KR20030096361A - 신규 아릴헤테로알킬아민 유도체 - Google Patents

신규 아릴헤테로알킬아민 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20030096361A
KR20030096361A KR10-2003-7014492A KR20037014492A KR20030096361A KR 20030096361 A KR20030096361 A KR 20030096361A KR 20037014492 A KR20037014492 A KR 20037014492A KR 20030096361 A KR20030096361 A KR 20030096361A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
amino
thio
hydroxy
pyridinecarbonitrile
phenylbutyl
Prior art date
Application number
KR10-2003-7014492A
Other languages
English (en)
Inventor
팀 버킨쇼
스테픈 코놀리
티모시 루커
안토니오 메트
이안 밀리췹
Original Assignee
아스트라제네카 아베
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from SE0101617A external-priority patent/SE0101617D0/xx
Priority claimed from SE0103271A external-priority patent/SE0103271D0/xx
Application filed by 아스트라제네카 아베 filed Critical 아스트라제네카 아베
Publication of KR20030096361A publication Critical patent/KR20030096361A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/29—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/36—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

화학식 (I)의 신규 화합물 (R1, R2, R3, R4, R5, R6, T, U, X, Y, V 및 W는 명세서에 정의된 바와 같음) 및 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 및 라세미체, 그의 제조 방법과 함께, 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료에 있어서 그의 용도가 제공된다. 본 화합물은 산화질소 신타제의 억제제이며, 따라서 특히 염증성 질병 및 통증의 치료 또는 예방에 유용하다.

Description

신규 아릴헤테로알킬아민 유도체{Novel Arylheteroalkylamine Derivatives}
산화질소는 포유류 세포에서 특정 산화질소 신타제 (NOSs)의 작용에 의해 L-아르기닌으로부터 생성된다. 상기 효소는 항시발현성 NOS (cNOS) 및 유도성 NOS (iNOS)의 두 가지 별개의 군으로 나누어진다. 현재, 두 가지의 항시발현성 NOS 및 한 가지의 유도성 NOS가 동정되어 있다. 항시발현성 NOS 중에서, 내피 효소 (ecNOS)는 평활근 이완 및 혈압과 혈류 조절에 관련되는 반면, 신경 효소 (ncNOS)는 신경전달물질로서 기능하며 대뇌 허혈과 같은 여러 가지 생물학적 기능의 조절에 관련된 것 같다. 유도성 NOS는 특히 염증성 질환의 발병 기전에 관련된다. 따라서, 상기 효소의 조절은 다양한 질병 증상의 치료에 상당한 효능을 제공할 수 있다 (J. E. Macdonald,Ann. Rep. Med. Chem., 1996,31, 221-230).
산화질소 신타제 효소의 하나 이상의 동형에 대한 특정 억제제로서 기능하는 화합물을 동정하기 위한 노력이 오랫동안 있었다. 광범위하게는 치료에 있어서 이 화합물의 용도 또한 청구된다.
본 발명은 신규 아릴헤테로알킬아민 유도체, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 조성물 및 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체가 제공된다:
상기 식에서,
X는 H, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, 할로겐, CN, C≡CH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, CH2OH, CHO, COCH3또는 NHCHO이며; 상기 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 불소 원자 임의로 더 치환되고;
Y는 C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, 할로겐, CN, C≡CH, NO2, CH2OH, CHO, COCH3또는 NHCHO이며; 상기 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 더 치환되고;
T, U 및 W는 독립적으로 CR7또는 N이고; 각 R7기는 독립적으로 H, F 또는 CH3이며; T가 CR7인 경우, 기 R7은 추가적으로 OH, Cl, Br, CN, CH2OH, NO2, NHR13, OR14또는 OSO2CH3일 수 있고;
V는 O 또는 S(O)n이고;
n은 0, 1 또는 2의 정수이고;
R1은 H 또는 Me이고;
R2는 C1 내지 4 알킬, C2 내지 4 알케닐, C2 내지 4 알키닐, C3 내지 6 시클로알킬, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리이고; 상기 임의의 기는 C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, C1 내지 4 알킬티오, C3 내지 6 시클로알킬, 할로겐 또는 페닐로 임의로 더 치환되며; 상기 페닐기는 할로겐, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, CF3, OCF3, CN 또는 NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환되거나; 또는
R2는 페닐 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리이고; 상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, OH, CN, NO2, 또는 NR9R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 더 치환되고;
R3은 H, C1 내지 4 알킬 또는 C3 내지 6 시클로알킬이고; 상기 알킬기는 C1 내지 4 알콕시, 할로겐, 히드록시, NR11R12, 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 또는 포화 헤테로시클릭 고리이며; 상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, CF3, OCF3, CN 또는 NO2로 임의로 더 치환되고;
R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 독립적으로 H 또는 C1 내지 4 알킬이다.
U가 N이고 T가 CR7이며 R7이 OH인 화학식 (I)의 화합물은, 하기 화학식 (Ia)의 별도의 토토머 형태로 존재할 수 있다:
모든 가능한 토토머 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 영역에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
하나의 실시태양에서, X 및 Y는 독립적으로 C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, 할로겐, CN, C≡CH, NO2, CHO, COCH3또는 NHCHO이고; 상기 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 더 치환되며; T, U 및 W는 독립적으로 CR7또는 N이고; 각 R7기는 독립적으로 H, F 또는 CH3이다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 및 라세미체는 산화질소 신타제 (NOS) 효소의 억제제로서 유리하다. 특히, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 및 라세미체는 산화질소 신타제 효소의 유도성 동형 (iNOS)의 억제제로서 유리하다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체가 제공된다.
본 발명의 다른 면은, 산화 질소 신타제 활성의 억제가 유용한 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 용도에 관한 것이다.
더욱 특히 본 발명의 면은, 염증성 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르면 또한, 상기 질병 또는 증상을 앓고 있거나 그럴 위험이 있는 사람에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 투여하는 것을 포함하는, 산화질소 신타제 활성의 억제가 유용한 질병 또는 증상의 치료 또는 위험의 감소 방법에 관한 것이다.
또한 더욱 특히, 사람에게 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 투여하는 것을 포함하는,상기 질병 또는 증상을 앓고 있거나 그럴 위험이 있는 사람의 염증성 질병의 치료 또는 위험의 감소 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 또한, 제2의 제약학상 활성 성분과 함께, 특히 시클로옥시게나제 억제제와 함께, 더욱 특히 시클로옥시게나제의 유도성 동형 (COX-2)의 선택적 억제제와 함께 바람직하게 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 면은 염증, 염증성 질병 및 염증 관련 장애의 치료를 위한, COX-2 억제제와 함께 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 용도에 관한 것이다. 또한, 사람에게 COX-2 억제제와 함께 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 또는 증상을 앓고 있거나 그럴 위험이 있는 사람의 염증, 염증성 질병 및 염증 관련 장애의 치료 또는 위험의 감소 방법이 제공된다.
하나의 실시태양에서, V는 S(O)n이고 n은 0이다.
다른 실시태양에서, V는 O이다.
다른 실시태양에서, X 및 Y는 독립적으로 Br, Cl, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3또는 CN이다. 또 다른 실시태양에서, Y는 CN이다.
하나의 실시태양에서, R1은 H이다.
다른 실시태양에서, R2는 페닐 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리이다. 추가의 실시태양에서, R2는 페닐, 피리딜, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 또는 티아졸릴이다. 또 다른 실시태양에서, R2는 페닐이다.
하나의 실시태양에서 R3는 H이다.
다른 실시태양에서, R4, R5및 R6은 각각 H이다.
다른 실시태양에서, T, U 및 W는 독립적으로 N, CH 또는 CF이다. 다른 실시태양에서, U는 N 또는 CH이다. 또 다른 실시태양에서, W는 N 또는 CH이다.
하나의 실시태양에서, 각 T, U 및 W는 CR7이다.
하나의 실시태양에서 T, U 및 W 중의 하나는 N이고, 다른 두 개는 CR7이다.
특정 실시태양에서, 화학식 (I)의 화합물은 (1R,3S) 절대 입체화학을 갖는다.
하나의 특정 면에서, 본 발명은 V가 O 또는 S이며; X 및 Y가 독립적으로 Br, Cl, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3또는 CN이고; R1, R3, R4, R5및 R6는 각각 H이며; R2는 페닐, 피리딜, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 또는 티아졸릴이고; T는 N, CH 또는 CF이며; U는 N 또는 CH이고; W는 N 또는 CH이며; 화합물이 (1R,3S) 절대 배위를 갖는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
다른 특정 면에서, 본 발명은 V가 O 또는 S이며; X 및 Y가 독립적으로 Br,Cl, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3또는 CN이고; R1, R3, R4, R5및 R6는 각각 H이며; R2는 페닐, 피리딜, 이속사졸릴, 이소티아졸릴 또는 티아졸릴이고; T, U 및 W 중의 하나는 N이고 다른 두 개는 CR7이며; 화합물이 (1R,3S) 절대 배위를 갖는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 특정 화합물은
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-이속사졸릴)부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(디플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리디닐)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(2-티아졸릴)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-이소티아졸릴)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
4-[[(1R,3R)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
4-[[(1S,3R)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
4-[[(1S,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(디플루오로메톡시)-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(1R,3R)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(2H3)메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-에틸-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(1-메틸에틸)-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘메탄올;
6-아세틸-2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(히드록시메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-피리딘카르보니트릴;
(β1S,δ1R)-β-아미노-δ-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)티오벤젠부탄올];
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-플루오로-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(디메틸아미노)-3-피리딘카르보니트릴;
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(메틸아미노)-3-피리딘카르보니트릴;
(β1S,δ1R)-β-아미노-δ-[(5-브로모-2-메톡시-4-피리디닐)티오]-벤젠부탄올;
(β1S,δ1R)-β-아미노-δ-[(5-클로로-2-메톡시-4-피리디닐)티오]-벤젠부탄올;
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-에톡시-3-피리딘카르보니트릴;
3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴;
3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-1,6-디히드로-5-메틸-6-옥소-2-피리딘카르보니트릴;
3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-클로로-2-피리딘카르보니트릴;
6-아미노-4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-피리딘카르보니트릴;
3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-메틸-2-피리딘카르보니트릴;
4-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4-히드록시부틸]옥시]-6-트리플루오로메틸-3-피리딘카르보니트릴;
2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(4-메톡시-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올;
2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(4-클로로-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올;
2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(5-아미노-4-클로로-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올;
2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(4-히드록시메틸)-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올;
2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(4-플루오로-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올;
2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(3,5-디클로로-2-피리딜)티오]부탄-1-올;
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-클로로벤조니트릴;
4-클로로-2-[[(1R,3S)-3-(에틸아미노)-4-히드록시-1-(2-티아졸릴)부틸]옥시]-5-플루오로-벤조니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]옥시]-5-플루오로-벤조니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-메톡시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-4-메틸-1-페닐펜틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
2-[[(1S,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-프로필부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
2-[[(1S)-1-[(2S)-2-아미노-3-히드록시프로필]펜틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(1S,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(2-메틸프로필)부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-이속사졸릴)부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-이속사졸릴)부틸]옥시]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[3-(3S)-아미노-4-히드록시-1(1R)-(2-티에닐)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
2-[[3-(3S)-아미노-4-히드록시-1(1R)-(3-티에닐)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리디닐)부틸]티오]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-피리미딜)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리디닐)부틸]티오]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리딜)부틸]티오]-4-브로모벤조니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(2-티아졸릴)부틸]옥시]-5-플루오로-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
4-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(3-플루오로-2-티에닐)-4-히드록시부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(4-클로로-5-티아졸릴)-4-히드록시부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-니트로벤조니트릴;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴;
β-아미노-δ-[(4-아미노-2-니트로페닐)티오]-(β1S,δ1R)-벤젠부탄올;
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-브로모-벤조니트릴
및 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 포함한다.
특별히 다르게 나타내지 않으면, 본원에 언급된 "C1 내지 4 알킬"이라는 용어는, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 이러한 기는 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸을 포함한다.
특별히 다르게 나타내지 않으면, 본원에 언급된 "C3 내지 6 시클로알킬"이라는 용어는, 3 내지 6 탄소 원자를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다. 이러한 기는 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
특별히 다르게 나타내지 않으면, 본원에 언급된 "C2 내지 4 알케닐"이라는 용어는, 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 2 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 이러한 기는 예를 들어 에테닐, 프로페닐 및 부테닐을 포함한다.
특별히 다르게 나타내지 않으면, 본원에 언급된 "C2 내지 4 알키닐"이라는 용어는, 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 2 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 이러한 기는 예를 들어 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함한다.
특별히 다르게 나타내지 않으면, 본원에 사용된 "C1 내지 4 알콕시"라는 용어는, 1 내지 4 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 나타낸다. 이러한 기는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시 및 t-부톡시를 포함한다.
"C1 내지 4 알킬티오"라는 용어도 유사하게 해석된다.
특별히 다르게 나타내지 않으면, 본원에 사용된 "할로겐"이라는 용어는, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
O, S 및 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자 하나를 임의로 포함하는 4 내지 8원 포화 아자시클릭 고리는 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 및 퍼히드로아제핀을 포함한다.
O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리는 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 테트라히드로푸란 및 퍼히드로아제핀을 포함한다.
O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리는 예를 들어, 푸란, 티오펜, 피리딘, 티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 및 피리미딘을 포함한다.
O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리는 예를 들어, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 피페리딘 및 피페라진을 포함한다.
"하나 이상의 불소 원자로 임의로 더 치환된 C1 내지 4 알킬 또는 C1 내지 4 알콕시"는 예를 들어, CH2F, CHF2, CF3, CF3CF2, CF3CH2, CH2FCH2, CH3CF2, CF3CH2CH2, OCF3및 OCH2CF3를 포함한다.
또한 본 발명에 따르면,
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물의, 하기 화학식 (III)의 화합물과의 반응
(여기서, T, U, X, Y 및 W는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, L1은 이탈기이다)
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 V는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다); 또는
(b) 하기 화학식 (IV)의 화합물의, 하기 화학식 (V)의 화합물과의 반응
(여기서, T, U, W, X, Y 및 V는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다)
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, L2는 이탈기이다); 및
바람직하거나 또는 필요에 따라 화학식 (I)의 결과 화합물 또는 그의 다른 염의, 그의 제약학상 허용되는 염으로의 전환; 또는 화학식 (I)의 한 화합물의 화학식 (I)의 다른 화합물로의 전환; 및 필요에 따라 화학식 (I)의 결과 화합물의 그의 광학 이성질체로의 전환을 포함하는,
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 제조 방법이 제공된다.
방법 (a)에서, 반응은 불활성 용매 중에서 화학식 (III)의 친핵체를 화학식 (II)의 친전자체로 처리함으로써 수행된다. 적절한 이탈기 L1은 술포네이트 및 할라이드, 특히 불화물 또는 염화물을 포함한다. 반응은 통상적으로 비-친핵성 염기, 예를 들어 수소화나트륨 또는 탄산세슘의 존재하에 수행된다. 적절한 유기 용매는 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 및 디메틸술폭시드이다. 반응은 통상적으로 0℃와 용매의 비점 사이의 온도에서 수행된다.
방법 (b)에서, 반응물 (IV) 및 (V)는 적절한 불활성 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 중에서, 예를 들어 미쯔노부 (Mitsunobu) 조건으로 함께 커플링된다. 따라서, 예를 들어 반응물은 적절한 온도, 통상적으로는 0℃와 용매의 비점 사이의 온도에서, 포스핀 유도체 및 아조 유도체로 처리된다. 적절한 포스핀 유도체는 트리페닐포스핀 및 트리부틸포스핀을 포함한다. 적절한 아조 유도체는 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 및 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘을 포함한다. 적절한 이탈기 L2는 히드록시를 포함한다.
방법 (b)의 별법으로, 반응은 불활성 용매 중에서 화학식 (IV)의 친핵체를 화학식 (V)의 친전자체로 처리함으로써 수행된다. 적절한 이탈기 L2는 술포네이트 및 할라이드, 특히 염화물 또는 브롬화물을 포함한다. 반응은 통상적으로 비-친핵성 염기, 예를 들어 수소화나트륨 또는 탄산세슘의 존재하에서 수행된다. 적절한 유기 용매는 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리디논, 테트라히드로푸란 및 디메틸술폭시드이다. 반응은 통상적으로 0℃와 용매의 비점 사이의 온도에서 수행된다.
상기 방법에서 아민 또는 히드록실, 또는 기타 잠재적인 반응기를 보호하는 것이 바람직하거나 또는 필요할 수 있음은 당업자에게는 명백할 것이다. 적절한 보호기 및 보호기의 첨가 및 제거 방법에 대한 자세한 내용은, 표준 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts]에서 찾을 수 있다.
하나의 바람직한 실시태양에서, 아민기는 카르바메이트 유도체, 예를 들어 t-부틸옥시카르바메이트로서 보호된다.
다른 특히 바람직한 실시태양에서, R1이 수소인 화합물의 아민 및 히드록실기는 하기 화학식 (VI)에서와 같이 시클릭 카르바메이트, 또는 하기 화학식 (VII)에서와 같이 시클릭 헤미-아민으로서 동시에 보호된다.
보호기 사용의 특정 실시예는, 실시예 부분에서 기술한다.
본 발명은 염, 특히 산 부가염 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 적절한 염은 유기 및 무기산으로 형성된 것을 모두 포함한다. 제약학상 불허되는 산의 염이 문제의 화합물의 제조 및 정제에 유용할 수 있지만, 상기 산 부가염은 정상적으로는 제약학상 허용될 수 있다. 따라서, 바람직한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 피루브산, 아세트산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산 및 벤젠술폰산으로부터 형성된 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 유리 염기, 또는 그의 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를, 1 당량 이상의 적절한 산과 반응시켜 형성될 수 있다. 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질, 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들어 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 용매 혼합물 (진공하에서 또는동결건조로 제거될 수 있는) 중에서 수행될 수 있다. 반응은 또한, 상호치환 반응일 수 있거나 또는 이온교환 수지 상에서 수행될 수 있다.
화학식 (III), (V), (VI) 및 (VII)의 특정 신규 중간체도 본 발명의 다른 면을 형성한다.
화학식 (III)의 화합물은, 하기 화학식 (VIII)의 화합물을 유기금속 유도체, R2- M (여기서, R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, M은 리튬 또는 마그네슘-할라이드와 같은 금속 잔류물이다)과 반응시켜 제조할 수 있다. V가 산소인 화학식 (III)의 결과 화합물은, 그 후에 V가 황인 화학식 (III)의 화합물로 전환될 수 있다.
(여기서, R1, R3, R4, R5및 R6은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다)
별법으로, 화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IX)의 아미드를 유기금속 유도체, R2- M (여기서, R2는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, M은 리튬 또는 마그네슘-할라이드와 같은 금속 잔류물이다)과 반응시키고, 그 다음 결과 케톤을 상응하는 알코올 (III)로 환원시켜 제조할 수 있다.
(여기서, R1, R3, R4, R5및 R6은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다)
화학식 (II), (IV), (VIII) 및 (IX)의 화합물은 공지되어 있거나 또는 당업자에게 명백한 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
중간체 화합물은 그 자체로 또는 보호된 형태로 사용될 수 있다. 보호기 및 그의 제거에 대한 자세한 방법은, 표준 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts]에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물 및 그를 제조하는 중간체는, 추가 정제가 필요하다면 표준 기술로써 그의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 거울상 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 모든 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 및 그의 혼합물은 본 발명의 영역에 포함된다. 여러 가지 광학 이성질체는 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정 또는 HPLC를 사용, 라세미체 혼합물을 분리하여 단리될 수 있다.
또한, 중간체 화합물도 거울상 이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 정제된 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체 또는 혼합물로서도 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 및 라세미체는, 동물에서 약리 활성을 갖기 때문에 유용하다. 특히, 상기 화합물은 산화질소 신타제 효소의 억제제로서 활성을 갖는다. 더욱 특히, 상기 화합물은 산화질소 신타제의 유도성 동형 효소의 억제제이며, 이로써 치료, 예를 들어 항염증제로서 유용할 것으로 예측된다. 또한, 산화질소 신타제 효소의 신경 동형 효소의 억제제로서도 유용할 수 있다.
화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 및 라세미체는 산화질소 신타제의 합성 또는 과다합성이 관여하는 질병 또는 증상의 치료 또는 예방에 사용되는 것으로 제시된다. 특히, 사람을 포함한 포유류의 염증성 증상의 치료에 사용되는 것으로 제시된다.
특히 언급될 수 있는 증상은
골관절염, 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 증상, 염증이 생긴 관절;
습진, 건선, 피부염 또는 햇볕에 탄 것과 같은 다른 염증성 피부 증상;
포도막염, 녹내장 및 결막염과 같은 염증성 눈 증상;
염증이 관련된 폐 질환, 예를 들어 천식, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 조류 사육자병, 농부 폐, 급성 호흡곤란 증후군;
균혈증, 내독소혈증 (패혈성 쇼크), 아프타성 궤양, 치은염, 열처치, 통증, 수막염 및 췌장염;
염증성 장질환, 크론 병 (Crohn's disease), 위축성 위염, 다형성 위염, 궤양성 대장염, 복강 질환, 국소 회장염, 소화성 궤양, 과민성 대장 증후군, 역류성 식도염, 예를 들어 헬리코박터 파이로리 (Helicobacter pylori)의 감염, 또는 비스테로이드성 항염증제로의 치료로 인한 위장관 손상; 및
염증과 관련된 다른 증상들이다.
본 화합물은 또한, 급성 통증 또는 지속성 염증 통증, 신경병성 통증 또는 중추 기원 통증의 치료 및 경감에 유용할 수 있다.
특히, 염증성 장 질환, 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 폐쇄성 폐질환 및 통증이 관심의 대상이다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 및 라세미체는 또한, 상기 질환과 함께 질병 또는 증상의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 죽상 동맥경화증, 낭포성 섬유종, 패혈성 및(또는) 독성 쇼크 관련 저혈압의 치료, 장기 이식 치료에서 단기간의 면역 억제를 위한 보강제로서 면역계의 기능이상 치료, 당뇨병 발병의 조절, 당뇨병에서 췌장 기능의 유지, 당뇨병 관련 혈관 합병증의 치료 및 사이토카인, 예를 들어 TNF 또는 인터류킨과의 공동-치료에 유용할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 예를 들어 심장 마비 및 뇌졸중의 경우 저산소증, 허혈, 저산소증, 저혈당증, 간질과 같은 질환 및 외상 (척추 및 두부 손상과 같은)에서 신경 변성 및(또는) 신경 괴사를 포함하는 신경변성 장애, 고압 산소 경련 및 독성, 치매, 예를 들어 전노년기 치매, 알츠하이머병 및 ADIS-관련 치매, 시든햄 무도병 (Sydenham's chorea), 파킨슨병, 뚜렛 증후군 (Tourette's syndrome),헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 근이영양증, 코르사코프 병 (Korsakoff's disease), 대뇌 혈관 장애와 관련된 치우 (imbecility), 수면 장애, 정신분열증, 우울증, 통증, 자폐증, 계절성 정동 장애, 시차, 월경전 증후군 (PMS)과 관련된 우울증 또는 기타 증상, 불안 장애 및 패혈성 쇼크의 치료에 유용할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한, 아편제 및 디아제핀 내성과 같은 약물 중독 또는 내성의 예방 및 역전, 약물 중독의 치료, 편두통 및 기타 혈관성 두통, 신경성 염증의 치료, 위장관 운동 장애, 암의 치료 및 분만 유도에 활성을 나타낼 것으로 기대될 수 있다.
특히 뇌졸중, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 정신분열증, 편두통, 암, 패혈성 쇼크 및 통증이 관심의 대상이다.
예방은 문제의 질병 또는 증상이 과거 발병한 적이 있거나 또는 발병 위험이 증가된 것으로 생각되는 사람의 치료에 특히 적절할 것으로 기대된다. 특정 질병 또는 증상이 발생할 위험이 있는 사람은, 통상적으로 질병 또는 증상의 가족력이 있는 사람들, 또는 유전자 테스트 또는 스크리닝으로 질병 또는 증상이 발생하기 특히 쉬운 것으로 판명된 사람을 포함한다.
상기 언급한 치료 적응증에 대해, 물론 투여 용량은 사용되는 화합물, 투여 방법 및 목적하는 치료에 따라 달라질 수 있다. 하지만, 통상적으로 화합물이 하루에 1 mg 내지 2000 mg의 고형 용량으로 투여했을 때 만족스런 결과가 얻어진다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 유도체는, 단독으로 또는 화합물 또는 유도체가 제약학상 허용되는 보강제, 희석제 또는 담체와 함께 혼합된적절한 제약 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 장 (경구, 설하 또는 직장을 포함), 비강내, 흡입, 정맥내, 국소적 또는 다른 비경구적 경로로 투여될 수 있지만, 이에 한정되지는 않는다. 적절한 제약 조성물의 선택 및 제조에 대한 통상적인 방법은 예를 들어, 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기술되어 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 80% 미만, 더욱 바람직하게는 50% 미만의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 포함한다.
