DE60107820T2 - Neue verwendung von phenylheteroalkylamin-derivaten - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Phenylheteroalkylaminderivaten als Hemmer des Enzyms Stickoxidsynthase. Ebenfalls beschrieben werden gewisse neue Phenylheteroalkylaminderivate sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Verbidungen und ihre Verwendungen in der Therapie.
  • Allgemeiner Stand der Technik
  • Stickoxid wird in Säugetierzellen aus L-Arginin durch die Wirkung von spezifischen Stickoxidsynthasen (NOS) produziert. Diese Enzyme werden in zwei unterschiedliche Klassen eingeteilt, nämlich die konstitutiven NOS (cNOS) und die induzierbaren NOS (iNOS). Derzeit sind zwei konstitutive NOS und eine induzierbare NOS identifiziert worden. Von dem konstitutiven NOS ist ein Endothelenzym (ecNOS) an der Erschlaffung der glatten Muskeln und der Regulation des Blutdrucks und der Durchblutung beteiligt, während das neuronale Enzym (NcNOS) als Neurotransmitter dient und an der Regulation von verschiedenen biologischen Funktionen wie Hirnischämie beteiligt zu sein scheint. Der induzierbaren NOS wurde insbesondere eine Beteiligung an der Pathogenese von Entzündungskrankheiten zugeschrieben. Die Regulation dieser Enzyme dürfte daher beträchtliche Möglichkeiten bei der Behandlung von verschiedensten Krankheitszuständen bieten (J.E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31, 221–230).
  • Es hat nicht an Versuchen gefehlt, Verbindungen, die als spezifische Hemmer von einer oder mehreren Isoformen des Enzyms Stickoxidsynthase wirken, zu identifizieren. Die Verwendung von solchen Verbindungen in der Therapie wurde ebenfalls vielfach beansprucht.
  • Die Patentanmeldung EP0273658 beschreibt Verbindungen der Formel,
    Figure 00020001
    in der Ar Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C3-Alkoxy oder CF3 substituiert ist, oder gegebenenfalls substituiertes Naphtyl bedeutet; R1 bedeutet C5- bis C7-Cycloalkyl, Thienyl, Halogenthienyl, (C1- bis C4-Alkyl)-substituiertes Thienyl, Furanyl, Pyridyl oder Thiazolyl; und R2 und R3 jeweils unabhängig H oder Methyl bedeuten. Diese Verbindungen stellen wirksame und selektive Hemmer der Serotonin- und Norepinephrinaufnahme dar und sollen sich daher für die Behandlung von menschlichen Krankheiten wie Angstzuständen, Depression und Fettleibigkeit eignen.
  • Das US Patent 4 314 081 beschreibt Verbindungen der Formel
    Figure 00020002
    in der Ar Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C3-Alkoxy oder C3- bis C4-Alkenyl substituiert ist, oder Ar Naphtyl bedeutet; und R1, R2 und R3 jeweils unabhängig H oder Methyl bedeuten. Diese Verbindungen stellen wirksame selektive Hemmer der Serotonin- und Norepinephrinaufnahme dar und sollen sich daher für die Behandlung von menschlichen Krankheiten wie Depression und Fettleibigkeit eignen.
  • Die Patentanmeldung WO 92/19210 beschreibt Verbindungen der Formel
    Figure 00030001
    in der Ar1 und Ar2 unabhängig Phenyl, das gegebenenfalls durch verschiedene Substituenten substituiert ist, bedeuten, jedoch mit der Maßgabe, daß mindestens eines von Ar1 und Ar2 durch mindestens ein Halogenatom substituiert ist; und R1 und R2 jeweils unabhängig H oder C1- bis C4-Alkyl bedeuten. Diese Verbindungen sollen sich für das Imaging von Neurotransmitter-Wiederaufnahmesystemen im Hirn eignen.
  • Die Patentanmeldung DE 29 07 217 beschreibt Verbindungen der Formel
    Figure 00030002
    in der Ar1 Phenyl, das durch Nitro sowie gegebenenfalls durch einen zweiten Substituenten aus der Reihe Cl, Br, CF3, Me oder OMe substituiert ist, bedeutet; Ar2 Phenyl, das gegebenenfalls durch Cl, Br oder F substituiert ist, bedeutet; R1 H oder C1- bis C5-Alkyl bedeutet; und R2 C1- bis C5-Alkyl bedeutet. Die Verbindungen sollen sich für die Behandlung von Essstörungen und Depression eignen.
  • Die Patentanmeldung GB 2 060 620 beschreibt Verbindungen der Formel
    Figure 00040001
    in der Ar1 Phenyl, das gegebenenfalls durch C1- bis C6-Alkyl, C2- bis C6-Alkenyl, CF3, Halogen, Nitro, Amino oder Acylamino substituiert ist, bedeutet; Ar bedeutet Phenyl, das durch mindestens eine Gruppe aus der Reihe C1- bis C6-Alkyl, C1- bis C6-Alkoxy, CF3, Nitro oder Amino substituiert ist, bedeutet; R1, R2 und R4 bedeuten unabhängig H oder C1- bis C6-Alkyl; und R3 bedeutet H, C1- bis C6-Alkyl oder Benzyl. Die Verbindungen sollen sich als Antidepressiva eignen.
  • Die Patentanmeldung GB 2 060 621 beschreibt Verbindungen der Formel
    Figure 00040002
    in der Ar Phenyl, das gegebenenfalls durch C1- bis C6-Alkyl oder Halogen substituiert ist, bedeutet; Ar1 bedeutet Phenyl, das durch NO2, Amino oder Acylamino substituiert ist; R1 und R2 bedeuten unabhängig H oder C1- bis C6-Alkyl. Die Verbindungen sollen sich als Antidepressiva eignen.
  • Die Patentanmeldung EP 318 727 beschreibt Verbindungen der Formel
    Figure 00050001
    in der R1 gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten kann und R2 gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten kann. Die Verbindungen verhindern eine Calciumüberlastung in Gehirnzellen und eignen sich daher für die Behandlung von Sauerstoffmangel, Migräne, Ischämie und Epilepsie.
  • Die Patentanmeldung EP 399 504 beschreibt Verbindungen der Formel
    Figure 00050002
    in der Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet; R kann ebenfalls gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten; und R1 und R2 können gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten. Die Verbindungen verhindern eine Calciumüberlastung in Gehirnzellen und eignen sich daher für die Behandlung von Sauerstoffmangel, Migräne, Ischämie und Epilepsie.
  • Die Patentanmeldung EP 576 766 beschreibt Verbindungen der Formel
    Figure 00050003
    in der Ar gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeutet; R ebenfalls gegebenenfalls substituiertes Phenyl bedeuten kann; R1 und R2 gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl bedeuten können; oder die Gruppe NR1R2 einen 5- bis 7-gliedrigen Ring, der gegebenenfalls weiter substituiert sein kann, bedeutet. Die Verbindungen verhindern eine Calciumüberlastung in Gehirnzellen und eignen sich daher für die Behandlung von Sauerstoffmangel, Trauma, neurodegenerativen Krankheiten, Migräne, Ischämie und Epilepsie.
  • Die Patentanmeldung EP 571 685 beschreibt Verbindungen ähnlich wie denjenigen in EP 576 766 , und in denen Ar gegebenenfalls substituiertes Furanyl, Thienyl oder Pyrrolyl bedeutet.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die überraschende Entdeckung, daß eine Gruppe von Phenylheteroalkylaminderivaten, darunter auch einige Verbindungen, die unter den allgemeinen Umfang von einigen der genannten Schriften des Stands der Technik fallen, Hemmer des Enzyms Stickoxidsynthase sind.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I),
  • Figure 00060001
    • in der
    • X und Y unabhängig C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, Halogen, CF3, OCF3, CN, C≡CH, S(O)mCH3, S(O)pCF3, NO2 oder NHCHO bedeuten;
    • m und p unabhängig eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten;
    • Z H oder Fluor bedeutet;
    • V O bedeutet;
    • W Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, enthält, bedeutet, wobei das Phenyl bzw. der aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus der Reihe Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, OH, CN, NO2 oder NR4R5, wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppe gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, ausgewählt sind;
    • R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander H, C1- bis C4-Alkyl oder C3- bis C6-Cycloalkyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, NR6R7, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, wobei das Phenyl bzw. der aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls weiter durch Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, CF3, OCF3, CN oder NO2 substituiert ist;
    • oder die Gruppe NR1R2 gemeinsam einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten azacyclischen Ring bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe O, S oder NR8 beinhaltet, wobei dieser Ring gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy oder OH substituiert ist, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy, OH oder NR9R10 substituiert ist;
    • oder die Gruppe NR1R2 gemeinsam einen Teil eines fünfgliedrigen aromatischen azacyclischen Rings bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres N-Atom beinhaltet;
    • R4, R5, R6, R7, R9 und R10 unabhängig H oder C1- bis C4-Alkyl bedeuten;
    • R8 H oder C1- bis C6-Alkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy, OH, NR11R12, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, enthält, substituiert ist, wobei das Phenyl bzw. der aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls weiter durch Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, CF3, OCF3, CN oder NO2 substituiert ist;
    • R11 und R12 unabhängig voneinander H oder C1- bis C4-Alkyl bedeuten;
    • oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Enantiomers oder Racemats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Beschwerden, bei denen die Hemmung der Stickoxidsynthaseaktivität günstig ist.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, Enantiomers oder Racemats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Beschwerden, bei denen die Hemmung der induzierbaren Insoform des Enzyms Stickoxidsynthaseaktivität günstig ist, bereit.
  • In einem besonderen Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Enantiomers oder Racemats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungskrankheiten bereit.
  • Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch vorteilhaft in Kombination mit einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff verwenden, insbesondere in Kombination mit einem selektiven Hemmer der induzierbaren Isoform der Cyclooxygenase (COX-2). Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Enantiomers oder Racemats davon in Kombination mit einem COX-2-Hemmer für die Behandlung von Entzündungen, Entzündungskrankheiten oder entzündungsbedingten Störungen bereit. Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren für die Behandlung bzw. Verringerung des Risikos von Entzündungen, Entzündungskrankheiten oder entzündungsbedingten Störungen bei einem Patienten, der an dieser Krankheit oder Störung leidet bzw. bei dem solch ein Risiko besteht, wobei dieses Verfahren umfaßt, daß man dem Patienten eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Enantiomer oder Racemat davon in einer therapeutisch wirksamen Menge in Kombination mit einem COX-2-Hemmer verabreicht.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten X und Y unabhängig Br, Cl, CH3, CF3 oder CN. Besonders bevorzugt bedeutet X Br, Cl oder CF3. Ebenfalls besonders bevorzugt bedeutet Y Cl oder CN.
  • W bedeutet vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, enthält. In besonderen Beispielen bedeutet W Thienyl, Furyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Pyrimidyl.
  • Vorzugsweise bedeuten R1 und R2 unabhängig voneinander H oder C1- bis C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist. Stärker bevorzugt bedeuten R1 und R2 unabhängig H oder Methyl.
  • Ausdrücklich von der Erfindung umfaßt ist die Verwendung der folgenden Verbindungen der Formel (I) und von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, Enantiomeren oder Racematen davon:
    • 2-(3-Amino-1-phenylpropoxy)-4-chlorbenzonitril;
    • 4-Chlor-2-(3-(methylamino)-1-phenylpropoxy)benzonitril;
    • 4-Brom-2-[(1R)-3-(methylamino)-1-phenylpropoxy]benzo nitril;
    • γ-R-(2-Brom-5-chlorphenoxy)-N-methylbenzolpropanamin;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy}benzo nitril;
    • 4-Methoxy-2-[3-(methylamino)-1-phenylamino-1- phenylpropoxy]benzonitril;
    • 4-Methyl-2-{[(1R)-3-(methylamino)-1-phenylpropyl]oxy}- benzonitril;
    • R-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methyl-2-thiophenpropanamin;
    • S-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methyl-2-thiophenpropanamin;
    • 2-[[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-(2-thienyl)propyl] amino]ethanol;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-phenyl propyl]oxy}-benzonitril;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-1-phenyl propyl]oxy}-benzonitril;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-1- phenylpropyl]oxy}-benzonitril;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(4-morpholinyl)-1-phenylpropyl]oxy}- benzonitril;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-[(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl]-1- phenylpropyl]oxy}-benzonitril;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-[(3S)-3-hydroxypyrrolidinyl]-1- phenylpropyl]oxy}-benzonitril;
    • 2-{[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy}-5-fluor-4-methyl- benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[3-(methylamino)-1-(2-pyrimidinyl) propoxy]benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-({(1R)-1-(3-furanyl)-3-[(2-methoxy ethyl)amino]propyl}oxy)benzonitril;
    • 4-Methoxy-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-phenylpropyl]oxy]- benzonitril;
    • γ-(2-Brom-5-fluorphenoxy)-N-methyl-benzolpropanamin;
    • (R)-γ-(5-Brom-2-chlorphenoxy)-N-methylbenzolpropanamin;
    • (R)-γ-(2-Brom-5-nitrophenoxy)-N-methylbenzolpropanamin;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3[(2-methoxyethyl)amino]-1- phenylpropyl]oxy]-benzonitril;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(cyclopropylamino)-1-phenylpropyl] oxy}-5-fluorbenzonitril;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(cyclopropylamino)-1-(3-furanyl)propyl]oxy}-5-fluorbenzonitril;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(cyclopropylamino)-1-(3-thienyl) propyl]oxy}-5-fluorbenzonitril;
    • 4-Brom-2-{[(1R)-3-(cyclopropylamino)-1-(phenyl)propyl)oxy}-5-fluorbenzonitril;
    • 4-Brom-2-{[(1R)-3-(cyclopropylamino)-1-(3-furanyl) propyl]oxy}-5-fluorbenzonitril;
    • 4-Brom-2-{[(1R)-3-(cyclopropylamino)-1-(3-thienyl) propyl]oxy}-5-fluorbenzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-({(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1- phenylpropyl}oxy)benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-1-(3-furanyl)-3-(3-hydroxy propyl)amino]propyl]oxy}benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-{[(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1- (3-thienyl)propyl]oxy}benzonitril;
    • 4-Brom-5-fluor-2-({(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1- phenylpropyl}oxy)benzonitril;
    • 4-Brom-5-fluor-2-({(1R)-1-(3-furanyl)-3-[(3- hydroxypropyl)amino]propyl}oxy)benzonitril;
    • 4-Brom-5-fluor-2-{[(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1- (3-thienyl)propyl]oxy}benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy]-4- (trifluormethyl)benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy]-4-chlorbenzo nitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-phenyl propyl]oxy]benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril;
    • γ-[5-Chlor-2-(trifluormethyl)phenoxy]-N-methylbenzol propanamin;
    • 2-[[(1R)-3-(Methylamino)-1-phenylpropyl]oxy]-4- (trifluormethyl)benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[(5-methylpyrazinyl) methyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[(1H-imidazol-2- ylmethyl)amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril;
    • 4-Chlor-2-[[(1R)-3-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-1- phenylpropyl]oxy]-5-fluorbenzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[2-(4-morpholinyl)ethyl] amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1- phenylpropyl]oxy]benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-[(2-Aminoethyl)amino]-1-phenylpropyl]oxy]-4- chlor-5-fluorbenzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-1-phenyl-3-[(3,3,3-trifluor propyl)amino]propyl]oxy]benzonitril;
    • 2-{[(1R)-3-Amino-1-(2-thiazolyl)propyl]oxy}-4-chlor benzonitril;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(methylamino)-1-(2-thiazolyl) propyl]oxy}benzonitril;
    • (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-2-thiazolpropanamin;
    • 2-[3-Amino-1-(2-oxazolyl)propoxy]-4-chlorbenzonitril;
    • γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-2-oxazolpropanamin;
    • 2-[[-3-Amino-1-(3-pyridinyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[3-(methylamino)-1-(3-pyridinyl) propoxy]benzonitril;
    • γ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-3-pyridin propanamin;
    • 2-[3-Amino-1-(6-methoxy-2-pyridinyl)propoxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril;
    • 2-[3-Amino-1-(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyridinyl)propoxy]-4- chlor-5-fluorbenzonitril;
    • 2-[3-Amino-1-(6-brom-3-pyridinyl)propoxy]-4-chlorbenzo nitril;
    • 2-[[3-Amino-1-(5-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlorbenzo nitril;
    • 4-Chlor-2-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(5-isoxazolyl) propoxy]benzonitril;
    • (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-5-isoxazolpropanamin;
    • (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methyl-benzolpropanamin;
    • (R)-γ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-N-methyl- benzolpropanamin;
    • 4-Chlor-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-(2-thienyl)propyl]oxy]benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-furanyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-1-(3-furanyl)-3-methylamino) propyl]oxy]-benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-(3-thienyl) propyl]oxy]benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1- (3-thienyl)propyl]oxy]benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-[(2-Aminoethyl)amino]-1-(3-thienyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluor-benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-thienyl)propyl)oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril;
    • 4-Chlor-2-[3-(methylamino)-1-(2-thiazolyl)propoxy]- benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(2-thiazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluor-benzonitril;
    • γ-(2-Chlor-5-nitrophenoxy)-N-methylbenzolpropanamin;
    • (R)-γ-(5-chlor-2-nitrophenoxy)-N-methylbenzol) propanamin;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-{[(1R)-3-[(2-fluorethyl)amino]-1- phenylpropyl]oxy}benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy]-4-Brom-5-fluorbenzonitril;
    • 3-[[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]amino]- 1-propanol;
    • 1-[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]-4- piperidinmethanol;
    • N-[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl)-2- thiophenmethanamin;
    • N-[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]-5- methyl-2-furanmethanamin;
    • 4-Chlor-2-[[(1R)-1-phenyl-3-(1-piperazinyl)propyl]oxy]benzonitril;
    • 5-Fluor-2-[[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(3- isoxazolyl)propyl]oxy]-4-methyl-benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-5-fluor-4- methyl-benzonitril;
    • 4-Chlor-2-[[(1R)-3-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-(3- isoxazolyl)propyl]oxy]benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl)oxy]-4-chlor benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluor-benzonitril;
    • (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isoxazolpropanamin;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4- (trifluormethyl)-benzonitril;
    • (R)-γ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-2- pyridinpropanamin;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(5-methyl-3-isoxazolyl)propyl]oxy]- 4-chlor-5-fluor-benzonitril.
  • Falls nicht anders angegeben, bedeutet der im vorliegenden Text verwendete Begriff „C1- bis C4-Alkyl" eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu solchen Gruppen zählen zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl und t-Butyl.
  • Der Begriff „C1- bis C6-Alkyl" ist entsprechend zu interpretieren.
  • Falls nicht anders erwähnt, bedeutet der im vorliegenden Text verwendete Begriff „C3- bis C6-Cycloalkyl" eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Zu solchen Gruppen zählen zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
  • Falls nicht anders erwähnt, bedeutet der im vorliegenden Text verwendete Begriff „C1- bis C4-Alkoxy" eine geradkettige oder verzweigte Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu solchen Gruppen zählen zum Beispiel Methoxy, Etoxy, n-Propoxy, i-Propoxy und t-Butoxy.
  • Zu einem „C1- bis C4-Alkyl oder C1- bis C4-Alkoxy, das gegebenenfalls weiter durch ein oder mehr Fluoratome substituiert ist" zählen zum Beispiel CF3, CF3CF2, CF3CH2, CH2FCH2, CH3CF2, CF3CH2CH2, OCF3 und OCH2CF3.
  • Falls nicht anders erwähnt, bedeutet der im vorliegenden Text verwendete Begriff „Halogen" Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Zu Beispielen für einen 4- bis 8-gliedrigen azacyclischen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe O, S oder N beinhaltet, zählen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Perhydroazepin.
  • Zu Beispielen für einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, beinhaltet, zählen Furan, Thiophen, Pyridin, Thiazol, Imidazol, Oxazol, Triazol, Oxadiazol, Thiadiazol und Pyrimidin.
  • Zu Beispielen für einen fünf- oder sechs-gliedrigen gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, enthält, zählen Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Piperidin und Piperazin.
  • Beispiele für einen fünfgliedrigen aromatischen azacyclischen Ring, der gegebenenfalls ein weiteres N-Atom beinhaltet, zählen Pyrrol und Imidazol.
  • Gewisse Verbindungen der Formel (I) sind neu. In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung daher eine Verbindung der Formel (Ia) bereit,
  • Figure 00160001
    • in der
    • X und Y unabhängig C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, Halogen, CF3, OCF3, CN, C≡CH, S(O)mCH3, S(O)pCF3, NO2 oder NHCHO bedeuten;
    • m und p unabhängig eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten;
    • Z H oder Fluor bedeutet;
    • V O bedeutet;
    • W Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, enthält, bedeutet, wobei das Phenyl bzw. der aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus der Reihe Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, OH, CN, NO2 oder NR4R5, wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppe gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, ausgewählt sind;
    • R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander H, C1- bis C4-Alkyl oder C3- bis C6-Cycloalkyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, NR6R7, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, wobei das Phenyl bzw. der aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls weiter durch Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, CF3, OCF3, CN oder NO2 substituiert ist;
    • oder die Gruppe NR1R2 gemeinsam einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten azacyclischen Ring bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe O, S oder NR8 beinhaltet, wobei dieser Ring durch OH oder durch C1- bis C4-Alkyl, das durch C1- bis C4-Alkoxy, OH oder NR9R10 substituiert ist, substituiert ist;
    • oder die Gruppe NR1R2 gemeinsam einen Teil eines fünfgliedrigen aromatischen azacyclischen Rings bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres N-Atom beinhaltet;
    • R4, R5, R6, R7, R9 und R10 unabhängig H oder C1- bis C4-Alkyl bedeuten;
    • R8 H oder C1- bis C6-Alkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy, OH, NR11R12, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, enthält, substituiert ist, wobei das Phenyl bzw. der aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls weiter durch Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, CF3, OCF3, CN oder NO2 substituiert ist;
    • R11 und R12 unabhängig voneinander H oder C1- bis C4-Alkyl bedeuten;
    • oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Enantiomer oder Racemat davon,
    • mit der Maßgabe, daß, wenn W gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyrrolyl bedeutet und R1 H, C1- bis C4-Alkyl, oder C3- bis C6-Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy substituiert ist, bedeutet, R2 nicht H, C1- bis C4-Alkyl oder C3- bis C6-Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy substituiert ist, bedeutet; und
    • mit der Maßgabe, daß, wenn W Thiazolyl oder Pyridyl bedeutet, entweder Z F bedeutet oder mindestens einer der Reste X und Y CN bedeutet; oder R1 und R2 nicht unabhängig H oder CH3 bedeuten.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (Ia), in der X, Y, V, W, Z, R1 und R2 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R1 H, R2 nicht H, C1- bis C4-Alkyl oder Benzyl bedeutet; und mit der Maßgabe, daß, wenn R1 C1- bis C4-Alkyl oder C3- bis C6-Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy substituiert ist, bedeutet, R2 nicht C1- bis C4-Alkyl oder C3- bis C6-Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy substituiert ist, bedeutet.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform bedeuten X und Y in Formel (Ia) Br, Cl, CH3, CF3 oder CN. Spezifisch bevorzugt bedeutet X Br, Cl oder CF3. Ebenfalls spezifisch bevorzugt bedeutet Y Cl oder CN.
  • W in Formel (Ia) bedeutet vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, enthält. Einzelne Beispiele sind solche, in denen W Thienyl, Furyl, Pyridyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl oder Pyrimidyl bedeutet.
  • R1 und R2 in Formel (Ia) bedeuten vorzugsweise unabhängig H oder C1- bis C4-Alkyl, das gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist. Stärker bevorzugt bedeuten R1 und R2 unabhängig H oder Methyl.
  • Zu spezifischen Verbindungen der Formel (Ia) zählen:
    • 2-[[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-(2-thienyl)propyl] amino]ethanol;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-1- phenylpropyl]oxy}benzonitril;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(2-hydroxyethyl)methylamino]-1- phenylpropyl]oxy}benzonitril;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-[(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl)-1- phenylpropyl]oxy}benzonitril;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-[(3S)-3-hydroxypyrrolidinyl)-1- phenylpropyl]oxy}benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[3-(methylamino)-1-(2- pyrimidinyl)propoxy]benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-({(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1- phenylpropyl}oxy)benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-1-(3-furanyl)-3-(3- hydroxypropyl)amino]propyl]oxy}benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-{[(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1- (3-thienyl)propyl]oxy}benzonitril;
    • 4-Brom-5-fluor-2-({(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1- phenylpropyl}oxy)benzonitril;
    • 4-Brom-5-fluor-2-({(1R)-1-(3-furanyl)-3-[(3- hydroxypropyl)amino]propyl}oxy)benzonitril;
    • 4-Brom-5-fluor-2-{[(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1- (3-thienyl)propyl]oxy}benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[(5-methylpyrazinyl) methyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[(1H-imidazol-2- ylmethyl)amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril;
    • 4-Chlor-2-[[(1R)-3-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-1- phenylpropyl]oxy]-5-fluor-benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[2-(4- morpholinyl)ethyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy] benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1- phenylpropyl]oxy]benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-[(2-Aminoethyl)amino]-1-phenylpropyl]oxy]-4- chlor-5-fluorbenzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-1-phenyl-3-[(3,3,3- trifluorpropyl)amino]propyl]oxy]benzonitril;
    • 2-{[(1R)-3-amino-1-(2-thiazolyl)propyl]oxy}-4- chlorbenzonitril;
    • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(methylamino)-1-(2- thiazolyl)propyl]oxy}benzonitril;
    • 2-[3-Amino-1-(2-oxazolyl)propoxy]-4-chlorbenzonitril;
    • γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-2-oxazolpropanamin;
    • 2-[[3-Amino-1-(3-pyridinyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[3-(methylamino)-1-(3- pyridinyl)propoxy]benzonitril;
    • 2-[3-Amino-1-(6-methoxy-2-pyridinyl)propoxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril;
    • 2-[3-Amino-1-(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyridinyl)propoxy]-4- chlor-5-fluorbenzonitril;
    • 2-[3-Amino-1-(6-brom-3-pyridinyl)propoxy]-4- chlorbenzonitril;
    • 2-[[3-Amino-1-(5-isoxazolyl)propyl]oxy]-4- chlorbenzonitril;
    • 4-Chlor-2-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(5- isoxazolyl)propoxy]benzonitril;
    • (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-5-isoxazolpropanamin;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1- (3-thienyl)propyl]oxy]benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-[(2-Aminoethyl)amino]-1-(3- thienyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluor-benzonitril;
    • 4-Chlor-2-[3-(methylamino)-1-(2- thiazolyl)propoxy]benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(2-thiazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluor-benzonitril;
    • 4-Chlor-5-fluor-2-{[(1R)-3-[(2-fluorethyl)amino]-1- phenylpropyl]oxy}benzonitril;
    • 3-[[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]amino]- 1-propanol;
    • 1-[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]-4- piperidinmethanol;
    • N-[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]-2- thiophenmethanamin;
    • N-[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]-5- methyl-2-furanmethanamin;
    • 5-Fluor-2-[[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(3- isoxazolyl)propyl]oxy]-4-methyl-benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-5-fluor-4- methyl-benzonitril;
    • 4-Chlor-2-[[(1R)-3-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-(3- isoxazolyl)propyl]oxy]benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlor benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluor-benzonitril;
    • (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isoxazolpropanamin;
    • 2-[[(1R)-3-amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4- (trifluormethyl)benzonitril;
    • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(5-methyl-3-isoxazolyl)propyl]oxy]- 4-chlor-5-fluor-benzonitril;
    • oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Enantiomere oder Racemate davon.
