CN112204018B - 一类丙烯酸类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一类丙烯酸类化合物及其制备方法、药物组合物和用途，具体地，本发明提供了一种如下式I所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物可以作为CREB/CRTC2互作抑制剂，用于制备治疗糖尿病等疾病的药物组合物。

Description

一类丙烯酸类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
技术领域
本发明涉及药物化学和医药领域，具体涉及一类丙烯酸类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为CREB/CRTC2互作抑制剂，特别是制备用于治疗糖尿病等疾病的药物的用途。
背景技术
CREB/CRTC2(cAMP-responsive element-binding protein/CREB-regulatedtranscription co-activator 2)转录复合物与血糖相关的生物钟调节相关联。肝糖异生作用的异常活跃是导致II型糖尿病患者血糖水平持续较高的主要原因之一，更是患者出现空腹高血糖的主要元凶。国内外研究机构证实，肝脏中CREB/CRTC2转录复合物的形成是启动肝糖异生作用的关键环节。饥饿状态下，胰高血糖素通过3，5-环单磷酸腺苷(cAMP)信号通路激活肝细胞中的CREB转录活化因子，进而上调两个肝糖异生途径中的关键酶：葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)和磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)的表达。近年来，研究表明CRTC家族(CRTC1、CRTC 2和CRTC 3)是强效CREB转录辅激活因子，其中CRTC2在肝脏中表达最高。在肝细胞中，未激活状态的CRTC2处于持续被激酶SIK2磷酸化的状态，与14-3-3蛋白相结合。当胰高血糖素与肝细胞膜上的胰高血糖素受体结合后，通过cAMP-PKA级联反应抑制SIK2活性，使CRTC2发生去磷酸化并脱离14-3-3蛋白，去磷酸化后的CRTC2转移入细胞核与CREB结合，形成的CREB/CRTC2转录复合物能够有力地上调CREB控制的基因表达。在II型糖尿病模型小鼠中，CREB/CRTC2转录复合物的活性异常上调，这是导致空腹高血糖的主要原因之一。因此，干扰CREB/CRTC2转录复合物的形成，是一个具有潜力的防治II型糖尿病尤其是具有空腹高血糖表型的II型糖尿病的新靶标。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种通式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物。
本发明的另一个目的在于提供一种上述通式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物的制备方法。
本发明的再一个目的在于提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述通式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
本发明的又一个目的在于提供一种CREB/CRTC2互作抑制剂，其包含选自上述通式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
本发明的又一个目的在于提供上述通式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物在制备用于治疗与CREB/CRTC2互作抑制剂相关的糖尿病等疾病的药物中的用途。
本发明的又一个目的在于提供一种治疗与CREB/CRTC2互作抑制剂相关的糖尿病等疾病药物的方法，其包括向需要该治疗的患者给药选自上述通式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
基于上述目的，本发明提供了一种具有如下通式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物：
本发明的第一方面，提供了一种具有如下通式I所示结构的丙烯酸衍生物类化合物，或者其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
其中：
A选自下组：3～12元饱和碳环、3～12元不饱和碳环、含有1～8个杂原子的3～12元杂环、C6～C10芳环、或者含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元杂芳环；
R1各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的C1～C6烷基-苯基、取代或未取代的C1～C6烷基-(含有1～3个选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元杂芳基)、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C10酰基、取代或未取代的C2～C10酯基、取代或未取代的C6～C10芳氧基、取代或未取代的C1～C6酰胺基、-OSO2R5、-OCOR5、-COR5、-SO2R5；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
X为N(CH2)cR3、O、或S；
b为0、1、2、3、4、5；
c为0、1、2、3、4、5；
R2和R3各自独立地选自下组：无、氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、取代或未取代的脒基(-C(＝NH)NH2)、取代或未取代的胍基(-NH-C(＝NH)NH2)、取代或未取代的C1～C6烷基、含有1-7个氟原子取代的C1～C3烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂环、取代或未取代的C1～C6烷基苯基、取代或未取代的C1～C6烷基-(5-7元杂芳基)、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C10酰基、取代或未取代的C2～C10酯基、取代或未取代的C1～C6酰胺基、-SO2R5、-COR5；
或-(CH2)b-R2、-(CH2)c-R3和相连的X原子共同构成选自下组的环：取代或未取代的含有1～8个杂原子的3～12元杂环(包括单环或双环)、取代或未取代的含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元杂芳环(包括单环或双环)；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、氧原子(＝O)、C1～C6烷基、含有1-7个氟原子取代的C1～C3烷基、C1～C6烷氧基、C6～C10芳基、含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂环、C1～C6烷基-苯基、C1～C6烷基二苯基、C1～C6烷基-(5-7元杂芳基)、C3～C12环烷基、C2～C10酰基、C2～C10酯基、C6～C10芳氧基、C1～C6酰胺基、-C(＝NH)N(R5)2、-NH-C(＝NH)N(R5)2、-COR5、-OSO2R5、-OCOR5、-SO2R5；
R5选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、氧原子(＝O)、C1～C6烷基、含有1-7个氟原子取代的C1～C3烷基、C1～C6烷氧基、C6～C10芳基、含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、C1～C6烷基苯基、C1～C6烷基5-7元杂芳基、C3～C12环烷基、C2～C10酰基、C2～C10酯基、C2～C10芳氧基、C1～C6酰胺基。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式II所示的结构：
其中，
X为N；
Y为CH2、CO、NH、O、S、SO2；
Z为CH2、CO、NH、O、S、SO2；
d为0、1、2、3；
e为0、1、2、3；
B选自下组：无、3～12元饱和碳环、3～12元不饱和碳环、含有1～8个杂原子的3～12元杂环、C6～C10芳环、或者含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环；
R4各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、C1～C6烷基、含有1-7个氟原子取代的C1～C3烷基、C1～C6烷氧基、C6～C10芳基、含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、C1～C6烷基-苯基、C1～C6烷基-(5-7元杂芳基)、C3～C12环烷基、C2～C10酰基、C2～C10酯基、C2～C10芳氧基、C1～C6酰胺基、-OSO2R5、-OCOR5、-SO2R5；
f为1、2、3、4、5、6、7、8。
在另一优选例中，通式I及通式II中：
A选自下组：C3～C8碳环、含有1～3个杂原子的3～8元杂环、萘环、苯环、或含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-10元的芳香杂环；
R1各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、取代或未取代的C1～C3烷基、～取代或未取代的C1～C3烷氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子5-7元的杂环、取代或未取代的C1～C3烷基-苯基、取代或未取代的C1～C3烷基-(5-7元杂芳基)、取代或未取代的C3～C8环烷基、取代或未取代的C2～C6酰基、取代或未取代的C2～C6酯基、取代或未取代的C6～C10芳氧基、取代或未取代的C1～C6酰胺基、-OSO2R5、-OCOR5、-COR5、-SO2R5；
R2和R3各自独立地选自下组：氢、氘、氚、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、取代或未取代的脒基、取代或未取代的胍基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子5-7元的杂环、取代或未取代的C1～C3烷基苯基、取代或未取代的C1～C3烷基-(5-7元杂芳基)、取代或未取代的C3～C8环烷基、取代或未取代的C2～C6酰基、取代或未取代的C2～C6酯基、取代或未取代的C1～C6酰胺基、-SO2R5、-COR5。
在另一优选例中，
A选自下组：C3～C8碳环、萘环、苯环、含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂芳环；
a为1、2、3或4；
R2和R3各自独立地选自下组：氢、氘、氚、氨基、羟基、取代或未取代的脒基、取代或未取代的胍基、取代或未取代的C1～C6烷基、含有1-7个氟原子取代的C1～C3烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子5-7元的杂环、取代或未取代的C1～C3烷基苯基、取代或未取代的C1～C3烷基5-7元杂芳基、取代或未取代的C3～C8环烷基、-SO2R5、-COR5。
在另一优选例中，B选自下组：无、或取代或未取代的苯环，其中，所述的取代的苯环上包括1～4个取代基；
Y为CO、SO2；
Z为CH2、NH、O、S；
d为0、1；
e为0、1；
R4各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基、C6～C10芳基、5-7元的杂环、C1～C3烷基苯基、C1～C3烷基5-7元杂芳基、C3～C8环烷基、C2～C6酰基、C2～C6酯基、C2～C10芳氧基、C1～C6酰胺基、-OSO2R5、-OCOR5、-SO2R5。
在另一优选例中，通式I中，R1各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、取代或未取代的C1～C3烷基、～取代或未取代的C1～C3烷氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子5-7元的杂环、取代或未取代的C1～C3烷基-苯基、取代或未取代的C1～C3烷基-(5-7元杂芳基)、取代或未取代的C2～C6酰基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的C1～C3酰胺基、-OSO2R5、-OCOR5、-SO2R5；
a为1、2、3、4；
R2和R3各自独立地选自下组：氢、氘、氚、氨基、羟基、取代或未取代的脒基、取代或未取代的胍基、取代或未取代的C1～C6烷基、～取代或未取代的苯基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子5-7元的杂环、取代或未取代的C1～C3烷基苯基、取代或未取代的C1～C3烷基-(5-7元杂芳基)、取代或未取代的C3～C8环烷基、-SO2R5、-COR5；
b为0、1、2、3；
c为0、1、2、3。
在另一优选例中，通式II中，Y为CO、SO2；
Z为CH2、NH、O、S；
d为0、1；
e为0、1；
R4各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、C1～C3烷基、C1～C6烷氧基、C6～C10芳基、C1～C3烷基苯基、-OSO2R5、-OCOR5、-SO2R5；
f为1、2、3、4。
在另一优选例中，所述的取代或未取代的C1～C6烷基为含有1-7个氟原子取代的C1～C3烷基。
在另一优选例中，所述丙烯酸类化合物选自如实施例中所示的化合物。
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为所述丙烯酸化合物与无机酸或有机酸反应制得。其中，所述无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸或磷酸；所述有机酸为柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸或羟乙磺酸。
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐为所述丙烯酸类化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者所述丙烯酸类化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的丙烯酸类化合物的制备方法，所述制备方法选自如下步骤1及步骤2：
步骤1：
通式(I)的化合物可以方便的通过步骤1所示的方法制备，化合物(III)在碱性条件下(例如三乙胺)被羧基活化试剂(例如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)活化，和式(IV)化合物于室温反应，缩合得到式(I)化合物；
步骤2：
通式(II)的化合物可以方便的通过步骤2所示的方法制备，化合物(III)在碱性条件下(例如三乙胺)被羧基活化试剂(例如特戊酰氯)活化，和式(V)化合物于室温反应，缩合得到式(II)化合物。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的选自本发明第一方面所述的式I化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体和S-异构体中的一种或多种，以及任选地，一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物中还包括抗II型糖尿病药物。
本发明的第四方面，提供了一种CREB/CRTC互作抑制剂，其含有治疗有效量的如本发明第一方面所述的丙烯酸类化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体和S-异构体，或其组合。
在另一优选例中，所述的抑制剂用于治疗或预防糖尿病。
在另一优选例中，所述的抑制剂用于与抗II型糖尿病药物联合用药治疗或预防糖尿病。
本发明的第五方面，提供了一种如本发明第一方面所述的式I化合物、其外消旋体、R-异构体、S-异构体或可药用盐在制备治疗或预防与糖尿病相关的代谢性疾病的药物中的用途；优选地，所述疾病选自下组：糖尿病、肥胖、肝纤维化、代谢性疾病。
在另一优选例中，所述的药物还包括抗II型糖尿病药物；优选地，所述的抗II型糖尿病药物选自下组：二甲双胍、西他列汀、阿格列汀、维格列汀、罗格列酮、曲格列酮、达格列净、伊格列净、卡格列净、恩格列净、托格列净、埃格列净、鲁格列净，或其组合。
本发明提供了一种治疗糖尿病的方法，所述方法包括步骤：给需要的对象施用治疗有效量的权利要求1所述的丙烯酸类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了药理活性实施例1-2中各个实验的结果；
图2显示了A57对KIX-KID相互结合的影响；
图3显示了受试物口服一次后血糖曲线(图3A)，血糖曲线下面积UCA分析(图3B)；
图4显示了A57及其类似物急性降血糖活性测试；
图5显示了A57降低丙酮酸耐受性实验中血糖水平(图5A)；血糖曲线下面积分析UCA(图5B)，Ttest分析，*，p＜0.05；
图6显示了A57降低db/db糖尿病模型鼠血浆中甘油三脂(左)和总胆固醇(右)的水平。
具体实施方式
本发明人通过广泛而深入的研究，首次意外地发现一类结构新颖、性能优异的CREB/CRTC2互作抑制剂。在此基础上完成了本发明。
术语
在本发明中，所述卤素为F、Cl、Br或I。
在本发明中，除非特别指出，所用术语具有本领域技术人员公知的一般含义。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基等。
在本发明中，术语“C2-C6烯基”是指具有2至6个碳原子的含有一个双键的直链或支链烯基，非限制性地包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、戊烯基和己烯基等。
在本发明中，术语“C2-C6炔基”是指具有2至6个碳原子的含有一个三键的直链或支链炔基，非限制性地包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、异丁炔基、戊炔基和己炔基等。
在本发明中，术语“C3-C10环烷基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基等。术语“C3-C8环烷基”、“C3-C7环烷基”、和“C3-C6环烷基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“C3-C10环烯基”是指在环上具有3至10个碳原子的环状烯基，非限制性地包括环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和环癸基烯等。术语“C3-C7环烯基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳环”或“芳基”具有相同的含义，优选地“芳基”为“C6-C12芳基”或“C6-C10芳基”。术语“C6-C12芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至12个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。术语“C6-C10芳基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“芳香杂环”或“杂芳基”具有相同的含义，指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
在本发明中，术语“3-12元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的饱和或不饱和的3-12元环基，例如二氧杂环戊基等。术语“3-7元杂环基”具有类似的含义。
在本发明中，术语“取代”指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基。除非特别说明，某个取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环烷基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，例如，两个环具有一个共用碳原子。本领域技术人员应理解，本发明所预期的取代基的组合是那些稳定的或化学上可实现的组合。所述取代基例如(但并不限于)：C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1-8醛基、C2-10酰基、C2-10酯基、氨基、烷氧基、C1-10磺酰基等。
作为CREB/CRTC2互作抑制剂的丙烯酸类化合物
本发明中，提供了一种具有如下通式I所示结构的丙烯酸衍生物类化合物，或者其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
其中：
A选自下组：3～12元饱和碳环、3～12元不饱和碳环、含有1～8个杂原子的3～12元杂环、C6～C10芳环、或者含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元杂芳环；
R1各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的C1～C6烷基-苯基、取代或未取代的C1～C6烷基-(含有1～3个选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元杂芳基)、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C10酰基、取代或未取代的C2～C10酯基、取代或未取代的C6～C10芳氧基、取代或未取代的C1～C6酰胺基、-OSO2R5、-OCOR5、-COR5、-SO2R5；
a为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11；
X为N(CH2)cR3、O、或S；
b为0、1、2、3、4、5；
c为0、1、2、3、4、5；
R2和R3各自独立地选自下组：无、氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、取代或未取代的脒基(-C(＝NH)NH2)、取代或未取代的胍基(-NH-C(＝NH)NH2)、取代或未取代的C1～C6烷基、含有1-7个氟原子取代的C1～C3烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂环、取代或未取代的C1～C6烷基苯基、取代或未取代的C1～C6烷基-(5-7元杂芳基)、取代或未取代的C3～C12环烷基、取代或未取代的C2～C10酰基、取代或未取代的C2～C10酯基、取代或未取代的C1～C6酰胺基、-SO2R5、-COR5；
或-(CH2)b-R2、-(CH2)c-R3和相连的X原子共同构成选自下组的环：取代或未取代的含有1～8个杂原子的3～12元杂环(包括单环或双环)、取代或未取代的含有1～4个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元杂芳环(包括单环或双环)；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、氧原子(＝O)、C1～C6烷基、含有1-7个氟原子取代的C1～C3烷基、C1～C6烷氧基、C6～C10芳基、含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-12元的杂环、C1～C6烷基-苯基、C1～C6烷基二苯基、C1～C6烷基-(5-7元杂芳基)、C3～C12环烷基、C2～C10酰基、C2～C10酯基、C6～C10芳氧基、C1～C6酰胺基、-C(＝NH)N(R5)2、-NH-C(＝NH)N(R5)2、-COR5、-OSO2R5、-OCOR5、-SO2R5；
R5选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、氧原子(＝O)、C1～C6烷基、含有1-7个氟原子取代的C1～C3烷基、C1～C6烷氧基、C6～C10芳基、含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、C1～C6烷基苯基、C1～C6烷基5-7元杂芳基、C3～C12环烷基、C2～C10酰基、C2～C10酯基、C2～C10芳氧基、C1～C6酰胺基。
在本发明更优选的实施方案中，本发明的通式I及通式II的化合物优选为如下具体化合物：
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活性成分
本发明化合物可以是如下通式I及通式II所示结构的丙烯酸衍生物类化合物或者其外消旋体、R-异构体、S-异构体、药学上可接受的盐或它们的混合物：
通式I
通式II
各个基团的定义同前。
本发明的化合物具有不对称中心、手性轴和手性平面，并且可以以外消旋体、R-异构体或S-异构体的形式存在。本领域技术人员能够采用常规技术手段由外消旋体拆分获得R-异构体和/或S-异构体。
本发明提供了通式I及通式II化合物的可药用的盐，具体地为通式I及通式II化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的可药用盐。例如，常规的可药用盐可通过通式I及通式II化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式I及通式II化合物与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I及通式II化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。
制备方法
本发明另一方面提供了一种通式I及通式II表示的化合物的制备方法，该制备方法按照如下方案1及方案2进行。
式(I)化合物可以通过以下方案1所示的方法制备
以下方案中使用的结构式和R基团标号仅在本部分使用。式(III)化合物、式(IV)化合物和式(V)化合物可市场上获得或可使用本领域的常规技术合成。
方案一：
通式(I)的化合物可以方便的通过方案一所示的方法制备，化合物(III)在碱性条件下(例如三乙胺)被羧基活化试剂(例如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)活化，和式(IV)化合物于室温反应，缩合得到式(I)化合物。
方案二：
通式(II)的化合物可以方便的通过方案一所示的方法制备，化合物(III)在碱性条件下(例如三乙胺)被羧基活化试剂(例如特戊酰氯)活化，和式(V)化合物于室温反应，缩合得到式(II)化合物。
药物组合物
