KR100706736B1 - 페닐헤테로알킬아민 유도체의 신규 용도 - Google Patents

페닐헤테로알킬아민 유도체의 신규 용도 Download PDF

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데이비드 콕스
피터 함레이
안토니오 메테
오스틴 핌
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물(여기서, R1, R2, X, Y, V, W 및 Z는 명세서에 정의된 바와 같음), 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 산화질소합성효소의 억제가 도움이 되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약 제조 용도를 개시한다. 화학식 Ia의 특정한 신규 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염 및 거울상 이성질체 및 라세미체를 이들의 제조 방법, 이들을 포함하는 조성물 및 이들의 치료 용도와 함께 개시한다. 화학식 I 및 Ia의 화합물은 산화질소합성효소의 억제제이고, 이에 의해 염증성 질환의 치료 또는 예방에서 특히 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112002027069954-pct00162
페닐헤테로알킬아민 유도체, 산화질소합성효소, NOS, 염증성 질환

Description

페닐헤테로알킬아민 유도체의 신규 용도{Novel Use Of Phenylheteroalkylamine Derivatives}
본 발명은 산화질소합성효소의 억제제로서의 페닐헤테로알킬아민 유도체의 용도에 관한 것이다. 특정한 신규 페닐헤테로알킬아민 유도체는 또한 그의 제조 방법, 그를 포함하는 조성물 및 그의 치료 용도와 함께 개시된다.
산화질소는 포유동물 세포에서 특이적인 산화질소합성효소(NOS)의 작용에 의해 L-아르기닌으로부터 생성된다. 이들 효소는 두개의 구별되는 분류-비유도성 NOS(cNOS) 및 유도성 NOS(iNOS)로 나누어 진다. 현재까지, 두 개의 비유도성 NOS 및 한 개의 유도성 NOS가 확인되었다. 비유도성 NOS 중에서, 내피 세포형 효소(ecNOS)는 평활근 이완 및 혈압 및 혈류의 조절과 관련되고, 반면에 신경계 효소(ncNOS)는 신경 전달 물질로서 작용하고 대뇌허혈과 같은 다양한 생물학적 기능의 조절과 관련된 것으로 보인다. 유도성 NOS는 특히 염증성 질환의 병원론에 관련된다. 따라서, 이들 효소의 조절은 다양한 질병 분야의 치료에서 상당한 잠재 능력을 제공할 것이다(J.E.Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem.,1996,31,221-230).
산화질소합성효소의 1 개 이상의 동위형의 특이적인 억제제로서 작용하는 화합물을 밝혀내려는 노력이 상당히 있어 왔다. 이러한 화합물의 치료 용도도 또한 다양하게 청구되어 왔다.
EP 0 273 658은 하기 화학식의 화합물을 개시한다.
Figure 112002027069954-pct00001
상기 식에서, Ar은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시 또는 CF3에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 임의로 치환된 나프틸을 나타내고, R1은 C5-C7 시클로알킬, 티에닐, 할로티에닐, (C1-C4 알킬)-치환된 티에닐, 푸라닐, 피리딜 또는 티아졸릴을 나타내며, R2 및 R3는 서로 독립적으로 H 또는 메틸을 나타낸다. 상기 화합물은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수의 강력하고 선택적인 억제제이고, 이에 의하여 불안, 우울증 및 비만과 같은 인간 질환의 치료에 유용하다고 설명된다.
미국 특허 제4,314,081호는 하기 화학식의 화합물을 개시한다.
Figure 112002027069954-pct00002
상기 식에서, Ar은 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C3 알콕시 또는 C3-C4 알케닐에 의해 임의로 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 Ar은 나프틸을 나타내고, R1, R2 및 R3은 서로 독립적으로 H 또는 메틸을 나타낸다. 상기 화합물은 세로토닌 및 노르에피네프린 재흡수의 강력하고 선택적인 억제제이고, 이에 의하여 우울증 및 비만과 같은 인간 질환의 치료에 유용하다고 설명된다.
WO 92/19210은 하기 화학식의 화합물을 개시한다.
Figure 112002027069954-pct00003
상기 식에서, Ar1 및 Ar2는 독립적으로 다양한 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고, 단, Ar1 및 Ar2 중 1 이상은 1 이상의 할로겐 원자에 의해 치환되며, R1 및 R2는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이다. 상기 화합물은 뇌에서의 신경전달물질 재흡수 시스템의 영상에 유용한 것으로 설명되어진다.
특허 출원 DE 29 07 217은 하기 화학식의 화합물을 개시한다.
Figure 112002027069954-pct00004
상기 식에서, Ar1은 니트로에 의해 치환되고, Cl, Br, CF3, Me 또는 OMe로부터 선택되는 또 다른 치환체에 의해 임의로 치환된 페닐이고, Ar2는 Cl, Br 또는 F에 의해 임의로 치환딘 페닐이고, R1은 H 또는 C1-C5 알킬이고, R2는 C1-C5 알킬이다. 화합물은 섭식 장애 및 우울증의 치료에 유용한 것으로 설명되어진다.
특허 출원 GB 2 060 620은 하기 화학식의 화합물을 개시한다.
Figure 112002027069954-pct00005
상기 식에서, Ar1은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, CF3, 할로겐, 니트로, 아미노 또는 아실아미노에 의해 임의로 치환된 페닐이고, Ar은 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3, 니트로 또는 아미노로부터 선택되는 1 이상의 기에 의해 치환된 페닐이고, R1, R2 및 R4는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이고, R3는 H, C1-C6 알킬 또는 벤질이다. 화합물은 항우울제로 유용한 것으로 청구되었다.
특허 출원 GB 2 060 621은 하기 화학식의 화합물을 개시한다.
Figure 112002027069954-pct00006
상기 식에서, Ar은 C1-C6 알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 페닐이고, Ar1은 NO2, 아미노 또는 아실아미노에 의해 치환된 페닐이고, R1 및 R2 는 독립적으로 H 또는 C1-C6 알킬이다. 화합물은 항우울제로 유용한 것으로 청구되었다.
특허 출원 EP 318 727은 하기 화학식의 화합물을 개시한다.
Figure 112002027069954-pct00007
상기 식에서, R1은 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬을 나타낼 수 있고, R2는 임의로 치환된 페닐을 나타낼 수 있다. 화합물은 뇌 세포에서 칼슘 과부하를 예방하고, 따라서 산소결핍증, 편두통, 허혈 및 간질의 치료에 유용하다.
특허 출원 EP 399 504는 하기 화학식의 화합물을 개시한다.
Figure 112002027069954-pct00008
상기 식에서, Ar은 임의로 치환된 페닐을 나타내고, R은 또한 임의로 치환된 페닐을 나타낼 수 있고, R1 및 R2는 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬을 나타낼 수 있다. 화합물은 뇌 세포에서 칼슘 과부하를 예방하고, 따라서 산소결핍증, 편두통, 허혈 및 간질의 치료에 유용하다.
특허 출원 EP 576 766은 하기 화학식의 화합물을 개시한다.
Figure 112002027069954-pct00009
상기 식에서, Ar은 임의로 치환된 페닐을 나타내고, R은 또한 임의로 치환된 페닐을 나타낼 수 있으며, R1 및 R2는 임의로 치환된 알킬 또는 시클로알킬을 나타내거나, 또는 NR1R2 기는 임의로 더 치환딘 5 내지 7원 고리를 나타낸다. 화합물은 뇌 세포에서 칼슘 과부하를 예방하고, 따라서 산소결핍증, 외상성 손상, 신경퇴행성 질환, 편두통, 허혈 및 간질의 치료에 유용하다.
특허 출원 EP 571 685는 EP 576 766과 유사한 화합물을 개시하나, 여기서 Ar은 임의로 치환된 푸라닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타낸다.
본 발명은 상기 배경기술 문헌의 일부의 포괄적 범위에 속하는 일부 화합물을 포함하여, 일 군의 페닐헤테로알킬아민 유도체가 효소 산화질소합성효소의 억제제라는 놀라운 발견에 관한 것이다.
본 발명의 개시
본 발명에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 산화질소합성효소 활성의 억제가 도움이 되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약 제조 용도를 제공한다.
Figure 112002027069954-pct00010
(여기서,
X 및 Y는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, C≡CH, S(O)mCH3, S(O)pCF3, NO2 또는 NHCHO를 나타내고;
m 및 p는 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타내고;
Z는 H 또는 플루오로를 나타내고;
V는 O를 나타내고;
W는 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리(상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2 또는 NR4R5 로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시기는 1 개 이상의 불소 원자에 의해 임의로 추가 치환됨)를 나타내고;
R1 및 R2는 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬(상기 알킬기는 C1-C4 알콕시, 할로겐, 히드록시, NR6R7, 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 또는 포화 헤테로시클릭고리에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, CN 또는 NO2에 의해 임의로 추가 치환됨)을 독립적으로 나타내거나;
또는 NR1R2기는 함께 O, S 또는 NR8으로부터 선택된 1 개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 4 내지 8원 포화 아자시클릭 고리(상기 고리는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환되고, 상기 알킬기는 C1-C4 알콕시, OH 또는 NR9R10에 의해 임의로 치환됨)를 나타내거나;
또는 NR1R2기는 함께 1 개의 추가 N 원자를 임의로 포함하는 5원 방향족 아자 시클릭 고리의 일부를 나타내고;
R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 H 또는 C1-C4 알킬을 독립적으로 나타내고;
R8은 H 또는 C1-C6 알킬(상기 알킬기는 C1-C4 알콕시, OH, NR11R12, 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 또는 포화 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, CN 또는 NO2에 의해 임의로 추가 치환됨)을 나타내고;
R11 및 R12는 H 또는 C1-C4 알킬을 독립적으로 나타냄)
다른 면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 산화질소합성효소의 유도성 동위형의 활성의 억제가 도움이 되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 의약 제조 용도를 제공한다.
본 발명의 더 특별한 면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 염증성 질환의 치료 또는 예방용 의약 제조 용도를 제공한다.
본 발명에 따르면 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 치료 유효량을 산화질소합성효소 활성의 억제가 도움이 되는 질환 또는 상태를 앓고 있거나 걸릴 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환 또는 상태를 치료하거나 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
추가로, 본 발명에 따르면 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 치료 유효량을 산화질소합성효소의 유도성 동위형의 활성의 억제가 도움이 되는 질환 또는 상태를 앓고 있거나, 걸릴 위험이 있는 사람에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질환 또는 상태를 치료하거나 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
더 특별히는 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 치료 유효량을 사람에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환을 앓고 있거나 걸릴 위험이 있는 사람의 상기 질환을 치료하거나 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
다른 면에서는 본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 치료 유효량을 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 산화질소합성효소 활성의 억제가 도움이 되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 제약 제제 제공한다.
다른 바람직한 면에서는 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 치료 유효량을 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 산화질소합성효소의 유도성 동위형의 활성의 억제가 도움이 되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 제약 제제를 제공한다.
또다른 특별한 면에서는 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 치료 유효량을 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 염증성 질환의 치료 또는 예방용 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 또 하나의 제약학적으로 허용가능한 활성 물질과 병용하여, 특히, 시클로옥시제나제의 유도성 동위형(COX-2)의 선택적 억제제와 병용하여 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가적인 면에서는 COX-2 억제제와 결합한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 염증, 염증성 질환 및 염증 관련 장애의 치료 용도를 제공한다. 그리고, 또한 COX-2 억제제와 병용하여 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 치료 유효량을 사람에게 투여하는 것을 포함하는, 염증, 염증성 질환, 염증 관련 장애 또는 상태를 앓고 있거나 걸릴 위험이 있는 사람의 상기 질환을 치료하거나 걸릴 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 바람직한 실시태양에서는 X 및 Y는 독립적으로 Br, Cl, CH3, CF3 또는 CN을 나타낸다. X는 Br, Cl 또는 CF3을 나타내는 것이 특히 바람직하다. 또한 Y가 Cl 또는 CN을 나타내는 것도 특히 바람직하다.
바람직하게는, W는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 임의로 치환된 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타 낸다. 구체적 예는 W가 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴 또는 피리미딜을 나타내는 것이다.
바람직하게는, R1 및 R2는 독립적으로 H, 또는 C1-C4 알콕시 또는 히드록시에 의해 임의로 치환되는 C1-C4 알킬을 나타낸다. 더 바람직하게는, R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타낸다.
화학식 I의 하기 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 용도가 본 발명내에 특히 포함된다:
2-(3-아미노-1-페닐프로폭시)-4-클로로벤조니트릴,
4-클로로-2-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤조니트릴,
4-브로모-2-[(1R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시]벤조니트릴,
γ-R-(2-브로모-5-클로로페녹시)-N-메틸벤젠프로판아민,
4-클로로-2-{[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴,
4-메톡시-2-[3-(메틸아미노)-1-페닐아미노-1-페닐프로폭시]벤조니트릴,
4-메틸-2-{[(1R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴,
R-γ(2,5-디클로로페녹시)-N-메틸-2-티오펜프로판아민,
S-γ-(2,5-디클로로페녹시)-N-메틸-2-티오펜프로판아민,
2-[[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-(2-티에닐)프로필]아미노]에탄올,
4-클로로-2-{[(1R)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴,
4-클로로-2-{[(1R)-3-(4-히드록시-1-피페리디닐)-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴,
4-클로로-2-{[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴,
4-클로로-2-{[(1R)-3-(4-모르폴리닐)-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴,
4-클로로-2-{[(1R)-3-[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴,
4-클로로-2-{[(1R)-3-[(3S)-3-히드록시피롤리디닐]-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴,
2-{[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시}-5-플루오로-4-메틸벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-[3-(메틸아미노)-1-(2-피리미딜)프로폭시]벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-({(1R)-1-(3-푸라닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]프로필}옥시)벤조니트릴,
4-메톡시-2-[[(1R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로필]옥시]-벤조니트릴,
γ-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-N-메틸-벤젠프로판아민,
(R)-γ-(5-브로모-2-클로로페녹시)-N-메틸벤젠프로판아민,
(R)-γ-(2-브로모-5-니트로페녹시)-N-메틸벤젠프로판아민,
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시]-벤조니트릴,
4-클로로-2-{[(1R)-3-(시클로프로필아미노)-1-페닐프로필]옥시}-5-플루오로벤조니트릴,
4-클로로-2-{[(1R)-3-(시클로프로필아미노)-1-(3-푸라닐)프로필]옥시}-5-플루오로벤조니트릴,
4-클로로-2-{[(1R)-3-(시클로프로필아미노)-1-(3-티에닐)프로필]옥시}-5-플루오로벤조니트릴,
4-브로모-2-{[(1R)-3-(시클로프로필아미노)-1-(페닐)프로필]옥시}-5-플루오로벤조니트릴,
4-브로모-2-{[(1R)-3-(시클로프로필아미노)-1-(3-푸라닐)프로필]옥시}-5-플루오로벤조니트릴,
4-브로모-2-{[(1R)-3-(시클로프로필아미노)-1-(3-티에닐)프로필]옥시}-5-플루오로벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-({(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-페닐프로필}옥시)벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-1-(3-푸라닐)-3-(3-히드록시프로필)아미노]프로필]옥시}벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-{[(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시}벤조니트릴,
4-브로모-5-플루오로-2-({[(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-페닐프로필}옥시)벤조니트릴,
4-브로모-5-플루오로-2-({(1R)-1-(3-푸라닐)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필}옥시)벤조니트릴,
4-브로모-5-플루오로-2-{[(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시}벤조니트릴,
2-[[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴,
2-[[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴,
2-[[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴,
γ-[5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-N-메틸벤젠프로판아민,
2-[[(1R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로필]옥시]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[(5-메틸피라지닐)메틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴,
4-클로로-2-[[(1R)-3-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]-5-플루오로벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴,
2-[[(1R)-3-[(2-아미노에틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-1-페닐-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로필]옥시]벤조니트릴,
2-{[(1R)-3-아미노-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시}-4-클로로벤조니트릴,
4-클로로-2-{[(1R)-3-(메틸아미노)-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시}벤조니트릴,
(R)-γ-(2,5-디클로로페녹시)-2-티아졸프로판아민,
2-[3-아미노-1-(2-옥사졸릴)프로폭시]-4-클로로벤조니트릴,
γ-(2,5-디클로로페녹시)-2-옥사졸프로판아민,
2-[[3-아미노-1-(3-피리디닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-[3-(메틸아미노)-1-(3-피리디닐)프로필]벤조니트릴,
γ-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-피리딘프로판아민,
2-[3-아미노-1-(6-메톡시-2-피리디닐)프로폭시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴,
2-[3-아미노-1-(1,6-디히드로-6-옥소-2-피리디닐)프로폭시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴,
2-[3-아미노-1-(6-브로모-3-피리디닐)프로폭시]-4-클로로벤조니트릴,
2-[[3-아미노-1-(5-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로벤조니트릴,
4-클로로-2-[3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(5-이속사졸릴)프로필]벤조니트릴,
(R)-γ-(2,5-디클로로페녹시)-5-이속사졸프로판아민,
(R)-γ-(2.5-디클로로페녹시)-N-메틸-벤젠프로판아민,
(R)-γ-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-N-메틸-벤젠프로판아민,
4-클로로-2-[[(1R)-3-(메틸아미노)-1-(2-티에닐)프로필]옥시]벤조니트릴,
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-푸라닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-1-(3-푸라닐)-3-메틸아미노)프로필]옥시]-벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-(메틸아미노)-1-(3-티에닐)프로필]옥시]벤조니트릴,
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시]벤조니트릴,
2-[[(1R)-3-[(2-아미노에틸)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴,
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-티에닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴,
4-클로로-2-[3-(메틸아미노)-1-(2-티아졸릴)프로폭시]-벤조니트릴,
2-[[(1R)-3-아미노-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴,
γ-(2-클로로-5-니트로페녹시)-N-메틸벤젠프로판아민,
(R)-γ-(5-클로로-2-니트로페녹시)-N-메틸벤젠-프로판아민,,
4-클로로-5-플루오로-2-{[(1R)-3-[(2-플루오로에틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴,
2-[[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시]-4-브로모-5-플루오로벤조니트릴,
3-[[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]아미노]-1-프로판올,
1-[[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]-4-피페리딘메탄올,
N-[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]-2-티오펜메탄아민,
N-[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]-5-메틸-2-푸란메탄아민,
4-클로로-2-[[(1R)-1-페닐-3-(1-피페라지닐)프로필]옥시]벤조니트릴,
5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-메틸-벤조니트릴,
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-5-플루오로-4-메틸-벤조니트릴,
4-클로로-2-[[(1R)-3-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥 시]벤조니트릴,
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-벤조니트릴,
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴,
(R)-γ-(2,5-디클로로페녹시)-3-이속사졸프로판아민,
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴,
(R)-γ-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피리딘프로판아민,
2-[[(1R)-3-아미노-1-(5-메틸-3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴.
다른 지시가 없는 한, 본원에서 언급되는 "C1-C4 알킬"이라는 용어는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 이러한 기의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸이 포함된다.
"C1-C6 알킬"이라는 용어도 유사하게 해석된다.
다른 지시가 없는 한, 본원에서 언급되는 "C3-C6 시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬을 나타낸다. 이러한 기의 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 본원에서 언급되는 "C1-C4 알콕시"라는 용어는 1 내지 4 개의 탄소 원자을 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기를 나타낸다. 이러한 기의 예에는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시 및 t-부톡시가 포함된다.
"C1-C4 알킬 또는 C1-C4 알콕시는 1 개 이상의 플루오르 원자에 의해 임의로 추가로 치환됨"의 예에는 CF3, CF3CF2, CF3CH2, CH2FCH2, CH3CF2, CF3CH2CH2, OCF3 및 OCH2CF3가 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 본원에서 언급되는 "할로겐"이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
O, S 또는 N으로부터 선택되는 1 개의 추가의 이종 원자를 임의로 포함하는 4 내지 8원 포화 아자시클릭 고리의 예에는 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 퍼히드로아제핀이 포함된다.
O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 5 내지 6원 방향족 헤테로시클릭 고리의 예에는 푸란, 티오펜, 피리딘, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 및 피리미딘이 포함된다.
O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 5 내지 6원 포화 헤테로시클릭 고리의 예에는 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 피페리딘 및 피페라진이 포함된다.
1 개의 추가 N 원자를 임의로 포함하는 5원 방향족 아자시클릭 고리의 예에는 피롤 및 이미다졸이 포함된다.
화학식 I의 특정 화합물은 신규하다. 따라서, 본 발명의 추가적인 면은 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 제공한다.
