DE60103033T2 - Neue phenylheteroalkylamin-derivate - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylheteroalkylaminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung in der Therapie.
  • Allgemeiner Stand der Technik
  • Stickstoffmonoxid wird in Säugetierzellen aus L-Arginin durch die Einwirkung von spezifischen Stickstoffmonoxidsynthasen (NOS) gebildet. Bei diesen Enzymen unterscheidet man zwei verschiedene Klassen, nämlich die konstitutive NOS (cNOS) und die induzierbare NOS (iNOS). Bis jetzt sind zwei konstitutive NOS und eine induzierbare NOS identifiziert worden. Bei den konstitutiven NOS ist ein Endothel-Enzym (ecNOS) an der Entspannung der glatten Muskulatur und der Regulation des Blutdrucks und der Durchblutung beteiligt, während das neuronale Enzym (ncNOS) als Neurotransmitter dient und an der Regulation von verschiedenen biologischen Funktionen wie Hirnischämie beteiligt sein dürfte. Insbesondere soll die induzierbare NOS an der Pathogenese von Entzündungskrankheiten beteiligt sein. Eine Regulation dieser Enzyme sollte daher beträchtliche Möglichkeiten bei der Behandlung von verschiedensten Krankheitszuständen bieten (J.E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31, 221-230).
  • An der Identifikation von Verbindungen, die als spezifische Hemmer von einer oder mehreren Isoformen des Enzyms Stickstoffmonoxidoxidase dienen, wurde intensiv geforscht. Es wurde auch häufig behauptet, daß solche Verbindungen in der Therapie verwendet werden können.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine Verbindung der Formel (I)
    Figure 00020001
    in der
    • X und Y unabhängig C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, Halogen, CF3, OCF3, CN, C≡CH, S(O)mCH3, S(O)pCF3, NO2 oder NHCHO bedeuten,
    • m und p unabhängig eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
    • Z H oder Fluor bedeutet,
    • V O, S(O)n oder NR3 bedeutet,
    • W C1–4-Alkyl, C2–4-Alkenyl, C2–4-Alkinyl, C3–6-Cycloalkyl oder einen 4- bis 8gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein Heteroatom aus der Gruppe O, S und N beinhaltet, bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls weiter durch C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, C1–4-Alkylthio, C3–6-Cycloalkyl, Halogen oder Phenyl substituiert ist und wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls weiter durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe Halogen, C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, CF3, OCF3, CN oder NO2 ausgewählt sind, substituiert ist,
    • oder W Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, bedeutet, wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe Halogen, C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, OH, CN, NO2 oder NR4R5 ausgewählt sind, substituiert ist, und wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppe gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist,
    • R1 und R2 unabhängig H, C1–4-Alkyl oder C3–6-Cycloalkyl bedeuten, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1–4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, NR6R7, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, und wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls weiter durch Halogen, C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, CF3, OCF3, CN oder NO2 substituiert ist,
    • oder die Gruppe NR1R2 gemeinsam einen 4- bis 8gliedrigen gesättigten Azacyclus bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe O, S oder NR8 beinhaltet, wobei der Ring gegebenenfalls durch C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy oder OH substituiert ist und die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1–4-Alkoxy, OH oder NR9R10 substituiert ist,
    • oder die Gruppe NR1R2 gemeinsam einen Teil eines fünfgliedrigen aromatischen Azacyclus bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres N-Atom beinhaltet,
    • R3 H oder C1–4-Alkyl bedeutet,
    • R4, R5, R6, R7, R9 und R10 unabhängig H oder C1–4-Alkyl bedeuten,
    • R8 H oder C1–6-Alkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1–4-Alkoxy, OH, NR11R12, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls weiter durch Halogen, C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, CF3, OCF3, CN oder NO2 substituiert ist,
    • R11 und R12 unabhängig H oder C1–4-Alkyl bedeuten,
    • n eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate bereitgestellt.
  • Der Vorteil der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate besteht darin, daß sie Hemmer des Enzyms Stickstoffmonoxidsynthase (NOS) sind. Insbesondere besteht der Vorteil der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere und Racemate darin, daß sie Hemmer der induzierbaren Isoform des Enzyms Stickstoffmonoxidsynthase (iNOS) sind.
  • Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder einem ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate bereit.
  • Erfindungsgemäß wird auch eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate zur Verwendung als Arzneimittel bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Leiden, bei denen die Hemmung der Stickstoffmonoxidsynthaseaktivität von Nutzen ist, bereitgestellt.
  • Gemäß einem spezifischeren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen bereitgestellt.
  • Die Verbindungen der vorliegende Erfindung können auch vorteilhaft in Kombination mit einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff, insbesondere in Kombination mit einem selektiven Hemmer der induzierbaren Isoform der Cyclooxygenase (COX-2) verwendet werden. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate in Kombination mit einem COX-2-Hemmer für die Behandlung von Entzündung, entzündlichen Erkrankungen und entzündungsbedingten Zuständen bereitgestellt. Außerdem wird ein Verfahren zur Behandlung von Entzündung, entzündlichen Krankheiten und entzündungsbedingten Störungen bzw. Verringerung der Entzündungsgefährdung bzw. Gefährdung durch entzündliche Erkankung und entzündungsbedingte Störungen bei einem menschlichen Patienten, der an solch einer Erkrankung oder Störung leidet oder davon gefährdet ist, bereitgestellt, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem menschlichen Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Enantiomers oder Racemats in Kombination mit einem COX-2-Hemmer verabreicht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet V O. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet V S.
  • In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten X und Y unabhängig Br, Cl, CH3, CF3 oder CN. Besonders bevorzugt bedeutet X Cl oder CF3. Ebenfalls besonders bevorzugt bedeutet Y Cl, CN oder CF3.
  • W bedeutet vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind. Bei einzelnen Beispielen bedeutet W Thienyl, Furyl, Imidazolyl, Pyridyl, Thiazolyl oder Triazolyl.
  • R1 und R2 bedeuten vorzugsweise unabhängig H oder C1–4-Alkyl, das gegebenenfalls durch C1–4-Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist. Stärker bevorzugt bedeuten R1 und R2 unabhängig H oder Methyl.
  • Zu besonderen erfindungsgemäßen Verbindungen zählen:
    4-Chlor-2-[[(1R)-4-(methylamino)-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril,
    R-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methylbenzolbutanamin,
    4-Chlor-2-[[(1R)-1-phenyl-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]oxy]benzonitril;
    4-Chlor-2-[[(1R)-4-(4-morpholinyl)-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril;
    4-Chlor-2-[[(1R)-4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril;
    4-Chlor-2-[[(1R)-1-phenyl-4-[(3-pyridinylmethyl)amino]butyl]oxy]benzonitril;
    4-Chlor-2-[[(1R)-4-[[2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl]amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril;
    4-Chlor-2-[[(1R)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril;
    4-Chlor-2-[[(1R)-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril;
    4-Chlor-2-[[(1R)-4-(cyclopropylamino)-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril;
    4-Chlor-2-[[(1R)-4-[(3-hydroxypropyl)amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril;
    4-Chlor-2-[[(1R)-4-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril;
    4-Chlor-2-[[(1R)-4-[[(1S)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril;
    4-Chlor-2-[4-[[(2-fluorethyl]amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril;
    R-δ-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-fluor-N-methylbenzolbutanamin,
    S-δ-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-fluor-N-methylbenzolbutanamin,
    R-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N,4-dimethylbenzolbutanamin,
    S-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N,4-dimethylbenzolbutanamin,
    δ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methyl-2-thiophenbutanamin,
    2-[(4-Amino-1-phenylbutyl)amino]-4-chlorbenzonitril,
    2-[[1-(3-Aminopropyl)-3-methylbutyl]amino]-4-(trifluormethyl)benzonitril,
    2-[[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-phenylbutyl]methylamino]ethanol,
    1-[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-phenylbutyl]-4-piperidinol,
    1-[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-phenylbutyl]piperazin,
    1-[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-(2-thienyl)butyl]-4-methylpiperazin,
    4-Chlor-2-[4-(methylamino)-1-(3-thienyl)butoxy]benzonitril,
    4-Chlor-2-[1-(3-furanyl)-4-(methylamino)butoxy]benzonitril,
    2-[4-Amino-1-(3-furanyl)butoxy]-4-chlorbenzonitril,
    4-Chlor-2-[1-(2-furanyl)-4-(methylamino)butoxy]benzonitril,
    2-[[(1R)-4-Amino-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-butyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril,
    4-Chlor-2-[4-(methylamino)-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitril,
    4-Chlor-5-fluor-2-[4-(methylamino)-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitril,
    4-Chlor-2-[4-(ethylamino)-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitril,
    2-[4-Amino-1-(3-pyridinyl)butoxy]-4-chlorbenzonitril,
    4-Chlor-2-[4-(methylamino)-1-(3-pyridinyl)butoxy]benzonitril,
    4-Chlor-2-[4-(ethylamino)-1-(4-pyridinyl)butoxy]benzonitril,
    4-Chlor-2-[4-(methylamino)-1-(4-pyridinyl)butoxy]benzonitril,
    4-Chlor-2-[4-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(4-pyridinyl)butoxy]benzonitril,
    2-[4-Amino-1-(2-methoxy-3-pyridinyl)butoxy]-4-chlorbenzonitril,
    2-[4-Amino-1-(1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinyl)butoxy]-4-chlorbenzonitril,
    2-[[(1R)-4-Amino-1-(3-furanyl)butyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril,
    4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-1-(3-furanyl)-4-(methylamino)butyl]oxy]benzonitril,
    2-[4-Amino-1-(2-thiazolyl)butoxy]-4-chlorbenzonitril,
    δ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-2-thiazolbutanamin,
    2-[4-Amino-1-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-butoxy-4-chlorbenzonitril,
    δ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-butanamin und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate.
  • Falls nicht anders erwähnt, bedeutet der Ausdruck "C1–4- Alkyl" im vorliegenden Zusammenhang eine gerade- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu diesen Gruppen zählen zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Pmpyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl und t-Butyl.
  • Der Ausdruck "C1–6-Alkyl" ist dementsprechend zu interpretieren.
  • Falls nicht anders erwähnt, bedeutet der Ausdruck "C3–6-Cycloalkyl" im vorliegenden Zusammenhang eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Zu diesen Gruppen zählen zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Falls nicht anders erwähnt, bedeutet der Ausdruck "C2–4-alkenyl" im vorliegenden Zusammenhang eine gerade- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung beinhaltet. Zu diesen Gruppen zählen zum Beispiel Ethenyl, Propenyl und Butenyl.
  • Falls nicht anders erwähnt, bedeutet der Ausdruck "C2–4-alkinyl" im vorliegenden Zusammenhang eine gerade- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung beinhaltet. Zu diesen Gruppen zählen zum Beispiel Ethinyl, Propinyl und Butinyl.
  • Falls nicht anders erwähnt, bedeutet der Ausdruck "C1–4-Alkoxy" im vorliegenden Zusammenhang eine gerade- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu diesen Gruppen zählen zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy und t-Butoxy.
  • Der Ausdruck "C1–4-Alkylthio" ist dementsprechend zu interpretieren.
  • Falls nicht anders erwähnt, bedeutet der Ausdruck "Halogen" im vorliegenden Zusammenhang Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Zu Beispielen für einen vier- bis achtgliedrigen gesättigten Azacyclus, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe O, S und N beinhaltet, zählen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Perhydroazepin.
  • Zu Beispielen für einen vier- bis achtgliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein Heteroatom aus der Reihe O, S und N beinhaltet, zählen Pyrrolidin, Piperidin, Tetrahydrofuran und Perhydroazepin.
  • Zu Beispielen für einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, zählen Furan, Thiophen, Pyridin, Thiazol, Imidazol, Oxazol, Triazol, Oxadiazol, Thiadiazol und Pyrimidin.
  • Zu Beispielen für einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, zählen Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Piperidin und Piperazin.
  • Zu Beispielen für einen Rest "C1–4-Alkyl oder C1–4-Alkoxy, der gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist", zählen CF3, CF3CF2, CF3CH2, CH2FCH2, CH3CF2, CF3CH2CH2, OCF3 und OCH2CF3.
  • Zu Beispielen für einen fünfgliedrigen aromatischen Azacyclus, der gegebenenfalls ein weiteres N-Atom beinhaltet, zählen Pyrrol und Imidazol.
  • Erfindungsgemäß wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man
    • (a) eine Verbindung der Formel (II),
      Figure 00110001
      in der X, Y, V und Z wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III),
      Figure 00110002
      in der W, R1 und R2 wie in Formel (I) definiert sind, umsetzt oder
    • (b) eine Verbindung der Formel (IV),
      Figure 00110003
      in der X, Y und Z wie in Formel (I) definiert sind und L1 eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (V),
      Figure 00120001
      in der R1, R2, V und W wie in Formel (I) definiert sind, umsetzt oder
    • (c) eine Verbindung der Formel (VI),
      Figure 00120002
      in der X, Y, V, W und Z wie in Formel (I) definiert sind und L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VII), HNR1R2 (VII)in der R1 und R2 wie in Formel (I) definiert sind, umsetzt oder
    • (d) eine Verbindung der Formel (II)
      Figure 00120003
      in der X, Y, V und Z wie in Formel (I) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII),
      Figure 00130001
      in der R1, R2 und W wie in Formel (I) definiert sind und L3 eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt oder
    • (e) eine Verbindung der Formel (IX),
      Figure 00130002
    in der X, Y, V, W und Z wie in Formel (I) definiert sind und G eine Gruppe bedeutet, die bei Reduktion in eine NR1R2-Gruppe umgewandelt wird, reduziert,
    und erforderlichenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein anderes ihrer Salze in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze umwandelt oder die erhaltene Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) umwandelt und, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung der Formel (I) in eines ihrer optischen Isomere umwandelt.
  • Bei dem Verfahren (a) werden die Reaktionspartner (II) und (III) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran zum Beispiel unter Mitsunobu-Bedingungen miteinander gekoppelt. Die Reaktionspartner werden also zum Beispiel mit einem Phosphinderivat und einem Azoderivat bei einer geeigneten Temperatur, im allgemeinen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, behandelt. Zu geeigneten Phosphin derivaten zählen Triphenylphosphin und Tributylphosphin. Zu geeigneten Azoderivaten zählen Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat und 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin.
  • Bei dem Verfahren (b) wird die Reaktion dadurch durchgeführt, daß man ein Nukleophil der Formel (V) mit einem Elektrophil der Formel (IV) in einem inerten Lösungsmittel behandelt. Zu geeigneten Abgangsgruppen L1 zählen Halogenide, insbesondere Fluoride. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer nichtnukleophilen Base wie Natriumhydrid durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel N-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Die Reaktion in dem Verfahren (b) kann jedoch auch mit einer geeigneten Palladiumquelle, wie Palladium-(II)-acetat in Gegenwart eines geeigneten Phosphinliganden wie BINAP durchgeführt werden.
  • Bei dem Verfahren (c) wird die Aminierung dadurch durchgeführt, daß man eine Verbindung der Formel (VI) mit einem Amin (VII) in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Zu geeigneten Abgangsgruppen L2 zählen Sulfonat, Trifluorsulfonat, Tosylat und Halogenide aus der Gruppe Chlorid, Bromid oder Iodid. Bei dem Nukleophil kann es sich um ein primäres oder sekundäres Amin in Gegenwart einer Base handeln. Bei dieser Base kann es sich entweder um einen Überschuß des Amin-Nukleophils oder um einen Zusatz zu dem Ansatz handeln. Mögliche basische Zusätze sind Metallcarbonat, insbesondere Alkalimetallcarbonate, Metalloxide und -hydroxide, sowie tertiäre Aminbasen. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Acetonitril, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und C1–4- Alkohole.
  • Bei dem Verfahren (d) wird die Reaktion dadurch durchgeführt, daß man ein Nukleophil der Formel (II) mit einem Elektrophil der Formel (VIII) in einem inerten Lösungsmittel behandelt. Zu geeigneten Abgangsgruppen L3 zählen Halogenide, insbesondere Chlorid oder Bromid. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer nichtnukleophilen Base wie Natriumhydrid durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel N-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetrahydrofuran und Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Bei dem Verfahren (e) bedeutet G vorzugsweise eine Azido-Gruppe (N3). Die erforderliche Reduktion kann dann erfolgreich dadurch durchgeführt werden, daß man eine Verbindung der Formel (IX) mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Sn (II) oder Triphenylphosphin behandelt. Bei dem Reduktionsmittel handelt es sich vorzugsweise um Triphenylphosphin, und die Reduktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran durchgeführt.
  • Dem Fachmann wird klar, daß es bei den genannten Verfahren wünschenswert oder erforderlich sein kann, eine Amin-, Hydroxyl- oder sonstige gegebenenfalls reaktionsfähige Gruppe zu schützen. Geeignete Schutzgruppen und Einzelheiten von Verfahren zum Hinzufügen und Entfernen solcher Gruppen können dem Standardwerk "Protecting Groups in Organic Synthesis" [Schutzgruppen in der organischen Synthese], 2. Ausgabe (1991) von Greene und Wuts entnommen werden. Bei der bevorzugten Ausführungsform werden Amingruppen als Carbamatderivate, zum Beispiel als t-Butyloxycarbamate, geschützt. Verbindungen der Formel (I), in der R1 H bedeutet, lassen sich also bequem durch Entfernen einer Carbamatschutzgruppe aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (I), in der R1 eine Carbamatgruppe, insbesondere eine t-Butyloxycarbamatgruppe, bedeutet, herstellen. Die Entfernung der Carbamatgruppe läßt sich bequem mit Chlorwasserstoff in Dioxan bewerkstelligen.
