JP2003523988A - フェニルヘテロアルキルアミン誘導体の新規なる使用 - Google Patents

フェニルヘテロアルキルアミン誘導体の新規なる使用

Info

Publication number
JP2003523988A
JP2003523988A JP2001561714A JP2001561714A JP2003523988A JP 2003523988 A JP2003523988 A JP 2003523988A JP 2001561714 A JP2001561714 A JP 2001561714A JP 2001561714 A JP2001561714 A JP 2001561714A JP 2003523988 A JP2003523988 A JP 2003523988A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
chloro
oxy
amino
benzonitrile
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001561714A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2003523988A5 (ja
Inventor
デイビッド・チェシャー
スティーブン・コノリー
デイビッド・コックス
ピーター・ハムレー
アントニオ・メテ
オースティン・ピム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of JP2003523988A publication Critical patent/JP2003523988A/ja
Publication of JP2003523988A5 publication Critical patent/JP2003523988A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4462—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/24—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)

Abstract

(57)【要約】 一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防のための医薬の製造における、式(I) 【化１】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは本明細書に定義される通り)および薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラセミ体の使用が開示される。式(Ia)のある新規な化合物、および薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラセミ体が、それらの製造方法、それらを含有する組成物および処置におけるそれらの使用とともに開示される。式(I)および(Ia)の化合物は一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤であることから、特に炎症性疾患の処置または予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は一酸化窒素シンターゼ酵素阻害剤としてのフェニルヘテロアルキルア
ミン誘導体の使用に関する。特定の新規なフェニルヘテロアルキルアミン誘導体
をそれらの製造方法、それらを含有する組成物、および治療におけるそれらの使
用とともに開示する。
【０００２】 （発明の背景） 一酸化窒素は哺乳類の細胞において特定の一酸化窒素シンターゼ(ＮＯＳ)の作
用によりＬ−アルギニンから産生される。これらの酵素は、構成ＮＯＳ(ｃＮＯ
Ｓ)と誘導ＮＯＳ(ｉＮＯＳ)の２つの異なる種類に属している。現在のところ、
２種の構成ＮＯＳと１種の誘導ＮＯＳが確認されている。構成ＮＯＳのうち内皮
細胞酵素(ｅｃＮＯＳ)は平滑筋の弛緩ならびに血圧および血流の調節に関与し、
一方、神経酵素(ｎｃＮＯＳ)は神経伝達物質として働き、脳虚血のような種々の
生体機能の調節に関与しているようである。誘導ＮＯＳは炎症性疾患の病因に関
連づけられている。従ってこれらの酵素の調節は多様な疾患の処置にかなりの可
能性をもたらすはずである(J. E. Macdonald, Ann. Rep. Med. Chem., 1996, 31
, 221-230).
【０００３】 一酸化窒素シンターゼ酵素の１以上のイソ型の特異的阻害剤として働く化合物
を同定しようとする試みにおいては相当な努力が費やされてきた。処置における
かかる化合物の使用も広く請求されている。
【０００４】 特許出願ＥＰ０２７３６５８は式
【化１２】 ｛式中、Ａｒは、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ
またはＣＦ３により置換されていてもよい、あるいは所望により置換されていて
もよいナフチルを表し；Ｒ１はＣ５〜７シクロアルキル、チエニル、ハロチエニ
ル、(Ｃ１〜４アルキル)置換チエニル、フラニル、ピリジルまたはチアゾリルを
表し；かつ、Ｒ２およびＲ３は各々独立してＨまたはメチルである｝ で示される化合物を開示している。
【０００５】 米国特許第４, ３１４, ０８１号は式
【化１３】 ｛式中、Ａｒは、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜３アルコキシ
またはＣ３〜４アルケニルにより置換されていてもよいフェニルを表すか；ある
いは、Ａｒはナフチルを表し；かつ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は各々独立Ｈまたは
メチルである｝ で示される化合物を開示している。該化合物はセロトニンおよびノルエピネフリ
ン取り込みの有効かつ選択的な阻害剤であり、従って鬱病および肥満症などのヒ
ト疾患の処置に有用であるとされている。
【０００６】 特許出願ＷＯ９２／１９２１０は式
【化１４】 ｛式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、所望により独立して種々の置換基により置換さ
れていてもよいフェニルを表し(ただし、Ａｒ１およびＡｒ２の少なくとも１つ
が少なくとも１個のハロゲン原子により置換されている)；かつ、Ｒ１およびＲ
２は各々独立してＨまたはＣ１〜４アルキルである｝ で示される化合物を開示している。該化合物は脳における神経伝達物質の再取り
込み系を画像化するのに有用であるとされている。
【０００７】 特許出願ＤＥ２９０７２１７は式
【化１５】 ｛式中、Ａｒ１はニトロにより置換され、さらに所望によりＣｌ、Ｂｒ、ＣＦ３ 、ＭｅまたはＯＭｅから選択される第２の置換基により置換されていてもよいフ
ェニルを表し；Ａｒ２は、所望によりＣｌ、ＢｒまたはＦにより置換されていて
もよいフェニルを表し；Ｒ１はＨまたはＣ１〜５アルキルを表し；かつ、Ｒ２は
Ｃ１〜５アルキルを表す｝ で示される化合物を開示している。これらの化合物は摂食障害および鬱病の処置
に有用であるとされている。
【０００８】 特許出願ＧＢ２０６０６２０は式
【化１６】 ｛式中、Ａｒ１は、所望によりＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、ＣＦ３ 、ハロゲン、ニトロ、アミノまたはアシルアミノフェニルにより置換されていて
もよいフェニルを表し；ＡｒはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３ 、ニトロまたはアミノから選択される少なくとも１つの基により置換されたフェ
ニルを表し；Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は独立してＨまたはＣ１〜６アルキルを表し
；かつ、Ｒ３はＨ、Ｃ１〜６アルキルまたはベンジルを表す｝ で示される化合物を開示している。これらの化合物は抗鬱薬として有用であると
して請求されている。
【０００９】 特許出願ＧＢ２０６０６２１は式
【化１７】 ｛式中、Ａｒは、所望によりＣ１〜６アルキルまたはハロゲンにより置換されて
いてもよいフェニルを表し；Ａｒ１はＮＯ２、アミノまたはアシルアミノにより
置換されたフェニルを表し；Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはＣ１〜６アルキ
ルを表す｝ で示される化合物を開示している。これらの化合物は抗鬱薬として有用であると
して請求されている。
【００１０】 特許出願ＥＰ３１８７２７は式
【化１８】 ｛式中、Ｒ１は所望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキル
を表してよく、かつ、Ｒ２は所望により置換されていてもよいフェニルを表し得
る｝ で示される化合物を開示している。これらの化合物は脳細胞におけるカルシウム
の過負荷を防ぎ、従って低酸素症、偏頭痛、虚血および癲癇の処置に有用である
。
【００１１】 特許出願ＥＰ３９９５０４は式
【化１９】 ｛式中、Ａｒは所望により置換されていてもよいフェニルを表し；Ｒもまた所望
により置換されていてもよいフェニルを表してよく；かつ、Ｒ１およびＲ２は所
望により置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルを表し得る｝ で示される化合物を開示している。かかる化合物は脳細胞におけるカルシウムの
過負荷を防ぎ、従って低酸素症、偏頭痛、虚血および癲癇の処置に有用である。
【００１２】 特許出願ＥＰ５７６７６６は式
【化２０】 ｛式中、Ａｒは、所望により置換されていてもよいフェニルを表し；Ｒもまた所
望により置換されていてもよいフェニルを表してよく；Ｒ１およびＲ２は所望に
より置換されていてもよいアルキルまたはシクロアルキルを表してよく；あるい
は、ＮＲ１Ｒ２基は、所望によりさらに置換されていてもよい５〜７員環を表す
｝ で示される化合物を開示している。これらの化合物は脳細胞におけるカルシウム
の過負荷を防ぎ、従って低酸素症、外傷、神経変性疾患、偏頭痛、虚血および癲
癇の処置に有用である。
【００１３】 特許出願ＥＰ５７１６８５は、Ａｒが、所望により置換されていてもよいフラ
ニル、チエニルまたはピロリルであること以外はＥＰ５７６７６６と同じ化合物
を開示している。
【００１４】 本発明は上記背景技術のいくつかの文書の包括的範囲内にあるいくつかの化合
物をはじめとするフェニルヘテロアルキルアミン誘導体の一群は一酸化窒素シン
ターゼ酵素の阻害剤であるという驚くべき発見に関する。
【００１５】 （発明の説明） 本発明によれば、一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または病
状の処置または予防のための医薬の製造における、式(I)
【化２１】 ｛式中、 ＸおよびＹは独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
Ｆ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ＝ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２ま
たはＮＨＣＨＯを表し； ｍおよびｐは独立して整数０、１または２を表し； ＺはＨまたはフッ素を表し； ＶはＯを表し； Ｗはフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香族複素
環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の置換基により置換
されていてもよく；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ
素原子によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキ
ルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族もしくは飽和複素環により置換
されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮもしくはＮＯ２ によりさらに置換されていてもよく； あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、所望によりともに、Ｏ、ＳまたはＮＲ８から選択
されるさらに１個のヘテロ原子を組み込んでいてもよい４〜８員飽和アザ環を表
し；該環は、所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＯＨによ
り置換されていてもよく；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、Ｏ
ＨまたはＮＲ９Ｒ１０により置換されていてもよく； あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、所望により、ともに、さらに１個の窒素原子を組
み込んでいてもよい５員芳香族アザ環の一部を表し； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１〜４アル
キルを表し； Ｒ８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜
４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独
立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環もし
くは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は
、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣ
Ｆ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表す｝ で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
ラセミ体の使用が提供される。
【００１６】 別の観点において、本発明は、誘導されるイソ型一酸化窒素シンターゼ酵素活
性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防のための医薬の製造にお
ける、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしく
はラセミ体の使用を提供する。
【００１７】 本発明のより特異的な観点により、炎症性疾患の処置または予防のための医薬
の製造における、式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチ
オマーもしくはラセミ体の使用が提供される。
【００１８】 本発明によれば、一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または病
状を処置する、またはそのリスクを軽減する方法も提供され、該方法は式(I)の
化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の治
療上有効量をかかる疾患または病状を患う、またはそのリスクがあるヒトに投与
することを含む。
【００１９】 さらに本発明によれば、誘導されるイソ型一酸化窒素シンターゼ酵素活性の阻
害が有効である疾患または病状を処置する、またはそのリスクを軽減する方法も
提供し、該方法は治療上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその
塩、エナンチオマーもしくはラセミ体をかかる疾患または病状を患う、またはそ
のリスクがあるヒトに投与することを含む。
【００２０】 さらに特には、炎症性疾患を患う、またはそのリスクがあるヒトにおいてかか
る疾患を処置する、またはそのリスクを軽減する方法も提供され、該方法は治療
上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーも
しくはラセミ体をそのヒトに投与することを含む。
【００２１】 別の観点において、本発明は、一酸化窒素シンターゼ酵素活性の阻害が有効で
ある疾患または病状の処置または予防に使用するための、薬学的に許容されるア
ジュバント、希釈剤または担体と混合した治療上有効量の式(I)の化合物または
薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬製剤を
提供する。
【００２２】 別の好ましい観点において、本発明は、誘導されるイソ型一酸化窒素シンター
ゼ酵素活性の阻害が有効である疾患または病状の処置または予防において使用す
るための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合した治療
上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーも
しくはラセミ体を含む医薬製剤を提供する。
【００２３】 別のより特異的な観点において、本発明は、炎症性疾患の処置または予防にに
おいて使用するための、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と
混合した治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エ
ナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬製剤を提供する。
【００２４】 また式(I)の化合物は、有利には、第２の薬学的に有効な物質と組み合わせて
、特に誘導されるイソ型シクロオキシゲナーゼ(ＣＯＸ−２)の選択的阻害剤と組
み合わせて使用され得る。このように、本発明のさらなる観点において、炎症、
炎症性疾患および炎症関連疾患の処置のためのＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた
、式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラ
セミ体の使用が提供される。また、炎症、炎症性疾患および炎症関連疾患を患う
かまたはそのリスクがあるヒトにおいてかかる疾患または病状を処置する、また
はリスクを軽減する方法が提供され、該方法はそのヒトにＣＯＸ−２阻害剤と組
み合わせた、治療上有効量の式(I)の化合物または薬学的に許容されるその塩、
エナンチオマーもしくはラセミ体を投与することを含む。
【００２５】 １つの好ましい実施態様において、ＸおよびＹは独立してＢｒ、Ｃｌ、ＣＨ３ 、ＣＦ３またはＣＮを表す。ＸがＢｒ、ＣｌまたはＣＦ３を表すのが特に好まし
い。また、ＹがＣｌまたはＣＮを表すのが特に好ましい。
【００２６】 好ましくは、ＷはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原
子を含む所望により置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族複素環を表す
。特定の例としては、Ｗがチエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾ
リル、イソキサゾリルまたはピリミジルを表すものがある。
【００２７】 好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、または所望によりＣ１〜４アルコ
キシもしくはヒドロキシにより置換されていてもよいＣ１〜４アルキルを表す。
より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはメチルを表す。
【００２８】 下記の式(I)の化合物および薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまた
はラセミ体の使用が特に本発明の範囲内に含まれる： ２−(３−アミノ−１−フェニルプロポキシ)−４−クロロベンゾニトリル； ４−クロロ−２−(３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロポキシ)ベンゾニト
リル； ４−ブロモ−２−[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロポキシ]ベ
ンゾニトリル； γ−Ｒ−(２−ブロモ−５−クロロフェノキシ)−Ｎ−メチルベンゼンプロパン
アミン； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ}ベン
ゾニトリル； ４−メトキシ−２−[３−(メチルアミノ)−１−フェニルアミノ−１−フェニ
ルプロポキシ]ベンゾニトリル； ４−メチル−２−{[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]オ
キシ}ベンゾニトリル； Ｒ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−２−チオフェンプロパ
ンアミン； Ｓ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−２−チオフェンプロパ
ンアミン； ２−[[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−(２−チエニル)プロ
ピル]アミノ]エタノール； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−フェ
ニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)−１−
フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−１
−フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(４−モルホリニル)−１−フェニルプロピル
]オキシ}−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジニル]−１
−フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル]−１
−フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル； ２−{[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ}−５−フルオロ−
４−メチルベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(２−ピリミジニ
ル)プロポキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−[(２−
メトキシエチル)アミノ]プロピル}オキシ)ベンゾニトリル； ４−メトキシ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]
オキシ]−ベンゾニトリル； γ−(２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ)−Ｎ−メチル−ベンゼンプロパン
アミン； (Ｒ)−γ−(５−ブロモ−２−クロロフェノキシ)−Ｎ−メチルベンゼンプロパ
ンアミン； (Ｒ)−γ−(２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチルベンゼンプロパ
ンアミン； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３[(２−メトキシエチル)アミノ]
−１−フェニルプロピル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−フェニルプロ
ピル]オキシ}−５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−フラニ
ル)プロピル]オキシ}−５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−チエニ
ル)プロピル]オキシ}−５−フルオロベンゾニトリル； ４−ブロモ−２−{[(１Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(フェニル)プ
ロピル]オキシ}−５−フルオロベンゾニトリル； ４−ブロモ−２−{[(１Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−フラニ
ル)プロピル]オキシ}−５−フルオロベンゾニトリル； ４−ブロモ−２−{[(１Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−チエニ
ル)プロピル]オキシ}−５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)
アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−(３−
ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]オキシ}ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)
アミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル； ４−ブロモ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)
アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)ベンゾニトリル； ４−ブロモ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−[(３−
ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}オキシ)ベンゾニトリル； ４−ブロモ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)
アミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−(トリフル
オロメチル)ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−クロロベン
ゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニ
ルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−クロロ−５
−フルオロベンゾニトリル； γ−[５−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−メチルベンゼ
ンプロパンアミン； ２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−(
トリフルオロメチル)ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[(５−メチルピラジニル)メ
チル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(１Ｈ−イミダゾール−２−
イルメチル)アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ] ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−１
−フェニルプロピル]オキシ]−５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(４−モルホリニル)エ
チル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール
−１−イル)エチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イル)エチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−[(２−アミノエチル)アミノ]−１−フェニルプロピル]オ
キシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−３−[(３,３,３−
トリフルオロプロピル)アミノ]プロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−{[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ}−４−ク
ロロベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チアゾリル)プロ
ピル]オキシ}ベンゾニトリル； (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−２−チアゾールプロパンアミン； ２−[３−アミノ−１−(２−オキサゾリル)プロポキシ]−４−クロロベンゾニ
トリル； γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−２−オキサゾールプロパンアミン； ２−[[−３−アミノ−１−(３−ピリジニル)プロピル]オキシ]−４−クロロ−
５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(３−ピリジニル
)プロポキシ]ベンゾニトリル； γ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−３−ピリジンプロ
パンアミン； ２−[３−アミノ−１−(６−メトキシ−２−ピリジニル)プロポキシ]−４−ク
ロロ−５−フルオロベンゾニトリル； ２−[３−アミノ−１−(１,６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピリジニル)プロ
ポキシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル； ２−[３−アミノ−１−(６−ブロモ−３−ピリジニル)プロポキシ]−４−クロ
ロベンゾニトリル； ２−[[３−アミノ−１−(５−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−クロロ
ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(５−イソキサ
ゾリル)プロポキシ]ベンゾニトリル； (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−５−イソキサゾールプロパンアミ
ン； (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−ベンゼンプロパンア
ミンアミン； (Ｒ)−γ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−メチル
−ベンゼンプロパンアミン； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロピ
ル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−フラニル)プロピル]オキシ]−４−クロ
ロ−５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−メチル
アミノ]プロピル]オキシ]−ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(３−
チエニル)プロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−[(２−アミノエチル)アミノ]−１−(３−チエニル)プロピ
ル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ]−４−クロ
ロ−５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(２−チアゾリル)プロポキシ]−
ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ]−４−ク
ロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル； γ−(２−クロロ−５−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチルベンゼンプロパンアミ
ン； (Ｒ)−γ−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチルベンゼン)プロ
パンアミン； ４−クロロ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(２−フルオロエチル)アミ
ノ]−１−フェニルプロピル]オキシ}ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−ブロモ−５
−フルオロベンゾニトリル； ３−[[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]ア
ミノ]−１−プロパノール； １−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−
４−ピペリジンメタノール； Ｎ−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−
２−チオフェンメタンアミン； Ｎ−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−
５−メチル−２−フランメタンアミン； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−３−(１−ピペラジニル)プロピル
]オキシ]ベンゾニトリル； ５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(
３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−メチル−ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−５
−フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]−１−(３
−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４
−クロロ−ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４
−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル； (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−イソキサゾールプロパンアミ
ン； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４
−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル； (Ｒ)−γ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−ピリジ
ンプロパンアミン； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(５−メチル−３−イソキサゾリル)プロピル
]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル。
【００２９】 特に断りのない限り、本明細書において「Ｃ１〜４アルキル」とは、１〜４個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を示す。かかる基の例としては
、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよ
びｔ−ブチルが挙げられる。
【００３０】 「Ｃ１〜６アルキル」も同様に解される。
【００３１】 特に断りのない限り、本明細書において「Ｃ３〜６シクロアルキル」とは、３
〜６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。かかる基の例としては、シ
クロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。
【００３２】 特に断りのない限り、本明細書において「Ｃ１〜４アルコキシ」とは、１〜４
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を示す。かかる基の例とし
ては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシおよびｔ−ブトキ
シが挙げられる。
【００３３】 「１以上のフッ素原子により所望によりさらに置換していてもよいＣ１〜４ア
ルキルまたはＣ１〜４アルコキシ」とは、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２ 、ＣＨ２ＦＣＨ２、ＣＨ３ＣＦ２、ＣＦ３ＣＨ２ＣＨ２、ＯＣＦ３およびＯＣＨ ２ ＣＦ３が挙げられる。
【００３４】 特に断りのない限り、本明細書において「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭
素およびヨウ素を示す。
【００３５】 Ｏ、ＳまたはＮから選択されるさらに１つのヘテロ原子を所望により組み込ん
でもよい４〜８員の飽和アザ環としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン
、モルホリンおよびペルヒドロアゼピンが挙げられる。
【００３６】 Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または
６員の芳香族複素環の例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、チアゾール
、イミダゾール、オキサゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾ
ールおよびピリミジンが挙げられる。
【００３７】 Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または
６員の飽和複素環の例としては、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン
およびピペラジンが挙げられる。
【００３８】 さらに１個のＮ原子を所望により組み込んでいてもよい５員の芳香族アザ環の
例としてはピロールおよびイミダゾールが挙げられる。
【００３９】 式(I)のある化合物は新規なものである。従って本発明のさらなる観点は、式
(Ia)
【化２２】 ｛式中、 ＸおよびＹは独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
Ｆ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ＝ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２ま
たはＮＨＣＨＯを表し； ｍおよびｐは独立して整数０、１または２を表し； ＺはＨまたはフッ素を表し； ＶはＯを表し； Ｗはフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテ
ロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香族複素
環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ
Ｎ、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の置換基により置換
されていてもよく；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ
素原子によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキ
ルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
キシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１
〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族もしくは飽和複素環により置換
されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ
１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮもしくはＮＯ２ によりさらに置換されていてもよく； あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、所望により、ともに、Ｏ、ＳまたはＮＲ８から選
択されるさらに１個のヘテロ原子を組み込んでいてもよい４〜８員飽和アザ環を
表し；該環はＯＨにより、あるいはＣ１〜４アルコキシ、ＯＨまたはＮＲ９Ｒ１ ０ によって置換されたＣ１〜４アルキルにより置換され； あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、所望により、ともに、さらに１個の窒素原子を組
み込んでいてもよい５員芳香族アザ環の一部を表し； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１〜４アル
キルを表し； Ｒ８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜
４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独
立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環もし
くは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は
、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣ
Ｆ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表す｝ で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
ラセミ体 (ただし、Ｗが所望により置換されていてもよいフェニル、チエニル、フラニル
またはピロリルを表し、かつ、Ｒ１がＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ア
ルコキシにより所望により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを表す
場合、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシにより所望によ
り置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルではなく；また、 Ｗがチアゾリルまたはピリジルを表す場合、ＺがＦを表すか、あるいはＸおよ
びＹの少なくとも１つがＣＮを表すか、あるいはＲ１およびＲ２が独立してＨま
たはＣＨ３を表さないかのいずれかである)。
【００４０】 別の観点において、本発明は、Ｘ、Ｙ、Ｖ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１およびＲ２が上記定
義の通りであるが、ただし、Ｒ１がＨであるとき、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜４アルキル
またはベンジルではなく；また、Ｒ１がＣ１〜４アルコキシにより所望により置
換されていてもよいＣ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表すとき
、Ｒ２はＣ１〜４アルコキシにより所望により置換されていてもよいＣ１〜４ア
ルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルを表すことはない。
【００４１】 １つの好ましい実施態様において、式(Ia)のＸおよびＹは独立してＢｒ、Ｃｌ
、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＮを表す。ＸがＢｒ、ＣｌまたはＣＦ３を表すのが特
に好ましい。また、ＹがＣｌまたはＣＮを表すのも特に好ましい。
【００４２】 好ましくは、式(Ia)のＷは、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個
のヘテロ原子を含み、所望により置換されていてもよい５もしくは６員の芳香族