또한 본 발명에 따르면, 제약학상 허용되는 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
또한, 성분의 혼합을 포함하는 상기 제약 조성물의 제조 방법이 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 유도체는 또한, 바람직하게는 COX 억제제와 함께, 더욱 특히 COX-2 억제제와 함께 사용될 수 있다. 특히 바람직한 COX-2 억제제는 셀레콕시브 (Celecoxib) 및 MK-966이다. NOS 억제제 및 COX-2 억제제는 단일 투여 단위로 투여하기 위해 동일한 제약 조성물 내에 함께 제제화되거나, 또는 개별 용량이 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있도록 각 성분이 개별적으로 제제화될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 기술되지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
하기 약어가 사용된다: DMSO (디메틸술폭시드), DMF(N,N-디메틸포름아미드), THF (테트라히드로푸란), NMP (N-메틸피롤리디논).
실시예 1
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
질소하 0℃에서 건조 THF (100 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)-3-옥사졸리딘카르복실레이트 (6.9 g)의 교반된 용액에, 브롬화 페닐 마그네슘 (34 ml, THF 중의 1 M)을 첨가했다. 첨가 동안 20℃로 발열이 발생했고, 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 5% 수성 시트르산 (100 ml)으로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 추출했다. 유기 추출물을 건조 (MgSO4)시키고 오일로 농축했다. 부분입체 이성질체의 조혼합물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 10% 디에틸 에테르/이소헥산), 무색 고체로서 (4S,2S) 부제 화합물을 얻었다 (3.5 g, 38%).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.4-7.2 (5H, m), 4.88 (1H, d), 4.65 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.0 (1H, m), 3.65 (1H, d), 2.1-2 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.6 (3H, s), 1.49 (12H, s).
더 용리하여, 무색 고체로서 (4S,2R) 부제 화합물을 얻었다 (2.5 g, 27%).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.4-7.3 (5H, brs), 4.77-4.73 (1H, m), 4.3-3.7 (3H, m), 2.2-2 (2H, m), 1.6-1.4 (15H, m).
b) 1,1-디메틸에틸 (4S) 4-[(2R)-2-(벤조일티오)-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
0℃에서 건조 THF 중의 단계 (a)로부터의 (4S,2S) 생성물 (3 g) 및 트리스(4-클로로페닐)포스핀의 용액에, 디이소프로필아조디카르복실레이트 (1.84 ml)를 5분에 걸쳐 적가했다. 첨가 완료후 혼합물을 20분 동안 교반한 다음, 티오벤조산 (1.1 ml)을 첨가했다. 냉각조를 제거하고 교반을 밤새 지속했다. 혼합물을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 10% 디에틸 에테르/이소헥산), 황색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (1.2 g, 29%).
MS APCI +ve m/z 342 ([M+H-Boc]+).
c) 1,1-디메틸에틸 (4S) 4-[(2R)-2-[(3-시아노-6-메틸-2-피리디닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
메탄올 (10 ml) 중의 단계 (b)로부터의 생성물 (440 mg), 2-클로로-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 (229 mg), 탄산나트륨 (159 mg) 및 물 (1 ml)의 혼합물을, 실온에서 17시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (50 ml)로 희석하고, 디에틸 에테르 (2 x 50 ml)로 추출했다. 합한 추출물을 건조시켜 (MgSO4) 오일로 농축하고 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 10% 디에틸 에테르/이소헥산), 보호된 아미노 알코올을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 454 [M+H]+.
d) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
단계 (c)로부터의 총 생성물을 에틸렌 글리콜 (2 ml)에 용해하고, 피리디늄 토실레이트 결정을 첨가하여 용액을 190℃에서 10분 동안 가열했다. 혼합물을 상온으로 냉각하고, 메탄올 (50 ml)로 희석하여, 용액을 SCX 수지로 교반했다. 수지를 여과 수집하고, 메탄올성 암모니아로 처리했다. 암모니아 용액을 건조 상태로 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 디클로로메탄 중의 7 M 메탄올성 암모니아 10%), 유리 염기 (70 mg, 22%)를 얻었다. 아민을 에탄올 중의 옥살산 1 당량을 사용하여 에탄디오에이트염으로 전환하여, 표제 화합물을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 314 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.1-7.2 (7H, m), 5.33 (1H, t), 3.6-3.4 (2H, m), 2.93 (1H, br m), 2.59 (3H, s), 2.35-2.2 (2H, m).
실시예 2
2-[[(3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-이속사졸릴)부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
a) (4S)-4-[2-(3-이속사졸릴)-2-옥소에틸]-2-옥사졸리디논
디브로모에탄 (0.4 g)을 질소하에서 건조 THF (4 ml) 중의 아연 가루 (1.3 g)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 약 60℃로 가열했다. 실온으로 즉시 냉각한 후, 추가의 디브로모에탄 (0.4 g)을 첨가하고 가열/냉각 순환을 반복했다. THF (5 ml) 및 클로로트리메틸실란 (0.2 ml)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 교반했다. THF (4 ml) 중의 (4R)-4-(요오도메틸)-2-옥사졸리디논 (2.26 g)의 용액을 적가하고 (약간의 발열이 관찰됨), 반응물을 30℃에서 1시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, THF (6 ml)를 첨가하고 현탁액을 1시간 동안 정치하였다. 상청액을 질소하 -78℃에서 캐뉼러로 5분에 걸쳐, THF (8 ml) 중의 염화리튬 (0.84 g) 및 시안화구리(I) (0.88 g)의 용액으로 전달했다 (염은 실온에서 10분 동안 미리 함께 교반했다). 혼합물을 0℃로 가온하고 -78℃로 재냉각하여, THF (1 ml) 중의 3-이속사졸카르보닐 클로라이드 (0.78 g)의 용액을 첨가했다. 1시간 후, 혼합물을 -10℃로 가온하고 16시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온되도록 두었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 염화암모늄 용액의 혼합물에 붓고, 혼합물을 셀라이트 (celite)로 여과했다. 그 다음, 유기층을 분리하고 물 및 염수로 세척하여 건조 (MgSO4)시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 25 내지 100% 에틸 아세테이트/이소헥산), 오일성 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (0.82 g, 70%).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 9.15 (1H, s), 7.71 (1H, s), 6.95 (1H, s), 4.50 (1H, t), 4.26 (1H, 퀸텟), 4.03 (1H, dd), 3.44 (1H, dd), 3.30 (1H, m).
b) (4S)-4-[2-히드록시-2-(3-이속사졸릴)에틸]-2-옥사졸리디논
보란 (THF 중의 1 M 용액, 4.16 ml)을 THF (4 ml) 중의 (R)-2-메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (톨루엔 중의 1 M 용액, 0.42 ml)의 용액에 0℃에서 첨가했다. 10분 후, THF (3 ml) 중의 (4S)-4-[2-(3-이속사졸릴)-2-옥소에틸]-2-옥사졸리디논 (0.82 g)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하여, 결과 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 20℃에서 18시간 동안 교반했다. 메탄올 (25 ml)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반했다. 혼합물을 증발시키고, 메탄올에 재용해하여 진공하에서 2번 더 재농축했다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 에틸 아세테이트), NMR에 의하면 부분입체 이성질체의 1.5:1 혼합물인 부제 화합물 (0.55 g)을 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) (다수 부분입체 이성질체) 8.27 (1H, s), 7.83 (1H, s), 6.56 (1H, s), 5.70 (1H, d), 4.83 (1H, m), 4.45-4.37 (1H, m), 4.00 (2H, m), 2.01-1.82 (2H, m).
c) (4S)-4-[2-(벤조일티오)-2-(3-이속사졸릴)에틸]-2-옥사졸리디논
질소하 0℃에서 THF (30 ml) 중의 트리페닐포스핀 (1.45 g)의 용액에, 디이소프로필아조디카르복실레이트 (1.15 ml)를 적가했다. 45분 후, THF (10 ml) 중의티오벤조산 (0.77 g) 및 단계 (a)로부터의 생성물 (0.547 g)의 용액을 적가했다. 반응물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 2 내지 75% 에틸 아세테이트/이소헥산), 오일성 고체로서 부제 화합물 (1.5:1 부분입체 이성질체 혼합물)을 얻었다 (1.2 g).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.91 (1H, s), 8.02-7.53 (6H, m), 6.71 (1H, s), 5.08 (1H, dd), 4.33 (1H, t), 4.01 (1H, dd), 3.76 (1H, 퀸텟), 2.34 (1H, m), 2.17 (1H, m).
d) 2-[[1-(3-이속사졸릴)-2-[(4S)-2-옥소옥사졸리디닐]에틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴
단계 (c)로부터의 생성물 (0.6 g)을 메탄올 (8 ml) 중의 7 M 암모니아에 용해하고, 질소하 실온에서 2시간 동안 교반한 다음 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DMF (5 ml)에 용해하고, 탄산세슘 (0.85 g) 및 2-클로로-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 (0.2 g)의 혼합물을 첨가했다. 3시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고 유기층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 더 추출했다. 합한 유기 추출물을 1 M 수산화나트륨 수용액 및 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 40 내지 80% 에틸 아세테이트/이소헥산), 오일성 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (0.15 g)(3:1 부분입체 이성질체 혼합물).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.92 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.01 (1H, bs), 7.25 (1H, d), 6.74 (1H, d), 5.45 (1H, dd), 4.30 (1H, t), 4.00 (1H, dd), 3.74 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.40-2.20 (2H, m).
e) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[2-[(3-시아노-6-메틸-2-피리디닐)티오]-2-(3-이속사졸릴)에틸]-2-옥소-3-옥사졸리딘카르복실레이트
THF (2 ml) 중의 단계 (d)로부터의 생성물 (0.15 g)의 용액에, 트리에틸아민 (0.10 ml), 탄산, (1,1-디메틸에톡시)카르보닐 1,1-디메틸에틸 에스테르 (0.15 g) 및 디메틸아미노피리딘 (13 mg)을 순차적으로 첨가하고, 용액을 16시간 동안 교반했다. 디에틸 에테르 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리했다. 유기 추출물을 황산수소 칼륨 수용액 및 염수로 세척한 다음, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 이소헥산 중의 40 내지 50% 에틸 아세테이트), 백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (70 mg).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) (다수 부분입체 이성질체) 8.91 (1H, d), 8.15 (1H, d), 7.27 (1H, d), 6.74 (1H, d), 5.47 (1H, dd), 4.50-4.30 (3H, m), 2.57 (3H, s), 2.60-2.40 (2H, m), 1.44 (9H, s).
f) 1,1-디메틸에틸 [(1S)-3-[(3-시아노-6-메틸-2-피리디닐)티오]-1-(히드록시메틸) -3-(3-이속사졸릴)프로필]카르바메이트
메탄올 (2.4 ml) 중의 단계 (e)로부터의 생성물 (70 mg)의 용액에 탄산세슘(0.01 g)을 첨가하고, 용액을 3시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기층을 분리했다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조 (Na2S04)시켜 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 50 내지 60% 에틸 아세테이트/이소헥산), 백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (54 mg).
1H NMR 400MHz (CDCl3) (다수 부분입체 이성질체) 8.38 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.43 (1H, d), 5.42 (1H, d), 5.22 (1H, s), 3.80-3.67 (2H, m), 3.61 (1H, dt), 2.66 (3H, s), 2.54 (2H, m), 2.20 (1H, m), 1.45 (9H, s).
g) 2-[[(3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-이속사졸릴)부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
단계 (f)로부터의 생성물 (60 mg)을, 디옥산 중의 4 M HCl (5 ml)에 용해하였다. 2시간 후 휘발물을 제거하여 잔류물을 메탄올에 용해하고, 메탄올 다음 메탄올 중의 7 M 암모니아로 용리하면서 SCX 이온교환 수지를 통과시켰다. 용매를 제거하여, 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다 (50 mg). 이 물질을 아세토니트릴 (3 ml) 및 메탄올 (1 ml)에 용해하고, 디에틸 에테르 중의 옥살산 (14 mg) 용액을 첨가했다. 용매를 제거하고, 에틸 아세테이트를 첨가하여, 결정을 여과 제거하고 건조시켜, 80:20의 (1R):(1S) 부분입체 이성질체 혼합물인 크림색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (30 mg).
MS APCI +ve m/z 305 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.92 (1H, d), 8.16 (1H, d), 7.99 (ca. 2H, vbs), 7.29 (1H, d), 6.68 (1H, d), 5.55 (1H, t), 3.63 (1H, dd), 3.52 (1H, dd), 3.20 (1H, bs), 2.58 (3H, s), 2.40-2.20 (2H, m).
실시예 3
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[(5-시아노-2-메틸-4-피리디닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 1 단계 (b)로부터의 생성물 (406 mg)을 메탄올 중의 7 M 암모니아 (30 ml)로 처리하고, 실온에서 6시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 건조 DMF (25 ml)에 용해시켜, 질소하에서 4-클로로-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 (154 mg) 다음 탄산세슘 (600 mg)으로 처리했다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하여 염수 및 에틸 아세테이트에 붓고, 유기층을 분리하여 물로 세척한 다음 (5회) 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 5% 에틸 아세테이트/디클로로메탄), 점성 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (177 mg, 42%).
MS APCI +ve m/z 454 [M+H]+.
b) 4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
실시예 3 단계 (a)로부터의 생성물 (177 mg)을, 메탄올 (5 ml) 및 디옥산 중의 4 M HCl (5 ml)에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고 에테르로 공비한 다음 (3회), 에탄올 (10 ml) 중의 옥살산 1 당량으로 처리했다. 완전히 침전될 때까지 맑은 용액을 에테르로 처리하고, 고체를 여과하여 에테르로 세척하고 40℃에서 2시간 동안 진공하에서 건조시켜, 담갈색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (76 mg, 48%).
MS APCI + ve m/z 314 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.7 (1H, s), 7.54 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.31 (1H, m), 5.15 (1H, t), 3.48 (1H, dd), 3.38 (1H, m), 2.90 (1H, br m), 2.50 (3H, s), 2.30 (1H, m), 2.14 (1H, m).
실시예 4
3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[[2-시아노-5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 1 단계 (b)로부터의 생성물 (411 mg)을, 메탄올 (30 ml) 중의 7 M 암모니아에서 6시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 건조 DMF (25 ml)에 용해하여, 질소하에서 교반하면서 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴 (210 mg) 다음 탄산세슘 (610 mg)으로 처리했다. 반응 혼합물을 질소하 실온에서 밤새 교반하여 염수 및 에틸 아세테이트에 붓고, 유기층을 분리하여 물로 세척한 다음 (5회) 염수로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 5% 에틸 아세테이트/이소헥산), 점성 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (190 mg, 40%).
MS APCI +ve m/z 408 [M-Boc+1]+.
b) 3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
실시예 4 단계 (a)로부터의 생성물 (190 mg)을, 메탄올 (5 ml) 및 디옥산 중의 4 M 염화수소 (5 ml)에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트로 처리하여, 유기층을 분리하고 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시키고 잔류물을 에탄올 중의 옥살산 1 당량으로 처리했다. 용액을 증발시키고 잔류물을 아세토니트릴 및 몇 방울의 에테르로 처리하여, 무색 고체를 침전시켜 여과 수집하고, 에테르로 세척하여 건조시켜 표제 화합물을 얻었다 (133 mg, 78%).
MS APCI +ve m/z 368 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.98 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.34 (5H, m), 5.04 (1H, t) 3.58 (1H, dd), 3.48 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.18 (1H,m).
실시예 5
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(디플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
a) 6-(디플루오로메틸)-2-(메틸티오)-3-피리딘카르보니트릴
질소하 디클로로메탄 중의 6-포르밀-2-(메틸티오)-3-피리딘카르보니트릴 (1 g)의 용액에, [비스(메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오라이드 (2 ml) 다음 에탄올 (0.05 ml)을 첨가했다. 16시간 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 유기층을 분리하고 수성층을 디클로로메탄으로 더 추출했다. 합한 유기층을 건조 (황산나트륨)시키고, 용매를 제거했다. 잔류물을 메탄올에 용해하고, 메탄올로 용리하면서 SCX 이온교환 수지를 통과시켰다. 용매를 제거하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (1.2 g).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.93 (1H, d), 7.38 (1H, d), 6.59 (1H, t), 2.65 (3H, s).
b) 6-(디플루오로메틸)-2-(메탄술포닐)-3-피리딘카르보니트릴
0℃에서 디클로로메탄 (12 ml) 중의 실시예 5 단계 (a)로부터의 생성물 (1.2 g)의 용액에, 3-클로로퍼옥시벤조산 (최소 57% 순도, 6.8 g)을 첨가했다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반했다. 반응물을 중탄산나트륨 수용액으로 세척하여, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해하였다. 유기 용액을 소듐 메타비술파이트 수용액, 얼음으로 냉각한 0.5 M 수산화나트륨 수용액, 염수로 세척한 다음, 건조시켰다 (Na2SO4). 용매를 제거하여, 담황색 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (0.58 g).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.44 (1H, d), 8.03 (1H, d), 6.72 (1H, t), 3.42 (3H, s).
c) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[[(2R)-2-[[3-시아노-6-(디플루오로메틸)-2-피리디닐]티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 1 단계 (b)의 생성물 및 6-(디플루오로메틸)-2-(메틸술포닐)-3-피리딘카르보니트릴을 사용하여, 실시예 4의 단계 (a)의 방법으로 표제 화합물을 제조하고, 크로마토그래피로 정제한 후 (실리카, 용리액으로서 이소헥산 중의 5% 에틸 아세테이트) 점성 오일로서 부제 화합물 (252 mg, 74%)을 얻었다.
MS APCI +ve m/z 390 [M-Boc+1]+.
d) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(디플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
단계 (c)로부터의 생성물을 실시예 4 단계 (b)와 같이 탈보호한 다음, 1 당량의 푸마르산을 첨가하여 (E)-부텐디오에이트염으로 전환하여, 무색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다 (121 mg, 51%).
MS APCI +ve m/z 350 [M+H]+.
MS APCI +ve m/z 350 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.40 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.31 (3H, m), 7.10 (1H, t), 6.45 (2H, s), 5.35 (1H, q), 3.38 (2H, m), 2.75 (1H, br m), 2.31 (1H, m), 2.18 (1H, m).
실시예 6
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
a) 6-(플루오로메틸)-2-(메틸티오)-3-피리딘카르보니트릴
에탄올 (12 ml) 중의 6-포르밀-2-(메틸티오)-3-피리딘카르보니트릴 (1 g)의 용액에, 소듐 보로히드라이드 (0.212 g)를 첨가했다. 2시간 후, 휘발물을 제거하고 에틸 아세테이트 및 물을 첨가했다. 유기층을 분리하고, 수성층을 추가의 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4) 용매를 제거하여, 황색 고체로서 6-(히드록시메틸)-2-(메틸티오)-3-피리딘카르보니트릴 (1 g)을 얻었다. 이 물질을 질소하에서 디클로로메탄 (10 ml)에 용해하고, 디클로로메탄 (3 ml) 중의 [비스(메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오라이드 (1 ml)를 첨가했다. 16시간 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 유기층을 분리하여 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 제거했다. 잔류물을 메탄올에 용해하고, 메탄올로 용리하면서 SCX 이온교환 수지를 통과시켰다. 용매를 제거하여, 황색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (0.88 g).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.85 (1H, d), 7.23 (1H, d), 5.48 (2H, d), 2.60 (3H, s).
b) 6-(플루오로메틸)-2-(메틸술포닐)-3-피리딘카르보니트릴
실시예 6 단계 (a)로부터의 생성물 및 3-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여, 실시예 5 단계 (b)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다. 담록색 오일로서 생성물을 얻었고, 정치하여 고체화했다.
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.33 (1H, d), 7.87 (1H, d), 5.60 (2H, d), 3.37 (3H, s).
c) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[[(2R)-2-[[3-시아노-6-(플루오로메틸)-2-피리디닐]티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 1 단계 (b)의 생성물 및 6-(플루오로메틸)-2-(메틸술포닐)-3-피리딘카르보니트릴을 사용하여 실시예 4 단계 (a)의 방법으로 표제 화합물을 제조하고, 크로마토그래피 (실리카, 용리액으로서 이소헥산 중의 10 내지 30% 디에틸 에테르) 후 회백색 폼으로서 부표제 화합물 (318 mg)을 얻었다.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.26 (1H, d), 7.46 (2H, d), 7.35 (3H, m), 7.25 (1H, t), 5.76-5.44 (2H, m), 5.14 (1H, dd), 4.00-3.53 (3H, br m), 2.50-2.00 (2H, m), 1.46-1.36 (15H, m).
d) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
단계 (c)로부터의 생성물을 실시예 4 단계 (b)에서와 같이 탈보호한 다음, 1 당량의 푸마르산을 첨가하여 (E)-부텐디오에이트염으로 전환하여, 회백색 폼으로서 표제 화합물을 얻었다 (224 mg).
MS APCI +ve m/z 332 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (CD3OD) 8.07 (1H, d), 7.49 (2H, m), 7.38-7.27 (4H, m), 6.68 (2H, s), 5.62 (1H, q), 5.49 (1H, t), 3.69 (1H, dd), 3.55 (1H, dd), 3.26 (1H, m), 2.43 (1H, ddd), 2.34 (1H, ddd).
실시예 7
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리디닐)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 디히드로클로라이드
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
무색 오일로서 극성이 더 강한 부분입체 이성질체를 얻기 위해, 실시예 1 단계 (a)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 222 [M+H-Boc]+.
b) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페녹시)-2-(3-피리디닐)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
수소화나트륨 (무기 오일 중의 60%) (24 mg)을 건조 DMF (5 ml) 중의 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴 (90 mg) 및 단계 (a)로부터의 생성물 (165 mg)의 교반된 용액에 조심스럽게 첨가하고, 2시간 동안 교반을 지속했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하여, 추출물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 10% 에틸 아세테이트/헥산), 무색 폼으로서 부제 화합물을 얻었다 (220 mg).
MS APCI +ve m/z 376 [M+H-Boc]+.
c) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리디닐)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 디히드로클로라이드
단계 (b)로부터의 생성물 (220 mg)을, 메탄올 (1 ml) 및 디옥산 중의 4 M 염화 수소 (2 ml)와 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고 디에틸 에테르로 연화하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (130 mg).
MS APCI +ve m/z 336 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.95 (1H, s), 8.75 (1H, d), 8.27-8.21 (4H, m), 8.06 (1H, d), 7.81-7.78 (1H, t), 7.62 (1H, d), 6.23-6.20 (1H, m), 3.72-3.65 (1H, dd), 3.61-3.58 (1H, m), 3.3-3.2 (1H, br.s), 2.40-2.31 (1H, m), 2.27-2.20 (1H, m).
실시예 8
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(2-티아졸릴)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2S)-2-히드록시-2-(2-티아졸릴)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-히드록시-2-(2-티아졸릴)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
질소하 실온에서 건조 디클로로메탄 (225 ml) 중의 (4S)-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)-3-옥사졸리딘카르복실산 1,1-디메틸에틸 에스테르 (10.75 g)의 교반된 용액에, 2-(트리메틸실릴)티아졸 (10.6 ml)을 첨가했다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 THF (27 ml)에 용해하여 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1.O M, 6 ml)를 첨가했다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 결과 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 물 (80 ml)을 첨가하여, 혼합물을 디클로로메탄으로 4회 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4) 오일로 농축했다. 부분입체 이성질체의 조혼합물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 20 내지 60% 에틸 아세테이트/이소헥산), 담황색 오일로서 (4S,2S) 이성질체를 얻었다 (7.6 g).
MS APCI +ve m/z 329 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.71 (1H, d), 7.28 (1H, d), 5.14 (1H, m), 5.07 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.05 (1H, m), 3.85 (1H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 1.48 (15H, m).
추가로 용리하여, 무색 고체로서 (4S,2R) 이성질체를 얻었다 (6.4 g).
MS APCI +ve m/z 329 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.72 (1H, d), 7.28 (1H, d), 5.68 (1H, d), 4.94 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.71 (1H, d), 2.42 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.62 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.51 (9H, s).
b) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페녹시)-2-(2-티아졸릴)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실온에서 건조 DMF (10 ml)를 포함하는 건조 THF (100 ml) 중의 단계 (a)로부터의 (4S,2R) 이성질체 (3 g) 및 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴 (1.59 g)의 용액에, 수소화나트륨 (오일 중의 60%, 385 mg)을 첨가했다. 첨가 완료후 혼합물을 18시간 동안 교반한 다음, 물 (60 ml)에 붓고 디에틸 에테르로 추출했다 (3회). 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 혼합물을 건조 상태로 증발시켜 오일을 얻었고, 이소헥산 중의 20 내지 25% 에틸 아세테이트로 용리하면서 실리카겔 상에서 정제했다. 황색 오일로서 표제 화합물을 단리했다 (4.0 g, 91%).
