EA023573B1

EA023573B1 - Дималеат 9-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-она, его применение в качестве лекарственного средства и его получение

Info

Publication number: EA023573B1
Application number: EA201300872A
Authority: EA
Inventors: Маркус Остермайер; Вальдемар Пфренгле; Гюнтер Хухлер; Петер Зигер
Original assignee: Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date: 2011-02-01
Filing date: 2012-01-27
Publication date: 2016-06-30
Also published as: ECSP13012847A; NZ613917A; CA2826193A1; KR20140011330A; US8853225B2; EP2670736B1; IL227534A0; CN103608336A; AP2013006989A0; US8906931B1; GEP20156423B; EA201300872A1; UY33889A; EP2670736A1; MA34845B1; AU2012213556A1; AR085056A1; CO6781555A2; SG192216A1; PE20141012A1

Abstract

В патенте описано соединение формулы (I)которое обладает ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, а также описаны способ стереоселективного получения такого соединения, пригодные прежде всего для ингаляции фармацевтические композиции, содержащие это соединение, и его применение для лечения различных заболеваний, прежде всего опухолевых заболеваний, доброкачественной гиперплазии простаты, а также заболеваний легких и дыхательных путей.

Description

Изобретение относится к соединению формулы (I)

обладающему ценными фармакологическими свойствами, прежде всего ингибирующим действием на опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, к способу стереоселективного получения такого соединения, к пригодным прежде всего для ингаляции фармацевтическим композициям, содержащим это соединение, и к его применению для лечения различных заболеваний, прежде всего опухолевых заболеваний, доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), а также заболеваний легких и дыхательных путей.

Предпосылки создания изобретения

Производные хиназолина известны из уровня техники в качестве действующих веществ, применяемых, например, для лечения опухолевых заболеваний, а также заболеваний легких и дыхательных путей. Способы получения производных хиназолина описаны в WO 2003/082290 и WO 2007/068552. В WO 2009/098061 описано основание (соединение (II)) предлагаемой в изобретении дималеатной соли (соединение (I)).

Задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить соль 9-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-она, которую благодаря ее фармацевтической активности в качестве ингибитора тирозинкиназ можно было бы использовать в терапевтических целях, т.е. для лечения патофизиологических процессов, обусловленных гиперфункцией тирозинкиназ. Такое предлагаемое в настоящем изобретении соединение должно удовлетворять требованиям к физической и химической стойкости, а также должно удовлетворять требованиям, предъявляемым к другим свойствам лекарственного действующего вещества, таким, например, как стабильность кристаллической структуры, отсутствие полиморфизма и малая гигроскопичность, прежде всего отсутствие полиморфизма. Еще одна задача настоящего изобретения состояла в том, чтобы предложить способ стереоселективного получения подобного предлагаемого в изобретении соединения.

Краткое описание графических материалов

Таблица 1. Рефлексы при угле 26 вплоть до 30° с указанием их интенсивности (нормированной), полученные при рентгеноструктурном анализе соединения (I).

Фиг. 1 - рентгеновская порошковая дифрактограмма соединения формулы (I).

Фиг. 2 - диаграммы, полученные при анализе соединения формулы (I) дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) и термогравиметрией (ТГ).

Фиг. 3 - изотермы сорбции, полученные при анализе соединения формулы (I): а) кинетическая кривая, б) кривая изотермического процесса.

Подробное описание изобретения

Согласно настоящему изобретению указанные выше задачи решаются с помощью пригодного прежде всего для перорального применения соединения формулы (I), которое является высококристалличным и обладает низкой гигроскопичностью и малым полиморфизмом, а также с помощью содержащей это соединение фармацевтической композиции и описанного ниже способа его синтеза. Под кристаллической стабильностью согласно настоящему изобретению подразумевается наличие четких дифракционных максимумов (рефлексов) высокой интенсивности на рентгеновских порошковых дифрактограммах соединения формулы (I) при угле 26 вплоть до верхнего диапазона его значений, предпочтительно при угле 20 вплоть до 20-40°. Под низкой гигроскопичностью согласно настоящему изобретению подразумевается поглощение влаги соединением формулы (I), которое в экспериментах по определению сорбции при исследовании в интервале значений влажности воздуха от 10 до 90% составляет менее 1%. Под малым полиморфизмом согласно настоящему изобретению подразумевается, что после перекристаллизации соединения формулы (I) из различных растворителей получают максимум 5 других его кристаллических модификаций, предпочтительно максимум 3 другие его кристаллические модификации, а особенно предпочтительно не получают никакие другие его кристаллические модификации.

Объектом изобретения является соединение формулы (I)

необязательно в виде его таутомеров, сольватов или гидратов.

Предпочтительно кристаллическое соединение формулы (I), на рентгеновской порошковой дифрактограмме которого присутствуют рефлексы, соответствующие значениям d_hkl, равным 7,11, 5,77, 4,69, 4,36, 4,15, 3,85 и 3,61 А.

Следующим объектом изобретения является указанное выше соединение формулы (I) для примене- 1 023573

ния в качестве лекарственного средства, преимущественно для лечения воспалительных или аллергических заболеваний дыхательных путей, особенно предпочтительно для лечения хронического обструктивного бронхита (хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ)) и/или хронического бронхита. Предпочтительно также применение соединения формулы (I) при заболевании, выбираемом из группы, включающей острый бронхит, бронхит вследствие бактериальной или вирусной инфекции либо поражения грибками или гельминтами, аллергический бронхит, токсический бронхит, астму (наследственную и аллергическую), детскую астму, бронхоэктазы, аллергический альвеолит, аллергический и неаллергический ринит, хронический синусит, кистозный фиброз и муковисцидоз, дефицит αΐ-антитрипсина, кашель, эмфизему легких, интерстициальные заболевания легких, альвеолит, повышенную реактивность дыхательных путей, полипы носа, отеки легких, пневмонит различного генеза, такой как лучевой пневмонит, обусловленный вдыханием токсических веществ пневмонит или инфекционный пневмонит, коллагенозы, такие как красная волчанка, системная склеродермия, саркоидоз и болезнь Бека, а также для лечения вирусных, бактериальных или вызванных иными причинами обострений при астме и ХОЗЛ и для лечения вирусных или бактериальных инфекций дыхательных путей или легких. Предпочтительно далее применение соединения формулы (I) при воспалительных или аллергических болезненных состояниях, в которых участвуют аутоиммунные реакции. Предпочтительно, кроме того, применение соединения формулы (I) при заболевании в виде доброкачественных или злокачественных опухолей.

Следующим объектом изобретения является способ стереоселективного получения соединения формулы (I)

необязательно в виде его таутомеров, сольватов или гидратов, предусматривающий выполнение реакционных стадий (А)-(М), на которых (А) 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь превращают в соединение формулы (1)

° LF'nh

(В) соединение формулы (1) превращают в соединение формулы (2)

(2),

х на hn.._>

(С) соединение формулы (2) превращают в соединение формулы (3)

(D) соединение формулы (3) подвергают взаимодействию с несущим защитную группу реагентом с образованием соединения формулы (4)

ΗΝχ>

(Е) соединение формулы (4) восстанавливают до соединения формулы (5)

(F) соединение формулы (5) превращают в соединение формулы (6)

(G) соединение формулы (6) подвергают взаимодействию с соединением формулы (13)

о

с образованием соединения формулы (7)

(Н) соединение формулы (7) превращают в соединение формулы (8а)

- 2 023573

или его таутомерную форму формулы (8Ь)

(I) соединение формулы (8а) или (8b) подвергают хлорированию с образованием соединения формулы (9)

(J) + (K) соединение формулы (9) подвергают взаимодействию с 3-хлор-2-фторанилином и отщепляют защитную группу с образованием соединения формулы (11) или (11 А)

(L) отщепляют еще одну защитную группу с образованием соединения формулы (II)

(М) соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с малеиновой кислотой с получением соединения формулы (I)

необязательно в виде его таутомеров, сольватов или гидратов, при этом стадии (А)-(М) проводят последовательно в указанной очередности.

Еще одним объектом изобретения является способ стереоселективного получения соединения формулы (I), необязательно в виде его таутомеров, сольватов или гидратов, предусматривающий выполнение стадий (А)-(М) с заменой стадий (J+K) на стадии (N+O), на которых (N+O) отщепляют защитную

группу в соединении формулы (9) с образованием соединения формульг (12)

с последующим его взаимодействием с 3-хлор-2-фторанилином с образованием соединения формулы (11) или (11А).

Предпочтителен способ стереоселективного получения соединения формулы (I), предусматривающий выполнение стадий (I), (J), (K), (L) и (М) или стадий (I), (N), (О), (L) и (М), при этом стадии (1)-(М) в каждом случае выполняют последовательно в указанной очередности.

Предпочтителен далее способ стереоселективного получения соединения формулы (II), отличающийся тем, что он предусматривает выполнение стадий (I), (J), (K) и (L) или стадий (I), (N), (О) и (L), при этом стадии (I)-(L) в каждом случае выполняют последовательно в указанной очередности.

- 3 023573

Особенна предпочтительна стадия (G).

Помимо этого особенна предпочтительна стадия (I).

Следующим объектом изобретения является промежуточное соединение формулы (6), необязательно в виде его таутомеров, сольватов или гидратов.

Следующим объектом изобретения является промежуточное соединение формулы (7), необязательно в виде его таутомеров, сольватов или гидратов.

