенную остатком К1'1 С1-С6алкильную группу;
(б) необязательно замещенную 1, 2 или 3 остатками К14 фенильную группу;
(в) необязательно замещенный 1, 2 или 3 остатками К1.4 5-членный гетероарильный остаток, выбранный из группы, включающей
Ν'' N о, ,<Х ох '-2* Ν-Ν *
Νζ 5 ,Ν
К (г) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К1.4 6-членный гетероарильный остаток, выбранный из группы, включающей (д) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К 9-членный гетероарильный остаток формулы или (е) необязательно замещенный 1 или 2 остатками К 5- или 6-членный гетероцикл, выбранный из группы, включающей
К14 обозначает -СИ, циклопропил, -ОН, -ОСН3, -ИН2, -ИНСН3 или -И(СН3)2;
К13 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, -ОСР3, С1-С4алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К14 в каждом случае независимо обозначает:
(а) Р, С1, Вг, -ОН, -ОСН3, -ОСР3, -ИШ, -ИН-С1-С4алкил, -ВД-СдалкилЕ -ИН-С(О)-С1-С4алкил, С1С6алкил или (б) С1-С3алкильную группу, в которой каждая метиленовая группа может быть замещена 1 или 2 атомами фтора, а каждая метильная группа может быть замещена 1, 2 или 3 атомами фтора;
К2 обозначает Н или СН3;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С2-С4алкил или -δ-Ц-С^лкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -СИ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или И;
его энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
9. Соединение общей формулы (Ιο) по п.8, в которой К1 обозначает группу, выбранную из
- 198 024656
К2 обозначает Н или СН3;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С2-С4алкил или -§-С1-С4алкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -ΟΝ, С1-С4алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или Ν, его энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
10. Соединение общей формулы (1с) по п.8, в которой К1 обозначает группу, выбранную из
К2 обозначает Н или СН3;
К5 обозначает Н или СН3;
К6 обозначает Н, Р, С1 или метил;
К9 обозначает Р, С1, Вг, С1-С4алкил, -О-С2-С4алкил или -§-С1-С4алкил;
К11 обозначает Р, С1, Вг, -С№, С1-С4алкил, СР3 или СНР2 и X обозначает СН или Ν, его энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
11. Соединение общей формулы (И)
- 199 024656 в которой 01 обозначает группу, выбранную из
