ES2297174T3 - Nuevos compuestos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que: Y representa alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, halógeno, CN, C CH, NO2, CH2OH, CHO, COCH3, NH2, NHCHO, NHCOCH3 o NHSO2CH3; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor; T, U y W representan independientemente CX, N, NR 13 , O o S(O)m, excepto que al menos uno de T, U y W debe representar un heteroátomo, y excepto que no más de uno de T, U y W puede representar NR 13 , O o S(O)m; m representa un número entero 0, 1 ó 2; y cada grupo X representa independientemente H, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, halógeno, OH, SH, CN, C CH, N(R 14 )2, NO2, CH2OH, CHO, COCH3 o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor; V representa O o S(O)n; n representa un número entero 0, 1 ó 2; M representa C; R 1 y R 8 representan independientemente H o Me. R 2 representa alquilo de C1 a 4, alquenilo de C2 a 4, alquinilo de C2 a 4, cicloalquilo de C3 a 6, o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros saturado, que incorpora un heteroátomo seleccionado de O, S y N; estando cualquiera de dichos grupos opcionalmente sustituidos además con alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, alquil C1 a 4-tio, cicloalquilo de C3 a 6, halógeno o fenilo; estando dicho grupo fenilo opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, CF3, OCF3, CN o NO2; o R 2 representa fenilo o un anillo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho fenilo o anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, OH, CN, NO2 o NR 9 R 10 ; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor; R 3 representa H, alquilo de C1 a 4 o cicloalquilo de C3 a 6; estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi de C1 a 4, halógeno, hidroxi, NR 11 R 12 , fenilo o un anillo heterocíclico aromático o saturado, de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho fenilo o anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido además con halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, CF3, OCF3, CN o NO2; R 7 y R 14 representan independientemente H o alquilo de C1 a 2; R 4 , R 5 , R 6 , R 9 , R 10 , R 11 y R 12 representan independientemente H o alquilo de C1 a 4; R 13 representa H, alquilo de C1 a 4, CHO, COCH3, SO2CH3 o CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Nuevos compuestos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de heteroarilalquilaminas, a procedimientos para su
preparación, a composiciones que los contienen, y a su uso en
terapia.
El óxido nítrico se produce en células de
mamíferos a partir de L-arginina mediante la acción
de óxido nítrico sintasas (NOS) específicas. Estas enzimas se
encuadran en dos clases distintas - NOS constitutivas (cNOS) y NOS
inducibles (iNOS). Actualmente, se han identificado dos NOS
constitutivas y una NOS inducible. De las NOS constitutivas, una
enzima endotelial (eNOS) está implicada en la relajación del músculo
liso y en la regulación de la tensión arterial y del flujo
sanguíneo, mientras que la enzima neuronal (nNOS) parece que está
implicada en la regulación de diversas funciones biológicas. La NOS
inducible se ha visto implicada particularmente en la patogénesis
de enfermedades inflamatorias. Por lo tanto, la regulación de estas
enzimas debería de ofrecer un potencial considerable en el
tratamiento de una amplia variedad de enfermedades (J. E. Macdonald,
Ann. Rep. Med. Chem.,1996, 31, 221-230).
Se ha dedicado un esfuerzo considerable para
identificar compuestos que actúan como inhibidores específicos de
una o más isoformas de la enzima óxido nítrico sintasa. El uso de
tales compuestos en terapia también se ha reivindicado
ampliamente.
En los documentos WO 01/62713 A1 y WO 01/62704
A1 se describen derivados de fenilheteroalquilaminas que son
inhibidores de óxido nítrico sintasa. En el documento EP 373836 A1
se han descrito propanaminas que tienen actividad inhibidora de la
recaptación de serotonina y norepinefrina.
Según la presente invención, se proporciona un
compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- Y representa alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, halógeno, CN, C=CH, NO_{2}, CH_{2}OH, CHO, COCH_{3}, NH_{2}, NHCHO, NHCOCH_{3} o NHSO_{2}CH_{3}; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor;
- \quad
- T, U y W representan independientemente CX, N, NR^{13}, O o S(O)_{m}, excepto que al menos uno de T, U y W debe representar un heteroátomo, y excepto que no más de uno de T, U y W puede representar NR^{13}, O o S(O)_{m}; m representa un número entero 0, 1 ó 2; y cada grupo X representa independientemente H, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, halógeno, OH, SH, CN, C\equivCH, N(R^{14})_{2}, NO_{2}, CH_{2}OH, CHO, COCH_{3} o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor;
- \quad
- V representa O o S(O)_{n};
- \quad
- n representa un número entero 0, 1 ó 2;
- \quad
- M representa C;
- \quad
- R^{1} y R^{8} representan independientemente H o Me.
- \quad
- R^{2} representa alquilo de C1 a 4, alquenilo de C2 a 4, alquinilo de C2 a 4, cicloalquilo de C3 a 6, o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros saturado, que incorpora un heteroátomo seleccionado de O, S y N; estando cualquiera de dichos grupos opcionalmente sustituidos además con alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, alquil C1 a 4-tio, cicloalquilo de C3 a 6, halógeno o fenilo; estando dicho grupo fenilo opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, CF_{3}, OCF_{3}, CN o NO_{2};
- \quad
- o R^{2} representa fenilo o un anillo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho fenilo o anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, OH, CN, NO_{2} o NR^{9}R^{10}; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor;
- \quad
- R^{3} representa H, alquilo de C1 a 4 o cicloalquilo de C3 a 6; estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi de C1 a 4, halógeno, hidroxi, NR^{11}R^{12}, fenilo o un anillo heterocíclico aromático o saturado, de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho fenilo o anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido además con halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, CF_{3}, OCF_{3}, CN o NO_{2};
- \quad
- R^{7} y R^{14} representan independientemente H o alquilo de C1 a 2;
- \quad
- R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan independientemente H o alquilo de C1 a 4;
- \quad
- R^{13} representa H, alquilo de C1 a 4, CHO, COCH_{3}, SO_{2}CH_{3} o CF_{3};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas enantiómeras. Se entenderá que todos los enantiómeros,
diastereómeros, racematos y sus mezclas, están incluidos dentro del
alcance de la invención.