Следующим объектом изобретения является промежуточное соединение формулы (8), необязательно в виде его таутомеров, сольватов или гидратов.

Следующим объектом изобретения является промежуточное соединение формулы (9), необязательно в виде его таутомеров, сольватов или гидратов.

Следующим объектом изобретения является промежуточное соединение формулы (11) или (11 А), необязательно в виде его таутомеров, сольватов или гидратов.

Следующим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I). Предпочтительна перорально вводимая в организм фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I).

Следующим объектом изобретения являются комбинации лекарственных средств, которые наряду с соединением формулы (I) содержат в качестве другого действующего вещества одно или несколько соединений, выбранных из классов бетамиметиков, антихолинергических средств, кортикостероидов, ингибиторов ФДЭ4, антагонистов рецептора LTD4, антагонистов рецептора LTB4, ингибиторов МАРкиназ, антагонистов брадикининовых рецепторов, антагонистов эндотелинового рецептора, антагонистов рецептора CXCR1 и/или рецептора CXCR2 и противокашлевых средств, либо их двух- или трехкомпонентые комбинации.

На стадиях A, C-L и N можно использовать альтернативные реагенты, выбранные из группы, включающей перечисленные ниже реагенты. На стадии: А: дополнительно к этилендиамину и хлороформу:

предпочтительно бензилтриэтиламмонийхлорид/NaOH, тетрабутиламмонийхлорид/KOH, бензилтриэтиламмонийхлорид/KOH, тетрабутиламмонийхлорид/NaOH, особенно предпочтительно бензилтриэтиламмонийхлорид/NaOH;

С: предпочтительно алкоголяты, выбранные из группы, включающей NaO^tBu, KO^tBu и NaOEt, карбонаты, выбранные из группы, включающей Cs₂CO₃, K₂CO₃, Li₂CO₃ и Na₂CO₃, особенно предпочтительно метилат натрия;

D: дополнительно к ди-трет-бутилдикарбонату и 4-(диметиламино)пиридину (ДМАП): предпочтительно K2CO3, Cs2CO3, Li2CO3 и Na2CO3, особенно предпочтительно K2CO3;

Е: предпочтительно NaBH4 и LiBH4, особенно предпочтительно NaBH4;

F: дополнительно к трифторуксусному ангидриду: в качестве основания предпочтительно триэтиламин, основание Хюнига, N-метилморфолин и N.N-диэтиланилин. особенно предпочтительно триэтиламин;

G: дополнительно к 3-бензил-6-гидрокси-7-метокси-3Н-хиназолин-4-ону: предпочтительно трифенилфосфин/диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты, трифенилфосфин/диэтиловый эфир азодикарбоновой кислоты, трибутилфосфин/1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин, особенно предпочтительно трифенилфосфин/диизопропиловый эфир азодикарбоновой кислоты;

Н: катализаторы, предпочтительно выбранные из группы, включающей Pd/C и Pd(OH)₂, особенно предпочтительно Pd/C;

I: предпочтительно N-хлорсукцинимид/трифенилфосфан (в комбинации), оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, четыреххлористый углерод/трифенилфосфан, дихлортрифенилфосфоран и Р,Р-дихлорфенилфосфиноксид, особенно предпочтительно N-хлорсукцинимид/трифенилфосфан (в комбинации);

J+K: дополнительно к 3-хлор-2-фторанилину: предпочтительно HCl, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и HBr, особенно предпочтительно HCl;

L: предпочтительно этаноламин, аммиак и Ва(ОН)₂, особенно предпочтительно этаноламин;

I+N: предпочтительно N-хлорсукцинимид/трифенилфосфан (в комбинации), HCl, оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, четыреххлористый углерод/трифенилфосфан, дихлортрифенилфосфоран, Р,Р-дихлорфенилфосфиноксид, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, паратолуолсульфоновая кислота и HBr, особенно предпочтительно N-хлорсукцинимид/ трифенилфосфан (в комбинации) и HCl.

На описанных выше стадиях предлагаемого в изобретении способа предпочтительно применять следующие растворители, выбранные из конкретно указанной группы.

На стадии:

A: CH2Cl2, CHCl3, тетрагидрофуран (ТГФ) и диоксан;

В: НОАс, диоксан, Н2О и водные растворы следующих растворителей, выбранных из группы, включающей EtOH, ТГФ, изо-PrOH, МеОН, ^метил-2-пирролидон (N-МП) и диметилформамид (ДМФ);

С: ацетонитрил (CH₃CN), EtOH, МеОН, изо-PrOH, Н₂О, ТГФ и N-МП;

D: ацетонитрил, EtOH и N-МП;

- 4 023573

Е: Н2О, МеОН, EtOH, ТГФ и диоксан;

F: Ме-ТГФ, ТГФ, толуол, CH2Cl2 и диоксан;

G: ТГФ, N-МП, диоксан, ДМФ и CH2CI2;

Н: изо-PrOH, диоксан, EtOH, МеОН, ТГФ и N-МП;

I: диоксан/ацетонитрил и ТГФ/диоксан; J: ацетонитрил, диоксан, ТГФ и EtOH; К: ацетонитрил, диоксан, ТГФ и EtOH; L: EtOH, MeOH, изо-PrOH и диоксан; М: EtOH, MeOH и Н2О; N: диоксан/ацетонитрил и ТГФ/диоксан; О: EtOH, н-PrOH, диоксан и N-МП.

Описанные выше стадии предлагаемого в изобретении способа предпочтительно проводить при температуре в следующих пределах.

Стадия: А: предпочтительно от -15 до 40°С, особенно предпочтительно от 0 до 20°С;

В: предпочтительно от 0 до 100°С, особенно предпочтительно от 75 до 100°С;

С: предпочтительно от 0 до 65°С, особенно предпочтительно от 15 до 30°С;

D: предпочтительно от 10 до 80°С, особенно предпочтительно от 15 до 35°С;

Е: предпочтительно от 0 до 40°С, особенно предпочтительно от 0 до15°С;

F: предпочтительно от -10 до 60°С, особенно предпочтительно от 0 до 35°С;

G: предпочтительно от 10 до 65°С, особенно предпочтительно от 45 до 60°С;

Н: предпочтительно от 20 до 85°С, особенно предпочтительно от 70 до 85°С;

I: предпочтительно от 20 до 100°С, особенно предпочтительно от 70 до 95°С;

J: предпочтительно от 20 до 100°С, особенно предпочтительно от 50 до 85°С;

K: предпочтительно от 20 до 100°С, особенно предпочтительно от 50 до 85°С;

L: предпочтительно от 50 до 80°С, особенно предпочтительно от 70 до 80°С;

М: предпочтительно от 0 до 75°С, особенно предпочтительно от 0 до 70°С.

N: предпочтительно от 20 до 100°С, особенно предпочтительно от 50 до 85°С;

О: предпочтительно от 50 до 100°С, особенно предпочтительно от 70 до 80°С.

В качестве защитных групп предпочтительно использовать таковые, выбранные из группы, включающей бензил, Cbz, трифторацетил и Boc, прежде всего трифторацетил и Boc. Используемые в приведенном выше описании сокращения "Boc" и "Cbz" означают соответственно " трет-бутилкарбамат" и "бензилоксикарбонил".

Предлагаемый в изобретении синтез проиллюстрирован ниже на схеме 1. Все соединения представлены на ней в виде их оснований.

- 5 023573

Ниже на примерах проиллюстрирован представленный в качестве примера способ получения соединения формулы (I). Эти примеры служат исключительно для пояснения изобретения и не ограничивают его объем.

Пример 1. 1,4-Диокса-9,12-диазадиспиро[4.2.5.2]пентадекан-13-он

Стадия А.

К смеси из 437 г бензилтриэтиламмонийхлорида и 2700 мл этилендиамина в 19,2 л дихлорметана при 5°С по каплям добавляют 15,1 кг 50%-ного раствора едкого натра. Затем в течение последующих 4,5 ч при 5-15°С по каплям добавляют раствор 6000 г 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталя и 6100 г хлороформа в 4,8 л дихлорметана. После этого капельную воронку промывают 3 л дихлорметана. Через 15 ч при 15-25°С добавляют 18 л воды и 39 л дихлорметана. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 20 л дихлорметана. Объединенные органические фазы концентрируют путем перегонки. После отгонки 72 л растворителя к суспензии добавляют 48 л изопропанола и затем отгоняют еще 30 л растворителя. После охлаждения до 3°С отфильтровывают осадок и дважды промывают его холодным изопропанолом порциями по 7,5 л. После сушки при 50°С в вакууме получают 6144 г продукта.

Масс-спектр (ESI⁺): m/z = 227 [М+Н]⁺

Пример 2. 1,4-Диазаспиро[5.5]ундекан-5,9-дион

Стадия В.

К 6085 г 1,4-диокса-9,12-диазадиспиро[4.2.5.2]пентадекан-13-она в 25 кг уксусной кислоты при 80100°С в течение 15 мин по каплям добавляют 14,5 кг 4-молярной HCl в диоксане. После этого капельную воронку промывают 3 кг уксусной кислоты. Через 140 мин суспензию охлаждают до 20°С. Через 2 ч отфильтровывают осадок и дважды промывают его диоксаном порциями по 12 л. После сушки при 60°С в вакууме получают 5333 г продукта в виде гидрохлорида.

Масс-спектр (ESI⁺): m/z = 183 [М+Н]⁺

- 6 023573

Стадия С.