Figure 112002027069954-pct00011
(여기서,
X 및 Y는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, C≡CH, S(O)mCH3, S(O)pCF3, NO2 또는 NHCHO를 나타내고;
m 및 p는 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타내고;
Z는 H 또는 플루오로를 나타내고;
V는 O를 나타내고;
W는 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리(상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2 또는 NR4R5 로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시기는 1 개 이상의 불소 원자에 의해 임의로 추가 치환됨)를 나타내고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬(상기 알킬기는 C1-C4 알콕시, 할로겐, 히드록시, NR6R7, 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 또는 포화 헤테 로시클릭고리에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, CN 또는 NO2에 의해 임의로 추가 치환됨)을 나타내거나;
또는 NR1R2기는 함께 O, S 또는 NR8으로부터 선택된 1 개의 추가 이종원자를 임의로 포함하는 4 내지 8원 포화 아자시클릭 고리(상기 고리는 C1-C4 알콕시, OH 또는 NR9R10에 의해 치환된 C1-C4 알킬 또는 OH에 의해 치환됨)를 나타내거나;
또는 NR1R2기는 함께 1개의 추가 N 원자를 임의로 포함하는 5원 방향족 아자시클릭 고리의 일부를 나타내고;
R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 H 또는 C1-C4 알킬을 독립적으로 나타내고;
R8은 H 또는 C1-C6 알킬(상기 알킬기는 C1-C4 알콕시, OH, NR11R12, 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 또는 포화 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, CN 또는 NO2에 의해 임의로 추가 치환됨)을 나타내고;
R11 및 R12는 H 또는 C1-C4 알킬을 독립적으로 나타내고;
단, W가 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피롤릴을 나타내고, R1이 H, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬을 나타내는 경우에는, R2는 H, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬을 나타내지 않고;
W가 티아졸릴 또는 피리딜을 나타내는 경우에는, Z가 F를 나타내거나, 또는 X 및 Y 중 1 이상이 CN을 나타내거나, 또는 R1 및 R2가 독립적으로 H 또는 CH3 를 나타내지 않음)
다른 측면에서, 본 발명은 X, Y, V, W, Z, R1 및 R2가 상기 정의한 바와 같고, 단 R1이 H일 때 R2는 H, C1-C4 알킬 또는 벤질이 아니고, R1이 C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬을 나타낼 때 R2는 C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬을 나타내지 않는, 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
또 다른 바람직한 실시태양에서는 화학식 Ia의 X 및 Y는 독립적으로 Br, Cl, CH3, CF3 또는 CN을 나타낸다. 특히 바람직하게는 X는 Br, Cl 또는 CF3을 나타낸다. 또한, 특히 바람직하게는 Y는 Cl 또는 CN을 나타낸다.
바람직하게는, 화학식 Ia의 W는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 임의로 치환된 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 구체적 예는 W가 티에닐, 푸릴, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 또는 피리미딜을 나타내는 것이다.
바람직하게는, 화학식 Ia의 R1 및 R2는 H, 또는 C1-C4 알콕시 또는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C4 알킬을 나타낸다. 더 바람직하게는 R1 및 R2는 독립적으로 H 또는 메틸을 나타낸다.
화학식 Ia의 특별한 화합물에는
2-[[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-(2-티에닐)프로필]아미노]에탄올;
4-클로로-2-{[(1R)-3-(4-히드록시-1-피페리디닐)-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴;
4-클로로-2-{[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴;
4-클로로-2-{[(1R)-3-[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴;
4-클로로-2-{[(1R)-3-[(3S)-3-히드록시피롤리디닐]-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴;
4-클로로-5-플루오로-2-[3-(메틸아미노)-1-(2-피리미디닐)프로폭시]벤조니트릴;
4-클로로-5-플루오로-2-({(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-페닐프로필}옥시)벤조니트릴;
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-1-(3-푸라닐)-3-(3-히드록시프로필)아미노]프 로필]옥시}벤조니트릴;
4-클로로-5-플루오로-2-{[(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시}벤조니트릴;
4-브로모-5-플루오로-2-({(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-페닐프로필}옥시)벤조니트릴;
4-브로모-5-플루오로-2-({(1R)-1-(3-푸라닐)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필}옥시)벤조니트릴;
4-브로모-5-플루오로-2-{[(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시}벤조니트릴;
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[(5-메틸피라지닐)메틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴;
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴;
4-클로로-2-[[(1R)-3-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]-5-플루오로-벤조니트릴;
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴;
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴;
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]아미노]-1-페 닐프로필]옥시]벤조니트릴;
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴;
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴;
2-[[(1R)-3-[(2-아미노에틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-1-페닐-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로필]옥시]벤조니트릴;
2-{[(1R)-3-아미노-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시}-4-클로로벤조니트릴;
4-클로로-2-{[(1R)-3-(메틸아미노)-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시}벤조니트릴;
2-[3-아미노-1-(2-옥사졸릴)프로폭시]-4-클로로벤조니트릴;
γ-(2,5-디클로로페녹시)-2-옥사졸프로판아민;
2-[[-3-아미노-1-(3-피리디닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
4-클로로-5-플루오로-2-[3-(메틸아미노)-1-(3-피리디닐)프로폭시]벤조니트릴;
2-[3-아미노-1-(6-메톡시-2-피리디닐)프로폭시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
2-[3-아미노-1-(1,6-디히드로-6-옥소-2-피리디닐)프로폭시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
2-[3-아미노-1-(6-브로모-3-피리디닐)프로폭시]-4-클로로벤조니트릴;
2-[[3-아미노-1-(5-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로벤조니트릴;
4-클로로-2-[3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(5-이속사졸릴)프로폭시]벤조니트릴;
(R)-γ-(2,5-디클로로페녹시)-5-이속사졸프로판아민;
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-(2-히드록시에틸)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시]벤조니트릴;
2-[[(1R)-3-[(2-아미노에틸)아미노]-1-(3-티에)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴;
4-클로로-2-[3-(메틸아미노)-1-(2-티아졸릴)프로폭시]-벤조니트릴;
2-[[(1R)-3-아미노-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴;
4-클로로-5-플루오로-2-{[(1R)-3-[(2-플루오로에틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴;
3-[[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]아미노]-1-프로판올;
1-[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]-4-피페리딘메탄올;
N-[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]-2-티오펜메탄아민;
N-[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]-5-메틸-2-푸란메탄아민;
5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-메틸-벤조니트릴;
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-5-플루오로-4-메틸-벤조니트릴;
4-클로로-2-[[(1R)-3-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]벤조니트릴;
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-벤조니트릴;
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴;
(R)-γ-(2,5-디클로로페녹시)-3-이속사졸프로판아민;
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴;
2-[[(1R)-3-아미노-1-(5-메틸-3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴; 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체가 포함된다.
본 발명에 따르면, 약제로 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체가 또한 제공된다.
본 발명에 따르면,
(a) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키거나; 또는
Figure 112002027069954-pct00012
(여기서, X,Y,V 및 Z는 화학식 Ia에서 정의된 바와 같음)
Figure 112002027069954-pct00013
(여기서, W, R1 및 R2는 화학식 Ia에서 정의된 바와 같음)
(b) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시키거나; 또는
Figure 112002027069954-pct00014
(여기서, X, Y 및 Z는 화학식 Ia에서 정의된 바와 같고, L1은 이탈기를 나타냄)
Figure 112002027069954-pct00015
(여기서, R1, R2, V 및 W는 화학식 Ia에서 정의된 바와 같음)
(c) 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물을 반응시키거나; 또는
Figure 112002027069954-pct00016
(여기서, X, Y, V, W 및 Z는 화학식 Ia에서 정의된 바와 같고, L2는 이탈기임)
HNR1R2
(여기서, R1 및 R2는 화학식 Ia에서 정의된 바와 같음)
(d) 화학식 II의 화합물과 화학식 VIII의 화합물을 반응시키거나; 또는
<화학식 II>
Figure 112002027069954-pct00017
(여기서, X, Y, V 및 Z는 화학식 Ia에서 정의된 바와 같음)
Figure 112002027069954-pct00018
(여기서, R1, R2 및 W는 화학식 Ia에 정의된 바와 같고, L3는 이탈기임)
(e) 화학식 IX의 화합물을 환원반응시키고;
Figure 112002027069954-pct00019
(여기서, X, Y, V, W 및 Z는 화학식 Ia에서 정의된 바와 같고, G는 환원에 의해 NR1R2기로 전환되는 기를 나타냄)
필요한 경우, 생성된 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 다른 염을 그의 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는 생성된 화학식 Ia의 화합물을 화학식 Ia의 다른 화합물로 전환시키고; 요망되는 경우, 생성된 화학식 Ia의 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것을 포함하는 화학식 Ia의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 제조하는 방법을 추가로 제공한다.
(a)의 방법에서, 반응물 II 및 III은 테트라히드로푸란 같은 적당한 불활성 용매중에서 예를 들어, 미쯔노부(Mitsunobu) 조건을 이용하여 함께 커플링시킨다. 따라서, 예를 들어, 반응물을 적절한 온도에서, 일반적으로 0℃와 용매의 비점 사이의 온도에서 포스핀 유도체 및 아조 유도체로 처리한다. 적절한 포스핀 유도체는 트리페닐포스핀 및 트리부틸포스핀을 포함한다. 적절한 아조 유도체는 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘을 포함한다.
(b)의 방법에서, 반응은 불활성 용매 중에서 화학식 V의 친핵체를 화학식 IV의 친전자체로 처리함에 의해 수행된다. 적절한 이탈기 L1은 할리드, 특히, 플루오라이드를 포함한다. 일반적으로 소듐 히드리드와 같은 비친핵체 염기의 존재하에서 반응이 수행된다. 적절한 유기 용매는 예를 들어, N-메틸-2-피롤리디논, 테트라히드로푸란, C1-C4 알콜 및 디메틸술폭시드이다. 반응은 일반적으로 0℃ 와 용매의 비점 사이의 온도에서 수행된다.
(b)의 방법에서, 별법으로, BINAP와 같은 적절한 포스핀 리간드의 존재하에서 팔라듐(II) 아세테이트 같은 적절한 팔라듐 공급원을 이용하여 반응이 일어나게 할 수 있다.
(c)의 방법에서, 아미노화 반응은 불활성 용매중에서 화학식 VI의 화합물을 아민 VII과 반응시킴으로써 수행된다. 적절한 이탈기 L2는 술포네이트, 트리플루오로술포네이트, 토실레이트, 및 클로라이드, 브로마이드 또는 요오다이드 기로부터 선택된 할라이드를 포함한다. 친핵체는 염기의 존재하에서 1차 또는 2차 아민일 수 있다. 이 염기는 과량의 아민 친핵체이거나, 또는 반응 혼합물에 첨가되는 첨가제일 수 있다. 가능한 염기 첨가제는 금속 카르보네이트, 특히, 알칼리 금속 카르보네이트, 금속 옥시드 및 히드록시드, 및 3차 아민 염기이다. 적절한 유기 용매는 예를 들어 아세토니트릴, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 테트라히드로푸란, 디메틸술폭시드, 술포란 및 C1-C4 알콜이다.
(d)의 방법에서, 반응은 불활성 용매 중에서 화학식 II의 친핵체를 화학식 VIII의 친전자체로 처리하여 수행된다. 적절한 이탈기 L3에는 할라이드, 특히, 클로라이드 또는 브로마이드가 포함된다. 반응은 일반적으로 소듐 히드리드 같은 비친핵체 염기의 존재하에서 수행된다. 적절한 유기 용매는 예를 들어 N-메틸-2-피롤리디논, 테트라히드로푸란, C1-C4 알콜 및 디메틸술폭시드이다. 반응은 일반적으로 0℃와 용매의 비점 사이의 온도에서 수행된다.
(e)의 방법에서, G는 바람직하게는 아지도 (N3)기를 나타낸다. 이 때, 필요한 환원 반응은 화학식 IX의 화합물을 적절한 환원제, 예를 들어 Sn(II) 또는 트리페닐포스핀으로 처리함으로써 성취된다. 바람직하게는, 환원제는 트리페닐포스핀이고, 환원 반응은 테트라히드로푸란 같은 적절한 불활성 용매중에서 수행된다.
상기 방법들에서 아민, 히드록실 또는 다른 잠재적 반응 활성기를 보호하는 것이 바람직하거나 필요하다는 것은 당업자에게 명백한 사실이다. 적절한 보호기 및 이러한 기를 부가 및 제거하는 방법에 대한 상세한 내용은 표준 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition(1991) by Greene and Wuts]를 참고로 하여 알 수 있다. 한가지 바람직한 실시태양에서는 아민기는 카르바메이트 유도체, 예를 들어, t-부틸옥시카르바메이트로서 보호된다. 따라서, 화학식 Ia(여기서, R1이 H임)의 화합물은 화학식 Ia(여기서, R1은 카르바메이트기, 특히 t-부틸옥시카르바메이트기임)의 대응 화합물로부터 카르바메이트 보호기의 제거에 의해 편리하게 제조된다. 카르바메이트기의 제거는 디옥산 중의 염화수소를 이용하여 편리하게 달성된다.
본 발명은 염 형태, 특히 산부가염 형태의 화학식 Ia의 화합물을 포함한다. 적절한 염은 유기 및 무기산을 이용하여 형성된 것들을 포함한다. 제약학적으로 허용되지 않는 산의 염이 문제의 화합물의 제조 및 정제에서 이용될 수 있긴 하지만, 이러한 산부가염은 보통 제약학적으로 허용가능한 것이다. 따라서, 바람직한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산으로부터 형성된 것을 포함한다.
화학식 Ia의 화합물의 염은 유리 염기, 또는 그의 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 1 당량 이상의 적절한 산과 반응시켜 형성될 수 있다. 반응은 염이 용 해되지 않는 용매 또는 매질에서 또는 염이 용해되는 용매(예를 들어, 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르) 또는 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있고, 이 용매는 진공에서 또는 동결 건조에 의해서 제거시킬 수 있다. 반응은 상호교환반응 방법일 수 있거나, 또는 이온 교환 수지상에서 수행될 수 있다.
화학식 III, V, VI, VIII 및 IX의 특정한 신규 중간체는 본 발명의 다른 면을 형성한다.
화학식 III의 화합물은 화학식 X의 화합물과 유기금속 유도체 W-M(여기서, W는 화학식 Ia에 정의된 바와 같고, M은 리튬 또는 마그네슘-할리드 같은 금속 잔기를 나타냄)과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112002027069954-pct00020
(여기서, R1 및 R2는 화학식 Ia에서 정의된 바와 같음)
화학식 X의 화합물은
(a) 상기 정의된 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 XI의 화합물과의 반응; 또는 (b) 상기 정의된 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 XII의 화합물과의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112002027069954-pct00021
(여기서, W 및 G는 상기 정의된 바와 같음)
Figure 112002027069954-pct00022
(여기서, V, W 및 G는 상기 정의된 바와 같음)
화학식 II, IV, VII, X, XI 및 XII의 화합물은 공지되거나 또는 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 방법 몇가지는 본원에 포함된 실시예내에 기술되어 있다. 다른 적당한 방법은 당업자에게 쉽게 명백할 것이다.
중간체 화합물은 그 자체로서 또는 보호형으로 이용될 수 있다. 보호기 및 그의 제거방법에 대한 상세한 내용은 표준 문헌["Protecting groups in Organic Synthesis", 2nd Edition(1991) by Greene and Wuts]을 참고하여 알 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그의 중간체는 그의 반응 혼합물로부터 분리시킬 수 있고, 필요한 경우에는 표준 기술을 이용하여 추가로 정제할 수 있다.
화학식 Ia의 화합물은 거울상이성질형으로 존재할 수 있다. 따라서, 모든 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범위내에 포함된다. 다양한 광학 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어 분별 결정 또는 HPLC를 이용하여 화합물의 라세미 혼합물의 분할에 의해 분리시킬 수 있다.
중간체 혼합물도 거울상이성질형으로 존재할 수 있고, 정제된 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물로서 이용될 수 있다.
화학식 Ia의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 및 라세미체는 동물내에서 약리학적 활성을 갖기 때문에 유용하다. 특히, 화학식 I 및 Ia의 화합물은 산화질소합성효소의 억제제로서 활성이 있다. 더욱 특히, 이들은 산화질소합성효소의 유도성 동위형의 억제제이고, 그것으로서 예를 들어 소염제로서 치료에서 유용하다는 것이 예상된다. 이들은 또한 산화질소합성효소의 신경계 동위형의 억제제로서 유용성을 가질 수 있다.
화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 및 라세미체는 산화질소합성효소의 합성 또는 과다합성이 원인의 일부를 형성하는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에서의 용도가 밝혀졌다. 특히, 이 화합물은 인간을 포함한 포유 동물의 염증성 상태의 치료에서의 용도가 밝혀졌다.
특별히 언급될 수 있는 상태에는
골관절염, 류마티스양 관절염, 류마티스양 척추염, 통풍 관절염 및 다른 관절염 상태, 염증성 관절;
습진, 건선, 피부염 또는 다른 염증성 피부 상태, 예를 들어 일광화상;
포도막염, 녹내장 및 결막염을 포함한 염증성 안구 상태;
염증과 관련된 폐 장애, 예를 들어, 천식, 기관지염, 만성폐색성폐질환, 비둘기사육자 병, 농부폐, 급성 호흡 곤란 증후군;
균혈증, 내중독증(폐혈성 쇼크), 아프타성 궤양, 치은염, 열병, 통증, 수막 염 및 췌장염;
염증성 장 질환, 크론 병, 위축성 위염, 위염 바리알로포르메(varialoforme), 궤양성대장염, 복장 질환, 국한성 회장염, 소화성 궤양형성, 과민성 장 증후군, 역류성 식도염, 예를 들어 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)에 의한 감염 또는 비스테로이드 소염제 치료로 인한 위장관의 손상을 포함하는 위장관의 상태; 및
염증과 관련된 다른 상태이다.
산화질소합성효소의 억제제로서의 약리학적 활성때문에, 이들 화합물은 또한 급성 통증, 만성 염증성 통증, 신경병증 통증 또는 중추기원의 통증의 치료 및 경감에 유용하다.
본 발명자들은 특히 염증성 장 질환, 류마티스양 관절염, 골관절염, 만성폐색성폐질환 및 통증의 상태에 관심이 있다.
화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 및 라세미체는 또한 상기 언급한 것 이외의 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에도 유용하다. 예를 들어, 이들 화합물은 죽상 경화증, 낭종성 섬유증, 폐혈성 쇼크 및(또는) 독소성 쇼크와 관련된 저혈압의 치료, 기관 이식 치료에서 단기 면역억제에 대한 보조제로서 면역계의 기능부전의 치료, 당뇨병 발병의 조절, 당뇨병에서 췌장 기능의 유지, 당뇨병과 관련된 혈관 합병증의 치료 및 시토킨, 예를 들어 TNF 또는 인터루킨과의 공동 치료에서 유용하다.
화학식 I 및 Ia의 화합물은 또한 저산소증(예를 들어, 심정지 및 뇌졸증의 경우), 허혈, 저산소증, 저혈당, 간질 같은 장애 및 외상(예를 들어, 척수 및 두부 손상), 고압 산소 경련 및 독소성의 신경 퇴행 및(또는) 신경 괴사를 포함한 신경 퇴행성 장애, 치매, 예를 들어, 초로성 치매, 알쯔하이머병 및 에이즈성 치매, 시덴함 무도병, 파킨슨병, 뚜렛 증후군, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 코르사코프 질병, 뇌혈관 장애에 관련된 치우, 수면 장애, 정신분열증, 자폐증, 계절성 정동 장애, 비행시차 증후군, 폐혈성 쇼크와 같은 신경 퇴행 및(또는) 신경 괴사를 포함하는 신경퇴행성 장애의 치료에 유용하다. 화학식 I 및 Ia의 화합물은 또한 아편제 및 디아제핀에 대한 내성 같은 약물 중독 또는 내성의 예방 및 반전, 편두통 및 다른 혈관 두통, 신경성 염증의 치료, 위장관 운동 장애, 암의 치료, 유도분만에서 활성을 나타낼 것으로 기대할 수 있다.
본 발명자들은 뇌졸증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 정신분열증, 편두통, 암 및 폐혈성 쇼크의 상태에 특히 관심이 있다.
예방은 문제의 질환 또는 상태의 사전 증상을 앓고 있거나, 또는 그렇지 않으면 발병 위험이 높다고 생각되는 사람의 치료와 특히 관련되어 있다. 특정 질환 또는 상태가 발병할 위험이 있는 사람은 일반적으로 그 질환이나 상태에 대한 가족 병력을 갖고 있거나 유전적인 시험 또는 스크리닝에 의해 그 질환 또는 상태가 발병하기 쉽다고 밝혀진 사람들을 포함한다.
상기 언급한 치료적인 징후에 대해서 복용량은 물론 이용되는 화합물, 투여 방법 및 목적하는 치료에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 화합물을 1 일당 고체형 1 mg 내지 2000mg의 복용량으로 투여되었을 때, 만족할 만한 결과를 얻 을 수 있다.
화학식 Ia의 화합물, 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체는 그 자체로서 이용하거나, 또는 화합물 또는 유도체가 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 있는 적절한 제약 조성물의 형태로 이용할 수 있다. 투여는 장내(경구, 설하 또는 직장을 포함), 비내로, 정맥내로, 국소적으로 또는 다른 비경구 경로에 의하고, 그러나 이들로 한정되는 것은 아니다. 적절한 제약 제제의 선택 및 제조에 대한 통상적인 방법은 예를 들어 문헌["Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs", M.E.Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기술되어 있다. 제약 조성물은 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 바람직하게는 80％ 미만으로 포함하고, 더욱 바람직하게는 50％ 미만으로 포함한다.
