JP2005506308A - 新規アリールヘテロアルキルアミン誘導体 - Google Patents

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Abstract

式(I):
【化1】
Figure 2005506308

[式中、R、R、R、R、R、R、T、U、X、Y、V、およびWは、明細書中に定義した通りである]の新規化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、および ラセミ体;およびその製造方法、それらを含む組成物、および治療におけるその使用を提供する。該化合物は、一酸化窒素合成酵素の阻害剤であり、それによる炎症性疾患および痛みの処置もしくは予防に特に有用である。

Description

【0001】
本発明の分野
本発明は、新規アリールヘテロアルキルアミン誘導体、その製造方法、それらを含む組成物、および治療におけるそれらの使用に関する。
【0002】
本発明の背景
一酸化窒素は、哺乳動物の細胞中で、特定の一酸化窒素合成酵素の作用によって、L−アルギニンから生成される。これらの酵素は、2つの別個のクラス、すなわち構成型NOS(constitutive NOS)(cNOS)と、誘導型NOS(inducible NOS)(iNOS)に分類される。現在、2つの構成型NOSと、1つの誘導型NOSが、同定されている。構成型NOSのうち、内皮型酵素(ecNOS)は、平滑筋弛緩、および血圧と血流の制御に関するが、神経型酵素(ncNOS)は、様々な生物学的機能、例えば大脳の虚血の制御に関すると見られている。誘導型NOSは、特に炎症性疾患の病状に関与している。従って、これらの酵素の制御は、広く様々な疾患状態の処置において、多くの可能性を提供する(J. E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31, 221 - 230)。
【0003】
多くの努力が、1個もしくはそれ以上の一酸化窒素合成酵素の同形の酵素の特定の阻害剤として作用する化合物を同定するための労力に費やされている。治療における該化合物の使用もまた、広く要請されている。
【0004】
本発明の開示
本発明に従って、式(I):
【化1】
Figure 2005506308
[式中、
Xは、H、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、CN、C≡CH、NH、NHCH、N(CH)、NO、CHOH、CHO、COCH、またはNHCHOを表し;
該アルキルもしくはアルコキシは、所望により、1個もしくはそれ以上のフッ素原子によって さらに置換されており;
Yは、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、CN、C≡CH、NO、CHOH、CHO、COCH、またはNHCHOを表し;
該アルキルもしくはアルコキシは、任意に、1個もしくはそれ以上のフッ素原子によって、さらに置換されており;
T、U、およびWは、独立に、CR、またはNを表し;そして
は、独立に、H、F、またはCHを表し;そして
TがCRを表す場合、Rは、さらにOH、Cl、Br、CN、CHOH、NO、NHR13、OR14、またはOSOCHを表し;
Vは、O、またはS(O)を表し;
nは、0、1、または2の整数を表し;
は、H、またはMeを表し;
は、(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C2−4)アルキニル、(C3−6)シクロアルキル、または O、S、およびNから選択される1個のヘテロ原子を含む4員環から8員環の飽和複素環を表し、何れの基も、所望により、さらに(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルキルチオ、(C3−6)シクロアルキル、ハロゲン、またはフェニルによって置換され、該フェニル基は、所望により、さらに ハロゲン、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、CF、OCF、CN、またはNOから選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって置換され;または
は、フェニル、または O、S、およびNから独立に選択される、1から3個のヘテロ原子を含む、5員環もしくは6員環の芳香族複素環を表し、該フェニルまたは芳香族複素環は、所望により、ハロゲン、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、OH、CN、NO、またはNR10から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって置換され、該アルキルまたはアルコキシは、所望により、さらに1個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換され;
は、H、(C1−4)アルキル、または(C3−6)シクロアルキルを表し、該アルキルは、所望により、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、NR1112、フェニル、または O、S、およびNから独立に選択される、1から3個のヘテロ原子を含む、5員環もしくは6員環の芳香族もしくは飽和複素環によって置換され;該フェニルまたは芳香族複素環は、所望により、さらに ハロゲン、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、CF、OCF、CN、またはNOによって置換され;
、R、R、R、R10、R11、R12、R13、およびR14は、独立に、H、または(C1−4)アルキルを表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくはラセミ体を提供する。
【0005】
式(I)[式中、UはNを表し、そしてTはCRを表し、そしてRはOHを表す]の化合物は、他方の互変異体の形態、すなわち式(Ia):
【化2】
Figure 2005506308
で存在していてもよいと認識されるだろう。
可能性ある全ての互変異体の形態およびその混合物は、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。
【0006】
1つの具体的態様において、XとYは、独立に、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、CN、C≡CH、NO、CHO、COCH、またはNHCHOを表し、該アルキルまたはアルコキシは、所望により、さらに 1個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換され;そして
T、U、およびWは、独立に、CR、またはNを表し;そして
は、それぞれ独立に、H、F、またはCHを表す。
【0007】
式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、およびラセミ体は、それらが一酸化窒素合成酵素(NOS)の阻害剤であるという利点を有する。特に、式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、およびラセミ体が、誘導型一酸化窒素合成酵素のアイソフォーム(iNOS)の阻害剤であるという利点を有する。
【0008】
本発明は、さらに、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体の製造方法を提供する。
【0009】
本発明に従って、医薬として使用するための、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体を提供する。
【0010】
本発明の別の態様は、一酸化窒素合成酵素活性の阻害が有益である疾患もしくは状態を、処置する または予防するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体の使用を提供する。
【0011】
本発明のより特定的な態様は、炎症性疾患を処置する または予防するための医薬の製造における、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体の使用を提供する。
【0012】
本発明に従って、一酸化窒素合成酵素活性の阻害が有益である疾患もしくは状態を処置する またはその危険を減少させる方法であって、該疾患または状態に罹患している もしくはその危険があるヒトに、治療上効果的な量の、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体を投与することを含む方法を提供する。
【0013】
より特定的には、炎症性疾患に罹患している もしくはその危険があるヒトにおいて、炎症性疾患を処置する またはその危険を減少させる方法であって、治療上効果的な量の、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体を、ヒトに投与することを含む方法を提供する。
【0014】
本発明の化合物はまた、第2の薬学的に活性な物質と組み合わせて、特にシクロオキシゲナーゼ阻害剤と組み合わせて、より特定的には誘導型シクロオキシゲナーゼ(COX−2)の選択的阻害剤と組み合わせて、有利に用いられ得る。従って、本発明のさらなる態様において、炎症、炎症性疾患、および炎症関連疾患を処置するための、COX−2阻害剤と組み合わせた、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体の使用を提供する。そして、炎症、炎症性疾患、および炎症関連疾患に罹患している もしくはその危険があるヒトにおいて、炎症、炎症性疾患、および炎症関連疾患を処置する またはその危険を減少させる方法であって、COX−2阻害剤と組み合わせた、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体を、治療上効果的な量でヒトに投与することを含む方法を提供する。
【0015】
1つの具体的態様において、Vは、S(O)を表し、そしてnは0を表す。
別の具体的態様において、VはOを表す。
別の具体的態様において、XとYは、独立に、Br、Cl、CH、CHF、CHF、CF、OCH、またはCNを表す。さらなる別の具体的態様において、YはCNを表す。
【0016】
1つの具体的態様において、RはHを表す。
別の具体的態様において、Rは、フェニル、または O、S、およびNから独立に選択される、1から3個のヘテロ原子を含む、5員環もしくは6員環の芳香族複素環を表す。さらなる具体的態様において、Rは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、またはチアゾリルを表す。さらなる具体的態様において、Rはフェニルを表す。
【0017】
1つの具体的態様において、RはHを表す。
別の具体的態様において、R、R、およびRは、それぞれHを表す。
別の具体的態様において、T、U、およびWは、独立に、N、CH、またはCFを表す。別の具体的態様において、Uは、NまたはCHを表す。さらに別の具体的態様において、Wは、NまたはCHを表す。
【0018】
1つの具体的態様において、T、U、およびWは、それぞれCRを表す。
1つの具体的態様において、T、U、およびWのうちの1つはNを表し、別の2つはCRを表す。
【0019】
特定の具体的態様において、式(I)の化合物は、(1R,3S)絶対配置 立体化学を有する。
【0020】
1つの特定の態様において、本発明は、式(I)[式中、VはOまたはSを表し;
XとYは、独立に、Br、Cl、CH、CHF、CHF、CF、OCH、またはCNを表し;
、R、R、R、およびRは、それぞれHを表し;
はフェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、またはチアゾリルを表し;
Tは、N、CH、またはCFを表し;
Uは、NまたはCHを表し;
Wは、NまたはCHを表し;そして
該化合物が(1R,3S)絶対配置を有する]の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【0021】
別の特定の態様において、本発明は、式(I)[式中、Vは、OまたはSを表し;
XとYは、独立に、Br、Cl、CH、CHF、CHF、CF、OCH、またはCNを表し;
、R、R、R、およびRは、それぞれHを表し;
は、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、またはチアゾリルを表し;
T、U、およびWのうちの1つは Nを表し、別の2つはCRを表し;そして
該化合物が(1R,3S)絶対配置を有する]の化合物、およびその薬学的に許容される塩に関する。
【0022】
本発明の特定の化合物は、
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
2−[[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(3−イソオキサゾリル)ブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
3−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−(ジフルオロメチル)−3−ピリジンカルボニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−(フルオロメチル)−3−ピリジンカルボニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジニル)ブチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(2−チアゾリル)ブチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−イソチアゾリル)ブチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
4−[[(1R,3R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
4−[[(1S,3R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
4−[[(1S,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−(ジフルオロメトキシ)−3−ピリジンカルボニトリル;
2−[[(1R,3R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−()メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−エチル−3−ピリジンカルボニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−(1−メチルエチル)−3−ピリジンカルボニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンメタノール;
6−アセチル−2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−3−ピリジン カルボニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジン カルボニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−3−ピリジンカルボニトリル;
S,δR)−β−アミノ−δ−[(2,5−ジクロロ−4−ピリジニル)チオベンゼンブタノール];
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル;
4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−(メチルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル;
S,δR)−β−アミノ−δ−[(5−ブロモ−2−メトキシ−4−ピリジニル)チオ]−ベンゼンブタノール;
S,δR)−β−アミノ−δ−[(5−クロロ−2−メトキシ−4−ピリジニル)チオ]−ベンゼンブタノール;
4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−エトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
3−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリル;
3−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソ−2−ピリジンカルボニトリル;
3−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−クロロ−2−ピリジンカルボニトリル;
6−アミノ−4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−3−ピリジンカルボニトリル;
3−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−メチル−2−ピリジンカルボニトリル;
4−[[(1R,3S)−3−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシブチル]チオ]−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシブチル]オキシ]−6−トリフルオロメチル−3−ピリジンカルボニトリル;
2(2S)−アミノ−4(4R)−(3−フルオロフェニル)−4−[(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)チオ]ブタン−1−オール;
2(2S)−アミノ−4(4R)−(3−フルオロフェニル)−4−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)チオ]ブタン−1−オール;
2(2S)−アミノ−4(4R)−(3−フルオロフェニル)−4−[(5−アミノ−4−クロロ−2−ニトロフェニル)チオ]ブタン−1−オール;
2(2S)−アミノ−4(4R)−(3−フルオロフェニル)−4−[(4−ヒドロキシメチル)−2−ニトロフェニル)チオ]ブタン−1−オール;
2(2S)−アミノ−4(4R)−(3−フルオロフェニル)−4−[(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)チオ]ブタン−1−オール;
2(2S)−アミノ−4(4R)−(3−フルオロフェニル)−4−[(3,5−ジクロロ−2−ピリジル)チオ]ブタン−1−オール;
4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−3−クロロベンゾニトリル;
4−クロロ−2−[[(1R,3S)−3−(エチルアミノ)−4−ヒドロキシ−1−(2−チアゾリル)ブチル]オキシ]−5−フルオロ−ベンゾニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]オキシ]−5−フルオロ−ベンゾニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−メトキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−フェニルペンチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
2−[[(1S,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−プロピルブチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
2−[[(1S)−1−[(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル]ペンチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
2−[[(1S,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(2−メチルプロピル)ブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
2−[[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−イソオキサゾリル)ブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
2−[[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−イソオキサゾリル)ブチル]オキシ]−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジンカルボニトリル;
2−[[3−(3S)−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(1R)−(2−チエニル)ブチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
2−[[3−(3S)−アミノ−4−ヒドロキシ−1(1R)−(3−チエニル)ブチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジニル)ブチル]チオ]−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−ピリミジル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジニル)ブチル]チオ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジル)ブチル]チオ]−4−ブロモベンゾニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(2−チアゾリル)ブチル]オキシ]−5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
4−[[(1R,3S)−3−アミノ−1−(3−フルオロ−2−チエニル)−4−ヒドロキシブチル]チオ]−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−1−(4−クロロ−5−チアゾリル)−4−ヒドロキシブチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−ニトロベンゾニトリル;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル;
β−アミノ−δ−[(4−アミノ−2−ニトロフェニル)チオ]−(βS,δR)−ベンゼンブタノール;
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−ブロモ−ベンゾニトリル;
およびその薬学的に許容される塩を含む。
【0023】
別記しない限り、本明細書中で述べられた“(C1−4)アルキル”という用語は、1から4個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を示す。該基の例は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、およびt−ブチルを含む。
【0024】
別記しない限り、本明細書中で述べられた“(C3−6)シクロアルキル”という用語は、3から6個の炭素原子を有するシクロアルキルを示す。該基の例は、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを含む。
【0025】
別記しない限り、本明細書中で述べられた“(C2−4)アルケニル”という用語は、2から4個の炭素原子を有する少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を示す。該基の例は、エテニル、プロペニル、およびブテニルを含む。
【0026】
別記しない限り、本明細書中で述べられた“(C2−4)アルキニル”という用語は、2から4個の炭素原子を有する少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を示す。該基の例は、エチニル、プロピニル、およびブチニルを含む。
【0027】
別記しない限り、本明細書中で述べられた“(C1−4)アルコキシ”という用語は、1から4個の炭素原子を有する、直鎖もしくは分枝鎖のアルコキシ基を示す。該基の例は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、およびt−ブトキシを含む。
“(C1−4)アルキルチオ”という用語は、類似的に説明される。
【0028】
別記しない限り、本明細書中で述べられた“ハロゲン”という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【0029】
所望により、さらにO、S、またはNから選択される 1つのヘテロ原子を含む、4員環から8員環の飽和アザシクロ環の例は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびペルヒドロアゼピンを含む。
【0030】
O、S、またはNから選択される 1つのヘテロ原子を含む、4員環から8員環の飽和複素環の例は、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、およびペルヒドロアゼピンを含む。
【0031】
O、S、およびNから独立に選択される、1から3個のヘテロ原子を含む、5員環もしくは6員環の芳香族複素環の例は、フラン、チオフェン、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、およびピリミジンを含む。
【0032】
O、S、およびNから独立に選択される1から3個のヘテロ原子を含む 1から3個のヘテロ原子を含む、5員環もしくは6員環の飽和複素環の例は、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、およびピペラジンを含む。
【0033】
“所望により、さらに1個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている(C1−4)アルキル または(C1−4)アルコキシ”は、CHF、CHF、CF、CFCF、CFCH、CHFCH、CHCF、CFCHCH、OCF、およびOCHCFを含む。
【0034】
本発明によると、我々は、さらに、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体の製造方法であって、
(a)式(II):
【化3】
Figure 2005506308
[式中、T、U、X、Y、およびWは、式(I)で定義した通りであり;そして
は、脱離基を表す]の化合物と、式(III):
【化4】
Figure 2005506308
[式中、R、R、R、R、R、R、およびVは、式(I)で定義した通りである]の化合物との反応;または
(b)式(IV):
【化5】
Figure 2005506308
[式中、T、U、W、X、Y、およびVは、式(I)に定義した通りである]の化合物と、式(V):
【化6】
Figure 2005506308
[式中、R、R、R、R、R、およびRは、式(I)で定義した通りであり;そして
は、脱離基を表す]の化合物との反応;および
望ましい もしくは必要な場合は、
得られた式(I)の化合物 またはその塩を、薬学的に許容される塩に変換し;または
式(I)の1つの化合物を、別の式(I)の化合物に変換し;そして
望ましい もしくは必要な場合は、
得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換する;
ことを含む方法を提供する。
【0035】
方法(a)において、反応は、不活性な溶媒中で、式(III)の求核性分子を、式(II)の求電子性分子で処理することによって行われる。適切な脱離基Lは、スルホネートおよびハライド、特に フロライド もしくはクロライドを含む。反応は、一般的に、非求核性塩基、例えば水素化ナトリウムもしくは炭酸セシウムの存在下で行われる。適切な有機溶媒は、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、およびジメチルスルホキシドである。反応は、一般的に、0℃から溶媒の沸点の間の温度で行われる。
【0036】
方法(b)において、反応物(IV)と(V)を、適切な不活性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、例えば Mitsunobu 条件を用いて、一緒にカップリングする。このように、例えば、反応物を、リン誘導体とアゾ誘導体で、適切な温度、一般的に0℃から溶媒の沸点の間の温度で処理する。適切なリン誘導体は、トリフェニルホスフィン、およびトリブチルホスフィンを含む。適切なアゾ誘導体は、ジエチル アゾジカルボキシレート、ジイソプロピル アゾジカルボキシレート、および1,1'−(アゾジカルボニル)ジピペリジンを含む。適切な脱離基Lは、ヒドロキシを含む。
【0037】
あるいは、方法(b)において、反応は、不活性溶媒中で、式 (IV)の求核性分子を、式(V)の求電子性分子で処理することによって行われる。適切な脱離基Lは、スルホネートおよびハライド、特にクロライドもしくはブロマイドを含む。反応は、一般的に、非求核性塩基、例えば水素化ナトリウム、または炭酸セシウムの存在下で行われる。適切な有機溶媒は、例えばN,N−ジメチルホルムアミド、N−メチル−2−ピロリジノン、テトラヒドロフラン、およびジメチルスルホキシドを含む。反応は、一般的に、0℃から溶媒の沸点の間の温度で行われる。
【0038】
当業者にとって、上記の方法において、アミンまたはヒドロキシル、または他の可能性のある反応性の基を、保護することが望ましい もしくは必要であることは明らかであろう。適切な保護基、および保護基の付加と脱離の方法の詳細は、標準的なテキスト"Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts を参照することによって見出される。
1つの好ましい具体的態様において、アミン基は、カルバメート誘導体、例えばt−ブチルオキシカルバメートとして保護される。
【0039】
別の特定の好ましい具体的態様において、式中、Rが水素を表す化合物のアミンおよびヒドロキシルを、同時に、環状カルバメートとして 式(VI)のように、または環状ヘミアミナールとして式(VII)のように、保護する。
【化7】
Figure 2005506308
保護基の使用の特定の例は、実施例の章に示されている。
【0040】
本発明は、塩の形態、特に酸付加塩の形態の式(I)の化合物を含む。適切な塩は、有機酸および無機酸で形成される塩を含む。該酸付加塩は、通常薬学的に許容されるが、薬学的に許容されない塩は、問題の化合物の製造および精製に有用であり得る。従って、望ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、およびベンゼンスルホン酸から形成される塩を含む。
【0041】
式(I)の化合物の塩は、遊離塩基、またはその塩、エナンチオマー、もしくはラセミ体を、1当量もしくはそれ以上の適切な酸と反応させることによって形成され得る。該反応は、塩が不溶な溶媒もしくは媒体中で または塩が可溶な溶媒中で、例えば水、ジオキサン、エタノール、テトラヒドロフラン、またはジエチルエーテル、または溶媒の混合物中で行い得、真空下で もしくは冷凍乾燥で溶媒を除去し得る。該反応はまた、複分解法で、またはイオン交換樹脂で行い得る。
【0042】
式(III)、(V)、(VI)、および(VII)の特定の新規の中間体は、本発明の別の態様を形成する。
式 (III) の化合物は、式 (VIII):
【化8】
Figure 2005506308
[式中、R、R、R、R、およびRは、式(I)で定義した通りである]の化合物と、有機金属誘導体:R−M [式中、Rは式(I)で定義した通りであり、そしてMは金属性の基、例えばリチウム、またはハロゲン化マグネシウムである]との反応によって製造され得る。得られた式 (III) [式中Vは酸素を表す]の化合物を、次に式(III) [式中、Vは硫黄を表す]の化合物に変え得る。
【0043】
あるいは、式(III)の化合物は、式(IX):
【化9】
Figure 2005506308
[式中、R、R、R、R、およびRは、式(I)で定義した通りである]のアミドと、有機金属誘導体:R−M [式中、Rは式(I)で定義した通りであり、そしてMは金属性の基、例えばリチウムもしくはハロゲン化マグネシウムを表す]を反応させ、次に得られたケトンを対応する式(III)のアルコールに還元することによって製造され得る。
【0044】
式 (II)、(IV)、(VIII)、および(IX)の化合物は、既知であるか、または当業者に容易に明らかな慣用の方法によって製造され得る。
中間体化合物は、そのままで、もしくは保護された形態で用いられ得る。保護基、および脱保護の方法の詳細は、標準的なテキスト“Protective Groups in Organic Synthesis”, 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts を参照することによって見出され得る。
【0045】
本発明の化合物、およびその中間体は、その反応混合物から単離し、必要であれば標準的な方法を用いることによってさらに精製する。
式Iの化合物は、エナンチオマーの形態で存在し得る。従って、全てのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。様々な光学異性体は、慣用の方法、例えば分別結晶化 またはHPLCを用いて、化合物のラセミ混合物の分割によって単離され得る。
【0046】
中間体化合物は、エナンチオマーの形態で存在し得、精製されたエナンチオマー、精製されたジアステレオマー、ラセミ体、または混合物として用いられ得る。
式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、およびラセミ体は、動物において、薬理学的活性を有するために、有用である。特に、該化合物は、一酸化窒素合成酵素のアイソフォームの阻害剤として活性がある。より特定的には、それらは、誘導型一酸化窒素合成酵素のアイソフォームの阻害剤であり、治療において、例えば抗炎症剤として有用であると予期される。それらはまた、神経型一酸化窒素合成酵素のアイソフォームの阻害剤として、有用性を有し得る。
【0047】
本化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、およびラセミ体は、一酸化窒素合成または過剰合成が寄与する部分のある疾患もしくは状態の処置もしくは予防における使用が示されている。特に、ヒトを含む哺乳動物において、炎症性状態の処置における使用が示されている。
【0048】
特記され得る状態は、
骨関節炎、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、および他の関節炎状態、炎症性関節;
湿疹、乾癬、皮膚炎、または他の炎症性皮膚状態、例えば日焼け;
ブドウ膜炎、緑内障、および結膜炎を含む炎症性眼状態;
炎症が、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、ハト飼育者疾患(pigeon fancier's disease)、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群を伴う肺疾患;
菌血症、内毒血症(endotoxaemia) (敗血症ショック)、アフタ性潰瘍、歯肉炎、麻痺(pyresis)、痛み、髄膜炎、および膵炎;
炎症性腸疾患を含む胃腸管の状態、クローン病、萎縮性胃炎、変形性胃炎(gastritis varialoforme)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎(regional ileitis)、消化性潰瘍、 過敏性腸症候群、逆流性食道炎、例えば Helicobacter pylori の感染に起因する、または非ステロイド性抗炎症剤での処置に起因する胃腸管の損傷;および
炎症を伴う他の状態;
である。
【0049】
本化合物はまた、急性の痛み、または持続性炎症性疼痛、または神経因性疼痛、または中枢由来の痛みの、処置および緩和に有用である。
我々は、特に、炎症性腸疾患、リウマチ性関節炎、骨関節炎、慢性閉塞性肺疾患、および痛みの状態に関心を持っている。
【0050】
式(I)の化合物 およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、およびラセミ体はまた、上記に加えて、疾患もしくは状態の処置または予防に有用であり得る。例えば、本化合物は、アテローム硬化症、嚢胞性線維症、敗血症ショック および/または 毒素ショックに伴う低血圧の処置、免疫系機能障害の処置、器官移植治療における短期免疫抑制に対するアジュバントとして、糖尿病の開始の制御、糖尿病における膵臓の機能の維持、糖尿病に伴う血管のコンプライアンスの処置、およびサイトカイン、例えばTNF またはインターロイキンとの併用治療(co-therapy)において、有用であり得る。
【0051】
式(I)の化合物はまた、例えば心停止や卒中の場合における低酸素症、例えば虚血、低酸素症、低血糖、癲癇などの疾患や 外傷(例えば脊髄損傷や頭部損傷)における 神経変性 および/または 神経壊死を含む神経変性疾患、高圧酸素痙攣および毒、痴呆、例えば初老期痴呆や アルツハイマー病や AIDS関連痴呆、シドナム舞踏病、パーキンソン病、トゥーレット症候群、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、筋ジストロフィー、コルサコフ病、大脳血管障害に関する虚弱、睡眠障害、 統合失調症、鬱病、痛み、自閉症、季節性情動障害、時差ぼけ、鬱病、または 月経前症候群(PMS)や不安や敗血症ショックに伴う別の症状の処置に有用であり得る。式(I)の化合物はまた、薬物中毒または薬物抵抗性、例えばアヘン剤やジアゼピンに対する抵抗性の予防や回復、薬物中毒の処置、偏頭痛や他の血管性頭痛、神経因性炎症の処置、胃腸運動障害、癌の処置、および分娩の誘発において、活性を示すと期待され得る。
【0052】
我々は、特に卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、統合失調症、偏頭痛、癌、敗血症ショック、および痛みの状態に関心がある。
【0053】
予防は、特に以前に発症したことのあるヒトか、またはそれ以外に問題の疾患もしくは状態に罹患する危険が増大していると考えられるヒトの処置に関連すると期待される。特定の疾患もしくは状態の発症の危険があるヒトは、一般的に、その疾患もしくは状態の家族の病歴があるヒト、または特にその疾患もしくは状態にかかりやすいことが遺伝子試験もしくはスクリーニングによって分かっているヒトを含む。
【0054】
上記の治療的適応において、用量は、用いられた化合物、投与方法、および望ましい処置に応じて、当然に変化する。しかし、一般的に、本化合物を、1日当たり1mgから2000mgの間で、固体の形態の投与形で投与した場合に、満足のいく結果が得られる。
【0055】
式(I)の化合物 およびその薬学的に許容される誘導体は、それ自身で、または本化合物もしくは誘導体を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合した適切な医薬組成物の形態で用いられ得る。投与は、経腸(経口、舌下、または直腸)、鼻腔内、吸入、静脈内、局所、または他の非経腸の経路によって行われ得る。適切な医薬製剤の選択および製造のための慣用の手順は、例えば“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 に記載されている。医薬組成物は、式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体を、好ましくは80%未満、より好ましくは50%未満含む。
【0056】
本発明によると、我々は、さらに、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合した、式(I)の化合物 またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体を含む医薬組成物を提供する。
該成分を混合することを含む、該医薬組成物の製造方法もまた提供する。
【0057】
式(I)の化合物、およびその薬学的に許容される誘導体はまた、COX阻害剤と組み合わせて、より特定的にはCOX−2阻害剤と組み合わせて、有利に用いられ得る。特に望ましいCOX−2阻害剤は、Celecoxib および MK-966 である。NOS阻害剤とCOX−2阻害剤は、1回単位用量で投与するために 同じ医薬組成物に一緒に製剤化されるか、またはそれぞれの成分を個別に製剤化し、別個の投与形を同時にもしくは連続して投与するかの何れであってもよい。
【0058】
本発明は、以下の実施例によって例示されるが、これに決して制限されない。
以下の略号を用いる。
DMSO (ジメチルスルホキシド);
DMF (N,N−ジメチルホルムアミド);
THF (テトラヒドロフラン);
NMP (N−メチルピロリジノン).
