JP2006500362A - 置換ピロロピリジン類 - Google Patents

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Abstract

【化１】
Figure 2006500362

式(Ｉ)(式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、明細書記載の意味である)で示される新規化合物およびその医薬上許容される塩類が、それらの製造方法、それらを含む組成物および治療におけるそれらの使用と一緒に提供されている。化合物は、キナーゼＩｔｋの阻害剤である。

Description

発明の詳細な説明
発明の分野
本発明は、新規２−ヘテロアリ−ル−および２−アリ−ル−７−アザインド−ル[２−(ヘテロ)アリ−ル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン]誘導体、それらの製造方法、それらの中間体、それらを含む医薬組成物、および治療におけるそれらの使用に関するものである。
発明の背景
誘導性Ｔ細胞キナ−ゼ(Ｉｔｋ)は、細胞質ゾルタンパク質チロシンキナ−ゼのＴｅｃファミリ−の一員である。哺乳類では、このファミリ−はまた、Ｂｔｋ、Ｔｅｃ、ＢｍｘおよびＴｘｋを含む。これらのキナ−ゼは、他の細胞質ゾルチロシンキナ−ゼ並びにセリン／トレオニンキナ−ゼ、脂質キナ−ゼ、および小Ｇタンパク質により与えられたシグナルを統合する様々な免疫細胞機能を調節する。Ｔｅｃファミリ−キナ−ゼは、以下の一般的構造を有する：Ｎ−末端プレックストリン相同性(ＰＨ)ドメイン、Ｂｔｋモチ−フおよび１個または２個の高プロリン(ＰＲ)モチ−フを含むＴｅｃ相同性ドメイン、ＳＨ３ドメイン、ＳＨ２ドメインおよびＣ−末端触媒(ＳＨ１)ドメイン。内皮細胞でも検出されたＴｅｃおよびＢｍｘを例外として、これらのキナ−ゼは主として造血組織で発現される。細胞分布は、Ｔｅｃファミリ−要員については異なる。例えば、Ｉｔｋは、Ｔ細胞、ＮＫ細胞およびマスト細胞により発現され、ＢｔｋはＴ細胞以外の全造血細胞により発現される。すなわち、造血細胞は、１または幾つかのＴｅｃファミリ−キナ−ゼを発現し得る。例えば、Ｔ細胞は、Ｉｔｋ、ＴｅｃおよびＴｘｋを発現し、マスト細胞はＢｔｋ、ＩｔｋおよびＴｅｃを発現する。
Ｂｔｋについては、それがＸ連鎖性無ガンマグロブリン血症(ＸＬＡ)に関連していることから、Ｔｅｃファミリ−キナ−ゼの中で最も徹底的に研究が為されており、Ｂｔｋは現在ヒト表現型が既知である唯一のＴｅｃファミリ−キナ−ゼである。ＸＬＡ患者には成熟Ｂ細胞が事実上欠如しており、それらのＩｇレベルは強度に低下している。
Ｉｔｋマウスは、Ｔ細胞活性化および分化の欠損を示す。Ｔヘルパ−２(Ｔｈ２)分化は、これらのマウスでは破壊されているが、Ｔｈ１分化は無傷であると思われる。
ＴおよびＢ細胞において、Ｔ細胞受容体およびＢ細胞受容体を通したシグナルにより、ＩｔｋおよびＢｔｋがそれぞれ活性化される。ＩｔｋおよびＢｔｋの下流では、若干の異なるメッセンジャ−が関与している：スカホ−ルド的タンパク質(ＳＬＰ−７６、ＬＡＴ、ＳＬＰ−６５)、Ｓｒｃキナ−ゼ、ＭＡＰキナ−ゼおよびＰＩ３−Ｋ。これらの事象の後にはＰＬＣ−γが活性化され、ＩＰ３生成および持続的Ｃａ２＋フラックスが誘導され、それに続いて転写因子の活性化が行なわれる。ＰＬＣ−γ１は、Ｉｔｋについての直接基質として示唆されている。
Ｔ細胞において、Ｉｔｋ(およびＴｅｃ)はまた、ＣＤ２８共受容体を通してシグナルを伝達し得る。さらに、Ｉｔｋは、Ｔ細胞においてβ−インテグリンの活性化に関係している。Ｔｅｃファミリ−キナ−ゼからのシグナルはまた、ＰＨドメイン伝達原形質膜局在化により、そして不可欠なチロシン残基のＳｒｃファミリ−伝達リン酸化により調節され得る。興味深いことに、最近、Ｉｔｋ、ＢｔｋおよびＴｘｋは、活性化後に核に転位することが示された。
Ｉｔｋ−／−マウスを用いた研究から、Ｉｔｋは、Ｔｈ１ではなくＴｈ２細胞の発達に必要とされることが提案されている。これは、ノカルディア・ブラシリエンシス(N.ｂrasiliensis)および大形リ−シュマニア(L.major)感染モデルにおいて立証されており、その場合、Ｉｔｋ−／−動物は、無傷のＴｈ１応答を示すリ−シュマニアモデルでは保護されるが、それらは感染の消散に無傷のＴｈ２応答を必要とするノカルディア・ブラシリエンシス(N.ｂrasiliensis)には感染し易い。これは、Ｉｔｋ活性の調節がＴｈ２駆動疾患および状態の処置に有用であると証明し得ることを示している。
我々は、重要なマスト細胞および好塩基性細胞機能の調節におけるＩｔｋの重大な役割を確認し、マスト細胞または好塩基性細胞の活性がＩｔｋの阻害を通して阻害され得ることを確立した。すなわち、Ｉｔｋ阻害剤は、マスト細胞駆動的または好塩基性細胞駆動的状態または疾患の処置を目的とする医薬製剤として使用され得る。特に、我々は、アレルギ−性鼻炎および喘息に共通した急性および遅発相アレルギ−反応の両方における幾つかの鍵を握る事象を阻害するための標的としてＩｔｋを同定した。
国際公開第９８／２２４５７号は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６および／またはＩＬ−８介在疾患処置用のアリ−ルおよびヘテロアリ−ル置換縮合ピロ−ル化合物を開示している。
国際公開第９８／４７８９９号は、ｐ３８キナ−ゼの阻害剤としてある種の６−置換３−(４−ピリジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび６−置換３−(４−ピリミジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンを開示している。化合物は、炎症性サイトカインの過剰生産に伴う病気の処置において有用である。本願で開示されているある種の化合物は、本発明の請求の範囲からは除外されている。
国際公開第９９／２０６２４号は、ｐ３８キナ−ゼの阻害剤としてある種のアザ−およびジアザ−インド−ル類を開示している。しかしながら、Ｎ−１が非置換である７−アザインド−ル類は、本願では開示されていない。
国際公開第０１／４７９２２号は、キナ−ゼ阻害剤として、特にタンパク質チロシンキナ−ゼＳｙｋの阻害剤として、置換アザ−およびジアザ−インド−ルを開示している。
Henry, J. R. et al., J. Med. Chem. 41 (1998) 419６ は、ある種の６−アミノ−２−(４−フルオロフェニル)−３−(４−ピリジル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン、例えば化合物：
Figure 2006500362
 をｐ３８キナ−ゼ阻害剤として記載している。
J. Med. Chem. 41 (1998) 419６ および国際公開第０１／４７９２２号で開示された化合物は、本願の包括的範囲内には含まれない。
Henry, J. R. et al., Ｂioorg. Med. Chem. Letters, 1998, 8, 3335−3340 は、ｐ３８キナ−ゼ阻害剤として化合物２−(４−フルオロフェニル)−３−(４−ピリジニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンを開示している。
特許出願ＪＰ１１−３０５９９６は、特に、ある種の３−(４−ヒドロキシフェニル)−および３−(４−ヒドロキシ−３−ピリジル)−アザインド−ル誘導体を開示している。化合物は、エストロゲン受容体に活性を有するため、オステオポロ−シスの処置に有用である。この特許出願で開示されているある種の化合物は、本発明の範囲からは除外されている。
JCS Perkin I, 1980, 50６−511 は、化合物２,３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンを開示している。
J. Chem. Soc. (C) 19６9, 1505−1514 は、化合物４−メチル−２,３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンを開示している。
上記出版物の中で、キナ−ゼＩｔｋの阻害剤として有用性を有する化合物に関するものは無い。
本発明は、Ｉｔｋ阻害剤としての活性を有するため、特にアレルギ−性鼻炎および喘息の処置を目的とする、医薬として有用である新規置換２−ヘテロアリ−ル−および２−アリ−ル−７−アザインド−ル類を開示している。
本発明は、式(Ｉ)：
Figure 2006500362
 [式中、
Ｒ１は、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し、フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ４または基−Ｑ−Ｌ−Ｍから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｑは、ＣＯ、Ｏ、ＮＲ１２または結合を表し、
Ｌは、所望によりさらにＯＨまたはＯＭｅにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表すか、またはＬは結合を表し、
Ｍは、ＮＲ１３Ｒ１４またはＯＲ１５を表し、
Ｒ１３およびＲ１４は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＯＮＨ２を表すか、または一緒になった基−ＮＲ１３Ｒ１４は、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択される１個のさらなるヘテロ原子と結合していてもよく、また所望によりさらにＯＨまたは１−ピペリジニルにより置換されていてもよい飽和５〜７員アザサイクリック環を表し、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨＯまたはＣ２−４アルカノイルを表し、
Ｒ２は、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し、フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６および基−Ｗ−Ｘ−Ｙから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
ＷはＯまたは結合を表し、
Ｘは、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−または結合を表し、
Ｙは、ＮＲ７Ｒ８を表すか、
またはＹは、所望によりＯ、ＮおよびＳ(Ｏ)ｎから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また所望により１または２個のカルボニル基と結合していてもよく、そして所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣＯ２Ｒ５から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい飽和または部分不飽和４−７員環を表すか、
またはＹは所望によりさらにＯＨまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシを表し、
Ｒ３は、Ｈまたはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはシアノから独立して選択される１個または２個の置換基を表し、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ２−４アルカノイルまたは基−Ｇ−Ｊ−Ｋを表し、Ｇは−ＣＯ−または結合を表し、ＪはＣ１−４アルキルを表し、そしてＫは−ＮＲ９Ｒ１０または−ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯ２Ｒ11を表し、
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、または一緒になった基−ＮＲ９Ｒ１０は、飽和５または６員アザサイクリック環を表し、
Ｒ11、Ｒ12およびＲ１５は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルを表し、
ｎは整数０、１または２を表す]
で示されるが、ただし、
(ｉ)Ｒ３が６位にあってＣ１−４アルコキシを表し、同時にＲ１が所望により置換されていてもよいフェニルを表すとき、Ｒ２は非置換４−ピリジルまたは非置換４−ピリミジルを表さず、そして
(ii)Ｒ２が、所望によりさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい４−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシ−３−ピリジルを表すとき、Ｒ３はシアノを表し、そして
(iii)以下の３化合物：２−(４−フルオロフェニル)−３−(４−ピリジニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン、２,３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン、および４−メチル−２,３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンは除外されるものとする、
化合物およびその医薬上許容される塩類を提供する。
式(Ｉ)の化合物は、鏡像体形態で存在し得る。鏡像体、ジアステレオマ−、ラセミ混合物およびそれらの混合物は全て、本発明の範囲内に含まれる。
式(Ｉ)の化合物はまた、様々な互変異性体形態で存在し得る。可能な互変異性体形態およびそれらの混合物は全て本発明の範囲内に包含される。
特記しない場合、本明細書でいう「Ｃ１−４アルキル」の語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状鎖アルキル基をいう。上記基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルがある。
特記しない場合、本明細書でいう「Ｃ１−４アルコキシ」の語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状鎖アルキル基に結合された酸素置換基をいう。上記基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシおよびｓ−ブトキシがある。
特記しない場合、本明細書でいう「Ｃ２−４アルカノイル」の語は、１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分枝状鎖アルキル基に結合されたカルボニル基をいう。上記基の例にはアセチルおよびプロピオニルがある。
特記しない場合、本明細書でいう「Ｃ１−４アルキルスルホニル」の語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝状鎖アルキル基に結合されたスルホニル基、−ＳＯ２−をいう。上記基の例には、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルがある。
特記しない場合、本明細書でいう「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素をいう。
Ｏ、ＳおよびＮから独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む５または６員芳香族複素環の例には、フラン、チオフェン、ピロ−ル、ピリジン、イミダゾ−ル、チアゾ−ル、オキサゾ−ル、イソオキサゾ−ル、イソチアゾ−ル、トリアゾ−ル、オキサジアゾ−ル、ピラジンおよびピリミジンがある。
所望によりＯ、ＮおよびＳ(Ｏ)ｎから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また所望により１または２個のカルボニル基と結合していてもよい飽和または部分不飽和４〜７員環の例には、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジノン、オキサゾリジノン、ピペリジノン、テトラヒドロフラン、シクロペンテン、ジヒドロイミダゾ−ルおよびデヒドロピペリジンがある。
所望によりＯ、ＳおよびＮから選択される１個のさらなるヘテロ原子と結合していてもよい飽和５〜７員アザサイクリック環の例には、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンおよびピペラジンがある。
一実施態様において、式(Ｉ)におけるＲ１は、所望により置換されていてもよいフェニル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリルまたはオキサゾリルを表す。別の実施態様において、Ｒ１は、フェニル、フリルまたはピロリルを表し、所望によりＣ１−２アルコキシまたはハロゲンにより置換されていてもよい。
一実施態様において、式(Ｉ)におけるＲ３は、アザインド−ル環系の５位に位置する単一置換基を表す。別の実施態様において、式(Ｉ)におけるＲ３は、アザインド−ル環系の４および５位に位置する２個の独立した置換基を表す。一実施態様において、Ｒ３は、ハロゲン、メチル、メトキシまたはシアノを表す。別の実施態様において、Ｒ３は、ブロモまたはクロロを表す。
一実施態様において、Ｒ２は、Ｃ１−４アルコキシまたは基−Ｗ−Ｘ−Ｙにより置換されたフェニルを表す。別の実施態様において、Ｒ２は、５−ピリミジニルを表す。
別の実施態様において、式(Ｉ)におけるＷは、Ｏを表す。
一実施態様において、本発明は、式(Ｉａ)
Figure 2006500362
 [式中、
Ｒ１は、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し、フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはＣＯ２Ｒ４から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２は、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し、フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６および基−Ｗ−Ｘ−Ｙから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
ＷはＯまたは結合を表し、
Ｘは、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−または結合を表し、
Ｙは、ＮＲ７Ｒ８を表すか、
またはＹは、所望によりＯ、ＮおよびＳ(Ｏ)ｎから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また所望により１または２個のカルボニル基と結合していてもよく、そして所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣＯ２Ｒ５から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい飽和または部分不飽和４−７員環を表すか、
またはＹは所望によりさらにＯＨまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシを表し、
Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはシアノから独立して選択される１個または２個の置換基を表し、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルを表し、
Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ２−４アルカノイルまたは基−Ｇ−Ｊ−Ｋを表し、Ｇは−ＣＯ−または結合を表し、ＪはＣ１−４アルキルを表し、そしてＫは−ＮＲ９Ｒ１０または−ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯ２Ｒ11を表し、
Ｒ９およびＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、または一緒になった基−ＮＲ９Ｒ１０は、飽和５または６員アザサイクリック環を表し、
Ｒ11は、ＨまたはＣ１−４アルキルを表し、
ｎは整数０、１または２を表す]
で示される化合物およびその医薬上許容される塩類を提供する。
本発明による特定化合物には、以下のものが含まれる：
５−ブロモ−３−(４−メトキシフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−ブロモ−３−(３−メトキシフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル;
５−ブロモ−２−(２−フリル)−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
３−{４−[５−ブロモ−２−(２−フリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]フェノキシ}−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン;
５−ブロモ−３−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−ブロモ−２,３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−ブロモ−２−(４−ブロモフェニル)−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−ブロモ−２,３−ビス(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
Ｎ−(３−{４−[５−ブロモ−２−(２−フリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]フェノキシ}プロピル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン;
５−ブロモ−３−フェニル−２−(１,３−チアゾ−ル−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−ブロモ−３−フラン−２−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
Ｎ−[５−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アセトアミド;
