JP2003523992A - 新規フェニルヘテロアリールアルキルアミン誘導体 - Google Patents

新規フェニルヘテロアリールアルキルアミン誘導体

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JP2003523992A JP2001561723A JP2001561723A JP2003523992A JP 2003523992 A JP2003523992 A JP 2003523992A JP 2001561723 A JP2001561723 A JP 2001561723A JP 2001561723 A JP2001561723 A JP 2001561723A JP 2003523992 A JP2003523992 A JP 2003523992A
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Abstract

(57)【要約】 新規式(I) 【化１】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは明細書中で定義された通りである。〕の化合物、および薬学的に許容されるその塩、ならびにそのエナンチオマーおよびラセミ体；さらにそれらの製造方法、それらを含む組成物および治療におけるそれらの使用が提供される。該化合物は一酸化窒素シンターゼの阻害剤であり、したがって炎症性疾患および疼痛の処置および予防において特に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は新規フェニルヘテロアルキルアミン誘導体、それらの製造方法、それ
らを含む組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 （発明の背景） 一酸化窒素は哺乳類の細胞において特定の一酸化窒素シンターゼ(ＮＯＳ)の作
用によりＬ−アルギニンから産生される。これらの酵素は、構成ＮＯＳ(ｃＮＯ
Ｓ)と誘導ＮＯＳ(ｉＮＯＳ)の２つの異なる種類に属している。現在のところ、
２種の構成ＮＯＳと１種の誘導ＮＯＳが確認されている。構成ＮＯＳのうち内皮
細胞酵素(ｅｃＮＯＳ)は平滑筋の弛緩ならびに血圧および血流の調節に関与し、
一方、神経酵素(ｎｃＮＯＳ)は神経伝達物質として働き、脳虚血のような種々の
生体機能の調節に関与しているようである。誘導ＮＯＳは炎症性疾患の病因に関
連づけられている。従ってこれらの酵素の調節は多様な疾患の処置にかなりの可
能性をもたらすはずである(J. E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31
, 221 - 230).
【０００３】 一酸化窒素シンターゼ酵素の１以上のイソ型の特異的阻害剤として働く化合物
を同定しようとする試みにおいては相当な努力が費やされてきた。治療における
かかる化合物の使用も広く請求されている。
【０００４】 （発明の開示） 本発明によれば、式(I)
【化１１】 〔式中： ＸおよびＹは、独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
Ｆ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ＝ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２ま
たはＮＨＣＨＯを表し； ｍおよびｐは、独立して０、１または２の整数を表し； ＺはＨまたはフッ素を表し； ＶはＯ、Ｓ(Ｏ)ｎまたはＮＲ３を表し； ＷはＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シ
クロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子が組み込ま
れた４〜８員の飽和複素環を表し；これらの任意の基は、所望によりＣ１〜４ア
ルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ３〜６シクロアルキル
、ハロゲンまたはフェニルによりさらに置換されており；該フェニル基は、所望
によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
ＣＮまたはＮＯ２から独立して選択される１以上の置換基によりさらに置換され
ているか； あるいはＷはフェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個の
ヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香
族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｏ
Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ５から独立に選択される１以上の置換基により
置換されており；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ素
原子によりさらに置換されており； Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル
を表し；該アルキル基は所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
、ＮＲ６Ｒ７、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個
のヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族のもしくは飽和の複素環で置換され
ており；該フェニルまたは芳香族複素環は所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキ
ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置
換されているか； あるいはＮＲ１Ｒ２は一体となって、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ８から選択さ
れるさらなる１つのヘテロ原子が組み込まれた４〜８員の飽和アザ環を表し；該
環は所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＯＨにより置換さ
れており；該アルキル基はＣ１〜４アルコキシ、ＯＨまたはＮＲ９Ｒ１０により
置換されているか； あるいはＮＲ１Ｒ２は一体となって、さらに１つのＮ原子が組み込まれた５員の
芳香族アザ環の部分を表し； Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１〜４アルキ
ルを表し； Ｒ８はＨまたはＣ１〜６ アルキルを表し；該アルキル基はＣ１〜４アルコキシ
、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択され
る１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の、芳香族のもしくは飽和の複素
環により置換されており；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲ
ン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮ
Ｏ２によりさらに置換されており； Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； ｎは０、１または２の整数を表す。〕 の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体、
が提供される。
【０００５】 式(I)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよ
びラセミ体は一酸化窒素シンターゼ(ＮＯＳ)酵素の阻害剤であるという利点を有
する。特に、式(I)の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチ
オマーおよびラセミ体は誘導されるイソ型の一酸化窒素シンターゼ(ｉＮＯＳ)酵
素の阻害剤であるという利点を有する。
【０００６】 本発明はさらに式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオ
マーもしくはラセミ体の製造方法を提供する。
【０００７】 本発明にしたがって、医薬として使用するための、式(I)の化合物、または薬
学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体が提供される。
【０００８】 本発明の別の観点により、一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有益である疾患
または病状の処置または予防のための、医薬の製造における式(I)の化合物また
は薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用が提供さ
れる。
【０００９】 本発明のさらに特異的な観点により、炎症性疾患の処置または予防のための、
医薬の製造における式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチ
オマーもしくはラセミ体の使用が提供される。
【００１０】 本発明にしたがって、一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有益である疾患また
は病状の処置またはそのリスクの軽減方法が提供され、該方法は該疾患または病
状を患うかまたはそのリスクのあるヒトに治療上有効量の式(I)の化合物または
薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを
含む。
【００１１】 さらに特に、炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおいて、該疾
患を処置またはそのリスクを軽減する方法もまた提供され、該方法はそのヒトに
治療上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマ
ーもしくはラセミ体を投与することを含む。
【００１２】 本発明の化合物は、第二の薬学的に活性な物質と組み合わせて、特に誘導され
るイソ型のシクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ−２)の選択的阻害剤と組み合わせて、
有利には使用され得る。したがって、本発明のさらなる観点において、炎症、炎
症性疾患および炎症関連障害の処置のためのＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた、
式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセ
ミ体の使用が提供される。そして炎症、炎症性疾患および炎症関連障害を患うか
またはそのリスクのあるヒトにおける該疾患の処置またはリスクの軽減方法もま
た提供され、該方法はそのヒトにＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた治療上有効量
の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラセ
ミ体を投与することを含む。
【００１３】 一つの好ましい実施態様において、ＶはＯを表す。別の好ましい実施態様にお
いて、ＶはＳを表す。
【００１４】 別の好ましい実施態様において、ＸおよびＹは独立してＢｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、
ＣＦ３またはＣＮを表す。ＸがＣｌまたはＣＦ３を表すものが特に好ましい。Ｙ
がＣｌ、ＣＮまたはＣＦ３を表すものもまた特に好ましい。
【００１５】 好ましくは、ＷはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む、所望により置換された５もしくは６員の芳香族複素環を表す。特異的
な例は、Ｗがチエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、チアゾリルまたはチ
アゾリルを表すものである。
【００１６】 好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立してＨあるいは所望によりＣ１〜４アルコ
キシまたはヒドロキシにより置換されたＣ１〜４アルキルを表す。さらに好まし
くは、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはメチルを表す。
【００１７】 本発明の特異的な化合物には： ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−(メチルアミノ)−１−フェニルブチル]オキシ]
ベンゾニトリル； Ｒ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−ベンゼンブタンアミン； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−４−(１−ピロリジニル)ブチル]オ
キシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−(４−モルホリニル)−１−フェニルブチル]オ
キシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[エチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−
フェニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−４−[(３−ピリジニルメチル)アミ
ノ]ブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル
]アミノ]−１−フェニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−１−フェニ
ルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−フェニ
ルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−(シクロプロピルアミノ)−１−フェニルブチル
]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−フェ
ニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
]アミノ]−１−フェニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
]アミノ]−１−フェニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[４−[[(２−フルオロエチル)アミノ]−１−フェニルブチル]
オキシ]−ベンゾニトリル； Ｒ−δ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼン
ブタンアミン； Ｓ−δ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼン
ブタンアミン； Ｒ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ,４−ジメチル−ベンゼンブタンアミ
ン； Ｓ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ,４−ジメチル−ベンゼンブタンアミ
ン； δ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−２−チオフェンブタンアミン
； ２−[(４−アミノ−１−フェニルブチル)アミノ]−４−クロロ−ベンゾニトリル
； ２−[[１−(３−アミノプロピル)−３−メチルブチル]アミノ]−４−(トリフル
オロメチル)ベンゾニトリル； ２−[[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フェニルブチル]メチルアミノ]
エタノール； １−[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フェニルブチル]−４−ピペリジ
ノール； １−[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フェニルブチル]ピペラジン； １−[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−(２−チエニル)ブチル]−４−メ
チル−ピペラジン； ４−クロロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(３−チエニル)ブトキシ]−ベンゾ
ニトリル； ４−クロロ−２−[１−(３−フラニル)−４−(メチルアミノ)ブトキシ]ベンゾニ
トリル； ２−[４−アミノ−１−(３−フラニル)ブトキシ]−４−クロロベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[１−(２−フラニル)−４−(メチルアミノ)ブトキシ]ベンゾニ
トリル； ２−[[(１Ｒ)−４−アミノ−１−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)
ブチル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(２−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾ
ニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(２−ピリジニル)
ブトキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[４−(エチルアミノ)−１−(２−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾ
ニトリル； ２−[４−アミノ−１−(３−ピリジニル)ブトキシ]−４−クロロ−ベンゾニトリ
ル； ４−クロロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(３−ピリジニル)ブトキシ]−ベン
ゾニトリル； ４−クロロ−２−[４−(エチルアミノ)−１−(４−ピリジニル)ブトキシ]−ベン
ゾニトリル； ４−クロロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(４−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾ
ニトリル； ４−クロロ−２−[４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(４−ピリジニル
)ブトキシ]ベンゾニトリル； ２−[４−アミノ−１−(２−メトキシ−３−ピリジニル)ブトキシ]−４−クロロ
−ベンゾニトリル； ２−[４−アミノ−１−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル)ブトキ
シ]−４−クロロベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−４−アミノ−１−(３−フラニル)ブチル]オキシ]−４−クロロ−
５−フルオロ−ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−４−(メチル
アミノ)ブチル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−[４−アミノ−１−(２−チアゾリル)ブトキシ]−４−クロロベンゾニトリル
； δ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−チアゾールブタ
ンアミン； ２−[４−アミノ−１−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル
)ブトキシ−４−クロロベンゾニトリル； δ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−１−メチル−１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−５−ブタンアミン； および薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラセミ体、 が含まれる。
【００１８】 特にことわらない限り、本明細書中で言及する"Ｃ１〜４アルキル"なる語は、
１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基を意味する。このよ
うな基の例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ
−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。
【００１９】 "Ｃ１〜６ アルキル"なる語も同様に解釈されるべきである。
【００２０】 特にことわらない限り、本明細書中で言及する"Ｃ３〜６シクロアルキル"なる
語は、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。このような基
の例には、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
【００２１】 特にことわらない限り、本明細書中で言及する"Ｃ２〜４アルケニル"なる語は
、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合が割り込んだ２〜４個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。このような基の例には、エテニル、
プロペニルおよびブテニルが含まれる。
【００２２】 特にことわらない限り、本明細書中で言及する"Ｃ２〜４アルキニル"なる語は
、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合が割り込んだ２〜４個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝鎖のアルキルを意味する。このような基の例には、エチニル、
プロピニル、およびブチニルが含まれる。
【００２３】 特にことわらない限り、本明細書中で言及する"Ｃ１〜４アルコキシ" なる語
は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシを意味する。こ
のような基の例にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシおよ
びｔ−ブトキシが含まれる。
【００２４】 "Ｃ１〜４アルキルチオ"なる語も同様に解釈されるべきである。
【００２５】 特にことわらない限り、本明細書中で言及する"ハロゲン"なる語はフッ素、塩
素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２６】 所望によりＯ、ＳまたはＮから選択される一つのさらなるヘテロ原子が割り込
んだ４〜８員の飽和アザ環の例にはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モル
ホリンおよびペルヒドロアゼピンが含まれる。
【００２７】 Ｏ、ＳまたはＮから選択される一つのヘテロ原子が割り込んだ４〜８員の飽和
複素環の例には、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフランおよびペルヒド
ロアゼピンが含まれる。
【００２８】 Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または
６員の芳香族複素環の例には、フラン、チオフェン、ピリジン、チアゾール、イ
ミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール
およびピリミジンが含まれる。
【００２９】 Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または
６員の飽和複素環の例には、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジンおよ
びピペラジンが含まれる。
【００３０】 "所望により１以上のフッ素原子によりさらに置換されたＣ１〜４アルキルま
たはＣ１〜４アルコキシ"の例にはＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＨ
２ＦＣＨ２、ＣＨ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＦ３およびＯＣＨ２ＣＦ ３ が含まれる。
【００３１】 所望によりさらに一つのＮ原子が割り込んだ５員の芳香族アザ環の例には、ピ
ロールおよびイミダゾールが含まれる。
【００３２】 本発明にしたがって、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エ
ナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法が提供され、該方法は： (a)式(II)
【化１２】 〔式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは式(I)において定義されたものである。〕 の化合物を式(III)
【化１３】 〔式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は式(I)において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること；または (b)式(IV)
【化１４】 〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは式(I)において定義されたものであり、Ｌ１は脱離基
を表す。〕 の化合物を式(V)
【化１５】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＶおよびＷは式(I)において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること；または (c)式(VI)
【化１６】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは式(I)において定義されたものであり、Ｌ２
は脱離基である。〕 の化合物を式(VII)
【化１７】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は式(I)において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること；または (d)式(II)
【化１８】 〔式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは式(I)において定義されたものである。〕 の化合物を式(VIII)
【化１９】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは式(I)において定義されたものであり、Ｌ３は脱
離基である。〕 の化合物と反応させること；または (e)式(IX)
【化２０】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは式(I)において定義されたものであり、Ｇは
還元後にＮＲ１Ｒ２に変換される基を表す。〕 の化合物を還元すること； および必要な場合には、得られた式(I)の化合物、または別のその塩を薬学的に
許容されるその塩に変換すること；または得られた式(I)の化合物をさらなる式(
I)の化合物に変換すること；および所望により得られた式(I)の化合物をその光
学異性体に変換すること、 を含む。
【００３３】 工程(a)において、反応物(II)と(III)を、例えばMitsunobuの条件を用い、テ
トラヒドロフランのような適当な不活性溶媒中でカップリングさせる。したがっ
て、例えばこれらの反応物は、通常には０℃から溶媒の沸点までの間の適当な温
度でホスフィン誘導体およびアゾ誘導体で処理される。適当なホスフィン誘導体
には、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンが含まれる。適当な
アゾ誘導体としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロ
ピルおよび１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジンが挙げられる。
【００３４】 工程(b)のおいて、本反応は不活性溶媒中で式(V)の求核試薬を式(IV)の求電子
試薬で処理することで行う。適当な脱離基Ｌ１としては、ハライド、特にフッ素
が挙げられる。この反応は通常、水素化ナトリウムのような非求核性塩基の存在
下で行う。適当な有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフ
ランおよびジメチルスルホキシドのようなものである。本反応は通常、０℃から
溶媒の沸点までの間の温度で行う。
【００３５】 代わりに、工程(b)において、ＢＩＮＡＰのような適当なホスフィンリガンド
の存在下で酢酸パラジウム(II)のような適当なパラジウム源を用いて反応を行う
。
【００３６】 工程(c)において、アミノ化反応は、不活性溶媒中で式(VI)の化合物をアミン(
VII)と反応させることで行う。適当な脱離基Ｌ２には、スルホネート、トリフル
オロスルホネート、トシレートおよび塩素、臭素またはヨウ素から選択されるハ
ライドが含まれる。この求核試薬は塩基の存在下で第一級または第二級アミンで