03 и 04 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют С3-С6циклоалкиленовую группу, в которой одна -СН2-группа может быть заменена на атом кислорода;
05 обозначает Н или СН3;
06 обозначает С1 или СН3;
07 обозначает Н или Р;
X обозначает СН или Ν, его энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
12. Соединение по любому из предшествующих пунктов, выбранное из списка, включающего
- 200 024656
(2) Χ'ΛγχΟ и С1 (3) А н й Γ) Η (4) Λ η 5 ΝχΧτΝΧίίΧΠ Α (5) ο=\ Ίχ ν χ л л л Β 0 Δ й '0 Π X (6) Η С ν X снХ'ТГ ΧΖϊ X (7) X (8) Α Η 9 Η10·Ν·^νΝχΛ-Ν-Λγ^| ° χ - Щ) 'Ε (9) X и ι Ν.Α,Ν. X /4^-4. Τ Λ Ν τΓ Ί Χπ ОН 0 Η Χ'Ι ρ ρ ρ (10) снэ η θ Н3С'Ν Ν 'у-Х-’ы ''АгХ^Ч ί^Χ ϊχ 1ДХ) О (И) ,Ν. ί Α 8 χ Ε
- 201 024656
- 202 024656
(22) н,с , 2χχ 0 Η ΤΧΟ Η 1 Ρ-+-Ρ (23) рЛ с н 0 Η ,Ό Η 1 ρφρ (24) ν^~1Ι 0 Н 0 ζ 0 χ-Ν- Η χ χ χ Η 1 ρ Ρ ρ (25) А Η ν,Ν О 0 •/Τ Ζ\ Μ снэ I X χΎ χ Χ&.Χ ρ Η (26) РМ Ρ α Η .,Ν. 0 0 λ Η οχ ρ Ρ ρ (27) н^сг -Ν ί[ 'с/ Η 4_-^Ν\Χ Ο Ί4Ζ Η Ί Γ.Ό η I ρ ρ ρ (28) ,Ν. о Η -.,Ν Ο 0 Υ^Ν' Ζ\ Η χ X СН, -X Ρ Ρ (29) Ν-~ О 5 Η .Α 0 * 0 Χ^Ν'' X X χ' X (30) χν р Ρ 0 0 X4 Ν' Ζ\ η χ X -X X (31) νΠ сг Н 4,Ν. Ο 1 0 Χ*Γ χ χ' X
- 203 024656
- 204 024656
(41) А 0 ГК ν-Ά „.гк ГА 0 А да Н А (42) А О Р ,гк И А ,ικ А 0 н 1 А ''Ν Н да р-4 Р Р (43) ,Ν. А н ,Ν(, о ‘ν'Ύ ,ГК ГА 0 -о н [ А ''Ν н ДА А (44) А н .ГК о 'Ν-Άγ .Ν. Р А 0 н 1^ А ДА Н А (45) А О СН, ΑΧ ,Ν. νΆ ^.Ν ГА 0 н 1 А Ч|Г ДА Н А (46) г-Ί -Ά ,Ν, “Ν'Χτ .ГК Р Ά 0 й? Н [ А ДА н А (47) А О СН, ГХ, н Т .гк ГА о п [ А ДА н А (48) А о Р А А 0 н [ А ДА н Р-Ц Р Р (49) А а о ΑΧ Ν^Ύ ^.Ν. Н.С- Ά О н ί х-А ДА н А
- 205 024656
(50) А Η ? . .Ν А л ,Ν. ч^гД СН, 1 кГ Η Ρ ΧΑγ ο- 0 Λ ν Τ Δ Н ί. (51) А Η Ν. Ο •Ν. ,сн. ΆΑ ΰ* ο II Η Ρ σ (52) ,Ν. ίΤ *) Η 0 ^Ν || Ρ ’Α Ά Α ο Арр ο 1 11 1 Α И Ρ. ρ Ά (53) Α ο ί!. ΆΦ ,ν. 0 ~γΒΓ 0 II Η сн3 (54) Α Η Ν. ΑΦ ,Ν. (Γ --γΒΓ 0 II Α Η Ρ -. Ρ' ^Α (55) Α 0 υ ^νΑ ,Ν. Α (Г -γΟί ο ч<Д Η Α ίί Ρ Ρ <= (56) Ο=\ Η ι Ν Χχ-ιΑ Α5^ ΑΑ Η Ο 1 / Η Α 1 Ά Η V ρφρ (57) Η2Ν^χ 'Χ N.. 0 Π Χΰ Α Ά Ρ ° η 1 Φ (58) Н3С^, Ν. ΧΑ Ά <Ά 0 \ / Η 0—' ι •νΥ η 1 ρΥρ
- 206 024656
- 207 024656
- 208 024656
(83) ΗιΎΧ н ? Ν·^1νΝχ'<Ν'-ν% ιΓ> ° 0 н ΧΑ,ΑΧ ΡΡΡ (84) н,с'гГ1 ° Λ.. 0_/ --У'-У'-У Α (85) У? н о Ν \ Η 11 Λ Λ *ίγ4<γΥ'ί ΐΓ4! 5 0» χΛχψ Η рДр (86) Па 1 Η°^0«Ύϊ Ό ο—' ΓΡΡ (87) Ν ΧΑ υ. 1 ζχχ. Λ ° ΟΗ ΙΑ ΑΧ Η ρ+ρ (88) н3с Ν-—, л <1 Й Ϊ 'Ν Τ Χ Ν^νΧ 00 ° О н ΧΑ ΑΧ Ο—7 XX Ν ^0 Α (89) Л в К Λ Λ ° 0 н ХА„АД Ρ+Ρ (90) г 1 Η 9__л УуЧ/Х'уЛ ° Ο Η ΙΑ ΑΧ Ο—7 γ Η Α (91) ϊΗ= η ί ρ ο 0 н ΧΑΧ-Χ рДр