本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其含有治疗有效量的选自上述通式I及通式II的化合物、其可药用的盐、对映异构体、非对映异构体或外消旋体中的一种或多种，以及任选地，一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。所述辅料例如为气味剂、香味剂、甜味剂等。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99％的活性成份，其优选的比例是，通式I及通式II化合物作为活性成分占总重量的65wt％～99wt％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含1mg-700mg通式I及通式II化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含25mg-300mg通式I及通式II化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服。最优选日剂量为50-1400mg/kg体重，一次性服用，或25-700mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明的又一方面提供了一种CREB/CRTC2互作抑制剂，其包含选自上述通式I及通式II所示的化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种，以及任选地一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明的化合物和组合物用于治疗和预防与CREB/CRTC2互作抑制剂相关的糖尿病等疾病，所述疾病包括，但不限于，各型糖尿病、高脂血症等疾病。
因此，本发明的又一方面提供了上述通式I及通式II所示的化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物在制备用于治疗与CREB/CRTC2互作抑制剂相关的糖尿病等疾病，例如糖尿病等疾病的药物中的用途。
本发明的又一个方面提供了一种治疗与糖尿病等疾病相关的糖尿病等疾病，例如二型糖尿病等疾病的方法，其包括向需要该治疗的患者给药选自上述通式I及通式II所示的化合物、其可药用的盐、外消旋体、R-异构体、S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
本发明的主要优点包括如下：
本发明提供了一种通式I及通式II所示的丙烯酸衍生物类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物。
本发明还提供了上述化合物的制备方法。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述丙烯酸衍生物类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
本发明还提供了一种CREB/CRTC2互作抑制剂，其包含选自上述丙烯酸衍生物类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物中的一种或多种。
本发明还提供了上述丙烯酸衍生物类化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、R-异构体或S-异构体或它们的混合物在制备用于治疗或预防CREB/CRTC2互作抑制剂相关疾病(例如糖尿病、高脂血症等疾病)的药物中的用途。
本发明还提供了一种治疗或预防CREB/CRTC2互作抑制剂相关疾病的方法。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
制备方法：
根据本发明的作为活性成分的丙烯酸衍生物类化合物的制备方法可以选用如下方案1或方案2：
方案一：
通式(I)的化合物可以方便的通过方案一所示的方法制备，化合物(III)在碱性条件下(例如三乙胺)被羧基活化试剂(例如1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐)活化，和式(IV)化合物于室温反应，缩合得到式(I)化合物。
方案二：
/>
通式(II)的化合物可以方便的通过方案一所示的方法制备，化合物(III)在碱性条件下(例如三乙胺)被羧基活化试剂(例如特戊酰氯)活化，和式(V)化合物于室温反应，缩合得到式(II)化合物。
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1(E)-3-(3-(邻甲苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮
(E)-3-(3-(邻甲苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A1
将化合物(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸1a(400.0mg，2.47mmol)和三乙胺(685.6μL，4.93mmol)溶解于超干二氯甲烷中，氩气保护，于-78℃条件下加入特戊酰氯(364.5μL，2.96mmol)，移至室温搅拌1小时，再于-78℃条件下加入噁唑烷-2-酮(214.8mg，2.47mmol)和氯化锂(104.5mg，2.47mmol)，室温搅拌12小时，TLC监测反应完全后，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗产物经柱层析得目标产物A1(490mg，自色固体)，产率85.9％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝15.7Hz，1H)，7.73(d，J＝15.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.30(d，J＝3.9Hz，2H)，4.47-4.37(m，2H)，4.06-3.97(m，2H)，2.41(s，3H).LRMS(ESI)：232.09[M+H]+。
实施例2(E)-3-(3-(间甲苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A2
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(间甲苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(间甲苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A2(产率82.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝16.0Hz，1H)，7.72(d，J＝16.0Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.36(dt，J＝10.2，5.1Hz，1H)，7.28(d，J＝7.8Hz，1H)，4.42(td，J＝8.1，2.4Hz，2H)，4.00(td，J＝8.1，2.6Hz，2H)，2.34(s，3H).LRMS(ESI)：232.09[M+H]+。
实施例3(E)-3-(3-(对甲苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A3
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(对甲苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(对甲苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A3(产率85.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝15.8Hz，1H)，7.70(d，J＝15.9Hz，1H)，7.55(d，J＝8.2Hz，2H)，7.26(d，J＝7.9Hz，2H)，4.39(dd，J＝8.6，7.4Hz，2H)，3.97(dd，J＝8.6，7.4Hz，2H)，2.32(s，3H).LRMS(ESI)：232.09[M+H]+。
实施例4(E)-3-(3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A4
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-甲氧基苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(2-甲氧基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A4(产率87.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，J＝16.0Hz，1H)，7.88(d，J＝15.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.45(ddd，J＝8.5，7.3，1.6Hz，1H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.03(t，J＝7.5Hz，1H)，4.41(t，J＝8.0Hz，2H)，3.99(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H)，3.88(s，3H).LRMS(ESI)：248.08[M+H]+。
实施例5(E)-3-(3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A5
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A5(产率87.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝15.8Hz，1H)，7.73(d，J＝15.8Hz，1H)，7.39(t，J＝7.9Hz，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.21(t，J＝2.0Hz，1H)，7.08-7.02(m，1H)，4.42(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H)，4.00(dd，J＝8.6，7.3Hz，2H)，3.80(s，3H).LRMS(ESI)：248.08[M+H]+。
实施例6(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A6
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(4-甲氧基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A6(产率82.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.66(m，2H)，7.64(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝8.8Hz，2H)，4.41(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H)，3.99(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H)，3.81(s，3H).LRMS(ESI)：248.08[M+H]+。
实施例7(E)-3-(3-(2-(三氟甲基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A7
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(2-(三氟甲基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A7(产率81.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.78(m，5H)，7.68(t，J＝7.6Hz，1H)，4.43(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H)，4.02(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H).LRMS(ESI)：286.06[M+H]+。
实施例8(E)-3-(3-(3-(三氟甲基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A8
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(3-(三氟甲基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A8(产率80.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05-7.97(m，2H)，7.94-7.83(m，2H)，7.82(d，J＝7.1Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，4.43(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H)，4.02(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H).LRMS(ESI)：286.06[M+H]+。
实施例9(E)-3-(3-(4-(三氟甲基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A9
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(4-(三氟甲基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A9(产率85.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.87(m，3H)，7.85-7.79(m，3H)，4.43(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H)，4.01(dd，J＝8.6，7.4Hz，2H).LRMS(ESI)：286.06[M+H]+。
实施例10(E)-3-(3-(4-氟苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A10
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4-氟苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(4-氟苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A10(产率89.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77(s，2H)，7.77-7.73(m，2H)，7.37-7.25(m，2H)，4.42(dd，J＝8.6，7.3Hz，2H)，4.00(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H).LRMS(ESI)：236.06[M+H]+。
实施例11(E)-3-(3-(4-氯苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A11
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4-氯苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(4-氯苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A11(产率91.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，J＝15.9Hz，1H)，7.75(d，J＝15.9Hz，1H)，7.73-7.68(m，2H)，7.53(dd，J＝8.4，1.2Hz，2H)，4.42(t，J＝8.0Hz，2H)，4.00(t，J＝8.0Hz，2H).LRMS(ESI)：252.03[M+H]+。
实施例12(E)-3-(3-(4-溴苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A12
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4-溴苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(4-溴苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A12(产率91.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.83(d，J＝15.9Hz，1H)，7.73(d，J＝15.9Hz，1H)，7.67(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，4.42(dd，J＝8.6，7.4Hz，2H)，4.00(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H).LRMS(ESI)：295.98，297.98[M+H]+。
实施例13(E)-3-(3-(萘-1-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A13
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(萘-1-基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(萘-1-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A13(产率87.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，J＝15.6Hz，1H)，8.25(d，J＝8.3Hz，1H)，8.09-8.00(m，2H)，7.95-7.86(m，2H)，7.69-7.58(m，3H)，4.45(dd，J＝8.6，7.3Hz，2H)，4.05(dd，J＝8.6，7.3Hz，2H).LRMS(ESI)：268.09[M+H]+。
实施例14(E)-3-([1，1’-联苯基]-2-基)丙烯酸甲酯A14
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-2-基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-([1，1’-联苯基]-2-基)丙烯酸甲酯A14(产率95.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J＝15.0Hz，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.40(s，4H)，7.38-7.29(m，1H)，6.41(d，J＝15.2Hz，1H)，3.77(s，3H).LRMS(ESI)：239.10[M+H]+。
实施例15(E)-3-(3-(噻吩-2-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A15
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(噻吩-2-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A15(产率87.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(dd，J＝2.8，1.2Hz，1H)，7.77(d，J＝15.8Hz，1H)，7.66(ddd，J＝5.0，2.9，0.7Hz，1H)，7.61(d，J＝15.7Hz，1H)，7.42(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，4.41(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H)，3.99(dd，J＝8.5，7.4Hz，2H).LRMS(ESI)：224.03[M+H]+。
实施例16(E)-3-(3-(3-甲氧基-4-特戊酰氧基)苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A16
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-((3-甲氧基-4-特戊酰氧基)苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(3-甲氧基-4-特戊酰氧基)苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A16(产率73.8％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.83(d，J＝2.5Hz，2H)，7.21(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，7.16(d，J＝1.9Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，4.45(t，J＝8.0Hz，2H)，4.13(dd，J＝8.6，7.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，1.36(s，9H).LRMS(ESI)：348.14[M+H]+。
实施例17(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噁唑烷-2(3H)-酮A17
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为苯并[d]噁唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噁唑烷-2(3H)-酮A17(产率80.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.99(d，J＝15.2Hz，1H)，7.81(d，J＝2.1Hz，1H)，7.77-7.64(m，3H)，7.66-7.44(m，7H)，7.44-7.34(m，1H)，7.28-7.18(m，1H).LRMS(ESI)：342.11[M+H]+。
实施例18(R，E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苄基噁唑烷-2-酮A18
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R，E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苄基噁唑烷-2-酮A18(产率80.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝15.0Hz，1H)，7.72(ddd，J＝7.8，4.7，2.2Hz，3H)，7.64(ddt，J＝11.8，7.4，2.2Hz，2H)，7.59-7.44(m，4H)，7.44-7.34(m，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.25-7.14(m，3H)，4.62-4.49(m，2H)，4.41-4.29(m，1H)，3.18(dd，J＝12.3，6.5Hz，1H)，3.00-2.89(m，1H).LRMS(ESI)：384.15[M+H]+。
实施例19(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)-N-(甲磺酰基)-N-苯基丙烯酰胺A19
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为N-苯基甲磺酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)-N-(甲磺酰基)-N-苯基丙烯酰胺A19(产率80.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.69(m，2H)，7.63(s，3H)，7.69-7.57(m，2H)，7.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57-7.34(m，8H)，7.21(tt，J＝7.2，2.0Hz，1H)，6.89(d，J＝15.0Hz，1H)，3.48(s，3H).LRMS(ESI)：378.11[M+H]+。
实施例20(R，E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苄基-5，5-二甲基噁唑烷-2-酮A20
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(R)-4-苄基-5，5-二甲基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R，E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苄基-5，5-二甲基噁唑烷-2-酮A20(产率85.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝15.2Hz，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.67-7.58(m，4H)，7.57-7.44(m，3H)，7.39(ddt，J＝8.0，6.7，2.0Hz，1H)，7.33-7.23(m，4H)，7.19(ddt，J＝9.4，6.2，3.4Hz，1H)，4.25(t，J＝6.9Hz，1H)，3.12(dd，J＝12.4，7.0Hz，1H)，2.88(dd，J＝12.3，7.0Hz，1H)，1.45(d，J＝19.9Hz，6H).LRMS(ESI)：412.18[M+H]+。
实施例21(R，E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-二苯甲基噁唑烷-2-酮A21