あり得る。この塩基は過剰量のアミン求核試薬であってもよいし、反応混合物に
対する添加物であってもよい。可能性のある塩基性添加物としては金属炭酸塩、
とりわけアルカリ金属炭酸塩、金属酸化物および水酸化物、ならびに第三級アミ
ン塩基がある。適当な有機溶媒は、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルスルホキシド、スルホランおよびＣ１〜４アルコールのようなものである。
【００３７】 工程(d)において、反応は不活性溶媒中で式(II)の求核試薬を式(VIII)の求電
子試薬で処理することで行う。適当な脱離基Ｌ３には、ハライド、特にクロリド
またはブロミドが含まれる。本反応は通常、水素化ナトリウムのような非求核性
塩基の存在下で行う。適当な有機溶媒は、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テト
ラヒドロフランおよびジメチルスルホキシドのようなものである。本反応は通常
、０℃から溶媒の沸点までの間の温度で行う。
【００３８】 工程(e)において、Ｇは好ましくはアジド(Ｎ３)基を表す。そして必要な反応
は、式(IX)の化合物をSn(II)またはトリフェニルホスフィンのような適当な還元
剤で処理することにより実施され得る。好ましくは還元剤はトリフェニルホスフ
ィンであり、この還元はテトラヒドロフランのような適当な不活性溶媒中で行わ
れる。
【００３９】 当業者ならば、上記の工程においてアミン基、ヒドロキシル基、または他の可
能性のある反応基を保護することが望ましいかまたは必要であり得ることが分か
るであろう。適当な保護基およびかかる基を付加および除去する工程の詳細はGr
eene and Wutsによる標準的な教本"Protecting Groups in Organic Synthesis",
第２版(１９９１)を参照すれば見出せる。一つの好ましい実施態様において、
アミン基はカルバメート誘導体として、例えばｔ−ブチルオキシカルバメートと
して保護される。従って、Ｒ１がＨである式(I)の化合物は、Ｒ１がカルバメー
ト基、とりわけｔ−ブチルオキシカルバメート基である式(I)の対応する化合物
からカルバメート保護基を除去することで簡便に製造される。カルバメート基の
除去はジオキサン中塩化水素を用いて簡便に達成される。
【００４０】 本発明は塩の形態、特に酸付加塩の形態の式(I)の化合物を含む。適当な塩に
は、有機酸および無機酸双方で形成されたものが含まれる。かかる酸付加塩は通
常には薬学的に許容されるものであるが、薬学的に許容されない酸の塩も対象と
する化合物の製造および精製に使用できる。したがって、好ましい塩には、塩酸
、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コ
ハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸か
ら製造されるものが含まれる。
【００４１】 式(I)の化合物の塩は遊離塩基、またはその塩、エナンチオマーもしくはラセ
ミ化合物を１当量以上の適当な酸と反応させることで形成させればよい。本反応
は塩が不溶の溶媒または媒体中、あるいは塩が可溶の溶媒、例えば、水、ジオキ
サン、エタノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル、または溶媒
混合物で行えばよく、これらは真空下、または凍結乾燥によって除去できる。ま
た、この反応は複分解法であってもよいし、あるいはイオン交換樹脂上で行って
もよい。
【００４２】 式(III)、(V)、(VI)、(VIII)および(IX)の一定の新規な中間体は、本発明の別
の観点をなす。
【００４３】 式(III)の化合物は、 式(X)
【化２１】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は式(I)において定義されたものである。〕 の化合物を有機金属誘導体 Ｗ−Ｍ 〔式中Ｗは式(I)において定義されたものであり、Ｍはリチウムまたはマグネシ
ウムハライドのような金属残基を表すか、ＭはＳｉＭｅ３のようなシリル残基を
表す。〕 と反応させることにより製造され得る。
【００４４】 式(IX)の化合物は： (a)上で定義された式(II)の化合物を式(XI)
【化２２】 〔式中、ＷおよびＧは上で定義したものである。〕 の化合物と反応させること；または (b)上で定義した式(IV)の化合物を式(XII)
【化２３】 〔式中、Ｖ、ＷおよびＧは上で定義したものである。〕 の化合物と反応させること、 により製造され得る。
【００４５】 式(II)、(IV)、(VII)、(X)、(XI)および(XII)の化合物は既知であるかまたは
既知の方法を用いて製造され得る。このような方法の幾つかは、本明細書中に含
まれる実施例で例示される。他の適当な方法は、当業者に容易に理解されるであ
ろう。
【００４６】 中間化合物はそれ自体用いてもよいし、保護された形態で用いてもよい。保護
基およびそれらを除去する方法の詳細はGreene and Wutsによる標準的な教本"Pr
otecting Groups in Organic Synthesis", 第２版(１９９１)を参照すれば見出
せる。
【００４７】 本発明の化合物およびそれへの中間体はそれらの反応混合物から単離し、必要
であれば標準的な方法でさらに精製してもよい。
【００４８】 式Iの化合物はエナンチオマーの形態で存在し得る。よって、全てのエナンチ
オマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に
含まれる。様々な光学異性体は常法、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣを用いて
化合物のラセミ混合物を分割することで単離できる。
【００４９】 中間化合物はエナンチオマーの形態でも存在し得、精製されたエナンチオマー
、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物として使用してもよい。
【００５０】 式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよび
ラセミ体は動物において薬理作用を持つことから有用である。特に、該化合物は
一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤としての活性がある。さらに特に、それらは
一酸化窒素シンターゼ酵素の誘導イソ型の阻害剤であり、それ自体、治療におい
て、例えば抗炎症薬として有用であると推測される。それらは一酸化窒素シンタ
ーゼ酵素の神経イソ型の阻害剤としての有用性もまた持ち得る。
【００５１】 これらの化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよ
びラセミ体は、一酸化窒素シンターゼの合成または過剰合成が寄与するところと
なる疾患または病状の処置または予防に用いるべく適用される。特にこれらの化
合物はヒトを含む哺乳動物における炎症性の病状の処置に用いるべく適用される
。
【００５２】 特に挙げられる症状としては、 骨関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎およびその他
の関節炎、炎症関節； 湿疹、乾癬、皮膚炎または日焼けなどその他の炎症性の皮膚の病状； ブドウ膜炎、緑内障および結膜炎を含む炎症性眼疾患； 炎症が関連する肺疾患、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、ハト愛
好者疾患、農夫肺、急性呼吸障害症候群； 菌血症、内毒素血症(敗血性ショック)、アフタ潰瘍、歯肉炎、発熱(pyresis)
、疼痛、髄膜炎および膵炎； 炎症性腸疾患、クローン病、萎縮性胃炎、バリアロフォーム胃炎(gastritis v
arialoforme)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、消化性潰瘍、過敏
性腸症候群、逆流性食道炎、例えばヘリコバクター・ピロリ感染による、または
非ステロイド系抗炎症薬での処置による胃腸管障害を含む胃腸管症状； およびその他の炎症に関連する病状 である。
【００５３】 これらの化合物はまた、急性疼痛、持続性炎症性疼痛、または神経痛、または
中枢に由来する疼痛の処置および軽減にも有用である。
【００５４】 発明者らは特に炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、骨関節炎、慢性閉塞性肺疾
患および疼痛の症状に注目している。
【００５５】 式(I)の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよ
びラセミ体はまた、上記のものの他の疾患または病状の処置または予防にも有用
であり得る。例えばこれらの化合物はアテローム性動脈硬化症、嚢胞性繊維症、
敗血性および／または毒性ショック関連の低血圧症の処置に、臓器移植療法にお
ける短期免疫抑制に対するアジュバントとして免疫系機能不全の処置に、糖尿病
の発症の抑制に、糖尿病における膵臓機能の維持に、糖尿病関連の血管性合併症
の処置に、また、サイトカイン、例えばＴＮＦまたはインターロイキンによる併
用療法に有用であり得る。
【００５６】 また、式(I)の化合物は、例えば虚血、低酸素症、低血糖症、癲癇などの障害
における、および外傷(脊髄および頭部損傷など)、高圧酸素痙攣および毒性にお
ける心停止および卒中、神経変性および／または神経壊死を含む神経変性疾患の
障害における低酸素症、痴呆、例えば初老期痴呆、アルツハイマー病およびエイ
ズ関連痴呆、シドナム舞踏病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、ハンチン
トン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、コルサコフ病、脳血管障害に
関連する虚弱、睡眠障害、精神分裂病、うつ病、疼痛、自閉症、季節的情動障害
、時差ボケ、うつ病または月経前症候群(ＰＭＳ)、不安および敗血性ショックの
処置において有用であり得る。式(I)の化合物は薬物常習またはオピエートおよ
びジアゼピン耐性などの耐性の予防および逆転、薬物常習、片頭痛およびその他
の血管性頭痛、神経炎症の処置、胃腸運動障害、癌の処置、および陣痛の誘発に
も活性を示すと考えられ得る。
【００５７】 発明者らは特に卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、精
神分裂病、片頭痛、癌および敗血性ショックおよび疼痛の病状に注目している。
【００５８】 予防とは、対象とする疾患または病状を過去に発現したか、あるいはまた、そ
のリスクが高いと考えられるヒトの処置に特に関するものと考えられる。特定の
疾患または病状を発症するリスクのあるヒトには、一般に、その疾患または病状
の家族歴を有するもの、または遺伝子試験もしくはスクリーニングによりその疾
患または病状を特に発症しやすいことが確認されたものが含まれる。
【００５９】 上記の治療適応症については、投与される用量は、もちろん、用いる化合物、
投与様式および望まれる処置によって変動する。しかしながら、一般に、１ｍｇ
〜２０００ｍｇ／日の間の固形投与形で化合物を投与した場合に満足のいく結果
が得られる。
【００６０】 式(I)の化合物および薬学的に許容されるその誘導体はそれら自体で用いても
よいし、あるいはその化合物または誘導体が薬学的に許容されるアジュバント、
希釈剤または担体と混合された状態にある適当な医薬組成物の形態で用いてもよ
い。投与は、限定されるものではないが、経腸(経口、舌下または直腸を含む)、
経鼻、静脈内、局所またはその他の非経腸経路であり得る。適当な医薬製剤の選
択および製造のための常法は、例えば"Pharmaceuticals - The Science of Dosa
ge Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されて
いる。医薬組成物は好ましくは８０％未満、より好ましくは５０％未満の式(I)
の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体
を含む。
【００６１】 成分を混合することを含むこのような医薬組成物の製造方法もまた提供される
。
【００６２】 式(I)の化合物および薬学的に許容されるその誘導体は、また、有利には、Ｃ
ＯＸ−２阻害剤と併用される。特に好ましいＣＯＸ−２阻害剤はセレコキシブ(C
elecoxib)およびＭＫ−９６６である。ＮＯＳ阻害剤およびＣＯＸ−２阻害剤は
単一の投与単位で投与する同じ医薬組成物内に一緒に製剤化してもよいし、ある
いは各成分を個々に製剤化して個々の投与形を同時または逐次投与してもよい。
【００６３】 以下の実施例により本発明を例示するが、これらに限定されない：
【００６４】 実施例１ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−(メチルアミノ)−１−フェニルブチル]オキシ]
ベンゾニトリル エタンジオエート a)Ｓ−α−(３−クロロプロピル)ベンゼンメタノール) ボラン(テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液を２４ｍｌ)を(Ｒ)−２−メチル−Ｃ
ＢＳ−オキサザボロリジン(２ｍｌ、１Ｍトルエン溶液)のテトラヒドロフラン(
２０ｍｌ)溶液に０℃で加えた。テトラヒドロフラン(４５ｍｌ)中のγ−クロロ
ブチロフェノン(７.３８ｇ)を３０分かけて加え、得られた溶液を０℃で１時間
および２０℃で１８時間撹拌した。メタノール(２５ｍｌ)を加え、混合液を１５
分間撹拌した。混合液を蒸発させ、再びメタノールに溶解させ、再び真空中で濃
縮した。残渣をヘキサン−ジエチルエーテル(４：１)で溶出したシリカのクロマ
トグラフィで精製すると、無色油状物質として標題の化合物を得た(６.９４ｇ)
。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.37-7.26 (5H, m), 4.74-4.70 (1H, m), 3.57 (2H, t)
, 1.96-1.78 (4H, m).
【００６５】 b)４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−クロロ−１−フェニルブチル]オキシ]ベンゾ
ニトリル ジエチル アゾジカルボキシレート(１.８６ｇ)を、トリフェニルホスフィン(
２.８１ｇ)、４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル(１.４９ｇ)およびス
テップ(a)由来の生成物(１.７９ｇ)のテトラヒドロフラン(５ｍｌ)およびトルエ
ン(６０ｍｌ)の溶液に０℃で滴下し、０℃で４時間および２０℃で１８時間撹拌
した。溶媒を真空中で除去し、ヘキサン−ジエチルエーテル(４：１)で溶出した
シリカのクロマトグラフィーで精製すると、無色油状物質として標題の化合物を
得た(２.８０ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.46 (1H, d), 7.39-7.31 (5H, m), 6.93 (1H, dd), 6.
77 (1H, d), 5.25-5.21 (1H, m), 3.63-3.57 (2H, m), 2.23-1.92 (4H, m).
【００６６】 c)４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−ヨード−１−フェニルブチル]オキシ]ベンゾ
ニトリル ステップ(b)由来の生成物(２.８０ｇ)およびヨウ化ナトリウム(２０ｇ)のアセ
トン(１００ｍｌ)溶液を、２０時間加熱還流した。混合液をろ過し、蒸発させ、
水(５０ｍｌ)に溶解させ、酢酸エチルで抽出した(３回)。有機抽出物を水で洗浄
し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させると、標題の化合物を得た(３.２２ｇ
)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.46 (1H, d), 7.42-7.30 (5H, m), 6.93 (1H, dd), 6.
76 (1H, d), 5.23-5.19 (1H, m), 3.25-3.21 (2H, m), 2.21-1.93 (4H, m).
【００６７】 d)４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−(メチルアミノ)−１−フェニルブチル]オキ
シ]ベンゾニトリル エタンジオエート ステップ(c)由来の生成物(２８６ｍｇ)の４０％水性メチルアミン(１ｍｌ)お
よびテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)溶液を６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去
し、残渣を水に溶解させ、酢酸エチルで抽出した(３回)。合わせた有機抽出液を
水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させると、油状物質を得た。この
アミンのメタノール(１０ｍｌ)溶液に、シュウ酸(５７ｍｇ)のメタノール溶液を
加えた。溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで磨砕した。固体を回収し、
乾燥すると、白色の固体として標題の化合物を得た(１１０ｍｇ)。 Ｍ.p. １６７−１６９℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１５ ([Ｍ＋Ｈ]＋)1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.76 (1H, d), 7.44-7.29 (5H, m), 7.22 (1H, d), 7
.13 (1H, dd), 5.74 (1H, t), 2.97 (2H, t), 2.52 (3H, s), 2.11-1.86 (2H, m
), 1.81-1.60 (2H, m).
【００６８】 実施例２ Ｒ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−ベンゼンブタンアミン エ
タンジオエート a)１,４−ジクロロ−２−[[(１Ｒ)−４−クロロ−１−フェニルブチル]オキシ]
ベンゼン ２,５−ジクロロフェノールおよび実施例１(a)の生成物から出発して、生成物
２(a)を、実施例１のステップ(b)において記載した手順を用いて製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.39-7.19 (6H, m), 6.81 (1H, dd), 6.69 (1H, d), 5.
19-5.15 (1H, m), 3.63-3.58 (2H, m), 2.19-1.91 (4H, m).
【００６９】 b)１,４−ジクロロ−２−[[(１Ｒ)−４−ヨード−１−フェニルブチル]オキシ]
ベンゼン 実施例２(a)の生成物を、実施例１のステップ(c)において記載した手順により
、実施例２(b)の化合物に変換した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.39-7.23 (6H, m), 6.81 (1H, dd), 6.69 (1H, d), 5.
17-5.14 (1H, m), 3.24 (2H, t), 2.17-1.94 (4H, m).
【００７０】 c)Ｒ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−ベンゼンブタンアミン
エタンジオエート 実施例２(b)の生成物を、実施例１のステップ(d)において記載した手順により
標題の化合物に変換した。 Ｍ.p.１６７−１６９℃ ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３２４ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.77 (1H, d), 7.44-7.29 (5H, m), 7.21 (1H, d), 7
.13 (1H, dd), 5.74 (1H, t), 2.96 (2H, t), 2.52 (3H, s), 2.11-1.86 (2H, m
), 1.81-1.60 (2H, m).
【００７１】 実施例３ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−４−(１−ピロリジニル)ブチル]オ
キシ]−ベンゾニトリル エタンジオエート 実施例１のステップ(c)由来の生成物(２００ｍｇ)およびピロリジン(０.１５
ｍｌ)のテトラヒドロフラン(５ｍｌ)溶液を、２日間撹拌した。溶媒を真空中で
除去し、残渣を水および水性炭酸カリウムに溶解させ、酢酸エチルで抽出した(
３回)。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させる
と、油状物質を得た。このアミンのイソプロパノール(３ｍｌ)溶液に、シュウ酸
(４４ｍｇ)のメタノール(０.３ｍｌ)溶液を加えた。冷却により精製した結晶を
回収し、乾燥すると、白色の固体として標題の化合物を得た(１６３ｍｇ)。 Ｍ.p. １５７−１５８℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３５５ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.57 (1H, d), 7.45-7.27 (5H, m), 7.23 (1H, d), 7
.13 (1H, dd), 5.72 (1H, dt), 3.28-3.10 (6H, m), 2.08-1.62 (8H, m).
【００７２】 実施例４ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−(４−モルホリニル)−１−フェニルブチル]オ
キシ]−ベンゾニトリル エタンジオエート 実施例３の方法にしたがって、実施例１のステップ(c)の生成物およびモルホ
リンを用いて製造した。 Ｍ.p. １５５−１５６℃ ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３７１ ([Ｍ＋Ｈ]＋)1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.77(1H, d), 7.44-7.27(5H, m), 7.24(1H, d), 7.13
(1H, dd), 5.71(1H, dt), 3.78-3.63(4H, m), 2.87(6H, s), 2.09-1.04(4H, m).
【００７３】 実施例５ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[エチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−
フェニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル 塩酸塩 実施例１のステップ(c)由来の生成物(２００ｍｇ)および２−(エチルアミノ)
エタノール(１６３ｍｇ、０.１４ｍｌ)のテトラヒドロフラン(５ｍｌ)溶液を、
２日間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水および水性炭酸カリウムに溶
解させ、酢酸エチルで抽出した(３回)。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥
し(Ｎａ２ＳＯ４)、蒸発させると、油状物質を得た。このアミンのジエチルエー
テル−ジクロロメタン溶液に、ジエチルエーテル中の１Ｍ塩化水素溶液を加えた
。生成した結晶を回収し、乾燥すると、白色の固体として標題の化合物を得た(
６５ｍｇ)。 Ｍ.p. １４１−１４４℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３７３ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 9.85 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.46-7.26 (6H, m), 7
.13 (1H, dd), 5.78-5.73 (1H, m), 5.34 (1H, s), 3.73 (2H, s), 3.43-3.07 (
6H, m), 2.10-1.69 (4H, m), 1.20 (3H, t).
【００７４】 実施例６ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−４−[(３−ピリジニルメチル)アミ
ノ]ブチル]オキシ]−ベンゾニトリル エタンジオエート 実施例３の方法にしたがって、実施例１のステップ(c)の生成物および３−ピ
リジンメタンアミンを用いて製造した。 Ｍ.p １８８−１８９oＣ. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３９２ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 HNMR 300MHz (d6-DMSO) 8.64 (1H, s), 8.57 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.75-7.
73 (1H, m), 7.41-7.37 (5H, m), 7.31 (1H, s), 7.24 (1H, s), 7.11 (1H, d),
5.71 (1H, s), 4.13 (2H, s), 3.00(2H, s), 2.12-1.62 (4H, m).
【００７５】 実施例７ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル
]アミノ]−１−フェニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル エタンジオエート 実施例３の方法にしたがって、実施例１のステップ(c)の生成物およびヒスタ
ミンを用いて製造した。 Ｍ.p .１８２−１８３℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３９５ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.89 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.45-7.26 (6H, m), 7
.12 (1H, dd), 7.04 (1H, s), 5.57 (1H, t), 3.15 (2H, t), 3.03 (2H, t), 2.
86 (2H, t), 2.13-1.65 (4H, m).
【００７６】 実施例８ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−１−フェニ
ルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル エタンジオエート 実施例３の方法にしたがって、実施例１のステップ(c)の生成物およびイミダ
ゾールを用いて製造した。 Ｍ.p. １３３−１３４℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３５２ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.40 (1H, s), 7.76 (1H, d), 7.46 (1H, s), 7.41-7
.36 (4H, m), 7.32-7.28 (2H, m), 7.23 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 5.71 (1H, t
), 4.17 (2H, t), 2.00-1.73 (4H, m).
【００７７】 実施例９ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−フェニ
ルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル エタンジオエート 実施例３の方法にしたがって、実施例１のステップ(c)の生成物およびエタノ
ールアミンを用いて製造した。 Ｍ.p. １５８−１５９℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３４５ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.77 (1H, d), 7.44-7.40 (4H, m), 7.37-7.27 (2H,
m), 7.13 (1H, dd), 5.76-5.72 (1H, t), 3.64-3.60 (2H, t), 3.01-2.93 (4H,
m), 2.10-1.90 (2H, m), 1.87-1.63 (2H, m).
【００７８】 実施例１０ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−(シクロプロピルアミノ)−１−フェニルブチル
]オキシ]−ベンゾニトリル エタンジオエート 実施例３の方法にしたがって、実施例１のステップ(c)の生成物およびシクロ
プロピルアミンを用いて製造した。 Ｍ.p. １７３−１７４℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３４１ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.77 (1H, d), 7.44-7.37 (4H, m), 7.34-7.27 (2H,
m), 7.13 (1H, dd), 5.77-5.73 (1H, t), 3.07-3.02 (2H, t), 2.63-2.57 (1H,
m), 2.07-1.89 (2H, m), 1.78-1.61 (2H, m), 0.76-0.65 (4H, m).