- 209 024656
- 210 024656
- 211 024656
- 212 024656
(120) ,Ν, г* η Π кфуД ο '►Τ' Η ,Ν. χ> φ Η -ν Ρ Ρ (121) Φ Ν.^ ι С Η ! киФ ΧΝ <?нэ Χ,Ν^ РУЧ 0 Η 90 χχχ Η Μ Ρ Ρ (122) Ι-Ι^ΓΓ χΝ. χ |) η чЛ><н' 0 ϊ ΐ3 Λ'*Ν'·η' Η Г -% Ρ-«ρρχ -Дир н ρ4 р'ж (123) ,Ν. ιί *| Η ϋ Ο Η ίΗ3 ·φ--Νγ V .χ Η 1 ρΑ-ρ (124) Η,ίΓ χΝν Ί| Η фчХ 0 ϊ сн3 <ν'^έ' Η ([ Ν Φ дд н ρ Ч ф Тр (125) ί Н.Г4 Χν Ύ Η χ^Αγ-Νν. Ο 1 ργ Η XX X Η ρζ Ч| Р р (126) Λ Η υ Χ,ν^-Α '< -\,Νν <4 -Вг 0 Η ν н С1 (127) , Ν. ΐ 1 η 5 N<5^ <,Ν, -X 0 \ Ζ '—Ο Ν'' Η Ό Ό и | рфр (129) Υ °Υ Νχ < ο?, Η 0 *— Ο Φ η ДЛД Η р-Л Ρ ) -р
- 213 024656
(130) νΆι 1 н ΑχΑ,,Ν. ο ο ' '4Ν'”ν Η ρχ Ο V Η X Ρ Ρ (131) ,Ν Г ¥ Η ^ΑΛτΑ 0 *— 0 ίΓ р ,Ν Ο Α Η X ρ-^ρ (132) ‘АЛЛ 0 ί— '>4,ΝχΛχ 1 Ν ρχ ,Ν. Ο Α Ρ Ρ (133) Η3ο'Ννγ% 0 0 χΑ Ζ\ η Χ-Ν, Ρ.,^, χρ Η X Ρ'-^Ρ (134) Н’С\А ¥ Ί η 0 0 Η Ρ^ ,Ν. ο Α Η X Ρ Ρ (135) Ζ7-? ο Ν 1 Η II Α. ,Ν. Λ. ίΤ Λ 4 II ζ\ η 0 ,-χχ X Α ρ·^ρ (136) ΑΑ Ά Α χ ΗΟ ιΓ ΑΓ 0 > ^νΑ Η Ε ΧΝ. Α 9 Η ρ4. Ρ^Ρ (137) Α/»' -^,Ν. ν РХД Α Η ρ2 Ρ Ί| Α (138) Η·ε'°ΥΧ Η ο χ,Ν4 Ο ί- Δ Η υ Η Α <= Ρ
- 214 024656
- 215 024656
(148) ι ! н οΦγ' О 2 0 χΎ 1Δ Η дэ φ Η 1 ρφρ (149) Ν·—. <1 и ΐ Μ уа 5 Γ 0 ι 'ГС Η Ρ Φ (150) Η^Ν—< Ν-η / Υ Η 0 ΙΧΓ'Ν' ιί ,Ν. ΓΥ ο * Δ η Ц •.<5^ Η 1 Υ (151) Α Η ί ν'Ά·' χν 0 Η V Η ρ Ρ (152) Γ N. Φ 1 Κ 0 Α Η,ΡΓ Χ> τ Αρ 0 ι ρ^ φ ΑΑ η φ Ρ Ρ (153) Λ νΜΧ Ν'Ύτ ,Ν. ΦτΓ 0 кл н 1 Γ '-4^ 'ίΥ Η Ρ Ρ V •'Ά (154) ί Η/Γ ,Ν. ~<1 Η -ς'Ν'’ |Γ ,Ν. ΡΤΊ Ο -θ Η Αί ,Β ΥΥ η Φ Γ Τ (155) А 0 Η II Ν=Β θ ко 'ν'^Α η 1 -Ά Ύ Η ο Φ (156) N.. 0 Η?Ν •Χ-ΥΧ «В υ |Γ Ν·. Χ«| ΓΥ 0 V II .В ήΑ Η φ Ρ Ρ
- 216 024656
(157) Г Η;Ν ΖΝ 1 Η 0 V ο χΆΝΎί ? .Η Ιί —0 γ χγ Α?Α Η I Ά (158) А 'ιΑΥτί ,Ν Ύ ρυΥ '—ο η Д Ρ^ ^Α- -νΥ Η Ά ρ γ (159) г) -γ <А Ν·^ ^Ν. Χη Η 0 V ο ΥΆ' / Η —Ο Α Νχ ΧΥ Α/Α Η 1 Ά (160) ,Ν. (Г η Η ? 0 νΎ η Л Ρ^ ,Ν. <Α*· Α' ιί Ν (161) α η 1 чД\Х 0 ΧΑ Η 0 I 11 Τρ -^Υ ρ η ιΐι Ν (162) ,Ν. Ά 0 Η I 0 4νΑ η 1 Α .χΥ η ιΐι Ν (163) ,Ν. 0 Η ' Ι,ν г. Α 0 '—С • СН3 Α .Γί“ Ν Η 1 Ρ Ρ Ρ (164) Α Η 0 4ΖΝΎ^ СН, Ν'Ύί' Ν. Υτα η ί. Ύ4 'ΝΥ Η Α Ρ Ρ (165) Α 0 η II хА.Дк 'νΆ ,Ν ДгС| δ н Л ρ·''4 νΑ^4 -ΥΧ Η ρ4 Ρ Ρ
- 217 024656
- 218 024656
