KR102130155B1 - C, o-스피로 아릴글리코시드계 화합물 및 이의 제조와 응용 - Google Patents

C, o-스피로 아릴글리코시드계 화합물 및 이의 제조와 응용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 C, O-스피로 아릴글리코시드계(Aryl glycosides) 화합물 및 이의 제조와 응용을 제공하고, 구체적으로, 본 발명은 하기 식(I)로 표시되는 화합물을 제공한다. 여기서, 각 기의 정의는 명세서에 서술된 바와 같다. 상기 화합물은 SGLT2 억제제로서, 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 비만증과 같은 질환을 치료하는 약물 조성물 제조에 사용될 수 있다.
Figure 112018007972873-pct00070

식(I)

Description

C, O-스피로 아릴글리코시드계 화합물 및 이의 제조와 응용
본 발명은 약물 화학 및 약물 치료학 분야에 관한 것으로, 구체적으로 C, O-스피로 아릴글리코시드계 화합물, 이의 제조방법, 이러한 화합물을 함유하는 약물 조성물 및 나트륨-포도당 협동운반체2 억제제인, 특히 당뇨병, 죽상 동맥 경화증 및 비만증 등 대사성 질환을 치료하기 위한 약물을 제조하는 용도에 관한 것이다.
당뇨병(Diabetes Mellitus, DM)은 유전적 요인과 환경적 요인이 장기간 공동으로 작용하여 야기된 만성, 전신성, 대사성 질환으로, 혈장 포도당 수준의 증가를 특징으로 하고, 주로 체내의 인슐린 분비가 부족하거나 작용 장애(인슐린 저항성)가 일으킨 당, 지방, 단백질 대사 문란으로 인해 정상적인 생리 활동에 영향을 미치는 질환이다. 당뇨병의 합병증은 급성 합병증 및 만성 합병증으로 구분될 수 있고, 여기서, 급성 합병증은 당뇨병성 케톤산증, 당뇨병성 고삼투성 혼미, 각종 급성 감염 및 젖산 산증 등을 포함하며, 이 밖에 당뇨병 치료 과정에서 나타나는 저혈당증도 가장 흔히 볼 수 있는 급성 합병증의 하나이고; 만성 합병증은 당뇨병성 안구 질환, 당뇨병성 신장 질환, 당뇨병성 신경 병변, 당뇨병성 심뇌혈관 병변, 당뇨병성 족부 및 피부 병변 등을 포함한다. 당뇨병의 주요한 임상 증상은 다음, 다뇨, 다식 및 체중 감소 등이다.
당뇨병은 인슐린 의존성 당뇨병(Insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM, 즉 I형 당뇨병) 및 비인슐린 의존성 당뇨병(Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus, NIDDM, 즉 II형 당뇨병)으로 구분되고, 여기서 II형 당뇨병은 가장 흔히 볼 수 있는 것으로, 당뇨병 환자의 90 % 이상을 차지한다. I형 당뇨병의 정확한 병인 및 발병 메커니즘은 아직 명확하지 않고, 이의 병인은 유전적 요인과 환경적 요인의 공동 참여에 기인하며, 주로 체내의 췌장 β세포가 손상되어 체내에서 인슐린을 생성할 수 없기에, 혈액의 인슐린 수준을 제어하기 위하여 환자는 매일 인슐린을 주사하여야 한다. II형 당뇨병은 체내의 혈당 수준을 제어할 수 없어 나타나는 대사 증후군이고, 주요한 특징은 고혈당, 인슐린 저항성 및 인슐린 분비 부족이다. II형 당뇨병의 병인은 주로 인슐린 저항성으로 인해, 체내가 인슐린을 효과적으로 이용할 수 없거나, 인슐린 분비의 감소가 신체의 요구를 만족시킬 수 없는 등에 기인한다. 이러한 당뇨병 환자는 인슐린을 분비할 수 있기에, 일반적으로 인슐린 치료가 필요없고, 단지 식이 조절 또는 혈당 강하제를 복용하면 혈당을 제어할 수 있다.
국제 당뇨병 연맹(International Diabetes Federation, IDF)이 발표한 데이터에 따르면, 2014년, 전세계 당뇨병 환자 수는 3.87억명에 이르렀고, 2035년에 5.92억 명에 달할 것으로 예상되며, 여기서, 77 %의 당뇨병 환자는 중저 소득 국가에 분포된다. 조사에 따르면, 2014년 당뇨병 사망자 수는 490만 명으로, 7초마다 한사람이 당뇨병으로 사망하고, 당뇨병을 치료하기 위한 비용은 6120억 달러를 초과한다. 이 밖에, 약 절반의 환자는 자신이 이미 당뇨병을 앓고 있다는 것을 모르는데, 이러한 상황은 세계적 범위의 당뇨병 예방과 치료에 극히 큰 어려움과 불편을 가져다 준다.
현재 II형 당뇨병 치료에 사용되는 약물은 주로 인슐린 및이의 유사체, 설포닐유레아계(sulfonylureas), 비구아니드계(biguanides), α-글루코시다(glucosidase) 억제제, 티아졸리디네디온(thiazolidinedione), 글루카곤유사펩티드-1(Glucagon-like peptide-1, GLP-1) 유사체, 디펩티딜펩티다아제IV(Dipeptidyl peptidase IV, DPP IV) 억제제 등을 포함한다. 기존 약물은 혈당 수준을 제어하고, 합병증의 발생률을 낮출 수 있지만, 대부분이 예컨대 위장 독성, 체중 증가, 부종, 저혈당 등과 같은 비교적 심각한 부작용이 있다. 따라서, II형 당뇨병의 치료는 여전히 어려운 문제이고, 새로운 작용 메커니즘을 구비하고, 독성 부작용이 적은 치료 약물을 찾고 개발하는 것은 학계와 산업계 모두가 관심하고 해결해야 할 과제가 되었다.
나트륨-포도당 협동운반체2(SGLT2)는 20세기 90년대에 처음으로 제안되었고, 그 중요성은 가족형 신장성 당뇨를 통해 확인되었다. SGLT2 유전자의 돌연변이는 단지 가족형 신장성 당뇨를 일으키고, 이러한 사람들을 장기간 관찰하면, 소변의 포도당 배출량이 증가한 것을 제외하고 다른 이상이 없으며 혈당 수준은 정상 범위에 있고 건강 상황은 우수하며, 수명이 정상이다. 이 밖에, 동물 실험에 의하면, SGLT2 유전자 녹아웃(knock out)된 마우스는 현저한 요당을 나타낸 것을 제외하고, 건강 상황은 현저한 변화가 없으며, 경구 포도당 시험을 통해, 당내량이 증가하는 것을 발견하였다. 반면에, SGLT1 유전자 결함은 포도당-갈락토오스 흡수 장애 증후군을 유발하여, 심각한 설사를 유발하고, 심지어 생명을 위협할 수 있다. 따라서, SGLT2 활성 억제는 포도당에 대한 신장의 재흡수를 차단할 수 있어, 여분의 포도당을 요당의 형식으로 체외에 배출함으로써 혈당을 낮추는 목적을 달성하고, 아울러 체중 증가 및 저혈당의 위험이 없으며, SGLT2 활성을 선태적으로 억제하고 SGLT1이 위장에서 이의 생리적 효과를 나타내는 것을 저해하지 않기에, 포도당-갈락토오스 흡수 장애 등 부작용이 일어나지 않는다. 따라서, 선택적인 SGLT2 억제제는 사람들이 연구하는 이슈가 되었다.
SGLT2 억제제는 기타 항당뇨병 약물과 비교하여, 주로 하기와 같은 장점을 구비한다. (1) 수분 및 나트륨 보유 성능을 감소시키고, 심혈관 질환을 유발할 위험을 감소시키며; (2) 저혈당을 쉽게 일으키지 않고, β세포 기능을 향상시켜, 인슐린 저항을 개선하며; (3) 사용 범위가 비교적 넓고, 특히 신장성 당뇨병 환자의 혈당 개선에 사용되며; (4) 소변으로부터 포도당을 배출하여 에너지 음성 균형에 도달하고, 당뇨병 환자의 체중을 감소시키며; (5) SGLT2는 주로 신장에 분포되고, 선택적인 SGLT2 억제제는 인체의 다른 조직과 기관에 영향을 미치지 않을 수 있으며, 부작용이 비교적 적다.
SGLT2 억제제의 연구는 획기적인 돌파를 획득하였고, 현재 6개의 화합물이 출시되어 II형 당뇨병 치료에 사용되며, 여러가지 화합물은 임상 연구 단계에 있지만, 구조가 새로운 SGLT2 억제제를 개발하여, 그 선택성을 향상시키는 것은 여전히 현재 해결해야 할 과제이므로, SGLT2 억제제에 대한 연구도 여전히 하나의 큰 도전이다.
종합해보면, 본 분야에는 구조가 새롭고, 비교적 우수한 선택성을 구비하는 SGLT2 억제제가 부족하다.
[선행기술문헌]
[특허문헌] WO 2008/013280 (2008년 1월 31일 공개)
본 발명의 하나의 목적은 일반식I로 표시되는 C, O-스피로 아릴글리코시드계 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 일반식I로 표시되는 C, O-스피로 아릴글리코시드계 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 치료 유효량의 상기 일반식I로 표시되는 C, O-스피로 아릴글리코시드계 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물 중의 하나 또는 여러가지를 포함하는 약물 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 일반식I로 표시되는 C, O-스피로 아릴글리코시드계 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 또는 여러가지를 포함하는 SGLT2 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 상기 일반식I로 표시되는 C, O-스피로 아릴글리코시드계 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물이 글루카곤(glucagon) 수용체와 관련된 대사성 질환, 예컨대 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 비만증 등 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 하나의 목적은 SGLT2와 관련된 대사성 질환, 예컨대 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 비만증 등 질환을 치료하는, 상기 치료가 필요한 환자에게 상기 일반식I로 표시되는 C, O-스피로 아릴글리코시드계 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 또는 여러가지를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1양태는 하기 식(I) 또는 식(II)로 표시되는 화합물을 제공하고,
Figure 112018007972873-pct00001
식I
여기서,
R1은 수소, 할로겐이거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기(alkyl group), C2-C6알케닐기(Alkenyl group), C1-C6알콕시기(Alkoxy group), C2-C6알키닐기(Alkynyl group), C3-C10시클로알킬기(Cycloalkyl group), C3-C10시클로알케닐기(Cycloalkenyl group), (C2-10)알콕시카르보닐기(Alkoxycarbonyl group), (C3-12)시클로알킬기, 헤테로(C3-12)시클로알킬기(Hetero(C3-12)cycloalkyl group), 아릴(C1-10)알킬기(Aryl(C1-10)alkyl group), (C9-12)비시클로아릴기(Bicycloaryl group), 헤테로(C4-12)비시클로아릴기(Hetero(C4-12)bicycloaryl group), 카보닐(C1-3)알킬기(Carbonyl(C1-3)alkyl group), 티오카르보닐(C1-3)알킬기(thiocarbonyl(C1-3)alkyl group), 설포닐(C1-3)알킬기(sulfonyl(C1-3)alkyl group), 설피닐(C1-3)알킬기(sulfinyl(C1-3)alkyl group), 이미노(C1-3)알킬기(Imino(C1-3)alkyl group), 아미노기(amino group), 시아노기(Cyano group), C6-C12아릴기(Aryl group), 3-12원 헤테로아릴기(Heteroaryl group), 히드록시기(Hydroxyl group), 알콕시드기(Alkoxide group), C6-C12아릴옥시기(Aryloxy group), 3-12원 헤테로아릴옥시기(Heteroaryloxy group), 설포닐기(sulfonyl group) 또는 설피닐기(sulfinyl group)로부터 선택되는 기이고;
Ar은 치환 또는 비치환된 C6-C12아릴기, 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로고리기(Heterocyclyl group)로부터 선택되는 기이며;
여기서, 상기 치환은, 기의 하나 또는 복수개의 수소 원자가 시아노기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 할로겐, C1-C6할로알킬기(Haloalkyl group), 카르보닐(C2-10)알콕시기, 카르보닐(C7-10)아릴옥시기, 아미도(C2-10)알킬기(Amido(C2-10)alkyl group), 비치환된 또는 1 ~ 3개의 할로겐, 비치환된 또는 할로겐화된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된 C6-C12아릴기 또는 3-12원 헤테로고리기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고;
Figure 112018007972873-pct00002
식II
여기서,
R1은 수소, 할로겐이거나, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C2-C6알키닐기, C3-C10시클로알킬기, C3-C10시클로알케닐기, (C2-10)알콕시카르보닐기, (C3-12)시클로알킬기, 헤테로(C3-12)시클로알킬기, 아릴(C1-10)알킬기, (C9-12)비시클로아릴기, 헤테로(C4-12)비시클로아릴기, 카르보닐(C1-3)알킬기, 티오카르보닐(C1-3)알킬기, 설포닐(C1-3)알킬기, 설피닐(C1-3)알킬기, 이미노(C1-3)알킬기, 아미노기, 시아노기, C6-C12아릴기, 3-12원 헤테로아릴기, 히드록시기, 알콕시드기, C6-C12아릴옥시기, 3-12원 헤테로아릴옥시기, 설포닐기 또는 설피닐기로부터 선택되는 기이고;
X는 -CH2-, -C(=O)-, -CH(-OH)-로부터 선택되며;
Ar은 치환 또는 비치환된 C6-C12아릴기, 치환 또는 비치환된 3-12원 헤테로고리기로부터 선택되는 기이고;
여기서, 상기 치환은, 기의 하나 또는 복수개의 수소 원자가 시아노기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C2-C10에테르기(ether group), C2-C10에스테르기(ester group), C1-C10히드록시알킬기(hydroxyalkyl group), C1-C10카르복시알킬기(carboxyalkyl group), C2-C6아실기(acyl group), C3-C10에스테르-알킬기(ester-alkyl group), C1-C4알킬-3-12원 헤테로고리기, 할로겐, C1-C6할로알킬기(Haloalkyl group), 카르보닐(C2-10)알콕시기, 카르보닐(C7-10)아릴옥시기, 카르보닐(C7-10)헤테로고리기, 아미도(C2-10)알킬기, 아실기(C2-10)3-12원 헤테로고리기, C3-C6시클로알킬기, C6-C12아릴기 또는 3-12원 헤테로고리기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고; 여기서, 상기 C3-C6시클로알킬기, C6-C12아릴기 또는 3-12원 헤테로고리기는 비치환된 또는 1 ~ 3개의 할로겐, 시아노기, 비치환된 또는 할로겐화된 C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기, C1-C6알콕시기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것일 수 있다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 Ar은 치환 또는 비치환된, 페닐기(Phenyl group), 푸란(furan), 티오펜(thiophene), 피롤(pyrrole), 피라졸(pyrazole), 트리아졸(triazole), 이소옥사졸(isoxazole), 옥사졸(oxazole), 티아졸(thiazole), 이소티아졸(isothiazole), 옥사디아졸(oxadiazole), 피리딘(pyridine), 피리다진(pyridazine), 피리미딘(pyrimidine), 피라진(pyrazine), 트리아진(triazine), 벤조푸란(benzofuran), 이소벤조푸란(isobenzofuran), 벤조티오펜(benzothiophene), 이소벤조티오펜(isobenzothiophene), 이미다졸(Imidazole), 벤조이미다졸(benzimidazole), 인돌(indole), 이소인돌(isoindole), 퀴놀린(quinoline), 이소퀴놀린(isoquinoline), 신놀린(cinnoline), 퀴나졸린(quinazoline), 나프티리딘(naphthyridine), 피리도피리딘(pyridopyridine), 퀴녹살린(quinoxaline), 프탈라진(phthalazine), 벤조티아졸(benzothiazole)로부터 선택되는 기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 R1은 수소, 할로겐이거나, 또는 치환 또는 비치환된, C1-C6알킬기, C2-C6알케닐기, C1-C6알콕시기, C2-C6알키닐기, C3-C10시클로알킬기, C3-C10시클로알케닐기, (C2-10)알콕시카르보닐기, (C3-12)시클로알킬기, 헤테로(C3-12)시클로알킬기, 카르보닐(C1-3)알킬기, 티오카르보닐(C1-3)알킬기, 설포닐(C1-3)알킬기, 설피닐(C1-3)알킬기, 시아노기, C6-C12아릴기, 3-12원 헤테로아릴기, 히드록시기, 알콕시드기, C6-C12아릴옥시기, 3-12원 헤테로아릴옥시기, 이미노기, 설포닐기, 또는 설피닐기로부터 선택되는 기이고; 및/또는
상기 Ar은 치환 또는 비치환된, 페닐기, 푸란, 티오펜, 피롤, 피라졸, 트리아졸, 이소옥사졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 이미다졸, 벤조이미다졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 피리도피리딘 또는 벤조티아졸로부터 선택되는 기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, R1은 수소, 할로겐이거나, 또는 치환 또는 비치환된, 메틸기(methyl group), 메톡시기(methoxy group), 에틸기(ethyl group), 비닐기(vinyl group), 아미노기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기(nitro group), 에스테르기, 아미도기(amido group), 아세틸기(acetyl group), 포르밀아미노기(formylamino group), 카르바모일기(carbamoyl group), 포르밀옥시기(formyloxy group), 메톡시카르보닐기(methoxycarbonyl group), 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group) 및 트리플루오로메톡시기(trifluoromethoxy group)로부터 선택되는 기이고; 및/또는
상기 Ar은 치환 또는 비치환된, 페닐기, 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 이소티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 이소벤조티오펜, 이미다졸, 벤조이미다졸, 인돌, 이소인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 피리도피리딘, 또는 벤조티아졸로부터 선택되는 기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 R1은 수소, 할로겐이거나, 또는 치환 또는 비치환된, 메틸기, 메톡시기, 에틸기, 비닐기, 아미노기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 에스테르기, 아미도기, 아세틸기, 포르밀아미노기, 트리플루오로메틸기 및 트리플루오로메톡시기로부터 선택되는 기이고; 및/또는
상기 Ar은 치환 또는 비치환된, 페닐기, 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 이소티아졸, 벤조푸란 또는 벤조티오펜으로부터 선택되는 기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 R1은 수소, 할로겐, 메틸기, 에틸기로부터 선택되고; 및/또는
상기 Ar은 치환 또는 비치환된, 페닐기, 티오펜, 벤조푸란 또는 벤조티오펜으로부터 선택되는 기이고; 여기서, 상기 치환은 기의 하나 또는 복수개의 수소 원자가 할로겐, C1-C4알킬기, 비치환된 또는 1 ~ 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물에서, R1 및 Ar 중 어느 하나는 각각 표1에서 서술하는 구체적인 화합물에 대응되는 기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 식(I) 화합물은 표1에서 서술하는 구체적인 화합물이다.
본 발명의 제2양태는 본 발명의 제1양태에 따른 식(I) 화합물의 제조방법을 제공하고, 상기 방법은,
Figure 112018007972873-pct00003
불활성 용매에서, 식6 화합물과 식9 화합물을 반응시켜, 식10 화합물을 얻는 단계(a); 및
식10 화합물로 식(I) 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 단계(a)는,
불활성 용매에서, 알킬리튬(alkyl lithium) 시약(바람직하게는 N-부틸리튬(N-butyl lithium)) 존재 하에서, 식6 화합물과 식9 화합물을 반응시켜, 반응 혼합물을 얻는 단계(a1);
혼합 용매에서, p-톨루엔설폰산(p-Toluenesulfonic acid) 존재 하에서, 상기 반응 혼합물을 더 반응시켜 식10 화합물을 얻는 단계(a2)를 포함한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 단계(a1)에서, 상기 불활성 용매는 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran)이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 단계(a2)에서, 상기 혼합 용매는 테트라히드로푸란-메탄올(tetrahydrofuran-methanol)이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 단계(a1)에서, 상기 반응 온도는 -100 ~ -50 ℃이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 단계(a2)에서, 상기 반응 온도는 10 ~ 40 ℃이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 식6 화합물은,
Figure 112018007972873-pct00004
불활성 용매에서, 산 존재 하에서, 식4 화합물을 반응시켜, 식5 화합물을 얻는 단계(b1);
불활성 용매에서, 무수 초산(Acetic anhydride) 존재 하에서, 식5 화합물을 반응시켜, 식6 화합물을 얻는 단계(b2)로 제조된 것이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 단계(b1)에서, 상기 산은 황산이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 단계(b1)에서, 상기 반응 온도는 60 ~ 95 ℃이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 단계(b2)에서, 상기 반응 온도는 10 ~ 40 ℃이다.
본 발명의 제3양태는 치료 유효랑의 본 발명의 제1양태에 따른 식(I) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물 중의 하나 또는 여러가지, 및 임의로 선택된 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 아쥬반트(adjuvant), 부재료 및/또는 희석제를 포함하는 약물 조성물을 제공한다.
본 발명의 제4양태는 억제 유효량의 본 발명의 제1양태에 따른 식(I) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물 중의 하나 또는 여러가지, 및 임의로 선택된 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 아쥬반트, 부재료 및/또는 희석제를 포함하는 나트륨-포도당(sodium-glucose) 협동운반체2 억제제를 제공한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 억제는 선택적 억제이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 선택적 억제는 나트륨-포도당 협동운반체2를 선택적으로 억제하고 나트륨-포도당 협동운반체1을 억제하지 않는 것이다.
본 발명의 제5양태는 나트륨-포도당 협동운반체2와 관련된 대사계 질환을 치료 또는 예방하는 용도(i); 나트륨-포도당 협동운반체2의 활성을 억제하거나, 나트륨-포도당 협동운반체2의 발현량을 저하시키는 용도(ii); 나트륨-포도당 협동운반체2와 관련된 대사계 질환을 치료 또는 예방하는 약물 조성물을 제조하는 용도(iii); 나트륨-포도당 협동운반체2 억제제를 제조하는 용도(iv)로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 용도인 본 발명의 제1양태에 따른 식(I) 화합물의 용도를 제공한다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 질환은 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 비만증으로부터 선택된다.
본 발명의 제6양태는 치료 대상에게 본 발명의 제1양태에 따른 식(I) 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물 중의 하나 또는 여러가지를 투여하는 단계를 포함하는 나트륨-포도당 협동운반체2와 관련된 대사계 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술특징 및 하기(예컨대 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술특징을 서로 결부하여 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성할 수 있는 것을 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로, 일일이 설명하지 않는다.
도1은 시험 물질을 단일 투여한 후 SD 래트 소변의 각 지표에 대한 영향이고; 비고: 샴 대조군(sham control)과 비교하면, *, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001이며;
도2는 시험 물질을 단일 투여한 후 SD 래트 소변의 각 지표에 대한 영향이고; 비고: 샴 대조군과 비교하면, *, p<0.05; **, p<0.01; ***, p<0.001이다.
본 발명자는 장기간의 깊은 연구를 거쳐, 구조가 새로운 C, O-스피로 아릴글리코시드계 화합물을 설계하고 제조하였다. 상기 화합물은 SGLT2를 선택적으로 억제할 수 있고, 체내 실험 및 약물동태학 실험에서 본 기술분야의 기존의 화합물보다 우수한 성능을 나타낸다. 상기 발견에 기반하여, 발명자는 본 발명을 완성하였다.
용어
본 발명에서, 용어 "C1-C6알킬기"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 지칭하고, 메틸기, 에틸기, 프로필기(propyl group), 이소프로필기(isopropyl group), 부틸기(butyl group), 이소부틸기(isobutyl group), sec-부틸기(sec-butyl group), tert-부틸기(tert-butyl group), 펜틸기(pentyl group) 및 헥실기(hexyl group) 등이고; 바람직하게는 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 및 tert-부틸기를 비제한적으로 포함한다.
용어 "C1-C6알콕시기"는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 구비하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 지칭하고, 메톡시기, 에톡시기(ethoxy group), 프로폭시기(propoxy group), 이소프로폭시기(isopropoxy group) 및 부톡시기(butoxy group) 등을 비제한적으로 포함한다.
용어 "C2-C6알케닐기"는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 구비하는 하나의 이중 결합을 함유한 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 지칭하고, 비닐기, 프로페닐기(propenyl group), 부테닐기(butenyl group), 이소부테닐기(isobutenyl group), 펜테닐기(pentenyl group) 및 헥세닐기(hexenyl group) 등을 비제한적으로 포함한다.
용어 "C2-C6알키닐기"는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 구비하는 하나의 삼중 결합을 함유한 직쇄 또는 분지쇄 알키닐기를 지칭하고, 에티닐기(ethynyl group), 프로피닐기(propynyl group), 부티닐기(butynyl group), 이소부티닐기(isobutynyl group), 펜티닐기(pentynyl group) 및 헥시닐기(hexynyl group) 등을 비제한적으로 포함한다.
용어 "C3-C10시클로알킬기"는 고리에 3개 내지 10개의 탄소 원자를 구비하는 고리형 알킬기를 지칭하고, 시클로프로필기(cyclopropyl group), 시클로부틸기(cyclobutyl group), 시클로펜틸기(cyclopentyl group), 시클로헥실기(cyclohexyl group), 시클로헵틸기(cycloheptyl group), 시클로옥틸기(cyclooctyl group) 및 시클로데실기(cyclodecy group) 등을 비제한적으로 포함한다. 용어 "C3-C8시클로알킬기", "C3-C7시클로알킬기", 및 "C3-C6시클로알킬기"는 유사한 의미를 구비한다.
용어 "C3-C10시클로알케닐기"는 고리에 3개 내지 10개의 탄소 원자를 구비하는 고리형 알케닐기를 지칭하고, 시클로프로페닐기(cyclopropenyl group), 시클로부테닐기(cyclobutenyl group), 시클로펜테닐기(cyclopentenyl group), 시클로헥세닐기(cyclohexenyl group), 시클로헵테닐기(cycloheptenyl group), 시클로옥테닐기(cyclooctenyl group) 및 시클로데세닐기(cyclodecenyl group) 등을 비제한적으로 포함한다. 용어 "C3-C7시클로알케닐기"는 유사한 의미를 구비한다.
용어 "C6-C12아릴기"는 고리에 헤테로 원자를 함유하지 않는 6개 내지 12개의 탄소 원자를 구비하는 페닐기, 나프틸기(naphthyl group) 등과 같은 방향족 고리기를 지칭한다. 용어 "C6-C10아릴기"는 유사한 의미를 구비한다.
용어 "3-12원 헤테로고리기"는 고리에 1 ~ 3개의 산소, 유황 및 질소로부터 선택되는 헤테로 원자의 포화 또는 불포화된 예컨대 디옥시헤테로시클로펜틸기(dioxyheterocyclopentyl group) 등 3-12원 고리기를 지칭한다. 용어 "3-7원 헤테로고리기"는 유사한 의미를 구비한다.
C, O-스피로 아릴글리코시드계 화합물
상기 목적에 기반하여, 본 발명은 하기 일반식I 또는 식II로 표시되는 구조의 C, O-스피로 아릴글리코시드계 화합물, 및 이의 라세미체, R-이성질체, S-이성질체, 약용 가능한 염 또는 이들의 혼합물을 제공하고,
Figure 112018007972873-pct00005
일반식I
Figure 112018007972873-pct00006
식II
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 화합물에서, R1 및 Ar 중 어느 하나는 각각 표1에서 서술하는 구체적인 화합물에 대응되는 기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에서, 상기 식(I) 화합물은 표1에서 서술하는 구체적인 화합물이다.
본 발명에서, 상기 할로겐은 F, Cl, Br 또는 I이다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않는 한, 사용되는 용어는 본 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 일반적인 의미를 구비한다.
본 발명의 더 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 일반식I의 화합물은 바람직하게는 하기와 같은 구체적인 화합물이다.
Figure 112018007972873-pct00007
Figure 112018007972873-pct00008
Figure 112018007972873-pct00009
Figure 112018007972873-pct00010
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Figure 112018007972873-pct00012
Figure 112018007972873-pct00013
Figure 112018007972873-pct00014
Figure 112018007972873-pct00015
Figure 112018007972873-pct00016
Figure 112018007972873-pct00017
Figure 112018007972873-pct00018
Figure 112018007972873-pct00019
Figure 112018007972873-pct00020
Figure 112018007972873-pct00021
Figure 112018007972873-pct00022
Figure 112018007972873-pct00023
Figure 112018007972873-pct00024
Figure 112018007972873-pct00025
Figure 112018007972873-pct00026
Figure 112018007972873-pct00027
Figure 112018007972873-pct00028
Figure 112018007972873-pct00029
Figure 112018007972873-pct00030
Figure 112018007972873-pct00031
Figure 112018007972873-pct00032
Figure 112018007972873-pct00033
Figure 112018007972873-pct00034
Figure 112018007972873-pct00035
Figure 112018007972873-pct00036
Figure 112018007972873-pct00037
Figure 112018007972873-pct00038
Figure 112018007972873-pct00039
Figure 112018007972873-pct00040
본 발명의 화합물은 비대칭 중심, 키랄 축 및 키랄 평면을 구비하고, 라세미체, R-이성질체 또는 S-이성질체의 형식으로 존재할 수 있다. 본 기술분야의 통상의 기술자는 통상적인 기술수단을 사용하여 라세미체로부터 R-이성질체 및/또는 S-이성질체를 분해하여 획득할 수 있다.
본 발명은 일반식I 화합물의 약용 가능한 염, 구체적으로 일반식I 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 통상적인 약용 가능한 염을 제공한다. 예를 들어, 통상적인 약용 가능한 염은 일반식I 화합물을 염산(hydrochloric acid), 브롬화수소산(hydrobromic acid), 황산(sulfuric acid), 질산(nitric acid), 설팜산(sulfamic acid) 및 인산(phosphoric acid) 등을 포함하는 무기산, 또는 구연산(citric acid), 주석산(tartaric acid), 젖산(lactic acid), 피루브산(pyruvic acid), 아세트산(acetic acid), 벤젠설폰산(benzenesulfonic acid), p-톨루엔설폰산(p-toluenesulfonic acid), 메탄설폰산(methanesulfonic acid), 나프탈렌설폰산(naphthalene sulfonic acid), 에탄설폰산(ethanesulfonic acid), 나프탈렌디설폰산(naphthalene disulfonic acid), 말레산(maleic acid), 말릭산(malic acid), 말론산(malonic acid), 푸마르산(fumaric acid), 숙신산(succinic acid), 프로피온산(propionic acid), 옥살산(oxalic acid), 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 스테아르산(stearic acid), 팜산(pamoic acid), 히드록시말레산(hydroxymaleic acid), 페닐아세트산(phenylacetic acid), 벤조산(benzoic acid), 살리실산(salicylic acid), 글루타민산(glutamic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 아미노벤젠설폰산(p-aminobenzenesulfonic acid), 2-아세톡시벤조산(2-acetoxybenzoic acid) 및 이세티온산(isethionic acid) 등을 포함하는 유기산과 반응시켜 제조되거나; 또는 일반식I 화합물이 무기 염기와 형성한 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 알루미늄염 또는 암모늄염; 또는 일반식I 화합물이 유기 염기와 형성한 메틸아민염, 에틸아민염 또는 에탄올아민염이다.