또한, 구성 성분들을 혼합하는 것을 포함하는 이러한 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
화학식 I 및 Ia의 화합물, 및 그의 제약학적으로 허용가능한 유도체는 또한 COX-2 억제제와 병용하여 이용되는 것이 유리하다. 특히, 바람직한 COX-2 억제제는 셀레콕시브(Celecoxib) 및 MK-966이다. NOS 억제제 및 COX-2 억제제는 단일 복용 단위로 투여되는 동일한 제약 조성물에서 함께 제제화되거나, 또는 각 성분이 개별적으로 제제화되어 별개의 복용량을 동시 또는 연속적으로 투여할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되며, 그러나 어떠한 방식으로도 이에 의해 제한되는 것은 아니다:
실시예 1
2-(3-아미노-1-페닐프로폭시)-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드
a) (3-히드록시-3-페닐프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
α-(2-아미노에틸)벤젠메탄올 1.21 g (8 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 50 ㎖에 용해하고, 디-tert-부틸 디카르보네이트 1.92 g (8.8 mmol), 및 이어서 트리에틸아민 1.34 ㎖ (9.6 mmol)로 처리하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 용리제로 에테르/이소헥산 (1:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피 칼럼에서 용리하여 점성 황색 오일로 생성물 974 ㎎ (48％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00023
b) 2-(3-아미노-1-페닐프로폭시)-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드
트리페닐포스핀 67 mg (2.56 mmol)을 톨루엔 50 ml에 용해하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 디에틸 디아조디카르복실레이트 45 mg (2.56 mmol)을 적가하고, 용액을 20 분 동안 교반하였다. 톨루엔 25 ㎖ 및 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중의 4-클로로-2-히드록시벤조니트릴 36 ㎎ (2.34 mmol), 및 이어서 톨루엔 25 ㎖ 중의 (3-히드록시-3-페닐프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 59 ㎎ (2.34 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 실온으로 가온하고, 증발시키고, 잔류물을 용리제로 10％ 에테르/이소헥산을 사용하여 플래시 크로마토그래피 칼럼에서 용 리하여 t-부틸 카르바메이트로 보호된 목적 생성물을 얻었다. 이 물질을 디옥산 8 ㎖ 중의 4 M 염화수소와 2 시간 동안 교반하고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 무수 에테르로 트리튜레이션하여 무색 고체로 표제 화합물 64 ㎎ (8.5％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00024
실시예 2
4-클로로-2-(3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시)벤조니트릴 히드로클로라이드
a) 3-히드록시-(3-페닐프로필)메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
메탄올 150 ㎖ 중의 [2-(메틸아미노)에틸]벤젠메탄올 10.8 g (65.5 mmol)을 디-tert-부틸 디카르보네이트 14.7 g (67.4 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 19.0 ㎖ (136 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용리제로 에테르/이소헥산 (1:1)을 사용하여 플래시 크로마토그래피 칼럼에서 용리하여 점성 오일로 목적 생성물 15.7 g (90％)을 얻었다.
GC/MS m/z 165 (M-100)+.
b) 4-클로로-2-[3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시]벤조니트릴 히드로클로라이드
질소 분위기하 무수 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중의 트리페닐포스핀 0.38 g (1.46 mmol)에 교반하면서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 0.29 ㎖ (1.46 mmol)을 2 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하고 이어서 무수 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중의 4-클로로-2-히드록시벤조니트릴 0.22 g (1.46 mmol)을 첨가하고, 5 분 후 무수 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중의 3-히드록시-(3-페닐프로필)메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 0.39 g (1.46 mmol)을 첨가하였으며, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ 소듐 카르보네이트 수용액 (2×50 ㎖) 및 이어서 식염수로 세척하고, 마그네슘 카르보네이트 상에서 건조하였다 용매를 증발시키고, 잔류물을 처음에 에테르/이소헥산 (1:1)로 플래시 크로마토그래피 칼럼에서 용해하고, 이어서 에테르/이소헥산 (3:7)로 더 맑은 분획을 재용리하여 아미드 보호된 생성물을 얻었다. 이를 1 시간 동안 디옥산 5 ㎖ 중의 4M 염화수소로 세척하고, 잔류물을 에테르로 트리튜레이션하여 무색 고체로 표제 화합물 96 ㎎ (20％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00025
실시예 3
4-브로모-2-[(1R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시]벤조니트릴 히드로클로라이드
a) [(3R)-3-히드록시-3-페닐프로필]메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
실시예 2(a)와 같이 제조하여 점성 오일로 필요 생성물 6.0 g (78％)을 얻었다
MS APCI +ve m/z 166 ([M-100+H]+).
b) [(3R)-3-(5-브로모-2-시아노페녹시)-3-페닐프로필]메틸카르밤산 1,1-디메틸 에스테르
[(3R)-3-히드록시-3-페닐프로필]메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 0.4 g (1.5 mmol) 및 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴 0.3 g (1.5 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하였다. 60％ 소듐 히드리드 0.08 g(2.0 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 회전 증발하였다. 용리제로 20％ 에틸 아세테이트/헥산으로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 목적 생성물 0.49 g (73％)을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 345/7 ([M-100+H]+).
c) 4-브로모 2-[(1R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로폭시]벤조니트릴 히드로클로라이드
[(3R)-3-(5-브로모-2-시아노페녹시)-3-페닐프로필]메틸카르밤산 1,1-디메틸 에스테르 0.45 g (1 mmol)을 디옥산 10 ㎖ 중의 4M 염화수소 중에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 처리하여 백색 고체로 필요 생성물 0.34 g (89％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00026
실시예 4
γ-R-(2-브로모-5-클로로페녹시)-N-메틸벤젠프로판아민 히드로클로라이드
α-[2-(메틸아미노)에틸]-(α1R)-벤젠메탄올 0.395 g (2.39 mmol)을 디메틸술폭시드 3 ㎖에 용해하고, 60％ 소듐 히드리드 0.19 g (4.78 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 30분 동안 가열하고, 1-브로모-4-클로로-2-플루오로벤젠 0.5 g (2.39 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 20 시간 동안 교바하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 용리제로 디클로로메탄 중의 5％ 7M 암모니아-메탄올로 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로 목적 생성물 0.47 g (50％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00027
실시예 5
4-클로로-2-{[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴 히드로클로라이드
a) 4-클로로-2-{[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴
무수 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중의 (S)-α-(2-클로로에틸)벤젠메탄올 170 ㎎ (1.0 mmol), 4-클로로-2-히드록시벤조니트릴 154 ㎎ (1.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 260 ㎎ (1.0 mmol)을 질소 분위기하에서 얼음 조에서 교반하면서 디에틸 아조디카르복실레이트 0.16 ㎖ (1.0 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3 일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔에 용해한 잔류물을 플래시 크로마토그래피 칼럼의 상부에 첨가하고, 10％ 에테르/이소헥산으로 용리하여 점성 오일로 생성물 220 ㎎ (72％)을 얻었다.
1H NMR 300 MHz (CDCl3) 7.21 (1H, d), 7.24-7.33 (5H, m), 6.92 (1H, d of d), 6.75 (1H, d), 5.43 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.56 (1H, m), 2.50 (1H, m), 2.18 (1H,m).
b) 4-클로로-2-{[(1R)-3-요오도-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴
4-클로로-2-{[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴 220 ㎎ (0.718 mmol)을 소듐 요오다이드로 미리 포화시킨 아세톤 20 ㎖에 용해하고, 용액을 환류하에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 증발시켰으며, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 물로 2회 세척하고, 건조 (마그네슘 술페이트)하였다. 용매를 증발하여 황색 오일로 0.24 g (84％)의 생성물을 남겼다. 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) 4-클로로-2-{[(1R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴 히드로 클로라이드
4-클로로-2-{[(1R)-3-요오도-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴 240 ㎎ (0.604 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하고, 40％ 메틸아민 수용액 5 ㎖로 처리하고, 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물에 용해하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조 (마그네슘 술페이트)하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디옥산 5 ㎖ 중의 4M 염화수소로 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르로 2회 공비시키고, 최종적으로 에테르로 트리튜레이션하여 엷은 황갈색 고체로 목적 생성물 155 ㎎ (76％)을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 301 ([M+H]+).
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.86 (2H, br s), 7.79 (1H, d), 7.44-7.31 (5H, m), 7.26 (1H, d), 7.16 (1H, d of d), 5.90 (1H, m), 3.01 (2H, br m), 2.57 (3H, t), 2.41-2.15 (2H, m).
실시예 6
4-메톡시-2-[3-(메틸아미노)-1-페닐아미노-1-페닐프로폭시]벤조니트릴 히드로클로라이드
표제 화합물을 2-히드록시-4-메톡시-벤조니트릴을 사용하여 실시예 2(b)의 방법에 의해 제조하여 흐린 고체로 0.13 g (27％)의 생성물을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 297 ([M+H]+).
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.92 (2H, br s), 7.64 (1H, d), 7.46-7.30 (5H, m), 6.66 (1H, d), 6.63 (1H, d of d), 5.85 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.00 (2H, br m), 2.57 (3H, s), 2.37-2.18 (2H, m).
실시예 7
4-메틸-2-{[(1R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴 히드로클로라이드
표제 화합물을 초기에 [(3R)-3-히드록시-3-페닐프로필]메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 및 2-히드록시-4-메틸벤조니트릴을 사용하여 실시에 1(b)의 방법에 의해 제조하여 무색 고체로 0.35 g (73％)의 생성물을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 281 ([M+H]+).
1H NMR 300 MHz (d6-DMSO) 9.09 (2H, br), 7.58 (1H, d), 7.39-7.46 (4H, m), 7.32 (1H, m), 7.02 (1H, s), 6.87 (1H, d), 5.84 (1H, m), 3.00 (2H, m), 2.55 (3H, s), 2.30-2.39 (1H, m), 2.19-2.25 (1H, m), 2.25 (3H, s).
실시예 8
R-γ-(2,5-디클로로페녹시)-N-메틸-2-티오펜프로판아민
a) 2-[(1R)-3-클로로-1-(2,5-디클로로페녹시)프로필]티오펜
디에틸 아조디카르복실레이트의 용액 0.7 ㎖을 0℃에서 톨루엔 10 ㎖ 중의 S-α-(2-클로로에틸)-2-티오펜메탄올 657 ㎎, 2,5-디클로로페놀 607 ㎎ 및 트리페 닐포스핀 1.17 g의 용액에 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 3 시간 및 20℃에서 14 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서 석유-디에틸 에테르 (9:1)로 용리하며 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 표제 화합물 788 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.32-6.84 (6H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.68-3.60 (1H, m), 2.69-2.58 (1H, m), 2.41-2.32 (2H, m).
b) 2-[(1R)-1-(2,5-디클로로페녹시)-3-요오도프로필]티오펜
아세톤 30 ㎖ 중의 단계 (a)에서 얻은 생성물 788 ㎎ 및 소듐 요오디드 4.5 g을 환류하에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에테르로 2회 추출하였다. 유기층을 건조 (마그네슘 술페이트)하고, 증발시키고, 석유-에테르 (19:1)로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피하여 엷은 황색 오일로 표제 화합물 742 ㎎을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) 7.30-7.23 (2H, m), 7.09 (1H, d), 6.99-6.86 (3H, m), 5.59-5.53 (1H, m), 3.47-3.39 (1H, m), 3.29-3.21 (1H, m), 2.72-2.60 (1H, m), 2.47-2.36 (1H, m).
c) R-γ-(2,5-디클로로페녹시)-N-메틸-2-티오펜프로판아민 푸마레이트
40％ 메틸아민 수용액 5 ㎖ 및 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중의 단계 (a)로부터 생성물 217 ㎎의 용액을 2.5 일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (마그네슘 술페이트), 증발시키고, 디클로로메탄-메탄올 중 7M 암모니아 (19:1)로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일 116 mg을 얻었다. 에틸 아세테이트 중 이 오일 용액에 메탄올 중의 푸마르산 43 ㎎의 용액을 첨가하였다. 침전물을 수집하고 건조하여 미세 백색 고체로 표제 화합물 127 ㎎을 얻었다.
MS (APCI) m/z 316 ([M+H]+).
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.53 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.30 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.04-6.95 (2H, m), 6.43 (2H, s), 6.05 (1H, dd), 2.97-2.85 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.44-2.16 (2H, m).
실시예 9
S-γ-(2,5-디클로로페녹시)-N-메틸-2-티오펜프로판아민
a) 2-[(1S)-3-클로로-1-(2,5-디클로로페녹시)프로필]티오펜
표제 화합물을 R-α-(2-클로로에틸)-2-티오펜메탄올을 사용하여 실시예 8(a)의 방법에 따라서 제조하였다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.32-6.84 (6H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 3.87-3.81 (1H, m), 3.68-3.60 (1H, m), 2.69-2.58 (1H, m), 2.41-2.32 (1H, m).
b) 2-[(1S)-1-(2,5-디클로로페녹시)-3-요오도프로필]티오펜
표제 화합물을 단계 (a)의 생성물을 사용하여 실시예 8 (b)의 방법에 따라서 제조하였다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.30-7.23 (2H, m), 7.09 (1H, d), 6.99-6.86 (3H, m), 5.59-5.53 (1H, m), 3.47-3.39 (1H, m), 3.29-3.21 (1H, m), 2.72-2.60 (1H, m), 2.47-2.36 (1H, m).
c) S-γ-(2,5-디클로로페녹시)-N-메틸-2-티오펜프로판아민 푸마레이트
표제 화합물을 단계 (b)의 생성물을 사용하여 실시예 8 (c)의 방법에 따라서 제조하였다.
MS (APCI) m/z 316 ([M+H]+).
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.53 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.30 (1H, s), 7.21 (1H, d), 7.04-6.95 (2H, m), 6.43 (2H, s), 6.04-6.60 (1H, m), 2.95-2.84 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.43-2.29 (1H, m), 2.23-2.13 (1H, m).
실시예 10
2-[[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-(2-티에닐)프로필]아미노]에탄올 푸마레이트
테트라히드로푸란 5 ㎖ 중의 실시예 8 (b)의 생성물 214 ㎎ 및 에탄올아민 0.1 ㎖의 용액을 2.5 일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 건조하고 (소듐 술 페이트), 증발시키고, 디클로로메탄-암모니아 중 7M 암모니아 (19:1)로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일 116 mg를 얻었다. 에틸 아세테이트 중의 이 물질의 용액에 메탄올 중의 푸마르산 43 ㎎의 용액을 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 건조하여 미세 백색 고체로 표제 화합물 127 ㎎을 얻었다.
MS (APCI) m/z 346 ([M+H]+).
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.51 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.32 (1H, s), 7.20 (1H, d), 7.01-6.98 (2H, m), 6.43 (2H, s), 6.01 (1H, t), 3.53 (2H, t), 2.84-2.74 (4H, m), 2.38-2.28 (1H, m), 2.18-2.1 (1H, m).
실시예 11
4-클로로-2-{[(1R)-3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴 디히드로클로라이드
N-메틸피롤리돈 5 ㎖ 중의 4-클로로-2-{[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴 0.17 g, 4-메틸피페라진 0.2 g, 포타슘 요오다이드 0.02 g을 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 대기 온도로 냉각하고, 물에 붓고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물, 식염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 증발하여 건조시켜 오일을 얻었다. 오일을 에테르 중의 1M 염화수소로 트리튜레이션하여 디히드로클로라이드 염으로 생성물 0.135 g을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 370 ([M+H]+).
1H NMR (d6-DMSO) 7.78 (1H, dd), 7.33-7.48 (5H, m), 7.29 (1H, s), 7.16 (1H, dd), 5.89 (1H, m), 3.2-4.8 (10H, m), 2.82 (3H, s), 2.42-2.50 (2H, m).
실시예 12
4-클로로-2-{[(1R)-3-(4-히드록시-1-피페리디닐)-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴 푸마레이트
4-클로로-2-{[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴 및 4-히드록시-피페리딘을 실시예 11에 기술한 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 이를 메탄올 중의 1 당량의 푸마르산으로 트리튜레이션하여 푸마레이트 염으로 전환시켰다.
MS APCI +ve m/z 371 [(M+H)+].
1H NMR (d6-DMSO) 7.51 (1H, d), 7.26-7.38 (5H, m), 6.97 (1H, d), 6.9 (1H, s), 6.70 (2H, s), 5.50 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 2.6-2.82 (2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.2-2.3 (1H, m), 2.05-2.01 (1H, m), 1.86-2.0 (2H, m), 1.6-1.7 (2H, m).
실시예 13
4-클로로-2-{[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]-1-페닐프로필]옥시}-벤 조니트릴 히드로클로라이드
4-클로로-2-{[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴 및 (2-메틸아미노)-에탄올을 실시예 11에 기술된 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 345 [(M+H)+].
1H NMR (CDCl3) 7.48 (1H, d), 7.31-7.45 (5H, m), 7.00 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 5.66 (1H, dd), 5.01 (1H, bs), 4.00 (2H, m), 3.27 (1H, bs), 2.92 (3H, s), 2.52-2.60 (6H, m).
실시예 14
4-클로로-2-{[(1R)-3-(4-모르폴리닐)-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴 푸마레이트
4-클로로-2-{[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴 및 모르폴린을 실시예 11에 기술한 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 이를 메탄올 중의 1 당량의 푸마르산으로 트리튜레이션하여 푸마레이트 염으로 전환시켰다.
MS APCI +ve m/z 357 [(M+H)+].
1H NMR (d6-DMSO) 7.49 (1H, dd), 7.29-7.38 (5H, m), 7.29 (1H, dd), 6.92 (1H, d), 6.76 (2H, s), 5.42 (1H, m), 3.71 (4H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.43-2.49 (4H, m), 2.24-2.31 (1H, m), 2.02-2.22 (1H, m).
실시예 15
4-클로로-2-{[(1R)-3-[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴 푸마레이트
4-클로로-2-{[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴 및 (3R)-3-히드록시피롤리딘을 실시예 11에 기술한 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 이를 메탄올 중의 1 당량의 푸마르산으로 트리튜레이션하여 푸마레이트 염으로 전환시켰다.
MS APCI +ve m/z 357/359 [(M+H)+].
1H NMR (d6-DMSO) 7.76 (1H, d), 7.25-7.45 (5H, m), 7.20 (1H, s), 7.10 (1H, dd), 6.55 (2H, s), 5.75 (1H, m), 4.24 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.18-2.3 (1H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 1.62-1.64 (1H, m).
실시예 16
4-클로로-2-{[(1R)-3-[(3S)-3-히드록시피롤리디닐]-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴 푸마레이트
4-클로로-2-{[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴 및 (3S)-3-히드록시피롤리딘을 실시예 11에 기술한 바와 같이 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 이를 메탄올 중의 1 당량의 푸마르산으로 트리튜레이션하여 푸마레이트 염으로 전 환시켰다.
MS APCI +ve m/z 357/359 [(M+H)+].
1H NMR (d6-DMSO) 7.76 (1H, d), 7.25-7.45 (5H, m), 7.20 (1H, s), 7.10 (1H, dd), 6.55 (2H, s), 5.75 (1H, m), 4.24 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.82 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.18-2.3 (1H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 1.62-1.64 (1H, m).
실시예 17
2-{[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시}-5-플루오로-4-메틸벤조니트릴 푸마레이트
a) 5-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조니트릴
디클로로메탄 중의 보론 트리클로라이드의 1M 용액 48 ㎖ (48 mmol)에 차례로 0℃에서 교반하면서 디클로로메탄 40 ㎖ 중의 4-플루오로-3-메틸페놀 4.44 ㎖ (40 mmol)의 용액, 메틸 티오시아네이트 3.3 ㎖ (48 mmol) 및 무수 알루미늄 클로라이드 5.4 g (40 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 환류하에서 3 시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 디클로로에탄으로 대체하고, 얼음 및 4N 수산화나트륨 132 ㎖에 가하였다. 혼합물을 환류하에서 교반하셔 0.5 시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각하고, 유기층을 분리하고, 수층을 디클로로에탄으로 더 세척하였다. 수층을 2M 염산으로 산성화하고, 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 잘 세척하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해하고, 마그네슘 술페이트 상에 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 얼음 냉각하면서 이소헥산으로 트리튜레이션하여 무색 고체로 부제 화합물 3.5 g (58％)을 얻었다.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.12 (1H, d), 6.81 (1H, d), 2.29 (3H, s).
b) 2-[[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시]-5-플루오로-4-메틸벤조니트릴
부제 화합물을 5-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조니트릴 및 S-α-(2-클로로에틸)벤젠메탄올을 사용하여 실시예 5(a)의 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.41-7.29 (5H, m), 7.16 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.45 (1H, m), 3.89 (1H, m), 3.63 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.17 (3H, s).
c) 5-플루오로-2-[[(1R)-3-요오도-1-페닐프로필]옥시]-4-메틸벤조니트릴
부제 화합물을 5-플루오로-2-[[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시]-5-플루오로-4-메틸벤조니트릴을 사용하여 실시예 5(b)의 방법에 의해 제조하였다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.39-7.31 (5H, m), 7.16 (1H, d), 6.64 (1H, d), 5.33 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.28 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.18 (3H, s).
d) 2-[[(lR)-3-아지도-1-페닐프로필]옥시]-5-플루오로-4-메틸벤조니트릴
디메틸술폭시드 5 ㎖ 및 물 (2 적) 중의 요오도 화합물 17 (c) 504 mg (1. 28 mmol) 및 소듐 아지드 124 mg (1.91 mmol)을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 이를 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였다. 용매를 증발시켜 엷은 황색 오일 361 ㎎ (91％)을 얻었다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.39-7.29 (5H, m), 7.16 (1H, d), 6.59 (1H, d), 5.30 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.46 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.17 (3H, t), 2.08 (1H, m).
e) 2- {[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시}-5-플루오로-4-메틸벤조니트릴 푸마레이트
테트라히드로푸란 15 ㎖ 중의 아지드 17(d)를 트리페닐포스핀 512 ㎎ (1.95 mmol) 및 이어서 물 1.5 ㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 환류하고, 증발시키고, 잔류물을 처음에는 에틸 아세테이트를, 이어서 메탄올 중 5％ 7M 암모니아/디클로로메탄를 용리제로 사용하여 플래시 크로마토그래피 칼럼에서 용리하여 186 ㎎의 점성 오일을 얻었다. 이를 최소량의 에탄올에 용해시키고, 푸마르산 75.7 ㎎ (0.652 mmol)로 처리하고, 완전 용액으로 가온하고, 에테르로 흐려질 때까지 처리하였다. 1 시간 동안 방치한 후, 결정을 여과하여 수집하고, 소량의 아세토니트릴로 세척하고, 40℃에서 진공에서 건조하여 무색 고체로 159 ㎎ (30％)의 표제 화합물을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 285 [(M+H)+].