  • Die vorliegende Erfindung beinhaltet Verbindungen der Formel (I) in Form von Salzen, insbesondere Säureadditionssalzen. Zu geeigneten Salzen zählen solche, die sowohl mit organischen als auch anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Säureadditionssalze sind üblicherweise pharmazeutisch annehmbar, obwohl auch Salze von pharmazeutisch nicht unbedenklichen Säuren bei der Herstellung und Reinigung der jeweiligen Verbindung von Nutzen sein können. Zu bevorzugten Salzen zählen also diejenigen, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure gebildet werden.
  • Salze von Verbindungen der Formel (I) können dadurch gebildet werden, daß man die freie Base oder eines ihrer Salze, Enantiomere oder Racemate mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure umsetzt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, zum Beispiel Wasser, Dioxan, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, oder einer Lösungsmittelmischung, das bzw. die im Vakuum oder durch Gefriertrocknung entfernt werden kann, durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch ein metathetisches Verfahren sein oder an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt werden.
  • Bestimmte neue Zwischenprodukte der Formeln (III), (V), (VI), (VIII) und (IX) bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Verbindungen der Formel (III) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (X),
    Figure 00170001
    in der R1 und R2 wie in Formel (I) definiert sind, mit einem metallorganischen Derivat W-M, wobei W wie in Formel (I) definiert ist und M einen Metallrest wie Lithium oder Magnesiumhalogenid bedeutet oder M einen Silylrest wie SiMe3 bedeutet, umsetzt.
  • Verbindungen der Formel (IX) können folgendermaßen hergestellt werden:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) wie oben definiert mit einer Verbindung der Formel (XI)
      Figure 00170002
      wobei W und G wie oben definiert sind, oder
    • (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) wie oben definiert mit einer Verbindung der Formel (XII),
      Figure 00170003
      wobei V, W und G wie oben definiert sind.
  • Verbindungen der Formeln (II), (IV), (VII), (X), (XI) und (XII) sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Einige dieser Verfahren werden in den hier beschriebenen Beispielen erläutert. Weitere geeignete Verfahren sind für den Fachmann leicht ersichtlich.
  • Zwischenverbindungen können als solche oder in geschützter Form verwendet werden. Schutzgruppen und Einzelheiten für Verfahren zu ihrer Entfernung können dem Standardwerk "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe (1991) von Greene und Wuts entnommen werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Zwischenverbindungen lassen sich nach Standardverfahren aus ihren Reaktionsmischungen isolieren und gegebenenfalls weiter auf reinigen.
  • Die Verbindungen der Formel I können in enantiomeren Formen vorliegen. Der Erfindungsumfang erstreckt sich daher auf alle Enantiomere, Diastereomere, Racemate und deren Mischungen. Die verschiedenen optischen Isomere lassen sich durch Trennen einer racemischen Mischung der Verbindungen nach traditionellen Techniken, zum Beispiel fraktionierte Kristallisation oder HPLC, isolieren.
  • Zwischenprodukte können auch in enantiomeren Formen vorliegen und als auf gereinigte Enantiomere, Diastereomere, Racemate oder Mischungen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere und Racemate sind deshalb nutzbringend, weil sie über eine pharmakoligische Wirksamkeit bei Tieren verfügen. Insbesondere wirken die Verbindungen als Hemmer des Enzyms Stickstoffmonoxidsynthase. Genauer handelt es sich um Hemmer der induzierbaren Isoform des Enzyms Stickstoffmonoxidsynthase, und deshalb kann angenommen werden, daß sie sich für Therapiezwecke, zum Beispiel als entzündungshemmende Mittel, eignen. Eventuell eignen sie sich auch als Hemmer der neuronalen Isoform des Enzyms Stickstoffmonoxidsynthase.
  • Die Verbindungen und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere und Racemate sind für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Leiden, bei denen die Produktion oder Überproduktion der Stickstoffmonoxidsynthase eine Rolle spielt, indiziert. Insbesondere sind die Verbindungen für die Behandlung von entzündlichen Störungen bei Säugetieren, darunter auch dem Menschen, indiziert.
  • Insbesondere können folgende Beschwerden genannt werden:
    Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Gichtarthritis sowie weitere Arthriden, Gelenksentzündungen;
    Ekzem, Schuppenflechte, Dermatitis oder weitere entzündliche Hautbeschwerden wie Sonnenbrand;
    entzündliche Augenbeschwerden, darunter Uveitis, Glaukom und Konjunktivitis;
    mit Entzündung einhergehende Lungenerkrankungen, zum Beispiel Asthma, Bronchitis, chronischobstruktive Lungenerkrankung, Vogelzüchterlunge, Drescherkrankheit, akute Atemwegserkrankung;
    Bakteriämie, Endotoxämie (septischer Schock), aphthöse Geschwüre, Zahnfleischentzündung, Fieber, Schmerzen, Meningitis und Pankreatitis;
    Beschwerden des Magen-Darm-Trakts, darunter Reizdarm, Morbus Crohn, chronisch-atrophische Gastritis, Gastritis varialoforme, ulzerative Colitis, Zöliakie, Enteritis regionalis, Ulcus pepticum, Reizdarm, Refluxösophagitis, Schädigung des Magen-Darm-Trakts aufgrund von Infektionen durch zum Beispiel Helicobacter pylori, oder von Behandlungen mit nichtsteroidartigen entzündungshemmenden Arzneimittelwirkstoffen;
    sowie weitere mit Entzündung einhergehende Beschwerden.
  • Die Verbindungen werden sich auch bei der Behandlung und Linderung von akuten Schmerzen oder anhaltenden entzündungsbedingten Schmerzen oder Neuropathie oder Schmerzen zentralen Ursprungs eignen.
  • Uns interessieren besonders die Beschwerden Reizdarm, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, chronischobstruktive Lungenerkrankung und Schmerzen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere und Racemate können auch bei der Behandlung oder Prophylaxe von anderen Krankheiten oder Beschwerden als den oben genannten von Nutzen sein. Zum Beispiel können die Verbindungen bei der Behandlung von folgendem von Nutzen sein: Atherosklerose, Mukoviszidose, durch septischen und/oder toxischen Schock bedingter Hypotonus, Behandlung von Funktionsstörungen des Immunsystems, als Hilfsstoff bei der kurzfristigen Immunsuppression bei der Organtransplantationstherapie, Beeinflussung des Eintritts von Zuckerkrankheit, Aufrechterhaltung der Pankreasfunktion bei Zuckerkrankheit, Behandlung von mit Diabetes einhergehenden Gefäßkomplikationen sowie bei der gemeinsamen Therapie mit Cytokinen, zum Beispiel TNF oder Interleukinen.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch bei der Behandlung von folgenden von Nutzen sein: Sauerstoffnot, zum Beispiel bei Herzstillstand und Schlaganfall, neurodegenerative Störungen, darunter Nervendegeneration und/oder Nervennekrose bei Krankheiten wie Ischämie, Sauerstoffnot, Hypoglykämie, Epilepsie, sowie externen Wunden (wie Rückenmarks- und Kopfverletzungen), Sauerstoffüberdruckkrämpfe und -vergiftungen, Demenz, z.B. präsenile Demenz, Morbus Alzheimer und Demenz in Verbindung mit AIDS, Sydenham-Chorea, Morbus Parkinson, Tourette-Syndrom, Morbus Huntington, amyotrophische Lateralsklerose, multiple Sklerose, Korsakoff-Syndrom, mit Gehirngefäßstörung einhergehender Schwachsinn, Schlafstörungen, Schizophrenie, Depression, Schmerzen, Autismus, Winter-Blues, Jet-Lag, Depressionen oder andere mit prämenstruellem Spannungssyndrom einhergehende Symptome, Angstzustände und septischer Schock. Von Verbindungen der Formel (I) kann auch erwartet werden, daß sie bei der Vorbeugung und Umkehr von Drogenabhängigkeit oder -toleranz, wie Toleranz gegenüber Opiaten und Diazepinen, bei der Behandlung von Drogenabhängigkeit, bei der Behandlung von Migräne und anderen vaskulären Kopfschmerzen, neurogenen Entzündungen, bei der Behandlung von Störungen der Beweglichkeit des Magen-Darm-Trakts, Krebs und bei der Geburtseinleitung von Nutzen sind.
  • Von besonderem Interesse für uns sind die Beschwerden Schlaganfall, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, mutiple Sklerose, Schizophrenie, Migräne, Krebs, septischer Schock und Schmerzen.
  • Es wird erwartet, daß die Prophylaxe für die Behandlung von Patienten, bei denen bereits ein Anfall aufgetreten ist oder bei denen angenommen wird, daß sie auf eine andere Weise von der jeweiligen Krankheit oder Beschwerde verstärkt gefährdet sind, von besonderer Bedeutung sein wird. Zu den Patienten, bei denen die Gefahr besteht, daß eine bestimmte Krankheit oder Beschwerde auftritt, zählen im allgemeinen solche, bei denen die Krankheit oder Beschwerde bereits in der Familie aufgetreten ist oder solche, bei denen eine genetische Untersuchung bzw. ein genetisches Screening ergeben hat, daß sie für das Auftreten dieser Krankheit oder Beschwerde besonders anfällig sind.
  • Die verabreichte Dosierung bei den obengenannten therapeutischen Indikationen hängt natürlich von der verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg und der erwünschten Behandlung ab. Im allgemeinen erzielt man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn die Verbindungen in einer Dosierung von 1 mg bis 2000 mg der festen Form pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate können alleine oder in Form von entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, in dem die Verbindung oder das Derivat in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt, verwendet werden. Die Verabreichung kann enteral (darunter oral, sublingual oder rektal), intranasal, intravenös, topisch oder auf anderen parenteralen Wegen erfolgen, ist jedoch nicht darauf beschränkt. Traditionelle Vorgehensweisen für die Auswahl und Herstellung von geeigneten pharmazeutischen Präparaten sind zum Beispiel in "Pharmaceuticals – The Science of Dosage Form Designs" [Pharmazeutika – Die Wissenschaft der Arzneiformen], M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988, beschrieben. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt vorzugsweise weniger als 80% und stärker bevorzugt weniger als 50% einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren zur Herstellung solch einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem die Bestandteile vermischt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate können vorteilhaft auch in Kombination mit einem COX-2-Hemmer verwendet werden. Besonders bevorzugte COX-2-Hemmer sind Celecoxib und MK-966. Der NOS-Hemmer und der COX-2-Hemmer können entweder gemeinsam innerhalb der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden und so in Einzeldosisform verabreicht werden, oder jede Komponente kann einzeln formuliert werden, sodaß getrennte Dosierungen gleichzeitig oder der Reihe nach verabreicht werden können.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt:
  • Beispiel 1
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-4-(methylamino-1-phenylbutyl]oxy]benzonitrilethandioat
  • a) S-α-(3-Chlorpropyl)benzolmethanol
  • Eine Lösung von (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (2 ml, 1 M-Lösung in Toluol) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei 0°C mit Boran (24 ml einer 1 M-Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt. Im Verlauf von 30 Minuten wurde mit γ-Chlorbutyrophenon (7,38 g) in Tetrahydrofuran (45 ml) versetzt, und die erhaltene Lösung wurde 1 h bei 0°C und 18 h bei 20°C gerührt. Man versetzte mit Methanol (25 ml) und ließ den Ansatz 15 Minuten lang rühren. Es wurde eingedampft, in Methanol wieder aufgelöst und nochmals im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch an Silika gereinigt, wobei mit Hexan-Diethylether (4:1) eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung als farbloses Öl erhielt (6,94 g).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,37–7,26 (5H, m), 4,74–4,70 (1H, m), 3,57 (2H, t), 1,96–1,78 (4H, m).
  • b) 4-Chlor-2-[[(1R)-4-chlor-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril
  • Eine Lösung von Triphenylphosphin (2,81 g), 4-Chlor-2-hydroxybenzonitril (1,49 g) und das Produkt in Schritt (a) (1,79 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) und Toluol (60 ml) wurden bei 0°C tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (1,86 g) versetzt und 4 h bei 0°C und 18 h lang bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde chromatographisch an Silika gereinigt, wobei mit Hexan-Diethylether (4:1) eluiert wurde, wodurch man die Titelverbindung als farbloses Öl erhielt (2,80 g).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,46 (1H, d), 7,39–7,31 (5H, m), 6,93 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 5,25–5,21 (1H, m), 3,63-3,57 (2H, m), 2,23–1,92 (4H, m).
  • c) 4-Chlor-2-[[(1R)-4-iod-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (2,80 g) und Natriumiodid (20 g) in Aceton (100 ml) wurden 20 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Es wurde filtriert, eingedampft, in Wasser (50 ml) gelöst und mit Essigester extrahiert (dreimal). Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung erhielt. (3,22 g).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,46 (1H, d), 7,42–7,30 (5H, m), 6,93 (1H, dd), 6,76 (1H, d), 5,23–5,19 (1H, m), 3,25-3,21 (2H, m), 2,21–1,93 (4H, m).
  • d) 4-Chlor-2-[[(1R)-4-(methylaminino)-1-phenylbutyl]benzonitrilethandioat
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (c) (286 mg) in 40%igem wäßrigen Methylamin (1 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 6 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit Essigester extrahiert (dreimal). Die vereinigten organischen Extrakte wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem Öl eingedampft. Eine Lösung dieses Amins in Methanol (10 ml) wurde mit einer Lösung von Oxalsäure (57 mg) in Methanol versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Essigester verrieben. Der Feststoff wurde gewonnen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (110 mg). Fp. 167–169°C.
    • MS-APCI + ve m/z 315 ([M+H]+)
    • 1H-NMR 300 MHz (D6-DMSO) 7,76 (1H, d), 7,44–7,29 (5H, m), 7,22 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 5,74 (1H, t), 2,97 (2H, t), 2,52 (3H, s), 2,11–1,86 (2H, m), 1,81–1,60 (2H, m).
  • Beispiel 2
  • R-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methylbenzolbutanaminethandioat
  • a) 1,4-Dichlor-2-[[(1R)-4-chlor-1-phenylbutyl]oxy]benzol
  • Ausgehend von 2,5-Dichlorphenol und dem Produkt aus Beispiel 1(a) erhielt man nach der in Beispiel 1, Schritt (b) beschriebenen Vorgehensweise Produkt 2 (a).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,39–7,19 (6H, m), 6,81 (1H, dd), 6,69 (1H, d), 5,19–5,15 (1H, m), 3,63–3,58 (2H, m), 2,19–1,91 (4H, m).
  • b) 1,4-Dichlor-2-[[(1R)-4-iod-1-phenylbutyl]oxy]benzol
  • Das Produkt aus Beispiel 2(a) wurde nach der in Beispiel 1, Schritt (c) beschriebenen Vorgehensweise in die Verbindung von Beispiel 2(b) umgewandelt.
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,39–7,23 (6H, m), 6,81 (1H, dd), 6,69 (1H, d), 5,17–5,14 (1H, m), 3,24 (2H, t), 2,17-1,94 (4H, m).
  • c) R-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methylbenzolbutanaminethandioat
  • Das Produkt aus Beispiel 2(b) wurde nach der in Beispiel 1, Schritt (d) beschriebenen Vorgehensweise in die Titelverbindung umgewandelt.
    • Fp. 167–169°C.
    • MS-APCI + ve m/z 324 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,77 (1H, d), 7,44–7,29 (5H, m), 7,21 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 5,74 (1H, t), 2,96 (2H, t), 2,52 (3H, s), 2,11–1,86 (2H, m), 1,81–1,60 (2H, m).
  • Beispiel 3
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-1-phenyl-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]oxy]benzonitrilethandioat
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (c) (200 mg) und Pyrrolidin (0,15 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 2 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser und wäßrigem Kaliumcarbonat gelöst und mit Essigester extrahiert (dreimal). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Öl eingedampft. Eine Lösung dieses Amins in Isopropanol (3 ml) wurde mit einer Lösung von Oxalsäure (44 mg) in Methanol (0,3 ml) versetzt. Die sich beim Abkühlen bildenden Kristalle wurden gewonnen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (163 mg).
    • Fp. 157–158°C.
    • MS-APCI + ve m/z 355 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,57 (1H, d), 7,45–7,27 (5H, m), 7,23 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 5,72 (1H, dt), 3,28-3,10 (6H, m), 2,08–1,62 (8H, m).
  • Beispiel 4
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-4-(4-morpholinyl)-1-phenylbutyl]oxy]- benzonitrilethandioat
    • wurde unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (c) und Morpholin nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 hergestellt.
    • Fp. 155–156°C.
    • MS-APCI + ve m/z 371 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,77 (1H, d), 7,44–7,27 (5H, m), 7,24 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 5,71 (1H, dt), 3,78-3,63 (4H, m), 2,87 (6H, s), 2,09–1,04 (4H, m).
  • Beispiel 5
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitrilhydrochlorid
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (c) (200 mg) und 2-(Ethylamino)ethanol (163 mg, 0,14 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 2 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser und wäßrigem Kaliumcarbonat gelöst und mit Essigester extrahiert (dreimal). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und zu einem Öl eingedampft. Eine Lösung dieses Amins in Diethylether-Dichlormethan wurde mit einer 1 M-Lösung von Chlorwasserstoff in Diethylether versetzt. Die gebildeten Kristalle wurde gewonnen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (65 mg).
    • Fp. 141–144°C.