C , O -스피로 아릴글리코시드계 화합물의 제조
본 발명은 일반식I로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공하고, 상기 제조방법은 하기와 같다.
방법1:
Figure 112018007972873-pct00041
여기서, R1과 Ar의 정의는 상기 일반식I의 정의와 동일하다.
단계a, b, c: 메틸 α-D-글루코피라노사이드(methylα-D-glucopyranoside)1과 이미다졸을 DMF에 용해시키고, 아이스 배스(ice-bath) 조건 하에서 TIPSCl를 천천히 적가하며, 적가 완료 후, 실온에서 1 ~ 2일 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(알칼리성 과망간산칼륨 발색)한 후, 반응액에 적당량의 물을 넣고, 디클로로메탄(dichloromethane)으로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 조산물은 직접 다음 단계 반응을 진행한다.
상기 단계의 조산물과 브롬화벤질(benzyl bromide)을 DMF에 용해시키고, 아이스 배스 조건 하에서 수소화나트륨(sodium hydride)을 넣은 후, 실온까지 천천히 승온시키고 실온에서 6 ~ 18시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(알칼리성 과망간산칼륨 발색)한 후, 반응액에 적당량의 물을 천천히 넣어 반응을 퀀칭(quenching)시키고, 에틸아세테이트(ethyl acetate)으로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 조산물은 직접 다음 단계 반응을 진행한다.
상기 단계의 조산물과 TBAF를 테트라히드로푸란에 용해시키고, 실온에서 6 ~ 18시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응액에 적당량의 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 통해 분리 정제시켜, 무색의 시럽2를 획득하고, 수율은 70 ~ 90 %이다(세 단계를 연속 진행함).
단계d: 화합물2를 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0 ~ 20 ℃에서 Ph3P 및 CBr4을 넣고, 첨가 완료 후, 아이스 배스에서 1 ~ 5시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 침출하고, 얻은 여액을 농축하며, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트)를 통해 분리 정제시켜, 무색의 시럽3을 획득하고, 수율은 98 % ~ 100 %이다.
단계e: 화합물3을 무수 톨루엔(toluene)에 용해시키고, 실온 조건 하에서 Bu3SnH 및 AIBN을 넣으며, 첨가 완료 후, 가열 온도 범위는 40 ~ 120 ℃이고, 2 ~ 8시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응을 실온까지 냉각시키고, 농축하며, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트)를 통해 분리 정제시켜, 무색의 시럽4를 획득하고, 수율은 80 ~ 95 %이다.
단계f: 화합물4를 빙초산에 용해시키고, 실온 조건 하에서 3 M의 황산 용액을 넣고, 첨가 완료 후, 60 ~ 95 ℃에서 1 ~ 5시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응을 실온까지 냉각시키고, 기포가 생성되지 않을 때까지 포화 탄산수소나트륨 용액을 천천히 적가하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하고, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트)를 통해 분리 정제시켜, 백색의 고체5를 획득하며, 수율은 85 ~ 95 %이다.
단계g: 화합물5를 DMSO에 용해시키고, 실온 조건 하에서 무수 초산을 넣으며, 첨가 완료 후, 실온에서 하룻밤 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 기포가 생성되지 않을 때까지 포화 탄산수소나트륨 용액을 천천히 적가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하고, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트)를 통해 분리 정제시켜, 백색의 고체6을 획득하며, 수율은 85 ~ 100 %이다.
단계h: 화합물7을 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 아이스 배스 조건 하에서 보란디메틸설피드(Borane-dimethylsulfide) 착화합물을 넣으며, 첨가 완료 후, 40 ~ 100 ℃에서 2 ~ 8시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 천천히 부어 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여, 회백색의 고체8을 획득하고, 수율은 85 ~ 95 %이다.
단계i: 화합물8을 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 아이스 배스 조건 하에서 4-메틸벤젠설폰산피리딘(pyridine 4-methylbenzenesulfonate) 및 2-메톡시프로펜(2-methoxypropene)을 넣으며, 첨가 완료 후, 아이스 배스에서 1 ~ 5시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고, 에틸아세테이트-트리에틸아민(ethyl acetate-triethylamine)으로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트)를 통해 분리 정제시켜, 무색의 유상 액체9를 획득하고, 수율은 65 ~ 85 %이다.
단계j, k: 화합물9를 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, -78 ℃ 및 질소 기체 보호 조건 하에서 부틸리튬을 적가하며, 적가 완료 후 -78 ℃에서 0.5 ~ 4시간 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란에 용해된 화합물6의 용액을 적가하고, 첨가 완료 후, -78 ℃에서 1 ~ 5시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응을 실온으로 전이시키고, 적당량의 물을 넣으며, 반응이 실온까지 승온된 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 조산물은 직접 다음 단계 반응을 진행한다.
상기 조산물을 테트라히드로푸란-메탄올에 용해시키고, 실온 조건 하에서 p-톨루엔설폰산을 넣으며, 첨가 완료 후, 실온에서 10 ~ 24시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응액을 농축하여 대부분의 메탄올을 제거하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 두번 세척하며, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트)를 통해 분리 정제시켜, 무색의 유상 물질10을 획득하고, 수율은 50 ~ 60 %이다(두 단계를 연속 진행함).
단계l: 화합물10을 디클로로메탄에 용해시키고, 실온 조건 하에서 PCC 및 실리카겔을 넣으며, 첨가 완료 후, 실온에서 2 ~ 7시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응액을 농축하고, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트)를 통해 분리 정제시켜, 백색의 고체11을 획득하며, 수율은 80 ~ 90 %이다.
단계m: 파라브로모톨루엔(parabromotoluene)을 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, -78 ℃ 및 질소 기체 보호 조건 하에서 부틸리튬을 적가하며, 적가 완료 후 -78 ℃에서 0.5 ~ 4시간 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란에 용해된 화합물11의 용액을 적가하고, 첨가 완료 후, -78℃에서 2시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응을 실온으로 전이시키고, 적당량의 물을 넣으며, 반응이 실온까지 승온된 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하고, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트)를 통해 분리 정제시켜, 무색의 유상 물질12를 획득하며, 수율은 90 ~ 95 %이다.
단계n: 화합물12를 디클로로메탄에 용해시키고, -20 ~ -40 ℃ 및 질소 기체 보호 조건 하에서 Et3SiH 및 BF3·OEt2을 넣으며, 첨가 완료 후, -20 ~ -40 ℃에서 0.5 ~ 4시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응을 실온으로 전이시키고, 적당량의 물을 넣으며, 반응이 실온까지 승온된 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하고, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트)를 통해 분리 정제시켜, 무색의 유상 물질13을 획득하며, 수율은 90 ~ 95 %이다.
단계o: 화합물13 및 펜타메틸벤젠(pentamethylbenzene)을 디클로로메탄에 용해시키고, -78 ℃ 및 질소 기체 보호 조건 하에서 삼염화붕소(boron trichloride)를 넣으며, 첨가 완료 후, -78 ℃에서 하룻밤 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 메탄올을 넣고, 반응을 실온으로 전이시키며, 반응이 실온까지 승온된 후, 농축하고, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)를 통해 분리 정제시켜, 백색의 고체A를 획득하며, 수율은 50 ~ 85 %이다.
약물 조성물 및 이의 용도
본 발명의 다른 하나의 양태는 치료 유효랑의 상기 일반식(Ⅰ) 화합물, 이의 약용 가능한 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 라세미체로부터 선택되는 하나 또는 여러가지, 및 선택적으로 하나 또는 여러가지 약용 가능한 담체, 부형제, 아쥬반트, 부재료 및/또는 희석제를 포함하는 약물 조성물을 제공한다. 상기 부재료는 예컨대 취기제, 향미제, 감미제 등이다.
본 발명이 제공하는 약물 조성물은 바람직하게는 중량비가 1 ~ 99 %인 활성 성분을 함유하고, 이의 바람직한 비율은 일반식I 화합물은 활성 성분으로서 전체 중량의 65 wt% ～ 99 wt%를 차지하며, 나머지 부분은 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석액 또는 용액 또는 염 용액이다.
본 발명이 제공하는 화합물 및 약물 조성물은 정제, 캡슐제, 분말제, 시럽, 용액, 현탁액 및 에어로졸 등과 같은 다양한 형태일 수 있고, 고체 또는 액체의 적합한 담체 또는 희석액 및 주사 또는 적가를 위한 적합한 소독 기구에 존재할 수 있다.
본 발명의 약물 조성물의 각종 제형은 약학 분야의 통상적인 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 이의 제제 제조의 단위 사용량은 0.05 ~ 200 mg의 일반식I 화합물을 포함하고, 바람직하게는, 제제 제조의 단위 사용량은 0.1 mg ~ 100 mg의 일반식I 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 및 약물 조성물은 인간과 동물을 포함한 포유 동물에서 입, 코, 피부, 폐 또는 위장관 등 투여 경로를 통해 임상적으로 사용될 수 있다. 가장 바람직하게는 경구 투여이다. 가장 바람직한 일 투여량은 0.01 ~ 200 mg/kg 체중으로, 1회 복용하거나, 0.01 ~ 100 mg/kg 체중으로 차수를 나누어 복용한다. 복용 방법에 관계 없이, 개인에 대한 가장 바람직한 투여량은 구체적인 치료에 따라 결정되어야 한다. 통상적인 경우에 적은 투여량으로 시작하여, 가장 적절한 투여량이 발견될 때까지 투여량을 점차적으로 증가한다.
본 발명의 또 하나의 양태는 상기 일반식I로 표시되는 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 또는 여러가지, 및 임의로 선택된 하나 또는 여러가지 약용 가능한 담체, 부형제, 아쥬반트, 부재료 및/또는 희석제를 포함하는 나트륨-포도당 협동운반체2 억제제를 제공한다.
본 발명의 화합물 및 조성물은 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 비만증 등 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는 나트륨-포도당 협동운반체2와 관련된 대사계 질환을 치료 및 예방하기 위한 것이다.
따라서, 본 발명의 또 다른 하나의 양태는 상기 일반식I로 표시되는 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물이 예컨대 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 비만증 등 질환과 같은 나트륨-포도당 협동운반체2와 관련된 대사계 질환을 치료하기 위한 약물 제조에서의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 하나의 양태는 당뇨병, 죽상 동맥 경화증, 비만증 질환과 같은 나트륨-포도당 협동운반체2와 관련된 대사계 질환을 치료하는, 상기 치료가 필요한 환자에게 상기 일반식I로 표시되는 화합물, 이의 약용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체, S-이성질체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 하나 또는 여러가지를 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 상기 식I 화합물은 대상의 혈당 수준을 저하시키기 위한 것이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시양태에서, 상기 식I 화합물은 당뇨병을 앓고 있는 환자의 포도당 섭취 내성을 향상시키거나, 포도당이 자극한 인슐린 방출 능력을 개선하기 위한 것이다.
이하 구체적인 실시예에 결부하여, 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것이고 본 발명의 범위를 제한하기 위한 것이 아님을 이해하여야 한다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 명기하지 않은 실험방법은, 통상적으로 통상적인 조건, 또는 제조업체가 권장하는 조건에 따른다. 별도의 설명이 없으면, 비율과 중량부는 중량에 따라 계산한다.
실시예1(1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-메틸벤질)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올의 제조(A1)
Figure 112018007972873-pct00042
합성 경로:
Figure 112018007972873-pct00043
((2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-메톡시테트라히드로-2 H -피란-2-일)메탄올(((2 R ,3 R ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-methoxytetrahydro-2 H -pyran-2-yl)methanol) (1-2)
메틸α-D-글루코피라노사이드1-1(20.00 g, 103.00 mmol) 및 이미다졸(21.04 g, 308.99 mmol)을 180 mL의 DMF에 용해시키고, 아이스 배스 조건 하에서 TIPSCl(24.27 mL, 113.30 mmol)을 천천히 적가하며, 약 1시간 동안 지속하고, 적가 완료 후, 실온에서 24시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(알칼리성 과망간산칼륨 발색)한 후, 반응액에 적당량의 물을 넣고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 조산물은 직접 다음 단계 반응을 진행한다.
상기 단계의 조산물 및 브롬화벤질(61.17 mL, 514.98 mmol)을 350 mL의 DMF에 용해시키고, 아이스 배스 조건 하에서 수소화나트륨(60 %, 미네랄 오일에 분산시킴) (20.60 g, 514.98 mmol)을 차수를 나누어 넣으며, 첨가 완료 후, 실온까지 천천히 승온시키고 실온에서 12시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(알칼리성 과망간산칼륨 발색)한 후, 반응액에 적당량의 물을 천천히 넣어 반응을 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 조산물은 직접 다음 단계 반응을 진행한다.
상기 단계의 조산물 및 TBAF (53.86 g, 205.99 mmol)를 350 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 실온에서 12시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응액에 적당량의 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트2/1, v/v)를 통해 분리 정제시켜, 37.50 g의 무색의 시럽1-2를 획득하고, 수율은 78 %이다(세 단계를 연속 진행함).
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.40 - 7.27 (m, 15H), 4.99 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.92 - 4.77 (m, 3H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.61 (m, 3H), 3.58 - 3.45 (m, 2H), 3.37 (s, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 487 [M+Na]+.
(2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-(브로모메틸)-6-메톡시테트라히드로-2 H -피란((2 S ,3 S ,4 S ,5 R ,6 S )-3,4,5-tris(benzyloxy)-2-(bromomethyl)-6-methoxytetrahydro-2 H -pyran) (1-3)
화합물1-2(30.00 g, 64.58 mmol)를 300 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 아이스 배스 조건 하에서 Ph3P(25.41 g, 96.87 mmol) 및 CBr4(32.12 g, 96.87 mmol)를 넣으며, 첨가 완료 후, 아이스 배스에서 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 침출하고, 얻은 여액을 농축하며, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트10/1, v/v)를 통해 분리 정제시켜, 33.70 g의 무색의 시럽1-3을 획득하고, 수율은 99 %이다.
LRMS (ESI, m/z): 549 [M+Na]+.
(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-2-메톡시-6-메틸테트라히드로-2 H -피란(2 S ,3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-tris(benzyloxy)-2-methoxy-6-methyltetrahydro-2 H -pyran) (1-4)
화합물1-3(31.89 g, 60.46 mmol)을 250 mL의 무수 톨루엔에 용해시키고, 실온 조건 하에서 Bu3SnH(19.45 ml, 72.55 mmol) 및 AIBN(992.82 mg, 6.05 mmol)을 넣으며, 첨가 완료 후, 80 ℃에서 4시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응을 실온까지 냉각시키고, 농축하며, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트10/1, v/v)를 통해 분리 정제시켜, 23.59 g의 무색의 시럽1-4를 획득하고, 수율은 87 %이다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.42 - 7.22 (m, 15H), 4.98 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 2H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.53 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.95 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.52 (dd, J = 9.7, 3.6 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.13 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 471 [M+Na]+.
(3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-메틸테트라히드로-2 H -피란-2-올((3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-methyltetrahydro-2 H -pyran-2-ol) (1-5)
화합물1-4(15.10 g, 33.66 mmol)를 300 mL의 빙초산에 용해시키고, 실온 조건 하에서 3 M의 황산 용액(33.66 mL, 100.99 mmol)을 넣고, 첨가 완료 후, 85 ℃에서 2.5시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응을 실온까지 냉각시키고, 기포가 생성되지 않을 때까지 포화 탄산수소나트륨 용액을 천천히 적가하며, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하고, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트2/1, v/v)를 통해 분리 정제시켜, 13.01 g의 백색의 고체1-5를 획득하며, 수율은 89 %이다.
LRMS (ESI, m/z): 457 [M+Na]+.
(3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-메틸테트라히드로-2 H -피란-2-온((3 R ,4 S ,5 R ,6 R )-3,4,5-tris(benzyloxy)-6-methyltetrahydro-2 H -pyran-2-one) (1-6)
화합물1-5(25.20 g, 57.99 mmol)를 200 mL의 DMSO에 용해시키고, 실온 조건 하에서 50 mL의 무수 초산을 넣으며, 첨가 완료 후, 실온에서 하룻밤 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 기포가 생성되지 않을 때까지 포화 탄산수소나트륨 용액을 천천히 적가하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트10/1, v/v)를 통해 분리 정제시켜, 24.70 g의 백색의 고체1-6을 획득하고, 수율은 98 %이다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.48 - 7.19 (m, 15H), 4.95 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 3H), 4.61 - 4.48 (m, 3H), 4.12 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 433 [M+H]+.
(2-브로모-1,4-페닐렌)디메탄올((2-bromo-1,4-phenylene)dimethanol) (1-8)
2-브로모테레프탈산(2-bromoterephthalic acid)1-7(15.00 g, 61.22 mmol)을 200 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 아이스 배스 조건 하에서 보란디메틸설피드 착화합물(2.0 M의 테트라히드로푸란 용액)(91.83 mL, 183.65 mmol)을 넣으며, 첨가 완료 후, 70 ℃에서 4시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 천천히 부어 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하여, 11.90 g의 회백색의 고체1-8을 획득하고, 수율은 89 %이다.
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(2-bromo-1,4-bis(((2-methoxypropan-2-yl)oxy)methyl)benzene) (1-9)
화합물1-8(11.90 g, 54.82 mmol)을 200 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, 아이스 배스 조건 하에서 4-메틸벤젠설폰산피리딘(275.55 mg, 1.10 mmol) 및 2-메톡시프로펜(51.61 mL, 548.24 mmol)을 넣으며, 첨가 완료 후, 아이스 배스에서 2시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣고, 에틸아세테이트-트리에틸아민(에틸아세테이트/트리에틸아민320/1, v/v)로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트20/1, v/v)를 통해 분리 정제시켜, 13.62 g의 무색의 유상 액체1-9를 획득하고, 수율은 69 %이다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 1.45 (s, 6H), 1.42 (s, 6H).
((1 S ,3' R ,4' S ,5' R ,6' R )-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메탄올(((1 S ,3' R ,4' S ,5' R ,6' R )-3',4',5'-tris(benzyloxy)-6'-methyl-3',4',5',6'-tetrahydro-3 H -spiro[isobenzofuran-1,2'-pyran]-6-yl)methanol) (1-10)
화합물1-9(10.00 g, 27.68 mmol)를 100 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, -78 ℃ 및 질소 기체 보호 조건 하에서 부틸리튬을 적가하며(2.4 M의 헥산(hexane) 용액)(12.69 mL, 30.45 mmol), 적가 완료 후 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 50 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해된 화합물1-6(10.54 g, 24.36 mmol)의 용액을 적가하고, 첨가 완료 후, -78 ℃에서 2시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응을 실온으로 전이시키고, 적당량의 물을 넣으며, 반응이 실온까지 승온된 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하며, 조산물은 직접 다음 단계 반응을 진행한다.
상기 단계의 조산물을 150 mL의 테트라히드로푸란-메탄올(테트라히드로푸란/메탄올2/1, v/v)에 용해시키고, 실온 조건 하에서 p-톨루엔설폰산(5.24 g, 30.45 mmol)을 넣으며, 첨가 완료 후, 실온에서 15시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응액을 농축하여 대부분 메탄올을 제거하고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기층을 합병하고, 포화 탄산수소나트륨 용액으로 두번 세척하며, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하고, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트4/1, v/v)를 통해 분리 정제시켜, 7.67 g의 무색의 유상 물질1-10을 획득하며, 수율은 57 %이다(두 단계를 연속 진행함).
LRMS (ESI, m/z): 553 [M+H]+.
(1 S ,3' R ,4' S ,5' R ,6' R )-3',4',5'-트리스(벤질옥시)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-포름알데히드((1 S ,3' R ,4' S ,5' R ,6' R )-3',4',5'-tris(benzyloxy)-6'-methyl-3',4',5',6'-tetrahydro-3 H -spiro[isobenzofuran-1,2'-pyran]-6-formaldehyde) (1-11)
화합물1-10(11.20 g, 20.27 mmol)을 120 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 실온 조건 하에서 PCC (6.55 g, 30.40 mmol) 및 200 ~ 300메쉬의 실리카겔 (15.00 g)을 넣으며, 첨가 완료 후, 실온에서 4시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응액을 농축하고, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트10/1, v/v)를 통해 분리 정제시켜, 9.00 g의 백색의 고체1-11을 획득하며, 수율은 81 %이다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 9.86 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.27 (m, 10H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.97 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 4.73 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 4.11 - 4.01 (m, 1H), 3.92 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.36 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 573 [M+Na]+.
(1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-메틸벤질)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A1)
파라브로모톨루엔(1.00 g, 5.85 mmol)을 30 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해시키고, -78 ℃ 및 질소 기체 보호 조건 하에서 부틸리튬을 적가하며(2.4 M의 헥산 용액) (2.44 mL, 5.85 mmol), 적가 완료 후 -78 ℃에서 1시간 동안 교반한 후, 10 mL의 무수 테트라히드로푸란에 용해된 화합물1-11(321.95 mg, 0.58 mmol)의 용액을 적가하고, 첨가 완료 후, -78 ℃에서 2시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응을 실온으로 전이시키고, 적당량의 물을 넣으며, 반응이 실온까지 승온된 후, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하고, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트4/1, v/v)를 통해 분리 정제시켜, 338.45 mg의 무색의 유상 물질1-12a를 획득하며, 수율은 90 %이다.
화합물1-12a(338.00 mg, 0.53 mmol)를 30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, -40 ℃ 및 질소 기체 보호 조건 하에서 Et3SiH(0.42 mL, 2.63 mmol) 및 BF3·OEt2(0.071 mL, 0.58 mmol)를 넣으며, 첨가 완료 후, -40 ℃에서 1시간 동안 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 반응을 실온으로 전이시키고, 적당량의 물을 넣으며, 반응이 실온까지 승온된 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 합병하며, 포화 염화나트륨 용액으로 두번 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축하고, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르/에틸아세테이트10/1, v/v)를 통해 분리 정제시켜, 310.00 mg의 무색의 유상 물질1-13a를 획득하며, 수율은 94 %이다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.36 - 7.27 (m, 10H), 7.25 - 7.09 (m, 6H), 6.99 (s, 4H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 5.18 (q, J = 12.5 Hz, 2H), 4.99 - 4.83 (m, 3H), 4.72 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.14 - 4.03 (m, 2H), 3.98 (d, J = 12.8 Hz, 3H), 3.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.28 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
화합물1-13a(310.00 g, 0.49 mmol) 및 펜타메틸벤젠(733.21 mg, 4.95 mmol)을 30 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, -78 ℃ 및 질소 기체 보호 조건 하에서 삼염화붕소(1.0 M의 톨루엔 용액)(4.95 mL, 4.95 mmol)를 넣으며, 첨가 완료 후, -78 ℃에서 하룻밤 교반한다. TLC로 반응이 완료되는 것을 모니터링(자외선 발색)한 후, 15 mL의 메탄올을 넣고, 반응을 실온으로 전이시키며, 반응이 실온까지 승온된 후, 농축하고, 조산물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올20/1, v/v)를 통해 분리 정제시켜, 100.00 mg의 백색의 고체A1을 획득하며, 수율은 57 %이다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 7.12 - 7.05 (m, 4H), 5.15 - 5.04 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 357 [M+H]+.
실시예2 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-(4-에틸벤질)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A2)
파라브로모톨루엔을 파라브로모에틸벤젠(p-bromoethylbenzene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A2를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.24 - 7.17 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 5.16 - 5.03 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.24 - 1.16 (m, 6H).
LRMS (ESI, m/z): 371 [M+H]+.
실시예3 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-N-프로필벤질)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A3)
파라브로모톨루엔을 1-브로모-4-N-프로필벤젠(1-bromo-4-propylbenzene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A3을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.92 - 3.80 (m, 1H), 3.77 - 3.67 (m, 2H), 3.19 - 3.10 (m, 1H), 2.60 - 2.48 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 2H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