【0059】
実施例1
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2S ) −2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル、および , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
窒素下、0℃で、乾燥THF(100ml)中の1,1−ジメチルエチル (4S)−2,2−ジメチル−4−(2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル(6.9g)の溶液に、撹拌しながら、臭化フェニル マグネシウム(34ml, 1M THF溶液)を加えた。添加する間に20℃まで発熱が起こり、混合物をこの温度で3時間保った。反応混合物を5% クエン酸水溶液(100ml)でクエンチし、生成物を酢酸エチル(150ml)で抽出した。有機抽出物を乾燥(MgSO)し、濃縮し、油状物とした。ジアステレオマーの混合物を、クロマトグラフィー(シリカ, 10% ジエチルエーテル/イソヘキサンを溶出液として)にかけ、(4S,2S)副題化合物(3.5g, 38%)を無色の固体として得た。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.4-7.2 (5H, m), 4.88 (1H, d), 4.65 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.0 (1H, m), 3.65 (1H, d), 2.1-2 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.6 (3H, s), 1.49 (12H, s).
【0060】
さらに溶出し、(4S, 2R)副題化合物(2.5g, 27%)を無色の固体として得た。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.4-7.3 (5H, brs), 4.77-4.73 (1H, m), 4.3-3.7 (3H, m), 2.2-2 (2H, m), 1.6-1.4 (15H, m).
【0061】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− ( ベンゾイルチオ ) −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
0℃で、乾燥THF中の段階(a)の(4S, 2S)生成物と、トリス(4−クロロフェニル)ホスフィンの溶液に、ジイソプロピル アゾジカルボン酸エステル(1.84ml)を、5分間に渡って滴下した。添加完了後、混合物を20分間撹拌し、次にチオ安息香酸(1.1ml)を加えた。冷却浴を除去し、終夜撹拌を続けた。混合物を濃縮し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, 10% ジエチルエーテル/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、副題化合物(1.2g, 29%)を黄色の固体として得た。
MS APCI +ve m/z 342 ([M+H-Boc]+).
【0062】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 3−シアノ−6−メチル−2−ピリジニル ) チオ ] −2−フェニルエチル−2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
メタノール(10ml)中の、段階(b)の生成物(440mg)と、2−クロロ−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル(229mg)と、炭酸ナトリウム(159mg)と、水(1ml)の混合物を、室温で17時間撹拌した。混合物を水(50ml)で希釈し、ジエチルエーテル(2×50ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、濃縮して油状物とし、クロマトグラフィー(シリカ, 10% ジエチルエーテル/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、保護されたアミノアルコールを得た。
MS APCI +ve m/z 454 [M+H]+.
【0063】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
段階(c)からの全生成物を、エチレングリコール(2ml)に溶解し、ピリジニウム トシレートの結晶を加え、溶液を190℃で10分間加熱した。混合物を環境温度まで冷却し、メタノール(50ml)で希釈し、溶液をSCX樹脂と共に撹拌した。樹脂をろ過によって集め、メタノール性アンモニアで処理した。アンモニア溶液を乾固するまで濃縮し、樹脂をクロマトグラフィー(シリカ, 10% 7Mジクロロメタン中メタノール性アンモニアを溶出液として)によって精製し、遊離塩基(70mg, 22%)を得た。エタノール中1当量のシュウ酸を用いて、アミンをエタンジオエート塩に変換し、表題化合物を得た。
MS APCI +ve m/z 314 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.1-7.2 (7H, m), 5.33 (1H, t), 3.6-3.4 (2H, m), 2.93 (1H, br m), 2.59 (3H, s), 2.35-2.2 (2H, m).
【0064】
実施例2
2− [[( 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 3−イソオキサゾリル ) ブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
)( 4S ) −4− [ 2− ( 3−イソオキサゾリル ) −2−オキソエチル ] −2−オキサゾリジノン
窒素下、ジブロモエタン(0.4g)を、乾燥THF(4ml)中の亜鉛ダスト(1.3g)の懸濁液に加え、混合物を約60℃に加熱した。すぐに室温まで冷却した後、さらにジブロモエタン(0.4g)を加え、加熱/冷却サイクルを繰り返した。THF(5ml)と、クロロトリメチルシラン(0.2ml)を加え、混合物を2分間攪拌した。THF(4ml)中の(4R)−4−(ヨードメチル)−2−オキサゾリジノン(2.26g)の溶液を滴下し(僅かに発熱が観測された)、反応物を30℃で1時間加熱した。室温まで冷却後、THF(6ml)を加え、懸濁液を1時間放置した。窒素下、−78℃で、上清をカニューレによって5分間に渡って、THF(8ml)中の塩化リチウム(0.84g)とシアン化銅(I)(0.88g)の溶液に移した(塩は前もって室温で10分間攪拌した)。混合物を0℃まで温め、再度−78℃まで冷却し、THF(1ml)中の3−イソオキサゾールカルボニル 塩化物(0.78g)の溶液を加えた。1時間後、混合物を−10℃まで温め、16時間に渡ってゆっくりと室温まで温めた。反応混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液の混合物に注ぎ、混合物をセライトでろ過した。次に有機層を分離し、水と塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO)。溶媒を蒸発し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, 25から100% 酢酸エチル/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、副題化合物を油状固体として得た(0.82g, 70%)。
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 9.15 (1H, s), 7.71 (1H, s), 6.95 (1H, s), 4.50 (1H, t), 4.26 (1H, quintet), 4.03 (1H, dd), 3.44 (1H, dd), 3.30 (1H, m).
【0065】
)( 4S ) −4− [ 2−ヒドロキシ−2− ( 3−イソオキサゾリル ) エチル ] −2−オキサゾリジノン
0℃で、ボラン(4.16ml, 1M THF溶液)を、THF(4ml)中の(R)−2−メチル−CBS−オキサザボロリジン(oxazaborolidine)(0.42ml, 1M トルエン溶液)の溶液に加えた。10分後、THF(3ml)中の(4S)−4−[2−(3−イソオキサゾリル)−2−オキソエチル]−2−オキサゾリジノン(0.82g)の溶液を、5分間に渡って加え、得られた溶液を0℃で1時間、そして20℃で18時間攪拌した。メタノール(25ml)を加え、混合物を15分間攪拌した。混合物を蒸発し、メタノールに再度溶解し、2回以上真空下で再度濃縮した。残さをクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチルを溶出液として)によって精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(0.55g)。NMRで1.5:1のジアステレオマー混合物であった。
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) (主要なジアステレオマー) 8.27 (1H, s), 7.83 (1H, s), 6.56 (1H, s), 5.70 (1 H, d), 4.83 (1H, m), 4.45-4.37 (1H, m), 4.00 (2H, m), 2.01-1.82 (2H, m).
【0066】
)( 4S ) −4− [ 2− ( ベンゾイルチオ ) −2− ( 3−イソオキサゾリル ) エチル ] −2−オキサゾリジノン
窒素下、0℃で、THF(30ml)中のトリフェニルホスフィン(1.45g)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボン酸エステル(1.15ml)を滴下した。45分後、THF(10ml)中のチオ安息香酸(0.77g)と段階(a)の生成物(0.547g)の溶液を滴下した。反応物を室温まで温め、16時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, 2から75% 酢酸エチル/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、副題化合物(1.2g)(1.5:1 ジアステレオマー混合物)を油状固体として得た。
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.91 (1H, s), 8.02-7.53 (6H, m), 6.71 (1H, s), 5.08 (1H, dd), 4.33 (1H, t), 4.01 (1H, dd), 3.76 (1H, quintet), 2.34 (1H, m), 2.17 (1H, m).
【0067】
) 2− [[ 1− ( 3−イソオキサゾリル ) −2− [( 4S ) −2−オキソオキサゾリジニル ] エチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル
段階(c)の生成物(0.6g)を、メタノール(8ml)中 7M アンモニアに溶解し、窒素下、室温で2時間攪拌し、次に溶媒を蒸発した。残さをDMF(5ml)に溶解し、炭酸セシウム(0.85g)と2−クロロ−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル(0.2g)の混合物を加えた。3時間攪拌した後、酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、1M 水酸化ナトリウム水溶液と塩水で洗浄し、次に乾燥した(NaSO)。溶媒を蒸発し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, 40から80% 酢酸エチル/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、副題化合物(0.15g)(3:1 ジアステレオマー混合物)を、油状固体として得た。
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.92 (1H, d), 8.13 (1H, d), 8.01 (1H, bs), 7.25 (1H, d), 6.74 (1H, d), 5.45 (1H, dd), 4.30 (1H, t), 4.00 (1H, dd), 3.74 (1H, m), 2.58 (3H, s), 2.40-2.20 (2H, m).
【0068】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [ 2− [( 3−シアノ−6−メチル−2−ピリジニル ) チオ ] −2− ( 3−イソオキサゾリル ) エチル ] −2−オキソ−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
THF(2ml)中の段階(d)の生成物(0.15g)の溶液に、トリエチルアミン(0.10ml)と、炭酸 (1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル−1,1−ジメチルエチルエステル(0.15g)と、ジメチルアミノピリジン(13mg)を、連続して加え、次に溶液を16時間攪拌した。ジエチルエーテルと水を加え、有機層を分離した。有機抽出物を硫酸水素カリウム水溶液と塩水で洗浄し、次に乾燥した(NaSO)。溶媒を蒸発し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン中40から50%の酢酸エチルを溶出液として)によって精製し、副題化合物を白色固体として得た(70mg)。
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) (主要なジアステレオマー) 8.91 (1H, d), 8.15 (1H, d), 7.27 (1H, d), 6.74 (1H, d), 5.47 (1H, dd), 4.50-4.30 (3H, m), 2.57 (3H, s), 2.60-2.40 (2H, m), 1.44 (9H, s).
【0069】
) , 1−ジメチルエチル [( 1S ) −3− [( 3−シアノ−6−メチル−2−ピリジニル ) チオ ] −1− ( ヒドロキシメチル ) −3− ( 3−イソオキサゾリル ) プロピル ] カルバメート
メタノール(2.4ml)中の段階(e)の生成物(70mg)の溶液に、炭酸セシウム(0.01g)を加え、溶液を3時間攪拌した。酢酸エチルと水を加え、有機層を分離した。有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、蒸発し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, 50から60% 酢酸エチル/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、副題化合物を白色固体として得た(54mg)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) (主要なジアステレオマー) 8.38 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.00 (1H, d), 6.43 (1H, d), 5.42 (1H, d), 5.22 (1H, s), 3.80-3.67 (2H, m), 3.61 (1H, dt), 2.66 (3H, s), 2.54 (2H, m), 2.20 (1H, m), 1.45 (9H, s).
【0070】
) 2− [[( 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 3−イソオキサゾリル ) ブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
段階(f)の生成物(60mg)を、ジオキサン中4M HCl(5ml)に溶解した。揮発性物質を除去し、残さをメタノールに溶かし、SCX イオン交換樹脂に通し、メタノールで、次にメタノール中7M アンモニアで溶出した。溶媒を除去し、表題生成物の遊離塩基を得た(50mg)。この物質をアセトニトリル(3ml)とメタノール(1ml)に溶かし、ジエチルエーテル中のシュウ酸(14mg)の溶液を加えた。溶媒を除去し、酢酸エチルを加え、結晶をろ過し、乾燥し、表題化合物をクリーム色の固体として、80:20 (1R):(1S) ジアステレオマー混合物として得た(30mg)。
MS APCI +ve m/z 305 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.92 (1H, d), 8.16 (1H, d), 7.99 (ca. 2H, vbs), 7.29 (1H, d), 6.68 (1H, d), 5.55 (1H, t), 3.63 (1H, dd), 3.52 (1H, dd), 3.20 (1H, bs), 2.58 (3H, s), 2.40-2.20 (2H, m).
【0071】
実施例3
4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 5−シアノ−2−メチル−4−ピリジニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
実施例1の段階(b)の生成物(406mg)を、メタノール(30ml)中 7Mアンモニアで処理し、室温で6時間攪拌した。溶媒を蒸発し、残さを乾燥DMF(25ml)に溶解し、4−クロロ−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル(154mg)で、次に窒素下で炭酸セシウム(600mg)で処理した。反応混合物を24時間攪拌し、塩水と酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離し、水(5回)で、次に塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO)。溶媒を蒸発し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, 5% 酢酸エチル/ジクロロメタンを溶出液として)によって精製し、粘性の油状物として副題化合物を得た(177mg, 42%)。
MS APCI +ve m/z 454 [M+H]+.
【0072】
) 4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
実施例3の段階(a)の生成物(177mg)を、ジオキサン(5ml)とメタノール(5ml)中 4M HCl中で、1時間攪拌した。反応混合物を蒸発し、エーテルで共沸し(3回)、次にエタノール(10ml)中の1当量のシュウ酸で処理した。透明な溶液を、完全に沈殿するまでエーテルで処理し、固体をろ過によって集め、エーテルで洗浄し、真空下、40℃で2時間乾燥し、明褐色の固体として表題化合物を得た(76mg, 48%)。
MS APCI + ve m/z 314 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.7 (1H, s), 7.54 (3H, m), 7.40 (2H, m), 7.31 (1H, m), 5.15 (1H, t), 3.48 (1H, dd), 3.38 (1H, m), 2.90 (1H, br m), 2.50 (3H, s), 2.30 (1H, m), 2.14 (1H, m).
【0073】
実施例4
3− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −5− ( トリフルオロメチル ) −2−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [[ 2−シアノ−5− ( トリフルオロメチル ) −3−ピリジニル ] チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
実施例1の段階(b)の生成物(411mg)を、メタノール(30ml)中の7M アンモニア中で6時間撹拌した。溶媒を蒸発し、残さを乾燥DMF(25ml)に溶解し、窒素下で、撹拌しながら3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリル(210mg)で、次に炭酸セシウム(610mg)で処理した。反応混合物を、窒素下、室温で終夜撹拌し、塩水と酢酸エチルに注ぎ、有機層を分離し、水(5回)で、次に塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO)。溶媒を蒸発し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, 5%酢酸エチル/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、副題化合物を粘性の油状物として得た(190mg, 40%)。
MS APCI +ve m/z 408 [M-Boc +1]+.
【0074】
) 3− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −5− ( トリフルオロメチル ) −2−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
実施例4の段階a)の生成物(190mg)を、ジオキサン(5ml)とメタノール(5ml)中の4M塩酸中で1時間撹拌した。反応混合物を蒸発し、残さを水性の炭酸水素ナトリウムと酢酸エチルで処理し、有機層を分離し、乾燥した(MgSO)。溶媒を蒸発し、残さをエタノール中1当量のシュウ酸で処理した。溶液を蒸発し、残さをアセトニトリルと数滴のエーテルで処理し、無色の固体を沈澱させた。それをろ過によって集め、エーテルで洗浄し、乾燥し、表題化合物を得た(133mg, 78%)。
MS APCI +ve m/z 368 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.98 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.34 (5H, m), 5.04 (1H, t), 3.58 (1H, dd), 3.48 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.18 (1H, m).
【0075】
実施例5
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( ジフルオロメチル ) −3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
) 6− ( ジフルオロメチル ) −2− ( メチルチオ ) −3−ピリジンカルボニトリル
窒素下、ジクロロメタン中の6−ホルミル−2−(メチルチオ)−3−ピリジンカルボニトリル(1g)の溶液に、[ビス(メトキシエチル)アミノ]硫黄三フッ化物(2ml)を、次にエタノール(0.05ml)を加えた。16時間後、反応混合物を注意深く飽和炭酸水素水溶液に注いだ。有機層を分離し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し((硫酸ナトリウム))、溶媒を除去した。残さをメタノールに溶かし、SCX イオン交換樹脂に通し、メタノールで溶出した。溶媒を除去し、表題化合物を黄色の固体として得た(1.2g)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.93 (1H, d), 7.38 (1H, d), 6.59 (1H, t), 2.65 (3H, s).
【0076】
) 6− ( ジフルオロメチル ) −2− ( メチルスルホニル ) −3−ピリジンカルボニトリル
0℃で、ジクロロメタン(12ml)中の実施例5の段階(a)の生成物(1.2g)の溶液に、3−クロロ過安息香酸(最少6.8g, 純度57%)を加えた。反応物を室温まで温め、2時間撹拌した。反応物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した(NaSO)。溶媒を蒸発し、残さをジエチルエーテルに溶かした。有機溶液をメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液と、氷冷した0.5M 水酸化ナトリウム水溶液と、塩水で洗浄し、乾燥した(NaSO)。溶媒を除去し、副題化合物を薄黄色の油状物として得た(0.58g)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.44 (1H, d), 8.03 (1H, d), 6.72 (1H, t), 3.42 (3H, s).
【0077】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [[( 2R ) −2− [[ 3−シアノ−6− ( ジフルオロメチル ) −2−ピリジニル ] チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
表題化合物は、実施例1の段階(b)の生成物と、6−(ジフルオロメチル)−2−(メチルスルホニル)−3−ピリジンカルボニトリルを用いて、実施例4の段階(a)の方法によって製造し、クロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン中5% 酢酸エチルを溶出液として)によって精製し、副題化合物を粘性の油状物として得た(252mg, 74%)。
MS APCI +ve m/z 390 [M-Boc +1]+.
【0078】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( ジフルオロメチル ) −3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
段階(c)の生成物を、実施例4の段階(b)のように脱保護し、次に1当量のフマル酸を加えることによって、(E)−ブテンジオエート塩に変え、表題化合物を、無色の泡沫として得た(121mg, 51%)。
MS APCI +ve m/z 350 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.40 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.52 (2H, d), 7.31 (3H, m), 7.10 (1H, t), 6.45 (2H, s), 5.35 (1H, q), 3.38 (2H, m), 2.75 (1H, br m), 2.31 (1H, m), 2.18 (1H, m).
【0079】
実施例6
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( フルオロメチル ) −3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
) 6− ( フルオロメチル ) −2− ( メチルチオ ) −3−ピリジンカルボニトリル
エタノール(12ml)中の6−ホルミル−2−(メチルチオ)−3−ピリジンカルボニトリル(1g)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.212g)を加えた。2時間後、揮発物質を除去し、酢酸エチルと水を加えた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(NaSO)、溶媒を除去し、6−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルチオ)−3−ピリジンカルボニトリル(1g)を、黄色の固体として得た。窒素下で、この物質をジクロロメタン(10ml)に溶かし、ジクロロメタン(3ml)中の[ビス(メトキシエチル)アミノ]硫黄三フッ化物(1ml)を加えた。16時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注意深く注いだ。有機層を分離し、乾燥し(NaSO)、溶媒を除去した。残さをメタノールに溶かし、SCX イオン交換樹脂を通し、メタノールで溶出した。溶媒を除去し、副題生成物を黄色の固体として得た(0.88g)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.85 (1H, d), 7.23 (1H, d), 5.48 (2H, d), 2.60 (3H, s).
【0080】
) 6− ( フルオロメチル ) −2− ( メチルスルホニル ) −3−ピリジンカルボニトリル
表題化合物を、実施例6の段階(a)の生成物と3−クロロ過安息香酸を用いて、実施例5の段階(b)の方法によって製造した。生成物を、薄緑色の油状物として得た。それを放置しておくと固化した。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.33 (1H, d), 7.87 (1H, d), 5.60 (2H, d), 3.37 (3H, s).
【0081】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [[( 2R ) −2− [[ 3−シアノ−6− ( フルオロメチル ) −2−ピリジニル ] チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
表題化合物を、実施例1の段階(b)の生成物と6−(フルオロメチル)−2−(メチルスルホニル)−3−ピリジンカルボニトリルを用いて、実施例4の段階(a)の方法によって製造し、クロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン中10から30% ジエチルエーテルを溶出液として)にかけ、副題化合物を灰白色の泡沫として得た(318mg)。
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.26 (1H, d), 7.46 (2H, d), 7.35 (3H, m), 7.25 (1H, t), 5.76-5.44 (2H, m), 5.14 (1H, dd), 4.00-3.53 (3H, br m), 2.50-2.00 (2H, m), 1.46-1.36 (15H, m).
【0082】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( フルオロメチル ) −3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
段階(c)の生成物を、実施例4の段階(b)のように脱保護し、次に1当量のフマル酸を加えることによって、(E)−ブテンジオエート塩に変え、表題化合物を灰白色の泡沫として得た(224mg)。
MS APCI +ve m/z 332 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (CD3OD) 8.07 (1H, d), 7.49 (2H, m), 7.38-7.27 (4H, m), 6.68 (2H, s), 5.62 (1H, q), 5.49 (1H, t), 3.69 (1H, dd), 3.55 (1H, dd), 3.26 (1H, m), 2.43 (1H, ddd), 2.34 (1H, ddd).
【0083】
実施例7
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 3−ピリジニル ) ブチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル二塩酸塩
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2−ヒドロキシ−2− ( 3−ピリジニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
表題化合物を、実施例1の段階(a)の方法によって製造し、より極性のジアステレオマーを無色の油状物として得た。
MS APCI +ve m/z 222 [M+H-Boc]+.
【0084】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− ( 5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ ) −2− ( 3−ピリジニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
水素化ナトリウム(鉱油中60%)(24mg)を、攪拌しながら、乾燥DMF(5ml)中の4−クロロ−2,5−ジフルオロベンゾニトリル(90mg)と段階(a)の生成物(165mg)の溶液に注意深く加え、攪拌を2時間続けた。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで2回抽出し、抽出物を乾燥し(NaSO)、蒸発した。残さをクロマトグラフィー(シリカ, 10% 酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として)によって精製し、副題化合物を無色の泡沫として得た(220mg)。
MS APCI +ve m/z 376 [M+H-Boc]+.
【0085】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 3−ピリジニル ) ブチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル二塩酸塩
段階(b)の生成物(220mg)を、メタノール(1ml)、およびジオキサン(2ml)中4M 塩酸と共に、2時間攪拌した。反応混合物を蒸発し、ジエチルエーテルでトリチュレートし、表題化合物を白色の固体として得た(130mg)。
MS APCI +ve m/z 336 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.95 (1H, s), 8.75 (1H, d), 8.27-8.21 (4H, m), 8.06 (1H, d), 7.81-7.78 (1H, t), 7.62 (1H, d), 6.23-6.20 (1H, m), 3.72-3.65 (1H, dd), 3.61-3.58 (1H, m), 3.3-3.2 (1H, br.s), 2.40-2.31 (1H, m), 2.27-2.20 (1H, m).
【0086】
実施例8
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 2−チアゾリル ) ブチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2S ) −2−ヒドロキシ−2− ( 2−チアゾリル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル、および , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2−ヒドロキシ−2− ( 2−チアゾリル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
乾燥ジクロロメタン(225ml)中の(4S)−2,2−ジメチル−4−(2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸 1,1−ジメチルエチルエステル(10.75g)の溶液に、攪拌しながら、窒素下、室温で、2−(トリメチルシリル)チアゾール(10.6ml)を加えた。次に、混合物を室温で18時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残さをTHF(27ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウム フッ化物(THF中1.0M, 6ml)を加えた。次に混合物を室温で2時間攪拌した。得られた混合物を蒸発乾固し、水(80ml)を加え、混合物をジクロロメタンで4回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、濃縮して油状物とした。ジアステレオマーの混合物を、クロマトグラフィー(シリカ, 20から60% 酢酸エチル/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、(4S,2S)異性体を薄黄色の油状物として得た(7.6g)。
MS APCI +ve m/z 329 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.71 (1H, d), 7.28 (1H, d), 5.14 (1H, m), 5.07 (1H, m), 4.20 (1H, m), 4.05 (1H, m), 3.85 (1H, m), 2.20-2.50 (2H, m), 1.48 (15H, m).