MS APCI +ve m/z 482/4 [M+H]+.
c) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(2-티아졸릴)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 에탄디오에이트
메탄올 (100 ml) 중의 단계 (b)로부터의 생성물 (4.0 g)의 용액에, 디옥산 중의 4 M HCl 용액을 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 수용액에 용해하고, 에틸 아세테이트로 추출했다 (4회). 합한 추출물을 염수로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 에틸 아세테이트, 다음 디클로로메탄 중의 10% (메탄올 중의 7 M 암모니아)) 얻은 혼합물을, 농축하고 에탄올 및 아세토니트릴의 혼합물에 용해했다. 디에틸 에테르 중의 옥살산 (730 mg) 용액을 첨가하고, 결과 혼합물을 건조 상태로 증발시킨 다음 에탄올, 아세토니트릴 및 디에틸 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (2.14 g).
MS APCI +ve m/z 342/4 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.07 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.70 (1H, d), 6.24 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.30-2.44 (2H, m).
실시예 9
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-이소티아졸릴)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 히드로클로라이드
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2S)-2-히드록시-2-(5-이소티아졸릴)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-히드록시-2-(5-이소티아졸릴)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
질소 분위기하 건조 THF (50 ml) 중의 이소티아졸 (1.42 g)의 용액을 -78℃로 냉각하고, -70℃ 미만으로 온도를 유지하면서 부틸 리튬 (헥산 중의 1.6 M, 10.3 ml)을 적가했다. 결과 적색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조 THF (20 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)-3-옥사졸리딘카르복실레이트 (4 g)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가했다. 첨가 완료후, 냉각을 멈추고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (150 ml)에 붓고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출했다 (2 x 150 ml). 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 오일로 농축했다. 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 디에틸 에테르 중의 50% 이소헥산), 무색 오일로서 (4S,2S) 부제 화합물을 얻었다 (600 mg).
MS APCI +ve m/z 329 [M+H]+.
추가로 용리하여, 무색 오일로서 (4S,2R) 부제 화합물을 얻었다 (500 mg).
MS APCI +ve m/z 329 [M+H]+.
b) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-이소티아졸릴)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 히드로클로라이드
건조 THF (20 ml)와 건조 DMF (2 ml)의 혼합물 중의 단계 (a)로부터의 (4S,2R) 이성질체 (500 mg)의 용액을, 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴 (416 mg)로 처리했다. 질소하에서 이 혼합물에 수소화나트륨 (무기 오일 중의 60% 분산액, 91 mg)을 첨가했다. 그 다음, 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (100 ml)에 붓고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출했다 (2 x 100 ml). 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 오일로 농축했다. 다수 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 단리하고 (용리액으로서 25% 디에틸 에테르/이소헥산), 메탄올 (5 ml)에 용해하였다. 용액을 디옥산 중의 4 M HCl (2 ml)로 처리하고, 2시간 동안 교반했다. 용액을 건조 상태로 농축하고 아세토니트릴로 연화하여, 무색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (190 mg).
MS APCI +ve m/z 342 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.57 (1H, s), 8.07 (1H, d), 8.1 (3H, br s), 7.67 (1H, d), 7.54 (1H, s), 6.5 (1H, dd), 5.41 (1H, t), 3.7-3.5 (2H, m), 3.25 (1H, br m), 2.4-2.2 (2H, m).
실시예 10
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
a) 페닐메틸 (3S)-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]아미노]-4-히드록시-부타노에이트
THF (200 ml) 중의 4-(페닐메틸)N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-1-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)) L-아스파테이트 (75.0 g)의 용액을, THF (60 ml)와 물 (90 ml) 중의 소듐 보로히드라이드 (6.84 g)의 현탁액에, -5℃ (내부 온도는 15℃ 미만으로 유지)에서 1시간에 걸쳐 첨가했다. 추가의 소듐 보로히드라이드 (2 배치에 6.8 g)를 첨가하고, 45분 동안 교반했다. 혼합물을 차가운 교반된 반-포화 염화암모늄 용액 (600 ml)에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다 (2회). 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜, 왁스성 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (56.24 g).
MS APCI +ve m/z 210 [M+H-BOC]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.41-7.27 (5H, m), 5.24-5.10 (3H, m), 4.15-3.96 (1H, m), 3.71 (2H, d), 2.69 (2H, d), 1.44 (9H, s).
b) 페닐메틸 (4S)-3-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-2,2-디메틸-4-옥사졸리딘아세테이트
2-메톡시프로펜 (46 ml)을 디클로로메탄 (300 ml) 중의 단계 a)로부터의 생성물 (74.88 g), 2,2-디메톡시프로판 (30 ml) 및 p-톨루엔술폰산 (1.21 g)의 용액에 0℃에서 20분에 걸쳐 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안과 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 1 M의 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3 x 200 ml)으로 추출했다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 무색 오일을 얻었고, 톨루엔 (300ml)에 용해하여 2,2-디메톡시프로판 (45 ml) 및 p-톨루엔술폰산 (1.2 g)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열했다. 냉각하면서 K2CO3를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다 (2회). 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜, 담황색 오일로서 부제 화합물 (83.8 g)을 얻었다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.36-7.28 (5H, m), 5.12 (2H, d), 4.38-3.97 (2H, m), 3.84 (1H, d), 3.05-2.48 (2H, m), 1.62-1.50 (6H, m), 1.46 (9H, s).
c) (4S)-3-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-2,2-디메틸-4-옥사졸리딘아세트산
에탄올 (250 ml) 중의 탄소상 팔라듐 (10%, 3.8 g) 및 단계 b)로부터의 생성물 (83.8 g)의 현탁액을, 수소하 (4기압)에서 3.5시간 동안 (5.3 l의 수소 흡수) 교반했다. 혼합물을 셀라이트로 여과하고 증발시켰다. 에틸 아세테이트 (100 ml) 및 1 M K2CO3(200 ml)를 첨가하고, 유기층을 분리하여 1 M K2CO3(40 ml) 및 1 M NaHCO3(40 ml)로 더 추출했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 세척하고 합해, 0℃에서 4 M HCl (130 ml)을 적가하여 산성화했다. 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 200 ml)로 추출하고, 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜, 연한 오렌지색의 점성 물질로서 부제 화합물을 얻었으며 (56.24 g), 천천히 결정화했다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 4.33-4.12 (1H, m), 4.09-4.00 (1H, m), 3.86 (1H, d), 3.02-2.77 (1H, m), 2.62-2.50 (1H, m), 1.62-1.54 (6H, m), 1.53 (9H, s).
d) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[2-(메톡시메틸아미노)-2-옥소에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (21.4 g), EDCI (41.94 g),N-메틸모르폴린 (24 ml) 및 DMAP (26.4 g)를 CH2Cl2(400 ml) 중의 단계 c)로부터의 생성물 (59.2 g) 용액에 0℃에서 첨가한 다음, 20℃에서 18시간 동안 교반했다. 2 M HCl (200 ml)을 첨가하고, 유기층을 분리하여 수성층을 2회 더 추출했다. 유기층을 2 M HCl (50 ml) 및 NaHCO3(2 x 100 ml)로 세척하고, 합하여 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜, 부제 화합물을 얻었다 (60.2 g).
MS APCI +ve m/z 303 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 4.38-4.19 (1H, m), 4.08 (1H, dd), 3.87 (1H, t), 3.70 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.07-2.45 (2H, m), 1.63-1.42 (15H, m).
e) 1,1-디메틸에틸 (4S) 2,2-디메틸-4-(2-옥소-2-페닐에틸)-3-옥사졸리딘카르복실레이트
브롬화 페닐 마그네슘 (231 ml, THF 중의 1 M)을 THF (360 ml) 중의 단계 d)로부터 생성물 (60.1 g)의 용액에 -10 내지 -5℃에서 15분에 걸쳐 첨가하고, 2시간 동안 교반했다. 추가의 브롬화 페닐 마그네슘 (7 ml, 에테르 중의 3 M)을 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 포화 NH4Cl (250 ml) 및 2 M HCl (150 ml)을 첨가하여 켄칭했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3회) 유기층을 염수로세척하여 합하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켜, 회백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (64.8 g).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.98 (2H, d), 7.64-7.40 (3H, m), 4.50-4.35 (1H, m), 4.15-4.05 (1H, m), 3.88-3.65 (2H, m), 3.49-3.36 및 3.25-3.01 (1H, m), 1.70-1.35 (15H, m).
f) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
보란 (176 ml, THF 중의 1 M)을 THF (20 ml) 중의 (R) 메틸-CBS-옥사자보롤리딘 (16 ml, 톨루엔 중의 1 M)의 용액에 첨가하고, -20℃로 냉각했다. 내부 온도를 -15℃ 미만으로 유지하면서, THF (200 ml) 중의 단계 e)로부터 생성물 (64.6 g)의 용액을 1.5시간에 걸쳐 첨가하고, 이 온도에서 22시간 동안 교반했다. 메탄올 (40 ml)을 천천히 첨가하고, 용액을 증발시킨 다음 메탄올로 공비하여, 담황색 오일을 얻었다 (69 g). 에테르 및 1 M KHS04(20 ml)를 첨가하고, 혼합물을 여과 및 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 40-60 페트롤/에테르), 백색 고체로서 실시예 1 단계 a)의 다수 생성물과 동일한 부제 화합물 (37.4 g)을 얻었다.
추가로 용리하여, 백색 고체로서 실시예 1 단계 a)의 소수 생성물과 동일한 (4S,2R) 이성질체 (20.0 g)를 얻었다.
g) 1,1-디메틸에틸 (4S) 4-[(2R)-2-(벤조일티오)-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
THF (20 ml) 중의 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (21.5 ml)를 THF (230 ml) 중의 트리페닐포스핀 (28.73 g)의 용액에 -10℃에서 적가하고, 백색 현탁액을 30분 동안 교반했다. THF (100 ml) 중의 단계 f)로부터의 생성물 (17.58 g) 및 티오벤조산 (12.8 ml)의 용액을 -10℃에서 45분에 걸쳐 첨가한 다음, -10℃ 내지 4℃에서 교반하고 18시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하고 에테르를 첨가하여, 침전물이 형성될 때까지 교반했다. 혼합물을 여과하고 고체를 이소헥산/에테르 (1:1)로 세척했다. 용액을 수성 NaHCO3로 세척하고, 수성층을 에테르로 추출했다. 합한 유기층을 건조시켜 (MgSO4) 증발시키고, 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 40-60 페트롤/디클로로메탄 (1:1 다음 0:1)), 고체를 얻었다. 이를 -78℃에서 이소헥산으로부터 결정화하여, 백색 고체로서 실시예 1의 단계 b)로부터의 다수 생성물과 동일한 부제 화합물을 얻었다 (14.76 g).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.93 (2H, d), 7.61-7.21 (8H, m), 4.79 (1H, dt), 4.18-3.83 (3H, m), 2.64-2.35 (1H, m), 2.23-2.09 (1H, m), 1.62-1.41 (15H, m).
h) 2-클로로-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-피리딘
티오닐 클로라이드 (370 ml) 중의 2-클로로피리딘-4-카르복실산 (100 g)의 현탁액을 80℃에서 4시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 톨루엔으로 공비한 다음 디클로로메탄 (300 ml)에 용해하였다. 용액을 디클로로메탄 (300 ml) 중의 2-아미노-2-메틸프로판올 (118.8 g)의 용액에 0℃에서1시간에 걸쳐 적가한 다음, 20℃에서 16시간 동안 교반했다. 물 (500 ml)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄 (5 x 500 ml)으로 추출했다. 추출 동안 형성된 고체 현탁액이 필요한 중간체 아미드이며, 광범위한 추출이 필요했다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜, 중간체 아미드를 남겼다 (125.5 g).
이를 0℃에서 디클로로메탄 (200 ml)에 현탁시키고, 티오닐 클로라이드 (100 ml)를 적가하여 1시간 동안 교반했다. 진한 침전물이 형성되었고, 추가의 디클로로메탄 (300 ml)을 첨가하여 반응물을 1시간 동안 더 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하여, 히드로클로라이드염으로서 생성물을 얻었다 (120 g).
1H NMR 300MHz (CD3OD) 9.03 (1H, t), 8.42 (1H, dd), 7.80 (1H, dd), 4.96 (2H, s), 1.68 (6H, s).
고체를 물 (800 ml)에 현탁시키고, 기체 발생이 멈출 때까지 고체 NaHCO3(약 70 g으로 나누어)로 처리했다. 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 500 ml)으로 추출하여 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜, 부제 화합물을 얻었다 (99.5 g).
1H NMR (CDCl3) 8.90 (1H, dd), 8.17 (1H, dd), 7.37 (1H, dd), 4.14 (2H, s), 1.39 (6H, s).
i) 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-2-메톡시-피리딘
메탄올 (500 ml) 중의 단계 h)로부터의 생성물 (99.5 g)을 소듐 메톡사이드 (메탄올 중의 25 중량% 용액, 0.61 mol)로 처리하고, 12시간 동안 가열 환류했다.용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물 (200 ml)에 용해하여 디클로로메탄 (2 x 300 ml)으로 추출했다. 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 건조 상태로 증발시켜, 오렌지색 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (85 g).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.68 (1H, dd), 8.10 (1H, dd), 6.75 (1H, dd), 4.09 (2H, s), 3.98 (3H, s), 1.37 (6H, s).
j) 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-2-메톡시-4-(메틸티오)-피리딘
질소하 0℃에서 THF 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (51.22 g)에 n-BuLi (헥산 중의 1.6 M 용액, 227 ml)을 적가하고, 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, THF (50 ml) 중의 단계 i)로부터의 생성물 (43.97 g)을 적가했다. 냉각조를 제거하고 반응 온도를 -20℃로 승온시켜, 이 온도에서 30분 동안 유지하였다. 그 다음, -78℃로 냉각하여 디메틸디술파이드 (80 ml)를 적하했다. 이 첨가 동안 반응 혼합물의 온도가 -30℃로 상승했다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온으로 12시간 동안 교반했다. 결과 적색 용액을 물로 켄칭하고, 회전 증발기 상에서 약 600 ml로 농축했다. 물 (500 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 600 ml)로 추출했다. 합한 유기물을 시트르산 (1 M 수용액, 500 ml)으로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜, 담황색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (58.5 g).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.50 (1H, s), 6.52 (1H, s), 4.04 (2H, s), 3.97(3H, s), 2.40 (3H, s), 1.40 (6H, s).
k) 6-메톡시-4-(메틸티오)-3-피리딘카르보니트릴
피리딘 (350 ml) 중의 단계 j)로부터의 옥사졸린 (45 g)의 교반된 용액을 옥시염화 인 (68 ml)으로 처리하고, 혼합물을 4.5시간 동안 환류하에서 교반했다. 암갈색 용액을 실온으로 냉각하고, 조심스럽게 얼음 (1 kg)에 부었다. 결과 현탁액을 여과하고 고체를 물 (300 ml), 2 M HCl (100 ml)로 세척하여, 다시 물 (300 ml)로 세척했다. 습기가 있는 생성물을 디클로로메탄 (600 ml)에 용해하고, 용액을 건조시켰다 (MgSO4). 활성탄 (15 g)을 첨가하고, 현탁액을 여과했다. 여과액을 농축하고 고체를 40-60 페트롤로 연화하여, 아주 연한 분홍색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (26 g).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.31 (1H, s), 6.51 (1H, s), 3.98 (3H, s), 2.52 (3H, s).
l) 6-메톡시-4-(메틸술포닐)-3-피리딘카르보니트릴
디클로로메탄 (150 ml) 중의 단계 k)로부터의 생성물 (13 g)의 용액을 0℃로 냉각하고, MCPBA (∼57% 순도, 21.74 g)를 10분에 걸쳐 나누어 첨가하여 처리했다. 혼합물을 천천히 20℃로 승온시켰다. 8시간 후 LC/MS 결과, 술폭사이드/술폰 생성물의 혼합물 (72:28)로 나타났다. 추가의 MCPBA를 첨가하고 (7.2 g), 추가로 4시간 후 LC/MS 결과, 생성물의 50:50 혼합물로 나타났다. MCPBA를 더 첨가하고 (12 g), 반응이 완료하기 전 2시간 동안 더 교반을 지속했다. 반응을 0℃로 냉각하고,과량의 소듐 메타비술파이트 수용액으로 처리했다. 유기층을 포화 NaHCO3(3 x 200 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜, 백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (11.2 g).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.69 (1H, s), 7.47 (1H, s), 4.09 (3H, s), 3.28 (3H, s).
m) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[(5-시아노-2-메톡시-4-피리디닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
20℃에서 메탄올 (75 ml) 중의 단계 g)로부터의 생성물 (1O.O g) 용액을, 메탄올 (50 ml) 중의 7 M 암모니아로 8시간 동안 매 시간마다 처리했다. 메탄올을 증발시키고, 잔류물을 건조 DMF (100 ml)에 용해하였다. 단계 l)로부터의 생성물 (4.8 g)을 첨가하고 용해시킨 다음, 탄산세슘 (7.38 g)을 첨가하고 혼합물을 20℃에서 18시간 동안 교반했다. 에틸 아세테이트 (200 ml) 및 물 (200 ml)을 첨가하고, 수성층을 분리하여 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 세척했다. 합한 에틸 아세테이트 층을 물 (3 x 200 ml) 및 염수로 세척하고, 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축하여, 황색 점성 조물질이 남았다. 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 이소헥산 중의 30% 에틸 아세테이트), 반투명 폼으로서 부제 화합물을 얻었다 (7.4 g).
MS APCI +ve m/z 470 ([M(+H)]+).
1H 300MHz (CDCl3) 8.51 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.37 (2H, t), 7.27 (1H, t), 6.87-6.83 (1H, m), 4.98-4.84 (1H, m), 4.14-3.60 (3H, m), 3.85 (3H, s), 2.30-1.85 (2H, m), 1.49-1.38 (15H, s).
n) 4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
0℃에서 메탄올 (100 ml) 중의 단계 m)으로부터의 생성물 (7.1 g)의 용액에, 디옥산 중의 4 M HCl (100 ml)을 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에서 제거했다. 잔류물을 수성 중탄산나트륨 (200 ml)과 디클로로메탄 (200 ml) 사이에서 분배했다. 수성상을 디클로로메탄 (2 x 100 ml)으로 추출하고 합한 추출물을 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축하여, 담황색 오일로서 유리 염기인 표제 화합물을 얻었다 (4.8 g).
MS (APCI+ve) m/z 330 [M(+H)]+.
1H 300MHz (CDCl3) 8.27 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.34 (2H, t), 7.27 (1H, t), 6.65 (1H, s), 4.75 (1H, dd), 3.90 (3H, s), 3.51-3.27 (2H, m), 2.71-2.63 (1H, m), 2.12-1.88 (2H, m).
메탄올 (50 ml) 중의 상기 화합물의 용액을 메탄올 (50 ml) 중의 푸마르산 (1.6 g) 용액에 첨가하고, 20℃에서 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴로 연화했다. 침전물을 수집하여 아세토니트릴로 세척하고, 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (5.1 g), M.p. 172-173℃.
MS (APCI+ve) m/z 330 [M(+H)]+.
1H 500MHz (DMSO-d6) 8.53 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.39 (2H, t), 7.30 (1H, t), 7.00 (1H, s), 6.45 (2H, s), 5.15 (1H, dd), 3.89 (3H, s), 3.38 (2H, ddd), 2.73-2.65 (1H, m), 2.25-2.01 (2H, m).
실시예 11
4-[[(1R,3R)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트.
a) 1,1-디메틸에틸 (4R)-4-(2-옥소-2-페닐에틸)-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
4-(페닐메틸)N-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-D-아스파테이트, 실시예 10 단계 a)의 출발 물질의 거울상 이성질체로부터, 실시예 10 단계 a) 내지 e)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 320 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.98 (2H, d), 7.61-6.83 (3H, m), 4.69 (1H, bs), 4.10 (1H, t), 3.83-3.68 (2H, bm), 3.15 (1H, m), 1.66-1.42 (15H, m)
b) 1,1-디메틸에틸 (4R)-4-[(2R)-2-(벤조일티오)-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 a)의 생성물로부터 실시예 10 단계 f) 및 g)의 방법으로, 부제 화합물을 제조했다. 키랄 환원 (단계 f)은 (R) 메틸-CBS-옥사자보롤리딘으로 수행했다.
MS APCI +ve m/z 342 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.86 (2H, d), 7.85-7.24 (8H, m), 4.77 (1H, m), 4.01-3.87 (2H, m), 3.62 (1H, bs), 2.16 (2H, m), 1.47-1.36 (15H, m)
c) 4-[[(1R,3R)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴, (E)-부텐디오에이트.
실시예 10의 단계 m) 내지 n)의 방법으로, 표제 화합물을 제조했다. M.p. 221-223℃.
MS APCI +ve m/z 330 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) (90℃) 8.54 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.39 (2H, t), 7.30 (1H, t), 6.87 (1H, m), 6.45 (2H, m), 5.09 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.61-3.55 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.33-2.09 (2H, m)
실시예 12
4-[[(1S,3R)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴, (E)-부텐디오에이트
a) 1,1-디메틸 (4R)-4-[(2S)-2-(벤조일티오)-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트.
실시예 10 단계 f) 내지 g)의 방법에 따라, 실시예 11 단계 a)로부터의 생성물의 키랄 환원에서 (S) 메틸-CBS-옥사자보롤리딘 촉매를 사용하여 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 342 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.85 (2H, d), 7.63 (1H, t), 7.50 (2H, t), 7.42 (2H, d), 7.34 (2H, t), 7.27 (1H, t), 4.80 (1H, m), 3.95 (1H, m), 3.85-3.13 (2H, m), 2.14 (2H, m), 1.45-1.36 (15H, m)
b) 4-[[(1S,3R)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴, (E)-부텐디오에이트
단계 a)의 생성물로부터 실시예 10 단계 m) 내지 n)의 방법에 의해, 표제 화합물을 제조했다. M.p. 162.5-163℃.
MS APCI +ve m/z 330 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.53 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.30 (1H, t), 7.00 (1H, s), 6.44 (1H, s), 5.12 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.36-3.26 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.22-2.08 (1H, m), 2.01-1.95 (1H, m)
실시예 13
4-[[(1S,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
a) 4-[(2S)-2-(벤조일티오)-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-1,1-디메틸에틸 (4S)-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 10의 단계 g)의 방법에 따라, 실시예 1 단계 a)의 소수 이성질체로부터 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 342 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.91 (2H, d), 7.57-7.23 (8H, m), 4.76 (1H, m), 4.17-3.61 (3H, m), 2.50-2.18 (2H, m), 1.66-1.41 (15H, m)
b) 4-[[(1S,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴, (E)-부텐디오에이트
단계 a)의 생성물로부터 실시예 10 단계 m) 내지 n)의 방법에 의해, 표제 화합물을 제조했다. M.p. 213-228℃.
MS APCI +ve m/z 330 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.53 (1H, s), 7.53 (2H, d), 7.39 (2H, t), 7.30 (1H, t), 7.96 (1H, s), 6.43 (2H, s), 5.08 (1H, t), 3.88 (3H, s), 3.58 (2H, m), 2.86 (1H, bs), 2.25-2.28 (1H, m), 2.08 (1H, m).
실시예 14
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(디플루오로메톡시)-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
a) 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-3-(메틸티오)-2-피리디놀
질소하 0℃에서 THF 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (5.7 g)에, n-BuLi (헥산 중의 2.5 M 용액, 16.4 ml)을 적가하고 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, THF (75 ml) 중의 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴) 2-피리디놀 (2.6 g)을 적가했다. 냉각조를 제거하고, 반응 온도를 -20℃로 가온시켜 이 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 그 다음, -78℃로 냉각하고 디메틸디술파이드 (4.9 ml)를 적가했다. 이 첨가 동안 -30℃로 발열이 있었다. 그 다음, 냉각조를 제거하고 반응물을 20℃에서 12시간 동안 교반했다. 물 (50 ml)을 첨가하고, 결과 혼합물을 디클로로메탄 (2 x 60 ml)으로 추출했다. 합한 유기물을 시트르산 (1 M 수용액, 50 ml)으로 세척하여 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜, 담황색 고체로서 부제 화합물을 얻었으며 (3.75 g), NMR에 의하면 이는 출발 시약 및 생성물의 50:50 혼합물이었다.
MS APCI +ve m/z 239 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO): (생성물); 7.92 (1H, s), 6.28 (1H, s), 4.06 (3H, s), 2.50 (2H, s), 1.35 (6H, s)
b) 2-(디플루오로메톡시)-5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-4-(메틸티오)-피리딘
NMP (5 ml) 중의 단계 a)로부터의 생성물 (2.6 g)을 수소화나트륨 (무기 오일 중의 60% 분산액, 1.7 g)으로 처리하고, 50℃에서 3시간 동안 가열했다. 그 다음, 클로로디플루오로메탄을 1시간 동안 반응 혼합물로 버블링했다. 물 (50 ml)을 첨가하고, 결과 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 60 ml)로 추출했다. 합한 유기물을 수성 NaHCO3, 그 다음 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 오일을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 이소헥산/에틸 아세테이트), 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (0.6 g).
