CN118340754A - 治疗心衰及其相关疾病的化合物和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐或酯、前药、光学异构体、立体异构体或溶剂合物在治疗心衰及其相关疾病中的应用。该类化合物表现出了优异的治疗心衰及其相关疾病的效果，从而为开发心衰及其相关疾病的治疗药物奠定了全新的物质基础。

Description

治疗心衰及其相关疾病的化合物和应用

技术领域

本发明属于药物化学领域。具体地说，本发明涉及对心衰及其相关疾病具有治疗作用的化合物及其在制备治疗心衰及其相关疾病中的应用。

背景技术

心力衰竭是全球最为严重的公共健康问题之一，又被称作“心脏病的最后战场”，是心血管疾病的最终阶段和主要致死原因。

心力衰竭(心衰，Heart Failare)是各种心脏疾病进展至严重阶段而引起的一种复杂的临床综合征，其主要特征为左心室和(或)右心室功能障碍及神经体液调节的改变，常伴呼吸困难、体液潴留、运动耐受性降低和生存时间明显缩短，有基础心脏病的患者更容易发生心衰。心衰存在复杂的生理病理机制，多种神经体液机制占据重要位置。

心衰难于治愈，治疗目标是为了防止和延缓心力衰竭的发生发展，缓解临床症状，提高生活质量，改善长期预后。全球跨国医药公司及生物技术企业多个针对不同靶点、机制机理的创新药物项目经历多年研发，在近年陆续迎来收获期。但在临床中，药物不良反应和较高的价格等导致患者依从性差，开发出安全、高效的抗心哀药势在必行。

发明内容

本发明的目的在于提供一种对心衰及其相关疾病具有治疗作用的化合物，所述化合物不仅对心衰及其相关疾病疾病有效还应该具备副作用少等优点。

在第一方面，本发明提供式I所示化合物、或其药学上可接受的盐或酯、前药、光学异构体、立体异构体或溶剂合物在制备预防或治疗心衰及其相关疾病的药物中的其用途，

式中，

A选自C6-C10芳香环或碳环、或含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂环或芳杂环；

R₁和R₄分别独立选自H、D、OH、羰基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的苄氧基、任选取代的NH₂、NHCH₃、NHCOCH₃、卤素、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、任选取代的苯甲酰氧基、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

R₂和R₅分别独立选自H、D、OH、羰基、羟甲基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的苄氧基、任选取代的磷酸酯基、任选取代的NH₂、NHCH₃、NHCOCH₃、任选取代的C1-C10甲酰氧基、任选取代的苯甲酰氧基、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)、COOH、COOCH₃、CONH₂、磺酸基氧基(或磺酸酯)、卤素、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

或者

R₁和R₂或R₄和R₅相连形成任选取代的含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子(优选氧)的3-6员环，环状的碳酸内酯、磷酸内酯或任选取代的环状的硼酸内酯；

R₃选自H、D、任选取代的C1-C10烷基、D取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3-6员环、任选取代的C2-C10烷基烯基、羟基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C1-C10烷硫基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、任选取代的C1-C10酰基、羟基甲酰基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、硝基、任选取代的氨基、任选取代是C1-C10烷基胺基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氨基、卤素、任选取代的C2-6炔基、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

或者，

两个相邻R₃取代基形成任选取代的C3-C6碳环或含有1或2个选自氧、氮或硫(优选氧或氮)的杂原子的任选取代的C3-C6杂环、任选取代的C5-C10的芳环或含有1或2个选自氧、氮或硫(优选氧或氮)的杂原子的任选取代的C5-C10杂芳环；

m为1-5的整数；

式I结构中的氢任选被氘代。

在具体的实施方式中，式I所示化合物是式II所示化合物，

式中，

X₁、X₂、X₃各独立选自CH、N、S或O(优选CH或N)；

R₁、R₄分别独立选自H、D、OH、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代苯氧基、任选取代的苄氧基、任选取代的NH₂、NHCH₃、NHCOCH₃、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、任选取代的苯甲酰氧基、任选取代的含氨基甲酰氧基、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

R₂和R₅分别独立选自H、D、OH、羟甲基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的苄氧基、NH₂、NHCH₃、NHCOCH₃、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、任选取代的苯甲酰氧基、任选取代的含氨基甲酰氧基、COOH、COOCH₃、CONH₂、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

R₁、R₂可形成任选取代的含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子(优选氧)的3-6员环；

R₃选自H、D、任选取代的C1-C10烷基、D取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的含1或2个选自O、S或N的杂原子的3-6员环、任选取代的C1-C10烷基烯基、羟基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C1-C10烷硫基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、甲酰基、羟基甲酰基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C1-C10烷基胺基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氨基、卤素、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

或由两个相邻R₃取代基形成任选取代的C3-C6碳环或含有1或2个选自氧或氮的杂原子的任选取代的C3-C6杂环；

m为1-5的整数；

式II结构中的氢任选被氘代。

在具体的实施方式中，式I所示化合物是式III所示化合物

式中，

R₁、R₄分别独立选自H、D、OH、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的苄氧基、任选取代的NH₂、NHCH₃、NHCOCH₃、任选取代的C1-C10甲酰氧基、任选取代的苯甲酰氧基、任选取代的含氨基甲酰氧基、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

R₂和R₅分别独立选自H、D、羟甲基、任选取代的C1-C10烷基、OH、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的苄氧基、NH₂、NHCH₃、NHCOCH₃、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、任选取代的苯甲酰氧基、任选取代的含氨基甲酰氧基、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)、COOH、COOCH₃、CONH₂、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

R₁、R₂可形成任选取代的含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子(优选氧)的3-6员环；

R₃选自H、D、任选取代的C1-C10烷基、D取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的含1或2个选自O、S或N的杂原子的3-6员环、任选取代的C2-C10烷基烯基、羟基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代C1-C10烷硫基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、甲酰基、羟基甲酰基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、硝基、氨基、任选取代的C1-C10烷基胺基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氨基、氟、氯、溴、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

或者，两个相邻R₃取代基形成任选取代的C3-C6碳环或含有1或2个氧的任选取代的C3-C6杂环；

m为1-5的整数；

式III结构中的氢任选被氘代。

在具体的实施方式中，所述化合物如式IV所示，

R₁选自H、D、OH、NH₂、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基甲酰氧基、任选取代的含氨基甲酰氧基、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)、任选取代的单糖基；

R₂选自OH、NH₂、COOH、COONH₂、COONHCH₃、任选取代的C1-C3烷氧基甲酰基、任选取代的C1-C3烷基甲酰氧基、任选取代的含氨基甲酰氧基、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)、任选取代的单糖基；

R₃选自H、D、任选取代的C1-C5烷基、D取代的C3-C5环烷基、任选取代的含1或2个O的3-6员环、任选取代的C2-C10烷基烯基、羟基、任选取代的C1-C5烷氧基、任选取代的C1-C3烷硫基、任选取代的C1-C3烷基甲酰氧基、甲酰基、任选取代的C1-C3烷基甲酰基、羟基甲酰基、硝基、氨基、任选取代的C1-C3烷基胺基、任选取代的C1-C3烷基甲酰氨基、氟、氯、溴；

或者，两个相邻R₃取代基形成任选取代的C3-C6碳环或含有1或2个氧的任选取代的C3-C6杂环；

m为1-3的整数；

式IV结构中的氢任选被氘代。

在优选的实施方式中，“任选取代的”是指该术语所修饰的基团被C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、羟基、卤素、氨基、硝基、乙酰基取代。

在具体的实施方式中，式中，

A选自苯基；

R₁和R₄分别独立选自H、D、OH、任选取代的C1-C6烷氧基；

R₂和R₅分别独立选自H、D、OH、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6甲酰氧基；

或者

R₁和R₂或R₄和R₅相连形成任选取代的含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子(优选氧)的3-6员环，环状的碳酸内酯；

R₃选自H、D、任选取代的C1-C6烷基、D取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烷基烯基、任选取代的C1-C6酰基；

或者，

两个相邻R₃取代基形成任选取代的C3-C6碳环或含有1或2个选自氧、氮或硫(优选氧或氮)的杂原子的任选取代的C3-C6杂环；

m为1-3的整数；

式I结构中的氢任选被氘代。

在具体的实施方式中，所述化合物是以下化合物、或其盐或酯、前药、光学异构体或溶剂合物：

优选地，所述化合物是

最优选地，所述化合物是选自下组的化合物：

在优选的实施方式中，所述心衰及其相关疾病包括各种病因导致的心衰相关疾病，包括但不限于临床各种治疗药物诱导(或导致)的心衰，心梗、冠心病等疾病导致的心衰，呼吸功能障碍、夜间睡眠呼吸暂停综合征、大脑和机体的慢性缺氧性损害等。

在第二方面，本发明提供式I所示化合物、或其药学上可接受的盐或酯、前药、光学异构体、立体异构体或溶剂合物，

式中，

A选自任选取代的C6-C10芳香环或含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-6元芳杂环；

R₁和R₄分别独立选自H、D、OH、NH₂、羰基(R₁或R₄之一)、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)、任选取代的C1-C10烷氧基(优选C1-C6烷氧基)、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)；

R₂和R₅分别独立选自H、D、OH、COOH、磺酸基氧基(中的基团是否可以称为磺酸基氧基)、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)、任选取代的NH₂、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)、任选取代的C1-C10烷氧基(优选C1-C6烷氧基)、磷酸酯基；

或者，

R₁和R₂或R₄和R₅相连形成任选取代的含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子(优选氧)的3-6员环，环状的碳酸内酯、磷酸内酯或任选取代的环状的硼酸内酯；

R₃选自H、D、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)或烯基、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)甲酰基、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)、D取代的C1-C10烷基、卤素、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-6炔基；

或者，

两个相邻R₃取代基形成任选取代的C3-C6碳环或含有1或2个选自氧、氮或硫(优选氧)的杂原子的任选取代的C3-C6杂环、任选取代的C5-C10的芳环或含有1或2个选自氧、氮或硫(优选氧)的杂原子的任选取代的C5-C10杂芳环；

m为1-5的整数；

式I结构中的氢任选被氘代。

在具体的实施方式中，式中，

A选自C6-C10芳香环或含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-6元芳杂环；

R₁和R₄分别独立选自H、D、OH、NH₂、卤素、羰基；

R₂和R₅分别独立选自H、D、OH、COOH、任选取代的磺酸基氧基、任选取代的NH₂、卤素、任选取代的磷酸酯基；

或者

R₁和R₂或R₄和R₅相连形成任选取代的含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子(优选氧)的3-6员环，环状的碳酸内酯、磷酸内酯或任选取代的环状的硼酸内酯；

R₃选自H、D、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)烯基、甲酰基、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)甲酰基、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)、D取代的C1-C10烷基、卤素、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-6炔基；

或者，

两个相邻R₃取代基形成任选取代的C3-C6碳环或含有1或2个氧的任选取代的C3-C6杂环、任选取代的C5-C10的芳环或含有1或2个氧的任选取代的C5-C10杂芳环；

m为1-5的整数；

式I结构中的氢任选被氘代。

在具体的实施方式中，所述化合物是以下化合物、或其盐或酯、前药、光学异构体或溶剂合物：

在第三方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第二方面所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯、前药、光学异构体、立体异构体或溶剂合物，和药学上可接受的载体或赋形剂。

在第四方面，本发明提供一种心衰及其相关疾病的治疗方法，所述方法包括将治疗有效量的第二方面所述的化合物或第三方面所述的药物组合物给予有此需要的受试者。

在优选的实施方式中，所述受试者是哺乳动物，包括但不限于人、宠物、竞赛动物、家畜等。

在优选的实施方式中，所述受试者是人。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示本发明的化合物1-R增加阿霉素诱导心衰小鼠生存率；

图2显示本发明的化合物(1-S，1-R)处理改善阿霉素诱导心衰小鼠的超声指标(EF-Ejection fraction，射血分数；FS-Fractional shortening，短轴缩短率；HR-Heartrate，心率)；

图3显示本发明的化合物(1-S，1-R)处理降低小鼠血清中心肌损伤标志物含量(CK-creatine kinase，肌酸激酶；HBDH-hydroxybutyrate dehydrogenase，羟丁酸脱氢酶；LDH-lactate dehydrogenase，乳酸盐脱氢酶)；

图4显示本发明的化合物1-R改善阿霉素诱导心衰小鼠心肌纤维化；

图5显示本发明的化合物1-R改善小鼠超声指标；

图6显示本发明的化合物1-R改善心衰小鼠心肌纤维化和细胞肥大；

图7显示本发明的化合物1-R增加心梗后心衰小鼠的LDH水平；

图8显示本发明的化合物1-R增加心梗后21天心衰大鼠的生存率；

图9显示本发明的化合物1-R改善心衰大鼠的超声指标；

图10显示本发明的化合物1-R改善心衰大鼠心肌纤维化和细胞肥大；

图11显示本发明的化合物1-R增加心梗后心衰小鼠的LDH水平；

图12显示本发明的化合物1-R抑制了细胞中转录辅助因子MRTF-A核转位；

图13显示本发明的化合物1-R抑制了心肌细胞肥大标志物MyHC表达和细胞RhoA活性；

图14显示本发明的化合物1-R抑制了小鼠心肌组织纤维化标志物胶原的表达；

图15显示本发明的化合物的作用机制示意图。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，出乎意料地发现一系列对于心衰及其相关疾病具有治疗效果的化合物，从而为心衰及其相关疾病的治疗药物的开发奠定了全新的物质基础。在此基础上完成了本发明。

术语定义

本文所用的关于化合物的基团、取代基或结构的术语具有本领域技术人员理解相同的含义。为清晰起见，对本说明书中用到的术语定义如下。

在本文中，“一”、“一个”、“一种”或“一类”是指包括其所修饰对象的复数形式，即，“一”、“一个”、“一种”或“一类”是指最少一个/种/类或一个/种/类或一个/种/类以上。

在本文中，形如“C_1-n”的表述是指基团具有1-n个碳原子，例如，“C_1-10”的表述指基团具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子；同样地，“C6～C10”是指基团具有6、7、8、9或10个碳原子。同时，本文中对于碳原子数量范围的描述也包括其中的亚范围。例如，本文述及1-10个碳原子时，也包括1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3个碳原子的情况。

本文所用的术语“烷基”与本领域普通技术人员通常理解的含义相同，是指各种饱和或不饱和的直链的、带侧链的或环状的碳氢基团。例如，本文所述的烷基是指1-10个碳原子的低级烷基；优选地，是指1-8个碳原子的低级烷基；更优选地，是指1-6个碳原子的低级烷基。在具体的实施方式中，本文所述的烷基包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基等等。

本文所用的术语“芳基”或“芳环”具有相同的含义，其与本领域普通技术人员通常理解的含义相同，是指环状共轭芳香系统；例如，术语“C6-C10芳基”是指在环上不含杂原子的具有6至10个碳原子的芳香族环基，如苯基、萘基等。而本文所用的术语“杂芳基”是指在环状共轭芳香系统的环中含有一个或一个以上的如N、O或S的杂原子；例如吡啶基、吡嗪基。

本文所用的术语“氨基乙酰基”具有本领域普通技术人员理解的常规含义，即，氨基取代的乙酰基。在具体的实施方式中，所述氨基乙酰基如所示，其中R为各种氨基酸取代基。

本文所用的术语“杂环基”或“杂环”具有相同的含义，均是指饱和或部分不饱和的非芳香性环状基团，包括单环、并环、螺环或桥环，其中所述杂环具有至少1个选自O、S或N的杂原子作为环成员。例如，“5或6元杂环基”是指在环上含有1～3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或不饱和的5或6元环烷基，例如二氧杂环戊基等。

