CN102775365A - 5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其酸式盐的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种如式5所示的5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其酸式盐的制备方法，其包含下列步骤：将化合物4进行肟的还原反应，即可；其中，R为C1～C6直链烷基、C1～C6支链烷基、C6～C10芳香基或C1-C6杂环芳香基，其中杂原子为N，O或S。本发明的制备方法产率高，后处理简单，适于工业化，且具备通用性。
Description
技术领域
本发明具体的涉及一种5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其酸式盐的合成工艺。
背景技术
5-氨基取代基-异噁唑类化合物是一类重要的含氮五元杂环化合物，作为医药、农药等领域的一种重要有机合成中间体，其应用价值很大。例如5-氨基甲基-异噁唑和5-氨基丙基-异噁唑目前在骨质疏松症新药开发(Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 14(2004)2543-2546)和抗肿瘤类疾病的新药开发(WO2004/33440，US2004/147559，US2004/106794，WO2005/68460)中得到广泛应用。近年来，5-氨基取代基-异噁唑类化合物在新药研发领域的研究和应用日渐活跃，但是目前还没有比较好的制备5-氨基取代基-异噁唑类化合物的有效方法，特别是通用的合成方法。
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters 14(2004)2543-2546提供了制备5-氨甲基-异噁唑的方法：5-溴甲基异噁唑与叠氮化钠反应得到5-叠氮甲基异噁唑，后者用三苯基磷还原生成5-氨基取代基-异噁唑。该方法用到叠氮化钠，叠氮化钠具有爆炸性，反应操作比较危险；同时该方法不具有普遍性，无法制备其它的5-氨基取代基-异噁唑类化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的5-氨基取代基-异噁唑类化合物的制备方法中，不具备通用性，且操作危险，不适于工业化等缺陷，而提供了一种与现有技术完全不同的5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其盐的合成工艺。本发明的合成工艺产率高，后处理简单，适于工业化，且具备通用性。
因此，本发明涉及一种如式5所示的5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其酸式盐的合成工艺，其包含下列步骤：将化合物4进行肟的还原反应，即可；
其中，R为C1～C6直链烷基、C1～C6支链烷基、C6～C10芳香基或C1-C6杂环芳香基，其中杂原子为N，O或S，优选C1～C3直链烷基或C1～C6支链烷基。
其中，所述的酸式盐可为常规的化合物5与无机酸形成的盐，如化合物5与氯化氢形成的盐。在还原反应后，可通过本领域常规的成盐的方法，使化合物5成盐。
所述的肟的还原反应的方法和条件均可为本领域此类将肟还原为氨基的反应中常用的方法和条件，本发明人意外发现，在选取化合物4作为反应底物进行这一经典反应时，可以达到比现有的同类反应更高的产率。本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在铝汞齐的作用下，将化合物4进行肟的还原反应，即可。
其中，所述的溶剂较佳的为甲醇和水的混合溶剂和/或乙醇和水的混合溶剂。其中，甲醇或乙醇与水的体积比较佳的为4∶1～1∶1，更佳的为2∶1～1∶1。溶剂与化合物4的体积质量比较佳的为20～40ml/g。所述的铝汞齐可由本领域常规制备方法制得，较佳的为新制的铝汞齐，其中铝与氯化亚汞的摩尔比为100∶1～200∶1。铝汞齐的用量较佳的为化合物4的摩尔量的2～5倍，更佳的为3～4倍。所述的还原反应的时间可以通过检测反应完全为止。所述的还原反应的温度较佳的为20～40℃，更佳的为25～30℃。
上述还原反应结束后，可按本领域常规的后处理方法进行处理，如通过简单的过滤、洗涤、浓缩、成盐即可高产率的制得纯的化合物5的盐；对于化合物5的盐，可通过常规的碱洗中和的方法使化合物5游离，得到纯化合物5。
本发明中，所述的化合物4可由下列方法制得：将化合物3和羟胺盐进行成肟反应，即可；
其中，所述的R定义同前述。所述的羟胺盐为本领域常规的可参与成肟反应的羟胺盐，如盐酸羟胺。
其中，所述的成肟反应的方法和条件均可为本领域此类成肟反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：溶剂中，在强碱弱酸盐的作用下，将化合物3和羟胺盐进行成肟反应，即可。
其中，所述的溶剂较佳的为甲醇和水的混合溶剂和/或乙醇和水的混合溶剂。其中，甲醇或乙醇与水的体积比较佳的为4∶1～1∶1，更佳的为2∶1～1∶1。溶剂与化合物3的体积质量比较佳的为15～30ml/g。所述的强碱弱酸盐较佳的为醋酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种，优选醋酸钠。所述的强碱弱酸盐的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1～2倍。所述的羟胺盐，如盐酸羟胺的用量较佳的为化合物3的摩尔量的1～2倍。所述的成肟反应的时间可以通过检测反应完全为止。所述的成肟反应的温度较佳的为60～90℃，更佳的为70～85℃。
上述成肟反应结束后，可按本领域常规的后处理方法进行处理，如通过简单的浓缩、萃取、洗涤、干燥、浓缩即可高产率的制得纯的化合物4。