【0087】
さらに溶出し、(4S,2R)異性体を無色の固体として得た(6.4g)。
MS APCI +ve m/z 329 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.72 (1H, d), 7.28 (1H, d), 5.68 (1H, d), 4.94 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.71 (1H, d), 2.42 (1H, m), 1.90 (1H, m), 1.62 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.51 (9H, s).
【0088】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− ( 5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ ) −2− ( 2−チアゾリル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
室温で、乾燥DMF(10ml)を含む乾燥THF(100ml)中の段階(a)の(4S,2R)異性体(3g)と4−クロロ−2,5−ジフルオロベンゾニトリル(1.59g)の溶液に、水素化ナトリウム(油中60%, 385mg)を加えた。添加完了後、混合物を18時間攪拌し、次に水(60ml)に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO)。混合物を蒸発乾固し、油状物を得た。それをシリカゲルで精製し、イソヘキサン中20から25% 酢酸エチルで溶出した。表題化合物を黄色の油状物として単離した(4.0g, 91%)。
MS APCI +ve m/z 482/4 [M+H]+.
【0089】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 2−チアゾリル ) ブチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル エタンジオエート
メタノール(100ml)中の段階(b)の生成物(4.0g)の溶液に、ジオキサン中4MのHCl溶液を加えた。混合物を20℃で1.5時間攪拌し、次に蒸発乾固した。残さを炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し、酢酸エチルで抽出した(4回)。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、クロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル, 次にジクロロメタン中10% (メタノール中7Mアンモニア)を溶出液として)によって精製し、混合物を得た。それを濃縮し、エタノールとアセトニトリルの混合物に溶解した。ジエチルエーテル中のシュウ酸(730mg)の溶液を加え、得られた混合物を蒸発乾固し、次にエタノールとアセトニトリルとジエチルエーテルの混合物で再結晶し、表題化合物を白色の固体として得た(2.14g)。
MS APCI +ve m/z 342/4 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.07 (1H, d), 7.89 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.70 (1H, d), 6.24 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.55 (1H, m), 3.29 (1H, m), 2.30-2.44 (2H, m).
【0090】
実施例9
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 5−イソチアゾリル ) ブチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル塩酸塩
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2S ) −2−ヒドロキシ−2− ( 5−イソチアゾリル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル、および , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2−ヒドロキシ−2− ( 5−イソチアゾリル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
乾燥THF(50ml)中のイソチアゾール(1.42g)の溶液を、窒素雰囲気下で−78℃まで冷却し、−70℃未満の温度に保ったまま、ブチル リチウム(ヘキサン中1.6M, 10.3ml)を滴下した。得られた赤色の溶液を、−78℃で1時間攪拌し、次に乾燥THF(20ml)中の1,1−ジメチルエチル (4S)−2,2−ジメチル−4−(2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル(4g)の溶液を、5分間に渡って加えた。添加完了後、冷却器を除き、混合物を30分間攪拌した。反応混合物を水(150ml)に注ぎ、生成物をジエチルエーテル(2×150ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、濃縮し、油状物とした。クロマトグラフィー(シリカ, ジエチルエーテル中50% イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、(4S,2S)副題化合物を無色の油状物として得た(600mg)。
MS APCI +ve m/z 329 [M+H]+.
【0091】
さらに溶出し、(4S,2R)副題化合物を無色の油状物として得た(500mg)。
MS APCI +ve m/z 329 [M+H]+.
【0092】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 5−イソチアゾリル ) ブチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル塩酸塩
乾燥THF(20ml)と乾燥DMF(2ml)の混合物中の、段階(a)の(4S,2R)異性体(500mg)の溶液を、4−クロロ−2,5−ジフルオロベンゾニトリル(416mg)で処理した。この混合物に、窒素下で、水素化ナトリウム(鉱油中分散, 60%, 91mg)を加えた。次に混合物を20℃で3時間攪拌した。反応混合物を水(100ml)に注ぎ、生成物をジエチルエーテル(2×100ml)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、濃縮し、油状物とした。主要な生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(25% ジエチルエーテル/イソヘキサンを溶出液として)によって単離し、メタノール(5ml)に溶解した。溶液をジオキサン中4M HCl(2ml)で処理し、2時間攪拌した。溶液を乾固するまで濃縮し、アセトニトリルでトリチュレートし、表題化合物を無色の固体として得た(190mg)。
MS APCI +ve m/z 342 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.57 (1H,s), 8.07 (1H, d), 8.1 (3H, br s), 7.67 (1H, d), 7.54 (1H, s), 6.5 (1H, dd), 5.41 (1H, t), 3.7-3.5 (2H, m), 3.25 (1H, br m), 2.4-2.2 (2H, m).
【0093】
実施例10
4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
) フェニルメチル ( 3S ) −3− [[( , 1−ジメチルエトキシ ) カルボニル ] アミノ ] −4−ヒドロキシ−ブタノエート
THF(200ml)中の4−(フェニルメチル)−N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−1−(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)) L−アスパラギン酸エステル(75.0g)の溶液を、1時間に渡って、−5℃で(内部の温度を15℃未満に保つ)、THF(60ml)と水(90ml)中の水素化ホウ素ナトリウム(6.84g)の懸濁液に加えた。さらに水素化ホウ素ナトリウム(6.8g, 2バッチ)を加え、45分間攪拌した。混合物を、攪拌しながら、冷却した半飽和塩化アンモニウム溶液(600ml)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(2回)。有機層を乾燥し(MgSO)、蒸発し、副題化合物をろう状固体として得た(56.24g)。
MS APCI +ve m/z 210 [M+H-Boc]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.41-7.27 (5H, m), 5.24-5.10 (3H, m), 4.15-3.96 (1H, m), 3.71 (2H, d), 2.69 (2H, d), 1.44 (9H, s).
【0094】
) フェニルメチル ( 4S ) −3− [( , 1−ジメチルエトキシ ) カルボニル ] −2 , 2−ジメチル−4−オキサゾリジン−酢酸エステル
0℃で、2−メトキシプロペン(46ml)を、20分に渡って、ジクロロメタン(300ml)中の段階a)の生成物(74.88g)と2,2−ジメトキシプロパン(30ml)とp−トルエンスルホン酸(1.21g)の溶液に加え、0℃で1時間、そして20℃で1時間攪拌した。1M NaHCOを加え、混合物をジクロロメタンで抽出(3×200ml)した。有機層を乾燥し(MgSO)、蒸発し、無色の油状物を得た。それをトルエン(300ml)に溶解し、2,2−ジメトキシプロパン(45ml)とp−トルエンスルホン酸(1.2g)を加え、混合物を80℃で2時間加熱した。冷却し、KCOを加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(2回)。有機層を乾燥し(MgSO)、蒸発し、副題化合物を薄黄色の油状物として得た(83.8g)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.36-7.28 (5H, m), 5.12 (2H, d), 4.38-3.97 (2H, m), 3.84 (1H, d), 3.05-2.48 (2H, m), 1.62-1.50 (6H, m), 1.46 (9H, s).
【0095】
)( 4S ) −3− [( , 1−ジメチルエトキシ ) カルボニル ] −2 , 2−ジメチル−4−オキサゾリジン酢酸
エタノール(250ml)中のパラジウム−炭素(10%, 3.8g)と段階b)の生成物(83.8g)の懸濁液を、水素下(4大気圧)、3.5時間攪拌した(5.3Lの水素を取りこむ)。混合物をセライトでろ過し、蒸発した。酢酸エチル(100ml)と1M KCO(200ml)を加え、有機層を分離し、さらに1M KCO(40ml)と 1M NaHCO(40ml)で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄し、合わせて、0℃で4M HCl(130ml)を滴下することによって酸性にした。水層を酢酸エチルで抽出し(3×200ml)、有機層を乾燥し(MgSO)、蒸発し、副題化合物を薄橙色のゴム状物質として得た。それをゆっくりと結晶化した(56.24g)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 4.33-4.12 (1H, m), 4.09-4.00 (1H, m), 3.86 (1H, d), 3.02-2.77 (1H, m), 2.62-2.50 (1H, m), 1.62-1.54 (6H, m), 1.53 (9H, s).
【0096】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [ 2− ( メトキシメチルアミノ ) −2−オキソエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
0℃で、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(21.4g)と、EDCI(41.94g)と、N−メチルモルホリン(24ml)と、DMAP(26.4g)を、CHCl(400ml)中の段階c)の生成物(59.2g)の溶液に加え、次に20℃で18時間攪拌した。2M HCl(200ml)を加え、有機層を分離し、水層をさらに2回抽出した。有機層を2M HCl(50ml)とNaHCO(2×100ml)で洗浄し、合わせて、乾燥し(MgSO)、蒸発し、副題化合物を得た(60.2g)。
MS APCI +ve m/z 303 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 4.38-4.19 (1H, m), 4.08 (1H, dd), 3.87 (1H, t), 3.70 (3H, s), 3.17 (3H, s), 3.07-2.45 (2H, m), 1.63-1.42 (15H, m).
【0097】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −2 , 2−ジメチル−4− ( 2−オキソ−2−フェニルエチル ) −3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
−10から−5℃で、臭化フェニル マグネシウム(231ml, THF中1M)を、15分に渡って、THF(360ml)中の段階d)の生成物(60.1g)の溶液に加え、2時間攪拌した。さらに臭化フェニル マグネシウム(7ml, エーテル中3M)を加え、0℃で1時間攪拌し、次に飽和NHCl(250ml)と2M HCl(150ml)を添加することによってクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し(3回)、有機層を塩水で洗浄し、合わせて、乾燥し(MgSO)、蒸発し、副題化合物を灰白色の固体として得た(64.8g)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.98 (2H, d), 7.64-7.40 (3H, m), 4.50-4.35 (1H, m), 4.15-4.05 (1H, m), 3.88-3.65 (2H, m), 3.49-3.36, 3.25-3.01 (1H, m), 1.70-1.35 (15H, m).
【0098】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2S ) −2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
ホウ素(176ml,THF中1M)を、THF(20ml)中の(R)−メチル−CBS−オキサザボロリジン(16ml, トルエン中1M)の溶液に加え、−20℃まで冷却した。THF(200ml)中の段階e)の生成物(64.6g)の溶液を、1.5時間に渡って、内部の温度を−15℃未満に保って加え、次にこの温度で22時間攪拌した。メタノール(40ml)をゆっくりと加え、溶液を蒸発し、次にメタノールと共沸し、薄黄色の油状物を得た(69g)。エーテルと1M KHSO(20ml)を加え、混合物をろ過し、蒸発した。クロマトグラフィー(シリカ, 40−60石油/エーテルを溶出液として)によって精製し、副題化合物を白色の固体として得た(37.4g)。それは、実施例1の段階a)の主要な生成物と同一であった。
さらに溶出し、(4S,2R)異性体を白色固体として得た(20.0g)。それは、実施例1の段階a)のより少ない生成物と同一であった。
【0099】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− ( ベンゾイルチオ ) −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
−10℃で、THF(20ml)中のジイソプロピル アゾジカルボン酸エステル(21.5ml)を、THF(230ml)中のトリフェニルホスフィン(28.73g)の溶液に滴下し、白色の懸濁液を30分間攪拌した。−10℃で、THF(100ml)中の段階f)の生成物(17.58g)とチオ安息香酸(12.8ml)を、45分に渡って加え、次に−10℃から4℃で18時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、エーテルを加え、沈殿が生成するまで攪拌した。混合物をろ過し、固体をイソヘキサン/エーテル(1:1)で洗浄した。溶液を水性のNaHCOで洗浄し、水層をエーテルで抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO)、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカ, 40−60 石油/ジクロロメタン(1:1、次に0:1)を溶出液として)によって精製し、固体を得た。これを−78℃でイソヘキサンから結晶化し、白色の固体として副題化合物を得た(14.76g)。それは、実施例1の段階b)と同一であった。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.93 (2H, d), 7.61-7.21 (8H, m), 4.79 (1H, dt), 4.18-3.83 (3H, m), 2.64-2.35 (1H, m), 2.23-2.09 (1H, m), 1.62-1.41 (15H, m).
【0100】
h)2−クロロ−5−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2−オキサゾリル)−ピリジン
塩化チオニル(370ml)中の2−クロロピリジン−4−カルボン酸(100g)の懸濁液を、80℃で4時間加熱した。反応混合物を真空下で蒸発し、残さをトルエンで共沸し、次にジクロロメタン(300ml)に溶かした。溶液を、0℃で、1時間に渡って、ジクロロメタン(300ml)中の2−アミノ−2−メチルプロパノール(118.8g)の溶液に滴下し、次に20℃で16時間撹拌した。水(500ml)を加え、混合物をジクロロメタン(5×500ml)で抽出した。抽出中に生成した固体の懸濁液は、必要な中間体のアミドであり、さらに抽出する必要はない。有機層を乾燥し(MgSO)、蒸発し、中間体のアミドを残した(125.5g)。これを、0℃で、ジクロロメタン(200ml)に懸濁し、塩化チオニル(100ml)を滴下し、1時間撹拌した。濃い沈殿物が形成し、さらにジクロロメタン(300ml)を加え、反応物をさらに1時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、塩酸塩として生成物を得た(120g)。
1H NMR 300MHz (CD3OD) 9.03 (1H, t), 8.42 (1H, dd), 7.80(1H, dd), 4.96 (2H, s), 1.68 (6H, s).
【0101】
固体を水(800ml)に懸濁し、気体の発生が止むまで、固体のNaHCO(約70g, 少しずつ)で処理した。混合物をジクロロメタン(2×500ml)で抽出し、乾燥し(MgSO)、蒸発し、副題化合物を得た(99.5g)。
1H NMR (CDCl3) 8.90 (1H, dd), 8.17 (1H, dd), 7.37 (1H, dd), 4.14 (2H, s), 1.39 (6H, s).
【0102】
) 5− ( , 5−ジヒドロ−4 , 4−ジメチル−2−オキサゾリル ) −2−メトキシ−ピリジン
メタノール(500ml)中の段階h)の生成物(99.5g)を、ナトリウム メトキシド(0.61mol, 25wt%メタノール溶液)で処理し、12時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残さを水(200ml)に溶かし、ジクロロメタン(2×300ml)で抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO)、蒸発乾固し、副題化合物を橙色の油状物として得た(85g)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.68 (1H, dd), 8.10 (1H, dd), 6.75 (1H, dd), 4.09 (2H, s), 3.98 (3H, s), 1.37 (6H, s).
【0103】
j)5−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2−オキサゾリル)−2−メトキシ−4−(メチルチオ)−ピリジン
窒素下、0℃で、THF中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(51.22g)に、n−BuLi(227ml, 1.6Mヘキサン溶液)を滴下し、15分間撹拌した。反応混合物を−78℃まで冷却し、THF(50ml)中の段階i)の生成物(43.97g)を滴下した。冷却浴を除去し、反応温度が−20℃になるまで温めた。この温度を30分間保った。次にそれを−78℃まで冷却し、ジメチルジスルフィド(80ml)を滴下した。添加中、反応混合物の温度を−30℃まで上げた。次に冷却浴を除き、反応物を室温で12時間撹拌した。得られた赤色の溶液を水でクエンチし、約600mlまでロータリーエバポレーターで濃縮した。水(500ml)を加え、混合物を酢酸エチル(2×600ml)で抽出した。合わせた有機物をクエン酸(500ml, 1M水溶液)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発し、副題化合物を薄黄色の固体として得た(58.5g)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.50 (1H, s), 6.52 (1H, s), 4.04 (2H, s), 3.97 (3H, s), 2.40 (3H, s), 1.40 (6H, s).
【0104】
) 6−メトキシ−4− ( メチルチオ ) −3−ピリジンカルボニトリル
ピリジン(350ml)中の段階j)のオキサゾリン(45g)の溶液を、撹拌しながら、オキシ塩化リン(68ml)で処理し、混合物を、撹拌しながら4.5時間還流した。暗褐色の溶液を室温まで冷却し、注意深く氷(1kg)上に注いだ。得られた懸濁液をろ過し、固体を水(300ml)と、2M HCl(100ml)と、再度水(300ml)で洗浄した。湿った生成物をジクロロメタン(600ml)に溶解し、溶液を乾燥した(MgSO)。活性炭(15g)を加え、懸濁液をろ過した。ろ液を濃縮し、40−60 石油でトリチュレートし、副題化合物を非常に薄い桃色の固体として得た(26g)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.31 (1H, s), 6.51 (1H, s), 3.98 (3H, s), 2.52 (3H, s).
【0105】
) 6−メトキシ−4− ( メチルスルホニル ) −3−ピリジンカルボニトリル
ジクロロメタン(150ml)中の段階k)の生成物(13g)の溶液を、0℃まで冷却し、10分に渡って、MCPBA(21.74g, 純度〜57%)を少しずつ添加して処理した。混合物をゆっくりと20℃まで温めた。8時間後、LC/MSはスルホキシド/スルホン生成物(72:28)の混合物であることを示した。さらにMCPBA(7.2g)を添加し、さらに4時間後、LC/MSは生成物が50:50混合物であることを示した。さらにMCPBA(12g)を加え、さらに2時間撹拌し続けた後、反応が完了した。反応物を0℃まで冷却し、過剰のメタ重亜硫酸水素ナトリウム水溶液で処理した。有機層を飽和NaHCO(3×200ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発し、副題化合物を白色の固体として得た(11.2g)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.69 (1H, s), 7.47 (1H,s), 4.09 (3H, s), 3.28 (3H, s).
【0106】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 5−シアノ−2−メトキシ−4−ピリジニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
メタノール(75ml)中の段階g)の生成物(10.0g)の溶液を、20℃で、メタノール中 7M アンモニア(50ml)で毎時8時間処理した。メタノールを蒸発し、残さを乾燥DMF(100ml)に溶解した。段階l)の生成物(4.8g)を加え、溶解させ、次に炭酸セシウム(7.38g)を加え、混合物を20℃で18時間撹拌した。酢酸エチル(200ml)と水(200ml)を加え、水層を分離し、酢酸エチル(2×100ml)で洗浄した。合わせた酢酸エチル層を水(3×200ml)と塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、ろ過し、真空下で濃縮し、粗黄色ゴム状物質を得た。クロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン中30% 酢酸エチルを溶出液として)によって精製し、副題化合物を半透明な泡沫として得た(7.4g)。
MS APCI +ve m/z 470 ([M(+H)]+).
1H 300MHz (CDCl3) 8.51 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.37 (2H, t), 7.27 (1H, t), 6.87-6.83 (1H, m), 4.98-4.84 (1H, m), 4.14-3.60 (3H, m), 3.85 (3H, s), 2.30-1.85 (2H, m), 1.49-1.38 (15H, s).
【0107】
) 4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
0℃で、メタノール(100ml)中の段階m)の生成物(7.1g)の溶液に、ジオキサン(100ml)中の4M HClを加えた。混合物を20℃で2時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残さを炭酸水素ナトリウム水溶液(200ml)とジクロロメタン(200ml)の層間に分配した。水相をジクロロメタン(2×100ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、ろ過し、真空下で濃縮し、表題化合物の遊離塩基を薄黄色の油状物として得た(4.8g)。
MS (APCI+ve) m/z 330 [M(+H)]+.
1H 300MHz (CDCl3) 8.27 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.34 (2H, t), 7.27 (1H, t), 6.65 (1H, s), 4.75 (1H, dd), 3.90 (3H, s), 3.51-3.27 (2H, m), 2.71-2.63 (1H, m), 2.12-1.88 (2H, m).
【0108】
20℃で、メタノール(50ml)中のこの化合物の溶液を、メタノール(50ml)中のフマル酸(1.6g)の溶液に加えた。溶媒を真空下で除去し、残さをアセトニトリルでトリチュレートした。沈澱物を集め、アセトニトリルで洗浄し、乾燥し、表題化合物を白色の固体として得た(5.1g)。
m.p. 172−173℃.
MS (APCI+ve) m/z 330 [M(+H)]+.
1H 500MHz (DMSO-d6) 8.53 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.39 (2H, t), 7.30 (1H, t), 7.00 (1H, s), 6.45 (2H, s), 5.15 (1H, dd), 3.89 (3H, s), 3.38 (2H, ddd), 2.73-2.65 (1H, m), 2.25-2.01 (2H, m).
【0109】
実施例11
4− [[( 1R , 3R ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4R ) −4− ( 2−オキソ−2−フェニルエチル ) −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、4−(フェニルメチル) N−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−D−アスパラギン酸エステル、すなわち実施例10の段階a)における出発物質のエナンチオマーから、実施例10の段階a)からe)の方法によって製造した。
MS APCI +ve m/z 320 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.98 (2H, d), 7.61-6.83 (3H, m), 4.69 (1H, bs), 4.10 (1H, t), 3.83-3.68 (2H ,bm), 3.15 (1H, m), 1.66-1.42 (15H, m).
【0110】
) , 1−ジメチルエチル ( 4R ) −4− [( 2R ) −2− ( ベンゾイルチオ ) −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例10の段階f)とg)の方法によって、段階a)の生成物から製造した。キラル還元(段階f)を、(R)−メチル−CBS−オキサザボロリジンを用いて行った。
MS APCI +ve m/z 342 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.86 (2H, d), 7.85-7.24 (8H, m), 4.77 (1H, m), 4.01-3.87 (2H, m), 3.62 (1H,bs), 2.16 (2H, m), 1.47-1.36 (15H, m).
【0111】
) 4− [[( 1R , 3R ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート .
表題生成物を、実施例10の段階m)からn)の方法によって製造した。
m.p. 221−223℃.
MS APCI +ve m/z 330 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) (90℃) 8.54 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.39 (2H, t), 7.30 (1H, t), 6.87 (1H, m), 6.45 (2H, m), 5.09 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.61-3.55 (2H, m), 2.88 (1H, m), 2.33-2.09 (2H, m).
【0112】
実施例12
4− [[( 1S , 3R ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4R ) −4− [( 2S ) −2− ( ベンゾイルチオ ) −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例11の段階a)の生成物のキラル還元において(S)−メチル−CBS−オキサザボロリジン触媒を用いて、次に実施例10の段階f)からg)の方法によって製造した。
MS APCI +ve m/z 342 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.85 (2H, d), 7.63 (1H, t), 7.50 (2H, t), 7.42 (2H, d), 7.34 (2H, t), 7.27 (1H, t), 4.80 (1H, m), 3.95 (1H, m), 3.85-3.13 (2H,m), 2.14 (2H, m), 1.45-1.36 (15H, m).
【0113】
) 4− [[( 1S , 3R ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
表題化合物を、段階a)の生成物から、実施例10の段階m)からn)の方法によって製造した。
m.p. 162.5−163℃.
MS APCI +ve m/z 330 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.53 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.30 (1H, t), 7.00 (1H, s), 6.44 (1H, s), 5.12 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.36-3.26 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.22-2.08 (1H, m), 2.01-1.95 (1H, m).
【0114】
実施例13
4− [[( 1S , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
) 4− [( 2S ) −2− ( ベンゾイルチオ ) −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−1 , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例1の段階a)のより少ない異性体から、実施例10の段階g)に従って製造した。
MS APCI +ve m/z 342 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.91 (2H, d), 7.57-7.23 (8H, m), 4.76 (1H, m), 4.17-3.61 (3H, m), 2.50-2.18 (2H,m), 1.66-1.41 (15H, m).
【0115】
) 4− [[( 1S , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
表題化合物を、実施例10の段階m)からn)の方法によって、段階a)の生成物から製造した。
m.p. 213−228℃.
MS APCI +ve m/z 330 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.53 (1H, s), 7.53 (2H, d), 7.39 (2H, t), 7.30 (1H, t), 7.96 (1H, s), 6.43 (2H, s), 5.08 (1H, t), 3.88 (3H, s), 3.58 (2H, m), 2.86 (1H, bs), 2.25-2.28 (1H, m), 2.08 (1H, m).
【0116】
実施例14
4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( ジフルオロメトキシ ) −3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
) 5− ( , 5−ジヒドロ−4 , 4−ジメチル−2−オキサゾリル ) −3− ( メチルチオ ) −2−ピリジノール
窒素下、0℃で、THF中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジン(5.7g)に、n−BuLi(16.4ml, 2.5Mヘキサン溶液)を滴下し、15分間撹拌した。反応混合物を−78℃まで冷却し、THF(75ml)中の5−(4,5−ジヒドロ−4,4−ジメチル−2−オキサゾリル)−2−ピリジノール(2.6g)を滴下した。冷却浴を除き、反応温度が−20℃になるまで温め、この温度を2時間保った。次にそれを−78℃まで冷却し、ジメチルジスルフィド(4.9ml)を滴下した。この添加の間−30℃まで発熱した。次に冷却浴を除き、反応物を20℃で12時間攪拌した。水(50ml)を加え、得られた混合物をジクロロメタン(2×60ml)で抽出した。合わせた有機物をクエン酸(50ml, 1M水溶液)で洗浄し、乾燥し(NaSO)、蒸発し、副題化合物を薄黄色の固体として得た(3.75g)。それは、NMRによると、出発試薬との50:50混合物であった。
MS APCI +ve m/z 239 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO): (生成物); 7.92 (1H, s), 6.28 (1H, s), 4.06 (3H, s), 2.50 (2H, s), 1.35 (6H, s).