本文所用的术语“卤素”是指F、Cl、Br或I。

基于本发明的教导以及本领域的公知常识，本领域技术人员可以知晓本发明的化合物以及上述所定义的各种取代基还可以进一步被取代，例如被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、硝基、氨基、苯基、羟基等取代，只要所预期的取代基的组合是稳定的或化学上可实现的取代基组合。

本文所用的术语“取代”是指特定基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所替代。特定的取代基可以是前文中相应描述的取代基，也可以是各实施例中出现的具体取代基。因此，在本发明中，通式(I)或(II)中的取代基可以各自独立地为实施例中具体化合物中的相应基团；即，本发明包括上述通式(I)或(II)中各取代基的组合，也包括通式(I)或(II)中所示部分取代基与实施例中出现的其它具体取代基的组合。

除非特别说明，某个被取代的基团可以在该基团的任何可取代位点上具有一个特定的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。环状取代基，例如杂环基，可以与另一个环相连，例如环烷基，从而形成螺二环系，例如，两个环具有一个共用碳原子。所述取代基例如(但并不限于)：C_1-8烷基、C_2-8烯基、C_2-8炔基、C_3-8环烷基、3-至12-元杂环基，芳基、杂芳基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C_1-8醛基、C_2-10酰基、C_2-10酯基、氨基、C_1-8烷氧基、硝基、氰基、巯基、氨基等。在具体的实施方式中，烷基和芳基上的氢原子被氨基、卤素或其它基团取代即成为属于上述各定义中的基团。

为了方便以及符合常规理解，术语“任意取代的”、“任选取代的”或“取代或未取代的”只适用于能够被取代基所取代的位点，而不包括那些化学上不能实现的取代。

本文所用的术语“独立选自”表示该术语所修饰的多个基团可以相对独立地在所述范围内进行选择。例如，当本文述及“R₁和R₄分别独立选自H、OH、羰基”时，相当于公开了“R₁选自H、OH或羰基”以及“R₄选自H、OH或羰基”。

本发明的化合物

本发明提供了一系列对于心衰及其相关疾病具有治疗效果的全新化合物，这些化合物与现有的治疗药物具备不同的机理。

在具体的实施方式中，本发明提供下式I或II所示化合物、或其药学上可接受的盐或酯、前药、光学异构体、立体异构体或溶剂合物，

通式中的各取代基如上所述。

在优选的实施方式中，式I所示化合物是式II所示化合物，

式中的各取代基如上所述。

在优选的实施方式中，式I所示化合物是式III所示化合物，

式中的各取代基如上所述。

在优选的实施方式中，式I所示化合物是式IV所示化合物，

式中的各取代基如上所述。

在具体的实施方式中，本发明的优选化合物是以下化合物：

在本发明的化合物的基础上，本领域技术人员可以其制成药学上可接受的盐或酯、前药、光学异构体、立体异构体或溶剂合物。例如，可以将本发明的化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的可药用盐。所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括各种氨基酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者将本发明的化合物与无机碱形成钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者与有机碱形成甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐。

由于本发明的化合物中存在手性碳原子，因此，通过将本发明化合物拆分获得的光学异构体或立体异构体也落在本发明的保护范围内。

基于本文的教导，本领域技术人员应理解本发明提供的对于心衰及其相关疾病具有治疗效果的化合物应该具备作为药物所固有的各种特性，例如，治疗活性、成药性、药代动力学活性等等，同时本发明的化合物也应具备可接受的毒性。因此，本文隐含公开了本发明化合物的所有药学相关活性，本领域技术人员可以采用本领域公知的方法检测这些特性。

在本发明的化合物或其药学上可接受的盐或酯、前药、光学异构体、立体异构体或溶剂合物的基础上，本发明还提供包含本发明化合物的药物组合物，所述药物组合物任选包含药学上可接受的赋形剂。

在具体的实施方式中，本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。

“药学上可以接受的赋形剂或载体”是指：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。

用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。

固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。

用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。

除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、娇味剂和香料。

除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。

用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。

用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。

本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量。本发明的化合物和药物组合物可通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服，一次性服用或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。在具体的实施方式中，本发明的化合物优选采用适合雾化给药的形式。

心衰及其相关疾病

在本文中，术语“心衰”和“心力衰竭”具有相同的含义，均是指是指由于心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群。此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段，绝大多数的心力衰竭都是以左心衰竭开始的。

几乎所有的心血管疾病最终都会导致心力衰竭的发生，心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等任何原因引起的心肌损伤，均可造成心肌结构和功能的变化，最后导致心室泵血和(或)充盈功能低下。除此之外，其它因素可诱发心力衰竭的发生。常见的心力衰竭诱因包括，例如感染、药物作毒副作用、不适当的活动及情绪等。

根据心力衰竭发生的缓急，临床可分为急性心力衰竭和慢性心力衰竭。根据心力衰竭发生的部位，可分为左心、右心和全心衰竭。还可分为收缩性或舒张性心力衰竭。

在具体的实施方式中，所述心衰及其相关疾病包括各种病因导致的心衰相关疾病，包括但不限于临床各种治疗药物诱导(或导致)的心衰，心梗、冠心病等疾病导致的心衰(心室重塑)，呼吸功能障碍、夜间睡眠呼吸暂停综合征、大脑和机体的慢性缺氧性损害。

本发明的优点：

1.本发明提供了一系列对于心衰及其相关疾病具有治疗效果的全新化合物；和

2.本发明的化合物为开发全新的心衰及其相关疾病的治疗药物奠定了全新的物质基础。

以下结合具体实施案例对本发明的技术方案进一步描述，但以下实施案例不构成对本发明的限制，所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法，均属于本发明范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例

部分已知化合物可采购。

本发明的化合物可以按照常规路线或方法制备得到，也可以按照本文中描述的方法或路线获得。

实施例1、系列化合物的合成

1、3-乙基苯乙二醇的合成(化合物1)

化合物1.3的合成

将镁屑(2.2g，90mmol)置于250mL三口反应瓶中，加一粒碘，将化合物1.1(15g，82mmol)溶于无水四氢呋喃120mL中，通过恒压滴液漏斗将化合物1的四氢呋喃溶液滴10mL到含镁屑的反应瓶中，用电吹风加热引发反应，待反应开始后，再将剩余的110mL化合物1.1的四氢呋喃溶液慢慢滴入。滴加结束后，回流反应3.5小时，最后得到化合物1.2的四氢呋喃溶液。

在冰浴下，将化合物1.2的四氢呋喃溶液滴加到苄氧乙醛(12g，80mmol)的无水四氢呋喃80mL溶液中，滴加结束后，升至室温反应1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液萃灭反应。最后，将四氢呋喃除去，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过柱纯化(PE：EA＝10：1)得目标化合物12.4g，两步产率为59.6％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.36-7.15(m，8H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，5.38(d，J＝4.4Hz，1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.51(s，2H)，3.53-3.44(m，2H)，2.61(q，J＝7.6，2H)，1.19(t，J＝7.6，3H).LC-MS：255.30(M-H)^-.

化合物1(包含化合物1消旋体、化合物1的R-构型1-R、化合物1的S-构型1-S)的合成

将化合物1.3(12.4g，48.4mmol)溶于乙醇70mL，并加入10％钯碳2.43g，置换空气，加H₂，38℃搅拌3小时。反应结束后，将溶剂除去，过柱纯化(PE：EA＝5：1)得目标化合物6.42g，产率为79％。

化合物1的R-构型、化合物1的S-构型通过手性制备获得。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.28-7.12(m，4H)，4.78(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝3.6Hz，1H)，3.74-3.62(m，2H)，2.64(q，J＝7.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H).LC-MS：165.10(M-H)^-.

2、化合物2的合成

化合物2.6的合成

将镁屑(0.17g，7mmol)置于50mL三口反应瓶中，加1粒碘，将化合物2.4(1g，6.4mmol)溶于无水四氢呋喃12mL中，通过恒压滴液漏斗将化合物4的四氢呋喃溶液滴2mL到反应瓶中，用电吹风加热引发反应，待反应开始后，再将剩余的10mL化合物2.4的四氢呋喃溶液慢慢滴入。滴加结束后，回流反应3.5小时，最后得到化合物2.5的四氢呋喃溶液。

在冰浴下，将化合物2.5的四氢呋喃溶液滴加到苄氧乙醛(0.97g，6.4mmol)的无水四氢呋喃8mL溶液中，滴加结束后，升至室温反应1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液萃灭反应。最后，将四氢呋喃除去，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过柱纯化(PE：EA＝10：1)得目标化合物0.98g，两步产率为67.6％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.37-7.22(m，10H)，5.41(d，J＝4.0Hz，1H)，4.78-4.74(m，1H)，4.51(s，2H)，3.51-3.48(m，2H).LC-MS：227.30(M-H)^-.

化合物2的合成

将化合物2.6(0.9g，4mmol)溶于乙醇10mL，并加入10％钯碳0.2g，置换空气，加H₂，38℃搅拌3小时。反应结束后，将溶剂除去，过柱纯化(PE：EA＝5：1)得目标化合物0.24g，产率为45％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.34-7.28(m，4H)，7.24-7.20(m，1H)，5.24(d，J＝4.4Hz，1H)，4.74(t，J＝6Hz，1H)，4.55(q，J＝6Hz，1H)，3.43(t，J＝6Hz，2H).LC-MS：137.10(M-H)^-.

3、化合物3的合成

化合物3.9的合成

将镁屑(0.33g，13.8mmol)置于100mL三口反应瓶中，加1粒碘，将化合物3.7(2g，11.7mmol)溶于无水四氢呋喃20mL中，通过恒压滴液漏斗将化合物3.7的四氢呋喃溶液滴3mL到反应瓶中，用电吹风加热引发反应，待反应开始后，再将剩余的17mL化合物7的四氢呋喃溶液慢慢滴入。滴加结束后，回流反应3.5小时，最后得到化合物3.8的四氢呋喃溶液。

在冰浴下，将化合物3.8的四氢呋喃溶液滴加到苄氧乙醛(1.74g，11.6mmol)的无水四氢呋喃14mL溶液中，滴加结束后，升至室温反应1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液萃灭反应。最后，将四氢呋喃除去，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过柱纯化(PE：EA＝10：1)得目标化合物0.95g，两步产率为34％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.34-7.04(m，9H)，5.34(d，J＝4.0Hz，1H)，4.73-4.69(m，1H)，4.51(s，2H)，3.52-3.43(m，2H)，2.28(s，3H).LC-MS：241.30(M-H)^-.

化合物3的合成

将化合物3.9(0.9g，3.8mmol)溶于乙醇10mL，并加入10％钯碳0.2g，置换空气，加H₂，38℃搅拌3小时。反应结束后，将溶剂除去，过柱纯化(PE：EA＝5：1)得目标化合物0.28g，产率为50％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.26-7.09(m，4H)，4.76(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝3.6Hz，1H)，3.72-3.59(m，2H)，3.09(s，2H)，2.34(s，3H).LC-MS：151.10(M-H)^-.

4、化合物4的合成

化合物4.12的合成

将镁屑(0.31g，12.9mmol)置于100mL三口反应瓶中，加1粒碘，将化合物4.10(2g，10.9mmol)溶于无水四氢呋喃20mL中，通过恒压滴液漏斗将化合物10的四氢呋喃溶液滴3mL到反应瓶中，用电吹风加热引发反应，待反应开始后，再将剩余的17mL化合物4.10的四氢呋喃溶液慢慢滴入。滴加结束后，回流反应3.5小时，最后得到化合物11的四氢呋喃溶液。

在冰浴下，将化合物4.11的四氢呋喃溶液滴加到苄氧乙醛(1.62g，10.8mmol)的无水四氢呋喃14mL溶液中，滴加结束后，升至室温反应1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液萃灭反应。最后，将四氢呋喃除去，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过柱纯化(PE：EA＝10：1)得目标化合物1g，两步产率为36％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.35-7.14(m，9H)，5.33(d，J＝4.0Hz，1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.51(s，2H)，3.52-3.43(m，2H)，2.57(q，J＝7.6Hz，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H).LC-MS：255.30(M-H)^-.

化合物4的合成

将化合物4.12(0.9g，3.5mmol)溶于乙醇10mL，并加入10％钯碳0.2g，置换空气，加H₂，38℃搅拌3小时。反应结束后，将溶剂除去，过柱纯化(PE：EA＝5：1)得目标化合物0.24g，产率为37％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.20-7.10(m，4H)，4.72(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝3.6Hz，1H)，3.66-3.55(m，2H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，2.46(s，2H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H).LC-MS：165.10(M-H)^-.

6、化合物6的合成

化合物6.18合成

将镁屑(0.31g，12.9mmol)置于100mL三口反应瓶中，加1粒碘，将化合物6.16(2g，8.5mmol)溶于无水四氢呋喃20mL中，通过恒压滴液漏斗将化合物16的四氢呋喃溶液滴3mL到反应瓶中，用电吹风加热引发反应，待反应开始后，再将剩余的17mL化合物6.16的四氢呋喃溶液慢慢滴入。滴加结束后，回流反应3.5小时，最后得到化合物6.17的四氢呋喃溶液。

在冰浴下，将化合物6.17的四氢呋喃溶液滴加到苄氧乙醛(1.28g，8.5mmol)的无水四氢呋喃14mL溶液中，滴加结束后，升至室温反应1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液萃灭反应。最后，将四氢呋喃除去，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过柱纯化(PE：EA＝10：1)得目标化合物0.9g，两步产率为32％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.38-7.02(m，9H)，5.33(d，J＝4.4Hz，1H)，4.75-4.70(m，1H)，4.47(s，2H)，3.56-3.49(m，2H).LC-MS：307.30(M-H)^-.

化合物6合成

将化合物6.18(0.85g，2.8mmol)溶于乙醇10mL，并加入10％钯碳0.23g，置换空气，加H₂，38℃搅拌3小时。反应结束后，将溶剂除去，过柱纯化(PE：EA＝5：1)得目标化合物0.2g，产率为33％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.35-7.29(m，1H)，7.19-7.13(m，2H)，7.02-6.98(m，1H)，5.34(d，J＝4Hz，1H)，4.70(t，J＝6Hz，1H)，4.51(q，J＝5.6Hz)，3.40(t，J＝6Hz，2H).LC-MS：217.10(M-H)^-.