    • MS-APCI + ve m/z 373 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 9,85 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,46–7,26 (6H, m), 7,13 (1H, dd), 5,78–5,73 (1H, m), 5,34 (1H, s), 3,73 (2H, s), 3,43–3,07 (6H, m), 2,10-1,69 (4H, m), 1,20 (3H, t).
  • Beispiel 6
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-1-phenyl-4-[(3-pyridinylmethyl)amino]butyl]oxy]benzonitrilethandioat
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (c) und 3-Pyridinmethanamin hergestellt.
    • Fp. 188–189°C.
    • MS-APCI + ve m/z 392 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 8,64 (1H, s), 8,57 (1H, s), 7,87 (1H, d), 7,75–7,73 (1H, m), 7,41–7,37 (5H, m), 7,31 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,11 (1H, d), 5,71 (1H, s), 4,13 (2H, s), 3,00 (2H, s), 2,12–1, 62 (4H, m).
  • Beispiel 7
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-4-[[2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl]amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitrilethandioat
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (c) und Histamin hergestellt.
    • Fp. 182–183°C.
    • MS-APCI + ve m/z 395 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,89 (1H, s), 7,77 (1H, d), 7,45–7,26 (6H, m), 7,12 (1H, dd), 7,04 (1H, s), 5,57 (1H, t), 3,15 (2H, t), 3,03 (2H, t), 2,86 (2H, t), 2,13–1,65 (4H, m).
  • Beispiel 8
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-phenylbutyl]oxy]benzonitrilethandioat
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (c) und Imidazol hergestellt.
    • Fp. 133–134°C.
    • MS-APCI + ve m/z 352 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 8,40 (1H, s), 7,76 (1H, d), 7,46 (1H, s), 7,41–7,36 (4H, m), 7,32–7,28 (2H, m), 7,23 (1H, d), 7,12 (1H, dd), 5,71 (1H, t), 4,17 (2H, t), 2,00–1,73 (4H, m).
  • Beispiel 9
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitrilethandioat
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (c) und Ethanolamin hergestellt.
    • Fp. 158–159°C.
    • MS-APCI + ve m/z 345 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,77 (1H, d), 7,44–7,40 (4H, m), 7,37–7,27 (2H, m), 7,13 (1H, dd), 5,76–5,72 (1H, t), 3,64–3,60 (2H, t), 3,01–2,93 (4H, m), 2,10–1,90 (2H, m), 1,87–1,63 (2H, m).
  • Beispiel 10
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-4-(cyclopropylamino)-1-phenylbutyl]oxy]benzonitrilethandioat
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (c) und Cyclopropylamin hergestellt.
    • Fp. 173–174°C.
    • MS-APCI + ve m/z 341 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,77 (1H, d), 7,44–7,37 (4H, m), 7,34–7,27 (2H, m), 7,13 (1H, dd), 5,77–5,73 (1H, t), 3,07–3,02 (2H, t), 2,63–2,57 (1H, m), 2,07–1,89 (2H, m), 1,78–1,61 (2H, m), 0,76–0,65 (4H, m).
  • Beispiel 11
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-4-[(3-hydroxypropyl)amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitrilethandioat
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (c) und 3-Amino-1-propanol hergestellt.
    • Fp. 111–112°C.
    • MS-APCI + ve m/z 359 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,76 (1H, d), 7,42–7,38 (4H, m), 7,33–7,27 (2H, m), 7,13 (1H, dd), 5,74 (1H, t), 3,48–3,44 (2H, m), 2,98–2,89 (4H, m), 2,04–1,93 (2H, m), 1,80–1,60 (4H, m).
  • Beispiel 12
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-4-[[(1R)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitrilethandioat
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (c) und (R)-2-Amino-1-propanol hergestellt.
    • Fp. 163–164°C.
    • MS-APCI + ve m/z 359 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,77 (1H, d), 7,44–7,41 (4H, m), 7,38–7,27 (2H, m), 7,13 (1H, dd), 5,75 (1H, t), 3,63–3,58 (1H, m), 3,47–3,42 (1H, m), 3,18–3,13 (1H, m), 2,98 (2H, t), 2,07–1,87 (2H, m), 1,77–1,64 (2H, m), 1,15 (3H, d).
  • Beispiel 13
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-4-[[(1S)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitrilethandioat
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (c) und (S)-2-Amino-1-propanol hergestellt.
    • Fp. 186–187°C.
    • MS-APCI + ve m/z 359 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,77 (1H, d), 7,44–7,41 (4H, m), 7,38–7,27 (2H, m), 7,13 (1H, dd), 5,75 (1H, t), 3,63–3,58 (1H, m), 3,48–3,42 (1H, m), 3,19–3,13 (1H, m), 3,00–2,96 (2H, m), 2,08–1,87 (2H, m), 1,77–1,70 (2H, m), 1,15 (3H, d).
  • Beispiel 14
  • 4-Chlor-2-[4-[[(2-fluorethyl)amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitrilethandioat
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3 unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 1, Schritt (c) und 2-Fluorethylamin hergestellt.
    • Fp. 179–180°C.
    • MS-APCI + ve m/z 347 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,77 (1H, d), 7,44–7,27 (6H, m), 7,13 (1H, dd), 5,74 (1H, t), 4,75 (1H, t), 4,59 (1H, t), 3,28 (1H, t), 3,19 (1H, t), 3,01 (2H, t), 2,07–1,89 (2H, m), 1,80–1,63 (2H, m).
  • Beispiel 15
  • R-δ-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-fluor-N-methylbenzolbutanamin
  • a) 1,4-Dichlor-2-[[(1R)-4-chlor-1-(4-fluorphenyl)butyl]oxy]benzol
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Schritt (b), mit S-α-(3-Chlorpropyl)-4-fluorbenzolmethanol und 2,5-Dichlorphenol hergestellt.
    • 1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,36–7,23 (3H, m), 7,09–6,99 (2H, m), 6,82 (1H, dd), 6,67 (1H, d), 5,19–5,14 (1H, m), 3,63 (2H, t), 2,21–1,86 (4H, m).
  • b) 1,4-Dichlor-2-[[(1R)-4-iod-1-(4-fluorphenyl)butyl]oxy]benzol
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Schritt (c) unter Verwendung des Produkts von Schritt (a) oben hergestellt.
    • 1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,36–7,23 (3H, m), 7,09–6,99 (2H, m), 6,82 (1H, dd), 6,66 (1H, d), 5,16–5,13 (1H, m), 3,24 (2H, t), 2,21–1,93 (4H, m).
  • c) R-δ-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-fluor-N-methylbenzolbutanamin
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Schritt (d) unter Verwendung des Produkts von Schritt (b) oben hergestellt, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    • Fp. 160–162°C.
    • MS-APCI + ve m/z 342 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,48–7,39 (3H, m), 7,22 (2H, t), 7,13 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 5,65 (1H, t), 2,94 (2H, t), 2,49 (3H, s), 2,09–1,53 (4H, m).
  • Beispiel 16
  • S-δ-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-fluor-N-methylbenzolbutanamin
  • a) 1,4-Dichlor-2-[[(1S)-4-chlor-1-(4-fluorphenyl)butyl]oxy]benzol
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Schritt (b) mit R-α-(3-Chlorpropyl)-4-fluorbenzolmethanol und 2,5-Dichlorphenol hergestellt.
    • 1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,36–7,23 (3H, m), 7,09–6,99 (2H, m), 6,82 (1H, dd), 6,67 (1H, d), 5,19–5,14 (1H, m), 3,63 (2H, t), 2,21–1,86 (4H, m)).
  • b) 1,4-Dichlor-2-[[(1S)-4-iod-1-(4-fluorphenyl)butyl]oxy]benzol
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Schritt (c) unter Verwendung des Produkts von Schritt (a) oben hergestellt.
    • 1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,35–7,23 (3H, m), 7,09–6,99 (2H, m), 6,82 (1H, dd), 6,66 (1H, d), 5,16–5,13 (1H, m), 3,24 (2H, t), 2,21–1,93 (4H, m).
  • c) S-δ-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-fluor-N-methylbenzolbutanamin
    • wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Schritt (d) unter Verwendung des Produkts von Schritt (b) oben hergestellt, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    • Fp. 158–159°C.
    • MS-APCI + ve m/z 342 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,48–7,40 (3H, m), 7,22 (2H, t), 7,13 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 5,65 (1H, t), 2,94 (2H, t), 2,49 (3H, s), 2,06–1,59 (4H, m).
  • Beispiel 17
  • R-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N,4-dimethylbenzolbutanaminfumarat
  • a) S-α(3-Chlorpropyl)-4-methylbenzolmethanol
  • 4-Chlor-4'-methylbutyrophenon wurde nach der in Beispiel 1, Schritt (a) beschriebenen Vorgehensweise in die Verbindung aus Beispiel 17(a) umgewandelt.
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,20 (4H, dd), 4,71–4,65 (1H, m), 3,60–3,52 (2H, m), 2,35 (3H, s), 1,98–1,75 (5H, m).
  • b) 1,4-Dichlor-2-[[(1R)-4-chlor-1-(4-methylphenyl)butyl]oxy]benzol
  • Verbindung 17 (b) wurde gemäß der in Beispiel 1, Schritt (b) beschriebenenen Vorgehensweise aus dem Produkt aus Beispiel 17(a) und 2,5-Dichlorphenol hergestellt.
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,26–7,21 (3H, m), 7,15 (2H, d), 6,79 (1H, dd), 6,70 (1H, d), 5,15–5,11 (1H, m), 3,59 (2H, t), 2,33 (3H, s), 2,18–1,91 (4H, m).
  • c) 1,4-Dichlor-2-[[(1R)-4-iod-1-(4-methylphenyl)butyl]oxy]benzol
  • Das Produkt aus Beispiel 17 (b) wurde nach dem in Beispiel 1, Schritt (c) beschriebenen Verfahren in Verbindung 17 (c) umgewandelt.
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,27–7,17 (5H, m), 6,79 (1H, dd), 6,69 (1H, d), 5,14–5,10 (1H, m), 3,23 (2H, t), 2,33 (3H, s), 2,16–1,92 (4H, m).
  • d) R-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N,4-dimethylbenzolbutanaminfumarat
  • Das Produkt aus Beispiel 17 (c) (224 mg, 0,5 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und die Lösung wurde mit 40%igem wäßrigem Methylamin (5 ml) behandelt. Nachdem 5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt wurde, wurde mit Wasser (30 ml) versetzt und mit Essigester extrahiert (3×50 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (2×40 ml), getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol (5 ml) gelöst und mit einem Äquivalent Fumarsäure behandelt. Der Ansatz wurde 10 Minuten lang gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisieren des festen Rückstands aus Essigester/Ethanol erhielt man die Titelverbindung.
    • Fp. 126–130°C.
    • MS-APCI + ve m/z 338/340 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,42 (1H, d), 7,27 (2H, d), 7,17 (2H, d), 7,09 (1H, s), 6,93 (1H, dd), 6,45 (2H, s), 5,57 (1H, t), 2,89 (2H, t), 2,42 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,97–1,94 (1H, m), 1,88–1,81 (1H, m), 1,78–1,70 (1H, m), 1,65–1,62 (1H, m).
  • Beispiel 18
  • S-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N,4-dimethylbenzolbutanaminfumarat
  • a) R-α(3-Chlorpropyl)-4-methylbenzolmethanol
  • (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Die Lösung wurde unter Rühren mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1 M in Tetrahydrofuran) (3,4 ml, 3,4 mmol) behandelt. Im Lauf von 0,5 Stunden versetzte man tropfenweise mit einer Lösung von 4-Chlor-4'-methylbutyrophenon (1,1 g, 5,59 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) und ließ den Ansatz über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Es wurde mit Methanol (3,5 ml) gequencht und dann im Vakuum eingeengt. Man versetzte mit Methanol und engte nochmals ein. Durch Auftragen des Rückstands auf eine Flash-Silikasäule und Eluieren mit Hexan:Diethylether (4:1) erhielt man Produkt 18 (a) als farbloses Öl (1,03 g, 93%, 95% ee).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,20 (4H, dd), 4,71–4,65 (1H, m), 3,60–3,52 (2H, m), 2,35 (3H, s), 1,98–1,75 (5H, m).
  • b) 1,4-Dichlor-2-[[(1S)-4-chlor-1-(4-methylphenyl)butyl]oxy]benzol
  • Verbindung 18(b) wurde nach der in Beispiel 1, Schritt (b) beschriebenen Vorgehensweise aus dem Produkt aus Beispiel 18(a) und 2,5-Dichlorphenol hergestellt.
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,26–7,13 (5H, m), 6,79 (1H, dd), 6,70 (1H, d), 5,15–5,12 (1H, m), 3,60 (2H, t), 2,33 (3H, s), 2,22–1,89 (4H, m).
  • c) 1,4-Dichlor-2-[[(1S)-4-iod-1-(4-methylphenyl)butyl]oxy]benzol
  • Die Verbindung aus Beispiel 18 (b) wurde nach dem in Beispiel 1, Schritt (c) beschriebenen Verfahren in Produkt 18(c) überführt.
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,27–7,14 (5H, m), 6,79 (1H, dd), 6,69 (1H, d), 5,14–5,10 (1H, m), 3,23 (2H, t), 2,33 (3H, s), 2,17–1,92 (4H, m).
  • d) S-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N,4-dimethylbenzolbutanaminfumarat
  • Das Produkt aus Beispiel 18(c) wurde nach dem in Beispiel 17, Schritt (d) beschriebenen Verfahren in die Titelverbindung überführt.
    • Fp. 126–130°C.
    • MS-APCI + ve m/z 338/340 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,42 (1H, d), 7,27 (2H, d), 7,16 (2H, d), 7,09 (1H, d), 6,94 (1H, dd), 6,42 (2H, s), 5,56 (1H, t), 2,86 (2H, t), 2,46 (3H, s), 2,26 (3H, s), 1,96–1,58 (4H, m).
  • Beispiel 19
  • δ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methyl-2-thiophenbutanaminfumarat
  • a) α-(3-Chlorpropyl)-2-thiophenmethanol
  • 4-Chlor-1-(2-thienyl)-1-butanon (9,37 g, 50 mmol) wurde in Ethanol (100 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Man versetzte auf einmal mit Natriumborhydrid (1,88 g, 50 mmol), ließ auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 18 Stunden lang. Man versetzte tropfenweise mit 2 M Salzsäure, bis der Ansatz nicht mehr brauste. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Essigester extrahiert (2×100 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (50 ml), getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft. Durch Auftragen des Rückstands auf eine Flash-Silika-Chromatographiesäule und Eluieren mit Hexan:Essigester (4:1) erhielt man die Titelverbindung als helles strohfarbenes Öl (7,58 g, 79%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,25–7,27 (1H, m), 6,96–7,00 (2H, m), 4,95–5,00 (1H, m), 3,56–3,61 (2H, m), 1,82–2,04 (5H, m).
  • b) 2-[4-Chlor-1-(2,5-dichlorphenoxy)butyl]thiophen
  • 4-Chlor-1-thiophen-2-yl-butan-1-ol (2,98 g, 15,6 mmol), 2,5-Dichlorphenol (2,55 g, 15,6 mmol) und Triphenylphosphin (4,91 g, 18,7 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0°C gekühlt. Man versetzte tropfenweise mit Azodicarbonsäurediethylester (3,26 g, 18,7 mmol) und ließ den Ansatz auf Raumtemperatur erwärmen, wonach 5 Stunden lang gerührt wurde. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Auftragen des Rückstands auf eine Flash-Silika-Chromatographiesäule und Eluieren mit Hexan:Essigester (9:1) erhielt man die Titelverbindung als farbloses Öl (3,0 g, 57%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,25–7,30 (2H, m), 6,99–7,01 (1H, m), 6,94 (1H, m), 6,85 (2H, m), 5,42–5,45 (1H, m), 3,60–3,63 (2H, m), 1,83–2,35 (4H, m).
  • c) 2-[1-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-iodbutyl]thiophen
  • 2-[4-Chlor-1-(2,5-dichlorphenoxy)butyl]thiophen(2,4 g, 7,1 mmol) wurde in einer gesättigten acetonischen Natriumiodidlösung (200 ml) gelöst und der Ansatz wurde 20 Stunden lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Es wurde abgekühlt und vom Feststoff abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen (50 ml). Durch Extrahieren mit Diethylether (3×70 ml), Waschen der vereinigten organischen Phasen mit Wasser (3×30 ml), Trocknen (Magnesiumsulfat), Filtrieren und Eindampfen im Vakuum erhielt man die Titelverbindung als helles strohfarbenes Öl (2,91 g, 95%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,24–7,30 (2H, m), 6,95–7,01 (2H, m), 6,85–6,87 (2H, m), 5,40–5,43 (1H, m), 3,22–3,27 (2H, m), 1,91–2,31 (4H, m).
  • d) γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methyl-2-thiophenbutanamin fumarat
  • 2-[1-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-iodbutyl]thiophen (407 mg, 0,95 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und man versetzte mit Methylamin (40 Gew.-%ig in Wasser). Es wurde 4,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einem Sulfonsäureharz in Methanol (10 ml) verrührt. Es wurde filtriert und das Harz wurde mit Methanol gewaschen (3×20 ml). Das Filtrat wurde verworfen und das Produkt mit 7 N Ammoniak in Methanol freigesetzt. Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit einem Äquivalent Fumarsäure behandelt. Es wurde 5 Minuten lang gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der feste Rückstand mit Essigester verrieben. Durch Abfiltrieren und Trocknen des Feststoffs erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff.
