DE60103035T2

DE60103035T2 - Neue verwendung von phenylheteroalkylamin-derivaten

Info

Publication number: DE60103035T2
Application number: DE60103035T
Authority: DE
Inventors: David Loughborough CHESHIRE; Stephen Loughborough CONNOLLY; David Loughborough COX; Ian Loughborough MILLICHIP
Original assignee: AstraZeneca AB
Current assignee: AstraZeneca AB
Priority date: 2000-02-23
Filing date: 2001-02-20
Publication date: 2005-03-24
Anticipated expiration: 2021-02-21
Also published as: NO20024013L; JP2003523995A; IL150640A0; DE60103035D1; US6953797B2; KR20020091096A; CN1210270C; CO5660084A1; WO2001062721A1; US20030073685A1; AU3260101A; KR100721087B1; CN1404468A; GB0004151D0; BR0108539A; EP1263718A1; NO20024013D0; ZA200205801B; EP1263718B1; CA2396960A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung neuer Phenylheteroalkylaminderivate als Hemmer des Enzyms Stickstoffmonoxidoxidase. Ebenfalls beschrieben werden gewisse neue Phenylheteroalkylaminderivate, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Zusammensetzungen sowie ihre Verwendung in der Therapie.
Allgemeiner Stand der Technik
Stickstoffmonoxid wird in Säugetierzellen aus L-Arginin durch die Einwirkung von spezifischen Stickstoffmonoxidsynthasen (NOS) gebildet. Bei diesen Enzymen unterscheidet man zwei verschiedene Klassen, nämlich die konstitutive NOS (cNOS) und die induzierbare NOS (iNOS). Bis jetzt sind zwei konstitutive NOS und eine induzierbare NOS identifiziert worden. Bei den konstitutiven NOS ist ein Endothel-Enzym (ecNOS) an der Entspannung der glatten Muskulatur und der Regulation des Blutdrucks und der Durchblutung beteiligt, während das neuronale Enzym (ncNOS) als Neurotransmitter dient und an der Regulation von verschiedenen biologischen Funktionen wie Hirnischämie beteiligt sein dürfte. Insbesondere soll die induzierbare NOS an der Pathogenese von Entzündungskrankheiten beteiligt sein. Eine Regulation dieser Enzyme sollte daher beträchtliche Möglichkeiten bei der Behandlung von verschiedensten Krankheitszuständen bieten (J.E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31, 221-230).
An der Identifikation von Verbindungen, die als spezifische Hemmer von einer oder mehreren Isoformen des Enzyms Stickstoffmonoxidoxidase dienen, wurde intensiv geforscht. Es wurde auch häufig behauptet, daß solche Verbindungen in der Therapie verwendet werden können.
In US-Patent 4,902,710 werden neue Verbindungen der Formel
in der R¹ Phenyl, substituiertes Phenyl, C_5–7-Cycloalkyl, Thienyl, Halogenthienyl, (C_1–4-alkyl)-substituiertes Thienyl, Furanyl, Pyridyl oder Thiazolyl bedeutet; R² und R³ jeweils unabhängig H oder Methyl bedeuten; n 0,1 oder 2 bedeutet; und R unter anderen Gruppen substituiertes Phenyl bedeuten kann, beschrieben. Bei diesen Verbindungen handelt es sich um wirksame und selektive Hemmer der Serotonin- und Norepinephrinaufnahme, weshalb sie sich für die Behandlung von Krankheiten des Menschen wie Angstzuständen, Depression und Fettleibigkeit eignen sollen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die überraschende Entdeckung, daß eine Gruppe von Phenylheteroalkylaminderivaten, darunter einige Verbindungen, die unter den Umfang von US 4,902,710 fallen, Hemmer des Enzyms Stickstoffmonoxidoxidase sind.
Beschreibung der Erfindung
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I)
in der

X und Y unabhängig C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, Halogen, CF₃ , OCF₃ , CN, C=CH, S(O)mCH₃, S(O)_PCF₃, NO₂ oder NHCHO bedeuten,
m und p unabhängig eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
Z H oder Fluor bedeutet,
V S(O)_n oder NR³ bedeutet,
W Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, bedeutet, wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe Halogen, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, OH, CN, NO₂ oder NR⁴R⁵ ausgewählt sind, substituiert ist, und wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppe gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist,
R¹ und R² unabhängig H, C_1–4-Alkyl oder C_3–6-Cycloalkyl bedeuten, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1–4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, NR⁶R⁷, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, und wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls weiter durch Halogen, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, CF₃, OCF₃, CN oder NO₂ substituiert ist,
oder die Gruppe NR¹R² gemeinsam einen 4- bis 8 gliedrigen gesättigten Azacyclus bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe O, S oder NR⁸ beinhaltet, wobei der Ring gegebenenfalls durch C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy oder OH substituiert ist und die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1–4-Alkoxy, OH oder NR⁹R¹⁰ substituiert ist,
R³ H oder C_1–4-Alkyl bedeutet,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ und R¹⁰ unabhängig H oder C_1–4-Alkyl bedeuten,
R⁸ H oder C_1–6-Alkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1–4-Alkoxy, OH, NR¹¹R¹², Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe 0, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls weiter durch Halogen, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, CF₃, OCF₃, CN oder NO₂ substituiert ist,
R¹¹ und R¹² unabhängig H oder C_1–4-Alkyl bedeuten,
n eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Leiden von Menschen, bei denen die Hemmung der Stickstoffmonoxidsynthaseaktivität von Nutzen ist, bereitgestellt.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Leiden, bei denen die Hemmung der induzierbaren Isoform des Enzyms Stickstoffmonoxidsynthaseaktivität von Nutzen ist, bereitgestellt.
Gemäß einem spezifischeren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen bereitgestellt.
Die Verbindungen der vorliegende Erfindung können auch vorteilhaft in Kombination mit einem zweiten pharmazeutischen Wirkstoff, insbesondere in Kombination mit einem selektiven Hemmer der induzierbaren Isoform der Cyclooxygenase (COX-2) verwendet werden. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird daher die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate in Kombination mit einem COX-2-Hemmer für die Behandlung von Entzündung, entzündlichen Erkrankungen und entzündungsbedingten Zuständen bereitgestellt. Außerdem wird ein Verfahren zur Behandlung von Entzündung, entzündlichen Krankheiten und entzündungsbedingten Störungen bzw. Verringerung der Entzündungsgefährdung bzw. Gefährdung durch entzündliche Erkankung und entzündungsbedingte Störungen bei einem menschlichen Patienten, der an solch einer Erkrankung oder Störung leidet oder davon gefährdet ist, bereitgestellt, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß man dem menschlichen Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes, Enantiomers oder Racemats in Kombination mit einem COX-2-Hemmer verabreicht.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet V S. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet V NH.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten X und Y unabhängig Br, Cl, CH₃, CF₃ oder CN. Besonders bevorzugt bedeutet X Br, Cl oder CF₃. Ebenfalls besonders bevorzugt bedeutet Y Cl oder CN.
W bedeutet vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe 0, S und N ausgewählt sind.
R¹ und R² bedeuten vorzugsweise unabhängig H oder C_1–4-Alkyl, das gegebenenfalls durch C_1–4-Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist. Stärker bevorzugt bedeuten R¹ und R² unabhängig H oder Methyl.
Die Verwendung der folgenden Verbindungen der Formel (I) und von ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, Enantiomeren oder Racematen wird spezifisch vom Erfindungsumfang umfaßt:

3-[(2,5-Dichlorphenyl)thio]-N-methyl-benzolpropanamin;
2-[[3-(Dimethylamino)-1-phenylpropyl]amino]-4-(trifluormethyl)-benzonitril;
4-Chlor-2-[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]amino]-benzonitril;
4-Chlor-2-{[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]thio}benzonitril;
4-Brom-2-{[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]thio}benzonitril;
3-[(2,5-Dichlorphenyl)sulfonyl]-N-methylbenzolpropanamin;
(1R)-N¹-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-N³-methyl-1-phenyl-1,3-propandiamin;
2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]amino]-4-chlor-5-fluorbenzonitril;
4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-phenylpropyl]amino]benzonitril;
N-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-1-phenyl-3-(morpholin-1-yl)propanamin;
2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]thio]-4-chlorbenzonitril;
2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]thio]-4-(trifluormethyl)benzonitril;
γ-[(2,5-Dimethylphenyl)thio]-N-methyl-benzolpropanamin;
4-Chlor-2-[methyl[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]-amino]benzonitril;
(γ²-R)-γ-[(2,5-Dichlorphenyl)thio]-2-thiazolpropanamin;
γ-[(2,5-Dichlorphenyl)thio]-2-oxazolpropanamin.

Falls nicht anders erwähnt, bedeutet der Ausdruck "C_1–4-Alkyl" im vorliegenden Zusammenhang eine gerade- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu diesen Gruppen zählen zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl und t-Butyl.
Der Ausdruck "C_1–6-Alkyl" ist dementsprechend zu interpretieren.
Falls nicht anders erwähnt, bedeutet der Ausdruck "C_3–6-Cycloalkyl" im vorliegenden Zusammenhang eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen. Zu diesen Gruppen zählen zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Falls nicht anders erwähnt, bedeutet der Ausdruck "C_1–4-Alkoxy" im vorliegenden Zusammenhang eine gerade- oder verzweigtkettige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu diesen Gruppen zählen zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, i-Propoxy und t-Butoxy.
Zu Beispielen für einen Rest "C_1–4-Alkyl oder C_1–4-Alkoxy, der gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist", zählen CF₃, CF₃CF₂, CF₃CH₂, CH₂FCH₂, CH₃CF₂, CF₃CH₂CH₂, OCF₃ und OCH₂CF₃.
Falls nicht anders erwähnt, bedeutet der Ausdruck "Halogen" im vorliegenden Zusammenhang Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Zu Beispielen für einen vier- bis achtgliedrigen gesättigten Azacyclus, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe O, S und N beinhaltet, zählen Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Morpholin und Perhydroazepin.
Zu Beispielen für einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, zählen Furan, Thiophen, Pyridin, Thiazol, Imidazol, Oxazol, Triazol, Oxadiazol, Thiadiazol und Pyrimidin.
Zu Beispielen für einen fünf- oder sechsgliedrigen gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind, zählen Pyrrolidin, Tetrahydrofuran, Piperidin und Piperazin.
Gewisse Verbindungen der Formel (I) sind neu. In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird daher eine Verbindung der Formel (Ia) bereitgestellt,
in der

X und Y unabhängig C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, Halogen, CF₃, OCF₃, CN, C=CH, S(O)_mCH₃, S(O)_PCF₃, NO₂ oder NHCHO bedeuten,
m und p unabhängig eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,
Z H oder Fluor bedeutet,
V S(O)_n oder NR³ bedeutet,
W Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, bedeutet, wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe Halogen, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, OH, CN, NO₂ oder NR⁴R⁵ ausgewählt sind, substituiert ist und wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppe gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, R¹ und R² unabhängig H, C_1–4-Alkyl oder C_3–6-Cycloalkyl bedeuten, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1–4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, NR⁶R⁷, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist und wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls weiter durch Halogen, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, CF₃, OCF₃, CN oder NO₂ substituiert ist,
oder die Gruppe NR¹R² gemeinsam einen 4- bis 8gliedrigen gesättigten Azacyclus bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe O, S oder NR⁸ beinhaltet, wobei der Ring gegebenenfalls durch C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy oder OH substituiert ist und die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1–4-Alkoxy, OH oder NR⁹R¹⁰ substituiert ist,
R³ H oder C_1–4-Alkyl bedeutet,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ und R¹⁰ unabhängig H oder C_1–4-Alkyl bedeuten,
R⁸ H oder C_1–6-Alkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1–4-Alkoxy, OH, NR¹¹R¹², Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls weiter durch Halogen, C₁_₄-Alkyl, C₁_₄-Alkoxy, CF₃, OCF₃, CN oder NO₂ substituiert ist,
R¹¹ und R¹² unabhängig H oder C_1–4-Alkyl bedeuten,
n eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Enantiomere oder Racemate,
mit der Maßgabe, daß, wenn V S(O)_n bedeutet und R¹ und R² unabhängig H oder Methyl bedeuten und W Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, C_1–4-Alkyl, C_1–3-Alkoxy oder CF₃ bedeutet oder W Thienyl, Halogenthienyl, (C_1–4-Alkyl)-substituiertes Thienyl, Furanyl, Pyridyl oder Thiazolyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten X und Y OCF₃, CN, C=CH, S(O)_mCH₃, S(O)_pCF₃, NO₂ oder NHCHO bedeutet.