【0117】
) 2− ( ジフルオロメトキシ ) −5− ( , 5−ジヒドロ−4 , 4−ジメチル−2−オキサゾリル ) −4− ( メチルチオ ) −ピリジン
NMP(5ml)中の段階a)の生成物(2.6g)を、水素化ナトリウム(1.7g, 鉱油中60%分散液)で処理し、50℃で3時間加熱した。次にクロロジフルオロメタンを反応混合物に1時間バブルした。水(50ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×60ml)で抽出した。合わせた有機物を、水性のNaHCOで、次に塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発し、油状物を得た。残さをクロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン/酢酸エチルを溶出液として)によって精製し、油状物として副題化合物を得た(0.6g)。
MS APCI +ve m/z 289 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.50 (1H, s), 7.50 (1H, t), 6.68 (1H, s), 4.06 (2H, s), 2.43 (3H, s), 1.56 (6H, s).
【0118】
) 6− ( ジフルオロメトキシ ) −4− ( メチルチオ ) −3−ピリジンカルボニトリル
副題化合物を、実施例10の段階k)の方法によって、段階b)の生成物を用いて、製造した。
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.30 (1H, s), 7.49 (1H, t), 6.68 (1H, s), 2.57 (3H, s).
【0119】
) 6− ( ジフルオロメトキシ ) −4− ( メチルスルホニル ) −3−ピリジンカルボニトリル
アセトン(15ml)中の段階c)の生成物(0.36g)を、NaHCO(1.1g)で処理し、次に、水(15ml)中のオキソン(3g)の溶液を滴下し、室温で5時間攪拌した。水を加え、得られた混合物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出した。合わせた有機物を、水、塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、次に蒸発し、副題化合物を薄黄色の固体として得た(0.25g)。
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.75 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.51 (1H, t), 3.38 (3H, s).
【0120】
) 4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( ジフルオロメトキシ ) −3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
表題化合物を、実施例10の段階m)からn)の方法によって、段階d)の生成物を用いて製造した。
m.p. 144−146℃.
MS APCI +ve m/z 366 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.61 (1H, s), 7.65 (1H, t), 7.65-7.37 (7H, m), 6.54 (2H, s), 5.34 (1H, m), 3.47 (2H, m), 2.88 (1H, bs), 2.27 (2H, m).
【0121】
実施例15
2− [[( 1R , 3R ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
) , 1−ジメチルエチル ( 4R ) −4− [( 2R ) −2− [( 3−シアノ−6−メチル−2−ピリジニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
実施例11の段階b)の生成物(190mg)と2−クロロ−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル(220mg)を、メタノール中7M アンモニア(5ml)に溶解し、環境温度で18時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, ジクロロメタンを溶出液として)によって精製し、副題化合物をゴム状物質として得た(110mg)。
MS APCI +ve m/z 454 [M+H]+.
【0122】
) 2− [[( 1R , 3R ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
ジオキサン中4M HCl(2ml)中の段階a)の生成物(110mg)の溶液を20℃で2時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残さをアセトニトリルでトリチュレートし、表題化合物を白色の固体として得た(42mg)。
MS APCI +ve m/z 314 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.1 (1H, d), 7.54-7.28 (5H, m), 5.36 (1H, t), 5.22-5.17 (1H, m) 3.81-3.75 (1H, m), 3.62-3.54 (1H, m) 3.32 (3H, s), 2.8-2.7 (1H, m), 2.53-2.46 (1H, m).
【0123】
実施例16
4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( ) メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −2−ブテンジオエート
) 5− ( , 5−ジヒドロ−4 , 4−ジメチル−2−オキサゾリル ) −2− ( ) メトキシ−ピリジン
水素化ナトリウム(800mg)を、DMF(50ml)中の実施例10の段階h)の生成物(2.1g)と、メチル−d−アルコール−d(720mg)の溶液に加えた。反応混合物を65℃で2時間加熱した。次に室温まで冷却した。混合物を水(1000ml)に注ぎ、酢酸エチル(2回)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO)、ろ過し、真空下で濃縮し、副題化合物を無色の油状物として得た(2.3g)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.68 (1H, s), 8.10 (1H, d), 6.72 (1H, d), 4.09 (2H, s), 1.37 (6H, s).
【0124】
) 5− ( , 5−ジヒドロ−4 , 4−ジメチル−2−オキサゾリル ) −2− ( ) メトキシ−4− ( メチルチオ ) −ピリジン
副題化合物を、実施例10の段階j)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 256 ([M(+H)]+).
【0125】
) 6− ( ) メトキシ−4− ( メチルチオ ) −3−ピリジンカルボニトリル
副題化合物を、実施例10の段階k)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 184 ([M(+H)]+).
【0126】
) 6− ( ) メトキシ−4− ( メチルスルホニル ) −3−ピリジンカルボニトリル
水(40ml)中のオキソン(11.1g)の溶液を、アセトン(40ml)中の段階c)の生成物(1.1g)と炭酸水素ナトリウム(4.16g)の懸濁液に加えた。次に、反応混合物を、室温で24時間攪拌した。次に、完全な溶液となるまで、水と酢酸エチルを加えた。有機相を分離し、乾燥し(MgSO)、ろ過し、濃縮し、副題化合物を無色の固体として得た(1.3g)。
MS APCI +ve m/z 216 ([M(+H)]+).
【0127】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 2− ( ) メトキシ−5−メチル−4−ピリジニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例10の段階m)の方法によって、段階d)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 373 ([M(+H)-Boc]+).
【0128】
) 4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( ) メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −2−ブテンジオエート
表題化合物を、実施例10の段階n)の方法によって、段階e)の生成物を用いて製造した。
m.p. 181−182℃.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.53 (1H, s), 7.54 (2H, d), 7.38 (1H, t), 7.30 (1H, t), 7.00 (1H, s), 6.45 (1H, s), 5.12 (1H, m), 3.33 (3H, m), 2.64 (1H, m), 1.99 (1H, m), 1.85 (1H, m).
【0129】
実施例17
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−エチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
) 2−クロロ−6−エチル−3−ピリジンカルボニトリル
窒素雰囲気下、乾燥DMF(10ml)中の2−クロロ−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル(1.52g)の溶液に、攪拌しながら、ヨードメタン(2.5ml)を加えた。次に、水素化ナトリウム(60%分散液, 400mg)を、攪拌しながら、溶液に加えた。始めの発熱反応がひいた後、混合物を0.5時間攪拌し、次に水(50ml)で希釈し、生成物をジエチルエーテル(100ml)で抽出した。乾燥(MgSO)した抽出物を、乾固するまで濃縮し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン/ジエチルエーテル 4:1)によって精製し、副題化合物を得た(700mg)。
1H 400MHz (CDCl3) 7.8 (1H, d), 7.16 (1H, d), 2.81 (2H, q), 1.26 (3H, t).
【0130】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 3−シアノ−6−エチル−2−ピリジニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
メタノール(15ml)中7M アンモニア中で、段階a)の生成物(200mg)と、実施例1の段階b)の生成物(442mg)の生成物の溶液を、環境温度で2時間攪拌した。次に、混合物を乾固するまで濃縮し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン/ジエチルエーテル 7:3)によって精製し、副題化合物を得た(260mg)。
MS APCI +ve m/z 468 ([M+H]+).
【0131】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−エチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
表題化合物を、段階b)の生成物から、実施例8の段階c)に記載された手順に従って、無色の固体として80mg単離した。
1H 400MHz (DMSO-d6) 8.09 (1H, d), 7.5 (2H, d), 7.37-7.19 (4H, m), 5.35 (1H, t), 3.58-3.44 (2H, m), 3.09-3.04 (2H, m), 2.85 (2H, q), 2.35-2.25 (2H, m), 1.26 (3H, t).
MS APCI +ve m/z 328 ([M+H]+).
【0132】
実施例18
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( 1−メチルエチル ) −3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
) 2− [[( 1R ) −2− [( 4S ) −2 , 2−ジメチル−4−オキサゾリジニル ] −1−フェニルエチル ] チオ ] −6− ( 1−メチルエチル ) −3−ピリジンカルボニトリル
副題化合物を、2−クロロ−6−(1−メチルエチル)−3−ピリジンカルボニトリルから、実施例17の段階b)に記載された手順に従って合成した。
MS APCI +ve m/z 382 ([M+H]+).
【0133】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( 1−メチルエチル ) −3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
表題化合物を、段階a)の生成物から、実施例8の段階c)に記載された手順に従って合成した。
MS APCI +ve m/z 342 ([M+H]+).
1H 300MHz (DMSO-d6) 8.1 (1H, d), 7.5-7.19 (6H, m), 5.37 (1H, t), 3.6-3.4 (2H, m), 3.16-3.0 (2H, m), 2.28 (2H, t), 1.27 (3H, d), 1.23 (3H, d).
【0134】
実施例19
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンメタノール エタンジオエート
) 6−メチル−2− ( メチルスルホニル ) ピリジン−3−カルボン酸メチル
乾燥DMSO(10ml)中の2−クロロ−6−メチルピリジン−3−カルボン酸メチル(1g)とメタンスルフィン酸ナトリウム(1.6g)の混合物を、120℃で4時間加熱した。冷却した反応混合物を水(100ml)で希釈し、生成物を酢酸エチル(2×100ml)で抽出した。乾燥(MgSO)した抽出物を、乾固するまで濃縮し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, ジエチルエーテル)によって精製した。副題化合物を薄桃色の油状物として単離した(600mg)。
MS APCI +ve m/z 230 ([M+H]+).
【0135】
b)2−[[(1R)−2−[(4S)−3−[(1,1−ジメチルエトキシ)カルボニル]−2,2−ジメチル−4−オキサゾリジニル]−1−フェニルエチル]チオ]−6−メチル−ピリジン−3−カルボン酸メチル
副題化合物を、段階a)の生成物から、実施例10の段階m)に記載された手順に従って製造した。
MS APCI +ve m/z 487 ([M+H]+).
【0136】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [[ 3− ( ヒドロキシメチル ) −6−メチル−2−ピリジニル ] チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
窒素雰囲気下、環境温度で、乾燥THF中の段階b)の生成物(500mg)の溶液を、水素化ホウ素リチウム(2M THF溶液, 5×5ml アリコート, 3日に渡って)で処理した。5日後、混合物を水(100ml)で希釈し、過剰の試薬をクエン酸の添加によって壊した。次に、混合物を酢酸エチル(2×75ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、濃縮した。粗生成物を、クロマトグラフィー(シリカ, ジエチルエーテル/イソヘキサン 7:3)によって精製し、表題化合物を無色のゴム状物質として得た(400mg)。
MS APCI +ve m/z 459 ([M+H]+).
【0137】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンメタノール エタンジオエート
表題化合物を、段階c)の生成物から、実施例8の段階c)に記載された手順に従って製造した。
1H 300MHz (DMSO-d6/D2O) 7.6-7.2 (6H, m), 6.97 (1H, d), 5.28 (1H, t), 4.36 (2H, s), 3.63-3.38 (2H, m), 3.15 (1H, t), 2.5 (3H, s), 2.31 (2H, t).
MS APCI +ve m/z 319 ([M+H]+).
【0138】
実施例20
6−アセチル−2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −3−ピリジン カルボニトリル塩酸塩
) 6−アセチル−2− ( メチルスルホニル ) −3−ピリジン カルボニトリル
6−アセチル−2−(メチルチオ)−3−ピリジン カルボニトリル(170mg)を、アセトン(40ml)と水(8ml)に溶解した。オキソン(1.66g)を加え、懸濁液を室温で68時間攪拌した。0.5M チオ硫酸ナトリウム水溶液(50ml)を加え、溶液を0.5時間攪拌した。次に、反応物を酢酸エチル(3×50ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を水(3×20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、真空下で蒸発した。残さをクロマトグラフィー(シリカ, ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として)によって精製し、副題化合物を白色の固体として得た(109mg)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.40 (2H, dd), 3.47 (3H, s), 2.78 (3H, s).
【0139】
)( 4S ) −1 , 1−ジメチルエチル 4− [( 2R ) −2− [( 6−アセチル−3−シアノ−2 −ピリジニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を実施例10の段階m)の方法によって、段階a)の生成物(100mg)と実施例10の段階g)の生成物(199mg)を用いて製造した。生成物をクロマトグラフィー(シリカ, ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として)によって精製し、表題化合物を無色の油状物として得た(125mg)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.89 (1H, s), 7.71 (1H, d), 7.46 (2H, t), 7.32 (2H ,t), 7.23 (1H ,d), 5.16 (1H, m), 4.16 (1H, m), 3.86 (1H, m), 3.51 (1H, m), 2.75-2.62 (3H, d), 2.60-2.33 (1H, m), 2.23-2.10 (1H, m), 1.59-1.40 (15H, m).
【0140】
) 6−アセチル−2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −3−ピリジン カルボニトリル塩酸塩
段階b)の生成物(125mg)を、メタノール(20ml)に溶解し、溶液をジオキサン中 4M HCl(10ml)で処理した。反応物を室温で3時間攪拌した。真空下で溶媒を除去し、残さをヘキサン中20% 酢酸エチルでトリチュレートした。固体をろ過し、乾燥し、表題化合物を薄黄色の固体として得た(75mg)。
m.p. 78℃.
MS APCI +ve m/z 342 ([M+H]+).
1H NMR 300MHz (DMSO-D6) 8.41 (1H, dd), 8.16 (3H, s), 7.76 (1H, dd), 7.58 (2H, d), 7.39 (2H, t), 7.30 (1H, m), 5.46 (1H, t), 5.35 (1H, t), 3.59-3.40 (2H, m), 3.07 (1H, s), 2.76 (3H, d), 2.34 (2H, t).
【0141】
実施例21
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( ヒドロキシメチル ) −3−ピリジン カルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
) 6− ( ヒドロキシメチル ) −2− ( メチルチオ ) −3−ピリジン カルボニトリル
6−ホルミル−2−(メチルチオ)ニコチノニトリル(500mg)をエタノール(50ml)に溶解し、溶液を水素化ホウ素ナトリウム(117mg)で処理した。反応物を室温で1時間攪拌し、次に水(50ml)でクエンチした。反応物を真空下で約50mlになるまで濃縮し、次に酢酸エチル(3×60ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(2×40ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、真空下で蒸発し、副題化合物を白色の固体として得た(478mg)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.79 (1H, d), 7.07 (1H, d), 4.80 (2H, d), 3.18 (1H, t), 2.65 (3H, s).
【0142】
) 6− [[[( , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] メチル ] −2− ( メチルチオ ) −3−ピリジン カルボニトリル
段階a)の生成物(473mg)を、ジクロロメタン(80ml)に溶解し、イミダゾール(196mg)で処理した。溶液を0℃まで冷却し、t−BDMSCl(434mg)を加えた。反応物を室温で18時間攪拌し、次に水(50ml)でクエンチした。酢酸エチル(3×60ml)で抽出し、合わせた有機抽出物を(2×40ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、真空下で蒸発し、副題化合物を白色の固体として得た(731mg)。
1H NMR 300 MHz (CDCl3) 7.79 (1H, d), 7.27 (1H, d), 4.80 (2H, s), 2.59 (3H, s), 0.98 (9H, s), 0.13 (6H, s).
【0143】
) 6− [[[( , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] メチル ] −2− ( メチルスルホニル ) −3−ピリジン カルボニトリル
段階b)の生成物(725mg)を、アセトン(80ml)と水(40ml)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)に溶解した。懸濁液をオキソン(4.1g)で処理し、反応物を室温で24時間攪拌した。反応混合物を、真空下、約70mlになるまで濃縮し、酢酸エチル(3×60ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(3×40ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO)、真空下で蒸発し、副題化合物を白色の固体として得た(715mg)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.24 (1H, d), 7.91 (1H, d), 4.92 (2H, s), 3.35 (3H, s), 0.97 (9H, s), 0.16 (6H, s).
【0144】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [[ 3−シアノ−6− [[[( , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] メチル ] −2−ピリジニル ] チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を実施例10の段階m)の方法によって、段階c)の生成物(222mg)と実施例10の段階g)の生成物(300mg)を用いて製造した。生成物をクロマトグラフィー(シリカ, ヘキサン/酢酸エチルを溶出液として)によって精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(180mg)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.75 (1H, d), 7.39 (2H, d), 7.33-7.18 (4H, m), 5.20-5.00 (1H, m), 4.89-4.67 (2H, m), 4.17-4.04 (1H, m), 3.85 (1H, s), 3.72-3.42 (1H, m), 2.66-2.33 (1H, m), 2.17 (1H, dd), 1.57-1.39 (15H, m), 0.96 (9H, d), 0.14 (6H, d).
【0145】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( ヒドロキシメチル ) −3−ピリジン カルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
表題化合物を、実施例10の段階n)の方法によって、段階d)の生成物(175mg)を用いて、灰白色の固体として得た(100mg)。
m.p. 147−149℃.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.17 (1H, d), 7.50 (2H, d), 7.39-7.23 (4H, m), 6.46 (2H, s), 5.33 (1H, t), 4.69 (2H, dd), 3.51-3.34 (2H, m), 2.83 (1H, t), 2.35-2.14 (2H, m).
MS APCI +ve m/z 330 ([M+H]+).
【0146】
実施例22
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 3−シアノ−2−ピリジニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
実施例10の段階g)の生成物(318mg)を、メタノール中 7M アンモニア(40ml)に溶解し、2−クロロ−3−シアノピリジン(100mg)を加えた。反応物を室温で24時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチル/ヘキサンを溶出液として)によって精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(200mg)。
MS APCI +ve m/z 440 ([M+H]+).
【0147】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
表題化合物を、実施例10の段階n)の方法によって、段階a)の生成物を用いて、灰白色の固体として得た(125mg)。
m.p. 67−69℃.
1H NMR 300MHz d6-(DMSO) 8.74 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 7.50 (2H, d), 7.32 (4H, m), 6.46 (2H, s), 5.37 (1H, t), 3.53-3.33 (2H, m), 2.90-2.80 (1H, m), 2.36-2.17 (2H, m).
MS APCI +ve m/z 300 ([M+H]+).
【0148】
実施例23
( β , δ ) −β−アミノ−δ− [( , 5−ジクロロ−4−ピリジニル ) チオベンゼン ブタノール ] 塩酸塩
) , 5−ジクロロ−4− ( メチルチオ ) −ピリジン
窒素下、0℃で、THF(20ml)中のDMF(3.13ml)に、nBuLi(8.9ml, 2.5Mヘキサン溶液)を滴下し、15分間攪拌した。反応混合物を、−78℃で、THF(20ml)中の2,5−ジクロロピリジン(3g)の溶液に滴下した。2時間後、ジメチルジスルフィド(2.4ml)を加え、反応物の温度が0℃になるまで温めた。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し(NaSO)、蒸発し、副題化合物を黄色の固体として得た(3g)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.18 (1H, s), 7.02 (1H, s), 2.50 (3H, s).
【0149】
) , 5−ジクロロ−4− ( メチルスルホニル ) −ピリジン
副題化合物を、実施例5の段階b)の方法によって、実施例23の段階a)の生成物を用いて製造した。
白色固体。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.39 (1H, s), 7.91 (1H, s), 2.90 (3H, s).
【0150】
)( β , δ ) −β−アミノ−δ− [( , 5−ジクロロ−4−ピリジニル ) チオベンゼンブタノール ] 塩酸塩
表題化合物を、実施例10の段階mおよびn)の方法によって、実施例23の段階b)の生成物と 実施例10の段階g)の生成物を用いて製造した。最終精製は、逆相HPLCによって行い、次にHClで処理した。
MS (APCI+ve) m/z 343 [M(+H)]+.
1H 400MHz (DMSO-d6) 8.37 (1H, s), 8.08 (3H, bs), 7.58 (3H, m), 7.41 (2H, t), 7.33 (1H, tt), 3.54-3.50 (2H, m), 3.41 (1H, dd), 2.96 (1H, bs), 2.33-2.14 (2H, m).
【0151】
実施例24
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル− ( ) −ブテンジオエート
) 2−クロロ−5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル
DMF中の2,6−ジクロロ−5−フルオロ−3−ピリジンカルボニトリル(2.33g)とナトリウム メトキシド(1.9ml, 25%wt. メタノール溶液)の溶液を、50℃で16時間加熱した。さらにナトリウム メトキシド(0.57ml)を加え、加熱をさらに48時間続けた。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、蒸発し、副題化合物を白色の固体として得た(2.08g)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.58 (1H, d), 4.11 (3H, s).
【0152】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル− ( ) −ブテンジオエート
表題化合物を、実施例10の段階mおよびn)の方法によって、実施例24の段階a)の生成物と実施例10の段階g)の生成物を用いて製造した。
MS (APCI+ve) m/z 348 [M(+H)]+.
1H 400MHz (DMSO-d6) 8.20 (1H, d), 7.49 (2H, d), 7.36 (2H, t), 7.28 (1H, m), 5.28 (1H, dd), 4.13 (3H, s), 3.31 (2H, m), 2.67 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.08 (1H, m).
【0153】
実施例25
4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( ジメチルアミノ ) −3−ピリジンカルボニトリル ( ) −2−ブテンジオエート
) 5− ( , 5−ジヒドロ−4 , 4−ジメチル−2−オキサゾリル ) −N , N−ジメチル−2−ピリジンアミン
実施例10の段階h)の生成物(2.1g)と、2.0M ジメチルアミン/THF(80ml)と、トルエン(80ml)の混合物を、封をしたチューブ中で、120℃で16時間加熱した。次に混合物を蒸発乾固し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチルを溶出液として)によって精製し、副題化合物を薄橙色の固体として得た(1.55g)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.64 (1H, s), 7.97 (1H, d), 6.48 (1H, d), 4.05 (2H, s), 3.14 (6H, s), 1.36 (6H, s).
【0154】
) 5− ( , 5−ジヒドロ−4 , 4−ジメチル−2−オキサゾリル ) −N , N−ジメチル−4− ( メチルチオ ) −2−ピリジンアミン
副題化合物を、実施例10の段階j)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造し、クロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン/酢酸エチルを溶出液として)によって精製した。
MS APCI +ve m/z 266 ([M(+H)]+).
【0155】
) 6− ( ジメチルアミノ ) −4− ( メチルチオ ) −3−ピリジンカルボニトリル
副題化合物を、実施例10の段階k)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 194 ([M(+H)]+).
【0156】
) 6− ( ジメチルアミノ ) −4− ( メチルスルホニル ) −3−ピリジンカルボニトリル
副題化合物を、実施例16の段階d)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 226 ([M(+H)]+).
【0157】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [[ 5−シアノ−2− ( ジメチルアミノ ) −4−ピリジニル ] チオ ] 2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例10の段階m)の方法によって、段階d)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 483 ([M(+H)]+).
【0158】
) 4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( ジメチルアミノ ) −3−ピリジンカルボニトリル ( ) −2−ブテンジオエート
表題化合物を、実施例10の段階n)の方法によって、段階e)の生成物を用いて製造した。
m.p. 175−177℃.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.29 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.29 (1H, t), 6.47 (4H, d), 5.11 (1H, m), 3.38 (2H, m), 3.05 (6H, s), 2.75 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.04 (1H, m).
【0159】
実施例26
4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( メチルアミノ ) −3−ピリジンカルボニトリル二塩酸塩
) 5− ( , 5−ジヒドロ−4 , 4−ジメチル−2−オキサゾリル ) −N−メチル−2−ピリジンアミン
実施例10の段階h)の生成物(2.1g)と、2.0M メチルアミン/THF(30ml)と、トルエン(30ml)の混合物を、封をしたチューブ中で、120℃で16時間加熱した。次に、混合物を蒸発乾固し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, 酢酸エチルを溶出液として)によって精製し、副題化合物をベージュ色の固体として得た(700mg)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.60 (1H, s), 7.97 (1H, d), 6.36 (1H, d), 4.85 (1H, br s), 4.06 (2H, s), 2.96 (3H, d), 1.36 (6H, s).
【0160】
) , 1−ジメチルエチル [ 5− ( , 5−ジヒドロ−4 , 4−ジメチル−2−オキサゾリル ) −2−ピリジニル ] メチルカルバメート
ジ−tert−ブチル ジカルボン酸エステル(1.47g)を、ジクロロメタン(10ml)中の段階a)の生成物(700mg)の溶液に加えた。次に4−(ジメチルアミノ)ピリジン(42mg)を加え、混合物を室温で16時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、有機相を分離し、乾燥し(MgSO)、ろ過し、蒸発乾固し、副題化合物を無色の油状物として得た(900mg)。
MS APCI +ve m/z 306 ([M(+H)]+).
【0161】
) , 1−ジメチルエチル [ 5− ( , 5−ジヒドロ−4 , 4−ジメチル−2−オキサゾリル ) −4− ( メチルチオ ) −2−ピリジニル ] メチル−カルバメート
副題化合物を、実施例10の段階j)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 252 ([M(+H)]+).
【0162】
) , 1−ジメチルエチル [ 5−シアノ−4− ( メチルチオ ) −2−ピリジニル ] メチルカルバメート
副題化合物を、実施例10の段階k)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 180 ([M(+H)]+).
【0163】
) , 1−ジメチルエチル [ 5−シアノ−4− ( メチルスルホニル ) −2−ピリジニル ] メチルカルバメート
副題化合物を、実施例16の段階d)の方法によって、段階d)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 212 ([M(+H)]+).
【0164】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [[[ 5−シアノ [[( , 1−ジメチルエトキシ ) カルボニル ] メチルアミノ ] −4−ピリジニル ] チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例10の段階m)の方法によって、段階e)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 569 ([M(+H)]+).