MS APCI +ve m/z 289 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.50 (1H, s), 7.50 (1H, t), 6.68 (1H, s), 4.06 (2H, s), 2.43 (3H, s), 1.56 (6H, s)
c) 6-(디플루오로메톡시)-4-(메틸티오)-3-피리딘카르보니트릴
단계 b)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 k)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.30 (1H, s), 7.49 (1H, t), 6.68 (1H, s), 2.57 (3H, s)
d) 6-(디플루오로메톡시)-4-(메틸술포닐)-3-피리딘카르보니트릴
아세톤 (15 ml) 중의 단계 c)로부터의 생성물 (0.36 g)을 NaHCO3(1.1 g)로 처리한 다음, 물 (15 ml) 중의 옥손 (3 g)의 용액을 적가하고 실온에서 5시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고 결과 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출했다. 합한 유기물을 물, 염수로 세척하여 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜, 담황색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (0.25 g).
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.75 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.51 (1H, t), 3.38 (3H, s)
e) 4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(디플루오로메톡시)-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
단계 d)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 m) 내지 n)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다. M.p. 144-146℃.
MS APCI +ve m/z 366 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.61 (1H, s), 7.65 (1H, t), 7.65-7.37 (7H, m), 6.54 (2H, s), 5.34 (1H, m), 3.47 (2H, m), 2.88 (1H, bs), 2.27 (2H, m).
실시예 15
2-[[(1R,3R)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 히드로클로라이드
a) 1,1-디메틸에틸 (4R) 4-[(2R)-2-[(3-시아노-6-메틸-2-피리디닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 11 단계 b)로부터의 생성물 (190 mg) 및 2-클로로-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 (220 mg)을 메탄올 (5 ml) 중의 7 M 암모니아에 용해하고, 상온에서 18시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 디클로로메탄), 점성 부제 화합물을 얻었다 (110 mg).
MS APCI +ve m/z 454 [M+H]+
b) 2-[[(1R,3R)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 히드로클로라이드
디옥산 중의 4 M HCl (2 ml) 중의 단계 a)로부터의 생성물 (110 mg)의 용액을, 20℃에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 아세토니트릴로 연화하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (42 mg).
MS APCI +ve m/z 314 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.1 (1H, d), 7.54-7.28 (5H, m), 5.36 (1H, t), 5.22-5.17 (1H, m) 3.81-3.75 (1H, m), 3.62-3.54 (1H, m) 3.32 (3H, s), 2.8-2.7 (1H, m), 2.53-2.46 (1H, m).
실시예 16
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-( 2 H 3 )메톡시-3-피리딘카르보니트릴 (E)-2-부텐디오에이트
a) 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-2-( 2 H 3 )메톡시-피리딘
수소화나트륨 (800 mg)을, DMF (50 ml) 중의 실시예 10 단계 h)로부터의 생성물 (2.1 g) 및 메틸-d3-알코올-d (720 mg)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 실온으로 냉각했다. 이 혼합물을 물 (1000 ml)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다 (2회). 합한 유기물을 건조시켜 (MgSO4) 여과하고 진공하에서 농축하여, 무색 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (2.3 g).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.68 (1H, s), 8.10 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.09 (2H, s), 1.37 (6H, s).
b) 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-2-( 2 H 3 )메톡시-4-(메틸티오)-피리딘
단계 a)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 j)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 256 ([M(+H)]+).
c) 6-( 2 H 3 )메톡시-4-(메틸티오)-3-피리딘카르보니트릴
단계 b)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 k)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 184 ([M(+H)]+).
d) 6-( 2 H 3 )메톡시-4-(메틸술포닐)-3-피리딘카르보니트릴
물 (40 ml) 중의 옥손 (11.1 g)의 용액을, 아세톤 (40 ml) 및 중탄산나트륨 (4.16 g) 중의 단계 c)로부터의 생성물 (1.1 g)의 현탁액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 그 다음, 완전한 용액을 얻을 때까지 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 유기상을 분리하고 건조시켜 (MgSO4), 여과하고 농축하여, 무색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (1.3 g).
MS APCI +ve m/z 216 ([M(+H)]+).
e) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[(2-( 2 H 3 )메톡시-5-메틸-4-피리디닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 d)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 m)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 373 ([M(+H)-BOC]+).
f) 4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-( 2 H 3 )메톡시-3-피리딘카르보니트릴 (E)-2-부텐디오에이트
단계 e)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 n)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다. M.p. 181-182℃.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.53 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.38 (1H, t), 7.30 (1H, t), 7.00 (1H, s), 6.45 (1H, s), 5.12 (1H, m), 3.33 (3H, m), 2.64 (1H,m), 1.99 (1H, m), 1.85 (1H, m).
실시예 17
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-에틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
a) 2-클로로-6-에틸-3-피리딘카르보니트릴
질소 분위기하 건조 DMF (10 ml) 중의 2-클로로-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 (1.52 g)의 교반된 용액에, 요오도메탄 (2.5 ml)을 첨가했다. 그 다음, 수소화나트륨 (60% 분산액, 400 mg)을 교반된 용액에 첨가했다. 초기 발열 반응이 가라앉은 후, 혼합물을 0.5시간 동안 교반한 다음 물 (50 ml)로 희석하여, 생성물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 추출했다. 건조시킨 추출물 (MgSO4)을 건조 상태로 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 이소헥산/디에틸 에테르 4:1), 부제 화합물을 얻었다 (700 mg).
1H 400MHz (CDCl3) 7.8 (1H, d), 7.16 (1H, d), 2.81 (2H, q), 1.26 (3H, t).
b) 1,1-디메틸에틸 (4S) 4-[(2R)-2-[(3-시아노-6-에틸-2-피리디닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 a)로부터의 생성물 (200 mg) 및 실시예 1 단계 b)로부터의 생성물 (442 mg)의 용액을, 메탄올 (15 ml) 중의 7 M 암모니아 중에서 상온에서 2시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 건조 상태로 농축하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 이소헥산/디에틸 에테르 7:3), 부제 화합물을 얻었다 (260 mg).
MS APCI +ve m/z 468 ([M+H]+)
c) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-에틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
실시예 8 단계 c)에 기술된 방법에 따라 단계 b)로부터의 생성물로 표제 화합물을 제조하고, 무색 고체로서 80 mg을 단리했다.
1H 400MHz (DMSO-d6) 8.09 (1H, d), 7.5 (2H, d), 7.37-7.19 (4H, m), 5.35 (1H, t), 3.58-3.44 (2H, m), 3.09-3.04 (2H, m), 2.85 (2H, q), 2.35-2.25 (2H, m), 1.26 (3H, t).
MS APCI +ve m/z 328 ([M+H]+).
실시예 18
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(1-메틸에틸)-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
a) 2-[[(1R)-2-[(4S)-2,2-디메틸-4-옥사졸리디닐]-1-페닐에틸]티오]-6-(1-메틸에틸)-3-피리딘카르보니트릴
실시예 17 단계 b)에 기술된 방법에 따라, 2-클로로-6-(1-메틸에틸)-3-피리딘카르보니트릴로부터 부제 화합물을 합성했다.
MS APCI +ve m/z 382 ([M+H]+).
b) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(1-메틸에틸)-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
실시예 8 단계 c)에 기술된 방법에 따라, 단계 a)로부터의 생성물로 표제 화합물을 합성했다.
MS APCI +ve m/z 342 ([M+H]+).
1H 300MHz (DMSO-d6) 8.1 (1H, d), 7.5-7.19 (6H, m), 5.37 (1H, t), 3.6-3.4 (2H, m), 3.16-3.0 (2H, m), 2.28 (2H, t), 1.27 (3H, d), 1.23 (3H, d).
실시예 19
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘메탄올 에탄디오에이트
a) 메틸 6-메틸-2-(메틸술포닐)피리딘-3-카르복실레이트
건조 DMSO (10 ml) 중의 메틸 2-클로로-6-메틸피리딘-3-카르복실레이트 (1 g) 및 소듐 메탄술피네이트 (1.6 g)의 혼합물을, 120℃에서 4시간 동안 가열했다. 냉각한 반응 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 ml)로 추출했다. 건조 추출물 (MgSO4)을 건조 상태로 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제했다 (실리카, 디에틸 에테르). 연한 분홍색 오일로서 부제 화합물을 단리했다 (600 mg).
MS APCI +ve m/z 230 ([M+H]+).
b) 메틸 2-[[(1R)-2-[(4S)-3-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-2,2-디메틸-4-옥사졸리디닐]-1-페닐에틸]티오]-6-메틸 피리딘-3-카르복실레이트
실시예 10 단계 m)에 기술된 방법에 따라, 단계 a)로부터의 생성물로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 487 ([M+H]+).
c) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[[3-(히드록시메틸)-6-메틸-2-피리디닐]티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
질소 분위기하 상온에서 건조 THF 중의 단계 b)로부터의 생성물 (500 mg)의 용액을, 리튬 보로히드라이드 (THF 중의 2 M 용액 5 x 5 ml 분취, 3일에 걸쳐)로 처리했다. 5일 후, 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하고 시트르산을 첨가하여 과량의 시약을 소실시켰다. 그 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 75 ml)로 추출하고 합한 추출물을 건조시켜 (MgSO4) 농축하였다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 디에틸 에테르/이소헥산 7:3), 무색의 점성 표제 화합물을 얻었다 (400 mg).
MS APCI +ve m/z 459 ([M+H]+).
d) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘메탄올 에탄디오에이트
실시예 8 단계 c)에 기술된 방법에 따라, 단계 c)로부터의 생성물로 표제 화합물을 제조했다.
1H 300MHz (DMSO-d6/D2O) 7.6-7.2 (6H, m), 6.97 (1H, d), 5.28 (1H, t), 4.36 (2H, s), 3.63-3.38 (2H, m), 3.15 (1H, t), 2.5 (3H, s), 2.31 (2H, t).
MS APCI +ve m/z 319 ([M+H]+).
실시예 20
6-아세틸-2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-피리딘 카르보니트릴 히드로클로라이드
a) 6-아세틸-2-(메틸술포닐)-3-피리딘 카르보니트릴
6-아세틸-2-(메틸티오)-3-피리딘 카르보니트릴 (170 mg)을 아세톤 (40 ml) 및 물 (8 ml)에 용해했다. 옥손 (1.66 g)을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 68시간 동안 교반했다. 0.5 M의 소듐 티오술페이트 수용액 (50 ml)을 첨가하고, 용액을 0.5시간 동안 교반했다. 그 다음, 반응물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 물 (3 x 20 ml)로 세척하여, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트), 백색 고체로서 부제 화합물 (109 mg)을 얻었다.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.40 (2H, dd), 3.47 (3H, s), 2.78 (3H, s).
b) (4S)-1,1-디메틸에틸 4-[(2R)-2-[(6-아세틸-3-시아노-2-피리디닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 a)의 생성물 (100 mg) 및 실시예 10 단계 g)의 생성물 (199 mg)을 사용하여, 실시예 10 단계 m)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트), 무색 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (125 mg).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.89 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.46 (2H, t), 7.32 (2H, t), 7.23 (1H, d), 5.16 (1H, m), 4.16 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3.51 (1H, m), 2.75-2.62 (3H, d), 2.60-2.33 (1H, m), 2.23-2.10 (1H, m), 1.59-1.40 (15H, m).
c) 6-아세틸-2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-피리딘 카르보니트릴 히드로클로라이드
단계 b)의 생성물 (125 mg)을 메탄올 (20 ml)에 용해하고, 용액을 디옥산 중의 4 M HCl (10 ml)로 처리했다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 연화했다. 고체를 여과하고 건조시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (75 mg). M.p. 78℃.
MS APCI +ve m/z 342 ([M+H]+).
1H NMR 300MHz (DMSO-D6) 8.41 (1H, dd), 8.16 (3H, s), 7.76 (1H, dd), 7.58 (2H, d), 7.39 (2H, t), 7.30 (1H, m), 5.46 (1H, t), 5.35 (1H, t), 3.59-3.40 (2H, m), 3.07 (1H, s), 2.76 (3H, d), 2.34 (2H, t).
실시예 21
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(히드록시메틸)-3-피리딘 카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
a) 6-(히드록시메틸)-2-(메틸티오)-3-피리딘 카르보니트릴
6-포르밀-2-(메틸티오)니코티노니트릴 (500 mg)을 에탄올 (50 ml)에 용해하고, 용액을 소듐 보로히드라이드 (117 mg)로 처리했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (50 ml)로 켄칭했다. 반응물을 진공하에서 약 50 ml로 농축하고, 에틸 아세테이트 (3 x 60 ml)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 물 (2 x 40 ml)로 세척하여, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에서 증발시켜, 백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (478 mg).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.79 (1H, d), 7.07 (1H, d), 4.80 (2H, d), 3.18 (1H, t), 2.65 (3H, s).
b) 6-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]-2-(메틸티오)-3-피리딘 카르보니트릴
단계 a)로부터의 생성물 (473 mg)을 디클로로메탄 (80 ml)에 용해하고, 이미다졸 (196 mg)로 처리했다. 용액을 0℃로 냉각하고,t-BDMSCl (434 mg)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 물 (50 ml)로 켄칭했다. 에틸 아세테이트 (3 x 60 ml)로 추출하고 합한 유기 추출물을 세척하여 (2 x 40 ml), 건조시키고 (MgSO4) 진공하에서 증발시켜, 백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (731mg).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.79 (1H, d), 7.27 (1H, d), 4.80 (2H, s), 2.59 (3H, s), 0.98 (9H, s), 0.13 (6H, s).
c) 6-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]-2-(메틸술포닐)-3-피리딘 카르보니트릴
단계 b)로부터의 생성물 (725 mg)을 아세톤 (80 ml), 물 (40 ml) 및 포화 중탄산나트륨 수용액 (20 ml)에 용해했다. 현탁액을 옥손 (4.1 g)으로 처리하여, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공하에서 약 70 ml로 농축하고, 에틸 아세테이트 (3 x 60 ml)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 물 (3 x 40 ml)로 세척하여, 건조시키고 (MgSO4) 진공하에서 증발시켜, 백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (715 mg).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.24 (1H, d), 7.91 (1H, d), 4.92 (2H, s), 3.35 (3H, s), 0.97 (9H, s), 0.16 (6H, s).
d) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[[3-시아노-6-[[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]메틸]-2-피리디닐]티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 c)의 생성물 (222 mg) 및 실시예 10 단계 g)의 생성물 (300 mg)을 사용하여, 실시예 10 단계 m)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다. 생성물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 헥산/에틸 아세테이트), 무색 오일로서부제 화합물을 얻었다 (180 mg).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.75 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.33-7.18 (4H, m), 5.20-5.00 (1H, m), 4.89-4.67 (2H, m), 4.17-4.04 (1H, m), 3.85 (1H, s), 3.72-3.42 (1H, m), 2.66-2.33 (1H, m), 2.17 (1H, dd), 1.57-1.39 (15H, m), 0.96 (9H, d), 0.14 (6H, d).
e) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(히드록시메틸)-3-피리딘 카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
단계 d)의 생성물 (175 mg)을 사용하여, 실시예 10 단계 n)의 방법으로 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조했다 (100 mg). M.p. 147-149℃.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.17 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.39-7.23 (4H, m), 6.46 (2H, s), 5.33 (1H, t), 4.69 (2H, dd), 3.51-3.34 (2H, m), 2.83 (1H, t), 2.35-2.14 (2H, m).
MS APCI +ve m/z 330 ([M+H]+).
실시예 22
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[(3-시아노-2-피리디닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 10 단계 g)로부터의 생성물 (318 mg)을 메탄올 중의 7 M 암모니아 (40 ml)에 용해하고, 2-클로로-3-시아노피리딘 (100 mg)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산), 무색 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (200 mg).
MS APCI +ve m/z 440 ([M+H]+).
b) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
단계 a)의 생성물을 사용하여 실시예 10 단계 n)의 방법으로, 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조했다 (125 mg). M.p. 67-69℃.
1H NMR 300MHz d6-(DMSO) 8.74 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 7.50 (2H, d), 7.32 (4H, m), 6.46 (2H, s), 5.37 (1H, t), 3.53-3.33 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.36-2.17 (2H, m).
MS APCI +ve m/z 300 ([M+H]+).
실시예 23
(β 1 S,δ 1 R)-β-아미노-δ-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)티오벤젠부탄올] 히드로클로라이드
a) 2,5-디클로로-4-(메틸티오)-피리딘
질소하 0℃에서 THF (20 ml) 중의 DMF (3.13 ml)에, nBuLi (헥산 중의 2.5 M 용액, 8.9 ml)를 적가하고 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 THF (20 ml) 중의 2,5-디클로로피리딘 (3 g)의 용액에 -78℃에서 적가했다. 2시간 후, 디메틸디술파이드 (2.4 ml)를 첨가하고 반응 온도를 0℃로 승온시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜, 황색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (3 g).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.18 (1H, s), 7.02 (1H, s), 2.50 (3H, s).
b) 2,5-디클로로-4-(메틸술포닐)-피리딘
실시예 23 단계 a)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 5 단계 b)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다. 백색 고체.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.39 (1H, s), 7.91 (1H, s), 2.90 (3H, s).
c) (β 1 S,δ 1 R)-β-아미노-δ-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)티오벤젠부탄올]-히드로클로라이드
실시예 23 단계 b) 및 실시예 10 단계 g)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 m) & n)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다. 최종 정제는 역상 HPLC 다음 HCl로 처리하여 수행했다.
MS (APCI+ve) m/z 343 [M(+H)]+.
1H 400MHz (DMSO-d6) 8.37 (1H, s), 8.08 (3H, bs), 7.58 (3H, m), 7.41 (2H, t), 7.33 (1H, tt), 3.54-3.50 (2H, m), 3.41 (1H, dd), 2.96 (1H, bs), 2.33-2.14 (2H, m).
실시예 24
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-플루오로-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴-(E)-부텐디오에이트
a) 2-클로로-5-플루오로-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴
DMF 중의 2,6-디클로로-5-플루오로-3-피리딘카르보니트릴 (2.33 g) 및 소듐 메톡사이드 (메탄올 중의 25 중량% 용액, 1.9 ml)의 용액을, 50℃에서 16시간 동안 가열했다. 추가의 소듐 메톡사이드 (0.57 ml)를 첨가하고, 가열을 48시간 동안 더 지속시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출했다. 합한 유기물을 물로 세척하여 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜, 백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (2.08 g).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.58 (1H, d), 4.11 (3H, s).
b) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-플루오로-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴-(E)-부텐디오에이트
실시예 24 단계 a) 및 실시예 10 단계 g)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 m) & n)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다.
MS (APCI+ve) m/z 348 [M(+H)]+.
1H 400MHz (DMSO-d6) 8.20 (1H, d), 7.49 (2H, d), 7.36 (2H, t), 7.28 (1H, m), 5.28 (1H, dd), 4.13 (3H, s), 3.31 (2H, m), 2.67 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.08 (1H, m).
실시예 25
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(디메틸아미노)-3-피리딘카르보니트릴 (E)-2-부텐디오에이트
a) 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)- N,N -디메틸-2-피리딘아민
실시예 10 단계 h)로부터의 생성물 (2.1 g), 2.0 M의 디메틸아민/THF (80 ml) 및 톨루엔 (80 ml)의 혼합물을, 120℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열했다. 그 다음, 혼합물을 건조 상태로 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 에틸 아세테이트), 연한 오렌지색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (1.55 g).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.64 (1H, s), 7.97 (1H, d), 6.48 (1H, d), 4.05 (2H, s), 3.14 (6H, s), 1.36 (6H, s).
b) 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)- N,N -디메틸-4-(메틸티오)-2-피리딘아민
단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 10 단계 j)의 방법으로 부제 화합물을 제조하고, 크로마토그래피로 정제했다 (실리카, 용리액으로서 이소헥산/에틸 아세테이트).
MS APCI +ve m/z 266 ([M(+H)]+).
c) 6-(디메틸아미노)-4-(메틸티오)-3-피리딘카르보니트릴
단계 b)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 k)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 194 ([M(+H)]+).
d) 6-(디메틸아미노)-4-(메틸술포닐)-3-피리딘카르보니트릴
단계 c)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 16 단계 d)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 226 ([M(+H)]+).
e) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[[5-시아노-2-(디메틸아미노)-4-피리디닐]티오] -2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 d)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 m)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 483 ([M(+H)]+).
f) 4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(디메틸아미노)-3-피리딘카르보니트릴 (E)-2-부텐디오에이트
단계 e)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 n)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다. M.p. 175-177℃
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.29 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.29 (1H, t), 6.47 (4H, d), 5.11 (1H, m), 3.38 (2H, m), 3.05 (6H, s), 2.75 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.04 (1H, m).
실시예 26
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(메틸아미노)-3-피리딘카르보니트릴 디히드로클로라이드
a) 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)- N -메틸-2-피리딘아민
실시예 10 단계 h)로부터의 생성물 (2.1 g), 2.0 M 메틸아민/THF (30 ml) 및 톨루엔 (30 ml)의 혼합물을, 120℃에서 16시간 동안 밀봉된 튜브에서 가열했다. 그 다음, 혼합물을 건조 상태로 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 에틸 아세테이트), 베이지색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (700 mg).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.60 (1H, s), 7.97 (1H, d), 6.36 (1H, d), 4.85 (1H, br s), 4.06 (2H, s), 2.96 (3H, d), 1.36 (6H, s).
b) 1,1-디메틸에틸 [5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-2-피리디닐]메틸 카르바메이트
디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.47 g)를 디클로로메탄 (10 ml) 중의 단계 a)로부터의 생성물 (700 mg)의 용액에 첨가했다. 그 다음, 4-(디메틸아미노)피리딘 (42 mg)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 유기상을 분리하여 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 건조 상태로 증발시켜, 무색 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (900 mg).
MS APCI +ve m/z 306 ([M(+H)]+).
c) 1,1-디메틸에틸 [5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-4-(메틸티오)-2-피리디닐]메틸-카르바메이트
단계 b)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 j)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 252 ([M(+H)]+).
d) 1,1-디메틸에틸 [5-시아노-4-(메틸티오)-2-피리디닐]메틸 카르바메이트
단계 c)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 k)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 180 ([M(+H)]+).
e) 1,1-디메틸에틸 [5-시아노-4-(메틸술포닐)-2-피리디닐]메틸 카르바메이트
단계 d)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 16 단계 d)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 212 ([M(+H)]+).
f) 1,1-디메틸에틸 (4S) 4-[[[5-시아노[[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]메틸아미노]-4-피리디닐]티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 e)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 m)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 569 ([M(+H)]+).
g) 4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(메틸아미노)-3-피리딘카르보니트릴 디히드로클로라이드
메탄올 (20 ml) 중의 단계 f)로부터의 생성물 (490 mg)의 용액에, 디옥산 중의 4 M HCl 용액 (20 ml)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에서 제거했다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연화하고 여과하여 백색 고체로서 표제 화합물 (340 mg)을 수집했다. M.p. 206-208℃.
MS APCI +ve m/z 329 ([M(+H)]+).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.21 (1H, s), 8.18 (2H, br s), 7.53 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.28 (1H, m), 6.66 (1H, s), 5.04 (1H, t), 3.45 (2H, m), 2.99 (1H, br s), 2.83 (3H, s), 2.31 (2H, t).
실시예 27
(β 1 S,δ 1 R)-β-아미노-δ-[(5-브로모-2-메톡시-4-피리디닐)티오]-벤젠부탄올 (E)-2-부텐디오에이트
a) 5-브로모-2-메톡시-4-(메틸티오)-피리딘
질소하 0℃에서 THF (45 ml) 중의N,N-디이소프로필아민 (11.7 ml)에 nBuLi (헥산 중의 2.5 M 용액, 32.5 ml)을 적가하고, 15분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, THF (10 ml) 중의 5-브로모-2-메톡시피리딘 (14.3 g)의 용액을 적가했다. 2시간 후, 디메틸디술파이드 (13.8 ml)를 첨가한 다음 THF (20 ml)를 첨가했다. 반응 온도를 -40℃로 가온했다. 반응물을 염화암모늄 수용액에 붓고, 혼합물을 에테르로 추출했다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켰다. 차가운 이소헥산으로 연화하여, 베이지색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (11 g).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.08 (1H, s), 6.45 (1H, s), 3.91 (3H, s), 2.44 (3H, s).
b) 5-브로모-2-메톡시-4-(메틸술포닐)피리딘
단계 a)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 16 단계 d)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 267/269 ([M(+H)]+).
c) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[(5-브로모-2-메톡시-4-피리디닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 b)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 m)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 523/525 ([M(+H)]+).
d) (β 1 S,δ 1 R)-β-아미노-δ-[(5-브로모-2-메톡시-4-피리디닐)티오]-벤젠부탄올 (E )-2-부텐디오에이트
단계 c)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 n)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다. M.p. 178-180℃
MS APCI +ve m/z 383/385 ([M(+H)]+).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.17 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.29 (1H, t), 6.86 (1H, s), 6.47 (2H, s), 4.98 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.30-3.41 (2H, m), 2.72 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.04 (1H, m).