7、化合物7的合成

化合物7.21合成

将镁屑(0.31g，12.9mmol)置于100mL三口反应瓶中，加1粒碘，将化合物7.19(2g，11.7mmol)溶于无水四氢呋喃20mL中，通过恒压滴液漏斗将化合物19的四氢呋喃溶液滴3mL到反应瓶中，用电吹风加热引发反应，待反应开始后，再将剩余的7.17mL化合物7.19的四氢呋喃溶液慢慢滴入。滴加结束后，回流反应3.5小时，最后得到化合物7.20的四氢呋喃溶液。

在冰浴下，将化合物7.20的四氢呋喃溶液滴加到苄氧乙醛(1.76g，11.7mmol)的无水四氢呋喃14mL溶液中，滴加结束后，升至室温反应l小时，然后加入饱和氯化铵水溶液萃灭反应。最后，将四氢呋喃除去，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过柱纯化(PE：EA＝10：1)得目标化合物1.32g，两步产率为47.2％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.44-7.14(m，9H)，5.36(d，J＝4.4Hz，1H)，4.71-4.67(m，1H)，4.50(s，2H)，3.50-3.41(m，2H).LC-MS：245.30(M-H)^-

化合物7合成

将化合物7.2l(1.3g，5.4mmol)溶于乙醇10mL，并加入10％钯碳0.23g，置换空气，加H₂，38℃搅拌3小时。反应结束后，将溶剂除去，过柱纯化(PE：EA＝5：1)得目标化合物0.2g，产率为33％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.37-7.3l(m，1H)，7.18-7.12(m，2H)，7.06-7.01(m，1H)，5.39(d，J＝4.4Hz，1H)，4.77(t，J＝5.6Hz，1H)，4.56(q，J＝5.6Hz)，3.43(t，J＝6Hz，2H).LC-MS：155.10(M-H)^-.

8、化合物8的合成

化合物8.24的合成

将镁屑(0.57g，22.2mmol)置于100mL三口反应瓶中，加1粒碘，将化合物8.22(4g，21.5mmol)溶于无水四氢呋喃40mL中，通过恒压滴液漏斗将化合物8.22的四氢呋喃溶液滴5mL到反应瓶中，用电吹风加热引发反应，待反应开始后，再将剩余的35mL化合物8.22的四氢呋喃溶液慢慢滴入。滴加结束后，回流反应3.5小时，最后得到化合物8.23的四氢呋喃溶液。

在冰浴下，将化合物8.23的四氢呋喃溶液滴加到苄氧乙醛(3.21g，21.5mmol)的无水四氢呋喃30mL溶液中，滴加结束后，升至室温反应1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液萃灭反应。最后，将四氢呋喃除去，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过柱纯化(PE：EA＝10：1)得目标化合物4g，两步产率为63.6％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.35-7.14(m，9H)，5.33(d，J＝4.0Hz，1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.51(s，2H)，3.73(s，3H)，3.52-3.43(m，2H).LC-MS：257.30(M-H)^-.

化合物8的合成

将化合物8.24(3.5g，13.6mmol)溶于乙醇30mL，并加入10％钯碳0.69g，置换空气，加H₂，38℃搅拌3小时。反应结束后，将溶剂除去，过柱纯化(PE：EA＝5：1)得目标化合物1.42g，产率为62.3％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.23(t，J＝8Hz，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，2H)，6.80-6.77(m，1H)，5.24(d，J＝4.4Hz，1H)，4.73(t，J＝5.6Hz，1H)，4.53(q，J＝4.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.43-3.36(m，2H).LC-MS：167.10(M-H)^-.

9、化合物9的合成

化合物9.26的合成

将对异丙基苯胺(4g，29.6mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，并在冰浴下，将NBS(5.8g，32.6mmol)分批多次加入二氯甲烷溶液中，然后将反应温度升到室温，反应进行1小时结束。纯化后得产物4.6g，产率74％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.28(d，J＝1.6Hz，1H)，6.98(dd，J₁＝1.6Hz，J₂＝1.6Hz，1H)，6.71(d，J＝8Hz,1H)，3.76(s，2H)，2.79(m，1H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：214.10(M+H)⁺.

化合物9.27合成

将化合物9.26(2g，9.3mmol)溶于乙酸(10mL)，水(4mL)和浓HCl(1mL)的混合溶液中，然后在冰浴下将NaNO₂(0.78g，11.2mmol)的水溶液(2mL)逐滴加入到上述混合溶液中。反应进行半小时后，在冰浴下，将所得反应混合液滴加入50％的H₃PO₂的水溶液(12mL)中，滴加结束后继续反应8小时，然后将反应温度升至25摄氏度反应3天。反应结束后，过柱纯化。得到产物1.4g，产率75.3％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.42(s，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.25(d，J＝4.8Hz,2H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：199.20(M+H)⁺.

化合物9.29合成

将镁屑(0.17g，7.1mmol)置于100mL三口反应瓶中，加1粒碘，将化合物9.27(1.3g，7.5mmol)溶于无水四氢呋喃12mL中，通过恒压滴液漏斗将化合物9.27的四氢呋喃溶液滴2mL到反应瓶中，用电吹风加热引发反应，待反应开始后，再将剩余的10mL化合物9.27的四氢呋喃溶液慢慢滴入。滴加结束后，回流反应3.5小时，最后得到化合物9.28的四氢呋喃溶液。

在冰浴下，将化合物9.28的四氢呋喃溶液滴加到苄氧乙醛(0.98g，7.1mmol)的无水四氢呋喃10mL溶液中，滴加结束后，升至室温反应1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液萃灭反应。最后，将四氢呋喃除去，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过柱纯化(PE：EA＝10：1)得目标化合物1g，两步产率为56％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.36-7.15(m，8H)，7.09(d，J＝8Hz，1H)，5.38(d，J＝4Hz，1H)，4.74-4.70(m，1H)，4.51(s，2H)，3.53-3.44(m，2H)，2.83-2.76(m，1H)，1.20(d，J＝7.6Hz，6H).LC-MS：271.30(M+H)⁺.

化合物9合成

将化合物9.28(1g，3.6mmol)溶于乙醇10mL，并加入10％钯碳0.19g，置换空气，加H₂，38℃搅拌3小时。反应结束后，将溶剂除去，过柱纯化(PE：EA＝5：1)得目标化合物0.51g，产率为80％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.19-7.04(m，4H)，4.69(d，J＝4.0Hz，1H)，3.64-3.52(m，2H)，3.22(s，2H)，2.83-2.76(m，1H)，1.15(d，J＝7.6Hz，6H).LC-MS：179.10(M-H)^-.

10、化合物10的合成

化合物10.30的合成(羰基的保护)

取对溴苯乙酮(5g，25.4mmol)于100mL三口瓶中，加甲苯60mL做为溶剂，加入乙二醇(10g，161.3mmol)，对甲苯磺酸(1g，5mmol)，升温至130℃，回流分水16h。反应结束后加盐水搅拌，静止分层，取有机相，无水硫酸钠干燥，过柱色谱层析得到化合物3g，产率为48％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.49-7.44(m，2H)，δ7.37-7.34(m，2H)，4.05(m，2H)，3.77-3.73(m，2H)，1.62(s，3H).LC-MS：242.10(M-H)^-.

化合物10.32的合成

将镁屑(0.31g，12.9mmol)置于100mL三口反应瓶中，加1粒碘，将对溴苯缩乙二酮(2.5g，10.4mmol)溶于无水四氢呋喃20mL中，通过恒压滴液漏斗将乙二酮的四氢呋喃溶液滴3mL到反应瓶中，用电吹风加热引发反应，待反应开始后，再将剩余的17mL四氢呋喃溶液慢慢滴入。滴加结束后，回流反应3.5小时，最后得到格氏试剂的四氢呋喃溶液。

在冰浴下，将缩乙二酮的四氢呋喃溶液滴加到苄氧乙醛(1.5g，10mmol)的无水四氢呋喃14mL溶液中，滴加结束后，升至室温反应1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液萃灭反应。最后，将四氢呋喃除去，并用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过柱纯化(PE：EA＝10∶1)得目标化合物0.8g，两步产率为25％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.44-7.29(m，10H)，4.90(dd，J＝8.8Hz，3.2Hz，1H)，4.57(q，J＝12Hz，2H)，3.98(t，J＝6Hz，2H)，3.71(t，J＝6Hz，2H)，3.60(dd，J＝8Hz，3.2Hz)，3.39(t，J＝8Hz，1H)，1.62(s，3H).LC-MS：313.20(M-H)^-.

化合物10.33的合成(脱苄基反应)

将化合物(0.75g，2.4mmol)溶于乙醇10mL，并加入10％钯碳0.23g，置换空气，加H₂，38℃搅拌3小时。反应结束后，将溶剂除去，过柱纯化(PE：EA＝2：1)得目标化合物0.2g，产率为29％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.35-7.29(m，4H)，5.23(d，J＝4Hz，1H)，4.74(t，J＝6Hz，1H)，4.54-4.49(m，1H)，3.98-3.94(m，2H)，3.43(t，J＝6.8Hz，2H)，1.53(s，3H).LC-MS：223.10(M-H)^-.

化合物10合成

取化合物10.33(0.18g，0.8mmol)加入乙醇10mL，盐酸5滴，50℃反应15h。加水，DCM萃取，有机相加无水硫酸钠干燥，过柱色谱层析得到0.06g，产率为40％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.91(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，5.42(d，J＝4Hz，1H)，4.80(t，J＝6Hz，1H)，4.63(q，J＝5.6Hz，1H)，3.46(t，J＝6Hz，2H)，2.56(s，3H).LC-MS：181.10(M+H)⁺.

11、化合物11(D)的合成

1.3-乙烯基苯基环氧乙烷(B)的合成

氮气保护下将叔丁醇钾(2.214g，0.02mol)、THF(2m1)、DMSO(12m1)逐滴加入含有三乙烯基苯甲醛(A,1.215g，0.009mol)、三甲基碘化硫(2.118g，0.011mol)、THF(8ml)、DMSO(15ml)的三口烧瓶中，冰浴下反应12h。反应过程中用TLC监测反应进度。反应结束用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，最后用柱层析分离(PE：EA＝150：1)，得3-乙烯基苯基环氧乙烷(B)0.755g(56％)。

¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ7.43-7.21(m，4H)，6.77(dd，J＝10.817.7Hz，iH,)，5.83(d，J＝17.7Hz，1H)，5.29(d，J＝10.8Hz，1H)，3.93(dd，J＝2.7，4.0Hz，1H)，3.13(dd，J＝4.0,5.5Hz，1H，)，2.88(q，J＝2.7Hz，1H).

2.3-(1-羟基-2-苯甲酰氧基乙基)苯乙烯(C)的合成

氮气保护下将苯甲酸(1.22g，10.0mmol)、碘化四丁铵(0.369g，1.0mmol)、3-乙烯基苯基环氧乙烷(B，1.46g，10.0mmol)溶于5mL DMF，100℃下反应12h。反应过程中用TLC监测反应进度。反应结束用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，最后用柱层析分离(PE：EA＝10：1)，得3-(1-羟基-2-苯甲酰氧基乙基)苯乙烯(C)0.818g(30.47％)。

¹H NMR(DMSO，400MHz)：δ7.33-7.95(m,9H)，6.78(dd，J＝10.9，17.6Hz,1H)，5.85(d，J＝17.6Hz,1H)，5.78(d，J＝4.6Hz，1H)，5.27(d，J＝10.9，1H)，4.96(q，J＝4.6，1H)，4.34(d，J＝5.7Hz，2H).

化合物11(D)的合成

将3-(1-羟基-2-苯甲酰氧基乙基)苯乙烯(C，0.20g，0.745mmol)、氢氧化钠(0.043g，1.08mmol)溶于4ml甲醇中，回流反应2h后加入1ml H₂O。反应过程中用TLC监测反应进度。反应结束用二氯甲烷萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，最后用柱层析分离(PE：EA＝1：1)，得3-(1，2-二羟乙基)苯乙烯(D)0.07g(57.2％)。

¹H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.12-7.29(m，4H)，6.65(dd，J＝11.1，17.7Hz,1H)，5.69(d，J＝17.7Hz，1H)，5.19(d，J＝11.1Hz，1H)，4.71(dd，J＝3.3，8.3Hz，1H)，3.65(m，2H)，3.07(s，2H).MS(EI)：164.1.

12、化合物12的合成

将化合物l(1.66g，0.01mol)溶于DCM 7mL，加入浓硫酸l滴，微微加热后反应开始放热反应。反应结束后，在加入溶剂20mL，碳酸氢钠溶液洗涤，干燥浓缩过柱纯化(PE：EA＝10：1)得目标化合物2.00g，产率为80％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)：δ7.21-7.00(m，4H)，4.75(dd，J₁＝8.0Hz，J₂＝3.6Hz，1H)，3.72-3.60(m，2H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.10(s，3H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H).LC-MS：251.17(M+H)⁺.

13、1-(3-环丙基苯基)-1,2-乙二醇的合成(化合物13)

1-(3-环丙基苯基)乙酮的合成

称取3-溴代苯乙酮(5g,25.12mmol)，环丙硼酸(3.25g,37.68mmol)，无水磷酸钾(16g,75.36mmol)和三环己基膦(1.4lg,5.02mmol)置于100ml圆底烧瓶中，用20mL甲苯/水(v：v＝100：1)溶解，加入醋酸钯(563mg,2.52mmol)，在氮气保护条件下加热至100℃反应20小时，TLC跟踪反应进程。反应结束后待体系冷却至室温后，加水洗涤，用乙酸乙酯萃取3次，有机层合并用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。硅胶柱纯化(PE：EA＝100：1)得到3.6g淡黄色油状物，产率89％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.74-7.69(m，1H)，7.64(t，J＝1.6Hz，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，2.56(s，3H)，2.01(tt，J＝8.4，5.1Hz，1H)，1.03-0.95(m，2H)，0.75-0.70(m，2H).

3-环丙基苯甲酸的合成

将溴化铜(6.03g,26.98mmol)置于EA中制成混悬液，加热搅拌至回流，用恒压滴液漏斗滴加1-(3-环丙基苯基)乙酮(3.6g,22.49mmol)的EA溶液，回流反应。TLC点板监测反应进程。反应结束后用硅藻土垫滤，滤饼用EA洗涤。旋干母液后用EA/水萃取3次，有机相合并经无水硫酸钠干燥后旋干。将得到的6.2g油状物溶于20mL甲醇，加入5g甲酸钠，回流反应12小时，TLC点板监测反应进程。反应完全后减压蒸除溶剂，用EA/水萃取三次，有机层合并经无水硫酸钠干燥。硅胶柱纯化(PE：EA＝50：1)得微黄色油状物1.2g，产率30％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.73-7.63(m，1H)，7.61(dd，J＝3.9，2.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝14.6，6.9Hz，1H)，7.34-7.28(m，1H)，5.03(t，J＝5.5Hz，1H)，4.78(d，J＝3.6Hz，1H)，2.04-1.95(m，1H)，1.02-0.94(m，2H)，0.75-0.66(m，2H).

1-(3-环丙基苯基)-1，2-乙二醇的合成

将3-环丙基苯甲酸(750mg,4.26mmol)溶于无水四氢呋喃，冰浴条件下缓慢滴加溶于THF的硼氢化钠(242mg,6.39mmol)，TLC点板监测反应进程。反应完全后缓慢滴加饱和氯化铵溶液淬灭反应，用DCM萃取三次，有机相合并经无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。硅胶柱纯化(PE：EA＝2：1)，得到180mg白色固体，产率24％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.03(m，2H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，5.15(d，J＝3.9Hz，1H)，4.67(t，J＝5.1Hz，1H)，4.48(dd，J＝9.5，5.7Hz，1H)，3.40(t，J＝5.5Hz，2H)，1.93-1.85(m，1H)，0.95-0.88(m，2H)，0.67-0.59(m，2H).LC-MS：m/z：177.20(M-H)^-，t_R：7.537min.

以下化合物均按照参考与前面类似路线合成得到：

14、化合物1-(3-乙基苯基)-2-羟基乙烷-1-酮的合成(化合物14)

化合物为无色油状物，产率36.7％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.80-7.71(m，2H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.46-7.40(m，1H)，5.04(t，J＝5.4Hz，1H)，4.79(d，J＝4.9Hz，2H)，2.67(q，J＝7.6Hz，2H)，1.23-1.16(m，3H).

