MXPA02008204A - Uso novedoso de derivados de fenilheteroalquilamina. - Google Patents

Uso novedoso de derivados de fenilheteroalquilamina.

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MXPA02008204A
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alkyl
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David Cheshire
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Astrazeneca Ab
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Abstract

Se describe el uso de un compuesto de la formula (I), en donde Rl, R2, X, Y, V, W y Z son como se definiera en la especificacion, y sales, enantiomeros o racematos farmaceuticamente aceptables del mismo, en la manufactura de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales es benefica la inhibicion de la actividad de la enzima oxido nitrico sintasa. Se describen ciertos compuestos novedosos de la formula (Ia) y sales, enantiomeros y racematos farmaceuticamente aceptables de los mismos; junto con los procedimientos para su preparacion, composiciones que los contienen y su uso en la terapia. Los compuestos de las formulas (I) y (Ia) son inhibidores de la enzima oxido nitrico sintasa y con lo cual son particularmente utiles en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad inflamatoria.

Description

USO NOVEDOSO DE DERIVADOS DE FENILHETEROALQUI AMINA Campo de la Invención La presente invención se refiere al uso de derivados de fenilheteroalquila ina como inhibidores de la enzima óxido nítrico sintasa. También se describen ciertos derivados novedosos de fenilheteroalquilamina junto con procedimientos para su preparación, composiciones que los contienen y su uso en la terapia.
Antecedentes de la invención El óxido nítrico es producido en las células de mamiferos a partir de L-arginina mediante la acción de las enzimas óxido nítrico sintasa especificas (ONSe) . Estas enzimas se encuentran dentro de dos clases distintas - ONS constitutivas (ONSc) y ONS inducibles (ONSi) . En la actualidad, se han identificado dos ONSs constitutivas y una ONS inducible. De las ONSs constitutivas, una enzima endotelial (ONSec) está involucrada en la relajación del músculo liso y la regulación de la presión sanguínea y el flujo sanguineo, mientras que la enzima neuronal (ONSnc) sirve como un neurotransmisor y parece estar involucrada en la regulación de diversas funciones biológicas tales como la REF : 140440 isquemia cerebral. La ONS inducible ha estado implicada particularmente en la patogénesis de enfermedades inflamatorias. Por lo tanto, la regulación de estas enzimas debe ofrecer un potencial considerable en el tratamiento de una amplia variedad de estados de enfermedad (J. E. Macdonald, Ann . Rep . Med. Chem . , 1996, 31, 221-230). Se han agotado esfuerzos considerables en identificar los compuestos que actúan como inhibidores específicos de una o más de isoformas de la enzima óxido nítrico sintasa. El uso de tales compuestos en la terapia también ha sido reclamado ampliamente. La solicitud de patente norteamericana No. 4,902,710 describe los compuestos novedosos de la fórmula R — S(0)n— CH —CH2—CH2— NR2R3 en donde R representa fenilo, fenilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono, tienilo, halotienilo, tienilo sustituido (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , furanilo, piridilo o tiazolilo; y R2 y R3 son cada uno independientemente H o metilo; n es 0, 1 o 2; y R puede ser, entre otros grupos, fenilo sustituido. Los compuestos son inhibidores potentes y selectivos de la captación de serotonina y norepinefrina y, debido a eso, se reclama que son útiles en el tratamiento de enfermedades humanas tales como la ansiedad, depresión y obesidad. La presente invención se refiere al descubrimiento sorprendente que un grupo de derivados de fenilheteroalquilamina, inclusive algunos compuestos que están dentro del alcance genérico de la patente norteamericana No. 4,902,710, son inhibidores de la enzima óxido nítrico sintasa.
Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) en donde : X e Y representan independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, CF3, OCF3, CN, C=CH, S(0)mCH3, S(0)pCF3, N02 o NHCHO; m y p representan independientemente un número entero de 0, 1 o 2; Z representa H o fluoro, V representa O; W representa fenilo o un anillo heterociclico, aromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; el fenilo o anillo heterociclico aromático es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, CN, N02 o NRR5; el grupo alquilo o alcoxi es sustituido opcionalmente además por uno o más átomos de flúor; R1 y R2 representan independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; el grupo alquilo es sustituido opcionalmente por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, NR6R7, fenilo o un anillo heterociclico, saturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; el fenilo o anillo heterociclico, aromático es sustituido opcionalmente además por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, OCF3, CN o N02; o el grupo NR-'-R2 representa conjuntamente un anillo azaciclico, saturado de 4 a 8 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR8; el anillo es sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono u OH; el grupo alquilo es sustituido opcionalmente por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH o NR9R10; R3 representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4, R5, R6, R7, R9 y R10 representan independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo alquilo es sustituido opcionalmente por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, NRUR12, fenilo o un anillo heterociclico, saturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N; el fenilo o anillo heterociclico, aromático es sustituido opcionalmente además por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, 0CF3, CN o N02; Ru y R12 representan independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n representa un número entero de 0, 1 o 2; o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales es benéfica la inhibición de la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa. En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento, para el tratamiento O profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales es benéfica la inhibición de la isoforma inducible de la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa. Un aspecto más particular de la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato farmacéutico farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad inflamatoria. De acuerdo con la invención, también se proporciona un método para tratar, o reducir el riesgo de, enfermedades o condiciones en las cuales es benéfica la inhibición de la actividad de la óxido nítrico cintaza, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo a una persona que sufre de, o está en riesgo de, la enfermedad o condición. Además, de acuerdo con la invención, también se proporciona un método para tratar, o reducir el riesgo de, enfermedades o condiciones en las cuales es benéfica la inhibición de la actividad de la isoforma inducible de la enzima óxido nítrico sintasa, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo a una persona que sufre de, o está en riesgo de, la enfermedad o condición. Más particularmente, también se proporciona un método para tratar, o reducir el riesgo de, una enfermedad inflamatoria en una persona que sufre de, o está en riesgo de, la enfermedad, en donde el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo. En otro aspecto, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales es benéfica la inhibición de la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa. En otro aspecto preferido, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales es benéfica la inhibición de la isoforma inducible de la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa. En otro aspecto más particular, la invención proporciona una formulación farmacéutica que comprende- una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad inflamatoria. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar convenientemente en combinación con una segunda sustancia farmacéuticamente activa, particularmente en combinación con un inhibidor selectivo de la isoforma inducible de la ciclooxigenasa (COX-2). De esta manera, en un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de COX-2 para el tratamiento de la inflamación, una enfermedad inflamatoria y los trastornos inflamatorios relacionados. Y también se proporciona un método para tratar, o reducir el riesgo de, la inflamación, la enfermedad inflamatoria o los trastornos inflamatorios relacionados en una persona que sufre de, o está en riesgo de, la enfermedad o condición, en donde el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un inhibidor de COX-2. En una modalidad preferida, V representa S. En otra modalidad preferida, V representa NH. En otra modalidad preferida, X e Y representan independientemente Br, Cl, CH3, CF3 o CN. Se prefiere particularmente que X represente Br, Cl o CF3. También se prefiere particularmente que Y represente Cl o CN. Preferiblemente, W representa un anillo heterociclico, aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N. Preferiblemente, R1 y R2 representan independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxi. Más preferiblemente, R1 y R2 representan independientemente H o metilo. El uso de los siguientes compuestos de la fórmula (I) y sales, enantiómeros o racematos farmacéuticamente aceptables de los mismos se incluye especificamente dentro de la invención: 3- [ (2, 5-diclorofenil) tio] -N-metil-bencenopropanamina; ñliiliÜÉftll ü--^.^I*^,^.^.AÍ-2- [ [3- (dimetilamino) -l-fenilpropil] amino] -4- (trifluororaetil) -benzonitrilo; 4-cloro-2- [3- (metilamino) -1-fenilprop?l] amino] -benzonitrilo; 4-cloro-2-{ [3- (metilamino) -l-fenilpropil] tio}benzonitrilo; 4-bromo-2-{ [3- (metilamino) -1-fenilpropil] tio}benzonitrilo; 3- [ (2, 5-diclorofenil) sulfonil] -N-metilbencenopropanamina; ( IR) -N1- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -N3-metil-l-fenil- 1, 3-propandiamina; 2- [ [ (lf?) -3-ammo-l-fenilpropil] amino] -4-cloro-5-fluorobenzonitrilo; 4-cloro-5-fluoro-2- [ [ ( IR) -3- (metilamino) -1-fenilpropil] amino] benzonitrilo; N- (5-cloro-2-n?trofenil) -l-fenil-3- (morfolin-1-il) propanamina; 2- [ [ ( IR) -3-amino-l-fenilpropil] tio] -4-clorobenzonitrilo; 2- [ [ (IR) -3-amino-l-fenilpropil] tio] -4- (trifluorometil) benzonitrilo; ?- [ (2, 5-dimet?lfen?l) tío] -N-metil-bencenopropanamina ; 4-cloro-2- [ etil [3- (metilammo) -1-fenilpropil] amino] benzonitrilo; (?2-R) -?- [ (2, 5-diclorofenil) tio] -2-t?azolpropanamina; ?