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(R)-4-二苯甲基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R，E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-二苯甲基噁唑烷-2-酮A21(产率89.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝15.2Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.5，2.0Hz，2H)，7.69-7.57(m，3H)，7.55-7.34(m，10H)，7.32(t，J＝7.4Hz，4H)，7.24-7.14(m，2H)，5.24(d，J＝7.0Hz，1H)，4.80(q，J＝6.9Hz，1H)，4.65(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)，4.46(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H).LRMS(ESI)：460.18[M+H]+。
实施例22(S，E)-4-苯基-3-(3-(5-苯基噻吩-2-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A22
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(5-苯基噻吩-2-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-4-苯基-3-(3-(5-苯基噻吩-2-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A22(产率91.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87-7.77(m，3H)，7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.55(d，J＝15.1Hz，1H)，7.52-7.44(m，3H)，7.47-7.38(m，2H)，7.31(t，J＝7.3Hz，2H)，7.29-7.19(m，1H)，5.29(t，J＝7.0Hz，1H)，5.07(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)，4.81(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H).LRMS(ESI)：376.09[M+H]+。
实施例23(S，E)-4-苯基-3-(3-(4-苯基噻吩-2-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A23
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4-苯基噻吩-2-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-4-苯基-3-(3-(4-苯基噻吩-2-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A23(产率92.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.77(m，3H)，7.63-7.53(m，3H)，7.42(dtdd，J＝9.3，7.1，4.5，3.0Hz，5H)，7.31(t，J＝7.3Hz，2H)，7.29-7.19(m，1H)，5.31(t，J＝6.9Hz，1H)，5.08(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，4.81(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H).LRMS(ESI)：376.09[M+H]+。
实施例24(S，E)-4-苯基-3-(3-(3-苯基噻吩-2-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A24
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3-苯基噻吩-2-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-4-苯基-3-(3-(3-苯基噻吩-2-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A24(产率90.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.77(m，2H)，7.73(d，J＝15.0Hz，1H)，7.54(ddt，J＝20.0，8.0，1.8Hz，4H)，7.48-7.33(m，4H)，7.31(t，J＝7.3Hz，2H)，7.29-7.19(m，1H)，5.48(dd，J＝7.5，6.2Hz，1H)，5.06(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)，4.83(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H).LRMS(ESI)：376.09[M+H]+。
实施例25(S，E)-4-苯基-3-(3-(3-(噻吩-2-基)苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A25
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3-(噻吩-2-基)苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-4-苯基-3-(3-(3-(噻吩-2-基)苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A25(产率87.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝15.0Hz，1H)，7.78-7.66(m，2H)，7.62(q，J＝1.7Hz，1H)，7.55(d，J＝15.2Hz，1H)，7.55-7.43(m，2H)，7.45-7.35(m，3H)，7.36-7.26(m，2H)，7.29-7.19(m，1H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，5.29(t，J＝7.0Hz，1H)，5.08(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)，4.80(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H).LRMS(ESI)：376.09[M+H]+。
实施例26(S，E)-3-(3-(3-(5-氯噻吩-2-基)苯基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A26
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3-(5-氯噻吩-2-基)苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-3-(3-(3-(5-氯噻吩-2-基)苯基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A26(产率81.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝15.0Hz，1H)，7.76-7.47(m，7H)，7.31(dd，J＝8.2，6.6Hz，2H)，7.29-7.19(m，2H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，5.57(t，J＝7.0Hz，1H)，5.10(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，4.86(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H).LRMS(ESI)：410.05[M+H]+。
实施例27(E)-N-甲磺酰基-3-(2-苯氧基苯基)-N-苯基丙烯酰胺A27
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为N-苯基甲磺酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-甲磺酰基-3-(2-苯氧基苯基)-N-苯基丙烯酰胺A27(产率85.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(dd，J＝15.0，0.9Hz，1H)，7.60-7.34(m，8H)，7.21(dtt，J＝7.6，3.9，2.0Hz，2H)，7.14(tt，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.12-7.01(m，3H)，6.72(d，J＝15.2Hz，1H)，3.48(s，3H).LRMS(ESI)：394.10[M+H]+。
实施例28(E)-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A28
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A28(产率89.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99-7.88(m，2H)，7.83-7.76(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.41(tq，J＝7.4，1.2Hz，2H)，7.27(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.17(tt，J＝7.4，1.2Hz，1H)，7.05-6.98(m，2H)，6.96(dt，J＝8.2，1.3Hz，1H)，4.40(td，J＝8.0，1.4Hz，2H)，4.01-3.91(m，2H).LRMS(ESI)：310.10[M+H]+。
实施例29(E)-3-(3-(3-苯氧基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A29
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3-苯氧基苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(3-苯氧基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A29(产率82.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.70(m，2H)，7.49-7.39(m，4H)，7.31(dd，J＝2.9，1.4Hz，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.10-7.00(m，3H)，4.45-4.36(m，2H)，4.03-3.94(m，2H).LRMS(ESI)：310.10[M+H]+。
实施例30(E)-3-(3-(4-苯氧基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A30
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4-苯氧基苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(4-苯氧基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A30(产率88.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝15.1Hz，1H)，7.61-7.52(m，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.39(t，J＝7.5Hz，2H)，7.19-7.10(m，1H)，7.06(ddd，J＝7.8，5.7，1.9Hz，4H)，4.40(t，J＝6.3Hz，2H)，4.05(t，J＝6.4Hz，2H).LRMS(ESI)：310.10[M+H]+。
实施例31(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-2-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A31
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-2-基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-2-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A31(产率86.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90-7.78(m，2H)，7.64(dd，J＝15.8，1.4Hz，1H)，7.60-7.39(m，6H)，7.33(dt，J＝7.8，1.5Hz，2H)，4.47-4.36(m，2H)，3.95(m，2H).LRMS(ESI)：294.11[M+H]+。
实施例32(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A32
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A32(产率88.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(s，1H)，7.88(d，J＝5.9Hz，2H)，7.78-7.68(m，4H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.6Hz，2H)，7.42(t，J＝7.3Hz，1H)，4.43(t，J＝8.0Hz，2H)，4.02(t，J＝7.9Hz，2H).LRMS(ESI)：294.11[M+H]+。
实施例33(E)-3-(3-环己基丙烯酰)噁唑烷-2-酮A33
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-环己基丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-环己基丙烯酰)噁唑烷-2-酮A33(产率85.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.12(dd，J＝15.6，1.3Hz，1H)，6.95(dd，J＝15.6，6.6Hz，1H)，4.37(dd，J＝8.5，7.5Hz，2H)，3.92(dd，J＝8.6，7.4Hz，2H)，2.21(qd，J＝8.0，7.3，4.5Hz，1H)，1.77-1.68(m，4H)，1.63(d，J＝12.5Hz，1H)，1.36-1.23(m，2H)，1.14(pd，J＝13.3，12.7，3.7Hz，3H).LRMS(ESI)：224.12[M+H]+。
实施例34(E)-3-(3-(2-氟苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A34
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-氟苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(2-氟苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A34(产率92.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，J＝16.0Hz，1H)，7.77(d，J＝16.0Hz，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.58-7.47(m，1H)，7.42-7.26(m，2H)，4.50-4.37(m，2H)，4.01(m，2H).LRMS(ESI)：236.06[M+H]+。
实施例35(E)-3-(3-(2-溴苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A35
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-溴苯基)丙烯酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(2-溴苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A35(产率93.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(dd，J＝15.9，1.7Hz，1H)，7.84-7.73(m，3H)，7.50(td，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.39(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，4.43(td，J＝7.9，1.7Hz，2H)，4.01(ddd，J＝8.7，7.2，1.7Hz，2H).LRMS(ESI)：295.98，297.98[M+H]+。
实施例36(E)-N，N-二乙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺A36
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为二乙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N，N-二乙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)丙烯酰胺A36(产率76.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84-7.76(m，2H)，7.73(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59(t，J＝7.6Hz，1H)，7.19(d，J＝15.1Hz，1H)，3.54(q，J＝7.1Hz，2H)，3.43-3.36(m，2H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)，1.08(t，J＝7.0Hz，3H).LRMS(ESI)：272.12[M+H]+。
实施例37(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)噻唑烷-2-酮A37
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为噻唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)噻唑烷-2-酮A37(产率89.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝15.0Hz，1H)，7.73(dd，J＝7.5，2.0Hz，2H)，7.66-7.44(m，7H)，7.44-7.34(m，1H)，3.70(t，J＝6.1Hz，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H).LRMS(ESI)：310.08[M+H]+。
实施例38(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A38
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A38(产率79.9％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11-8.02(m，1H)，7.80-7.66(m，5H)，7.67(dd，J＝6.0，3.6Hz，1H)，7.66-7.56(m，2H)，7.51(dt，J＝12.9，7.4Hz，3H)，7.44-7.32(m，3H).LRMS(ESI)：358.08[M+H]+。
实施例39(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-6-氟苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A39
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氟苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-6-氟苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A39(产率75.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(dd，J＝7.5，5.8Hz，1H)，7.81-7.68(m，5H)，7.67-7.58(m，2H)，7.56(t，J＝7.6Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，2H)，7.44-7.34(m，1H)，7.25(dd，J＝8.8，1.9Hz，1H)，7.04(ddd，J＝9.1，7.4，2.0Hz，1H).LRMS(ESI)：376.07[M+H]+。
实施例40(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-氟苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A40
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为4-氟苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-氟苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A40(产率73.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(dt，J＝8.7，2.4Hz，2H)，7.68(dt，J＝6.2，1.9Hz，4H)，7.62(dt，J＝7.4，2.1Hz，1H)，7.56-7.43(m，4H)，7.42-7.36(m，1H)，7.15-7.06(m，2H).LRMS(ESI)：376.07[M+H]+。
实施例41苯并[d]噻唑烷-2-基，(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸酯A41
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到苯并[d]噻唑烷-2-基，(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸酯A41(产率51.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(dd，J＝6.9，2.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝6.7，2.0Hz，1H)，7.83(dtd，J＝6.2，4.4，3.8，2.3Hz，1H)，7.79-7.65(m，4H)，7.70-7.56(m，2H)，7.54-7.42(m，3H)，7.47-7.34(m，2H)，6.42(d，J＝15.1Hz，1H).LRMS(ESI)：358.08[M+H]+。
实施例42(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-6-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A42
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-6-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A42(产率82.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.05-7.91(m，2H)，7.86(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78-7.69(m，3H)，7.62(dd，J＝6.7，2.0Hz，2H)，7.55(t，J＝7.4Hz，1H)，7.49(t，J＝7.5Hz，2H)，7.49-7.34(m，2H)，7.29(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H).LRMS(ESI)：392.04[M+H]+。
实施例43(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-5-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A43
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为5-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-5-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A43(产率79.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.19(d，J＝2.1Hz，1H)，7.81-7.71(m，3H)，7.70-7.66(m，3H)，7.66-7.59(m，2H)，7.56-7.45(m，4H)，7.43-7.36(m，1H).LRMS(ESI)：392.04[M+H]+。
实施例44(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-6-三氟甲基苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A44
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-三氟甲基苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-6-三氟甲基苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A44(产率85.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J＝7.5Hz，1H)，7.80-7.66(m，6H)，7.66-7.55(m，2H)，7.59-7.44(m，4H)，7.44-7.34(m，1H).LRMS(ESI)：426.07[M+H]+。