15、化合物1-(3-甲氧基苯基)-1,2-乙二醇的合成(化合物15)

化合物为淡黄色固体，产率50％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.24-7.17(m，1H)，6.90(d，J＝7.4Hz，2H)，6.82-6.75(m，1H)，4.50(t，J＝5.9Hz，1H)，3.73(s，3H)，3.42(dd，J＝8.9，4.6Hz，2H).LC-MS：m/z：167.15(M-H)^-.t_R：6.105min.

16、化合物1-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)-1,2-乙二醇的合成(化合物16)

化合物为淡黄色固体，产率44％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.17(s，1H)，7.01(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，6.67(d，J＝8.1Hz，1H)，5.05(d，J＝4.1Hz，1H)，4.63(t，J＝5.8Hz，1H)，4.48(t，J＝8.7Hz，2H)，4.46-4.41(m，1H)，3.40-3.34(m，2H)，3.13(t，J＝8.7Hz，2H).LC-MS：m/z：179.15(M-H)^-，t_R：5.922min.

17、化合物1-(2，3-二氢-1,4-苯并二氮杂氧-6-基)-1，2-乙二醇的合成(化合物17)

化合物为黄色油状物，产率37.7％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ6.80(s，1H)，6.76(s，2H)，5.09(d，J＝4.3Hz，1H)，4.64(t，J＝5.8Hz，1H)，4.40(dd，J＝10.4，5.9Hz，1H)，4.20(s，4H)，3.37(d，J＝5.9Hz，2H).LC-MS：m/z：195.15(M-H)^-，tR：5.776min.

18、化合物1-(1，3-苯并二唑-5-基)-1，2-乙二醇的合成(化合物18)

化合物为黄色固体，产率40％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ6.86(d，J＝8.9Hz，1H)，6.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，5.96(d，J＝1.8Hz，2H)，5.16(d，J＝3.5Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.44(d，J＝2.6Hz，1H)，3.37(d，J＝4.4Hz，2H).LC-MS：m/z：181.15(M-H)^-，tR：5.803min.

19、化合物1-(4-羟基苯基)-1，2-乙二醇的合成(化合物19)

化合物为白色固体，产率42％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.20(s，1H)，7.11(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.5Hz，2H)，5.01(d，J＝4.1Hz，1H)，4.61(t，J＝5.8Hz，1H)，4.42(dd，J＝10.4，5.7Hz，1H)，3.39-3.35(m，2H).LC-MS：m/z：153.15(M-H)^-，t_R：2.187min.

20、化合物1-(3，4-二甲氧基)-1，2-乙二醇的合成(化合物20)

化合物为粉白色固体，产率45％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ6.92(d，J＝1.5Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，5.12(d，J＝4.1Hz，1H)，4.64(t，J＝5.8Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.3，5.9Hz，1H)，3.72(d，J＝6.0Hz，6H)，3.39(t，J＝5.9Hz，2H).LC-MS：m/z：197.20(M-H)^-，t_R：5.529min.

21、化合物1-(4-甲氧基苯基)丙烷-1，2-二醇的合成(化合物21)

化合物为白色固体，产率49.0％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.03(dd，J＝148.6，8.7Hz，4H)，5.02(d，J＝4.3Hz，1H)，4.38(d，J＝5.4Hz，1H)，4.28(t，J＝4.8Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.60(q，J＝5.5Hz，1H)，0.97(d，J＝6.3Hz，3H).

22、化合物1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1，2-二醇的合成(化合物22)

化合物为白色固体，产率16.5％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.41(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.21(td，J＝7.6，1.9Hz，1H)，6.93(t，J＝7.2Hz，2H)，5.08(d，J＝4.5Hz，1H)，4.89(dt，J＝7.9，3.6Hz，1H)，4.69(dd，J＝6.4，5.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.47(ddd，J＝11.1，6.5，3.1Hz，1H)，3.22(ddd，J＝11.0，7.9，5.4Hz，1H).

23、化合物1-(4-甲氧基苯基)乙烷-1，2-二醇的合成(化合物23)

化合物为白色固体，产率6.5％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.24(d，J＝8.7Hz，2H)，6.86(d，J＝8.7Hz，2H)，5.13(d，J＝4.2Hz，1H)，4.68(t，J＝5.8Hz，1H)，4.58-4.35(m，1H)，3.72(s，3H)，3.46-3.29(m，2H).

24、化合物1-(4-溴苯基)乙烷-1，2-二醇的合成(化合物24)

化合物为白色固体，产率6.3％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.29(d，J＝8.4Hz，2H)，5.34(d，J＝4.3Hz，1H)，4.75(t，J＝5.8Hz，1H)，4.51(dt，J＝6.5，4.8Hz，1H)，3.39(tt，J＝11.4，5.7Hz，2H).

25、化合物1-(4-羟基-2-甲氧基苯基)乙烷-1，2-二醇的合成(化合物25)

化合物为浅棕色油状液体，产率33％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.28(s，1H)，7.13(d，J＝7.9Hz，1H)，6.40-6.29(m，3H)，4.85(d，J＝4.0Hz，1H)，4.81-4.68(m，2H)，4.59(t，J＝5.6Hz，1H)，3.70(s，3H).LCMS：calculated[M-H]^-C₉H₁₁O₄ ^-＝183.07，found：183.10.

26、化合物1-(3-羟苯基)乙烷-1，2-二醇的合成(化合物26)

化合物为浅棕色油状液体，产率35％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ9.27(s，1H)，7.08(t，J＝7.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.73(d，J＝7.6Hz，1H)，6.6l(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，5.17(d，J＝4.0Hz，1H)，4.71(t，J＝5.8Hz，1H)，4.44(dd，J＝10.6，5.1Hz，1H)，3.38(t，J＝5.3Hz，2H).LCMS：calculated[M-H]^-C₈H₉O₃ ^-＝153.06，found：153.10.

27、化合物1-苯基丙烷-1，2-二醇的合成(化合物27)

化合物为白色固体，产率67％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.35-7.17(m，5H)，5.20-5.11(m，1H)，4.64-4.44(m，1H)，4.37-4.26(m，1H)，3.70-3.61(m，1H)，1.05-0.79(m，3H).LCMS：calculated[M-H]^-C₉H₁₁O₂ ^-＝151.08，found：151.15.

28、化合物1-(3-乙炔基苯基)乙烷-1,2-二醇的合成(化合物28)

化合物为棕色固体，产率25％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.43(s，1H)，7.38-7.31(m，3H)，5.32(d，J＝4.3Hz，1H)，4.74(t，J＝5.6Hz，1H)，4.52(dd，J＝10.6，5.4Hz，1H)，4.14(s，1H)，3.46-3.38(m，2H).LCMS：calculated[M-H]^-C₁₀H₉O₂ ^-＝161.06，found：161.15.

29、化合物1-(3-(叔丁基)苯基)乙烷-1,2-二醇的合成(化合物29)

化合物为浅黄色固体，产率27％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.35(s，1H)，7.27-7.19(m，2H)，7.12(d，J＝6.9Hz，1H)，5.18(d，J＝4.2Hz，1H)，4.69(t，J＝5.8Hz，1H)，4.51(dd，J＝10.3，5.9Hz，1H)，3.41(t，J＝5.9Hz，2H)，1.27(s，9H).LCMS：calculated[M-H]^-C₁₂H₁₇O₂ ^-＝193.12，found：193.20.

30、1-(3-羟基-4-甲氧基苯基)乙烷-1,2-二醇的结构(化合物30)

化合物为浅黄色固体，产率30％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ8.82(s，1H)，6.82(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(d，J＝1.5Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，5.04(d，J＝4.0Hz，1H)，4.62(t，J＝5.8Hz，1H)，4.38(dd，J＝10.0，5.7Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.34(t，J＝5.9Hz，2H).LCMS：calculated[M-H]^-C₉H₁₁O₄ ^-＝183.07，found：183.15.

31、化合物1-(1，3-二乙基-2-羟基)-1，2-乙二醇的合成(化合物31)

2-(2，4-二乙基-3-羟苯基)-2-氧乙酸乙酯的合成

称取2,6-二乙基苯酚(1g，6.67mmol)置于100mL单口圆底烧瓶，加入20mLl，2-二氯乙烷溶解，0℃下缓慢加入无水三氯化铝(2.7g,19.99mmol)搅拌10min，缓慢滴加草酰氯单乙酯(1g，7.34mmol)，0℃下反应10min.TLC点板跟踪反应进程。反应结束后缓慢将反应液倒入冰水中，用DCM/H₂O萃取3次，有机相合并经无水硫酸钠干燥后旋干。产物为白色固体，无需纯化，产率90％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.69(s，1H)，7.54(s，2H)，4.40(q，J＝7.1Hz，2H)，2.65(q，J＝7.5Hz，4H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)，1.14(t，J＝7.5Hz，6H)。

1-(2，4-二乙基-3-羟苯基)-1，2-乙二醇的合成

将2-(2，4-二乙基-3-羟苯基)-2-氧乙酸乙酯(627mg，2.52mmol)溶于10mL甲醇，冰浴搅拌下缓慢分批加入硼氢化钠(426.9mg，11.29mmol)，0℃下反应一小时。TLC点板跟踪反应进程。反应完全后滴加饱和氯化铵水溶液淬灭，EA/H₂O萃取3次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂。重结晶得到产物为白色固体，产率60％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.91(s，1H)，6.86(s，2H)，4.94(d，J＝4.0Hz，1H)，4.57(t，J＝5.8Hz，1H)，4.38(dd，J＝10.1，5.9Hz，1H)，3.36(t，J＝6.0Hz，2H)，2.55(q，J＝7.5Hz，4H)，1.11(t，J＝7.5Hz，6H).LC-MS：m/z：209.20(M-H)^-，t_R：6.736min.

以下化合物均按照与1-(2，4-二乙基-3-羟苯基)-1，2-乙二醇(73)类似的合成路线得到：

32、化合物1-(3，4-二氢-1-苯并吡喃-6-基)-1，2-乙二醇的合成(化合物32)

化合物为白色固体，产率25％.

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.02-6.95(m，2H)，6.68-6.61(m，1H)，5.04(d，J＝3.7Hz，1H)，4.64(t，J＝5.2Hz，1H)，4.40(d，J＝3.0Hz，1H)，4.17-3.97(m，2H)，3.40-3.35(m，2H)，2.71(t，J＝6.4Hz，2H)，1.97-1.80(m，2H).LC-MS：m/z：193.20(M-H)^-，t_R：6.462min.

33、化合物1-(4-羟基-3-甲氧基)-1，2-乙二醇的合成(化合物33)

化合物为淡黄色油状物，产率30％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ8.75(s，1H)，6.87(s，1H)，6.69(s，2H)，5.04(d，J＝4.0Hz，1H)，4.61(t，J＝5.7Hz，1H)，4.41(dd，J＝10.2，5.9Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.37(t，J＝6.0Hz，2H).LC-MS：m/z：183.15(M-H)^-，t_R：2.213min.

34、化合物1-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-1，2-乙二醇的合成(化合物34)

化合物为白色固体，产率55％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.00(d，J＝8.3Hz，2H)，6.96(d，J＝7.7Hz，1H)，5.09(d，J＝4.2Hz，1H)，4.66(t，J＝5.8Hz，1H)，4.43(dd，J＝10.2，5.9Hz，1H)，3.39-3.35(m，2H)，2.68(d，J＝5.2Hz，4H)，1.76-1.66(m，4H).LC-MS：m/z：191.20(M-H)^-，t_R：8.760min.

35、化合物1-(3-乙基-4-甲基苯基)-1，2-乙二醇的合成(化合物35)

化合物为淡黄色油状物，产率60％.

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.26-6.80(m，3H)，5.15-5.04(m，1H)，4.74-4.64(m，1H)，4.49-4.40(m，1H)，3.40-3.35(m，2H)，2.55(dt，J＝12.5，7.3Hz，2H)，2.28-2.19(m，3H)，1.13(tt，J＝7.5，4.9Hz，3H).LC-MS：m/z：179.20(M-H)^-，tR：8.718min.

36、化合物1-(2，3-二氢-1H-茚满-5-基)-1，2-乙二醇的合成(化合物36)

化合物为白色固体，产率65％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ7.17(s，1H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，5.10(d，J＝4.1Hz，1H)，4.65(t，J＝5.8Hz，1H)，4.48(dd，J＝10.3，5.7Hz，1H)，3.38(t，J＝5.9Hz，2H)，2.81(dd，J＝12.1，7.1Hz，4H)，1.99(p，J＝7.4Hz，2H).LC-MS：m/z：177.20(M-H)^-，t_R：8.265min.

37、化合物1-(3-乙基-4-羟基苯基)-1，2-乙二醇的合成(化合物37)

化合物为粉白色固体，产率53％。

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ9.06(s，1H)，7.00(d，J＝1.7Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，4.97(d，J＝4.0Hz，1H)，4.59(t，J＝5.8Hz，1H)，4.39(dd，J＝10.1，5.9Hz，1H)，3.37(dd，J＝8.0，3.9Hz，2H)，2.54-2.50(m，2H)，1.11(t，J＝7.5Hz，3H).LC-MS：m/z：181.20(M-H)^-，t_R：5.947min.

38、化合物3-(3-乙基苯基)四氢呋喃-3-醇的合成(化合物38)

在经过烘干的100mL反应瓶中加入3-溴乙苯(200mg，1.08mmol)，镁条适量，碘粒2颗，无水四氢呋喃20mL，室温反应，氩气保护，格式试剂制备好后，将2-2H-呋喃酮(112mg，1.30mmol)用无水THF溶解后滴入到制备的格式试剂中，室温反应，TLC检测反应完全，饱和氯化铵淬灭反应，硅胶柱分离纯化，得到无色油状物80mg，收率38.5％。

¹H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(s，1H)，7.26(dd，J＝6.8，4.8Hz，2H)，7.15-7.07(m，1H)，4.79-4.67(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.08(td，J＝8.6，3.4Hz，1H)，3.98-3.85(m，2H)，2.70(s，1H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，2.39(dt，J＝13.0，9.1Hz，1H)，2.28-2.18(m，1H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H).

39、化合物1-(5-乙基噻吩-3-基)乙烷-1,2-二醇的合成(化合物39)

4-溴-2-乙基噻吩的合成

将噻吩乙酮(2.05g，10mmol)溶于80mL干燥THF中，冰浴下分批加入硼氢化钠(1.89g，50mmol)，最后分批加入无水三氯化铝(3.66g，27.5mmol)，氮气保护下80℃回流。TLC监测反应进程(展开剂：庚烷)，2h后反应完全，小心加入30mL水淬灭反应，旋除溶剂THF后以二氯甲烷萃取，常规后处理后残余物以柱层析进行纯化(洗脱剂：庚烷)，得还原产物纯品0.98g，收率51.3％。

(5-乙基噻吩-3-基)溴化镁的合成

将镁屑(31mg，1.3mmol)和一小粒碘单质加入反应瓶，通氮气后加入0.5mL干燥的THF，加上面产物(191mg，1mmol)的THF(1.5mL)溶液后。升温至35℃以引发反应，保温下继续滴加溴代物的THF溶液，使反应液保持微沸。滴毕，继续35℃反应1h，反应毕冷却至室温备用。

2-(5-乙基噻吩-3-基)-2-氧乙酸乙酯的合成

将草酸二乙酯(0.41mL，3mmol)和2mLTHF加入反应瓶，氮气保护下冷却至-78℃，缓慢滴加上一步准备好的格式试剂，滴毕，保温-78℃反应2h，以1mL饱和氯化铵淬灭反应，EA萃取，常规后处理，粗品柱层析纯化(PE/EA＝200：1to 100：1)，得纯品180mg，收率85.7％。

1-(5-乙基噻吩-3-基)乙烷-1,2-二醇的合成

将上面产物(170mg，0.8mmol)和4mL甲醇加入反应瓶，混合均匀后于冰浴下分批加入硼氢化钠(91mg，2.4mmol)，加毕，移至室温。TLC监测反应进程(二氯甲烷/甲醇＝25：1)，得纯品30mg，收率22.2％。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ6.98(s，1H)，6.72(s，1H)，4.77(dd，J₁＝7.6Hz，J₁＝2.8Hz，1H)，3.74(m，1H)，3.66(m，1H)，3.16(s，2H)，2.79(q，J＝7.6Hz，2H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H).