- [ (2, 5-d?clorofenil) tio] -2-oxazolpropanamina . A menos que se indique de otra manera, el término "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" referido en este documento representa un grupo alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n- butilo, i-butilo y t-butilo. El término "alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se debe interpretar de manera análoga. A menos que se indique de otra manera, el término "cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono" referido en este documento representa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y ciciohexilo. A menos que se indique de otra manera, el término "alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono" referido en este documento representa un grupo alcoxi de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos tales de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i- propoxi y t-butoxi. Los ejemplo de un "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido además por uno o más átomos de flúor" incluyen CF3, CF3CF2, CF3CH2, CH2FCH2, CH3CF2, CF3CH2CH2, OCF3 y OCH2CF3. A menos que se indique de otra manera, el término "halógeno" referido en este documento representa fluoro, cloro, bromo y yodo. Ejemplos de un anillo azaciclico, saturado de 4 a 8 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o N incluyen pirrolidina, piperidína, piperazina, morfolina y perhidroazepina. Ejemplos de un anillo heterociclico, aromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N incluyen furano, tiofeno, piridina, tiazol, imidazol, oxazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol y pirimidina. Ejemplos de un anillo heterociclico, saturado de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano, piperidina y piperazina. Ciertos compuestos de la fórmula (I) son novedosos. Por lo tanto, un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto de la fórmula (la) en donde X e Y representan independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, CF3, OCF3, CN, C=CH, S(0)mCH3, S(0)pCF3, N02 o NHCHO; m y p representan independientemente un número entero de 0, 1 o 2; Z representa H o fluoro; V representa S(0)n o NR3; representa fenilo o un anillo heterociclico, aromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N; el fenilo o anillo heterociclico, aromático es sustituido opcionalmente por uno' o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, CN, N02 o NR4R5; el grupo alquilo o alcoxi es sustituido opcionalmente además por uno o más átomos de flúor; R1 y R2 representan independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; el grupo alquilo es sustituido opcionalmente por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, NR6R7, fenilo o un anillo heterociclico, saturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N; el fenilo o anillo heterociclico, aromático es sustituido opcionalmente además por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, 0CF3, CN o N02; o el grupo NR-' 2 representa conjuntamente un anillo azaciclico, saturado de 4 a 8 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de 0, S, o NR8; el anillo es sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono u ^1^^^^fc^ ^^^l?^ OH; el grupo alquilo es sustituido opcionalmente por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH o NR9R10; R3 representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4, R5, R6, R7, R9 y R10 representan independientemente H o' alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo alquilo es sustituido opcionalmente por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, NR11R12, fenilo o un anillo heterociclico, saturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; el fenilo o anillo heterociclico, aromático es sustituido opcionalmente además por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, OCF3, CN o N02; R11 y R12 representan independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n representa un número entero de 0, 1 o 2; o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que cuando V represente S(0)n; y R1 y R2 representan independientemente H o metilo; y W representa fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o CF3; o W represente tienilo, halotienilo, tienilo sustituido (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , furanilo, piridilo o *.**** ^ ¿^.. ¿¿A^*~---. ÉMÉÁ, tiazolilo; entonces al menos uno de X e Y representa 0CF3, CN, C=CH, S(0)mCH3, S(0)pCF3, N02 o NHCHO. De acuerdo con la invención, también se proporciona un compuesto de la fórmula (la), o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso como un medicamento. En una modalidad preferida, V en la fórmula (la) representa S. En otra modalidad preferida, V en la fórmula (la) representa NH. En una modalidad preferida, X e Y en la fórmula (la) representan independientemente Br, Cl, CH3, CF3 o CN. Se prefiere particularmente que X represente Br, Cl o CF3. También se prefiere particularmente que Y represente Cl o CN. Preferiblemente, W en la fórmula (la) representa un anillo heterociclico, aromático de cinco o seis miembros opcionalmente sustituido que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N. Preferiblemente, R1 y R2 en la fórmula (la) representan independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono o hidroxi. Más preferiblemente, R1 y R2 representan independientemente H o metilo. Los compuestos particulares de la fórmula (la) incluyen: 2- [ [3- (dimetilamino) -1-fenilpropil] amino] -4- (trifluorcmetil) -benzonitrilo; 4-cloro-2- [3- (metilamino) -1-fenilpropil] amino] -benzonitrilo; 4-cloro-2- { [3- (metilamino) -1-fenilpropil] tiojbenzonitrilo; 4-bromo-2-{ [3- (metilamino) -1-fenilpropil] tio}benzonitrilo; (li?) -N1- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -N3-metil-l-fenil- 1, 3-?ropandiamina; 2- [ [ (lf?) -3-amino-l-fenilpropil] amino] -4-cloro-5-fluorobenzonitrilo; 4-cloro-5-fluoro-2- [ [ ( IR) -3- (metilamino) -1-fenilpropil] amino] benzonitrilo; N- (5-cloro-nitrofenil) -l-fenil-3-- (morfolin-l-il)propanamina; 2- [ [ ( IR) -3-amino-l-fenilpropil] tio] -4-clorobenzonitrilo; 2- [ [ (IR) -3-amino-l-fenilpropil] tio] -4- (trifluorometil) benzonitrilo; 4-cloro-2- [metil [3- (metilamino) -1-fenilpropil] amino] benzonitrilo; ?- [ (2, 5-diclorofenil) tio] -2-oxazolpropanamina. y sales, enantiómeros o racematos farmacéuticamente aceptables de los mismos. De acuerdo con la invención, se proporciona además un procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (la), o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en donde X, Y, V y Z son como se definiera en la fórmula (la), con un compuesto de la fórmula (III) en donde , R1 y R2 son como se definiera en la fórmula (la) ; (b) la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) en donde X, Y y Z son como se definiera en la fórmula (la) y L1 representa un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (V) en donde R1, R2, V y son como se definiera en la fórmula (la) ; o (c) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) en donde X, Y, V, y Z son como se definiera en la fórmula (la) y L2 es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (VIi; HNR1R2 (Vil) en donde R1 y R2 son como se definiera en la fórmula (la) ; o (d) la reacción de un compuesto de la fórmula (II] (ü) en donde X, Y, V y Z son como se definiera en la fórmula da), con un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R1, R2 y son como se definiera en la fórmula (la) y L3 es un grupo saliente; o (e) la reducción de un compuesto de la fórmula (IX) en donde X, Y, V, W y Z son como se definiera en la fórmula (la) y G representa un grupo que con la reducción se convierte en un grupo NR1R2; y donde sea necesario convertir el compuesto resultante de la fórmula (la), u otra sal del mismo, en un una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto resultante de la fórmula (la) en un compuesto adicional de la fórmula (la); y donde se desee convertir el compuesto resultante de la fórmula (la) en un isómero óptico del mismo.
En el procedimiento (a), los reactivos (II) y (III) se acoplan conjuntamente en un solvente inerte adecuado tal como tetrahidrofurano utilizando, por ejemplo, condiciones de Mitsunobu. De esta manera, por ejemplo, los reactivos son tratados con un derivado de fosfina y un derivado de azo a una temperatura adecuada, generalmente entre 0°C y el punto de ebullición del solvente. Los derivados de fosfina adecuados incluyen trifenilfosfina y tributilfosfina. Los derivados de azo adecuados incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo y 1,1' ~ (azodicarbonil) dipiperidina . En el procedimiento (b) , la reacción se realiza mediante el tratamiento de un nucleófilo de la fórmula (V) con un electrófilo en la fórmula (IV) en un solvente inerte. Los grupos salientes adecuados L1 incluyen haluros, particularmente fluoruro. La reacción se realiza generalmente en la presencia de una base no nucleofilica tal como hidruro de sodio. Los solventes orgánicos adecuados son aquellos tales como N-metil-2-pirrolidinona, tetrahidrofurano, alcoholes de 1 a 4 átomos de carbono y sulfóxido de dimetilo-La reacción se conduce generalmente a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del solvente. Alternativamente, en el procedimiento (b) , la reacción tomará lugar utilizando una fuente apropiada de paladio tal como acetato de paladio (II) en la presencia de un ligando de fosfina adecuado tal como BINAP. En el procedimiento (c) , la reacción de aminación se realiza mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con una amina (VII) en un solvente inerte. Los grupos salientes adecuados L2 incluyen sulfonato, trifluorosulfonato, tosilato y haluros seleccionados del grupo cloruro, bromuro o yoduro. El nucleófilo puede ser una amina primaria o secundaria en la presencia de una base. Esta base puede ser ya sea un exceso del nucleófilo de amina o puede ser un aditivo para la mezcla de reacción. Los aditivos básicos potenciales son carbonato de metal, especialmente carbonatos de metales alcalinos, óxidos e hidróxidos de metal y bases de amina terciaria. Los solventes orgánicos adecuados son aquellos tales como acetonitrilo, dioxano, N,N- dimetilformamida, N-metil-2-pirrolidinona, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, sulfonato y alcoholes de 1 a 4 átomos de carbono. En el procedimiento (d) , la reacción se realiza mediante el tratamiento de un nucleófilo de la fórmula (II) con un electrófilo de la fórmula (VIII) en un solvente inerte. Los grupos salientes adecuados L3 incluyen haluros, particularmente cloruro y bromuro. La reacción se realiza generalmente en la presencia de una base no nucleofilica tal como hidruro de sodio. Los solventes orgánicos adecuados son aquellos tales como N-metil-2-pirrolidinona, tetrahidrofurano, alcoholes de 1 a 4 átomos de carbono y sulfóxido de dimetilo. La reacción se conduce generalmente a una temperatura entre 0°C y el punto de ebullición del solvente. En el procedimiento (e) , G representa preferiblemente un grupo azido (N3) . La reducción requerida entonces puede ser realizada al tratar un compuesto de la fórmula (IX) con un agente reductor adecuado tal como Sn(II) o trifenilfosfina. Preferiblemente, el agente reductor es trifenilfosfina y la reducción se lleva a cabo en un solvente inerte adecuado tal como tetrahidrofurano. Será aparente para una persona experta en la técnica que en los procedimientos anteriores puede ser deseable o necesario proteger una amina, hidroxilo u otro grupo potencialmente reactivo. Los grupos protectores adecuados y los detalles de los procedimientos para adicionar y remover tales grupos se pueden encontrar con referencia al texto normal "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2a Edición (1991) by Greene and Wuts. En una modalidad preferida, los grupos amina son protegidos como derivados de carbamato, por ejemplo, como t-butiloxicarbamatos . De esta manera, los compuestos de la fórmula (la) en la cual R1 es H son preparados convenientemente mediante la remoción de un grupo protector carbamato de un compuesto correspondiente de •* ? f la fórmula (la) en donde R1 es un grupo carbamato, especialmente un grupo t-butiloxicarbamato. La remoción del grupo carbamato se efectúa convenientemente utilizando cloruro de hidrógeno en dioxano. La presente invención incluye los compuestos de la fórmula (la) en la forma de sales, en particular sales de adición de ácido. Las sales adecuadas incluyen aquellas formadas con tanto ácidos orgánicos como inorgánicos. Las sales de adición de ácido normalmente serán farmacéuticamente aceptables aunque las sales de ácidos no farmacéuticamente aceptables pueden ser de utilidad en la preparación y la purificación del compuesto en cuestión. De esta manera, las sales preferidas incluyen aquellas formadas de ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico, pirúvico, acético, succinico, fumárico, maleico, metanosulfónico y bencenosulfónico. Las sales de los compuestos de la fórmula (la) se pueden formar mediante la reacción de la base libre, o una sal, enantiómero o racemato del mismo, con uno o más equivalentes del ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente o un medio en el cual la sal es insoluble o en un solvente en el cual la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol, tetrahidrofurano o éter dietilico, o una mezcla de solventes, los cuales se pueden remover in vacuo o mediante la liofilización. La reacción también puede ser un procedimiento matemático o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico. Ciertos compuestos intermediarios novedosos de las fórmulas (III), (V), (VI), (VIII) y (IX) forman otro aspecto de la invención. Los compuestos de la fórmula (III) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (X) H (X) O NR1R2 en donde R1 y R2 son como se definiera en la fórmula (la), con un derivado organometálico, —M, en donde W es como se definiera en la fórmula (la) y M representa un residuo metálico como haluro de litio o magnesio. Los compuestos de la fórmula (IX) se pueden preparar mediante: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II), como se definiera anteriormente, con un compuesto de la fórmula (XI) en donde W y G son como se definiera anteriormente; Ir * , (b) la reacción de un compuesto de la fórmula (IV), como se definiera anteriormente, con un compuesto de la fórmula (XII) en donde V, W y G son como se definiera anteriormente. Los compuestos de las fórmulas (II), (IV), (VII), (X), (XI) y (XII) son ya sea conocidos o se pueden preparar utilizando métodos conocidos. Algunos de estos métodos se 10 ilustran dentro de los ejemplos que se incluyen en este documento. Otros métodos adecuados serán fácilmente aparentes para una persona experta en la técnica. Los compuestos intermediarios se pueden utilizar como tales o en la forma protegida. Los grupos protectores y 15 los detalles de los procedimientos para su remoción se pueden encontrar por referencia al texto normal "Protecting groups in Organic Synthesis", 2a Edición (1991) by Greene and Wuts. Los compuestos de la invención y los compuestos intermediarios para los mismos se pueden aislar de sus 20 mezclas de reacción y, si es necesario se pueden purificar adicionalmente, mediante el uso de técnicas normales. Los compuestos de la fórmula (la) pueden existir en formas enantioméricas. Por lo tanto, todos los enantiómeros, diastereómeros, racematos y mezclas de los mismos están 25 incluidos dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden aislar mediante la separación de una mezcla racémica de los compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, la cristalización fraccional o la CLAR. Los compuestos intermediarios también pueden existir en formas enantioméricas y se pueden utilizar como enantiómeros, diastereómeros, racematos purificados o mezclas . Los compuestos de la fórmula (la), y sus sales, enantiómeros y racematos farmacéuticamente aceptables, son útiles debido a que poseen actividad farmacológica en animales. En particular, los compuestos de las fórmulas (I) y (la) son activos como inhibidores de la enzima óxido nítrico cintaza. Más particularmente, estos son inhibidores de la isoforma inducible de la enzima óxido nítrico sintasa y como tales se predice que son útiles en la terapia, por ejemplo, como agentes anti-inflamatorios. Estos también deben tener utilidad como inhibidores de la isoforma neuronal de la enzima óxido nítrico sintasa. Los compuestos de las fórmulas (I) y (la) y sus sales, enantiómeros y racematos farmacéuticamente aceptables, están indicados para el uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales la sintesis o sobresintesis de la enzima óxido nítrico sintasa forma una parte contribuyente. En particular, los compuestos están indicados para el uso en el tratamiento de condiciones inflamatorias en mamiferos que incluyen el hombre. Las condiciones que se pueden mencionar especificamente son: osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras condiciones artríticas, articulaciones inflamadas; eczema, psoriasis, dermatitis u otras condiciones inflamatorias de la piel tales como eritema solar; condiciones inflamatorias de los ojos que incluyen uveitis, glaucoma y conjuntivitis; trastornos de los pulmones en las cuales está involucrada la inflamación, por ejemplo asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de criadores de pájaros, pulmón del granjero, síndrome de angustia respiratoria aguda; bacteriemia, endotoxemia (choque séptico) , úlceras aftosas, gingivitis, piresis, dolor, meningitis y pancreatitis; condiciones del tracto gastrointestinal que incluyen la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerativa, enfermedad celiaca, ileitis regional, ulceración péptica, síndrome del intestino irritable, esofagitis de reflujo, daño al tracto gastrointestinal resultante de infecciones de, por ejemplo, Helicobacter pilori, o de tratamientos con fármacos anti-inflamatorios no esteroidales; y otras condiciones asociadas con la inflamación. En virtud de su actividad farmacológica co o inhibidores de la enzima óxido nítrico sintasa, los compuestos también serán útiles en el tratamiento y el alivio del dolor agudo o dolor inflamatorio persistente o dolor neuropático o dolor de origen central. Se está particularmente interesado en las condiciones de la enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y dolor. Los compuestos de las fórmulas (I) y (la) y sus sales, enantiómeros y racematos farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones, además de aquellas mencionadas anteriormente. Por ejemplo, los compuestos pueden ser útiles en el tratamiento de aterosclerosis, fibrosis cistica, hipotensión asociada con el choque séptico y/o tóxico, en el tratamiento de disfunción del sistema inmune, como un adyuvante para la inmunosupresión a corto plazo en la terapia de trasplante de órganos, en el control de inicio de la diabetes, en el mantenimiento de la función pancreática en la diabetes, en el tratamiento de complicaciones vasculares asociadas con la diabetes y en la co-terapia con citocinas, por ejemplo TNF o interleucinas . Los compuestos de las fórmulas (I) y (la) también pueden ser útiles en el tratamiento de la hipoxia, por ejemplo en los casos de detección y ataques cardiacos, enfermedades neurodegenerativas que incluyen degeneración de nervios y/o necrosis de nervios en trastornos tales como isquemia, hipoxia, hipoglicemia, epilepsia y en heridas externas (tales como lesión de la columna espinal y la cabeza) convulsiones y toxicidad por oxigeno hiperbárico, demencia, por ejemplo demencia pre-senil, enfermedad de Alzheimer y demencia relacionada con el SIDA, corea de Sydenham, enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, enfermedad de Huntington, Esclerosis Lateral Amiotrófica, Esclerosis Múltiple, enfermedad de Korsakoff, imbecilidad relacionada al trastorno de los vasos celebrares, trastornos del sueño, esquizofrenia, autismo, trastorno afectivo temporal, desfase por viaje largo en avión y choques sépticos. También se puede esperar que los compuestos de las fórmulas (I) y (la) muestren actividad en la prevención y reversión de la adición o tolerancia a fármacos tal como la tolerancia a opioides y diazepinas, tratamiento de la migraña y otros dolores de cabeza vasculares, inflamación neurogénica, en el tratamiento de trastornos de motilidad gastrointestinal, cáncer y en la inducción del parto.
Se está particularmente interesado en las condiciones de apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, esquizofrenia, migraña, cáncer y choque séptico. Se espera que la profilaxis sea particularmente relevante para el tratamiento de personas quienes han sufrido de un episodio previo de, o de otra manera se considera que están en riesgo incrementado de, la enfermedad o condición en cuestión. Personas en riesgo de desarrollar una enfermedad o condición particular generalmente incluyen aquellas que tienen una historia familiar de la enfermedad o condición, o aquellas que han sido identificadas por una prueba o selección genética que son particularmente susceptibles a desarrollar la enfermedad o condición. Para las indicaciones terapéuticas mencionadas anteriormente, la dosificación administrada variará, naturalmente, con el compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento deseado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos son administrados en una dosificación de la forma sólida de entre 1 mg y 2000 mg por dia. Los compuestos de la fórmula (la), y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden utilizar en su estado natural, o en la forma de composiciones farmacéuticamente apropiadas en las cuales el compuesto o derivado está en una mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. La administración puede ser, pero no está limitada a, mediante la ruta enteral (que incluye oral, sublingual, o rectal) , intranasal, intravenosa, tópica u otra ruta parenteral. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas adecuadas son como se describe en, por ejemplo, "Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988. La composición farmacéutica comprende preferiblemente menos de 80% y más preferiblemente menos de 50% de un compuesto de la fórmula (la), o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo. También se proporciona un procedimiento para la preparación de esta composición farmacéutica que comprende mezclar los ingredientes. Los compuestos de las fórmulas (I) y (la), y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden ser utilizados convenientemente en combinación con un inhibidor de COX-2. Los inhibidores de COX-2 particularmente preferidos son Celecoxib y MK-966. El inhibidor de NOS y el inhibidor de COX-2 pueden ser formulados ya sea junto con la misma composición farmacéutica para la administración de una unidad de dosificación individual, o cada componente puede ser formulado individualmente de tal manera que se puedan administrar dosificaciones separadas ya sea simultánea o secuencialmente . La invención se ilustra, pero no se limita de ninguna manera, por los siguientes ejemplos: Ejemplo 1 Fumarato de 3- [ (2, 5-diclorofenil) tio] -N-metil-bencenopropanamina Se adicionaron secuencialmente el 2,5-diclorobencenotiol (394 mg, 2.2 mmol) y la 3-cloro-N-metil-bencenopropanamina (440 mg, 2.0 mmol) a una solución etanólica de etóxido de sodio [preparada de sodio (140 mg, 6.0 mmol)] en etanol seco (32 ml) y la mezcla se calentó bajo reflujo con agitación durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se evaporó y el residuo se dividió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó y el residuo se eluyó en una columna de cromatografia con evaporación instantánea utilizando metanol 10%/diclorometano como eluyente para dar 320 mg del producto como la base libre. Este aceite se disolvió en etanol seco (10 ml) y se trató con ácido fumárico (114 mg) . La mezcla se calentó bajo reflujo con agitación durante 0.5 horas. El solvente se evaporó y el sólido residual se trituró con acetonitrilo para dar 410 mg (46%) del compuesto del titulo como un sólido cremoso.
MS APCI +ve m/z 326 ([M+H]+) RMN XH 300MHz (d6-DMSO) 7.45 (4H, m) , 7.35 (2H, t) , 7.25 (2H, ) , 6.45 (2H, s), 4.82 (1H, t) , 2.78 (1H, m) , 2.65 (1H, ) , 2.42 (3H, s) ; 2.22 (2H, m) .
Ejemplo 2 2- [ [3- (Dimetilamino) -1-fenilpropil] amino] -4- (trifluorometil) - benzonitrilo El 2-fluoro-4- (trifluorometil) benzonitrilo (0.15 ml, 1.1 mmol) y la NJ,N5-dimetil-l-fenil-l , 3-propanodiamina (420 mg, 2.4 mmol) en n-butanol (0.5 ml) se agitaron y se calentaron bajo reflujo durante 20 horas. La mezcla de reacción cruda se aplicó a una columna de silice y el producto se eluyó con isohexano 50%-éter dietilico. El compuesto del titulo se aisló como un sólido color amarillo pálido (330 mg, 86%) .
MS APCI +ve m/z 348 ([M+H]+).
RM? XH 300MHz (CDC13) 8.94 (1H, d) , 7.4-7.16 (6H, m) , 6.67 (1H, dd) , 6.39 (1H, s) , 4.59 (1H, q) , 2.46-2.38 (1H, m) , 2.31-2.24 (7H, ) , 2.14-2.07 (1H, m) , 1.8-1.73 (1H, m) .