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,48–7,50 (1H, d), 7,41–7,43 (1H, d), 7,33 (1H, d), 7,20 (1H, d), 6,97–7,02 (2H, m), 6,41 (2H, s), 5,91–5,95 (1H, t), 2,85–2,88 (2H, t), 2,45 (3H, s), 2,06–2,14 (1H, m), 1,90–1,97 (1H, m), 1,61-1,79 (2H, m).
  • Beispiel 20
  • 2-[(4-Amino-1-phenylbutyl)amino]-4-chlorbenzonitrilfumarat
  • a) [4-(Hydroxyimino)-4-phenylbutyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Mischung aus 1,1-Dimethylethyl-4-oxo-4-phenylbutylcarbamat (2,4 g, 9,1 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (1,27 g, 2 Äquiv.) und Natriumacetattrihydrat (2,5 g, 2 Äquiv.) wurde in 20%igem wäßrigem Ethanol (60 ml) 7 h lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Dann wurde eingeengt und der Rückstand zwischen gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (100 ml) und Essigester (200 ml) verteilt. Durch Trocknen des organischen Extrakts über Magnesiumsulfat und Einengen erhielt man einen farblosen Feststoff (2,4 g, 95 %).
    • MS-APCI + ve m/z 279 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 11,18 (1H, s), 7,67–7,61 (2H, m), 7,42–7,33 (3H, m), 6,83 (1H, t), 2,95 (2H, q), 2,72–2,53 (2H, m), 1,57 (2H, Quintett), 1,37 (9H, s).
  • b) (4-Amino-4-phenylbutyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • 1,1-Dimethylethyl-4-(hydroxyimino)-4-phenylbutylcarbamat (2, 3 g, 8, 3 mmol) in absolutem Ethanol wurde bei 5 bar Druck 20 h lang über 10% Palladium-auf-Kohle (0,5 g) hydriert. Durch anschließendes Filtrieren und Einengen des Filtrats zur Trockne erhielt man die Titelverbindung als farbloses Öl (2,36 g).
    • MS-APCI + ve m/z 265 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,36–7,21 (5H, m), 4,57 (1H, brs), 3,89 (1H, t), 3,1 (2H, brq), 1,8–1,3 (15H, m, inklusive Wasser).
  • c) 2-[(4-Amino-1-phenylbutyl)amino]-4-chlorbenzonitril-Fumaratsalz
  • 4-Chlor-2-fluorbenzonitril (350 mg, 2,25 mmol), das Produkt von Beispiel 20 (b) (1 g, 3,78 mmol) und Ethyldiisopropylamin (1 ml, 5,78 mmol) wurden 3 Tage lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Es wurde zur Trockne eingeengt und mit zwei Säulen an Silikagel gereinigt (Diethylether/Isohexan 2:3 bzw. Dichlormethan/Diethylether 9:1). Das Chromatographieprodukt wurde dann solange mit 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (10 ml) behandelt, bis mittels LC/MS gezeigt wurde, daß die Entschützung vollständig war. Durch Einengen zur Trockne und Reinigung des Rückstands an Silikagel ( 7N Ammoniak in Methanol/Dichlormethan 1:9) erhielt man die Titelverbindung in Form der freien Base (90 mg). Das Amin wurde durch Zugabe von 1 Äquivalent Fumarsäure in Ethanol (1 ml) in das Fumarat-Salz überführt. Die Titelverbindung wurde als Feststoff isoliert (80 mg, 8,5 %).
    • MS-APCI + ve m/z 300/302 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 7,5–7,21 (6H, m), 6,74–6,35 (3H, m), 6,4 (~1,5H, s), 4,61 (1H, q), 2,81–2,74 (2H, m), 2,07–1,98 (1H, m), 1,81–1,49 (3H, m).
  • Beispiel 21
  • 2-[[1-(3-Aminopropyl)-3-methylbutyl]amino]-4-(trifluormethyl)benzonitrilfumarat
  • a) 6-Methyl-4-oxoheptylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 1,1-Dimethylethyl-2-oxo-1-pyrrolidincarboxylat (7,5 g, 40,5 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (150 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei –78°C tropfenweise mit einer Lösung von Isobutylmagnesiumbromid in Diethylether (2-molar, 22,5 ml, 45 mmol) tropfenweise versetzt. Es wurde 2 h lang bei –78°C gerührt und dann durch Eingießen in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) gequencht. Die Produkte wurden mit Essigester (2×250 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocket. Durch Einengen der Extrakte erhielt man ein Öl, das mit Isohexan/Diethylether (1:1) an Silikagel gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl isoliert (2,3 g, 25%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 4,6 (1H, brs), 3,11 (2H, q), 2,43 (2H, t), 2,28 (2H, d), 2,13 (1H, Quintett), 1,44 (9H, s), 0,92(6H, d).
  • b) 4-(Hydroxyimino)-6-methylheptylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester, E- und Z-Isomere
  • Eine Lösung von 6-Methyl-4-oxoheptylcarbaminsäure-1,1-dimethylester (2,3 g, 9:5 mmol) in Ethanol (50 ml) wurde mit Hydroxylamin-hydrochlorid (722 mg, 1,1 Äquivalente), Natriumacetat-trihydrat (1,42 g, 1,1 Äquivalente) und Wasser (10 ml) behandelt. Es wurde 3 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt und anschließend zur Trockne eingeengt. Dann wurde der Rückstand mit Essigester (2×100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt. Die Rohprodukte wurden an Silikagel mit Diethylether/Isohexan (1:4) gereinigt. Es wurden gleiche Mengen an den beiden geometrischen Isomeren isoliert (insgesamt 2,1 g, 86%).
    • 1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (Isomer 1) 7,02 (1H, brs), 4,65 (1H, brs), 3,2–3,1 (2H, brm), 2,25–2,28 (4H, m), 1,99 (1H, Septett), 1,75–1,59 (2H, Quintettt), 1,44 (9H, s), 0,93 (6H, d).
    • 1H-NMR 400 MHz (CDCl3) (Isomer 2) 7,81 (1H, brs), 4,85 (1H, brs), 3,2–3,1 (2H, brm), 2,36 (2H, t), 2,04 (2H, d), 1,9 (1H, Septett), 1,73–1,6 (2H, m), 1,44 (9H, s), 0,92 (6H, d).
  • c) 4-Amino-6-methylheptylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung der E- und Z-Isomere von 4-(Hydroxyimino)-6-methylheptylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester (2,1 g, 8,13 mmol) in Ethanol (75 ml) wurde 36 h lang bei einem Druck von 5 bar über Rhodium-auf-Aluminiumoxid (200 mg) hydriert. Durch Filtrieren und Einengen des Filtrats zur Trockne erhielt man die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute (2 g).
    • MS-APCI + ve m/z 245 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 4,7 (1H, brs), 3,1 (2H, brm), 2,8 (1H, brm), 1,8–1,4 (⁓16H, m), 0,9 (6H, dd).
  • d) 4-[[2-Cyano-5-(trifluormethyl)phenyl]amino]-6-methylheptylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Mischung aus 2-Fluor-4-trifluormethylbenzonitril (0,15 ml, 1,1 mmol) und 4-Amino-6-methylheptylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester (540 mg, 2,2 mmol) in n-Butanol (0,5 ml) wurde 7 h lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Anschließend wurde eingeengt und der Rückstand wurde an Silikagel gereinigt, wobei mit Isohexan/Diethylether (4:1) eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als zähes Öl isoliert (250 mg, 55%).
    • MS-APCI + ve m/z 313 ([M-Boc]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,41 (1H, d), 6,8–6,78 (3H, m), 4,5–4,3 (3H, m), 3,5 (1H, brm), 3,05 (4H, brm), 2,4–0,8 (m).
  • e) 2-[[1-(3-Aminopropyl)-3-methylbutyl]amino]-4-(trifluormethyl)benzonitrilfumarat
  • 4-[[2-Cyano-5-(trifluormethyl)phenyl]amino]-6-methylheptylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester (250 mg, 0,6 mmol) wurde 3 h lang in einer 4 M-Lösung von Chlorwasserstofff in Dioxan (15 ml) gerührt. Dann wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit gesättigtem wäßrigem Natriumcarbonat (50 ml) behandelt. Die Produkte wurden mit Diethylether (100 ml) extrahiert und der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen des Extrakts erhielt man einen Gummi, der an Silikagel gereinigt wurde, wobei mit 10% methanolischem Ammoniak (7 N) in Dichlormethan eluiert wurde. Das Produkt der Säule wurde durch Zugabe eines Äquivalents Fumarsäure in so wenig Ethanol wie möglich überführt. Die Titelverbindung wurde als farbloser Feststoff isoliert (80 mg, 31%).
    • MS-APCI + ve m/z 314 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,68 (1H, d), 7,09 (1H, d), 6,87 (1H, d), 6,39 (2H, s), 6,19 (1H, d), 3,78 (1H, brm), 2,7 (2H, m), 1,7–1,4 (6H, m), 1,34–1,25 (1H, m), 0,88 (6H, dd).
  • Beispiel 22
  • 2-[[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-phenylbutyl]methylamino]ethanolfumarat
  • a) α-(3-Chlorpropyl)benzolmethanol
  • Eine Mischung von 4-Chlor-1-phenyl-1-butanon (7,35 g) und Natriumtetrahydroborat (3,05 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde 36 h lang gerührt. Man versetzte mit 2 M Chlorwasserstoffsäure und extrahierte dreimal mit Essigester. Durch Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (Magnesiumsulfat), Eindampfen und chromatographischer Reinigung an Silika, wobei mit Petrol-Ether eluiert wurde, erhielt man die Untertitelverbindung als farbloses Öl (6,60 g).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,41–7,23 (5H, m), 4,70 (1H, t), 3,62–3,49 (2H, m), 1,98–1,76 (5H, m).
  • b) 1,4-Dichlor-2-(4-chlor-1-phenylbutoxy)benzol
  • Die Untertitelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Schritt (b) unter Verwendung des Produkts von Schritt (a) oben und 2,4-Dichlorphenol hergestellt.
    MS-APCI + ve m/z 327 ([M–H]–).
  • c) 2-[[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-phenylbutyl]methylamino]ethanolfumarat
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (0,20 g, 0,61 mmol), 2-(Methylamino)ethanol (0,137 g, 1,83 mmol) und Kaliumiodid (0,051 g, 0,31 mmol) in N-Methylpyrrolidin wurde in einem geschlossenen Reaktor auf 100°C erhitzt und 4 h lang gerührt. Es wurde abgekühlt, auf Wasser (50 ml) gegossen und mit Essigester (3×50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (3×30 ml), getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit einem Äquivalent Fumarsäure behandelt und 10 Minuten lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt. Durch Verreiben des festen Rückstands mit Essigester und Abfiltrieren und Trocknen des erhaltenen weißen Feststoffs erhielt man die Titelverbindung (0,155 g).
    • MS-APCI + ve m/z 369/371 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 7,44–7,28 (5H, m), 7,27–7,26 (1H, m), 7,09 (1H, s), 6,94 (1H, dd), 6,54 (1H, s), 5,59 (1H, t), 3,52 (2H, t), 2,57–2,61 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,01–1,92 (1H, m), 1,87–1,78 (1H, m), 1,67-1,50 (2H, m).
  • Beispiel 23
  • 1-[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-phenylbutyl]-4-piperidinolfumarat
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 22, Schritt (b), (0,20 g, 0,61 mmol), 4-Hydroxypiperidin (0,185 g, 1,83 mmol) und Kaliumiodid (0,051 g, 0,31 mmol) in N-Methylpyrrolidin wurde in einem geschlossenen Reaktor auf 100°C erhitzt und 4 h lang gerührt. Es wurde abgkühlt, auf Wasser (50 ml) gegossen und mit Essigester extrahiert (3×50 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (3×30 ml), getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit einem Äquivalent Fumarsäure behandelt. Es wurde 10 Minuten lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt. Durch Verreiben des festen Rückstands mit Essigester und Abfiltrieren und Trocknen des weißen Feststoffs erhielt man die Titelverbindung (0, 140 g, 45 %).
    • MS-APCI + ve m/z 394 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,44–7,26 (6H, m), 7,08 (1H, s), 6,94 (1H, d), 6,53 (2H, s), 5,58 (1H, m), 3,57–3,42 (1H, m), 2,84–2,72 (2H, m), 2,36–2,18 (2H, m), 2,03-1,29 (10H, m).
  • Beispiel 24
  • 1-[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-phenylbutyl]piperazinfumarat
  • a) 1,1-Dimethylethyl-4-[4-(2,5-dichlorphenoxy)-4-phenylbutyl]-1-piperazincarboxylat
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 22, Schritt (b) (0,20 g, 0,61 mmol), 1-tert.-Butoxycarbonylpiperazin (0,34 g, 1,83 mmol) und Kaliumiodid (0,051 mg, 0,31 mmol) in N-Methylpyrrolidin wurde in einem geschlossenen Reaktor auf 100°C erhitzt und 4 h lang gerührt. Es wurde abgekühlt, auf Wasser (50 ml) gegossen und mit Essigester extrahiert (3×50 ml). Durch Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (3×30 ml), Trocknen (Magnesiumsulfat) und Einengen erhielt man einen öligen Rückstand (0,20 g, 70%).
    MS-APCI + ve m/z 380/382 ([M-Boc]+).
  • b) 1-[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-phenylbutyl]piperazinfumarat
  • Das Produkt von Schritt (a) (0,20 g, 0,42 mmol) wurde in 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan (10 ml) gelöst und 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zwischen Essigester (50 ml) und gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (50 ml) verteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Essigester extrahiert (2×50 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen (3×30 ml), getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit einem Äquivalent Fumarsäure gerührt; es wurde 10 Minuten lang gerührt und das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt. Durch Verreiben des festen Rückstands mit Essigester und Abfiltrieren und Trocknen des erhaltenen weißen Rückstands erhielt man die Titelverbindung (0,10 g, 49%).
    • MS-APCI + ve m/z 379/381 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 7,61–7,57 (1H, m), 7,44–7,35 (4H, m), 7,32–7,27 (1H, m), 7,08 (1H, d), 6,94 (1H, dd), 6,46 (2H, s), 5,56 (1H, t), 3,04–2,94 (4H, m), 2,51–2,45 (4H, m), 2,33 (2H, t), 2,02–1,93 (1H, m), 1,85–1,78 (1H, m), 1,59–1,43 (2H, m).
  • Beispiel 25
  • 1-[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-(2-thienyl)butyl]-4-methylpiperazindifumarat
  • Das Produkt aus Beispiel 19, Schritt (c) (0,35 g, 0,83 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und es wurde mit N-Methylpiperazin (0,25 g, 2,49 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Der ausgefallene weiße Feststoff wurde abfiltriert und verworfen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand wurde in Methanol gelöst und auf ein CC SCX-Harz gegeben. Nach Waschen mit Methanol (150 ml) wurde das Produkt mit 7 N Ammoniak in Methanol (100 ml) freigesetzt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rückstand wurde in Methanol gelöst, mit einem Äquivalent Fumarsäure behandelt und zehn Minuten lang gerührt. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisieren des festen Rückstands aus heißem Isopropanol erhielt man die Titelverbindung (0,13 g, 30%).
    • MS-APCI + ve m/z 399/401 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 7,49 (1H, d), 7,42 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,19 (1H, d), 7,02–6,92 (2H, m), 6,58 (4H, s), 5,90 (1H, t), 2,67–2,33 (8H, m), 2,30 (3H, s), 2,22–2,08 (1H, m), 2,06–2,03 (1H, m), 1,92–1,82 (1H, m), 1,80–1,68 (1H, m), 1,57–1,42 (2H, m).
  • Beispiel 26
  • 4-Chlor-2-[4-(methylamino)-1-(3-thienyl)butoxy]benzo nitriloxalat
  • a) 1-(3-Thienyl)-1,4-butandiol
  • 3-Chlorpropanol (6,77 mol, 81 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Man versetzte tropfenweise mit einer 2 M-Lösung von i-Propylmagnesiumchlorid (40,5 ml, 81 mmol), wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Nach Beendigung der Zugabe wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Man versetzte auf einmal mit Magnesium (2,96 g, 122 mmol) und anschließend mit Dibromethan (0,1 ml). Es wurde 3 h lang erhitzt und vorsichtig refluxiert, wobei weiteres Dibromethan (0,1 ml) nach 1 bzw. 2 h zugegeben wurden. Es wurde abkühlen und über Nacht stehengelassen. Die erhaltene Grignard-Lösung wurde titriert und wies eine Konzentration von 0,4 M auf.
  • Das oben hergestellte Grignard-Reagenz (30 ml, 12 mmol) wurde mittels einer Spritze in einen mit Stickstoff gespülten 3-Halskolben eingebracht, auf 0°C gefüllt und tropfenweise mit 3-Thiophencarboxaldehyd (1,12 g, 10 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) behandelt. Es wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und dann 18 h lang weiter gerührt. Man versetzte mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (20 ml) und extrahierte mit Essigester (3×75 ml). Durch Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Wasser (20 ml), Trocknen (Magnesiumsulfat) und Eindampfen erhielt man die Titelverbindung als farbloses Öl (1,52 g, 88%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,32–7,29 (1H, m), 7,20 (1H, d), 7,08 (1H, dd), 4,84 (1H, t), 3,72–3,66 (2H, m), 2,59 (1H, bs), 2,00 (1H, bs), 1,95–1,86 (2H, m), 1,75–1,65 (2H, m).