複素環を表す。特定の例としては、Ｗがチエニル、フリル、ピリジル、チアゾリ
ル、オキサゾリル、イソキサゾリルまたはピリミジルを表すものが挙げられる。
【００４３】 好ましくは、式(Ia)のＲ１およびＲ２は独立してＨ、またはＣ１〜４アルコキ
シもしくは ヒドロキシのより所望により置換されていてもよいＣ１〜４アルキ
ルを表す。より好ましくは、Ｒ１およびＲ２は独立してＨまたはメチルを表す。
【００４４】 式(Ia)の特定の化合物としては、 ２−[[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−(２−チエニル)プロ
ピル]アミノ]エタノール； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)−１−
フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−１
−フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジニル]−１
−フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル]−１
−フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(２−ピリミジニ
ル)プロポキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)
アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−(３−
ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]オキシ}ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)
アミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル； ４−ブロモ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)
アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)ベンゾニトリル； ４−ブロモ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−[(３−
ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}オキシ)ベンゾニトリル； ４−ブロモ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)
アミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[(５−メチルピラジニル)メ
チル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(１Ｈ−イミダゾール−２−
イルメチル)アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−１
−フェニルプロピル]オキシ]−５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(４−モルホリニル)エ
チル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール
−１−イル)エチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イル)エチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−[(２−アミノエチル)アミノ]−１−フェニルプロピル]オ
キシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−３−[(３,３,３−
トリフルオロプロピル)アミノ]プロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−{[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ}−４−ク
ロロベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チアゾリル)プロ
ピル]オキシ}ベンゾニトリル； ２−[３−アミノ−１−(２−オキサゾリル)プロポキシ]−４−クロロベンゾニ
トリル； γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−２−オキサゾールプロパンアミン； ２−[[−３−アミノ−１−(３−ピリジニル)プロピル]オキシ]−４−クロロ−
５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(３−ピリジニル
)プロポキシ]ベンゾニトリル； ２−[３−アミノ−１−(６−メトキシ−２−ピリジニル)プロポキシ]−４−ク
ロロ−５−フルオロベンゾニトリル； ２−[３−アミノ−１−(１,６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピリジニル)プロ
ポキシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル； ２−[３−アミノ−１−(６−ブロモ−３−ピリジニル)プロポキシ]−４−クロ
ロベンゾニトリル； ２−[[３−アミノ−１−(５−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−クロロ
ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(５−イソキサ
ゾリル)プロポキシ]ベンゾニトリル； (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−５−イソキサゾールプロパンアミ
ン； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)ア
ミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−[(２−アミノエチル)アミノ]−１−(３−チエニル)プロピ
ル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(２−チアゾリル)プロポキシ]−
ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ]−４−ク
ロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(２−フルオロエチル)アミ
ノ]−１−フェニルプロピル]オキシ}ベンゾニトリル； ３−[[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]ア
ミノ]−１−プロパノール； １−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−
４−ピペリジンメタノール； Ｎ−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−
２−チオフェンメタンアミン； Ｎ−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−
５−メチル−２−フランメタンアミン； ５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(
３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−メチル−ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−５
−フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]−１−(３
−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４
−クロロ−ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４
−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル； (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−イソキサゾールプロパンアミ
ン； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４
−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(５−メチル−３−イソキサゾリル)プロピル
]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル および薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーまたはラセミ体が挙げられる
。
【００４５】 本発明によれば、医薬として用いる式(Ia)の化合物、または薬学的に許容され
るその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体も提供される。
【００４６】 本発明によれば、式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナン
チオマーもしくはラセミ体の製造方法であって、 (a)式(II)
【化２３】 （式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは式(Ia)で定義された通り） の化合物を式(III)
【化２４】 (式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は式(Ia)で定義された通り) の化合物と反応させるか；あるいは (b)式(IV)
【化２５】 (式中、Ｘ、ＹおよびＺは式(Ia)で定義された通りであり、Ｌ１は脱離基を表す) の化合物を式(V)
【化２６】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、ＶおよびＷは式(Ia)で定義された通り) の化合物と反応させるか；あるいは (c)式(VI)
【化２７】 (式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは式(Ia)で定義された通りであり、Ｌ２は脱離
基である) の化合物を式(VII)
【化２８】 (式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ia)で定義された通り) の化合物と反応させるか；あるいは (d)式(II)
【化２９】 (式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは式(Ia)で定義された通り) の化合物を式(VIII)
【化３０】 (式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは式(Ia)で定義された通りであり、Ｌ３は脱離基で
ある) の化合物と反応させるか；あるいは (e)式(IX)
【化３１】 (式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは式(Ia)で定義された通りであり、Ｇは還元す
るとＮＲ１Ｒ２基へ変換される基である) を反応させ、 必要であれば、得られた式(Ia)の化合物またはその他の塩を薬学的に許容され
るその塩へ変換するか、あるいは得られた式(Ia)の化合物を式(Ia)のさらなる化
合物へ変換し、さらに所望により得られた式(Ia)の化合物をその光学異性体へ変
換することを含む方法を提供する。
【００４７】 方法(a)では、反応物(II)と(III)を、例えばMitsunobuの条件を用い、テトラ
ヒドロフランのような好適な不活性溶媒中でカップリングさせる。このように例
えばこれらの反応物は、通常には０℃から溶媒の沸点までの間の好適な温度でホ
スフィン誘導体およびアゾ誘導体で処理される。好適なホスフィン誘導体として
は、トリフェニルホスフィンおよびトリブチルホスフィンが挙げられる。好適な
アゾ誘導体としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロ
ピルおよび１,１'−(アゾジカルボニル)ジピペリジンが挙げられる。
【００４８】 方法(b)では、この反応は不活性溶媒中で式(V)の求核試薬を式(IV)の求電子試
薬で処理することで行う。好適な脱離基Ｌ１としては、ハライド、特にフッ素が
挙げられる。この反応は通常、水素化ナトリウムのような非求核性塩基の存在下
で行う。好適な有機溶媒としては、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒド
ロフラン、Ｃ１〜４アルコールおよびジメチルスルホキシドのようなものがある
。この反応は通常、０℃から溶媒の沸点までの間の温度で行う。
【００４９】 あるいは、方法(b)において、ＢＩＮＡＰのような好適なホスフィンリガンド
の存在下で酢酸パラジウム(II)のような適当なパラジウム源を用いて反応を行う
。
【００５０】 方法(c)では、このアミノ化反応は、不活性溶媒中で式(VI)の化合物をアミン(
VII)と反応させることで行う。好適な脱離基Ｌ２としては、スルホネート、トリ
フルオロスルホネート、トシレートおよび塩素、臭素またはヨウ素から選択され
るハライドが挙げられる。この求核試薬は塩基の存在下で第一級または第二級ア
ミンであり得る。この塩基は過剰量のアミン求核試薬であってもよいし、反応混
合物に対する添加物であってもよい。可能性のある塩基性添加物としては金属炭
酸塩、特にアルカリ金属炭酸塩、金属酸化物および水酸化物、ならびに第三級ア
ミン塩基がある。好適な有機溶媒としては、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、スルホランおよびＣ１〜４アルコールのようなもの
がある。
【００５１】 方法(d)では、反応は不活性溶媒中で式(II)の求核試薬を式(VIII)の求電子試
薬で処理することで行う。好適な脱離基Ｌ３としては、ハライド、特に塩素また
は臭素が挙げられる。この反応は通常、水素化ナトリウムのような非求核性塩基
の存在下で行う。好適な有機溶媒としては、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、テ
トラヒドロフラン、Ｃ１〜４アルコールおよびジメチルスルホキシドのようなも
のがある。この反応は通常、０℃から溶媒の沸点までの間の温度で行う。
【００５２】 方法(e)では、Ｇは好ましくはアジド(Ｎ３)基を表す。そして必要な反応は、
式(IX)の化合物をＳｎ(II)またはトリフェニルホスフィンのような好適な還元剤
で処理することで行えばよい。好ましくは還元剤はトリフェニルホスフィンであ
り、この還元はテトラヒドロフランのような好適な不活性溶媒中で行う。
【００５３】 当業者ならば、上記の方法ではアミン基、水酸基、または他のあり得る反応基
を保護することが望ましい、または必要であることが分かるであろう。好適な保
護基およびかかる基を付加および除去する方法の詳細はGreene and Wutsによる
標準的な教本"Protecting Groups in Organic Synthesis", 第２版(１９９１)を
参照すれば見出せる。ある好ましい実施態様では、アミン基はカルバメート誘導
体として、例えばｔ−ブチルオキシカルバメートとして保護される。従って、Ｒ １ がＨである式(Ia)の化合物は、Ｒ１がカルバメート基、特にt−ブチルオキシ
カルバメート基である式(Ia)の対応する化合物からカルバメート保護基を除去す
ることで便宜に製造される。カルバメート基の除去はジオキサン中塩化水素を用
いて便宜に達成される。
【００５４】 本発明は塩の形態、特に酸付加塩の形態の式(Ia)の化合物を含む。好適な塩と
しては、有機酸および無機酸双方で形成されたものが挙げられる。かかる酸付加
塩は通常には薬学的に許容されるものであるが、薬学的に許容されない酸の塩も
対象とする化合物の製造および精製に使用できる。従って、好ましい塩としては
、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢
酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホ
ン酸から製造されるものが挙げられる。
【００５５】 式(Ia)の化合物の塩は遊離塩基、またはその塩、エナンチオマーもしくはラセ
ミ体を１当量以上の適当な酸と反応させることで形成させればよい。この反応は
塩が不溶の溶媒または媒体中、あるいは塩が可溶の溶媒、例えば、水、ジオキサ
ン、エタノール、テトラヒドロフランもしくはジエチルエーテル、または溶媒混
合物で行えばよく、これらは真空下、または凍結乾燥によって除去できる。また
、この反応は複分解法であってもよいし、あるいはイオン交換樹脂上で行っても
よい。
【００５６】 式(III)、(V)、(VI)、(VIII)および(IX)のある新規な中間体は本発明のもう１
つの観点をなす。
【００５７】 式(III)の化合物は式(IX)
【化３２】 (式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ia)で定義された通り) の化合物を有機金属誘導体 Ｗ−Ｍ (式中、Ｗは式(Ia)で定義された通りであり、Ｍはリチウムまたはハロゲン化マ
グネシウムのような金属残基を表す。) と反応させることで製造できる。
【００５８】 式(IX)の化合物は (a)上記で定義される式(II)の化合物を式(XI)
【化３３】 (式中、ＷおよびＧは上記定義の通り) の化合物と反応させるか、あるいは (b)上記で定義される式(IV)の化合物を式(XII)
【化３４】 (式中、Ｖ、ＷおよびＧは上記定義の通り) の化合物と反応させることにより製造できる。
【００５９】 式(II)、(IV)、(VII)、(X)、(XI)および(XII)の化合物は公知であるか、ある
いは公知の方法を用いて製造できる。かかる方法のいくつかは本明細書に含まれ
ている実施例で示されている。当業者ならば他の好適な方法も容易に分かるであ
ろう。
【００６０】 中間化合物はそれ自体用いてもよいし、保護された形態で用いてもよい。保護
基およびそれらを除去する方法の詳細はGreene and Wutsによる標準的な教本"Pr
otecting Groups in Organic Synthesis", 第２版(１９９１)を参照すれば見出
せる。
【００６１】 本発明の化合物およびそれへの中間体はそれらの反応混合物から単離し、必要
であれば標準的な方法でさらに精製してもよい。
【００６２】 式(Ia)の化合物はエナンチオマー形態で存在し得る。よって、全てのエナンチ
オマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびそれらの混合物は本発明の範囲内に
含まれる。様々な光学異性体は常法、例えば、分別結晶またはＨＰＬＣを用いて
化合物のラセミ混合物を分割することで単離できる。
【００６３】 また、中間化合物もエナンチオマー形態で存在することがあり、精製エナンチ
オマー、ジアステレオマー、ラセミ体または混合物として使用してもよい。
【００６４】 式(Ia)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチオマーおよび
ラセミ体は動物において薬理作用を持つことから有用である。特に式(I)および(
Ia)の化合物は一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤として有効である。より詳し
くは、それらは一酸化窒素シンターゼ酵素の誘導されるイソ型の阻害剤であり、
それ自体、処置に、例えば抗炎症薬として有用であると推測される。またそれら
は一酸化窒素シンターゼ酵素の神経イソ型の阻害剤としての有用性を持ち得る。
【００６５】 式(I)および(Ia)の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容される塩、エナン
チオマーおよびラセミ体は、一酸化窒素シンターゼの合成または過剰合成が寄与
するところとなる疾患または病状の処置または予防に用いるべく指示される。特
にこれらの化合物はヒトを含む動物における炎症性病状の処置に用いるべく指示
される。
【００６６】 特に挙げられる病状としては、 骨関節炎、リウマチ様関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、およびその
他の関節炎、炎症関節； 湿疹、乾癬、皮膚炎、または日焼けなどその他の炎症性皮膚病状； ブドウ膜炎、緑内障および、結膜炎などをはじめとする炎症性眼疾患； 炎症が関連する肺疾患、例えば、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、ハト愛
好者疾患、農夫肺、急性呼吸障害症候群； 菌血症、内毒素血症(敗血性ショック)、アフタ潰瘍、歯肉炎、疼痛、髄膜炎、
および膵炎； 炎症性腸疾患、クローン病、萎縮性胃炎、バリアロフォーム胃炎(gastritis v
arialoforme)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、消化性潰瘍、過敏
性腸症候群、逆流性食道炎、例えばヘリコバクター・ピロリ感染による、または
非ステロイド系抗炎症薬処置による胃腸管障害をはじめとする胃腸管病状； およびその他の炎症関連病状 である。
【００６７】 これらの化合物はまた、一酸化窒素シンターゼ酵素の阻害剤としてのそれらの
薬理活性により、急性疼痛、持続性炎症性疼痛、または神経痛、または中枢に由
来する疼痛の処置および軽減にも有用である。
【００６８】 発明者らは特に炎症性腸疾患、リウマチ様関節炎、骨関節炎、慢性閉塞性肺疾
患および疼痛の病状に注目している。
【００６９】 式(I)および(Ia)の化合物、およびそれらの薬学的に許容される塩、エナンチ
オマーおよびラセミ体はまた、上記のものの他の疾患または病状の処置または予
防にも有用であり得る。例えばこれらの化合物はアテローム性動脈硬化症、嚢胞
性繊維症、敗血性および／または毒性ショック関連の低血圧症の処置に、臓器移
植療法における短期免疫抑制に対するアジュバントとして免疫系機能不全の処置
に、糖尿病の発症の抑制に、糖尿病における膵臓機能の維持に、糖尿病関連の血
管性合併症の処置に、また、サイトカイン、例えばＴＮＦまたはインターロイキ
ンによる併用療法に有用であり得る。
【００７０】 また、式(I)および(Ia)の化合物は、例えば虚血、低酸素症、低血糖症、癲癇
などの疾患における、また、外傷(脊髄および頭部損傷など)、高圧酸素痙攣およ
び毒性における心停止および卒中、神経変性および／または神経壊死をはじめと
する神経変性疾患の症例における低酸素症、痴呆、例えば初老期痴呆、アルツハ
イマー病およびエイズ関連痴呆、シドナム舞踏病、パーキンソン病、トゥーレッ
ト症候群、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、コルサコ
フ病、脳血管障害に関連する虚弱、睡眠障害、精神分裂病、自閉症、季節的情動
障害、時差ボケ、ならびに敗血性ショックの処置にも有用であり得る。また、式
(I)および(Ia)の化合物は薬物常用癖またはオピエートおよびジアゼピン耐性な
どの耐性の予防および逆転、偏頭痛およびその他の血管性頭痛、神経炎症の処置
、胃腸運動障害、癌の処置、および陣痛の誘導にも活性を示すと思われる。
【００７１】 発明者らは特に卒中、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、精
神分裂病、偏頭痛、癌および敗血性ショックの病状に注目している。
【００７２】 予防とは、対象とする疾患または病状を過去に発現した、あるいはまた、対象
とする疾患または病状のリスクが高いと考えられるヒトの処置に特に関するもの
と考えられる。特定の疾患または病状を発症するリスクのあるヒトとは一般に、
その疾患または病状の家族歴を有するもの、または遺伝子試験もしくはスクリー
ニングによりその疾患または病状を特に発症しやすいことが確認されたヒトが含
まれる。
【００７３】 上記の処置適応症については、投与される用量は用いる化合物、投与様式およ
び望まれる処置によって異なるのはもちろんである。しかしながら、１ｍｇから
２０００ｍｇ／日の間の固形投与形で化合物を投与したときに満足のいく結果が
得られる。
【００７４】 式(Ia)の化合物、およびその薬学的に許容される誘導体はそれら自体で用いて
もよいし、あるいはその化合物または誘導体が薬学的に許容されるアジュバント
、希釈剤または担体と混合された状態にある適当な医薬組成物の形態で用いても
よい。投与は、限定されるものではないが、腸内(経口、舌下または直腸を含む)
、経鼻、静脈内、局所またはその他の非経口経路によればよい。好適な医薬製剤
の選択および製造のための常法は、例えば"Pharmaceuticals − The Science of
Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載さ
れている。医薬組成物は好ましくは８０％未満、より好ましくは５０％未満の式
(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセ
ミ体を含む。
【００７５】 また、成分を混合することからなる、かかる医薬組成物の製造方法も提供され
る。
【００７６】 式(I)および(Ia)の化合物、およびその薬学的に許容される誘導体はまた、有
利には、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて使用される。特に好ましいＣＯＸ−２
阻害剤はセレコキシブ(Celecoxib)およびＭＫ−９６６である。ＮＯＳ阻害剤お
よびＣＯＸ−２阻害剤は単一の投与単位で投与する同じ医薬組成物内に一緒に処
方してもよいし、あるいは各成分を個々に処方して個々の投与形を同時または逐
次投与してもよい。
【００７７】
【実施例】
以下、限定されるものではないが、実施例により本発明を説明する。
【００７８】 実施例１ ２−(３−アミノ−１−フェニルプロポキシ)−４−クロロベンゾニトリル塩酸塩
a) (３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)カルバミン酸 １,１−ジメチルエ
チルエステル α−(２−アミノエチル)ベンゼンメタノール(１.２１ｇ、８ｍｍｏｌ)を乾燥
テトラヒドロフラン(５０ｍｌ)に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.９２
ｇ、８.８ｍｍｏｌ)、次いでトリエチルアミン(１.３４ｍｌ、９.６ｍｍｏｌ)で
処理し、混合物を１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣を、溶出剤と
してエーテル／イソヘキサン(１：１)を用いてフラッシュクロマトグラフィーカ
ラムから溶出させ、生成物(９７４ ｍｇ、４８％)を粘稠な黄色のオイルとして
得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.35 (4H, m), 7.26 (1H, m), 4.89 (1H, br s), 4.75
(1H, m), 3.49 (1H, br m), 3.17 (2H, m), 1.86 (2H, m), 1.45 (9H, s)
【００７９】 b) ２−(３−アミノ−１−フェニルプロポキシ)−４−クロロベンゾニトリル塩
酸塩 トリフェニルホスフィン(６７ｍｇ、２.５６ｍｍｏｌ)をトルエン(５０ｍｌ)
に溶解し、この溶液を０℃まで冷却した。ジアゾジカルボン酸ジエチル(４５ｍ
ｇ、２.５６ｍｍｏｌ)を滴下し、溶液を２０分間攪拌した。トルエン(２５ｍｌ)
およびテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中の４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニ
トリル(３６ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ)、次いでトルエン(２５ｍｌ)中の(３−ヒド
ロキシ−３−フェニルプロピル)カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(
５９ｍｇ、２.３４ｍｍｏｌ)を滴下した。反応混合物を週末にかけて室温まで温
め、蒸発させ、残渣を、溶出剤として１０％エーテル／イソヘキサンを用いてフ
ラッシュクロマトグラフィーカラムから溶出させ、目的の保護生成物をt−ブチ
ルカルバミン酸塩として得た。この物質をジオキサン(８ｍｌ)中４Ｍの塩化水素
とともに２時間攪拌し、溶媒を蒸発させ、残渣を乾燥エーテルでトリチュレート
し、標題化合物(６４ｍｇ、８.５％)を無色の固体として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２８７ ([Ｍ＋Ｈ)+)1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.02 (3H, br s), 7.79 (1H, d), 7.44-7.29 (5H, m)
, 7.22 (1H, d), 7.16 (1H, d of d), 5.88 (1H, m), 2.93 (2H, br m), 2.32 (
1H, m), 2.19 (1H, m)
【００８０】 実施例２ ４−クロロ−２−(３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロポキシ)ベンゾニトリ
ル塩酸塩 a) ３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチ
ルエチル エステル メタノール(１５０ｍｌ)中の[２−(メチルアミノ)エチル]ベンゼンメタノール
(１０.８ｇ、６５.５ｍｍｏｌ)を二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１４.７ｇ、６７
.４ｍｍｏｌ)、次いでトリエチルアミン(１９.０ｍｌ、１３６ｍｍｏｌ)で処理
し、反応混合物を４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、溶出剤としてエー
テル／イソヘキサン(１：１)を用いてフラッシュクロマトグラフィーカラムから
溶出させ、目的の生成物(１５.７ｇ、９０％)を粘稠なオイルとして得た。 ＧＣ／MS m／z １６５ (M−１００)+
【００８１】 b) ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロポキシ]ベンゾニ
トリル塩酸塩 窒素下、乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中のトリフェニルホスフィン(０.
３８ｇ、１.４６ｍｍｏｌ)に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(０.２９ｍｌ、
１.４６ｍｍｏｌ)を２時間にわたって攪拌しながら滴下した。反応混合物を２０
分間攪拌し、次ぎに乾燥テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の４−クロロ−２−ヒド
ロキシベンゾニトリル(０.２２ｇ、１.４６ｍｍｏｌ)を、そして５分後に乾燥テ
トラヒドロフラン(５ｍｌ)中の３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)メチル
カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(０.３９ｇ、１.４６ｍｍｏｌ)を
加え、反応混合物を一晩攪拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％炭
酸ナトリウム水溶液(２ｘ５０ｍｌ)、次いでブラインで洗浄し、炭酸マグネシウ
ムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をまずエーテル／イソヘキサン(１：１)
を用いてフラッシュクロマトグラフィーカラムから溶出させ、次いでエーテル／
イソヘキサン(３：７)を用いて透明な画分を再溶出させ、アミド保護生成物を得
た。ジオキサン(５ｍｌ)中４Ｍの塩化水素とともに１時間攪拌し、蒸発させ、残
渣をエーテルでトリチュレートし、標題化合物(９６ｍｇ、２０％)を無色の固体
として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３０１ ([Ｍ＋Ｈ]+)1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.78 (1H, d), 8.93 (2H, br s), 7.44-7.31 (5H, m)
, 7.27 (1H, d ), 7.16 (1H, d of d), 5.91 (1H, m), 2.98 (2H, m), 2.57 (3H
, s), 2.41-2.15 (2H, m)
【００８２】 実施例３ ４−ブロモ−２−[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロポキシ]ベン
ゾニトリル塩酸塩 a) [(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]メチルカルバミン酸１,１
−ジメチルエチルエステル 実施例２(a)のように製造し、目的の生成物(６.０ｇ、７８％)を粘稠なオイル
として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z １６６ ([M−１００+Ｈ]+)
【００８３】 b) [(３Ｒ)−３−(５−ブロモ−２−シアノフェノキシ)−３−フェニルプロピル
]メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエステル [(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]メチルカルバミン酸１,１
−ジメチルエチルエステル(０.４ｇ、１.５ｍｍｏｌ)および４−ブロモ−２−フ
ルオロベンゾニトリル(０.３ｇ、１.５ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(１０ｍ
ｌ)に溶解した。６０％水素化ナトリウム(０.０８ｇ、２.０ｍｍｏｌ)を加え、
混合物を４時間攪拌した。次ぎに反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して回転蒸発させた。溶出剤として２
０％酢酸エチル／ヘキサンを用いフラッシュクロマトグラフィーで精製し、目的
の生成物(０.４９ｇ、７３％)を無色のオイルとして得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３４５／７ ([M−１００+Ｈ]+)
【００８４】 c) ４−ブロモ ２−[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロポキシ]ベ
ンゾニトリル塩酸塩 [(３Ｒ)−３−(５−ブロモ−２−シアノフェノキシ)−３−フェニルプロピル]
メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエステル(０.４５ｇ、１ｍｍｏｌ)をジオキ
サン(１０ｍｌ)中４Ｍの塩化水素中で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を
エーテルでトリチュレートし、目的の生成物(０.３４ｇ、８９％)を白色の固体
として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３４５／７ ([Ｍ＋Ｈ]+)1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 9.03 (2H, s), 7.71 (1H, d), 7.41-7.45 (5H, m) 7.
36 (1H, m), 7.27 (1H, d), 5.94 (1H, m), 2.94-3.04 (2H, m), 2.56 (3H, s),
2.31-2.40 (1H, m), 2.19-2.26 (1H, m)
【００８５】 実施例４ γ−Ｒ−(２−ブロモ−５−クロロフェノキシ)−Ｎ−メチルベンゼンプロパンア
ミン塩酸塩 α−[２−(メチルアミノ)エチル]−(α１Ｒ)−ベンゼンメタノール(０.３９５
ｇ、２.３９ｍｍｏｌ)をジメチルスルホキシド(３ｍｌ)に溶解し、６０％水素化
ナトリウム(０.１９ｇ、４.７８ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を４０℃で３０
分間加熱し、１−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロベンゼン(０.５ｇ、２.３
９ｍｍｏｌ)を加え、混合物を５０℃で２０時間攪拌した。混合物を室温まで冷
却し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ
過して蒸発させた。残渣を、溶出剤として５％ ジクロロメタン中７Ｍアンモニ
ア−メタノールを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、目的の生
成物(０.４７ｇ、５０％)を白色の固体として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３５４／５／６／７／８ ([Ｍ＋Ｈ]+)1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 9.05 (2H, s), 7.59 (1H, d), 7.39-7.42 (5H, m), 7
.31-7.34 (1H, m), 6.92 (1H, d), 5.82 (1H, m), 2.95-3.00 (2H, m), 2.56 (3
H, s), 2.28-2.37 (1H, m), 2.19-2.25 (1H, m)
【００８６】 実施例５ ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ}ベンゾ
ニトリル塩酸塩 a) ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ}ベ
ンゾニトリル 窒素下、氷浴中で、アゾジカルボン酸ジエチル(０.１６ｍｌ、１.０ｍｍｏｌ)
を加えながら、乾燥テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の(Ｓ)−α−(２−クロロエ
チル)ベンゼンメタノール(１７０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)、４−クロロ−２−ヒド
ロキシベンゾニトリル(１５４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフ
ィン(２６０ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)を攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、
３日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンに溶解し、フラッシュクロマ
トグラフィーカラムの上部に加え、１０％エーテル／イソヘキサンで溶出し、生
成物(２２０ｍｇ、７２％)を粘稠なオイルとして得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.21 (1H, d), 7.24-7.33 (5H, m), 6.92 (1H, d of d)
, 6.75 (1H, d), 5.43 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.56 (1H, m), 2.50 (1H, m),
2.18 (1H, m)
【００８７】 b) ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−ヨード−１−フェニルプロピル]オキシ}ベ
ンゾニトリル ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ}ベン
ゾニトリル(２２０ｍｇ、０.７１８ｍｍｏｌ)を、予めヨウ化ナトリウムで飽和
させたアセトン(２０ｍｌ)に溶解し、この溶液を還流下で１８時間加熱した。反
応混合物を冷却、ろ過し、蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとで分液した。有機
層を分離し、水で２回洗浄し、乾燥させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を蒸発させ
ると、０.２４g(８４％)の生成物が黄色のオイルとして残った。これを精製せず
に次のステップに用いた。
【００８８】 c) ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]オ
キシ}ベンゾニトリル塩酸塩 ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−ヨード−１−フェニルプロピル]オキシ}ベン
ゾニトリル(２４０ｍｇ、０.６０４ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)
に溶解し、４０％メチルアミン水溶液(５ｍｌ)で処理し、室温で５時間攪拌した
。溶媒を真空下で除去し、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで抽出し、これを乾燥
させた(硫酸マグネシウム)。溶媒を蒸発させ、残渣をジオキサン(５ｍｌ)中４Ｍ
の塩化水素とともに１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで２回共
沸させ、最後にエーテルでトリチュレートし、目的の生成物 (１５５ｍｇ、７６
％)を単黄褐色の固体として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３０１ ([Ｍ＋Ｈ]+)1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.86 (2H, br s), 7.79 (1H, d), 7.44-7.31 (5H, m)
, 7.26 (1H, d), 7.16 (1H, d of d), 5.90 (1H, m), 3.01 (2H, br m), 2.57 (
3H, t), 2.41-2.15 (2H, m)
【００８９】 実施例６ ４−メトキシ−２−[３−(メチルアミノ)−１−フェニルアミノ−１−フェニル
プロポキシ]ベンゾニトリル塩酸塩 標題化合物を、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−ベンゾニトリルを用いて実施
例２(b)の方法によって製造したところ、０.１３g(２７％)の生成物がガラス質
の固体として得られた。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２９７ ([Ｍ＋Ｈ]+)1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.92 (2H, br s), 7.64 (1H, d), 7.46-7.30 (5H, m)
, 6.66 (1H, d), 6.63 (1H, d of d), 5.85 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.00 (2H,
br m), 2.57 (3H, s), 2.37-2.18 (2H, m)
【００９０】 実施例７ ４−メチル−２−{[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]オキ
シ}ベンゾニトリル塩酸塩 標題化合物を、まず[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]メチル
カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステルおよび２−ヒドロキシ−４−メチ
ルベンゾニトリルを用い、実施例１(b)の方法によって製造したところ、０.３５
g(７３％)の生成物が無色の固体として得られた。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２８１ ([Ｍ＋Ｈ]+)1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 9.09 (2H, br), 7.58 (1H, d), 7.39-7.46 (4H, m),
7.32 (1H, m), 7.02 (1H, s), 6.87 (1H, d), 5.84 (1H, m), 3.00 (2H, m), 2.