  • Gemäß der Erfindung werden auch eine Verbindung der Formel (Ia) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Enantiomer oder Racemat davon als Arzneimittel bereitgestellt.
  • Gemäß der Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Enantiomers oder Racemats davon bereitgestellt, das folgendes umfaßt:
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II),
      Figure 00230001
      in der X, Y, V und Z wie in Formel (Ia) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III),
      Figure 00230002
      in der W, R1 und R2 wie in Formel (Ia) definiert sind; oder
    • (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV),
      Figure 00230003
      in der X, Y, und Z wie in Formel (Ia) definiert sind und L1 eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (V),
      Figure 00230004
      in der R1, R2, V und W wie in Formel (Ia) definiert sind; oder
    • (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI),
      Figure 00240001
      in der X, Y, V, W und Z wie in Formel (Ia) definiert sind und L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VII), HNR1R2 (VII)in der R1 und R2 wie in Formel (Ia) definiert sind; oder
    • (d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II),
      Figure 00240002
      in der X, Y, V und Z wie in Formel (Ia) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII),
      Figure 00250001
      in der R1, R2 und W wie in Formel (Ia) definiert sind und L3 eine Abgangsgruppe bedeutet; oder
    • (e) Reduzieren einer Verbindung der Formel (IX),
      Figure 00250002
      in der X, Y, V, W und Z wie in Formel (Ia) definiert sind und G eine Gruppe, die bei Reduktion in eine Gruppe NR1R2 umgewandelt wird, bedeutet; und, falls erwünscht, die entstandene Verbindung der Formel (Ia) oder ein anderes Salz davon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umwandelt; oder die entstandene Verbindung der Formel (Ia) in eine weitere Verbindung der Formel (Ia) umwandelt; und, falls erwünscht, die entstandene Verbindung der Formel (Ia) in ein optisches Isomer davon umwandelt.
  • Bei Verfahren (a) wird mit den Reaktionspartnern (II) und (III) eine Kopplungsreaktion in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran unter z.B. Mitsunobu-Bedingungen durchgeführt. So werden die Reaktionspartner zum Beispiel mit einem Phosphinderivat und einem Azoderivat bei einer geeigneten Temperatur, im allgemeinen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, behandelt. Zu geeigneten Phosphinderivaten zählen Triphenylphosphin und Tributylphosphin. Zu geeigneten Azoderivaten zählen Diethylazo dicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat und 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin.
  • Bei Verfahren (b) wird die Reaktion dadurch durchgeführt, daß man ein Nukleophil der Formel (V) mit einem Elektrophil der Formel (IV) in einem inerten Lösungsmittel behandelt. Zu geeigneten Abgangsgruppen L1 zählen Halogenide, insbesondere Fluorid. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer nicht nukleophilen Base, wie Natriumhydrid, durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel N-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetrahydrofuran, C1- bis C4-Alkohole und Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Man kann jedoch bei Verfahren (b) auch mit einer geeigneten Palladiumquelle, wie Palladium(II)-acetat, in Gegenwart eines geeigneten Phosphinliganden wie BINAP umsetzen.
  • Bei Verfahren (c) wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI) mit einem Amin (VII) in einem inerten Lösungsmittel aminiert. Zu geeigneten Abgangsgruppen L2 zählen Sulfonat, Trifluorsulfonat, Tosylat und Halogenide aus der Reihe Chlorid, Bromid oder Iodid. Bei dem Nukleophil kann es sich um ein primäres oder sekundäres Amin in Gegenwart einer Base handeln. Bei dieser Base kann es sich entweder um einen Überschuß an dem Amin-Nukleophil oder um einen Zusatz zum Ansatz handeln. Mögliche basische Zusätze sind Metallcarbonat, insbesondere Alkalimetallcarbonate, Metalloxide und -Hydroxide sowie tertiäre Aminbasen. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Acetonitril Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und C1- bis C4-Alkohole.
  • Bei Verfahren (d) wird durch Behandeln eines Nukleophils der Formel (II) mit einem Elektrophil der Formel (VIII) in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Zu geeigneten Abgangsgruppen L3 zählen Halogenide, insbesondere Chlorid oder Bromid. Im allgemeinen wird in Gegenwart einer nicht-nukleophilen Base wie Natriumhydrid umgesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel N-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetrahydrofuran, C1- bis C4-Alkohole und Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird allgemein bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Bei Verfahren (e) bedeutet G vorzugsweise eine Azido (N3)-Gruppe. In diesem Fall kann die erforderliche Reduktion dadurch erzielt warden, daß man eine Verbindung der Formel (IX) mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Sn(II) oder Triphenylphosphin behandelt. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Reduktionsmittel um Triphenylphosphin, und die Reduktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran durchgeführt.
  • Dem Fachmann wird klar, daß es bei den genannten Verfahren wünschenswert oder erforderlich sein kann, eine Aminogruppe, Hydroxygruppe oder sonstige möglicherweise reaktionsfähige Gruppe zu schützen.
  • Geeignete Schutzgruppen und Einzelheiten bezüglich Verfahren für die Einführung bzw. Entfernung solcher Gruppen sind durch Bezugnahme auf das Standardwerk "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe (1991) von Greene und Wuts zu finden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden Aminoguppen in Form von Carbamatderivaten geschützt, zum Beispiel als t-Butyloxycarbamate. So werden Verbindungen der Formel (Ia), in denen R1 H bedeutet, bequem dadurch herstellen, daß man eine Carbamat-Schutzgruppe von einer entsprechenden Verbindung der Formel (Ia), in der R1 eine Carbamatgruppe, insbesondere eine t-Butyloxycarbamatgruppe, bedeutet, entfernt. Die Carbamatgruppe wird bequem mit Chlorwasserstoff in Dioxan entfernt.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt Verbindungen der Formel (Ia) in Form von Salzen, insbesondere Säureadditionssalzen. Zu geeigneten Salzen zählen solche, die mit organischen oder auch anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Säureadditionssalze sind üblicherweise pharmazeutisch annehmbar, obwohl Salze von pharmazeutisch nicht annehmbaren Säuren ebenfalls bei der Herstellung und Aufreinigung der entsprechenden Verbindung von Nutzen sein können. Sc zählen zu bevorzugten Salzen diejenigen, die mit der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulphonsäure und Benzolsulfonsäure gebildet werden.
  • Salze von Verbidungen der Formel (Ia) können dadurch gebildet werden, daß man die freie Base oder ein Salz, Enantiomer oder Racemat davon mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure umsetzt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, zum Beispiel Wasser, Dioxan, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether oder einer Mischung von Lösungsmitteln, die im Vakuum oder durch GefrierTrockne entfernt werden können, durchgeführt werden. Bei der Reaktion kann es sich auch um ein methathetisches Verfahren handeln, oder sie kann an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt werden.
  • Gewisse neue Zwischenprodukte der Formeln (III), (V), (VI), (VIII) und (IX) bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
  • Verbindungen der Formel (III) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (IX),
    Figure 00290001
    in der R1 und R2 wie in Formel (Ia) definiert sind, mit einem metallorganischen Derivat W-M, in dem W wie in Formel (Ia) definiert ist und M einen Metallrest wie Lithium oder Magnesiumhalogenid bedeutet, umsetzt.
  • Verbindungen der Formel (IX) können dadurch hergestellt werden, daß man
    • (a) eine Verbindung der Formel (II) wie oben definiert mit einer Verbindung der Formel (XI),
      Figure 00290002
      in der W und G wie oben definiert sind, umsetzt; oder
    • (b) eine Verbindung der Formel (IV) wie oben definiert mit einer Verbindung der Formel (XII),
      Figure 00290003
      in der V, W und G wie oben definiert sind, umsetzt.
  • Die Verbindungen der Formel (II), (IV), (VII), (X), (XI) und (XII) sind entweder bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. Einige solcher Verfahren sind in den Beispielen, die einen Teil der vorliegenden Anmeldung bilden, erläutert. Andere geeignete Verfahren werden dem Fachmann leicht ersichtlich sein.
  • Zwischenprodukte können als solche oder in geschützter Form verwendet werden. Schutzgruppen und Einzelheiten zu Verfahren zu ihrer Entfernung finden sich durch Bezugnahme auf das Standardwerk „Protecting groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe (1991) von Greene und Wuts.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Zwischenprodukte können aus ihren Reaktionsmischungen nach Standardverfahren isoliert sowie gegebenenfalls weiter aufgereinigt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) können in Form von Enantiomeren vorliegen. Der Erfindungsumfang erstreckt sich daher auf alle Enantiomere, Diastereoisomere, Racemate und deren Mischungen. Die verschiedenen optischen Isomere können durch Trennung einer racemischen Mischung der Verbindungen nach traditionellen Techniken, zum Beispiel fraktionelle Kristallisation oder HPLC, isoliert werden.
  • Die Zwischenprodukte können ebenfalls in Form von Enantiomeren vorliegen und können als aufgereinigte Enantiomere, Diastereomere, Racemate oder Mischungen verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere und Racemate sind deshalb nützlich, weil sie eine pharmakologische Wirksamkeit bei Tieren aufweisen. Insbesondere sind die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) als Hemmer des Enzyms Stickoxidsynthase wirksam. Genauer gesagt sind die Hemmer der induzierbaren Isoform des Enzyms Stickoxidsynthase und dürften sich daher für die Therapie, zum Beispiel als entzündungshemmende Mittel, eignen. Gegebenenfalls eignen sie sich auch als Hemmer der neuronalen Isoform des Enzyms Stickoxidsynthase.
  • Die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere und Racemate sind für die Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Störungen, bei denen die Produktion oder Überproduktion der Stickoxidsynthase wesentlich beteiligt sind, indiziert. Insbesondere sind die Verbindungen für die Verwendung bei der Behandlung von Entzündungskrankheiten von Säugetieren, darunter auch den Menschen, indiziert.
  • Leiden, die einzeln angeführt werden können, sind:
    • Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Gichtarthritis und sonstige Arthritiden, Gelenksentzündungen;
    • Ekzem, Schuppenflechte, Dermatitis oder sonstige Hautentzündungen wie Sonnenbrand;
    • Augenentzündungen, darunter Uveitis, Glaukome und Konjunktivitis;
    • Lungenerkrankungen, mit denen Entzündungen einhergehen, zum Beispiel Asthma, Bronchitis, chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Vogelzüchterlunge, Drescherkrankheit, akute Atemwegserkrankung;
    • Bakteriämie, Endotoxämie (septischer Schock), aphthöser Ulkus, Zahnfleischentzündung, Fieber, Schmerzen, Meningitis und Pankreatitis;
    • Krankheiten des Magen-Darm-Trakts, darunter auch entzündliche Darmerkrankung, Morbus Crohn, chronisch-atrophische Gastritis, varioliforme Gastritis, Colitis ulcerosa, Zöliakie, Enteritis regionalis, peptisches Ulkus, Reizdarm, Refluxösophagitis, Schädigung des Magen-Darm-Trakts aufgrund von Infektionen durch z.B. Helicobacter pylori, oder durch Behandlungen mit nichtsteroidartigen entzündungshemmenden Arzneistoffen;
    • sowie sonstige mit Entzündung einhergehende Leiden.
  • Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirksamkeit als Hemmer des Enzyms Stickoxidsynthetase werden sich die Verbindungen auch bei der Behandlung und Linderung von akuten Schmerzen oder anhaltenden entzündungsbedingten Schmerzen oder Neuropathie oder Schmerzen zentralen Ursprungs eignen.
  • Uns interessieren besonders die Beschwerden entzündliche Darmerkrankung, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, chronisch-obtruktive Lungenerkrankung und Schmerzen.
  • Die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere und Racemate auch für die Behandlung oder Prophylaxe von anderen als den oben genannten Krankheiten oder Leiden eignen. So können sich die Verbindungen zum Beispiel für die Behandlung von Atherosklerose, Mukoviszidose, durch septischen/oder toxischen Schock bedingten Hypotonus, für die Behandlung von Funktionsstörungen des Immunsystems, als Hilfsstoff bei der kurzfristigen Immunsuppression bei der Organtransplantationstherapie, Beeinflussung des Ausbruchs von Zuckerkrankheit, Aufrechterhaltung der Pankreasfunktion bei Zuckerkrankheit, Behandlung von mit Diabetes einhergehenden Gefäßkomplikationen sowie bei der gemeinsamen Therapie mit Cytokinen, zum Beispiel TNF oder Interleukinen, eignen.
  • Die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) können sich auch für die Behandlung von folgenden eignen: Sauerstoffnot, zum Beispiel bei Herzstillstand und Schlaganfall, neurodegenerative Störungen, darunter Nervendegeneration und/oder Nervennekrose bei Krankheiten wie Ischämie, Sauerstoffnot, Hypoglykämie, Epilepsie, sowie externe Wunden (wie Rückenmarks- und Kopfverletzungen), Sauerstoffüberdruckkrämpfe und - vergiftungen, Demenz, z.B. präsenile Demenz, Morbus Alzheimer und Demenz in Verbindung mit AIDS, Sydenham-Chorea, Morbus Parkinson, Tourette-Syndrom, Morbus Huntington, amyotrophische Lateralsklerose, Multiple Sklerose, Korsakoff-Syndrom, mit Gehirngefäßstörung einhergehender Schwachsinn, Schlafstörungen, Schizophrenie, Autismus, Winter-Blues, Jet-Lag und septischer Schock. Von Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) kann auch erwartet werden, daß sie bei der Vorbeugung und Umkehr von Drogenabhängigkeit oder -toleranz, wie Toleranz gegenüber Opiaten und Diazepinen, bei der Behandlung von Migräne und anderen vaskulären Schmerzen, neurogenen Entzündungen, bei der Behandlung von Störungen der Beweglichkeit des Magen-Darm-Trakts, Krebs und bei der Geburtseinleitung von Nutzen sind.
  • Von besonderem Interesse für uns sind die Beschwerden Schlaganfall, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Multiple Sklerose, Schizophrenie, Migräne, Krebs und septischer Schock.
  • Es wird erwartet, daß die Prophylaxe für die Behandlung von Patienten, bei denen bereits ein Anfall aufgetreten ist oder bei denen angenommen wird, daß sie auf eine andere Weise von der jeweiligen Krankheit oder Beschwerde gefährdet sind, von besonderer Bedeutung sein wird. Zu den Patienten, bei denen die Gefahr besteht, daß eine bestimmte Krankheit oder Beschwerde auftritt, zählen im allgemeinen solche, bei denen die Krankheit oder Beschwerde bereits in der Familie aufgetreten ist oder solche, bei denen eine genetische Untersuchung bzw. ein genetisches Screening ergeben hat, daß sie für das Auftreten dieser Krankheit oder Beschwerde besonders anfällig sind.
  • Bei den oben genannten therapeutischen Indikationen hängt die verabreichte Dosierung natürlich von der verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg und der erwünschten Behandlung ab. Im allgemeinen erzielt man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn die Verbindungen in einer Dosierung von 1 mg bis 2000 mg der festen Form pro Tag verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate können alleine oder in Form von entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, in denen die Verbindung oder das Derivat in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt, verwendet werden. Die Verabreichung kann enteral (darunter oral, sublingual oder rektal) intranasal, intravenös, topisch oder auf anderen parenteralen Wegen erfolgen, ist jedoch nicht darauf beschränkt. Traditionelle Vorgehensweisen für die Auswahl und Herstellung von geeigneten pharmazeutischen Präparaten sind zum Beispiel in „Pharmaceuticals – The Science of Dosage Form Designs" [Pharmazeutika – die Wissenschaft der Arzneiformen], M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988, beschrieben. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt vorzugsweise weniger als 80% und stärker bevorzugt weniger als 50% einer Verbindung der Formel (Ia) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Enantiomers oder Racemats davon.
  • Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren zur Herstellung solch einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem die Bestandteile vermischt werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate können auch vorteilhaft in Kombination mit einem COX-2-Hemmer verwendet werden. Besonders bevorzugte COX-2-Hemmer sind Celecoxib und MK-966. Der NOS-Hemmer und der COX-2-Hemmer können entweder gemeinsam innerhalb derselben pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden und so in Einzeldosisform verabreicht werden, oder jede Komponente kann einzeln formuliert werden, so daß getrennte Dosierungen gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden können.
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt:
  • Beispiel 1
  • 2-(3-Amino-1-phenylpropoxy)-4-chlorbenzonitril-hydrochlorid
  • a) (3-Hydroxy-3-phenylpropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • α-(2-Aminoethyl)benzenmethanol (1,21 g, 8 mmol) wurde in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) gelöst und mit Ditert.-butyldicarbonat (1,92 g, 8,8 mmol) und anschließend mit Triethylamin (1,34 ml, 9,6 mmol) behandelt, und die Mischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Es wurde eingedampft und der Rückstand wurde mit Ether/Isohexan (1:1) als Elutionsmittel über eine Flash-Chromatographiesäule eluiert, wodurch man das Produkt (974 mg, 48%) als zähes gelbes Öl erhielt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,35 (4H, m), 7,26 (1H, m), 4,89 (1H, br s), 4,75 (1H, m), 3,49 (1H, br m), 3,17 (2H, m), 1,86 (2H, m), 1,45 (9H, s).
  • b) 2-(3-Amino-1-phenylpropoxy)-4-chlorbenzonitril-hydrochlorid
  • Triphenylphosphin (67 mg, 2,56 mmol) wurde in Toluol (50 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Man versetzte tropfenweise mit Diethyldiazodicarboxylat (45 mg, 2,56 mmol) und die Lösung wurde 20 Minuten lang gerührt. Es wurde tropfenweise mit 4-Chlor-2-hydroxybenzonitril (36 mg, 2,34 mmol) in Toluol (25 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) und anschließend mit (3-Hydroxy-3-phenylpropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (59 mg, 2,34 mmol) in Toluol (25 ml) versetzt. Es wurde über das Wochenende auf Raumtemperatur kommen gelassen, eingedampft und der Rückstand wurde mit 10% Ether/Isohexan als Elutionsmittel über eine Flash-Chromatographiesäule eluiert, wodurch man das erwünschte Produkt, das als t-Butylcarbamat geschützt war, erhielt. Diese Substanz wurde 2 stunden lang mit 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (8 ml) gerührt, das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde mit trockenem Ether verrieben, wodurch man die Titelverbindung (64 mg, 8,5%) als farblosen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 287 ([M+H)+).
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,02 (3H, br s), 7,79 (1H, d), 7,44–7,29 (5H, m), 7,22 (1H, d), 7,16 (1H, d von d), 5,88 (1H, m), 2,93 (2H, br m), 2,32 (1H, m), 2,19 (1H, m).
  • Beispiel 2
  • 4-Chlor-2-(3-(methylamin)-1-phenylpropoxy)benzonitril-hydrochlorid
  • a) 3-Hydroxy-3-phenylpropyl)methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • [2-(Methylamino)ethyl]benzolmethanol (10,8 g, 65,5 mmol) in Methanol (150 ml) wurde mit Di-tert.-butyldicarbonat (14,7 g, 67,4 mmol) und anschließend mit Triethylamin (19,0 ml, 136 mmol) behandelt und der Ansatz wurde 4 stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Ether/Isohexan (1:1) als Elutionsmittel über eine Flash-Chromatographiesäule eluiert, wodurch man das gewünschte Produkt (15,7 g, 90%) als zähes Öl erhielt.
    GC/MS m/z 165 (M-100)+.
  • b) 4-Chlor-2-[3-(methylamino)-1-phenylpropoxy]benzonitril-hydrochlorid
  • Triphenylphosphin (0,38 g, 1,46 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Stickstoff tropfenweise im Verlauf von 2 min. unter Rühren mit Diisopropylazodicarboxylat (0,29 ml, 1,46 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 20 Minuten lang gerührt und dann wurde mit 4-Chlor-2-hydroxybenzonitril (0,22 g, 1,46 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) und 5 min. später mit 3-Hydroxy-3-phenylpropyl)methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester (0,39 g, 1,46 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt, und der Ansatz wurde über Nacht gerührt. Es wurde mit Essigester verdünnt, mit 10% wäßrigem Natriumcarbonat (2 × 50 ml) und anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde über eine Flash-Chromatographiesäule erst mit Ether/Isohexan (1:1) eluiert, und die reineren Fraktionen wurden dann nochmals mit Ether/Isohexan (3:7) eluiert, wodurch man das amidgeschützte Produkt erhielt. Dieses Produkt wurde 1 stunden lang mit 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (5 ml) gerührt und der Rückstand wurde mit Ether verrieben, wodurch man die Titelverbindung (96 mg, 20%) als farblosen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 301 ([M+H]+).
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,78 (1H, d), 8,93 (2H, br s), 7,44–7,31 (5H, m), 7,27 (1H, d), 7,16 (1H, d von d), 5,91 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,41–2,15 (2H, m).
  • Beispiel 3
  • 4-Brom-2-[(1R)-3-(methylamino)-1-phenylpropoxy]benzonitril-hydrochlorid
  • a) [(3R)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl]methylcarbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • Herstellung wie Beispiel 2(a), wodurch man das erwünschte Produkt (6,0 g, 78%) als zähes Öl erhielt.
    MS-APCl +ve m/z 166 ([M-100+H]+).
  • b) [(3R)-3-(5-Brom-2-cyanophenoxy)-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylester
  • [(3R)-3-(5-Brom-2-cyanophenoxy)-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylester (0,4 g, 1,5 mmol) und 4-Brom-2-fluorbenzonitril (0,3 g, 1,5 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Es wurde mit 60%igem Natriumhydrid (0,08 g, 2,0 mmol) versetzt und 4 stunden lang gerührt. Dann wurde mit Wasser gequencht, mit Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und einrotiert. Durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie mit 20% Essigester/Hexan als Elutionsmittel erhielt man das gewünschte Produkt (0,49 g, 73%) als farbloses Öl.
    MS-APCl +ve m/z 345/7 ([M-100+H]+).
  • c) 4-Brom-2-[(1R)-3-(methylamino)-1-phenylpropoxy]benzonitril-hydrochlorid
  • [(3R)-3-(5-Brom-2-cyanophenoxy)-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylester (0,45 g, 1 mmol) wurde 4 stunden lang in 4M Chlorwasserstoff und Dioxan (10 ml) gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit Ether behandelt, wodurch man das erwünschte Produkt (0,34 g, 89%) als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 345/7 ([M+H]+).
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 9,03 (2H, s), 7,71 (1H, d), 7,41–7,45 (5H, m) 7,36 (1H, m), 7,27 (1H, d), 5,94 (1H, m), 2,94–3,04 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,31–2,40 (1H, m), 2,19–2,26 (1H, m).
  • Beispiel 4
  • γ-R-(2-Brom-5-chlorphenoxy)-N-methylbenzolpropanamin-hydrochlorid
  • α-[2-(Methylamino)ethyl]-(α1R)-benzolmethanol (0,395 g, 2,39 mmol) wurde in Dimethylsulfoxid (3 ml) gelöst und es wurde mit 60%igem Natriumhydrid (0,19 g, 4,78 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang auf 40°C erhitzt, es wurde mit 1-Brom-4-chlor-2-fluorbenzol (0,5 g, 2,39 mmol) versetzt und 20 stunden lang bei 50°C gerührt. Dann wurde auf Raumtemperatur gekühlt, mit Wasser gequencht, mit Essigester extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie mit 5% 7M Ammoniak-Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man das erwünschte Produkt (0,47 g, 50%) als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 354/5/6/7/8 ([M+H]+).
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 9,05 (2H, s), 7,59 (1H, d), 7,39–7,42 (5H, m), 7,31–7,34 (1H, m), 6,92 (1H, d), 5,82 (1H, m), 2,95–3,00 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,28-2,37 (1H, m), 2,19–2,25 (1H, m).
  • Beispiel 5
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril-hydrochlorid
  • a) 4-Chlor-2-{[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril
  • (S)-α-(2-Chlorethyl)benzolmethanol (170 mg, 1,0 mmol), 4-Chlor-2-hydroxybenzonitril (154 mg, 1,0 mmol) und Triphenylphosphin (260 mg, 1,0 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (5 ml) wurden im Eisbad unter Stickstoff gerührt, während mit Diethylazodicarboxylat (0,16 ml, 1,0 mmol) versetzt wurde. Der Ansatz wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 3 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Toluol gelöst, oben auf eine Flash-Chromatographiesäule aufgetragen und mit 10% Ether/Isohexan eluiert, wodurch man das Produkt (220 mg, 72%) als zähes Öl erhielt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,21 (1H, d), 7,24–7,33 (5H, m), 6,92 (1H, d von d), 6,75 (1H, d), 5,43 (1H, m), 3,80 (1H, m), 3,56 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,18 (1H, m).
