JP2022549228A - 置換イミダゾールカルボキサミド及び医学的疾患の治療におけるそれらの使用 - Google Patents

置換イミダゾールカルボキサミド及び医学的疾患の治療におけるそれらの使用 Download PDF

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ティー． スケルリ，レナート
マリー ジョシー ボルク，エリス
レイ，ソウミャ
ティー． ランスバリー，ピーター
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バイアル－アールアンドディー インベストメンツ ソシエダッド アノニマ
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Abstract

本発明は、置換イミダゾールカルボキサミド及び関連化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キット、及びそのような化合物及び組成物を使用して、患者の医学的疾患、例えば、癌、リソソーム性蓄積症、神経変性疾患、炎症性疾患を治療する方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年９月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／９０１，３８２号明細書の利益を主張するものであり、その内容全体は参照により本明細書に援用される。
本発明は、置換イミダゾールカルボキサミド及び関連化合物、そのような化合物を含む組成物、医療キット、及びそのような化合物及び組成物を使用して患者の医学的疾患を治療する方法を提供する。
スフィンゴ脂質は、細胞膜の構造や動態に関わる役割に加えて、細胞の成長、細胞の分化、細胞死の制御など、細胞の恒常性や発生に関わる重要なシグナル伝達機能も担っている（非特許文献１及び非特許文献２）。この脂質クラスの主要メンバーであるセラミドは、腫瘍細胞の複製や分化に影響を与えるという観点から注目されている（非特許文献３）。例えば、いくつかの種類のヒトの腫瘍では、正常組織に比べてセラミドのレベルが低いことが発見されており、セラミドのレベルは悪性腫瘍の進行度と逆相関していると思われる（非特許文献４）。
酸セラミダーゼ（ＡＣ、Ｎ－ａｃｙｌｓｐｈｉｎｇｏｓｉｎｅ ａｍｉｄｏｈｙｄｒｏｌａｓｅ－１、ＡＳＡＨ－１としても知られる）は、セラミドをスフィンゴシンと脂肪酸に加水分解するのを触媒するシステインアミダーゼである。酸セラミダーゼは、細胞内のセラミドレベルの調節に関与し、そして脂質メッセンジャーの能力を調節して特定の腫瘍細胞の生存、成長、死に影響を与えている、と考えられている（非特許文献５）。さらに、酸セラミダーゼ酵素は様々な種類のヒトの癌（前立腺、頭頸部、大腸など）で異常に発現しており、メラノーマの患者ではコントロール群と比較して血清ＡＣレベルが上昇している（非特許文献６）。
また、酸セラミダーゼ酵素は、炎症（例えば、関節リウマチ及び乾癬）、痛み、炎症性疼痛、及び様々な肺疾患を含む、他の多くの疾患に関与している。特許文献１を参照されたい。さらに、酸セラミダーゼ酵素は、特定のリソソーム性蓄積症（例えば、ゴーシェ病、ファブリー病、クラッベ病、テイ・サックス病）、及び神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症）を治療する上での標的として同定されている。特許文献２及び特許文献３を参照されたい。
そういった様々な疾患の治療に使用する酸セラミダーゼ阻害剤を開発しようとする努力にもかかわらず、依然として、新しい酸セラミダーゼ阻害剤が必要とされている。
国際公開第２０１５／１７３１６９号明細書 国際公開第２０１６／２１０１１６号明細書 国際公開第２０１６／２１０１２０号明細書 米国特許第８７２８４７４号明細書 米国特許第９０７３９９４号明細書 欧州特許第１５３７８７８号明細書 米国特許第８９５２１３６号明細書 米国特許第８７７９１０５号明細書 米国特許第８００８４４９号明細書 米国特許第８７４１２９５号明細書 米国特許第９２０５１４８号明細書 米国特許第９１８１３４２号明細書 米国特許第９１０２７２８号明細書 米国特許第９１０２７２７号明細書 米国特許第８９２７６９７号明細書 米国特許第８９００５８７号明細書 米国特許第８７３５５５３号明細書 米国特許第７４８８８０２号明細書 米国特許第９２７３１３５号明細書 米国特許第７９４３７４３号明細書 米国特許第９１７５０８２号明細書 米国特許第８５５２１５４号明細書 米国特許第８２１７１４９号明細書 米国特許第５８１１０９７号明細書 米国特許第５８５５８８７号明細書 米国特許第６０５１２２７号明細書 米国特許第６９８４７２０号明細書 米国特許６６８２７３６号明細書 米国特許７３１１９１０号明細書 米国特許７３０７０６４号明細書 米国特許７１０９００３号明細書 米国特許７１３２２８１号明細書 米国特許６２０７１５６号明細書 米国特許７８０７７９７号明細書 米国特許７８２４６７９号明細書 米国特許８１４３３７９号明細書 米国特許８２６３０７３号明細書 米国特許８３１８９１６号明細書 米国特許８０１７１１４号明細書 米国特許８７８４８１５号明細書 米国特許８８８３９８４号明細書 国際公開第９８／４２７５２号明細書 国際公開第００／３７５０４号明細書 国際公開第０１／１４４２４号明細書 欧州特許第１２１２４２２号明細書 国際公開第２０１２／０７８８５５号明細書 国際公開第２０１５／１７３１６８号明細書
Ｚｅｉｄａｎら（２０１０）ＣＵＲＲ．ＭＯＬ．ＭＥＤ．１０，４５４ Ｐｒｏｋｓｃｈら（２０１１）Ｊ．ＬＩＰＩＤＳ Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９７１６１８ Ｆｕｒｕｙａら（２０１１）ＣＡＮＣＥＲ ＭＥＴＡＳＴＡＳＩＳ ＲＥＶ．３０，５６７ Ｒｅａｌｉｎｉら（２０１３）Ｊ．ＭＯＬ．ＢＩＯＬ．５６，３５１８ Ｄｏａｎら（２０１７） ＯＮＣＯＴＡＲＧＥＴ ８（６８），１１２６６２－７４ Ｒｅａｌｉｎｉら（２０１５）Ｊ．ＢＩＯＬ．ＣＨＥＭ．２９１（５），２４２２－３４ Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ ＆ Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ編、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１－１９９２ Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編，Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ、１９８７， ａｎｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｕｐｄａｔｅｓ Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ ら編、Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、１９９１ Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１５版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９７５） Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第二版；Ｗｉｌｅｙ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１ Ｗａｌｋｌｅｙ，Ｊ．（２００９）ＩＮＨＥＲＩＴ．ＭＥＴＡＢ．ＤＩＳ．，３２（２）：１８１－９ ＨＡＲＲＩＳＯＮ’Ｓ ＰＲＩＮＣＩＰＬＥＳ ＯＦ ＩＮＴＥＲＮＡＬ ＭＥＤＩＣＩＮＥ、第１６版，ＩＩ巻，２０章，ｐｐ．２３１５－２３１９ Ｓｔａｒｅｔｚ－Ｃｈａｃｈａｍら、（２００９）ＰＥＤＩＡＴＲＩＣＳ、１２３（４）：１１９１－２０７ Ａｈａｒｏｎ－Ｐｅｒｅｔｚ（２００４） ＮＥＷ．ＥＮＧ．Ｊ．ＭＥＤ．３５１：１９７２－１９７７ Ｇａｎ－Ｏｒら（２００８） ＮＥＵＲＯＬＯＧＹ ７０：２２７７－２２８３ Ｇａｎ－Ｏｒら（２０１５） ＮＥＵＲＯＬＯＧＹ ３：８８０－８８７ Ｇａｎ－Ｏｒら（２０１３） ＮＥＵＲＯＬＯＧＹ ８０：１６０６－１６１０ Ｌｉｏｒら（２０１４）ＮＡＴＵＲＥ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ２０：１１４７－１１５６ Ｈｕａｎｇら（２００４） ＥＵＲＯＰＥＡＮ Ｊ．ＮＥＵＲＯＳＣＩ．２０：３４８９－３４９７ Ａｇｒｅｌｌ＆Ｄｅｈｌｉｎ（１９９８） ＡＧＥ＆ＡＧＩＮＧ ２７：３９９－４０３
本発明は、置換ベンズイミダゾールカルボキサミド及び関連化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キット、及びそのような化合物及び組成物を使用して、医学的疾患、例えば、癌（膠芽腫など）、リソソーム性蓄積症（クラッベ病、ファブリー病、テイ・サックス病、ポンペ病、ハンター症候群、ニーマン・ピック病Ａ型及びＢ型、ゴーシェ病など）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体病など）、炎症性疾患、疼痛、を治療する方法を提供する。本発明の様々な態様及び実施形態について、以下にさらに詳細に説明する。
一態様において、本明細書中で提供される化合物は、式（Ｉ）により包含される化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩であって、
Figure 2022549228000001
Ｒ１及びＲ２の一方が、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、３員～１２員のヘテロシクリル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ５－１０二環式カルボシクリル、５員～６員のヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレン－シアノ、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－６アルキレン－ＯＲｂ、Ｃ１－６アルキレン－（５員～６員ヘテロアリール）、Ｃ１－６アルキレン－（３員～１２員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキレン－フェニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－７シクロアルキル、（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、フェニレン－（３員～７員ヘテロシクリル）、フェニレン－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）及び（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、そして他方は、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２からなる群から選択され；Ｒ４及びＲ５は、各々存在に対して独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又はＲ４及びＲ５が一緒になってＣ３－７シクロアルキレンを形成することができ；ｎは、０～６から選択される整数であり；Ｘは、水素、－ＯＲｃ、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、及びフェニルからなる群から選択され；Ｒａは、各々存在に対して独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；Ｒｂは、各々存在に対して独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ ２、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール及びフェニルからなる群から選択され；Ｒｃは、各々存在に対して独立して、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｒａ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１－６アルキレン－（３員～７員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール、フェニル、及びフェニレン－（３員～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；そしてＷは、メチル、－ＣＦ３、ハロゲン、フェニル、フェニレン－フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキレン）－フェニル、Ｃ２－６アルキレン、－（Ｃ２－６アルキレン）－フェニル、及び－（Ｃ２－６アルキレン）－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；そして前述のフェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～１２員は３員～７員のヘテロシクリル、又は５員～６員のヘテロアリールのいずれかは任意選択で置換され（例えば、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びオキソからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基（Ｒａは水素又はＣ１－６アルキルである））、及び（ｉ）ｎが０であるか、又は（ｉｉ）Ｒ４及びＲ５のそれぞれが水素であるとき、Ｗはメチルではなく、及びＲ４及びＲ５のそれぞれが独立して水素及びハロゲンから選択され、そしてＷがハロゲンであるとき、Ｒ２はピリジルではない、
前記化合物又はその薬剤的に許容可能な塩である。
いくつかの実施形態において、本化合物は式（Ｉ－ａ）の化合物：
Figure 2022549228000002
又はその薬剤的に許容可能な塩であり、その変数は本明細書中にて定義されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本化合物は、式（Ｉ－ｂ）の化合物：
Figure 2022549228000003
又はその薬剤的に許容可能な塩であり、その変数は本明細書で定義されている通りである。
他の実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 2022549228000004
又はその薬剤的に許容可能な塩であり、その変数は本明細書で定義されている通りである。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、本明細書で開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）及び薬剤的に許容可能な担体を含む医薬組成物である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、癌を患い、その治療を必要とする対象者を治療する方法であって、本明細書で開示の、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は医薬組成物の治療上有効量を対象者に投与することを含む方法である。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、リソソーム性蓄積症を患い、その治療を必要とする対象者を治療する方法であって、本明細書で開示の、化合物（例えば、式（Ｉ）
の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又の医薬組成物の治療上有効量を対象者に投与することを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、神経変性疾患を患い、その治療を必要とする対象者を治療する方法であって、本明細書で開示の、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は医薬組成物の治療上有効量を対象者に投与することを含む。
別の態様では、本明細書で提供されるのは、炎症性疾患を有し、その治療を必要とする対象者を治療する方法であって、本明細書で開示の、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は医薬組成物の治療上有効量を対象者に投与することを含む方法である。
別の態様では、本発明は、癌を患い、その治療を必要とする対象者を治療する方法に使用するための、本明細書に開示の、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は医薬組成物を提供し、該方法には、治療上有効量の本化合物又は該医薬組成物を対象者に投与することが含まれる。
別の態様では、本発明は、リソソーム性蓄積症を患い、その治療を必要とする対象者を治療する方法に使用するための、本明細書に開示の、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は医薬組成物を提供し、該方法には、治療上有効量の本化合物又は該医薬組成物を対象者に投与することが含まれる。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患を患い、その治療を必要としている対象者を治療する方法において使用するための、本明細書に開示の、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は医薬組成物を提供し、該方法には、治療上有効量の本化合物又は医薬組成物を対象者に投与することが含まれる。
別の態様では、本発明は、炎症性疾患を患い、その治療を必要とする対象者を治療する方法において使用するための、本明細書に開示の、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は医薬組成物を提供し、該方法には、治療上有効量の化合物又は医薬組成物を対象者に投与することが含まれる。
別の態様では、本発明は、癌を患い、その治療を必要としている対象者を治療するための医薬品を製造するための、本明細書に開示の、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は医薬組成物の使用が提供され、該方法には、治療上有効量の化合物又は医薬組成物を対象者に投与することが含まれる。
別の態様では、本発明は、リソソーム性蓄積症を患い、その治療を必要としている対象者を治療するための医薬品を製造するための、本明細書に開示の、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は医薬組成物の使用が提供され、該方法では、治療上有効量の化合物又は医薬組成物を対象者に投与することが含まれる。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患を患い、その治療を必要とする対象者を治療するための医薬品を製造するための、本明細書に開示の、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合
物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は医薬組成物の使用が提供され、該方法には、治療上有効量の化合物又は医薬組成物を対象者に投与することが含まれる。
別の態様では、本発明は、炎症性疾患を患い、その治療を必要としている対象者を治療するための医薬品を製造するための、本明細書に開示の、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は医薬組成物の使用が提供され、該方法には、治療上有効量の化合物又は医薬組成物を対象者に投与することが含まれる。
本発明は、置換イミダゾールカルボキサミド及び関連化合物、そのような化合物を含む組成物、医療用キット、及びそのような化合物及び組成物を使用して患者の医学的疾患を治療する方法を提供する。本発明の実施には、特に断らない限り、従来の、有機化学、薬理学、細胞生物学、及び生化学の技術が用いられる。そのような技術は、非特許文献７、非特許文献８及び非特許文献９などの文献に説明されており、これらの文献の各々は、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明の様々な態様が以下のセクションに記載されているが、ある特定のセクションに記載されている本発明の態様は、いずれかの特定のセクションに限定されるものではない。
Ｉ．用語の定義
本発明の理解を容易にするために、多くの用語や語句を以下に定義する。
他に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の通常の技術者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で使用される略語は、化学及び生物学の技術分野内における従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学技術分野で知られている化学的価数の標準規則に従って解釈される。
本明細書で使用される用語「ａ」及び「ａｎ」は、「１つ以上」を意味し、文脈上不適切でない限り、複数形を含む。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、飽和の直鎖又は分枝状の炭化水素、例えば、炭素原子数１～１２、１～１０、又は１～６の直鎖又は分枝の基を指し、本明細書ではそれぞれＣ１－Ｃ１２アルキル、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、及びＣ１－Ｃ６アルキルと呼ばれる。例示的なアルキル基として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「アルキレン」は、アルキル基のジラジカルを指す。例示的なアルキレン基は、－ＣＨ２ＣＨ２－である。
「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換されているアルキル基を指す。例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
本明細書で使用する用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１つの炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、又はＳ原子）で置換されている「アルキル」基を指す。ヘテロアルキルは、例えば、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１０アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－Ｃ６アルキル基、又はＣ１－Ｃ６アルキレン－ＯＨ基であってもよい。特定の実施形態において、「ヘテロアルキル」は、２員～８員のヘテロアルキルであってもよく、これは、ヘテロアルキルが、炭素、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される２～８個の原子を含むことを示す。さらに他の実施形態では、ヘテロアルキルは、２員～６員、４員～８員、又は５員～８員のヘテロアルキル基（これは、例えば、酸素及び窒素の基から選択される１又は２個のヘテロ原子を含み得る）であってもよい。ヘテロアルキル基の１つのタイプは、「アルコキシル」基である。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する不飽和の直鎖又は分岐炭化水素、例えば、本明細書でそれぞれＣ２－Ｃ１２アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、及びＣ２－Ｃ６アルケニルと呼ばれる、２～１２個、２～１０個、又は２個～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐基などを指す。例示的なアルケニル基としては、ビニル、アリル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、２－エチルヘキセニル、２－プロピル－２－ブテニル、４－（２－メチル－３－ブテン）ペンテニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する不飽和の直鎖又は分岐炭化水素、例えば、本明細書でそれぞれＣ２－Ｃ１２アルキニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、及びＣ２－Ｃ６アルキニルと呼ばれる、２～１２個の炭素原子、２～１０個の炭素原子、又は２～６個の炭素原子の直鎖状又は分岐状の基を指す。例示的なアルキニル基には、エチニル、プロパ－１－イン－１－イル、及びブタ－１－イン－１－イルが含まれる。
用語「シクロアルキル」は、炭素数３～１２、３～８、４～８、又は４～６の一価の飽和環状、二環状、架橋型環状（例えば、アダマンチル）、又はスピロ環状の炭化水素基を指し、本明細書では、例えば「Ｃ４－８シクロアルキル」と呼ばれ、シクロアルカンから誘導される。例示的なシクロアルキル基には、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロブタン及びシクロプロパンが含まれるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、シクロアルキル基は、任意選択で１つ以上の環位置で置換されており、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エ－テル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニル、又はチオカルボニルで置換される。特定の実施形態では、シクロアルキル基は置換されていない、すなわち無置換である。
「シクロアルキレン」という用語は、シクロアルキル基のジラジカルを意味する。例示的なシクロアルキレン基は
Figure 2022549228000005
である。
本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、シクロアルカンから誘導される、１つの炭素－炭素二重結合を含む炭素数３～１２、３～８、４～８、又は４～６の一価不飽和環状、二環状、又は架橋型環状（例えば、アダマンチル）炭化水素基を指し、本明細書では、例えば「Ｃ４－８シクロアルケニル」と呼ばれる。例示的なシクロアルケニル基には、シクロヘキセン、シクロペンテン、及びシクロブテンが含まれるが、これらに限定されない。特に明記しない限り、シクロアルケニル基は、任意選択で１つ以上の環位置で置換されており、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エ－テル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニル又はチオカルボニルで置換される。特定の実施形態では、シクロアルケニル基は置換されていない、すなわち無置換である。
「アリール」という用語は、当該技術分野で認知されており、炭素環式芳香族基を意味する。代表的なアリール基としては、フェニル、ナフチル、アントラセニルなどが挙げられる。「アリール」という用語は、２つ以上の炭素が隣接する２つの環に共通する２つ以上の炭素環を有する多環系（環は「縮合環」である）であって、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及び／又はアリールであってもよい。特に明記しない限り、芳香環は１つ以上の環位置で、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール部分、－ＣＦ３、－ＣＮ、などで置換されていてもよい。特定の実施形態では、芳香環は、１つ以上の環位置で、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、又はアルコキシル基で置換されている。他の特定の実施形態では、芳香環は置換されていない、すなわち、無置換である。特定の実施形態では、アリール基は、６員～１０員の環構造である。
「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。
「部分的に不飽和である二環式カルボシクリル」という用語は、環原子間に少なくとも１つの二重結合を含む二環式カルボシクリル基を意味し、その二環式カルボシクリル基中の少なくとも１つの環は芳香族ではない。部分的に不飽和である二環式カルボシクリルの代表例としては、例えば以下のものが挙げられる。
Figure 2022549228000006
オルト、メタ及びパラという用語は、当該技術分野で認知されており、それぞれ１，２－、１，３－及び１，４－二置換ベンゼンを指す。例えば、１，２－ジメチルベンゼンとオルト－ジメチルベンゼンという名称は同義である。
「ヘテロシクリル」及び「ヘテロシクリル基」という用語は、当該技術分野にて認知されているが、飽和、部分不飽和、又は芳香族の３員～１０員環構造、代わりに３員～７員環を指し、その環構造は、窒素、酸素、及び硫黄などの１～４個のヘテロ原子を含む。ヘ
テロシクリル基の環原子の数は、Ｃｘ－Ｃｘ命名法を用いて特定することができ、ｘは環原子の数を指定する整数である。例えば、Ｃ３－Ｃ７ヘテロシクリル基とは、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を１～４個含む、飽和又は部分不飽和の３員～７員環構造を指す。Ｃ３－Ｃ７という命名は、複素環が、環原子の位置を占めるあらゆるヘテロ原子を含めて、合計３～７個の環原子を含むことを示す。Ｃ３ヘテロシクリルの一例は、アジリジニルである。ヘテロ環は、例えば、モノ、バイ（ジ）、又は他の多環式の環系であってもよい。ヘテロ環は、１つ以上のアリール環、部分不飽和環、又は飽和環に縮合していてもよい。ヘテロシクリル基としては、例えば、ビオチニル、クロメニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキソラニル、オキサゾリジニル、フェノキサンテニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリジン－２－オニル、ピロリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリル、チアゾリジニル、チオラニル、チオモルホリニル、チオピラニル、キサンテニル、ラクトン、アゼチジノンやピロリジノンなどのラクタム類、スルタム類、スルトン類などが挙げられる。特に明記しない限り、複素環は、任意選択で１つ以上の位置で置換されており、例えば、アルカノイル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミジノ、アミノ、アリール、アリールアルキル、アジド、カルバメート、カーボネート、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エ－テル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、イミノ、ケトン、ニトロ、オキソ、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、スルフェート、スルフィド、スルホンアミド、スルホニル及びチオカルボニルなどの置換基により置換される。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は置換されていない、すなわち無置換である。
「二環式ヘテロシクリル」という用語は、２つの環を含む縮合、スピロ、又は架橋型ヘテロシクリル基を指す。二環式ヘテロシクリルの代表例としては、例えば、以下のものが挙げられる：
Figure 2022549228000007
特定の実施形態では、二環式ヘテロシクリルは、部分不飽和ヘテロシクリル環に融合した炭素環であり、それらは一緒になって、８～１０個の環原子を有する二環式環構造を形成する（例えば、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子が存在する）。
用語「ヘテロシクリレン」は、ヘテロシクリル基のジラジカルを指す。例示的なヘテロシクリレン基は、
Figure 2022549228000008
である。ヘテロシクリレンは例えば、３～６個の環原子（すなわち、３員～６員のヘテロシクリレン）を含んでいてもよい。特定の実施形態では、ヘテロシクリレンは、酸素、窒素、及び硫黄からなる群から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む３員～６員ヘテロシクリレンである。
用語「二環式ヘテロシクリレン」は、二環式ヘテロシクリル基のジラジカルを指す。
「ヘテロアリール」という用語は、当該技術分野で認知されているが、少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む芳香族基を指す。特定の例では、ヘテロアリール基は、１、２、３、又は４個の環ヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基の代表例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルなどが挙げられる。特に明記しない限り、ヘテロアリール環は、１つ以上の環の位置で置換され、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、カルボン酸、－Ｃ（Ｏ）アルキル、－ＣＯ２アルキル、カルボニル、カルボキシル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、アリール又はヘテロアリール部分、－ＣＦ３、－ＣＮなどで置換されていてよい。用語「ヘテロアリール」には、２つ以上の炭素が隣接する２つの環に共通する２つ以上の環を有する多環式環系（環は「縮合環」である）であって、環の少なくとも１つがヘテロ芳香族であるものも含まれ、例えば、他の環状の環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及び／又はアリールであってもよい。特定の実施形態では、ヘテロアリール環は、１つ以上の環位置で、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、又はアルコキシルで置換されている。他の特定の実施形態では、ヘテロアリール環は、置換されていない、すなわち、無置換である。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５員～１０員の環構造、もしくは５員～６員の環構造をとり、その環構造は、窒素、酸素、及び硫黄などの１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む。
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野にて認知されており、無置換及び置換されたアミンの両方を指し、例えば、以下のものが挙げられる。一般式－Ｎ（Ｒ５０）（Ｒ５１）で表される部分であって、Ｒ５０及びＲ５１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルケニル、アリール、アラルキル、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６１を表し、又はＲ５０及びＲ５１は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造中に４～８個の原子を有するヘテロ環を完成させ；Ｒ６１は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ環又は多環を表し；そしてｍは、ゼロ又は１～８の範囲の整数である。特定の実施形態では、Ｒ５０及びＲ５１はそれぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、又は－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６１を表す。
「アルコキシル」又は「アルコキシ」という用語は、当該技術分野で認知されており、先に定義されているように、酸素ラジカルが結合しているアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基には、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどがある。「エ－テル」とは、酸素で共有結合した２つの炭化水素のことである。したがって、アルキルをエ－テル化するアルキルの置換基は、－Ｏ－アルキル、－Ｏ－アルケニル、Ｏ－アルキニル、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ－Ｒ６１のいずれかで表されるようなアルコキシルであるか、又は類似するものであり、ここでｍ及びＲ６１は上述したとおりである。用語「
ハロアルコキシル」は、少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルコキシル基を指す。例えば、－Ｏ－ＣＨ２Ｆ、－Ｏ－ＣＨＦ２、－Ｏ－ＣＦ３などが挙げられる。特定の実施形態では、ハロアルコキシルは、少なくとも１つのフルオロ基で置換されているアルコキシル基である。特定の実施形態では、ハロアルコキシルは、１～６個、１～５個、１～４個、２～４個、又は３個のフルオロ基で置換されているアルコキシ基である。
任意のアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－７シクロアルキル）、ヘテロシクリル（例えば、３員～１２員のヘテロシクリル）、ヘテロアリール（例えば、５員～６員のヘテロアリール）は、特に明記しない限り、任意選択で置換されていてもよい。いくつかの実施形態では、任意のアリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３－７シクロアルキル）、ヘテロシクリル（例えば、３員～１２員のヘテロシクリル）、ヘテロアリール（例えば、５員～６員のヘテロアリール）は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、Ｎ（Ｒａａ）２、－ＣＨ２Ｎ（Ｒａａ）２、及びヒドロキシルからなる群から、各々存在に対して独立して選択される１～４個の置換基で、任意選択で置換されていてもよく、ここでＲａａは各々存在に対して独立して水素又はＣ１－６アルキルである。
本明細書で使用される用語「カルバメート」は、－ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）、ＲｇＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｈ）Ｒｉ－、又は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉの形態のラジカルを指し、ここでＲｇ、Ｒｈ及びＲｉは、それぞれ独立して、アルコキシ、アリールオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルボキシ、シアノ、シクロアルキル、エステル、エ－テル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、ニトロ、スルフィド、スルホニル、又はスルホンアミドである。例示的なカルバメートとしては、アリールカルバメート類及びヘテロアリールカルバメート類が挙げられ、例えば、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉの少なくとも１つは、独立して例えば、フェニル及びピリジニルなどのアリール又はヘテロアリールである。
本明細書で使用される用語「カルボニル」は、ラジカル－Ｃ（Ｏ）－を意味する。
本明細書で使用される「カルボキサミド」という用語は、ラジカル－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、ここでＲ及びＲ’は同じであっても異なっていてもよい。Ｒ及びＲ’は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ホルミル、ハロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであってもよい。
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、ラジカル－ＣＯＯＨ又はその対応する塩、例えば－ＣＯＯＮａなどを指す。
本明細書で使用される「アミド」又は「ａｍｉｄｏ」という用語は、－ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）－、－ＲａＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）Ｒｃ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、又は－Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の形態のラジカルを指し、ここでＲａ、Ｒｂ及びＲｃはそれぞれ独立して、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アミノ、アリール、アリールアルキル、カルバメート、シクロアルキル、エステル、エ－テル、ホルミル、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、水素、ヒドロキシル、ケトン、又はニトロである。アミドは、炭素、窒素、Ｒｂ、Ｒｃ、又はＲａを介して他の基と結合していてもよい。アミドは又、環状であってもよく、例えば、ＲｂとＲｃ、ＲａとＲｂ、又はＲａとＲｃが結合して３員～１２員環、例えば３員～１０員環又は５員～６員環などを形成してもよい。
本明細書で使用される用語「アミジノ」は、－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ’’という形のラ
ジカルを指し、ここでＲ、Ｒ’、及びＲ’’は、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アミド、アリール、アリールアルキル、シアノ、シクロアルキル、ハロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ケトン、又はニトロである。
本明細書で使用される用語「アルカノイル」は、ラジカル－Ｏ－ＣＯ－アルキルを指す。
「オキソ」という用語は、当該技術分野で認知されており、「＝Ｏ」置換基を意味する。例えば、オキソ基で置換されたシクロペンタンはシクロペンタノンである。
本明細書で使用される用語「スルホンアミド」又は「スルホンａｍｉｄｏ」は、構造－Ｎ（Ｒｒ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｓ－又は－Ｓ（Ｏ）２－Ｎ（Ｒｒ）Ｒｓを有するラジカルを意味し、ここでＲｒ及びＲｓは、例えば、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルとすることができる。例示的なスルホンアミドとしては、アルキルスルホンアミド類（例えば、Ｒｓがアルキルである）、アリールスルホンアミド類（例えば、Ｒｓがアリールである）、シクロアルキルスルホンアミド類（例えば、Ｒｓがシクロアルキルである）、及びヘテロシクリルスルホンアミド類（例えば、Ｒｓがヘテロシクリルである）などが挙げられる。
本明細書で使用される用語「スルホニル」は、構造ＲｕＳＯ２－を有するラジカルを指し、ここでＲｕはアルキル、アリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルとすることができ、例えば、アルキルスルホニルである。本明細書で使用される用語「アルキルスルホニル」は、スルホニル基に結合したアルキル基を指す。
一般に、「置換された」という用語は、「任意選択で」という用語が前に付いているか否かにかかわらず、指定された部位の１つ以上の水素が適切な置換基で置換されていることを意味する。特に示さない限り、「任意選択で置換された」基は、その基の置換可能な各位置に適切な置換基を有していてもよく、任意の構造の１つ以上の位置が、特定の基から選択された２つ以上の置換基で置換されていても、その置換基は各位置で同じであっても異なっていてもよい。本発明の下で想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。いくつかの実施形態では、任意の置換基は、Ｃ１－６アルキル、シアノ、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール、フェニル、及びＣ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２（ここで、Ｒａは水素又はＣ１－６アルキルである）からなる群から選択されてもよい。いくつかの実施形態では、任意の置換基は、各々存在に対して独立して、ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から選択されてもよく、ここで、Ｒａは水素又はＣ１－６アルキルである。
記号「
Figure 2022549228000009
」は、結合点を示す。
本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を含む場合があり、したがって、幾何異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在する。本明細書で使用される用語「立体異性体」は、すべての幾何学的異性体、エナンチ
オマー又はジアステレオマーからなる。これらの化合物は、炭素原子の周りの置換基の立体的な構成に応じて、記号「Ｒ」又は「Ｓ」で指定することができる。本発明では、これらの化合物の様々な立体異性体及びそれらの混合物が包含される。立体異性体には、エナンチオマー及びジアステレオマーが含まれる。エナンチオマー又はジアステレオマーの混合物は、命名法上「（±）」と指定されることがあるが、当業者であれば、その構造が暗黙のうちにキラル中心を示す場合があることを認識するであろう。例えば、一般的な化学構造が図示される場合、他に示されていない限り、指定化合物のすべての立体異性体が包含されることが理解される。
本発明の化合物の個々の立体異性体は，不斉中心又は立体中心を含む市販の出発物質から合成して調製することができ、又、ラセミ混合物を調製した後、当業者によく知られている分割方法を用いて調整することもできる。分割方法としては、（１）エナンチオマーの混合物をキラル補助剤に連結させ，得られたジアステレオマーの混合物を再結晶やクロマトグラフィーで分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離させる方法、（２）光学活性な分割剤を用いて塩を形成させる方法、（３）光学的エナンチオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離する方法などが挙げられる。又、立体異性体の混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての結晶化、キラル溶媒中での結晶化など、よく知られた方法で構成要素である立体異性体に分割することができる。さらに、文献に記載されている超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）技術を用いて、エナンチオマーを分離することができる。さらに、立体異性体は、よく知られた不斉合成法により、立体的に純粋な中間体、試薬、触媒から得ることができる。
幾何学的異性体も本発明の化合物に存在し得る。記号
Figure 2022549228000010
は本明細書に記載されているように、単結合、二重結合又は三重結合であってもよい結合を示す。本発明は、炭素－炭素二重結合の周りの置換基の配置又は炭素環の周りの置換基の配置に起因する様々な幾何異性体及びその混合物を包含する。炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、「Ｚ」又は「Ｅ」配置であると指定され、「Ｚ」及び「Ｅ」という用語はＩＵＰＡＣ規格に基づいて使用される。特に指定のない限り、二重結合を示す構造は、「Ｅ」及び「Ｚ」の両方の異性体を包含する。
炭素－炭素二重結合の周りの置換基は、代替的に「シス」又は「トランス」と呼ぶことができ、ここで「シス」は二重結合の同じ側の置換基を表し、「トランス」は二重結合の反対側の置換基を表す。炭素環の周りの置換基の配置は、「シス」又は「トランス」と指定される。「シス」は環の平面の同じ側にある置換基を表し、「トランス」は環の平面の反対側にある置換基を表す。置換基が環平面の同じ側と反対側の両方に配置されている化合物の混合物を「シス／トランス」と呼ぶ。
本発明では、１つ以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書に記載されているものと同一の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み入れることが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、及び３６Ｃｌなどが挙げられる。
特定の同位体で標識された開示化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は
、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム同位体（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４同位体（すなわち、１４Ｃ）は、調製の容易さ及び検出性の点で特に好ましい。又、重水素（２Ｈ）などの重い同位体で置換すると、代謝の安定性が高まることで治療上の利点が得られる場合があり（例えば、生体内での半減期が長くなる、投与量が少なくて済むなど）、したがって状況によっては好ましい場合もある。本発明の同位体標識化合物は、概して、例えば、本明細書に開示の実施例において非同位体標識試薬を同位体標識試薬に代える、というような順と類似する方法により調製することができる。
本明細書で使用する場合、用語「対象者」及び「患者」は、本発明の化合物及び組成物によって治療されるべき生体を指す。このような生体は、好ましくは哺乳類（例えば、ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、フェラインなど）であり、より好ましくはヒトである。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、有益な又は所望の結果をもたらすのに十分な化合物（例えば、本発明の化合物）の量を意味する。有効量は、１回以上の投与、適用、又は用量で投与することができ、特定の製剤又は投与経路に限定することを意図していない。本明細書で使用されるように、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、症状、疾患、障害などの改善、又はその症状の改善をもたらす任意の効果、例えば、軽減、削減、調節、改善又は排除を含む。
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」という用語は、活性剤と、不活性又は活性の担体との組み合わせを指し、その組成物を、生体内又は生体外での診断又は治療にて使用する上で特に適するものにする。
本明細書で使用する場合、「薬剤的に許容可能な担体」という用語は、リン酸塩緩衝生理食塩水、水、エマルション（例えば、油／水又は水／油エマルションなど）、及び様々なタイプの湿潤剤などの標準的な薬剤的担体のいずれかを指す。組成物は又、安定剤及び防腐剤を含むことができる。担体、安定剤及びアジュバントの例については、非特許文献１０に記載されている。
本明細書で使用される「薬剤的に許容可能な塩」という用語は、対象者に投与すると、本発明の化合物又はその活性代謝物もしくは残留物を提供することができる、本発明の化合物の任意の薬剤的に許容可能な塩（例えば、酸又は塩基）を意味する。当業者に知られているように、本発明の化合物の「塩」は、無機又は有機の酸及び塩基に由来するものであってもよい。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。シュウ酸のような他の酸は、それ自体は薬剤的に許容可能ではないが、本発明の化合物及びその薬剤的に許容可能な酸付加塩を得るための中間体として、有用な塩の調製に採用されてもよい。
塩基の例としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）水酸化物、アンモニア、及びＷがＣ１－４アルキルである式ＮＷ４ ＋の化合物などが挙げられるが、これらに限定されない。
塩の例としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フ
ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。塩の他の例としては、本発明の化合物のアニオンに、Ｎａ＋、ＮＨ４ ＋、ＮＷ４ ＋（ここで、ＷはＣ１－４アルキル基）などの適当なカチオンを配合したものなどが挙げられる。
治療するのに使うためには、本発明の化合物の塩は、薬剤的に許容可能であることが意図される。しかしながら、薬剤的に許容可能でない酸及び塩基の塩も、例えば、薬剤的に許容な能な化合物を調製又は精製する上で、使用できる場合がある。
本明細書で使用する略語としては、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；塩化メチレン（ＤＣＭ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）；トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ又はＥＡ）；石油エ－テル（ＰＥ）；ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）；フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）；超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）；アセトニトリル（ＡＣＮ）；酢酸（ＡｃＯＨ）；酢酸アンモニウム（ＮＨ４ＯＡｃ）；エチレン架橋型ハイブリッド（ＢＥＨ）；ブロードバンド・インバース（ＢＢＩ）；シクロヘキサン（Ｃｙ）；ジクロロエタン（ＤＣＥ）；ジメチルアミン（ＮＨＭｅ２）；ジメチルシクロヘキサンジカルボキシレート（ＤＭＣＤ）；エタノール（ＥｔＯＨ）；生体内化学酸化（ＩＳＣＯ）；高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）；メタノール（ＭｅＯＨ），臭化メチルマグネシウム（ＭｅＭｇＢｒ）；質量分析，エレクトロスプレー（ＭＳ（ＥＳ）），メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ），ヨウ化メチル（ＭｅＩ），核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）；［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの錯体（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）－ＤＣＭ）；フォトダイオードアレイ（ＰＤＡ）；ｐ－トルエンスルホン酸（ｐ－ＴｓＯＨ）； 酢酸カリウム（ＫＯＡｃ）；室温（ＲＴ）；酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）；ナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）；ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３）、固相抽出（ＳＰＥ）；薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）；トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）、２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）；超高性能液体クロマトグラフィー／質量分析（ＵＰＬＣ／ＭＳ）などがある。
本明細書で使用される「治療上有効量」という用語は、あらゆる医学的治療に適用可能な、合理的な危険度と受益度の比でもって、動物の細胞の少なくとも分集団に何らかの望ましい治療効果をもたらすのに有効な、本発明の化合物を含む化合物、材料、又は組成物の量を意味する。
本明細書において、「薬剤的に許容可能な」という語句は、健全なる医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題や合併症を伴わずに、合理的な危険度と受益度の比に見合った、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した化合物、材料、組成物、及び／又は投与形態を指すのに用いられる。
本願において、ある要素又は成分が、引用された要素又は成分のリストに含まれる、及び／又は、そのリストから選択されるとされる場合、その要素又は成分は、引用された要素又は成分のいずれか１つであるか、又は、その要素又は成分は、引用された要素又は成分の２つ以上からなるグループから選択され得る、と理解すべきである。
さらに、本明細書に記載の組成物又は方法の要素及び／又は特徴は、本明細書で明示されているか暗示されているかにかかわらず、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、さまざまな方法で組み合わせることができることを理解すべきである。例えば、特定の化合物に言及する場合、その化合物は、文脈から別段理解されない限り、本発明の組成物の様々な実施形態及び／又は本発明の方法において使用することができる。言い換えれば、本出願における実施形態には、明確かつ簡潔な出願書の作成を可能にするように記載及び描写され、本発明の教示及び発明から逸脱することなく、実施形態が様々に組み合わされたり、分離されたりすることが意図され、またそう理解されるべきであろう。例えば、本明細書に記載及び描写されたすべての特徴は、本明細書に記載及び描写された本発明（複数可）のすべての態様に適用できることが理解されるであろう。
「少なくとも１つの」という表現は、文脈や使用の際に別段理解されない限り、その記載後に挙げられた対象物のそれぞれを個別に含み、２つ以上の対象物の様々な組み合わせを含むことを理解すべきである。又、３つ以上の記載対象物に関連する「及び／又は」という表現は、文脈から別段理解されない限り、同じ意味を持つと理解すべきである。
用語「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」、「含有する」、又は「含有している」（それらの文法的等価表現を含む）を使用する場合、特に明記されていない限り、又は文脈から別段理解されない限り、一般的には、例えば、追加の未記載の要素又は工程を除外しない、オープンエンドかつ非限定的なものとして理解されるべきである。
「約」という用語を定量的な値の前において使用する場合、本発明では、特に別段の記載がない限り、特定の定量的な値自体も含む。本明細書では、「約」という用語は、他に示されたり推論されたりしない限り、公称値からの±１０％の変動を意味する。
本発明が機能している限り、工程の順序や特定のアクションを実行する順序は重要ではないことを理解すべきである。さらに、２つ以上の工程又はアクションを同時に行ってもよい。
本明細書の様々な箇所において、置換基はグループとして又は範囲で開示されている。本明細書では、そのようなグループ及び範囲にある集団の個々の部分的組み合わせを含むことを特に意図している。例えば、用語「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５、及びＣ５～Ｃ６のアルキルを個々に開示することが具体的に意図されている。他の例として、０～４０の範囲の整数は、具体的には、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、及び４０を個別に開示することを意図し、及び１～２０の範囲の整数は、具体的には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０を個別に開示することを意図する。追加の例としては、「１～５個の置換基で任意に置換された」という表現では、０、１、２、３、４、５、０～５、０～４、０～３、０～２、０～１、１～５、１～４、１～３、１～２、２～５、２～４、２～３、３～５、３～４、及び４～５個の置換基を含むことができる化学基を個別に開示することが具体的に意図される。
本明細書における任意の及びすべての例、又は例示的な言語、例えば「～など」又は「～を含む」を使用することは、単に本発明をよりよく説明することを意図しており、クレームされない限り本発明の範囲に制限を与えるものではない。本明細書のいかなる言語も
、クレームされていない要素を本発明の実施に必須であると示すものとして解釈されるべきではない。
本明細書を通じて、組成物及びキットが、特定の成分を有する、含む、又は備えるものとして記載されている場合、あるいはプロセス及び方法が、特定の工程を有する、含む、又は備えるものとして記載されている場合、追加として、本質的に記載された成分からなる、又は記載された成分からなる本発明の組成物及びキットが存在すること、本質的に記載された処理工程からなる、又は記載された処理工程からなる、本発明に係るプロセス及び方法が存在する、と考えられる。
一般的な問題として、パーセンテージで表される組成物は、特に指定がない限り、重量によるものである。さらに、変数に定義が伴われていない場合は、その変数はその前の定義により規定される。
ＩＩ．置換イミダゾールカルボキサミド及び関連化合物
以下の発見によれば、Ｘ線結晶法によって決定されたヒトの酸セラミダーゼ（ＡＳＡＨ－１）の活性部位（結合部位）には、複数の水和部位が含まれており、それぞれの水和部位は１つの水分子によって占められており、その位置とエネルギー（各水分子に関連する、エンタルピー、エントロピー及び自由エネルギーの値を組み込んだもの）が計算されている。これらの水分子の各々は、安定度（すなわち、各水分子に関連する、エンタルピー、エントロピー及び自由エネルギーの値を組み込んだ計算数値）を有し、これでもって酸セラミダーゼ酵素の結合ポケットにおける、水和部位を占める水分子の相対的な安定度に関係する測定可能な値が得られる。酸セラミダーゼの結合ポケットにおいて水和部位を占める、２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以上の安定度を有する水分子は不安定水と呼ばれている。阻害剤を使って、不安定な水分子（すなわち、２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌを超える安定度を有する水分子）を置換又は破壊し、すなわち安定な水分子（すなわち、１ｋｃａｌ／ｍｏｌ未満の安定度を有する水分子）に入れ替えることにより、結果としてその阻害剤は強固な結合力を持つようになると考えられる。したがって、１つ以上の不安定な水分子（すなわち、２．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以上の安定度を有する水分子）を置換するように設計された阻害剤は、不安定な水分子を置換しない阻害剤と比較して、より強固に結合ポケットに結合できる場合があり、したがって、より強力な阻害剤となる、と考えられる。本明細書に記載されている化合物の中には、結合ポケット内の１つ以上の不安定な水分子を置換するように設計されたものもある。
化合物
本発明の一態様では、置換イミダゾールカルボキサミド及び関連化合物が提供される。置換イミダゾールカルボキサミド及び関連する有機化合物は、本明細書に記載の方法、組成物、及びキットにおいて有用になると考えられる。特定の実施形態では、置換イミダゾールカルボキサミド又は関連有機化合物は、式（Ｉ）により包含される化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩であって、
Figure 2022549228000011
Ｒ１及びＲ２の一方が、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、３員～１２員のヘテロシクリル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ５－１０二環式カルボシクリル、５員～６員のヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレン－シアノ、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－６アルキレン－ＯＲｂ、Ｃ１－６アルキレン－（５員～６員ヘテロアリール）、Ｃ１－６アルキレン－（３員～１２員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキレン－フェニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－７シクロアルキル、（３員～７員ヘテロシクリン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、フェニレン－（３員～７員ヘテロシクリル）、フェニレン－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）及び（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、他方は、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２からなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は、各々存在に対して独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又はＲ４及びＲ５が一緒になってＣ３－７シクロアルキレンを形成することができ；
ｎは、０～６から選択される整数であり；
Ｘは、水素、－ＯＲｃ、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々存在に対して独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒｂは、各々存在に対して独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ ２、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各々存在に対して独立して、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｒａ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１－６アルキレン－（３員～７員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール、フェニル、及びフェニレン－（３員～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；そして
Ｗは、メチル、－ＣＦ３、ハロゲン、フェニル、フェニレン－フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキレン）－フェニル、Ｃ２－６アルキレン、－（Ｃ２－６アルキレン）－フェニル、及び－（Ｃ２－６アルキレン）－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；そして
前述のフェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～１２員もしくは３員～７員のヘテロシクリル、又は５員～６員のヘテロアリールのいずれかは任意選択で、例えば、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びオキソからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基（Ｒａは本明細書中で定義されるとおり）で置換され、及び
（ｉ）ｎが０であるか、又は（ｉｉ）Ｒ４及びＲ５のそれぞれが水素であるとき、Ｗはメチルではなく；及び、Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して水素及びハロゲンから選択され、そしてＷがハロゲンであるとき、Ｒ２はピリジルではない。
いくつかの実施形態では、Ｘは、水素、メチル、－ＯＲｃ、及び－ＳＣＨ３からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｘは－ＯＲｃである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物：
Figure 2022549228000012
又はその薬剤的に許容可能な塩であり、その変数は本明細書で定義されている通りである。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の各化合物において、Ｒｃは、メチル、エチル、－ＣＨ２（ＣＨ３）２、フェニル、
Figure 2022549228000013
からなる群から選択される。一部の実施形態において、Ｒｃはエチル基である。一部の実施形態では、Ｒｃはメチル基である。一部の実施形態では、Ｒｃはフェニル基である。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物のそれぞれにおいて、Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒｂ、フェニル、３員～１２員のヘテロシクリル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ５－１０二環式カルボシクリル、５員～６員のヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレン－シアノ、Ｃ１－６アルキレン－ＯＲｂ、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１－６アルキレン－（５員～６員ヘテロアリール）、Ｃ１－６アルキレン－（３員～１２員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキレン－フェニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－７シクロアルキル、（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、フェニレン－（３員～７員ヘテロシクリル）、フェニレン－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、（５～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、及び（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２からなる群から選択され、ここで、前述の３員～１２員のヘテロシクリル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、５員～６員のヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレン－（３員～１２員のヘテロシクリル）（５員～６員のヘテロアリーレン）－（３員～７員のヘテロシクリル）、及び（５員～６員のヘテロアリーレン）－（３員～７員のヘテロシクリレン）－（３員～７員のヘテロシクリル）は、任意に置換される。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、Ｒ２は、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、フェニル、３員～１２員ヘテロシクリル、Ｃ３－７シクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレン－シアノ、Ｃ１－６アルキレン－（３員～１２員ヘテロシクリル）、（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）及び（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリルからなる群から選択され、及びＲ１が水素又はメチルであり、ここで、前述の３員～１２員ヘテロシクリル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレン－（３員～１２員ヘテロシクリル）、（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）は、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、メトキシ、オキソ、及びこれらの組み合わせからなる群より、各々存在に対して独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換される。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、Ｒ２は、水素、－Ｏ－Ｒｂ、フェニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルキレン－ＭＭｅ２、３員～１２員のヘテロシクリル及び５員～６員のへテロアリールからなる群から選ばれ、及びＲ１が水素、メチル及び－ＣＨ２ＮＭｅ２からなる群から選ばれる。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の化合物の各々において、Ｒ２は、水素、フェニル、Ｃ１－６アルキル、３員～１２員ヘテロシクリル、及び５員～６員ヘテロアリールからなる群より選択される。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、臭素、塩素、フェニル、