５−ブロモ−３−(５−アミノメチルフラン−２−イル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−ブロモ−２,３−ジフラン−２−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−(５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロ−ル−２−カルボン酸メチル;
５−ブロモ−３−フェニル−２−(１Ｈ−ピロ−ル−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−ブロモ−３−フェニル−２−(１,３−オキサゾ−ル−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
３−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノ−ル;
１−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]−３−[(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ]プロパン−２−オ−ル;
１−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オ−ル;
５−ブロモ−３−{４−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]フェニル}−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−ブロモ−２−フェニル−３−[４−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−ブロモ−３−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−ブロモ−３−[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
３−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン;
５−ブロモ−３−{４−[２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−ブロモ−３−{３−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]フェニル}−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
３−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
５−{[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]メチル}−１,３−オキサゾリジン−２−オン;
３−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−２−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
(３−{４−[５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[１,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−フェノキシ}−プロピル)−ジメチルアミン;
３−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミン;
５−ブロモ−３−(４−アミノメチルフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−ブロモ−３−[４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−ブロモ−３−[４−(４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
Ｎ−(２−アミノエチル)−４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンズアミド;
３−[[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンジル](１,２−ジヒドロキシプロピル)アミノ]プロパン−１,２−ジオ−ル;
４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)安息香酸;
Ｎ５−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンジル]グルタミン;
３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
３−[４−(アミノメチル)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
３−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
５−ブロモ−２−フェニル−３−ピロ−ル−１−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−シアノ−２−(４−メトキシ−フェニル)−３−ピロ−ル−１−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−ブロモ−３−(２,５−ジメチル−ピロ−ル−１−イル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
３−(４−メトキシフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
{３−[４−(５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
{３−[４−(５−フルオロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−４−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
５−クロロ−２−[５−(ピペラジン−１−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル]−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−クロロ−２−[５−(ピペラジン−１−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル]−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
{３−[４−(４,５−ジクロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
{３−[４−(５−ブロモ−４−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
５−クロロ−３−ピリジン−３−イル−２−(１Ｈ−ピロ−ル−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−クロロ−３−ピリジン−３−イル−２−(１Ｈ−ピロ−ル−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−クロロ−４−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−２−(１Ｈ−ピロ−ル−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−クロロ−２−(６−クロロピリジン−３−イル)−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
(２−{[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}エチル)メチルアミン;
Ｎ−[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−Ｎ,Ｎ',Ｎ'−トリメチルプロパン−１,３−ジアミン;
Ｎ'−[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン;
Ｎ−{３−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン;
{３−[４−(５−クロロ−４−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
Ｎ−(２−{[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}エチル)尿素;
２−{[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}エタノ−ル;
２−[６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]−５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−クロロ−３−(４,５−ジヒドロピリミジン−５−イル)−２−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−クロロ−３−(４,５−ジヒドロピリミジン−５−イル)−２−(６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
１−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オ−ル;
１−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(ジメチルアミノ)プロパン−２−オ−ル;
１−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オ−ル;
１−{３−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピロリジン−３−オ−ル;
１−(１,４'−ビピペリジン−１'−イル)−３−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オ−ル;
{３−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−メトキシプロピル}ジメチルアミン;
[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル][２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル]アミン;
５−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
５−クロロ−２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−Ｎ−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−アミン
およびそれらの医薬上許容される塩類。
本発明は、式(Ｉ)の化合物の塩形態、特異酸付加塩類を包含する。適切な塩類は、有機および無機酸により形成されたものを含む。上記酸付加塩類は通常医薬上許容されるものであるが、医薬上許容されるものではない酸の塩類であっても問題の化合物の製造および精製において有用であり得る。すなわち好ましい塩類には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸から形成されたものが含まれる。
さらなる局面において、本発明は、式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、
ａ)式(II)
Figure 2006500362
 (式中、Ｒ３は式(Ｉ)において記載した意味である)
で示される化合物と、式(III)
Figure 2006500362
 (式中、Ｒ１およびＲ２は式(Ｉ)において記載した意味である)
で示される化合物との反応、または
ｂ)式 Ｒ１−Ｂ(ＯＨ)２(式中、Ｒ１は前記の意味である)で示されるボロン酸による、式(IV)
Figure 2006500362
 (式中、Ｒ２およびＲ３は前記の意味である)
で示される化合物のアリ−ル化
を含み、所望または必要な場合、生成した式(Ｉ)の化合物、またはその別の塩を、その医薬上許容される塩に変換するか、または式(Ｉ)で示される一化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に変換し、そして所望の場合、生成した式(Ｉ)の化合物をその光学異性体に変換する工程を含む方法を提供する。
工程(ａ)は、適切な温度で好ましくは不活性雰囲気中、所望により不活性溶媒の存在下、式(II)および(III)の化合物を一緒に加熱することにより実施され得る。好ましくは、反応は、１００℃から２５０℃の間の温度で、好ましくは溶媒の不存在下において実施される。適切な反応時間は一般的に５分から３時間である。
別法として工程(ａ)は２段階で実施され得る。第一段階において、式(II)および(III)の化合物を縮合することにより、式(Ｖ)
Figure 2006500362
 [式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式(Ｉ)記載の意味である]
で示される中間体ヒドラゾンを得る。
そして第二段階において、上記単一段階工程について使用したのと類似した条件下で加熱することにより、ヒドラゾン(Ｖ)を閉環する。式(II)および(III)の化合物の縮合によるヒドラゾン(Ｖ)の生成は、一般的に共沸蒸留により水分を除去しながら酸触媒、例えば酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下、不活性溶媒、例えばベンゼンまたはトルエン中で実施される。
工程(ｂ)において、アリール化は、よく知られた交差カップリング条件、例えばA. Suzuki, J. Organomet. Chem. １９９９, ５７６, １４７-１６８ に記載された条件を用いて適切なパラジウム触媒の存在下で実施され得る。
式(IV)で示される２−ヨードアザインドールは、例えば、以下のスキームに従って製造され得る：
Figure 2006500362
閉環工程については、F. Ujjainwalla および D. Warner, Tetrahedron Letters, １９９８, ３９, ５３５５-５３５８ により報告された条件が使用され得る。シリル−ヨード交換は、S. Berteina Raboin et al., Org. Letters, ２００２, ４, ２６１３-２６１５ により報告されたプロトコールに従ってＮ−ヨードスクシンイミド(ＮＩＳ)を用いて実施され得る。式(VI)で示される化合物は、例えば、G. A. Olah et al., J. Org. Chem., １９９３,５８、 ３１９４−３１９５により記載された条件を用いて、適切に置換された２−アミノ−ピリジンのヨウ素化により得られる。
アリールボロン酸Ｒ１−Ｂ(ＯＨ)２は、市販されているか、または公知文献の手順を用いて、例えば対応するアリールハライドから製造され得る。
式(Ｉ)(ただし、Ｒ１は基−Ｑ−Ｌ−Ｍにより置換された芳香族環を表す)の化合物は、ＱがＯを表すとき、当業者であれば容易に理解できる反応を用いて、対応する化合物(ただし、芳香族環はＯＨにより置換されている)のアルキル化により製造され得る。式(Ｉ)(ただし、Ｒ１は基−Ｑ−Ｌ−Ｍにより置換された芳香族環を表す)で示される化合物は、ＱがＮＲ１２を表すとき、当業者であれば容易に理解できる反応を用いて、対応する化合物(ただし、芳香族環はＮＨＲ１２により置換されている)の還元的アミノ化により製造され得る。例えば、
Figure 2006500362
式(Ｉ)(ただし、Ｒ２は基−Ｗ−Ｘ−Ｙにより置換された芳香族環を表す)の化合物は、ＷがＯを表すとき、当業者であれば容易に理解できる反応を用いて、対応する化合物(ただし、芳香族環はＯＨにより置換されている)のアルキル化により製造され得る。若干の典型的な上記反応は本明細書に開示されている実施例の中で説明されている。
アルキン(VII)は、K. Miwa, T.Aoyama および T. Shioiri, Synlett.、１９９４、１０７−１０８により報告されたプロトコールと同様にして適切に保護されたアルデヒドから出発して合成され得る。
式(Ｉ)の化合物の塩は、遊離塩基または塩、その鏡像体、互変異性体または保護誘導体を、１またはそれ以上の当量の適切な酸と反応させることにより形成され得る。この反応は、塩が不溶性である溶媒または媒質中、または塩が可溶性である溶媒中で実施され、それに続いて溶媒を真空下で除去または凍結乾燥を行い得る。適切な溶媒には、例えば、水、ジオキサン、エタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテル、またはそれらの混合物が含まれる。反応は、メタセシス過程であり得るかまたはそれはイオン交換樹脂で実施され得る。
式(Ｉ)の化合物およびそれへの中間体化合物は、そのまままたは保護形態で製造され得る。官能基の保護および脱保護は、例えば、“Protective Groups in Organic Chemistry”, J. W. F. McOmie編、プレナム・プレス(１９７３), および ‘Protective Groups in Organic Synthesis’, 第３版、 T. W. Greene & P. G. M. Wuts, WileyInterscience (１９９９)に記載されている。
本発明化合物および中間体は、標準技術を用いることにより、それらの反応混合物から単離され、そして必要ならばさらに精製され得る。
式(Ｉ)の化合物は、鏡像体またはジアステレオマー形態またはそれらの混合物で存在し得、それらは全て本発明の範囲内に含まれる。様々な光学異性体は、慣用的技術、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣを用いて化合物のラセミ混合物の分離により単離され得る。別法として、個々の鏡像体は、ラセミ化を誘発しない反応条件下、適切な光学活性出発物質の反応により製造され得る。
また、中間体化合物は、鏡像体形態で存在し得、そして精製鏡像体、ジアステレオマー、ラセミ混合物またはそれらの混合物として使用され得る。
本発明のさらなる局面によると、我々は、医薬として使用される、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
式(Ｉ)の化合物およびそれらの医薬上許容される塩類は、動物において薬理学的活性を有するが故に有用である。式(Ｉ)の化合物は、医薬として、特にキナーゼ活性、特にＩｔｋキナーゼ活性のモジュレーターとしての活性を有し、それ自体治療において有用であると予測されている。それらは、アレルギー性、自己免疫、増殖性および過剰増殖性疾患および免疫介在疾患、例えば移植臓器または組織の拒絶および後天性免疫不全症候群(エイズ)の処置または予防で使用され得る。
すなわち、本発明の別の局面は、Ｉｔｋ活性の阻害が有益である病気または状態の処置または予防を目的とする医薬の製造における、式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用、およびＩｔｋ活性の阻害が有益である病気または状態を処置、またはその危険性を低減化する方法であって、上記病気または状態に罹患しているか罹患し易い対象に式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
これらの状態の例には下記のものがある：
(１)(気道)
気道疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、例えば不可逆性ＣＯＰＤ；喘息、例えば気管支、アレルギー性、内因性、外因性および塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば、遅発型喘息および気道過敏症)；気管支炎；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎および慢性鼻炎、例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎および薬物性鼻炎；膜性鼻炎、例えばクループ性、線維素性および偽膜性鼻炎および腺病性鼻炎；季節性鼻炎、例えば神経性鼻炎(枯草熱)および血管神経性鼻炎；サルコイドーシス、農夫肺および関連疾患、慢性間質性肺炎および特発性間質性肺炎；静脈洞炎、慢性鼻副鼻腔炎、鼻副鼻腔ポリープ症；肺線維症；
(２)(骨および関節)
慢性関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群および全身性硬化症；
(３)(皮膚)
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎および他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛および春季結膜炎；
(４)(胃腸管)
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば片頭痛、鼻炎および湿疹)；
(５)(他の組織および全身性疾患)
多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、後天性免疫不全症候群(エイズ)、エリテマトーデス、全身エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、らい腫型ハンセン病、セザリー症候群および特発性血小板減少性紫斑病；結核；
(６)(同種移植拒絶)
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚および角膜移植後の急性および慢性拒絶；および慢性移植片対宿主病。
我々は、特にＴｈ２−駆動的および／またはマスト細胞駆動的および／または好塩基性細胞駆動的状態または病気に興味を抱いている。