(176) ОН Ν^Γί II I н А Ач. Ач но Аг о *— ΆΆ н [ .,Ν. Η α ρ Ρρ βΓ (177) 1 И ΟΑγ» к Н ,Ν. ί Ί Α ,ΒΓ 0 Αχν ΑΧ я ρ Ρ ρ (178) ίι А ,| | н χΝ. Γ Ί ,Βγ н2ях γ ΎΊ Α 0 αν А-И Η Ά (179) ,Ν. л О н ί Ν^ζχΑχ,ΝχχΑ. 'Ν ,Ν. тГ ’Ί Α ΒΓ 0 Рои Χ«Α η Ι ρ Ρ Α (180) А н ί сн3 Ν.^Α’χΑ'χΑ' 'и Д/,Ν. Η Ί χ,ΒΓ 0 А 'ΝΑ Η ρ4 Ρ^ Τ (181) Н3СчА Г П н о ΝΑΑ4 Αά ιΑ Ρ 0 * н ч ΑΝ. Ά Η II Ν (182) „О. ,Ν. н’с Υ Ίι 0 Ν. Χ<'Ν'Λ> Α Α Ρ β 0 Α· „А у Η 1 ιΐι Ν (183) Υ ,Ν. н,С уч и. о АА''’' Άι ρΑ Ρ || о Α- νΑ- N η 1 111 Ν (184) н;А 1 и Э Ρ 2 ЗАА ^ΆΆ' ιΓΤ 0 2 ΑΝ' Α Η А
- 219 024656
(185) Μ Η χ,Ν, 0 <- 0 Ν'^Υ Η [I ΑΧΤ Η 1 φ (186) Ν·—. Η?Ν—1 5 хСНэ Η <χΝ. ο -Ν'Άι' χ γυ 0 Δ η 1 φ (187) Α Η Ν'** χ,Ν. φφ 0 С ΑΦ χΝΑχ η рЦ Ρ Ρ (188) ,Νχ Ά Η.^3 сн3 Α Λ Η * γύβγ ' Μ Φ ЧТ Η X φ (189) ,Ν. ίί Η Μ Ν^Α. κ.Α Ν'* Η Χχ^χ 1 ХЧ^СН, 0 Μ χΑ/ Η ϊ. (190) χΝ. ιτ η Ν,^Α. Η ίί ΝχζΑ τ \χ-Νχ ΙίΦ 0 Η V χΧ-Γ Η ί. (191) φ Β ί ΝΑφ Ν,λ Ν'* ΧζΝν Αί Φ 0 Μ χΆ η 1 Φ (192) ,Ν. ί Η ϊ ν^Α. ΝΧ< Ν'* ш ,Ν. Αί φ 0 Μ χφ он η | Φ (193) φ Ν^χ^Χχ Η ϋ Ν.-Α Ν'* Η \ζΝ\ φ 0 Μ χφ 0 η I Φρ
- 220 024656
(194) Λ Η ϋ ν’ίΧΓΝ- ° Η '—δ, ο Ν. ο φ φ (195) г Η Αχ-Ν'· ο 2 0 'ϊΓ'Ν'^' /\ Η ,. Ν. Ό 0 ιΓ^ί014 Ч-М Η 1 ρφρ (196) 0 Α Α Α. Ο ο αΧ ΑΥ сн> Η γ Α (197) л Η Ν 0 ί- ϊ Η ,Ν. Ο Α Υγ Η ρ< Ρ Ρ (198) Α Ν·^ Η 0 ί- ο ί'Ν<Λχ Δ Η ,Νχ Ο Αι ΝΗζ -νΑ ΗΧ (199) Α Η 0 0 ''τι'Ά ϊ и α СИ, ж Η (200) Λ Η »^Ν. ο ί- 0 '74ν'Χ ϊ Η ,Ν. 0 Α н С1 (201) Λ νΑ- Η ,-Ν. 0 \ Η α СН, .0 Η Ιη, (2026) ,Ν. 0. Η Гк ο 0 ''α-’Χ Η 0- си, Α сн* сн* (203) Α Η χ-.Ν^ ο 9 си3 ''Ύΐ-'Χ ϊ Η г ,Ν. X Α Ν Η ρ>ί Ρ Ρ
- 221 024656
- 222 024656
(211) (Οί Η ? νΆ» /X к X ,С1 Η 1 ρ£ρ нсА νΑ 0 (212 6) А νΆ· Η 4-.Ν. 0 0 <?Η» <ΑΑ Δ Η II ρ·^4 Α ,χχ Η ιΐι Ν ,Ρ (212а) а Η 0 έ ΐ? χ4 ν 'Αία н 1 ο ,,Ν. □ η ιΐι Ν ,Ρ (2126) А νΆ Η \χΝ-. 0 1 5 Γ3 Χ^νΆ η | ρ^ ΛΝ4. □ φ ιΐι Ν ,Ρ (2136) а Ν,^φ· Η о сн3 Α'νΆγ ,Ν. Αν ,3γ δ д л н II Ρ^ Ά -ν-Α Η φ Ρ Ρ (213а) , ГС О Η ίί Α ί νΆγ Α Αν „Вг δ ϊ η Ι| ρ·^4 ->Α -Ν-Μ « ρ4 Ρ Ρ (2136) А ν·χΑ Η ..Ν. Ο /- о снэ γ'ν'^Αϊ' \ н II Α ν χΑ -φ Η ρΑ ΡΆ „Вг (214) ί н2гА ν. •^ι 0 Η и 'Νχ4 \ 7 Η '—Ο Χ( XX Η ΎΡ Α Α V (216) А Η ν,, ο \ 0 Α νΆγ \ н Ιι ο ¢1^ Ν. χ-ι <Α Α ΓΤ Ρ
- 223 024656
(217) ,Ν. Ίί н Κ,/Χγ 0 ο Ίί'Ν'Χ Ζ\ η ,Ν< Οχ Η V Α ,С1 (218) ί ,Ν. Η 0 чАук ,Ν. ΑΎ ,Ρ 0 Ύχ- ΑΎ Η Ρ-ύ Ρ Ρ (219) г ,Ν. Η 0 Ν. Ρ лгн Д X X Η [1 ο -ο 01·^ Η ρΟ ρ^ύ (220) Η Ν-_ Ν ^,ν. Ί Η 0 <χ Ο ,Ν- ΑΎ ,Ρ 0 / н -Άν X Η ρθ р-'ж (222) Γ ο 1 η,Χ <“Ν' Υ Ν. ΑΎ Вг Ο -Ο X' η ΑΎ X (223) Λ Ν^ 0 Η 11 ΧχΝ,. λ ,Ν. Ν ΎΑ ΑΧ ° ύ Η Μ Ό ρΛ Ύ (224) Η ,Ν н3с Τι 1 Ν^Α, 0 Η Й -χΧ Τ / Η χ_,Ν. ΑΎ ^,Ρ η ρ υ Ρ 4Ρ (225) ΡΧΥ^ Ρ Ο \_0' Η ΑΑ СГ χΑ н Ή Ρ .,Ρ / ^Ρ (226) 1 κ,ίΧ ,Ν. Η ο <-Н Υ ?и И -0 Ν. ο С1 X