Figure 2022549228000014
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ｔ－ブチル、
Figure 2022549228000015
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ｔ－ブチル、
Figure 2022549228000016
からなる群から選択される。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、Ｒ２は、
Figure 2022549228000017
である。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、Ｒ２は、
Figure 2022549228000018
である。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、Ｒ２は、ｔ－ブチルである。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、Ｒ２は、５員～６員ヘテロアリールである。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、Ｒ１は、水素である。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、Ｒ４及びＲ５は、各々存在に対して独立して、水素又はメチルであり、あるいはＲ４及びＲ５は一緒になってシクロプロピレンを形成し得る。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、Ｒ４及びＲ５は、各々存在に対して独立して、水素又はメチルである。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、Ｒ４及びＲ５は、各々存在に対して独立して、水素である。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の化合物において、ｎは０、１、２、３、４、又は５である。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の化合物の各々において、ｎは０である。式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の化合物の各々において、ｎは１である。式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の化合物の各々において、ｎは２である。式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の化合物のそれぞれにおいて、ｎは３である。式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の化合物のそれぞれにおいて、ｎは４である。式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の化合物のそれぞれにおいて、ｎは５であり、式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の化合物のそれぞれにおいて、ｎは６である。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の化合物のそれぞれにおいて、Ｗは、メチル、ＣＦ３、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ２－６アルキニレン、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５員～６員へテロアリール、－（Ｃ２－６アルキニレン）－フェニル、－（Ｃ２－６アルキニレン）－Ｃ３－７シクロアルキル及び－Ｏ－フェニルからなる群から選ばれ、ここで、前述のフェニル、Ｃ３－７シクロアルキル
、５員～６員ヘテロアリール及び－（Ｃ２－６アルキニレン）－Ｃ３－７シクロアルキルは、各々存在に対して独立して、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、フェニル及びそれらの組み合わせからなる群より選ばれる１～３個の置換基で任意に置換される。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、Ｗは、メチル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、
Figure 2022549228000019
からなる群から選択される。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、Ｗは、メチル、
Figure 2022549228000020
からなる群より選択される。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、Ｗは、メチル、
Figure 2022549228000021
からなる群より選択される。
一部の実施形態において、Ｗは、メチル又はフェニルである。
一部の実施形態では、Ｗはメチルである。
一部の実施形態では、Ｗはフェニルである。
一部の実施形態では、Ｗは、
Figure 2022549228000022
である。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、前述のフェニル、３員～１２員ヘテロシクリル、又は５員～６員ヘテロアリールは、各々存在に対して独立して、任意選択で、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル及びオキソからなる群より、各々存在に対して独立して選択される１～３の置換基で置換される。ここでＲａはここで定義するとおりである。
前述の式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の各化合物において、任意の前述のフェニルは、任意選択で－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ハロゲン又は－ＣＮのうちの１～３個で置換されていて、任意の前述の３員～１２員ヘテロシクリルは、各々存在に対して独立して、任意選択で、メチル及びオキソからそれぞれ独立して選択される１～３の置換基で置換され、任意の前述の５員～６員ヘテロアリールは、各々存在に対して独立して、任意選択で、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及びメトキシからなる群から選択される、各々存在に対して独立で選択される１～３の置換基で置換され、及び任意の前記Ｃ３－７シクロヘキシルは、各々存在に対して独立して、任意選択で、それぞれ独立してハロゲン又はトリフルオロメチルの１～３個の置換基で置換される。
式（Ｉ）及び式（Ｉ－ａ）の前述の化合物のそれぞれにおいて、Ｒ２の任意のフェニルは、各々存在に対して独立して、任意選択で１～２個の－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で置換されており、Ｒ２の任意の３員～１２員ヘテロシクリルは、各々存在に対して独立して、任意選択でメチル又はオキソからそれぞれ独立して選ばれる１～３個の置換基で置換されており、Ｒ２の任意の５員～６員ヘテロアリールは、各々存在に対して独立して、任意選択で、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン及びメトキシからなる群から各々存在に対して独立して選択される、１又は２個の置換基で置換され、Ｒ２の任意のＣ３－７シクロヘキシルは、各々存在に対して独立して、任意選択で１～３個のハロゲンで置換される。
一部の実施形態では、本化合物は、式（Ｉ－ｂ）の化合物：
Figure 2022549228000023
又はその薬剤的に許容可能な塩であり、
Ｒ２が、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、３員～１２員のヘテロシクリル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ５－１０二環式カルボシクリル、５員～６員のヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレン－シアノ、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－６アルキレン－ＯＲｂ、Ｃ１－６アルキレン－（５員～６員ヘテロアリール）、Ｃ１－６アルキレン－（３員～１２員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキレン－フェニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－７シクロアルキル、（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、フェニレン－（３員～７員ヘテロシクリル）、フェニレン－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、及び（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）；
ｎは、０～６から選択される整数であり；
ｎが２～６から選択されるとき、Ｒ４及びＲ５は、各々存在に対して独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又はＲ４及びＲ５が一緒になってＣ３－７シクロアルキレンを形成することができ；
ｎが１のとき、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
Ｘは、水素、－ＯＲｃ、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒａは、各々存在に対して独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒｂは、各々存在に対して独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ ２、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒｃは、各々存在に対して独立して、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｒａ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１－６アルキレン－（３員～７員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール、フェニル、及びフェニレン－（３員～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；そして
Ｗは、メチル、ハロゲン、フェニル、フェニレン－フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキレン）－フェニル、Ｃ２－６アルキニル、－（Ｃ２－６アルキレン）－フェニル、及び－（Ｃ２－６アルキレン）－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；そして
前述のフェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～１２員もしくは３員～７員のヘテロシクリル、又は５員～６員のヘテロアリールのいずれかは任意選択で、例えば、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びオキソからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基（Ｒａは水素又はＣ１－６アルキルである）員で置換され、
（ｉ）ｎが０であるか、又は（ｉｉ）Ｒ４及びＲ５のそれぞれが水素であるとき、Ｗはメチルではなく；又、Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して水素及びハロゲンから選択され、そしてＷがハロゲンであるとき、Ｒ２はピリジルではない。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、－Ｏ－Ｒｂ、フェニル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６アルキレン－ＭＭｅ２、３員～１２員ヘテロシクリル、及び５員～６員ヘテロアリールからなる群から選ばれ、Ｒ１は水素、メチル及び－ＣＨ２ＮＭｅ２からなる群から選ばれる。
一部の実施形態において、Ｒ２は、水素、フェニル、Ｃ１－６アルキル、３員～１２員ヘテロシクリル、及び５員～６員ヘテロアリールからなる群より選択される。
一部の実施形態では、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、臭素、塩素、フェニル、
Figure 2022549228000024
からなる群より選択される。
他の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ｔ－ブチル
Figure 2022549228000025
からなる群から選択される。
他の実施形態において、Ｒ２は、フェニル、ｔ－ブチル、
Figure 2022549228000026
からなる群から選択される。
一部の実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2022549228000027
である。
一部の実施形態において、Ｒ２は、
Figure 2022549228000028
である。
一部の実施形態において、Ｒ２はｔ－ブチルである。
一部の実施形態において、Ｒ２は、５員～６員ヘテロアリールである。
一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、各々存在に対して独立して、水素又はメチルであり、あるいはＲ４及びＲ５、一緒になってシクロプロピレンを形成することができる。
一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、各々存在に対して独立して、水素又はメチルである。
一部の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、水素である。
一部の実施形態において、ｎは、０、１、２、３、４、又は５である。
一部の実施形態において、ｎは０である。一部の実施形態において、ｎは１である。一部の実施形態において、ｎは２である。一部の実施形態において、ｎは３である。一部の実施形態において、ｎは４である。一部の実施形態において、ｎは５である。一部の実施形態において、ｎは６である。
一部の実施形態では本化合物は式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 2022549228000029
又は薬剤的に許容可能なその塩であり、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、フェニル、及び３員～７員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
Ｒ４及びＲ５は水素であり；
ｎは１～３から選択される整数であり；
Ｘは、水素又は－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン（３員～７員ヘテロシクリル）であり；そして
Ｗは、フェニレン－フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、及び－（Ｃ２－６アルキニレン）－フェニルからなる群から選択され；そして
前述のＣ３－７シクロアルキル又は３員～７員ヘテロシクリルのそれぞれが、独立してＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される。
一部の実施形態において、Ｒ２はメチルである。他の実施形態では、Ｒ２はフェニルである。特定の実施形態では、Ｒ２は、
Figure 2022549228000030
である。
一部の実施形態において、ｎは１であり、他の実施形態において、ｎは３である。
他の実施形態では、Ｘは水素である。一部の実施形態では、Ｘは、
Figure 2022549228000031
である。
特定の実施形態では、Ｗは
Figure 2022549228000032
である。他の実施形態では、Ｗは、
Figure 2022549228000033
である。一部の実施形態では、Ｗは、
Figure 2022549228000034
である。特定の実施形態では、Ｗは、
Figure 2022549228000035
である。
特定の実施形態において、本化合物は、実施例に記載の化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩である。
特定の他の実施形態では、本化合物は、表１に記載された化合物のうちの１つ、又はその薬剤的に許容可能な塩である。
化合物の調製方法
本明細書に記載された化合物の調製方法を以下の合成スキームに例示する。これらのスキームは、本発明を説明するのが目的であり、いかなる方法においても、本発明の範囲又は精神を限定するものと見なすべきではない。このスキームに示される出発材料は、市販の供給源から得ることができ、又は文献に記載された手順に基づいて調製することができる。
スキーム１に示される合成ルートは、置換イミダゾールカルボキサミドを調製するための例示的な手順を示すものである。第１工程において、化合物Ａ（ここで、変数は本明細書に記載の通りである）をＤＣＭ中、トリエチルアミン及びトリホスゲンで処理し、得られた中間体をアミンＢ（ここで、変数は本明細書に記載の通りである）で処理してカルボキサミドＣ（式（Ｉ）の化合物）を得る。
Figure 2022549228000036
スキーム２に示される合成経路には、置換イミダゾールカルボキサミドを調製するための別の例示的な手順が描かれている。第１工程において、化合物Ａ（ここで、変数は本明細書に記載の通りである）をＤＣＭ中、トリエチルアミンで４－ニトロフェニルクロロホ
ルメートとともに処理し、得られた中間体をアミンＢ（ここで、変数は本明細書に記載の通りである）で処理してカルボキサミドＣ（式（Ｉ）の化合物）を得る。
Figure 2022549228000037
スキーム３に示される合成経路では、置換イミダゾールカルボキサミドを調製するための別の例示的な手順が描かれている。化合物Ａ（ここで、変数は本明細書に記載されている通りである）を、ＤＣＭ中、トリエチルアミンの存在下でイソシアネートＢ（ここで、変数は本明細書に記載されている通りである）で処理し、続いて還流させて、カルボキサミドＣ（式（Ｉ）の化合物）を得ることができる。
Figure 2022549228000038
スキーム１～３の反応手順に従えば、異なる置換基を有する多種多様な置換イミダゾールカルボキサミド化合物が調製できるようと考えられる。さらに、置換基の一部である官能基が、スキーム１～３に記載の反応条件に即わない場合、標準的な保護基化学を戦略的に駆使して官能基を最初に保護し、所望の転化合成反応が完了した後に保護基を除去できると考えられる。保護基の化学及びその戦略に関するさらなる説明については、たとえば、非特許文献１１を参照されたい。
ＩＩＩ．医薬組成物
本発明は、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は本明細書に記載の関連有機化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、医薬組成物は、好ましくは、１つ以上の薬剤的に許容可能な担体とともに配合された、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物の１つ以上の治療上有効量を含んでいる。以下に詳述するように、本発明の医薬組成物は、固体又は液体の形態で投与するために特別に配合することができ、以下のように適用し、配合したものを含む。（１）経口投与、例えば、ドレンチ（水性又は非水性溶液又は懸濁液）、錠剤（
例えば、頬側、舌下、及び／又は全身吸収を狙うもの）、ボーラス、粉末、顆粒、舌に塗布するペーストなど；（２）例えば、皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射による非経口投与、例えば、無菌溶液又は懸濁液、又は徐放性製剤として投与される；（３）局所投与、例えば、クリーム、軟膏、又は放出制御パッチもしくはスプレーとして皮膚に塗布；（４）膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム又はフォームとして；（５）舌下；（６）眼内；（７）経皮；又は（８）鼻腔内に投与する。
ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤及び潤滑剤、並びに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香料及び香味料、保存剤及び酸化防止剤も組成物に存在させるものとすることができる。
薬剤的に許容可能な酸化防止剤の例としては、以下のものが挙げられる。（１）水溶性酸化防止剤、例えばアスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等；（２）油溶性酸化防止剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ－トコフェノール等；及び（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が挙げられる。
本発明の製剤には、経口、鼻腔、局所（頬付けおよび舌下を含む）、直腸、膣及び／又は非経口投与に適するものが含まれる。製剤は、単位投与という便利な形態で提供されてもよく、薬学の分野でよく知られた任意の方法によって調製されてもよい。単一の剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与様式によって変化する。
担体物質と組み合わせて単一の剤形を製造することができる有効成分の量は、概して治療効果をもたらす化合物の量となる。この量は、概して、剤形１００パーセントに対して、約０．１パーセント～約９９パーセントの有効成分、好ましくは約５パーセント～約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント～約３０パーセントの範囲であろう。
特定の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤、例えば胆汁酸、及びポリマー担体、例えばポリエステル及びポリ無水物、並びに本発明の化合物、からなる群から選択される賦形剤；を含んでなる。特定の実施形態では、前述の製剤は、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物を生物学的に利用し、経口できるようにするものである。
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を、担体及び任意選択で、１種以上の付属成分と会合させる工程を含む。一般に、製剤の調整は、本発明の化合物を液体担体、又は細く粉砕した固体担体、又はその両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要に応じて製品を成形することにより行われる。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、キャッシェ、丸薬、錠剤、ロゼンジ（通常はスクロースとアカシア又はトラガカントというフレーバーベースを使用）、粉末、顆粒、又は水性又は非水性液体中の溶液、又は懸濁液の形態であってよい。又は水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョンとして、又はエリキシル剤もしくはシロップとして、アカシヤティル剤（ゼラチン及びグリセリン、又はスクロース及びアカシアなどの不活性ベースを使用）及び／又は洗口剤などの形態であってよく、各々が、本発明の化合物を有効成分として所定量含有する。又、本発明の化合物は、ボーラス、電解液、ペーストとして投与することができる。
経口投与のための本発明の固形剤形（カプセル、錠剤、丸薬、ドラジェ、粉末、顆粒、トローチなど）において、活性成分は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬剤的に許容可能な担体と混合され、及び／又は以下のいずれかの担体と混合される：（１）充填剤又は伸長剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸；（２）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシヤなど；（３）保湿剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム；（５）溶液遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物及び界面活性剤、例えばポロキサマー及びラウリル硫酸ナトリウム；（７）湿潤剤、例えばセチルアルコール、グリセロールモノステアレート及び非イオン性界面活性剤；（８）吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト粘土など；（９）滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、及びこれらの混合物；（１０）着色剤；及び（１１）クロスポビドン又はエチルセルロースなどの放出制御剤などである。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、医薬組成物は、緩衝剤も含んでいてもよい。又、乳糖や乳糖などの賦形剤、高分子量のポリエチレングリコールなどを用いて、軟・硬殻のゼラチンカプセルの充填剤として、同様のタイプの固体組成物を採用することも可能である。
錠剤は、圧縮又は成型により、任意選択で、１つ以上の付属成分を用いて製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム又は架橋カルボキシメチルセルロース）、表面活性剤又は分散剤を用いて調製してもよい。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末状化合物の混合物を適当な機械で成型して製造することができる。
本発明の医薬組成物の錠剤、及びドラジェ、カプセル、丸薬及び顆粒などの他の固体剤形は、任意選択で、腸溶性コーティング材及び医薬製剤技術分野において周知の他のコーティング材などのコーティング材及びシェルを用いてスコアリングまたは調製することができる。それらは又、活性成分を徐放又は制御放出できるよう、例えば、所望する放出プロファイルとなるように、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又はミクロスフィアの割合を変えたものを用いて、製剤化してもよい。これらを、例えば、凍結乾燥により、迅速放出できるように製剤化してもよい。それらを、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過し滅菌してもよいし、又は、滅菌材を、滅菌水又は使用直前の他のいくつかの滅菌注射媒体に可溶な滅菌固体組成物の形で組み込むことによって滅菌してもよい。これらの組成物には又、任意選択で不透明化剤が含まれてもよく、又、それらが消化管の特定の部分においてのみ、又はその部分に優先的に、任意選択で遅らせて、活性成分（複数可）を放出する組成であってよい。使用可能な埋め込み用組成物の例としては、高分子物質及びワックスが挙げられる。有効成分は、適切であれば、上記の賦形剤の１つ以上と共にマイクロカプセル化された形態とすることができる。
本発明の化合物の経口投与用液体剤形には、薬剤的に許容可能な乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤などが含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤などの、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリー
ブ油、ひまし油及びごま油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステルとこれらの混合物である。
不活性希釈剤の他に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、香料、着色料、香味料及び保存料などのアジュバントも含むことができる。
懸濁剤は、活性化合物に加えて、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
直腸又は膣に投与するための本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供することができ、これは、１種以上の本発明の化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックス又はサリシレートからなる１種以上の適切な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製することができ、尚、これらは室温では固体であるが、体温下では液状になるので、直腸又は膣洞内で溶融して活性化合物が放出される。
膣投与に適した本発明の製剤には、当技術分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレー製剤も含まれる。
本発明の化合物を局所的又は経皮投与するための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ及び吸入剤が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、薬剤的に許容可能な担体、及び必要な保存剤、緩衝剤、又は噴射剤と混合することができる。
軟膏、ペースト、クリーム及びゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物及び植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物を含有してもよい。
粉末及びスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末などの賦形剤、又はこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素や揮発性非置換炭化水素、例えばブタンやプロパンなどの慣用的な推進剤を含むことができる。
経皮パッチには、本発明の化合物を体内へ制御しつつ送り込むことができるという付加的な利点がある。このような剤形は、適切な媒体にこの化合物を溶解又は分散させて調製することができる。吸収促進剤も又、皮膚を通り抜ける化合物流量を増加させるのに使用され得る。このようなフラックスの速度の制御は、速度制御膜を設けるか、又はポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることによって行うことができる。
眼科用製剤、眼軟膏、粉末、溶液等も、本発明の範囲内にあるものと考えられる。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１種以上の薬剤的に許容可能な滅菌等張性の、水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、又は使用直前の無菌注射用溶液又は分散液に分散し再構成できる無菌粉末と組み合わせた、１種以上の本発明の化合物を含み、これらは、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌、対象レシピエントの血液又は懸濁剤もしくは増粘剤と製剤とを等張にする溶質、を含み得る。
本発明の医薬組成物に採用可能な、水性及び非水性の担体の好適な例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、及びそれらを適宜混合した物、オリーブオイルなどの植物油、及びオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルなどを挙げることができる。流動性を適当に維持するためには、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用する、分散液の場合には粒子径を維持する、さらには界面活性剤を使用する。
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などのアジュバントを含有してもよい。対象化合物に対する微生物の作用を防止するための担保として、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの種々の抗菌剤及び抗真菌剤を含有させる。又、糖類、塩化ナトリウム等の等張化剤を組成物に含有させることが好ましい場合もある。さらに、注射用医薬品の吸収を延ばすことは、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含有することで可能になり得る。
場合によっては、薬物の効果を延ばすために、皮下又は筋肉内注射時に、薬物の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶性の低い結晶又は非晶質の液体懸濁液を使用することで達成される場合がある。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに、結晶サイズ及び結晶形態に依存する場合がある。あるいは、非経口投与の場合、薬剤の吸収を遅延させることは、薬剤を油剤に溶解又は懸濁させることで成し遂げられる。
注射用デポ剤は、ポリ乳酸－ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中で、対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより製造される。薬物のポリマーに対する比率、及び採用した特定のポリマーの性質により、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）などがある。又、デポ注射剤は、薬物を、体内組織と相性のよいリポソームやマイクロエマルション内に封入することによってでも調製される。
本発明の化合物を医薬品としてヒト及び動物に投与する場合、それ自体、又は、例えば、０．１～９９％（より好ましくは、１０～３０％）の有効成分を、薬剤的に許容可能な担体と組み合わせた医薬組成物として投与することができる。
本発明の製剤は、経口、非経口で、局所的に、又は直腸へ投与され得る。それらはもちろん、各投与経路に適した形態でなされる。それらは、例えば、錠剤又はカプセルの形態として、注射、吸入、アイローション、軟膏、座薬などによる投与として；ローション又は軟膏による局所投与として；及び座薬による直腸投与として、である。その中で、経口投与が好ましい。
本明細書で使用する用語、「非経口投与」及び「非経口的投与」は、経腸及び局所投与以外の投与態様を意味し、通常は注射によるものであり、限定されないが、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、カプセル内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管内、皮下、皮下、関節内、カプセル内、くも膜下、脊髄内及び胸骨内の注射及び注入が挙げられる。
本明細書で使用する用語、「全身投与」、「全身的投与」、「末梢投与」及び「末梢的投与」とは、例えば、皮下投与の場合のように、化合物、薬物又は他の材料が患者の体内に入り込んで代謝及び他の同様のプロセスをもたらす、と言った、中枢神経系に直接投与する以外の投与を意味する。
これらの化合物は、治療のためにヒトや他の動物に、任意の適切な投与経路を経て投与することができる。投与には、例えば、口腔内、鼻腔内、スプレーなどによる鼻腔内、直腸内、膣内、非経口的、膀胱内、及び粉末、軟膏、液滴などによる局所的な投与経路であ
り、頬や舌下も含まれる。
選択された投与経路にかかわらず、適当な水和形態にして使用され得る本発明の化合物、及び／又は本発明の医薬組成物は、当業者に知られている従来の方法によって、薬剤的に許容可能な投与形態にしてから製剤化される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実投与量レベルは、特定の患者、組成物、及び投与態様に対し、患者に毒性を与えず、かつ所望の治療応答を示す、有効活性成分量となるように変えることができる。
選択された投与量レベルは、採用された本発明の特定の化合物、又はそのエステル、塩もしくはアミドの活性や、投与経路、投与時間、採用された特定の化合物の排泄又は代謝の速度、吸収の速度及び程度、治療の期間、採用された特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物及び／又は材料、治療を受ける患者の年齢、性別、体重、症状、一般的な健康状態及び以前の病歴、及び医療技術でよく知られている同様の要因、を含む様々な要因に依存する。
当技術分野において通常の技術を有する医師又は獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、医薬組成物に採用された本発明の化合物の投与を、所望の治療効果を達成するために必要とされるレベルよりも低いレベルで開始し、その投与量を所望の効果が得られるまで徐々に増加させることができる。
概して、本発明の化合物の１日毎の適切な投与量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量の化合物の量である。このような有効量は、概して上述の要因に依存する。化合物の投与量は、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、さらに好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇである。本明細書に記載の化合物を別の薬剤と合わせて投与する場合（例えば、増感剤として）、その有効量は、その薬剤を単独で使用する場合よりも少なくてもよい。
所望であれば、１日に投与する活性化合物の有効量を、２回、３回、４回、５回、６回又はそれ以上の回数というふうに分け、適当な間隔をあけて別々に投与してもよく、任意選択で、単位投与剤形という形で投与してもよい。好ましい投与方法としては、１日１回の投与である。
ＩＶ．使用方法
スフィンゴ脂質は、脂肪族アミノアルコール由来のスフィンゴシン及びその関連するスフィンゴイド塩基由来の膜脂質のファミリーである。それらは真核生物の膜に存在し、脂質二重層の流動性やサブドメイン構造の制御に重要な構造的役割を果たす。又、スフィンゴ脂質は、細胞膜の構造や動態に関与するだけでなく、細胞の成長、分化、細胞死の制御など、細胞の恒常性や増殖に関わる重要なシグナル伝達機能も担っている：非特許文献１、非特許文献２の前掲書に記載されている。この脂質クラスの主要メンバーであるセラミドは、腫瘍細胞の複製や分化に影響を与えるという観点から注目されている：非特許文献３の前掲書に記載。例えば、いくつかの種類のヒトの腫瘍では、正常組織に比べてセラミドのレベルが低いことが発見されており、セラミドのレベルは悪性腫瘍の進行度と逆相関していると考えられている：非特許文献４の前掲書に記載。
酸セラミダーゼは、セラミドをスフィンゴシンと脂肪酸に加水分解するのを触媒するシステインアミダーゼであり、細胞内のセラミドレベルの調節に関与し、特定の腫瘍細胞の
生存、成長、死滅に影響を与える、この脂質メッセンジャーの能力を調節していると考えられている。さらに、酸セラミダーゼ酵素は、様々な種類のヒトの癌（前立腺癌、頭頸部癌、大腸癌など）で異常に発現しており、メラノーマの患者ではコントロール群に比べて血清ＡＣ濃度が上昇するものと思われる。
さらに、酸セラミダーゼ酵素は、炎症（例えば、関節リウマチ及び乾癬）、疼痛、炎症性疼痛、及び様々な肺疾患を含む、多くの他の疾患に関与している：特許文献１参照。さらに、酸セラミダーゼ酵素は、特定のリソソーム性蓄積症（例えば、ゴーシェ病、ファブリー病、クラッベ病、テイ・サックス病）、及び神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症）の治療のための標的として同定されている：特許文献２及び特許文献３参照。
本明細書に開示の化合物、組成物、及び方法は、酸セラミダーゼ活性の上昇レベルと関連又は相関する様々な疾患を治療するのに使用できると考えられる。本発明は、疾患を治療する上で、本明細書に開示の化合物又は組成物の有効量を、単独で、又は別の治療剤と組み合わせて、治療を必要とする対象者に投与することを提供するものである。
特定の実施形態において、本明細書に記載の方法の１つ以上で使用される化合物又は組成物は、セクションＩＩに記載された全般又は特定の化合物の１つであって、例えば、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）における特定の変数の定義を記載した、さらなる実施形態の１つに包含される化合物、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物、又は式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）における特定の変数の定義を記載した、さらなる実施形態の１つに包含される化合物などである。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法又は組成物は、１つ以上の追加の治療法、例えば、手術、放射線治療、又は別の治療製剤の投与と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、追加の治療においては追加の治療剤を含んでもよい。本発明には以下の併用療法が包含されるが、これは、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、もしくは（Ｉ－ｃ）の化合物、又は本明細書に記載された組成物、及び前記の共働による有益な効果の発現を図る特定の治療レジメンの一部としての、第２の治療及び／又は薬剤とを、投与することが含まれる。組み合わせによりもたれされる有益な効果には、前述の薬剤及び／又は治療法の組み合わせから生じる薬物動態学的又は薬力学的な共働が含まれる場合がある。
本明細書で使用する「組み合わせて」投与する、という用語は、対象者が疾患に悩まされている間に、その対象者に対して２つ（又はそれ以上）の異なる治療を、治療効果が出るように重ねて行うことを意味すると理解される。ある実施形態では、２つ目の治療法の投与が開始される際に、まだ１つ目の治療法の投与が行われているため、投与の点で重なりが生じる。本明細書では、これを「同時投与」又は「並行投与」と呼ぶことがある。他の実施形態では、他の治療の投与が始まる前にある治療投与を終了する。いずれかの場合の特定の実施形態では、複合的な投与を行うことによって治療がより効果的になる。例えば、第２の治療がより効果的、例えば、第２の治療の量が少なくても同等の効果が見られる場合、又は第２の治療を行うことにより、第１の治療を行わずに第２の治療投与を行った場合よりも、症状がより大きく軽減する場合、又は類似の状況が第１の治療で見られる場合などである。特定の実施形態では、一方の治療投与を他方の治療を行わないで行った場合に認められる、症状、又は疾患に関連するその他のパラメータが、さらに減少するような治療投与が行われる。２つの治療法により得られる効果を、部分的に相加的、全体的に相加的、又は相加的効果以上のものとすることができる。また、２つ目の治療薬を投与する際に、まだ１つ目の治療薬の効果が認められる症状でも投与することができる。
Ｉ．癌、炎症及びその他の疾患
本明細書に開示の組成物及び方法は、酸セラミダーゼ活性の上昇レベルと関連する、又は別の点で相関する様々な疾患を治療するのに使用することができる。例示的な疾患には、癌、炎症、痛み及び炎症性疼痛、又は肺疾患が含まれる。
特定の実施形態では、本明細書に開示の組成物及び方法は、それを必要とする対象者において、癌を治療するか、又は癌の成長を阻害するのに使用することができる。本発明は、対象者における癌を治療する方法を提供するものである。本方法は、対象者の癌を治療するために、有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は本明細書に開示の医薬組成物を、単独で、又は別の治療剤と組み合わせて、対象者に投与することを含む。
例示的な癌には、前悪性症状、例えば過形成、変成又は異形成、癌転移、良性腫瘍、血管新生、高増殖性疾患及び良性異増殖性疾患が含まれるが、これらに限定されない。治療は、予防的であっても治療的であってもよい。治療対象者は、ヒト又は非ヒト動物（例えば、非ヒト霊長類又は非ヒト哺乳類）であってもよい。
特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、もしくは（Ｉ－ｃ）の化合物、又はこのような化合物を含む医薬組成物を、原発性及び／又は転移性の腫瘍性疾患を含む疾患を治療するのに使用することができる。
癌の例には、固形腫瘍、軟部組織腫瘍、造血性腫瘍及び転移性病変が含まれる。造血器腫瘍の例としては、白血病、急性白血病、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞、Ｔ細胞又はＦＡＢ ＡＬＬ、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、例えば、形質転換ＣＬＬ、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫、毛状細胞白血病、骨髄形成症候群（ＭＤＳ）、リンパ腫、ホジキン病、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、又はリヒター症候群（リヒター形質転換）が挙げられる。固形腫瘍の例としては、以下の様々な器官系の悪性腫瘍、例えば、肉腫、腺癌、癌があり、その対象となる器官としては、例えば、頭頸部（咽頭を含む）、甲状腺、肺（小細胞肺癌又は非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ））、乳房、リンパ系、消化器（例えば、口腔、食道、胃、肝臓、膵臓、小腸、結腸及び直腸、肛門管）、生殖器及び泌尿器管（例：腎臓、尿路系、膀胱、卵巣、子宮、子宮頸部、子宮内膜、前立腺、精巣）、ＣＮＳ（例：神経細胞又はグリア細胞、例：神経芽腫又はグリオーマ）、又は皮膚（例：メラノーマ）が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明では、脳癌、乳癌、大腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌（例えば、肺胞癌）、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌（例えば、メラノーマ）の治療及び／又は予防に使用する、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物、又は本明細書に開示の医薬組成物が提供される。
本開示の化合物は、他の治療及び／又は治療剤と組み合わせて使用できると考えられる。本発明には以下の併用療法が包含される：本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、もしくは（Ｉ－ｃ）の化合物の投与、又は本明細書に記載の関連化合物、及びこれらの治療剤の共働による有益な効果の発現を図る特定の治療レジメンの一部としての、第２の治療及び／又は薬剤とを投与することである。組み合わせによりもたらされる有益な効果には、前述の薬剤及び／又は治療法の組み合わせから生じる薬物動態学的又は薬力学的共働が含まれる場合がある。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、１つ以上の追加の癌治療、例えば、手術、放射線治療、又は別の治療製剤の投与と組み合わせて投与される。特定の実施形態では、追加治療には、化学療法、例えば、細胞毒性剤が含まれてもよい。特定の実施形態では、追加治療には、標的療法、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、又はプロテアーゼ阻害剤が含まれてもよい。特定の実施形態では、追加治療には、抗炎症、抗血管新生、抗線維化、又は抗増殖性の化合物、例えば、ステロイド、生物学的免疫調節剤、モノクローナル抗体、抗体フラグメント、アプタマー、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス分子、融合タンパク質、サイトカイン、サイトカイン受容体、気管支拡張剤、スタチン、抗炎症剤（例：メトトレキサート）、又はＮＳＡＩＤが含まれてもよい。特定の実施形態では、追加治療においては、異なるクラスの治療薬を組み合わせて含んでもよい。
特定の実施形態では、本明細書に記載の方法又は医薬組成物は、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される。チェックポイント阻害剤は、例えば、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ－４アンタゴニスト、アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト、Ｂ７－Ｈ３アンタゴニスト、Ｂ７－Ｈ４アンタゴニスト、ＢＴＬＡアンタゴニスト、ＫＩＲアンタゴニスト、ＬＡＧ３アンタゴニスト、ＴＩＭ－３アンタゴニスト、ＶＩＳＴＡアンタゴニスト又はＴＩＧＩＴアンタゴニストから選択してもよい。
特定の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１阻害剤である。ＰＤ－１は、Ｔ細胞の表面に存在する受容体であり、過剰な免疫反応を防ぐために適当な時期にＴ細胞の活動を阻害するか又は調節する、免疫系チェックポイントとして機能する。しかし、癌細胞は、このチェックポイント阻害剤をうまく使って、Ｔ細胞の表面上でＰＤ－１と相互作用するリガンド、例えばＰＤ－Ｌ１を発現させて、Ｔ細胞の活動を停止又は調節させることができる。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に基づく免疫チェックポイント阻害剤の例としては、抗体ベースの治療薬が含まれる。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に基づく免疫チェックポイント阻害剤を使った治療法例は、特許文献４及び特許文献５、並びに特許文献６に記載されており、そしてこれらは、例えば、抗ＰＤ－１抗体の使用を含むものである。例示的な抗ＰＤ－１抗体は、例えば、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３、特許文献１４、特許文献７、特許文献１５、特許文献１６、特許文献１７、及び特許文献１８に記載されている。例示的な抗ＰＤ－１抗体としては、例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標）、ブリストル－マイヤーズ スクイブ社）、ペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標）、メルク シャープ＆ドーム社）、ＰＤＲ００１（ノバルティス ファーマシューティカルズ社）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１、キュアテック社）などが挙げられる。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体は、例えば、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献１０、特許文献２２、及び特許文献２３に記載されている。例示的な抗ＰＤ－Ｌ１抗体としては、例えば、アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標）、ジェネンテック社）、デュバルマブ（アストラゼネカ社）、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ、ＢＭＳ９３６５５９（ブリストル
マイヤーズ スクイブ社）などが挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物は、ＣＴＬＡ－４阻害剤と組み合わせて投与される。ＣＴＬＡ－４経路では、Ｔ細胞上のＣＴＬＡ－４と、抗原提示細胞（癌細胞ではなく）の表面上のそのリガンド（例えば、Ｂ７－１としても知られるＣＤ８０、及びＣＤ８６）との相互作用が、Ｔ細胞の阻害をもたらす。例示的なＣＴＬＡ－４に基づく免疫チェックポイント阻害法は、特許文献２４、特許文献２５、及び特許文献２６に記載されている。例示的な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、特許文献２７、特許文献２８、特許文献２９、特許文献３０、特許文献３１、特許文献３２、特許文献３３、特許文献３４、特許文献３５、特許文献３６、特許文献３７、特許文献３８、特許文献３９、特許文献４０、及び特許文献４１、特許文献４２、特許文献４３、及び特許文献４４、並びに
特許文献４５を参照のこと。例示的なＣＴＬＡ－４抗体には、イピリムマブ又はトレメリムマブが含まれる。
本明細書に記載の化合物又は医薬組成物と組み合わせて投与することができる例示的な細胞毒性剤としては、例えば、抗微小管剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、タンパク質合成及び分解阻害剤、分裂阻害剤、アルキル化剤、プラチン化剤、核酸合成阻害剤、ヒストン・デアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、ボリノスタット（ＳＡＨＡ、ＭＫ０６８３）、エンチノスタット（ＭＳ－２７５）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、トリコスタチンＡ（ＴＳＡ）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、ベリノスタット（ＰＸＤ１０１）、ロミデプシン（ＦＫ２２８、デプシペプチド）など）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン、アルキルスルホン酸塩、トリアゼン、葉酸類縁体、ヌクレオシドアナログ、リボヌクレオチド還元酵素阻害剤、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、インターカレート剤、シグナル伝達経路を阻害できる薬剤、アポトーシスや放射線を促進する薬剤、又は表面タンパク質に結合して毒性のある薬剤を送達する抗体分子コンジュゲートなどが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載の化合物又は医薬組成物と一緒に投与することができる細胞毒性剤としては、白金系薬剤（シスプラチンなど）、シクロホスファミド、ダカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ヒドロキシウレア、トポテカン、イリノテカン、アザシチジン、ボリノスタット、イクサベピロン、ボルテゾミブ、タキサン系薬剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル）、シトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、コルチシン、アントラサイクリン（例えば、ドキソルビシン、エピルビシン）ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、１－デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、プロマイシン、リシン、又はメイタンシノイドが挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、もしくは（Ｉ－ｃ）の化合物、又はそのような化合物を含む医薬組成物は、関節リウマチ及び潰瘍性大腸炎などの炎症性を治療するのに使用することができる。本発明では、炎症症状を治療する方法が提供される。本方法は、対象者の炎症症状を治療するために、有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は本明細書に開示の医薬組成物を、単独で、又は別の治療剤と組み合わせて、対象者に投与することを含む。
本明細書中で使用される、炎症症状とは、患者の炎症又は炎症反応によって特徴付けられる、患者の全身又は部分的な疾患又は症状である。典型的には、炎症性疾患又は症状の１つ以上は、不適切な、誤制御によるもの、又は過剰に活性化された炎症反応によって引き起こされるか、または悪化するものである。炎症性疾患又は症状は、慢性又は急性であり得る。特定の実施形態では、炎症性疾患又は症状は、自己免疫疾患である。
本明細書に開示の化合物又は医薬組成物を用いることによる治療可能な炎症症状とは、例えば、影響を受けた一次組織とか、その症状の根底にある作用機序とか、又は誤制御によるものか、ないしは過剰に活性化している免疫系の一部に基づき特徴付けられ得る。炎症症状の例、並びに疾患及び症状のカテゴリーが本明細書にて提供される。特定の実施形態における治療可能な炎症症状の例としては、肺、関節、結合組織、目、鼻、腸、腎臓、肝臓、皮膚、中枢神経系、血管系、心臓、又は脂肪組織の炎症が含まれる。特定の実施形態において、治療可能な炎症症状としては、白血球又は他の免疫エフェクター細胞の患部組織への浸潤による炎症が挙げられる。特定の実施形態では、治療可能な炎症症状として
は、ＩｇＥ抗体によって媒介される炎症が挙げられる。本開示の治療可能な炎症症状の他の関連例としては、ウイルス、細菌、真菌、及び寄生虫（これらに限定されないが）、といった感染性物質によって引き起こされる炎症が挙げられる。特定の実施形態では、治療可能な炎症症状とはアレルギー反応のことである。特定の実施形態では、炎症症状とは、自己免疫疾患である。
炎症性肺症状としては、喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支炎、肺炎、肺線維症、及び嚢胞性線維症（追加的又は代替的に胃腸管又は他の組織（複数可）が関与し得る。）が挙げられる。炎症性関節症状としては、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、若年性関節リウマチ、変形性関節疾患、痛風関節症などの関節性疾患が挙げられる。炎症性の眼の症状には、ぶどう膜炎（虹彩炎を含む）、結膜炎、強膜炎、及び乾性角結膜炎が挙げられる。炎症性腸症状には、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、遠位直腸炎が挙げられる。炎症性皮膚症状としては、乾癬、湿疹、皮膚炎（例えば、湿疹性皮膚炎、話題性皮膚炎及び脂漏性皮膚炎、アレルギー性又は刺激性接触皮膚炎、クラックリー湿疹、光アレルギー性皮膚炎、光毒性皮膚炎、植物性光皮膚炎、放射線皮膚炎、うっ血性皮膚炎）などの、細胞増殖に関連する症状が挙げられる。内分泌系の炎症症状としては、自己免疫性甲状腺炎（橋本病）、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病に伴う肝臓や脂肪組織の炎症、副腎皮質の急性及び慢性の炎症が挙げられるが、これらに限定されるものではない。心臓血管系の炎症症状としては、冠動脈梗塞損傷、末梢血管疾患、心筋炎、血管炎、狭窄部の血行再建、アテローム性動脈硬化症、ＩＩ型糖尿病に伴う血管疾患などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。腎臓の炎症症状としては、糸球体腎炎、間質性腎炎、ループス腎炎、ウェゲナー病に続発する腎炎、急性腎炎に続発する急性腎不全、グッドパスチャー症候群、閉塞後症候群、尿細管虚血などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。肝臓の炎症症状としては、肝炎（ウイルス感染、自己免疫反応、薬物治療、毒素、環境因子から生じる、又は一次疾患の二次的結果として生じる）、肥満、胆道閉鎖症、原発性胆汁性肝硬変、及び原発性硬化性胆管炎が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、炎症症状は、自己免疫疾患であり、例えば、関節リウマチ、ループス、脱毛症、自己免疫性膵炎、セリアック病、ベーチェット病、クッシング症候群、及びグレーブス病である。特定の実施形態では、炎症症状は、リウマチ性疾患、例えば、関節リウマチ、若年性関節炎、滑液包炎、脊椎炎、痛風、強皮症、スティル病、及び血管炎である。
特定の実施形態では、侵害受容性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、非炎症性疼痛、術後又は心的外傷後ストレス障害などの急性症状に関連する痛み、糖尿病などの慢性症状に関連する痛みを特徴とする疼痛症候群、疾患、病気又は症状の治療に使うための、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、もしくは（Ｉ－ｃ）の化合物、又は本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物が提供される。本発明では、痛みを治療する方法が提供される。本方法では、対象者の痛みを治療するために、有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は本明細書に開示の医薬組成物を、単独で、又は別の治療薬と組み合わせて、対象者に投与することが含まれる。
本明細書に記載の化合物又は組成物は、慢性及び／又は急性の痛み、特に腰痛、線維筋痛症、筋骨格痛などの非炎症性筋骨格系の痛みの治療（予防及び／又は緩和を含む）に対して有用であり、さらには、関連する筋痛覚過敏又は筋アロディニアの軽減に有用である。本開示の化合物又は組成物により治療できる痛みの種類の非限定的な例としては、線維筋痛症、筋骨格痛、腰痛などの筋骨格系の痛み、月経時の痛み、変形性関節症時の痛み、関節リウマチ時の痛み、胃腸の炎症時の痛み、心筋の炎症時の痛み、多発性硬化症時の痛み、神経炎時の痛み、ＡＩＤＳ時の痛み、化学療法時の痛み、腫瘍の痛み、頭痛、ＣＰＳ（慢性疼痛症候群）、中枢性疼痛、三叉神経痛、帯状疱疹、印鑑痛、幻肢痛、顎関節症、神経損傷、片頭痛、帯状疱疹後神経痛、外傷性神経障害性疼痛、切断感染、代謝疾患又は
神経系の変性疾患に起因する神経障害性疼痛、糖尿病、仮性包茎、甲状腺機能低下症、尿毒症、ビタミン欠乏症、アルコール依存症などに伴う神経障害性疼痛などの神経因性疼痛；及び傷害後の痛み、術後の痛み、急性痛風時の痛み、顎の手術などの手術時の痛みなどの、急性の痛みが挙げられる。
特定の実施形態では、本発明において、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸器疾患、急性呼吸窮迫症候群、慢性気管支炎、及び肺気腫などの肺疾患の治療に使用する、本明細書に開示の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物、又は本明細書に開示の医薬組成物が提供される。本発明は、肺疾患を治療する方法を提供するものである。本方法では、対象者の肺疾患を治療するための有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は本明細書に開示の医薬組成物を、単独で、又は別の治療剤と組み合わせて、対象者に投与することが含まれる。
ＩＩ．リソソーム性蓄積症
リソソーム性蓄積症（ＬＳＤ）とは、リソソーム機能の欠陥の結果発症する、臨床学的に認知された、５０以上の稀な遺伝性代謝障害のグループのことである（非特許文献１２）。ＬＳＤは、タンパク質、核酸、炭水化物、脂質の処理や分解を可能にする特異的なヒドロラーゼを含む不均質な細胞小器官であるリソソームの機能障害によって引き起こされる（非特許文献１３）。リソソームは酸性環境を内包し、生体高分子の加水分解を触媒する酵素を含んでいる。
個々のＬＳＤの発生率は１０万分の１以下であるが、グループとしての発生率は、１５００～７０００人の新生児に１人と高い（非特許文献１４）。ＬＳＤは通常、先天的な遺伝的エラーによって引き起こされる。患児は一般に出生時には正常に見えるが、疾患は進行性である。臨床疾患の発症は数年から数十年後になることもあるが、通常は死に至る。
スフィンゴシン含有アナログ（例えば、グルコシルスフィンゴシン、ガラクトスフィンゴシン、ラクトシルスフィンゴシン、ＧＢ３－スフィンゴシン、及びＧＭ２－スフィンゴシン）は、特定のリソソーム性蓄積症又はＬＳＤ（例えば、ゴーシェ病、クラッベ病、多発性硬化症、及びテイ・サックス病）を有する対象者の細胞に蓄積される可能性があると考えられている。例えば、ゴーシェ病、クラッベ病、多発性硬化症、ファブリー病、テイ・サックス病など）の被験者の細胞に蓄積する可能性があり、これらのスフィンゴシン含有アナログが蓄積することが疾患の表現型に寄与している可能性が高い。例えば、特許文献４６を参照のこと。このようなスフィンゴシン含有アナログが、ＬＳＤを有する対象者の細胞のリソソームコンパートメント内の酸セラミダーゼ酵素によって生成されることが多いことを考慮すると、本明細書に記載の１つ以上の酸セラミダーゼ阻害剤を有効量使用することによって、スフィンゴシン含有アナログが蓄積して有害なレベルに到達するのを防止又は低減することができる。
特定の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物を使って、治療を必要とする対象者におけるＬＳＤを治療することができる。本発明は、対象者におけるＬＳＤを治療する方法を提供するものである。本方法は、対象者におけるＬＳＤを治療するために、有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は本明細書に開示の医薬組成物を、単独で、又は別の治療剤と組み合わせて、対象者に投与することを含む。
例示的なＬＳＤとしては、例えば、クラッベ病、ファブリー病、テイ・サックス病、サンドホフ変種Ａ又はＢ、ポンペ病、ハンター症候群、ニーマン・ピック病Ａ型及びＢ型、
及びゴーシェ病が挙げられる。
本開示の化合物は、他の治療及び／又は治療剤と組み合わせて使用できると考えられる。本発明には、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、もしくは（Ｉ－ｃ）の化合物、又は本明細書に記載の関連化合物、及びこれらの治療剤の共働により有益な効果が発現するよう図る、特定の治療レジメンの一部としての、第２の治療及び／又は薬剤とを投与する方法が包含される。ゴーシェ病の治療に使用する例示的な第２の薬剤としては、例えば、イミグルセラーゼ（ＣＥＲＥＺＹＭＥ（登録商標））、タリグルセラーゼアルファ（ＥＬＥＬＹＳＯ（登録商標））、ベラグルセラーゼアルファ（ＶＰＲＩＶ（登録商標））、エリグルスタット（ＣＥＲＤＥＬＧＡ（登録商標））、及びミグルスタット（ＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標））、又は特許文献４７に記載されている化合物の１つ以上などのグルコセレブロシダーゼ活性化剤が挙げられる。ファブリー病の治療に使用する第２剤の例としては、例えば、α－ガラクトシダーゼＡ（ＦＡＢＲＡＺＹＭＥ（登録商標））が挙げられる。併用療法に使用する追加の酸セラミダーゼ阻害剤として、例えば、特許文献４７及び特許文献１に記載されているものが挙げられ、これらの各々は参照により本明細書に援用される。
ＩＩＩ．神経変性疾患
神経変性疾患は、しばしば脳の質量及び／又は体積の減少を伴うが、これは脳細胞の萎縮及び／又は死に起因するものであり、加齢に起因する健常者の萎縮に比べはるかに深刻であると考えられる。神経変性疾患は、正常な脳機能が長期間維持された後に、特定の脳領域の進行性の変性（例えば、神経細胞の機能障害及び死）により、徐々にその障害が進行することがある。あるいは、神経変性疾患は、外傷や毒物関の疾患のように、急激に発症する場合もある。脳変性の実際の発症は、臨床的症状が発現する何年も前に起こることがある。
神経変性疾患の例としては、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ；ルー・ゲーリッグ病又は運動ニューロン病としても知られる）、多発性硬化症、及びびまん性レビー小体病などが挙げられる。神経変性疾患は、パーキンソン病、ハンチントン病、多発性硬化症、ＡＬＳなどのように、運動機能の低下を伴う場合がある。又、神経変性疾患は、アルツハイマー病などのように、認知機能障害や認知機能の喪失を伴う場合もある。
アルツハイマー病は、記憶喪失、異常行動、人格の変化、思考能力の低下などを引き起こす中枢神経系（ＣＮＳ）の疾患である。これらの低下は、特定のタイプの脳細胞の死、及びそれら間の結合及び支持ネットワーク（例えば、グリア細胞）の破壊に関連している。初期の症状としては、近々の記憶の喪失、判断力の低下、性格の変化などがある。パーキンソン病は、制御不能な体の動き、硬直、身震い、ジスキネジアを引き起こす中枢神経系の疾患であり、ドーパミンを生成する脳の領域における脳細胞の死に関連している。ＡＬＳ（運動ニューロン病）は、脳と骨格筋をつなぐ中枢神経系の構成要素である運動ニューロンが侵される中枢神経系疾患である。ハンチントン病は、制御不能な運動、知的能力の喪失、感情障害を引き起こす神経変性疾患である。
β－グルコセレブロシダーゼ活性をコードする遺伝子（ＧＢＡ遺伝子；非特許文献１５；非特許文献１６；非特許文献１７）やスフィノミエリナーゼ活性をコードする遺伝子（ＳＭＰＤ１遺伝子、非特許文献１８）の、特定の変異アレルを有する対象者はパーキンソン病と関連（変異アレルはパーキンソン病の危険因子として同定されている）することが観察されている。その結果、これらの酵素の欠損や活性の低下により、ゴーシェ病やニーマン・ピックＡ型、Ｂ型のように、グルコシルセラミドやスフィンゴミエリンが蓄積され、酸セラミダーゼ活性を介して、それぞれグルコシルスフィンゴシンやリゾスフィンゴミ
エリンに変換される。グルコシルスフィンゴシンやリゾスフィンゴミエリンが蓄積することは、パーキンソン病の発症に関与するものと考えられる。酸セラミダーゼ阻害剤の投与により、グルコシルスフィンゴシン及び／又はリゾスフィンゴミエリンの蓄積を遅らせたり、止めたり、逆にしたりすることで、パーキンソン病を治療することができると考えられている。例えば、酸セラミダーゼ阻害剤は、パーキンソン病の症状である運動障害や記憶障害を改善するのに使用できる。
同様に、多発性硬化症のモデルである慢性の実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の間、マウスの中枢神経系においてラクトシルセラミド（ＬａｃＣｅｒ）がアップレギュレートされることが観察されている（非特許文献１９）。ＬａｃＣｅｒの増加は、酸セラミダーゼ（ラクトシルセラミドからラクトシルスフィンゴシンへの変換酵素）による変換を介して、ラクトシルスフィンゴシン（ＬａｃＳｐｈ）の増加ももたらす可能性があると考えられる。多発性硬化症に罹った被験者の細胞のリソソームコンパートメントにおいて、ラクトシルスフィンゴシンが毒性又はその他の有害なレベル又は濃度になるまで蓄積されることを考慮すると、酸セラミダーゼ阻害剤を投与することにより、ラクトシルスフィンゴシンの蓄積を減少させ、それによって多発性硬化症を治療することができ、多発性硬化症に関連する症状を改善することまで含まれると考えられる。
アルツハイマー病の被験者では、酸セラミダーゼのレベルが上昇し活性化し得ることが観察されている（非特許文献２０）。アルツハイマー病に罹った被験者の細胞のリソソームコンパートメントにおいて、スフィンゴシン又はスフィンゴシンアナログが、毒性又は他の有害なレベル又は濃度になるまで蓄積されることを考慮すると、酸セラミダーゼ阻害剤の投与により、スフィンゴシン又はスフィンゴシンアナログの蓄が減り、それによってアルツハイマー病を治療することができ、アルツハイマー病に関連する症状を改善することまで含まれると考えられる。
さらに、アルツハイマー病をはじめとする、多くの前述の神経変性疾患は、一定の認知機能障害及び認知機能の低下又は喪失と関連していることから、有効な酸セラミダーゼ阻害剤を、治療を必要とする対象者に投与することで、認知機能障害及び認知機能の喪失を軽減、安定化、又は回復させることができると考えられる。認知機能とは、一般的に、人が考えを認識し、知覚し、理解するための精神的プロセスを指す。認知機能には、知覚、思考、学習、推論、記憶、認識、判断能力のすべての側面が含まれる。認知機能障害とは、一般的に思考プロセスに問題がある状態や症状を指す。認知機能障害は、高次推論能力の障害や低下、物忘れ、記憶障害、学習障害、集中力の低下、知能の低下など、認知機能の低下を示す１つ以上の症状として現れることがある。
認知機能及び認知障害は、当技術分野でよく知られているテストを使えば容易に評価することができる。これらのテストの成績を経時的に比較して、治療を受けた患者が改善しているか、あるいはさらなる低下が止まったか、あるいは遅くなったかを、その患者の以前の低下率と比較して、あるいは平均的な低下率と比較して判断することができる。人間の患者を評価するための、記憶や学習を含む認知機能のテストは、当技術分野ではよく知られており、アルツハイマー病などの認知障害を有する又はその疑いのある被験者を評価（時計を描くテストが含まれるが）、及び監視するために定期的に使用されている（非特許文献２１）。健康な人であっても、これらの標準的な認知機能テストは、経時効果の有効性を評価する上で何時でも用いることができる。
特定の実施形態では、化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は本明細書に開示の化合物を含む医薬組成物を、治療を必要としている対象者における神経変性疾患を治療するために使用することができる。本発明では、対象者における神経変性疾患を治療する方法が提供される。本方法には