すなわち、本発明のさらなる特定局面は、Ｔｈ２−駆動的および／またはマスト細胞駆動的および／または好塩基性細胞駆動的疾患または状態の処置または予防を目的とする医薬の製造における、式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用、およびＴｈ２−駆動的および／またはマスト細胞駆動的および／または好塩基性細胞駆動的疾患または状態を処置するかまたはその危険性を低減化する方法であって、上記疾患または状態に罹患しているかまたは罹患し易い対象に式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法に関するものである。
本発明の好ましい局面では、我々は、可逆性閉塞性気道疾患、特に喘息の処置または予防方法であって、上記疾患に罹患しているかまたは罹患し易いヒトに式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。我々はまた、可逆性閉塞性気道疾患、特に喘息の処置または予防を目的とする医薬の製造における式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用について報告する。
本発明の別の好ましい局面において、我々は、鼻炎の処置または予防方法であって、鼻炎、特にアレルギー性鼻炎に罹患しているかまたは罹患し易いヒトに式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。我々はまた、鼻炎、特にアレルギー性鼻炎の処置または予防用医薬の製造における式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩の使用について開示する。
予防は、特に、問題の病気または状態を以前に発現したことがあるか、またはその危険性が増しているとみなされるヒトの処置と直接関連すると予測される。特定疾患または状態を発現する危険があるヒトには、一般的に病気または状態の家族歴を有するヒトか、または遺伝学的試験またはスクリーニングにより病気または状態を特に発現し易いと同定されたヒトが含まれる。
上述の治療適応症について、投与される化合物の用量は、使用される化合物、処置されている病気、投与方法、患者の年齢、体重および性別により異なる。上記因子は、担当医により測定され得る。しかしながら、一般に、化合物を０.１mg／ｋｇ〜１００mg／ｋｇ(有効成分として測定)の一日用量でヒトに投与したとき、満足すべき結果が得られる。
式(Ｉ)の化合物は、それだけで、または医薬上許容される希釈剤、アジュバントまたは担体と組合わせた形で本発明化合物を含む適切な医薬製剤形態で使用され得る。特に好ましいのは、副反応、例えばアレルギー反応を誘発し得る物質を含まない組成物である。適切な医薬製剤の慣用的選択および製造手順は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton、チャーチル・リビングストン(１９８８)に記載されている。
本発明によると、医薬上許容される希釈剤または担体と混合した形で、式(Ｉ)の化合物を好ましくは９５重量％未満、さらに好ましくは５０重量％未満の割合で含む医薬製剤が提供される。
我々はまた、成分の混合を含む、上記医薬製剤の製造方法を提供する。
化合物は、例えば、溶液、懸濁液、ＨＦＡエーロゾルまたは乾燥粉末製剤、例えば、タービュヘイラー(Turbuhaler、登録商標)として知られている吸入装置における製剤の形態で肺および／または気道へ局所的に、または全身的に、例えば、錠剤、丸薬、カプセル剤、シロップ、散剤または顆粒形態で経口投与により、または例えば、滅菌非経口溶液または懸濁液の形態で非経口投与により、または、例えば坐剤形態での直腸投与により投与され得る。
本発明化合物の乾燥粉末製剤および加圧ＨＦＡエーロゾルは、経口または鼻腔吸入により投与され得る。吸入の場合、化合物は、望ましくは微細分割される。微細分割化合物は、好ましくは１０μｍ未満の中央粒径を有し、分散剤、例えばＣ８−Ｃ２０脂肪酸またはその塩、(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカリド、過フッ素化またはポリエトキシル化界面活性剤、または他の医薬上許容される分散剤の助けにより噴射剤混合物に懸濁され得る。
本発明化合物はまた、乾燥粉末吸入器手段により投与され得る。吸入器は、単一または多用量吸入器であり得、呼吸始動乾燥粉末吸入器であり得る。
一つの可能性は、担体物質、例えばモノ−、ジ−またはポリサッカリド、糖アルコール、または別のポリオールと微細分割化合物の混合である。適切な担体は、糖、例えば乳糖、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール、および澱粉である。別法として、微細分割化合物は、別の物質によりコーティングされ得る。粉末混合物はまた、各々所望用量の活性化合物を含むハードゼラチンカプセルへ分配され得る。
別の可能性は、吸入手順中に分解する球体への微細分割粉末の加工処理である。この球体化粉末は、例えば、マルチドース吸入器、例えば投薬ユニットが所望用量を計量供給し、次いで患者により吸入されるタービュヘイラー(Turbuhaler、登録商標)として知られているものの薬剤レザバーへ充填され得る。このシステムによると、活性化合物は、担体物質を用いても用いなくても患者に送達される。
経口投与の場合、活性化合物は、アジュバントまたは担体、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、例えば、ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉またはアミロペクチン、セルロース誘導体、結合剤、例えばゼラチンまたはポリビニルピロリドン、および／または滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィンなどと混合され、次いで錠剤に圧縮され得る。コーティング錠剤が要求される場合、上記要領で製造されたコアは、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタンなどを含み得る濃縮糖溶液でコーティングされ得る。別法として、錠剤は、易揮発性有機溶媒に溶かした適切なポリマーでコーティングされ得る。
ソフトゼラチンカプセルの製造については、化合物は、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合され得る。ハードゼラチンカプセルは、上述の錠剤用賦形剤を用いた化合物の顆粒を含み得る。また、薬剤の液体または半固体製剤は、ハードゼラチンカプセルに充填され得る。
経口適用液体調製物は、シロップまたは懸濁液形態、例えば化合物を含む溶液であり得、残りは糖並びにエタノール、水、グリセリンおよびプロピレングリコールの混合物である。所望により、上記液体調製物は、着色剤、調味料、増粘剤としてサッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースまたは当業者に公知の他の賦形剤を含み得る。
本発明化合物はまた、上記状態の処置に使用される他の化合物と連係的に投与され得る。
以下の実施例は、本発明の説明を意図したものであって、決して発明の範囲を制限するものではない。
「一般的方法」反応は全て、特記しない場合、室温でアルゴン雰囲気中、乾燥したガラス製品において実施した。試薬および溶媒は全て受取った状態で使用した。メルクシリカゲル６０(０.０４０−０.０６３ｍｍ)を、分取シリカゲルクロマトグラフィーに使用した。クロマシルＫＲ−１００−５−Ｃ１８カラム(２５０×２０ｍｍ、アクゾ・ノーベル)およびアセトニトリル／水の混合物を、１０ml／分の流速で分取ＨＰＬＣに使用した。流速１ml／分でクロマシルＣ−１８カラム(１５０×４.６ｍｍ)および水中５〜１００％のアセトニトリルの勾配(０.１％トリフルオロ酢酸含有)を用いる、分析的ＨＰＬＣにより反応を２５４ｎｍで監視した。最大温度６０℃の回転蒸発装置を用いて、溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を約４０℃、減圧下で乾燥した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ヴァリアン・イノーヴァ４００ＭＨｚまたはヴァリアン・マーキュリー３００ＭＨｚ器具で記録した。クロロホルム−ｄ(δＨ７.２７ｐｐｍ)、ジメチルスルホキシド−ｄ６(δＨ２.５０ｐｐｍ)またはメタノール−ｄ４(δＨ３.３５ｐｐｍ)の中心溶媒ピークを内部基準として使用した。ＡＰＣＩイオン化チャンバーを備えたヒューレット・パッカード１１００ＬＣ−ＭＳシステムで、低解像度マススペクトルを得た。
製造例１
Ｎ−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)−アセトアミド
本質的に実施例１記載の要領で、Ｎ−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)アセトアミド(９００mg、５mmol)および(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(９００mg、５mmol)から、標記化合物(４３０mg、２６％)を合成した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.20 (1H, s); 9.56 (1H, s), 8.29 (1H, s); 7.93 (1H, s); 7.82 (2H, d); 7.50 (2H, t); 7.39 (1H, t); 2.09 (3H, s).
APCI-MS m/z: 330 [MH+]。
製造例２
Ｎ−(５−シアノ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)−アセトアミド
６−クロロ−ニコチノニトリル(１.３８ｇ、１０mmol)を、１,４−ジオキサン(５０ml)に溶かした。ヒドラジン水和物(０.５２５ml、１０.４mmol)を加え、生成した溶液を１.５時間攪拌した後、それを真空下で濃縮した。残さをクロマトグラフィー(シリカゲル、勾配酢酸エチル／ヘプタン１：１〜１：０)にかけた。ゆっくりと移動する成分を真空下で濃縮することにより、６−ヒドラジノ−ニコチノニトリル一水和物[０.８０ｇ、５３％、ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ: １３５.２[ＭＨ＋]]を得た。このヒドラジンの一部(６７mg、０.５mmol)およびＮ−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−アセトアミド(８５mg、０.５mmol)を２３０℃で１時間縮合した。反応混合物を放冷し、ガラス質固体を温ジクロロメタン／メタノール(７：３混合物)に懸濁し、次いで濾過した。固体をさらに熱アセトニトリル／Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(９：１混合物)そして最後にアセトニトリルで洗浄した。これにより、標記化合物を灰色粉末(２５mg、１８％)として得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.64 (1H, s); 9.66 (1H, s); 8.62 (1H, s); 8.27 (1H, s); 7.84 (2H, d); 7.52 (2H, t); 7.42 (1H, t); 2.10 (3H, s)。
13C-NMR (DMSO-d6): δ 147.3; 145.8; 134.0; 131.5; 129.9; 128.8; 128.7; 127.5; 118.8; 117.6; 110.1; 99.9; 22.7。
ＡＰＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ: ２７７.１[ＭＨ+]。
製造例３
５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イルアミン
Ｎ−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン−３−イル)−アセトアミド(２００mg、０.６mmol)を、濃塩酸(２０ml)に懸濁し、一晩還流温度に加熱した。反応混合物を周囲温度に放冷し、沈澱物を濾過により集めた。この固体を水(２０ml)に再懸濁し、懸濁液が中性になるまで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。沈澱物を濾過により分離し、水で充分に洗浄することにより、黄色粉末(１７０mg、９７％)として標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.36 (1H, s); 9.60 (2H, bs); 8.59 (1H, s); 8.34 (1H, s); 7.85 (2H, d); 7.54 (2H, t); 7.45 (1H, t)。
APCI-MS m/z: 288.2/292.2 [M+]。
実施例１
５−ブロモ−３−(４−メトキシフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジン
不活性雰囲気下、２−(４−メトキシフェニル)−１−フェニルエタノン(３.１６ｇ、１３.９mmol)および５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン(２.６２ｇ、１３.９mmol)を２３０℃で７０分間縮合した。冷却後、粗生成物をアセトニトリルから結晶化することにより標記化合物(３.０５ｇ、５８％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.60-12.80 (1H, bs); 8.29 (1H, d); 7.89 (1H, d); 7.44-7.48 (2H, m); 7.28-7.37 (3H, m); 7.21 (2H, d); 6.94 (2H, d); 3.87 (3H, s)。
APCI-MS m/z: [MH+]。
実施例１の一般的方法に従って、実施例２〜１１の化合物を製造した：
実施例２
５−ブロモ−３−(３−メトキシフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
標記化合物(１.６２ｇ、３６％)を、２−(３−メトキシフェニル)−１−フェニルエタノン(２.７２ｇ、１２.０mmol)および５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン(２.２６ｇ、１２.０mmol)から合成した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.00-13.00 (2H, bs); 8.32 (1H, d); 7.98 (1H, d); 7.42-7.51 (2H, m); 7.23-7.41 (5H, m); 6.81-6.92 (3H, m); 3.65 (3H, s)。
実施例３
４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル
標記化合物(１.９８ｇ、３５％)を、４−(２−オキソ−２−フェニルエチル)ベンゾニトリル(３.４６ｇ、１５.６mmol)および５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン(２.８６ｇ、１５.２mmol)から合成した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.60 (1H, s); 8.36 (1H, d); 8.11 (1H, d); 7.82 (2H, d); 7.51 (2H, d); 7.38-7.48 (5H, m).
APCI-MS m/z: 374.1/376.0 [MH+]。
実施例４
５−ブロモ−２−(２−フリル)−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
標記化合物(４１６mg、２５％)を、１−(２−フリル)−２−フェニルエタノン(８８４mg、５.０mmol)および５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン(９４２mg、５.０mmol)から合成した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.50 (1H, d); 8.32 (1H, d); 7.89 (1H, d); 7.63 (1H, d); 7.44-7.48 (5H, m); 6.78 (1H, d); 6.59 (1H, dd)。
APCI-MS m/z: 339.0 /341.0 [MH+]。
実施例５
３−{４−[５−ブロモ−２−(２−フリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]フェノキシ}−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミントリフルオロアセテート
標記化合物(２.９mg、０.６％)を、Ｎ−(２−オキソ−２−フェニル−エチル)−アセトアミド(２５３mg、０.８９mmol)および(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(１６５mg、０.８８mmol)から合成し、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)により精製した。
APCI-MS m/z: 440.1/442.1 [MH+]。
実施例６
５−ブロモ−３−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
標記化合物(６７mg、２９％)を、２−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−１−フェニルエタノン(１５０mg、０.５３mmol)および(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(１００mg、０.５３mmol)から合成した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.21 (1H, s); 8.24 (1H, d); 7.88 (1H, d); 7.27-7.44 (7H, m); 6.90 (2H, d); 3.70 (4H, dd); 3.14 (4H, dd)。
APCI-MS m/z: 434.1/436.1 [MH+]。
実施例７
５−ブロモ−２,３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
標記化合物(６８mg、３７％)を、１,２−ジフェニルエタノン(１０４mg、０.５３mmol)および(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(１００mg、０.５３mmol)から合成した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.38 (1H, bs); 8.34 (1H, d); 7.98 (1H, d); 7.48 (2H, dd); 7.29-7.43 (8H, m).
APCI-MS m/z: 349.0/351.0 [MH+]。
実施例８
５−ブロモ−２−(４−ブロモフェニル)−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
標記化合物(８９mg、３９％)を、１−(４−ブロモフェニル)−２−フェニルエタノン(１４６mg、０.５３mmol)および(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(１００mg、０.５３mmol)から合成した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.36 (1H, bs); 8.36 (1H, d); 7.99 (1H, d); 7.60 (2H, d); 7.31-7.45 (7H, m)。
APCI-MS m/z: 426.1/427.1/428.1/429.1 [MH+]。
実施例９
５−ブロモ−２,３−ビス(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
標記化合物(６６mg、３０％)を、１,２−ビス(４−メトキシフェニル)エタノン(１３６mg、０.５３mmol)および(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(１００mg、０.５３mmol)から合成した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.22 (1H, bs); 8.28 (1H, d); 7.88 (1H, d); 7.42 (2H, d); 7.25 (2H, d); 6.92-7.01 (4H, m); 3.28-3.36 (6H, m).
APCI-MS m/z: 349.0/351.0 [MH+]。
実施例１０
Ｎ−(３−{４−[５−ブロモ−２−(２−フリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]フェノキシ}プロピル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミントリフルオロアセテート
標記化合物(４.０mg、１.０％)を、２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−１−(２−フリル)エタノン(２３９mg、０.８３mmol)および６−ヒドラジノニコチノニトリル(１１１mg、０.８３mmol)から合成し、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)により精製した。
APCI-MS m/z: 387.2 [MH+]。
実施例１１
５−ブロモ−３−フェニル−２−(１,３−チアゾール−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
標記化合物(５１mg、６％)を、１−(１,３−チアゾール−２−イル)−２−フェニルエタノン(４７０mg、２.３mmol)および５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン(４３９mg、２.３mmol)から合成した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.41 (1H, d); 7.96 (1H, d); 7.88 (1H, d); 7.73 (1H, d); 7.56-7.46 (5H, m); 7.1 (1H, br s).