  • b) 4-Chlor-2-{[(1R)-3-iod-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril (220 mg, 0,718 mmol) wurde in Azeton (20 ml), das zuvor mit Natriumiodid gesättigt worden war, gelöst und die Lösung wurde 18 stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Es wurde abgekühlt, filtriert und eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und getrocknet (Magnesiumsulfat). Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch 0,24 g (84%) Produkt als gelbes Öl verblieben. Dieses Produkt wurde ohne Reinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
  • c) 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(methylamino)-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril-hydrochlorid
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-iod-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril (240 mg, 0,604 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml), das mit 40%igem wäßrigen Methylamin (5 ml) behandelt worden war, gelöst und 5 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Wasser gelöst und in Essigester extrahiert, der anschließend getrocknet wurde (Magnesiumsulfat). Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand 1 stunden lang mit 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (5 ml) gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zweimal mit Ether azeotrop destilliert und schließlich mit Ether verrieben, wodurch man das erwünschte Produkt (155 mg, 76%) als beigefarbenen Feststoff erhält.
    MS-APCI +ve m/z 301 ([M+H]+).
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,86 (2H, br s), 7,79 (1H, d), 7,44–7,31 (5H, m), 7,26 (1H, d), 7,16 (1H, d von d), 5,90 (1H, m), 3,01 (2H, br m), 2,57 (3H, t), 2,41–2,15 (2H, m).
  • Beispiel 6
  • 4-Methoxy-2-[3-(methylamino)-1-phenylamino-1-phenylpropoxy]benzonitril-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde mit 2-Hydroxy-4-methoxybenzonitril nach dem Verfahren von Beispiel 2(b) hergestellt, wodurch man 0,13 g (27%) Produkt als glasartigen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 297 ([M+H]+).
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,92 (2H, br s), 7,64 (1H, d), 7,46–7,30 (5H, m), 6,66 (1H, d), 6,63 (1H, d von d), 5,85 (1H, m), 3,73 (3H, s), 3,00 (2H, br m), 2,57 (3H, s), 2,37–2,18 (2H, m).
  • Beispiel 7
  • 4-Methyl-2-{[(1R)-3-methylamino)-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde ursprünglich mit [(3R)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester und 2-Hydroxy-4-methylbenzonitril nach dem Verfahren von Beispiel 1(b) hergestellt, wodurch man 0,35 g (73%) des Produkts als farblosen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 281 ([M+H]+).
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 9,09 (2H, br), 7,58 (1H, d), 7,39–7,46 (4H, m), 7,32 (1H, m), 7,02 (1H, s), 6,87 (1H, d), 5,84 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,55 (3H, s), 2,30–2,39 (1H, m), 2,19–2,25 (1H, m), 2,25 (3H, s).
  • Beispiel 8
  • R-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methyl-2-thiophenpropanamin
  • a) 2-[(1R)-3-Chlor-1-(2,5-dichlorphenoxy)propyl]thiophen
  • Eine Lösung von S-α-(2-Chlorethyl)-2-thiophenmethanol (657 mg), 2,5-Dichlorphenol (607 mg) und Triphenylphosphin (1,17 g) in Toluol (10 ml) wurde bei 0°C mit einer Lösung von Diethylazodicarboxylat (0,7 ml) versetzt und es wurde 3 stunden lang bei 0°C und 14 stunden lang bei 20°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Silika mit Petrol-/Diethylether (9:1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung als farbloses Öl erhielt (788 mg).
    1H-NMR (CDCl3) 7,32–6,84 (6H, m), 5,72–5,65 (1H, m), 3,87–3,81 (1H, m), 3,68–3,60 (1H, m), 2,69–2,58 (1H, m), 2,41–2,32 (2H, m).
  • b) 2-[(1R)-1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-iodpropyl]thiophen
  • Eine Lösung des Produkts des Schritts (a) (788 mg) und Natriumiodid (4,5 g) in Azeton (30 ml) wurden 18 stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und es wurde mit Wasser versetzt und, zweimal mit Ether extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft und durch Chromatographie an Silika mit Petrol-/Diethylether (19:1) als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung als hellgelbes Öl erhielt (742 mg).
    1H-NMR (CDCl3) 7,30–7,23 (2H, m), 7,09 (1H, d), 6,99-6,86 (3H, m), 5,59–5,53 (1H, m), 3,47–3,39 (1H, m), 3,29–3,21 (1H, m), 2,72–2,60 (1H, m), 2,47–2,36 (1H, m).
  • c) R-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methyl-2-thiophenpropanamin-fumarat
  • Eine Lösung des Produkts des Schritts (b) (217 mg) in 40% wäßrigem Methylamin (5 ml) und Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 2,5 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und es wurde mit Wasser versetzt und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und durch Chromatographie an Silika mit Dichlormethan/7M Ammoniak in Methanol (19:1) gereinigt, wodurch man ein Öl erhielt (116 mg). Eine Lösung dieses Öls in Essigester wurde mit einer Lösung von Fumarsäure (43 mg) in Methanol versetzt. Der Niederschlag wurde gewonnen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als feinen weißen Feststoff erhielt (127 mg).
    MS (APCI) m/z 316 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,53 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,04–6,95 (2H, m), 6,43 (2H, s), 6,05 (1H, dd), 2,97–2,85 (2H, m), 2,49 (3H, s), 2,44-2,16 (2H, m).
  • Beispiel 9
  • S-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methyl-2-thiophenpropanamin
  • a) 2-[(1S)-3-Chlor-1-(2,5-dichlorphenoxy)propyl]thiophen
  • Die Titelverbindung wurde mit R-α-(2-Chlorethyl)-2-thiophenmethanol nach dem Verfahren von Beispiel 8(a) hergestellt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,32–6,84 (6H, m), 5,72–5,65 (1H, m), 3,87–3,81 (1H, m), 3,68–3,60 (1H, m), 2,69–2,58 (1H, m), 2,41–2,32 (1H, m).
  • b) 2-[(1S)-1-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-iodpropyl]thiophen
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Produkt von Schritt (a) nach dem Verfahren von Beispiel 8(b) hergestellt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,30–7,23 (2H, m), 7,09 (1H, d), 6,99–6,86 (3H, m), 5,59–5,53 (1H, m), 3,47–3,39 (1H, m), 3,29–3,21 (1H, m), 2,72–2,60 (1H, m), 2,47–2,36 (1H, m).
  • c) S-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methyl-2-thiophenpropanamin-fumarat
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Produkt von Schritt (b) nach dem Verfahren von Beispiel 8(c) hergestellt.
    MS (APCI) m/z 316 [(M+H)+],
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,53 (1H, d), 7,44 (1H, d), 7,30 (1H, s), 7,21 (1H, d), 7,04–6,95 (2H, m), 6,43 (2H, s), 6,04–6,60 (1H, m), 2,95–2,84 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,43–2,29 (1H, m), 2,23–2,13 (1H, m).
  • Beispiel 10
  • 2-[[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-(2-thienyl)propyl]amino]ethanol-fumarat
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 8(b) (214 mg) und Ethanolamin (0,1 ml) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 2,5 Tage lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit Wasser versetzt und die Mischung wurde dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und mittels Chromato graphie an Silika mit Dichlormethan/7M Ammoniak in Methanol (19:1) gereinigt, wodurch man ein Öl erhielt (116 mg). Eine Lösung dieses Öls in Essigester wurde mit einer Lösung von Fumarsäure (43 mg) in Methanol versetzt. Der Niederschlag wurde gewonnen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als feinen weißen Feststoff erhielt (127 mg).
    MS (APCI) m/z 346 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,51 (1H, d), 7,43 (1H, d), 7,32 (1H, s), 7,20 (1H, d), 7,01–6,98 (2H, m), 6,43 (2H, s), 6,01 (1H, t), 3,53 (2H, t), 2,84–2,74 (4H, m), 2,38-2,28 (1H, m), 2,18–2,1 (1H, m).
  • Beispiel 11
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(4-methyl-1-piperazinyl)-1-phenylpropyl]oxy}-benzonitril-dihydrochlorid
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy}-benzonitril (0,17 g), 4-Methylpiperazin (0,2 g) und Kaliumiodid (0,02 g) in N-Methylpyrrolidon (5 ml) wurden 3 stunden lang auf 100°C erhitzt. Es wurde auf Raumtemperatur abkühlen gelassen, in Wasser gegossen und das Produkt mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampf, wodurch man ein Öl erhielt. Das Öl wurde mit 1M Chlorwasserstoff in Ether verrieben, wodurch man das Produkt als Dihydrochloridsalz erhielt (0,135 g).
    MS-APCI +ve m/z 370 [(M+H)+].
    1H-NMR (d6-DMSO) 7,78 (1H, dd), 7,33–7,48 (5H, m), 7,29 (1H, s), 7,16 (1H, dd), 5,89 (1H, m), 3,2–4,8 (10H, m), 2,82 (3H, s), 2,45–2,50 (2H, m).
  • Beispiel 12
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-1-phenylpropyl]oxy}-benzonitril-fumarat
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy}-benzonitril und 4-Hydroxy-piperidin wurden wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. Diese wurde durch Verreiben mit einem Äquivalent Fumarsäure in Ethanol in das Fumaratsalz überführt.
    MS-APCI + ve m/z 371 [(M+H)+].
    1H-NMR (d6-DMSO) 7,51 (1H, d), 7,26–7,38 (5H, m), 6,97 (1H, d), 6,9 (1H, s), 6,70 (2H, s), 5,50 (1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 2,85–2,95 (2H, m), 2,6–2,82 (2H, m), 2,35–2,50 (2H, m), 2,2–2,3 (1H, m), 2,05–2,01 (1H, m), 1,86–2,0 (2H, m), 1,6–1,7 (2H, m).
  • Beispiel 13
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)methylamino]-1-phenylpropyl]oxy}-benzonitril-hydrochlorid
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy}-benzonitril und (2-Methylamino)-ethanol wurden wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    MS-APCI + ve m/z 345 [(M+H)+].
    1H-NMR (CDCl3) 7,48 (1H, d), 7,31–7,45 (5H, m), 7,00 (1H, dd), 6,88 (1H, d), 5,66 (1H, dd), 5,01 (1H, bs), 4,00 (2H, m), 3,27 (1H, bs), 2,92 (3H, s), 2,53–2,60 (6H, m).
  • Beispiel 14
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(4-morpholinyl)-1-phenylpropyl]oxy}-benzonitril-fumarat
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy}-benzonitril und Morpholin wurden wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 357 [(M+H)+].
    1H-NMR (d6-DMSO) 7,49 (1H, dd), 7,29–7,38 (5H, m), 7,29 (1H, dd), 6,92 (1H, d), 6,76 (2H, s), 5,42 (1H, m), 3,71 (4H, m), 2,5–2,7 (2H, m), 2,43–2,49 (4H, m), 2,24-2,31 (1H, m), 2,02–2,22 (1H, m).
  • Beispiel 15
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-[(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl]-1-phenylpropyl]oxy}-benzonitril-fumarat
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy}-benzonitril und (3R)-3-Hydroxypyrrolidin wurden wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. Diese wurde durch Verreiben mit einem Äquivalent Fumarsäure in Methanol in das Fumaratsalz überführt.
    MS-APCI +ve m/z 357/359 [(M+H)+].
    1H-NMR (d6-DMSO) 7,76 (1H, d), 7,25–7,45 (5H, m), 7,20 (1H, s), 7,10 (1H, dd), 6,55 (2H, s) 5,75 (1H, m), 4,24 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,91 (1H, m), 2,82 (2H, m), 2,51 (2H, m) 2,18–2,3 (1H, m), 1,97–2,05 (2H, m), 1,62–1,64 (1H, m).
  • Beispiel 16
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-[(3S)-3-hydroxypyrrolidinyl]-1-phenylpropyl]oxy}-benzonitril-fumarat
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy}-benzonitril und (3S)-3-hydroxypyrrolidin wurden wie in Beispiel 11 beschrieben umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung erhielt. Diese wurde durch Verreiben mit einem Äquivalent Fumarsäure in Methanol in das Fumaratsäure überführt.
    MS-APCI +ve m/z 357/359 [(M+H)+].
    1H-NMR (d6-DMSO) 7,76 (1H, d), 7,25–7,45 (5H, m), 7,20 (1H, s), 7,10 (1H, dd), 6,55 (2H, s) 5,75 (1H, m), 4,24 (1H, m), 2,95 (1H, m), 2,91 (1H, m), 2,82 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,18–2,3 (1H, m), 1,97–2,05 (2H, m), 1,62–1,64 (1H, m).
  • Beispiel 17
  • 2-{[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy}-5-fluor-4-methylbenzonitril-fumarat
  • a) 5-Fluor-2-hydroxy-4-methylbenzonitril
  • Eine 1M Lösung von Bortrichlorid in Dichlormethan (48 ml, 48 mmol) bei 0°C der Reihe nach mit einer Lösung von 4-Fluor-3-methylphenol (4,44 ml, 40 mmol) in Dichlormethan (40 ml), Methylthiocyanat (3,3 ml, 48 mmol) und wasserfreiem Aluminiumchlorid (5,4 g, 40 mmol) unter Rühren versetzt. Es wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, durch Dichlorethan ersetzt und zu Eis und 4N Natriumhydroxid (132 ml) gegeben. Es wurde 0,5 h unter Rühren am Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt, die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht wurde nochmals mit Dichlorethan gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 2M Salzsäure angesäuert und der ausgefallene Feststoff abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Essigester gelöst, die Lösung wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und der Rückstand wurde unter Eiskühlung mit Isohexan verrieben, wodurch man 3,5 g (58%) der Verbindung des Untertitels als farblosen Feststoff erhielt.
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,12 (1H, d), 6,81 (1H, d), 2,29 (3H, s).
  • b) 2-[[(1R)-3-Chlor-1-phenylpropyl]oxy]-5-fluor-4-methylbenzonitril
  • Die Verbindung des Untertitels wurde mit 5-Fluor-2-hydroxy-4-methylbenzonitril und S-α-(2-Chlorethyl) benzolmethanol nach dem Verfahren von Beispiel 5(a) hergestellt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,41–7,29 (5H, m), 7,16 (1H, d), 6,63 (1H, d), 5,45 (1H, m), 3,89 (1H, m), 3,63 (1H, m), 2,55 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,17 (3H, s).
  • c) 5-Fluor-2-[[(1R)-3-iod-1-phenylpropyl]oxy]-4-methylbenzonitril
  • Die Verbindung des Untertitels wurde mit 5-Fluor-2-[[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy]-5-fluor-4-methylbenzonitril nach dem Verfahren von Beispiel 5(b) hergestellt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,39–7,31 (5H, m), 7,16 (1H, d), 6,64 (1H, d), 5,33 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,28 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,18 (3H, s).
  • d) 2-[[(1R)-3-Azido-1-phenylpropyl]oxy]-5-fluor-4-methylbenzonitril
  • Die Iodverbindung 17 (c) (504 mg, 1,28 mmol) und Natriumazid (124 mg, 1,91 mmol) wurde 3 stunden lang in Dimethylsulfoxid (5 ml) und Wasser (2 Tropfen) gerührt. Der Ansatz wurde in Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert, und der Essigesterextrakt wurde anschließend mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 361 mg (91%) eines hellgelben Öls erhielt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,39–7,29 (5H, m), 7,16 (1H, d), 6,59 (1H, d), 5,30 (1H, m), 3,67 (1H, m), 3,46 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,17 (3H, t), 2,08 (1H, m).
  • e) 2-{[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy}-5-fluor-4-methylbenzonitril-fumarat
  • Das Azid 17(d) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) mit Triphenylphosphin (512 mg, 1,95 mmol) und anschließend mit Wasser (1,5 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 2 stunden lang unter Rückfluß erhitzt, dann eingedampft und der Rückstand über eine Flash-Chromatographiesäule eluiert, wobei man zuerst Essigester und dann 5% 7M Ammoniak in Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel verwendete, wodurch man 186 mg eines zähen Öls erhielt. Dieses Öl wurde in so wenig Ethanol wie möglich gelöst, mit Fumarsäure (75,7 mg, 0,652 mmol) behandelt, erwärmt, bis alles vollständig gelöst war und mit Ether behandelt, bis die Mischung trüb wurde. Nachdem der Ansatz 1 h stehengelassen worden war, wurden die Kristalle abfiltriert, mit ein wenig Azetonitril gewaschen und bei 40°C im Vakuum getrocknet, wodurch man 159 mg (30%) der Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt.
    MS-APCI + ve m/z 285 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,63 (1H, d), 7,43–7,28 (5H, m), 7,08 (1H, d), 6,39 (2H, s), 5,73 (1H, m), 2,87 (2H, t), 2,30–2,03 (2H, m), 2,17 (3H, s).
  • Beispiel 18
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[3-(methylamino)-1-(2-pyrimidinyl)propoxy]benzonitril-hydrochlorid
  • a) [3-Hydroxy-3-(2-pyrimidinyl)propyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • 2-(Tributylstannyl)pyrimidin (690 mg, 1,87 mmol), das in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und auf –78°C gekühlt worden war, wurde unter Stickstoff mit 2,4M n-Butyllithium in Hexanen (0,8 ml, 1,87 mmol) versetzt. Nachdem noch 0,5 stunden lang gerührt worden war, wurde bei –78°C rasch mit Methyl(3-oxopropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt. Der Ansatz wurde auf Umgebungstemperatur erwärmen gelassen, mit wäßriger gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt und mit Essigester extrahiert, und der Essigesterextrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand zuerst mit 10% Essigester/Dichlormethan und dann 10% Methanol/Dichlormethan über eine Flash-Chromatographiesäule eluiert, wodurch man 260 mg (43%) der Verbindung des Untertitels als zähes gelbes Öl erhielt.
    MS-APCl + ve m/z 268 [(M+H)+].
  • b) [3-(5-Chlor-2-cyano-4-fluorphenoxyl-3-(2-pyrimidinyl)propyl]methylcarbamidsäure-1,1-dimethylethylester
  • Der Alkohol 18(a) (255 mg, 0,955 mmol) wurde in trockenem N,N-Dimethylformamid (15 ml) mit Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl, 40 mg, 0,955 mmol) behandelt und der Ansatz wurde unter Stickstoff so lange gerührt, bis die Gasentwicklung beendet war. Es wurde mit 4-Chlor-2,5-difluorbenzonitril (166 mg, 0,955 mmol) versetzt und 1 stunden lang unter Stickstoff auf 40°C erhitzt. Der Ansatz wurde abgekühlt und zwischen Kochsalzlösung und Essigester verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser (5×) und anschließend Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit 30% Essigester/Isohexan als Elutionsmittel über eine Flash-Chromatographiesäule eluiert, wodurch man 140 mg (35%) der Verbindung des Untertitels als zähes Öl erhielt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,76 (2H, d), 7,33 (1H, d), 7,26 (1H, m), 6,92 (1H, br m), 5,33 (1H, br m), 3,65 (1H, br m), 3,41 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,45–2,30 (2H, m), 1,38 (9H, s).
  • c) 4-Chlor-5-fluor-2-[3-(methylamino)-1-(2-pyrimidinyl)propoxy]benzonitril-hydrochlorid
  • Das Carbamat 18(b) (140 mg, 0,333 mmol) wurde mit 4M HCl in Dioxan (10 ml) versetzt und 1 stunden lang gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wurde abfiltriert und mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch man 97 mg (80%) des erwünschten Produkts als farblosen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 321 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,98 (2H, br m), 8,88 (2H, d), 8,04 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,41 (1H, d), 5,90 (1H, t), 3,12 (2H, m), 2,58 (2H, t), 2,49 (3H, s).
  • Beispiel 19
  • 4-Chlor-5-fluor-2-({(1R)-1-(3-furanyl-3-[(2-methoxyethyl)amino]propyl}oxy)benzonitril-oxalat
  • a) (R)-α-(2-Chlorethyl)-3-furanmethanol
  • Diese Verbindung wurde ausgehend von 1-(3-Furanyl)-2-propen-1-on in einer zweistufigen Reaktionsfolge wie für Beispiel 74(d) beschrieben hergestellt, wodurch man ein farbloses Öl erhielt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,43–7,41 (2H, m), 6,42 (1H, s), 4,98–4,92 (1H, m), 3,79–3,73 (2H, m), 2,30–2,10 (2H, m).
  • b) 4-Chlor-5-fluor-2-[{(1R)-1-(3-furanyl)-3-[(2-methoxyethyl)amino]propyl}oxy)benzonitril-oxalat
  • (R)-α-(2-Chlorethyl)-3-furanmethanol (100 mg, 0,62 mmol) wurde bei Raumtemperatur in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst. Diese Lösung wurde mit Natriumhydrid als 60%ige Suspension in Mineralöl (37 mg, 0,93 mmol) versetzt und es wurde 10 Minuten lang gerührt, bevor auf einmal mit festem 4-Chlor-2,5-difluorbenzonitril (107,6 mg, 0,62 mmol) versetzt wurde. Die erhaltene Mischung wurde 1 stunden lang gerührt, bevor mit Wasser (2 ml) versetzt wurde, und anschließend wurde im Vakuum eingeengt. Die Rückstände wurden zwischen Dichlormethan und Wasser verteilt. Die organischen Phasen wurden gewonnen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in N,N-Dimethylformamid (2 ml) gelöst und mit Natriumiodid (93 mg, 0,62 mmol), Triethylamin (172 μl, 1,24 mmol) und 2-Methoxyethanamin (107 μl, 1,24 mmol) behandelt, bevor 72 stunden lang auf 60°C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen wurde filtriert und mittels Umkehrphasen-HPLC gereinigt, wodurch man die Titelverbindung als freie Base erhielt, die mit einer 50% gesättigten Lösung von Oxalsäure in Ether behandelt wurde. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbinudng erhielt (61 mg, 28%).
    MS-APCI +ve m/z 353/355 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,02 (1H, d), 7,82 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,59 (1H, s), 5,72 (2H, t), 3,57 (2H, m), 3,31 (3H, s), 3,16 (2H, m), 3,09–2,98 (2H, b), 2,37 (1H, bm), 2,27 (1H br m).
  • Beispiel 20
  • 4-Methoxy-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril-hyrochlorid
  • (a) [(3R)-3-(2-Cyano-5-methoxyphenoxy)-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Mischung von 2-Cyano-5-methoxyphenol (149 mg, 1,00 mmol) und [(3S)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester (265 mg, 1,00 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde unter Stickstoff und unter Rühren mit Triphenylphosphin (290 mg, 1,10 mmol) und anschließend mit Diethyldiazodicarboxylat (192 mg, 1,10 mmol) versetzt. Es wurde 24 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über eine Flash-Chromatographiesäule mit 30% Essigester/Isohexan als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man 275 mg (69%) der Verbindung des Untertitels als Öl erhielt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,26–7,45 (6H, m), 6,43 (1H, dd), 6,25 (1H, s), 5,19 (1H, bs), 3,67 (3H, s), 3,50 (2H, bs), 2,87 (3H, s), 2,25 (1H, bs), 2,10 (1H, m), 1,38 (9H, s).
  • b) 4-Methoxy-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-phenylpropyl]oxy]-benzonitril-fumarat
  • [(3R)-3-(2-Cyano-5-methoxyphenoxy)-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester (270 mg, 0,682 mmol) wurde in 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (8 ml) gelöst. Die erhaltene Lösung wurde 20 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, anschließend mit ammoniakhaltiger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand in Ethanol gelöst.
  • Diese Lösung wurde mit Fumarsäure in Ethanol versetzt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde auf Ethanol/Diethylether umkristallisiert, wodurch man 128 mg (46%) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 297 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,62 (1H, d), 7,29–7,44 (5H, m), 6,61 (2H, m), 6,44 (2H, s), 5,74 (1H, dd), 3,71 (3H, s), 2,89 (2H, t), 2,50 (3H, s), 2,22 (1H, m), 2,11 (1H, m).
  • Beispiel 21
  • γ-(2-Brom-5-fluorphenoxy)-N-methyl-benzolpropanamin-fumarat
  • Diese Verbindung wird mit (3-Hydroxy-3-phenylpropyl)methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester und 2-Brom-5-fluorphenol nach dem Verfahren von Beispiel 2(b) hergestellt und in die Titelverbindung als Fumaratsalz überführt (weißer Feststoff) (11,3 mg, 3,2%).
    MS-APCI +ve m/z 338 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,61–7,56 (1H, dd), 7,40–7,30 (5H, m), 6,90–6,86 (1H, dd), 6,75–6,69 (1H, dt), 6,43 (2H, s), 5,69–5,65 (1H, m), 3,35 (3H, s), 2,90–2,845 (2H, t), 2,27–2,06 (2H, m).
  • Beispiel 22
  • (R)-γ-(5-Brom-2-chlorphenoxy)-N-methylbenzolpropanamin-fumarat
  • [(3S)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester wurde mit 5-Brom-2-chlorphenol ähnlich wie in Beispiel 2(b) beschrieben umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung als Fumaratsalz (weißer Feststoff) erhielt (449 mg, 52%).
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 7,40–7,36 (5H, m), 7,34–7,29 (1H, m), 7,19–7,19 (1H, d), 7,10–7,08 (1H, dd), 6,44 (2H, s), 5,72–5,70 (1H, m), 2,90–2,86 (2H, t), 2,52-2,48 (3H, s), 2,29–2,05 (2H, m).
  • Beispiel 23
  • (R)-γ-(2-Brom-5-nitrophenoxy)-N-methylbenzolpropanamin-fumarat
  • [(3S)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester wurde mit 5-Brom-2-nitrophenol ähnlich wie in Beispiel 2(b) beschrieben umgesetzt, wodurch man die Titelverbindung als Fumaratsalz (gelber Feststoff) erhielt (278 mg, 49,8%).
    MS-APCI +ve m/z 365 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,91–7,88 (1h, d), 7,72–7,67 (2H, m), 7,46–7,28 (5H, m), 6,43 (2H, s), 5,88–5,84 (1H, dd), 2,93–2,89 (2H, t), 2,53–2,43 (3H, s), 2,38-2,10 (2H, m).
  • Beispiel 24
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3[(2-methoxyethyl)amino]-1-phenylpropyl]oxy]-benzonitril-oxalat
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-iod-1-phenylpropyl]oxy]-benzonitril (0,481 mmol, hergestellt nach dem Verfahren von Beispiel 43(b)) wurde in 2-Methoxyethylamin (2,4 mmol) gelöst und die erhaltene gelbe Lösung wurde 24 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Überschüssiges Amin wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Essigester verteilt. Das Rohprodukt wurde mit Essigester extrahiert, und der Essigesterextrakt wurde anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Filtrieren und anschließendes Eindampfen erhielt man ein Öl, das mittels Chromatographie und Umkehrphasen HPLC gereinigt wurde. Der Rückstand wurde mit Oxalsäure und Methanol in ein Oxalatsalz überführt, wodurch man 48 mg (22%) Titelverbindung erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 363 [(M+H)-].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,03–8,01 (1H, d), 7,45–7,41 (5H, m), 7,37–7,32 (1H, m), 5,79–5,76 (1H, m), 3,55-3,52 (2H, t), 3,29 (3H, s), 3,11–2,97 (2H, m), 2,52-2,49 (2H, m), 2,34–2,17 (2H, m).