40、氘代化合物3-乙基苯乙二醇的合成(化合物40)

称取3-乙基苯乙酮(5.00g，33.7mmol)于50mL三口瓶中，加入25mL 1，4-二氧六环，25mL甲醇稀释，并加氮气保护，在冰浴下搅拌10min。用针管吸取液溴(5.39g，33.7mmol)溶于25mL甲醇，在冰浴下以滴液漏斗缓慢滴加入反应液，滴毕，冰浴下继续搅拌，点板监测反应进度。5小时后，反应完毕。加入适量无水亚硫酸钠溶液淬灭反应。旋蒸，除去溶剂。用乙酸乙酯和水萃取反应液，用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。旋蒸所得产物，得粗产物6.15g。

称取化合物A(1.08g，4.76mmol)，甲酸钠(0.65g，9.56mmol)，甲醇10mL于100mL单口瓶，加热至80℃回流，薄层色谱点板监测反应进度，4.5小时后反应完毕。旋蒸，除去溶剂。用乙酸乙酯和水萃取反应液，用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。旋蒸所得产物，得粗产物0.75g。粗收率＝95.96％(含杂质)。

称取化合物B(0.10g，0.61mmol)于50mL单口瓶中，加入10mL甲醇稀释，在冰浴下搅拌10min。称取硼氘化钠(0.013g，0.31mmol)于冰浴下分批加入反应液，加完撤去冰浴，常温反应。点板监测反应进度。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯和水萃取反应液，用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥，旋蒸。加适量二氯甲烷，硅胶，混匀后，旋蒸制样。干法装柱，干法上样，石油醚：乙酸乙酯＝4：1过柱。旋蒸所得产物，0.02g。收率＝19.63％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，5.14(s，1H)，4.67(t，J＝5.8Hz，1H)，3.40(d，J＝5.8Hz，2H)，2.58(q，J＝7.5Hz，2H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H).LCMS[M-H]-：166.20

41、氘代化合物3-乙基苯乙二醇的合成(化合物41)

称取3-乙基苯乙酮(0.50g，3.4mmol)于25mL单口瓶中，加入4mL四氢呋喃，常温下搅拌。称取N-溴代琥珀酰亚胺(0.59g，3.4mmol)缓慢加入反应液，继续搅拌，点板监测反应进度。反应物无法全部反应，待原料不再继续反应时，停止反应。加入适量水淬灭。旋蒸，除去溶剂。用乙酸乙酯和水萃取反应液，用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。旋蒸所得产物，得粗产物0.52g。(产物和原料极性差别小，难以纯化，直接投下一步)

粗收率＝67.08％(含杂质)

称取化合物A(1.30g，5.72mmol)于50mL单口瓶，加入26mL甲苯，1.95mL氘代水及碳酸钾(0.20g，1.45mmol)，加热至87℃回流。4小时后将水层在40～50℃下分出，再加入1.95mL氘代水及碳酸钾(0.20g，1.45mmol)，继续反应。8小时后重复操作一次，12小时后反应完毕。将水层分出，并用乙酸乙酯洗涤水层。旋蒸，除去溶剂。用乙酸乙酯和水萃取反应液，用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。旋蒸所得产物，得粗产物1.01g。粗收率＝77.11％(含杂质)

称取化合物A(1.00g，4.36mmol)，甲酸钠(0.60g，8.82mmol)，甲醇5mL于50mL单口瓶，加热至80℃回流，薄层色谱点板监测反应进度，4.5小时后反应完毕。旋蒸，除去溶剂。用乙酸乙酯和水萃取反应液，用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。旋蒸所得产物，得粗产物0.72g。粗收率＝99.35％(含杂质)

称取化合物C(1.00g，6.02mmol)于50mL单口瓶中，加入5mL甲醇稀释，在冰浴下搅拌10min。称取硼氢化钠(0.23g，6.02mmol)于冰浴下分批加入反应液，加完撤去冰浴，常温反应。点板监测反应进度。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯和水萃取反应液，用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥，旋蒸。加适量二氯甲烷，硅胶，混匀后，旋蒸制样。干法装柱，干法上样，石油醚：乙酸乙酯＝4：1过柱。旋蒸所得产物，0.21g。收率＝20.74％

¹H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.24-7.20(m，2H)，4.85(s，1H)，3.81(dd，J＝11.4，3.5Hz，1H)，2.76(s，2H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H).LCMS[M+H]+：169.1

42、化合物42-44的合成过程

1-(3-(1-羟基-1-氘代-乙基)苯基)-1-氘代-乙醇(2)的合成

称取1，3-二乙酰基苯(3.00g，18.50mmol)置于100mL单口瓶中，加入20mL甲醇溶解，于0℃搅拌。另取硼氘化钠(0.39g，9.29mmol)，缓慢加入反应液，加毕，常温搅拌3小时。旋转蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯萃取反应物，用饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。粗品过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，v/v)纯化，得到无色晶状固体2.83g，产率91.1％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.32(t，J＝1.5Hz，1H)，7.26-7.15(m，3H)，5.09(s，2H)，1.30(s，6H).MS

1，3-二(1-二氘代乙基)苯(3a)的合成

称取1-(3-(1-羟基-1-氘代-乙基)苯基)-1-氘代-乙醇(12.00g，71.33mmol)置于250mL两口瓶中，加入50mL氘代乙醇溶解。取10％的钯碳(2.00g，25％)加入反应液，氘气置换3次。用针管取1mL氘代盐酸，缓慢滴入反应液，常温搅拌过夜。将反应液用硅藻土抽滤，滤液用二氯甲烷萃取，并用饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。于40℃下旋转蒸发除去二氯甲烷。得到粗品无色透明液体8.20g，产率83.3％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.17(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(s，1H)，7.00(d，J＝7.5Hz，2H)，1.15(s，6H).MS

1，3-二(1-氘代-乙基)苯(3b)的合成

称取1-(3-(1-羟基-1-氘代-乙基)苯基)-1-氘代-乙醇(1.00g，5.94mmol)置于100mL两口瓶中，加入5mL二氯甲烷溶解，于0℃下搅拌。取三乙基硅烷(4.90g，42.14mmol)缓慢加入反应液，氮气保护。另以10mL针管取三氟化硼乙醚(5.90g，41.57mmol)，于0℃下缓慢滴入反应液，滴毕，缓慢升至室温搅拌，过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，至不再有气泡产生。用二氯甲烷和水萃取反应液，用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。于40℃下旋转蒸发除去二氯甲烷。得到粗品无色透明液体0.50g，产率61.7％。

¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97-6.90(m，3H)，2.53(q，J＝7.6Hz，2H)，1.14(d，J＝7.6Hz，6H).MS

1-(3-(1-双氘代乙基)苯基)乙酮(4a)的合成

称取1，3-二(1-二氘代乙基)苯(8.20g，59.31mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3.20g，19.62mmo])置于100mL三口瓶中，加入60mL乙腈溶解，氧气置换三次，加热至40℃。以10mL针管吸取亚硝酸叔丁酯(6.10g，59.15mmol)，缓慢滴入反应液，反应液逐渐变为橙色。滴毕，升温至55℃反应2小时。旋转蒸发除去溶剂。加入少量二氯甲烷，有白色固体析出，加硅藻土抽滤，取滤液旋干。粗品过硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷＝10：1，v/v)纯化，得黄色液体2.80g，产率为31.4％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.78(m，2H)，7.49(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43(t，J＝7.4Hz，1H)，2.57(s，3H)，1.19(s，3H).

1-(3-(1-氘代乙基)苯基)乙酮(4b)的合成

合成步骤同4a，得黄色液体，产率为29.9％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.76-7.80(m，2H)，7.41-7.51(m，2H)，2.66(q，J＝7.6Hz，1H)，2.57(s，3H)，1.20(d，J＝7.6Hz，3H).

1-(3-(1-氘代乙基)苯基)乙酮(15c)的合成

合成步骤同4a，得黄色液体，产率为35.3％。

¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ7.79-7.76(m，2H)，7.48(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.5Hz，1H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H).

1-(3-(1-双氘代乙基)苯基)-2-溴乙酮(5a)的合成

称取1-(3-(1-双氘代乙基)苯基)乙酮(2.80g，18.64mmol)，对甲苯磺酸(1.66g，9.64mmol)于100mL单口瓶中，加入20mL乙腈溶解，0℃下搅拌。称取N-溴代琥珀酰亚胺(3.64g，20.45mmol)缓慢加入反应液，于40℃下反应，3小时后，反应完毕。加入适量水淬灭反应。旋转蒸发除去溶剂。用乙酸乙酯和水萃取反应液，用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。粗品过硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷＝10：1，v/v)纯化，得黄色液体2.12g，产率为50.1％。

1-(3-(1-氘代乙基)苯基)-2-溴乙酮(5b)的合成

合成步骤同5a，得黄色液体，未经纯化，直接投下一步。

1-(3-(1-乙基)苯基)-2-溴乙酮(5c)的合成

合成步骤同5a，得黄色液体，未经纯化，直接投下一步。

1-(3-(1-双氘代乙基)苯基)-2-羟基乙酮(6a)的合成

称取1-(3-(1-双氘代乙基)苯基)-2-溴乙酮(2.12g，9.25mmol)，甲酸钠(1.26g，18.53mmol)，甲醇20mL于100mL单口瓶，加热至80℃回流，5小时后，反应完毕。旋转蒸发，除去溶剂。用乙酸乙酯和水萃取反应液，用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。粗品过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1，v/v)纯化，得黄色液体0.93g，产率60.2％。

¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.77(s，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，1H)，7.47(d，J＝7.5Hz，1H)，7.42(d，J＝7.6Hz，1H)，4.87(s，2H)，1.20(s，3H).

1-(3-(1-氘代乙基)苯基)-2-羟基乙酮(6b)的合成

合成步骤同6a，得黄色液体，产率为45.1％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.72-7.77(m，2H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.43(t，J＝7.6Hz，1H)，4.79(s，2H)，2.66(q，J＝7.6Hz，1H)，1.19(d，J＝7.6Hz，3H).

1-(3-乙基苯基)-2-羟基乙酮(17c)的合成

合成步骤同6a，得黄色液体，产率为56.3％。

¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.76(s，1H)，7.72(d，J＝7.6Hz，1H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，4.87(s，2H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H).

1-(3-(1-双氘代乙基)苯基)-乙二醇(化合物42)的合成

称取1-(3-(1-双氘代乙基)苯基)-2-羟基乙酮(0.93g，5.60mmol)于50mL单口瓶中，加入10mL甲醇溶解，0℃搅拌。称取硼氢化钠(0.11g，2.89mmol)于冰浴下缓慢加入反应液，加毕，常温反应。旋转蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯和水萃取反应液，用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。粗品过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，v/v)纯化，得无色固体0.77g，产率为81.4％.

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，5.15(d，J＝4.2Hz，1H)，4.66(t，J＝5.8Hz，1H)，4.50(q，J＝5.8Hz，1H)，3.42(t，J＝5.9Hz，2H)，1.16(s，3H).¹³C NMR(151MHz，DMSO)δ143.90，143.59，128.25，126.68，126.19，124.16，74.41，68.02，28.26，28.13，28.00，27.87，27.75，16.00.HRMS(ESI)：exact mass calcd for C₁₀H₁₂D₂O₂[M+Na]⁺，191.1015；found191.1017.HPLC purity：95.5％，retention time＝7.642min.

1-(3-(1-氘代乙基)苯基)-乙二醇(化合物43)的合成

合成步骤同TJH1，得无色固体，产率为80.1％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.20(t，J＝7.5Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.12(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06(d，J＝7.5Hz，1H)，5.17(d，J＝4.1Hz，1H)，4.68(t，J＝5.8Hz，1H)，4.49(q，J＝5.6Hz，1H)，3.40(t，J＝5.9Hz，2H)，2.56(q，J＝7.6Hz，1H)，1.16(d，J＝7.6Hz，3H).¹³C NMR(151MHz，DMSO)δ143.90，143.61，128.25，126.68，126.18，124.16，74.41，68.02，28.48，28.36，28.23，16.08.HRMS(ESI)：exact mass calcd for C₁₀H₁₃DO₂[M+Na]⁺，190.0952；found 190.0954.HPLC purity：97.2％，retention time＝7.625min.

1-(3-乙基苯基)-1-氘代-乙二醇(化合物44)的合成

合成步骤同TJH1，得无色固体，产率为79.8％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，5.16(s，1H)，4.69(t，J＝5.8Hz，1H)，3.40(d，J＝5.8Hz，2H)，2.58(q，J＝7.6Hz，2H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H).LC-MS：m/z：166.20[M-H]^-.

43、化合物45-49的合成过程

1-(3-(1-乙基苯基)-乙二醇(7)的合成

称取1-(3-乙基苯基)-2-羟基乙酮(0.87g，5.30mmol)于50mL单口瓶中，加入10mL甲醇溶解，0℃搅拌。称取硼氢化钠(0.22g，5.30mmol)于冰浴下缓慢加入反应液，加毕，常温反应。旋转蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯和水萃取反应液，用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。粗品过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4：1，v/v)纯化，得无色固体0.75g，产率为85.2％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.21(t，J＝7.5Hz，1H)，7.17(s，1H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，5.18(d，J＝4.2Hz，1H)，4.69(t，J＝5.8Hz，1H)，4.50(q，J＝5.9Hz，1H)，3.41(t，J＝5.9Hz，2H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H).

1-(3-乙基苯基)乙烷-1，2-二乙酸二酯(化合物45)的合成

称取1-(3-乙基苯基)-乙二醇(0.50，3.01mmol)于50mL单口瓶中，加入5mL二氯甲烷溶解，常温搅拌。称取4-二甲氨基吡啶(0.04g，0.33mmol)、乙酸酐(1.23g，12.05mmol)加入反应液，常温反应。旋转蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯和水萃取反应液，用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。粗品过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝25：1，v/v)纯化，得无色澄清液体0.61g，产率为81.0％。

¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.27(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20-7.15(m，3H)，6.00(dd，J＝7.9，4.1Hz，1H)，4.35-4.27(m，2H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，2.12(s，3H)，2.06(s，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H).