APCI-MS m/z: 355.9 /357.9 [MH+]。
実施例１２
５−ブロモ−３−フラン−２−イル−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
ｐ−トルエンスルホン酸(５０mg)を含むベンゼン(４０ｍＬ)中の(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(１.９６ｇ、１０mmol)および２−フラン−２−イル−１−フェニルエタノン(２.０５ｇ、純度８６％、９.５mmol)を、還流温度で加熱した。ディーン‐スタークトラップを用いて、水を連続的に留出した。１６時間後、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、濃縮した。ジエチルエーテル−ヘプタンから結晶化することにより、Ｎ−(５−ブロモピリジン−２−イル)−Ｎ'−(２−フラン−２−イル−１−フェニルエチリデン)−ヒドラジン(１.８６ｇ、５５％)を得た。Ｍ.ｐ.１０５−１０７℃。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.32 (1H, s); 8.24 (1H, dd); 7.87-7-82 (3H, m); 7.51 (1H, dd); 7.41-7.36 (2H, m); 7.35-7.29 (2H, m); 6.33 (1H, dd); 6.18 (1H, dd); and 4.35 (2H, s) ppm。
APCI-MS m/z: 356.1/358.1 [MH+]。
Ｎ−(５−ブロモピリジン−２−イル)−Ｎ'−(２−フラン−２−イル−１−フェニルエチリデン)−ヒドラジン(４４０mg、１.１４mmol)を、不活性雰囲気中２２５℃で１０分間攪拌した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン１：３)で精製することにより、標記化合物(２７mg、６.４％)および追加的微不純物質(４２mg)を含む第二画分を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.52 (1H, s); 8.37 (1H, d); 8.28 (1H, d); 7.68 (1H, dd); 7.63-7.58 (2H, m); 7.53-7.44 (3H, m); 6.55 (1H, dd); 6.45 (1H, dd)。
APCI-MS m/z: 339.1/341.1 [MH+]。
実施例１３
Ｎ−[５−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アセトアミド
Ｃ−(２,５−ジメトキシ−２,５−ジヒドロフラン−２−イル)−メチルアミン(５ｇ、３１.６mmol)を、周囲温度で１８時間、無水酢酸(１５ｍＬ)およびピリジン(２５ｍＬ)の混合物中で攪拌することによりアセチル化した。トルエンと共に反復共蒸発させ、残さをジエチルエーテルと磨砕することにより、Ｎ−(２,５−ジメトキシ−２,３−ジヒドロフラン−２−イルメチル)−アセトアミド(２.０ｇ、３１％)を得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.28 (1H, s); 6.09 (1H, dd); 5.92 (1H, dd); 5.80-5.70 (1H, b); 5.50 (1H, t); 3.64 (1H, dd); 3.53 (3H, s); 3.44 (1H, dd); 3.23 (3H, s); 1.99 (3H, s)。
酢酸(０.４１ｍＬ)および水(１.８８ｍＬ)中の３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチル(１.８８ｇ、９.８mmol)および塩化亜鉛(０.９４ｇ、６.９mmol)の混合物を、１１０℃で加熱した。次いで、Ｎ−(２,５−ジメトキシ−２,５−ジヒドロフラン−２−イルメチル)−アセトアミド(１.９１ｇ、９.５mmol)を、５分間にわたって分割して加えた。反応混合物を１１０℃でさらに５分間攪拌し、次いで冷却し、トルエン(２０ｍＬ)および水(２０ｍＬ)間に分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル−ヘプタン３：１)により、２−[５−(アセチルアミノメチル)−フラン−２−イル]−３−オキソ−３−フェニルプロピオン酸エチルエステルおよび対応するカルボン酸の混合物(２.４２ｇ)を油状物として得た。Ｎ−メチルピロリジノン(２.１ｍＬ)中のこの物質(２.３ｇ)、塩化リチウム(８.８５ｇ)、酢酸(０.７ｍＬ)の混合物を、還流温度で２２時間攪拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄し、濃縮した。残さをジエチルエーテルで磨砕することにより、Ｎ−[５−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−フラン−２−イルメチル]−アセトアミド(０.９８ｇ、４２％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.26 (1H, bt); 8.02 (2H, d); 7.66 (1H, tt); 7.54 (2H, t); 6.21 (1H, d); 6.16 (1H, d); 4.43 (2H, s); 4.18 (2H, d); 1.82 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 258.2 [MH+]。
ｐ−トルエンスルホン酸(５０mg)を含むベンゼン(４０ｍＬ)中の(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(０.７５ｇ、４mmol)およびＮ−[５−(２−オキソ−２−フェニルエチル)−フラン−２−イルメチル]−アセトアミド(０.９８ｇ、３.８mmol)を、還流温度で加熱した。ディーン‐スタークトラップを用いて、水を連続的に留出した。２時間後、反応混合物を冷却し、トルエンを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄した。酢酸エチルから残さを濃縮および結晶化することにより、Ｎ−(５−{２−[(５−ブロモピリジン−２−イル)−ヒドラゾノ]−２−フェニルエチル}−フラン−２−イルメチル)−アセトアミド(０.７７ｇ、４７％)を得た。Ｍ.ｐ.１７６−１７６.５℃。
1H-NMR (DMSO-d6 + D2O): δ 8.28 (1H, bt); 8.20 (1H, d); 7.85-7.78 (3H, m); 7.41-7.27.(4H, m); 6.08 (1H, d); 5.99 (1H, d); 4.25 (2H, s); 4.12 (2H, s) および 1.78 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 427.2/429.2 [MH+]
Ｎ−(５−{２−[(５−ブロモピリジン−２−イル)−ヒドラゾノ]−２−フェニルエチル}−フラン−２−イルメチル)−アセトアミド(５２２mg、１.２２mmol)を、不活性雰囲気中２２５℃で１６分間攪拌し、冷却し、次いで酢酸エチルと磨砕することにより、標記化合物(１５１mg、３０％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.49 (1H, s); 8.37-8.29 (2H, m); 7.70-7.00 (1H, b); 7.68-7.62 (2H, m); 7.53-7.43 (3H, m); 6.29 (1H, d); 6.26 (1H, d); 4.27 (2H, d); 1.86 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 410.1/412.1 [MH+]。
実施例１４
５−ブロモ−３−(５−アミノメチルフラン−２−イル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
Ｎ−[５−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アセトアミド(７５mg、０.１８mmol)、メタノール(１０ｍＬ)および水酸化カリウム水溶液(１０ｍＬ、３Ｍ)の混合物を、一晩還流した。メタノールを蒸発させ、沈澱物を水で洗浄し、反復遠心分離にかけ、乾燥することにより、粗標記化合物(純度９１％)を得、これをさらに分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)により精製した。アセトニトリルを蒸発させ、生成した水性エマルジョンを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液によりアルカリ性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。ジクロロメタンを減圧下で蒸発させることにより、黄色固体(１６mg、２３％)として標記化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 8.35 (1H, d); 8.30 (1H, d); 7.66-7.62 (2H, m); 7.51-7.42 (3H, m); 6.31 (1H, d); 6.25 (1H, bd); 3.67 (2H, s)。
13C-NMR (DMSO-d6): δ 156.2; 146.5; 146.2; 143.4; 136.7; 131.1; 129.5; 128.70; 128.65 (2C); 128.3 (2C); 120.4; 111.5; 106.9; 106.3; 102.1; 38.8.
APCI-MS m/z: 369.1/371.1 [MH+]; 351.1/353.1 [MH+ -NH2]。
実施例１５
５−ブロモ−２,３−ジフラン−２−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
酢酸(０.４ｍＬ)を含むベンゼン(４０ｍＬ)中の１,２−ジ−フラン−２−イル−エタノン(１.０２ｇ、５.８mmol)および(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(１.０９ｇ、５.８mmol)を、還流温度で２０時間加熱した。ディーン‐スタークトラップを用いて、水を連続的に留出した。８℃で反応混合物から粗不純物含有標記化合物を結晶化させた。この物質(５０５mg)を２３０℃で７分間、不活性雰囲気中で加熱し、次いでトルエンおよび水間に分配した。トルエン相を水およびブラインで洗浄し、次いで濃縮した。残さをクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル−ヘプタン１：３)にかけることにより、標記化合物(４７mg、２.５％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.59 (1H, s); 8.36 (1H, d); 8.30 (1H, d); 7.91 (1H, dd); 7.80 (1H, dd); 7.10 (1H, dd); 6.84 (1H, dd); 6.71 (1H, dd); 6.64 (1H, dd).
APCI-MS m/z: 321.1/331.1 [MH+]。
実施例１６
５−(５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロ−ル−２−カルボン酸メチル;
(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(３７８mg、２mmol)および４−フェニルアセチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル(４８８mg、２mmol)を２２０℃で１時間縮合した。冷却後、粗生成物をアセトニトリルから結晶化させ、さらに分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)により精製して、標記化合物(５mg、０.６％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.17 (1H, bs); 12.13 (1H, bs); 8.22 (1H, s); 7.74 (1H, s); 7.50-7.36 (5H, m); 7.22 (1H, s); 6.94 (1H, s); 3.73 (3H, s).
APCI-MS m/z: 396.3 [MH+]。
実施例１７
５−ブロモ−３−フェニル−２−(１Ｈ−ピロ−ル−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
(５−ブロモ−ピリジン−２−イル)−ヒドラジン(３７８mg、２mmol)および４−フェニルアセチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル(４８８mg、２mmol)を２２０℃で１時間縮合した。冷却後、粗生成物をアセトニトリルから結晶化させ、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)により精製し、さらにクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン１：１)にかけて、標記化合物(３mg、０.４％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.95 (1H, s); 11.02 (1H, bs); 8.16 (1H, s); 7.69 (1H, s); 7.50-7.40 (4H, m); 7.35 (1H, m); 7.08 (1H, d); 6.73 (1H, m); 6.19 (1H, t).
APCI-MS m/z: 338.1 [MH+]。
実施例１８
５−ブロモ−３−フェニル−２−(１,３−オキサゾ−ル−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
オキサゾール(１.６ml、２４.３mmol)を、乾燥テトラヒドロフラン(６０ml)に溶かした。ブチルリチウム(ヘキサン中１.６Ｍ、１４.５ml)を−２５℃でゆっくりと加えた後、温度を０℃に上昇させた。ＴＭＳＯＴｆ(４.１９ml、２３.２mmol)をゆっくりと加え、混合物を室温で２０分間攪拌した。フェニルアセチルクロリド(３.０６ml、２３.１mmol)をゆっくりと加え、混合物を３.５時間攪拌した。水(２０ml)を加え、混合物をジクロロメタンで抽出した。乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)し、蒸発させることにより得た粗物質を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン)により精製し、黄色油状物(０.６３１ｇ、１４％)として１−(１,３−オキサゾール−２−イル)−２−フェニルエタノンを得た。
1H-NMR (CDCl3): δ 7.83 (1H, d); 7.40-7.25 (6H, m); 4.38 (2H, s)。
APCI-MS m/z: 188 [MH+]。
１−(１,３−オキサゾール−２−イル)−２−フェニルエタノン(６３１mg、３.４mmol)および５−ブロモ−２−ヒドラジノピリジン(６３４mg、３.４mmol)を１時間２２０℃で縮合することにより、標記化合物(３３２mg、２９％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.93 (1H, s); 8.46 (1H, d); 8.21 (1H, s); 8.04 (1H, d); 7.57-7.37 (6H, m)。
APCI-MS m/z: 339.9 /341.9 [MH+]。
実施例１９
３−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノ−ル
５−ブロモ−３−(３−メトキシフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(１.４１ｇ、３.７２mmol)および濃Ｈｂｒ水溶液(３０ml)を、不活性雰囲気下１２０℃で６４時間加熱した。冷却し、アンモニア水溶液で塩基性にした後、生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥することにより、標記化合物(１.３４ｇ、９９％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.37 (1H, s); 9.38 (1H, bs); 8.31 (1H, d); 7.93 (1H, d); 7.46-7.52 (2H, m); 7.22-7.41 (3H, m); 7.18 (1H, dd); 6.63-6.76 (3H, m)。
実施例２０
３−(４−メトキシフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
本質的には実施例１記載の要領で、標記化合物(２５mg、１１％)を、６−ヒドラジノ−ニコチノニトリル(９０mg、０.６７mmol)および１−(４−メトキシフェニル)−２−フェニルエタノン(１５２mg、０.６７mmol)から合成し、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル；ジクロロメタン／メタノール勾配１：０〜７：３)により精製し、アセトニトリルから結晶化させた。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.74 (1H, bs); 8.64 (1H, s); 8.28 (1H, s); 7.50 (2H, d); 7.41-7.34 (3H, m); 7.27 (2H, d); 6.97 (2H, d); 3.78 (3H, s)。
13C-NMR (DMSO-d6): δ 158.1; 148.9; 145.7; 136.5; 131.1; 130.7; 130.6; 128.5; 128.4; 124.8; 119.7; 118.7; 114.3; 112.2; 100.3; 55.0。
APCI-MS m/z: 326.4 [MH+]。
実施例２１
１−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]−３−[(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ]プロパン−２−オ−ル二塩酸塩
ａ)４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノール
本質的には実施例１９記載の要領で、標記化合物(１.０５ｇ、９３％)を、５−ブロモ−３−(４−メトキシフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(１.１７ｇ、２.９mmol)から合成した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.25 (1H, bs); 9.43 (1H, b); 8.29 (1H, d); 7.89 (1H, d); 7.46-7.51 (2H, m); 7.28-7.39 (3H, m); 7.11 (2H, d); 6.78 (2H, d)。
APCI-MS m/z: 365.0/367.0 [MH+]。
ｂ)１−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]−３−[(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ]プロパン−２−オ−ル二塩酸塩
４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノール(１７４mg、０.４８mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中６０％の懸濁液、８６mg、２.１４mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)の混合物を、６０℃で３０分間加熱した。エピブロモヒドリン(６６mg、０.４８mmol)を加え、反応混合物をさらに６０℃で１時間攪拌した。２−ピロリジン−１−イルエタンアミン(７６mg、０.６８mmol)を加え、反応物を６０℃で１４時間加熱した。水(１ml)を加え、混合物を、シリカゲルを通してジクロロメタン／メタノール／アンモニア水(７９.５／２０／０.５)により溶離し、生成物をさらに分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)で精製することにより、標記化合物(３mg、１％)を得た。
APCI-MS m/z: 535.0/537.0 [MH+]。
実施例２２
１−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オ−ルトリフルオロアセテート
本質的には実施例２１記載の要領で、標記化合物(６mg、４％)を、４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノール(８２mg、０.２２mmol)、エピブロモヒドリンおよびピロリジン−３−オール(９９mg、１.１３mmol)から合成した。
APCI-MS m/z: 508.0/510.1 [MH+]
実施例２３
５−ブロモ−３−{４−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]フェニル}−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジントリフルオロアセテート
４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノール(１００mg、０.２７mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中６０％の懸濁液、４５mg、１.２５mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)の混合物を６０℃で３０分間加熱した。２−(２−クロロエチル)−１−メチルピロリジン塩酸塩(５１mg、０.２８mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中６０％の懸濁液、１５mg、０.４２mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５００μｌ)の混合物を加え、反応混合物をさらに６０℃で７５分間攪拌した。水(１ml)および酢酸(２００μｌ、３.５mmol)を加え、生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)で精製することにより、標記化合物(７３mg、４５％)を得た。
1H-NMR (CD3CN): δ 10.37 (sH, s); 8.33 (1H, d); 8.03 (1H, d); 7.46-7.53 (2H, m); 7.37-7.43 (3H, m); 7.23-7.33 (2H, m); 6.94-7.10 (2H, m); 4.68-4.80 (1H, m); 4.10-4.36 (2H, m); 3.32-3.75 (3H, m); 2.85-3.22 (2H, m); 1.80-2.44 (6H, m)。
APCI-MS m/z: 476.0/478.0 [MH+]。
実施例２３の一般的方法に従って、実施例２４〜３３の化合物を製造した：
実施例２４
５−ブロモ−２−フェニル−３−[４−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジントリフルオロアセテート
標記化合物(２１mg、１８％)を、４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノール(７５mg、０.２１mmol)および１−(２−クロロエチル)ピロリジン塩酸塩(３５mg、０.２１mmol)から合成した。
1H-NMR (CD3CN): δ 11.12 (1H, s); 8.42 (1H, d); 8.18 (1H, d); 7.41-7.53 (5H, m); 7.10 (2H, d); 6.75 (2H, d); 4.50 (2H, dd); 3.66-3.78 (2H, m); 3.34-3.51 (2H, m); 2.82-2.95 (2H, m); 2.30-2.60 (4H, m)。
APCI-MS m/z: 462.1/464.1 [MH+]。
実施例２５
５−ブロモ−３−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジントリフルオロアセテート
標記化合物(５９mg、３６％)を、４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノール(１００mg、０.２７mmol)および４−(２−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(５３mg、０.２８mmol)から合成した。
1H-NMR (CD3CN): δ 8.31 (1H, d); 8.00 (1H, d); 7.28-7.54 (7H, m); 7.01-7.12 (2H, m); 4.36-4.50 (2H, m); 3.84-4.26 (2H, m); 3.52-3.68 (4H, m); 3.20-3.45 (4H, m).