실시예4 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-(4-이소프로필벤질)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A4)
파라브로모톨루엔을 1-브로모-4-이소프로필벤젠(1-bromo-4-isopropylbenzene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A4를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (s, 4H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.91 - 2.80 (m, 1H), 1.24 - 1.18 (m, 9H).
LRMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
실시예5 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-(4-메톡시벤질)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A5)
파라브로모톨루엔을 1-브로모-4-메톡시벤젠(1-bromo-4-methoxybenzene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A5를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.24 - 7.18 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 3H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 5.14 - 5.05 (m, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.74 - 3.68 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 373 [M+H]+.
실시예6 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-(4-에톡시벤질)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A6)
파라브로모톨루엔을 1-브로모-4-에톡시벤젠(1-bromo-4-ethoxybenzene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A6을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.25 - 7.17 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 3H), 6.85 - 6.78 (m, 2H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 3.99 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.14 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 387 [M+H]+.
실시예7 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-메틸티오펜-2-일)메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A7)
파라브로모톨루엔을 2-메틸티오펜(2-methylthiophene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A7을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.27 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.57 - 6.54 (m, 1H), 5.16 - 5.05 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 3H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 363 [M+H]+.
실시예8 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-((5-에틸티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A8)
파라브로모톨루엔을 2-에틸티오펜(2-ethylthiophene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A8을 합성한다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.29 - 7.25 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.63 (m, 2H), 3.26 - 3.08 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 6H).
LRMS (ESI, m/z): 377 [M+H]+.
실시예9 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-N-프로필티오펜-2-일)메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A9)
파라브로모톨루엔을 2-N-프로필티오펜(2-N-propylthiophene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A9를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.25 (dd, J = 20.4, 9.3 Hz, 3H), 6.62 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 5.21 - 5.03 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.96 - 3.82 (m, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 2H), 3.15 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.70 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70 - 1.56 (m, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 391 [M+H]+.
실시예10 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-((5-클로로티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A10)
파라브로모톨루엔을 2-클로로티오펜(2-chlorothiophene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A10을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.33 - 7.18 (m, 3H), 6.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.18 - 5.05 (m, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.21 - 3.10 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 383 [M+H]+.
실시예11 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-((5-(4-플루오로페닐)티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A11)
파라브로모톨루엔을 2-(4-플루오로페닐)티오펜(2-(4-fluorophenyl)thiophene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A11을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.54 (dd, J = 8.7, 5.3 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.96 - 3.83 (m, 1H), 3.82 - 3.65 (m, 2H), 3.16 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, Methanol-d 4) δ 163.48 (d, J = 243.6 Hz), 145.03, 142.95, 141.45, 140.50, 140.34, 132.43, 132.40, 130.88, 128.18 (d, J = 8.0 Hz), 127.59, 124.03, 123.26, 122.06, 116.63 (d, J = 21.9 Hz) , 111.53, 77.38, 76.11, 75.26, 73.47, 71.48, 36.81, 18.20.
LRMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
실시예12 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-페닐티오펜-2-일)메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A12)
파라브로모톨루엔을 2-페닐티오펜(2-phenylthiophene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A12를 합성한다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.16 - 5.07 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.95 - 3.84 (m, 1H), 3.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.72 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
실시예13 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-(피리딘-2-일)티오펜-2-일)메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A13)
파라브로모톨루엔을 2-(2-티오펜)피리딘(2-(2-thiophene)pyridine)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A13을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 8.65 - 8.58 (m, 1H), 8.45 (td, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 1H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 426 [M+H]+.
실시예14 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(나프탈렌-2-일메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A14)
파라브로모톨루엔을 2-브로모나프탈렌(2-bromonaphthalene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A14를 합성한다.
1H NMR (500 MHz, Methanol-d 4) δ 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.67 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.20 - 5.02 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
실시예15 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-(벤조[b]티오펜-2-일메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A15)
파라브로모톨루엔을 벤조티오펜(benzothiophene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A15를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 5.19 - 5.06 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.87 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
실시예16 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-(벤조푸란-2-일메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A16)
파라브로모톨루엔을 2,3-벤조푸란(2,3-benzofuran)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A16을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d 4) δ 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 6.54 - 6.44 (m, 1H), 5.18 - 5.07 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 383 [M+H]+.
실시예17 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-(2-푸릴)티아졸릴)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A17)
파라브로모톨루엔을 5-(푸란-2-일)티아졸(5-(furan-2-yl)thiazole)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A17을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (dt, J = 12.4, 1.2 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 416 [M+H]+.
실시예18 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-(2-티에닐)티아졸릴)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A18)
파라브로모톨루엔을 5-(티오펜-2-일)티아졸(5-(thiophen-2-yl)thiazole)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A18을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.65 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 12.4, 1.2 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 432 [M+H]+.
실시예19 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-(4-플루오로페닐)티아졸릴)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A19)
파라브로모톨루엔을 5-(4-플루오로페닐)티아졸(5-(4-fluorophenyl)thiazole)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A19를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 - 7.63 (m, 6H), 7.51 (dt, J = 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 3H), 7.41 (dt, J = 7.6, 1.0 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 4H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.74 (dt, J = 12.5, 1.2 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 2H), 4.51 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 4H), 4.26 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 4.09 (dt, J = 12.5, 1.2 Hz, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 2H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
LRMS (ESI, m/z): 444 [M+H]+.
실시예20 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-페닐티아졸릴)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A20)
파라브로모톨루엔을 5-페닐티아졸(5-phenylthiazole)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A20을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.67 (p, J = 0.9 Hz, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 5H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.09 (dt, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 426 [M+H]+.
실시예21 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-메틸벤질)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A21)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9)을 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-bromo-4-chloro-2,5-bis(((2-methoxypropan-2-yl)oxy)methyl)benzene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A21을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.13 (dq, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.51 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 391 [M+H]+.
실시예22 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-에틸벤질)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A22)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 파라브로모에틸벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A22를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (s, 1H), 7.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.15 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.28 (dq, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.51 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 405 [M+H]+.
실시예23 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-프로필벤질)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A23)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-브로모-4-프로필벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A23을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 3H), 4.11 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.27 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.52 (m, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 419 [M+H]+.
실시예24 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-이소프로필벤질)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A24)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-브로모-4-이소프로필벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A24를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.60 - 3.47 (m, 2H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 1.20 (dd, J = 19.9, 6.8 Hz, 6H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 419 [M+H]+.
실시예25 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-메톡시벤질)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A25)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-브로모-4-메톡시벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A25를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (s, 1H), 7.59 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 10.3, 5.0 Hz, 2H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.57 (m, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 407 [M+H]+.
실시예26 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-에톡시벤질)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A26)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-브로모-4-에톡시벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A26을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (s, 1H), 7.59 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 - 4.08 (m, 4H), 3.76 - 3.58 (m, 2H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 421 [M+H]+.
실시예27 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-메틸티에닐)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A27)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-메틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A27을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 397 [M+H]+.
실시예28 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-에틸티에닐)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A28)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-에틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A28을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.96 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 2.82 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 411 [M+H]+.
실시예29 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-프로필티에닐)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A29)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-N-프로필티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A29를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (dt, J = 21.1, 1.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 4H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.93 (td, J = 12.7, 3.0 Hz, 1H), 2.81 (td, J = 12.5, 2.8 Hz, 1H), 1.90 (ddtd, J = 20.6, 12.6, 8.0, 2.9 Hz, 1H), 1.81 - 1.63 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 424 [M+H]+.
실시예30 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-클로로티에닐)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A30)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-클로로티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A30을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 - 7.55 (m, 2H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 3H), 4.50 (dd, J = 5.0, 3.5 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
실시예31 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-(4-플루오로페닐)티에닐)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A31)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-(4-플루오로페닐)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A31을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 - 7.62 (m, 4H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.57 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 477 [M+H]+.
실시예32 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-페닐티에닐)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A32)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-페닐티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A32를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.67 (dt, J = 18.1, 1.0 Hz, 2H), 7.48 (pd, J = 3.9, 2.0 Hz, 3H), 7.35 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
실시예33 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-(2-피리디닐)티에닐)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A33)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-(티오펜-2-일)피리딘(2-(thiophen-2-yl)pyridine)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A33을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.74 - 7.61 (m, 3H), 7.39 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (h, J = 4.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 3.98 (dt, J = 12.2, 0.9 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.33 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 460 [M+H]+.
실시예34 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(나프틸-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A34)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-브로모나프탈렌으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A34를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.87 - 7.79 (m, 2H), 7.76 - 7.66 (m, 2H), 7.63 - 7.47 (m, 3H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.51 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
실시예35 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(벤조[b]티오펜-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A35)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 벤조티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A35를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.43 (m, 3H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 3H), 4.20 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 433 [M+H]+.
실시예36 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(벤조[b]푸란-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A36)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2,3-벤조푸란으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A36을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 - 7.43 (m, 4H), 7.40 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 1H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 4.18 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
실시예37 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-(2-푸릴)티아졸릴)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A37)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 5-(푸란-2-일)티아졸로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A37을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 450 [M+H]+.
실시예38 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-메틸벤질)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A38)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9)을 1-브로모-4-플루오로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-bromo-4-fluoro-2,5-bis(((2-methoxypropan-2-yl)oxy)methyl)benzene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A38을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.21 (dt, J = 8.7, 1.1 Hz, 1H), 7.11 (dq, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.53 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 375 [M+H]+.
실시예39 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-메톡시벤질)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A39)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-플루오로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-브로모-4-메톡시벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A39를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 22.1, 5.0 Hz, 2H), 4.14 - 4.02 (m, 2H), 3.78 (d, J = 10.3 Hz, 4H), 3.71 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 3.52 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.25 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 391 [M+H]+.
실시예40 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-에톡시벤질)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A40)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-플루오로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-브로모-4-에톡시벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A40을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.04 (m, 3H), 3.96 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.53 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 405 [M+H]+.
실시예41 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-메틸티에닐)-2-메틸)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A41)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-플루오로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-메틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A41을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 (dt, J = 5.7, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 8.9, 1.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