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.63 (1H, d), 7.43-7.28 (5H, m), 7.08 (1H, d), 6.39 (2H, s), 5.73 (1H, m), 2.87 (2H, t), 2.30-2.03 (2H, m), 2.17 (3H, s).
실시예 18
4-클로로-5-플루오로-2-[3-(메틸아미노)-1-(2-피리미디닐)프로폭시]벤조니트릴 히드로클로라이드
a) [3-히드록시-3-(2-피리미디닐)프로필]메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
-78℃로 냉각한 무수 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해한 2-(트리부틸스탄닐)피리미딘 690 ㎎ (1.87 mmol)에 질소 분위기하에서 헥산 중 2.4M n-부틸 리튬 (0.8 ㎖, 1.87 mmol)을 가하였다. 0.5 시간 동안 더 교반한 후, 무수 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중 메틸(3-옥소프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 -78℃에서 신속히 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 이를 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 처음에는 10％ 에틸 아세테이트/디클로메탄으로, 이어서 10％ 메탄올/디클로메탄을 사용하여 플래시 크로마토그래피 칼럼에서 용리하여 점성 황색 오일로 260 ㎎ (43％)의 부제 화합물을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 268 [(M+H)+].
b) [3-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페녹시)-3-(2-피리미디닐)프로필]메틸카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
무수 N,N-디메틸포름아미드 15 ㎖ 중의 알콜 18 (a) 255 ㎎ (0.955 mmol)을 소듐 히드리드 (광유 중 60％, 40 ㎎, 0.955 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 질소 분위기하에서 비등이 끝날 때까지 교반하였다. 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴 166 ㎎ (0.955 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 질소 분위기하에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고, 식염수와 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기층을 분리하고, 물 (5×), 및 이어서 식염수로 세척하고, 무수 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 30％ 에틸 아세테이트/이소헥산을 용리제로 사용하여 플래시 크로마토그래피 칼럼에서 용리하여 점성 오일로 부제 화합물 140 ㎎ (35％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00028
c) 4-클로로-5-플루오로-2-[3-(메틸아미노)-1-(2-피리미디닐)프로폭시]벤조니트릴 히드로클로라이드
카르바메이트 18(b) 140 ㎎ (0.333 mmol)을 디옥산 10 ㎖ 중의 4M HCl로 처리하고, 1 시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 건조하여 무색 고체로 목적 생성물 97 ㎎ (80％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00029
실시예 19
4-클로로-5-플루오로-2-({(1R)-1-(3-푸라닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]프로필}옥시)벤조니트릴 옥살레이트
a) (R)-α-(2-클로로에틸)-3-푸란메탄올
이는 1-(3-푸라닐)-2-프로펜-1-온으로부터 출발하여 실시예 74(d)의 제법과 같이 2 단계 반응으로 제조하여 무색 오일을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00030
b) 4-클로로-5-플루오로-2-[{(1R)-1-(3-푸라닐)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]프로필}옥시)벤조니트릴 옥살레이트
(R)-α-(2-클로로에틸)-3-푸란메탄올 100 ㎎ (0.62 mmol)을 실온에서 테트라히드로푸란 5 ㎖에 용해하였다. 이 용액에 광유 중 60％ 현탁액으로 소듐 히드리드 37 mg (0.93 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 고체 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴 107.6 ㎎ (0.62 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 얻은 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 물 2 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기물을 수집하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축 건조하였다. 얻은 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 2 ㎖에 용해하고, 소듐 요오다이드 93 ㎎ (0.62 mmol), 트리에틸아민 172 ㎕ (1.24 mmol) 및 2-메톡시에탄아민 107 ㎕ (1.24 mmol)로 처리한 후, 60℃로 72 시간 동안 가열하였다. 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 역상 HPLC를 통해 정제하여 유리 염기로 표제 화합물을 얻고, 이를 에테르 중의 옥살산 50％ 포화 용액으로 처리하였다. 얻은 백색 고체를 여과를 통해 수집하여 표제 화합물 61 ㎎ (28％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00031
실시예 20
4-메톡시-2-[[(1R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로필]옥시]-벤조니트릴 히드로클로라이드
(a) [(3R)-3-(2-시아노-5-메톡시페녹시)-3-페닐프로필]메틸카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
질소하에서 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중의 2-시아노-5-메톡시페놀 149 ㎎ (1.00 mmol) 및 [(3S)-3-히드록시-3-페닐프로필]메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 265 ㎎ (1.00 mmol)의 교반 혼합물에 트리페닐포스핀 290 ㎎ (1.10 mmol) 및 이어서 디에틸 디아조디카르복실레이트 192 ㎎ (1.10 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 증발 건조하였다. 잔류물을 30％ 에틸 아세테이트/이소헥산을 용리제로 사용하여 플래시 크로마토그래피 칼럼으로 용리하여 오일로 부제 화합물 275 ㎎ (69％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00032
b) 4-메톡시-2-[[(1R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로필]옥시]-벤조니트릴 푸마레이트
[(3R)-3-(2-시아노-5-메톡시페녹시)-3-페닐프로필]메틸카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 270 ㎎ (0.682 mmol을 디옥산 8 ㎖ 중의 4M 염화수소에 용해하였다. 얻은 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 이어서 암모니아를 함유하는 소듐 비카르보네이트 용액으로 희석하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합친 유기 분획을 식염수로 세척하고, 이어서 마그네슘 술페이트 상에서 건조하엿다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에탄올 중에 용해하였다. 이 용액에 에탄올 중의 푸마르산을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정하여 백색 고체로 128 ㎎ (46％)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00033
실시예 21
γ-(2-브로모-5-플루오로페녹시)-N-메틸-벤젠프로판아민 푸마레이트
(3-히드록시-3-페닐프로필)메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 및 2-브로 모-5-플루오로페놀을 사용하여 실시예 2(b)의 방법에 의해 제조하고 푸마레이트 염인 표제 화합물로 전환하였다. (백색 고체) (11.3 ㎎, 3.2％).
Figure 112002027069954-pct00034
실시예 22
(R)-γ-(5-브로모-2-클로로페녹시)-N-메틸벤젠프로판아민 푸마레이트
[(3S)-3-히드록시-3-페닐프로필] 메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 실시예 2(b)에 기술한 것과 유사한 방법으로 5-브로모-2-클로로페놀과 반응시켜 푸마레이트 염으로 표제 화합물 (백색 고체) 449 ㎎ (52％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00035
실시예 23
(R)-γ-(2-브로모-5-니트로페녹시)-N-메틸벤젠프로판아민 푸마레이트
[(3S)-3-히드록시-3-페닐프로필] 메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르를 실시예 2 (b)에 기술된 것과 유사한 방법으로 2-브로모-5-니트로페놀과 반응시켜 푸마레이트 염으로 표제 화합물 (황색 고체) 278 ㎎ (49.8％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00036
실시예 24
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3[(2-메톡시에틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시]-벤조니트릴 옥살레이트
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-요오도-1-페닐프로필]옥시]-벤조니트릴 0.481 mmol (실시예 43(b)의 방법에 의해 제조)를 2-메톡시에틸아민 (2.4 mmol)에 용해하고, 얻은 황색 고체를 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 과량의 아민을 증발시키고, 잔류물을 수성 소듐 히드로겐 카르보네이트 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이어서 무수 소듐 술페이트 상에서 건조하였다. 여과하고, 증발하여 오일을 얻고, 이를 크로마토그래피 및 역상 HPLC를 사용하여 정제하였다. 잔류물을 옥살산 및 메탄올을 사용하여 옥살레이트 염으로 전한시켜 48㎎ (22％)의 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00037
실시예 25
4-클로로-2-{[(1R)-3-(시아노프로필아미노)-1-페닐프로필]옥시}-5-플루오로벤조니트릴 옥살레이트
(R)-α-(2-클로로에틸)벤젠메탄올 341 ㎎ (2 mmol)을 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하고, 광유 중 60％ 현탁액인 소듐 히드리드 480 ㎎ (3 mmol)로 처리하 고, 10 분 후 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴 347 ㎎ (2 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 메탄올 1 ㎖ 및 이어서 물 10 ㎖로 처리하였다. 테트라히드로푸란을 용기를 80℃로 가열하여 제거하고, 질소 스트림을 가하였다. 테트라히드로푸란이 증발되면, 잔류물을 디클로로메탄으로 추출하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 얻은 물질을 디메틸포름아미드 8 ㎖에 재용해하고, 소듐 요오다이드 305 ㎎ (2.03 mmol), 트리에틸아민 565 ㎕ (4.06 mmol) 및 시클로프로필아민 114 ㎎ (2 mmol)로 처리한 후, 60℃로 5 일 동안 가열하였다. 혼합물을 여과하고, 조 반응 물질을 RPHPLC를 통해 정제하였다. 정제 화합물을 에테르 중의 50％ 포화 옥살산으로 처리하고 여과로 수집하여 백색 분말 74 ㎎를 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00038
실시예 26
4-클로로-2-{[(1R)-3-(시아노프로필아미노)-1-(3-푸라닐)프로필]옥시}-5-플루오로벤조니트릴 옥살레이트
처음에 (R)-α-(2-클로로에틸)-3-푸란메탄올 321 ㎎ (2 mmol) 및 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴 347 ㎎ (2 mmol)을 사용하여 실시예 25의 방법에 의해 제조한 후, 이를 요오도 화합물로의 제자리 전환에 의해 표제 화합물로 전환하고 시클로프로필아민으로 처리하였다. 유리 염기를 에테르 중의 옥살산의 50％ 포화 용액으로 처리하였다. 얻은 백색 고체를 여과를 통해 수집하여 표제 화합물 14 ㎎ (1.6％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00039
실시예 27
4-클로로-2-{[(1R)-3-(시클로프로필아미노)-1-(3-티에닐)프로필]옥시}-5-플루오로벤조니트릴 옥살레이트
처음에 (R)-α-(2-클로로에틸)-3-티오펜메탄올 (실시예 74 (d)) 및 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴을 사용하여 실시예 25의 방법에 의해 제조한 후, 요오도 화합물로의 제자리 전환을 통해 표제 화합물로 전환하고 시클로프로필아민으로 처리하였다. 유리 염기를 에테르중의 옥살산의 50％ 포화 용액으로 처리하였다. 얻은 백색 고체를 여과를 통해 수집하여 표제 화합물 24 ㎎ (3％)를 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00040
실시예 28
4-브로모-2-{[(1R)-3-(시클로프로필아미노)-1-(페닐)프로필]옥시}-5-플루오 로벤조니트릴 옥살레이트
처음에 (R)-α-(2-클로로에틸)벤젠메탄올 및 4-브로모-2,5-디플루오로벤조니트릴을 사용하여 실시예 25의 방법에 의해 제조한 후, 요오도 화합물로의 제자리 전환을 통해 표제 화합물로 전환하고 시클로프로필아미으로 처리하였다. 유리 염기를 에테르 중의 옥살산의 50％ 포화 용액으로 처리하였다. 얻은 백색 고체를 여과를 통해 수집하여 표제 화합물 41 ㎎ (4.2％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00041
실시예 29
4-브로모-2-{[(1R)-3-(시클로프로필아미노)-1-(3-푸라닐)프로필]옥시}-5-플루오로벤조니트릴 옥살레이트
처음에 (R)-α-(2-클로로에틸)벤젠메탄올 및 4-브로모-2,5-디플루오로벤조니트릴을 사용하여 실시예 25의 방법에 의해 제조한 후, 요오도 화합물로의 제자리 전환을 통해 표제 화합물로 전환하고 시클로프로필아민으로 처리하였다. 유리 염기를 에테르 중의 옥살산의 50％ 포화 용액으로 처리하였다. 얻은 백색 고체를 여 과를 통해 수집하여 표제 화합물 41 ㎎ (4.2％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00042
실시예 30
4-브로모-2-{[(1R)-3-(시클로프로필아미노)-1-(3-티에닐)프로필]옥시}-5-플루오로벤조니트릴 옥살레이트
처음에 (R)-α-(2-클로로에틸)-3-티펜메탄올 및 4-브로모-2,5-디플루오로벤조니트릴을 사용하여 실시예 25의 방법에 의해 제조한 후, 요오도 화합물로의 제자리 전환을 통해 표제 화합물로 전환하고 시클로프로필아민으로 처리하였다. 유리 염기를 에테르 중의 옥살산의 50％ 포화 용액으로 처리하여 표제 화합물 47 ㎎ (4.8％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00043
실시예 31
4-클로로-5-플루오로-2-({(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-페닐프로필}옥시)벤조니트릴 옥살레이트
실시예 25의 방법에 의해 제조하였으나, 중간체 요오도 화합물을 3-아미노- 1-프로판올 150 ㎎ (2 mmol)로 처리하여 표제 화합물 67 ㎎ (7.4％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00044
실시예 32
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-(3-푸라닐)-3-(3-히드록시프로필)아미노]프로필]옥시}벤조니트릴 옥살레이트
실시예 26의 방법에 의해 제조하였으나, 중간체 요오도 화합물을 3-아미노-1-프로판올 150 ㎎ (2 mmol)로 처리하여 표제 화합물 49 ㎎ (5.5％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00045
실시예 33
4-클로로-5-플루오로-2-{[(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시}벤조니트릴 옥살레이트
실시예 27의 방법에 의해 제조하였으나, 중간체 요오도 화합물을 3-아미노- 1-프로판올 150 ㎎ (2 mmol)로 처리하여 표제 화합물 74 ㎎ (8％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00046
실시예 34
4-브로모-5-플루오로-2-({(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-페닐프로필}옥시)벤조니트릴 옥살레이트
실시예 28의 방법에 의해 제조하였으나, 중간체 요오도 화합물을 3-아미노-1-프로판올 150 ㎎ (2 mmol)로 처리하여 표제 화합물 25 ㎎ (2.5％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00047
실시예 35
4-브로모-5-플루오로-2-({(1R)-1-(3-푸라닐)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필}옥시)벤조니트릴 옥살레이트
실시예 29의 방법에 의해 제조하였으나, 중간체 요오도 화합물을 3-아미노- 1-프로판올 150 ㎎ (2 mmol)로 처리하여 표제 화합물 42 ㎎ (4.3％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00048
실시예 36
4-브로모-5-플루오로-2-{[(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시}벤조니트릴 옥살레이트
실시예 30의 방법에 의해 제조하였으나, 중간체 요오도 화합물을 3-아미노-1-프로판올 150 ㎎ (2 mmol)로 처리하여 표제 화합물 42 ㎎ (4.3％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00049
실시예 37
2-[[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 옥살레이트
a) (R)-α-(2-아지도에틸) 벤젠메탄올
DMSO 3 ㎖ 중의 (R)-α-(2-클로로에틸)벤젠메탄올 0.73 g (4.3 mmol) 및 소듐 아지드 417 ㎎ (1.5 당량)을 교반하고 40℃로 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 50 ㎖로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×75 ㎖). 합친 추출물을 건조하고 (마그네슘 술페이트), 오일로 농축하였다. 50％ 디에틸 에테르/이소헥산으로 용리하며 실리카겔 상에서 정제하여 무색 오일로 아지드 0.6 g (79％)을 얻었다.
b) 2-[[(1R)-3-아지도-1-페닐프로필]옥시]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴
질소 분위기하에서 무수 테트라히드로푸란 30 ㎖ 중의 아지도 알콜 37(a) 0.49 g (2.77 mmol) 및 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 0.523 g (2.77 mmol)의 혼합물을 소듐 히드리드 (60％ 분산액, 111 ㎎, 2.77 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 교반하고 60℃로 1.5 시간 동안 가열하고, 이어서 물 150 ㎖로 켄칭하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2×100 ㎖). 합친 추출물을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하였으며, 오일로 농축하였다. 조 물질을 10％ 에테르/이소헥산을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 무색 오일로 표제 화합물 770 ㎎ (80％)을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 319 [(M+H-28)].
c) 2-[[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 옥살레이트
테트라히드로푸란 50 ㎖ 중의 2-[[(1R)-3-아지도-1-페닐프로필]옥시]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 770 ㎎ (2.2 mmol)의 용액을 트리페닐포스핀 (1.5 당량) 및 물 0.5 ㎖로 처리하였다. 혼합물을 대기 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 이어서 오일로 농축하였다. 조 아민을 에틸 아세테이트, 및 이어서 메탄올 중 10％ 7N 암모니아/디클로로메탄로 용리하며 실리카겔 상에서 정제하였다. 얻은 오일을 1 당량의 에탄올 중 옥살산을 사용하여 옥살레이트 염으로 전환하여 무색 고체로 표제 화합물 510 ㎎ (56％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00051
실시예 38
2-[[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로벤조니트릴
a) 2-[[(1R)-3-아지도-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로벤조니트릴
부제 화합물을 실시예 37(b)의 방법에 의하나, 4-클로로-2-플루오로벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure 112002027069954-pct00052
b) 2-[[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로벤조니트릴 옥살레이트
부제 화합물을 실시예 37(c)의 방법에 의하나 2-[[(1R)-3-아지도-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로벤조니트릴을 사용하여 제조하였다.
Figure 112002027069954-pct00053
실시예 39
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴
a) [(3R)-3-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페녹시)-3-페닐프로필]메틸 카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
부제 화합물을 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴 및 디메틸포름아미드를 용매로 사용하여 실시예 31(b)의 방법에 의해 제조하였다.
MS APCI +ve m/z 319/21 [(M-C4H9)+H+].
b) 4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴 옥살레이트
[(3R)-3-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페녹시)-3-페닐프로필]메틸 카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 220 ㎎ (0.525 mmol)을 디옥산 중의 염화수소 4N 용액 20 ㎖ 에서 20 분 동안 교반하였다. 히드로클로라이드 염을 실리카겔 칼럼에 가하고, 메탄올 중 10％ 7N 암모니아/디클로로메탄로 용리하였다. 유리 염기를 에탄올 중의 1 당량 옥살산으로 옥살레이트 염으로 전환하였다. 표제 화합물을 무색 고체로 얻었다 (175 ㎎, 82％).
Figure 112002027069954-pct00054
실시예 40
2-[[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 옥살레이트
a) 2-[[(1R)-3-아지도-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴
질소 분위기하에서 무수 디메틸포름아미드 70 ㎖ 중의 아지도 알콜 37 (a) 8 g (0.045 mmol) 및 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴 7.83 g (0.045 mmol)의 혼합물을 소듐 히드리드 (60％ 분산액, 1.81 g, 0.045 mol)로 처리하였다. 혼합물을 교반하고 60℃로 2 시간 동안 가열하였으며, 이어서 물 500 ㎖로 켄칭하였다. 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2×300 ㎖). 합친 추출물을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하였으며, 오일로 농축하였다. 조 물질을 20％ 에테르/이소헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 오일로 표제 화합물 9.4 g (80％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00055
b) 2-[[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로 벤조니트릴 옥살레이트
2-[[(1R)-3-아지도-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 (실시예 40(a))를 실시예 37(c)에 기술된 것과 유사한 공정으로 환원하였다.