APCI-MS m/z: 478.0/480.0 [MH+]。
実施例２６
５−ブロモ−３−[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジントリフルオロアセテート
標記化合物(１３.５mg、８％)を、３−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノール(１０１mg、０.２７mmol)および４−(２−クロロエチル)モルホリン塩酸塩(５１mg、０.２７mmol)から合成した。
APCI-MS m/z: 478.0/480.0 [MH+]。
実施例２７
３−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミントリフルオロアセテート
標記化合物(３７mg、３４％)を、４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノール(１００mg、０.２７mmol)およびＮ−(３−クロロプロピル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩(４４mg、０.２８mmol)から合成した。
1H-NMR (CD3CN): δ 8.34 (1H, d); 8.03 (1H, d); 7.38-7.44 (5H, m); 7.31 (2H, d); 6.98 (2H, d); 4.17-4.30 (2H, m); 3.43-3.64 (2H, m); 2.64-2.88 (6H, m); 2.34-2.58 (2H, m)。
APCI-MS m/z: 450.0/452.0 [MH+]。
実施例２８
５−ブロモ−３−{４−[２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
標記化合物(６８mg、５３％)を、４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノール(１００mg、０.２７mmol)および１−ブロモ−２−(２−メトキシエトキシ)エタン(５１mg、２８mmol)から合成した。
1H-NMR (CD3Cl: δ 12.08 (1H, s); 8.24 (1H, m); 8.08 (1H, d); 7.56-7.61 (2H, m); 7.38-7.47 (3H, m); 7.32 (2H, d); 6.98 (2H, d); 4.22 (2H, dd); 3.93 (2H, dd); 3.78 (2H, dd); 3.63 (2H, dd); 3.44 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 466.9/469.0 [MH+]。
実施例２９
５−ブロモ−３−{３−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]フェニル}−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジントリフルオロアセテート
標記化合物(６５mg、４０％)を、３−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノール(１０１mg、０.２７mmol)および２−(２−クロロエチル)−１−メチルピロリジン塩酸塩(５１mg、０.２８mmol)から合成した。
APCI-MS m/z: 476.0/478.0 [MH+]。
実施例３０
３−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリルトリフルオロアセテート
標記化合物(３４mg、６０％)を、４−(５−シアノ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノール(３２mg、０.１０mmol)およびＮ−(３−クロロプロピル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩(１８mg、０.１１mmol)から合成した。
1H-NMR (CD3OD): δ 8.55 (2H, d); 8.19 (1H, d); 7.47-7.53 (2H, m); 7.33-7.38 (3H, m); 7.30 (2H, d); 7.10 (2H, d); 4.27 (2H, dd); 3.73 (2H, dd); 2.96 (6H, s); 2.25 (2H, dddd)。
APCI-MS m/z: 397.2 [MH+]。
実施例３１
５−{[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]メチル}−１,３−オキサゾリジン−２−オントリフルオロアセテート
標記化合物(１４mg、１１％)を、４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノール(９８mg、０.２７mmol)および５−(クロロメチル)−１,３−オキサゾリジン−２−オン(３８mg、０.２８mmol)から合成した。
1H-NMR (CD3OD): δ 8.27 (1H, d); 8.18 (1H, d); 7.47-7.53 (2H, m); 7.31-7.40 (3H, m); 6.88-6.99 (4H, m); 4.89-4.97 (1H, m); 4.08 (2H, ddd); 3.69 (1H, dd); 3.50 (1H, dd)。
APCI-MS m/z: 365.0/367.0 [MH+]。
実施例３２
３−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−２−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリルトリフルオロアセテート
標記化合物(２３mg、３３％)を、３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル(４５mg、０.１３mmol)およびＮ−(３−クロロプロピル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩(２３mg、０.１５mmol)から合成した。
APCI-MS m/z: 427.2 [MH+]。
実施例３３
(３−{４−[５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[１,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−フェノキシ}−プロピル)−ジメチルアミン
ａ)４−[５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−フェノール
酢酸(０.２ｍＬ)を含むベンゼン(２０ｍＬ)中の(４−ブロモ−２−フェニル)−ヒドラジン(０.５ｇ、２.６６mmol)および２−(４−ヒドロキシ−フェニル)−１−(４−メトキシ−フェニル)−エタノン(０.６４４ｇ、２.６６mmol)を、還流温度で加熱した。ディーン‐スタークトラップを用いて、水を連続的に留出した。１３時間後、反応混合物を冷却し、トリエチルアミン(０.４ｍＬ)を加えた。混合物を濃縮し、残さを水に再懸濁した。沈澱物を濾過することにより、４−[２−[(４−ブロモフェニル)−ヒドラジノ]−２−(４−メトキシフェニル)−エチル]−フェノール(０.９３ｇ、８４％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 10.06 (1H, s), 9.20 (1H, s), 8.18 (1H, d), 7.82 (1H, dd), 7.75 (2H, d), 7.30 (1H, d), 6.97 (2H, d), 6.91 (2H, d), 6.65 (2H, d), 4.16 (2H, s); 3.73 (3H, s).
APCI-MS m/z: 411.9; 413.9 [MH+]。
４−[２−[(４−ブロモフェニル)−ヒドラジノ]−２−(４−メトキシフェニル)−エチル]−フェノール(７０８mg、１.７２mmol)を、２３０℃で１０分間、不活性雰囲気中で攪拌した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル−ヘプタン２：３)により精製し、メタノールから２回結晶化させることにより、標記化合物(２３mg、３％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.17 (1H, bs), 9.46 (1H, bs), 8.27 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.44 (2H, d), 7.13 (2H, d), 6.94 (2H, d), 6.81 (2H, d); 3.77 (3H, s).
APCI-MS m/z: 395.0/397.0 [MH+]。
ｂ)(３−{４−[５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[１,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−フェノキシ}−プロピル)−ジメチルアミン
標記化合物(１３mg、１６％)を、粗４−[５−ブロモ−２−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−フェノール(７５mg、純度８７％、０.１４mmol)およびＮ−(３−クロロプロピル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン塩酸塩から合成した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.22 (1H, bs), 8.28 (1H, d), 7.88 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.23 (1H, d), 6.96 (1H, d), 6.95 (1H, d), 4.02 (2H, t), 3.77 (3H, s), 2.37 (2H, t), 2.15 (6H, s) および 1.86 (2H, p)。
APCI-MS m/z: 480.2; 482.1 [MH+]。
実施例３４
３−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミントリフルオロアセテート
４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノール(８３mg、０.２３mmol)、水素化ナトリウム(鉱油中６０％の懸濁液、２２mg、０.５５mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２ml)の混合物を、６０℃で３０分間加熱した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(５００μｌ)中の２−(３−クロロプロピル)−１Ｈ−イソインドール−１,３(２Ｈ)−ジオン(６１mg、０.２３mmol)の溶液を加え、反応混合物をさらに６０℃で６時間攪拌した。水(１ml)、テトラヒドロフラン(１０ml)、メタノール(１０ml)およびエタノール(４ml)中２Ｍのエチルアミン溶液を加え、反応混合物を室温で１４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残さを、１,４−ジオキサン(１０ml)および水酸化ナトリウム(４.５６ｇ、０.１１mol)を含む水(５ml)に溶かし、反応混合物を、１００℃で２時間加熱した。冷却後、生成物を酢酸エチルへ抽出し、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)で精製することにより、標記化合物(４mg、３％)を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ 8.27 (1H, d); 7.96 (1H, d); 7.45-7.53 (3H, m); 7.31-7.38 (2H, d); 7.27 (2H, d); 7.08 (2H, d); 4.17 (2H, dd); 3.19 (2H, dd); 2.14-2.22 (2H, ddd)。
APCI-MS m/z: 421.9/423.9 [MH+]。
実施例３５
５−ブロモ−３−(４−アミノメチルフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(１.００ｇ、２.７mmol)およびテトラヒドロフラン(５ml)に、４時間の間水素化アルミニウムリチウム(ジエチルエーテル中１Ｍの溶液、５.７ml、５.７mmol)を加えた。反応混合物を室温でさらに３０分間攪拌し、次いでメタノールおよび希塩酸を加えることにより中和した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／クロロホルム／メタノール／アンモニア水勾配１００：０：０：０〜０：９５：５：０および０：８０：１９.５：０.５)で精製することにより、標記化合物(０.５６９ｇ、５６％)を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ 8.43 (1H, d); 8.23 (1H, d); 7.34-7.55 (9H, m) 4.17 (2H, s).
APCI-MS m/z: 377.0/379.0 [MH+]。
実施例３６
５−ブロモ−３−[４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジントリフルオロアセテート
４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(８２mg、０.２２mmol)、１,２−エタンジアミン(４１mg、０.６８mmol)、４−メチルベンゼンスルホン酸水和物(８９mg、０.４７mmol)、グリコール(０.３ml)およびＤＭＳＯ(０.４ml)の混合物を、１７５℃で３時間加熱した。冷却後、メタノール(１ml)を加え、生成物を分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)で精製することにより、標記化合物(１１mg、９％)を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ 8.34 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.86 (2H, d); 7.61 (2H, d); 7.46-7.50 (2H, m); 7.36-7.43 (3H, m); 4.22 (4H, s).
APCI-MS m/z: 417.1/419.1 [MH+]。
実施例３７
５−ブロモ−３−[４−(４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジントリフルオロアセテート
本質的には実施例３６記載の要領で、標記化合物(５mg、４％)を、４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(８２mg、０.２２mmol)および２−メチルプロパン−１,２−ジアミン(２７mg、０.３１mmol)から合成した。
1H-NMR (CD3OD): δ 8.35 (1H, d); 8.14 (1H, d); 7.85 (2H, d); 7.62 (2H, d); 7.46-7.49 (2H, m); 7.38-7.42 (3H, m); 3.87 (2H, s); 3.35 (2H, s); 1.57 (6H, s).
APCI-MS m/z: 445.0/447.0 [MH+]。
実施例３８
Ｎ−(２−アミノエチル)−４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンズアミドトリフルオロアセテート
標記化合物(１０mg、８％)を、５−ブロモ−３−[４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジントリフルオロアセテート(実施例３６)の合成から分離した。
1H-NMR (CD3OD): δ 8.31 (1H, d); 8.07 (1H, d); 7.90 (2H, d); 7.44-7.51 (4H, m); 7.37-7.40 (3H, m); 3.69 (2H, dd); 3.18 (2H, dd).
APCI-MS m/z: 435.1/437.0 [MH+]。
実施例３９
３−[[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンジル](１,２−ジヒドロキシプロピル)アミノ]プロパン−１,２−ジオ−ルトリフルオロアセテート
１−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェニル]メタンアミン(５８.５mg、０.１５mmol)およびテトラヒドロフラン(５ml)に、オキシラン−２−イルメタノール(７７mg、５.７mmol)を８０℃で４時間かけて、３バッチで加えた。メタノール(１ml)を加え、生成物を、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)で精製することにより、標記化合物(３２mg、３２％)を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ 8.26 (1H, d); 8.03 (1H, d); 7.40-7.60 (6H, m); 7.30-7.36 (3H, m); 3.88-4.20 (2H, m); 3.48-3.64 (4H, m); 3.20-3.45 (4H, m).
APCI-MS m/z: 526.1/528.1 [MH+]。
実施例４０
４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)安息香酸
４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル(１３５mg、０.３６mmol)、濃硫酸(２ml)、水(２ml)および１,４−ジオキサン(２ml)の溶液を、１２０℃で２時間加熱した。冷却後、水(１００ml)を加え、沈澱物を、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)で精製することにより、標記化合物(３３mg、３２％)を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ 8.60 (1H, d); 8.05 (1H, d); 7.35-7.54 (9H, m)。
APCI-MS m/z: 393.0/395.0 [MH+]。
実施例４１
Ｎ５−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンジル]グルタミントリフルオロアセテート
Ｂｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ(５３mg、０.１８mmol)、ＨＡＴＵ(７２mg、０.１９mmol)およびジクロロメタン(２ml)の混合物を、ジイソプロピルエチルアミンによりｐＨ８に調節した。２０分後、ＮＭＰ(１ml)中の１−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェニル]メタンアミン(６５mg、０.１７mmol)の溶液を加え、ジイソプロピルエチルアミンによりｐＨを８に調節した。６時間後、トリフルオロ酢酸(１.５ml)を加えた。１７時間後、溶媒を蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)で精製することにより、標記化合物(４１mg、３８％)を得た。
1H-NMR (CD3OD): δ 8.40 (1H, d); 8.05 (1H, d); 7.37-7.61 (9H, m); 4.17 (2H, dd); 2.26-2.60 (4H, m)。
APCI-MS m/z: 507.0/509.0 [MH+]。
実施例４２
３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノール(３５５mg、０.９７mmol)、シアン化亜鉛(１３７mg、１.１７mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(０)(８９mg、９７μmol)、ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン(１２９mg、０.２３mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)の混合物を、１３０℃で２０時間攪拌した。酢酸エチル(１００ml)を加え、有機相を水(２×５０ml)で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン勾配３：７〜８：２)にかけ、結晶化(６mlテトラヒドロフラン／ヘプタン５：１)することにより、標記化合物(１１５mg、３８％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.65 (1H, s); 9.50 (1H, s); 8.62 (1H, d); 8.26 (1H, d); 7.50 (2H, dd); 7.32-7.43 (3H, m); 7.15 (2H, d); 6.79 (2H, d)。
APCI-MS m/z: 312.1 [MH+]。
実施例４２の一般的方法に従って、実施例４３〜４５の化合物を製造した：
実施例４３
３−[４−(アミノメチル)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリルトリフルオロアセテート
標記化合物(１２mg、１０％)を、１−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェニル]メタンアミン(１０４mg、０.２７mmol)から合成し、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)により精製した。
1H-NMR (CD3OD): δ 8.58 (1H, d); 8.24 (1H, d); 7.45-7.53 (6H, m); 7.32-7.40 (3H, m); 4.18 (2H, s)。
APCI-MS m/z: 325.4 [MH+,弱い], 308.1 [MH+ -NH3]。
実施例４４
３−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
標記化合物(５mg、１１％)を、５−ブロモ−３−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(５０mg、０.１１５mmol)から合成した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.61 (1H, s); 8.58 (1H, d); 8.21 (1H, d); 7.28-7.44 (7H, m); 6.93 (2H, d); 3.71 (4H, dd); 3.16 (4H, dd).
APCI-MS m/z: 381.2 [MH+]。
実施例４５
３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
標記化合物(５０mg、９３％)を、４−[５−ブロモ−２−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]フェノール(６２mg、０.１６mmol)から合成した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.59 (1H, s); 9.48 (1H, s); 8.48 (1H, d); 8.20 (1H, d); 7.44 (2H, d); 7.15 (2H, d); 6.95 (2H, d); 6.80 (2H, d)。
APCI-MS m/z: 342.1 [MH+]。
実施例４６
５−ブロモ−２−フェニル−３−ピロ−ル−１−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミン(６０mg、０.２mmol)を、酢酸(２０ml)に懸濁し、２,５−ジメトキシテトラヒドロフラン(０.０３０ml、０.２２mmol)を加えた。混合物を１.５時間還流させ、冷却し、真空下で濃縮した。残さをクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘプタン／酢酸エチル勾配１：０〜０：１)にかけた。これによりオフホワイト粉末(５９.１mg、８４％)として生成物を得た。アセトニトリル／トルエン／酢酸エチルからの再結晶化により、分析試料をさらに精製した。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 12.59 (1H, bs); 8.37 (1H, s); 7.80 (1H, s); 7.40-7.25 (5H, m); 6.86 (2H, t); 6.29 (2H, t)。
APCI-MS m/z: 338.0/340.0 [MH+]。
実施例４７
５−シアノ−２−(４−メトキシ−フェニル)−３−ピロ−ル−１−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
本質的には実施例１記載の要領で、標記化合物(２５mg、１６％)を、６−ヒドラジノ−ニコチノニトリル(７０mg、０.５mmol)および１−(４−メトキシフェニル)−２−(１Ｈ−ピロール−１−イル)エタノン(１１０mg、０.５mmol)から合成し、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)により精製した。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.18 (1H, bs); 8.53 (1H, s); 8.17 (1H, s); 7.25 (2H, d); 6.94 (2H; d); 6.76 (2H, t); 6.41 (2H, t); 3.84 (3H, s)。
APCI-MS m/z: 315.1 [MH+]。
実施例４８
５−ブロモ−３−(２,５−ジメチル−ピロ−ル−１−イル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イルアミン(４８mg、０.１６mmol)を、酢酸(２０ml)に懸濁し、ヘキサン−２,５−ジオン(０.０２５ml、０.２０mmol)を加えた。混合物を１.５時間還流させ、次いで、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)で精製することにより、標記化合物(１７mg、２９％)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 11.55 (1H, bs); 8.36 (1H, s); 7.77 (1H, s); 7.39-7.31 (5H, m); 5.93 (2H, s); 1.86 (6H, s).