55 (3H, s), 2.30-2.39 (1H, m), 2.19-2.25 (1H, m), 2.25 (3H, s)
【００９１】 実施例８ Ｒ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−２−チオフェンプロパン
アミン a) ２−[(１Ｒ)−３−クロロ−１−(２,５−ジクロロフェノキシ)プロピル]チオ
フェン トルエン(１０ｍｌ)中、S−α−(２−クロロエチル)−２−チオフェンメタノ
ール(６５７ｍｇ)、２,５−ジクロロフェノール(６０７ｍｇ)およびトリフェニ
ルホスフィン(１.１７ｇ)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(０.７ｍｌ)を加
え、混合物を０℃で３時間、さらに２０℃で１４時間攪拌した。溶媒を真空下で
除去し、残渣を、石油−ジエチルエーテル(９：１)で溶出するシリカクロマトグ
ラフィーで精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(７８８ｍｇ)。1 H NMR (CDCl3) 7.32-6.84 (6H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 3.87-3.81 (1H, m),
3.68-3.60 (1H, m), 2.69-2.58 (1H, m), 2.41-2.32 (2H, m)
【００９２】 b) ２−[(１Ｒ)−１−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−ヨードプロピル]チオ
フェン アセトン(３０ｍｌ)中、ステップ(a)から得られた生成物(７８８ｍｇ)および
ヨウ化ナトリウム(４.５ｇ)の溶液を還流下で１８時間加熱した。溶媒を真空下
で除去し、水を加え、混合物をエーテルで２回抽出した。有機層を乾燥させ(硫
酸マグネシウム)、蒸発させ、石油−ジエチルエーテル(１９：１)で溶出するシ
リカクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を淡黄色のオイルとして得た(７
４２ｍｇ)。1 H NMR (CDCl3) 7.30-7.23 (2H, m), 7.09 (1H, d), 6.99-6.86 (3H, m), 5.59-
5.53 (1H, m), 3.47-3.39 (1H, m), 3.29-3.21 (1H, m), 2.72-2.60 (1H, m), 2
.47-2.36 (1H, m) c) Ｒ−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−２−チオフェンプロパ
ンアミンフマル酸塩 ４０％メチルアミン水溶液(５ｍｌ)およびテトラヒドロフラン(５ｍｌ)中、ス
テップ(b)から得られた生成物(２１７ｍｇ)の溶液を２.５日間攪拌した。溶媒を
真空下で除去し、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥
させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、ジクロロメタン−メタノール中７Mのアン
モニア(１９：１)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製するとオイル(１
１６ｍｇ)が得られた。酢酸エチル中のこのオイルの溶液にメタノール中のフマ
ル酸(４３ｍｇ)溶液を加えた。沈殿を回収し、乾燥させ、標題化合物を純粋な白
色固体として得た(１２７ｍｇ)。 ＭＳ (ＡＰＣＩ) m／z ３１６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.53 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.30 (1H, s), 7.21 (
1H, d), 7.04-6.95 (2H, m), 6.43 (2H, s), 6.05 (1H, dd), 2.97-2.85 (2H, m
), 2.49 (3H, s), 2.44-2.16 (2H, m)
【００９３】 実施例９ S−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−２−チオフェンプロパンア
ミン a) ２−[(１Ｓ)−３−クロロ−１−(２,５−ジクロロフェノキシ)プロピル]チオ
フェン 標題化合物は、Ｒ−α−(２−クロロエチル)−２−チオフェンメタノールを用
い、実施例８(a)の方法に従って製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.32-6.84 (6H, m), 5.72-5.65 (1H, m), 3.87-3.81 (1
H, m), 3.68-3.60 (1H, m), 2.69-2.58 (1H, m), 2.41-2.32 (1H, m)
【００９４】 b) ２−[(１S)−１−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−ヨードプロピル]チオ
フェン 標題化合物は、ステップ(a)から得られた生成物を用い、実施例８(b)の方法に
従って製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.30-7.23 (2H, m), 7.09 (1H, d), 6.99-6.86 (3H, m)
, 5.59-5.53 (1H, m), 3.47-3.39 (1H, m), 3.29-3.21 (1H, m), 2.72-2.60 (1H
, m), 2.47-2.36 (1H, m)
【００９５】 c) S−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−２−チオフェンプロパ
ンアミンフマル酸塩 標題化合物は、ステップ(b)から得られた生成物を用い、実施例８(c)の方法に
従って製造した。 ＭＳ (ＡＰＣＩ) m／z ３１６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.53 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.30 (1H, s), 7.21 (
1H, d), 7.04-6.95 (2H, m), 6.43 (2H, s), 6.04-6.60 (1H, m), 2.95-2.84 (2
H, m), 2.48 (3H, s), 2.43-2.29 (1H, m), 2.23-2.13 (1H, m)
【００９６】 実施例１０ ２−[[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−(２−チエニル)プロピ
ル]アミノ]エタノールフマル酸塩 テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中、実施例８(b)から得られた生成物(２１４ｍｇ
)およびエタノールアミン(０.１ｍｌ)の溶液を２.５日間攪拌した。溶媒を真空
下で除去し、水を加え、混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を乾燥させ
(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、ジクロロメタン−メタノール中７Ｍのアンモニ
ア(１９：１)で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製するとオイル(１１６
ｍｇ)が得られた。酢酸エチル中のこの物質の溶液にメタノール中のフマル酸(４
３ｍｇ)溶液を加えた。沈殿を回収し、乾燥させ、標題化合物を純粋な白色固体
として得た(１２７ｍｇ)。 ＭＳ (ＡＰＣＩ) m／z ３４６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.51 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.32 (1H, s), 7.20 (
1H, d), 7.01-6.98 (2H, m), 6.43 (2H, s), 6.01 (1H, t), 3.53 (2H, t), 2.8
4-2.74 (4H, m), 2.38-2.28 (1H, m), 2.18-2.1 (1H, m)
【００９７】 実施例１１ ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(４−メチル−１−ピペラジニル)−１−フェニ
ルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル二塩酸塩 Ｎ−メチルピロリドン(５ｍｌ)中、４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−クロロ−
１−フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル(０.１７ｇ)、４−メチルピペ
ラジン(０.２ｇ)、ヨウ化カリウム(０.０２ｇ)を１００℃で３時間加熱した。反
応混合物を周囲温度まで冷却して水に注ぎ、生成物を酢酸エチル中へ抽出した。
酢酸エチル溶液を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて蒸発乾
固させるとオイルが得られた。このオイルをエーテル中１Ｍの塩化水素でトリチ
ュレートし、生成物を二塩酸塩として得た(０.１３５ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３７０ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR (d6-DMSO) 7.78 (1H, dd), 7.33-7.48 (5H, m), 7.29 (1H, s), 7.16 (1
H, dd), 5.89 (1H, m), 3.2-4.8 (10H, m), 2.82 (3H, s), 2.45-2.50 (2H, m)
【００９８】 実施例１２ ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)−１−フ
ェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリルフマル酸塩 ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ}−ベ
ンゾニトリルおよび４−ヒドロキシ−ピペリジンを実施例１１に記載のように反
応させて標題化合物を得た。これをメタノール中１当量のフマル酸でトリチュレ
ートすることでフマル酸塩へ変換した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３７１ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR (d6-DMSO) 7.51 (1H, d), 7.26-7.38 (5H, m), 6, 2.85-2.95 (2H, m),
2.6-2.82 (2H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.2-2.3 (1H, .97 (1H, d), 6.9 (1H,
s), 6.70 (2H, s), 5.50 (1H, m), 3.65-3.75 (1H, m) m), 2.05-2.01 (1H, m),
1.86-2.0 (2H, m), 1.6-1.7 (2H, m)
【００９９】 実施例１３ ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−１−
フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル塩酸塩 ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ}−ベ
ンゾニトリルおよび(２−メチルアミノ)−エタノールを実施例１１に記載のよう
に反応させて標題化合物を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３４５ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR (CDCl3) 7.48 (1H, d), 7.31-7.45 (5H, m), 7.00 (1H, dd), 6.88 (1H,
d), 5.66 (1H, dd), 5.01 (1H, bs), 4.00 (2H, m), 3.27 (1H, bs), 2.92 (3H
, s), 2.53-2.60 (6H, m)
【０１００】 実施例１４ ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(４−モルホリニル)−１−フェニルプロピル]
オキシ}−ベンゾニトリルフマル酸塩 ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ}−ベ
ンゾニトリルおよびモルホリンを実施例１１に記載のように反応させて標題化合
物を得た。これをメタノール中１当量のフマル酸でトリチュレートすることでフ
マル酸塩へ変換した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３５７ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR (d6-DMSO) 7.49 (1H, dd), 7.29-7.38 (5H, m), 7.29 (1H, dd), 6.92 (
1H, d), 6.76 (2H, s), 5.42 (1H, m), 3.71 (4H, m), 2.5-2.7 (2H, m), 2.43-
2.49 (4H, m), 2.24-2.31 (1H, m), 2.02-2.22 (1H, m)
【０１０１】 実施例１５ ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジニル]−１−
フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリルフマル酸塩 ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ}−ベ
ンゾニトリルおよび(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジンを実施例１１に記載のよ
うに反応させて標題化合物を得た。これをメタノール中１当量のフマル酸でトリ
チュレートすることでフマル酸塩へ変換した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３５７／３５９ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR (d6-DMSO) 7.76 (1H, d), 7.25-7.45 (5H, m), 7.20 (1H, s), 7.10 (1H
, dd), 6.55 (2H, s) 5.75 (1H, m), 4.24 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.91 (1H,
m), 2.82 (2H, m), 2.51 (2H, m) 2.18-2.3 (1H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 1.62
-1.64 (1H, m)
【０１０２】 実施例１６ ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル]−１−
フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリルフマル酸塩 ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ}−ベ
ンゾニトリルおよび(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジンを実施例１１に記載のよ
うに反応させて標題化合物を得た。これをメタノール中１当量のフマル酸でトリ
チュレートすることでフマル酸塩へ変換した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３５７／３５９ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR (d6-DMSO) 7.76 (1H, d), 7.25-7.45 (5H, m), 7.20 (1H, s), 7.10 (1H
, dd), 6.55 (2H, s) 5.75 (1H, m), 4.24 (1H, m), 2.95 (1H, m), 2.91 (1H,
m), 2.82 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.18-2.3 (1H, m), 1.97-2.05 (2H, m), 1.6
2-1.64 (1H, m)
【０１０３】 実施例１７ ２−{[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ}−５−フルオロ−４
−メチルベンゾニトリルフマル酸塩 a) ５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾニトリル ０℃で攪拌しながら、ジクロロメタン(４８ｍｌ、４８ｍｍｏｌ)中の三塩化ホ
ウ素１M溶液に、ジクロロメタン (４０ｍｌ)中の４−フルオロ−３−メチルフェ
ノール(４.４４ｍｌ、４０ｍｍｏｌ)、チオシアン酸メチル(３.３ｍｌ、４８ｍ
ｍｏｌ)および無水塩化アルミニウム(５.４ ｇ、４０ｍｍｏｌ)を順次加えた。
反応混合物を還流下で３時間加熱し、室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、ジ
クロロエタンで置換し、氷および４Ｎ水酸化ナトリウム(１３２ｍｌ)に加えた。
この混合物を還流下攪拌しながら０.５時間加熱し、室温まで冷却し、有機層を
分離し、水層をさらにジクロロエタンで洗浄した。この水層を２Ｍ塩酸で酸性化
し、沈殿した固体をろ過により回収し、水でよく洗浄した。この固体を酢酸エチ
ルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、残渣を氷冷しながらイソ
ヘキサンでトリチュレートし、３.５ｇ(５８％)の副題化合物を無色の固体とし
て得た。1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.12 (1H, d), 6.81 (1H, d), 2.29(3H, s)
【０１０４】 b) ２−[[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ]−５−フルオロ
−４−メチルベンゾニトリル 副題化合物は５−フルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾニトリルおよ
びS−α−(２−クロロエチル)ベンゼンメタノールを用い、実施例５(a)の方法に
より製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.41-7.29 (5H, m), 7.16 (1H, d), 6.63 (1H, d), 5.4
5 (1H, m), 3.89 (1H, m), 3.63 (1H, m), 2.55 (1H, m), 2.24 (1H, m), 2.17
(3H, s)
【０１０５】 c) ５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−ヨード−１−フェニルプロピル]オキシ]
−４−メチルベンゾニトリル 副題化合物は５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピ
ル]オキシ]−５−フルオロ−４−メチルベンゾニトリルを用い、実施例５(b)の
方法により製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.39-7.31 (5H, m), 7.16 (1H, d), 6.64 (1H, d), 5.3
3 (1H, m), 3.47(1H, m), 3.28 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.18 (
3H, s)
【０１０６】 d) ２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−フェニルプロピル]オキシ]−５−フルオロ
−４−メチルベンゾニトリル ジメチルスルホキシド(５ｍｌ)および水(２滴)中のヨード化合物１７(c)(５０
４ｍｇ、１.２８ｍｍｏｌ)およびアジ化ナトリウム(１２４ｍｇ、１.９１ｍｍｏ
ｌ)を３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、これを次
ぎにブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させる
と３６１ｍｇ(９１％)の淡黄色のオイルが得られた。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.39-7.29 (5H, m), 7.16 (1H, d), 6.59 (1H, d), 5.3
0 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.46 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.17 (3H, t), 2.08
(1H, m)
【０１０７】 e) ２−{[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ}−５−フルオロ
−４−メチルベンゾニトリルフマル酸塩 テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)中のアジ化物１７(d)をトリフェニルホスフィ
ン(５１２ｍｇ、１.９５ｍｍｏｌ)、次いで水(１.５ｍｌ)で処理した。反応混合
物を還流下で攪拌しながら２時間加熱し、蒸発させ、残渣を、溶出剤としてまず
酢酸エチル、次いで５％メタノール中７Ｍアンモニア／ジクロロメタンを用い、
フラッシュクロマトグラフィーカラムから溶出させると、１８６ｍｇの粘稠なオ
イルが得られた。これを最少量のエタノールに溶解し、フマル酸(７５.７ｍｇ、
０.６５２ｍｍｏｌ)でトリチュレートし、温めて溶液とし、濁るまでエーテルで
処理した。１時間攪拌した後、結晶をろ過により回収し、少量のアセトニトリル
で洗浄し、４０℃で真空乾燥して、１５９ｍｇ(３０％)の標題化合物を無色の固
体として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ + ve m／z ２８５ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.63 (1H, d), 7.43-7.28 (5H, m), 7.08 (1H, d), 6
.39 (2H, s), 5.73 (1H, m), 2.87 (2H, t), 2.30-2.03 (2H, m), 2.17 (3H, s)
【０１０８】 実施例１８ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(２−ピリミジニル
)プロポキシ]ベンゾニトリル塩酸塩 a) [３−ヒドロキシ−３−(２−ピリミジニル)プロピル]メチルカルバミン酸,
１,１−ジメチルエチルエステル −７８℃まで冷却した乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)に溶解した２−(ト
リブチルスタンニル)ピリミジン(６９０ｍｇ、１.８７ｍｍｏｌ)に、窒素下、ヘ
キサン中２.４Ｍのｎ−ブチルリチウム(０.８ｍｌ、１.８７ｍｍｏｌ)を加えた
。さらに０.５時間攪拌した後、乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中のメチル(
３−オキソプロピル)カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステルを−７８℃
で迅速に加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、飽和塩化アンモニウム水溶液
で処理し、酢酸エチルで抽出し、これをブラインで洗浄して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をまず１０％酢酸エチル／ジクロロメタ
ン、次いで１０％メタノール／ジクロロメタンを用い、フラッシュクロマトグラ
フィーカラムから溶出させ、２６０ｍｇ(４３％)の副題化合物を粘稠な黄色のオ
イルとして得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２６８ [(Ｍ＋Ｈ)+]
【０１０９】 b) [３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)−３−(２−ピリ
ミジニル)プロピル]メチルカルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル 乾燥Ｎ, Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５ｍｌ)中のアルコール１８(a)(２５５
ｍｇ、０.９５５ｍｍｏｌ)を水素化ナトリウム(鉱油中６０％, ４０ｍｇ、０.９
５５ｍｍｏｌ)で処理し、反応混合物をガスの発生が止まるまで窒素下で攪拌し
た。４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゾニトリル(１６６ｍｇ、０.９５５ｍ
ｍｏｌ)を加え、反応混合物を窒素下、４０℃で１時間加熱した。反応物を冷却
し、ブラインと酢酸エチルとで分液し、有機層を分離し、水(５回)、次いでブラ
インで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣を、
溶出剤として３０％酢酸エチル／イソヘキサンを用い、フラッシュクロマトグラ
フィーカラムから溶出させ、１４０ｍｇ(３５％)の副題化合物を粘稠なオイルと
して得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.76 (2H, d), 7.33 (1H, d), 7.26 (1H, m), 6.92 (1H
, br m), 5.33 (1H, br m), 3.65 (1H, br m), 3.41 (1H, m), 2.89 (3H, s), 2
.45-2.30 (2H, m), 1.38 (9H, s)
【０１１０】 c) ４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(２−ピリミジ
ニル)プロポキシ]ベンゾニトリル塩酸塩 カルバミン酸塩１８(b)(１４０ｍｇ、０.３３３ｍｍｏｌ)をジオキサン(１０
ｍｌ)中４ＭのＨＣｌで処理し、１時間攪拌した。沈殿した固体をろ過により回
収し、エーテルで洗浄して乾燥させ、９７ｍｇ(８０％)の目的の生成物を無色の
固体として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３２１ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.98 (2H, br m), 8.88 (2H, d), 8.04 (1H, d), 7.5
2 (1H, t), 7.41 (1H, d), 5.90 (1H, t), 3.12 (2H, m), 2.58 (2H, t), 2.49
(3H, s)
【０１１１】 実施例１９ ４−クロロ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−[(２−メ
トキシエチル)アミノ]プロピル}オキシ)ベンゾニトリル蓚酸塩 a) (Ｒ)−α−(２−クロロエチル)−３−フランメタノール これは１−(３−フラニル)−２−プロペン−１−オンから出発し、実施例７４
(d)の製法の一連の二工程で製造し、無色のオイルを得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.43-7.41 (2H, m), 6.42 (1H, s), 4.98-4.92 (1H, m)
, 3.79-3, 73 (2H, m), 2.30-2.10 (2H, m) b) ４−クロロ−５−フルオロ−２−[{(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−[(２
−メトキシエチル)アミノ]プロピル}オキシ]ベンゾニトリル蓚酸塩 (Ｒ)−α−(２−クロロエチル)−３−フランメタノール(１００ｍｇ、０.６２
ｍｍｏｌ)を室温でテトラヒドロフラン(５ｍｌ)に溶解した。この溶液に、水素
化ナトリウムを鉱油中６０％懸濁液(３７ｍｇ、０.９３ｍｍｏｌ)として加え、
混合物を１０分間攪拌した後、固体４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゾニト
リル(１０７.６ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)を一度に加えた。得られた混合物を１時
間攪拌した後、水(２ｍｌ)を加え、混合物を真空濃縮した。残渣をジクロロメタ
ンと水とで分液した。有機層を回収し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、
濃縮して真空下で乾固させた。得られた残渣をＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド(
２ｍｌ)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(９３ｍｇ、０.６２ｍｍｏｌ)、トリエチル
アミン(１７２μｌ, １.２４ｍｍｏｌ)および２−メトキシエタンアミン(１０７
μｌ, １.２４ｍｍｏｌ)で処理した後、６０℃で７２時間加熱した。混合物を冷
却した後、ろ過し、逆相ＨＰＬＣで精製して標題化合物を遊離塩基として得、こ
れをエーテル中５０％飽和蓚酸溶液で処理した。得られた白色固体をろ過により
回収し、標題化合物を得た(６１ｍｇ、２８％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３５３／３５５ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.02 (1H, d), 7.82 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.59 (
1H, s), 5.72 (2H, t), 3.57 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.16 (2H, m), 3.09-2.9
8 (2H, b), 2.37 (1H, bm), 2.27 (1H br m)
【０１１２】 実施例２０ ４−メトキシ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]オ
キシ]−ベンゾニトリル塩酸塩 (a) [(３Ｒ)−３−(２−シアノ−５−メトキシフェノキシ)−３−フェニルプロ
ピル]メチルカルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル 窒素下、テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中、２−シアノ−５−メトキシフェノ
ール(１４９ｍｇ、１.００ｍｍｏｌ)および[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェ
ニルプロピル]メチルカルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル(２６５ｍｇ
、１.００ｍｍｏｌ)の攪拌混合物に、トリフェニルホスフィン(２９０ｍｇ、１.
１０ｍｍｏｌ)、次いでジアゾジカルボン酸ジエチル(１９２ｍｇ、１.１０ｍｍ
ｏｌ)を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した後、蒸発乾固させた。残
渣を、溶出剤として３０％酢酸エチル／イソヘキサンを用い、フラッシュクロマ
トグラフィーカラムから溶出させ、２７５ｍｇ(６９％)の副題化合物をオイルと
して得た。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.26-7.45 (6H, m), 6.43 (1H, dd), 6.25 (1H, s), 5.
19 (1H, bs), 3.67 (3H, s), 3.50 (2H, bs), 2.87(3H, s), 2.25 (1H, bs), 2.
10 (1H, m), 1.38 (9H, s)
【０１１３】 b) ４−メトキシ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]
オキシ]−ベンゾニトリルフマル酸塩 [(３Ｒ)−３−(２−シアノ−５−メトキシフェノキシ)−３−フェニルプロピ
ル]メチルカルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル(２７０ｍｇ、０.６８
２ｍｍｏｌ)をジオキサン(８ｍｌ)中４Ｍの塩化水素に溶解した。得られた溶液
を室温で２０時間攪拌した後、アンモニアを含有する重炭酸ナトリウム溶液で希
釈し、ジクロロメタンで３回抽出した。合した有機画分をブラインで洗浄した後
、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノールに溶解し
た。この溶液にエタノール中のフマル酸を加え、溶媒を蒸発させた。残渣をエタ
ノール／ジエチルエーテルから再結晶させ、１２８ｍｇ(４６％)の標題化合物を
白色の固体として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２９７ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.62 (1H, d), 7.29-7.44 (5H, m), 6.61 (2H, m), 6
.44 (2H, s), 5.74 (1H, dd), 3.71 (3H, s), 2.89 (2H, t), 2.50 (3H, s), 2.
22 (1H, m), 2.11 (1H, m)
【０１１４】 実施例２１ γ−(２−ブロモ−５−フルオロフェノキシ)−Ｎ−メチル−ベンゼンプロパンア
ミンフマル酸塩 (３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)メチルカルバミン酸１,１−ジメチ
ルエチルエステルおよび２−ブロモ−５−フルオロフェノールを用い、実施例２
(b)の方法によって製造し、フマル酸塩としての標題化合物(白色固体)へ変換し
た(１１.３ｍｇ、３.２％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３３８ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.61-7.56 (1H, dd), 7.40-7.30 (5H, m ), 6.90-6.8
6 (1H, dd), 6.75-6.69 (1H, dt), 6.43 (2H, s), 5.69-5.65 (1H, m) , 3.35 (
3H, s), 2.90-2.845 (2H, t), 2.27-2.06 (2H, m)
【０１１５】 実施例２２ (Ｒ)−γ−(５−ブロモ−２−クロロフェノキシ)−Ｎ−メチルベンゼンプロパン
アミンフマル酸塩 実施例２(b)に記載と同様の方法で [(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニル
プロピル]メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステルを５−ブロモ−２
−クロロフェノールと反応させ、標題化合物をフマル酸塩(白色固体)として得た
(４４９ｍｇ、５２％)。1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.40-7.36 (5H, m), 7.34-7.29 (1H, m), 7.19-7.19
(1H, d), 7.10-7.08 (1H, dd), 6.44 (2H, s), 5.72-5.70 (1H, m), 2.90-2.86
(2H, t), 2.52-2.48 (3H, s), 2.29-2.05 (2H, m)
【０１１６】 実施例２３ (Ｒ)−γ−(２−ブロモ−５−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチルベンゼンプロパン
アミンフマル酸塩 実施例２(b)に記載と同様の方法で[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプ
ロピル]メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステルを２−ブロモ−５−
ニトロフェノールと反応させ、標題化合物をフマル酸塩(黄色固体)として得た(
２７８ｍｇ、４９.８％)。 MS APＣI +ve m／z ３６５ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.91-7.88 (1h, d), 7.72-7.67 (2H, m), 7.46-7.28
(5H, m), 6.43 (2H, s), 5.88-5.84 (1H, dd), 2.93-2.89 (2H, t), 2.53-2.43
(3H, s), 2.38-2.10 (2H, m)
【０１１７】 実施例２４ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３[(２−メトキシエチル)アミノ]−
１−フェニルプロピル]オキシ]−ベンゾニトリル蓚酸塩 ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−ヨード−１−フェニルプロピ
ル]オキシ]−ベンゾニトリル(０.４８１ｍｍｏｌ、実施例４３(b)の方法で製造)
を２−メトキシエチルアミン(２.４ｍｍｏｌ)に溶解し、得られた黄色の溶液を
室温で２４時間攪拌した。過剰なアミンを蒸発させ、残渣を炭酸水素ナトリウム
水溶液と酢酸エチルとで分液した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、次ぎにこれ
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾関した後に蒸発させるとオイルが得られ
、これをクロマトグラフィーおよび逆相ＨＰＬＣを用いて精製した。残渣を、蓚
酸およびメタノールを用いて蓚酸塩へ変換し、４８ｍｇ(２２％)の標題化合物を
得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３６３ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.03-8.01 (1H, d), 7.45-7.41 (5H, m), 7.37-7.32
(1H, m), 5.79-5.76 (1H, m), 3.55-3.52 (2H, t), 3.29 (3H, s), 3.11-2.97 (
2H, m), 2.52-2.49 (2H, m), 2.34-2.17 (2H, m)
【０１１８】 実施例２５ ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−フェニルプロピ
ル]オキシ}−５−フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 (Ｒ)−α−(２−クロロエチル)ベンゼンメタノール(３４１ｍｇ、２ｍｍｏｌ)
をテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)に溶解し、鉱油中６０％の懸濁液としての水素
化ナトリウム(４８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ)で、１０分後に４−クロロ−２,５−ジ
フルオロベンゾニトリル(３４７ｍｇ、２ｍｍｏｌ)で処理した。混合物を室温で
１８時間攪拌した後、メタノール(１ｍｌ)、次いで水(１０ｍｌ)で処理した。次
ぎに容器を８０℃に加熱し、窒素流を通じることでテトラヒドロフランを除去し
た。テトラヒドロフランを蒸発させたところで残渣をジクロロメタンに抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮した。得られた物質をジメチルホルムア
ミド(８ｍｌ)に再溶解し、ヨウ化ナトリウム(３０５ｍｇ、２.０３ｍｍｏｌ)、
トリエチルアミン(５６５μｌ, ４.０６ｍｍｏｌ)およびシクロプロピルアミン(
１１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ)で処理した後、６０℃で５日間加熱した。混合物をろ
過し、粗反応物質に対してＲＰＨＰＬＣで精製した。次ぎに、精製した化合物を
エーテル中５０％飽和蓚酸で処理し、７４ｍｇの白色の粉末を得、ろ過により回
収した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３４５／３４７ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.97-7.87 (m, 1H), 7.53-7.25 (m, 6H), 5.69 (m, 1
H), 3.28- 3.07 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.45-2.29 (m, 1H), 2.29-2.12
(m, 1H), 0.85-0.74 (m, 4H)
【０１１９】 実施例２６ ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−フラニル)
プロピル]オキシ}−５−フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 まず(Ｒ)−α−(２−クロロエチル)−３−フランメタノール(３２１ｍｇ、２
ｍｍｏｌ)および４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゾニトリル(３４７ｍｇ、
２ｍｍｏｌ)を用いて実施例２５の方法により製造した後、in situでヨード化合
物へ変換し、シクロプロピルアミンで処理することで標題化合物へと変換した。
この遊離塩基をエーテル中５０％飽和蓚酸溶液で処理した。得られた白色の固体
をろ過により回収し、標題化合物(１４ｍｇ、１.６％)を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３３５／３３７ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.01 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (
d, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.72 (t, 1H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.97-2.87 (m, 1H)
, 2.40-2.26 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 1H), 0.78-0.66 (m, 4H)
【０１２０】 実施例２７ ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−チエニル)
プロピル]オキシ}−５−フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 まず(Ｒ)−α−(２−クロロエチル)−３−チオフェンメタノール(実施例７４(
d))および４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゾニトリルを用いて実施例２５の
方法により製造した後、in situでヨード化合物へ変換し、シクロプロピルアミ
ンで処理することで標題化合物へと変換した。この遊離塩基をエーテル中５０％
飽和蓚酸溶液で処理した。得られた白色の固体をろ過により回収し、標題化合物
(２４ｍｇ、３％)を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３５１ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.02 (d, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.14 (
d, 1H), 5.83 (t, 1H), 3.14-2.99 (m, 2H), 2.76-2.62 (m, 1H), 2.42-2.29 (m
, 2H), 2.27-2.13 (m, 2H), 0.84- 0.63 (m, 4H)
【０１２１】 実施例２８ ４−ブロモ−２−{[(１Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(フェニル)プロ
ピル]オキシ}−５−フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 まず(Ｒ)−α−(２−シクロエチル)ベンゼンメタノールおよび４−ブロモ−２
,５−ジフルオロベンゾニトリルを用いて実施例２５の方法により製造した後、i
n situでヨード化合物へ変換し、シクロプロピルアミンで処理することで標題化
合物へと変換した。この遊離塩基をエーテル中５０％飽和蓚酸溶液で処理した。
得られた白色の固体をろ過により回収し、標題化合物(４１ｍｇ、４.２％)を得
た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３９０ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) δ 7.96 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45-7.39 (m, 3H)
, 7.39-7.31 (m, 2H), 5.82-5.74 (m, 1H), 3.16-3.00 (m, 2H), 2.74-2.64 (m,
1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.24-2.11 (m, 1H), 0.79-0.64 (m, 4H)
【０１２２】 実施例２９ ４−ブロモ−２−{[(１Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−フラニル)
プロピル]オキシ}−５−フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 まず(Ｒ)−α−(２−シクロエチル)ベンゼンメタノールおよび４−ブロモ−２
,５−ジフルオロベンゾニトリルを用いて実施例２５の方法により製造した後、i
n situでヨード化合物へ変換し、シクロプロピルアミンで処理することで標題化
合物へと変換した。この遊離塩基をエーテル中５０％飽和蓚酸溶液で処理した。
得られた白色の固体をろ過により回収し、標題化合物(４１ｍｇ、４.２％)を得
た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３８０ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.95 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71-7.66 (m, 2H), 6
.53 (s, 1H), 5.77-5.69 (m, 1H), 3.15-2.99 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.
41-2.29 (m, 1H), 2.25-2.12 (m, 1H), 0.80-0.67 (m, 4H)
【０１２３】 実施例３０ ４−ブロモ−２−{[(１Ｒ)−３−(シクロプロピルアミノ)−１−(３−チエニル)
プロピル]オキシ}−５−フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 まず(Ｒ)−α−(２−シクロエチル)−３−チフェンメタノールおよび４−ブロ
モ−２,５−ジフルオロベンゾニトリルを用いて実施例２５の方法により製造し
た後、in situでヨード化合物へ変換し、シクロプロピルアミンで処理すること
で標題化合物へと変換した。この遊離塩基をエーテル中５０％飽和蓚酸溶液で処
理して標題化合物(４７ｍｇ、４.８％)を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３９６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.95 (d, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 5
.83 (t, 1H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.
26-2.15 (m, 1H), 0.78-0.67 (m, 4H)
【０１２４】 実施例３１ ４−クロロ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)ア
ミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)ベンゾニトリル蓚酸塩 中間ヨード化合物を３−アミノ−１−プロパノール(１５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ)
で処理すること以外は実施例２５の方法によって製造し、標題化合物(６７ｍｇ
、７.４％)を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３６３／３６５ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.03 (d, 1H), 7.43 (m, 4H), 7.40 (d, 1H), 7.35 (
m, 1H), 5.81-5.74 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.13-3.00 (m, 2H), 3.02-2.95 (m
, 2H), 2.39-2.27 (m, 1H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.77-1.67 (m, 2H)
【０１２５】 実施例３２ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−(３−ヒ
ドロキシプロピル)アミノ]プロピル]オキシ}ベンゾニトリル蓚酸塩 中間ヨード化合物を３−アミノ−１−プロパノール(１５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ)
で処理すること以外は実施例２６の方法によって製造し、標題化合物(４９ｍｇ
、５.５％)を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３５３／３５５ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.01 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7
.59 (d, 1H), 6.54-6.53 (m, 1H), 5.76-5.71 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.07-3.