实施例45(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-6-甲氧基苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A45
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-甲氧基苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-6-甲氧基苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A45(产率82.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83-7.69(m，5H)，7.66-7.53(m，3H)，7.49(dd，J＝8.2，6.8Hz，2H)，7.39(ddt，J＝8.0，6.6，2.0Hz，1H)，7.07(d，J＝1.9Hz，1H)，6.81(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，3.81(s，3H).LRMS(ESI)：388.09[M+H]+。
实施例46(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-6-硝基苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A46
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-硝基苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-6-硝基苯并[d]噻唑烷-2(3)-酮A46(产率70.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝1.9Hz，1H)，8.30(d，J＝7.5Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.79-7.66(m，5H)，7.66-7.56(m，2H)，7.51(dt，J＝18.8，7.4Hz，3H)，7.44-7.34(m，1H).LRMS(ESI)：403.07[M+H]+。
实施例47(R，E)-4-苄基-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)-噁唑烷-2-酮A47
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R，E)-4-苄基-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)-噁唑烷-2-酮A47(产率83.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.72(m，1H)，7.64(d，J＝15.0Hz，1H)，7.57-7.50(m，1H)，7.46(td，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.44-7.32(m，3H)，7.33-7.23(m，2H)，7.24-7.01(m，7H)，4.56(dd，J＝11.2，6.9Hz，1H)，4.47(p，J＝6.8Hz，1H)，4.30(dd，J＝11.1，6.7Hz，1H)，2.70(dd，J＝12.4，6.9Hz，1H)，2.42(dd，J＝12.4，6.9Hz，1H).LRMS(ESI)：400.15[M+H]+。
实施例48(R，E)-4-苄基-5，5’-二甲基-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)-噁唑烷-2-酮A48
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(R)-4-苄基-5，5-二甲基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R，E)-4-苄基-5，5’-二甲基-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)-噁唑烷-2-酮A48(产率86.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，J＝15.0Hz，1H)，7.54(ddd，J＝7.5，2.0，1.0Hz，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.39(dd，J＝8.3，6.5Hz，2H)，7.33-7.23(m，5H)，7.25-7.16(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，7.14-7.01(m，3H)，4.14(t，J＝7.0Hz，1H)，3.08(dd，J＝12.3，7.0Hz，1H)，2.81(dd，J＝12.3，7.0Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.39(s，3H).LRMS(ESI)：428.18[M+H]+。
实施例49(E)-N-环丙甲基-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰胺A49
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为环丙基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-环丙基-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰胺A49(产率87.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41(s，1H)，7.94-7.83(m，2H)，7.76(td，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.46(td，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.26(ddd，J＝7.4，1.9，0.9Hz，1H)，6.29(d，J＝15.0Hz，1H)，3.11(d，J＝6.9Hz，2H)，1.01(hept，J＝7.0Hz，1H)，0.52-0.38(m，2H)，0.31-0.17(m，2H).LRMS(ESI)：270.10[M+H]+。
实施例50(E)-N-环己基-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰胺A50
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为环己基胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-环己基-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰胺A50(产率76.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(s，1H)，7.93-7.83(m，2H)，7.76(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(t，J＝7.4Hz，1H)，7.27(d，J＝7.4Hz，1H)，6.29(d，J＝15.0Hz，1H)，3.97(s，1H)，2.14(dt，J＝13.1，6.8Hz，2H)，1.90-1.73(m，3H)，1.72-1.44(m，5H).LRMS(ESI)：298.13[M+H]+。
实施例51(E)-N-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰胺A51
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为2，4-二甲氧基苯基甲胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-(2，4-二甲氧基苯基)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰胺A51(产率77.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝6.6Hz，1H)，7.80(q，J＝10.2，9.1Hz，2H)，7.76-7.66(m，2H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.19-7.07(m，1H)，6.80(d，J＝15.6Hz，1H)，6.58(t，J＝2.7Hz，1H)，6.53-6.42(m，1H)，4.30(d，J＝6.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.76(s，3H).LRMS(ESI)：366.12[M+H]+。
实施例52(2E，2’E)-1，1’-(哌嗪-1，4-二基)双(3-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮A52
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为盐酸哌嗪，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(2E，2’E)-1，1’-(哌嗪-1，4-二基)双(3-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮A52(产率97.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝8.1Hz，2H)，7.87-7.71(m，6H)，7.63(d，J＝11.5Hz，2H)，7.42(d，J＝14.6Hz，2H)，3.81(s，4H)，3.66(s，4H).LRMS(ESI)：483.14[M+H]+。
实施例53(E)-1-吗啡啉-3-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮A53
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为吗啉，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-1-吗啡啉-3-(2-三氟甲基苯基)丙-2-烯-1-酮A53(产率90.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84-7.68(m，3H)，7.59(q，J＝10.0，8.7Hz，1H)，7.36(d，J＝15.1Hz，1H)，3.79-3.67(m，2H)，3.64-3.54(m，6H).LRMS(ESI)：286.10[M+H]+。
实施例54(E)-N-甲磺酰基-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰胺A54
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为甲磺酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-甲磺酰基-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰胺A54(产率88.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，7.95-7.74(m，5H)，7.71-7.63(m，1H)，6.73(d，J＝15.6Hz，1H)，3.36(s，3H).LRMS(ESI)：294.03[M+H]+。
实施例55(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)-N-(N-苄基甲脒基)丙烯酰胺A55
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为1-苄基胍，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)-N-(N-苄基甲脒基)丙烯酰胺A55(产率40.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.12(s，1H)，7.96(s，1H)，7.73(dd，J＝7.5，2.0Hz，2H)，7.66-7.53(m，4H)，7.48(td，J＝7.4，6.1Hz，3H)，7.47-7.34(m，3H)，7.39-7.22(m，3H)，6.89(d，J＝15.2Hz，1H)，4.60(s，2H).LRMS(ESI)：356.17[M+H]+。
实施例56(E)-N-(N-(N，N-二甲基甲脒基)甲脒基)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰胺A56
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为N，N-二甲双胍，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-(N-(N，N-二甲基甲脒基)甲脒基)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰胺A56(产率75.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(dq，J＝15.6，2.5Hz，1H)，8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.72(t，J＝7.6Hz，1H)，7.58(t，J＝7.6Hz，1H)，6.86(d，J＝16.0Hz，1H)，6.87-6.79(m，2H)，3.18-3.02(m，6H).LRMS(ESI)：328.13[M+H]+。
实施例57(S，E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A57
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A57(产率89.6％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00-7.88(m，2H)，7.81-7.66(m，5H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.45-7.33(m，6H)，5.61(dd，J＝8.6，3.9Hz，1H)，4.87-4.78(m，1H)，4.27-4.20(m，1H).LRMS(ESI)：370.14[M+H]+。
实施例58(R，E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A58
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R，E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A58(产率88.9％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00-7.88(m，2H)，7.81-7.66(m，5H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.45-7.33(m，6H)，5.61(dd，J＝8.6，3.9Hz，1H)，4.87-4.78(m，1H)，4.27-4.20(m，1H).LRMS(ESI)：370.14[M+H]+。
实施例59(S，E)-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A59
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A59(产率90.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(d，J＝15.9Hz，1H)，7.84(d，J＝16.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.3，7.3，1.7Hz，1H)，7.43-7.36(m，4H)，7.35-7.25(m，4H)，7.18-7.13(m，1H)，7.03-6.97(m，2H)，6.94(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，5.55(dd，J＝8.6，3.9Hz，1H)，4.79(t，J＝8.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝8.7，3.9Hz，1H).LRMS(ESI)：386.13[M+H]+。
实施例60(R，E)-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A60
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R，E)-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A60(产率90.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(d，J＝15.9Hz，1H)，7.84(d，J＝16.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.47(ddd，J＝8.3，7.3，1.7Hz，1H)，7.43-7.36(m，4H)，7.35-7.25(m，4H)，7.18-7.13(m，1H)，7.03-6.97(m，2H)，6.94(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，5.55(dd，J＝8.6，3.9Hz，1H)，4.79(t，J＝8.7Hz，1H)，4.20(dd，J＝8.7，3.9Hz，1H).LRMS(ESI)：386.13[M+H]+。
实施例61(S，E)-3-(3-(2’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A61
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-3-(3-(2’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A61(产率86.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81(d，J＝15.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H)，7.68-7.19(m，15H)，5.27(t，J＝7.0Hz，1H)，5.06(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，4.80(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)，4.03-3.92(m，2H)，3.55-3.34(m，4H)，2.92(dtd，J＝12.1，6.2，3.3Hz，2H).LRMS(ESI)：483.18[M+H]+。
实施例62(S，E)-3-(3-(3’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A62
将(R)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-3-(3-(3’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A62(产率87.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09-7.95(m，2H)，7.88-7.77(m，2H)，7.70-7.43(m，6H)，7.43-7.35(m，2H)，7.39-7.19(m，3H)，5.29(t，J＝7.0Hz，1H)，5.08(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)，4.80(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)，4.14-4.02(m，2H)，3.89(dddd，J＝11.6，6.1，5.2，2.9Hz，2H)，3.52(dddd，J＝12.2，6.8，5.7，3.4Hz，2H)，3.11-2.99(m，2H).LRMS(ESI)：483.18[M+H]+。
实施例63(S，E)-3-(3-(4’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A63
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-3-(3-(4’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A63(产率85.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.75(m，2H)，7.73(d，J＝1.0Hz，4H)，7.68-7.58(m，2H)，7.59-7.47(m，4H)，7.36-7.19(m，3H)，5.57(t，J＝7.0Hz，1H)，5.10(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H)，4.86(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)，4.05-3.94(m，2H)，3.82(dddd，J＝11.6，6.1，5.1，2.5Hz，2H)，3.60-3.49(m，2H)，3.05(dddd，J＝12.1，6.8，5.7，3.1Hz，2H).LRMS(ESI)：483.18[M+H]+。
实施例64(E)-N-甲脒基-3-(2’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺A64
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为盐酸胍，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-甲脒基-3-(2’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺A64(产率46.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.33(s，1H)，8.09(s，1H)，7.68-7.49(m，6H)，7.53-7.39(m，3H)，7.38(d，J＝7.1Hz，3H)，6.89(d，J＝15.1Hz，1H)，3.61(t，J＝4.7Hz，4H)，3.50(t，J＝4.7Hz，4H).LRMS(ESI)：379.17[M+H]+。
实施例65(E)-N-甲脒基-3-(3’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺A65
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为盐酸胍，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-甲脒基-3-(3’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺A65(产率49.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.17(s，1H)，8.11-7.91(m，5H)，7.86(dt，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.66-7.52(m，5H)，7.48(t，J＝7.4Hz，1H)，6.89(d，J＝15.2Hz，1H)，3.61(t，J＝4.5Hz，4H)，3.50(t，J＝4.5Hz，4H).LRMS(ESI)：379.17[M+H]+。
实施例66(E)-N-甲脒基-3-(4’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺A66
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为盐酸胍，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-甲脒基-3-(4’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺A66(产率51.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.15(s，1H)，8.09(s，1H)，7.78-7.70(m，4H)，7.69-7.53(m，6H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，6.89(d，J＝15.1Hz，1H)，3.61(t，J＝4.4Hz，4H)，3.50(t，J＝4.4Hz，4H).LRMS(ESI)：379.17[M+H]+。
实施例67(E)-N-(N-苄基甲脒基)-3-(2’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺A67
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为1-苄基胍，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-(N-苄基甲脒基)-3-(2’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺A67(产率75.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，7.96(s，1H)，7.68-7.50(m，7H)，7.54-7.36(m，4H)，7.36-7.22(m，3H)，6.89(d，J＝15.1Hz，1H)，6.00(s，1H)，4.60(s，2H)，3.61(t，J＝4.4Hz，4H)，3.50(t，J＝4.3Hz，4H).LRMS(ESI)：469.22[M+H]+。
实施例68(E)-N-(N-苄基甲脒基)-3-(3’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺A68