APCI-MS m/z: 366.3/368.3 [MH+]。
実施例４９
{３−[４−(５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン
２−ヨード−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(０.３１ｇ、０.９３mmol)、{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}ボロン酸(実施例７０ａと同様に製造、０.２３ｇ、１.０３mmol)、炭酸カリウム(０.３５ｇ、２.５３mmol)および１,１'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(９８mg、０.１２mmol)を、ジオキサン(１０ml)に懸濁した。混合物をアルゴンで脱気し、１００℃で１５時間攪拌した。反応混合物をＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルおよび水間に分配した。水性層を集め、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／トリフルオロ酢酸勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)で精製した。アセトニトリルを蒸発させ、残りの溶液を重炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、蒸発させることにより、標記化合物(２１８mg、５５％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.21 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.13 (d, J 1.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J 1.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J 8.7 Hz, 2H), 4.12 (t, J 8.0 Hz, 2H), 2.71 (t, J 7.4 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.46 (s, 6H), 2.19 - 2.09 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 388.1 [MH+]。
ａ)２−ヨード−５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−２−(トリメチルシリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(０.１４ｇ、０.５７mmol)、Ｎ−ヨードスクシンイミド(０.２３ｇ、１.０２mmol)および１,２−ジクロロエタン(３ml)の混合物を、マイクロ波反応器において９０℃で２０分間加熱した。この反応を６回実施し、反応混合物を合わせ、チオ硫酸ナトリウム水溶液中に注ぎ、濾過し、エタノールで洗浄することにより、副題化合物(１.０３ｇ、９９％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.08 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 2.34 (s, 3H)。
APCI-MS m/z: 336.9 [MH+]。
ｂ)５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−２−(トリメチルシリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
３−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン(２.０ｇ、８.６４mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(０.４８ｇ、０.５８mmol)
１,４−ジアザビシクロ(２,２,２)オクタン(１.６６ｇ、１４.８mmol)、５−[(トリメチルシリル)エチニル]ピリミジン(１.９７ｇ、１１.２mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)の混合物を、１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル−ヘプタン勾配０：１００〜１００：０)にかけることにより、副題化合物(０.８６ｇ、３５％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.75 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.16 (d, J 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.62 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 0.44 (s, 9H).
APCI-MS m/z: 283.2 [MH+]。
ｃ)３−ヨード−５−メチルピリジン−２−アミン
トリフルオロメタンスルホニカシド(１０ml)を、攪拌しながら２−アミノ−５−メチルピリジン(５.２ｇ、０.０４８mol)に加えた。この混合物に、固体のＮ−ヨード−スクシンイミド(１６ｇ、０.０７１mol)を５分間かけて分割して加えた。さらに１０分間攪拌を続行し、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液中に注いだ。過剰のチオ硫酸ナトリウムを加え、スラリーを酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ２水溶液、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルのプラグにより濾過し、蒸発後、副題化合物(６.８ｇ、６０％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.72 (M, 1H), 4.76 (s, 2H), 2.52 (s, 3H)。
APCI-MS m/z: 235.0 [MH+]。
実施例５０
{３−[４−(５−フルオロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン
実施例４９の手順により、標記化合物(４６mg、３７％)を、２−ヨード−５−フルオロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(０.１１ｇ、０.３２mmol)から合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.49 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.27 (t, J 2.1 Hz, 1H), 7.88 (q, J 4.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J 8.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J 9.2 Hz, 2H), 4.02 (t, J 6.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.83 (五重線, J 6.7 Hz, 2H).
APCI-MS m/z: 392.2 [MH+]。
実施例５１
２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−４−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル
実施例４９の手順により、標記化合物(２.２mg、１.６％)を、２−ヨード−４−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル(０.１２ｇ、０.３２mmol)から合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.85 (s, 1H), 8.69 (q, J 2.1 Hz, 1H), 8.62 (d, J 1.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.73 (d, J 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J 6.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J 9.0 Hz, 2H), 6.87 (d, J 9.0 Hz, 2H), 4.14 (t, J 5.6 Hz, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 2.49 - 2.42 (m, 2H), 2.40 (s, 3H)。
APCI-MS m/z: 412.1 [MH+]。
実施例５２
５−クロロ−２−[５−(ピペラジン−１−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル]−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロアセテート)
実施例４９の手順により、標記化合物(１２mg、６.２％)を、５−クロロ−２−ヨード−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(０.１２２ｇ、０.３００mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル・４−{[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレート(０.１２３ｇ、０.３０mmol)から合成した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.73 (s, 1H), 8.60 (d, J 5.3 Hz, 1H), 8.23 (t, Ｊ 3.9 Hz, 1H), 8.19 (d, J 2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.20 (d, Ｊ 1.6 Hz, 1H), 6.70 (d, J 1.5 Hz, 1H), 3.98 (t, Ｊ 5.4 Hz, 4H), 3.29 - 3.27 (m, 4H).
APCI-MS m/z: 407.0 [MH+]。
実施例５３
５−クロロ−２−[５−(ピペラジン−１−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル]−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロアセテート)
実施例４９の手順により、標記化合物(１.１mg、１.１％)を、５−クロロ−２−ヨード−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(０.６０ｇ、０.１７mmol)およびｔｅｒｔ−ブチル・４−{[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピロール−２−イル]カルボニル}ピペラジン−１−カルボキシレート(０.２５０ｇ、０.６２mmol)から合成した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.12 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.20 (d, Ｊ 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, Ｊ 2.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 6.67 - 6.66 (m, 1H), 3.97 (t, Ｊ 5.4 Hz, 4H), 3.29 - 3.26 (m, 4H)。
APCI-MS m/z: 408.0 [MH+]。
実施例５４
{３−[４−(４,５−ジクロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
実施例４９の手順により、標記化合物(３４mg、１６％)を、４,５−ジクロロ−２−ヨード−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(０.１９ｇ、０.４９mmol)から合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.48 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.30 (d, Ｊ 7.9 Hz, 2H), 6.95 (d, Ｊ 7.9 Hz, 2H), 4.10 - 4.02 (m, 2H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.06 - 1.95 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 442.3 [MH+]。
実施例５５
{３−[４−(５−ブロモ−４−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
実施例４９の手順により、標記化合物(３３mg、２７％)を、５−ブロモ−２−ヨード−４−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(０.１１ｇ、０.２６mmol)から合成した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.28 (s, 1H), 8.67 - 8.63 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.69 (d, Ｊ 8.1 Hz, 1H), 7.35 (q, Ｊ 4.2 Hz, 1H), 7.30 (d, Ｊ 8.3 Hz, 2H), 6.90 (d, Ｊ 8.9 Hz, 2H), 4.06 (t, Ｊ 6.4 Hz, 2H), 2.52 (t, Ｊ 7.3 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (五重線, Ｊ 6.9 Hz, 2H).
APCI-MS m/z: 465.3 [MH+]。
実施例５６
５−クロロ−３−ピリジン−３−イル−２−(１Ｈ−ピロ−ル−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
実施例４９の手順により、標記化合物(７mg、１５％)を、５−クロロ−２−ヨード−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(５８mg、０.１６mmol)および１−(ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル)ピロール−２−ボロン酸(４１mg、０.１９mmol)から合成した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.15 (s, 1H), 8.50 (d, Ｊ 2.0 Hz, 1H), 8.37 (d, Ｊ 5.4 Hz, 1H), 8.00 - 7.91 (m, 2H), 7.60 (d, Ｊ 2.3 Hz, 1H), 7.49 (q, Ｊ 4.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 1H), 6.15 - 6.11 (m, 1H), 6.02 - 5.98 (m, 1H).
APCI-MS m/z: 295.0 [MH+]。
実施例５７
５−クロロ−３−ピリジン−３−イル−２−(１Ｈ−ピロ−ル−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジントリフルオロアセテート
実施例４９の手順により、標記化合物(４mg、３％)を、５−クロロ−２−ヨード−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(１０３mg、０.２９mmol)および１−(トリイソプロピルピル)ピロール−３−ボロン酸(９５mg、０.３６mmol)から合成した。
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.90 (d, Ｊ 1.9 Hz, 1H), 8.74 (d, Ｊ 5.5 Hz, 1H), 8.58 (d, Ｊ 8.3 Hz, 1H), 8.30 (d, Ｊ 2.4 Hz, 1H), 8.14 (d, Ｊ 2.3 Hz, 1H), 8.04 (q, Ｊ 4.8 Hz, 1H), 7.72 (d, Ｊ 2.8 Hz, 1H), 7.58 (q, Ｊ 4.1 Hz, 1H), 6.56 (d, Ｊ 9.6 Hz, 1H).
APCI-MS m/z: 295.0 [MH+]
実施例５８
５−クロロ−４−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−２−(１Ｈ−ピロ−ル−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジントリフルオロアセテート
実施例４９の手順により、標記化合物(３mg、６％)を、５−クロロ−３−ヨード−４−メトキシピリジン−２−アミン(４３mg、０.１１mmol)および１−(トリイソプロピルピル)ピロール−３−ボロン酸(３０１mg、１.１２mmol)から合成した。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 10.79 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.69 (d, Ｊ 5.6 Hz, 1H), 8.55 (d, Ｊ 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.94 (q, Ｊ 4.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 6.13 - 6.10 (m, 1H), 3.55 (s, 3H)。
APCI-MS m/z: 325.2 [MH+]。
実施例５９
５−クロロ−２−(６−クロロピリジン−３−イル)−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
２−ヨード−５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例４９ａと同様に製造、１.１０ｇ、３.０９mmol)、２−クロロピリジン−５−ボロン酸(５８３mg、３.７０mmol)、炭酸カリウム(１.２８ｇ、９.２７mmol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(１２６mg、０.１５mmol)を、ジオキサン(１０ml)に懸濁した。混合物をアルゴンで脱気し、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル／ヘプタン勾配０：１００〜１００：０)で精製することにより、標記化合物(１.０１ｇ、９６％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3): δ 11.93 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.64 (d, Ｊ 2.3 Hz, 1H), 8.26 (d, Ｊ 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, Ｊ 2.3 Hz, 1H), 7.74 (q, Ｊ 3.7 Hz, 1H), 7.45 (d, Ｊ 8.4 Hz, 1H)。
APCI-MS m/z: 342.1 [MH+]。
実施例６０
(２−{[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}エチル)メチルアミントリス(トリフルオロアセテート)
５−クロロ−２−(６−クロロピリジン−３−イル)−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例５９、３７mg、０.１１mmol)、カリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド(４２mg、０.３７mmol)、２−(メチルアミノ)エタノール(２３mg、０.３１mmol)およびＤＭＦ(５００μｌ)の混合物を、２時間１００℃に加熱した。揮発性物質を蒸発させた後、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ(Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／ＮＨ４ＯＨ勾配１０：９０：０.２〜９５：５：０.２)で精製することにより、標記化合物(８mg、１０％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.93 (s, 1H), 8.93 (s, 2H), 8.08 (q, Ｊ 5.4 Hz, 1H), 7.75 (d, Ｊ 2.8 Hz, 1H), 7.57 (q, Ｊ 3.3 Hz, 1H), 6.73 (d, Ｊ 9.3 Hz, 1H), 4.45 (t, Ｊ 4.9 Hz, 2H), 3.22 (t, Ｊ 4.7 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 381.3 [MH+]。
実施例６１
Ｎ−[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−Ｎ,Ｎ',Ｎ'−トリメチルプロパン−１,３−ジアミン三塩酸塩
５−クロロ−２−(６−クロロピリジン−３−イル)−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例５９、２２mg、０.０７mmol)およびＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルプロパン−１,３−ジアミン(３００μｌ)の混合物を１時間１６０℃に加熱した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム−メタノール−ＮＨ４ＯＨ勾配１００：０：０〜７０：２９：１)により精製し、ＨＣｌ塩に変換することにより、標記化合物(２２mg、５９％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.62 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.28 (d, Ｊ 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, Ｊ 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, Ｊ 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, Ｊ 9.4 Hz, 1H), 6.80 (d, Ｊ 9.2 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.78 (d, Ｊ 4.9 Hz, 2H), 2.75 - 2.71 (m, 6H), 1.97 - 1.87 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 422.9 [MH+]。
実施例６２
Ｎ'−[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,３−ジアミントリス(トリフルオロアセテート)
実施例６１記載の要領で、標記化合物(１５mg、２９％)を、５−クロロ−２−(６−クロロピリジン−３−イル)−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例５９、２２mg、０.０７mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン(３００μｌ)から合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.56 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 8.27 (d, Ｊ 2.4 Hz, 1H), 8.10 (d, Ｊ 3.0 Hz, 1H), 8.05 (d, Ｊ 2.6 Hz, 1H), 7.49 (d, Ｊ 9.4 Hz, 1H), 6.57 (d, Ｊ 9.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 1.87 (五重線, Ｊ 7.1 Hz, 2H)。
実施例６３
Ｎ−{３−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン
実施例４９の手順により、標記化合物(２０mg、２５％)を、５−クロロ−２−ヨード−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(７０mg、１９６μmol)から製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.29 (d, Ｊ 2.3 Hz, 1H), 8.06 (d, Ｊ 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, Ｊ 8.6 Hz, 2H), 6.99 (d, Ｊ 8.7 Hz, 2H), 4.03 (t, Ｊ 6.3 Hz, 2H), 2.35 (t, Ｊ 7.1 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.85 (q, Ｊ 6.7 Hz, 2H).
APCI-MS m/z: 408.3 [MH+]。
実施例６４
{３−[４−(５−クロロ−４−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
実施例４９の手順により、標記化合物(５mg、７％)を、５−クロロ−２−ヨード−４−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(６７mg、１７４μmol)から製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.70 (s, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (d, Ｊ 7.5 Hz, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.29 (d, Ｊ 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, Ｊ 8.7 Hz, 2H), 3.99 (t, Ｊ 6.4 Hz, 2H), 2.33 (t, Ｊ 7.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 6H), 1.83 (q, Ｊ 6.5 Hz, 2H).
APCI-MS m/z: 437.1 [MH+]。
実施例６５
Ｎ−(２−{[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}エチル)尿素ビス(トリフルオロアセテート)
水素化ナトリウム(鉱油中５０％、３０mg、６１４μmol)を、乾燥ＤＭＦ(５ml)に溶かした。２−ヒドロキシエチル尿素(１１mg、１０５μmol)を加え、溶液を５分間攪拌した後、５−クロロ−２−(６−クロロピリジン−３−イル)−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例５９、３０mg、８８.０μmol)を加えた。混合物を、まず３０分間８０℃、次いで２時間１００℃に加熱した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水／ＴＦＡ勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)で精製することにより、標記化合物(１mg、３％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.74 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.33 (d, Ｊ 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, Ｊ 2.6 Hz, 1H), 8.12 (d, Ｊ 2.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, Ｊ 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.90 (d, Ｊ 9.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.26 (t, Ｊ 5.9 Hz, 2H), 3.24 (m, 2H).