【0165】
) 4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6− ( メチルアミノ ) −3−ピリジンカルボニトリル 二塩酸塩
メタノール(20ml)中の段階f)の生成物(490mg)の溶液に、ジオキサン(20ml)中の4M HClを加えた。混合物を室温で8時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。残さをジエチルエーテルでトリチュレートし、表題化合物(340mg)を、白色の固体として、ろ過によって集めた。
m.p. 206−208℃.
MS APCI +ve m/z 329 ([M(+H)]+).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.21 (1H, s), 8.18 (2H, br s), 7.53 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.28 (1H, m), 6.66 (1H, s), 5.04 (1H, t), 3.45 (2H, m), 2.99 (1H, br s), 2.83 (3H, s), 2.31 (2H, t).
【0166】
実施例27
( β , δ ) −β−アミノ−δ− [( 5−ブロモ−2−メトキシ−4−ピリジニル ) チオ ] −ベンゼンブタノール ( ) −2−ブテンジオエート
) 5−ブロモ−2−メトキシ−4− ( メチルチオ ) −ピリジン
窒素下、0℃で、THF(45ml)中のN,N−ジイソプロピルアミン(11.7ml)に、nBuLi(32.5ml, 2.5M ヘキサン溶液)を滴下し、15分間攪拌した。反応混合物を−78℃まで冷却し、THF(10ml)中の5−ブロモ−2−メトキシピリジン(14.3g)の溶液を滴下した。2時間後、ジメチルジスルフィド(13.8ml)を、次にTHF(20ml)を加えた。反応物の温度が−40℃になるまで温めた。反応物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機物を乾燥し(NaSO)、蒸発した。冷イソヘキサンでトリチュレートし、副題化合物をベージュ色の固体として得た(11g)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.08 (1H, s), 6.45 (1H, s), 3.91 (3H, s), 2.44 (3H, s).
【0167】
) 5−ブロモ−2−メトキシ−4− ( メチルスルホニル ) ピリジン
副題化合物を、実施例16の段階d)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 267/269 ([M(+H)]+).
【0168】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 5−ブロモ−2−メトキシ−4−ピリジニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例10の段階m)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 523/525 ([M(+H)]+).
【0169】
)( β , δ ) −β−アミノ−δ− [( 5−ブロモ−2−メトキシ−4−ピリジニル ) チオ ] −ベンゼンブタノール ( ) −2−ブテンジオエート
表題化合物を、実施例10の段階n)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
m.p. 178−180℃.
MS APCI +ve m/z 383/385 ([M(+H)]+).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.17 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.29 (1H, t), 6.86 (1H, s), 6.47 (2H, s), 4.98 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.30-3.41 (2H, m), 2.72 (1H, m), 2.17 (1H, m), 2.04 (1H, m).
【0170】
実施例28
( β , δ ) −β−アミノ−δ− [( 5−クロロ−2−メトキシ−4−ピリジニル ) チオ ] −ベンゼンブタノール ( ) −2−ブテンジオエート
) 5−クロロ−2−メトキシ−4− ( メチルチオ ) −ピリジン
メタノール(20ml)中の実施例23の段階a)の生成物(1.4g)の生成物を、ナトリウム メトキシド(8.2ml, 25%wtメタノール溶液)で処理し、48時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残さを水(50ml)とジクロロメタン(50ml)の層間に分配した。有機相を乾燥し(MgSO)、蒸発乾固した。クロマトグラフィー(シリカ, ジクロロメタンを溶出液として)によって精製し、副題化合物を白色の固体として得た(345mg)。
MS APCI +ve m/z 189 ([M(+H)]+).
【0171】
) 5−クロロ−2−メトキシ−4− ( メチルスルホニル ) ピリジン
副題化合物を、実施例5の段階b)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 222/224 ([M(+H)]+).
【0172】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 5−クロロ−2−メトキシ−4 −ピリジニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例10の段階m)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 479/481 ([M(+H)]+).
【0173】
)( β , δ ) −β−アミノ−δ− [( 5−クロロ−2−メトキシ−4−ピリジニル ) チオ ] −ベンゼンブタノール ( ) −2−ブテンジオエート
表題化合物を、実施例10の段階n)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
m.p. 191−193℃.
MS APCI +ve m/z 339-341 ([M(+H)]+)
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.08 (1H, s), 7.56 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.29 (1H, t), 6.88 (1H, s), 6.48 (2H, s), 4.99 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.30-3.41 (2H, m), 2.73 (1H, m), 2.18 (1H, m), 2.05 (1H, m).
【0174】
実施例29
4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−エトキシ−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
) 5− ( , 5−ジヒドロ−4 , 4−ジメチル−2−オキサゾリル ) −2−エトキシ−ピリジン
DMF(50ml)中の実施例10の段階h)の生成物(2.1g)を、エタノール(1.2ml)と水素化ナトリウム(0.8g, 鉱油中60%分散液)で処理し、60℃で20時間加熱した。水(200ml)を加え、得られた混合物を酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。合わせた有機物を乾燥し(MgSO)、蒸発し、副題化合物を黄色の油状物として得た(3.0g)。
MS APCI +ve m/z 221 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.66 (1H , s), 8.09 (1H, d), 6.71 (1H, d), 4.40 (2H, q), 4.09 (2H, s), 1.26-1.41 (9H, m).
【0175】
) 6−エトキシ−4− ( メチルチオ ) −3−ピリジンカルボニトリル
副題化合物を、実施例10の段階j)からk)の方法によって、段階a)の生成物から製造した。
MS APCI +ve m/z 195 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.28 (1H, s), 6.49 (1H, s), 4.42 (2H, q), 2.52 (3H, s), 1.38 (3H, t).
【0176】
) 6−エトキシ−4− ( メチルスルホニル ) −3−ピリジンカルボニトリル
副題化合物を、実施例14の段階d)の方法によって、段階b)の生成物から製造した。
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.67 (1H, s), 7.44 (1H, s), 4.52 (2H, q), 3.27 (3H, s), 1.42 (3H, t).
【0177】
) 4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−エトキシ−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
表題化合物を、実施例10の段階m)からn)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
m.p. 169.5−171.5℃.
MS APCI +ve m/z 344 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.52 (1H, s), 7.55 (2H, d), 7.39 (2H, t), 7.30 (1H, t), 6.98 (1H, s), 6.47 (2H, s), 5.13 (1H, m), 4.34 (2H, q) 3.40 (2H, m), 2.70 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.02 (1H, m), 1.30 (3H, t).
【0178】
実施例30
3− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −5− ( トリフルオロメチル ) −2−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [[ 2−シアノ−5− ( トリフルオロメチル ) −3−ピリジニル ] チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例1の段階c)の方法によって、実施例1の段階b)の生成物と、3−クロロ−2−シアノ−5−トリフルオロメチルピリジンを用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 408 [M+H-Boc]+.
【0179】
) 3− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −5− ( トリフルオロメチル ) −2−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
表題化合物を、実施例1の段階d)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造し、表題化合物を白色の固体として得た(133mg)。
m.p. 147−149℃.
MS APCI +ve m/z 368 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.98 (1H, s), 8.33 (1H, s), 7.34 (5H, m), 5.04 (1H, t), 3.58 (1H, dd), 3.48 (1H, m), 3.05 (1H, m), 2.33 (1H, m), 2.18 (1H, m).
【0180】
実施例31
3− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −1 , 6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソ−2−ピリジンカルボニトリル
) 3−ブロモ−5−メチル−2−ピリジンカルボニトリル
乾燥DMSO(100ml)中の3−ブロモ−2−フルオロ−5−メチルピリジン(J. Het. Chem. 1967, 641, 642)の溶液を、シアン化ナトリウム(1.48g)で処理し、80℃で24時間加熱した。混合物を塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥した(MgSO)。溶媒を蒸発し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, ジエチルエーテル)によって精製し、副題生成物を薄黄色の固体として得た(3.0g)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.47 (1H, s), 7.84 (1H, s), 2.44 (3H, s).
【0181】
) 3−ブロモ−5−メチル−2−ピリジンカルボニトリル−N−オキシド
氷酢酸(100ml)中の段階a)の生成物(2.0g)の溶液を、30% 過酸化水素(20ml)で処理し、80℃で22時間加熱した。混合物を蒸発し、残さをヘキサンでトリチュレートし、得られた固体を集め、副題生成物を薄黄色の固体として得た(2.0g)。
MS APCI +ve m/z 214 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.07 (1H, s), 7.35 (1H, s), 2.37 (3H, s).
【0182】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 2−シアノ−5−メチル−3−ピリジニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル N−オキシド
副題化合物を、実施例1の段階c)の方法によって、実施例1の段階b)のチオベンゾエートと、段階b)のピリジン−N−オキシド(0.43g)を用いて、ゴム状物質を得た(1.25g)。それを段階d)に直接用いた。
MS APCI +ve m/z 470 [M+H]+.
【0183】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [[ 6− ( アセチルオキシ ) −2−シアノ−5−メチル−3−ピリジニル ] チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
酢酸無水物(20ml)中の段階d)の生成物の溶液を、4時間還流した。混合物を蒸発し、残さを酢酸エチルに溶解し、水で、次に水性のNaHCOで洗浄し、乾燥した(MgSO)。溶媒を蒸発し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, 20% 酢酸エチル/ヘキサン)によって精製し、副題生成物を粘性の油状物として得た(0.45g)。
MS APCI +ve m/z 456 [M+2H-tBu]+.
【0184】
e)3−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソ−2−ピリジンカルボニトリル
表題化合物を、実施例1の段階d)の方法によって、段階d)の生成物を用いて製造し、表題化合物を白色の固体として得て(131mg)、遊離塩基として単離した。
MS APCI +ve m/z 330 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.27 (1H, s), 7.26 (5H, m), 4.53 (1H, m), 3.23 (4H, m), 2.50 (1H, m), 2.12 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.97 (3H, s).
【0185】
実施例32
3− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −5−クロロ−2−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
表題化合物を、実施例10の段階mおよびn)の方法によって、3,5−ジクロロ−2−ピリジンカルボニトリルと実施例10の段階g)の生成物を用いて製造した。HClで処理した後、表題化合物を逆相HPLCによって精製(望ましくないレギオ異性体を除去するため)し、次にシュウ酸で処理し、白色の固体を得た。
MS (APCI+ve) m/z 334 [M(+H)]+.
1H 400MHz (DMSO-d6) 8.66 (1H, d), 8.22 (1H, d), 8.03 (ca. 2H, vbs), 7.41-7.27 (5H, m), 4.97 (1H, t), 3.55 (1H, dd), 3.44 (1H, dd), 3.02 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.16 (1H, dt).
【0186】
実施例33
6−アミノ−4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
) , 6−ジヒドロ−4− ( メチルスルホニル ) −6−オキソ−3−ピリジンカルボニトリル
実施例10の段階l)の6−メトキシ−4−(メチルスルホニル)−3−ピリジンカルボニトリル(5.1g)を、アセトニトリル(200ml)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(7.28g)と 塩化トリメチルシリル(5.28g)を加えた。反応物を48時間還流し、次に冷却し、溶媒を真空下で蒸発した。残さを水(120ml)と酢酸エチル(120ml)の層間に分配した。振盪後、層をろ過し、固体を集め、真空オーブン中 60℃で乾燥し、副題化合物を灰白色の固体として得た(3.6g)。
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 13.15 (1H, bs), 8.58 (1H, s), 6.89 (1H, s), 3.39 (3H, s).
【0187】
) 5−シアノ−4− ( メチルスルホニル ) −2−ピリジニル トリフルオロメタンスルホン酸塩
トリフリック酸無水物(0.1ml)を、アセトニトリル(2ml)中の段階a)の生成物(57mg)とトリエチルアミン(0.1ml)の溶液に加え、−20℃で、−20℃から20℃で2時間攪拌した。水を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO)、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカ, ジクロロメタンを溶出液として)によって精製し、副題化合物を得た(66mg)。
1H 300MHz (CDCl3) 8.94 (1H, s), 7.91 (1H, s), 3.37 (3H, s).
【0188】
) 6−アミノ−4− ( メチルスルホニル ) −3−ピリジンカルボニトリル
ジオキサン中0.5M アンモニア(2ml)を、THF(2ml)中の段階b)の生成物(164mg)の溶液に加え、16時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン/酢酸エチルを溶出液として)によって精製し、副題化合物を白色の固体として得た(33mg)。
1H NMR (d6-DMSO) 8.57 (1H, s), 7.78 (2H, s), 7.05 (1H, s), 3.35 (3H, s).
【0189】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 2−アミノ−5−シアノ−4−ピリジニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
メタノール中7M アンモニア(5ml)中の実施例10の段階g)の生成物(105mg)の溶液を、8時間攪拌した。メタノールを蒸発し、残さを乾燥アセトニトリル(3ml)に溶解した。段階c)の生成物(45mg)と炭酸セシウム(151mg)を加え、混合物を20℃で1時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO)、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン/アセトンを溶出液として)によって精製し、副題化合物を白色の固体として得た(55mg)。
MS (APCI+ve) m/z 455 [M(+H)]+.
1H 300MHz (CDCl3) 8.16 (1H, s), 7.38-7.30 (5H, m), 6.83 (1H, s), 5.22 (2H, s), 4.45 (1H, d), 3.97 (1H, t), 3.55 (1H, t), 2.93 (1H, d), 2.59 (1H, d), 2.29 (1H, q), 1.61-1.42 (15H, m).
【0190】
) 6−アミノ−4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
表題化合物を段階d)の生成物から、実施例10の段階n)の方法によって製造した。
MS (APCI+ve) m/z 315 [M(+H)]+.
1H NMR 400MHz (DMSO) 8.16 (1H, s), 7.51 (2H, d), 7.38 (2H, t), 7.31 (1H, t), 7.14 (2H, s), 6.62 (1H, s), 6.50 (2H, s), 4.95 (1H, s), 3.41-3.33 (2H, m), 2.78-2.70 (1H, m), 2.29-2.19 (1H, m), 2.16-2.07 (1H, m).
【0191】
実施例34
3− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −5−メチル−2−ピリジンカルボニトリル
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 2−シアノ−5−メチル−3−ピリジニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例1の段階c)の方法によって、実施例1の段階b)のチオベンゾエートと、実施例31の段階a)のブロモピリジン(0.17g)を用いて製造し、生成物をガラス状物質として得た(0.19g)。
MS APCI +ve m/z 398 [M+2H-tBu]+.
【0192】
) 3− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −5−メチル−2−ピリジンカルボニトリル
表題化合物を実施例1の段階d)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造し、表題化合物を白色の固体として得て(139mg)、遊離塩基として単離した。
MS APCI +ve m/z 314 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.41 (1H, s), 8.18 (2H, bs), 8.04 (1H, s), 7.43 (2H, d), 7.31 (3H, m), 5.32 (1H, bt), 5.13 (1H, m), 3.46 (2H, m), 2.93 (1H, m), 2.35 (3H, s), 2.28 (1H, m), 2.16 (1H, m).
【0193】
実施例35
4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−1− ( 2−フルオロフェニル ) −4−ヒドロキシブチル ] チオ ] −6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル 4− [( 2S ) −2− ( 2−フルオロフェニル ) −2−ヒドロキシエチル ] −2 , 2−ジメチル− ( 4S ) −3−オキサゾリジンカルボン酸エステル および , 1−ジメチルエチル 4− [( 2R ) −2− ( 2−フルオロフェニル ) −2−ヒドロキシエチル ] −2 , 2−ジメチル− ( 4S ) −3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
窒素下、THF(30ml)中のマグネシウム(243mg)の懸濁液を、攪拌しながら、1,2−ジブロモエタン(2.44g)で処理し、穏やかに加熱した。発熱器をセットし、混合物を還流し始めた。金属を溶解した後、混合物を、窒素下、室温で保存した。窒素下、−65から−70℃で、THF(10ml)中の3−ブロモフルオロベンゼン(1.17g)の溶液を、攪拌しながら、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M, 2.26ml, 5.67mmol)で処理し、−70℃で30分間攪拌した。溶液を−65から−70℃で、上記の二臭化マグネシウムの溶液で処理し、−70℃で5分間、次に0℃で20分間攪拌した。窒素下、0℃で、THF(20ml)中の1,1−ジメチルエチル 2,2−ジメチル−4−[(4S)−2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル(1.21g)の溶液を、攪拌しながら、上記で生成したグリニャール試薬で処理し、0℃で30分間、次に室温で終夜攪拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。洗浄し、乾燥(MgSO)した抽出物を蒸発し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, エーテル/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、副題化合物 1,1−ジメチルエチル 4−[(2S)−2−(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2,2−ジメチル−(4S)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステルを白色の固体として得た(600mg)。
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.38 (1H, s), 7.28 (4H, s), 7.12 (5H, d), 4.80-4.75 (9H, m), 4.00-3.79 (18H, m), 2.12-1.96 (11H, m), 1.54-1.41 (96H, m).
【0194】
さらに溶出し、第2の副題化合物 1,1−ジメチルエチル 4−[(2R)−2−(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2,2−ジメチル−(4S)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステルを、白色の固体として得た(429mg)。
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.40-7.37 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.12 (1H, d), 4.83-4.79 (1H, m), 4.06 (1H, s), 3.90-3.84 (1H, m), 3.75-3.72 (1H, m), 2.20 (1H, s), 1.96-1.86 (1H, m), 1.54-1.47 (15H, m).
【0195】
) 4−メルカプト−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル
実施例10の段階iの生成物(1.0g)と、エタノール(50ml)中の硫化水素(790mg)の混合物を2時間攪拌し、蒸発した。残さを水に溶かし、pH 6になるまで希塩酸で処理し、酢酸エチルで抽出した。乾燥(MgSO)した抽出物を蒸発し、副題化合物を褐色の粉末として得た(741mg)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.36 (1H, s), 6.72 (1H, s), 3.97 (3H, s).
【0196】
) 4− [[ ( 3S ) −アミノ−1 ( 1R ) ( 2−フルオロフェニル ) −4−ヒドロキシブチル ] チオ ] −6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
窒素下、トリフェニルホスフィン(309mg)とTHF(10ml)の溶液を、攪拌しながら、−5から0℃で、DIAD(238mg)で処理し、−5℃で20分間攪拌し、次に−20℃まで冷却し、保存した。段階b)の生成物(196mg)と、段階a)の生成物(589mg)の混合物を攪拌し、上記のDIAD/トリフェニルホスフィン溶液で処理し、終夜攪拌し、蒸発した。残さをクロマトグラフィー(シリカ, エーテル/イソヘキサン)によって精製し、メタノール(10ml)に溶かし、ジオキサン中2M HCl(10ml)で処理し、2時間攪拌し、蒸発した。残さを19×50mm Xterra C8 5 micron column での逆相HPLCによって、6分に渡って2% 0.880 アンモニア水溶液中10から60%のアセトニトリル、20ml/分、DADによるUV検出を用いて精製した。遊離塩基をエーテル/エタノール混合液に溶かし、エタノール中のシュウ酸の溶液で処理し、蒸発した。残さをエーテルでトリチュレートし、残さを乾燥し、表題化合物をクリーム色の粉末として得た(31mg)。
m.p. 179−185℃.
MS APCI +ve m/z 348 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 8.58 (1H, s), 7.62 (1H, t), 7.43-7.37 (1H, m), 7.31-7.23 (2H, m), 6.98 (1H, s), 5.22 (1H, t), 3.91 (3H, s), 3.56-3.40 (4H, m), 3.05-3.02 (1H, m), 2.40-2.17 (2H, m).
【0197】
実施例36
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−1− ( 4−フルオロフェニル ) −4−ヒドロキシブチル ] オキシ ] −6−トリフルオロメチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル 4− [( 2S ) −2− ( 4−フルオロフェニル ) −2−ヒドロキシエチル ] −2 , 2−ジメチル− ( 4S ) −3−オキサゾリジンカルボン酸エステル および , 1−ジメチルエチル 4− [( 2R ) −2− ( 4−フルオロフェニル ) −2−ヒドロキシエチル ] −2 , 2−ジメチル− ( 4S ) −3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
窒素下、0℃で、THF(20ml)中の1,1−ジメチルエチル 2,2−ジメチル−4−[(4S)−2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル(3.0g)の溶液を、攪拌しながら、臭化 4−フルオロフェニル マグネシウム(エーテル中2M, 8.32ml)で処理し、0℃で1時間攪拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、エーテルで抽出した。洗浄し、乾燥(MgSO)した抽出物を蒸発し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, エーテル/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、副題化合物 1,1−ジメチルエチル 4−[(2S)−2−(4−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2,2−ジメチル−(4S)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステルを白色の固体として得た(1.62g)。
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.40-7.35 (2H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 4.72-4.61 (1H, m), 4.02-3.74 (3H, m), 2.05-1.87 (2H, m), 1.55-1.41 (15H, m).
【0198】
さらに溶出し、第2の副題化合物 1,1−ジメチルエチル 4−[(2R)−2−(2−フルオロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]−2,2−ジメチル−(4S)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステルを、白色の固体として得た(1.21g)。
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.39 (2H, m), 7.07 (2H, m), 4.73-4.69 (1H, m), 4.08 (1H, m), 3.92-3.80 (2H, m), 2.15 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.53-1.41 (15H, m).
【0199】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−1− ( 4−フルオロフェニル ) −4−ヒドロキシブチル ] オキシ ] −6−トリフルオロメチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
NMP(3ml)中の段階a)の(2R,4S)異性体(214mg)と、2−クロロ−6−トリフルオロメチル−3−ピリジンカルボニトリル(130mg)の溶液を、攪拌しながら、水素化ナトリウム(油中60%分散液, 30mg)で処理し、終夜攪拌した。蒸発した。残さをエーテルに溶かし、洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。残さをクロマトグラフィー(シリカ, エーテル/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、油状物を得た。それをメタノール(5ml)に溶かし、ジオキサン中4M HClで処理し、2時間攪拌し、蒸発した。残さを19×50mm Xterra C8 5 micron column での分取逆相HPLCによって、5分に渡って2% 0.880 アンモニア水溶液中10から80% アセトニトリル、20ml/分、DADによるUV検出を用いて精製した。遊離塩基をエーテル/エタノール混合液に溶かし、エタノール中のシュウ酸の溶液で処理し、蒸発した。残さをエーテルでトリチュレートし、残さを乾燥し、表題化合物をクリーム色の粉末として得た(85mg)。
m.p. 109−114℃.
MS APCI +ve m/z 370 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 8.34 (1H, d), 7.56-7.50 (3H, m), 7.13-7.09 (2H, m), 6.35-6.31 (1H, m), 3.85-3.81 (1H, m), 3.75-3.71 (1H, m), 3.53-3.47 (1H, m), 2.53-2.45 (1H, m), 2.34-2.27 (1H, m).
【0200】
実施例37
2− ( 2S ) −アミノ−4− ( 4R ) ( 3−フルオロフェニル ) −4− [( 4−メトキシ−2−ニトロフェニル ) チオ ] ブタン−1−オール
) , 1−ジメチルエチル 4− [( 2S ) −2− ( 3−フルオロフェニル ) −2−ヒドロキシエチル ] −2 , 2−ジメチル−3− ( 4S ) −オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、臭化 3−フルオロフェニル マグネシウム[3−フルオロブロモベンゼン(2.91g)と、マグネシウム(485mg)と、THF(20ml)から]と、1,1−ジメチルエチル 2,2−ジメチル−4−[(4S)−2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル(3.0g)から、実施例36の段階a)の方法によって、水−白色の油状物を得た(2.06g)。
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.39-7.30 (1H, m), 7.18-7.09 (2H, m), 7.02-6.94 (1H, m), 4.75-4.63 (1H, m), 4.02-4.00 (2H, m), 3.76-3.72 (1H, m), 2.02-1.85 (2H, m), 1.55-1.42 (15H, m).
【0201】
) , 1−ジメチルエチル 4− [( 2− ( ベンゾイルチオ ) −2 ( 2R ) ( 3−フルオロフェニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3 ( 4S ) −オキサゾリジン (ozolidine) カルボン酸エステル
窒素下、0℃で、THF(100ml)中のトリフェニルホスフィン(8.76g)の溶液を、攪拌しながら、DIAD(6.75g)を滴下して処理し、30分間攪拌し、チオ安息香酸(4.61g)と、段階a)のアルコール(5.67g)の混合物で処理し、終夜攪拌し、蒸発した。残さをジクロロメタン/メタノールと共に、シリカのパッドを通してろ過し、ろ液を蒸発した。残さをエーテル/イソヘキサンで消化し、上清をデカンテーションで除き、蒸発した。残さをクロマトグラフィー(シリカ, ジクロロメタン/イソヘキサン)によって精製し、副題化合物を、黄色の油状物として得た(4.8g)。それを直接次の段階に用いた。
【0202】
) , 1−ジメチルエチル 4− [( 2R ) −2− ( 3−フルオロフェニル ) −2−メルカプトエチル ] −2 , 2−ジメチル− ( 4S ) −3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
段階c)の生成物(4.8g)と、7M メタノール性アンモニアの混合物を、6時間攪拌し、蒸発し、副題化合物をゴム状物質として得た。それをNMP(86ml)に溶かし、直接次の段階に用いた。
MS APCI +ve m/z 356 [M+H]+.