【００７９】 実施例１１ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−フェ
ニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル エタンジオエート 実施例３の方法にしたがって、実施例１のステップ(c)の生成物および３−ア
ミノ−１−プロパノールを用いて製造した。 Ｍ.p. １１１−１１２℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３５９ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.76 (1H, d), 7.42-7.38 (4H, m), 7.33-7.27 (2H,
m), 7.13 (1H, dd), 5.74 (1H, t), 3.48-3.44 (2H, m), 2.98-2.89 (4H, m), 2
.04-1.93 (2H, m), 1.80-1.60 (4H, m).
【００８０】 実施例１２ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
]アミノ]−１−フェニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル エタンジオエート 実施例３の方法にしたがって、実施例１のステップ(c)の生成物および(Ｒ)−
２−アミノ−１−プロパノールを用いて製造した。 Ｍ.p. １６３−１６４℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３５９ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.77 (1H, d), 7.44-7.41 (4H, m), 7.38-7.27 (2H,
m), 7.13 (1H, dd), 5.75 (1H, t), 3.63-3.58 (1H, m), 3.47-3.42 (1H, m), 3
.18-3.13 (1H, m), 2.98 (2H, t), 2.07-1.87 (2H, m), 1.77-1.64 (2H, m), 1.
15 (3H, d).
【００８１】 実施例１３ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
]アミノ]−１−フェニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル エタンジオエート 実施例３の方法にしたがって、実施例１のステップ(c)の生成物および(Ｓ)−
２−アミノ−１−プロパノールを用いて製造した。 Ｍ.p. １８６−１８７℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３５９ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.77 (1H, d), 7.44-7.41 (4H, m), 7.38-7.27 (2H,
m), 7.13 (1H, dd), 5.75 (1H, t), 3.63-3.58 (1H, m), 3.48-3.42 (1H, m), 3
.19-3.13 (1H, m), 3.00-2.96 (2H, m), 2.08-1.87 (2H, m), 1.77-1.70 (2H, m
), 1.15 (3H, d).
【００８２】 実施例１４ ４−クロロ−２−[４−[[(２−フルオロエチル)アミノ]−１−フェニルブチル]
オキシ]−ベンゾニトリル エタンジオエート 実施例３の方法にしたがって、実施例１のステップ(c)の生成物および２−フ
ルオロエチルアミンを用いて製造した。 Ｍ.p. １７９−１８０℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３４７ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.77 (1H, d), 7.44-7.27(6H, m), 7.13 (1H, dd), 5
.74 (1H, t), 4.75 (1H, t), 4.59 (1H, t), 3.28 (1H, t), 3.19 (1H, t), 3.0
1 (2H, t), 2.07-1.89 (2H, m), 1.80-1.63 (2H, m).
【００８３】 実施例１５ Ｒ−δ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フルオロ−Ｎ−メチル ベンゼンブ
タンアミン a) １,４−ジクロロ−２−[[(１Ｒ)−４−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)
ブチル]オキシ]−ベンゼン 実施例１のステップ(b)の方法にしたがって、Ｓ−α−(３−クロロプロピル)
−４−フルオロベンゼンメタノールおよび２,５−ジクロロフェノールを用いて
製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.36-7.23 (3H, m), 7.09-6.99 (2H, m), 6.82 (1H, dd
), 6.67 (1H, d), 5.19-5.14 (1H, m), 3.63 (2H, t), 2.21-1.86 (4H, m).
【００８４】 b) １,４−ジクロロ−２−[[(１Ｒ)−４−ヨード−１−(４−フルオロフェニル)
ブチル]オキシ]−ベンゼン 実施例１のステップ(c)の方法にしたがって、上記のステップ(a)の生成物を用
いて製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.36-7.23 (3H, m), 7.09-6.99 (2H, m), 6.82 (1H, dd
), 6.66 (1H, d), 5.16-5.13 (1H, m), 3.24 (2H, t), 2.21-1.93 (4H, m).
【００８５】 c) Ｒ−δ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フルオロ−Ｎ−メチル ベンゼ
ンブタンアミン 実施例１のステップ(d)の方法にしたがって、上記のステップ(b)の生成物を用
いて製造すると、標題の化合物を得た。 Ｍ.p. １６０−１６２℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３４２ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.48-7.39 (3H, m), 7.22 (2H, t), 7.13 (1H, d), 6
.97 (1H, dd), 5.65 (1H, t), 2.94 (2H, t), 2.49 (3H, s), 2.09-1.53 (4H, m
).
【００８６】 実施例１６ Ｓ−δ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼン
ブタンアミン a) １,４−ジクロロ−２−[[(１Ｓ)−４−クロロ−１−(４−フルオロフェニル)
ブチル]オキシ]−ベンゼン 実施例１のステップ(b)の方法にしたがって、Ｒ−α−(３−クロロプロピル)
−４−フルオロベンゼンメタノールおよび２,５−ジクロロフェノールを用いて
製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.36-7.23 (3H, m), 7.09-6.99 (2H, m), 6.82 (1H, dd
), 6.67 (1H, d), 5.19-5.14 (1H, m), 3.63 (2H, t), 2.21-1.86 (4H, m).
【００８７】 b) １,４−ジクロロ−２−[[(１Ｓ)−４−ヨード−１−(４−フルオロフェニル)
ブチル]オキシ]−ベンゼン 実施例１のステップ(c)の方法にしたがって、上記のステップ(a)の生成物を用
いて製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.35-7.23 (3H, m), 7.09-6.99 (2H, m), 6.82 (1H, dd
), 6.66 (1H, d), 5.16-5.13 (1H, m), 3.24 (2H, t), 2.21-1.93 (4H, m).
【００８８】 c) Ｓ−δ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼ
ンブタンアミン 実施例１のステップ(d)の方法にしたがって上記のステップ(b)の生成物を用い
て製造すると、標題の化合物を得た。 Ｍ.p. １５８−１５９℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３４２ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.48-7.40 (3H, m), 7.22 (2H, t), 7.13 (1H, d), 6
.97 (1H, dd), 5.65 (1H, t), 2.94 (2H, t), 2.49 (3H, s), 2.06-1.59 (4H, m
).
【００８９】 実施例１７ Ｒ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ,４−ジメチル−ベンゼンブタンアミ
ン フマル酸塩 Ｓ−α−(３−クロロプロピル)−４−メチル−ベンゼンメタノール ４−クロロ−４'−メチルブチロフェノンを実施例１のステップ(a)に記載され
た手順を用いて、実施例１７(a)の化合物に変換した。.1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.20 (4H, dd), 4.71-4.65 (1H, m), 3.60-3.52 (2H, m
), 2.35 (3H, s), 1.98-1.75 (5H, m).
【００９０】 １,４−ジクロロ−２−[[(１Ｒ)−４−クロロ−１−(４−メチルフェニル)ブチ
ル]オキシ]−ベンゼン 化合物１７(b)を、実施例１のステップ(b)において記載された手順を用いて、
実施例１７(a)の生成物および２,５−ジクロロフェノールから製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.26-7.21 (3H, m), 7.15 (2H, d), 6.79 (1H, dd), 6.
70 (1H, d), 5.15-5.11 (1H, m), 3.59 (2H, t), 2.33 (3H, s), 2.18-1.91 (4H
, m).
【００９１】 １,４−ジクロロ−２−[[(１Ｒ)−４−ヨード−１−(４−メチルフェニル)ブチ
ル]オキシ]−ベンゼン 実施例１７(b)の生成物を、実施例１のステップ(c)に記載された方法を用いて
、化合物１７(c)に変換した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.27-7.17 (5H, m), 6.79 (1H, dd), 6.69 (1H, d), 5.
14-5.10 (1H, m), 3.23 (2H, t), 2.33 (3H, s), 2.16-1.92 (4H, m).
【００９２】 d)Ｒ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ,４−ジメチル−ベンゼンブタンア
ミン フマル酸塩 実施例１７(c)の生成物(２２４ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(
１５ｍｌ)に溶解させ、溶液を４０％水性メチルアミン(５ｍｌ)で処理した。室
温で５時間撹拌後、水(３０ｍｌ)を加え、混合液を酢酸エチル(３ｘ５０ml)で抽
出した。合わせた有機相を水で洗浄し(２ｘ４０ml)、乾燥し(硫酸マグネシウム)
、真空中で蒸発させた。残渣をメタノール(５ｍｌ)に溶解させ、１当量のフマル
酸で処理した。混合液を１０分間撹拌し、次いで真空中で蒸発させた。固体の残
渣を酢酸エチル：エタノールで再結晶すると、標題の化合物を得た。 Ｍ.p. １２６−１３０℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３３８／３４０ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.42 (1H, d), 7.27 (2H, d), 7.17 (2H, d), 7.09 (
1H, s), 6.93 (1H, dd), 6.45 (2H, s), 5.57 (1H, t), 2.89 (2H, t), 2.42 (3
H, s), 2.26 (3H, s), 1.97-1.94 (1H, m), 1.88-1.81 (1H, m), 1.78-1.70 (1H
, m), 1.65-1.62 (1H, m).
【００９３】 実施例１８ Ｓ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ,４−ジメチル−ベンゼンブタンアミ
ン フマル酸塩 Ｒ−α−(３−クロロプロピル)−４−メチル−ベンゼンメタノール (Ｓ)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンをテトラヒドロフラン(１０
ｍｌ)に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。撹拌溶液をボラン−テトラヒドロフ
ラン錯体(テトラヒドロフラン中１Ｍ)(３.４ｍｌ、３.４ｍｍｏｌ)で処理した。
４−クロロ−４'−メチルブチロフェノン(１.１ｇ、５.５９ｍｍｏｌ)のテトラ
ヒドロフラン(４０ｍｌ)溶液を０.５時間かけて滴下し、反応液を一夜かけて室
温まで昇温させた。反応液をメタノール(３.４ｍｌ)でクエンチし、次いで真空
中で濃縮した。メタノール(３.５ｍｌ)を加え、溶液を再び濃縮した。残渣をヘ
キサン：ジエチルエーテル(４：１)で溶出したフラッシュシリカカラムに通すと
、無色油状物質として生成物１８(a)を得た(１.０３ｇ、９３％、９５％ee)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.20 (4H, dd), 4.71-4.65 (1H, m), 3.60-3.52 (2H, m
), 2.35 (3H, s), 1.98-1.75 (5H, m).
【００９４】 １,４−ジクロロ−２−[[(１Ｓ)−４−クロロ−１−(４−メチルフェニル)ブチ
ル]オキシ]−ベンゼン 化合物１８(b)を、実施例１のステップ(b)に記載された手順を用いて、実施例
１８(a)の生成物および２,５−ジクロロフェノールから製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.26-7.13 (5H, m), 6.79 (1H, dd), 6.70 (1H, d), 5.
15-5.12 (1H, m), 3.60 (2H, t), 2.33 (3H, s), 2.22-1.89 (4H, m).
【００９５】 １,４−ジクロロ−２−[[(１Ｓ)−４−ヨード−１−(４−メチルフェニル)ブチ
ル]オキシ]−ベンゼン 実施例１８(b)の化合物を、実施例１のステップ(c)に記載された方法を用いて
、１８(c)の化合物に変換した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.27-7.14 (5H, m), 6.79 (1H, dd), 6.69 (1H, d), 5.
14-5.10 (1H, m), 3.23 (2H, t), 2.33 (3H, s), 2.17-1.92 (4H, m).
【００９６】 d) Ｓ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ,４−ジメチル−ベンゼンブタン
アミン フマル酸塩 実施例１８(c)の生成物を、実施例１７のステップ(d)に記載された方法を用い
て、標題の化合物に変換した。 Ｍ.p. １２６−１３０℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３３８／３４０ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.42 (1H, d), 7.27 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.09 (
1H, d), 6.94 (1H, dd), 6.42 (2H, s), 5.56 (1H, t), 2.86 (2H, t), 2.46 (3
H, s), 2.26 (3H, s), 1.96-1.58 (4H, m).
【００９７】 実施例１９ δ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−２−チオフェンブタンアミン
フマル酸塩 a)α−(３−クロロプロピル)−２−チオフェンメタノール ４−クロロ−１−(２−チエニル)−１−ブタノン(９.３７ｇ、５０ｍｍｏｌ)
を、エタノール(１００ｍｌ)に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素
ナトリウム(１.８８ｇ、５０ｍｍｏｌ)を一度に加え、反応液を室温まで加温し
、次いで１８時間撹拌した。水性の２Ｍ塩酸を、反応液の発泡が止まるまで滴下
した。溶媒を真空中で除去し、残渣を水および酢酸エチルで分離した。相を分離
し、水相を酢酸エチル(２ｘ１００ｍｌ)で分離した。合わせた有機相を水で洗浄
し(５０ｍｌ)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、蒸発させた。残渣をヘキサ
ン：酢酸エチル(４：１)で溶出したフラッシュシリカクロマトグラフィーカラム
にかけると、淡黄色の油状物質として標題の化合物を得た(７.５８ｇ、７９％)
。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.25-7.27 (1H, m), 6.96-7.00 (2H, m), 4.95-5.00 (1
H, m) 3.56-3.61 (2H, m), 1.82-2.04 (5H, m).
【００９８】 b)２−[４−クロロ−１−(２,５−ジクロロフェノキシ)ブチル]チオフェン ４−クロロ−１−チオフェン−２−イル−ブタン−１−オール(２.９８ｇ、１
５.６ｍｍｏｌ)、２,５−ジクロロフェノール(２.５５ｇ、１５.６ｍｍｏｌ)お
よびトリフェニルホスフィン(４.９１ g,１８.７ｍｍｏｌ)を、無水テトラヒド
ロフラン(８０ｍｌ)中に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。ジエチル アゾジカ
ルボキシレート(３.２６ｇ、１８.７ｍｍｏｌ)を滴下し、反応液を室温まで加温
し、次いで５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をヘキサン：酢酸エチ
ル(９：１)で溶出したフラッシュシリカクロマトグラフィーカラムにかけると、
無色油状物質として標題の化合物を得た(３.０ｇ、５７％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.25-7.30 (2H, m), 6.99-7.01 (1H, m), 6.94 (1H, m)
, 6.85 (2H, m), 5.42-5.45 (1H, m), 3.60-3.63 (2H, m), 1.83-2.35 (4H, m).
【００９９】 c)２−[１−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−ヨードブチル]チオフェン ２−[４−クロロ−１−(２,５−ジクロロフェノキシ)ブチル]チオフェン(２.
４ｇ、７.１ｍｍｏｌ)をアセトン(２００ｍｌ)中のヨウ化ナトリウムの飽和溶液
中に溶解させ、反応液を２０時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、固体をろ
取した。ろ液を真空中で蒸発させ、残渣を水(５０ｍｌ)中に溶解させた。混合液
をジエチルエーテル(３ｘ７０ｍｌ)で抽出し、合わせた有機相を水で洗浄し(３
ｘ３０ｍｌ)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、ろ過し、真空中で蒸発させると、淡
黄色の油状物質として標題の化合物を得た(２.９１ｇ、９５％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.24-7.30 (2H, m), 6.95-7.01 (2H, m), 6.85-6.87 (2
H, m), 5.40-5.43 (1H, m), 3.22-3.27 (2H, m), 1.91-2.31 (4H, m).
【０１００】 d)γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−２−チオフェンブタンアミ
ン フマル酸塩 ２−[１−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−ヨードブチル]チオフェン(４０
７ｍｇ、０.９５ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)中に溶解させ、
メチルアミン(水中４０重量％)を加えた。溶液を室温で４.５時間撹拌した。溶
媒を真空中で除去し、残渣をスルホン酸樹脂とともにメタノール(１０ｍｌ)中で
撹拌した。混合液をろ過し、樹脂をメタノール(３ｘ２０ml)で洗浄した。 ろ液
を除去し、生成物をメタノール中の７Ｎアンモニアで遊離させた。ろ液を真空中
で蒸発させ、残渣をメタノール中に溶解させ、１当量のフマル酸で処理した。混
合液を５分間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去し、残渣を酢酸エチルで磨砕し
た。固体をろ取し、乾燥すると白色の固体として標題の化合物を得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.48-7.50 (1H, d), 7.41-7.43 (1H, d), 7.33 (1H, d)
, 7.20 (1H, d), 6.97-7.02 (2H, m), 6.41 (2H, s), 5.91-5.95 (1H, t), 2.85
-2.88 (2H, t), 2.45 (3H, s), 2.06-2.14 (1H, m), 1.90-1.97(1H, m), 1.61-1
.79 (2H, m).
【０１０１】 実施例２０ ２−[(４−アミノ−１−フェニルブチル)アミノ]−４−クロロ−ベンゾニトリル
フマル酸塩 a)[４−(ヒドロキシイミノ)−４−フェニルブチル]カルバミン酸、１,１−ジメ
チルエチルエステル １,１−ジメチルエチル ４−オキソ−４−フェニルブチルカルバメート(２.４
ｇ、９.１ｍｍｏｌ)、ヒドロキシルアミン 塩酸塩(１.２７ｇ、２当量)および酢
酸ナトリウム三水和物(２.５ｇ、２当量)の混合物を、２０％水性エタノール(６
０ｍｌ)中で７時間撹拌および加熱還流した。次いで、反応混合液を濃縮し、残
渣を飽和水性炭酸水素ナトリウム(１００ｍｌ)および酢酸エチル(２００ｍｌ)で
分離した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、無色の固体を
得た(２.４ｇ、９５％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２７９ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 11.18 (1H, s), 7.67-7.61 (2H, m), 7.42-7.33 (3H,
m), 6.83 (1H, t), 2.95 (2H, q), 2.72-2.53 (2H, m), 1.57 (2H, quintet),
1.37 (9H, s).
【０１０２】 b)(４−アミノ−４−フェニルブチル)カルバミン酸、１,１−ジメチルエチルエ
ステル 無水エタノール中の１,１−ジメチルエチル ４−(ヒドロキシイミノ)−４−フ
ェニルブチルカルバメート(２.３ｇ、８.３ｍｍｏｌ)を、１０％パラジウム−炭
素(０.５ｇ)で、５バールの圧力で２０時間水素化した。 次いで混合液をろ過し
、ろ液を蒸発乾固させると、無色油状物質として標題の化合物を得た(２.３６ｇ
)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２６５ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.36-7.21 (5H, m), 4.57 (1H, br s), 3.89 (1H, t),
3.1 (2H, br q), 1.8-1.3 (15H, m, 水を含む).