Figure 112002027069954-pct00056
실시예 41
γ-[(5-클로로-2-(트리플루오로메틸)페녹시]-N-메틸벤젠프로판아민 히드로클로라이드
표제 화합물을 라세믹 (3-히드록시-3-페닐프로필)카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 및 2,4-디클로로-1-(트리플루오로메틸)벤젠을 사용하여 실시예 3(b)의 방법에 의해 제조하여 무색 고체로 70 ㎎의 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00057
실시예 42
2-[[(1R)-3-(메틸아미노)-1-페닐프로필]옥시]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 히드로클로라이드
표제 화합물을 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 사용하여 실시예 3(b)의 방법에 의해 제조하여 백색 고체로 290 ㎎의 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00058
실시예 43
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[(5-메틸피라지닐)메틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴 디히드로클로라이드
a) 4-클로로-2-[[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시]-5-플루오로벤조니트릴
4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴 1.0 g (5.8 mmol) 및 S-α-(2-클로로에틸)벤젠 메탄올 1.0 g (5.86 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해하고, 60％ NaH 350 ㎎ (8.7 mmol)을 5분 간에 걸쳐 나누어 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고 (×3), 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피 (5％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 무색 오일로 1.8 g (96％)의 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00059
b) 4-클로로-5-플루오로-2-{[(1R)-3-요오도-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴
4-클로로-2-{[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시}-5-플루오로벤조니트릴 1.8 g (5.6 mmol) 및 소듐 요오다이드 12.8 g (100 mmol)을 아세톤 50 ㎖에 용해하고, 환류하에서 24 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 증발시켰다. 반고체 잔류물을 톨루엔에 용해하고, 여과하고, 다시 증발하여 황색 오일로 2.3 g의 조 생성물을 얻었다. 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) 4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[(5-메틸피라지닐)메틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴 디히드로클로라이드
4-클로로-5-플루오로-2-{[(1R)-3-요오도-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴 200 ㎎ (0.48 mmol), 5-메틸-2-피라진메탄아민 120 ㎎ (0.96 mmol) 및 트리에틸아민 335 ㎕ (2.4 mmol)을 DMSO 5 ㎖ 중에서 48 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하고, 크로마토그래피 (5％ 1M 암모니아-메탄올/디클로로메탄)으로 정제하였다. 용리물을 증발시키고, 잔류물을 디옥산 5 ㎖ 중의 4M 염화수소로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 톨루엔으로 2회 공비시키고, 에테르로 트리튜레이션하여 백색 고체로 목적 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00060
실시예 44
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴 디히드로클로라이드
표제 화합물을 1H-이미다졸-2-메탄아민을 사용하여 실시예 43(c)의 방법에 의해 제조하여 백색 고체로 표제 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00061
실시예 45
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴 푸마레이트
a) 2-[[(1R)-3-아지도-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-(트리플루오로메틸) 벤조니트릴
실시예 93(a)의 생성물 0.17 g을 실시예 93(b)에 기술된 공정을 사용하여 4-(트리플루오로메틸)-2-플루오로 벤조니트릴 0.3 g와 반응시켜 검(gum)인 생성물을 얻고, 직접 다음 단계를 수행하였다.
b) 2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 푸마레이트
단계 (a)로부터의 생성물로 실시예 90(b)에 기술된 공정을 수행하여 고체인 생성물 0.1 g을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 312 [(M+H)+].
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.99 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.50 (1H, d), 6.74 (1H, d), 6.43 (2H, s), 6.24-6.15 (1H, m), 2.98 (2H, dd), 2.48-2.35 (1H, m), 2.34-2.21 (1H, m).
실시예 46
4-클로로-2-[[(1R)-3-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]-5-플루오로벤조니트릴 디히드로클로라이드
표제 화합물을 N1, N1-디메틸-1,2-에탄디아민을 사용하여 실시예 43(c)의 방 법에 의해 제조하여 백색 고체로 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00062
실시예 47
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴 디히드로클로라이드
표제 화합물을 4-모르폴린에탄아민을 사용하여 실시예 43(c)의 방법에 의해 제조하여 백색 고체로 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00063
실시예 48
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴 디히드로클로라이드
표제 화합물을 1H-이미다졸-1-에탄아민을 사용하여 실시에 43(c)의 방법에 의해 제조하여 백색 고체로 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00064
실시예 49
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴 디히드로클로라이드
표제 화합물을 1H-이미다졸-4-에탄아민을 사용하여 실시예 43(c)의 방법에 의해 제조하여 백색 고체로 생성물을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 399 [(M+H)+].
실시예 50
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴 히드로클로라이드
표제 화합물을 2-아미노에탄올을 사용하여 실시예 43(c)의 방법에 의해 제조하여 백색 고체로 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00065
실시예 51
2-[[(1R)-3-[(2-아미노에틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 디히드로클로라이드
표제 화합물을 1,2-에탄디아민을 사용하여 실시예 43(c)의 방법에 의해 제조하여 백색 고체로 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00066
실시예 52
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-1-페닐-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로필]옥시]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트
2-[[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 300 ㎎ (0.99 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로파날 123 ㎎ (1.2 mmol)을 디클로로메탄 10 ㎖에 용해하고, 4A 체 및 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드리드 320 ㎎ (1.5 mmol)을 가하고, 20 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (0.1％ 수성 트리플루오로아세트산/메탄올)에 의해 정제하여 백색 고체로 280 ㎎의 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00067
실시예 53
2-{[(1R)-3-아미노-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시}-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드
a) [3-옥소-3-(2-티아졸릴)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
질소하 -78℃에서 무수 테트라히드로푸란 125 ㎖ 중의 2-브로모티아졸 5.035 g (30.7 mmol)의 용액에 30 분 간에 걸쳐 헥산 중의 n-부틸리튬 용액 17.6 ㎖ (1.6 M, 28.2 mmol)을 가하고, 이어서 30 분 간에 걸쳐 무수 테트라히드로푸란 30 ㎖ 중의 [3-(메톡시메틸아미노)-3-옥소프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 2.976 g (12.8 mmol)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 포화 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×100 ㎖). 합친 추출물을 물 (3×50 ㎖) 및 포화 식염수 용액 (1×100 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 술페이트) 진공에서 농축한 결과 조 오렌지 오일이 남았다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 이소헥산 중 25％ 에틸 아세테이트)하여 2.2 g의 엷은 황색 오일을 얻었다 (67％).
Figure 112002027069954-pct00068
b) [(3R)-3-히드록시-3-(2-티아졸릴)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
질소하에서 -10℃에서 무수 테트라히드로푸란 30 ㎖ 중의 (S)-3-메틸-CBS-옥 사자보로리딘 (톨루엔 중 1M 용액, 0.43 ㎖)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물 (테트라히드로푸란 중 1M, 2.58 ㎖)을 첨가하고, -10℃에서 15 분 동안 교반하였다. 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중 [3-옥소-3-(2-티아졸릴)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 1.1 g (4.3 mmol)의 용액을 45 분 간에 걸쳐 적가하고, 얻은 혼합물을 16 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 메탄올 10 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 감압에서 용매를 제거하였다. 메탄올 10 ㎖을 다시 첨가하고, 감압하에서 제거한 결과 조 황색 오일이 남았다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 이소헥산 중 25 내지 100％ 에틸 아세테이트)로 0.75 g의 맑은 검을 얻었다 (67％).
Figure 112002027069954-pct00069
c) [(3R)-3-(5-클로로-2-시아노페녹시)-3-(2-티아졸릴)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
무수 디메틸포름아미드 3 ㎖ 중의 4-클로로-2-플루오로벤조니트릴 156 ㎎ (1 mmol) 및 [(3R)-3-히드록시-3-(2-티아졸릴)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 258 ㎎ (1 mmol)의 용액에 소듐 히드리드 (오일 중 60％ 분산액, 40 ㎎, 1 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올로 켄칭하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 합친 추출물을 물 (3×25 ㎖) 및 식염수 용액으로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 술페이트), 진공에서 농축한 결과 조 황색 검이 남았다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 이소헥산 중 15％ 에틸 아세테이트)로 345 ㎎의 백색 고체를 얻었다 (86％).
Figure 112002027069954-pct00070
d) 2-{[(1R)-3-아미노-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시}-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드
무수 디옥산 3 ㎖ 중의 [(3R)-3-(5-클로로-2-시아노페녹시)-3-(2-티아졸릴)프로필]-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 140 ㎎ (0.36 mmol)의 용액에 디옥산 1 ㎖ 중의 4M HCl을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 진공 건조한 결과 106 ㎎의 백색 고체가 남았다 (90％).
Figure 112002027069954-pct00071
실시예 54
4-클로로-2-{[(1R)-3-(메틸아미노)-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시}벤조니트릴 히드로클로라이드
a) [(3R)-3-(5-클로로-2-시아노페녹시)-3-(2-티아졸릴)프로필]메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
무수 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중의 [(3R)-3-(5-클로로-2-시아노페녹시)-3-(2-티아졸릴)프로필]-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 200 ㎎ (0.51 mmol)의 용액에 소듐 히드리드 56 ㎎ (오일 중 60％ 분산액, 1.41 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 요오도메탄 1.325 g (0.58 ㎖, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 반응을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하엿다. 합친 추출물을 물 (3×25 ㎖) 및 포화 식염수 용액으로 세척하고, 건조시키고 (마그네슘 술페이트), 진공에서 농축한 결과 조 황색 검이 남았다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 이소헥산 중 25％ 에틸 아세테이트)로 175 ㎎의 불투명한 오일을 얻었다 (98％).
Figure 112002027069954-pct00072
b) 4-클로로-2-{[(1R)-3-(메틸아미노)-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시}벤조니트릴 히드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 53(d)와 동일한 방법을 사용하여 제조하여 175 ㎎의 백색 고체를 얻었다 (99％).
Figure 112002027069954-pct00073
실시예 55
(R)-γ-(2,5-디클로로페녹시)-2-티아졸프로판아민 히드로클로라이드
a) [(3S)-3-히드록시-3-(2-티아졸릴)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
질소하 -10℃에서 무수 테트라히드로푸란 30 ㎖ 중의 (R)-3-메틸-CBS-옥사자보로리딘 (톨루엔 중 1M 용액, 0.43 ㎖)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물 (테르라히드로푸란 중 1M, 2.58 ㎖)을 첨가하고, -10℃에서 15 분 동안 교반하였다. 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖ 중의 [3-옥소-3-(2-티아졸릴)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 1.1 g (4.3 mmol)의 용액을 45 분 간에 걸쳐 적가하고, 얻은 혼합물을 실온으로 16 시간에 걸쳐 가온하였다. 메탄올 10 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 용매를 감압에서 제거하였다. 메탄올 10 ㎖을 다시 첨가하고, 감압에서 제거한 결과 조 황색 오일이 남았다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 이소헥산 중 25 내지 100％)하여 0.74 g (67％)의 맑은 검을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00074
b) [(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-(2-티아졸릴)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
질소하 0℃에서 무수 테트라히드로푸란 30 ㎖ 중의 2,5-디클로로페놀 163 ㎎ (1 mmol), [(3S)-3-히드록시-3-(2-티아졸릴)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스 테르 258 ㎎ (1 mmol) 및 트리페닐포스핀 315 ㎎ (1.2 mmol)의 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 243 ㎎ (0.24 ㎖, 1.2 mmol)을 5 분 간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응을 진공에서 농축한 결과 조 황색 오일이 남았다. 플래시 크로마토그래피 (실리카, 이소헥산 중 15％ 에틸 아세테이트)로 245 ㎎의 맑은 오일을 얻었다 (63％).
Figure 112002027069954-pct00075
c) (R)-γ-(2,5-디클로로페녹시)-2-티아졸프로판아민 히드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 53(d)의 방법을 사용하여 제조하여 144 ㎎의 백색 고체를 얻었다 (70％).
Figure 112002027069954-pct00076
실시예 56
2-[3-아미노-1-(2-옥사졸릴)프로폭시]-4-클로로벤조니트릴 옥살레이트
a) 3-클로로-1-(2-옥사졸릴)-1-프로파논
질소 분위기하 -70℃에서 테트라히드로푸란 150 ㎖ 중의 옥사졸 2.93 g (42.5 mmol)의 용액에 n-부틸리튬 (17 ㎖의 헥산 중 2.5M 용액)을 적가하고, 용액을 20 분 동안 교반하였다. 염화아연 (84.9 ㎖의 디에틸 에테르 중 1M 용액)을 첨 가하고, 용액을 0℃로 45 분 간에 걸쳐 가온하였다. 고체 큐프러스 요오다이드 8.09 g (42.5 mmol)을 첨가하고, 10 분 후, 3-클로로프로피오닐 클로라이드 8.38 ㎖ (87.8 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 후, 에틸 아세테이트 및 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 연속적으로 암모늄 클로라이드 수용액, 물 및 식염수로 세척하였다. 용액을 건조시키고 (소듐 술페이트), 증발시켜 적색 오일로 15.5 g의 조 생성물을 얻었다. 이 혼합물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.86 (1H, s), 7.36 (1H, s), 3.93 (2H, t), 3.57 (2H, m).
b) R-α-(2-아지도에틸)-2-옥사졸메탄올
(S)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘 (0.72 ㎖의 톨루엔 중 1M 용액)을 질소 분위기하에서 테트라히드로푸란 5 ㎖에 첨가하고, 용액을 -5℃로 냉각하였다. 보란-테트라히드로푸란 착물 (7.2 ㎖의 테트라히드로푸란 중 1M 용액)을 적가하고, 용액을 10 분 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 7 ㎖ 중의 실시예 56(a)로부터의 조 생성물 (약 7.24 mmol)의 용액을 적가하고, 반응을 서서히 0℃로 16 시간에 걸쳐 가온하였다. 메탄올 20 ㎖을 조심스럽게 가하고, 휘발물을 진공에서 제거하였다. 2번의 추가 메탄올 첨가/용매 증발 사이클을 수행하였다. 잔류물을 10-40％ 에틸 아세테이트/이소헥산을 용리제로 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 724 ㎎의 무색 오일을 얻었다. 이를 디메틸술폭시드 5 ㎖에 취하고, 고체 소듐 아지드 450 ㎎을 첨가하고, 반응을 65℃로 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 한 후, 물을 첨가하고, 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다 (3×). 합친 유기 추출물을 건조시키고 (소듐 술페이트), 용매를 진공에서 제거하여 오렌지 오일로 부제 화합물 490 ㎎를 얻고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
Figure 112002027069954-pct00077
c) 2-[3-아미노-1-(2-옥사졸릴)프로폭시]-4-클로로벤조니트릴 옥살레이트
디메틸포름아미드 2 ㎖ 중의 실시예 56(b)로부터의 생성물 160 ㎎의 용액에 소듐 히드리드 (광유 중 60％ 분산액 76 ㎎)을 첨가하고, 반응을 1 시간 동안 교반하였다. 고체 4-클로로-2-플루오로-벤조니트릴 296 ㎎을 첨가하고, 반응을 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 용액을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, 건조시키고 (소듐 술페이트) 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 4 ㎖에 취하고, 트리페닐포스핀 283 ㎎을 첨가하였다. 5 분 후, 물 1 ㎖을 첨가하고, 반응을 16 시간 동안 교반하였다. 추가로 물 2 ㎖을 첨가하고, 반응을 55℃에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트/수성 1N 수산화나트륨에 부었다. 유기 추출물을 분리하고, 건조시키고 (소듐 술페이트) 용매를 진공에서 제거하였다. RP-HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로 표제 화합물의 유리 염기 20 ㎎을 얻었다. 이를 디에틸에테르/디클로로메탄 (1:1)에 취하고, 디에틸 에테르 1 ㎖ 중의 옥살산 15 ㎎의 용액을 첨가하였다. 얻은 고체를 여과하고, 진공에서 건조하여 흡습성 백 색 고체로 4 ㎎의 표제 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00078
실시예 57
γ-(2,5-디클로로페녹시)-2-옥사졸프로판아민 옥살레이트
표제 화합물을 실시예 56(c)와 유사한 공정을 사용하여 실시에 56(b)의 생성물 및 1,4-디클로로-2-플루오로-벤젠으로부터 제조하였다. 재결정 (2-프로판올/메탄올/디에틸 에테르)에 의해 최종 정제하여 베이지 고체를 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00079
실시예 58
2-[[-3-아미노-1-(3-피리디닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 옥살레이트
a) [3-옥소-3-(3-피리디닐)프로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸에스테르
이소프로필마그네슘 브로마이드 7.1 ㎖ (테트라히드로푸란 중 2M, 14.2 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 15 ㎖ 중의 3-브로모피리딘 2.24 g (14.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 6 ㎖ 중의 1,1-디메틸에틸 [3-(메톡시메틸아미노)-3-옥소프로필 카르바메이트 1.08 g (4.65 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포 화 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하고, 디에틸 에테르로 추출하였다 (3회). 합친 유기 추출물을 건조시키고 (소듐 술페이트) 증발시켜 오일을 얻었다. 석유-아세톤으로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 568 ㎎ (49％)의 부제 화합물을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 251 [(M+H)+].
b) [3-히드록시-3-(3-피리디닐)프로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
보란 3.0 ㎖ (테트라히드로푸란 중 1M)을 0℃에서 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중의 (3aS)-테트라히드로-1-메틸-3,3-디페닐-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 0.22 ㎖ (톨루엔 중 1M)의 용액에 첨가하였다. 테트라히드로푸란 3 ㎖ 중의 단계 (a)의 생성물 1.13 g (4.52 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하고, 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 용액을 증발시키고, 메탄올 15 ㎖ 및 2M 염산 5 ㎖을 첨가하고, 45 분 동안 교반하였다. 수성 포타슘 카르보네이트 및 디-tert-부틸디카르보네이트 250 ㎎을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2×) 및 디클로로메탄(4×)으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (소듐 술페이트),증발시키고, 디클로로메탄-메탄올로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 928 ㎎ (73％)의 부제 화합물을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 253 [(M+H)+].
c) [(3-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페녹시)-3-(3-피리디닐)프로필]카르밤 산 1,1-디메틸에틸 에스테르
소듐 히드리드 141 ㎎ (오일 중 60％ 분산액)을 테트라히드로푸란 9 ㎖ 중의 단계 (b)의 생성물 785 ㎎ (2.96 mmol) 및 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴 546 ㎎ (3.75 mmol)의 용액에 첨가하고, 얻은 현탁액을 0.5 시간 동안 교반하였다. 호합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하고, pH 8로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합친 유기 추출물을 건조시키고 (소듐 술페이트), 증발시키고, 석유-아세톤으로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 1.05 g (88％)의 부제 화합물을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 406 [(M+H)+].
d) 2-[[-3-아미노-1-(3-피리디닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 옥살레이트
디옥산 4 ㎖ 중의 4M HCl 중의 단계 (c)의 생성물 227 ㎎ (0.56 mmol)의 용액을 0.5 시간 동안 교반하였다. 수성 포타슘 카르보네이트를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (소듐 술페이트), 증발시키고, 디클로로메탄-메탄올 중의 3M 암모니아로 용리하며 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 황색 검 167 ㎎을 얻었다. 이소프로판올 3 ㎖ 중의 이 아민의 용액을 핫 메탄올 0.3 ㎖ 중의 옥살산 23 ㎎의 용액에 첨가하였다. 냉각하여 형성된 결정을 수집하고, 백색 고체로 180 ㎎ (100％)의 표제 화합물을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 306 [(M+H)+].
Figure 112002027069954-pct00080
실시예 59
4-클로로-5-플루오로-2-[3-(메틸아미노)-1-(3-피리디닐)프로폭시]벤조니트릴 옥살레이트
a) [(3-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페녹시)-3-(3-피리디닐)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
소듐 히드리드 34.2 ㎎ (오일 중 60％ 분산액, 0.86 mmol)을 테트라히드로푸란 4 ㎖ 중의 실시예 58 (c)의 생성물 219 ㎎ (0.54 mmol) 및 메틸 요오다이드 0.2 ㎖ (3.2 mmol)의 용액에 첨가하고, 3 시간 동안 교반하였다. 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3회). 합친 유기 추출물을 건조시키고 (소듐 술페이트), 증발시키고, 석유-아세톤으로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 부제 화합물 157 ㎎ (69％)을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 420 [(M+H)+].
b) 4-클로로-5-플루오로-2-[3-(메틸아미노)-1-(3-피리디닐)프로폭시]벤조니트릴 옥살레이트
표제 화합물을 실시예 58(d)의 방법에 의해 실시예 59(a)의 생성물로부터 제조하였다.
Figure 112002027069954-pct00081
실시예 60
γ-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-피리딘프로판아민 옥살레이트
a) [(3-(2-클로로-5-트리플루오로메톡시페녹시)-3-(3-피리디닐)프로필]-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
디에틸 아조디카르복실레이트 0.71 ㎖ (4.47 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 6 ㎖ 중의 [3-히드록시-3-(3-피리디닐)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 58(b)) 291 ㎎ (1.15 mmol), 2-클로로-5-트리플루오로메틸페놀 232 ㎎ (1.18 mmol) 및 트리페닐포스핀 455 ㎎ (1.73 mmol)의 용액에 첨가하고, 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 농축하고, 잔류물을 석유-디에틸 에테르로 용리하며 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물 394 ㎎ (79％)을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 431 [(M+H)+].
b) γ-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-피리딘프로판아민 옥살레이트
표제 화합물을 실시예 60(a)의 생성물을 사용하여 실시예 58(d)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112002027069954-pct00082
실시예 61
2-[3-아미노-1-(6-메톡시-2-피리디닐)프로폭시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 옥살레이트
a) [3-(6-메톡시-2-피리디닐)-3-옥소프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
부틸 리튬 (헥산 중 2.5M 용액, 1.4 ㎖)을 -78℃에서 테트라히드로푸란 4 ㎖ 중의 6-브로모-2-메톡시피리딘 690 ㎎ (4.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 3 ㎖ 중의 [3-(메톡시메틸아미노)-3-옥소프로필 카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 344 ㎎ (1.42 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 3 시간에 걸쳐 가온하였다. 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합친 유기 추출물을 건조시키고 (소듐 술페이트), 증발시키고, 석유-아세톤으로 용리하며 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 부제 화합물 291 ㎎ (73％)을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 281 [(M+H)+].
b) 1-[3-히드록시-3-(6-메톡시-2-피리디닐)-프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
테트라히드로푸란 4 ㎖ 중의 실시예 61(a)의 생성물 489 ㎎ (1.75 mmol) 및 소듐 테트라히드로보레이트 133 ㎎ (3.52 mmol)의 혼합물을 5 시간 동안 교반하였다. 2 M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합친 유기 추출물을 건조시키고 (소듐 술페이트), 증발시키고, 석유-에테르로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 부제 화합물 446 ㎎ (90％)을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 283 [(M+H)+].
c) [(3-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페녹시)-3-(6-메톡시-2-피리디닐)-프로필]-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
부제 화합물을 [3-히드록시-3-(6-메톡시-2-피리디닐)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (실시예 61(b)) 및 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴을 사용하여 실시예 58(c)의 방법에 의해 제조하였다.