Se reconocerá que los compuestos de fórmula (I),
en la que U, T y W representan CX, y X representa OH, pueden
existir en la forma tautómera ceto alternativa. De forma similar,
los compuestos de fórmula (I), en la que U, T y W representan CX, y
X representa NH, pueden existir en la forma tautómera imino
alternativa. Y de forma similar, los compuestos de fórmula (I), en
la que U, T y W representan CX, y X representa SH, pueden existir
en la forma tautómera tioceto alternativa. Se entenderá que todas
las posibles formas tautómeras citadas, y sus mezclas, están
incluidas dentro del alcance de la invención.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales
farmacéuticamente aceptables, tienen la ventaja de que son
inhibidores de la enzima óxido nítrico sintasa (NOS). En
particular, los compuestos de fórmula (I), y sus sales
farmacéuticamente aceptables, tienen la ventaja de que son
inhibidores de la isoforma inducible de la enzima óxido nítrico
sintasa
(iNOS).
(iNOS).
La invención proporciona además un procedimiento
para la preparación de compuestos de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato de los
mismos.
Según la invención, también se proporciona un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como un medicamento.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el
tratamiento o profilaxis de enfermedades o patologías en las que es
beneficiosa la inhibición de la actividad de la óxido nítrico
sintasa.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el
tratamiento o profilaxis de enfermedades o patologías en las que es
beneficiosa la inhibición de la actividad de la óxido nítrico
cintaza inducible.
Un aspecto más particular de la invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento, para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad
inflamatoria.
Otro aspecto de la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento, para el
tratamiento o profilaxis del dolor.
Según la invención, también se proporciona un
método para tratar, o reducir el riesgo de, enfermedades o
patologías en las que es beneficiosa la inhibición de la actividad
de la óxido nítrico sintasa, que comprende administrar, a una
persona que sufre o tiene riesgo de sufrir dicha enfermedad o
patología, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Más particularmente, también se proporciona un
método para tratar, o reducir el riesgo de, una enfermedad
inflamatoria en una persona que sufre o tiene riesgo de sufrir dicha
enfermedad, en el que el método comprende administrar a la persona
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden usar ventajosamente en combinación con una segunda
sustancia farmacéuticamente activa; particularmente en combinación
con un inhibidor de ciclooxigenasa; más particularmente en
combinación con un inhibidor selectivo de la isoforma inducible de
ciclooxigenasa (COX-2). De este modo, en un aspecto
adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en
combinación con un inhibidor de COX-2, para el
tratamiento de la inflamación, de la enfermedad inflamatoria y de
trastornos relacionados con la inflamación. Y también se
proporciona un método para tratar, o reducir el riesgo de, una
inflamación, una enfermedad inflamatoria y trastornos relacionados
con la inflamación, en una persona que sufre o tiene riesgo de
sufrir dicha enfermedad o patología, en el que el método comprende
administrar a la persona una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en combinación con un inhibidor de
COX-2.
En una realización, V en la fórmula (I)
representa S(O)_{n}, y n representa 0.
En otra realización, Y en la fórmula (I)
representa CN.
En una realización, R^{1} en la fórmula (I)
representa H.
En otra realización, R^{2} en la fórmula (I)
representa fenilo o un anillo heterocíclico aromático de cinco o
seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N, opcionalmente sustituido. En una
realización adicional, R^{2} en la fórmula (I) representa fenilo,
piridilo, tienilo, isoxazolilo, isotiazolilo o tiazolilo,
opcionalmente sustituidos. En aún una realización adicional, R^{2}
en la fórmula (I) representa fenilo opcionalmente sustituido.
En una realización, R^{3} en la fórmula (I)
representa H.
En otra realización, R^{4}, R^{5} y R^{6}
en la fórmula (I) representan, cada uno, H.
En una realización particular, los compuestos de
fórmula (I) tienen la estereoquímica absoluta según se muestra:
Los compuestos particulares de la invención
incluyen:
- 3-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenilbutil]tio]-2-tiofencarbonitrilo;
- 3-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenilbutil]tio]-5-metil-2-tiofencarbonitrilo;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "alquilo de C1 a 4", citada aquí, significa un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo y
t-butilo.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "cicloalquilo de C3 a 6", citada aquí, significa un
grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los
ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "alquenilo de C2 a 4", citada aquí, significa un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 2 a 4
átomos de carbono que incorporan al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos
incluyen etenilo, propenilo y butenilo.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "alquinilo de C2 a 4", citada aquí, significa un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, que tiene de 2 a 4
átomos de carbono que incorporan al menos un triple enlace
carbono-carbono. Los ejemplos de tales grupos
incluyen etinilo, propinilo y butinilo.
Excepto que se indique de otro modo, la
expresión "alcoxi de C1 a 4", citada aquí, significa un grupo
alcoxi de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 4 átomos de
carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi y
t-butoxi.
La expresión "alquil C1 a
4-tio" se ha de interpretar de forma análoga.
Excepto que se indique de otro modo, el término
"halógeno", citado aquí, significa fluoro, cloro, bromo y
yodo.
Los ejemplos de un anillo heterocíclico de 4 a 8
miembros saturado, que incorpora un heteroátomo seleccionado de O,
S o N, incluyen pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano y
perhidroazepina.
Los ejemplos de un anillo heterocíclico
aromático de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, S y N, incluyen furano,
tiofeno, piridina, tiazol, imidazol, oxazol, triazol, oxadiazol,
tiadiazol y pirimidina.
Los ejemplos de un anillo heterocíclico de cinco
o seis miembros saturado, que contiene 1 a 3 heteroátomos
seleccionados independientemente de O, S y N, incluyen pirrolidina,
tetrahidrofurano, piperidina y piperazina.
Los ejemplos de un "alquilo de C1 a 4 o alcoxi
de C1 a 4 opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de
flúor" incluyen CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CF_{3}CF_{2},
CF_{3}CH_{2}, CH_{2}FCH_{2}, CH_{3}CF_{2},
CF_{3}CH_{2}CH_{2}, OCF_{3} y OCH_{2}CF_{3}.
Según la invención, se proporciona además un
procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato de los
mismos, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que T, U, W, Y y M son como se definen en la fórmula (I), y L^{1} representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8} y V son como se definen en la fórmula (I); o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la que T, U, W, M, Y y V son como se definen en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (V)
- \quad
- en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} son como se definen en la fórmula (I), y L^{2} es un grupo saliente;
- \quad
- y, cuando se desee o sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I);
- \quad
- y, cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
En el procedimiento (a), la reacción se realiza
tratando un nucleófilo de fórmula (III) con un electrófilo de
fórmula (II), en un disolvente inerte. Los grupos salientes L^{1}
adecuados incluyen sulfonatos y haluros, particularmente fluoruro o
cloruro. La reacción se realiza generalmente en presencia de una
base no nucleófila, tal como hidruro de sodio o carbonato de cesio.