01 (m, 2H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.26-2.15 (m, 1H), 1.7
8-1.69 (m, 2H)
【０１２６】 実施例３３ ４−クロロ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)ア
ミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル蓚酸塩 中間ヨード化合物を３−アミノ−１−プロパノール(１５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ)
で処理すること以外は実施例２７の方法によって製造し、標題化合物(７４ｍｇ
、８％)を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３６９ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.02 (d, 1H), 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.50 (d, 1H),
7.16 - 7.13 (m, 1H), 5.87 - 5.82 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.09 - 3.02 (m,
2H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.42 - 2.32 (m, 1H), 2.27 - 2.16 (m, 1H), 1.7
7 - 1.68 (m, 2H)
【０１２７】 実施例３４ ４−ブロモ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)ア
ミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)ベンゾニトリル蓚酸塩 中間ヨード化合物を３−アミノ−１−プロパノール(１５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ)
で処理すること以外は実施例２８の方法によって製造し、標題化合物(２５ｍｇ
、２.５％)を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ４０７／４０９ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.97 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 4H),
7.39 - 7.32 (m, 2H), 5.80 - 5.74 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.13 - 3.03 (m,
2H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 1.7
7 - 1.68 (m, 2H)
【０１２８】 実施例３５ ４−ブロモ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−[(３−ヒ
ドロキシプロピル)アミノ]プロピル}オキシ)ベンゾニトリル蓚酸塩 中間ヨード化合物を３−アミノ−１−プロパノール(１５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ)
で処理すること以外は実施例２９の方法によって製造し、標題化合物(４２ｍｇ
、４.３％)を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３９９／４０１ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.94 (d, 1H), 7.81 - 7.80 (m, 1H), 7.71 - 7.67 (
m, 2H), 6.54 - 6.52 (m, 1H), 5.74 (t, 1H), 3.48 (t, 2H), 3.10 - 3.01 (m,
2H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 1.7
8 - 1.70 (m, 2H)
【０１２９】 実施例３６ ４−ブロモ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)ア
ミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル蓚酸塩 中間ヨード化合物を３−アミノ−１−プロパノール(１５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ)
で処理すること以外は実施例３０の方法によって製造し、標題化合物(４２ｍｇ
、４.３％)を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ４１４／４１６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.95 (d, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 3H), 7.16 - 7.12 (
m, 1H), 5.88 - 5.81 (m, 1H), 3.47 (t, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 2H), 3.02 - 2
.97 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 2.16 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 2
H)
【０１３０】 実施例３７ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−(トリフルオ
ロメチル)ベンゾニトリル蓚酸塩 a) (Ｒ)−α−(２−アジドエチル)ベンゼンメタノール ＤＭＳＯ(３ｍｌ)中の(Ｒ)−α−(２−シクロエチル)ベンゼンメタノール(０.
７３ ｇ、４.３ｍｍｏｌ)およびアジ化ナトリウム(４１７ｍｇ、１.５当量)を攪
拌し、４０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を水(５０ｍｌ)で希釈し、生成
物を酢酸エチル(２ｘ７５ｍｌ)へ抽出した。合した抽出液を乾燥させ(硫酸マグ
ネシウム)て濃縮するとオイルが得られた。５０％ジエチルエーテル／イソヘキ
サンで溶出するシリカゲルにて精製を行い、アジ化物を無色のオイルとして得た
(０.６ｇ、７９％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.61-7.27 (5H, m), 4.88-4.82 (1H, m), 3.55-3.35 (2
H, m), 2.11-1.89 (2H, m)
【０１３１】 b) ２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−(トリフル
オロメチル)ベンゾニトリル 窒素雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン中、(３０ｍｌ)アジドアルコール３７
(a)(０.４９ｇ、２.７７ｍｍｏｌ)および２−フルオロ−４−(トリフルオロメチ
ル)ベンゾニトリル(０.５２３ｇ、２.７７ｍｍｏｌ)の混合物を水素化ナトリウ
ム(６０％分散物, １１１ｍｇ、２.７７ｍｍｏｌ)で処理した。混合物を攪拌し
、６０℃で１.５時間加熱した後、水(１５０ｍｌ)でクエンチした。生成物をジ
エチルエーテル(２ｘ１００ｍｌ)に抽出した。合した抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、ろ過して濃縮するとオイルが得られた。この粗物質を１０％エーテ
ル／イソヘキサンを用いてシリカゲルにて精製し、標題化合物を無色のオイルと
して得た(７７０ｍｇ、８０％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３１９ [(Ｍ＋Ｈ−２８)]
【０１３２】 c) ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−(トリフル
オロメチル)ベンゾニトリル蓚酸塩 テトラヒドロフラン(５０ｍｌ)中、２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−フェニル
プロピル]オキシ]−４−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(７７０ｍｇ、２.
２ｍｍｏｌ)の溶液をトリフェニルホスフィン(１.５当量)および水(０.５ｍｌ)
で処理した。混合物を周囲温度で２４時間攪拌した後、濃縮してオイルを得た。
この粗アミンを酢酸エチル、次いで１０％ メタノール中７Ｎアンモニア／ジク
ロロメタンで溶出するシリカゲルにて精製した。得られたオイルを、エタノール
中１当量の蓚酸を用いて蓚酸塩へ変換し、標題化合物を無色の固体として得た(
５１０ｍｇ、５６％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３２１[(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.0 (1H, d), 7.44-7.31 (7H, m), 5.93 (1H, dd), 3
.04-2.9 (2H, m), 2.4-2.1 (2H, m)
【０１３３】 実施例３８ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−クロロベンゾ
ニトリル a) ２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−クロロベ
ンゾニトリル 副題化合物は４−クロロ−２−フルオロベンゾニトリルを用いること以外は実
施例 ３７(b)の方法によって製造した。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.48-7.32 (6H, m), 6.95 (1H, dd), 6.79 (1H, d), 5.
34 (1H, dd), 3.69-3.63 (1H, m), 3.5-3.44 (1H, m), 2.39-2.32 (1H, m), 2.1
4-2.05 (1H, m)
【０１３４】 b) ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−クロロベ
ンゾニトリル蓚酸塩 副題化合物は２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−フェニルプロピル]オキシ]−４
−クロロベンゾニトリルを用いること以外は実施例３７(c)の方法によって製造
した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２８７／９ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.79 (1H, d), 7.46-7.31 (5H, m), 7.19-7.14 (2H,
m), 5.81 (1H, dd), 3.01-2.74 (2H, m), 2.35-2.08 (2H, m)
【０１３５】 実施例３９ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニル
プロピル]オキシ]ベンゾニトリル a) [(３Ｒ)−３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)−３−フ
ェニルプロピル]メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル 副題化合物は４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゾニトリルおよび溶媒とし
てジメチルホルムアミドを用い、実施例３(b)の方法によって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３１９／２１ [(M−(Ｃ４Ｈ９)+Ｈ)+]
【０１３６】 b) ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェ
ニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル蓚酸塩 [(３Ｒ)−３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)−３−フ
ェニルプロピル]メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(２２０ｍ
ｇ、０.５２５ｍｍｏｌ)をジオキサン(２０ｍｌ)中の４Ｎ塩化水素溶液中で２０
分間攪拌した。この塩酸塩をシリカゲルカラムに適用し、１０％ メタノール中
７Ｎアンモニア／ジクロロメタンで溶出させた。次ぎに、遊離塩基をエタノール
中１当量の蓚酸を用いて蓚酸塩へ変換した。標題化合物 は無色の固体として得
られた(１７５ｍｇ、８２％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３１９／３２１[(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.02 (1H, d), 7.43-7.31 (6H, m), 5.79 (1H, dd),
3.09-2.93 (2H, m) , 2.53 (3H, s), 2.4-2.1 (2H, m)
【０１３７】 実施例４０ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−クロロ−５−
フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 a) ２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−クロロ−
５−フルオロベンゾニトリル 窒素雰囲気下、乾燥ジメチルホルムアミド(７０ｍｌ)中、アジドアルコール３
７(a)(８ｇ、０.０４５ｍｏｌ)および４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゾニ
トリル(７.８３ｇ、０.０４５ｍｏｌ)の混合物を水素化ナトリウム(６０％分散
物, １.８１ｇ、０.０４５ｍｏｌ)で処理した。混合物を攪拌し、６０℃まで２
時間加熱した後、水(５００ｍｌ)でクエンチした。生成物を ジエチルエーテル(
２ｘ３００ｍｌ)に抽出した。合した抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ
過して濃縮するとオイルが得られた。この粗物質を２０％エーテル／イソヘキサ
ンを用いてシリカゲルにて精製し、標題化合物を無色のオイルとして得た(９.４
ｇ、８０％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.43-7.3 (6H, m), 6.84 (1H, dd), 5.29 (1H, dd), 3.
7-3.42 (2H, m), 2.4-2.04 (2H, m)
【０１３８】 b) ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−クロロ−
５−フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 実施例３７(c)に記載のものと同様の手順で、２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１
−フェニルプロピル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル(実施
例４０(a))を還元した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３０５／７ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.01 (1H, d), 7.44-7.31 (6H, m), 5.78 (1H, dd),
2.91-2.81 (2H, m), 2.28-2.05 (2H, m)
【０１３９】 実施例４１ γ−[５−クロロ−２−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−メチルベンゼン
プロパンアミン塩酸塩 標題化合物をラセミ体(３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル)カルバミン酸
１,１−ジメチルエチルエステルおよび２,４−ジクロロ−１−(トリフルオロメ
チル)ベンゼンを用いて実施例３(b)の方法によって製造したところ、７０ｍｇの
生成物が無色の固体として得られた。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３４４／６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.93 - 8.79 (m, 2H), 7.65 (d, 1H), 7.45 - 7.39 (
m, 4H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 5.88 (dd, 1H),
3.01 - 2.90 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.37 - 2.12 (m, 2H)
【０１４０】 実施例４２ ２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−(ト
リフルオロメチル)ベンゾニトリル塩酸塩 標題化合物を２−フルオロ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを用い
て実施例３(b)の方法によって製造したところ、２９０ｍｇの生成物が白色の固
体として得られた。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３３５ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 9.12 - 8.99 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.50 - 7.30 (
m, 7H), 6.06 (dd, 1H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.46 - 2.20 (m
, 2H)
【０１４１】 実施例４３ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[(５−メチルピラジニル)メチ
ル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル二塩酸塩 a) ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ]−
５−フルオロベンゾニトリル ４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゾニトリル(１.０ｇ、５.８ｍｍｏｌ)お
よびS−α−(２−クロロエチル)ベンゼンメタノール (１.０ｇ、５.８６ｍｍｏ
ｌ)をジメチルホルムアミド(１０ｍｌ)に溶解し、６０％ ＮaＨ(３５０ｍｇ、８
.７ｍｍｏｌ)を５分間にわたって少量ずつ加えた。混合物を２時間攪拌し、水で
クエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し(３回)、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、ろ過して蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(５％酢
酸エチル／ヘキサン)により精製し、１.８ｇ(９６％)の生成物を無色のオイルと
して得た。 1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.44 - 7.32 (m, 5H), 7.31 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 5
.44 (dd, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m,
1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H)
【０１４２】 b) ４−クロロ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−ヨード−１−フェニルプロ
ピル]オキシ}ベンゾニトリル ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ}−５
−フルオロベンゾニトリル(１.８ｇ、５.６ｍｍｏｌ)およびヨウ化ナトリウム(
１２.８ｇ、１００ｍｍｏｌ)をアセトン(５０ｍｌ)に溶解し、還流下で２４時間
加熱した。反応混合物を冷却し、ろ過して蒸発させた。半固体残渣をトルエンに
溶解し、ろ過して蒸発させ、２.３ｇの粗生成物を黄色のオイルとして得た。こ
れを精製せずに次のステップに用いた。
【０１４３】 c) ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[(５−メチルピラジニル)
メチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル二塩酸塩 ４−クロロ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−ヨード−１−フェニルプロピ
ル]オキシ}ベンゾニトリル(２００ｍｇ、０.４８ｍｍｏｌ)、５−メチル−２−
ピラジンメタンアミン(１２０ｍｇ、０.９６ｍｍｏｌ)およびトリエチルアミン(
３３５μｌ, ２.４ｍｍｏｌ)をＤＭＳＯ(５ｍｌ)中で４８時間攪拌した。混合物
を水で洗浄し、クロマトグラフィー(５％ １M アンモニア−メタノール／ジクロ
ロメタン)により精製した。溶出液を蒸発させ、残渣をジオキサン(５ｍｌ)中４
Ｍの塩化水素で処理した。溶媒を蒸発させ、トルエンで２回共沸し、エーテルで
トリチュレートし、目的の生成物を白色の固体として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ４１１ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400 MHz (d6-DMSO) 8.71 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.49
(d, 1H), 7.46-7.30 (m, 5H), 5.96 (dd, 1H), 4.36 (t, 2H), 3.20-3.02 (m, 2
H), 2.53 (s, 3H), 2.52-2.28 (m, 2H)
【０１４４】 実施例４４ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(１Ｈ−イミダゾール−２−イ
ルメチル)アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル二塩酸塩 標題化合物を１Ｈ−イミダゾール−２−メタンアミンを用いて実施例４３(c)
の方法によって製造したところ、標題の生成物が白色の固体として得られた。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３８５ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.01 (d, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.49 -
7.32 (m, 5H), 6.00 (dd, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.50 -
2.25 (m, 2H)
【０１４５】 実施例４５ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−
(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリルフマル酸塩 a) ２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−
４−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル 実施例９３(b)に記載の手順を用い、実施例９３(a)から得られた生成物(０.１
７ｇ)を４−(トリフルオロメチル)−２−フルオロ−ベンゾニトリル(０.３ｇ)と
反応させて生成物をガム質として得、これをそのまま次のステップへ送った。
【０１４６】 b) ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−
４−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルフマル酸塩 ステップ(a)から得られた生成物について実施例９０(b)に記載の手順を行い、
生成物を固体して得た(０.１ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３１２ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.99 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.60 (1H, s), 7.50 (
1H, d), 6.74 (1H, d), 6.43 (2H, s), 6.24 - 6.15 (1H, m), 2.98 (2H, dd),
2.48 - 2.35 (1H, m), 2.34 - 2.21 (1H, m)
【０１４７】 実施例４６ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−１−
フェニルプロピル]オキシ]−５−フルオロベンゾニトリル二塩酸塩 標題化合物をＮ１, Ｎ１−ジメチル−１, ２−エタンジアミンを用い手実施例
４３(c)の方法によって製造したところ、生成物が白色の固体として得られた。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３７６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.02 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 5H),
5.95 (dd, 3H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.19 - 3.03 (m
, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.47 - 2.22 (m, 2H)
【０１４８】 実施例４７ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(４−モルホリニル)エチ
ル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル二塩酸塩 標題化合物を４−モルホリンエタンアミンを用いて実施例４３(c)の方法によ
って製造したところ、生成物が白色の固体として得られた。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ４１８ ([Ｍ＋Ｈ]+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 9.75 - 9.50 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.51 (d, 1H),
7.48 - 7.32 (m, 5H), 5.95 (dd, 1H), 4.07 - 3.91 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m
, 2H), 3.61 - 3.34 (m, 6H), 3.22 - 3.01 (m, 4H), 2.50 - 2.20 (m, 2H)
【０１４９】 実施例４８ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−
１−イル)エチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル二塩
酸塩 標題化合物を１Ｈ−イミダゾール−１−エタンアミンを用いて実施例４３(c)
の方法によって製造したところ、生成物が白色の固体として得られた。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３９９ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 9.17 - 9.12 (m, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.82 - 7.78 (
m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 5H), 5.98 (dd
, 1H), 4.61 (t, 2H), 3.50 (t, 2H), 3.13 - 2.99 (m, 2H), 2.45 - 2.22 (m,
2H)
【０１５０】 実施例４９ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール−
４−イル)エチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル二塩
酸塩 標題化合物を１Ｈ−イミダゾール−１−エタンアミンを用いて実施例４３(c)
の方法によって製造したところ、生成物が白色の固体として得られた。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３９９ [(Ｍ＋Ｈ)+]
【０１５１】 実施例５０ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル塩酸塩 標題化合物を２−アミノエタノールを用いて実施例４３(c)の方法によって製
造したところ、生成物が白色の固体として得られた。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３４９ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 9.10 - 8.90 (m, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.49 (d, 1H),
7.47 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 5.91 (dd, 1H), 5.26 (t, 2H),
3.67 (q, 2H), 3.13 - 2.96 (m, 2H), 2.46 - 2.21 (m, 2H)
【０１５２】 実施例５１ ２−[[(１Ｒ)−３−[(２−アミノエチル)アミノ]−１−フェニルプロピル]オキ
シ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル二塩酸塩 標題化合物を１, ２−エタンジアミンを用いて実施例４３(c)の方法によって
製造したところ、生成物が白色の固体として得られた。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３４８ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.01 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 5H),
5.98 (dd, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (
m, 2H), 2.48 - 2.20 (m, 2H)
【０１５３】 実施例５２ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−３−[(３, ３, ３−
トリフルオロプロピル)アミノ]プロピル]オキシ]ベンゾニトリル・トリフルオロ
酢酸塩 ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−クロロ−５
−フルオロベンゾニトリル(３００ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ)および３, ３, ３−
トリフルオロプロパノール(１２３ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)をジクロロメタン(１０
ｍｌ)に溶解し、４Aシーブス、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(
３２０ｍｇ、１.５ｍｍｏｌ)を加え、２０時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過して蒸発さ
せた。残渣を逆相クロマトグラフィー(０.１％トリフルオロ酢酸水溶液／メタノ
ール)により精製し、２８０ｍｇの生成物を白色の固体として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ４０１ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.99 - 8.82 (m, 2H), 8.04 (d, 5H), 7.48 - 7.30 (
m, 2H), 5.78 (dd, 1H), 3.26 (t, 2H), 3.21 - 3.03 (m, 2H), 2.79 - 2.61 (m
, 2H), 2.43 - 2.13 (m, 2H)
【０１５４】 実施例５３ ２−{[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ}−４−クロ
ロベンゾニトリル塩酸塩 a) [３−オキソ−３−(２−チアゾリル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチル
エチルエステル 窒素下、−７８℃にて、乾燥テトラヒドロフラン(１２５ｍｌ)中の２−ブロモ
チアゾール(５.０３５ｇ、３０.７ｍｍｏｌ)溶液に、ヘキサン(１.６M, １７.６
ｍｌ、２８.２ｍｍｏｌ)中のｎ−ブチルリチウム溶液を３０分間にわたって加え
た後、乾燥テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)中の[３−(メトキシメチルアミノ)−
３−オキソプロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(２.９７６ｇ
、１２.８ｍｍｏｌ)溶液を３０分間にわたって加えた。反応混合物を０℃まで温
め、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸(３ｘ１００ｍｌ)で抽出した。合
した抽出液を水(３ｘ５０ｍｌ)および飽和ブライン溶液(１ｘ１００ｍｌ)で洗浄
し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)て真空濃縮すると橙色の粗オイルが残った。フ
ラッシュクロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン中２５％の酢酸エチル)によ
り、２.２ｇの淡黄色のオイルが得られた(６７％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２０１ ([(M(−Ｃ４Ｈ９)+Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.01 (1H, m), 7.69 (1H, m), 5.05 (1H, br s), 3.57
(2H, q), 3.39 (2H, t), 1.46 (9H, s)
【０１５５】 b) [(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−３−(２−チアゾリル)プロピル]カルバミン酸１,
１−ジメチルエチルエステル 窒素下、−１０℃にて、乾燥テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)中の(Ｓ)−３−メ
チル−ＣＢＳ−オキシアザボロリジン(トルエン中１M溶液, ０.４３ｍｌ)溶液に
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中１M, ２.５８ｍｌ)を加
え、−１０℃で１５分間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中の[３
−オキソ−３−(２−チアゾリル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
エステル(１.１ｇ、４.３ｍｍｏｌ)溶液を４５分間にわたって滴下し、得られた
混合物を１６時間にわたって室温まで温めた。メタノール(１０ｍｌ)を加え、混
合物を室温で１５分間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。メタノール(１０
ｍｌ)を再び加えて減圧下で除去すると黄色の粗オイルが残った。フラッシュク
ロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン中２５〜１００％酢酸エチル)により、
０.７５ｇのクリーム色のガム質が得られた(６７％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２５９ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.72 (1H, d), 7.29 (1H, d), 5.06-5.02 (1H, m), 4.9
2 (1H, br s), 4.71 (1H, s), 3.70-3.58 (1H, m), 3.25-3.16 (1H, m), 2.24 (
1H, m), 1.93-1.87 (1H, m), 1.44 (9H, s)
【０１５６】 c) [(３Ｒ)−３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−３−(２−チアゾリル)
プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル 乾燥ジメチルホルムアミド(３ｍｌ)中、４−クロロ−２−フルオロベンゾニト
リル(１５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ)および[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−３−(２−チア
ゾリル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(２５８ｍｇ、１
ｍｍｏｌ)の溶液に水素化ナトリウム(６０％油中分散物, ４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ
)を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。反応をメタノールでクエンチし、
酢酸エチルと水とで分液した。合した抽出液を水(３ｘ２５ｍｌ)および飽和ブラ
インで洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空濃縮すると黄色の粗ガム質が
残った。フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン中１５％酢酸エ
チル)により、３４５ｍｇの白色の固体を得た(８６％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３９４／３９６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.79 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.38 (1H, d), 7.06 (1H
, d), 7.02 (1H, dd), 5.72 (1H, dd), 4.80 (1H, bd s), 3.56-3.20 (2H, m),
2.50-2.20 (2H, m), 1.44 (9H, s)
【０１５７】 d) ２−{[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ}−４−
クロロベンゾニトリル塩酸塩 乾燥ジオキサン(３ｍｌ)中の[(３Ｒ)−３−(５−クロロ−２−シアノフェノキ
シ)−３−(２−チアゾリル)プロピル]−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエ
ステル(１４０ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ)溶液にジオキサン(１ｍｌ)中４ＭのＨＣ
ｌを加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。沈殿を回収し、酢酸エチルで洗浄
し、真空乾燥させると１０６ｍｇの白色の固体が残った(９０％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２９４／２９６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) δ ppm ： 8.16 (3H, br s), 7.90-7.83 (3H, m), 7.
52 (1H, d), 7.26 (1H, dd), 6.31 (1H, dd), 3.10-2.96 (2H, m), 2.48-2.38 (
2H, m)
【０１５８】 実施例５４ ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チアゾリル)プロピ
ル]オキシ}ベンゾニトリル塩酸塩 a) [(３Ｒ)−３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−３−(２−チアゾリル)
プロピル]メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル 乾燥テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中の[(３Ｒ)−３−(５−クロロ−２−シア
ノフェノキシ)−３−(２−チアゾリル)プロピル]−カルバミン酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル(２００ｍｇ、０.５１ｍｍｏｌ)溶液に水素化ナトリウム(５６
ｍｇ、６０％油中分散物, １.４１ｍｍｏｌ)を加え、室温で１５分間攪拌した。
ヨードメタン(１.３２５ｇ、０.５８ｍｌ、４.７ｍｍｏｌ)を加えた。反応物を
室温で１８時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルと
水とで分液した。合した抽出液を水(３ｘ２５ｍｌ)および飽和ブライン溶液で洗
浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空濃縮すると黄色の粗ガム質が残った。
フラッシュクロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン中２５％酢酸エチル)によ
り、１７５ｍｇの不透明のオイルが得られた(９８％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ４０８／４１０ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.79 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.07 (1H
, s), 7.01 (1H, d), 5.68-5.63 (1H, m), 3.70-3.56 (1H, m), 3.43-3.33 (1H,
m), 2.88 (3H, s), 2.45-2.28 (2H, m), 1.44 (9H, s)
【０１５９】 b) ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チアゾリル)プ
ロピル]オキシ}ベンゾニトリル塩酸塩 標題化合物を実施例５３(d)の方法を用いて製造したところ、１７５ｍｇの白
色固体が得られた(９９％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３０８／３１０ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.90-7.83 (3H, m), 7.56-7.51 (1H, m), 7.27 (1H,
d), 6.35-6.25 (1H, m), 3.29 (3H, s), 3.09 (2H, t), 2.60-2.54 (2H, m)
【０１６０】 実施例５５ (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−２−チアゾールプロパンアミン塩酸
塩 a) [(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−(２−チアゾリル)プロピル]カルバミン酸１,
１−ジメチルエチルエステル 窒素下、−１０℃にて、乾燥テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)中の(Ｒ)−３−メ
チル−ＣＢＳ−オキシアザボロリジン(トルエン中１M溶液, ０.４３ｍｌ)溶液に
ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中１M, ２.５８ｍｌ)を加
え、−１０℃で１５分間攪拌した。乾燥テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)中の[３
−オキソ−３−(２−チアゾリル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチル
エステル(１.１ｇ、４.３ｍｍｏｌ)溶液を４５分間にわたって滴下し、得られた
混合物を１６時間にわたって室温まで温めた。メタノール(１０ｍｌ)を加え、混
合物を室温で１５分間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去した。メタノール(１０
ｍｌ)を再び加えて減圧下で除去すると黄色の粗オイルが残った。フラッシュク
ロマトグラフィー(シリカ, イソヘキサン中２５〜１００％酢酸エチル)により、
０.７４g(６７％)の透明なガム質を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２５９ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.72 (1H, d), 7.29 (1H, d), 5.06-5.02 (1H, m), 4.9
5 (1H, bd s), 4.75 (1H, s), 3.70-3.58 (1H, m), 3.25-3.16 (1H, m), 2.24-2
.16 (1H, m), 1.93-1.87 (1H, m), 1.44 (9H, s)
【０１６１】 b) [(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−(２−チアゾリル)プロピ
ル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル 窒素下、０℃にて、乾燥テトラヒドロフラン(３０ｍｌ)中、２,５−ジクロロ
フェノール(１６３ｍｇ、１ｍｍｏｌ)、[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−(２−チ
アゾリル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(２５８ｍｇ、
１ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(３１５ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ)の溶液
に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(２４３ｍｇ、０.２４ｍｌ、１.２ｍｍｏ
ｌ)を５分間にわたって滴下した。混合物を室温で１６時間攪拌した後、反応物
を真空濃縮すると黄色の粗ガム質が残った。フラッシュクロマトグラフィー(シ
リカ, イソヘキサン中１５％酢酸エチルにより、２４５ｍｇの透明なオイルを得
た(６３％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ４０３／４０５／４０７ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.79 (1H, d), 7.35 (1H, d), 7.29 (1H, d), 6.93 (1H
, d), 6.90 (1H, dd), 5.66 (1H, dd), 5.03 (1H, bd s), 3.50-3.20 (2H, m),
2.45-2.25 (2H, m), 1.43 (9H, s)
【０１６２】 c) (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−２−チアゾールプロパンアミン塩
酸塩 標題化合物を実施例５３(d)の方法によって製造したところ、１４４ｍｇの白
色固体が得られた(７０％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３０３／３０５ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.95 (3H, m), 7.78 (1H, d), 7.56 (1H, d), 7.53 (
1H, d), 7.34 (1H, dd), 5.36-5.30 (1H, m), 3.08-2.84 (2H, m), 2.46-2.26 (
2H, m)
【０１６３】 実施例５６ ２−[３−アミノ−１−(２−オキサゾリル)プロポキシ]−４−クロロベンゾニト
リル蓚酸塩 a) ３−クロロ−１−(２−オキサゾリル)−１−プロパノン 窒素雰囲気下、−７０℃にて、テトラヒドロフラン(１５０ｍｌ)中のオキサゾ
ール(２.９３ｇ、４２.５ｍｍｏｌ)溶液にｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５
M溶液１７ｍｌ)を滴下し、溶液を２０分間攪拌した。塩化亜鉛(ジエチルエーテ
ル中１M ８４.９ｍｌ)を加え、溶液を４５分間にわたって０℃まで温めた。固体
ヨウ化銅(I)(８.０９ｇ、４２.５ｍｍｏｌ)を加え、１０分後に塩化３−クロロ
プロピオニル(８.３８ｍｌ、８７.８ｍｍｏｌ)を加えた。１時間後、酢酸エチル
および塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離し、塩化アンモニウム水
溶液、水およびブラインで順次洗浄した。この溶液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)
て蒸発させ、１５.５ｇの粗生成物を赤色のオイルとして得た。この混合物をそ
れ以上精製せずに用いた。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.86 (1H, s), 7.36 (1H, s), 3.93 (2H, t), 3.57 (2H
, m)
【０１６４】 b) Ｒ−α−(２−アジドエチル)−２−オキサゾールメタノール 窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン(５ｍｌ)に(Ｓ)−２−メチル−ＣＢＳ−オ
キシアザボロリジン(トルエン中１M溶液０.７２ｍｌ)を加え、溶液を−５℃まで
冷却した。ボラン−テトラヒドロフラン錯体(テトラヒドロフラン中１M溶液７.
２ｍｌ)を滴下し、溶液を１０分間攪拌した。テトラヒドロフラン(７ｍｌ)中の
実施例５６(a)から得られた粗生成物(約７.２４ｍｍｏｌ)の溶液を滴下し、反応
物を１６時間にわたってゆっくり０℃まで温めた。メタノール(２０ｍｌ)を注意
深く加え、揮発性物質を真空下で除去した。メタノール添加／溶媒蒸発サイクル
をさらに２回行った。残渣を溶出剤として１０−４０％酢酸エチル／イソヘキサ
ンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７２４ｍｇの無色のオ
イルを得た。これをジメチルスルホキシド(５ｍｌ)にとり、固体アジ化ナトリウ
ム(４５０ｍｇ)を加え、反応物を６５℃で１６時間加熱した。室温まで冷却した
後、水を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した(３回)。合した有機抽出液を乾燥さ
せ (硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去し、４９０ｍｇの副題化合物を橙色
のオイルとして得、これをそれ以上精製せずに用いた。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.65 (1H, s), 7.10 (1H, s), 4.97 (1H, dt), 3.63-3.