  • b) α-[3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]propyl]-3-thiophenmethanol
  • Das Produkt von Schritt (a) (0,79 g, 4,58 mmol) wurde in Dimethylformamid (5 ml) gelöst und Triethylamin (1,28 ml, 9,16 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,02 g) dazugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und man versetzte tropfenweise im Laufe einer halben Stunde mit t-Butyldimethylsilylchlorid (0,655 g, 4,35 mmol) in Form einer Lösung in Dimethylformamid (35 ml). Es wurde 2 h lang bei 0°C gerührt und anschließend langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nachdem 18 h lang weitergerührt worden war, wurde mit Wasser (50 ml) versetzt und mit Essigester extrahiert (3×70 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (3×20 ml), getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Durch chromatographieren des Rückstands an Flash-Silika und Eluieren mit Hexan:Essigester (4:1) erhielt man die Titelverbindung als farbloses Öl (1,164 g, 89%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,23–7,19 (1H, m), 7,13–7,11 (1H, m), 7,00 (1H, d), 4,76–4,71 (1H, m), 3,61 (2H, t), 2,99 (1H, d), 1,88–1,77 (2H, m), 1,63–1,56 (2H, m), 0,84 (9H, s), 0,02 (6H, s).
  • c) 4-Chlor-2-[4-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-1-(3-thienyllbutoxy]benzonitril
  • Das Produkt von Schritt (b) (1,164 g, 4,06 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) gelöst und 2-Hydroxy-4-chlorbenzonitril (624 mg, 4,06 mmol) und Triphenylphosphin (1,172 g, 4,47 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und es wurde tropfenweise mit Azodicarbonsäurediethylester (0,71 ml, 4,47 mmol) versetzt. Es wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 18 h lang weitergerührt. Durch Einengen im Vakuum und chromatographieren des Rückstands an Flash-Silika, wobei mit Hexan:Essigester (4:1) eluiert wurde, erhielt man die Titelverbindung als farbloses Öl (1,12 g, 65%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,45 (1H, d), 7,34–7,26 (1H, m), 7,25–7,23 (1H, m), 7,09 (1H, d), 6,93 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 5,40 (1H, t), 3,69–3,64 (2H, m), 2,13–2,01 (2H, m), 1,71–1,62 (2H, m), 0,88 (9H, s), 0,04 (6H, s).
  • d) 4-Chlor-2-[4-hydroxy-1-(3-thienyl)butoxy]-benzonitril
  • Das Produkt von Schritt (c) (1,12 g, 2,65 mmol) wurde in Ethanol (60 ml) gelöst und mit Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,067 g, 0,27 mmol) versetzt. Es wurde auf 55°C erwärmt und 18 h lang gerührt. Es wurde abgekühlt und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Essigester (180 ml) gelöst und die organische Schicht wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (2×30 ml), Wasser (2×30 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wurde die Lösung im Vakuum eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als farbloses Öl erhielt (0,72 g, 88%).
    • MS-APCI + ve m/z 309/311 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (CDCl3) 7,43 (1H, d), 7,35–7,30 (1H, m), 7,25 (1H, d), 7,06 (1H, d), 6,91 (1H, d), 6,87 (1H, s), 5,41–5,38 (1H, m), 3,73–3,63 (2H, m), 2,21–1,59 (4H, m).
  • e) 4-Chlor-2-[4-(methylamino)-1-(3-thienyl)butoxy]-benzonitriloxalat
  • Das Produkt von Schritt (d) (0,38 g, 1,23 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und mit Triphenylphosphin (1,062 g, 4,05 mmol) versetzt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt und mit N-Iodsuccinimid (0,912 g, 4,05 mmol) versetzt. Unter Rühren wurde über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Man versetzte mit Methylamin in Form einer 40%igen wäßrigen Lösung (5 ml) und rührte 24 h lang. Dann wurde mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (40 ml) versetzt und mit Essigester (3×70 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und auf CC-SCX-Harz aufgetragen. Das Harz wurde mit Methanol (200 ml) gewaschen und das Produkt mit 7N Ammoniak in Methanol (100 ml) freigesetzt. Durch Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum, Überführen des Produkts in ein Oxalatsalz und Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,185 g, 37%).
    • MS-APCI + ve m/z 321/323 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,76 (1H, d), 7,58–7,56 (2H, m), 7,37–7,36 (1H, d), 7,16–7,12 (2H, m), 5,81 (1H, t), 2,95 (2H, t), 2,52 (3H, s), 2,13–1,89 (2H, m), 1,78-1,57 (2H, m).
  • Beispiel 27
  • 4-Chlor-2-[1-(3-furanyl)-4-(methylamino)butoxy]benzonitriloxalat
  • a) 1-(3-Furanyl)-1,4-butandiol
  • Zur Herstellung der Titelverbindung nach der in Beispiel 26, Schritt (a) beschriebenen Vorgehensweise verwendete man das in Beispiel 26, Schritt (a) hergestellte Grignard-Reagens (0,7 M, 28 ml, 19,6 mmol) und Furan-3-carboxaldehyd (1,92 g, 20 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml). Bei dem Produkt handelte es sich um ein farbloses Öl (2,42 g, 79%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,39 (2H, s), 6,40 (1H, s), 4,72 (1H, t), 3,74–3,62 (2H, m), 2,58 (1H, s), 2,10 (1H, s), 1,91–1,78 (2H, m), 1,75–1,58 (2H, m).
  • b) α-[3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]propyl]-3-furanmethanol
  • Zur Herstellung der Titelverbindung nach dem in Beispiel 26, Schritt (b) beschriebenen Verfahren verwendete man das Produkt von Schritt (a) (2,41 g, 15,4 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (2,291 g, 15,2 mmol), Triethylamin (4,3 ml, 30,8 mmol), 4-Dimethylaminopyrridin (0,02 g) und Dimethylformamid (70 ml). Bei dem Produkt handelte es sich um ein farbloses Öl (2, 65 g, 64%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,31 (2H, s), 6,32 (1H, s), 4,65-4,59 (1H, m), 3,65–3,58 (2H, t), 2,88 (1H, d), 1,85-1,75 (2H, m), 1,63–1,54 (2H, m), 0, 83 (9H, s), 0,01 (6H, s).
  • c) 4-Chlor-2-[4-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1-(3-furanyl)butoxy]benzonitril
  • Zur Herstellung der Titelverbindung gemäß dem in Beispiel 26, Schritt (c) beschriebenen Verfahren verwendete man das Produkt aus Schritt (b) (1,33 g, 4,9 mmol), 4-Chlor-2-hydroxybenzonitril (0,753 g, 4,9 mmol), Triphenylphosphin (1,35 g, 5,15 mmol), Diethylazodicarboxylat (0,89 g, 5,15 mmol) und Tetrahydrofuran (50 ml). Bei dem Produkt handelte es sich um ein farbloses Öl (1,27 g, 64 %).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,47–7,39 (3H, m), 6,97–6,4 (2H, m), 6,42 (1H, s), 5,32 (1H, t), 3,67 (2H, t), 2,15–1,96 (2H, m), 1,73–1,63 (2H, m), 0,88 (9H, s), 0,04 (6H, s).
  • d) 4-Chlor-2-[1-(3-furanyl)-4-hydroxybutoxy]-benzonitril
  • Zur Herstellung der Titelverbindung nach der in Beispiel 26, Schritt (d) beschriebenen Vorgehensweise verwendete man das Produkt von Schritt (c) (1,27 g, 3,13 mmol), Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,079 g, 0,31 mmol) und Ethanol (100 ml) . Ausbeute (0, 87 g, 95%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,48–7,41 (3H, m), 6,99–6,95 (2H, m), 6,43 (1H, s), 5,31 (1H, t), 3,73 (2H, t), 2,19–2,00 (2H, m), 1,81–1,69 (2H, m), 1,42 (1H, s).
  • e) 4-Chlor-2-[1-(3-furanyl)-4-(methylamino)-butoxy]benzonitriloxalat
  • Zur Herstellung des Iod-Zwischenprodukts als Lösung in Tetrahydrofuran verwendete man das Produkt aus Schritt (d) oben (0,83 g, 2,84 mmol), Triphenylphosphin (1,64 g, 6,24 mmol), N-Iodsuccinimid (1,4 g, 6,24 mmol) und Tetrahydrofuran (60 ml) und ging wie in Beispiel 26, Schritt (e) beschrieben vor. Ein Teil der Lösung (30 ml, 1,42 mmol) wurde dadurch behandelt, daß man Methylamingas durchperlen ließ. Durch Vorgehen nach Beispiel 26, Schritt (e) erhielt man dann die Titelverbindung als weißen Feststoff (0,35 g, 62%).
    • MS-APCI + ve m/z 305/307 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,79–7,74 (2H, m), 7,67 (1H, s), 7,44 (1H, s), 7,16 (1H, d), 6,51 (1H, d), 5,70 (1H, t), 2,96 (2H, t), 2,53 (3H, s), 2,12–1,87 (2H, m), 1,78–1,57 (2H, m).
  • Beispiel 28
  • 2-[4-Amino-1-(3-furanyl)butoxy]-4-chlorbenzonitriloxalat
  • Eine Lösung des Iod-Zwischenprodukts von Beispiel 27, Schritt (e) (30 ml, 1,42 mmol) in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise mit einer Lösung von Natriumazid (0,28 g, 4,26 mmol) in Dimethylsulfoxid (5 ml) versetzt. Anschließend wurde 22 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde anschließend mit Triphenylphosphin (1,12 g, 4,26 mmol) und Wasser (5 ml) behandelt und 24 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung (30 ml) und extrahierte mit Essigester (3×70 ml). Die vereinigten Extrakte wurde mit Wasser (2×30 ml) gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst, auf ein CC-SCX-Harz aufgetragen, mit Methanol (200 ml) gewaschen und anschließend mit 7 N Ammoniak in Methanol (100 ml) eluiert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde an Flash-Silika chromatographiert, wobei mit 7% 7 N Ammoniak in Methanol in Dichlormethan eluiert wurde. Das Produkt wurde in Methanol gelöst, mit einem Äquivalent Oxalsäure behandelt und 10 Minuten lang gerührt, und das Lösungsmittel wurde anschließend im Vakuum entfernt. Durch Umkristallisieren des festen Rückstands aus Isopropanol erhielt man die Titelverbidndung als weißen Feststoff (0,26 g, 47%).
    • MS-APCI + ve m/z 291/293 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 7,79–7,74 (2H, m), 7,66 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,15 (1H, d), 6,51 (1H, s), 5,70 (1H, t), 2,86 (2H, t), 2,11–1,88 (2H, m), 1,74–1,55 (2H, m).
  • Beispiel 29
  • 4-Chlor-2-[1-(2-furanyl)-4-(methylamino)butoxy]benzonitriloxalat
  • a) 1-(2-Furanyl)-1,4-butandiol
  • Zur Herstellung der Untertitelverbindung nach der in Beispiel 26, Schritt (a) beschriebenen Vorgehensweise verwendete man das in Beispiel 26, Schritt (a) hergestellte Grignard-Reagens (0,7 M, 28 ml, 19,6 mmol) und Furan-2-carboxaldehyd (1,92 g, 20 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml). Bei dem Produkt handelte es sich um ein farbloses Öl (2,69 g, 88%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,37 (1H, s), 6,33 (1H, dd), 6,24 (1H, d), 4,75 (1H, t), 3,71 (2H, t), 2,68 (1H, s), 2,07–1,88 (3H, m), 1,79–1,68 (2H, m).
  • b) α-[3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]propyl]-2-furanmethanol
  • Zur Herstellung der Untertitelverbindung nach der in Beispiel 26, Schritt (b) beschriebenen Vorgehensweise verwendete man das Produkt von Schritt (a) (2,684 g, 17,2 mmol), t-Butyldimethylsilylchlorid (2,56 g, 17,2 mmol), Triethylamin (4,8 ml, 34,4 mmol), 4-Dimethylaminopyridin (0,02 g) und Dimethylformamid (70 ml). Bei dem Produkt handelte es sich um ein farbloses Öl (3, 04 g, 66%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,28 (1H, d), 6,26–6,24 (1H, m), 6,16 (1H, d), 4,66–4,46 (1H, m), 3,61 (2H, t), 2,99 (1H, d), 1,93–1,84 (2H, m), 1,61–1,56 (2H, m), 0,83 (9H, s), 0,00 (6H, s).
  • c) 4-Chlor-2-[4-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-1-(2-furanyl)butoxy]benzonitril
  • Zur Herstellung der Untertitelverbindung nach dem in Beispiel 26, Schritt (c) beschriebenen Verfahren verwendete man das Produkt aus Schritt (b) (1,52 g, 5,6 mmol), 4-Chlor-2-hydroxybenzonitril (0,86 g, 5,6 mmol), Triphenylphosphin (1,54 g, 5,9 mmol), Diethylazodicarboxylat (1,02 g, 5,9 mmol) und Tetrahydrofuran (50 ml). Bei dem Produkt handelte es sich um ein farbloses Öl (1,32 g, 58%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,46–7,40 (2H, m), 7,04 (1H, s), 6,97 (1H, dd), 6,35 (2H, s), 5,32 (1H, t), 3,71–3,65 (2H, m), 2,26–2,11 (2H, m), 1,74–1,64 (2H, m), 0,88 (9H, s), 0,04 (6H, s).
  • d) 4-Chlor-2-[1-(2-furanyl)-4-hydroxybutoxy]benzonitril
  • Zur Herstellung der Untertitelverbindung nach der in Beispiel 26, Schritt (d) beschriebenen Vorgehensweise verwendete man das Produkt von Schritt (c) (1,32 g, 3,25 mmol), Pyridinium-p-toluolsulfonat (0,082 g, 0,33 mmol) und Ethanol (100 ml) . Ausbeute (0, 10 g, 10 %).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,45 (1H, d), 7,41 (1H, s), 7,04 (1H, s), 6,98 (1H, d), 6,38–6,33 (2H, m), 5,31 (1H, t), 3,75–3,71 (2H, t), 2,31–2,17 (2H, m), 1,80–1,66 (2H, m), 1,57 (1H, bs).
  • e) 4-Chlor-2-[1-(2-furanyl)-4-(methylamino)-butoxy]benzonitriloxalat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß der für Beispiel 26, Schritt (e) beschriebenen Vorgehensweise unter Verwendung des Produkts von Schritt (d) oben (0,10 g, 0,34 mmol), Triphenylphosphin (0,18 g, 0,68 mmol), N- Iodsuccinimid (0, 154 g, 0, 68 mmol), Tetrahydrofuran (25 ml) und 40%igen wäßrigem Methylamin (5 ml) hergestellt. Ausbeute (0,021 g, 16%).
    • MS-APCI + ve m/z 305/307 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,73 (1H, d), 7,69 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,18 (1H, d), 6,62 (1H, d), 6,47–6,44 (1H, m), 5,80 (1H, t), 2,96 (2H, t), 2,53 (3H, s), 2,19–2,02 (2H, m), 1,77–1,61 (2H, m).
  • Beispiel 30
  • 2-[[(1R)-4-Amino-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)butyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitrilhydrochlorid
  • a) [4-(1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)-4-oxobutyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • N-Methylimidazol (0,83 g, 10,1 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –70°C abgekühlt. Man versetzte tropfenweise mit n-Butyllithium (2,29 M, 3,48 ml, 10,1 mmol) und rührte 0,5 h bei –70°C. Man versetzte tropfenweise mit 1,1-Dimethylethyl[4-(methoxymethylamino)-4-oxobutyl]carbamat (1,24 g, 5,03 mmol) als Lösung in Tetrahydrofuran (50 ml) und rührte die erhaltene Lösung 1h lang bei –70°C. Das Kühlbad wurde entfernt und der Ansatz auf 0°C erwärmen gelassen. Die Reaktion wurde mit gesättigter wäßriger Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht und mit Essigester (3×70 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2×20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Durch Eluieren des Rückstands über eine Flash-Chromatographie-Säule, wobei mit Hexan:Essigester (3:1) eluiert wurde, erhielt man die Untertitelverbindung als helles strohfarbiges Öl (0,82 g, 61%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,12 (1H, s), 7,02 (1H, s), 4,80 (1H, s), 4,00 (3H, s), 3,23–3,13 (4H, m), 1,96–1,86 (2H, m), 1,43 (9H, s).
  • b) [(4R)-4-Hydroxy-4-(1-methyl-1H-imidazo-2-yl)butyl]carbaminsäure-1,1-dimethylester
  • Nach der in Beispiel 1, Schritt (a) beschriebenen Vorgehensweise wurde das Produkt von Schritt (a) (0,60 g, 2,24 mmol) mit (3aS)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (1 M in Toluol, 0,22 ml) und Boran:Tetrahydrofurankomplex (1 M, 1,5 ml, 1,5 mmol) in Tetrahydrofuran (40 ml) umgesetzt, wodurch man die Untertitelverbindung als farbloses Öl erhielt (0,25 g, 42%).
    MS-APCI + ve m/z 270 ([M+H]+).
  • c) [(4R)-4-(5-Chlor-2-cyano-4-fluorphenoxy)-4-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)butyl]carbaminsäure-1,1-dimethylester
  • Das Produkt von Schritt (b) (0,24 g, 0,9 mmol) wurde in trockenem Dimethylformamid (20 ml) gelöst, es wurde auf einmal mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,04 g, 0,95 mmol) versetzt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 0,5 h lang gerührt. Dann wurde tropfenweise mit 4-Chlor-2,5-difluorbenzonitril (0,16 g, 0,9 mmol) als Lösung in trockenem Dimethylformamid (5 ml) versetzt und der Ansatz 18 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte mit Wasser (25 ml) und extrahierte mit Essigester (3×60 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser (2×20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft. Durch Eluieren des Rückstands über eine Flash-Chromatographiesäule, wobei man Hexan:Essigester (1:3) als Elutionsmittel verwendete, erhielt man die Untertitelverbindung als weißen kristallinen Feststoff (0,34 g, 88%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) δ 7,40 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,11 (1H, d), 6,82 (1H, d), 6,13 (1H, q), 4,65 (1H, bs), 3,87 (3H, s), 3,22 (2H, m), 2,27–2,21 (1H, m), 2,13–2,08 (1H, m), 1,86–1,79 (1H, m), 1,68–1,63 (1H, m), 1,43 (9H s).