  • Beispiel 25
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(cyclopropylamino)-1-phenylpropyl]oxy}-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • (R)-α-(2-Chlorethyl)benzolmethanol (341 mg, 2 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Natriumhydrid als 60%ige Suspension in Mineralöl (480 mg, 3 mmol) und 10 Minuten später mit 4-Chlor-2,5-difluorbenzonitril (347 mg, 2 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde auch 18 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Methanol (1 ml) und dann mit Wasser (10 ml) behandelt. Das Tetrahydrofuran wurde anschließend dadurch entfernt, daß man das Gefäß auf 80°C erhitzte und einen Stickstoffstrom anlegte. Sobald das Tetrahydrofuran abgedampft war, wurde der Rückstand mit Dichlormethan extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Die erhaltene Substanz wurde nochmals mit Dimethylformamid (8 ml) gelöst und mit Natriumiodid (305 mg, 2,03 mmol), Triethylamin (565 μl, 4,06 mmol) und Cyclopropylamin (114 mg, 2 mmol) behandelt, wonach 5 Tage lang auf 60°C erhitzt wurde. Es wurde filtriert, und die Rohsubstanz wurde mittels RPHPLC gereinigt. Die gereinigte Verbindung wurde dann mit 50% gesättigter Oxalsäure in Ether behandelt, wodurch man 74 mg eines weißen Pulvers erhielt, das abfiltriert wurde.
    MS-APCI +ve m/z 345/347 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 7,97–7,87 (m, 1H), 7,53–7,25 (m, 6H), 5,69 (m, 1H), 3,28–3,07 (m, 2H), 2,80–2,68 (m, 1H), 2,45–2,29 (m, 1H), 2,29–2,12 (m, 1H), 0,85–0,74 (m, 4H).
  • Beispiel 26
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(cyclopropylamino)-1-(3-furanyl)propyl]oxy}-5-fluorobenzonitril-oxalat
  • Diese Verbindung wurde ursprünglich mit (R)-α-(2-Chlorethyl)-3-furanmethanol (321 mg, 2 mmol) und 4-Chlor-2,5-difluorbenzonitril (347 mg, 2 mmol) nach dem Verfahren von Beispiel 25 hergestellt und anschließend mittels in-situ-Umwandlung in die Iodverbindung und Behandlung mit Cyclopropylamin in die Titelverbindung überführt. Die freie Base wurde mit einer 50% gesättigten Lösung von Oxalsäure in Ether behandelt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung (14 mg, 1,6%) erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 335/337 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,01 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,72 (t, 1H), 3,15–2,99 (m, 2H), 2,97–2,87 (m, 1H), 2,40–2,26 (m, 1H), 2,24–2,09 (m, 1H), 0,78–0,66 (m, 4H).
  • Beispiel 27
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(cyclopropylamino)-1-(3-thienyl)propyl]oxy}-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • Diese Verbindung wurde ursprünglich mit (R)-α-(2-Chlorethyl)-3-thiophenmethanol (Beispiel 74(d)) und 4-Chlor-2,5-difluorbenzonitril nach dem Verfahren von Beispiel 25 hergestellt und anschließend mittels in-situ-Umwandlung in die Iodverbindung und Behandlung mit Cyclopropylamin in die Titelverbindung überführt. Die freie Base wurde mit einer 50% gesättigten Lösung von Oxalsäure in Ether behandelt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung (24 mg, 3%) erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 351 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,02 (d, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 5,83 (t, 1H), 3,14–2,99 (m, 2H), 2,76–2,62 (m, 1H), 2,42–2,29 (m, 2H), 2,27–2,13 (m, 2H), 0,84–0,63 (m, 4H).
  • Beispiel 28
  • 4-Brom-2-{[(1R)-3-(cyclopropylamino)-1-(phenyl)propyl]oxy}-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • Diese Verbindung wurde ursprünglich mit (R)-α-(2-Chlorethyl)benzolmethanol und 4-Brom-2,5-difluorbenzonitril nach dem Verfahren von Beispiel 25 hergestellt und anschließend mittels in-situ-Umwandlung in die Iodverbindung und Behandlung mit Cyclopropylamin in die Titelverbindung überführt. Die freie Base wurde mit einer 50% gesättigten Lösung von Oxalsäure in Ether behandelt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung (41 mg, 4,2%) erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 390 [(M+H)+],
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) δ 7,96 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,45–7,39 (m, 3H), 7,39–7,31 (m, 2H), 5,82–5,74 (m, 1H), 3,16–3,00 (m, 2H), 2,74–2,64 (m, 1H), 2,38–2,25 (m, 1H), 2,24–2,11 (m, 1H), 0,79–0,64 (m, 4H).
  • Beispiel 29
  • 4-Brom-2-{[(1R)-3-(cyclopropylamino)-1-(3-furanyl)propyl]oxy}-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • Diese Verbindung wurde ursprünglich mit (R)-α-(2-Chlorethyl)benzolmethanol und 4-Brom-2,5-difluorbenzonitril nach dem Verfahren von Beispiel 25 hergestellt und anschließend mittels in-situ-Umwandlung in die Iodverbindung und Behandlung mit Cyclopropylamin in die Titelverbindung überführt. Die freie Base wurde mit einer 50% gesättigten Lösung von Oxalsäure in Ether behandelt. Der erhaltene weiße Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man die Titelverbindung (41 mg, 4,2%) erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 380 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 7,95 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,71–7,66 (m, 2H), 6,53 (s, 1H), 5,77–5,69 (m, 1H), 3,15–2,99 (m, 2H), 2,73–2,65 (m, 1H), 2,41–2,29 (m, 1H), 2,25–2,12 (m, 1H), 0,80–0,67 (m, 4H).
  • Beispiel 30
  • 4-Brom-2-{[(1R)-3-(cyclopropylamino)-1-(3-thienyl)propyl]oxy}-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • Diese Verbindung wurde ursprünglich mit (R)-α-(2-Chlorethyl)-3-thiophenmethanol und 4-Brom-2,5-difluorbenzonitril nach dem Verfahren von Beispiel 25 hergestellt und anschließend mittels in-situ-Umwandlung in die Iodverbindung und Behandlung mit Cyclopropylamin in die Titelverbindung überführt. Die freie Base wurde mit einer 50% gesättigten Lösung von Oxalsäure in Ether behandelt, wodurch man die Titelverbindung (47 mg, 4,8%) erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 396 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 7,95 (d, 1H), 7,63–7,57 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 5,83 (t, 1H), 3,14–3,00 (m, 2H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,40–2,30 (m, 1H), 2,26–2,15 (m, 1H), 0,78–0,67 (m, 4H).
  • Beispiel 31
  • 4-Chlor-5-fluor-2-({(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1-phenylpropyl}oxy)benzonitril-oxalat
  • Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 25 hergestellt, nur daß die Iod-Zwischenverbindung mit 3-Amino-1-propanol (150 mg, 2 mmol) behandelt wurde, wodurch man die Titelverbindung erhielt (67 mg, 7,4%).
    MS-APCI +ve m/z 363/365 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,03 (d, 1H), 7,43 (m, 4H), 7,40 (d, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,81–5,74 (m, 1H), 3,47 (t, 2H), 3,13–3,00 (m, 2H), 3,02–2,95 (m, 2H), 2,39–2,27 (m, 1H), 2,23–2,12 (m, 1H), 1,77–1,67 (m, 2H).
  • Beispiel 32
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[1R)-1-(3-furanyl)-3-(3-hydroxypropyl)amino]propyl]oxy}benzonitril-oxalat
  • Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 26 hergestellt, nur daß die Iod-Zwischenverbindung mit 3-Amino-1-propanol (150 mg, 2 mmol) behandelt wurde, wodurch man die Titelverbindung erhielt (49 mg, 5,5%).
    MS-APCI +ve m/z 353/355 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,01 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70–7,69 (m, 1H), 7,59 (d, 1H), 6,54–6,53 (m, 1H), 5,76–5,71 (m, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,07–3,01 (m, 2H), 3,02–2,97 (m, 2H), 2,41–2,31 (m, 1H), 2,26–2,15 (m, 1H), 1,78–1,69 (m, 2H).
  • Beispiel 33
  • 4-Chlor-5-fluor-2-{[(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1-(3-thienyl)propyl]oxy}benzonitril-oxalat
  • Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 27 hergestellt, nur daß die Iod-Zwischenverbindung mit 3-Amino-1-propanol (150 mg, 2 mmol) behandelt wurde, wodurch man die Titelverbindung erhielt (74 mg, 8%).
    MS-APCI +ve m/z 369 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,02 (d, 1H), 7,62–7,60 (m, 2H), 7,50 (d, 1H), 7,16–7,13 (m, 1H), 5,87–5,82 (m, 1H), 3,47 (t, 2H), 3,09–3,02 (m, 2H), 3,02–2,96 (m, 2H), 2,42–2,32 (m, 1H), 2,27–2,16 (m, 1H), 1,77–1,68 (m, 2H).
  • Beispiel 34
  • 4-Brom-5-fluor-2-({(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1-phenylpropyl]oxy)benzonitril-oxalat
  • Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 28 hergestellt, nur daß die Iod-Zwischenverbindung mit 3-Amino-1-propanol (150 mg, 2 mmol) behandelt wurde, wodurch man die Titelverbindung erhielt (25 mg, 2,5%).
    MS-APCI +ve m/z 407/409 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 7,97 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,45–7,40 (m, 4H), 7,39–7,32 (m, 2H) , 5,80–5,74 (m, 1H), 3,47 (t, 2H), 3,13–3,03 (m, 2H), 3,02–2,96 (m, 2H), 2,38–2,28 (m, 1H), 2,23–2,14 (m, 1H), 1,77–1,68 (m, 2H).
  • Beispiel 35
  • 4-Brom-5-fluor-2-({(1R)-1-(3-furanyl)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl}oxy)benzonitril-oxalat
  • Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 29 hergestellt, nur daß die Iod-Zwischenverbindung mit 3-Amino-1-propanol (150 mg, 2 mmol) behandelt wurde, wodurch man die Titelverbindung erhielt (42 mg, 4,3%).
    MS-APCI +ve m/z 399/401 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 7,94 (d, 1H), 7,81–7,80 (m, 1H), 7,71–7,67 (m, 2H), 6,54–6,52 (m, 1H), 5,74 (t, 1H), 3,48 (t, 2H), 3,10–3,01 (m, 2H), 3,02–2,97 (m, 2H), 2,42–2,31 (m, 1H), 2,26–2,16 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 2H).
  • Beispiel 36
  • 4-Brom-5-fluor-{[(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1-(3-thienyl)propyl]oxy}benzonitril-oxalat
  • Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 30 hergestellt, nur daß die Iod-Zwischenverbindung mit 3-Amino-1-propanol (150 mg, 2 mmol) behandelt wurde, wodurch man die Titelverbindung erhielt (42 mg, 4,3%).
    MS-APCI +ve m/z 414/416 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 7,95 (d, 1H), 7,64–7,57 (m, 3H), 7,16–7,12 (m, 1H), 5,88–5,81 (m, 1H), 3,47 (t, 2H), 3,10–3,01 (m, 2H), 3,02–2,97 (m, 2H), 2,42–2,30 (m, 1H), 2,28–2,16 (m, 1H), 1,78–1,68 (m, 2H).
  • Beispiel 37
  • 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy]-4-(trifluormethyl)benzonitril-oxalat
  • a) (R)-α-(2-Azidoethyl)benzolmethanol
  • (R)-α-(2-Chlorethyl)benzolmethanol (0,73 g, 4,3 mmol) und Natriumazid (417 mg, 1,5 Äqu.) in DMSO (3 ml) wurden 1,5 stunden lang unter Rühren auf 40°C erhitzt. Der Ansatz wurde mit Wasser (50 ml) verdünnt und die Produkte wurden mit Essigester (2×75 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem Öl eingeengt.
  • Die Reinigung wurde an Silikagel mit 50% Diethylether/Isohexan durchgeführt, wodurch man das Azid als farbloses Öl erhielt (0,6 g, 79%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,61–7,27 (5H, m), 4,88–4,82 (1H, m), 3,55–3,35 (2H, m), 2,11–1,89 (2H, m).
  • b) 2-[[(1R)-3-Azido-1-phenylpropyl]oxy]-4-(trifluormethyl)benzonitril
  • Eine Mischung aus dem Azidoalkohol 37(a) (0,49 g, 2,77 mmol) und 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzonitril (0,523 g, 2,77 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 111 mg, 2,77 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde 1,5 stunden lang unter Rühren auf 60°C erhitzt und dann mit Wasser gequencht (150 ml). Die Produkte wurden mit Diethylether (2×100 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Rohsubstanz wurde mit 10% Ether/Isohexan an Silikagel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung als farbloses Öl erhielt (770 mg, 80%).
    MS-APCI +ve m/z 319 [(M+H-28)].
  • c) 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy]-4-(trifluormethyl)benzonitril-oxalat
  • Eine Lösung von 2-[[(1R)-3-Azido-1-phenylpropyl]oxy]-4-(trifluormethyl)benzonitril (770 mg, 2,2 mmol) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit Triphenylphosphin (1,5 Äqu.) und Wasser (0,5 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 24 stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend zu einem Öl eingeengt. Das Rohamin wurde an Silikagel gereinigt, wobei mit Essigester und dann 10% 7N Ammoniak in Methanol/Dichlormethan eluiert wurde. Das erhaltene Öl wurde mit 1 Äquivalent Oxalsäure in Ethanol in ein Oxalatsalz überführt, wodurch man die Titelverbindung als farblosen Feststoff erhielt (510 mg, 56%).
    MS-APCI +ve m/z 321 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,0 (1H, d), 7,44–7,31 (7H, m), 5,93 (1H, dd), 3,04–2,9 (2H, m), 2,4–2,1 (2H, m).
  • Beispiel 38
  • 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy]-4-chlorbenzonitril
  • a) 2-[[(1R)-3-Azido-1-phenylpropyl]oxy]-4-chlorbenzonitril
  • Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem Verfahren von Beispiel 37(b) hergestellt, nur daß 4-Chlor-2-fluorbenzonitril verwendet wurde.
    1H-NMR 400MHz (CDCl3) 7,48–7,32 (6H, m), 6,95 (1H, dd), 6,79 (1H, d), 5,34 (1H, dd), 3,69–3,63 (1H, m), 3,5-3,44 (1H, m), 2,39–2,32 (1H, m), 2,14–2,05 (1H, m).
  • b) 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy]-4-chlorbenzonitril-oxalat
  • Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem Verfahren von Beispiel 37(c) hergestellt, nur daß 2-[[(1R)-3-Azido-1-phenylpropyl]oxy]-4-chlorbenzonitril verwendet wurde.
    MS-APCI +ve m/z 287/9 [(M+H)+],
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 7,79 (1H, d), 7,46–7,31 (5H, m), 7,19–7,14 (2H, m), 5,81 (1H, dd), 3,01–2,74 (2H, m), 2,35–2,08 (2H, m).
  • Beispiel 39
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril
  • a) [(3R)-3-(5-Chlor-2-cyano-4-fluorphenoxy)-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Die Verbindung des Untertitels wurde mit 4-Chlor-2,5-difluorbenzonitril und Dimethylformamid als Lösungsmittel nach dem Verfahren von Beispiel 3(b) hergestellt.
    MS-APCI +ve m/z 319/21 [(M-(C4H9)+H)+].
  • b) 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril-oxalat
  • [(3R)-3-(5-Chlor-2-cyano-4-fluorphenoxy)-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester (220 mg, 0,525 mmol) wurde 20 Minuten lang in einer 4N Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (20 ml) gerührt. Das Hydrochloridsalz wurde auf eine Silikagelsäule aufgetragen und mit 10% 7N Ammoniak in Methanol/Dichlormethan eluiert. Die freie Base wurde anschließend mit 1 Äquivalent Oxalsäure in Ethanol in ein Oxalatsalz überführt. Man erhielt die Titelverbindung als farblosen Feststoff (175 mg, 82%).
    MS-APCI +ve m/z 319/321 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,02 (1H, d), 7,43–7,31 (6H, m), 5,79 (1H, dd), 3,09–2,93 (2H, m), 2,53 (3H, s), 2,4–2,1 (2H, m).
  • Beispiel 40
  • 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • a) 2-[[(1R)-3-Azido-1-phenylpropyl]oxy-4-chlor-5-fluorbenzonitril
  • Eine Mischung aus dem Azidoalkohol 37(a) (8 g, 0,045 mol) und 4-Chlor-2,5-difluorbenzonitril (7,83 g, 0,045 mol) in trockenem Dimethylformamid (70 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 1,81 g, 0,045 mol) behandelt. Der Ansatz wurde 2 Stunden lang unter Rühren auf 60°C erhitzt und dann mit Wasser gequencht (500 ml). Die Produkte wurden mit Diethylether (2×300 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsilfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Rohsubstanz wurde mit 20% Ether/Isohexan an Silikagel gereinigt, wodurch man die Titelverbindung als farbloses Öl erhielt (9,4 g, 80%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,43–7,3 (6H, m), 6,84 (1H, dd), 5,29 (1H, dd), 3,7–3,42 (2H, m), 2,4–2,04 (2H, m).
  • b) 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • 2-[[(1R)-3-Azido-1-phenylpropyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril (Beispiel 40(a)) wurde analog wie für Beispiel 37(c) beschrieben reduziert.
    MS-APCI +ve m/z 305/7 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,01 (1H, d), 7,44–7,31 (6H, m), 5,78 (1H, dd), 2,91–2,81 (2H, m), 2,28–2,05 (2H, m).
  • Beispiel 41
  • γ-[5-Chlor-2-(trifluormethyl)phenoxy]-N-methylbenzolpropanamin-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde mit racemischem (3-Hydroxy-3-phenylpropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester und 2,4-Dichlor-1-(trifluormethyl)benzol nach dem Verfahren von Beispiel 3(b) hergestellt, wodurch man 70 mg Produkt als farblosen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 344/6 [(M+H)+],
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,93–8,79 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,45–7,39 (m, 4H), 7,38–7,30 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 5,88 (dd, 1H), 3,01–2,90 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,37–2,12 (m, 2H).
  • Beispiel 42
  • 2-[[(1R)-3-(Methylamino)-1-phenylpropyl]oxy]-4-(trifluormethyl)benzonitril-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde mit 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzonitril nach dem Verfahren von Beispiel 3(b) hergestellt, wodurch man 290 mg Produkt als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 335 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 9,12–8,99 (m, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,50–7,30 (m, 7H), 6,06 (dd, 1H), 3,10–2,96 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,46–2,20 (m, 2H).
  • Beispiel 43
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[(5-methylpyrazinyl)methyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril-dihydrochlorid
  • a) 4-Chlor-2-[[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy]-5-fluorbenzonitril
  • 4-Chlor-2,5-difluorbenzonitril (1,0 g, 5,8 mmol) und S-α-(2-Chlorethyl)benzolmethanol (1,0 g, 5,86 mmol) wurden in Dimethylformamid (10 ml) gelöst und dann wurde portionsweise im Verlauf von 5 min. mit 60%igem NaH (350 mg, 8,7 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 2 stunden lang gerührt und dann mit Wasser gequencht und mit Essigester extrahiert. Die Extrakte wurden mit Wasser (3×) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie (5% Essigester/Hexan) erhielt man 1,8 g (96%) Produkt als farbloses Öl.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,44–7,32 (m, 5H), 7,31 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,44 (dd, 1H), 3,93–3,82 (m, 1H), 3,67-3,57 (m, 1H), 2,64–2,51 (m, 1H), 2,31–2,18 (m, 1H).
  • b) 4-Chlor-5-fluor-2-{[(1R)-3-iod-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy}-5-fluorbenzonitril (1,8 g, 5,6 mmol) und Natriumiodid (12,8 g, 100 mmol) wurden in Azeton (50 ml) gelöst und 24 stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Der Ansatz wurde abgekühlt, filtriert und eingedampft. Der halbfeste Rückstand wurde in Toluol gelöst, filtriert und nochmals eingedampft, wodurch man 2,3 g Rohprodukt als gelbes Öl erhielt. Dieses wurde ohne Reinigung für den nächsten Schritt eingesetzt.
  • c) 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[(5-methylpyrazinyl)methyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitrildihydrochlorid
  • 4-Chlor-5-fluor-2-{[(1R)-3-iod-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril (200 mg, 0,48 mmol), 5-Methyl-2-pyrazinmethanamin (120 mg, 0,96 mmol) und Triethylamin (335 μl, 2,4 mmol) wurden 48 stunden lang in DMSO (5 ml) gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser gewaschen und chromatographisch gereinigt (5%, 1M Ammoniakmethanol/Dichlormethan). Das Elutionsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde mit 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (5 ml) behandelt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und anschließend wurde zweimal mit Toluol azeotrop destilliert und mit Ether verrieben, wodurch man das gewünschte Produkt als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 411 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,71 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,46–7,30 (m, 5H), 5,96 (dd, 1H), 4,36 (t, 2H), 3,20–3,02 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,52–2,28 (m, 2H).
  • Beispiel 44
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[(1H-imidazol-2-ylmethyl)amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitriledihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde mit 1H-Imidazol-2-methanamin nach dem Verfahren von Beispiel 43(c) hergestellt, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 385 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,01 (d, 1H), 7,72 (s, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,49–7,32 (m, 5H), 6,00 (dd, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,26–3,12 (m, 2H), 2,50–2,25 (m, 2H).
  • Beispiel 45
  • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-(trifluormethyl)benzonitril-fumarat
  • a) 2-[[(1R)-3-Azido-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-(trifluormethyl)benzonitril
  • Das Produkt von Beispiel 93(a) (0,17 g) wurde mit 4-(Trifluormethyl)-2-fluorbenzonitril (0,3 g) nach dem in Beispiel 93(b) beschriebenen Verfahren umgesetzt, wodurch man das Produkt als Gummi erhielt, der direkt im nächsten Schritt eingesetzt wurde.
  • b) 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-(trifluormethyl)benzonitril-fumarat
  • Das Produkt von Schritt (a) der in Beispiel 90(b) beschriebenen Vorgehensweise unterzogen, wodurch man das Produkt als Feststoff erhielt (0,1 g).
    MS-APCI +ve m/z 312 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,99 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,60 (1H, s), 7,50 (1H, d), 6,74 (1H, d), 6,43 (2H, s), 6,24–6,15 (1H, m), 2,98 (2H, dd), 2,48–2,35 (1H, m), 2,34–2,21 (1H, m).
  • Beispiel 46
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-3-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]-5-fluorbenzonitril-dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde mit N1,N1-Dimethyl-1,2-ethandiamin nach dem Verfahren von Beispiel 43(c) hergestellt, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 376 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,02 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,48–7,32 (m, 5H), 5,95 (dd, 3H), 3,47–3,39 (m, 2H), 3,39–3,30 (m, 2H), 3,19–3,03 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,47–2,22 (m, 2H).
  • Beispiel 47
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril-dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde mit 4-Morpholinethanamin nach dem Verfahren von Beispiel 43(c) hergestellt, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 418 ([M+H]+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 9,75–9,50 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,48–7,32 (m, 5H), 5,95 (dd, 1H), 4,07-3,91 (m, 2H), 3,86–3,70 (m, 2H), 3,61–3,34 (m, 6H), 3,22–3,01 (m, 4H), 2,50–2,20 (m, 2H).
  • Beispiel 48
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril-dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde mit 1H-Imidazol-1-ethanamin nach dem Verfahren von Beispiel 43(c) hergestellt, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 399 [(M+H)-].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 9,17–9,12 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,82–7,78 (m, 1H), 7,69–7,65 (m, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,49–7,30 (m, 5H), 5,98 (dd, 1H), 4,61 (t, 2H), 3,50 (t, 2H), 3,13–2,99 (m, 2H), 2,45–2,22 (m, 2H).
  • Beispiel 49
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril-dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde mit 1H-Imidazol-4-ethanamin nach dem Verfahren von Beispiel 43(c) hergestellt, wodurch die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 399 [(M+H)-].
  • Beispiel 50
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde mit 2-Aminoethanol nach dem Verfahren von Beispiel 43(c) hergestellt, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 349 [(M+H)-].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 9,10–8,90 (m, 2H), 8,02 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,47–7,39 (m, 4H), 7,38–7,32 (m, 1H), 5,91 (dd, 1H), 5,26 (t, 2H), 3,67 (q, 2H), 3,13–2,96 (m, 2H), 2,46–2,21 (m, 2H).
  • Beispiel 51
  • 2-[[(1R)-3-[(2-Aminoethyl)amino]-1-phenylpropyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-dihydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde mit 1,2-Ethandiamin nach dem Verfahren von Beispiel 43(c) hergestellt, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 348 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,01 (d, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,48–7,32 (m, 5H), 5,98 (dd, 1H), 3,37–3,30 (m, 2H), 3,26–3,16 (m, 2H), 3,13–3,04 (m, 2H), 2,48–2,20 (m, 2H).
  • Beispiel 52
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-1-phenyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)amino]propyl]oxy]benzonitril-trifluoracetat
  • 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril (300 mg, 0,99 mmol) und 3,3,3-trifluorpropanol (123 mg, 1,2 mmol) wurden in Dichlormethan (10 ml) gelöst, es wurde mit 4A-Sieben und anschließend mit Natriumtriazetoxyborhydid (320 mg, 1,5 mmol) versetzt und 20 stunden lang gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Umkehrphasen-Chromatographie (0,1% wäßrige Trifluoressigsäure/Methanol) gereinigt, wodurch man 280 mg Produkt als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 401 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,99–8,82 (m, 2H), 8,04 (d, 5H), 7,48–7,30 (m, 2H), 5,78 (dd, 1H), 3,26 (t, 2H), 3,21-3,03 (m, 2H), 2,79–2,61 (m, 2H), 2,43–2,13 (m, 2H).
