JP2003523995A5

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Publication number: JP2003523995A5
Application number: JP2001561730A
Authority: JP
Filing date: 2001-02-20
Publication date: 2008-04-03

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)
【化１】

｛式中、
ＸおよびＹは独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｓ(Ｏ)_ｍＣＨ_３、Ｓ(Ｏ)_ｐＣＦ_３、ＮＯ_２またはＮＨＣＨＯを表し；
ｍおよびｐは独立して整数０、１または２を表し；
ＺはＨまたはフッ素を表し；
ＶはＳ(Ｏ)_ｎまたはＮＲ^３を表し；
Ｗはフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２またはＮＲ^４Ｒ^５から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ素原子によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ^１およびＲ^２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ^６Ｒ^７、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族もしくは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮもしくはＮＯ_２によりさらに置換されていてもよく；
あるいは、ＮＲ^１Ｒ^２基はともに、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ^８から選択されるさらに１個のヘテロ原子を組み込んでいてもよい４〜８員飽和アザ環を表し；該環は、所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＯＨにより置換されていてもよく；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ＯＨまたはＮＲ^９Ｒ^１０により置換されていてもよく；
Ｒ^３はＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ^８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ^１１Ｒ^１２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環もしくは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮまたはＮＯ_２によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ^１１およびＲ^１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
ｎは整数０、１または２を表す。｝
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
【請求項２】阻害されるのが優先的に誘導型一酸化窒素シンターゼである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】炎症性疾患の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
【請求項４】疾患が炎症性腸疾患である、請求項３に記載の使用。
【請求項５】疾患がリウマチ様関節炎である、請求項３に記載の使用。
【請求項６】疾患が骨関節炎である、請求項３に記載の使用。
【請求項７】疼痛の処置または予防のための医薬の製造における、請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
【請求項８】炎症性疾患の処置または予防のための医薬の製造における、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わた請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
【請求項９】一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効であるヒトの疾患または病状を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、該疾患または病状を患うかまたはそのリスクが高い者に、治療上有効量の請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む方法。
【請求項１０】阻害されるのが優先的に誘導型一酸化窒素シンターゼである、請求項９に記載の処置方法。
【請求項１１】炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおいて該疾患を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、そのヒトに治療上有効量の請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む方法。
【請求項１２】疾患が炎症性腸疾患である、請求項１１に記載の処置方法。
【請求項１３】疾患がリウマチ様関節炎である、請求項１１に記載の処置方法。
【請求項１４】疾患が骨関節炎である、請求項１１に記載の処置方法。
【請求項１５】疼痛を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおいて該疾患を処置するか、またはそのリスクを軽減する方法であって、そのヒトに治療上有効量の請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む方法。
【請求項１６】炎症性疾患を患うかまたはそのリスクのあるヒトにおいて該疾患を処置するか、またはそのリスクを軽減する方法であって、そのヒトに請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体とＣＯＸ−２阻害剤との治療上有効量の組み合わせを投与することを含む方法。
【請求項１７】一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防における使用のための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬製剤。
【請求項１８】一酸化窒素シンターゼの誘導型イソ型の酵素活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防における使用のための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬製剤。
【請求項１９】炎症性疾患の処置または予防における使用のための、請求項１７に記載の医薬製剤。
【請求項２０】式(Ia)
【化２】