MS APCI +ve m/z 436 [(M+H)+].
d) 2-[3-아미노-1-(6-메톡시-2-피리디닐)프로폭시]-4-클로로-5-플루오로벤즈아미드 옥살레이트
표제 화합물을 실시예 58(d)의 방법에 의해 실시예 61(c)의 생성물로부터 제 조하였다.
Figure 112002027069954-pct00083
실시예 62
2-[[(1R)-3-아미노-1-(5-메틸-3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴 푸마레이트
5-메틸이속사졸-3-카르복실산을 실시예 89 단계 (a) 내지 (c) 및 실시예 93 단계 (a) 내지 (c)에 기술된 공정에 의한 표제 생성물로 전환하여 고체를 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00084
실시예 63
2-[3-아미노-1-(1,6-디히드로-6-옥소-2-피리디닐)프로폭시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 옥살레이트
62％ 수성 히드로겐 브로마이드 2 ㎖ 중의 실시에 61(d)의 생성물 313 ㎎ (0.932 mmol)의 용액을 70℃에서 5.5 시간 동안 가열하였다. 포타슘 카르보네이트 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (소듐 술페이트), 증발시키고, 디클로로메탄-메탄올 중 7M 암모니아 및 이어서 메탄올로 용리하며 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[3-아미노-1-(6-메톡시-2-피리디닐)프로폭시]-4-클로로-5-플루오로베즈아미드 33.8 ㎎을 얻었다. 옥살레이트 염을 실시예 58(d)의 방법에 의해 제조하여 고체 31.7 ㎎을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00085
이어서, 2-[3-아미노-1-(1,6-디히드로-6-옥소-2-피리디닐)프로폭시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 9.5 ㎎을 얻고, 이를 실시예 58(d)에서와 같이 옥살레이트 염으로 전환하여 고체 5.3 ㎎을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00086
실시예 64
(R)-γ-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피리딘프로판아민 디히드로클로라이드
a) [3-옥소-3-(2-피리디닐)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
무수 에테르 50 ㎖ 중의 2-브로모피리딘 3.16 g을 질소 분위기하에서 -60℃로 냉각하였다. N-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 8.5 ㎖)을 적가하고, 추가 15 분 동안 연속적으로 -60℃에서 교반하였다. 에테르 20 ㎖ 중의 1,1-디메틸에틸 (메톡시메틸아미노)-3-옥소프로필]카르바메이트 2.32 g의 용액을 적가하고, 반응을 -40℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 포 화 암모늄 클로라이드로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물 및 이어서 식염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 오일로 증발시키고, 이 오일을 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용리하며 실리카겔 칼럼에 흘려서 엷은 황색 오일로 생성물 1.4 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00087
b) [(3S)-3-히드록시-3-(2-피리디닐)프로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
단계 (a)의 생성물 0.6 g을 실시예 68(a)에 기술된 공정에 의해 환원하여 맑은 오일로 생성물 0.24 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00088
c) (R)-3-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-3-(2-피리디닐)프로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
단계 (b)의 생성물 0.24 g 및 2-클로로-4-트리플루오로메틸페놀을 실시예 8(a)에 기술된 공정을 수행하여 오일로 생성물 0.3 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00089
d) (R)-γ-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-2-피리딘프로판아민 디히드로클로라이드
단계 (c)의 생성물 0.3 g을 실시예 88(b)에 기술된 공정을 수행하여 백색 고체로 생성물 0.25 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00090
실시예 65
2-[3-아미노-1-(6-브로모-3-피리디닐)프로폭시]-4-클로로벤조니트릴 옥살레이트
a) [3-(6-브로모-3-피리디닐)-3-옥소프로필] 카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
부제 화합물을 실시예 58(a)의 방법에 의해 2,5-디브로모피리딘 및 [3-(메톡시메틸아미노)-3-옥소프로필 카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure 112002027069954-pct00091
b) [3-(6-브로모-3-피리디닐)-3-히드록시프로필] 카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
테트라히드로푸란 5 ㎖ 중의 실시예 65(a)의 생성물 645 ㎎ (1.96 mmol) 및 소듐 테트라히드로보레이트 115 ㎎ (3.04 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 2M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합친 유기 추출물을 건조하고 (마그네슘 술페이트), 증발시키고, 디에틸 에테르로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 부제 화합물 6.60 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00092
c) [3-(6-브로모-3-피리디닐)-3-(5-클로로-2-시아노페녹시)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
부제 화합물을 실시예 60(a)의 방법에 의해 실시예 65(b)의 생성물 및 4-클로로-2-히드록시벤조니트릴로부터 제조하였다.
Figure 112002027069954-pct00093
d) 2-[3-아미노-1-(6-브로모-3-피리디닐)프로폭시]-4-클로로벤조니트릴 옥살레이트
표제 화합물을 실시예 58(d)의 방법에 의해 실시예 65(c)의 생성물로부터 제조하였다.
Figure 112002027069954-pct00094
실시예 66
2-[[3-아미노-1-(5-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로벤조니트릴 옥살레이트
a) N-메톡시-N-메틸-5-이속사졸카르복스아미드
디클로로메탄 20 ㎖ 중의 5-카르복실산 2.81 g, N-메톡시-N-메틸아민 히드로클로라이드 2.49 g, EDCI 4.96 g, 디메틸아미노피리딘 3.15 g 및 4-메틸모르폴린 2.8 ㎖의 용액을 18 시간 동안 교반하였다. 2M 염산을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3회). 유기층을 수성 소듐 히드로겐 카르보네이트 및 이어서 식염수로 세척하고, 합치고, 건조하고 (마그네슘 술페이트), 증발시키고 석유-에테르로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 부제 화합물 2.94 g (76％)을 얻었다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.35 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.39 (3H, s).
b) 3-클로로-1-(5-이속사졸릴)-1-프로파논
비닐 마그네슘 브로마이드 20 ㎖ (테트라히드로푸란 중 1M)을 -78℃에서 테트라히드로푸란 35 ㎖ 중의 실시예 66(a)의 생성물 2.59 g (16.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 0℃로 2.5 시간에 걸쳐서 가온하였다. -50℃로 냉각한 후, 혼합물을 서서히 과량의 얼음 2M 염산에 부었다. 혼합물을 에테르로 추출하였다 (5회). 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 술페이트), 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 디에틸 에테르 20 ㎖ 중의 1M 히드로겐 클로라이드를 첨가하고, 40 분 동안 교반하였다. 용 매를 진공에서 제거하고 부제 화합물 2.0 g (75％)을 얻었다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.39 (1H, s), 6.96 (1H, s), 3.91 (2H, t), 3.49 (2H, t).
c) α-(2-클로로에틸)-5-이속사졸메탄올
보란 4.2 ㎖ (테트라히드로푸란 중 1M)을 0℃에서 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중의 (3αS)-테트라히드로-1-메틸-3,3-디페닐-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 0.06 ㎖ (톨루엔 중 1M)의 용액에 첨가하였다. 테트라히드로푸란 5 ㎖ 중의 실시예 66(b)의 생성물 998 ㎎ (6.25 mmol)의 용액을 서서히 첨가하고, 이어서 20℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 용액을 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 공비하였다. 석유-에테르로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 부제 화합물 562 ㎎ (56％)을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 162 [(M+H)+].
d) 4-클로로-2-[3-클로로-1-(5-이속사졸릴)프로폭시]-벤조니트릴
α-(2-클로로에틸)-5-이속사졸메탄올 및 4-클로로-2-히드록시벤조니트릴을 사용하여 실시예 8(a)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112002027069954-pct00095
e) 2-[[3-아미노-1-(5-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로벤조니트릴 옥살레 이트
DMSO 0.8 ㎖ 중의 실시예 66(d)의 생성물 100 ㎎ (0.34 mmol) 및 소듐 아지드 34 ㎎ (0.52 mmol)의 용액을 3 일 동안 교반하였다. 트리페닐포스핀 88 ㎎ (0.34 mmol), 테트라히드로푸란 2 ㎖ 및 물 0.5 ㎖을 첨가하고, 용액을 2 일 동안 교반하였다. 디클로로메탄-메탄올 중 7M 암모니아로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 황색 검 27 ㎎을 얻었다. 이소프로판올 3 ㎖ 중의 이 아민의 용액에 메탄올 0.3 ㎖ 중의 옥살산 9 ㎎의 용액을 첨가하였다. 냉각하여 형성된 결정을 수집하고 건조하여 백색 고체로 표제 화합물 91 ㎎ (97％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00096
실시예 67
4-클로로-2-[3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(5-이속사졸릴)프로폭시]벤조니트릴 옥살레이트
a) 4-클로로-2-[3-요오도-1-(5-이속사졸릴)프로폭시]벤조니트릴
아세톤 10 ㎖ 중의 실시예 66(d)의 클로라이드 106 ㎎ (0.356 mmol) 및 소듐 요오다이드 1 g의 용액을 20℃에서 2일 동안 및 55℃에서 1일 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 물을 가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3회). 유기층을 건조하고(소듐 술페이트), 증발시켜 부제 화합물 159 ㎎ (100％) 을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00097
b) 4-클로로-2-[3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(5-이속사졸릴)프로폭시]벤조니트릴 옥살레이트
테트라히드로푸란 2 ㎖ 중의 4-클로로-2-[3-요오도-1-(5-이속사졸릴)프로폭시]벤조니트릴 159 ㎎ (0.41 mmol) 및 에탄올아민 0.2 ㎖의 용액을 2 일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조하고(소듐 술페이트), 증발시키고 디클로로메탄-메탄올 중 7M 암모니아로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지 검 40 ㎎을 얻었다. 옥살레이트 염을 실시예 58(d)에서와 같이 제조하여 백색 고체로 표제 화합물 40 ㎎ (30％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00098
실시예 68
(R)-γ-(2,5-디클로로페녹시)-5-이속사졸프로판아민 옥살레이트
a) (S)-α-(2-클로로에틸)-5-이속사졸메탄올
보란 18 ㎖ (테트라히드로푸란 중 1M)을 -10℃에서 테트라히드로푸란 10 ㎖ 중의 (3aR)-테트라히드로-1-메틸-3,3-디페닐-3H-피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤 (1.3 ㎖, 톨루엔 중 1M)의 용액에 첨가하였다. 테트라히드로푸란 12 ㎖ 중의 3-클로로-1-(3-이속사졸릴)-1-프로파논 (실시예 66(b)) 6 g (37.6 mmol)의 용액에 서서히 첨가하고, 이어서 -10℃ 내지 20℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 첨가하고, 용액을 증발시키고, 잔류물을 메탄올로 공비하였다. 석유-에테르로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 부제 화합물 774 ㎎ (13％)을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 162 [(M+H)+].
b) (S)-α-(2-아지도에틸)-5-이속사졸메탄올
DMSO 8 ㎖ 중의 실시예 68(a)의 생성물 767 ㎎ (4.76 mmol) 및 소듐 아지드 342 ㎎ (5.26 mmol)의 용액을 65℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3회). 합친 유기 추출물을 건조하고(마그네슘 술페이트), 증발시키고 석유-디에틸 에테르로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로 부제 화합물 454 ㎎ (57％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00099
c) (R)-γ-(2,5-디클로로페녹시)-5-이속사졸프로판아민 옥살레이트
디에틸 아조디카르복실레이트 0.23 ㎖ (1.46 mmol)을 0℃에서 테트라히드로푸란 3 ㎖ 중의 트리페닐포스핀 355 ㎎ (1.35 mmol)의 용액에 가하였다. 10 분 후, 테트라히드로푸란 3 ㎖ 중의 실시예 68(b)의 생성물 151 ㎎ (0.90 mmol) 및 2,5-디클로로페놀 164 ㎎ (1.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 20℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 트리페닐포스핀 268 ㎎ (1.02 mmol) 및 물 1 ㎖을 첨가하고, 2.5 일 동안 교반하였다. 반응을 진공에서 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄-메탄올 중 7M 암모니아로 용리하여 실리카 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 엷은 황색 검 91 ㎎을 얻었다. 이소프로판올 3 ㎖ 중의 이 아민의 용액에 메탄올 1 ㎖ 중의 옥살산 26 ㎎의 용액을 첨가하였다. 냉각하여 형성된 결정을 수집하고 건조하여 백색 고체로 표제 화합물 37 ㎎ (14％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00100
실시예 69
(R)-γ-(2,5-디클로로페녹시)-N-메틸-벤젠프로판아민 푸마레이트
[(3S)-3-히드록시-3-페닐프로필]메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 266 ㎎ (1.0 mmol) 및 2,5-디클로로페놀 163 ㎎ (1.0 mmol)을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2(b)에 기술된 공정을 사용하여 제조하였다(푸마레이트 염으로 최종 전환함).
Figure 112002027069954-pct00101
실시예 70
(R)-γ-[2-클로로-5-(트리플루오로메틸)페녹시]-N-메틸-벤젠프로판아민 푸마레이트
1,1-디메틸에틸 에스테르 [(3S)-3-히드록시-3-페닐프로필]메틸카르밤산 281 ㎎ (1.06 mmol) 및 4-클로로-3-히드록시벤조트리플루오라이드 208 ㎎ (1.06 mmol)을 사용하여, 표제 화합물을 실시예 2(b)에 기술된 공정을 사용하여 제조하였다(푸마레이트 염으로 최종 전환함).
Figure 112002027069954-pct00102
실시예 71
4-클로로-2-[[(1R)-3-(메틸아미노)-1-(2-티에닐)프로필]옥시]벤조니트릴 옥살레이트
a) 4-클로로-2-[[(1R)-3-클로로-1-(2-티에닐)프로필]옥시]벤조니트릴
4-클로로-2-히드록시벤조니트릴 303 ㎎ (1.97 mmol) 및 (S)-α-(2-클로로에틸) 티오펜메탄올 349 ㎎ (1.97 mmol), 및 실시예 5(a)에 기술된 공정을 사용하여, 표제 화합물을 백색 결정성 고체로 제조하였다 373 ㎎ (61％).
Figure 112002027069954-pct00103
b) 4-클로로-2-[[(1R)-3-요오도-1-(2-티에닐)프로필]옥시]벤조니트릴
단계(a)의 생성물 368 ㎎ (1.18 mmol)을 실시예 5(b)에 기술된 공정을 사용 하여 표제 화합물로 전환하여 엷은 갈색 오일을 얻었다 (408 ㎎, 86％). 생성물을 직접 다음 단계에서 사용하였다.
c) 4-클로로-2-[[(1R)-3-(메틸아미노)-1-(2-티에닐)프로필]옥시]벤조니트릴 옥살레이트
단계 (b)의 생성물 400 ㎎ (0.99 mmol)을 사용하여, 옥살레이트 염을 제조한 것을 제외하고는 실시예 5(c)에 기술된 공정에 의해 표제 화합물을 제조하였다 (135 ㎎, 34％).
Figure 112002027069954-pct00104
실시예 72
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-푸라닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 푸마레이트
a) [3-(3-푸라닐)-3-옥소프로필]-카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
3-브로모푸란 5.88 g (40 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 60 ㎖에 용해하고, 용액을 -78℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (2.29M, 17.5 ㎖, 40 mmol)을 적가하고, 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란 40 ㎖ 중의 용액으로 [3-(메톡시메틸아미노)-3-옥소프로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르를 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 용액을 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액 30 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였 다 (3×70 ㎖). 합친 유기 추출물을 물로 세척하고 (3×30 ㎖), 건조하고 (소듐 술페이트) 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (7:3)으로 용리하며 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피하여 엷은 황색 고체로 표제 화합물 3.03 g (63％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00105
b) [(3R)-3-(3-푸라닐)-3-히드록시프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
(S)-2-메틸-CBS-옥사자보로리딘 (톨루엔 중 1M, 0.84 ㎖, 0.836 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 50 ㎖에 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 이어서, 보란:테트라히드로푸란 착물 (1M, 5.02 ㎖, 5.02 mmol)을 적가하고, 이 때 온도는 0℃로 유지하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 테트라히드로푸란 50 ㎖ 중의 용액으로 단계 (a)의 생성물 2.0 g (8.36 mmol)을 1 시간에 걸쳐 적가하고, 이 때 온도는 0℃에서 유지하였다. 밤새 교반하면서 실온으로 가온하였다. 반응을 메탄올 5 ㎖로 켄칭하고, 반 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 메탄올 다른 분취량 20 ㎖을 가하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하며 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로 표제 화합물 1.685 g (84％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00106
c) [(3R)-3-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페녹시)-3-(3-푸라닐)프로필]-카 르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
단계 (b)의 생성물 277 ㎎ (1.15 mmol) 및 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴 199 ㎎ (1.15 mmol)을 디메틸포름아미드 10 ㎖에 용해하고, 소듐 히드리드 (60％, 48 ㎎, 1.2 mmol)을 한 번에 가하였다. 반응을 2 시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 포화 암모늄 클로라이드 수용액 30 ㎖로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3×60 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물로 세척하고 (3×20 ㎖), 건조하고 (소듐 술페이트) 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (3;1)로 용리하여 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피하여 백색 결정성 고체로 표제 화합물 330 ㎎ (73％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00107
d) 2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-푸라닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 푸마레이트
단계 (c)의 생성물 150 ㎎ (0.3 mmol)을 디옥산 10 ㎖ 중의 4M HCl에 용해하고 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 반응을 얼음 조에 놓고, 포화 소듐 비카르보네이트 수용액 30 ㎖을 조심스럽게 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하고, 합친 추출물을 물 (20 ㎖)로 세척하고 건조하고 (소듐 술페이트) 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올 중 5％ 7N 암모니아로 용리하며 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 메탄올 5 ㎖로 용해하고, 1 당량의 푸마르산으로 처리하였다. 10 분 동안 교반하고, 이어서 용매 를 진공에서 제거하고, 고체 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트로 트리튜레이션하였다. 백색 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 50 ㎎ (40％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00108
실시예 73
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-1-(3-푸라닐)-3-메틸아미노)프로필]옥시]-벤조니트릴 푸마레이트
a) [(3R)-3-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페녹시)-3-(3-푸라닐)프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
실시예 72(c)의 생성물 460 ㎎ (1.17 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 10 ㎖에 용해하고, 소듐 히드리드 (60％, 104 ㎎, 2.6 mmol)에 한 번에 가하였다. 반응을 10 분 동안 교반하고, 이어서 메틸 요오다이드 0.66 ㎖ (10.53 mmol)을 첨가하고, 반응을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 수용액 30 ㎖로 켄칭하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3×70 ㎖). 합친 추출물을 물 (3×30 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (소듐 술페이트) 진공에서 증발하여 표제 화합물 360 ㎎ (75％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00109
b) 4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-1-(3-푸라닐)-3-메틸아미노)프로필]옥시]- 벤조니트릴 푸마레이트
단계 (a)의 생성물 355 ㎎ (0.87 mmol) 및 실시예 72(d)에 기술된 공정을 사용하여, 표제 화합물을 백색 고체로 제조하였다 (210 ㎎, 78％).