5200 г гидрохлорида 1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5,9-диона в 52 л ацетонитрила в течение 3 ч смешивают при комнатной температуре с 4370 мл 30%-ного раствора метилата натрия в метаноле. После этого капельную воронку промывают 1 л метанола. Далее добавляют 250 г карбоната натрия и смесь перемешивают в течение 16 ч. Затем отгоняют 30 л растворителя и после добавления 20 л ацетонитрила суспензию фильтруют. Фильтровальный осадок промывают 10 л ацетонитрила. От фильтрата отгоняют 22 л растворителя и остаток, который содержит продукт, непосредственно используют в реакции на следующей стадии.

Пример 3. трст-Бутиловый эфир 5,9-диоксо-1,4-Диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты

Стадия D.

К остатку, полученному на предшествующей стадии и содержащему 1,4-диазаспиро[5.5]ундекан5,9-дион, добавляют 6573 г карбоната калия и 145 г 4-(диметиламино)пиридина. Затем в течение 30 мин по каплям добавляют 6487 г ди-трет-бутилдикарбоната в 8 л ацетонитрила. После этого капельную воронку промывают 2 л ацетонитрила. Через 100 мин смесь при 10°С сливают в 20 л воды. Далее промывают 2 л воды, 5 л ацетонитрила и 16 л толуола. После разделения фаз органическую фазу смешивают с 10 л толуола. Затем отгоняют 55 л растворителя. После добавления 30 л метилциклогексана и 10 л толуола вводят затравку продукта и суспензию перемешивают при 20-30°С в течение 14 ч. Затем добавляют 20 л метилциклогексана и охлаждают до -5°С. Через 2,5 ч отфильтровывают осадок и промывают его 10 л метилциклогексана. После сушки при 50°С в вакууме получают 5160 г продукта.

Масс-спектр (ESI⁺): m/z = 283 [М+Н]⁺

Пример 4. трет-Бутиловый эфир (цис)-9-гидрокси-5-оксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты

(5)

Стадия Е.

К смеси из 5000 г трет-бутилового эфира 5,9-диоксо-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты в 35 л воды при 3°С в течение 17 мин по каплям добавляют 201 г борогидрида натрия в 5 л воды. После этого капельную воронку промывают 1,4 л воды. Через 15 мин добавляют 30 л метилтетрагидрофурана. После добавления 10 л насыщенного раствора карбоната калия фазы разделяют и водную фазу экстрагируют 20 л метилтетрагидрофурана. Объединенные органические фазы промывают 1 л насыщенного раствора поваренной соли. Органическую фазу отделяют и разбавляют 27,5 л метилтетрагидрофурана. Далее отгоняют 55 л растворителя. Затем добавляют 15 л метилтетрагидрофурана и отгоняют 15 л растворителя. После этого добавляют 20 л метилтетрагидрофурана и отгоняют 20 л растворителя. Затем добавляют 20 л метилтетрагидрофурана и отгоняют 20 л растворителя. Остаток, который содержит продукт, непосредственно используют в реакции на следующей стадии.

Масс-спектр (ESI⁺): m/z = 285 [М+Н]⁺

Пример 5. трет-Бутиловый эфир (цис)-9-гидрокси-5-оксо-1-(2.2.2-трифторацетил)-1,4-диазаспиро [5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты

Стадия F.

К органической фазе, полученной на предшествующей стадии, добавляют 11,1 л триэтиламина. Затем при 3-25°С в течение 30 мин по каплям добавляют 5170 мл трифторуксусного ангидрида. Через 15 мин добавляют 12,4 л метанола. Через 1 ч в вакууме отгоняют 30 л растворителя. После этого добавляют 15,3 л метанола и в вакууме отгоняют 8 л растворителя. Затем добавляют 12,4 л метанола, после чего при 1-10°С в течение 50 мин по каплям добавляют 35 л воды. После 1-часовой выдержки при 2°С осадок отделяют центрифугированием и промывают 10 л смеси из воды и метанола в соотношении 2:1, а затем еще 10 л воды. После сушки при 55°С в сушильном шкафу с циркуляцией воздуха получают 5299 г продукта в виде цис-/транс-смеси. Этот сырой продукт суспендируют в 70 л толуола. После этого отгоняют 500 мл растворителя и затем добавляют 10 л толуола. Раствор охлаждают и при 52°С вводят затравку продукта. После 3-часовой выдержки при 1°С осадок отделяют центрифугированием и промывают его 8 л холодного толуола. После сушки при 55°С в вакууме получают 4398 г продукта, который содержит еще около 4% транс-изомера.

Масс-спектр (ESI⁺): m/z = 381 [М+Н]⁺

- 7 023573

Пример 6. трет-Бутиловый эфир (транс)-9-(3-бензил-7-метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6илокси)-5 -оксо-1 -(2.2.2-трифторацстил)-1,4-диазаспиро [5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты

Стадия G.

К смеси из 3500 г трет-бутилового эфира (цис)-9-гидрокси-5-оксо-1-(2,2,2-трифторацетил)-1,4диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты, 2362 г 3-бензил-6-гидрокси-7-метокси-3Н-хиназолин-4она и 3292 г трифенилфосфина в 45 л тетрагидрофурана при 50-55°С в течение 100 мин по каплям добавляют 2471 мл диизопропилового эфира азодикарбоновой кислоты. После этого капельную воронку промывают 4 л тетрагидрофурана и в вакууме отгоняют 30 л растворителя. Затем при непрерывном добавлении 60 л этанола при нормальном давлении отгоняют еще 30 л растворителя. Далее вводят затравку продукта и смеси дают медленно охладиться до комнатной температуры. Через 19 ч отфильтровывают осадок и промывают его 15 л этанола. После сушки при 50°С в вакууме получают 4710 г продукта.

Масс-спектр (ESI⁺): m/z = 645 [М+Н]⁺

Пример 7. трет-Бутиловый эфир (транс)-9-(4-гидрокси-7-метоксихиназолин-6-илокси)-5-оксо-1(2,2,2-трифторацетил)-1,4-Диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты

Стадия Н.

К смеси из 4700 г трет-бутилового эфира (транс)-9-(3-бензил-7-метокси-4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-илокси)-5-оксо-1-(2,2,2-трифторацетил)-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты в 33 л изопропанола и 33 л диоксана добавляют 470 г палладия (10%-ного) на угле. После 4-часового гидрирования при 80°С затем фильтруют при 60°С и промывают смесью из 10 л изопропанола и 10 л диоксана. От фильтрата в вакууме отгоняют 58 л растворителя и добавляют 32 л трет-бутилметилового эфира. После 2-часовой выдержки при 0-5°С отфильтровывают осадок и промывают его 15 л третбутилметилового эфира. После сушки при 50°С в вакууме получают 4153 г продукта.

Масс-спектр (ESI⁺): m/z = 555 [М+Н]⁺

Пример 8. трет-Бутиловый эфир (транс)-9-(4-хлор-7-метоксихиназолин-6-илокси)-5-оксо-1-(2,2,2трифторацетил)-1,4-Диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты

Стадия I.

К смеси из 5500 г трет-бутилового эфира (транс)-9-(4-гидрокси-7-метоксихиназолин-6-илокси)-5оксо-1-(2,2,2-трифторацетил)-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты и 3122 г трифенилфосфина в 24 л диоксана при 60°С в течение одной минуты добавляют 1590 г N-хлорсукцинимида в 20 л ацетонитрила. После этого капельную воронку промывают 4 л ацетонитрила и смесь в течение 30 мин нагревают до 80-90°С. Смесь, которая содержит продукт, непосредственно используют на следующей стадии.

Пример 9. трет-Бутиловый эфир (транс)-9-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6илокси]-5-оксо-1-(2,2,2-трифторацетил)-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты (10) и гидрохлорид (транс)-9-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1-(2,2,2-трифторацетил)1.4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-она (11А)

- 8 023573

Стадии J+K.

После 20-минутной выдержки при 50-60°С к смеси добавляют 1733 г 3-хлор-2-фторанилина. После этого капельную воронку промывают 2 л ацетонитрила. Затем добавляют 7,8 кг 4-молярной соляной кислоты в диоксане и смесь перемешивают в течение 45 мин при 55-80°С. После охлаждения до 1°С отфильтровывают осадок и промывают его 10 л этанола. Затем осадок суспендируют в 40 л этанола и смешивают с 290 г 3-хлор-2-фторанилина. Далее суспензию перемешивают в течение 45 мин при 70-80°С, а затем в течение 13 ч при комнатной температуре. После этого осадок отфильтровывают и промывают его 10 л этанола. После сушки при 60°С в вакууме получают 4853 г продукта в виде гидрохлорида.

Масс-спектр (ESI⁺): m/z = 582 [М+Н]⁺

Альтернативный путь синтеза.

Стадия О.

Смесь из 3,42 г (транс)-9-(4-хлор-7-метоксихиназолин-6-илокси)-1-(2,2,2-трифторацетил)-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-она и 1,25 г 3-хлор-2-фторанилина в 40 мл этанола нагревают до 80°С с выдержкой при этой температуре в течение 2 ч. После охлаждения суспензии до 20°С и перемешивания в течение 16 ч отфильтровывают осадок и промывают его 10 мл этанола и 10 мл трет-бутилметилового эфира. После сушки при 100°С в вакууме получают 3,28 г продукта.