Los disolventes orgánicos adecuados son aquellos tales como
N,N-dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidinona,
tetrahidrofurano, acetonitrilo y dimetilsulfóxido. La reacción se
realiza generalmente a una temperatura entre 0ºC y el punto de
ebullición del disolvente.
En el procedimiento (b), los agentes
reaccionantes (IV) y (V) se acoplan entre sí, en un disolvente
inerte adecuado, tal como tetrahidrofurano, usando, por ejemplo,
las condiciones de Mitsunobu. De este modo, por ejemplo, los
agentes reaccionantes se tratan con un derivado de fosfina y un
azoderivado a una temperatura adecuada, generalmente entre 0ºC y el
punto de ebullición del disolvente. Los derivados de fosfina
adecuados incluyen trifenilfosfina y tributilfosfina. Los
azoderivados adecuados incluyen azodicarboxilato de dietilo,
azodicarboxilato de diisopropilo y
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina. Los grupos salientes
L^{2} adecuados incluyen hidroxi.
Como alternativa, en el procedimiento (b), la
reacción se realiza tratando un nucleófilo de fórmula (IV) con un
electrófilo de fórmula (V), en un disolvente inerte. Los grupos
salientes L^{2} adecuados incluyen sulfonatos y haluros,
particularmente cloruro o bromuro. La reacción se realiza
generalmente en presencia de una base no nucleófila, tal como
hidruro de sodio o carbonato de cesio. Los disolventes orgánicos
adecuados son aquellos tales como
N,N-dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidinona,
tetrahidrofurano y dimetilsulfóxido. La reacción se realiza
generalmente a una temperatura entre 0ºC y el punto de ebullición
del disolvente.
Será manifiesto para la persona experta en la
técnica que, en los procedimientos anteriores, puede ser deseable o
necesario proteger un grupo amina o hidroxilo u otro grupo
potencialmente reactivo.
Los grupos protectores adecuados, y los detalles
de los procedimientos para añadir y eliminar tales grupos, se
pueden encontrar haciendo referencia al texto estándar "Protective
Groups in Organic Synthesis", 3ª Edición (1999) de Greene y
Wuts.
En una realización preferida, los grupos amina
se protegen como derivados de carbamato, por ejemplo como
t-butiloxicarbamatos.
En otra realización particularmente preferida,
los grupos amina e hidroxilo de los compuestos en los que R^{1}
representa hidrógeno se protegen simultáneamente como un carbamato
cíclico, tal como en la fórmula (VI), o como un hemiaminal cíclico,
como en la fórmula (VII).
En la sección de Ejemplos se dan ejemplos
específicos del uso de grupos protectores.
La presente invención incluye compuestos de
fórmula (I) en forma de sales, en particular sales de adición de
ácidos. Las sales adecuadas incluyen las formadas tanto con ácidos
tanto orgánicos como inorgánicos. Tales sales de adición de ácidos
normalmente serán farmacéuticamente aceptables, aunque en la
preparación y purificación del compuesto en cuestión pueden ser de
utilidad las sales de ácidos no farmacéuticamente aceptables. De
este modo, las sales preferidas incluyen las formadas a partir de
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico,
tartárico, láctico, pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico,
metanosulfónico y bencenosulfónico.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) se
pueden formar haciendo reaccionar la base libre, o una sal,
enantiómero o racemato de la misma, con uno o más equivalentes del
ácido apropiado. La reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente o en un medio en el que la sal sea insoluble, o en un
disolvente en el que la sal sea soluble, por ejemplo agua, dioxano,
etanol, tetrahidrofurano o éter dietílico, o una mezcla de
disolventes, que se puede eliminar a vacío o mediante
liofilización. La reacción también puede ser un proceso metatético,
o se puede llevar a cabo en una resina de intercambio iónico.
Los compuestos de fórmula (III), en la que
R^{8} representa H, se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (VIII)
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en la fórmula
(I),
con un derivado organometálico,
R^{2}-M, en el que R^{2} es como se define en la
fórmula (I), y M representa un resto metálico tal como haluro de
litio o magnesio. El compuesto resultante de fórmula (III), en la
que V representa oxígeno, se puede convertir entonces
subsiguientemente en compuestos de fórmula (III) en la que V
representa azufre.
Como alternativa, los compuestos de fórmula
(III) se pueden preparar haciendo reaccionar una amida de fórmula
(IX)
en la que R^{1}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y R^{6} son como se definen en la fórmula
(I),
con un derivado organometálico,
R^{2}-M, en el que R^{2} es como se define en la
fórmula (I), y M representa un resto metálico tal como haluro de
litio o magnesio, seguido de la reducción de la cetona resultante
hasta el alcohol correspondiente (III).
Los compuestos de fórmulas (II), (IV), (VIII) y
(LX) son conocidos o se pueden preparar mediante métodos
convencionales que serán fácilmente manifiestos para la persona
experta en la técnica.
Los compuestos intermedios se pueden usar como
tales, o en forma protegida. Los grupos protectores y los detalles
de los procedimientos para su eliminación se pueden encontrar
haciendo referencia al texto estándar "Protective Groups in
Organic Synthesis", 3ª Edición (1999) de Greene y Wuts.
Los compuestos de la invención y los intermedios
para ellos se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción y,
si es necesario, se pueden purificar adicionalmente, mediante el uso
de técnicas estándares.
Los compuestos de fórmula I pueden existir en
formas enantiómeras. Por lo tanto, todos los enantiómeros,
diastereómeros, racematos y sus mezclas están incluidos en el
alcance de la invención. Los diversos isómeros ópticos se pueden
aislar mediante separación de una mezcla racémica de los compuestos,
usando técnicas convencionales, por ejemplo cristalización
fraccionada, o HPLC.
Los compuestos intermedios también pueden
existir en formas enantiómeras, y se pueden usar como enantiómeros
puros, diastereómeros, racematos o mezclas.