Ejemplo 3 4-Cloro-2- [3- (metilamino) -1-fenilpropil] amino] -benzonitrilo a) 4-Cloro-2-[ (3-hidroxi-l-fenilpropil) amino] -benzonitrilo Una mezcla de 3-amino-3-fenil-l-propanol (1 g, 6,6 mmol), 4-cloro-2-fluorobenzonitrilo (1 g, 6.4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.2 ml, 6,9 mmol) se agitó y se calentó a 140 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción cruda se enfrió y se purificó sobre gel de silice (éter/isohexano 1:4). El producto se aisló como un sólido incoloro (1.1 g, 58%), p.f. 88-90°C.
MS APCI +ve m/z 287 ([M+H]+).
RMN XH 300MHz (d6-DMSO) 7.5-7.2 (6H, m) , 7.05 (1H, d) , 6.«63 (1H, dd) , 6.51 (1H, d) , 4.9 (1H, t) , 4.73 (1H, q) , 3.49 (2H, q) , 2.1-1.88 (2H, m) . b) 4-Cloro-2- [ (3-yodo-l-fenilpropil) amino] -benzonitrilo A una solución de trifenilfosfina (1.83 g, 6.98 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a 0°C y bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (1.2 g, 6.9 mmol). Después de 20 minutos, se adicionaron yoduro de litio y 4-cloro-2- [ (3-hidroxi-1-fenilpropil) amino] -benzonitrilo (0.8 g, 2.79 mmol) j^¡Í|^i| gg¡g g ** la mezcla y la agitación continuó durante 5 horas. La mezcla luego se concentró a sequedad y el residuo se purificó sobre silice (éter/isohexano 1:4), El compuesto del titulo se aisló como un sólido incoloro (0.35 g, 32%).
RMN 1H 400MHz (CDC13) 7.41-7.28 (6H, m) , 6.65 (1H, d) , 6.5 (1H, d) , 4.94 (1H, d amplio), 4.6 (1H, q) , 3.28-3.23 (1H, m) , 3.1-3.04 (1H, m) , 2.43-2.26 (2H, m) . c) 4-Cloro-2- [3- (metilamino) -l-fenilpropil] amino] - benzonitrilo A una solución de metilamina (3 ml) en metanol (20 ml) , se adicionó 4-cloro-2- [ (3-yodo-l-fenilprop?l) amino] - benzonitplo (0.35 g, 0.88 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, luego se concentró a sequedad. El residuo se purificó mediante la cromatografia en gel de sílice (amoniaco metanólico 7N/diclorometano, 1:9) para dar el compuesto del titulo como un sólido color rosa pálido (169 mg, 64%), p.f. 119-120°C.
MS APCI +ve m/z 300/302 ([M+H]+).
RMN XH 300MHz (CDC13) 8.22 (1H, d) , 7.37-7.24 (6H, m) , 6.52 (1H, dd) , 6.27 (1H, d) , 4.58 (1H, q) , 2.8-2.66 (2H, m) , 2.48 (3H, s), 2.14-2.05 (1H, m) , 1.89-1.8 (1H, m) . ttfiÉliíiÉ_tt¡ftiÍ-?S-ÉÉÉÍ Mtá i Ejemplo 4 Clorhidrato de 4-cloro-2-{ [3- (metilamino) -1-fenilpropil] tio} benzonitrilo a) Éster 1, 1-dimetiletilico del ácido [3- (acetiltio) -3- fenilpropil] metilcarbámico A una solución agitada de trifenilfosfina (1.13 g, 4.32 mmol) en tetrahidrofurano seco (12 ml) se adicionó gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (0.88 ml, 4.32 mmol) con agitación a 0°C bajo nitrógeno. Después de 0.5 horas, se adicionó lentamente una solución de éster 1, 1-dimetiletilico del ácido (3-hidroxi-3-fenilpropil) carbámico (0.572 g, 2.16 mmol) y ácido tiolacético (0.31 ml, 4.34 mmol) en tetrahidrofurano seco (10 ml) a 0°C. La mezcla se agitó a esta temperatura durante 1 hora, luego se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se evaporó y luego se eluyó en una columna de cromatografia con evaporación instantánea utilizando éter/isohexano (1:9) como eluyente para dar el producto (420 mg, 60%) como un sólido color crema.
MS APCI +ve "Vz 224 ([M+H]+).
Clorhidrato de 4-cloro-2-{ [3- (metilamino) -1-fenilpropil] tio] benzonitrilo El éster 1, 1-dimetiletilico del ácido [3- (acetiltio) -3-fenilpropil] metilcarbámico (300 mg, 0.928 mmol) en etanol (20 ml) se trató con hidróxido de sodio en agua (5 ml) seguido por 4-cloro-2-fluorobenzonitrilo (144 mg, 0.928 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno durante toda la noche. La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo durante 0.5 horas, se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo el cual se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. El solvente se evaporó y el residuo se eluyó en una columna de cromatografía con evaporación instantánea utilizando éter/isohexano (3:7) como eluyente para dar 160 mg del producto protegido con carbamato como un aceite incoloro. Este material se agitó con cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (6 ml) durante 1.5 horas, se evaporó, se trituró con éter para dar el compuesto del título (122 mg, 37%) como un sólido incoloro. m MS APCI +ve /z 317 ([M+H]+) RMN XH 300MHz (d6_DMSO) 8.76 (2H, s amplio), 7.83 (1H, d) , 7.71 (1H, d) , 7.48 (1H, d de d) , 7.43-7.26 (5H, m) , 4.96 (1H, t), 2.94 (1H, m amplio), 2.75 (1H, m amplio), 2.50 (3H, s) , 2.28 (2H, m) .
Ejemplo 5 Oxalato de 4-bromo-2-{ [3- (metilamino) -l-fenilpropilj io} benzonitrilo Este se preparó por el método del ejemplo 5 utilizando éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [3- (acetiltioj- 3-fenilpropil]metilcarbámico y 4-bromo-2-fluorobenzonitrilo para dar el compuesto del título el cual se aisló como la sal de oxalato.
MS APCI +ve "Vz 363 ([M+H]+).
RMN XH 300MHz (d6-DMSO) 7.77 (1H, d) , 7.73 (1H, s) , 7.62 (1H, d de d), 7.41-7.26 (6H, m) , 4.87 (1H, t) , 2.97 (1H, m) , 2,75 (1H, m) , 2.53 (3H, s) , 2.27 (2H, m) .
Ejemplo 6 Trifluoroacetato de 3- [ (2, 5-diclorofenil) sulfonil] -N* metilbencenopropanamma El producto del ejemplo 1 (90 mg, 0.203 mmol) se agitó como una suspensión en una mezcla 1:1 de metanol/agua (1 ml) bajo nitrógeno a temperatura ambiente. Luego se adicionó Oxone® (375 mg, 0.61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4.5 horas. La reacción se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con diclorometano el cual se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó, el residuo se purificó mediante la CLAR de fase inversa y la fracciones limpias se liofilizaron para dar el producto requerido (8 mg, 8%) como una sal de trifluoroacetato.
MS APCI +ve "Vz 358 ([M+H]+). RMN H 300MHz (d6-DMSO) 7.78 (2H, m) , 7.54 (1H, m) , 7.36-7.26 (5H, m) , 4.98 (1H, d de d) , 3.30 (3H, s) , 2.97 (1H, m) , 2.64 (1H, m) , 2.52 (2H, m) .
Ejemplo 7 Oxalato de (lf?) -N1- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -N3-metil-1-fenil-l, 3-propanodiamina a) N- [2-cloro-5- (tpfluorometíl) fenil] -a- [2- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] etil] - (a1!?) -bencenometanamina El 2,2'-Bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftilo (BINAP) (32.3 mg, 0.052 mmol) y acetato de paladio (II) (23.3 mg, 0.104 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en tolueno (5 ml) durante 10 minutos. Se adicionó 2-bromo-l-cloro-4-(trifluorometil) benceno (270 mg, 1.25 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos adicionales. Se adicionó (a1R) -a-{2- [ [ (1, 1-dimetilet?l) dimetilsilil] oxi] etil } encenometanamina (330 mg, 1.25 mmol) y después de otros 10 minutos se adicionó ter-butóxido de sodio (140 mg, 1.45 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 120°C durante toda la noche. La reacción se enfrió, se diluyó con éter, se filtro a través de celite y el producto filtrado se evaporó para dar 400 mg del producto crudo el cual se utilizó directamente en el siguiente paso. b) (?xR) -?-{ [2-Cloro-5- (trifluorometil) fenil] amino} bencenopropanol El producto crudo del ejemplo 7 (a) (400 mg) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se adicionó fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1M en tetrahidrofurano; 1.87 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 5 horas, se evaporó y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo con más acetato de etilo (2 x) , y los extractos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se eluyó en una columna de cromatografía con evaporación instantánea utilizando metanol 10%/diclorometano como eluyente para dar el producto (148 mg) como un aceite incoloro.
RMN XH 300MHz (d6-DMSO) 7.48 (1H, d) , 7.35 (4H, m) , 7.22 (1H, t), 6.83 (1H, d) , 6.65 (1H, s) , 6.51 (1H, d) , 4.88 (1H, m) , 4.70 (1H, m) , 3.52 (2H, m) , 2.00 (2H, m) . 1.^,,,i..^,, ,^:iAttatJ c) Oxalato de (If?) -N1- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -N3-metil-l-fenil-1, 3-propanodiamina El producto del ejemplo 7 (b) (148 mg, 0.449 mmol) y trifenilfosfina (141 mg, 0.539 mmol) se agitaron conjuntamente en tetrahidrofurano seco (10 ml) a 0°C. Se adicionó N-yodosuccinimida (121 mg, 0.539 mmol) y la mezcla de reacción se de ó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. Después del tratamiento con más trifenilfosfina (282 mg, 1.08 mmol) y N-yodosuccinimida (242 mg, 1.08 mmol), y la agitación durante 24 horas adicionales, la mezcla de reacción se trató con metilamina acuosa (40%, 1.0 ml) y se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se evaporó, el residuo se purificó mediante la CLAR de fase inversa y el producto aislado se convirtió en la sal de oxalato para dar un sólido incoloro (37.2 mg, 16%) . m MS APCI +ve /z 343 ([M+H]+) RMN XH 300MHz (d6-DMSO) 7.47 (1H, d) , 7.43 (2H, d) , 7.35 (2H, t), 7.24 (1H, t), 6.87 (1H, d) , 6.78 (1H, s), 6.28 (1H, d) , 4.74 (1H, q) , 2.96 (2H, m) , 2.57 (3H, s) , 2.36 (1H, m) , 2.05 (1H, m) . .f ?**M» ?M ! Ejemplo 8 2- [ [ ( IR) -3-Amino-l-fenilpro?il] amino] -4-cloro-5-fluorobenzonitrilo a) 4-Cloro-5-fluoro-2- [ [ (lf?) -3-hidroxi-l-fenilpropil] amino] benzonitrilo El 4-cloro-2, 5-difluorobenzonitrilo (1.0 g, 5.76 mmol) y (?1R) -?-aminobencenopropanol (870 mg, 5.76 mmol) se calentaron en N,N-diisopropiletilamina (740 mg, 5.76 mmol) a 140 °C durante 30 horas. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo y los extractos se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía con evaporación instantánea utilizando acetato de etilo 10%/isohexano como eluyente para dar el producto del título (260 mg, 15%) .