【0203】
) 2− ( 2S ) −アミノ−4− ( 3−フルオロフェニル ) −4− ( 4R ) [( 4−メトキシ−2−ニトロフェニル ) チオ ] ブタン−1−オール
炭酸セシウム(717mg)と、4−クロロ−3−ニトロアニソール(0.2mmol)の混合物を、段階d)のチオールの溶液(2ml)で処理し、終夜攪拌した。混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出した。洗浄し、乾燥(MgSO)した抽出物を蒸発し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, エーテル/イソヘキサン)によって精製し、油状物を得た。それをメタノール(2ml)に溶かし、ジオキサン中 4M HCl(5ml)で処理し、30分間攪拌し、蒸発した。残さを19×50mm Xterra C8 5 micron column での分取逆相HPLCによって、6分に渡って2% 0.880 アンモニア水溶液中10から60%のアセトニトリル、20ml/分、DADによるUV検出を用いて精製し、表題化合物を黄色の油状物として得た(5mg)。
MS APCI +ve m/z 367 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.44-7.38 (2H, m), 7.31-7.24 (1H, m), 7.16-7.05 (3H, m), 6.98-6.91 (1H, m), 4.65-4.60 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.50-3.35 (2H, m), 2.77-2.69 (1H, m), 2.16-2.06 (1H, m), 1.96-1.87 (1H, m).
【0204】
実施例38
( 2S ) −アミノ−4 ( 4R ) ( 3−フルオロフェニル ) −4− [( 4−クロロ−2−ニトロフェニル ) チオ ] ブタン−1−オール
表題化合物を、1−ブロモ−4−クロロ−2−ニトロベンゼンと、実施例3の段階c)のチオール(2ml)から、実施例37の段階d)の方法によって、黄色の油状物として製造した(14mg)。
MS APCI +ve m/z 371 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 8.04-8.03 (1H, m), 7.63 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.36-7.19 (3H, m), 7.01-6.94 (1H, m), 4.83-4.79 (1H, m), 3.46-3.34 (2H, m), 2.67-2.59 (1H, m), 2.17-2.06 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m).
【0205】
実施例39
( 2S ) −アミノ−4 ( 4R ) ( 3−フルオロフェニル ) −4− [( 5−アミノ−4−クロロ−2−ニトロフェニル ) チオ ] ブタン−1−オール
表題化合物を、1−ブロモ−4−クロロ−2−ニトロベンゼンと、実施例37の段階c)のチオール(2ml)から、実施例37の段階d)の方法によって、黄色の油状物として製造した(14mg)。
MS APCI +ve m/z 386 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 8.13 (1H, s), 7.37-7.26 (3H, m), 7.03-6.96 (1H, m), 6.83 (1H, s), 4.71-4.66 (1H, m), 3.47-3.34 (2H, m), 2.69-2.61 (1H, m), 2.14-1.90 (2H, m).
【0206】
実施例40
( 2S ) −アミノ−4 ( 4R ) ( 3−フルオロフェニル ) −4− [( 4−ヒドロキシメチル ) −2−ニトロフェニル ) チオ ] ブタン−1−オール
表題化合物を、1−ブロモ−4−クロロ−2−ニトロベンゼンと、実施例37の段階c)の生成物(2ml)から、実施例37の段階d)の方法によって、黄色の油状物として製造した(12mg)。
MS APCI +ve m/z 367 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.97 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.49 (1H, dd), 7.31-7.19 (3H, m), 6.98-6.91 (1H, m), 4.86-4.78 (1H, m), 4.61 (2H, s), 3.46-3.33 (2H, m), 2.68-2.60 (1H, m), 2.13-2.04 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m).
【0207】
実施例41
( 2S ) −アミノ−4 ( 4R ) ( 3−フルオロフェニル ) −4− [( 4−フルオロ−2−ニトロフェニル ) チオ ] ブタン−1−オール
表題化合物を、1−クロロ−4−フルオロ−2−ニトロベンゼンと、実施例37の段階c)のチオールから、実施例37の段階d)の方法によって製造した。
MS APCI +ve m/z 355 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.79-7.74 (1H, m), 7.68-7.61 (1H, m), 7.39-7.26 (2H, m), 7.24-7.14 (2H, m), 7.01-6.93 (1H, m), 4.79-4.72 (1H, m), 3.47-3.35 (2H, m), 2.69-2.60 (1H, m), 2.16-2.05 (1H, m), 1.96-1.86 (1H, m).
【0208】
実施例42
( 2S ) −アミノ−4 ( 4R ) ( 3−フルオロフェニル ) −4− [( , 5−ジクロロ−2−ピリジル ) チオ ] ブタン−1−オール
表題化合物を、2,3,5−トリクロロピリジンと、実施例37の段階c)のチオール(2ml)から、実施例37の段階d)の方法によって、水−白色の油状物として製造した(25mg)。
MS APCI +ve m/z 361 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 8.43 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.37-7.23 (3H, m), 7.02-6.95 (1H, m), 5.28-5.21 (1H, m), 3.48-3.34 (2H, m), 2.71-2.63 (1H, m), 2.26-2.16 (1H, m), 2.08-1.99 (1H, m).
【0209】
実施例43
4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −3−クロロベンゾニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 2−クロロ−4−シアノフェニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物(320mg)を、実施例3の段階a)の方法によって、実施例1の段階b)の生成物と、3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルを用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 3473/5 (M+H+).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO (90℃)) 7.87 (1H, d), 7.45-7.62 (4H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 4.70 (1H, m), 4.04 (1H,m), 3.78 (1H,m), 3.65 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.06 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.43 (3H,s), 1.39 (3H, s).
【0210】
) 4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −3−クロロベンゾニトリル エタンジオエート
表題化合物(175mg)(m.p. 142−144℃)を、白色固体として、実施例4の段階b)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 333/5 (M+H+).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.02 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.61 (1H, d), 7.52 (2H, m), 7.25-7.4 (3H, m), 5.00 (1H, m), 3.50 (1H, m), 3.39 (1H, m), 2.96 (1H, t), 2.10-2.30 (2H, m).
【0211】
実施例44
4−クロロ−2− [[( 1R , 3S ) −3− ( エチルアミノ ) −4−ヒドロキシ−1− ( 2−チアゾリル ) ブチル ] オキシ ] −5−フルオロ−ベンゾニトリル エタンジオエート塩
エタノール(4ml)中の実施例8の段階c)の生成物(140mg)の溶液に、アセトアルデヒド(35μl)を加え、反応物を16時間攪拌した。0℃まで冷却した後、水素化ホウ素ナトリウム(77mg)を加え、反応物を30分間攪拌した。水(0.5ml)を加え、混合物を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。溶液を乾燥し(MgSO)、蒸発した。逆相HPLCによって精製し、関連のフラクションを中和し、シュウ酸(1当量)を添加し、表題化合物を得た。酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶し、白色固体を得た。
m.p. 55−80℃.
MS (APCI+ve) m/z 370 [M(+H)]+.
1H 400MHz (CD3OD) 7.87 (1H, d), 7.70 (2H, m), 7.40 (1H, d), 6.05 (1H, dd), 3.92 (1H, dd), 3.80 (1H, dd), 3.51 (1H, m), 3.16 (2H, m), 2.54 (2H, m), 1.33 (3H, t).
【0212】
実施例45
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 5−チアゾリル ) ブチル ] オキシ ] −5−フルオロ−ベンゾニトリル ( 2E ) −2−ブテンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− ( 2−クロロ−5−チアゾリル ) −2−ヒドロキシエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル および , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2S ) −2− ( 2−クロロ−5−チアゾリル ) −2−ヒドロキシエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
窒素雰囲気下、−78℃で、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M, 4.26ml)を、THF(20ml)中のジイソプロピルアミン(1.59ml)の溶液に滴下した。15分後、−78℃で、THF(10ml)中の2−クロロチアゾール(900mg)の溶液を滴下し、反応混合物を冷却しながら15分間攪拌した。THF(10ml)中の1,1−ジメチルエチル (4S)−2,2−ジメチル−4−(2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル(1.82g)の溶液を、5分に渡って加えた。添加完了後、冷却器を除去し、混合物を30分間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、生成物をジエチルエーテルで抽出した。合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、ろ過し、真空下で蒸発した。クロマトグラフィー(シリカ, 50% イソヘキサン/ジエチルエーテルを溶出液として)によって精製し、(4S,2S)副題化合物を無色の油状物として得た(500mg)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.34 (1H, s), 5.47 (1H, d), 4.80 (1H, d), 4.32 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.73 (1H, d), 2.09 (1H, m), 1.89 (1H, m), 1.53 (15H, m).
【0213】
さらに溶出し、(4S,2R)副題化合物を無色の油状物として得た(380mg)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.37 (1H, s), 5.01 (1H, m), 4.73 (1H, br s), 4.18 (1H, br s), 4.05 (1H, m), 3.73 (1H, br d), 2.18 (2H, br d), 1.48 (15H, m).
【0214】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2−ヒドロキシ−2− ( 5−チアゾリル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
10% パラジウム−炭素を、エタノール(15ml)中の段階a)の生成物(380mg)と酢酸ナトリウム(129mg)の溶液に加えた。反応混合物を、5気圧の水素下、16時間攪拌した。混合物をろ過し、蒸発した。次に残さをジクロロメタンに溶解し、再度ろ過し、蒸発し、副題化合物を無色の油状物として得た(235mg)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.73 (1H, br s), 7.76 (1H, s), 5.12 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.04 (1H, m), 3.82 (1H, m), 2.22 (2H, m), 1.48 (15H, s).
【0215】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− ( 2−シアノ−4−フルオロフェノキシ ) −2− ( 5−チアゾリル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
炭酸セシウム(466mg)を、DMF(15ml)中の段階b)の生成物(235mg)と、2,5−ジフルオロベンゾニトリル(100mg)の溶液に加えた。次に、反応混合物を室温で3日間攪拌した。反応温度を5日間 55−60℃に上げた。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し(MgSO)、ろ過し、真空下で濃縮し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン/酢酸エチルを溶出液として)によって精製した。副題化合物(150mg)を、無色の油状物として得た。
MS APCI +ve m/z 448 ([M(+H)]+).
【0216】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 5−チアゾリル ) ブチル ] オキシ ] −5−フルオロ−ベンゾニトリル ( 2E ) −2−ブテンジオエート
表題化合物を、実施例10の段階n)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
m.p. 163−165℃.
MS APCI +ve m/z 308 ([M(+H)]+).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 9.11 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.73 (1H, m), 7.52 (1H, m), 7.41 (1H, m), 6.47 (2H, s), 6.24 (1H, t), 3.55 (1H, m), 3.46 (1H, m), 3.00 (1H, t), 2.30 (1H, m), 2.17 (1H, m).
【0217】
実施例46
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−メトキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
) 6−メチル−2− [[( 1R ) −1−フェニル−3−ブテニル ] チオ ] −3−ピリジンカルボニトリル
乾燥THF(150ml)中の2−メルカプト−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル(6.08g)と、α−(2−プロペニル)−(αS)−ベンゼンメタノール(6g)と、トリフェニルホスフィン(13.8g)の混合物を、0℃で攪拌した。混合物に、ジイソプロピル アゾジカルボン酸エステル(10.4ml)を、20分に渡って滴下した。次に混合物を環境温度とし、17時間攪拌した。次に、反応混合物を乾固するまで濃縮し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン/酢酸エチル 95:5)によって精製し、副題化合物を、薄黄色の油状物として得た(9.58g)。
MS APCI +ve m/z 281 ([M+H]+).
【0218】
) 2− [[( 1R , 3R ) −3 , 4−ジヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル
AD−mix β(47.89g)を、勢いよく攪拌しながら、2−メチル−2−プロパノールと水(それぞれ160ml)の混合物に加えた。混合物を0℃まで冷却し、段階a)の生成物(9.58g)を、2−メチル−2−プロパノール(20ml)中の溶液として、混合物に滴下した。0℃で20時間後、混合物を酢酸エチル(3×100ml)で抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥し(NaSO)、乾固するまで濃縮した。混合物をクロマトグラフィー(シリカ, ジクロロメタン/メタノール中7M アンモニア 99:1から98:2)によって精製し、副題化合物を得た(5.39g)。
MS APCI +ve m/z 315 ([M+H]+).
【0219】
) 2− [[( 1R , 3R ) −4− [[( , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] −3−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル
0℃で、クロロ−(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシラン(1.54g)を、攪拌しながら、乾燥THF(75ml)中の段階b)の生成物(3.2g)と、イミダゾール(700mg)の混合物に加えた。混合物を0℃で1時間、そして20℃で1時間攪拌した。さらにクロロ−(1,1−ジメチルエチル)ジメチルシラン(750mg)と、イミダゾール(350mg)を加え、さらに3時間攪拌し続けた。混合物を乾固するまで濃縮し、残さをジエチルエーテル(100ml)に溶解し、溶液をシリカゲルのパッドに通した。次に、エーテル性の溶液を、乾固するまで濃縮し、副題化合物を得た(3g)。
MS APCI +ve m/z 429 ([M+H]+).
【0220】
) 2− [[( 1R , 3R ) −4− [[( , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] −3− [( メチルスルホニル ) オキシ ] −1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル
0℃で、乾燥THF(50ml)中の段階c)の生成物(5g)を、ジイソプロピルエチルアミン(2.1ml)と塩化メタンスルホニル(0.91ml)で処理し、混合物を1時間攪拌した。さらに2当量のジイソプロピルエチルアミンと塩化メタンスルホニルをさらに3時間に渡って加え、反応を完了させた。次に、溶媒を減圧下で除去し、残さをジクロロメタンとジエチルエーテルの混合物(200ml, 1:1)に溶解し、溶液をシリカゲルのパッドに通した。ろ液を集め、さらにシリカゲルのエーテルでの洗浄液と合わせた。濃縮し、副題化合物を得た。それをすぐに用いた。
MS APCI +ve m/z 507 ([M+H]+).
【0221】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アジド−4− [[( , 1−ジメチルエチル ) ジメチルシリル ] オキシ ] −1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル
段階d)の生成物を、乾燥DMF(50ml)に溶解し、溶液をアジ化ナトリウム(1.52g)で処理した。混合物を90℃で4時間加熱し、次に冷却し、水(100ml)で希釈した。生成物をジエチルエーテル(2×100ml)で抽出し、合わせた抽出物を乾燥し(MgSO)、濃縮し、油状物とした。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカ, ジエチルエーテル/イソヘキサン 1:4)によって精製し、副題化合物を得た(4.9g)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.59 (1H, d), 7.43-7.2 (5H, m), 6.86 (1H, d), 5.29 (1H, dd), 3.65-3.54 (2H, m), 3.04 (1H, m), 2.56 (3H,s) 2.25-2.07 (2H, m), 0.83 (9h, s), 0.00(6H, s).
【0222】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アジド−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル
フッ化テトラブチルアンモニウム(11ml, 1M THF溶液)を含む 乾燥THF(50ml)中の段階e)の生成物を、環境温度で、20時間攪拌した。混合物を乾固するまで濃縮し、残さをジエチルエーテルとジクロロメタンの混合物に溶解し、次にシリカゲルのパッドに通した。ろ液を濃縮し、副題化合物を得た(2.6g)。
MS APCI +ve m/z 454 ([M+H]+).
【0223】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アジド−4− [( メチルスルホニル ) オキシ ] −1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル
乾燥THF(20ml)中の、段階f)の生成物(0.5g)と ジイソプロピルエチルアミン(0.26ml)の氷冷した溶液を、塩化メタンスルホニル(0.12ml)で処理した。添加完了後、混合物を室温にし、1時間攪拌した。さらにジイソプロピルエチルアミン(0.26ml)と、塩化メタンスルホニル(0.12ml)を加え、さらに2時間攪拌し続けた。混合物を水(100ml)で希釈し、生成物を酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し(MgSO)、濃縮し、油状物とした。粗生成物をクロマトグラフィー(シリカ, ジエチルエーテル/イソヘキサン 1:1)によって精製した。副題化合物を油状物として単離した(630mg)。
MS APCI +ve m/z 418 ([M+H]+).
【0224】
) 2− [( 3−アジド−4−メトキシ−1−フェニルブチル ) チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル
メタノール(50ml)中の段階g)のスルホネート エステル(0.9g)の溶液を、ナトリウム メトキシド(1ml, 25wt/v メタノール溶液)で処理した。混合物を20時間還流した。次に混合物を低体積になるまで濃縮し、10% 水性のクエン酸(20ml)で処理した。生成物をジエチルエーテル(100ml)で抽出し、抽出物を乾燥し(MgSO)、濃縮した。粗油状物をクロマトグラフィー(シリカ, ジエチルエーテル/イソヘキサン 1:4)によって精製し、副題化合物を琥珀色の油状物として得た(200mg)。
MS APCI +ve m/z 354 ([M+H]+).
【0225】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−メトキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル
水を含むTHF(10ml+0.2ml 水)中の、アジド 46g(198mg)と トリフェニルホスフィンの溶液を攪拌し、3時間還流した。次に混合物を濃縮し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, ジクロロメタン/メタノール中7M アンモニア 95:5)によって精製し、遊離塩基を得た(180mg)。シュウ酸塩は、アセトニトリル中の1当量のシュウ酸の 遊離塩基への添加によって製造し、クリーム色の固体を得た(180mg)。
MS APCI +ve m/z 328 ([M+H]+).
1H 400MHz (d6-DMSO) 8.08 (1H, d), 7.51-7.19 6H, m), 5.31 (1H, t), 3.47-3.35 (2H, m), 3.21-3.17 (4H, m), 2.6 (3H, s), 2.33 (2H, t).
【0226】
実施例47
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−フェニルペンチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル ] −2 , , , 5−テトラメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
窒素雰囲気下、0℃で、乾燥THF(50ml)中の1,1−ジメチルエチル (4S)−2,2,5,5−テトラメチル−4−(2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル(4.6g)の溶液を、臭化 フェニル マグネシウム(1M THF溶液, 22ml)で処理した。添加完了後、反応物を20℃まで温め、0.5時間攪拌した。反応混合物を水性のクエン酸(150ml, 10%(w/v))でクエンチし、生成物を酢酸エチル(2×75ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥し(MgSO)、濃縮し、ゴム状物質とした。ジアステレオマー混合物を、クロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン/ジエチルエーテル)によって分割した。表題化合物を無色の固体として単離した(1.3g)。
1H 400MHz (d6-DMSO) 7.35-7.20 (5H, m), 5.19 (1H, d), 4.63-4.59 (1H, m), 3.93 (1H, m), 1.9-1.7 (2H, m), 1.50 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.29 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.24 (3H, s).
【0227】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− ( 5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ ) −2−フェニルエチル ] −2 , , , 5−テトラメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例8の段階b)に記載された手順に従って、段階a)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 403 ([M+H-boc]+).
【0228】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−フェニルペンチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロ ベンゾニトリル エタンジオエート
表題化合物を、段階b)の化合物から、実施例8の段階c)の方法によって製造した。
m.p 80℃.
1H 400MHz (d6-DMSO) 7.62 (1H, d), 7.49-7.34 (5H, m), 7.17 (1H, d), 5.67 (1H, dd), 3.24 (1H, dd), 2.38-2.25 (2H, m), 1.26 (3H, s), 1.21 (3H, s).
MS APCI +ve m/z 363 ([M+H]+).
【0229】
実施例48
2− [[( 1S , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−プロピルブチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2S ) −2−ヒドロキシペンチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例47の段階a)の方法によって、塩化 プロピル マグネシウムと、1,1−ジメチルエチル (4S)−2,2−ジメチル−4−(2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステルを用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 188 ([M+H-boc]+).
【0230】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2S ) −2− ( 5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ ) ペンチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例8の段階b)の方法によって、乾燥THF中の段階a)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 341 ([M+H-boc]+).
【0231】
) 2− [[( 1S , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−プロピルブチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル エタンジオエート
表題化合物を実施例8の段階c)の生成物において記載された手順に従って製造した。
m.p. 171−2℃.
MS APCI +ve m/z 301 ([M+H]+).
1H 300MHz (d6-DMSO) 8.02 (1H, d), 7.66 (1H, d), 4.79 (1H, m), 3.67-3.61 (1H, m), 3.48-3.42 (1H, m), 3.2 (1H, m), 1.92 (2H, t), 1.66-1.56 (2H, m), 1.5-1.2 (2H, m), 0.89 (3H, t).
【0232】
実施例49
2− [[( 1S ) −1− [( 2S ) −2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル ] ペンチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2−ヒドロキシヘキシル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例47の段階a)の化合物において記載された手順と同様の手順で、塩化 ブチル マグネシウムと 1,1−ジメチルエチル (4S)−2,2−ジメチル−4−(2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステルを用いて製造した。
1H 300MHz (d6-DMSO) 4.53(1H, d), 4.28-4.22 (1H, m), 4.00 (1H, dd), 3.66 (1H, d), 3.55-3.42 (1H, m), 1.8-1.71 (1H, m), 1.5-1.3 (21H, m), 0.90 (3H, t).
【0233】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2S ) −2− ( ベンゾイルチオ ) ヘキシル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例1の段階b)の方法によって、実施例49の段階a)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 322 ([M+H-boc]+).
【0234】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2S ) −2− [( 3−シアノ−6−メチル−2−ピリジニル ) チオ ] ヘキシル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例17の段階b)の方法によって、実施例49の段階b)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 434 ([M+H]+).
【0235】
) 2− [[( 1S ) −1− [( 2S ) −2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル ] ペンチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
表題化合物を、実施例8の段階c)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 294 ([M+H]+).
1H 400MHz (d6-DMSO) 8.09 (1H, d), 7.2 (1H, d), 4.22 (1H, br s), 3.5-3.8 (2H, m), 3.2 (1H, br s), 2.52 (3H, s), 1.5-2.2 (4H, m), 0.93 (4H,d), 0.88 (3H, t).
【0236】
実施例50
2− [[( 1S , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 2−メチルプロピル ) ブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2−ヒドロキシ−4−メチルペンチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例47の段階a)の方法によって、塩化 イソブチル マグネシウムと、1,1−ジメチルエチル (4S)−2,2−ジメチル−4−(2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステルを用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 202 ([M+H-boc]+).
【0237】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2S ) −2− ( ベンゾイルチオ ) −4−メチルペンチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例1の段階b)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 322 ([M+H-boc]+).
【0238】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2S ) −2− [( 3−シアノ−6−メチル−2− ピリジニル ) チオ ] −4−メチルペンチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例17の段階b)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 434 ([M+H]+).
【0239】
) 2− [[( 1S , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 2−メチルプロピル ) ブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル エタンジオエート
表題化合物を、実施例8の段階c)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 322 ([M+H]+).
1H 400MHz (DMSO-d6) 8.1 (1H, d), 7.2 (1H, d), 4.2-4.1 (1H, m), 3.7-3.5 (2H, m), 3.2 (1H, m), 2.52 (3H, s), 2.1-2 (1H, m), 1.73-1.7 (2H, m), 1.45-1.24 (4H, m), 0.86 (3H, t).
【0240】
実施例51
2− [[( 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 5−イソオキサゾリル ) ブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
)( 4S ) −4− [ 2− ( 5−イソオキサゾリル ) −2−オキソエチル ] −2−オキサゾリジノン
副題化合物を、実施例2の段階a)の方法によって、塩化 5−イソオキサゾールカルボニルを用いて製造した。
1H NMR (d6-DMSO) δ 8.84 (1H, d), 7.72 (1H, d), 4.49 (1H, t), 4.37 (1H, t), 4.24 (1H, quintet), 4.06 (1H, dd), 3.92-3.74 (2H, t).
【0241】
)( 4S ) −4− [ 2−ヒドロキシ−2− ( 5−イソオキサゾリル ) エチル ] −2−オキサゾリジノン
副題化合物を、実施例2の段階b)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
1H NMR (d6-DMSO) 8.49 (1H, t), 7.83 and 7.65 (1H, s), 6.37 (1H, dd), 5.90 (1H, dd), 4.87 (1H, dd), 4.43-4.31 (1H, m), 4.10-3.72 (2H, m), 1.99-1.85 (2H, m).
【0242】
)( 4S ) −4− [ 2− ( ベンゾイルチオ ) −2− ( 5−イソオキサゾリル ) エチル ] −2−オキサゾリジノン
副題化合物を、実施例2の段階c)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 318 [M+H]+.
【0243】
) 2− [[ 1− ( 5−イソオキサゾリル ) −2− [( 4S ) −2−オキソオキサゾリジニル ] エチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル
副題化合物を、実施例2の段階d)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 330 [M+H]+.
【0244】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [ 2− [( 3−シアノ−6−メチル−2−ピリジニル ) チオ ] −2− ( 5−イソオキサゾリル ) エチル ] −2−オキソ−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例2の段階e)の方法によって、段階d)の生成物を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) 8.22 (1H, ddd), 7.75 (1H, dd), 7.03 (1H, dd), 6.44, 6.29 (1H,2 x dd), 5.59, 5.48-5.40 (1H, t and m), 4.56-4.22 (3H, m), 2.65-2.54 (5H, m), 1.62-1.48 (9H, m).
【0245】
) , 1−ジメチルエチル [( 1S ) −3− [( 3−シアノ−6−メチル−2−ピリジニル ) チオ ] −1− ( ヒドロキシメチル ) −3− ( 5−イソオキサゾリル ) プロピル ] カルバメート
副題化合物を、実施例2の段階f)の方法によって、段階e)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 405 [M+H]+.
