ES2261696T3 - Derivados de heteroarilheteroalquilaminas y su uso como inhibidores de la sintasa de oxido nitrico. - Google Patents
Derivados de heteroarilheteroalquilaminas y su uso como inhibidores de la sintasa de oxido nitrico.Info
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Abstract
¿ Un compuesto de fórmula (I) en donde: X representa H, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, halógeno, OH, NHR9, CN, C=CH, NO2, CHO, COCH3 o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor o con un grupo OH; Y representa alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, halógeno, OH, CN, C=CH, NO2, CHO, COCH3 o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor; uno de T, U y W representa N y los otros dos representan independientemente CR4; y cada grupo R4 representa independientemente H, F o CH3; V representa O o S(O)n; n representa un número entero 0, 1 ó 2; Q representa CH2 o (CH2)2; R1 representa fenilo o un anillo aromático heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo fenilo o aromático heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno,alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CN, NO2 o NR5R6; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor; R2 y R3 representan independientemente H, alquilo C1 a 4 o cicloalquilo C3 a 6; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi C1 a 4, halógeno, hidroxi, ¿Z¿NR7R8, fenilo o un anillo aromático o heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo fenilo o aromático heterocíclico sustituido opcionalmente además con halógeno, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, CF3, OCF3, OH, CN o NO2; Z representa ¿CO¿ o un enlace; R5, R6, R7 y R8 representan independientemente H o alquilo C1 a 4; R9 representa H o alquilo C1 a 4; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Derivados de heteroarilheteroalquilaminas y su
uso como inhibidores de la sintasa de óxido nítrico.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de heteroarilheteroalquilaminas, procesos para su
preparación, composiciones que los contienen y su uso en
terapia.
El óxido nítrico se produce en las células de
mamífero a partir de L-arginina por la acción de
sintasas específicas de óxido nítrico (NOSs). Estas enzimas están
comprendidas en dos clases distintas - NOS constitutivas (cNOS) y
NOS inducibles (iNOS). Hasta ahora se han identificado dos NOSs
constitutivas y una NOS inducible. De las NOSs constitutivas, una
enzima endotelial (eNOS) está implicada con la relajación de la
musculatura lisa y la regulación de la presión sanguínea y el flujo
sanguíneo, en tanto que la enzima neuronal (nNOS) parece estar
implicada en la regulación de diversas funciones biológicas. La NOS
inducible ha sido implicada particularmente en la patogénesis de
las enfermedades inflamatorias. La regulación de estas enzimas
debería ofrecer por consiguiente un potencial considerable en el
tratamiento de una gran diversidad de estados de enfermedad (J.E.
McDonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31,
221-230).
Se han realizado esfuerzos considerables a fin
de identificar compuestos que actúan como inhibidores específicos
de una o más isoformas de la enzima sintasa del óxido nítrico. El
uso de tales compuestos en terapia ha sido también reivindicado
extensamente.
El documento GB 2.060.622 describe ciertas
3-aril-3-ariloxialquilaminas
útiles, por ejemplo, como agentes antidepresivos.
Los documentos EP 0 399 504 y EP 0 571 685
describen ariloxiheteroarilpropilaminas que tienen actividad contra
la sobrecarga de calcio en las células del cerebro.
El documento US 4.666.910 describe
(2-fenil-2-(piridil-oxi
o -tio)-etil)aminas que tienen propiedades
antidepresivas.
El documento JP 51.044.934 describe sales de
amonio cuaternario que poseen actividad anticolinérgica.
El documento EP 0 707 007 describe
(R)-(-)-2-[5-(4-fluorofenil)-3-piridil-metilaminometil]-cromano
que tiene utilidad como agonista y antagonista de la
serotonina.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I)
en la
cual:
- X representa H, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, halógeno, OH, NHR^{9}, CN, C\equivCH, NO_{2}, CHO, COCH_{3} o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor o con un grupo OH;
- Y representa alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, halógeno, OH, CN, C\equivCH, NO_{2}, CHO, COCH_{3} o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor;
- uno de T, U y W representa N y los otros dos representan independientemente CR^{4}; y cada grupo R^{4} representa independientemente H, F o CH_{3};
- V representa O o S(O)_{n};
- n representa un número entero 0, 1 ó 2;
- Q representa CH_{2} o (CH_{2})_{2};
- R^{1} representa fenilo o un anillo aromático heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo fenilo o aromático heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CN, NO_{2} o NR^{5}R^{6}; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor;
- R^{2} y R^{3} representan independientemente H, alquilo C1 a 4 o cicloalquilo C3 a 6; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi C1 a 4, halógeno, hidroxi, -Z-NR^{7}R^{8}, fenilo o un anillo aromático o heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo fenilo o aromático heterocíclico sustituido opcionalmente además con halógeno, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, CF_{3}, OCF_{3}, OH, CN o NO_{2};
- Z representa -CO- o un enlace;
- R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan independientemente H o alquilo C1 a 4;
- R^{9} representa H o alquilo C1 a 4; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
Se reconocerá que los compuestos de fórmula (I)
en la cual W representa N y X representa OH pueden existir en la
forma tautómera alternativa (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Estructuras tautómeras análogas existirán
también para los compuestos de fórmula (I) en la cual T representa N
y X representa OH; o en la cual U representa N e Y representa OH.
Todos los tautómeros posibles de los compuestos de fórmula (I) y
mezclas de los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente
invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas enantiómeras. Todos los enantiómeros, diastereoisómeros,
racematos y mezclas de los mismos están incluidas dentro del alcance
la invención.
En una realización particular, la invención
proporciona compuestos de fórmula (I) en la cual:
- X representa H, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, halógeno, OH, CN, C\equivCH, NO_{2}, CHO, COCH_{3} o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido además opcionalmente con uno o más átomos de flúor o con un grupo OH;
- Q representa CH_{2};
- R^{2} y R^{3} representan independientemente H, alquilo C1 a 4 o cicloalquilo C3 a 6; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi C1 a 4, halógeno, hidroxi, -Z-NR^{7}R^{8}, fenilo o un anillo aromático o heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo fenilo o aromático heterocíclico sustituido opcionalmente además con halógeno, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, CF_{3}, OCF_{3}, CN o NO_{2};
- y R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, n, T, U, Y, V y W son como se define arriba.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen la ventaja de que los mismos son
inhibidores de la enzima sintasa del óxido nítrico (NOS). En
general, los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen la ventaja de que son
inhibidores de la isoforma inducible de la enzima sintasa del óxido
nítrico (iNOS). Ciertos compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables tiene la ventaja de que son adicional
o alternativamente inhibidores de la isoforma neuronal de la enzima
sintasa del óxido nítrico (nNOS). En general, los compuestos de
fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen la
ventaja de que exhiben selectividad para la inhibición de iNOS y/o
nNOS en comparación con la inhibición de la isoforma endotelial,
eNOS.
La invención proporciona adicionalmente un
proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) o una de
sus sales, enantiómeros o racematos farmacéuticamente
aceptables.
De acuerdo con la invención, se proporciona
también un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento.
Un aspecto de la invención proporciona el uso de
un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en la fabricación de un medicamento, para el tratamiento
o la profilaxis de enfermedades inflamatorias.
Los compuestos de la presente invención pueden
utilizarse también ventajosamente en combinación con una segunda
sustancia farmacéuticamente activa; particularmente en combinación
con un inhibidor de las ciclooxigenasas; más particularmente en
combinación con un inhibidor selectivo de la isoforma inducible de
ciclooxigenasa (COX-2). Así, en un aspecto
adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en
combinación con un inhibidor de COX-2 para el
tratamiento de la inflamación, enfermedades inflamatorias y
trastornos relacionados con la inflamación.
En una realización, V representa
S(O)_{n} y n representa 0.
En otra realización, V representa O.
En otra realización, X e Y representan
independientemente Br, Cl, CH_{3}, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3},
CH_{3}CH_{2}, NH_{2}, OCH_{3}, COCH_{3} o CN. En otra
realización adicional, Y representa CN.
En realizaciones adicionales, R^{1} representa
fenilo, piridilo, tienilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo o
tiazolilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1 a 4,
alcoxi C1 a 4, OH, CN, NO_{2} o NR^{5}R^{6}; estando dicho
grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o
más átomos de flúor.
En una realización, R^{2} representa H o
alquilo C1 a 4; estando dicho alquilo sustituido opcionalmente con
hidroxi. En otra realización, R^{2} representa H o CH_{3}.
En una realización, R^{3} representa H o
CH_{3}.
En una realización, cada R^{4} representa H o
F.
En otra realización, uno de los grupos T, U y W
representa N, y los otros dos grupos representan independientemente
CH o CF. En una realización particular, W representa N y T y U
representan cada uno CH.
En una realización particular, los compuestos de
fórmula (I) tienen la estereoquímica absoluta que se muestra en la
fórmula (Ib):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto particular, la invención se
refiere a compuestos de fórmula (I) en la cual V representa O o S; X
e Y representan independientemente Br, Cl, CH_{3}, CH_{2}F,
CHF_{2}, CF_{3}, CH_{3}CH_{2}, NH_{2}, OCH_{3},
COCH_{3} o CN; R^{1} representa fenilo, piridilo, tienilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo o tiazolilo opcionalmente
sustituidos; R^{2} representa H o alquilo C1 a 4; estando dicho
alquilo sustituido opcionalmente con hidroxi; R^{3} representa H
o CH_{3}; R^{4} representa H o F; uno de los grupos T, U y W
representa N, y los otros dos grupos representan independientemente
CH o CF; y sus sales farmacéuticamente aceptables.
\newpage
Compuestos particulares de la invención
incluyen:
2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenilpropil]oxi]-6-trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-(fluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-(difluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-tienil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(3-hidroxipropil)amino]-1-(3-tienil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
3-[[(3R)-3-[[3-ciano-6-(trifluorometil)-2-piridinil]-oxi]-3-(3-tienil)propil]amino]-N-metil-propanamida;
2-[[3-amino-1-(5-isotiazolil)propil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(2-tiazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
(R)-2-(3-dimetilamino-1-isoxazol-5-il-propoxi)-6-trifluorometil-nicotinonitrilo;
6-amino-4-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
\gamma-[(5-cloro-2-metoxi-4-piridinil)tio]-(\gamma5R)-5-isoxazolpropanamina,
4-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-(5-isoxazolil)-propil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(3-metil-4-isoxazolil)propoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[3-amino-1-(5-isotiazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(5-isotiazolil)propoxi]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(3-isotiazolil)propoxi]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(5-metil-3-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[(1R)-3-amino-1-(3-isoxazolil)propil]oxi]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[3-amino-1-(4-metil-3-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(2-oxazolil)propoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[3-amino-1-(4-cloro-5-tiazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[1-(4-cloro-1,3-tiazol)-5-il)-3-(metilamino)propoxi]-6-metilnicotinonitrilo;
2-[[1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propil]oxi]-piridina-3-carbonitrilo;
6-acetil-2-[[3-(metilamino)-1-fenilpropil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
5-fluoro-6-metil-2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenilpropil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
6-etil-5-fluoro-2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenilpropil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)metilamino]-1-fenilpropil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)propilamino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(3-hidroxipropil)amino]-1-fenilpropil]-oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-(metilpropilamino)-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-1-fenil-3-[(fenilmetil)amino]propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-fenilpropil]-oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[[2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[4-amino-1-(5-isoxazolil)butoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[4-amino-1-(5-isoxazolil)butil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[4-amino-1-(5-isoxazolil)butil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
A no ser que se indique otra cosa, el término
"alquilo C1 a 4" al que se hace referencia en esta memoria
designa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de
1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metilo,
etilo, n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo y
t-butilo.
A no ser que se indique otra cosa, el término
"cicloalquilo C3 a 6" al que se hace referencia en esta memoria
designa un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono.
Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo, ciclopentilo y
ciclohexilo.
A no ser que se indique otra cosa, el término
"alcoxi C1 a 4" al que se hace referencia en esta memoria
designa un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de
1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi y
t-butoxi.
El término "alquiltio C1 a 4" debe
interpretarse análogamente.
A no ser que se indique otra cosa, el término
"halógeno" al que se hace referencia en esta memoria designa
fluoro, cloro, bromo y yodo.
Ejemplos de un anillo aromático heterocíclico de
cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N incluyen furano, tiofeno, piridina,
tiazol, imidazol, oxazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol y
pirimidina.
Ejemplos de un anillo heterocíclico saturado de
cinco o seis miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados
independientemente de O, S y N incluyen morfolina, pirrolidina,
tetrahidrofurano, piperidina y piperazina.
Ejemplos de un "alquilo C1 a 4 o alcoxi C1 a 4
sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor"
incluyen CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3}, CF_{3}CF_{2},
CF_{3}CH_{2}, CH_{2}FCH_{2}, CH_{3}CF_{2},
CF_{3}CH_{2}CH_{2}, OCF_{3} y OCH_{2}CF_{3}.
De acuerdo con la invención, se proporciona
adicionalmente un proceso para la preparación de compuestos de
fórmula (I), o una sal, enantiómero o racemato del mismo
farmacéuticamente aceptable que comprende:
(a) reacción de un compuesto de fórmula (II)
- en la cual T, U, X, Y y W son como se define en la fórmula (I) y L^{1} representa un grupo lábil, con un compuesto de fórmula (III)
- en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, Q y V son como se define en la fórmula (I); o
(b) reacción de un compuesto de fórmula (IV)
- en la cual T, U, W, X, Y y V son como se define en la fórmula (I), con un compuesto de fórmula (V)
- en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q son como se define en la fórmula (I) y L^{2} es un grupo lábil; o
(c) reacción de un compuesto de fórmula (VI)
- en la cual R^{1}, Q, T, U, W, X, Y y V son como se define en la fórmula (I) y L^{3} es un grupo lábil,
con un compuesto de fórmula (VII)
(VII)R^{2}R^{3}NH
- en la cual R^{2} y R^{3} son como se define en la fórmula (I); o
- (d)
- reducción de un compuesto de fórmula (VIII)
- en la cual R^{1}, Q, T, U, W, X, Y y V son como se define en la fórmula (I) y P representa azida (N_{3}); o
(e) hidrólisis de un compuesto de fórmula
(VIII)
- en la cual R^{1}, T, U, W, X, Y y V son como se define en la fórmula (I) y P representa un grupo imida;
y en caso deseado o necesario, convertir el
compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del mismo, en una
sal del mismo farmacéuticamente aceptable; o convertir un compuesto
de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y en caso deseado
convertir el compuesto resultante de fórmula (I) en un isómero
óptico del mismo.
En el proceso (a), la reacción se realiza por
tratamiento de un nucleófilo de fórmula (III) con un electrófilo de
fórmula (II) en un disolvente inerte. Grupos lábiles L^{1}
adecuados incluyen sulfonatos y haluros, particularmente fluoruro o
cloruro. La reacción se lleva a cabo generalmente en presencia de
una base no nucleófila tal como hidruro de sodio o carbonato de
cesio. Disolventes orgánicos adecuados son tales como
N,N-dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidinona,
tetrahidrofurano y dimetilsulfóxido. La reacción se conduce
generalmente a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de
ebullición del disolvente.
En el proceso (b), las sustancias reaccionantes
(IV) y (V) se acoplan mutuamente en un disolvente inerte adecuado
tal como tetrahidrofurano utilizando, por ejemplo, condiciones de
Mitsunobu. Así, por ejemplo, las sustancias reaccionantes se tratan
con un derivado de fosfina y un derivado azo a una temperatura
adecuada, generalmente entre 0ºC y el punto de ebullición del
disolvente. Derivados de fosfina adecuados incluyen trifenilfosfina
y tributilfosfina. Derivados azo adecuados incluyen azodicarboxilato
de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo y
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina. Grupos lábiles L^{2}
adecuados incluyen hidroxi.
Alternativamente, en el proceso (b), la reacción
se lleva a cabo por tratamiento de un nucleófilo de fórmula (IV) con
un electrófilo de fórmula (V) en un disolvente inerte. Grupos
lábiles L^{2} adecuados incluyen sulfonatos y haluros,
particularmente cloruro o bromuro. La reacción se lleva a cabo
generalmente en presencia de una base no nucleófila tal como hidruro
de sodio o carbonato de cesio. Disolventes orgánicos adecuados son
tales como N,N-dimetilformamida,
N-metil-2-pirrolidinona,
tetrahidrofurano y dimetilsulfóxido. La reacción se lleva a cabo
generalmente a una temperatura comprendida entre 0ºC y el punto de
ebullición del disolvente.