【０１０３】 c)２−[(４−アミノ−１−フェニルブチル)アミノ]−４−クロロ−ベンゾニトリ
ル フマル酸塩 ４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル(３５０ｍｇ、２.２５ｍｍｏｌ)、
実施例２０(b)の生成物(１ｇ、３.７８ｍｍｏｌ)およびエチルジイソプロピルア
ミン(１ｍｌ、５.７８ｍｍｏｌ)を、３日間加熱還流した。混合液を蒸発乾固さ
せ、２つのカラムを用いてシリカゲルで精製した(それぞれ、ジエチルエーテル
／イソヘキサン ２：３、ジクロロメタン／ ジエチルエーテル ９：１)。次いで
、クロマトグラフィーからの生成物を、ＬＣ／ＭＳが脱保護の完了を示すまで、
ジオキサン(１０ｍｌ)中の４Ｎ塩化水素で処理した。混合液を蒸発乾固させ、残
渣をシリカゲルで精製(メタノール／ジクロロメタン１：９中の７Ｎアンモニア)
すると、遊離塩基の標題の化合物を得た(９０ｍｇ)。アミンを、エタノール(１
ｍｌ)中の１当量のフマル酸の添加によりフマル酸塩に変換した。標題の化合物
を固体として単離した(８０ｍｇ、８.５％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３００／３０２ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.5-7.21 (6H, m), 6.74-6.35 (3H, m), 6.4 (〜1.5H
, s), 4.61 (1H, q), 2.81-2.74 (2H, m), 2.07-1.98 (1H, m), 1.81-1.49 (3H,
m).
【０１０４】 実施例２１ ２−[[１−(３−アミノプロピル)−３−メチルブチル]アミノ]−４−(トリフル
オロメチル)ベンゾニトリル フマル酸塩 a) ６−メチル−４−オキソヘプチルカルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエス
テル １,１−ジメチルエチル ２−オキソ−１−ピロリジンカルボキシレート(７.５
ｇ、４０.５ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフラン(１５０ｍｌ)溶液を、窒素雰囲
気下、−７８℃で、イソブチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル(２Ｍ
、２２.５ｍｌ、４５ｍｍｏｌ)溶液を滴下した。混合液を−７８℃で２時間撹拌
し、次いで塩化アンモニウム(１００ｍｌ)の飽和水溶液中で反応終了させた。生
成物を酢酸エチル(２ｘ２５０ｍｌ)で抽出し、合わせた抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。抽出物を濃縮すると油状物質を得、これをイソヘキサン／ジエチ
ルエーテル(１：１)を用いてシリカゲルで精製した。標題の化合物を無色油状物
質として単離した(２.３ｇ、２５％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 4.6 (1H, br s), 3.11 (2H, q), 2.43 (2H, t), 2.28 (
2H, d), 2.13(1H, quintet), 1.44 (9H, s), 0.92 (6H, d).
【０１０５】 b) ４−(ヒドロキシイミノ)−６−メチルヘプチルカルバミン酸 １,１−ジメチ
ルエチルエステル ＥおよびＺ異性体 ６−メチル−４−オキソヘプチルカルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステ
ル(２.３ｇ、９.５ｍｍｏｌ)のエタノール(５０ｍｌ)溶液を、ヒドロキシルアミ
ン 塩酸塩(７２２ｍｇ、１.１当量)、酢酸ナトリウム三水和物(１.４２ｇ、１.
１当量)および水(１０ｍｌ)で処理した。混合物を３時間加熱還流し、次いで蒸
発乾固させた。次いで、残渣を酢酸エチル(２ｘ１００ｍｌ)中に抽出し、合わせ
た抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル
／イソヘキサン(１：４)を用いたシリカゲルで精製した。両方の幾何異性体が、
等しい量で単離された(総量２.１ｇ、８６％)。1 H NMR 400MHz (CDCl3) (異性体１) 7.02 (1H, br s), 4.65 (1H, br s), 3.2-3
.1 (2H, br m), 2.25-2.28 (4H, m), 1.99 (1H, septet), 1.75-1.59 (2H, quin
tet), 1.44 (9H, s), 0.93 (6H, d).1 H NMR 400MHz (CDCl3) (異性体２) 7.81 (1H, br s), 4.85 (1H, br s), 3.2-3
.1 (2H, br m), 2.36 (2H, t), 2.04 (2H, d), 1.9 (1H, septet), 1.73-1.6 (2
H, m), 1.44 (9H, s), 0.92 (6H, d).
【０１０６】 c) ４−アミノ−６−メチルヘプチルカルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエス
テル ＥおよびＺ異性体の４−(ヒドロキシイミノ)−６−メチルヘプチルカルバミン
酸 １,１−ジメチルエチルエステル(２.１ｇ、８.１３ｍｍｏｌ)のエタノール(
７５ｍｌ)溶液を、アルミナ担持のロジウム(２００ｍｇ)で、５バールの圧力で
、３６時間水素化した。次いで、混合液をろ過し、ろ液を濃縮乾固させると、定
量的な収量で標題の化合物を得た(２ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２４５ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (CDCl3) 4.7 (1H, br s), 3.1 (2H, br m), 2.8 (1H, br m), 1.
8-1.4 (〜16H, m), 0.9 (6H, dd).
【０１０７】 d) ４−[[２−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−６−メチ
ルヘプチルカルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル ２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンゾニトリル(０.１５ｍｌ、１.１
ｍｍｏｌ)および４−アミノ−６−メチルヘプチルカルバミン酸 １,１−ジメチ
ルエチルエステル(５４０ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)のｎ−ブタノール(０.５ｍｌ)混
合液を、７時間加熱還流した。次いで混合液を濃縮し、残渣をイソヘキサン／ジ
エチルエーテル(４：１)で溶出したシリカゲルで精製した。標題の化合物を粘性
の高い油状物質として単離した(２５０ｍｇ、５５％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１３ ([Ｍ−Ｂoc]＋).1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.41 (1H, d), 6.8-6.78 (3H, m), 4.5-4.3 (3H, m), 3
.5 (1H, br m), 3.05 (4H, br m), 2.4-0.8 (m).
【０１０８】 e) ２−[[１−(３−アミノプロピル)−３−メチルブチル]アミノ]−４−(トリフ
ルオロメチル)−ベンゾニトリル フマル酸塩 ４−[[２−シアノ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−６−メチル
ヘプチルカルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル(２５０ｍｇ、０.６ｍｍ
ｏｌ)を、４Ｍ塩化水素のジオキサン(１５ｍｌ)溶液中で３時間撹拌した。次い
で混合液を蒸発乾固させ、残渣を飽和水性炭酸ナトリウム(５０ｍｌ)で処理した
。生成物をジエチルエーテル(１００ｍｌ)中に抽出し、抽出物を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。抽出物を濃縮するとガム状物質を得、これをジクロロメタン中の
１０％メタノール性アンモニア(７Ｎ)で溶出したシリカゲルで精製した。カラム
かの生成物を、最小限のエタノール中の１当量のフマル酸の添加によりフマル酸
塩に変換した。標題の化合物を無色の固体として単離した(８０ｍｇ、３１％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１４ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.68 (1H, d), 7.09 (1H, d), 6.87 (1H, d), 6.39 (
2H, s), 6.19 (1H, d), 3.78 (1H, br m), 2.7 (2H, m), 1.7-1.4 (6H, m), 1.3
4-1.25 (1H, m), 0.88 (6H, dd).
【０１０９】 実施例２２ ２−[[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フェニルブチル]メチルアミノ]
エタノール フマル酸塩 a)α−(３−クロロプロピル)ベンゼンメタノール テトラヒドロフラン(４０ｍｌ)中の４−クロロ−１−フェニル−１−ブタノン
(７.３５ｇ)および水素化ホウ素ナトリウム(３.０５ｇ)の混合液を、３６時間撹
拌した。２Ｍ塩酸を加え、混合液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽
出液を乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、石油エーテルで溶出したシリカの
クロマトグラフィーで精製すると、無色油状物質として副題の化合物を得た(６.
６０ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.41-7.23 (5H, m), 4.70 (1H, t), 3.62-3.49 (2H, m)
, 1.98-1.76 (5H, m).
【０１１０】 b)１,４−ジクロロ−２−(４−クロロ−１−フェニルブトキシ)ベンゼン Ｔhe 副題の化合物を、上記ステップ(a)の生成物および２,４−ジクロロフェ
ノールを用いて、実施例１のステップ(b)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３２７ ([Ｍ−Ｈ]−).
【０１１１】 c)２−[[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フェニルブチル]メチルアミノ
]エタノール フマル酸塩 ステップ(b)由来の生成物(０.２０ｇ、０.６１ｍｍｏｌ)、２−(メチルアミノ
)エタノール(０.１３７ｇ、１.８３ｍｍｏｌ)およびヨウ化カリウム(０.０５１
ｇ、０.３１ｍｍｏｌ)のＮ−メチルピロリジン溶液を密閉容器中で１００℃に加
熱し、４時間撹拌した。反応液を冷却し、水(５０ｍｌ)中に注ぎ、混合液を酢酸
エチル(３ｘ５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し(３ｘ３０ｍｌ)
、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。残渣をメタノール中に溶解させ、１
当量のフマル酸で処理し、１０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。
固体の残渣を酢酸エチルで磨砕し、得られた白色の固体をろ取し、乾燥すると、
標題の化合物を得た(０.１５５ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３６９／３７１ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.44-7.28 (5H, m), 7.27-7.26 (1H, m), 7.09 (1H,
s), 6.94 (1H, dd), 6.54 (1H, s), 5.59 (1H, t), 3.52 (2H, t), 2.57-2.61 (
4H, m), 2.30 (3H, s), 2.01-1.92 (1H, m), 1.87-1.78 (1H, m), 1.67-1.50 (2
H, m).
【０１１２】 実施例２３ １−[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フェニルブチル]−４−ピペリジ
ノール フマル酸塩 実施例２２のステップ(b)由来の生成物(０.２０ｇ、０.６１ｍｍｏｌ)、４−
ヒドロキシピペリジン(０.１８５ｇ、１.８３ｍｍｏｌ)およびヨウ化カリウム(
０.０５１ｇ、０.３１ｍｍｏｌ)のＮ−メチルピロリジン溶液を密閉容器中で１
００℃に加熱し、４時間撹拌した。反応液を冷却し、水(５０ｍｌ)中に注ぎ、混
合液を酢酸エチル(３ｘ５０ｍｌ)で抽出した。 合わせた有機相を水で洗浄し(３
ｘ３０ｍｌ)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。残渣をメタノール中に
溶解させ、１当量のフマル酸で処理した。これを１０分間撹拌し、次いで、溶媒
を真空中で除去した。固体の残渣を酢酸エチルで磨砕し、得られた白色の固体を
ろ取し、乾燥すると、標題の化合物を得た(０.１４０ｇ、４５％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３９４ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.44-7.26 (6H, m), 7.08 (1H, s), 6.94 (1H, d), 6
.53 (2H, s), 5.58 (1H, m), 3.57-3.42 (1H, m), 2.84-2.72 (2H, m), 2.36-2.
18 (2H, m), 2.03-1.29 (10H, m).
【０１１３】 実施例２４ １−[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フェニルブチル]ピペラジン フマ
ル酸塩 a)１,１−ジメチルエチル ４−[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フェニ
ルブチル]−１−ピペラジンカルボキシレート 実施例２２のステップ(b)由来の生成物(０.２０ｇ、０.６１ｍｍｏｌ)、１−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン(０.３４ｇ、１.８３ｍｍｏｌ)および
ヨウ化カリウム(０.０５１ｍｇ、０.３１ｍｍｏｌ)のＮ−メチルピロリジン溶液
を、密閉容器中で１００℃に加熱し、４時間撹拌した。反応液を冷却し、水(５
０ｍｌ)中に注ぎ、混合液を酢酸エチル(３ｘ５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有
機相を水で洗浄し(３ｘ３０ｍｌ)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させると、
油性の残渣が残った(０.２０ｇ、７０％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３８０／３８２ ([Ｍ−Ｂoc]＋).
【０１１４】 b)１−[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フェニルブチル]ピペラジン フ
マル酸塩 ステップ(a)由来の生成物(０.２０ｇ、０.４２ｍｍｏｌ) をジオキサン(１０
ｍｌ)中の４Ｍ塩酸に溶解させ、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣
を酢酸エチル(５０ｍｌ)および水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液(５０ｍｌ)で分
離した。層を分離し、水層を酢酸エチル(２ｘ５０ｍｌ)で抽出した。合わせた有
機層を水で洗浄し(３ｘ３０ｍｌ)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させた。残
渣をメタノール中に溶解させ、１当量のフマル酸で処理し、１０分間撹拌し、次
いで溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチルで磨砕し、得られた白色の固体
をろ取し、乾燥すると、標題の化合物を得た(０.１０ｇ、４９％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３７９／３８１ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.61-7.57 (1H, m), 7.44-7.35 (4H, m), 7.32-7.27
(1H, m), 7.08 (1H, d), 6.94 (1H, dd), 6.46 (2H, s), 5.56 (1H, t), 3.04-2
.94 (4H, m), 2.51-2.45 (4H, m), 2.33 (2H, t), 2.02-1.93 (1H, m), 1.85-1.
78 (1H, m), 1.59-1.43 (2H, m).
【０１１５】 実施例２５ １−[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−(２−チエニル)ブチル]−４−メ
チル−ピペラジン 二フマル酸塩 実施例１９のステップ(c)由来の生成物(０.３５ｇ、０.８３ｍｍｏｌ)を無水
テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中に溶解させ、Ｎ−メチルピペラジン(０.２５ｇ
、２.４９ｍｍｏｌ)を加え、室温で１８時間撹拌した。沈殿した白色の固体をろ
取し、捨てた。ろ液を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解させ、ＣＣ ＳＣＸ樹
脂上に置いた。メタノール(１５０ｍｌ)で洗浄後、生成物をメタノール(１００
ｍｌ)中の７Ｎアンモニアで遊離させた。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに
溶解させ、１当量のフマル酸で処理し、１０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去
し、固体の残渣を温イソプロパノールで再結晶すると、標題の化合物を得た(０.
１３ｇ、３０％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３９９／４０１ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.49 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.19 (
1H, d), 7.02-6.92 (2H, m), 6.58 (4H, s), 5.90 (1H, t), 2.67-2.33 (8H, m)
、2.30 (3H, s), 2.22-2.08 (1H, m), 2.06-2.03 (1H, m), 1.92-1.82 (1H, m),
1.80-1.68 (1H, m), 1.57-1.42 (2H, m).
【０１１６】 実施例２６ ４−クロロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(３−チエニル)ブトキシ]−ベンゾ
ニトリル シュウ酸塩 a)１−(３−チエニル)−１,４−ブタンジオール ３−クロロプロパノール(６.７７ｍｌ、８１ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフ
ラン(１００ｍｌ)中に溶解させ、溶液を０℃に冷却した。ｉ−プロピルマグネシ
ウムクロライド、２Ｍ溶液、(４０.５ｍｌ、８１ｍｍｏｌ)を、０℃に温度を維
持しながら滴下した。添加の終了後、反応液を室温まで温めた。マグネシウム(
２.９６ｇ、１２２ｍｍｏｌ)を一度に加え、次いで、ジブロモエタン(０.１ｍｌ
)を加えた。反応液を加熱し、３時間緩やかに還流させ、１時間および２時間の
時点でさらにジブロモエタン(０.１ｍｌ)を加えた。反応液を冷却し、一夜静置
した。得られたグリニャード溶液を滴定すると、０.４Ｍの濃度であった。 上で調製したグリニャード試薬(３０ｍｌ、１２ｍｍｏｌ)を、窒素を通気させ
た三又フラスコ中にシリンジで加え、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン(１０
ｍｌ)中の３−チオフェン カルボキシアルデヒド(１.１２ｇ、１０ｍｍｏｌ)を
滴下して処理した。反応液を室温までゆっくり温め、次いで、さらに１８時間撹
拌した。飽和水性塩化アンモニウム(２０ｍｌ)を加え、混合液を酢酸エチル(３
ｘ７５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し(２０ｍｌ)、乾燥し(硫酸
マグネシウム)、蒸発させると、無色油状物質として標題の化合物を得た(１.５
２ｇ、８８％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.32-7.29 (1H, m), 7.20 (1H, d), 7.08 (1H, dd), 4.
84 (1H, t), 3.72-3.66 (2H, m), 2.59 (1H, bs), 2.00 (1H, bs), 1.95-1.86 (
2H, m), 1.75-1.65 (2H, m).
【０１１７】 b)α−[３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−３
−チオフェンメタノール ステップ(a)由来の生成物(０.７９ｇ、４.５８ｍｍｏｌ)をジメチルホルムア
ミド(５ｍｌ)中に溶解させ、トリエチルアミン(１.２８ｍｌ、９.１６ｍｍｏｌ)
および４−ジメチルアミノピリジン(０.０２ｇ)を加えた。溶液を０℃に冷却し
、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(０.６５５ｇ、４.３５ｍｍｏｌ)を、ジ
メチルホルムアミド(３５ｍｌ)中の溶液として、１.５時間かけて滴下した。反
応液を０℃で２時間撹拌し、室温までゆっくりと加温した。さらに１８時間撹拌
し、水(５０ｍｌ)を加え、反応液を酢酸エチル(３ｘ７０ｍｌ)で抽出した。合わ
せた有機抽出物を水で洗浄し(３ｘ２０ｍｌ)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発
させた。残渣を、ヘキサン：酢酸エチル(４：１)で溶出したフラッシュシリカで
クロマトグラフすると、無色油状物質として標題の化合物を得た(１.１６４ｇ、
８９％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.23-7.19 (1H, m), 7.13-7.11 (1H, m), 7.00 (1H, d)
, 4.76-4.71 (1H, m), 3.61 (2H, t), 2.99 (1H, d), 1.88-1.77 (2H, m), 1.63
-1.56 (2H, m), 0.84 (9H, s), 0.02 (6H, s).
【０１１８】 c)４−クロロ−２−[４−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−
１−(３−チエニル)ブトキシ]ベンゾニトリル ステップ(b)由来の生成物(１.１６４ｇ、４.０６ｍｍｏｌ)を無水テトラヒド
ロフラン(８０ｍｌ)中に溶解させ、２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾニトリル
(６２４ｍｇ、４.０６ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(１.１７２ｇ、
４.４７ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を０℃に冷却し、ジエチル アゾジカルボキシ
レート(０.７１ｍｌ、４.４７ｍｍｏｌ)を滴下した。反応液を室温まで温め、さ
らに１８時間撹拌した。反応液を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン：酢酸エチル
(４：１)で溶出したフラッシュシリカでクロマトグラフすると、無色油状物質と
して標題の化合物を得た(１.１２ｇ、６５％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.45 (1H, d), 7.34-7.26 (1H, m), 7.25-7.23 (1H, m)
, 7.09 (1H, d), 6.93 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 5.40 (1H, t), 3.69-3.64 (2H
, m), 2.13-2.01 (2H, m), 1.71-1.62 (2H, m), 0.88 (9H, s), 0.04 (6H, s).
【０１１９】 d)４−クロロ−２−[４−ヒドロキシ−１−(３−チエニル)ブトキシ]ベンゾニト
リル ステップ(c)由来の生成物(１.１２ｇ、２.６５ｍｍｏｌ)をエタノール(６０ｍ
ｌ)中に溶解させ、ピリジニウム p−トルエンスルホネート(０.０６７ｇ、０.２
７ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を５５℃に加熱し、１８時間撹拌した。反応液を
冷却し、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル(１８０ｍｌ)中に溶解させ
、有機層を水性飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２ｘ３０ｍｌ)、水(２ｘ３０ｍｌ)
および食塩水(２０ｍｌ)で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を真空
中で蒸発させると、無色油状物質として標題の化合物を得た(０.７２ｇ、８８％
)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３０９／３１１ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400 MHz (CDCl3) 7.43 (1H, d), 7.35-7.30 (1H, m), 7.25 (1H, d), 7.