Los compuestos de fórmula (I), y sus sales
farmacéuticamente aceptables, enantiómeros y racematos, son útiles
debido a que poseen actividad farmacológica en animales. En
particular, los compuestos son activos como inhibidores de la
enzima óxido nítrico sintasa. Más particularmente, son inhibidores
de la isoforma inducible de la enzima óxido nítrico sintasa, y,
como tales, se predice que son útiles en terapia, por ejemplo como
agentes antiinflamatorios. También pueden tener utilidad como
inhibidores de la isoforma neuronal de la enzima óxido nítrico
sintasa. En general, los compuestos de fórmula (I), y sus sales
farmacéuticamente aceptables, tienen la ventaja de que muestran una
baja selectividad por la inhibición de iNOS y/o nNOS, en comparación
con la inhibición de la isoforma endotelial, eNOS.
Los compuestos y sus sales farmacéuticamente
aceptables están indicados para uso en el tratamiento o profilaxis
de enfermedades o patologías en las que la síntesis o la
sobresíntesis de la óxido nítrico sintasa forma una parte
importante. En particular, los compuestos están indicados para uso
en el tratamiento de estados inflamatorios en mamíferos, incluyendo
el hombre.
Las patologías que se pueden mencionar
específicamente son:
- osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras patologías artríticas, articulaciones inflamadas;
- eccema, psoriasis, dermatitis u otras enfermedades inflamatorias de la piel, tales como quemaduras solares;
- patologías inflamatorias de los ojos, incluyendo uveítis, glaucoma y conjuntivitis;
- trastornos pulmonares en los que está implicada la inflamación, por ejemplo asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, alveolitis alérgica de los avicultores, pulmón del granjero, síndrome disneico agudo;
- bacteriemia, endotoxemia (choque séptico), úlceras aftosas, gingivitis, piresis, dolor, meningitis y pancreatitis;
- enfermedades del tubo digestivo, incluyendo enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, celiaquía, ileítis regional, ulceración péptica, síndrome de intestino irritable, esofagitis de reflujo, daño al tubo digestivo que resulta de infecciones, por ejemplo por Helicobacter pylori, o de tratamientos con fármacos antiinflamatorios no esteroideos;
- y otras patologías asociadas con inflamación.
Los compuestos también pueden ser útiles en el
tratamiento de cáncer.
Los compuestos también serán útiles en el
tratamiento y el alivio de dolor agudo o dolor inflamatorio
persistente o dolor neuropático o dolor de origen central.
Son de particular interés las patologías de
enfermedad inflamatoria del intestino, artritis reumatoide,
osteoartritis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, dolor y
cáncer.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles en el
tratamiento o profilaxis de enfermedades o patologías además de las
mencionadas anteriormente. Por ejemplo, los compuestos pueden ser
útiles en el tratamiento de aterosclerosis, fibrosis cística,
hipotensión asociada con choque séptico y/o tóxico, en el
tratamiento de la disfunción del sistema inmunitario, como un
adyuvante para la inmunosupresión a corto plazo en la terapia de
transplante de órganos, en el control del comienzo de la diabetes,
en el mantenimiento de la función pancreática en la diabetes, en el
tratamiento de complicaciones vasculares asociadas con diabetes, y
en la coterapia con citoquinas, por ejemplo TNF o
interleuquinas.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en el tratamiento de hipoxia, por ejemplo en casos de parada
cardíaca y apoplejía, trastornos neurodegenerativos que incluyen
degeneración de nervios y/o necrosis de nervios en trastornos tales
como isquemia, hipoxia, hipoglucemia, epilepsia, y en heridas
externas (tales como lesión de la médula espinal y de la cabeza),
convulsiones por oxígeno hiperbárico y toxicidad, demencia, por
ejemplo demencia presenil, enfermedad de Alzheimer y demencia
relacionada con SIDA, corea de Syndenham, enfermedad de Parkinson,
síndrome de Tourette, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral
amiotrófica, esclerosis múltiple, distrofia muscular, enfermedad de
Korsakoffs, retraso mental relacionado con un trastorno de vasos
cerebrales, trastornos del sueño, esquizofrenia, depresión, dolor,
autismo, trastorno afectivo estacional, desajuste horario,
depresión u otros síntomas asociados con síndrome premenstrual
(PMS), ansiedad y choque séptico. También es de esperar que los
compuestos de fórmula (I) muestren actividad en la prevención e
inversión de la adición o tolerancia a fármacos, tales como
tolerancia a opiáceos y diazepinas, tratamiento de la adición a
fármacos, tratamiento de la migraña y de otras cefaleas vasculares,
inflamación neurogénica, en el tratamiento de trastornos de la
movilidad gastrointestinal, y en la inducción del parto.
Son de particular interés las patologías como
apoplejía, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson,
esclerosis múltiple, esquizofrenia, migraña, choque séptico y
dolor.
Es de esperar que la profilaxis sea
particularmente pertinente para el tratamiento de personas que han
sufrido un episodio previo, o que de otro modo se considera que
tienen un riesgo mayor, de la enfermedad o patología en cuestión.
Las personas que tienen un riesgo de desarrollar una enfermedad o
patología particular incluyen generalmente aquellas que tienen
antecedentes familiares de la enfermedad o de la patología, o
aquellas que han sido identificadas mediante ensayos genéticos o
identificación como particularmente susceptibles a desarrollar la
enfermedad o patología.
Para las indicaciones terapéuticas mencionadas
anteriormente, la dosis administrada variará, por supuesto, con el
compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento
deseado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados
satisfactorios cuando los compuestos se administran a una dosis de
la forma sólida entre 1 mg y 2000 mg por día.
Los compuestos de fórmula (I), y sus derivados
farmacéuticamente aceptables, se pueden usar por sí mismos o en
forma de composiciones farmacéuticas apropiadas en las que el
compuesto o derivado está en mezcla con un adyuvante, diluyente o
vehículo farmacéuticamente aceptable. La administración puede ser,
pero no se limita a, entérica (incluyendo oral, sublingual o
rectal), intranasal, mediante inhalación, intravenosa, tópica o
mediante otras vías parenterales. Los procedimientos convencionales
para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas
adecuadas se describen en, por ejemplo, "Pharmaceuticals - The
Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill
Livingstone, 1988. La composición farmacéutica comprende
preferiblemente menos de 80%, y más preferiblemente menos de 50%,
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo.
Según la invención, se proporciona además una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I),
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en mezcla con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona un procedimiento para la
preparación de tal composición farmacéutica, que comprende mezclar
los ingredientes.