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为1-苄基胍，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-(N-苄基甲脒基)-3-(3’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺A68(产率71.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.57(s，1H)，8.04-7.93(m，3H)，7.80(dt，J＝7.6，2.1Hz，1H)，7.66-7.57(m，3H)，7.61-7.47(m，3H)，7.50-7.36(m，3H)，7.36-7.22(m，3H)，6.89(d，J＝15.1Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.61(t，J＝4.6Hz，4H)，3.50(t，J＝4.7Hz，4H).LRMS(ESI)：469.22[M+H]+。
实施例69(E)-N-(N-苄基甲脒基)-3-(4’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺A69
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为1-苄基胍，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-(N-苄基甲脒基)-3-(4’-(吗啡啉-4-羰基)-[1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰胺A69(产率78.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.57(s，1H)，7.96(s，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.67-7.52(m，6H)，7.51-7.36(m，3H)，7.36-7.22(m，3H)，6.89(d，J＝15.0Hz，1H)，4.60(s，2H)，3.61(t，J＝4.6Hz，4H)，3.50(t，J＝4.7Hz，4H).LRMS(ESI)：469.22[M+H]+。
实施例70(E)-N-甲脒基-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰胺A70
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为盐酸胍，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-甲脒基-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰胺A70(产率51.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.09(s，1H)，7.92(dd，J＝15.0，0.9Hz，1H)，7.68(s，2H)，7.52-7.41(m，2H)，7.44-7.34(m，2H)，7.14(ddp，J＝7.7，4.3，1.9Hz，2H)，7.12-7.01(m，3H)，6.72(d，J＝15.2Hz，1H).LRMS(ESI)：282.12[M+H]+。
实施例71(S，E)-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A71
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A71(产率90.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91-7.77(m，4H)，7.68(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46-7.33(m，5H)，5.59(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，4.82(t，J＝8.7Hz，1H)，4.24(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H).LRMS(ESI)：362.09[M+H]+。
实施例72(R，E)-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A72
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R，E)-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A72(产率90.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.91-7.77(m，4H)，7.68(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46-7.33(m，5H)，5.59(dd，J＝8.6，4.1Hz，1H)，4.82(t，J＝8.7Hz，1H)，4.24(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H).LRMS(ESI)：362.09[M+H]+。
实施例73(E)-N-甲脒基-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰胺A73
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为盐酸胍，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-甲脒基-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰胺A73(产率55.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，8.09(s，1H)，7.82-7.71(m，2H)，7.65(dd，J＝15.0，1.0Hz，1H)，7.43(td，J＝7.2，2.6Hz，1H)，7.24(dt，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.03(s，2H)，6.72(d，J＝15.0Hz，1H).LRMS(ESI)：258.08[M+H]+。
实施例74(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)-N-甲脒基丙烯酰胺A74
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为盐酸胍，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)-N-甲脒基丙烯酰胺A74(产率52.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.09(s，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.68(s，2H)，7.66-7.53(m，4H)，7.58-7.44(m，2H)，7.44-7.34(m，2H)，6.89(d，J＝15.1Hz，1H).LRMS(ESI)：266.12[M+H]+。
实施例75(E)-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)噻唑烷-2-酮A75
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为噻唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)噻唑烷-2-酮A75(产率89.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(dd，J＝15.0，0.9Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.46(td，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.23-7.09(m，2H)，7.12-7.01(m，3H)，3.70(t，J＝6.1Hz，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H).LRMS(ESI)：326.08[M+H]+。
实施例76(E)-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A76
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A76(产率79.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10-8.00(m，1H)，7.96(d，J＝15.0Hz，1H)，7.75-7.63(m，2H)，7.61(d，J＝15.1Hz，1H)，7.46(td，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.44-7.32(m，4H)，7.23-7.09(m，2H)，7.12-7.01(m，3H).LRMS(ESI)：374.08[M+H]+。
实施例77(E)-6-氟-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A77
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氟苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-氟-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A77(产率80.9％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09(dd，J＝7.5，5.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝15.0，0.9Hz，1H)，7.66-7.52(m，2H)，7.46(td，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.27-7.19(m，2H)，7.14(tt，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.12-6.99(m，4H).LRMS(ESI)：392.07[M+H]+。
实施例78(E)-4-氟-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A78
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为4-氟苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-4-氟-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A78(产率76.3％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(d，J＝15.0Hz，1H)，7.69-7.63(m，1H)，7.53(d，J＝15.0Hz，1H)，7.45(dt，J＝7.5，2.7Hz，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.20(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.17-7.03(m，6H).LRMS(ESI)：392.07[M+H]+。
实施例79(E)-6-氯-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A79
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-氯-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A79(产率85.1％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝15.0Hz，1H)，7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.74(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59(dd，J＝15.2，0.9Hz，1H)，7.52-7.41(m，2H)，7.44-7.31(m，3H)，7.27(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.14(tt，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.12-7.01(m，3H).LRMS(ESI)：408.04[M+H]+。
实施例80(E)-5-氯-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A80
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为5-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-5-氯-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A80(产率79.1％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.68(dd，J＝11.2，3.8Hz，2H)，7.54(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)，7.47(ddd，J＝15.2，7.6，2.1Hz，2H)，7.44-7.30(m，3H)，7.14(tt，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.12-7.01(m，3H).LRMS(ESI)：408.04[M+H]+。
实施例81(E)-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)-6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A81
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-三氟甲基苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)-6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A81(产率81.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝15.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.46(s，4H)，7.51-7.32(m，6H)，7.22-7.09(m，3H)，7.12-7.01(m，4H).LRMS(ESI)：442.06[M+H]+。
实施例82(E)-6-甲氧基-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A82
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-甲氧基苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-甲氧基-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A82(产率82.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(d，J＝7.4Hz，1H)，7.69(ddd，J＝7.4，2.0，1.0Hz，1H)，7.46(td，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.45-7.34(m，3H)，7.25-7.15(m，2H)，7.14(ddd，J＝7.5，4.7，1.9Hz，1H)，7.14-7.01(m，4H)，6.79(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，3.81(s，3H).LRMS(ESI)：404.09[M+H]+。
实施例83(E)-6-硝基-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A83
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-硝基苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-硝基-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A83(产率72.3％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝2.0Hz，1H)，8.23(d，J＝7.4Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝15.0，0.9Hz，1H)，7.51-7.34(m，5H)，7.29(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.14(tt，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.12-7.01(m，3H).LRMS(ESI)：419.06[M+H]+。
实施例84(E)-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噁唑烷-2(3H)-酮A84
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为苯并[d]噁唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)苯并[d]噁唑烷-2(3H)-酮A84(产率76.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14-8.06(m，1H)，7.95(s，2H)，7.64-7.52(m，3H)，7.46(td，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.44-7.34(m，2H)，7.29-7.01(m，6H).LRMS(ESI)：358.10[M+H]+。
实施例85(R，E)-4-苄基-5，5-二甲基-3-(3-(噻吩-2-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A85
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(R)-4-苄基-5，5-二甲基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R，E)-4-苄基-5，5-二甲基-3-(3-(噻吩-2-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A85(产率77.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.75(m，2H)，7.70(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.49(d，J＝15.0Hz，1H)，7.33-7.23(m，4H)，7.24-7.14(m，2H)，4.27(t，J＝7.0Hz，1H)，3.39(dd，J＝12.4，6.9Hz，1H)，2.94(dd，J＝12.4，7.0Hz，1H)，1.57(d，J＝19.9Hz，6H).LRMS(ESI)：342.11[M+H]+。
实施例86(R，E)-4-苄基-3-(3-(噻吩-2-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A86
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(R)-4-苄基-噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R，E)-4-苄基-3-(3-(噻吩-2-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A86(产率77.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.75(m，2H)，7.70(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.46(d，J＝15.0Hz，1H)，7.33-7.23(m，2H)，7.25-7.14(m，4H)，4.68(dq，J＝9.8，6.9Hz，2H)，4.46-4.35(m，1H)，3.11-3.00(m，1H)，2.84(dd，J＝12.5，6.6Hz，1H).LRMS(ESI)：314.08[M+H]+。
实施例87苯并[d]噻唑-2-基，(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸酯A87
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到苯并[d]噻唑-2-基，(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸酯A87(产率53.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.06-7.90(m，3H)，7.72(dt，J＝7.3，1.5Hz，1H)，7.51-7.34(m，5H)，7.26(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.14(tt，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.12-7.01(m，3H)，6.31(d，J＝15.0Hz，1H).LRMS(ESI)：374.08[M+H]+。
实施例88(R，E)-4-二苯甲基-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A88
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-苯氧基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(R)-4-二苯甲基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R，E)-4-二苯甲基-3-(3-(2-苯氧基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A88(产率76.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.64(d，J＝15.0Hz，1H)，7.45(dt，J＝5.2，2.3Hz，3H)，7.46-7.27(m，11H)，7.25-7.01(m，7H)，5.27-5.20(m，1H)，4.79(q，J＝6.9Hz，1H)，4.68(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，4.42(dd，J＝11.4，6.9Hz，1H).LRMS(ESI)：476.18[M+H]+。
实施例89(E)-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)噻唑烷-2-酮A89
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为噻唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)噻唑烷-2-酮A89(产率90.6％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.86-7.79(m，1H)，7.76(td，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.69-7.55(m，2H)，7.47(td，J＝7.4，2.1Hz，1H)，7.30-7.23(m，1H)，3.70(t，J＝6.2Hz，2H)，3.55(t，J＝6.2Hz，2H).LRMS(ESI)：302.04[M+H]+。
实施例90(E)-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A90
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A90(产率88.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15-8.04(m，1H)，7.96(dd，J＝15.0，0.9Hz，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.81-7.65(m，2H)，7.60(d，J＝15.2Hz，1H)，7.48(td，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.37(tt，J＝5.7，4.6Hz，2H)，7.27(dt，J＝7.3，1.5Hz，1H).LRMS(ESI)：350.04[M+H]+。
实施例91(E)-6-氟-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A91
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氟苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-氟-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A91(产率85.9％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(dd，J＝7.5，5.7Hz，1H)，7.97(dd，J＝15.1，1.0Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.4，1.9Hz，1H)，7.76(td，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.41(dt，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，7.04(ddd，J＝9.2，7.4，2.0Hz，1H).LRMS(ESI)：368.03[M+H]+。