En el proceso (c), los compuestos de fórmulas
(VI) y (VII) se hacen reaccionar juntos en un disolvente inerte
adecuado tal como dimetilsulfóxido o tetrahidrofurano. La reacción
se lleva a cabo generalmente en presencia de una base. La base puede
ser un componente añadido o un exceso de la amina (VII). Grupos
lábiles L^{3} adecuados incluyen yoduro y
p-toluenosulfonato.
En los procesos (d) y (e), las reacciones se
llevan a cabo utilizando condiciones estándar que serán bien
conocidas por los expertos en la técnica.
Será evidente para una persona experta en la
técnica que, en los procesos anteriores, puede ser deseable o
necesario proteger una amina o hidroxilo u otro grupo potencialmente
reactivo. Grupos protectores adecuados y detalles de procesos para
añadir y eliminar tales grupos pueden encontrarse por referencia al
texto estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª
edición (1999) por Greene y Wuts.
En una realización preferida, los grupos amina
se protegen como derivados carbamato, por ejemplo, como
t-butiloxicarbamatos.
Ejemplos específicos del uso de grupos
protectores se dan en la sección de ejemplos.
La presente invención incluye compuestos de
fórmula (I) en forma de sales, en particular sales de adición de
ácido. Sales adecuadas incluyen las formadas con ácidos tanto
orgánicos como inorgánicos. Dichas sales de adición de ácido serán
normalmente farmacéuticamente aceptables, aunque pueden ser útiles
sales de ácidos no aceptables farmacéuticamente en la preparación y
purificación del compuesto en cuestión. Así, sales preferidas
incluyen las formadas a partir de los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, cítrico, tartárico, láctico,
pirúvico, acético, succínico, fumárico, maleico, metanosulfónico y
bencenosulfónico.
Sales de compuestos de fórmula (I) pueden
formarse por reacción de la base libre, o una sal, enantiómero o
racemato de la misma, con uno o más equivalentes del ácido
apropiado. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente o
medio en el cual la sal es insoluble o en un disolvente en el cual
la sal es soluble, por ejemplo, agua, dioxano, etanol,
tetrahidrofurano o dietil-éter, o una mezcla de disolventes, que
pueden eliminarse a vacío o por liofilización. La reacción puede
ser también un proceso de metátesis o puede llevarse a cabo sobre
una resina cambiadora de iones.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula (IX)
en la cual R^{2}, R^{3} y Q son
como se define en la fórmula (I), y G representa H, Cl o
NCH_{3}(OCH_{3}), con un derivado organometálico,
R^{1}-M, en el cual R^{1} es como se define en
la fórmula (I) y M representa un residuo metálico tal como haluro
de litio o de magnesio, seguido en caso necesario por reducción. El
compuesto resultante de fórmula (III) en el cual V representa
oxígeno puede convertirse a continuación en compuestos de fórmula
(III) en la cual V representa
azufre.
Los compuestos de fórmulas (II), (IV), (V),
(VI), (VIII) y (IX) son, o bien conocidos o pueden prepararse por
métodos convencionales que serán fácilmente evidentes para los
expertos en la técnica.
Los compuestos intermedios pueden utilizarse
como tales o en forma protegida. Grupos protectores y detalles de
procesos para su eliminación pueden encontrarse por referencia al
texto estándar "Protective Groups in Organic Synthesis", 3ª
edición (1999) por Greene y Wuts.
Los compuestos de la invención y compuestos
intermedios de los mismos pueden aislarse a partir de sus mezclas de
reacción y, en caso necesario purificarse ulteriormente por
utilización de técnicas estándar.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
formas enantiómeras. Por tanto, todos los enantiómeros,
diastereoisómeros, racematos y mezclas de los mismos están
incluidos dentro del alcance de la invención. Los diversos isómeros
ópticos pueden aislarse por separación de una mezcla racémica de los
compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo,
cristalización fraccionada, o HPLC.
Los compuestos intermedios pueden existir
también en formas enantiómeras y pueden utilizarse como enantiómeros
purificados, diastereoisómeros, racematos o mezclas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables son útiles debido a que poseen
actividad farmacológica en los animales. En particular, los
compuestos son activos como inhibidores de la enzima sintasa del
óxido nítrico. Más particularmente, aquéllos son inhibidores de la
isoforma inducible de la enzima sintasa del óxido nítrico y como
tales se predice que pueden ser útiles en terapia, por ejemplo, como
agentes anti-inflamatorios.
Los compuestos y sus sales farmacéuticamente
aceptables están indicados para uso en el tratamiento o la
profilaxis de enfermedades o afecciones en las cuales la síntesis o
síntesis excesiva de la sintasa de óxido nítrico forma una parte
contributiva. En un aspecto, los compuestos están indicados para uso
en el tratamiento de afecciones inflamatorias en mamíferos con
inclusión del hombre.
Afecciones que pueden mencionarse
específicamente son:
- osteoartritis, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, articulaciones inflamadas;
- eczema, psoriasis, dermatitis u otras afecciones inflamatorias de la piel tales como eritema solar;
- afecciones inflamatorias de los ojos con inclusión de uveítis, glaucoma y conjuntivitis;
- trastornos pulmonares en los cuales está implicada inflamación, por ejemplo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de los colombófilos, pulmón de granjero, síndrome de dificultad respiratoria agudo;
- bacteremia, endotoxemia (choque séptico), úlceras aftosas, gingivitis, piresis, dolor, meningitis y pancreatitis;
- afecciones del tracto gastrointestinal con inclusión de enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, gastritis atrófica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileítis regional, ulceración péptica, síndrome de colon irritable, esofagitis de reflujo, lesión del tracto gastrointestinal resultante de infecciones causadas, por ejemplo, por Helicobacter pylori, o de tratamientos con fármacos anti-inflamatorios no esteroidales;
- y otras afecciones asociadas con inflamación.
Los compuestos serán útiles también en el
tratamiento y el alivio del dolor agudo o del dolor inflamatorio
persistente o dolor neuropático o dolor de origen central.
Los compuestos pueden ser útiles también en el
tratamiento del cáncer.
Los autores de la presente invención están
interesados particularmente en las afecciones enfermedad
inflamatoria del intestino, artritis reumatoide, osteoartritis,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cáncer y dolor.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales,
enantiómeros y racematos farmacéuticamente aceptables pueden ser
útiles también en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o
afecciones adicionales a las arriba mencionadas. Por ejemplo, los
compuestos pueden ser útiles para el tratamiento de ateroesclerosis,
fibrosis quística, hipotensión asociada con choque séptico y/o
choque tóxico, en el tratamiento o la disfunción del sistema
inmunitario, como adyuvante a la inmunosupresión a corto plazo en la
terapia de transplante de órganos, en el control de la aparición de
la diabetes, en el mantenimiento de la función del páncreas en la
diabetes, en el tratamiento de complicaciones vasculares asociadas
con diabetes y en la terapia conjunta con citoquinas, por ejemplo
TNF o interleuquinas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles
alternativamente en el tratamiento de la hipoxia, por ejemplo en
casos de parada cardiaca y derrame cerebral, trastornos
neurodegenerativos con inclusión de degeneración de nervios y/o
necrosis de nervios en trastornos tales como isquemia, hipoxia,
hipoglucemia, epilepsia, y en heridas externas (tales como lesiones
de la médula espinal y del cráneo), convulsiones por oxígeno
hiperbárico y toxicidad, demencia, por ejemplo demencia
pre-senil, enfermedad de Alzheimer y demencia
relacionada con el SIDA, corea de Sydenham; enfermedad de
Parkinson, Síndrome de Tourette, enfermedad de Huntington,
Esclerosis Amiotrófica Lateral, Esclerosis Múltiple, distrofia
muscular, enfermedad de Korsakoff, imbecilidad relacionada con un
trastorno de vasos cerebrales; trastornos del sueño, esquizofrenia,
depresión, dolor, autismo, trastorno afectivo estacional,
trastornos por vuelos largos en el sentido de los paralelos
("jet-lag"), depresión u otros síntomas
asociados con el Síndrome Premenstrual (PMS), ansiedad y choque
séptico. Puede esperarse también que los compuestos de fórmula (I)
exhiban actividad en la prevención e inversión de la adición o
tolerancia a fármacos tal como tolerancia a opiáceos y diazepinas,
tratamiento de la adicción a drogas de abuso, tratamiento de la
migraña y otros dolores de cabeza vasculares, inflamación
neurogénica, en el tratamiento de trastornos de la motilidad
gastrointestinal, y en la inducción del parto.
Se espera que la profilaxis sea particularmente
importante para el tratamiento de personas que han padecido un
episodio previo de, o se considera por otras razones que se
encuentran en un riesgo incrementado de padecer la enfermedad o
afección en cuestión. Las personas que se encuentran en riesgo de
desarrollar una enfermedad o afección particular incluyen
generalmente aquéllas que tienen una historia familiar de la
enfermedad o afección, o aquéllas que se han identificado por
ensayos genéticos o investigaciones como particularmente propensas a
desarrollar la enfermedad o afección.
Para las indicaciones terapéuticas arriba
mencionadas, la dosis administrada variará, por supuesto, con el
compuesto empleado, el modo de administración y el tratamiento
deseado. Sin embargo, en general, se obtienen resultados
satisfactorios cuando los compuestos se administran a una dosis de
la forma sólida comprendida entre 1 mg y 2000 mg por día.
Los compuestos de fórmula (I), y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden utilizarse solos
o en forma de composiciones farmacéuticas apropiadas en las cuales
el compuesto o derivado se encuentra en mezcla con un adyuvante,
diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Un aspecto
adicional de la invención proporciona una composición farmacéutica
que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, en mezcla con un adyuvante, diluyente
o vehículo farmacéuticamente aceptable. La administración puede ser,
pero sin carácter limitante, enteral (con inclusión de oral,
sublingual o rectal), intranasal, por inhalación, intravenosa,
tópica u otras rutas parenterales. Procedimientos convencionales
para la selección y preparación de formulaciones farmacéuticas
adecuadas se describen, por ejemplo, en "Pharmaceuticals - The
Science of Dosage Form Designs", M.E. Aulton, Churchill
Livingstone, 1988. La composición farmacéutica comprende
preferiblemente menos de 80% y más preferiblemente menos de 50% de
un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente
aceptable.
Se proporciona también un proceso para la
preparación de una composición farmacéutica de este tipo que
comprende mezclar los ingredientes.
Los compuestos de fórmula (I), y derivados
farmacéuticamente aceptables de los mismos, pueden utilizarse
también ventajosamente en combinación con un inhibidor de COX, más
particularmente en combinación con un inhibidor de
COX-2. Inhibidores de COX-2
particularmente preferidos son Celecoxib y MK-966.
El inhibidor de NOS y el inhibidor de COX-2 pueden
formularse juntos en la misma composición farmacéutica para
administración en una sola unidad de dosificación, o cada
componente puede formularse individualmente de tal modo que pueden
administrarse dosificaciones separadas sea simultánea o
secuencialmente.
La invención se ilustra por los ejemplos
siguientes:
Se utilizan las abreviaturas siguientes:- DMSO
(dimetilsulfóxido); DMF (N,N-dimetilformamida); THF
(tetrahidrofurano); NMP (N-metilpirrolidinona).
Se disolvieron
[(3R)-3-hidroxi-3-fenilpropil]metil-carbamato
de 1,1-dimetiletilo (265 mg) y
2-cloro-6-(trifluoro-
metil)-3-piridinacarbonitrilo (207 mg) en DMF (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (suspensión a 60% en aceite; 80 mg) y la mezcla se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con dietil-éter 3 veces. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. La purificación (sílice, acetato de etilo 20%/hexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (160 mg).
metil)-3-piridinacarbonitrilo (207 mg) en DMF (10 ml). Se añadió hidruro de sodio (suspensión a 60% en aceite; 80 mg) y la mezcla se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con dietil-éter 3 veces. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron (salmuera), se secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron. La purificación (sílice, acetato de etilo 20%/hexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (160 mg).
MS APCI +ve m/z 336
([M-100+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,00 (1H, d),
7,47 (1H, d), 7,35 (4H, m), 6,13 (1H, m), 3,20-3,40
(2H, m), 2,85 (3H, s), 2,40 (1H, m), 2,16 (1H, m), 1,37 (9H,
s).
El producto del paso (a) (155 mg) se agitó en
cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (10 ml) durante 1 h. Se evaporó
el disolvente y el residuo se recristalizó en dietil-éter que
contenía un poco de etanol para dar el compuesto del título (80
mg).
MS APCI +ve m/z 336 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,76 (2H, bs), 8,59 (1H, d), 7,67
(1H, d), 7,30-7,48 (5H, m), 6,20 (1H, m), 3,02 (2H,
m), 2,56 (3H, s), 2,45 (1H, m), 2,30 (1H, m).
Se agitaron
(\alpha'S)-\alpha-(2-cloroetil)bencenometanol
(1,68 g) y azida de sodio (960 mg) en DMSO (15 ml) y agua (0,5 ml) y
se calentaron a 50ºC durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó
con agua (300 ml) y los productos se extrajeron en dietil-éter (2 x
200 ml). Los extractos reunidos se secaron (sulfato de magnesio) y
se concentraron para dar una aceite. La purificación (sílice,
acetona 10%/isohexano como eluyente) proporcionó el compuesto del
subtítulo como un aceite incoloro (1,6 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3})
7,41-7,27 (5H, m), 4,88-4,82 (1H,
m), 3,55-3,35 (2H, m), 2,11-1,89
(3H, m).
Una solución de diisopropilazodicarboxilato
(1,33 ml) en THF seco (25 ml) a 0ºC se trató con trifenilfosfina
(1,48 g) y la mezcla se agitó durante 20 minutos. La suspensión
resultante se trató luego con
(\alpha^{1}S)-\alpha-(2-azidoetil)bencenometanol
(1 g) seguido por ácido bencenocarbotioico (0,66 ml). La suspensión
se convirtió rápidamente en una solución amarilla por adición del
ácido bencenocarbotioico y, después de 2,5 h, la reacción era
completa. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el
residuo se purificó por cromatografía (sílice, isohexano/dietiléter
(98:2) como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (800 mg)
(como un aceite ambarino).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 7,94 (2H, m),
7,6-7,2 (8H, m), 4,91 (1H, dd),
3,4-3,2 (2H, m), 2,4-2,2 (2H,
m).
Una mezcla de
2-cloro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
(152 mg), el producto del paso (b) (300 mg) y carbonato de potasio
(150 mg) en metanol (2 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante
1,5 h. La mezcla de reacción enfriada se extinguió con agua (50 ml)
y los productos se extrajeron en dietil-éter (2 x 100 ml). Los
extractos orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y se
concentraron para dar un aceite. El producto bruto se purificó por
cromatografía (sílice, isohexano/dietil-éter 1:1 como eluyente) para
proporcionar el compuesto del subtítulo (280 mg) contaminado con
\sim30% de la cloropiridina de partida.
MS APCI +ve m/z 282
([M+H-N_{2}]^{+}).
El producto bruto del paso (c) (280 mg) se
disolvió en THF (10 ml) y la solución se trató con agua (0,1 ml) y
trifenilfosfina (360 mg). La mezcla se calentó a reflujo durante 1
h, y se concentró luego a sequedad. El residuo se purificó por
cromatografía (sílice, acetato de etilo al 100% seguido por 10%
amoníaco 7 M en metanol/diclorometano como eluyente) seguido por
preparación de la sal (170 mg) por tratamiento de la amina en etanol
con ácido (E)-butenodioico (1
equivalente).
MS APCI +ve m/z 284 ((M+H)^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,05 (1H, d),
7,49-7,15 (6H, m), 6,34 (2H, s), 5,19 (1H, dd),
2,73-2,5 (2H, m), 2,56 (3H, s),
2,3-2,15 (2H, m).
A una solución de
6-formil-2-(metiltio)-3-piridina-carbonitrilo
(1 g) en etanol (12 ml) se añadió borohidruro de sodio (212 mg).
Después de 2 h, se eliminaron las materias volátiles y se añadieron
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y la capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas
orgánicas reunidas se secaron (sulfato de sodio) y el disolvente se
eliminó para proporcionar
6-(hidrometil)-2-(metiltio)-3-piridinacarbonitrilo
(1 g) como un sólido amarillo. Este material se recogió en
diclorometano (10 ml) bajo nitrógeno y se añadió trifluoruro de
[bis(metoxietil)amino]azufre (1 ml) en
diclorometano (3 ml). Después de 16 h la mezcla de reacción se
vertió cuidadosamente en solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio. Se separó la capa orgánica, se secó (sulfato de sodio) y se
eliminó el disolvente. El residuo se recogió en metanol y se pasó a
través de una resina SCX cambiadora de iones eluyendo con metanol.
Los disolventes se eliminaron para proporcionar el compuesto del
subtítulo (0,88 g) como un sólido amarillo.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 7,85 (1H, d),
7,23 (1H, d), 5,48 (2H, d), 2,60 (3H, s).