47 (2H, m), 3.05 (1H, bs), 2.28-2.07 (2H, m)
【０１６５】 c) ２−[３−アミノ−１−(２−オキサゾリル)プロポキシ]−４−クロロベンゾ
ニトリル蓚酸塩 ジメチルホルムアミド(２ｍｌ)中の、実施例５６(b)から得られた生成物(１６
０ｍｇ)の溶液に水素化ナトリウム(６０％鉱油中分散物７６ｍｇ)を加え、反応
物を１時間攪拌した。固体４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾニトリル(２９６
ｍｇ)を加え、反応物を２時間攪拌した。水を加え、溶液を酢酸ジエチルで抽出
した。有機抽出液を分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去し
た。残渣をテトラヒドロフラン(４ｍｌ)にとり、トリフェニルホスフィン(２８
３ｍｇ)を加えた。５分後、水(１ｍｌ)を加え、反応物を１６時間攪拌した。さ
らに水(２ｍｌ)を加え、反応物を５５℃で３時間、次いで室温で４８時間攪拌し
た。反応物を酢酸エチル／１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に注いだ。有機抽出液を
分離し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、溶媒を真空下で除去した。ＲＰ−ＨＰＬＣ
により精製し、標題生成物の遊離塩基(２０ｍｇ)を白色の固体として得た。これ
をジエチルエーテル／ジクロロメタン(１：１)にとり、ジエチルエーテル(１ｍ
ｌ) 中の蓚酸(１５ｍｇ)溶液を加えた。得られた固体を濾別し、真空乾燥して４
ｍｇの標題生成物をハイドロスコープ状の白色固体として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２７８ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d4-MeOH) 7.87 (1H, s), 7.66 (1H, d), 7.34 (1H, s), 7.22 (
1H, d), 7.17 (1H, s), 3.21 (1H, m), 3.10 (1H, m), 2.73 (1H, ddd), 2.46 (
1H, ddd)
【０１６６】 実施例５７ γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−２−オキサゾールプロパンアミン蓚酸塩 標題化合物は実施例５６(c)と同様の手順を用いて実施例５６(b)から得られた
生成物および１, ４−ジクロロ−２−フルオロ−ベンゼンから製造した。最終精
製は再結晶(２−プロパノール／メタノール／ジエチルエーテル)によって行い、
ベージュの固体を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２８７ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d4-MeOH) 7.96 (1H, s), 7.37 (1H, d), 7.23 (1H, s), 7.18 (
1H, m), 7.02 (1H, dd), 5.70 (1H, dd), 3.28 (2H, m), 2.59 (1H, m), 2.47 (
1H, m)
【０１６７】 実施例５８ ２−[[−３−アミノ−１−(３−ピリジニル)プロピル]オキシ]−４−クロロ−５
−フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 a) [３−オキソ−３−(３−ピリジニル)プロピル]カルバミン酸, １,１−ジメチ
ルエチルエステル ０℃にて、テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)中の３−ブロモピリジン(２.２４
ｇ、１４.２ｍｍｏｌ)溶液に、臭化イソプロピルマグネシウム(７.１ｍｌ、テト
ラヒドロフラン中２M, １４.２ｍｍｏｌ)を加え、２０℃で１時間攪拌した。テ
トラヒドロフラン(６ｍｌ)中の１,１−ジメチルエチル[３−(メトキシメチルア
ミノ)−３−オキソプロピルカルバミン酸塩(１.０８ｇ、４.６５ｍｍｏｌ)溶液
を加え、混合物を１８時間攪拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でク
エンチし、ジエチルエーテルで抽出した(３回)。合した有機抽出液を乾燥させ(
硫酸ナトリウム)、蒸発させるとオイルが得られた。石油−アセトンで溶出する
シリカクロマトグラフィーにより精製し、５６８ｍｇ(４９％)の副題化合物を無
色のオイルとして得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２５１ [(Ｍ＋Ｈ)+]
【０１６８】 b) [３−ヒドロキシ−３−(３−ピリジニル)プロピル]カルバミン酸, １,１−
ジメチルエチルエステル ０℃にて、テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の(３aS)−テトラヒドロ−１−メチ
ル−３, ３−ジフェニル−３Ｈ−ピロロ[１, ２−c][１, ３, ２]オキシアザボ
ロル(０.２２ｍｌ、トルエン中１M)溶液にボラン(３.０ｍｌ、テトラヒドロフラ
ン中１M)を加えた。テトラヒドロフラン(３ｍｌ)中の、ステップ(a)から得られ
た生成物(１.１３ｇ、４.５２ｍｍｏｌ)の溶液を３０分間にわたって加えた後、
２０℃で２４時間攪拌した。メタノールを加えて溶液を蒸発させ、メタノール(
１５ｍｌ)および２Ｍ塩酸(５ｍｌ)を加えて４５分間攪拌した。炭酸カリウム水
溶液およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(２５０ｍｇ)を加え、混合物を
酢酸エチル(２回)およびジクロロメタン(４回)で抽出した。有機抽出液を乾燥さ
せ(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、ジクロロメタン−メタノールで溶出するシリカ
クロマトグラフィーにより精製し、９２８ｍｇ(７３％)の副題化合物を無色のオ
イルとして得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２５３ [(Ｍ＋Ｈ)+]
【０１６９】 c) [(３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)−３−(３−ピリ
ジニル)プロピル)カルバミン酸, １, １ジメチルエチルエステル テトラヒドロフラン(９ｍｌ)中、ステップ(b)から得られた生成物(７８５ｍｇ
、２.９６ｍｍｏｌ)および４−クロロ−２,５−ジフルオロベンゾニトリル(５４
６ｍｇ、３.７５ｍｍｏｌ)の溶液に、水素化ナトリウム(１４１ｍｇ、６０％油
中分散物)を加え、得られた懸濁液を０.５時間攪拌した。混合物を飽和塩化アン
モニウム水溶液でクエンチし、ｐＨ８まで塩基性化し、酢酸エチル(３回)で抽出
した。合した有機抽出液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、石油−アセト
ンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、１.０５g(８８％)の副題
化合物を無色のオイルとして得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ４０６ [(Ｍ＋Ｈ)+]
【０１７０】 d) ２−[[−３−アミノ−１−(３−ピリジニル)プロピル]オキシ]−４−クロロ
−５−フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 ジオキサン(４ｍｌ)中４ＭのＨＣｌ中、ステップ(c)から得られた生成物(２２
７ｍｇ、０.５６ｍｍｏｌ)の溶液を０.５時間攪拌した。炭酸カリウム水溶液を
加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥させ(硫酸ナトリ
ウム)、蒸発させ、ジクロロメタン−メタノール中３Ｍアンモニアで溶出するシ
リカクロマトグラフィーにより精製して淡黄色のガム質を得た(１６７ｍｇ)。イ
ソプロパノール(３ｍｌ)中、このアミンの溶液に、温メタノール(０.３ｍｌ)中
の蓚酸(２３ｍｇ)溶液を加えた。冷却した際に生じた結晶を回収し、乾燥させ、
１８０ｍｇ(１００％)の標題化合物を白色の固体として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３０６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.66 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.82
(dt, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (dd, 1H), 6.42 (s, 2H), 5.92 (dd, 1H), 2.89
(t, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 1H), 2.21 - 2.10 (m, 1H)
【０１７１】 実施例５９ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(３−ピリジニル)
プロポキシ]ベンゾニトリル蓚酸塩 a) [(３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)−３−(３−ピリ
ジニル)プロピル)カルバミン酸１, １ジメチルエチルエステル テトラヒドロフラン(４ｍｌ)中、実施例５８(c)から得られた生成物(２１９ｍ
ｇ、０.５４ｍｍｏｌ)およびヨウ化メチル(０.２ｍｌ、３.２ｍｍｏｌ)の溶液に
、水素化ナトリウム(３４.２ｍｇ、６０％油中分散物, ０.８６ｍｍｏｌ)を加え
、３時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで
抽出した(３回)。合した有機抽出液を乾燥させ (硫酸ナトリウム)、蒸発させ、
石油−アセトンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物
を無色のオイルとして得た(１５７ｍｇ、６９％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ４２０ [(Ｍ＋Ｈ)+]
【０１７２】 b) ４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(３−ピリジニ
ル)プロポキシ]ベンゾニトリル蓚酸塩 標題化合物は実施例５８(d)の方法により実施例５９(a)の生成物から製造した
。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３２０ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.67 (d, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.83 (
d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (dd, 1H), 5.88 (t, 1H), 3.11 - 2.95 (m, 2H),
2.59 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 1H)
【０１７３】 実施例６０ γ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−３−ピリジンプロパ
ンアミン蓚酸塩 a) [(３−(２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノキシ)−３−(３−ピリジ
ニル)プロピル)−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル ０℃にて、テトラヒドロフラン(６ｍｌ)中、[３−ヒドロキシ−３−(３−ピリ
ジニル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(実施例５８(b))
(２９１ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ)、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェノ
ール(２３２ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ)およびトリフェニルホスフィン(４５５ｍｇ
、１.７３ｍｍｏｌ)の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル(０.７１ｍｌ、４.４
７ｍｍｏｌ)を加え、２０℃で１８時間攪拌した。反応物を真空濃縮し、残渣を
石油−ジエチルエーテルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
、副題化合物(３９４ｍｇ、７９％)を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ４３１ [(Ｍ＋Ｈ)+]
【０１７４】 b) γ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−３−ピリジンプ
ロパンアミン蓚酸塩 標題化合物は実施例６０(a)の生成物を用い、実施例５８(d)の方法により製造
した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３３１ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) δ8.64 (d, 1H), 8.54 (dd, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.8
1 (dt, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 5.93 (dd,
1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.42 - 2.12 (m, 2H)
【０１７５】 実施例６１ ２−[３−アミノ−１−(６−メトキシ−２−ピリジニル)プロポキシ]−４−クロ
ロ−５−フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 a) [３−(６−メトキシ−２−ピリジニル)−３−オキソプロピル]カルバミン酸
１,１−ジメチルエチルエステル −７８℃にて、テトラヒドロフラン(４ｍｌ)中の６−ブロモ−２−メトキシピ
リジン(６９０ｍｇ、４.０ｍｍｏｌ)溶液にブチルリチウム(ヘキサン中２.５M溶
液, １.４ｍｌ)を加え、１時間攪拌した。テトラヒドロフラン(３ｍｌ)中の[３
−(メトキシメチルアミノ)−３−オキソプロピルカルバミン酸１,１−ジメチル
エチルエステル(３４４ｍｇ、１.４２ｍｍｏｌ)溶液を加え、混合物を３時間に
わたって０℃まで温めた。混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、
酢酸エチルで抽出した(３回)。合した有機抽出液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、
蒸発させ、石油−アセトンで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、
副題化合物を無色のオイルとして得た(２９１ｍｇ、７３％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２８１ [(Ｍ＋Ｈ)+]
【０１７６】 b) l [３−ヒドロキシ−３−(６−メトキシ−２−ピリジニル)−プロピル]カル
バミン酸１,１−ジメチルエチルエステル テトラヒドロフラン(４ｍｌ)中、実施例６１(a)から得られた生成物(４８９ｍ
ｇ、１.７５ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロホウ酸ナトリウム(１３３ｍｇ、３.５
２ｍｍｏｌ)の混合物を５時間攪拌した。２Ｍ塩酸を加え、混合物を酢酸エチル
で抽出した(３回)。合した有機抽出液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、
石油−エーテルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより、副題化合物を無色
のオイルとして得た(４４６ｍｇ、９０％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２８３ [(Ｍ＋Ｈ)+]
【０１７７】 c) [(３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)−３−(６−メト
キシ−２−ピリジニル)−プロピル)−カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエス
テル 副題化合物は[３−ヒドロキシ−３−(６−メトキシ−２−ピリジニル)プロピ
ル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル(実施例６１(b))および４−ク
ロロ−２,５−ジフルオロベンゾニトリルを用い、実施例５８(c)の方法により製
造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ４３６ [(Ｍ＋Ｈ)+]
【０１７８】 d) ２−[３−アミノ−１−(６−メトキシ−２−ピリジニル)プロポキシ]−４−
クロロ−５−フルオロベンズアミド蓚酸塩 標題化合物は実施例５８(d)の方法により、実施例６１(c)の生成物から製造し
た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３３６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.05 (d, 1H), 7.76 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.04 (
d, 1H), 6.80 (d, 1H), 5.71 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 2H), 2
.39 - 2.25 (m, 2H)
【０１７９】 実施例６２ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(５−メチル−３−イソキサゾリル)プロピル]
オキシ]−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリルフマル酸塩 ５−メチルイソキサゾール−３−カルボン酸を実施例８９ステップ(a)〜(c)お
よび実施例９３ステップ(a)〜(c)に記載の手順により標題生成物へ変換し、固体
を得た。ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３１０ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.04 (1H, d), 7.58 (1H, d), 6.40 (2H, s), 6.34 (
1H, s), 5.99 - 5.91 (1H, m), 2.94 (2H, t), 2.40 (3H, s), 2.38 - 2.29 (1H
, m), 2.26 - 2.15 (1H, m)
【０１８０】 実施例６３ ２−[３−アミノ−１−(１,６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピリジニル)プロポ
キシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 ６２％臭化水素水溶液(２ｍｌ)中の、実施例６１(d)から得られた生成物(３１
３ｍｇ、０.９３２ｍｍｏｌ)の溶液を７０℃で５.５時間加熱した。炭酸カリウ
ム水溶液を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を乾燥させ(
硫酸ナトリウム)、蒸発させ、ジクロロメタン−メタノール中７Ｍアンモニア、
次いでメタノールで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、２−[３
−アミノ−１−(６−メトキシ−２−ピリジニル)プロポキシ]−４−クロロ−５
−フルオロベンズアミド３３.８ｍｇを得た。実施例５８(d)の方法によってこの
蓚酸塩を製造し、固体(３１.７ｍｇ)を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３５４ [(Ｍ＋Ｈ)+].1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.11 - 7.88 (m, 4H), 7.73 (ddd, 1H), 7.65 (d, 1H
), 7.38 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 5.76 - 5.70 (m, 1H), 3.85 (
s, 3H), 3.04 - 2.89 (m, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 2H) また次ぎに、２−[３−アミノ−１−(１,６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピリ
ジニル)プロポキシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル９.５ｍｇを得
、これも実施例５８(d)の方法によって蓚酸塩に変換し、固体(５.３ｍｇ)を得た
。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３２２ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.08 (d, 1H), 7.99 - 7.76 (m, 2H), 7.53 (t, 1H),
7.34 (d, 1H), 6.45 (d, 2H), 5.48 (s, 1H), 2.94 (s, 2H), 2.39 - 2.17 (m,
2H)
【０１８１】 実施例６４ (Ｒ)−γ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−ピリジン
プロパンアミン二塩酸塩 a) [３−オキソ−３−(２−ピリジニル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチル
エチルエステル 乾燥エーテル(５０ｍｌ)中の２−ブロモピリジン(３.１６ ｇ)を窒素雰囲気下
で−６０℃まで冷却した。Ｎ−ブチルリチウム(ヘキサン中２.５M溶液, ８.５ｍ
ｌ)を滴下し、さらに１５分間−６０℃で攪拌した。エーテル(２０ｍｌ)中の１,
１−ジメチルエチル(メトキシメチルアミノ)−３−オキソプロピル]カルバミン
酸塩(２.３２ｇ)溶液を滴下し、反応物を−４０℃で１時間、次いで０℃で０.５
時間攪拌した。反応物を飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出
した。有機抽出液を水、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、蒸発させてオイルを得、これをヘキサン：酢酸エチル(４：１)を用いてシリカ
ゲルカラムから溶出させ、生成物を淡黄色のオイルとして得た(１.４ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２５１ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.68 (1H, dt), 8.03 (1H, d), 7.84 (1H, td), 7.48 (
1H, ddd), 5.10 (1H, s), 3.56 (2H, q), 3.43 (2H, t), 1.43 (9H, s)
【０１８２】 b) [(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−(２−ピリジニル)プロピル]カルバミン酸,
１,１−ジメチルエチルエステル ステップ(a)の生成物(０.６ｇ)を実施例６８(a)に記載の手順で還元し、生成
物を透明なオイルとして得た(０.２４ｇ)。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 8.53 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.36 (1H, d), 7.20 (1
H, dd), 5.04 (1H, s), 4.82 (1H, dt), 4.65 (1H, s), 3.45 (1H, m), 3.33 -
3.17 (1H, m), 2.09 (1H, dd), 1.84 - 1.71 (1H, m), 1.44 (9H, s)
【０１８３】 c) (Ｒ)−３−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−３−(２−
ピリジニル)プロピル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル ステップ(b)の生成物(０.２４ｇ)および２−クロロ−４−トリフルオロメチル
フェノールについて実施例８(a)に記載の手順を行い、生成物をオイルとして得
た(０.３ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ４３１ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (CDCl3) 8.60 (1H, dd), 7.67 (1H, td), 7.47 (1H, d), 7.37 (
1H, d), 7.22 (1H, ddd), 7.11 (1H, dd), 6.95 (1H, d), 5.44 (1H, dd), 5.15
(1H, s), 3.45 (1H, dq), 3.30 (1H, dt), 2.38 - 2.20 (2H, m), 1.40 (9H, s
)
【０１８４】 d) (Ｒ)−γ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−２−ピリ
ジンプロパンアミン二塩酸塩 ステップ(c)の生成物(０.３ｇ)について実施例８８(b)に記載の手順を行い、
生成物を白色の固体として得た(０.２５ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３３１ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.63 (1H, dd), 8.11 (3H, s), 7.88 (1H, td), 7.71
(1H, d), 7.47 (1H, d), 7.40 (1H, ddd), 7.30 (1H, d), 7.24 (1H, d), 5.84
(1H, dd), 3.01 (2H, d), 2.43 - 2.23 (2H, m)
【０１８５】 実施例６５ ２−[３−アミノ−１−(６−ブロモ−３−ピリジニル)プロポキシ]−４−クロロ
ベンゾニトリル蓚酸塩 a) [３−(６−ブロモ−３−ピリジニル)−３−オキソプロピル]カルバミン酸,
１,１−ジメチルエチルエステル 副題化合物は実施例５８(a)の方法により、２,５−ジブロモピリジンおよび[
３−(メトキシメチルアミノ)−３−オキソプロピルカルバミン酸, １,１−ジメ
チルエチルエステルから製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.90 (1H, d), 8.07 (1H, dd), 7.62 (1H, dd), 5.07 (
1H, s), 3.53 (1H, q), 3.50 (1H, q), 3.19 (2H, t), 1.43 (9H, s)
【０１８６】 b) [３−(６−ブロモ−３−ピリジニル)−３−ヒドロキシプロピル]カルバミン
酸１,１−ジメチルエチルエステル テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中、実施例６５(a)から得られた生成物(６４５ｍ
ｇ、１.９６ｍｍｏｌ)およびテトラヒドロホウ素ナトリウム(１１５ｍｇ、３.０
４ｍｍｏｌ)の混合物を１８時間攪拌した。２Ｍ塩酸を加え、混合物を酢酸エチ
ルで抽出した(３回)。合した有機抽出液を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発さ
せ、ジエチルエーテルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題
化合物を無色のオイルとして得た(６.６０ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.33 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 7.46 (1H, d), 4.95 -
4.86 (1H, m), 4.78 - 4.69 (1H, m), 4.33 - 4.27 (1H, m), 3.68 - 3.51 (1H,
m), 3.22 - 3.09 (1H, m), 1.89 - 1.66 (2H, m), 1.46 (9H, s)
【０１８７】 c) [３−(６−ブロモ−３−ピリジニル)−３−(５−クロロ−２−シアノフェノ
キシ)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル 副題化合物は実施例６０(a)の方法により、実施例６５(b)の生成物および４−
クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルから製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.40 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.55 - 7.41 (1H, m),
7.33 (1H, d), 7.06 - 6.93 (1H, m), 6.80 (1H, d), 5.38 (1H, dd), 4.84 (1H
, s), 3.45 - 3.28 (2H, m), 2.36 - 2.03 (2H, m), 1.44 (9H, s)
【０１８８】 d) ２−[３−アミノ−１−(６−ブロモ−３−ピリジニル)プロポキシ]−４−ク
ロロベンゾニトリル蓚酸塩 標題化合物は実施例５８(d)の方法により、実施例６５(c)の生成物から製造し
た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３６６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.50 (s, 1H), 7.85 - 7.70 (m, 3H), 7.31 (s, 1H),
7.21 (dd, 1H), 5.96 - 5.88 (m, 1H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.39 - 2.07 (m
, 2H)
【０１８９】 実施例６６ ２−[[３−アミノ−１−(５−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−クロロベ
ンゾニトリル蓚酸塩 a) Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−イソキサゾールカルボキサミド ジクロロメタン(２０ｍｌ)中、イソキサゾール５−カルボン酸(２.８１ｇ)、
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩(２.４９ｇ)、ＥＤＣＩ(４.９６ｇ)、ジ
メチルアミノピリジン(３.１５ｇ)および４−メチルモルホリン(２.８ｍｌ)の溶
液を１８時間攪拌した。２Ｍ塩酸を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した(
３回)。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次いでブラインで洗浄し、合して
乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、石油−エーテルで溶出するシリカクロ
マトグラフィーにより精製し、副題化合物を無色のオイルとして得た(２.９４ｇ
、７６％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.35 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.83 (3H, s), 3.39 (3H
, s)
【０１９０】 b) ３−クロロ−１−(５−イソキサゾリル)−１−プロパノン −７８℃にて、テトラヒドロフラン(３５ｍｌ)中の、実施例６６(a)から得ら
れた生成物(２.５９ｇ、１６.６ｍｍｏｌ)の溶液に、臭化ビニルマグネシウム(
２０ｍｌ、テトラヒドロフラン１M)を加え、２.５時間にわたって０℃まで温め
た。−５０℃に冷却した後、混合物を過剰量の氷冷２Ｍ塩酸にゆっくり注いだ。
混合物をエーテルで抽出した(５回)。有機抽出液を乾燥させ(硫酸マグネシウム)
、蒸発させて褐色のオイルを得た。ジエチルエーテル(２０ｍｌ)中１Ｍの塩化水
素を加え、４０分間攪拌した。溶媒を真空下で除去して副題化合物を得た(２.０
ｇ、７５％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.39 (1H, s), 6.96 (1H, s), 3.91 (2H, t), 3.49 (2H
, t)
【０１９１】 c) α−(２−クロロエチル)−５−イソキサゾールメタノール ０℃にて、テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の(３αS)−テトラヒドロ−１−メ
チル−３, ３−ジフェニル−３Ｈ−ピロロ[１, ２−c][１, ３, ２]オキシアザ
ボロル(０.０６ｍｌ、トルエン中１M)溶液にボラン(４.２ｍｌ、テトラヒドロフ
ラン中１M)を加えた。テトラヒドロフラン(５ｍｌ)中の、実施例６６(b)から得
られた生成物(９９８ｍｇ、６.２５ｍｍｏｌ)の溶液をゆっくり加えた後、２０
℃で４時間攪拌した。メタノールを加えて溶液を蒸発させ、残渣をメタノールと
共沸した。石油−エーテルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、
副題化合物を無色のオイルとして得た(５６２ｍｇ、５６％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z １６２ [(Ｍ＋Ｈ)+]
【０１９２】 d) ４−クロロ−２−[３−クロロ−１−(５−イソキサゾリル)プロポキシ]−ベ
ンゾニトリル α−(２−クロロエチル)−５−イソキサゾールメタノールおよび４−クロロ−
２−ヒドロキシベンゾニトリルを用い、実施例８(a)の方法により製造した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.26 (1H, d), 7.52 (1H, dd), 7.09 (1H, dt), 7.02 (
1H, s), 6.36 (1H, t), 5.82 - 5.74 (1H, m), 3.95 - 3.84 (1H, m), 3.81 - 3
.70 (1H, m), 2.75 - 2.61 (1H, m), 2.54 - 2.40 (1H, m)
【０１９３】 e) ２−[[３−アミノ−１−(５−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−クロ
ロベンゾニトリル蓚酸塩 ＤＭＳＯ(０.８ｍｌ)中の、実施例６６(d)から得られた生成物(１００ｍｇ、
０.３４ｍｍｏｌ)およびアジ化ナトリウム(３４mg, ０.５２ｍｍｏｌ)の溶液を
３日間攪拌した。トリフェニルホスフィン(８８ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ)、テト
ラヒドロフラン(２ｍｌ)および水(０.５ｍｌ)を加え、溶液を２日間攪拌した。
ジクロロメタン−メタノール中７Ｍアンモニアで溶出するシリカクロマトグラフ
ィーにより精製し、淡黄色のガム質(２７ｍｇ)を得た。イソプロパノール(３ｍ
ｌ)中このアミンの溶液にメタノール(０.３ｍｌ)中の蓚酸(９ｍｇ)溶液を加えた
。冷却した際に生じた結晶を回収して乾燥させ、標題化合物を白色の固体として
得た(９１ｍｇ、９７％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２７８ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.61 (1H, d), 7.82 (1H, d), 7.51 (1H, d), 7.25 (
1H, dd), 6.68 (1H, d), 6.15 (1H, t), 5.46 (3H, s), 2.88 (2H, t), 2.42 -
2.21 (2H, m)
【０１９４】 実施例６７ ４−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(５−イソキサゾ
リル)プロポキシ]ベンゾニトリル蓚酸塩 a) ４−クロロ−２−[３−ヨード−１−(５−イソキサゾリル)プロポキシ]ベン
ゾニトリル アセトン(１０ｍｌ)中、実施例６６(d)から得られた塩化物(１０６ｍｇ、０.