实施例92(E)-4-氟-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A92
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为4-氟苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-4-氟-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A92(产率86.3％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(dd，J＝15.0，0.9Hz，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.76(td，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.49-7.42(m，1H)，7.27(dt，J＝7.2，1.6Hz，1H)，7.16-7.04(m，2H).LRMS(ESI)：368.03[M+H]+。
实施例93(E)-6-氯-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A93
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-氯-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A93(产率85.1％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.80(m，2H)，7.85(s，2H)，7.83-7.71(m，3H)，7.50(td，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.45-7.37(m，1H)，7.28(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H).LRMS(ESI)：384.00[M+H]+。
实施例94(E)-5-氯-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A94
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为5-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-5-氯-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A94(产率82.1％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.24(d，J＝2.1Hz，1H)，7.96(dd，J＝15.0，0.9Hz，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.76(td，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝15.2Hz，1H)，7.48(td，J＝7.5，2.0Hz，2H)，7.26(ddd，J＝7.4，2.0，0.9Hz，1H).LRMS(ESI)：384.00[M+H]+。
实施例95(E)-6-三氟甲基-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A95
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-三氟甲基苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-三氟甲基-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A95(产率82.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝7.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.51(td，J＝7.4，2.1Hz，2H)，7.45-7.36(m，2H)，7.13(d，J＝15.1Hz，1H).LRMS(ESI)：418.03[M+H]+。
实施例96(E)-6-甲氧基-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A96
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-甲氧基苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-甲氧基-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A96(产率81.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝7.5Hz，1H)，7.96(dd，J＝15.1，1.0Hz，1H)，7.92-7.84(m，1H)，7.76(td，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.61(d，J＝15.0Hz，1H)，7.52(td，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.30(ddd，J＝7.4，2.0，1.0Hz，1H)，7.06(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，3.81(s，3H).LRMS(ESI)：380.05[M+H]+。
实施例97(E)-6-硝基-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A97
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-硝基苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-硝基-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A97(产率72.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(d，J＝7.5Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.96(dd，J＝15.0，1.0Hz，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.76(td，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.61(d，J＝15.0Hz，1H)，7.48(td，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.26(ddd，J＝7.4，1.9，0.9Hz，1H).LRMS(ESI)：395.02[M+H]+。
实施例98(E)-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噁唑烷-2(3H)-酮A98
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为苯并[d]噁唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)苯并[d]噁唑烷-2(3H)-酮A98(产率78.3％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(dd，J＝15.1，1.0Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，7.76(td，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.63-7.52(m，2H)，7.54-7.42(m，3H)，7.30-7.18(m，2H).LRMS(ESI)：334.06[M+H]+。
实施例99(R，E)-4-苄基-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A99
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(R)-4-苄基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R，E)-4-苄基-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A99(产率86.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.91-7.82(m，2H)，7.76(td，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝15.0Hz，1H)，7.49(td，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.24-7.14(m，3H)，4.64(p，J＝7.0Hz，1H)，4.56(dd，J＝11.3，7.0Hz，1H)，4.33(dd，J＝11.3，6.8Hz，1H)，3.17(dd，J＝12.4，6.9Hz，1H)，2.91(dd，J＝12.4，6.9Hz，1H).LRMS(ESI)：376.11[M+H]+。
实施例100(R，E)-4-苄基-5，5-二甲基-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A100
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(R)-4-苄基-5，5-二甲基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R，E)-4-苄基-5，5-二甲基-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A100(产率75.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(dd，J＝15.0，1.0Hz，1H)，7.88-7.81(m，1H)，7.76(td，J＝7.4，2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝15.0Hz，1H)，7.47(td，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.33-7.20(m，5H)，7.19(ddt，J＝9.4，6.2，3.4Hz，1H)，4.25(t，J＝7.0Hz，1H)，3.10(dd，J＝12.3，7.0Hz，1H)，2.85(dd，J＝12.4，6.9Hz，1H)，1.43(d，J＝19.9Hz，6H).LRMS(ESI)：404.14[M+H]+。
实施例101(R，E)-4-二苯甲基-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A101
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(R)-4-二苯甲基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(R，E)-4-二苯甲基-3-(3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A101(产率78.8％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(dd，J＝15.1，1.0Hz，1H)，7.83(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，7.76(td，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.64(d，J＝15.0Hz，1H)，7.52-7.40(m，5H)，7.32(t，J＝7.4Hz，4H)，7.28-7.14(m，3H)，5.28-5.20(m，1H)，4.95(q，J＝7.0Hz，1H)，4.72(dd，J＝11.5，7.0Hz，1H)，4.50(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H).LRMS(ESI)：452.14[M+H]+。
实施例102(E)-N-甲磺酰基-N-苯基-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰胺A102
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为N-苯基甲磺酰胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-N-甲磺酰基-N-苯基-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰胺A102(产率91.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.99(dd，J＝15.0，1.0Hz，1H)，7.91-7.83(m，1H)，7.84-7.71(m，3H)，7.47(td，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.29(ddd，J＝7.4，1.9，0.9Hz，1H)，7.21(tt，J＝7.2，1.9Hz，1H)，6.72(d，J＝15.2Hz，1H)，3.48(s，3H).LRMS(ESI)：370.06[M+H]+。
实施例103苯并[d]噻唑烷-2-基，(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸酯A103
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为苯并[d]噻唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到苯并[d]噻唑烷-2-基，(E)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸酯A103(产率55.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.09-8.00(m，2H)，7.92(td，J＝6.8，1.8Hz，2H)，7.82-7.70(m，1H)，7.63-7.53(m，2H)，7.44(pd，J＝7.4，1.8Hz，2H)，6.32(d，J＝15.2Hz，1H).LRMS(ESI)：350.04[M+H]+。
实施例104(E)-3-(3-(噻吩-2-基)丙烯酰)噻唑烷-2-酮A104
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(噻吩-2-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为噻唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(噻吩-2-基)丙烯酰)噻唑烷-2-酮A104(产率85.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d+)δ7.86-7.75(m，2H)，7.70(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.60(d，J＝15.0Hz，1H)，7.20(t，J＝7.4Hz，1H)，3.70(t，J＝6.1Hz，2H)，3.55(t，J＝6.0Hz，2H).LRMS(ESI)：240.01[M+H]+。
实施例105(S，E)-3-(3-([1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)-4-(4-氟苯基)噁唑烷-2-酮A105
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-(4-氟苯基)噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-3-(3-([1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)-4-(4-氟苯基)噁唑烷-2-酮A105(产率81.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.89(dd，J＝15.8，2.1Hz，2H)，7.81-7.73(m，2H)，7.73-7.64(m，3H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，2H)，7.41(m，3H)，7.27-7.18(m，2H)，5.61(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H)，4.80(t，J＝8.7Hz，1H)，4.22(dd，J＝8.7，4.1Hz，1H).LRMS(ESI)：388.1[M+H]+。
实施例106(S，E)-3-(3-([1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)-4-苄基噁唑烷-2-酮A106
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-3-(3-([1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)-4-苄基噁唑烷-2-酮A106(产率78.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.93(d，J＝15.8Hz，1H)，7.87(d，J＝15.8Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.74-7.68(m，3H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，7.0Hz，2H)，7.44-7.38(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.29-7.21(m，3H)，4.79(td，J＝7.7，3.8Hz，1H)，4.40(t，J＝8.5Hz，1H)，4.24(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)，3.11(dd，J＝13.6，3.4Hz，1H)，3.02(dd，J＝13.6，7.5Hz，1H).LRMS(ESI)：384.0[M+H]+。
实施例107(E)-3-(3-([1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)-4-苄基噁唑烷-2-酮A107
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为4-苄基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-3-(3-([1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)-4-苄基噁唑烷-2-酮A107(产率79.0％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，1H)，7.93(d，J＝15.8Hz，1H)，7.87(d，J＝15.8Hz，1H)，7.78-7.74(m，1H)，7.74-7.68(m，3H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，7.0Hz，2H)，7.44-7.38(m，1H)，7.36-7.30(m，2H)，7.29-7.21(m，3H)，4.79(td，J＝7.7，3.8Hz，1H)，4.40(t，J＝8.5Hz，1H)，4.24(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)，3.11(dd，J＝13.6，3.4Hz，1H)，3.02(dd，J＝13.6，7.5Hz，1H).LRMS(ESI)：384.0[M+H]+。
实施例108(S，E)-3-(3-(4′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A108
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-3-(3-(4′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A108(产率78.1％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94-7.87(m，2H)，7.80-7.70(m，4H)，7.68(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.55(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43-7.39(m，1H)，7.39-7.36(m，2H)，7.36-7.28(m，4H)，5.61(dd，J＝8.6，3.9Hz，1H)，4.82(t，J＝8.7Hz，1H)，4.23(dd，J＝8.6，3.9Hz，1H).LRMS(ESI)：409.9[M+Na]+。
实施例109(S，E)-4-苯基-3-(3-(3-(吡啶-3-基)苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A109
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3-(吡啶-3-基)苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-4-苯基-3-(3-(3-(吡啶-3-基)苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A109(产率67.1％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.61(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.13(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.01(t，J＝1.7Hz，1H)，7.93(d，J＝15.9Hz，1H)，7.85-7.72(m，3H)，7.61(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，7.45-7.31(m，5H)，5.61(dd，J＝8.6，3.9Hz，1H)，4.82(t，J＝8.6Hz，1H)，4.23(dd，J＝8.6，3.9Hz，1H).LRMS(ESI)：393.0[M+Na]+。
实施例110(S，E)-4-苯基-3-(3-(3-(吡啶-4-基)苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A110
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3-(吡啶-4-基)苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为(S)-4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-4-苯基-3-(3-(3-(吡啶-4-基)苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A110(产率65.5％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.70-8.65(m，2H)，8.07(s，1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.89(d，J＝7.4Hz，1H)，7.82-7.73(m，4H)，7.62(t，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.31(m，5H)，5.61(dd，J＝8.6，3.9Hz，1H)，4.82(t，J＝8.6Hz，1H)，4.23(dd，J＝8.6，3.9Hz，1H).LRMS(ESI)：392.9[M+Na]+。
实施例111(E)-6-氯-3-(3-(2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A111
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-氯-3-(3-(2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A111(产率86.7％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，8.03(d，J＝15.6Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(dd，J＝11.3，4.4Hz，3H)，7.52(dt，J＝15.2，7.7Hz，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.39-7.36(m，1H)，7.36-7.32(m，1H).LRMS(ESI)：459.7[M+H]+。
实施例112(E)-6-氯-3-(3-(3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A112
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-氯-3-(3-(3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A112(产率87.6％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(d，J＝15.6Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.84(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝7.4Hz，1H)，7.73-7.60(m，5H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H).LRMS(ESI)：459.9[M+H]+。
实施例113(E)-6-氯-3-(3-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A113