Se preparó el compuesto del título por el método
del Ejemplo 4 paso (b) utilizando el producto del paso (a) anterior
y ácido 3-cloroperoxibenzoico. El producto se obtuvo
como un aceite de color verde claro que solidificó al dejarlo en
reposo.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,33 (1H, d),
7,87 (1H, d), 5,60 (2H, d), 3,37 (3H, s).
Se disolvió
S-[(1R)-3-azido-1-fenilpropil]benceno-carbotioato
(0,22 g) en una solución de amoníaco en metanol (10 ml, 7M) y se
agitó durante 3 h en atmósfera de nitrógeno. Se separaron las
materias volátiles a vacío, y el residuo se recogió en DMF (6 ml).
Se añadieron carbonato de cesio sólido (0,48 g) y
6-fluorometil)-2-(metilsulfonil)-3-piridinacarbonitrilo
(0,16 g), y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a la
temperatura ambiente. Se añadieron acetato de etilo y agua, y se
separó la capa orgánica. Se lavó la misma con agua, hidróxido de
sodio acuoso 1 M/salmuera (1:1), se secó (sulfato de sodio), se
evaporó y se purificó por cromatografía (sílice,
5-10% acetato de etilo en isohexano como eluyente)
para dar el producto acoplado como un aceite. Se recogió este en THF
(3 ml), se añadió trifenilfosfina (0,13 g) y la solución se agitó
durante 1 h. Se añadió agua (1 ml) y se continuó la agitación
durante 16 h. Se eliminó el disolvente a vacío y se purificó el
residuo por paso a través de resina de intercambio iónico SCX. La
base libre del producto del título se recogió en dietil-éter y se
añadió ácido etanodioico (1 equivalente) en dietil-éter. Los
cristales resultantes se separaron por filtración y se secaron a
vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido
blanco (0,11 g).
^{1}H NMR 400 MHz (CD_{3}OD) 8,06 (1H, d),
7,47 (2H, d), 7,39-7,27 (4H, m),
5,64-5,42 (2H, m), 5,17 (1H, dd), 3,03 (1H, ddd),
2,87 (1H, ddd), 2,52-2,35 (2H, m).
A una solución de
6-formil-2-(metiltio)-3-piridinacarbonitrilo
(1 g) en diclorometano bajo nitrógeno se añadió trifluoruro de
[bis(metoxietil)amino]azufre (2 ml) seguido por
etanol (0,05 ml). Después de 16 h, la mezcla de reacción se vertió
cuidadosamente en solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio.
Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con una
cantidad adicional de diclorometano. Las capas orgánicas reunidas
se secaron (sulfato de sodio) y se eliminó el disolvente. El residuo
se recogió en metanol y se paso a través de una resina SCX de
intercambio iónico eluyendo con metanol. Se eliminaron los
disolventes para proporcionar el compuesto del título (1,2 g) como
un sólido amarillo.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 7,93 (1H, d),
7,38 (1H, d), 6,59 (1H, t), 2,65 (3H, s).
A una solución del producto del paso (a)
anterior (1,2 g) en diclorometano (12 ml) a 0ºC se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (6,8 g de pureza mínima 57%).
La mezcla de reacción se calentó a la temperatura ambiente y se
agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se lavó con solución
acuosa de bicarbonato de sodio y se secó (sulfato de sodio). Se
evaporó el disolvente y el residuo se recogió en dietil-éter. La
solución orgánica se lavó con solución acuosa de metabisulfito de
sodio, solución acuosa 0,5 M de hidróxido de sodio enfriada en
hielo, salmuera, y se secó luego (sulfato de sodio). Se eliminó el
disolvente para dar el compuesto del subtítulo (0,58 g) como un
aceite amarillo pálido.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,44 (1H, d),
8,03 (1H, d), 6,72 (1H, t), 3,42 (3H, s).
Se preparó el compuesto del título por el método
del Ejemplo 3 paso (c) utilizando ácido bencenocarbotioico,
S-[(1R)-3-azido-1-fenilpropil]-éster
y
6-(difluorometil)-2-(metilsulfonil)-3-piridinacarbonitrilo
para dar, después de formación de la sal etanodioato, el compuesto
del título (0,13 g) como un sólido blanco.
^{1}H NMR 400 MHz (CD_{3}OD) 8,18 (1H, d),
7,50 (3H, m), 7,36 (2H, m), 7,30 (1H, m), 6,81 (1H, t), 5,21 (1H,
dd), 3,05 (1H, ddd), 2,88 (1H, ddd), 2,55-2,37 (2H,
m).
Una solución de ácido
isoxazol-5-carboxílico (2,81 g),
hidrocloruro de N-metoxi-N-metilamina (2,49 g), EDCI
(4,96 g), DMAP (3,15 g) y 4-metilmorfolina (2,8 ml)
en diclorometano (20 ml) se agitó durante 18 h. Se añadió ácido
clorhídrico 2 M y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 veces).
Se lavaron las capas orgánicas con hidrogenocarbonato de sodio
acuoso y luego con salmuera, se reunieron, se secaron (sulfato de
magnesio), se evaporaron y se purificaron por cromatografía
(sílice, éter de petróleo como eluyente) para dar el compuesto de
subtítulo como un aceite incoloro (2,94 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,35 (1H, d),
6,89 (1H, d), 3,83 (3H, s), 3,39 (3H, s).
Se añadió bromuro de
vinil-magnesio (20 ml, 1 M en THF) a una solución
del producto del paso (a) (2,59 g) en THF (35 ml) a -78ºC y se
calentó a 0ºC durante 2,5 h. Después de enfriar a -50ºC la mezcla se
vertió lentamente en un exceso de ácido clorhídrico 2 M enfriado
con hielo. La mezcla se extrajo con éter (5 veces). Los extractos
orgánicos se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron para dar
un aceite pardo. Se añadió cloruro de hidrógeno en dietil-éter (20
ml, 1M) y la mezcla se agitó durante 40 minutos. Se eliminó el
disolvente a vacío para dar el compuesto del subtítulo (2,0 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,39 (1H, s),
6,96 (1H, s), 3,91 (2H, t), 3,49 (2H, t).
Se añadió borano (4,2 ml, 1 M en THF) a una
solución de
(3aS)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
(0,06 ml, 1 M en tolueno) en THF (5 ml) a 0ºC. Una solución del
producto del paso (b) (998 mg) en THF (5 ml) se añadió lentamente y
la mezcla se agitó luego a 20ºC durante 4 h. Se añadió metanol y se
evaporó la solución, después de lo cual el residuo se destiló
azeotrópicamente con metanol. La purificación por cromatografía
(sílice, éter de petróleo como eluyente) dio el compuesto del
subtítulo como un aceite incoloro (562 mg).
MS APCI +ve m/z 162 ([M+H]^{+}).
Una solución del producto del paso (c) (1,62 g)
y azida de sodio (726 mg) en DMSO seco (11 ml) se agitó a 40ºC
durante 24 h y luego a 60ºC durante 1 h. Se añadió agua y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavaron con
agua, se secaron (sulfato de magnesio), se evaporaron y se
purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo/dietil-éter
como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite
incoloro (1,16 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,22 (1H, d),
6,25 (1H, d), 5,13-5,01 (1H, m),
3,66-3,45 (2H, m), 2,54 (1H, d),
2,22-2,02 (2H, m).
Se añadieron trifenilfosfina (1,80 g) y agua (3
ml) a una solución del producto del paso (d) (1,15 g) en THF (16
ml) y se agitó durante 18 h. Se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (1,64 g) y la mezcla se agitó durante 2 horas.
Se eliminó el disolvente a vacío, se extrajo el residuo con
diclorometano y las capas orgánicas se evaporaron y purificaron por
cromatografía (sílice, éter de petróleo/dietil-éter (1:3) como
eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite
incoloro (1,43 g).
MS APCI +ve m/z 243 ([M+H]^{+}).
Se añadió carbonato de cesio (5,67 g) a una
solución del producto del paso (e) (1,40 g) y
2-cloro-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
(1,47 g) en DMF (15 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a 20ºC durante 1
h. Se añadieron ácido clorhídrico 2 M y cloruro de amonio acuoso y
la mezcla se extrajo con éter (3 veces). Las capas orgánicas se
lavaron con agua, se secaron (sulfato de sodio), se evaporaron y se
purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo/dietil-éter
como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un sólido
blanco (1,70 g).
La purificación ulterior utilizando HPLC quiral
(Chiralpak® AD, isohexano/etanol como eluyente) dio el compuesto
del subtítulo (1,10 g) como un aceite incoloro.
MS APCI +ve m/z 413 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,22 (1H, s),
8,11 (1H, d), 7,41 (1H, dd), 6,46 (1H, dt), 6,42 (1H, s), 4,76 (1H,
s), 3,49-3,27 (2H, m), 2,56-2,27
(2H, m), 1,40 (9H, s).
La elución ulterior dio el isómero (3S)
como un aceite incoloro (405 mg).
MS APCI +ve m/z 413 ([M+H]^{+}).
Se añadió cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (9
ml) a una solución del producto del paso (f) (779 mg) en dioxano y
se agitó durante 1,25 h. Se añadió carbonato de potasio acuoso y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y diclorometano.
Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de sodio), se evaporaron
y se disolvieron en acetonitrilo (10 ml) y la sal etanodioato se
preparó por adición de una solución de ácido etanodioico en metanol
para dar el compuesto del título como un sólido blanco (552 mg).
P.f. 179-180ºC.
MS APCI +ve m/z 313 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,65 (2H, d), 8,60 (1H, d), 7,76 (1H,
d), 6,60 (1H, d), 6,43 (1H, dd), 3,01 (2H, t),
2,49-2,32 (6H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 5 paso (c) utilizando el producto del Ejemplo 5
paso (b) y
(3aR)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
como catalizador.
MS APCI +ve m/z 162 ([M+H]^{+}).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 5 paso (d) utilizando el producto del paso (a)
anterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,22 (1H, d),
6,25 (1H, d), 5,13-5,01 (1H, m),
3,66-3,45 (2H, m), 2,54 (1H, d),
2,22-2,02 (2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 5 paso (e) utilizando el producto del paso (b)
anterior.
MS APCI +ve m/z 243 ([M+H]^{+}).
Se añadió gota a gota azodicarboxilato de
diisopropilo (0,52 ml) a trifenilfosfina (695 mg) en THF seco (10
ml) a 0ºC. Después de 0,5 h, se añadió lentamente una solución del
producto del paso (c) (317 mg) y ácido bencenocarbotioico (359 mg)
en THF (7 ml), se retiró el baño de enfriamiento y se continuó la
agitación durante una noche. Se eliminó el disolvente a vacío y el
residuo se purificó por cromatografía (sílice, éter de
petróleo/dietil-éter (1:3) como eluyente) para dar el compuesto del
subtítulo como un sólido (864 mg).
MS APCI +ve m/z 363 ([M+H]^{+}).
El producto del paso (d) (431 mg) se disolvió en
amoníaco 7 M en metanol (5 ml), se agitó a la temperatura ambiente
bajo nitrógeno durante 3 h, y se evaporó luego el disolvente. El
residuo se disolvió en DMF (3 ml) y se añadió una mezcla de
carbonato de cesio (410 mg) y
2-cloro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
(144 mg). Después de agitar durante 1,75 h, se añadieron ácido
clorhídrico 2 M y agua, y la mezcla se extrajo con éter (3 veces).
Se lavaron las capas orgánicas con agua, se secaron (sulfato de
magnesio), se evaporaron y se purificaron por cromatografía
(sílice, éter de petróleo/dietil-éter como eluyente) para dar el
compuesto del subtítulo como un sólido blanco (186 mg).
MS APCI +ve m/z 375 ([M+H]^{+}).
Se preparó el compuesto del título a partir del
producto del paso (e) utilizando el método del Ejemplo 5 paso (g).
P.f. 165-167ºC.
MS APCI +ve m/z 275 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,55 (1H, d), 8,15 (1H, d), 7,27 (1H,
d), 6,57 (1H, d), 5,55 (1H, t), 3,00-2,83 (2H, m),
2,57 (3H, s), 2,47-2,32 (2H, m).
Se disolvió ácido
3-tiofeno-carboxílico (10,78 g) en
diclorometano (250 ml) y se añadieron
4-dimetil-aminopiridina (10,28 g),
hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (8,21 g),
N-metilmorfolina (8,51 g) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDCI) (16,12 g), y la solución resultante se agitó durante 24 h a
la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con
diclorometano (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2 M
(3 x 30 ml), solución acuosa de bicarbonato de sodio (2 x 30 ml) y
agua (3 x 30 ml). La fase orgánica se secó (sulfato de magnesio),
se filtró y se evaporó para dar el compuesto del subtítulo como un
aceite incoloro (13,35 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,07 (1H, dd),
7,58 (1H, dd), 7,29 (1H, dd), 3,66 (3H, s), 3,37 (3H, s).
El producto del paso (a) (2,07 g) se disolvió en
THF anhidro (30 ml) y la solución se enfrió a -10ºC. Se añadió
gota a gota bromuro de vinil-magnesio (1 M, 14,5
ml), manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. La solución
resultante se agitó a 0ºC durante 2,5 h, y se dejó calentar luego a
la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente
en ácido clorhídrico acuoso 2 M (200 ml) y hielo. La mezcla se
extrajo con acetato de etilo (3 x 70 ml) y los extractos reunidos se
lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (sulfato
de magnesio) y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del
subtítulo (1,29 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,11 (1H, dq),
7,61 (1H, td), 7,41-7,30 (1H, m), 7,06 (1H, dd),
6,46 (1H, dd), 5,89 (1H, dd).
El producto del paso (b) (1,29 g) se disolvió en
una mezcla de dietil-éter (30 ml) y diclorometano (20 ml), y se
añadió luego cloruro de hidrógeno 1 M en dietil-éter (25 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 18 h a la temperatura ambiente.
Se eliminó el disolvente a vacío para dar el compuesto del subtítulo
(1,48 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,09 (1H, dd),
7,56 (1H, dd), 7,35 (1H, dd), 3,90 (2H, t), 3,37 (2H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 5 paso (c) utilizando el producto del paso (c)
anterior y
(3aS)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
como catalizador.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 7,33 (1H, dd),
7,24 (1H, dt), 7,09 (1H, dd), 5,06 (1H, quintete), 3,75 (1H, ddd),
3,62-3,54 (1H, m), 2,31-2,11 (2H,
m).
Se disolvieron
(R)-\alpha-(2-cloroetil)-3-tiofenometanol
(1,05 g) y
2-cloro-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
(1,23 g) en DMF (20 ml) y se añadió hidruro de sodio (286 mg, dispersión al 60% en aceite). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h antes de extinguirla con solución de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (3 x 30 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, hexano/acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,55 g, 75%).
(1,23 g) en DMF (20 ml) y se añadió hidruro de sodio (286 mg, dispersión al 60% en aceite). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h antes de extinguirla con solución de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (3 x 30 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía (sílice, hexano/acetato de etilo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (1,55 g, 75%).
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,03 (1H, d),
7,45 (1H, t), 7,35-7,28 (2H, m), 7,20 (1H, d),
6,57-6,51 (1H, m), 3,77-3,68 (1H,
m), 3,62-3,54 (1H, m), 2,76-2,65
(1H, m), 2,45-2,35 (1H, m).
El producto del paso (e) (1,13 g) se disolvió en
una solución saturada de yoduro de sodio en acetona (100 ml) y se
calentó a reflujo durante 20 h, se enfrió luego, y se eliminó el
disolvente a vacío. El residuo se recogió en agua (50 ml) y se
extrajo con acetato de etilo (3 x 60 ml). Los extractos reunidos se
lavaron con agua (30 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se
evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
(sílice, hexano/acetato de etilo como eluyente) para proporcionar el
compuesto del subtítulo (1,35 g, 95%) como un aceite que cristalizó
al dejarlo en reposo.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,03 (1H, dd),
7,45 (1H, dd), 7,34-7,29 (2H, m), 7,20 (1H, dd),
6,44 (1H, dd), 3,28 (1H, dt), 3,17 (1H, dddd),
2,78-2,68 (1H, m), 2,52-2,42 (1H,
m).
El producto del paso (f) (300 mg) se disolvió en
DMSO (10 ml), se añadió azida de sodio (71 mg) y la mezcla de
reacción se calentó a 65ºC y se agitó durante 24 h. Después de
enfriar, se añadió agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo (3 x 50 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (3
x 20 ml), se secaron (sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío
para dar el compuesto del subtítulo (180 mg).
MS APCI +ve m/z 325
([M-N_{2}]^{+}).