실시예42 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-에틸티에닐)-2-메틸)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A42)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-플루오로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-에틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A42를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (dt, J = 5.7, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 6.83 - 6.70 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.97 (dq, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.83 (dq, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 395 [M+H]+.
실시예43 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-클로로티에닐)-2-메틸)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A43)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-플루오로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-클로로티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A43을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (dt, J = 5.8, 1.1 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 401 [M+H]+.
실시예44 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-(4-플루오로페닐)티에닐)-2-메틸)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A44)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-플루오로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-(4-플루오로페닐)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A44를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.35 - 7.20 (m, 4H), 7.08 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.16 (dt, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 461 [M+H]+.
실시예45 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-페닐티에닐)-2-메틸)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A45)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-플루오로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-페닐티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A45를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 5.7, 1.1 Hz, 1H), 7.48 (pd, J = 3.9, 2.0 Hz, 3H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 443 [M+H]+.
실시예46 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-(2-피리디닐)티에닐)-2-메틸)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A46)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-플루오로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-(티오펜-2-일)피리딘으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A46을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.71 (dt, J = 5.8, 1.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.39 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.08 (dt, J = 12.6, 1.2 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 444 [M+H]+.
실시예47 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(벤조[b]티오펜-2-메틸)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A47)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-플루오로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 벤조티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A47을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 8.9, 1.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.99 (dt, J = 12.2, 0.9 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.53 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
실시예48 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(벤조[b]푸란-2-메틸)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A48)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-플루오로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2,3-벤조푸란으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A48을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.40 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.19 (td, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 9.0, 1.2 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 3.88 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 401 [M+H]+.
실시예49 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-(2-푸릴)티아졸릴)-2-메틸)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A49)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-플루오로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 5-(푸란-2-일)티아졸로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A49를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.24 (dt, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 2H), 4.35 - 4.21 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 434 [M+H]+.
실시예50 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-(4-메틸벤질)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A50)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9)을 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠(1-bromo-2,5-bis(((2-methoxypropan-2-yl)oxy)methyl)-4-methylbenzene), A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A50을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.27 - 7.17 (m, 3H), 7.11 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 12.1, 5.0 Hz, 2H), 4.24 - 4.11 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.28 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.29 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 371 [M+H]+.
실시예51 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-(4-에틸벤질)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A51)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 파라브로모에틸벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A51을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 3H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 14.1, 5.0 Hz, 2H), 4.23 (dp, J = 12.2, 1.1 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.58 - 3.48 (m, 2H), 3.27 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.32 - 2.27 (m, 3H), 1.19 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 385 [M+H]+.
실시예52 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-(4-프로필벤질)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A52)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 1-브로모-4-N-프로필벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A52를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.26 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 7.22 - 7.09 (m, 3H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.29 - 2.24 (m, 3H), 1.55 (dddd, J = 16.0, 8.0, 4.0, 2.8 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
실시예53 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-(4-이소프로필벤질)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A53)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 1-브로모-4-이소프로필벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A53을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.28 - 7.15 (m, 5H), 4.79 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.56 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.94 - 2.78 (m, 1H), 2.21 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.26 - 1.08 (m, 9H).
LRMS (ESI, m/z): 399 [M+H]+.
실시예54 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-(4-메톡시벤질)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A54)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 1-브로모-4-메톡시벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A54를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.19 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.29 - 2.23 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 387 [M+H]+.
실시예55 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-(4-에톡시벤질)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A55)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 1-브로모-4-에톡시벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A55를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.20 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 13.0, 5.0 Hz, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 1H), 4.21 - 4.03 (m, 4H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.28 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.29 (q, J = 1.0 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 401 [M+H]+.
실시예56 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-메틸티에닐)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A56)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-메틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A56을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.14 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.0 Hz, 2H), 4.79 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.39 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (dp, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.31 (m, 6H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 377 [M+H]+.
실시예57 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-에틸티에닐)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A57)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-에틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A57을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.13 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.41 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.95 (dq, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.80 (dq, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 3H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 391 [M+H]+.
실시예58 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-프로필티에닐)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A58)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-N-프로필티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A58을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.13 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.75 - 6.61 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.35 (ddt, J = 12.5, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 12.5, 2.9 Hz, 1H), 2.82 (td, J = 12.6, 3.0 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.88 - 1.64 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 405 [M+H]+.
실시예59 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-클로로티에닐)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A59)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-클로로티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A59를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (s, 1H), 7.14 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 (dp, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 397 [M+H]+.
실시예60 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-(4-플루오로페닐)티에닐)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A60)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-(4-플루오로페닐)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A60을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 4H), 6.93 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 3H), 4.23 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (ddt, J = 12.5, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+.
실시예61 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-페닐티에닐)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A61)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-페닐티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A61을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 4H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.12 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 439 [M+H]+.
실시예62 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-(2-피리디닐)티에닐)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A62)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-(티오펜-2-일)피리딘으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A62를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 2H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.25 - 7.09 (m, 3H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (ddt, J = 12.4, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.40 - 2.35 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 440 [M+H]+.
실시예63 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-(나프틸-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A63)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-브로모나프탈렌으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A63을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (ddt, J = 21.4, 7.3, 1.7 Hz, 2H), 7.90 - 7.77 (m, 2H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.23 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 3H), 4.62 - 4.46 (m, 3H), 4.08 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.51 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.24 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 407 [M+H]+.
실시예64 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-(벤조[b]티오펜-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A64)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 벤조티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A64를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 2H), 7.06 (dq, J = 14.8, 1.3 Hz, 2H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 5.0, 2.5 Hz, 2H), 4.42 (dq, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.33 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+.
실시예65 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-(벤조[b]푸란-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A65)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2,3-벤조푸란으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A65를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52 - 7.35 (m, 4H), 7.19 (td, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.61 (m, 2H), 3.55 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.30 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 397 [M+H]+.
실시예66 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-(2-푸릴)티아졸릴)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A66)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 5-(푸란-2-일)티아졸로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A66을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.22 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 2H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 430 [M+H]+.
실시예67 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-(2-티에닐)티아졸릴)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A67)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 5-(티오펜-2-일)티아졸로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A67을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (s, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.95 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 446 [M+H]+.
실시예68 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-(4-플루오로페닐)티아졸릴)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A68)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 5-(4-플루오로페닐)티아졸로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A68을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 - 7.60 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 3H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.0, 1.1 Hz, 2H), 4.64 - 4.54 (m, 2H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.41 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.33 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 458 [M+H]+.
실시예69 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-페닐티아졸릴)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A69)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 5-페닐티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A69를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.55 - 7.37 (m, 5H), 7.22 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 5.01 - 4.90 (m, 2H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.41 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 440 [M+H]+.
실시예70 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-(4-트리플루오로메틸)페닐)티에닐)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A70)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A70을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (s, 4H), 7.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (dt, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 507 [M+H]+.
실시예71 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-(4-메틸)페닐)티에닐)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A71)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-(4-메틸페닐)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A71을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 - 7.59 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 3H), 7.03 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.41 - 2.30 (m, 6H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 453 [M+H]+.
실시예72 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-(3-플루오로페닐)티에닐)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A72)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-(3-플루오로페닐)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A72를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 - 7.43 (m, 4H), 7.37 - 7.19 (m, 3H), 6.93 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+.
실시예73 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-(2,4-디플루오로페닐)티에닐)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A73)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-(2,4-디플루오로페닐)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A73을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71 (dt, J = 7.5, 5.7 Hz, 1H), 7.28 - 7.20 (m, 2H), 7.16 - 7.00 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 8.8, 5.0 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 2H), 4.22 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.37 (m, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 475 [M+H]+.
실시예74 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-(2-플루오로페닐)티에닐)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A74)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-(2-플루오로페닐)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A74를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (ddd, J = 7.6, 5.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46 - 7.19 (m, 5H), 6.93 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 3H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.94 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.42 - 2.36 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 457 [M+H]+.
실시예75 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-(4-메톡시페닐)티에닐)-2-메틸)-5-클로로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A75)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-(4-메톡시페닐)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A75를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 7.6, 2.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.50 (m, 2H), 4.50 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.37 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 469 [M+H]+.
실시예76 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-메톡시티에닐)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A76)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-메톡시티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A76을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.13 (q, J = 1.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.39 (ddt, J = 12.3, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 4H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.38 - 2.32 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 393 [M+H]+.