【0246】
) 2− [[( 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 5−イソオキサゾリル ) ブチル ] チオ ] −6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
ジオキサン中4M HCl(2ml)中の段階f)の生成物(48mg)の溶液を、2時間攪拌した。2M 炭酸カリウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し(NaSO)、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカ, ジクロロメタン/メタノール中 7M アンモニアを溶出液として)によって精製し、次に1当量のフマル酸を添加することによって、(E)−ブテンジオエート塩に変え、表題化合物を白色の固体として得た(17mg)。
m.p. 150−2℃.
MS APCI +ve m/z 305 [M+H]+.
1H NMR (d6-DMSO) 8.51 (1H, d), 8.13 (1H, d), 7.24 (1H, dd), 6.54 (1H, dd), 6.43 (2H, s), 5.69, 5.62 (1H, 2 x t), 3.57-3.32 (3H, m), 2.97-2.75 (1H, m), 2.60 (3H, s), 2.43-2.01 (2H, m).
【0247】
実施例52
2− [[( 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 5−イソオキサゾリル ) ブチル ] オキシ ] −6− ( トリフルオロメチル ) −3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
) 2− [ 1− ( 5−イソオキサゾリル ) −2− [( 4S ) −2−オキソ−4−オキサゾリジニル ] エトキシ ] −6− ( トリフルオロメチル ) −3−ピリジンカルボニトリル
炭酸セシウム(1.35g)を、DMF(2ml)中の実施例51の段階b)の生成物(330mg)と 3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリル(556mg)の溶液に加え、混合物を20℃で1時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO)、蒸発し、クロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン/酢酸エチルを溶出液として)によって精製し、副題化合物を得た(258mg)。
1H NMR (CDCl3) 8.25 (1H, d), 8.15 (1H, t), 7.47 (1H, t), 6.53 (1H, t), 6.42 (1H, d), 5.78, 5.64 (1H, 2 x s), 4.66-4.53 (1H, m), 4.29-4.07 (2H, m), 2.68-2.37 (2H, m).
【0248】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [ 2− [[ 3−シアノ−6− ( トリフルオロメチル ) −2−ピリジニル ] オキシ ] −2− ( 5−イソオキサゾリル ) エチル ] −2−オキソ−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例2の段階e)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
1H NMR (CDCl3) 8.24 (1H, d), 8.14 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.58 (1H, dd), 6.45 (1H, d), 4.57-4.39 (3H, m), 2.88-2.76 (1H, m), 2.68-2.57 (1H, m), 1.57-1.51 (9H, m).
【0249】
) , 1−ジメチルエチル [( 1S ) −3− [[ 3−シアノ−6− ( トリフルオロメチル ) −2−ピリジニル ] オキシ ] −1− ( ヒドロキシメチル ) −3− ( 5−イソオキサゾリル ) プロピル ] −1−カルバメート
副題化合物を、実施例2の段階f)の方法によって、段階b)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 443 [M+H]+.
【0250】
) 2− [[( 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 5−イソオキサゾリル ) ブチル ] オキシ ] −6− ( トリフルオロメチル ) −3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート
表題化合物を、実施例51の段階g)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
m.p. 150−2℃.
MS APCI +ve m/z 343 [M+H]+.
1H NMR (DMSO) 8.63 (1H, d), 8.57 (1H, d), 7.74 (1H, d), 6.60 (1H, d), 6.55 (1H, t), 6.47 (2H, s), 3.64-3.49 (2H, m), 3.17-3.09 (1H, m), 2.38 (2H, t).
【0251】
実施例53
2− [[ 3− ( 3S ) −アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 1R ) ( 2−チエニル ) ブチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル 4− [( 2R ) −2−ヒドロキシ−2− ( 2−チエニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル− ( 4S ) −3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、THF(20ml)中の2−ブロモチオフェン(2.71g)と、マグネシウム(485mg)と、1,1−ジメチルエチル 2,2−ジメチル−4−[(4S)−2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル(3g)から、実施例36の段階a)の方法によって製造し、油状物を得た(1.51g)。
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.31 (1H, dd), 7.03-6.95 (2H, m), 5.00-4.95 (1H, m), 4.15-4.04 (1H, m), 3.92-3.86 (1H, m), 3.81-3.69 (1H, m), 2.35-2.18 (1H, m), 2.01-1.90 (1H, m), 1.56-1.44 (15H, m).
【0252】
) 2− [[ 3− ( 3S ) −アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 1R ) ( 2−チエニル ) ブチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル エタンジオエート
表題化合物を、段階a)の生成物(236mg)と、4−クロロ−2,5−ジフルオロベンゾニトリルから、実施例36の段階b)の方法によって、クリーム色の粉末を得た(38mg)。
MS APCI +ve m/z 341 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.63 (1H, d), 7.47 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.24 (1H, d), 7.04-7.01 (1H, m), 6.00 (1H, dd), 3.87 (1H, dd), 3.75-3.69 (1H, m), 3.63-3.55 (1H, m), 2.58-2.48 (1H, m), 2.40-2.31 (1H, m).
【0253】
実施例54
2− [[ 3− ( 3S ) −アミノ−4−ヒドロキシ−1 ( 1R ) ( 3−チエニル ) ブチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル 4− [( 2R ) −2−ヒドロキシ−2− ( 3−チエニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル− ( 4S ) −3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、3−ブロモチオフェン(1.09g)と、THF(20ml)中の1,1−ジメチルエチル 2,2−ジメチル−4−[(4S)−2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル(3g)と、二臭化マグネシウムから、実施例35の段階a)の方法によって、黄色の油状物を得た(158mg)。
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.40-7.37 (1H, m), 7.28 (1H, s), 7.12 (1H, d), 4.84-4.79 (1H, m), 4.13-3.97 (1H, m), 3.91-3.83 (1H, m), 3.77-3.69 (1H, m), 2.31-2.11 (1H, m), 1.97-1.84 (1H, m), 1.56-1.47 (15H, m).
【0254】
) 2− [[ ( 3S ) −アミノ−4−ヒドロキシ−1 ( 1R ) ( 3−チエニル ) ブチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル エタンジオエート
表題化合物を、段階a)で製造されたアルコール(158mg)と、4−クロロ−2,5−ジフルオロベンゾニトリルから、実施例36の段階b)の方法によって、クリーム色の粉末を得た(30mg)。
m.p. 111−115℃.
MS APCI +ve m/z 341 [M+H]+.
1H NMR 300MHz (d4-MeOH) 7.62 (1H, d), 7.51-7.48 (2H, m), 7.25 (1H, d), 7.18-7.16 (1H, m), 5.78-5.75 (1H, m), 3.86 (1H, dd), 3.72-3.67 (1H, m), 3.58-3.53 (1H, m), 2.47-2.40 (1H, m), 2.29-2.23 (1H, m).
【0255】
実施例55
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 3−ピリジニル ) ブチル ] チオ ] −4− ( トリフルオロメチル ) ベンゾニトリル 二塩酸塩
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2S ) −2−ヒドロキシ−2− ( 3−ピリジニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル および , 1−ジメチルエチル ( 4R ) −4− [( 2S ) −2−ヒドロキシ−2− ( 3−ピリジニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例1の段階a)の方法によって、臭化 3−ピリジル マグネシウムを用いて製造した。カラムから始めに溶出されたものから、(2S,4S)副題化合物を油状物として得た(3.40g)。
MS APCI +ve m/z 323 ([M+H]+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.58 (1H, m), 8.49 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.26 (1H, m), 5.19 (1H, m), 4.68 (1H, m), 4.35 (1H, m), 4.03 (1H, m), 3.67 (1H, d), 2.03 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.62 (3H, s), 1.53 (12H, m).
【0256】
さらにカラムから溶出し、(2R,4S)副題化合物を薄黄色の油状物として得た(2.30g)。
MS APCI +ve m/z 323 ([M+H]+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.59 (1H, m), 8.51 (1H, d), 7.73 (1H, d), 7.26 (1H, m), 4.83 (1H, m), 3.80-4.20 (4H, m), 2.07 (2H, m), 1.65 (3H, s), 1.50 (12H, m).
【0257】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− ( ベンゾイルチオ ) −2− ( 3−ピリジニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物(2.80g)を、実施例2の段階c)の方法によって、段階a)の(2S,4S)生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 443 (M+H+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.68 (1H, d), 8.51 (1H, m), 7.91 (2H, m), 7.72 (1H, m), 7.55 (1H, m), 7.42 (2H, m), 7.26 (1H, m), 4.78 (1H, m), 3.90-4.15 (3H, m), 2.58-2.38 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.60-1.40 (15H, m).
【0258】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [[ 2−シアノ−5− ( トリフルオロメチル ) フェニル ] チオ ] −2− ( 3−ピリジニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物(180mg)を、実施例3の段階a)の方法によって、段階b)の生成物と、2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルの生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 508 (M+H+).
【0259】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 3−ピリジニル ) ブチル ] チオ ] −4− ( トリフルオロメチル ) ベンゾニトリル 二塩酸塩
段階c)の生成物(175mg)を、メタノール(5ml)と、ジオキサン中 4M塩酸(5ml)と共に4時間攪拌した。反応混合物を蒸発し、残さをエタノール/ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物を白色の固体として得た(120mg)。
m.p. 238−40℃.
MS APCI +ve m/z 368 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.90 (1H, s), 8.70 (1H, d), 8.40 (1H, m), 8.30 (2H, m), 8.05 (2H, m), 7.78 (2H, m), 5.47 (1H, m), 3.50-3.60 (2H, m), 3.03 (1H, m), 2.40 (2H, m), 2.30 (1H, m).
【0260】
実施例56
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 5−ピリミジル ) ブチル ] チオ ] −4−クロロベンゾニトリル塩酸塩
) , 1−ジメチルエチル 4− [( 2S ) −2−ヒドロキシ−2− ( 3−ピリジニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル− ( 4S ) −3−オキサゾリジンカルボン酸エステル および , 1−ジメチルエチル 4− [( 2R ) −2−ヒドロキシ−2− ( 3−ピリジニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル− ( 4S ) −3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
窒素下、−78℃で、乾燥THF(50ml)中の1,1−ジメチルエチル (4S)−2,2−ジメチル−4−(2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル(4.55g)と 5−ブロモピリミジン(3.00g)の溶液に、攪拌しながら、ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M, 7.90ml)を滴下した。混合物を−78℃で1.5時間攪拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を乾燥し(MgSO)、濃縮し、油状物とした。ジアステレオマーの混合物を、クロマトグラフィー(シリカ, メタノール/ジクロロメタンを溶出液として)によって精製した。始めにカラムから溶出したものから(2S,4S)副題化合物を黄色の固体として得た(1.08g)。
MS APCI +ve m/z 324 ([M+H]+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 9.13 (1H, s), 8.76 (2H, s), 5.41 (1H, m), 4.67 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.06 (1H, dd), 3.68 (1H, d), 2.04 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.62 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.53 (9H, s).
【0261】
カラムからさらに溶出し、(2R,4S)副題化合物を、薄黄色の油状物として得た(540mg)。
MS APCI +ve m/z 324 ([M+H]+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 9.13 (1H, s), 8.77 (2H, s), 4.87 (1H, m), 4.67 (1H, m), 4.22 (1H, m), 3.85 (1H, m), 2.15 (2H, m), 1.48-1.60 (15H, m).
【0262】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− ( ベンゾイルチオ ) −2− ( 5−ピリミジニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例2の段階c)の方法によって、段階a)の(2S,4S)生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 444 (M+H+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 9.11 (1H, s), 8.81 (2H, m), 7.90 (2H, d), 7.58 (1H, m), 7.44 (2H, m), 4.76 (1H, m), 3.96 (2H, m), 2.40-2.65 (1H, m), 2.16 (1H, m), 1.45-1.80 (16H, m).
【0263】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 5−クロロ−2−シアノフェニル ) チオ ] −2− ( 5−ピリミジニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物(200mg)を、実施例3の段階a)の方法によって、段階b)の生成物と、4−クロロ−2−フルオロベンゾニトリルを用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 475/7 (M+H+).
【0264】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 5−ピリミジル ) ブチル ] チオ ] −4−クロロベンゾニトリル塩酸塩
固体として、表題化合物(90mg)(m.p. 120−30℃)を、実施例7の段階c)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 335/7 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 9.08 (1H, s), 8.85 (2H, s), 8.23 (3H, bs), 7.90 (1H, d), 7.84 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 5.24 (1H, m), 3.50-3.75 (2H, m), 3.01 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.28 (1H, m).
【0265】
実施例57
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 3−ピリジニル ) ブチル ] チオ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル 二塩酸塩
) O− ( 5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェニル ) ジメチルカルバモチオエート
アセトン(30ml)中の、フェノール(2.00g)と 炭酸カリウム(1.85g)と N,N−ジメチルチオカルバメートを24時間還流した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発した。残さをクロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン/ジエチルエーテルを溶出液として)によって精製し、副題化合物を固体として得た(2.36g)。
MS APCI +ve m/z 259/261 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.43 (1H, d), 7.36 (1H, d), 3.46 (3H, s), 3.40 (3H, s).
【0266】
) S− ( 5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェニル ) ジメチルカルバモチオエート
窒素下、ジメチルアニリン(25ml)中の段階a)の生成物(2.35g)を、4時間加熱した。次に、混合物を2M HCl溶液に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発し、副題化合物を白色の固体として単離した(2.3g)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.73 (1H, d), 7.52 (1H, d), 3.13 (3H, s), 3.06 (3H, s).
【0267】
) 4−クロロ−5−フルオロ−2−メルカプトベンゾニトリル
段階b)の生成物(2.00g)をメタノール(100ml)に溶解し、水(50ml)中の水酸化ナトリウム(1.55g)の溶液を加えた。窒素下で、混合物を1.5時間還流した。冷却後、混合物を蒸発し、残さを水で希釈し、次にジエチルエーテルで2回洗浄した。水層を2M HCl溶液で酸性にし、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO)、蒸発し、副題化合物を得た(1.45g)。
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.50 (1H, d), 7.40 (1H, d), 4.08 (1H, s).
【0268】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェニル ) チオ ] −2− ( 3−ピリジニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
段階c)の生成物(100mg)を、THF(10ml)に溶解し、実施例55の段階a)の(2S,4S)生成物(170mg)を加え、次にトリフェニルホスフィン(140mg)と、ジエチル アゾジカルボン酸エステル(0.10ml)を加えた。混合物を20℃で24時間攪拌し、次に蒸発した。残さをクロマトグラフィー(シリカ, ジエチルエーテルを溶出液として)によって精製し、副題化合物を油状物として得た(85mg)。
MS APCI +ve m/z 492/494 [M+H]+.
【0269】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 3−ピリジニル ) ブチル ] チオ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル 二塩酸塩
灰白色の固体として、表題化合物(60mg)を、実施例55の段階d)の方法によって、段階d)の生成物を用いて製造した。
m.p. 252−5℃.
MS APCI +ve m/z 352/4 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.78 (1H, s), 8.67 (1H, d), 8.20 (1H, d), 8.08 (2H, m), 7.72 (1H, dd), 5.21 (1H, t), 3.61-3.37 (2H, m), 3.03 (1H, m), 2.40 (1H, m), 2.25 (1H, m).
【0270】
実施例58
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 3−ピリジル ) ブチル ] チオ ] −4−ブロモベンゾニトリル 二塩酸塩
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 5−ブロモ−2−シアノフェニル ) チオ ] −2− ( 3−ピリジニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物(170mg)を、実施例3の段階a)の方法によって、実施例55の段階b)の生成物と 4−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリルを用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 520/2 (M+H+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 8.50-8.30 (1H, m), 7.75-7.57 (5H,m), 7.26 (1H, m), 4.50-3.60 (4H, m), 2.60-2.30 (1H, m), 2.18 (1H, m), 1.60-1.40 (15H, m).
【0271】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 3−ピリジル ) ブチル ] チオ ] −4−ブロモベンゾニトリル 二塩酸塩
白色の固体として、表題化合物(118mg)を、実施例55の段階d)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
m.p. 278−280℃.
MS APCI +ve m/z 380 [M+H]+.
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.94 (1H, s), 8.73 (1H, d), 8.42 (1H, d), 8.32 (3H, bs), 8.03 (1H, s), 7.84 (1H, dd), 7.74 (1H, d), 7.68 (1H, dd), 5.41 (1H, m), 3.60-3.48 (2H, m), 3.02 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.27 (1H, m).
【0272】
実施例59
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 2−チアゾリル ) ブチル ] オキシ ] −5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル 塩酸塩
) ビス ( , 1−ジメチルエチル ) 2− ( 6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロ−2−ピリジニル ) プロパンジオエート
窒素下、乾燥DMF(20ml)中のビス(1,1−ジメチルエチル)マロン酸エステル(1.08g)の溶液に、水素化ナトリウム(200mg)を加えた。混合物を20℃で30分間攪拌し、次に2,6−ジクロロ−3−シアノ−5−フルオロピリジンを加えた。混合物を30分間攪拌し、次に氷酢酸(100ml)に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を乾燥し(MgSO)、蒸発した。残さをクロマトグラフィー(シリカ, ジクロロメタン/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、副題化合物を固体として得た(1.38g)。
MS APCI +ve m/z 369/371 (M+H+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.72 (1H, d), 4.83 (1H, d), 1.50 (18H, s).
【0273】
) 2−クロロ−5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル
段階a)の生成物(1.3g)に、トリフルオロ酢酸(2ml)と、ジフェニル エーテル(10g)を加えた。混合物を10分間還流した。混合物をイソヘキサンに溶解し、ろ過し、シリカに通した。シリカを10% ジクロロメタン/イソヘキサンで、次にジクロロメタンで洗浄した。ジクロロメタン層を蒸発し、固体を得、それを冷イソヘキサンでトリチュレートし、副題化合物を得た(510mg)。
MS APCI +ve m/z 169/71 (M+H+).
1H NMR 400MHz (CDCl3) 7.64 (1H, d), 2.59 (3H, s).
【0274】
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 3−クロロ−5−フルオロ−6−メチル−2−ピリジニル ) オキシ ] −2− ( 2−チアゾリル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物(180mg)を、実施例8の段階b)の方法によって、段階b)の生成物と、実施例8の段階a)の(2R,4S)生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 463/5 (M+H+).
【0275】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1− ( 2−チアゾリル ) ブチル ] オキシ ] −5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル塩酸塩
白色の固体として、表題化合物(100mg)を、実施例55の段階d)の方法によって、段階c)の生成物を用いて製造した。
m.p. 148−50℃.
MS APCI +ve m/z 323 (M+H+).
1H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.38 (1H, d), 8.12 (4H, bs), 7.85 (1H, d), 7.78 (1H, d), 6.60 (1H, m), 3.70 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.35 (1H, m), 2.52-2.43 (5H, m).
【0276】
実施例60
4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−1− ( 3−フルオロ−2−チエニル ) −4−ヒドロキシブチル ] チオ ] −6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート塩
) 3−フルオロ−2−チオフェンカルボン酸
副題化合物を、参考文献 (OPPI BRIEFS, 1997, 29, 221-223) の方法によって、副題化合物を黄色の固体として得た(1.5g, 40%)。
m.p. 171−172℃(lit. 172−173℃).
1H NMR 300MHz (CDCl3) δ 7.52 (1H, dd), 6.89 (1H, d).
【0277】
) 3−フルオロチオフェン
副題化合物を、参考文献 (Synth. Comm, 1994, 24, 95-101) の方法によって、副題化合物を透明な液体として得た(540mg, 62%)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.20-7.16 (1H, m), 6.85-6.83 (1H, m), 6.71-6.69 (1H, m).
【0278】
)( 4S ) −1 , 1−ジメチル (Dimethethyl) 4− [( 2S ) −2− ( 3−フルオロ−2−チエニル ) −2−ヒドロキシエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例1の段階a)の方法によって、(4S)−1,1−ジメチルエチル−2,2−ジメチル−4−(2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル、およびフェニルリチウムの代わりに3−フルオロ−2−チエニルリチウムを用いて製造した。クロマトグラフィー(シリカ, 10% 酢酸エチル/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、副題化合物を薄黄色のゴム状物質として得た(500mg, 28%)。
MS (APCI+ve) m/z 246 [M(+H)]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.07 (1H, dd), 6.73 (1H, d), 5.23 (1H, d), 5.03-4.93 (1H, m), 4.38-4.28 (1H, m), 4.04-3.99 (1H, m), 3.70-3.66 (1H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 1.96-1.86 (1H, m), 1.55-1.52 (15H, m).
【0279】
)( 4S ) −1 , 1−ジメチルエチル 4− [( 2R ) −2− ( アセチルチオ ) −2− ( 3−フルオロ−2−チエニル ) −2−エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例10の段階g)の方法によって、チオ安息香酸の代わりに、チオ酢酸と段階c)の生成物を、および(4S)−1,1−ジメチルエチル 4−[(2S)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル]−2,2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステルを用いて製造した。クロマトグラフィー(シリカ, 5% 酢酸エチル/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、副題化合物を無色の油状物として得た(300mg)。
MS (APCI+ve) m/z 304 [M(+H)(-Boc)]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.07-7.05 (1H, m), 6.74-6.70 (1H, m), 4.94-4.80 (1H, m), 4.05-3.80 (3H, m), 2.36-2.30 (4H, m), 2.18-2.08 (1H, m), 1.57-1.47 (15H, m).
【0280】
)( 4S ) −1 , 1−ジメチルエチル 4− [( 2S ) −2− [( 5−シアノ−2−メトキシ−4−ピリジニル ) チオ ] −2− ( 3−フルオロ−2−チエニル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例10の段階m)の方法によって、6−メトキシ−4−(メチルスルホニル)−3−ピリジンカルボニトリル、および(4S)−1,1−ジメチルエチル 4−[(2S)−2−(ベンゾイルチオ)−2−フェニルエチル]−2,2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステルの代わりに、(4S)−1,1−ジメチルエチル 4−[(2S)−2−(アセチルチオ)−2−(3−フルオロ−2−チエニル)エチル]−2,2−ジメチル−3−オキサゾリジン カルボン酸エステルを用いて製造した。クロマトグラフィー(シリカ, 10% 酢酸エチル/イソヘキサン)によって精製し、副題化合物を、透明なゴム状物質として得た(100mg)。
MS (APCI+ve) m/z 394 [M(+H)(-Boc)]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.32-8.30 (1H, m), 7.14-7.10 (1H, m), 6.74-6.70 (2H, m) 5.06-4.64 (1H, m), 4.18-4.08 (1H, m), 4.00-3.85 (4H, m), 3.78-3.48 (1H, m), 2.56-2.15 (2H, m), 1.58-1.46 (15H, m).
【0281】
) 4− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−1− ( 3−フルオロ−2−チエニル ) −4−ヒドロキシブチル ] チオ ] −6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル ( ) −ブテンジオエート塩
表題化合物を、実施例10の段階n)の方法によって製造し、表題化合物を白色の固体として得た(56mg)。
m.p. 177−178℃.
MS (APCI+ve) m/z 354 [M(+H)]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.59 (1H, s), 7.55-7.52 (1H, m), 7.02-6.94 (2H, m), 6.47 (2H, s), 5.45-5.39 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.55-3.35 (1H, m), 3.00-2.90 (1H, m), 2.70-2.60 (1H, m), 2.20-2.10 (1H, m), 2.05-1.95 (1H, m).
【0282】
実施例61
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−1− ( 4−クロロ−5−チアゾリル ) −4−ヒドロキシブチル ] オキシ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル ( ) −ブテンジオエート塩
) , 4−ジクロロチアゾール
副題化合物を、参考文献 (Bull. Chim. Soc. Fr., 1962, 1735) の方法によって、副題化合物を白色の固体として得た(7.16g)。
m.p. 41−42℃(lit. 42−43℃).
1H NMR 300MHz (CDCl3) 7.01 (1H, s).
【0283】
)( 4S ) −1 , 1−ジメチルエチル 4− [( 2R ) −2− ( , 4−ジクロロ−5−チアゾリル ) −2−ヒドロキシエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例1の段階a)の方法によって、(4S)−1,1−ジメチルエチル エステル 2,2−ジメチル−4−(2−オキソエチル)−3−オキサゾリジンカルボン酸、およびフェニルリチウムの代わりに2,4−ジクロロ−5−チアゾリルリチウムを用いて製造した。クロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン中20% 酢酸エチルを溶出液として)によって精製し、副題化合物を薄黄色のゴム状物質として得た(744mg)。
MS (APCI+ve) m/z 297/299/301 [M(+H)(-Boc)]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 5.08-4.98 (1H, m), 4.16-4.04 (2H, m), 3.84-3.71 (1H, m), 2.32-2.22 (2H, m), 1.61-1.45 (15H, m).
【0284】
)( 4S ) −1 , 1−ジメチルエチル 4− [( 2R ) −2− ( 4−クロロ−5−チアゾリル ) −2−ヒドロキシエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
MeOH(10ml)中のパラジウム−活性炭(75mg)と、酢酸ナトリウム三水和物(380mg)の懸濁液に、攪拌しながら、MeOH(15ml)中の段階b)の生成物(740mg)の溶液を加えた。混合物を水素雰囲気下で(5bar)、72時間置いた。混合物をろ過し、蒸発乾固した。残さをジクロロメタン(25ml)に溶解し、乾燥し(NaSO)、ろ過し、真空下で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ, 20% 酢酸エチル/イソヘキサンを溶出液として)によって精製し、副題化合物を無色のゴム状物質として得た(653mg)。
MS (APCI+ve) m/z 363/365 [M(+H)]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.63 (1H, s), 5.20-5.10 (1H, m), 4.18-4.04 (2H, m), 3.91-3.84 (1H, m), 2.27-2.20 (2H, m), 1.62-1.44 (15H, m).