、対象者における神経変性疾患を治療するために、有効量の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は本明細書に開示の医薬組成物を、単独又は別の治療剤と組み合わせて対象者に投与するこがを含まれる。
例示的な神経変性疾患としては、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体病、認知症（例えば．前頭側頭型認知症）、多系統萎縮症、多発性硬化症、てんかん、双極性障害、統合失調症、不安障害（例えば、パニック障害、社会不安障害又は全般的不安障害）又は進行性核上性麻痺が挙げられる。
本開示の化合物は、他の治療法及び／又は治療剤と組み合わせて使用できると考えられる。本発明には、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、もしくは（Ｉ－ｃ）の化合物、又は本明細書に記載された組成物、及び前記の共働により有益な効果が発現することを図る特定の治療レジメンの一部としての、第２の治療及び／又は薬剤とを併用して投与する併用療法が包含される。
パーキンソン病の治療中、酸セラミダーゼ阻害剤をカルビドパ及び／又はレバドパ、ドーパミンアゴニスト薬、モノアミン酸化酵素Ｂ阻害剤、カテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ阻害剤、抗コリンゲン剤、又はアマンタジンと組み合わせて投与することができる。アルツハイマー病の治療中、酸セラミダーゼ阻害剤をコリンエステラーゼ阻害剤及び／又はメマンチンと組み合わせて投与することができる。ハンチントン病の治療中、酸セラミダーゼ阻害剤を、テトラベナジン；ハロペリドール、クロルプロマジン、クエチアピン、リスペリドン、オランザピンなどの抗精神病薬；アマンタジン、レベチラセタム、クロナゼンパムなどの舞踏病抑制剤；シタロプラム、フルオキセチン、セルトラリンなどの抗うつ剤；バルプロエート、カルバマゼピン、ラモトリギンなどの気分安定剤と組み合わせて投与することができる。
筋萎縮性側索硬化症の治療中、酸セラミダーゼ阻害剤を、リルゾール；シクロベンザプリンＨＣｌ、メタキサロン、ロバキシンなどの筋肉の痙攣改善剤；チザニジン塩酸塩、バクロフェン、ダントロレン等の痙性改善剤；カフェイン、クエン酸カフェイン、安息香酸カフェイン注射剤等の疲労回復剤；グリコピロレート、プロパンテリン、アミトリプチリン、ノルトリプリリン塩酸塩、スコポラミン等の唾液分泌過多改善剤；グアイフェネシン、アルブテロール吸入剤、アセチルシステインなどの痰の切れ改善剤；オピオイドなどの疼痛改善剤；抗けいれん剤又は抗てんかん剤；セロトニン再取り込み阻害剤；抗うつ剤；ベンゾジアゼピン、非ベンゾジアゼピン系催眠剤、メラトニン受容体刺激剤、抗不眠剤、オレキシン受容体アンタゴニストなどの睡眠障害改善剤；デキストロメトルファン／キニジンなどの情動調節障害用の製剤など、と組み合わせて投与することができる。
多発性硬化症の治療中、酸セラミダーゼ阻害剤を、コルチコステロイド、βインターフェロン、グラチラマー酢酸塩、ジメチルフマレート、フィンゴリモド、テリフルノミド、ナタリズマブ、ミトキサントロン、バクロフェン及びチザニジンと組み合わせて投与することができる。びまん性レビー小体病の治療時には、酸セラミダーゼ阻害剤を、コリンエステラーゼ阻害剤、カルビドパ及び／又はレボドパなどのパーキンソン病治療薬、クエチアピンやオランザピンなどの抗精神病薬と組み合わせて投与することができる。
多系統萎縮症の治療時には、酸セラミダーゼ阻害剤を、フルドロコルチゾン、サイリドスチグミン、ミドドリン、ドロキシドパなどの血圧を上げる薬物；カルビドパ及び／又はレボドパなどのパーキンソン病の薬物と組み合わせて投与することができる。前頭側頭型認知症の治療時には、酸セラミダーゼ阻害剤を、抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、及び抗精神病薬と組み合わせて投与することができる。進行性核上性麻痺の治療
時には、酸セラミダーゼ阻害剤を、カルビドパ及び／又はレボドパなどのパーキンソン病治療薬と組み合わせて投与することができる。当業者であれば他の組み合わせも考えられることは理解されよう。
Ｖ．医療用途向けに使用するキット
本発明の別の態様では、疾患を治療するキットが提供される。このキットには、以下のものが含まれる：ｉ）医学的疾患、例えば、癌（メラノーマなど）、リソソーム性蓄積症（クラッベ病、ファブリー病、テイ・サックス病、ポンペ病、ハンター症候群、ニーマン・ピック病タイプＡ及びＢ、ゴーシェ病など）、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症など）、炎症性疾患及び痛みなどの治療を行うための説明書、及びｉｉ）本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の関連有機化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物、又は本明細書に記載の組成物である。キットは、本明細書に記載の化合物又は本明細書に記載の関連有機化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物を一の量含む、１つ以上の単位剤形を含み得る。ここでこれらの化合物は、前記医学的疾患、癌（メラノーマなど）、リソソーム性蓄積症（クラッベ病、ファブリー病、テイ・サックス病、ポンペ病、ハンター症候群、ニーマン・ピック病Ａ型及びＢ型、ゴーシェ病など）、及び神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症など）、炎症性疾患、及び痛みを治療するのに効果的である。
以上の説明では、置換ベンズイミダゾールカルボキサミド及び関連有機化合物、置換ベンズイミダゾールカルボキサミド又は関連有機化合物を含む組成物、置換ベンズイミダゾールカルボキサミド又は関連有機化合物の使用方法、及びキット、の本発明の数々の態様及び実施形態について説明した。本特許出願では、態様及び実施形態のすべての組み合わせ及び順番を具体的に考えることができる。例えば、本発明においては、本明細書に記載の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物又は係る化合物を含む組成物の治療上有効量を投与することによって、ヒトの患者が患うゴーシェ病、パーキンソン病、レビー小体病、認知症、又は多系統萎縮症などの医学的疾患を治療することが考えられる。さらに、例えば、本発明では、医学的疾患、例えば、癌（メラノーマなど）、リソソーム性蓄積症（クラッベ病、ファブリー病、テイ・サックス病、ポンペ病、ハンター症候群、ニーマン・ピック病タイプＡ及びＢ、ゴーシェ病など）、及び神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症など）、炎症性疾患、及び痛み、を治療するキット、並びにｉｉ）本明細書に記載の化合物又は関連有機化合物、例えば式（Ｉ）の化合物、例えば式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物、又はそのような化合物を含む組成物、が提供されると考えられる。
別の態様では、本発明は、癌を患い、以下の化合物又は医薬組成物を、治療を必要としている対象者を治療する方法において使用する、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は本開示の医薬組成物を提供し、そしてその方法には、対象者に治療上有効量の該化合物又は該医薬組成物を投与することが含まれる。
別の態様では、本発明は、リソソーム性蓄積症を患い、以下の化合物又は医薬組成物を、治療を必要としている対象者を治療する方法において使用する、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は本開示の医薬組成物を提供し、そしてその方法には、対象者に治療上有効量の該化合物又は該医薬組成物を投与することが含まれる。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患を患い、以下の化合物又は医薬組成物を、治療を必要としている対象者を治療する方法において使用する、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は本開示の医薬組成物を提供し、そしてこの方法には、対象者に治療上有効量の該化合物又は該医薬組成物を投与することが含まれる。
別の態様において、本発明は、炎症性疾患を患う対象者が必要とする治療方法において使用する、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は本開示の医薬組成物を提供し、そしてその方法には、対象者に治療上有効量の該化合物又は該医薬組成物を投与することが含まれる。
別の態様において、本発明は、癌を患い、治療を必要としている対象者を治療する医薬を製造するための、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）又は（Ｉ－ｃ））又は本開示の医薬組成物の使用を提供し、そしてこの方法には、対象者に治療上有効量の該化合物又は該医薬組成物を投与することが含まれる。
別の態様において、本発明は、リソソーム性蓄積症を患い、治療を必要とする対象者を治療するための医薬を製造するための、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）又は（Ｉ－ｃ））又は本開示の医薬組成物の使用を提供し、そしてこの方法には、対象者に治療上有効量の該化合物又は該医薬組成物を投与することが含まれる。
別の態様では、本発明は、神経変性疾患を患い、治療を必要としている対象者を治療するための医薬を製造し、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）又は（Ｉ－ｃ）の化合物）又は本開示の医薬組成物の使用を提供し、そしてこの方法には、対象者に対して治療上有効量の該化合物又は医薬組成物を投与することが含まれる。
別の態様では、本発明は、炎症性疾患を患い、治療を必要としている対象者を治療するための医薬を製造し、本明細書に開示の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物、例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）又は（Ｉ－ｃ））又は本開示の医薬組成物の使用を提供し、そしてこの方法には、治療上有効量の該化合物又は該医薬組成物を対象者に投与することが含まれる。
以下に記載される本発明は、概して、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるであろうが、これらは単に本発明の特定の態様及び実施形態を説明するためのものであり、本発明を限定することを意図するものではない。特定の実施例において、記載の手順に従って生成した化合物の量を収率と併せて、「標記化合物（１０ｍｇ；９０％）」というフォーマット形式で表す場合があるが、これは標記化合物１０ｍｇが得られ、その収率が９０％に相当することを意味する。
実施例１－イミダゾールカルボキサミド化合物及び置換イミダゾール化合物の調製
下記第パートＩに記載の一般的な手順に基づき、イミダゾールカルボキサミド化合物を調製した。一般的な手順に従って調製した具体的なイミダゾールカルボキサミド化合物は、以下のパートＩＩで提供される。
パートＩ－一般手順
置換イミダゾール調製の一般的手順Ａ
ブロモアルキル／ヘテロアリールアルカノンホルムアミド（２０．０ｅｑ）を１８０℃で８～１０時間攪拌した。反応混合物を室温（ＲＴ）に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機相を水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、置換イミダゾールを得た。場合により、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１０：１～４：１）により精製して、置換イミダゾールを得た。
イミダゾールカルボキサミド調製の一般的手順Ｂ
方法１：ＤＣＭ又はＣＨ３ＣＮ中の置換イミダゾール（１．０ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（２．０～５．０ｅｑ）の溶液（５～２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）に、０℃又は室温でイソシアナ－ト（１．２～４．０ｅｑ）（例えば、（２－イソシアナトエチル）ベンゼン）を追加した。得られた混合物を、常温又は還流下で、２時間～一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー又はプレパラトリーＨＰＬＣで精製して、純度を高めるために必要に応じて有機溶媒でさらに倍散したイミダゾールカルボキサミドを得た。
方法２：０℃又は－７８℃下、ＤＣＭ（８～２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の置換イミダゾール（１．０ｅｑ）及びトリホスゲン（０．５～１．０ｅｑ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．０ｅｑ）を添加した。反応混合物を０℃で１０分～２時間撹拌し、０℃又は－７８℃でアミン（１．２～３．０ｅｑ）を加え、反応混合物を０℃又は室温で１時間から４時間撹拌し、ＤＣＭで希釈、水、ブラインで洗浄、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー又はプレパラトリーＨＰＬＣで精製して、イミダゾールカルボキサミドを得た。
イミダゾールカルボキサミド調製の一般的手順Ｃ
ＤＣＭ（５～２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の置換イミダゾール（１．０ｅｑ）及びＥｔ３Ｎ（２．０～５．０ｅｑ）の溶液に、０℃にて、ＤＣＭ（２～１０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中のクロロ蟻酸４ニトロフェニル（１．２～２．０ｅｑ）の溶液を追加した。次に、この混合物を０℃で１０～３０分間撹拌し、その後、アミン（１．５～５．０ｅｑ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０～６０分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純度を上げるために必要に応じてさらに有機溶媒で倍散したイミダゾールカルボキサミドを得た。
鈴木クロスカップリングを用いた環状結合イミダゾールを得る一般的手順Ｄ
ブロモイミダゾール化合物（１ｅｑ）、有機ホウ素酸又は有機ホウ素エステル（１．１ｅｑ）、Ｎａ２ＣＯ３（３．０ｅｑ）及び１，４－ジオキサン／水（４０ｍＬ／ｍｍｏｌ；５／１）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（５ｍｏｌ％）又はＰｄ（ＰＰｈ３）４（５ｍｏｌ％）の懸濁液を、Ｎ２下、９０℃～１２０℃で１２時間～１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）でクエンチし、得られた混合物をＥＡ（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ×３）で抽出した。有機相を水（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びブライン（３０ｍＬ／ｍｍｏｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、結合環系を得た。
２－ブロモ置換イミダゾールのＯ－アルキル化の一般的手順Ｅ
置換アルコール（０．７５Ｍ）中の２－ブロモ置換イミダゾール（１．０ｅｑ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＮａ（５．０ｅｑ）を添加した。混合物をマイクロ波条件下、１２０℃で２時間又は１５０℃で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残渣をカラム（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ；１０：
１～５：１）又は（ＰＥ：ＥＡ；１０：１～５：１）で精製して、Ｏ－置換イミダゾールを得た。
ＳＥＭ保護基の脱保護の一般的手順Ｆ
方法１：ＤＣＭ（２Ｍ）中の置換ＳＥＭ保護イミダゾール（１．０ｅｑ）の溶液に、ＴＦＡ（２．５Ｍ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮した。その後、水を加え、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを８に調整した。ＥＡで抽出した後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、その後の反応に直接使用した。他の例では、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１～５：１）により精製して、脱保護された置換イミダゾールを得た。
方法２：３７％ＨＣｌ／ジオキサン（４．０ｍｏｌ／Ｌ）中の置換ＳＥＭ保護イミダゾール（１．０ｅｑ）の溶液を６０℃で１８時間撹拌し、反応混合物を冷却、濃縮して水を加え、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液でｐＨを８に調整した。ＥＡで抽出した後、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して、脱保護された置換イミダゾールを得た。
パートＩＩ－特定のイミダゾール化合物及び中間体の調製
特定のイミダゾールカルボキサミド及び中間体を調製するための例示的な手順を以下に提供する。以下の実施例では、イミダゾールカルボキサミド及び中間体の多段階合成について説明する。中間体の合成を含む様々な段階については、以下でより詳細に議論する。
２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エタン－１－アミン
Figure 2022549228000039
ＢＨ３－ＴＨＦ（１Ｍ、１００ｍＬ）中の１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、４０℃で一晩攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチした。固体を濾過し、液体をＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノールを無色オイルとして得た（７．０ｇ、７７．０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ４．９４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８７－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７９（ｍ，２Ｈ）。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール（２ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴｓＣｌ（３．２７ｇ、１７．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．３４ｇ、４２．８４ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物をＮ２下、室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホン酸（２ｇ、４７．６％）を無色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳｍ／ｚ：２９５．１「Ｍ＋Ｈ」＋。純度（２１４ｎｍ）：９０％；ｔＲ＝１．１３分。
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（２ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、１８－クラウン－６（２．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（６６４ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を５５℃で４８時間Ｎ２下に攪拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ×
３）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮して、２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アセトニトリル（８００ｍｇ、７８．９％）を淡黄色油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ２．８１（ｓ，２Ｈ）、１．２４－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．９５－０．９２（ｍ，２Ｈ）。
Ｎ２下、ＢＨ３－ＴＨＦ（１Ｍ、１０ｍＬ）中の２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）アセトニトリル（８００ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液を、７０℃に加熱し、一晩攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、メタノール性ＨＣｌ（２ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を濃縮し、ＥＡを添加した。得られた固体を濾過して集め、標記化合物（３００ｍｇ、２９．５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ－ｄ４）：δ３．１３－３．０７（ｍ，２Ｈ）、１．９８－１．９２（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．０９－１．０５（ｍ，２Ｈ）、０．８２－０．８１（ｍ，２Ｈ）。
３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン－１－アミン
Figure 2022549228000040
ＢＨ３－ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（６．０ｇ、３８．９ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノールを無色の油として得た（５．０ｇ、９１．７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８６－０．７５（ｍ，４Ｈ）。
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メタノール（５．０ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７．２ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＣｌ（７．５ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製して、（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（７．９ｇ、７５．２％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．０４（ｍ，２Ｈ）、０．９２（ｍ，２Ｈ）。
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中のマロン酸ジイソプロピル（１２．３ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の溶液に，０℃でＮａＨ（ミネラル中６０％、３．１ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、反応混合物を室温に温め、ＮａＩ（３．９ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦ（８０ｍＬ）中の（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル４－メチルベンゼンスルホネート（７．７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製し、ジイソプロピル２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）マロネート（５．０ｇ、６１．６％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ４．９１（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６．３Ｈｚ，１２Ｈ）、０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７６（ｍ，２Ｈ）。
ＭｅＯＨ／ジオキサン／水（１／１／１、８０ｍＬ）中の２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）マロネート（４．９ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（３．８ｇ、９４．８ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。この混合物を室温に冷却し、有機溶媒を減圧下で除去した。水層を３Ｍ塩酸で酸性化し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）マロン酸（３．６ｇ、１００％）を黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９１（ｓ，２Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．０８（Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．７７（ｍ，２Ｈ）を得た。
ピリジン（５０ｍＬ）中の２－（（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）メチル）マロン酸（３．６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の溶液を１００℃に加熱し、一晩撹拌した後、室温に冷却し、乾固した。残留物を３Ｎ塩酸に溶解し、混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン酸（２．４ｇ、８２．８％）を黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１８（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、０．８６（ｍ，２Ｈ）、０．７５（ｍ，２Ｈ）。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０滴）中の３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン酸（２．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及び塩化オキサリル（２．４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した後、濃縮して乾燥させた。残留物をＤＣＭと共蒸発させた後、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解した。この混合物を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮＨ４ＯＨ（１５Ｍ、１２．６ｍＬ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加え、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をブラインで処理し、ＥＡ（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで濃縮して、３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド（２．０ｇ、８７．４％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．３０（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｍ，２Ｈ），０．７１（ｍ，２Ｈ）を得た。
ＢＨ３－ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド（５００ｍｇ）の溶液を７０℃で一晩攪拌した後、室温に冷却し、水でクエンチし、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、乾燥まで濃縮して、標記化合物（３００ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－ブロモ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール
Figure 2022549228000041
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４，５－トリブロモ－１Ｈ－イミダゾール（５．０ｇ，１６．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（７９５ｍｇ、３３．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、ＳＥＭＣｌ（４．０８ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）を内温が０℃～５℃になるような速度で滴下して加えた。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で精製して、２，４，５－トリブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６．０ｇ、８３．９％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）＞９９％以上；ｔＲ＝１．６０分。
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の２，４，５－トリブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＭｅ（３．７５ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をマイクロ波条件下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、４，５－ジブロモ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（３．０ｇ、５６．６％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８５．１．［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）＞９９％以上、ｔＲ＝２．３４分。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４，５－ジブロモ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５ｍｏｌ／Ｌ、３．１ｍＬ）を加え、混合物を－７８℃で３時間撹拌した。その後、混合物を２０ｍＬの氷水に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製し、標記化合物（１．７ｇ、７１．１％）を淡黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．６３（ｓ，１Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）＞９４％以上、ｔＲ＝２．１８分。
４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール
Figure 2022549228000042
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の１－ブロモ－３，３－ジメチルブタン－２－オン（１．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）、ｏ－メチルイソ尿素スルフェート（１．４４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（１．４０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、標記化合物を無色の油として得た（１４０ｍｇ、２７．９％）。
２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール
Figure 2022549228000043
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２，４，５－トリブロモ－１Ｈ－イミダゾール（５．０ｇ、１６．５６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（７９５ｍｇ、３３．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＳＥＭＣｌ（４．０８ｇ、２４．５９ｍｍｏｌ）を、内温が０℃～５℃になるような速度で、冷えたスラリーに滴下しながら加えた。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で精製して、２，４，５－トリブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６．０ｇ、８３．９％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％以上；ｔＲ＝１．６０分。
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）中の２，４，５－トリブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６．０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメタノラート（３．７５ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）を加えた後、混合物をマイクロ波条件下、１１０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、４，５－ジブロモ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（３．０ｇ、５６．６％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）＞９９％以上、ｔＲ＝２．３４分。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４，５－ジブロモ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（３．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２．５ｍｏｌ／Ｌ、６．２ｍＬ）を加えた後、混合物を－７８℃で２時間撹拌した。混合物を２０ｍＬの氷水に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製し、５－ブロモ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．２ｇ、６７．４％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）＞９９％以上；ｔＲ＝１．１４分。
５－ブロモ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．２ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の、濃縮ＨＣｌ／ＴＨＦ（６ｍｌ／６ｍｌ）溶液を室温で３時間撹拌した。２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ値を９に調整した。ＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（３６０ｍｇ、６９．８％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２－Ｎ－フェネチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000044
一般手順Ｂ（方法１）に従い、ＤＣＭ中の４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（０．２０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（０．３１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１４ｇ、３５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．２２（ｍ，８Ｈ），３．５１（ｂｒ ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１．９５分。
実施例３－４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000045
一般的な手順Ａに従い、１－ブロモ－３，３－ジメチルブタン－２－オン（０．２０ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）から、４－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール（０．５０ｇ、３５％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：６５％；ｔＲ＝１．１４分。
一般手順Ｂ（方法１）に従い、ＤＣＭ中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール（０．２０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（０．２０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３９ｍｇ、９．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３２－７．２１（ｍ，６Ｈ），３．４６－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％，ｔＲ＝１．９５分。
実施例４－Ｎ－フェネチル－４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000046
一般手順Ａに従い、２－ブロモ－１－（ピリジン－２－イル）エタノン臭化水素酸塩（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）から、２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１８０ｍｇ、８６％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２５４ｎｍ）＞９７％以上、ｔＲ＝１．３８分。
一般手順Ｂ（方法１）に従い、ＣＨ３ＣＮ中の２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（１
６２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４３ｍｇ、１２％）を黄色固体として得た１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２９－７．１５（ｍ，４Ｈ），５．９５（ｓ， １Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８％；ｔＲ＝６．４２分．
実施例５－Ｎ－フェネチル－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000047
一般手順Ａに従い、２－ブロモ－１－（ピリジン－３－イル）エタノン臭化水素酸塩（２．００ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）から、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（０．７０ｇ、６７．９％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：７８％；ｔＲ＝０．７２分。
一般手順Ｂ（方法１）に従い、ＤＣＭ中の３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（０．５０ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（０．６１ｇ、４．１４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（０．１３ｇ、１３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２０（ｍ，５Ｈ），３．５３－３．４８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１．７５分。
実施例６－Ｎ－フェネチル－４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000048
一般的な手順Ａに従い、２－ブロモ－１－（ピリジン－４－イル）エタノン臭化水素酸塩（５５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（２５０ｍｇ、８６％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）＞９７％以上；ｔＲ＝１．１０分。
一般手順Ｂ（方法１）に従い、ＣＨ３ＣＮ中の４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）
ピリジン（１４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（１９４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１４ｍｇ、５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３２－７．２０（ｍ，３Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝６．７２分。
実施例７－２－メチル－Ｎ－フェネチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000049
一般手順Ｂ（方法１）に従い、２－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（０．２０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（０．２２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）ＤＣＭを用いて、標記化合物（１４．０ｍｇ、３．６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，５Ｈ），５．５５（ｂｒ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳｍ／ｚ：３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５％；ｔＲ＝１．６５分。
実施例８－２－メトキシ－Ｎ－フェネチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000050
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－１－フェニルエタノン（２．０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、メチル＝カルバムイミダート塩酸塩（１．１７ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．８０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱し、６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）で精製して、２－メトキシ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（８００ｍｇ、６６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５％；ｔＲ＝０．５８分。
一般手順Ｂ（方法１）に従い、ＤＣＭ中の２－メトキシ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（２５３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（８０ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ
），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％以上、ｔＲ＝９．８６分。
実施例９－４－フェニル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000051
一般手順Ｃに従い、４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（０．３０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及び３－フェニルプロパン－１－アミン（０．３１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２４２ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４１－７．２３（ｍ，９Ｈ），５．５６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝２．０１分。
実施例１０－４－（６－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000052
ＭｅＯＨ（３０．０ｍＬ）中の６－ブロモピコリンアルデヒド（３．００ｇ、１６．２２ｍｍｏｌ）、ＮＨＭｅ２（１．１０ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．５３ｇ、２４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。ＭｅＯＨを除去し、残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／１）で精製し、１－（６－ブロモピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１．３ｇ、３８．２％）を褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：８４％；ｔＲ＝１．６８分。
１－（６－ブロモピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（１．１０ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）、４－（トリブチルスタンニル）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール（４．６３ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出し、水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ）で精製し、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（６－（１－ト
リチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）メタナミン（０．６ｇ、２６．３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：８４％；ｔＲ＝１．３２分。
Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（６－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（０．５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を４Ｎ塩酸－ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。その後、固体をろ過し、乾燥させて、１－（６－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．１２ｇ、５４．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：７５％；ｔＲ＝０．４４分。
一般手順Ｂ（方法１）に従い、ＤＣＭ中の１－（６－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．１０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（０．０９ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）から、白色固体として表題化合物（８．６ｍｇ、５．０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０１（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），７．９８－７．９１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．１９（ｍ，５Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９７％；ｔＲ＝６．３４分。
実施例１１－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000053
一般手順Ｂ（方法１）に従い、ＤＣＭ中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（２１４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４０ｍｇ、１３％）を白色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％以上、ｔＲ＝９．４７分。
実施例１２－２－メトキシ－４－フェニル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000054
一般手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（１７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び２－フェニルプロピルアミン（１２１ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（３０ｍｇ、９９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８９－７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．２８（ｍ，８Ｈ），６．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０－１．７７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝９．９８分。
実施例１３－Ｎ－（２－メチル－２－フェニルプロピル）－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000055
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１５４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）と２－メチル－２－フェニルプロパン－１－アミン（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２７．９ｍｇ、８．２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，５Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４５（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９８％以上，ｔＲ＝１．３３分。
実施例１４－Ｎ－（３－フェニルプロピル）－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000056
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（２００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び３－フェニルプロパン－１－アミン（２２３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（７５ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｄｄ，
Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．２６（ｍ，７Ｈ），５．４６（ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｐ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝５．９４分。
実施例１５－Ｎ－（２－メチル－３－フェニルプロピル）－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000057
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２－メチル－３－フェニルプロパン酸（２．０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．５６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．３５，１３．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で０．５時間撹拌した後、ＮＨ４Ｃｌ（１．９５ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ，４０ｍＬ×２）及びＨＣｌ（１Ｎ，４０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、２－メチル－３－フェニルプロパンアミド（１．２ｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１．６２分。
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２－メチル－３－フェニルプロパンアミド（８００ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＬＡＨ（２４０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下、室温で１日間撹拌した。その後、水（２４０ｍｇ）、ＮａＯＨ（１５％、２４０ｍｇ）、水（７２０ｍｇ）を順次加えた。混合物を１０分間撹拌し、ろ過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）で精製して、２－メチル－３－フェニルプロパン－１－アミン（５００ｍｇ、６８％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１５０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９０％；ｔＲ＝１．５７分。
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（４００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）と２－メチル－３－フェニルプロパン－１－アミン（５３０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２６ｍｇ、２．４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，３Ｈ），５．６６（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１．９３分。
実施例１６－Ｎ－（３－フェニルブチル）－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000058
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３－（ピリジン－３－イル）ブタナール（３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＯ２ＮＨ４（１．１８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次にＮａＢＨ３ＣＮ（９００ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１Ｎ、４０ｍＬ×２）、ＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１２：１）で精製して、３－（ピリジン－３－イル）ブタン－１－アミン（１．５ｇ、６０％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１５１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９０％；ｔＲ＝１．６２分。
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と３－フェニルブタン－１－アミン（２１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１８ｍｇ、４．１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．５８－８．４３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．２６（ｍ，６Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｔｄ，Ｊ＝１２．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１５－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８．５％；ｔＲ＝１．６３分。
実施例１７－Ｎ－（２－フェノキシエチル）－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000059
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（２００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び２－フェノキシエタナミン（２２３ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（６７ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝５．６２分。
実施例１８－Ｎ－（２－フェノキシエチル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１
－カルボキサミド
Figure 2022549228000060
一般手順Ｃに従い、４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（０．３０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）と２－フェノキシエタナミン（０．３１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１８．５ｍｇ、４．３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８２（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９９－６．９２（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］」＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．６８分。
実施例１９－４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000061
一般手順Ｃに従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール（０．３０ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及び２－フェノキシエタナミン（０．３６ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（７６．８ｍｇ、１１．１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１－６．９０（ｍ，４Ｈ），６．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．８１（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈｚ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．５９分。
実施例２０－４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－（２－（ピリジン－３－イル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000062
一般手順Ｂ（方法２）に従い、４－ｔ－ブチル―１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）及び２－（ピリジン―３－イル）エタナミン（２３５．７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（８０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）
，８．４１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．７６－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．７９（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９７％以上、ｔＲ＝１．７６分。
実施例２１－Ｎ－ｉｓｏ－ペンチル－４－（ピリジン―３－イル）―１Ｈ－イミダゾール―１－カルボキサミド
Figure 2022549228000063
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１８７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）と３－メチルブタン―１－アミン（９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１２．９ｍｇ ３．９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９７ （ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６９（ｔｄ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５６（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％以上，ｔＲ＝１．４９分。
実施例２２－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－４－（ピリジン―３－イル）―１Ｈ－イミダゾール―１－カルボキサミド
Figure 2022549228000064
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１６１ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）と２－シクロプロピルエタンアミン（１３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２５．３ｍｇ ８．９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ），８．５７－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．４９（ｍ，２Ｈ），１．５８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８３－０．６６（ｍ，１Ｈ），０．５３（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），０．１８－０．０５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）＞９９％以上、ｔＲ＝１．４４分。
実施例２３－４－（ピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチル）―１Ｈ－イミダゾール―１－カルボキサミド
Figure 2022549228000065
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エタナミン塩酸塩（１８２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４ｍｇ、１．８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．０２（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４０（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），０．８４－０．７９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳｍ／ｚ：３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．１７分。
実施例２４－Ｎ－（２－イソ－プロポキシエチル）－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000066
一般的手順Ｃに従って、３‐（１Ｈ‐イミダゾール‐４‐イル）ピリジン（２００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及び２‐イソプロポキシエタンアミン（１８５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）により、標記化合物を黄色の固体として得た（１６．２ｍｇ、４．２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９６％以上；ｔＲ＝４．８８分。
実施例２５－４－フェニル－Ｎ－（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール―１－カルボキサミド
Figure 2022549228000067
一般手順Ｃに従い、４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エタナミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１２．３ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．０５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），０．６９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５％，ｔＲ＝８．５４分。
実施例２６－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000068
一般手順Ｃに従い、４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）と２－シクロプロピルエタナミン塩酸塩（１８２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１１８．１ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｓ，１Ｈ），３．５６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７６－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．５１（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．３０分。
実施例２７－Ｎ－イソ－ペンチル－４－フェニル―１Ｈ－イミダゾール―１－カルボキサミド
Figure 2022549228000069
一般手順Ｃに従い、４－フェニル―１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン―１－アミン（３３５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４０ｍｇ、４．７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．６７分。
実施例２８－４－（６－シアノピリジン－３－イル）－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000070
一般的な手順Ｄに従い、４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（５．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）及び６－フルオロピリジン―３－イルボロン酸（４．８ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を用いて、２－フルオロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（２．５ｇ、９４％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９４％；ｔＲ＝１．４４分。
ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中の２－フルオロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（２．５ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びＮａＣＮ（１．９ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２下１３０℃で１６時間撹拌した後、水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをプレパラトリーＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピコリノ－ニトリル（８３ｍｇ、９８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７１．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８％；ｔＲ＝１．１８分。
一般手順Ｂ（方法１）に従い、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピコリノニトリル（８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（１０８ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２８．１ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．１８（ｍ，５Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．５０分。