실시예 28
(β 1 S,δ 1 R)-β-아미노-δ-[(5-클로로-2-메톡시-4-피리디닐)티오]-벤젠부탄올 (E)-2-부텐디오에이트
a) 5-클로로-2-메톡시-4-(메틸티오)-피리딘
메탄올 (20 ml) 중의 실시예 23 단계 a)로부터의 생성물 (1.4 g)을 소듐 메톡사이드 (메탄올 중의 25 중량% 용액, 8.2 ml)로 처리하고, 48시간 동안 환류하면서 가열했다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 물 (50 ml)과 디클로로메탄(50 ml) 사이에서 분배했다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4) 건조 상태로 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 디클로로메탄), 백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (345 mg).
MS APCI +ve m/z 189 ([M(+H)]+).
b) 5-클로로-2-메톡시-4-(메틸술포닐)피리딘
단계 a)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 5 단계 b)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 222/224 ([M(+H)]+).
c) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[(5-클로로-2-메톡시-4-피리디닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 b)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 m)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 479/481 ([M(+H)]+).
d) (β 1 S,δ 1 R)-β-아미노-δ-[(5-클로로-2-메톡시-4-피리디닐)티오]-벤젠부탄올 (E)-2-부텐디오에이트
단계 c)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 n)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다. M.p. 191-193℃.
MS APCI +ve m/z 339-341 ([M(+H)]+)
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.08 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.29 (1H, t), 6.88 (1H, s), 6.48 (2H, s), 4.99 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.30-3.41 (2H, m), 2.73 (1H, m), 2.18 (1H, m), 2.05 (1H, m).
실시예 29
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-에톡시-3-피리딘카르보니트릴, (E)-부텐디오에이트
a) 5-(4,5-디히드로-4,4-디메틸-2-옥사졸릴)-2-에톡시-피리딘
DMF (50 ml) 중의 실시예 10 단계 h)로부터의 생성물 (2.1 g)을 에탄올 (1.2 ml) 및 수소화나트륨 (무기 오일 중의 60% 분산액, 0.8 g)으로 처리하고, 60℃에서 20시간 동안 가열했다. 물 (200 ml)을 첨가하고, 결과 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 150 ml)로 추출했다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜, 황색 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (3.0 g).
MS APCI +ve m/z 221 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.66 (1H, s), 8.09 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.40 (2H, q), 4.09 (2H, s), 1.26-1.41 (9H, m).
b) 6-에톡시-4-(메틸티오)-3-피리딘카르보니트릴
단계 a)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 j) 내지 k)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 195 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.28 (1H, s), 6.49 (1H, s), 4.42 (2H, q), 2.52 (3H, s), 1.38 (3H, t).
c) 6-에톡시-4-(메틸술포닐)-3-피리딘카르보니트릴
단계 b)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 14 단계 d)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.67 (1H, s), 7.44 (1H, s), 4.52 (2H, q), 3.27 (3H, s), 1.42 (3H, t)
d) 4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-에톡시-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
단계 c)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 m) 내지 n)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다. M.p. 169.5-171.5℃.
MS APCI +ve m/z 344 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.52 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.39 (2H, t), 7.30 (1H, t), 6.98 (1H, s), 6.47 (2H, s), 5.13 (1H, m), 4.34 (2H, q) 3.40 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.30 (3H, t).
실시예 30
3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[[2-시아노-5-(트리플루오로메틸)-3-피리디닐]티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 1 단계 b)로부터의 생성물 및 3-클로로-2-시아노-5-트리플루오로메틸피리딘을 사용하여, 실시예 1 단계 c)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 408 [M+H-Boc]+.
b) 3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
단계 a)의 생성물을 사용하여 실시예 1 단계 d)의 방법으로, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조했다 (133 mg). M.p. 147-149℃.
MS APCI +ve m/z 368 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.98 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.34 (5H, m), 5.04 (1H, t), 3.58 (1H, dd), 3.48 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.18 (1H, m).
실시예 31
3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-1,6-디히드로-5-메틸-6-옥소-2-피리딘카르보니트릴
a) 3-브로모-5-메틸-2-피리딘카르보니트릴
건조 DMSO (100 ml) 중의 3-브로모-2-플루오로-5-메틸피리딘 (J. Het. Chem. 1967, 641, 642)의 용액을 시안화나트륨 (1.48 g)으로 처리하고, 80℃로 24시간 동안 가열했다. 혼합물을 염수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 디에틸 에테르), 담황색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (3.0 g).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.47 (1H, s), 7.84 (1H, s), 2.44 (3H, s).
b) 3-브로모-5-메틸-2-피리딘카르보니트릴-N-옥사이드
빙초산 (100 ml) 중의 단계 a)로부터의 생성물 (2.0 g)의 용액을 30% 과산화수소 (20 ml)로 처리하고, 80℃로 22시간 동안 가열했다. 혼합물을 증발시켜 잔류물을 헥산으로 연화하고, 결과 고체를 수집하여 담황색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (2.0 g).
MS APCI +ve m/z 214 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.07 (1H, s), 7.35 (1H, s), 2.37 (3H, s).
c) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[(2-시아노-5-메틸-3-피리디닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트 N-옥사이드
실시예 1 단계 b)의 티오벤조에이트 및 단계 b)로부터의 피리딘-N-옥사이드 (0.43 g)를 사용하여, 실시예 1 단계 c)의 방법으로 점성 부제 화합물을 제조했고(1.25 g), 단계 d)에 직접 사용했다.
MS APCI +ve m/z 470 [M+H]+.
d) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[[6-(아세틸옥시)-2-시아노-5-메틸-3-피리디닐]티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
아세트산 무수물 (20 ml) 중의 단계 d)로부터의 생성물의 용액을, 4시간 동안 환류 하에서 가열했다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하여 물로, 그 다음 수성 NaHCO3로 세척한 다음, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 20% 에틸 아세테이트/헥산), 점성 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (0.45 g).
MS APCI +ve m/z 456 [M+2H-tBu]+.
e) 3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-1,6-디히드로-5-메틸-6-옥소-2-피리딘카르보니트릴
단계 d)의 생성물을 사용하여 실시예 1, 단계 d)의 방법으로, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조하고 (131 mg), 유리 염기로서 단리했다.
MS APCI +ve m/z 330 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.27 (1H, s), 7.26 (5H, m), 4.53 (1H, m), 3.23 (4H, m), 2.50 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.97 (3H, s).
실시예 32
3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-클로로-2-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
3,5-디클로로-2-피리딘카르보니트릴 및 실시예 10 단계 g)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 m & n)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다. HCl로 처리한 후, 표제 화합물을 역상 HPLC로 정제한 다음 (원하지 않는 위치 이성질체를 제거하기 위해) 에탄디오산으로 처리하여, 백색 고체를 얻었다.
MS (APCI+ve) m/z 334 [M(+H)]+.
1H 400MHz (DMSO-d6) 8.66 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.03 (ca. 2H, vbs), 7.41-7.27 (5H, m), 4.97 (1H, t), 3.55 (1H, dd), 3.44 (1H, dd), 3.02 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.16 (1H, dt).
실시예 33
6-아미노-4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
a) 1,6-디히드로-4-(메틸술포닐)-6-옥소-3-피리딘카르보니트릴
실시예 10 단계 l)로부터의 6-메톡시-4-(메틸술포닐)-3-피리딘카르보니트릴 (5.1 g)을 아세토니트릴 (200 ml)에 용해하고, 요오드화 나트륨 (7.28 g) 및 트리메틸실릴 클로라이드 (5.28 g)를 첨가했다. 반응을 48시간 동안 환류하에서 가열한 다음, 냉각하고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 (120 ml)과 에틸 아세테이트 (120 ml) 사이에서 분배했다. 진탕 후, 층을 여과하여 고체를 수집하고 60℃ 오븐에서 진공하에 건조시켜, 회백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (3.6 g).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 13.15 (1H, bs), 8.58 (1H, s), 6.89 (1H, s), 3.39 (3H, s).
b) 5-시아노-4-(메틸술포닐)-2-피리디닐 트리플루오로메탄술포네이트
트리플산 무수물 (0.1 ml)을 아세토니트릴 (2 ml) 중의 단계 a)로부터의 생성물 (57 mg) 및 트리에틸아민 (0.1 ml)의 용액에 -20℃에서 첨가하고, -20℃ 내지 20℃에서 2시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다. 유기 추출물을 건조시켜 (MgSO4), 증발시키고 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 디클로로메탄), 부제 화합물을 얻었다 (66 mg).
1H 300MHz (CDCl3) 8.94 (1H, s), 7.91 (1H, s), 3.37 (3H, s).
c) 6-아미노-4-(메틸술포닐)-3-피리딘카르보니트릴
디옥산 중의 0.5 M 암모니아 (2 ml)를 THF (2 ml) 중의 단계 b)로부터의 생성물 (164 mg)의 용액에 첨가하고, 16시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 이소헥산/에틸 아세테이트), 백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (33 mg).
1H NMR (d6-DMSO) 8.57 (1H, s), 7.78 (2H, s), 7.05 (1H, s), 3.35 (3H, s).
d) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[(2-아미노-5-시아노-4-피리디닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
메탄올 중의 7 M 암모니아 (5 ml) 중의 실시예 10 단계 g)로부터의 생성물 (105 mg)의 용액을, 8시간 동안 교반했다. 메탄올을 증발시키고 잔류물을 건조 아세토니트릴 (3 ml)에 용해했다. 단계 c)로부터의 생성물 (45 mg) 및 탄산세슘 (151 mg)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 건조시켜 (MgSO4) 증발시키고 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 이소헥산/아세톤), 백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (55 mg).
MS (APCI+ve) m/z 455 [M(+H)]+.
1H 300MHz (CDCl3) 8.16 (1H, s), 7.38-7.30 (5H, m), 6.83 (1H, s), 5.22 (2H, s), 4.45 (1H, d), 3.97 (1H, t), 3.55 (1H, t), 2.93 (1H, d), 2.59 (1H, d), 2.29 (1H, q), 1.61-1.42 (15H, m).
e) 6-아미노-4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
단계 d)의 생성물로부터, 실시예 10 단계 n)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다.
MS (APCI+ve) m/z 315 [M(+H)]+.
1H NMR 400MHz (DMSO) 8.16 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.31 (1H, t), 7.14 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.50 (2H, s), 4.95 (1H, s), 3.41-3.33 (2H, m), 2.78-2.70 (1H, m), 2.29-2.19 (1H, m), 2.16-2.07 (1H, m).
실시예 34
3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-메틸-2-피리딘카르보니트릴
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[(2-시아노-5-메틸-3-피리디닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 1 단계 b)의 티오벤조에이트 및 실시예 31 단계 a)로부터의 브로모피리딘 (0.17 g)을 사용하여, 실시예 1 단계 c)의 방법으로 유리로서의 생성물인 부제 화합물을 얻었다 (0.19 g).
MS APCI +ve m/z 398 [M+2H-tBu]+.
b) 3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-메틸-2-피리딘카르보니트릴
단계 a)의 생성물을 사용하여, 실시예 1 단계 d)의 방법으로 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었고 (139 mg), 유리 염기로서 단리했다.
MS APCI +ve m/z 314 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.41 (1H, s), 8.18 (2H, bs), 8.04 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.31 (3H, m), 5.32 (1H, bt), 5.13 (1H, m), 3.46 (2H, m), 2.93 (1H,m), 2.35 (3H, s), 2.28 (1H, m), 2.16 (1H, m).
실시예 35
4-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 4-[(2S)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-2,2-디메틸-(4S)-3-옥사졸리딘카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 4-[(2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-2,2-디메틸-(4S)-3-옥사졸리딘카르복실레이트
질소하 THF (30 ml) 중의 마그네슘 (243 mg)의 교반된 현탁액을 1,2-디브로모에탄 (2.44 g)으로 처리하고, 서서히 가온했다. 발열 반응이 일어났고, 혼합물이 환류하기 시작했다. 금속이 용해된 후, 혼합물을 질소하 실온에 보관했다. 질소하 THF (10 ml) 중의 3-브로모플루오로벤젠 (1.17 g)의 교반된 용액을 -65 내지 -70℃에서 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 2.26 ml, 5.67 mmol)으로 처리하고, -70℃에서 30분 동안 교반했다. 용액을 -65 내지 -70℃에서 상기로부터의 이브롬화 마그네슘 용액으로 처리하고, -70℃에서 5분 동안 교반한 다음, 0℃에서 20분 동안 교반했다. 질소하 THF (20 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2,2-디메틸-4-[(4S)-2-옥소에틸]-3-옥사졸리딘카르복실레이트 (1.21 g)의 교반된 용액을 0℃에서 상기 형성된 그리나드 시약 (Grignard reagent)으로 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반했다. 용액을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭하고, 에테르로 추출했다. 세척하고 건조시킨 (MgSO4) 추출물을 증발시키고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 에테르/이소헥산), 백색 고체로서 부제 화합물 1,1-디메틸에틸 4-[(2S)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-2,2-디메틸-(4S)-3-옥사졸리딘카르복실레이트를 얻었다 (600 mg).
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.38 (1H, s), 7.28 (4H, s), 7.12 (5H, d), 4.80-4.75 (9H, m), 4.00-3.79 (18H, m), 2.12-1.96 (11H, m), 1.54-1.41 (96H, m).
추가로 용리하여, 백색 고체로서 제2 부제 화합물 1,1-디메틸에틸 4-[(2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-2,2-디메틸-(4S)-3-옥사졸리딘카르복실레이트를 얻었다 (429 mg).
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.40-7.37 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.12 (1H, d), 4.83-4.79 (1H, m), 4.06 (1H, s), 3.90-3.84 (1H, m), 3.75-3.72 (1H, m), 2.20 (1H, s), 1.96-1.86 (1H, m), 1.54-1.47 (15H, m).
b) 4-머캅토-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴
에탄올 (50 ml) 중의 실시예 10, 단계 I (1.0 g)로부터의 생성물 및 황화 수소 나트륨 (790 mg)의 혼합물을 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 물에 용해하고, pH 6까지 묽은 염산으로 처리하여, 에틸 아세테이트로 추출했다. 건조시킨 (MgSO4) 추출물을 증발시켜, 황갈색 분말로서 부제 화합물을 얻었다 (741 mg).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.36 (1H, s), 6.72 (1H, s), 3.97 (3H, s).
c) 4-[[3(3S)-아미노-1(1R)-(2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
질소하 트리페닐포스핀 (309 mg) 및 THF (10 ml)의 교반된 용액을 -5 내지 0℃에서 DIAD (238 mg)로 처리하고, -5℃에서 20분 동안 교반한 다음, -20℃로 냉각하고 보존했다. 단계 b)로부터의 생성물 (196 mg) 및 단계 a)로부터의 생성물 (589 mg)의 혼합물을 교반하고, 상기 DIAD/트리페닐포스핀 용액으로 처리하여, 밤새 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 에테르/이소헥산) 메탄올 (10 ml)에 용해하고, 디옥산 중의 2 M HCl (10 ml)로 처리하여, 2시간 동안 교반하고 증발시켰다. 잔류물을 19 x 50 mm 엑스테라 (Xterra) C8 5 마이크론 컬럼 상에서, 2% 0.880 암모니아 수용액 중의 10 내지 60% 아세토니트릴을 사용하여 20 ml/분으로 6분에 걸쳐 분취 역상 HPLC로 정제했다. DAD로 UV 검출을 실시했다. 유리 염기를 에테르/에탄올 혼합물에 용해하고, 에탄올 중의 옥살산 용액으로 처리하여 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화하고 잔류물을 건조시켜, 크림색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (31 mg), M.p. 179-185℃.
MS APCI +ve m/z 348 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 8.58 (1H, s), 7.62 (1H, t), 7.43-7.37 (1H, m), 7.31-7.23 (2H, m), 6.98 (1H, s), 5.22 (1H, t), 3.91 (3H, s), 3.56-3.40 (4H, m), 3.05-3.02 (1H, m), 2.40-2.17 (2H, m).
실시예 36
2-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4-히드록시부틸]옥시]-6-트리플루오로메틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 4-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-2,2-디메틸-(4S)-3-옥사졸리딘카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 4-[(2R)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-2,2-디메틸-(4S)-3-옥사졸리딘카르복실레이트
질소하 THF (20 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 2,2-디메틸-4-[(4S)-2-옥소에틸]-3-옥사졸리딘카르복실레이트 (3.0 g)의 교반된 용액을, 0℃에서 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 (에테르 중의 2 M, 8.32 ml)로 처리하고 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 용액을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에테르로 추출했다. 세척하고 건조시킨 (MgSO4) 추출물을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 에테르/이소헥산), 백색 고체로서 부제 화합물 1,1-디메틸에틸 4-[(2S)-2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-2,2-디메틸-(4S)-3-옥사졸리딘카르복실레이트를 얻었다 (1.62 g).
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.40-7.35 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.02-3.74 (3H, m), 2.05-1.87 (2H, m), 1.55-1.41 (15H, m).
추가로 용리하여, 백색 고체로서 제2 부제 화합물 1,1-디메틸에틸 4-[(2R)-2-(2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-2,2-디메틸-(4S)-3-옥사졸리딘카르복실레이트를 얻었다 (1.21 g).
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.39 (2H, m), 7.07 (2H, m), 4.73-4.69 (1H, m),4.08 (1H, m), 3.92-3.80 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.53-1.41 (15H, m).
b) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4-히드록시부틸]옥시]-6-트리플루오로메틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
NMP (3 ml) 중의 부분 a)로부터의 2R, 4S 이성질체 (214 mg) 및 2-클로로-6-트리플루오로메틸-3-피리딘카르보니트릴 (130 mg)의 교반된 용액을, 수소화나트륨 (오일 중의 60% 분산액, 30 mg)으로 처리하고, 밤새 교반하여 증발시켰다. 잔류물을 에테르에 용해하고, 세척, 건조시켜 (MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 에테르/이소헥산) 오일을 얻었고, 이를 메탄올 (5 ml)에 용해하여 디옥산 중의 4 M HCl로 처리하고, 2시간 동안 교반하여 증발시켰다. 잔류물을 19 x 50 mm 엑스테라 C8 5 마이크론 컬럼 상에서, 2% 0.880 암모니아 수용액 중의 10 내지 80% 아세토니트릴을 사용하여 20 ml/분으로 5분에 걸쳐 분취 역상 HPLC로 정제했다. DAD로 UV 검출을 실시했다. 유리 염기를 에테르/에탄올 혼합물에 용해하고, 에탄올 중의 옥살산 용액으로 처리하여 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 연화하고 잔류물을 건조시켜, 크림색 분말로서 표제 화합물을 얻었다 (85 mg), M.p. 109-114℃.
MS APCI +ve m/z 370 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 8.34 (1H, d), 7.56-7.50 (3H, m), 7.13-7.09 (2H,m), 6.35-6.31 (1H, m), 3.85-3.81 (1H, m), 3.75-3.71 (1H, m), 3.53-3.47 (1H, m), 2.53-2.45 (1H, m), 2.34-2.27 (1H, m).
실시예 37
2-(2S)-아미노-4-(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(4-메톡시-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올
a) 1,1-디메틸에틸 4-[(2S)-2-(3-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-2,2-디메틸-3-(4S)-옥사졸리딘카르복실레이트
3-플루오로페닐마그네슘 브로마이드 [3-플루오로브로모벤젠 (2.91 g), 마그네슘 (485 mg) 및 THF (20 ml)로부터] 및 1,1-디메틸에틸 2,2-디메틸-4-[(4S)-2-옥소에틸]-3-옥사졸리딘카르복실레이트 (3.0 g)로부터 실시예 36, 단계 a)의 방법으로, 물-백색 오일인 부제 화합물을 제조했다 (2.06 g).
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.39-7.30 (1H, m), 7.18-7.09 (2H, m), 7.02-6.94 (1H, m), 4.75-4.63 (1H, m), 4.02-4.00 (2H, m), 3.76-3.72 (1H, m), 2.02-1.85 (2H, m), 1.55-1.42 (15H, m).
b) 1,1-디메틸에틸 4-[(2-(벤조일티오)-2(2R)-(3-플루오로페닐)에틸]-2,2-디메틸-3(4S)-오졸리딘카르복실레이트
질소하 THF (100 ml) 중의 트리페닐포스핀 (8.76 g)의 교반된 용액을, 0℃에서 DIAD (6.75 g)를 적가하여 처리하고, 30분 동안 교반하여, 티오벤조산 (4.61 g) 및 부분 a)로부터의 알코올 (5.67 g)로 처리하고, 밤새 교반하여 증발시켰다. 잔류물을 실리카 패드를 통해 디클로로메탄/메탄올로 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 에테르/이소헥산으로 침지시키고, 상청액을 경사분리로 제거하고 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 디클로로메탄/이소헥산), 황색 오일로서 부제 화합물을 얻었고 (4.8 g), 다음 단계에 직접 사용했다.
c) 1,1-디메틸에틸 4-[(2R)-2-(3-플루오로페닐)-2-머캅토에틸]-2,2-디메틸-(4S)-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 c)로부터의 생성물 (4.8 g) 및 7 M 메탄올성 암모니아의 혼합물을 6시간 동안 교반하고 증발시켜 점성 부제 화합물을 얻었고, 이를 NMP (86 ml)에 용해하여 다음 단계에 직접 사용했다.
MS APCI +ve m/z 356 [M+H]+.
d) 2-(2S)-아미노-4-(3-플루오로페닐)-4-(4R)-[(4-메톡시-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올
탄산세슘 (717 mg) 및 4-클로로-3-니트로아니솔 (0.2 mmol)의 혼합물을 단계 d)로부터의 티올의 용액 (2 ml)으로 처리하고 밤새 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 메틸렌 클로라이드로 추출했다. 세척하고 건조시킨 (MgSO4) 추출물을 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 에테르/이소헥산) 오일을 얻었고, 메탄올 (2 ml)에 용해하여 디옥산 중의 4 M HCl (5 ml)로 처리하고, 30분 동안 교반하여 증발시켰다. 잔류물을 19 x 50 mm 엑스테라 C8 5 마이크론 컬럼 상에서,2% 0.880 암모니아 수용액 중의 10 내지 60% 아세토니트릴을 사용하여 20 ml/분으로 6분에 걸쳐 분취 역상 HPLC로 정제했다. DAD로 UV 검출을 실시하여, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (5 mg).
MS APCI +ve m/z 367 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.44-7.38 (2H, m), 7.31-7.24 (1H, m), 7.16-7.05 (3H, m), 6.98-6.91 (1H, m), 4.65-4.60 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.50-3.35 (2H, m), 2.77-2.69 (1H, m), 2.16-2.06 (1H, m), 1.96-1.87 (1H, m).
실시예 38
2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(4-클로로-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올
1-브로모-4-클로로-2-니트로벤젠 및 실시예 3, 단계 c)로부터의 티올 (2 ml)로부터 실시예 37 단계 d)의 방법으로, 황색 오일로서 표제 화합물을 제조했다 (14 mg).
MS APCI +ve m/z 371 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 8.04-8.03 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.36-7.19 (3H, m), 7.01-6.94 (1H, m), 4.83-4.79 (1H, m), 3.46-3.34 (2H, m), 2.67-2.59 (1H, m), 2.17-2.06 (1H. m), 1.97-1.87 (1H, m).
실시예 39
2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(5-아미노-4-클로로-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올
1-브로모-4-클로로-2-니트로벤젠 및 실시예 37, 단계 c)로부터의 티올 (2 ml)로부터 실시예 37, 단계 d)의 방법으로, 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (14 mg).
MS APCI +ve m/z 386 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 8.13 (1H, s), 7.37-7.26 (3H, m), 7.03-6.96 (1H, m), 6.83 (1H, s), 4.71-4.66 (1H, m), 3.47-3.34 (2H, m), 2.69-2.61 (1H, m), 2.14-1.90 (2H, m).
실시예 40
2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(4-히드록시메틸)-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올
1-브로모-4-클로로-2-니트로벤젠 및 실시예 37, 단계 c)로부터의 생성물 (2 ml)로부터, 실시예 37 단계 d)의 방법으로 황색 오일로서 표제 화합물을 제조했다 (12 mg).
MS APCI +ve m/z 367 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.97 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.31-7.19 (3H, m), 6.98-6.91 (1H, m), 4.86-4.78 (1H, m), 4.61 (2H, s), 3.46-3.33 (2H, m), 2.68-2.60 (1H, m), 2.13-2.04 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m).