4-(3-乙基苯基)-1，3-二氧戊环-2-酮(化合物46)的合成

称取1-(3-乙基苯基)-乙二醇(0.50，3.01mmol)于50mL单口瓶中，加入5mL甲苯溶解。称取碳酸二(2-吡啶)酯(1.30g，6.01mmol)加入反应液，升温至60℃反应。旋转蒸发除去溶剂，用乙酸乙酯和水萃取反应液，用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。粗品过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1，v/v)纯化，得无色澄清液体0.38g，产率为65.7％。

¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.35(t，J＝7.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19(s，1H)，7.17(d，J＝7.7Hz，1H)，5.65(t，J＝8.0Hz，1H)，4.79(t，J＝8.4Hz，1H)，4.35(t，J＝8.3Hz，1H)，2.68(q，J＝7.6Hz，2H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H).

4-(3-乙基苯基)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环(化合物47)的合成

称取1-(3-乙基苯基)-乙二醇(0.50，3.01mmol)于50mL单口瓶中，加入3mL四氢呋喃溶解。称取氯化铁(0.17g，1.50mmol)和3mL丙酮加入反应液，常温反应，反应液呈褐色。于室温下旋转蒸发除去溶剂，用二氯甲烷和水萃取反应液，用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥，于室温下旋蒸除去二氯甲烷。粗品过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50：1，v/v)纯化，得淡黄色液体0.52g，产率为83.7％。

¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.27(t，J＝7.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.18(d，J＝7.7Hz，1H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，5.05(dd，J＝8.0，6.3Hz，1H)，4.29(dd，J＝8.1，6.2Hz，1H)，3.71(t，J＝8.2Hz，1H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，1.55(s，3H)，1.49(s，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H).

4-(3-乙基苯基)-2-甲基-1，3-二氧戊环(化合物48)的合成

称取1-(3-乙基苯基)-乙二醇(0.50，3.01mmol)于50mL单口瓶中，加入3mL四氢呋喃溶解。称取氯化铁(0.17g，1.50mmol)和乙醛(0.54g，12.27mmol)加入反应液，常温反应，反应液呈褐色。于室温下旋转蒸发除去溶剂，用二氯甲烷和水萃取反应液，用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥，于室温下旋蒸除去二氯甲烷。粗品过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50：1，v/v)纯化，得淡黄色液体0.36g，产率为62.1％。

¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.30-7.25(m，1H)，7.20(s，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，5.23(q，J＝4.8Hz，1H)，5.00(t，J＝6.8Hz，1H)，4.18(t，J＝7.5Hz，1H)，3.79(dd，J＝7.8，6.4Hz，1H)，2.66(q，J＝7.6Hz，2H)，1.53(d，J＝4.8Hz，3H)，1.24(t，J＝7.6Hz，3H).

2-(3-乙基苯基)环氧乙烷(化合物49)的合成

称取2-溴-1-(3-乙基苯基)乙烷-1-酮(0.50，2.20mmol)于50mL单口瓶中，加入5mL无水甲醇溶解，0℃下搅拌。称取硼氢化钠(0.08g，2.11mmol)加入反应液，加毕，撤去冰浴，常温反应，点板监测反应进度。待原料反应完毕，称取碳酸钾(0.60g，4.40mmol)于反应液，常温搅拌过夜。旋转蒸发除去溶剂，用二氯甲烷和水萃取反应液，用二氯甲烷和饱和氯化钠溶液洗涤萃取液，加无水硫酸钠干燥。粗品过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝100：1，v/v)纯化，得无色液体0.11g，产率为33.7％。

¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.26(t，J＝7.4Hz，1H)，7.15-7.09(m，3H)，3.84(dd，J＝3.9，2.7Hz，1H)，3.13(dd，J＝5.5，4.1Hz，1H)，2.80(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，2.65(q，J＝7.6Hz，2H)，1.23(t，J＝7.6Hz，3H).

(R)-2-(3-乙基苯基)-2-羟乙基-L-缬氨酸(化合物50)

步骤1(R)-2-(3-乙基苯基)-2-羟乙基(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(50-1)

于100mL单口圆底烧瓶中依次加入(R)-1-(3-乙基苯基)乙烷-1，2-二醇(8.00g，48.0mmol)、(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(2.10g，9.60mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.23g，1.92mmol)，然后加入40mL二氯甲烷作为溶剂。冰盐浴冷却到0℃后加入二环己基碳二亚胺(3.90g，19.0mmol)，冰浴下搅拌2h后，升至室温，搅拌2h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，反应液依次经抽滤、浓缩、乙酸乙酯萃取，合并有机层并依次经1M盐酸、水、饱和碳酸氢钠、水、饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到淡黄色油状液体。快速硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30：4)分离得到相应的黄色油状液体(R)-2-(3-乙基苯基)-2-羟乙基(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸1.20g，收率34.0％。

LC-MS：m/z：366.3(M+H)⁺.

步骤2(R)-2-(3-乙基苯基)-2-羟乙基-L-缬氨酸(50)

于50mL单口圆底烧瓶中加入(R)-2-(3-乙基苯基)-2-羟乙基(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酸(1.80g，4.90mmol)和盐酸乙酸乙酯20ml作为溶剂。室温下搅拌3h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，反应液经浓缩后、使用乙酸乙酯萃取，合并有机层并依次经饱和碳酸氢钠、水、饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到淡黄色油状液体。快速硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10∶1)分离得到相应的白色油状液体(R)-2-(3-乙基苯基)-2-羟乙基-L-缬氨酸0.97g，收率75.0％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.29-7.08(m，4H)，5.69-5.51(m，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，1H)，4.17-3.99(m，1H)，3.70-3.52(m，2H)，3.22(d，J＝5.0Hz，1H)，3.09(d，J＝5.1Hz，1H)，2.60(d，J＝7.5Hz，2H)，2.06-1.62(m，1H)，1.17(q，J＝7.1Hz，3H)，0.94-0.54(m，6H).LC-MS：m/z：266.3(M+H)⁺.

(R)-2-((L-缬氨酰)氧基)-2-(3-乙基苯基)缬氨酸乙酯(化合物51)

步骤1(R)-2-(((叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰)氧基)-2-(3-乙基苯基)乙基(叔丁氧基羰基)缬氨酸(51-1)

于25mL单口圆底烧瓶中依次加入(R)-1-(3-乙基苯基)乙烷-1，2-二醇(0.50g，3.00mmol)、(叔丁氧羰基)-L-缬氨酸(4.60g，21.0mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.60g，4.80mmol)，然后加入5mL二氯甲烷作为溶剂。冰盐浴冷却到0℃后加入二环己基碳二亚胺(8.70g，42.0mmol)，冰浴下搅拌2h后，升至室温，搅拌2h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，反应液依次经抽滤、浓缩、乙酸乙酯萃取，合并有机层并依次经1M盐酸、水、饱和碳酸氢钠、水、饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到淡黄色油状液体。快速硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30：4)分离得到相应的黄色油状液体(R)-2-(((叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰)氧基)-2-(3-乙基苯基)乙基(叔丁氧基羰基)缬氨酸1.01g，收率60.0％。

LC-MS：m/z：565.4(M+H)⁺.

步骤2(R)-2-((L-缬氨酰)氧基)-2-(3-乙基苯基)缬氨酸乙酯(51)

于50mL单口圆底烧瓶中加入(R)-2-(((叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰)氧基)-2-(3-乙基苯基)乙基(叔丁氧基羰基)缬氨酸(1.00g，1.77mmol)和盐酸乙酸乙酯20ml作为溶剂。室温下搅拌3h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，反应液经浓缩后、使用乙酸乙酯萃取，合并有机层并依次经饱和碳酸氢钠、水、饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到淡黄色油状液体。快速硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯/甲醇＝10∶1)分离得到相应的白色油状液体(R)-2-((L-缬氨酰)氧基)-2-(3-乙基苯基)缬氨酸乙酯0.45g，收率70.0％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.32-7.13(m，4H)，5.91(dd，J＝7.5，3.7Hz，1H)，4.38(dd，J＝11.8，3.7Hz，1H)，4.27(dd，J＝11.8，7.5Hz，1H)，3.17(d，J＝5.2Hz，1H)，3.09(d，J＝5.1Hz，1H)，2.90(d，J＝20.1Hz，4H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，1.85(ddd，J＝45.9，13.0，6.5Hz，2H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)，0.83(t，J＝6.5Hz，6H)，0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，0.70(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/z：365.3(M+H)⁺.

(R)-2-(3-乙基苯基)-2-羟乙基辛酸酯(52)

合成方法：

于100mL单口圆底烧瓶中依次加入(R)-1-(3-乙基苯基)乙烷-1，2-二醇(5.00g，30.0mmol)、正辛酸(0.86g，6.00mmol)和4-二甲氨基吡啶(0.14g，1.20mmol)，然后加入50mL二氯甲烷作为溶剂。冰盐浴冷却到0℃后加入二环己基碳二亚胺(2.50g，12.0mmol)，冰浴下搅拌2h后，升至室温，搅拌2h，薄层色谱法监测反应进程。反应结束后，反应液依次经抽滤、浓缩、乙酸乙酯萃取，合并有机层并依次经1M盐酸、水、饱和碳酸氢钠、水、饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，得到淡黄色油状液体。快速硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30∶4)分离得到相应的黄色油状液体(R)-2-(3-乙基苯基)-2-羟乙基辛酸酯0.45g，收率26.0％。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.33-7.03(m，4H)，5.73-5.42(m，1H)，4.84-4.64(m，1H)，4.06(q，J＝6.7Hz，2H)，2.61(q，J＝7.5Hz，2H)，2.27(t，J＝7.5Hz，2H)，1.48(s，2H)，1.34-1.07(m，11H)，0.86(d，J＝6.8Hz，3H).

化合物53-66采用下面方法合成：

合成路线一

试剂和条件：(a)Pd(dppf)Cl₂，K₂CO₃，85℃，N₂；(b)ADmixβ，t-BuOH，H₂O室温。

合成路线二

试剂和条件：(c)Ag₂CO₃,AgOTf，DCM，室温；(d)K₂CO₃，MeOH/DCM室温；

(R)-1-(3-环丙基苯基)乙烷-1,2-二醇的合成(化合物53)

步骤1：1-环丙基-3-乙烯基苯(化合物53)的合成

于10mL史莱克管中依次加入1-溴-3-环丙基苯(1.01mmol，200mg)、乙烯三氟硼酸钾(1.21mmol，162mg)、Dppf二氯化钯(0.10mmol，73mg)和碳酸钾(2.02mmol，279mg)，二氧六环和水(6：1)的混合物4mL作溶剂，氮气保护除去氧气，85℃反应2小时，TLC检测反应进程。反应结束后，浓缩除去二氧六环，用乙酸乙酯和水萃取三次，合并有机相浓缩，柱层析(纯PE)，得中间体1-环丙基-3-乙烯基苯(透明油状，108mg，收率74.1％)。

¹H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.23(s，1H)，7.22-7.19(m，2H)，7.12(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99-6.91(m，1H)，5.73(dd，J＝17.6，1.0Hz，1H)，5.22(dd，J＝10.9，0.9Hz，1H)，1.89(tt，J＝8.4，5.1Hz，1H)，1.00-0.92(m，2H)，0.70(dt，J＝6.6，4.6Hz，2H).

步骤2：(R)-1-(3-环丙基苯基)乙烷-1,2-二醇的合成(化合物53)

于50mL单口瓶中加入1-环丙基-3-乙烯基苯(0.56mmol，80mg)，冰浴条件加入AD-mix-β(0.34mmol，261mg)，以1：1的叔丁醇和水作为溶剂，室温反应过夜。反应结束后，用乙酸乙酯和水萃取三次，合并有机相浓缩，柱层析(PE：EA＝5：1)，得(R)-1-(2-乙基吡啶-4-基)乙烷-1，2-二醇(白色固体，40mg，收率40.0％)。

¹H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.14(t，J＝7.6Hz，1H)，7.02(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，6.99(t，J＝1.8Hz,1H)，6.89(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H),4.68(dd，J＝8.5，3.3Hz，1H)，3.77-3.61(m，1H)，3.55(dd，J＝11.4，8.4Hz，1H)，3.25-2.71(m，2H)，1.80(tt，.J＝8.4，5.1Hz，1H)，0.89-0.85(m，2H)，0.60(dt，J＝6.7，4.7Hz，2H).LC-MS：计算值C₁₁H₁₄NO₂[M+NH₄]⁺：196.10，实验值196.15。ee值：97.1％。

以下化合物(54-66)化合物均按照上述步骤a-b的方法合成得到：

(R)-1-(2-乙基吡啶-4-基)乙烷-1，2-二醇的合成(化合物54)

¹H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ8.30(d，J＝5.1Hz，1H)，7.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝5.3，1.7Hz，1H)，5.00(d，J＝11.9Hz，1H)，4.73(dd，J＝7.8，3.5Hz，1H)，3.74(dd，J＝11.4，3.5Hz，1H)，3.56(dd，J＝11.3，7.7Hz，1H)，2.72(q，J＝7.6Hz，2H)，1.21(t，J＝7.6Hz，3H).LC-MS：计算值C₉H₁₃NO₂[M+H]⁺：168.09，实验值168.1。ee值：93.0％。

(R)-1-(3-异丙基苯基)乙烷-1，2-二醇的合成(化合物55)

¹H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.21(d，J＝1.8Hz，1H)，7.20-7.14(m，2H)，4.93-4.68(m，1H)，3.93-3.51(m，2H)，2.90(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.52(s，2H)，1.25(s，3H)，1.24(s，3H).LC-MS：计算值C₁₁H₁₄NO₂[M-H]^-：179.12，实验值179.1。ee值：92.5％。

(R)-1-(3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1，2-二醇的合成(化合物56)

¹H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.47(s，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝7.7Hz，1H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)，4.69(dd，J＝8.4，3.1Hz，1H)，3.59(dd，J＝11.8，3.1Hz，1H)，3.45(dd，J＝11.6，8.5Hz，1H).LC-MS：计算值C₉H₉F₃O₂[M+COOH]^-：251.06，实验值251.1。ee值：94.3％。

(R)-1-(3-甲氧基苯基)乙烷-1，2-二醇(化合物57)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.21(t，J＝8.0Hz，1H)，6.93-6.88(m，2H)，6.81-6.76(m，1H)，5.22(d，J＝4.3Hz，1H)，4.70(t，J＝5.8Hz，1H)，4.52(dt，J＝6.7，4.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.46-3.39(m，2H).LC-MS：计算值C₉H₁₂O₃[M+COOH]^-：213.08，实测值213.10。ee值：97.2％。

(R)-1-(3-(1，1-二氟乙基)苯基)乙烷-1，2-二醇(化合物58)

¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ7.53(s，1H)，7.45(q，J＝4.2Hz，1H)，7.42(d，J＝4.6Hz，2H)，5.35(d，J＝4.4Hz，1H)，4.75(td，J＝5.8，1.7Hz，1H)，4.62-4.55(m，1H)，3.45(dtd，J＝11.2，5.8，3.1Hz，2H)，1.95(t，J＝18.8Hz，3H).LC-MS：计算值C₁₀H₁₂F₂O₂[M+COOH]^-：247.08,实测值247.10。ee值：94.0％。

(R)-1-(3-氟苯基)乙烷-1,2-二醇(化合物59)

¹H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ7.32(td，J＝8.1，6.0Hz，1H)，7.16-7.05(m，2H)，7.04-6.95(m，1H)，4.81(dd，J＝8.3，3.2Hz，1H)，3.76(dd，J＝11.6，3.2Hz，1H)，3.62(dd，J＝11.4，8.1Hz，1H).LC-MS：计算值C₈H₉FO₂[M+COOH]^-：201.06，实测值201.05。ee值：92.3％。