３５６ｍｍｏｌ)およびヨウ化ナトリウム(１ｇ)の溶液を２０℃で２日間、さら
に５５℃で１日攪拌した。溶媒を真空下で除去し、水を加え、混合物をジクロロ
メタンで抽出した(３回)。有機層を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させて副題
化合物を得た(１５９ｍｇ、１００％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.26 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.08 (1H, dd), 7.03 (1
H, s), 6.35 (1H, s), 5.66 (1H, dd), 3.53-3.30 (2H, m), 2.72-2.04 (2H, m)
【０１９５】 b) ４−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(５−イソキ
サゾリル)プロポキシ]ベンゾニトリル蓚酸塩 テトラヒドロフラン(２ｍｌ)中、４−クロロ−２−[３−ヨード−１−(５−イ
ソキサゾリル)プロポキシ]ベンゾニトリル(１５９ｍｇ、０.４１ｍｍｏｌ)およ
びエタノールアミン(０.２ｍｌ)の溶液を２日間攪拌した。水を加え、混合物を
ジクロロメタンで抽出した。合した有機抽出液を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸
発させ、ジクロロメタン−メタノール中７Ｍアンモニアで溶出するシリカクロマ
トグラフィーにより精製し、橙色のガム質(４０ｍｇ)を得た。実施例５８(d)と
同様にしてこの蓚酸塩を製造し、標題化合物を白色の固体として得た(４０ｍｇ
、３０％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３２２ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.63 (d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.27 (
dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.17 (t, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.65 (t, 4H), 3.10 (t
, 1H), 3.04 (t, 1H), 2.48 - 2.43 (m, 2H)
【０１９６】 実施例６８ (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−５−イソキサゾールプロパンアミン
蓚酸塩 a) (Ｓ)−α−(２−クロロエチル)−５−イソキサゾールメタノール −１０℃にて、テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中の(３aＲ)−テトラヒドロ−
１−メチル−３, ３−ジフェニル−３Ｈ−ピロロ[１, ２−c][１, ３, ２]オキ
シアザボロル(１.３ｍｌ、トルエン中１M)溶液にボラン(１８ｍｌ、テトラヒド
ロフラン中１M)を加えた。テトラヒドロフラン(１２ｍｌ)中の３−クロロ−１−
(３−イソキサゾリル)−１−プロパノン(実施例６６(b))(６ｇ、３７.６ｍｍｏ
ｌ)溶液をゆっくり加えた後、−１０℃〜２０℃で１８時間攪拌した。メタノー
ルを加えて溶液を蒸発させ、残渣をメタノールと共沸した。石油−エーテルで溶
出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を無色のオイルとし
て得た(７７４ｍｇ、１３％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z １６２ [(Ｍ＋Ｈ)+]
【０１９７】 b) (Ｓ)−α−(２−アジドエチル)−５−イソキサゾールメタノール ＤＭＳＯ(８ｍｌ)中、実施例６８(a)から得られた生成物(７６７ｍｇ、４.７
６ｍｍｏｌ)およびアジ化ナトリウム(３４２ｍｇ、５.２６ｍｍｏｌ)の溶液を６
５℃で１８時間加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した(３回)。合
した有機抽出液を乾燥させ(硫酸マグネシウム)、蒸発させ、石油−ジエチルエー
テルで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物を無色のオ
イルとして得た(４５４ｍｇ、５７％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.22 (1H, d), 6.26 (1H, t), 5.12 - 5.03 (1H, m), 3
.65 - 3.46 (2H, m), 2.54 (1H, d), 2.18 - 2.05 (2H, m)
【０１９８】 c) (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−５−イソキサゾールプロパンアミ
ン蓚酸塩 ０℃にて、テトラヒドロフラン(３ｍｌ)中のトリフェニルホスフィン(３５５
ｍｇ、１.３５ｍｍｏｌ)溶液にアゾジカルボン酸ジエチル(０.２３ｍｌ、１.４
６ｍｍｏｌ)を加えた。１０分後、 テトラヒドロフラン(３ｍｌ)中、実施例６８
(b)から得られた生成物(１５１ｍｇ、０.９０ｍｍｏｌ)および２,５−ジクロロ
フェノール(１６４ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)の溶液を加え、２０℃で３時間攪拌し
た。トリフェニルホスフィン(２６８ｍｇ、１.０２ｍｍｏｌ)および水(１ｍｌ)
を加え、２.５日間攪拌した。反応物を真空濃縮し、残渣をジクロロメタン−メ
タノール中７Ｍアンモニアで溶出するシリカクロマトグラフィーにより精製し、
淡黄色のガム質(９１ｍｇ)を得た。イソプロパノール(３ｍｌ)中このアミンの溶
液に、メタノール(１ｍｌ)中の蓚酸(２６ｍｇ)溶液を加えた。冷却した際に生じ
た結晶を回収して乾燥させ、標題化合物を白色の固体として得た(３７ｍｇ、１
４％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２８７ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.61 (1H, d), 7.50 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.11 (
1H, d of d), 6.62 (1H, d), 6.02 (1H, d of d), 2.98 (2H, t), 2.44-2.24 (2
H, m)
【０１９９】 実施例６９ (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−Ｎ−メチル−ベンゼンプロパンアミ
ンフマル酸塩 [(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]メチルカルバミン酸１,１
−ジメチルエチルエステル(２６６ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)および２,５−ジクロロ
フェノール(１６３ｍｇ、１.０ｍｍｏｌ)を用い、実施例２(b)に記載の手順で標
題化合物を製造し、最終的にフマル酸塩へ変換した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３１０ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.45-7.28 (6H, m), 7.08 (1H, d), 6.98-6.95 (1H,
dd), 6.45 (2H, s), 5.75-5.71 (1H, m), 2.95-2.90 (2H, t), 2.50 (3H, s), 2
.34-2.08 (2H, m)
【０２００】 実施例７０ (Ｒ)−γ−[２−クロロ−５−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−Ｎ−メチル−
ベンゼンプロピルアミンフマル酸塩 １,１−ジメチルエチルエステル[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロ
ピル]メチルカルバミン酸(２８１ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)および４−クロロ−３
−ヒドロキシベンゾトリフルオリド(２０８ｍｇ、１.０６ｍｍｏｌ)を用い、実
施例２(b)に記載の手順で標題化合物を製造し、最終的にフマル酸塩へ変換した
。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３４４ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.67-7.64 (1H, dd), 7.44-7.23 (7H, m), 6.44 (2H,
s), 5.86-5.82 (1H, m), 2.94 (2H, t), 2.50 (3H, s), 2.38-2.12 (2H, m)
【０２０１】 実施例７１ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロピル
]オキシ]ベンゾニトリル蓚酸塩 a) ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−クロロ−１−(２−チエニル)プロピル]オキ
シ]ベンゾニトリル ４−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル(３０３ｍｇ、１.９７ｍｍｏｌ)
および(Ｓ)−α−(２−クロロエチル)チオフェンメタノール(３４９ｍｇ、１.９
７ｍｍｏｌ)、ならびに実施例５(a)に記載の手順を用い、標題化合物を白色の結
晶性固体として製造した(３７３ｍｇ、６１％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.48-7.45 (1H, d), 7.33-7.31 (1H, dd), 7.14-7.13 (
1H, m), 7.03-6.97 (3H, m), 5.82-5.77 (1H, q), 3.91-3.83 (1H, m), 3.67-3.
59 (1H, m), 2.70-2.63 (1H, m), 2.42-2.33 (1H, m)
【０２０２】 b) ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−ヨード−１−(２−チエニル)プロピル]オキ
シ]ベンゾニトリル ステップ(a)の生成物(３６８ｍｇ、１.１８ｍｍｏｌ)を実施例５(b)に記載の
手順を用いて標題化合物へ変換し、淡褐色のオイルを得た(４０８ｍｇ、８６％)
。この生成物をそのまま次のステップで用いた。
【０２０３】 c) ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チエニル)プロ
ピル]オキシ]ベンゾニトリル蓚酸塩 ステップ(b)の生成物(４００ｍｇ、０.９９ｍｍｏｌ)を用い、蓚酸塩(１３５
ｍｇ、３４％)を製造したこと以外は実施例５(c)に記載の手順によって標題化合
物を製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３０７ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.79-7.77 (1H, d), 7.58-7.56 (1H, d), 7.47-7.46
(1H, d), 7.27-7.26 (1H, m), 7.20-7.18 (1H, dd), 7.05-7.03 (1H, m), 6.17-
6.14 (1H, t), 3.09-2.94 (2H, m), 2.59 (3H, s), 2.50-2.39 (1H, m), 2.33-2
.22 (1H, m)
【０２０４】 実施例７２ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−フラニル)プロピル]オキシ]−４−クロロ
−５−フルオロベンゾニトリルフマル酸塩 a) [３−(３−フラニル)−３−オキソプロピル]−カルバミン酸１,１−ジメチル
エチルエステル ３−ブロモフラン(５.８８ｇ、４０ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフラン(６０
ｍｌ)に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム(２.２９M,
１７.５ｍｌ、４０ｍｍｏｌ)を滴下し、溶液を−７８℃で１時間攪拌した。[３
−(メトキシメチルアミノ)−３−オキソプロピル]カルバミン酸, １,１−ジメチ
ルエチルエステルをテトラヒドロフラン(４０ｍｌ)中の溶液として１時間にわた
って滴下した。この溶液を室温まで温めながら、一晩攪拌した。飽和塩化アンモ
ニウム水溶液(３０ｍｌ)を加え、混合物を酢酸エチル(３ｘ７０ｍｌ)で抽出した
。合した有機抽出液を水(３ｘ３０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、
真空蒸発させた。残渣をヘキサン：酢酸エチル(７：３)で溶出するフラッシュシ
リカクロマトグラフィーに付し、標題化合物を淡黄色の固体として得た(３.０３
ｇ、６３％)。1 H NMR 300MHz CDCl3 8.05 (1H, d), 7.40 - 7.50 (1H, m), 6.72 - 6.82 (1H,
m), 5.07 (1H, s), 3.41 - 3.60 (2H, m), 2.90 - 3.09 (2H, m), 1.43 (9H, s)
【０２０５】 b) [(３Ｒ)−３−(３−フラニル)−３−ヒドロキシプロピル]カルバミン酸１,１
−ジメチルエチルエステル (Ｓ)−２−メチル−ＣＢＳ−オキシアザボロリジン(トルエン中１M, ０.８４
ｍｌ、０.８３６ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフラン(５０ｍｌ)に加え、溶液を
０℃まで冷却した。次いで、温度を０℃に保ちながらボラン：テトラヒドロフラ
ン錯体(１M, ５.０２ｍｌ、５.０２ｍｍｏｌ)を滴下した。混合物を１５分間攪
拌した後、温度を０℃に保ちながらステップ(a)の生成物(２.０ｇ、８.３６ｍｍ
ｏｌ)をテトラヒドロフラン(５０ｍｌ)中の溶液として１時間にわたって滴下し
た。室温まで温めながら一晩攪拌した。反応をメタノール(５ｍｌ)でクエンチし
、半時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、さらなるアリコートのメタノール(
２０ｍｌ)を加えた。溶媒を真空下で除去し、残渣をヘキサン：酢酸エチル(１：
１)で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、標題化合物を無色
のオイルとして得た(１.６８５ｇ、８４％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.35 - 7.43 (2H, m), 6.40 (1H, t), 4.85 (1H, s), 4
.69 - 4.77 (1H, m), 3.41 - 3.60 (1H, m), 3.09 - 3.30 (2H, m), 1.80 - 1.9
2 (2H, m), 1.51 (9H, s) c) [(３Ｒ)−３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)−３−(
３−フラニル)プロピル]−カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル ステップ(b)の生成物(２７７ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ)および４−クロロ−２,
５−ジフルオロベンゾニトリル(１９９ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ)をジメチルホル
ムアミド(１０ｍｌ)に溶解し、水素化合物ナトリウム(６０％, ４８ｍｇ、１.２
ｍｍｏｌ)を一度に加えた。反応物を室温で２時間攪拌した後、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液(３０ｍｌ)でクエンチし、酢酸エチル(３ｘ６０ｍｌ)で抽出した。
合した有機抽出液を水(３ｘ２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、真
空蒸発させた。残渣をヘキサン：酢酸エチル(３：１)で溶出するフラッシュシリ
カクロマトグラフィーに付し、標題化合物を白色の結晶性固体として得た(３３
０ｍｇ、７３％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.39 - 7.51 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.05 (1H, d), 6
.43 (1H, t), 5.27 - 5.36 (1H, m), 5.19 (1H, s), 3.18 - 3.43 (2H, m), 2.2
0 - 2.33 (1H, m), 2.02 - 2.13 (1H, m), 1.49 (9H, s)
【０２０６】 d) ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−フラニル)プロピル]オキシ]−４−ク
ロロ−５−フルオロベンゾニトリルフマル酸塩 ステップ(c)から得られた生成物(１５０ｍｇ、０.３ｍｍｏｌ)をジオキサン(
１０ｍｌ)中４ＭのＨＣｌに溶解し、室温で１０分間攪拌した。反応物を氷浴に
入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(３０ｍｌ)を注意深く加えた。混合物を酢酸
エチル(３ｘ５０ｍｌ)で抽出し、合した抽出液を水(２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥さ
せ(硫酸ナトリウム)、真空蒸発させた。残渣を５％ メタノール中７Ｍアンモニ
ア／ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付した。
生成物をメタノール(５ｍｌ)に溶解し、１当量のフマル酸で処理した。１０分間
攪拌した後、溶媒を真空下で除去し、固体残渣を少量の酢酸エチルでトリチュレ
ートした。白色固体を濾別して乾燥させ、標題化合物を得た(５０ｍｇ、４０％)
。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２９５／２９７ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.05 (1H, d), 7.87 (1H, s), 7.75 (1H, d), 7.65 (
1H, d), 6.65 (1H, s), 6.51 (2H, s), 5.77 - 5.89 (1H, m), 2.95 (2H, t), 2
.10 - 2.44 (2H, m)
【０２０７】 実施例７３ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−メチルア
ミノ]プロピル]オキシ]−ベンゾニトリルフマル酸塩 a) [(３Ｒ)−３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)−３−(
３−フラニル)プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル 実施例７２(c)から得られた生成物(４６０ｍｇ、１.１７ｍｍｏｌ)を無水テト
ラヒドロフラン(１０ｍｌ)に溶解し、水素化ナトリウム(６０％, １０４ｍｇ、
２.６ｍｍｏｌ)を一度に加えた。反応物を１０分間攪拌した後、ヨウ化メチル(
０.６６ｍｌ、１０.５３ｍｍｏｌ)を加え、反応物を室温で２４時間攪拌した。
反応を飽和塩化アンモニウム水溶液(３０ｍｌ)でクエンチし、混合物を酢酸エチ
ル(３ｘ７０ｍｌ)で抽出した。合した抽出液を水(３ｘ３０ｍｌ)で抽出し、乾燥
させ(硫酸ナトリウム)、真空蒸発させて標題化合物を得た(３６０ｍｇ、７５％)
。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.42 (2H, d), 7.26 - 7.36 (1H, m), 6.99 (1H, d), 6
.42 (1H, s), 5.16 - 5.26 (1H, m), 3.27 - 3.56 (2H, m), 2.87 (3H, s), 2.2
1 - 2.43 (1H, m), 2.02 - 2.20 (1H, m), 1.40 (9H, s)
【０２０８】 b) ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−メチ
ルアミノ]プロピル]オキシ]−ベンゾニトリルフマル酸塩 ステップ(a)から得られた生成物(３５５ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ)および実施例
７２(d)に記載の手順を用い、標題化合物を白色の固体として製造した(２１０ｍ
ｇ、７８％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３０９／３１１ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.98 (1H, d), 7.80 (1H, s), 7.68 (1H, t), 7.61 (
1H, d), 6.53 (1H, t), 6.44 (2H, s), 5.76 (1H, t), 2.90 (2H, t), 2.57 (3H
, s), 2.33 (1H, quintet), 2.17 (1H, m)
【０２０９】 実施例７４ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(３−チ
エニル)プロピル]オキシ]ベンゾニトリル蓚酸塩 a) Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−チオフェンカルボキシアミド ３−チオフェンカルボン酸(１０.０４ｇ、７８.３ｍｍｏｌ)をジクロロメタン
(２５０ｍｌ)に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン(９.５７ｇ、７８.３ｍｍ
ｏｌ)、Ｎ, Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(７.６４ ｇ、７８.３ｍｍ
ｏｌ)、Ｎ−メチルモルホリン(８.６ｍｌ、７８.３ｍｍｏｌ)および１−(３−ジ
メチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(１５.０１ｇ、７８.
３ｍｍｏｌ)を加え、得られた溶液を室温で２４時間攪拌した。反応物をジクロ
ロメタン (１００ｍｌ)で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液(３ｘ３０ｍｌ)、飽和重炭酸
ナトリウム水溶液(２ｘ３０ｍｌ)および水(３ｘ３０ｍｌ)で洗浄した。有機相を
乾燥させ(硫酸マグネシウム)、ろ過して蒸発させ、標題化合物を無色のオイルと
して得た(１２.３ｇ、９２％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.07 (1H, dd), 7.58 (1H, dd), 7.26 - 7.33 (1H, m),
3.66 (3H, s), 3.37 (3H, s)
【０２１０】 b) １−(３−チエニル)−２−プロペン−１−オン ステップ(a)から得られた生成物(２.０７４ｇ、１２.１ｍｍｏｌ)を無水テト
ラヒドロフラン(３０ｍｌ)に溶解し、溶液を−１０℃まで冷却した。温度を０度
に保ちながら臭化ビニルマグネシウム(１M, １４.５ｍｌ、１４.５ｍｍｏｌ)を
滴下した。得られた溶液を０℃で２.５時間攪拌した後、室温まで温めた。反応
混合物を２Ｍ塩酸水溶液(２００ｍｌ)および氷に注いだ。酢酸エチル(３ｘ７０
ｍｌ)で抽出し、合した抽出液を水(２ｘ３０ｍｌ)およびブライン(２０ｍｌ)で
洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空濃縮して標題化合物を得た(１.２８
８ ｇ、７７％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.06 8.12 (1H, m), 7.58 7.64 (1H, m), 7.32 7.39
(1H, m), 6.99 7.12 (1H, m), 6.46 (1H, dd), 5.89 (1H, dd)
【０２１１】 c) ３−クロロ−１−(３−チエニル)−１−プロパノン ステップ(b)から得られた生成物(１.２８８ｇ、９.３ｍｍｏｌ)をジエチルエ
ーテル(３０ｍｌ)およびジクロロメタン(２０ｍｌ)の混合物に溶解し、ジエチル
エーテル(２５ｍｌ)中１Ｍの塩酸を加えた。反応物を室温で１８時間攪拌した。
溶媒を真空下で除去して標題化合物を得た(１.４８２ｇ、９１％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.02 - 8.12 (1H, m), 7.51 - 7.61 (1H, m), 7.30 - 7
.40 (1H, m), 3.90 (2H, t), 3.37 (2H, t)
【０２１２】 d) (Ｒ)−α−(２−クロロエチル)−３−チオフェンメタノール 実施例７２(b)に記載の手順および３−クロロ−１−(３−チエニル−１−プロ
パノン(９８４ｍｇ、５.６ｍｍｏｌ)を用い、標題化合物を無色のオイルとして
得た(６４７ｍｇ、６５％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.29 - 7.36 (1H, m), 7.20 - 7.27 (1H, m), 7.04 - 7
.12 (1H, m), 5.02 - 5.09 (1H, m), 3.70 - 3.82 (1H, m), 3.52 - 3.62 (1H,
m), 2.08 - 2.34 (2H, m), 1.95 (1H, d)
【０２１３】 e) ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−クロロ−１−(３−チエニル)−プロピル]オ
キシ]−５−フルオロ−ベンゾニトリル ステップ(d)の生成物(３２２ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ)、４−クロロ−２,５−
ジフルオロベンゾニトリル(３２０ｍｇ、１.８４ｍｍｏｌ)および実施例７２(c)
に記載の手順を用いて標題化合物を製造した(５４０ｍｇ、８９％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.35 - 7.40 (1H, m), 7.29 - 7.34 (1H, m), 7.25 - 7
.28 (1H, m), 7.11 (1H, dt), 6.95 - 6.99 (1H, m), 5.54 - 5.63 (1H, m), 3.
78 - 3.90 (1H, m), 3.55 - 3.66 (1H, m), 2.53 - 2.65 (1H, m), 2.21 - 2.35
(1H, m)
【０２１４】 f) ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−ヨード−１−(３−チエニル
)−プロピル]オキシ]ベンゾニトリル 実施例５(b)に記載の手順および４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−クロロ−１
−(３−チエニル)プロピル]オキシ]−５−フルオロベンゾニトリル(５２０ｍｇ
、１.５７ｍｍｏｌ)を用いて標題化合物を製造した(６４０ｍｇ、９７％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.35 - 7.39 (1H, m), 7.29 - 7.34 (2H, m), 7.09 - 7
.12 (1H, m), 6.95 - 6.99 (1H, m), 5.42 - 5.51 (1H, m), 3.37 - 3.47 (1H,
m), 3.16 - 3.26 (1H, m), 2.51 - 2.61 (1H, m), 2.26 - 2.38 (1H, m)
【０２１５】 ｇ) ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(３
−チエニル)プロピル]オキシ]ベンゾニトリル蓚酸塩 ステップ(f)の生成物(２１０ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ)および実施例５(c)に記載
の手順を用い(なお、塩酸塩を蓚酸塩に置き換える)、標題化合物を製造した(１
４８ｍｇ、７１％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３２５／３２７ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.01 (1H, d), 7.58 - 7.64 (2H, m), 7.51 (1H, d),
7.12 - 7.16 (1H, m), 5.80 - 5.90 (1H, m), 2.90 - 3.08 (2H, m), 2.63 (3H
, s), 2.30 - 2.43 (1H, m), 2.13 - 2.28 (1H, m)
【０２１６】 実施例７５ ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミ
ノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ]ベンゾニトリル蓚酸塩 実施例７４(f)から得られた生成物(２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を無水テト
ラヒドロフラン(４０ｍｌ)に溶解し、エタノールアミン(５ｍｌ)を加え、混合物
を室温で３日間攪拌した。水(３０ｍｌ)を加え、反応物を酢酸エチル(３ｘ６０
ｍｌ)で抽出した。合した有機抽出液を水(３ｘ２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(硫
酸マグネシウム)て真空濃縮した。残渣を１０％ メタノール中７Ｎアンモニア／
ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、生成物
をメタノールに溶解し、１当量の蓚酸で処理した。混合物を１０分間攪拌した後
、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルでトリチュレートした。白色固体を
ろ過して乾燥させ、標題化合物を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３５５／３５７ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.01 (1H, d), 7.61 (2H, t), 7.52 (1H, d), 7.08 -
7.17 (1H, m), 5.79 - 5.93 (1H, m), 3.64 (2H, t), 3.03 (4H, dd), 2.32 -
2.47 (1H, m), 2.18 - 2.32 (1H, m)
【０２１７】 実施例７６ ２−[[(１Ｒ)−３−[(２−アミノエチル)アミノ]−１−(３−チエニル)プロピル
]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル蓚酸塩 実施例７４(f)から得られた生成物(２００ｍｇ、０.４７ｍｍｏｌ)を無水テト
ラヒドロフラン (４０ｍｌ)に溶解し、エチレンジアミン(５ｍｌ)を加え、混合
物を室温で３日間攪拌した。水(３０ｍｌ)を加え、反応物を酢酸エチル(３ｘ６
０ｍｌ)で抽出した。合した有機抽出液を水(３ｘ２０ｍｌ)で洗浄し、乾燥させ(
硫酸マグネシウム)、真空蒸発させた。残渣を１０％メタノール中７Ｎアンモニ
ア／ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、生
成物をメタノールに溶解し、１当量の蓚酸で処理した。混合物を１０分間攪拌し
た後、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルでトリチュレートした。白色固
体を濾別して乾燥させ、標題化合物を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３５４／３５６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.00 (1H, d), 7.56 - 7.68 (2H, m), 7.52 (1H, d),
7.15 (1H, dd), 5.72 - 6.01 (1H, m), 3.01 - 3.14 (4H, m), 2.91 - 3.01 (2
H, m), 2.25 - 2.42 (1H, m), 2.12 - 2.24 (1H, m)
【０２１８】 実施例７７ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ]−４−クロロ
−５−フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 a) ２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ]−４−ク
ロロ−５−フルオロベンゾニトリル 実施例７４(e)の生成物(５４０ｍｇ、１.６４ｍｍｏｌ)を無水ジメチルスルホ
キシド(２０ｍｌ)に溶解し、アジ化ナトリウム(１７０ｍｇ、２.６２ｍｍｏｌ)
を加えた。反応物を６５℃まで加熱し、１２時間攪拌し、冷却して水を加えた。
混合物を酢酸エチル(３ｘ７０ｍｌ)で抽出し、合した抽出液を水(５ x ５０ｍｌ
)で洗浄し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空蒸発させて標題化合物を得た(５
３５ｍｇ、９７％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.35 - 7.41 (1H, m), 7.27 - 7.34 (2H, m), 7.07 - 7
.11 (1H, m), 6.91 - 6.95 (1H, m), 5.38 - 5.47 (1H, m), 3.58 - 3.70 (1H,
m), 3.39 - 3.51 (1H, m), 2.28 - 2.45 (1H, m), 2.02 - 2.20 (1H, m)
【０２１９】 b) ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ]−４−ク
ロロ−５−フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 ステップ(a)から得られた生成物(５２９ｍｇ、１.５７ｍｍｏｌを無水テトラ
ヒドロフラン(８０ｍｌ)に溶解し、トリフェニルホスフィン(１.２３５ｇ、４.
７１ｍｍｏｌ)を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。水(５ｍｌ)を加え
、反応物を６４時間攪拌した。水(１００ｍｌ)を加え、反応物を酢酸エチル(４
x ７０ｍｌ)で抽出した。合した有機抽出液を水(３ｘ２５ｍｌ)で洗浄し、乾燥
させ(硫酸ナトリウム)、真空蒸発させた。残渣を５％ メタノール中７Ｎアンモ
ニア／ジクロロメタンで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、
生成物をメタノールに溶解し、１当量の蓚酸で処理した。混合物を１０分間攪拌
した後、溶媒を真空下で除去し、固体残渣を酢酸エチルでトリチュレートした。
白色固体を濾別して乾燥させ、標題化合物を得た(３８０ｍｇ、６０％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３１１／３１３ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.01 (1H, d), 7.55 - 7.67 (2H, m), 7.47 (1H, d),
7.13 (1H, dd), 5.85 (1H, dd), 2.81 - 2.99 (2H, m), 2.25 - 2.39 (1H, m),
2.09 - 2.23 (1H, m)
【０２２０】 実施例７８ ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(２−チアゾリル)プロポキシ]−ベ
ンゾニトリル蓚酸塩 a) [３−ヒドロキシ−３−(２−チアゾリル)プロピル]メチルカルバミン酸１,１
−ジメチルエチルエステル ２−ブロモチアゾール(４８２ｍｇ、２.９４ｍｍｏｌ)を無水テトラヒドロフ
ラン(１５ｍｌ)に溶解し、溶液を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム(
２.４M, １.２５ｍｌ、３.０ｍｍｏｌ)を滴下し、反応物を−７０℃で半時間攪
拌した。次ぎにこの溶液を−７８℃で、無水テトラヒドロフラン(１５ｍｌ)中の
１,１−ジメチルエチルエステルメチル(３−オキソプロピル)−カルバミン酸(６
００ｍｇ、３.２ｍｍｏｌ)溶液に滴下した。添加が完了した後、反応物を一晩、
室温までゆっくり温めた。飽和塩化アンモニウム水溶液(２０ｍｌ)を加え、反応
物を酢酸エチル(３ｘ７０ｍｌ)で抽出した。合した抽出液を水(２０ｍｌ)で洗浄
し、乾燥させ(硫酸マグネシウム)、真空蒸発させた。残渣を酢酸得エチルで溶出
するフラッシュシリカクロマトグラフィーに付し、標題化合物を淡橙色のオイル
として得た(３２０ｍｇ、４０％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.72 (1H, d), 7.28 (1H, d), 5.32 - 5.44 (1H, bs),
4.85 - 4.94 (1H, m), 3.88 - 4.01 (1H, m), 2.99 - 3.12 (1H, m), 2.90 (3H,
s), 2.80 - 2.89 (1H, m), 2.26 - 2.41 (1H, m), 1.77 - 1.91 (1H, m), 1.50
(9H, s)
【０２２１】 b) [３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−３−(２−チアゾリル)プロピル
]メチルカルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル ステップ(a)から得られた生成物(３１２ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ)、２−ヒドロ
キシ−４−クロロベンゾニトリル(１７６ｍｇ、１.１５ｍｍｏｌ)およびトリフ
ェニルホスフィン(３３０ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ)中に無水テトラヒドロフラン(
２０ｍｌ)を溶解し、溶液を０℃まで冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル(２１
９ｍｇ、１.２６ｍｍｏｌ)を滴下し、溶液を室温までゆっくり温め、１８時間攪
拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を：酢酸エチル(１：１)で溶出するフラッ
シュシリカクロマトグラフィーに付し、 標題化合物を得た(２００ｍｇ、４３％
)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.79 (1H, d), 7.34 - 7.53 (2H, m), 6.92 - 7.09 (2H
, m), 5.61 - 5.71 (1H, m), 3.52 - 3.74 (1H, m), 3.31 - 3.45 (1H, m), 2.9
1 (3H, s), 2.82 - 2.92 (1H, m), 2.24 - 2.48 (1H, m), 1.40 (9H, s)
【０２２２】 c) ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(２−チアゾリル)プロポキシ]
ベンゾニトリル蓚酸塩 ステップ(b)から得られた生成物(２００ｍｇ、０.４９ｍｍｏｌ)をジオキサン
中４Ｍの塩酸に溶解し、２.５時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を酸
性SＣＸ樹脂に適用し、メタノール(１５０ｍｌ)で洗浄し、メタノール中７Ｎの
アンモニア(５０ｍｌ)で生成物を遊離させた。溶媒を真空下で除去し、残渣をメ
タノール(５ｍｌ)に溶解し、１当量の蓚酸で処理した。１５分間攪拌した後、溶
媒を真空下で除去し、残渣を少量の酢酸エチルでトリチュレートした。白色固体
を濾別し、乾燥させて標題化合物を得た(１７ｍｇ、１１％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３０８／３１０ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 7.79 - 7.93 (3H, m), 7.51 (1H, d), 7.26 (1H, dd)
, 6.20 - 6.29 (1H, m), 3.07 (2H, t), 2.59 (3H, s), 2.39 - 2.62 (2H, m)
【０２２３】 実施例７９ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ]−４−クロ
ロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩 a) [３−オキソ−３−[５−(トリメチルシリル)−２−チアゾリル]プロピル]カ
ルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル ２−(トリメチルシリル)チアゾール(２.５９ｇ、１６.５ｍｍｏｌ)、ならびに
添加を完了した後に−７０℃で２時間攪拌し、６５℃でクエンチする改変を加え
た実施例７２(a)に記載の手順を用い、標題化合物を製造した(１.４８ ｇ、５５
％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.60 (1H, s), 4.76 (1H, s), 3.21 (2H, q), 2.91 - 3
.08 (2H, m), 1.12 (9H, s), 0.01 (9H, s)
【０２２４】 b) [(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−３−[５−(トリメチルシリル)−２−チアゾリル]
プロピル]カルバミン酸１,１−ジメチルエチルエステル ステップ(a)から得られた生成物(１.４７ｇ、４.４７ｍｍｏｌ)および実施例
７２(b)に記載の手順を用い、標題化合物を製造した(７００ｍｇ、４７％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.42 (1H, s), 4.68 - 4.79 (1H, m), 4.64 (1H, s), 4
.28 (1H, s), 3.18 - 3.37 (1H, m), 2.79 - 2.95 (1H, m), 1.77 - 1.92 (1H,
m), 1.51 - 1.65 (1H, m), 1.14 (9H, s), 0.03 (9H, s)
【０２２５】 c) [(３Ｒ)−３−(５−クロロ−２−シアノ−４−フルオロフェノキシ)−３−(
２−チアゾリル)プロピル]カルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル ステップ(b)から得られた生成物および実施例７２(c)に記載の手順を用い、標
題化合物を製造した(３７６ｍｇ、４３％)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.79 (1H, d), 7.31 - 7.42 (2H, m), 7.14 (1H, d), 5
.66 (1H, dd), 4.79 (1H, s), 3.44 - 3.60 (1H, m), 3.22 - 3.33 (1H, m), 2.