実施例２９－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000071
エ－テル（１０ｍＬ）中の１－（６－メチルピリジン－３－イル）エタノン（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｒ２（０．１５ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をろ過して、２－ブロモ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）エタノン（１ｇ、粗）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：６７％；ｔＲ＝１．７３分。
メタンアミド（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（６－メチルピリジン－３－イル）エタノン（１ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物を１８０℃で２時間撹拌した。そして、溶液を冷却し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルピリジン（１５０ｍｇ、２ステップで２６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９６％；ｔＲ＝１．４８分。
一般手順Ｂ（方法１）に従い、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルピリジン（１５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（２０８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物（１４９ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．３２（ｍ，６Ｈ），３．５０－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９６％；ｔＲ＝８．３５分。
実施例３０－４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000072
一般手順Ｄに従い、４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（１．３０ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）と６－フルオロピリジン－３－イルボロン酸（１．０４ｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を用いて、２－フルオロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（５００ｍｇ、４１．７％）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６４．０「Ｍ＋Ｈ」＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９４％以上；ｔＲ＝１．０６分。
一般手順Ｂ（方法１）に従い、ＤＣＭ中の２－フルオロ－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（３００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）
ベンゼン（２９８ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）から、標記化合物（５７．４ｍｇ、１０．６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ８．５７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｔ，Ｊ＝９．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ， Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２１（ｍ，３Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１１．２［Ｍ＋Ｈ］」＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％以上、ｔＲ＝１．８９分。
実施例３１－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000073
ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタノン（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（２．１ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で６時間撹拌した後、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製し、２－ブロモ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタノン（５００ｍｇ、１７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝１．５５分。
一般手順Ａに従い、２－ブロモ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタノン（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）から、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン（１１０ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）＞９９％以上、ｔＲ＝１．３５分。
一般手順Ｂ（方法１）に従い、ＤＣＭ中の５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（１６７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１３ｍｇ、７．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９７％以上，ｔＲ＝１．６５分。
実施例３２－Ｎ－（３－シクロプロピルプロピル）－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000074
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の３－シクロプロピルプロパンニトリル（３００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＬＡＨ（２４０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（８５０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を５０℃で１時間撹拌した。得られた混合物にＮａ２ＳＯ４・１０水を加え、混合物を室温で１時間撹拌した後、ろ過し、真空下で濃縮して、３－シクロプロピルプロパン－１－アミン（３００ｍｇ）を無色のオイルとして得て、これをそのまま次の工程で使用した。アセトアミド（１５ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（ピリジン－３－イル）エタノン（３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液を１８０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１．８２ｇ、８３．１％）を褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ
ｍ／ｚ：１４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝０．２１分。
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と３－シクロプロピルプロパン－１－アミン（１００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１４．１ｍｇ、７．５％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．５０（ｔｄ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７０（ｔｔ，Ｊ＝７．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ），０．５１－０．４１（ｍ，２Ｈ），０．０９－０．０２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９８．２９％，ｔＲ＝８．０１分。
実施例３３－Ｎ－（４－メチルペンチル）－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000075
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及び４－メチルペンタン－１－アミン（７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２７．９ｍｇ、１５．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．５９（ｄｄ，
Ｊ＝１３．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．３３－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．４３分。
実施例３４－４－（４－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000076
ジメチルアミン／ＴＨＦ（１０ｍＬ、４Ｎ）中の１－ブロモ－４－（ブロモメチル）ベンゼン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣をＮａ２ＣＯ３溶液でｐＨ＝９まで塩基性化し、ＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を濃縮して、１－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（６４０ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝０．６０分。
１－（４－ブロモフェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタナミン（６３９ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）の混合物（４．１ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（９１５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６００ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）をＮ２下、１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタナミン（５３０ｍｇ、６７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：７９％；ｔＲ＝０．７５分。
一般手順Ｄに従い、２－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（６００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジメチル－１－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）メタナミン（５２２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて、１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタナミン（２０２ｍｇ、５１％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９２％；ｔＲ＝１．１１分。
一般手順Ｂ（方法１）に従い、１－（４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（２０７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（１４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２８．７ｍｇ、８．２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，２Ｈ），５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．５４分。
実施例３５－Ｎ－イソ－ブチル－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000077
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１８０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）と２－メチルプロパン－１－アミン（１０８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４３．０ｍｇ、１４．２％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．００（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），１．０２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝４．４１分。
実施例３６－Ｎ－イソ－ペンチル－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000078
一般手順Ｄに従い、４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（５７６ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及び（６－メトキシピリジン－３－イル）ボロン酸（５００ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を用いて、粗５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン（３８０ｍｇ、５５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５％；ｔＲ＝１．４７分。
一般手順Ｂ（方法２）に従い、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン（３２０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びメチルブタン－１－アミン（３３５ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１５４．７ｍｇ、２９．４％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，３Ｈ），３．５４－３．５９（ｍ，２Ｈ），１．８１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９６．２７％，ｔＲ＝７．２５分。
実施例３７－Ｎ－イソ－ペンチル－４－（６－メチルピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000079
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（２．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＰＭＢＣｌ（３．７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃で１６時間撹拌し、氷水（２０ｍｌ）に注いだ。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、４－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール（３．３ｇ、６２％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：６５．８４％；ｔＲ＝１．６１分。
一般手順Ｄに従い、４－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール（８９７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び６－メチルピリジン－３－イルボロン酸（６００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を用いて、５－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルピリジン（７００ｍｇ、７４％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：３７．５４％；ｔＲ＝１．５８分。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルピリジン（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｅ（ＮＨ４）２（ＮＯ３）６（２．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）で精製し、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルピリジン（２００ｍｇ、５７％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：２６．５９％；ｔＲ＝１．２０分。
一般手順Ｂ（方法２）に従い、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルピリジン（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び３－メチルブチルアミン（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１９．４ｍｇ、１４．２％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），３．６５－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．３７（ｍ，５Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９７．３６％，ｔＲ＝５．９７分。
実施例３８－Ｎ－イソ－ペンチル－４－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000080
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１－（２－ブロモフェニル）エタン－１－オン（１０．０ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（８．９４ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ（１２．９ｇ、７５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で８時間撹拌した。反応混合物を冷却し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝９：１）で精製して、２－ブロモ－１－（２－ブロモフェニル）エタン－１－オン（１１．６ｇ、８３．８％）を褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９４％；ｔＲ＝１．３４分。
一般的な手順Ａに従い、ホルムアミド（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２－ブロモフェニル）エタン－１－オン（１１．６ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）から、４－（２－ブロモフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（１０．３ｇ、９１％）を褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９７％；ｔＲ＝０．６５分。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮａＨ（１．８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で４－（２－ブロモフェニル）－１Ｈ－イミダゾール（５．０ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。ＰＭＢＣｌ（５．２９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）で精製して、４－（２－ブロモフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール（３．７ｇ、４８．１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝１．６４分。
４－（２－ブロモフェニル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール（６００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（４６９ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４８３ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＰｄ［（ｔＢｕ）３Ｐ］２（８９．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、１２０℃で３時間、マイクロ波条件下で撹拌した。反応物を冷却し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６：１）で精製して、４－（２－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）－１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（４４０ｍｇ、７０．０％）を褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９９％ ｔＲ＝０．６８分。
ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）中の４－（２－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）－１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（４４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（１５０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２下、室温で１６時間撹拌し、濾過、濃縮して、４－（２－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン（４００ｍｇ、９０％）を黒色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
。純度（２１４ｎｍ）：８７％；ｔＲ＝１．７７分。
ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）中の４－（２－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）－１－メチル－ピペリジン（３００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２下、５５℃で１６時間撹拌し、ろ過、濃縮して、４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン（１００ｍｇ、５０％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：８７％；ｔＲ＝１．３１分。
一般手順Ｃに従い、４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェニル）－１－メチルピペリジン（２００ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）と３－メチルブタン－１－アミン（１０８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４０ｍｇ、１４％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，３Ｈ），２．１５－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝５．８７分。
実施例３９－Ｎ－（５－メチルヘキシル）－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000081
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び５－メチルヘキシルアミン（１１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４７ｍｇ、１６．２％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ），６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４９－３．４２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４４－１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．１８（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝５．９５分。
実施例４０－Ｎ－（４－シクロプロピルブチル）－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000082
一般手順Ｃに従い、２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾール（０．１０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と４－シクロプロピルブタン－１－アミン塩酸塩（０．１１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４１．３ｍｇ、２４．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７９－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．６７－０．６３（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０３－０．００（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９８％； ｔＲ＝６．８５分。
実施例４１－Ｎ－イソ－ペンチル－４－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000083
一般的な手順Ａに従い、２－ブロモ－１－（ピリジン－４－イル）エテノン（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジンを褐色の油として得た（２００ｍｇ、９１％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１４６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：８０％；ｔＲ＝０．３８分。
一般手順Ｃに従い、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）と３－メチルブチルアミン（１９５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４．４ｍｇ、１．２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ），５．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝７．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．５４（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝４．４８分。
実施例４２－Ｎ－ベンジル－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000084
一般手順Ｂ（方法１）に従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（２００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）及びベンジルイソシアネート（２７０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を白色固体として得た（４４．５ｍｇ、１０．１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．２６（ｍ，６Ｈ），６．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１．７８分
実施例４３－４－（６－イソ－プロピルピリジン－３－イル）－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000085
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（６－ブロモピリジン－３－イル）エタン－１－オン（２ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＢｒ（０．２ｍＬ）、次いでＢｒ２（１．９ｇ、１１．９９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、２－ブロモ－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）エタン－１－オン（３ｇ、粗）を灰色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：７９．２９％；ｔＲ＝０．９９分。
一般手順Ａに従い、２－ブロモ－１－（６－ブロモピリジン－３－イル）エタン－１－オン（２．７ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）から、２－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（６７０ｍｇ、３１％）を薄茶色の半固形物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：８０％；ｔＲ＝１．６０分。
一般手順Ｄに従い、２－ブロモ－５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（５２０ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロパ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４６８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を用いて、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（プロパ－１－エン－２－イル）ピリジン（３２０ｍｇ、７４．５％）を淡褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：８０．７９％；ｔＲ＝１．６８分。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（プロパ－１－
エン－２－イル）ピリジン（３２０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（５０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２下、室温で４時間撹拌した後、ろ過、濃縮して、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－イソプロピルピリジン（２８５ｍｇ、８８％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９６．４％；ｔＲ＝１．６７５分。
一般手順Ｃに従い、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－イソプロピルピリジン（２８５ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）と２－フェニルエタン－１－アミン（１８４ｍｇ、１．５２２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２０．４ｍｇ、４．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２０（ｍ，４Ｈ），５．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１２．７，６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０８（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３５．１［Ｍ＋Ｈ］。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．４６分。
実施例４４－４－（５－（（ジメチルアミノ）メチル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000086
トルエン（３０ｍＬ）中の５－ブロモニコチンアルデヒド（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、４－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（２．９ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２－ヘキサブチルジスタンナン（６．２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＢｒ（１．５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２下、１００℃で１６時間撹拌し、冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ニコチンアルデヒド（６００ｍｇ、１８．５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：４６．６２％；ｔＲ＝０．８３５分。
５－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ニコチンアルデヒド（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＮＨＭｅ２塩酸塩（３２３ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（４００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ））の混合物を室温で１時間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（２４９ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮して、Ｎ，Ｎ－ジメチル（５－（１－（２－（トリメチルシリル）エトキシメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）メタナミン（１ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：５７．８５％；ｔＲ＝１．９５分。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮ，Ｎ－ジメチル（５－（１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）メタナミン（１
．０ｇ，３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦ（１．５６ｇ，６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で４０時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製し、（５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（６００ｍｇ，祖）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ
ｍ／ｚ：２０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：７５．９９％、ｔＲ＝１．４３分。
一般的な手順Ｂ（方法１）に従い、（５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタナミン（２０２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（１６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１８ｍｇ、５．１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２３（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５．９６％；ｔＲ＝１．７９分。
実施例４５－Ｎ－（３，３－ジメチルブチル）－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000087
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３，３－ジメチルブタン－１－アミン（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２１．３ｍｇ、７．８％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３６－７．３３（ｍ，１Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５１－３．４６（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳｍ／ｚ：２７２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝５．９５分。
実施例４６－Ｎ－イソ－ペンチル－４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000088
一般手順Ｃに従い、２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（２６０ｍｇ、１
．８ｍｍｏｌ）と４－メチルペンタン－１－アミン（２３５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４２．４ｍｇ、９．１％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５０－３．４１（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄｑ，Ｊ＝１３．２，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．９７分。
実施例４７－Ｎ－イソ－ペンチル－４－（１－メチルピペリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000089
一般的な手順Ｄに従い、４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（４３８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（９２７ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から、ｔｅｒｔ－ブチル５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５９０ｍｇ、７９％）が黄色の固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：７９％；ｔＲ＝１．５１分。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＰｔＯ２（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｈ２（１ａｔｍ）下、５０℃で４８時間撹拌した後、ろ過した。濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、素）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：８０％；ｔＲ＝０．８０分。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に，０℃でＬＡＨ（３０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した後、ろ過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製し、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチルピペリジン（４５０ｍｇ、粗）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：３９％；ｔＲ＝１．２１分。
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチルピペリジン（８２．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と３－メチルブチルアミン（５２．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２３．０ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，２Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，３Ｈ），３．２３－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．５２（
ｍ，５Ｈ），２．０３－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．７０－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．０５－０．８７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝４．８８分。
実施例４８－Ｎ－イソ－ペンチル－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000090
４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（１．３ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（２．３６７ｇ、１０．６１ｍｍｏｌ）の混合物、ＰＤ［（ｔ－Ｂｕ）３Ｐ］２（４５３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１．８７４ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン／水（１０ｍＬ，２／１）に入れ、Ｎ２下、マイクロ波条件で４時間かけて１００℃まで加熱した。混合物を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：１）で精製して、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（２２０ｍｇ、１５％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝０．９８分。
ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１６７ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ２（６７ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下、室温で一晩攪拌した。混合物をろ過し、濃縮して、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチルピペリジン（１６０ｍｇ，９４％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６６．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：８６％；ｔＲ＝０．６６分。
一般手順Ｃに従い、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチルピペリジン（１５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）と３－メチルブタン－１－アミン（９５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２４．１ｍｇ、１０％）を黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１１（ｓ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４６－３．２９（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，５Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７２－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳｍ／ｚ：２７９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９２．２４％，ｔＲ＝４．９０分。
実施例４９－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メチル－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000091
一般手順Ｄに従い、４－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びピリジン－３－イルボロン酸（５００ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を用いて、３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（２６０ｍｇ、５２％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）＞９０％；ｔＲ＝０．３３分。
一般手順Ｃに従い、３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３－メチルブタン－１－アミン（９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２４．６ｍｇ、９．０％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４－８．９０（ｍ，１Ｈ），８．５０－８．４７（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９－７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５１－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．８１－１．５４（ｍ，３Ｈ），１．０１－０．９８（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％以上、ｔＲ＝１．４９分。
実施例５０－Ｎ－イソ－ペンチル－４－（チアゾール－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000092
一般手順Ａに従い、２－ブロモ－１－（チアゾール－２－イル）エタノン（１．００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）から、２－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）チアゾール（０．５０ｇ、６８．４％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５％；ｔＲ＝１．２７分。
一般手順Ｃに従い、２－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）チアゾール（０．１０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）と３－メチルブチルアミン（０．０６ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２９．６ｍｇ、１７．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．９９分。
実施例５１－Ｎ－イソ－ペンチル－４－（チアゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000093
Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）中の１－（チアゾール－５－イル）エタノン（０．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（８ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾過して、２－ブロモ－１－（チアゾール－５－イル）エタノン（０．３ｇ、３７．５％）を灰色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９０．９３％；ｔＲ＝０．７２分。
一般手順Ａに従い、２－ブロモ－１－（チアゾール－５－イル）エタノン（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）から５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾール（０．２ｇ、９１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：４６．４０％；ｔＲ＝１．０４分。
一般手順Ｃに従い、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾール（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び３－メチルブチルアミン（１３６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１４．３ｍｇ、４．１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７５－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．７６分。
実施例５２－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メトキシ－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000094
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（ピリジン－３－イル）エタノン（１．０ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、メチル＝カルムイミダート（３．７２ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（８．４５ｇ、１００．６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製して、３－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（３２０ｍｇ、３６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５％；ｔＲ＝１．２２分。
一般手順Ｃに従って、３－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び３－メチルブチルアミン（９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物（４２．２ｍｇ、１６．８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝４．
８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．２６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ
ｍ／ｚ：２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％以上；ｔＲ＝６．１１分。
実施例５３－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－メトキシ－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000095
一般手順Ｃに従い、３－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び２－シクロプロピルエタンアミン（９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（６１．６ｍｇ、２４．２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８９－１．７８（ｍ，１Ｈ），０．６６－０．６０（ｍ，２Ｈ），０．３７－０．０５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％、ｔＲ＝５．７２分。
実施例５４－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－４－（２－（４－モルホリノピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000096
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（１２．０ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（４．０ｇ、１６３．４ｍｍｏｌ）及び４－メトキシベンジルクロリド（２．０ｇ、１２２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を５０℃に加熱して一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮して残渣を得て、この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１／１）で精製し、４－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール（８．８ｇ、４０％）を微黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．ｔＲ＝１．８０分。
一般手順Ｄに従い、４－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール（２．８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び２－フルオロピリジン－３－イルボロン酸（５．４ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を用いて、２－フルオロ－３－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジンを黄色の固体として得た（６００ｍｇ、１２
．０％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９０％；ｔＲ＝１．３３分。
ＤＭＡ（１０．０ｍＬ）中の２－フルオロ－３－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（０．５０ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．３８ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、４－（ピペリジン－４－イル）モルホリン（０．３２ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一晩撹拌した後、水（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（２５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出液を水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、４－（１－（３－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）モルホリン（５００ｍｇ、６１％）を黄色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ
ｍ／ｚ：４３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９０％；ｔＲ＝０．６９分。
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）中の４－（１－（３－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）モルホリン（５００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、１４０℃のマイクロ波で３時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、４－（１－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）モルホリン（２５０ｍｇ、５２％）を無色の液体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１４．３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９２％；ｔＲ＝０．７０分。
一般手順Ｃに従い、４－（１－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）モルホリン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２－シクロプロピルエタンアミン（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１９ｍｇ、１４．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．１７（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），３．５９－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，４Ｈ），２．３１－２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．５６（ｍ，４Ｈ），０．７７－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１６－０．１１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．７３分。
実施例５５－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－４－（２－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000097
ＮＭＰ（８ｍｌ）中の２－フルオロ－３－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－
（ピペリジン－４－イル）ピペラジン（３０９ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８９ｍｇ、，２．８２ｍｍｏｌ）の混合物を，マイクロ波条件で１８０℃、１３時間撹拌した。反応混合物を冷却、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５／１）で精製して、１－（３－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン（３５０ｍｇ、５５．７％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９７．１７％；ｔＲ＝１．３７分。
ＴＦＡ（１０ｍｌ）中の１－（１－（３－（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下、１３０℃で５時間撹拌した。反応混合物を冷却、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製して、１－（１－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン（１００ｍｇ、７６．７％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９０．７１％；ｔＲ＝１．５２分。
一般手順Ｃに従い、１－（１－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）－４－メチルピペラジン（１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び２－シクロプロピルエタンアミン（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ））を用いて、標記化合物（６．６ｍｇ、４．９％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），３．６２－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，３Ｈ），２．７６－２．４０（ｍ，６Ｈ），２．３２（ｓ，５Ｈ），２．０３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６９－１．５９（ｍ，４Ｈ），０．８０－０．７３（ｍ，１Ｈ），０．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．１８－０．１３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９２．９６％，ｔＲ＝１．４１分。
実施例５６－Ｎ－イソ－ペンチル－４－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000098
ＳＯＣｌ２（３０ｍＬ）中の（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メタノール（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１６時間撹拌した後、濃縮して、４－（クロロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（３．５ｇ、粗）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：８５％；ｔＲ＝０．１９分。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のホスホン酸ジエチル（４．９７ｇ、３６ｍｍｏｌ）の溶液に、－５０℃でＬｉＨＭＤＳ（７５ｍＬ、７５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を－５０℃で３０分間撹拌し、４－（クロロメチル）－１Ｈ－イミダゾール（３．４ｇ、３０ｍｍｏｌ
）を加え、溶液を室温で２時間撹拌し、氷水（２０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、ジエチル（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ホスホネート（４．４ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：６９％；ｔＲ＝１．５１分。
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のジエチル（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ホスホネート（４．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（１２００ｍｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＰＭＢＣｌ（３．７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を５０℃で１６時間撹拌し、氷水（２０ｍＬ）に注いだ。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、ジエチル（（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ホスホネート（１．１ｇ、１６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１９％；ｔＲ＝１．５０分。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジエチル（（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）ホスホネート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１－メチルピペリジン－４－オン（６７８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（６００ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、６０℃で１５時間撹拌した。反応物を冷却し、バキュームで濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、５－４－（（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）－１－メチルピペリジン（４００ｍｇ、４５％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：８５％；ｔＲ＝０．７４分。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－（（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチレン）－１－メチルピペリジン（３５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＯＨ）２（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液をＨ２（１ａｔｍ）下，５０℃で１５時間撹拌し，ろ過した。濾液を濃縮して、４－（（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチルピペリジン（３４０ｍｇ、粗）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５％；ｔＲ＝１．７７１分。
ＣＨ３ＣＮ／水（８ｍＬ／２ｍＬ）中の４－（（１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチルピペリジン（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＡＮ（１．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／１）で精製して、４－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチルピペリジン（２００ｍｇ、粗）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：３８％；ｔＲ＝０．３７分。
一般手順Ｃに従い、４－（（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）メチル）－１－メチルピペリジン（１７９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３－メチルブチルアミン（８７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（６．２ｍｇ、２．１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４３－３．３８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．６３（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝５．２３分。
実施例５７－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－イソペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000099
一般手順Ｃに従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とイソアミルアミン（８０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１２０．８ｍｇ、４９．４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．３５（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９６％以上、ｔＲ＝９．９１分。
実施例５８－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－Ｎ－（４－メチルペンタン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000100
一般手順Ｃに従い、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（２２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び４－メチルペンタン－２－アミン（１７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（９９．２ｍｇ、２２．３％）を無色の液体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９１（ｓ，１Ｈ），６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．１１－４．０３（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，８．５，６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１－０．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．０Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝９．３７分。