｛式中、
ＸおよびＹは独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｓ(Ｏ)_ｍＣＨ_３、Ｓ(Ｏ)_ｐＣＦ_３、ＮＯ_２またはＮＨＣＨＯを表し；
ｍおよびｐは独立して整数０、１または２を表し；
ＺはＨまたはフッ素を表し；
ＶはＳ(Ｏ)_ｎまたはＮＲ^３を表し；
Ｗはフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２またはＮＲ^４Ｒ^５から独立して選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ素原子によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ^１およびＲ^２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ＮＲ^６Ｒ^７、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族もしくは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮもしくはＮＯ_２によりさらに置換されていてもよく；
あるいは、ＮＲ^１Ｒ^２基は一体となって、所望によりＯ、ＳまたはＮＲ^８から選択されるさらなる１個のヘテロ原子が組み込まれていてもよい４〜８員飽和アザ環を表し；該環は、所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＯＨにより置換されていてもよく；該アルキルは、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ＯＨまたはＮＲ^９Ｒ^１０によって置換されていてもよく；
Ｒ^３はＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１０は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ^８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ^１１Ｒ^１２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環もしくは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環はハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ_３、ＯＣＦ_３、ＣＮまたはＮＯ_２によりさらに置換されていてもよく；
Ｒ^１１およびＲ^１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
ｎは整数０、１または２を表す。｝
で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体
(ただし、ＶがＳ(Ｏ)_ｎを表し；かつ、Ｒ^１およびＲ ^２が独立してＨまたはメチルを表し；Ｗが所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシまたはＣＦ_３により置換されていてもよいフェニルを表すか；あるいはＷがチエニル、ハロチエニル、(Ｃ１〜４アルキル)−置換チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルを表す場合には、ＸおよびＹの少なくとも一方は、ＯＣＦ_３、ＣＮ、Ｃ≡ＣＨ、Ｓ(Ｏ)_ｍＣＨ_３、Ｓ(Ｏ)_ｐＣＦ_３、ＮＯ_２またはＮＨＣＨＯを表す。)。
【請求項２１】ＶがＳまたはＮＨを表す、請求項２０に記載の式(１a)の化合物。
【請求項２２】ＸおよびＹが独立してＢｒ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＮを表す、請求項２０または２１に記載の式(１a)の化合物。
【請求項２３】置換基Ｒ^１およびＲ^２が独立してＨまたはＣＨ_３である、請求項２０〜２２のいずれかに記載の式(Ia)の化合物。
【請求項２４】２−[[３−(ジメチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−４−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]−ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−{[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]チオ}ベンゾニトリル；
４−ブロモ−２−{[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]チオ}ベンゾニトリル；
(１Ｒ)−Ｎ^１−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェニル]−Ｎ^３−メチル−１−フェニル−１,３−プロパンジアミン；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]アミノ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル；
４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]ベンゾニトリル；
Ｎ−(５−クロロ−２−ニトロフェニル)−１−フェニル−３−(モルホリン−１−イル)プロパンアミン；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]チオ]−４−クロロベンゾニトリル；
２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]チオ]−４−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル；
４−クロロ−２−[メチル[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]アミノ]ベンゾニトリル；
γ−[(２,５−ジクロロフェニル)チオ]−２−オキサゾールプロパンアミン；
または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラセミ体である、請求項２０に記載の式(Ia)の化合物。
【請求項２５】医薬として使用するための、請求項２０〜２４のいずれかに記載の式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体。
【請求項２６】薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した、請求項２０〜２４のいずれかに記載の式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬組成物。
【請求項２７】請求項２０〜２４のいずれかに記載の式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法であって：
(a)式(II)
【化３】

〔式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは、請求項２０において定義されたものである。〕の化合物を、式(III)
【化４】

〔式中、Ｗ、Ｒ^１およびＲ^２は請求項２０において定義されたものである。〕
の化合物と反応させること；または
(b)式(IV)
【化５】

〔式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求項２０において定義されたものであり、Ｌ^１は脱離基を表す。〕
の化合物を式(V)
【化６】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ＶおよびＷは請求項２０において定義されたものである。〕
の化合物と反応させること；または
(c)式(VI)
【化７】

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは請求項２０において定義されたものであり、Ｌ^２は脱離基である。〕
の化合物を、式(VII)
【化８】

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は請求項２０において定義されたものである。〕
の化合物と反応させること；または
(d)式(II)
【化９】

〔式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは請求項２０において定義されたものである。〕
の化合物を式(VIII)
【化１０】

〔式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＷは請求項２０において定義されたものであり、Ｌ^３は脱離基である。〕
の化合物と反応させること；または
(e)式(IX)
【化１１】

〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは請求項２０において定義されたものであり、Ｇは還元後にＮＲ^１Ｒ^２に変換される基である。〕
の化合物を還元すること；
および必要な場合には、得られた式(Ia)の化合物、または別のその塩を薬学的に許容されるその塩に変換すること；または得られた式(Ia)の化合物をさらなる式(Ia)の化合物に変換すること；および所望により得られた式(Ia)の化合物をその光学異性体に変換すること、
を含む方法。