06 (1H, d), 6.91 (1H, d), 6.87 (1H, s), 5.41-5.38 (1H, m), 3.73-3.63 (2H
, m), 2.21-1.59 (4H, m).
【０１２０】 e)４−クロロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(３−チエニル)ブトキシ]ベンゾ
ニトリル シュウ酸塩 ステップ(d)由来の生成物(０.３８ｇ、１.２３ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロ
フラン(１００ｍｌ)に溶解させ、トリフェニルホスフィン(１.０６２ｇ、４.０
５ｍｍｏｌ)を加えた。溶液を０℃に冷却し、Ｎ−ヨードスクシンイミド(０.９
１２ｇ、４.０５ｍｍｏｌ)を加えた。反応液を室温まで撹拌しながら一夜温めた
。メチルアミン(４０％水性溶液として)(５ｍｌ)を加え、反応液を２４時間撹拌
した。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(４０ｍｌ)を加え、混合液を酢酸エチル
(３ｘ７０ｍｌ)で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し(２０ｍｌ)、乾燥し(
硫酸マグネシウム)、真空中で蒸発させた。残渣をメタノールに溶解させ、ＣＣ
ＳＣＸ樹脂にアプライした。樹脂をメタノール(２００ｍｌ)で洗浄し、生成物を
メタノール(１００ｍｌ)中の７Ｎアンモニアで遊離させた。溶媒を真空中で除去
し、生成物をシュウ酸塩に変換し、エタノールで再結晶すると、白色の固体とし
て標題の化合物を得た(０.１８５ｇ、３７％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３２１／３２３ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.76 (1H, d), 7.58-7.56 (2H, m), 7.37-7.36 (1H,
d), 7.16-7.12 (2H, m), 5.81 (1H, t), 2.95 (2H, t), 2.52 (3H, s), 2.13-1.
89 (2H, m), 1.78-1.57 (2H, m).
【０１２１】 実施例２７ ４−クロロ−２−[１−(３−フラニル)−４−(メチルアミノ)ブトキシ]ベンゾニ
トリル シュウ酸塩 a)１−(３−フラニル)−１,４−ブタンジオール 無水テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)中の実施例２６のステップ(a)で調製した
グリニャード試薬(０.７Ｍ、２８ｍｌ、１９.６ｍｍｏｌ)およびフラン−３−カ
ルボキシアルデヒド(１.９２ｇ、２０ｍｍｏｌ)を、実施例２６のステップ(a)に
記載した手順を用いて、標題の化合物を製造するために使用した。生成物は無色
油状物質であった(２.４２ｇ、７９％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.39 (2H, s), 6.40 (1H, s), 4.72 (1H, t), 3.74-3.6
2 (2H, m), 2.58 (1H, s), 2.10 (1H, s), 1.91-1.78 (2H, m), 1.75-1.58 (2H,
m).
【０１２２】 b)α−[３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−３
−フランメタノール ステップ(a)の生成物(２.４１ｇ、１５.４ｍｍｏｌ)、ｔ−ブチルジメチルシ
リルクロライド(２.２９１ｇ、１５.２ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(４.３ｍｌ
、３０.８ｍｍｏｌ)、４−ジメチルアミノピリジン(０.０２ｇ)およびジメチル
ホルムアミド(７０ｍｌ)を、実施例２６のステップ(b)に記載された方法を用い
て、標題の化合物を製造するために使用した。生成物は無色油状物質であった(
２.６５ｇ、６４％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.31 (2H, s), 6.32 (1H, s), 4.65-4.59 (1H, m), 3.6
5-3.58 (2H, t), 2.88 (1H, d), 1.85-1.75 (2H, m), 1.63-1.54 (2H, m), 0.83
(9H, s), 0.01 (6H, s).
【０１２３】 c)４−クロロ−２−[４−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−
１−(３−フラニル)ブトキシ]ベンゾニトリル ステップ(b)由来の生成物(１.３３ｇ、４.９ｍｍｏｌ)、４−クロロ−２−ヒ
ドロキシベンゾニトリル(０.７５３ｇ、４.９ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィ
ン(１.３５ｇ、５.１５ｍｍｏｌ)、ジエチル アゾジカルボキシレート(０.８９
ｇ、５.１５ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン(５０ｍｌ)を、実施例２６のス
テップ(c)に記載された方法を用いて標題の化合物を製造するために使用した。
生成物は無色油状物質であった(１.２７ｇ、６４％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.47-7.39 (3H, m), 6.97-6.94 (2H, m), 6.42 (1H, s)
, 5.32 (1H, t), 3.67 (2H, t), 2.15-1.96 (2H, m), 1.73-1.63 (2H, m), 0.88
(9H, s), 0.04 (6H, s).
【０１２４】 d)４−クロロ−２−[１−(３−フラニル)−４−ヒドロキシブトキシ]ベンゾニト
リル ステップ(c)の生成物(１.２７ｇ、３.１３ｍｍｏｌ)、ピリジニウム−ｐ−ト
ルエン スルホネート(０.０７９ｇ、０.３１ｍｍｏｌ)およびエタノール(１００
ｍｌ)を、実施例２６のステップ(d)に記載された手順を用いて、標題の化合物を
製造するために使用した。収量(０.８７ｇ、９５％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.48-7.41 (3H, m), 6.99-6.95 (2H, m), 6.43 (1H, s)
, 5.31 (1H, t), 3.73 (2H, t), 2.19-2.00 (2H, m), 1.81-1.69 (2H, m), 1.42
(1H, s).
【０１２５】 e)４−クロロ−２−[１−(３−フラニル)−４−(メチルアミノ)ブトキシ]ベンゾ
ニトリル シュウ酸塩 実施例２６のステップ(e)に記載された手順にしたがって、上記ステップ(d)由
来の生成物(０.８３ｇ、２.８４ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン(１.６４ｇ
、６.２４ｍｍｏｌ)、Ｎ−ヨードスクシンイミド(１.４ｇ、６.２４ｍｍｏｌ)、
およびテトラヒドロフラン(６０ｍｌ)を、テトラヒドロフラン溶液としてヨード
中間体を製造するために使用した。溶液の一部(３０ｍｌ、１.４２ｍｍｏｌ)に
メチルアミンガスを通気させて処理した。次いで、実施例２６のステップ(e)の
手順にしたがって、白色の固体として標題の化合物を得た(０.３５ｇ、６２％)
。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３０５／３０７ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.79-7.74 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.44 (1H, s), 7
.16 (1H, d), 6.51 (1H, d), 5.70 (1H, t), 2.96 (2H, t), 2.53 (3H, s), 2.1
2-1.87 (2H, m), 1.78-1.57 (2H, m).
【０１２６】 実施例２８ ２−[４−アミノ−１−(３−フラニル)ブトキシ]−４−クロロベンゾニトリル
シュウ酸塩 実施例２７のステップ(e)(３０ｍｌ、１.４２ｍｍｏｌ)由来のヨード中間体の
テトラヒドロフラン溶液に、アジ化ナトリウム(０.２８ｇ、４.２６ｍｍｏｌ)の
ジメチルスルホキシド(５ｍｌ)溶液を滴下した。次いで、反応液を室温で２２時
間撹拌した。次いで、溶液をトリフェニルホスフィン(１.１２ｇ、４.２６ｍｍ
ｏｌ)および水(５ｍｌ)で処理し、室温で２４時間撹拌した。水性飽和炭酸水素
ナトリウム溶液(３０ｍｌ)を加え、混合液を酢酸エチル(３ｘ７０ｍｌ)で抽出し
た。合わせた抽出物を水で洗浄し(２ｘ３０ｍｌ)、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸
発させた。残渣をメタノールに溶解させ、ＣＣ ＳＣＸ樹脂にアプライし、メタ
ノール(２００ｍｌ)で洗浄し、次いでメタノール(１００ｍｌ)中の７Ｎアンモニ
アで溶出した。溶媒を真空中で除去し、残渣をメタノール中ジクロロメタン中の
７％７Ｎアンモニアで溶出したフラッシュシリカでクロマトグラフした。生成物
をメタノールに溶解させ、１当量のシュウ酸で処置し、１０分間撹拌し、次いで
、溶媒を真空中で除去した。残渣をイソプロパノールで再結晶すると、白色の固
体として標題の化合物を得た(０.２６ｇ、４７％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２９１／２９３ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.79-7.74 (2H, m), 7.66 (1H, s), 7.46 (1H, s), 7
.15 (1H, d), 6.51 (1H, s), 5.70 (1H, t), 2.86 (2H, t), 2.11-1.88 (2H, m)
, 1.74-1.55 (2H, m).
【０１２７】 実施例２９ ４−クロロ−２−[１−(２−フラニル)−４−(メチルアミノ)ブトキシ]ベンゾニ
トリル シュウ酸塩 a)１−(２−フラニル)−１,４−ブタンジオール 実施例２６のステップ(a)で調製したグリニャード試薬(０.７ Ｍ、２８ｍｌ、
１９.６ｍｍｏｌ)、および無水テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)中のフラン−２−
カルボキシアルデヒド(１.９２ｇ、２０ｍｍｏｌ)を実施例２６のステップ(a)に
記載された手順を用いて、副題の化合物を製造するために使用した。生成物は無
色油状物質であった(２.６９ｇ、８８％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.37 (1H, s), 6.33 (1H, dd), 6.24 (1H, d), 4.75 (1
H, t), 3.71 (2H, t), 2.68 (1H, s), 2.07-1.88 (3H, m), 1.79-1.68 (2H, m).
【０１２８】 b)α−[３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−２
−フランメタノール ステップ(a)の生成物(２.６８４ｇ、１７.２ｍｍｏｌ)、ｔ−ブチルジメチル
シリルクロライド(２.５６ｇ、１７.２ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(４.８ｍｌ
、３４.４ｍｍｏｌ)、４−ジメチルアミノピリジン(０.０２ｇ)およびジメチル
ホルムアミド(７０ｍｌ)を、実施例２６のステップ(b)に記載された手順を用い
て、副題の化合物を製造するために使用した。生成物は無色油状物質であった(
３.０４ｇ、６６％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.28 (1H, d), 6.26-6.24 (1H, m), 6.16 (1H, d), 4.6
6-4.46 (1H, m), 3.61 (2H, t), 2.99 (1H, d), 1.93-1.84 (2H, m), 1.61-1.56
(2H, m), 0.83 (9H, s), 0.00 (6H, s).
【０１２９】 c)４−クロロ−２−[４−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]−
１−(２−フラニル)ブトキシ]ベンゾニトリル ステップ(b)由来の生成物(１.５２ｇ、５.６ｍｍｏｌ)、４−クロロ−２−ヒ
ドロキシベンゾニトリル(０.８６ｇ、５.６ｍｍｏｌ)、トリフェニルホスフィン
(１.５４ｇ、５.９ｍｍｏｌ)、ジエチル アゾジカルボキシレート(１.０２ｇ、
５.９ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロフラン(５０ｍｌ)を、実施例２６のステップ
(c)に記載された方法を用いて、副題の化合物を製造するために使用した。生成
物は無色油状物質であった(１.３２ｇ、５８％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.46-7.40 (2H, m), 7.04 (1H, s), 6.97 (1H, dd), 6.
35 (2H, s), 5.32 (1H, t), 3.71-3.65 (2H, m), 2.26-2.11 (2H, m), 1.74-1.6
4 (2H, m), 0.88 (9H, s), 0.04 (6H, s).
【０１３０】 d)４−クロロ−２−[１−(２−フラニル)−４−ヒドロキシブトキシ]ベンゾニト
リル ステップ(c)の生成物(１.３２ｇ、３.２５ｍｍｏｌ)、ピリジニウム−ｐ−ト
ルエン スルホネート(０.０８２ｇ、０.３３ｍｍｏｌ)およびエタノール(１００
ｍｌ)を、実施例２６のステップ(d)に記載された手順を用いて、副題の化合物を
製造するために使用した。収量(０.１０ｇ、１０％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.45 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.98 (1H
, d), 6.38-6.33 (2H, m), 5.31 (1H, t), 3.75-3.71 (2H, t), 2.31-2.17 (2H,
m), 1.80-1.66 (2H, m), 1.57 (1H, bs).
【０１３１】 e)４−クロロ−２−[１−(２−フラニル)−４−(メチルアミノ)ブトキシ]ベンゾ
ニトリル シュウ酸塩 標題の化合物を、上記ステップ(d)の生成物(０.１０ｇ、０.３４ｍｍｏｌ)、
トリフェニルホスフィン(０.１８ｇ、０.６８ｍｍｏｌ)、Ｎ−ヨードスクシンイ
ミド(０.１５４ｇ、０.６８ｍｍｏｌ)、テトラヒドロフラン(２５ｍｌ)および４
０％水性メチルアミン(５ｍｌ)を用いて、例えば２６のステップ(e)に記載され
た手順により製造した。収量(０.０２１ｇ、１６％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３０５／３０７ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.73 (1H, d), 7.69 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.18 (
1H, d), 6.62 (1H, d), 6.47-6.44 (1H, m), 5.80 (1H, t), 2.96 (2H, t), 2.5
3 (3H, s), 2.19-2.02 (2H, m), 1.77-1.61 (2H, m).
【０１３２】 実施例３０ ２−[[(１Ｒ)−４−アミノ−１−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)
ブチル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル 塩酸塩 a)[４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)−４−オキソブチル]カル
バミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル Ｎ−メチルイミダゾール(０.８３ｇ、１０.１ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフ
ラン(３０ｍｌ)中に溶解させ、溶液を−７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム
(２.２９Ｍ、３.４８ｍｌ、１０.１ｍｍｏｌ)を滴下し、溶液を−７０℃で０.５
時間撹拌した。テトラヒドロフラン(５０ｍｌ)中の溶液として１,１−ジメチル
エチル [４−(メトキシメチルアミノ)−４−オキソブチル]−カルバメート(１.
２４ｇ、５.０３ｍｍｏｌ)を滴下し、得られた溶液を−７０℃で１時間撹拌した
。冷浴を除去し、反応混合液を０℃まで温めた。反応液を飽和水性塩化アンモニ
ウム溶液(３０ｍｌ)でクエンチし、酢酸エチル(３ｘ７０ｍｌ)で抽出した。合わ
せた抽出物を水で洗浄し(２ｘ２０ｍｌ)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させ
た。残渣をヘキサン：酢酸エチル(３：１)で溶出したフラッシュクロマトグラフ
ィーカラムにかけると、薄淡黄色の油状物質として副題の化合物を得た(０.８２
ｇ、６１％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.12 (1H, s), 7.02 (1H, s), 4.80 (1H, s), 4.00 (3H
, s), 3.23-3.13 (4H, m), 1.96-1.86 (2H, m), 1.43 (9H, s).
【０１３３】 b)[(４Ｒ)−４−ヒドロキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル
)ブチル]カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル ステップ(a)の生成物(０.６０ｇ、２.２４ｍｍｏｌ)を、テトラヒドロフラン(
４０ｍｌ)中で、実施例１のステップ(a)に記載した方法を用いて、(３aＳ)−テ
トラヒドロ−１−メチル−３,３−ジフェニル−３Ｈ−ピロロ[１,２−c][１,３,
２]オキサアザボロール(oxazaborole)(トルエン中１Ｍ、０.２２ｍｌ)およびボ
ラン：テトラヒドロフラン錯体(１Ｍ、１.５ｍｌ、１.５ｍｍｏｌ)と反応させる
と、無色油状物質として副題の化合物を得た(０.２５ｇ、４２％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２７０ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１３４】 c)１,１−ジメチルエチル [(４Ｒ)−４−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオ
ロフェノキシ)−４−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)ブチル]−カ
ルバメート ステップ(b)の生成物(０.２４ｇ、０.９ｍｍｏｌ)を乾燥ジメチルホルムアミ
ド(２０ｍｌ)中に溶解させ、水素化ナトリウム(油中６０％分散、０.０４ｇ、０
.９５ｍｍｏｌ)を一度に加え、混合液を室温で０.５時間撹拌した。乾燥ジメチ
ルホルムアミド(５ｍｌ)中の溶液として、４−クロロ−２,５−ジフルオロベン
ゾニトリル(０.１６ｇ、０.９ｍｍｏｌ)を滴下し、反応液を室温で１８時間撹拌
した。水(２５ｍｌ)を加え、反応混合液を酢酸エチル(３ｘ６０ｍｌ)で抽出した
。合わせた有機相を水で洗浄し(２ｘ２０ｍｌ)、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸
発させた。残渣を溶出液としてヘキサン：酢酸エチル(１：３)を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーカラムで溶出すると、白色の結晶性の固体として副題の化
合物を得た(０.３４ｇ、８８％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) δ 7.40 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.11 (1H, d), 6.82
(1H, d), 6.13 (1H, q), 4.65 (1H, bs), 3.87 (3H, s), 3.22 (2H, m), 2.27-2
.21 (1H, m), 2.13-2.08 (1H, m), 1.86-1.79 (1H, m), 1.68-1.63 (1H, m), 1.
43 (9H, s).
【０１３５】 d)２−[[(１Ｒ)−４−アミノ−１−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ル)ブチル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル 塩酸塩 ステップ(c)の生成物(０.３３ｇ、０.７８ｍｍｏｌ)をジオキサン(１０ｍｌ)
中の４Ｍ塩酸に溶解させ、１０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、固体の残
渣を酢酸エチルで磨砕した。白色の固体をろ取し、高度の真空下で乾燥すると、
標題の化合物を得た(０.２２ｇ、７０％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３２３ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) δ 8.12 (1H, d), 8.08 (3H, bs)、7.82-7.79 (1H, m)
, 7.75 (1H, s), 7.67 (1H, s), 6.31-6.22 (1H, m), 3.95 (3H, s), 2.89-2.74
(2H, m), 2.32-2.25 (2H, m), 1.76-1.56 (2H, m).