(R)-1-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二醇(化合物60)

¹H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.95-7.89(m，1H)，7.54-7.45(m，2H)，5.27(dd，J＝7.7，3.1Hz，1H)，3.95(dd，J＝11.4，3.1Hz，1H)，3.56(dd，J＝11.3，7.8Hz，1H).LC-MS：计算值C₉H₈ClF₃O₂[M+COOH]^-：285.02，实验值285.0。ee值：82.9％。

(R)-1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二醇(化合物61)

¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ7.80(d，J＝1.9Hz，1H)，7.70-7.63(m，2H)，4.64(q，J＝5.5Hz，1H)，3.51(dt，J＝11.3，5.7Hz，1H)，3.43(dt，J＝10.9，5.9Hz，1H).LC-MS：计算值C₉H₈ClF₃O₂[M+COOH]^-：285.02，实验值285.0。ee值：91.6％。

(R)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)乙烷-1,2-二醇(化合物62)

¹H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.86(s，2H)，7.82(s，1H)，4.97(dd，J＝7.8，3.4Hz，1H)，3.87(dd，J＝11.2，3.3Hz，1H)，3.66(dd，J＝11.2，7.8Hz，1H).LC-MS：计算值C₁₀H₈F₆O₂[M+COOH]^-：319.04,实验值319.00。

(R)-1-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1，2-二醇(化合物63)

¹H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.82(dd，J＝6.6，2.4Hz，1H)，7.53(ddd，J＝7.8，4.7，2.4Hz，1H)，7.11(t，J＝9.1Hz，1H)，5.14(dd，J＝8.1，3.0Hz，1H)，3.83(dd，J＝11.5，3.0Hz，1H)，3.60(dd，J＝11.5，8.0Hz，1H).LC-MS：计算值C₉H₈F₄O₂[M+COOH]^-：269.04，实验值269.00。ee值：94.0％。

(R)-1-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1，2-二醇(化合物64)

¹H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.42(s，1H)，7.29(dt，J＝9.1，1.9Hz，1H)，7.25(dt，J＝8.4，2.0Hz，1H)，4.86(dd，J＝8.0，3.4Hz，1H)，3.80(dd，J＝11.4，3.4Hz，1H)，3.61(dd，J＝11.4，8.0Hz，1H).LC-MS：计算值C₉H₈F₄O₂[M+COOH]^-：269.05，实验值269.1。ee值：90.9％。

(R)-1-(3-乙基-4-氟苯基)乙烷-1，2-二醇(化合物65)

¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)δ7.24(dd，J＝7.7，2.2Hz，1H)，7.17(ddd，J＝7.9，5.1，2.2Hz，1H)，7.04(dd，J＝10.2，8.4Hz，1H)，5.22(d，J＝4.2Hz，1H)，4.69(t，J＝5.8Hz，1H)，4.52-4.46(m，1H)，3.44-3.36(m，2H)，2.60(q，J＝7.6Hz，2H)，1.16(t，J＝7.6Hz，3H).LC-MS：计算值C₁₀H₁₃FO₂[M+COOH]^-：229.09，实测值229.10。ee值：80.6％。

(R)-1-(3-乙基-2-甲基苯基)乙烷-1，2-二醇(化合物66)

¹H NMR(600MHz，Chloroform-d)δ7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.09(m，1H)，5.13(dd，J＝8.6，3.0Hz，1H)，3.73(dd，J＝11.5，3.0Hz，1H)，3.60(dd，J＝11.5，8.5Hz，1H)，2.74(d，J＝2.6Hz，3H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，2.26(s，3H).LC-MS：计算值C₁₁H₁₆O₂[M+H]⁺：181.12，实测值181.15。

化合物67-69合成路线

上述步骤c-d的具体合成方法如下：

步骤1(2S，3S，4R，5S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((R)-2-(3-乙基苯基)-2-羟基乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4，5-三基三乙酸酯(化合物67)的合成

于100mL单口圆底烧瓶中依次加入(R)-1-(3-乙基苯基)乙烷-1，2-二醇(0.80mmol，133mg)，溴糖(0.80mmol，397mg)，Ag₂CO₃(0.48mmol，132mg)，三氟甲烷磺酸银(0.48mmol，123mg)，搅拌24h后，TLC监测反应进程。反应结束后，过滤，旋蒸浓缩除去溶剂。柱层析(PE：EA＝5：1)分离得到相应的中间体(2S，3S，4R，5S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((R)-2-(3-乙基苯基)-2-羟基乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(119mg，收率30.0％)。

(3S，4R，5R，6S)-2-((R)-2-(3-乙基苯基)-2-羟基乙氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇的合成(化合物67)

于100mL单圆底烧瓶中依次加入中间体(2S，3S，4R，5S)-2-(乙酰氧基甲基)-6-((R)-2-(3-乙基苯基)-2-羟基乙氧基)四氢-2H-吡喃-3，4，5-三基三乙酸酯(0.24mmol，119mg)，碳酸钾(0.24mmol，33mg)，二氯/甲醇(1：1)作溶剂，TLC监测反应进程。反应结束后，旋蒸浓缩，使用反向柱进行分离(35mg，产率45.0％)。

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.37-6.94(m，4H)，5.38-4.39(m，6H)，4.12(m，1H)，3.81-3.42(m，4H)，3.23-2.84(m，4H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，1.18(td，J＝7.6，2.3Hz，3H).LC-MS：计算值C₁₆H₂₄O₇[M+NH₄]⁺：346.18，实测值346.20。ee值：82.2％。

以下化合物(68-69)化合物均按照上述步骤c-d的方法合成得到：

(2R，3R，4R，5S)-6-((R)-2-(3-乙基苯基)-2-羟基乙氧基)-3,4,5-三羟基四氢-2H-吡喃-2-羧酸(化合物68)

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ7.28-7.05(m，4H)，6.72(s，1H)，5.73(d，J＝3.6Hz，1H)，5.20-4.92(m，2H)，4.84-4.61(m，1H)，4.32-4.05(m，1H)，3.75-3.56(m，2H)，3.27(dd，J＝14.8，8.9Hz，1H)，3.21-3.08(m，3H)，3.02(td，J＝8.1，3.7Hz，1H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，1.17(t，J＝7.6Hz，3H).LC-MS：计算值C₁₆H₂₂O₈[M+NH₄]⁺：360.16，实测值360.20。

(2S，3R，4S，5R，6R)-2-(((2S，4S，5S)-6-((R)-2-(3-乙基苯基)-2-羟基乙氧基)-4,5-二羟基-2-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3-基)氧基)-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三醇(化合物69)

¹H NMR(500MHz，DMSO-d₆)δ7.29-7.05(m，4H)，5.24-5.16(m，2H)，5.07-4.94(m，2H)，4.81-4.55(m，4H)，4.38-4.21(m，2H)，3.85-3.51(m，5H)，3.47-3.38(m，1H)，3.34-3.12(m，6H)，3.12-2.94(m，3H)，2.59(q，J＝7.6Hz，2H)，1.18(td，J＝7.6，1.6Hz，3H).LC-MS：计算值C₂₂H₃₄O₁₂[M-H]^-：489.20.实测值[M-H]^-：489.30。

ee值测试方法：所有最终化合物的ee值分析均在Agilent 1260infinity系列上进行，采用CHIRALCEL OD-H，4.6mm×250mm，流速为0.5mL/min，溶剂90％正己烷/10％乙醇。

实验例2.化合物1-R(1R)和化合物1-S(1S)针对阿霉素(Doxorubicinone，CAS号：24385-10-2，简称DOX)诱导的心衰实验

将6-8周C57BL/6雄性小鼠70只，分成2组，分别为：Ctrl组(8只)、DOX组(62只)，其中DOX购于MCE(货号：CS-1239)。

Ctrl组：腹腔注射100μL生理盐水，每周一次，连续4周。

DOX组：腹腔注射DOX溶液，5mg/kg，每周一次，连续4周，药物总剂量为20mg/kg，每次每只100μL DOX溶液。第四次注射阿霉素后4天用便携式数字化彩色超声诊断仪(LAB版，飞依诺科技(苏州)有限公司，型号VINNO 6LAB)检测小鼠超声波心动图，确定小鼠心衰造模情况(4周造模结束后，2-4天内死亡2只)，再将造模成功的小鼠随机分为6组，每组10只，灌胃给药，分别为：

DOX模型组(每天灌胃生理盐水)

LCZ696(Cas：936623-90-4)药物1组(每天早晚灌胃两次60mg/kg)

1-R药物剂量低、中、高3组(每天灌胃两次1、10、50mg/kg)

1-S药物1组(每天灌胃两次50mg/kg)。

灌胃给药2周左右，观察小鼠状态(状态不佳需准备杀鼠，实际给药12天)，用便携式数字化彩色超声诊断仪记录小鼠超声波心动图。

杀鼠取组织样本

一.样本收集

a)称重后摘取眼球取血，离心收集血清。取50μl血清与100μl无菌1×PBS混合用于生化分析，检测CK(creatine kinase，肌酸激酶)，HBDH(hydroxybutyrate dehydrogenase，羟丁酸脱氢酶)，LDH(lactate dehydrogenase，乳酸盐脱氢酶)，ALT(alanineaminotransferase，谷丙转氨酶)，AST(aspartate aminotransferase，谷草转氨酶)，ALP(alkaline aminotransferase，碱性磷酸酶)，其余血清-80℃保存。

b)取整个肝脏及脾-80℃保存，肾脏取一固定进行石蜡切片，取一冻存。

c)心脏称重，心脏横切，取中段部分固定，经全自动组织脱水机(Leica，HistoCorePearl)脱水，石蜡包埋机(Lecia，HistoCore Arcadia)包埋，以手动转轮式切片机(RM2235)进行切片，切片厚度5μm，取两个15mg分别提取RNA(400μl trizol)及蛋白质(500μllysis)，剩余部分-80℃冻存。

d)心脏石蜡切片天狼猩红染色检测心脏纤维化。

将制备好的心脏石蜡切片脱蜡经过脱蜡：二甲苯10min-二甲苯10min-100％乙醇5min-100％乙醇5min-95％乙醇5min-90％乙醇5min-80％乙醇5min-自来水5min-蒸馏水5min。用天狼星红染液对组织进行滴染1h，之后PBS涮洗3次，每次5min，去除多余的染液，再用苏木素染色细胞核，水洗返蓝，脱水：80％乙醇5min-90％乙醇5min-95％乙醇5min-100％乙醇5min-100％乙醇5min-二甲苯5min-二甲苯5min-中性树脂封片。晾干后，拍照并统计天狼猩红染色阳性区域面积占比。

二.实验结果

1.药物处理增加阿霉素诱导心衰小鼠的生存率(LCZ696、1-S、1-R)

结果如图1所示：DOX模型组(12天存活6只)；LCZ696药物1组(12天存活9只)；1-R药物剂量低、中、高3组(12天分别存活7只，6只，9只)；1-S药物1组(12天存活6只)。

1-R可明显增加阿霉素诱导心衰小鼠的生存率，尤其是高剂量(50mg/kg)处理，与阳性药相同；1-S对心衰小鼠影响不明显。阿霉素诱导的心衰明显降低小鼠体重。

2.药物处理改善阿霉素诱导心衰小鼠的超声指标(EF-Ejection fraction，射血分数；FS-Fractional shortening，短轴缩短率；HR-Heart rate，心率)

结果如图2所示，化合物1-S、1-R可拮抗由阿霉素导致的小鼠射血分数和短轴缩短率的下降，即改善小鼠心脏功能。

3.药物处理降低小鼠血清中心肌损伤标志物含量(CK-creatine kinase，肌酸激酶；HBDH-hydroxybutyrate dehydrogenase，羟丁酸脱氢酶；LDH-lactate dehydrogenase，乳酸盐脱氢酶)

结果如图3所示，化合物1-S和1-R可降低心衰小鼠血清中肌酸激酶、乳酸盐脱氢酶、羟丁酸脱氢酶含量。

4.药物处理改善小鼠心肌细胞形态及心脏纤维化

结果如图4所示，化合物1-S、1-R可抑制阿霉素导致的小鼠心肌纤维化。(天狼猩红可将胶原纤维染色成为红色)

三、结论

化合物1-R多方面明显改善了阿霉素诱导的心衰。

实施例3.化合物1-R对心梗后心衰小鼠的治疗评价

化合物1-R针对冠脉左前降支结扎(LAD)诱导的心梗后心衰实验模型的药效评价。

一.实验方法：

1.分组情况：将5-6周ICR雄性小鼠

进行冠脉左前降支结扎建立心梗后心衰模型，再将造模小鼠随机分为5组，每组10-11只，分别为：

模型组(11只)

LCZ696(Cas：936623-90-4)组(每天灌胃1次66mg/kg)(10只)

化合物1-R药物剂量低(11只)、中(11只)、高(9只)3组(每天灌胃1次3、10、33mg/kg)

灌胃给药7天，观察小鼠状态，用便携式数字化彩色超声诊断仪记录小鼠超声波心动图。

杀鼠取组织样本。

1.2心功能检测：给药结束后，采用异氟烷麻醉，小动物超声影像系统(Vevo TM2100，Visual Sonics公司，加拿大)，检测其长轴与短轴，检测大鼠左室收缩末内径(leftventricular internal dimension systole，LVID；s)，左心室舒张末内径(leftventricular internal dimension diastole，LVID；d)，左心室收缩末容积(leftventricular end-systolic volume，LVESV)、以及左心室舒张末容积(left ventricularend-diastolic volume，LVEDV)等指标。根据左心室短轴缩短率的计算公式计算fractional shortening (FS)值，计算公式为FS(％)＝(LVID；d-LVID；s)/LVID；d×100％。根据射血分数公式计算ejection fraction(EF)值；计算公式为EF(％)＝(LVEDV-LVESV)/LVEDV×100％；最后采用FS值和EF值评估心脏舒缩功能。

1.3血清心肌损伤标志物检测：(1)称重腹主动脉取血，离心收集血清。取50μL血清与100μL无菌1×PBS混合用于生化分析，全自动生化仪(HITACHl7080，日立株式会社，日本)检测NT-proBNP(N-Terminal Pro-Brain Natriuretic Peptide，氨基端前脑钠素)，LDH(lactate dehydrogenase，乳酸盐脱氢酶)，其余血清-80℃保存。(2)心脏称重，心脏横切，取中段部分固定制作切片，取两个15mg分别提取RNA(400μl trizol)及蛋白质(500μllysis)，剩余部分-80℃冻存。(3)心脏石蜡切片HE染色检测心脏损伤，mason染色检测心脏纤维化，WGA染色检测心肌细胞肥大。

1.4心肌组织HE染色

(1)石蜡切片脱蜡水化：二甲苯I浸泡20min，二甲苯II再次浸泡20min，从无水乙醇到50％酒精依次梯度浸泡水化，再流动纯水冲洗10min，再使用0.01mol/L PBS缓慢的冲洗5min，重复3次；

(2)苏木素染细胞核：将切片浸入Harris苏木素染料中浸泡8min后，染色后纯水冲洗，再将切片浸入1％的盐酸酒精中，分化后再用纯水冲洗，然后将切片浸入0.6％氨水中返蓝，最后再用纯水冲洗。