実施例５９－Ｎ－（４－メチルペンタン－２－イル）－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000101
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１２２ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）と４－メチル－２－ペンタンアミン塩酸塩（８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１３ｍｇ、５．７％）を白色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９２（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，１Ｈ），６．３９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１２－４．０５（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５４－４９（ｍ，１Ｈ），１．４１－１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝１．４９分。
実施例６０－Ｎ－（２－メチルブチル）－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000102
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２－メチルブタン－１－アミン（１０４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（８５ｍｇ、３２％）を黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），３．４７－３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３４－３．２４（ｍ，１Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３２－１．２２（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５．９，７．１Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１．５２分。
実施例６１－Ｎ－シクロヘキシル－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000103
一般手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアミン（９５ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（６０．６ｍｇ、２７．１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３８－７．３２（ｍ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９２－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５１－１．１３（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝５．４９分。
実施例６２－Ｎ－シクロヘキシル－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000104
一般手順Ｃに従い、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン（２４６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とシクロヘキシルアミン（１６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（５５．９ｍｇ、１３．３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３７－１．１８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８．９０％；ｔＲ＝７．２７分
実施例６３－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－エトキシ－４－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000105
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２－（ブロモアセチル）ピリジン臭化水素酸塩（５００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、エチル＝カルバムイミダート臭化水素酸塩（３３０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及び炭酸水素ナトリウム（８４０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＳＧＣ（ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨ）で精製して、２－（２－エトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（２５０ｍｇ、７４．０％
）を白色固体として得た。
一般手順Ｃに従い、２－（２－エトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び２－シクロプロピルエチルアミン塩酸塩（１７０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を黄色固体として得た（６９．４ｍｇ、２４．３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．４９（ｍ，５Ｈ），０．７９－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．５４－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．１６－０．１２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９６％；ｔＲ＝９．２２分。
実施例６４－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－エトキシ－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000106
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－１－（ピリジン－３－イル）エタノン（５６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、エチル＝カルバムイミダート（３７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（８４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製し、３－（２－エトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（７０ｍｇ、１８．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５．４７％；ｔＲ＝０．４８分。
一般手順Ｃに従い、３－（２－エトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（７０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）と２－シクロプロピルエタンアミン（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（３７．１ｍｇ、３３．３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，５Ｈ），０．８１－０．７３（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１８－０．１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８．４６％、ｔＲ＝６．４７分。
実施例６５－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－イソプロポキシ－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000107
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の２，４，５－トリブロモ－１Ｈ－イミダゾール（１０．０ｇ、３２．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（油中６０％）（３．９ｇ、９８．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のＳＥＭＣｌ（１０．９ｇ、６５．６２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で１５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、水（４０ｍＬ×３）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製して、２，４，５－トリブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６．２ｇ、４３％）を無色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：８０．０％；ｔＲ＝１．６４分。
プロパン－２－オール（４０ｍＬ）の溶液に、０℃でＮａＨ（油中６０％）（１．３８ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌した後、２，４，５－トリブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（３．０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で８時間、マイクロ波で撹拌した。混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１）で精製し、４，５－ジブロモ－２－イソプロポキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．６３ｇ、５７％）を無色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００．０％；ｔＲ＝１．７３分。
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の４，５－ジブロモ－２－イソプロポキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．６４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中２．５Ｍ）（１．４ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥＡ（３０ｍＬ×４）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して、４－ブロモ－２－イソプロポキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．３２ｇ、９８％）を淡黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：８０％；ｔＲ＝１．６２分。
一般的な手順Ｄに従い、４－ブロモ－２－イソプロポキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．３ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）とピリジン－３－イルボロン酸（７１５ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）から、３－（２－イソプロポキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（７００ｍｇ、５３．８％）を薄茶色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１．２９分。
一般手順Ｆ（方法２）に従い、３－（２－イソプロポキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（６８０ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）から、３－（２－イソプロポキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（３００ｍｇ、３８％）を褐色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９０．７％；ｔＲ＝１．５４分。
一般手順Ｃに従い、３－（２－イソプロポキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（２８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）と２－シクロプロピルタン－１－アミン塩化水素（２８０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１４．５ｍｇ、３．１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），５．４３（ｄｑ，Ｊ＝１２．４，６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．７９－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１８－１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．８６分。
実施例６６－２－シクロプロポキシ－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000108
０℃の、シアナミド（７１４ｍｇ、１７ｍｍｏｌ）のシクロプロパノール（１．０ｇ、１７ｍｍｏｌ）溶液に、メタンスルホン酸（１．６ｇ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、真空下で濃縮して、粗シクロプロピル＝カルバムイミダート（８００ｍｇ）を赤いオイルとして得た。
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のシクロプロピル＝カルバムイミダート（８００ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（ピリジン－３－イル）エタノン（４５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６５℃で２時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）で精製し、３－（２－シクロプロポキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１５０ｍｇ、９．３％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００．０％；ｔＲ＝１．４６分。
一般手順Ｃに従い、３－（２－シクロプロポキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）と２－シクロプロピルエタンアミン（９０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１７．２ｍｇ、７．４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，３Ｈ），１．０２－０．９３（ｍ，４Ｈ），０．７７－０．６８（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．１６－０．１２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００．０％；ｔＲ＝６．６３分。
実施例６７－２－エトキシ－Ｎ－イソ－ペンチル－４－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000109
一般手順Ｃに従い、３－（２－エトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と３－メチルブタン－１－アミン（１２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１０．０ｍｇ、２３．７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５７－１．５０（ｍ，５Ｈ），１．００（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝０．９９分。
実施例６８－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－エトキシ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000110
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタノン（４．７ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（５．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（８．０ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、８０℃で一晩撹拌した。混合物をＭｅＣＮで倍散して、２－ブロモ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタノンを白色固体として得た（６ｇ、８４．３％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：４１％；ｔＲ＝１．７５分。
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタノン（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、エチル＝カルバムイミダート塩酸塩（２．４ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３．３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下、６５℃で５時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１９：１）で精製し、ＥＡで倍散して、５－（２－エトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン（２００ｍｇ、７．０％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５％、ｔＲ＝１．７３分。
一般手順Ｃに従い、５－（２－エトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メト
キシピリジン（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と２－シクロプロピルエタンアミン塩酸塩（９７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１０７．５ｍｇ、４７．６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，５Ｈ），０．７５－０．６９（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１５－０．１１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝９．０８分。
実施例６９－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－４－（チアゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000111
３３％臭化水素苛性酸（２０ｍＬ）中の１－（チアゾール－４－イル）エタノン（２．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）及び三臭化ピリジニウム（６．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、粗の２－ブロモ－１－（チアゾール－４－イル）エタノン（１．９ｇ、８６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．３４分。
一般手順Ａに従い、２－ブロモ－１－（チアゾール－４－イル）エタノン（１．９ｇ、９．２ｍｍｏｌ）から、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾール（１．２、８９％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４８分。
一般手順Ｃに従い、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）チアゾール（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び２－シクロプロピルエタンアミン塩酸塩（１４６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４６．２ｍｇ、１７．８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），５．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．７５－０．６９（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．４９（ｍ，２Ｈ），０．１５－０．１０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．７７分。
実施例７０－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000112
一般手順Ｃに従い、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン（２８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と２－シクロプロピルエチルアミン（１６３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（８２．５ｍｇ、１８．６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８２－０．６７（ｍ，１Ｈ），０．５８－０．４５（ｍ，２Ｈ），０．１７－０．１３（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８．６３％；ｔＲ＝６．８０分。
実施例７１－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000113
一般手順Ｃに従い、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メトキシピリジン（８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エタンアミン塩酸塩（９５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１１９．２ｍｇ、７３．７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．５８（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．７２－０．６８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．８５分。
実施例７２－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－４－（イソチアゾール－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000114
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のイソチアゾール－５－カルボン酸（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９１２ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｐ
Ｅ：ＥＡ＝２：１）で精製して、Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルイソチアゾール－５－カルボキサミド（１．２ｇ、９０％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：８９％；ｔＲ＝１．３９分。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチルイソチアゾール－５－カルボキサミド（１．２ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、－５０℃でＭｇＭｅＢｒ（７．０ｍＬ、ＴＨＦ中３Ｎ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、１－（イソチアゾール－５－イル）エタン－１－オン（６５０ｍｇ、７３％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５％；ｔＲ＝０．６２分。
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１－（イソチアゾール－５－イル）エタン－１－オン（６３５ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｒ２（９６０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、２－ブロモ－１－（イソチアゾール－５－イル）エタン－１－オン（８５０ｍｇ、粗）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：７２％；ｔＲ＝０．８４分。
一般手順Ａに従い、２－ブロモ－１－（イソチアゾール－５－イル）エタン－１－オン（８２０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）から、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イソチアゾール（２１０ｍｇ、３４％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：８１％；ｔＲ＝１．４５分。
一般手順Ｃに従い、５－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）イソチアゾール（７６．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）と２－シクロプロピルタン－１－アミン（４２．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２０．８ｍｇ、１５．９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．６３（ｍ，１Ｈ），０．６１－０．３９（ｍ，２Ｈ），０．１４（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．７９分。
実施例７３－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－４－（２－メチルオキサゾール－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000115
１－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エタノン（１．０ｇ、９ｍｍｏｌ）、三臭化ピリジニウム（２．９ｇ、９ｍｍｏｌ）及びＨＢＲ（ＡｃＯＨ中３３％、８ｍＬ）のＡｃＯＨ（６ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌した。その後、反応混合物をろ過して、２－ブロモ－１－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エタノン（１．０ｇ、５８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９０％；ｔＲ＝
０．１９２分。
２－ブロモ－１－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）エタノン（５００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）とアセトアミン（８００ｍｇ）の混合物を１４０℃に１時間加熱し、濃縮し、ＳＧＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７：１）で精製して、４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルオキサゾール（２０ｍｇ、７．６％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９７％；ｔＲ＝０．２２分。
一般手順Ｃに従い、４－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２－メチルオキサゾール（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と２－シクロプロピルエタンアミン（１６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１８．３ｍｇ、１７．４％）を黄色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），１．５５－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．７２（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．１６－０．１０（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９６％；ｔＲ＝７．０９分。
実施例７４－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－４－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000116
ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール（２５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及び３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（２５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８００ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃で３時間撹拌し、水を加えて混合物をＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して残渣を得、ＳＧＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製して、３－フルオロ－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３０ｍｇ、６．８％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：７０％；ｔＲ＝１．３９分。
一般手順Ｃに従い、３－フルオロ－１－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と２－シクロプロピルエタンアミン（２４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２．５ｍｇ、４．８％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．６７（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．１３（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１．３６分。ＨＰＬＣの純度（２１４ｎｍ）：＞９７％、ｔＲ＝８．０９分。
実施例７５－４－シクロペンチル－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000117
一般手順Ｄに従い、５－ブロモ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）とシクロペンテニルボロン酸（９３３ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）を用いて、４－シクロペンテニル－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６７２ｍｇ、７０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝２．２３分。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－シクロペンテニル－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６７２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、７０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下、室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、４－シクロペンチル－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６５０ｍｇ、９６．２％）を淡黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝２．３５分。
一般的な手順Ａに従い、４－シクロペンチル－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）から、４－シクロペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（３６０ｍｇ、９８．９％）を淡黄色の油として得て、これを次の工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１．６６分。
一般手順Ｃに従い、４－シクロペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（１０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（３２ｍｇ、１９．０％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９６－２．９１（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．５８（ｍ，６Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝９．５８分。
実施例７６－１－イソペンチル－４－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール
Figure 2022549228000118
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の１－ブロモ－３－メチルブタン－２－オン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）及びメチル＝カルバムイダート（１．５７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の溶液に
、ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｍＬ）を加え、混合物をＮ２下、１２０℃で２０分間、マイクロ波条件で撹拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製し、粗４－イソ－プロピル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（７５０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１４１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：８６．５５％；ｔＲ＝０．４３分。
一般手順Ｃに従い、４－イソプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（９３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（３６．７ｍｇ、１３％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９２（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９６．９５％，ｔＲ＝９．０５分。
実施例７７－４－エチル－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000119
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１－ブロモブタン－２－オン（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル＝カルバムイミダート（１．３６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。その後、混合物を６５℃で１６時間撹拌し、冷却してろ過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２５／１）で精製して、４－エチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、６０％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：３１．６２％；ｔＲ＝１．４５分。
一般手順Ｃに従い、４－エチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（３４８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１０４．２ｍｇ、１１．０％）を黄色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．４３－３．３７（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９６．７％；ｔＲ＝７．６５分。
実施例７８－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000120
一般手順Ｃに従い、２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（１０４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２５ｍｇ、９．７％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７８－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９６．０％，ｔＲ＝７．１４分。
実施例７９－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－メチルペンタン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000121
ＣＨＯＮＨ２（１２ｍＬ）中の１－ブロモ－３，３－ジメチルブタン－２－オン（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、１８０℃で２時間撹拌した後、冷却し、ｐＨ値を９に調整した。この混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾールを茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１２５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞７０％。
一般手順Ｃに従い、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール（１５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）と４－メチルペンタン－２－アミン（１４６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４０．０ｍｇ、１３．２％）を白色固体として得た。δ１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），５．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５－３．７８（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０－１．２２（ｍ，１３Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９３．２２％；ｔＲ＝６．９２分。
実施例８０－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－イソ－ペンチル－２－（メチルチオ）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000122
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の１－ブロモ－３，３－ジメチルブタン－２－オン（１．０ｇ
、５．６ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及びメチル＝カルバムイミドチオアート（０．７６ｇ、８．６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、６６℃で１５時間撹拌した後、冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９／１）で精製し、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（メチルチオ）－１Ｈ－イミダゾール（８００ｍｇ、９０％）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９０％。
一般手順Ｃに従い、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－（メチルチオ）－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と３－メチルブタン－１－アミン（１２５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２１．３ｍｇ、６．４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．３，５．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．７３－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９６．８％；ｔＲ＝８．６９分。
実施例８１－４－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000123
ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の２，２－ジメチル－３－オキソブタンニトリル（３１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（３９７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（６２６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下、８０℃で一晩攪拌した。混合物をろ過し、濃縮して、４－ブロモ－２，２－ジメチル－３－オキソブタンニトリルを黄色の固体として得た（３１０ｍｇ、５８．７％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：６０％；ｔＲ＝１．０７分。
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の４－ブロモ－２，２－ジメチル－３－オキソブタンニトリル（３００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、カルバミミド酸メチル硫酸（４０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（６６３ｍｇ、７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２下、６５℃で一晩撹拌した。混合物をろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１９：１）で精製し、ＥＡで倍散して、２－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（３１０ｍｇ、１１９．０％）を無色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：４０％；ｔＲ＝１．５６分。
一般手順Ｃに従い、２－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルプロパンニトリル（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）と３－メチルブタン－１－アミン（２３５ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（５．９ｍｇ、１．２％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３６（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｓ，６Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７９．
１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５．８８％，ｔＲ＝９．００分。
実施例８２－４－（１，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－２－イル）－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000124
無水酢酸（５０ｍＬ）中の２－アミノペンタン二酸（１１ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９１．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１５．１ｇ、１４９．６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ４ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、１，１’－（５－オキソピロリジン－１，２－ジイル）ジエタノン（８．５ｇ、８３％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：８３％；ｔＲ＝１．２６分。
水（３０ｍＬ）中の１，１’－（５－オキソピロリジン－１，２－ジイル）ジエタノン（８．５ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１７．３ｇ，１２５．１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下、室温で３時間撹拌し、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ４ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、５－アセチルピロリジン－２－オン（４．６ｇ、９０％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９０％；ｔＲ＝０．４１分。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の５－アセチルピロリジン－２－オン（４．６ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（７８２．４ｍｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣＨ３Ｉ（５．５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ４ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をプレパラトリーＨＰＬＣで精製し、５－アセチル－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（１．４ｇ、１００％）を黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１．１６分。
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の５－アセチル－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（３００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ），Ｂｒ２（３１０．４ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の混合物を，Ｎ２下，室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、５－（２－ブロモアセチル）－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（４００ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．２４分。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５－（２－ブロモアセチル）－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（３８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６８０．４ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びメチル＝カルバムイミダート（１７９．８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、６５℃で４時間撹拌した。その後、冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、
真空下で濃縮して、５－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（３２０ｍｇ）をオフイエローのオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．５６分。
一般手順Ｃに従い、５－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，５－ジメチルピロリジン－２－オン（３２０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（１３３．１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４０．１ｍｇ、１２．５％）を褐色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｑ，ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．４７－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，３Ｈ），１．５０－１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｄ，ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．２８分。
実施例８３－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メトキシ－４－（ピリダジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000125
３３％ＨＢｒ苛性酸（１０ｍＬ）中の１－（ピリダジン－３－イル）エタノン（９００ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びピリジニウムトリブロミド（２．３ｇ、４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、室温で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して、２－ブロモ－１－（ピリダジン－３－イル）エタノン（１．１ｇ、９６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．３７分。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（ピリダジン－３－イル）エタノン（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．０５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）及びメチル＝カルバムイミダート（２．８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下、６５℃で４時間撹拌した。その後、冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮して、３－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリダジン（１５０ｍｇ、８６％）をオフイエローの固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：８７％；ｔＲ＝０．４２分。
一般手順Ｂ（方法２）に従い、３－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－ピリダジン（１５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、トリホスゲン（１７１．３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（７４．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１２ｍｇ、４．９％）を茶色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０５（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，５．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．６３分。
実施例８４－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000126
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オン（２２８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｒ２（３２０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した後、濃縮して、粗製の２－ブロモ－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）－エタン－１－オン（３９０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１９％；ｔＲ＝０．４９分。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）エタン－１－オン（３８４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（６７２ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）及びメチル＝カルバムイミダート（６８８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、粗２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール（３５ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：１５％；ｔＲ＝１．０９分。
一般手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール（３４．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（１７．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（８．０ｍｇ、１７．８％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．７５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０９－１．９１（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．１１分。
実施例８５－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000127
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１－（テトラヒドロフラン－３－イル）エタン－１－オン（５６０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＢｒ２（７８４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮して、粗２－ブロモ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）エタン－１－オン（９５０ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－
ＭＳ ｍ／ｚ：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：２９％；ｔＲ＝０．４９分。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（テトラヒドロフラン－３－イル）エタン－１－オン（７６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（１．３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）及びメチル＝カルバムイミダート（１．３８ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で１２時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、粗２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１５％；ｔＲ＝０．２２分。
一般手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール（１０１．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（５２．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４４．２ｍｇ、２６．５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｄｑ，Ｊ＝３２．５，７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３３－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．７８分。
実施例８６－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－イソ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000128
一般手順Ｃに従い、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（２８９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－１－アミン（１７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４９．６ｍｇ、１０．６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９２－１．８６（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．４２分。
実施例８７－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－イソ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000129
一般手順Ｃに従い、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、４
．０ｍｍｏｌ）と２－メチルプロパン－１－アミン（３５０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（３５．１ｍｇ、３．９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，１Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ），０．９９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．１６分。
実施例８８－４－（４－シアノフェニル）－Ｎ－イソ－ペンチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000130
ホルムアミド（６ｍＬ）中の４－（２－ブロモアセチル）ベンゾニトリル（２．２４ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を１８０℃で２時間撹拌した後、５０℃で真空下に揮発物を除去して、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンゾニトリル（１ｇ、９６％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９５％；ｔＲ＝１．６０分。
一般手順Ｃに従い、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）と３－メチルブタン－１－アミン（１５７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（９９ｍｇ、２９．７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５２－３．４６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９６．５５％；ｔＲ＝８．４０分。
実施例８９－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－Ｎ－（３－フェノキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000131
一般手順Ｃに従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び３－フェノキシプロパン－１－アミン（４４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（８７．０ｍｇ、１３．５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９０（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９６％、ｔＲ＝８．９２分。
実施例９０－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－Ｎ－（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000132
一般手順Ｃに従い、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エタン－１－アミン塩酸塩（２４６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１４．５ｍｇ、３．１％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），１．０４－１．００（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．６５（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝９．０１分。
実施例９１－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000133
一般手順Ｃに従い、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）と４，４，４－トリフルオロブタン－１－アミン塩酸塩（２１２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１４．５ｍｇ、３．１％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２６－２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｄｔ，Ｊ＝１４．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．４９分。
実施例９２－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－エトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000134
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の１－ブロモ－３，３－ジメチルブタン－２－オン（６００ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）及びエチル＝カルバムイミダート塩酸塩（６２３ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（２．８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１５時間撹拌した。その後、ろ過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１）で精製して、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－エトキシ－１Ｈ－イミダゾール（２３０ｍｇ、固体）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８％。
一般手順Ｃに従い、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－エトキシ－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び２－シクロプロピルエタン－１－アミン（１２２ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４２．９ｍｇ、１３．０％）を無色油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．４４－３．１６（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），０．７９－０．６３（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．３５（ｍ，２Ｈ），０．１３－０．０２（ｍ，２Ｈ）。 ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．８２分。
実施例９３－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－シクロヘキシル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000135
一般的な手順Ｃに従い、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－エトキシ－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンアミン（１４３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４４．０ｍｇ、１１．０％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４９－１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９６．７１％；ｔＲ＝９．３１分。
実施例９４－２－メトキシ－４－（６－メトキシピリジン－３－イル）－Ｎ－（２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000136
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）中の１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタン－１－オン（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（１．３６ｇ、７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１５時間撹拌し、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を０．５時間撹拌し、水で希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９）で精製して、２－ブロモ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタン－１－オン（８９０ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９０％。
ＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（６－メトキシピリジン－３－イル）エタン－１－オン（８９０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びメチル＝カルバムイミダート塩酸塩（６３５ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＨＣＯ３（１．３ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６６℃で１５時間撹拌した。その後、ろ過、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９：１）で精製して、２－メトキシ－５－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（３５０ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９０％。
一般手順Ｃに従い、２－メトキシ－５－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（１２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と２－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）エタン－１－アミン（１１０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１１．３ｍｇ、５．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．１３－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．９０分。
実施例９５－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－シクロプロピルプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000137
一般手順Ｃに従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（２０
０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び３－シクロプロピルプロパン－１－アミン（１２９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４８．８ｍｇ、１７．５％）を無色の油として得た。δ１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．６９（ｓ，１Ｈ），０．４８－０．３９（ｍ，２Ｈ），０．０４－０．０１（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９．９９％；ｔＲ＝９．８４分。
実施例９６－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－Ｎ－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000138
一般的な手順Ｃに従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン－１－アミン（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１０６．３ｍｇ、２９．７％）を無色のオイルとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ），０．９０－０．８７（ｍ，２Ｈ），０．７２－０．６８（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝９．０３分。
実施例９７－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－シクロプロピルブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000139
一般手順Ｃに従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（０．１０ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）及び４－シクロプロピルブタン－１－アミン塩酸塩（０．１１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（６７．７ｍｇ、３９．５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，３Ｈ），３．３６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４９－１．４２（ｍ，２Ｈ），１．２８－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．６７－０．６４（ｍ，１Ｈ），０．４３－０．３８（ｍ，２Ｈ），０．０２－０．００（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％、ｔＲ＝１０．０４分。
実施例９８－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－Ｎ－（４－メチルペンタ－２
－イン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000140
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中の４－メチルペンタ－２－イン－１－オール（２．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＴＥＡ（６．１９ｇ、８．５２ｍＬ）を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。その後、ＭｓＣｌ（３．０３ｇ、２．０５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、次の工程で直接使用する粗４－メチルペンタ－２－イニルメタンスルホネート（３．５９ｇ、１００％）を得た。ＬＣ－ＭＳ
ｍ／ｚ：１７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．８１分。
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の粗４－メチルペンタ－２－イニルメタンスルホネート（３．５９ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウム＝１，３－ジオキソイソインドリン－２－イド（３．７７ｇ、２０．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃で３時間撹拌し、ＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ＰＥ：ＥＡ＝９：１）で精製し、２－（４－メチルペンタ－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（２ｇ、４１．５％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９０－７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７５－７．７２（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．４０分。
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２－（４－メチルペンタ－２－イル）イソインドリン－１，３－ジオン（５．０６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水和ヒドラジン（３．２８ｇ、５５．７６ｍｍｏｌ，８５％）を加え、得られた反応混合物を８０℃で３時間撹拌し、室温に冷却し、濃塩酸（１２．５ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を５ＮのＮａＯＨ水溶液で中和し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過して濃縮した。残渣に４Ｎ塩酸／ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、溶液を減圧下で濃縮し、固体をＥｔ２Ｏで洗浄して、４－メチルペンタ－２－イン－１－アミン塩酸塩（３．４１ｇ、９０．２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．４５（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７５－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．１３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．３６分。
一般手順Ｃに従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と４－メチルペンタ－２－イン－１－アミン塩酸塩（６９．３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物を白色固体として得た（３７ｍｇ、２０．６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝９．７６分。
実施例９９－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）
－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000141
一般手順Ｃに従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）と３，３－ジフルオロシクロヘキサンアミン（８８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（２６．８ｍｇ、１３．４％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．９７－３．７９（ｍ，１Ｈ），２．３９－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６９（ｓ，３Ｈ），１．５２－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８％；ｔＲ＝９．７１分。
実施例１００－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メトキシ－４－（ｔｅｒｔ－ペンチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000142
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の３，３－ジメチルペンタン－２－オン（９２０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（１．３ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮して、１－ブロモ－３，３－ジメチルペンタン－２－オン（１．４ｇ、５６．５％）を無色の油として得た。
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の１－ブロモ－３，３－ジメチルペンタン－２－オン（１．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）、メチル＝カルバムイミダート＝スルファート（１．８７ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３．０ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２下、６５℃で５時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、２－メトキシ－４－ｔｅｒｔ－ペンチル－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、４１．０％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：６５％；ｔＲ＝１．５５分。
一般手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－ｔｅｒｔ－ペンチル－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）と３－メチルブタン－１－アミン（７８ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４１．３ｍｇ、２４．７％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６１－１．４７（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１０（ｓ，６Ｈ），
０．８９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝９．２０分。
実施例１０１－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－Ｎ－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000143
一般手順Ｃに従い、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－エトキシ－１Ｈ－イミダゾール（３００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及び３－フェニルプロパン－１－アミン（２９７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（８６．１ｍｇ、１４．０％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９９－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．９５分。
実施例１０２－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－Ｎ－（４－メチルペンチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000144
一般手順Ｃに従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（０．１５ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び４－メチルペンタン－１－アミン（０．１１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（１８．３ｍｇ、６．８％）を無色の油として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５９－１．５５（ｍ，３Ｈ），１．２６－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９８％以上，ｔＲ＝１０．１３分。
実施例１０３－４－（２－（ｔｅｒｔ－ブチル）オキサゾール－４－イル）－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000145
ピバルアミド（８．４ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）、オキセタン－３－オン（６．０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸（７９７．７ｍｇ、８．３ｍｍｏｌ）の炭酸ジメチル（４０ｍｌ）溶液をマイクロ波下で、１２０℃、８０分間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－イル）メタノール（２．７ｇ、９０％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９０％；ｔＲ＝１．５３分。
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－イル）メタノール（２．７ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（１５．１ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２下、室温で６時間かき混ぜた。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルバルデヒド（８００ｍｇ、９２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９２％；ｔＲ＝１．６２分。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－カルバルデヒド（８００ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、－６５℃でＭｅＭｇＢｒ（６１８．８ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）を追加した。次に、反応混合物を－６５℃で１時間撹拌し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、１－（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－イル）エタノール（５２０ｍｇ、９７％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９７％；ｔＲ＝１．５７分。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の１－（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－イル）エタノール（５２０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＭｎＯ２（２．７ｇ、３１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２下、室温で６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈して水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、ろ過及び濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、１－（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－イル）エタノン（３００ｍｇ、９４％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９４％；ｔＲ＝１．５２分。
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ）中の１－（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－イル）エタノン（３００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、Ｂｒ２（２８８ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２下で２時間、室温で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して、２－ブロモ－１－（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－イル）－エタノン（１．０ｇ）を白色の固体と
して得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝１．３４分。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（２－ｔｅｒｔ－ブチルオキサゾール－４－イル）エタノン（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１．７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びメチル＝カルバムイミダート（４５５．１ｍｇ、６．２ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２下、６５℃で４時間かき混ぜた。その後冷却し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×２）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オキサゾール（３２０ｍｇ）を淡黄色の油として与えた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝０．４８分。
一般的手順Ｃに従い、２－ｔｅｒｔ－ブチル－４－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）オキサゾール（３２０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）及び２－シクロプロピルエタンアミン（１２２．４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）から標記化合物（２７．１ｍｇ、８．５％）を黄色のオイルとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），１．５４－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ），０．７５－０．７０（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．４８（ｍ，２Ｈ），０．１４－０．０５（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度 （２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．７４分。
実施例１０４－Ｎ－（２－シクロプロピルエチル）－２－メトキシ－４－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000146
ＡｃＯＨ（６ｍｌ）中の１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタノン（８００ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、三臭化ピリジニウム（１．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）及び臭化水素の混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を５０℃で真空下に濃縮し、２－ブロモ－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタノン（１．２ｇ、９６％）を茶色の油として与えた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２１．０９［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）＞７０％；ｔＲ＝１．７１分。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタノン（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル＝カルバムイミダート（１．５ｇ）、ＮａＨＣＯ３（１．８５ｇ）を添加した。混合物をマイクロ波下で８０℃、１時間撹拌した後、冷却、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、２－メトキシ－４－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール（１４５ｍｇ、１３．７％）を黄色の油として与えた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９５％；ｔＲ＝１．２４分。
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－（４－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール（１４５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及び２－シクロプロ
ピルエタノールアミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から標記化合物（６２ｍｇ、２７．３％）を無色のオイルで得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．７６－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．４，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．２２（ｓ，３Ｈ），０．７５－０．６５（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．４７（ｍ，２Ｈ），０．１４－０．０８（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．３７分。
実施例１０５－４－シクロペンチル－２－メトキシ－Ｎ－（３－フェノキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000147
一般的手順Ｃに従い、４－シクロペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び３－フェノキシプロパン－１－アミン（３０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、無色オイルとして標記化合物（２３ｍｇ、１１．１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８－６．８９（ｍ，４Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．５５（ｍ，４Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝９．５０分。
実施例１０６－Ｎ－シクロヘキシル－４－シクロペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000148
一般的手順Ｃに従い、４－シクロペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンアミン（２００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２９．８ｍｇ、１７．３％）を白い固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．０１－１．９１（ｍ，４Ｈ），１．７６－１．６８（ｍ，６Ｈ），１
．６７－１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４５－１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２１（ｍ，４Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．８５分。
実施例１０７－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－イソ－ブチル－２－イソ－プロポキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000149
プロパン－２－オール（５０．０ｍＬ）中のシアナミド（１．０ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメタンスルホン酸（２．３ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物をＮ２下、常温で一晩撹拌した後、真空中で濃縮し、粗イソプロピル＝カルバムイミダート（２．０ｇ、８４％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．８１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）を得た。
ＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中の４イソプロピル＝カルバムイミダート（５００．０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－ブロモ－３，３－ジメチルブタン－２－オン（１．１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で２時間撹拌した後、ろ過し、真空中で濃縮して、粗４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－イソプロポキシ－１Ｈ－イミダゾール（８１２．３ｍｇ、３６．２％）を黄色固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：４０．３％，ｔＲ＝１．９８分。
一般的手順Ｃに従い、粗４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－イソプロポキシ－１Ｈ－イミダゾール（１．５ｇ、３．３ｍｍｏｌ）と２－メチルプロパン－１－アミン（３３６．４、４．６ｍｍｏｌ）から標記化合物を白い固体として得た（５２．０ｍｇ、５．６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝６．５，５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｔｑ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００．０％；ｔＲ＝１０．３７分。
実施例１０８－Ｎ－シクロヘキシル－２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000150
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンアミン（６０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３１．６ｍｇ、１８．１％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝１４．９，７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６８－１．５８（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１０．７Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｄｄ，Ｊ＝２１．３，１１．０Ｈｚ，３Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９６％；ｔＲ＝８．４０分。
実施例１０９－４－シクロヘキシル－Ｎ－イソペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000151
一般手順Ｄに従い、５－ブロモ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６５７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びシクロヘキセニルボロン酸（２７０ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）から黄色オイル状の４－シクロヘキセニル－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（３３２ｍｇ、７０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：８２．９７％；ｔＲ＝２．４８分。
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の４－シクロヘキセニル－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（３３２ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ２（１０％、２６ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下に室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して、４－シクロヘキシル－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、５７％）を黄色オイルとして得て、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般手順Ｆ（方法２）に従って、４－シクロヘキシル－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）から、４－シクロヘキシル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（７０ｍｇ、５９．８％）を黄色のオイルとして得て、これを次の工程で直接使用することができるようにした。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）＞９９％；ｔＲ＝１．７２分。
一般手順Ｃに従い、４－シクロヘキシル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（６０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏ
ｌ）から無色オイル状の標記化合物（２５．３ｍｇ、２５．９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３７（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４０－１．１９（ｍ，５Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％；ｔＲ＝１０．１３分。
実施例１１０－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メトキシ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000152
Ｅｔ２Ｏ（１０ｍｌ）中の１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタノン（３５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＢｒ２（４４０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、次の工程で直接使用する２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタノン（４００ｍｇ、７０．６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：４０％；ｔＲ＝１．６３分。
ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の２－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エタノン（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｏ―メチルイソ尿素硫酸塩（３５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（８００ｍｇ、９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を６５℃で３時間撹拌した。反応物を冷却し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをＳＧＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して２－メトキシ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール（３００ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：５０％；ｔＲ＝１．３５分。
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール（４００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（１９０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）から無色オイル状の標記化合物（４６．４ｍｇ、７．１％）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．５９（ｍ，１Ｈ），１．９２－１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，３Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）を示した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９６％；ｔＲ＝７．６４分。
実施例１１１－４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000153
一般手順Ｄに従い、５－ブロモ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．５ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エニルボロン酸（８００ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）から、淡黄色オイル状の４－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エニル）－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６６０ｍｇ、５８．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４４．４７［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９７．９％；ｔＲ＝２．１２分。
４－（４，４－ジフルオロシクロヘキサ－１－エニル）－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（１０％、７０ｍｇ）を加え、混合物をＨ２下、室温で１時間攪拌した。混合物を濾過し、濃縮して、４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６２０ｍｇ、９３．３７％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４６．４９［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝２．１１分。
一般手順Ｆ（方法２）に従い、４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（５６０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）から４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（３４０ｍｇ、９７．１％）の薄い黄色のオイルを得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１６．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９１．５％；ｔＲ＝１．６６分。
一般的手順Ｃに従い、４－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（１３５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）から標記化合物を白い固体として得た（２７．６ｍｇ、５．２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２２－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．９２－１．６４（ｍ，５Ｈ），１．４９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９６．７４％；ｔＲ＝９．０６分。
実施例１１２－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000154
一般的な手順Ｃに従って、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（３００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロシクロヘキサアミン（２６３ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１９６．１ｍｇ、６５．０％）を茶色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），２．０８－１．５３（ｍ，８Ｈ），１．１６（ｓ，９Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝９．５６分。
実施例１１３－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000155
一般的手順Ｃに従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（５６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４１．５ｍｇ、２６．９％）を白い固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．７３（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．８５－０．８１（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．５９（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８．５６％；ｔＲ＝８．１９分。
実施例１１４－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000156
一般的手順Ｃに従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（０．２０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミン（０．１１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）から無色オイルとして標記化合物を得た（１０３．５ｍｇ、２８
．６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０４－３．９４（ｍ，３Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％；ｔＲ＝７．７６分。
実施例１１５－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－フルオロフェノキシ）－Ｎ－イソ－ペンチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000157
一般手順Ｅに従い、２－ブロモ－４－ｔｅｒｔ－ブチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（４００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び２－フルオロフェノール（２．６９ｇ、１．５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）から、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－フルオロフェノキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（３８３ｍｇ、５８．３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６５．０．［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔＲ＝２．３０分。
一般手順Ｆ（方法２）に従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－フルオロフェノキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（３５０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）から４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール（２３１ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％；ｔＲ＝８．３８分。
一般的手順Ｃに従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－フルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール（２３１ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（１０３．１４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から標記化合物（３９ｍｇ、１１．５％）を白い固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，５．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．４７－３．４０（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５３－１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ
ｍ／ｚ：３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１０．７２分。
実施例１１６－４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－フルオロフェノキシ）－Ｎ－イソ－ペンチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000158
一般的手順Ｃに従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール（２３１ｍｇ、０．９８６ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（１０３．１４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）から標記化合物（３０．６ｍｇ、８．９％）を白い固相として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．４７－３．３７（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２６－１．１２（ｍ，９Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１１．５８分。
実施例１１７－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－イソ－ペンチル－２－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000159
２－メトキシエタノール（１０．０ｍＬ）中のシアナミド（１．０ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメタンスルホン酸（２．３ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物をＮ２下、常温で一晩撹拌し、真空中で濃縮して、粗２－メトキシエチル＝カルバミイミダート（２．０ｇ、７１．２％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ４．４０－４．３４（ｍ，２Ｈ），３．６４－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ），２．４４（ｓ，２Ｈ）を得た。
ＥｔＯＨ（５０．０ｍＬ）中の２－メトキシエチル＝カルバムイミダート（１．５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（３．２ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－ブロモ－３，３－ジメチルブタン－２－オン（２．７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した後、濾過し、真空中で濃縮して、粗４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－イミダゾール（２．０ｇ、２５．４％）を黄色固体として得て、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：３２．８％，ｔＲ＝１．６１分。
一般手順Ｃに従い、粗４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（２－メトキシエトキシ）－１Ｈ－イミダゾール（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（４００．２ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）から標記化合物を白い固体として得た（２１８．６ｍｇ、２８．１％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．５５（ｍ，２Ｈ），３．７７－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００．０％；ｔＲ＝１０．９８分。
実施例１１８－２－メトキシ－Ｎ－（３－フェニルプロピル）－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000160
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び３－フェニルプロパン－１－アミン（４７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から無色オイル状の標記化合物（１７．２ｍｇ、１４．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１５．１，７．６Ｈｚ、１Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３２－３．２４（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）。＞９６％；ｔＲ＝８．１０分。
実施例１１９－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000161
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（４５．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３０．１ｍｇ、２６．８％）を白い固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄｑ Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．１８分。
実施例１２０－Ｎ－シクロヘキシル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000162
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンアミン（９７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２６．９ｍｇ、１２．３％）を白い固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４６．１［Ｍ＋２３］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．３９分。
実施例１２１－２－エトキシ－Ｎ－イソ－ペンチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000163
一般的手順Ｃに従い、２－エトキシ－１Ｈ－イミダゾール（２２４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（２０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）から無色オイル状の標記化合物（５２．４ｍｇ、１０．０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．４５（ｍ，５Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．６９分。
実施例１２２－Ｎ－イソペンチル－２－イソ－プロポキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000164
密閉チューブ中で、ｉ－プロパノール（６０ｍＬ）中の２，４，５－トリブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（４ｇ、９．３ｍｍｏｌ）とｔＢｕＯＮａ（４．４ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波下で、１２０℃、８時間攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）で精製し、４，５－ジブロモ－２－イソプロポキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（２．８ｇ、７４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２５４ｎｍ）＞９６％；ｔＲ＝２．４４分。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４，５－ジブロモ－２－イソプロポキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（２．８ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でｎＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１３．６ｍＬ〉を加えて混合物を４時間撹
拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、２－イソプロポキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（５８０ｍｇ、２６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２５４ｎｍ）＞４６％；ｔＲ＝１．２０分。
一般手順Ｆ（方法Ｂ）に従い、２－イソプロポキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）から、２－イソプロポキシ－１Ｈ－イミダゾール（２８０ｍｇ、９５％）を黄色いオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２５４ｎｍ）＞９８％；ｔＲ＝１．２７分。
一般手順Ｃに従い、２－イソ－プロポキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（７６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３０．６ｍｇ、１６．１％）を無色のオイルとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２ （ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６－３．３９（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），０．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％；ｔＲ＝８．１９分。
実施例１２３－２－メトキシ－Ｎ－（４－メチルペンチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000165
一般手順Ｃに従い、２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び４－メチルペンタン－１－アミン塩酸塩（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）から、２－メトキシ－Ｎ－（４－メチルペンチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（１６．６ｍｇ、６．０％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６６－１．５７（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．２３（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）を示した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００．０％；ｔＲ＝７．９０分。
実施例１２４－２－メトキシ－Ｎ－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000166
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び３－フェニルプロパン－１－アミン（１３５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、標記化合物（６０．８ｍｇ、２５．５％）を白い固相として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３－７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．６３分。
実施例１２５－Ｎ，４－ジシクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000167
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２－ブロモ－１－シクロプロピルエタノン（５ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（１２．９ｇ、１５３．５ｍｍｏｌ）及びメチル＝カルバムイミダート（３．４ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液をＮ２下で、６５℃、４時間攪拌した。その後冷却し、真空下で濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、４－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１．３ｇ、８９％）をオフ黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：８９％；ｔＲ＝１．４６分。
一般手順Ｃに従い、４－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（１２５．４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）から標記化合物（６５．２ｍｇ、３２．６％）を茶色固体で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．８０－７．７２（ｍ，１Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．７１（ｍ，４Ｈ），０．６８－０．５４（ｍ，４Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９７％；ｔＲ＝６．６３分。
実施例１２６－４－シクロペンチル－Ｎ－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000168
一般的手順Ｃに従い、４－シクロペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（３４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から、無色オイル状の標記化合物（２２．１ｍｇ、１４．７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．４７（ｍ，６Ｈ），０．９０－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６０（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％；ｔＲ＝７．３３分。
実施例１２７－４－シクロプロピル－Ｎ－イソペンチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000169
一般的手順Ｃに従い、４－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１５０．０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（１１３．１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２１８．６ｍｇ、２８．１％）を白い固体として得た。（１３８．７ｍｇ、５０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９０（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），３．４７－３．２８（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄｔ，Ｊ＝８．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），０．８２－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６９－０．５６（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００．０％；ｔＲ＝８．１８分。
実施例１２８－Ｎ－シクロプロピル－２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000170
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１４．４ｍｇ、２４．１％）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９３
（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），０．６４－０．５８（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９６％；ｔＲ＝５．０８分。
実施例１２９－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（１－エチルシクロプロピル）－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000171
Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のプロピオノニトリル（１．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯｉＰｒ）４（６．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃でＥｔＭｇＢｒ（４０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間、室温で攪拌した。次に、ＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ（１０ｍＬ、４８％溶液）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ４ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮して粗１－エチルシクロプロパンアミン（３８０ｍｇ、２５．０％）を次の工程で直接使用する無色オイルとして得た。
ＤＣＭ（４ｍｌ）中の粗１－エチルシクロプロパンアミン（３８０ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９００ｍｇ、８．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．４６ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において１時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１５：１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル１－エチルシクロプロピルカルバミメート（１２０ｍｇ、１３．７％）を無色結晶として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１８５．２６［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５％；ｔＲ＝２．００分。
ｔｅｒｔ－ブチル１－エチルシクロプロピルカルバメート（１２０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＨＣｌジオキサン溶液（２ｍｌ、４Ｍ）中の混合物を室温で１時間撹拌し、反応物を濃縮して１－エチルシクロプロパンアミン（８０ｍｇ、９８％）を無色オイルとして得て次の工程で直接使用した。
一般手順Ｃに従い、４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び１－エチルシクロプロパンアミン（８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から標記化合物（３９ｍｇ、２２．４％）を無色のオイルとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｄｑ，Ｊ＝７．６，７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２１（ｓ，９Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．７２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）を示した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．４７分。
実施例１３０－４－シクロプロピル－２－メトキシ－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000172
一般手順Ｂ（方法１）に従って、４－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（０．１０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（０．１２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）から無色オイルとして標記化合物（３１．２ｍｇ、１５．１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２４－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ） ３．６３（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．６６（ｍ，１Ｈ），０．８０－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６４－０．６０（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％；ｔＲ＝８．６１分。
実施例１３１－Ｎ－（４－シクロプロピルブチル）－２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000173
一般手順Ｃに従って、２－メトキシ－４－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び４－シクロプロピルブタン－１－アミン（７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から無色オイルとして標記化合物（１１．７ｍｇ、６．４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄｑ，Ｊ＝１３．７，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０－３．２５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２４－１．２０（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６２（ｍ，１Ｈ），０．４６－０．３６（ｍ，２Ｈ），０．００（ｂｒｓ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９６％；ｔＲ＝８．９７分。
実施例１３２－Ｎ－イソ－ペンチル－２－（メチルチオ）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000174
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１Ｈ－イミダゾール－２－チオール（５００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１８０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。次に、ＭｅＩ（１．１ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（×３）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過して濃縮すると、２－（メチルチオ）－１Ｈ－イミダゾール（３５０ｍｇ）を白色の固体として得ることができる。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１１５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
一般的手順Ｃに従い、２－（メチルチオ）－１Ｈ－イミダゾール（３００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（２７０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）から無色オイルとして標記化合物（７１．８ｍｇ、１２．０％）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．２３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），１．６１－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．２５分。
実施例１３３－Ｎ－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000175