- 224 024656
(228) А н у ° Са к '—о ,ΝΆ Ά Ο Ό С1 ТА Ά Η (229) Он? Μ,Ν-^^γ ХА о Ν, χ? Ул о \ / <5^ ΧΝ“ Η Λ>. о С!''”4 Ρ-. у Έ (230) хО-.н, н=с Ύί и ΝΧί5>ίΧΜ^Ν'^’ μ % ΑΧ С ) 01 II А Ό Η ρύ Ρ Ρ (231) А н ? ААЛ ΝχΛΑί Н л. ^4, £ Α 0 \ / >χ> 4Ν Η Α '—о р-'”^ ρ Λ?ρ ρ (232) нэс^н ιί 1 н ? Νχ0χ<ΝΧτ0' мА -Νν, ίί Α' О н ([ X Η Ιί Α Ρ Л-р Ρ (233) АЛ н 0 Ν4/ΑΝ\ζ ,,Ν- гА 0 Η гг Α Η ρΛ?Ρ Ρ (234) НО- .Ν- А^ А о [ 1| н и Αχ Υ X 4 нА 'Α у ΪΓ 0 ’ч·^ Ά; Η У = Ρ (235) χΟ-.ΝнА А^ А ό 1 II м ιΓ Ά Αι γ гА о *— |Ι Α Η У (236) ίΑ и 0 Η'Άί Άι ί Ά, ° С-0 ''У 11 X Η Α Ό ρ
- 225 024656
- 226 024656
- 227 024656
- 228 024656
(270) сна и и νΝΆ^ ο Η .Ν. Ο π (271) Αχ X Η?Ν Η ί νΑζ ν-4 <τ 0 Ο Η ο ° Μ Γ- 'νΆ « Р-Ц Ρ Ρ (272) Ах Ίί X Αχ -X ^χ Αχ Ρχ Α?Χ ΗΝ ТГ Э ΎΠ 0Η3 0 Η . Α- Η ρ——ρ Ρ (273) ζΊ С α„ Α. α. π >С ν 5 <? Η Υιΐ ΓΊι 'ΒΑΤ Άρ Ρ (274) ΗΆ 1 Η К ΝχΑ Άταχτα \Ύ Ζ/ II с ? η Τ 0 \-0 Ρ Ахг^ гЛ/ η ρ υ ρ-^ρ (275) Ο Αχ \) .. ζ> Λ ) УА Αχ Α .К ΑΧ „01 мэи Ρ) ν*Ά Ί ΓιΓ ο ΑνλΖ ρ—к-ρ Ρ (276) Η К .Ν, на γ Ί Η Π Νχ ΑΖ>ΑΝ- -χΑ ο Ο Η 1 1 к ιί '—Ο ρΑΧ<5>-χΝΑΧχχ- Η Ρ-1 Ρ Ρ (277) И.С у Ν-Χ νΆ.Ν^ α·ΝΧ ГГС1 ο \ Ζ Η - Ά- ο Ρ н ρ-Ά (278) <% ίι Ί Ν-Χ-χχ 4. Α ΑΧ > А. -С1 ζΖΖΥ ΓΤ Ο I 7 п II I \_гл /'•ιΖ^'χ^^Χ.,Α V Η φρ
- 229 024656
(279) Η 0 \ 1 Η —0 Ρ^ С ^Ν Η η Ρ-ύ Ρ Ρ (280) ,Ν. ο ΗΝΎΖγΝ Ν,4 очО1 сн3 ο Δ ϊ Η ]Γ ^χ V Η ρ ρ ρ (281) ,Ν, ,Ν. н,с γ η Η ϊ ΡΑ Ν' 1. '—О С1 Η 1 Α (282) II 1 Η 0 Ν-^χΧ,Ν, 7 н I —0 СК ,Ν. ч гтС1 0 γ ч-г^ ΛΎ ίί Α (283) ηΎί η 0 >ς“ ν·Άτ Α гг 0 ' γ Ά χβ ли ρύ ρΆ (285) ,Ν. ίί Ί Η Α. X. ,Ν, ο Ν χ 7 η 1 ч (ΓΎ ο γ чХ νιι Α_Χ Η Α (286) ,Ν. [Г Й Η X Α ,ν, 0 Ν но^^АГ У <Α Ν'Άτ' (ΓΎ 0 γ_ „,<Λ ΊΑ Η ν ρφρ (287) ,Ν. ίΑ Η δ М'-^ХчиАбиХ ν'^ΑΑΑ « 1, 1 0 \-ο ν Η Α 4ρ (288) Η,ΰ^Μ Τι 1 η 0 Ν^Χ-Νχ, ΆβΆ 'Ч ΓΎΡ ο γ Ί Η [| 4<^ Ά ίί Α
- 230 024656
(289) ,Κ ν Η ο \ *— 0 -γρ χ φρ *^Ν 7 Η Э υυ Η Ρ (290) ,Ν. [Г Η 9 Η.Ν ]< >Γ ο ν0> 'Ν Η φΐ Ρ^ --χ Χγ Η Ύ Ρ ) ''Ρ (291) НЭС- ,Ν- Υ^ Η 5 | •X ° к/ Η 1 Ρ^ νΑ Ν ρύ Ρ 'ρ (292) ΧΛ κ 5 ,Ν. Ν' τί X Ίΐ ο \ ) α''1'· ч<еД -νΑη ρ-4 Ρ κ Ρ (293) Н-Ν. ,Ν. Ύ η ί? 1'^γτ'νΧ Ν' |Γ ,Ν _,С! ο \ 7 11 ιι 'Ν\ Η Υ Ρ 1) Ρ (294) Т-С, ,Ν Υ η η ί ν--.Γ'.,νΆ X Π ^χ Χ' Ί 0 II Ρ νΑ Η Υ, Ρ---- Ρ (295) ,Ν. £Τ η § ,Ν.. ΐ Δ Й }ί ο Η ιΐι Ν (296) ,Ν. _ ιΓ Ί η ? 'ХХ X ιΡί 5 δ \ Η 4ΝΧ Ц Μ III Ν (297) Η,Ν. ,Ν. Ι\υλ Ν' τί '% ΓΤα Ο \ 7 СГ ч<гД .,ΑΥ ° η I Ρ Ρ Ρ
- 231 024656