Масс-спектр (ESI⁺): m/z = 582 [М+Н]⁺

Пример 10. (Транс)-9-[4-(3-Хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4-диазаспиро [5.5]ундекан-5 -он

Стадия L.

Смесь из 4700 г (транс)-9-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1-(2,2,2трифторацетил)-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-она и 5150 г этаноламина в 47 л этанола нагревают до 7580°С с выдержкой при этой температуре в течение 17 ч. После охлаждения суспензии до 20°С отфильтровывают осадок и промывают его 15л этанола. После сушки при 60°С в вакууме получают 3776 г продукта в виде моноэтанольного сольвата.

Масс-спектр (ESI⁺): m/z = 486 [М+Н]⁺

Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 9,60 (1H, s); 8,37 (1Н, s); 7,82 (1Н, s); 7,44-7,55 (2Н, m), 7,37 (1Н, s); 7,28 (1H, t); 7,22 (1Н, s); 4,63-4,69 (1Н, m); 4,33 (1Н, t); 3,96 (3Н, s); 3,41-3,49 (2Н, m); 3,11-3,16 (2Н, m); 2,822,87 (2Н, m); 2,30 (1Н, s); 2,14-2,23 (2Н, m); 1,84-1,97 (4Н, m); 1,44-1,51 (2Н, m); 1,06 (3Н, t).

Пример 11. Дималеат (транс)-9-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин-6-илокси]-1,4диазаспиро [5.5]ундекан-5-она

Стадия М.

К 3500 г моноэтанольного сольвата (транс)-9-[4-(3-хлор-2-фторфениламино)-7-метоксихиназолин6-илокси]-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-5-она в 18 л этанола при 77°С добавляют раствор 1680 г малеиновой кислоты в 7 л этанола и 7 л воды. После этого капельную воронку промывают 3 л этанола. В раствор при 66°С вводят затравку продукта и через 5 мин к суспензии по каплям добавляют 35 л этанола. Суспензию охлаждают до 20°С и перемешивают при этой температуре в течение 1 ч. Затем охлаждают до 1°С и перемешивают при этой температуре в течение 16 ч. После этого отфильтровывают осадок и дважды промывают его этанолом порциями по 10 л. После сушки при 60°С в вакууме получают 4362 г продукта.

Масс-спектр (ESI⁺): m/z = 486 [М+Н]⁺

¹Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО): 8,50 (1H, s); 8,24 (1Н, s); 7,93 (1H, s); 7,50-7,57 (2Н, m), 7,29-7,35 (1H, m); 7,27 (1Н, s); 6,15 (4Н, s); 4,65-4,71 (1H, m); 3,98 (3Н, s); 3,45-3,51 (2Н, m); 3,39-3,44 (2Н, m); 2,38-2,48 (2Н, m); 2,06-2,15 (2Н, m); 1,83-2.02 (4Н, m).

Пример 12. (транс)-9-(4-Хлор-7-метоксихиназолин-6-илокси)-1-(2,2,2-трифторацетил)-1,4- 9 023573

диазаспиро[5.5]ундекан-5-он

Стадия I+N.

К смеси из 60 г трет-бутилового эфира (транс)-9-(4-гидрокси-7-метоксихиназолин-6-илокси)-5оксо-1-(2,2,2-трифторацетил)-1,4-диазаспиро[5.5]ундекан-4-карбоновой кислоты и 37,5 г трифенилфосфина в 300 мл диоксана при 60°С в течение двух минут добавляют 19,6 г N-хлорсукцинимида в 240 мл ацетонитрила. Смесь нагревают до 80-90°С с выдержкой при этой температуре в течение 100 мин. После 20-минутной выдержки при 50-60°С к смеси добавляют 84 мл 4-молярной соляной кислоты в диоксане и смесь перемешивают в течение 3 ч при 50-85°С. После перемешивания в течение 17 ч при комнатной температуре охлаждают до 5°С и отфильтровывают осадок. Фильтровальный осадок промывают смесью диоксан/ацетонитрил в соотношении 1:1 и трет-бутилметиловым эфиром. После сушки при 50°С получают 40 г продукта.

Масс-спектр (ESI⁺): m/z = 473 [М+Н]⁺

Получение данных

Для получения приведенных в приложении данных используют следующее оборудование и следующие условия проведения экспериментов.

Рентгеновский порошковый дифрактометр

Рентгеновский порошковый дифрактометр STOE Stadi P с позиционно-чувствительным детектором в режиме просвечивания с первичным монохроматором на изогнутом германиевом кристалле (111), используемая длина волны Ка₁-излучения меди λ = 1,540598 А, мощность, потребляемая рентгеновскими трубками: 40 кВ, 40 мА, диапазон измерения угла 2θ: 3-40°.

Оборудование для термического анализа

Для ДСК-анализа используют прибор DSC 822 фирмы Mettler Toledo. При измерениях используют следующие параметры: скорость нагрева: 10 К/мин, тип тигля: перфорированный алюминиевый тигель, атмосфера: N2 при расходе 80 мл/мин, типичные навески: 3-10 мг.

Для термогравиметрии используют термоанализатор TGA/SDTA 851 фирмы Mettler Toledo, сопряженный со спектрометром Nicolet FT-IR 4700 (для анализа выделившихся при нагреве летучих компонентов). При измерениях используют следующие параметры: скорость нагрева: 10 К/мин, тип тигля: открытый тигель из оксида алюминия, атмосфера: N₂ при расходе 20 мл/мин, типичные навески: 15-25 мг.

Температуру плавления соединения формулы (I) можно определить по ДСК/ТГ-диаграмме, приведенной в приложении на фиг. 2.

Оборудование для исследований сорбции воды

Для исследования гигроскопических свойств используют прибор DVS-1 фирмы Surface Measurement Systems (сокращенно "SMS"). При измерениях относительную влажность ступенчато изменяют от 10 до 90% с шагом 10%, регистрируют профили сорбции, а также десорбции, используют типичные навески 10-20 мг.

Соответствующие диаграммы (кинетическая кривая и кривая изотермического процесса), полученные при анализе различных форм, приведены на фиг. 3а) и б).

Биологический опыт

Биологические свойства соединения формулы (I) исследуют, например, по описанной ниже методике.

Ингибирующее действие на опосредуемую рецептором EGF-R передачу сигналов можно подтвердить, например, в опытах на клетках, которые экспрессируют человеческий рецептор EGF-R и выживаемость и пролиферация которых зависят от стимуляции фактором EGF, соответственно фактором TGFальфа. В опытах используют линию мышиных кроветворных клеток, которым путем их генетической модификации придают способность экспрессировать функциональный человеческий рецептор EGF-R. Пролиферацию клеток такой линии можно поэтому стимулировать фактором EGF.

Опыты проводят следующим путем.

Клетки культивируют в среде RPMI 1640. Пролиферацию клеток стимулируют человеческим фактором EGF (фирма Promega) в концентрации 20 нг/мл. Для исследования ингибирующей активности предлагаемого в изобретении соединения его растворяют в 100%-ном диметилсульфоксиде (ДМСО) и в различных разведениях добавляют к культурам клеток при максимальной концентрации ДМСО, равной 1%. Культуры клеток инкубируют в течение 48 ч при 37°С.

Для определения ингибирующей активности предлагаемого в изобретении соединения формулы (I) с помощью системы Cell Titer 96TM AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay (фирма Promega) измеряют относительное количество клеток в единицах оптической плотности (ОП). Относительное количество клеток рассчитывают в процентном отношении к количеству контрольных клеток и определяют

- 10 023573

концентрацию действующего вещества, при которой оно ингибирует пролиферацию клеток на 50% (IC50).

Таблица 2

Соединение	Ингибирование зависящей от рецептора EGF-R пролиферации клеток, IC50 [нМ]
ш	4

Показания к применению предлагаемого в изобретении соединения

Предлагаемое в изобретении соединение формулы (I) обладает, как было установлено, разнообразными возможностями его применения в терапии. Особо следует при этом отметить предпочтительную возможность применения предлагаемого в изобретении соединения формулы (I) с учетом его фармацевтической эффективности в качестве ингибитора тирозинкиназы.

Предлагаемое в изобретение соединение общей формулы (I) ингибирует, таким образом, опосредуемую тирозинкиназами трансдукцию сигналов, как это проиллюстрировано на примере человеческого EGF-рецептора, и поэтому пригодно для лечения патофизиологических процессов, обусловленных гиперфункцией тирозинкиназ. В качестве примера подобных процессов можно назвать образование доброили злокачественных опухолей, прежде всего опухолей эпителиального и нейроэпителиального происхождения, метастазирование, а также аномальную пролиферацию сосудистых эндотелиальных клеток (неоангиогенез).

Предлагаемое в изобретение соединение формулы (I) пригодно также для профилактики и лечения заболеваний дыхательных путей и легких, связанных с избыточным или измененным слизеобразованием, обусловленным стимуляцией тирозинкиназ, например, при воспалительных заболеваниях дыхательных путей, таких как хронический бронхит, хронический обструктивный бронхит, астма, бронхоэктазы, аллергический или неаллергический ринит или синусит, кистозном фиброзе, дефиците αΐ-антитрипсина или же при кашле, эмфиземе легких, фиброзе легких и повышенной реактивности дыхательных путей.

Соединение формулы (I) пригодно далее для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, а также желчных протоков и желчного пузыря, связанных с нарушением активности тирозинкиназ, как это имеет место, например, при хронических воспалительных изменениях, таких как холецистит, болезнь Крона, язвенный колит и язвы в желудочно-кишечном тракте, или как это имеет место при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, связанных с гиперсекрецией, таких как болезнь Менетрие, аденома секреторных желез и синдром потери белка.