  • d) 2-[[(1R)-4-Amino-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)butyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitrilhydrochlorid
  • Das Produkt von Schritt (c) (0,33 g, 0,78 mmol) wurde in 4 M Chlorwasserstoffsäure in Dioxan (10 ml) gelöst und 10 Minuten lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der feste Rückstand wurde mit Essigester verrieben. Durch Abfiltrieren des weißen Feststoffs und Trocknen im Hochvakuum erhielt man die Titelverbindung (0,22 g, 70%).
    • MS-APCI + ve m/z 323 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) δ 8,12 (1H, d), 8,08 (3H, bs), 7,82–7,79 (1H, m), 7,75 (1H, s), 7,67 (1H, s), 6,31-6,22 (1H, m), 3,95 (3H, s), 2,89–2,74 (2H, m), 2,32-2,25 (2H, m), 1,76–1,56 (2H, m).
  • Beispiel 31
  • 4-Chlor-2-[4-(methylamino)-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitriloxalat
  • a) 1-(2-Pyridinyl)-1,4-butandiol
  • Eine Lösung von 3-Chlorpropanol (2,1 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit i-Propylmagnesiumchlorid (11,6 ml, 2 M in Tetrahydrofuran) versetzt. Man versetzte mit Magnesiumspähnen (0,8 g) und 1,2-Dibromethan (1 Tropfen), erhitzte 5 h lang am Rückfluß und versetzte dann damit bei 0°C eine Lösung von Pyridin-2-carboxaldehyd (1,3 g) in Tetrahydrofuran (10 ml). Es wurde mit wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht und mit wäßrigem Kaliumcarbonat auf pH 9 basisch gestellt. Durch Extrahieren mit Essigester, anschließendes Extrahieren der verbleibenden anorganischen Bestandteile mit Methanol, gefolgt von Eindampfen und chromatographischer Reinigung an Silika, wobei mit Dichlormethan/2 M Ammoniak eluiert wurde, erhielt man die Untertitelverbindung als braunes Öl (1,1 g).
    MS-APCI + ve m/z 168 ([M+H]+) .
  • b) α-[3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]propyl]-2-pyridinmethanol
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (0,67 g), tert.-Butylchlordimethylsilan (0,6 g), Triethylamin (0,56 ml) und Dimethylaminopyridin (0,01 g) in Dimethylformamid (5 ml) wurde 2 h lang bei 0°C und 16 h lang bei 20°C gerührt. Man versetzte mit Wasser und extrahierte mit Essigester (dreimal). Durch Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, Trocknen (Natriumsulfat), Eindampfen und chromatographischer Reinigung an Silika, wobei mit Benzin/Aceton eluiert wurde, erhielt man die Untertitelverbindung als farbloses Öl (0,58 g).
    MS-APCI + ve m/z 282 ([M+H]+).
  • c) 4-Chlor-2-[[4-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitril
  • Die Untertitelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Schritt (b) unter Verwendung des Produkts von Schritt (b) oben und 4-Chlor-2-hydroxybenzonitril hergestellt.
    MS-APCI + ve m/z 417 ([M+H]+).
  • d) 4-Chlor-2-[4-hydroxy-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitril
  • Eine Lösung der Untertitelverbindung aus Schritt (c) (0,6 g) und p-Toluolsulfonsäure (20 mg) in Methanol wurden 24 Stunden lang gerührt. Man versetzte mit 2 M Kaliumcarbonatlösung (0,1 ml) und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Es wurde mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat versetzt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Durch Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, Trocknen (Natriumsulfat) und Eindampfen erhielt man ein Öl. Durch chromatographische Reinigung an Silika, wobei mit Benzin/Aceton eluiert wurde, erhielt man die Untertitelverbindung als farblosis Öl (0,38 g).
    MS-APCI + ve m/z 303 ([M+H]+).
  • e) 4-Chlor-2-[4-(methylamino)-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitriloxalat
  • Eine Lösung des Alkohols aus Schritt (d) (0,17 g), Tosylchlorid (0,12 g), Triethylamin (0,16 ml) und Dimethylaminopyridin (5 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde 12 h lang bei 0°C und 24 h lang bei 20°C gerührt. Man versetzte mit wäßriger Methylaminlösung (3 ml) und rührte 18 h lang. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser gelöst und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Durch Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, Trocknen (Magnesiumsulfat) und Eindampfen erhielt man ein Öl. Durch chromatographische Reinigung an Silika, wobei mit Dichlormethan/3 M Ammonik in Methanol eluiert wurde, erhielt man einen hellgelben Gummi (75 mg). Eine Lösung dieses Amins in 2-Propanol (3 ml) wurde mit einer Lösung von Oxalsäure (23 g) in heißem Methanol (0,3 ml) versetzt. Die beim Abkühlen gebildeten Kristalle wurden gewonnen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (76 mg).
    • Fp. 170–171 °C.
    • MS-APCI + ve m/z 316 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 8,60 (d, 1H), 7,87 (td, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,16 (dd, 2H), 5,66 (t, 1H), 2,95 (t, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,16-1,97 (m, 2H), 1,80–1,62 (m, 2H).
  • Beispiel 32
  • 4-Chlor-5-fluor-2-(4-(methylamino)-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitriloxalat
  • a) 4-Chlor-2-[[4-[[(1,1-dimethyl)dimethylsilyl]oxy]-1-(2-pyridinyl)butoxy]-5-fluorbenzonitril
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 31, Schritt (b) (0,214 g) und 4-Chlor-2,5-Difluorbenzonitril (0,13 g) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurden mit Natriumhydrid (0,033 g, 60%ige Dispersion in Öl) versetzt und die erhaltene Suspension wurde 2 h lang gerührt. Es wurde mit wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht und auf pH 8 basisch gestellt. Durch Extrahieren mit Essigester (dreimal), Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (Natriumsulfat) und Eindampfen erhielt man ein Öl. Durch chromatographische Reinigung an Silika, wobei mit Benzin-Ether extrahiert wurde, erhielt man die Untertitelverbindung als farbloses Öl (0,31 g).
    MS-APCI + ve m/z 435 ([M+H]+).
  • b) 4-Chlor-5-fluor-2-[4-hydroxy-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitril
  • Die Untertitelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 31, Schritt (d) unter Verwendung des Produkts von Schritt (a) oben hergestellt.
    MS-APCI + ve m/z 321 ([M+H]+).
  • c) 4-Chlor-5-fluor-2-[4-(methylamino)-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitriloxalat
  • Eine Lösung des Alkohols aus Schritt (b) (0,288 g) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde mit Triphenylphosphin (0,274 g) und N-Iodsuccinimid (0,235 g) versetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h lang gerührt. Die Hälfte dieser Lösung wurde mit 40%igem wäßrigem Methylamin (3 ml) behandelt und die erhaltene Lösung wurde 60 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Durch Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, Trocknen (Magnesiumsulfat) und Einengen erhielt man ein Öl. Durch chromatographische Reinigung an Silika, wobei mit Dichlormethan/3 M Ammoniak in Methanol eluiert wurde, erhielt man einen hellgelben Gummi (0,105 g). Eine Lösung dieses Amins in Ethanol (3 ml) wurde mit einer Lösung von Oxalsäure (0,031 g) in Ethanol (0,3 ml) versetzt. Die beim Abkühlen gebildeten Kristalle wurden gewonnen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung aus weißem Feststoff erhielt (0,091 g).
    • Fp. 169–170°C.
    • MS-APCI + ve m/z 334 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 8,60 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,86 (td, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,38–7,33 (m, 2H), 5,70 (t, 1H), 2,96 (t, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,15–1,99 (m, 2H), 1,77–1,60 (m, 2H).
  • Beispiel 33
  • 4-Chlor-2-[4-(ethylamino)-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitriloxalat
  • a) 4-Chlor-2-[4-iod-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitril
  • Eine Lösung des Alkohols aus Beispiel 31, Schritt (b) (0,175 g), Triphenylphosphin (0,172 g) und N-iodsuccinimid (0,145 g) in Dichlormethan (7 ml) wurde 1,5 h lang gerührt. Durch Versetzen mit Wasser, Extrahieren der Mischung mit Dichlormethan (dreimal) und Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (Magnesiumsulfat), Eindampfen und chromatographische Reinigung an Silika, wobei mit Benzin-Ether eluiert wurde, erhielt man die Untertitelverbindung (0,114 g).
    MS-APCI + ve m/z 413 ([M+H]+).
  • b) 4-Chlor-2-[4-(ethylamino)-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitriloxalat
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) (0,108 g) in Tetrahydrofuran (2 ml) und 70%igem wäßrigem Ethylamin (1 ml) wurde 18 h lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand in Wasser gelöst und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Durch Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (Magnesiumsulfat) und Eindampfen erhielt man ein Öl. Durch chromatographische Reinigung an Silika, wobei mit Dichlormethan/3 M Ammoniak in Methanol extrahiert wurde, erhielt man einen hellgelben Gummi (0,075 g). Das Oxalatsalz wurde wie in Beispiel 31, Schritt (e) hergestellt, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (0,047 g).
    • MS-APCI + ve m/z 330 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) δ 8,60 (dd, 1H), 7,86 (td, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,18–7,12 (m, 2H), 5,65 (t, 1H), 2,84 (t, 4H), 2,78 (q, 4H), 2,15-1,98 (m, 2H), 1,75–1,57 (m, 2H).
  • Beispiel 34
  • 2-[4-Amino-1-(3-pyridinyl)butoxy]-4-chlorbenzonitriloxalat
  • a) 1-(3-Pyridinyl)-1,4-butandiol
  • Die Untertitelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26, Schritt (a) unter Verwendung des Produkts Pyridin-3-carboxaldehyd hergestellt.
    MS-APCI + ve m/z 168 ([M+H]+).
  • b) α-[3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]propyl]-3-pyridinmethanol
  • Die Untertitelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 26, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) oben hergestellt.
    MS-APCI + ve m/z 282 ([M+H]+).
  • c) 4-Chlor-2-[[4-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1-(3-pyridinyl)butoxy]benzonitril
  • Die Untertitelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Schritt (b) unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) oben und 4-Chlor-2-hydroxybenzonitril hergestellt.
    MS-APCI + ve m/z 417 ([M+H]+).
  • d) 4-Chlor-2-[4-hydroxy-1-(3-pyridinyl)butoxy]benzonitril
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (c) (0,646 g) in Acetonitril (5 ml) wurde bei 0°C mit 40%iger wäßriger Fluorwasserstoffsäure (0,2 ml) versetzt und 1 h lang gerührt. Es wurde mit weiterer Fluorwasserstoffsäure versetzt (0,2 ml) und 10 h bei 0°C und 4 h bei 20°C weitergerührt. Durch Versetzen mit wäßrigem Kaliumcarbonat, Extrahieren mit Essigester (dreimal), Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (Natriumsulfat) und Eindampfen erhielt man ein Öl. Durch chromatographische Reinigung an Silika, wobei mit Dichlormethan/2 M Ammoniak extrahiert wurde, erhielt man die Untertitelverbindung als weißen Feststoff (0,426 g).
    MS-APCI + ve m/z 303 ([M+H]+).
  • e) 2-[4-Amino-1-(3-pyridinyl)butoxy]-4-chlorbenzonitriloxalat
  • Eine Lösung des Alkohols aus Schritt (d) (0,134 g) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde mit Triphenylphosphin (0,142 g) und N-Iodsuccinimid (0,124 g) versetzt und die erhaltene Lösung wurde 1,5 h lang gerührt. Man versetzte mit einer Lösung aus Natriumiodid (0,044 g) in Dimethylsulphoxid (0,2 ml) und rührte 1,25 h lang. Man versetzte mit Triphenylphosphin (0,174 g) und Wasser (0,5 ml) und rührte 2 Tage lang. Ein Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt und man versetzte mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und extrahierte mit Dichlormethan. Durch Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (Natriumsulfat), Eindampfen und chromatographische Reinigung an Silika, wobei mit Dichlormethan/7 M Ammoniak in Methanol eluiert wurde, erhielt man einen orangefarbenen Gummi (0,087 g). Das Oxalatsalz wurde wie in Beispiel 31, Schritt (e) hergestellt, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (0,047 g).
    • MS-APCI + ve m/z 302 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 8,68 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,16 (dd, 1H), 5,86 (t, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,16-1,92 (m, 2H), 1,73–1,52 (m, 2H).
  • Beispiel 35
  • 4-Chlor-2-[4-(methylamino)-1-(3-pyridinyl)butoxy]benzonitriloxalat
  • Eine Lösung des Alkohols aus Beispiel 34, Schritt (d), (0,134 g) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde mit Triphenylphosphin (0,142 g) und N-Iodsuccinimid (0,124 g) versetzt und die erhaltene Lösung wurde 1,5 h lang gerührt. Methylamin wurde 2 Minuten lang durchperlen gelassen, und die Lösung wurde dann 2 Tage lang gerührt. Ein Teil des Lösungsmittels wurde im Vakuum entfernt, man versetzte mit Wasser und extrahierte mit Dichlormethan. Durch Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (Natriumsulfat), Eindampfen und chromatographische Reinigung an Silika, wobei mit Dichlormethan/3 M Ammoniak in Methanol eluiert wurde, erhielt man einen orangefarbenen Gummi (0,08 g). Das Oxalatsalz wurde wie in Beispiel 31, Schritt (e) hergestellt, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (0,093 g).
    • MS-APCI + ve m/z 316 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 8,68 (s, 1H), 8,54 (t, 1H), 7,87–7,76 (m, 2H), 7,45 (t, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,90–5,82 (m, 1H), 2,97 (t, 2H), 2,52 (t, 3H), 2,16–1,90 (m, 2H), 1,81–1,57 (m, 2H).
  • Beispiel 36
  • 4-Chlor-2-[4-(ethylamino)-1-(4-pyridinyl)butoxy]benzonitriloxalat
  • a) 1-(4-Pyridinyl)-1,4-butandiol
  • Die Untertitelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 31, Schritt (a), unter Verwendung von Pyridin-4-carboxaldehyd hergestellt.
    MS-APCI + ve m/z 168 ([M+H]+).
  • b) α-[3-[[(1,1-Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]propyl]-4-pyridinmethanol
  • Die Untertitelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 31, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) oben hergestellt.
    MS-APCI + ve m/z 282 ([M+H]+).
  • c) 4-Chlor-2-[[4-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1-(4-pyridinyl)butoxy]benzonitril
  • Die Untertitelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) oben und 4-Chlor-2-hydroxybenzonitril hergestellt.
    MS-APCI + ve m/z 417 ([M+H]+).
  • d) 4-Chlor-2-[4-hydroxy-1-(4-pyridinyl)butoxy]benzonitril
  • Die Untertitelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 31, Schritt (d), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) oben hergestellt.
    MS-APCI + ve m/z 303 ([M+H]+).
  • e) 4-Chlor-2-[4-(ethylamino)-1-(4-pyridinyl)butoxy]benzonitriloxalat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 31, Schritt (e) unter Verwendung des Produkts aus Schritt (d) oben und 70%igem wäßrigem Ethylamin hergestellt.
    • MS-APCI + ve m/z 330 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 8,61 (t, 2H), 7,82 (dd, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,27 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,84 (t, 1H), 3,00–2,85 (m, 4H), 2,07–1,93 (m, 2H), 1,76–1,61 (m, 2H), 1,15 (t, 3H).
  • Beispiel 37
  • 4-Chlor-2-[4-(methylamino-1-(4-pyridinyl)butoxy]-benzonitriloxalat
  • Die Titelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 31, Schritt (e) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 36, Schritt (d) und 40%igem wäßrigem Methylamin hergestellt. Fp. 169–172°C.
    • MS-APCI + ve m/z 316 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 8,60 (dd, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,27 (d, 1H), 7,18 (dd, 1H), 5,83 (t, 1H), 2,94 (t, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,11–1,89 (m, 2H), 1,77–1,59 (m, 2H).
  • Beispiel 38
  • 4-Chlor-2-[4-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(4-pyridinyl)butoxy]benzonitriloxalat
  • Eine Lösung des Alkohols aus Schritt (d) (0,144 g) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde mit Triphenylphosphin (0,137 g) und N-Iodsuccinimid (0,118 g) versetzt und die erhaltene Lösung wurde 2 h lang gerührt. Man versetzte mit Ethanolamin (0,150 g) und rührte die erhaltene Lösung 24 h lang. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Durch Waschen der vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, Trocknen (Magnesiumsulfat) und Eindampfen erhielt man ein Öl. Durch chromatographische Reinigung an Silika, wobei mit Dichlormethan/3 M Ammoniak in Methanol extrahiert wurde, erhielt man einen hellgelben Gummi (0,105 g). Eine Lösung dieses Amins in 2-Propanol (3 ml) wurde mit einer Lösung von Oxalsäure (0,031 g) in Methanol (0,3 ml) versetzt. Die beim Abkühlen gebildeten Kristalle wurden gewonnen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (0,098 g).
    • MS-APCI + ve m/z 346 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 8,61 (d, 2H), 7,82 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,83 (t, 1H), 3,63 (t, 2H), 3,04–2,92 (m, 4H), 2,07–1,92 (m, 2H), 1,80–1,65 (m, 2H).