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１２０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（６８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２９ｍｇ、１３．１％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８４（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６１（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ
ｍ／ｚ：１８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９．９９％；ｔＲ＝４．４０分。
実施例１３４－４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000176
一般的手順Ｃに従い、４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及び４－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ブタン－１－アミン（３４８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１８９ｍｇ、７０．８％）を透明油状で得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｐ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｓ，９Ｈ），１．１９（ｓ，９Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９８．０［Ｍ＋２３］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝９．４９分。
実施例１３５－２－メトキシ－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000177
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（８０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び２－フェニルエタンアミン（９８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）から、黄色固体として標記化合物（９ｍｇ、４．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３０－７．２２（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９６．９４％；ｔＲ＝６．８６分。
実施例１３６－２－メトキシ－Ｎ－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000178
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４－フェニルブタン－１－アミン（２２４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から無色オイルとして標記化合物（４０．４ｍｇ、１４．８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ
ＤＣｌ３）δ７．３２－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６０－１．７４（ｍ，４Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８％；ｔＲ＝８．８５分。
実施例１３７－２－メトキシ－Ｎ－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000179
一般手順Ｃに従い、２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン－１－アミン（２５１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１４．６ｍｇ、５．０％）を白い固相として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４－１．５９（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９６（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．５７分。
実施例１３８－２－メトキシ－Ｎ－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000180
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）及び４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ブタン－１－アミン（９２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から無色オイルとして標記化合物を得た（１５．８ｍｇ、１２．２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，４Ｈ），１．５６１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．５６（ｂｒｓ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％；ｔＲ＝８．９１分。
実施例１３９－２－メトキシ－４－メチル－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000181
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロブタン－１－アミン（１９１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）から無色油として標記化合物（５７．０ｍｇ、２６．４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．１０（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ），１．８８－１．９０（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５％；ｔＲ＝７．０９分。
実施例１４０－Ｎ－シクロプロピル－２－メトキシ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000182
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（３９．３３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（６０ｍｇ、４０．６％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，３Ｈ），２．８８－２．８０（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６８－０．６３（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．４４分。
実施例１４１－２－メトキシ－４－メチル－Ｎ－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000183
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び３－フェニルプロパン－１－アミン（１３４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ
）から、標記化合物（８６．１ｍｇ、３５．３％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．９４（ｄｔ，Ｊ＝１４．７，７．４Ｈｚ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８．９１％；ｔＲ＝７．８６分。
実施例１４２－２－メトキシ－４－メチル－Ｎ－（４－メチルペンチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000184
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び４－メチルペンタン－１－アミン（１１３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から黄色オイルとして標記化合物を得た（１３０ｍｇ、６２．５％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．６２（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．６９－１．４１（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．１２（ｍ，２Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％；ｔＲ＝８．０３分。
実施例１４３－２－メトキシ－４－メチル－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000185
一般手順Ｂ（方法１）に従って、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（２９０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）から無色オイルとして標記化合物（１２０ｍｇ、２５．９２％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．２３分。
実施例１４４－２－メトキシ－４－メチル－Ｎ－（３－フェノキシプロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000186
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル―１Ｈ－イミダゾール（０．１０ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び３－フェノキシプロパン－１－アミン（０．１５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２１．８ｍｇ、８．７％）を白い固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３１－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｂｒ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９９－６．８９（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，５Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％；ｔＲ＝７．５０分。
実施例１４４－２－メトキシ－４－メチル－Ｎ－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000187
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）及び３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン－１－アミン（４４５ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）から無色オイルとして標記化合物（２０．０ｍｇ、２．４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８０－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９９－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｂｒｓ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９６％；ｔＲ＝７．５８分。
実施例１４６－Ｎ－イソ－ペンチル－４－メチル－２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000188
手順Ｅに従い、フェノール（１５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（９００ｍｇ、３．１ｍｍ
ｏｌ）から、４－メチル－２－フェノキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、５３％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）＞２１％；ｔＲ＝１．９５分。
手順Ｆ（方法２）に従い、４－メチル－２－フェノキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から、４－メチル－２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール（２５０ｍｇ、８７％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２５４ｎｍ）＞９９％；ｔＲ＝１．４５分。
一般手順Ｃに従い、４－メチル－２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（５２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）から白色固体の標記化合物（４６．１ｍｇ、２７．９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，３Ｈ），７．０９－７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４２（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７４－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．３７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．７Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９９％；ｔＲ＝８．８７分。
実施例１４７－Ｎ－シクロプロピル－４－メチル－２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000189
一般的手順Ｃに従い、４－メチル－２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）とシクロプロパンアミン（３６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２５．９ｍｇ、１７．５％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，２．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．２３（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８７－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６７－０．５４（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）＞９９％；ｔＲ＝１．８４分。
実施例１４８－Ｎ－シクロプロピル－２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000190
一般手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（２５２ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）から、標
記化合物（１２３ｍｇ、３５．３％）を白い固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），２．８２－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１－０．８０（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５６（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝４．９８分。
実施例１４９及び１５０－２－イソ－プロポキシ－４－メチル－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド及び２－イソ－プロポキシ－５－メチル－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000191
プロパン－２－オール（２０．０ｍＬ）中のシアナミド（１．０ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でメタンスルホン酸（２．３ｇ、２３．８０ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮して、粗イソプロピル＝カルバムイミダート（２．０ｇ、８２．４％）を無色固体として得、これを次の工程で直接使用した。
ＥｔＯＨ（１００．０ｍＬ）中のイソプロピル＝カルバムイミダート（２．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（４．９ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－ブロモプロパン－２－オン（３．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃で２時間撹拌した後、ろ過し、真空下で濃縮して、粗２－イソ－プロポキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４．０ｇ、９５．０％）を黄色オイルとして得た。この粗生成物は安定ではなかったので、次の工程で直接使用した。ＬＣ－ＭＳｍ／ｚ：１４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：６５．２％、ｔＲ＝１．５３分。
一般手順Ｂ（方法１）に従い、粗２－イソ－プロポキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（８３７．９ｇ、５．７ｍｍｏｌ）から、２－イソ－プロポキシ－４－メチル－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（３０．１ｍｇ、２．５％）と２－イソ－プロポキシ－５－メチル－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド（３．０ｍｇ、０．３％）が白い固体として得られた。
２－イソ－プロポキシ－４－メチル－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．２７（ｔｔ，Ｊ＝１４．６，７．２Ｈｚ，６Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓｅｐ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８８．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００．０％；ｔＲ＝７．８５分。
２－イソ－プロポキシ－５－メチル－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド：１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６－７．２１（ｍ，３Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９（ｑ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５．９１％；ｔＲ＝８．３８分。
実施例１５１－２－メトキシ－４－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）－プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000192
一般的手順Ｃに従って、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３－（トリフルオロメトキシ）プロパン－１－アミン（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から、透明油状の標記化合物（２１．４ｍｇ、３５．１％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９３－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，２Ｈ）を示した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．６０分。
実施例１５２－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000193
一般手順Ｃに従い、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）溶液に、４，４－ジフルオロシクロヘキサンアミン（１２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加えて、標記化合物（６６．４ｍｇ、２７．２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０５－１．９７（ｍ，６Ｈ），１．９５－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．６１（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９７％；ｔＲ＝７．２６分。
実施例１５３－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000194
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び３，３－ジフルオロシクロヘキサンアミン（１２０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（７０．５ｍｇ、２９％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），２．０１－１．６２（ｍ，８Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８％；ｔＲ＝７．１６分。
実施例１５４－Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）エチル）－２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000195
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び２－（３，３－ジフルオロシクロペンチル）エタノールアミン（６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４７ｍｇ、３７．０％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．５５（ｍ，２Ｈ），２．３４－２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．１１－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０７－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６７（ｍ，３Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ，１Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．６５分。
実施例１５５－２－メトキシ－４－メチル－Ｎ－（４－（１－（トリフルオロメチル）－シクロプロピル）ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000196
一般手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（５６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ブタン－１－アミン（７８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から無色液体として標記化合物を得た（３４．５ｍｇ、３２．３％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．４６－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，１Ｈ），１．６３－１．４３（ｍ，５Ｈ），１．００－０．８８（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｄ，Ｊ＝２１．９Ｈｚ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ＝３１９．７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．４８分。
実施例１５６－２－メトキシ－４－メチル－Ｎ－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000197
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．１５ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）及び４－フェニルブタン－１－アミン（０．２２ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１００．３ｍｇ、２６．３％）を白い固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３０－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．４０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，４Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９７％；ｔＲ＝８．２５分。
実施例１５７－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－２－メトキシ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000198
一般手順Ｃに従って、２－メトキシ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロシクロヘキサミン（７４．４８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３４．６ｍｇ、２２．５％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｂｒｓ，１Ｈ），２．０６－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．７９－１．７３（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１１．２１分。
実施例１５８－Ｎ－（３，３－ジフルオロシクロヘキシル）－２－メトキシ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000199
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及び３－ジフルオロシクロヘキサンアミン（７４．４８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３４．６ｍｇ、２２．５％）を白い固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），４．
３１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），２．３２－２．２１（ｍ，１Ｈ），２．０４－１．８６（ｍ，３Ｈ），１．８３－１．７２（ｍ，４Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１０．８９分。
実施例１５９－４－メチル－２－（２－モルホリノエトキシ）－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000200
一般手順Ｅに従い、２－モルホリノエタノール（５．０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）から、４－（２－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）エチル）モルホリン（１．２ｇ、９７．８％）を黄色のオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２５４ｎｍ）：１００．０％；ｔＲ＝２．０１分。
一般手順Ｆ（方法２）に従い、４－（２－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）エチル）モルホリン（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）から、黄色油状の４－（２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）エチル）モルホリン（７００．０ｍｇ、９４．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２５４ｎｍ）：１００．０％；ｔＲ＝１．３２分。
一般手順Ｂ（方法１）に従い、４－（２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）エチル）モルホリン（２００．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）及び（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（２００．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から無色油状の標記化合物（１０２．０ｍｇ、４３．９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３Ｈｚ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝９．１，５．７Ｈｚ，６Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．３９－２．３３（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８．４６％；ｔＲ＝６．４０分。
実施例１６０－Ｎ－イソ－ペンチル－２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000201
一般手順Ｂ（方法１）に従って、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及び１－イソシアナト－３－メチルブタン（２００ｍｇ、
１．７６ｍｍｏｌ）から無色油状の標記化合物（９４．４ｍｇ、１５．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ
ｍ／ｚ：２２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）＞９５％；ｔＲ＝７．５２分。
実施例１６１－Ｎ－イソ－ペンチル－２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000202
一般手順Ｅに従い、フェノール（２ｍｌ）中の２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（１５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から黄色固体の２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール（６０ｍｇ、３６．８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６０．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９５％；ｔＲ＝１．５２分。
一般手順Ｃに従い、２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び３－メチルブタン－１－アミン（８０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を用いて、標記化合物（４６．６ｍｇ、４５．５％）を白い固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２６（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｔ，Ｊ＝６．０，１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓｅｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝ ９．０１分。
実施例１６２－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－メチル－２－（３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000203
ジオキサン（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－トシルヒドラジンイリデン）アゼチジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に、（３－二トロフェニル）ボロン酸（２０．５ｇ、９０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（２９．３ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃で３０時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－二トロフェニル）アゼチジン－１－カルボキシラート（７．０ｇ、３９．
２％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８４．２［Ｍ－５５］＋。純度（２１４ｎｍ）：９１％；ｔＲ＝１．５９分。
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ニトロフェニル）アゼチジン－１－カルボキシラート（１０．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（６０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌し、Ｎａ２ＳＯ４・１０水（３．０ｇ）でクエンチした。その後、混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－１－メチルアゼチジン（７．５ｇ、９９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９１％；ｔＲ＝１．５６分。
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－１－メチルアゼチジン（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、濾過した。濾液を濃縮し、３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）フェノール（１．６ｇ、１００％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝１．０８分。
ジオキサン（８ｍＬ）中の３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）フェノール（１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－ブロモ－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（２９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥＤＡ（１８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃３時間撹拌した。反応混合物を濾過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、４－メチル－２－（３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）フェノキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（３８０ｍｇ、粗）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：６５％；ｔＲ＝２．０３分。
一般手順Ｆ（方法２）に従い、４－メチル－２－（３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）フェノキシ）－１－（（２－（トリメチルシリル）－エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（３７３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から４－メチル－２－（３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）フェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール（９５ｍｇ、３９％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：７６％；ｔＲ＝１．２３分。
一般的手順Ｃに従い、４－メチル－２－（３－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－フェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール（９４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－アミン（５５．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から黄色固体の標記化合物（３．４ｍｇ、１．７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．２１－４．１３（ｍ，１Ｈ），３．９９－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．１８－２．０７（ｍ，７Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．６５（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝５．９５分。
実施例１６３－２－（４－シアノフェノキシ）－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキ
シル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000204
一般手順Ｅに従い、２－ブロモ－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（８７０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び４－ヒドロキシベンゾニトリル（７．１４ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）から、４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）＞１４％；ｔＲ＝１．５２分。
一般手順Ｆ（方法２）に従い、４－（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）ベンゾニトリル（５００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、６６％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２５４ｎｍ）：７５％；ｔＲ＝１．５７分。
一般手順Ｃに従い、４－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロシクロヘキサンアミン塩酸塩（１２９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から白色固体の標記化合物（２４．４ｍｇ、９．０％）が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９３（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．０３（ｍ，７Ｈ），２．００－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．５９（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９５．１７％；ｔＲ＝７．９４分。
実施例１６４－２－（３－シアノフェノキシ）－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000205
一般的手順Ｃに従い、３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）ベンゾニトリル（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロシクロヘキサミン塩酸塩（１２９ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（９．４ｍｇ、３．５％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３－７．５２（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８－３．９４（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．０３（ｍ， ４Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．６０（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９０．３９％；ｔＲ＝８
．００分。
実施例１６５－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－メチル－２－（４－モルホリノフェノキシ）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000206
無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の、４－モルホリノフェノール（５００ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ジボックチオ尿素（７７０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、ＨｇＣｌ２（８３５ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９０１ｍｇ、８．９３ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１時間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濾過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、所望の中間体（９００ｍｇ、７７．１％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝２．１６分。中間体をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加え、溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、４－モルホリノフェニルカルバムイミダート（４００ｍｇ、８４．７％）を透明な油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９４％；ｔＲ＝１．２６分。
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の、１－ブロモプロパン－２－オン（２００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、４－モルホリノフェニルカルバムイミダート（４００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（６０９ｍｇ、７．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、７８℃で１６時間撹拌し、次いで冷却した。混合物を濾過し、濃縮し、精製して、４－（４－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）フェニル）モルホリン（６０ｍｇ、１５．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝１．５６分。
一般的手順Ｃに従い、４－（４－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）フェニル）モルホリン（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロシクロヘキサン－１－アミン（５９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から標記化合物（４１．０ｍｇ、４２．８％）を灰色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，３Ｈ），３．９５－３．９４（ｍ， １Ｈ），３．８８－３．８５（ｍ，４Ｈ），３．１５－３．１３（ｍ，４Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，７Ｈ），１．９７－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５５（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．３１分。
実施例１６６－Ｎ－（２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エチル）－２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000207
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び２－（３，３－ジフルオロシクロブチル）エタン－１－アミン（４４．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４５．６ｍｇ、５５．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．１，９．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３１－２．１３（ｍ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，３Ｈ），１．８１（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．４８分。
実施例１６７－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）エチル）－２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000208
一般手順Ｃに従って、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び２－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）エタナミン（６５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から無色オイル状の標記化合物（６２ｍｇ、４９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．４３（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．００（ｍ，７Ｈ），１．９１－１．６７（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４１（ｍ，１Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８．５０％；ｔＲ＝７．７３分。
実施例１６８－４－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000209
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（５８８ｍｇ、１４．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール（１．０ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を３０分間撹拌し、次にＳＥＭＣｌ（１．９６ｇｍ、１１．８ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を１６時間、室温で撹拌することにより製造した。反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮して残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：６）で精製して４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾールを透明オイルとして得た（１．４ｇ、９９．１％）。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝１．８８分。
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）
メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．２６ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及びＮＢＳ（９６６ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：９）で精製して、２－ブロモ－４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６００ｍｇ、３５．７％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９７％；ｔＲ＝２．１９分。
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の、２－ブロモ－４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、ＮａＯＭｅ（６２７ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ（３０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、マイクロ波条件で、１１０℃、２．５時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：６）で精製し、４－クロロ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１８７ｍｇ、３６．７％）を透明なオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：７５％；ｔＲ＝１．４８分。
一般手順Ｆ（方法１）に従い、４－クロロ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１８７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）から、４－クロロ－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（６９．０ｍｇ、７４．２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９９％；ｔＲ＝１．２８分。
一般手順Ｃに従い、４－クロロ－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（６９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロブタン－１－アミン（９９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から標記化合物（５４．４ｍｇ、３７．４％）を透明油状物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．２９分。
実施例１６９－Ｎ－イソペンチル－２－メトキシ－４，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000210
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の、３－ブロモブタン－２－オン（５．０ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）、メチル＝カルバムイミダート（６．１ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１３．９ｇ、１６５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、Ｎ２下で、６５℃で一晩攪拌した。混合物を濃縮し、水（２０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍｌ×２）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で精製して、２－メトキシ－４，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（８００ｍｇ、９２％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９３％；ｔＲ＝１．２４分。
一般手順Ｂ（方法１）に従い、２－メトキシ－４，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）及び粗２－（イソペンチルイミノ）エテノン（３００
ｍｇ）から標記化合物（２９．０ｍｇ、３．６％）を白い固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．６８－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．０Ｈｚ，２Ｈ），０．８９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．６８分。
実施例１７０－２－メトキシ－４，５－ジメチル－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000211
一般手順Ｂ（方法１）に従って、２－メトキシ－４，５－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール（０．１２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）及び１－（２－イソシアナトエチル）ベンゼン（０．２８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から無色オイルとして標記化合物（２５．２ｍｇ、９．７％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３１－７．２１（ｍ，５Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．６４分。
実施例１７１－４－メチル－２－フェノキシ－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000212
一般的手順Ｃに従い、４－メチル－２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロブタン－１－アミン（１１０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（６８．２ｍｇ、３６．３％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５０（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２０－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９１（ｐ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９６．２９％；ｔＲ＝８．５４分。
実施例１７２－Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－メチル－２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000213
一般的手順Ｃに従い、４－メチル－２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール（１５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロシクロヘキサナミン（１３０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（５８．３ｍｇ、２０．２％）を白い固相として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．１５－２．０４（ｍ，４Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９６－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．５９（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．２４分。
実施例１７３－Ｎ－（４－メチルペント－２－イン－１－イル）－２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000214
一般手順Ｅに従い、フェノール（１０ｍＬ）中の２－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）から、２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール（３２０ｍｇ、５８．８％）を茶色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２５４ｎｍ）：吸収なし、ｔＲ＝０．５３分。
一般的手順Ｃに従い、２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４－メチルペンタ－２－イン－１－アミン塩化水素（４２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を用いて標記化合物（１３．４ｍｇ、１５．１％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，１Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９７．４１％；ｔＲ＝８．６３分。
実施例１７４－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000215
一般的手順Ｃに従い、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチルピペリジン（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル
）プロパン－１－アミン（１００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）から標記化合物（３０ｍｇ、２８％）を白い固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ８．１９（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），３．３６－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４Ｈ），２．６２－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．３０－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８１－１．６１（ｍ，６Ｈ），０．９７－０．９４（ｍ，２Ｈ），０．６９（ｂｒｓ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９６．１９％；ｔＲ＝５．２６分。
実施例１７５－４－（２－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000216
一般的手順Ｃに従い、３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－（ピペリジン－１－イル）ピリジン（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン－１－アミン（５５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）から標記化合物（９．７ｍｇ、１０％）を白色の固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３１－８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－７．０１（ｍ，１Ｈ），５．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．１４－３．０９（ｍ，４Ｈ），１．９０－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５５（ｍ，８Ｈ），１．０３－１．００（ｍ，２Ｈ），０．６２（ｂｒｓ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８．３０％；ｔＲ＝６．３９分。
実施例１７６－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000217
一般的手順Ｃに従い、１－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペラジン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン－１－アミン（６７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から標記化合物（１２．８ｍｇ、１５％）を白い固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２０－８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７－７．０３（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４８（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．２０－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），１．８４－１．８０（ｍ，２Ｈ），１．６７－１．６３（ｍ，２Ｈ），０．９８－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）となる。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４３７．２
［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８．３５％；ｔＲ＝５．５３分。
実施例１７７－２－フェノキシ－Ｎ－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000218
一般的手順Ｃに従い、２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）及び３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン－１－アミン（１２５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（９４．８ｍｇ、４３．０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，５．９Ｈｚ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），０．６１－０．５５（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝２．０６分。
実施例１７８－２－フェノキシ－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000219
一般的手順Ｃに従い、２－フェノキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロブタン－１－アミン塩化水素（１０２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２７．４ｍｇ、１４％）を白色固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２７（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８９（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．３３分。
実施例１７９－Ｎ－（３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル）－２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000220
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（０．３４ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）及び３－（３－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル
）プロパン－１－アミン（０．９８ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）から無色オイル状の標記化合物（４００ｍｇ、４１％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．０９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．１２（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｐ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３０（ｓ，９Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．７０分。
実施例１８０－２－メトキシ－４－メチル－Ｎ－（４－メチルペンタ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000221
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び４－メチルペンタ－２－イン－１－アミン塩化水素（２６９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）から、標記化合物（６０．８ｍｇ、２９％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９６．１１％；ｔＲ＝７．５４分。
実施例１８１－２－メトキシ－４－メチル－Ｎ－（４－フェニルブタ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000222
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及び４－フェニルブタ－２－イン－１－アミン（６４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）から黄色オイルとして標記化合物（２８．８ｍｇ、５７．６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），７．３０－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９７．０３％；ｔＲ＝８．３１分。
実施例１８２－２－メトキシ－４－メチル－Ｎ－（４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ブタ－２－イニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000223
一般的手順Ｃに従い、２－メトキシ－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）及び４－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）ブタ－１－アミン（１５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）から、標記化合物（９．３ｍｇ、３．３％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０１－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．８７－０．８３（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．１１分。
実施例１８３－Ｎ－シクロプロピル－２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシルオキシ）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000224
一般手順Ｅに従い、２－ブロモ－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及び４，４－ジフルオロシクロヘキサノール（５００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を用いて、２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシルオキシ）－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（２５０ｍｇ、１９．７％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２５４ｎｍ）：１００．０％；ｔＲ＝２．２６分。