실시예 41
2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(4-플루오로-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올
1-클로로-4-플루오로-2-니트로벤젠 및 실시예 37 단계 c)로부터의 티올로부터, 실시예 37 단계 d)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 355 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.79-7.74 (1H, m), 7.68-7.61 (1H, m), 7.39-7.26 (2H, m), 7.24-7.14 (2H, m), 7.01-6.93 (1H, m), 4.79-4.72 (1H, m), 3.47-3.35 (2H, m), 2.69-2.60 (1H, m), 2.16-2.05 (1H, m), 1.96-1.86 (1H, m).
실시예 42
2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(3,5-디클로로-2-피리딜)티오]부탄-1-올
2,3,5-트리클로로피리딘 및 실시예 37 단계 c)로부터의 티올 (2 ml)로부터 실시예 37 단계 d)의 방법으로, 물-백색 오일로서 표제 화합물을 제조했다 (25 mg).
MS APCI +ve m/z 361 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 8.43 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.37-7.23 (3H, m), 7.02-6.95 (1H, m), 5.28-5.21 (1H, m), 3.48-3.34 (2H, m), 2.71-2.63 (1H, m), 2.26-2.16 (1H, m), 2.08-1.99 (1H, m).
실시예 43
4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-클로로벤조니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[(2-클로로-4-시아노페닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 1 단계 b)로부터의 생성물 및 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴을 사용하여, 실시예 3 단계 a)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다 (320 mg).
MS APCI +ve m/z 3473/5 (M+H+)
1H NMR 400MHz (d6-DMSO (90℃)) 7.87 (1H, d), 7.45-7.62 (4H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 4.70 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.78 (1H, m), 3.65 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.43 (3H, s), 1.39 (3H, s).
b) 4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-클로로벤조니트릴 에탄디오에이트
단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 4 단계 b)의 방법으로, 백색 고체로서 표제 화합물을 제조했다 (175 mg)(M.p. 142-144℃).
MS APCI +ve m/z 333/5 (M+H+)
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.02 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.52 (2H, m), 7.25-7.4 (3H, m), 5.00 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.39 (1H, m), 2.96(1H, t), 2.10-2.30 (2H, m).
실시예 44
4-클로로-2-[[(1R,3S)-3-(에틸아미노)-4-히드록시-1-(2-티아졸릴)부틸]옥시]-5-플루오로벤조니트릴 에탄디오에이트염
에탄올 (4 ml) 중의 실시예 8 단계 c)로부터의 생성물 (140 mg)의 용액에 아세트알데히드 (35 μL)를 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 교반했다. 0℃로 냉각한 후, 소듐 보로히드라이드 (77 mg)를 첨가하고 반응물을 30분 동안 교반했다. 물 (0.5 ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하여 여과했다. 용액을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 역상 HPLC로 정제하여 적절한 분획을 중화하고 에탄디오산 (1 당량)을 첨가하여, 표제 화합물을 얻었다. 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 백색 고체를 얻었다. M.p. 55-80℃.
MS (APCI+ve) m/z 370 [M(+H)]+.
1H 400MHz (CD3OD) 7.87 (1H, d), 7.70 (2H, m), 7.40 (1H, d), 6.05 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 3.51 (1H, m), 3.16 (2H, m), 2.54 (2H, m), 1.33 (3H, t).
실시예 45
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]옥시]-5-플루오로-벤조니트릴 (2E)-2-부텐디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-(2-클로로-5-티아졸릴)-2-히드록시에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2S)-2-(2-클로로-5-티아졸릴)-2-히드록시에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
부틸 리튬 (헥산 중의 1.6 M, 4.26 ml)을 THF (20 ml) 중의 디이소프로필아민 (1.59 ml)의 용액에, 질소 분위기하 -78℃에서 적가했다. -78℃에서 15분 후, THF (10 ml) 중의 2-클로로티아졸 (900 mg)의 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 15분 동안 차갑게 교반했다. 그 다음, THF (10 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)-3-옥사졸리딘카르복실레이트 (1.82 g)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가했다. 첨가 완료후, 냉각을 멈추고 혼합물을 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성물을 디에틸 에테르로 추출했다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 진공하에서 증발시켰다. 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 50% 이소헥산/디에틸 에테르), 무색 오일로서 (4S,2S) 부제 화합물을 얻었다 (500 mg).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.34 (1H, s), 5.47 (1H, d), 4.80 (1H, d), 4.32 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.73 (1H, d), 2.09 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.53 (15H, m).
추가로 용리하여, 무색 오일로서 (4S,2R) 부제 화합물을 얻었다 (380 mg).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.37 (1H, s), 5.01 (1H, m), 4.73 (1H, br s), 4.18(1H, br s), 4.05 (1H, m), 3.73 (1H, br d), 2.18 (2H, br d), 1.48 (15H, m).
b) 1,1,-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-히드록시-2-(5-티아졸릴)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
목탄상 10% 팔라듐을 에탄올 (15 ml) 중의 단계 a)로부터의 생성물 (380 mg) 및 소듐 아세테이트 (129 mg)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 5 기압의 수소하에서 16시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 증발시켰다. 그 다음, 잔류물을 디클로로메탄에 용해하여 재여과하고 증발시켜, 무색 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (235 mg).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.73 (1H, br s), 7.76 (1H, s), 5.12 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.82 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.48 (15H, s).
c) 1,1,-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-(2-시아노-4-플루오로페녹시)-2-(5-티아졸릴)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
탄산세슘 (466 mg)을, DMF (15 ml) 중의 단계 b)로부터의 생성물 (235 mg) 및 2,5-디플루오로벤조니트릴 (100 mg)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반했다. 그 다음, 반응 온도를 5일 동안 55-60℃로 상승시켰다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과하여 진공하에서 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제했다 (실리카, 용리액으로서 이소헥산/에틸 아세테이트). 무색 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (150 mg).
MS APCI +ve m/z 448 ([M(+H)]+).
d) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]옥시]-5-플루오로-벤조니트릴 (2E)-2-부텐디오에이트
단계 c)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 n)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다. M.p. 163-165℃.
MS APCI +ve m/z 308 ([M(+H)]+).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 9.11 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.73 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.41 (1H, m), 6.47 (2H, s), 6.24 (1H, t), 3.55 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.00 (1H, t), 2.30 (1H, m), 2.17 (1H, m).
실시예 46
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-메톡시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
a) 6-메틸-2-[[(1R)-1-페닐-3-부테닐]티오]-3-피리딘카르보니트릴
2-머캅토-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 (6.08 g), α-(2-프로페닐)-(α1S)- 벤젠메탄올 (6 g) 및 트리페닐포스핀 (13.8 g)의 혼합물을, 건조 THF (150 ml) 중에 0℃에서 교반했다. 혼합물에 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (10.4 ml)를 20분에 걸쳐 적가했다. 그 다음, 혼합물을 상온으로 도달하게 하고 17시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 건조 상태로 농축하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카 이소헥산/에틸 아세테이트 95:5), 담황색 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (9.58 g).
MS APCI +ve m/z 281 ([M+H]+).
b) 2-[[(1R,3R)-3,4-디히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴
AD-믹스 β (47.89 g)를 2-메틸-2-프로판올 및 물 (각 160 ml)의 강하게 교반된 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 단계 a)로부터의 생성물 (9. 58 g)을 2-메틸-2-프로판올 (20 ml) 중의 용액으로서의 혼합물에 적가했다. 0℃에서 20시간 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 (3 x 100 ml), 유기 추출물을 합하고 건조시켜 (Na2SO4) 건조 상태로 농축했다. 혼합물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 디클로로메탄/메탄올 중의 7 M 암모니아 99:1부터 98:2), 부제 화합물을 얻었다 (5.39 g).
MS APCI +ve m/z 315 ([M+H]+).
c) 2-[[(1R,3R)-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴
클로로-(1,1-디메틸에틸)디메틸실란 (1.54 g)을, 건조 THF (75 ml) 중의 단계 b)로부터의 생성물 (3.2 g) 및 이미다졸 (700 mg)의 교반된 혼합물에 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 여분의 클로로-(1,1-디메틸에틸)디메틸실란 (750 mg) 및 이미다졸 (350 mg)을 첨가하고, 3시간 동안 더 교반을 지속했다. 혼합물을 건조 상태로 농축하고, 잔류물을디에틸 에테르 (100 ml)에 용해하여 용액을 실리카겔 패드로 통과시켰다. 그 다음, 에테르성 용액을 건조 상태로 농축하여 부제 화합물을 얻었다 (3 g).
MS APCI +ve m/z 429 ([M+H]+).
d) 2-[[(1R,3R)-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-3-[(메틸술포닐)옥시]-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴
0℃에서 건조 THF (50 ml) 중의 단계 c)로부터의 생성물 (5 g)의 용액을 디이소프로필에틸아민 (2.1 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.91 ml)로 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 그 다음, 2 당량의 디이소프로필에틸아민 및 메탄술포닐 클로라이드를 3시간에 걸쳐 더 첨가하여 반응을 완료하였다. 용매를 감압하에서 제거하고 잔류물을 디클로로메탄 및 디에틸 에테르 (200 ml 1:1)의 혼합물에 용해하여, 실리카겔 패드를 통과시켰다. 여과액을 수집하고, 실리카겔의 추가의 에테르 세척액과 합했다. 농축하여 부제 화합물을 얻었고 즉시 사용했다.
MS APCI +ve m/z 507 ([M+H]+).
e) 2-[[(1R,3S)-3-아지도-4-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]-1-페닐부틸]티오] -6-메틸-3-피리딘카르보니트릴
단계 d)로부터의 생성물을 건조 DMF (50 ml)에 용해하고, 용액을 아지드화 나트륨 (1.52 g)으로 처리했다. 혼합물을 90℃로 4시간 동안 가열한 다음 냉각하고, 물 (100 ml)로 희석했다. 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 100 ml)로 추출하고, 합한 추출물을 건조시켜 (MgSO4) 오일로 농축했다. 조생성물을 크로마토그래피로정제하여 (실리카 디에틸 에테르/이소헥산 1:4), 부제 화합물을 얻었다 (4.9 g).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.59 (1H, d), 7.43-7.2 (5H, m), 6.86 (1H, d), 5.29 (1H, dd), 3.65-3.54 (2H, m), 3.04 (1H, m), 2.56 (3H, s) 2.25-2.07 (2H, m), 0.83 (9h, s), 0.00 (6H, s).
f) 2-[[(1R,3S)-3-아지도-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴
테트라부틸암모늄 플루오라이드 (11 ml, THF 중의 1몰 용액)를 포함하는 건조 THF (50 ml) 중의 단계 e)로부터의 생성물을, 상온에서 20시간 동안 교반했다. 혼합물을 건조 상태로 농축하고 잔류물을 디에틸 에테르 및 디클로로메탄의 혼합물에 용해한 다음, 실리카겔 패드로 통과시켰다. 여과액을 농축하여 부제 화합물을 얻었다 (2.6 g).
MS APCI +ve m/z 454 ([M+H]+).
g) 2-[[(1R,3S)-3-아지도-4-[(메틸술포닐)옥시]-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴
얼음으로 냉각한 건조 THF (20 ml) 중의 단계 f)로부터의 생성물 (0.5 g) 및 디이소프로필에틸아민 (0.26 ml)의 용액을, 메탄술포닐 클로라이드 (0.12 ml)로 처리했다. 첨가 완료후, 혼합물을 실온으로 도달시키고 1시간 동안 교반했다. 디이소프로필에틸아민 (0.26 ml) 및 메탄술포닐 클로라이드 (0.12 ml)를 더 첨가하고, 교반을 2시간 동안 더 지속했다. 혼합물을 물 (100 ml)로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 ml)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 오일로 농축했다. 조생성물을 크로마토그래피로 정제했다 (실리카, 디에틸 에테르/이소헥산 1:1). 오일로서 부제 화합물을 단리했다 (630 mg).
MS APCI +ve m/z 418 ([M+H]+).
h) 2-[(3-아지도-4-메톡시-1-페닐부틸)티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴
메탄올 (50 ml) 중의 단계 g)로부터의 술포네이트 에스테르 (0.9 g)의 용액을, 소듐 메톡사이드 (메탄올 중의 25 중량/v 용액, 1 ml)로 처리하고 혼합물을 20시간 동안 환류했다. 혼합물을 소부피로 농축하고 10% 수성 시트르산 (20 ml)으로 처리했다. 생성물을 디에틸 에테르 (100 ml)로 추출하고, 추출물을 건조시켜 (MgSO4) 농축했다. 조오일을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 디에틸 에테르/이소헥산 1:4), 호박색 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (200 mg).
MS APCI +ve m/z 354 ([M+H]+).
i) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-메톡시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴
습한 THF (10 ml + 0.2 ml 물) 중의 아지드 46 g (198 mg) 및 트리페닐포스핀의 용액을 교반하고 3시간 동안 환류하에 가열했다. 그 다음, 혼합물을 농축하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 디클로로메탄/메탄올 중의 7 M 암모니아 95:5), 유리 염기를 얻었다 (180 mg). 아세토니트릴 중의 1 당량의 에탄디오산을 유리 염기에 첨가하여, 크림색 고체로서 에탄디오산염을 제조했다 (180mg).
MS APCI +ve m/z 328 ([M+H]+).
1H 400MHz (d6-DMSO) 8.08 (1H, d), 7.51-7.19 (6H, m), 5.31 (1H, t), 3.47-3.35 (2H, m), 3.21-3.17 (4H, m), 2.6 (3H, s), 2.33 (2H, t).
실시예 47
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-4-메틸-1-페닐펜틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로 벤조니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 (4S) 4-[(2R)-2-히드록시-2-페닐에틸]-2,2,5,5-테트라메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
질소 분위기하 건조 THF (50 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 (4S)-2,2,5,5-테트라메틸-4-(2-옥소에틸)-3-옥사졸리딘카르복실레이트 (4.6 g)의 용액을, 0℃에서 브롬화 페닐마그네슘 (THF 중의 1몰 용액, 22 ml)으로 처리했다. 첨가 완료후, 반응물을 20℃로 가온하고, 0.5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 수성 시트르산 (150 m1, 10% w/v)으로 켄칭하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 75 ml)로 추출했다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 점성 물질로 농축했다. 부분입체 이성질체 혼합물을 크로마토그래피로 분리했다 (실리카, 이소헥산/디에틸 에테르). 표제 화합물을 무색 고체로서 단리했다 (1.3 g).
1H 400MHz (d6-DMSO) 7.35-7.20 (5H, m), 5.19 (1H, d), 4.63-4.59 (1H, m),3.93 (1H, m), 1.9-1.7 (2H, m), 1.50 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.29 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.24 (3H, s).
b) 1,1-디메틸에틸 (4S) 4-[(2R)-2-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페녹시)-2-페닐에틸]-2,2,5,5-테트라메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 a)의 생성물을 사용하여, 실시예 8의 단계 b)에 기술한 방법에 따라 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 403 ([M+H-boc]+).
c) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-4-메틸-1-페닐펜틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로 벤조니트릴 에탄디오에이트
단계 b)의 화합물로부터 실시예 8 단계 c)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다. M. p 80℃.
1H 400MHz (d6-DMSO) 7.62 (1H, d), 7.49-7.34 (5H, m), 7.17 (1H, d), 5.67 (1H, dd), 3.24 (1H, dd), 2.38-2.25 (2H, m), 1.26 (3H, s), 1.21 (3H, s).
MS APCI +ve m/z 363 ([M+H]+).
실시예 48
2-[[(1S,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-프로필부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 (4S) 4-[(2S)-2-히드록시펜틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
염화프로필마그네슘 및 1,1-디메틸에틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)-3-옥사졸리딘카르복실레이트를 사용하여, 실시예 47 단계 a)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 188 ([M+H-boc]+).
b) 1,1-디메틸에틸 (4S) 4-[(2S)-2-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페녹시)펜틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트.
건조 THF 중의 단계 a)의 생성물을 사용하여, 실시예 8 단계 b)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 341 ([M+H-boc]+).
c) 2-[[(1S,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-프로필부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 에탄디오에이트
실시예 8 단계 c)로부터의 생성물에 대해 기술한 방법에 따라, 표제 화합물을 제조했다. M.p. 171-2℃
MS APCI +ve m/z 301 ([M+H]+).
1H 30OMHz (d6-DMSO) 8.02 (1H, d), 7.66 (1H, d), 4.79 (1H, m), 3.67-3.61 (1H, m), 3.48-3.42 (1H, m), 3.2 (1H, m), 1.92 (2H, t), 1.66-1.56 (2H, m), 1.5-1.2 (2H, m), 0.89 (3H, t).
실시예 49
2-[[(1S)-1-[(2S)-2-아미노-3-히드록시프로필]펜틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-히드록시헥실]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 47 단계 a)로부터의 화합물에 대해 기술한 방법과 유사하지만 염화 부틸마그네슘 및 1,1-디메틸에틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)-3-옥사졸리딘카르복실레이트를 사용하여, 부제 화합물을 제조했다.
1H 300MHz (d6-DMSO) 4.53 (1H, d), 4.28-4.22 (1H, m), 4.00 (1H, dd), 3.66 (1H, d), 3.55-3.42 (1H, m), 1.8-1.71 (1H, m), 1.5-1.3 (21H, m), 0.90 (3H, t).
b) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2S)-2-(벤조일티오)헥실]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 49 단계 a)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 1 단계 b)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 322 ([M+H-boc]+).
c) 1,1-디메틸에틸 (4S) 4-[(2S)-2-[(3-시아노-6-메틸-2-피리디닐)티오]헥실]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 49 단계 b)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 17 단계 b)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 434 ([M+H]+).
d) 2-[[(1S)-1-[(2S)-2-아미노-3-히드록시프로필]펜틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
단계 c)의 생성물을 사용하여, 실시예 8 단계 c)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 294 ([M+H]+).
1H 400MHz (d6-DMSO) 8.09 (1H, d), 7.2 (1H, d), 4.22 (1H, br s), 3.5-3.8 (2H, m), 3.2 (1H, br s), 2.52 (3H, s), 1.5-2.2 (4H, m), 0.93 (4H, d), 0.88 (3H, t).
실시예 50
2-[[(1S,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(2-메틸프로필)부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-히드록시-4-메틸펜틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
염화 이소부틸마그네슘 및 1,1-디메틸에틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)-3-옥사졸리딘카르복실레이트를 사용하여, 실시예 47 단계 a)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 202 ([M+H-boc]+).
b) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2S)-2-(벤조일티오)-4-메틸펜틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 a)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 1 단계 b)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 322 ([M+H-boc]+).
c) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2S)-2-[(3-시아노-6-메틸-2-피리디닐)티오]-4-메틸펜틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 b)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 17 단계 b)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 434 ([M+H]+).
d) 2-[[(1S,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(2-메틸프로필)부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 에탄디오에이트
단계 c)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 8 단계 c)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 322 ([M+H]+).
1H 400MHz (DMSO-d6) 8.1 (1H, d), 7.2 (1H, d), 4.2-4.1 (1H, m), 3.7-3.5 (2H, m), 3.2 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.1-2(1H, m), 1.73-1.7 (2H, m), 1.45-1.24(4H, m), 0.86 (3H, t).
실시예 51
2-[[(3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-이속사졸릴)부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트
a) (4S)-4-[2-(5-이속사졸릴)-2-옥소에틸]-2-옥사졸리디논
5-이속사졸카르보닐 클로라이드를 사용하여, 실시예 2 단계 a)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
1H NMR (d6-DMSO) δ8.84 (1H, d), 7.72 (1H, d), 4.49 (1H, t), 4.37 (1H, t), 4.24 (1H, 퀸텟), 4.06 (1H, dd), 3.92-3.74 (2H, t)
b) (4S)-4-[2-히드록시-2-(5-이속사졸릴)에틸]-2-옥사졸리디논
단계 a)의 생성물을 사용하여, 실시예 2 단계 b)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
1H NMR (d6-DMSO) 8.49 (1H, t), 7.83 & 7.65 (1H, s), 6.37 (1H, dd), 5.90 (1H, dd), 4.87 (1H, dd), 4.43-4.31 (1H, m), 4.10-3.72 (2H, m), 1.99-1.85 (2H, m)
c) (4S)-4-[2-(벤조일티오)-2-(5-이속사졸릴)에틸]-2-옥사졸리디논
단계 b)의 생성물을 사용하여, 실시예 2 단계 c)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 318 [M+H]+.
d) 2-[[1-(5-이속사졸릴)-2-[(4S)-2-옥소옥사졸리디닐]에틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴
단계 c)의 생성물을 사용하여, 실시예 2 단계 d)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 330 [M+H]+.
e) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[2-[(3-시아노-6-메틸-2-피리디닐)티오]-2-(5-이속사졸릴)에틸]-2-옥소-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 d)의 생성물을 사용하여, 실시예 2 단계 e)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
1H NMR (CDCl3) 8.22 (1H, ddd), 7.75 (1H, dd), 7.03 (1H, dd), 6.44 & 6.29 (1H, 2 x dd), 5.59 & 5.48-5.40 (1H, t & m), 4.56-4.22 (3H, m), 2.65-2.54 (5H, m), 1.62-1.48 (9H, m)
f) 1,1-디메틸에틸 [(1S)-3-[(3-시아노-6-메틸-2-피리디닐)티오]-1-(히드록시메틸) -3-(5-이속사졸릴)프로필]카르바메이트
단계 e)의 생성물을 사용하여, 실시예 2 단계 f)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 405 [M+H]+.
g) 2-[[(3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-이속사졸릴)부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴, (E)-부텐디오에이트
디옥산 중의 4 M HCl (2 ml) 중의 단계 f)로부터의 생성물 (48 mg) 용액을, 2시간 동안 교반했다. 2 M 탄산칼륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 건조시켜 (Na2S04), 증발시키고 크로마토그래피로 정제한 다음 (실리카, 용리액으로서 디클로로메탄/메탄올 중의 7 M 암모니아), 1 당량의 푸마르산을 첨가하여 (E)-부텐디오에이트염으로 전환, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (17 mg). M.p. 150-2℃.
MS APCI +ve m/z 305 [M+H]+
1H NMR (d6-DMSO) 8.51 (1H, d), 8.13 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 6.54 (1H, dd), 6.43 (2H, s), 5.69 & 5.62 (1H, 2 x t), 3.57-3.32 (3H, m), 2.97-2.75 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.43-2.01 (2H, m).
실시예 52
2-[[(3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-이속사졸릴)부틸]옥시]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴, (E)-부텐디오에이트
a) 2-[1-(5-이속사졸릴)-2-[(4S)-2-옥소-4-옥사졸리디닐]에톡시]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴
탄산세슘 (1.35 g)을 DMF (2 ml) 중의 실시예 51 단계 b)의 생성물 (330 mg)및 3-클로로-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴 (556 mg)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반했다. 염화암모늄 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 건조시켜 (MgSO4), 증발시키고 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 이소헥산/에틸 아세테이트), 부제 화합물을 얻었다 (258 mg).
1H NMR (CDCl3) 8.25 (1H, d), 8.15 (1H, t), 7.47 (1H, t), 6.53 (1H, t), 6.42 (1H, d), 5.78 & 5.64 (1H, 2 x s), 4.66-4.53 (1H, m), 4.29-4.07 (2H, m), 2.68-2.37 (2H, m)
b) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[2-[[3-시아노-6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시]-2-(5-이속사졸릴)에틸]-2-옥소-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 a)의 생성물을 사용하여, 실시예 2 단계 e)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
1H NMR (CDCl3) 8.24 (1H, d), 8.14 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.58 (1H, dd), 6.45 (1H, d), 4.57-4.39 (3H, m), 2.88-2.76 (1H, m), 2.68-2.57 (1H, m), 1.57-1.51 (9H, m)
c) 1,1-디메틸에틸 [(1S)-3-[[3-시아노-6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시]-1-(히드록시메틸)-3-(5-이속사졸릴)프로필]-1-카르바메이트
단계 b)의 생성물을 사용하여, 실시예 2 단계 f)의 방법으로 부제 화합물을제조했다.
MS APCI +ve m/z 443 [M+H]+
d) 2-[[(3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-이속사졸릴)부틸]옥시]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴, (E)-부텐디오에이트
단계 c)의 생성물을 사용하여, 실시예 51, 단계 g)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다. M.p. 150-2℃.
MS APCI +ve m/z 343 [M+H]+
1H NMR (DMSO) 8.63 (1H, d), 8.57 (1H, d), 7.74 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.55 (1H, t), 6.47 (2H, s), 3.64-3.49 (2H, m), 3.17-3.09 (1H, m), 2.38 (2H, t).
실시예 53
2-[[3-(3S)-아미노-4-히드록시-1-(1R)-(2-티에닐)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 4-[(2R)-2-히드록시-2-(2-티에닐)에틸]-2,2-디메틸-(4S)-3-옥사졸리딘카르복실레이트
THF (20 ml) 중의 2-브로모티오펜 (2.71 g), 마그네슘 (485 mg) 및 1,1-디메틸에틸 2,2-디메틸-4-[(4S)-2-옥소에틸]-3-옥사졸리딘카르복실레이트 (3 g)로부터 실시예 36, 부분 a)의 방법으로, 부제 화합물을 제조하여 오일을 얻었다 (1.51 g).