【０１３６】 実施例３１ ４−クロロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(２−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾ
ニトリル シュウ酸塩 a)１−(２−ピリジニル)−１,４−ブタンジオール ｉ−プロピルマグネシウムクロライド(１１.６ｍｌ、テトラヒドロフラン中２
Ｍ)を３−クロロプロパノール(２.１ｇ)のテトラヒドロフラン(２０ｍｌ)溶液に
０℃で滴下した。マグネシウム片(０.８ｇ)および１,２−ジブロモエタン(１滴)
を加え、混合液を５時間加熱還流し、次いで、０℃でピリジン−２−カルボキシ
アルデヒド(１.３ｇ)のテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)溶液に加えた。混合液を
水性塩化アンモニウムでクエンチし、水性炭酸カリウムでｐＨ９まで塩基性化し
た。酢酸エチルで抽出し、次いで、メタノールで残渣の無機物を抽出し、次いで
蒸発させ、ジクロロメタン−２Ｍアンモニアで溶出したシリカのクロマトグラフ
ィーで精製すると、褐色の油状物質として副題の化合物を得た(１.１ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z １６８ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１３７】 b)α−[３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−２
−ピリジンメタノール ステップ(a)由来の生成物(０.６７ｇ)、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラ
ン(０.６ｇ)、トリエチルアミン(０.５６ｍｌ)およびジメチルアミノピリジン(
０.０１ｇ)のジメチルホルムアミド(５ｍｌ)溶液を、０℃で２時間および２０℃
で１６時間撹拌した。水を加え、混合液を酢酸エチルで抽出した(３回)。合わせ
た有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、石油−アセト
ンで溶出したシリカのクロマトグラフィーで精製すると、無色油状物質として副
題の化合物を得た(０.５８ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２８２ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１３８】 c)４−クロロ−２−[[４−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]
−１−(２−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾニトリル 副題の化合物を実施例１のステップ(b)の方法にしたがって、上記のステップ(
b)および４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの生成物を用いて製造した
。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ４１７ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１３９】 d)４−クロロ−２−[４−ヒドロキシ−１−(２−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾニ
トリル ステップ(c)由来の副題の化合物(０.６ｇ)およびｐ−トルエンスルホン酸(２
０ｍｇ)のメタノール溶液を２４時間撹拌した。２Ｍ炭酸カリウム溶液(０.１ｍ
ｌ)を加え、溶媒を真空中で除去した。水性炭酸水素ナトリウムを加え、混合液
をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し(
硫酸ナトリウム)、蒸発させ、油状物質を得た。石油−アセトンで溶出したシリ
カのクロマトグラフィーで精製すると、無色油状物質として副題の化合物を得た
(０.３８ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３０３ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１４０】 e)４−クロロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(２−ピリジニル)ブトキシ]ベン
ゾニトリル シュウ酸塩 ステップ(d)由来のアルコール(０.１７ｇ)、トシルクロライド(０.１２ｇ)、
トリエチルアミン(０.１６ｍｌ)およびジメチルアミノピリジン(５ｍｇ)のテト
ラヒドロフラン(４ｍｌ)溶液を０℃で１２時間撹拌し、２０℃で２４時間撹拌し
た。４０％水性メチルアミン溶液(３ｍｌ)を加え、混合液を１８時間撹拌した。
溶媒を真空中で除去し、残渣を水に溶解させ、ジクロロメタンで３回抽出した。
合わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させると油
状物質を得た。ジクロロメタン−メタノール中３Ｍアンモニアで溶出したシリカ
のクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色ガム状物質(７５ｍｇ)を得た。この
アミンの２−プロパノール(３ｍｌ)溶液に、シュウ酸(２３ｍｇ)の熱メタノール
(０.３ｍｌ)溶液を加えた。冷却により形成された結晶を回収し、乾燥すると、
白色の固体として標題の化合物を得た(７６ｍｇ)。 Ｍ.p. １７０−１７１℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１６ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400 MHz (d6-DMSO) 8.60 (d, 1H), 7.87 (td, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.47
(d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.16 (dd, 2H), 5.66 (t, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.57
(s, 3H), 2.16 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.62 (m, 2H).
【０１４１】 実施例３２ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(２−ピリジニル)
ブトキシ]ベンゾニトリル シュウ酸塩 a)４−クロロ−２−[[４−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]
−１−(２−ピリジニル)ブトキシ]−５−フルオロベンゾニトリル 水素化ナトリウム(０.０３３ｇ、油中６０％分散)を実施例３１のステップ(b)
の生成物(０.２１４ｇ)および４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゾニトリル(
０.１３ｇ)のテトラヒドロフラン(５ｍｌ)溶液に加え、得られた懸濁液を２時間
撹拌した。混合液を水性塩化アンモニウムでクエンチし、ｐＨ８まで塩基性化し
た。混合液を酢酸エチル(３回)で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し(硫酸ナ
トリウム)、蒸発させると油状物質を得た。石油エーテルで溶出したシリカのク
ロマトグラフィーで精製すると、無色油状物質として副題の化合物を得た(０.３
１ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ４３５ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１４２】 b)４−クロロ−５−フルオロ−２−[４−ヒドロキシ−１−(２−ピリジニル)ブ
トキシ]ベンゾニトリル 副題の化合物を、上記ステップ(a)の生成物を用いて、実施例３１のステップ(
d)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３２１ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１４３】 c)４−クロロ−５−フルオロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(２−ピリジニル
)ブトキシ]ベンゾニトリル シュウ酸塩 トリフェニルホスフィン(０.２７４ｇ)およびＮ−ヨードスクシンイミド(０.
２３５ｇ)を、ステップ(b)由来のアルコール(０.２８８ｇ)のテトラヒドロフラ
ン(４ｍｌ)溶液に加え、得られた溶液を２時間撹拌した。この溶液の半分を４０
％水性メチルアミン(３ｍｌ)で処理し、得られた溶液を６０時間撹拌した。溶媒
を真空中で除去し、残渣を水中に溶解させ、ジクロロメタンで３回抽出した。合
わせた有機抽出液を水で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させると、油
状物質を得た。ジクロロメタン−メタノール中３Ｍアンモニアで溶出したシリカ
のクロマトグラフィーで精製すると、淡黄色ガム状物質(０.１０５ｇ)を得た。
このアミンのエタノール(３ｍｌ)溶液に、シュウ酸(０.０３１ｇ)のエタノール(
０.３ｍｌ)溶液を加えた。冷却により形成された結晶を回収し、乾燥すると、白
色の固体として標題の化合物を得た(０.０９１g)。 Ｍ.p. １６９−１７０℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３３４ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.60 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.86 (td, 1H), 7.48
(d, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.38 - 7.33 (m, 2H), 5.70 (t, 1H), 2.96 (t, 2H),
2.55 (s, 3H), 2.15 - 1.99 (m, 2H), 1.77 - 1.60 (m, 2H).
【０１４４】 実施例３３ ４−クロロ−２−[４−(エチルアミノ)−１−(２−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾ
ニトリル シュウ酸塩 a)４−クロロ−２−[４−ヨード−１−(２−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾニトリ
ル 実施例３１のステップ(b)由来のアルコール(０.１７５ｇ)、トリフェニルホス
フィン(０.１７２ｇ)およびＮ−ヨードスクシンイミド(０.１４５ｇ)のジクロロ
メタン(７ｍｌ)溶液を１.５時間撹拌した。水を加え、混合液をジクロロメタン
で抽出し(３回)、合わせた有機抽出液を乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させる
と、石油エーテルで溶出したシリカのクロマトグラフィーで精製すると、副題の
化合物を得た(０.１１４ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ４１３ ([Ｍ＋Ｈ]＋)
【０１４５】 b)４−クロロ−２−[４−(エチルアミノ)−１−(２−ピリジニル)ブトキシ]ベン
ゾニトリル シュウ酸塩 ステップ(a)由来の生成物(０.１０８ｇ)のテトラヒドロフラン(２ｍｌ)および
７０％水性エチルアミン(１ｍｌ)溶液を１８時間撹拌した。溶媒を真空中で除去
し、残渣を水に溶解させ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出液
を乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させると、油状物質を得た。ジクロロメタン
−メタノール中の３Ｍアンモニアで溶出したシリカのクロマトグラフィーで精製
すると、淡黄色ガム状物質(０.０７５g)を得た。シュウ酸塩は、実施例３１のス
テップ(e)におけるように、白色の固体として標題の化合物を得た(０.０４７ｇ)
。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３３０ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400 MHz、(d6-DMSO) δ 8.60 (dd, 1H), 7.86 (td, 1H), 7.77 (d, 1H),
7.48 (d, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 5.65 (t, 1H), 2.84 (t,
4H), 2.78 (q, 4H), 2.15 - 1.98 (m, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 2H).
【０１４６】 実施例３４ ２−[４−アミノ−１−(３−ピリジニル)ブトキシ]−４−クロロ−ベンゾニトリ
ル シュウ酸塩 a)１−(３−ピリジニル)−１,４−ブタンジオール 副題の化合物を、ピリジン−３−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例２６
のステップ(a)の方法により製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z １６８ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１４７】 b)α−[３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−３
−ピリジンメタノール 副題の化合物を、上記ステップ(a)の生成物を用いて、実施例２６のステップ(
b)の方法により製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２８２ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１４８】 c)４−クロロ−２−[[４−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]
−１−(３−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾニトリル 副題の化合物を、上記のステップ(b)の生成物および４−クロロ−２−ヒドロ
キシベンゾニトリルを用いて、実施例１のステップ(b)の方法にしたがって製造
した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ４１７ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１４９】 d)４−クロロ−２−[４−ヒドロキシ−１−(３−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾニ
トリル ４０％水性フッ化水素酸(０.２ｍｌ)をステップ(c)由来の生成物(０.６４６ｇ
)のアセトニトリル(５ｍｌ)溶液に０℃で加え、１時間撹拌した。さらにフッ化
水素酸(０.２ｍｌ)を加え、０℃で１０時間および２０℃で４時間撹拌を続けた
。水性炭酸カリウムを加え、混合液を酢酸エチル(３回)で抽出し、合わせた有機
抽出液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させると、油状物質を得た。ジクロロメ
タン−２Ｍアンモニアで溶出したシリカのクロマトグラフィーで精製すると、白
色の固体として副題の化合物を得た(０.４２６ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３０３ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１５０】 e)２−[４−アミノ−１−(３−ピリジニル)ブトキシ]−４−クロロベンゾニトリ
ル シュウ酸塩 トリフェニルホスフィン(０.１４２ｇ)およびＮ−ヨードスクシンイミド(０.
１２４ｇ)を、ステップ(d)由来のアルコール(０.１３４ｇ)のテトラヒドロフラ
ン(４ｍｌ)溶液に加え、得られた溶液を１.５時間撹拌した。ヨウ化ナトリウム(
０.０４４ｇ)のジメチルスルホキシド(０.２ｍｌ)溶液を加え、１.２５時間撹拌
した。トリフェニルホスフィン(０.１７４ｇ)および水(０.５ｍｌ)を加え、２日
間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、水性炭酸水素ナトリウムを加え、混合液を
ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸
発させ、ジクロロメタン−メタノール中７Ｍアンモニアで溶出したシリカのクロ
マトグラフィーで精製すると、オレンジ色のガム状物質を得た(０.０８７ｇ)。
シュウ酸塩を、実施例３１のステップ(e)におけるように、白色の固体として標
題の化合物を得た(０.０４７ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３０２ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz、(d6-DMSO) 8.68 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.78 (
d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.16 (dd, 1H), 5.86 (t, 1H), 2.84 (
t, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 2H), 1.73 - 1.52 (m, 2H).
【０１５１】 実施例３５ ４−クロロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(３−ピリジニル)ブトキシ]−ベン
ゾニトリル シュウ酸塩 トリフェニルホスフィン(０.１４２ｇ)およびＮ−ヨードスクシンイミド(０.
１２４ｇ)を、実施例３４のステップ(d)由来のアルコール(０.１３４ｇ)のテト
ラヒドロフラン(４ｍｌ)溶液に加え、得られた溶液を１.５時間撹拌した。メチ
ルアミンを２分間通気させ、次いで溶液を２日間撹拌した。溶媒を真空中で一部
除去し、水を加え、混合液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を
乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、ジクロロメタン−メタノール中３Ｍアンモ
ニアで溶出したシリカのクロマトグラフィーで精製すると、オレンジ色のガム状
物質を得た(０.０８ｇ)。シュウ酸塩を実施例３１のステップ(e)におけるように
製造すると、白色の固体として標題の化合物を得た(０.０９３ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１６ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.68 (s, 1H), 8.54 (t, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H),
7.45 (t, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 5.90 - 5.82 (m, 1H), 2.97 (t,
2H), 2.52 (t, 3H), 2.16 - 1.90 (m, 2H), 1.81 - 1.57 (m, 2H).
【０１５２】 実施例３６ ４−クロロ−２−[４−(エチルアミノ)−１−(４−ピリジニル)ブトキシ]−ベン
ゾニトリル シュウ酸塩 a)１−(４−ピリジニル)−１,４−ブタンジオール 副題の化合物を、ピリジン−４−カルボキシアルデヒドを用いて、実施例３１
のステップ(a)の方法により製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z １６８ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１５３】 b)α−[３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]プロピル]−４
−ピリジンメタノール 副題の化合物を、上記ステップ(a)の生成物を用いて、実施例３１のステップ(
b)の方法により製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２８２ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１５４】 c)４−クロロ−２−[[４−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]
−１−(４−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾニトリル 副題の化合物を、実施例１のステップ(b)の方法にしたがって、上記のステッ
プ(b)の生成物および４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルを用いて製造
した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ４１７ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１５５】 d)４−クロロ−２−[４−ヒドロキシ−１−(４−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾニ
トリル 副題の化合物を、上記ステップ(c)の生成物を用いて、実施例３１のステップ(
d)の方法にしたがって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３０３ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１５６】 e)４−クロロ−２−[４−(エチルアミノ)−１−(４−ピリジニル)ブトキシ]ベン
ゾニトリル シュウ酸塩 標題の化合物を、実施例３１のステップ(e)の方法にしたがって、上記ステッ
プ(d)の生成物および７０％水性エチルアミンを用いて製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３３０ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400 MHz (d6-DMSO) 8.61 (t, 2H), 7.82 (dd, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.27
(s, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.84 (t, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 4H), 2.07 - 1.93 (
m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 2H), 1.15 (t, 3H).
【０１５７】 実施例３７ ４−クロロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(４−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾ
ニトリル シュウ酸塩 標題の化合物を、実施例３６のステップ(d)の生成物および４０％水性メチル
アミンを用いて、実施例３１のステップ(e)の方法にしたがって製造した。 Ｍ.p. １６９−１７２℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１６ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.60 (dd, 2H), 7.81 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.27
(d, 1H), 7.18 (dd, 1H), 5.83 (t, 1H), 2.94 (t, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.11 -
1.89 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 2H).
【０１５８】 実施例３８ ４−クロロ−２−[４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(４−ピリジニル
)ブトキシ]ベンゾニトリル シュウ酸塩 トリフェニルホスフィン(０.１３７ｇ)およびＮ−ヨードスクシンイミド(０.
１１８ｇ)をステップ(d)由来のアルコール(０.１４４ｇ)のテトラヒドロフラン(
４ｍｌ)溶液に加え、得られた溶液を２時間撹拌した。エタノールアミン(０.１
５０ｇ)を加え、得られた溶液を２４時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残
渣を水に溶解させ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機抽出液を水で
洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、蒸発させると、油状物質を得た。ジクロロ
メタン−メタノール中３Ｍアンモニアで溶出したシリカのクロマトグラフィーで
精製すると、淡黄色ガム状物質(０.１０５ｇ)を得た。このアミンの２−プロパ
ノール(３ｍｌ)溶液に、シュウ酸(０.０３１ｇ)のメタノール(０.３ｍｌ)溶液に
加えた。冷却により形成された結晶を回収し、乾燥すると、白色の固体として標
題の化合物を得た(０.０９８ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３４６ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.61 (d, 2H), 7.82 (d, 1H), 7.41 (d, 2H), 7.28 (
s, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.83 (t, 1H), 3.63 (t, 2H), 3.04 - 2.92 (m, 4H), 2
.07 - 1.92 (m, 2H), 1.80 - 1.65 (m, 2H).
【０１５９】 実施例３９ ２−[４−アミノ−１−(２−メトキシ−３−ピリジニル)ブトキシ]−４−クロロ
−ベンゾニトリル シュウ酸塩 a)[４−(２−メトキシ−３−ピリジニル)−４−オキソブチル]カルバミン酸 １,
１−ジメチルエチルエステル ２−メトキシピリジン(１.９ｍｌ)および次いでジイソプロピルアミン(０.１
ｍｌ)をメチルリチウム(エーテル中の１.６Ｍ溶液を１０ｍｌ)のテトラヒドロフ
ラン(２０ｍｌ)溶液に−７８℃で加え、溶液を０℃で１８時間撹拌し、次いで、
−７８℃まで再び冷却した。１,１−ジメチルエチル [３−(メトキシメチルアミ
ノ)−３−オキソプロピル]−カルバメート(１.６ｇ)のテトラヒドロフラン(５ｍ
ｌ)溶液をゆっくり加え、得られた溶液を−３０℃まで３.５時間かけて加温し、
水性塩化アンモニウムでクエンチし、エーテルで抽出した(３回)。合わせた有機
抽出液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、石油エーテルで溶出したシリカの
クロマトグラフィーで精製すると、無色油状物質として副題の化合物を得た(０.
５７２ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.30 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 6.98 (dd, 1H), 4.68
- 4.59 (m, 1H), 4.02 (d, 3H), 3.20 (q, 2H), 3.06 (t, 2H), 1.89 (quintet,
2H), 1.43 (s, 9H).
【０１６０】 b)[４−ヒドロキシ−４−(２−メトキシ−３−ピリジニル)ブチル]カルバミン酸
１,１−ジメチルエチルエステル ボラン(０.７ｍｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ)を(３aＲ)−テトラヒドロ−１
−メチル−３,３−ジフェニル−３Ｈ−ピロロ[１,２−c][１,３,２]オキサアザ
ボロール(０.０５ｍｌ、トルエン中１Ｍ)のテトラヒドロフラン(２ｍｌ)溶液に
０℃で加えた。上記ステップ(a)由来の生成物(０.３０４ｇ)のテトラヒドロフラ
ン(３ｍｌ)溶液を２０分かけて加え、次いで、０℃で４時間および２０℃で１４
時間撹拌した。メタノールを加え、溶液を蒸発させ、残渣をメタノールで共沸し
た。石油エーテルで溶出したシリカのクロマトグラフィーで精製すると、無色油
状物質として副題の化合物を得た(０.２５５ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.07 (dd, 1H), 7.62 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 4.83 (q
, 1H), 4.67 - 4.58 (m, 1H), 3.99 (m, 3H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.79 - 2.
70 (m, 1H), 1.83 - 1.50 (m, 4H), 1.44 (d, 9H).
【０１６１】 c) [４−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−４−(２−メトキシ−３−ピリ
ジニル)ブチル]カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、実施例１のステップ(b)の方法により、上記のステップ(b)の
生成物および４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルを用いて製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.13 (dd, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.64 (dd, 1H),
7.44 (t, 1H), 7.03 - 6.76 (m, 1H), 5.55 (dd, 1H), 4.64 - 4.55 (m, 1H),
4.06 (s, 3H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 3.63 - 3.56 (m, 1H), 3.23 - 3.11 (m,
2H), 2.09 - 1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
【０１６２】 d)２−[４−アミノ−１−(２−メトキシ−３−ピリジニル)ブトキシ]−４−クロ
ロベンゾニトリル シュウ酸塩 ステップ(c)由来の生成物(０.１３６ｇ)のジオキサン(２ｍｌ)中４Ｍ塩化水素
溶液を１時間撹拌した。水性炭酸カリウムを加え、混合液をジクロロメタンで抽
出した。有機抽出液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、ジクロロメタン−メ
タノール中３Ｍアンモニアで溶出したシリカのクロマトグラフィーで精製すると
、淡黄色ガム状物質を得た(０.０７３ｇ)。シュウ酸塩を実施例３１のステップ(
e)におけるように製造すると、白色の固体として標題の化合物を得た(０.０６５
ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３３２ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.16 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.71 (dd, 1H), 7.16
(dd, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 5.77 (t, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.85
(t, 2H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 2H).