本发明中，所述的化合物3可由下列方法制得：将化合物2和格式试剂R-MgX进行如下所示的缩合反应，即可；
其中，R的定义同前所述，X为卤素，优选Br或I。
其中，所述的缩合反应的方法和条件均可为本领域此类缩合反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：无水有机溶剂中，将化合物2和格氏试剂R-MgX进行缩合反应，即可。
其中，所述的无水溶剂较佳的为无水四氢呋喃和/或无水乙醚。其中，无水溶剂与化合物2的体积质量比较佳的为15～30ml/g。所述的格氏试剂R-MgX的用量较佳的为化合物2的摩尔量的1～1.5倍，更佳的为1.1～1.2倍。所述的缩合反应的时间可以通过检测反应完全为止。所述的缩合反应的温度较佳的为-78℃～25℃。
上述缩合反应结束后，可按本领域常规的后处理方法进行处理，如通过简单的萃灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩、柱层析即可高产率的制得纯的化合物3。
本发明中，所述的化合物2可由下列方法制得：将化合物1和N，O-二甲基羟胺盐进行如下所述的缩合反应，即可；
其中，所述的N，O-二甲基羟胺盐可为本领域参与此类反应的常规的盐，如N，O-二甲基羟胺盐酸盐。所述的缩合反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述方法和条件：有机溶剂中，在碱和缩合剂的作用下，将化合物1和N，O-二甲基羟胺盐进行缩合反应，即可。
其中，所述的有机溶剂较佳的为N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种，优选二氯甲烷。有机溶剂与化合物1的体积质量比较佳的为10～20ml/g。所述的碱较佳的为有机碱，如三乙胺，4-二甲氨基吡啶(DMAP)和N，N-二异丙基乙胺等中的一种或多种，优选三乙胺。所述的碱的用量较佳的为化合物1的摩尔量的1～2倍。所述的缩合剂较佳的为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺(EDCI)，1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、六氟磷酸7-氮杂苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(AOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷(BOP)、(3H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐(PyAOP)、溴代三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐(BrOP)、氯-三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯(PyClOP)和溴-三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯(PyBrOP)等中的一种或多种，优选EDCI。所述的缩合剂的用量较佳的为化合物1的摩尔量的1～2倍。所述的N，O-二甲基羟胺盐的用量较佳的为化合物1的摩尔量的1～2倍。
所述的制备化合物2的缩合反应的时间可以通过检测反应完全为止。所述的制备化合物2的缩合反应的温度较佳的为0～30℃。
上述缩合反应结束后，可按本领域常规的后处理方法进行处理，如通过简单的萃取、洗涤、干燥、浓缩即可高产率的制得纯的化合物2。
本发明的制备方法的合成路线较佳的如下：
其中，各步反应的方法和条件均同前所述。该合成路线与现有技术相比完全不同，且操作方便，总产率高，适于工业化。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得，其中原料1可根据已知方法制备，参考文献为Tetrahedron Letters 41(2000)293-298。
本发明的积极进步效果在于：本发明的合成工艺产率高，后处理简单，适于工业化，且具备通用性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1化合物2的制备
称取5g 5-异噁唑羧酸，用50ml二氯甲烷溶解，加入5.17g N，O-二甲基羟胺盐酸盐，5.36g三乙胺，10.1g EDCI。所得混合物室温搅拌过夜反应。加入15ml水，二氯甲烷萃取3次，合并有机相。有机相分别用20ml 1NHCl，30ml饱和碳酸钠洗涤，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩得6.14g产物2，产率89％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.2(d，1H)，7.8(d，1H)，3.6(s，3H)，3.1(s，3H)
实施例25-异噁唑乙酮的制备
4g化合物2溶于60ml干燥的无水四氢呋喃，干冰丙酮浴冷却至-78℃，滴加20ml浓度为2M的甲基碘化镁乙醚溶液，滴加完毕反应体系逐渐升温至室温，搅拌过夜。反应完毕，体系冷却至-60℃以下，用35ml饱和氯化铵水溶液萃灭反应，乙酸乙酯萃取3遍。合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品柱层析纯化得1.99g产物3，产率70％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.3(d，1H)，6.9(d，1H)，2.6(s，3H)
实施例35-异噁唑乙酮肟的制备