APCI-MS m/z: 410.1 [MH+]。
実施例６６
２−{[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}エタノ−ルビス(トリフルオロアセテート)
５−クロロ−２−(６−クロロピリジン−３−イル)−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例５９、１５mg、４４.０μmol)、エチレングリコール(２４５μｌ、４.３８mmol)およびカリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド(２５mg、２１９μmol)およびジオキサン(１ml)の混合物を、１５０℃で７分間マイクロ波反応器において反応させた。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／ＴＦＡ勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)で精製することにより、標記化合物(６mg、３７％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.33 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 8.28 (d, Ｊ 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 6.90 (d, Ｊ 8.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, Ｊ 8.7, 2.5 Hz, 1H), 4.30 (t, Ｊ 5.1 Hz, 2H), 3.71 (t, Ｊ 5.1 Hz, 2H)。
APCI-MS m/z: 368.0 [MH+]。
実施例６７
２−[６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]−５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンビス(トリフルオロアセテート)
実施例６６の手順により、標記化合物(１mg、５％)を、５−クロロ−２−(６−クロロピリジン−３−イル)−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例５９、１５mg、４４.０μmol)および４−アセチルピペラジン(５１５μｌ、４.３８mmol)から合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.65 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.29 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 8.24 (d, Ｊ 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, Ｊ 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, Ｊ 9.0 Hz, 1H), 3.63 (d, Ｊ 5.2 Hz, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.05 (s, 3H)。
APCI-MS m/z: 434.1 [MH+]。
実施例６８
５−クロロ−３−(４,５−ジヒドロピリミジン−５−イル)−２−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
５−クロロ−２−ヨード−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例４９ａと同様にして製造、１５mg、４４.０μmol)、４−メチルピペラジン(４９０μｌ、４.３８mmol)、カリウム・ｔｅｒｔ−ブトキシド(８mg、６６.０μmol)、１,３−ジ−ｉ−プロピルイミダゾリウムクロリド(０.５mg、２.００μmol)およびＰｄ２(ｄｂａ)３(１mg、０.９０μmol)を、ジオキサン(１ml)に懸濁した。混合物をアルゴンで脱気し、９５℃で４日間攪拌した。反応混合物をブライン中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水／ＴＦＡ勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１およびアセトニトリル／水／ＮＨ４ＯＨ勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)で２回精製することにより、標記化合物(４mg、２２％)を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.61 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.28 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 8.22 (d, Ｊ 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 7.56 (dd, Ｊ 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, Ｊ 9.2 Hz, 1H), 3.55 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)。
APCI-MS m/z = 406.1 [MH+]。
実施例６９
５−クロロ−３−(４,５−ジヒドロピリミジン−５−イル)−２−(６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
実施例６８の手順により、標記化合物(４mg、１７％)を、５−クロロ−２−(６−クロロピリジン−３−イル)−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例５９、２０mg、５８μmol)およびモルホリン(５００μｌ、５.８４mmol)から合成した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.76 (d, Ｊ 115.8 Hz, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.80 (d, Ｊ 5.4 Hz, 2H), 8.28 (d, Ｊ 2.1 Hz, 1H), 8.24 (d, Ｊ 2.4 Hz, 1H), 8.05 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, Ｊ 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, Ｊ 8.8 Hz, 1H), 3.69 (t, Ｊ 4.8 Hz, 4H), 3.51 (t, Ｊ 4.9 Hz, 4H).
APCI-MS m/z = 393.1 [MH+]。
実施例７０
１−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オ−ルビス(トリフルオロアセテート)
５−クロロ−２−ヨード−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例４９ａと同様にして製造、６４mg、０.１８mmol)、１−(４−メチルピペラジン−１−イル)−３−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール(８０mg、０.２１mmol)、１,１'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(１０mg、０.０１３mmol)および炭酸カリウム(８７mg、０.６３mmol)を、ジオキサン(３ml)および水(０.５ml)に溶かし、冷却せずにマイクロ波反応器(２００Ｗ)において１５０℃で１０分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、アセトニトリル／水／ＴＦＡ勾配１０：９０：０.１〜９５：５：０.１)で精製することにより、標記化合物(２１mg、１７％)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.62 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.30 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 7.42 (d, Ｊ 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, Ｊ 8.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 2.79 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 479.1 [MH+]。
ａ)１−(４−メチルピペラジン−１−イル)−３−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オール
４,４,５,５−テトラメチル−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−１,３,２−ジオキサボロラン(６０mg、０.２２mmol)およびＮ−メチルピペラジン(３４μｌ、０.３１mmol)をイソプロパノール(２ml)に溶かし、冷却せずにマイクロ波反応器(１００Ｗ)において１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、生成した油状物を直接次の工程で使用した。
APCI-MS m/z: 377.2 [MH+]。
ｂ)４,４,５,５−テトラメチル−２−[４−(オキシラン−２−イルメトキシ)フェニル]−１,３,２−ジオキサボロラン
２−[(４−ブロモフェノキシ)メチル]−オキシラン(１００mg、０.４４mmol)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン(１５３mg、０.６６mmol)、酢酸カリウム(１３０mg、１.３２mmol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(１１mg、０.０１３mmol)を、トルエン(２ml)に懸濁し、冷却せずにマイクロ波反応器において１５０℃で８分間加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をフラッシュクロマトグラフィーで精製することにより、６２mg(５１％)の副題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, Ｊ 8.6 Hz, 2H), 6.90 (d, Ｊ 8.6 Hz, 2H), 4.24 (dd, Ｊ 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, Ｊ 11.0, 5.6 Hz, 1H), 3.35 (dq, Ｊ 0.1, 3.0 Hz, 1H), 2.90 (t, Ｊ 4.5 Hz, 1H), 2.75 (dd, Ｊ 4.9, 2.6 Hz, 1H), 1.33 (s, 12H)。
ｃ)２−[(４−ブロモフェノキシ)メチル]−オキシラン
ｐ−ブロモフェノール(１６.８ｇ、９７.０mmol)を、ＴＨＦ(２００ml)に溶かし、Ｃｓ２ＣＯ３(３７.８ｇ、１１６mmol)を加えた。エピブロモヒドリン(８０ml、９７mmol)を混合物に滴下した。２５時間５０℃に加熱した後、混合物をヘプタン／酢酸エチル(１：１)中に注ぎ、塩を濾過し、溶媒を蒸発させた。この工程を複数回反復することにより、２１ｇ(９５％)の副題化合物を黄色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.34 (dd, Ｊ 6.7, 2.1 Hz, 2H), 6.74 (dd, Ｊ 6.7, 2.2 Hz, 2H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 3.35 - 3.29 (m, 1H), 2.99 (t, Ｊ 4.2 Hz, 1H), 2.72 (dd, Ｊ 4.7, 2.4 Hz, 1H)。
実施例７１
１−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(ジメチルアミノ)プロパン−２−オ−ルビス(トリフルオロアセテート)
実施例７０記載の要領で、標記化合物(１６mg、１８％)を、５−クロロ−２−ヨード−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよびジメチルアミン(エタノール中３３％)から製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.29 (d, Ｊ 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, Ｊ 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, Ｊ 8.8 Hz, 2H), 4.01 (d, Ｊ 6.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 2H), 2.34 (ddd, Ｊ 43.5, 12.4, 5.8 Hz, 2H), 2.20 (d, Ｊ 5.7 Hz, 6H)。
APCI-MS m/z: 424.1 [MH+]。
実施例７２
１−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オ−ルビス(トリフルオロアセテート)
実施例７０記載の要領で、標記化合物(２mg、２％)を、５−クロロ−２−ヨード−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよびモルホリンから製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.60 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.29 (d, Ｊ 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, Ｊ 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, Ｊ 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, Ｊ 8.7 Hz, 2H), 4.90 (d, Ｊ 4.6 Hz, 1H), 4.17 - 3.87 (m, 4H), 3.56 (t, Ｊ 4.6 Hz, 4H), 2.47 - 2.27 (m, 4H)。
APCI-MS m/z: 466.1 [MH+]。
実施例７３
１−{３−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピロリジン−３−オ−ルビス(トリフルオロアセテート)
実施例７０記載の要領で、標記化合物(２mg、２％)を、５−クロロ−２−ヨード−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよびピロリジン−３−オールから製造した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.29 (d, Ｊ 2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, Ｊ 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, Ｊ 8.8 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.64 (d, Ｊ 4.7 Hz, 1H), 4.23 - 4.09 (m, 2H), 4.10 - 3.97 (m, 2H), 3.89 (d, Ｊ 6.0 Hz, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.60 - 1.42 (m, 2H)。
APCI-MS m/z: 466.1 [MH+]。
実施例７４
１−(１,４'−ビピペリジン−１'−イル)−３−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オ−ルビス(トリフルオロアセテート)
実施例７０記載の要領で、標記化合物(５mg、５％)を、５−クロロ−２−ヨード−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび４−ピペリジノピペリジンから製造した。
APCI-MS m/z: 547.3 [MH+]。
実施例７５
{３−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−メトキシプロピル}ジメチルアミン
実施例７０記載の要領で、標記化合物(１６mg、２６％)を、５−クロロ−２−ヨード−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジンおよび{２−メトキシ−３−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミンから合成した。分取ＨＰＬＣ(アセトニトリル／水／ＮＨ４ＯＨ勾配１０：９０：０.２〜９５：５：０.２)により精製を実施した。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.58 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.28 (d, Ｊ 2.3 Hz, 1H), 8.05 (d, Ｊ 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, Ｊ 8.8 Hz, 2H), 7.01 (d, Ｊ 8.8 Hz, 2H), 4.13 (dd, Ｊ 10.4, 3.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, Ｊ 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.61 (dt, Ｊ 9.2, 5.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.47 - 2.30 (m, 2H), 2.18 (s, 6H)。
APCI-MS m/z: 438.1 [MH+]。
ａ){２−メトキシ−３−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン
[３−(４−ブロモフェノキシ)−２−メトキシプロピル]ジメチルアミン(５３０mg、１.８４mmol)、４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ−１,３,２−ジオキサボロラン(７０１mg、２.７６mmol)、酢酸カリウム(５４２mg、５.５２mmol)および１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(４５mg、０.０５５mmol)を、トルエン(１２ml)に懸濁し、３マイクロ波バイアルに分割した。各バイアルを、冷却せずにマイクロ波反応器(２５０Ｗ)において１５０℃で１３分間加熱した。合わせた混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を蒸発させ、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ(ＲＰ−１８、ＣＨ３ＣＮ／水＋０.１％ＴＦＡ)により精製した。化合物を飽和炭酸ナトリウム溶液に溶かし、酢酸エチルで抽出することにより、薄ピンク色油状物として副題化合物を得た(４７mg、８％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, Ｊ 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, Ｊ 28.9 Hz, 2H), 4.13 (dt, Ｊ 14.0, 3.7 Hz, 1H), 4.03 (dd, Ｊ 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.76 (quintet, Ｊ 5.2 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.66 - 2.61 (m, 2H), 2.39 (s, 6H), 1.36 (s, 12H)
APCI-MS m/z: 336.2 [MH+]。
ｂ)[３−(４−ブロモフェノキシ)−２−メトキシプロピル]ジメチルアミン
１−(４−ブロモフェノキシ)−３−(ジメチルアミノ)プロパン−２−オール(５８０mg、２.１１mmol)を、ＴＨＦ(１０ml)に溶かし、水素化ナトリウムを加えた(２５３mg、１０.５５mmol、油中６０％)。１０分後、ヨードメタン(１０５μｌ、２.５３mmol)を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応を水でクエンチングし、回転蒸発により体積を縮小させた。残さを水および酢酸エチル間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去することにより、粗副題化合物を黄色油状物として得た(５３３mg、８８％)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (d, Ｊ 40.2 Hz, 2H), 6.81 (dd, Ｊ 6.9, 2.1 Hz, 2H), 4.08 (dd, Ｊ 10.0, 3.9 Hz, 1H), 3.98 (dd, Ｊ 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.50 (d, Ｊ 2.2 Hz, 3H), 2.61 (d, Ｊ 6.3 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H)
APCI-MS m/z: 288.1, 290.2 [MH+]。
ｃ)１−(４−ブロモフェノキシ)−３−(ジメチルアミノ)プロパン−２−オール
２−[(４−ブロモフェノキシ)メチル]−オキシラン(５００mg、２.１８mmol)およびジメチルアミン(エタノール中３３％、４ml)を、イソプロパノール(５ml)に溶かし、２個のマイクロ波バイアルへ注いだ。各バイアルを冷却せずにマイクロ波反応器(１００Ｗ、１００ｐｓｉ)において１００℃で１０分間加熱した。反応混合物を合わせ、濃縮し、生成した油状物(５８８mg、９８％)を次の工程で直接使用した。
APCI-MS m/z: 274.2, 276.1 [MH+]。
実施例７６
[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル][２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル]アミン
ＮＭＰ(３ml)およびＮ−メチルピペラジン(１ml)中の(２−クロロエチル)[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミンの溶液を、冷却せずにマイクロ波反応器(２５０Ｗ)において１４０℃で１５分間加熱した。混合物を水および酢酸エチル間に分配し、有機層をブラインで洗浄し、蒸発させ、分取ＨＰＬＣ[アセトニトリル／水(０.１％ＴＦＡ)]で精製することにより、標記化合物を得た(８０mg、６４％)。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.42 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.24 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, Ｊ 2.1 Hz, 1H), 7.23 (d, Ｊ 8.6 Hz, 2H), 6.64 (d, Ｊ 8.6 Hz, 2H), 3.60 - 2.84 (m, 12H), 2.79 (s, 3H).
APCI-MS m/z: 448.2 [MH+]。
ａ)(２−クロロエチル)[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミン
[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミン(９０mg、０.２８mmol)および水素化シアノホウ素ナトリウムを、ＮＭＰ(３.５ml)およびアセトニトリル(４.５ml)に溶かした。クロロアセトアルデヒド(水中４５％、５０μｌ、０.７６mmol)および若干のＭｇＳＯ４を加え、濃Ｈ２ＳＯ４でｐＨを約４に調節した。懸濁液を室温で一晩攪拌した後、セライトのプラグにより濾過した。揮発性物質を回転蒸発により除去し、生成した溶液を直接使用した。
APCI-MS m/z: 384.1, 386.2 [MH+]。
ｂ)[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]アミン
ｔｅｒｔ−ブチル・[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]カルバメート(１８０mg、０.４３mmol)を、ジクロロメタン(１０ml)およびトリフルオロ酢酸(１０ml)に溶かした。溶液を室温で１時間攪拌した後、溶媒を回転蒸発により除去した。残さを水に懸濁し、飽和炭酸ナトリウムにより塩基性にした。溶液をジクロロメタンで数回抽出し、有機相を合わせて蒸発させることにより、標記化合物を黄色粉末として得た(５５mg、４０％)。
APCI-MS m/z: 322.2 [MH+]。
ｃ)ｔｅｒｔ−ブチル・[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル]カルバメート
５−クロロ−２−ヨード−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(実施例４９ａと同様にして製造、２００mg、０.５６mmol)、ｔｅｒｔ−ブチル・[４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]カルバメート(２６８mg、０.８４mmol)、１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(２８mg、０.０３４mmol)および炭酸カリウム(２３２mg、１.６８mmol)を、ジオキサン(１０ml)および水(１ml)に溶かし、４８時間９０℃に加熱した。混合物を酸性イオン交換樹脂(ダウェックス５０ＷＸ２)へ注ぎ、１０分間攪拌した。樹脂を濾過し、メタノールおよびメタノール中５％のアンモニアにより連続洗浄した。濾液を蒸発させることにより、帯緑色粉末(１９０mg、８１％)として標記化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.59 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.29 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 8.07 (d, Ｊ 2.3 Hz, 1H), 7.50 (d, Ｊ 8.7 Hz, 2H), 7.36 (d, Ｊ 8.7 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H).