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-氯-3-(3-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A113(产率85.6％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.19(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(d，J＝15.6Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.77-7.63(m，7H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H).LRMS(ESI)：459.9[M+H]+。
实施例114(E)-6-氯-3-(3-(2′-(甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A114
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2′-(甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-氯-3-(3-(2′-(甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A114(产率88.6％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.17(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(d，J＝15.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.66-7.58(m，3H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.42(d，J＝2.2Hz，1H)，7.41-7.32(m，3H)，7.10-7.05(m，1H)，7.04(d，J＝8.2Hz，1H)，3.86(s，3H).LRMS(ESI)：422.9[M+H]+。
实施例115(E)-6-氯-3-(3-(3′-(甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A115
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3′-(甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-氯-3-(3-(3′-(甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A115(产率85.0％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(d，J＝15.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.71-7.61(m，3H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.35(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.16(d，J＝2.3Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.2，2.5Hz，1H)，3.91(s，3H).LRMS(ESI)：422.9[M+H]+。
实施例116(E)-6-氯-3-(3-(4′-(甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A116
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4′-(甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-氯-3-(3-(4′-(甲氧基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A116(产率85.5％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，8.06(d，J＝15.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.67-7.54(m，5H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.35(ddd，J＝8.8，2.2，0.9Hz，1H)，7.06-7.00(m，2H)，3.89(s，3H).LRMS(ESI)：422.9[M+H]+。
实施例117(E)-6-氯-3-(3-(3-(吡啶-3-基)苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A117
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3-(吡啶-3-基)苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-氯-3-(3-(3-(吡啶-3-基)苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A117(产率67.5％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.90(s，1H)，8.67(d，J＝4.8Hz，1H)，8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，8.05(d，J＝15.6Hz，1H)，7.95(d，J＝8.0Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.75-7.62(m，3H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.35(d，J＝8.8Hz，1H).LRMS(ESI)：393.8[M+H]+。
实施例118(E)-6-氯-3-(3-(3-(吡啶-4-基)苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A118
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3-(吡啶-4-基)苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-氯-3-(3-(3-(吡啶-4-基)苯基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A118(产率67.0％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.75(s，2H)，8.20(d，J＝9.0Hz，1H)，8.05(d，J＝15.5Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.75(dd，J＝12.3，7.7Hz，2H)，7.71-7.65(m，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H).LRMS(ESI)：393.8[M+H]+。
实施例119(E)-6-氯-3-(3-(4′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A119
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为6-氯苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-6-氯-3-(3-(4′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噻唑烷-2(3H)-酮A119(产率86.0％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.18(dd，J＝9.0，1.0Hz，1H)，8.05(d，J＝15.5Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.67-7.61(m，3H)，7.61-7.55(m，2H)，7.52(t，J＝7.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.3，1.1Hz，1H)，7.35(ddd，J＝9.0，2.3，1.1Hz，1H)，7.18(td，J＝8.6，1.0Hz，2H).LRMS(ESI)：410.8[M+H]+。
实施例120(E)-4-苄基-3-(3-(2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A120
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为4-苄基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-4-苄基-3-(3-(2′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A120(产率81.3％)。1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.96(d，J＝1.3Hz，2H)，7.79-7.76(m，1H)，7.69(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.46(t，J＝7.7Hz，1H)，7.39(d，J＝7.6Hz，1H)，7.36(ddt，J＝7.7，6.5，1.4Hz，3H)，7.32-7.27(m，1H)，7.27-7.24(m，2H)，4.82(ddt，J＝9.4，7.7，3.1Hz，1H)，4.26(dd，J＝9.0，7.8Hz，1H)，4.22(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，3.38(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H)，2.87(dd，J＝13.5，9.5Hz，1H).LRMS(ESI)：473.9[M+Na]+。
实施例121(E)-4-苄基-3-(3-(3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A121
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为4-苄基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-4-苄基-3-(3-(3′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A121(产率80.0％)。1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ8.00(d，J＝3.4Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.81(t，J＝1.8Hz，1H)，7.80-7.78(m，1H)，7.70(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.68-7.62(m，2H)，7.60(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.1，6.7Hz，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)，4.83(ddt，J＝9.5，7.7，3.1Hz，1H)，4.28(dd，J＝9.0，7.7Hz，1H)，4.24(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，3.40(dd，J＝13.5，3.4Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.5，9.5Hz，1H).LRMS(ESI)：473.9[M+Na]+。
实施例122(E)-4-苄基-3-(3-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A122
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4′-三氟甲基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为4-苄基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-4-苄基-3-(3-(4′-(三氟甲基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A122(产率82.1％)。1H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ8.04-7.96(m，2H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.75-7.68(m，5H)，7.65(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(dd，J＝8.0，6.7Hz，2H)，7.32-7.28(m，1H)，7.27(m，1H)，7.26(m，1H)，4.83(ddt，J＝9.6，7.8，3.1Hz，1H)，4.28(dd，J＝9.0，7.7Hz，1H)，4.24(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，3.40(dd，J＝13.5，3.4Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.5，9.5Hz，1H).LRMS(ESI)：473.9[M+Na]+。
实施例123(E)-4-苄基-3-(3-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A123
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为4-苄基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-4-苄基-3-(3-(2′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A123(产率79.5％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.00(d，J＝1.1Hz，2H)，7.82(t，J＝1.7Hz，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.41-7.34(m，4H)，7.34-7.30(m，1H)，7.29(s，1H)，7.27(d，J＝1.2Hz，1H)，7.08(td，J＝7.5，1.1Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，4.84(ddt，J＝9.4，7.5，3.2Hz，1H)，4.31-4.22(m，2H)，3.86(s，3H)，3.41(dd，J＝13.4，3.3Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.4，9.5Hz，1H).LRMS(ESI)：436.0[M+Na]+。
实施例124(E)-4-苄基-3-(3-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A124
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为4-苄基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-4-苄基-3-(3-(3′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A124(产率80.5％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.01(s，2H)，7.83(t，J＝1.8Hz，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.44-7.35(m，3H)，7.34-7.30(m，1H)，7.30-7.29(m，1H)，7.27(d，J＝1.2Hz，1H)，7.22(ddd，J＝7.6，1.7，1.0Hz，1H)，7.15(dd，J＝2.6，1.6Hz，1H)，6.96(ddd，J＝8.2，2.6，1.0Hz，1H)，4.85(ddt，J＝9.6，7.6，3.2Hz，1H)，4.31-4.21(m，2H)，3.91(s，3H)，3.41(dd，J＝13.4，3.3Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.4，9.5Hz，1H).LRMS(ESI)：436.0[M+Na]+。
实施例125(E)-4-苄基-3-(3-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A125
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为4-苄基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-4-苄基-3-(3-(4′-甲氧基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A125(产率78.0％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.01(s，2H)，7.81(t，J＝1.8Hz，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.60-7.54(m，2H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.34-7.31(m，1H)，7.29(d，J＝1.6Hz，1H)，7.27(t，J＝1.3Hz，1H)，7.06-7.00(m，2H)，4.85(ddt，J＝9.5，7.5，3.2Hz，1H)，4.29(dd，J＝9.0，7.5Hz，1H)，4.24(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.41(dd，J＝13.4，3.3Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.4，9.5Hz，1H).LRMS(ESI)：436.0[M+Na]+。
实施例126(E)-4-苄基-3-(3-(4′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A126
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为4-苄基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-4-苄基-3-(3-(4′-氟-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A126(产率70.0％)。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.01(d，J＝2.0Hz，2H)，7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.63-7.56(m，3H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.0，6.6Hz，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.29(s，1H)，7.27(d，J＝1.2Hz，1H)，7.18(t，J＝8.7Hz，2H)，4.85(ddt，J＝9.6，7.8，3.2Hz，1H)，4.33-4.22(m，2H)，3.41(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.4，9.4Hz，1H).LRMS(ESI)：402.1[M+H]+。
实施例127(E)-4-苄基-3-(3-(3-(吡啶-3-基)苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A127
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3-(吡啶-3-基)苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为4-苄基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-4-苄基-3-(3-(3-(吡啶-3-基)苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A127(产率75.1％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.73(d，J＝1.3Hz，1H)，8.63(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，7.93(q，J＝1.5Hz，1H)，7.85-7.72(m，2H)，7.74-7.59(m，3H)，7.55(d，J＝15.0Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.0，5.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.0，6.5Hz，2H)，7.19(ddd，J＝15.3，7.1，2.0Hz，3H)，4.79-4.66(m，2H)，4.58-4.47(m，1H)，3.43(dd，J＝12.4，6.3Hz，1H)，3.04(dd，J＝12.4，6.2Hz，1H).LRMS(ESI)：385.1[M+H]+。
实施例128(E)-4-苄基-3-(3-(3-(吡啶-4-基)苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A128
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(3-(吡啶-4-基)苯基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为4-苄基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-4-苄基-3-(3-(3-(吡啶-4-基)苯基)丙烯酰)噁唑烷-2-酮A128(产率78.2％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.74(d，J＝5.1Hz，2H)，8.08-7.93(m，2H)，7.88(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.64(dt，J＝4.4，2.1Hz，2H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.0，6.5Hz，2H)，7.34-7.30(m，1H)，7.28-7.23(m，2H)，4.88-4.80(m，1H)，4.33-4.22(m，2H)，3.40(dd，J＝13.5，3.3Hz，1H)，2.89(dd，J＝13.4，9.4Hz，1H).LRMS(ESI)：385.1[M+H]+。
实施例129(E)-(3′-(3-氧代-3-(2-氧代苯并[d]噁唑烷-3(2H)-基)-1-丙烯-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)氨基甲酸叔丁酯A129
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4′-((叔丁氧羰基)氨基)-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为苯并[d]噁唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-(3′-(3-氧代-3-(2-氧代苯并[d]噁唑烷-3(2H)-基)-1-丙烯-1-基)-[1，1′-联苯]-4-基)氨基甲酸叔丁酯A129(产率85.0％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.91-7.82(m，2H)，7.78-7.69(m，3H)，7.70-7.58(m，3H)，7.60-7.52(m，2H)，7.53-7.44(m，1H)，7.24(tt，J＝6.2，3.1Hz，3H)，6.58(s，1H)，1.50(s，9H)。
实施例130(E)-3-(3-(4′-氨基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噁唑烷-3(2H)-酮A130
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-(4′-氨基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为苯并[d]噁唑烷-2(3H)-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(E)-3-(3-(4′-氨基-[1，1′-联苯]-3-基)丙烯酰)苯并[d]噁唑烷-3(2H)-酮A130(产率80.2％)。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.90-7.79(m，2H)，7.72(dq，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.70-7.58(m，3H)，7.48(dt，J＝15.0，1.0Hz，1H)，7.31-7.18(m，5H)，6.80-6.73(m，2H)，4.48(s，2H).LRMS(ESI)：356.9[M+H]+。
实施例131(E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A131