Los compuestos de fórmula (I), y sus derivados
farmacéuticamente aceptables, también se pueden usar ventajosamente
en combinación con una de las siguientes terapias: AINS, inhibidores
de COX-2, paracetamol, tramadol, corticosteroides,
glucosamina, doxiciclina, pralnacasan, inhibidres de MMP o
inhibidores de Coll-3. El compuesto de fórmula (I)
y la terapia de combinación se pueden formular juntos en la misma
composición farmacéutica para la administración en una única dosis
unitaria, o cada componente se puede formular individualmente de
forma que se pueden administrar dosis separadas, ya sea simultánea
o secuencialmente.
La invención se ilustra, pero de ningún modo se
limita, mediante los siguientes ejemplos:
Se usan las siguientes abreviaturas: DMSO
(dimetilsulfóxido), DMF (N,N-dimetilformamida), THF
(tetrahidrofurano).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se añadió una disolución de
L-aspartato de
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-1-(2,5-dioxo-1-pirrolidinilo))
y 4-(fenil-
metilo) (75,0 g) en THF (200 ml) durante 1 h a una suspensión de borohidruro de sodio (6,84 g) en THF (60 ml) y agua (90 ml) a -5ºC (la temperatura interna se mantuvo por debajo de 15ºC). Se añadió más borohidruro de sodio (6,8 g en dos lotes), y la mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla se vertió en disolución de cloruro de amonio fría, agitada, semisaturada (600 ml), y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo como un sólido ceroso (56,24 g).
metilo) (75,0 g) en THF (200 ml) durante 1 h a una suspensión de borohidruro de sodio (6,84 g) en THF (60 ml) y agua (90 ml) a -5ºC (la temperatura interna se mantuvo por debajo de 15ºC). Se añadió más borohidruro de sodio (6,8 g en dos lotes), y la mezcla se agitó durante 45 minutos. La mezcla se vertió en disolución de cloruro de amonio fría, agitada, semisaturada (600 ml), y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo como un sólido ceroso (56,24 g).
MS APCI +ve ^{m}/_{z} 210
[M+H-BOC]^{+}.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3})
7,41-7,27 (5H, m), 5,24-5,10 (3H,
m), 4,15-3,96 (1H, m), 3,71 (2H, d), 2,69 (2H, d),
1,44 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 2-metoxipropeno (46
ml) durante 20 minutos a una disolución del producto de la etapa (a)
(74,88 g), 2,2-dimetoxipropano (30 ml) y ácido
p-toluenosulfónico (1,21 g) en diclorometano (300
ml) a 0ºC, y se agitó a 0ºC durante 1 h y a 20ºC durante 1 h. Se
añadió disolución 1 M de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla
se extrajo con diclorometano (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar un aceite incoloro,
que se disolvió en tolueno (300 ml), se añadieron
2,2-dimetoxipropano (45 ml) y ácido
p-toluenosulfónico (1,2 g), y la mezcla se calentó a
80ºC durante 2 h. Al enfriar, se añadió carbonato de potasio, y la
mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas
orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el
compuesto del subtítulo (83,8 g) como un aceite amarillo pálido.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3})
7,36-7,28 (5H, m), 5,12 (2H, d),
4,38-3,97 (2H, m), 3,84 (1H, d),
3,05-2,48 (2H, m), 1,62-1,50 (6H,
m), 1,46 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de paladio al 10% sobre carbón
(3,8 g) y el producto de la etapa (b) (83,8 g) en etanol (250 ml)
se agitó en hidrógeno (4 atmósferas de presión) durante 3,5 h
(captación de hidrógeno de 5,3 1). La mezcla se filtró a través de
celita, y se evaporó. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y
disolución 1M de carbonato de potasio (200 ml), y la capa orgánica
se separó y se extrajo posteriormente con disolución 1M de carbonato
de potasio (40 ml) y disolución 1M de hidrogenocarbonato de sodio
(40 ml). Las capas acuosas se lavaron con acetato de etilo, se
combinaron y acidificaron a 0ºC mediante adición gota a gota de
ácido clorhídrico 4M (130 ml). La acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 200 ml), y las capas orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y
se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo como una goma
naranja pálida (56,24 g), que cristalizó lentamente.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3})
4,33-4,12 (1H, m), 4,09-4,00 (1H,
m), 3,86 (1H, d), 3,02-2,77 (1H, m),
2,62-2,50 (1H, m), 1,62-1,54 (6H,
m), 1,53 (9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron hidrocloruro de
N,O-dimetilhidroxilamina (21,4 g), EDCI (41,94 g),
N-metilmorfolina (24 ml) y DMAP (26,4 g) a una disolución
del producto de la etapa (c) (59,2 g) en diclorometano (400 ml) a
0ºC, y después se agitó a 20ºC durante 18 h. Se añadió ácido
clorhídrico 2M (200 ml), la capa orgánica se separó, y la acuosa se
extrajo posteriormente dos veces. Las capas orgánicas se lavaron con
ácido clorhídrico 2M (50 ml) y con disolución de hidrogenocarbonato
de sodio (2 x 100 ml), se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron para dar el compuesto del subtítulo (60,2 g).
MS APCI +ve ^{m}/_{z} 303
[M+H]^{+}.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3})
4,38-4,19 (1H, m), 4,08 (1H, dd), 3,87 (1H, t), 3,70
(3H, s), 3,17 (3H, s), 3,07-2,45 (2H, m),
1,63-1,42 (15H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió bromuro de fenilmagnesio (231 ml, 1M
en THF) durante 15 minutos a una disolución del producto de la
etapa (d) (60,1 g) en THF (360 ml) a -10 hasta -5ºC, y después se
agitó durante 2 h. Se añadió más bromuro de fenilmagnesio (7 ml, 3M
en éter) y se agitó a 0ºC durante 1 h, después se paralizó mediante
adición de una disolución saturada de cloruro de amonio (250 ml) y
ácido clorhídrico 2M (150 ml). La mezcla se extrajo tres veces con
acetato de etilo, y las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se
combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el
compuesto del subtítulo (64,8 g) como un sólido blanquecino.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3}) 7,98 (2H, d),
7,64-7,40 (3H, m), 4,50-4,35 (1H,
m), 4,15-4,05 (1H, m), 3,88-3,65
(2H, m), 3,49-3,36 y 3,25-3,01 (1H,
m), 1,70-1,35 (15H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió borano (176 ml, 1M en THF) a una
disolución de
(R)-metil-CBS-oxazaborolidina
(16 ml, 1M en tolueno) en THF (20 ml), y se enfrió hasta -20ºC. Se
añadió una disolución del producto de la etapa (e) (64,6 g) en THF
(200 ml) durante 1,5 h, manteniendo la temperatura interna por
debajo de -15ºC, y después agitando a esta temperatura durante 22
h. Se añadió metanol (40 ml) lentamente, y la disolución se evaporó
y después se destiló azeotrópicamente con metanol para dar un
aceite amarillo pálido (69 g). Se añadieron éter y una disolución
de hidrogenosulfato de potasio 1M (20 ml), y la mezcla se filtró y
se evaporó. La purificación mediante cromatografía (sílice,
petróleo/éter 40-60 como eluyente) dio el compuesto
del subtítulo (37,4 g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
7,4-7,2 (5H, m), 4,88 (1H, d), 4,65 (1H, m), 4,35
(1H, m), 4,0 (1H, m), 3,65 (1H, d), 2,1-2 (1H, m),
1,85-1,95 (1H, m), 1,6 (3H, s), 1,49 (12H, s).