(298) < Η ί ζ-Ν4ζ^ Α'Ά Η Ρ*^ ζΆ Ί ГГ' р-Д. Ρ Ρ Ά Η (299) Ν·—, // 1 Η 5 ιΓ> ίΧ γ> Α Κ,Ρ ο Α νίΓ Ά Η ρύ Ρ ρ (300) ,0. ,Ν. и,с γι Η ,ΝΖ, ο ΆΆ π Г¥Р 0 -ο Η χ< Η ρ4 Ρ'^Ρ (301) Η ζ-Ν ''’Ν'Ά ^Ν. Αι 0 сг -X Η Р-Ц ρ·^ρ {302} ,Ν. Α Α Ο Η-,ο^Υγ ,Ν^ ΝΆί ,Ν. ΓΥ 0 Η 1! .<й- Ύ Η Α (303) Ν—, И1 к Η Ν4 0 'κΆ ,Ν^ ΐιΥ 0 Η «ι Ц| Ύ Н Α (304) Η ,Ν. ,Ν. ас γ α ν^Α Η Νζ, . 0 ΓΥΡ Ο 7 Η |Ι -Α η 1 Ά (305) ,Ν. Ίι 0 πνΆ'υ Ν, νΆγ Ά ΓΤΡ сн3 ο -ο '-ν' Η Ο Р-Л Ρ Ρ (306) <4 ίί Ί Η Ν-^Ανζ-Χ, τ Α Α* ..ρ ο *— Η ЛД Ά, у Н3С Η ρύ Ρ^ Ρ
- 232 024656
- 233 024656
- 234 024656
(327) и ι иХхХХ -^γ·Ν4 ΓνΡ ΐς>Η Ц£> Ρ^Ά (331) 0 8 О н ΛΛ ХЛ ν0 πΧ (332) ^Ν. ο ΧγΧΧΓΓι χ-1 °ΟΗ ΜΑΙ Ρχ (333) Η»Ε'°Ύ\ η 5 νΑγνΑΓΓι X ° ΟΗ ΙΑΧΙ Ρχ (336) Ά η ί γγΑι ΑΑ Χϊ (337) ,Ν. 9ΛΑ,ΒχίΝ-ν^ ^,с сн, ι οн ΧχΧΧ гХ (339) ,Ν θ ΧγΛχΑΧ ρΓρ (340) ,Ν ο ,,,ρ Ρ 0 Δ Η ХА Д У Α (341) ΆΊ η ? ιΓΑ ϊ χ Η и XX Η ρΧ
- 235 024656
- 236 024656
(351) ,Η. Г1 н ρΑΛγΝ 0 Ζ4Ν'Λ' Н _-А и. ГГ Ν Ηφρ Ρ (352) А н О 'Х'' ν-Ν\ ΓΑ 0 *— Ύ 'νΦ Ηρψρ Ρ (353) Α Ίί н 0 Ф. Фа.. н,<г^ {< ' лФ' Ггс1 о А Ρ (354) ,ν. ρ Ίί н /у Ί ΓΤ“ р Р О А ΗΧ Ρ (355) А н ΛΑχ 0 гтС1 0 Αί Ν-Χ ΗΓ-|-Ρ Ρ (356) Н.С-0_ о гО. Я /чХ лХ1 'οζ Υ УЕ 0 /\ н ίΑν φ (357) ХА й 5 Ν '5 х Ύ 4ν~Ύ АГС1 о (—Л н || 7'ν X Η Φ (358) Ч\ и ? Ν ΑΓα N0 о ΖΧ Н ί Αν' Η τ φ (359) .,14. 7 Н Υ Υ _0' н3с'^^ Η ρ·Χ Ρ Ρ
- 237 024656
(360) II | н о ο ^Ν·^γ !, Η | Н./У 0’ Φ (361) .Ν. Ο Η ηΧ'Αα 0 0 АН0> Η 1 Η5(Τ „Ν. ιΓΤ° Η 1 (362) Ρ 0 А.ад, ч-,Ν лЛ1 II /\ η 0 ΙΑ I- „XX 4 1 Ρ ρ ρ (363) 7<00 Ρ 0 χ'-'. Лк ЯХ ή' Η Α ρ ρ ρ (364) 0 05 V Η X Ά (365) _ .Ν. ΛΎ Η 0 1 ? 0 Э Νά 0 0 0 Ρ—'Ρ (366) НэС>-% Τι Ί η ο \ '—С > ^‘Ν'Λχτ< ?Η Λ Ν ,ρ Η Ρ0 Ρ Ρ (368) СН3 о 1 •ЙГ Ίί X УТ С| ν-^ 1! ζ\ ι 0 υ ''ν'' Η ο ρ ρ ρ (369) Дл I ο π Λ Ν ο Η λ. ,Ν. 0. Гк Ηρ Ρ” —|—Ρ Ρ
- 238 024656
(370) Η2Ν Ν 1 I η 0 0 'νΦ Η 1 '% ^γα ΗΤρ Ρ (371) ο Η 0 ''φ·** 5, Η ___Ν. ζχΑ τχσ ΗΤ Ρ (372) Η Ν—, ς ν 11 η ι ΤΤ-ΝΦ 0 4 φ Η Χ/Ν\ V 1ГУ Ν η I Φ (373) Ηίόφ 0 4νΑ Η ,Ν. х5ХхСГ Ο XX ’Χ^'-'Ν φχн 1 ρφρ (374) н3с^,м ϊ Η Η Νφφ,Ν 0 0 'Ν'Φγ Η II Η3€ ,Ν. хч Л Α φ (375) ,Ν. Ί( Η Η?Ν^^|ίΝ' 0 0 ν'Ά' н Λ Φ \ 15 Αίγ Φ (376) ,Ν. Ίί 0 и ο ι Η χ-'-'Ο 4Υ Φ (377) ΦΛ 0 Νγ Τ' . ,Ν. ΧΪ^χΡ Χλψ н 1 φ (378) I 0 Η ο χΤχΤ,Ν. 0 2 0 Ν'Ττ η |[ Ν Αν01 ΑΧ Ηφ= Ρ
- 239 024656 его энантиомеры, диастереомеры, смеси и физиологически совместимые соли с органическими или неорганическими кислотами.
13. Физиологически совместимые соли соединений по одному из пп.1-12 с неорганическими или органическими кислотами.