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.31 (1H, dd), 7.03-6.95 (2H, m), 5.00-4.95 (1H, m), 4.15-4.04 (1H, m), 3.92-3.86 (1H, m), 3.81-3.69 (1H, m), 2.35-2.18 (1H, m), 2.01-1.90 (1H, m), 1.56-1.44 (15H, m).
b) 2-[[3-(3S)-아미노-4-히드록시-1-(1R)-(2-티에닐)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 에탄디오에이트
단계 a)로부터의 생성물 (236 mg) 및 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴로부터 실시예 36, 단계 b)의 방법으로, 표제 화합물을 제조하여 크림색 분말을 얻었다 (38 mg).
MS APCI +ve m/z 341 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.63 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.04-7.01 (1H, m), 6.00 (1H, dd), 3.87 (1H, dd), 3.75-3.69 (1H, m), 3.63-3.55 (1H, m), 2.58-2.48 (1H, m), 2.40-2.31 (1H, m).
실시예 54
2-[[3-(3S)-아미노-4-히드록시-1(1R)-(3-티에닐)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 4-[(2R)-2-히드록시-2-(3-티에닐)에틸]-2,2-디메틸-(4S)-3-옥사졸리딘카르복실레이트
THF (20 ml) 중의 3-브로모티오펜 (1.09 g), 1,1-디메틸에틸 2,2-디메틸-4-[(4S)-2-옥소에틸]-3-옥사졸리딘카르복실레이트 (3 g), 및 이브롬화 마그네슘으로부터 실시예 35, 단계 a)의 방법으로 부제 화합물을 제조하여, 황색 오일을 얻었다 (158 mg).
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.40-7.37 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.12 (1H, d), 4.84-4.79 (1H, m), 4.13-3.97 (1H, m), 3.91-3.83 (1H, m), 3.77-3.69 (1H, m), 2.31-2.11 (1H, m), 1.97-1.84 (1H, m), 1.56-1.47 (15H, m).
b) 2-[[3(3S)-아미노-4-히드록시-1(1R)-(3-티에닐)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 에탄디오에이트
단계 a)에서 제조된 알코올 (158 mg) 및 4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴로부터, 실시예 36, 단계 b)의 방법으로 표제 화합물을 제조하여 크림색 분말을 얻었다 (30 mg) M.p. 111-115℃.
MS APCI +ve m/z 341 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.62 (1H, d), 7.51-7.48 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.18-7.16 (1H, m), 5.78-5.75 (1H, m), 3.86 (1H, dd), 3.72-3.67 (1H, m), 3.58-3.53 (1H, m), 2.47-2.40 (1H, m), 2.29-2.23 (1H, m).
실시예 55
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리디닐)부틸]티오]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 디히드로클로라이드
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2S)-2-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 (4R)-4-[(2S)-2-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
3-피리딜마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 1 단계 a)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
컬럼의 초기 용리로, 오일로서 (2S,4S) 부제 화합물을 얻었다 (3.40 g).
MS APCI +ve m/z 323 ([M+H]+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.58 (1H, m), 8.49 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.26 (1H, m), 5.19 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.67 (1H, d), 2.03 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.62 (3H, s), 1.53 (12H, m).
컬럼의 추가 용리로, 담황색 오일로서 (2R,4S) 부제 화합물을 얻었다 (2.30 g).
MS APCI +ve m/z 323 ([M+H]+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.59 (1H, m), 8.51 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.26 (1H, m), 4.83 (1H, m), 3.80-4.20 (4H, m), 2.07 (2H, m), 1.65 (3H, s), 1.50 (12H, m).
b) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-(벤조일티오)-2-(3-피리디닐)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 a)로부터의 (2S,4S) 생성물을 사용하여, 실시예 2 단계 c)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다 (2.80 g).
MS APCI +ve m/z 443 (M+H+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.68 (1H, d), 8.51 (1H, m), 7.91 (2H, m), 7.72 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.42 (2H, m), 7.26 (1H, m), 4.78 (1H, m), 3.90-4.15 (3H, m), 2.58-2.38 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.60-1.40 (15H, m).
c) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[[2-시아노-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오]-2-(3-피리디닐)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 b)로부터의 생성물 및 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴을 사용하여, 실시예 3 단계 a)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다 (180 mg).
MS APCI +ve m/z 508 (M+H+).
d) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리디닐)부틸]티오]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴 디히드로클로라이드
단계 c)로부터의 생성물 (175 mg)을 메탄올 (5 ml) 및 디옥산 중의 4 M 염화 수소 (5 ml)와 4시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 에탄올/디에틸 에테르로부터 재결정화하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (120 mg). M.p. 238-40℃.
MS APCI +ve m/z 368 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.90 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.40 (1H, m), 8.30 (2H, m), 8.05 (2H, m), 7.78 (2H, m), 5.47 (1H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.03 (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.30 (1H, m).
실시예 56
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-피리미딜)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드
a) 1,1-디메틸에틸 4-[(2S)-2-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸]-2,2-디메틸-(4S)-3-옥사졸리딘카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 4-[(2R)-2-히드록시-2-(3-피리디닐)에틸]-2,2-디메틸-(4S)-3-옥사졸리딘카르복실레이트
질소하 -78℃에서 건조 THF (50 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 (4S)-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)-3-옥사졸리딘카르복실레이트 (4.55 g) 및 5-브로모피리미딘 (3.00 g)의 교반된 용액에, 부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M, 7.90 ml)을 적가했다. 혼합물을 -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 오일로 농축했다. 부분입체 이성질체의 조혼합물을 크로마토그래피로 정제했다 (실리카, 용리액으로서 메탄올/디클로로메탄).
컬럼의 초기 용리로, 황색 고체로서 (2S,4S) 부제 화합물을 얻었다 (1.08 g).
MS APCI +ve m/z 324 ([M+H]+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 9.13 (1H, s), 8.76 (2H, s), 5.41 (1H, m), 4.67 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.06 (1H, dd), 3.68 (1H, d), 2.04 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.62 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.53 (9H, s).
컬럼의 추가 용리로, 담황색 오일로서 (2R,4S) 부제 화합물을 얻었다 (540 mg).
MS APCI +ve m/z 324 ([M+H]+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 9.13 (1H, s), 8.77 (2H, s), 4.87 (1H, m), 4.67 (1H, m), 4.22 (1H, m), 3.85 (1H, m), 2.15 (2H, m), 1.48-1.60 (15H, m).
b) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-(벤조일티오)-2-(5-피리미디닐)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 a)로부터의 (2S,4S) 생성물을 사용하여 실시예 2 단계 c)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 444 (M+H+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 9.11 (1H, s), 8.81 (2H, m), 7.90 (2H, d), 7.58 (1H, m), 7.44 (2H, m), 4.76 (1H, m), 3.96 (2H, m), 2.40-2.65 (1H, m), 2.16 (1H, m), 1.45-1.80 (16H, m).
c) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[(5-클로로-2-시아노페닐)티오]-2-(5-피리미디닐)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 b)로부터의 생성물 및 4-클로로-2-플루오로벤조니트릴을 사용하여, 실시예 3 단계 a)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다 (200 mg).
MS APCI +ve m/z 475/7 (M+H+).
d) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-피리미딜)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴 히드로클로라이드
단계 c)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 7 단계 c)의 방법으로, 고체로서 표제 화합물을 제조했다 (90 mg)(M.p. 120-30℃).
MS APCI +ve m/z 335/7 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 9.08 (1H, s), 8.85 (2H, s), 8.23 (3H, bs), 7.90 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 5.24 (1H, m), 3.50-3.75 (2H, m), 3.01 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.28 (1H, m).
실시예 57
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리디닐)부틸]티오]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 디히드로클로라이드
a) O -(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페닐) 디메틸카르바모티오에이트
아세톤 (30 ml) 중의 페놀 (2.00 g), 탄산칼륨 (1.85 g) 및N,N-디메틸티오카르바메이트의 용액을, 24시간 동안 가열 환류했다. 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 이소헥산/디에틸 에테르), 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (2.36 g).
MS APCI +ve m/z 259/261 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.43 (1H, d), 7.36 (1H, d), 3.46 (3H, s), 3.40 (3H, s).
b) S-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페닐) 디메틸카르바모티오에이트
단계 a)로부터의 생성물 (2.35 g)을 디메틸아닐린 (25 ml) 중에서 질소하에 4시간 동안 환류하에 가열했다. 그 다음, 혼합물을 2 M HCl 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜, 백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (2.3 g).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.73 (1H, d), 7.52 (1H, d), 3.13 (3H, s), 3.06 (3H, s).
c) 4-클로로-5-플루오로-2-머캅토벤조니트릴
단계 b)로부터의 생성물 (2.00 g)을 메탄올 (100 ml)에 용해하고, 물 (50 ml) 중의 수산화나트륨 (1.55 g)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 질소하에서 1.5시간 동안 가열 환류했다. 냉각한 후 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 물로 희석하여디에틸 에테르로 2회 세척했다. 수성층을 2 M HCl 용액으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켜 부제 화합물을 얻었다 (1.45 g).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.50 (1H, d), 7.40 (1H, d), 4.08 (1H, s).
d) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페닐)티오]-2-(3-피리디닐)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 c)로부터의 생성물 (100 mg)을 THF (10 ml)에 용해하고, 실시예 55 단계 a)로부터의 (2S,4S) 생성물 (170 mg)을 첨가한 다음 트리페닐포스핀 (140 mg) 및 디에틸 아조디카르복실레이트 (0.10 ml)를 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 24시간 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 디에틸 에테르), 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (85 mg).
MS APCI +ve m/z 492/494 [M+H]+.
e) [[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리디닐)부틸]티오]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 디히드로클로라이드
단계 d)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 55 단계 d)의 방법으로, 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조했다 (60 mg). M.p. 252-5℃.
MS APCI +ve m/z 352/4 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.78 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.08 (2H, m), 7.72 (1H, dd), 5.21 (1H, t), 3.61-3.37 (2H, m), 3.03 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.25 (1H, m).
실시예 58
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리딜)부틸]티오]-4-브로모벤조니트릴 디히드로클로라이드
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[(5-브로모-2-시아노페닐)티오]-2-(3-피리디닐)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 55 단계 b)로부터의 생성물 및 4-브로모-2-플루오로벤조니트릴을 사용하여, 실시예 3단계 a)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다 (170 mg).
MS APCI +ve m/z 520/2 (M+H+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.50-8.30 (1H, m), 7.75-7.57 (5H, m), 7.26 (1H, m), 4.50-3.60 (4H, m), 2.60-2.30 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.60-1.40 (15H, m).
b) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리딜)부틸]티오]-4-브로모벤조니트릴 디히드로클로라이드
단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 55 단계 d)의 방법으로, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (118 mg). M.p. 278-280℃.
MS APCI +ve m/z 380 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.94 (1H, s), 8.73 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.32 (3H, bs), 8.03 (1H, s), 7.84 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 5.41 (1H, m), 3.60-3.48 (2H, m), 3.02 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.27 (1H, m).
실시예 59
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(2-티아졸릴)부틸]옥시]-5-플루오로-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴 히드로클로라이드
a) 비스(1,1-디메틸에틸) 2-(6-클로로-5-시아노-3-플루오로-2-피리디닐)프로판디오에이트
건조 DMF (20 ml) 중의 비스(1,1-디메틸에틸)말로네이트 (1.08 g)의 용액에, 수소화나트륨 (200 mg)을 질소하에서 첨가했다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반한 다음, 2,6-디클로로-3-시아노-5-플루오로피리딘을 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 빙초산 (100 ml)에 붓고 에테르로 추출했다. 에테르층을 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 디클로로메탄/이소헥산), 고체로서 부제 화합물을 제조했다 (1.38 g).
MS APCI +ve m/z 369/371 (M+H+)
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.72 (1H, d), 4.83 (1H, d), 1.50 (18H, s).
b) 2-클로로-5-플루오로-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴
단계 a)로부터의 생성물 (1.3 g)에 트리플루오로아세트산 (2 ml) 및 디페닐에테르 (10 g)를 첨가했다. 혼합물을 환류하에서 10분 동안 가열했다. 혼합물을 이소헥산에 용해하고, 실리카로 여과했다. 실리카를 10% 디클로로메탄/이소헥산 다음 디클로로메탄으로 세척했다. 디클로로메탄층을 증발시켜 고체를 얻고, 차가운 이소헥산으로 연화하여 부제 화합물을 얻었다 (510 mg).
MS APCI +ve m/z 169/71 (M+H+)
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.64 (1H, d), 2.59 (3H, s).
c) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-[(3-클로로-5-플루오로-6-메틸-2-피리디닐)옥시]-2-(2-티아졸릴)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
단계 b)로부터의 생성물 및 실시예 8 단계 a)로부터의 (2R,4S) 생성물을 사용하여, 실시예 8 단계 b)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다 (180 mg).
MS APCI +ve m/z 463/5 (M+H+).
d) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(2-티아졸릴)부틸]옥시]-5-플루오로-6-메틸 -3-피리딘카르보니트릴 히드로클로라이드
단계 c)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 55 단계 d)의 방법으로, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (100 mg). M.p. 148-50℃.
MS APCI +ve m/z 323 (M+H+).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.38 (1H, d), 8.12 (4H, bs), 7.85 (1H, d), 7.78(1H, d), 6.60 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.52-2.43 (5H, m).
실시예 60
4-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(3-플루오로-2-티에닐)-4-히드록시부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트염
a) 3-플루오로-2-티오펜카르복실산.
참고 문헌 (OPPI BRIEFS,1997, 29, 221-223)의 방법으로, 황색 고체로서 부제 화합물을 제조했다 (1.5 g, 40%). M.p. 171-172℃ (lit. 172-173℃).
1H NMR 300MHz (CDCl3) δ7.52 (1H, dd) 및 6.89 (1H, d).
b) 3-플루오로티오펜.
참고 문헌 (Synth. Comm,1994, 24, 95-101)의 방법으로, 맑은 액체로서 부제 화합물을 제조했다 (540 mg, 62%).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.20-7.16 (1H, m), 6.85-6.83 (1H, m) 및 6.71-6.69 (1H, m).
c) (4S)-1,1-디메틸에틸 4-[(2S)-3-(3-플루오로-2-티에닐)-2-히드록시에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
페닐리튬 대신 (4S)-1,1-디메틸에틸-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)-3-옥사졸리딘카르복시에이트 및 3-플루오로-2-티에닐리튬을 사용하여, 실시예 1 단계 a)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다. 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 10% 에틸 아세테이트/이소헥산), 담황색 점성 부제 화합물을 얻었다 (500 mg, 28%).
MS (APCI+ve) m/z 246 [M(+H)]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.07 (1H, dd), 6.73 (1H, d), 5.23 (1H, d), 5.03-4.93 (1H, m), 4.38-4.28 (1H, m), 4.04-3.99 (1H, m), 3.70-3.66 (1H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 1.96-1.86 (1H, m) 및 1.55-1.52 (15H, m).
d) (4S)-1,1-디메틸에틸 4-[(2R)-2-(아세틸티오)-2-(3-플루오로-2-티에닐)-2-에틸] -2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트.
티오벤조산 및 (4S)-1,1-디메틸에틸 4-[(2S)-2-히드록시-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트 대신 티오아세트산 및 단계 c)의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 g)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다. 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 5% 에틸 아세테이트/이소헥산), 무색 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (300 mg).
MS (APCI+ve) m/z 304 [M(+H)(-Boc)]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.07-7.05 (1H, m), 6.74-6.70 (1H, m), 4.94-4.80 (1H, m), 4.05-3.80 (3H, m), 2.36-2.30 (4H, m), 2.18-2.08 (1H, m) 및 1.57-1.47 (15H, m).
e) (4S)-1,1-디메틸에틸 4-[(2S)-2-[(5-시아노-2-메톡시-4-피리디닐)티오]-2-(3-플루오로-2-티에닐)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복시에이트.
(4S)-1,1-디메틸에틸 4-[(2S)-2-(벤조일티오)-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트 대신 6-메톡시-4-(메틸술포닐)-3-피리딘카르보니트릴 및 (4S)-1,1-디메틸에틸 4-[(2S)-2-(아세틸티오)-2-(3-플루오로-2-티에닐)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복시에이트를 사용하여, 실시예 10 단계 m)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다. 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 10% 에틸 아세테이트/이소헥산), 투명 점성 부제 화합물을 얻었다 (100 mg).
MS (APCI+ve) m/z 394 [M(+H)(-Boc)]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.32-8.30 (1H, m), 7.14-7.10 (1H, m), 6.74-6.70 (2H, m) 5.06-4.64 (1H, m), 4.18-4.08 (1H, m), 4.00-3.85 (4H, m), 3.78-3.48 (1H, m), 2.56-2.15 (2H, m) 및 1.58-1.46 (15H, m).
f) 4-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(3-플루오로-2-티에닐)-4-히드록시부틸]티오]-6-메톡시 -3-피리딘카르보니트릴 (E)-부텐디오에이트염
실시예 10 단계 n)의 방법으로 표제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (56 mg). M.p. 177-178℃
MS (APCI+ve) m/z 354 [M(+H)]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.59 (1H, s), 7.55-7.52 (1H, m), 7.02-6.94 (2H, m), 6.47 (2H, s), 5.45-5.39 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.55-3.35 (1H, m), 3.00-2.90 (1H, m), 2.70-2.60 (1H, m), 2.20-2.10 (1H, m) 및 2.05-1.95 (1H, m).
실시예 61
2-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(4-클로로-5-티아졸릴)-4-히드록시부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴 (E)-부텐디오에이트염
a) 2,4-디클로로티아졸.
참고 문헌 (Bull. Chim. Soc. Fr.,1962, 1735)의 방법으로 부제 화합물을 제조하여, 백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (7.16 g). M.p. 41-42℃ (lit. 42-43℃).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.01 (1H, s).
b) (4S)-1,1-디메틸에틸 4-[(2R)-2-(2,4-디클로로-5-티아졸릴)-2-히드록시에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트.
페닐리튬 대신 (4S)-1,1-디메틸에틸 에스테르-2,2-디메틸-4-(2-옥소에틸)-3-옥사졸리딘카르복실산 및 2,4-디클로로-5-티아졸릴리튬을 사용하여, 실시예 1 단계 a)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다. 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 이소헥산 중의 20% 에틸 아세테이트), 담황색 점성 부제 화합물을 얻었다 (744 mg).
MS (APCI+ve) m/z 297/299/301 [M(+H)(-Boc)]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 5.08-4.98 (1H, m), 4.16-4.04 (2H, m), 3.84-3.71(1H, m), 2.32-2.22 (2H, m) 및 1.61-1.45 (15H, m).
c) (4S)-1,1-디메틸에틸 4-[(2R)-2-(4-클로로-5-티아졸릴)-2-히드록시에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트.
MeOH (10 ml) 중의 활성탄 상 팔라듐 (75 mg) 및 소듐 아세테이트 트리히드레이트 (380 mg)의 교반된 현탁액에, MeOH (15 ml) 중의 단계 b)로부터의 생성물 (740 mg)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 72시간 동안 수소 분위기하 (5 bar)에 두었다. 혼합물을 여과하여 건조 상태로 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 (25 ml)에 용해하여 건조 (Na2S04)시키고, 여과하여 진공하에서 농축했다. 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 20% 에틸 아세테이트/이소헥산), 무색 점성 부제 화합물을 얻었다 (653 mg).
MS (APCI+ve) m/z 363/365 [M(+H)]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.63 (1H, s), 5.20-5.10 (1H, m), 4.18-4.04 (2H, m), 3.91-3.84 (1H, m), 2.27-2.20 (2H, m) 및 1.62-1.44 (15H, m).
d) (4S)-1,1-디메틸에틸 4-[(2R)-2-(5-클로로-2-시아노-4-플루오로페녹시)-2-(4-클로로-5-티아졸릴)에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트.
4-클로로-2,5-디플루오로벤조니트릴 및 단계 b)로부터의 생성물 (650 mg)을 사용하여, 실시예 8 단계 b)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다. 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 20% 에틸 아세테이트/이소헥산), 담록색 폼으로서 부제 화합물을 얻었다 (190 mg).
MS (APCI+ve) m/z 416/418/420 [M(+H)(-Boc)]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 9.10 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.39 (1H, d) 5.98 (1H, dd), 4.19-4.13 (1H, m), 3.99-3.97 (2H, m), 2.58-2.48 (1H, m), 2.20-2.13 (1H, m) 및 1.42-1.40 (15H, m).
e) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(4-클로로-5-티아졸릴)-4-히드록시부틸]티오]-4-클로로 -5-플루오로벤조니트릴 (E)-부텐디오에이트염.
실시예 10 단계 n)의 방법으로 표제 화합물을 제조하여, 담황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (136 mg). M.p. 177-178℃
MS (APCI+ve) m/z 376/378/380 [M(+H)]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 9.19 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.65 (1H, d), 6.48 (2H, s), 6.17 (1H, t), 3.60-3.48 (2H, m), 3.10-3.06 (1H, m) 및 2.37-2.18 (2H, m).
실시예 62
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-니트로벤조니트릴 히드로클로라이드
2-클로로-4-니트로-벤조니트릴 및 실시예 10 단계 g)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 m) & 실시예 26 단계 g)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다.
MS (APCI+ve) m/z 344 [M(+H)]+.
1H 400MHz (DMSO-d6) 8.68 (1H, s), 8.38 (1H, d of d), 8.19 (3H, bs), 7.95 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.39 (2H, m), 7.31 (1H, t), 5.35 (2H, m), 3.2-3.52 (2H m), 2.96 (1H, bs), 2.33 (1H, m), 2.22 (1H, m).
실시예 63
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴-(E)-부텐디오에이트염
a) 2,5-디클로로-3-피리딘카르보니트릴
질소하 -78℃에서 Et2O (4 ml) 중의 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M 용액, 1.9 ml)에, Et2O (4 ml) 중의 3-브로모-2,5-디클로로-피리딘 (1.08 g)의 용액을 적가하고 1.5시간 동안 교반했다. 고체 1-시아노이미다졸 (0.53 g)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 교반했다. 실온으로 가온한 후, 물을 첨가하고 혼합물을 Et2O로 추출했다. 합한 유기물을 염수로 세척하여, 건조시키고 (Na2SO4) 증발시켜 흑색 고체를 얻었다 (0.64 g). 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 용리액으로서 이소헥산/Et2O), 백색 고체로서 부제 화합물을 얻었다 (0.13 g).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.56 (1H, d), 7.98 (1H, d).
b) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴-(E)-부텐디오에이트염
단계 a) 및 실시예 10 단계 g)로부터의 생성물을 사용하여, 실시예 10 단계 m & n)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다.
MS (APCI+ve) m/z 334 [M(+H)]+.
1H 400MHz (DMSO-d6) 8.80 (1H, d), 8.50 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.36 (2H, t), 7.29 (1H, tt), 6.47 (2H, s), 5.32 (1H, dd), 3.44 (1H, dd), 3.35 (1H, dd), 2.79 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.17 (1H, m)
실시예 64
β-아미노-δ-[(4-아미노-2-니트로페닐)티오]-(β 1 S,δ 1 R)-벤젠부탄올
a) 1,1-디메틸에틸 (4S) 4-[(2R)-2-[(4-아미노-2-니트로페닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 10 단계 g)로부터의 생성물 및 4-클로로-3-니트로아닐린을 사용하여, 실시예 10 단계 m)의 방법으로 부제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 374 ([M+H-boc]+).
b) β-아미노-δ-[(4-아미노-2-니트로페닐)티오]-(β 1 S,δ 1 R)-벤젠부탄올
단계 a)로부터의 생성물을 사용하여 실시예 10 단계 n)의 방법으로 표제 화합물을 제조했다.
MS APCI +ve m/z 334 ([M+H]+).
1H 400MHz (DMSO-d6/D2O) 7.35-7.18 (6H, m), 6.98 (1H, d), 6.72 (1H, dd), 4.54 (1H, t), 3.62-3.36 (2H, m), 2.96 (1H, t), 2.18-2.05 (2H, m).
실시예 65
2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-브로모-벤조니트릴 에탄디오에이트
a) 1,1-디메틸에틸 (4S)-4-[(2R)-2-(4-브로모-2-시아노페닐)티오]-2-페닐에틸]-2,2-디메틸-3-옥사졸리딘카르복실레이트
실시예 1 단계 b)의 생성물 (441 mg)을, 메탄올 중의 7 M NH3(10 ml)에서 질소하 실온에서 6시간 동안 교반했다. 그 다음, 혼합물을 진공하에서 농축하고 잔류물을 DMF (10 ml)에 용해하여, 질소하에서 5-브로모-2-플루오로벤조니트릴 (200 mg)로 처리한 다음 탄산세슘 (650 mg)으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배했다. 분리된 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하여, 건조시켰다 (MgSO4). 용매를 증발시키고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 10% 에틸 아세테이트/이소헥산), 무색 폼 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (332 mg, 64%).