El producto del paso (g) (180 mg) se disolvió en
THF (20 ml), se trató la solución con trifenilfosfina (213 mg) y se
agitó durante 1 h a la temperatura ambiente. Se añadió agua (4 ml) y
la mezcla de reacción se agitó durante 48 h. Se añadió agua (30 ml)
y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml).
Los extractos reunidos se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron
(sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía (sílice, amoníaco 7 M en
metanol/diclorometano como eluyente) para dar la base libre que se
convirtió en la sal etanodioato para dar el compuesto del título
(120 mg, 56%).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,59 (1H, d), 7,69 (1H, d),
7,60-7,54 (2H, m), 7,20 (1H, dd),
6,36-6,29 (1H, m), 2,91 (2H, t), 2,42 (1H,
quintete), 2,35-2,22 (1H, m).
El producto del Ejemplo 7 paso (f) (250 mg) y
3-amino-1-propanol
(257 mg) se disolvieron en THF (25 ml) y se agitaron a la
temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió agua (30 ml) y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos
reunidos se lavaron con agua (4 x 20 ml), se secaron (sulfato de
magnesio) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía (sílice, amoníaco 7M en metanol/diclorometano como
eluyente) para dar la base libre que se convirtió en la sal
etanodioato para dar el compuesto del título (101 mg, 37%).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,59 (1H, d), 7,69 (1H, d),
7,61-7,55 (2H, m), 7,21 (1H, dd), 6,33 (1H, dd),
3,46 (2H, t), 3,07-2,92 (4H, m),
2,40-2,26 (2H, m), 1,77-1,65 (2H,
m).
El producto del Ejemplo 7 paso (f) (250 mg),
hidrocloruro de
3-amino-N-metil-propanamida
(475 mg) y trietilamina (0,15 ml) se disolvieron en THF (25 ml) y se
agitaron a la temperatura ambiente durante 48 h. Se añadió agua (30
ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los
extractos reunidos se lavaron con agua (4 x 20 ml), se secaron
(sulfato de magnesio) y se evaporaron a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía (sílice, amoníaco 7 M en
metanol/diclorometano como eluyente) para dar la base libre que se
convirtió en la sal etanodioato para dar el compuesto del título (49
mg, 17%).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,60 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,69 (1H,
d), 7,60-7,55 (2H, m), 7,21 (1H, dd), 6,33 (1H, dd),
3,18-2,97 (4H, m), 2,58 (3H, d),
2,49-2,42 (3H, m), 2,40-2,30 (2H,
m).
Se añadió butil-litio (3,3 ml,
2,5 M en hexanos) a una solución de isotiazol (860 mg) en THF (15
ml) a
-78ºC, y la solución de color rojo oscuro se agitó durante 1,5 h a -78ºC. Se añadió lentamente una solución de [3-(metoximetilamino)-3-oxopropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,09 g) en THF (5 ml). Después de la adición de tres cuartas partes de la amida, se añadió una cantidad adicional de butil-litio (0,7 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de completar la adición de la amida. La mezcla se dejó calentar a 20ºC durante 20 h, y se extinguió luego con cloruro de amonio acuoso. Se extrajo la mezcla con dietil-éter y las capas orgánicas se secaron (sulfato de magnesio), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo/dietil-éter como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (725 mg).
-78ºC, y la solución de color rojo oscuro se agitó durante 1,5 h a -78ºC. Se añadió lentamente una solución de [3-(metoximetilamino)-3-oxopropil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (1,09 g) en THF (5 ml). Después de la adición de tres cuartas partes de la amida, se añadió una cantidad adicional de butil-litio (0,7 ml) y la mezcla se agitó durante 10 minutos antes de completar la adición de la amida. La mezcla se dejó calentar a 20ºC durante 20 h, y se extinguió luego con cloruro de amonio acuoso. Se extrajo la mezcla con dietil-éter y las capas orgánicas se secaron (sulfato de magnesio), se evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de petróleo/dietil-éter como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (725 mg).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,58 (1H, d),
7,68 (1H, d), 5,07 (1H, s), 3,61-3,48 (2H, m),
3,24-3,13 (2H, m), 1,48 (7H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 5 paso (c) utilizando el producto del paso (a)
anterior.
MS APCI +ve m/z 259 ([M+H]^{+}).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 1 paso (a) utilizando el producto del paso (b)
anterior, pero con un tiempo de reacción de 1 h.
MS APCI +ve m/z 429 ([M+H]^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del paso (c) anterior utilizando el método del Ejemplo 5
paso (g), con purificación de la amina bruta por cromatografía
(sílice, diclorometano/amoníaco 7 M en metanol como eluyente)
seguido por preparación de la sal en isopropanol y metanol. P.f.
223-225ºC.
MS APCI +ve m/z 329 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,64 (1H, d), 8,53 (1H, d), 7,75 (1H,
d), 7,51 (1H, d), 6,66 (1H, dd), 3,96 (3H, s), 2,86 (2H, t),
2,45-2,21 (2H, m).
Una mezcla de ácido
3-isoxazolcarboxílico (9,6 g) (Micetich, R.G.
Can. J. Chem., 1970, 48,
467-476), 4-dimetilaminopiridina
(11,7 g), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (9,1 g),
N-metilmorfolina (9,6 g) e hidrocloruro de
1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(17,1 g) en diclorometano (350 ml) se agitó a 20ºC durante una
noche. La mezcla de reacción se lavó luego con ácido clorhídrico 2 M
(200 ml), bicarbonato de sodio saturado (200 ml), salmuera, se secó
(sulfato de magnesio) y se evaporó para dar el compuesto del
subtítulo (8,5 g) con un aceite anaranjado oscuro.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,03 (1H, t),
7,42 (1H, t), 6,87 (1H, dd), 3,72 (3H, s), 3,34 (3H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 6 paso (b) utilizando el producto del paso (a)
anterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,51 (1H, d),
6,79 (1H, d), 3,92 (2H, t), 3,57 (2H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 5 paso (c) utilizando el producto del paso (b)
anterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,39 (1H, s),
6,41 (1H, s), 5,21-5,16 (1H, m),
3,84-3,78 (1H, m), 3,72-3,66 (1H,
m), 2,31-2,25 (2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 5 paso (d) utilizando el producto del paso (c)
anterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,39 (1H, s),
6,41 (1H, s), 5,07 (1H, bd s), 3,62-3,48 (2H, m),
2,12-2,07 (2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 5 paso (e) utilizando el producto del paso (d)
anterior. La purificación utilizando HPLC quiral (Chiralpak® AD,
isohexano/etanol como eluyente) dio el compuesto del
subtítulo (3S) (175 mg) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,35 (1H, s),
6,46 (1H, s), 4,99-4,91 (1H, m), 4,88 (1H, bd s),
4,20 (1H, s), 3,68-3,56 (1H, m),
3,23-3,16 (1H, m), 2,00-1,90 (2H,
m), 1,45 (9H, s).
La elución ulterior dio el compuesto (3R)
del subtítulo como un aceite incoloro (1,25 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,35 (1H, s),
6,46 (1H, s), 4,99-4,91 (1H, m), 4,88 (1H, bd s),
4,20 (1H, s), 3,68-3,56 (1H, m),
3,23-3,16 (1H, m), 2,00-1,90 (2H,
m), 1,45 (9H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 5 paso (f) utilizando el producto (3R) del
paso (e) anterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,40 (1H, s),
8,11 (1H, d), 7,40 (1H, d), 6,51-6,47 (2H, m), 4,86
(1H, bd s), 3,39-3,31 (2H, m),
2,48-2,26 (2H, m), 1,40 (9H, s).
MS APCI +ve m/z 313
([M+H][-Boc]^{+}).
Se añadió cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (9
ml) a una solución del producto del paso (f) (1,0 g) en dioxano y
se agitó durante 6 h. se añadió carbonato de potasio acuoso y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 veces) y diclorometano.
Los extractos orgánicos se secaron (sulfato de sodio) y se
evaporaron luego. El residuo se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y
se preparó la sal (E)-butenodioato por
adición de una solución de ácido
(E)-butenodioico en metanol para dar el
compuesto del título como un sólido blanco (850 mg).
P.f. 160-161ºC.
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,93 (1H, d), 8,63 (1H, d), 7,72 (1H,
d), 6,66 (1H, d), 6,40 (2H, s), 6,39-6,34 (1H, m),
3,07-2,92 (2H, m), 2,46-2,32 (2H,
m).
MS APCI +ve m/z 313 ([M+H]^{+}).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 10 paso (a) utilizando
2-bromotiazol en lugar de isotiazol.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,01 (1H, m),
7,69 (1H, m), 5,05 (1H, br s), 3,57 (2H, q), 3,39 (2H, t),
1,46
(9H, s).
(9H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 5 paso (c) utilizando el producto del paso (a)
anterior.
MS APCI +ve m/z 259 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 7,72 (1H, d),
7,29 (1H, d), 5,06-5,02 (1H, m), 4,92 (1H, bd s),
4,71 (1H, s), 3,70-3,58 (1H, m),
3,25-3,16 (1H, m), 2,24-2,216 (1H,
m), 1,93-1,87 (1H, m), 1,44 (9H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 1 paso (a) utilizando el producto del paso (b)
anterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,11 (1H, d),
7,79 (1H, d), 7,41 (1H, d), 7,34 (1H, d), 6,62 (1H, dd), 4,86 (1H,
bd s), 3,43-3,25 (2H, m), 2,55-2,35
(2H, m), 1,39 (9H, s).
MS APCI +ve m/z 429 ([M+H]^{+}).
Se añadió cloruro de hidrógeno 4M en dioxano (1
ml) a una solución del producto del paso (c) (135 mg) en dioxano, y
la mezcla se agitó durante 18 h. Se recogió el precipitado blanco,
se lavó con acetato de etilo y se secó a vacío para dar el compuesto
del título como un sólido blanco higroscópico (105 mg). P.f.
151-153ºC.
MS APCI +ve m/z 329 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,67 (1H, d), 8,16 (3H, bd s), 7,85
(1H, d), 7,80 (1H, d), 7,77 (1H, d), 6,56-6,51 (1H,
m), 3,11-3,00 (2H, m), 2,63-2,43
(2H, m).
Una solución del producto del Ejemplo 5 paso (f)
(50 mg) en ácido trifluoroacético al 10% en diclorometano (10 ml) se
agitó durante 20 minutos y se concentró luego, y el residuo se trató
con solución acuosa diluida de hidrogenocarbonato de sodio (8 ml).
La extracción en acetato de etilo (3 x 10 ml) y secado
(Na_{2}SO_{4}) proporcionaron un aceite amarillo pálido después
de concentración. Este material se recogió en acetonitrilo (2 ml) y
se añadió a esto un exceso de formaldehído acuoso al 37% p/p (150
\mul) con agitación rápida a la temperatura ambiente. Después de
5 minutos, se añadió cianoborohidruro de sodio (16 mg), y después de
agitar durante 20 minutos más la mezcla se acidificó a pH 5 por
adición gota a gota de ácido acético. Después de agitar durante 16
h, la solución se concentró a vacío y se trató subsiguientemente con
solución 0,5M de hidróxido de sodio y se extrajo en diclorometano (3
x 10 ml), y luego en acetato de etilo (1 x 10 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con salmuera saturada (1 x 15 ml), se
secaron (Na_{2}SO_{4}), y se concentraron. El residuo incoloro
se recogió en diclorometano (3 ml) y se trató con ácido
toluenosulfónico fijado a una resina macroporosa de poliestireno
(aprox. 360 mg, 1,4 mmol/g de carga) agitando enérgicamente con
nitrógeno gaseoso a la temperatura ambiente durante 2 h. El lavado
con metanol (2 x 3 ml) y la liberación con amoníaco 7 M y metanol
(3 x 2 ml, agitación durante 5 minutos), seguidos por concentración,
proporcionaron la base libre del compuesto del título (31 mg).
MS APCI +ve m/z 341 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,21 (1H, d),
8,09 (1H, d), 7,39 (1H, d), 6,50 (1H, t), 6,37 (1H, d),
2,49-2,21 (4H, m), 2,21 (6H, s).
\newpage
La base libre (31 mg) en acetonitrilo (1 ml) se
añadió a una solución de ácido etanodioico (8,1 mg) en metanol
(0,5 ml). La concentración y el secado a vacío durante una noche
proporcionaron la sal etanodioato (38 mg) como una goma blanca.
MS APCI +ve m/z 341 ([M+1]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (MeOH-d_{4}) 8,40
(2H, m), 7,61 (1H, d), 6,56 (2H, s), 3,31-3,42 (3H,
m), 2,96 (6H, s), 2,68-2,96 (3H, m).
Una suspensión de ácido
2-cloropiridina-5-carboxílico
(100 g) en cloruro de cloruro de tionilo (370 ml) se calentó a
80ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se evaporó a vacío, el
residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno y se recogió luego
en diclorometano (300 ml). La solución se añadió gota a gota durante
1 h a 0ºC a una solución de
2-amino-2-metilpropanol
(118,8 g) en diclorometano (300 ml) y se agitó luego a 20ºC
durante 16 h. Se añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo con
diclorometano (5 x 500 ml). Una suspensión sólida, que se formó
durante la extracción, es la amida intermedia requerida y requiere
extracción extensa. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó para dejar la amida intermedia (125,5 g). Este material se
suspendió en diclorometano (200 ml) a 0ºC y se añadió gota a gota
cloruro de tionilo (100 ml) y se agitó durante 1 h. Se formó un
precipitado espeso y se añadió más diclorometano (300 ml) después de
lo cual la mezcla de reacción se agitó durante una hora más. Se
separó el disolvente a vacío para dar un producto como la sal
hidrocloruro (120 g). ^{1}H NMR 300 MHz (CD_{3}OD) 9,03 (1H, t),
8,42 (1H, dd), 7,80 (1H, dd), 4,96 (2H, s), 1,68 (6H, s).
Se suspendió el sólido en agua (800 ml) y se
trató poco a poco con hidrogenocarbonato de sodio sólido (aprox. 70
g) hasta que cesó el desprendimiento de gas. La mezcla se extrajo
con diclorometano (2 x 500 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó
para dar el compuesto del subtítulo (99,5 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,90 (1H, dd),
8,17 (1H, dd), 7,37 (1H, dd), 4,14 (2H, s), 1,39 (6H, s).
El producto del paso (a) (99,5 g) en metanol
(500 ml) se trató con metóxido de sodio (0,61 mol de una solución al
25% en peso en metanol) y se calentó a reflujo durante 12 h. El
disolvente se separó a presión reducida y el residuo se recogió en
agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml). El
extracto se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad para dar el
compuesto del subtítulo como un aceite anaranjado (85 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,68 (1H, dd),
8,10 (1H, dd), 6,75 (1H, dd), 4,09 (2H, s), 3,98 (3H, s), 1,37 (6H,
s).
A 2,2,6,6-tetrametilpiperidina
(51,22 g) en THF, bajo nitrógeno, a 0ºC, se añadió nBuLi (227 ml de
una solución 1,6 M en hexanos) gota a gota y se agitó durante 15
minutos. La mezcla de reacción se enfrió a -78ºC y se añadió gota
a gota el producto del paso (b) anterior (43,97 g) en THF (50 ml).
Se retiró el baño de refrigeración y se dejó que la temperatura de
la mezcla de reacción se elevase hasta -20ºC y se mantuvo a esta
temperatura durante 30 minutos. Se enfrió luego a -78ºC y se añadió
gota a gota dimetildisulfuro (80 ml). La temperatura de la mezcla de
reacción se elevó a -30ºC durante esta adición. Se retiró luego el
baño de refrigeración y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 12 h. La solución roja resultante se
extinguió con agua y se concentró a aproximadamente 600 ml en un
evaporador rotativo. Se añadió agua (500 ml) y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo (2 x 600 ml).
Las fases orgánicas reunidas se lavaron con
ácido cítrico (500 ml de una solución acuosa 1 M), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del subtítulo
como un sólido amarillo pálido (58,5 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,50 (1H, s),
6,52 (1H, s), 4,04 (2H, s), 3,97 (3H, s), 2,40 (3H, s), 1,40 (6H,
s).
Una solución agitada de la oxazolina del paso
(c) anterior (45 g) en piridina (350 ml) se trató con oxicloruro de
fósforo (68 ml) y la mezcla se agitó a reflujo durante 4,5 h. La
solución de color pardo oscuro se enfrió a la temperatura ambiente
y se vertió luego cuidadosamente en hielo (1 kg). La suspensión
resultante se filtró y el sólido se lavó con agua (300 ml), HCl 2 M
(100 ml) y de nuevo con agua (300 ml). El producto ligeramente
húmedo se disolvió en diclorometano (600 ml) y se secó la solución
(MgSO_{4}). Se añadió carbón vegetal activado (15 g) y se filtró
la suspensión. La concentración del filtrado y trituración del
sólido por éter de petróleo 40-60 dio el compuesto
del subtítulo como un sólido de color rosado muy pálido (26 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,31 (1H, s), 6,51 (1H, s), 3,98
(3H, s), 2,52 (3H, s).