14. Лекарственное средство с активностью антагонистов брадикининового рецептора В1, содержащее соединение по одному из пп.1-12 или физиологически совместимую соль по п.13 и необязательно один или несколько инертных носителей и/или разбавителей.
15. Применение соединения формул (1а)-(И) по пп.1-12 или физиологически совместимой соли по п.13 в качестве лекарственного средства с активностью антагонистов брадикининового рецептора В1.
16. Применение соединения формул (1а)-(И) по пп.1-12 или физиологически совместимой соли по п.13 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для экстренного лечения и профилактики острых болей, болей во внутренних органах, невропатических болей, сопровождающих воспалительные процессы/опосредуемых болевыми рецепторами болей, болей при опухолях и головных болей.
17. Применение соединения формул (1а)-(И) по пп.1-12 или физиологически совместимой соли по п.13 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для экстренного лечения и профилактики остеоартрита.
18. Способ приготовления лекарственного средства по п.14, отличающийся тем, что соединение формул (1а)-(И) по пп.1-12 или физиологически совместимую соль по п.13 не химическим путем объединяют с одним или несколькими инертными носителями и/или разбавителями.
EA201101209A 2009-02-26 2010-02-23 Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1 EA024656B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09153778 2009-02-26
PCT/EP2010/052232 WO2010097372A1 (de) 2009-02-26 2010-02-23 Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201101209A1 EA201101209A1 (ru) 2012-04-30
EA024656B1 true EA024656B1 (ru) 2016-10-31

Family

ID=42307969

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201101209A EA024656B1 (ru) 2009-02-26 2010-02-23 Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1
EA201201167A EA023437B1 (ru) 2009-02-26 2011-02-21 Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201201167A EA023437B1 (ru) 2009-02-26 2011-02-21 Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1

Country Status (37)

Country Link
US (3) US20100240669A1 (ru)
EP (1) EP2401256B1 (ru)
JP (1) JP5629274B2 (ru)
KR (1) KR101660357B1 (ru)
CN (1) CN102414177B (ru)
AP (1) AP2011005808A0 (ru)
AR (1) AR075599A1 (ru)
AU (1) AU2010217606C1 (ru)
BR (1) BRPI1008779A2 (ru)
CA (1) CA2759126C (ru)
CL (1) CL2011002076A1 (ru)
CO (1) CO6430425A2 (ru)
CY (1) CY1114130T1 (ru)
DK (1) DK2401256T3 (ru)
EA (2) EA024656B1 (ru)
EC (2) ECSP11011304A (ru)
ES (1) ES2421630T3 (ru)
GE (1) GEP20135933B (ru)
HK (1) HK1164315A1 (ru)
HR (2) HRP20130666T1 (ru)
IL (1) IL214129A (ru)
MA (1) MA33238B1 (ru)
ME (1) ME01526B (ru)
MX (1) MX2011008553A (ru)
MY (1) MY153941A (ru)
NZ (1) NZ594674A (ru)
PE (1) PE20120360A1 (ru)
PL (1) PL2401256T3 (ru)
PT (1) PT2401256E (ru)
RS (2) RS52801B (ru)
SG (1) SG173698A1 (ru)
SI (1) SI2401256T1 (ru)
TN (2) TN2011000438A1 (ru)
TW (1) TW201041870A (ru)
UA (2) UA105923C2 (ru)
UY (2) UY32463A (ru)
WO (1) WO2010097372A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007034620A1 (de) * 2007-07-25 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue B1-Antagonisten
CL2008002545A1 (es) 2007-08-29 2009-10-23 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenoxi-bencil-carbamoilo; composicion farmaceutica; procedimiento para preparar la composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del dolor.
CA2694401C (en) 2007-08-31 2012-12-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Polycyclic compound
CN102333778B (zh) 2009-02-26 2015-05-13 卫材R&D管理有限公司 四氢三唑并吡啶衍生物的盐及其晶体
NZ594776A (en) 2009-02-26 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds and their use as beta amyloid production inhibitors
PE20120360A1 (es) * 2009-02-26 2012-04-14 Boehringer Ingelheim Int Compuestos en calidad de antagonistas de bradiquinina b1
ES2531663T7 (es) 2010-02-23 2018-02-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compuestos en calidad de antagonistas de bradiquinina B1
US8937073B2 (en) 2010-08-20 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disubstituted tetrahydrofuranyl compounds and their use as B1-receptor antagonists
JP5727010B2 (ja) * 2010-08-20 2015-06-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ブラジキニンｂ１受容体のアンタゴニストとしてのピリダジン誘導体
HUP1000598A2 (en) * 2010-11-05 2012-09-28 Richter Gedeon Nyrt Indole derivatives
US8912221B2 (en) 2010-12-27 2014-12-16 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryl amide derivatives
US8877766B2 (en) * 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs
EP2958918B1 (en) 2013-02-21 2016-12-07 Boehringer Ingelheim International GmbH Dihydropteridinones ii
EP3082422A4 (en) * 2013-12-20 2017-07-05 Biomed Valley Discoveries, Inc. Cancer treatments using combinations of mek type i and erk inhibitors
RU2690188C2 (ru) * 2017-05-26 2019-05-31 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый мультитаргетный препарат для лечения заболеваний у млекопитающих
WO2021198534A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Oxurion NV Plasma kallikrein inhibitors for use in the treatment of coronaviral disease
GB202018412D0 (en) * 2020-11-23 2021-01-06 Exscientia Ltd Malt-1 modulators ii
WO2023148016A1 (en) 2022-02-04 2023-08-10 Oxurion NV Biomarker for plasma kallikrein inhibitor therapy response

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066577A1 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives with a substiituent on the methyl useful as bradykinin antagonists
WO2004019868A2 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
WO2005016886A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
WO2005085198A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Merck & Co., Inc. Amino cyclopropane carboxamide derivatives as bradykinin antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4342937B2 (ja) * 2001-07-03 2009-10-14 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＳｒｃおよびＬｃｋタンパク質キナーゼの阻害剤としてのイソキサゾールピリミジン
JP4069074B2 (ja) 2002-02-08 2008-03-26 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド Ｎ−ビフェニルメチルアミノシクロアルカンカルボキサミド誘導体
BRPI0612796A2 (pt) 2005-05-11 2010-11-30 Nycomed Gmbh combinação de um inibidor da pde4 e um derivado da tetraidrobiopterina
HUP0600809A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New phenylsulfamoyl-benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUP0600808A3 (en) * 2006-10-27 2008-09-29 Richter Gedeon Nyrt New benzamide derivatives as bradykinin antagonists, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CL2008002545A1 (es) * 2007-08-29 2009-10-23 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenoxi-bencil-carbamoilo; composicion farmaceutica; procedimiento para preparar la composicion farmaceutica; y su uso en el tratamiento del dolor.