실시예77 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5,6'-디메틸-6-((5-트리플루오로메틸티에닐)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A77)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 2-트리플루오로메틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A77을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 (s, 1H), 7.13 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (dt, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.32 (m, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+.
실시예78 5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-3',4',5'-트리히드록시-5,6'-디메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]일)-6-메틸)티오펜-2-니트릴 (A78)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 티오펜-2-시아노기로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A78을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.14 (q, J = 1.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.44 (ddt, J = 12.4, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (dt, J = 12.5, 1.1 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 388 [M+H]+.
실시예79 5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-3',4',5'-트리히드록시-5,6'-디메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]일)-6-메틸)티오펜-2-메틸포메이트 (A79)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 티오펜-2-메틸에스테르(thiophene-2-methyl ester)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A79를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.16 - 7.03 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (dt, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.34 (q, J = 1.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 421 [M+H]+.
실시예80 5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-3',4',5'-트리히드록시-5,6'-디메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]일)-6-메틸)티오펜-2-페닐포메이트 (A80)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 티오펜-2-페닐에스테르(thiophene-2-phenyl ester)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A80을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 5H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.54 (m, 3H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 12.3, 1.2 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.38 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 483 [M+H]+.
실시예81 N-메틸-5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-3',4',5'-트리히드록시-5,6'-디메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]일)-6-메틸)티오펜-2-포름아미드 (A81)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)-4-메틸벤젠 및 N-메틸티오펜-2-포름아미드로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A81을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.47 (m, 3H), 4.21 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.81 (dt, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.35 (q, J = 1.1 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 420 [M+H]+.
실시예82 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-에티닐-6'-메틸-6-(4-메틸벤질)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A82)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9)을 1-브로모-4-에티닐-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-bromo-4-ethynyl-2,5-bis(((2-methoxypropan-2-yl)oxy)methyl)benzene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A82를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.90 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 20.3, 5.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.26 (dq, J = 12.2, 1.0 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.26 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 381 [M+H]+.
실시예83 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-에티닐-6'-메틸-6-((5-(4-플루오로페닐)티에닐)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A83)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-에티닐-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-(4-플루오로페닐)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A83을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 (s, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 3H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.62 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.26 - 4.11 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 467 [M+H]+.
실시예84 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-에티닐-6'-메틸-6-((5-(2-푸릴)티아졸릴)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A84)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-에티닐-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 5-(푸란-2-일)티아졸로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A84를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.82 - 4.64 (m, 3H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.23 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 440 [M+H]+.
실시예85 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-에티닐-6'-메틸-6-((5-에틸티에닐)-2-메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A85)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-에티닐-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-에틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A85를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.46 (m, 4H), 4.28 (s, 1H), 4.19 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 4.06 (dt, J = 12.5, 1.2 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.96 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 2.83 (dq, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 401 [M+H]+.
실시예86 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-에티닐-6'-메틸-6-(4-메톡시벤질)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A86)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-에티닐-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-브로모-4-메톡시벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A86을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 2H), 3.83 - 3.75 (m, 4H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 397 [M+H]+.
실시예87 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-에티닐-6'-메틸-6-(4-에톡시벤질)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A87)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-에티닐-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-브로모-4-에톡시벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A87을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.09 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 - 3.99 (m, 5H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 411 [M+H]+.
실시예88 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-6-(4-메틸페닐)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-5-니트릴 (A88)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9)을 4-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴(4-bromo-2,5-bis(((2-methoxypropan-2-yl)oxy)methyl)benzonitrile)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A88을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.16 - 7.09 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 382 [M+H]+.
실시예89 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-((5-(4-플루오로페닐)티에닐)-2-메틸)-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-5-니트릴 (A89)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 4-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴 및 2-(4-플루오로페닐)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A89를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 468 [M+H]+.
실시예90 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-((5-(2-푸릴)티아졸릴)-2-메틸)-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-5-니트릴 (A90)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 4-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴 및 5-(푸란-2-일)티아졸로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A90을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.75 (dd, J = 17.3, 5.0 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.47 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
실시예91 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-((5-에틸티에닐)-2-메틸)-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-5-니트릴 (A91)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 4-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴 및 2-에틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A91을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.97 (dq, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.82 (dq, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 402 [M+H]+.
실시예92 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-3',4',5'-트리히드록시-6-(4-메톡시페닐)-6'-메틸-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-5-니트릴 (A92)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 4-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴 및 1-브로모-4-메톡시벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A92를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (dt, J = 13.3, 1.2 Hz, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 398 [M+H]+.
실시예93 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-3',4',5'-트리히드록시-6-(4-에톡시페닐)-6'-메틸-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-5-니트릴 (A93)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 4-브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤조니트릴 및 1-브로모-4-에톡시벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A93을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (dt, J = 14.2, 1.1 Hz, 2H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.01 (m, 3H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.55 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 412 [M+H]+.
실시예94 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-메틸벤질)-5-브로모-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A94)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9)을 1,4-디브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1,4-dibromo-2,5-bis(((2-methoxypropan-2-yl)oxy)methyl)benzene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A94를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.60 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 4.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.64 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 - 4.22 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.51 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.27 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 435 [M+H]+.
실시예95 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-(4-플루오로페닐)티에닐)-2-메틸)-5-브로모-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A95)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1,4-디브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-(4-플루오로페닐)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A95를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.62 (dt, J = 7.0, 1.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 3H), 7.02 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 3H), 4.51 (dd, J = 7.3, 5.0 Hz, 2H), 4.25 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 521 [M+H]+.
실시예96 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-(2-푸릴)티아졸릴)-2-메틸)-5-브로모-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A96)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1,4-디브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 5-(푸란-2-일)티아졸로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A96을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 - 7.57 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.56 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 494 [M+H]+.
실시예97 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-((5-에틸티에닐)-2-메틸)-5-플루오로-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A97)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1,4-디브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-에틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A97을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.55 - 7.47 (m, 2H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.97 (dq, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 2.83 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+.
실시예98 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-메톡시벤질)-5-브로모-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A98)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1,4-디브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-브로모-4-메톡시벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A98을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (dt, J = 15.5, 1.1 Hz, 2H), 7.09 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 2H), 4.91 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.1, 5.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.22 (m, 1H), 4.15 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 - 3.64 (m, 2H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.28 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 451 [M+H]+.
실시예99 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6'-메틸-6-(4-에톡시벤질)-5-브로모-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A99)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1,4-디브로모-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-브로모-4-에톡시벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A99를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (dt, J = 4.8, 1.1 Hz, 2H), 7.09 (dt, J = 7.5, 1.1 Hz, 2H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 4H), 3.77 - 3.64 (m, 2H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.30 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 465 [M+H]+.
실시예100 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-메톡시-6'-메틸-6-(4-메틸벤질)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A100)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9)을 1-브로모-4-메톡시-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-bromo-4-methoxy-2,5-bis(((2-methoxypropan-2-yl)oxy)methyl)benzene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A100을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (dt, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H), 6.95 (s, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 387 [M+H]+.
실시예101 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-((5-(4-플루오로페닐)티에닐)-2-메틸)-5-메톡시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A101)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-메톡시-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-(4-플루오로페닐)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A101을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.61 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.82 (dt, J = 12.5, 1.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 - 3.64 (m, 1H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 473 [M+H]+.
실시예102 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-((5-(2-푸릴)티아졸릴)-2-메틸)-5-메톡시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A102)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-메톡시-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 5-(푸란-2-일)티아졸로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A102를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 6.98 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 446 [M+H]+.
실시예103 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-((5-에틸티에닐)-2-메틸)-5-메톡시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A103)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-메톡시-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-에틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A103을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.52 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.64 (m, 5H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.31 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.96 (dq, J = 12.4, 8.0 Hz, 1H), 2.83 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 407 [M+H]+.
실시예104 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-메톡시-6-(4-메톡시페닐)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A104)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-메톡시-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-브로모-4-메톡시벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A104를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.89 - 6.81 (m, 2H), 4.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 12.4, 1.0 Hz, 1H), 3.29 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 403 [M+H]+.
실시예105 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-메톡시-6-(4-에톡시페닐)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A105)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-메톡시-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-브로모-4-에톡시벤젠으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A105를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.51 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 2H), 4.97 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.1, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.04 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 2H), 3.45 - 3.36 (m, 1H), 3.29 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
실시예106 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-6-(벤조푸란-5-일메틸)-5-클로로-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A106)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 5-브로모벤조푸란(5-bromobenzofuran)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A106을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.31 (m, 4H), 7.17 (m, 2H), 6.43 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.85 (dq, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 417 [M+H]+.
실시예107 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-(4-에톡시-3-플루오로페닐)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A107)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 4-브로모-2-플루오로페네톨(4-bromo-2-fluorophenetole)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A107을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.02 - 6.90 (m, 3H), 5.16 - 5.06 (m, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.88 (ddd, J = 8.7, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 2H), 3.16 (ddd, J = 9.6, 6.4, 2.9 Hz, 1H), 1.40 (td, J = 7.0, 2.7 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 439 [M+H]+.
실시예108 1-(4-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)페닐)시클로프로판-1-카르보니트릴 (A108)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-(4-브로모페닐)시클로프로판카르보니트릴(1-(4-bromophenyl)cyclopropanecarbonitrile)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A108을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39 (s, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 5H), 5.16 - 5.07 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 3.92 - 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 442 [M+H]+.