Figure 112002027069954-pct00110
실시예 74
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-(메틸아미노)-1-(3-티에닐)프로필]옥시]벤조니트릴 옥살레이트
a) N-메톡시-N-메틸-3-티오펜 카르복스아미드
3-티오펜 카르복실산 10.04 g (78.3 mmol)을 디클로로메탄 250 ㎖에 용해하고, 4-디메틸아미노피리딘 9.57 g (78.3 mmol), N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 7.64 g (78.3 mmol), N-메틸모르폴린 8.6 ㎖ (78.3 mmol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 15.01 g (78.3 mmol)을 첨가하고, 얻은 용액을 24 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 디클로메탄 100 ㎖로 희석하고, 수성 2M 염산 (3×30 ㎖), 수성 포화 소듐 비카르보네이트 용액 (2×30 ㎖) 및 물 (3×30 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (마그네슘 술페이트), 여과하고 증발하여 무색 오일로 표제 화합물 12.3 g (92％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00111
b) 1-(3-티에닐)-2-프로펜-1-온
단계 (a)의 생성물 2.074 g (12.1 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 30 ㎖에 용해하고, 용액을 -10℃로 냉각하였다. 비닐 마그네슘 브로마이드 (1M, 14.5 ㎖, 14.5 mmol)을 적가하고, 이 때 온도는 0℃ 미만으로 유지하였다. 얻은 용액을 0℃에서 2.5 시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 서서히 수성 2M 염산 200 ㎖ 및 얼음에 부었다. 에틸 아세테이트 (3×70 ㎖)로 추출하고, 합친 추출물을 물(2×30 ㎖) 및 식염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (마그네슘 술페이트), 진공에서 증발하여 표제 화합물 1.288 g (77％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00112
c) 3-클로로-1-(3-티에닐)-1-프로파논
단계 (b)의 생성물 1.288 g (9.3 mmol)을 디에틸 에테르 30 ㎖ 및 디클로로메탄 20 ㎖ 중의 혼합물에 용해하고, 디에틸 에테르 25 ㎖ 중 1M 염산을 첨가하였다. 반응을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 1.482 g (91％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00113
d) (R)-α-(2-클로로에틸)-3-티오펜메탄올
실시에 72(b)에 기술된 공정 및 3-클로로-1-(3-티에닐)-1-프로파논 984 ㎎ (5.6 mmol)을 사용하여 표제 화합물을 무색 오일로 제조하였다 (647 ㎎, 655).
Figure 112002027069954-pct00114
e) 4-클로로-2-[[(1R)-3-클로로-1-(3-티에닐)-프로필]옥시]-5-플루오로-벤조니트릴
단게 (d)의 생성물 322 ㎎ (1.84 mmol), 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴 320 ㎎ (1.84 mmol) 및 실시예 72(c)에 기술된 공정을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다 (540 ㎎, 89％).
Figure 112002027069954-pct00115
f) 4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-요오도-1-(3-티에닐)-프로필]옥시]벤조니트릴
실시예 5(b)에 기술된 공정 및 4-클로로-2-[[(1R)-3-클로로-1-(3-티에닐)프로필]옥시]-5-플루오로벤조니트릴 520 ㎎ (1.57 mmol)을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다 (640 ㎎, 97％).
Figure 112002027069954-pct00116
g) 4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-(메틸아미노)-1-(3-티에닐)프로필]옥시]벤조니트릴 옥살레이트
단계 (f)의 생성물 210 ㎎ (0.5 mmol) 및 실시예 5(c)에 기술된 공정을 사용하였으나, 염산을 옥살산으로 대체하여, 표제 화합물을 제조하였다 (148 ㎎, 71％).
Figure 112002027069954-pct00117
실시예 75
4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시]벤조니트릴 옥살레이트
실시예 74(f)의 생성물 200 ㎎ (0.47 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 40 ㎖에 용해시키고, 에탄올아민 5 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반하였다. 물 30 ㎖을 첨가하고, 반응을 에틸 아세테이트 (3×60 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(3×20 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (마그네슘 술페이트) 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 중의 메탄올 중 10％ 7N 암모니아로 용리하여 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피하였으며, 생성물을 메탄올에 용해하고 1 당량의 옥살산으로 처리하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 트리튜레이션하였다. 백색 고체 를 여과하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00118
실시예 76
2-[[(1R)-3-[(2-아미노에틸)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴 옥살레이트
실시예 74(f)의 생성물 200 ㎎ (0.47 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 40 ㎖에 용해하고, 에틸렌 디아민 5 ㎖을 첨가하고, 혼합물을 3 일 동안 실온에서 교반하였다. 물 30 ㎖을 첨가하고, 반응을 에틸 아테테이트(3×60 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(3×20 ㎖)로 세척하고, 건조하고 (마그네슘 술페이트) 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄올 중의 메탄올 중 10％ 7N 암모니아로 용리하며 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 생성물을 메탄올에 용해하였으며, 1 당량의 옥살산으로 처리하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 이어서 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에서 트리튜레이션하였다. 백색 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00119
실시예 77
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-티에닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 옥살레이트
a) 2-[[(1R)-3-아지도-1-(3-티에닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴
실시예 74(e)의 생성물 540 ㎎ (1.64 mmol)을 무수 디메틸 술폭시드 20 ㎖에 용해하고, 소듐 아지드 170 ㎎ (2.62 mmol)을 첨가하였다. 반응을 65℃로 가열하고, 12 시간 동안 교반하였으며, 냉각하고, 물 60 ㎖을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×70 ㎖)로 추출하고, 합친 추출물을 물(5×50 ㎖)로 세척하고, 건조하고(마그네슘 술페이트) 진공에서 증발하여 표제 화합물 535 ㎎ (97％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00120
b) 2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-티에닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 옥살레이트
단계 (a)의 생성물 529 ㎎ (1.57 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 80 ㎖에 용해하고, 트리페닐포스핀 1.235 g (4.71 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물 5 ㎖을 첨가하고, 반응을 64 시간 동안 교반하였다. 물 100 ㎖을 첨가하고, 반응을 에틸 아세테이트(4×70 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 물(3×25 ㎖)로 세척하고 건조하고(소듐 술페이트) 진공에서 증 발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올 중 5％ 7N 암모니아로 용리하며 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피하고, 생성물을 메탄올에 용해하고, 1 당량의 옥살산으로 처리하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 용매를 진공에서 제거하였으며, 고체 잔류물을 에틸 아세테이트로 트리튜레이션하였다. 백색 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 380 ㎎ (60％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00121
실시예 78
4-클로로-2-[3-(메틸아미노)-1-(2-티아졸릴)프로폭시]-벤조니트릴 옥살레이트
a) [3-히드록시-3-(2-티아졸릴)프로필]메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
2-브로모티아졸 482 ㎎ (2.94 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 15 ㎖에 용해하고, 용액을 -78℃로 냉각하였다. n-부틸리튬 (2.4 M, 1.25 ㎖, 3.0 mmol)을 적가하고, 반응을 반 시간 동안 -70℃에서 교반하였다. 이 용액을 -78℃에서 무수 테트라히드로푸란 15 ㎖ 중의 1,1-디메틸에틸에스테르 메틸(3-옥소프로필)-카르밤산 600 ㎎ (3.2 mmol)의 용액에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 밤새 실온으로 서서히 가온시켰다. 포화 암모늄 클로라이드 수용액 20 ㎖을 첨가하고, 반응을 에틸 아세테이트(3×70 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 물(20 ㎖)로 세척하 고, 건조하고 (마그네슘 술페이트) 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리하며 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피하여 엷은 오렌지 오일로 표제 화합물 320 ㎎ (40％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00122
b) [3-(5-클로로-2-시아노페녹시)-3-(2-티아졸릴)프로필]메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
단계 (a)의 생성물 312 ㎎ (1.15 mmol), 2-히드록시-4-클로로벤조니트릴 176 ㎎ (1.15 mmol) 및 트리페닐포스핀 330 ㎎ (1.26 mmol)을 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해하고, 용액을 0℃로 냉각하였다. 디에틸 아조디카르복실레이트 219 ㎎ (1.26 mmol)을 적가하고, 용액을 서서히 실온으로 가온하고 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1;1)로 용리하며 플래시 실리카 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 200 ㎎ (43％)를 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00123
c) 4-클로로-2-[3-(메틸아미노)-1-(2-티아졸릴)프로폭시]벤조니트릴 옥살레이트
단계 (b)의 생성물 200 ㎎ (0.49 mmol)을 디옥산 중의 4M 염산에 용해하고, 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 산성 SCX 수지에 가하고, 메탄올 150 ㎖로 세척하고, 메탄올 50㎖ 중의 7N 암모니아로 생성물을 유리하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 메탄올 5 ㎖에 용해하고 1 당량의 옥살산으로 처리하였다. 15분 동안 교반하고 용매를 진공에서 제거하였으며, 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트로 트리튜레이션하였다. 백색 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 17 ㎎ (11％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00124
실시예 79
2-[[(1R)-3-아미노-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴 히드로클로라이드
a) [3-옥소-3-[5-(트리메틸실릴)-2-티아졸릴]프로필]카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
첨가가 안결된 후 -70℃에서 2 시간 동안 교반하고 -65℃에서 켄칭하도록 변형하여, 실시예 72(a)에 기술된 공정 및 2-(트리메틸실릴)티아졸 2.59 g (16.5 mmol)을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다 (1.48 g, 55％).
Figure 112002027069954-pct00125
b) [(3R)-3-히드록시-3-[5-(트리메틸실릴)-2-티아졸릴]프로필]카르밤산 1,1- 디메틸에틸 에스테르
단계 (a)의 생성물 1.47 g (4.47 mmol) 및 실시예 72(b)에 기술된 공정을 사용하여 표제 화합물 700 ㎎ (47％)을 제조하였다.
Figure 112002027069954-pct00126
c) [(3R)-3-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페녹시)-3-(2-티아졸릴)프로필]카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
단계 (b)의 생성물 및 실시예 72(c)에 기술된 공정을 사용하여 표제 화합물 376 ㎎ (43％)을 제조하였다.
Figure 112002027069954-pct00127
d) 2-[[(1R)-3-아미노-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴 히드로클로라이드
단계 (c)의 생성물 370 ㎎ (0.9 mmol)을 디옥산 중의 4M 염산에 용해하고, 실온에서 반 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물 (14:1)로 트리튜레이션하였다. 백색 고체를 여과하고 건조하여 표제 화합물 243 ㎎ (70％)을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00128
실시예 80
γ-(2-클로로-5-니트로페녹시)-N-메틸벤젠프로판아민 히드로클로라이드
a) [3-(2-클로로-5-니트로페녹시)-3-페닐프로필]메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르
이는 α-[2-(메틸아미노)에틸] 벤젠메탄올 및 2-클로로-5-니트로페놀을 사용하여 실시예 2의 방법에 의해 제조하였다.
MS APCI +ve m/z 321/323 [M-Boc+H)+].
b) γ-(2-클로로-5-니트로페녹시)-N-메틸벤젠프로판아민 히드로클로라이드
[3-(2-클로로-5-니트로페녹시)-3-페닐프로필]메틸카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르 132 ㎎ (0.282 mmol)을 디옥산 1 ㎖ 중의 4N HCl에서 16 시간 동안 교반하고, 얻은 고체를 여과하여 히드로클로라이드염으로 생성물 60 ㎎을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00129
실시예 81
(R)-γ-(5-클로로-2-니트로페녹시)-N-메틸벤젠-프로판아민 푸마레이트
a) [(3R)-3-(5-클로로-2-니트로페녹시)-3-페닐프로필]메틸카르밤산, 1,1-디메틸에틸 에스테르
이는 [(3S)-3-히드록시-3-페닐프로필]메틸카르밤산 1,1-디메틸에틸 에스테르 및 5-클로로-2-니트로페놀을 사용하여 실시예 20(a)의 방법에 의해 제조하였다.
APCI +ve m/z 321/323 [(M-BOC+H)+].
b) (R)-γ-(5-클로로-2-니트로페녹시)-N-메틸벤젠-프로판아민 푸마레이트
이는 실시예 20(b)의 방법에 의해 제조하였으며, 생성물은 푸마레이트 염으로 단리하였다.
Figure 112002027069954-pct00130
실시예 82
4-클로로-5-플루오로-2-{[(1R)-3-[(2-플루오로에틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴 옥살레이트
이는 2-플루오로에틸아민 및 4-클로로-2-{[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시}-5-플루오로벤조니트릴을 사용하여 실시예 43(b)의 방법에 의해 제조하였다. 유리 염기를 옥살레이트 염으로 전환하였다.
Figure 112002027069954-pct00131
실시예 83
2-[[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시]-4-브로모-5-플루오로벤조니트릴 옥살 레이트
a) 4-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데히드
n-부틸리튬 10.2 ㎖ (헥산 중 1.95M)을 -70℃에서 디에틸 에테르 60 ㎖ 중의 1,4-디브로모-2,5-디플루오로벤젠 5 g (18.4 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 1 시간 후, 용액을 1 시간에 걸쳐 0℃로 가온하고, 물로 희석하고, 층을 분리하였으며, 에테르층을 소듐 술페이트 상에서 건조시키고 증발시켰다. 5％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하며 칼럼 크로마토그래피 (Biotage)에 의해 정제하여 황색 오일 1.82 g을 얻었다.
1H NMR 300 MHz (CDCl3) 10.28 (1H, s), 7.61 (1H, dd), 7.48 (1H, dd).
b) 4-브로모-2,5-디플루오로벤조니트릴
물 40 ㎖ 중의 4-브로모-2,5-디플루오로벤즈알데히드 1.82 g (8.3 mmol) 및 히드록시아민-O-술폰산 (1.1 당량, 1.03 g)를 6 시간 동안 100℃로 가열하고, 냉각하였으며, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(소듐 술페이트) 증발시켜 엷은 황색 고체로 표제 화합물 1.2 g을 얻었다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.51 (1H, t), 7.39 (1H, t).
c) 4-브로모-2-[[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시]-5-플루오로벤조니트릴
이는 4-브로모-2,5-디플루오로벤조니트릴 및 (R)-α-(2-클로로에틸)벤젠메탄 올을 사용하여 실시예 43(a)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112002027069954-pct00132
d) 2-[[(1R)-3-아지도-1-페닐프로필]옥시]-4-브로모-5-플루오로벤조니트릴
이는 4-브로모-2-[[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시]-5-플루오로벤조니트릴 및 소듐 아지드를 사용하여 실시예 68(b)의 방법에 의해 제조하였다.
MS APCI +ve m/z 351 [(M-N2+H)+].
e) 2-[[(1R)-3-아미노-1-페닐프로필]옥시]-4-브로모-5-플루오로벤조니트릴 옥살레이트
이는 2-[[(1R)-3-아지도-1-페닐프로필]옥시]-4-브로모-5-플루오로벤조니트릴을 사용하여 실시예 77(b)의 방법에 의해 제조하였다.
Figure 112002027069954-pct00133
실시예 84
3-[[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]아미노]-1-프로판올 히드로클로라이드
a) 1,4-디클로로-2-[[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시]벤젠
2,5-디클로로페놀 1.65 g을 실시예 5(a)에 기술된 공정으로 하여 맑은 오일 로 생성물 2.26 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00134
b) 1,4-디클로로-2-[[(1R)-3-요오도-1-페닐프로필]옥시]벤젠
단계 (a)의 생성물 2.26 g을 실시예 5(b)에 기술된 공정으로 하여 황색 오일로 생성물 2.78 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00135
c) 3-[[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]아미노]-1-프로판올 히드로클로라이드
단계 (b)의 생성물 0.2 g 및 3-아미노-프로판올 0.11 g을 디메틸포름아미드 4 ㎖에 용해하고, 24 시간 동안 교반하였다. 반응을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고, 증발 건조하고, 에테르 중 1N HCl로 트리튜레이션하여 백색 고체로 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00136
실시예 85
1-[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]-4-피페리딘메탄올 히드로클로라이드
실시예 84(b)의 생성물 0.2 g 및 4-피페리딘메탄올 0.11 g로 실시예 84(c)에 기술된 공정을 수행하여 백색 고체로 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00137
실시예 86
N-[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]-2-티오펜메탄아민 히드로클로라이드
실시예 84(b)의 생성물 0.2 g 및 2-티오펜메탄아민 0.06 g으로 실시예 84(c)에 기술된 공정을 수행하여 백색 고체로 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00138
실시예 87
N-[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]-5-메틸-2-푸란메탄아민 히드로클로라이드
실시예 84(b)의 생성물 0.2 g 및 5-메틸-2-푸란메탄아민 0.06 g으로 실시예 84(c)에 기술된 공정을 수행하여 백색 고체로 생성물을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 390 [(M+H)+].
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 9.36-9.17 (2H, m), 7.51-7.29 (6H, m), 7.10-7.04 (1H, m), 7.02-6.94 (1H, m), 6.48 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.82-5.71 (1H, m), 4.20 (2H, s), 3.12-2.94 (2H, m), 2.39-2.13 (2H, m), 2.26 (3H, s).
실시예 88
4-클로로-2-[[(1R)-1-페닐-3-(1-피페라지닐)프로필]옥시]벤조니트릴 디히드로클로라이드
a) 1,1-디메틸에틸 4-[(3R)-3-(5-클로로-2-시아노페녹시)-3-페닐프로필]-1-피페라진카르복실레이트
4-클로로-2-{[(1R)-3-클로로-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴 0.3 g 및 1,1-디메틸에틸 피페라진카르복실레이트 0.4 g으로 실시예 11에 기술된 공정을 수행하여 맑은 검으로 생성물 0.35 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00139
b) 4-클로로-2-[[(1R)-1-페닐-3-(1-피페라지닐)프로필]옥시]-벤조니트릴 디히드로클로라이드
단계 (a)의 생성물 0.35 g을 디옥산 10 ㎖ 중의 4N HCl에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 포화 소듐 비카르보네이트 용액 100 ㎖에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 증발 건조하고, 잔류물을 에테르 중의 1N HCl로 트리튜레이션하여 백색 고체로 생성물을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00140
실시예 89
5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-메틸-벤조니트릴 푸마레이트
a) N-메톡시-N-메틸-3-이속사졸카르복스아미드
디클로로메탄 175 ㎖ 중의 3-이속사졸카르복실산 4.2 g, 4-디메틸아미노피리딘 5.1 g, N,O-디메틸히드록시아민 히드로클로라이드 4.0 g, N-메틸모르폴린 4.2 g 및 1-(3-디에틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 7.5 g의 혼합물을 대기 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2N 염산 100 ㎖, 포화 소듐 비카르보네이트 100 ㎖, 식염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 증발하여 어두운 오렌지 오일로 생성물 3.7 g을 얻었다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.48 (1H, d), 6.72 (1H, br s), 3.8 (3H, s), 3.4 (3H, s).
b) 1-(3-이속사졸릴)-2-프로펜-1-온
단계 (a)의 생성물 0.66 g을 질소 분위기하에서 무수 테트라히드로푸란 20 ㎖에 용해하고 -30℃로 냉각하였다. 비닐 마그네슘 브로마이드 (1M, 6 ㎖)의 용액을 5 분 간에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 빙냉 2N 염산 50 ㎖에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며, 증발시켜 어두운 오일 0.4 g을 얻었다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.53-8.48 (1H, m), 7.36-7.22 (1H, m), 6.88-6.81 (1H, m), 6.76-6.64 (1H, m), 6.07-6.00 (1H, m).
c) 3-클로로-1-(3-이속사졸릴)-1-프로판온
단계 (b)의 생성물을 에테르 5 ㎖ 중의 1M HCl로 처리하고 4 시간 동안 대기 온도에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거한 결과 어두운 검으로 생성물 0.42 g이 남았다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.51 (1H, d), 6.79 (1H, d), 3.92 (2H, t), 3.57 (2H, t).
d) (S)-α-(2-클로로에틸)-3-이속사졸메탄올
단계 (c)의 생성물 1 g을 실시예 68(a)에 기술된 공정에 의해 환원하여 맑은 오일로 생성물 0.5 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00141
e) 2-[[(1R)-3-클로로-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-5-플루오로-4-메틸-벤 조니트릴
단계 (d)의 생성물 0.47 g을 실시예 5(a)에 기술된 공정을 사용하여 5-플루오로-2-히드록시-4-메틸벤조니트릴과 반응하여 백색 고체로 생성물 0.4 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00142
f) 5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-메틸-벤조니트릴 푸마레이트
단계 (e)의 생성물 0.16 g을 실시예 11에 기술된 공정을 사용하여 에탄올아민 0.3 g로 처리하여 백색 고체로 생성물 0.14 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00143
실시예 90
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-5-플루오로-4-메틸-벤조니트릴 푸마레이트
a) 2-[[(1R)-3-아지도-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-5-플루오로-4-메틸-벤조니트릴
디메틸술폭시드 5 ㎖ 중의 실시예 89(e)의 생성물 0.2 g 및 소듐 아지드 0.045 g을 60℃에서 24 시간 동안 가열하여 생성물을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 274 [(M-28)+].
b) 2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-5-플루오로-4-메틸-벤조니트릴 푸마레이트
단계 (a)에서 생성된 용액을 테트라히드로푸란 10 ㎖, 물 1 ㎖ 및 트리페닐포스핀 0.3g로 처리하고, 대기 온도에서 36 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트 20 ㎖에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 증발 건조시키고, 잔류물을 이온 교화 수지 (SCX 단리물) 상에 로딩하고, 아세토니트릴 및 메탄올로 세척하였다. 생성물을 메탄올 중 7M 암모니아로 칼럼에서 용리하여 오일을 얻고 이를 푸마레이트 염으로 전환하였다 (0.104 g).
Figure 112002027069954-pct00144
실시예 91
4-클로로-2-[[(1R)-3-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]벤조니트릴 푸마레이트
a) (R)-α-(2-클로로에틸)-3-이속사졸메탄올
단계 89(c)의 생성물 3 g을 실시예 66(c)에 기술된 공정을 사용하여 환원하 여 맑은 오일로 생성물 1.1 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00145
b) 4-클로로-2-[[(1R)-3-클로로-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]벤조니트릴
단계 (a)의 생성물 0.19 g 및 2-플루오로-4-클로로벤조니트릴 0.17 g을 디메틸포름아미드 5 ㎖에 용해하고, 소듐 히드리드 (오일 중 60％ 분산액, 0.06 g)로 처리하였다. 2 시간 후, 반응을 2N 염산 10 ㎖에 붓고, 에틸 아세테이트 50 ㎖로 추출하였다. 추출물을 포화 소듐 비카르보네이트, 식염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였으며 황색 오일로 증발시켰다 (0.29 g).