La elución adicional dio el isómero (4S, 2R)
como un sólido blanco (20,0 g).
RMN ^{1}H 400 MHz (CDCl_{3})
7,4-7,3 (5H, br s), 4,77-4,73 (1H,
m), 4,3-3,7 (3H, m), 2,2-2 (2H, m),
1,6-1,4 (15H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió, gota a gota, azodicarboxilato de
diisopropilo (21,5 ml) en THF (20 ml) a una disolución de
trifenilfosfina (28,73 g) en THF (230 ml) a -10ºC, y la suspensión
blanca se agitó durante 30 minutos. Se añadió una disolución del
producto principal (4S, 2S) de la etapa (f) (17,58 g)
y ácido tiobenzoico (12,8 ml) en THF (100 ml) durante 45 minutos a
-10ºC, y después se agitó a -10ºC hasta 4ºC durante 18 h. El
disolvente se eliminó a vacío, se añadió éter, y se agitó
hasta que se formó un precipitado. La mezcla se filtró, y los
sólidos se lavaron con isohexano/éter (1:1). La disolución se lavó
con disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio, y la capa
acuosa se extrajo con éter. Las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron mediante
cromatografía (sílice, petróleo/diclorometano 40-60
(1:1, después 0:1) como eluyente) para dar un sólido. Éste se
cristalizó en isohexano a -78ºC para dar el compuesto del subtítulo
(14,76 g) como un sólido blanco.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3}) 7,93 (2H, d),
7,61-7,21 (8H, m), 4,79 (1H, dt),
4,18-3,83 (3H, m), 2,64-2,35 (1H,
m), 2,23-2,09 (1H, m), 1,62-1,41
(15H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa (g) (20,0 g) se disolvió
en amoniaco 7M en metanol (500 ml), y se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno durante 6 h. La disolución se evaporó hasta
sequedad, y el residuo se purificó mediante cromatografía (sílice,
20% de éter dietílico/isohexano) para dar el compuesto del subtítulo
(16,0 g) como un sólido blanco.
MS APCI +ve m/z 238
(M+H-BOC)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa (h) (280 mg) se disolvió
en DMF seca (10 ml), y se trató con
3-bromotiofen-2-carbonitrilo
(157 mg) seguido de hidruro de sodio (60% en aceite, 35 mg) en
nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 24 h, se vertió
en agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron
(MgSO_{4}). El disolvente se evaporó, y el residuo se purificó
mediante cromatografía (sílice, 10% de acetato de etilo/isohexano
como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (250 mg) como un
aceite. La RMN muestra que el compuesto es una mezcla de rotámeros y
el espectro muestra picos muy anchos.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3})
7,20-7,45 (6H, m), 6,60-7,00 (1H,
m), 4,10-4,50 (2H, m), 3,70-3,95
(1H, m), 3,40-3,70 (1H, m), 2,25-35
(1H, m), 2,05-2,20 (1H, m),
1,40-1,69 (15H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HCl 4 M en dioxano (10 ml) a una
disolución del producto de la etapa (j) (240 mg) en metanol (10
ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante 2 h, y el disolvente se
eliminó a vacío. El residuo se repartió entre una disolución
acuosa de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), y los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron a vacío. El residuo se disolvió
en acetato de etilo, y se añadió una disolución de ácido oxálico en
éter dietílico. La disolución se filtró y se secó para dar el
compuesto del título (140 mg) como un sólido blanco.
MS (APCI+ve) ^{m}/_{z} 305
[M(+H)]^{+}.
RMN ^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) 8,04
(1H, d), 7,24-7,34 (6H, m), 4,82 (1H, t), 3,52 (1H,
m), 3,42 (1H, m), 2,99 (1H, m), 2,25 (1H, m), 2,10 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
A una suspensión de
3-bromo-5-metil-2-tiofencarboxaldehído
(500 mg) en agua (10 ml) se añadió ácido
hidroxilamin-O-sulfónico (330 mg).
La mezcla se calentó hasta 50ºC durante 12 h, y se dejó enfriar. La
mezcla se extrajo después con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las
capas orgánicas combinadas se lavaron (salmuera), se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto
del subtítulo (410 mg) como un sólido marrón.
RMN ^{1}H 300 MHz (CDCl_{3}) 6,79 (1H, s),
2,54 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de la etapa (a) (170 mg) se disolvió
en DMF seca (10 ml) y se trató con el producto de Ejemplo 1 etapa
(h) (280 mg), seguido de carbonato de cesio (270 mg), en nitrógeno.
La mezcla de reacción se agitó durante 24 h, se vertió en agua y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). El
disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante
cromatografía (sílice, 10% de acetato de etilo/isohexano como
eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (100 mg) como un
aceite.
MS (APCI+ve) ^{m}/_{z} 359
[M+H-BOC]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título (60 mg) se preparó
mediante el método del Ejemplo 1 etapa (k), usando el producto de
la etapa (b) anterior (100 mg).
MS (APCI+ve) ^{m}/_{z} 319
[M(+H)]^{+}.
^{1}H 400 MHz (DMSO-d_{6}) 7,32 (5H,
m), 7,03 (1H, s), 4,80 (1H, m), 3,51 (1H, m), 3,41 (1H, m), 2,96
(1H, m), 2,50 (3H, s), 2,25 (1H, m), 2,11 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad farmacológica de los compuestos
según la invención se ensayó en las siguientes identificaciones
sistemáticas.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de los compuestos de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o racemato de los
mismos, se puede identificar para determinar la actividad inhibidora
de óxido nítrico sintasa mediante un procedimiento basado en el de
Förstermann et al., Eur. J. Pharm., 1992, 225,
161-165. La óxido nítrico sintasa convierte
^{3}H-L-arginina en
^{3}H-L-citrulina, que se puede
separar mediante cromatografía de intercambio catiónico, y se puede
cuantificar mediante recuento de centelleo de líquidos.