MS APCI +ve "Vz 305 ([M+H]+).
RMN XH 300MHz (CDC13) 7.33 (5H, m) , 7.15 (1H, d) , 6.43 (1H, d) , 5.98 (1H, d) , 4.61 (1H, d) , 3.79 (2H, m) , 2.11 (2H, m) . b) 4-Cloro-5-fluoro-2- [ [ ( IR) -3-yodo-l-fenilpropil] amino] benzonitrilo El producto del ejemplo 8 (a) (260 mg, 0.86 mmol) y trifenilfosfina (270 mg, 1.03 mmol) en tetrahidrofurano seco (15 ml) se enfrió a 0°C y se trató con N-yodosuccinimida (230 mg, 1.03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y se dividió para la manipulación adicional. c) 2- [ [ ( IR) -3-Azido-l-fenilpropil] amino] -4-cloro-5-fluorobenzonitrilo La mitad de la solución cruda del ejemplo 8 (b) se trató con azida de sodio (59 mg, 0.9 mmol) en sulfóxido de dimetilo seco (5 ml) y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua y la capa orgánica se separó. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2 x) y los extractos se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El solvente se evaporó y el producto crudo se utilizó para el siguiente paso. d) Clorhidrato de 2- [ [ (lf?) -3-amino-l-fenilpropil] amino] -4-cloro-5-fluorobenzonitrilo La azida cruda del ejemplo 8 (c) (108 mg) se disolvió en metanol anhidro (10 ml) , se adicionó cloruro estañoso anhidro (186 mg) y la reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el producto filtrado se concentró a sequedad. El residuo se pasó a través de una columna de intercambio iónico de SCX ínicialmente utilizando metanol como . eluyente y luego amoníaco acuoso para dar un aceite, el cual se convirtió en la sal de clorhidrato, dando un sólido color amarillo (60 mg) .
MS APCI +ve "Vz 304 ([M+H]+).
RMN XH 300MHz (d6-DMSO) 7.92 (3H, s amplio), 7.73 (1H, d) , 7.47 (1H, d), 7.37 (2H, t) , 7.27 (1H, t) , 6.80 (2H, m) , 4.74 (1H, q) , 2.81 (2H, m) , 2.14 (2H, m) .
Ejemplo 9 Clorhidrato de 4-cloro-5-fluoro-2- [[ ( IR) -3- (metilamino) -1-fenilpropil] amino] benzonitrilo La mitad de la solución cruda del ejemplo 8 (b) se trató con metilamina acuosa 40% (0.06 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró y el residuo se pasó a través de una columna de intercambio iónico de SCX inicialmente eluyendo con metanol luego con amoníaco acuoso para dar un aceite, el cual se convirtió en la sal de clorhidrato para dar una espuma incolora (26 mg) .
MS APCI +ve "Vz 318 ([M+H]+) RMN XH 300MHz (d6-DMSO) 8.71 (1H, s) , 7.73 (1H, d) , 7.47 (2H, d) , 7.37 (2H, t), 7.27 (1H, t) , 6.81 (2H, m) , 4.76 (1H, m) , 2.92 (2H, m) , 2.55 (3H, s) , 2.32 (1H, m) , 2.05 (1H, m) .
Ejemplo 10 Fumarato de N- (5-cloro-2-nitrofenil) -l-fen?l-3- (morfolin-1-il) propanamina Una mezcla de 4-cloro-2-fluoronitrobenceno (900 mg, 5.13 mmol) y l-fenil-3- (morfolin-1-il) propanamina (1.13 g, 5.13 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción fría luego se enfrió rápidamente con ácido clorhídrico acuoso 2? (200 ml) , y los productos se extrajeron en éter dietílico (2 x 100 ml) . La fase acuosa se colectó, se basificó con carbonato de potasio sólido a pH 14 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml) . Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a un aceite. El producto crudo se purificó en gel de sílice utilizando acetato de etilo como eluyente para dar un aceite (1 g, 52%) . La amina se convirtió en la sal de fumarato mediante la adición de ácido fumárico (1 equivalente) en etanol (10 ml) y el producto se colectó por filtración. Después de la recristalización de etanol, se obtuvo un sólido color amarillo (380 mg, 18%) .
MS APCI +ve m/z 376 ([M+H]+).
RMN XH 400MHz (d6_DMSO) 8.89 (1H, d) , 8.09 (1H, d) , 7.43-7.25 (5H, m) ; 6.84 (1H, d) , 6.68 (1H, dd) , 6.62 (2H, s) , 4.96 (1H, dd), 3.69-3.63 (4H, m) , 2.5-2.3 (6H, m) , 2.15-1.97 (2H, m) .
Ejemplo 11 Fumarato de 2- [ [ ( IR) -3-amino-l-fenilpropil] tio] -4-clorobenzonitrilo a) a- (2-Azidoet?l) - (a1S) -bencenometanol El (a1S) -a- (2-cloroetil) bencenometanol (1.68 g, 9.85 mmol) y la azida de sodio (960 mg, 1.5 eq. ) en DMSO húmedo (15 ml + 0.5 ml de agua) se agitaron y se calentaron a 50°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (300 ml) y los productos se extrajeron en éter dietílico (2 x 200 ml) . Los extractos combinados se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a un aceite. La purificación se logró en gel de sílice eluyendo con acetona 10%/isohexano para dar la azida como un aceite incoloro (1.6 g, 92%).
N XH 300MHz (CDCI3) 7.41-7.27 (5H, m) , 4.88-4.82 (1H, m) , 3.55-3.35 (2H, m) , 2.11-1.89 (3H, m) . b) a- (2-Azidoetil) - (a1f?) -bencenometanotiol A una solución de tris (4-clorofenil) fosfina (7.82 g, 21.4 mmol) en tetrahidrofurano seco se adicionó azodicarboxilato de dietilo (4 ml, 1.2 eq.), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El producto del ejemplo ll(a) (3.8 g, 21.4 mmol) se adicionó a la mezcla seguido por ácido tiobenzoico (2.96 g, 1 eq.). La solución color anaranjado resultante se agitó durante toda la noche. La mezcla luego se trató con metóxido de sodio en metanol (10 ml, 25% en peso, 46 mmol) . Después de 10 minutos, la mezcla se vertió en agua (100 ml) y se hizo acida mediante la adición de ácido clorhídrico 4M. Los productos se extrajeron en acetato de etilo (200 ml), y el extracto se secó (sulfato de magnesio) y se concentró a un aceite color verde oscuro. La purificación se logró en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo 1% en isohexano y dio el tiol como un aceite color anaranjado (1.4 g, 34%).
RMN XH 300MHz (CDCI3) 7.4-7.2 (5H, m) , 4.12 (1H, q) , 3.44-3.22 (2H, m) , 2.24-2.1 (2H, m) , 1.96 (1H, d) .
H¡^¿^m c) 2- [ [ (lf?) -3-Azido-l-fenilpropil] tio] -4-clorobenzonitrilo A una solución agitada del producto del ejemplo 11 (b) (620 mg, 3.2 mmol) y el 4-cloro-2-fluorobenzonitrilo (500 mg, 3.2 mmol) en tetrahidrofurano secp (20 mi) se adicionó hidruro de sodio (130 mg, dispersión de 60% en aceite mineral, 3.2 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se diluyó con agua (150 ml) . Los productos se extrajeron en éter dietílico (100 ml), y el extracto se secó (sulfato de magnesio) y se concentró. El producto crudo se purificó en gel de sílice eluyendo con éter dietílico 20%/isohexano y dio el compuesto del título como un sólido incoloro (500 mg, 48%) .
RMN xti 300MHz '(CDC13) 7.7-7.2 (8H, m) , 4.52 (1H, dd) , 3.53-3.24 (2H, m) , 2.32-2.2 (2H, m) . d) Fumarato de 2- [ [ ( IR) -3-amino-l-fenilpropil] tio] -4-clorobenzonitrilo La azida del ejemplo 11 (c) (500 mg, 1.53 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) se trató con trifenilfosfina (600 mg, 2.3 mmol) y agua (0.3 ml) . La mezcla luego se agitó y se calentó bajo reflujo durante 1.5 horas. La solución fría se concentró a sequedad, y el residuo se purificó en gel de sílice eluyendo con amoníaco 7N 10% en metanol/diclorometano. La amina se aisló como un aceite incoloro y se convirtió en una sal de fumarato con 1 equivalente de ácido fumárico en etanol para dar un sólido incoloro (490 mg, 51%) .
MS APCI +ve "Vz 303 ([M+H]+).
RMN XH 400MHz (d6-DMSO) 7.82-7.25 (8H, m) , 6.42 (-1.3H, s) , 4.95 (1H, t), 2.83-2.63 (2H, m) , 2.25-2.18 (2H, m) .
Ejemplo 12 Fumarato de 2- [ [ (IR) -3-amino-l-fenilpropil] tio] -4- (trifluorometil) benzonitrilo El compuesto del título se preparó de la misma manera como en el ejemplo 11 pero utilizando 2-fluoro-4-(trifluorometil) benzonitrilo y se aisló como una sal de fumarato (600 mg, 63%) .
MS APCI +ve "Vz 337 ([M+H]+).
RMN XH 400MHz (d6-DMSO) 8.01 (1H, d) , 7.83 (1H, s) , 7.71 (1H, d) , 7.4-7.22 (5H, m) , 6.41 (-1.3H, s), 5.02 (1H, t) , 2.85-2.67 (2H, m) , 2.27-2.21 (2H, m) . ^ n ~ i *~?í^ ^ ., jJ>iib<aaM^álÉt* É Ejemp o 13 Clorhidrato de ?- [ (2, 5-dimetilfenil) tio] -N-metil-bencenopropanamina Este se preparó mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1, pero utilizando 2, 5-dimetilbencenotiol y diisopropiletilamina (8.5 equivalentes) en metanol en preferencia al etóxido de sodio. La amina se aisló como una sal de clorhidrato mediante el tratamiento con el cloruro de hidrógeno en éter dietílico.