  • Beispiel 53
  • 2-{[(1R)-3-Amino-1-(2-thiazolyl)propyl]oxy}-4-chlorbenzonitril-hydrochlorid
  • a) [3-Oxo-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 2-Bromthiazol (5,035 g, 30,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) wurde bei –78°C unter Stickstoff im Verlauf von 30 min. mit einer Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (1,6 M, 17,6 ml, 2,8,2 mmol) und anschließend im Verlauf von 30 min. mit einer Lösung von [3-(Methoxymethylamino)-3-oxopropyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (2,976 g, 12,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) versetzt. Der Ansatz wurde auf 0°C erwärmen gelassen, mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht und mit Essigester extrahiert (3 × 100 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 × 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingeengt, wodurch man ein rohes orangefarbenes Öl als Rückstand erhielt. Durch Flash-Chromatographie (Silika, 25% Essigester in Isohexan) erhielt man 2,2 g eines hellgelben Öls (67%).
    MS-APCI +ve m/z 201 ([(M(-C4H9)+H)+].
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,01 (1H, m), 7,69 (1H, m), 5,05 (1H, br s), 3,57 (2H, q), 3,39 (2H, t), 1,46 (9H, s).
  • b) [(3R)-3-Hydroxy-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von (S)-3-Methyl-CBS-oxazaborlidin (1M Lösung in Toluol, 0,43 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei –10°C unter Stickstoff mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1M in Tetrahydrofuran, 2,58 ml) versetzt und 15 Minuten lang bei –10°C gerührt. Man versetzte tropfenweise im Verlauf von 45 min. mit einer Lösung von [3-OXO-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (1,1 g, 4,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml), und der erhaltene Ansatz wurde im Verlauf von 16 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wurde mit Methanol (10 ml) versetzt, und bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt, wonach das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt wurde. Es wurde nochmals mit Methanol (10 ml) versetzt und dieses wurde bei verringertem Druck entfernt, wodurch man ein rohes gelbes Öl als Rückstand erhielt. Durch Flash-Chromatographie (Silika, 25–100% Essigester in Isohexan) erhielt man 0,75 g eines klaren Gummis (67%).
    MS-APCI +ve m/z 259 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,72 (1H, d), 7,29 (1H, d), 5,06-5,02 (1H, m), 4,92 (1H, br s), 4,71 (1H, s), 3,70–3,58 (1H, m), 3,25–3,16 (1H, m), 2,24 (1H, m), 1,93–1,87 (1H, m), 1,44 (9H, s).
  • c) [(3R)-3-(5-Chlor-2-cyanophenoxy)-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 4-Chlor-2-fluorbenzonitril (156 mg, 1 mmol) und [(3R)-3-Hydroxy-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (258 mg, 1 mmol) in trockenem Dimethylformamid (3 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 40 mg, 1 mmol) versetzt und der Ansatz wurde 16 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Methanol gequencht und zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 × 25 ml) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen rohen gelben Gummi als Rückstand erhielt. Durch Flash-Chromatographie (Silika, 15% Essigester in Isohexan) erhielt man 345 mg eines weißen Feststoffs (86%).
    MS-APCI +ve m/z 394/396 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,79 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,38 (1H, d), 7,06 (1H, d), 7,02 (1H, dd), 5,72 (1H, dd), 4,80 (1H, bd s), 3,56–3,20 (2H, m), 2,50–2,20 (2H, m), 1,44 (9H, s).
  • d) 2-{[(1R)-3-Amino-1-(2-thiazolyl)propyl]oxy}-4-chlorbenzonitril-hydrochlorid
  • Eine Lösung von [(3R)-3-(5-Chlor-2-cyanophenoxy)-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (140 mg, 0,36 mmol) in trockenem Dioxan (3 ml) wurde mit 4M HCl in Dioxan (1 ml) versetzt und der Ansatz wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde gewonnen, mit Essigester gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man 106 mg eines weißen Feststoffs als Rückstand erhielt (90%).
    MS-APCI +ve m/z 294/296 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) δ ppm: 8,16 (3H, br s), 7,90-7,83 (3H, m), 7,52 (1H, d), 7,26 (1H, dd), 6,31 (1H, dd), 3,10–2,96 (2H, m), 2,48–2,38 (2H, m).
  • Beispiel 54
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(methylamino)-1-(2-thiazolyl)propyl]oxy}benzonitril-hydrochlorid
  • a) [(3R)-3-(5-Chlor-2-cyanophenoxy)-3-(2-thiazolyl)propyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von [(3R)-3-(5-Chlor-2-cyanophenoxy)-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (200 mg, 0,51 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) wurde mit Natriumhydrid (56 mg, 60%ige Dispersion in Öl, 1,41 mmol) versetzt und 15 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Iodmethan versetzt (1,325 g, 0,58 ml, 4,7 mmol). Der Ansatz wurde 18 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht und zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 × 25 ml) und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingeengt, wodurch man einen rohen gelben Gummi als Rückstand erhielt. Durch Flash-Chromatographie (Silika, 25% Essigester in Isohexan) erhielt man 175 mg eines undurchsichtigen Öls (98%).
    MS-APCI +ve m/z 408/410 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,79 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,07 (1H, s), 7,01 (1H, d), 5,68–5,63 (1H, m), 3,70–3,56 (1H, m), 3,43–3,33 (1H, m), 2,88 (3H, s), 2,45–2,28 (2H, m), 1,44 (9H, s).
  • b) 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(methylamino)-1-(2-thiazolyl)propyl]oxy}benzonitril-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 53(d) beschrieben hergestellt, wodurch man 175 mg eines weißen Feststoffs erhielt (99%).
    MS-APCI +ve m/z 308/310 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,90–7,83 (3H, m), 7,56–7,51 (1H, m), 7,27 (1H, d), 6,35–6,25 (1H, m), 3,29 (3H, s), 3,09 (2H, t), 2,60–2,54 (2H, m).
  • Beispiel 55
  • (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-2-thiazolpropanamin-hydrochlorid
  • a) [(3S)-3-Hydroxy)-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von (R)-3-Methyl-CBS-oxazaborlidin (1M Lösung in Toluol, 0,43 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei –10°C unter Stickstoff mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1M in Tetrahydrofuran, 2,58 ml) versetzt und 15 Minuten lang bei –10°C gerührt. Man versetzte tropfenweise im Verlauf von 45 min. mit einer Lösung von [3-Oxo-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (1,1 g, 4,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) und der erhaltene Ansatz wurde im Verlauf von 16 h auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wurde mit Methanol (10 ml) versetzt und bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt, wonach das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt wurde. Es wurde nochmals mit Methanol (10 ml) versetzt und dieses wurde bei verringertem Druck entfernt, wodurch man ein rohes gelbes Öl als Rückstand erhielt. Durch Flash-Chromatographie (Silika, 25–100% Essigester in Isohexan) erhielt man 0,74 g eines klaren Gummis (67%).
    MS-APCI +ve m/z 259 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,72 (1H, d), 7,29 (1H, d), 5,06-5,02 (1H, m), 4,95 (1H, bd s), 4,75 (1H, s), 3,70–3,58 (1H, m), 3,25–3,16 (1H, m), 2,24–2,16 (1H, m), 1,93-1,87 (1H, m), 1,44 (9H, s).
  • b) [(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-(2-thiazolyl)propyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 2,5-Dichlorphenol (163 mg, 1 mmol), [(3S)-3-Hydroxy-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (258 mg, 1 mmol) und Triphenylphosphin (315 mg, 1,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff im Verlauf von 5 min. tropfenweise mit Diisopropylazodicarboxylat (243 mg, 0,24 ml, 1,2 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 16 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt, wodurch man als Rückstand einen rohen gelben Gummi erhielt. Durch Flash-Chromatographie (Silika, 15% Essigester in Isohexan) erhielt man 245 mg eines klaren Öls (63%).
    MS-APCI +ve m/z 403/405/407 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,79 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,29 (1H, d), 6,93 (1H, d), 6,90 (1H, dd), 5,66 (1H, dd), 5,03 (1H, bd s), 3,50–3,20 (2H, m), 2,45–2,25 (2H, m), 1,43 (9H, s).
  • c) (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-2-thiazolpropanamin-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 53(d) beschrieben hergestellt, wodurch man 144 mg eines weißen Feststoffs erhielt (70%).
    MS-APCI +ve m/z 303/305 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,95 (3H, m), 7,78 (1H, d), 7,56 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,34 (1H, dd), 5,36–5,30 (1H, m), 3,08–2,84 (2H, m), 2,46–2,26 (2H, m).
  • Beispiel 56
  • 2-[3-Amino-1-(2-oxazolyl)propoxy)-4-chlorbenzonitril-oxalat
  • a) 3-Chlor-1-(2-oxazolyl)-1-propanon
  • Eine Lösung von Oxazol (2,93 g, 42,5 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde bei –70°C unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit n-Butyllithium (17 ml einer 2,5M Lösung in Hexanen) versetzt und die Lösung wurde 20 Minuten lang gerührt. Man versetzte mit Zinkchlorid (84,9 ml einer 1M Lösung in Diethylether), und die Lösung erwärmte sich im Lauf von 45 min. auf 0°C. Es wurde mit festem Kupfer(I)-iodid (8,09 g, 42,5 mmol) und nach 10 min. mit 3-Chlorpropionylchlorid (8,38 ml, 87,8 mmol) versetzt. Nach 1 h wurde mit Essigester und wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit wäßriger Ammoniumchloridlösung und Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Diese Lösung wurde getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft, wodurch man 15,5 g Rohprodukt als rotes Öl erhielt. Dieses Gemisch wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,86 (1H, s), 7,36 (1H, s), 3,93 (2H, t), 3,57 (2H, m).
  • b) R-α-(2-Azidoethyl)-2-oxazolmethanol
  • Tetrahydrofuran (5 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborlidin (0,72 ml einer 1M Lösung in Toluol) versetzt und die Lösung wurde auf –5°C abgekühlt. Es wurde tropfenweise mit Boran/Tetrahydrofuran-komplex (7,2 ml einer 1M Lösung in Tetrahydrofuran) versetzt und die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt. Es wurde tropfenweise mit einer Lösung des Rohprodukts von Beispiel 56(a) (ca. 7,24 mmol) in Tetrahydrofuran (7 ml) versetzt und der Ansatz wurde im Laufe von 16 stunden langsam auf 0°C erwärmt. Es wurde vorsichtig mit Methanol (20 ml) versetzt und flüchtige Bestandteile wurden im Vakuum entfernt. Zwei weitere Zyklen Methanolzugabe/Abdampfen des Lösungsmittels wurden durchgeführt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt, wobei 10–40% Essigester/Isohexan als Elutionsmittel verwendet wurden, wodurch man 724 mg eines farblosen Öls erhielt. Dieses wurde in Dimethylsulfoxid (5 ml) aufgenommen, man versetzte mit festem Natriumazid (450 mg) und erhitzte den Ansatz 16 stunden lang auf 65°C. Nach dem Abkülen auf Raumtemperatur wurde mit Wasser versetzt und die Lösung mit Diethylether extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch man 490 mg der Verbindung des Untertitels als oranges Öl erhielt, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wurde.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,65 (1H, s), 7,10 (1H, s), 4,97 (1H, dt), 3,63–3,47 (2H, m), 3,05 (1H, bs), 2,28–2,07 (2H, m).
  • c) 2-[3-Amino-1-(2-oxazolyl)propoxy]-4-chlorbenzonitril-oxalat
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 56(b) (160 mg) in Dimethylformamid (2 ml) wurde mit Natriumhydrid (76 mg einer 60%igen Dispersion in Mineralöl) versetzt und der Ansatz wurde 1 stunden lang gerührt. Man versetzte mit festem 4-Chlor-2-fluor-benzonitril (296 mg) und rührte 2 stunden lang. Dann wurde mit Wasser versetzt und die Lösung mit Diethylether extrahiert. Der organische Extrakt wurde abgetrennt und getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (4 ml) aufgenommen und mit Triphenylphosphin (283 mg) versetzt. Nach 5 min. wurde mit Wasser (1 ml) versetzt und 16 stunden lang gerührt. Es wurde nochmals mit Wasser (2 ml) versetzt und der Ansatz wurde 3 stunden lang auf 55°C und anschließend 48 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man goß in Essigester/1M Natronlauge. Der organische Extrakt wurde abgetrennt und getrocknet (Natriumsulfat) und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Durch Reinigung mittels RP-HPLC erhielt man die freie Base des Titelprodukts (20 mg) als weißen Feststoff. Dieser wurde in Diethylether/Dichlormethan (1:1) aufgenommen und mit einer Lösung von Oxalsäure (15 mg) in Diethylether (1 ml) versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wodurch man 4 mg der Titelverbindung als hygroskopischen weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 278 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d4-MeOH) 7,87 (1H, s), 7,66 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,22 (1H, d), 7,17 (1H, s), 3,21 (1H, m), 3,10 (1H, m), 2,73 (1H, ddd), 2,46 (1H, ddd).
  • Beispiel 57
  • γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-2-oxazolpropanamin-oxalat
  • Die Titelverbindung wurde ähnlich wie für Beispiel 56(b) beschrieben aus dem Produkt aus Beispiel 56(b) und 1,4-Dichlor-2-fluorbenzol hergestellt. Die Endreinigung erfolgte durch (2-Propanol/Methanol/Diethylether), wodurch man einen beigen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 287 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d4-MeOH) 7,96 (1H, s), 7,37 (1H, d), 7,23 (1H, s), 7,18 (1H, m), 7,02 (1H, dd), 5,70 (1H, dd), 3,28 (2H, m), 2,59 (1H, m), 2,47 (1H, m).
  • Beispiel 58
  • 2-[[3-Amino-1-(3-pyridinyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • a) [3-Oxo-3-(3-pyridinyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 3-Brompyridin (2,24 g, 14,2 mmol) in Tetrahydrofuran (15 ml) wurde bei 0°C mit Isopropyl magnesiumbromid (7,1 ml, 2M in Tetrahydrofuran, 14,2 mmol) versetzt und 1 stunden lang bei 20°C gerührt. Man versetzte mit einer Lösung von 1,1-Dimethylethyl[3-(methoxymethylamino)-3-oxopropylcarbamat (1,08 g, 4,65 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) und rührte 18 stunden lang. Der Ansatz wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht und mit Diethylether extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft, wodurch man ein Öl erhielt. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Silika mit Petroleum/Azeton als Elutionsmittel erhielt man 568 mg (49%) der Verbindung des Untertitels als farbloses Öl.
    MS-APCI +ve m/z 251 [(M+H)+].
  • b) [3-Hydroxy-3-(3-pyridinyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von (3aS)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (0,22 ml, 1M in Toluol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei 0°C mit Boran (3,0 ml, 1M in Tetrahydrofuran) versetzt. Im Verlauf von 30 min. wurde mit einer Lösung des Produkts aus Schritt (a) (1,13 g, 4,52 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) versetzt und anschließend wurde 24 stunden lang bei 20°C gerührt. Man versetzte mit Methanol, die Lösung wurde eingedampft, und man versetzte mit Methanol (15 ml) und 2M Salzsäure (5 ml) und rührte 45 Minuten lang. Es wurde mit wäßrigem Kaliumcarbonat und di-tert.-Butyldicarbonat (250 mg) versetzt und der Ansatz wurde mit Essigester (2×) und Dichlormethan (4×) extrahiert. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und mittels Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan-methanol als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man 928 mg (73%) der Verbindung des Untertitels als farbloses Öl erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 253 [(M+H)+].
  • c) [(3-(5-Chlor-2-cyano-4-fluorphenoxy)-3-(3-pyridinyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (b) (785 mg, 2,96 mmol) und von 4-Chlor-2,5-difluorbenzonitril (546 mg, 3,75 mmol) in Tetrahydrofuran (9 ml) wurde mit Natriumhydrid (141 mg, 60%ige Dispersion in Öl) versetzt und die erhaltene Suspension wurde 0,5 stunden lang gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht, auf pH 8 basisch gestellt und mit Essigester extrahiert (3 Mal). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und mittels Chromatographie an Silika mit Petroleum/Azeton als Elutionsmittel gereinigt, wodurch 1,05 g (88%) der Verbindung des Untertitels als farbloses Öl erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 406 [(M+H)+].
  • d) 2-[[3-Amino-1-(3-pyridinyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • Eine Lösung des Produkts aus Schritt (c) (227 mg, 0,56 mmol) in 4M HCl in Dioxan (4 ml) wurde 0,5 stunden lang gerührt. Man versetzte mit wäßrigem Kaliumcarbonat und extrahierte mit Dichlormethan. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und mittels Chromatographie an Silikagel mit Dichlormethan-3M Ammoniak in Methanol eluiert, wodurch man einen hellgelben Gummi erhielt (167 mg). Eine Lösung dieses Amins in Isopropanol (3 ml) wurde mit einer Lösung von Oxalsäure (23 mg) in heißem Methanol (0,3 ml) versetzt. Die Kristalle, die sich beim Abkühlen bildeten, wurden gewonnen und getrocknet, wodurch man 180 mg (100%) der Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 306 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,66 (d, 1H), 8,56 (dd, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,82 (dt, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,42 (s, 2H), 5,92 (dd, 1H), 2,89 (t, 2H), 2,37-2,27 (m, 1H), 2,21–2,10 (m, 1H).
  • Beispiel 59
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[3-(methylamino)-1-(3-pyridinyl)propoxy]benzonitril-oxalat
  • a) [(3-(5-Chlor-2-cyano-4-fluorphenoxy)-3-(3-pyridinyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 58(c) (219 mg, 0,54 mmol) und von Methyl (0,2 ml, 3,2 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde mit Natriumhydid (34,2 mg, 60%ige Dispersion in Öl, 0,86 mmol) versetzt und 3 stunden lang gerührt. Man versetzte mit wäßrigem Ammoniumchlorid und extrahierte mit Dichlormethan (3 Mal). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und mittels Chromatographie an Silika mit Benzin/Azeton als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man die Verbindung des Untertitels als farbloses Öl erhielt (157 mg, 69%).
    MS-APCI +ve m/z 420 [(M+H)+].
  • b) 4-Chlor-5-fluor-2-[3-(methylamino)-1-(3-pyridinyl)propoxy]benzonitril-oxalat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt aus Beispiel 59(a) nach dem Verfahren von Beispiel 58(d) hergestellt.
    MS-APCI +ve m/z 320 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,67 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47 (dd, 1H), 5,88 (t, 1H), 3,11–2,95 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,45-2,32 (m, 1H), 2,30–2,19 (m, 1H).
  • Beispiel 60
  • γ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-3-pyridinpropanamin-oxalat
  • a) [(3-(2-Chlor-5-trifluormethylphenoxy)-3-(3-pyridinyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von [3-Hydroxy-3-(3-pyridinyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (Beispiel 58(b) (291 mg, 1,15 mmol), 2-Chlor-5-trifluormethylphenol (232 mg, 1,18 mmol) und Triphenylphosphin (465 mg, 1,73 mmol) in Tetrahydrofuran (6 ml) bei 0°C mit Diethylazodicarboxylat (0,71 ml, 4,47 mmol) versetzt und 18 stunden lang bei 20°C gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mittels Chromatographie an Silika mit Benzin/Diethylether als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man die Verbindung des Untertitels erhielt (394 mg, 79%).
    MS-APCI +ve m/z 431 [(M+H)+].
  • b) γ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-3-pyridinpropanamin-oxalat
  • Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt aus Beispiel 60(a) nach dem Verfahren von Beispiel 58(d) hergestellt.
    MS-APCI +ve m/z 331 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) δ 8,64 (d, 1H), 8,54 (dd, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,81 (dt, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,36–7,28 (m, 2H), 5,93 (dd, 1H), 3,02–2,91 (m, 2H), 2,42–2,12 (m, 2H).
  • Beispiel 61
  • 2-[3-Amino-1-(6-methoxy-2-pyridinyl)propoxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • a) [3-(6-Methoxy-2-pyridinyl)-3-oxopropyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Lösung von 6-Brom-2-methoxypyridin (690 mg, 4,0 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde bei –78°C mit Butyllithium (2,5M Lösung in Hexanen, 1,4 ml) versetzt und 1 stunden lang gerührt. Man versetzte mit einer Lösung von [3-(Methoxymethylamino)-3-oxopropylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester (344 mg, 1,42 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) und erwärmte den Ansatz im Verlauf von 3 h auf 0°C. Der Ansatz wurde mit gesättigtem wäßrigem Ammoniumchlorid gequencht und mit Essigester extrahiert (3 Mal). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und mittels Chromatographie an Silika mit Petrolether/Azeton als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man die Verbindung des Untertitels als farbloses Öl erhielt (291 mg, 73%).
    MS-APCI +ve m/z 281 [(M+H)+].
  • b) 1-[3-Hydroxy-3-(6-methoxy-2-pyridinyl)-propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 61(a) (489 mg, 1,75 mmol) und von Natriumtetrahydroborat (133 mg, 3,52 mmol) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde 5 stunden lang gerührt. Man versetzte mit 2M Salzsäure und extrahierte mit Essigester (3 Mal). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und mittels Chromatographie an Silika mit Petrolether/Ether als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man die Verbindung des Untertitels als farbloses Öl erhielt (446 mg, 90%).
    MS-APCI +ve m/z 283 [(M+H)+].
  • c) [(3-(5-Chlor-2-cyano-4-fluorphenoxy)-3-(6-methoxy-2-pyridinyl)-propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Die Verbindung des Untertitels wurde mit [3-Hydroxy-3-(6-methoxy-2-pyridinyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (Beispiel 61(b)) und 4-Chlor-2,5- difluorbenzonitril nach dem Verfahren von Beispiel 58(c) hergestellt.
    MS-APCI +ve m/z 436 [(M+H)+].
  • d) 2-[3-Amino-1-(6-methoxy-2-pyridinyl)propoxy]-4-chlor-5-fluorbenzamid-oxalat
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 58(d) aus dem Produkt von Beispiel 61(c) hergestellt.
    MS-APCI +ve m/z 336 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,05 (d, 1H), 7,76 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,71 (t, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,04–2,95 (m, 2H), 2,39–2,25 (m, 2H).
  • Beispiel 62
  • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(5-methyl-3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-fumarat
  • 5-Methylisoxazol-3-carbonsäure wurde nach den für Beispiel 89, Schritte (a)–(c), und Beispiel 93, Schritte (a)–(c), beschriebenen Vorgehensweisen in die Titelverbindung umgewandelt, wodurch man einen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 310 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,04 (1H, d), 7,58 (1H, d), 6,40 (2H, s), 6,34 (1H, s), 5,99–5,91 (1H, m), 2,94 (2H, t), 2,40 (3H, s), 2,38–2,29 (1H, m), 2,26–2,15 (1H, m).
  • Beispiel 63
  • 2-[3-Amino-1-(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyridinyl)propoxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 61(d) (313 mg, 0,932 mmol) in 62%igem wäßrigem Bromwasserstoff (2 ml) wurde 5,5 stunden lang auf 70°C erhitzt. Man versetzte mit wäßrigem Kaliumcarbonat und extrahierte mit Dichlormethan. Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und mittels Chromatographie an Silika mit Dichlormethan/7M Ammoniak in Methanol und anschließend Methanol als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man
    2-[3-Amino-1-(6-methoxy-2-pyridinyl)propoxy]-4-chlor-5-fluorbenzamid, 33,8 mg. Das Oxalatsalz wurde nach dem Verfahren von Beispiel 58(d) hergestellt, wodurch man einen Feststoff erhielt (31,7 mg). MS-APCI +ve m/z 354 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,11–7,88 (m, 4H), 7,73 (ddd, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,76–5,70 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,04–2,89 (m, 2H), 2,38–2,20 (m, 2H);
    und anschließend 2-[3-Amino-1-(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyridinyl)propoxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril, 9,5 mg, das wie in Beispiel 58(d) in das Oxalatsalz umgewandelt wurde, wodurch man einen Feststoff erhielt (5,3 mg),
    erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 322 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,08 (d, 1H), 7,99–7,76 (m, 2H), 7,53 (t, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,45 (d, 2H), 5,48 (s, 1H), 2,94 (s, 2H) , 2,39–2,17 (m, 2H).
  • Beispiel 64
  • (R)-γ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-2-pyridinpropanamin-dihydrochlorid
  • a) [3-Oxo-3-(2-pyridinyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • 2-Brompyridin (3,16 g) in trockenem Ether (50 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre auf –60°C gekühlt. Man versetzte tropfenweise mit n-Butyllithium (2,5M Lösung in Hexanen, 8,5 ml) und rührte noch 15 min. bei –60°C. Es wurde tropfenweise mit einer Lösung von 1,1- Dimethylethyl(methoxymethylamino)-3-oxopropylcarbamat (2,32 g) in Ether (20 ml) versetzt und der Ansatz wurde 1 stunden lang bei –40°C und dann 0,5 stunden lang bei 0°C gerührt. Der Ansatz wurde mit gesättigtem Ammoniumchlorid gequencht und mit Essigester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingedampft, das über eine mit Hexan:Essigester (4:1) eluierte Silikagelsäule gegeben wurde, wodurch man das Produkt als hellgelbes Öl erhielt (1,4 g).
    MS-APCI +ve m/z 251 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,68 (1H, dt), 8,03 (1H, d), 7,84 (1H, td), 7,48 (1H, ddd), 5,10 (1H, s), 3,56 (2H, q), 3,43 (2H, t), 1,43 (9H, s).
  • b) [(3S)-3-Hydroxy-3-(2-pyridinyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Das Produkt von Schritt (a) (0,6 g) wurde nach der in Beispiel 68(a) beschriebenen Vorgehensweise reduziert, wodurch man das Produkt als klares Öl erhielt (0,24 g).
    1H-NMR 400MHz (CDCl3) 8,53 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 5,04 (1H, s), 4,82 (1H, dt), 4,65 (1H, s), 3,45 (1H, m), 3,33–3,17 (1H, m), 2,09 (1H, dd), 1,84–1,71 (1H, m), 1,44 (9H, s).
  • c) (R)-3-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-3-(2-pyridinyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Das Produkt von Schritt (b) (0,24 g) und 2-Chlor-4-trifluormethylphenol wurden der in Beispiel 8(a) beschriebenen Vorgehensweise unterzogen, wodurch man das Produkt als Öl erhielt (0,3 g).
    MS-APCI +ve m/z 431 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (CDCl3) 8,60 (1H, dd), 7,67 (1H, td), 7,47 (1H, d), 7,37 (1H, d), 7,22 (1H, ddd), 7,11 (1H, dd), 6,95 (1H, d), 5,44 (1H, dd), 5,15 (1H, s), 3,45 (1H, dq), 3,30 (1H, dt), 2,38–2,20 (2H, m), 1,40 (9H, s).