Соединение формулы (I) может применяться, кроме того, для лечения иных заболеваний, обусловленных аберрантной функцией тирозинкиназ, таких, например, как эпидермальная гиперпролиферация (псориаз), доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП), воспалительные процессы, заболевания иммунной системы, гиперпролиферация кроветворных клеток, а также для лечения полипов носа и т.д.

Комбинации

Соединение формулы (I) можно использовать индивидуально или в сочетании с другими действующими веществами. В таких комбинациях действующие вещества можно вводить в организм одновременно или последовательно. При необходимости соединение формулы (I) можно также использовать в комбинации с ДВ, где ДВ представляет собой фармакологически активное действующее вещество другого класса и (например) выбрано из группы, включающей бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 (ФДЭ4), антагонисты рецептора LTD4 (CysLT1, CysLT2, CysLT3), антагонисты рецептора LTB4 (BLT1, BLT2), ингибиторы МАР-киназ, таких, например, как р38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 или SAP, антагонисты брадикининовых рецепторов (ВК1, ВК2), антагонисты эндотелинового рецептора, антагонисты рецептора CXCR1 и/или рецептора CXCR2 и противокашлевые средства.

Помимо этого в сочетании с соединением формулы (I) можно использовать двух- или трехкомпонентые комбинации ДВ. В качестве примера таких комбинаций ДВ, которые можно использовать в сочетании с соединением формулы (I), можно назвать следующие:

ДВ представляет собой бетамиметик, используемый в сочетании с антихолинергическим средством, кортикостероидом, ингибитором ФДЭ4, ингибитором EGFR или антагонистом рецептора LTD4,

ДВ представляет собой антихолинергическое средство, используемое в сочетании с бетамиметиком, кортикостероидом, ингибитором ФДЭ4, ингибитором EGFR или антагонистом рецептора LTD4,

ДВ представляет собой кортикостероид, используемый в сочетании с ингибитором ФДЭ4, ингибитором EGFR или антагонистом рецептора LTD4,

ДВ представляет собой ингибитор ФДЭ4, используемый в сочетании с ингибитором EGFR или антагонистом рецептора LTD4,

ДВ представляет собой ингибитор EGFR, используемый в сочетании с антихолинергическим средством.

В качестве бетамиметиков в комбинации с предлагаемым в изобретении соединением предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей арформотерол, кармотерол, формотерол, индакатерол, салметерол, албутерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбу- 11 023573

терол, фенотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротеренол, милветерол, оркипреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, римитерол, ритодрин, салмефамол, сотеренол, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, толубутерол, зинтерол, 6гидрокси-8-{1-гидрокси-2-[2-(4-метоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]этил}-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(2,4-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3он, 8-{2-[2-(3,5-дифторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-этоксифенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4] оксазин-3-он, 8-{2-[2-(4-фторфенил)-1,1-диметилэтиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4] оксазин-3-он, М-(5-{2-[3-(4,4-диэтил-2-оксо-4Н-бензо[0][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид, Ы-(5-{2-[3-(4,4-диэтил-6-фтор-2-оксо-4Н-бензо [d] [ 1,3]оксазин-1 -ил)-1,1 -диметилпропиламино] -1 -гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид, Ы-(5-{2-[3-(4,4-диэтил-6-метокси-2-оксо-4Н-бензо[0][1,3]оксазин-1-ил)-1,1-диметилпропиламино]-1гидроксиэтил}-2-гидроксифенил)метансульфонамид, Ы-(5-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-4,4-дипропил-4Нбензо [d][ 1,3] оксазин-1 -ил)пропиламино] -1 -гидроксиэтил}-2 -гидроксифенил)метансульфонамид, 8-{2[1,1-диметил-3-(2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пропиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-3-(6-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пропиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-3-(2-оксо-5-трифторметил-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пропиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, 8-{2-[1,1-диметил-3-(3-метил-2-оксо-2,3-дигидробензоимидазол-1-ил)пропиламино]-1-гидроксиэтил}-6-гидрокси-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он, Ы-[2-гидрокси-5-((1К)-1-гидрокси-2-{2-[4-(2-гидрокси2-фенилэтиламино)фенил]этиламино}этил)фенил]формамид, 8-гидрокси-5-((1И)-1-гидрокси-2-{2-[4-(6метоксибифенил-3-иламино)фенил]этиламино}этил)-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[(1И)-1-гидрокси-2(6-фенетиламиногексил-амино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 5-[(1И)-2-(2-{4-[4-(2-амино-2-метилпропокси)фениламино]фенил}этиламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, [3-(4-{6-[(2И)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)-5-метилфенил]мочевину, 4((1И)-2-{6-[2-(2,6-дихлорбензилокси)этокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметилфенол, 3-(4{6-[(2И)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гексилокси}бутил)бензолсульфонамид, 3-(3-{7-[(2И)-2-гидрокси-2-(4-гидрокси-3-гидроксиметилфенил)этиламино]гептилокси}-пропил) бензолсульфонамид, 4-((1И)-2-{6-[4-(3-циклопентансульфонилфенил)-бутокси]гексиламино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксиметилфенол, Ы-1-адамантанил-2-{3-[(2К)-2-({(2К)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)пропил]фенил}ацетамид, (1И)-5-{2-[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино]-1-гидроксиэтил}-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, (И,8)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-4-фенилбутокси) гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (И,8)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]

амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол,

(И,8)-4-(2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]

(И,8)-4-(2-{[6-(4,4-дифтор-4-фенилбутокси)гексил](И,8)-5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]

амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он, (И,8)-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метилфенил)этокси] гексил}амино)-1-гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол, 4-(1И)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (И,8)-2-(гидроксиметил)-4-(1-гидрокси-2{[4,4,5,5-тетрафтор-6-(3-фенилпропокси)гексил]амино}этил)фенол, (И,8)-[5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-2-гидроксифенил]формамид, (И,8)-4-[2-({6-[2-(3-бромфенил)-2,2дифторэтокси]гексил}амино)-1-гидроксиэтил] -2-(гидроксиметил)фенол, (R, S)-N-[3-(1,1 -дифтор-2-{ [6({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}амино)гексил]окси}этил)фенил]мочевину, 3[3-(1,1-дифтор-2-{[6-({2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этиламино)гексил]окси}этил) фенил]имидазолидин-2,4-дион, ^^)-4-[2-({6-[2,2-дифтор-2-(3-метоксифенил)этокси]гексиламино)-1гидроксиэтил]-2-(гидроксиметил)фенол, 5-((^)-2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он, 4-((^)-2-{[4,4-дифтор-6-(4-фенилбутокси)гексил]амино}-1гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, (R, S)-4-(2-{ [6-(3,3-дифтор-3 -фенилпропокси)гексил]амино}-1 гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, ^^)-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)-4,4-дифторгексил]

амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, ^^)-4-(2-{[6-(2,2-дифтор-3-фенилпропокси)гексил] амино}-1-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)фенол, 3-[2-(3-хлорфенил)этокси]-^(2-диэтиламиноэтил){2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-7-ил)этиламино]этил}пропионамид, ^(2-диэтиламиноэтил)-^{2-[2-(4-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидробензотиазол-7-ил)этиламино]этил}-3-(2-нафталин-1илэтокси)пропионамид и 7-[2-(2-{3-[2-(2-хлорфенил)этиламино]-пропилсульфанил}этиламино)-1гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям бетамиметиков относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве антихолинергических средств в комбинации с предлагаемым в изобретении соединени- 12 023573

ем предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, предпочтительно его бромид, соли окситропия, предпочтительно его бромид, соли флутропия, предпочтительно его бромид, соли ипратропия, предпочтительно его бромид, соли аклидиния, предпочтительно его бромид, соли гликопиррония, предпочтительно его бромид, соли троспия, предпочтительно его хлорид, толтеродин и соли (3К)-1-фенетил-3-(9Н-ксантен-9-карбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. В указанных выше солях фармакологически активными компонентами являются катионы. В качестве же анионов X" указанные выше соли в предпочтительном варианте могут содержать хлорид, бромид, иодид, сульфат, фосфат, метансульфонат, нитрат, малеат, ацетат, цитрат, фумарат, тартрат, оксалат, сукцинат, бензоат или паратолуолсульфонат, среди которых в качестве противоионов предпочтительны хлорид, бромид, иодид, сульфат, метансульфонат и паратолуолсульфонат. Из числа всех указанных солей особенно предпочтительны хлориды, бромиды, иодиды и метансульфонаты. В качестве примера других антихолинергических средств можно назвать метобромид тропенолового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид скопинового эфира 2-фтор-2,2-дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 2-фтор-2,2дифенилуксусной кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3',4,4'-тетрафторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 3,3'-дифторбензиловой кислоты, метобромид скопинового эфира 3,3'дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-фторфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-фторфлуорен-9карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира бензиловой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 2,2-дифенилпропионовой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилфлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира 9-гидроксифлуорен-9-карбоновой кислоты, метобромид циклопропилтропинового эфира и метилового эфира 4,4'-дифторбензиловой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-гидроксиксантен-9карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9-гидроксиксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид скопинового эфира 9метилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-этилксантен-9-карбоновой кислоты, метобромид тропенолового эфира 9-дифторметилксантен-9-карбоновой кислоты и метобромид скопинового эфира 9-гидроксиметилксантен-9-карбоновой кислоты. Указанные выше соединения согласно настоящему изобретению можно также использовать в виде солей, которые представляют собой не метобромиды, а соли мето-Х, где X может иметь указанные выше для X^- значения.