MS APCI +ve "Vz 286 ([M+H]+).
RM? XH 300MHz (d6-DMSO) 8.87 (2H, s amplio), 7.35-6.94 (8H, m) , 4.49 (1H, t), 2.96-2.86 (1H, m) , 2.72-2.66 (1H, m) , 2.48 (3H, s) , 2.29-2.17 (8H, m) .
Ejemplo 14 Oxalato de 4-cloro-2- [metil [3- (metilamino) -1-fenilpropil] amino] benzonitrilo a) 4-Cloro-2-[ (3-hidroxi-l-fenilpropil) amino] benzonitrilo Una mezcla de 3-amino-3-fenilpropanol (1 g, 6.6 mmol) y 4-cloro-2-fluorobenzonitrilo (1 g, 6.4 mmol) en diisopropiletilamina (1.2 ml, 6.9 mmol) se calentó a 140°C durante 5 horas. La mezcla de reacción cruda se enfrió a temperatura ambiente y se aplicó a una columna de sílice. El compuesto del título se aisló como un sólido incoloro (1.1 g, 58%) mediante la elución con éter dietílico 20%/isohexano.
MS APCI +ve "Vz 287 ([M+H]+). b) 4-Cloro-2-[ [3-[ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -1-fenilpropil] amino] benzonitrilo Una solución de 4-cloro-2- [ (3-hidroxi-l-fenilpropil) amino] benzonitrilo (2.3 g, 8 mmol) en tetrahidrofurano seco (50 ml) se trató con ter-butildimetilsililcloruro (2.41 g, 2 eq.) e imidazol (1.09 g, 2 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y los productos se extrajeron en éter dietílico (200 ml) . El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró a un aceite. El producto crudo se purificó en gel de sílice eluyendo con isohexano/éter dietílico (2:1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (2.3 g, 72%).
RMN XH 400MHz (CDC13) 7.35-7.15 (6H, m) , 6.52 (1H, d) , 6.41 (1H, s), 5.42 (1H, d), 4.58 (1H, q) , 3.7-3.5 (2H, m) , 2.0 (2H, m) , 0.83 (9H, s) , 0.0 (6H, s) . c) 4-Cloro-2- [ (3-hidroxi-l-fenilpropil)metilamino] benzonitrilo A una suspensión agitada de hidruro de sodio (dispersión de 60%, 270 mg, 6.75 mmol) en tetrahidrcfurano seco (20 ml) bajo nitrógeno y a 0°C se adicionó 4-cloro-2- [ [3- [ [ (1, 1-dimetiletil) dimetilsilil] oxi] -l-fenilpropil] amino] benzonitrilo (2.3 g, 5.74 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) . La suspensión color amarillo resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se trató con yoduro de metilo (3.6 ml, 57.4 mmol). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 10 horas, y luego se trató con ácido acético (10 ml) y agua (2 ml) . El calentamiento y la agitación continuaron toda la noche. La mezcla se concentró bajo vacío y el residuo se dividió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml) . El extracto orgánico se colectó y se secó sobre sulfato de magnesio. Después de la concentración del extracto, el residuo se purificó en gel de sílice utilizando isohexano 80%/éter dietílico como eluyente. El compuesto del título se aisló como un aceite incoloro (1 g, 58%) .
RMN XH 400MHz (CDC13) 7.51-6.76 (8H, m) , 5.13( 1H, t) , 3.8-3.72 (2H, m) , 2.69 (3H s), 2.39-2.33 (2H, m) .
»*?* .MM?M*** .^á*mM¿»- ~*~*-*~£?** ¿** ^fíS^?t?-?Ba d) 4-Cloro-2- [ (3-cloro-l-fen:U,propil) metilamino] benzonitrilo El 4-cloro-2- [ (3-h?droxi-l-fenilpropil)metilamino] benzonitrilo (1 g, 3.3 mmol) se disolvió en cloruro de tionilo (10 ml) . A la solución se adicionó dnsopropiletilamma (0.1 ml, 0.57 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se concentró a sequedad bajo vacío. El material crudo se purificó en gel de sílice (eluyendo con éter dietílico 20%/isohexano) para dar el cloruro como un aceite incoloro (330 mg, 31%) . m GC/MS /z 318/20/22 ([M]+) e) Oxalato de 4-cloro-2- [metil [3- (metilamino) -1-fenilpropil] amino] benzonitrilo El 4-cloro-2-[ (3-cloro-l-fenilpropil)metilamino] benzonitrilo (300 mg, 0.94 mmol) se disolvió en una solución saturada de metilamina en metanol (7 ml) y la mezcla se calentó en un recipiente de presión a 140°C durante 24 horas.
La mezcla se concentró y el residuo se purificó en una columna de silice eluyendo con amoníaco 7N 10% en metanol/diclorometano. El compuesto del título se aisló como una sal de oxalato (30 mg, 10%) .
MS APCI +ve "Vz 314 ([M+H]+). ffMN XH 300MHz (d6-DMSO) 7.75 (1H, d) , 7.45-6.98 (7H, m) , 5.01 (1H, t), 3.0-2.8 (2H, m) , 2.68 (3H, s) , 2.56 (3H, s), 2.5-2.2 (2H, m) .
Ejemplo 15 Clorhidrato de (?2f?) -?- [ (2, 5-diclorofenil) tio] -2-tiazolpropanamina a) Éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [3-oxo-3-(2-tiazolil) propil] carbámico A una solución de 2-bromotiazol (5.035 g, 30.7 mmol) en tetrahidrofurano seco (125 ml) a -78°C bajo nitrógeno, se adicionó una solución de n-butillitio en hexanos (1.6 M, 17.6 ml, 28.2 mmol) durante un período de 30 minutos, seguido por una solución de éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [3- (metoximetilamino) -3-oxopropil] carbámico (2.976 g, 12.8 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) se adicionó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C, luego se enfrió rápidamente con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) . Los extractos combinados se lavaron con agua (3 x 50 ml) y solución saturada de salmuera (1 x 100 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron in vacuo para dar un aceite crudo color anaranjado. La cromatografía con evaporación instantánea (sílice, acetato de etilo 25% en isohexano) dio un aceite color amarillo pálido (2.2 g, 67%).
MS APCI +ve "Vz 201 ( [M (-C4H9) (+H) ] +) .
RMN XH 300MHz (CDC13) 8.01 (1H, m) , 7.69 (1H, m) , 5.05 (1H, s amplio)', 3.57 (2H, q) , 3.39 (2H, t) , 1.46 (9H, s) . b) Éster 1, 1-dimetiletilico del ácido [ (35) -3-hidroxi-3- (2- tiazolil) propil] carbámico A una solución de (R) -3-metil-CBS-oxazaborolidina (solución 1M en tolueno, 0.43 ml) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a -10°C bajo nitrógeno, se adicionó un complejo de borano-tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofurano, 2.58 ml) y la mezcla se agitó a -10°C durante 15 minutos. Se adicionó gota a gota una solución de éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [3-oxo-3- (2-t?azolil) propil] carbámico (1.1 g, 4.3 mmol) en tetrahidrofurano seco (20 ml) durante 45 minutos y la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionó metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos antes de que se removiera el solvente a presión reducida. Se adicionó nuevamente metanol (10 ml) y se removió a presión reducida para dejar un aceite crudo color amarillo. La cromatografía con evaporación instantánea (sílice, acetato de etilo 25 a 100% en isohexano) dio una goma clara (0.74 g, 67%). m MS APCI +ve /z 259 [(M+H)+] c) Éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (3f?) -3- [ ¡ 2 , 5-diclorofenil) tio] -3- (2-tiazolil) propil] carbámico A una solución de 2, 5-diclorotiofenol (179 mg, 1 mmol), éster 1, 1-dimetiletílico del ácido [ (35) -3-hidroxi~3- (2-tiazolil) propil] carbámico (258 mg, 1 mmol) y trifenilfosfina (315 mg, 1.2 mmol) en tetrahidrofurano seco (30 ml) a 0°C bajo nitrógeno, se adicionó gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (243 mg, 0.24 ml, 1.2 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se concentró in vacuo para dejar una goma cruda color amarillo. La cromatografía con evaporación instantánea (sílice, acetato de etilo 15% en isohexano) dio un aceite claro (85 mg, 21%). m MS APCI +ve /z 419/421/423 [(M+H)+] d) Clorhidrato de (?2f?) -?- [ (2, 5-diclorofenil) tio] -2-tiazolpropanamina El producto del ejemplo 15 (c) en dioxano seco (3 ml) se trató con ácido clorhídrico 4M (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El producto precipitado se colectó, se lavó con acetato de etilo y se secó al vacío para dejar un sólido color blanco (39 mg, 54%).
MS APCI +ve "Vz 319/321 [(M+H)+].
RMN XH 300MHz (d6-DMSO) 8.06 (3H, s amplio), 7.87 (1H, d) , 7.80 (1H, d), 7.52 (1H, d) , 7.36 (1H, d) , 7.09 (1H, dd) , 6.16 (1H, dd) , 3.03-2.97 (2H, m) , 2.45-2.33 (2H, m) .
Ejemplo 16 Oxalato de ?- [ (2, 5-diclorofenil) tio] -2-oxazolpropanamina a) 3-Cloro-l- (2-oxazolil) -1-propanona A una solución de oxazol (2.93 g, 42.5 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) a -70°C bajo una atmósfera de nitrógeno se adicionó gota a gota n-butillitio (solución 2.5 M en hexanos, 17 ml) y la solución se agitó durante 20 minutos. Se adicionó cloruro de zinc (solución 1M en éter dietílico, 84.9 ml) y la solución se calentó 0°C durante 45 minutos. Se adicionó yoduro de cobre sólido (8.09 g, 42.5 mmol) y después de 10 minutos, se adicionó cloruro de 3- cloropropionilo (8.38 ml, 87.8 mmol). Después de 1 hora, se adicionó acetato de etilo y una solución acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con una solución acuosa de cloruro de amonio, agua y salmuera. La solución se secó (sulfato de sodio) y se evaporó para producir el producto crudo como un aceite color rojo (15.5 g) . Este material se utilizó sin purificación adicional .