  • d) (R)-γ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-2-pyridinpropanamin-dihydrochlorid
  • Das Produkt von Schritt (c) (0,3 g) wurde der in Beispiel 88(b) beschriebenen Vorgehensweise unterzogen, wodurch man das Produkt als weißen Feststoff erhielt (0,25 g).
    MS-APCI +ve m/z 331 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,63 (1H, dd), 8,11 (3H, s), 7,88 (1H, td), 7,71 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,40 (1H, ddd), 7,30 (1H, d), 7,24 (1H, d), 5,84 (1H, dd), 3,01 (2H, d), 2,43–2,23 (2H, m).
  • Beispiel 65
  • 2-[3-Amino-1-(6-brom-3-pyridinyl)propoxy]-4-chlorbenzonitril-oxalat
  • a) [3-(6-Brom-3-pyridinyl)-3-oxopropyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem Verfahren von Beispiel 58(a) aus 2,5-Dibrompyridin und [3-(Methoxymethylamino)-3-oxopropyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester hergestellt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,90 (1H, d), 8,07 (1H, dd), 7,62 (1H, dd), 5,07 (1H, s), 3,53 (1H, q), 3,50 (1H, q), 3,19 (2H, t), 1,43 (9H, s).
  • b) [3-(6-Brom-3-pyridinyl)-3-hydroxypropyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 65(a) (645 mg, 1,96 mmol) und Natriumtetrahydroborat (115 mg, 3,04 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde 18 stunden lang gerührt. Man versetzte mit 2M Salzsäure und extrahierte mit Essigester (dreimal). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft und mittels Chromatographie an Silika mit Diethylether als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man die Verbindung des Untertitels als farbloses Öl erhielt (6,60 g).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,33 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,46 (1H, d), 4,95–4,86 (1H, m), 4,78–4,69 (1H, m), 4,33-4,27 (1H, m), 3,68–3,51 (1H, m), 3,22–3,09 (1H, m), 1,89–1,66 (2H, m), 1,46 (9H, s).
  • c) [3-(6-Brom-3-pyridinyl)-3-(5-chlor-2-cyanophenoxy)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Die Verbindung des Untertitels wurde nach dem Verfahren von Beispiel 60(a) aus dem Produkt von Beispiel 65(b) und 4-Chlor-2-hydroxybenzonitril hergestellt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,40 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,55-7,41 (1H, m), 7,33 (1H, d), 7,06–6,93 (1H, m), 6,80 (1H, d), 5,38 (1H, dd), 4,84 (1H, s), 3,45–3,28 (2H, m), 2,36–2,03 (2H, m), 1,44 (9H, s).
  • d) 2-[3-Amino-1-(6-brom-3-pyridinyl)propoxy]-4-chlorbenzonitril-oxalat
  • Die Titelverbindung wurde nach dem Verfahren von Beispiel 58(d) aus dem Produkt von Beispiel 65(c) hergestellt.
    MS-APCI +ve m/z 366 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,50 (s, 1H), 7,85–7,70 (m, 3H), 7,31 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H), 5,96–5,88 (m, 1H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,39–2,07 (m, 2H).
  • Beispiel 66
  • 2-[[3-Amino-1-(5-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlorbenzonitril-oxalat
  • a) N-Methoxy-N-methyl-5-isoxazolcarboxamid
  • Eine Lösung von Isoxazol-5-carbonsäure (2,81 g), N-Methoxy-N-methylamin-hydrochlorid (2,49 g), EDCI (4,96 g), Dimethylaminopyridine (3,15 g) und 4-Methylmorpholin (2,8 ml) in Dichlormethan (20 ml) wurde 18 stunden lang gerührt. Man versetzte 2M Salzsäure und extrahierte mit Dichlormethan (3 Mal). Die organischen Extrakte wurden mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft und mittels Chromatographie an Silika mit Petrolether Ether als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man die Verbindung des Untertitels als farbloses Öl erhielt (2,94 g, 76%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,35 (1H, d), 6,89 (1H, d), 3,83 (3H, s), 3,39 (3H, s).
  • b) 3-Chlor-1-(5-isoxazolyl)-1-propanon
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 66(a) (2,59 g, 16, 6 mmol) in Tetrahydrofuran (35 ml) wurde bei –78°C mit Vinylmagnesiumbromid (20 ml, 1M in Tetrahydrofuran) versetzt und im Lauf von 2,5 h auf 0°C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf –50°C goß man den Ansatz langsam in einen Überschuß an eisgekühlter 2M Salzsäure. Der Ansatz wurde mit Ether extrahiert (5 Mal). Die organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingedampft, wodurch man ein braunes Öl erhielt. Man versetzte mit 1M Salzsäure in Diethylether (20 ml) und rührte 40 Minuten lang. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch man die Verbindung des Untertitels erhielt (2,0 g, 75%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,39 (1H, s), 6,96 (1H, s), 3,91 (2H, t), 3,49 (2H, t).
  • c) α-(2-Chlorethyl)-5-isoxazolmethanol
  • Eine Lösung von (3αS)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazoborol (0,06 ml, 1M in Toluol) in Tetrahydrofuran (5 ml) wurde bei 0°C mit Boran (4,2 ml, 1M in Tetrahydrofuran) versetzt. Der Ansatz wurde langsam mit einer Lösung des Produkts von Beispiel 66(b) (998 mg, 6,25 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) versetzt und anschließend 4 stunden lang bei 20°C gerührt. Man versetzte mit Methanol, und der Ansatz wurde eingedampft und der Rückstand azeotrop mit Methanol destilliert. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Silika mit Petrolether Ether als Elutionsmittel erhielt man die Verbindung des Untertitels als farbloses Öl (562 mg, 56%).
    MS-APCI +ve m/z 162 [(M+H)+].
  • d) 4-Chlor-2-[3-chlor-1-(5-isoxazolyl)propoxy]-benzonitril
  • Diese Verbindung wurde mit α-(2-Chlorethyl)-5-isoxazolmethanol und 4-Chlor-2-hydroxybenzonitril nach dem Verfahren von Beispiel 8(a) hergestellt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,26 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,09 (1H, dt), 7,02 (1H, s), 6,36 (1H, t), 5,82–5,74 (1H, m), 3,95–3,84 (1H, m), 3,81–3,70 (1H, m), 2,75–2,61 (1H, m), 2,54–2,40 (1H, m).
  • e) 2-[[3-Amino-1-(5-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlorbenzonitril-oxalat
  • Eine Lösung des Produkts aus Beispiel 66(d) (100 mg, 0,34 mmol) und von Natriumazid (34 mg, 0,52 mmol) in DMSO (0,8 ml) wurde 3 Tage lang gerührt. Man versetzte mit Triphenylphosphin (88 mg, 0,34 mmol), Tetrahydrofuran (2 ml) und Wasser (0,5 ml) und rührte die Lösung 2 Tage lang. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Silika mit Dichlormethan/7M Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel erhielt man einen hellgelben Gummi (27 mg). Eine Lösung dieses Amins in Isopropanol (3 ml) wurde mit einer Lösung von Oxalsäure (9 mg) in Methanol (0,3 ml) versetzt. Die Kristalle, die sich beim Abkühlen bildeten, wurden gewonnen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (91 mg, 97%).
    MS-APCI +ve m/z 278 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,61 (1H, d), 7,82 (1H, d), 7,51 (1H, d), 7,25 (1H, dd), 6,68 (1H, d), 6,15 (1H, t), 5,46 (3H, s), 2,88 (2H, t), 2,42–2,21 (2H, m).
  • Beispiel 67
  • 4-Chlor-2-[3-(2-hydrdoxyethyl)amino]-1-(5-isoxazolyl)propoxy]benzonitril-oxalat
  • a) 4-Chlor-2-[3-iod-1-(5-isoxazolyl)propoxy]benzonitril
  • Eine Lösung des Chlorids von Beispiel 66(d) (106 mg, 0,356 mmol) und Natriumiodid (1 g) in Azeton (10 ml) wurde 2 Tage lang bei 20°C und 1 Tag lang bei 55°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und es wurde mit Wasser versetzt und mit Dichlormethan (3 Mal) extrahiert. Die organischen Schichten wurden getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft, wodurch man die Verbindung des Untertitels erhielt (159 mg, 100%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,26 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,08 (1H, dd), 7,03 (1H, s), 6,35 (1H, s), 5,66 (1H, dd), 3,53–3,30 (2H, m), 2,72–2,04 (2H, m).
  • b) 4-Chlor-2-[3-[[2-hydroxyethyl)amino]-1-(5-isoxazolyl)propoxy]benzonitril-oxalat
  • Eine Lösung von 4-Chlor-2-[3-iod-1-(5-isoxazolyl)propoxy]benzonitril (159 mg, 0,41 mmol) und Ethanolamin (0,2 ml) in Tetrahydrofuran (2 ml) wurde 2 Tage lang gerührt. Man versetzte mit Wasser und extrahierte mit Dichlormethan. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Natriumsulfat), eingedampft und mittels Chromatographie an Silika mit Dichlormethan/7M Ammoniak in Methanol gereinigt, wodurch man einen orangen Gummi erhielt (40 mg). Das Oxalatsalz wurde wie in Beispiel 58(d) hergestellt, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (40 mg, 30%).
    MS-APCI +ve m/z 322 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,63 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,27 (dd, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,17 (t, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,65 (t, 4H), 3,10 (t, 1H), 3,04 (t, 1H), 2,48–2,43 (m, 2H).
  • Beispiel 68
  • (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-5-isoxazolpropanamin-oxalat
  • a) (S)-α-(2-Chlorethyl)-5-isoxazolmethanol
  • Eine Lösung von (3aR)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (1,3 ml, 1M in Toluol) in Tetrahydrofuran (10 ml) wurde bei –10°C mit Boran (18 ml, 1M in Tetrahydrofuran) versetzt. Man versetzte langsam mit einer Lösung von 3-Chlor-1-(3-isoxazolyl)-1-propanon (Beispiel 66(b)) (6 g, 37,6 mmol) und rührte anschließend 18 stunden lang bei –10°C bis 20°C. Es wurde mit Methanol versetzt, eingedampft und der Rückstand azeotrop mit Methanol destilliert. Durch Reinigung mittels Chromatographie an Silika mit Petrolether/Ether als Elutionsmittel erhielt man die Verbindung des Untertitels als farbloses Öl (774 mg, 13%).
    MS-APCI +ve m/z 162 [(M+H)+].
  • b) (S)-α-(2-Azidoethyl)-5-isoxazolmethanol
  • Eine Lösung des Produkts von Beispiel 68(a) (767 mg, 4,76 mmol) und Natriumazid (342 mg, 5,26 mmol) in DMSO (8 ml) wurde 18 stunden lang auf 65°C erhitzt. Es wurde mit Wasser versetzt und mit Essigester extrahiert (3 Mal). Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat), eingedampft und mittels Chromatographie an Silika mit Petrolether/Ether als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man die Verbindung des Untertitels als farbloses Öl erhielt (454 mg, 57%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,22 (1H, d), 6,26 (1H, t), 5,12-5,03 (1H, m), 3,65–3,46 (2H, m), 2,54 (1H, d), 2,18-2,05 (2H, m).
  • c) (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-5-isoxazolpropanamin-oxalat
  • Eine Lösung Triphenylphosphin (355 mg, 1,35 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) wurde bei 0°C mit Diethylazodicarboxylat (0,23 ml, 1,46 mmol) versetzt. Nach 10 min. wurde mit einer Lösung des Produkts von Beispiel 68(b) (151 mg, 0, 90 mmol) und 2,5-Dichlorphenol (164 mg, 1,0 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) versetzt und 3 stunden lang bei 20°C gerührt. Es wurde mit Triphenylphosphin (268 mg, 1,02 mmol) und Wasser (1 ml) versetzt und 2,5 Tage lang gerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Chromatographie an Silika mit Dichlormethan/7M Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel gereinigt, wodurch man einen hellgelben Gummi erhielt (91 mg). Eine Lösung dieses Amins in Isopropanol (3 ml) wurde mit einer Lösung von Oxalsäure (26 mg) in Methanol (1 ml) versetzt. Die Kristalle, die sich beim Abkühlen bildeten, wurden gewonnen und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung als weißen Feststoff erhielt (37 mg, 14%).
    MS-APCI +ve m/z 287 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,61 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,11 (1H, d von d), 6,62 (1H, d), 6,02 (1H, d von d), 2,98 (2H, t), 2,44–2,24 (2H, m).
  • Beispiel 69
  • (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-N-methyl-benzolpropanamin-fumarat
  • Die Titelverbindung wurde mit [(3S)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester (266 mg, 1,0 mmol) und 2,5-Dichlorophenol (163 mg, 1,0 mmol) nach der in Beispiel 2(b) beschriebenen Vorgehensweise hergestellt und zum Schluß in ein Fumaratsalz überführt.
    MS-APCI +ve m/z 310 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,45–7,28 (6H, m), 7,08 (1H, d), 6,98–6,95 (1H, dd), 6,45 (2H, s), 5,75–5,71 (1H, m), 2,95–2,90 (2H, t), 2, 50 (3H, s), 2,34–2,08 (2H, m).
  • Beispiel 70
  • (R)-γ-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenoxy]-N-methyl-benzolpropanamin-fumarat
  • Die Titelverbindung wurde mit [(3S)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester (281 mg, 1,06 mmol) und 4-Chlor-3-hydroxybenzotrifluorid (208 mg, 1,06 mmol) nach der in Beispiel 2(b) beschriebenen Vorgehensweise hergestellt und zum Schluß in ein Fumaratsalz überführt.
    MS-APCI +ve m/z 344 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,67–7,64 (1H, dd), 7,44–7,23 (7H, m), 6,44 (2H, s), 5,86–5,82 (1H, m), 2,94 (2H, t), 2,50 (3H, s), 2,38–2,12 (2H, m).
  • Beispiel 71
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-(2-thienyl)propyl]oxy]benzonitril-oxalat
  • a) 4-Chlor-2-[[(1R)-3-chlor-1-(2-thienyl)propyl]oxy]benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde mit 4-Chlor-2-hydroxybenzonitril (303 mg, 1,97 mmol) und (S)-α-(2-Chlorethyl)thiophenmethanol (349 mg, 1,97 mmol) nach der in Beispiel 5(a) beschriebenen Vorgehensweise als weißer kristalliner Feststoff hergestellt (373 mg, 61%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,48–7,45 (1H, d), 7,33–7,31 (1H, dd), 7,14–7,13 (1H, m), 7,03–6,97 (3H, m), 5,82–5,77 (1H, q), 3,91–3,83 (1H, m), 3,67–3,59 (1H, m), 2,70–2,63 (1H, m), 2,42–2,33 (1H, m).
  • b) 4-Chlor-2-[[(1R)-3-iod-1-(2-thienyl)propyl]oxy]benzonitril
  • Das Produkt von Schritt (a) (368 mg, 1,18 mmol) wurde nach der in Beispiel 5(b) beschriebenen Vorgehensweise in die Titelverbindung überführt, wodurch man ein hellbraunes Öl erhielt (408 mg, 86%). Das Produkt wurde direkt im nächsten Schritt eingesetzt.
  • c) 4-Chlor-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-(2-thienyl)propyl]oxy]benzonitril-oxalat
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Produkt von Schritt (h) (400 mg, 0,99 mmol) nach der in Beispiel 5(c) beschriebenen Vorgehensweise hergestellt, nur daß das Oxalatsalz hergestellt wurde (135 mg, 34%).
    MS-APCI +ve m/z 307 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 7,79–7,77 (1H, d), 7,58–7,56 (1H, d), 7,47–7,46 (1H, d), 7,27–7,26 (1H, m), 7,20–7,18 (1H, dd), 7,05–7,03 (1H, m), 6,17–6,14 (1H, t), 3,09–2,94 (2H, m), 2,59 (3H, s), 2,50–2,39 (1H, m), 2,33–2,22 (1H, m).
  • Beispiel 72
  • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-furanyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-fumarat
  • a) [3-(3-Furanyl)-3-oxopropyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • 3-Bromfuran (5,88 g, 40 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt. Man versetzte tropfenweise mit n-Butyllithium (2,29M, 17,5 ml, 40 mmol) und rührte die Lösung 1 h bei –78°C. Im Lauf einer Stunde wurde tropfenweise mit [3-(Methoxymethylamino)-3-oxopropyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester als Lösung in Tetrahydrofuran (40 ml) tropfenweise versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt und dabei auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Man versetzte mit wäßriger gesättigter Ammoniumchloridlösung (30 ml) und extrahierte mit Essigester (3 × 70 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (3 × 30 ml), getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Flash-Silika mit Hexan:Essigester (7:3) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch man die Titelverbindung als hellgelben Feststoff erhielt (3,03 g, 63%).
    1H-NMR 300MHz CDCl3 8,05 (1H, d), 7,40–7,50 (1H, m), 6,72–6,82 (1H, m), 5,07 (1H, s), 3,41–3,60 (2H, m), 2,90–3,09 (2H, m), 1,43 (9H, s).
  • b) [(3R)-3-(3-Furanyl)-3-hydroxypropyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Wasserfreies Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit (S)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1M in Toluol, 0,84 ml, 0,836 mmol) versetzt und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Anschließend wurde tropfenweise mit Boran:Tetrahydrofuran-Komplex (1M, 5,02 ml, 5,02 mmol) versetzt, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Es wurde 15 Minuten lang gerührt und dann tropfenweise im Lauf von einer Stunde mit dem Produkt von Schritt (a) (2,0 g, 8,36 mmol) als Lösung in Tetrahydrofuran (50 ml) versetzt, wobei die Temperatur bei 0°C gehalten wurde. Über Nacht rühren und dabei auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Der Ansatz wurde mit Methanol (5 ml) gequencht und 0,5 stunden lang gerührt. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und versetzte mit einer weiteren Portion Methanol (20 ml). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand an Flash-Silika mit Hexan:Essigester (1:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch man die Titelverbindung als farbloses Öl erhielt (1,685 g, 84%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,35–7,43 (2H, m), 6,40 (1H, t), 4,85 (1H, s), 4,69–4,77 (1H, m), 3,41–3,60 (1H, m), 3,09–3,30 (2H, m), 1,80–1,92 (2H, m), 1,51 (9H, s).
  • c) [(3R)-3-(5-Chlor-2-cyano-4-fluorphenoxy)-3-(3-furanyl)propyl]-carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Das Produkt von Schritt (b) (277 mg, 1,15 mmol) und 4-Chlor-2,5-difluorbenzonitril (199 mg, 1,15 mmol) wurden in Dimethylformamid (10 ml) gelöst und es wurde auf einmal mit Natriumhydrid (60%, 48 mg, 1,2 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 2 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit wäßriger gesättigter Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht und mit Essigester extrahiert (3 × 60 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (3 × 20 ml), getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Flash-Silika mit Hexan:Essigester (3:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch man die Titelverbindung als weißen kristallinen Feststoff erhielt (330 mg, 73%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,39–7,51 (2H, m), 7,36 (1H, s), 7,05 (1H, d), 6,43 (1H, t), 5,27–5,36 (1H, m), 5,19 (1H, s), 3,18–3,43 (2H, m), 2,20–2,33 (1H, m), 2,02-2,13 (1H, m), 1,49 (9H, s).
  • d) 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-furanyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-fumarat
  • Das Produkt von Schritt (c) (150 mg, 0, 3 mmol) wurde in 4M HCl in Dioxan (10 ml) gelöst und 10 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde in ein Eisbad gegeben und vorsichtig mit wäßriger gesättigter Natriumbicarbonatlösung (30 ml) versetzt. Es wurde mit Essigester extrahiert (3 × 50 ml) und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (20 ml), getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Flash-Silika mit 5% 7N Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert.
  • Das Produkt wurde in Methanol (5 ml) gelöst und mit einem Äquivalent Fumarsäure behandelt, 10 Minuten lang gerührt und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt und der feste Rückstand mit ein wenig Essigester verrieben. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung erhielt (50 mg, 40%).
    MS-APCI +ve m/z 295/297 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,05 (1H, d), 7,87 (1H, s), 7,75 (1H, d), 7,65 (1H, d), 6,65 (1H, s), 6,51 (2H, s), 5,77–5,89 (1H, m), 2,95 (2H, t), 2,10–2,44 (2H, m).
  • Beispiel 73
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-1-(3-furanyl)-3-methylamino)propyl]oxy]benzonitril-fumarat
  • a) [(3R)-3-(5-Chlor-2-cyano-4-fluorphenoxy)-3-(3-furanyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Das Produkt von Beispiel 72(c) (460 mg, 1,17 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (10 ml) und auf einmal mit Natriumhydrid (60%, 104 mg, 2,6 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 10 Minuten lang gerührt, dann mit Methyliodid (0,66 ml, 10,53 mmol) versetzt und 24 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit wäßriger gesättigter Ammoniumchloridlösung (30 ml) gequencht und mit Essigester extrahiert (3 × 70 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (3 × 30 ml), getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingedampft, wodurch man die Titelverbindung erhielt (360 mg, 75%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,42 (2H, d), 7,26–7,36 (1H, m), 6,99 (1H, d), 6,42 (1H, s), 5,16–5,26 (1H, m), 3,27-3,56 (2H, m), 2,87 (3H, s), 2,21–2,43 (1H, m), 2,02-2,20 (1H, m), 1,40 (9H, s).
  • b) 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-1-(3-furanyl)-3-methylamino)propyl]oxy]-benzonitril-fumarat
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Produkt von Schritt (a) (355 mg, 0,87 mmol) nach der in Beispiel 72(d) beschriebenen Vorgehensweise als weißer Feststoff hergestellt (210 mg, 78%).
    MS-APCI +ve m/z 309/311 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,98 (1H, d), 7,80 (1H, s), 7,68 (1H, t), 7,61 (1H, d), 6,53 (1H, t), 6,44 (2H, s), 5,76 (1H, t), 2,90 (2H, t), 2,57 (3H, s), 2,33 (1H, Quintett), 2,17 (1H, m).
  • Beispiel 74
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-(3-thienyl)propyl]oxy]benzonitril-oxalat
  • a) N-methoxy-N-methyl-3-thiophencarboxamid
  • 3-Thiophencarbonsäure (10,04 g, 78,3 mmol) wurde in Dichlormethan (250 ml) gelöst, und es wurde mit 4-Dimethylaminopyridin (9,57 g, 78,3 mmol), N,O-Dimethylhydroxylamin-hydrochlorid (7,64 g, 78,3 mmol), N-Methylmorpholin (8,6 ml, 78,3 mmol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (15,01 g, 78,3 mmol) versetzt und die erhaltene Lösung 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt und mit wäßriger 2M Salzsäure (3 × 30 ml), wäßriger gesättigter Bicarbonatlösung (2 × 30 ml) und Wasser (3 × 30 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als farbloses Öl erhielt (12,3 g, 92%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,07 (1H, dd), 7,58 (1H, dd), 7,26–7,33 (1H, m), 3,66 (3H, s), 3,37 (3H, s).
  • b) 1-(3-Thienyl)-2-propen-1-on
  • Das Produkt von Schritt (a) (2,074 g, 12,1 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst (30 ml) und die Lösung wurde auf –10°C abgekühlt. Man versetzte tropfenweise mit Vinylmagnesiumbromid (1M, 14,5 ml, 14,5 mmol), wobei die Temperatur unter 0°C gehalten wurde. Die erhaltene Lösung wurde 2,5 stunden lang bei 0°C gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Der Ansatz wurde langsam in wäßrige 2M Salzsäure (200 ml) und Eis gegossen, mit Essigester extrahiert (3 × 70 ml) und die vereinigten Extrakte mit Wasser (2 × 30 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft, wodurch man die Titelverbindung erhielt (1,288 g, 77%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,06–8,12 (1H, m), 7,58–7,64 (1H, m), 7,32–7,39 (1H, m), 6,99–7,12 (1H, m), 6,46 (1H, dd), 5,89 (1H, dd).
  • c) 3-Chlor-1-(3-thienyl)-1-propanon
  • Das Produkt von Schritt (b) (1,288 g, 9,3 mmol) wurde in einer Mischung von Diethylether (30 ml) und Dichlormethan (20 ml) gelöst und mit 1M Salzsäure in Diethylether (25 ml) versetzt. Es wurde 18 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, wodurch man die Titelverbindung erhielt (1,482 g, 91%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,02–8,12 (1H, m), 7,51–7,61 (1H, m), 7,30–7,40 (1H, m), 3,90 (2H, t), 3,37 (2H, t).
  • d) (R)-α-(2-Chlorethyl)-3-thiophenmethanol
  • Die Titelverbindung wurde mit 3-Chlor-1-(3-thienyl)-1-propanon (984 mg, 5,6 mmol) nach der in Beispiel 72(b) beschriebenen Vorgehensweise als farbloses Öl hergestellt (647 mg, 65%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,29–7,36 (1H, m), 7,20–7,27 (1H, m), 7,04–7,12 (1H, m), 5,02–5,09 (1H, m), 3,70–3,82 (1H, m), 3,52–3,62 (1H, m), 2,08–2,34 (2H, m), 1,95 (1H, d).
  • e) 4-Chlor-2-[[(1R)-3-chlor-1-(3-thienyl)-propyl]oxy]-5-fluorbenzonitril
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Produkt von Schritt (d) (322 mg, 1,84 mmol), 4-Chlor-2,5-difluorbenzonitril (320 mg, 1,84 mmol) nach der in Beispiel 72(c) beschriebenen Vorgehensweise hergestellt (540 mg, 89%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,35–7,40 (1H, m), 7,29–7,34 (1H, m), 7,25–7,28 (1H, m), 7,11 (1H, dt), 6,95–6,99 (1H, m), 5,54–5,63 (1H, m), 3,78–3,90 (1H, m), 3,55–3,66 (1H, m), 2,53–2,65 (1H, m), 2,21–2,35 (1H, m).