Una solución del producto del paso (d) anterior
(13 g) en diclorometano (150 ml) se enfrió a 0ºC y se trató poco a
poco con MCPBA (21,74 g de pureza \sim57%) a lo largo de 10
minutos. La mezcla se dejó calentar lentamente hasta 20ºC. Después
de 8 h, la LC/MS indicó una mezcla de productos sulfóxido/sulfona
(72:28). Se añadió más MCPBA (7,2 g) y después de 4 h adicionales,
la LC/MS indicó una mezcla de productos 50:50. Se añadió más MCPBA
(12 g) y se continuó agitando durante 2 h adicionales antes de
completar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se
trató con exceso de solución acuosa de metabisulfito de sodio. La
capa orgánica se lavó con solución saturada de hidrogenocarbonato
de sodio (3 x 200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar
el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (11,2 g).
Se disolvió
6-metoxi-4-(metilsulfonil)-3-piridina-carbonitrilo
del paso (e) (5,1 g) en acetonitrilo (200 ml) y se añadieron yoduro
de sodio (7,28 g) y cloruro de trimetilsililo (5,28 g). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 48 h y se enfrió luego, y el
disolvente se evaporó a vacío. El residuo se repartió entre agua
(120 ml) y acetato de etilo (120 ml). Después de agitar mediante
sacudidas, se filtraron las capas y el sólido se recogió y se secó
en una estufa de vacío a 60ºC para dar el compuesto del subtítulo
como un sólido blanquecino (3,6 g). ^{1}H NMR 400 MHz
(d_{6}-DMSO) 13,15 (1H, bs), 8,58 (1H, s), 6,89
(1H, s), 3,39 (3H, s).
Se añadió anhídrido tríflico (3,1 ml) a una
solución del producto del paso (f) (1,83 g) y trietilamina (2,7 ml)
en acetonitrilo (50 ml) a -20ºC y se agitó a 0ºC durante 3 h. Se
añadió agua y la mezcla se extrajo con diclorometano. Los extractos
orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se evaporaron y se
purificaron por cromatografía (sílice,
isohexano-diclorometano como eluyente), obteniéndose
el compuesto del subtítulo (2,60 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,94 (1H, s),
7,91 (1H, s), 3,37 (3H, s).
Se añadió amoníaco 0,5 M en dioxano (2 ml) a una
solución del producto del paso (g) anterior (164 mg) en THF (2 ml)
y la mezcla se agitó durante 16 h. Se separó el disolvente a vacío y
el residuo se purificó por cromatografía (sílice, isohexano/acetato
de etilo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (33
mg).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,57 (1H, s), 7,78 (2H, s), 7,05 (1H,
s), 3,35 (3H, s).
El producto del Ejemplo 6 paso (d) (286 mg) se
disolvió en amoníaco 7 M en metanol (2 ml), se agitó a la
temperatura ambiente bajo nitrógeno durante 4 h y se evaporó luego
el disolvente. El residuo se disolvió en acetonitrilo (3 ml) y una
mezcla de carbonato de cesio (410 mg) y el producto del paso (h)
anterior (178 mg) se añadió a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante
1 h y luego a 20ºC durante 1 h, se añadieron cloruro de amonio
acuoso y agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3
veces). Se lavaron las capas orgánicas con agua, se secaron
(MgSO_{4}), se evaporaron y se purificaron por cromatografía
(sílice, dietil-éter como eluyente) para dar el compuesto del
subtítulo como un sólido blanco (132 mg). MS APCI +ve m/z 376
([M+H]^{+}).
El producto del paso (i) anterior (132 mg) en
metanol (0,5 ml) y HCl 4 M en dioxano (1 ml) se agitó durante 2 h.
Se separó el disolvente a vacío, se purificó el residuo por HPLC en
fase inversa y la sal (E)-butenodioato se preparó
en metanol-acetato de etilo para dar el compuesto
del subtítulo (75 mg). P.f. 160-163ºC.
MS APCI +ve m/z 276 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz
(DMSO-d_{6}) 8,57 (1H, d), 8,23 (1H, s), 7,23 (2H,
s), 6,62 (2H, s), 6,45 (2H, s), 5,19 (1H, d), 2,87 (2H, t),
2,43-2,25 (2H, m).
A DMF (3,1 ml) en THF (20 ml), bajo nitrógeno,
a 0ºC, se añadió nBuLi (8,9 ml en una solución 2,5 M en hexanos)
gota a gota y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. La
mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución de
2,5-dicloropiridina (3 g) en THF (20 ml) a -78ºC.
Después de 2 h, se añadió dimetildisulfuro (2,4 ml) y se dejó que
la temperatura de la mezcla de reacción se elevara hasta 0ºC. Se
añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Las fases
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron
para dar el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (3
g).
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,18 (1H, s),
7,02 (1H, s), 2,50 (3H, s).
El producto del paso (a) (1,4 g) en metanol (20
ml) se trató con metóxido de sodio (8,2 ml de una solución al 25% p
en metanol) y se calentó a reflujo durante 48 h. Se eliminó el
disolvente a presión reducida y el residuo se repartió entre agua
(50 ml) y diclorometano (50 ml). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a sequedad. La purificación por
cromatografía (sílice, diclorometano como eluyente) dio el compuesto
del subtítulo (345 mg) como un sólido blanco.
MS APCI +ve m/z 189 ([M+H]^{+}).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 4 paso (b) utilizando el producto del paso (b).
MS APCI +ve m/z 222/224 ([M+H]^{+}).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
del producto del paso (c) y el producto del Ejemplo 6 paso (d)
utilizando el método del Ejemplo 6 paso (e).
MS APCI +ve m/z 400/2 ([M+H]^{+}).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (d) anterior
y con preparación de la sal (E)-butenodioato
y en metanol/acetonitrilo. P.f. 142-143ºC.
MS APCI +ve m/z 300/2 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz
(DMSO-d_{6}) 8,56 (1H, d), 8,16 (1H, s), 6,92 (1H,
s), 6,60 (1H, d), 6,45 (2H, s), 5,33 (1H, t), 3,87 (3H, s),
2,89-2,76 (2H, m), 2,35-2,21 (2H,
m).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
del producto del Ejemplo 14 paso (e) y el producto del Ejemplo 6
paso (d) utilizando el método del Ejemplo 6 paso (e).
MS APCI +ve m/z 391 ([M+H]^{+}).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (a) anterior
y con preparación de la sal (E)-butenodioato
en metanol/acetonitrilo. P.f. 152-153ºC.
MS APCI +ve m/z 291 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz
(DMSO-d_{6}) 8,61 (1H, s), 8,57 (1H, d), 7,07 (1H,
s), 6,62 (1H, d), 6,44 (2H, s), 5,49 (1H, t), 3,93 (3H, s),
2,90-2,81 (2H, m), 2,43-2,26 (2H,
m).
Una solución de la base libre del producto del
Ejemplo 16 (53 mg), trimetilamina (20 \mul) y yodoetanol (25
\mul) en THF (2 ml) se calentó a reflujo durante 8 h. Se eliminó
el disolvente a vacío y el residuo se purificó por cromatografía
(sílice, diclorometano/amoníaco 7 M en metanol (14:1) como eluyente)
y la sal (E)-butenodioato se preparó para dar
el compuesto del título como un sólido blanco (11 mg).
MS APCI +ve m/z 335 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz
(DMSO-d_{6}) 8,60 (1H, d), 8,56 (1H, d), 7,05 (1H,
d), 6,61 (1H, d), 6,50 (2H, s), 5,42 (1H, t), 3,95 (3H, s), 3,53
(2H, t), 2,86-2,75 (4H, m),
2,39-2,24 (2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de ácido
3-cloro-5-isoxazolcarboxílico
por el método del Ejemplo 5 paso (a).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,86 (1H, d),
3,82 (3H, s), 3,38 (3H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de producto del paso (a) por el método del Ejemplo 5 paso (b).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,98 (1H, d),
3,87 (2H, t), 3,33 (2H, t).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de producto del paso (b) por el método del Ejemplo 5 paso (c).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,30 (1H, d),
5,14 (2H, t), 3,84-3,76 (1H, m),
3,72-3,63 (1H, m), 2,78 (2H, dq).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de producto del paso (c) por el método del Ejemplo 5 pasos (d) y
(e), sin purificación intermedia.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,30 (1H, s),
4,89-4,78 (2H, m), 4,69-4,64 (1H,
m), 3,63-3,48 (1H, m), 3,28-3,15
(1H, m), 2,08-1,82 (2H, m), 1,45 (9H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de producto del paso (d) por el método del Ejemplo 5 paso (f).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,13 (1H, d),
7,43 (1H, d), 6,42 (1H, s), 6,36 (1H, dd), 4,72 (1H, s),
3,41-3,27 (2H, m), 2,48-2,27 (2H,
m), 1,39 (9H, s).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (e) con
preparación de la sal (E)-butenodioato en
metanol/acetonitrilo.
P.f. 151-152ºC.
MS APCI +ve m/z 347/9 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz
(DMSO-d_{6}) 8,65 (1H, d), 7,75 (1H, d), 6,97 (1H,
s), 6,42 (2H, s), 6,38-6,32 (1H, m), 3,00 (2H, t),
2,47-2,29 (2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de producto del Ejemplo 18 paso (b) por el método del Ejemplo 6
paso (a).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,30 (1H, d),
5,14 (2H, t), 3,84-3,76 (1H, m),
3,72-3,63 (1H, m), 2,78 (2H, dq).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
del producto del paso (a) por el método del Ejemplo 5 pasos (d) y
(e), sin purificación intermedia.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,30 (1H, s),
4,89-4,78 (2H, m), 4,69-4,64 (1H,
m), 3,63-3,48 (1H, m), 3,28-3,15
(1H, m), 2,08-1,82 (2H, m), 1,45 (9H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de producto del paso (b) por el método del Ejemplo 6 paso (d).
MS APCI +ve m/z 397/9 ([M+H]^{+}).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de producto del paso (c) y
2-cloro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
por el método del Ejemplo 6 paso (e).
MS APCI +ve m/z 408/10 ([M+H]^{+}).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (d) anterior
con preparación de la sal (E)-butenodioato en
metanol/acetonitrilo. P.f. 186-187ºC.
MS APCI +ve m/z 309/11 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz
(DMSO-d_{6}) 8,14 (1H, d), 7,25 (1H, d), 6,91 (1H,
s), 6,39 (2H, s), 5,51 (1H, t), 2,90-2,81 (2H, m),
2,55 (3H, s), 2,42-2,25 (2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de ácido
3-metil-4-isoxazol-carboxílico
por el método del Ejemplo 5 paso (a).
MS APCI +ve m/z 171 ([M+H]^{+}).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de producto del paso (a) por el método del Ejemplo 5 pasos (b) y
(c).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,28 (1H, d),
4,95 (1H, dt), 3,79 (1H, ddd), 3,71-3,57 (1H, m),
2,39 (3H, s), 2,33-2,05 (2H, m), 2,02 (1H, d).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de producto del paso (b) y
2-cloro-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
por el método del Ejemplo 5 paso (f).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,45 (1H, s),
8,08 (1H, d), 7,39 (1H, d), 6,39 (1H, dd),
3,80-3,71 (1H, m), 3,60 (1H, ddd),
2,78-2,65 (1H, m), 2,46 (1H, s),
2,42-2,29 (3H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
de producto del paso (c) por el método del Ejemplo 7 paso (f).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,45 (1H, s),
8,08 (1H, d), 7,39 (1H, d), 6,39 (1H, dd),
3,35-3,17 (2H, m), 2,71 (1H, quintete), 2,46 (1H,
s), 2,48-2,37 (3H, m).
Una solución del producto del paso (d) (178 mg)
y azida de sodio (42 mg) en DMSO (2 ml) se agitó a 20ºC durante 2
días. Se añadieron trifenilfosfina (393 mg), agua (1 ml) y THF (1
ml) y se agitó durante 2 días. Se añadió agua y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo (3 veces). Las capas orgánicas se
lavaron con agua, se secaron (MgSO_{4}), se evaporaron y se
purificaron por paso a través de resina SCX cambiadora de iones. La
base libre del producto del título se recogió en
acetonitrilo/metanol, se añadió ácido
(E)-butenodioico (1 equivalente), se recogió
el producto y se secó para dar el producto del título como un sólido
blanco (36 mg).
MS APCI +ve m/z 327 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz
(DMSO-d_{6}) 8,98 (1H, s), 8,59 (1H, d), 7,68 (1H,
d), 6,36 (2H, s), 6,13 (1H, dd), 2,94-2,83 (2H, m),
2,45-2,17 (5H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 6 paso (d) utilizando el producto del Ejemplo 10
paso (b).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,38 (1H, d),
7,95 (1H, d), 7,93 (1H, d), 7,61 (1H, t), 7,47 (2H, t), 7,23 (1H,
d), 5,25 (1H, d), 4,92-4,85 (1H, m),
3,45-3,32 (1H, m), 3,25-3,12 (1H,
m), 2,46-2,18 (2H, m), 1,47 (9H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
del producto del paso (a) y
2-cloro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
utilizando el método del Ejemplo 6 paso (e).
MS APCI +ve m/z 391 ([M+H]^{+}).
Se preparó el compuesto del título por el método
del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (b) con
preparación de la sal en metanol/acetonitrilo. P.f.
103-104ºC.
MS APCI +ve m/z 291 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz
(DMSO-d_{6}) 8,48 (1H, d), 8,14 (1H, d), 7,49 (1H,
d), 7,26 (1H, d), 5,63 (1H, t), 3,03-2,84 (2H, m),
2,62 (3H, s), 2,54-2,40 (2H, m).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 1 paso (a) utilizando el producto del Ejemplo 10 paso
(b) y
2-cloro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,40 (1H, d),
7,79 (1H, d), 7,27 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,65 (1H, dd), 5,01 (1H,
s), 3,46-3,21 (2H, m), 2,43-2,25
(2H, m), 2,54 (3H, s), 1,43 (9H, s).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (a) anterior,
con preparación de la sal en metanol/acetonitrilo. P.f.
175-177ºC. MS APCI +ve m/z 275
([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz
(DMSO-d_{6}) 8,52 (1H, d), 8,19 (1H, d), 7,49 (1H,
t), 7,12 (1H, d), 6,67 (1H, dd), 2,89 (2H, t),
2,46-2,24 (2H, m), 2,50 (3H, s).
Se suspendió ácido
3-isotiazolcarboxílico (1,21 g) en diclorometano
(150 ml) y se añadieron
4-dimetilamino-piridina (1,14 g),
hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (912 mg),
N-metilmorfolina (946 mg) e hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,79 g), después de lo cual la solución resultante se agitó durante
3 días a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó
con diclorometano (100 ml) y se lavó con ácido clorhídrico acuoso 2
M (3 x 40 ml), solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio (3 x 40 ml) y agua (20 ml). La fase orgánica se secó
(MgSO_{4}) y se evaporó a vacío para dar el compuesto del
subtítulo (1,406 g) como un aceite incoloro.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,68 (1H, d),
7,69 (1H, d), 3,81 (3H, s), 3,47 (3H, s).
El producto del paso (a) (1,4 g) se disolvió en
THF anhidro (50 ml) y la solución se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a
gota cloruro de vinil-magnesio (1,6 M en THF) (7,6
ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche mientras
alcanzaba lentamente la temperatura ambiente. La mezcla de reacción
se añadió gota a gota a ácido clorhídrico acuoso 2 M (50 ml) y se
extrajo luego con acetato de etilo (3 x 60 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para dar el compuesto del
subtítulo (950 mg) como un aceite de color pajizo.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,68 (1H, d),
7,91 (1H, d), 7,63 (1H, q), 6,64 (1H, dd), 5,97 (1H, dd).
El producto del paso (b) (945 mg) se disolvió en
diclorometano (80 ml) y se añadió ácido clorhídrico 1 M en
dietil-éter (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura
ambiente durante 2 h. Se eliminó el disolvente a vacío y el residuo
se disolvió en etanol (50 ml). Se añadió borohidruro de sodio (257
mg) en una sola porción y la mezcla de reacción se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua (50 ml) y el
volumen se redujo en un evaporador rotativo. La fase acuosa
remanente se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y los
extractos reunidos se lavaron con agua (50 ml), se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía (sílice, hexano/acetato de etilo (1:1) como eluyente)
para dar el compuesto del subtítulo (355 mg) como un aceite de
color pálido.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,68 (1H, d),
7,23 (1H, d), 5,17-5,10 (1H, m),
3,86-3,77 (1H, m), 3,70-3,62 (1H,
m), 3,03 (1H, d), 2,38-2,19 (2H, m).