Erfindungsgemäß wird auch eine Verbindung der Formel (Ia) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate als Arzneimittel bereitgestellt.
In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet V in Formel (Ia) S. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeutet V in Formel (Ia) NH.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bedeuten X und Y in Formel (Ia) unabhängig Br, Cl, CH₃, CF₃ oder CN. Besonders bevorzugt bedeutet X Br, Cl oder CF₃. Ebenfalls besonders bevorzugt bedeutet Y Cl oder CN.
W in Formel (Ia) bedeutet vorzugsweise einen gegebenenfalls substituierten fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Heterozyklus mit 1 bis 3 Heteroatomen, die unabhängig aus der Reihe O, S und N ausgewählt sind.
R¹ und R² in Formel (Ia) bedeuten unabhängig voneinander vorzugsweise H oder C_1–4-Alkyl, das gegebenenfalls durch C_1–4-Alkoxy oder Hydroxy substituiert ist. Stärker bevorzugt bedeuten R¹ und R² unabhängig H oder Methyl.
Zu besonderen Verbindungen der Formel (Ia) zählen:

2-[[3-(Dimethylamino)-1-phenylpropyl]amino]-4-(trifluormethyl)benzonitril;
4-Chlor-2-[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]amino]-benzonitril;
4-Chlor-2-{[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]thio}-benzonitril;
4-Brom-2-{[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]thio}-benzonitril;
(1R)-N¹-[2-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-N³-methyl-1-phenyl-1,3-propandiamin;
2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]amino]-4-chlor-5-fluorbenzonitril;
4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-phenylpropyl]amino]benzonitril;
N-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-1-phenyl-3-(morpholin-1-yl)propanamin;
2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]thio]-4-chlorbenzonitril;
2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]thio]-4-(trifluor methyl)benzonitril;
4-Chlor-2-[methyl[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]-amino]benzonitril;
γ-[(2,5-Dichlorphenyl)thio]-2-oxazolpropanamin oder ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Enantiomere oder Racemate handelt.

Erfindungsgemäß wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (Ia) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate bereitgestellt, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

(a) eine Verbindung der Formel (II),
in der X, Y, V und Z wie in Formel (Ia) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III),
in der W, R¹ und R² wie in Formel (Ia) definiert sind, umsetzt oder
(b) eine Verbindung der Formel (IV),
in der X, Y und Z wie in Formel (Ia) definiert sind und L¹ eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (V),
in der R¹, R², V und W wie in Formel (Ia) definiert sind, umsetzt oder
(c) eine Verbindung der Formel (VI),
in der X, Y, V, W und Z wie in Formel (Ia) definiert sind und L² eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VII), HNR¹R² (VII) in der R¹ und R² wie in Formel (Ia) definiert sind, umsetzt oder
(d) eine Verbindung der Formel (II)
in der X, Y, V und Z wie in Formel (Ia) definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII),
in der R¹, R² und W wie in Formel (Ia) definiert sind und L³ eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt oder
(e) eine Verbindung der Formel (IX),
in der X, Y, V, W und Z wie in Formel (Ia) definiert sind und G eine Gruppe bedeutet, die bei Reduktion in eine NR¹R²-Gruppe umgewandelt wird, reduziert,
und erforderlichenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (Ia) oder ein anderes ihrer Salze in eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze umwandelt oder die erhaltene Verbindung der Formel (Ia) in eine weitere Verbindung der Formel (Ia) umwandelt und, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung der Formel (Ia) in eines ihrer optischen Isomere umwandelt.

Bei dem Verfahren (a) werden die Reaktionspartner (II) und (III) in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran zum Beispiel unter Mitsunobu-Bedingungen miteinander gekoppelt. Die Reaktionspartner werden also zum Beispiel mit einem Phosphinderivat und einem Azoderivat bei einer geeigneten Temperatur, im allgemeinen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, behandelt. Zu geeigneten Phosphinderivaten zählen Triphenylphosphin und Tributylphosphin. Zu geeigneten Azoderivaten zählen Diethylazodicarboxylat, Diisopropylazodicarboxylat und 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin.
Bei dem Verfahren (b) wird die Reaktion dadurch durchgeführt, daß man ein Nukleophil der Formel (V) mit einem Elektrophil der Formel (IV) in einem inerten Lösungsmittel behandelt. Zu geeigneten Abgangsgruppen L¹ zählen Halogenide, insbesondere Fluoride. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer nichtnukleophilen Base wie Natriumhydrid durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel N-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetrahydrofuran, C_1–4-Alkohole und Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Die Reaktion in dem Verfahren (b) kann jedoch auch mit einer geeigneten Palladiumquelle, wie Palladium-(II)-acetat in Gegenwart eines geeigneten Phosphinliganden wie BINAP durchgeführt werden.
Bei dem Verfahren (c) wird die Aminierung dadurch durchgeführt, daß man eine Verbindung der Formel (VI) mit einem Amin (VII) in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. Zu geeigneten Abgangsgruppen L² zählen Sulfonat, Trifluorsulfonat, Tosylat und Halogenide aus der Gruppe Chlorid, Bromid oder Iodid. Bei dem Nukleophil kann es sich um ein primäres oder sekundäres Amin in Gegenwart einer Base handeln. Bei dieser Base kann es sich entweder um einen Überschuß des Amin-Nukleophils oder um einen Zusatz zu dem Ansatz handeln. Mögliche basische Zusätze sind Metallcarbonat, insbesondere Alkalimetallcarbonate, Metalloxide und -hydroxide, sowie tertiäre Aminbasen. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Acetonitril, Dioxan, N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Sulfolan und C_1–4-Alkohole.
Bei dem Verfahren (d) wird die Reaktion dadurch durchgeführt, daß man ein Nukleophil der Formel (II) mit einem Elektrophil der Formel (VIII) in einem inerten Lösungsmittel behandelt. Zu geeigneten Abgangsgruppen L³ zählen Halogenide, insbesondere Chlorid oder Bromid. Die Reaktion wird im allgemeinen in Gegenwart einer nichtnukleophilen Base wie Natriumhydrid durchgeführt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel N-Methyl-2-pyrrolidinon, Tetrahydrofuran, C_1–4-Alkohole und Dimethylsulfoxid. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt.
Bei dem Verfahren (e) bedeutet G vorzugsweise eine Azido-Gruppe (N₃). Die erforderliche Reduktion kann dann erfolgreich dadurch durchgeführt werden, daß man eine Verbindung der Formel (IX) mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Sn (II) oder Triphenylphosphin behandelt. Bei dem Reduktionsmittel handelt es sich vorzugsweise um Triphenylphosphin, und die Reduktion wird in einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran durchgeführt.
Dem Fachmann wird klar, daß es bei den genannten Verfahren wünschenswert oder erforderlich sein kann, eine Amin-, Hydroxyl- oder sonstige gegebenenfalls reaktionsfähige Gruppe zu schützen. Geeignete Schutzgruppen und Einzelheiten von Verfahren zum Hinzufügen und Entfernen solcher Gruppen können dem Standardwerk "Protecting Groups in Organic Synthesis" [Schutzgruppen in der organischen Synthese], 2. Ausgabe (1991) von Greene und Wuts entnommen werden. Bei der bevorzugten Ausführungsform werden Amingruppen als Carbamatderivate, zum Beispiel als t-Butyloxycarbamate, geschützt. Verbindungen der Formel (Ia), in der R¹ H bedeutet, lassen sich also bequem durch Entfernen einer Carbamatschutzgruppe aus einer entsprechenden Verbindung der Formel (Ia), in der R¹ eine Carbamatgruppe, insbesondere eine t-Butyloxycarbamatgruppe, bedeutet, herstellen. Die Entfernung der Carbamatgruppe läßt sich bequem mit Chlorwasserstoff in Dioxan bewerkstelligen.
Die vorliegende Erfindung beinhaltet Verbindungen der Formel (Ia) in Form von Salzen, insbesondere Säureadditionssalzen. Zu geeigneten Salzen zählen solche, die sowohl mit organischen als auch anorganischen Säuren gebildet werden. Solche Säureadditionssalze sind üblicherweise pharmazeutisch annehmbar, obwohl auch Salze von pharmazeutisch nicht unbedenklichen Säuren bei der Herstellung und Reinigung der jeweiligen Verbindung von Nutzen sein können. Zu bevorzugten Salzen zählen also diejenigen, die mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure und Benzolsulfonsäure gebildet werden.
Salze von Verbindungen der Formel (Ia) können dadurch gebildet werden, daß man die freie Base oder eines ihrer Salze, Enantiomere oder Racemate mit einem oder mehreren Äquivalenten der entsprechenden Säure umsetzt. Die Reaktion kann in einem Lösungsmittel oder Medium, in dem das Salz unlöslich ist, oder in einem Lösungsmittel, in dem das Salz löslich ist, zum Beispiel Wasser, Dioxan, Ethanol, Tetrahydrofuran oder Diethylether, oder einer Lösungsmittelmischung, das bzw. die im Vakuum oder durch Gefriertrocknung entfernt werden kann, durchgeführt werden. Die Reaktion kann auch ein metathetisches Verfahren sein oder an einem Ionenaustauscherharz durchgeführt werden.
Bestimmte neue Zwischenprodukte der Formeln (III), (V), (VI), (VIII) und (IX) bilden einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Verbindungen der Formel (III) können dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel (X),
in der R¹ und R² wie in Formel (Ia) definiert sind, mit einem metallorganischen Derivat W–M, wobei W wie in Formel (Ia) definiert ist und M einen Metallrest wie Lithium oder Magnesiumhalogenid bedeutet, umsetzt.
Verbindungen der Formel (IX) können folgendermaßen hergestellt werden:

(a) Umsetzen einer Verbindung der Formel (II) wie oben definiert mit einer Verbindung der Formel (XI),
wobei W und G wie oben definiert sind, oder
(b) Umsetzen einer Verbindung der Formel (IV) wie oben definiert mit einer Verbindung der Formel (XII),
wobei V, W und G wie oben definiert sind.