  • Beispiel 39
  • 2-[4-Amino-1-(2-methoxy-3-pyridinyl)butoxy]-4-chlorbenzonitriloxalat
  • a) [4-(2-Methoxy-3-pyridinyl)-4-oxobutyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von Methyllithium (10 ml einer 1,6 M Lösung in Ether) in Tetrahydrofuran (20 ml) wurde bei –78°C mit 2-Methoxypyridin (1,9 ml) und dann Diisopropylamin (0,1 ml) versetzt, und die Lösung 18 h lang bei 0°C gerührt und dann wieder auf –78°C gekühlt. Man versetzte langsam mit einer Lösung von 1,1-[3-(Methoxymethylamino)-3-oxopropyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (1,6 g) in Tetrahydrofuran (5 ml), und die erhaltene Lösung wurde im Verlauf von 3,5 h auf –30°C erwärmen gelassen, mit wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht und mit Ether extrahiert (dreimal). Durch Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (Natriumsulfat), Eindampfen und chromatographische Reinigung an Silika, wobei mit Petrol-Ether eluiert wurde, erhielt man die Untertitelverbindung als farbloses Öl (0,572 g).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 8,30 (dd, 1H), 8,08 (dd, 1H), 6,98 (dd, 1H), 4,68–4,59 (m, 1H), 4,02 (d, 3H), 3,20 (q, 2H), 3,06 (t, 2H), 1,89 (Quintett, 2H), 1,43 (s, 9H).
  • b) [4-Hydroxy-4-(2-methoxy-3-pyridinyl)butyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von (3aR)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (0,05 ml, 1 M in Toluol) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde bei 0°C mit Boran (0,7 ml, 1 M in Tetrahydrofuran) versetzt. Eine Lösung des Produkts aus Schritt (a) oben (0,304 g) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde im Verlauf von 20 Minuten zugegeben, und anschließend wurde 4 h lang bei 0°C und 14 h lang bei 20°C gerührt. Man versetzte mit Methanol, die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand wurde azeotrop mit Methanol destilliert. Durch chromatographische Reinigung an Silika, wobei mit Petrol-Ether eluiert wurde, erhielt man die Untertitelverbindung als farbloses Öl (0,255 g).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 8,07 (dd, 1H), 7,62 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 4,83 (q, 1H), 4,67–4,58 (m, 1H), 3,99 (m, 3H), 3,26–3,09 (m, 2H), 2,79–2,70 (m, 1H), 1,83–1,50 (m, 4H), 1,44 (d, 9H).
  • c) [4-(5-Chlor-2-cyanophenoxy)-4-(2-methoxy-3-pyridinyl)butyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Die Untertitelverbindung wurde nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1, Schritt (b), unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) oben und 4-Chlor-2-hydroxybenzonitril hergestellt.
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 8,13 (dd, 1H), 8,06–7,98 (m, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,03–6,76 (m, 1H), 5,55 (dd, 1H), 4,64–4,55 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99–3,92 (m, 2H), 3,63–3,56 (m, 1H), 3,23–3,11 (m, 2H), 2,09- 1,51 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
  • d) 2-[4-Amino-1-(2-methoxy-3-pyridinyl)butoxy]-4-chlorbenzonitriloxalat
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (c) (0,136 g) in 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan (2 ml) wurde 1 h lang gerührt. Man versetzte mit wäßrigem Kaliumcarbonat und extrahierte mit Dichlormethan. Durch Trocknen der organischen Extrakte (Natriumsulfat), Eindampfen und chromatographische Reinigung an Silika, wobei mit Dichlormethan/3 M Ammoniak in Methanol eluiert wurde, erhielt man einen hellgelben Gummi (0,073 g). Das Oxalatsalz wurde wie in Beispiel 31, Schritt (e), hergestellt, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (0,065 g).
    • MS-APCI + ve m/z 332 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 8,16 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,16 (dd, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 5,77 (t, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,85 (t, 2H), 2,13-1,94 (m, 2H), 1,74–1,55 (m, 2H).
  • Beispiel 40
  • 2-[4-Amino-1-(1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinyl)butoxy]-4-chlorbenzonitriloxalat
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 39, Schritt (d), (0,190 g) in Ethanol (0,5 ml) und 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan (2,5 ml) wurde 6 Tage lang gerührt. Man versetzte mit wäßrigem Kaliumcarbonat und extrahierte mit Essigester und Dichlormethan. Durch Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (Natriumsulfat), Eindampfen und chromatographische Reinigung an Silika, wobei mit Dichlormethan/7 M Ammoniak in Methanol eluiert wurde, erhielt man einen hellgelben Gummi (0,028 g). Das Oxalatsalz wurde wie in Beispiel 31, Schritt (e), hergestellt, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (0,015 g).
    • MS-APCI + ve m/z 318 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 7,79 (d, 1H), 7,60 (dddd, 1H), 7,52–7,46 (m, 2H), 7,42 (dddd, 1H), 7,19–7,13 (m, 2H), 6,27 (dt, 2H), 5,61 (t, 1H), 4,41 (t, 1H), 3,27–3,21 (m, 2H), 2,06–1,87 (m, 4H).
  • Beispiel 41
  • 2-[[(1R)-4-Amino-1-(3-furanyl)butyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitrilfumarat
  • a) [4-(3-Furanyl)-4-oxobutyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 3-Bromfuran (4,3 g) in trockenem Tetrahydrofuran (25 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre auf –70°C gekühlt. Es wurde tropfenweise mit einer Lösung von [4-Methoxymethylamino)-4-oxobutyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (3,4 g) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) versetzt und die Mischung wurde 3 h lang bei –70°C gehalten. Es wurde mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid (100 ml) gequencht und mit Essigester extrahiert (3×75 ml). Durch Waschen des organischen Extrakts mit Wasser, Kochsalzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man ein Öl. Dieses Öl wurde über eine mit Hexan:Essigester (4:1) eluierte Silikagelsäule gegeben, wodurch man das Produkt als klares Öl erhielt (2,1 g).
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) 8,06–8,01 (1H, m), 7,44 (1H, t), 6,76 (1H, dd), 4,63 (1H, s), 3,24–3,13 (2H, m), 2,80 (2H, t), 1,91 (2H, Quintett), 1,43 (9H, s).
  • b) [(4R)-4-(3-Furanyl)-4-hydroxybutyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Das Produkt aus Schritt (a) (1,8 g) wurde durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 30, Schritt (b), beschrieben reduziert, wodurch man das Produkt als klaren Gummi erhielt (1,5 g).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,39 (2H, d), 6,40 (1H, t), 4,79-4,63 (1H, m), 4,65–4,49 (1H, m), 3,30–3,01 (2H, m), 1,87–1,69 (2H, m), 1,67–1,50 (2H, m), 1,62 (1H, d), 1,45 (9H, s).
  • c) [(4R)-4-(5-Chlor-2-cyano-4-fluorphenoxy)-4-(3-furanyl)butyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Das Produkt aus Schritt (b) (1,4 g) wurde gleich wie in Beispiel 30, Schritt (c), beschrieben behandelt, wodurch man das Produkt als klaren Gummi erhielt (1,5 g).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 7,43–7,39 (2H, m), 7,30 (1H, d), 6,99 (1H, d), 6,41 (1H, m), 5,24 (1H, t), 4,57 (1H, s), 3,33–3,03 (2H, m), 2,19–2,02 (1H, m), 2,01–1,84 (1H, m), 1,77–1,60 (2H, m), 1,41 (9H, s).
  • d) 2-[[(1R)-4-Amino-1-(3-furanyl)butyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitrilfumarat
  • Das Produkt aus Schritt (c) (0,2 g) wurde 10 Minuten lang in einer Mischung aus Dichlormethan (10 ml) und Trifluoressigsäure gerührt. Durch Verdünnen des Ansatzes mit Dichlormethan (50 ml), Waschen mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml), Wasser, Kochsalzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man ein klares Öl. Dies wurde über eine mit Dichlormethan, das 10% 7 N Ammoniak in Methanol enthielt, eluierte Silikagelsäule gegeben. Das Produkt wurde in das Fumaratsalz umgewandelt, wodurch man einen weißen Feststoff erhielt (0,035 g).
    • MS-APCI + ve m/z 309 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 7,97 (1H, d), 7,78 (1H, s), 7,72–7,59 (2H, m), 6,51 (1H, s), 6,42 (2H, s), 5,66 (1H, m), 2,92–2,76 (2H, m), 2,15–1,99 (1H, m), 1,99-1,83 (1H, m), 1,71–1,48 (2H, m).
  • Beispiel 42
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-1-(3-furanyl)-4-(methylamino)butyl]oxy]benzonitrilfumarat
  • a) [(4R)-4-(5-Chlor-2-cyano-4-fluorphenoxy)-4-(3-furanyl)butyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Das Produkt aus Beispiel 41, Schritt (c) (0,68 g) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst, mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Ö1, 0,3 g) behandelt und 0,5 h lang unter Stickstoff gerührt. Man versetzte mit Methyliodid (3 ml) und rührte 48 h lang bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde anschließend in einem Eisbad gekühlt, vorsichtig mit gesättigtem Ammoniumchlorid (50 ml) behandelt und mit Essigester extrahiert. Durch Waschen des organischen Extrakts mit Wasser, Kochsalzlösung, Trocknen über Magnesiumsulfat und Eindampfen erhielt man ein gelbes Ö1 (0,7 g).
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) 7,46–7,36 (2H, m), 7,30 (1H, d), 7,09–6,91 (1H, m), 6,41 (1H, s), 5,41–5,11 (1H, m), 3,42–3,16 (2H, m), 2,83 (3H, s), 2,16–1,94 (1H, m), 1,95–1,78 (1H, m), 1,79–1,62 (2H, m), 1,44 (9H, s).
  • b) 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-1-(3-furanyl)-4-(methylamino)butyl]oxy]benzonitrilfumarat
  • Das Produkt aus Schritt (a) (0,6 g) wurde wie in Beispiel 41, Schritt (d), beschrieben behandelt, wodurch man das Produkt als Fumaratsalz erhielt (0,17 g).
    • MS-APCI + ve m/z 323 ([M+H]+).
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,97 (1H, d), 7,77 (1H, s), 7,68–7,60 (2H, m), 6,51 (1H, d), 6,43 (2H, s), 5,65 (1H, t), 2,89 (2H, t), 2,51 (3H, s), 2,10–1,98 (1H, m), 1,97–1,86 (1H, m), 1,76–1,55 (2H, m).
  • Beispiel 43
  • 2-[4-Amino-1-(2-thiazolyl)butoxy]-4-chlorbenzonitril hydrochlorid
  • a) [4-(Methoxymethylamino)-4-oxobutyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 4-(tert.-Butoxycarbonylamino)buttersäure (10,16 g) in Dichlormethan (200 ml) wurde rasch nacheinander mit 4-(Dimethylamino)pyridin (6,11 g), N-O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (4,88 g), N-Methylmorpholin (5,06 g) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (9,58 g) versetzt. Anschließend wurde 18 h lang unter Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde anschließend mit 2M Salzsäurelösung, 10%iger Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Abtrennen der organischen Schicht, Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Eindampfen des Filtrats zur Trockne erhielt man die Untertitelverbindung als farbloses Ö1 (10,2 g, 83%).
    1H-NMR 300 MHz (CDCl3) 4,73 (1H, s), 3,71 (3H, s), 3,19 (5H, s), 2,48 (2H, t), 1,83 (2H, Quintett), 1,44 (9H, s).
  • b) [4-Oxo-4-(2-thiazolyl)butyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 2-Bromthiazol (3,6 g) in trockenem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre auf –78°C gekühlt. Man versetzte tropfenweise im Verlauf von 15 Minuten mit einer 2,5 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan (8,8 ml), wobei man die Temperatur unter –60°C hielt. Dann wurde im Verlauf von 15 Minuten mit dem Produkt aus Schritt (a) (2,46 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt, wobei man wiederum die Temperatur unter –60°C hielt. Anschließend wurde der Ansatz 1 h lang bei –70°C belassen, worauf er im Verlauf von 1, 5 h auf –10°C kommen gelassen wurde. Der Ansatz wurde dann zwischen 10%iger Ammoniumchloridlösung und Essigester verteilt und das erhaltene Colloid wurde durch Celite filtriert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert und das Filtrat wurde eingedampft. Durch Reinigung des erhaltenen dunkelbraunen Öls mittels Flash-Chromatographie, wobei mit Hexan:Essigester (2:1) eluiert wurde, erhielt man die Untertitelverbindung als hellgelbes Öl (0,9 g, 15%).
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) 8,00 (1H, d), 7,68 (1H, d), 4,69 (1H, brs), 3,21 (4H, m), 1,98 (2H, m), 1,42 (9H, s).
  • c) [4-Hydroxy-4-(2-thiazolyl)butyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Die Untertitelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 19, Schritt (a) unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) oben hergestellt.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) 7,73 (1H, d), 7,30 (1H, d), 5,05 (1H, m), 4,15 (1H, s), 3,54 (1H, s), 3,19 (2H, m), 2,02 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,66 (2H, m), 1,44 (9H, s).
  • d) [4-(5-Chlor-2-cyanophenoxy)-4-(2-thiazolyl)-butyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Die Untertitelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 19, Schritt (b) unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) oben und 2-Hydroxy-4-chlorbenzonitril hergestellt.
    MS-APCI + ve m/z 408 ([M+H]+).
  • e) 2-[4-Amino-1-(2-thiazolyl)butoxy]-4-chlorbenzonitrilhydrochlorid
  • Das Produkt aus Schritt (d) (0,20 g) wurde in 4 M Salzsäure in Dioxan (5 ml) gelöst und 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Verreiben des Rückstands mit trockenem Diethylether erhielt man die Titelverbindung als hellgelben Feststoff (0,055 g).
    • Fp. 170–172°C.
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,83 (6H, m), 7,54 (1H, s), 7,23 (1H, dd), 6,20 (1H, t), 2,86 (2H, m), 1,26 (2H, m), 1,72 (2H, m).
  • Beispiel 44
  • δ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-2-thiazolbutanaminoxalat
  • a) [4-(2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy)-4-(2-thiazolyl)butyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Die Untertitelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 19, Schritt (b) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 43, Schritt (c) und 2-Chlor-5-trifluormethylphenol hergestellt:
    MS-APCI + ve m/z 451 ([M+H]+).
  • b) δ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-2-thiazolbutanaminoxalat
  • Das Produkt aus Schritt (a) (0,18 g) wurde in 4 M Salzsäure in Dioxan (5 ml) gelöst und 3 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Methanol gelöst und mit einem Äquivalent Oxalsäure behandelt. Es wurde 10 Minuten lang gerührt und dann das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch Verreiben des Rückstands mit trockenem Diethylether und Abfiltrieren des erhaltenen weißlichen Rückstands und Trocknen erhielt man die Titelverbindung (0,11 g).
    • Fp. 164–166°C.
    • 1H-NMR 300 MHz (d6-DMSO) 7,85 (1H, d), 7,78 (1H, d), 7,70 (1H, d), 7,57 (1H, d), 7,35 (1H, dd), 6,17 (1H, t), 2,88 (2H, t), 2,18 (2H, m), 1,72 (2H, m).
  • Beispiel 45
  • 2-[4-Amino-1-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)butoxy-4- chlorbenzonitriloxalat
  • a) [4-(1-Methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxobutyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Die Untertitelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 43, Schritt (b) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 43, Schritt (a), und 1-Methyl-1H-1,2,4-triazol hergestellt.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) 7,91 (1H, s), 4,67 (1H, s), 4,21 (3H, s), 3,20 (4H, m), 1,93 (2H, m), 1,43 (9H, s).
  • b) [4-Hydroxy-4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)butyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Die Untertitelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 19, Schritt (a) unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) oben hergestellt.
    1H-NMR 400 MHz (CDCl3) 7,78 (1H, s), 4,91 (1H, s), 4,72 (1H, s), 3,95 (3H, s), 3,50 (1H, s), 3,21 (2H, s), 1,95 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,43 (9H, s).
  • c) [4-(5-Chlor-2-cyanophenoxy)]-4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)butyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Die Untertitelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 19, Schritt (b) unter Verwendung des Produkts aus Schritt (b) oben und 2-Hydroxy-4-chlorbenzonitril hergestellt.
    MS-APCI + ve m/z 406 ([M+H]+).
  • d) 2-[4-Amino-1-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)butoxy-4-chlorbenzonitriloxalat
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Produkts aus Schritt (c) oben nach dem Verfahren aus Beispiel 44, Schritt (b), hergestellt. Fp. 153–155°C.
    1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 7,97 (1H, s), 7,83 (1H, d), 7,77 (2H, s), 7,40 (1H, s), 7,24 (1H, d), 6,11 (1H, t), 3,94 (3H, s), 2,88 (2H, m), 2,16 (2H, m), 1,73 (1H, m), 1,60 (1H, m).
  • Beispiel 46
  • δ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-butanamin-hydrochlorid
  • a) (4-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy)]-4-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)butyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Die Untertitelverbindung wurde gemäß dem Verfahren aus Beispiel 19, Schritt (b) unter Verwendung des Produkts aus Beispiel 45, Schritt (b), und 2-Chlor-5-trifluormethylphenol hergestellt.
    MS-APCI + ve m/z 449 ([M+H]+).
  • b) δ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-butanamin-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde unter Verwendung des Produkts aus Schritt (a) oben gemäß dem Verfahren aus Beispiel 43, Schritt (e), hergestellt. Fp. 179–181°C.
    1H-NMR 400 MHz (d6-DMSO) 7,95 (4H, s), 7,71 (1H, d), 7,41 (1H, s), 7,36 (1H, d), 6,10 (1H, m), 3,91 (3H, s), 2,87 (2H, m), 2,17 (2H, m), 1,79 (1H, m), 1,65 (1H, m).