El producto del paso (c) (350 mg) se disolvió en
DMSO (10 ml) y se añadió azida de sodio (192 mg). La mezcla de
reacción se calentó a 65ºC y se agitó durante 18 h. Se enfrió luego
y se añadió agua (50 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo
(4 x 60 ml) y los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua
(3 x 30 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a vacío para
dar el compuesto del subtítulo (325 mg) como un aceite.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,68 (1H, d),
7,23 (1H, d), 5,07-5,01 (1H, m),
3,62-3,43 (2H, m), 3,07 (1H, d),
2,22-1,98 (2H, m).
El producto del paso (d) (158 mg) y
2-cloro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
(131 mg) se disolvieron en DMF (5 ml). Se añadió carbonato de cesio
(841 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a la
temperatura ambiente. Se añadió agua (60 ml) y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo (3 x 60 ml). Los extractos orgánicos reunidos
se lavaron con agua (3 x 25 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
(sílice, hexano/acetato de etilo (4:1) como eluyente) para dar el
compuesto del subtítulo (174 mg) como un aceite amarillo pálido.
MS APCI +ve m/z 301 ([M+H]^{+}).
El producto del paso (e) (172 mg) se disolvió en
THF (20 ml) y se añadió trifenilfosfina (240 mg). La mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 15 minutos, se añadió luego
agua (5 ml) y se continuó la agitación durante 24 h. El disolvente
se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía
(sílice, 5% amoníaco 7N en metanol en diclorometano como eluyente).
El producto se disolvió en acetato de etilo y se trató con un
equivalente de ácido etanodioico. La sal etanodioato precipitada se
separó por filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del
título (111 mg, 52%) como un sólido blanco.
MS APCI +ve m/z 275 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz
(DMSO-d_{6}) 9,07 (1H, d), 8,16 (1H, d), 7,38 (1H,
d), 7,07 (1H, d), 6,42 (1H, t), 3,04-2,89 (2H, m),
2,40 (3H, s), 2,40-2,31 (2H, m).
Se sometió ácido
5-metil-3-isoxazolcarboxílico
(4,3 g) al procedimiento descrito en el Ejemplo 5 paso (a) para dar
el producto del subtítulo como un aceite (4,8 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) \delta 6,33
(1H, s), 3,79 (3H, s), 3,40 (3H, bs), 2,48 (3H, s).
El producto del paso (a) (4,25 g) se sometió al
procedimiento descrito en el Ejemplo 5 paso (b) para dar el
producto del subtítulo como un aceite (3,3 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,40 (1H, s),
3,90 (2H, t), 3,52 (2H, t), 2,50 (3H, s).
El producto del paso (b) (3,3 g) se sometió al
procedimiento descrito en el Ejemplo 5 paso (c) para dar el
producto del subtítulo como un aceite (1,7 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,01 (1H, s),
5,06 (1H, m), 3,84-3,64 (2H, m), 2,43 (3H, s),
2,3-2,2 (2H, m).
El producto del paso (c) (1,05 g) se sometió al
procedimiento descrito en el Ejemplo 5 paso (d) para dar el
producto del subtítulo como un aceite (1,0 g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 6,01 (1H, s),
5,0-4,94 (1H, m), 3,62-3,45 (2H, m),
2,52 (1H, d), 2,43 (3H, s), 2,09-2,02 (2H, m).
El producto del paso (d) (0,19 g) y
2-cloro-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
(0,25 g) se disolvieron en DMF (5 ml) y se trataron con hidruro de
sodio (0,05 g, dispersión al 60% en aceite) y se agitaron en
atmósfera de nitrógeno a la temperatura ambiente durante 1 h. La
reacción se extinguió con solución saturada de cloruro de amonio
(25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con agua, con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron a sequedad para dar el producto del
subtítulo como un aceite (0,4 g).
MS APCI +ve m/z 324
([M-28]^{+}).
El producto del paso (e) (400 mg) se sometió al
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 paso (d) para dar el
producto del subtítulo como un sólido blanco (19 mg). P.f.
163-165ºC.
MS APCI +ve m/z 327 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,64 (1H, d), 7,73 (1H, d), 6,38 (1H,
s), 6,33-6,31 (1H, dd), 6,3 (2H, s), 2,97 (2H, m),
2,38 (3H, s), 2,35-2,27 (2H, m).
El producto del Ejemplo 11 paso (d) (0,34 g) y
el producto del Ejemplo 14 paso (e) (0,64 g) se disolvieron en DMF
(5 ml) y se trataron con carbonato de cesio (1,0 g) y se agitaron en
atmósfera de nitrógeno a la temperatura ambiente durante 18 h. La
reacción se extinguió con ácido clorhídrico 2 M (50 ml) y se extrajo
con acetato de etilo (3 x 25 ml).
Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con
agua, con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron a
sequedad para dar el producto del subtítulo como un aceite (0,9
g).
MS APCI +ve m/z 300 ([M]^{+}).
El producto del paso (a) (0,9 g) se sometió al
procedimiento descrito en el Ejemplo 2 paso (d) para dar el
producto del título como un sólido blanco (0,41 g). P.f.
173-174ºC.
MS APCI +ve m/z 275 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz
(d_{6}-DMSO) 9,0 (1H, d), 8,55 (1H, s), 6,73 (1H,
d), 6,58 (1H, s), 6,4 (2H, s), 6,11-6,08 (1H, dd),
3,88 (3H, s), 2,92 (2H, t), 2,41-2,22 (2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 11 paso (a) utilizando ácido
4-metil-3-isoxazolcarboxílico.
MS APCI +ve m/z 336 ([M-100+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,22 (1H, s),
3,77 (3H, s), 3,39 (3H, s), 2,12 (3H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 5 paso (b) utilizando el producto del paso
(a).
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,27 (1H, s),
3,91 (2H, t), 3,55 (2H, t), 2,25 (3H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 5 paso (c) utilizando el producto del paso (b)
anterior y
(3aR)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol
como catalizador.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,14 (1H, s),
5,11 (1H, ddd), 3,83 (1H, ddd), 3,70 (1H, quintete), 2,42 (1H, d),
2,30 (2H, m), 2,10 (3H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 2 paso (a) utilizando el producto del paso (c)
anterior.
^{1}H NMR 400 MHz (CDCl_{3}) 8,14 (1H, d),
5,00 (1H, dt), 3,61 (1H, dt), 3,52 (1H, dt), 2,39 (1H, d), 2,12 (1H,
m), 2,10 (3H, d).
El compuesto del título se preparó por los
métodos del Ejemplo 2 paso (b), Ejemplo 6 (e) y Ejemplo 2 paso (d)
utilizando el producto del paso (d) anterior. El producto se
purificó por HPLC en fase inversa y la sal etanodioato se preparó
para dar el compuesto del título (10 mg). P.f.
132-134ºC.
MS APCI +ve m/z 289 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz (CD_{3}OD) 8,43 (1H, s),
7,95 (1H, d), 7,20 (1H, d), 5,54 (1H, t), 3,23-3,12
(2H, m), 2,62 (4H, m), 2,51 (1H, m), 2,05 (3H, s).
A una solución de oxazol (2,93 g) en THF (150
ml) a -70ºC en atmósfera de nitrógeno se añadió
n-butil-litio (17 ml de una
solución 2,5 M en hexanos) gota a gota y la solución se agitó
durante 20 minutos. Se añadió cloruro de cinc (84,9 ml de una
solución 1 M en dietil-éter) y la solución se calentó a 0ºC durante
45 minutos. Se añadió yoduro cuproso sólido (8,09 g) y, después de
10 minutos, se añadió cloruro de 3-cloropropionilo
(8,38 ml). Después de 1 h, se añadieron acetato de etilo y solución
acuosa de cloruro de amonio. La capa orgánica se separó y se lavó
secuencialmente con solución acuosa de cloruro de amonio, agua y
salmuera. La solución se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó para
dar 15,5 g del producto bruto como un aceite rojo. Esta mezcla se
utilizó sin purificación ulterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 7,86 (1H, s),
7,36 (1H, s), 3,93 (2H, t), 3,57 (2H, m).
Se añadió
(S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina
(0,72 ml de una solución 1 M en tolueno) a THF (5 ml) en atmósfera
de nitrógeno y la solución se enfrió a -5ºC. Se añadió gota a gota
complejo borano-THF (7,2 ml de una solución 1 M en
THF) y la solución se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a
gota una solución del producto bruto del paso (a) (aprox. 7,24
mmol) en THF (7 ml) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a
0ºC durante 16 h. Se añadió cuidadosamente metanol (20 ml) y se
eliminaron las materias volátiles a vacío. Se realizaron dos ciclos
más de adición de metanol/evaporación del disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía súbita utilizando 10-40%
acetato de etilo/isohexano como eluyente para dar un aceite incoloro
(724 mg). Se recogió éste en DMSO (5 ml), se añadió azida de sodio
sólida (450 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 16
h. Después de enfriar a la temperatura ambiente, se añadió agua y la
solución se extrajo tres veces con dietil-éter. Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se
eliminó a vacío para dar el compuesto del subtítulo (490 mg) como un
aceite anaranjado que se utilizó sin purificación ulterior.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 7,65 (1H, s),
7,10 (1H, s), 4,97 (1H, dt), 3,63-3,47 (2H, m), 3,05
(1H, bs), 2,28-2,07 (2H, m).
A una solución del producto del paso (b) (160
mg) en DMF (2 ml) se añadió hidruro de sodio (76 mg de una
dispersión al 60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se
agitó durante 1 h. Se añadió
2-cloro-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo
sólido (393 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se
añadió agua y la solución se extrajo con dietil-éter. El extracto
orgánico se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se
eliminó a vacío. El residuo se recogió en THF (4 ml) y se añadió
trifenilfosfina (283 mg). Después de 5 minutos, se añadió agua (1
ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. Se añadió más
agua (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 55ºC durante 3 h y
luego 48 h a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vertió en acetato de etilo/hidróxido de sodio acuoso 1 M. El
extracto orgánico se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y el
disolvente se eliminó a vacío. La purificación por HPLC en fase
inversa y formación de la sal etanodioato en
dietil-éter/diclorometano (1:1) dio el producto del título como un
sólido blanco higroscópico.
MS APCI +ve m/z 313 [(M+H)^{+}].
^{1}H NMR 400 MHz
(d_{4}-MeOH) 8,42 (1H, d), 7,94 (1H, s), 7,60 (1H,
d), 7,19 (1H, s), 6,37 (1H, t), 3,26 (2H, t), 2,56 (2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 10 paso (a) utilizando
3-(oxopropil)carbamato de 1,1-dimetiletilo y
2,4-dicloro-5-tiazolil-litio
en lugar de isotiazolil-litio. La purificación por
cromatografía (sílice, 20% acetato de etilo/isohexano como
eluyente) proporcionó el compuesto del subtítulo (2,5 g) como un
aceite anaranjado.
MS (APCI +ve) m/z 227/229/231
[M+H(-Boc)]^{+}.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 4,97 (1H, d),
4,88 (1H, bd s), 4,69 (1H, bd s), 3,64-3,56 (1H, m),
3,17-3,10 (1H, m), 2,02-1,93 (1H,
m), 1,76-1,10 (1H, m) y 1,46 (9H, s).
A una suspensión agitada de paladio sobre carbón
vegetal activado (75 mg) y acetato de sodio trihidratado (380 mg,
1,5 eq.) en metanol (10 ml) se añadió una solución de éster
1,1-dimetiletílico del ácido
[3-(2,4-dicloro-5-tiazolil)-3-hidroxipropil]carbámico
en metanol (15 ml). La mezcla se sometió a una atmósfera de
hidrógeno (5 bar) durante 72 h. La mezcla se filtró y se evaporó a
sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (25 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a vacío. La
purificación por cromatografía (sílice, acetato de etilo al 20% en
isohexano como eluyente) proporcionó el compuesto del subtítulo
(1,15 g) como una goma incolora.
MS (APCI +ve) m/z 293/295
[M+H]^{+}.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,64 (1H, s),
5,08 (1H, d), 4,94 (1H, bd s), 4,58 (1H, bd s),
3,70-3,56 (1H, m), 3,22-3,10 (1H,
m), 2,04-1,96 (1H, m), 1,86-1,74
(1H, m) y 1,46 (9H, s).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 6 paso (d) utilizando
[3-(4-cloro-5-tiazolil)-3-hidroxipropil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo y ácido tioacético en lugar de
ácido tiobenzoico. La purificación por cromatografía (sílice, 5%-10%
acetato de etilo en isohexano como eluyente) proporcionó el
compuesto del subtítulo (460 mg) como un aceite incoloro.
MS (APCI +ve) m/z 351/353 [M+H]^{+}
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,63 (1H, s),
4,88-4,80 (1H, m), 3,30-3,05 (2H,
m), 2,36 (3H, s), 2,26-2,06 (2H, m) y 1,44 (9H,
s).
A una solución de
4-cloro-6-metil-3-piridina-carbonitrilo
(75 mg) y
S-[1-(4-cloro-5-tiazolil)-3-[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]amino]propil]éster-ácido
etanotioico (554 mg) en metanol (3 ml) se añadió amoniaco 7M en
metanol (3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 18 h, se concentró a vacío, se disolvió en diclorometano y
se pre-absorbió sobre sílice. La purificación por
cromatografía (sílice, acetato de etilo al 30% en isohexano)
proporcionó el compuesto del subtítulo (145 mg) como una goma
clara.
MS (APCI +ve) m/z 425/427
[M+H]^{+}.
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,61 (1H, s),
7,69 (1H, d), 6,96 (1H, d), 5,59 (1H, t), 5,04 (1H, bd s),
3,38-3,18 (2H, m), 2,26 (2H, q), y 1,45 (9H, s).
Se preparó el compuesto del título por el método
del Ejemplo 5 (g) para dar el compuesto del título (120 mg, 62%)
como un sólido amarillo pálido. P.f. 180-181ºC.
MS (APCI +ve) m/z 325/327
[M+H]^{+}.
^{1}H NMR 300 MHz
(DMSO-d_{6}) 9,12 (1H, s), 8,77 (1H, s), 7,48 (1H,
m), 6,45 (2H, s), 5,41 (1H, t), 2,82-2,72 (2H, m),
2,50 (3H, s), y 2,34-2,18 (2H, m).
Se agitaron
N-[[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil]-\beta-alanina
(63 g), EDCI (59,4 g), DMAP (37,89 g), NMM (34,1 g) e hidrocloruro
de N,O-dimetilhidroxilamina (31 g) en diclorometano
(600 ml) durante 72 h antes de lavarlos con ácido clorhídrico 2 M
(250 ml). La fase acuosa se lavó dos veces con diclorometano (500
ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con hidrogenocarbonato
de sodio acuoso saturado, a continuación con salmuera, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío, y se
purificaron por cromatografía (sílice, 33% acetato de
etilo/isohexanos como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo
(56 g).
^{1}H NMR 400 MHz
(d_{6}-DMSO) 3,66 (3H, s), 3,37 (2H, t), 3,09 (3H,
s), 2,87 (3H, s), 2,58 (2H, t), 1,39 (9H, s).
Se disolvió
2,4-dicloro-tiazol (4 g) en THF (80
ml) a -78ºC en atmósfera de nitrógeno antes de añadir una solución
1 M de LDA en THF (26 ml) recién preparada. La mezcla se dejó en
reposo durante 20 minutos antes de añadir el producto del paso (a)
anterior (6 g). La mezcla se dejó en reposo durante 20 minutos más
antes de añadir agua (50 ml) y la mezcla de reacción se dejó
calentar a la temperatura ambiente. El THF se eliminó por
concentración a vacío antes de extraer los residuos en acetato de
etilo. Se neutralizó luego la fase acuosa con ácido clorhídrico
concentrado y se extrajo de nuevo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos reunidos se concentraron a vacío y se
purificaron (sílice, 20% dietil-éter/isohexano como eluyente) para
dar el compuesto del subtítulo (4,65 g).
A una suspensión de Pd/C (1,6 g) en metanol (300
ml) se añadió el producto del paso (b) (5,96 g) y acetato de sodio
(2,55 g). La mezcla se trató con hidrógeno a 4 bar durante 84 h. La
mezcla se filtró luego a través de Celita, lavando con etanol. El
filtrado se concentró luego a vacío y se re-disolvió
en etanol (900 ml) antes de tratarlo con borohidruro de sodio (2,35
g) y se agitó durante 16 h. La mezcla se concentró luego a vacío y
se repartió entre acetato de etilo y agua. Se recogieron las fases
orgánicas, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a
vacío. La purificación (sílice, 25% al 50% acetato de
etilo/isohexano como eluyente) dio el compuesto del subtítulo (1,82
g).