10.9g的5-异噁唑烷基酮溶于230ml体积比为1∶1的水-乙醇混合溶液中。加入7.47g盐酸羟胺，8.87g固体醋酸钠。所得混合物升温到80℃搅拌反应2h。反应结束后，减压浓缩除去大部分乙醇，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥。浓缩得12.1g黄色固体产物4，产率98％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.2(br，1H)，8.4(d，1H)，7.2(d，1H)，2.4(s，3H)
实施例45-氨基乙基-异噁唑的制备
0.8g氯化亚汞溶于120ml甲醇、50ml水的混合溶液中，加入4.3铝屑，混合物在50℃下搅拌15分钟，冷却至室温，倾倒出上层液体，固体50ml乙醇洗涤两遍即得铝-汞齐。取5g的5-异噁唑乙基酮肟溶于120ml体积比为1∶1的水-甲醇混合溶液中，加入新鲜制备的铝-汞齐。所得混合物室温搅拌过夜反应。反应结束后，过滤，固体用甲醇洗涤，滤液减压浓缩得淡黄色油状产物，通入氯化氢气体即得5-氨基乙基-异噁唑5的盐酸盐产品3.78g，橙黄色固体，产率64％。
1H NMR(300MHz，d6-DMSO)：δ9.1(br，3H)，8.6(d，1H)，6.6(d，1H)，4.7(m，1H)，1.6(m，3H)
Claims (11)
1.一种如式5所示的5-氨基取代基-异噁唑类化合物或其酸式盐的合成工艺，其包含下列步骤：将化合物4进行肟的还原反应，即可；
其中，R为C1～C6直链烷基、C1～C6支链烷基、C6～C10芳香基或C1-C6杂环芳香基，其中杂原子为N，O或S。
2.如权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述的酸式盐为化合物5与无机酸形成的盐。
3.如权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述的肟的还原反应包含下列步骤：溶剂中，在铝汞齐的作用下，将化合物4进行肟的还原反应，即可。
4.如权利要求3所述的工艺，其特征在于：所述的溶剂为甲醇和水的混合溶剂和/或乙醇和水的混合溶剂；其中，甲醇或乙醇与水的体积比为4∶1～1∶1；所述的铝汞齐为新制的铝汞齐，其中铝与氯化亚汞的摩尔比为100∶1～200∶1；铝汞齐的用量为化合物4的摩尔量的2～5倍；所述的还原反应的时间通过检测反应完全为止；所述的还原反应的温度为20～40℃。
5.如权利要求1所述的工艺，其特征在于：所述的化合物4由下列方法制得：将化合物3和羟胺盐进行成肟反应，即可；
其中，所述的R定义同权利要求1中所述。
6.如权利要求5所述的工艺，其特征在于：所述的羟胺盐为盐酸羟胺。
7.如权利要求5所述的工艺，其特征在于：所述的成肟反应包含下列步骤：溶剂中，在强碱弱酸盐的作用下，将化合物3和羟胺盐进行成肟反应，即可；其中，所述的溶剂为甲醇和水的混合溶剂和/或乙醇和水的混合溶剂；其中，甲醇或乙醇与水的体积比为4∶1～1∶1；所述的强碱弱酸盐为醋酸钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或多种；所述的强碱弱酸盐的用量为化合物3的摩尔量的1～2倍；所述的羟胺盐的用量为化合物3的摩尔量的1～2倍；所述的成肟反应的时间通过检测反应完全为止；所述的成肟反应的温度为60～90℃。
8.如权利要求5所述的工艺，其特征在于：所述的化合物3由下列方法制得：将化合物2和格式试剂R-MgX进行如下所示的缩合反应，即可；
其中，R的定义同权利要求1中所述，X为卤素。
9.如权利要求8所述的工艺，其特征在于：X为Br或I；所述的缩合反应包含下列步骤：无水有机溶剂中，将化合物2和格氏试剂R-MgX进行缩合反应，即可；其中，所述的无水溶剂为无水四氢呋喃和/或无水乙醚；其中，所述的格氏试剂R-MgX的用量为化合物2的摩尔量的1～1.5倍；所述的缩合反应的时间通过检测反应完全为止；所述的缩合反应的温度为-78℃～25℃。
10.如权利要求8所述的工艺，其特征在于：所述的化合物2由下列方法制得：将化合物1和N，O-二甲基羟胺盐进行如下所述的缩合反应，即可；
11.如权利要求10所述的工艺，其特征在于：所述的N，O-二甲基羟胺盐为N，O-二甲基羟胺盐酸盐；所述的缩合反应包含下列步骤：有机溶剂中，在碱和缩合剂的作用下，将化合物1和N，O-二甲基羟胺盐进行缩合反应，即可；其中，所述的有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氧六环、四氢呋喃和二氯甲烷中的一种或多种；有机溶剂与化合物1的体积质量比为10～20ml/g；所述的碱为有机碱；所述的碱的用量为化合物1的摩尔量的1～2倍；所述的缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺，1，3-二环己基碳二亚胺、六氟磷酸7-氮杂苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷、六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷、(3H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶-3-氧基)三-1-吡咯烷基六氟磷酸盐、溴代三(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐、氯-三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯和溴-三吡咯烷基磷代六氟磷酸酯中的一种或多种；所述的缩合剂的用量为化合物1的摩尔量的1～2倍；所述的N，O-二甲基羟胺盐的用量为化合物1的摩尔量的1～2倍；所述的制备化合物2的缩合反应的时间以通过检测反应完全为止；所述的制备化合物2的缩合反应的温度为0～30℃。
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