В качестве кортикостероидов в комбинации с предлагаемым в изобретении соединением предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей беклометазон, бетаметазон, будесонид, бутиксокорт, циклесонид, дефлазакорт, дексаметазон, этипреднол, флунисолид, флутиказон, лотепреднол, мометазон, преднизолон, преднизон, рофлепонид, триамцинолон, типредан, прегна-1,4диен-3,20-дион, 6-фтор-11-гидрокси-16,17-[(1-метилэтилиден)-бис-(окси)]-21-[[4-[(нитроокси)метил] бензоил]окси]-(6α,11β,16α)-(9CI) (NCX-1024), 16,17-бутилидендиокси-6,9-дифтор-11-гидрокси-17(метилтио)андрост-4-ен-3-он (RPR-106541), ^)-фторметиловый эфир 6,9-дифтор-17-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11-гидрокси-16-метил-3-оксоандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты, (S)-(2оксотетрагидрофуран-38-иловый) эфир 6,9-дифтор-11-гидрокси-16-метил-3-оксо-17-пропионилоксиандроста-1,4-диен-17-карботионовой кислоты и цианометиловый эфир 6а,9а-дифтор-11в-гидрокси-16аметил-3-оксо-17а-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)оксиандроста-1,4-диен-17в-карбоновой кислоты, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров или диастереомеров и необязательно в виде их солей и производных, их сольватов и/или гидратов. При любом упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также их возможно существующие соли или производные, гидраты или сольваты. В качестве примеров возможных солей и производных стероидов можно назвать соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, дихлорацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.

В качестве ингибиторов ФДЭ4 в комбинации с предлагаемым в изобретении соединением предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей энпрофиллин, теофиллин, рофлумиласт, арифло (циломиласт), тофимиласт, пумафентрин, лиримиласт, апремиласт, арофиллин, атизорам, оглемиласт, тетомиласт, 5-[^-(2,5-дихлор-3-пиридинил)карбоксамид]-8-метоксихинолин (D-4418), ^(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинил)карбоксамид]-8-метокси-2-(трифторметил)хинолин (D-4396 (Sch351591)), амид ^(3,5-дихлорпирид-4-ил)-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]глиоксиловой кислоты (AWD-12-281 (GW-842470)), 9-[(2-фторфенил)метил]-Ы-метил-2-(трифторметил)-9Н-пурин-6-амин (NCS-613), 4-[(2R)-2-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-2-фенилэтил]пиридин (CDP-840), N-[(3R)- 13 023573

3,4,6,7-тетрагидро-9-метил-4-оксо-1 -фенилпирроло [3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3 -ил] -4-пиридинкарбоксамид (PD-168787), 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис-(гидроксиметил)-1-нафталинил]-1-(2-метоксиэтил)2(1Н)-пиридинон (Т-440), 2-[4-[6,7-диэтокси-2,3-бис-(гидроксиметил)-1-нафталинил]-2-пиридинил]-4-(3пиридинил)-1(2Н)-фталазинон (Т-2585), (3-(3-циклофенилокси-4-метоксибензил)-6-этиламино-8-изопропил-3Н-пурин (V-11294A), в-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-1,3-дигидро-1,3-диоксо-2Низоиндол-2-пропанамид (CDC-801), имидазо[1,5-а]пиридо[3,2-е]пиразин-6(5Н)-он, 9-этил-2-метокси-7метил-5-пропил- (D-22888), 5-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-3-[(3-метилфенил)метил]-, (3S,5S)2-пиперидинон (НТ-0712), 4-[1-[3,4-бис-(дифторметокси)фенил]-2-(3-метил-1-оксидо-4-пиридинил) этил]-а,а-бис-(трифторметил)бензолметанол (L-826141), Ы-(3,5-дихлор-1-оксопиридин-4-ил)-4дифторметокси-3-циклопропилметоксибензамид, (-)n-[(4aR*,10bS*)-9-этокси-1,2,3,4,4а, 10Ъ-гексагидро8-метокси-2-метилбензо[8][1,6]нафтиридин-6-ил]-М,Ы-диизопропилбензамид, (И)-(+)-1-(4-бромбензил)4-[(3 -циклопентилокси)-4-метоксифенил] -2-пирролидон, 3 -(циклопентилокси-4-метоксифенил)-1 -(4-N'[Ы-2-циано-8-метилизотиоуреидо]бензил)-2-пирролидон, цис-[4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту], 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил) циклогексан-1-ол], (И)-(+)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, (8)-(-)-этил[4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)пирролидин-2-илиден]ацетат, 9-циклопентил-5,6дигидро-7 -этил-3 -(2-тиенил)-9Н-пиразоло [3,4-с] -1,2,4-триазоло [4,3-а]пиридин и 9-циклопентил-5,6дигидро-7-этил-3-(трет-бутил)-9Н-пиразоло[3,4-с]-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве антагонистов рецептора LTB4 в комбинации с предлагаемым в изобретении соединением предпочтительно использовать такие соединения, как, например, амебулант (этиловый эфир [[4-[[3[[4-[1-(4-гидроксифенил)-1-метилэтил]фенокси]метил]фенил]метокси]фенил]иминометил]карбаминовой кислоты), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов, пролекарств или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат.

В качестве антагонистов рецептора LTD4 в комбинации с предлагаемым в изобретении соединением предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей монтелукаст, пранлукаст, зафирлукаст, (Е)-8-[2-[4-[4-(4-фторфенил)бутокси]фенил]этенил]-2-(1Н-тетразол-5-ил)-4Н-1бензопиран-4-он (MEN-91507), 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2пропилфенокси]масляную кислоту (MN-001), 1-(((И)-(3-(2-(6,7-дифтор-2-хинолинил)этенил)фенил)-3-(2(2-гидрокси-2-пропил)фенил)тио)метилциклопропануксусную кислоту, 1 -(((1 (R)-3 -(3 -(2-(2,3-дихлортиено[3,2-Ъ]пиридин-5-ил)-(Е)-этенил)фенил)-3-(2-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил)пропил)тио)метил) циклопропануксусную кислоту и [2-[[2-(4-трет-бутил-2-тиазолил)-5-бензофуранил]оксиметил]фенил] уксусную кислоту, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, сольватов или гидратов. К предпочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям относятся соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидропаратолуолсульфонат. Под солями или производными, которые в некоторых случаях способны образовывать антагонисты рецептора LTD4, подразумеваются, например, соли с щелочными металлами, такие, например, как натриевые или калиевые соли, соли с щелочноземельными металлами, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты, пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или же фуроаты.

В качестве ингибиторов МАР-киназ в комбинации с предлагаемым в изобретении соединением предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бентамапимод (AS602801), дорамапимод (BIRB-796), 5-карбамоилиндол (SD-169), 6-[(аминокарбонил)(2,6-дифторфенил) амино]-2-(2,4-дифторфенил)-3-пиридинкарбоксамид (VX-702), а-[2-[[2-(3-пиридинил)этил]амино]-4пиримидинил]-2-бензотиазолацетонитрил (AS-601245), 9,12-эпокси-1Н-дииндоло[1,2,3-Гд:3',2',1'-к1]пирроло[3,4-1][1,6]бензодиазоцин-10-карбоновую кислоту (СЕР-1347) и 4-[3-(4-хлорфенил)-5-(1-метил-4пиперидинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин (SC-409), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, пролекарств, сольватов или гидратов.

- 14 023573

В качестве антагонистов брадикининовых рецепторов в комбинации с предлагаемым в изобретении соединением предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей икатибант и 1-пиперазинпентанаминий, 8-амино-4-[[4-[[[2,4-дихлор-3-[[(2,4-диметил-8-хинолинил)окси]метил] фенил]сульфонил]амино]тетрагидро-2Н-ииран-4-ил]карбонил]-Н,М,М-триметил-е-оксо-, хлорид, гидрохлорид (1:1:1), (5S)- (MEN-16132), необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически ириемлемых кислотно-аддитивных солей, иролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве антагонистов эндотелинового рецеитора в комбинации с иредлагаемым в изобретении соединением иредиочтительно исиользовать соединения, выбранные из груииы, включающей актелион1, амбрисентан, ситаксентан, ^(2-ацетил-4,6-диметилфенил)-3-[[(4-хлор-3-метил-5-изоксазолил)амино] сульфонил]-2-тиофенкарбоксамид (ТВС-3214) и бозентан, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически ириемлемых кислотно-аддитивных солей, иролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве иротивокашлевых средств в комбинации с иредлагаемым в изобретении соединением иредиочтительно исиользовать соединения, выбранные из груииы, включающей гидрокодон, карамифен, карбетаиентан и декстраметорфан, необязательно в виде их рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде их фармакологически ириемлемых кислотно-аддитивных солей, иролекарств, сольватов или гидратов.