36 - 2.51 (1H, m), 2.20 - 2.34 (1H, m), 1.43 (9H, s)
【０２２６】 d) ２− [[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ]−４−
クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル塩酸塩 ステップ(c)から得られた生成物(３７０ｍｇ、０.９ｍｍｏｌ)をジオキサン中
４Ｍの塩酸に溶解し、室温で半時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチ
ルおよびメタノール(１４：１)の混合物でトリチュレートした。白色固体をろ過
し、乾燥させて標題化合物を得た(２４３ｍｇ、７０％)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３１２／３１４ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.23 (3H, br s), 8.08 (1H, d), 7.9 (1H, d), 7.85
(1H, d), 7.74 (1H, d), 6.29 (1H, dd), 2.90 - 3.07 (2H, m), 2.35 - 2.48 (
2H, m)
【０２２７】 実施例８０ γ−(２−クロロ−５−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチルベンゼンプロパンアミン
塩酸塩 a) [３−(２−クロロ−５−ニトロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]メチル
カルバミン酸１,１−ジメチルエチル エステル これは、α−[２−(メチルアミノ)エチル]ベンゼンメタノールおよび２−クロ
ロ−５−ニトロフェノールを用い、実施例２の方法により製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３２１／３２３ [(M−Boc +Ｈ)+]
【０２２８】 b) γ−(２−クロロ−５−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチルベンゼンプロパンア
ミン塩酸塩 [３−(２−クロロ−５−ニトロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]メチルカ
ルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル(１３２ｍｇ、０.２８２ｍｍｏｌ)
をジオキサン(１ｍｌ)中４ＮのＨＣｌ中で１６時間攪拌し、得られた固体を濾別
し、生成物を塩酸塩として得た(６０ｍｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３２１／３２３ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.89-8.73 (2H, br m), 7.83-7.73 (3H, m), 7.47-7.
39 (4H, m), 7.36-7.30 (1H, m), 5.92 (1H, m), 3.11-3.00 (2H, m), 2.58 (3H
, s), 2.42-2.31 (1H, m), 2.28-2.18 (1H, m)
【０２２９】 実施例８１ (Ｒ)−γ−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチルベンゼン)プロパ
ンアミンフマル酸塩 a) [(３Ｒ)−３−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−３−フェニルプロピル
]メチルカルバミン酸, １,１−ジメチルエチルエステル これは、[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル]メチルカルバミン
酸１,１−ジメチルエチルエステルおよび５−クロロ−２−ニトロフェノールを
用い、実施例２０(a)の方法によって製造した。 APＣI +ve m／z ３２１／３２３ [(Ｍ−ＢＯＣ＋Ｈ)+]
【０２３０】 b) (Ｒ)−γ−(５−クロロ−２−ニトロフェノキシ)−Ｎ−メチルベンゼン)プロ
パンアミン フマル酸塩 これは実施例２０(b)の方法により製造し、生成物をフマル酸塩として単離し
た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３２１／３２３ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.92 (1H, d), 7.45-7.39 (4H, m), 7.36-7.31 (1H,
m), 7.27 (1H, d), 7.14 (1H, m), 6.46 (2H, s), 5.88 (1H, m), 2.96-2.86 (2
H, m), 2.50 (3H, s), 2.29-2.19 (1H, m), 2.17-2.09 (1H, m)
【０２３１】 実施例８２ ４−クロロ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(２−フルオロエチル)アミノ]
−１−フェニルプロピル]オキシ}ベンゾニトリル蓚酸塩 これは、２−フルオロエチルアミンおよび４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−ク
ロロ−１−フェニルプロピル]オキシ}−５−フルオロベンゾニトリルを用い、実
施例４３(b)の方法によって製造した。この遊離塩基を蓚酸塩へ変換した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３５１ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 8.02 (1H, d), 7.46-7.41 (5H, m), 7.38-7.33 (1H,
m), 5.80-5.76 (1H, m), 4.73 (1H, t), 4.61 (1H, t), 3.4-3.2 (2H, m), 3.15
-3.0 (2H, m), 2.4-2.3 (1H, m), 2.21-2.10 (1H, m)
【０２３２】 実施例８３ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−ブロモ−５−
フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 a) ４−ブロモ−２,５−ジフルオロベンズアルデヒド −７０℃にて、ジエチルエーテル(６０ｍｌ)中、１, ４−ジブロモ−２,５−
ジフルオロベンゼン(５ｇ、１８.４ｍｍｏｌ)の攪拌溶液にｎ−ブチルリチウム(
ヘキサン中１.９５M, １０.２ｍｌ))を加えた。１時間後、溶液を１時間にわた
って０℃まで温め、水で希釈し、層を分離し、エーテル層を硫酸ナトリウムで乾
燥させて蒸発させた。５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラ
フィー(Biotage)により精製し、黄色のオイルを得た(１.８２ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 10.28 (1H, s), 7.61 (1H, dd), 7.48 (1H, dd)
【０２３３】 b) ４−ブロモ−２,５−ジフルオロベンゾニトリル 水(４０ｍｌ)中の４−ブロモ−２,５−ジフルオロベンズアルデヒド(１.８２
ｇ、８.３ｍｍｏｌ)およびヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸(１.１当量, １
.０３ｇ)を６時間１００℃まで加熱し、冷却して酢酸エチルで抽出した。有機層
を乾燥させ(硫酸ナトリウム)、蒸発させ、標題化合物を淡黄色の固体として得た
(１.２ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.51 (1H, t), 7.39 (1H, t)
【０２３４】 (c) ４−ブロモ−２−[[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ]−
５−フルオロベンゾニトリル これは、４−ブロモ−２,５−ジフルオロベンゾニトリルおよび(Ｒ)−α−(２
−クロロエチル)ベンゼンメタノールを用い、実施例４３(a)の方法によって製造
した。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.02 (1H, s), 7.42-7.26 (5H, m), 7.06-7.03 (1H, m)
, 5.46-5.43 (1H, m), 3.82-3.62 (1H, m), 3.75-3.60 (1H, m), 2.75-2.5 (1H,
m), 2.55-2.30 (1H, m)
【０２３５】 d) ２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−ブロモ−
５−フルオロベンゾニトリル これは、４−ブロモ−２−[[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オ
キシ]−５−フルオロベンゾニトリルおよびアジ化ナトリウムを用い、実施例６
８(b)の方法によって製造した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３５１ [(M−Ｎ２+Ｈ)+]
【０２３６】 e) ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−ブロモ−
５−フルオロベンゾニトリル蓚酸塩 これは、２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−フェニルプロピル]オキシ]−４−ブ
ロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用い、実施例７７(b)の方法によって製造
した。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３４９／３５０ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 7.96 (1H, d), 7.48-7.40 (5H, m), 7.36-7.32 (1H,
m), 5.79-5.75 (1H, dd), 2.95-2.82 (2H, m), 2.32-2.20 (1H, m), 2.10-2.03
(1H, m)
【０２３７】 実施例８４ ３−[[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]アミ
ノ]−１−プロパノール塩酸塩 a) １, ４−ジクロロ−２−[[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキ
シ]ベンゼン ２,５−ジクロロフェノール(１.６５ｇ)について実施例５(a)に記載の手順を
行い、生成物を透明なオイルとして得た(２.２６ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.39 - 7.36 (5H, m), 7.24 (1H, s), 6.82 (1H, dd),
6.74 (1H, d), 5.40 (1H, dd), 3.93 - 3.80 (1H, m), 3.69 - 3.57 (1H, m), 2
.61 - 2.44 (1H, m), 2.33 - 2.18 (1H, m)
【０２３８】 b) １, ４−ジクロロ−２−[[(１Ｒ)−３−ヨード−１−フェニルプロピル]オキ
シ]ベンゼン ステップ(a)から得られた生成物(２.２６ｇ)について実施例５(b)に記載の手
順を行い、生成物を黄色のオイルとして得た(２.７８ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 7.39 - 7.36 (5H, m), 7.25 - 7.23 (1H, m), 6.84 - 6
.80 (1H, m), 6.76 - 6.73 (1H, m), 5.32 - 5.25 (1H, m), 3.50 - 3.39 (1H,
m), 3.33 - 3.24 (1H, m), 2.60 - 2.49 (1H, m), 2.39 - 2.26 (1H, m)
【０２３９】 c) ３−[[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]
アミノ]−１−プロパノール塩酸塩 ステップ(b)の生成物(０.２ｇ)および３−アミノ−プロパノール(０.１１ｇ)
をジメチルホルムアミド(４ｍｌ)に溶解し、２４時間攪拌した。反応物を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥させて蒸発乾固させ、エーテル中１ＮのＨＣｌでトリチュレートし、生成
物を白色の固体として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３５４ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR (d6-DMSO) 8.76 (1H, s), 7.50 - 7.37 (6H, m), 7.09 (1H, d), 6.99 (
1H, dd), 5.77 (1H, dd), 4.73 (1H, s), 3.47 (2H, t), 3.11 - 2.91 (4H, m),
2.39 - 2.26 (1H, m), 2.26 - 2.14 (1H, m), 1.80 - 1.67 (2H, m)
【０２４０】 実施例８５ １−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−４
−ピペリジンメタノール塩酸塩 実施例８４(b)の生成物(０.２ｇ)および４−ピペリジンメタノール(０.１１ｇ
)について実施例８４(c)に記載の手順を行い、生成物を白色の固体として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３９４ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 9.97 (1H, s), 7.48 - 7.28 (6H, m), 7.11 (1H, d),
6.99 (1H, dd), 5.77 - 5.67 (1H, m), 4.68 - 4.59 (1H, m), 3.56 - 3.44 (2
H, m), 3.28 - 3.20 (2H, m), 3.19 - 3.07 (2H, m), 2.99 - 2.83 (2H, m), 1.
86 - 1.74 (2H, m), 1.68 - 1.53 (1H, m), 1.51 - 1.35 (2H, m), 2.44 - 2.24
(2H, m)
【０２４１】 実施例８６ Ｎ−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−２
−チオフェンメタンアミン塩酸塩 実施例８４(b)の生成物(０.２ｇ)および２−チオフェンメタンアミン(０.０６
ｇ)について実施例８４(c)に記載の手順を行い、生成物を白色の固体として得た
。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３９２ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 9.40 - 9.24 (2H, m), 7.63 (1H, dd), 7.49 - 7.36
(5H, m), 7.36 - 7.28 (2H, m), 7.12 - 7.05 (2H, m), 7.03 - 6.95 (1H, m),
5.83 - 5.74 (1H, m), 4.46 - 4.37 (2H, m), 3.16 - 2.97 (2H, m), 2.40 - 2.
29 (1H, m), 2.28 - 2.18 (1H, m)
【０２４２】 実施例８７ Ｎ−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−５
−メチル−２−フランメタンアミン塩酸塩 実施例８４(b)の生成物(０.２ｇ)および５−メチル−２−フランメタンアミン
(０.０６ｇ)について実施例８４(c)に記載の手順を行い、生成物を白色の固体と
して得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３９０ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 9.36 - 9.17 (2H, m), 7.51 - 7.29 (6H, m), 7.10 -
7.04 (1H, m), 7.02 - 6.94 (1H, m), 6.48 (1H, d), 6.12 (1H, dd), 5.82 -
5.71 (1H, m), 4.20 (2H, s), 3.12 - 2.94 (2H, m), 2.39 - 2.13 (2H, m), 2.
26 (3H, s)
【０２４３】 実施例８８ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−３−(１−ピペラジニル)プロピル]
オキシ]ベンゾニトリル二塩酸塩 a) ４−[(３Ｒ)−３−(５−クロロ−２−シアノフェノキシ)−３−フェニルプロ
ピル]−１−ピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−クロロ−１−フェニルプロピル]オキシ}ベン
ゾニトリル(０.３ｇ)およびピペラジンカルボン酸１,１−ジメチルエチル(０.４
ｇ)について実施例１１に記載の手順を行い、生成物を透明なガム質として得た(
０.３５ｇ)。1 H NMR 400MHz (CDCl3) 7.45 (1H, d), 7.41 - 7.34 (5H, m), 6.92 (1H, dd),
6.86 (1H, d), 5.36 (1H, dd), 3.49 - 3.34 (4H, m), 2.62 - 2.21 (7H, m), 2
.11 - 1.96 (1H, m), 1.47 (9H, d)
【０２４４】 b) ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−３−(１−ピペラジニル)プロピ
ル]オキシ]−ベンゾニトリル二塩酸塩 ステップ(a)から得られた生成物(０.３５ｇ)をジオキサン(１０ｍｌ)中４Ｍの
ＨＣｌ中で３時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液(１００ｍｌ)に注ぎ、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を蒸発乾固させ、残渣ををエーテル中１ＮのＨＣ
ｌでトリチュレートし、生成物を白色の固体として得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３５６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 400MHz (d6-DMSO) 9.81 - 9.42 (2H, m), 7.78 (1H, d), 7.53 - 7.25 (
6H, m), 7.15 (1H, d), 5.99 - 5.84 (1H, m), 3.94 - 3.03 (12H, m)
【０２４５】 実施例８９ ５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(３
−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−メチル−ベンゾニトリルフマル酸塩
a) Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−イソキサゾールカルボキシアミド ジクロロメタン(１７５ｍｌ)中、３−イソキサゾールカルボン酸(４.２ｇ)、
４−ジメチルアミノピリジン(５.１ｇ)、Ｎ, Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン
塩酸塩(４.０ｇ)、Ｎ−メチルモルホリン(４.２ｇ)および１−(３−ジエチルア
ミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(７.５ｇ)を周囲温度で一晩攪
拌した。次ぎに、反応混合物を２Ｎ塩酸(１００ｍｌ)、飽和重炭酸ナトリウム(
１００ｍｌ)、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、生
成物を暗橙色のオイルとして得た(３.７ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.48 (1H, d), 6.72 (1H, br s), 3.8 (3H, s), 3.4 (3
H, s)
【０２４６】 b) １−(３−イソキサゾリル)−２−プロパン−１−オン 窒素雰囲気下、ステップ(a)の生成物(０.６６ｇ)を乾燥テトラヒドロフラン(
２０ｍｌ)に溶解し、−３０℃まで冷却した。臭化ビニルマグネシウム(１M, ６
ｍｌ)を５分間にわたって滴下し、反応混合物を０℃まで温め、その温度で２時
間攪拌した。次ぎに、混合物を氷冷した２Ｎ塩酸(５０ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸
発させて暗色のオイルを得た(０.４ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.53 - 8.48 (1H, m), 7.36 - 7.22 (1H, m), 6.88 - 6
.81 (1H, m), 6.76 - 6.64 (1H, m), 6.07 - 6.00 (1H, m)
【０２４７】 c) ３−クロロ−１−(３−イソキサゾリル)−１−プロパノン ステップ(b)の生成物をエーテル(５ｍｌ)中１ＭのＨＣｌで処理し、周囲温度
で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去すると、生成物が暗色のガム質として残
った(０.４２ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.51 (1H, d), 6.79 (1H, d), 3.92 (2H, t), 3.57 (2H
, t)
【０２４８】 d) (Ｓ)−α−(２−クロロエチル)−３−イソキサゾールメタノール ステップ(c)の生成物(１ｇ)を実施例６８(a)に記載の手順により還元し、生成
物を透明なオイルとして得た(０.５ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.47 - 8.36 (1H, m), 6.43 - 6.38 (1H, m), 5.18 (1H
, dt), 3.87 - 3.75 (1H, m), 3.73 - 3.62 (1H, m), 2.71 - 2.61 (1H, m), 2.
36 - 2.18 (2H, m)
【０２４９】 e) ２−[[(１Ｒ)−３−クロロ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−
５−フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリル 実施例５(a)に記載の手順を用い、ステップ(d)の生成物(０.４７ｇ)を５−フ
ルオロ−２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾニトリルと反応させ、生成物を白色
の固体として得た(０.４ｇ)。1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.42 (1H, t), 7.18 (1H, d), 6.94 (1H, d), 6.47 (1H
, d), 5.78 (1H, dd), 3.97 - 3.82 (1H, m), 3.80 - 3.67 (1H, m), 2.73 - 2.
56 (1H, m), 2.43 - 2.29 (1H, m), 2.31 (3H, s)
【０２５０】 f) ５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(
３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−メチル−ベンゾニトリルフマル酸
塩 実施例１１に記載の手順を用い、ステップ(e)の生成物(０.１６ｇ)をエタノー
ルアミン (０.３ ｇ)と反応させ、生成物を白色の固体として得た(０.１４ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３２０ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.97 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.26 (1H, d), 6.68 (
1H, s), 6.48 (2H, s), 5.93 (1H, s), 3.60 (2H, s), 2.96 (4H, d), 2.47 - 2
.35 (1H, m), 2.33 - 2.10 (4H, m)
【０２５１】 実施例９０ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−５−
フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリルフマル酸塩 a) ２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−
５−フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリル ジメチルスルホキシド(５ｍｌ)中、実施例８９(e)の生成物(０.２ｇ)およびア
ジ化ナトリウム(０.０４５ｇ)を６０℃で２４時間加熱して生成物を得た。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２７４ [(M−２８)+]
【０２５２】 b) ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−
５−フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリルフマル酸塩 ステップ(a)で製造した溶液をテトラヒドロフラン(１０ｍｌ)、水(１ｍｌ)お
よびトリフェニルホスフィン(０.３ｇ)で処理し、周囲温度で３６時間攪拌した
。混合物を飽和重炭酸ナトリウム(２０ｍｌ)の注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽
出液を蒸発乾固させ、残渣をイオン交換樹脂(ＳＣＸイソルート)上にのせ、アセ
トニトリルおよびメタノールで洗浄した。生成物をメタノール中７Mのアンモニ
アでカラムから溶出させてオイルを得、これをフマル酸塩へ変換した(０.１０４
ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２７６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.97 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.24 (1H, d), 6.68 (
1H, d), 6.41 (2H, s), 5.99 - 5.85 (1H, m), 3.01 - 2.89 (2H, m), 2.43 - 2
.29 (1H, m), 2.27 - 2.16 (1H, m), 2.24 (3H, s)
【０２５３】 実施例９１ ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]−１−(３−
イソキサゾリル)プロピル]オキシ]ベンゾニトリルフマル酸塩 a) (Ｒ)−α−(２−クロロエチル)−３−イソキサゾールメタノール 実施例８９(c)から得られた生成物(３ｇ)を実施例６６(c)に記載の手順を用い
て還元し、生成物を透明なオイルとして得た(１.１ｇ)。1 H NMR 300 MHz (CDCl3) 8.40 (1H, d), 6.40 (1H, d), 5.25 - 5.13 (1H, m),
3.88 - 3.61 (2H, m), 2.42 (1H, d), 2.33 - 2.21 (2H, m)
【０２５４】 b) ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−クロロ−１−(３−イソキサゾリル)プロピ
ル]オキシ]ベンゾニトリル ステップ(a)の生成物(０.１９ｇ)および２−フルオロ−４−クロロベンゾニト
リル(０.１７ｇ)をジメチルホルムアミド(５ｍｌ)に溶解し、水素化ナトリウム(
６０％油中分散物, ０.０６ｇ)で処理した。２時間後、反応物を２Ｎ塩酸(１０
ｍｌ)に注ぎ、酢酸エチル(５０ｍｌ)で抽出した。抽出液を飽和重炭酸ナトリウ
ム、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて黄色のオイル
を得た(０.２９ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２９８ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.44 (1H, d), 7.49 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.04 (1H
, dd), 6.46 (1H, d), 5.82 (1H, dd), 3.88 (1H, ddd), 3.73 (1H, dt), 2.73
- 2.57 (1H, m), 2.47 - 2.26 (1H, m)
【０２５５】 c) ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−[１,１−ジメチルエチル]アミノ]−１−(３
−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]ベンゾニトリルフマル酸塩 実施例１２に記載の手順を用い、ステップ(b)から得られた生成物(０.１４ｇ)
とｔｅｒｔ−ブチルアミン(０.５ｇ)を反応させ、生成物を白色の固体として得
た(０.０８５ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ３３４ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.96 (1H, d), 7.77 (1H, d), 7.40 (1H, d), 7.20 (
1H, dd), 6.71 (1H, t), 6.46 (2H, s), 6.15 - 5.90 (1H, m), 2.95 (2H, t),
2.45 - 2.34 (1H, m), 2.33 - 2.19 (1H, m), 1.22 (9H, s)
【０２５６】 実施例９２ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−
クロロ−ベンゾニトリルフマル酸塩 a) ２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−
４−クロロ−ベンゾニトリル 実施例９１の生成物(b)について実施例９０(a)に記載の手順を行って生成物を
得、次ぎにこれをそのまま次のステップへ送った。
【０２５７】 b) ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−
４−クロロ−ベンゾニトリルフマル酸塩 ステップ(a)の生成物(０.１４ｇ)について実施例９０(b)に記載の手順を行い
、生成物を白色の固体として得た(０.０５ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２７８ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.99 (1H, d), 7.81 (1H, d), 7.41 (1H, d), 7.23 (
1H, dd), 6.72 (1H, d), 6.41 (2H, s), 6.08 (1H, dd), 2.95 (2H, t), 2.44 -
2.31 (1H, m), 2.31 - 2.19 (1H, m)
【０２５８】 実施例９３ ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−
クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル a) (Ｒ)−α−(２−アジドエチル)−３−イソキサゾールメタノール 実施例９１(a)から得られた生成物(０.１７ｇ)およびアジ化ナトリウム(０.０
８ｇ)をジメチルスルホキシド(３ｍｌ)中、７０℃で４時間加熱した。次ぎに、
混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、ブラインで洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ、生成物を透明なオイルとして得た(０.１
５ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z １４１ [(M−２８)+]1 H NMR 300MHz (CDCl3) 8.47 (1H, d), 6.50 (1H, d), 5.18 - 4.98 (1H, m), 3
.72 - 3.40 (2H, m), 2.70 - 2.47 (1H, m), 2.16 - 1.98 (2H, m)
【０２５９】 b) ２−[[(１Ｒ)−３−アジド−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−
４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル ステップ(a)から得られた生成物(０.１ｇ)および２,５−ジフルオロ−４−ク
ロロ−ベンゾニトリル(０.１８ｇ)および水素化ナトリウム(６０％油中分散物,
０.０３５ ｇ)について実施例９０(a)に記載の手順を行い、生成物をガム質とし
て得た(０.１５ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２９４ [(M−２８)+]
【０２６０】 c) ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−
４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリルフマル酸 ステップ(b)から得られた生成物(０.１５ｇ)およびトリフェニルホスフィン(
０.３ｇ)について実施例９０(b)に記載の手順を行い、生成物を固体として得た(
０.１０５ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２９６ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (d6-DMSO) 8.99 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.61 (1H, d), 6.74 -
6.68 (1H, m), 6.40 (2H, s), 6.09 - 6.00 (1H, m), 3.00 - 2.89 (2H, m), 2
.43 - 2.32 (1H, m), 2.29 - 2.18 (1H, m)
【０２６１】 実施例９４ (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−イソキサゾールプロパンアミン
フマル酸塩 a) ３−[(１Ｒ)−３−アジド−１−(２,５−ジクロロフェノキシ)プロピル]イソ
キサゾール 実施例９３(b)に記載の手順を用い、実施例９３(a)から得られた生成物(０.１
７ｇ)を２,５−ジクロロ−フルオロベンゼン(０.４ｇ)と反応させて生成物をガ
ム質として得、これを次のステップへ送った。
【０２６２】 b) (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−イソキサゾールプロパンアミ
ンフマル酸塩 ステップ(a)から得られた生成物(０.１ｇ)について実施例９０(b)に記載の手
順を行い、生成物として固体を得た(０.０３ｇ)。 ＭＳ ＡＰＣＩ +ve m／z ２８７ [(Ｍ＋Ｈ)+]1 H NMR 300MHz (CD3OD) 8.72 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.02 (1H
, dd), 6.70 (2H, s), 6.56 (1H, d), 5.86 - 5.77 (1H, m), 3.28 - 3.19 (2H,
m), 2.60 - 2.46 (1H, m), 2.43 - 2.28 (1H, m).