  • f) 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-iod-1-(3-thienyl)-propyl]oxy]benzonitril
  • Die Titelverbindung wurde mit 4-Chlor-2-[[(1R)-3-chlor-1-(3-thienyl)propyl]oxy]-5-fluorbenzonitril (520 mg, 1,57 mmol) nach der in Beispiel 5(b) beschriebenen Vorgehensweise hergestellt (640 mg, 97%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,35–7,39 (1H, m), 7,29–7,34 (2H, m), 7,09–7,12 (1H, m), 6,95–6,99 (1H, m), 5,42–5,51 (1H, m), 3,37–3,47 (1H, m), 3,16–3,26 (1H, m), 2,51-2,61 (1H, m), 2,26–2,38 (1H, m).
  • g) 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-(3-thienyl)propyl]oxy]benzonitril-oxalat
  • Die Titelverbindung wurde mit dem Produkt von Schritt (f) (210 mg, 0,5 mmol) nach der in Beispiel 5(c) beschriebenen Vorgehensweise, jedoch mit Oxalsäure statt Salzsäure, hergestellt (148 mg, 71%).
    MS-APCI +ve m/z 325/327 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,01 (1H, d), 7,58–7,64 (2H, m), 7,51 (1H, d), 7,12–7,16 (1H, m), 5,80–5,90 (1H, m), 2,90–3,08 (2H, m), 2,63 (3H, s), 2,30–2,43 (1H, m), 2,13–2,28 (1H, m).
  • Beispiel 75
  • 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(3-thienyl)propyl]oxy]benzonitril-oxalat
  • Das Produkt von Beispiel 74(f) (200 mg, 0,47 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst, und mit Ethanolamin (5 ml) versetzt, und der Ansatz wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte mit Wasser (30 ml) und extrahierte mit Essigester (3 × 60 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (3 × 20 ml), getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Flash-Silika mit 10% 7N Ammoniak in Ethanol und Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert und das Produkt wurde in Methanol gelöst und mit einem Äquivalent Oxalsäure behandelt. Der Ansatz wurde 10 Minuten lang gerührt, und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Essigester verrieben. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 355/357 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,01 (1H, d), 7,61 (2H, t), 7,52 (1H, d), 7,08–7,17 (1H, m), 5,79–5,93 (1H, m), 3,64 (2H, t), 3,03 (4H, dd), 2,32–2,47 (1H, m), 2,18–2,32 (1H, m).
  • Beispiel 76
  • 2-[[(1R)-3-[(2-Aminoethyl)amino)-1-(3-thienyl)propyl)oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • Das Produkt von Beispiel 74(f) (200 mg, 0,47 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (40 ml) gelöst und mit Ethylendiamin (5 ml) versetzt, und der Ansatz wurde 3 Tage lang bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte mit Wasser (30 ml) und extrahierte mit Essigester (3 × 60 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (3 × 20 ml), getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Flash-Silika mit 10% 7N Ammoniak in Ethanol und Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert und das Produkt wurde in Methanol gelöst und mit einem Äquivalent Oxalsäure behandelt. Der Ansatz wurde 10 Minuten lang gerührt, und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Essigester verrieben. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 354/356 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,00 (1H, d), 7,56–7,68 (2H, m), 7,52 (1H, d), 7,15 (1H, dd), 5,72–6,01 (1H, m), 3,01-3,14 (4H, m), 2,91–3,01 (2H, m), 2,25–2,42 (1H, m), 2,12–2,24 (1H, m).
  • Beispiel 77
  • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-thienyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • a) 2-[[(1R)-3-Azido-1-(3-thienyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril
  • Das Produkt von Beispiel 74(e) (540 mg, 1,64 mmol) wurde in wasserfreiem Dimethylsulfoxid (20 ml) gelöst, und mit Natriumazid (170 mg, 2,62 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde auf 65°C erhitzt und 12 stunden lang gerührt, dann abgekühlt und mit Wasser (60 ml) versetzt. Der Ansatz wurde mit Essigester extrahiert (3 × 70 ml), und die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (5 × 50 ml), getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft, wodurch man die Titelverbindung erhielt (535 mg, 97%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,35–7,41 (1H, m), 7,27–7,34 (2H, m), 7,07–7,11 (1H, m), 6,91–6,95 (1H, m), 5,38–5,47 (1H, m), 3,58–3,70 (1H, m), 3,39–3,51 (1H, m), 2,28-2,45 (1H, m), 2,02–2,20 (1H, m).
  • b) 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-thienyl)propyl]oxy-4-chlor-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • Das Produkt von Schritt (a) (529 mg, 1,57 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) gelöst, mit Triphenylphosphin (1,235 g, 4,71 mmol) versetzt und 1 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Man versetzte mit Wasser (5 ml) und rührte 64 stunden lang. Man versetzte mit Wasser (100 ml) und extrahierte mit Essigester (4 × 70 ml). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen (3 × 25 ml), getrocknet (Natriumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Flash-Silika mit 5% 7N Ammoniak in Ethanol und Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert und das Produkt wurde in Methanol gelöst und mit einem Äquivalent Oxalsäure behandelt. Der Ansatz wurde 10 Minuten lang gerührt, und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Essigester verrieben. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung erhielt (380 mg, 60%).
    MS-APCI +ve m/z 311/313 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,01 (1H, d), 7,55–7,67 (2H, m), 7,47 (1H, d), 7,13 (1H, dd), 5,85 (1H, dd), 2,81–2,99 (2H, m), 2,25–2,39 (1H, m), 2,09–2,23 (1H, m).
  • Beispiel 78
  • 4-Chlor-2-[3-(methylamino)-1-(2-thiazolyl)propoxy]benzonitril-oxalat
  • a) [3-Hydroxy-3-(2-thiazolyl)propyl]methylcarbaminsäure-1-dimethylethylester
  • 2-Bromthiazol (482 mg, 2,94 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst und die Lösung wurde auf –78°C abgekühlt. Es wurde tropfenweise mit n-Butyllithium (2,4M, 1,25 ml, 3,0 mmol) versetzt und eine halbe Stunde lang bei –70°C gerührt. Mit dieser Lösung wurde anschließend eine Lösung von Methyl-(3-oxopropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (600 mg, 3,2 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (15 ml) tropfenweise bei –78°C versetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde der Ansatz langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Man versetzte mit wäßriger gesättigter Ammoniumchloridlösung (20 ml) und extrahierte mit Essigester (3 × 70 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde an Flash-Silika mit Essigester als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch man die Titelverbindung als helloranges Öl erhielt (320 mg, 40%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,72 (1H, d), 7,28 (1H, d), 5,32-5,44 (1H, bs), 4,85–4,94 (1H, m), 3,88–4,01 (1H, m), 2,99–3,12 (1H, m), 2,90 (3H, s), 2,80–2,89 (1H, m), 2,26–2,41 (1H, m), 1,77–1,91 (1H, m), 1,50 (9H, s).
  • b) [3-(5-Chlor-2-cyanophenoxy)-3-(2-thiazolyl)propyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Das Produkt von Schritt (a) (312 mg, 1,15 mmol), 2-Hydroxy-4-chlorbenzonitril (176 mg, 1,15 mmol) und Triphenylphosphin (330 mg, 1,26 mmol) wurden in wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt. Man versetzte tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (219 mg, 1,26 mmol), ließ langsam auf Raumtemperatur erwärmen und rührte 18 stunden lang. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand an Flash-Silika mit Hexan:Essigester (1:1) als Elutionsmittel chromatographiert, wodurch man die Titelverbindung erhielt (200 mg, 43%).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,79 (1H, d), 7,34–7,53 (2H, m), 6,92–7,09 (2H, m), 5,61–5,71 (1H, m), 3,52–3,74 (1H, m), 3,31–3,45 (1H, m), 2,91 (3H, s), 2,82–2,92 (1H, m), 2,24–2,48 (1H, m), 1,40 (9H, s).
  • c) 4-Chlor-2-[3-(methylamino)-1-(2-thiazolyl)propoxy]benzonitril-oxalat
  • Das Produkt von Schritt (b) (200 mg, 0,49 mmol) wurde in 4M Chlorwasserstoffsäure in Dioxan gelöst und 2,5 stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand auf ein saures SCX-Harz aufgetragen und mit Methanol (150 ml) gewaschen, und das Produkt wurde mit 7N Ammoniak in Methanol (50 ml) freigesetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Methanol (5 ml) gelöst und mit einem Äquvivalent Oxalsäure behandelt, 15 Minuten lang gerührt und das Lösungsmittel anschließend im Vakuum entfernt und der Rückstand mit ein wenig Essigester verrieben. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung erhielt (17 mg, 11%).
    MS-APCI +ve m/z 308/310 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 7,79–7,93 (3H, m), 7,51 (1H, d), 7,26 (1H, dd), 6,20–6,29 (1H, m), 3,07 (2H, t), 2,59 (3H, s), 2,39–2,62 (2H, m).
  • Beispiel 79
  • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(2-thiazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-hydrochlorid
  • a) [3-Oxo-3-[5-(trimethylsilyl)-2-thiazolyl]propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Die Titelverbindung (1,48 g, 55%) wurde mit 2-(Trimethylsilyl)thiazol (2,59 g, 16,5 mmol) nach dem im Beispiel 72(a) beschriebenen Verfahren hergestellt, nur daß nach Beendigung der Zugaben 2 h bei –70°C gerührt und bei –65°C gequencht wurde.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,60 (1H, s), 4,76 (1H, s), 3,21 (2H, q), 2,91–3,08 (2H, m), 1,12 (9H, s), 0,01 (9H, s).
  • b) [(3R)-3-Hydroxy-3-[5-(trimethylsilyl)-2-thiazolyl]propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zur Herstellung der Titelverbindung (700 mg, 47%) verwendete man das Produkt von Schritt (a) (1,47 g, 4,47 mmol) und ging wie in Beispiel 72(b) beschrieben vor.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,42 (1H, s), 4,68–4,79 (1H, m), 4,64 (1H, s), 4,28 (1H, s), 3,18–3,37 (1H, m), 2,79-2,95 (1H, m), 1,77–1,92 (1H, m), 1,51–1,65 (1H, m), 1,14 (9H, s), 0,03 (9H, s).
  • c) ((3R)-3-(5-Chlor-2-cyano-fluorphenoxy)-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Zur Herstellung der Titelverbindung (376 mg, 43%) verwendete man das Produkt von Schritt (b) und ging wie in Beispiel 72(c) beschrieben vor.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,79 (1H, d), 7,31–7,42 (2H, m), 7,14 (1H, d), 5,66 (1H, dd), 4,79 (1H, s), 3,44–3,60 (1H, m), 3,22–3,33 (1H, m), 2,36–2,51 (1H, m), 2,20-2,34 (1H, m), 1,43 (9H, s).
  • d) 2-[[(1R)-3-Amino-1-(2-thiazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-hydrochlorid
  • Das Produkt von Schritt (c) (370 mg, 0,9 mmol) wurde in 4M Chlorwasserstoffsäure in Dioxan gelöst und 0,5 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer Mischung aus Essigester und Methanol (14:1) verrieben. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man die Titelverbindung erhielt (243 mg, 70%).
    MS-APCI +ve m/z 312/314 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,23 (3H, br s), 8,08 (1H, d), 7,9 (1H, d), 7,85 (1H, d), 7,74 (1H, d), 6,29 (1H, dd), 2,90–3,07 (2H, m), 2,35–2,48 (2H, m).
  • Beispiel 80
  • γ-(2-Chlor-5-nitrophenoxy)-N-methylbenzolpropanamin-hydrochlorid
  • a) [3-(2-Chlor-5-nitrophenoxy)-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Diese Verbindung wurde mit α-[2-(Methylamino)ethyl]benzolmethanol und 2-Chlor-5-nitrophenol nach dem Verfahren von Beispiel 2 hergestellt.
    MS-APCI +ve m/z 321/323 [(M-Boc+H)+].
  • b) γ-(2-Chlor-5-nitrophenoxy)-N-methylbenzolpropanamin-hydrochlorid
  • [3-(2-Chlor-5-nitrophenoxy)-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester (132 mg, 0,282 mmol) wurde 16 stunden lang in 4N HCl in Dioxan (1 ml) gerührt und der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert, wodurch man das Produkt als Hydrochloridsalz erhielt (60 mg).
    MS-APCI +ve m/z 321/323 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,89–8,73 (2H, br m), 7,83–7,73 (3H, m), 7,47–7,39 (4H, m), 7,36–7,30 (1H, m), 5,92 (1H, m), 3,11–3,00 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,42–2,31 (1H, m), 2,28–2,18 (1H, m).
  • Beispiel 81
  • (R)-γ-(5-Chlor-2-nitrophenoxy)-N-methylbenzol)propanamin-fumarat
  • a) [(3R)-3-(5-Chlor-2-nitrophenoxy)-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
  • Diese Verbindung wurde mit [(3S)-3-Hydroxy-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester und 5-Chlor-2-nitrophenol nach dem Verfahren von Beispiel 20(a) hergestellt.
    APCI +ve m/z 321/323 [(M-BOC+H)+].
  • b) (R)-γ-(5-Chlor-2-nitrophenoxy)-N-methylbenzol)propanamin-fumarat
  • Diese Verbindung wurde nach dem Verfahren nach Beispiel 20(b) hergestellt, wobei das Produkt als Fumaratsalz isoliert wurde.
    MS-APCI +ve m/z 321/323 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 7,92 (1H, d), 7,45–7,39 (4H, m), 7,36–7,31 (1H, m), 7,27 (1H, d), 7,14 (1H, m), 6,46 (2H, s), 5,88 (1H, m), 2,96–2,86 (2H, m), 2,50 (3H, s), 2,29–2,19 (1H, m), 2,17–2,09 (1H, m).
  • Beispiel 82
  • 4-Chlor-5-fluor-2-{[(1R)-3-[(2-fluorethyl)amino]-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril-oxalat
  • Diese Verbindung wurde mit 2-Fluorethylamin und 4-Chlor-2-{[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy}-5-fluorbenzonitril nach dem Verfahren von Beispiel 43(b) hergestellt. Die freie Base wurde in das Oxalatsalz eingeführt.
    MS-APCI +ve m/z 351 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 8,02 (1H, d), 7,46–7,41 (5H, m), 7,38–7,33 (1H, m), 5,80–5,76 (1H, m), 4,73 (1H, t), 4,61 (1H, t), 3,4–3,2 (2H, m), 3,15–3,0 (2H, m), 2,4-2,3 (1H, m), 2,21–2,10 (1H, m).
  • Beispiel 83
  • 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy]-4-Brom-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • a) 4-Brom-2,5-difluorbenzaldehyd
  • Eine Lösung 1,4-Dibrom-2,5-difluorbenzol (5 g, 18,4 mmol) in Diethylether (60 ml) wurde bei –70°C tropfenweise mit n-Butyllithium (1,95M in Hexanen, 10,2 ml) versetzt.
  • Nach 1 h wurde die Lösung im Lauf von 1 h auf 0°C erwärmt und mit Wasser verdünnt, die Schichten wurden getrennt, und die Etherschicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch säulenchromatographische Reinigung (Biotage) mit 5% Essigester/Hexan als Elutionsmittel erhielt man ein gelbes Öl (1,82 g).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 10,28 (1H, s), 7,61 (1H, dd), 7,48 (1H, dd).
  • b) 4-Brom-2,5-difluorbenzonitril
  • 4-Brom-2,5-difluorbenzaldehyd (1,82 g, 8,3 mmol) und Hydroxylamin-O-sulfonsäure (1,1 Äq., 1,03 g) in Wasser (40 ml) wurden 6 stunden lang auf 100°C erhitzt und dann abgekühlt und mit Essigester extrahiert. Die organische Schicht wurde getrocknet (Natriumsulfat) und eingedampft, wodurch man die Titelverbindung als hellgelben Feststoff erhielt (1,2 g).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,51 (1H, t), 7,39 (1H, t).
  • c) 4-Brom-2-[[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy]-5-fluorbenzonitril
  • Diese Verbindung wurde mit 4-Brom-2,5-difluorbenzonitril und (R)-α-(2-Chlorethyl)benzolmethanol nach dem Verfahren von Beispiel 43(a) hergestellt.
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,02 (1H, s), 7,42–7,26 (5H, m), 7,06–7,03 (1H, m), 5,46–5,43 (1H, m), 3,82–3,62 (1H, m), 3,75–3,60 (1H, m), 2,75–2,5 (1H, m), 2,55–2,30 (1H, m).
  • d) 2-[[(1R)-3-Azido-1-phenylpropyl]oxy]-4-brom-5-fluorbenzonitril
  • Diese Verbindung wurde mit 4-Brom-2-[[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy]-5-fluorbenzonitril und Natriumazid nach dem Verfahren von Beispiel 68(b) hergestellt.
    MS-APCI +ve m/z 351 [(M-N2+H)+].
  • e) 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]oxy]-4-brom-5-fluorbenzonitril-oxalat
  • Diese Verbindung wurde mit 2-[[(1R)-3-Azido-1-phenylpropyl]oxy]-4-brom-5-fluorbenzonitril nach dem Verfahren von Beispiel 77(b) hergestellt.
    MS-APCI +ve m/z 349/350 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 7,96 (1H, d), 7,48–7,40 (5H, m), 7,36–7,32 (1H, m), 5,79–5,75 (1H, dd), 2,95–2,82 (2H, m), 2,32–2,20 (1H, m), 2,10–2,03 (1H, m).
  • Beispiel 84
  • 3-[[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]amino]-1-propanol-hydrochlorid
  • a) 1,4-Dichlor-2-[[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy]benzol
  • 2,5-Dichlorphenol (1,65 g) wurde der für Beispiel 5(a) beschriebenen Vorgehensweise unterzogen, wodurch man das Produkt als klares Öl erhielt (2,26 g).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,39–7,36 (5H, m), 7,24 (1H, s), 6,82 (1H, dd), 6,74 (1H, d), 5,40 (1H, dd), 3,93–3,80 (1H, m), 3,69–3,57 (1H, m), 2,61–2,44 (1H, m), 2,33-2,18 (1H, m).
  • b) 1,4-Dichlor-2-[[(1R)-3-iod-1-phenylpropyl]oxy]benzol
  • Das Produkt von Schritt (a) (2,26 g) wurde der für Beispiel 5(b) beschriebenen Vorgehensweise unterzogen, wodurch man das Produkt als gelbes Öl erhielt (2,78 g).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 7,39–7,36 (5H, m), 7,25–7,23 (1H, m), 6,84–6,80 (1H, m), 6,76–6,73 (1H, m), 5,32–5,25 (1H, m), 3,50–3,39 (1H, m), 3,33–3,24 (1H, m), 2,60-2,49 (1H, m), 2,39–2,26 (1H, m).
  • c) 3-[[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]amino]-1-propanol-hydrochlorid
  • Das Produkt von Schritt (b) (0,2 g) und 3-Aminopropanol (0,11 g) wurden in Dimethylformamid (4 ml) gelöst und 24 stunden lang gerührt. Der Ansatz wurde in Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Der organische Extrakt wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde mit 1N HCl 1N in Ether verrieben, wodurch man das Produkt als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 354 [(M+H)+].
    1H-NMR (d6-DMSO) 8,76 (1H, s), 7,50–7,37 (6H, m), 7,09 (1H, d), 6,99 (1H, dd), 5,77 (1H, dd), 4,73 (1H, s), 3,47 (2H, t), 3,11–2,91 (4H, m), 2,39–2,26 (1H, m), 2,26–2,14 (1H, m), 1,80–1,67 (2H, m).
  • Beispiel 85
  • 1-[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]-4-piperidinmethanol-hydrochlorid
  • Das Produkt von Beispiel 84(b) (0,2 g) und 4-Piperidinmethanol (0,11 g) wurden der in Beispiel 84(c) beschriebenen Vorgehensweise unterzogen, wodurch man das Produkt als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 394 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 9,97 (1H, s), 7,48–7,28 (6H, m), 7,11 (1H, d), 6,99 (1H, dd), 5,77–5,67 (1H, m), 4,68-4,59 (1H, m), 3,56–3,44 (2H, m), 3,28–3,20 (2H, m), 3,19–3,07 (2H, m), 2,99–2,83 (2H, m), 1,86–1,74 (2H, m), 1,68–1,53 (1H, m), 1,51–1,35 (2H, m), 2,44–2,24 (2H, m).
  • Beispiel 86
  • N-[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl)-2-thiophenmethanamin-hydrochlorid
  • Das Produkt von Beispiel 84(b) (0,2 g) und 2-Thiophenmethanamin (0,06 g) wurden der in Beispiel 84(c) beschriebenen Vorgehensweise unterzogen, wodurch man das Produkt als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 392 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 9,40–9,24 (2H, m), 7,63 (1H, dd), 7,49–7,36 (5H, m), 7,36–7,28 (2H, m), 7,12–7,05 (2H, m), 7,03–6,95 (1H, m), 5,83–5,74 (1H, m), 4,46-4,37 (2H, m), 3,16–2,97 (2H, m), 2,40–2,29 (1H, m), 2,28–2,18 (1H, m).
  • Beispiel 87
  • N-[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]-5-methyl-2-furanemethanamin-hydrochlorid
  • Das Produkt von Beispiel 84(b) (0,2 g) und 5-Methyl-2-furanmethanamin (0,06 g) wurden der in Beispiel 84(c) beschriebenen Vorgehensweise unterzogen, wodurch man das Produkt als weißen Feststoff erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 390 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 9,36–9,17 (2H, m), 7,51–7,29 (6H, m), 7,10–7,04 (1H, m), 7,02–6,94 (1H, m), 6,48 (1H, d), 6,12 (1H, dd), 5,82–5,71 (1H, m), 4,20 (2H, s), 3,12–2,94 (2H, m), 2,39–2,13 (2H, m), 2,26 (3H, s).
  • Beispiel 88
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-1-phenyl-3-(1-piperazinyl)propyl]oxy]benzonitril-dihydrochlorid
  • a) 1,1-Dimethylethyl-4-[(3R)-3-(5-chlor-2-cyanophenoxy)-3-phenylpropyl]-1-piperazincarboxylat
  • 4-Chlor-2-{[(1R)-3-chlor-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril (0,3 g) und 1,1-Dimethylethylpiperazincarboxylat (0,4 g) wurden der für Beispiel 11 beschriebenen vorgehensweise unterzogen, wodurch man das Produkt als klaren Gummi erhielt (0,35 g).
    1H-NMR 400MHz (CDCl3) 7,45 (1H, d), 7,41–7,34 (5H, m), 6,92 (1H, dd), 6,86 (1H, d), 5,36 (1H, dd), 3,49–3,34 (4H, m), 2,62–2,21 (7H, m), 2,11–1,96 (1H, m), 1,47 (9H, d).
  • b) 4-Chlor-2-[[(1R)-1-phenyl-3-(1-piperazinyl)propyl]oxy]benzonitril-dihydrochlorid
  • Das Produkt von Schritt (a) (0,35 g) wurde 3 stunden lang in 4M HCl in Dioxan (10 ml) gerührt, dann in gesättigte Natriumbicarbonatlösung (100 ml) gegossen und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 1N HCL in Ether verrieben, wodurch man das Produkt als weißen Feststoff erhielt:
    MS-APCI +ve m/z 356 [(M+H)+].
    1H-NMR 400MHz (d6-DMSO) 9,81–9,42 (2H, m), 7,78 (1H, d), 7,53–7,25 (6H, m), 7,15 (1H, d), 5,99–5,84 (1H, m), 3,94–3,03 (12H, m).
  • Beispiel 89
  • 5-Fluor-2-[[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-methyl-benzonitril-fumarat
  • a) N-methoxy-N-methyl-2-isoxazolcarboxamid
  • Eine Mischung von 3-Isoxazolcarbonsäure (4,2 g), 4-Dimethylaminopyridin (5,1 g), N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (4,0 g), N-Methylmorpholin (4,2 g) und 1-(3-Diethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (7, 5 g) in Dichlormethan (175 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde anschließend mit 2N Salzsäure (100 ml), gesättigtem Natrium bicarbonat (100 ml) und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man das Produkt als dunkeloranges Öl erhielt (3,7 g).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,48 (1H, d), 6,72 (1H, br s), 3,8 (3H, s), 3,4 (3H, s).
  • b) 1-(3-Isoxazolyl)-2-propen-1-on
  • Das Produkt von Schritt (a) (0,66 g) wurde unter Stickstoffatmosphäre in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst und auf –30°C gekühlt. Man versetzte im Verlauf von 5 min. tropfenweise mit einer Lösung von Vinylmagnesiumbromid (1M, 6 ml), ließ auf 0°C erwärmen und rührte 2 stunden lang bei dieser Temperatur. Anschließend wurde in eiskalte 2N Salzsäure (50 ml) gegossen und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man ein dunkles Öl erhielt (0,4 g).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,53–8,48 (1H, m), 7,36–7,22 (1H, m), 6,88–6,81 (1H, m), 6,76–6,64 (1H, m), 6,07–6,00 (1H, m).
  • c) 3-Chlor-1-(3-isoxazolyl)-1-propanon
  • Das Produkt von Schritt (b) wurde mit 1M HCl in Ether (5 ml) behandelt und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt, wodurch das Produkt als dunkler Gummi zurückblieb (0,42 g).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,51 (1H, d), 6,79 (1H, d), 3,92 (2H, t), 3,57 (2H, t).
  • d) (S)-α-(2-Chlorethyl)-3-isoxazolmethanol
  • Das Produkt von Schritt (c) (1 g) wurde nach der in Beispiel 68(a) beschriebenen Vorgehensweise reduziert, wodurch man das Produkt als klares Öl erhielt (0,5 g).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,47–8,36 (1H, m), 6,43–6,38 (1H, m), 5,18 (1H, dt), 3,87–3,75 (1H, m), 3,73–3,62 (1H, m), 2,71–2,61 (1H, m), 2,36–2,18 (2H, m).
  • e) 2-[[(1R)-3-Chlor-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-5-fluor-4-methylbenzonitril
  • Das Produkt von Schritt (d) (0,47 g) wurde mit 5-Fluor-2-hydroxy-4-methylbenzonitril nach der für Beispiel 5(a) beschriebenen Vorgehensweise umgesetzt, wodurch man das Produkt als weißen Feststoff erhielt (0,4 g).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,42 (1H, t), 7,18 (1H, d), 6,94 (1H, d), 6,47 (1H, d), 5,78 (1H, dd), 3,97–3,82 (1H, m), 3,80–3,67 (1H, m), 2,73–2,56 (1H, m), 2,43–2,29 (1H, m), 2,31 (3H, s).