Figure 112002027069954-pct00146
c) 4-클로로-2-[[(1R)-3-[1,1-디메틸에틸)아미노]-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]벤조니트릴 푸마레이트
단계 (b)의 생성물 0.14 g 및 tert-부틸아민 0.5 g을 실시예 12에 기술된 공정을 사용하여 반응시켜 백색 고체로 생성물 0.085 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00147
실시예 92
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-벤조니트릴 푸마레이트
a) 2-[[(1R)-3-아지도-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-벤조니트릴
실시예 91(b)의 생성물로 실시예 90(a)에 기술된 공정을 수행하여 생성물 얻고, 이를 직접 다음 단계에서 사용하였다.
b) 2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-벤조니트릴 푸마레이트
단계 (a)의 생성물 0.14 g로 실시에 90(b)에 기술된 공정을 수행하여 백색 고체로 생성물 0.05 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00148
실시예 93
2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴
a) (R)-α-(2-아지도에틸)-3-이속사졸메탄올
단계 91(a)의 생성물 0.17 g 및 소듐 아지드 0.08 g을 디메틸술폭시드 3 ㎖ 중에서 70℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 식염수로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시 키고, 증발시켜 맑은 오일로 생성물 0.15 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00149
b) 2-[[(1R)-3-아지도-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴
단계 (a)의 생성물 0.1 g 및 2,5-디플루오로-4-클로로-벤조니트릴 0.18 g 및 소듐 히드리드 (오일 중 60％ 분산액, 0.035 g)로 실시예 90(a)에 기술된 공정을 수행하여 검으로 생성물 0.15 g을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 294 [(M-28)+].
c) 2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴 푸마레이트
단계 (b)의 생성물 0.15 g 및 트리페닐포스핀 0.3 g으로 실시예 90(b)에 기술된 공정을 수행하여 고체로 생성물 0.105 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00150
실시예 94
(R)-γ-(2,5-디클로로페녹시)-3-이속사졸프로판아민 푸마레이트
a) 3-[(1R)-3-아지도-1-(2,5-디클로로페녹시)프로필]이속사졸
단계 93(a)의 생성물 0.17 g을 실시예 93(b)에 기술된 공정을 사용하여 2,5-디클로로-플루오로벤젠 0.4 g와 반응시켜 검으로 생성물을 얻고 다음 단계를 수행하였다.
b) (R)-γ-(2,5-디클로로페녹시)-3-이속사졸프로판아민 푸마레이트
단계 (a)의 생성물 0.1 g을 실시예 90(b)에 기술된 공정으로 하여 고체로 생성물 0.03 g을 얻었다.
Figure 112002027069954-pct00151

스크린
본 발명에 따른 화합물의 약리학적 활성을 하기 스크린으로 시험하였다.
스크린 1
화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 활성을 문헌["Foerstermann et al., Eur.J.Pharm.,1992,225,161-165]에 기초한 방법에 의해 산화질소합성효소 억제 활성에 대해 스크리닝하였다. 산화질소합성효소는 3H-L-아르기닌을 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 분리되고 액체 신틸레이션 계수기에 의해 정량화될 수 있는 3H- L-시트룰린으로 전환시킨다.
유도 후, 효소는 마우스의 마크로파지 세포주 J774A-1(임페리얼 캔서 리서치 펀드(Imperial Cancer Research Fund)의 실험실로부터 얻음)로부터 제조된다. J774A-1 세포는 10％ 태아 소 혈청, 4mM L-글루타민 및 항생물질(100 단위/ml 페니실린 G, 100mg/ml 스트렙토마이신 & 0.25 mg/ml 암포테리신 B)이 보충된 둘베코 변형 이글스 배지(Dulbeccos Modified Eagles Medium)(DMEM)에서 배양하였다. 세포를 37℃의 온도로 유지되는 35ml 배지를 포함하는 225cm3 플라스크에서 5％ CO2을 포함하는 가습 분위기내에서 일상적으로 성장시켰다.
산화질소합성효소는 인터페론-g(IFNg) 및 리포폴리사카라이드(LPS)에 반응하여 세포에 의해 제조되었다. 콘플루언트(confluent) 배양 플라스크로부터 배지를 제거시키고, 1mg/ml LPS 및 10 단위/ml IFNg를 포함하는 새로운 배지 25ml(플라스크 당)로 교환시켰다. 배양액내에서 17-20 시간 경과 후, 플라스크 표면으로부터 세포 시트를 배지로 긁어내어 세포를 수확하였다. 세포를 원심 분리(10분당 1000g)에 의해 수거하고, 50mM 트리스-HCl(20℃에서 pH 7.5), 10％(v/v) 글리세롤, 0.1％(v/v)트리톤-X-100, 0.1 mM 디티오트레이톨, 및 루펩틴(leupeptin) (2mg/ml), 대두(soya bean) 트립신 억제제(10mg/ml), 아프로티닌(5mg/ml) 및 페닐메틸술포닐 플루오라이드(50mg/ml)을 포함하는 프로테아제 억제제의 혼합물을 포함하는 용액을 세포 펠렛에 첨가함에 의해서 용해질을 제조하였다.
분석을 위해, 25㎕의 기질 혼합물(50mM 트리스-HCl(20℃에서 pH 7.5), 400μM NADPH, 20μM 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드, 20μM 플라빈 모노뉴클레오티드, 4μM 테트라히드로비오프테린, 12μM L-아르기닌 및 0.025 mCi L-[3H]아르기닌)를 50mM 트리스-HCl중의 시험 화합물 용액 25㎕을 포함하는 96 웰 필터 플레이트(0.45μM 공극 크기)의 웰에 첨가하였다. 세포 용해질(상기와 같이 제조됨) 50㎕을 첨가함에 의해 반응을 시작하고, 1 시간 동안 실온에서 인큐베이션한 후, 3mM 니트로아르기닌 및 21mM EDTA의 수용액 50㎕의 첨가에 의해 반응을 종결하였다.
표지된 L-시트룰린은 표지된 L-아르기닌으로부터 다우엑스(Dowex) AG 50W을 이용하여 분리시켰다. 다우엑스 50W(Na+ 형)의 25％ 수성 슬러리 150㎕를 분석물에 첨가한 후, 그 전체를 96 웰 플레이트로 여과시켰다. 여액 75㎕를 샘플을 채취하여 고체 신틸런트를 포함하는 96 웰 플레이트의 웰에 첨가하였다. 샘플이 건조된 후, L-시트룰린을 신틸레이션 계수기로 정량하였다.
전형적인 실험에서 기초활성은 샘플 75㎕당 300dpm이고, 시약 대조군에서는 1900dpm으로 증가되었다. 화합물 활성을 IC50(분석물에서 50％ 효소 억제를 갖는 약물의 농도)으로서 나타내고, 10μM의 IC50(50％ 억제 농도)을 갖는 아미노구아니딘이 방법을 증명하는 표준으로서 시험하였다. 화합물은 농도 범위에서 시험하였고, 얻어진 억제로부터 IC50 값을 계산하였다. 100 μM에서 효소를 25％ 이상 억제하는 화합물을 활성이 있는 것으로 분류하고, 1 회 이상 재시험을 하였다.
스크린 2
화합물은 또한 하기 분석에 의해 증명되는 바와 같이 유도된 산화질소합성효소의 인간 형에 대한 활성을 나타내었다.
인간 콜론 아드레노카르시노마 세포주 DLD1(유러피안 콜렉션 오브 애니멀 셀 컬쳐(European Collection of Animal Cell Culure)로부터 얻음-세포주 번호 90102540)는 10％ 태아 소 혈청, 2mM L-글루타민이 보충된 RPMI 1640 배지에서 37℃, 5％ CO2에서 일상적으로 성장시켰다.
산화질소합성효소는 세포에서 인간 재조합 감마-IFN (1000 단위/㎖), TNF-알파 (200 U/㎖), IL-6 (200U/㎖) 및 IL-1-베타 (250 U/㎖)을 함유하는 배지의 첨가에 의해 유도하였다. 18 시간 동안 37℃에서 배양한 후, 배지를 제거하고, 세포를 가온된 포스페이트 완충 식염수로 세척하였다. 세포를 추가 5 시간 동안 37℃/5％ CO2에서 100 μM L-아르기닌 및 100 μM 베라파밀-HCl을 함유하는 RPMI 1640 중에서 시험 화합물의 존재 또는 부재하에서 배양하였다.
아질산염 축적은 동일 부피의 배양 배지를 그리스(Griess) 시약 (1 ㎖ 2.5％ (v/v) 인산 중 10 ㎎/㎖ 설파닐아미드, 1 ㎎ N-(1-나프틸)에틸렌디아민)과 혼합하여 측정하였다. 화합물의 존재하에서의 억제는 비처리 세포에 의해 생산된 아질산염 수준과 비교하여 계산하였다. IC50 값은 화합물의 농도에 대한 억제 백분율의 세미-로그 플롯으로부터 계산하였다.
시험 결과, 실시예 1 내지 94의 화합물은 상기 스크린 중의 하나 이상에서 25μM 미만의 IC50 값을 가졌고, 이는 그들이 유용한 치료 활성을 나타낼 것이라고 예측되어짐을 나타낸다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는, 염증성 질환 및 통증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 산화질소합성효소의 활성의 억제가 도움이 되는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
    <화학식 I>
    Figure 112007014292010-pct00152
    {여기서,
    X 및 Y는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, C≡CH, S(O)mCH3, S(O)pCF3, NO2 또는 NHCHO를 나타내고;
    m 및 p는 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타내고;
    Z는 H 또는 플루오로를 나타내고;
    V는 O를 나타내고;
    W는 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리[상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2 또는 NR4R5로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시기는 1 개 이상의 불소 원자에 의해 임의로 추가 치환됨]를 나타내고;
    R1 및 R2는 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬[상기 알킬기는 C1-C4 알콕시, 할로겐, 히드록시, NR6R7, 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 또는 포화 헤테로시클릭고리에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, CN 또는 NO2에 의해 임의로 추가 치환됨]을 독립적으로 나타내거나;
    또는 NR1R2기는 함께 O, S 또는 NR8으로부터 선택된 1 개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 4 내지 8원 포화 아자시클릭 고리[상기 고리는 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시 또는 OH에 의해 임의로 치환되고, 상기 알킬기는 C1-C4 알콕시, OH 또는 NR9R10에 의해 임의로 치환됨]를 나타내거나;
    또는 NR1R2기는 함께 1 개의 추가 N 원자를 임의로 포함하는 5원 방향족 아자시클릭 고리의 일부를 나타내고;
    R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 H 또는 C1-C4 알킬을 독립적으로 나타내고;
    R8은 H 또는 C1-C6 알킬[상기 알킬기는 C1-C4 알콕시, OH, NR11R12, 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 또는 포화 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, CN 또는 NO2에 의해 임의로 추가 치환됨]을 나타내고;
    R11 및 R12는 H 또는 C1-C4 알킬을 독립적으로 나타냄}.
  2. 제1항에 있어서, 유도성 산화질소합성효소가 억제되는 것인 제약 조성물.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 상기 염증성 질환이 염증성 장 질환인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 염증성 질환이 류마티스양 관절염인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 염증성 질환이 골관절염인 제약 조성물.
  7. 삭제
  8. 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 COX-2 억제제와 조합하여 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 염증성 질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 하기 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체.
    <화학식 Ia>
    Figure 112006012182510-pct00153
    {여기서,
    X 및 Y는 독립적으로 C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 할로겐, CF3, OCF3, CN, C≡CH, S(O)mCH3, S(O)pCF3, NO2 또는 NHCHO를 나타내고;
    m 및 p는 독립적으로 정수 0, 1 또는 2를 나타내고;
    Z는 H 또는 플루오로를 나타내고;
    V는 O를 나타내고;
    W는 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리[상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, OH, CN, NO2 또는 NR4R5로부터 독립적으로 선택된 1 개 이상의 치환체에 의해 임의로 치환되고, 상기 알킬 또는 알콕시기는 1 개 이상의 불소 원자에 의해 임의로 추가 치환됨]를 나타내고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C4 알킬 또는 C3-C6 시클로알킬[상기 알킬기는 C1-C4 알콕시, 할로겐, 히드록시, NR6R7, 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 또는 포화 헤테로시클릭고리에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, CN 또는 NO2에 의해 임의로 추가 치환됨]을 나타내거나;
    또는 NR1R2기는 함께 O, S 또는 NR8으로부터 선택된 1 개의 추가 이종원자를 임의로 포함하는 4 내지 8원 포화 아자시클릭 고리[상기 고리는 C1-C4 알콕시, OH 또는 NR9R10에 의해 치환된 C1-C4 알킬 또는 OH에 의해 치환됨]를 나타내거나;
    또는 NR1R2기는 함께 1 개의 추가 N 원자를 임의로 포함하는 5원 방향족 아자시클릭 고리의 일부를 나타내고;
    R4, R5, R6, R7, R9 및 R10은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    R8은 H 또는 C1-C6 알킬[상기 알킬기는 C1-C4 알콕시, OH, NR11R12, 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 이종 원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 또는 포화 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환되고, 상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, CF3, OCF3, CN 또는 NO2에 의해 임의로 추가 치환됨]을 나타내고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬을 나타내고;
    단, W가 임의로 치환된 페닐, 티에닐, 푸라닐 또는 피롤릴을 나타내고, R1이 H, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬을 나타내는 경우에는, R2는 H, C1-C4 알킬, 또는 C1-C4 알콕시에 의해 임의로 치환된 C3-C6 시클로알킬을 나타내지 않고;
    W가 티아졸릴 또는 피리딜을 나타내는 경우에는, Z가 F를 나타내거나, 또는 X 및 Y 중 적어도 하나는 CN을 나타내거나, 또는 R1 및 R2가 독립적으로 H 또는 CH3를 나타내지 않음}.
  21. 제20항에 있어서, X 및 Y가 독립적으로 Br, Cl, CH3, CF3 또는 CN을 나타내는 화학식 Ia의 화합물.
  22. 제20항에 있어서, W가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 이종 원자를 함유하는 임의로 치환된 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리를 나타내는 화학식 Ia의 화합물.
  23. 제20항에 있어서, R1 및 R2가 독립적으로 H 또는 메틸을 나타내는 화학식 Ia의 화합물.
  24. 제 20항에 있어서,
    2-[[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-(2-티에닐)프로필]아미노]에탄올;
    4-클로로-2-{[(1R)-3-(4-히드록시-1-피페리디닐)-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴;
    4-클로로-2-{[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)메틸아미노]-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴;
    4-클로로-2-{[(1R)-3-[(3R)-3-히드록시피롤리디닐]-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴;
    4-클로로-2-{[(1R)-3-[(3S)-3-히드록시피롤리디닐]-1-페닐프로필]옥시}-벤조니트릴;
    4-클로로-5-플루오로-2-[3-(메틸아미노)-1-(2-피리미디닐)프로폭시]벤조니트릴;
    4-클로로-5-플루오로-2-({(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-페닐프로필}옥시)벤조니트릴;
    4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-1-(3-푸라닐)-3-(3-히드록시프로필)아미노]프로필]옥시}벤조니트릴;
    4-클로로-5-플루오로-2-{[(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시}벤조니트릴;
    4-브로모-5-플루오로-2-({(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-페닐프로필}옥시)벤조니트릴;
    4-브로모-5-플루오로-2-({(1R)-1-(3-푸라닐)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]프로필}옥시)벤조니트릴;
    4-브로모-5-플루오로-2-{[(1R)-3-[(3-히드록시프로필)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시}벤조니트릴;
    4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[(5-메틸피라지닐)메틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴;
    4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(1H-이미다졸-2-일메틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴;
    4-클로로-2-[[(1R)-3-[[2-(디메틸아미노)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]-5-플루오로-벤조니트릴;
    4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴;
    4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴;
    4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴;
    4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시]벤조니트릴;
    2-[[(1R)-3-[(2-아미노에틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
    4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-1-페닐-3-[(3,3,3-트리플루오로프로필)아미노]프로필]옥시]벤조니트릴;
    2-{[(1R)-3-아미노-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시}-4-클로로벤조니트릴;
    4-클로로-2-{[(1R)-3-(메틸아미노)-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시}벤조니트릴;
    2-[3-아미노-1-(2-옥사졸릴)프로폭시]-4-클로로벤조니트릴;
    γ-(2,5-디클로로페녹시)-2-옥사졸프로판아민;
    2-[[-3-아미노-1-(3-피리디닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
    4-클로로-5-플루오로-2-[3-(메틸아미노)-1-(3-피리디닐)프로폭시]벤조니트릴;
    2-[3-아미노-1-(6-메톡시-2-피리디닐)프로폭시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
    2-[3-아미노-1-(1,6-디히드로-6-옥소-2-피리디닐)프로폭시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
    2-[3-아미노-1-(6-브로모-3-피리디닐)프로폭시]-4-클로로벤조니트릴;
    2-[[3-아미노-1-(5-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로벤조니트릴;
    4-클로로-2-[3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(5-이속사졸릴)프로폭시]벤조니트릴;
    (R)-γ-(2,5-디클로로페녹시)-5-이속사졸프로판아민;
    4-클로로-5-플루오로-2-[[(1R)-3-(2-히드록시에틸)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시]벤조니트릴;
    2-[[(1R)-3-[(2-아미노에틸)아미노]-1-(3-티에닐)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴;
    4-클로로-2-[3-(메틸아미노)-1-(2-티아졸릴)프로폭시]-벤조니트릴;
    2-[[(1R)-3-아미노-1-(2-티아졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴;
    4-클로로-5-플루오로-2-{[(1R)-3-[(2-플루오로에틸)아미노]-1-페닐프로필]옥시}벤조니트릴;
    3-[[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]아미노]-1-프로판올;
    1-[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]-4-피페리딘메탄올;
    N-[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]-2-티오펜메탄아민;
    N-[(3R)-3-(2,5-디클로로페녹시)-3-페닐프로필]-5-메틸-2-푸란메탄아민;
    5-플루오로-2-[[(1R)-3-[(2-히드록시에틸)아미노]-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-메틸-벤조니트릴;
    2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-5-플루오로-4-메틸-벤조니트릴;
    4-클로로-2-[[(1R)-3-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]벤조니트릴;
    2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-벤조니트릴;
    2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴;
    (R)-γ-(2,5-디클로로페녹시)-3-이속사졸프로판아민;
    2-[[(1R)-3-아미노-1-(3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-(트리플루오로메틸)-벤조니트릴; 및
    2-[[(1R)-3-아미노-1-(5-메틸-3-이속사졸릴)프로필]옥시]-4-클로로-5-플루오로-벤조니트릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체.
  25. 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로 사용하기 위한 화학식 Ia의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체.
  26. 삭제
  27. (a) 하기 화학식 II의 화합물과 하기 화학식 III의 화합물을 반응시키거나; 또는
    <화학식 II>
    Figure 112002027069954-pct00154
    (여기서, X,Y,V 및 Z는 제20항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 III>
    Figure 112002027069954-pct00155
    (여기서, W, R1 및 R2는 제20항에서 정의된 바와 같음)
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물을 반응시키거나; 또는
    <화학식 IV>
    Figure 112002027069954-pct00156
    (여기서, X, Y 및 Z는 제20항에서 정의된 바와 같고, L1은 이탈기를 나타냄)
    <화학식 V>
    Figure 112002027069954-pct00157
    (여기서, R1, R2, V 및 W는 제20항에서 정의된 바와 같음)
    (c) 화학식 VI의 화합물과 화학식 VII의 화합물을 반응시키거나; 또는
    <화학식 VI>
    Figure 112002027069954-pct00158
    (여기서, X, Y, V, W 및 Z는 제20항에서 정의된 바와 같고, L2는 이탈기임)
    <화학식 VII>
    HNR1R2
    (여기서, R1 및 R2는 제20항에서 정의된 바와 같음)
    (d) 화학식 II의 화합물과 화학식 VIII의 화합물을 반응시키거나; 또는
    <화학식 II>
    Figure 112002027069954-pct00159
    (여기서, X, Y, V 및 Z는 제20항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 VIII>
    Figure 112002027069954-pct00160
    (여기서, R1, R2 및 W는 제20항에 정의된 바와 같고, L3는 이탈기임)
    (e) 화학식 IX의 화합물을 환원반응시키고;
    <화학식 IX>
    Figure 112002027069954-pct00161
    (여기서, X, Y, V, W 및 Z는 제20항에서 정의된 바와 같고, G는 환원에 의해 NR1R2기로 전환되는 기를 나타냄)
    필요한 경우, 생성된 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 다른 염을 그의 제약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는 생성된 화학식 Ia의 화합물을 화학 식 Ia의 다른 화합물로 전환시키고; 요망되는 경우, 생성된 화학식 Ia의 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 것을 포함하는, 제20항 내지 제24항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 Ia의 화합물, 또는 제약학적으로 허용가능한 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 제조 방법.
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