(3)伊红染细胞质：将切片浸入伊红染液中染色1-3min。

(4)脱水封片：将切片按顺序依次脱水透明，通过70％酒精至无水乙醇进行梯度脱水，再分别置于二甲苯I和二甲苯II中浸泡15min透明，在通风橱中晾干，随后采用中性树胶封片；

(5)图像采集：在显微镜下镜检，进行图像采集并分析。

1.5心肌组织Masson染色检测心肌纤维化

(1)石蜡切片脱蜡：二甲苯I浸泡20min，二甲苯II再次浸泡20min，从无水乙醇到50％酒精依次梯度浸泡水化，再流动纯水冲洗10min，再使用0.01mol/L PBS缓慢的冲洗5min，重复3次；

(2)再将切片浸入Masson A溶液中常温浸泡过夜，再流动纯水冲洗10min。完成后进行下一步；

(3)将纯水冲洗过后的切片浸入由Masson B染液以及Masson C染液等比混合的染液，浸染时间1min，完成后流动纯水冲洗10min，再采用1％盐酸酒精分化切片，完成后流动纯水冲洗；

(4)将纯切片浸入Masson D染液，浸染时间为6min，完成后流动纯水冲洗10min；

(5)将完成冲洗后的切片浸入Masson E染液，浸染时间为1min。此过程完成后不用冲洗；

(6)将切片稍微沥干后，直接浸入Masson F液染，浸染时间为30s；

(7)随后将切片采用1％的冰醋酸漂洗分化。通过浸入无水乙醇A、无水乙醇B进行切片脱水。

(8)透明封片：将切片浸入无水乙醇C中5min，采用二甲苯浸染透明切片，浸染时间为5min，中性树胶封片。

(9)在显微镜下镜检，进行图像采集并分析。

1.6心肌组织WGA染色检测心肌细胞肥大

(1)石蜡切片脱蜡：二甲苯I浸泡20min，二甲苯II再次浸泡20min，从无水乙醇到50％酒精依次梯度浸泡水化，再流动纯水冲洗10min，再使用0.01mol/L PBS缓慢的冲洗5min，重复3次；

(2)抗原修复：将抗原修复液的10×原液与双蒸水按照1∶20的比例配置好抗原修复液。配置好的抗原修复液采用微波炉高火预热8min后，放入切片慢慢浸透，再低火修复6min，随后在冰水混合物中自然冷却，流动纯水冲洗3-5遍；

(3)染色：冲洗后的切片稍微甩干，用免疫组化笔在心肌组织周围，围绕心肌组织画圈，以此防止抗体流失。画圈完成后在圈内滴加稀释好的WGA染液，随后避光环境下，恒温箱37℃孵育30min，再使用0.01mol/L PBS缓慢的冲洗5min，重复3次；

(4)DAPI复染细胞核：冲洗后的切片稍微甩干，在圈内滴加DAPI染液，避光环境下室温孵育10min，再使用0.01mol/L PBS缓慢的冲洗5min，重复3次；

(5)封片：冲洗后的切片稍微甩干，采用抗荧光淬灭封片剂进行封片，减少荧光淬灭；

(6)镜检拍照：荧光显微镜下镜检，并采集图像进行分析。

二.实验结果

1.化合物1-R改善心衰小鼠心功能

结果如图5所示，模型组存活9只；LCZ696阳性药组存活10只；化合物1-R药物剂量低、中、高3组分别存活10只，11只，9只。即模型组存活82％；LCZ696阳性药组存活100％；化合物1-R药物剂量低、中、高3组分别存活91％，100％，100％。化合物1-R可拮抗由模型诱导的小鼠射血分数EF和短轴缩短率FS下降；即改善小鼠心脏功能。

2.结果如图6所示，化合物1-R可拮抗由模型诱导的小鼠心肌纤维化和心肌细胞肥大。

3.化合物1-R改善心衰小鼠血清指标

结果如图7所示，化合物1-R可拮抗由模型诱导的小鼠血清LDH水平；即改善小鼠心衰。

实施例4、化合物1-R对心梗后心衰大鼠的治疗评价

化合物1-R针对冠脉左前降支结扎(LAD)诱导的心梗后心衰实验模型的药效评价。

一.实验方法

分组情况：将6-7周雄性大鼠进行冠脉左前降支结扎建立心梗后心衰模型，再将造模大鼠随机分为5组，分别为：

模型组(9只)

LCZ696(Cas：936623-90-4)组(8只)(每天灌胃1次46.2mg/kg)

化合物1-R药物剂量低(9只)、中(9只)、高(10只)3组(每天灌胃1次2.1、7、23.1mg/kg)

灌胃给药21天，观察大鼠状态，用便携式数字化彩色超声诊断仪记录大鼠超声波心动图。

杀鼠取组织样本。

二.实验结果

结果如图8所示，模型组存活6只；LCZ696阳性药组存活6只；化合物1-R药物剂量低、中、高3组分别存活8只，7只，8只。即，模型组存活67％；LCZ696阳性药组存活75％；化合物1-R药物剂量低、中、高3组分别存活89％，78％，80％。化合物1-R显著提高了心衰大鼠的存活率。

化合物1-R改善心衰大鼠心功能和心肌重构

结果如图9所示，化合物1-R可拮抗由模型诱导的大鼠射血分数EF和短轴缩短率FS下降；即改善大鼠心脏功能。此外，结果如图10所示，化合物1-R可拮抗由模型诱导的大鼠心肌纤维化和心肌细胞肥大。

化合物1-R改善心衰大鼠血清指标

结果如图11所示，化合物1-R可拮抗由模型诱导的大鼠血清LDH水平；即改善大鼠心衰。

三.机制和结论

化合物1-R可以显著增加冠脉左前降支结扎(LAD)诱导的心梗后大鼠生存率且明显改善了心衰，这是通过调节RhoA活性，来调控MRTF-A的核转位(图12、图13)，胶原蛋白和金属蛋白酶MMP2表达，从而达到调控心肌肥大和纤维化的效果(图14、图15)。

实施例4.按照实施例2-4，本发明人验证了以下化合物1的衍生物的抗心衰效果，发现这些化合物也表现出较好的抗心衰效果：

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐或酯、前药、光学异构体、立体异构体或溶剂合物在制备预防或治疗心衰及其相关疾病的药物中的其用途，

式中，

A选自C6-C10芳香环或碳环、或含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-6元杂环或芳杂环；

R₁和R₄分别独立选自H、D、OH、羰基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的苄氧基、任选取代的NH₂、NHCH₃、NHCOCH₃、卤素、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、任选取代的苯甲酰氧基、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

R₂和R₅分别独立选自H、D、OH、羰基、羟甲基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的苄氧基、任选取代的磷酸酯基、任选取代的NH₂、NHCH₃、NHCOCH₃、任选取代的C1-C10甲酰氧基、任选取代的苯甲酰氧基、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)、COOH、COOCH₃、CONH₂、磺酸基 或磺酸酯)、卤素、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

或者

R₁和R₂或R₄和R₅相连形成任选取代的含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子(优选氧)的3-6员环，环状的碳酸内酯、磷酸内酯或任选取代的环状的硼酸内酯；

R₃选自H、D、任选取代的C1-C10烷基、D取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的含有1或2个选自O、S或N的杂原子的3-6员环、任选取代的C2-C10烷基烯基、羟基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C1-C10烷硫基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、任选取代的C1-C10酰基、羟基甲酰基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、硝基、任选取代的氨基、任选取代是C1-C10烷基胺基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氨基、卤素、任选取代的C2-6炔基、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

或者，

两个相邻R₃取代基形成任选取代的C3-C6碳环或含有1或2个选自氧、氮或硫(优选氧或氮)的杂原子的任选取代的C3-C6杂环、任选取代的C5-C10的芳环或含有1或2个选自氧、氮或硫(优选氧或氮)的杂原子的任选取代的C5-C10杂芳环；

m为1-5的整数；

式I结构中的氢任选被氘代。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，式I所示化合物是式II所示化合物，

式中，

X₁、X₂、X₃各独立选自CH、N、S或O(优选CH或N)；

R₁、R₄分别独立选自H、D、OH、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代苯氧基、任选取代的苄氧基、任选取代的NH₂、NHCH₃、NHCOCH₃、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、任选取代的苯甲酰氧基、任选取代的含氨基甲酰氧基、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

R₂和R₅分别独立选自H、D、OH、羟甲基、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的苄氧基、NH₂、NHCH₃、NHCOCH₃、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、任选取代的苯甲酰氧基、任选取代的含氨基甲酰氧基、COOH、COOCH₃、CONH₂、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

R₁、R₂可形成任选取代的含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子(优选氧)的3-6员环；

R₃选自H、D、任选取代的C1-C10烷基、D取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的含1或2个选自O、S或N的杂原子的3-6员环、任选取代的C1-C10烷基烯基、羟基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的C1-C10烷硫基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、甲酰基、羟基甲酰基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、硝基、任选取代的氨基、任选取代的C1-C10烷基胺基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氨基、卤素、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

或由两个相邻R₃取代基形成任选取代的C3-C6碳环或含有1或2个选自氧或氮的杂原子的任选取代的C3-C6杂环；

m为1-5的整数；

式Ⅱ结构中的氢任选被氘代。

3.如权利要求1所述的其用途，其特征在于，式I所示化合物是式III所示化合物

式中，

R₁、R₄分别独立选自H、D、OH、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的苯氧基、任选取代的苄氧基、任选取代的NH₂、NHCH₃、NHCOCH₃、任选取代的C1-C10甲酰氧基、任选取代的苯甲酰氧基、任选取代的含氨基甲酰氧基、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

R₂和R₅分别独立选自H、D、羟甲基、任选取代的C1-C10烷基、OH、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代的苄氧基、NH₂、NHCH₃、NHCOCH₃、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、任选取代的苯甲酰氧基、任选取代的含氨基甲酰氧基、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)、COOH、COOCH₃、CONH₂、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

R₁、R₂可形成任选取代的含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子(优选氧)的3-6员环；

R₃选自H、D、任选取代的C1-C10烷基、D取代的C1-C10烷基、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的含1或2个选自O、S或N的杂原子的3-6员环、任选取代的C2-C10烷基烯基、羟基、任选取代的C1-C10烷氧基、任选取代C1-C10烷硫基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、甲酰基、羟基甲酰基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氧基、硝基、氨基、任选取代的C1-C10烷基胺基、任选取代的C1-C10烷基甲酰氨基、氟、氯、溴、任选取代的单糖、二糖或多糖基；

或者，两个相邻R₃取代基形成任选取代的C3-C6碳环或含有1或2个氧的任选取代的C3-C6杂环；

m为1-5的整数；

式Ⅲ结构中的氢任选被氘代。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述化合物如式Ⅳ所示，

R₁选自H、D、OH、NH₂、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的C1-C3烷基甲酰氧基、任选取代的含氨基甲酰氧基、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)、任选取代的单糖基；

R₂选自OH、NH₂、COOH、COONH₂、COONHCH₃、任选取代的C1-C3烷氧基甲酰基、任选取代的C1-C3烷基甲酰氧基、任选取代的含氨基甲酰氧基、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)、任选取代的单糖基；

R₃选自H、D、任选取代的C1-C5烷基、D取代的C3-C5环烷基、任选取代的含1或2个O的3-6员环、任选取代的C2-C10烷基烯基、羟基、任选取代的C1-C5烷氧基、任选取代的C1-C3烷硫基、任选取代的C1-C3烷基甲酰氧基、甲酰基、任选取代的C1-C3烷基甲酰基、羟基甲酰基、硝基、氨基、任选取代的C1-C3烷基胺基、任选取代的C1-C3烷基甲酰氨基、氟、氯、溴；

或者，两个相邻R₃取代基形成任选取代的C3-C6碳环或含有1或2个氧的任选取代的C3-C6杂环；

m为1-3的整数；

式Ⅳ结构中的氢任选被氘代。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，

式中，

A选自苯基；

R₁和R₄分别独立选自H、D、OH、任选取代的C1-C6烷氧基；

R₂和R₅分别独立选自H、D、OH、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的C1-C6甲酰氧基；

或者

R₁和R₂或R₄和R₅相连形成任选取代的含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子(优选氧)的3-6员环，环状的碳酸内酯；

R₃选自H、D、任选取代的C1-C6烷基、D取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烷基烯基、任选取代的C1-C6酰基；

或者，

两个相邻R₃取代基形成任选取代的C3-C6碳环或含有1或2个选自氧、氮或硫(优选氧或氮)的杂原子的任选取代的C3-C6杂环；

m为1-3的整数；

式I结构中的氢任选被氘代。

6.以下化合物、或其盐或酯、前药、光学异构体或溶剂合物在制备预防或治疗心衰及其相关疾病的药物中的用途：

优选地，所述化合物是

最优选地，所述化合物是选自下组的化合物：

7.式I所示化合物、或其药学上可接受的盐或酯、前药、光学异构体、立体异构体或溶剂合物，

式中，

A选自任选取代的C6-C10芳香环或含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-6元芳杂环；

R₁和R₄分别独立选自H、D、OH、NH₂、羰基(R₁或R₄之一)、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)、任选取代的C1-C10烷氧基(优选C1-C6烷氧基)、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)；

R₂和R₅分别独立选自H、D、OH、COOH、磺酸基氧基(中的基团是否可以称为磺酸基氧基)、任选取代的氨基乙酰氧基(B可以为各种形成氨基酸的基团)、任选取代的NH₂、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)、任选取代的C1-C10烷氧基(优选C1-C6烷氧基)、磷酸酯基；

或者，

R₁和R₂或R₄和R₅相连形成任选取代的含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子(优选氧)的3-6员环，环状的碳酸内酯、磷酸内酯或任选取代的环状的硼酸内酯；

R₃选自H、D、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)或烯基、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)甲酰基、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)、D取代的C1-C10烷基、卤素、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-6炔基；

或者，

两个相邻R₃取代基形成任选取代的C3-C6碳环或含有1或2个选自氧、氮或硫(优选氧)的杂原子的任选取代的C3-C6杂环、任选取代的C5-C10的芳环或含有1或2个选自氧、氮或硫(优选氧)的杂原子的任选取代的C5-C10杂芳环；

m为1-5的整数；

式I结构中的氢任选被氘代。

8.如权利要求7所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯、前药、光学异构体、立体异构体或溶剂合物，

式中，

A选自C6-C10芳香环或含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5-6元芳杂环；

R₁和R₄分别独立选自H、D、OH、NH₂、卤素、羰基；

R₂和R₅分别独立选自H、D、OH、COOH、任选取代的磺酸基氧基、任选取代的NH₂、卤素、任选取代的磷酸酯基；

或者

R₁和R₂或R₄和R₅相连形成任选取代的含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子(优选氧)的3-6员环，环状的碳酸内酯、磷酸内酯或任选取代的环状的硼酸内酯；

R₃选自H、D、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)烯基、甲酰基、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)甲酰基、任选取代的C1-C10烷基(优选C1-C6烷基)、D取代的C1-C10烷基、卤素、任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-6炔基；

或者，

两个相邻R₃取代基形成任选取代的C3-C6碳环或含有1或2个氧的任选取代的C3-C6杂环、任选取代的C5-C10的芳环或含有1或2个氧的任选取代的C5-C10杂芳环；

m为1-5的整数；

式I结构中的氢任选被氘代。

9.以下化合物、或其盐或酯、前药、光学异构体或溶剂合物：

10.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求7-9中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯、前药、光学异构体、立体异构体或溶剂合物，和药学上可接受的载体或赋形剂。