APCI-MS m/z: 422.1 [MH+]。
実施例７７
５−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン
実施例４９と同様の手順により、標記化合物(８７mg、３３％)を、５−クロロ−２−ヨード−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン(１５０mg、０.４２mmol)および４−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾールから製造した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (s, 1H), 8.86 (d, Ｊ 1.6 Hz, 1H), 8.75 (dd, Ｊ 5.3, 1.3 Hz, 1H), 8.30 (dt, Ｊ 8.0, 1.8 Hz, 2H), 8.25 (d, Ｊ 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, Ｊ 2.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, Ｊ 8.1, 5.2 Hz, 3H).
APCI-MS m/z: 296.1 [MH+]。
実施例７８
５−クロロ−２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−Ｎ−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−アミン
実施例４９と同様の手順により、標記化合物(５mg、１０％)を、５−クロロ−３−ヨード−Ｎ４−メチルピリジン−２,４−ジアミン(４２mg、０.１１mmol)から合成した。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.26 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.20 (d, Ｊ 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, Ｊ 8.7 Hz, 2H), 5.23 (d, Ｊ 5.6 Hz, 1H), 4.00 (t, Ｊ 6.4 Hz, 2H), 2.34 (t, Ｊ 7.1 Hz, 2H), 2.23 (d, Ｊ 5.5 Hz, 3H), 2.13 (s, 6H), 1.83 (五重線, Ｊ 6.7 Hz, 2H).
APCI-MS m/z: 437.1 [MH+]
スクリーン
Ｉｔｋ ＬＡＮＣＥ ＴＲＦ検定法
Ｉｔｋキナーゼ検定法は、ＧＳＴ(グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ)と融合させた組換えヒトＩｔｋキナーゼドメインを使用した。タンパク質を、高度５昆虫細胞で発現させ、アフィニティークロマトグラフィーのグルタチオンカラムにおいて一工程で精製し、５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ(ｐＨ７.６)、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５％(ｗ／ｖ)マンニトール、１ｍＭのＤＴＴ、３０％グリセリンにおいて−７０℃で貯蔵した。検定法で使用したキナーゼ基質は、Ｓｒｃ−最適基質から誘導されたビオチニル化ペプチドであった(Nair et al, J. Med. Chem., 38: 4276, 1995; ビオチン-AEEEIYGEFEAKKKK)。
検定添加物は以下の通りであった：試験化合物(または対照；１μＬ、１００％ＤＭＳＯ中)を、黒い９６ウェルの平底プレート(グレイナー６５５０７６)に加えた後、検定緩衝液中２０μＬのＩｔｋを加え、検定緩衝液中２０μＬのＡＴＰおよびペプチド基質を加えることにより、反応を開始させた。リン酸化中における検定緩衝液の構成は、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ(ｐＨ６.８)、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０.０１５％のブリージ３５、１ｍＭのＤＴＴ、１０％グリセリン、１６０ｎｇ／ウェルのＩｔｋ、２μＭのペプチド基質および５０μＭのＡＴＰであった。ＬＡＮＣＥ試薬(２ｎＭのＰＴ６６−Ｅｕ３＋、ワラックＡＤ００６９および５μｇ／mlのストレプトアビジン−ＡＰＣ、ワラックＡＤ００５９、両濃度は、停止検定溶液において最終であった)と一緒に１５０μＬの氷冷ストップ溶液(５０ｍＭのトリス／ＨＣｌ、ｐＨ７.５、１０ｍＭのＥＤＴＡ、０.９％のＮａＣｌおよび０.１％のＢＳＡ)を加えることにより、５０分(ＲＴ)後、検定を停止した。プレートを、１時間インキュベーション後ＴＲＦ設定したワラック１４２０ビクター２器具で測定し、比率(６６５シグナル／６１５シグナル)＊１００００を用いて、阻害値を計算した。ＸＬｆｉｔを用いてＩＣ ５０値を測定した。
上記スクリーンで試験した時、実施例１〜７８の化合物は、２５μＭ未満のＩｔｋ活性の阻害についてのＩＣ５０値を与えたことから、本発明化合物が有用な治療特性を有することが予測されることを示していた。
代表的結果を下表に示す。
Figure 2006500362

Claims (11)

  1. 式(Ｉ)：
    Figure 2006500362
     [式中、
    Ｒ１は、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し、フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＯ２Ｒ４または基−Ｑ−Ｌ−Ｍから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
    Ｑは、ＣＯ、Ｏ、ＮＲ１２または結合を表し、
    Ｌは、所望によりさらにＯＨまたはＯＭｅにより置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表すか、またはＬは結合を表し、
    Ｍは、ＮＲ１３Ｒ１４またはＯＲ１５を表し、
    Ｒ１３およびＲ１４は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキルまたはＣＯＮＨ２を表すか、または一緒になった基−ＮＲ１３Ｒ１４は、所望によりＯ、ＳおよびＮＲ１６から選択される１個のさらなるヘテロ原子と結合していてもよく、また所望によりさらにＯＨまたは１−ピペリジニルにより置換されていてもよい飽和５〜７員アザサイクリック環を表し、
    Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨＯまたはＣ２−４アルカノイルを表し、
    Ｒ２は、フェニルまたはＯ、ＳおよびＮから独立して選択された１〜３個のヘテロ原子を含む５もしくは６員芳香族複素環を表し、フェニルまたは芳香族複素環は、所望によりハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｒ６および基−Ｗ−Ｘ−Ｙから独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよく、
    ＷはＯまたは結合を表し、
    Ｘは、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２−または結合を表し、
    Ｙは、ＮＲ７Ｒ８を表すか、
    またはＹは、所望によりＯ、ＮおよびＳ(Ｏ)ｎから独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含んでいてもよく、また所望により１または２個のカルボニル基と結合していてもよく、そして所望によりＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ＣＨＯ、Ｃ２−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルまたはＣＯ２Ｒ５から独立して選択される１個またはそれ以上の置換基により置換されていてもよい飽和または部分不飽和４−７員環を表すか、
    またはＹは所望によりさらにＯＨまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよいＣ１−４アルコキシを表し、
    Ｒ３は、Ｈまたはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはシアノから独立して選択される１個または２個の置換基を表し、
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルを表し、
    Ｒ７およびＲ８は、独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｃ２−４アルカノイルまたは基−Ｇ−Ｊ−Ｋを表し、Ｇは−ＣＯ−または結合を表し、ＪはＣ１−４アルキルを表し、そしてＫは−ＮＲ９Ｒ１０または−ＣＨ(ＮＨ２)ＣＯ２Ｒ１１を表し、
    Ｒ９およびＲ１０は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルを表すか、または一緒になった基−ＮＲ９Ｒ１０は、飽和５または６員アザサイクリック環を表し、
    Ｒ11、Ｒ12およびＲ１５は、独立してＨまたはＣ１−４アルキルを表し、
    ｎは整数０、１または２を表す]
    で示されるが、ただし、
    (ｉ)Ｒ３が６位にあってＣ１−４アルコキシを表し、同時にＲ１が所望により置換されていてもよいフェニルを表すとき、Ｒ２は非置換４−ピリジルまたは非置換４−ピリミジルを表さず、そして
    (ii)Ｒ２が、所望によりさらにハロゲン、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシにより置換されていてもよい４−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシ−３−ピリジルを表すとき、Ｒ３はシアノを表し、そして
    (iii)以下の３化合物：２−(４−フルオロフェニル)−３−(４−ピリジニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン、２,３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン、および４−メチル−２,３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ[２，３−ｂ]ピリジンは除外されるものとする、
    化合物およびその医薬上許容される塩類。
  2. Ｒ３が、ハロゲン、メチル、メトキシまたはシアノを表す、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ２が、基−Ｗ−Ｘ−Ｙにより置換されたフェニルを表し、ＷがＯを表す、請求項１または請求項２記載の化合物。
  4. ５−ブロモ−３−(４−メトキシフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−ブロモ−３−(３−メトキシフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンゾニトリル;
    ５−ブロモ−２−(２−フリル)−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ３−{４−[５−ブロモ−２−(２−フリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]フェノキシ}−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン;
    ５−ブロモ−３−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−ブロモ−２,３−ジフェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−ブロモ−２−(４−ブロモフェニル)−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−ブロモ−２,３−ビス(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    Ｎ−(３−{４−[５−ブロモ−２−(２−フリル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル]フェノキシ}プロピル)−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン;
    ５−ブロモ−３−フェニル−２−(１,３−チアゾ−ル−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−ブロモ−３−フラン−２−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    Ｎ−[５−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)−フラン−２−イルメチル]−アセトアミド;
    ５−ブロモ−３−(５−アミノメチルフラン−２−イル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−ブロモ−２,３−ジフラン−２−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−(５−ブロモ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)−１Ｈ−ピロ−ル−２−カルボン酸メチル;
    ５−ブロモ−３−フェニル−２−(１Ｈ−ピロ−ル−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−ブロモ−３−フェニル−２−(１,３−オキサゾ−ル−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ３−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノ−ル;
    １−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]−３−[(２−ピロリジン−１−イルエチル)アミノ]プロパン−２−オ−ル;
    １−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]−３−ピロリジン−１−イルプロパン−２−オ−ル;
    ５−ブロモ−３−{４−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]フェニル}−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−ブロモ−２−フェニル−３−[４−(２−ピロリジン−１−イルエトキシ)フェニル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−ブロモ−３−[４−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−ブロモ−３−[３−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ３−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン;
    ５−ブロモ−３−{４−[２−(２−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−ブロモ−３−{３−[２−(１−メチルピロリジン−２−イル)エトキシ]フェニル}−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ３−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
    ５−{[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]メチル}−１,３−オキサゾリジン−２−オン;
    ３−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−２−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
    (３−{４−[５−ブロモ−２−(４−メトキシ−フェニル)−１Ｈ−ピロロ[１,３−ｂ]ピリジン−３−イル]−フェノキシ}−プロピル)−ジメチルアミン;
    ３−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)フェノキシ]プロパン−１−アミン;
    ５−ブロモ−３−(４−アミノメチルフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−ブロモ−３−[４−(４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−ブロモ−３−[４−(４,４−ジメチル−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ−ル−２−イル)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    Ｎ−(２−アミノエチル)−４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンズアミド;
    ３−[[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンジル](１,２−ジヒドロキシプロピル)アミノ]プロパン−１,２−ジオ−ル;
    ４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)安息香酸;
    Ｎ５−[４−(５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−３−イル)ベンジル]グルタミン;
    ３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
    ３−[４−(アミノメチル)フェニル]−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
    ３−(４−モルホリン−４−イルフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
    ３−(４−ヒドロキシフェニル)−２−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
    ５−ブロモ−２−フェニル−３−ピロ−ル−１−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−シアノ−２−(４−メトキシ−フェニル)−３−ピロ−ル−１−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−ブロモ−３−(２,５−ジメチル−ピロ−ル−１−イル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ３−(４−メトキシフェニル)−２−フェニル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
    {３−[４−(５−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
    {３−[４−(５−フルオロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
    ２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−４−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−５−カルボニトリル;
    ５−クロロ−２−[５−(ピペラジン−１−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル]−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−クロロ−２−[５−(ピペラジン−１−イルカルボニル)−１Ｈ−ピロ−ル−３−イル]−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    {３−[４−(４,５−ジクロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
    {３−[４−(５−ブロモ−４−メチル−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
    ５−クロロ−３−ピリジン−３−イル−２−(１Ｈ−ピロ−ル−２−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−クロロ−３−ピリジン−３−イル−２−(１Ｈ−ピロ−ル−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−クロロ−４−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−２−(１Ｈ−ピロ−ル−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−クロロ−２−(６−クロロピリジン−３−イル)−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    (２−{[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}エチル)メチルアミン;
    Ｎ−[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−Ｎ,Ｎ',Ｎ'−トリメチルプロパン−１,３−ジアミン;
    Ｎ'−[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]−Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパン−１,３−ジアミン;
    Ｎ−{３−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミン;
    {３−[４−(５−クロロ−４−メトキシ−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロピル}ジメチルアミン;
    Ｎ−(２−{[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}エチル)尿素;
    ２−{[５−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)ピリジン−２−イル]オキシ}エタノ−ル;
    ２−[６−(４−アセチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]−５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−クロロ−３−(４,５−ジヒドロピリミジン−５−イル)−２−[６−(４−メチルピペラジン−１−イル)ピリジン−３−イル]−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−クロロ−３−(４,５−ジヒドロピリミジン−５−イル)−２−(６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    １−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(４−メチルピペラジン−１−イル)プロパン−２−オ−ル;
    １−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−(ジメチルアミノ)プロパン−２−オ−ル;
    １−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−３−モルホリン−４−イルプロパン−２−オ−ル;
    １−{３−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−ヒドロキシプロピル}ピロリジン−３−オ−ル;
    １−(１,４'−ビピペリジン−１'−イル)−３−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]プロパン−２−オ−ル;
    {３−[４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェノキシ]−２−メトキシプロピル}ジメチルアミン;
    [４−(５−クロロ−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−２−イル)フェニル][２−(４−メチルピペラジン−１−イル)エチル]アミン;
    ５−クロロ−２−(１Ｈ−ピラゾ−ル−４−イル)−３−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン;
    ５−クロロ−２−{４−[３−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}−Ｎ−メチル−３−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピロロ[２,３−ｂ]ピリジン−４−アミン;
    である、請求項１〜３のいずれか１項記載の、式(Ｉ)で示される化合物またはそのいずれかの医薬上許容される塩。
  5. 医薬として使用される、請求項１記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 所望により医薬上許容される希釈剤または担体と混合してもよい、請求項１〜４のいずれか１項記載の式(Ｉ)の化合物またはその医薬上許容される塩を含む医薬製剤。
  7. Ｉｔｋキナ−ゼ活性の阻害が有益であるヒトの病気または状態を処置、またはその危険性を低減化する方法であって、上記の病気または状態に罹患しているかまたは罹患し易い対象に、請求項１〜４のいずれか１項記載の式(Ｉ)の化合物、またはその医薬上許容される塩の治療有効量を投与することを含む方法。
  8. Ｉｔｋキナ−ゼ活性の阻害が有益であるヒトの病気または状態を処置または予防する医薬の製造における、請求項１〜４のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  9. 病気が喘息である、請求項８記載の使用。
  10. 病気がアレルギ−性鼻炎である、請求項８記載の使用。
  11. 請求項１〜４のいずれか１項記載の式(Ｉ)で示される化合物、およびその光学異性体およびラセミ体およびその医薬上許容される塩類の製造方法であって、
    ａ)式(II)
    Figure 2006500362
     (式中、Ｒ３は請求項１記載の意味である)
    で示される化合物と、式(III)
    Figure 2006500362
     (式中、Ｒ１およびＲ２は請求項１記載の意味である)
    で示される化合物との反応、または
    ｂ)式 Ｒ１−Ｂ(ＯＨ)２(式中、Ｒ１は請求項１記載の意味である)で示されるボロン酸による、式(IV)
    Figure 2006500362
     (式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１記載の意味である)
    で示される化合物のアリ−ル化
    を含み、所望または必要な場合、生成した式(Ｉ)の化合物、またはその別の塩を、その医薬上許容される塩に変換するか、または式(Ｉ)で示される一化合物を式(Ｉ)で示される別の化合物に変換し、そして所望の場合、生成した式(Ｉ)の化合物をその光学異性体に変換する工程を含む方法。
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