【０１６３】 実施例４０ ２−[４−アミノ−１−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル)ブトキ
シ]−４−クロロベンゾニトリル シュウ酸塩 実施例３９のステップ(d)由来の生成物(０.１９０ｇ)のエタノール(０.５ｍｌ
)およびジオキサン(２.５ｍｌ)中４Ｍ塩化水素溶液を６日間撹拌した。水性炭酸
カリウムを加え、混合液を酢酸エチルおよびジクロロメタンで抽出した。合わせ
た有機抽出液を乾燥し(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、ジクロロメタン−メタノー
ル中７Ｍアンモニアで溶出したシリカのクロマトグラフィーで精製すると、淡黄
色ガム状物質(０.０２８ｇ)を得た。シュウ酸塩を実施例３１のステップ(e)にお
けるように製造すると、白色の固体として標題の化合物を得た(０.０１５ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１８ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.79 (d, 1H), 7.60 (dddd, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2
H), 7.42 (dddd, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 2H), 6.27 (dt, 2H), 5.61 (t, 1H), 4
.41 (t, 1H), 3.27 - 3.21 (m, 2H), 2.06 - 1.87 (m, 4H).
【０１６４】 実施例４１ ２−[[(１Ｒ)−４−アミノ−１−(３−フラニル)ブチル]オキシ]−４−クロロ−
５−フルオロ−ベンゾニトリル フマル酸塩 a)[４−(３−フラニル)−４−オキソブチル]カルバミン酸 １,１−ジメチルエチ
ルエステル ３−ブロモフラン(４.３ｇ)の乾燥テトラヒドロフラン(２５ｍｌ)溶液を窒素
雰囲気下で−７０℃に冷却した。１,１−ジメチルエチル−[４−(メトキシメチ
ルアミノ)−４−オキソブチル]−カルバメート(３.４ｇ)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(５０ｍｌ)溶液を滴下し、反応混合液を−７０℃で３時間維持した。反応液
を飽和水性塩化アンモニウム(１００ｍｌ)でクエンチし、酢酸エチル(３ｘ７５
ｍｌ)中に抽出した。有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、蒸発させると油状物質を得た。これをヘキサン：酢酸エチル(４：１)で溶
出したシリカゲルカラムにかけると、透き通った油状物質として生成物を得た(
２.１ｇ)。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 8.06 - 8.01 (1H, m), 7.44 (1H, t), 6.76 (1H, dd),
4.63 (1H, s), 3.24 - 3.13 (2H, m), 2.80 (2H, t), 1.91 (2H, quintet), 1.4
3 (9H, s).
【０１６５】 b)[(４Ｒ)−４−(３−フラニル)−４−ヒドロキシブチル]カルバミン酸 １,１−
ジメチルエチルエステル ステップ(a)由来の生成物(１.８ｇ)を実施例３０のステップ(b)に記載したの
と同じ手順により還元すると、透き通ったガム状物質として生成物を得た(１.５
ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.39 (2H, d), 6.40 (1H, t), 4.79 - 4.63 (1H, m), 4
.65 - 4.49 (1H, m), 3.30 - 3.01 (2H, m), 1.87 - 1.69 (2H, m), 1.67 - 1.5
0 (2H, m), 1.62 (1H, d), 1.45 (9H, s).
【０１６６】 c)[(４Ｒ)−４−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)−４−(３
−フラニル)ブチル]カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル ステップ(b)由来の生成物(１.４ｇ)を実施例３０のステップ(c)に記載された
手順にかけると、透き通ったガム状物質として生成物を得た(１.５ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.43 - 7.39 (2H, m), 7.30 (1H, d), 6.99 (1H, d), 6
.41 (1H, m), 5.24 (1H, t), 4.57 (1H, s), 3.33 - 3.03 (2H, m), 2.19 - 2.0
2 (1H, m), 2.01 - 1.84 (1H, m), 1.77 - 1.60 (2H, m), 1.41 (9H, s).
【０１６７】 d)２−[[(１Ｒ)−４−アミノ−１−(３−フラニル)ブチル]オキシ]−４−クロロ
−５−フルオロ−ベンゾニトリル フマル酸塩 ステップ(c)由来の生成物(０.２ｇ)をジクロロメタン(１０ｍｌ)およびトリフ
ルオロ酢酸の混合液中で１０分間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(５０
ｍｌ)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(１００ｍｌ)、水、食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、透き通った油状物質を得た。こ
れをメタノール１０％の７Ｎアンモニアを含むジクロロメタンで溶出したシリカ
ゲルカラムにかけた。生成物をフマル酸塩に変換すると、白色の固体を得た(０.
０３５ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３０９ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.97 (1H, d), 7.78 (1H, s), 7.72 - 7.59 (2H, m),
6.51 (1H, s), 6.42 (2H, s), 5.66 (1H, m), 2.92 - 2.76 (2H, m), 2.15 - 1
.99 (1H, m), 1.99 - 1.83 (1H, m), 1.71 - 1.48 (2H, m).
【０１６８】 実施例４２ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−４−(メチル
アミノ)ブチル]オキシ]ベンゾニトリル フマル酸塩 a)[(４Ｒ)−４−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)−４−(３
−フラニル)ブチル]メチルカルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル 実施例４１のステップ(c)の生成物(０.６８ｇ)を乾燥テトラヒドロフラン(４
０ｍｌ)中に溶解させ、水素化ナトリウム(油中６０％分散、０.３ｇ)で処理し、
窒素下で０.５時間撹拌した。ヨウ化メチル(３ｍｌ)を加え、反応混合液を環境
温度で４８時間撹拌した。次いで混合液を氷浴中で冷却し、注意深く飽和塩化ア
ンモニウム(５０ｍｌ)で処理し、酢酸エチル中に抽出した。有機抽出液を水、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させると、黄色の油状物質を得
た(０.７ｇ)。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.46 - 7.36 (2H, m), 7.30 (1H, d), 7.09 - 6.91 (1H
, m), 6.41 (1H, s), 5.41 - 5.11 (1H, m), 3.42 - 3.16 (2H, m), 2.83 (3H,
s), 2.16 - 1.94 (1H, m), 1.95 - 1.78 (1H, m), 1.79 - 1.62 (2H, m), 1.44
(9H, s).
【０１６９】 b)４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−４−(メチ
ルアミノ)ブチル]オキシ]ベンゾニトリル フマル酸塩 ステップ(a)の生成物(０.６ｇ)を実施例４１のステップ(d)に記載された手順
にかけると、フマル酸塩として生成物を得た(０.１７ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３２３ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.97 (1H, d), 7.77 (1H, s), 7.68 - 7.60 (2H, m),
6.51 (1H, d), 6.43 (2H, s), 5.65 (1H, t), 2.89 (2H, t), 2.51 (3H, s), 2
.10 - 1.98 (1H, m), 1.97 - 1.86 (1H, m), 1.76 - 1.55 (2H, m).
【０１７０】 実施例４３ ２−[４−アミノ−１−(２−チアゾリル)ブトキシ]−４−クロロベンゾニトリル
塩酸塩 a)[４−(メトキシメチルアミノ)−４−オキソブチル]カルバミン酸 １,１−ジメ
チルエチルエステル ４−(ジメチルアミノ)ピリジン(６.１１ｇ)、Ｎ,Ｏ−ジメチルヒドロキシルア
ミン 塩酸塩(４.８８ｇ)、Ｎ−メチルモルホリン(５.０６ｇ)および１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド 塩酸塩(９.５８ｇ)を、す
ばやく連続的に、４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)酪酸(１０.１６ｇ
)のジクロロメタン(２００ｍｌ)溶液に加えた。次いで、反応混合液を環境条件
下で１８時間撹拌した。次いで溶液を２Ｍ塩酸溶液、１０％炭酸水素ナトリウム
溶液および食塩水で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ
過し、ろ液を蒸発乾固させると、無色油状物質として副題の化合物を得た(１０.
２ｇ、８３％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 4.73 (1H, s), 3.71 (3H, s), 3.19 (5H, s), 2.48 (2H
, t), 1.83 (2H, quintet), 1.44 (9H, s).
【０１７１】 b)[４−オキソ−４−(２−チアゾリル)ブチル]カルバミン酸 １,１−ジメチルエ
チルエステル ２−ブロモチアゾール(３.６ｇ)の乾燥テトラヒドロフラン(１００ｍｌ)溶液
を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ヘキサン(８.８ｍｌ)中の２.５Ｍ ｎ−
ブチルリチウム溶液を、温度を−６０℃以下に保ちながら１５分かけて滴下した
。次いで、テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中のステップ(a)由来の生成物(２.４
６ｇ)を、再び温度を−６０℃以下に保ちながら１５分かけて加えた。次いで、
反応混合液を−７０℃で１時間維持し、次いで、１.５時間かけて−１０℃まで
加温した。次いで、反応混合液を１０％塩化アンモニウム溶液および酢酸エチル
で分離し、得られたコロイドをセライトろ過した。有機抽出液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発させた。得られた暗褐色油状物質をヘキサン：
酢酸エチル(２：１)で溶出したフラッシュクロマトグラフィーで精製すると、淡
黄色の油状物質として副題の化合物を得た(０.９ｇ、１５％)。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 8.00 (1H, d), 7.68 (1H, d), 4.69 (1H, br s), 3.21
(4H, m), 1.98 (2H, m), 1.42 (9H, s).
【０１７２】 c)[４−ヒドロキシ−４−(２−チアゾリル)ブチル]カルバミン酸 １,１−ジメチ
ルエチルエステル 副題の化合物を実施例１９のステップ(a)の方法にしたがって、上記ステップ(
b)の生成物を用いて製造した。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.73 (1H, d), 7.30 (1H, d), 5.05 (1H, m), 4.15 (1H
, s), 3.54 (1H, s), 3.19 (2H, m), 2.02 (1H, m), 1.88 (1H, m), 1.66 (2H,
m), 1.44 (9H, s).
【０１７３】 d)[４−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−４−(２−チアゾリル)ブチル]カ
ルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を実施例１９のステップ(b)の方法にしたがって、上記ステップ(
c)の生成物および２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾニトリルを用いて製造した
。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ４０８ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１７４】 e)２−[４−アミノ−１−(２−チアゾリル)ブトキシ]−４−クロロベンゾニトリ
ル 塩酸塩 ステップ(d)由来の生成物(０.２０ｇ)をジオキサン(５ｍｌ)中４Ｍ塩酸に溶解
させ、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥ジエチルエーテルで
磨砕すると、淡黄色の固体として標題の化合物を得た(０.０５５ｇ)。 Ｍ.p １７０−１７２℃.1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.83 (6H, m), 7.54 (1H, s), 7.23 (1H, dd), 6.20
(1H, t), 2.86 (2H, m), 1.26 (2H, m), 1.72 (2H, m).
【０１７５】 実施例４４ δ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−チアゾールブタ
ンアミン シュウ酸塩 a)[４−(２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)−４−(２−チアゾ
リル)ブチル]カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を実施例１９のステップ(b)の方法にしたがって、実施例４３の
ステップ(c)の生成物および２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノールを
用いて製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ４５１ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１７６】 b)δ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−チアゾールブ
タンアミン シュウ酸塩 ステップ(a)由来の生成物(０.１８ｇ)をジオキサン(５ｍｌ)中４Ｍ塩酸に溶解
させ、室温で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールに溶解させ、
１当量のシュウ酸で処理した。混合液を１０分間撹拌し、次いで、溶媒を真空中
で除去した。残渣を乾燥ジエチルエーテルで磨砕し、得られたオフホワイトの固
体をろ過により回収し、乾燥すると、標題の化合物を得た(０.１１ｇ)。 Ｍ.p. １６４−１６６℃.1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.85 (1H, d), 7.78 (1H, d), 7.70 (1H, d), 7.57 (
1H, d), 7.35 (1H, dd), 6.17 (1H, t), 2.88 (2H, t), 2.18 (2H, m), 1.72 (2
H, m).
【０１７７】 実施例４５ ２−[４−アミノ−１−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル
)ブトキシ−４−クロロベンゾニトリル シュウ酸塩 a) [４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)−４−オキソ
ブチル]カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、実施例４３のステップ(b)の方法にしたがって、実施例４３
のステップ(a)の生成物および１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾールを用
いて製造した。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.91 (1H, s), 4.67 (1H, s), 4.21 (3H, s), 3.20 (4H
, m), 1.93 (2H, m), 1.43 (9H, s).
【０１７８】 b) [４−ヒドロキシ−４−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−
イル)ブチル]カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル 副題の化合物を、実施例１９のステップ(a)の方法にしたがって、上記ステッ
プ(a)の生成物を用いて製造した。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.78 (1H, s), 4.91 (1H, s), 4.72 (1H, s), 3.95 (3H
, s), 3.50 (1H, s), 3.21 (2H, s), 1.95 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.43 (9H,
s).
【０１７９】 c) [４−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)]−４−(１−メチル−１Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−５−イル)ブチル]カルバミン酸 １,１−ジメチルエチル
エステル 副題の化合物を、実施例１９のステップ(b)の方法にしたがって、上記のステ
ップ(b)の生成物および２−ヒドロキシ−４−クロロベンゾニトリルを用いて製
造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ４０６ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１８０】 d) ２−[４−アミノ−１−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−
イル)ブトキシ−４−クロロベンゾニトリル シュウ酸塩 標題の化合物を、実施例４４のステップ(b)の方法を用いて、上記ステップ(c)
の生成物を用いて製造した。 Ｍ.p. １６３−１６５℃.1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.97 (1H, s), 7.83 (1H, d), 7.77 (2H, s), 7.40 (
1H, s), 7.24 (1H, d), 6.11 (1H, t), 3.94 (3H, s), 2.88 (2H, m), 2.16 (2H
, m), 1.73 (1H, m), 1.60 (1H, m).
【０１８１】 実施例４６ δ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−１−メチル−１Ｈ−
１,２,４−トリアゾール−５−ブタンアミン 塩酸塩 a)[４−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ)]−４−(１−メチ
ル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル)ブチル]カルバミン酸 １,１−ジ
メチルエチルエステル 副題の化合物を、実施例１９のステップ(b)の方法にしたがって、実施例４５
のステップ(b)の生成物および２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノール
を用いて製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ４４９ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【０１８２】 b)δ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−１−メチル−１Ｈ
−１,２,４−トリアゾール−５−ブタンアミン 塩酸塩 標題の化合物を、実施例４３のステップ(e)の方法にしたがって、上記ステッ
プ(a)の生成物を用いて製造した。 Ｍ.p. １７９ − １８１℃.1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.95 (4H, s), 7.71 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.36 (
1H, d), 6.10 (1H, m) 3.91 (3H, s), 2.87 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.79 (1H,
m), 1.65 (1H, m).