（発明の背景）
一酸化窒素は哺乳類の細胞において特定の一酸化窒素シンターゼ(ＮＯＳ)の作用によりＬ−アルギニンから産生される。これらの酵素は、構成型ＮＯＳ(ｃＮＯＳ)と誘導型ＮＯＳ(ｉＮＯＳ)の２つの異なる種類に属している。現在のところ、２種の構成型ＮＯＳと１種の誘導型ＮＯＳが確認されている。構成型ＮＯＳのうち内皮型酵素(ｅｃＮＯＳ)は平滑筋の弛緩ならびに血圧および血流の調節に関与し、一方、神経型酵素(ｎｃＮＯＳ)は神経伝達物質として働き、脳虚血のような種々の生体機能の調節に関与しているようである。誘導型ＮＯＳは炎症性疾患の病因に関連づけられている。従ってこれらの酵素の調節は多様な疾患の処置にかなりの可能性をもたらすはずである(J. E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31, 221 - 230).

別の観点において、本発明は、一酸化窒素シンターゼの誘導型イソ型の酵素活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用を提供する。

さらに本発明によれば、一酸化窒素シンターゼの誘導型イソ型の酵素活性の阻害が有効である疾患または病状を処置する、またはそのリスクを軽減する方法も提供し、該方法は治療上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体をかかる疾患または病状を患う、またはそのリスクがあるヒトに投与することを含む。

別の好ましい観点において、本発明は、一酸化窒素シンターゼの誘導型イソ型の酵素活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防において使用するための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した治療上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬製剤を提供する。

また本発明の化合物は、有利には、第２の薬学的に有効な物質と組み合わせて、特にシクロオキシゲナーゼの誘導型イソ型(ＣＯＸ−２)の選択的阻害剤と組み合わせて使用され得る。このように、本発明のさらなる観点において、炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患の処置のためのＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用が提供される。また、炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患を患うかまたはそのリスクがあるヒトにおいてかかる疾患または病状を処置する、またはリスクを軽減する方法が提供され、該方法はそのヒトにＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた、治療上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む。

本発明にしたがって、式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法であって：
(a)式(II)

（式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは式(Ia)で定義された通り）
の化合物を式(III)

(式中、Ｗ、Ｒ^１およびＲ^２は式(Ia)で定義された通り)
の化合物と反応させること；あるいは
(b)式(IV)

(式中、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ia)で定義された通りであり、Ｌ^１は脱離基を表す)
の化合物を式(V)

(式中、Ｒ^１、Ｒ^２、ＶおよびＷは式(Ia)で定義された通り)
の化合物と反応させること；あるいは
(c)式(VI)

(式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは式(Ia)で定義された通りであり、Ｌ^２は脱離基である)
の化合物を式(VII)

(式中、Ｒ^１およびＲ^２は式(Ia)で定義された通り)
の化合物と反応させること；あるいは
(d)式(II)

(式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは式(Ia)で定義された通り)
の化合物を式(VIII)

(式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＷは式(Ia)で定義された通りであり、Ｌ^３は脱離基である)
の化合物と反応させること；あるいは
(e)式(IX)

(式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは式(Ia)で定義された通りであり、Ｇは還元するとＮＲ^１Ｒ^２基へ変換される基である)
の化合物を還元すること、
および、必要であれば、得られた式(Ia)の化合物またはその他の塩を薬学的に許容されるその塩へ変換すること；あるいは得られた式(Ia)の化合物を式(Ia)のさらなる化合物へ変換すること；さらに所望により得られた式(Ia)の化合物をその光学異性体へ変換することを含む方法が提供される。

式(Ia)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよびラセミ体は動物において薬理作用を持つことから有用である。特に式(I)および(Ia)の化合物は一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤として有効である。より詳しくは、それらは一酸化窒素シンターゼ酵素の誘導型イソ型の阻害剤であり、それ自体、処置に、例えば抗炎症薬として有用であると推測される。またそれらは一酸化窒素シンターゼ酵素の神経型イソ型の阻害剤としての有用性を持ち得る。

スクリーニング２
以下のアッセイで証明できるが、化合物はまたヒトの誘導型一酸化窒素シンターゼに対しても活性を示す。