将(E)-3-(邻甲苯基)丙烯酸替换为(E)-3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酸，将噁唑烷-2-酮替换为4-苯基噁唑烷-2-酮，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到(S，E)-3-(3-([1，1’-联苯基]-3-基)丙烯酰)-4-苯基噁唑烷-2-酮A131(产率87.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00-7.88(m，2H)，7.81-7.66(m，5H)，7.56(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.45-7.33(m，6H)，5.61(dd，J＝8.6，3.9Hz，1H)，4.87-4.78(m，1H)，4.27-4.20(m，1H).LRMS(ESI)：370.14[M+H]+。
药理活性试验实施例
实施例1.本发明化合物体外活性的测定
CREB/CRTC2蛋白质相互结合的抑制活性测试
cAMP-PKA-CREB/CRTC2信号通路介导了胰高血糖素诱导的肝糖异生活性，以维持饥饿时血糖水平，转录共激活因子CRTC2与转录因子CREB的相互结合是开启转录过程的关键事件。本研究利用哺乳动物双杂交细胞模型：包括人源CREB与GAL4-BD(Gal4-Bindingdomain)、人源CRTC2与VP16-AD(VP16-Active domain)的融合表达载体，结合诱导性报告基因Gal4-Luciferase以及组成性RSV-β-gal双报告基因表达载体。在哺乳动物细胞(HEK293细胞)中共表达这一双杂交系统，检测受试化合物对报告基因luciferase酶活性的影响，评价受试化合物的生物活性，校正后报告基因的相对活性与化合物的抑制活性呈负相关。
1.实验材料及仪器
HEK293细胞系，细胞培养箱，安全柜，化学发光检测仪(Luminoskan Ascent，Thermo)，荧光素酶底物D-luciferin(Thermo)，β-gal底物ortho-Nitrophenyl-B-galactoside(ONPG，Thermo)，DMSO(国药)，转染试剂(Nano-enter，新赛美)，细胞膜基质蛋白(GelTrex，Gibco)，96孔细胞培养板(Corning)，96孔白色荧光板(Thermo)，Forsklin(Sigma)，DMEM培养基(Gibco)。
2.实验步骤
HEK293细胞(8000个，200μL每孔，含1％Geltrex)接种于96孔板培养过夜。第二天转染，即换液后每孔加50μL含转染试剂及双杂交系统表达载体(CREB-BD 50ng，CRTC2-AD50ng，Gal4-luciferase 10ng，RSV-β-gal 10ng)的无血清DMEM培养基。3小时后每孔加入DMEM稀释的化合物50μL至指定浓度。化合物溶剂对照为DMSO，终浓度为1-2％。激动模型使用含有Forsklin(终浓度10nM)的DMEM稀释化合物。随后化合物与细胞共培养过夜。共培养结束后，弃去细胞板内的培养基，用每孔加入100μL裂解液，室温裂解10分钟后，取40μL细胞裂解液加入白色荧光板，测试前加入40μL luciferin底物，随后立即检测每孔的生物发光信值。同时取40μL细胞裂解液到透明平底96孔板，并加入40μLβ-Gal底物，检测每孔裂解液在420nm下的吸光值为β-gal的酶活信号。β-gal的吸光值校正后的诱导性荧光素酶活性的信号作为荧光素酶的相对酶活活性。
3.实验结果
以CREB/CRTC2蛋白质相互结合为靶点，利用哺乳动物双杂交激动模型测试各受试化合物的活性。化合物初筛终浓度为50μM，结果表明本发明化合物(A57)具有显著的抑制活性，相比溶剂对照组(DMSO，设置为100％)，本发明化合物使相对报告基因活性降低至30％以下(图A)。进一步检测受试化合物的IC50，结果如下表所示。其中，本发明化合物A57的IC50约为4.9×10-7M(图B)。
表1受试化合物对CREB/CRTC2蛋白质相互结合的抑制活性IC50列表
二、本发明化合物的细胞毒性测试
为了进一步确定化合物的抑制活性是否来自于细胞毒性，本研究检测了本发明化合物对哺乳动物细胞的毒性。
1.实验材料及仪器
HEK293细胞系，DMEM培养基(Gibco)，胎牛血清(Hyclone)，DMSO(国药)，多功能酶标仪EnSpire(PerkinElmer)，96孔平底细胞培养板，CCK-8KIT(碧云天，C008)。
2.实验步骤
HEK293细胞(8000个，200μl每孔，1％Geltrex)接种于96孔平底透明板，培养过夜后换成无血清DMEM培养基，并加入待测化合物至目标浓度(50-100μM)，共培养过夜，随后每孔加入CCK8工作液(20μL)，共培养60分钟后分光光度计测试细胞板每孔OD450的吸光度。细胞活性与CCK8在波长450nm下的吸光值成正相关关系。
3.实验结果
细胞毒性实验结果表明A57(50μM)处理过夜的细胞活力接近100％，表明A57对细胞的活性无明显抑制。进一步联合分析本化合物的抑制活性以及细胞毒性，结果显示50μM的A57有效地抑制了CREB与CRTC2的相互结合活性，且此浓度处理后的细胞活力没有受到影响(图C)，该结果也表明A57的抑制活性与细胞毒性无关。
三、本发明化合物对原代肝细胞肝糖异生限速酶转录的抑制活性测试
1.实验材料及仪器
野生型C57成年小鼠(史莱克实验动物公司)，水合氯醛(国药)，胶原酶V(Sigma)，HBSS缓冲液(Hyclone)，鼠尾胶原蛋白，M199培养基(Hyclone)，蠕动泵，离心机，DMSO(国药)，Trizal(普飞)，cDNA反转录试剂盒(PrimeScriptRT Reagent KIT with gDNA Eraser，TAKARA)，Real Time PCR试剂盒(SYBR Premix Ex Taq，TAKARA)，Real time PCR仪(ABI900)，QPCR引物(桑尼合成)
引物列表
Gene.ID Forward Reverse
G6pc TCTGTCCCGGATCTACCTTG GTAGAATCCAAGCGCGAAAC
Pepck GTGCTGGAGTGGATGTTCGG CTGGCTGATTCTCTGTTTCAGG
Creb AAGGCTCCGCTGGACTTAGA CGAGAACATCCCGCGATACT
Crtc2 CACCAGAACTTGACCCACTGT CACAGGGGTCACTCAGCATAG
L32 TCTGGTGAAGCCCAAGATCG CTCTGGGTTTCCGCCAGTT
2.实验步骤
使用肝门静脉原位灌流胶原酶法，分离获得小鼠肝脏实质细胞，待原代肝细胞贴壁后以无血清M199培养基饥饿过夜，饥饿后的细胞加入含待测化合物(20μM，DMSO 1％)预培养1小时，随后胰高血糖素(100nM)刺激4小时，Trizal提取原代肝细胞总RNA并反转录为cDNA。Real time PCR检测各靶基因mRNA含量的Ct值，以核糖体L32基因做为内参进行校正。
3.实验结果
基于本发明化合物具有靶向抑制CREB/CRTC2蛋白质相互结合的细胞活性，本研究进一步检测了此化合物对肝糖异生关键酶基因(CREB的靶基因)转录的作用，这些基因包括G6pc，Pepck等，它们既是CREB的靶基因也是肝糖异生过程启动的标志基因。QPCR研究结果表明，20μM的本发明化合物以及原药APC显著降低了由胰高血糖素诱导的G6pc以及Pepck基因的mRNA水平。相比于原药APC，本化合物的抑制活性更强(图D)。QPCR实验结果说明在原代肝细胞中，测试化合物对肝糖异生关键酶基因的转录具有显著抑制活性，同时也说明待测化合物在分子水平上的抑制活性(抑制CREB/CRTC2蛋白质相互结合)能产生细胞水平上的影响(抑制肝糖异生标志基因转录)。
四、本发明化合物对胰高血糖素信号通路转导无显著影响
1.实验步骤
以原代肝细胞或肝脏组织为实验材料，待测化合物(20μM)预培养1小时，胰高血糖素(100nM)刺激30分钟，随后裂解细胞或组织并测定总蛋白质浓度，通过western blot手段检测CREB的磷酸化(Ser133)及总CREB蛋白质含量，以及CRTC2的去磷酸化水平。总蛋白质的内参为TUBLIN或者GAPDH。抗体CREB，CREB-P(133)，GAPDH购自Cell signal technologycompany，CRTC2购自Millipore，TUBLIN抗体购自JAKSON LAB。
2.实验结果
信号通路GCGR-cAMP-CREB/CRTC2介导了胰高血糖素刺激的肝糖异生活动，由胰高血糖素受体激发的cAMP水平升高，刺激CREB-S133磷酸化、CRTC2-S171去磷酸化并入核与磷酸化的CREB结合，从而极大地增强转录因子了CREB的转录效率。本研究进一步检测了本发明化合物对胰高血糖素信号通路末端转录关键因子CREB的磷酸化及CRTC2去磷酸化的作用。Western blot结果表明原药APC及本发明化合物A57对胰高血糖素刺激的CREB的磷酸化水平没有显著的影响，因此对此通路上游各个环节如cAMP水平、GCGR的敏感性等无显著影响。综合细胞学各实验结果，表明本发明化合物通过特异性阻断转录因子与共激活因子CREB/CRTC2相互结合，进而抑制肝糖异生关键酶基因的转录水平，这一化合物并不影响胰高血糖信号通路在细胞核外的信号转导。
五、本发明化合物对KIX-KID相互结合无显著影响
A57不影响CBP-CREB蛋白质复合物结合区域的相互结合。作为转录共激活因子，核蛋白CBP(CREB binding protein)通过与磷酸化的CREB相互结合，使染色体组蛋白乙酰化，促进转录。CBP的蛋白质结构域KIX，与CREB的KID区域直接结合。为了检测A57是否调控CREB-CBP的蛋白质相互结合，我们构建了基于KIX与KID相互结合的双杂交体系，即AD-KIX、BD-KID，和条件性表达报告基因Gal4-LUC与组成性表达报告基因RSV-B-gal的共表达体系，通过lucifease活性抑制程度检测化合物对KIX-KID相互作用的抑制活性。实验结果表明，5μM的APC和A57对AD-KID与BD-KIX的相互结合没有显著影响(图2)。结合已有的研究结果说明，A57能有效抑制CREB-CRTC2相互结合，但是对CBP-CREB的相互结合没有影响，进一步缩小了A57的靶蛋白。
实施例2、本发明化合物体内药效学活性的测定
一、本发明化合物降低2型糖尿病模型db/db小鼠的饥饿血糖水平
1.实验材料
2型糖尿病模型db/db小鼠(BKS背景，N000180)购自南京大学模式动物研究所，7周到达，适应一周后进行实验。适应期间，所有动物每天一次笼边观察。所有适用于实验的动物随机分配到各组。试验周期8-15周龄。按照动物饲养于SPF级动物房。动物实验接受上海生命科学研究院动物伦理委员会的监督和指导。
无水葡萄糖(国药)，血糖试纸(Roche活力型)及血糖仪(Roche)，胰岛素针(DB)，胰岛素(诺和诺德)，羟丙基甲基纤维素(HPMC，II型，粘度400mPa.S，Sigma)。
药物配制及给药
称取化合物，溶于DMSO(终浓度5％)中，旋涡1min，超声3min，加入0.5％羟丙基甲基纤维素，旋涡1min，超声2min，配成10mg/mL的白色混悬液(pH～6)，用于口服给药。口服灌胃每天给药一次，口服剂量为50mg/kg，连续口服2周后开始活体实验。
2.实验结果
为了检测本化合物在2型糖尿病模型小鼠体内的降血糖活性，本研究以db/db小鼠为实验对象，经口服化合物每日一次(50mg/kg)，测试化合物对db/db小鼠的饥饿血糖水平的影响。口服3周以后，虽然本发明化合物不影响db/db小鼠的进食量(图F)，但是本发明化合物显著降低db/db小鼠的饥饿血糖水平，并且降糖效果优于原药APC(图G)，此结果显示本发明化合物具有显著降低2型糖尿病模型鼠饥饿血糖的作用，同时也表明待测化合物在小鼠体内降血糖活性与前期细胞学抑制活性一致。
二、本发明化合物提高2型糖尿病模型小鼠db/db的葡萄糖耐受性
1.实验材料及仪器
无水葡萄糖(国药)，血糖试纸及血糖仪(Roche)。
2.实验步骤
db/db小鼠连续每天口服药物3周后，下午口服药物后撤去食物保持自由饮水，使实验小鼠饥饿过夜，第二天上午进行葡萄糖耐受实验。实验前小鼠口服化合物一次，30分钟后再次口服葡萄糖(0.5mg/kg)，口服葡萄糖之后30，60，90分钟后分别测试血糖水平。统计各组每个时间点的血糖浓度。2-way ANOVA统计分析对照组与受试组的组间差异。
3.实验结果
连续口服化合物3周以后，原药APC及本发明化合物显著降低了db/db小鼠餐后30-90分钟血糖水平，统计分析(2-way ANOVA)结果表明，相比于原药APC，本研究化合物降低饥饿血糖以及餐后血糖浓度的活性更强。OGTT实验结果说明口服本发明化合物具有改善2型糖尿病模型小鼠高血糖症的体内活性，具有增强db/db小鼠胰岛素敏感性的作用。本研究化合物是一种靶向CREB/CRTC2相互结合的新型降血糖药物。
三、本发明化合物在2型糖尿病模型db/db小鼠中的急性降糖作用显著
1.实验步骤
检测db/db模型小鼠口服A57急性降血糖活性，雄性db/db小鼠购自南京模式生物研究所(T002407，BKS-Lepr-em2Cd479/Nju)，当体重大于40g，饥饿血糖介于9.6-29mM时开始实验。A57剂量为10mg/kg，对照化合物metformin(SIGMA)200mg/kg，口服制剂(DMSO/0.5％HPMC(5/95，v/v/))，口服体积10mL/kg。db/db正常进食，一次口服于10：00，随后撤去饲料，后每4小时检测一次血糖，绘制口服后22小时血糖变化曲线。
2.实验结果
结果显示口服A57与metformin作用相当，降低饥饿血糖的速率接近，在口服后8小时降血糖作用最显著，曲线下面积分析结果显示A57一次口服后22h测试期间的降血糖作用显著(图3)。按照相同的实验方法，同批测试多个化合物的急性降糖作用，结果表明A17-A19和A57单次给药均可显著降低db/db模型小鼠空腹血糖(图4)，急性降糖作用显著。
四、本发明化合物降低2型糖尿病模型db/db小鼠的丙酮酸耐受性
1.实验步骤
利用丙酮酸耐受性实验检测A57对肝糖异生的作用。受试db/db小鼠饥饿过夜，耐受性条件为腹腔注射丙酮酸钠溶液(0.75mg/kg)。
2.实验结果
检测结果显示，A57显著抑制db/db小鼠在丙酮酸过量时的血糖水平(图5)。IPTT实验说明口服A57显著抑制肝糖异生过程。
五、本发明化合物降低2型糖尿病模型db/db小鼠的血浆甘油三酯及总胆固醇水平1.实验步骤
受试db/db小鼠口服4周药物后饥饿过夜，再次口服，随后再次进食2小时后处死小鼠，收集组织及全血，肝素抗凝获取血浆，ELISA kit(Nanjing，Jiancheng)测试血浆中的甘油三脂(Triglycerides，TG)和总胆固醇(Total cholesterol)水平。
2.实验结果
结果表明口服A57能有效降低db/db小鼠的血脂水平(图6)。
实施例3、本发明化合物体内药动学参数的测定
1.实验步骤
雄性ICR(CD-1)小鼠分为2组，每组3只，各组分别灌胃20mg/kg受试物(溶于DMSO/0.5％HPMC(5/95，v/v/))或静脉注射2mg/kg(溶于DMSO/EtOH/PEG300/NaCl(5/5/40/50，v/v/v/v))受试物，分别在给药前、给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、8h及24h取血，立即离心取血浆，以液相色谱-串联质谱法测定血浆中的药物浓度。
2.实验结果
化合物A57在小鼠体内的药动学参数如下表所示。在小鼠体内，化合物A57的口服生物利用度达到24.6％，清除半衰期为2.11h。
表2化合物A57在小鼠体内的药动学参数
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
序列表
<110> 中国科学院上海药物研究所
复旦大学
<120> 一类丙烯酸类化合物及其制备方法、药物组合物和用途
<130> P2019-0697
<150> CN201810457963.2
<151> 2018-05-14
<160> 10
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 1
tctgtcccgg atctaccttg 20
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gtagaatcca agcgcgaaac 20
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<212> DNA
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<223> primer
<400> 3
gtgctggagt ggatgttcgg 20
<210> 4
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
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ctggctgatt ctctgtttca gg 22
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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aaggctccgc tggacttaga 20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 7
caccagaact tgacccactg t 21
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cacaggggtc actcagcata g 21
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<223> primer
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tctggtgaag cccaagatcg 20
<210> 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> primer
<400> 10
ctctgggttt ccgccagtt 19

Claims (16)

1.一种丙烯酸类化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有如下式II所示的结构：
其中，
X为N；
Y为CO；
Z为O、S；
d为0；
e为0；
f为1；
B选自下组：无；且R4选自下组：C6～C10芳基、C1亚烷基-苯基；
A选自下组：苯环、噻吩环；
R1′各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基、取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环、取代或未取代的C1～C6烷基-苯基、取代或未取代的C1～C6烷基-含有1～3个选自氧、硫和氮的杂原子的5-7元杂芳基、取代或未取代的C6～C10芳氧基；
a为0；
R1选自下组：取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C6～C10芳氧基、取代或未取代的含有1～3个选自氧、硫和氮中的杂原子的5-7元的杂环；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、C1～C6烷基、含有1-7个氟原子取代的C1～C3烷基、C1～C6烷氧基；
且所述的化合物不为选自下组的结构：
2.根据权利要求1所述的丙烯酸类化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R1各自独立地选自下组：取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C6～C10芳氧基。
3.如权利要求1所述的丙烯酸类化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，A为苯环。
4.如权利要求1所述的丙烯酸类化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为C6～C10芳基。
5.一种丙烯酸类化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有如下式II所示的结构：
其中，
X为N；
Y为CO；
Z为O、S；
d为0；
e为0；
B为苯环；且Ra各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、C1～C6烷基、含有1-7个氟原子取代的C1～C3烷基、C1～C6烷氧基；
f为1；
A选自下组：苯环；
R1各自独立地选自下组：取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的C6～C10芳氧基；
R1′各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、取代或未取代的C1～C6烷基、取代或未取代的C1～C6烷氧基；
a为0；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、醛基、C1～C6烷基、含有1-7个氟原子取代的C1～C3烷基、C1～C6烷氧基。
6.根据权利要求5所述的丙烯酸类化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式II中：
R1各自独立地选自下组：取代或未取代的C6～C10芳基。
7.如权利要求5所述的丙烯酸类化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R4各自独立地选自下组：氢、氘、氚、卤素、氰基、氨基、羟基、硝基、C1～C6烷基、C1～C3烷氧基。
8.如权利要求5所述的丙烯酸类化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自下组：取代或未取代的C6～C10芳基、取代或未取代的苯氧基。
9.一种选自下组的丙烯酸类化合物或者其可药用盐：
。
10.根据权利要求5所述的丙烯酸类化合物或者其可药用盐，其中，所述丙烯酸类化合物选自如下化合物：
。
11.一种选自下组的丙烯酸类化合物、或其药学上可接受的盐：
。
12.一种如权利要求1或5所述的丙烯酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法选自如下步骤2：
步骤2：
通式(II)的化合物可以方便的通过步骤2所示的方法制备，化合物(III)在碱性条件下被羧基活化试剂活化，和式(V)化合物于室温反应，缩合得到式(II)化合物。
13.一种药物组合物，其含有治疗有效量的选自权利要求1-11任一所述的式I化合物、和/或其可药用的盐，以及一种或多种可药用的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
14.一种CREB/CRTC互作抑制剂，其含有治疗有效量的选自权利要求1-11任一所述的丙烯酸类化合物、和/或其可药用的盐。
15.如权利要求1-11任一所述的式I化合物、或可药用盐在制备治疗或预防与糖尿病相关的代谢性疾病的药物中的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述疾病选自下组：糖尿病、肥胖、肝纤维化、代谢性疾病。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117402123A (zh) * 2022-07-06 2024-01-16 中国科学院上海药物研究所 一类α,β-不饱和酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3298917A (en) * 1964-09-15 1967-01-17 Merck & Co Inc Antidiabetic nu-acylaliphaticsulfonamides
WO2004050022A2 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN101111475A (zh) * 2003-06-26 2008-01-23 生物环境有限公司 抗病毒化合物及方法
CN101845025A (zh) * 2010-06-30 2010-09-29 哈尔滨理工大学 3-α,β-不饱和酰基-1,3-噁唑烷-2-酮的制备方法
US20110082109A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Ajinomoto Co., Inc. Novel acyl guanidine derivatives
WO2011047432A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
CN103339116A (zh) * 2011-01-31 2013-10-02 中国科学院上海药物研究所 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100430386C (zh) * 2002-11-07 2008-11-05 默克公司 苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3298917A (en) * 1964-09-15 1967-01-17 Merck & Co Inc Antidiabetic nu-acylaliphaticsulfonamides
WO2004050022A2 (en) * 2002-12-04 2004-06-17 Merck & Co., Inc. Phenylalanine derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
CN101111475A (zh) * 2003-06-26 2008-01-23 生物环境有限公司 抗病毒化合物及方法
US20110082109A1 (en) * 2009-10-02 2011-04-07 Ajinomoto Co., Inc. Novel acyl guanidine derivatives
WO2011047432A1 (en) * 2009-10-22 2011-04-28 Fibrotech Therapeutics Pty Ltd Fused ring analogues of anti-fibrotic agents
CN101845025A (zh) * 2010-06-30 2010-09-29 哈尔滨理工大学 3-α,β-不饱和酰基-1,3-噁唑烷-2-酮的制备方法
CN103339116A (zh) * 2011-01-31 2013-10-02 中国科学院上海药物研究所 取代正戊酰胺类化合物、其制备方法及用途

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Jasbir Singh et al..Antagonists of the EP3 Receptor for Prostaglandin E2 Are Novel Antiplatelet Agents That Do Not Prolong Bleeding.《ACS CHEMICAL BIOLOGY》.2009,第4卷(第2期),第117页Figure 2. *

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