【０１８３】 スクリーニング 本発明化合物の薬理学的活性を下記のスクリーニングによって試験した。
【０１８４】 試験１ 式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
ラセミ体の活性を、Foerstermann et al., Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-16
5に基づいた手順により一酸化窒素シンターゼ阻害活性に関して試験した。一酸
化窒素シンターゼは、３Ｈ−Ｌ−アルギニンを３Ｈ−Ｌ−シトルリンに変換し、
これは陽イオン交換クロマトグラフィーにより分離され得そして液体シンチレー
ションカウンターにより定量され得る。
【０１８５】 酵素は、誘導後、培養ネズミマクロファージ細胞株Ｊ７７４Ａ−１(Imperial
Cancer Research Fundの研究室から入手)から調製される。Ｊ７７４Ａ−１細胞
を、１０％ウシ胎児血清、４ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび抗生物質(１００単位／
ｍｌペニシリン、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシン＆０.２５ｍｇ／ｍｌア
ンフォテリシンＢ)を補ったダルベッコ修正イーグル培地(ＤＭＥＭ)中で培養し
た。細胞を常法にしたがって、３７℃に維持した３５ｍｌの培地を含む２２５ｃ
ｍ３フラスコ中でおよび５％ＣＯ２を含む湿雰囲気中で成長させる。
【０１８６】 一酸化窒素シンターゼを、インターフェロン−ｇ(ＩＦＮｇ)およびリポ多糖(
ＬＰＳ)に応答する細胞により作成した。密集培養フラスコ由来の培地を除去し
、１ｍｇ／ｍｌのＬＰＳおよび１０単位／ｍｌのＩＦＮｇを含む(フラスコあた
り)２５ｍｌの新たな培地に置きかえる。１７〜２０時間の培養後、細胞の回収
を、フラスコの表面から細胞シートを掻爬することにより実施した。細胞を遠心
分離(１０００ｇで１０分間)により回収し、溶解物を、細胞のペレットに５０ｍ
Ｍトリス−ＨＣｌ(２０℃でｐＨ７.５)、１０％(v／v)グリセロール、０.１％(v
／v)Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、０.１ｍＭジチオスレイトールならびにロイペ
プチン(leupeptin)(２ｍｇ／ｍｌ)、大豆トリプシンインヒビター(１０ｍｇ／ｍ
ｌ)、アプロチニン(５ｍｇ／ｍｌ)およびフェニルメチル−スルホニルフルオラ
イド(５０ｍｇ／ｍｌ)を含むプロテアーゼ阻害剤のカクテルを含む溶液を加える
ことにより調製する。
【０１８７】 本アッセイに関して、２５μｌの基質のカクテル(５０ｍＭトリス−ＨＣｌ(ｐ
Ｈ７.５ at ２０℃)、４００μＭ ＮＡＤＰＨ、２０μＭフラビンアデニンジヌ
クレオチド、２０μＭフラビンモノヌクレオチド、４μＭテトラヒドロバイオプ
テリン、１２μＭ Ｌ−アルギニンおよび０.０２５ｍＣｉのＬ−[３Ｈ] アルギ
ニン)を、テスト化合物の２５μｌの５０ｍＭトリス−ＨＣl溶液を含む９６ウェ
ルフィルタープレート(０.４５μＭ孔径)のウェルに加える。本反応を５０μｌ
の細胞溶解物(上記のように製造した)を加えることにより開始し、室温で１時間
インキュベーションした後に、３ｍＭニトロアルギニンおよび２１ｍＭ ＥＤＴ
Ａの５０μｌ水溶液の添加により終了させる。
【０１８８】 標識Ｌ−シトルリンを標識Ｌ−アルギニンからＤｏｗｅｘ ＡＧ−５０Ｗを用
いて分離した。１５０μｌの２５％水性スラリーのＤｏｗｅｘ ５０Ｗ(Ｎａ＋型
)を、全体を９６ウェルプレート中にろ過した後に、本アッセイに加えた。７５
μｌのろ液を取り出し、固体シンチラントを含む９６ウェルプレートのウェルに
加えた。サンプルの乾燥後、Ｌ−シトルリンをシンチレーションカウンターによ
り定量した。
【０１８９】 典型的な実験において、基礎活性(basal activity)はサンプル７５μｌあたり
３００ｄｐｍであり、これは試薬のコントロールで１９００ｄｐｍまで増加する
。化合物の活性をＩＣ５０(本アッセイにおいて５０％の酵素阻害を与える医薬
物質の濃度)として表し、１０μＭのＩＣ５０(５０％阻害濃度)を与えるアミノ
グアニジンを手順の確認のための標準物質として試験する。化合物を一定の範囲
の濃度で試験し、得られた阻害からＩＣ５０値を計算する。１００μＭで、少な
くとも２５％で酵素を阻害する化合物を活性であると分類し、少なくとも１回再
試験する。
【０１９０】 試験２ 化合物は、また、下記のアッセイにおいて説明され得るように、ヒト型の誘導
一酸化窒素シンターゼに対する活性も示す。
【０１９１】 酵素を、誘導後に、ヒト結腸腺癌細胞株ＤＬＤ１(European Collection of An
imal Cell Cultureから入手−細胞株番号90102540)から調製した。ＤＬＤ１細胞
を１０％ウシ胎児血清、４ｍＭＬ−グルタミンおよび抗生物質(１００単位／ｍ
ｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび０.２５μｇ／
ｍｌのアンフォテリシンＢ)を補ったＲＰＭＩ １６４０培地中で培養する。細胞
を３７℃に維持した３５ｍｌの培地を含む２２５ｃｍ３フラスコ中、５％ＣＯ２ を含む湿雰囲気中で常法通りに増殖させる。
【０１９２】 一酸化窒素シンターゼはインターフェロン−γ(ＩＦＮ−γ)およびインターロ
イキン−１β(ＩＬ−１β)に応答して産生される。コンフルエントのフラスコか
らの培地を除去し、そして２５０単位／ｍｌのＩＬ−１βおよび１０００単位／
ｍｌのＩＦＮ−γを含む(フラスコあたり)２５ｍｌの新たな培地で置きかえる。
１７〜２０時間の培養後、細胞の回収をフラスコの表面から培養培地中へと細胞
単層を掻爬することにより行う。細胞を遠心分離(１０００ｇで１０分間)により
回収し、溶解物を細胞ペレットに５０ｍＭトリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.５, ２０℃)
、１０％(v／v) グリセロール、０.１％(v／v)Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、０.１
ｍＭジチオスレイトールならびにロイペプチン(２μｇ／ｍｌ)、大豆トリプシン
インヒビター(１０μｇ／ｍｌ)、アプロトニン(５μｇ／ｍｌ)およびフェニル−
メチルスルホニルフルオライド(５０μｇ／ｍｌ)を含むプロテアーゼ阻害剤のカ
クテルを含む溶液を加えることにより調製する。
【０１９３】 本アッセイのために、２５μｌの基質のカクテル(５０ｍＭトリス−ＨＣｌ(ｐ
Ｈ７.５)、４００μＭ ＮＡＤＰＨ、２０μＭフラビンアデニンジヌクレオチド
、２０μＭフラビンモノヌクレオチドおよび４μＭテトラヒドロバイオプテリン
)を９６ウェルプレートのウェルに加える。試験化合物を４０μｌの細胞溶解物(
上記のように調製した)とともに加えることにより酵素でプレインキュベートし
、３７℃で１時間インキュベートした後、１０μｌの３０μＭ Ｌ−アルギニン
および５０ｍＭトリス−ＨＣｌ中の０.０２５μＣｉのＬ−[３Ｈ]−アルギニン
を酵素反応を開始させるために加えた。インキュベーションを３７℃でさらに１
時間継続した。反応を３ｍＭニトロアルギニンおよび２１ｍＭ ＥＤＴＡの５０
μｌの水溶液の添加により終了させる。
【０１９４】 標識Ｌ−シトルリンを標識Ｌ−アルギニンから、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ−５０Ｗを
用いて分離する。１２０μｌの２５％水性スラリーのＤｏｗｅｘ ５０Ｗを９６
ウェルフィルタープレート(孔径０.４５μｍ)に加える。これに１２０μｌの終
了用アッセイ混合液を加える。７５μｌのろ液を取り出し、固体シンチラントを
含む９６ウェルのウェルに加える。サンプルの乾燥後、Ｌ−シトルリンをシンチ
レーションカウンターで定量する。
【０１９５】 典型的な実験において、基礎活性は７５μｌのコントロール用試薬のサンプル
あたり３００ｄｐｍであり、これを酵素の存在下で３０００ｄｐｍまで増加する
。化合物の活性はＩＣ５０(本アッセイにおいて５０％酵素阻害を与える薬物の
濃度)として表され、約０.４μＭのＩＣ５０を与えるＬ−ＮＭＭＡを手順の確認
のための標準物質として試験する。一定の範囲の濃度で化合物を試験し、得られ
た阻害からＩＣ５０値を計算する。
【０１９６】 試験により、実施例１〜４６(実施例１８を除く)の化合物は上記の試験の少な
くとも１つにおいて４０μＭのＩＣ５０値を与え、このことはそれらが有用な治
療上の活性を示すと考えられることを示唆している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 ４Ｃ０８４ 31/417 31/417 ４Ｃ０８６ 31/4174 31/4174 ４Ｃ２０６ 31/4196 31/4196 ４Ｈ００６ 31/426 31/426 31/44 31/44 31/4402 31/4402 31/4409 31/4409 31/4412 31/4412 31/445 31/445 31/495 31/495 31/496 31/496 31/5375 31/5375 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 19/02 Ａ６１Ｐ 19/02 19/08 19/08 25/04 25/04 29/00 29/00 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 213/02 Ｃ０７Ｃ 213/02 253/30 253/30 255/54 255/54 255/58 255/58 Ｃ０７Ｄ 211/46 Ｃ０７Ｄ 211/46 213/36 213/36 213/38 213/38 213/64 213/64 233/60 １０３ 233/60 １０３ 233/64 １０５ 233/64 １０５ 249/08 ５０３ 249/08 ５０３ 277/28 277/28 295/08 295/08 Ａ Ｚ 307/52 307/52 333/20 333/20 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デイビッド・チェシャー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド (72)発明者 アントニオ・メテ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド Ｆターム(参考） 4C023 CA04 4C033 AD06 AD17 AD18 AD20 4C037 HA08 HA23 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF24 4C055 AA01 BA01 BA02 BA42 BB02 CA01 CA02 CA06 CA16 CA27 CB04 CB11 DA01 DA06 DA16 DA27 FA11 FA32 4C084 AA02 AA19 BA44 CA59 MA02 NA05 NA14 ZA082 ZA662 ZA962 ZB112 ZB152 ZC202 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA03 BB02 BC07 BC17 BC21 BC38 BC50 BC60 BC73 BC82 GA16 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA08 ZA66 ZA96 ZB11 ZB15 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 AA04 FA21 KA01 KA17 MA01 MA02 MA04 NA05 NA14 ZA08 ZA66 ZA96 ZB11 ZB15 ZC20 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB22 AB26 AC43 AC52 BJ50 BM30 BM71 BM72 BN30 BU32 QN30

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(I) 【化１】 〔式中： ＸおよびＹは、独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
    Ｆ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ＝ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２ま
    たはＮＨＣＨＯを表し； ｍおよびｐは、独立して０、１または２の整数を表し； ＺはＨまたはフッ素を表し； ＶはＯ、Ｓ(Ｏ)ｎまたはＮＲ３を表し； ＷはＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シ
    クロアルキルまたはＯ、ＳおよびＮから選択される１つのヘテロ原子が組み込ま
    れた４〜８員の飽和複素環を表し；これらの任意の基は、所望によりＣ１〜４ア
    ルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ３〜６シクロアルキル
    、ハロゲンまたはフェニルによりさらに置換されており；該フェニル基は、所望
    によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、
    ＣＮまたはＮＯ２から独立して選択される１以上の置換基によりさらに置換され
    ているか； あるいはＷはフェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個の
    ヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香
    族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｏ
    Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ５から独立に選択される１以上の置換基により
    置換されており；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ素
    原子によりさらに置換されており； Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキル
    を表し；該アルキル基は所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ
    、ＮＲ６Ｒ７、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個
    のヘテロ原子を含む５もしくは６員の芳香族のもしくは飽和の複素環で置換され
    ており；該フェニルまたは芳香族複素環は所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキ
    ル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置
    換されており； あるいはＮＲ１Ｒ２は一体となって、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ８から選択さ
    れるさらなる１つのヘテロ原子が組み込まれた４〜８員の飽和アザ環を表し；該
    環は所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＯＨにより置換さ
    れており；該アルキル基はＣ１〜４アルコキシ、ＯＨまたはＮＲ９Ｒ１０により
    置換されており； またはＮＲ１Ｒ２は一体となって、さらに１つのＮ原子が組み込まれた５員の芳
    香族アザ環の部分を表し； Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１〜４アルキ
    ルを表し； Ｒ８はＨまたはＣ１〜６ アルキルを表し；該アルキル基はＣ１〜４アルコキシ
    、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択され
    る１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員の、芳香族のもしくは飽和の複素
    環により置換されており；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲ
    ン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮまたはＮ
    Ｏ２によりさらに置換されており； Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； ｎは０、１または２の整数を表す。〕 の化合物、 または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体。
  2. 【請求項２】 ＶがＯを表す、請求項１に記載の式(I)の化合物。
  3. 【請求項３】 ＸおよびＹが独立してＢｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣ
    Ｎを表す、請求項１または請求項２に記載の式(I)の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｗが所望により置換されていてもよい５または６員の芳香族
    の、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む複素環
    を表す、請求項１〜３のいずれかに記載の式(I)の化合物。
  5. 【請求項５】 置換基Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはＣＨ３である、請
    求項１〜４のいずれかに記載の式(I)の化合物。
  6. 【請求項６】 ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−(メチルアミノ)−１−フェ
    ニルブチル]オキシ]ベンゾニトリル； Ｒ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−ベンゼンブタンアミン； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−４−(１−ピロリジニル)ブチル]オ
    キシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−(４−モルホリニル)−１−フェニルブチル]オ
    キシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[エチル(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−
    フェニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−４−[(３−ピリジニルメチル)アミ
    ノ]ブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−５−イル)エチル
    ]アミノ]−１−フェニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−(１Ｈ−イミダゾール−１−イル)−１−フェニ
    ルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−フェニ
    ルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−(シクロプロピルアミノ)−１−フェニルブチル
    ]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]−１−フェ
    ニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
    ]アミノ]−１−フェニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−４−[[(１Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル
    ]アミノ]−１−フェニルブチル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[４−[[(２−フルオロエチル)アミノ]−１−フェニルブチル]
    オキシ]−ベンゾニトリル； Ｒ−δ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼン
    ブタンアミン； Ｓ−δ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼン
    ブタンアミン； Ｒ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ,４−ジメチル−ベンゼンブタンアミ
    ン； Ｓ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ,４−ジメチル−ベンゼンブタンアミ
    ン； δ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−２−チオフェンブタンアミン
    ； ２−[(４−アミノ−１−フェニルブチル)アミノ]−４−クロロ−ベンゾニトリル
    ； ２−[[１−(３−アミノプロピル)−３−メチルブチル]アミノ]−４−(トリフル
    オロメチル)ベンゾニトリル； ２−[[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フェニルブチル]メチルアミノ]
    エタノール； １−[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フェニルブチル]−４−ピペリジ
    ノール； １−[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−フェニルブチル]ピペラジン； １−[４−(２,５−ジクロロフェノキシ)−４−(２−チエニル)ブチル]−４−メ
    チル−ピペラジン； ４−クロロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(３−チエニル)ブトキシ]−ベンゾ
    ニトリル； ４−クロロ−２−[１−(３−フラニル)−４−(メチルアミノ)ブトキシ]ベンゾニ
    トリル； ２−[４−アミノ−１−(３−フラニル)ブトキシ]−４−クロロベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[１−(２−フラニル)−４−(メチルアミノ)ブトキシ]ベンゾニ
    トリル； ２−[[(１Ｒ)−４−アミノ−１−(１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル)
    ブチル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(２−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾ
    ニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(２−ピリジニル)
    ブトキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[４−(エチルアミノ)−１−(２−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾ
    ニトリル； ２−[４−アミノ−１−(３−ピリジニル)ブトキシ]−４−クロロ−ベンゾニトリ
    ル； ４−クロロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(３−ピリジニル)ブトキシ]−ベン
    ゾニトリル； ４−クロロ−２−[４−(エチルアミノ)−１−(４−ピリジニル)ブトキシ]−ベン
    ゾニトリル； ４−クロロ−２−[４−(メチルアミノ)−１−(４−ピリジニル)ブトキシ]ベンゾ
    ニトリル； ４−クロロ−２−[４−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(４−ピリジニル
    )ブトキシ]ベンゾニトリル； ２−[４−アミノ−１−(２−メトキシ−３−ピリジニル)ブトキシ]−４−クロロ
    −ベンゾニトリル； ２−[４−アミノ−１−(１,２−ジヒドロ−２−オキソ−３−ピリジニル)ブトキ
    シ]−４−クロロベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−４−アミノ−１−(３−フラニル)ブチル]オキシ]−４−クロロ−
    ５−フルオロ−ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−４−(メチル
    アミノ)ブチル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−[４−アミノ−１−(２−チアゾリル)ブトキシ]−４−クロロベンゾニトリル
    ； δ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−チアゾールブタ
    ンアミン； ２−[４−アミノ−１−(１−メチル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−５−イル
    )ブトキシ−４−クロロベンゾニトリル； δ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−１−メチル−１Ｈ−
    １,２,４−トリアゾール−５−ブタンアミン； である、請求項１に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エ
    ナンチオマーまたはラセミ体。
  7. 【請求項７】 医薬としての使用のための、請求項１〜６のいずれかに記載
    の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラ
    セミ体。
  8. 【請求項８】 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合
    した、請求項１〜６のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容さ
    れる塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】 一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患ま
    たは病状の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１〜６のいずれ
    かに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマー
    もしくはラセミ体の使用。
  10. 【請求項１０】 阻害されるのが優勢的に誘導される一酸化窒素シンターゼ
    である、請求項９に記載の使用。
  11. 【請求項１１】 炎症性疾患の処置または予防のための、医薬の製造におけ
    る請求項１〜６のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容される
    その塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
  12. 【請求項１２】 疾患が炎症性腸疾患である、請求項１１に記載の使用。
  13. 【請求項１３】 疾患がリウマチ様関節炎である、請求項１１に記載の使用
    。
  14. 【請求項１４】 疾患が骨関節炎である、請求項１１に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 疼痛の処置または予防のための、医薬の製造における請求
    項１〜６のいずれかに記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩
    、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
  16. 【請求項１６】 炎症性疾患の処置または予防のための、医薬の製造におけ
    る、ＣＯＸ−２阻害剤との組み合わせにおける、請求項１〜６のいずれかに記載
    の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
    ラセミ体の使用。
  17. 【請求項１７】 一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有益であるヒトの疾患
    または病状の処置またはそのリスクの軽減方法であって、請求項１〜６のいずれ
    かにおいて記載の、治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容される
    その塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を、このような疾患または病状を患う
    かまたはリスクが増加しているヒトに投与することを含む方法。
  18. 【請求項１８】 阻害される優勢的に誘導される一酸化窒素シンターゼであ
    る、請求項１７に記載の処置方法。
  19. 【請求項１９】 炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおいて
    該疾患を処置またはリスクを軽減する方法であって、そのヒトに、請求項１〜６
    のいずれかに記載の、治療上有効量の式(I)の化合物、薬学的に許容される塩、
    エナンチオマーまたはラセミ体を投与することを含む方法。
  20. 【請求項２０】 疾患が炎症性腸疾患である、請求項１９に記載の処置方法
    。
  21. 【請求項２１】 疾患がリウマチ様関節炎である、請求項１９に記載の処置
    方法。
  22. 【請求項２２】 疾患が骨関節炎である、請求項１９に記載の処置方法。
  23. 【請求項２３】 疼痛を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおいて該病状
    を処置またはそのリスクを軽減する方法であって、そのヒトに請求項１〜６のい
    ずれかに記載の、治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるそ
    の塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む方法。
  24. 【請求項２４】 炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおいて
    該疾患を処置またはそのリスクを軽減する方法であって、そのヒトに請求項１〜
    ６のいずれかに記載の、治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容さ
    れるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体とＣＯＸ−２阻害剤との組み合わ
    せを投与することを含む方法。
  25. 【請求項２５】 請求項１〜６のいずれかに記載の式(I)の化合物、または
    薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法であっ
    て： (a)式(II) 【化２】 〔式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは請求項１において定義されたものである。〕 の化合物を式(III) 【化３】 〔式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は請求項１において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること；または (b)式(IV) 【化４】 〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１において定義されたものであり、Ｌ１は脱離
    基を表す。〕 の化合物を式(V) 【化５】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＶおよびＷは請求項１において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること；または (c)式(VI) 【化６】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは請求項１において定義されたものであり、Ｌ ２ は脱離基である。〕 の化合物を式(VII) 【化７】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること；または (d)式(II) 【化８】 〔式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは請求項１において定義されたものである。〕 の化合物を式(VIII) 【化９】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは請求項１において定義されたものであり、Ｌ３は
    脱離基である。〕 の化合物と反応させること；または (e)式(IX) 【化１０】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは請求項１において定義されたものであり、Ｇ
    は還元後にＮＲ１Ｒ２に変換される基を表す。〕 の化合物を還元すること； および必要な場合には、得られた式(I)の化合物、または別のその塩を薬学的に
    許容されるその塩に変換すること；または得られた式(I)の化合物をさらなる式(
    I)の化合物に変換すること；および所望により得られた式(I)の化合物をその光
    学異性体に変換すること、 を含む方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0004151D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
AR035700A1 (es) * 2001-05-08 2004-06-23 Astrazeneca Ab Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados
SE0102640D0 (sv) * 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0102641D0 (sv) * 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202280D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202279D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Astrazeneca Ab Novel comppounds
SE0203304D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds
MX2008014450A (es) 2006-05-18 2009-03-09 Mannkind Corp Inhibidores de cinasa intracelular.
DE102006031813B4 (de) * 2006-07-07 2011-04-28 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verwendung basischer Acetophenone als Hemmstoffe von NO-Synthasen
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5144934B1 (ja) 1969-12-09 1976-12-01
JPS52941B1 (ja) 1969-12-09 1977-01-11
US4314081A (en) 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
FR2432500A1 (fr) * 1978-02-24 1980-02-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la benzene propanamine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
KR880007433A (ko) * 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
US4902710A (en) 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
US5320825A (en) 1991-05-01 1994-06-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin reuptake inhibitors for S.P.E.C.T. imaging
EP0576766A1 (en) * 1992-06-29 1994-01-05 Novo Nordisk A/S Propanolamine derivatives, their preparation and use
HN1998000118A (es) 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
HN1998000125A (es) * 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
ES2235475T3 (es) 1998-06-03 2005-07-01 Pfizer Products Inc. 2-aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados como inhibidores de oxido nitrico sintasa.

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