실시예109 1-(5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-일)시클로프로판-1-카르보니트릴 (A109)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-티오펜-2-일시클로프로판카르보니트릴(1-thiophen-2-ylcyclopropanecarbonitrile)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A109를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 9.7, 6.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.17 (ddd, J = 9.3, 7.9, 1.1 Hz, 1H), 1.74 - 1.68 (m, 2H), 1.46 - 1.41 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 448 [M+H]+.
실시예110 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6'-메틸-6-(4-트리플루오로메틸페닐)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A110)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 4-브로모벤조트리플루오라이드(4-bromobenzotrifluoride)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A110을 합성한다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 5.16 - 5.09 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.89 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.16 (ddd, J = 9.3, 7.9, 1.1 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+.
실시예111 ((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)(4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온 (A111)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 4-브로모벤조트리플루오라이드로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A111을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 5.23 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 3.91 (dq, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 9.6, 8.5 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 459 [M+H]+.
실시예112 ((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)(3-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐)메탄온 (A112)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 4-브로모-2-플루오로벤조트리플루오라이드(4-bromo-2-fluorobenzotrifluoride)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A112를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.80 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 3H), 4.50 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.64 (m, 2H), 3.36 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 477 [M+H]+.
실시예113 ((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)(5-에틸티오펜-2-일)메탄온 (A113)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-에틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A113을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.33 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 2H), 3.90 (dq, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 3.17 (dd, J = 9.7, 8.5 Hz, 1H), 2.97 (qd, J = 7.5, 0.9 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
실시예114 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-(2-메톡시에틸)티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A114)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-(2-메톡시에틸)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A114를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.68 - 6.60 (m, 2H), 5.08 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.85 (dq, J = 9.7, 6.2 Hz, 1H), 3.73 - 3.65 (m, 2H), 3.56 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.14 (ddd, J = 9.3, 6.7, 2.3 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+.
실시예115 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-(2-에톡시에틸)티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A115)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-(2-에톡시에틸)티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A115를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.70 - 6.63 (m, 2H), 5.11 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.67 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 9.2, 6.4, 2.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.95 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+.
실시예116 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-(2-프로폭시에틸)티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A116)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-(2-프로폭시에틸)티오펜으로 합성하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A116을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.66 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.16 (ddd, J = 9.3, 6.5, 2.4 Hz, 1H), 3.00 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.59 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 469 [M+H]+.
실시예117 1-(5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-일)에탄온 (A117)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-아세틸티오펜(2-acetylthiophene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A117을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 5.10 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 1.3 Hz, 2H), 3.85 (dq, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.20 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+.
실시예118 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-(1-히드록시에틸)티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A118)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-(티오펜-2-일)-1-에탄올(1-(thiophen-2-yl)-1-ethanol)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A118을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.10 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.88 (dq, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.17 (ddd, J = 9.3, 6.8, 2.1 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+
실시예119 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-(2-히드록시에틸)티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A119)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-티오펜에탄올로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A119를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 3.5, 1.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.32 - 4.14 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 9.6, 6.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 2H), 3.13 (ddd, J = 9.3, 6.5, 2.4 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+
실시예120 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-에틸티오펜-2-일)(히드록시메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A120)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-에틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A120을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79 (qd, J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
실시예121 2-(5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-일)아세트산 (A121)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-티오펜아세트산(2-thiopheneacetic acid)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A121을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.25 (s, 1H), 7.62 (dt, J = 11.5, 1.1 Hz, 2H), 6.91 - 6.79 (m, 2H), 5.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 18.2, 1.1 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 3H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.85 (dt, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.35 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+
실시예122 2-(5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-일)메틸아세테이트 (A122)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-티오펜메틸에스테르로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A122를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.81 - 6.70 (m, 2H), 5.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.2, 1.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.53 - 4.43 (m, 2H), 4.36 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.61 - 3.49 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+
실시예123 2-(5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-일)에틸아세테이트 (A123)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-티오펜에틸아세테이트로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A123을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 - 4.77 (m, 2H), 4.73 - 4.53 (m, 4H), 4.49 (qd, J = 8.7, 8.0, 6.2 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.95 (ddd, J = 16.6, 12.3, 1.5 Hz, 2H), 3.79 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 3.36 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.20 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 469 [M+H]+.
실시예124 2-(5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-일)- N -메틸아세트아마이드 (A124)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 N-메틸2-티오펜아세트아마이드(N-methyl2-thiopheneacetamide)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A124를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.85 - 6.71 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.2, 1.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 2H), 4.53 - 4.42 (m, 2H), 4.34 (dd, J = 12.5, 1.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 3H), 3.55 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 454 [M+H]+
실시예125 2-(5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-일)- N -에틸아세트아마이드 (A125)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 N-에틸2-티오펜아세트아마이드(N-ethyl2-thiopheneacetamide)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A125를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 10.2, 1.1 Hz, 2H), 6.84 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 4H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.62 (m, 5H), 3.52 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.32 (dq, J = 12.5, 8.1 Hz, 1H), 2.92 (dq, J = 12.3, 7.9 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 468 [M+H]+.
실시예126 2-(5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-일)- N,N -디메틸아세트아마이드(A126)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 N,N-디메틸-2-티오펜아세트아마이드로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A126을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 4.93 (dd, J = 11.0, 5.0 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 18.4, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.52 (m, 2H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 3.76 - 3.60 (m, 3H), 3.38 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 6H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 468 [M+H]+.
실시예127 2-(5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-일)-1-(피롤리딘-1-일)에틸-1-온 (A127)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-(피롤-1-일)-2-티오펜에탄온(1-(pyrrol-1-yl)-2-thiopheneethanone)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A127을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 16.6 Hz, 6H), 6.86 - 6.74 (m, 6H), 5.34 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 4.87 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 4.73 - 4.58 (m, 11H), 4.58 - 4.47 (m, 4H), 4.35 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 3.89 - 3.81 (m, 8H), 3.81 (s, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 7H), 3.61 - 3.48 (m, 6H), 3.11 - 3.01 (m, 6H), 1.86 - 1.61 (m, 12H), 1.12 (d, J = 6.7 Hz, 9H).
LRMS (ESI, m/z): 494 [M+H]+.
실시예128 2-(5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-일)-1-모르폴리노에틸-1-온 (A128)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-(모르폴린-1-일)-2-티오펜에탄온(1-(morpholin-1-yl)-2-thiopheneethanone)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A128을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 4.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 18.4, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 2H), 4.22 - 3.93 (m, 6H), 3.87 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 3H), 3.39 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 510 [M+H]+.
실시예129 5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-포름알데히드 (A129)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-티오펜카복스알데하이드(2-thiophenecarboxaldehyde)로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A129를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.79 (s, 1H), 7.77 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 16.2 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 411 [M+H]+
실시예130 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-(히드록시메틸)티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A130)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-티오펜메탄올로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A130을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (dd, J = 2.6, 1.2 Hz, 2H), 7.02 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 2H), 4.91 - 4.77 (m, 2H), 4.73 - 4.53 (m, 3H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.91 (ddd, J = 12.3, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 3.78 - 3.64 (m, 2H), 3.36 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 413 [M+H]+
실시예131 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-(디플루오로메틸)티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A131)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-디플루오로메틸티오펜(2-difluoromethylthiophene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A131을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 7.0, 5.1 Hz, 2H), 4.69 (dd, J = 19.2, 1.0 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 18.9, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.40 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 1H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 433 [M+H]+
실시예132 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6'-메틸-6-((5-(피롤리딘-1-일메틸)티오펜-2-일)메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A132)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 1-(티오펜-2-일)-메틸피롤(1-(thiophen-2-yl)-methylpyrrole)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A132를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 6.79 (qd, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 5.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.5, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.40 (m, 4H), 4.29 (ddd, J = 16.5, 12.5, 1.3 Hz, 2H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.43 - 3.24 (m, 4H), 1.99 (td, J = 9.6, 7.2 Hz, 2H), 1.92 - 1.78 (m, 2H), 1.67 (dhept, J = 13.3, 3.3 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 466 [M+H]+
실시예133 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6'-메틸-6-((5-모르폴리노메틸)티오펜-2-일)메틸)-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A133)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 4-(티오펜-2-일)-메틸모르폴린(4-(thiophen-2-yl)-methylmorpholine)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A133을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.80 - 4.64 (m, 2H), 4.62 - 4.40 (m, 2H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 4.00 - 3.86 (m, 3H), 3.76 - 3.61 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 12.5, 8.8, 6.4 Hz, 1H), 2.52 (dt, J = 12.5, 2.0 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
LRMS (ESI, m/z): 482 [M+H]+
실시예134 2-(5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-메틸포메이트 (A134)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-티오펜메틸포메이트로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A134를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 10.1, 1.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.2, 1.0 Hz, 1H), 4.66 - 4.47 (m, 4H), 4.01 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.51 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+
실시예135 2-(5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-에틸포메이트(A135)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-티오펜에틸포메이트로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A135를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.85 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 18.2, 1.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.53 (m, 2H), 4.53 - 4.45 (m, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 2H), 4.08 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.52 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 455 [M+H]+
실시예136 (5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-일)(피롤리딘-1-일)메탄온 (A136)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 (1-피롤)(2-티오펜)메탄온으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A136을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 16.5, 1.1 Hz, 2H), 7.14 (dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.73 - 4.64 (m, 1H), 4.64 - 4.50 (m, 3H), 4.49 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.96 (dt, J = 12.3, 1.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.54 (ddd, J = 10.8, 9.3, 5.9 Hz, 2H), 3.36 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 9.4, 6.7 Hz, 2H), 1.77 (tdd, J = 11.3, 6.1, 2.7 Hz, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 480 [M+H]+.
실시예137 (5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)티오펜-2-일)(모르폴리노)메탄온 (A137)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 모르폴린(2-티오펜)메탄온으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A137을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 20.5, 1.1 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 4H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 3H), 3.80 - 3.64 (m, 4H), 3.54 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.11 (ddd, J = 12.5, 2.6, 1.1 Hz, 2H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 496 [M+H]+.
실시예138 (5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)- N -메틸티오펜-2-포름아미드 (A138)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 N-메틸2-티오펜포름아미드로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A138을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 9.7, 1.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 18.2, 1.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 3H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.99 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 2H), 3.50 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 440 [M+H]+.
실시예139 (5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)- N -에틸티오펜-2-포름아미드 (A139)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 N-에틸2-티오펜포름아미드로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A139를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.40 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.24 (dd, J = 7.5, 1.1 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 4H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.59 (td, J = 6.9, 4.9 Hz, 1H), 3.34 (dq, J = 12.5, 8.0 Hz, 1H), 2.83 (dq, J = 12.3, 8.0 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 454 [M+H]+.
실시예140 (5-(((1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-3',4',5'-트리히드록시-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-6-일)메틸)- N,N -디메틸티오펜-2-포름아미드 (A140)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 N,N-디메틸-2-티오펜포름아미드로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A140을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 7.62 (dt, J = 6.5, 1.1 Hz, 8H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 5.25 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 4.86 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 4.68 (dd, J = 18.2, 1.0 Hz, 4H), 4.63 (s, 1H), 4.62 - 4.53 (m, 10H), 4.53 - 4.47 (m, 5H), 4.04 - 3.95 (m, 4H), 3.81 - 3.64 (m, 8H), 3.51 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 4H), 2.89 (s, 23H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 12H).
LRMS (ESI, m/z): 454 [M+H]+.