La enzima se prepara, después de la inducción, a
partir de la línea celular de macrófagos murinos cultivados
J774A-1 (obtenida de los laboratorios del Imperial
Cancer Research Fund). Las células J774A-1 se
cultivaron en medio de Eagles modificado de Dulbecco (DMEM),
suplementado con 10% de suero fetal bovino, 4 mM de
L-glutamina y antibióticos (100 unidades/ml de
penicilina G, 100 mg/ml de estreptomicina y 0,25 mg/ml de
anfotericina B). Las células se hicieron crecer de forma habitual
en matraces de 225 cm^{3}, que contienen 35 ml de medio mantenido
a 37ºC y en una atmósfera humidificada que contiene 5% de
CO_{2}.
La óxido nítrico sintasa es producida por
células en respuesta a interferón-g (IFNg) y
lipopolisacárido (LPS). El medio procedente de los matraces de
cultivos confluentes se eliminó y se sustituyó por 25 ml (por
matraz) de medio reciente que contiene 1 mg/ml de LPS y 10
unidades/ml de IFNg. Después de un período de 17-20
horas en cultivo, se logró el cosechado de las células raspando la
lámina celular de la superficie del matraz en el medio de cultivo.
Las células se recogieron mediante centrifugación (1000 g durante 10
minutos), y el lisado se preparó añadiendo al pelete celular una
disolución que contiene 50 mM de Tris-HCl (pH 7,5 a
20ºC), 10% (v/v) de glicerina, 0,1% (v/v) de
Tritón-X-100, 0,1 mM de
ditiotreitol, y un cóctel de inhibidores de proteasa que comprende
leupeptina (2 mg/ml), inhibidor de tripsina de haba de soja (10
mg/ml), aprotinina (5 mg/ml) y fluoruro de
fenilmetilsulfonilo
(50 mg/ml).
(50 mg/ml).
Para el ensayo, se añadieron 25 \mul de cóctel
de sustrato (50 mM de Tris-HCl (pH 7,5 a 20ºC), 400
\muM de NADPH, 20 \muM de
flavin-adenin-dinucleótido, 20
\muM de flavin-mononucleótido, 4 \muM de
tetrahidrobiopeptirina, 12 \muM de L-arginina y
0,025 mCi de L-[^{3}H]-arginina) a los pocillos de
una placa de filtro de 96 pocillos (tamaño de poros de 0,45 \mum)
que contiene 25 \mul de una disolución de compuesto de ensayo en
50 mM de Tris-HCl. La reacción se inició añadiendo
50 \mul de lisado celular (preparado según lo anterior) y,
después de una incubación durante 1 hora a temperatura ambiente, se
terminó mediante adición de 50 \mul de una disolución acuosa de 3
mM de nitroarginina y 21 mM de EDTA.
La L-citrulina marcada se separó
de la L-arginina marcada usando Dowex
AG-50W. Se añadieron al ensayo 150 \mul de una
suspensión acuosa al 25% de Dowex 50W (forma de Na^{+}), después
de lo cual el conjunto se filtró en placas de 96 pocillos. Se
tomaron 75 \mul del filtrado y se añadieron a los pocillos de
placas de 96 pocillos que contienen el reactivo de centelleo
sólido. Después de dejar que las muestras se secasen, la
L-citrulina se cuantificó mediante recuento por
centelleo.
En un experimento típico, la actividad basal es
300 dpm por 75 \mul de muestra, que se incrementó hasta 1900 dpm
en los controles de reactivo. La actividad del compuesto se expresa
como IC_{50} (la concentración de sustancia farmacéutica que da
una inhibición de enzima del 50% en el ensayo), y se ensayó la
aminoguanidina, que da una IC_{50} (concentración inhibidora del
50%) de 10 \muM, como un patrón para verificar el procedimiento.
Los compuestos se estudiaron en un intervalo de concentraciones y, a
partir de las inhibiciones obtenidas, se calcularon los valores de
IC_{50}. Los compuestos que inhiben la enzima en al menos 25% a
100 \muM se clasifican como activos, y se someten a al menos un
nuevo ensayo.
En la identificación sistemática anterior, se
estudiaron los compuestos de los Ejemplos 1 a 2, y dieron valores
de IC_{50} menores que 10 \muM, indicando que es de esperar que
muestren actividad terapéutica útil.
\vskip1.000000\baselineskip
Se expresaron NO sintasas (iNOS, eNOS y nNOS)
humanas recombinantes en E. coli, y los lisados se prepararon
en tampón de Hepes (pH 7,4) que contiene cofactores (FAD, FMN,
H_{4}B), inhibidores de proteasas, lisozima y el detergente
CHAPS. Estas preparaciones se usaron, a una dilución adecuada, para
evaluar la inhibición de las diversas isoformas. La inhibición de
NOS se determinó midiendo la formación de
L-[^{3}H]citrulina a partir de L-[^{3}H]arginina,
usando una adaptación del método de Förstermann et al.^{9}.
Se realizaron ensayos enzimáticos en presencia de 3 \muM de
[^{3}H]arginina, 1 mM de NADPH y de otros cofactores
requeridos para mantener la actividad de NOS (FAD, FMN, H_{4}B,
calmodulina, Ca^{2+}). Puesto que se ha informado de que diversos
inhibidores de NOS muestran cinéticas de unión bajas, o inactivan la
enzima de manera dependiente del tiempo, se preincubaron la enzima
y el inhibidor durante 60 minutos en presencia de NADPH antes de la
adición de arginina para iniciar la reacción. Las incubaciones se
continuaron durante otros 60 minutos antes de que los ensayos se
paralizasen y de que la [^{3}H]citrulina se separase del
sustrato sin reaccionar mediante cromatografía en una resina
Dowex-50W, en un formato de 96 pocillos.
En la identificación sistemática anterior, se
estudiaron los compuestos de los Ejemplos 1 a 2, y dieron valores
de IC_{50} menores que 10 \muM frente a la enzima de iNOS,
indicando que es de esperar que muestren actividad terapéutica
útil.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos también muestran actividad frente
a la forma humana de la óxido nítrico sintasa inducida, como se
puede demostrar en el siguiente ensayo.