Verbindungen der Formeln (II), (IV), (VII), (X), (XI) und (XII) sind entweder bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Einige dieser Verfahren werden in den hier beschriebenen Beispielen erläutert. Weitere geeignete Verfahren sind für den Fachmann leicht ersichtlich.
Zwischenverbindungen können als solche oder in geschützter Form verwendet werden. Schutzgruppen und Einzelheiten für Verfahren zu ihrer Entfernung können dem Standardwerk "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2. Ausgabe (1991) von Greene und Wuts entnommen werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Zwischenverbindungen lassen sich nach Standardverfahren aus ihren Reaktionsmischungen isolieren und gegebenenfalls weiter aufreinigen.
Die Verbindungen der Formel (Ia) können in enantiomeren Formen vorliegen. Der Erfindungsumfang erstreckt sich daher auf alle Enantiomere, Diastereomere, Racemate und deren Mischungen. Die verschiedenen optischen Isomere lassen sich durch Trennen einer racemischen Mischung der Verbindungen nach traditionellen Techniken, zum Beispiel fraktionierte Kristallisation oder HPLC, isolieren.
Zwischenprodukte können auch in enantiomeren Formen vorliegen und als aufgereinigte Enantiomere, Diastereomere, Racemate oder Mischungen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel (Ia) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere und Racemate sind deshalb nutzbringend, weil sie über eine pharmakoligische Wirksamkeit bei Tieren verfügen. Insbesondere wirken die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) als Hemmer des Enzyms Stickstoffmonoxidsynthase. Genauer handelt es sich um Hemmer der induzierbaren Isoform des Enzyms Stickstoffmonoxidsynthase, und deshalb kann angenommen werden, daß sie sich für Therapiezwecke, zum Beispiel als entzündungshemmende Mittel, eignen. Eventuell eignen sie sich auch als Hemmer der neuronalen Isoform des Enzyms Stickstoffmonoxidsynthase.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere und Racemate sind für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Leiden, bei denen die Produktion oder Überproduktion der Stickstoffmonoxidsynthase eine Rolle spielt, indiziert. Insbesondere sind die Verbindungen für die Behandlung von entzündlichen Störungen bei Säugetieren, darunter auch dem Menschen, indiziert.
Insbesondere können folgende Beschwerden genannt werden:

Osteoarthritis, rheumatoide Arthritis, rheumatoide Spondylitis, Gichtarthritis sowie weitere Arthriden, Gelenksentzündungen;
Ekzem, Schuppenflechte, Dermatitis oder weitere entzündliche Hautbeschwerden wie Sonnenbrand;
entzündliche Augenbeschwerden, darunter Uveitis, Glaukom und Konjunktivitis;
mit Entzündung einhergehende Lungenerkrankungen, zum Beispiel Asthma, Bronchitis, chronischobstruktive Lungenerkrankung, Vogelzüchterlunge, Drescherkrankheit, akute Atemwegserkrankung;
Bakteriämie, Endotoxämie (septischer Schock), aphthöse Geschwüre, Zahnfleischentzündung, Fieber, Schmerzen, Meningitis und Pankreatitis;
Beschwerden des Magen-Darm-Trakts, darunter Reizdarm, Morbus Crohn, chronisch-atrophische Gastritis, Gastritis varialoforme, ulzerative Colitis, Zöliakie, Enteritis regionalis, Ulcus pepticum, Reizdarm, Refluxösophagitis, Schädigung des Magen-Darm-Trakts aufgrund von Infektionen durch zum Beispiel Helicobacter pylori, oder von Behandlungen mit nichtsteroidartigen entzündungshemmenden Arzneimittelwirkstoffen;
sowie weitere mit Entzündung einhergehende Beschwerden.

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirksamkeit als Hemmer des Enzyms Stickstoffmonoxidoxidase werden die Verbindungen sich auch bei der Behandlung und Linderung von akuten Schmerzen oder anhaltenden entzündungsbedingten Schmerzen oder Neuropathie oder Schmerzen zentralen Ursprungs eignen.
Uns interessieren besonders die Beschwerden Reizdarm, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, chronischobstruktive Lungenerkrankung und Schmerzen.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere und Racemate können auch bei der Behandlung oder Prophylaxe von anderen Krankheiten oder Beschwerden als den oben genannten von Nutzen sein. Zum Beispiel können die Verbindungen bei der Behandlung von folgendem von Nutzen sein: Atherosklerose, Mukoviszidose, durch septischen und/oder toxischen Schock bedingter Hypotonus, Behandlung von Funktionsstörungen des Immunsystems, als Hilfsstoff bei der kurzfristigen Immunsuppression bei der Organtransplantationstherapie, Beeinflussung des Eintritts von Zuckerkrankheit, Aufrechterhaltung der Pankreasfunktion bei Zuckerkrankheit, Behandlung von mit Diabetes einhergehenden Gefäßkomplikationen sowie bei der gemeinsamen Therapie mit Cytokinen, zum Beispiel TNF oder Interleukinen.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) können auch bei der Behandlung von folgenden von Nutzen sein: Sauerstoffnot, zum Beispiel bei Herzstillstand und Schlaganfall, neurodegenerative Störungen, darunter Nervendegeneration und/oder Nervennekrose bei Krankheiten wie Ischämie, Sauerstoffnot, Hypoglykämie, Epilepsie, sowie externen Wunden (wie Rückenmarks- und Kopfverletzungen), Sauerstoffüberdruckkrämpfe und -vergiftungen, Demenz, z.B. präsenile Demenz, Morbus Alzheimer und Demenz in Verbindung mit AIDS, Sydenham-Chorea, Morbus Parkinson, Tourette-Syndrom, Morbus Huntington, amyotrophische Lateralsklerose, multiple Sklerose, Korsakoff-Syndrom, mit Gehirngefäßstörung einhergehender Schwachsinn, Schlafstörungen, Schizophrenie, Autismus, Winter-Blues, Jet-Lag und septischer Schock. Von Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) kann auch erwartet werden, daß sie bei der Vorbeugung und Umkehr von Drogenabhängigkeit oder – toleranz, wie Toleranz gegenüber Opiaten und Diazepinen, bei der Behandlung von Migräne und anderen vaskulären Kopfschmerzen, neurogenen Entzündungen, bei der Behandlung von Störungen der Beweglichkeit des Magen-Darm-Trakts, Krebs und bei der Geburtseinleitung von Nutzen sind.
Von besonderem Interesse für uns sind die Beschwerden Schlaganfall, Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, mutiple Sklerose, Schizophrenie, Migräne, Krebs und septischer Schock.
Es wird erwartet, daß die Prophylaxe für die Behandlung von Patienten, bei denen bereits ein Anfall aufgetreten ist oder bei denen angenommen wird, daß sie auf eine andere Weise von der jeweiligen Krankheit oder Beschwerde verstärkt gefährdet sind, von besonderer Bedeutung sein wird. Zu den Patienten, bei denen die Gefahr besteht, daß eine bestimmte Krankheit oder Beschwerde auftritt, zählen im allgemeinen solche, bei denen die Krankheit oder Beschwerde bereits in der Familie aufgetreten ist oder solche, bei denen eine genetische Untersuchung bzw. ein genetisches Screening ergeben hat, daß sie für das Auftreten dieser Krankheit oder Beschwerde besonders anfällig sind.
Die verabreichte Dosierung bei den obengenannten therapeutischen Indikationen hängt natürlich von der verwendeten Verbindung, dem Verabreichungsweg und der erwünschten Behandlung ab. Im allgemeinen erzielt man jedoch zufriedenstellende Ergebnisse, wenn die Verbindungen in einer Dosierung von 1 mg bis 2000 mg der festen Form pro Tag verabreicht werden.
Die Verbindungen der Formel (Ia) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate können alleine oder in Form von entsprechenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, in dem die Verbindung oder das Derivat in Abmischung mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, Verdünnungsmittel oder Träger vorliegt, verwendet werden. Die Verabreichung kann enteral (darunter oral, sublingual oder rektal), intranasal, intravenös, topisch oder auf anderen parenteralen Wegen erfolgen, ist jedoch nicht darauf beschränkt. Traditionelle Vorgehensweisen für die Auswahl und Herstellung von geeigneten pharmazeutischen Präparaten sind zum Beispiel in "Pharmaceuticals – The Science of Dosage Form Designs" [Pharmazeutika – Die Wissenschaft der Arzneiformen], M.E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988, beschrieben. Die pharmazeutische Zusammensetzung umfaßt vorzugsweise weniger als 80% und stärker bevorzugt weniger als 50% einer Verbindung der Formel (Ia) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate.
Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren zur Herstellung solch einer pharmazeutischen Zusammensetzung, bei dem die Bestandteile vermischt werden.
Die Verbindungen der Formeln (I) und (Ia) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Derivate können vorteilhaft auch in Kombination mit einem COX-2-Hemmer verwendet werden. Besonders bevorzugte COX-2-Hemmer sind Celecoxib und MK-966. Der NOS-Hemmer und der COX-2-Hemmer können entweder gemeinsam innerhalb der gleichen pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden und so in Einzeldosisform verabreicht werden, oder jede Komponente kann einzeln formuliert werden, sodaß getrennte Dosierungen gleichzeitig oder der Reihe nach verabreicht werden können.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert, jedoch keineswegs eingeschränkt:
Beispiel 1
3-[(2,5-Dichlorphenyl)thio]-N-methylbenzolpropanaminfumarat
Eine ethanolische Lösung von Natriumethanolat [hergestellt aus Natrium (140 mg, 6,0 mmol)] in trockenem Ethanol (32 ml) wurde nacheinander mit 2,5-Dichlorbenzolthiol (394 mg, 2,2 mmol) und 3-Chlor-N-methylbenzolpropanamin-hydrochlorid (440 mg, 2,0 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde 1,5 Stunden unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Es wurde abgekühlt, eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und Essigester verteilt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Eluieren des Rückstands über eine Flash-Chromatographiesäule, wobei 10% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel verwendet wurde, erhielt man 320 mg Produkt als freie Base. Dieses Öl wurde in trockenem Ethanol (10 ml) gelöst und mit fumarer Säure (114 mg) behandelt. Der Ansatz wurde 0,5 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Verreiben des zurückbleibenden Feststoffs mit Acetonitril erhielt man 410 mg (46%) der Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff.
MS-APCI +ve ^m/_Z 326 ([M+H]⁺)
¹H-NMR 300 MHz (d₆-DMSO) 7,45 (4H, m), 7,35 (2H, t), 7,25 (2H, m), 6,45 (2H, s), 4,82 (1H, t), 2,78 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,22 (2H, m).
Beispiel 2
2-[[3-(Dimethylamino)-1-phenylpropyl]amino]-4-(trifluormethyl)benzonitril
2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzonitril (0,15 ml, 1,1 mmol) und N³,N³-Dimethyl-1-phenyl-1,3-propandiamin (420 mg, 2,4 mmol) in n-Butanol (0,5 ml) wurden 20 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Der rohe Ansatz wurde auf einer Silikasäule aufgetragen, und das Produkt wurde mit 50% Isohexan/Diethylether eluiert. Die Titelverbindung wurde als hellgelber Feststoff isoliert (330 mg, 86%).
MS-APCI +ve ^m/_Z 348 ([M+H]⁺).
¹H-NMR 300 MHz (CDCl₃) 7,4–7,16 (6H, m), 6,67 (1H, dd), 6,39 (1H, s), 4,59 (1H, q), 2,46–2,38 (1H, m), 2,31-2,24 (7H, m), 2,14–2,07 (1H, m), 1,8–1,73 (1H, m).
Beispiel 3
4-Chlor-2-[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]amino]benzonitril
a) 4-Chlor-2-[(3-hydroxy-1-phenylpropyl)amino]-benzonitril
Eine Mischung aus 3-Amino-3-phenyl-1-propanol (1 g, 6,6 mmol), 4-Chlor-2-fluorbenzonitril (1 g, 6,4 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (1,2 ml, 6,9 mmol) wurde 5 Stunden lang bei 140°-C durch Rühren erhitzt. Der rohe Ansatz wurde abgekühlt und an Silikagel gereinigt (Ether/Isohexan 1:4). Das Produkt wurde als farbloser Feststoff isoliert (1,1 g, 58%), Fp. 88 – 90°-C.
MS-APCI +ve ^m/_Z 287 ([M+H]⁺).
¹H-NMR 300 MHz (d₆-DMSO) 7,5–7,2 (6H, m), 7,05 (1H, d), 6,63 (1H, dd), 6,51 (1H, d), 4,9 (1H, t), 4,73 (1H, q), 3,49 (2H, q), 2,1–1,88 (2H, m).
b) 4-Chlor-2-[(3-iod-1-phenylpropyl)amino]benzonitril
Eine Lösung von Triphenylphosphin (1,83 g, 6,98 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde tropfenweise bei 0°C unter Stickstoffatmosphäre mit Diethylazodicarboxylat (1,2 g, 6,9 mmol) versetzt. Nach 20 Minuten wurde der Ansatz mit Lithiumiodid und 4-Chlor-2-[(3-hydroxy-1-phenylpropyl)amino]benzonitril (0,8 g, 2,79 mmol) versetzt, und es wurde noch 5 Stunden lang gerührt. Anschließend wurde zur Trockne eingeengt und der Rückstand an Silika (Ether/Isohexan 1:4) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl isoliert (0,35 g, 32%).
¹H-NMR 400 MHz (CDCl₃) 7,41–7,28 (6H, m), 6,65 (1H, d), 6,5 (1H, d), 4,94 (1H, br d), 4,6 (1H, q), 3,28–3,23 (1H, m), 3,1–3,04 (1H, m), 2,43–2,26 (2H, m).
c) 4-Chlor-2-[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]amino]-benzonitril
Eine Lösung von Methylamin (3 ml) in Methanol (20 ml) wurde mit 4-Chlor-2-[(3-iod-1-phenylpropyl)amino]-benzonitril (0,35 g, 0,88 mmol) versetzt. Es wurde 20 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend zur Trockne eingeengt. Durch chromatographische Reinigung des Rückstands an Silikagel (7 N Ammoniak/Dichlormethan in Methanol, 1:9) erhielt man die Titelverbindung als hellrosa Feststoff (169 mg,64%), Fp. 119 – 120°-C.
MS-APCI +ve ^m/_Z 300/302 ([M+H]⁺).
¹H-NMR 300 MHz (CDCl₃) 8,22 (1H, d), 7,37–7,24 (6H, m), 6,52 (1H, dd), 6,27 (1H, d), 4,58 (1H, q), 2,8–2,66 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,14–2,05 (1H, m), 1,89–1,8 (1H, m).
Beispiel 4
4-Chlor-2-{[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]thio}-benzonitril-hydrochlorid
a) [3-(Acetylthio)-3-phenypropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Eine gerührte Lösung von Triphenylphosphin (1,13 g, 4,32 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (12 ml) wurde tropfenweise unter Rühren und Stickstoff bei 0°C mit Diisopropylazodicarboxylat (0,88 ml, 4,32 mmol) versetzt. Nach 0,5 Stunden wurde langsam bei 0°C mit einer Lösung von (3-Hydroxy-3-phenylpropyl)carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (0,572 g, 2,16 mmol) und Thioessigsäure (0,31 ml, 4,34 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt. Der Ansatz wurde 1 Stunde lang bei dieser Temperatur und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Durch Eindampfen der Mischung und anschließendes Eluieren über eine Flash-Chromatographiesäule mit Ether/Isohexan (1:9) als Elutionsmittel erhielt man das Produkt (420 mg, 60%) als cremefarbenen Feststoff.
MS-APCI +ve ^m/_Z 224 ([M+H]⁺).
b) 4-Chlor-2-[[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]thio]-benzonitril-hydrochlorid
[3-(Acetylthio)-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester (300 mg, 0,928 mmol) in Ethanol (20 ml) wurde mit Natriumhydroxid in Wasser (5 ml) und anschließend mit 4-Chlor-2-fluorbenzonitril (144 mg, 0,928 mmol) behandelt, und der Ansatz wurde bei Raumtemperatur über Nacht unter Stickstoff gerührt. Der Ansatz wurde 0,5 Stunden lang am Rückfluß erhitzt, abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert, der mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Eluieren des Rückstands über Flash-Chromatographiesäule mit Ether/Isohexan (3:7) als Elutionsmittel erhielt man 160 mg des carbamatgeschützten Produkts als farbloses Öl. Durch 1,5stündiges Rühren dieser Substanz mit 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (6 ml), Eindampfen und Verreiben mit Ether erhielt man die Titelverbindung (122 mg, 37%) als farblosen Feststoff.
MS-APCI +ve ^m/_Z 317 ([M+H]⁺).
¹H-NMR 300 MHz (d₆-DMSO) 8,76 (2H, brs), 7,83 (1H, d), 7,71 (1H, d), 7,48 (1H, dd), 7,43–7,26 (5H, m), 4,96 (1H, t), 2,94 (1H, br m), 2,75 (1H, br m), 2,50 (3H, s), 2,28 (2H, m).
Beispiel 5
4-Brom-2-{[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]thio}benzonitril-oxalat
Die Titelverbindung, die als Oxalatsalz isoliert wurde, wurde nach dem Verfahren von Beispiel 5 unter Verwendung von [3-(Acetylthio)-3-phenylpropyl]methylcarbaminsäure-1,1-dimethylethylester und 4-Brom-2-fluorbenzonitril hergestellt.
MS-APCI +ve ^m/_Z 363 ([M+H]⁺).
¹H-NMR 300 MHz (d₆-DMSO) 7,77 (1H, d), 7,73 (1H, s), 7,62 (1H, dd), 7,41–7,26 (6H, m), 4,87 (1H, t), 2,97 (1H, m), 2,75 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,27 (2H, m).
Beispiel 6
3-[(2,5-Dichlorphenyl)sulfonyl]-N-methylbenzolpropanamin-trifluoracetat
Das Produkt von Beispiel 1 (90 mg, 0,203 mmol) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff als Suspension in einer 1:1-Mischung aus Methanol und Wasser (1 ml) gerührt. Anschließend wurde mit Oxone^® (375 mg, 0,61 mmol) versetzt und 4,5 Stunden lang gerührt. Der Ansatz wurde mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und mit Dichlormethan extrahiert, welches über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet wurde. Durch Abdampfen des Lösungsmittels, Reinigen des Rückstands mittels Umkehrphasen-HPLC und Gefriertrocknen der gereinigten Fraktionen erhielt man das gewünschte Produkt (8 mg, 8%) als Trifluoracetatsalz.
MS-APCI +ve ^m/_Z 358 ([M+H]⁺).
¹H-NMR 300 MHz (d₆-DMSO) 7,78 (2H, m), 7,54 (1H, m), 7,36–7,26 (5H, m), 4,98 (1H, dd), 3,30 (3H, s), 2,97 (1H, m), 2,64 (1H, m), 2,52 (2H, m).
Beispiel 7
(1R)-N¹-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-N³-methyl-1-phenyl-1,3-propandiamin-oxalat
a) N-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-α-[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-(α¹R)-benzolmethanamin
2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (BINAP) (32,3 mg, 0,052 mmol) und Palladium(II)-acetat (23,3 mg, 0,104 mmol) wurden 10 Minuten lang bei Raumtemperatur in Toluol (5 ml) gerührt. Man versetzte mit 2-Brom-1-chlor-4-(trifluormethyl)benzol (270 mg, 1,25 mmol) und rührte den entstandenen Ansatz noch 10 Minuten. Man versetzte mit (α¹R)-α-{2-[[(1,1- Dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl}benzolmethanamin (330 mg, 1,25 mmol) sowie noch weiteren 10 Minuten mit Natrium-tert.-butylat (140 mg, 1,45 mmol) und erhitzte über Nacht auf 120°C. Durch Abkühlen des Ansatzes, Verdünnen mit Ether, Filtrieren über Celite und Eindampfen des Filtrats erhielt man 400 mg Rohprodukt, das im nächsten Schritt direkt verwendet wurde.
b) (γ¹R)-γ-{[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]amino}-benzolpropanol
Das Rohprodukt von Beispiel 7(a) (400 mg) wurde in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, und man versetzte bei Raumtemperatur mit Tetrabutylammoniumfluorid (1M Lösung in Tetrahydrofuran; 1,87 ml). Es wurde 5 Stunden lang gerührt, eingedampft, und der Rückstand wurde zwischen Essigester und Wasser verteilt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit weiterem Essigester extrahiert (2 ×), und die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Eluieren des Rückstands über eine Flash-Chromatographiesäule mit 10% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel erhielt man das Produkt (148 mg) als farbloses Öl.
¹H-NMR 300 MHz (d₆-DMSO) 7,48 (1H, d), 7,35 (4H, m), 7,22 (1H, t), 6,83 (1H, d), 6,65 (1H, s), 6,51 (1H, d), 4,88 (1H, m), 4,70 (1H, m), 3,52 (2H, m), 2,00 (2H, m).
c) (1R)-N¹-[2-Chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-N³-methyl-1-phenyl-1,3-propandiamin-oxalat
Das Produkt von Beispiel 7(b) (148 mg, 0,449 mmol) und Triphenylphosphin (141 mg, 0,539 mmol) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) bei 0°C miteinander verrührt. Man versetzte mit N-Iodsuccinimid (121 mg, 0,539 mmol) und ließ über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen. Nach Behandeln mit weiterem Triphenylphosphin (282 mg, 1,08 mmol) und N-Iodsuccinimid (242 mg, 1,08 mmol) und 24stündigem Rühren wurde mit wäßrigem Methylamin (40%, 1,0 ml) behandelt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Durch Eindampfen des Ansatzes, Reinigen des Rückstands mittels Umkehrphasen-HPLC und Überführen des isolierten Produkts in das Oxalatsalz erhielt man einen farblosen Feststoff (37,2 mg, 16%). MS-APCI +ve ^m/_Z 343 ([M+H]⁺).
¹H-NMR 300 MHz (d₆-DMSO) 7,47 (1H, d), 7,43 (2H, d), 7,35 (2H, t), 7,24 (1H, t), 6,87 (1H, d), 6,78 (1H, s), 6,28 (1H, d), 4,74 (1H, q), 2,96 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,36 (1H, m), 2,05 (1H, m).
Beispiel 8
2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]amino]-4-chlor-5-fluorbenzonitril
a) 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-hydroxy-1-phenylpropyl]amino]benzonitril
4-Chlor-2,5-difluorbenzonitril (1,0 g, 5,76 mmol) und (γ¹R)-γ-Aminobenzolpropanol (870 mg, 5,76 mmol) wurden 30 Stunden lang bei 140°C in N,N-Diisopropylethylamin (740 mg, 5,76 mmol) ersetzt. Der Ansatz wurde zwischen Essigester und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die wäßrige Schicht wurde weiter mit Essigester extrahiert und die Extrakte wurden vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Rückstands mittels Flash-Chromatographie, wobei 10% Essigester/Isohexan als Elutionsmittel verwendet wurde, erhielt man die Titelverbindung (260 mg, 15%).
MS-APCI +ve ^m/_Z 305 ([M+H]⁺).
¹H-NMR 300 MHz (CDCl₃) 7,33 (5H, m), 7,15 (1H, d), 6,43 (1H, d), 5,98 (1H, d), 4,61 (1H, d), 3,79 (2H, m), 2,11 (2H, m).
b) 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-iod-1-phenylpropyl]-amino]benzonitril
Das Produkt von Beispiel 8(a) (260 mg, 0,86 mmol) und Triphenylphosphin (270 mg, 1,03 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (15 ml) wurden auf 0°C abgekühlt und mit N-Iodsuccinimid (230 mg, 1,03 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde über Nacht auf Raumtemperatur gerührt und zur weiteren Verarbeitung geteilt.
c) 2-[[(1R)-3-Azido-1-phenylpropyl]amino]-4-chlor-5-fluorbenzonitril
Die Hälfte der rohen Lösung aus Beispiel 8(b) wurde mit Natriumazid (59 mg, 0,9 mmol) in trockenem Dimethylsulfoxid (5 ml) behandelt und 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde zwischen Essigester und Wasser verteilt, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Das Wäßrige wurde weiter mit Essigester extrahiert (2 ×), und die Extrakte wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und das Rohprodukt im nächsten Schritt verwendet.
d) 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]amino]-4-chlor-5-fluorbenzonitril-hydrochlorid
Das rohe Azid von Beispiel 8(c) (108 mg) wurde in wasserfreiem Methanol (10 ml) gelöst, und es wurde mit wasserfreiem Zinn(II)-chlorid (186 mg) versetzt und 1 Stunde lang gerührt. Es wurde über Celite filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde über eine SCX-Ionenaustauschersäule gegeben, wobei zu Beginn Methanol als Elutionsmittel und anschließend wäßriger Ammoniak verwendet wurde; man erhielt ein Öl, das in das Hydrochloridsalz überführt wurde, wodurch man zu einem gelben Feststoff gelangte (60 mg).
MS APCI +ve ^m/_z 304 ([M+H]⁺)
¹H-NMR 300 MHz (d₆-DMSO) 7,92 (3H, br s), 7,73 (1H, d), 7,47 (1H, d), 7,37 (2H, t), 7,27 (1H, t), 6,80 (2H, m), 4,74 (1H, q), 2,81 (2H, m), 2,14 (2H, m).
Beispiel 9
4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-phenylpropyl]amino]benzonitril-hydrochlorid
Die Hälfte der rohen Lösung von Beispiel 8(b) wurde mit 40% wäßrigem Methylamin (0,06 ml) versetzt, und es wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, und der Rückstand wurde über eine SCX-Ionenaustauschersäule gegeben, wobei zu Beginn mit Methanol und anschließend mit wäßrigem Ammoniak eluiert wurde; man erhielt ein Öl, das in das Hydrochloridsalz überführt wurde, wodurch man einen farblosen Schaum erhielt (26 mg).
MS APCI +ve ^m/_z 318 ([M+H]⁺)
¹H-NMR 300 MHz (d₆-DMSO) 8,71 (1H, s), 7,73 (1H, d), 7,47 (2H, d), 7,37 (2H, t), 7,27 (1H, t), 6,81 (2H, m), 4,76 (1H, m), 2,92 (2H, m), 2, 55 (3H, s), 2,32 (1H, m), 2,05 (1H, m)
Beispiel 10
N-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-1-phenyl-3-(morpholin-1-yl)propanamin-fumarat
Eine Mischung aus 4-Chlor-2-fluornitrobenzol (900 mg, 5,13 mmol) und 1-Phenyl-3-(moipholin-1-yl)propanamin (1,13 g, 5,13 mmol) in Acetonitril (50 ml) wurde 2 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Der abgekühlte Ansatz wurde anschließend mit 2N Salzsäure (200 ml) gequencht und die Produkte mit Diethylether extrahiert (2 × 100 ml). Die wäßrige Phase wurde aufgefangen, mit festem Kaliumcarbonat auf pH 14 basisch gestellt und mit Essigester extrahiert (2 × 150 ml). Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit Essigester als Elutionsmittel an Silikagel gereinigt, wodurch man ein Öl erhielt (1 g, 52%). Das Amin wurde durch Zugabe von Fumarsäure (1 Äquivalent) in Ethanol (10 ml) in das Fumaratsalz überführt und das Produkt abfiltriert. Durch Umkristallisieren aus Ethanol erhielt man einen gelben Feststoff (380 mg, 18%).
MS APCI +ve ^m/_Z 376 ([M+H]⁺)
¹H-NMR 400 MHz (d₆-DMSO) 8,89 (1H, d), 8,09 (1H, d), 7,43–7,25 (5H, m), 6,84 (1H, d), 6,68 (1H, dd), 6,62 (2H, s), 4,96 (1H, dd), 3,69–3,63 (4H, m), 2,5–2,3 (6H, m), 2,15–1,97 (2H, m).
Beispiel 11
2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]thio]-4-chlorbenzonitril-fumarat
a) α-(2-Azidoethyl)-(α¹S)-benzolmethanol
(α¹S)-α-(2-Chlorethyl)benzolmethanol (1,68 g, 9,85 mmol) und Natriumazid (960 mg, 1,5 Äq.) wurden in feuchtem DMSO (15 ml + 0,5 ml Wasser) verrührt und 17 Stunden lang auf 50°C erhitzt. Es wurde mit Wasser verdünnt (300 ml), und die Produkte wurden mit Diethylether extrahiert (2 × 200 ml). Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem Öl eingeengt. Durch Reinigung an Silikagel, wobei mit 10% Aceton/Isohexan eluiert wurde, erhielt man das Azid als farbloses Öl (1,6 g, 92%).
¹H-NMR 300 MHz (CDCl₃) 7,41–7,27 (5H, m), 4,88–4,82 (1H, m), 3,55–3,35 (2H, m), 2,11–1,89 (3H, m).
b) α-(2-Azidoethyl)-(α¹R)-benzolmethanthiol
Eine Lösung von Tris(4-chlorphenyl)phosphin (7,82 g, 21,4 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran wurde mit Diethylazodicarboxylat (4 ml, 1,2 Äq.) versetzt, und der Ansatz wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit dem Produkt von Beispiel 11(a) (3,8 g, 21,4 mmol) und anschließend mit Thiobenzoesäure (2,96 g, 1 Äq.) versetzt. Die entstandene orange Lösung wurde über Nacht gerührt. Der Ansatz wurde dann mit Natriummethanolat in Methanol (10 ml, 25 Gew.-%, 46 mmol). Nach 10 Minuten wurde der Ansatz in Wasser (100 ml) gegossen, und der Ansatz wurde durch Zugabe von 4M Salzsäure sauer gestellt. Die Produkte wurden mit Essigester extrahiert (200 ml), und der Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und zu einem dunkelgrünen Öl eingeengt. Durch Reinigung an Silikagel, wobei mit 1% Essigester in Isohexan eluiert wurde, erhielt man das Thiol als oranges Öl (1,4 g, 34%).
¹H-NMR 300 MHz (CDCl₃) 7,4–7,2 (5H, m), 4,12 (1H, q), 3,44–3,22 (2H, m), 2,24–2,1 (2H, m), 1,96 (1H, d).
c) 2-[[(1R)-3-Azido-1-phenylpropyl]thio]-4-chlorbenzonitrile
Eine Lösung des Produkts von Beispiel 11(b) (620 mg, 3,2 mmol) und 4-Chlor-2-fluorbenzonitril (500 mg, 3,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter Rühren mit Natriumhydrid (130 mg, 60%ige Dispersion in Mineralöl, 3,2 mmol) versetzt. Es wurde 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend mit Wasser (150 ml) verdünnt. Die Produkte wurden mit Diethylether (100 ml) extrahiert, und der Extrakt wurde getrocknet (Magnesiumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde an Silikagel gereinigt, wobei mit 20% Diethylether/Isohexan eluiert wurde; man erhielt die Titelverbindung als farblosen Feststoff (500 mg, 48%).
¹H-NMR 300 MHz (CDCl₃) 7,7–7,2 (8H, m), 4,52 (1H, dd), 3,53–3,24 (2H, m), 2,32–2,2 (2H, m).
d) 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]thio]-4-chlorbenzonitril-fumarat
Das Azid von Beispiel 11(c) (500 mg, 1,53 mmol) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde mit Triphenylphosphin (600 mg, 2,3 mmol) und Wasser (0,3 ml) behandelt. Der Ansatz wurde anschließend 1,5 Stunden lang unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde mit 10% 7N Ammoniak in Methanol/Dichlormethan an Silikagel eluiert. Das Amin wurde als farbloses Öl isoliert und mit 1 Äquivalent Fumarsäure in Ethanol in ein Fumaratsalz überführt, wodurch man einen farblosen Feststoff erhielt (490 mg, 51%).
MS APCI +ve ^m/_Z 303 ([M+H]⁺)
¹H-NMR 400 MHz (d₆-DMSO) 7,82–7,25 (8H, m), 6,42 (~1,3H, s), 4,95 (1H, t), 2,83–2,63 (2H, m), 2,25–2,18 (2H, m).
Beispiel 12
2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]thio]-4-(trifluormethyl)benzonitril-fumarat
Die Titelverbindung wurde wie in Beispiel 11 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-Fluor-4-(trifluormethyl)benzonitril hergestellt und als Fumaratsalz isoliert (600 mg, 63%).
MS APCI +ve ^m/_Z 337 ([M+H]⁺)
¹H-NMR 400 MHz (d₆-DMSO) 8,01 (1H, d), 7,83 (1H, s), 7,71 (1H, d), 7,4–7,22 (5H, m), 6,41 (~1,3H, s), 5,02 (1H, t), 2,85–2,67 (2H, m), 2,27–2,21 (2H, m).
Beispiel 13
γ-[(2,5-Dimethylphenyl)thio]-N-methylbenzolpropanaminhydrochlorid
Wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 2,5-Dimethylbenzolthiol und Diisopropylethylamin (8,5 Äquivalente) in Methanol statt Natriumethanolat, hergestellt. Das Amin wurde durch Behandeln mit Chlorwasserstoff in Diethylether als Hydrochloridsalz isoliert.
MS APCI +ve ^m/_Z 286 ([M+H]⁺)
¹H-NMR 300 MHz (d₆-DMSO) 8,87 (2H, br s), 7,35–6,94 (8H, m), 4,49 (1H, t), 2,96–2,86 (1H, m), 2,72–2,66 (1H, m), 2,48 (3H, s), 2,29–2,17 (8H, m).
Beispiel 14
4-Chlor-2-[methyl[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]-amino]benzonitril-oxalat
a) 4-Chlor-2-[(3-hydroxy-1-phenylpropyl]amino]-benzonitril
Eine Mischung aus 3-Amino-3-phenylpropanol (1 g, 6,6 mmol) und 4-Chlor-2-fluorbenzonitril (1 g, 6,4 mmol) in Diisopropylethylamin (1,2 ml, 6,9 mmol) wurde 5 Stunden lang auf 140°C erhitzt. Der rohe Ansatz wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und auf eine Silikasäule aufgetragen. Durch Eluieren mit 20% Diethylether/Isohexan wurde die Titelverbindung als farbloser Feststoff isoliert (1,1 g, 58%).
MS APCI +ve ^m/_z 287 ([M+H]⁺)
b) 4-Chlor-2-[[3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy]-1-phenylpropyl]amino]benzonitril
Eine Lösung von 4-Chlor-2-[(3-hydroxy-1-phenylpropyl]-amino]benzonitril (2,3 g, 8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde mit tert.-Butyldimethylsilylchlorid (2,41 g, 2 Äq.) und Imidazol (1,09 g, 2 Äq.) behandelt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt, und die Produkte wurden mit Diethylether (200 ml) extrahiert. Der organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Durch Reinigung des Rohprodukts an Silikagel, wobei mit Isohexan/Diethylether (2:1) eluiert wurde, erhielt man die Titelverbindung als farbloses Öl (2,3 g, 72%).
¹H-NMR 400 MHz (CDCl₃) 7,35–7,15 (6H, m), 6,52 (1H, d), 6,41 (1H, s), 5,42 (1H, d), 4,58 (1H, q), 3,7–3,5 (2H, m), 2,0 (2H, m), 0,83 (9H, s), 0,0 (6H, s).
c) 4-Chlor-2-[(3-hydroxy-1-phenylpropyl)methylamino]-benzonitril
Eine Lösung von Natriumhydrid (60%ige Dispersion, 270 mg, 6,75 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) wurde unter Stickstoff bei 0°C mit 4-Chlor-2-[[3-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]-1-phenylpropyl]amino]benzonitril (2,3 g, 5,74 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt. Die entstandene gelbe Suspension wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Methyliodid (3,6 ml, 57,4 mmol) behandelt. Der entstandene Ansatz wurde 10 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und anschließend mit Essigsäure (10 ml) und Wasser (2 ml) behandelt. Es wurde über Nacht unter Rühren weiter erhitzt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser (50 ml) und Essigester (100 ml) verteilt. Der organische Extrakt wurde gewonnen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen des Extrakts wurde der Rückstand mit 80% Isohexan/Diethylether als Elutionsmittel an Silikagel gereinigt. Die Titelverbindung wurde als farbloses Öl isoliert (1 g, 58%).
¹H-NMR 400 MHz (CDCl₃) 7,51–6,76 (8H, m), 5,13 (1H, t), 3,8–3,72 (2H, m), 2,69 (3H, s), 2,39–2,33 (2H, m).
d) 4-Chlor-2-[(3-chlor-1-phenylpropyl)methylamino]-benzonitril
4-Chlor-2-[(3-hydroxy-1-phenylpropyl)methylamino]benzonitril (1 g, 3,3 mmol) wurde in Thionylchlorid (10 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit Diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,57 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum zur Trockne eingeengt. Durch Reinigen der Rohsubstanz an Silikagel (wobei mit 20% Diethylether/Isohexan eluiert wurde) erhielt man das Chlorid als farbloses Öl (330 mg, 31%).
GC/MS ^m/_Z 318/20/22 ([M]⁺)
e) 4-Chlor-2-[methyl[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]-amino]benzonitril-oxalat
4-Chlor-2-[(3-chlor-1-phenylpropyl)methylamino]-benzonitril (300 mg, 0,94 mmol) wurde in einer gesättigten Lösung von Methylamin in Methanol (7 ml) gelöst, und der Ansatz wurde 24 Stunden lang in einem Druckgefäß auf 140°C erhitzt. Der Ansatz wurde eingeengt und der Rückstand an einer Silikagelsäule gereinigt, wobei mit 10% 7N Ammoniak in Methanol/Dichlormethan eluiert wurde. Die Titelverbindung wurde als Oxalatsalz isoliert (30 mg, 10%).
MS APCI +ve ^m/_Z 314 ([M+H]⁺)
¹H-NMR 300 MHz (d₆-DMSO) 7,75 (1H, d), 7,45–6,98 (7H, m), 5,01 (1H, t), 3,0–2,8 (2H, m), 2,68 (3H, s), 2,56 (3H, s), 2,5–2,2 (2H, m).
Beispiel 15
(γ²R)-γ-[(2,5-Dichlorphenyl)thio]-2-thiazolpropanaminhydrochlorid
a) [3-Oxo-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Lösung von 2-Bromthiazol (5,035 g, 30,7 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (125 ml) wurde bei –78°C unter Stickstoff im Verlauf von 30 Minuten mit einer Lösung von n-Butyllithium in Hexanen (1,6 M, 17,6 ml, 28,2 mmol) versetzt, und der Ansatz wurde anschließend im Verlauf von 30 Minuten mit einer Lösung von [3- (Methoxymethylamino)-3-oxopropyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (2,976 g, 12,8 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) versetzt. Der Ansatz wurde auf OsC erwärmen gelassen und dann mit gesättigtem Amminiumchlorid gequencht und mit Essigester extrahiert (3 × 100 ml). Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (3 × 50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und im Vakuum eingeengt, wodurch man zu einem rohen orange Öl gelangte. Durch Flash-Chromatographie (Silika, 25% Essigester in Isohexan) erhielt man ein hellgelbes Öl (2, 2 g, 67%).
MS APCI +ve ^m/_Z 201 ([M(-C₄H₉)(+H)]⁺)
¹H-NMR 300 MHz (CDCl₃) 8,01 (1H, m), 7,69 (1H, m), 5,05 (1H, br s), 3,57 (2H, q), 3,39 (2H, t), 1,46 (9H, s).
b) [(3S)-3-Hydroxy-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Lösung von (R)-3-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1M Lösung in Toluol, 0,43 ml) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde bei –10°C unter Stickstoff mit Boran/Tetrahydrofuran-Komplex (1M in Tetrahydrofuran, 2,58 ml) versetzt, und der Ansatz wurde 15 Minuten lang bei –10°C gerührt. Im Verlauf von 45 Minuten wurde tropfenweise mit einer Lösung von [3-Oxo-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (1,1 g, 4,3 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) versetzt, und der Ansatz wurde im Verlauf von 16 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Es wurde mit Methanol (10 ml) versetzt, und der Ansatz wurde 15 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, wonach das Lösungsmittel bei verringertem Druck entfernt wurde. Es wurde nochmals mit Methanol (10 ml) versetzt und dieses bei verringertem Druck entfernt, wodurch man zu einem rohen gelben Öl gelangte. Durch Flash-Chromatographie (Silika, 25 bis 100 Essigester in Isohexan) erhielt man einen klaren Gummi (0,74 g, 67%).
MS APCI +ve ^m/_Z 259 ([M+H]⁺)
c) [(3R)-3-[(2,5-Dichlorphenyl)thio]-3-(2-thiazolyl)-propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester
Eine Lösung von 2,5-Dichlorthiophenol (179 mg, 1 mmol), [(3S)-3-Hydroxy-3-(2-thiazolyl)propyl]carbaminsäure-1,1-dimethylethylester (258 mg, 1 mmol) und Triphenylphosphin (315 mg, 1,2 mmol) in trockenem Tetrahydrofuran (30 ml) wurde im Verlauf von 5 Minuten bei 0°C unter Stickstoff tropfenweise mit Diisopropylazodicarboxylat (243 mg, 1,2 mmol) versetzt. Es wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum eingeengt, wodurch man einen rohen gelben Gummi erhielt. Durch Flash-Chromatographie (Silika, 15% Essigester in Isohexan) gelangte man zu einem klaren Öl (85 mg, 21%).
MS APCI +ve ^m/_Z 419/421/423 ([M+H]⁺)
d) (γ2R)-γ-[(2,5-Dichlorphenyl)thio]-2-thiazolpropanamin-hydrochlorid
Das Produkt von Beispiel 15(c) wurde in trockenem Dioxan (3 ml) mit 4M Salzsäure (1 ml) versetzt, und der Ansatz wurde 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Niederschlag wurde aufgefangen, mit Essigester gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch man zu einem weißen Feststoff gelangte (39 mg, 54%).
MS APCI +ve ^m/_Z 319/321 ((M+H]⁺)
¹H-NMR 300 MHz (d₆-DMSO) 8,06 (3H, bd s), 7,87 (1H, d), 7,80 (1H, d), 7,52 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,09 (1H, dd), 6,16 (1H, dd), 3,03–2,97 (2H, m), 2,45–2,33 (2H, m).
Beispiel 16
γ-[(2,5-Dichlorophenyl)thio]-2-oxazolpropanamine-oxalat
a) 3-Chlor-1-(2-oxazolyl)-1-propanon
Eine Lösung von Oxazol (2,93 g, 42,5 mmol) in Tetrahydrofuran (150 ml) wurde bei –70°C unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit n-Butyllithium (2,5M Lösung in Hexan, 17 ml) versetzt, und die Lösung wurde 20 Minuten lang gerührt. Es wurde mit Zinkchlorid (1 M Lösung in Diethylether, 84,9 ml) versetzt, und die Lösung wurde im Verlauf von 45 Minuten auf 0°C erwärmt. Es wurde mit festem Kupfer(I)-iodid (8,09 g, 42,5 mmol) sowie nach 10 Minuten mit 3-Chlorpropionyl (8,38 ml, 87,8 mmol) versetzt. Nach 1 Stunde wurde mit Essigester und wäßriger Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit wäßriger Ammoniumchloridlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen der Lösung (Natriumsulfat) und Einengen erhielt man das Rohprodukt als rotes Öl (15,5 g). Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H-NMR 300 MHz (CDCl₃) 7,86 (1H, s), 7,36 (1H, s), 3,93 (2H, t), 3,57 (2H, m).
b) S-α-(Azidoethyl)-2-oxazolmethanol
Tetrahydrofuran (14 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre mit (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1M Lösung in Toluol, 1,41 ml) versetzt, und die Lösung wurde auf –5°C abgekühlt. Man versetzte tropfenweise mit Boran-Tetrahydrofuran-Komplex (1M Lösung in Tetrahydrofuran 14 ml), und die Lösung wurde 10 Minuten lang gerührt. Es wurde tropfenweise mit einer Lösung des Rohprodukts von Beispiel 16(a) (ca. 14 mmol) in Tetrahydrofuran (10 ml) versetzt, und der Ansatz wurde im Lauf von 16 Stunden langsam auf 0°C erwärmt. Man versetzte vorsichtig mit Methanol (40 ml) und entfernte flüchtige Bestandteile im Vakuum. Zwei weitere Cyclen Methanolzugabe/Abdampfen des Lösungsmittels wurden durchgeführt. Durch Reinigung des Rückstands mittels Flash-Säulenchromatographie, wobei 5 – 30% Essigester/Isohexan als Elutionsmittel verwendet wurde, erhielt man ein farbloses Öl (1,08 g). Diese Substanz wurde in Dimethylsulfoxid (7 ml) aufgenommen, es wurde mit festem Natriumazid (604 mg) versetzt, und der Ansatz wurde 16 Stunden lang auf 65°C erwärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur versetze man mit Wasser und extrahierte die Lösung dreimal mit Diethylether. Durch Trocknen der vereinigten organischen Extrakte (Natriumsulfat) und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man die Verbindung des Untertitels (750 mg) als orange Öl. Diese Substanz wurde ohne weitere Reinigung eingesetzt.
¹H-NMR 300 MHz (CDCl₃) 7,65 (1H, d), 7,10 (1H, d), 4,96 (1H, dd), 3,53 (2H, m), 3,02 (1H, bs), 2,18 (2H, m).
c) γ-[(2,5-Dichlorphenyl)thio]-2-oxazolpropanaminoxalat
Eine Lösung von Triphenylphosphin (700 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (0,48 ml) versetzt. Nach 10 Minuten wurde tropfenweise mit einer Lösung des Produkts von Beispiel 16(b) (0,32 g) und 2,5-Dichlorbenzolthiol (340 mg) in Tetrahydrofuran (4 ml) versetzt und die Lösung wurde 30 Minuten lang bei 0°C und anschließend 16 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde mit weiterem Triphenylphosphin (1 g) und Wasser (3 ml) versetzt, und der Ansatz wurde 16 Stunden lang gerührt. Durch Reinigung mittels Flash-Chromatographie an SCX-Harz mit 0 bis 7N Ammoniak in Methanol als Elutionsmittel und anschließende weitere Reinigung mittels RP-HPLC erhielt man die freie Base der Titelverbindung als gelben Schaum (196 mg). Diese Substanz wurde in Methanol aufgenommen, und es wurde mit Oxalsäure (1 Äq.) in Diethylether (1 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, und der Rückstand wurde mit Essigester gewaschen. Durch Trocknen des erhaltenen Feststoffs im Vakuum erhielt man die Titelverbindung (117 mg) als weißen Feststoff. MS APCI +ve ^m/_Z 303 ([M+H]⁺)
¹H-NMR 400 MHz (d₄-MeOH) 7,91 (1H, s), 7,48 (2H, m), 7,35 (1H, dd), 7,15 (1H, s), 4,75 (1H, t), 3,27–3,20 (1H, m), 3,12–3,05 (1H, m), 2,55–2,39 (2H, m).
Screening-Tests
Die pharmakologische Wirksamkeit von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in den folgenden Screening-Tests geprüft.
Screening-Test 1
Die Aktivität von Verbindungen der Formel (I) oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze, Enantiomere oder Racemate kann mittels einer Vorgehensweise nach Forstermann et al., Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161–165 auf stickstoffmonoxidsynthasehemmende Wirksamkeit gescreent werden. Die Stickstoffmonoxidsynthase wandelt ³H-L-Arginin in ³H-L-Citrullin um, das mittels Kationenaustauschchromatographie abgetrennt und mittels Flüssigkeitsszintillationszählung mengenmäßig bestimmt werden kann.
Das Enzym wird nach Induktion aus der Maus-makrophagen Zellkulturlinie J774A-1 (Herkunft: Laboratorien des Imperial Cancer Research Fund) präpariert. Die J774A-1-Zellen werden in Dulbeccos modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) mit Zusatz von 10% fötalem Rinderserum, 4 mM L-Glutamin und Antibiotika (100 Einheiten/ml Penizillin G, 100 mg/ml Streptomycin & 0,25 mg/ml Amphotericin B) gezüchtet. Die Zellen werden routinemäßig in 225–cm³-Kolben, die 35 ml Medium enthalten, bei 37°C in einer befeuchteten, 5% CO₂ enthaltenden Atmosphäre gezüchtet.
Die Stickstoffmonoxidsynthase wird von Zellen als Reaktion auf Interferon-g (IFNg) und Lipopolysaccharid (LPS) produziert. Das Medium von konfluenten Kulturkolben wird entfernt und durch 25 ml (pro Kolben) frisches Medium, das 1 mg/ml LPS und 10 Einheiten/ml IFNg enthält, ersetzt. Nach 17–20 stündiger Kultivierungsdauer werden die Zellen durch Abschaben des Zellrasens von der Kolbenoberfläche in das Kulturmedium geerntet. Die Zellen werden abzentrifugiert (1000 g, 10 Minuten lang) und durch Zugabe einer Lösung, die 50 mM Tris-HCl (pH 7,5 bei 20°C), 10% (v/v) Glycerin, 0,1 % (v/v) Triton-X-100, 0,1 mM Dithiothreitol und einen Proteasehemmercocktail von Leupeptin (2 mg/ml), Sojabohnen-Trypsinhemmer (10 mg/ml), Aprotinin (5mg/ml) und Phenylmethylsulfonylfluorid (50 mg/ml) enthält, zu dem Zellpellet lysiert.
Für den Assay werden 25 μl Substrat-Cocktail (50 mM Tris-HCl (pH 7,5 bei 20°C), 400 μM NADPH, 20 μM Flavin Adenin Dinukleotid, 20 μM Flavin Mononukleotid, 4 μM Tetrahydrobiopterin, 12 μM L-Arginin und 0,025 mCi L-[³H]-Arginin) zu Näpfchen einer 96-Well-Filterplatte (Porengröße 0,45 μM), die 25 μl einer Lösung von Prüfverbindung in 50 mM Tris-HCl enthalten, gegeben. Die Reaktion wird durch Zugabe von 50 μl Zelllysat (Herstellung wie oben) gestartet, und nach einstündiger Inkubation bei Raumtemperatur durch Zugabe von 50 μl einer wäßrigen Lösung von 3 mM Nitroarginin und 21 mM EDTA gestoppt.
Das markierte L-Citrullin wird von dem markierten L-Arginin mittels Dowex AG-50W getrennt. 150 μl einer 25%igen wäßrigen Aufschlämmung von Dowex 50W (Na⁺-Form) wird zu dem Assay zugegeben, wonach das Ganze in 96-Well-Platten filtriert wird. Es wird eine 75-μl-Probe des Nitrats gezogen und zu Näpfchen von 96-Well-Platten, die festes Szintillationsmaterial enthalten, gegeben. Nachdem die Proben trocknen gelassen wurden, wird das L-Citrullin durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
Bei einem typischen Versuch beträgt die Basalaktivität 300 dpm pro 75-μl-Probe und erhöht sich bei den Reagenskontrollen auf 1900 dpm. Die Aktivität der Verbindung wird als IC₅₀ ausgedrückt (diejenige Konzentration an Arzneimittelwirkstoff, die in dem Assay zu einer 50%igen Enzymhemmung führt), und Aminoguanidin, das eine IC₅₀ (50%ige Hemmkonzentration) von 10 μM aufweist, wird als Standard für Verifizierung der Vorgehensweise mitgeführt. Die Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen geprüft, und die IC₅₀-Werte aus den erzielten Hemmwerten berechnet. Diejenigen Verbindungen, die bei einer Konzentration von 100 μM zu einer mindestens 25%igen Hemmung des Enzyms führen, werden als aktiv eingestuft und mindestens einer erneuten Prüfung unterworfen.
Screening-Test 2
Die Verbindungen weisen auch eine Wirkung gegen die humane Form der induzierten Stickstoffmonoxidsynthase auf, wie mit dem folgenden Assay nachgewiesen werden kann.
Das Enzym wird nach Induktion aus der humanen Colon-Adrenocarcinoma-Zellkulturlinie DLD1 (Herkunft: European Collection of Animal Cell Culture – Zelllinie Nr. 90102540) hergestellt. Die DLD1-Zellen werden in RPMI-1640 Medium mit einem Zusatz von 10% fötalem Rinderserum, 4 mM L-Glutamin und Antibiotika (100 Einheiten/ml Penizillin G, 100 μg/ml Streptomycin und 0,25 μg/ml Amphotericin B) gezüchtet. Die Zellen werden routinemäßig in 225–cm³-Kolben, die 35 ml Medium enthalten, bei 37°C in einer befeuchteten Atmosphäre, die 5% CO₂ enthält, gezüchtet.
Die Stickstoffmonoxidsynthase wird von Zellen als Reaktion auf Interferon-γ (IFN-γ) und Interleukin-1β (IL-1β) produziert. Das Medium von konfluenten Kulturkolben wird entfernt und durch 25 ml (pro Kolben) frisches Medium, das 250 Einheiten/ml IL-1β und 1000 Einheiten/ml IFN-γ enthält, ersetzt. Nach 17–20 stündiger Kultivierungsdauer werden die Zellen durch Abschaben des Zellrasens von der Kolbenoberfläche in das Kulturmedium geerntet. Die Zellen werden abzentrifugiert (1000 g, 10 Minuten lang) und durch Zugabe einer Lösung, die 50 mM Tris-HCl (pH 7,5 bei 20°C), 10% (v/v) Glycerin, 0,1 % (v/v) Triton-X-100, 0,1 mM Dithiothreitol und einen Proteasehemmercocktail von Leupeptin (2 μg/ml), Sojabohnen-Trypsinhemmer (10 μg/ml), Aprotonin (5 μg/ml) und Phenylmethylsulfonylfluorid (50 μg/ml) enthält, zu dem Zellpellet lysiert.
Für den Assay werden 25 μl Substrat-Cocktail (50 mM Tris-HCl (pH 7,5), 400 μM NADPH, 20 μM Flavin Adenin Dinukleotid, 20 μM Flavin Mononukleotid, 4 μM Tetrahydrobiopterin) zu Näpfchen einer 96-Well-Platte gegeben. Die Prüfverbindungen werden dadurch mit Enzym vorinkubiert, daß man mit 40 μl Zelllysat (Herstellung wie oben) zusammengibt und 1 Stunde bei 37°C inkubiert, wonach zum Starten der Enzymreaktion 10 μl 30 μM L-Arginin und 0,025 μCi L-[³H]-Arginin in 50 mM Tris-HCl zugegeben werden. Es wird 1 Stunde bei 37°C weiterinkubiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von 50μl einer wäßrigen Lösung von 3 mM Nitroarginin und 21 mM EDTA gestoppt.
Das markierte L-Citrullin wird von dem markierten L-Arginin mit Dowex AG-50W getrennt. 120 μl einer 25%igen wäßrigen Aufschlämmung von Dowex 50W wird zu 96-Well-Filterplatten gegeben (Porengröße 0,45 μm). Hierzu werden 120 μl gestoppte Assaymischung gegeben. Es wird eine 75-μl-Probe des Filtrats gezogen und zu Näpfchen von 96-Well-Platten, die festes Szintillationsmaterial enthalten, gegeben. Nachdem die Proben trocknen gelassen wurden, wird das L-Citrullin durch Szintillationszählung quantitativ bestimmt.
Bei einem typischen Versuch beträgt die Basalaktivität 300 dpm pro 75-μl-Probe der Reagenskontrollen und erhöht sich bei Vorhandensein von Enzym auf 3000 dpm.
Die Aktivität der Verbindung wird als IC₅₀ ausgedrückt (diejenige Konzentration an Arzneimittelwirkstoff, die in dem Assay zu einer 50%igen Enzymhemmung führt), und L-NMMA, das eine IC₅₀ von ungefähr 0,4 μM aufweist, wird als Standard für Verifizierung der Vorgehensweise mitgeführt. Die Verbindungen werden in verschiedenen Konzentrationen geprüft, und die IC₅₀-Werte aus den erzielten Hemmwerten berechnet.
Bei der Prüfung wiesen die Verbindungen nach Beispiel 1 bis 16 bei mindestens einem der genannten Screening-Tests IC₅₀-Werte von weniger als 15 μM auf, was eine brauchbare therapeutische Wirksamkeit erwarten läßt.