실시예141 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-에틸-4-메틸티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A141)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-에틸-3-메틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A141을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.23 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.55 (m, 2H), 4.55 - 4.46 (m, 2H), 4.17 (dd, J = 12.2, 1.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.53 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.16 (dqd, J = 12.4, 7.9, 1.1 Hz, 1H), 2.62 (dqd, J = 12.5, 8.0, 1.1 Hz, 1H), 2.22 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 425 [M+H]+
실시예142 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-(2-히드록시에틸)-4-메틸티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A142)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-히드록시에틸-3-메틸티오펜(2-hydroxyethyl-3-methylthiophene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A142를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.68 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 5.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 3H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 4.11 - 3.92 (m, 2H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.52 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 2.72 (dddd, J = 12.4, 11.0, 3.9, 1.0 Hz, 1H), 2.21 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 2.21 (s, 2H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 441 [M+H]+
실시예143 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-에틸-4-플루오로티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A143)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-에틸-3-플루오로티오펜(2-ethyl-3-fluorothiophene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A143을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 3.0, 0.9 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (tt, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 3.60 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 8.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 429 [M+H]+
실시예144 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((4-플루오로-5-(2-히드록시에틸)티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A144)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-(3-플루오로티오펜-2-일)에탄올로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A144를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.59 (m, 2H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 3.0, 1.0 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (tt, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 3.60 (td, J = 7.2, 5.6 Hz, 3H), 3.01 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 445 [M+H]+
실시예145 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((4,5-디메틸티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A145)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2,3-디메틸티오펜(2,3-dimethylthiophene)으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A145를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 2H), 4.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 12.3, 1.0 Hz, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 7.0, 4.9 Hz, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.40 (td, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 411 [M+H]+
실시예146 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-클로로-4-메틸티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A146)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-클로로-3-메틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A146을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.62 (dt, J = 9.6, 1.1 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 5.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 4H), 4.00 (dd, J = 12.4, 1.1 Hz, 1H), 3.81 - 3.64 (m, 2H), 3.50 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.11 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 431 [M+H]+
실시예147 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-플루오로-4-메틸티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A147)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-플루오로-3-메틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A147을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 4.50 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 3.0, 1.0 Hz, 2H), 4.28 (dd, J = 6.9, 5.0 Hz, 1H), 3.70 (tt, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 3.60 (td, J = 7.0, 5.0 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 415 [M+H]+
실시예148 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-(( R )-1-히드록시에틸)티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A148)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 (R)-1-(티오펜-2-일)-1-에탄올로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A148을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.10 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.88 (dq, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.17 (ddd, J = 9.3, 6.8, 2.1 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+
실시예149 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-((5-(( S )-1-히드록시에틸)티오펜-2-일)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A149)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 (S)-1-(티오펜-2-일)-1-에탄올로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A149를 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.10 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.24 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.88 (dq, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 4H), 3.17 (ddd, J = 9.3, 6.8, 2.1 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+
실시예150 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-(( S )-(5-에틸티오펜-2-일)(히드록시)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A150)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-에틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A150을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79 (qd, J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
실시예151 (1 S ,3' R ,4' S ,5' S ,6' R )-5-클로로-6-(( R )-(5-에틸티오펜-2-일)(히드록시)메틸)-6'-메틸-3',4',5',6'-테트라히드로-3 H -스피로[이소벤조푸란-1,2'-피란]-3',4',5'-트리올 (A151)
2-브로모-1,4-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠(1-9) 및 파라브로모톨루엔을 각각 1-브로모-4-클로로-2,5-비스(((2-메톡시프로판-2-일)옥시)메틸)벤젠 및 2-에틸티오펜으로 대체하고, A1의 합성 방법에 따라, 목표 화합물A151을 합성한다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.72 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.62 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.58 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.92 - 3.85 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.19 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.79 (qd, J = 7.5, 1.0 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
LRMS (ESI, m/z): 427 [M+H]+.
물리 화학적 특성 실시예
Figure 112018007972873-pct00044
Figure 112018007972873-pct00045
Figure 112018007972873-pct00046
Figure 112018007972873-pct00047
비고: 화합물의 물리 화학적 속성(LogP, ClogP 및 tPSA의 값은 ChemOffice패키지의 Chemdraw 소프트웨어 예측 수치이다. "-"는 존재하지 않음을 대표한다.
결론: 상기 화합물의 물리 화학적 속성(LogP, ClogP 및 tPSA 등)은 양성 약물(포시가)에 해당되고, 우수한 의약 특성도 구비한다.
약리학적 활성 시험 실시예
실험 실시예1
실험을 통하여 일반식I 화합물이 인간 나트륨-포도당 협동운반체2(SGLT2)에 대한 억제 작용을 측정하고, 실험 순서는 참조 문헌에 따라 진행한다1. 실험 데이터는 표1에 도시된 바와 같다.
(1) 시약과 기기
주요 시약: 메틸-a-D-[U-14C]glucopyranoside(Perkin Elmer)
디메틸설폭시드(dimethylsulfoxide)(Genebase, Prod No:0231)
주요 기기: Perkin Elmer 1450-023
그룹화 및 투여량 설정
투여량 설정 의거:
1차 선별 및 IC50 시험 요구에 따라, 화합물의 시험 농도 구배 및 복수웰을 설정한다.
투여량 설정 및 그룹:
(1) 100 nM 및 10 nM인 hSGLT2용 두 가지 농도를 1차 선별하고;
(2) IC50을 시험하는 모든 시험 화합물의 hSGLT2 시험 농도는 100 nM에서 시작되고, 모두 3배의 구배로 희석되며, 전체 6개의 농도를 설정하고, 각 농도는 3개의 복수웰을 설정하며; 모든 시험 화합물의 hSGLT1 시험 농도는 100 uM에서 시작되고, 모두 3배의 구배로 희석되며, 전체 6개의 농도를 설정하고, 각 농도는 3개의 복수웰을 설정한다.
(2) 실험 원리:
SGLT2는 나트륨-포도당이 1:1인 비율로 D-포도당을 운송하고, 포도당을 비대사 형식의 동위 원소로 표기한 메틸-a-D-[U-14C]glucopyranoside 및 메틸-a-D-glucopyranoside로 대체하고, 세포에 전이된 동위 원소량을 시험한다.
(3) 실험 단계:
1) 96웰 플레이트에 0.2 %의 젤라틴을 놓고 37 ℃의 인큐베이터에 예비하여 놓으며;
2) NIH3T3-hSGLT2 세포를 96웰 플레이트에 접종하고, 40000/well, 각 웰은 100 μL의 배지이며;
3) 다음날 액체를 한번 교체하고, 동시에 배지에 나트륨 부티레이트(sodium butyrate)를 넣고, 최종 농도는 2 mM이며;
4) 100 μL의 KRH-Na+로 세포를 3번 세척한 후, 50 μL로 세포를 30분 동안 배양한다. 세포를 50 μL의 KRH-Na+에 용해된 화합물로 교체하고, uptake buffer (KRH-Na+에 메틸-a-D-[U-14C]glucopyranoside 및 1/6 mM의 메틸-a-D-glucopyranoside를 넣고, 각 웰은 10 μL임)을 넣으며; 배경 대조는 KRH-아세틸콜린(acetylcholine) 용액으로 KRH-Na+ 을 대체하고;
5) 100 μL의 PBS로 3번 세척하고, 건조시키며, 50 μL의 분해액과 150 μL의 섬광액을 넣고, 막을 피복하며, 평평하게 압축하고, 진탕기에서 균일하게 진탕하며, 4 ℃에서, 1500 r로 3분 동안 원심 분리하고, 꺼내어, 수치를 읽는다.
6) 결과 분석
(4) 데이터 처리 및 통계 분석
화합물 웰의 읽은 수치에서 배경 수치를 감한 수치와 DMSO 대조 웰에서 배경 수치를 감한 수치의 비율을 통하여 각 샘플의 각 농도 조건 하에서의 억제율(% Inhibiton)을 계산한다.
Figure 112018007972873-pct00048
IC50의 계산 공식은 하기와 같다.
Figure 112018007972873-pct00049
y값은 활성 또는 억제 백분율이고, x값은 대응되는 화합물 농도이며, top (곡선의 최대 y값), bottom (곡선의 최소 y값)이다.
Figure 112018007972873-pct00050
Figure 112018007972873-pct00051
a선택성은 IC50 SGLT1/IC50 SGLT2에 의해 계산되고; bND은 시험하지 않은 것을 표시한다.
실험 실시예2
실험 방법
(1) 화합물을 급성으로 투여하여 SD 래트에 대한 요당 함량의 변화를 관찰
38마리의 정상적인 SD 웅성 래트를 체중과 혈당에 따라 각 군에 6 ~ 8마리씩 5개 군으로 랜덤으로 나눈다. 정상적인 상태에서, 각각 1 mg/kg의 양성 포시가를 경구 투여하고, 1 mg/kg의 시험 화합물을 경구 투여하며, 샴 대조군에 0.5 %의 MC 용액을 경구 투여하고, 경구 위내 투여 후 래트를 대사 케이지에 넣으며, 투여 24 h 후 소변을 수집하고, 소변량을 기록하며, 요당 농도를 측정하여, 하기 공식에 따라 요당 함량을 계산한다.
요당 함량=요당 농도×소변량
(2) 포도당 농도의 측정
포도당 측정 키트를 사용하여 소변의 포도당 수준을 측정한다.
(3) 데이터 처리 및 통계 분석
데이터는 평균치±표준 편차(
Figure 112018007972873-pct00052
)로 표시되고, Student-t test를 사용하여 데이터를 통계적으로 분석하며, p < 0.05 즉 통계학 차이가 있다.
실험 결과는 하기 표 및 도1, 도2와 같다.
Figure 112018007972873-pct00053
Note: **, p value<0.01; ***, p value <0.001; 샴 대조군과 비교
Figure 112018007972873-pct00054
Note: **, p value<0.01; ***, p value <0.001; 샴 대조군과 비교
실험 실시예3
실험 방법:
6마리의 건강한 래트를 랜덤으로 각 군에 3마리씩 2개 군으로 나눈다. A28을 각각 위내 투여 및 정맥 주사 투여한 후, 약물은 연마하여 0.5 %의 MC에 용해시킨다. 시험 전 8 h 동안 금식한다.
3마리의 래트에게 2 mg/kg의 시험 화합물A28을 정맥 주사하고, 3마리의 래트에게 10 mg/kg의 시험 화합물A28을 경구 투여하며, 각각 투여 전, 투여 후 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h에 래트의 안와 정맥총으로부터 혈액을 채취하고, 각 시점 각 투여량에서 각각 3마리의 래트를 선택하여, 즉시 원심 분리하여 혈장을 획득한다.
실험 결과:
래트에게 A28을 정맥 주사 및 위내 투여한 후, 평균 약동학적 파라미터는 표5에 표시된다.
래트에게 10 mg/kg의 A28을 위내 투여한 후, 평균 혈장 농도의 피크 시간 Tmax은 1.67 h이고, 피크 농도Cmax는 272.7 ng/ml이며; 약물 시간 곡선 하부 면적 AUC0-t는 1348.7 ng·h/ml이고; 말단 제거 반감기 t1/2은 1.69 h이다. 2 mg/kg의 A28을 정맥 주사한 후, AUC0-t는 251.9 ng·h/ml이고; 투여량 표준화를 통해 래트에게 10 mg/kg의 A28을 위내 투여한 후의 절대적 생물 이용률은 107 %이다.
Figure 112018007972873-pct00055
기존의 약물인 포시가와 비교하면, 본 발명의 화합물A28의 절대적 생물 이용률(107 %)은 포시가(84 %)보다 우수하기에, 상기 화합물이 비교적 우수한 약물 대사 특성을 구비하여 후속적인 개발을 진행할 수 있음을 나타낸다.
실험 실시예4
다양한 투여량의 A28을 급성으로 투여하여 SD 래트의 요당 함량에 대한 영향을 관찰
실험 방법:
(1) 72마리의 정상적인 SD 웅성 래트를 체중과 혈당에 따라 각 군에 8마리씩 9개 군으로 랜덤으로 나눈다. 정상적인 상태에서, 각각 1 mg/kg 및 3 mg/kg의 양성 Dapagliflozin, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 화합물A28을 경구 투여하고, 용매 대조군에 0.5 %의 MC 용액을 경구 투여하며, 경구 위내 투여 후 래트를 대사 케이지에 넣고, 투여 24 h 후 소변을 수집하며, 소변량을 기록하고, -20 ℃에서 저장한다. 실험 과정에서 래트는 자유롭게 음식과 물을 섭취시킨다.
(2) 지표 측정: 포도당 측정 키트를 사용하여 소변의 포도당 수준을 측정한다.
실험 결과:
Figure 112018007972873-pct00056
결과 분석: SD 래트에게 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 화합물A28을 경구 투여한 후, 투여량 의존적으로 SD 래트의 24h 이내의 요당 배출을 현저하게 촉진시킨다.
실험 실시예5
다양한 투여량의 A28을 급성으로 투여하여 SD 래트의 포도당 내성에 대한 영향을 관찰
실험 방법:
(1) 80마리의 SD 래트를 선택하여 하룻밤 굶주리고, 물은 자유롭게 섭취시키며, 체중 및 랜덤 혈당에 따라 각 군에 8마리씩 10개 군으로 랜덤으로 나눈다. 각각 1 mg/kg 및 3 mg/kg의 양성 Dapagliflozin, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 화합물A28을 경구 투여하고, 샴 대조군과 용매 대조군에 0.5 %의 MC 용액을 경구 투여하며, 경구 위내 투여 1 h 후, 샴 대조군을 제외한 기타 각 군에 3 g/kg의 포도당을 경구 투여하고, 각각 당 투여 전, 당 투여 후의 15 min, 30 min, 60 min, 90 min 및 120 min의 혈당을 모니터링한다.
(2) 혈당 측정: 당 투여 전, 당 투여 후의 15 min, 30 min, 60 min, 90 min 및 120 min의 혈당치를 측정하고, 120 min 이내의 혈당 곡선 하부의 면적(AUC)을 계산한다:
AUC(mmol/L·h)=(BG 0 +BG 15 )×0.25/2+(BG 15 +BG 30 )×0.25/2+(BG 30 +BG 60 )×0.5/2 + (BG 60 +BG 120 )×1.0/2
비고: BG 0 , BG 15 , BG 30 , BG 60 및 BG 120 은 각각 당 투여 전, 당 투여 후의 15 min, 30 min, 60 min 및 120 min의 혈당치를 대표한다.
평균 저혈당 비율 %=(용매 대조군AUC 0-120 min -투여군AUC 0-120 min )/(용매 대조군AUC 0-120 min -샴 대조군AUC 0-120 min )·100 %
실험 결과:
Figure 112018007972873-pct00057
결과 분석: A28을 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 투여량으로 단일 경구 투여한 후, 0.3 mg/kg의 저투여량을 제외한 투여군은 모두 SD 래트의 2 h의 혈당 수준을 현저하게 감소시킨다. 또한 동일한 투여량일 경우 A28의 2 h 이내의 저혈당 효과는 양성 Dapagliflozin에 해당된다.
실험 실시예6
다양한 투여량의 A28을 급성으로 투여하여 C57 마우스의 요당 함량에 대한 영향을 관찰
실험 방법:
(1) 90마리의 정상적인 C57BL/6J 웅성 마우스를 체중과 혈당에 따라 각 군에 10마리씩 9개 군으로 랜덤으로 나눈다. 정상적인 상태에서, 각각 1 mg/kg 및 3 mg/kg의 양성 Dapagliflozin, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 화합물A28을 경구 투여하고, 용매 대조군에 0.5 %의 MC 용액을 경구 투여하며, 경구 위내 투여 후 래트(마우스)를 대사 케이지에 넣고, 투여 24 h 후 소변을 수집하며, 소변량을 기록하고, -20 ℃에서 저장한다. 실험 과정에서 래트는 자유롭게 음식과 물을 섭취시킨다.
(2) 지표 측정: 포도당 측정 키트를 사용하여 소변의 포도당 수준을 측정한다.
실험 결과:
Figure 112018007972873-pct00058
결과 분석: 시험 물질A28을 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg 및 10 mg/kg의 투여량으로 단일 경구 투여 24시간 이내에, 투여량 의존적으로 C57BL/6J 마우스의 요당 배출을 현저하게 촉진시키고, 시작 투여량은 0.3 mg/kg보다 작거나 동일하다. 동일한 투여량 하에서, A28의 요당 배출 촉진 효과는 양성 Dapagliflozin과 동일하거나 강하다.
실험 실시예7
다양한 투여량의 A28을 급성으로 투여하여 C57 마우스의 요당 함량에 대한 영향을 관찰
실험 방법:
(1) 실험 방법: 56마리의 C57BL/6J 마우스를 6 h 동안 굶주리고, 물은 자유롭게 섭취시키며, 체중 및 랜덤 혈당에 따라 각 군에 8마리씩 7개 군으로 랜덤으로 나눈다. 각각 0.3 mg/kg, 1 mg/kg 및 3 mg/kg의 화합물A28, 0.1 mg/kg, 1 mg/kg 및 3 mg/kg의 양성 Dapagliflozin을 경구 투여하고, 용매 대조군에게 0.5 %의 MC 용액을 경구 투여하며, 경구 위내 투여 1 h 후, 각 군에 3 g/kg의 포도당을 경구 투여하고, 각각 당 투여 전, 당 투여 후의 15 min, 30 min, 60 min, 90 min 및 120 min의 혈당을 모니터링한다.
(2) 혈당 측정: 당 투여 전, 당 투여 후의 15 min, 30 min, 60 min, 90 min 및 120 min의 혈당치를 측정하고, 120 min 이내의 혈당 곡선 하부의 면적(AUC)을 계산한다:
AUC(mmol/L·h)=(BG 0 +BG 15 )×0.25/2+(BG 15 +BG 30 )×0.25/2+(BG 30 +BG 60 )×0.5/2 + (BG 60 +BG 120 )×1.0/2
비고: BG 0 , BG 15 , BG 30 , BG 60 및 BG 120 은 각각 당 투여 전, 당 투여 후의 15 min, 30 min, 60 min 및 120 min의 혈당치를 대표한다.
평균 저혈당 비율 %=(용매 대조군AUC 0-120 min -투여군AUC 0-120 min )/(용매 대조군AUC 0-120 min -샴 대조군AUC 0-120 min )·100 %
실험 결과:
Figure 112018007972873-pct00059
결과 분석: 화합물A28을 단일 투여한 후의 투여량은 C57BL/6J 마우스에게 당 투여 후 2 h 이내의 혈당 곡선 하부 면적AUC를 의존적으로 감소시키고, 시작 투여량은 1 mg/kg이며, Dapagliflozin이 0.3 ~ 3 mg/kg의 투여량에서의 급성 저혈당 효과에 해당된다.
실험 실시예8
다양한 투여량의 화합물을 급성으로 투여하여 db/유 마우스의 랜덤 혈당에 대한 영향을 관찰
실험 방법:
(1) 127마리의 db/db 마우스(암수 각각 절반)를 7주령에 동물방 실험실에 진입시켜, 10주령에 그룹화된다. 모든 db/db 마우스는 오전 9:00에 랜덤 혈당 및 랜덤 체중을 측정한 후, 6시간(물은 자유롭게 섭취함) 동안 금식시키고 공복 혈당, 공복 체중을 측정하며 채혈하여(10μl의 EDTA+20 μl의 꼬리 부분 혈액, 원심 분리하여 상등액을 획득함) 인슐린 함량을 측정한다. 랜덤 혈당이 11.1 mmol/l을 초과하는 80마리의 마우스를 선택하고, 마우스의 랜덤 혈당, 랜덤 체중, 공복 혈당, 공복 체중 및 인슐린 함량에 따라 마우스를 각 군에 10마리(암수 각각 절반)씩 각각 모델 대조군, 2개의 양성군(1 mg/kg 및 3 mg/kg의 Dapagliflozin) 및 4개의 투여량의 시험군(0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg및 10 mg/kg의A28)인 7개 군으로 나누고, 다른 하나의 군은 db/db 마우스 정상 마우스(야생형(wild type), WT)를 정상 대조군으로 설정한다. db/db 마우스에게 단일 경구 투여하고, 투여량은 10 mL/kg이며, 투여 전, 투여 후의 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 6 h의 각 시점에서의 혈당을 측정하고, 투여 시간과 체중을 기록한다. 실험 과정에서 마우스는 물과 음식을 자유롭게 섭취시킨다.
(2) 360 min 이내의 혈당 곡선 하부 면적(AUC)을 계산한다:
AUC(mmol/L·h)=(BG 0 +BG 60 )×0.25/2+(BG 60 +BG 120 )×0.25/2+(BG 120 +BG 180 )×0.5/2+(BG 180 +BG 240 )×0.5/2+(BG 240 +BG 360 )×0.5/2
비고: BG0, BG60, BG120, BG180, BG240 및 BG360은 각각 투여 전, 투여 후의 60 min, 120 min, 180 min, 240 min 및 360 min의 혈당치를 대표한다.
평균 저혈당 비율 %=(모델 대조군-투여군)/(모델 대조군-샴 대조군)×100 %
실험 결과:
Figure 112018007972873-pct00060
결과 분석: 0.3 mg/kg의 A28을 단일 투여할 경우 6 h 이내에 db/db 혈당에 대하여 현저한 영향이 없고, 1 mg/kg을 단일 투여할 경우 2 h의 혈당 수준을 현저하게 감소시키며, 3 mg/kg 및 10 mg/kg을 단일 투여할 경우 각 시점에서의 혈당 수준을 현저하게 감소시키므로, 화합물A28의 단일 투여는 db/db 마우스의 혈당 수준을 투여량 의존적으로 감소시키고, 시작 투여량은 3 mg/kg이다. 1 mg/kg의 투여량일 경우, A28의 6 h 이내의 저혈당 효과는 양성 Dapagliflozin보다 약하지만; 3 mg/kg일 경우, A28의 6 h 이내의 저혈당 효과는 양성 Dapagliflozin에 해당된다. 그러므로, A28의 투여량 의존성은 Dapagliflozin보다 강하다.
실험 실시예9
다양한 투여량의 화합물을 만성으로 투여하여 db/db 마우스의 혈당 등에 대한 영향을 관찰
실험 방법
실험 실시예8에서 그룹을 나눈 db/db 마우스에게 경구 위내 투여하고, 모델 대조군, 2개의 양성군(1 mg/kg 및 3 mg/kg의 Dapagliflozin) 및 4개의 투여량의 시험군(0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg및 10 mg/kg의A28)으로 나누고, 다른 하나의 군은 db/db 마우스 정상 마우스(야생형(wild type), WT)를 정상 대조군으로 설정한다.
(1) 투여량, 투여 방식 및 빈도
경구 위내 투여하고, 1일 투여량은 10 mL/kg이며, 1일 1회 투여한다. 투여 시간은 매일 9:00 ~ 10:00이고, 투여 주기는 5주이다.
(2) 랜덤 혈당 및 공복 혈당
정상 대조군, 모델 대조군, 시험 물질 투여군 및 양성 대조군 마우스에게 1차 투여한 후, 매주 7일째, 14일째, 21일째, 28일째(9:00 ~ 10:00)에 각 군의 마우스의 랜덤 혈당을 측정하고, 음식물을 제거하여 6시간 동안 굶주린 후, 각 군의 마우스의 공복 혈당을 측정한다. 굶주림 과정에서 물을 자유롭게 섭취시킨다. 하기 공식에 따라 혈당 감소율을 측정한다. 평균 저혈당 비율 %＝(모델 대조군 혈당-투여군 혈당)/모델 대조군×100 %.
(3) 랜덤 체중 및 공복 체중
매일 투여 전에 랜덤 체중을 측정하고, 각 군의 마우스의 랜덤 혈당 및 공복 혈당을 측정하기 전에 랜덤 체중 및 공복 체중을 측정한다.
(4) 섭취량: 매일 각 마우스의 섭취량을 측정한다.
(5) 경구 포도당 내성
정상 대조군, 모델 대조군, 시험군 및 양성 대조군의 마우스에게 3주 동안 경구 투여한 후 포도당 내성을 측정하고, 1.5 g/kg의 포도당을 경구 투여하며, 꼬리 부분에서 2 μL의 혈액을 채취하고, 96웰 플레이트에 4 μL의 생리 식염수를 넣어 균일하게 희석한 후 혈당을 측정하며, 당 투여 전, 당 투여 후의 15 min, 30 min, 60 min, 90 min 및 120 min의 혈당치를 측정한다. 진실한 혈당치를 계산하여, 하기 계산 공식으로 120 min 이내의 혈당 곡선 하부 면적을 계산한다:
AUC 0-2h (mmol/L·h) =(BG 0 +BG 15 ) × 0.25/2+ (BG 15 +BG 30 ) ×0.25/2 + (BG 30 +BG 60 ) × 0.5/2 + (BG 60 +BG 120 ) × 1.0/2
비고: BG0, BG15, BG30, BG60 및 BG120은 각각 당 투여 전, 당 투여 후의 15 min, 30 min, 60 min 및 120 min의 혈당치를 대표한다.
평균 저혈당 비율 %=(용매 대조군AUC0-2h-투여군AUC0-2h)/용매 대조군AUC0-2h×100 %
(6) 포도당이 자극한 인슐린 방출
투여 후 4주, 마우스에게 아침에 투여한 후 6 h 동안 굶주리고, 1.5 g/kg의 포도당을 경구 투여하며, 꼬리 부분에서 채혈(10 μL의 EDTA+20 μL의 꼬리 부분의 혈액)하고, 원심 분리하여 상등액을 획득하며, -20 ℃에서 시험할 인슐린을 보관한다.
(7) 소변량 및 소변의 당 배출량
정상 대조군, 모델 대조군, 시험군 및 양성 대조군의 마우스에게 5주 동안 투여한 후, 마우스를 대사 케이지에 안착시키고, 24 h 소변을 수집하며, 마우스는 음식과 물을 자유롭게 섭취할 수 있다. 포도당 산화 효소 방법 키트로 각 군의 24 h 소변 포도당 함량을 측정하여 분석하고, 각 군의 마우스의 요당 배출 총량을 계산한다.
(8) 해부:
각 군의 동물이 상기 실험을 종료한 후, 완와로부터 채혈하여, 두 개의 시험관에 분리하고, 하나의 시험관은 원심 분리하여 당화 헤모글로빈 함량을 측정하기 위한 혈액 세포를 획득하고, 다른 하나의 시험관에는 사전에 25 μL의 EDTA을 넣어, 원심 분리하여 혈청 중의 트리글리세리드(triglyceride, TG), 총 콜레스테롤(total cholesterol, TC), 총 단백질(total protein, TP), 알부민(albumin), 저밀도지질단백질(low density lipoprotein, LDL), 고밀도지질단백질(high density lipoprotein, HDL), 유리지방산(free fatty acid, NEFA) 등 지표를 측정하기 위한 상등액을 획득한다.
혈액을 획득한 후 탈구를 실시하여 마우스를 희생시키고, 간장, 신장, 췌장, 피하 지방, 부고환 지방 및 신장 주위의 지방 등 조직을 분리하며, 체중을 측정하고, 체중과 체중의 비를 계산한다. 간장, 신장, 췌장, 피하 지방, 부고환 지방 및 신장 주위의 지방 등 조직을 분리하며, 체중을 측정하고, 체중과 체중의 비를 계산한다.
(9) 각종 생화학 지표의 측정
생화학 분석 기기를 사용하여 혈청 중의 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, 총 단백질, 알부민, 저밀도지질단백질, 고밀도지질단백질 등 함량을 측정하고; 키트로 요산 등 지표를 수동으로 측정한다.
실험 결과:
(1) 다양한 투여량의 화합물A28을 만성으로 투여하여 db/db 마우스의 공복 혈당에 대한 영향을 관찰
Figure 112018007972873-pct00061
(2) 다양한 투여량의 화합물A28을 만성으로 투여하여 db/db 마우스의 랜덤 혈당에 대한 영향을 관찰
Figure 112018007972873-pct00062
(3) 다양한 투여량의 화합물A28을 만성으로 투여하여 db/db 마우스의 당화 헤모글로빈 수준에 대한 영향을 관찰
Figure 112018007972873-pct00063
(4) 다양한 투여량의 화합물A28을 만성으로 투여하여 db/db 마우스 포도당 내성에 대한 영향을 관찰
Figure 112018007972873-pct00064
(5) 다양한 투여량의 화합물A28을 만성으로 투여하여 db/db 마우스 포도당이 자극한 인슐린 방출 능력에 대한 영향을 관찰
Figure 112018007972873-pct00065
결과 분석: A28을 만성으로 4주 동안 투여한 후, 투여량 의존적으로 db/db 마우스의 공복 혈당, 랜덤 혈당 및 HbA1c 수준을 현저하게 감소시키고, 시작 투여량은 0.3 mg/kg이며, 이의 감소율은 동일한 투여량의 Dapagliflozin에 해당되고; A28을 만성으로 3주 동안 투여한 후, db/db 마우스의 경구 포도당 내성을 투여량 의존적으로 개선할 수 있으며, 효과는 동일한 투여량의 Dapagliflozin보다 강하고; A28을 만성으로 4주 동안 투여한 후, 0.3 mg/kg 및 1 mg/kg의 투여량은 db/db 마우스 포도당이 자극한 인슐린 방출 능력을 투여량 의존적으로 개선한다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 모두 본원 발명에 인용되어 참조가 되고, 각각의 문헌이 단독으로 인용되어 참조가 되는 것과 마찬가지다. 이 밖에, 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 본 분야의 기술자는 본 발명에 대하여 각종 변경 또는 보정을 진행할 수 있고, 이러한 등가 형식은 본원 발명의 특허청구범위가 한정한 범위에 속하는 것을 이해하여야 한다.