La línea celular de carcinoma colorrectal
humano, DLD-1 (obtenida de la Colección Europea de
Cultivo de Células Animales - número de línea celular 90102540), se
hizo crecer de forma habitual en RPMI 1640 suplementado con 10%
(v/v) de suero fetal bovino, y 2 mM de L-glutamina,
a 37ºC en 5% de CO_{2}.
La óxido nítrico sintasa se indujo en células
mediante adición de medio que contiene gamma-IFN
recombinante humano (1000 unidades/ml), TNF-alfa
(200 U/ml), IL-6 (200 U/ml) e
IL-1-beta (250 U/ml). Después de la
incubación durante 18 horas a 37ºC, se eliminó el medio, y las
células se lavaron con disolución salina tamponada con fosfato
tibia. Las células se incubaron durante otras 5 horas a 37ºC/5% de
CO_{2} en RPMI 1640 que contiene 100 \muM de
L-arginina y 100 \muM de
verapamil-HCl, en presencia y en ausencia de
compuestos de ensayo.
La acumulación de nitrito se determinó mezclando
un volumen igual de medio de cultivo con reactivo de Griess (10
mg/ml de sulfanilamida, 1 mg de
N-(1-naftil)etilendiamina en 1 ml de
ácido fosfórico al 2,5% (v/v)). La inhibición en presencia de los
compuestos se calculó con relación a los niveles de nitrito
producidos por las células no tratadas. Los valores de IC_{50} se
estimaron a partir de una gráfica semilogarítmica de % de
inhibición frente a la concentración de compuesto.
En esta identificación sistemática, los
compuestos de los Ejemplos 1 a 2 dieron valores de IC_{50} menores
que 100 \muM, indicando que se predice que muestran actividad
terapéutica útil.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- \quad
- Y representa alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, halógeno, CN, C\equivCH, NO_{2}, CH_{2}OH, CHO, COCH_{3}, NH_{2}, NHCHO, NHCOCH_{3} o NHSO_{2}CH_{3}; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor;
- \quad
- T, U y W representan independientemente CX, N, NR^{13}, O o S(O)_{m}, excepto que al menos uno de T, U y W debe representar un heteroátomo, y excepto que no más de uno de T, U y W puede representar NR^{13}, O o S(O)_{m}; m representa un número entero 0, 1 ó 2; y cada grupo X representa independientemente H, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, halógeno, OH, SH, CN, C\equivCH, N(R^{14})_{2}, NO_{2}, CH_{2}OH, CHO, COCH_{3} o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor;
- \quad
- V representa O o S(O)_{n};
- \quad
- n representa un número entero 0, 1 ó 2;
- \quad
- M representa C;
- \quad
- R^{1} y R^{8} representan independientemente H o Me.
- \quad
- R^{2} representa alquilo de C1 a 4, alquenilo de C2 a 4, alquinilo de C2 a 4, cicloalquilo de C3 a 6, o un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros saturado, que incorpora un heteroátomo seleccionado de O, S y N; estando cualquiera de dichos grupos opcionalmente sustituidos además con alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, alquil C1 a 4-tio, cicloalquilo de C3 a 6, halógeno o fenilo; estando dicho grupo fenilo opcionalmente sustituido además con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, CF_{3}, OCF_{3}, CN o NO_{2};
- \quad
- o R^{2} representa fenilo o un anillo heterocíclico aromático de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho fenilo o anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, OH, CN, NO_{2} o NR^{9}R^{10}; estando dicho grupo alquilo o alcoxi opcionalmente sustituido además con uno o más átomos de flúor;
- \quad
- R^{3} representa H, alquilo de C1 a 4 o cicloalquilo de C3 a 6; estando dicho grupo alquilo opcionalmente sustituido con alcoxi de C1 a 4, halógeno, hidroxi, NR^{11}R^{12}, fenilo o un anillo heterocíclico aromático o saturado, de cinco o seis miembros, que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho fenilo o anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido además con halógeno, alquilo de C1 a 4, alcoxi de C1 a 4, CF_{3}, OCF_{3}, CN o NO_{2};
- \quad
- R^{7} y R^{14} representan independientemente H o alquilo de C1 a 2;
- \quad
- R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{9}, R^{10}, R^{11} y R^{12} representan independientemente H o alquilo de C1 a 4;
- \quad
- R^{13} representa H, alquilo de C1 a 4, CHO, COCH_{3}, SO_{2}CH_{3} o CF_{3};
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I), según la
reivindicación 1, en el que V representa S(O)_{n} y
n representa 0.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que Y representa CN.
4. Un compuesto de fórmula (I), según la
reivindicación 1, que es:
- 3-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenilbutil]tio]-2-tiofencarbonitrilo;
- 3-[[(1R,3S)-3-amino-4-hidroxi-1-fenilbutil]tio]-5-metil-2-tiofencarbonitrilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable, enantiómero o racemato del
mismo.
5. Un compuesto de fórmula (I), según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un
medicamento.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en mezcla con un coadyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o
patologías humanas en las que es beneficiosa la inhibición de la
actividad de óxido nítrico sintasa.
8. El uso según la reivindicación 7, en el que
es la óxido nítrico sintasa predominantemente inducible la que es
inhibida.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades
inflamatorias.
10. El uso según la reivindicación 9, en el que
la enfermedad es enfermedad inflamatoria del intestino.
11. El uso según la reivindicación 9, en el que
la enfermedad es artritis reumatoide.
12. El uso según la reivindicación 9, en el que
la enfermedad es osteoartritis.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I) como
se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento, para el tratamiento o profilaxis del dolor.
14. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un
inhibidor de COX-2, en la fabricación de un
medicamento, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades
inflamatorias.
15. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable,
enantiómero o racemato del mismo, procedimiento el cual
comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
- \quad
- en la que T, U, W, Y y M son como se definen en la reivindicación 1, y L^{1} representa un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (III)
- \quad
- en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{8} y V son como se definen en la reivindicación 1; o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(IV)
- \quad
- en la que T, U, W, M, Y y V son como se definen en la reivindicación 1,
- \quad
- con un compuesto de fórmula (V)
- \quad
- en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{8} son como se definen en la reivindicación 1, y L^{2} es un grupo saliente;
- \quad
- y, cuando se desee o sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o convertir un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y, cuando se desee, convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero óptico del mismo.
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