  • f) 5-Fluor-2-[[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-methylbenzonitril-fumarat
  • Das Produkt von Schritt (e) (0,16 g) wurde mit Ethanolamin (0,3 g) nach der für Beispiel 11 beschriebenen Vorgehensweise umgesetzt, wodurch man das Produkt als weißen Feststoff erhielt (0,14 g).
    MS-APCI +ve m/z 320 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,97 (1H, s), 7,67 (1H, d), 7,26 (1H, d), 6,68 (1H, s), 6,48 (2H, s), 5,93 (1H, s), 3,60 (2H, s), 2,96 (4H, d), 2,47–2,35 (1H, m), 2,33–2,10 (4H, m).
  • Beispiel 90
  • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-5-fluor-4-methylbenzonitril-fumarat
  • a) 2-[[(1R)-3-Azido-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-5-fluor-4-methylbenzonitril
  • Das Produkt von Beispiel 89(e) (0,2 g) und Natriumazid (0,045 g) in Dimethylsulfoxid (5 ml) wurden 24 stunden lang auf 60°C erhitzt, wodurch man das Produkt erhielt.
    MS-APCI +ve m/z 274 [(M-28)+].
  • b) 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-5-fluor-4-methylbenzonitril-fumarat
  • Die in Schritt (a) hergestellte Lösung wurde mit Tetrahydrofuran (10 ml), Wasser (1 ml) und Triphenylphosphin (0,3 g) behandelt und 36 stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde in gesättigtem Natriumbicarbonat (20 ml) gegossen und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde auf ein Ionenaustauscherharz (SCX-Isolat) gegeben und mit Azetonitril und Methanol gewaschen. Das Produkt wurde mit 7M Ammoniak in Methanol aus der Säule eluiert, wodurch man ein Öl erhielt, das in das Fumaratsalz überführt wurde (0,104 g).
    MS-APCI +ve m/z 276 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,97 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,24 (1H, d), 6,68 (1H, d), 6,41 (2H, s), 5,99–5,85 (1H, m), 3,01–2,89 (2H, m), 2,43–2,29 (1H, m), 2,27–2,16 (1H, m), 2,24 (3H, s).
  • Beispiel 91
  • 4-Chlor-2-[[(1R)-3-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]benzonitril-fumarat
  • a) (R)-α-(2-Chlorethyl)-3-isoxazolmethanol
  • Das Produkt von Beispiel 89(c) (3 g) wurde nach der in Beispiel 66(c) beschriebenen Vorgehensweise reduziert, wodurch man das Produkt als klares Öl erhielt (1,1 g).
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,40 (1H, d), 6,40 (1H, d), 5,25-5,13 (1H, m), 3,88–3,61 (2H, m), 2,42 (1H, d), 2,33-2,21 (2H, m).
  • b) 4-Chlor-2-[[(1R)-3-chlor-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]benzonitril
  • Das Produkt von Schritt (a) (0,19 g) und 2-Fluor-4-chlorbenzonitril (0,17 g) wurden in Dimethylformamid (5 ml) gelöst und die Lösung wurde mit Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,06 g) behandelt. Nach 2 h wurde der Ansatz in 2N Salzsäure (10 ml) gegossen und mit Essigester (50 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl eingedampft (0,29 g).
    MS-APCI +ve m/z 298 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,44 (1H, d), 7,49 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,04 (1H, dd), 6,46 (1H, d), 5,82 (1H, dd), 3,88 (1H, ddd), 3,73 (1H, dt), 2,73–2,57 (1H, m), 2,47-2,26 (1H, m).
  • c) 4-Chlor-2-[[(1R)-3-[1,1-dimethylethyl)amino]-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]benzonitril-fumarat
  • Das Produkt von Schritt (b) (0,14 g) und tert.-Butylamin (0,5 g) wurden nach der in Beispiel 12 beschriebenen Vorgehensweise umgesetzt, wodurch man das Produkt als weißen Feststoff erhielt (0,085 g).
    MS-APCI +ve m/z 334 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,96 (1H, d), 7,77 (1H, d), 7,40 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 6,71 (1H, t), 6,46 (2H, s), 6,15–5,90 (1H, m), 2,95 (2H, t), 2,45–2,34 (1H, m), 2,33–2,19 (1H, m), 1,22 (9H, s).
  • Beispiel 92
  • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-benzonitril-fumarat
  • a) 2-[[(1R)-3-Azido-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-benzonitril
  • Das Produkt von Beispiel 91(b) wurde der für Beispiel 90(a) beschriebenen Vorgehensweise unterzogen, wodurch man das Produkt erhielt, das anschließend direkt im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • b) 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-benzonitril-fumarat
  • Das Produkt von Schritt (a) (0,14 g) wurde der in Beispiel 90(b) beschriebenen Vorgehensweise unterzogen, wodurch man das Produkt als weißen Feststoff erhielt (0,05 g).
    MS-APCI +ve m/z 278 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,99 (1H, d), 7,81 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,23 (1H, dd), 6,72 (1H, d), 6,41 (2H, s), 6,08 (1H, dd), 2,95 (2H, t), 2,44–2,31 (1H, m), 2,31-2,19 (1H, m).
  • Beispiel 93
  • 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril
  • a) (R)-α-(2-Azidoethyl)-3-isoxazolmethanol
  • Das Produkt von Beispiel 91(a) (0,17 g) und Natriumazid (0,08 g) wurden 4 stunden lang in Dimethylsulfoxid (3 ml) auf 70°C erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch in Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch man das Produkt als klares Öl erhielt (0,15 g).
    MS-APCI +ve m/z 141 [(M-28)+].
    1H-NMR 300MHz (CDCl3) 8,47 (1H, d), 6,50 (1H, d), 5,18-4,98 (1H, m), 3,72–3,40 (2H, m), 2,70–2,47 (1H, m), 2,16–1,98 (2H, m).
  • b) 2-[[(1R)-3-Azido-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril
  • Das Produkt von Schritt (a) (0,1 g) und 2,5-Difluor-4-chlor-benzonitril (0,18 g) und Natriumhydrid (60%ige Dispersion in Öl, 0,035 g) wurden der in Beispiel 90(a) beschriebenen Vorgehensweise unterzogen, wodurch man das Produkt als Gummi erhielt (0,15 g).
    MS-APCI +ve m/z 294 [(M-28)+].
  • c) 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-fumarat
  • Das Produkt von Schritt (b) (0,15 g) und Triphenylphosphin (0,3 g) wurden der in Beispiel 90(b) beschriebenen Vorgehensweise unterzogen, wodurch man das Produkt als Feststoff erhielt (0,105 g).
    MS-APCI +ve m/z 296 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (d6-DMSO) 8,99 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,61 (1H, d), 6,74–6,68 (1H, m), 6,40 (2H, s), 6,09–6,00 (1H, m), 3,00–2,89 (2H, m), 2,43–2,32 (1H, m), 2,29-2,18 (1H, m).
  • Beispiel 94
  • (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isoxazolpropanamin-fumarat
  • a) 3-[(1R)-3-Azido-1-(2,5-dichlorphenoxy)propyl]isoxazol
  • Das Produkt von Beispiel 93(a) (0,17 g) wurde nach der in Beispiel 93(b) beschriebenen Vorgehensweise mit 2,5-Dichlorfluorbenzol (0,4 g) umgesetzt, wodurch man das Produkt als Gummi erhielt, der im nächsten Schritt weiterverwendet wurde.
  • b) (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isoxazolpropanaminfumarat
  • Das Produkt von Schritt (a) (0,1 g) wurde der in Beispiel 90(b) beschriebenen Vorgehensweise unterzogen, wodurch man das Produkt als Feststoff erhielt (0,03 g).
    MS-APCI +ve m/z 287 [(M+H)+].
    1H-NMR 300MHz (CD3OD) 8,72 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,13 (1H, d), 7,02 (1H, dd), 6,70 (2H, s), 6,56 (1H, d), 5,86–5,77 (1H, m), 3,28–3,19 (2H, m), 2,60–2,46 (1H, m), 2,43–2,28 (1H, m).
  • Screening-Tests
  • Die pharmakologische Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in den folgenden Screening-Tests geprüft.
  • Screening 1
  • Die Aktivität von Verbindungen der Formel (I) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz, Enantiomer oder Racemat davon kann nach einer Vorgehensweise, die auf der Vorgehensweise von Förstermann et al., Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161–165 beruht, auf Stickoxidsynthase hemmende Wirksamkeit gescreent werden. Die Stickoxidsynthase wandelt 3H-L-Arginin in 3H-L-Citrullin um, das durch Kationenaustauschchromatographie abgetrennt und durch Flüssigkeitsszintillationszählung quantifiziert werden kann.
  • Das Enzym wird nach der Induktion aus der Mäuse-Makrophagen-Zellkulturlinie J774A-1 (von den Laboratorien des Imperial Cancer Research Fund) präpariert. J774A-1-Zellen werden in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) mit Zusatz von 10% fötalem Rinderserum, 4 mM L-Glutamin und Antibiotika (100 Einheiten/ml Penicillin G, 100 mg/ml Streptomycin & 0,25 mg/ml Amphotericin B) kultiviert. Die Zellen werden routinemäßig in 225-cm3-Flaschen, die 35 ml Medium enthalten und die bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre mit 5% CO2 gehalten werden, gezüchtet.
  • Die Stickoxidsynthase wird von den Zellen als Reaktion auf Interferon-g (IFNg) und Lipopolysaccharide (LPS) produziert. Das Medium wird von dem konfluenten Kulturkolben entfernt und durch 25 ml (pro Kolben) frisches Medium, das 1 mg/ml LPS und 10 Einheiten/ml IFNg enthält, ersetzt. Nach 17–20 h in Kultur werden die Zellen dadurch geerntet, daß man den Zellrasen von der Kolbenoberfläche in das Kulturmedium abschabt. Die Zellen werden durch Zentrifugation gewonnen (1000 g, 10 Minuten lang), und es wird ein Lysat dadurch hergestellt, daß man das Zellpellet mit einer Lösung, die 50 Mm Tris-HCl (pH 7, 5 bei 20°C), 10% (v/v) Glycerin, 0,1% (v/v) Triton-X-100, 0,1 mM Dithiothreitol und eine Mischung von Proteasehemmern umfassend Leupeptin (2 mg/ml), Sojabohnen-Trypsinhemmer (10 mg/ml), Aprotinin (5 mg/ml) und Phenylmethylsulfonylfluorid (50 mg/ml) enthält, versetzt.
  • Für den Assay werden Näpfchen einer 96-Well-Filterplatte (Porengröße 0,45 μM), die 25 μl einer Lösung der Testverbindung in 50 mM Tris-HCl enthalten, mit 25 μl Substratmischung (50 mM Tris-HCl(pH 7,5 bei 20°C) 400 μM NADPH, 20 μM Flavinadenindinukleotid, 20 μM Flavinmononukleotid, 4 μM Tetrahydrobiopterin, 12 μM L-Arginin und 0,025 mCi L-[3H]-Arginin) befüllt. Die Reaktion wird durch Zugabe von 50 μl Zell-Lysat (wie oben hergestellt) gestartet und nach einstündiger Inkubation bei Raumtemperatur durch Zugabe von 50 μl einer wäßrigen Lösung von 3 mM Nitroaginin und 21 mM EDTA gestoppt.
  • Das markierte L-Citrullin wird von dem markierten L-Arginin mit Dowex AG-50W abgetrennt. Es werden 150 μl einer 25%igen wäßrigen Aufschlämmung von Dowex 50W (Na+-Form) zu dem Assay gegeben, wonach das Ganze in 96-Well-Platten filtriert wird. Von dem Filtrat werden 75-ml-Proben entnommen und in die Näpfchen von 96-Well- Platten, die festen Szintillator enthalten, gegeben. Nachdem die Proben trocknen gelassen worden waren, wurde das L-Citrullin durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
  • In einem typischen Versuch beträgt die Basalaktivität 300 dpm pro 75-μl-Probe, was sich bei den Kontrollen mit Reaktionsmittel auf 1900 dpm erhöht. Die Aktivität der Verbindung wird als IC50 ausgedrückt (diejenige Arzneistoffkonzentration, die in dem Assay zu einer Enzymhemmung von 50% führt), und Aminoguanidin, das einen IC50-Wert (50% Hemmkonzentration) von 10 μM aufweist, wird als Standard mitgeprüft, um die Vorgehensweise zu validieren. Die Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen geprüft, und die IC50-Werte werden aufgrund der erhaltenen Hemmung berechnet. Verbindungen, die in einer Konzentration von 100 μM das Enzym zu mindestens 25% hemmen, werden als aktiv eingestuft und mindestens einem weiteren Test unterworfen.
  • Screening 2
  • Die Verbindungen weisen auch eine Wirksamkeit gegen die humane Form der induzierten Stickoxidsynthase auf, wie aus dem folgenden Assay hervorgeht.
  • Die humane Kolorektalkarzinomzellinie DLD-1 (von der European Collection of Animal Cell Culture-Zellinie Nr. 90102540) wurde routinemäßig in RPMI 1640 mit einem Zusatz von 10% (v/v) fötalem Rinderserum und 2 mM L-Glutamin bei 37°C in 5% CO2 gezüchtet.
  • Die Stickoxidsynthase wurde in den Zellen dadurch induziert, daß man Medium, das humanen rekombinanten gamma-IFN (1000 Einheiten/ml), TNF-alpha (200 U/ml), IL-6 (200 U/ml) und IL-1-beta (250 U/ml) enthält, zugab. Nach 18stündiger Inkubation bei 37°C wurde das Medium gewonnen und die Zellen mit warmer phosphatgepufferter Kochsalzlösung gewaschen. Die Zellen wurden noch 5 h bei 37°C/5% CO2 in RPMI 1640, das 100 μM L-Arginin und 100 μM Verapamil-HCl enthielt, in der Gegenwart bzw. Abwesenheit der Prüfverbindungen inkubiert.
  • Die Nitritakkumulation wurde dadurch bestimmt, daß man gleiche Volumina Kulturmedium und Griess-Reagenz (10 mg/ml Sulfanilamid, 1 mg N-(1-Naphtyl)ethylendiamin in 1 ml 2,5%iger (v/v) Phosphorsäure) mischte. Eine Hemmung in der Gegenwart von Verbindungen wurde auf Basis der von den unbehandelten Zellen produzierten Nitritmengen berechnet. Die IC50-Werte wurden dadurch geschätzt, daß man die Hemmprozente halblogarithmisch gegen die Konzentration der Verbindungen auftrug.
  • Bei der Prüfung erhielt man mit den Verbindungen der Beispiele 1 bis 94 in mindestens einem der genannten Screening-Tests IC50-Werte von weniger als 25 μM, woraus hervorgeht, daß eine nützliche therapeutische Wirksamkeit erwartet werden kann.

Claims (16)

  1. Verwendung einer Verbindung der Formel (I),
    Figure 01270001
    in der X und Y unabhängig C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, Halogen, CF3, OCF3, CN, C≡CH, S(O)mCH3, S(O)pCF3, NO2 oder NHCHO bedeuten; m und p unabhängig eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten; Z H oder Fluor bedeutet; V O bedeutet; W Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, enthält, bedeutet, wobei das Phenyl bzw. der aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus der Reihe Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, OH, CN, NO2 oder NR4R5, wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppe gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, ausgewählt sind; R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander H, C1- bis C4-Alkyl oder C3- bis C6-Cycloalkyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, NR6R7, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, wobei das Phenyl bzw. der aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls weiter durch Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, CF3, OCF3, CN oder NO2 substituiert ist; oder die Gruppe NR1R2 gemeinsam einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten azacyclischen Ring bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe O, S oder NR8 beinhaltet, wobei dieser Ring gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy oder OH substituiert ist, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy, OH oder NR9R10 substituiert ist; oder die Gruppe NR1R2 gemeinsam einen Teil eines fünfgliedrigen aromatischen azacyclischen Rings bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres N-Atom beinhaltet; R4, R5, R6, R7, R9 und R10 unabhängig H oder C1- bis C4-Alkyl bedeuten; R8 H oder C1- bis C6-Alkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy, OH, NR11R12, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, enthält, substituiert ist, wobei das Phenyl bzw. der aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls weiter durch Halogen, C1- bis C4- Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, CF3, OCF3, CN oder NO2 substituiert ist; R11 und R12 unabhängig voneinander H oder C1- bis C4-Alkyl bedeuten; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Enantiomers oder Racemats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Beschwerden, bei denen die Hemmung der Stickoxidsynthaseaktivität günstig ist.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei hauptsächlich die induzierbare Stickoxidsynthase gehemmt wird.
  3. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzes, Enantiomers oder Racemats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungskrankheiten.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei es sich bei der Krankheit um Reizdarm handelt.
  5. Verwendung nach Anspruch 3, wobei es sich bei der Krankheit um rheumatoide Arthritis handelt.
  6. Verwendung nach Anspruch 3, wobei es sich bei der Krankheit um Osteoarthritis handelt.
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Enantiomers oder Racemats davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Schmerzen.
  8. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Enantiomers oder Racemats davon in Kombination mit einem COX-2-Hemmer oder Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Entzündungskrankheiten.
  9. Verbindung der Formel (Ia)
    Figure 01300001
    in der X und Y unabhängig C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, Halogen, CF3, OCF3, CN, C≡CH, S(O)mCH3, S(O)pCF3, NO2 oder NHCHO bedeuten; m und p unabhängig eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten; Z H oder Fluor bedeutet; V O bedeutet; W Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, enthält, bedeutet, wobei das Phenyl bzw. der aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus der Reihe Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, OH, CN, NO2 oder NR4R5, wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppe gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, ausgewählt sind; R1 und R2 bedeuten unabhängig voneinander H, C1- bis C4-Alkyl oder C3- bis C6-Cycloalkyl, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, NR6R7, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, wobei das Phenyl bzw. der aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls weiter durch Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, CF3, OCF3, CN oder NO2 substituiert ist; oder die Gruppe NR1R2 gemeinsam einen 4- bis 8-gliedrigen gesättigten azacyclischen Ring bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe O, S oder NR8 beinhaltet, wobei dieser Ring durch OH oder durch C1- bis C4-Alkyl, das durch C1- bis C4-Alkoxy, OH oder NR9R10 substituiert ist, substituiert ist; oder die Gruppe NR1R2 gemeinsam einen Teil eines fünfgliedrigen aromatischen azacyclischen Rings bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres N-Atom beinhaltet; R4, R5, R6, R7, R9 und R10 unabhängig H oder C1- bis C4-Alkyl bedeuten; R8 H oder C1- bis C6-Alkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy, OH, NR11R12, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, enthält, substituiert ist, wobei das Phenyl bzw. der aromatische heterocyclische Ring gegebenenfalls weiter durch Halogen, C1- bis C4-Alkyl, C1- bis C4-Alkoxy, CF3, OCF3, CN oder NO2 substituiert ist; R11 und R12 unabhängig voneinander H oder C1- bis C4-Alkyl bedeuten; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Enantiomers oder Racemats davon mit der Maßgabe, daß, wenn W gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Thienyl, Furanyl oder Pyrrolyl bedeutet und R1 H, C1- bis C4-Alkyl, oder C3- bis C6-Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy substituiert ist, bedeutet, R2 nicht H, C1- bis C4-Alkyl oder C3- bis C6-Cycloalkyl, das gegebenenfalls durch C1- bis C4-Alkoxy substituiert ist, bedeutet; und mit der Maßgabe, daß, wenn W Thiazolyl oder Pyridyl bedeutet, entweder Z F bedeutet oder mindestens einer der Reste X und Y CN bedeutet; oder R1 und R2 nicht unabhängig H oder CH3 bedeuten.
  10. Verbindung der Formel (1a) nach Anspruch 9, in der X und Y unabhängig Br, Cl, CH3, CF3 oder CN bedeuten.
  11. Verbindung der Formel (1a) nach Anspruch 9, in der W einen gegebenenfalls substituierten 5- oder 6-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ring, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, enthält, bedeutet.
  12. Verbindung der Formel (1a) nach Anspruch 9, in der R1 und R2 unabhängig H oder Methyl bedeuten.
  13. Verbindung der Formel (Ia) nach Anspruch 9, bei der es sich um folgende Verbindung handelt: 2-[[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-(2-thienyl)propyl]-amino]ethanol; 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(4-hydroxy-1-piperidinyl)-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril; 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(2-hydroxyethyl)methylamino]-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril; 4-Chlor-2-{[(1R)-3-[(3R)-3-hydroxypyrrolidinyl)-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril; 4-Chlor-2-{[(1R)-3-[(3S)-3-hydroxypyrrolidinyl)-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril; 4-Chlor-5-fluor-2-[3-(methylamino)-1-(2-pyrimidinyl)propoxy]benzonitril; 4-Chlor-5-fluor-2-({(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1-phenylpropyl}oxy)benzonitril; 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-1-(3-furanyl)-3-(3-hydroxypropyl)amino]propyl]oxy}benzonitril; 4-Chlor-5-fluor-2-{[(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1-(3-thienyl)propyl]oxy}benzonitril; 4-Brom-5-fluor-2-({(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1-phenylpropyl}oxy)benzonitril; 4-Brom-5-fluor-2-({(1R)-1-(3-furanyl)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]propyl}oxy)benzonitril; 4-Brom-5-fluor-2-{[(1R)-3-[(3-hydroxypropyl)amino]-1-(3-thienyl)propyl]oxy}benzonitril; 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[(5-methylpyrazinyl)methyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[(1H-imidazol-2-ylmethyl)amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-2-[[(1R)-3-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]-5-fluor-benzonitril; 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[2-(4-morpholinyl)ethyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-imidazol-1-yl)ethyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril; 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-phenylpropyl]oxy]benzonitril; 2-[[(1R)-3-[(2-Aminoethyl)amino]-1-phenylpropyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril; 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-1-phenyl-3-[(3,3,3-trifluorpropyl)amino]propyl]oxy]benzonitril; 2-{[(1R)-3-amino-1-(2-thiazolyl)propyl]oxy}-4-chlorbenzonitril; 4-Chlor-2-{[(1R)-3-(methylamino)-1-(2-thiazolyl)propyl]oxy}benzonitril; 2[3-Amino-1-(2-oxazolyl)propoxy]-4-chlorchlorbenzonitril; γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-2-oxazolpropanamin; 2-[[3-Amino-1-(3-pyridinyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril; 4-Chlor-5-fluor-2-[3-(methylamino)-1-(3-pyridinyl)propoxy]benzonitril; 2-[3-Amino-1-(6-methoxy-2-pyridinyl)propoxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril; 2-[3-Amino-1-(1,6-dihydro-6-oxo-2-pyridinyl)propoxy]-4-chlor-5-fluorbenzonitril; 2-[3-Amino-1-(6-brom-3-pyridinyl)propoxy]-4-chlorbenzonitril; 2-[[3-Amino-1-(5-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlorbenzonitril; 4-Chlor-2-[3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(5-isoxazolyl)propoxy]benzonitril; (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-5-isoxazolpropanamin; 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(3-thienyl)propyl]oxy]benzonitril; 2-[[(1R)-3-[(2-Aminoethyl)amino]-1-(3-thienyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluor-benzonitril; 4-Chlor-2-[3-(methylamino)-1-(2-thiazolyl)propoxy]benzonitril; 2-[[(1R)-3-Amino-1-(2-thiazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluor-benzonitril; 4-Chlor-5-fluor-2-{[(1R)-3-[(2-fluorethyl)amino]-1-phenylpropyl]oxy}benzonitril; 3-[[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]amino]-1-propanol; 1-[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]-4-piperidinmethanol; N-[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]-2-thiophenmethanamin; N-[(3R)-3-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-phenylpropyl]-5-methyl-2-furanmethanamin; 5-Fluor-2-[[(1R)-3-[(2-hydroxyethyl)amino]-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-methyl-benzonitril; 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-5-fluor-4-methyl-benzonitril; 4-Chlor-2-[[(1R)-3-[(1,1-dimethylethyl)amino]-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]benzonitril; 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-benzonitril; 2-[[(1R)-3-Amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluor-benzonitril; (R)-γ-(2,5-Dichlorphenoxy)-3-isoxazolpropanamin; 2-[[(1R)-3-amino-1-(3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-(trifluormethyl)benzonitril; 2-[[(1R)-3-Amino-1-(5-methyl-3-isoxazolyl)propyl]oxy]-4-chlor-5-fluor-benzonitril; oder pharmazeutisch annehmbare Salze, Enantiomere oder Racemate davon.
  14. Verbindung der Formel (Ia) nach einem der Ansprüche 9 bis 13 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Enantiomer oder Racemat davon als Arzneimittel.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (Ia) nach einem der Ansprüche 9 bis 13 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, Enantiomer oder Racemat davon in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsmittel, Verdünnungsmittel oder Träger umfaßt.
  16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia) nach einem der Ansprüche 9 bis 13 oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Enantiomers oder Racemats davon, wobei das Verfahren folgendes umfaßt: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II),
    Figure 01360001
    in der X, Y, V und Z wie in Anspruch 9 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III),
    Figure 01360002
    in der W, R1 und R2 wie in Anspruch 9 definiert sind; oder (b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV),
    Figure 01370001
    in der X, Y, und Z wie in Anspruch 9 definiert sind und L1 eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (V),
    Figure 01370002
    in der R1, R2, V und W wie in Anspruch 9 definiert sind; oder (c) Umsetzen einer Verbindung der Formel (VI),
    Figure 01370003
    in der X, Y, V, W und Z wie in Anspruch 9 definiert sind und L2 eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VII), HNR1R2 (VII) in der R1 und R2 wie in Anspruch 9 definiert sind; oder (d) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II),
    Figure 01380001
    in der X, Y, V und Z wie in Anspruch 9 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII),
    Figure 01380002
    in der R1, R2 und W wie in Anspruch 9 definiert sind und L3 eine Abgangsgruppe bedeutet; oder (e) Reduzierung einer Verbindung der Formel (IX),
    Figure 01380003
    in der X, Y, V, W und Z wie in Anspruch 9 definiert sind und G eine Gruppe, die bei Reduktion in eine Gruppe NR1R2 umgewandelt wird, bedeutet; und, falls erwünscht, die entstandene Verbindung der Formel (Ia) oder ein anderes Salz davon in ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon umwandelt; oder die entstandene Verbindung der Formel (Ia) in eine weitere Verbindung der Formel (Ia) umwandelt; und, falls erwünscht, die entstandene Verbindung der Formel (Ia) in ein optisches Isomer davon umwandelt.
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