  • Screening-Tests
  • Die pharmakologische Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in den folgenden Screening-Tests geprüft.
  • Screening-Test 1
  • Die Aktivität von Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate kann mittels einer Vorgehensweise nach Forstermann et al., Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161–165 auf stickstoffmonoxidsynthasehemmende Wirksamkeit gescreent werden. Die Stickstoffmonoxidsynthase wandelt 3H-L-Arginin in 3H-L-Citrullin um, das mittels Kationenaustauschchromatographie abgetrennt und mittels Flüssigkeitsszintillationszählung mengenmäßig bestimmt werden kann.
  • Das Enzym wird nach Induktion aus der Maus-makrophagen Zellkulturlinie J774A-1 (Herkunft: Laboratorien des Imperial Cancer Research Fund) präpariert. Die J774A-1-Zellen werden in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) mit Zusatz von 10% fötalem Rinderserum, 4 mM L-Glutamin und Antibiotika (100 Einheiten/ml Penizillin G, 100 mg/ml Streptomycin & 0,25 mg/ml Amphotericin B) gezüchtet. Die Zellen werden routinemäßig in 225-cm3-Kolben, die 35 ml Medium enthalten, bei 37°C in einer befeuchteten, 5% CO2 enthaltenden Atmosphäre gezüchtet.
  • Die Stickstoffmonoxidsynthase wird von Zellen als Reaktion auf Interferon-g (IFNg) und Lipopolysaccharid (LPS) produziert. Das Medium von konfluenten Kulturkolben wird entfernt und durch 25 ml (pro Kolben) frisches Medium, das 1 mg/ml LPS und 10 Einheiten/ml IFNg enthält, ersetzt. Nach 17–20 stündiger Kultivierungsdauer werden die Zellen durch Abschaben des Zellrasens von der Kolbenoberfläche in das Kulturmedium geerntet. Die Zellen werden abzentrifugiert (1000 g, 10 Minuten lang) und durch Zugabe einer Lösung, die 50 mM Tris-HCl (pH 7,5 bei 20°C), 10% (v/v) Glycerin, 0,1 % (v/v) Triton-X-100, 0,1 mM Dithiothreitol und einen Proteasehemmercocktail von Leupeptin (2 mg/ml), Sojabohnen-Trypsinhemmer (10 mg/ml), Aprotinin (5mg/ml) und Phenylmethylsulfonylfluorid (50 mg/ml) enthält, zu dem Zellpellet lysiert.
  • Für den Assay werden 25 μl Substrat-Cocktail (50 mM Tris-HCl (pH 7,5 bei 20°C), 400 μM NADPH, 20 μM Flavin Adenin Dinukleotid, 20 μM Flavin Mononukleotid, 4 μM Tetrahydrobiopterin, 12 μM L-Arginin und 0,025 mCi L-[3H]-Arginin) zu Näpfchen einer 96-Well-Filterplatte (Porengröße 0,45 μM), die 25 μl einer Lösung von Prüfverbindung in 50 mM Tris-HCl enthalten, gegeben. Die Reaktion wird durch Zugabe von 50 μl Zelllysat (Herstellung wie oben) gestartet, und nach einstündiger Inkubation bei Raumtemperatur durch Zugabe von 50 μl einer wäßrigen Lösung von 3 mM Nitroarginin und 21 mM EDTA gestoppt.
  • Das markierte L-Citrullin wird von dem markierten L-Arginin mittels Dowex AG-50W getrennt. 150 μl einer 25%igen wäßrigen Aufschlämmung von Dowex 50W (Na+-Form) wird zu dem Assay zugegeben, wonach das Ganze in 96-Well-Platten filtriert wird. Es wird eine 75-μl-Probe des Nitrats gezogen und zu Näpfchen von 96-Well-Platten, die festes Szintillationsmaterial enthalten, gegeben. Nachdem die Proben trocknen gelassen wurden, wird das L-Citrullin durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
  • Bei einem typischen Versuch beträgt die Basalaktivität 300 dpm pro 75-μl-Probe und erhöht sich bei den Reagenskontrollen auf 1900 dpm. Die Aktivität der Verbindung wird als IC50 ausgedrückt (diejenige Konzentration an Arzneimittelwirkstoff, die in dem Assay zu einer 50%igen Enzymhemmung führt), und Aminoguanidin, das eine IC50 (50%ige Hemmkonzentration) von 10 μM aufweist, wird als Standard für Verifizierung der Vorgehensweise mitgeführt. Die Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen geprüft, und die IC50-Werte aus den erzielten Hemmwerten berechnet. Diejenigen Verbindungen, die bei einer Konzentration von 100 μM zu einer mindestens 25%igen Hemmung des Enzyms führen, werden als aktiv eingestuft und mindestens einer erneuten Prüfung unterworfen.
  • Screening-Test 2
  • Die Verbindungen weisen auch eine Wirkung gegen die humane Form der induzierten Stickstoffmonoxidsynthase auf, wie mit dem folgenden Assay nachgewiesen werden kann.
  • Das Enzym wird nach Induktion aus der humanen Colon-Adrenocarcinoma-Zellkulturlinie DLD1 (Herkunft: European Collection of Animal Cell Culture – Zelllinie Nr. 90102540) hergestellt. Die DLD1-Zellen werden in RPMI-1640 Medium mit einem Zusatz von 10% fötalem Rinderserum, 4 mM L-Glutamin und Antibiotika (100 Einheiten/ml Penizillin G, 100 μg/ml Streptomycin und 0,25 μg/ml Amphotericin B) gezüchtet. Die Zellen werden routinemäßig in 225-cm3-Kolben, die 35 ml Medium enthalten, bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre, die 5% CO2 enthält, gezüchtet.
  • Die Stickstoffmonoxidsynthase wird von Zellen als Reaktion auf Interferon-γ (IFN-γ) und Interleukin-1β (IL-1β) produziert. Das Medium von konfluenten Kulturkolben wird entfernt und durch 25 ml (pro Kolben) frisches Medium, das 250 Einheiten/ml IL-1β und 1000 Einheiten/ml IFN-γ enthält, ersetzt. Nach 17–20 ständiger Kultivierungsdauer werden die Zellen durch Abschaben des Zellrasens von der Kolbenoberfläche in das Kulturmedium geerntet. Die Zellen werden abzentrifugiert (1000 g, 10 Minuten lang) und durch Zugabe einer Lösung, die 50 mM Tris-HCl (pH 7,5 bei 20°C), 10% (v/v) Glycerin, 0,1 % (v/v) Triton-X-100, 0,1 mM Dithiothreitol und einen Proteasehemmercocktail von Leupeptin (2 μg/ml), Sojabohnen-Trypsinhemmer (10 μg/ml), Aprotonin (5 μg/ml) und Phenylmethylsulfonylfluorid (50 μg/ml) enthält, zu dem Zellpellet lysiert.
  • Für den Assay werden 25 μl Substrat-Cocktail (50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 400 μM NADPH, 20 μM Flavin Adenin Dinukleotid, 20 μM Flavin Mononukleotid, 4 μM Tetrahydrobiopterin) zu Näpfchen einer 96-Well-Platte gegeben. Die Prüfverbindungen werden dadurch mit Enzym vorinkubiert, daß man mit 40 μl Zelllysat (Herstellung wie oben) zusammengibt und 1 Stunde bei 37°C inkubiert, wonach zum Starten der Enzymreaktion 10 μl 30 μM L-Arginin und 0,025 μCi L-[3H]-Arginin in 50 mM Tris-HCl zugegeben werden. Es wird 1 Stunde bei 37°C weiterinkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 5Oμl einer wäßrigen Lösung von 3 mM Nitroarginin und 21 mM EDTA gestoppt.
  • Das markierte L-Citrullin wird von dem markierten L-Arginin mit Dowex AG-50W getrennt. 120 μl einer 25%igen wäßrigen Aufschlämmung von Dowex 50W wird zu 96-Well-Filterplatten gegeben (Porengröße 0,45 μm). Hierzu werden 120 μl gestoppte Assaymischung gegeben. Es wird eine 75-μl-Probe des Filtrats gezogen und zu Näpfchen von 96-Well-Platten, die festes Szintillationsmaterial enthalten, gegeben. Nachdem die Proben trocknen gelassen wurden, wird das L-Citrullin durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
  • Bei einem typischen Versuch beträgt die Basalaktivität 300 dpm pro 75-μl-Probe der Reagenskontrollen und erhöht sich bei Vorhandensein von Enzym auf 3000 dpm. Die Aktivität der Verbindung wird als IC50 ausgedrückt (diejenige Konzentration an Arzneimittelwirkstoff, die in dem Assay zu einer 50%igen Enzymhemmung führt), und L-NMMA, das eine IC50 von ungefähr 0,4 μM aufweist, wird als Standard für Verifizierung der Vorgehensweise mitgeführt. Die Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen geprüft, und die IC50-Werte aus den erzielten Hemmwerten berechnet.
  • Bei der Prüfung wiesen die Verbindungen nach Beispiel 1 bis 46 mit Ausnahme von Beispiel 18 bei mindestens einem der genannten Screening-Tests IC50-Werte von weniger als 40 μM auf, was eine brauchbare therapeutische Wirksamkeit erwarten läßt.

Claims (17)

  1. Verbindung der Formel (I),
    Figure 00830001
    in der X und Y unabhängig C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, Halogen, CF3 , OCF3 , CN, C≡CH , S(O)mCH3, S(O)pCF3, NO2 oder NHCHO bedeuten, m und p unabhängig eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, Z H oder Fluor bedeutet, V O, S(O)n oder NR3 bedeutet, W C1–4-Alkyl, C2–4-Alkenyl, C2–4-Alkinyl, C3–6-Cycloalkyl oder einen 4- bis 8gliedrigen gesättigten Heterocyclus, der ein Heteroatom aus der Gruppe O, S und N beinhaltet, bedeutet, wobei jede dieser Gruppen gegebenenfalls weiter durch C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, C1–4-Alkylthio, C3–6-Cycloalkyl, Halogen oder Phenyl substituiert ist und wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls weiter durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe Halogen, C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, CF3, OCF3, CN oder NO2 ausgewählt sind, substituiert ist, oder W Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, bedeutet, wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe Halogen, C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, OH, CN, NO2 oder NR4R5 ausgewählt sind, substituiert ist, und wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppe gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, R1 und R2 unabhängig H, C1–4-Alkyl oder C3–6-Cycloalkyl bedeuten, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1–4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, NR6R7, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, und wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls weiter durch Halogen, C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, CF3, OCF3, CN oder NO2 substituiert ist, oder die Gruppe NR1R2 gemeinsam einen 4- bis 8gliedrigen gesättigten Azacyclus bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe O, S oder NR8 beinhaltet, wobei der Ring gegebenenfalls durch C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy oder OH substituiert ist und die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1–4-Alkoxy, OH oder NR9R10 substituiert ist, oder die Gruppe NR1R2 gemeinsam einen Teil eines fünfgliedrigen aromatischen Azacyclus bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres N-Atom beinhaltet, R3 H oder C1–4-Alkyl bedeutet, R4, R5, R6, R7, R9 und R10 unabhängig H oder C1–4-Alkyl bedeuten, R8 H oder C1–6-Alkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1–4-Alkoxy, OH, NR11R12 Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls weiter durch Halogen, C1–4-Alkyl, C1–4-Alkoxy, CF3, OCF3, CN oder NO2 substituiert ist, R11 und R12 unabhängig H oder C1–4-Alkyl bedeuten, n eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate.
  2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, in der V O bedeutet.
  3. Verbindung (I) nach Anspruch 1 oder 2, in der X und Y unabhängig Br, Cl, CH3, CF3 oder CN bedeuten.
  4. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in der W einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, bedeutet.
  5. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in der die Substituenten R1 und R2 unabhängig H oder CH3 bedeuten.
  6. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, bei der es sich um 4-Chlor-2-[[(1R)-4-(methylamino)-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril, R-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methylbenzolbutanamin, 4-Chlor-2-[[(1R)-1-phenyl-4-(1-pyrrolidinyl)butyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-2-[[(1R)-4-(4-morpholinyl)-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-2-[[(1R)-4-[ethyl(2-hydroxyethyl)amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-2-[[(1R)-1-phenyl-4-[(3-pyridinylmethyl)amino]butyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-2-[[(1R)-4-[[2-(1H-imidazol-5-yl)ethyl]amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-2-[[(1R)-4-(1H-imidazol-1-yl)-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-2-[[(1R)-4-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-2-[[(1R)-4-(cyclopropylamino)-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-2-[[(1R)-4-[(3-hydroxypropyl)amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-2-[[(1R)-4-[[(1R)-2-hydroxy-1-methyl-ethyl]amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-2-[[(1R)-4-[[(1S)-2-hydroxy-1-methylethyl]amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-2-[4-[[(2-fluorethyl]amino]-1-phenylbutyl]oxy]benzonitril; R-δ-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-fluor-N-methylbenzolbutanamin, S-δ-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-fluor-N-methylbenzolbutanamin, R-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N,4-dimethylbenzolbutanamin, S-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N,4-dimethylbenzolbutanamin, δ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methyl-2-thiophenbutanamin, 2-[(4-Amino-1-phenylbutyl)amino]-4-chlorbenzonitril, 2-[[1-(3-Aminopropyl)-3-methylbutyl]amino]-4-(trifluormethyl)benzonitril, 2-[[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-phenylbutyl]methylamino]ethanol, 1-[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-phenylbutyl]-4-piperidinol, 1-[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-phenylbutyl]piperazin, 1-[4-(2,5-Dichlorphenoxy)-4-(2-thienyl)butyl]-4-methylpiperazin, 4-Chlor-2-[4-(methylamino)-1-(3-thienyl)butoxy]benzonitril, 4-Chlor-2-[1-(3-furanyl)-4-(methylamino)butoxy]benzonitril, 2-[4-Amino-1-(3-furanyl)butoxy]-4-chlorbenzonitril, 4-Chlor-2-[1-(2-furanyl)-4-(methylamino)butoxy]benzonitril, 2-[[(1R)-4-Amino-1-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-butyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril, 4-Chlor-2-[4-(methylamino)-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitril, 4-Chlor-5-fluor-2-[4-(methylamino)-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitril, 4-Chlor-2-[4-(ethylamino)-1-(2-pyridinyl)butoxy]benzonitril, 2-[4-Amino-1-(3-pyridinyl)butoxy]-4-chlorbenzonitril, 4-Chlor-2-[4-(methylamino)-1-(3-pyridinyl)butoxy]benzonitril, 4-Chlor-2-[4-(ethylamino)-1-(4-pyridinyl)butoxy]benzonitril, 4-Chlor-2-[4-(methylamino)-1-(4-pyridinyl)butoxy]benzonitril, 4-Chlor-2-[4-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(4-pyridinyl)butoxy]benzonitril, 2-[4-Amino-1-(2-methoxy-3-pyridinyl)butoxy]-4-chlorbenzonitril, 2-[4-Amino-1-(1,2-dihydro-2-oxo-3-pyridinyl)butoxy]-4-chlorbenzonitril, 2-[[(1R)-4-Amino-1-(3-furanyl)butyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril, 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-1-(3-furanyl)-4-(methylamino)butyl]oxy]benzonitril, 2-[4-Amino-1-(2-thiazolyl)butoxy]-4-chlorbenzonitril, δ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-2-thiazolbutanamin, 2-[4-Amino-1-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-butoxy-4-chlorbenzonitril, δ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-butanamin oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate handelt.
  7. Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate als Arzneimittel.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Streckmittel oder Träger enthält.
  9. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Leiden von Menschen, bei denen die Hemmung der Stickstoffmonoxidsynthase-aktivität von Nutzen ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei hauptsächlich die induzierbare Stickstoffmonoxidsynthase gehemmt wird.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen.
  12. Verwendung nach Anspruch 11, wobei es sich bei der Krankheit um entzündliche Darmerkrankung handelt.
  13. Verwendung nach Anspruch 11, wobei es sich bei der Krankheit um rheumatoide Arthritis handelt.
  14. Verwendung nach Anspruch 11, wobei es sich bei der Krankheit um Osteoarthritis handelt.
  15. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Schmerzen.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate in Kombination mit einem COX-2-Hemmer bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6 oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel (II),
    Figure 00900001
    in der X, Y, V und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III),
    Figure 00900002
    in der W, R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt oder (b) eine Verbindung der Formel (IV),
    Figure 00900003
    in der X, Y und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und L1 eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (v),
    Figure 00900004
    in der R1, R2 , V und W wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt oder (c) eine Verbindung der Formel (VI),
    Figure 00910001
    in der X, Y, V, W und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VII), HNR1R2 (VII)in der R1 und R2 wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt oder (d) eine Verbindung der Formel (II)
    Figure 00910002
    in der X, Y, V und Z wie in Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII),
    Figure 00910003
    in der R1, R2 und W wie in Anspruch 1 definiert sind und L3 eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt oder (e) eine Verbindung der Formel (IX),
    Figure 00920001
    in der X, Y, V, W und Z wie in Anspruch 1 definiert sind und G eine Gruppe bedeutet, die bei Reduktion in eine NR1R2-Gruppe umgewandgelt wird, reduziert, und erforderlichenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (I) oder ein anderes ihrer Salze in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze umwandelt oder die erhaltene Verbindung der Formel (I) in eine weitere Verbindung der Formel (I) umwandelt und, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung der Formel (I) in eines ihrer optischen Isomere umwandelt.
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