RMN ?ti 300MHz (CDC13) 7.86 (1H, s) , 7.36 (1H, s) , 3.93 (2H, t) , 3.57 (2H, m) . b) S-a- (Azidoetil) -2-oxazoimetanol La (R) -2-metil-CBS-oxazaborolidina (solución 1M en tolueno, 1.41 ml) se adicionó a tetrahidrofurano (14 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno y la solución se enfrió a -5°C. Se adicionó gota a gota un complejo de borano-tetrahidrofurano (solución 1M en tetrahidrofurano, 14.1 ml) y la solución se agitó durante 10 minutos. Se adicionó gota a gota una solución del producto crudo del ejemplo 16 (a) (aproximadamente 14 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y la reacción se calentó lentamente a 0°C durante 16 horas. Se adicionó cuidadosamente metanol (40 ml) y los productos volátiles se removieron in vacuo . Se realizaron dos ciclos adicionales de adición de metanol/evaporación del solvente. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna con evaporación instantánea utilizando acetato de etilo 5 a 30%/isohexano como eluyente para dar un aceite incoloro (1.08 g) . Este material se tomó en sulfóxido de dimetilo (7 ml), se adicionó azida de sodio sólida (604 mg) , y la reacción se calentó 65°C durante 16 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, se adicionó agua y la solución se extrajo tres veces con éter dietílico. Los extractos orgánicos combinados se secaron (sulfato de sodio) y el solvente se eliminó in vacuo para producir el compuesto del subtítulo (750 mg) como un aceite color anaranjado. Este material se utilizó sin purificación adicional.
RMN XH 300MHz (CDC13) 7.65 (1H, d) , 7.10 (1H, d) , 4.96 (1H, dd) , 3.53 (2H, m) , 3.02 (1H, s amplio), 2.18 (2H, m) . c) Oxalato de ?- [ (2, 5-diclorofenil) tio] -2-oxazolpropanamina A una solución de trifenilfosfina (700 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) a 0°C se adicionó gota a gota azodicarboxilato de dietilo (0.48 ml). Después de 10 minutos/ se adicionó gota a gota una solución del producto del ejemplo 16 (b) (0.32 g), y el 2, 5-diclorobencenotiol (340 mg) en tetrahidrofurano (4 ml) y la solución se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionaron trifenilfosfina (1 g) y agua (3 ml) y la reacción se agitó durante 16 horas. La purificación mediante la cromatografía con evaporación instantánea en resina SCX utilizando amoníaco 0 a 7N en metanol como eluyente seguido por la purificación adicional mediante la CLAR de fase inversa dieron la base libre del producto del título como una espuma color amarillo (196 mg) . Este material se tomó en metanol y se adicionó ácido oxálico (1 eq.) en éter dietílico (1 ml) . El solvente se eliminó in vacuo, y el residuo se lavó con acetato de etilo. El sólido resultante se secó in vacuo para producir el producto del título (117 mg) como un sólido color blanco.
MS APCI +ve "Vz 303 [(M+H)+].
RMN XH 400MHz (d4-MeOH) 7.91 (1H, s) , 7.48 (2H, m) , 7.35 (1H, dd) , 7.15 (1H, s), 4.75 (1H, t) , 3.27-3.20 (1H, m) ; 3.12-3.05 (1H, m) , 2.55-2.39 (2H, m) .
Selecciones La actividad farmacológica de los compuestos de acuerdo con la invención se sometió a prueba en las siguientes selecciones.
Selección 1 La actividad de los compuestos de la fórmula (I), o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable de los mismos, se puede seleccionar por su actividad de inhibición de la enzima óxido nítrico sintasa mediante un procedimiento basado en aquel de Forstermann y colaboradores, Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-165. La enzima óxido nítrico sintasa convierte la 3H-L-arginina en 3H-L-citrulina, la cual se puede separar mediante la cromatografía de intercambio de cationes y se puede cuantificar mediante el conteo de centelleo líquido. La enzima se prepara, después de la inducción, de la línea celular de macrófagos de murino, cultivada J774A-1 (obtenida de los laboratorios de la Imperial Cáncer Research Fund) . Las células J774A-1 se cultivan en un Medio Eagles Modificado en Dulbeccos (DMEM) suplementado con suero bovino fetal 10%, L-glutamina 4 mM y antibióticos (100 unidades/ml de penicilina G, 100 mg/ml de estreptomicina y 0.25 mg/ml de amfotericina B) . Las células se cultivan rutinariamente en matraces de 225 cm3 que contienen 35 ml del medio mantenido a 37 °C y en una atmósfera humidificada que contiene C0 5%. La enzima óxido nítrico sintasa se produce por las células en respuesta al interferon-g (IFNg) y el lipopolisacárido (LPS) . El medio de los matraces de cultivo confluentes se elimina y se reemplaza con 25 ml (por matraz) de medio nuevo que contiene 1 mg/ml de LPS y 10 unidades/ml de IFNg. Después de un período de 17-20 horas de cultivo, la recolección de células se realiza al raspar la capa de células de la superficie del matraz en el medio de cultivo. Las células se colectan mediante la centrifugación (1000 g por 10 minutos) y el producto lisado se prepara al adicionar a la pelotilla de células una solución que contiene Tris 50mM-HCl (pH 7.5 a 20°C), glicerol 10% (v/v), Triton-X-100 0.1% (v/v), ditiotreitol 0.1 mM y un cóctel de inhibidores de proteasa que comprende leupeptina (2 mg/ml), inhibidor de tripsina de semilla de soya (10 mg/ml), aprotinina (5 mg/ml) y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (50 mg/ml) . Para el ensayo, se adicionan 25 µl de cóctel de substrato (Tris 50 mM-HCl (pH 7.5 a 20°C), NADPH 400 µM, dinucleótido de flavina adenina 20 µM, mononucleótidó de flavina 20 µM, tetrahidrobiopterina 4 µM, L-arginina 12 µM y L- [3H] arginina 0.025 mCi) a los pocilios de una placa' de filtro de 96 pocilios (tamaño del poro 0.45 µM) que contiene 25 µl de una solución del compuesto de prueba en Tris 50 raM-HC1. La reacción se inicia mediante la adición de 50 µl de lisado celular (preparado anteriormente) y después de la incubación durante 1 hora a temperatura ambiente se termina mediante la adición de 50 µl de una solución acuosa de nítroarginina 3 mM y EDTA 21 mM. La L-citrulina etiquetada se separa de la L-arginina etiquetada utilizando Dowex AG-50W. Se adicionan 150 µl de una solución espesa acuosa 25% de Dowex 50W (forma de Na+) al ensayo, después de lo cual se filtra todo en las placas de 96 pocilios. Se toman muestras de 75 µl de filtrado y se adicionan a las placas de 96 pocilios que contienen el centelleo sólido. Después de permitir el secado de las muestras, la L-citrulina se cuantifica mediante el conteo del centelleo. m En un experimento típico, la actividad básica es de 300 dpm por 75 µl de muestra lo cual se incrementa a 1900 dpm en los controles del reactivo. La actividad del compuesto se expresa como IC50 (la concentración de la sustancia del fármaco que da 50% de inhibición de las enzimas en el ensayo) y aminoguanidina, la cual da un IC50 (concentración inhibitoria de 50%) de 10 µM, se somete' a prueba como un estándar para verificar el procedimiento. Los compuestos se someten a prueba en una gama de concentraciones y de las inhibiciones se calculan los valores IC50 obtenidos. Los compuestos que inhiben la enzima por al menos 25% en 100 µM son clasificados como que son activos y se sujetan a al menos una repetición de la prueba.