【0285】
)( 4S ) −1 , 1−ジメチルエチル 4− [( 2R ) −2− ( 5−クロロ−2−シアノ−4−フルオロフェノキシ ) −2− ( 4−クロロ−5−チアゾリル ) エチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例8の段階b)の方法によって、4−クロロ−2,5−ジフルオロベンゾニトリル、および段階b)の生成物(650mg)を用いて製造した。クロマトグラフィー(シリカ, 20% 酢酸エチル/イソヘキサン)によって精製し、副題化合物を薄緑色の泡沫として得た(190mg)。
MS (APCI+ve) m/z 416/418/420 [M(+H)(-Boc)]+.
1H NMR 300MHz (CDCl3) 9.10 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.39 (1H, d) 5.98 (1H, dd), 4.19-4.13 (1H, m), 3.99-3.97 (2H, m), 2.58-2.48 (1H, m), 2.20-2.13 (1H, m), 1.42-1.40 (15H, m).
【0286】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−1− ( 4−クロロ−5−チアゾリル ) −4−ヒドロキシブチル ] チオ ] −4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル ( ) −ブテンジオエート塩
表題化合物を実施例10の段階n)の方法によって製造し、表題化合物を薄黄色の固体として得た(136mg)。
m.p. 177−178℃.
MS (APCI+ve) m/z 376/378/380 [M(+H)]+.
1H NMR 300MHz (d6-DMSO) 9.19 (1H, s), 8.03 (1H, d), 7.65 (1H, d), 6.48 (2H, s), 6.17 (1H, t), 3.60-3.48 (2H, m), 3.10-3.06 (1H, m), 2.37-2.18 (2H, m).
【0287】
実施例62
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −5−ニトロベンゾニトリル塩酸塩
表題化合物を、実施例10の段階m)の方法 および実施例26の段階g)の方法によって、2−クロロ−4−ニトロ−ベンゾニトリルと 実施例10の段階g)の生成物を用いて製造した。
MS (APCI+ve) m/z 344 [M(+H)]+.
1H 400MHz (DMSO-d6) 8.68 (1H, s), 8.38 (1H, d of d), 8.19 (3H, bs), 7.95 (1H, d), 7.58 (2H, d), 7.39 (2H, m), 7.31 (1H, t), 5.35 (2H, m), 3.2-3.52 (2H m), 2.96 (1H, bs), 2.33 (1H, m), 2.22 (1H, m).
【0288】
実施例63
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル− ( ) −ブテンジオエート塩
) , 5−ジクロロ−3−ピリジンカルボニトリル
窒素下、−78℃で、EtO(4ml)中のn−BuLi(1.9ml, 2.5M ヘキサン溶液)に、EtO(4ml)中の3−ブロモ−2,5−ジクロロ−ピリジン(1.08g)の溶液を滴下し、1.5時間攪拌した。固体の1−シアノイミダゾール(0.53g)を加え、反応物を2時間攪拌した。室温まで温めた後、水を加え、混合物をEtOで抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し(NaSO)、蒸発し、黒色の固体を得た(0.64g)。クロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン/EtOを溶出液として)によって精製し、副題化合物を白色の固体として得た(0.13g)。
1H NMR 300MHz (CDCl3) 8.56 (1H, d), 7.98 (1H, d).
【0289】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル− ( ) −ブテンジオエート塩
表題化合物を、実施例10の段階mの方法 およびn)の方法によって、段階a)の生成物と 実施例10の段階g)の生成物を用いて製造した。
MS (APCI+ve) m/z 334 [M(+H)]+.
1H 400MHz (DMSO-d6) 8.80 (1H, d), 8.50 (1H, d),7.50 (2H, d), 7.36 (2H, t), 7.29 (1H, tt), 6.47 (2H, s), 5.32 (1H, dd), 3.44 (1H, dd), 3.35 (1H, dd), 2.79 (1H, m), 2.29 (1H, m), 2.17 (1H, m).
【0290】
実施例64
β−アミノ−δ− [( 4−アミノ−2−ニトロフェニル ) チオ ] ( β , δ ) −ベンゼンブタノール
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 4−アミノ−2−ニトロフェニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
副題化合物を、実施例10の段階m)の方法によって、実施例10の段階g)の生成物と 4−クロロ−3−ニトロアニリンを用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 374 ([M+H-boc]+).
【0291】
) β−アミノ−δ− [( 4−アミノ−2−ニトロフェニル ) チオ ] ( β , δ ) −ベンゼンブタノール
表題化合物を、実施例10の段階n)の方法によって、段階a)の生成物を用いて製造した。
MS APCI +ve m/z 334 ([M+H]+).
1H 400MHz (DMSO-d6/D2O) 7.35-7.18 (6H, m), 6.98 (1H, d), 6.72 (1H, dd), 4.54 (1H, t), 3.62-3.36 (2H, m), 2.96 (1H, t), 2.18-2.05 (2H, m).
【0292】
実施例65
2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −5−ブロモ−ベンゾニトリル エタンジオエート
) , 1−ジメチルエチル ( 4S ) −4− [( 2R ) −2− [( 4−ブロモ−2−シアノフェニル ) チオ ] −2−フェニルエチル ] −2 , 2−ジメチル−3−オキサゾリジンカルボン酸エステル
窒素下、室温で、実施例1の段階b)の生成物(441mg)を、メタノール中 7M NH(10ml)中で6時間攪拌した。次に混合物を真空下で濃縮し、残さをDMF(10ml)に溶解し、5−ブロモ−2−フルオロベンゾニトリル(200mg)で処理し、次に、窒素下で、炭酸セシウム(650mg)で処理した。混合物を室温で20時間攪拌し、次に酢酸エチルと水の層間に分配した。分離した水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥した(MgSO)。溶媒を蒸発し、残さをクロマトグラフィー(シリカ, 10% 酢酸エチル/イソヘキサン)によって精製し、副題化合物を無色の泡沫性油状物として得た(332mg, 64%)。
MS APCI +ve m/z 418 [M-Boc+2H]+.
【0293】
) , 1−ジメチルエチル [( 1S , 3R ) −3− [( 4−ブロモ−2−シアノフェニル ) チオ ] −1− ( ヒドロキシメチル ) −3−フェニルプロピル ] カルバメート
窒素下で、p−トルエンスルホン酸一水和物(1mg)を、攪拌しながら、メタノール(5ml)中の段階a)の溶液に加え、混合物を20℃で48時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、1M 硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、塩水で洗浄し、次に乾燥し(MgSO)、蒸発した。得られた残さをクロマトグラフィー(シリカ, 30% 酢酸エチル/イソヘキサン)によって精製し、副題化合物を無色の泡沫性油状物を得た(175mg, 57%)。
MS APCI +ve m/z 378 [M-Boc+2H]+.
【0294】
) 2− [[( 1R , 3S ) −3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル ] チオ ] −5−ブロモ−ベンゾニトリル エタンジオエート
段階b)の生成物を、実施例4の段階b)の手順に従って脱保護し、表題化合物を白色の固体として得た(113mg, 65%)。
MS APCI +ve m/z 378 [M+H]+.
1H NMR 300 MHz (D6-DMSO) 8.11 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.40-7.25 (5H, m), 4.83 (1H, dd), 3.52 (1H, dd), 3.41 (1H, dd), 3.03-2.95 (1H, m), 2.31-2.21 (1H, m), 2.15-2.05 (1H, m).
【0295】
スクリーン
本発明による化合物の薬理学的活性を、下記のスクリーンで試験した。
スクリーン1
式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体の活性を、一酸化窒素合成酵素阻害活性において、Foerstermann et al., Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-165 の手順に基づく手順によって、スクリーニングし得る。一酸化窒素合成酵素は、H−L−アルギニンをH−L−シトルリンに変える。H−L−シトルリンは、カチオン交換クロマトグラフィーによって分離して液体シンチレーション計数によって定量化し得る。
【0296】
誘発後に、酵素を、培養されたネズミのマクロファージ細胞株 J774A-1 (Imperial Cancer Research Fund の研究所から得た)から製造した。J774A-1 細胞を、10% ウシ胎児血清、4mM L−グルタミン、および抗生物質(100単位/ml ペニシリン G、100mg/ml ストレプトマイシン、および0.25mg/ml アンホテリシン B)を加えた ダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中で培養する。細胞を35mlの培地を含む225cmフラスコ中で、37℃で、5% COを含む加湿雰囲気下で普通に成長させる。
【0297】
一酸化窒素合成酵素は、インターフェロン−g(IFNg)およびリポポリサッカライド(LPS)に対する応答で、細胞によって産生される。コンフルーエントな培養フラスコの培地を除き、1mg/mlのLPSと10単位/mlのIFNgを含む25ml(フラスコ当たり)の新しい培地に置き換える。培養17−20時間後、培養培地のフラスコ表面から細胞のシートをかき取ることによって、細胞の収穫を行う。細胞を遠心分離(1000G, 10分間)によって集め、50mMのTris−HCl(pH 7.5, 20℃)、10%(v/v)のグリセロール、0.1%(v/v) Triton-X-100、0.1mMのジチオトレイトール、およびロイペプチン(2mg/ml)、大豆トリプシン阻害剤(10mg/ml)、アプロチニン(5mg/ml)、およびフェニルメチル−スルホニル フッ化物(50mg/ml)を含むプロテアーゼ阻害剤のカクテルを含む溶液を、細胞のペレットに加えることによってライセートを製造した。
【0298】
アッセイのために、25μlの基質カクテル(50mMのTris−HCl(pH 7.5, 20℃)、400μMのNADPH、20μMのフラビン アデニン ジヌクレオチド、20μMのフラビン モノヌクレオチド、4μMのテトラヒドロビオプテリン、12μMのL−アルギニン、および0.025mCi L−[H]アルギニン)を、25μlの50mMのTris−HCl中の試験化合物の溶液を含む96ウェル フィルター プレート(孔のサイズ:0.45μM)に加える。反応は、50μlの細胞ライセート(上記で製造)を添加することによって始め、1時間室温でインキュベートした後、3mM ニトロアルギニンと21mMのEDTAの水溶液50μlを添加することによって終わらせた。
【0299】
ラベルされたL−シトルリンを、ラベルされたL−アルギニンから、Dowex AG-50W を用いて分離した。150μlの25% Dowex 50W (Na型)の水性のスラリーをアッセイに加え、その後全体を96ウェルプレートでろ過した。75μlのろ液をサンプリングし、固形シンチラント(scintillant)を含む96ウェルプレートのウェルに加えた。試料を乾燥させた後、L−シトルリンをシンチレーション計数によって定量した。
【0300】
典型的な実験において、基礎活性(basal activity)は、試料75μl当たり300dpmであり、試薬コントロールでは1900dpmに増大する。化合物の活性は、IC50(アッセイ中50%酵素阻害を示す薬物の濃度)として表し、アミノグアニジン[IC50(50%阻害濃度)が10μM]は、手順を確かめるための標準として試験された。化合物は、濃度の範囲で試験され、IC50値を得る阻害から計算される。100μMで少なくとも25%まで酵素を阻害する化合物は、活性があるとして分類され、少なくとも1回再試験にかけられる。
【0301】
上記のスクリーンにおいて、実施例1から10の化合物を試験し、10μM未満のIC50値を得た。このことは、これらが有用な治療活性を示すことが期待されることを示している。
【0302】
スクリーン2
リコンビナントのヒトのNO合成酵素(iNOS、eNOS、およびnNOS)を、E. coli 中で発現し、補因子(FAD、FMN、HB)、プロテアーゼ阻害剤、リゾチウム、および界面活性剤 CHAPS を含む、Hepes 緩衝液(pH 7.4)中でライセートを作製した。これらの調製物を、適切な希釈で、様々なアイソフォーム(isoform)の阻害を評価するために用いた。Foerstermann et al.9の方法の適応を用いて、NOSの阻害を、L−[H]−アルギニンからのL−[H]−シトルリンの形成を測定することによって決定した。酵素アッセイを、3μMの[H]−アルギニン、1mMのNADPH、およびNOS活性を維持するのに必要な他の補因子(FAD、FMN、HB、カルモジュリン、Ca2+)の存在下で行った。様々なNOS阻害剤がゆっくりとした結合速度を示すか、または時間依存で酵素を不活性化することが報告されていることから、酵素と阻害剤を、アルギニンを添加して反応を始める前に、NADPHの存在下で、60分間プレインキュベートした。アッセイをクエンチする前に、インキュベーションをさらに60分間続け、96−ウェル形式での Dowex-50W 樹脂でのクロマトグラフィーによって、[H]−シトルリンを未反応の基質から分離した。
【0303】
上記のスクリーンで、実施例1から65の化合物を試験し、iNOS酵素に対して10μM未満のIC50値を得た。このことは、これらが有用な治療活性を示すことが期待されることを示している。
【0304】
スクリーン3
化合物はまた、下記のアッセイで示されるように、ヒト型の誘導型一酸化窒素合成酵素に対して活性を示す。
ヒトの結腸直腸癌細胞株DLD−1(European Collection of Animal Cell Culture - cell line number 90102540 から得られる)を、10%(v/v) ウシ胎児血清と、2mMのL−グルタミンを加えたRPMI 1640中で、37℃で、5% CO中で、決まった方法で成長させた。
【0305】
一酸化窒素合成酵素を、ヒトのリコンビナント γ−IFN(1000単位/ml)、TNF−α(200U/ml)、IL−6(200U/ml)、およびIL−1β(250U/ml)を含む培地の添加によって、細胞中で誘発した。37℃で18時間インキュベートした後、培地を除去し、細胞を温リン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。試験化合物の存在下 および非存在下で、100μMのL−アルギニンと 100μMのベラパミル−HClを含むRPMI 1640中で、37℃/5% COで、さらに5時間細胞をインキュベートした。
【0306】
亜硝酸塩の蓄積を、Griess 試薬 (1mlの2.5%(v/v) リン酸中の 10mg/mlのスルファニルアミド、1mgのN−(1−ナフチル)エチレンジアミン)を伴う培養培地を等体積混合することによって決定した。化合物の存在下での阻害を、未処理の細胞によって生産される亜硝酸塩のレベルに関して計算した。IC50値を、化合物の濃度に対する%阻害の片対数プロットから見積もった。
【0307】
このスクリーンにおいて、実施例1から65の化合物は、100μM未満のIC50値を与えた。このことは、これらが有用な治療活性を示すことが予期されることを示している。

Claims (25)

  1. 式(I):
    Figure 2005506308
    [式中、
    Xは、H、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、CN、C≡CH、NH、NHCH、N(CH)、NO、CHOH、CHO、COCH、またはNHCHOを表し;
    該アルキルもしくはアルコキシは、所望により、1個もしくはそれ以上のフッ素原子によって さらに置換されており;
    Yは、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、CN、C≡CH、NO、CHOH、CHO、COCH、またはNHCHOを表し;
    該アルキルもしくはアルコキシは、任意に、1個もしくはそれ以上のフッ素原子によって、さらに置換されており;
    T、U、およびWは、独立に、CR、またはNを表し;そして
    は、独立に、H、F、またはCHを表し;そして
    TがCRを表す場合、Rは、さらにOH、Cl、Br、CN、CHOH、NO、NHR13、OR14、またはOSOCHを表し;
    Vは、O、またはS(O)を表し;
    nは、0、1、または2の整数を表し;
    は、H、またはMeを表し;
    は、(C1−4)アルキル、(C2−4)アルケニル、(C2−4)アルキニル、(C3−6)シクロアルキル、または O、S、およびNから選択される1個のヘテロ原子を含む4員環から8員環の飽和複素環を表し、何れの基も、所望により、さらに(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、(C1−4)アルキルチオ、(C3−6)シクロアルキル、ハロゲン、またはフェニルによって置換され、該フェニル基は、所望により、さらに ハロゲン、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、CF、OCF、CN、またはNOから選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって置換され;または
    は、フェニル、または O、S、およびNから独立に選択される、1から3個のヘテロ原子を含む、5員環もしくは6員環の芳香族複素環を表し、該フェニルまたは芳香族複素環は、所望により、ハロゲン、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、OH、CN、NO、またはNR10から独立に選択される、1個もしくはそれ以上の置換基によって置換され、該アルキルまたはアルコキシは、所望により、さらに1個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換され;
    は、H、(C1−4)アルキル、または(C3−6)シクロアルキルを表し、該アルキルは、所望により、(C1−4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、NR1112、フェニル、または O、S、およびNから独立に選択される、1から3個のヘテロ原子を含む、5員環もしくは6員環の芳香族もしくは飽和複素環によって置換され、該フェニルまたは芳香族複素環は、所望により、さらに ハロゲン、(C1−4)アルキル、(C1−4)アルコキシ、CF、OCF、CN、またはNOによって置換され;
    、R、R、R、R10、R11、R12、R13、およびR14は、独立に、H、または(C1−4)アルキルを表す]の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくはラセミ体。
  2. VがOを表す、請求項1に記載の式(I)の化合物。
  3. VがS(O)を表し、そしてnが0を表す、請求項1に記載の式(I)の化合物。
  4. XとYが、独立にBr、Cl、CH、CHF、CHF、CF、OCH、またはCNを表す、請求項1から3に記載の式(I)の化合物。
  5. YがCNを表す、請求項4に記載の化合物。
  6. 2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(3−イソオキサゾリル)ブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
    4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
    3−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−(ジフルオロメチル)−3−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−(フルオロメチル)−3−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジニル)ブチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(2−チアゾリル)ブチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−イソチアゾリル)ブチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
    4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
    4−[[(1R,3R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
    4−[[(1S,3R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
    4−[[(1S,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
    4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−(ジフルオロメトキシ)−3−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[(1R,3R)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
    4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−()メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−エチル−3−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−(1−メチルエチル)−3−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンメタノール;
    6−アセチル−2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−3−ピリジン カルボニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−(ヒドロキシメチル)−3−ピリジン カルボニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−3−ピリジンカルボニトリル;
    S,δR)−β−アミノ−δ−[(2,5−ジクロロ−4−ピリジニル)チオベンゼンブタノール];
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−フルオロ−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
    4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−(ジメチルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル;
    4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−(メチルアミノ)−3−ピリジンカルボニトリル;
    S,δR)−β−アミノ−δ−[(5−ブロモ−2−メトキシ−4−ピリジニル)チオ]−ベンゼンブタノール;
    S,δR)−β−アミノ−δ−[(5−クロロ−2−メトキシ−4−ピリジニル)チオ]−ベンゼンブタノール;
    4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−エトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
    3−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンカルボニトリル;
    3−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−1,6−ジヒドロ−5−メチル−6−オキソ−2−ピリジンカルボニトリル;
    3−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−クロロ−2−ピリジンカルボニトリル;
    6−アミノ−4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−3−ピリジンカルボニトリル;
    3−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−メチル−2−ピリジンカルボニトリル;
    4−[[(1R,3S)−3−アミノ−1−(2−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシブチル]チオ]−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシブチル]オキシ]−6−トリフルオロメチル−3−ピリジンカルボニトリル;
    2(2S)−アミノ−4(4R)−(3−フルオロフェニル)−4−[(4−メトキシ−2−ニトロフェニル)チオ]ブタン−1−オール;
    2(2S)−アミノ−4(4R)−(3−フルオロフェニル)−4−[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)チオ]ブタン−1−オール;
    2(2S)−アミノ−4(4R)−(3−フルオロフェニル)−4−[(5−アミノ−4−クロロ−2−ニトロフェニル)チオ]ブタン−1−オール;
    2(2S)−アミノ−4(4R)−(3−フルオロフェニル)−4−[(4−ヒドロキシメチル)−2−ニトロフェニル)チオ]ブタン−1−オール;
    2(2S)−アミノ−4(4R)−(3−フルオロフェニル)−4−[(4−フルオロ−2−ニトロフェニル)チオ]ブタン−1−オール;
    2(2S)−アミノ−4(4R)−(3−フルオロフェニル)−4−[(3,5−ジクロロ−2−ピリジル)チオ]ブタン−1−オール;
    4−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−3−クロロベンゾニトリル;
    4−クロロ−2−[[(1R,3S)−3−(エチルアミノ)−4−ヒドロキシ−1−(2−チアゾリル)ブチル]オキシ]−5−フルオロ−ベンゾニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]オキシ]−5−フルオロ−ベンゾニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−メトキシ−1−フェニルブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−4−メチル−1−フェニルペンチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
    2−[[(1S,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−プロピルブチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
    2−[[(1S)−1−[(2S)−2−アミノ−3−ヒドロキシプロピル]ペンチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[(1S,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(2−メチルプロピル)ブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−イソオキサゾリル)ブチル]チオ]−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[(3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−イソオキサゾリル)ブチル]オキシ]−6−(トリフルオロメチル)−3−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[3−(3S)−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(1R)−(2−チエニル)ブチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
    2−[[3−(3S)−アミノ−4−ヒドロキシ−1(1R)−(3−チエニル)ブチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジニル)ブチル]チオ]−4−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−ピリミジル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジニル)ブチル]チオ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(3−ピリジル)ブチル]チオ]−4−ブロモベンゾニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(2−チアゾリル)ブチル]オキシ]−5−フルオロ−6−メチル−3−ピリジンカルボニトリル;
    4−[[(1R,3S)−3−アミノ−1−(3−フルオロ−2−チエニル)−4−ヒドロキシブチル]チオ]−6−メトキシ−3−ピリジンカルボニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−1−(4−クロロ−5−チアゾリル)−4−ヒドロキシブチル]オキシ]−4−クロロ−5−フルオロベンゾニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−ニトロベンゾニトリル;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル;
    β−アミノ−δ−[(4−アミノ−2−ニトロフェニル)チオ]−(βS,δR)−ベンゼンブタノール;
    2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−フェニルブチル]チオ]−5−ブロモ−ベンゾニトリル;
    またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体である、請求項1に記載の式(I)の化合物。
  7. 医薬として使用するための、請求項1から6の何れか1つに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体。
  8. 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、または担体と混合した、請求項1から6の何れか1つに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体を含む医薬組成物。
  9. 一酸化窒素合成酵素活性の阻害が有益である ヒトの疾患もしくは状態を処置する または予防するための医薬の製造における、請求項1から6の何れか1つに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体の使用。
  10. 主として誘導型一酸化窒素合成酵素が阻害される、請求項9に記載の使用。
  11. 炎症性疾患を処置する または予防するための医薬の製造における、請求項1から6の何れか1つに記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体の使用。
  12. 該疾患が炎症性腸疾患である、請求項11に記載の使用。
  13. 該疾患がリウマチ性関節炎である、請求項11に記載の使用。
  14. 該疾患が骨関節炎である、請求項11に記載の使用。
  15. 痛みを処置する または予防するための医薬の製造における、請求項1から6の何れか1つで定義された通りの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体の使用。
  16. 炎症性疾患を処置する または予防するための医薬の製造において、COX−2阻害剤と組み合わせた、請求項1から6の何れか1つに定義された通りの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体の使用。
  17. 一酸化窒素合成酵素活性の阻害が有益である、ヒトの疾患もしくは状態に罹患している またはその危険が増大しているヒトに、請求項1から6の何れか1つに定義された通りの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体を、治療上効果的な量 投与することを含む、一酸化窒素合成酵素活性の阻害が有益である ヒトの疾患もしくは状態を処置する、またはその危険を減少させる方法。
  18. 主として誘導型一酸化窒素合成酵素を阻害する、請求項17に記載の処置方法。
  19. 炎症性疾患に罹患している またはその危険があるヒトにおいて、炎症性疾患を処置する またはその危険を減少される方法であって、該方法が、治療上効果的な量の 請求項1から6の何れか1つに定義された通りの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体を、ヒトに投与することを含む方法。
  20. 該疾患が炎症性腸疾患である、請求項19に記載の処置方法。
  21. 該疾患がリウマチ性関節炎である、請求項19に記載の処置方法。
  22. 該疾患が骨関節炎である、請求項19に記載の処置方法。
  23. 痛みのある またはその危険があるヒトにおいて、痛みを処置する またはその危険を減少される方法であって、該方法が、治療上効果的な量の請求項1から4の何れか1つに定義された通りの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体を、ヒトに投与することを含む方法。
  24. 炎症性疾患に罹患している またはその危険があるヒトにおいて、炎症性疾患を処置する またはその危険を減少させる方法であって、該方法が、請求項1から6の何れか1つに定義された通りの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体と、COX−2阻害剤の組み合わせを、治療上効果的な量で、ヒトに投与することを含む方法。
  25. 請求項1から6の何れか1つに定義された通りの式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、もしくは ラセミ体の製造方法であって、該方法が、
    (a)式(II):
    Figure 2005506308
    [式中、T、U、X、Y、およびWは、請求項1で定義した通りであり;そして
    は、脱離基を表す]の化合物と、式(III):
    Figure 2005506308
    [式中、R、R、R、R、R、R、およびVは、請求項1で定義した通りである]の化合物との反応;または
    (b)式(IV):
    Figure 2005506308
    [式中、T、U、W、X、Y、およびVは、請求項1に定義した通りである]の化合物と、式(V):
    Figure 2005506308
    [式中、R、R、R、R、R、およびRは、請求項1で定義した通りであり;そして
    は、脱離基を表す]の化合物との反応;および
    望ましい もしくは必要な場合は、
    得られた式(I)の化合物 またはその塩を、薬学的に許容される塩に変換し;または
    式(I)の1つの化合物を、別の式(I)の化合物に変換し;そして
    望ましい場合は、
    得られた式(I)の化合物をその光学異性体に変換する;
    ことを含む方法。
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