El producto del paso (c) se disolvió en TFA (10
ml) y diclorometano (100 ml) y se agitó durante 21 h antes de ser
concentrado a vacío y re-disuelto en metanol. La
solución metanólica se purificó luego por medio de resina SCX para
dar el compuesto del subtítulo (2,15 g).
^{1}H NMR (400 MHz)
(d_{6}-DMSO) 9,03 (1H, s), 4,97 (2H, m), 2,58 (2H,
m), 2,26 (3H, s), 1,75 (2H, m).
El producto del paso (d) (200 mg) se disolvió en
DMF (3 ml) y se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en
aceite, 77,5 mg) poco a poco. La mezcla se agitó durante 20 minutos
antes de añadir
2-cloro-6-metilpiridina-3-carbonitrilo
(200 mg) como un sólido. La mezcla se agitó durante 20 minutos
antes de añadir agua (500 \mul) y la mezcla de reacción se cargó
directamente sobre resina SCX. La resina se lavó con metanol y luego
se eluyó el producto de la resina por lavado con 10% de amoniaco de
densidad 0,88 en metanol. El amoniaco metanólico se concentró a
vacío y el residuo se purificó por RPHPLC antes de ser disuelto en
dietil-éter y se trató con ácido etanodioico (semisaturado en
dietil-éter, 2 ml). La suspensión se trató por ultrasonidos durante
2 h antes de recoger el producto del título puro por filtración (11
mg).
MS APCI +ve m/z 323/325
([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 400 MHz
(d_{6}-DMSO) 9,13 (1H, s), 8,12 (1H, d), 7,12 (1H,
d), 6,49 (1H, m), 3,18-3,02 (2H, m),
2,37-2,33 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,46 (3H, s).
Se disolvió
1-bromo-3-fluorobenceno
(2,3 ml) en THF (30 ml) a -78ºC antes de tratarlo con BuLi (2,5 M,
8,2 ml). La solución se dejó en reposo durante 10 minutos antes de
añadir
N^{3}-(terc-butoxicarbonil)-N^{1}-metoxi-N^{1},N^{3}-dimetil-\beta-alaninamida
(5 g). Después de 10 minutos, se añadió agua y la suspensión espesa
en hielo resultante se dejó calentar a la temperatura ambiente. El
THF se eliminó a vacío y la fase acuosa se extrajo dos veces con
acetato de etilo. Se reunieron las fases orgánicas, se secaron
(MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron a vacío para dar el
compuesto del subtítulo (5,49 g).
El producto del paso (a) se disolvió en etanol
(30 ml) y se trató con borohidruro de sodio (1,52 g). La mezcla se
agitó durante 1 hora antes de extinguirla con agua. El etanol se
eliminó a vacío y la fase acuosa restante se extrajo con acetato de
etilo. La mezcla se concentró a vacío y se purificó (sílice, acetato
de etilo como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo (2,59
g).
El producto del paso (c) se disolvió en
diclorometano (10 ml) y se trató con TFA (2 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 16 h antes de concentrarla a vacío y luego
a alto vacío. El residuo se re-disolvió en
diclorometano (10 ml) y se trató con trietilamina (3 ml). La
solución se concentró luego a vacío para dar el compuesto del
subtítulo como un aceite amarillo (1,7 g).
El producto del paso (c) (425 mg) se disolvió en
DMF (4 ml) y se trató con hidruro de sodio (60% en aceite mineral,
115 mg). Después de 10 minutos, la solución se trató con
2-cloropiridina-3-carbonitrilo
(319 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de
tratarla con agua (1 ml). La mezcla se agitó durante 16 h antes de
tratarla con resina SCX. Las impurezas se eliminaron por lavado de
la resina con metanol antes de recoger el producto por tratamiento
de la resina con 10% de amoniaco de densidad 0,88 en metanol. El
material recogido de la resina se purificó luego por RPHPLC (tampón
NH_{3}) para dar el producto puro como la base libre. Ésta se
disolvió luego en éter antes de tratarla con solución de ácido
etanodioico en éter (semisaturada). El sólido resultante se lavó con
éter para dar el compuesto del título (114 mg).
MS APCI +ve m/z 286 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR (400 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,38 (1H, m), 8,31 (1H, d), 7,46 (1H,
m), 7,25 (2H, m), 7,17 (2H, m), 6,28 (1H, m), 3,00 (2H, m), 2,57
(3H, s), 2,38-2,21 (2H, m).
Una mezcla de
6-acetil-2-mercapto-3-piridinacarbonitrilo
(242 mg), diisopropiletilamina (2 ml) e hidrocloruro de
\gamma-cloro-N-metilbencenopropanamina
(300 mg) en metanol (20 ml) se calentó a 50ºC durante 20 h. La
mezcla se concentró luego a sequedad y el residuo se disolvió en
metanol (50 ml). La solución se agitó durante 5 minutos con resina
SCX (5 g) y se filtró la suspensión. La resina se lavó bien con
metanol y se desechó el filtrado. Se liberó luego la resina de
materias volátiles con amoniaco 7 M en metanol (50 ml), y la
solución amoniacal se concentró a sequedad. El producto bruto se
purificó por HPLC en fase inversa y se preparó la sal
(E)-butenodioato en
metanol-acetato de etilo para dar el compuesto del
título (25 mg).
^{1}H NMR 300 MHz
(DMSO-d_{6}) 8,40 (1H, d), 7,74 (1H, d),
7,55-7,28 (5H, m), 6,42 (2H, s), 5,28 (1H, t),
2,91-2,65 (5H, m), 2,5-2,3 (5H,
m).
MS APC +ve m/z 326 ([M+H]^{+}).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 6 paso (d) utilizando ácido tioacético y
[(3S)-3-hidroxi-3-fenilpropil]metilcarbamato
de 1,1-dimetiletilo.
Una solución del producto del paso (a) (520 mg)
y solución 1 M de hidróxido de sodio (25 ml) en etanol desgasificado
(50 ml) se agitó bajo nitrógeno durante 1 h y se acidificó luego con
ácido acético glacial. El etanol se eliminó a vacío y la suspensión
acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Se separaron las
capas orgánicas, se secaron (CaCl_{2}), se concentraron y se
secaron a alto vacío para dar el compuesto del subtítulo como un
aceite incoloro (455 mg).
MS APCI +ve m/z 282 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (C_{6}D_{6}) 65ºC,
7,25-7,09 (5H, m), 3,90-3,83 (1H,
m), 3,27-3,17 (2H, m), 2,68 (3H, s),
2,17-2,03 (2H, m), 1,96 (1H, d), 1,54 (9H, s).
Una solución del producto del paso (b) (451 mg)
en THF seco (10 ml) se añadió gota a gota a una suspensión de
hidruro de sodio (70 mg, dispersión al 60% en aceite) a la
temperatura ambiente. Después que cesó el desprendimiento de
hidrógeno, se añadió la solución a
2-cloro-5-fluoro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
(273 mg) y la mezcla se calentó luego a 50ºC durante 1 h. La mezcla
de reacción se extinguió con ácido acético glacial (100 \mul), se
evaporó y se purificó por cromatografía (sílice, 3% dietil-éter en
diclorometano como eluyente) para dar el compuesto del subtítulo
como un aceite incoloro (220 mg).
MS APCI +ve m/z 316
([M-BOC+2H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 65ºC, 8,10 (1H, d),
7,44-7,23 (5H, m), 4,98 (1H, dd), 3,20 (2H, dd),
2,52 (3H, s), 2,24 (2H, ddd), 1,33 (9H, s).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 1 paso (b), valorando con diclorometano.
MS APCI +ve m/z 316 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,98 (2H, br s), 8,26 (1H, d),
7,51-7,27 (5H, m), 5,11 (1H, dd),
3,05-2,62 (2H, br m), 2,57 (3H, br s),
2,51-2,37 (2H, br m).
El compuesto del título se preparó por los
métodos del Ejemplo 5 paso (f) y el Ejemplo 1 paso (b) utilizando
el producto del Ejemplo 32 paso (a) y
2-cloro-5-fluoro-6-etil-3-piridinacarbonitrilo.
MS (APCI+) m/z 330 (M+H^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz (D_{2}O) 7,83 (1H, d),
7,47 (5H, m), 5,03 (1H, t), 3,27 (1H, m), 3,08 (1H, m), 2,95 (2H,
m), 2,76 (3H, s), 2,54 (2H, m), 1,32 (3H, t).
Se añadieron
2-cloro-6-(trifluorometil)-3-piridina-carbonitrilo
(12,1 g) y carbonato de cesio (52,1 g, 0,176 mol) a una solución de
(R)-3-cloro-1-fenilpropan-1-ol
(10,0 g) en DMF (600 ml) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 20 h. Se vertió la mezcla en
agua (300 ml) y se extrajo con dietil-éter (3 x 500 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (300 ml), se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. La purificación por
cromatografía (sílice, isohexano:acetato de etilo 20:1 a 10:1 como
eluyente) dio el compuesto del subtítulo como un aceite pardo (17,2
g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,00 (d, 1H),
7,47 (d, 2H), 7,25-7,38 (m, 4H), 6,39 (dd, 1H),
3,68-3,76 (m, 1H), 3,52-3,60 (m,
1H), 2,62-2,73 (m, 1H), 2,30-2,41
(m, 1H).
Una solución del producto del paso (a) (17,2 g)
en acetona (1600 ml), saturada con yoduro de sodio se calentó a
reflujo durante 48 h. Después de enfriar, la mezcla se vertió en
agua (500 ml) y se extrajo con dietiléter (3 x 500 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (500 ml), se
secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron. La purificación por
cromatografía (sílice, isohexano:acetato de etilo 20:1 a 10:1 como
eluyente) dio el compuesto del subtítulo como un aceite pardo (17,1
g).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,00 (d, 1H),
7,47 (d, 2H), 7,26-7,37 (m, 4H), 6,29 (dd, 1H),
3,13-3,34 (m, 2H), 2,65-2,76 (m,
1H), 2,35-2,50 (m, 1H).
Se añadió 2-metilaminoetanol
(54,3 \mul) a una solución del producto del paso (b) (150 mg) en
THF (2 ml). La mezcla de reacción se sometió a irradiación con
microondas durante 6 minutos a 140ºC y se concentró luego. Después
de purificación por cromatografía (sílice, diclorometano/amoniaco 7
M en metanol (10:1 como eluyente)), se preparó la sal
(E)-butenodioato para dar el compuesto del
título como un sólido blanco (49,0 mg).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,55 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,46 (d,
2H), 7,28-7,40 (m, 3H), 6,59 (s, 2H), 6,19 (t, 1H),
3,45 (t, 2H), 2,53-2,59 (m, 4H), 2,32 (m, 4H),
2,06-2,15 (m, 1H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 34 paso (c) utilizando
2-propilaminoetanol (119 \mul) para dar un sólido
blanco (56,0 mg).
^{1}H NMR (300 MHz)
(d_{6}-DMSO) 8,55 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,45 (d,
2H), 7,27-7,40 (m, 3H), 6,60 (s, 2H), 6,23 (dd, 1H),
3,40 (t, 2H), 2,45-2,74 (m, 6H),
2,24-2,30 (m, 1H), 2,03-2,10 (m,
1H), 1,32-1,39 (m, 2H), 0,78 (t, 3H).
Se añadió
3-aminopropan-1-ol
(53,6 \mul) a una solución del producto del Ejemplo 34 paso (b)
(150 mg) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se sometió a
irradiación con microondas durante 6 minutos a 140ºC y se concentró
luego. La purificación por cromatografía (sílice,
diclorometano/amoniaco 7 M en metanol (10:1) como eluyente)
proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (21
mg).
^{1}H NMR 300 MHz (CDCl_{3}) 8,00 (d, 1H),
7,46 (d, 2H), 7,24-7,37 (m, 4H), 6,25 (dd, 1H), 3,78
(t, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,74 (t, 2H), 2,30-2,42 (m,
1H), 2,08-2,20 (m, 1H), 1,67 (m, 2H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 34 paso (c) utilizando metilpropilamina 1
(720 \mul) para dar un sólido blanco (20,0 mg).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,4 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,42 (d,
2H), 7,27-7,37 (m, 3H), 6,62 (s, 2H), 6,25 (t, 1H),
2,27 (t, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,04-2,14 (m, 2H), 1,35
(q, 2H), 0,79 (t, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 34 paso (c) utilizando
S-1-aminopropan-2-ol
(82,2 \mul) para dar un sólido blanco (63,1 mg).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,56 (d, 1H), 7,62 (d, 1H),
7,30-7,46 (m, 5H), 6,48 (s, 2H), 6,22 (dd, 1H),
3,81 (m, 1H), 2,88 (t, 2H), 2,75-2,80 (m, 1H),
2,57-2,64 (m, 1H), 2,40-2,50 (m,
1H), 2,18-2,24 (m, 1H), 1,06 (d, 3H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 34 paso (c) utilizando bencilamina (114
\mul) como la amina, para dar un sólido blanco (55,3 mg).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,54 (d, 1H), 7,63 (d, 1H),
7,22-7,44 (m, 10H), 6,53 (s, 2H), 6,27 (dd, 1H),
3,84 (s, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,31-2,40 (m, 1H),
2,09-2,21 (m, 1H).
Se preparó el compuesto del título de acuerdo
con el método del Ejemplo 36 utilizando terc-butilamina (110
\mul) como la amina, para dar un sólido blanco (22,1 mg).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 8,59 (d, 1H), 7,66 (d, 1H),
7,30-7,48 (m, 5H), 6,19 (dd, 1H), 3,07 (m, 2H),
2,35-2,45 (m, 1H), 2,19-2,26 (m,
1H), 1,26 (s, 9H).
El compuesto del título se preparó de acuerdo
con el método del Ejemplo 36 utilizando
4-(2-aminoetil)fenol (143 mg) como la amina,
para dar un sólido blanco (35,6 mg).
^{1}H NMR 300 MHz
(d_{6}-DMSO) 9,18 (s, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,64 (d,
1H), 7,30-7,45 (m, 5H), 7,00 (d, 2H), 6,67 (d, 2H),
6,20 (dd, 1H), 2,92 (m, 4H), 2,68 (m, 2H), 2,36 (m, 1H), 2,19 (m,
1H).
Se añadió lentamente cloruro de
isopropil-magnesio (25,3 ml, 1,7 M en THF) a una
solución de cloropropanol (3,6 ml) en THF (20 ml) a 0ºC. Se
añadieron magnesio (1,48 g) y 1,2-dibromoetano (0,1
ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Esta solución se
añadió a una solución de
isoxazol-5-carboxaldehído (2,66 g)
en THF (920 ml) a 0ºC y se agitó durante 1 h. Se añadió ácido
clorhídrico 2 M (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo
(6 veces). Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}), se
evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice, éter de
petróleo/acetona (3:2) como eluyente) para dar el compuesto del
subtítulo como un aceite incoloro (1,40 g).
MS APCI +ve m/z 158 ([M+H]^{+}).
Se añadió cloruro de tosilo (1,95 g) a una
solución del producto del paso (a) (1,39 g) en piridina (6 ml) y
diclorometano (5 ml) y se agitó durante 16 h. Se añadió ácido
clorhídrico 2 M (20 ml) y la mezcla se extrajo con diclorometano (3
veces). Los extractos orgánicos se secaron (MgSO_{4}), se
evaporaron y se purificaron por cromatografía (sílice,
isohexano/éter (3:2) como eluyente) para dar el compuesto del
subtítulo como una goma de color anaranjado (667 mg). MS APCI +ve
m/z 312 ([M+H]^{+}).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
del producto del paso (b) por los métodos del Ejemplo 5 pasos (d) y
(e), sin purificación intermedia. MS APCI +ve m/z 257
([M+H]^{+}).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
del producto del paso (c) por el método del Ejemplo 5 paso (f).
MS APCI +ve m/z 427 ([M+H]^{+}).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (d) anterior
con preparación de la sal (E)-butenodioato en
metanol/acetonitrilo. P.f. 155-157ºC.
MS APCI +ve m/z 327 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz
(DMSO-d_{6}) 8,65 (1H, d), 8,59 (1H, d), 7,76 (1H,
d), 6,60 (1H, dd), 6,42-6,35 (3H, m), 2,84 (2H, t),
2,29-2,15 (2H, m), 1,76-1,58 (2H,
m).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
del producto del Ejemplo 42 paso (c) por el método del Ejemplo 6
paso (d).
MS APCI +ve m/z 377 ([M+H]^{+}).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
del producto del Ejemplo 14 paso (e) y el producto del paso (a)
anterior utilizando el método del Ejemplo 6 paso (e).