PE20120360A1 (es) * 2009-02-26 2012-04-14 Boehringer Ingelheim Int Compuestos en calidad de antagonistas de bradiquinina b1

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003066577A1 (en) * 2002-02-08 2003-08-14 Merck & Co., Inc. N-biphenylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives with a substiituent on the methyl useful as bradykinin antagonists
WO2004019868A2 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. N-biarylmethyl aminocycloalkanecarboxamide derivatives
WO2005016886A1 (en) * 2003-08-07 2005-02-24 Merck & Co., Inc. Sulfonyl substituted n-(biarylmethyl) aminocyclopropanecarboxamides
WO2005085198A2 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Merck & Co., Inc. Amino cyclopropane carboxamide derivatives as bradykinin antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
TN2012000417A1 (en) 2014-01-30
PT2401256E (pt) 2013-05-13
EA201101209A1 (ru) 2012-04-30
RS53710B2 (sr) 2018-07-31
GEP20135933B (en) 2013-10-10
RS52801B (en) 2013-10-31
CA2759126C (en) 2017-08-22
US20100240669A1 (en) 2010-09-23
HRP20150167T4 (hr) 2018-04-20
US20130131075A1 (en) 2013-05-23
SG173698A1 (en) 2011-09-29
UA105923C2 (ru) 2014-07-10
ME01526B (me) 2014-04-20
CO6430425A2 (es) 2012-04-30
AU2010217606B2 (en) 2016-07-07
TW201041870A (en) 2010-12-01
SI2401256T1 (sl) 2013-08-30
CN102414177B (zh) 2014-07-02
AU2010217606A1 (en) 2011-09-08
EA201201167A1 (ru) 2013-04-30
IL214129A (en) 2015-08-31
EP2401256A1 (de) 2012-01-04
JP5629274B2 (ja) 2014-11-19
ES2421630T3 (es) 2013-09-04
JP2012518672A (ja) 2012-08-16
UA108373C2 (xx) 2015-04-27
PE20120360A1 (es) 2012-04-14
AP2011005808A0 (en) 2011-08-31
UY33238A (es) 2011-09-30
CY1114130T1 (el) 2016-07-27
AU2010217606C1 (en) 2017-01-19
CA2759126A1 (en) 2010-09-02
HRP20150167T1 (en) 2015-05-22
AR075599A1 (es) 2011-04-20
EA023437B1 (ru) 2016-06-30
BRPI1008779A2 (pt) 2020-12-22
ECSP11011304A (es) 2011-10-31
ECSP12012161A (es) 2012-10-30
KR101660357B1 (ko) 2016-09-27
UY32463A (es) 2010-09-30
WO2010097372A1 (de) 2010-09-02
KR20110120913A (ko) 2011-11-04
MA33238B1 (fr) 2012-05-02
MY153941A (en) 2015-04-15
TN2011000438A1 (en) 2013-03-27
IL214129A0 (en) 2011-08-31
HK1164315A1 (en) 2012-09-21
CL2011002076A1 (es) 2012-02-17
MX2011008553A (es) 2011-09-09
EP2401256B1 (de) 2013-04-17
NZ594674A (en) 2013-12-20
HRP20130666T1 (en) 2013-10-11
US20120142695A1 (en) 2012-06-07
PL2401256T3 (pl) 2013-09-30
US8372838B2 (en) 2013-02-12
DK2401256T3 (da) 2013-06-03
CN102414177A (zh) 2012-04-11
RS53710B1 (en) 2015-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024656B1 (ru) Соединения в качестве антагонистов брадикинина b1
RU2743074C2 (ru) Соединения, активные по отношению к бромодоменам
JP4853965B2 (ja) アダマンタン誘導体およびアザビシクロオクタン誘導体およびアザビシクロノナン誘導体、ならびにこれらの調製方法およびｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としてのこれらの使用
AU2011219885C1 (en) Compounds as bradykinin B1 antagonists
JP5727011B2 (ja) ブラジキニンｂ１受容体のアンタゴニストとしての二置換テトラヒドロフラニル化合物
EA023573B1 (ru) Дималеат 9-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-она, его применение в качестве лекарственного средства и его получение
AU2021389180A1 (en) Heteroaryl carboxamide compound
WO2010097374A1 (de) Verbindungen als bradykinin-b1-antagonisten
US8901127B2 (en) Pyridazin derivatives as antagonists of the bradykinin B1 receptor
AU2015271888B2 (en) Compounds as bradykinin B1 antagonists
WO2010097373A1 (de) Verbindungen als bradykinin b1 antagonisten

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU