JP2003523995A - フェニルヘテロアルキルアミン誘導体の新規なる使用 - Google Patents

フェニルヘテロアルキルアミン誘導体の新規なる使用

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Abstract

(57)【要約】 一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防のための医薬の製造における、式(I) 【化１】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは本明細書に定義される通り)および薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラセミ体の使用が開示される。式(Ia)のある新規な化合物、および薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラセミ体が、それらの製造方法、それらを含有する組成物および処置におけるそれらの使用とともに開示される。式(I)および(Ia)の化合物は一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤であることから、特に炎症性疾患の処置または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤としての新規フェニルヘテロア
ルキルアミン誘導体の使用に関する。特定の新規なフェニルヘテロアルキルアミ
ン誘導体をそれらの製造方法、それらを含有する組成物、および治療におけるそ
れらの使用とともに開示する。
【０００２】 （発明の背景） 一酸化窒素は哺乳類の細胞において特定の一酸化窒素シンターゼ(ＮＯＳ)の作
用によりＬ−アルギニンから産生される。これらの酵素は、構成ＮＯＳ(ｃＮＯ
Ｓ)と誘導ＮＯＳ(ｉＮＯＳ)の２つの異なる種類に属している。現在のところ、
２種の構成ＮＯＳと１種の誘導ＮＯＳが確認されている。構成ＮＯＳのうち内皮
細胞酵素(ｅｃＮＯＳ)は平滑筋の弛緩ならびに血圧および血流の調節に関与し、
一方、神経酵素(ｎｃＮＯＳ)は神経伝達物質として働き、脳虚血のような種々の
生体機能の調節に関与しているようである。誘導ＮＯＳは炎症性疾患の病因に関
連づけられている。従ってこれらの酵素の調節は多様な疾患の処置にかなりの可
能性をもたらすはずである(J. E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31
, 221 - 230).
【０００３】 一酸化窒素シンターゼ酵素の１以上のイソ型の特異的阻害剤として働く化合物
を同定しようとする試みにおいては相当な努力が費やされてきた。治療における
かかる化合物の使用も広く請求されている。
【０００４】 米国特許４,９０２,７１０は、式
【化１２】 〔式中、Ｒ１はフェニル、置換フェニル、Ｃ５〜７ シクロアルキル、チエニル
、ハロチエニル、(Ｃ１〜４アルキル)−置換−チエニル、フラニル、ピリジルま
たはチアゾリルを表し；Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立してＨまたはメチルであ
り；ｎは０、１または２であり；そしてＲは、他の基の中でもとりわけ、置換フ
ェニルであり得る。該化合物はセロトニンおよびノルエピネフリン取り込みの有
効かつ選択的な阻害剤であり、従って不安、鬱病および肥満症などのヒト疾患の
処置に有用であるとされている。
【０００５】 本発明は米国特許４,９０２,７１０の包括的範囲内にあるいくつかの化合物を
含むフェニルヘテロアルキルアミン誘導体の一群は一酸化窒素シンターゼ酵素の
阻害剤であるという驚くべき発見に関する。
【０００６】 （発明の開示） 本発明によれば、一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または病
状の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)
【化１３】 ｛式中、 ＸおよびＹは独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
Ｆ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ＝ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２ま
たはＮＨＣＨＯを表し； ｍおよびｐは独立して整数０、１または２を表し； ＺはＨまたはフッ素を表し； ＶはＳ(Ｏ)ｎまたはＮＲ３を表し； Ｗはフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香族複素
環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の置換基により置換
されていてもよく；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ
素原子によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキ
ルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族もしくは飽和複素環により置換
されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮもしくはＮＯ２ によりさらに置換されていてもよく； あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、所望によりともに、Ｏ、ＳまたはＮＲ８から選択
されるさらに１個のヘテロ原子を組み込んでいてもよい４〜８員飽和アザ環を表
し；該環は、所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＯＨによ
り置換されていてもよく；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、Ｏ
ＨまたはＮＲ９Ｒ１０により置換されていてもよく； Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１〜４アル
キルを表し； Ｒ８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜
４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独
立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環もし
くは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は
、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣ
Ｆ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； ｎは０、１または２の整数を表す。｝ で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
ラセミ体の使用が提供される。
【０００７】 別の観点において、本発明は、誘導可能なイソ型一酸化窒素シンターゼ酵素活
性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防のための医薬の製造にお
ける、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしく
はラセミ体の使用を提供する。
【０００８】 本発明のより特異的な観点により、炎症性疾患の処置または予防のための医薬
の製造における、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチ
オマーもしくはラセミ体の使用が提供される。
【０００９】 本発明によれば、一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または病
状を処置する、またはそのリスクを軽減する方法も提供され、該方法は式(I)の
化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の治
療上有効量をかかる疾患または病状を患う、またはそのリスクがあるヒトに投与
することを含む。
【００１０】 さらに本発明によれば、誘導可能なイソ型一酸化窒素シンターゼ酵素活性の阻
害が有効である疾患または病状を処置する、またはそのリスクを軽減する方法も
提供し、該方法は治療上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその
塩、エナンチオマーもしくはラセミ体をかかる疾患または病状を患う、またはそ
のリスクがあるヒトに投与することを含む。
【００１１】 さらに特には、炎症性疾患を患う、またはそのリスクがあるヒトにおいてかか
る疾患を処置する、またはそのリスクを軽減する方法も提供され、該方法は治療
上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーも
しくはラセミ体をそのヒトに投与することを含む。
【００１２】 別の観点において、本発明は、一酸化窒素シンターゼ酵素活性の阻害が有効で
ある疾患または病状の処置または予防に使用するための、薬学的に許容されるア
ジュバント、希釈剤または担体と混合した治療上有効量の式(I)の化合物または
薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬製剤を
提供する。
【００１３】 別の好ましい観点において、本発明は、誘導可能なイソ型一酸化窒素シンター
ゼ酵素活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防において使用す
るための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した治療
上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーも
しくはラセミ体を含む医薬製剤を提供する。
【００１４】 別のより特異的な観点において、本発明は、炎症性疾患の処置または予防にに
おいて使用するための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と
混合した治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エ
ナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬製剤を提供する。
【００１５】 また本発明の化合物は、有利には、第２の薬学的に有効な物質と組み合わせて
、特に誘導可能なイソ型シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ−２)の選択的阻害剤と組
み合わせて使用され得る。このように、本発明のさらなる観点において、炎症、
炎症性疾患および炎症関連疾患の処置のためのＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた
、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラ
セミ体の使用が提供される。また、炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患を患う
かまたはそのリスクがあるヒトにおいてかかる疾患または病状を処置する、また
はリスクを軽減する方法が提供され、該方法はそのヒトにＣＯＸ−２阻害剤と組
み合わせた、治療上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、
エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む。
【００１６】 １つの好ましい実施態様において、ＶはＳを表す。別の好ましい実施態様にお
いて、ＶはＮＨを表す。
【００１７】 別の好ましい実施態様において、ＸおよびＹは独立してＢｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、
ＣＦ３またはＣＮを表す。ＸがＢｒ、ＣｌまたはＣＦ３を表すのが特に好ましい
。また、ＹがＣｌまたはＣＮを表すのが特に好ましい。
【００１８】 好ましくは、ＷはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む所望により置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環を表す
。
【００１９】 好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、または所望によりＣ１〜４アルコ
キシもしくはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを表す。
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはメチルを表す。
【００２０】 下記の式(I)の化合物および薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまた
はラセミ体の使用が特に本発明の範囲内に含まれる： ３−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−Ｎ−メチル−ベンゼンプロパンアミン
； ２−[[３−(ジメチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−４−(トリフル
オロメチル)−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−ベン
ゾニトリル； ４−クロロ−２−{[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]チオ}ベンゾニ
トリル； ４−ブロモ−２−{[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]チオ}ベンゾニ
トリル； ３−[(２,５−ジクロロフェニル)スルホニル]−Ｎ−メチルベンゼンプロパンア
ミン； (１Ｒ)−Ｎ１−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ３−メチ
ル−１−フェニル−１,３−プロパンジアミン； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]アミノ]−４−クロロ−５−
フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル
プロピル]アミノ]ベンゾニトリル； Ｎ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−１−フェニル−３−(モルホリン−１
−イル)プロパンアミン； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]チオ]−４−クロロベンゾニ
トリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]チオ]−４−(トリフルオロ
メチル)ベンゾニトリル； γ−[(２,５−ジメチルフェニル)チオ]−Ｎ−メチル−ベンゼンプロパンアミン
； ４−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]
ベンゾニトリル； (γ２Ｒ)−γ−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−２−チアゾールプロパンア
ミン； γ−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−２−オキサゾールプロパンアミン。
【００２１】 特に断りのない限り、本明細書において「Ｃ１〜４アルキル」とは、１〜４個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。かかる基の例としては
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよ
びｔ−ブチルが挙げられる。
【００２２】 「Ｃ１〜６アルキル」も同様に解される。
【００２３】 特に断りのない限り、本明細書において「Ｃ３〜６シクロアルキル」とは、３
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。かかる基の例としては、シ
クロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００２４】 特に断りのない限り、本明細書において「Ｃ１〜４アルコキシ」とは、１〜４
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を示す。かかる基の例とし
ては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシおよびｔ−ブトキ
シが挙げられる。
【００２５】 「１以上のフッ素原子により所望によりさらに置換していてもよいＣ１〜４ア
ルキルまたはＣ１〜４アルコキシ」とは、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２ 、ＣＨ２ＦＣＨ２、ＣＨ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＦ３およびＯＣＨ ２ ＣＦ３が挙げられる。
【００２６】 特に断りのない限り、本明細書において「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素を示す。
【００２７】 Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらに１つのヘテロ原子を所望により組み込ん
でもよい４〜８員の飽和アザ環としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン
、モルホリンおよびペルヒドロアゼピンが挙げられる。
【００２８】 Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または
６員の芳香族複素環の例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、チアゾール
、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾ
ールおよびピリミジンが挙げられる。
【００２９】 Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または
６員の飽和複素環の例としては、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン
およびピペラジンが挙げられる。
【００３０】 一定の式(I)の化合物は新規である。したがって、本発明のさらなる観点によ
り、式(Ia)
【化１４】 ｛式中、 ＸおよびＹは独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
Ｆ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ＝ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２ま
たはＮＨＣＨＯを表し； ｍおよびｐは独立して整数０、１または２を表し； ＺはＨまたはフッ素を表し； ＶはＳ(Ｏ)ｎまたはＮＲ３を表し； Ｗはフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香族複素
環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の置換基により置換
されていてもよく；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ
素原子によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキ
ルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族もしくは飽和複素環により置換
されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮもしくはＮＯ２ によりさらに置換されていてもよく； あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、所望によりともに、Ｏ、ＳまたはＮＲ８から選択
されるさらに１個のヘテロ原子を組み込んでいてもよい４〜８員飽和アザ環を表
し；該環は、所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＯＨによ
り置換されていてもよく；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、Ｏ
ＨまたはＮＲ９Ｒ１０により置換されていてもよく； Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１〜４アル
キルを表し； Ｒ８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜
４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独
立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環もし
くは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は
、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣ
Ｆ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； ｎは０、１または２の整数を表す。｝ (ただし、ＶがＳ(Ｏ)ｎを表し；かつＲ１およびＲ２は独立してＨまたはメチル
を表し；かつＷは、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキ
シまたはＣＦ３により置換されていてもよいフェニルを表わすか；またはＷはチ
エニル、ハロチエニル、(Ｃ１〜４アルキル)−置換チエニル、フラニル、ピリジ
ルもしくはチアゾリルを表す場合に；少なくともＸおよびＹの一方は、ＯＣＦ３ 、ＣＮ、Ｃ＝ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨＣＨＯ
を表す。) で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
ラセミ体提供される。
【００３１】 本発明にしたがって、また、医薬として使用するための式(Ia)の化合物、また
は薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体が提供される。
【００３２】 １つの好ましい実施態様において、式(Ia)中のＶはＳを表す。別の好ましい実
施態様において、式(Ia)中のＶはＮＨを表す。
【００３３】 別の好ましい実施態様において、式(Ia)中のＸおよびＹは独立してＢｒ、Ｃｌ
、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＮを表す。特にＸがＢｒ、ＣlまたはＣＦ３を表すも
のが好ましい。また、ＹがＣlまたはＣＮを表すものも好ましい。
【００３４】 好ましくは、式(Ia)中のＷは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３
個のヘテロ原子を含む所望により置換された５または６員の芳香族複素環を表す
。
【００３５】 好ましくは、式(Ia)中のＲ１およびＲ２は、独立してＨまたは所望によりＣ１
〜４アルコキシまたはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１〜４アルキル
を表す。さらに好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはメチルを表す。
【００３６】 式(Ia)の特異的な化合物には： ２−[[３−(ジメチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−４−(トリフル
オロメチル)−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−ベン
ゾニトリル； ４−クロロ−２−{[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]チオ}ベンゾニ
トリル； ４−ブロモ−２−{[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]チオ}ベンゾニ
トリル； (１Ｒ)−Ｎ１−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ３−メ
チル−１−フェニル−１,３−プロパンジアミン； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]アミノ]−４−クロロ−５−
フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル
プロピル]アミノ]ベンゾニトリル； Ｎ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−１−フェニル−３−(モルホリン−１
−イル)プロパンアミン； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]チオ]−４−クロロベンゾニ
トリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]チオ]−４−(トリフルオロ
メチル)ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]
ベンゾニトリル； γ−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−２−オキサゾールプロパンアミン； 薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラセミ体が含まれる。
【００３７】 本発明にしたがって、式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エ
ナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法であって： (a)式(II)
【化１５】 （式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは式(Ia)で定義された通り） の化合物を式(III)
【化１６】 (式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は式(Ia)で定義された通り) の化合物と反応させること；あるいは (b)式(IV)
【化１７】 (式中、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ia)で定義された通りであり、Ｌ１は脱離基を表す) の化合物を式(V)
【化１８】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、ＶおよびＷは式(Ia)で定義された通り) の化合物と反応させること；あるいは (c)式(VI)
【化１９】 (式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは式(Ia)で定義された通りであり、Ｌ２は脱離
基である) の化合物を式(VII)
【化２０】 (式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ia)で定義された通り) の化合物と反応させること；あるいは (d)式(II)
【化２１】 (式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは式(Ia)で定義された通り) の化合物を式(VIII)
【化２２】 (式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは式(Ia)で定義された通りであり、Ｌ３は脱離基で
ある) の化合物と反応させること；あるいは (e)式(IX)
【化２３】 (式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは式(Ia)で定義された通りであり、Ｇは還元す
るとＮＲ１Ｒ２基へ変換される基である) を反応させること、 および、必要であれば、得られた式(Ia)の化合物またはその他の塩を薬学的に
許容されるその塩へ変換すること；あるいは得られた式(Ia)の化合物を式(Ia)の
さらなる化合物へ変換すること；さらに所望により得られた式(Ia)の化合物をそ
の光学異性体へ変換することを含む方法が提供される。
【００３８】 方法(a)では、反応物(II)と(III)を、例えばMitsunobuの条件を用い、テトラ
ヒドロフランのような好適な不活性溶媒中でカップリングさせる。このように例
えばこれらの反応物は、通常には０℃から溶媒の沸点までの間の好適な温度でホ
スフィン誘導体およびアゾ誘導体で処理される。好適なホスフィン誘導体として
は、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンが挙げられる。好適な
アゾ誘導体としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロ
ピルおよび１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジンが挙げられる。
【００３９】 方法(b)では、この反応は不活性溶媒中で式(V)の求核試薬を式(IV)の求電子試
薬で処理することで行う。好適な脱離基Ｌ１としては、ハライド、特にフッ素が
挙げられる。この反応は通常、水素化ナトリウムのような非求核性塩基の存在下
で行う。好適な有機溶媒としては、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒド
ロフラン、Ｃ１〜４アルコールおよびジメチルスルホキシドのようなものがある
。この反応は通常、０℃から溶媒の沸点までの間の温度で行う。
【００４０】 代わりに、方法(b)において、ＢＩＮＡＰのような好適なホスフィンリガンド
の存在下で酢酸パラジウム(II)のような適当なパラジウム源を用いて反応を行う
。
【００４１】 方法(c)では、このアミノ化反応は、不活性溶媒中で式(VI)の化合物をアミン(
VII)と反応させることで行う。好適な脱離基Ｌ２としては、スルホネート、トリ
フルオロスルホネート、トシレートおよび塩素、臭素またはヨウ素から選択され
るハライドが挙げられる。この求核試薬は塩基の存在下で第一級または第二級ア
ミンであり得る。この塩基は過剰量のアミン求核試薬であってもよいし、反応混
合物に対する添加物であってもよい。可能性のある塩基性添加物としては金属炭
酸塩、特にアルカリ金属炭酸塩、金属酸化物および水酸化物、ならびに第三級ア
ミン塩基がある。好適な有機溶媒としては、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、スルホランおよびＣ１〜４アルコールのようなもの
がある。
【００４２】 方法(d)では、反応は不活性溶媒中で式(II)の求核試薬を式(VIII)の求電子試
薬で処理することで行う。好適な脱離基Ｌ３としては、ハライド、特に塩素また
は臭素が挙げられる。この反応は通常、水素化ナトリウムのような非求核性塩基
の存在下で行う。好適な有機溶媒としては、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テ
トラヒドロフラン、Ｃ１〜４アルコールおよびジメチルスルホキシドのようなも
のがある。この反応は通常、０℃から溶媒の沸点までの間の温度で行う。
【００４３】 方法(e)では、Ｇは好ましくはアジド(Ｎ３)基を表す。そして必要な反応は、
式(IX)の化合物をＳｎ(II)またはトリフェニルホスフィンのような好適な還元剤
で処理することで行えばよい。好ましくは還元剤はトリフェニルホスフィンであ
り、この還元はテトラヒドロフランのような好適な不活性溶媒中で行う。
【００４４】 当業者ならば、上記の方法ではアミン基、水酸基、または他のあり得る反応基
を保護することが望ましい、または必要であることが分かるであろう。好適な保
護基およびかかる基を付加および除去する方法の詳細はGreene and Wutsによる
標準的な教本"Protecting Groups in Organic Synthesis", 第２版(１９９１)を
参照すれば見出せる。ある好ましい実施態様では、アミン基はカルバメート誘導
体として、例えばｔ−ブチルオキシカルバメートとして保護される。従って、Ｒ １ がＨである式(Ia)の化合物は、Ｒ１がカルバメート基、特にｔ−ブチルオキシ
カルバメート基である式(Ia)の対応する化合物からカルバメート保護基を除去す
ることで便宜に製造される。カルバメート基の除去はジオキサン中塩化水素を用
いて便宜に達成される。
【００４５】 本発明は塩の形態、特に酸付加塩の形態の式(Ia)の化合物を含む。好適な塩と
しては、有機酸および無機酸双方で形成されたものが挙げられる。かかる酸付加
塩は通常には薬学的に許容されるものであるが、薬学的に許容されない酸の塩も
対象とする化合物の製造および精製に使用できる。従って、好ましい塩としては
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホ
ン酸から製造されるものが挙げられる。
【００４６】 式(Ia)の化合物の塩は遊離塩基、またはその塩、エナンチオマーもしくはラセ
ミ体を１当量以上の適当な酸と反応させることで形成させればよい。この反応は
塩が不溶の溶媒または媒体中、あるいは塩が可溶の溶媒、例えば、水、ジオキサ
ン、エタノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル、または溶媒混
合物で行えばよく、これらは真空下、または凍結乾燥によって除去できる。また
、この反応は複分解法であってもよいし、あるいはイオン交換樹脂上で行っても
よい。
【００４７】 式(III)、(V)、(VI)、(VIII)および(IX)の一定の新規中間体は本発明の別の観
点を形成する。
【００４８】 式(III)の化合物は式(X)
【化２４】 (式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ia)で定義された通り) の化合物を有機金属誘導体 Ｗ−Ｍ (式中、Ｗは式(Ia)で定義された通りであり、Ｍはリチウムまたはハロゲン化マ
グネシウムのような金属残基を表す。) と反応させることで製造できる。
【００４９】 式(IX)の化合物は： (a)上記で定義される式(II)の化合物を式(XI)
【化２５】 (式中、ＷおよびＧは上記定義の通り) の化合物と反応させるか；あるいは (b)上記で定義される式(IV)の化合物を式(XII)
【化２６】 (式中、Ｖ、ＷおよびＧは上記定義の通り) の化合物と反応させることにより製造できる。
【００５０】 式(II)、(IV)、(VII)、(X)、(XI)および(XII)の化合物は公知であるか、ある
いは公知の方法を用いて製造できる。かかる方法のいくつかは本明細書に含まれ
ている実施例で示されている。当業者ならば他の好適な方法も容易に分かるであ
ろう。
【００５１】 中間化合物はそれ自体用いてもよいし、保護された形態で用いてもよい。保護
基およびそれらを除去する方法の詳細はGreene and Wutsによる標準的な教本"Pr
otecting Groups in Organic Synthesis", 第２版(１９９１)を参照すれば見出
せる。
【００５２】 本発明の化合物およびそれへの中間体はそれらの反応混合物から単離し、必要
であれば標準的な方法でさらに精製してもよい。
【００５３】 式(Ia)の化合物はエナンチオマー形態で存在し得る。よって、全てのエナンチ
オマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に
含まれる。様々な光学異性体は常法、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣを用いて
化合物のラセミ混合物を分割することで単離できる。
【００５４】 また、中間化合物もエナンチオマー形態で存在することがあり、精製エナンチ
オマー、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物として使用してもよい。
【００５５】 式(Ia)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよび
ラセミ体は動物において薬理作用を持つことから有用である。特に式(I)および(
Ia)の化合物は一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤として有効である。より詳し
くは、それらは一酸化窒素シンターゼ酵素の誘導可能なイソ型の阻害剤であり、
それ自体、処置に、例えば抗炎症薬として有用であると推測される。またそれら
は一酸化窒素シンターゼ酵素の神経イソ型の阻害剤としての有用性を持ち得る。
【００５６】 式(I)および(Ia)の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナン
チオマーおよびラセミ体は、一酸化窒素シンターゼの合成または過剰合成が寄与
するところとなる疾患または病状の処置または予防に用いるべく指示される。特
にこれらの化合物はヒトを含む動物における炎症性病状の処置に用いるべく指示
される。
【００５７】 特に挙げられる病状としては、 骨関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、およびその
他の関節炎、炎症関節； 湿疹、乾癬、皮膚炎、または日焼けなどその他の炎症性皮膚病状； ブドウ膜炎、緑内障および、結膜炎などをはじめとする炎症性眼疾患； 炎症が関連する肺疾患、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、ハト愛
好者疾患、農夫肺、急性呼吸障害症候群； 菌血症、内毒素血症(敗血性ショック)、アフタ潰瘍、歯肉炎、疼痛、髄膜炎、
および膵炎； 炎症性腸疾患、クローン病、萎縮性胃炎、バリアロフォーム胃炎(gastritis v
arialoforme)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、消化性潰瘍、過敏
性腸症候群、逆流性食道炎、例えばヘリコバクター・ピロリ感染による、または
非ステロイド系抗炎症薬処置による胃腸管障害をはじめとする胃腸管病状； およびその他の炎症関連病状 である。
【００５８】 これらの化合物はまた、一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤としてのそれらの
薬理活性により、急性疼痛、持続性炎症性疼痛、または神経痛、または中枢に由
来する疼痛の処置および軽減にも有用である。
【００５９】 発明者らは特に炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、骨関節炎、慢性閉塞性肺疾
患および疼痛の病状に注目している。
【００６０】 式(I)および(Ia)の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチ
オマーおよびラセミ体はまた、上記のものの他の疾患または病状の処置または予
防にも有用であり得る。例えばこれらの化合物はアテローム性動脈硬化症、嚢胞
性繊維症、敗血性および／または毒性ショック関連の低血圧症の処置に、臓器移
植療法における短期免疫抑制に対するアジュバントとして免疫系機能不全の処置
に、糖尿病の発症の抑制に、糖尿病における膵臓機能の維持に、糖尿病関連の血
管性合併症の処置に、また、サイトカイン、例えばＴＮＦまたはインターロイキ
ンによる併用療法に有用であり得る。
【００６１】 また、式(I)および(Ia)の化合物は、例えば虚血、低酸素症、低血糖症、癲癇
などの疾患における、また、外傷(脊髄および頭部損傷など)、高圧酸素痙攣およ
び毒性における心停止および卒中、神経変性および／または神経壊死をはじめと
する神経変性疾患の症例における低酸素症、痴呆、例えば初老期痴呆、アルツハ
イマー病およびエイズ関連痴呆、シドナム舞踏病、パーキンソン病、トゥーレッ
ト症候群、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、コルサコ
フ病、脳血管障害に関連する虚弱、睡眠障害、精神分裂病、自閉症、季節的情動
障害、時差ボケ、ならびに敗血性ショックの処置にも有用であり得る。また、式
(I)および(Ia)の化合物は薬物常用癖またはオピエートおよびジアゼピン耐性な
どの耐性の予防および逆転、偏頭痛およびその他の血管性頭痛、神経炎症の処置
、胃腸運動障害、癌の処置、および陣痛の誘導にも活性を示すと思われる。
【００６２】 発明者らは特に卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、精
神分裂病、偏頭痛、癌および敗血性ショックの病状に注目している。
【００６３】 予防とは、対象とする疾患または病状を過去に発現した、あるいはまた、対象
とする疾患または病状のリスクが高いと考えられるヒトの処置に特に関するもの
と考えられる。特定の疾患または病状を発症するリスクのあるヒトとは一般に、
その疾患または病状の家族歴を有するもの、または遺伝子試験もしくはスクリー
ニングによりその疾患または病状を特に発症しやすいことが確認されたヒトが含
まれる。
【００６４】 上記の処置適応症については、投与される用量は用いる化合物、投与様式およ
び望まれる処置によって異なるのはもちろんである。しかしながら、１ｍｇから
２０００ｍｇ／日の間の固形投与形で化合物を投与したときに満足のいく結果が
得られる。
【００６５】 式(Ia)の化合物、およびその薬学的に許容される誘導体はそれら自体で用いて
もよいし、あるいはその化合物または誘導体が薬学的に許容されるアジュバント
、希釈剤または担体と混合された状態にある適当な医薬組成物の形態で用いても
よい。投与は、限定されるものではないが、腸内(経口、舌下または直腸を含む)
、経鼻、静脈内、局所またはその他の非経口経路によればよい。好適な医薬製剤
の選択および製造のための常法は、例えば"Pharmaceuticals - The Science of
Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載さ
れている。医薬組成物は好ましくは８０％未満、より好ましくは５０％未満の式
(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセ
ミ体を含む。
【００６６】 また、成分を混合することからなる、かかる医薬組成物の製造方法も提供され
る。
【００６７】 式(I)および(Ia)の化合物、およびその薬学的に許容される誘導体はまた、有
利には、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて使用される。特に好ましいＣＯＸ−２
阻害剤はセレコキシブ(Celecoxib)およびＭＫ−９６６である。ＮＯＳ阻害剤お
よびＣＯＸ−２阻害剤は単一の投与単位で投与する同じ医薬組成物内に一緒に処
方してもよいし、あるいは各成分を個々に処方して個々の投与形を同時または逐
次投与してもよい。
【００６８】
【実施例】
以下、限定されるものではないが、実施例により本発明を説明する。
【００６９】 実施例１ ３−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−Ｎ−メチル−ベンゼンプロパンアミン
フマル酸塩 ２,５−ジクロロベンゼンチオール(３９４ｍｇ、２.２ｍｍｏｌ)および３−ク
ロロ−Ｎ−メチル−ベンゼンプロパンアミン 塩酸塩(４４０ｍｇ、２.０ｍｍｏ
ｌ)を乾燥エタノール(３２ｍｌ)中のナトリウムエトキシド[ナトリウム(１４０
ｍｇ、６.０ｍｍｏｌ)から調製した]のエタノール性溶液に連続的に加え、混合
液を撹拌しながら１.５時間加熱還流した。反応混合液を冷却し、蒸発させ、そ
して残渣を水および酢酸エチルで分離した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出液として１０％メ
タノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーカラムにかけ
て溶出すると、遊離塩基として３２０ｍｇの生成物を得た。この油状物質を乾燥
エタノール(１０ｍｌ)に溶解させ、フマル酸(１１４ｍｇ)で処理した。混合液を
撹拌しながら０.５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、残渣の固体をアセトニ
トリルで磨砕すると、クリーム色の固体として４１０ｍｇ(４６％)の標題の化合
物を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３２６ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.45 (4H, m), 7.35 (2H, t), 7.25 (2H, m), 6.45 (
2H, s), 4.82 (1H, t), 2.78 (1H, m), 2.65 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.22 (2H
, m).
【００７０】 実施例２ ２−[[３−(ジメチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−４−(トリフル
オロメチル)−ベンゾニトリル ｎ−ブタノール(０.５ｍｌ)中の２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベ
ンゾニトリル(０.１５ｍｌ、１.１ｍｍｏｌ)およびＮ３,Ｎ３−ジメチル−１−
フェニル−１,３−プロパンジアミン(４２０ｍｇ、２.４ｍｍｏｌ)を撹拌し、２
０時間加熱還流した。粗反応混合液をシリカのカラムにアプライし、生成物を５
０％イソヘキサン−ジエチルエーテルで溶出した。標題の化合物を淡黄色の固体
として単離した(３３０ｍｇ、８６％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３４８ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.94 (1H, d), 7.4-7.16 (6H, m), 6.67 (1H, dd), 6.3
9 (1H, s), 4.59 (1H, q), 2.46-2.38 (1H, m), 2.31-2.24 (7H, m), 2.14-2.07
(1H, m), 1.8-1.73 (1H, m).
【００７１】 実施例３ ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−ベン
ゾニトリル a) ４−クロロ−２−[(３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル)アミノ]−ベン
ゾニトリル ３−アミノ−３−フェニル−１−プロパノール(１ｇ、６.６ｍｍｏｌ)、４−
クロロ−２−フルオロベンゾニトリル(１ｇ、６.４ｍｍｏｌ)およびＮ,Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミン(１.２ｍｌ、６.９ｍｍｏｌ)の混合液を撹拌し、１４０
℃で５時間加熱した。粗反応混合液を冷却し、シリカゲル(エーテル／イソヘキ
サン １：４)で精製した。生成物を無色の固体として単離した(１.１ｇ、５８％
)。 m.p. ８８ − ９０℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２８７ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.5-7.2 (6H, m), 7.05 (1H, d), 6.63 (1H, dd), 6.
51 (1H, d), 4.9 (1H, t), 4.73 (1H, q), 3.49 (2H, q), 2.1-1.88 (2H, m).
【００７２】 b) ４−クロロ−２−[(３−ヨード−１−フェニルプロピル)アミノ]−ベンゾニ
トリル トリフェニルホスフィン(１.８３ｇ、６.９８ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(３０ｍｌ)溶液に０℃にて窒素雰囲気下で、ジエチル アゾジカルボキシレ
ート(１.２ｇ、６.９ｍｍｏｌ)を滴下した。２０分後、ヨウ化リチウムおよび４
−クロロ−２−[(３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル)アミノ]−ベンゾニト
リル(０.８ｇ、２.７９ｍｍｏｌ)を混合液に加え、撹拌を５時間継続した。次い
で混合液を蒸発乾固させ、残渣をシリカ(エーテル／イソヘキサン １：４)で精
製した。標題の化合物を無色の固体として単離した(０.３５ｇ、３２％)。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.41-7.28 (6H, m), 6.65 (1H, d), 6.5 (1H, d), 4.94
(1H, br d), 4.6 (1H, q), 3.28-3.23 (1H, m), 3.1-3.04 (1H, m), 2.43-2.26
(2H, m).
【００７３】 c) ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−ベ
ンゾニトリル メチルアミン(３ｍｌ)のメタノール(２０ｍｌ)溶液に、４−クロロ−２−[(３
−ヨード−１−フェニルプロピル)アミノ]−ベンゾニトリル(０.３５ｇ、０.８
８ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を環境温度で２０時間撹拌し、次いで蒸発乾固さ
せた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー(７Ｎ メタノール性アンモニア／
ジクロロメタン、１：９)で精製すると、薄ピンク色の固体として標題の化合物
を得た(１６９ｍｇ、６４％)。 m.p. １１９ − １２０℃. ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３００／３０２ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.22 (1H, d), 7.37-7.24 (6H, m), 6.52 (1H, dd), 6.
27 (1H, d), 4.58 (1H, q), 2.8-2.66 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.14-2.05 (1H,
m), 1.89-1.8 (1H, m).
【００７４】 実施例４ ４−クロロ−２−{[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]チオ}ベンゾニ
トリル 塩酸塩 a) [３−(アセチルチオ)−３−フェニルプロピル]メチルカルバミン酸、１,１−
ジメチルエチルエステル トリフェニルホスフィン(１.１３ｇ、４.３２ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(１２ｍｌ)撹拌溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(０.８８
ｍｌ、４.３２ｍｍｏｌ)を０℃にて窒素で撹拌しながら滴下した。０.５時間後
、(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)カルバミン酸 １,１−ジメチルエチ
ルエステル(０.５７２ｇ、２.１６ｍｍｏｌ)およびチオ酢酸(０.３１ｍｌ、４.
３４ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)溶液を０℃でゆっくりと加
えた。混合液をこの温度で１時間撹拌し、次いで室温で一夜撹拌した。混合液を
蒸発させ、溶出液としてエーテル／イソヘキサン(１：９)を用いるフラッシュク
ロマトグラフィーカラムで溶出すると、クリーム色の固体として生成物を得た(
４２０ｍｇ、６０％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２２４ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【００７５】 b) ４−クロロ−２−{[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]チオ]ベン
ゾニトリル 塩酸塩 エタノール(２０ｍｌ)中の[３−(アセチルチオ)−３−フェニルプロピル]メチ
ルカルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル(３００ｍｇ、０.９２８ｍｍｏ
ｌ)を水(５ｍｌ)中の水酸化ナトリウム、次いで４−クロロ−２−フルオロベン
ゾニトリル(１４４ｍｇ、０.９２８ｍｍｏｌ)で処理し、混合液を室温にて窒素
下で一夜撹拌した。反応混合液を０.５時間加熱還流させ、冷却し、水に注ぎ、
酢酸エチルで抽出し、これを食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を蒸発させ、残渣を溶出液としてエーテル／イソヘキサン(３：７)を用いるフ
ラッシュクロマトグラフィーカラムで溶出すると、無色の油状物質として１６０
ｍｇのカルバメート保護された生成物を得た。この物質をジオキサン(６ｍｌ)中
の４Ｍ 塩化水素を用いて１.５時間撹拌し、蒸発させ、エーテルで磨砕すると、
無色の固体として標題の化合物を得た(１２２ｍｇ、３７％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１７ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.76 (2H, brs), 7.83 (1H, d), 7.71 (1H, d), 7.48
(1H, d of d), 7.43-7.26 (5H, m), 4.96 (1H, t), 2.94 (1H, br m), 2.75 (1
H, br m), 2.50 (3H, s), 2.28 (2H, m).
【００７６】 実施例５ ４−ブロモ−２−{[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]チオ}ベンゾニ
トリル シュウ酸塩 実施例５の方法により、[３−(アセチルチオ)−３−フェニルプロピル]メチル
カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステルおよび４−ブロモ−２−フルオロ
ベンゾニトリルを用いて製造すると、標題の化合物を得、これをシュウ酸塩とし
て単離した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３６３ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.77 (1H, d), 7.73 (1H, s), 7.62 (1H, d of d), 7
.41-7.26 (6H, m), 4.87 (1H, t), 2.97 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.53 (3H, s)
, 2.27 (2H, m).
【００７７】 実施例６ ３−[(２,５−ジクロロフェニル)スルホニル]−Ｎ−メチルベンゼンプロパンア
ミン トリフルオロ酢酸塩 実施例１由来の生成物(９０ｍｇ、０.２０３ｍｍｏｌ)をメタノール／水(１ｍ
ｌ)の１：１混合液中の懸濁液として窒素下で室温にて撹拌した。次いで、Ｏｘ
ｏｎｅ(登録商標)(３７５ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ)を加え、反応混合液を４.５時
間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出し、
これを無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣに
より精製し、純粋なフラクションを凍結乾燥すると、トリフルオロ酢酸塩として
所望の生成物を得た(８ｍｇ、８％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３５８ ([Ｍ＋Ｈ]＋). 1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.78 (2H, m), 7.54 (1H, m), 7.36-7.26 (5H, m), 4
.98 (1H, d of d), 3.30 (3H, s), 2.97 (1H, m), 2.64 (1H, m), 2.52 (2H, m)
.
【００７８】 実施例７ (１Ｒ)−Ｎ１−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ３−メチ
ル−１−フェニル−１,３−プロパンジアミン シュウ酸塩 a)Ｎ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−α−[２−[[(１,１
−ジメチルエチル) ジメチルシリル]オキシ]エチル]−(α１Ｒ)−ベンゼンメタ
ンアミン ２,２'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−１,１'−ビナフチル(ＢＩＮＡＰ)(３
２.３ｍｇ、０.０５２ｍｍｏｌ)および酢酸パラジウム(II)(２３.３ｍｇ、０.１
０４ｍｍｏｌ)を室温にてトルエン(５ｍｌ)中で１０分間撹拌した。２−ブロモ
−１−クロロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゼン(２７０ｍｇ、１.２５ｍｍｏ
ｌ)を加え、得られた混合液をさらに１０分間撹拌した。(α１Ｒ)−α−{２−[[
(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]エチル}ベンゼンメタンアミン
(３３０ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ)を加え、さらに１０分後、ナトリウム ｔｅｒｔ
−ブトキシド(１４０ｍｇ、１.４５ｍｍｏｌ)を加え、反応混合液を１２０℃で
一夜加熱した。反応液を冷却し、エーテルで希釈し、セライトろ過し、ろ液を蒸
発させると、４００ｍｇの粗生成物を得、これを次のステップにおいて直接使用
した。
【００７９】 b) (γ１Ｒ)−γ−{[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}
ベンゼンプロパノール 実施例７(a)由来の粗生成物(４００ｍｇ)をテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中
に溶解させ、フッ化テトラブチルアンモニウム(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液
；１.８７ｍｌ)を室温で加えた。混合液を５時間撹拌し、蒸発させ、残渣を酢酸
エチルおよび水で分離した。水層を分離し、さらに酢酸エチル(２ｘ)で抽出し、
抽出液を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出
液として１０％メタノール／ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフ
ィーカラムで溶出すると、無色の油状物質として生成物を得た(１４８ｍｇ)。1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.48 (1H, d), 7.35 (4H, m), 7.22 (1H, t), 6.83 (
1H, d), 6.65 (1H, s), 6.51 (1H, d), 4.88 (1H, m), 4.70 (1H, m), 3.52 (2H
, m), 2.00 (2H, m).
【００８０】 c) (１Ｒ)−Ｎ１−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ３−
メチル−１−フェニル−１,３− プロパンジアミン シュウ酸塩 実施例７(b)の生成物(１４８ｍｇ、０.４４９ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホ
スフィン(１４１ｍｇ、０.５３９ｍｍｏｌ)を乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍｌ
)中で０℃にて一緒に撹拌した。Ｎ−ヨードスクシンイミド(１２１ｍｇ、０.５
３９ｍｍｏｌ)を加え、反応混合液を一夜室温で加温した。さらにトリフェニル
ホスフィン(２８２ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ)およびＮ−ヨードスクシンイミド(２
４２ｍｇ、１.０８ｍｍｏｌ)で処理し、さらに２４時間撹拌し、反応混合液を水
性メチルアミン(４０％、１.０ｍｌ)で処理し、室温で５時間撹拌した。反応混
合液を蒸発させ、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、単離した生成物をシュウ酸塩に
変換すると、無色の固体を得た(３７.２ｍｇ、１６％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３４３ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.47 (1H, d), 7.43 (2H, d), 7.35 (2H, t), 7.24 (
1H, t), 6.87 (1H, d), 6.78 (1H, s), 6.28 (1H, d), 4.74 (1H, q), 2.96 (2H
, m), 2.57 (3H, s), 2.36 (1H, m), 2.05 (1H, m).
【００８１】 実施例８ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]アミノ]−４−クロロ−５−
フルオロベンゾニトリル a) ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−ヒドロキシ−１−フェニル
プロピル]アミノ]ベンゾニトリル ４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゾニトリル(１.０ｇ、５.７６ｍｍｏｌ)
および(γ１Ｒ)−γ−アミノベンゼンプロパノール(８７０ｍｇ、５.７６ｍｍｏ
ｌ)をＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(７４０ｍｇ、５.７６ｍｍｏｌ)中で
１４０℃にて３０時間加熱した。反応混合液を酢酸エチルおよび水で分離し、有
機層を分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、抽出液を合わせ、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出液として１０％酢酸エチル
／イソヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、標題
の生成物を得た(２６０ｍｇ、１５％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ ve m／z ３０５ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.33 (5H, m), 7.15 (1H, d), 6.43 (1H, d), 5.98 (1H
, d), 4.61 (1H, d), 3.79 (2H, m), 2.11 (2H, m).
【００８２】 b) ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−ヨード−１−フェニルプロ
ピル]アミノ]ベンゾニトリル 乾燥テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)中の実施例８(a)の生成物(２６０ｍｇ、０
.８６ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(２７０ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ)
を０℃に冷却し、Ｎ−ヨードスクシンイミド(２３０ｍｇ、１.０３ｍｍｏｌ)で
処理した。反応混合液を室温で一夜撹拌し、次の操作のために分割した。
【００８３】 c) ２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−フェニルプロピル]アミノ]−４−クロロ−
５−フルオロベンゾニトリル 実施例８(b)由来の粗溶液の半分を乾燥ジメチルスルホキシド(５ｍｌ)中のア
ジ化ナトリウム(５９ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ)で処理し、室温で２時間撹拌した。
反応混合液を酢酸エチルおよび水で分離し、有機層を分離した。水層をさらに酢
酸エチル(２回)で抽出し、抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を次のステップのために使用した。
【００８４】 d) ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]アミノ]−４−クロロ−
５−フルオロベンゾニトリル 塩酸塩 実施例８(c)由来の粗アジド(１０８ｍｇ)を無水メタノール(１０ｍｌ)中に溶
解させ、無水塩化第一スズ(１８６ｍｇ)を加え、反応液を１時間撹拌した。反応
混合液をセライトろ過し、ろ液を蒸発乾固させた。残渣を、溶出液として最初に
メタノールおよび次いで水性アンモニアを用いるＳＣＸイオン交換カラムにかけ
ると油状物質を得、これを塩酸塩に変換すると、黄色の固体を得た(６０ｍｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３０４ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.92 (3H, br s), 7.73 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.3
7 (2H, t), 7.27 (1H, t), 6.80 (2H, m), 4.74 (1H, q), 2.81 (2H, m), 2.14
(2H, m).
【００８５】 実施例９ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル
プロピル]アミノ]ベンゾニトリル 塩酸塩 実施例８(b)由来の粗溶液の半分を４０％水性メチルアミン(０.０６ｍｌ)で処
理し、反応混合液を室温で一夜撹拌した。混合液を濃縮し、残渣を最初にメタノ
ール次いで水性アンモニアで溶出するＳＣＸイオン交換カラムにかけると油状物
質を得、これを塩酸塩に変換すると、無色の泡状物質を得た(２６ｍｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１８ ([Ｍ＋Ｈ]＋). 1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.71 (1H, s), 7.73 (1H, d), 7.47(2H, d), 7.37 (2
H, t), 7.27 (1H, t), 6.81 (2H, m), 4.76 (1H, m), 2.92 (2H, m), 2.55 (3H,
s), 2.32 (1H, m), 2.05 (1H, m).
【００８６】 実施例１０ Ｎ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−１−フェニル−３−(モルホリン−１
−イル)プロパンアミン フマル酸塩 アセトニトリル(５０ｍｌ)中の４−クロロ−２−フルオロニトロベンゼン(９
００ｍｇ、５.１３ｍｍｏｌ)および１−フェニル−３−(モルホリン−１−イル)
プロパンアミン(１.１３ｇ、５.１３ｍｍｏｌ)の混合液を、２時間加熱還流した
。次いで、冷却した反応混合液を２Ｎ塩酸(２００ｍｌ)でクエンチし、生成物を
ジエチルエーテル(２ｘ１００ｍｌ)中に抽出した。水相を回収し、固体の炭酸カ
リウムでｐＨ１４まで塩基性化し、酢酸エチル(２ｘ１５０ｍｌ)で抽出した。合
わせた抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、油状物質となるまで濃縮し
た。粗生成物を溶出液として酢酸エチルを用いるシリカゲルで精製すると、油状
物質を得た(１ｇ、５２％)。このアミンをエタノール(１０ｍｌ)中のフマル酸(
１当量)の添加によりフマル酸塩に変換し、生成物をろ過により回収した。エタ
ノールで再結晶後、黄色の固体を得た(３８０ｍｇ、１８％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３７６ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.89 (1H, d), 8.09 (1H, d), 7.43-7.25 (5H, m), 6
.84 (1H, d), 6.68 (1H, dd), 6.62 (2H, s), 4.96 (1H, dd), 3.69-3.63 (4H,
m), 2.5-2.3 (6H, m), 2.15-1.97 (2H, m).
【００８７】 実施例１１ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]チオ]−４−クロロベンゾニ
トリル フマル酸塩 a) α−(２−アジドエチル)−(α１Ｓ)− ベンゼンメタノール 含水ＤＭＳＯ(１５ｍｌ＋水０.５ｍｌ)中の(α１Ｓ)−α−(２−クロロエチル
)ベンゼンメタノール(１.６８ｇ、９.８５ｍｍｏｌ)およびアジ化ナトリウム(９
６０ｍｇ、１.５当量)を撹拌し、５０℃で１７時間加熱した。反応混合液を水(
３００ｍｌ)で希釈し、生成物をジエチルエーテル(２ｘ２００ｍｌ)中に抽出し
た。合わせた抽出液を乾燥し(硫酸マグネシウム)、油状物質となるまで濃縮した
。１０％アセトン／イソヘキサンで溶出したシリカゲルで精製すると、無色の油
状物質としてアジドを得た(１.６ｇ、９２％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.41-7.27 (5H, m), 4.88-4.82 (1H, m), 3.55-3.35 (2
H, m), 2.11-1.89 (3H, m).
【００８８】 b) α−(２−アジドエチル)− (α１Ｒ)− ベンゼンメタンチオール トリス(４−クロロフェニル)ホスフィン(７.８２ｇ、２１.４ｍｍｏｌ)の乾燥
テトラヒドロフラン溶液に、ジエチル アゾジカルボキシレート(４ｍｌ、１.２
当量)を加え、混合液を環境温度で１５分間撹拌した。実施例１１(a)の生成物(
３.８ｇ、２１.４ｍｍｏｌ)、次いでチオ安息香酸(２.９６ｇ、１当量)を混合物
に加えた。得られたオレンジ色の溶液を一夜撹拌した。次いで、混合液をメタノ
ール中のナトリウムメトキシド(１０ｍｌ、２５重量％、４６ｍｍｏｌ)で処理し
た。１０分後、混合液を水(１００ｍｌ)に注ぎ、４Ｍ塩酸の添加により酸性とし
た。生成物を酢酸エチル(２００ｍｌ)中に抽出し、抽出液を乾燥し(硫酸マグネ
シウム)、暗緑色の油状物質となるまで濃縮した。イソヘキサン中１％酢酸エチ
ルで溶出したシリカゲルで精製すると、オレンジ色の油状物質としてチオールを
得た(１.４ｇ、３４％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.4-7.2 (5H, m), 4.12 (1H, q), 3.44-3.22 (2H, m),
2.24-2.1 (2H, m), 1.96 (1H, d).
【００８９】 c) ２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−フェニルプロピル]チオ]−４−クロロベン
ゾニトリル 実施例１１(b)の生成物(６２０ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ)および４−クロロ−２−
フルオロベンゾニトリル(５００ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフラ
ン(２０ｍｌ)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(１３０ｍｇ、鉱物油中６０％分
散、３.２ｍｍｏｌ)を加えた。混合液を環境温度で２時間撹拌し、次いで、水(
１５０ｍｌ)で希釈した。生成物をジエチルエーテル(１００ｍｌ)中に抽出し、
抽出液を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮した。粗生成物を２０％ジエチルエー
テル／イソヘキサンで溶出したシリカゲルで精製すると、無色の固体として標題
の化合物を得た(５００ｍｇ、４８％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.7-7.2 (8H, m), 4.52 (1H, dd), 3.53-3.24 (2H, m),
2.32-2.2 (2H, m).
【００９０】 d) ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]チオ]−４−クロロベン
ゾニトリル フマル酸塩 テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)中の実施例１１(c)のアジド(５００ｍｇ、１.
５３ｍｍｏｌ)をトリフェニルホスフィン(６００ｍｇ、２.３ｍｍｏｌ)および水
(０.３ｍｌ)で処理した。次いで、混合液を撹拌し、１.５時間加熱還流した。冷
却した溶液を蒸発乾固させ、残渣をメタノール／ジクロロメタン中１０％７Ｎア
ンモニアで溶出したシリカゲルで精製した。このアミンを無色の油状物質として
単離し、エタノール中の１当量のフマル酸でフマル酸塩に変換すると、無色の固
体を得た(４９０ｍｇ、５１％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３０３ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.82-7.25 (8H, m), 6.42 (〜1.3H, s), 4.95 (1H, t
), 2.83-2.63 (2H, m), 2.25-2.18 (2H, m).
【００９１】 実施例１２ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]チオ]−４−(トリフルオロ
メチル)ベンゾニトリル フマル酸塩 標題の化合物を、２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを
用いる以外は実施例１１と同じ方法で製造し、フマル酸塩として単離した(６０
０ｍｇ、６３％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３３７ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.01 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.4-7.
22 (5H, m), 6.41 (〜1.3H, s), 5.02 (1H, t), 2.85-2.67 (2H, m), 2.27-2.21
(2H, m).
【００９２】 実施例１３ γ−[(２,５−ジメチルフェニル)チオ]−Ｎ−メチル−ベンゼンプロパンアミン
塩酸塩 ナトリウムエトキシドの存在下でメタノール中の２,５−ジメチルベンゼンチ
オールおよびジイソプロピルエチルアミン(８.５当量)を用いる以外は、実施例
１に記載された方法により製造した。このアミンをジエチルエーテル中の塩化水
素で処理することにより塩酸塩として単離した。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２８６ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.87 (2H, br s), 7.35-6.94 (8H, m)、4.49 (1H, t),
2.96-2.86 (1H, m), 2.72-2.66 (1H, m), 2.48 (3H, s), 2.29-2.17 (8H, m).
【００９３】 実施例１４ ４−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]
ベンゾニトリル シュウ酸塩 a) ４−クロロ−２−[(３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル)アミノ]ベンゾ
ニトリル ジイソプロピルエチルアミン(１.２ｍｌ、６.９ｍｍｏｌ)中の３−アミノ−３
−フェニルプロパノール(１ｇ、６.６ｍｍｏｌ)および４−クロロ−２−フルオ
ロベンゾニトリル(１ｇ、６.４ｍｍｏｌ)を１４０℃で５時間加熱した。粗反応
混合液を室温まで冷却し、シリカのカラムにアプライした。標題の化合物を２０
％ジエチルエーテル／イソヘキサンでの溶出により無色の固体として単離した(
１.１ｇ、５８％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２８７ ([Ｍ＋Ｈ]＋).
【００９４】 b) ４−クロロ−２−[[３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシリル]オキシ]
−１−フェニルプロピル]アミノ]ベンゾニトリル ４−クロロ−２−[(３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル)アミノ]ベンゾニ
トリル(２.３ｇ、８ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフラン(５０ｍｌ)溶液をｔｅ
ｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド(２.４１ｇ、２ eq.)およびイミダゾー
ル(１.０９ｇ、２ eq.)で処理し、室温で１時間撹拌した。反応混合液を水(２０
０ｍｌ)で希釈し、生成物をジエチルエーテル(２００ｍｌ)中に抽出した。有機
抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、油状物質となるまで濃縮した。粗生成物を
イソヘキサン／ジエチルエーテル(２：１)で溶出したシリカゲルで精製すると、
無色の油状物質として標題の化合物を得た(２.３ｇ、７２％)。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.35-7.15 (6H, m), 6.52 (1H, d), 6.41 (1H, s), 5.4
2 (1H, d), 4.58 (1H, q), 3.7-3.5 (2H, m), 2.0 (2H, m), 0.83 (9H, s), 0.0
(6H, s).
【００９５】 c) ４−クロロ−２−[(３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル)メチルアミノ]
ベンゾニトリル 水素化ナトリウム(６０％分散、２７０ｍｇ、６.７５ｍｍｏｌ)の乾燥テトラ
ヒドロフラン(２０ｍｌ)の撹拌懸濁液に、窒素下で０℃にて、テトラヒドロフラ
ン(１０ｍｌ)中の４−クロロ−２−[[３−[[(１,１−ジメチルエチル)ジメチル
シリル]オキシ]−１−フェニルプロピル]アミノ]ベンゾニトリル(２.３ｇ、５.
７４ｍｍｏｌ)を加えた。得られた黄色の懸濁液を室温で２時間撹拌し、ついで
ヨウ化メチル(３.６ｍｌ、５７.４ｍｍｏｌ)で処理した。得られた混合液を１０
時間加熱還流し、ついで酢酸(１０ｍｌ)および水(２ｍｌ)で処理した。加熱およ
び撹拌を一夜継続した。混合液を真空下で濃縮し、残渣を水(５０ｍｌ)および酢
酸エチル(１００ｍｌ)で分離した。有機抽出液を回収し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。抽出液の濃縮後、溶出液として８０％イソヘキサン／ジエチルエーテル
を用いるシリカゲルで精製した。標題の化合物を無色の油状物質として単離した
(１ｇ、５８％)。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.51-6.76 (8H, m), 5.13 (1H, t), 3.8-3.72 (2H, m),
2.69 (3H, s), 2.39-2.33 (2H, m).
【００９６】 d) ４−クロロ−２−[(３−クロロ−１−フェニルプロピル)メチルアミノ]ベン
ゾニトリル ４−クロロ−２−[(３−ヒドロキシ−１−フェニルプロピル)メチルアミノ]ベ
ンゾニトリル(１ｇ、３.３ｍｍｏｌ)を塩化チオニル(１０ｍｌ)中に溶解させた
。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(０.１ｍｌ、０.５７ｍｍｏｌ)を加え
、混合液を室温で１５分間撹拌し、次いで真空下で蒸発乾固させた。粗生成物を
シリカゲルで精製する(２０％ジエチルエーテル／イソヘキサンにて溶出)と、無
色の油状物質としてクロライドを得た(３３０ｍｇ、３１％)。 ＧＣ／ＭＳ m／z ３１８／２０／２２ ([Ｍ]＋).
【００９７】 e) ４−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミ
ノ]ベンゾニトリル シュウ酸塩 ４−クロロ−２−[(３−クロロ−１−フェニルプロピル)メチルアミノ]ベンゾ
ニトリル(３００ｍｇ、０.９４ｍｍｏｌ)をメタノール(７ｍｌ)中メチルアミン
飽和溶液中に溶解させ、混合液を圧力容器中で１４０℃にて２４時間加熱した。
混合液を濃縮し、残渣をメタノール／ジクロロメタン中１０％７Ｎアンモニアで
溶出したシリカのカラムで精製した。標題の化合物をシュウ酸塩として単離した
(３０ｍｇ、１０％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１４ ([Ｍ＋Ｈ]＋).1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.75 (1H, d), 7.45-6.98 (7H, m), 5.01 (1H, t), 3
.0-2.8 (2H, m), 2.68 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.5-2.2 (2H, m).
【００９８】 実施例１５ (γ２Ｒ)−γ−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−２−チアゾールプロパンア
ミン 塩酸塩 a) [３−オキソ−３−(２−チアゾリル)プロピル]カルバミン酸 １,１−ジメチ
ルエチルエステル ２−ブロモチアゾール(５.０３５ｇ、３０.７ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフ
ラン(１２５ｍｌ)溶液に、窒素下で−７８℃にて、ｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液(１.６ Ｍ、１７.６ｍｌ、２８.２ｍｍｏｌ)を３０分かけて、次いで[３
−(メトキシメチルアミノ)−３−オキソプロピル]カルバミン酸 １,１−ジメチ
ルエチルエステル(２.９７６ｇ、１２.８ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフラン(
３０ｍｌ)溶液を３０分かけて加えた。反応混合液を０℃まで加温し、次いで飽
和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチル(３ｘ１００ｍｌ)で抽出した。合
わせた抽出液を水(３ｘ５０ｍｌ)および飽和食塩水溶液(１ｘ１００ｍｌ)で洗浄
し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空中で濃縮するとオレンジ色の粗生成物が残
った。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン中２５％酢酸エチ
ル)により、淡黄色の油状物質を得た(２.２ｇ、６７％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２０１ ([Ｍ(−Ｃ４Ｈ９)(＋Ｈ)]＋).1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.01 (1H, m), 7.69 (1H, m), 5.05 (1H, br s), 3.57
(2H, q), 3.39 (2H, t), 1.46 (9H, s).
【００９９】 b) [(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−(２−チアゾリル)プロピル]カルバミン酸 １
,１−ジメチルエチルエステル (Ｒ)−３−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン(トルエン中１Ｍ溶液、０.４
３ｍｌ)の乾燥テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)溶液に、窒素下で−１０℃にて、
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中１Ｍ、２.５８ｍｌ)を
加え、混合液を−１０℃で１５分間撹拌した。[３−オキソ−３−(２−チアゾリ
ル)プロピル]カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル(１.１ｇ、４.３ｍ
ｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)溶液を４５分かけて滴下し、得ら
れた混合液を１６時間かけて室温まで加温した。メタノール(１０ｍｌ)を加え、
混合液を室温で１５分間撹拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。メタノール
(１０ｍｌ)を再び加え、減圧下で除去すると、黄色の粗油状物質を得た。フラッ
シュクロマトグラフィー(シリカ、イソヘキサン中２５〜１００％酢酸エチル)に
より、透き通ったガム状物質を得た(０.７４ｇ、６７％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ２５９ [(Ｍ＋Ｈ)＋].
【０１００】 c) [(３Ｒ)−３−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−３−(２−チアゾリル)プ
ロピル]カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル. ２,５−ジクロロチオフェノール(１７９ｍｇ、１ｍｍｏｌ)、[(３Ｓ)−３−ヒ
ドロキシ−３−(２−チアゾリル)プロピル]カルバミン酸 １,１−ジメチルエチ
ルエステル(２５８ｍｇ、１ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(３１５ｍ
ｇ、１.２ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)溶液中に、窒素下で０
℃にて、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート(２４３ｍｇ、０.２４ｍｌ、
１.２ｍｍｏｌ)を５分かけて滴下した。混合液を室温で１６時間撹拌し、次いで
真空中で濃縮すると、黄色の粗ガム状物質が残った。フラッシュクロマトグラフ
ィー(シリカ、イソヘキサン中１５％酢酸エチル)により、透き通った油状物質を
得た(８５ｍｇ、２１％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ４１９／４２１／４２３ [(Ｍ＋Ｈ)＋].
【０１０１】 d) (γ２Ｒ)−γ−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−２−チアゾールプロパン
アミン 塩酸塩 乾燥ジオキサン(３ｍｌ)中の実施例１５(c)由来の生成物を、４Ｍ塩酸(１ｍｌ
)で処理し、混合液を室温で１６時間撹拌した。沈澱を回収し、酢酸エチルで洗
浄し、真空乾燥すると、白色の固体が残った(３９ｍｇ、５４％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３１９／３２１ [(Ｍ＋Ｈ)＋].1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.06 (3H, bd s), 7.87 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.5
2 (1H, d), 7.36 (1H, d), 7.09 (1H, dd), 6.16 (1H, dd), 3.03-2.97 (2H, m)
, 2.45-2.33 (2H, m).
【０１０２】 実施例１６ γ−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−２−オキサゾールプロパンアミン シュ
ウ酸塩 a) ３−クロロ−１−(２−オキサゾリル)−１−プロパノン オキサゾール(２.９３ｇ、４２.５ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１５０ｍ
ｌ)溶液に、窒素雰囲気下で−７０℃にて、ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中の２
.５Ｍ溶液、１７ｍｌ)を滴下し、溶液を２０分間撹拌した。塩化亜鉛(ジエチル
エーテル中１Ｍ溶液、８４.９ｍｌ)を加え、溶液を０℃まで４５分かけて加温し
た。固体のヨウ化銅(８.０９ｇ、４２.５ｍｍｏｌ)を加え、１０分後に３−クロ
ロプロピニルクロライド(８.３８ｍｌ、８７.８ｍｍｏｌ)を加えた。１時間後、
酢酸エチルおよび水性塩化アンモニウム溶液を加えた。有機層を分離し、水性塩
化アンモニウム溶液、水および食塩水で連続的に洗浄した。溶液を乾燥し(硫酸
ナトリウム)、蒸発させると、赤色の油状物質として粗生成物を得た(１５.５ｇ)
。この物質をさらに精製することなく使用した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.86 (1H, s), 7.36 (1H, s), 3.93 (2H, t), 3.57 (2H
, m).
【０１０３】 b) Ｓ−α−(アジドエチル)−２−オキサゾールメタノール (Ｒ)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン(トルエン中１Ｍ溶液、１.４
１ｍｌ)を窒素雰囲気下でテトラヒドロフラン(１４ｍｌ)に加え、溶液を−５℃
に冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液
、１４.１ｍｌ)を滴下し、溶液を１０分間撹拌した。実施例１６(a)由来の粗生
成物(約１４ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)溶液を滴下し、反応液を
１６時間かけてゆっくりと０℃まで加温した。メタノール(４０ｍｌ)を注意深く
加え、揮発性物質を真空中で除去した。さらに２回メタノールの添加／溶媒の蒸
発を繰り返した。残渣を溶出液として５〜３０％酢酸エチル／イソヘキサンを用
いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、無色の油状物質を
得た(１.０８ｇ)。この物質をジメチルスルホキシド(７ｍｌ)中に溶解させ、固
体のアジ化ナトリウム(６０４ｍｇ)を加え、反応液を６５℃で１６時間加熱した
。室温まで冷却後、水を加え、溶液をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせ
た有機抽出液を乾燥し(硫酸マグネシウム)、溶媒を真空中で除去すると、オレン
ジ色の油状物質として副題の化合物を得た(７５０ｍｇ)。この物質をさらに精製
することなく使用した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.65 (1H, d), 7.10 (1H, d), 4.96 (1H, dd), 3.53 (2
H, m), 3.02 (1H, bs), 2.18 (2H, m).