Claims

Verwendung einer Verbindung der Formel (I),
in der X und Y unabhängig C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, Halogen, CF₃, OCF₃, CN, C=CH, S(O)_mCH₃, S(O)_PCF₃, NO₂ oder NHCHO bedeuten, m und p unabhängig eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, Z H oder Fluor bedeutet, V S(O)_n oder NR³ bedeutet, W Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, bedeutet, wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe Halogen, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, OH, CN, NO₂ oder NR⁴R⁵ ausgewählt sind, substituiert ist und wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppe gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, R¹ und R² unabhängig H, C_1–4-Alkyl oder C_3–6-Cycloalkyl bedeuten, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1–4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, NR⁶R⁷, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist und wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls weiter durch Halogen, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, CF₃, OCF₃, CN oder NO₂ substituiert ist, oder die Gruppe NR¹R² gemeinsam einen 4- bis 8gliedrigen gesättigten Azacyclus bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe O, S oder NR⁸ beinhaltet, wobei der Ring gegebenenfalls durch C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy oder OH substituiert ist und die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1–4-Alkoxy, OH oder NR⁹R¹⁰ substituiert ist, R³ H oder C_1–4-Alkyl bedeutet, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ und R¹⁰ unabhängig H oder C_1–4-Alkyl bedeuten, R⁸ H oder C_1–6-Alkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1–4-Alkoxy, OH, NR¹¹R¹², Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls weiter durch Halogen, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, CF₃, OCF₃, CN oder NO₂ substituiert ist, R¹¹ und R¹² unabhängig H oder C_1–4-Alkyl bedeuten, n eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Enantiomere oder Racemate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten oder Leiden von Menschen, bei denen die Hemmung der Stickstoffmonoxidsynthaseaktivität von Nutzen ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei hauptsächlich die induzierbare Stickstoffmonoxidsynthase gehemmt wird.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Enantiomere oder Racemate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei es sich bei der Krankheit um entzündliche Darmerkrankung handelt.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei es sich bei der Krankheit um rheumatoide Arthritis handelt.
Verwendung nach Anspruch 3, wobei es sich bei der Krankheit um Osteoarthritis handelt.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Enantiomere oder Racemate bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung oder Prophylaxe von Schmerzen.
Verwendung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Enantiomere oder Racemate in Kombination mit einem COX-2-Hemmer bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen.
Verbindung der Formel (Ia)
in der X und Y unabhängig C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, Halogen, CF₃ , OCF₃ , CN, C=CH, S(O)_mCH₃, S(O)_pCF₃, NO₂ oder NHCHO bedeuten, m und p unabhängig eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten, Z H oder Fluor bedeutet, V S(O)_n oder NR³ bedeutet, W Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, bedeutet, wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten, die unabhängig aus der Gruppe Halogen, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, OH, CN, NO₂ oder NR⁴R⁵ ausgewählt sind, substituiert ist und wobei die Alkyl- oder Alkoxygruppe gegebenenfalls weiter durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist, R¹ und R² unabhängig H, C_1–4-Alkyl oder C_3–6-Cycloalkyl bedeuten, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1–4-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, NR⁶R⁷, Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist und wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls weiter durch Halogen, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, CF₃, OCF₃, CN oder NO₂ substituiert ist, oder die Gruppe NR¹R² gemeinsam einen 4- bis 8gliedrigen gesättigten Azacyclus bedeutet, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Gruppe O, S oder NR⁸ beinhaltet, wobei der Ring gegebenenfalls durch C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy oder OH substituiert ist und die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1–4-Alkoxy, OH oder NR⁹R¹⁰ substituiert ist, R³ H oder C_1–4-Alkyl bedeutet, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁹ und R¹⁰ unabhängig H oder C_1–4-Alkyl bedeuten, R⁸ H oder C_1–6-Alkyl bedeutet, wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls durch C_1–4-Alkoxy, OH, NR¹¹R¹², Phenyl oder einen fünf- oder sechsgliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus, der 1 bis 3 Heteroatome enthält, die unabhängig aus der Gruppe O, S und N ausgewählt sind, substituiert ist, wobei das Phenyl oder der aromatische Heterocyclus gegebenenfalls weiter durch Halogen, C_1–4-Alkyl, C_1–4-Alkoxy, CF₃, OCF₃, CN oder NO₂ substituiert ist, R¹¹ und R¹² unabhängig H oder C_1–4-Alkyl bedeuten, n eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Enantiomere oder Racemate, mit der Maßgabe, daß, wenn V S(O)_n bedeutet und R¹ und R² unabhängig H oder Methyl bedeuten und W Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, C_1–4-Alkyl, C_1–3-Alkoxy oder CF₃ bedeutet oder W Thienyl, Halogenthienyl, (C_1–4-Alkyl)-substituiertes Thienyl, Furanyl, Pyridyl oder Thiazolyl bedeutet, mindestens einer der Substituenten X und Y OCF₃, CN, C=CH, S(O)_mCH₃, S(O)_PCF₃, NO₂ oder NHCHO bedeutet.
Verbindung der Formel (Ia) nach Anspruch 9, in der V S oder NH bedeutet.
Verbindung der Formel (Ia) nach Anspruch 9 oder 10, in der X und Y unabhängig Br, Cl, CH₃, CF₃ oder CN bedeuten.
Verbindung der Formel (Ia) nach einem der Ansprüche 9 bis 11, in der die Substituenten R¹ und R² unabhängig H oder CH₃ bedeuten.
Verbindung der Formel (Ia) nach Anspruch 9, bei der es sich um 2-[[3-(Dimethylamino)-1-phenylpropyl]amino]-4-(trifluormethyl)benzonitril; 4-Chlor-2-[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]amino]benzonitril; 4-Chlor-2-{[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]thio}benzonitril; 4-Brom-2-{[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]thio}benzonitril; (1R)-N¹-[2-chlor-5-(trifluormethyl)phenyl]-N³-methyl-1-phenyl-1,3-propandiamin; 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]amino]-4-chlor-5-fluorbenzonitril; 4-Chlor-5-fluor-2-[[(1R)-3-(methylamino)-1-phenylpropyl]amino]benzonitril; N-(5-Chlor-2-nitrophenyl)-1-phenyl-3-(morpholin-1-yl)propanamin; 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]thio]-4-chlorbenzonitril; 2-[[(1R)-3-Amino-1-phenylpropyl]thio]-4-(trifluormethyl)benzonitril; 4-Chlor-2-[methyl[3-(methylamino)-1-phenylpropyl]-amino]benzonitril; γ-[(2,5-Dichlorphenyl)thio]-2-oxazolpropanamin oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Enantiomere oder Racemate handelt.
Verbindung der Formel (Ia) nach einem der Ansprüche 9 bis 13 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Enantiomere oder Racemate als Arzneimittel.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (Ia) nach einem der Ansprüche 9 bis 13 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Enantiomere oder Racemate in Abmischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoff, Streckmittel oder Träger enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (Ia) nach einem der Ansprüche 9 bis 13 oder eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Enantiomere oder Racemate, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der Formel (II),
in der X, Y, V und Z wie in Anspruch 9 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (III),
in der W, R¹ und R² wie in Anspruch 9 definiert sind, umsetzt oder (b) eine Verbindung der Formel (IV),
in der X, Y und Z wie in Anspruch 9 definiert sind und L¹ eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (V),
in der R¹, R² , V und W wie in Anspruch 9 definiert sind, umsetzt oder (c) eine Verbindung der Formel (VI),
in der X, Y, V, W und Z wie in Anspruch 9 definiert sind und L² eine Abgangsgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel (VII), HNR¹R² (VII) in der R¹ und R² wie in Anspruch 9 definiert sind, umsetzt oder (d) eine Verbindung der Formel (II)
in der X, Y, V und Z wie in Anspruch 9 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel (VIII),
in der R¹, R² und W wie in Anspruch 9 definiert sind und L³ eine Abgangsgruppe bedeutet, umsetzt oder (e) eine Verbindung der Formel (IX),
in der X, Y, V, W und Z wie in Anspruch 9 definiert sind und G eine Gruppe bedeutet, die bei Reduktion in eine NR¹R²-Gruppe umgewandelt wird, reduziert, und erforderlichenfalls die erhaltene Verbindung der Formel (Ia) oder ein anderes ihrer Salze in eines ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze umwandelt oder die erhaltene Verbindung der Formel (Ia) in eine weitere Verbindung der Formel (Ia) umwandelt und, falls erwünscht, die erhaltene Verbindung der Formel (Ia) in eines ihrer optischen Isomere umwandelt.