В качестве антагонистов рецеитора CXCR1 и/или рецеитора CXCR2 в комбинации с иредлагаемым в изобретении соединением иредиочтительно исиользовать такие соединения, как, наиример, 3-[[3[(диметиламино)карбонил] -2-гидроксифенил] амино] -4-[[(R)-1 -(5 -метилфуран-2 -ил)пропил] амино] циклобут-3-ен-1,2-дион (SCH-527123), необязательно в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров и необязательно в виде его фармакологически ириемлемых кислотно-аддитивных солей, иролекарств, сольватов или гидратов.

К иредиочтительным согласно изобретению кислотно-аддитивным солям указанных выше бетамиметиков, антихолинергических средств, кортикостероидов, ингибиторов ФДЭ4, антагонистов рецеитора LTB4 (BLT1, BLT2), антагонистов рецеитора LTD4 (CysLT1, CysLT2, CysLT3), ингибиторов МАР-киназ, таких, наиример, как р38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 или SAP, антагонистов брадикининовых рецеиторов, антагонистов эндотелинового рецеитора, иротивокашлевых средств и антагонистов рецеитора CXCR1 и/или рецеитора CXCR2 также относятся соли, выбранные из груииы, включающей гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, гидросульфат, гидрофосфат, гидрометансульфонат, гидронитрат, гидромалеат, гидроацетат, гидроцитрат, гидрофумарат, гидротартрат, гидрооксалат, гидросукцинат, гидробензоат и гидроиаратолуолсульфонат.

Лекарственные формы (фармацевтические композиции)

Предлагаемое в изобретении соединение можно вводить в организм иерорально, чрескожно, иутем ингаляции, иарентерально или иодъязычно. Для этого иредлагаемое в изобретении соединение включают в качестве активного комионента в состав обычных лекарственных форм, наиример, в состав комиозиций, состоящих в основном из инертного фармацевтического носителя и действующего вещества в эффективной дозе, таких как таблетки, драже, каисулы, облатки, иорошки, растворы, сусиензии, эмульсии, сироиы, суииозитории, трансдермальные системы и иные лекарственные формы. Эффективная доза иредлагаемого в изобретении соединения ири его иероральном введении в организм составляет ири этом от 0,1 до 5000 мг, иредиочтительно от 1 до 500 мг, наиболее иредиочтительно от 5 до 300 мг, а ири внутривенном, иодкожном или внутримышечном введении в организм - от 0,001 до 50 мг, иредиочтительно от 0,1 до 10 мг. Для ингаляции иригодны согласно изобретению растворы с содержанием действующего вещества от 0,01 до 1,0%, иредиочтительно от 0,1 до 0,5%. Для ингаляционного ирименения иредиочтительно исиользовать иорошки либо этанольные или водные растворы. Предлагаемое в изобретении соединение в равной мере можно ирименять в составе инфузионного раствора, иредиочтительно в физиологическом растворе иоваренной соли или изотоническом солевом растворе.

Предлагаемое в изобретении соединение можно ирименять индивидуально или в сочетании с другими иредлагаемыми в изобретении действующими веществами, а ири необходимости - и в комбинации с фармакологически активными действующими веществами других классов. В качестве иримера лекарственных форм, иригодных для введения в организм в их составе иредлагаемого в изобретении соединения, можно назвать таблетки, каисулы, суииозитории, растворы, эликсиры (жидкие лекарственные формы для ириема внутрь), эмульсии или дисиергируемые иорошки.

Соответствующие таблетки можно изготавливать, наиример, смешением действующего вещества или действующих веществ с известными всиомогательными веществами, наиример, инертными разбавителями, такими как карбонат кальция, фосфат кальция или лактоза, разрыхлителями, такими как кукурузный крахмал или альгиновая кислота, связующими, такими как крахмал или желатин, смазывающими веществами, такими как стеарат магния или тальк, и/или средствами для обесиечения деио-эффекта, такими как карбоксиметилцеллюлоза, ацетофталат целлюлозы или иоливинилацетат. Таблетки могут также состоять из нескольких слоев.

- 15 023573

Соответствующим образом можно изготавливать драже нанесением на полученные аналогично таблеткам ядра покрытий из обычно применяемых в этих целях материалов, например, коллидона или шеллака, гуммиарабика, талька, диоксида титана или сахара. Ядра драже для обеспечения депо-эффекта или во избежание несовместимости также можно изготавливать многослойными. Равным образом и оболочка драже также может состоять для обеспечения депо-эффекта из нескольких слоев, для чего можно использовать вспомогательные вещества, указанные выше для таблеток.

В состав сиропов или эликсиров (жидких лекарственных форм для приема внутрь) с предлагаемыми в изобретении действующими веществами, соответственно комбинациями действующих веществ дополнительно могут входить также подслащивающее вещество, такое как сахарин, цикламат, глицерин или сахар, а также улучшитель вкуса, например, ароматизатор, такой как ванилин или апельсиновый экстракт. Помимо этого сиропы или эликсиры могут содержать суспендирующие вспомогательные вещества или загустители, такие как натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, смачиватели, например, продукты конденсации жирных спиртов с этиленоксидом, или защитные вещества (консерванты), такие как парагидроксибензоаты.

Растворы для инъекций приготавливают по известной технологии, например, с добавлением консервантов, таких как парагидроксибензоаты, или стабилизаторов, таких как этилендиаминтетраацетаты щелочных металлов, и затем разливают по бутылкам для инъекций или ампулам.

Капсулы, содержащие одно или несколько действующих веществ, соответственно комбинации действующих веществ, можно изготавливать, например, смешением действующих веществ с инертными носителями, такими как лактоза или сорбит, и расфасовыванием полученной смеси в желатиновые капсулы.

Соответствующие суппозитории можно изготавливать, например, смешением действующего вещества или действующих веществ с предусмотренными для этой цели носителями, такими как нейтральные жиры или полиэтиленгликоль, соответственно его производные.

При фармацевтическом применении предлагаемое в изобретении соединение обычно вводят в организм теплокровных позвоночных животных, прежде всего человека, в дозах от 0,01 до 100 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,1 до 15 мг/кг. Для возможности введения такого соединения в организм его совместно с одним или несколькими обычными инертными носителями и/или разбавителями, например, с кукурузным крахмалом, лактозой, тростниковым сахаром, микрокристаллической целлюлозой, стеаратом магния, поливинилпирролидоном, лимонной кислотой, винной кислотой, водой, водой/этанолом, водой/глицерином, водой/сорбитом, водой/полиэтиленгликолем, пропиленгликолем, стеариловым спиртом, карбоксиметилцеллюлозой или жиросодержащими веществами, такими как отвержденный жир, или их приемлемыми смесями, перерабатывают в обычные лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, порошки, суспензии, растворы, спреи или суппозитории.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

Примеры лекарственных форм (фармацевтических композиций)

А) Драже с содержанием действующего вещества 75 мт

Состав из расчета на 1 ядро (корпус) драже:
действующее вещество	75,0 мг
фосфат кальция	93,0 мг
кукурузный крахмал	35,5 мг
поливинилпирролидон	10,0 мг
гидроксипропилметилцеллюлоза	15,0 мг
стеарат магния	1.5 мг

230,0 мг

Получение: действующее вещество смешивают с фосфатом кальция, кукурузным крахмалом, поливинилпирролидоном, гидроксипропилметилцеллюлозой и половиной от указанного количества стеарата магния. Из полученной смеси на таблетировочной машине получают прессованные продукты диаметром примерно 13 мм, которые протирают на соответствующей машине через сито с размером ячеек 1,5 мм и смешивают с остальным количеством стеарата магния. Из этого гранулята на таблетировочной машине прессуют таблетки заданной формы.

Масса ядра: 230 мг.

Пуансон: диаметр 9 мм, с вогнутой рабочей поверхностью.

На полученные таким путем ядра драже наносят пленочное покрытие, состоящее в основном из

гидроксипропилметилцеллюлозы. Готовые драже с пленочным покрытием полируют пчелиным воском.

Масса драже: 245 мг.

Б) Таблетки с содержанием действующего вещества 100 мг.

- 16 023573

Состав из расчета на 1 таблетку:
действующее вещество	100,0 мг
лактоза	80,0 мг
кукурузный крахмал	34,0 мг
поливинилпирролидон	4,0 мг
стеарат магния	2,0 мг 220,0 мг

Получение: Действующее вещество смешивают с лактозой и крахмалом и равномерно увлажняют водным раствором поливинилпирролидона. После продавливания влажной массы через сито (с размером ячеек 2,0 мм) и сушки в решетчатом сушильном шкафу при 50°С продукт вновь просеивают через сито (с размером ячеек 1,5 мм) и примешивают смазывающее вещество. Готовую к прессованию смесь перерабатывают в таблетки.

Масса таблетки: 220 мг.

Диаметр таблетки: 10 мм, двоякоплоская с двусторонней фасеткой и разделительной насечкой с одной стороны.

В) Таблетки с содержанием действующего вещества 150 мг.

Состав из расчета на 1 таблетку:
действующее вещество	150,0мг
лактоза, порошковая	89,0 мг
кукурузный крахмал	40,0 мг
коллоидная кремниевая кислота	10,0 мг
поливинилпирролидон	10,0 мг
стеарат магния	1,0 мг 300,0 мг

Получение: смесь действующего вещества с лактозой, кукурузным крахмалом и кремниевой кислотой увлажняют 20%-ным водным раствором поливинилпирролидона и продавливают через сито с размером ячеек 1,5 мм. Высушенный при 45°С гранулят еще раз протирают через то же самое сито и смешивают с указанным количеством стеарата магния. Из этой смеси прессуют таблетки.

Масса таблетки: 300 мг.