【０２６３】 スクリーニング 本発明の化合物の薬理活性を以下のスクリーニングで試験した。
【０２６４】 スクリーニング１ 式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
ラセミ体の活性は、Foerstermann et al., Eur. J. Pharm., 1992, 225, 161-16
5を基にした手順により一酸化窒素シンターゼ阻害活性に関してスクリーニング
できる。一酸化窒素シンターゼは３Ｈ−Ｌ−アルギニンを３Ｈ−Ｌ−シトルリン
へ変換し、これは陽イオン交換クロマトグラフィーにより分離し、液体シンチレ
ーションカウントにより定量可能である。
【０２６５】 誘導後、培養ネズミマクロファージ細胞系Ｊ７７４Ａ−１(Imperial Cancer R
esearch Fundの研究室より入手)から酵素を調製した。Ｊ７７４Ａ−１細胞は１
０％ウシ胎児血清、４ｍＭ Ｌ−グルタミンおよび抗生物質(１００単位／ｍｌペ
ニシリンＧ、１００ｍｇ／ｍｌストレプトマイシンおよび０.２５ｍｇ／ｍｌア
ンフォテリシンＢ)を添加したダルベッコの改変イーグル培地(ＤＭＥＭ)で培養
した。細胞は通常、３７℃に維持した３５ｍｌ培地を含有する２２５ｃｍ３フラ
スコ中、５％ＣＯ２を含有する加湿大気下で増殖させた。
【０２６６】 一酸化窒素シンターゼは細胞でインターフェロン−ｇ(ＩＦＮｇ)およびリポ多
糖(ＬＰＳ)に応答して産生される。コンフルエントの培養フラスコから培地を除
き、１ｍｇ／ｍｌ ＬＰＳおよび１０単位／ｍｌ ＩＦＮｇを含有する新鮮培地２
５ｍｌ(フラスコ当たり)に置き換えた。培養１７〜２０時間後、フラスコの表面
から培地へと細胞のシートを掻き落とすことで細胞を採取した。遠心分離(１０
００ｇ、１０分間)で細胞を集め、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(ｐＨ ７.５, ２
０℃)、１０％(v／v)グリセロール、０.１％(v／v)Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、
０.１ｍＭジチオスレイトール、ならびにロイペプチン(２ｍｇ／ｍｌ)、ダイズ
トリプシン阻害剤(１０ｍｇ／ｍｌ)、アプロチニン(５ｍｇ／ｍｌ)およびフッ化
フェニルメチルスルホニル(５０ｍｇ／ｍｌ)を含むプロテアーゼ阻害剤カクテル
を含有する溶液を細胞ペレットに加えることで溶解液を調製した。
【０２６７】 アッセイに関しては、２５μｌの基質カクテル(５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ(
ｐＨ７.５, ２０℃)、４００μＭ ＮＡＤＰＨ、２０μＭフラビンアデノシンジ
ヌクレオチド、２０μＭフラビンモノヌクレオチド、４μＭテトラヒドロビオプ
テリン、１２μＭ Ｌ−アルギニンおよび０.０２５ｍＣｉ Ｌ−[３Ｈ]アルギニ
ン)を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中試験化合物の２５μｌ溶液を含有する９６
ウェルフィルタープレート(ポアサイズ０.４５μＭ)のウェルに加えた。反応は
、細胞溶解液(上記のように調製)５０μｌを加えることで開始し、室温で１時間
インキュベートした後に、３ｍＭニトロアルギニンおよび２１ｍＭ ＥＤＴＡの
水溶液５０μｌを加えることで終了させた。
【０２６８】 Ｄｏｗｅｘ ＡＧ−５０Ｗを用い、標識Ｌ−アルギニンから標識Ｌ−シトルリ
ンを分離した。Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ(Ｎa＋型)の２５％水性スラリー１５０μｌを
アッセイ系に加え、その後、全体を９６ウェルプレートにろ過した。ろ液７５μ
ｌをサンプリングし、固体シンチラントを入れた９６ウェルプレートのウェルに
加えた。サンプルを乾燥させた後、Ｌ−シトルリンをシンチレーションカウント
により定量した。
【０２６９】 典型的な実験では、定常活性は７５μｌサンプルにつき３００ｄｐｍであり、
これは試薬のコントロールで１９００ｄｐｍまで高まる。化合物の活性はＩＣ５ ０ (アッセイにおいて５０％酵素阻害をもたらす薬剤物質の濃度)で示し、ＩＣ５ ０ (５０％阻害濃度)１０μＭをもたらすアミノグアニジンを標準として試験して
この手順を確認した。一定の範囲の濃度で化合物を試験し、得られた阻害からＩ
Ｃ５０値を算出した。１００μＭで少なくとも２５％酵素を阻害する化合物を活
性があるとして分類し、少なくとも一度再試験を行った。
【０２７０】 スクリーニング２ 以下のアッセイで証明できるが、化合物はまたヒト型の誘導一酸化窒素シンタ
ーゼに対しても活性を示す。
【０２７１】 ヒト大腸癌腫細胞系統ＤＬＤ−１(European Collection of Animal Cell Cult
ureから入手−細胞系統番号９０１０２５４０)を、常法どおり、１０％(v／v)ウ
シ胎児血清および２ｍＭ Ｌ−グルタミンを添加したＲＰＭＩ １６４０中、５％
ＣＯ２下、３７℃で増殖させた。
【０２７２】 一酸化窒素シンターゼを、細胞中でヒト組換えγ−ＩＦＮ(１０００単位／ｍ
ｌ)、ＴＮＦ−α(２００Ｕ／ｍｌ)、ＩＬ−６(２００Ｕ／ｍｌ)およびＩＬ−１
−β(２５０Ｕ／ｍｌ)を含有する培地を添加することで誘導した。３７℃で１８
時間インキュベーションした後、培地を除き、細胞を温かいリン酸緩衝生理食塩
水で洗浄した。細胞を、試験化合物の存在下および不存在下、１００μＭ Ｌ−
アルギニンおよび１００μＭベラパミル−ＨＣｌを含有するＲＰＭＩ １６４０
中、３７℃／５％ＣＯ２下でさらに５時間インキュベートした。
【０２７３】 同量の培地とＧｒｉｅｓｓ試薬(１ｍｌ ２.５％(v／v)リン酸中、１０ｍｇ／
ｍｌスルファニルアミド、１ｍｇ Ｎ−(１−ナフチル)エチレンジアミン)とを混
合することで亜硝酸塩の集積を調べた。非処理細胞によって生じた亜硝酸塩レベ
ルに対する化合物の存在下での阻害を算出した。化合物濃度に対する阻害率％の
片対数プロットからＩＣ５０値を見積もった。
【０２７４】 実施例１から９４の化合物を試験したところ、上記スクリーニングの少なくと
も一方で２５μＭ未満のＩＣ５０値を示したが、このことはそれらが有用な処置
活性を示すと推定されることを示唆するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 ４Ｃ０５６ 31/4164 31/4164 ４Ｃ０６９ 31/42 31/42 ４Ｃ０８４ 31/421 31/421 ４Ｃ０８６ 31/426 31/426 ４Ｃ２０６ 31/4402 31/4402 ４Ｈ００６ 31/4406 31/4406 31/4412 31/4412 31/445 31/445 31/495 31/495 31/4965 31/4965 31/505 31/505 31/5375 31/5375 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 19/02 19/02 25/04 25/04 29/00 29/00 １０１ １０１ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 209/68 Ｃ０７Ｃ 209/68 253/30 253/30 255/54 255/54 Ｃ０７Ｄ 207/12 Ｃ０７Ｄ 207/12 211/22 211/22 211/46 211/46 213/38 213/38 213/50 213/50 233/64 １０５ 233/64 １０５ 239/26 239/26 241/12 241/12 261/08 261/08 263/32 263/32 277/28 277/28 295/08 295/08 Ａ Ｚ 307/52 307/52 333/20 333/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 スティーブン・コノリー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド (72)発明者 デイビッド・コックス イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド (72)発明者 ピーター・ハムレー イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド (72)発明者 アントニオ・メテ イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド (72)発明者 オースティン・ピム イギリス、エルイー11・５アールエイチ、 ローバラ、ベイクウェル・ロード、アスト ラゼネカ・アール・アンド・ディ・チャー ンウッド Ｆターム(参考） 4C023 CA04 4C033 AD06 AD17 AD20 4C037 HA23 4C054 AA02 CC03 DD01 EE01 FF12 FF24 4C055 AA01 BA01 CA01 CA42 CB04 CB11 CB14 DA01 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 BA11 FA13 4C069 AA12 BA01 BB16 BC04 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA082 ZA662 ZA962 ZB111 ZB112 ZB152 ZC202 4C086 AA01 AA02 AA03 BA03 BB02 BC07 BC17 BC21 BC38 BC42 BC48 BC50 BC67 BC69 BC73 BC82 GA16 MA01 MA04 NA14 ZA08 ZA66 ZA96 ZB11 ZB15 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 FA08 HA11 KA17 MA01 MA04 MA13 MA14 NA14 ZA08 ZA66 ZA96 ZB11 ZB15 ZC20 4H006 AA01 AA03 AB20 AB84 AC43 BJ50 BM30 BM72 BM73 BP30 BU36 QN30

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または病
    状の処置または予防のための医薬の製造における、式(I) 【化１】 ｛式中、 ＸおよびＹは独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
    Ｆ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ＝ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２ま
    たはＮＨＣＨＯを表し； ｍおよびｐは独立して整数０、１または２を表し； ＺはＨまたはフッ素を表し； ＶはＯを表し； Ｗはフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテ
    ロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香族複素
    環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ
    Ｎ、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の置換基により置換
    されていてもよく；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ
    素原子によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキ
    ルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１
    〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族もしくは飽和複素環により置換
    されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ
    １〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮもしくはＮＯ２ によりさらに置換されていてもよく； あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、所望により、ともに、Ｏ、ＳまたはＮＲ８から選
    択されるさらに１個のヘテロ原子を組み込んでいてもよい４〜８員飽和アザ環を
    表し；該環は、所望によりＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシまたはＯＨに
    より置換されていてもよく；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、
    ＯＨまたはＮＲ９Ｒ１０により置換されていてもよく； あるいは、ＮＲ１Ｒ２基はともに、さらに１個の窒素原子を所望により組み込
    んでいてもよい５員芳香族アザ環の一部を表し； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１〜４アル
    キルを表し； Ｒ８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜
    ４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独
    立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環もし
    くは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は
    、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣ
    Ｆ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表す。｝ で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
    ラセミ体の使用。
  2. 【請求項２】 阻害されるのが優先的に誘導される一酸化窒素シンターゼで
    ある、請求項１に記載の使用。
  3. 【請求項３】 炎症性疾患の処置または予防のための医薬の製造における、
    請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチ
    オマーもしくはラセミ体の使用。
  4. 【請求項４】 疾患が炎症性腸疾患である、請求項３に記載の使用。
  5. 【請求項５】 疾患がリウマチ様関節炎である、請求項３に記載の使用。
  6. 【請求項６】 疾患が骨関節炎である、請求項３に記載の使用。
  7. 【請求項７】 疼痛の処置または予防のための医薬の製造における、請求項
    １に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマー
    もしくはラセミ体の使用。
  8. 【請求項８】 炎症性疾患の処置または予防のための医薬の製造における、
    ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせた請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学
    的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の使用。
  9. 【請求項９】 一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効であるヒトの疾患ま
    たは病状を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、治療上有効量
    の請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナン
    チオマーもしくはラセミ体をかかる疾患または病状を患うかまたはそのリスクが
    高いヒトに投与することを含む方法。
  10. 【請求項１０】 阻害されるのが優先的に誘導される一酸化窒素シンターゼ
    である、請求項９に記載の処置方法。
  11. 【請求項１１】 炎症性疾患を患うかまたはそのリスクがあるヒトにおいて
    かかる疾患を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、請求項１に
    記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもし
    くはラセミ体の治療上有効量をそのヒトに投与することを含む方法。
  12. 【請求項１２】 疾患が炎症性腸疾患である、請求項１１に記載の処置方法
    。
  13. 【請求項１３】 疾患がリウマチ様関節炎である、請求項１１に記載の処置
    方法。
  14. 【請求項１４】 疾患が骨関節炎である、請求項１１に記載の処置方法。
  15. 【請求項１５】 疼痛に患うかまたはそのリスクがあるヒトにおいてかかる
    病状を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、治療上有効量の請
    求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオ
    マーもしくはラセミ体をそのヒトに投与することを含む方法。
  16. 【請求項１６】 炎症性疾患を患うかまたはそのリスクがあるヒトにおいて
    かかる疾患を処置する、またはそのリスクを軽減する方法であって、治療上有効
    量の請求項１に記載の式(I)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナ
    ンチオマーもしくはラセミ体とＣＯＸ−２阻害剤との組合せをそのヒトに投与す
    ることを含む方法。
  17. 【請求項１７】 一酸化窒素シンターゼ活性の阻害が有効である疾患または
    病状の処置または予防に用いる、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤また
    は担体と混合した、治療上有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容される
    その塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬製剤。
  18. 【請求項１８】 誘導されるイソ型一酸化窒素シンターゼ酵素活性の阻害が
    有効である疾患または病状の処置または予防に用いる、薬学的に許容されるアジ
    ュバント、希釈剤または担体と混合した、治療上有効量の式(I)の化合物、また
    は薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む医薬製剤
    。
  19. 【請求項１９】 炎症性疾患の処置または予防に用いる、請求項１７に記載
    の医薬製剤。
  20. 【請求項２０】 式(Ia) 【化２】 ｛式中、 ＸおよびＹは独立してＣ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ハロゲン、Ｃ
    Ｆ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、Ｃ＝ＣＨ、Ｓ(Ｏ)ｍＣＨ３、Ｓ(Ｏ)ｐＣＦ３、ＮＯ２ま
    たはＮＨＣＨＯを表し； ｍおよびｐは独立して整数０、１または２を表し； ＺはＨまたはフッ素を表し； ＶはＯを表し； Ｗはフェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテ
    ロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し；該フェニルまたは芳香族複素
    環は、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＯＨ、Ｃ
    Ｎ、ＮＯ２またはＮＲ４Ｒ５から独立して選択される１以上の置換基により置換
    されていてもよく；該アルキルまたはアルコキシ基は、所望により１以上のフッ
    素原子によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキ
    ルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロ
    キシ、ＮＲ６Ｒ７、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独立して選択される１
    〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族もしくは飽和複素環により置換
    されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ
    １〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮもしくはＮＯ２ によりさらに置換されていてもよく； あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、所望により、ともに、Ｏ、ＳまたはＮＲ８から選
    択されるさらに１個のヘテロ原子を組み込んでいてもよい４〜８員飽和アザ環を
    表し；該環はＯＨにより、あるいはＣ１〜４アルコキシ、ＯＨまたはＮＲ９Ｒ１ ０ によって置換されたＣ１〜４アルキルにより置換され； あるいは、ＮＲ１Ｒ２基は、所望により、ともに、さらに１個の窒素原子を組
    み込んでいてもよい５員芳香族アザ環の一部を表し； Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は独立してＨまたはＣ１〜４アル
    キルを表し； Ｒ８はＨまたはＣ１〜６アルキルを表し；該アルキル基は、所望によりＣ１〜
    ４アルコキシ、ＯＨ、ＮＲ１１Ｒ１２、フェニル、またはＯ、ＳおよびＮから独
    立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環もし
    くは飽和複素環により置換されていてもよく；該フェニルまたは芳香族複素環は
    、所望によりハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、ＣＦ３、ＯＣ
    Ｆ３、ＣＮまたはＮＯ２によりさらに置換されていてもよく； Ｒ１１およびＲ１２は独立してＨまたはＣ１〜４アルキルを表す。｝ で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくは
    ラセミ体 (ただし、Ｗが所望により置換されていてもよいフェニル、チエニル、フラニル
    またはピロリルを表し、かつ、Ｒ１がＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４ア
    ルコキシにより所望により置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルを表す
    場合、Ｒ２はＨ、Ｃ１〜４アルキル、またはＣ１〜４アルコキシにより所望によ
    り置換されていてもよいＣ３〜６シクロアルキルではなく；また、 Ｗがチアゾリルまたはピリジルを表す場合、ＺがＦを表すか、あるいはＸおよ
    びＹの少なくとも１つがＣＮを表すか、あるいはＲ１およびＲ２が独立してＨま
    たはＣＨ３を表さないかのいずれかである。)。
  21. 【請求項２１】 ＸおよびＹが独立してＢｒ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３または
    ＣＮを表す、請求項２０に記載の式(Ia)の化合物。
  22. 【請求項２２】 Ｗが、Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個の
    ヘテロ原子を含む、所望により置換されていてもよい５もしくは６員芳香族複素
    環を表す、請求項２０に記載の式(Ia)の化合物。
  23. 【請求項２３】 Ｒ１およびＲ２が独立してＨまたはメチルを表す、請求項
    ２０に記載の式(Ia)の化合物。
  24. 【請求項２４】 ２−[[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−(
    ２−チエニル)プロピル]アミノ]エタノール； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル)−１−
    フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)メチルアミノ]−１
    −フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシピロリジニル]−１
    −フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシピロリジニル]−１
    −フェニルプロピル]オキシ}−ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(２−ピリミジニ
    ル)プロポキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)
    アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−(３−
    ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]オキシ}ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)
    アミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル； ４−ブロモ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)
    アミノ]−１−フェニルプロピル}オキシ)ベンゾニトリル； ４−ブロモ−５−フルオロ−２−({(１Ｒ)−１−(３−フラニル)−３−[(３−
    ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル}オキシ)ベンゾニトリル； ４−ブロモ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(３−ヒドロキシプロピル)
    アミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ}ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[(５−メチルピラジニル)メ
    チル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(１Ｈ−イミダゾール−２−
    イルメチル)アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−１
    −フェニルプロピル]オキシ]−５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(４−モルホリニル)エ
    チル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール
    −１−イル)エチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[[２−(１Ｈ−イミダゾール
    −４−イル)エチル]アミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)ア
    ミノ]−１−フェニルプロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−[(２−アミノエチル)アミノ]−１−フェニルプロピル]オ
    キシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−１−フェニル−３−[(３,３,３−
    トリフルオロプロピル)アミノ]プロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−{[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ}−４−ク
    ロロベンゾニトリル； ４−クロロ−２−{[(１Ｒ)−３−(メチルアミノ)−１−(２−チアゾリル)プロ
    ピル]オキシ}ベンゾニトリル； ２−[３−アミノ−１−(２−オキサゾリル)プロポキシ]−４−クロロベンゾニ
    トリル； γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−２−オキサゾールプロパンアミン； ２−[[−３−アミノ−１−(３−ピリジニル)プロピル]オキシ]−４−クロロ−
    ５−フルオロベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(３−ピリジニル
    )プロポキシ]ベンゾニトリル； ２−[３−アミノ−１−(６−メトキシ−２−ピリジニル)プロポキシ]−４−ク
    ロロ−５−フルオロベンゾニトリル； ２−[３−アミノ−１−(１,６−ジヒドロ−６−オキソ−２−ピリジニル)プロ
    ポキシ]−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル； ２−[３−アミノ−１−(６−ブロモ−３−ピリジニル)プロポキシ]−４−クロ
    ロベンゾニトリル； ２−[[３−アミノ−１−(５−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−クロロ
    ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(５−イソキサ
    ゾリル)プロポキシ]ベンゾニトリル； (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−５−イソキサゾールプロパンアミ
    ン； ４−クロロ−５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)ア
    ミノ]−１−(３−チエニル)プロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−[(２−アミノエチル)アミノ]−１−(３−チエニル)プロピ
    ル]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[３−(メチルアミノ)−１−(２−チアゾリル)プロポキシ]−
    ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(２−チアゾリル)プロピル]オキシ]−４−ク
    ロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル； ４−クロロ−５−フルオロ−２−{[(１Ｒ)−３−[(２−フルオロエチル)アミ
    ノ]−１−フェニルプロピル]オキシ}ベンゾニトリル； ３−[[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]ア
    ミノ]−１−プロパノール； １−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−
    ４−ピペリジンメタノール； Ｎ−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−
    ２−チオフェンメタンアミン； Ｎ−[(３Ｒ)−３−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−フェニルプロピル]−
    ５−メチル−２−フランメタンアミン； ５−フルオロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(２−ヒドロキシエチル)アミノ]−１−(
    ３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４−メチル−ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−５
    −フルオロ−４−メチル−ベンゾニトリル； ４−クロロ−２−[[(１Ｒ)−３−[(１,１−ジメチルエチル)アミノ]−１−(３
    −イソキサゾリル)プロピル]オキシ]ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４
    −クロロ−ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４
    −クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル； (Ｒ)−γ−(２,５−ジクロロフェノキシ)−３−イソキサゾールプロパンアミ
    ン； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(３−イソキサゾリル)プロピル]オキシ]−４
    −(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル； ２−[[(１Ｒ)−３−アミノ−１−(５−メチル−３−イソキサゾリル)プロピル
    ]オキシ]−４−クロロ−５−フルオロ−ベンゾニトリル である請求項２０に記載の式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、
    エナンチオマーもしくはラセミ体。
  25. 【請求項２５】 医薬として使用するための、請求項２０〜２４のいずれか
    に記載の式(Ia)の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーも
    しくはラセミ体。
  26. 【請求項２６】 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混
    合した、請求項２０〜２４のいずれかに記載の式(Ia)の化合物、または薬学的に
    許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体を含む、医薬組成物。
  27. 【請求項２７】 請求項２０〜２４のいずれかに記載の式(Ia)の化合物、ま
    たは薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーもしくはラセミ体の製造方法で
    あって、 (a)式(II) 【化３】 （式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは請求項２０で定義された通り） の化合物を式(III) 【化４】 (式中、Ｗ、Ｒ１およびＲ２は請求項２０で定義された通り) の化合物と反応させるか；あるいは (b)式(IV) 【化５】 (式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求項２０で定義された通りであり、Ｌ１は脱離基を
    表す) の化合物を式(V) 【化６】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、ＶおよびＷは請求項２０で定義された通り) の化合物と反応させるか；あるいは (c)式(VI) 【化７】 (式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは請求項２０で定義された通りであり、Ｌ２は
    脱離基である) の化合物を式(VII) 【化８】 (式中、Ｒ１およびＲ２は請求項２０で定義された通り) の化合物と反応させるか；あるいは (d)式(II) 【化９】 (式中、Ｘ、Ｙ、ＶおよびＺは請求項２０で定義された通り) の化合物を式(VIII) 【化１０】 (式中、Ｒ１、Ｒ２およびＷは請求項２０で定義された通りであり、Ｌ３は脱離
    基である) の化合物と反応させるか；あるいは (e)式(IX) 【化１１】 (式中、Ｘ、Ｙ、Ｖ、ＷおよびＺは請求項２０で定義された通りであり、Ｇは還
    元するとＮＲ１Ｒ２基へ変換される基である) を反応させ、 必要であれば、得られた式(Ia)の化合物またはその他の塩を薬学的に許容され
    るその塩へ変換するか、あるいは得られた式(Ia)の化合物を式(Ia)のさらなる化
    合物へ変換し、さらに所望により得られた式(Ia)の化合物をその光学異性体へ変
    換することを含む方法。
JP2001561714A 2000-02-23 2001-02-20 フェニルヘテロアルキルアミン誘導体の新規なる使用 Withdrawn JP2003523988A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0004153.3A GB0004153D0 (en) 2000-02-23 2000-02-23 Novel use
GB0004153.3 2000-02-23
PCT/SE2001/000373 WO2001062704A1 (en) 2000-02-23 2001-02-20 Novel use of phenylheteroalkylamine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2003523988A true JP2003523988A (ja) 2003-08-12
JP2003523988A5 JP2003523988A5 (ja) 2008-04-10

Family

ID=9886165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001561714A Withdrawn JP2003523988A (ja) 2000-02-23 2001-02-20 フェニルヘテロアルキルアミン誘導体の新規なる使用

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6887871B2 (ja)
EP (1) EP1263711B1 (ja)
JP (1) JP2003523988A (ja)
KR (1) KR100706736B1 (ja)
CN (1) CN1235870C (ja)
AT (1) ATE284860T1 (ja)
AU (1) AU781141B2 (ja)
BR (1) BR0108613A (ja)
CA (1) CA2397234A1 (ja)
CO (1) CO5261625A1 (ja)
DE (1) DE60107820T2 (ja)
GB (1) GB0004153D0 (ja)
IL (1) IL150635A0 (ja)
MX (1) MXPA02008203A (ja)
NO (1) NO20024014L (ja)
NZ (1) NZ520107A (ja)
WO (1) WO2001062704A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010506872A (ja) * 2006-10-16 2010-03-04 アルキミカ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ アリールオキシプロピルアミンおよびヘテロアリールオキシプロピルアミンを合成する方法

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0004152D0 (en) 2000-02-23 2000-04-12 Astrazeneca Uk Ltd Novel compounds
AR035700A1 (es) * 2001-05-08 2004-06-23 Astrazeneca Ab Derivados de arilheteroalquilamina, composicion farmaceutica, usos de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento, y proceso para la preparacion de estos derivados
EP1411934A1 (en) * 2001-07-31 2004-04-28 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Treatment of chronic pain with 3-heterocyclyl- and 3-cycloalkyl-3-aryloxypropanamines
MXPA04000979A (es) * 2001-07-31 2005-02-17 Upjohn Co Tratamiento de dolor cronico con 3-ariloxi-3-fenilpropanaminas.
SE0102640D0 (sv) 2001-07-31 2001-07-31 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0202279D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Astrazeneca Ab Novel comppounds
SE0202280D0 (sv) * 2002-07-19 2002-07-19 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0203304D0 (sv) * 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Coumpounds
PL1973881T3 (pl) * 2006-01-13 2010-04-30 Dow Agrosciences Llc 6-(wielo-podstawione arylo)-4-aminopikoliniany i ich zastosowanie jako herbicydy
AU2008313660B2 (en) 2007-10-19 2013-11-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidino-dihydrothienopyrimidines
MA33085B1 (fr) 2008-12-19 2012-03-01 Boehringer Ingelheim Int Pyrimidine-4 carboxamides cycliques en tant qu'antagonistes du recepteur ccr2 pour le traitement d'inflammations, de l'asthme et des broncho-pneumopathies chroniques obstructives
JP5658272B2 (ja) 2009-12-17 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２の新規アンタゴニスト及びこれらの使用
JP5632014B2 (ja) 2009-12-17 2014-11-26 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト及びこれらの使用
EA201201052A1 (ru) 2010-01-29 2013-02-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные нафтиридины и их применение в качестве ингибиторов киназы syk
US8946218B2 (en) 2010-05-12 2015-02-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
EP2593419A1 (en) 2010-07-15 2013-05-22 Albemarle Corporation Processes for producing 4-bromo-2-methoxybenzaldehyde
EP2668177B1 (en) 2011-01-28 2014-10-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Substituted pyridinyl-pyrimidines and their use as medicaments
JP5786257B2 (ja) 2011-06-16 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規の選択的ｃｃｒ２拮抗薬
AR086992A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Bayer Ip Gmbh Tienilpiri(mi)dinilpirazoles
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
AU2012288969B2 (en) 2011-07-26 2017-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinolines and their use as medicaments
US20130059866A1 (en) 2011-08-24 2013-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel piperidino-dihydrothienopyrimidine sulfoxides and their use for treating copd and asthma
US9096579B2 (en) 2012-04-20 2015-08-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amino-indolyl-substituted imidazolyl-pyrimidines and their use as medicaments
PE20161427A1 (es) 2014-03-19 2017-01-06 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores heteroarilo de syk
EP3339304A1 (en) 2016-12-20 2018-06-27 Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. Quinoline and isoquinoline derivatives for treating pain and pain related conditions
EP3339307A1 (en) 2016-12-20 2018-06-27 Laboratorios del Dr. Esteve, S.A. Nitrogen containing bicyclic derivatives for treating pain and pain related conditions

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB765849A (en) 1953-09-21 1957-01-16 Univ Leeds Improvements in or relating to new aminoalkyl phenyl ethers
GB922600A (en) 1960-05-06 1963-04-03 Crookes Lab Ltd Ortho-tertiary-butyl phenolethers
US3205136A (en) 1962-12-24 1965-09-07 Smith Kline French Lab Antidepressant phenyloxyalkylamines
JPS5144934B1 (ja) * 1969-12-09 1976-12-01
JPS52941B1 (ja) * 1969-12-09 1977-01-11
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
JPS52941A (en) * 1975-06-24 1977-01-06 Hitachi Chem Co Ltd Polyurethane insulating coating composition
FR2432500A1 (fr) * 1978-02-24 1980-02-29 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la benzene propanamine et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
GB2060620B (en) * 1979-09-14 1983-05-25 Wyeth John & Brother Ltd 3-aryl-3-aryloxypropylamines
GB2060621A (en) * 1979-09-14 1981-05-07 Wyeth John & Brother Ltd 3-Aryl-3-aryloxypropylamines
GB2060622B (en) 1979-09-14 1983-05-25 Wyeth John & Brother Ltd 3-aryl-3-aryloxyalkylamines
DE3138550A1 (de) * 1981-09-28 1983-04-07 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Substituierte 2-phenyl-2-(pyridyloxy)-ethylamine und isostere verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
KR880007433A (ko) 1986-12-22 1988-08-27 메리 앤 터커 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민
DK630987D0 (da) * 1987-12-01 1987-12-01 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
US4902710A (en) * 1988-12-14 1990-02-20 Eli Lilly And Company Serotonin and norepinephrine uptake inhibitors
DK258389D0 (da) 1989-05-26 1989-05-26 Ferrosan As Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse
US5320825A (en) * 1991-05-01 1994-06-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Serotonin reuptake inhibitors for S.P.E.C.T. imaging
FR2676054B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0571685A1 (en) * 1992-05-27 1993-12-01 Novo Nordisk A/S Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use
EP0576766A1 (en) 1992-06-29 1994-01-05 Novo Nordisk A/S Propanolamine derivatives, their preparation and use
EP0661266A1 (en) 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
EP0707007B1 (en) 1994-10-14 2001-12-12 MERCK PATENT GmbH (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromane as CNS active agent
HN1998000118A (es) 1997-08-27 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2 - aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillos condensados.
HN1998000125A (es) 1997-08-28 1999-02-09 Pfizer Prod Inc 2-aminopiridinas con sustituyentes alcoxi ramificados
SE9703693D0 (sv) * 1997-10-10 1997-10-10 Astra Pharma Prod Novel combination
JP2002501898A (ja) 1998-02-02 2002-01-22 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ケモカイン受容体活性の環状アミン調節剤
OA11557A (en) 1998-06-03 2004-05-24 Pfizer Prod Inc 2-Aminopyridines containing fused ring substituents as nitric oxide synthase inhibitors.
US6653350B1 (en) * 1998-09-08 2003-11-25 G.D. Searle & Co. Methods of treating osteoarthritis with inducible nitric oxide synthase inhibitors
SE9803773D0 (sv) 1998-11-05 1998-11-05 Astra Pharma Prod Compounds
CN1344266A (zh) 1999-03-26 2002-04-10 阿斯特拉曾尼卡有限公司 新的化合物
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2002030899A1 (en) 2000-10-09 2002-04-18 Novartis Ag N-(4-aryloxypiperidin-1-ylalkyl) cinnamic amides as ccr3 receptor antagonists
AU2002366210A1 (en) * 2001-11-21 2003-06-10 Danmarks Farmaceutiske Hojskole Use of glycosides of mono- and diacylglycerol as anti-inflammatory agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010506872A (ja) * 2006-10-16 2010-03-04 アルキミカ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ アリールオキシプロピルアミンおよびヘテロアリールオキシプロピルアミンを合成する方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP1263711B1 (en) 2004-12-15
CN1411435A (zh) 2003-04-16
DE60107820T2 (de) 2005-12-01
AU781141B2 (en) 2005-05-05
ATE284860T1 (de) 2005-01-15
WO2001062704A1 (en) 2001-08-30
KR100706736B1 (ko) 2007-04-12
AU3431501A (en) 2001-09-03
BR0108613A (pt) 2002-11-12
US6887871B2 (en) 2005-05-03
NO20024014L (no) 2002-09-25
DE60107820D1 (de) 2005-01-20
US20030158185A1 (en) 2003-08-21
KR20020076331A (ko) 2002-10-09
IL150635A0 (en) 2003-02-12
CN1235870C (zh) 2006-01-11
MXPA02008203A (es) 2002-11-29
NO20024014D0 (no) 2002-08-22
NZ520107A (en) 2006-02-24
EP1263711A1 (en) 2002-12-11
CA2397234A1 (en) 2001-08-30
GB0004153D0 (en) 2000-04-12
CO5261625A1 (es) 2003-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003523988A (ja) フェニルヘテロアルキルアミン誘導体の新規なる使用
US20040242871A1 (en) Novel arylheteroalkylamine derivatives
AU2002306039A1 (en) Novel arylheteroalkylamine derivatives
US6743939B2 (en) Phenylheteroalkylamine derivatives
WO2002012187A1 (en) Novel phenylheteroazetidines, useful as nitric oxide synthase inhibitors
EP1414802B1 (en) Heteroarylheteroalkylamine derivatives and their use as inhibitors of nitric oxide synthase
JP2003523995A (ja) フェニルヘテロアルキルアミン誘導体の新規なる使用
US7223794B2 (en) Arylheteroalkylamine derivatives and their use as inhibitors of nitric oxide synthase
JP2004538313A (ja) ヘテロアリールへテロアルキルアミン誘導体および一酸化窒素シンターゼの阻害剤としてのそれらの使用
EP1539731B9 (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20080218

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20080218

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20080624