【０１０４】 c) γ−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−２−オキサゾールプロパンアミン
シュウ酸塩 トリフェニルホスフィン(７００ｍｇ)のテトラヒドロフラン(４ｍｌ)溶液に、
０℃にて、ジエチル アゾジカルボキシレート(０.４８ｍｌ)を滴下した。１０分
後、実施例１６(b)由来の生成物(０.３２ｇ)および２,５−ジクロロベンゼンチ
オール(３４０ｍｇ)のテトラヒドロフラン(４ｍｌ)溶液を滴下し、溶液を０℃で
３０分間、次いで室温で１６時間撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン(１
ｇ)および水(３ｍｌ)を加え、反応液を１６時間撹拌した。溶出液としてメタノ
ール中０〜７Ｎアンモニアを用いるＳＣＸ樹脂のフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、さらにＲＰ−ＨＰＬＣで精製すると、黄色の泡状物質として標題
の生成物の遊離塩基を得た(１９６ｍｇ)。この物質をメタノールに溶解させ、ジ
エチルエーテル(１ｍｌ)中のシュウ酸(１当量)を加えた。溶媒を真空中で除去し
、残渣を酢酸エチルで洗浄した。得られた固体を真空中で乾燥させると、白色の
固体として標題の生成物を得た(１１７ｍｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ ＋ve m／z ３０３ [(Ｍ＋Ｈ)＋].1 H NMR 400MHz (d4-MeOH) 7.91 (1H, s), 7.48 (2H, m), 7.35 (1H, dd), 7.15
(1H, s), 4.75 (1H, t), 3.27-3.20 (1H, m), 3.12-3.05 (1H, m), 2.55-2.39 (
2H, m).
【０１０５】 スクリーニング 本発明の化合物の薬理活性を以下のスクリーニングで試験した。
【０１０６】 スクリーニング１ 式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
ラセミ体の活性は、Foerstermann et al., Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-16
5を基にした手順により一酸化窒素シンターゼ阻害活性に関してスクリーニング
できる。一酸化窒素シンターゼは３Ｈ−Ｌ−アルギニンを３Ｈ−Ｌ−シトルリン
へ変換し、これは陽イオン交換クロマトグラフィーにより分離し、液体シンチレ
ーションカウントにより定量可能である。
【０１０７】 誘導後、培養ネズミマクロファージ細胞系Ｊ７７４Ａ−１(Imperial Cancer R
esearch Fundの研究室より入手)から酵素を調製した。Ｊ７７４Ａ−１細胞は１
０％ウシ胎児血清、４ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび抗生物質(１００単位／ｍｌペ
ニシリンＧ、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび０.２５ｍｇ／ｍｌア
ンフォテリシンＢ)を添加したダルベッコの改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)で培養
した。細胞は通常、３７℃に維持した３５ｍｌ培地を含有する２２５ｃｍ３フラ
スコ中、５％ＣＯ２を含有する加湿大気下で増殖させた。
【０１０８】 一酸化窒素シンターゼは細胞でインターフェロン−ｇ(ＩＦＮｇ)およびリポ多
糖(ＬＰＳ)に応答して産生される。コンフルエントの培養フラスコから培地を除
き、１ｍｇ／ｍｌ ＬＰＳおよび１０単位／ｍｌ ＩＦＮｇを含有する新鮮培地２
５ｍｌ(フラスコ当たり)に置き換えた。培養１７〜２０時間後、フラスコの表面
から培地へと細胞のシートを掻き落とすことで細胞を採取した。遠心分離(１０
００ｇ、１０分間)で細胞を集め、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.５, ２
０℃)、１０％(v／v)グリセロール、０.１％(v／v)Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、
０.１ｍＭジチオスレイトール、ならびにロイペプチン(２ｍｇ／ｍｌ)、ダイズ
トリプシン阻害剤(１０ｍｇ／ｍｌ)、アプロチニン(５ｍｇ／ｍｌ)およびフッ化
フェニルメチルスルホニル(５０ｍｇ／ｍｌ)を含むプロテアーゼ阻害剤カクテル
を含有する溶液を細胞ペレットに加えることで溶解液を調製した。
【０１０９】 アッセイに関しては、２５μｌの基質カクテル(５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(
ｐＨ７.５, ２０℃)、４００μＭ ＮＡＤＰＨ、２０μＭフラビンアデノシンジ
ヌクレオチド、２０μＭフラビンモノヌクレオチド、４μＭテトラヒドロバイオ
プテリン、１２μＭ Ｌ−アルギニンおよび０.０２５ｍＣｉ Ｌ−[３Ｈ]アルギ
ニン)を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中試験化合物の２５μｌ溶液を含有する９
６ウェルフィルタープレート(ポアサイズ０.４５μＭ)のウェルに加えた。反応
は、細胞溶解液(上記のように調製)５０μｌを加えることで開始し、室温で１時
間インキュベートした後に、３ｍＭニトロアルギニンおよび２１ｍＭ ＥＤＴＡ
の水溶液５０μｌを加えることで終了させた。
【０１１０】 Ｄｏｗｅｘ ＡＧ−５０Ｗを用い、標識Ｌ−アルギニンから標識Ｌ−シトルリ
ンを分離した。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ(Ｎa＋型)の２５％水性スラリー１５０μｌを
アッセイ系に加え、その後、全体を９６ウェルプレートにろ過した。ろ液７５μ
ｌをサンプリングし、固体シンチラントを入れた９６ウェルプレートのウェルに
加えた。サンプルを乾燥させた後、Ｌ−シトルリンをシンチレーションカウント
により定量した。
【０１１１】 典型的な実験では、定常活性は７５μｌサンプルにつき３００ｄｐｍであり、
これは試薬のコントロール中で１９００ｄｐｍまで高まる。化合物の活性はＩＣ ５０ (アッセイにおいて５０％酵素阻害をもたらす薬剤物質の濃度)で示し、ＩＣ ５０ (５０％阻害濃度)１０μＭをもたらすアミノグアニジンを標準として試験し
てこの手順を確認した。一定の範囲の濃度で化合物を試験し、得られた阻害から
ＩＣ５０値を算出した。１００μＭで少なくとも２５％酵素を阻害する化合物を
活性があるとして分類し、少なくとも一度再試験を行った。
【０１１２】 スクリーニング２ 以下のアッセイで証明できるが、化合物はまたヒト型の誘導一酸化窒素シンタ
ーゼに対しても活性を示す。
【０１１３】 酵素を、誘導後に、ヒト結腸腺癌細胞株ＤＬＤ１(European Collection of An
imal Cell Cultureから入手−細胞株番号90102540)から調製した。ＤＬＤ１細胞
を１０％ウシ胎児血清、４ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび抗生物質(１００単位／ｍ
ｌのペニシリン、１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび０.２５μｇ／
ｍｌのアンフォテリシンＢ)を補ったＲＰＭＩ １６４０培地中で培養する。細胞
を３７℃に維持した３５ｍｌの培地を含む２２５ｃｍ３フラスコ中、５％ＣＯ２ を含む湿雰囲気中で常法通りに増殖させる。
【０１１４】 一酸化窒素シンターゼはインターフェロン−γ(ＩＦＮ−γ)およびインターロ
イキン−１β(ＩＬ−１β)に応答して産生される。コンフルエントのフラスコか
らの培地を除去し、そして２５０単位／ｍｌのＩＬ−１βおよび１０００単位／
ｍｌのＩＦＮ−γを含む(フラスコあたり)２５ｍｌの新たな培地で置きかえる。
１７〜２０時間の培養後、細胞の回収をフラスコの表面から培養培地中へと細胞
単層を掻爬することにより行う。細胞を遠心分離(１０００ｇで１０分間)により
回収し、溶解物を細胞ペレットに５０ｍＭトリス−ＨＣｌ(ｐＨ７.５, ２０℃)
、１０％(v／v)グリセロール、０.１％(v／v)Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００、０.１ｍ
Ｍジチオスレイトール、ならびにロイペプチン(２μｇ／ｍｌ)、大豆トリプシン
インヒビター(１０μｇ／ｍｌ)、アプロトニン(５μｇ／ｍｌ)およびフェニル−
メチルスルホニルフルオライド(５０μｇ／ｍｌ)を含むプロテアーゼ阻害剤のカ
クテルを含む溶液を加えることにより調製する。
【０１１５】 本アッセイのために、２５μｌの基質のカクテル(５０ｍＭトリス−ＨＣｌ(ｐ
Ｈ７.５)、４００μＭ ＮＡＤＰＨ、２０μＭフラビンアデニンジヌクレオチド
、２０μＭフラビンモノヌクレオチドおよび４μＭテトラヒドロバイオプテリン
)を９６ウェルプレートのウェルに加える。試験化合物を４０μｌの細胞溶解物(
上記のように調製した)とともに加えることにより酵素でプレインキュベートし
、３７℃で１時間インキュベートした後、１０μｌの３０μＭ Ｌ−アルギニン
および５０ｍＭトリス−ＨＣｌ中の０.０２５μＣｉのＬ−[３Ｈ]−アルギニン
を酵素反応を開始させるために加えた。インキュベーションを３７℃でさらに１
時間継続した。反応を３ｍＭニトロアルギニンおよび２１ｍＭ ＥＤＴＡの５０
μｌの水溶液の添加により終了させる。
【０１１６】 標識Ｌ−シトルリンを標識Ｌ−アルギニンから、Ｄｏｗｅｘ ＡＧ−５０Ｗを
用いて分離する。１２０μｌの２５％水性スラリーのＤｏｗｅｘ ５０Ｗを９６
ウェルフィルタープレート(孔径０.４５μｍ)に加える。これに１２０μｌの終
了用アッセイ混合液を加える。７５μｌのろ液を取り出し、固体シンチラントを
含む９６ウェルのウェルに加える。サンプルの乾燥後、Ｌ−シトルリンをシンチ
レーションカウンターで定量する。
【０１１７】 典型的な実験において、基礎活性は７５μｌのコントロール用試薬のサンプル
あたり３００ｄｐｍであり、これを酵素の存在下で３０００ｄｐｍまで増加させ
る。化合物の活性はＩＣ５０(本アッセイにおいて５０％酵素阻害を与える薬物
の濃度)として表され、約０.４μＭのＩＣ５０を与えるＬ−ＮＭＭＡを手順の確
認のための標準物質として試験する。一定の範囲の濃度で化合物を試験し、得ら
れた阻害からＩＣ５０値を計算する。
【０１１８】 試験により、実施例１〜１６の化合物は上記スクリーニングの少なくとも１つ
において１５μＭ未満のＩＣ５０値を与え、このことはそれらが有用な治療上の
活性を示すと考えられることを示唆している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/421 Ａ６１Ｋ 31/421 ４Ｈ００６ 31/426 31/426 31/5375 31/5375 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 1/02 1/04 1/04 1/06 1/06 1/18 1/18 3/10 3/10 9/02 9/02 9/10 １０１ 9/10 １０１ 11/00 11/00 11/06 11/06 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/06 19/06 25/02 25/02 25/04 25/04 25/06 25/06 25/08 25/08 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/20 25/20 25/28 25/28 25/30 25/30 27/06 27/06 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 35/00 35/00 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 211/52 Ｃ０７Ｃ 211/52 253/30 253/30 255/58 255/58 315/02 315/02 317/28 317/28 319/14 319/14 323/29 323/29 323/62 323/62 Ｃ０７Ｄ 263/32 Ｃ０７Ｄ 263/32 277/28 277/28 295/12 295/12 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スティーブン・コノリー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド (72)発明者 デイビッド・コックス イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド (72)発明者 イアン・ミリチップ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド Ｆターム(参考） 4C033 AD06 AD17 AD18 AD20 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 AF04 BA11 4C084 AA02 AA03 AA19 BA44 MA52 MA57 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA022 ZA052 ZA082 ZA122 ZA152 ZA162 ZA182 ZA202 ZA222 ZA332 ZA362 ZA402 ZA452 ZA592 ZA662 ZA672 ZA682 ZA892 ZA962 ZB072 ZB112 ZB152 ZB262 ZB352 ZC202 ZC352 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BA17 BC36 BC69 BC73 BC82 MA01 MA02 MA04 MA52 MA57 MA59 MA60 MA63 MA66 NA14 ZA02 ZA05 ZA06 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA22 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42 ZA43 ZA45 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 FA31 HA14 JA19 JA36 MA01 MA02 MA04 MA13 MA14 MA72 MA77 MA79 MA80 MA83 MA86 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA20 ZA22 ZA33 ZA36 ZA40 ZA45 ZA59 ZA66 ZA67 ZA68 ZA89 ZA96 ZB07 ZB11 ZB13 ZB15 ZB26 ZB35 ZC20 ZC35 4H006 AA01 AA02 AA03 AB20 AB22 AB26 AC63 BJ50 BM10 BM30 BM71 BM72 BU32 QN30 TA05 TB61

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または病
    状の処置または予防のための医薬の製造における、式(I) 【化１】 ｛式中、 ＸおよびＹは独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
    Ｆ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ＝ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２ま
    たはＮＨＣＨＯを表し； ｍおよびｐは独立して整数０、１または２を表し； ＺはＨまたはフッ素を表し； ＶはＳ(Ｏ)ｎまたはＮＲ３を表し； Ｗはフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテ
    ロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香族複素
    環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ
    Ｎ、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の置換基により置換
    されていてもよく；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ
    素原子によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキ
    ルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１
    〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族もしくは飽和複素環により置換
    されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ
    １〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮもしくはＮＯ２ によりさらに置換されていてもよく； あるいは、ＮＲ１Ｒ２基はともに、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ８から選択さ
    れるさらに１個のヘテロ原子を組み込んでいてもよい４〜８員飽和アザ環を表し
    ；該環は、所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＯＨにより
    置換されていてもよく；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ＯＨ
    またはＮＲ９Ｒ１０により置換されていてもよく； Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１〜４アル
    キルを表し； Ｒ８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜
    ４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独
    立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環もし
    くは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は
    、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣ
    Ｆ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； ｎは整数０、１または２を表す。｝ で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
    ラセミ体の使用。
  2. 【請求項２】 阻害されるのが優先的に誘導可能な一酸化窒素シンターゼで
    ある、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 炎症性疾患の処置または予防のための医薬の製造における、
    請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチ
    オマーもしくはラセミ体の使用。
  4. 【請求項４】 疾患が炎症性腸疾患である、請求項３に記載の使用。
  5. 【請求項５】 疾患がリウマチ様関節炎である、請求項３に記載の使用。
  6. 【請求項６】 疾患が骨関節炎である、請求項３に記載の使用。
  7. 【請求項７】 疼痛の処置または予防のための医薬の製造における、請求項
    １に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマー
    もしくはラセミ体の使用。
  8. 【請求項８】 炎症性疾患の処置または予防のための医薬の製造における、
    ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わた請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的
    に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
  9. 【請求項９】 一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効であるヒトの疾患ま
    たは病状を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患または
    病状を患うかまたはそのリスクが高いヒトに、治療上有効量の請求項１に記載の
    式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラ
    セミ体を投与することを含む方法。
  10. 【請求項１０】 阻害されるのが優先的に誘導可能な一酸化窒素シンターゼ
    である、請求項９に記載の処置方法。
  11. 【請求項１１】 炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおいて
    該疾患を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、そのヒトに治療
    上有効量の請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩
    、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む方法。
  12. 【請求項１２】 疾患が炎症性腸疾患である、請求項１１に記載の処置方法
    。
  13. 【請求項１３】 疾患がリウマチ様関節炎である、請求項１１に記載の処置
    方法。
  14. 【請求項１４】 疾患が骨関節炎である、請求項１１に記載の処置方法。
  15. 【請求項１５】 疼痛を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおいて該疾患
    を処置するか、またはそのリスクを軽減する方法であって、そのヒトに治療上有
    効量の請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エ
    ナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む方法。
  16. 【請求項１６】 炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおいて
    該疾患を処置するか、またはそのリスクを軽減する方法であって、そのヒトに請
    求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオ
    マーもしくはラセミ体とＣＯＸ−２阻害剤との治療上有効量の組み合わせを投与
    することを含む方法。
  17. 【請求項１７】 一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または
    病状の処置または予防における使用のための、薬学的に許容されるアジュバント
    、希釈剤または担体と混合した治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に
    許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬製剤。
  18. 【請求項１８】 誘導可能なイソ型一酸化窒素シンターゼ酵素活性の阻害が
    有効である疾患または病状の処置または予防における使用のための、薬学的に許
    容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した治療上有効量の式(I)の化
    合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含
    む医薬製剤。
  19. 【請求項１９】 炎症性疾患の処置または予防における使用のための、請求
    項１７に記載の医薬製剤。
  20. 【請求項２０】 式(Ia) 【化２】 ｛式中、 ＸおよびＹは独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
    Ｆ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ＝ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２ま
    たはＮＨＣＨＯを表し； ｍおよびｐは独立して整数０、１または２を表し； ＺはＨまたはフッ素を表し； ＶはＳ(Ｏ)ｎまたはＮＲ３を表し； Ｗはフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテ
    ロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香族複素
    環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ
    Ｎ、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の置換基により置換
    されていてもよく；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ
    素原子によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキ
    ルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１
    〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族もしくは飽和複素環により置換
    されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ
    １〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮもしくはＮＯ２ によりさらに置換されていてもよく； あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は一体となって、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ８から
    選択されるさらなる１個のヘテロ原子が組み込まれていてもよい４〜８員飽和ア
    ザ環を表し；該環は、所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたは
    ＯＨにより置換されていてもよく；該アルキルは、所望によりＣ１〜４アルコキ
    シ、ＯＨまたはＮＲ９Ｒ１０によって置換されていてもよく； Ｒ３はＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１〜４アル
    キルを表し； Ｒ８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜
    ４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独
    立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環もし
    くは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は
    ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮま
    たはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し； ｎは整数０、１または２を表す。｝ で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
    ラセミ体 (ただし、ＶがＳ(Ｏ)ｎを表し；かつ、Ｒ１がＨまたはメチルを独立に表し；Ｗ
    が所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣＦ３に
    より置換されていてもよいフェニルを表すか；あるいはＷがチエニル、ハロチエ
    ニル、(Ｃ１〜４アルキル)−置換チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリ
    ルを表す場合には、ＸおよびＹの少なくとも一方は、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ＝ＣＨ
    、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２またはＮＨＣＨＯを表す。)。
  21. 【請求項２１】 ＶがＳまたはＮＨを表す、請求項２０に記載の式(１a)の
    化合物。
  22. 【請求項２２】 ＸおよびＹが独立してＢｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３または
    ＣＮを表す、請求項２０または２１に記載の式(１a)の化合物。
  23. 【請求項２３】 置換基Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはＣＨ３である、
    請求項２０〜２２のいずれかに記載の式(Ia)の化合物。
  24. 【請求項２４】 ２−[[３−(ジメチルアミノ)−１−フェニルプロピル]ア
    ミノ]−４−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−ベン
    ゾニトリル； ４−クロロ−２−{[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]チオ}ベンゾニ
    トリル； ４−ブロモ−２−{[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]チオ}ベンゾニ
    トリル； (１Ｒ)−Ｎ１−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ３−メ
    チル−１−フェニル−１,３−プロパンジアミン； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]アミノ]−４−クロロ−５−
    フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル
    プロピル]アミノ]ベンゾニトリル； Ｎ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−１−フェニル−３−(モルホリン−１
    −イル)プロパンアミン； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]チオ]−４−クロロベンゾニ
    トリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]チオ]−４−(トリフルオロ
    メチル)ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]
    ベンゾニトリル； γ−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−２−オキサゾールプロパンアミン； または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラセミ体である、請求
    項２０に記載の式(Ia)の化合物。
  25. 【請求項２５】 医薬として使用するための、請求項２０〜２４のいずれか
    に記載の式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーも
    しくはラセミ体。
  26. 【請求項２６】 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混
    合した、請求項２０〜２４のいずれかに記載の式(Ia)の化合物、または薬学的に
    許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 請求項２０〜２４のいずれかに記載の式(Ia)の化合物、ま
    たは薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法で
    あって： (a)式(II) 【化３】 〔式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは、請求項２０において定義されたものである。〕 の化合物を、式(III) 【化４】 〔式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は請求項２０において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること；または (b)式(IV) 【化５】 〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求項２０において定義されたものであり、Ｌ１は脱
    離基を表す。〕 の化合物を式(V) 【化６】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ＶおよびＷは請求項２０において定義されたものである。
    〕 の化合物と反応させること；または (c)式(VI) 【化７】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺ は請求項２０において定義されたものであり
    、Ｌ２は脱離基である。〕 の化合物を、式(VII) 【化８】 〔式中、Ｒ１およびＲ２ は請求項２０において定義されたものである。〕 の化合物と反応させること；または (d)式(II) 【化９】 〔式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺ は請求項２０において定義されたものである。〕 の化合物を式(VIII) 【化１０】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは請求項２０において定義されたものであり、Ｌ３ は脱離基である。〕 と反応させること；または (e)式(IX) 【化１１】 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは請求項２０において定義されたものであり、
    Ｇは還元後にＮＲ１Ｒ２に変換される基である。〕 の化合物を還元すること； および必要な場合には、得られた式(Ia)の化合物、または別のその塩を薬学的に
    許容されるその塩に変換すること；または得られた式(Ia)の化合物をさらなる式
    (Ia)の化合物に変換すること；および所望により得られた式(Ia)の化合物をその
    光学異性体に変換すること、 を含む方法。
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