Пуансон: диаметр 10 мм, с плоской рабочей поверхностью.

Г) Твердожелатиновые капсулы с содержанием действующего вещества 150 мг.

Состав из расчета на 1 капсулу: действующее вещество 150,0 мг

кукурузный крахмал, высушенный примерно 180,0 мг

лактоза, порошковая примерно 87,0 мг

примерно 420,0 мг

Получение: действующее вещество смешивают со вспомогательными веществами, просеивают через сито с размером ячеек 0,75 мм и смешивают до гомогенности в соответствующем аппарате. Полученную смесь расфасовывают в твердожелатиновые капсулы размера 1.

Масса содержимого капсулы: примерно 320 мг.

Оболочка капсулы: твердожелатиновая капсула размера 1.

Д) Суппозитории с содержанием действующего вещества 150 мг.

Состав из расчета на 1 свечу:

действующее вещество	150,0 мг
полиэтиленгликоль 1500	550,0 мг
полиэтиленгликоль 6000	460,0 мг
сорбитанмоностеарат полиоксиэтилена	840,0 мг

2000,0 мг

Получение: После расплавления массы для суппозиториев в ней гомогенно диспергируют действующее вещество и расплавленную массу разливают по предварительно охлажденным формам.

Е) Суспензия с содержанием действующего вещества 50 мг.

Состав из расчета на 100 мл суспензии:

- 17 023573

действующее вещество

Na-соль карбоксиметилцеллюлозы

метиловый эфир я-гидроксибензойной кислоты пропиловый эфир и-гидроксибензойной кислоты тростниковый сахар

глицерин

раствор сорбита, 70%-ный

ароматизатор

вода, дистиллированная

1,00 г 0,10 г 0,05 г 0,01 г 10,00 т 5,00 г 20,00 г 0,30 т

до 100 мл

Получение: Дистиллированную воду нагревают до 70°С. Далее в ней при перемешивании растворяют метиловый и пропиловый эфиры n-гидроксибензойной кислоты, а также глицерин и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы. Раствор охлаждают до комнатной температуры, при перемешивании добавляют действующее вещество и диспергируют до гомогенности. После добавления и растворения сахара, раствора сорбита и ароматизатора суспензию для удаления из нее воздуха вакуумируют при перемешивании.

В 5 мл суспензии содержание действующего вещества составляет 50 мг.

Ж) Ампулы с содержанием действующего вещества 10 мг.

Состав:

действующее вещество 0,01н. соляная кислота дважды дистиллированная вода

10,0 мт

q.s.

до 2,0 мл

Получение: действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. HCl, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и разливают по 2-миллилитровым ампулам.

3) Ампулы с содержанием действующего вещества 50 мг.

Состав:

действующее вещество 0,01 н. соляная кислота дважды дистиллированная вода

50,0 мг q.s.

до 10,0 мл

Получение: действующее вещество растворяют в необходимом количестве 0,01н. HCl, раствору добавлением поваренной соли придают изотоничность, после чего стерилизуют фильтрацией и разливают по 10-миллилитровым ампулам.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

необязательно в виде его таутомеров.

2. Кристаллическое соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что на его рентгеновской порошковой дифрактограмме присутствуют рефлексы, соответствующие значениям dhkl, равным 7,11, 5,77, 4,69, 4,36, 4,15, 3,85 и 3,61 А.

3. Применение соединения по п.1 или 2 в качестве лекарственного средства, обладающего ингибирующим действием в отношении тирозинкиназы.

4. Применение соединения по п.1 или 2 для лечения воспалительных или аллергических заболеваний дыхательных путей.

5. Способ стереоселективного получения соединения формулы (I) необязательно в виде его таутомеров

отличающийся тем, что он предусматривает выполнение реакционных стадий (А)-(М), на которых

(А) 1,4-циклогександионмоноэтиленкеталь подвергают взаимодействию с этилендиамином и хлороформом с образованием соединения формулы (1)

- 18 023573

(B) соединение формулы (1) превращают в соединение формулы (2)

°П>>,

XHCI

(C) соединение формулы (2) превращают в соединение формулы (3) путем взаимодействия с основанием, выбранным из NaO'Bu. КО¹ В и и NaOEt, Cs₂CO₃, К₂СО₃, Li₂CO₃ и Na₂CO₃

ТАн

(D) соединение формулы (3) подвергают взаимодействию с несущим защитную группу реагентом, выбранным из ди-трет-бутилдикарбоната и 4-(диметиламино)пиридина (ДМАП), с образованием соединения формулы (4)

TfM н>.

hnA

(Е) соединение формулы (4) с помощью NaBH4 или LiBH4 восстанавливают до соединения формулы (5)

но,, о О |

'СИн^ло4 ^<5)’

hn,J

(F) соединение формулы (5) подвергают взаимодействию с трифторуксусным ангидридом с образованием соединения формулы (6)

(G) соединение формулы (6) подвергают взаимодействию с соединением формулы (13) о

σΧχχ »

с образованием соединения формулы (7)

(Н) соединение формулы (7), в присутствии Pd/C или Pd(OH)2, превращают в соединение формулы

(8а)

или его таутомерную форму формулы (8Ь)

(I) соединение формулы (8а) или (8b) подвергают хлорированию с реагентом, выбранным из группы, включающей N-хлорсукцинимид/трифенилфосфан, оксалилхлорид, тионилхлорид, оксихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, четыреххлористый углерод/трифенилфосфан, дихлортрифенилфосфоран и Ρ,Ρ-дихлорфенилфосфиноксид, с образованием соединения формулы (9)

(J) + (K) соединение формулы (9) подвергают взаимодействию с 3-хлор-2-фторанилином и отщепляют защитную группу с образованием соединения формулы (11) или (11А)

- 19 023573

(L) отщепляют еще одну защитную группу с помощью реагента, выбранного из этаноламина, аммиака и Ва(ОН)₂, с образованием соединения формулы (II)

(М) соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с малеиновой кислотой с получением соединения формулы (I), необязательно в виде его таутомеров,

при этом стадии (А)-(М) проводят последовательно в указанной очередности.

6. Способ стереоселективного получения соединения формулы (I) необязательно в виде его таутомеров:

Ят,

HN. У

(1),

ТЛ»_И,

xHCI ΗΝ,,/J

ТА» ₀>.

hnT

(Е) соединение формулы (4) с помощью NaBH₄ или LiBH₄ восстанавливают до соединения формулы (5)

НО,,/-, О О I

'СиЛо4 ⁽⁵⁾·

HN,J

НО,,/-, о о

Сиг»Т

Fΐ' 'F

(6),

- 20 023573

с образованием соединения формулы (7)

(Н) соединение формулы (7) в присутствии Pd/C или Pd(OH)2 превращают в соединение формулы

(8а)

или его таутомерную форму формулы (8Ь)

С!

(N+O) отщепляют защитную группу в соединении формулы (9) с образованием соединения формулы (12)

с последующим его взаимодействием с 3-хлор-2-фторанилином с образованием соединения формулы (11) или (11 А)

(М) соединение формулы (II) подвергают взаимодействию с малеиновой кислотой с получением соединения формулы (I), необязательно, в виде его таутомеров

- 21 023573

7. Способ по п.5 или 6 для стереоселективного получения соединения формулы (I), отличающийся тем, что он предусматривает выполнение стадий (I), (J), (K), (L) и (М) или стадий (I), (N), (О), (L) и (М),

при этом стадии (1)-(М) в каждом случае выполняют последовательно в указанной очередности.

8. Способ по п.6 или 7 для стереоселективного получения соединения формулы (II), отличающийся тем, что он предусматривает выполнение стадий (I), (J), (K) и (L) или стадий (I), (N), (О) и (L), при этом стадии (I)-(L) в каждом случае выполняют последовательно в указанной очередности.

9. Промежуточное соединение формулы (6), необязательно в виде его таутомеров

10. Промежуточное соединение формулы (7), необязательно в виде его таутомеров

11. Промежуточное соединение формулы (8а) или (8Ь)

12. Промежуточное соединение формулы (9), необязательно в виде его таутомеров

13. Промежуточное соединение формулы (11) или (11А), необязательно в виде его таутомеров

14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении тирозинкиназы, содержащая соединение формулы (I) по п.1.

- 22 023573

Таблица 1. Дифракционные максимумы (рефлексы) при угле 20 вплоть до 30° и их интенсивность (относительная), полученные при рентгеноструктурном анализе соединения формулы (I)

20 П dhkl [А] Интенсивность 1Л₀ [%] 5,76 15,34 5 6,20 14,25 12 10,00 8,84 11 10,65 8,30 22 11,52 7,68 15 12,43 7,11 26 13,89 6,37 10 14,41 6,14 4 14,95 5,92 14 15,33 5,77 27 15,68 5,65 8 16,10 5,50 10 16,61 5,33 15 17,09 5,18 14 18,06 4,91 17 18,44 4,81 13 18,92 4,69 100 19,30 4,60 17 19,60 4,53 6 20,37 4,36 51 20,70 4,29 6 21,38 4,15 26 22,41 3,96 17 23,06 3,85 49 23,64 3,76 10 24,19 3,68 7 24,67 3,61 79 25,29 3,52 8 25,68 3,47 3 26,61 3,35 13 26,94 3,31 4 27,40 3,25 21 27,67 3,22 7 28,13 3,17 6 28,68 3,11 13 29,05 3,07 6 29,55 3,02 19 29,79 3,00 7