MS APCI +ve m/z 405 ([M+H]^{+}).
El compuesto del título se preparó por el método
del Ejemplo 5 paso (g) utilizando el producto del paso (b) anterior
con preparación de la sal (E)-butenodioato en
metanol/acetonitrilo. P.f. 155-157ºC.
MS APCI +ve m/z 305 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz
(DMSO-d_{6}) 8,60 (1H, d), 8,54 (1H, d), 7,06 (1H,
s), 6,58 (1H, d), 6,41 (2H, s), 5,37 (1H, t), 3,92 (3H, s), 2,83
(2H, t), 2,18-2,06 (2H, m),
1,76-1,51 (2H, m).
El compuesto del subtítulo se preparó a partir
del producto del Ejemplo 43 paso (a) y
2-cloro-6-metil-3-piridinacarbonitrilo
por el método del Ejemplo 6 paso (e).
MS APCI +ve m/z 389 ([M+H]^{+}).
El compuesto del título se preparó a partir del
producto del paso (a) por el método del Ejemplo 12 paso (d) para dar
un sólido blanco. P.f. 136-137ºC.
MS APCI +ve m/z 289 ([M+H]^{+}).
^{1}H NMR 300 MHz
(DMSO-d_{6}) 8,58 (1H, s), 8,15 (1H, d), 8,09 (2H,
s), 7,46 (1H, s), 7,26 (1H, d), 6,57 (1H, d), 5,47 (1H, t),
2,91-2,77 (2H, m), 2,58 (3H, s),
2,29-2,07 (2H, m), 1,83-1,58 (2H,
m).
La actividad farmacológica de los compuestos de
acuerdo con la invención se ensayó en las investigaciones
siguientes.
Investigación
1
La actividad de los compuestos de fórmula (I), o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, puede escrutarse
respecto a la actividad inhibidora de la sintasa del óxido nítrico
por un procedimiento basado en el de Förstermann et al.,
Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-165. La
sintasa del óxido nítrico convierte
^{3}H-L-arginina en
^{3}H-L-citrulina que puede
separarse por cromatografía de intercambio de cationes y
cuantificarse por recuento de centelleo de líquidos.
La enzima se prepara, después de la inducción, a
partir de la línea de células cultivada de macrófagos murinos
J774A-1 (obtenida de los laboratorios del Imperial
Cancer Research Fund). Se cultivan las células
J774A-1 en Medio de Eagle Modificado de Dulbecco
(DMEM), reforzado con 10% de suero bovino fetal,
L-glutamina 4 mM y antibióticos (100 unidades/ml de
penicilina G, 100 mg/ml de estreptomicina y 0,25 mg/ml de
anfotericina B). Las células se dejan crecer rutinariamente en
matraces de 225 cm^{3} que contienen 35 ml de medio mantenido a
37ºC y en una atmósfera humidificada que contiene 5% de
CO_{2}.
La sintasa de óxido nítrico es producida por las
células en respuesta a interferón-g (IFNG) y
lipopolisacáridos (LPS). Se retira el medio de los matraces de
cultivo confluentes y se reemplaza con 25 ml (por matraz) de medio
reciente que contiene 1 mg/ml de LPS y 10 unidades/ml de IFNg.
Después de un periodo de 17-20 horas en cultivo,
se realiza la recogida de las células pasando por rascado la lámina
de células de la superficie del matraz al medio de cultivo. Las
células se recogen por centrifugación (1000 g durante 10 minutos) y
se prepara el lisado por adición al sedimento de células de una
solución que contiene Tris-HCl 50 mM (pH 7,5 a
20ºC), 10% (v/v) de glicerol, 0,1% (v/v) de
Triton-X-100, ditiotreitol 0,1 mM y
un cóctel de inhibidores de proteasas que comprende leupeptina (2
mg/ml), inhibidor de tripsina de haba de soja (10 mg/ml), aprotinina
(5 mg/ml) y fluoruro de fenilmetilsulfonilo (50 mg/ml).
Para el ensayo, se añaden 25 \mul de cóctel
sustrato (Tris-HCl 50 mM (pH 7,5 a 20ºC), NADPH
400 \muM,
flavin-adenina-dinucleótido 20
\muM, flavin-mononucleótido 20 \muM,
tetrahidrobiopterina 4 \muM, L-arginina 12 \muM
y 0,025 mCi de L-[^{3}H]arginina) a los pocillos de una
placa de filtración de 96 pocillos (tamaño de poro 0,45 \muM) que
contiene 25 \mul de una solución del compuesto de ensayo en
Tris-HCl 50 mM. La reacción se inicia por adición
de 50 \mul de lisado de células (preparado como anteriormente) y
después de incubación durante 1 hora a la temperatura ambiente se
termina por adición de 50 \mul de una solución acuosa de
nitroarginina 3 mM y EDTA 21 mM.
La L-citrulina marcada se
separa de la L-arginina marcada utilizando Dowex
AG-50W. Se añaden a la mezcla de ensayo 150 \mul
de una suspensión acuosa espesa al 25% de Dowex 50W (forma Na^{+})
a la mezcla de ensayo, después de lo cual se filtra el todo en
placas de 96 pocillos. Se recogen 75 \mul de filtrado y se añaden
a los pocillos de placas de 96 pocillos que contienen centelleante
sólido. Después de dejar que las muestras se sequen, se cuantifica
la L-citrulina por recuento de centelleo.
En un experimento típico, la actividad basal es
300 dpm por muestra de 75 \mul que se incrementa a 1900 dpm en los
controles de reactivo. La actividad del compuesto se expresa como
CI_{50} (la concentración de sustancia fármaco que proporciona
50% de inhibición de la enzima en el ensayo), y se ensaya como
patrón para comprobar el procedimiento aminoguanidina, que da un
valor CI_{50} (concentración inhibidora del 50%) de 10 \muM.
Los compuestos se ensayan a una gama de concentraciones y, a partir
de las inhibiciones obtenidas, se calculan los valores CI_{50}.
Los compuestos que inhiben la enzima al menos en un 25% a 100
\muM se clasifican como activos y se someten al menos a un nuevo
ensayo.
En la investigación anterior, se ensayaron los
compuestos de los Ejemplos 1 a 44 y proporcionaron valores
CI_{50} menores que 10 \muM, lo que indica que es de esperar que
los mismos exhiban una actividad terapéutica útil.
Investigación
2
Se expresaron sintasas de NO humanas
recombinantes (iNOS, eNOS y nNOS) en E. coli y se prepararon
lisados en tampón Hepes (pH 7,4) que contenía
co-factores FAD FMN, H4B), inhibidores de proteasas,
lisozima y el detergente CHAPS. Estas preparaciones se utilizaron,
a una dilución adecuada, para evaluar la inhibición de las diversas
isoformas. La inhibición de NOS se determinó por medida de la
formación de L-(^{3}H)citrulina a partir de
N-[^{3}H]-arginina utilizando una adaptación del
método de Förstermann et al.^{9} Los análisis enzimáticos
se realizaron en presencia de [^{3}H]arginina 3 \muM,
NADPH 1 mM y otros co-factores requeridos para
soportar la actividad de NOS (FAD, FMN, H4B, calmodulina,
Ca^{2+}). Dado que se ha consignado que diversos inhibidores de
NOS exhiben cinéticas de fijación lenta, o desactivan la enzima de
una manera dependiente del tiempo, la enzima y el inhibidor se
pre-incubaron durante 60 min en presencia de NADPH
antes de la adición de arginina para iniciar la reacción. Las
incubaciones continuaron durante 60 minutos más antes de extinguir
los ensayos y la [^{3}H]citrulina se separó del sustrato
que no había reaccionado por cromatografía sobre resina
Dowex-50W en un formato de 96 pocillos.
En la investigación anterior, se ensayaron los
compuestos de los Ejemplos 1 a 44 y proporcionaron valores
CI_{50} menores que 10 \muM contra la enzima iNOS, indicando que
es de esperar que los mismos exhiban una actividad terapéutica
útil.
Investigación
3
Los compuestos exhiben también actividad contra
la forma humana de la sintasa de óxido nítrico inducida como puede
demostrarse en el ensayo siguiente.
La línea de células de carcinoma colorrectal
humano, DLD-1 (obtenida de la European Collection of
Animal Cell Culture - número de línea de células 90102540) se dejó
crecer rutinariamente en RPMI 1640 reforzado con 10% (v/v) de suero
bovino fetal, y L-glutamina 2 mM, a 37ºC en 5% de
CO_{2}.
Se indujo la sintasa de óxido nítrico en las
células por adición de medio que contenía gamma-IFN
humano recombinante (1000 unidades/ml), TNF-alfa
(200 U/ml), IL-6 (200 U/ml) y
IL-1-beta (250 U/ml). Después de
incubación durante 18 horas a 37ºC, se retiró el medio y las
células se lavaron con solución salina caliente tamponada con
fosfato. Las células se incubaron durante 5 horas más a 37ºC/5%
CO_{2} en RPMI 1640 que contenía L-arginina 100
\muM y verapamil-HCl 100 \muM en presencia y
ausencia de los compuestos de ensayo.
Se determinó la acumulación de nitrito por
mezcla de un volumen igual de medio de cultivo con reactivo Griess
(sulfanilamida 10 mg/ml, 1 mg de
N-(1-naftil)etileno-diamina
en 1 ml de ácido fosfórico al 2,5% (v/v)). La inhibición en
presencia de los compuestos se calculó con relación a los niveles de
nitrito producidos por las células sin tratar. Los valores
CI_{50} se estimaron a partir de un gráfico
semi-logarítmico de % de inhibición frente a
concentración de compuesto.
En esta investigación, los compuestos de los
Ejemplos 1 a 44 dieron valores CI_{50} menores que 100 \muM, lo
que indicaba que puede predecirse que los mismos exhibirán actividad
terapéutica útil.
Claims (15)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en
donde:
- X representa H, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, halógeno, OH, NHR^{9}, CN, C\equivCH, NO_{2}, CHO, COCH_{3} o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor o con un grupo OH;
- Y representa alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, halógeno, OH, CN, C\equivCH, NO_{2}, CHO, COCH_{3} o NHCHO; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor;
- uno de T, U y W representa N y los otros dos representan independientemente CR^{4}; y cada grupo R^{4} representa independientemente H, F o CH_{3};
- V representa O o S(O)_{n};
- n representa un número entero 0, 1 ó 2;
- Q representa CH_{2} o (CH_{2})_{2};
- R^{1} representa fenilo o un anillo aromático heterocíclico de cinco o seis miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo fenilo o aromático heterocíclico sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, OH, CN, NO_{2} o NR^{5}R^{6}; estando dicho grupo alquilo o alcoxi sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor;
- R^{2} y R^{3} representan independientemente H, alquilo C1 a 4 o cicloalquilo C3 a 6; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente con alcoxi C1 a 4, halógeno, hidroxi, -Z-NR^{7}R^{8}, fenilo o un anillo aromático o heterocíclico saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; estando dicho anillo fenilo o aromático heterocíclico sustituido opcionalmente además con halógeno, alquilo C1 a 4, alcoxi C1 a 4, CF_{3}, OCF_{3}, OH, CN o NO_{2};
- Z representa -CO- o un enlace;
- R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan independientemente H o alquilo C1 a 4;
- R^{9} representa H o alquilo C1 a 4; estando dicho grupo alquilo sustituido opcionalmente además con uno o más átomos de flúor;
- o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde V representa O.
3. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con
la reivindicación 1, en donde V representa S(O)_{n}
y n representa 0.
4. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X e Y
representan independientemente Br, Cl, CH_{3}, CH_{2}F,
CHF_{2}, CF_{3}, CH_{3}CH_{2}, NH_{2}, OCH_{3},
COCH_{3} o CN.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en donde Y representa CN.
6. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con
la reivindicación 1, que es:
2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenilpropil]oxi]-6-trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-(fluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-fenilpropil]tio]-6-(difluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-tienil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(3-hidroxipropil)amino]-1-(3-tienil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
3-[[(3R)-3-[[3-ciano-6-(trifluorometil)-2-piridinil]-oxi]-3-(3-tienil)propil]amino]-N-metil-propanamida;
2-[[3-amino-1-(5-isotiazolil)propil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(2-tiazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
(R)-2-(3-dimetilamino-1-isoxazol-5-il-propoxi)-6-trifluorometil-nicotinonitrilo;
6-amino-4-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
\gamma-[(5-cloro-2-metoxi-4-piridinil)tio]-(\gamma5R)-5-isoxazolpropanamina,
4-[[(1R)-3-amino-1-(5-isoxazolil)propil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)amino]-1-(5-isoxazolil)-propil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(3-cloro-5-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(3-metil-4-isoxazolil)propoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[3-amino-1-(5-isotiazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(5-isotiazolil)propoxi]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(3-isotiazolil)propoxi]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-amino-1-(5-metil-3-isoxazolil)propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[(1R)-3-amino-1-(3-isoxazolil)propil]oxi]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[3-amino-1-(4-metil-3-isoxazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[3-amino-1-(2-oxazolil)propoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[3-amino-1-(4-cloro-5-tiazolil)propil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
2-[1-(4-cloro-1,3-tiazol)-5-il)-3-(metilamino)propoxi]-6-metilnicotinonitrilo;
2-[[1-(3-fluorofenil)-3-(metilamino)propil]oxi]-piridina-3-carbonitrilo;
6-acetil-2-[[3-(metilamino)-1-fenilpropil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
5-fluoro-6-metil-2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenil-propil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
6-etil-5-fluoro-2-[[(1R)-3-(metilamino)-1-fenil-propil]tio]-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)metilamino]-1-fenilpropil]tio]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(2-hidroxietil)propilamino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(3-hidroxipropil)amino]-1-fenilpropil]-oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-(metilpropilamino)-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[[(2S)-2-hidroxipropil]amino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-1-fenil-3-[(fenilmetil)amino]propil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[(1,1-dimetiletil)amino]-1-fenilpropil]-oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[(1R)-3-[[2-(4-hidroxifenil)etil]amino]-1-fenilpropil]oxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[4-amino-1-(5-isoxazolil)butoxi]-6-(trifluorometil)-3-piridinacarbonitrilo;
2-[[4-amino-1-(5-isoxazolil)butil]tio]-6-metil-3-piridinacarbonitrilo;
4-[[4-amino-1-(5-isoxazolil)butil]tio]-6-metoxi-3-piridinacarbonitrilo;
o una de sus sales, enantiómeros o racematos
farmacéuticamente aceptables.
7. Un compuesto de fórmula (I), de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptable, para uso como medicamento.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo
farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de fórmula (I) de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal
del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades
inflamatorias.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9,
en el cual la enfermedad es enfermedad inflamatoria del
intestino.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 9,
en el cual la enfermedad es artritis reumatoide.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 9,
en el cual la enfermedad es osteoartritis,
13. El uso de un compuesto de fórmula (I) como
se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento, para el tratamiento o la profilaxis del dolor.
14. El uso de un compuesto de fórmula (I) como
se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un
inhibidor de COX-2, en la fabricación de un
medicamento, para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades
inflamatorias.
15. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, o una sal, enantiómero o racemato
farmacéuticamente aceptable del mismo, o un tautómero del mismo, en
el cual el proceso comprende:
(a) reacción de un compuesto de fórmula (II)
- en la cual T, U, X, Y y W son como se define en la reivindicación 1 y L^{1} representa un grupo lábil, con un compuesto de fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3}, Q y V son como se define en la reivindicación 1; o
(b) reacción de un compuesto de fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual T, U, W, X, Y y V son como se define en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual R^{1}, R^{2}, R^{3} y Q son como se define en la reivindicación 1 y L^{2} es un grupo lábil; o
(c) reacción de un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la cual R^{1}, Q, T, U, W, X, Y y V son como se define en la reivindicación 1 y L^{3} es un grupo lábil,
- con un compuesto de fórmula (VII)
(VII)R^{2}R^{3}NH
- en la cual R^{2} y R^{3} son como se define en la reivindicación 1; o
\newpage
(d) reducción de un compuesto de fórmula
(VIII)
- en la cual R^{1}, Q, T, U, W, X, Y y V son como se define en la reivindicación 1 y P representa azida (N_{3}); o
(e) hidrólisis de un compuesto de fórmula
(VIII)
- en la cual R^{1}, T, U, W, X, Y y V son como se define en la reivindicación 1 y P representa un grupo imida;
y en caso deseado o necesario
convertir el compuesto resultante de fórmula (I), u otra sal del
mismo, en una sal del mismo farmacéuticamente aceptable; o convertir
un compuesto de fórmula (I) en otro compuesto de fórmula (I); y, en
caso deseado, convertir el compuesto de fórmula (I) resultante en un
isómero óptico del
mismo.
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