MS APCI +ve m/z 418 [M-BOC+2H]+.
b) 1,1-디메틸에틸 [(1S,3R)-3-[(4-브로모-2-시아노페닐)티오]-1-(히드록시메틸)-3-페닐프로필]카르바메이트
파라-톨루엔술폰산 일수화물 (1 mg)을 메탄올 (5 ml) 중의 단계 a)로부터의 생성물의 교반된 용액에 질소하에서 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 48시간 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1 M 황산수소 칼륨 수용액, 포화 수성 중탄산나트륨, 염수로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 결과 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카, 30% 에틸 아세테이트/이소헥산), 무색 폼 오일로서 부제 화합물을 얻었다 (175 mg, 57%).
MS APCI +ve m/z 378 [M-BOC+2H]+.
c) 2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-브로모-벤조니트릴 에탄디오에이트
실시예 4 단계 b)의 방법에 따라, 단계 b)로부터의 생성물을 탈보호하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (113 mg, 65%).
MS APCI +ve m/z 378 [M+H]+.
1H NMR 300 MHz (D6-DMSO) 8.11 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.40-7.25 (5H, m), 4.83 (1H, dd), 3.52 (1H, dd), 3.41 (1H, dd), 3.03-2.95 (1H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 2.15-2.05 (1H, m).
스크리닝
본 발명의 화합물의 약리 활성은 하기 스크리닝으로 시험했다.
스크리닝 1
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 활성은, 문헌 [Foerstermannet al., Eur. J. Pharm., 1992,225, 161-165]에 기초한 방법으로 산화질소 신타제 억제 활성에 대해 스크리닝할 수 있다. 산화질소 신타제는3H-L-아르기닌을3H-L-시트룰린으로 전환하며, 이는 양이온 교환 크로마토그래피로 분리될 수 있고 액체 섬광계수로 정량할 수 있다.
효소는 배양한 쥐 대식 세포주 J774A-1 (임페리얼 암 연구 기금의 실험실로부터 입수)로부터 유도후 제조했다. J774A-1 세포는 10% 우태아 혈청, 4 mM L-글루타민 및 항생제 (100 유닛/ml 페니실린 G, 100 mg/ml 스트렙토마이신 & 0.25 mg/ml 암포테리신 B)를 보충한, 둘베코스 변형 이글스 배지 (Dulbeccos Modified Eagles Medium, DMEM)에서 배양했다. 세포는 37℃로 유지한 35 ml의 배지를 포함하는 225 cm3플라스크에서, 5% CO2를 포함하는 습한 분위기에서 통상적으로 배양했다.
산화질소 신타제는 세포가 인터페론-g (IFNg) 및 리포다당류 (LPS)에 반응해 생성한다. 융합성 배양 플라스크로부터의 배지를 제거하고, 1 mg/ml의 LPS 및 10 유닛/ml의 IFNg를 포함하는 신선한 25 ml (플라스크 당)의 배지로 교체했다. 17-20시간에 걸친 배양후, 플라스크 표면에서 배양 배지로 세포 시트를 스크래핑하여 세포를 포집했다. 세포를 원심분리 (10분 동안 1000 g)로 수집하고, 세포 펠렛에 50 mM 트리스-HCl (20℃에서 pH 7.5), 10% (v/v) 글리세롤, 0.1% (v/v) 트리톤-X-100, 0.1 mM 디티오트레이톨, 및 류펩틴 (2 mg/ml), 대두 트립신 억제제 (10 mg/ml), 아프로티닌 (5 mg/ml) 및 페닐메틸술포닐 플루오라이드 (50 mg/ml)를 포함하는 단백질 분해효소 억제제의 혼합물을 함유하는 용액을 첨가하여 용해질을 제조했다.
검정을 위해, 25 ㎕의 기질 혼합물 (50 mM 트리스-HCl (20℃에서 pH 7.5), 400 μM NADPH, 20 μM 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드, 20 μM 플라빈 모노뉴클레오티드, 4 μM 테트라히드로바이옵테린, 12 μM L-아르기닌 및 0.025 mCi L-[3H] 아르기닌)을 50 mM 트리스-HCl 중의 시험 화합물의 용액 25 ㎕을 포함하는 96 웰 필터 플레이트 (구멍 크기 0.45 μM)의 웰에 첨가했다. 50 ㎕의 세포 용해질 (상기와 같이 제조)을 첨가하여 반응을 개시하고, 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 3 mM 니트로아르기닌 및 21 mM EDTA의 수용액 50 ㎕를 첨가하여 종결시켰다.
도웩스 (Dowex) AG-5OW를 사용하여, 표지된 L-시트룰린을 표지된 L-아르기닌으로부터 분리했다. 25%의 도웩스 50W (Na+형) 수성 슬러리 150 ㎕를 검정에 첨가한 후, 전체를 96 웰 플레이트로 여과했다. 75 ㎕의 여과액을 샘플링하여 고체 섬광제를 함유하는 96 웰 플레이트의 웰에 첨가했다. 표본을 건조시킨 후, 섬광 계수법으로 L-시트룰린을 정량했다.
통상적인 실험에서, 기초 활성은 표본 75 ㎕ 당 300 dpm이었고, 시약 대조군에서는 1900 dpm으로 증가했다. 화합물의 활성은 IC50(검정에서 효소가 50% 억제되는 약물 성분의 농도)으로 나타냈고, IC50(50% 억제 농도)이 10 μM인 아미노구아니딘은 방법을 입증하기 위해 표준으로서 시험했다. 화합물을 농도 범위에서 시험하고, 억제로부터 IC50수치를 계산했다. 100 μM에서 25% 이상 효소를 억제하는 화합물은 활성이 있는 것으로 분류했고, 한번 이상 재시험했다.
상기 스크리닝에서 실시예 1 내지 10의 화합물을 시험했고, IC50수치가 10 μM 미만으로써 유용한 치료적 활성을 나타낼 것으로 기대된다.
스크리닝 2
재조합 사람 NO 신타제 (iNOS, eNOS & nNOS)를 대장균 (E. coli)에서 발현시키고, 보조 인자 (FAD, FMN, H4B), 단백질 분해효소 억제제, 리소자임 및 세제, CHAPS를 함유하는 Hepes 완충액 (pH 7.4)에 용해질을 만들었다. 여러 가지 동형의 억제를 평가하기 위해 이 물질을 적절하게 희석하여 사용했다. 푀르스터만 등 (Foerstermannet al.9)의 적응 방법을 사용하여, L-[3H]아르기닌으로부터 L-[3H]시트룰린의 형성을 측정함으로써 NOS의 억제를 측정했다. 효소 검정은 3 μM의 [3H]아르기닌, 1 mM NADPH 및 NOS 활성의 보조에 필요한 기타 보조 인자 (FAD, FMN, H4B, 칼모듈린, Ca2+)의 존재하에 수행했다. 여러 가지 NOS 억제제는 느린 결합 동역학을 갖거나 또는 시간 의존성 방식으로 효소를 불활성화하는 것으로 보고되어 있으므로, 아르기닌을 첨가하여 반응을 개시하기 전에 NADPH의 존재하에 효소 및억제제를 60분 동안 미리 인큐베이션했다. 인큐베이션을 60분 동안 더 지속한 후에 검정물을 켄칭하고 96-웰 형식의 도웩스-5OW 수지 상에서의 크로마토그래피로 미반응 기질로부터 [3H]시트룰린을 분리하였다.
상기 스크리닝에서 실시예 1 내지 65의 화합물을 시험했고, iNOS 효소에 대한 IC50수치가 10 μM 미만으로써 유용한 치료적 활성을 나타낼 것으로 기대된다.
스크리닝 3
화합물은 또한 하기 검정에서 입증될 수 있는 바와 같이, 사람형의 유도된 산화질소 신타제에 대해 활성을 나타냈다.
사람 결장직장 암종 세포주 DLD-1 (동물 세포 배양의 유러피안 콜렉션으로부터 입수 - 세포주 번호 90102540)을 10% (v/v) 우태아 혈청 및 2 mM L-글루타민을 보충한 RPMI 1640에서, 5% CO2하에 37℃에서 통상적으로 배양했다.
산화질소 신타제는 사람 재조합 감마-IFN (1000 유닛/ml), TNF-알파 (200 U/ml), IL-6 (200 U/ml) 및 IL-1-베타 (250 U/ml)을 포함하는 배지를 첨가하여 세포에서 유도했다. 37℃에서 18시간 동안 인큐베이션한 후, 배지를 제거하고 세포를 따뜻한 인산염 완충 식염수로 세척했다. 시험 화합물의 부존재 및 존재하에 세포를 1OO μM L-아르기닌 및 lOO μM 베라파밀-HCl을 포함하는 RPMI 1640에서, 37℃/5% CO2로 5시간 동안 더 인큐베이션했다.
그리이스 시약 (Griess reagent, 2.5% (v/v) 인산 1 ml 중의 10 mg/ml의 술파닐아미드, 1 mg의N-(1-나프틸)에틸렌디아민)과 동일 부피의 배양 배지를 혼합하여, 아질산염 축적을 측정했다. 화합물의 존재하에 억제는, 미처리된 세포가 생산하는 아질산염 수치에 대해 계산했다. IC50수치를 화합물 농도에 대한 % 억제의 반-로그 도표로부터 예측했다.
상기 스크리닝에서 실시예 1 내지 65의 화합물을 시험했고, IC50수치가 100 μM 미만으로써 유용한 치료적 활성을 나타낼 것으로 기대된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체:
    <화학식 I>
    상기 식에서,
    X는 H, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, 할로겐, CN, C≡CH, NH2, NHCH3, N(CH3)2, NO2, CH2OH, CHO, COCH3또는 NHCHO이며; 상기 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 더 치환되고;
    Y는 C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, 할로겐, CN, C≡CH, NO2, CH2OH, CHO, COCH3또는 NHCHO이며; 상기 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 더 치환되고;
    T, U 및 W는 독립적으로 CR7또는 N이고; 각 R7기는 독립적으로 H, F 또는 CH3이며; T가 CR7인 경우, 기 R7은 추가적으로 OH, Cl, Br, CN, CH2OH, NO2, NHR13,OR14또는 OSO2CH3일 수 있고;
    V는 O 또는 S(O)n이고;
    n은 0, 1 또는 2의 정수이고;
    R1은 H 또는 Me이고;
    R2는 C1 내지 4 알킬, C2 내지 4 알케닐, C2 내지 4 알키닐, C3 내지 6 시클로알킬, 또는 O, S 및 N으로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 4 내지 8원 포화 헤테로시클릭 고리이고; 상기 임의의 기는 C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, C1 내지 4 알킬티오, C3 내지 6 시클로알킬, 할로겐 또는 페닐로 임의로 더 치환되며; 상기 페닐기는 할로겐, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, CF3, OCF3, CN 또는 NO2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 더 치환되거나; 또는
    R2는 페닐 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 헤테로시클릭 고리이고; 상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, OH, CN, NO2, 또는 NR9R10으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며; 상기 알킬 또는 알콕시기는 하나 이상의 불소 원자로 임의로 더 치환되고;
    R3은 H, C1 내지 4 알킬 또는 C3 내지 6 시클로알킬이고; 상기 알킬기는 C1 내지 4 알콕시, 할로겐, 히드록시, NR11R12, 페닐, 또는 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 방향족 또는 포화 헤테로시클릭 고리이며; 상기 페닐 또는 방향족 헤테로시클릭 고리는 할로겐, C1 내지 4 알킬, C1 내지 4 알콕시, CF3, OCF3, CN 또는 NO2로 임의로 더 치환되고;
    R4, R5, R6, R9, R10, R11, R12, R13및 R14는 독립적으로 H 또는 C1 내지 4 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, V가 O인 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, V가 S(O)n이고 n이 0인 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X와 Y가 독립적으로 Br, Cl, CH3, CH2F, CHF2, CF3, OCH3또는 CN인 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제4항에 있어서, Y가 CN인 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-이속사졸릴)부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
    4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
    3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(디플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리디닐)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(2-티아졸릴)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-이소티아졸릴)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
    4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
    4-[[(1R,3R)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
    4-[[(1S,3R)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
    4-[[(1S,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
    4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(디플루오로메톡시)-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(1R,3R)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
    4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(2H3)메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-에틸-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(1-메틸에틸)-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘메탄올;
    6-아세틸-2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(히드록시메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-피리딘카르보니트릴;
    (β1S,δ1R)-β-아미노-δ-[(2,5-디클로로-4-피리디닐)티오벤젠부탄올];
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-플루오로-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
    4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(디메틸아미노)-3-피리딘카르보니트릴;
    4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-(메틸아미노)-3-피리딘카르보니트릴;
    (β1S,δ1R)-β-아미노-δ-[(5-브로모-2-메톡시-4-피리디닐)티오]-벤젠부탄올;
    (β1S,δ1R)-β-아미노-δ-[(5-클로로-2-메톡시-4-피리디닐)티오]-벤젠부탄올;
    4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-6-에톡시-3-피리딘카르보니트릴;
    3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-(트리플루오로메틸)-2-피리딘카르보니트릴;
    3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-1,6-디히드로-5-메틸-6-옥소-2-피리딘카르보니트릴;
    3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-클로로-2-피리딘카르보니트릴;
    6-아미노-4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-피리딘카르보니트릴;
    3-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-메틸-2-피리딘카르보니트릴;
    4-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(2-플루오로페닐)-4-히드록시부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(4-플루오로페닐)-4-히드록시부틸]옥시]-6-트리플루오로메틸-3-피리딘카르보니트릴;
    2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(4-메톡시-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올;
    2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(4-클로로-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올;
    2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(5-아미노-4-클로로-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올;
    2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(4-히드록시메틸)-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올;
    2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(4-플루오로-2-니트로페닐)티오]부탄-1-올;
    2(2S)-아미노-4(4R)-(3-플루오로페닐)-4-[(3,5-디클로로-2-피리딜)티오]부탄-1-올;
    4-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-3-클로로벤조니트릴;
    4-클로로-2-[[(1R,3S)-3-(에틸아미노)-4-히드록시-1-(2-티아졸릴)부틸]옥시]-5-플루오로벤조니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-티아졸릴)부틸]옥시]-5-플루오로-벤조니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-메톡시-1-페닐부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-4-메틸-1-페닐펜틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
    2-[[(1S,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-프로필부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
    2-[[(1S)-1-[(2S)-2-아미노-3-히드록시프로필]펜틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(1S,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(2-메틸프로필)부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-이속사졸릴)부틸]티오]-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-이속사졸릴)부틸]옥시]-6-(트리플루오로메틸)-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[3-(3S)-아미노-4-히드록시-1-(1R)-(2-티에닐)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
    2-[[3-(3S)-아미노-4-히드록시-1(1R)-(3-티에닐)부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리디닐)부틸]티오]-4-(트리플루오로메틸)벤조니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(5-피리미딜)부틸]티오]-4-클로로벤조니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리디닐)부틸]티오]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(3-피리딜)부틸]티오]-4-브로모벤조니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-(2-티아졸릴)부틸]옥시]-5-플루오로-6-메틸-3-피리딘카르보니트릴;
    4-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(3-플루오로-2-티에닐)-4-히드록시부틸]티오]-6-메톡시-3-피리딘카르보니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-1-(4-클로로-5-티아졸릴)-4-히드록시부틸]옥시]-4-클로로-5-플루오로벤조니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-니트로벤조니트릴;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-클로로-3-피리딘카르보니트릴;
    β-아미노-δ-[(4-아미노-2-니트로페닐)티오]-(β1S,δ1R)-벤젠부탄올;
    2-[[(1R,3S)-3-아미노-4-히드록시-1-페닐부틸]티오]-5-브로모-벤조니트릴;
    인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제약학상 허용되는 보강제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 산화질소 신타제 활성의 억제가 유용한 사람의 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 억제되는 것이 주로 유도성 산화질소 신타제인 것인 용도.
  11. 염증성 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 용도.
  12. 제11항에 있어서, 질병이 염증성 장질환인 용도.
  13. 제11항에 있어서, 질병이 류마티스 관절염인 용도.
  14. 제11항에 있어서, 질병이 골관절염인 용도.
  15. 통증의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 용도.
  16. 염증성 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, COX-2 억제제와 병용되는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 용도.
  17. 산화질소 신타제 활성의 억제가 유용한 질병 또는 증상을 앓고 있거나 그 위험이 증가된 사람에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 산화질소 신타제 활성의 억제가 유용한 사람의 질병 또는 증상의 치료 또는 위험의 감소 방법.
  18. 제17항에 있어서, 억제되는 것이 주로 유도성 산화질소 신타제인 것인 치료 방법.
  19. 사람에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병을 앓고 있거나 또는 그 위험이 있는 사람의 염증성 질병의 치료 또는 위험의 감소 방법.
  20. 제19항에 있어서, 질병이 염증성 장질환인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 질병이 류마티스 관절염인 방법.
  22. 제19항에 있어서, 질병이 골관절염인 방법.
  23. 사람에게 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 통증 증상을 앓고 있거나 또는 그 위험이 있는 사람의 통증의 치료 또는 위험의 감소 방법.
  24. 사람에게 COX-2 억제제와 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체를 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 염증성 질병을 앓고 있거나 또는 그 위험이 있는 사람의 염증성 질병의 치료 또는 위험의 감소 방법.
  25. (a) 하기 화학식 (II)의 화합물의, 하기 화학식 (III)의 화합물과의 반응
    <화학식 II>
    (여기서, T, U, X, Y 및 W는 제1항에 정의된 바와 같고, L1은 이탈기이다)
    <화학식 III>
    (여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 V는 제1항에 정의된 바와 같다); 또는
    (b) 하기 화학식 (IV)의 화합물의, 하기 화학식 (V)의 화합물과의 반응
    <화학식 IV>
    (여기서, T, U, W, X, Y 및 V는 제1항에 정의된 바와 같다)
    <화학식 V>
    (여기서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 제1항에 정의된 바와 같고, L2는 이탈기이다); 및
    바람직하거나 또는 필요에 따라 화학식 (I)의 결과 화합물 또는 그의 다른염의, 그의 제약학상 허용되는 염으로의 전환; 또는 화학식 (I)의 한 화합물의 화학식 (I)의 다른 화합물로의 전환; 및 필요에 따라 화학식 (I)의 결과 화합물의 그의 광학 이성질체로의 전환을 포함하는, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 거울상 이성질체 또는 라세미체의 제조 방법.
KR10-2003-7014492A 2001-05-08 2002-05-06 신규 아릴헤테로알킬아민 유도체 KR20030096361A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0101617A SE0101617D0 (sv) 2001-05-08 2001-05-08 Novel compounds
SE0101617-9 2001-05-08
SE0103271-3 2001-09-28
SE0103271A SE0103271D0 (sv) 2001-09-28 2001-09-28 Novel compounds
PCT/SE2002/000876 WO2002090332A2 (en) 2001-05-08 2002-05-06 Novel aeylheteroalkylaminε derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20030096361A true KR20030096361A (ko) 2003-12-24

Family

ID=26655458

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2003-7014492A KR20030096361A (ko) 2001-05-08 2002-05-06 신규 아릴헤테로알킬아민 유도체

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20040242871A1 (ko)
EP (1) EP1572655A2 (ko)
JP (1) JP2005506308A (ko)
KR (1) KR20030096361A (ko)
CN (1) CN100340548C (ko)
AR (1) AR035700A1 (ko)
AU (1) AU2002306039B2 (ko)
BR (1) BR0209518A (ko)
CA (1) CA2446120A1 (ko)
IL (1) IL158388A0 (ko)
MX (1) MXPA03010142A (ko)
NO (1) NO20034970D0 (ko)
NZ (1) NZ529107A (ko)
TW (1) TWI278450B (ko)
WO (1) WO2002090332A2 (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0203304D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds
CA2554696C (en) 2004-02-13 2009-06-30 Warner-Lambert Company Llc Androgen receptor modulators
WO2005100305A1 (en) 2004-04-13 2005-10-27 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
CA2562672C (en) 2004-04-22 2009-09-29 Warner-Lambert Company Llc 4-cyano-phenoxy derivatives as androgen modulators
WO2006006065A1 (en) 2004-07-08 2006-01-19 Warner-Lambert Company Llc Androgen modulators
TW200724139A (en) 2005-05-05 2007-07-01 Warner Lambert Co Androgen modulators
WO2008150528A1 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel methods
MY153979A (en) 2007-10-19 2015-04-30 Boehringer Ingelheim Int Substituted piperidino-dihydrothienopyrimidine
DK2379525T3 (en) 2008-12-19 2015-10-19 Boehringer Ingelheim Int Cyclic pyrimidin-4-carboxamides, as CCR2 receptor antagonists for the treatment of inflammation, asthma and COPD
DK2513093T3 (da) 2009-12-17 2014-09-29 Boehringer Ingelheim Int Nye CCR2 receptor antagonister og anvendelser deraf
EP2513086B1 (en) 2009-12-17 2015-04-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel antagonists for ccr2 and uses thereof
MX2012008533A (es) 2010-01-29 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Naftiridinas sustituidas y su uso como inhibidores de syk quinasa.
US8946218B2 (en) 2010-05-12 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8877745B2 (en) 2010-05-12 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
EP2576538B1 (en) 2010-06-01 2015-10-28 Boehringer Ingelheim International GmbH New CCR2 antagonists
WO2012101013A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments
JP5786257B2 (ja) 2011-06-16 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の選択的ｃｃｒ２拮抗薬
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
CA2843022C (en) 2011-07-26 2019-09-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinolines and their use as medicaments
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
US9096579B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments
PT3119772T (pt) 2014-03-19 2019-09-05 Boehringer Ingelheim Int Inibidores de syk heteroarilo
CN109096276B (zh) * 2018-08-01 2021-05-28 上海博志研新药物技术有限公司 盐酸莫西沙星及其中间体的制备方法
CN112898285B (zh) * 2020-01-14 2022-05-24 河南师范大学 含三氟甲基双噁唑类化合物及其合成方法和在抗癌药物中的应用
CN115677572B (zh) * 2021-07-29 2024-05-28 武汉思瓴生物科技有限公司 氟代酰胺类衍生物、药物组合物及其应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2688638A (en) * 1951-07-17 1954-09-07 Givaudan Corp Nu-(beta-phenoxyethyl) haloethylamines
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
FR2432500A1 (fr) * 1978-02-24 1980-02-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la benzene propanamine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
DE3138550A1 (de) * 1981-09-28 1983-04-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Substituierte 2-phenyl-2-(pyridyloxy)-ethylamine und isostere verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US4902710A (en) * 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
SE9703693D0 (sv) * 1997-10-10 1997-10-10 Astra Pharma Prod Novel combination
SE9803773D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Pharma Prod Compounds
GB0004151D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004149D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
GB0004153D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel use
GB0004152D0 (en) * 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
CN100469784C (zh) * 2001-11-21 2009-03-18 奥尔胡斯大学 甘油一酯和甘油二酯糖苷作为抗炎药物的用途
SE0203304D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds

Also Published As

Publication number Publication date
BR0209518A (pt) 2004-07-13
CN1630637A (zh) 2005-06-22
AR035700A1 (es) 2004-06-23
IL158388A0 (en) 2004-05-12
JP2005506308A (ja) 2005-03-03
AU2002306039B2 (en) 2008-05-29
MXPA03010142A (es) 2004-03-10
US20040242871A1 (en) 2004-12-02
CA2446120A1 (en) 2002-11-14
CN100340548C (zh) 2007-10-03
WO2002090332A3 (en) 2007-11-01
NO20034970D0 (no) 2003-11-07
EP1572655A2 (en) 2005-09-14
TWI278450B (en) 2007-04-11
WO2002090332A2 (en) 2002-11-14
NZ529107A (en) 2006-10-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20030096361A (ko) 신규 아릴헤테로알킬아민 유도체
AU2002306039A1 (en) Novel arylheteroalkylamine derivatives
EP1263711B1 (en) Novel use of phenylheteroalkylamine derivatives
KR101593288B1 (ko) 항균제로서 유용한 플루오로-피리디논 유도체
KR20000005388A (ko) 아미노이소퀴놀린 및 아미노티에노피리딘 유도체 및 소염제로서의 그의 용도
US6743939B2 (en) Phenylheteroalkylamine derivatives
WO2002012187A1 (en) Novel phenylheteroazetidines, useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP1414802B1 (en) Heteroarylheteroalkylamine derivatives and their use as inhibitors of nitric oxide synthase
US7223794B2 (en) Arylheteroalkylamine derivatives and their use as inhibitors of nitric oxide synthase
US20040220234A1 (en) Heteroarylheteroalkylamine derivatives and their use as inhibitors of nitric oxide synthase
EP1539731B9 (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application