Claims (18)

  1. 하기 식(II)로 표시되는 화합물에 있어서,
    Figure 112019124007615-pct00112

    식(II)
    상기 식(II)에서,
    R1은 수소, 할로겐이거나, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기이고;
    X는 -CH2-, -C(=O)-, -CH(-OH)-로부터 선택되며;
    Ar은 페닐기, 퓨라닐기, 티오페닐기, 피롤릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리디닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 벤조퓨라닐기, 이소벤조퓨라닐기, 벤조티오페닐기, 이소벤조티오페닐기, 이미다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 나프티리디닐기, 피리도피리디닐기 또는 벤조티아졸릴기로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 기이고;
    상기 치환은, 기의 하나 또는 복수개의 수소 원자가 시아노기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, C2-C10에테르기(ether group), C2-C10에스테르기(ester group), C1-C10히드록시알킬기(hydroxyalkyl group), C1-C10카르복시알킬기(carboxyalkyl group), C2-C6아실기(acyl group), C3-C10에스테르-알킬기(ester-alkyl group), C1-C4알킬-3-12원 헤테로고리기, 할로겐, C1-C6할로알킬기(Haloalkyl group), 카르보닐(C2-10)알콕시기, 카르보닐(C7-10)아릴옥시기, 카르보닐(C7-10)헤테로고리기, 아미도(C2-10)알킬기, 아실기(C2-10)3-12원 헤테로고리기, C3-C6시클로알킬기, C6-C12아릴기 또는 3-12원 헤테로고리기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고; 상기 C3-C6시클로알킬기, C6-C12아릴기 또는 3-12원 헤테로고리기는 비치환된 또는 1 ~ 3개의, 할로겐, 시아노기, 비치환된 또는 할로겐화된 C1-C6알킬기, C1-C6할로알킬기, C1-C6알콕시기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것일 수 있는, 식(II)로 표시되는 화합물.
  2. 하기 식(I)로 표시되는 화합물에 있어서,
    Figure 112019124007615-pct00113

    식(I)
    상기 식(I)에서,
    R1은 수소, 할로겐(halogen)이거나, 또는 C1-C6알킬기(alkyl group), C2-C6알키닐기(Alkynyl group)로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 기이고;
    Ar은 페닐기, 퓨라닐기, 티오페닐기, 피롤릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피리디닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 벤조퓨라닐기, 이소벤조퓨라닐기, 벤조티오페닐기, 이소벤조티오페닐기, 이미다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 나프티리디닐기, 피리도피리디닐기 또는 벤조티아졸릴기로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 기이며;
    상기 치환은, 기의 하나 또는 복수개의 수소 원자가 시아노기, C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 할로겐, C1-C6할로알킬기(Haloalkyl group), 카르보닐(C2-10)알콕시기, 카르보닐(C7-10)아릴옥시기, 아미도(C2-10)알킬기(Amido(C2-10)alkyl group), 비치환된 또는 1 ~ 3개의, 할로겐, 비치환된 또는 할로겐화된 C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된 C6-C12아릴기 또는 3-12원 헤테로고리기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하는, 식 (I)로 표시되는 화합물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 할로겐이거나, 또는 메틸기(methyl group), 에틸기(ethyl group), 비닐기(vinyl group) 및 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group)로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 기인 것이며, 상기 치환은 제1항에서 정의한 바를 지칭하는, 화합물.
  5. 삭제
  6. 제1항에 있어서,
    상기 R1은 수소, 할로겐, 메틸기, 에틸기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항에 따른 화합물의 제조방법에 있어서,
    Figure 112019060379021-pct00068

    불활성 용매에서, 식6 화합물과 식9 화합물을 반응시켜, 식10 화합물을 얻는 단계(a); 및
    식10 화합물로 식(II) 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서,
    Figure 112018007972873-pct00069

    불활성 용매에서, 산 존재 하에서, 식4 화합물을 반응시켜, 식5 화합물을 얻는 단계(b1);
    불활성 용매에서, 무수 초산(Acetic anhydride) 존재 하에서, 식5 화합물을 반응시켜, 식6 화합물을 얻는 단계(b2)로 상기 식6 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 치료 유효량의 제1항에 따른 식(II) 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 라세미체, R-이성질체 또는 S-이성질체; 및
    약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 아쥬반트(adjuvant), 부재료 또는 희석제를 포함하는 것을 특징으로 하는 당뇨병, 죽상 동맥 경화증 또는 비만증의 예방 또는 치료용 약물 조성물.
  10. 삭제
  11. 제1항에 따른 식(II) 화합물을 유효 성분으로 포함하는 당뇨병, 죽상 동맥 경화증 또는 비만증의 예방 또는 치료용 약물 조성물.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제1항에 있어서,
    상기 Ar은 페닐기, 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 이소티아졸, 벤조푸란 또는 벤조티오펜으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 기이며, 상기 치환은 제1항에서 정의한 바를 지칭하는, 화합물.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 Ar은 페닐기, 티오펜, 벤조푸란 또는 벤조티오펜으로부터 선택되는 치환 또는 비치환된 기이며; 상기 치환은 기의 하나 또는 복수개의 수소 원자가 할로겐, C1-C4알킬기, 비치환된 또는 1 ~ 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐기로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 삭제
  17. 제1항에 있어서, 다음의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112019060379021-pct00075

    Figure 112019060379021-pct00076


    Figure 112019060379021-pct00077


    Figure 112019060379021-pct00078

    Figure 112019060379021-pct00079


    Figure 112019060379021-pct00080

    Figure 112019060379021-pct00081


    Figure 112019060379021-pct00082

    Figure 112019060379021-pct00083


    Figure 112019060379021-pct00084

    Figure 112019060379021-pct00085

    Figure 112019060379021-pct00086


    Figure 112019060379021-pct00087


    Figure 112019060379021-pct00088


    Figure 112019060379021-pct00089

    Figure 112019060379021-pct00090


    Figure 112019060379021-pct00091

    Figure 112019060379021-pct00092


    Figure 112019060379021-pct00093

    Figure 112019060379021-pct00094

    Figure 112019060379021-pct00095

    Figure 112019060379021-pct00096

    Figure 112019060379021-pct00097

    Figure 112019060379021-pct00098

    Figure 112019060379021-pct00099

    Figure 112019060379021-pct00100

    Figure 112019060379021-pct00101


    Figure 112019060379021-pct00102


    Figure 112019060379021-pct00103

    Figure 112019060379021-pct00104

    _
    Figure 112019060379021-pct00105

    Figure 112019060379021-pct00106

    Figure 112019060379021-pct00107

    Figure 112019060379021-pct00108


  18. 제1항에 있어서, 다음의 화합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
    Figure 112019060379021-pct00109


    Figure 112019060379021-pct00110


    Figure 112019060379021-pct00111


KR1020187002180A 2015-06-23 2016-06-23 C, o-스피로 아릴글리코시드계 화합물 및 이의 제조와 응용 KR102130155B1 (ko)

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