Selección 2 Los compuestos también muestran actividad contra la forma humana de la enzima óxido nítrico sintasa inducida como se puede demostrar en el siguiente ensayo. La enzima se prepara, después de la inducción, de la línea de células de adenocarcinoma del colon humano cultivada DLD1 (obtenida de la European Colletion of Animal Cell Culture - número de linea de células 90102540) . Las células DLD1 se cultivan en medio RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal 10%, L-glutamina 4 mM y antibióticos (100 unidades/ml de penicilina G, 100 µg/ml estreptomicina y 0.25 • íf. de anfotericina B) . Las células se cultivan rutinariamente en matraces de 225 cm3 que contienen 35 ml del medio mantenido a 37 °C y en una atmósfera humidificada que contiene C02 5%. La enzima óxido nítrico sintasa se produce por las células en respuesta al interferon-? (IFN-?) e interleucina-lß (IL-lß) . El medio de los matraces confluentes se remueve y se reemplaza con 25 ml (por matraz) de medio nuevo que contiene 250 unidades/ml de IL-lß y 1000 unidades/ml de IFN-?. Después de un período de 17-20 horas en cultivo, la recolección de las células se realiza al raspar la monocapa de células de la superficie del matraz en el medio de cultivo. Las células se recolectan por centrifugación (1000 g por 10 minutos) y el lisado se prepara al adicionar a la pelotilla de células una solución que contiene Tris 50 mM-HCl (pH 7.5 a 20°C) , glicerol 10% (v/v), Triton-XlOO 0.1% (v/v), ditiotreitol 0.1 mM y un cóctel de inhibidores de proteasa que incluye leupeptina (2 µg/ml) , inhibidor de tripsina de soya (10 µg/ml), aprotinina (5 µg/ml) y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (50 µg/ml) . Para el ensayo, se adicionan 25 µl de cóctel de substrato (Tris 50 mM-HCl (pH 7.5), NADPH 400 µM, dínucleótido de flavina adenina 20 µM, mononucléotido de flavina 20 µM y tetrahidrobiopterina 4 µm) a los pocilios de una placa de 96 pocilios. Los compuestos de prueba se ittM-Mtt-áfiii- I ISTeincuban con una enzima al adicionar junto con 40 µl de lisado de células (preparado anteriormente) e incubar durante 1 hora a 37 °C, al final de este período se adicionan 10 µl de L-arginina 30 µM y 0.025 µCi de L- [3H] -arginina en Tris 50 mM- HCl para iniciar la reacción enzimática. La incubación continúa durante 1 hora adicional a 37 °C. La reacción se termina mediante la adición de 50 µl de una solución acuosa de nitroarginina 3 mM y EDTA 21 mM. La L-citrulina etiquetada se separa de la L- arginina etiquetada utilizando Dowex AG-50W. Se adicionan 120 µl de una suspensión espesa 25% de Dowex 50W a placas de filtro de 96 pocilios (tamaño de poro 0.45 µm) . A esto se adicionan 120 µl de la mezcla de ensayo terminada. Se toman muestras de 75 µl del filtrado y se adiciona a los pocilios de placas de 96 pocilios que contienen centelleante sólido. Después de permitir que las muestras sequen la L-citrulina se cuantifica mediante el conteo del centelleo. En un experimento tipico, la actividad básica es 300 dpm por muestra de 75 µl de los controles del reactivo, la cual se incrementa a 3000 dpm en la presencia de la enzima. La actividad del compuesto se expresa como IC50 (la concentración de la sustancia de fármaco la cual da 50% de inhibición de la enzima en el ensayo) y L-NMMA, que da un IC50 de aproximadamente 0.4 µM, se somete a prueba como un patrón para verificar el procedimiento. Los compuestos se someten a prueba en una gama de concentraciones y de las inhibiciones se calculan los valores IC50 obtenidos. Cuando se someten a prueba, los compuestos de los ejemplos 1 a 16 dieron los valores IC5o de menos que 15 µM en al menos una de las selecciones anteriores, lo que indica que se predice que estos muestran una actividad terapéutica útil.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de un compuesto de la fórmula (I) en donde : X e Y representan independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, CF3, OCF3, CN, C=CH, S(0)mCH3, S(0)pCF3, N02 o NHCHO; m y p representan independientemente un número entero de 0, 1 o 2; Z representa H o fluoro, V representa s(0)n ó NR3 W representa fenilo o un anillo heterocíclico, aromático de cinco o seis miembros que contiene 1 ' a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N; el fenilo o anillo heterocíclico, aromático es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 * fu® 4 átomos de carbono, OH, CN, N02 o NRR5; el grupo alquilo o alcoxi es sustituido opcionalmente además por uno o más átomos de flúor; R1 y R2 representan independientemente H, alquilo de 1 a 4 5 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; el grupo alquilo es sustituido opcionalmente por alcoxí de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, NR6R7, fenilo o un anillo heterocíclico, saturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados 0 independientemente de O, S y N; el fenilo o anillo heterocíclico, aromático es sustituido opcionalmente además por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, OCF3, CN o N02; o el grupo NR2R2 representa conjuntamente un anillo 5 azacíclico, saturado de 4 a 8 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S o NR8; el anillo es sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono u OH; el grupo alquilo es sustituido opcionalmente por alcoxi de 1 0 a 4 átomos de carbono, OH o NR9R10; R3 representa H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R4, R5, R6, R7, R9 y R10 representan independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo 5 alquilo es sustituido opcionalmente por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, NR R , fenilo un anillo heterocíclico, saturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; el fenilo o anillo heterocíclico, aromático es sustituido opcionalmente además por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, OCF3, CN o N02; R11 y R12 representan independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n representa un número entero de 0, 1 o 2; o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales es benéfica la inhibición de la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde es predominantemente inducible la enzima óxido nítrico smtasa que es inhibida. 3. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la enfermedad es la enfermedad inflamatoria del intestino. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la enfermedad es artritis reumatoide. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 3, en donde la enfermedad es osteoartritis. 7. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis del dolor. 8. El uso de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un inhibidor de COX-2, en la preparación de un medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades inflamatorias. 9. Un método para tratar, o reducir el riesgo de, enfermedades o condiciones humanas en las cuales es benéfica la inhibición de la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se definiera en la reivindicación 1, o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, a una persona que sufre de, o está en riesgo incrementado de, tales enfermedades o condiciones. 10. Un método para el tratamiento de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque es predominantemente inducible la enzima óxido nítrico sintasa que es inhibida. 11. Un método para tratar, o reducir el riesgo de, una enfermedad inflamatoria en una persona que sufre de, o está en riesgo de, una enfermedad, caracterizado porque el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se definiera en la reivindicación 1, o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. El método para el tratamiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad es la enfermedad inflamatoria del intestino. 13. El método para el tratamiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad es artritis reumatoide. 14. El método para el tratamiento de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la enfermedad es osteoartritis. 15. Un método para tratar, o reducir el riesgo de, el dolor en una persona que sufre de, o está en riesgo de, la condición, caracterizado porque el método comprende iá.A L?j- M¿*i* >.. ^*¿ú*».*t.....* u*¿??U.* a la persona una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), como se defirtiera en la reivindicación 1, o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo. 5 16. Un método para tratar, o reducir el riesgo o^s, una enfermedad inflamatoria en una persona que sufre de, o" está en riesgo de, la enfermedad, caracterizado porque el método comprende administrar a la persona una cantidad terapéuticamente efectiva de una combinación de un compuesto 10 de la fórmula (I), como se definiera en la fórmula (I), o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, con un inhibidor de COX-2. 17. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un 15 compuesto de la fórmula (I), o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones en las cuales es benéfica la 20 inhibición de la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa. 18. Una formulación farmacéutica, caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), o una sal, enantiómero o 5 racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones de las cuales es benéfica la inhibición de la isoforma inducible de la actividad de la enzima óxido nítrico sintasa. 19. Una formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque es para el uso en el tratamiento o profilaxis de una enfermedad inflamatoria. 20. Un compuesto de la fórmula (la) caracterizado porque X e Y representan independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, CF3, OCF3, CN, C=CH, S(0)mCH3, S(0)pCF3, N02 o NHCHO; m y p representan independientemente un número entero de 0, 1 , o 2; Z representa H o fluoro; V representa O o NR3; W representa fenilo o un anillo heterocíclico, aromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; el fenilo o Í?«?e.it..ia «. gj £ | |^ij ^| |j| anillo heterocíclico, aromático es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, CN, N02 o NR4R5; el grupo alquilo o alcoxi es sustituido opcionalmente además por uno o más átomos de flúor; R1 y R2 representan independientemente H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; el grupo alquilo es sustituido opcionalmente por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, halógeno, hidroxi, NR6R7, fenilo o un anillo heterocíclico, saturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; el fenilo o anillo heterocíclico, aromático es sustituido opcionalmente además por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, OCF3, CN o N02; o el grupo NRXR2 representa conjuntamente un anillo azaciclico, saturado de 4 a 8 miembros que incorpora opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado de O, S, o NR8; el anillo es sustituido opcionalmente por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono u OH; el grupo alquilo es sustituido opcionalmente por alcoxí de 1 a 4 átomos de carbono, OH o NR9R10; R3 es H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ít4 r R5, R6, R7, R9 y R10 representan independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R8 representa H o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; el grupo alquilo es sustituido opcionalmente por alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, OH, NRUR12, fenilo o un anillo heterocíclico, saturado o aromático de cinco o seis miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de 0, S y N; el fenilo o anillo heterocíclico, aromático es sustituido opcionalmente además por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, CF3, OCF3, CN o N02; R11 y R12 representan independientemente H o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; n representa un número entero de 0, 1 o 2; o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, con la condición que cuando V represente S(0)n; y R1 y R2 representan independientemente H o metilo; y W representa fenilo, opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 3 átomos de carbono o CF3; o W represente tienilo, halotienilo, tienilo sustituido (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono) , furanilo, piridilo o tiazolilo; entonces al menos uno de X e Y representa OCF3, CN, C=CH, S(0)mCH3, S(0)pCF3, N02 o NHCHO. i r . 21. Un compuesto de la fórmula (la), de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque V representa S O NH. 22. Un compuesto de la fórmula (la), de conformidad 5 con la reivindicación 20 o la reivindicación 21, caracterizado porque X e Y representan independientemente Br, Cl, CH3, CF3 o CN. 23. Un compuesto de la fórmula (la), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, caracterizado 10 porque los sustituyentes R1 y R2 son independientemente H o CH3. 24. Un compuesto de la fórmula (la), de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque es: 2- [ [3- (dimetilamino) -1-fenilpropil] amino] -4- (trifluorometil) - 15 benzonitrilo; 4-cloro-2- [3- (metilamino) -1-fenilpropil] amino] -benzonitrílo; 4-cloro-2-{ [3- (metilamino) -1-fenilpropil] tio}benzonitrilo; 4-bromo-2-{ [3- (metilamino) -1-fenilpropil] tio}benzonitrilo; ( IR) -N1- [2-cloro-5- (trifluorometil) fenil] -N3-metil-l-fenil- 20 1, 3-propandiamina; 2- [ [ (lf?) -3-amino-l-fenilpropil] amino] - -cloro-5- fluorobenzonitrilo; 4-cloro-5-fluoro-2- [ [ (lf?) -3- (metilamino) -1- fenilpropil] amino] benzonitrilo; 25 N- (5-cloro-n?trofen?l) -l-fenil-3- (morfolin-1-il) propanamina; * ^*^s?a*'"' 2- [ [ ( IR) -3-amino-l-fenilpropil] tio] -4-clorobenzonitrilo; 2- [ [ (IR) -3-amino-l-fenilpropil] tio] -4- (trifluorometil) benzonitrilo; 4-cloro-2- [metil [3- (metilamino) -1-fenilpropil] amino] 5 benzonitrilo; ?- [ (2, 5-diclorofenil) tio] -2-oxazolpropanamina. 0 una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo. 25. Un compuesto de la fórmula (la), de conformidad 10 con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque es para el uso como un medicamento. 26. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (la) de 15 conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, en una mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. 27. Un proceso para la preparación de un compuesto 20 de la fórmula (la), de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, o una sal, enantiómero o racemato farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque el procedimiento comprende: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en donde X, Y, V y Z son como se definiera en la reivindicación 20, con un compuesto de la fórmula (III) en donde W, R1 y R2 son como se definiera en la reivindicación 20; o (b) la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) en donde X, Y y Z son como se definiera en la reivindicación 20 y L1 representa un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (V) en donde R 1 , R5, V y W son como se definiera en la **?**** 5 reivindicación 20; o (c) la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) en donde X, Y, V, W y Z son como se definiera en la reivindicación 20 y L2 es un grupo saliente, con un compuesto de la fórmula (VII) 5 HNR1R2 (Vil) en donde R1 y R2 son como se definiera en la reivindicación 20; o (d) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) a (ll) en donde X, Y, V y Z son como se definiera en la reivindicación 20, con un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R1, R2 y W son como se definiera en la reivindicación 20 y L3 es un grupo saliente; o (e) la reducción de un compuesto de la fórmula (IX) en donde X, Y, V, W y Z son como se definiera en la reivindicación 20 y G representa un grupo que con la reducción se convierte en un grupo NRXR2; y donde sea necesario convertir el compuesto resultante de la fórmula (la), u otra sal del mismo, en un una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir el compuesto resultante de la fórmula (la) en un compuesto adicional de la fórmula (la) ; y, donde se desee, convertir el i ^ ^^p^? íwssto resultante de la fórmula (la) en un isómero óptico del mismo. r-r *« J>iiÉ^^^^^^^^
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