一般手順Ｆ（方法Ａ）に従い、２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシルオキシ）－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル－１Ｈ－イミダゾール（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）から２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシルオキシ）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（６０ｍｇ、１９．７％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２５４ｎｍ）：１００．０％；ｔＲ＝１．７４分。
一般手順Ｃに従い、２－（４，４－ジフルオロシクロヘキシルオキシ）－４－メチル－１Ｈ－イミダゾール（６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（１６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から標記化合物（２５．１ｍｇ、３０．２％）を白い固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８２（ｑｄ，Ｊ＝７．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１８－１．９８（ｍ，８Ｈ），０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．９，５．７Ｈｚ，２Ｈ），０．６３－０．５６（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．９６分。
実施例１８４－４－ブロモ－２－メトキシ－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000225
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，５－ジブロモ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃でｎ－ＢｕＬｉ（２．５ｍｏｌ／Ｌ、１．３８ｍＬ）を加え、混合物を２時間－７８℃で撹拌することにより製造した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、４－ブロモ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（８００ｍｇ、８４％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０６．９．［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：８９％；ｔＲ＝２．１６分。
一般手順Ｆ（方法１）に従い、４－ブロモ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から、４－ブロモ－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（２００ｍｇ、８７％）を黄色いオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９６％；ｔＲ＝１．０２分。
一般手順Ｃに従い、４－ブロモ－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロブタン－１－アミン（９３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）から標記化合物（４１．５ｍｇ、２２．２％）を白い固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２２（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２４－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９１（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝８．２９分。
実施例１８５－４－クロロ－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）エチル）－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000226
一般的手順Ｃに従い、４－クロロ－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）エタン－１－アミン（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１１．０ｍｇ、２３．９％）を白色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０９－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．５１－１．４４（ｍ，１Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純
度（２１４ｎｍ）：９６．６５％；ｔＲ＝９．５０分。
実施例１８６－４－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－（４－メチルペント－２－イン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000227
一般的手順Ｃに従い、４－クロロ－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び４－メチルペンタ－２－イン－１－アミン（６０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（３．５ｍｇ、６．０％）を白い固形物として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｓ，３Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５８－２．５５（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ
ｍ／ｚ：２７８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００．００％；ｔＲ＝８．６１分。
実施例１８７－４－クロロ－２－イソプロポキシ－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000228
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２－ブロモ－４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム＝プロパン－２－オラート（６４０ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波下、９０℃で３時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬ×２）で、ブライン（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝３０／１）で精製して、４－クロロ－２－イソプロポキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１２０ｍｇ、３２．１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：７９．６９％；ｔＲ＝１．６２分。
一般手順Ｆ（方法１）に従い、４－クロロ－２－イソプロポキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）から白色固体として４－クロロ－２－イソプロポキシ－１Ｈ－イミダゾール（５５ｍｇ、８３．３％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：１００．０％；ｔＲ＝０．８５分。
一般的手順Ｃに従い、４－クロロ－２－イソプロポキシ－１Ｈ－イミダゾール（５５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロブタン－１－アミン（４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から標記化合物（８．５ｍｇ、７．９％）を白い固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２９（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ）
，５．３１（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２３－２．１８（ｍ，２Ｈ），１．９８－１．８４（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝９．１４分。
実施例１８８－４－クロロ－２－（（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ）－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000229
一般手順Ｅに従い、２－ブロモ－４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び１－メチルピペリジン－４－オール（１０ｍＬ）から、４－（（４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）－１－メチルピペリジン（５１８ｍｇ、５７．７％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝１．５分。
一般手順Ｆ（方法１）に従い、４－（（４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）－１－メチルピペリジン（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）から４－（（４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）－１メチルピペリジン（２７０ｍｇ、８６．５％）を黄色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：６４．３５％；ｔＲ＝１．３７分。
一般的手順Ｃに従い、４－（（４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）－１－メチルピペリジン（２１５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロブタン－１－アミン（１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から無色オイル状の標記化合物を得た（１３．１ｍｇ、５．９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１１（ｓ，１Ｈ），７．００（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１８－５．０１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．５９（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２３－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．９８－１．８６（ｍ，４Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．５２分。
実施例１８９－４－クロロ－Ｎ－シクロプロピル－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000230
一般的手順Ｃに従い、４－クロロ－２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール（１０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンアミン（５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から黄色固体の標記化合物（３．９ｍｇ、２４．３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ３）δ７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），２．７９－２．７５（ｍ，１Ｈ），０．９０－０．８５（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．６２（ｍ，２Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：１３３．０［Ｍ－８３］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９６．０７％；ｔＲ＝７．１３分。
実施例１９０－４－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－フェネチル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000231
一般的手順Ｅに従い、２－ブロモ－４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（８７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）及び２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（４ｍＬ）から、１－メチル－４－（２－（（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジンイミダゾール（８２０ｍｇ、７７％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９１％；ｔＲ＝０．９６分。
一般手順Ｆ（方法１）に従い、１－メチル－４－（２－（（４－メチル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジンイミダゾール（７０８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）から、１－メチル－４－（２－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン（３１０ｍｇ、６９％）を黄色いオイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９２％；ｔＲ＝０．９３分。
一般的手順Ｃに従い、１－メチル－４－（２－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン（８８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び２－フェニルエタン－１－アミン（６２．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から黄色固体の標記化合物（４８．９ｍｇ、３３％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．２８（ｍ，３Ｈ），７．２５－７．２２（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４８－２．３０（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５．０５％；ｔＲ＝４．７７分。
実施例１９１－４－クロロ－Ｎ－（２－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）エチル）－２－（２－モルホリノエトキシ）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000232
一般手順Ｅに従い、２－ブロモ－４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エト
キシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．０ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）及び２－モルホリノエタン－１－オール（５ｍＬ）から、４－（２－（４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）エチル）モルホリン（６１ｍｇ、５．２％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９４．４３％；ｔＲ＝１．５８分。
一般手順Ｆ（方法１）に従い、４－（２－（（４－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）モルホリン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から４－（２－（４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）モルホリン（３０．０ｍｇ、７６．９％）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：１００．００％；ｔＲ＝１．２３分。
一般的手順Ｃに従い、４－（２－（（４－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）エチル）モルホリン（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２－（２，２－ジフルオロシクロペンチル）エタン－１－アミン（２９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から標記化合物（６．１ｍｇ、１１．５％）を白い固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｂｒｓ，４Ｈ），２．１８－２．００（ｍ，４Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．４１（ｍ，１Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００．００％；ｔＲ＝５．９４分。
実施例１９２－４－メチル－２－（２－モルホリノエトキシ）－Ｎ－（４－フェニルブタ－２－イニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000233
一般手順Ｃに従い、４－（２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）エチル）モルホリン（１２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及び４－フェニルブタ－２－イン－１－アミン（１２５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から、標記化合物（２１ｍｇ、９．７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２９－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２７－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．４９－２．４３（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝５．４１分。
実施例１９３－４－メチル－Ｎ－（４－メチルペンタ－２－イン－１－イル）－２－（２－モルホリノエトキシ）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000234
一般的手順Ｃに従い、４－（２－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）エチル）モルホリン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及び４－メチルペンタ－２－イン－１－アミン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、標記化合物（７．４ｍｇ、４．９％）を白い固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０－４．５２（ｄｔ，Ｊ＝５．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，４Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝５．２，２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，５Ｈ），２．０９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．２Ｈｚ，６Ｈ）を示した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝４．８５分。
実施例１９４－２－メトキシ－Ｎ－（４－メチルペンタ－２－イン－１－イル）－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000235
一般手順Ｄに従い、４－ブロモ－２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（６１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び（２－フルオロピリジン－３－イル）ボロン酸（３１０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を用いて、２－フルオロ－３－（２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（５６０ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９６％；ｔＲ＝２．２３分。
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２－フルオロ－３－（２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン（５６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１－メチルピペラジン（３４０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４７０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製して、１－（３－（２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペラジン（４１０ｍｇ、６０％）を黄色油として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：８７％；ｔＲ＝１．１７分。
一般手順Ｆ（方法１）に従い、１－（３－（２－メトキシ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペラジン（４０３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）から、黄色油状の１－（３－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペラジン
（１４０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：８２％；ｔＲ＝１．２６分。
一般的手順Ｃに従い、１－（３－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペラジン（１０９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び４－メチルペンタ－２－イン－１－アミン（６２．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から標記化合物（１８．５ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，６．２，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．６３－２．５８（ｍ，５Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９９．５２％；ｔＲ＝５．２４分。
実施例１９５－２－メトキシ－４－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（３－（１－トリフルオロメチル）シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000236
一般手順Ｃに従い、１－（３－（２－メトキシ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルピペラジン（１０９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び３－（１－トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン－１－アミン（８３．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）より標記化合物（４．７ｍｇ、４．６％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．４，６．２，１．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９５（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），３．４８－３．３３（ｍ，６Ｈ），２．９３（ｂｒｓ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），１．９０－１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），０．５８（ｂｒｓ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．４０分。
実施例１９６－４－メチル－２－（２－モルホリノエトキシ）－Ｎ－（３－フェニルプロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000237
一般的手順Ｃに従い、４－（２－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）エチル）モルホリン（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び３－フェニルプロパ－２－イン－１－アミン（４０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（１０．１ｍｇ、８．３％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，３Ｈ），６
．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６３（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．１０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝ ６．５２分。
実施例１９７－４－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－フェニルプロパ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000238
一般的手順Ｃに従い、１－メチル－４－（２－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン（８８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び３－フェニルプロパ－２－イン－１－アミン（６５．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から黄色オイル状の標記化合物を得た（６１．４ｍｇ、４０％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，３Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６３－２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５０－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９７．３５％；ｔＲ＝５．６４分。
実施例１９８－４－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（４，４，４－トリフルオロブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000239
一般的手順Ｃに従い、１－メチル－４－（２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）エチル）ピペラジン（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び４，４，４－トリフルオロブタン－１－アミン（６０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から、白色固体の標記化合物（９．２ｍｇ、３．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｍ，８Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝６．５１分。
実施例１９９－４－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000240
一般的手順Ｃに従い、１－メチル－４－（２－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン（８８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び２－フェノキエタン－１－アミン（６５．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から黄色オイル状の標記化合物を得た（３７．６ｍｇ、３６％）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．５Ｈｚ，３Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．２７（ｍ，８Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５．３４％；ｔＲ＝７．９６分。
実施例２００－４－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロピル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000241
一般的手順Ｃに従い、１－メチル－４－（２－（（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）オキシ）エチル）ピペラジン（８８．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及び３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパン－１－アミン（８４．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から黄色オイル状の標記化合物（３７．１ｍｇ、３３％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６９－２．３２（ｍ，８Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．８０－１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６５－１．６１（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），０．５９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９８．７０％；ｔＲ＝６．５６分。
実施例２０１－４－メチル－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－Ｎ－（４－フェニルブタ－２－イニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000242
一般的手順Ｃに従い、１－メチル－４－（２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）エチル）ピペラジン（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び４－フェニルブタ－２－イン－１－アミン（９７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）から無色オイル状の標記化合物を得た（５．０ｍｇ、１．９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２８－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｄｄ，Ｊ＝５．２，２．５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７１－２．３５（ｍ，８Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝７．３４分。
実施例２０２－２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－４－フェニル－Ｎ－（４－フェニルブタ－２－イン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000243
一般手順Ｅに従い、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタノール（４ｍＬ）中の２－ブロモ－４－フェニル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（１．９ｇ、５．４ｍｍｏｌ）から、１－メチル－４－（２－（４－フェニル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）エチル）ピペラジン（１．７ｇ、７７．３％）を黄色オイルとして得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２１４ｎｍ）：９６．６％；ｔＲ＝１．１７分。
一般手順Ｆ（方法１）に従い、１－メチル－４－（２－（４－フェニル－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）エチル）ピペラジン（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）から１－メチル－４－（２－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）エチル）ピペラジン（７００ｍｇ、７７．３％）を黄色の油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：２８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。純度（２５４ｎｍ）：９２．７％；ｔＲ＝１．５２分。
一般的手順Ｃに従い、１－メチル－４－（２－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）エチル）ピペラジン（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び４－フェニルブタ－２－イン－１－アミン（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から標記化合物（８．３ｍｇ、５．４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４４－７．３０（ｍ，６Ｈ），４．７１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８５－２．７４（ｍ，４Ｈ），２．５１－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）を得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：１００％；ｔＲ＝９．３８分。
実施例２０３－Ｎ－（ビフェニル－４－イルメチル）－４－メチル－２－（２－（４－
メチルピペラジン－１－イル）エトキシ）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000244
一般的手順Ｃに従い、１－メチル－４－（２－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イルオキシ）エチル）ピペラジン（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びビフェニル－４－イルメタンアミン（１１５ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）から、標記化合物（４７．１ｍｇ、１５．７％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７５－７．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，４Ｈ），７．４９－７．３５（ｍ，５Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），４．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．５１ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２．４１（ｍ，４Ｈ），２．３４－２．１６（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２５４ｎｍ）：９５．０２％；ｔＲ＝８．５７分。
実施例２０４－４－（１－メチルピペリジン－４－イル）－Ｎ－（４－フェニルブタ－３－イン－１－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－カルボキサミド
Figure 2022549228000245
一般的手順Ｃに従い、４－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－メチルピペリジン（１６５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４－フェニルブタ－３－イン－１－アミン（１４５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）から、白色固体の標記化合物（６８．６ｍｇ、２０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．３４－７．２９（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），６．０１（ｓ，１Ｈ），３．６５（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｔ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．１３－１．９５（ｍ，４Ｈ），１．７４－１．６５（ｍ，２Ｈ）となった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ：３３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。ＨＰＬＣ純度（２１４ｎｍ）：９５．６１％；ｔＲ＝６．４３分。
表１の化合物６７ａを、上記実施例に記載の方法に従って調製した。
実施例２０５－生物活性評価
例示化合物の酸セラミダーゼ阻害能を測定した。実験手順及び結果を以下に提供する。
パートＩ：アッセイ手順
酸セラミダーゼを過剰発現させた細胞ライセートを酵素源として、生化学的蛍光アッセイで化合物の力価を測定した。簡潔に記載すると、化合物を２５ｍＭのＮａＡＣ及び１００ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ４．５で）を含むアッセイバッファー中、室温で１時間、用量反応的に細胞ライセートのタンパク質１０μｇとともにプレインキュベーションした。反応
は最終濃度６．３μＭの基質Ｒｂｍ１４－１２を添加することにより開始された。反応は、２０％メタノール（ｖ／ｖ）、１ｍｇ／ｍｌのＮａＩＯ４、０．１Ｍのグリシン（ｐＨ１０．６）を含む停止バッファーの添加によって終了するまで、室温で１時間行なった。試料を停止用緩衝液とともに室温で１時間インキュベートし、蛍光生成物を形成させた。そして、プレートをＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉ３ プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社製）でＥｘ３６０ｎｍ及びＥｍ４４６ｎｍで読み取った。データを収集し、４パラメータ阻害方程式にカーブフィッティングさせることにより、化合物のＩＣ５０値を決定した。
パートＩＩ：結果
試験化合物の酸セラミド阻害値を、ｃＬｏｇＰ及び化合物の水への溶解度とともに以下の表１に示す。記号「Ａ」は０．２μＭ未満の阻害能を示し、記号「Ｂ」は０．２μＭ～１μＭまでの範囲の阻害能を示し、記号「Ｃ」は１μＭ以上の阻害能を示す。
表１
Figure 2022549228000246
Figure 2022549228000247
Figure 2022549228000248
Figure 2022549228000249
Figure 2022549228000250
Figure 2022549228000251
Figure 2022549228000252
Figure 2022549228000253
Figure 2022549228000254
Figure 2022549228000255
Figure 2022549228000256
Figure 2022549228000257
Figure 2022549228000258
Figure 2022549228000259
Figure 2022549228000260
Figure 2022549228000261
Figure 2022549228000262
Figure 2022549228000263
Figure 2022549228000264
参照による援用
本明細書で言及される各特許文書及び科学論文の開示全体は、すべての目的のために参
照により援用される。
均等物
本発明は、その精神又は本質的な特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で具体化することができる。したがって、前述の実施形態は、あらゆる点で本明細書に記載された発明を限定するのではなく、例示的なものであるとみなされる。したがって、本発明の範囲は、前述の説明によってではなく、添付の請求項によって示され、請求項の意味及び等価性の範囲内に入るすべての変更は、そこに包含されることを意図するものである。

Claims (67)

  1. 式（Ｉ）の化合物、又はその薬剤的に許容可能な塩であって、
    Figure 2022549228000265
    Ｒ１及びＲ２の一方が、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、３員～１２員のヘテロシクリル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ５－１０二環式カルボシクリル、５員～６員のヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレン－シアノ、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－６アルキレン－ＯＲｂ、Ｃ１－６アルキレン－（５員～６員ヘテロアリール）、Ｃ１－６アルキレン－（３員～１２員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキレン－フェニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－７シクロアルキル、（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、フェニレン－（３員～７員ヘテロシクリル）、フェニレン－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）及び（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、他方は、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２からなる群から選択され；
    Ｒ４及びＲ５は、各々存在に対して独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又はＲ４及びＲ５が一緒になってＣ３－７シクロアルキレンを形成することができ；
    ｎは、０～６から選択される整数であり；
    Ｘは、水素、－ＯＲｃ、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、及びフェニルからなる群から選択され；
    Ｒａは、各々存在に対して独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒｂは、各々存在に対して独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ ２、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール及びフェニルからなる群から選択され；
    Ｒｃは、各々存在に対して独立して、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｒａ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１－６アルキレン－（３員～７員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール、フェニル、及びフェニレン－（３員～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され；そして
    Ｗは、メチル、ハロゲン、フェニル、フェニレン－フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキレン）－フェニル、Ｃ２－６アルキレン、－（Ｃ２－６アルキレン）－フェニル、及び－（Ｃ２－６アルキレン）－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；そして
    前記のフェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～１２員もしくは３員～７員のヘテロシクリル、又は５員～６員のヘテロアリールのいずれかは任意選択で、例えば、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びオキソからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基（Ｒａは水素又はＣ１－６アルキルである）で置換され、
    （ｉ）ｎが０であるか、又は（ｉｉ）Ｒ４及びＲ５のそれぞれが水素であるとき、Ｗはメ
    チルではなく、及び、Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して水素及びハロゲンから選択され、そしてＷがハロゲンであるとき、Ｒ２はピリジルではない、
    前記化合物又はその薬剤的に許容可能な塩。
  2. Ｘが、水素、メチル、－ＯＲｃ、及び－ＳＣＨ３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが－ＯＲｃである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 前記化合物が、式（Ｉ－ａ）の化合物：
    Figure 2022549228000266
    又はその薬剤的に許容可能な塩であり、前記変数が請求項１で定義された通りである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒｃが、メチル、エチル、－ＣＨ２（ＣＨ３）２、フェニル、
    Figure 2022549228000267
    からなる群から選択される、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｒｃがメチルである、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、－Ｏ－Ｒｂ、フェニル、３員～１２員ヘテロシクリル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ５－１０二環式カルボシクリル、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレン－シアノ、Ｃ１－６アルキレン－ＯＲｂ、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１－６アルキレン－（５～６員ヘテロアリール）、Ｃ１－６アルキレン－（３～１２員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキレン－フェニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－７シクロアルキル、（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、フェニレン－（３員～７員ヘテロシクリル）、フェニレン－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、及び（５員～６員ヘテロアリーレン）
    －（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）からなる群から選択され、Ｒ１は、水素、Ｃ１－６アルキル、及びＣ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２からなる群から選択され、ここで、前記３員～１２員ヘテロシクリル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレン－（３員～１２員ヘテロシクリル）（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、及び（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）は、任意に置換されている、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ２が、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、フェニル、３員～１２員ヘテロシクリル、Ｃ３－７シクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレン－シアノ、Ｃ１－６アルキレン－（３員～１２員ヘテロシクリル）、（５員～６員ヘテロアリ－レン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、及び（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）から選択され、及びＲ１は水素又はメチルであり、前記３員～１２員ヘテロシクリル、Ｃ３－７シクロアルキル、フェニル、５員～６員ヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレン－（３員～１２員ヘテロシクリル）、（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、及び（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）は、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、メトキシ、オキソ、及びそれらの組み合わせからなる群から、各々存在に対して独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ－ブチル、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、臭素、塩素、フェニル、
    Figure 2022549228000268
    からなる群から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、
    Figure 2022549228000269
    である請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、
    Figure 2022549228000270
    である請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ２がｔ－ブチルである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ２が５員～６員のヘテロアリールである、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ１が水素である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ４及びＲ５が、各々存在に対して独立して、水素又はメチルであるか、又はＲ４及びＲ５が一緒になってシクロプロピレンを形成することができる、請求項１～１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｒ４及びＲ５が水素である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. ｎが０、１、２、３、４、又は５である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. ｎが０である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. ｎが１である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  20. ｎが２である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  21. ｎが３である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  22. ｎが４である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  23. ｎが５である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 請求項１～２３のいずれか１項に記載の化合物であって、Ｗが、メチル、ハロゲン、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルキニレン、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、－（Ｃ２－６アルキニレン）－フェニル、－（Ｃ２－６アルキニレン）－Ｃ３－７シクロアルキル、及び－Ｏ－フェニルからなる群から選択され、フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、５員～６員ヘテロアリール、及び－（Ｃ２－６アルキニレン）－Ｃ３－７シクロアルキルは、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、ＣＦ３、フェニル、及びそれらの組み合わせからなる群から、各々存在に対して独立して選択される１～３個の置換基で、任意に置換されている、化合物。
  25. Ｗが、メチル、－ＣＦ３、－ＯＣＦ３、
    Figure 2022549228000271
    からなる群から選択される、請求項１～２４のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｗがメチル又はフェニルである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｗがメチルである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｗがフェニルである、請求項１～２６のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｗが、
    Figure 2022549228000272
    である請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 前記フェニル、３員～１２員のヘテロシクリル、又は５員～６員のヘテロアリールのいずれかが、各々存在に対して独立して、－ＣＨ２Ｎ（Ｒａ）２、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及び－Ｏ－Ｃ１－６アルキルからなる群から、各々存在に対して独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｒａが請求項１に定義される通りである、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  31. 前記フェニル基のいずれかは、１～３個の－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ハロゲン、又は－ＣＮで任意に置換されており、前記３員～１２員のヘテロシクリルのいずれかは、各々存在に対して独立して、メチル及びオキソからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、前記５員～６員のヘテロアリールのいずれかは、各々存在に対して独立して、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及びメトキシからなる群から各々存在に対して独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、前記Ｃ３－７シクロヘキシルのいずれかは、各々存在に対して独立して
    、ハロゲン又はトリフルオロメチルからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換される、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ２におけるフェニル基のいずれかは、各々存在に対して独立して１～２個の－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２で任意に置換されており、Ｒ２の３員～１２員のヘテロシクリルのいずれかは、各々存在に対して独立して、メチル又はオキソからそれぞれ独立して選択される１～３個の置換基で任意に置換されており、Ｒ２の５員～６員のヘテロアリールのいずれかは、各々存在に対して独立して、－ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、シアノ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、及びメトキシからなる群から各々存在に対して独立して選択される１又は２個の置換基で任意に置換されており、Ｒ２のＣ３－７シクロヘキシルのいずれかは、各々存在に対して独立して、１～３個のハロゲンで任意に置換されている、請求項１～３０のいずれか１項に記載の化合物。
  33. 前記化合物が、式（Ｉ－ｂ）の化合物：
    Figure 2022549228000273
    又はその薬剤的に許容可能な塩であって、Ｒ２が、水素、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、シアノ、フェニル、３員～１２員のヘテロシクリル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ５－１０二環式カルボシクリル、５員～６員のヘテロアリール、Ｃ１－６アルキレン－シアノ、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｏ－Ｒｂ、Ｃ１－６アルキレン－ＯＲｂ、Ｃ１－６アルキレン－（５員～６員ヘテロアリール）、Ｃ１－６アルキレン－（３員～１２員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６アルキレン－フェニル、Ｃ１－６アルキレン－Ｃ３－７シクロアルキル、（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、フェニレン－（３員～７員ヘテロシクリル）、フェニレン－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）、及び（５員～６員ヘテロアリーレン）－（３員～７員ヘテロシクリレン）－（３員～７員ヘテロシクリル）～選択され；
    ｎは、０～６から選択される整数であり；
    ｎが２～６から選択されるとき、Ｒ４及びＲ５は、各々存在に対して独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択されるか、又はＲ４及びＲ５が一緒になってＣ３－７シクロアルキレンを形成することができ；
    ｎが１のとき、Ｒ４及びＲ５は独立して、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、及びハロゲンからなる群から選択され；
    Ｘは、水素、－ＯＲｃ、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル、及びフェニルからなる群から選択され；
    Ｒａは、各々存在に対して独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒｂは、各々存在に対して独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキレン－ＮＲａ ２、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール、及びフェニルからなる群から選択され；
    Ｒｃは、各々存在に対して独立して、Ｃ１－６アルキル、－Ｃ１－６アルキレン－Ｏ－Ｒａ、－Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、Ｃ１－６アルキレン－（３員～７員ヘテロシクリル）、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール、フェニル、及びフェニレン－（３員～７員ヘテロシクリ
    ル）からなる群から選択され；そして
    Ｗは、メチル、ハロゲン、フェニル、フェニレン－フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～７員ヘテロシクリル、５員～６員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、－Ｏ－Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－（Ｃ１－６アルキレン）－フェニル、Ｃ２－６アルキニル、－（Ｃ２－６アルキレン）－フェニル、及び－（Ｃ２－６アルキレン）－Ｃ３－７シクロアルキルからなる群から選択され；そして
    前記フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、３員～１２員もしくは３員～７員のヘテロシクリル、又は５員～６員のヘテロアリールのいずれかは任意選択で、例えば、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキレン－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及びオキソからなる群からそれぞれ独立して選択される１つ以上の置換基（Ｒａは水素又はＣ１－６アルキルである）で置換され、
    （ｉ）ｎが０であるか、又は（ｉｉ）Ｒ４及びＲ５のそれぞれが水素であるとき、Ｗはメチルではなく；及び、Ｒ４及びＲ５のそれぞれが独立して水素及びハロゲンから選択され、そしてＷがハロゲンであるとき、Ｒ２はピリジルではない、請求項１に記載の化合物。
  34. 前記化合物が式（Ｉ－ｃ）の化合物：
    Figure 2022549228000274
    又はその薬剤的に許容可能な塩であって、
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、フェニル、及び３員～７員のヘテロシクリルからなる群から選択され；
    Ｒ４及びＲ５は水素であり；
    ｎは１～３から選択される整数であり；
    Ｘは、水素又は－Ｏ－Ｃ１－６アルキレン（３員～７員ヘテロシクリル）であり；そして
    Ｗは、フェニレン－フェニル、Ｃ３－７シクロアルキル、及び－（Ｃ２－６アルキニレン）－フェニルからなる群から選択され；そして
    前記Ｃ３－７シクロアルキル又は３員～７員ヘテロシクリルのそれぞれが、独立してＣ１－６アルキル及びＣ１－６ハロアルキルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換される、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ２がメチルである、請求項３３又は３４に記載の化合物。
  36. Ｒ２がフェニルである、請求項３３又は３４に記載の化合物。
  37. Ｒ２が、
    Figure 2022549228000275
    である、請求項３３又は３４に記載の化合物。
  38. ｎが１である、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  39. ｎが３である、請求項３３～３７のいずれか１項に記載の化合物。
  40. Ｘが水素である、請求項３３～３９のいずれか１項に記載の化合物。
  41. Ｘが、
    Figure 2022549228000276
    である、請求項３３～３９のいずれか１項に記載の化合物。
  42. Ｗが、
    Figure 2022549228000277
    である、請求項３３～４１のいずれか１項に記載の化合物。
  43. Ｗが、
    Figure 2022549228000278
    である、請求項３３～４１のいずれか１項に記載の化合物。
  44. Ｗが、
    Figure 2022549228000279
    である、請求項３３～４１のいずれか１項に記載の化合物。
  45. Ｗが、
    Figure 2022549228000280
    である、請求項３３～４１のいずれか１項に記載の化合物。
  46. 請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物と、薬剤的に許容可能な担体とを含む医
    薬組成物。
  47. 癌を患い、治療を必要とする対象者を治療する方法であって、前記方法は治療上有効量の、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４６に記載の医薬組成物を前記対象者に投与することを含む、方法。
  48. 前記癌が膠芽腫である、請求項４７に記載の方法。
  49. リソソーム性蓄積症を患い、その治療を必要とする対象者を治療する方法であって、前記方法は治療上有効量の、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４６に記載の医薬組成物を前記対象者に投与することを含む、方法。
  50. 前記リソソーム性蓄積症が、クラッベ病、ファブリー病、テイ・サックス病、ポンペ病、ハンター症候群、ニーマン・ピック病Ａ型及びＢ型、及びゴーシェ病からなる群から選択される、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記リソソーム性蓄積症がゴーシェ病である、請求項５０に記載の方法。
  52. 神経変性疾患を患い、その治療を必要とする対象者を治療する方法であって、前記方法は治療上有効量の、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４６に記載の医薬組成物を前記対象者に投与することを含む、方法。
  53. 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、レビー小体病、認知症、及び多系統萎縮症からなる群から選択される、請求項５２に記載の方法。
  54. 前記神経変性疾患がパーキンソン病である、請求項５３に記載の方法。
  55. 前記神経変性疾患がレビー小体病である、請求項５３に記載の方法。
  56. 前記神経変性疾患が認知症である、請求項５３に記載の方法。
  57. 前記神経変性疾患が多系統萎縮症である、請求項５３に記載の方法。
  58. 炎症性疾患を患い、その治療を必要とする対象者を治療する方法であって、前記方法は治療上有効量の、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４６に記載の医薬組成物を前記対象者に投与することを含む、方法。
  59. 前記対象者がヒトである、請求項４７～５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 癌を患い、その治療を必要とする対象者を治療する方法に使用するための、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４６に記載の医薬組成物であって、前記方法は、治療上有効量の前記化合物又は前記医薬組成物を前記対象者に投与することを含む、前記化合物又は前記医薬組成物。
  61. リソソーム性蓄積症を有し、その治療を必要とする対象者を治療する方法に使用するための、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４６に記載の医薬組成物であって、前記方法は前記対象者に、治療上有効量の前記化合物又は前記医薬組成物を投与することを含む、前記化合物又は前記医薬組成物。
  62. 神経変性疾患を患い、その治療を必要とする対象者を治療する方法に使用するための、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４６に記載の医薬組成物であって、前記方法は前記対象者に、治療上有効量の前記化合物又は前記医薬組成物を投与することを含む、前記化合物又は前記医薬組成物。
  63. 炎症性疾患を有し、その治療を必要とする対象者を治療する方法に使用するための、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４６に記載の医薬組成物であって、前記方法は前記対象者に、治療上有効量の前記化合物又は前記医薬組成物を投与することを含む、前記化合物又は前記医薬組成物。
  64. 癌を患い、その治療を必要とする対象者を治療する医薬品の製造のための、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４６に記載の医薬組成物であって、前記方法は前記対象者に、治療上有効量の前記化合物又は前記医薬組成物を投与することを含む、前記化合物又は前記医薬組成物。
  65. リソソーム性蓄積症を患い、その治療を必要とする対象者を治療する医薬品の製造のための、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４６に記載の医薬組成物であって、前記方法は前記対象者に、治療上有効量の前記化合物又は前記医薬組成物を投与することを含む、前記化合物又は前記医薬組成物。
  66. 神経変性疾患を患い、その治療を必要とする対象者を治療する医薬品の製造のための、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４６に記載の医薬組成物であって、前記方法は前記対象者に、治療上有効量の前記化合物又は前記医薬組成物を投与することを含む、前記化合物又は前記医薬組成物。
  67. 炎症性疾患を患い、その治療を必要としている対象者を治療する医薬品の製造のための、請求項１～４５のいずれか１項に記載の化合物又は請求項４６に記載の医薬組成物であって、前記方法は前記対象者に、治療上有効量の前記化合物又は前記医薬組成物を投与することを含む、前記化合物又は前記医薬組成物。
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